Книга
← К списку книгЗагрузка разделов…
активнаАктивные записи участвуют в каталоге и синках. Неактивная книга скрыта, но не удалена из базы.
Книга
COMPREHENSIVEORGANIC CHEMISTRY
The Synthesis and Reactions of OrganicCompounds
CHAIRMAN AND DEPUTY CHAIRMAN OF THE EDITORIAL 13OARD■ SIR DEREK BARTON, F.R.S.
■AND
w. DAVID OLLIS, F.R.S.
Volume 2 Carboxylic AcidsPhosphorus Compounds
' Edited by i. О SUTHERLAND
PERGAMON PRESS
' OXFORD ■ NEW YORK • TORONTO • SYDNEY • PARIS • FRANKFURT
ОБЩАЯОРГАНИЧЕСКАЯХИМИЯ
том 4
КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫИ ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ.
СОЕДИНЕНИЯ ФОСФОРА
ПЕРЕВОД С АНГЛИЙСКОГО
канд. хим. наук
В. И. ТОРГОВА и канд. хим. наук Ю. Е. ЦВЕТКОВА
Под редакцией акад.
Н. К. КОЧЕТКОВА,докт. хим. наук
Э. Е. НИФАНТЬЕВА
и канд. хим. наук
М. А. ЧЛЕНОВА
МОСКВА
«ХИМИЯ» 1983
УДК 547
Общая органическая химия./Под ред. Д. Бартона и У. Д. Оллиса. Т. 4. Карбоновые кислоты и их производные. Соединения фосфора./Под ред. О. И. Сазерленда. — Пер. с англ./Под ред. Н. К. Кочеткова, Э. Е. Нифантьева и М. А. Членова.— М.: Химия, 1983. — 728 с., ил.
В томе 4 перевода настоящего многотомного издания, являющегося по существу энциклопедией органической химии, рассмотрены карбоновые кислоты и их производные — моно-, ди- и поликарбоновые кислоты, галоген-, гидрокси-, оксо- и азотсодержащие замещенные карбоновых кислот, амиды и родственные соединения, производные диоксида углерода, а также пероксикислоты и пероксиды ацилов. В этот же том включены введение в химию фосфорорганических соединений, а также главы, посвященные фосфинам, фосфористой, фосфо- нистой, фосфинистой кислотам и их производным (гл. 10.1 — 10.3).
Издание предназначено для научных работников, инженеров-химиков, работающих на предприятиях химической, нефтехимической и других отраслей промышленности, преподавателей и аспирантов химических и химико-технологических вузов и факультетов университетов, для биохимиков и биологов.
728 с., 3 рис., 40 табл., 2340 литературных ссылок.
q J803000000-1H пд подписных изд. 1983 г.
050(01)-83
© 1979 Pergamon Press Ltd.
© Перевод на русский язык. Издательство «Химия», 1983 г.
СОДЕРЖАНИЕ
ЧАСТЬ 9. КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И
Карбоновые кислоты. Е. В. Колвин11
Методы получения карбоновыхкислот11
Окислительные методы11
Карбонилирование19
Карбоксилирование20
Гидролитические методы21
Синтезы из малоновой и ацетоуксусной кислот и родственных соединений23
Расщепление гетероциклическихсоединений26
Использование производных типа уксусной кислоты.30
Направленные синтезы ненасыщенных кислот и их производных 32
Другие методы.37
Меченные изотопами и хиральные кислоты38
Свойства карбоновых кислот41
Структура и геометрия42
Ионизация в димеризация .■42
Оксокарбениевые ионы.43
Мицеллы44
Спектральные свойства45
Реакции ацилирования46
Прямые реакции47
Активация кислотной компоненты47
Активация спиртовой компоненты52
Другие реакции (помимо ацилирования)53
Декарбоксилирование'53
Галогенирование и окисление56
Восстановление57
Реакции с металлорганическими соединениями59
Реакции ненасыщенных карбоновых кислот61
Реакции ароматических карбоновых кислот62
Защита карбоксильной группы63
Литература67
Дикарбоновые и поликарбоновые кислоты. А. Кокс77
Методы получения ди- и полнкарбоновых кислот77
Карбоксилирование и алкоксикарбонилирование78
Реакции конденсации'83
Реакции Михаэля88
'Окислительные методы89
Гидролитические методы94
Другие методы’96
Свойства ди- и поликарбоновых кислот98
Реакции ди- и поликарбоновых кислот101
Образование и реакции циклических ангидридов101
Конденсация ДикманаЮб
ОкислениеШ
ВосстановлениеИ4
9.2 3.5.Реакции щавелевой кислоты и ее производных115
9.2.3.6.Реакции малоновой кислоты и ее производных120
9.2 3.7. Реакции малеиновой, фумаровой кислот и их производных .126
9.2.3.8.Ацетилендикарбоновая кислота и ее производные129
ЛитератураЮ2
9.3.1.
9.3.1.1.
Препаративные методы получения галогенкарбоновых кислот Карбоксилирование полигалогенсодержащих соединений
137
137
9.З.1.2.
Галогенирование карбоновых кислот и их производных
133
9.3.1.3.
Другие методы
143
9.3.2.
Свойства галогенкарбоновых кислот
144
9.3.3.
Реакции галогенкарбоновых кислот
146
9.3.3.1.
Нуклеофильное замещение
146
9.3.3.2.
Декарбоксилирование
147
9.3.3.3.
Реакции с участием металлорганических интермедиатов
149
9.3.3.4.
Трифторуксусная кислота
152
Литература
154
9.3. Галогенкарбоновые кислоты. А. Кокс
137
9.4. Гидрокси- и алкоксикарбоновые кислоты. С. М. Робертс156
9.4.1.
Введение '
156
9.4.2.
Методы получения гидрокси- и алкоксикарбоновых кислот
157
9.4.2.1.
Общие методы получения гидроксиалкаиовых кислот
157
9.4.2.2.
Получение а-гидроксиалкановых кислот
160
9.4.2.3.
Получение Р-гидроксиалкановых кислот
163
9.4.2.4.
Получение у-, 6- и других гидроксиалкаиовых кислот
Получение гидроксиполикарбоновых кислот
165
9.4.2.5.
168
9.4.2.6.
Получение полигидроксиалкановых кислот
170
9.4.2.7.
Получение дигидроксидикарбоновых кислот
175
9.4.2.8.
Получение алкоксиалкановых кислот
176
9.4.2.9.
Получение эпоксикарбоновых кислот-
177
9.4.2.10.
Получение ненасыщенных гидроксикарбоновых кислот
178
9.4.2.11.
Получение алкокси- и гидроксиарилкарбоновых кислот
179
9.4.2.12.
Получение алкокси- и гидроксифенилалкановых кислот
181
9.4.3.
Свойства гидрокси- и алкоксикарбоновых кислот
182
9.4.4.
Реакции гидрокси- и алкоксикарбоновых кислот
183
9.4.4.1.
Общие реакции
183
9.4.4.2.
Реакции при нагревании
184
9.4.4.3.
Образование лактонов
186
9.4.4.4.
Окисление
188
9.4.4.5.
Реакции а-гидроксиалкановых кислот
189
9.4.4.6.
Реакции Р-гидроксиалкановых кислот
189
9.4.4.7.
Реакции алкоксиалкановых кислот
190
9.4.4.8.
Реакции гидроксиарилкарбоновых кислот
.191
Литература
191
9.5. Оксокарбоновые кислоты.
Дж. М. Браун
195
9.5.1.
Методы получения
и
химия
а-оксокарбоновых
кислот
и
их
эфиров 195
9.5.1.1.
Методы получения
195
9.5.1.2.
Реакции
198
9.5.2.
9.5.2.1.
Методы получения
Методы получения
и
химия
Р-оксокарбоновых
кислот
и
их
эфиров 201
201
9.5.2.2.
Реакции
204
9.5.3.
9.5.3.1.
Методы получения
Методы получения
и
ХИМИЯ
у-оксокарбоновых
кислот
и
их
эфиров 207
207
9.5.3.2.
Реакции
209
9.5.4.
9.5.4.1.
Э.5.4.2.
Методы получения Методы получения Реакции
и
химия
б-оксокарбоновых
кислот
и
их
эфиров210
210
215
9.5.5.
Методы получения и химия е-оксокарбоновых кислот, их эфиров и высших гомологов 217
9.5.5.1.
9.S.5.2.
9.5.6.
9.5.6.1.
Э.5.6.2.
9.5.6.3.
9.5.6.4.
Методы получения217
Реакции220
Физико-химические свойства оксокарбоновых кислот220
Кислотность кислорода и углерода; кето-епольная таутомерия220
Алкилирование анионов эфиров Р-оксокислот222
Декарбоксилирование а- и р-оксокислот226
Внутримолекулярный катализ в химии оксокислот229
Литература229
9.6. Аминокислоты. Дж. X. Джонс233
9.6.1.
«-Аминокислоты
233
9.6.1.1.
Введение. Структура и конфигурация «-аминокислот
233
9.6.1.2.
Методы получения «-аминокислот
237
9.6.1.3.
Реакции «-аминокислот
242
9.6.1.4.
М-Замещенные «-аминокислоты
245
9.6.1.5.
«-Модифицированные «-аминокислоты
250
9.6.1.6.
«-Аминокислоты, модифицированные по карбоксильной
группе 253
9.6.2.
р-Аминокислоты
254
9.6.3.
От у- до со-аминокислот
255
9.6.4.
Аминоароматические Кислоты
257
Литература
253
9.7. Карбоновые кислоты с другими азотсодержащими заместителями.
И. О. Сазерленд261
9.7.1.
Азидокислоты и их эфиры
262
9.7.1.1.
Эфиры азидомуравьиной кислоты
- 262
9.7.1.2.
а- и р-Азидокислоты и их эфиры
265
9.7.2.
Эфиры диазокислот
266
9.7.2.1.
Методы получения эфиров диазокислот
267
9.7.2.2.
Реакции эфиров диазокислот
269
9.7.3.
Азокислоты и их эфиры
273
9.7.4.
Нитрозокислоты и их эфиры
276
9.7.5.
Нитрокислоты и их эфиры
279
9.7.5.1.
Методы получения нитрокислот и их эфиров
279
9.7.5.2.
Реакции нитрокислот и их эфиров
. 282
Литература
285
9.8. Сложные эфиры. И. О. Сазерленд288
9.8.1.
9.8.2.
9.8.2.1.
9.8.2.2.
9.8.2.3.
9.8.3.
9.8.3.1.
9.8.3.2
9.8.3.3.
Методы получения сложных эфиров290
Этерификация290
Алкоголиззю
Окислительные методы313
Перегруппировки319
Алкоксикарбонилирование324
Методы получения лактоиов329
Свойства сложных эфиров331
Структура сложных эфиров331
Физические свойства сложных эфиров333
Идентификация сложных эфиров333
Реакции сложных эфиров337
Гидролиз и другие реакции расщепления337
Реакции енолят-анионов344
Нуклеофильное присоединение по карбонильной группе348
355
9.8.3.4-
9.8.3.5.
9.8.4.
9.8.4.1.
9.84.2.
9.8.4.3.
Восстановление
Пиролиз и перегруппировки364
Ортоэфирыос.
Методы получения ортоэфиров
Реакции ортоэфиров
Ацетали амидов и родственные соединения
Литература
9.9. Амиды и родственные соединения. Б. С. Чаллис и Дж. А. Чаллис388
9.9.1.
9.9.1.З.
9.9.1.4.
9.9.1.5.
9.9.1.6.
9.9.1.7.
9.9.1.8.
9.9.2.
9.9.2.1.
9.92.2.
9.9.2.3.
Методы получения амидов389
Ацилирование аминов391
Амиды нз. нитрилов398
Амиды путем перегруппировок40Г
Реакции изоцианатов, карбамоилгалогенидов и пзоцнанидов407
Алкилирование амидов410
Окислительные и восстановительные методы413
Получение лактамов414
Получение имидов419
Свойства амидов425
Структура и стереохимия амидов,426
Спектральные свойства амидов431
Кислотно-основные свойства, способность к образованию водородных связей н комплексообразующиесвойства амидов438
9.9.2.4.
9.92-5-
9.9.3.
9.9.3.3.
9.9.3.4.
9.9.3.5.
9.9.3.6.
9.9.3.7.
9.9.3.8.
9.9.3.9.
9.9.3.10.
9.9.3.11.
9.9.3.12.
9.9.3.13.
9.9.4.
9.9.4.1.
9.9Л.2.
9.9.4.3.
9.9.5. mi. $.9.5.2. 9.9.5.3.
Структура и спектры имидов444
Диметилформамид и диметилацетамид как растворители.449
Реакции амидов450
Гидролиз и сольволиз451
Присоединение металлорганических реагентов460
Алкилирование460
Реакции с альдегидами и кетонами467
Ацилирование468
Ннтрозирование и нитрование473
Галогенирование475
Реакция с галогенангидридами неорганических кислот477
Окисление483
Восстановление485
Перегруппировки487
Фотохимия490
Реакции имидов492
Гидроксамовые кислоты497
Методы получения гидроксамовых кислот499
Свойства гидроксамовых кислот500
Реакции гидроксамовых кислот504
Гидразиды509
Методы получение гидразидов510
Свойства гидразидов514
Реакции гидразидов517
Литература524
9.10. Производные угольной кислоты. А. Ф. Хегарти536
9.J0.1.
9.10.3.
9 Ю.2.1. 9.10.2.2. 9.10.2.3 9.10.2.4. 9.16.2.5.
Введение536
Эфиры, галогенаигидриды и ангидриды угольной кислоты538
Моноэфиры угольной кислоты538
Диэфиры угольной кислоты539
Циклические эфиры угольной кислоты541
Ангидриды угольной кислоты543
1 алогенангидриды и азиды угольной кислоты544
9.10.2.6.
9.Ю.З.
9.Ю.З.1.
9.10.3.2.
Фосген
Карбаматы (уретаны)
Реакции "алифатических и ароматических карбаматов
556
556
557
561
9 10.3.3.
М-Замещениые карбаматы
563
9.10.3.4.
Карбамоилгалогениды и -азиды
564
9.10.3.5.
9.10.4.
9.10.4.1.
Карбаминовые, кислоты
Мочевина и ее производные
Методы получения мочевины и ее производных
565
565
567
9 10.4.2.
Реакции мочевины и ее производных
571
9.10.4.3.
Гидролиз мочевины и ее производных
573
9.10.4.4.
9.10.4.5.
Изомочёвины
N-Замещенные мочевины
575
Литература
577
9.11. Пероксикислоты и пероксиды ацилов. А. Ф. Хегарти
580
9.11.1. Введение
580 ед 1
9.11.2. Получение п свойства
Dol
9 И 2.1. Методы получения и реакции пероксикислот
58l
9.11.2.2. Методы получения и реакции сложных эфиров пероксикислот
и
пероксидов ацилов
589
Литература
593
ЧАСТЬ 10. СОЕДИНЕНИЯ ФОСФОРА595
10.1. Введение. Д. Дж. X. Смит595
10.1.1.
Структура и характер связи
596
10.1.2.
Номенклатура фосфорорганических соединений
597
10.1.3.
Спектроскопия соединений фосфора
599
10.1.4.
Синтез фосфорорганических соединений
601
Литература
602
10.2. Фосфины, соли фосфония, галогенфосфины. Д. Дж. X. Смит602
10.2.1.
10.2.1.1.
10.2.1 2.
10.2.1.3.
10.2.1.4.
10.2.1.5.
10.2.1.6.
7.
10.2.2.
10.2.2.1. Ю.2.2.2. Ю.2.2.3.
4
10.2.3.
Методы получения фосфинов602
Синтез фосфинов с помощью металлорганических реагентов602
Синтез фосфинов из металлированных фосфинов604
Реакции восстановления-606
Присоединение фосфинов со связью Р—Н к алкенам609
Прочие методы получения фосфинов611
Синтез оптически активных фосфинов612
Синтез полидентатных фосфорных лигандовru
Свойства фосфинов
ОСНОВНОСТЬ фосфиНОВ
Нуклеофильность фосфиновair
Спектроскопия фосфинов
Инверсия фосфинов
Реакции фосфинов
10.2.3.1.
10.2.3.2.
10.2.3.3.
10.2.3.4.
Ю.2.3.5.
10.2.3.6.
Нуклеофильное за чешские при насыщенном атоме углерода ВОТ Нуклеофильное замещение . актяаиро,энных алкенах Ганетнле- - ЙЗ™ "STaHX«,к=рбон«льным соединениям ^ Прочие^ еакции RZ; К"СЛ°Р°Д°М " “Р°Й
Полифосфины63$
Методы получения фосфониевых солей63$
Реакции фосфониевых солей642
10 2 6.1.Щелочной гидролиз643
10 2 6.2.Присоединение к винилфосфониевым солям652
Фосфониевые соли как катализаторыфазового переноса654
Методы получения галогенфосфинов655
Ю.2.7.1. Синтез галогенфосфинов из галогенидов фосфора и металлоргани- ческих соединений65$
Синтез галогенфосфинов из ароматических соединений и галогенидов фосфора (111)65?
Синтез галогенфосфинов из производных Кислотфосфора657
Галогенирование фосфинов658
Реакции обмена галогена658
Реакции галогенфосфинов659
Нуклеофильная атака по атому фосфора659
Электрофильная атака по атому фосфора661
Бифильные реакции662
Литература666
Производные фосфористой кислоты. Р. С. Эдмундсон670
Галоген- и азотсодержащие производныефосфористой кислоты 670
Синтез галогенфосфитов реакцией тригалогенидов фосфора со спиртами, фенолами и их тпоаналогами670
Другие пути синтеза галогенфосфитов673
Синтез азотсодержащих производных фосфористой кислоты 674
Свойства связи фосфор(Ш)—галоген675
Свойства связи фосфор(Ш) —азот677
Эфиры фосфористой кислоты681
Электрофильность фосфора в синтезе триэфиров фосфористой кислоты682
Электрофильность фосфора в реакциях триэфнров фосфористой
кислоты684
Нуклеофильность фосфора в реакциях триэфиров фосфористой
кислоты686
Вторичные фосфиты709
Сравнительная реакционная способность ациклических и циклических эфиров и другихпроизводныхфосфористойкислоты711
Фосфоиистая и фосфинистаякислотыиихпроизводные712
Литература715
Предметный указатель719
ЧАСТЬ 9.
КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫИ РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ*
Е. В. Колвин (University of Glasgow)
Данная глава книги посвящена синтезу, физическим свойствам и реакциям простых монофункциональных карбоновых кислот. При рассмотрении первого и последнего вопроса, разд. 9.1.1, 9.1.3 и 9.1.4, были использованы сборники и монографии [1 —10], которые настоятельно рекомендуются читателю для получения более детальной информации. Была также сделана попытка связать препаративные методы с примерами, взятыми из Organic Syntheses.
МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
Окислительные методы
Окисление первичных спиртов и альдегидов
Прямое окисление первичных спиртов до соответствующих кислот может быть осуществлено с помощью хромовой кислоты [11]. Однако эта реакция часто осложняется тем, что альдегид, образующийся в качестве промежуточного соединения, далее окисляется в виде гидрата [12] с относительно небольшой скоростью; кроме того, альдегид и спирт в реакционной смеси могут образовать полуацеталь, который быстро окисляется до сложного эфира {схема (1)}. Образования сложного эфира как побочного продукта окисления можно изоежать, если использовать системы диоксид рутения перйодат калия в водном ацетоне [13] или солюбилизован- ныи краун-эфиром перманганат калия в бензоле (так называемый «пурпурный бензол» [14].
ймп^КИСЛеНИе чаще проводят в две стадии, в некоторых случаях ляя промежуточный альдегид. Для окисления альдегида до
тома* aarXcloK””^9 " "' '° '“'0'3 ,а'™ ‘° ,Т°Р°ГО
R—СR—СRCH2OH —> R—СRCH2OH —> R—С
R—С
R—С
RCH2OH —> R—С
RCH2OH —> R—С
он
R—С—ОНIн
.ОR—XOCH2R.ОR—XOCH2RН
.О
R—
XOCH2R
.О
R—
XOCH2R
R—С—ОН
Ioch2r
кислоты применяются соединения как хрома, так и марганца, однако наиболее широко используются водные растворы перманганата калия в кислой или щелочной среде {схема (2)} [15]. Среди прочих реагентов, которые могут быть использованы, следует отметить концентрированную азотную кислоту [16] и суспензию оксида серебра [17] в водной щелочи; последний реагент позволяет проводить подобное окисление чрезвычайно мягко и селективно. ■
КМпО4, H2SO4, Н2О, 20 °C
н-С6Н13СНО > н-С6Н13СООН(2)
(76-78%)
Аллиловые спирты гладко и избирательно окисляются до а,|3-нена- сыщенных кислот с помощью системы цианид ион—оксид се- ребра(П) [18], причем конфигурация двойной связи не затрагивается {схема (3)}. Замена оксида серебра(II) на оксид марганца (IV) в этой системе приводит к образованию сложных эфиров. Этот метод также позволяет проводить окисление как насыщенных, так и а,Р-ненасыщенных альдегидов {схема (4)}.
Альдегиды, в которых отсутствуют а-водородные атомы, под действием сильных оснований вступают в реакцию Канниццаро, давая эквимольные количества кислоты и спирта {схема (5)} [19]. Несмотря на то, что выходы кислот в этой реакции внутримолекулярного окисления-восстановления .не превышают 50%, тем не менее она протекает быстро и достаточно проста.
HCN, CN,“ AgO. HCN. CN .MeOH или ТГФ, H2O
MnO2. MeOH RC00MeRCHO RCOOH(4)
RCHOнасыщенный
сопря-или
женныйсопряженный
RCH0 NaOH' Н2Л- RCH2OH + RCOONa(5)
ОН NaOH, Н2ОI
ArCOCOAr *- Аг—C—COONa(6)
Ar.
Внутримолекулярный вариант этого процесса прослеживается в перегруппировке ароматических 1,2-дикетонов в бензиловые кислоты [схема (6)].
Озонолиз ацеталей и простых эфиров также представляется довольно перспективным методом синтеза кислот [21]. Ацетали альдегидов и тетрагидропираниловые эфиры спиртов гладко окисляются до сложных эфиров, причем в последнем случае не наблюдается образования 6-лактона как продукта альтернативного направления расщепления, хотя подробные простые эфиры фотохимически [22] превращаются в смесь б-лактона и ациклического сложного эфира (1) {схемы (7) и (8)}.
Оз
К^ЩОК^г > RlCOOR2■(7)
(2) Окисление кетонов
Окисление кетонов до карбоновых кислот требует разрыва связи С—С и поэтому протекает несколько труднее, чем окисление первичных спиртов или альдегидов. Тем не менее для проведения этой реакции существует ряд эффективных методов.
Реакция Байера — Виллигера [23, 24] с различной легкостью идет как с ациклическими {схема (9)}, так и с циклическими кетонами {схема (10)}, из которых наиболее реакционноспособны циклобутаноны [25]. Как видно из примера (10), наиболее замещенная из двух а-углеродных групп мигрирует с сохранением стереохимии (см. также разд. 9.8.1).
Арилметилкетоны мягко окисляются до метиловых эфиров арилэтановых кислот нитратом таллия(III) в метаноле в присутствии кислоты {схема (И)} [26],
. ^COR2 + СН3СО3Н ^ZZ± В'-С-О-^С-СНз
R2 (О
>- R1— о >- R^OOR2
(9)(9)X)R2
(9)
(9)
'АгСОСНз
TI(NO3)3, МеОН,Н+ у
(10)
г:он
МеО-С-СН?—TI-ONO.
1^*1'
Ar ONO2
у АгСНгСООМе
(И)
RCHOHCH3RCHOHCH3Li, NH3, ROHLi, NH3, ROHO3, MeOHO3, MeOHCOOMeCOOMeLiN(Pr-«30>2LiN(Pr-«30>2O3, MeOH; H3O*O3, MeOH; H3O*rper-BuMe2SiClrper-BuMe2SiClгрет-ВиМе28Югрет-ВиМе28Ю
RCHOHCH3
RCHOHCH3
Li, NH3, ROH
Li, NH3, ROH
O3, MeOH
O3, MeOH
COOMe
COOMe
LiN(Pr-«30>2
LiN(Pr-«30>2
O3, MeOH; H3O*
O3, MeOH; H3O*
rper-BuMe2SiCl
rper-BuMe2SiCl
грет-ВиМе28Ю
грет-ВиМе28Ю
Термический распад или фотолиз ди- или трициклоалкилиденовых пероксидов, полученных из кетонов, приводит к моноцпкли- ческим эфирам {схема (12)} [27], и хотя выходы в этом случае умеренны, метод достаточно прост.
При облучении УФ-светом многие циклические кетоны претерпевают а-расщепление у наиболее замещенного а-углеродного атома, приводящее через промежуточное образование кетена (2) к карбоновым кислотам с длинной цепью {схема (13)} [28]. Интересным вариантом этой реакции является фотолиз р,у-эпоксидов циклических кетонов [29] {схема (14)}, протекающий внутримолекулярно и приводящий к расширению цикла на три углеродных атома, что приводит к образованию макроциклических лактонов. а-Цианокетоны [30] реагируют аналогично, давая лактамные производные.
Галогенирование метил кетонов или втор-метилкарбинолов, индуцируемое основаниями [31], приводит к тригалогенметилкето- нам, которые в основной среде быстро распадаются до солей карбоновых кислот и тригалогенметанов (галоформов) {схема (15)}. Заслуживает внимания успешное расщепление таких ненасыщенных кетонов, как (3) [32], причем конкурентное галогенирование двойной связи не наблюдается {схема (16)}.
> RCOO" Na+ + СНХз (15)
КОС1, Н2О; Н3О
Кетоны легко подвергаются окислительному а-расщеплению после превращения в соответствующие алкил- [33] и триалкилсилиловые [34] эфиры енолов. Эти производные как богатые электронами олефины мягко и избирательно расщепляются при озонолизе [33, 34] под действием .м-хлорпербензойной кислоты [35] или пероксида водорода в кислой среде {схемы (17)—(19)} [36].
(19)(19)
(19)
(19)
ппрпкнуть что использование силиловых эфиров Н? пополняет перегруппировку Байера - Виллигера,,причем в ™°м°случае кетон расщепляется с наименее заметенной стороны иепез кинетически генерируемый енолят-анион.
РПпи взаимодействии силиловых эфиров циклических енолов с аренсульфонилазидами получаются карбоновые ™сло™ и одно- временно происходит сужение цикла [3/J {схема (20)}. По-види- мому окислительное расщепление циклических кетонов приводящее к кетокислотам [38] или двухосновным кислотам [39], также протекает через образование соответствующих енолов.
Аддукт кислорода и кобальтоцена [40] вызывает мягкое расщепление а-дикетонов и о-хинонов {схема (21)}. .
RCOCOR + [(л-С6Н5)2Со]2О2 —> 2[(л-С5Н5)2Со]+ RCOO" (21)
НС1 Me2SO4
2RCOOH ■*1> 2RCOOMe
Кетоны, не дающие енолов, расщепляются под действием сильных оснований [41, 42] до эквимольных количеств углеводорода и соли карбоновой кислоты (реакция Галлера — Бауэра), однако практическое применение этого метода часто ограничено неоднозначностью расщепления. Кетоны, и особенно аралкилкетоны, под действием серы и амина претерпевают примечательную терминальную окислительную перегруппировку, приводящую к амидам (реакция Вильгеродта [43]), типичный пример которой показан на схемах (22) и (23).
.s, nhr2
АгСОСНз► ArCH2CONR2(22)
АгСО(СН2)2СН3 —’- HR> Ar(CH2)3CONR2(23)
(24)
(25)
Оксимы кетонов претерпевают катализируемую кислотами перегруппировку, приводящую к амидам (перегруппировка Бекмана [45]), причем обычно мигрирует группа, находящаяся в анти-положении к гидроксильной группе оксима. Однако если использовать кетоны, а-карбонпльный атом которых может образовать стабильный карбениевый ион, или альдегиды, то протекает элиминирование (аномальная реакция Бекмана [46]), приводящее к нитрилам {схема (26)}.
' (3) Окисление алкенов и алкинов
Прямое окислительное расщепление алкенов до карбоновых кислот может быть проведено с помощью озонолиза с последующим окислением промежуточно образующихся альдегидов или же, что более удобно, при использовании смеси перманганата калия и перйодата натрия [47] в водном ацетоне при pH 7,7. В этих условиях 1,2-диолы, получающиеся из алкена при окислении перманганатом, далее расщепляется перйодатом до карбонильных соединений; альдегиды, получающиеся в этом случае, окисляются до кислот {схема (27)}. Для реакции требуются лишь каталитические количества перманганата, так как избыток перйодата вновь окисляет восстановленную соль марганца. Применение небольших количеств перманганата обусловливает мягкость и высокую селективность реакции.
R'CN _ь^Хс/^RV
■ИЛИ ч-;—||>|. (26)
R2CN ~RI H0/NNHR2
KMnO4, NaIO4, K2CO3 ”
R CH-CHR8 ^cOMtH,o Rl C00H + R8COOH (27)
(28)(28)(29)(29)RCOOHRCOOHArCHCOOMeArCHCOOMeCOOHCOOHМп(ОАс)з-2Н2ОКОАс, АсОН, АсгО, 100 °CМп(ОАс)з-2Н2ОКОАс, АсОН, АсгО, 100 °CМп(ОАс)з-2Н2ОКОАс, АсОН, АсгО, 100 °CМп(ОАс)з-2Н2ОКОАс, АсОН, АсгО, 100 °C(46%)(46%)(31)(31)
(28)
(28)
(29)
(29)
RCOOH
RCOOH
ArCHCOOMe
ArCHCOOMe
COOH
COOH
Мп(ОАс)з-2Н2О
КОАс, АсОН, АсгО, 100 °C
Мп(ОАс)з-2Н2О
КОАс, АсОН, АсгО, 100 °C
Мп(ОАс)з-2Н2О
КОАс, АсОН, АсгО, 100 °C
Мп(ОАс)з-2Н2О
КОАс, АсОН, АсгО, 100 °C
(46%)
(46%)
(31)
(31)
„ onvnMOB Г481 НИТРЗТОМ ТЗЛЛИЯ (III) [49] Приводит Л'™,™ продуктам, природа которых, как показано на схемах Ж У <29 непосредственно зависит от исходного алкина < Дакены окисляются до т-лактонов ацетатом марганца (III) в тпй г пейоте 150 51]. Недавно описано получение предельных ^ненасыщенных производных уксусной кислоты [52] этим мето- дом (схемы (30) И (31)}.
T1(NO3)3, Н2О
RC—CH
Т1(МО3)з, МеОН
ArCsCR———
(30)
(59%)
Производные карбоновых кислот вступают в реакции радикального присоединения алкенов [53] и аренов [54], что приводит к производным уксусной кислоты. В качестве источника радикалов для инициирования реакции можно использовать пероксиды и другие реагенты. Например, у^-непредельные кислоты получают при окислительном присоединении [55] алкенов к малонатам в присутствии солей марганца(II), кобальта(II) и каталитических количеств солей меди(II) (схемы (32) —(34)}.
,(трет-Ви)2Оо
(32)(32)R’CH=CH2 + R2CH2COOMe > Я^НгСНгСНСОгМе
(32)
(32)
R2
RR'CH2C=CH2 + R3CH(COOEt)2RR'CH2C=CH2 + R3CH(COOEt)2Ас2О, КМпО<Ас2О, КМпО<Мп2+;основание, АМп2+;основание, АR2R2R3R3*■ R,CH=CCH2CHCOOH*■ R,CH=CCH2CHCOOH(33)(33)(34)(34)
R
R'CH2C=CH2 + R3CH(COOEt)2
R
R'CH2C=CH2 + R3CH(COOEt)2
Ас2О, КМпО<
Ас2О, КМпО<
Мп2+;основание, А
Мп2+;основание, А
R2
R2
R3
R3
*■ R,CH=CCH2CHCOOH
*■ R,CH=CCH2CHCOOH
(33)
(33)
(34)
(34)
(5) Окисление алкиларенов
с помощь^пУТЬ синтеза аРилкарбоновых кислот
ствующего алкиларена Л рас1иепления боковой цепи соответ- алкиларена. Для успешного окисления необходимо,
чтобы ароматические кольца не содержали гидрокси- или аминогрупп, а также чтобы была хотя бы одна бензильная связь С—Н. Обычные окислители в этом случае: водный раствор перманганата калия, хромовая или азотная кислота [11 j.
9.1.1.2. Карбонилирование
Существует два типа карбонилирования [56], различающиеся, по своему механизму. Реакция Реппе — процесс, катализируемый переходным металлом, в котором основной стадией является присоединение оксида углерода к алкенам, алкинам, арил-, алкил- и винилгалогенидам [57]. Эта интенсивно изучавшаяся реакция [58] представлена на схемах (35)—(37).
Ni(CO)4
RCH=CH2 > RCHCOOH(35)
СН3
Ni(CO)4'
.RC=CH > RC—COOH(36)
II сн2
CO, н-BuOH
(Ph3P)2PdI2, Et3N
Сходная последовательность стадий наблюдается при использовании тетракарбонилферрата(II) для превращения первичных галогенидов и тозилатов в гомологичные кислоты {схема (38)} [59].
RCH2X + NaHFe(CO)4 —)-RCH2X + NaHFe(CO)4 —)-rch2. I >0 ОС—FeCrch2. I >0 ОС—FeCСОСО
RCH2X + NaHFe(CO)4 —)-
RCH2X + NaHFe(CO)4 —)-
rch2
. I >0 ОС—FeC
rch2
. I >0 ОС—FeC
СО
СО
СО
rch2хсо
СЫ.Н-О—►• rch2coohСЫ.Н-О—►• rch2cooh(38)(38)I <хсо ОС—Fe<"
СЫ.Н-О
—►• rch2cooh
СЫ.Н-О
—►• rch2cooh
(38)
(38)
В реакции Коха — Хаафа карбениевый ион, генерируемый из алкена, спирта [61] или третичного углеводорода [62], взаимодействует с оксидом углерода, обычно генерируемым in situ из муравьиной (метановой) кислоты, что приводит к оксокарбенпе- вому^иону и затем к кислоте {схемы (39) — (41)}. Сходное взаимодействие карбениевого иона с 1,1-дихлорэтиленом [63] позволяет получать замещенные уксусные кислоты. Поскольку в подобных реакциях образуется промежуточный карбениевый ион, они
более подходят для синтеза третичных [64] и разветвленных, а нелинейных кислот. В том случае, если карбениевый ион относи-тельно стабилен, реакция заметно обратима. '
9.1.1.3. Карбоксилирование9.1.1.3. Карбоксилирование
9.1.1.3. Карбоксилирование
9.1.1.3. Карбоксилирование
RMgX ArMgX RLi ArLiRMgX ArMgX RLi ArLi(42)(42)R,CuMgBr2 + R2C=CHR,CuMgBr2 + R2C=CHРНС=СНРНС=СНВи-третВи-третСО2; Н3О+ >.СО2; Н3О+ >.(43)(43)—OLi—OLiВи-третВи-третPhC=CCOOHPhC=CCOOHCO2; Н3О+ )_CO2; Н3О+ )_(44)(44)
RMgX ArMgX RLi ArLi
RMgX ArMgX RLi ArLi
(42)
(42)
R,CuMgBr2 + R2C=CH
R,CuMgBr2 + R2C=CH
РНС=СН
РНС=СН
Ви-трет
Ви-трет
СО2; Н3О+ >.
СО2; Н3О+ >.
(43)
(43)
—OLi
—OLi
Ви-трет
Ви-трет
PhC=CCOOH
PhC=CCOOH
CO2; Н3О+ )_
CO2; Н3О+ )_
(44)
(44)
Реактивы Гриньяра [65] и литийорганические соединения [66] реагируют с диоксидом углерода, что после подкисления реакционной смеси приводит к карбоновым кислотам [схема (42)]. Необходимые для этого металлорганические соединения легко получают из соответствующих органических галогенидов.
+ RCOOH
CO2; H3O+>- или
ArCOOH
В двух интересных примерах [67, 68] карбоксилирования алкинов {схемы (43) и (44)} подобные предшественники не используются.
Алкилиденфосфораны, также получаемые из алкилгалогени- дов, реагируют с диоксидом углерода и после отщепления трифе- нилфосфиноксида под действием гидроксид-иона с высоким выходом приводят к карбоновым кислотам {схема (45)} [69]. Различные производные двухосновных кислот, включая ангидриды и хлорангидриды, реагируют с аренами й условиях реакции Фри- 23
еляКрафтса [70]. После восстановления кетогруппы получают ареналкановые кислоты [схема (46)].еляКрафтса [70]. После восстановления кетогруппы получают ареналкановые кислоты [схема (46)].R‘xxC=PPh3R2/R‘xxC=PPh3R2/согсогRi\ +XC—PPh3Ri\ +XC—PPh3HO"; H2O; H3O+HO"; H2O; H3O+XCHCOOH R2/XCHCOOH R2/(45)(45)ООАгН + О (CH2)nАгН + О (CH2)nAICI3; Zn(Hg), HCl^AICI3; Zn(Hg), HCl^ООAr(CH2)n+1COOHAr(CH2)n+1COOH(46)(46)
еляКрафтса [70]. После восстановления кетогруппы получают ареналкановые кислоты [схема (46)].
еляКрафтса [70]. После восстановления кетогруппы получают ареналкановые кислоты [схема (46)].
R‘x
xC=PPh3
R2/
R‘x
xC=PPh3
R2/
сог
сог
Ri\ +
XC—PPh3
Ri\ +
XC—PPh3
HO"; H2O; H3O+
HO"; H2O; H3O+
XCHCOOH R2/
XCHCOOH R2/
(45)
(45)
О
О
АгН + О (CH2)n
АгН + О (CH2)n
AICI3; Zn(Hg), HCl^
AICI3; Zn(Hg), HCl^
О
О
Ar(CH2)n+1COOH
Ar(CH2)n+1COOH
(46)
(46)
Гидролитические методы
По уменьшению скорости гидролиза простейшие производные кислот можно расположить в следующий ряд: хлорангидриды > > ангидриды > сложные эфиры>амиды>нитрилы {схема (47)}. Только ангидриды и хлорангидриды кислот гидролизуются самопроизвольно и нацело, в большинстве случаев со скоростью, зависящей от их растворимости в водной среде. Однако указанные соединения нельзя рассматривать как исходные соединения для получения карбоновых кислот, так как сами ангидриды и хлорангидриды обычно получают из кислот..
Сложные эфиры и амиды [71] медленно реагируют с водой; в кислых условиях реакция протекает быстрее и приводит к равновесной смеси.
н2о ' мон
RCOOH + HX ч=^: RC^ > RCOO"M+ + HX (47)
. ХХ
Напротив, гидролиз в щелочной среде проходит до конца, и после подкисления реакционной смеси кислота легко выделяется.
Далее мы рассмотрим только современные методы мягкого и избирательного расщепления амидов и сложных эфиров (см. также разд. 9.8.3 и 9.9.3).
Метиловые эфиры можно избирательно расщепить в присутствии других сложных эфиров, амидов и др. с помощью различных реагентов. Механизм этого довольно редкого типа расщепления [72] О-алкильной связи включает Sn2 атаку нуклеофила на углерод метильной группы с карбоксилат-анионом в качестве уходящей группы. Для проведения этой реакции применяют иодид лития в коллидине [73] или демитилформамиде [74, 75], этантиолат [76] ли пропантиолат лития [77] в гексаметилфосфортриамиде (гек- TD~e), цианид натрия [78] во влажном гексаметаполе или особ°РИД $°Ра в дихл0Рметане [79]. Два последних реагента енно удобны для расщепления стерически затрудненных
метиловых эфиров {схемы (48) и(49)); для той же цели пр ««ют также 1,5-диазабнцикло[4.3.0] ионен-5 или 1,5-диазабицщ.
ло[5.4.0]ундецеи-5 [80].
> RCOO“ + CH3-Nu> RCOO“ + CH3-NuСООМеСООМе+ PhCOOEt+ PhCOOEtН3О+Н3О+NaCN, гексаметапол, НгО;NaCN, гексаметапол, НгО;СООНСООН(85%)(85%)+ PhCOOEt(93%)+ PhCOOEt(93%)(49)(49)
> RCOO“ + CH3-Nu
> RCOO“ + CH3-Nu
СООМе
СООМе
+ PhCOOEt
+ PhCOOEt
Н3О+
Н3О+
NaCN, гексаметапол, НгО;
NaCN, гексаметапол, НгО;
СООН
СООН
(85%)
(85%)
+ PhCOOEt(93%)
+ PhCOOEt(93%)
(49)
(49)
Расщепление сложных эфиров под действием триметилсилил- иодида [81] протекает по аналогичному механизму и приводит к лабильным силиловым эфирам, которые после расщепления дают кислоты {схема (50)}. Этот метод позволяет избирательно расщеплять сложные трет-бутиловые и бензиловые эфиры, однако он не селективен для простейших сложных эфиров.
SiMe,
/°+ MeoSilXOR2/°+ MeoSilXOR2.ОOSiMe3
/°
+ MeoSil
XOR2
/°
+ MeoSil
XOR2
R C<+ ГR’c^ + R2I (50)
^OR2XO
Амиды обычно устойчивы к гидролизу, однако недавно появилось несколько мягких методов их расщепления. В увлекательном обсуждении последних стадий синтеза витамина В12 Вудворд [82] продемонстрировал «дьявольски умный» метод избирательного расщепления амидов в присутствии сложных эфиров. Эшенмозер и сотр. при разработке схемы синтеза применяли высокоэлектрофильный катион (4), получаемый из а-хлорнитрона {схема (51)}- Для той же цели Вудворд рекомендовал использование N2O4 в тетрахлориде углерода в присутствии ацетата натрия.
,NaH; CS2Rlc/ ,NaH; CS2Rlc/ O'R—C—NR]OHO'R—C—NR]OHKOBu-rper, H2O, Et2O > комнатная темп.KOBu-rper, H2O, Et2O > комнатная темп.RCOO" + R]NHRCOO" + R]NH(53)(53)
,NaH; CS2
Rlc/
,NaH; CS2
Rlc/
O'
R—C—NR]
OH
O'
R—C—NR]
OH
KOBu-rper, H2O, Et2O > комнатная темп.
KOBu-rper, H2O, Et2O > комнатная темп.
RCOO" + R]NH
RCOO" + R]NH
(53)
(53)
пасшепление первичных и вторичных амидов [83] в
Мягкое расщепп взаимодействии ампд-аиионов с безводной В свою очередь, третичные дисульфидом у ^р комнатной температуре в двух- Z^VcXmе^Т т-Дбугилат калия [84] (схема (53)). пЛТяг ого гидролиза амидов рекомендуют применять высоко- нуклеофильный гндролерокси-аиион [85].
У R^OS (52)+r2ncs
Нитрилы широко используются как исходные соединения для получения карбоновых кислот, поскольку сами легко получаются из доступных алкилгалогенидов и тозилатов по реакции нуклеофильного замещения.
Амиды легко получаются из нитрилов при действии уксусной кислоты в присутствии хлорида титана (IV) [86] и других мягких реагентов [87, 88].
Синтезы из малоновой и ацетоуксусной кислоти родственных соединений
Применение этих соединений для синтеза карбоновых кислот основывается на двух свойствах, наиболее характерных для подобных систем: на относительной легкости образования аниона (и соответственно взаимодействия с электрофилами), а также на простоте декарбоксилирования и (или) расщепления. Однако здесь мы рассмотрим этот метод лишь в общих чертах, так как он хорошо освещен в литературе [1, 3].
Диэтиловый эфир малоновой кислоты (диэтилмалонат) в виде аниона легко алкилируется различными электрофильными реагентами {схема (54)}. Реакция диэтилмалоната с карбонильными соединениями (реакция Кневенагеля [89]) приводит к а,р-ненасы- Щенным эфирам двухосновных кислот и после декарбоксилирования к одноосновным кислотам. Использование самой малоно- ОИ кислоты (реакция Дебнера) [90] позволяет сразу получать
1OUHHe кислоты. Монозамещенные малоновые кислоты Mo$ ^кХ"™™ в виде трианионов |9Ц первичными галогену*1OUHHe кислоты. Монозамещенные малоновые кислоты Mo$ ^кХ"™™ в виде трианионов |9Ц первичными галогену*RI COR2, COOEt пиперидинRI COR2, COOEt пиперидинR’R’R2R2HO-, H2O;COOEt н3о+, ДHO-, H2O;COOEt н3о+, ДCOOEtCOOEtR1R1R2R2COOEt iNaOE;JR3XCOOEt iNaOE;JR3XCOOEtCOOEtНО", H2O; H3O+, AНО", H2O; H3O+, AR3CH2COOHR3CH2COOHCOOEt NaOEt;COOEt NaOEt;R3 COOEtR3 COOEtR4 COOEtR4 COOEtДМСО. H2OДМСО. H2OR3CH2COOEtR3CH2COOEt(54)(54)НО-, H2O; H3O+, AНО-, H2O; H3O+, AR8R4CHCOOHR8R4CHCOOHДМСО, H2OДМСО, H2OR3R4CHCOOEtR3R4CHCOOEt
1OUHHe кислоты. Монозамещенные малоновые кислоты Mo$ ^кХ"™™ в виде трианионов |9Ц первичными галогену*
1OUHHe кислоты. Монозамещенные малоновые кислоты Mo$ ^кХ"™™ в виде трианионов |9Ц первичными галогену*
RI COR2, COOEt пиперидин
RI COR2, COOEt пиперидин
R’
R’
R2
R2
HO-, H2O;
COOEt н3о+, Д
HO-, H2O;
COOEt н3о+, Д
COOEt
COOEt
R1
R1
R2
R2
COOEt iNaOE;
JR3X
COOEt iNaOE;
JR3X
COOEt
COOEt
НО", H2O; H3O+, A
НО", H2O; H3O+, A
R3CH2COOH
R3CH2COOH
COOEt NaOEt;
COOEt NaOEt;
R3 COOEt
R3 COOEt
R4 COOEt
R4 COOEt
ДМСО. H2O
ДМСО. H2O
R3CH2COOEt
R3CH2COOEt
(54)
(54)
НО-, H2O; H3O+, A
НО-, H2O; H3O+, A
R8R4CHCOOH
R8R4CHCOOH
ДМСО, H2O
ДМСО, H2O
R3R4CHCOOEt
R3R4CHCOOEt
л-Аллилпалладиевые комплексы реагируют с анионами производных малоновой кислоты как электрофильные алкилирующие агенты. Если в этом случае использовать хиральные лиганды, то это приводит к продуктам алкилирования с асимметрическим центром, причем оптический выход может достигать 24% {схема (55)} [92].
NaCH(COOEi)2, хиральный лигандNaCH(COOEi)2, хиральный лигандEtOOC COOEtEtOOC COOEt(5з)(5з)
NaCH(COOEi)2, хиральный лиганд
NaCH(COOEi)2, хиральный лиганд
EtOOC COOEt
EtOOC COOEt
(5з)
(5з)
Замещенные малоновые кислоты легко декарбоксилируются при кислотном катализе или при нагревании; гидролиз приводит к замещенным уксусным кислотам. Сходный процесс деалкоксикарбонилирования эфиров малоновых кислот и родственных соединений ускоряется под действием хлорида’ натрия в диметилсульфоксиде (ДМСО) [93], причем применение соли не всегда обязательно [94], поскольку влажный ДМСО является прекрасной средой для этой реакции. Дизамещенные эфиры малоновой кислоты деал- коксикарбонилируются натрием в присутствии триметилсилилхло- рида. В результате реакции получается алкилсилилацеталь кетена (5), который легко гидролизуется до кислоты [95].
Rx ,OSiMe3
SO2Ph основание; RX■COOMeSO2Ph основание; RX■COOMeRz 'ОМе (5)
SO2Ph основание; RX
■COOMe
SO2Ph основание; RX
■COOMe
.SOoPh Na(Hg).
MeOH,Na2HPO4
—(*- RCH2COOMe (56)
''COOMe
а-Сульфоновый эфир (6), по-видимому, является более удобным реагентом для получения эфиров замещенной уксусной кисло- ты [96] чем диэтилмалонат, так как восстановительное десуль* фирование протекает в мягких буферных средах {схема (56)}.
Этиловый эфир ацетоуксусной кислоты (этил-3-оксобутаноат) нашел относительно небольшое применение для получения кислот {схема (57)} по двум причинам. Во-первых, довольно часто нельзя быть уверенным в региоспецифичности С-алкилирования [97] амбидентного аниона (в случае диэтилмалоната такая проблема не возникает), и во-вторых, что более важно, дальнейшее расщепление продукта алкилирования до кислоты часто сопровождается гидролизом сложного эфира с последующим декарбоксилированием до кетона. В связи с этим эфиры ацетоуксусной кислоты в основном используются для синтеза кетонов.
о
NaOEt; RIX
COOEt
COOEt сильная НО~ > AcOH+R’CH2COOH
NaOEt;
R2X
(57)
с™ая.Н°; AcOH + R-R2CHCOOH
Взаимодействие этилового эфира ацетоуксусной кислоты с изопропенилацетатом в кислых условиях всегда приводит к (Z)-ацетату енола, однако если реакцию проводить в триэтиламине в присутствии ацетилхлорида и гексаметапола, то получается (f)-изомер. Это объясняют образованием (Z)-енола и отделенного растворителем (f)-енолят-аниона. Последующее взаимодействие с диалкиллитийкупратом приводит с очень высокой стереоселективностью [98] к а,[3-ненасыщенным сложным эфирам {схема (58)}.
Ме
IСН2=СНОАс, Н+
АсО
R
LiCuR2
^^СООМе ^^Д^СООМе
О
(58)
I AcCl, EtsN
* АсО гексаметапол
В качестве высокоэффективного метода восстановления 3-оксо- Рекомендовано «двойное восстановление» метоксиметило- $ 1Х эфиров енольной формы эфиров р-кетокислот (7) [99]; обратка литием в аммиаке приводит в результате восстановления
сопряженной двойной связи, отщепления метоксиметанола и дальнейшего восстановления к насыщенному сложному эфиру (8)~ {схема (59)}. Та же процедура столь же эффективна и для самих 3-оксокислот [100].
■_Li_^ ^^COOR(59)
/^/COOR NH3.
‘(7)(8)
‘ С-Алкилирование циклогександиона-1,3 с последующим расщеплением приводит к 5-оксокислотам, которые, в свою очередь, могут быть восстановлены в кислоты с длинной цепью [101]. Альтернативно, расщепление алкилированного циклогександиона, проводимое в условиях восстановления по Кижнеру— Вольфу, приводит непосредственно к насыщенной кислоте {схема (60)}.
Расщепление гетероциклических соединений
Гетероциклические соединения являются хорошими исходными веществами для синтеза карбоновых кислот. Основной вклад в этой области синтеза сделан Мейерсом, который в прекрасной монографии [102] дал обзор применению гетероциклических соединений для целей синтеза. Поэтому мы здесь коснемся лишь тех методов, которые приводят к монофункциональным кислотам.
(/) Превращения оксиранов
Замещенные уксусные кислоты могут быть получены из кетонов через соответствующие нитрилы оксиранов [103], как показано на схеме (61).
СДСНгСМ,/HCl-газ;
NaOCsHn-Tper /Ас2О, пиридин, Et3N
k —> о 111
R'/^R2
НО-; Н3О+ ►■ R'R2CHCOOHНО-; Н3О+ ►■ R'R2CHCOOH
НО-; Н3О+ ►■ R'R2CHCOOH
НО-; Н3О+ ►■ R'R2CHCOOH
(2) Превращения тиофенов
2п(Ни), Н + ; Ас2О, Н3РО4;2п(Ни), Н + ; Ас2О, Н3РО4;NaOClNaOCl(62)(62)Тиофен действующий как маскированная нуклеофильная по концам бутановая цепочка, может применяться для получения гомологов жирных кислот [104] {схема (62)}.
2п(Ни), Н + ; Ас2О, Н3РО4;
2п(Ни), Н + ; Ас2О, Н3РО4;
NaOCl
NaOCl
(62)
(62)
RCOOH +RCOOH +
RCOOH +
RCOOH +
(5) Превращения 2-оксазолинов и 1,3-оксазинов
Карбоновые кислоты и сложные эфиры легко превращаются в 2-оксазолины при взаимодействии с производными 2-аминоэта- нола или, что предпочтительнее, 2,2-диметилазиридина [105] {схема (63)}. 2-Алкильная группа таких оксазолинов легко металлируется бутиллитием и затем алкилируется различными электрофильными реагентами [106]. Получающаяся маскированная кислота может быть далее выделена обработкой водной кислотой или выделена в виде эфира после катализируемого кислотой эта- нолиза. Хиральный оксазолин (9), легко получаемый из (—)-аминоспирта (Ю) [1071 известной абсолютной конфигурации, приводит к (S)-2-метилалкановым кислотам {схема (64)}. Преимуществом данного метода являются высокие оптические выходы и возможность регенерации аминоспирта.
RCH2COOH 4-RCH2COOH 4-X?4gNX?4gN+ RCH2COOEt+ RCH2COOEtCeHnN=C=NCeHiiCeHnN=C=NCeHii(63)(63)
RCH2COOH 4-
RCH2COOH 4-
X?4gN
X?4gN
+ RCH2COOEt
+ RCH2COOEt
CeHnN=C=NCeHii
CeHnN=C=NCeHii
(63)
(63)
Применение энантиомерного (+)-аминоспирта приводит к (RV кислотам.
Этот способ был модифицирован применительно к асимметрическому синтезу диалкилуксусных кислот [108] {схема (65)}. Пероначальное введение группы R с меньшим конфигурационным
R2
LiN(Pr-mo)2,R1X;
LlN(Pr-M0)„,^X;
H3O+
COOH —
LtN(Pr-tz3o)2.R2X;
Lf N(Pr-«3o)2, R1 X; H3O+
Me О
COOH (65)
приоритетом всегда приводит к (5)-кислотам и наоборот. Другие варианты включают различные подходы к синтезу хиральных 3-ал- килалкановых кислот [109].
Гомологичные уксусные кислоты получают [НО] при реакции альдегидов с изоцианометилфосфонатом (11) {схема (66)}. При аналогичной реакции с кетонами необходимо применять литиевую соль фосфоната.
О
RCHO + (EtO)2PCH2N=C •(П)
KOBu-трет. ТГФ
NHCHO НзО+ > RCHsCOOH
Н+
P(OBt)2
О
(67)
Хлорметилоксазин (12) является распространенным предшественником как арилуксусных [111], так и а,р-ненасыщенных кислот [112] {схема (67)}.
Превращения 1,3-дитианов и тиоацеталей кетенов
Карбонильные соединения превращаются в гомологичные тиоацетали кетенов при взаимодействии с (13) [113], (14) [114] или (15) [115], однако применение последнего реагента ограничено лишь альдегидами. Так как подобные ацетали легко расщепляются в присутствии солей ртути(II), то это может служить удобным путем для синтеза гомологичных кислот {схема (68)}. Анион метил (метилтиометилсульфоксида) (16) нашел применение при синтезе арилуксусных кислот [116] и для получения гомологичных сложных эфиров [117], различающихся на один атом углерода {схема (69)}.
(13)(13)^COR2 )►^COR2 )►SMeSMeSMeSMePVCHCOOHPVCHCOOH(68)(68)(16)(16)RCOOEtRCOOEtArCHO >ArCHO >zSMe RCOCH^^SMezSMe RCOCH^^SMeEtOH, H+ > ArCH2COOEtEtOH, H+ > ArCH2COOEt(69)(69)NaBH4Ac2O, пиридин;Et3NNaBH4Ac2O, пиридин;Et3NSMeSMeSMeSMe
(13)
(13)
^COR2 )►
^COR2 )►
SMe
SMe
SMe
SMe
PVCHCOOH
PVCHCOOH
(68)
(68)
(16)
(16)
RCOOEt
RCOOEt
ArCHO >
ArCHO >
zSMe RCOCH^
^SMe
zSMe RCOCH^
^SMe
EtOH, H+ > ArCH2COOEt
EtOH, H+ > ArCH2COOEt
(69)
(69)
NaBH4
Ac2O, пиридин;
Et3N
NaBH4
Ac2O, пиридин;
Et3N
SMe
SMe
SMe
SMe
j, EtOH, H+
RCH2COOEt
Превращения пиразолонов-5
Окисление пиразолонов, обычно получаемых по реакции гидо зима с эфирами 3-оксокислот, хлором [118] или, что нескольк удобнее, нитратом таллия(Ш) [119] {схема (70)}, приводит к эфирам алкиновой кислоты. Сложные эфиры 2-алкил-З-оксокислот аналогично с помощью нитрата таллия (III) превращаются в эфиры алленовой кислоты [120], а при окислении хлором дают эфиры а,р-ненасыщенных кислот [121]. Следует отметить, что при использовании таллиевого реагента отпадает необходимость в выделении промежуточного пиразолона перед проведением окисления"
ООIIIICl2;Cl2;COOEtCOOEtnh2nh2nh2nh2кон, EtOHкон, EtOHR'C=CCOOHR’CH=CCOOHR2R'C=CCOOHR’CH=CCOOHR2(70)(70)R'C=CCOOMeR'C=CCOOMe
О
О
II
II
Cl2;
Cl2;
COOEt
COOEt
nh2nh2
nh2nh2
кон, EtOH
кон, EtOH
R'C=CCOOH
R’CH=CCOOH
R2
R'C=CCOOH
R’CH=CCOOH
R2
(70)
(70)
R'C=CCOOMe
R'C=CCOOMe
/R1R2CH=C=C^'COOMe
Использование производных типа уксусной кислоты
До недавнего времени а-алкилирование простейших сложных эфиров под действием оснований [122] казалось невозможным из-за значительной конденсации субстрата с самим собой и, как следствие этого целевые продукты получались с ничтожными выходами. Однако теперь без особых сложностей можно получать анионы сложных эфиров, дианионы кислот и их алкилировать. Этот поворот стал возможным благодаря применению различных литийамидных оснований, из которых наиболее часто употребляют диизопропиламид лития и бис (триметилсилил) амид лития. Нену- клеофильность этих оснований и, по-видимому, связывание до некоторой степени аниона со свободным амином по крайней мере в первом случае [123] и служит причиной относительной устойчивости к самоконденсации. Взаимодействие этих анионов с различными электрофилами, включая альдегиды и кетоны, приводит к гхф-ненасыщснным кислотам через образование производных 3-гидроксикислот. Реакция Реформатского и другие реакции, приводящие к ненасыщенным сложным эфирам и кислотам, будут рассмотрены в следующем разделе.
Дианионы кислот
В большинстве случаев наилучшим методом генерации аниона является обработка натриевой соли кислоты диизопропил амидом лития в тетрагидрофуране, содержащим гексаметапол [124]. В менее удобной методике применяют пон-радикальную систему, продуцируемую из лития и нафталина [125]. Дианионы, получаемые таким образом, гладко реагируют с различными электрофилами, в том числе с алкилгалогенидами [126] и карбонильными соединениями [127, 128], приводя в последнем случае к а,|3-ненасыщен- ным кислотам {схема (71)}..
LINK® _СН2О; Н3О + ; A
R>CH2COO' > R'CHCOO" > R‘/ ^СООН (71)
|r2X; H3O+
RiR2CHCOOH
2LiN(Pr-U3O)2;
R1CH2CH=CHCOOH > R*CH=:CHCHCOOH (72)
E = R2X пли H + ; H3O+|
E
Простой дианион из бутен-2-овой и бутен-3-овой кислот алкилируется как в а-, так и в у-положении; в случае высших гомологов алкилирование идет только в а-положении [129] из-за сдвига электронной плотности электронодонорной терминальной алкильной группы {пример (72)}.
Анионы сложных эфиров
Литийэтилацетат, получаемый количественно [130] при взаимодействии этилацетата с бистриметилсилиламидом лития при —78°C в ТГФ, быстро реагирует при той же температуре с карбонильными соединениями. Позднее появилось сообщение о том, что изопропилциклогексиламид лития вызывает образование аналогичных енолят-анионов из целой серии сложных эфиров при —78 °C, и в отличие от более ранних методов синтеза эти анионы устойчивы при комнатной температуре [131]. Эти устойчивые анионы можно легко алкилировать в растворе ТГФ или ДМСО {схема (73)}. Литий-трет-бутилацетат получается [132] в виде белого порошка, умеренно устойчивого на воздухе.
■R2COR3; Н3О+ ■ ^Ч /^‘
L1NR® _■*)=\
R’CHjCOOEt ► R‘CHCOOEt —R3/ xCOOEt (73)
r4x
-> R*R4CHCOOEt
Реакции этилдиазоацетата
Взаимодействие диалкилхлорборанов [133] и триалкилборанов
с диазоацетатом приводит к гомологичным сложным эфирам
{схема (74)}. С помощью этого метода можно довольно легко вводить объемистые алкильные группы. Более экономично использовать алкил- и арилдихлорбораны [135], причем арильные производные дают более высокие выходы.
N2CHCOOEt
(74)(74)(RCsC)3B | R2BCI илиRC^CCH.COOEt -RCH2COOEt
(74)
(74)
или Ar)
Направленные синтезы ненасыщенных кислоти их производных
В данном разделе синтезы объединены в соответствии с положением ненасыщенности.
Получение а,^ненасыщенных кислот
Классический синтез таких кислот включает реакцию Реформатского [136] {схема (75)}; в современном расширении исследований основное внимание уделено наиболее мягким методам, которые позволяют выделять промежуточно образующийся спирт. Предложенная система растворителей триметилборат-ТГФ [137] позволяет проводить реакцию при комнатной температуре, быстро и с высоким выходом. Триметилборат выполняет функцию слабой кислоты и нейтрализует основные алкоголяты, которые могут взаимодействовать с исходными соединениями, что является главной причиной частых низких выходов в этой реакции.
В качестве другого улучшения описано применение проточной системы с подогреваемой колонной, наполненной гранулированным цинком [138].
Zn/CH2COOEt НзО+ Rk
RiCOR2 + BrCH2COOEt ;>> )=CHCOOEt (75)
h3o+ R2/ \0HA R2/
Интересен также альтернативный синтез этих соединений из кетена [139]. Последний реагирует с карбонильным соединением в присутствии катализаторов, давая или эфиры аф-ненасыщенных кислот [140], или сложные эфиры p-гидроксикислот {схема (76)} [141]. Применение других катализаторов Фриделя — Крафтса обычно приводит к р-лактонам, из которых а,р-ненасыщенные кислоты получаются при обработке минеральной кислотой.
СНСОС1СНСОС1ВС|3
СНСОС1
СНСОС1
R1 COR2 + СН2=С=О >■
Tl(OR3)4
1>
R\
\—CH2COORa
ОН
Поугой основной путь синтеза а,Р-ненасыщенных кислот и их пооизводных заключается в применении реакции Виттита или плиой из ее модификаций, например использование фосфорана П7) „ли фосфоната (18) [142] {схемы (77). (78)}. Реакция Вит- гига интенсивно использовалась для получения производных непредельных кислот с двойной связью в различных положениях 1143].R1
RiCOR2 +PhaPCHCOOEt —>\=CHCOOEt(77)
R2/
(17)
ОR>COR2 + (PhCH2O)2PCH2COOH(18)ОR>COR2 + (PhCH2O)2PCH2COOH(18)2L[N(Pr-U3o)2;^ \> \=CHCOOHH3O +R2/2L[N(Pr-U3o)2;^ \> \=CHCOOHH3O +R2/(78)(78)
О
R>COR2 + (PhCH2O)2PCH2COOH
(18)
О
R>COR2 + (PhCH2O)2PCH2COOH
(18)
2L[N(Pr-U3o)2;^ \
> \=CHCOOH
H3O +R2/
2L[N(Pr-U3o)2;^ \
> \=CHCOOH
H3O +R2/
(78)
(78)
Использование этого подхода можно показать на примере реакции сложных эфиров а-иод- или а-бромкислот с алкилиденфосфоранами, причем для элиминирования трифенилфосфина из образующейся фосфониевой соли необходимо применение второго эквивалента илида [144] {схема (79)}.
Кетоны и альдегиды можно превратить непосредственно с гомологичные а,р-ненасыщенные сложные эфиры {схема (80)} с помощью метода [145, 146], основанного на хорошо известном сродстве соответствующим образом расположенных силильных групп к алкоксониевым ионам.
R\ + R\PPh3 + ^CHCOOEt —>R2'VR\ + R\PPh3 + ^CHCOOEt —>R2'VPhP+X"PhP+X"R3+ Ph3P+ COOEtR3+ Ph3P+ COOEtNaOAcArCHO + Ac2O > ArCH=CHCOOHANaOAcArCHO + Ac2O > ArCH=CHCOOHA(79)(80)(81)(79)(80)(81)
R\ + R\
PPh3 + ^CHCOOEt —>
R2'V
R\ + R\
PPh3 + ^CHCOOEt —>
R2'V
PhP+X"
PhP+X"
R3
+ Ph3P+ COOEt
R3
+ Ph3P+ COOEt
NaOAc
ArCHO + Ac2O > ArCH=CHCOOH
A
NaOAc
ArCHO + Ac2O > ArCH=CHCOOH
A
(79)
(80)
(81)
(79)
(80)
(81)
а-Анионы а-силилнитрилов аналогичным образом приводят к а,P-ненасыщенным нитрилам [147].
Реакция Перкина [148, 149] обычно применима только к ароматическим альдегидам и протекает при нагревании до относительно высокой температуры смеси альдегида, ангидрида кислоты, содержащей а-метиленовую группу, и такого слабого основания, как щелочная соль органической кислоты {схема (81)}.
2 Зак. 395
Сложные эфиры а,р-алкиновых кислот служат удобными пре шественипкамп а.Р-иеиредельпых кислот, так как они претерпе вают сопряженное присоединение оргаиокупратов [150], в основ ном с /{«с-стереохимией {схемы (82), (83)}.
R-C^CCOOR2R-C^CCOOR2LiCuR3: R\,COOR3H3o+ ^3/ \pjLiCuR3: R\,COOR3H3o+ ^3/ \pj- LICuR}; R3C=CCOOR2 H3O+- LICuR}; R3C=CCOOR2 H3O+COOR3HCOOR3H(82)(83)(82)(83)HC = CCOOEt +Me2CHCMe2-BHC = CCOOEt +Me2CHCMe2-BMe2CHCMe2—В HMe2CHCMe2—В HH COOEtH COOEtMe2CHCMe2-B^ fr xXxxHMe2CHCMe2-B^ fr xXxxHI^COOEtI^COOEt
R-C^CCOOR2
R-C^CCOOR2
LiCuR3: R\,COOR3
H3o+ ^3/ \pj
LiCuR3: R\,COOR3
H3o+ ^3/ \pj
- LICuR}; R3C=CCOOR2
H3O+
- LICuR}; R3C=CCOOR2
H3O+
COOR3
H
COOR3
H
(82)
(83)
(82)
(83)
HC = CCOOEt +Me2CHCMe2-B
HC = CCOOEt +Me2CHCMe2-B
Me2CHCMe2—В H
Me2CHCMe2—В H
H COOEt
H COOEt
Me2CHCMe2-B^ fr xXxxH
Me2CHCMe2-B^ fr xXxxH
I^COOEt
I^COOEt
SeR3SeR3—>- R1CH2CHCOOR2—>- R1CH2CHCOOR2<:o\ +/r3H 2Se> r‘CH—CHCOOR2<:o\ +/r3H 2Se> r‘CH—CHCOOR2
SeR3
SeR3
—>- R1CH2CHCOOR2
—>- R1CH2CHCOOR2
<:o\ +/r3
H 2Se
> r‘CH—CHCOOR2
<:o\ +/r3
H 2Se
> r‘CH—CHCOOR2
R'CHjCHjCOOR2—R'CHjCHjCOOR2—SR4SR4
R'CHjCHjCOOR2—
R'CHjCHjCOOR2—
SR4
SR4
R^HyCilCOOR2
P 19
H
<:o<+XR4
Гидроборирование этилового эфира пропионовой кислоты может приводить как к (Z)-, так и к (А) -а,р-ненасыщеиным сложным эфирам {схема (84)}; группа R мигрирует с сохранением стереохимии [151].
Наилучший способ введения аф-двойной связи в доступный насыщенный сложный эфир основан на способности сульфоксидов [152] и селеноксидов [153] легко претерпевать сын-1,2-элимини- рование {схема (85)}. Для синтеза исходных а-селенильных и а-сульфенильных соединений существует набор достаточно селективных методов.
Получение ^^-ненасьиценных кислот
Простейший способ введения [3,у-двойной связи состоит в несопряженном алкилировании или протонировании [155] доступного аф-ненасыщенного предшественника {схема (86)}. Добавление одного эквивалента гексаметапола (ГМФТА) сильно снижает и без того низкую нуклеофильность основания.
//^//COOEt//^//COOEtUN (Рг-цзо)г, ГМФТАUN (Рг-цзо)г, ГМФТАRXRXCOOEtCOOEt(86)(86)
//^//COOEt
//^//COOEt
UN (Рг-цзо)г, ГМФТА
UN (Рг-цзо)г, ГМФТА
RX
RX
COOEt
COOEt
(86)
(86)
R3B + BrCH2CH=CHCOOEt —> RCH=CHCH2COOEt (87)
Реакция борорганических соединений с этил-4-бромбутен-2- оатом служит удобным методом удлинения цепи на четыре углеродных атома {схема (87)} [156].
Различные аллиловые спирты превращаются [157] в гомологичные р,у-ненасыщенные амиды в результате термолиза смешанных ацеталей этих спиртов с ДМФА {схема (88)}. Эта реакция, которая, по-видимому, проходит через [2,3]-сигматропную перегруппировку карбена (19), с хорошими выходами идет со многими аллиловыми спиртами, за исключением у.у-дизамещенных. Перегруппировки, показанные на схемах (89) и (90), дополняют ранее упоминавшиеся превращения аллилгалогенидов [158] и аллиловых тиоэфиров [159].
(19)
TsNHNHCSSMe;
NaH
[2,31-сдвиг ►
(89)
Получение ^,6-ненасьиценных кислот
Наилучший способ синтеза этого класса соединений заключается в [3,3]-сигматропной перегруппировке соответствующих аллиловых сложных эфиров через литийеноляты [160] {схема (91)}. В качестве ловушки енолятов часто удобно применять трет- бутилдиметилхлорсилан, так как в этом случае ацеталь (20) образуется стереоселективно и его можно выделить до перегруппировки [161]. Для этой же цели рекомендован триэтилхлорсилан [162]. Альтернативно, цинковый енолят [163] можно получать из соответствующего сложного 2-бромэфира. Сложные эфиры пропинола (пропаргилового спирта) сходным образом перегруппировываются в |3,у- и у,6-алленовые кислоты [163] {схема (92)}.
Если в качестве субстрата использовать оптически активный (Е)-пентен-З-ол-2, то перегруппировка протекает с обращением конфигурации [164]; оптический выход превышает 90%. Данный метод полезен для стереонаправленного введения связи С—С {схема (93)}. Остроумный вариант этой перегруппировки [165],
{3,3]-сдвнг
>-
(20) dSiMe2Bu-rpeT
OSiMe2Bu-Tper
проводимый одновременно с алкилированием в одну стадию показан на схеме (94). J и
Взаимодействие этоксикарбонилметилмеди (21) с аллилгалоге- нидами {схема (95)} с высоким выходом приводит к у,6-ненасы- щенным сложным эфирам [166]. Аналогичная реакция’с цнано- метилмедью [167] дает у,6-ненасыщенные нитрилы. Органокупрат (22) [168] специфично реагирует с аллил- или алкин-2-илгалоге- нидами {схема (96)}.
(94)(94)ЫМ(Рг-изо)з;ЫМ(Рг-изо)з;CuiCui[CuCH2COOEt](21)[CuCH2COOEt](21)CH3COOEtCH3COOEtСиС1г >СиО, ЕЮНСиС1г >СиО, ЕЮН^^^^COOEt^^^^COOEtLi+BuC=CCuLi+BuC=CCuCOOEtCOOEtCOOEtCOOEt(95)(96)(95)(96)
(94)
(94)
ЫМ(Рг-изо)з;
ЫМ(Рг-изо)з;
Cui
Cui
[CuCH2COOEt]
(21)
[CuCH2COOEt]
(21)
CH3COOEt
CH3COOEt
СиС1г >
СиО, ЕЮН
СиС1г >
СиО, ЕЮН
^^^^COOEt
^^^^COOEt
Li+BuC=CCu
Li+BuC=CCu
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
(95)
(96)
(95)
(96)
(22)
Другие методы
Нитрилы, которые невозможно получить из соответствующих галогенидов с помощью реакции бимолекулярного замещения из-за конкурентного процесса элиминирования, получают с хорошим выходом при взаимодействии втор- или трет-алкиллитийпроизвоД' ных с трифенилметилизоцианидом [169] {схема (97)}.
Ph3CN=C: + RLi
"R=6mop- или Hipcm -Aik
>- RON + Ph3CLi (97)
Карбонильные соединения можно превратить в гомологичные кис юты или нитрилы в результате прямой реакции с арилсульфо, ничизоцианпдом [170, 171] {схема (98)}. Альтернативно, гомологи кислот можно получать перегруппировкой диазометилкетопов (получаемых из кислот), катализируемой ионами одновалентного серебра {реакция Арндта — Эйстерта [172], схема (99)}.
у-Алкилироваипе металлированных а,0-пнамипов предложено [173] как удобный метод наращивания цепи на три углеродных атома {схема (100)}.
KOBu-rper-R'COR2;
PhSO2CH2MC — >- PhSO2CHNC ^—*■
н3о+
Ri,NHCHO > R'R2CHCOOH
/=\МеО~W
R2/'SO2Ph > R'R2CHCN
CH2N2Ag(I)R2OH
R>e *■ RlC(—-* R'CH=C=O ► R>CH2CO2R2
\ci\chn2 2
H2O I(99)
R*X;> Р'СНаСНаСОКРг (100) H3O +R*X;> Р'СНаСНаСОКРг (100) H3O +R'CH2COOH -61
R*X;
> Р'СНаСНаСОКРг (100) H3O +
R*X;
> Р'СНаСНаСОКРг (100) H3O +
BuLl
MeC=CNR2LiCH2C^CNR2
Меченные изотопами и хиральные кислоты
В этом разделе будут рассмотрены только монофункциональные кислоты. Поскольку методы избирательного введения изотопной метки в кислоты подробно описаны в монографии [174], здесь будут представлены лишь обобщенные данные с указанием современных вариантов.
Карбоксильную группу можно пометить радиоактивными изотопами 14С или 3Н, а также с помощью 13С, 18О, 2Н. Углеродная метка {схемы (101) — (ЮЗ)} может быть введена без изменения длины цепи обменной реакцией с меченым диоксидом углерода [175]; реакция, по-видимому, протекает через малонатный интермедиат. Если допустимо или необходимо удлинение углеродной цепи, то метку можно вводить реакцией алкильного или арильного реактива Гриньяра с меченым диоксидом углерода, реакцией бимолекулярного замещения меченого цианид-иона с алкилгалогенп- дом или реакцией диазониевой соли с меченым цианидом меди(1)- Метку в углеродную цепь обычно вводят реакцией диоксида углерода с меченым реактивом Гриньяра. Введение метки по кислороду или по кислотному водороду легко достигается методами изо- топного обмена или гидролиза.
Введение меченого а-водорода можно осуществить декарбоксилированием производных малоновой кислоты с предварительным 38
или без предварительного изотопного обмена {схема (104)1 Ешр проше этого можно достичь катализируемым хлоридамиили без предварительного изотопного обмена {схема (104)1 Ешр проше этого можно достичь катализируемым хлоридамиили трития обменом в обогащеннойили трития обменом в обогащеннойизотопом воде.изотопом воде.деитериядеитерияR2CHCOO" МR2CHCOO" Мсо2со2R2CHuCOO' МR2CHuCOO' М(Ю1)(Ю1)RX —RX —Mg >Mg >RMgXRMgXСО2;СО2;Н3ОН3ОCN~CN~дляпервичногоRдляпервичногоRRCNRCNН3ОН3ОRCOOHRCOOH(102)(102)NaNO2ArNH2 —н“- > ArN2X"NaNO2ArNH2 —н“- > ArN2X"CuCN .>■ ArCNCuCN .>■ ArCNН3О +> АгСООНН3О +> АгСООН(ЮЗ)(ЮЗ)RCH(COOH)2RCH(COOH)2—► RCH(COO*H)2—► RCH(COO*H)2—► RC*H(COO*H)2—► RC*H(COO*H)2-co2 RCH*HCOO*H* rc*h2coo*h—CO2-co2 RCH*HCOO*H* rc*h2coo*h—CO2(104)(104)
или без предварительного изотопного обмена {схема (104)1 Ешр проше этого можно достичь катализируемым хлоридами
или без предварительного изотопного обмена {схема (104)1 Ешр проше этого можно достичь катализируемым хлоридами
или трития обменом в обогащенной
или трития обменом в обогащенной
изотопом воде.
изотопом воде.
деитерия
деитерия
R2CHCOO" М
R2CHCOO" М
со2
со2
R2CHuCOO' М
R2CHuCOO' М
(Ю1)
(Ю1)
RX —
RX —
Mg >
Mg >
RMgX
RMgX
СО2;
СО2;
Н3О
Н3О
CN~
CN~
дляпервичногоR
дляпервичногоR
RCN
RCN
Н3О
Н3О
RCOOH
RCOOH
(102)
(102)
NaNO2
ArNH2 —н“- > ArN2X"
NaNO2
ArNH2 —н“- > ArN2X"
CuCN .
>■ ArCN
CuCN .
>■ ArCN
Н3О +
> АгСООН
Н3О +
> АгСООН
(ЮЗ)
(ЮЗ)
RCH(COOH)2
RCH(COOH)2
—► RCH(COO*H)2
—► RCH(COO*H)2
—► RC*H(COO*H)2
—► RC*H(COO*H)2
-co2 RCH*HCOO*H
* rc*h2coo*h
—CO2
-co2 RCH*HCOO*H
* rc*h2coo*h
—CO2
(104)
(104)
Восстановление бромуксусной кислоты цинковой пылью в оксиде дейтерия приводит к 2Н1-уксусной кислоте с изотопной чистотой более 99% [177]. Пиролиз дважды меченного хирального эфира (23), проходящий по пути еновой реакции с последующим восстановительным элиминированием, приводит к соединению с хиральной метильной группой предсказуемой конфигурации [178] {схема (105)} и в итоге служит новым методом синтеза хиральных уксусных кислот.
OCD2OMe
(23)
(£)-[а-2Н]- и (£)-[а-3Н]-коричные кислоты легко получают элиминированием по Гофману [179] соответствующих триметил- аммониокислот в оксиде дейтерия или трития {схема (106)}.
30% NaO*H, *Н2О Аг\ /Н
АгСН2СНСОО" ->(106)
IХСОО"
+NMe3
В любое другое положение водородную изотопную метку можно ввести конвергентным синтезом, исходя из меченого субстрата, или с помощью изотопного гидрирования ненасыщенных кислот.
можно получить в оптически активной фор.
xnpa« ки^ предшественника [180] или, что делают ме из олти iec с т в разделения рацемической смеси. Послед- значительно ч щ путе е^ смеСи рацематов в смесь Диа, шш проиесс Р °У^ненРий^компоненты которой можно разделить, ™РалеГ™ад ’»а"™“еРы ПОРОЗЯЬ Регенерируют (схе-
Фракционированиеи регенерацияФракционированиеи регенерация(Ю7)(Ю7)ма (107)}.
Фракционированиеи регенерация
Фракционированиеи регенерация
(Ю7)
(Ю7)
(/?', 52)-Кислота + (R2)-PeareHT —► (R1, Я2) + (S1, R2)
(/^-Кислота
(5*)-Кислота
Для подобных разделений [181] применяют оптически активные спирты и оптически активные амины. Для разделения относительно сильных кислот применяют хиральные амины, включая такие алкалоиды, как хинин, бруцин, стрихнин и т. д.; более сильные основания, такие как (—)-ментиламин, метогидроксид хинина i[182] и т. д., используются для разделения слабых кислот. Амины дают соли с кислотами, и после фракционной кристаллизации разделенные кислоты регенерируют обработкой минеральными кислотами или пропусканием раствора соли через колонку с ионообменной смолой в кислотной форме. Применяемые для разделения хиральные спирты включают (—)-ментол, ( + )-борнеол и т. д.; при этом получаются диастереомерные сложные эфиры, которые разделяют фракционной кристаллизацией или фракционной дистилляцией, с последующим гидролизом в каждом случае.
Систематическая техника фракционирования известна под названием «треугольной» кристаллизации и иллюстрируется схемой (108).
^Кристаллы R— СООН | (растворитель)^Кристаллы R— СООН | (растворитель)
^Кристаллы R— СООН | (растворитель)
^Кристаллы R— СООН | (растворитель)
Степень разделения можно контоолиоопятк
вращение на любом конце основания треугольник? °п™ческое максимально, когда каждая крайняя точка имеет t Разделе™е оптическое вращение. Альтернативно пня максимальное ления можно также измерять температупу пня"™ СТепени pa3^e' Тщательное проведение этой операции у^ит^но”""1 образцов- чаще всего требуется получить только один эмнтиоМрп П0™т,ькУ такой спирт или основание, которые даютР’ выбиРают
в кристаллическом виде, для выделений котового пп ДиастеРе°меР ной кристаллизации.Деления которого достаточно обыч-
MePh—Р—СIн-РгMePh—Р—СIн-Рг+ R'RSRSCCOCI+ R'RSRSCCOCIЧасто после выделения кислоты требуется устяппн,, « лютную конфигурацию Превращение кислотыМ оптиче/киМктав' ныи хлораигидрид (24) и его последующая реакция с двумя эквн' валентамп рацемического фосфорана (25) приводит к фосфониевой соли (26) с частичным кинетическим разделением. Второй экви- валент энантиомерно обогащенного фосфорана реагирует с солью (26) по реакции трансилидирования, приводя к оптически актив нои соли (27) которая выпадает в осадок, и диастереомерному ацил-илиду (28), который остается в растворе {схема (109)}
Me
Ph—Р—С
Iн-Рг
Me
Ph—Р—С
Iн-Рг
+ R'RSRSCCOCI
+ R'RSRSCCOCI
Me Ph СГ
—> Ph—Р—С—COCR‘R2R3I I
н-Рг Н
(26)
MeMe
|+|+ _/Ph
(109)(109)>• Ph—Р—СН2РЬСГ + Ph—Р—
(109)
(109)
•I \ZOCR1R2R3
(28)(28)(27)
(28)
(28)
Абсолютные конфигурации хлоридов (27) известны и могут быть скоррелированы с абсолютной конфигурацией исходной кислоты
СВОЙСТВА КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
Согласно определению, карбоновые кислоты RCO2H имеют карбоксильную группу, которая связана с другими группами (схема (110)}. Кислотные свойства различных кислот суммированы в табл. 9.1.1 [184].
Наиболее интересно, .с точки зрения выяснения физической природы, состояние карбоксильной группы, влияние природы радикала R на способность карбоксильной группы к ионизации или к образованию водородных связей и димеризации, образование оксокарбениевых ионов, тенденция солей кислот к агрегации и мицеллообразованию и, наконец, взаимодействие карбоксильной
Таблица 9.1.1. Физико-химические свойства карбоновых кислот
(при
25 °C)
Название кислоты
Формула
Т. пл., °C
Т. кип., °C (при 760 мм рт. ст.)
Муравьиная (метановая)
псоон
СНзСООН
8,4
16,6
100,7
117,9
3,45
4,75
Уксусная (этановая) Пропионовая (пропановая) Масляная (бутановая)
Изомасляная (2-мстилпропано-
сн3сн2соон CH3CH2CH2COOH (СН3)2СНСООН
—20,8
-4,3
—46,1
141
163,5
153,2
4,87
4,81
4,84
вая).
Валериановая (пентановая) 2,2-Диметилпропановая Гексановая
Хлоруксусная (хлорэтановая)
Дихлоруксусная (дихлорэтане-
СНэ(СН2)зСООН (СНз)зССООН СНз(СН2)4СООН С1СН2СООН С12СНСООН
—33,8 35,3 —2
63
13,5
186 163,7 205 187,9 194
4,82 5,03 4,83 2,85 1,48
вая)
Трихлоруксусная (трихлорэта-
CUCCOOH
58
197,6
0,7
новая) З-Хлорпропаиовая
С1СН2СН2СООН
41
204
3,98
Фенилуксусная (фенилэтано-
С6Н5СН2СООН
77
265,5
4,28
вая) Бензойная
С6Н5СООН
122,4
249
4,19
Акриловая (пропеновая)
сн2=снсоон
13
141,6
4,25
Кротоновая [(£)-бутен-2-овая]
снэсн=снсоон
71,5
185
4,69
Коричная [(£)-3-феиилпропе-
С6Н5СН=СНСООН
135
300
4,44
новая]
Пропаргиловая (пропиновая)
сн=ссоон
18
144
1,84
Бутин-2-овая
СНзС^ССООН
78
203
2,59
Фенилпропиновая
С6Н5С=ССООН
137
Субл.
2,23
группы с электромагнитным излучением для получения характеристических спектров поглощения.
54321
R—С<—С—С—С—С—С(НО)
\0—Нб Y в а \он
. Структура и геометрия
Геометрия карбоксильной группы может быть определена экспериментально с помощью рентгеноструктурного анализа, а для жидких или газообразных образцов — методом дифракции электронов или микроволновой спектроскопией. Рентгеноструктурные исследования кристаллических димеров (29) дают средние значения длин связей {схема (111)}. Карбоксильные ионы в силу резонансной стабилизации имеют две идентичные связи С—О длиной около 0,126 нм.
. Ионизация и димеризация
Ионизация кислоты приводит к резонансно-стабилизованному карбоксильному иону и гидратированному протону, и именно сте- -<2
пень ионизации или диссоциации карбоксильной группы определяет термодинамическую кислотность {схема (112)}. В то время как большинство карбоновых кислот имеет значение рКа около 4 8 тюбой электроноакцепторный заместитель R стабилизует карбоксильный ион за счет оттягивания электронов и, как видно на примере галогенуксусных кислот, усиливает кислотность и понижает рКа Однако этот индуктивный эффект быстро ослабевает вточь цепи (ср., например, 3-хлорпропионовую кислоту). Обратный эффект, когда электронодонорный заместитель понижает кислотность и увеличивает р/G, не столь заметен, что видно в ряду муравьиной, уксусной и 2,2-диметилпропановой кислот.
,0-Н—О.R-cf ^c-R,0-Н—О.R-cf ^c-RС=ОС—ООН - ОС=ОС—ООН - О0,123 нм0,136 нм0,260—0,270 нм0,123 нм0,136 нм0,260—0,270 нм(Ill)(Ill)
,0-Н—О.
R-cf ^c-R
,0-Н—О.
R-cf ^c-R
С=О
С—О
ОН - О
С=О
С—О
ОН - О
0,123 нм
0,136 нм
0,260—0,270 нм
0,123 нм
0,136 нм
0,260—0,270 нм
(Ill)
(Ill)
(29)(29)/°С\о/°С\о122-123'122-123'
(29)
(29)
/°
С
\о
/°
С
\о
122-123'
122-123'
ВС^ + Н2О ^ZZ±ОН[RCOO"Xh3O+]ВС^ + Н2О ^ZZ±ОН[RCOO"Xh3O+]а [всоон]R—/а [всоон]R—/Л)RCjЛ)RCj+ н3о+ н3о(112)(112)и рЛ'а=-1о^0Лаи рЛ'а=-1о^0Лано..С—Rно..С—R
ВС^ + Н2О ^ZZ±
ОН
[RCOO"Xh3O+]
ВС^ + Н2О ^ZZ±
ОН
[RCOO"Xh3O+]
а [всоон]
R—/
а [всоон]
R—/
Л)
RCj
Л)
RCj
+ н3о
+ н3о
(112)
(112)
и рЛ'а=-1о^0Ла
и рЛ'а=-1о^0Ла
но.
.С—R
но.
.С—R
(30)
В водных растворах карбоновые кислоты показывают тенденцию к димеризации с образованием, однако, не циклической формы (29), как в твердом состоянии, а открытой формы (30). Структурные свойства [185] и способность к ионизации [186] карбоновых кислот детально обсуждены. Сообщалось также о газофазном изучении внутренней кислотности [187] ряда карбоновых кислот [188], и степень кислотности сопоставлена с кор-электронными ионизационными потенциалами [189].
Оксокарбениевые ионы
Галогенангидриды и ангидриды кислот дают с кислотами Льюиса комплексы, которым на основании исследований различными Физическими методами [190], и особенно спектроскопии *Н-ЯМР Д191], приписана структура солей оксокарбениевых ионов (схема
СООМеСООМеОбразование оксокарбениевых ионов включают в механизм А.4с1 катализируемого кислотой гидролиза сложных эфиров. В качестве примера можно привести быстрый гидролиз метилового эфира 2,4,6-триметилбензойной кислоты [193], когда его растворе концентрированной серной кислоте выливают на лед {схема (114)}. В то же время это соединение устойчиво к мягкому кислотному гидролизу.Образование оксокарбениевых ионов включают в механизм А.4с1 катализируемого кислотой гидролиза сложных эфиров. В качестве примера можно привести быстрый гидролиз метилового эфира 2,4,6-триметилбензойной кислоты [193], когда его растворе концентрированной серной кислоте выливают на лед {схема (114)}. В то же время это соединение устойчиво к мягкому кислотному гидролизу.9.1.2.4. Мицеллы9.1.2.4. МицеллыВ сильно разбавленных водных растворах (менее 10-4 Л1) соли карбоновых кислот с длинной цепью, такие, как октадеканоат натрия, концентрируются на поверхности раствора, причем заряженные концы погружены в воду, а длинные' углеводородные цепи образуют поверхностный слой. Это вызывает значительное понижение поверхностного натяжения воды даже при минимальных концентрациях этих солей (мыла). При повышении концентрации после того, как поверхностный слой насытится, система становится неустойчивой, и при встряхивании будет стремиться увеличитьВ сильно разбавленных водных растворах (менее 10-4 Л1) соли карбоновых кислот с длинной цепью, такие, как октадеканоат натрия, концентрируются на поверхности раствора, причем заряженные концы погружены в воду, а длинные' углеводородные цепи образуют поверхностный слой. Это вызывает значительное понижение поверхностного натяжения воды даже при минимальных концентрациях этих солей (мыла). При повышении концентрации после того, как поверхностный слой насытится, система становится неустойчивой, и при встряхивании будет стремиться увеличитьсоо м+соо м+■м оо;■м оо;соо мсоо мМ+ ОО сМ+ ОО ссоо м+соо м+функция концентрациифункция концентрацииРМ.9ЛАРМ.9ЛА
СООМе
СООМе
Образование оксокарбениевых ионов включают в механизм А.4с1 катализируемого кислотой гидролиза сложных эфиров. В качестве примера можно привести быстрый гидролиз метилового эфира 2,4,6-триметилбензойной кислоты [193], когда его растворе концентрированной серной кислоте выливают на лед {схема (114)}. В то же время это соединение устойчиво к мягкому кислотному гидролизу.
Образование оксокарбениевых ионов включают в механизм А.4с1 катализируемого кислотой гидролиза сложных эфиров. В качестве примера можно привести быстрый гидролиз метилового эфира 2,4,6-триметилбензойной кислоты [193], когда его растворе концентрированной серной кислоте выливают на лед {схема (114)}. В то же время это соединение устойчиво к мягкому кислотному гидролизу.
9.1.2.4. Мицеллы
9.1.2.4. Мицеллы
В сильно разбавленных водных растворах (менее 10-4 Л1) соли карбоновых кислот с длинной цепью, такие, как октадеканоат натрия, концентрируются на поверхности раствора, причем заряженные концы погружены в воду, а длинные' углеводородные цепи образуют поверхностный слой. Это вызывает значительное понижение поверхностного натяжения воды даже при минимальных концентрациях этих солей (мыла). При повышении концентрации после того, как поверхностный слой насытится, система становится неустойчивой, и при встряхивании будет стремиться увеличить
В сильно разбавленных водных растворах (менее 10-4 Л1) соли карбоновых кислот с длинной цепью, такие, как октадеканоат натрия, концентрируются на поверхности раствора, причем заряженные концы погружены в воду, а длинные' углеводородные цепи образуют поверхностный слой. Это вызывает значительное понижение поверхностного натяжения воды даже при минимальных концентрациях этих солей (мыла). При повышении концентрации после того, как поверхностный слой насытится, система становится неустойчивой, и при встряхивании будет стремиться увеличить
соо м+
соо м+
■м оо;
■м оо;
соо м
соо м
М+ ОО с
М+ ОО с
соо м+
соо м+
функция концентрации
функция концентрации
РМ.9ЛА
РМ.9ЛА
(113)}. Предполагается, что катализируемое кислотой ацилирова ние галогенангидридамп и ангидридами кислот включает проме
свою поверхность за счет ледообразования. Если систему не встряхивать, то при определенной концентрации молекулы соли кислоты агрегируют с образованием мицелл (31). Концентрация, при которой образуются мицеллы (критическая мицельная концентрация), находится в узком интервале значений, а не является точной величиной; она обнаруживается только по заметному отклонению ряда физических свойств раствора (рис. 9.1.1).
Мицеллы обладают потенциальными каталитическими свойствами, не только образуя неполярные области в водных системах [194], но локализуя также на своих поверхностях высокую плотность заряда. Такие каталитические свойства мицелл заметно увеличивают скорости многих реакций. Эта обширная область исследования явилась предметом очень интересной монографии [195].
Спектральные свойства
Здесь мы рассмотрим наиболее характерные особенности; более детальную информацию можно получить из руководств по спектроскопии [196].
(7) Инфракрасная спектроскопия (растворы)
Характеристические полосы поглощения карбоновых кислот суммированы в'табл. 9.1.2.
Частота.Частота.3000-2500176017101610-155014003000-2500176017101610-15501400Таблица 9.1.2. Характеристические частоты инфракрасных спектровкарбоновых кислот
Частота.
Частота.
3000-2500
1760
1710
1610-1550
1400
3000-2500
1760
1710
1610-1550
1400
Пояснения
Характеристическая широкая полоса ОН-группы, связанной водородной связью
Мономер) Свободная ОН-группа при 3550 см-1
Димер J Полоса валентных колебаний С = О; при сопряжении частота понижается примерно на 20 см-1 Характерны для RCOO_M+, появляются вместо трех выше указанных полос
Ульрафиолетовая спектроскопия
Ультрафиолетовая спектроскопия не столь важна для карбоновых кислот, однако она нашла применение для сопряженных кислот после того, как были определены аддитивные правила для заместителей в алкенах [197]. Обычно а,[3-ненасыщепные кислоты поглощают около 215 нм и имеют коэффициент экстинкции порядка 9000.
Масс-спектрометрия
Сами кислоты редко исследуют с помощью масс-спектрометрии Для этой цели более пригодны летучие метиловые и триметилси- лиловые эфиры, для которых характерны процессы перегруппи. ровки и расщепления, показанные на схемах (115) и (116) (^^ также разд. 9.8.3).
—► R'
—> [COOR2]+
•+ОН•+ОН(116)(116)
•+ОН
•+ОН
(116)
(116)
Спектроскопия ядерного магнитного резонанса1Н-ЯМР. Сигнал протона группы СО2Н широк и находится в области слабых полей относительно ТМС примерно 10—13 млн-1. Способность этого протона к обмену с D2O облегчает его идентификацию. Водородные атомы при а-углероде в кислоте дезэкра- нированы по сравнению с ожидаемым значением для «-карбонильной группы примерно на 1,5 млн-1.ХЗС-ЯМР. В алифатических кислотах область резонанса углерода карбоксильной группы находится- около 170—180 млн-1; в аф-ненасыщенных или арилкарбоновых кислотах около 160— 170 млн-1. Для карбоксильной группы и соседних с ней атомов углерода определены аддитивные правила взаимного влияния. •Спектроскопия ядерного магнитного резонанса1Н-ЯМР. Сигнал протона группы СО2Н широк и находится в области слабых полей относительно ТМС примерно 10—13 млн-1. Способность этого протона к обмену с D2O облегчает его идентификацию. Водородные атомы при а-углероде в кислоте дезэкра- нированы по сравнению с ожидаемым значением для «-карбонильной группы примерно на 1,5 млн-1.ХЗС-ЯМР. В алифатических кислотах область резонанса углерода карбоксильной группы находится- около 170—180 млн-1; в аф-ненасыщенных или арилкарбоновых кислотах около 160— 170 млн-1. Для карбоксильной группы и соседних с ней атомов углерода определены аддитивные правила взаимного влияния. •9.1.3. РЕАКЦИИ АЦИЛИРОВАНИЯ9.1.3. РЕАКЦИИ АЦИЛИРОВАНИЯВ этом разделе будут вкратце рассмотрены методы превращения кислот [198] в сложные эфиры и амиды {схема (117)}; эти процессы обсуждены в разд. 9.6, 9.8.1 и 9.9.1. Применение сложных эфиров в качестве защитных групп рассмотрено в разд. 9.1.4.В этом разделе будут вкратце рассмотрены методы превращения кислот [198] в сложные эфиры и амиды {схема (117)}; эти процессы обсуждены в разд. 9.6, 9.8.1 и 9.9.1. Применение сложных эфиров в качестве защитных групп рассмотрено в разд. 9.1.4.
Спектроскопия ядерного магнитного резонанса
1Н-ЯМР. Сигнал протона группы СО2Н широк и находится в области слабых полей относительно ТМС примерно 10—13 млн-1. Способность этого протона к обмену с D2O облегчает его идентификацию. Водородные атомы при а-углероде в кислоте дезэкра- нированы по сравнению с ожидаемым значением для «-карбонильной группы примерно на 1,5 млн-1.
ХЗС-ЯМР. В алифатических кислотах область резонанса углерода карбоксильной группы находится- около 170—180 млн-1; в аф-ненасыщенных или арилкарбоновых кислотах около 160— 170 млн-1. Для карбоксильной группы и соседних с ней атомов углерода определены аддитивные правила взаимного влияния. •
Спектроскопия ядерного магнитного резонанса
1Н-ЯМР. Сигнал протона группы СО2Н широк и находится в области слабых полей относительно ТМС примерно 10—13 млн-1. Способность этого протона к обмену с D2O облегчает его идентификацию. Водородные атомы при а-углероде в кислоте дезэкра- нированы по сравнению с ожидаемым значением для «-карбонильной группы примерно на 1,5 млн-1.
ХЗС-ЯМР. В алифатических кислотах область резонанса углерода карбоксильной группы находится- около 170—180 млн-1; в аф-ненасыщенных или арилкарбоновых кислотах около 160— 170 млн-1. Для карбоксильной группы и соседних с ней атомов углерода определены аддитивные правила взаимного влияния. •
9.1.3. РЕАКЦИИ АЦИЛИРОВАНИЯ
9.1.3. РЕАКЦИИ АЦИЛИРОВАНИЯ
В этом разделе будут вкратце рассмотрены методы превращения кислот [198] в сложные эфиры и амиды {схема (117)}; эти процессы обсуждены в разд. 9.6, 9.8.1 и 9.9.1. Применение сложных эфиров в качестве защитных групп рассмотрено в разд. 9.1.4.
В этом разделе будут вкратце рассмотрены методы превращения кислот [198] в сложные эфиры и амиды {схема (117)}; эти процессы обсуждены в разд. 9.6, 9.8.1 и 9.9.1. Применение сложных эфиров в качестве защитных групп рассмотрено в разд. 9.1.4.
R'COO"r‘ohR'COO"r‘oh(117)(117)
R'COO"
r‘oh
R'COO"
r‘oh
(117)
(117)
R3nh2
► RlC^\nhr3
Для синтеза сложных эфиров и амидов существует три методологических подхода: прямая катализируемая кислотой реакция спирта с кислотой, предварительное превращение кислоты в реакционноспособное производное и активация спирта или амина по отношению к нуклеофильной атаке карбоксильных ионов. Тетраэдрический интермедиат (32), возникающий при первых двух подходах, интенсивно изучался [199]. Другие менее общие методы синтеза сложных эфиров, такие как реакция Байера — Виллигера или фотохимическое окисление кетонов, рассмотрены в разд. 9.1.1.1. Кетены [200] редко применяют для получения монофункциональных амидов или сложных эфиров..
Прямые реакции
Успешное проведение этой обратимой реакции {схема (118)} О"
R1—С—XNuH = R2OH или R3NH2
Nu
(32)
Н+
R'C^ + R2OH 5=^ R*C\ +Н2О(118)
\ОнНз°+ \qr2
зависит от применяемого метода смещения равновесия. Последние модификации этого метода заключаются в использовании «дегидратирующих катализаторов», в качестве которых применяются ионообменная смола кислотного типа в присутствии осушающего агента [201] и полимерно-защищенный трихлорид алюминия [202], который обладает как каталитическими, так и дегидратирующими свойствами. Для этой же цели используют бисульфат графита [203], приготовленный электролитическим методом.
Активация кислотной компоненты
Галогенангидриды кислот
Из всех галогенангидридов кислот наиболее часто используются бром- и хлорангидриды, общие методы получения [204] которых представлены на схеме (119). Область применения и ограничения для использования тионилбромида при синтезе броман- гидридов исследованы ранее [205]. Применение реагента трифенилфосфин — тетрахлорид углерода [206] представляется важным достижением не только потому, что это позволяет получать хлор- ангидриды кислот в нейтральных условиях, но и потому, что промежуточное соединение трехвалентного фосфора (33) может непосредственно взаимодействовать [207] с соответствующим нуклеофильным амином. Другие системы с использованием соединении фосфора как промежуточных будут обсуждены далее.
PCI3. PCI5 или POCI3;
SOCI2 или (СОС1>2»катализ ДМФА
KVKVNuHNuHRC^°RC^°Ph3p. ССЦPh3p. ССЦRC/(И9
KV
KV
NuH
NuH
RC^°
RC^°
Ph3p. ССЦ
Ph3p. ССЦ
XNu
NuH t
(33)(33)PPh3 Cl" + CHC13
(33)
(33)
Для получения сложных эфиров или амидов хлорангидрид кислоты после выделения обрабатывают спиртом или амином в присутствии основания в гомогенной или гетерогенной среде. В том случае, если спирт кислотолабилен или стерически затруднен, часто [208] предпочтительнее вводить в реакцию ацилирования не сам спирт, а алкоголят лития, получаемый предварительной обработкой спирта н-бутиллптием.
Ангидриды кислот
За исключением уксусного ангидрида, другие симметричные ангидриды кислот редко используют для ацилирования, так как выход в расчете на кислоту не превышает 50%. Для создания сложноэфирной и амидной связи [209] большее распространение получили смешанные ангидриды кислот, особенно карбонаты {схема (120)}, причем атака нуклеофила предпочтительно идет по карбонильной группе исходной кислоты. Легко получаемый [210] смешанный ангидрид уксусной и муравьиной кислот применяют для быстрого формилировапия ряда нуклеофильных субстратов.
О
х#° CICOOEt Z° JNuH
RCX(120)
XOH 's‘ XOZ XOEtXNu
(<?) Реакции в присутствии карбодиимидов
Дициклогексилкарбодиимид (ДЦК) (34), обычно используемый реагент данного типа, взаимодействует [211] с кислотами с первоначальным образованием О-ацилизомочевин (35) {схема (121)}. Эти производные далее могут непосредственно реагировать с нуклеофилами спиртовой или аминной природы или с дополнительным количеством кислоты, что приводит к симметричным ангидридам, которые, в свою очередь, могут реагировать с нуклеофилами, и так далее. Максимальное вовлечение симметричного ангидрида в общем случае [212] составляет 55—60%, однако в твердой фазе (т. е. реагент привитый к полимеру) ацилирующим реагентом, вероятно, является симметричный ангидрид [213]. Помимо относительных трудностей в очистке продуктов реакции основными не- 48
удобствами применения дициклогексилкарбодиимида являются рацемизация кислотного субстрата и конкурентная внутримолекулярная перегруппировка реакционноспособной О-ацилизомочевины в инертную ацилмочевину (36). Тем не менее оба эти неудобства можно в значительной степени свести на нет применением N-гидроксисукцинимида или 1-гидроксибензотриазола, которые стабилизуют [214] О-ацилизомочевину.
RC^ +CBH11N=C=NCBH11Х)Н(34)RC^ +CBH11N=C=NCBH11Х)Н(34)COR
RC^ +CBH11N=C=NCBH11
Х)Н
(34)
RC^ +CBH11N=C=NCBH11
Х)Н
(34)
—► C6HnNHC=NCBHn —> CsHnNHCNCsHu
III
OCRО
II ■
(35) О(36)
(121)(121)RCRCRCRC:o + cbhhnhcnhc6hh + rc:o + cbhhnhcnhc6hh + rcооNuHNuHNuHNuHRCOOH
(121)
(121)
RC
RC
RC
RC
:o + cbhhnhcnhc6hh + rc
:o + cbhhnhcnhc6hh + rc
о
о
NuH
NuH
NuH
NuH
Реакции в присутствии N,N'-карбонилдиимидазола
Штааб развил и описал [215] применение этого и других крайне полезных азолидов. Образующиеся ацилимидазолиды [216] можно выделить из реакционной смеси {схема (122)}. Эти соединения спонтанно реагируют с аминами, однако для реакции со спиртами требуется присутствие каталитических количеств основания [217]. Подобные имидазолиды нашли широкое применение для других трансформаций карбоновых кислот, так как они по своей реакционной способности сравнимы с хлорангидридами кислот, однако получаются значительно легче и удобнее в работе.
Реакции в присутствии соединенийтрехвалентного фосфора
Методы, описанные в этом и следующем подразделах, обязаны своим успехом реакции Арбузова (см. разд. 10.6.4).
О
II Et3N
RIC( + (R2O)2PX *
^ОН
о
II
(R2O)2P—OCOR1 + Et3N X"
(37)
NuH |
NuH ч
(38)
(123)
(Me2N)3P—Cl СЮ;
(39)
(Me2N)3P—X PF;
(40) X = Br, CN, NCS, N3, CC13, OPh, OC8H4NO2-n
Основной путь этой реакции показан на схеме (123). Интермедиат (37) может непосредственно реагировать с добавленным нуклеофилом или может быть превращен в другое активированное производное (38), например азид кислоты [218], которое затем можно выделить [219]. Аминофосфониевые соли (39) [220] и (40) [221] можно использовать аналогичным образом.
(6) Реакции в присутствии соединенийпятивалентного фосфора
Эти реакции представлены на примере использования N-фос- фониевых солей [222] пиридинов {схема (124)}, которые получаются из эфиров фосфорной кислоты и пиридина в отсутствие или при добавлении окисляющего агента, например иода [223]. Последовательность прибавления кислоты и спирта может быть обратной [224].
О
II
HP(OPh)2
^|+ ру + Ь —►
HOP(OPh)2
РУ+I'О—Р—IPhO^ ^OPh
RCOOH
РУ+
"О—Р—OCOR Pho/ \0Ph
Тиоэфиры
Сложные эфиры тиопиридона (41), получаемые [225] обработкой кислот 2,2'-дипиридилдисульфидом и трифенилфосфином, чрезвычайно чувствительны к атаке нуклеофильных реагентов; удобнее вести реакцию в присутствии ионов серебра [226]. Этот метод идеально подходит для внутримолекулярной лактонизации [227] (схема (125)}, когда циклизация протекает за счет электростатических сил. Тем не менее бис(1-метилимидазолил-2)дисульфид (42) является наиболее предпочтительным реагентом [228] для синтеза лактонов.
(41)
Поскольку З-трег-бутиловые сложные эфиры (43) обладают умеренной устойчивостью, их можно использовать для защиты карбоксильной группы. Однако добавление спирта и трифторацетата ртути(II) вызывает [229] быструю переэтерификацию (схема
rx^0
XI
TlS(Bu-rper) zQ
R2QH
XBu-трет Hg(ococF3)2 (43)
О R2OH
XR2
(126)
(44)
Ви-грет
(126)}. Механизм этой реакции, по-видимому, включает образование такого координированного интермедиата, как (44). Этот метод был разработан и блестяще использован в полном синтезе мети- мицина [230].
Пиридиниевые соли
При нуклеофильной атаке карбоксильным ионом галогенпиридиниевой соли (45) легко получают пиридиниевые соли (46). Подобные соли (46) быстро реагируют со спиртовыми нуклеофилами [231] {схема (127)}. Для поддержания нейтральности среды при проведении всей последовательности реакций необходимо добавлять 2 эквивалента основания. Улучшение этого метода заключается в применении бетаина (47), который, будучи нейтральным, является прекрасным акцептором протонов. Этот метод получения сложных эфиров, по-видимому, не чувствителен к стерическим препятствиям как со стороны кислоты, так и со стороны спирта.
9.1.3.3. Активация спиртовой компоненты
Чаще всего спирт активируют превращением в галогенид или использованием других, лабильных по отношению к нуклеофильным агентам, соединений, таких как диазометан, диалкилсульфаты [233] или триэтилоксониевые фторбораты [234]. Ни карбоновые кислоты, ни их анионы не являются особенно эффективными нуклеофилами, однако их нуклеофильность можно значительно повысить применением солей меди(1) [235а] или кальция [2356], • краун-эфиров [236] или таких диполярных апротонных растворителей, как гексаметапол [237], ДМФА или при использовании катализа фторид-ионом [238]. Кроме того, широко используется комбинация трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата [239].
ДРУГИЕ РЕАКЦИИ (ПОМИМО АЦИЛИРОВАНИЯ)
9.1.4.1. Декарбоксилирование9.1.4.1. ДекарбоксилированиерРЧХ,льТаты этого общего процесса будут классифицированы в тответствии с образующимися продуктами, причем мы рассмотрим только оптимальные методы получения этих продуктов. Хорошее Апплетавимое рассмотрение нескольких типов декарбоксилирова- „ия включено в обзор [240] по окислительному декарбоксилированию с применением ацетата свинца (IV). Первые пять процессов, описанных ниже, в основном включают превращение карбоксильной группы с помощью серии одноэлектронных окислительных процессов приводящих через радикалы к карбениевым ионам или к ц ’ (схема (128)}. Эффективность используемыхрРЧХ,льТаты этого общего процесса будут классифицированы в тответствии с образующимися продуктами, причем мы рассмотрим только оптимальные методы получения этих продуктов. Хорошее Апплетавимое рассмотрение нескольких типов декарбоксилирова- „ия включено в обзор [240] по окислительному декарбоксилированию с применением ацетата свинца (IV). Первые пять процессов, описанных ниже, в основном включают превращение карбоксильной группы с помощью серии одноэлектронных окислительных процессов приводящих через радикалы к карбениевым ионам или к ц ’ (схема (128)}. Эффективность используемыхдругим методов ионов кдругим методов ионов ккатионам (схема \JZ0)i- ^фцшкшвнинь ишиявдусмтл отражает способность радикалов и (или) карбениевыхкатионам (схема \JZ0)i- ^фцшкшвнинь ишиявдусмтл отражает способность радикалов и (или) карбениевыхгибели илиRCfгибели илиRCfпревращениям.превращениям.— е—Н— е—Н—СО2 ^ *—СО2 ^ *ПродуктыПродукты(128)(128)О*О*>--со2>--со2ПродуктыПродукты
9.1.4.1. Декарбоксилирование
9.1.4.1. Декарбоксилирование
рРЧХ,льТаты этого общего процесса будут классифицированы в тответствии с образующимися продуктами, причем мы рассмотрим только оптимальные методы получения этих продуктов. Хорошее Апплетавимое рассмотрение нескольких типов декарбоксилирова- „ия включено в обзор [240] по окислительному декарбоксилированию с применением ацетата свинца (IV). Первые пять процессов, описанных ниже, в основном включают превращение карбоксильной группы с помощью серии одноэлектронных окислительных процессов приводящих через радикалы к карбениевым ионам или к ц ’ (схема (128)}. Эффективность используемых
рРЧХ,льТаты этого общего процесса будут классифицированы в тответствии с образующимися продуктами, причем мы рассмотрим только оптимальные методы получения этих продуктов. Хорошее Апплетавимое рассмотрение нескольких типов декарбоксилирова- „ия включено в обзор [240] по окислительному декарбоксилированию с применением ацетата свинца (IV). Первые пять процессов, описанных ниже, в основном включают превращение карбоксильной группы с помощью серии одноэлектронных окислительных процессов приводящих через радикалы к карбениевым ионам или к ц ’ (схема (128)}. Эффективность используемых
другим методов ионов к
другим методов ионов к
катионам (схема \JZ0)i- ^фцшкшвнинь ишиявдусмтл отражает способность радикалов и (или) карбениевых
катионам (схема \JZ0)i- ^фцшкшвнинь ишиявдусмтл отражает способность радикалов и (или) карбениевых
гибели или
RCf
гибели или
RCf
превращениям.
превращениям.
— е
—Н
— е
—Н
—СО2 ^ *
—СО2 ^ *
Продукты
Продукты
(128)
(128)
О*
О*
>-
-со2
>-
-со2
Продукты
Продукты
(/) RCOOH —> RR
RC( |(49)RC( |(49)ООЭтот процесс, известный как реакция Кольбе [241], протекает при электролитическом анодном окислении солей щелочных металлов. Недавние исследования [2421 показали, что интермедиатами служат не ацилокси-катионы (48), как считалось ранее, а более бедные энергией изомерные диоксирильные катионы (49) (схема (129)} [243].
RC( |(49)
RC( |(49)
О
О
(129)(129)RC( . ^О+
(129)
(129)
—> r+ + co2
RCOOH —> RH
Действие ацетата свинца (IV) в хлороформе эффективно декарбоксилирует первичные и, в меньшей степени, вторичные кислоты до алканов; декарбоксилирование третичных карбоновых кислот приводит в основном к алкенам. Порошок меди в хинолине можно применять не во всех случаях. Его использование ограни- лпт° а’Р-ненасыщениыми пли арилсодержащими карбоновыми кисами, но и в этом случае выходы непостоянны.
RCOOH -> Алкен
Система ацетат свинца(IV)—ацетат ртути(II) эффективно превращает [240] многие кислоты в соответствующие алкены. Декар- боннлпрование хлорапгидридов кислот, имеющих Р-водородный атом, под действием трис (трифенилфосфин) родий (I) хлорида приводит к алкенам [244] ио типу расщепления Зайцева. Термодинамические параметры этой реакции предполагают радикальный механизм. р,у-Ненасыщенные кислоты претерпевают термическое декарбоксилирование с миграцией двойной связи {схема (130)},
Изо)Изо)
Изо)
Изо)
(4) R'COOH ->RXOCO^(4) R'COOH ->RXOCO^При использовании ацетата свинца(IV) наряду с алкенами обычно получаются сложные эфиры уксусной кислоты, однако выходы последних редко достигают препаративно используемых. Превращение карбоксильной группы в гидроксильную с сохранением конфигурации при углеродном атоме, соседнем с карбоксильным, использовано в синтезе простагландинов [246] и при некоторых трансформациях пенициллинов [247]. В последнем случае спирт получают в виде о-нитробензоата, из которого спирт можно выделить обработкой цинковой пылью {схема (131)}. На основании результатов по конкуренции за кислородные атомы считают, что механизм этой интересной реакции включает рекомбинацию радикальной пары [248].При использовании ацетата свинца(IV) наряду с алкенами обычно получаются сложные эфиры уксусной кислоты, однако выходы последних редко достигают препаративно используемых. Превращение карбоксильной группы в гидроксильную с сохранением конфигурации при углеродном атоме, соседнем с карбоксильным, использовано в синтезе простагландинов [246] и при некоторых трансформациях пенициллинов [247]. В последнем случае спирт получают в виде о-нитробензоата, из которого спирт можно выделить обработкой цинковой пылью {схема (131)}. На основании результатов по конкуренции за кислородные атомы считают, что механизм этой интересной реакции включает рекомбинацию радикальной пары [248].
(4) R'COOH ->RXOCO^
(4) R'COOH ->RXOCO^
При использовании ацетата свинца(IV) наряду с алкенами обычно получаются сложные эфиры уксусной кислоты, однако выходы последних редко достигают препаративно используемых. Превращение карбоксильной группы в гидроксильную с сохранением конфигурации при углеродном атоме, соседнем с карбоксильным, использовано в синтезе простагландинов [246] и при некоторых трансформациях пенициллинов [247]. В последнем случае спирт получают в виде о-нитробензоата, из которого спирт можно выделить обработкой цинковой пылью {схема (131)}. На основании результатов по конкуренции за кислородные атомы считают, что механизм этой интересной реакции включает рекомбинацию радикальной пары [248].
При использовании ацетата свинца(IV) наряду с алкенами обычно получаются сложные эфиры уксусной кислоты, однако выходы последних редко достигают препаративно используемых. Превращение карбоксильной группы в гидроксильную с сохранением конфигурации при углеродном атоме, соседнем с карбоксильным, использовано в синтезе простагландинов [246] и при некоторых трансформациях пенициллинов [247]. В последнем случае спирт получают в виде о-нитробензоата, из которого спирт можно выделить обработкой цинковой пылью {схема (131)}. На основании результатов по конкуренции за кислородные атомы считают, что механизм этой интересной реакции включает рекомбинацию радикальной пары [248].
СТС<ЮЕ1,ЕЦЫ;!IV у o-NO C Н^СОД гСТС<ЮЕ1,ЕЦЫ;!IV у o-NO C Н^СОД г
СТС<ЮЕ1,ЕЦЫ;
!IV у o-NO C Н^СОД г
СТС<ЮЕ1,ЕЦЫ;
!IV у o-NO C Н^СОД г
(5) RCOOH->RX
Декарбоксилирование с замещением на галоген можно осуществить несколькими путями. Для синтеза бромидов в основном применяют реакцию Хунсдиккера [249] {схема (132)}, которая лучше всего проходит с первичными кислотами. Последние улучшения состоят в применении солей ртути (II) {250] и таллия(I).
RC^ + Br2
XOAg
Декарбоксилирование ацетатом свинца (IV) в присутствии хлоридов металлов приводит с хорошими выходами к алкилхлоридам. Основное преимущество этого метода перед реакцией Хунсдиккера заключается в отсутствии структурных изменений [240], что говорит против участия в реакции карбениевых ионов. Этим методом хорошо декарбоксилировать первичные и вторичные кислоты. Третичные карбоновые кислоты реагируют несколько хуже, однако применение N-хлорсукцинимида в качестве донора галогена [252] позволяет повысить выходы в этих случаях.
Иоддекарбоксилирование [253] карбоновых кислот можно провести с помощью облучения раствора кислоты в присутствии ацетата свинца (IV) и иода. Метод дает хорошие выходы продуктов в случае первичных и вторичных кислот.
Хлорангидриды кислот, в которых присутствует хиральный а-углеродный и отсутствуют p-водородные атомы, в присутствии трис (трифенплфосфин) родий (I) хлорида декарбоксилируются с образованием смеси рацемических алкилхлоридов [244].
(5) RCOOH ->RNH2
PN=C=O(50)PN=C=O(50)(Х= С1,Вг)(Х= С1,Вг)Это превращение карбоновых кислот включает образование промежуточного изоцианата (50), который далее гидратируется до карбаминовой кислоты. Последняя самопроизвольно отщепляет диоксид углерода, что приводит к первичному амину (схема (133)}. Сами изоцианаты можно получать двумя путями: пиролизом или фотолизом азида кислоты (реакции Курциуса [254] и Шмидта [255]) или с помощью катализируемой основаниями перегруппировки N-галогенамидов или родственных соединений (перегруппировка Гофмана [256]).
PN=C=O
(50)
PN=C=O
(50)
(Х= С1,Вг)
(Х= С1,Вг)
[bnhcooh] —°2 > RNHg
В обоих случаях реакция идет по согласованному механизму [257]' причем ацилнитрены не принимают участия в образовании изо- цианата. Последние улучшения реакций Курпиуса и Шмидта были направлены па упрощение способов получения необходимых ази- дов кислот. В частности, введение в практику азидных реагентов (51) [218] и (52) [258] и использование солей (53) [259] и (54) [260] как источников азид-ионов, растворимых в органических растворителях, позволяет проводить реакцию с хлорангидри- дами кислот в гомогенных условиях.
(PhO)2PN3(PhO)2PN3Me3SiN3 руН+ NJ (h-Bu)4N+ NJ
(PhO)2PN3
(PhO)2PN3
(52)(53)(54)
CONH2 №OMe,MeOH,NHCOOMe
Br2,-40 до ~15°C .[| /I |
5ЩС ^ U N1^34^
При использовании низкотемпературной неводной модификации [261] перегруппировки Гофмана, как показано на примере реакции по схеме (134), промежуточный изоцианат можно зарегистрировать в виде соответствующего карбамата.
Галогенирование и окисление
Этот раздел будет кратким, так как полный обзор этих реакций будет дан в разд. 9.3.1. В общем случае кислоты подвергаются
«-галогенированию при обработке соответствующих хлорангидри- дов источником положительно заряженных галогенид-ионов, таким, как N-галогенсукцинимид пли иод [262] {схема (135)}. Фосфор и его тригалогениды применяются для катализа реакции кислот с молекулярным хлором или бромом. Природа интермедиатов в этих реакциях не установлена, но вероятно, это соответствующие
производные кетенов.
Br
N-бромсукциннмид I --> RCHCOC1
Cl
soci2rch2cooh >- RCH2COC1soci2rch2cooh >- RCH2COC1(135)(135)N-хлорсукцинимид I —-> RCHCOC1
soci2rch2cooh >- RCH2COC1
soci2rch2cooh >- RCH2COC1
(135)
(135)
HCI I
—-> RCHCOC1
R‘CH2COOR2R‘CH2COOR2UN (Рг-иао)г;Bf2 ИЛИ 12UN (Рг-иао)г;Bf2 ИЛИ 12R'CHCOOR2IX X = Br, IR'CHCOOR2IX X = Br, I(136)(136)
R‘CH2COOR2
R‘CH2COOR2
UN (Рг-иао)г;
Bf2 ИЛИ 12
UN (Рг-иао)г;
Bf2 ИЛИ 12
R'CHCOOR2
I
X X = Br, I
R'CHCOOR2
I
X X = Br, I
(136)
(136)
Иод и бром реагируют аналогичным образом с анионами сл9^" ных эфиров [263], приводя к а-галогензамещенным сложным эфи*
рам {схема (136)}. а-Фторкислоты можно получать диазотированием [264] а-аминокислот в смеси поли(НЕ) — пиридин.
Адсорбция кислот с длинной цепью на поверхности раздела тетрахлорид углерода — оксид алюминия приводит к плотной упаковке молекул кислоты перпендикулярно поверхности таким образом что алкильные цепи закрыты, а снаружи находятся лишь терминальные метильные группы. Свободнорадикальное хлорирование в этих условиях резко повышает выход продуктов хлорирования концевой метильной группы [265]. Результат, сходный с хлорированием аминов по Гофману-Лефлеру, наблюдался при свободнорадикальном хлорировании кислот с длинной цепью в сильнокислой среде. Этот процесс, являющийся результатом перегруппировки МакЛафферти в растворе {схема (137)} объясняют [266] образованием кислородных катион-радикалов. В случае гексановой и октановой кислот помимо избирательного хлорирования по С-4, получаются сравнимые количества продуктов терминального хлорирования. Радикальное хлорирование высших кислот и их сложных эфиров, инициируемое катион-радикалом азота [267, 268], проходит с высокой селективностью по со—1-положению, причем почти исключительно получается продукт монохлорирования.
Метилоктадеканоат и гомологичные сложные эфиры при окислении смесью хромовый ангидрид-уксусный ангидрид-уксусная кислота превращаются в монокетопроизводные; наблюдается некоторая избирательность [269] к атаке по биологически интересным участкам молекулы.
Восстановление
Кислоты можно восстанавливать до альдегидов (см. гл. 5.1 и 5.3) или более полно — до первичных спиртов (см. разд. 4.1.1). В данном разделе будет рассмотрено несколько избирательных методов восстановления.
Для восстановления кислоты до альдегида [270] обычно необходимо превратить кислоту в производное более чувствительное к нуклеофильным реагентам. Единственным исключением является восстановление литием в метиламине [271], когда образующийся альдегид захватывается и защищается растворителем в виде имина
(138)} Для этой цели применяют хлорангидриды кислот и АоссЬонатные производные [272], ариловые и другие сложные эЛнры 973] и некоторые амиды. В качестве восстановителя обычно используют алюмогидрид лития или продукт его взаимодействия со спиртом [274].
LIНзО +
RCOOH ■ Me"N^"> RCH=NMe > RCHO(138)
Гетероциклические производные кислот, такие, как метиодиды 2 R-замещенных оксазолинов (55) [275] (см. разд. 9.1.1.6) или тоиазолиевые соли (56) [276], восстанавливают борогидридом натрия с предварительным а-алкилироваиием или без него {схема (139)}. Отсутствие необходимости применять такой жесткий восстановитель, как алюмогидрид лития, является одним из преимуществ этого метода.
Хлорангидриды [277] и ангидриды кислот [278] при взаимодействии с динатрийтетракарбонилферратом (II) дают ацилфер- оаты (57) которые при электрофильном расщеплении уксусной кислотой дают альдегиды. Последнее усовершенствование этого метода состоит [279] в использовании смешанных ангидридов карбоновых кислот {схема (140)}.
Me
(55)
RCOOHNaBH4,MeOH
\Н2О;
\PhН3О>
*1 SMe
N /
Ph (56)
ОО
CICOOEtЦIINa2Fe(CO)4^
► RCX /Сч*■ RCx
EtaN\/ ^OEt
(1
R^SiH
RCH0
XC1
NaBI^.MeOH, \ H,O;
, RCHO
(139)
ОAcOH
->- RCHO
Fe(CO)4
57)(l40>
(141)
Хлорангидриды кислот, и особенно ароматических кислот, гидрируются до альдегидов над дезактивированным катализатором (реакция Розенмунда) [280]. Более удобным и, возможно, более эффективным является восстановление триэтилсиланом в присутствии переходных металлов [281], хотя разветвление в «-положении несколько снижает выход {схема (141)}.
- Алюмогидрид лития восстанавливает свободные кислоты до первичных спиртов, однако такой мощный восстановитель нс обладает функциональной избирательностью. Борогидрид натрия и другие борогидриды в этом случае лишь приводят к соответствующим солям кислоты. Тем не менее среди большинства функциональных производных карбоновые кислоты наиболее склонны к восстановлению дибораном [282]. Такая реакционная способность объясняется первоначальным образованием триацилоксиборанов (58), которые быстро восстанавливаются до спиртов. Аналогичные интермедиаты, полученные из кислот с длинной цепью, дисмутируют ![283] и, по-видимому, восстанавливаются через ангидриды (59) и (60) (схема (142)}. ■
Элегантный пример избирательного восстановления карбоновых кислот и сложных эфиров продемонстрирован [284] в синтезе (Ry и (5)-мевалонолактонов (схема (143)}: борогидрид лития восстанавливает сложноэфирную, а диборан — карбоксильную группы.
В2Н5
RCOOH —(RCOO)3B —> (RCO) .0 + [(RCOO)2B]2O
(58)(59)(60)
в2нвв2нвRCH2OHRCH2OHв2н6■<в2н6■<МеООС СООМеМеООС СООМеэс*гераза печени свиньиэс*гераза печени свиньиМеООС СООНМеООС СООН(142)(142)
в2нв
в2нв
RCH2OH
RCH2OH
в2н6
■<
в2н6
■<
МеООС СООМе
МеООС СООМе
эс*гераза печени свиньи
эс*гераза печени свиньи
МеООС СООН
МеООС СООН
(142)
(142)
Реакции с металлорганическими соединениями
Как реактивы Гриньяра [285], так и литийорганические соединения, реагируют с карбоновыми кислотами с образованием соответствующей соли карбоновой кислоты и углеводорода, получающегося из металлорганического соединения. Магниевые соли .карбоновых кислот (61) относительно инертны к дальнейшей реакции, однако проведение реакции в более жестких условиях приводит
к третичным спиртам. В отличие от магниевых солей литиевые соли карбоновых кислот (62) легко реагируют с литийорганическими реагентами, что дает чрезвычайно важный путь синтеза кетонов [286], включая винилкетоны [287] (см. гл. 5.2 и 5.4). Успех этого метода обусловлен как большей нуклеофильностью реагента, так и значительной устойчивостью связи Li—О. Как следствие этого литиевая соль карбоновой кислоты (62) становится более ковалентной, и увеличивается ее растворимость в органическом растворителе. Кроме того, возрастает электрофильность карбонильной группы с одновременной стабилизацией дилитпевых производных (63), которые родственны соответствующим магниевым производным (схема (144)}. Значительным недостатком метода является ограничение его применения только к субстратам, не содержащим функциональных групп, или, иными словами, к инертным или защищенным субстратам. Ацилгалогениды легко вступают в реакции замещения [288] с различными медьорганическими и органо- купратными реагентами [289] (схема (145)}. Применяемые реагенты достаточно мягки и атакуют только активированную карбонильную группу ацилхлорида, не затрагивая других функциональных групп, включая синтезируемый кетон. Например, а-хлорке- тоны можно получить [290] из хлорангидридов а-хлоркислот.
OMgXОН
IR2MgX;I
R1—С—OMgX —> R'COR2*■ R1—С—R2(144)
|н3О+|
R2R2
R2Li
B2MgX|
OLi
■ । Нз0+
R'COOH+R2M —> R'c + R2HR'—C—OLi > R'COR2
\oml2
(63)
M = MgX
M = Li
R'C^ + LiCuRi —> R'COR2O45)
RCOOH + AlMe3 —> RCMe3(146)
Сообщалось [291], что алкилмагнийгалогениды в гексаметаполе реагируют со сложными эфирами алифатических кислот, что приводит с хорошими выходами к соответствующим кетонам, преимущественно в виде их наименее замещенных енолятов. Триметил- алюминий исчерпывающе метилирует [292] карбоксильные группы как арил-, так и алкилкарбоновых кислот до трет-бутильной группы (схема (146)}.
Реакции ненасыщенных карбоновых кислот
В этом разделе рассмотрены реакции, проходящие по кратным связям алкеновых и алкиновых карбоновых кислот.
Восстановление
Двойную связь в аф-ненасыщенных алкеновых кислотах можно восстанавливать различными реагентами, в том числе и растворами металлов в жидком аммиаке [293, 294] или в гексаметаполе [295], причем эти системы часто позволяют провести селективное восстановление. Другие несопряженные алкеновые кислоты инертны к подобным реагентам, однако могут быть восстановлены каталитически [296].
Как сопряженные, так и несопряженные алкиновые кислоты восстанавливаются сольватированными электронами [293] до (f)-алкеновых кислот; каталитическое гидрирование над катализатором Линдлара [296] приводит к (Z)-геометрическим изомерам.
Окисление и гало лактонизация
Алкеновые кислоты окисляются обычным набором алкеновых окислителей с образованием соответствующих фрагментов. Циклический манганатный сложный эфир, который, как предполагалось, образуется при окислении алкенов до диолов, был обнаружен в виде (64) {схема (147)} и определен спектрофотометрически [297].
R = Me или PhR = Me или Ph(147)(147)(64)(64)
R = Me или Ph
R = Me или Ph
(147)
(147)
(64)
(64)
В то время как аф-ненасыщенные кислоты дают продукты простого присоединения галогенов по двойной связи, соли р,у- и Т,6"Ненасыщенных кислот при реакции с галогенами, особенно с иодом и бромом, приводят к галогенолактонам {схемы (148), (149)} [298]. Соли р,у-алкеновых кислот в качестве кинетических продуктов образуют |3-лактоны [299], которые затем перегруппировываются в термодинамически более устойчивые у-лактоны. Подбирая подходящие условия, особенно используя двухфазные системы и применяя соответствующие карбоксилаты таллия [300], можно легко выделить кинетические продукты этой реакции.
X
у,б-Алкеновые кислоты дают у-лактоны как в кинетически, так и в термодинамически контролируемых условиях [300,301], однако некоторые особые стерические эффекты направляют реакцию в сторону образования обычно менее стабильных б-лактонов.
Реакции ароматических карбоновых кислот
В этом разделе будут обсуждены восстановление ароматического кольца и замещение в ядро ароматических карбоновых кислот.
Электрофильное ароматическое замещение
В силу того что карбоксильная группа из-за своих электроноакцепторных свойств сильно дезактивирует ароматическое кольцо для последующего замещения, не описано ни одного простого примера алкилирования бензойной кислоты [302]. Ацилирование также довольно трудно осуществить, однако галогенирование, по-ви- димому, идет успешнее и наблюдается образование ожидаемого продукта .мета-замещения. Ареновые кислоты с такими активирующими заместителями, как гидроксильная группа, значительно реакционноспособнее. Тем не менее большое число замещенных ареновых кислот получают в основном окислением боковой цепи (см. разд. 9.1.1.1) или за счет другого родственного процесса из предварительно синтезированного субстрата.
Восстановление
По той же причине, что указана выше, бензойные кислоты активированы по отношению к восстановлению щелочными металлами в жидком аммиаке [303]. Они быстро восстанавливаются [304], несмотря на образование карбоксилат-аниона, давая в качестве обычных продуктов 1-замещенные 1,4-дигидробензолы, причем промежуточный анион можно алкилировать до протонирования [305] {схемы (150), (151)}. Целый ряд алкилбензойных кислот был восстановлен таким образом, и результаты этих опытов приведены в виде таблиц [306].
соон
Na, NHg, EtOH; >
HgO+
(150)
Бензойные кислоты подвергаются гидрогенизации над родием или никелем Ренея в условиях, сходных с теми, какие необходимы для гидрогенизации алкилбензолов [296]. В этом случае рекомендуют вначале этерифицировать кислоты, так как сложные эфиры гидрируются легче, чем сами кислоты.
9.1.4.7 Защита карбоксильной группы
В табл. 9.1.3 представлен набор групп, применяемых для зашиты карбоксильной группы в карбоновых кислотах.
О RgSiCl, Et3NR'C^ \*X)H MeOHО RgSiCl, Et3NR'C^ \*X)H MeOHПростейший метод защиты [307] состоит в превращении карбоновой кислоты в ее метиловый эфир (65) обработкой диазометаном. Метиловые эфиры относительно устойчивы в кислой среде, но легко разрушаются при продолжительной обработке (обычно более 30 мин) водным раствором основания или, если требуется избирательность расщепления в присутствии других сложных эфиров, путем S^2-pacщeплeния [72] подходящим нуклеофилом. 9-Антрилметильная система (66) позволяет защитить карбоксильную группу к действию различных условий; эта защитная группировка быстро снимается анионом метантиолата [308]. Относительная стабильность силиловых эфиров (67) карбоновых кислот (схема (152)} к действию азотистых оснований [309] и к мягким окислителям [310] в совокупности с их быстрым расщеплением в очень мягких условиях обработкой метанолом или этанолом делает их весьма привлекательными защитными группами. Использование подобных сложных эфиров для защиты С-3 карбоксильной группы пенициллина в процессе иминохлоридного расщепления боковой цепи послужило главным, что позволило реально выйти [311] к 6-аминопенициллановой кислоте (схема (153)}. Аналогичный подход позволил значительно улучшить [311] методику, выход и качество продукта при синтезе 7-аминоцефалоспорановой кислоты.
О RgSiCl, Et3N
R'C^ \*
X)H MeOH
О RgSiCl, Et3N
R'C^ \*
X)H MeOH
R'C^(152)
NoSiRg (67)
Таблица 9.1.3. Защитные группы, используемые для защиты карбоксильной функции в карбоновых кислотах
Защищенная кислота
Условия сохранения защитной группы
Условия расщепления
RCOOMe
(65)
Н2О+, НО~(мягкие)
НО", х"
rcooch2
С)5о
(66)
Н3О+, НО- (мягкие)
MeS"
R'COOSiRl
(67)
N-Хлорсукцинимид, r3nh2, РС15
МеОН
RCOOBu-трет
(68)
НО"
Н3О+
RCOSBu-грет
(69)
Н3О+, НО"
Hg2+
RCOOPh
(70)
Н3О+, НО" (мягкие)
НОО", pH 10,5
RCOOCH2CH2SO2Ar
(71)
Н3О+, НО (очень мягкие) 1,5-Диазабицикло-[4, 3, 0] нонен-5; CN", Н2О
RCOOCH2SMe
(72)
НО" (мягкие)
См. схему (156)
RCOOCH2COPh
(73)
Н3О+, НО" (мягкие)
Zn, АсОН; NaSPh
RCOOCH2CC13
(74)
Н3О+, ОН" (мягкие)
Zn, АсОН
RCOO(CH2)2X
(75)
Н3О+, ОН" (мягкие)
Na2CS3
RCOO(CH2)4-5X
(76)
Н3О+, ОН" (мягкие)
Na2S
о
(77)
LiAlH4, R2MgX
R2OH, H+
N
RCON(Pr-H3o)NH(Pr-H3o)
(78)
Н3О+, НО"
Ce(IV), Pb(OAc)4, N-бромсукцинимид
RCOOCH2CO—/}OMe
Н3О+, ОН" (мягкие)
Av, >313 нм
\=/
(79)
RCOOCH(Me)COPh
(80)
Н3О+, ОН" (мягкие)
Av, >313 нм
RCOOCHCOPh
MeO 6x/6oMe
(81)
Н3О+, ОН" (мягкие)
Av, >320 нм
rcooch2—Op—Pol
(82)
Н3О+, ОН" (мягкие)
Av, >320 нм
о2ь/
R3 = Н или ОМеR3 = Н или ОМеООRCOOCH2RCOOCH2ООН3О+, ОН” (мягкие)Н3О+, ОН” (мягкие)н н RCONH = =н н RCONH = =соонсоонРУ,Me3SiCIРУ,Me3SiCIpci5,py;R3OH;(№УНСО3,Н2Оpci5,py;R3OH;(№УНСО3,Н2ОCOOSiMe3COOSiMe3н нн нсоонсоон
R3 = Н или ОМе
R3 = Н или ОМе
О
О
RCOOCH2
RCOOCH2
О
О
Н3О+, ОН” (мягкие)
Н3О+, ОН” (мягкие)
н н RCONH = =
н н RCONH = =
соон
соон
РУ,Me3SiCI
РУ,Me3SiCI
pci5,py;
R3OH;
(№УНСО3,Н2О
pci5,py;
R3OH;
(№УНСО3,Н2О
COOSiMe3
COOSiMe3
н н
н н
соон
соон
Защищенная кислота
Условия сохранения защитной группы
Условия расщепления
Табл. 9.1.3 (продолжение)
Av, >350 нм
Av или мягкое восстановление
трет-Бутиловые эфиры кислот (68) получают катализируемым кислотой присоединением 2-метилпропена к карбоновым кислотам [312]; реакцией хлорангидрида кислоты с трет-бутилатом лития [208] или переэтерификацией в присутствии молекулярных сит [313]. Эти эфиры устойчивы к основному гидролизу, однако легко расщепляются кислотой по реакции обратной их образованию {схема (154)}.
^° II н+.
RC( +^=^ Rc;(154)
ЮННз° ЮВп-трет
(68)
Фениловые эфиры (70) были предложены [314] для защиты карбоксильной группы в пептидном синтезе, так как их расщепление под действием высоконуклеофильного гидроперокси-аниона проходит в мягких условиях без рацемизации. 1,5-Диазабицик- ло[4.3.0] нонен-5 легко и быстро элиминирует карбоксилатные анионы из 2-толуол-/г-сульфонилэтиловых эфиров (71) {схема (155)}. Этот альтернативный метод расщепления [217] позволяет избежать риска вторичного гидролиза при применении водного основания [315]._.
Метилтиометиловые эфиры (72) проявляют нормальную устой чивость к действию оснований, однако легко расщепляются в нейтральных или кислых условиях [316] {схема (156)}. Фенациловые эфиры карбоновых кислот (73) получают при реакции фенацил- бромида с солью кислоты [317] или, что более удобно, прямой реакцией, катализируемой фторид-ионом [238]. Эти эфиры расщепляются при комнатной температуре цинком в уксусной кислоте Следует отметить их применение для образования у-гидроксислож- ных эфиров из у-лактонов {уравнение (157)}, иначе говоря, для непрямой трансформации. Трихлорэтиловые эфиры (74) также лабильны по отношению к восстановлению, как элегантно показано в полном синтезе [318] цефалоспорина С. Изучено применение этих сложных эфиров в пептидном синтезе [319].
о—сн2-т-сн— SO2Arо—сн2-т-сн— SO2Ar>- RCOO" + CHa=CHSO2Ar>- RCOO" + CHa=CHSO2Ar
о—сн2-т-сн— SO2Ar
о—сн2-т-сн— SO2Ar
>- RCOO" + CHa=CHSO2Ar
>- RCOO" + CHa=CHSO2Ar
(71)(71)ННв:в:Дианион тритиокарбоната мягко расщепляет 2-галогенэтило- вые сложные эфиры (75) {схема (158)}, что показывает [320] потенциальную возможность использования таких защитных групп. В сходной реакции [321] сульфид натрия расщепляет ©-хлоралкиловые сложные эфиры (76).Дианион тритиокарбоната мягко расщепляет 2-галогенэтило- вые сложные эфиры (75) {схема (158)}, что показывает [320] потенциальную возможность использования таких защитных групп. В сходной реакции [321] сульфид натрия расщепляет ©-хлоралкиловые сложные эфиры (76).
(71)
(71)
Н
Н
в:
в:
Дианион тритиокарбоната мягко расщепляет 2-галогенэтило- вые сложные эфиры (75) {схема (158)}, что показывает [320] потенциальную возможность использования таких защитных групп. В сходной реакции [321] сульфид натрия расщепляет ©-хлоралкиловые сложные эфиры (76).
Дианион тритиокарбоната мягко расщепляет 2-галогенэтило- вые сложные эфиры (75) {схема (158)}, что показывает [320] потенциальную возможность использования таких защитных групп. В сходной реакции [321] сульфид натрия расщепляет ©-хлоралкиловые сложные эфиры (76).
R'COOHR*COOR2 056)R'CONHR3S^COOEt (157) COOCHoCOPhR'COOHR*COOR2 056)R'CONHR3S^COOEt (157) COOCHoCOPh
R'COOH
R*COOR2 056)
R'CONHR3
S^COOEt (157) COOCHoCOPh
R'COOH
R*COOR2 056)
R'CONHR3
S^COOEt (157) COOCHoCOPh
Детально исследовано [322] использование оксазолинов (77) для защиты кислот от действия реактивов Гриньяра или гидридных восстанавливающих агентов. Для защиты кислот рекомендован также М,М-динзопропилгидразид [323]. Получаемые гидразиды (78) гладко регенерируют исходные кислоты при обработке различными окислителями [324], причем гидразидный фрагмент отщепляется в виде газообразных продуктов. Заслуживает внима-
ипя также возможное использование слабоосновных моноацилги- ппячинов (78) в экстракционных процессах.
""в качестве УФ-фотолабнльных защитны,; групп рекомендованы замещенные фенациловые эфиры (79) [325], (80) [325], (81) 4961 а также сложноэфирная группа на полимерном носителе И271 (см табл. 9.1.3). Сходные свойства были описаны для
° ов (83) [328]. В процессе пептидного синтеза карбоксиль- xv^rnvnnv можно защищать превращением в гидроксиметилан- тахиноновые эфиры (84). Такие эфиры легко расщепляются при фотолизе или при мягком восстановлении [329].
RCOO” N^RCOO” N^(158)(158)RCOO(CH3)^X (75) /г-2RCOO(CH3)^X (75) /г-2
RCOO” N^
RCOO” N^
(158)
(158)
RCOO(CH3)^X (75) /г-2
RCOO(CH3)^X (75) /г-2
ЛИТЕРАТУРА
И. О. House, «Modern Synthetic Reactions», 2nd edn., W. A. Benjamin, Menlo Park, California, 1972.
з.з.M. Fieser and. L. F. Fieser, «Reagents for Organic Synthesis», Wiley-Inter- science, New York, vols. 1—6, 1967—1977 [Л. Физер, M. Физер. Реагенты для органического синтеза. Пер. с англ./Под ред. И. Л. Кнунянца, Р Г Ко- стяновского, т. 1—7. М., Мир, 1970—1978].
з.
з.
4.5.4.5.A. Buehler and D. Е. Pearson, «Survey of Organic Syntheses», Wiley-In- terscience, New York, vol. 1, 1970 and vol. 2, 1977 [К. Бюлер, Д. Пирсон. Орг. синтезы. Пер. с англ. ч. 1—2. М., Мир, 1973].
4.
5.
4.
5.
^.ar[lS0n: and S. Harrison, «Compendium of Organic Synthetic Methods», Wiley-Interscience, New York, vol. 1, 1971 and vol. 2, 1974.
6.7.8.6.7.8.Synthesis», ed. J. McMurry and R. B. Miller, S R w;icA edi^; B- M,1ler and L. S. Hegedus, 1973; ed L. S. Hegedus and New York П' ^^* ed" B1 B’ Miller and L. G. Wade, 1975, Academic Press,
6.
7.
8.
6.
7.
8.
Yethods nin Organic Chemistry», ed. W. Theilheimer, up to 1976, 5 Karger, Basel, 1976. H
«Rodd’s СЬеВ «P1"1^168 °f Organic Synthesis», Methuen, London, 1968. and ed м р °п Ccrb°? ComPOunds», 2nd edn., ed. S. Coffey, Part Iе, 1973, " AnseB* Supplement to lc/ld, Elsevier, Amsterdam, 1965 and
з»
12.13.12.13.14.15.14.15.16.16.17.18.17.18.19.19.20.21.20.21.22.23.22.23.24.24.25.25.26.26.27.27.28.29.28.29.30.31.32.30.31.32.
12.
13.
12.
13.
14.
15.
14.
15.
16.
16.
17.
18.
17.
18.
19.
19.
20.
21.
20.
21.
22.
23.
22.
23.
24.
24.
25.
25.
26.
26.
27.
27.
28.
29.
28.
29.
30.
31.
32.
30.
31.
32.
F. D. Gunstone, in «Aliphatic Chemistry», volume 1, chapter 3 ed w d i and volume 3, chapter 5, ed. A. McKillop, Specialist Periodical Rennrku Chemical Society, London, 1973 and 1975.reports, The
E. W. Colvin, in «Aliphatic Chemistry», volumes 1 and 2 ed W Part-or .
mes 3 and 4, ed. A. McKillop, chapter 2, Specialist Periodical Reports VTh» Chemical Society, London, 1973, 1974, 1975, 1976.reports, rhe
«Oxidation in Organic Chemistry», part A,’ed. К. B. Wiberg, Academic Pre,, New York, 1965.c“'
J. Rocek and C. S. Ng, J. Org. Chem., 1973, 38, 3348.
P. Eaton and R. H. Mueller, J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 1014- «Oxidation in Organic Chemistry», part B, ed. W. S. Trahanovsky, Academic' Press, New York, 1973.’
I. Sam and H. E. Simmons, J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 4 024
R. Ruhoff, Org. Synth. Coll. Vol. 2, 1943, 315 [Дж. Рухофф. Синтезы орг препаратов. Сб. 2 — Пер. с англ./Под ред. Б. А. Казанского. М., Издатин- лит, 1949, с. 571].
С, Moureu and R. Chaux, Org. Synth. Coll. Vol. 1, 1941, 166 [С. Муре, P. Шо. Синтезы орг. препаратов, сб. 1, —Пер. с англ./Под ред. Б. А. Казанского. М., Издатинлит, 1949, с. 487].
Е. Campaigne and W. М. LeSuer, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 919.
E. J. Corey, N. W. Gilman, and В. E. Ganem, J. Amer. Chem. Soc., 1968 90, 5617.
T. A. Geissman, Org. Reactions, 1944, 2, 94 [7. А. Гейсман. Орг. реакции, сб. 1. — Пер. с англ./Под ред. А. Я. Берлина. М., Издатиилит. 1948, с. 106]. S. Selman and J. F. Eastham, Quart. Rev., 1960, 14, 221.
P. Deslongchamps, P. Atlani, D. Frehel, A. Malaval, and C. Moreau, Canad. J. Chem., 1974, 52, 3691 и цитированные там работы.
Т. Yamagishi, Т. Yoshimoto, and К. Minami, Tetrahedron Letters, 1971, 2795. С. H. Hassall, Org. Reactions, 1957, 9, 73; J. B. Lee and В. C. Uff, Quart. Rev., 1967, 21, 449.
Для теоретической модели см. V. A. Stoute, М. A. Winnik, and к G. Crizma- dia, J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96, 6388.
M. J. Bogdanowicz, T. Amberlang, and В. M. Trost, Tetrahedron Letters, 1973, 923; E. J. Corey, Z. Arnold, and J. Hutton, ibid., 1970, 307; E. J. Corey and R. Noyori, ibid., 1970, 311.n
McKillop, В. P. Swann, and E. C. Taylor, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 3340.
R. Story, B. Lee. С. E. Bishop, D. D. Denson, and P. R. Busch, J. Org. Chem., 1970, 35, 3059 и цитированные там работы; P. R. Story and P. Busch, in «Advances in Organic Chemistry», ed. E. C. Taylor, Wiley-Interscience, 1972, volume 8, p. 67; B. Lee, P. R. Story, and J. E. Sanderson, J. Org. Chem., 197b, 41, 2314.
G. Quinkert, Angew. Chem. Internat. Edn., 1965, 4, 211.
G. Carlson, J. H. A. Huber, and D. E. Henton, J. C. S. Chem. Comm., 19/3, 223
K- Chip and T. R. Lynch Canad. J. Chem., 1974, 52, 2249.
R. C. Fuson and B. A. Bull, Chem. Rev., 1934, 15, 275.
L. I. Smith, W. W. Prichard, and L. J. Spillane, Org. Synth. Coll. Vol. 3, 19bb,
33.33.£02’/. Corey, L A. Katzenellenbogen, N. W. Gilman, S. A. Roman, and B. 117. Erickson, J. Amer. Chern. Soc., 1968, 90, 5618.
33.
33.
34.35.34.35.R. D. Clark and С. H. Heathcock, Tetrahedron Letters, 1974, 1713, 202/.
34.
35.
34.
35.
/. I. Borowitz, V. Bandar co, M. Heyman, R. D. G Rigby and 8. и eng, 3 Org. Chem., 1973, 38, 1234 и цитированные там работы; Л R. Mahajan Н. С. Araujo, Synthesis, 1976, 111.
/. Becker and G. Ohloff, Helf. Chim. Acta, 1971 54, 2889.
R. A. Wohl, Helv. Chim. Acta, 1973, 56, 1826; Tetrahedron Letters 1973, 3 0 .
/. R. Schaeffer and A. O. Snoddy, Org. Synth. Coll Vol. 4 1963 19
/. Rocek and A. Riehl, J. Amer. Chem. Soc., 1967, 89, 6691; J. Org. Chem.,
1967, 32, 3569.
40 H. Kojima, S. Takahashi, and N. Hagihara, Tetrahedron Letters, 1973, Hamlin and A W Weston, Org. Reactions, 1957, 9, 1 \K. Э. Хэмлин, 4L£ У. Уэстот Орг. реакции, сб. 9.-Пер. с англ./Под ред. И. Ф. Луценко. 42. ^Р? ^Passman'and ^F.^V^Zal ar, Tetrahedron Letters, 1964, 3251 и цитированные там работы. hesis, ig7_, 35g. Carmack and M. A. Spielman, Org. Lpfinns 1946 3, 83 [Al. Кармак, M. А. Шпильман. Орг. реакции, сб. 3,— Прп с англ/Под ред. К. А. Кочешкова. М., Издатинлит, 1951, с. 88].
A S Kende, Org. Reactions, 1960, 11, 261 [Э. С. Кенде. Орг. реакции, ' fl — Пер. с англ./Под ред. И. Ф. Луценко. М., Мир, 1965, с. 267]; для примеров см. D. W. Goheen and W. R. Vaughan, Org. Synth. Colt Vol. 4, 1963, 594, and C. Rappe, Org. Synth., 1973, 53, 123.
L G. Donaruma and W. Z. Heldt, Org. Reactions, 1960, 11, 1; D.H.R.Bar- " ton, M. J. Day, R. H. Hesse, and M. M. Pechet, Chem. Comm., 1971, 945 ул’ Г. Донарума, В. 3. Хельдт. Орг. реакции, сб. 11, —Пер. с англ./Под ред. И. Ф. Луценко. М., Мир, 1965, с. 7].
Р. A. S. Smith, in «Molecular Rearrangements», ed. P. de Mayo, Wiley-Inter' science, New York, 1963, volume 1, p. 501.
R. U. Lemieux and E. von Rudlojj, Canad. J. Chem., 1955, 33, 1701, 1710; ' E. von Rodloff, ibid., p. 1714; S. IF. Pelletier, K. N. Iyer, and C. W. J. Chang, J. Org. Chem., 1970, 35, 3535.
A McKHiop, О. H. Oldenziel, R. L. Robey, В. P. Swann, and E. C. Taylor, ' J.’Amer. Chem. Soc., 1971, 93, 7331.
A. McKUlop, Pure Appl. Chem., 1975, 43, 463.
/. B. Bush and H. Finkbeiner, J. Amer. Chem. Soc., 1968, 90, 5903.
Ё. I. Heiba, R. M. Dessau, and W. J. Koehl, J. Amer. Chem. Soc., 1968, 90,
52.53.54.52.53.54.5905; Е. 1. Heiba, R. M. Dessau, and. P. G. Rodewald, J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96, 7977.
52.
53.
54.
52.
53.
54.
M. Okano, Chem. and Ind. (London), 1972, 423.
H.-H. Vogel, Synthesis, 1970, 99.
P. L. Southwick, Synthesis, 1970, 628.
G. I. Nikishin, M. G. Vinogradov, and T. M. Fedorova, J. C. S. Chem. Comm., 1973, 693.
Я. T. Эйдус, А. Л. Лапидус, К. В. Пузицкий, Б. К- Нефедов.—Усп. химии, 1971, 40, 806; 1973, 42, 442.
A. Schoenberg, I. Bartoletti, and R. F. Heck, J. Org. Chem., 1974, 39, 3318; A. Schoenberg and R. F. Heck, ibid., p. 3327.
/. Tsuji, «Organic Synthesis by Means of Transition Metal Complexes», Sprin- ger-Verlag, Berlin, 1975; A. P. Kozikowski and H. F. Wetter, Synthesis, 1976, 561; L. Cassar, P. Chiusoli, and F. Guerrieri, ibid., 1973, 509; C. W. Bird, Chem. Rev., 1962, 62, 283; C. W. Bird, «Transition Metal Intermediates in Organic Synthesis», Logos Press, London, 1967; R. F. Heck, Adv. Catalysis, 1977, 26, 323.
59" L P" ^°^man' S. R. Winter, and R. G. Komoto, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 249; /. P. Coilman, Accounts Chem. Res., 1975, 8, 342.
Fel1 and F- J- McQuillin, J. C. S. Perkin I, 1972, 2096.
и Haa^> Or£- synth- 1966, 46, 72.
H. Roch and W. Haaj, Org. Synth., 1964, 44, 1.
h a °^’rPnem" Ber., 1967, 100, 978; K. Bott and H. Hellman, in «Newer Met- vOrganic Chemistry», ed. W. Foerst, Academic Press, New
64.65.64.65.York, 1977, vol. 6, p. 67.
64.
65.
64.
65.
м H‘ S,ano* and J- ^oda, J- Org. Chem., 1973, 38, 2016.
66.66.Karasch and O. Relnmuth, «Grignard Reactions of Nonmetallic Sub- stances», Prentice-Hall, New Jersey, 1954, pp. 913—960.
66.
66.
Morton- Org. Reaictions, 1955, 8, 258 [Г. Гилман. Opr.
67.67.1956 c 333] °^e9" C аигл-/ПоД ред. IO. А. Арбузова. M., Издатинлит,
67.
67.
E. J. Corey and R. H. K. Chen, J. Org. Chem., 1973, 38, 4086.
J. F. Normant, G. Cahiez, C. Chuit and 1 VilUnmo т n ——
54, C53.vtlheras, J. OrganometaTlTc CheS?
H. J. Bestmann, Th. Denzel, and H Salbaum„
34;Pa-34;Pa-м BTerUner' Or8- Reactions, 1949, 5, 229 [^ ^планер Onr*974, *275' M„ Издатинлит, 1951, c. 195]; A. G Peto in «FriB^i r акции’ сб- 5. Reactions», ed. G. A. Olah, Wiley-Interscience 1963 volum? anid ^elated see also G. A. Olah and J. A. Olah, ibid., chapter 39 ’’ C,apter
34;
Pa-
34;
Pa-
В. K. Euranto, in «The Chemistry of Carboxylic АсМ«, о
72.73.72.73.tai, Wiley-Interscience, New York, 1969 chapter 11 d Esterss>’ ed- s- I. McMurry, Org. Reactions, 1976, 24, 187.
72.
73.
72.
73.
43,43,74.75.76.77.78.74.75.76.77.78.F.^Elsinger, J. Schreiber, and A. Eschenmoser, Helv. Chim. Acta, I960,
43,
43,
74.
75.
76.
77.
78.
74.
75.
76.
77.
78.
Р. D. G. Dean, J. Chern. Soc., 1965 6655
I. McMurry and. G. B. Wong, Synth. Comm., 1972 2 389
n л FeutrUl and R. N- Mirrington, Austral. J. Chern. 1972 Joflnson< Tetrahedron Letters,’ 1970’ 4459 Muller and B. Siegfried, Helv. Chim. Acta 1974 57 957
80.80.P. S. Manchand, Chern. Comm., 1971, 667.
80.
80.
^паНпP^ish’ Tetrahedron Letters, 1972, 3987; E. J. Parish,
81.82.83.81.82.83.and D. H. Miles, J. Org. Chern., 1973, 38, 1223.
81.
82.
83.
81.
82.
83.
w>Un% an^ M- ^ Lyster, J. Amer. Chern. Soc., 1977, 99, 968
R. B. Woodward, Pure Appl. Chern., 1973, 33, 145
84.84.Shahak and У Sasson, J. Amer. Chern. Soc., 1973, 95, 3440; об амид-аиио- иах см. также: Е. Н. White, ibid., 1955, 77, 6011
84.
84.
85.86.85.86.f- G- G“ssman’ P- К- °- Hodgson, and R. I. Balchunis, J. Amer. Chern Soc o’, *275; Для затрудненных эфиров см.: Р. G. Gassman and W. W. Schenk, J. Org. Chern., 1977, 42, 918.
85.
86.
85.
86.
H. L. Vaughn and M. D. Robbins, J. Org. Chem., 1975 40, 1187.
T. Mukaiyama, K. Kamio, S. Kobayashi, and H. Takei, Chem Letters, 1973 357.
S. E. Diamond, B. Grant, G. M. Tom, and H. Taube, Tetrahedron Letters, 1974, 4025.
S. Paraskewas, Synthesis, 1974, 574.
G. Jones, Org. Reactions, 1967, 15, 204.
F. W. Bergstrom, Chem. Rev., 1944, 35, 153.
A. P. Krapcho and D. S. Kashdan, Tetrahedron Letters, 1975, 707.
В. M. Trost and T. J. Fullerton, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 292; В. M. Trost and T. J. Dietsche, ibid., p. 8200; В. M. Trost and P. E. Strege, ibid., 1977, 99, 1649.
A. P. Krapcho and A. J. Lovey, Tetrahedron Letters, 1973, 957.
A. P. Krapcho, E. G. E. Jahngen, A. J. Lovey, and F. W. Short, Tetrahedron Letters, 1974, 1091; C. Liotta and F. L. Cook, ibid., p. 1095; D. H. Hunter and R. A. Perry, Synthesis, 1977, 37.
Y.-N. Kuo, F. Chen, C. Ainsworth, and J. J. Bloomfield, Chem. Comm., 1971, 136.
В. M. Trost, H. C. Arndt, P. E. Strege, and T. R. Verhoeven, Tetrahedron Letters, 1976, 3477; В M Trost and T. R. Verhoeven, J. Amer. Chem. Soc., 1977, 99, 3867.
См., однако: H. D. Durst e. a. J. Org. Chem., 1974, 39, 3271.
С. P. Casey and D. F. Marten, Tetrahedron Letters. 1974, 925, S. Kobayashi, H. Takei and T. Mukaiyama, Chem. Letters, 1973, 1097.
R. M. Coates and J. E. Shaw, J. Org. Chem., 1970 35, 2597 2601.
К. K. Knutson and J. E. Shaw, J. Org. Chem., 1971, 36, 1151
H. Stetter, in «Newer Methods of Preparative Organic Chemistry», ed. W. erst, Academic Press, New York, 1963, volume 2, p. 51.M
A. 1. Meyers, «Heterocycles in Organic Synthesis», Wiley-Interscience, York, 1974.
D. R. White and D. K. Wu, J. C. S. Chem. Comm., 1974, 988
H. Wynberg and A. Logothetis, J. Amer. Chem. Soc., 1956 78 У58.
’05. A. 1. Meyers and D. Haidukewych, Tetrahedron Letters, 1972, dUdi.
and.96,and.96,w Collington, Chem. and Ind. (London), 1973, 987; A. I. Meyers В ’« Angew. Chem. Internal. Edn, 1976 15, 270.107 A. L Meyers, G. Knaus, and K. Kamata, J. Amer. Chem. Soc., 1974,108 A8/. Meyers and G. Knaus J. Amer. Chem. Soc., 1974 96 6508A I Metiers and K. Kamata, J. Amer. Chem. Soc., 1976, 98, 2290.IJ Schoelkopf R- Schroder, and D. Stafforsl, Annalen, 1974, 44.G RMalone and A. I. Meyers, J. Org. Chem., 1974, 39, 618.2 G R Malone and A. I. Meyers, J. Org. Chem., 1974, 39, 623.mЯ S Court J Orm Chem.. 1972. 37. 1926: P. F. Jonesw Collington, Chem. and Ind. (London), 1973, 987; A. I. Meyers В ’« Angew. Chem. Internal. Edn, 1976 15, 270.107 A. L Meyers, G. Knaus, and K. Kamata, J. Amer. Chem. Soc., 1974,108 A8/. Meyers and G. Knaus J. Amer. Chem. Soc., 1974 96 6508A I Metiers and K. Kamata, J. Amer. Chem. Soc., 1976, 98, 2290.IJ Schoelkopf R- Schroder, and D. Stafforsl, Annalen, 1974, 44.G RMalone and A. I. Meyers, J. Org. Chem., 1974, 39, 618.2 G R Malone and A. I. Meyers, J. Org. Chem., 1974, 39, 623.mЯ S Court J Orm Chem.. 1972. 37. 1926: P. F. Jones1У M 'f ^Lappert71. C. S. Chem. Comm., 1972, 526; D. Seebach. В.-Th. Grobel, A К Beck, M. Braun, and K.-H. Geiss, Angew. Chem. Internal. Edn., 1972,
and.
96,
and.
96,
w Collington, Chem. and Ind. (London), 1973, 987; A. I. Meyers В ’« Angew. Chem. Internal. Edn, 1976 15, 270.
107 A. L Meyers, G. Knaus, and K. Kamata, J. Amer. Chem. Soc., 1974,
108 A8/. Meyers and G. Knaus J. Amer. Chem. Soc., 1974 96 6508
A I Metiers and K. Kamata, J. Amer. Chem. Soc., 1976, 98, 2290.
IJ Schoelkopf R- Schroder, and D. Stafforsl, Annalen, 1974, 44.
G RMalone and A. I. Meyers, J. Org. Chem., 1974, 39, 618.
2 G R Malone and A. I. Meyers, J. Org. Chem., 1974, 39, 623.
mЯ S Court J Orm Chem.. 1972. 37. 1926: P. F. Jones
w Collington, Chem. and Ind. (London), 1973, 987; A. I. Meyers В ’« Angew. Chem. Internal. Edn, 1976 15, 270.
107 A. L Meyers, G. Knaus, and K. Kamata, J. Amer. Chem. Soc., 1974,
108 A8/. Meyers and G. Knaus J. Amer. Chem. Soc., 1974 96 6508
A I Metiers and K. Kamata, J. Amer. Chem. Soc., 1976, 98, 2290.
IJ Schoelkopf R- Schroder, and D. Stafforsl, Annalen, 1974, 44.
G RMalone and A. I. Meyers, J. Org. Chem., 1974, 39, 618.
2 G R Malone and A. I. Meyers, J. Org. Chem., 1974, 39, 623.
mЯ S Court J Orm Chem.. 1972. 37. 1926: P. F. Jones
M.' Mikolajczyk, S. Grzejsxcxak, A. Zatorski, and B. Mlotkowska, Tetrahedron Letters, 1976, 2731.
. E. J. Corey and G. Markl, Tetrahedron Letters, 1967, 3201.
K. Ogura and G. Tsuchihashi, Tetrahedron Letters, 1972, 1383.
117^ K. Ogura, S. Furukawa, and G. Tsuchihashi, Chem. Letters, 1974, 659.
118* L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 599.
9" E. C. Taylor, R. L. Robey, and A. McKillop, Angew. Chem. Internal. Edn., 1972, 11, 48; E. C. Taylor, R. L. Robey, D. K. Johnson, and A. McKillop, Org. Synth., 1976. 55, 73.
E. C. Taylor, R. L. Robey, and A. McKillop, J. Org. Chem,, 1972, 37, 2798.
L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 601.
A. С. Cope, H. L. Holmes, and H. 0. House, Org. Reactions, 1957, 9, 107 [A. H. Коп, X. Л. Холмс, Г. О. Хаус. Орг. реакции, сб. 9. — Пер. с англ./Под ред. Й. Ф. Луценко, М., Издатинлит, 1959, с. 125].
Р. L. Greger, J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 1396.
P. E. Pfeffer and L. S. Silbert, J. Org. Chem., 1970, 35, 262.
B. Angelo, Bull. Soc. chim. France, 1970, 1848; S. Watanabe, K. Suga, T. Fujita, and K. Fujiyoshi, Israel J. Chem., 1970, 8, 731.
P. L. Greger, J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 1397; Org. Synth., 1970, 50, 58.
G. W. Moersch and A. R. Burkett, J. Org. Chem., 1971, 36, 1149.
P. E. Preffer, E. Kinsel, and L. S. Silbert, J. Org. Chem., 1972, 37, 1256.
P. E. Pfeffer, L. S. Silbert, and E. Kinsel, Tetrahedron Letters, 1973, 1163 и цитированные там работы; см. также: I. A. Katzenellenbogen and A. L. Сгит- rine, J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96, 5662.
M. W. Rathke, J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 3222; Org. Synth., 1973, 53, 66.
M. W. Rathke and A. Lindert, J. Amer. Chem. Soc., 1971, 93, 2318.
M. W. Rathke and D. F. Sullivan, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 3050.
H. C. Brown, M. M. Midland, and A. B. Levy, J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 3662.
J. Hooz and R. B. Layton, Canad. J. Chem., 1972, 50, 1105.
J. Hooz, J. N. Bridson, J. G. Calzada, H. C. Brown, M. M. Midland, and A. B. Levy, J. Org. Chem., 1973, 38, 2574.
R. L. Shriner, Org. Reactions, 1942, 1, 1 [А Шрайнер. Орг. реакции, сб. 1.— Пер. с англ./Под ред. А. Я. Берлина. М., Издатинлит, 1948, с. 9]; М. W. Rathke, Org. Reactions, 1975, 22, 423.
М. W. Rathke and A. Lindert, J. Org. Chem., 1970, 35, 3966.
J. F. Ruppert and J. D. White, J. Org. Chem., 1974, 39, 269.
A N. Lacey, Adv. Org. Chem., I960, 2, 213; G. Quadbeck, in «Newer Methods of Preparative Organic Chemistry», ed. W. Foerst, Academic Press, New York, n963’ volume2, p. 133.
r l;Paetz°ld and S. Kosma, Chem. Ber., 1970, 103, 2003.
L Vuitel and A. Jacot-Guillarmod, Helv. Chim. Acta, 1974, 57, 1703; L. Vui- г л Pa^acc^L and A. Jacot-Guillarmod, ibid., p. 1713.
I n ^°PPel and M- D- Kinnick, Tetrahedron Letters, 1974, 711.
. D. Bergelson and M. M. Shemyakin, in «Newer Methods of Preparative Or- hemistry», ed. W. Foerst, Academic Press. New York, 1968, volume 5, p. 1d4; in «The Chemistry of Carboxylic Acids and Esters», ed. S. Patai, Wi-
IS,IS,]#““' №" V°rk' *969' P' 295: Ж S' W^«=* Or,. Re„l«
IS,
IS,
1970, 103, 685,1970, 103, 685,144 201/ Bestmann’ H1 Dornauer> and K. Rostock, Chern. Ber
1970, 103, 685,
1970, 103, 685,
K. Shimoji, H. Taguchi, K. Ochima, H. Yamamoto, and H Nozobi г л Ghem Soc. 1974, 96' 1620; T" Ta8uchi, ^ Shimoji, H Yamamoto and h T' zaki, Bull. Chern. Soc. Japan, 1974, 47, 2529.Ю’ and "' ^°‘
waq- HartzellR’ °' F- Sullivan, and M. IF. "Rathke, Tetrahedron Letters 1974 1403; для а,Р-ненасыщенных кислот см.: Р. A Grieco С I Iд
L S. Burke, J. С. S. Chem. Comm., 1975, 537.’' " W<mg’ and
M" F“masa1’ Y- Nagai, Tetrahedron Letters, 1974 4005
J R Johnson, Org. Reactions, 1942, 1, 210 [Дж. P. Джонсон. Орг. реакции
См cc l^pp 660—6бГОД Р6Д AБерлина. M., Издатинлит, 1948, c. 267]’
150.151.150.151.152.153.154.152.153.154.155.155.156.157.158.159.160.156.157.158.159.160.161.161.162.163.164.165.162.163.164.165.166.167.168.166.167.168.169.170.169.170.171.171.172.172.G. H. Posner, Org. Reactions, 1972, 19, 1.
150.
151.
150.
151.
152.
153.
154.
152.
153.
154.
155.
155.
156.
157.
158.
159.
160.
156.
157.
158.
159.
160.
161.
161.
162.
163.
164.
165.
162.
163.
164.
165.
166.
167.
168.
166.
167.
168.
169.
170.
169.
170.
171.
171.
172.
172.
E'01 4W’ and T' Yoshida, J. Org. Chem., 1974, 39, 2321- E. Negishi
and T. Yoshida, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 6837.8
К. B. Sharpless and R. F. Lauer, J. Amer. Chem. Soc., 1973 95 2697
В. M. Trost and T. N. Salzmann, J. Amer. Chem. Soc., 1973,’ 95,’ 6840
В. M. Trost, T. N. Salzmann, and K. Hiroi, J. Amer. Chem. Soc, 1976, 98 4887 и цитированные там работы.’’ ’
М. IF. Rathke and D. F. Sullivan, Tetrahedron Letters, 1972, 4249; J. L. Hermann, G. R. Kiesczykowski, and R. H. Schlessiner, ibid., 1973, 2433.
H. C. Brown and H. Nambu, J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 1761.
Bochi, M. Cushman, and H. Wuest, J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96, 5563.
J. E. Baldwin and J. A. Walker, J. C. S. Chem. Comm., 1972, 354.
G. Andrews and D. A. Evans, Tetrahedron Letters, 1972, 5121.
R. T. Arnold and C. Hoffman, Synth. Comm., 1972, 2, 27; о других подходах см.: R. I. Trust and R. Ё. Ireland, Org. Synth., 1973, 53, 116.
R. E. Ireland, R. H. Mueller, and A. K. Willard, J. Amer. Chem. Soc., 1976,98, 2868; J. Boyd, W. Epstein, and G. Frater, J. C. S. Chem. Comm., 1976, 380.
IF. C. Still and M. J. Schneider, J. Amer. Chem. Soc., 1977, 99, 948.
J. E. Baldwin and J. A. Walker, J. C. S. Chem. Comm., 1973, 117.
R. K. Hill, R. Soman, and S. Sawada, J. Org. Chem., 1972, 37, 3737.
Takahashi, K. Oshima, H. Yamamoto, and H. Nozaki, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 5803.
Kuwajima and У. Doi, Tetrahedron Letters, 1972. 1163.
E. J. Corey and I. Kuwajima, Tetrahedron Letters, 1972, 487.
P. Marino and D. M. Floyd, J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96, 7138; but see P. A. Grieco, C.-L. J. Wang, and G. Majetich, J. Org. Chem., 1976, 41, 726. M. P. Periasamy and H. M. Walborsky, J. Org. Chem., 1974, 39, 611.
О. H. Oldenziel and A. M. van Leusen, Tetrahedron Letters, 1974, 163, 167: ibid., 1973, 1357; D. M. Orere and С. B. Reese, J. C. S. Chem. Comm., 1977,
U. Schollkopf, R. Schroder, and E. Blume, Annalen, 1972, 766, 130; N.Sch№ kopf and R. Schroder, Angew. Internat. Edn., 1973, 12, 407; see also Ret. • IF. E. Bachman and IF. S. Struve, Org. Reactions, 1942,1, 38 [В. Бахман, В. Струве. Орг. реакции, сб. 1. — Пер. с англ./ Под ред. А. Я. Берлигга. ■> Издатинлит, 1948, с. 53]; V. Lee and М. S. Newman, Org. Synth., ,’
77.
173.174.173.174.Е. J. Corey and D. E. Cane, J. Org. Chem., 1970, 35, 3405.I
173.
174.
173.
174.
A. Murray and D. L. Williams, «Organic Syntheses with Isotopes», P and II, Wiley-Interscience, New York, 1958; see also M Zielinski, in « mistry of Corboxylic Acids and Esters», ed. S- Patai, Wiley-Intersci
York, 1969, p. 453., „n
A. Szabolics, J. Szammer, and L. Noszkd, Tetrahedron 1974, oU, о • g
J. L. Garnett, B. Halpern, and R. S. Kenyon, J. C. S. Chem. Comm., I3i“, see also A. N. Yeo, Chem. Comm., 1971, 609.
D. A. Robinson, J. C. S. Chem. Comm., 1974, 345.
C A Townsend, Т. Scholl, and D. Arigoni, J. C. S. Chem. Comm., 1975, 921.
P Manitto, D. Monti, P. Gramatica, and E. Sabbioni, J. C. S. Chem. Comm., * 1 ^73 563
См., например, cc. 92, 107—109, 151, 164, 178.
1" IF Theilacker, in Houben-Weyl «Methoden der Orgamschen Chemie», ed. ’ E Muller, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1955, volume 4/2, p. 505.
R T Major and J. Finkelstein, J. Amer. Chem. Soc., 1941, 63, 1368.
H J. Bestmann, H. Scholtz, and E. Kranz, Angew. Chem. Internat. Edn., 1970, 9 796
«Handbook of Chemistry and Physics», 57th edn., ed. R. C. Weast, CRC, Ohio, ' 1976; о рКа алкиновых кислот см.: G. H. Mansfield and M. C. Whiting, J. Chem. Soc., 1956, 4761.
M. Simonetta and S. Carr a, in «The Chemistry of Carboxylic Acids and Es- ' ters», ed. S. Patai, Wiley-Interscience, New York, 1969, p. 1.
L. Eberson, in «The Chemistry of Carboxylic Acids and Esters», ed. S. Patai, Wiley-Interscience, New York, 1969, p. 211.
C. Agami, Bull. Soc. chim. France, 1974, 869.
R. Yamdagni, T. B. McMahon, and P. Kebarle, J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96, 4035; R. Yamdagni and P. Kebarle, ibid., 1973, 95, 4050.
I. S.’ Jen and T. D. Thomas, J. Amer. Chem. Soc., 1975, 97, 1265.
D. Bethell and V. Gold, «Carbonium Ions», Academic, New York, 1967; «Carbonium Ions», ed. G. A. Olah and P. von R. Schleyer, Wiley-Interscience, New York, 1968, volumes I—IV [Д. Бетел, В. Голд. Карбониевые ионы. — Пер. с англ./Под ред. И. П. Белецкой. М., Мир, 1970]; для деталей по протонированию простейших кислот см.: G. A. Olah, А. М. White, and D. Н. O’Brien, ibid., volume IV, chapter 31.
G. A. Olah, K- Dunne, Y. K. Mo, and P. Szilagyi, J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 4200.
G. A. Olah, «Friedel-Crafts Chemistry», Wiley-Interscience, New York, 1973. 193. H. P. Treffers and L. P. Hammett, J. Amer. Chem. Soc., 1937, 59, 1708.
L. R. Fisher and D. G. Oakenfull, Chem. Soc. Rev., 1977, 6, 25.
J. H. Fendler and E. J. Fendler, «Catalysis in Micellar and Macromolecular Systems», Academic Press, New York, 1975.
Для общей информации см., например: D. Н. Williams and I. Fleming, «Spectroscopic Methods in Organic Chemistry», 2nd edn., McGraw-Hill, 1973; S. F. Dyke, A. J. Floyd, M. Sainsbury, and R. S. Theobald, «Organic Spectroscopy», Penguin, London, 1971. Для более специальной информации см.: К. Nakanishi, «Infrared Absorption Spectroscopy», Holden-Day, San Francisco, 1962 [/(. Наканиси. Инфракрасные спектры и строение органических молекул. — Пер. с англ./Под ред. А. А. Мальцева. М., Мир, 1965J; A. I. Scott, «Interpretation of the Ultraviolet Spectra of Natural Products», Pergamon, Oxford, 1964; H. Budzikiewicz, C. Djerassi, and D. H. Williams, «Interpretation of Mass Spectra of Organic Compounds», Holden-Day, San . Francisco, 1964 [F. Будзикевич, К. Джерасси, Д. Уильямс. Интерпретация масс-спектров органических соединений.— Пер. с англ./Под ред. Н. С. Вульфсона. М., Мир, 1966]; /. Н. Веупоп, R. A. Saunders, and А. Е. Williams, «The Mass Spectra of Organic Molecules», Elsevier, Amsterdam, 1968; L. M. lackman and S. Sternhell, «Applications of N. M. R. Spectroscopy in Organic Chemistry», Pergamon, Oxford, 1969; J. B. Stothers, «Carbon-13 N. M. R. Spectroscopy», Academic Press, New York, 1972, G. C. Levy and G. L. Nelson, «Carbon-13 N. M. R. for Organic Chemists», Wiley-Interscience, New York, 1972 [ Г. Леви, Г. Нельсон. Руководство по ядерному магнитному резонансу углерода-13 для химиков-органиков. М., Мир, 1975]; F. W. Wehrli and Т. Wirthlin, «Interpretation of Carbon-13 Spectra», Heyden, London, 1976.
Ino" T' Neilsen, J. Org. Chem., 1957, 22, 1539.
^а^с^е11, Chem. and Ind. (London), 1974, 683.
d ^f.s^onEchamps, Tetrahedron, 1975, 31, 2463; см. также обзоры «Organic Reaction Mechanisms», Wiley-Interscience, New York, начиная c 1965 r. и далее.
D P N. Satchell and R. S. Satchell, Chem. Soc. Rev., 1975, 4, 231.
V. I. Stenberg and G. F. Vesley, J. Org. Chem., 1971, 36, 2548.
E. C. В losseq, L. M. Turner, and D, C. Neckers, Tetrahedron Letters, 1973
^Berlin, H. B. Kagan, J.-L. Luche, and R. Setton, J. Amer. Chem. Soc., 1974
96 8113'
M F Ansell, in «The Chemistry of Acyl Halides», ed. S.Patai, Wiley-Inter " science, New York, 1972, chapter 2; см. также cc. 3.
S. D. Saraf and M. Zaki, Synthesis, 1973, 612.
J. B. Lee, J. Amer. Chem. Soc., 1966, 88, 3440.
T. Wieland and A. Seeliger, Chem. Ber., 1971, 104, 3992; L. E. Barstow and. V. J. Hruby, J. Org. Chem., 1971, 36, 1305.
E M. Kaiser and R. A. Woodruff, J. Org. Chem., 1970, 35, 1198; idem Org- Synth., 1971, 51, 96.
N. F. Albertson, Org. Reactions, 1962, 12, 157 [//. Ф. Альбертсон. Орг. реакции, сб. 12.— Пер. с англ./Под ред. И. Ф. Луценко. М., Мир, 1965, с. 1741
L. к Krimen, Org. Synth., 1970, 50, 1.
У. S. Klausner and M. Bodanszky, Synthesis, 1972, 453.
J. Rebek and D. Pettier, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 4052; A. F. Hegarty, M. T. McCormack, G. Ferguson, and P. J. Roberts, J. Amer. Chem. Soc., 197?’ 99 2015.
/. Rebek and D. Pettier, J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96, 1606.
W. Konig and R. Geiger, Chem. Ber., 1970, 103, 788, 2024.
H. A. Staab, Angew. Chem. Internat. Edn., 1962, 1, 351; H. A. Staab and. W. Rohr, in «Newer Methods of Preparative Organic Chemistry», ed. W. Foerst, Academic Press, New York, 1968, volume 5, p. 61.
H. A. Staab and G. Maleck, Chem. Ber., 1966, 99, 2955; 1972, 4747.
См., например: E. W. Colvin, T. A. Purcell, and R. A. Raphael, J. C. S. Perkin I, 1976, 1718.
K. Ninomiya, T. Shioiri, and S. Yamada, Tetrahedron, 1974, 30, 2151; для соответствующего цианида см.: S. Yamada, Y. Kasai, and T, Shioiri, Tetrahedron Letters, 1973, 1595.
Y. S. Klausner and M. Bodanszky, Synthesis, 1974, 549.
B. Castro and J. R. Dormoy, Tetrahedron Letters, 1972, 4747.
B. Castro and J. R. Dormoy, Tetrahedron Letters, 1973, 3243.
N. Yamazaki and F. Higashi, Bull. Chem. Soc. Japan, 1973, 46, 3821; ibid., 1974, 47, 170 и цитированные там работы.
N. Yamazaki, F. Higashi, and S. A. Kazaryan, Synthesis, 1974, 436.
N. Yamazaki, F. Higashi, and Y. Saito, Synthesis, 1974, 495.
T. Mukaiyama, R. Matsueda, and M. Suzuki, Tetrahedron Letters, 1970, 1901; :TC Mukaiyama, K. Goto, R. Matsueda, and M. Ueki, ibid., p. 5293.
H. Gerlach and A. Thalmann, Helv. Chim. Acta, 1974, 57, 2661.
E. J. Corey and К. C. Nicolaou, J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96, 5614; E. J. 00- rey, D. J. Brunelle, and P. J. Stork, Tetrahedron Letters, 1976, 3405.
E. J. Corey and D. J, Brunelle, Tetrahedron Letters, 1976, 3409.
S. Masamune, S. Kamata, and W. Schilling, J. Amer. Chem. Soc., 1975, У , 3515.
S. Masamune, H. Yamamoto, S. Kamata and A. Fukuzawa, J. Amer. Chem. Soc., 1975, 97, 3513.
T. Mukaiyama, M. Usui, E. Shimada, and K. Saigo, Chem. Letters, 1975, iuw, T. Mukaiyama, Angew. Chem. Internat. Edn., 1976, 15, 94.
T. Mukaiyama, H. Toda, and S. Kobayashi, Chem. Letters, 1976, 13.
B. Funke and W. Kantlehner, Chem. Ber., 1971, 104, 3711.
D. J. Raber and P. Gariano, Tetrahedron Letters, 1971, 4741.„
235a. A. H. Lewin and N. L. Goldberg, Tetrahedron Letters, 1972, 491; 1- qusa, I. Murase, and Y. Ito, J. Org. Chem., 1973, 38, 1753.
0. Mehta, Synthesis, 1972, 262.
H. D. Durst, Tetrahedron Letters, 1974, 2421._ ni„Her
J. E. Shaw and D. C. Kunerth, J. Org. Chem., 1974, 39, 1968; P. E. Р1аПв* and L. S. Silbert, J. Org. Chem., 1976, 41, 1373.
/. H. Clark and J. M. Miller, Tetrahedron Letters, 1977, 599.
O. Mitsunobi, T. Sano, and M. Wada, Bull. Chern. Soc. Japan, 1973, 46, 2833; ' H. Loibner and E. Zbiral, Helv. Chim. Acta, 1977, 60, 417.
R. A. Sheldon and J. К Kochi, Org. Reactions, 1972, 19, 279.
241" В. C. L. Weedon, Quart. Rev., 1952, 6, 380; W. H. Sharkey and С. M. Lang' Kammerer, Org. Synth., 1961, 41, 24, and S. Swann and W. E. Garrison, ibid., n 53.
G. E. Hawkes, J. H. P. Utley, and G. B. Yates, J. C. S. Chem. Comm., 1973, " 305; G. W. Gribble, J. K. Sanstead, and J. W. Sullivan, ibid., p. 735; L. Eber- son and G. Ryde-Petterson, Acta Chem. Scand., 1973, 27, 1159.
W. F. Maier and M. T. Reetz, J. Amer. Chem. Soc., 1975, 97, 3687.
J. K. Stille and M. T. Regan, J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96, 1508; /. K. Stille and R. W. Fries, ibid., p. 1514; J. K. Stille, F. Huang, and M. T. Regan, ibid., p 1518; K. S. Y. Lau, Y. Becker, F. Huang, N. Baenziger, and J. K. Stille, ibid., 1977, 99, 5664..
D. B. Bigley and J. C. Thurman, J. Chem. Soc. (B), 1968, 436.
F. Kienzle, G. W. Holland, J. L. Jernow, S. Kwoh, and P. Rosen, J. Org. Chem., 1973, 38, 3440.
D. H. R. Barton, I. H. Coates, and P. G. Sammes, J. C. S. Perkin I, 1973, 599.
K. Fujimori and S. Oae, Tetrahedron, 1973, 29, 65.
R. G. Johnson and R. K. Ingham, Chem. Rev., 1956, 56, 219; С. V. Wilson, Org. Reactions, 1957, 9, 332 [7. В. Вильсон. Орг. реакции, сб. 9. — Пер. с англ./Под ред. И. Ф. Луценко. М., Издатинлит, 1959, с.445]; N. J. Bunce and N. G. Murray, Tetrahedron, 1971, 27, 5323.
N. J. Bunce, J. Org. Chem., 1972, 37, 664; /. Cason and D. M. Walba, ibid., p. 669 и цитированные там работы.
A. McKUlop, D. Bromley, and Е. С. Taylor, J. Org. Chem., 1969. 34, 1172.
К. В. Becker, М. Geisei, С. A. Grob, and F. Kuhnen, Synthesis, 1973, 493.
D. H. R. Barton and E. P. Serebryakov, Proc. Chem. Soc., 1962, 309; D. H. R. Barton, H. P. Faro, E. P. Serebryakov, and N. F. Woolsey, J. Chem. Soc., 1965, 2438.
P. A. S. Smith, Org. Reactions, 1846, 3, 337 [77. А. С. Смит. Орг. реакции, сб. 3. — Пер. с англ./Под ред. К. А. Кочешкова. М., Издатинлит. 1951, с. 322].
Н. Wolff, Org. Reactions, 1946, 3, 307 [Л. Вольф. Орг. реакции, сб. 3. — Пер. с англ./Под ред. К. А. Кочешкова. М., Издатинлит, 1951, с. 293],
Е. S. Wallis and J. F. Lane, Org. Reactions, 1946, 3, 267 [3. С. Уэллис, Дж. Ф. Лэн. Орг. реакции, сб. 3. — Пер. с англ./Под ред. К. А. Кочешкова. М„ Издатинлит, 1951, с. 255].
117. Lwowski, Angew. Chem. Internal. Edn., 1967, 6, 897; T. L. Gilchrist and C. W. Rees, «Carbenes, Nitrenes and Arynes», Nelson, London, 1969.
S. Washburne, W. R. Peterson, and D. A. Berman, J. Org. Chem., 1972, 37, 1738; /. H. McMillan and S. Washburne, ibid., 1973, 38, 2982.
J. W. van Reijendam and F. Baardmann, Synthesis, 1973, 413.
A. Brandstrom, B. Lamm, and I. Palmertz, Acta Chem. Scand., 1974, B28, 699.
P. Radlick and L. R. Brown, Synthesis, 1974, 290.
J. G. Gleason and D. N. Harpp, Tetrahedron Letters, 1970, 3431; D. N. Harpp, L. Q. Bao, С. I. Black, R. A. Smith, and J. G. Gleason, ibid., 1974, 3235.
M. W. Rathke and A. Lindert, Tetrahedron Letters, 19 71, 3995.
G. A. Olah and J. Welch, Synthesis, 19 74, 652.
N. C. Deno, R. Fishbein, and С. E. Pierson, J. Amer. Chem. Soc., 19 70,92, 1451.
N. C. Deno, R. Fishbern, and J. C. Wyckoff, J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 5274.
F. Minisci, Synthesis, 1973, 1.
W. E. Billups, N. C. Deno, R. Fishbein, C. Pierson, R. Whalen, and J. C. Wyckoff, J. Amer. Chem. Soc., 1971, 93, 438; N. C. Deno, R. Fishbein. and C- ^yc^off. ibid., p. 2065.
97n n ^' ^C^’ D- I- Hunter, and T. Money, J. C. S. Chem. Comm., 1974, 865.
E. Mosettig, Org. Reactions, 1955, 8, 218 [3. Мозеттинг. Орг. реакции, сб. 8. — Пер. с англ./Под ред. Ю. А, Арбузова. М., Издатинлит, 1956, с .288].
Л О Bedenbaugh, J. Н. Bedenbaugh, W. Л. Bergin, and J. D. Adkins J ' Chem. Soc., 1970, 92, 5774.’ '
272 L. Horner and H. Roder; Chem. Ber., 1970, 103, 2984.
D. J. Raber and W. C. Guida, Synthesis, 1974, 808; M. R. Johnson B. Rickborn, Org. Synth., 1971, 51, 11.
J. Carnduff, Quart. Rev., 1966, 20, 169; E. R. H. Walker, Chem. Soc Pev 1976, 5, 23; M. N. Rerick, in «Reduction», ed. R. L. Augustine, Marcel Del'’ ker. New York, 1968, chapter 1.
/. C. Nordin, J. Heterocyclic Chem., 1966, 3, 531; see also ref. 105.
G. Doleschall, Tetrahedron Letters, 1974, 2649; 1975, 681; P, L Hall
R. B. Perfetti, J. Org. Chem., 1974, 39, 111.a
T. Mitsudo, T. Okajima, Y. Takegami, M. Tanaka, Y. Watanabe, and К Ya- mamoto, Bull. Chem. Soc. Japan, 1971, 44, 2569.
Y. Watanabe, M. Yamashita, T. Mitsudo, M. Igami, and У. Takegami Bull Chem. Soc. Japan, 1975, 48, 2490.
Y. Watanabe, M. Yamashita, T. Mitsudo, M. Igami, K. Tomi, and У. Takegami Tetrahedron Letters, 1975, 1063.
E. Mosettig and R. Mozingo, Org. Reactions, 1948, 4, 362 [3. Мозеттинг, P. Мозинго. Орг. реакции, сб. 4. — Пер. с англ./Под ред. К. А. Кочешкова’ М., Издатинлит, 1951, с. 337]; A. I. Rachlin, Н. Gurien, and D. Р. Wagner, Org. Synth., 1971, 51, 8.
J. D. Citron, J. Org. Chem., 1969, 34, 1977; S. P. Dent, C. Eaborn, and A. Pid- cock, Chem. Comm., 1970, 1703.
N. M. Yoon, C. S. Pak, H. C. Brown, S. Krishnamurthy, and T. P. Stocky, J. Org.Chem., 1973, 38, 2786; C. F.Lane, Chem. Rev., 1976, 76, 773.
M. G. Hutchings, T. E.Levitt, A.Pelter, and K. Smith, Chem. Comm.,1970,
347.
F.-C.Huang, L. F. HsuLee, R. S. D. Mittal, P. K. Ravikumar, J. A.Chan,
C. J.Sih, E. Caspi, andC. R. Eck,J. Amer. Chem. Soc., 1975, 97, 4144.
Cm. cc. 65, pp. 948—951.
M. J. Jorgenson, Org. Reactions, 1970, 18, 1; R. E. Levine and M. J. Karlen, J. Org. Chem., 1976, 41, 1176.
J. C. Floyd, Tetrahedron Letters, 1974, 2877.
G. H. Posner and С. E. Whitten, Org. Synth., 1976, 55, 122.
G. H. Posner, Org. Reactions, 1975, 22, 253; D. A. Shirley, ibid., 1955, 8, 28 [Д. А. Ширли. Орг. реакции, сб. 8. — Пер. с англ./Под ред. Ю. А. Арбузова. М., Издатинлит, 1956, с. 44]; J. F. Normant, Synthesis, 1972, 63.
С. Jallabert, N.-T. Luong-Thi, and H. Riviere, Bull. Soc. chim. France, 1970, 797.
F. Huet, G. Emptoz, and A. Jubier, Tetrahedron, 1973, 29, 479.
A. Meisters and T. Mole, Austral. J. Chem., 1974, 27, 1665.
A. J. Birch and G. Subba Rao, Adv. Org. Chem., 1972, 8, 1; H. Smith, «Organic Reactions in Liquid Ammonia» («Chemistry in Non-aqueous Ionising Solvents»), Wiley-Interscience, New York, 1963; R. G. Harvey, Synthesis 19< > 161; E. M. Kaiser, ibid., 1972, 391; M. Smith, in «Reduction», ed. R. L. Augustine, Marcel Dekker, New York, 1968, chapter 2.
D. Caine, Org. Reactions, 1976, 23, 1.
H. Normant, Russ. Chem. Rev. 1970, 39, 457; Angew. Chem. Internal.
1967, 6, 1046.’д - -Год?
R. L. Augustine, «Catalytic Hydrogenation», Edward Arnold, London, i • 297. D. G. Lee and J. R. Brownridge, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 3033; A. o.
berg, C. J. Deutsch, and J. RoSek, ibid., p. 3034..,
Как интересный вариант см.: S. Terashima and S. Jew, Tetrahedron Lei 1977, 1005., ,
W. E. Barnett and W. H. Sohn, J. C. S. Chem. Comm., 1972, 472; Tetrahe Letters, 1972, 1777; W. E. Barnett and J. C. McKenna, Chem. Comm., - 551; Tetrahedron Letters, 1971, 2595., c per-
R. C. Cambie, R. C. Hayward, J. L. Roberts, and P. S. Rutledge, J. G.
kin I, 1974, 1864.
L. do Amaral and S. C. Melo, J. Org. Chem,. 1973, 38, 800.
«Friedel-Crafts and Related Reactions», ed. G. A. Olah, Wiley-Interscience, New York, 1963, volumes I—IV; см. также cc. 192.
Ref. 293; см. также cc. 1, pp. 199—203.
Al. E. Kuehne and B. F. Lambert, Org. Synth., 1963, 43, 22.
M. D. Bachi, J. IF. Epstein, Y. Herzberg-Minzly, and H. J. E. Loewenthal, J. Org. Chern., 1969, 34, 126.
H. van Bekkum, С. B. van den Bosch, G. van Minnen-Pathuis, J. C. De Mos, and A. M. van Wijk, Rec. Trav. chim., 1971, 90, 137 и цитированные там работы.
Е. Haslam, in «Protective Groups in Organic Chemistry», ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, London, 1973, chapter 5 [Защитные группы в органической хи- мии/Под ред. Дж. Мак-Оми. — Пер. с англ. М., Мир, 1976, часть 5].
N. Kornblum and A. Scott, J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96, 590.
A. К. Bose, S. D. Sharma, J. C. Kapur, and M. S. Manhas, Synthesis, 1973 216.
E. J. Corey and C. U. Kim, J. Org. Chem., 1973, 38, 1233.
F. M. Huber, R. C. Chauvette, and B. G. Jackson, in «Cephalosporins and Penicillins», ed. E. H. Flynn. Academic Press, New York, 1972, chapter 2.
A. L. McCloskey, G. S. Fonken, R. W. Kluiber, and W. S. Johnson, Org Synth Coll. Vol. 4, 1963, 261.
H. van Bekkum, J. IF. M. De Graaf, J. A. Hagendoorn, D. P. Roelofsen, and H. M. Verschoor, Rec. Trav. chim., 1970, 89, 193.
G. W. Kenner and J. H. Seely, J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 3259.
A. IF. Miller and C. J. M. Stirling, J. Chem. Soc. (C), 1968, 2612.
T.-L. Ho and С. M. Wong, J. C. S. Chem. Comm. 1973, 224; Synth. Comm 1973, 3, 145.
J. B. Hendrickson and C. Kandall, Tetrahedron Letters, 1970, 343; J. C. Sheehan and G. D. Davies, J. Org. Chem., 1964. 29, 2006.
R. B. Woodward, K. Hausler, J. Gosteli, P. Naegeli, W. Oppolzer, R. Ramage, S. Ranganathan, and H. Vorbruggen, J. Amer. Chem. Soc., 1966, 88, 852; G. Just and K. Grozin ger, Synthesis, 1976, 457.
V. Marinier, Y. C. Kim, and J.-M. Navarre, Canad. J. Chem., 1973, 51, 208.
T.-L. Ho, Synthesis, 1974, 715.
T.-L. Ho and С. M. Wong, Synth. Comm., 1974, 4, 307.
A. I. Meyers, D. L. Temple, D. Haidukewych, and E. D. Mihelich, J. Org. Chem., 1974, 39, 2787.
D. H. R. Barton, M. Girijavallabhan, and P. G. Sammes, J. C. S. Perkin I, 1972 929.
T.-L. Ho, H. C. Ho and С. M. Wong, Synthesis, 1972, 562.
J. C. Sheehan and K. Umezawa, J. Org. Chem., 1973, 38, 3771.
A. W. Oxford, J. C. Sheehan, and R. Wilson, J. Amer. Chem. Soc., 1971, 93, 7222.
D. H. Rich and S. K. Gurwara, J. C. S., Chem. Comm., 1973, 610.
B. Amit and A. Patchornik, Tetrahedron Letters, 1973, 2205.
D. S. Kemp and J. Reczek, Tetrahedron Letters, 1977, 1031.
ДИКАРБОНОВЫЕ И ПОЛИКАРБОНОВЫЕКИСЛОТЫ
А. Кокс (University of Warwick^
МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ДИ- И ПОЛИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
В данном разделе будет подробно рассмотрен набор общих методов получения ди- и поликарбоновых кислот. Основное внимание будет уделено методам синтеза этих соединений, отличающихся от таковых для получения монокарбоновых кислот.
Карбоксилирование и алкоксикарбонилирование
Карбоксильная группа может быть введена двумя путями. Пеп- вый путь состоит в применении моноксида углерода в присутствии катализатора, чаще всего металлорганического соединения. Второй путь использует реакцию карбаниона с диоксидом углерода" Оба эти метода мы рассмотрим раздельно. '
Карбоксилирование моноксидом углерода
Этому важному методу получения дикарбоновых кислот посвящен обзор [1]. Типичный пример — синтез малеиновых ангидридов при реакции ацетилена с карбонилом железа в водной щелочи {схема (1)}. Продукт реакции (1) при окислении феррицианидом калия или азотной кислотой дает малеиновый ангидрид. Алкоксикарбонилирование органических галогенидов (RHal) карбонилом никеля и алкоксидом щелочного металла разработано Кори с сотр. [2] и другими авторами, и применяется для синтеза сложных эфиров дикарбоновых кислот {схема (2)}. Другие примеры применения этого метода даны в разд. 9.1.1 и 9.8.1.
Fex(COL rC=CR — он R"Fex(COL rC=CR — он R"ОНо
Fex(COL rC=CR — он R"
Fex(COL rC=CR — он R"
<\,. K3Fe(CN)6
\Ре(СО)3 —U¥ Ъ (1)
Г^е(СО)3
ОН v 7О
(1)
КОВи-грет...
1(СН2)61 + Ni(CO)4 ** тпет-ВиОгСХСНгкСОгВи-трет (2)
грет-ВиОН
Модификацией этого метода получают мононитрилы {схема (3)}. По-видимому, не существует ограничений для использования этой реакции для синтеза динитрилов, хотя в оригинальной работе таких примеров не представлено. Малеинимиды можно получать с высоким выходом [3] по реакции дифенилацетилена, моноксида углерода и ароматического нитросоединения с использованием гексадекакарбонилгексародия {Rh6(CO)16} в качестве катализатора и третичным амином (пиридин, N-метилпирролидин) в качестве растворителя {схема (4)}. Моноксид углерода, по-видимому, выступает в этих реакциях как восстанавливающий и как карбонилирующий агент; механизм реакций сложен.
Алифатические а,Р- и р,у-непредельные амиды кислот взаимо действуют [4] с моноксидом углерода в присутствии подходяще1"® ■кобальтового катализатора с образованием имидов янтарной нЩ
+ K4Ni2(CN)6+ K4Ni2(CN)6МеОНKCNМеОНKCN
+ K4Ni2(CN)6
+ K4Ni2(CN)6
МеОН
KCN
МеОН
KCN
phC=CPh + 4C0 +phC=CPh + 4C0 +(4)(4).0CH2=CH-C(.0CH2=CH-C((8)(8)
phC=CPh + 4C0 +
phC=CPh + 4C0 +
(4)
(4)
.0
CH2=CH-C(
.0
CH2=CH-C(
(8)
(8)
глутаровой кислот. Лучшим катализатором здесь служит Со2(СО)8, хотя и кобальт Ренея, и ацетат кобальта(II) также катализируют эту реакцию. N-Замещенные акриламиды, с высоким выходом дают соответствующие сукцинимиды {схема (5)}. Аналогично, можно использовать и другие производные акриламида.
Карбоксилирование диоксидом углерода
Превращение металлорганических соединений в соли карбоновых кислот при взаимодействии с диоксидом углерода — хорошо известная реакция [5], с помощью которой {схема (6)} можно проводить как моно-, так и дикарбоксилирование. Образование дикарбоновой кислоты зависит от направления реакции первоначально образующейся натриевой соли фенилуксусной кислоты с локальным избытком бензилнатрия, что приводит к динатриевому производному фенилуксусной кислоты.
PhCH3PhCH3PhNa(из PhCl + Na)PhNa(из PhCl + Na)1 со21 со2PhCH2Na —PhCH2Na —PhCH2CO2Na (99%)PhCH2CO2Na (99%)1 со21 со2СО2;PhCHNaCO2Na > PhCH(CO2H)2н+, Н2ОСО2;PhCHNaCO2Na > PhCH(CO2H)2н+, Н2О(6)(6)
PhCH3
PhCH3
PhNa(из PhCl + Na)
PhNa(из PhCl + Na)
1 со2
1 со2
PhCH2Na —
PhCH2Na —
PhCH2CO2Na (99%)
PhCH2CO2Na (99%)
1 со2
1 со2
СО2;PhCHNaCO2Na > PhCH(CO2H)2
н+, Н2О
СО2;PhCHNaCO2Na > PhCH(CO2H)2
н+, Н2О
(6)
(6)
(7)(8)(7)(8)толуол
(7)
(8)
(7)
(8)
PhCl + Na >■ PhNa + NaCl
иа холоду
С6Н6 + Me2CHCH2Na -—> PhNa + Ме3СН
Получению натрий- и калийорганических соединений посвящен обзор [6], где описаны и детали типичных экспериментальных методик. Эти металлорганические соединения можно получать или прямой реакцией доступных органических соединений (обычно галогенида) со щелочным металлом, или реакцией трансметаллирования, которая в основном является кислотно-основной реакцией. Оба метода показаны на примере получения фенилнатрия {схемы
Реакции металлирования, включающие литийорганические соединения, рассмотрены также в обзоре [7] Для получения дикар. боновых кислот необходимо использовать бисметаллорганические соединения или металлорганические реагенты, уже содержащие карбоксильную группу. Несмотря на возможность побочных реакций, эти превращения применимы к разнообразным соединениям. Далее мы рассмотрим наиболее важные примеры этой реакции.
При обработке реактивами Гриньяра некоторые алленкарбоновые кислоты можно превратить в металлорганические соединения. Последующее взаимодействие этих соединений с диоксидом углерода {схема (9)} приводит с хорошим выходом к (1-алкилви- нил) малоновым кислотам [8].
zBu сн2=с=с;zBu сн2=с=с;RMgBrRMgBrRСН2RСН2Ви^С—С—CO2MgBr^ IMgBrВи^С—С—CO2MgBr^ IMgBrСО2;>Н +СО2;>Н +RСН2RСН2Ви^С—С—СО2НСО2Н (С)Ви^С—С—СО2НСО2Н (С)
zBu сн2=с=с;
zBu сн2=с=с;
RMgBr
RMgBr
R
СН2
R
СН2
Ви
^С—С—CO2MgBr
^ I
MgBr
Ви
^С—С—CO2MgBr
^ I
MgBr
СО2;
>
Н +
СО2;
>
Н +
R
СН2
R
СН2
Ви
^С—С—СО2Н
СО2Н (С)
Ви
^С—С—СО2Н
СО2Н (С)
Алкилмалоновые кислоты с хорошим выходом {схема (10)} получают при реакции алюминийлитиевого производного карбоновой кислоты (2) с диоксидом углерода [9]; в свою очередь, ме- таллорганнческое производное (2), используемое в этой реакции, получают гидроалюминированием алкинов-1. Например, гексин-1 при взаимодействии с 2 моль диизобутилалюминийгидрида приводит (с 85%-ным выходом) к металлорганическому производному (3) {схема (11)}, которое после обработки метиллитием дает (4). Это соединение реагирует с диоксидом углерода с образованием малоновой кислоты, причем, как показано на схеме (10), реакция идет через образование интермедиата (2).Алкилмалоновые кислоты с хорошим выходом {схема (10)} получают при реакции алюминийлитиевого производного карбоновой кислоты (2) с диоксидом углерода [9]; в свою очередь, ме- таллорганнческое производное (2), используемое в этой реакции, получают гидроалюминированием алкинов-1. Например, гексин-1 при взаимодействии с 2 моль диизобутилалюминийгидрида приводит (с 85%-ным выходом) к металлорганическому производному (3) {схема (11)}, которое после обработки метиллитием дает (4). Это соединение реагирует с диоксидом углерода с образованием малоновой кислоты, причем, как показано на схеме (10), реакция идет через образование интермедиата (2).
Алкилмалоновые кислоты с хорошим выходом {схема (10)} получают при реакции алюминийлитиевого производного карбоновой кислоты (2) с диоксидом углерода [9]; в свою очередь, ме- таллорганнческое производное (2), используемое в этой реакции, получают гидроалюминированием алкинов-1. Например, гексин-1 при взаимодействии с 2 моль диизобутилалюминийгидрида приводит (с 85%-ным выходом) к металлорганическому производному (3) {схема (11)}, которое после обработки метиллитием дает (4). Это соединение реагирует с диоксидом углерода с образованием малоновой кислоты, причем, как показано на схеме (10), реакция идет через образование интермедиата (2).
Алкилмалоновые кислоты с хорошим выходом {схема (10)} получают при реакции алюминийлитиевого производного карбоновой кислоты (2) с диоксидом углерода [9]; в свою очередь, ме- таллорганнческое производное (2), используемое в этой реакции, получают гидроалюминированием алкинов-1. Например, гексин-1 при взаимодействии с 2 моль диизобутилалюминийгидрида приводит (с 85%-ным выходом) к металлорганическому производному (3) {схема (11)}, которое после обработки метиллитием дает (4). Это соединение реагирует с диоксидом углерода с образованием малоновой кислоты, причем, как показано на схеме (10), реакция идет через образование интермедиата (2).
ВиС=СНВиС=СНA1HBU2ТГФA1HBU2ТГФОы+ /С-ОА1( СО2;> RCH( \ > RCH(CO2H)2 (Ю)н+Оы+ /С-ОА1( СО2;> RCH( \ > RCH(CO2H)2 (Ю)н+(2)(2)/А1Ви2BuCH2CHZ^AlBus/А1Ви2BuCH2CHZ^AlBusMeLi> ВиСН2СНMeLi> ВиСН2СН(3)(4)■* ВиСН2СН(СО2Н)2(3)(4)■* ВиСН2СН(СО2Н)2СО2;уН + , Н2О(10СО2;уН + , Н2О(10
ВиС=СН
ВиС=СН
A1HBU2
ТГФ
A1HBU2
ТГФ
О
ы+ /С-ОА1( СО2;
> RCH( \ > RCH(CO2H)2 (Ю)н+
О
ы+ /С-ОА1( СО2;
> RCH( \ > RCH(CO2H)2 (Ю)н+
(2)
(2)
/А1Ви2
BuCH2CHZ
^AlBus
/А1Ви2
BuCH2CHZ
^AlBus
MeLi
> ВиСН2СН
MeLi
> ВиСН2СН
(3)(4)
■* ВиСН2СН(СО2Н)2
(3)(4)
■* ВиСН2СН(СО2Н)2
СО2;у
Н + , Н2О
(10
СО2;у
Н + , Н2О
(10
Аналогично, можно проводить превращение ацетиленов в ма- лоновые кислоты с использованием гелг-борорганических соединений типа (5) {схема (12)}; при использовании 2 моль бутил- " ™я можно достичь выхода 65—70%. Другой хороший метод [Н] теза производных замещенной малоновой кислоты — реакция
а-анионов сложных эфиров с диоксидом углерода. Анионы генерируют с помощью диизопропиламида лития в тетрагидрофуране,
R1C=CH/BRI BuLiСО2;
+—> R'CH2CH'2R1BHXBRj(5)/СО2Н R—> r!ch2ch;dxco2h R+—> R'CH2CH'2R1BHXBRj(5)/СО2Н R—> r!ch2ch;dxco2h R-^ R'CHzCFT ►
+—> R'CH2CH'
2R1BHXBRj
(5)
/СО2Н R
—> r!ch2ch;d
xco2h R
+—> R'CH2CH'
2R1BHXBRj
(5)
/СО2Н R
—> r!ch2ch;d
xco2h R
\LI H+, H2O
(12)
H-C4H9, h-C8H17, C8Hs; циклогексил
и дальнейшая процедура сводится к пропусканию диоксида углерода в раствор аниона. Последующая обработка приводит к практически чистому продукту {схема (13)}. Прекрасные результаты получены с такими стерически затрудненными сложными эфирами, как этил-2-метилпропионат; в этом случае побочные реакции не наблюдались. Хорошим примером этой реакции служит синтез [12] адамантан-2,2-дикарбоновой кислоты. Метод можно также использовать в гомокубановой серии [13]; сложный эфир (6) можно превратить в соответствующее производное малоновой кислоты {схема (14)} без деградации или перегруппировки «клеточного» каркаса..
Liп
LiN(Pr-U3O)2|СО2;/СО2Н
R2CHCO2R2 ——> R^CCO2R2 — > R^c;(13)
[изн-ВиЬ1+2н+ н о 2 \'
(изо-Рг)2МН в ТГФ]' 2ХСО2Н
ЫЦ(Рг-йзо)2,ТГФсо2;н+;ch2n2ЫЦ(Рг-йзо)2,ТГФсо2;н+;ch2n2ОН(СО2Ме)2ОН(СО2Ме)2(14)(14)
ЫЦ(Рг-йзо)2,ТГФ
со2;
н+;
ch2n2
ЫЦ(Рг-йзо)2,ТГФ
со2;
н+;
ch2n2
ОН(СО2Ме)2
ОН(СО2Ме)2
(14)
(14)
Используя путь, показанный на схеме (15), из бутадиена можно получить набор дикарбоновых кислот [14]. При действии натрия в строго определенных условиях бутадиен димеризуется с образованием динатрийоктадиена. Получающийся делокализованный дианион реагирует с диоксидом углерода, давая смесь трех возможных региоизомерных диеновых дикарбоновых кислот, гидрирование которых приводит к себациновой, 2-этилпробковой и 2,5- диэтиладипиновой кислотам в соотношении 3,5 : 5 : 1 соответственно. Эта важная реакция, распространенная на такие ароматические соединения, как стирол и 2-метилстирол [15], приводит к производным адипиновой кислоты (схема (16)}, причем оба продукта можно гидрировать до соответствующих дициклогексильных производных.
Дианион циклооктатетраена реагирует с диоксидом углерода с образованием дикарбоновой кислоты [16], однако, как отмечалось в этой работе, ранее предложенная для этого продукта структура (7) [17] неверна. Альтернативная формула (8) согласуется с результатами по электроциклическому раскрытию кольца предшественника, имеющего тримс-стереохимию, в соответствии с правилом Вудворда — Гофмана о сохранении орбитальной симметрии {схема (17)}.
Na измельч.
СО2; Н+;Н2, PdСО2; Н+;Н2, Pdсн2=снсн=сн2 >•
СО2; Н+;
Н2, Pd
СО2; Н+;
Н2, Pd
—► Na+ СН2СН=СНСН2СН2СН=СНСН2 Na+
(15)(15)(16)(16)—> НО2С(СН2)8СО2Н + EtCH(CH2)5CO2H + EtCH(CH2)2CHEt со2нсо2н СО2Н
(15)
(15)
(16)
(16)
Na+ Na+СО2Н СО2Н
Na -- СО2;||
PhC=CH2 >• PhCCH2CH2CPh> PhCCH2CH2CPh
II I h+, H2O ||
RRRRR
=0 + MeOMgOCO2Me=0 + MeOMgOCO2Me(9)(9)HC1MeOHHC1MeOHДМФА >EtOHДМФА >EtOH(18)(18)
=0 + MeOMgOCO2Me
=0 + MeOMgOCO2Me
(9)
(9)
HC1
MeOH
HC1
MeOH
ДМФА >
EtOH
ДМФА >
EtOH
(18)
(18)
Эффективным реагентом для введения карбоксильной или алкоксикарбонилыюй группы в различные карбанионы является метилметоксимагний карбонат (ММ.К) (9). Обычно кетоны превращаются в сложные эфиры а-кетокислот, однако применение избытка ММК может привести к включению двух метоксикарбониль- ных групп, как, например, при получении синтетически важного диэфира (10) {схема (18)} [18].
Реакции конденсации
Большинство общих подходов к синтезу ди- и поликарбоновых кислот использует реакции конденсации [19]. Эти реакции включают сложноэфирную конденсацию Кляйзена [20] и различные реакции производных малоновой и щавелевой кислот. Некоторые из реакций производных малоновой и щавелевой кислот мы обсудим здесь, часть других реакций будет включена в разд. 9.2.3.5 и 9.2.3.6.„
Производные дикарбоновых кислот с длинной цепью получают из доступных производных дикарбоновых кислот в результате сложноэфирной конденсации Кляйзена. Можно использовать, на- . пример, М,М-диметилсебацамат (11) {схема (19)} [21], так как в конденсацию вовлекаются только сложноэфирная и соседняя с ней а-метиленовая группы.
ЗОС12;
НО2С(СН2)8СО2Н —> МеО2С(СН2)8СО2Ме —> НО2С(СН2)8СО2Ме ~>
основание•'
—> Me2NCO(CH2)8CO2Me >-
(И)
СО2Ме
I48% НВг
—> Me2NCO(CH2)8COCH(CH2)7CONMe2 >
НО2С(СН2)8СО(СН2)8СО2ННО2С(СН2)8СО(СН2)8СО2Н2C(CH2)17CO2H(19)2C(CH2)17CO2H(19)восстановление
НО2С(СН2)8СО(СН2)8СО2Н
НО2С(СН2)8СО(СН2)8СО2Н
2C(CH2)17CO2H(19)
2C(CH2)17CO2H(19)
> HO
по Клемеисену '
Na+Na+HalHalCCO2EtCCO2EtССО2НССО2НRCH(\CO2EtRCH(\CO2EtNaOEt ->■ RCEtOH 'NaOEt ->■ RCEtOH '>CCO2Et>CCO2EtH+, H2O I > RCHCO2HH+, H2O I > RCHCO2HCO2EtCO2Et
Na+
Na+
Hal
Hal
CCO2Et
CCO2Et
ССО2Н
ССО2Н
RCH(
\CO2Et
RCH(
\CO2Et
NaOEt -
>■ RC
EtOH '
NaOEt -
>■ RC
EtOH '
>CCO2Et
>CCO2Et
H+, H2O I > RCHCO2H
H+, H2O I > RCHCO2H
CO2Et
CO2Et
X = CO2Et или CN
Алкилирование анионов, получаемых из эфиров малоновой кислоты или этилцианоацетата, широко используется для синтеза монокарбоновых кислот, и как видно из схемы (20), может также применяться [19] для получения дикарбоновых кислот. Альтернативный способ алкилирования с использованием реакции Михаэля обсуждается в разд. 9.2.1.3. При использовании в качестве алкилирующих агентов соответствующих сложных эфиров галогенокис- лот {схема (20)} этот метод в принципе может позволить получать различные ди- и поликарбоновые кислоты.
Другое применение диэтилмалоната более специфично, так как реакция [22] диэтилнатриймалоната с соответствующим образом защищенными этилглицидатами приводит к а,р-диэтоксикарбонил- бутиролактонам, которые при последующем гидролизе превращаются в параконовые кислоты (12) {схема (21)}. Обработка параконовых кислот полифосфорной кислотой дает соответствуюЩие циклопентен-2-оны-1, включая дигидрожасмон.
(12)
"ОН
R1R1—► СН3СОСН2С—CO2Et—► СН3СОСН2С—CO2EtCH2(COzEt)z + СН3СОСН3CH2(COzEt)z + СН3СОСН3^> (CH3)2C=C(COzEt)z (CH3)3CCH(CO2Et)z^> (CH3)2C=C(COzEt)z (CH3)3CCH(CO2Et)zMeMgl, Cui илиLiMezCu >■ H2SO4, H2OMeMgl, Cui илиLiMezCu >■ H2SO4, H2O(24)(24)(25)(25)
R1
R1
—► СН3СОСН2С—CO2Et
—► СН3СОСН2С—CO2Et
CH2(COzEt)z + СН3СОСН3
CH2(COzEt)z + СН3СОСН3
^> (CH3)2C=C(COzEt)z (CH3)3CCH(CO2Et)z
^> (CH3)2C=C(COzEt)z (CH3)3CCH(CO2Et)z
MeMgl, Cui или
LiMezCu >■ H2SO4, H2O
MeMgl, Cui или
LiMezCu >■ H2SO4, H2O
(24)
(24)
(25)
(25)
Дегидробензолы реагируют с малоновыми эфирами, давая производные гомофталевой кислоты [23]. Например, реакция диэтил- малоната с о-броманизолом в тетрагидрофураие в присутствии амида натрия с выходом 60% дает 3-метоксигомофталимид; при изменении условий реакции могут появляться другие продукты. При использовании в качестве источника дегидробензола бромбен- зола и в качестве растворителя гексаметапола основными продуктами реакции являются диэтилфенилмалонат (20%), моноэтилгомофталат (10%) и гомофталимид (50%). Механизм образования этих продуктов показан на схеме (22).
Для синтеза замещенных малоновых эфиров можно использовать [24] прямое алкилирование диэтилнатриймалоната, однако метод не совсем удачен, так как часто приводит к побочным продуктам, получающимся за счет дегидрогалогенирования алкилга- логенидов. Несколько примеров этой реакции, которая будет рассмотрена в разд. 9.2.3.6, приведено в Organic Syntheses. Реакции элиминирования можно до некоторой степени избежать при использовании сопряженного присоединения реактива Гриньяра к алкилиденмалонату, как, например, в синтезе трет-бутилмалоната [25, 28] присоединением метилмагнийиодида к изопропилиденма- лонату (схема (23)}. Сопряженное присоединение реактивов Гриньяра к а,р-ненасыщенным сложным эфирам служит основной реакцией; ее можно значительно ускорить [26] в присутствии
(23)
1 % (мол.) хлорида меди(1). В частности [27], такие медьоргани- ческие реагенты, как LiMeCu и MeCuP (С4Н9-Н), селективно присоединяются к p-углеродному атому а,р-ненасыщенных кетонов, обеспечивая потенциальное расширение метода по реакциям, аналогичным приведенным на схеме (23).
Для получения производных дикарбоновых кислот можно также использовать алкилирование сложных эфиров р-кетокислот {схемы (24) и (25)}. В общем случае продукты этих реакций подвергаются дальнейшим превращениям или, как это показано на схеме (24), используются для получения кетокислот [29].
Для получения производных сложных эфиров малоновой кислоты можно использовать диэтилоксала г [30], проводя сложно- эфирную конденсацию Кляйзена и последующее термическое декарбонилирование {схема (26)}. Это достаточно общий метод введения этоксикарбонильной группы. Другие примеры, не относящиеся к синтезу производных ди- и поликарбоновых кислот, обсуждаются в разд. 9.2.3.5. Применение сложных эфиров, таких, как диэтилсукцинат {схема (27)}, может приводить к получению а-оксопроизводных дикарбоновых кислот [31] путем гидролиза промежуточного сложного эфира p-оксополикарбоновой кислоты.
NaOEtzCOCO2Et д
C17H35CO2Et + (CO2Et)2 > С16Н33СН(—
'CO2Et
—> C16H33CH(CO2Et)2 + СО.
(26)
COCO2Et
COCO2H
CH2CO2EtKOEt
|HCl
।+(CO2Et)2■>
CH2CO2EtЕЖ
CHCO2Et ——*
|H2O
CH2 1
(27)
CH2CO2Et
CH2CO2H
Алкильные производные янтарной кислоты можно получать [32] алкилированием дианиона, в свою очередь полученного из моноэтилсукцината; алкилирование протекает региоспецифично {схема (28)} по соседнему со сложноэфирной группой углеродному атому. Другие а-алкильные производные адипиновой и пи- мелиновой кислот можно получать [33] более сложной последовательностью реакций {схема (29)}, так как в этом случае анионы легко вступают в циклизацию по Дикману.
СН2СО2Н LiNH2I ►PhCHCO2Et NHsСН2СО2Н LiNH2I ►PhCHCO2Et NHsCH2CO2LiI 'PhCCO2EtCH2CO2LiI 'PhCCO2EtCH2CO2H£!1E^£U Ph—C—CO2EtICH2PhCH2CO2H£!1E^£U Ph—C—CO2EtICH2Ph(28)(28)
СН2СО2Н LiNH2
I ►
PhCHCO2Et NHs
СН2СО2Н LiNH2
I ►
PhCHCO2Et NHs
CH2CO2Li
I '
PhCCO2Et
CH2CO2Li
I '
PhCCO2Et
CH2CO2H
£!1E^£U Ph—C—CO2EtICH2Ph
CH2CO2H
£!1E^£U Ph—C—CO2EtICH2Ph
(28)
(28)
Реакции, аналогичные схеме (28), могут использоваться для синтеза сложных эфиров ненасыщенных дикарбоновых кислот. Например, в результате реакции [34] монолитиевого производного ди-трет-бутилглутарата с различными кетонами с прекрасными
выходами получаются сложные эфиры гидроксидикарбоновых кислот (13).
NaOEt
EtO2C(CH2)4CO2Et —
COzEtCOzEtMelMelMeCO2EtMeCO2Etгорячий NaOEtгорячий NaOEtMeMe> EtO2C(CH2)3CHEtonI> EtO2C(CH2)3CHEtonIею2сею2с(29)(29)CH2Ph NaOH, H2O;vCHzPh* tHO2C(CH2)3CH(CO2Et h\ н2о\СОгНCH2Ph NaOH, H2O;vCHzPh* tHO2C(CH2)3CH(CO2Et h\ н2о\СОгН
COzEt
COzEt
Mel
Mel
Me
CO2Et
Me
CO2Et
горячий NaOEt
горячий NaOEt
Me
Me
> EtO2C(CH2)3CH
EtonI
> EtO2C(CH2)3CH
EtonI
ею2с
ею2с
(29)
(29)
CH2Ph NaOH, H2O;vCHzPh
* tHO2C(CH2)3CH(
CO2Et h\ н2о\СОгН
CH2Ph NaOH, H2O;vCHzPh
* tHO2C(CH2)3CH(
CO2Et h\ н2о\СОгН
Rk
)c=o
+
Li
трет-ВиОаС^СН^аСНСОзВи-трет
COHCOH-—> трет-ВиО2С(СН2)2СНСО2Ви-трет-—> трет-ВиО2С(СН2)2СНСО2Ви-третTsOH,ксилолTsOH,ксилол(13)(13)R1 и/илиR2 = ArR1 и/илиR2 = ArR\ ^C=CH(CH2)2CO2HR2/R\ ^C=CH(CH2)2CO2HR2/(30)(30)TsOH,КСИЛОЛR1 и R2=#ArTsOH,КСИЛОЛR1 и R2=#ArCO2H „ HO2CCH2CH2C=C(CO2H „ HO2CCH2CH2C=C(22
COH
COH
-—> трет-ВиО2С(СН2)2СНСО2Ви-трет
-—> трет-ВиО2С(СН2)2СНСО2Ви-трет
TsOH,ксилол
TsOH,ксилол
(13)
(13)
R1 и/илиR2 = Ar
R1 и/илиR2 = Ar
R\ ^C=CH(CH2)2CO2H
R2/
R\ ^C=CH(CH2)2CO2H
R2/
(30)
(30)
TsOH,КСИЛОЛ
R1 и R2=#Ar
TsOH,КСИЛОЛ
R1 и R2=#Ar
CO2H „ HO2CCH2CH2C=C(
CO2H „ HO2CCH2CH2C=C(
2
2
Гидролиз сложных эфиров (13) с одновременной дегидратацией приводит к ненасыщенным производным глутаровой кислоты, если заместители R1 или R2 не ароматической природы {схема (30)}. Однако если один из этих заместителей ароматический, то гидролиз сопровождается не только дегидратацией, но и декарбоксилированием и приводит к ненасыщенным монокарбоновым кислотам.
Реакция Виттига — важнейший общий метод региоспецифичного синтеза сложных эфиров «.^-ненасыщенных и полиеновых дикарбоновых кислот [35]. В типичном синтезе {схема (31)} [36], как и во многих подобных случаях, продукт реакции является смесью Цис- и транс-изомеров, которые в данном конкретном случае можно разделить дробной кристаллизацией. Особенно широко реакция Виттига применяется в синтезе каротиноидов; в некоторых случаях в этих синтезах используются производные ненасыщенных
дикарбоновых кислот. В качестве типичного примера приведем синтез природного биксина (схема (32)} [37]: ключевой интермедиат 5-метоксикарбонил-3-метилпента-цис-2-транс-4-диеналь (14), как показано на схеме, конденсируется с илидом (15) в стандартных условиях реакции Виттига.
МеО2С(СН2)8СНО + Ph3P=CHCO2Me —>
9.2.1.3. Реакции Михаэля
Реакция Михаэля (см. обзор [38]) используется для получения различных ди- и поликарбоновых кислот. В этом разделе мы рассмотрим несколько типичных примеров этой реакции. Малонат- анион присоединяется к сложным эфирам [39] и нитрилам [40] аф-ненасыщенных кислот с образованием продуктов, дающих при гидролизе производные глутаровой кислоты (схемы (33)—(36)}.
NaOEt MeCHCH2CO2Et MeCH=CHCO2Et + MeCH(CO2Et)2 ———^|(33)
EtoH MeC(CO2Et)2
MeCH=CHCO2Et + CH2(CO2Et)2 -
NaOEt, EtOH; MeCHCH2CO2H
->|(34)
H+, H2OCH2CO2H
EtO2C,,HNaOEt
W+ CH2(CO2Et)2
H/-\cO2EtEtOH
CH2CO2(Et)CH2CO2H
INaOH, H2O;1
> CHCO2Et >• CHCO2H
IH+, H2O1
CH(CO2Et)2CH2CO2H
(35)
CH2=CHCN + CH2(CO2Et)2CH2=CHCN + CH2(CO2Et)2NaOEtEtOH *NaOEtEtOH *NCCH2CH2CH(CO2Et)2NCCH2CH2CH(CO2Et)2(36>(36>
CH2=CHCN + CH2(CO2Et)2
CH2=CHCN + CH2(CO2Et)2
NaOEt
EtOH *
NaOEt
EtOH *
NCCH2CH2CH(CO2Et)2
NCCH2CH2CH(CO2Et)2
(36>
(36>
Li
LiN (Pr-U3O)2 I
Me2CHCO2H Me2CCO2Li
Me3SlCI
R'CHCHR2CO2Me меон > R*CHCHR2CO2Me
(37>(37>Me2CCO2SiMe2Me2(}:C02H
(37>
(37>
Глутаровые кислоты можно также получить [41] присоединением дианионов карбоновых кислот к а,0-ненасыщенным сложным эфирам {схема (37)}. Дианион изомасляной кислоты получают в тетрагидрофуране при О °C с использованием двух эквивалентов основания; вслед за присоединением по Михаэлю следует триме- тилсилилирование продукта. Е
Полный синтез фунгицида (±)-авенациолида [42] включал в качестве ключевой стадии получение замещенного бислактона (16) в результате сходного с реакцией Михаэля процесса {схема (38)}. На последних стадиях этого синтеза нужная двойная связь вводилась пиролизом сульфоксида в присутствии янтарного ангидрида.
Окислительные методы
Многие важные пути, ведущие к ди- и поликарбоновым кислотам, включают окисление; некоторые методы нашли практическое применение. Для удобства мы рассмотрим отдельно окисление ароматических и алифатических субстратов.
Получение ароматических кислот
Для получения ароматических ди- и поликарбоновых кислот широко используют окисление боковых цепей различных ароматических соединений. Алкилбензолы, такие как изомерные ксилолы, легко окисляются в соответствующие карбоновые кислоты в
жестких условиях. Примеры на схемах (39) —(45) иллюстрируют набор окислительных агентов, которые можно использовать для этой цели.
Окисление фенаитрахинопа {схема (46)} служит удобным методом синтеза как бифенил-2,2'-дикарбоновой кислоты [43], так и ее диметилового эфира [44]. Окисление различных ацилгалоген- аценафтенов [45] приводит к соответствующим нафталиновым ангидридам, хотя существуют заметные различия в легкости образования ангидридов {схема (47)}.
K3Fe(CN)e у. КОН, Н2ОK3Fe(CN)e у. КОН, Н2ОNa2Cr2O7 -*•Na2Cr2O7 -*•(44)(44)
K3Fe(CN)e у. КОН, Н2О
K3Fe(CN)e у. КОН, Н2О
Na2Cr2O7 -*•
Na2Cr2O7 -*•
(44)
(44)
(6) R = Ph, X = Cl или Br, Y = H(6) R = Ph, X = Cl или Br, Y = H(46)(46)(47)(47)
(6) R = Ph, X = Cl или Br, Y = H
(6) R = Ph, X = Cl или Br, Y = H
(46)
(46)
(47)
(47)
Получение алифатических кислот
В синтезе дикарбоновых кислот этим путем можно выделить два окислительных процесса: первый включает окислительную димеризацию, второй — расщепление углерод-углеродной связи, часто в циклических соединениях {схема (47)}. Сложные эфиры янтарной кислоты можно получать окислительной димеризацией енолят- анионов в присутствии солей меди(II). Метод, использующий литиевые еноляты [46], {схема (48)} проще и, по-видимому, носит более общий характер, чем альтернативная методика с применением цинкорганических соединений [47] {схема (49)}. Обе реакции напоминают давно известные методы димеризации стабильных анионов, например анионов диэтилмалоната с использованием иода в качестве окислителя {схема (50)}. Прочие окислительные реакции «димеризации», основанные на окислительном декарбоксилировании по Кольбе, обсуждаются в разд. 9.2.3.4.
Li
LiN (Рг-изо)2 IСцВгз MeCHCO2Et
MeCH2CO2Et -—■■> MeCHCO2Et > I(48)
ТГФ- ~78 сMeCHCO2Et
Zn, CuCh Ме2ССО2Ме
Ме2С' >|(49)
\cO2Et ТГФ+следы неВг2 Ме2ССО2Ме
NaOEtI2 CH(CO2Et)2
CH2(CO2Et)2 —— -> NaCH(CO2Et)2 —> I(50)
EtOHCH(CO2Et)2
Ацетиленовые кислоты и их эфиры с высоким выходом подвергаются окислительной димеризации в водном этаноле под действием кислорода или воздуха в присутствии хлорида аммония или меди. Эта реакция использована в синтезе кортикроцина [48];
контроль за реакцией, которая шла в этом случае с почти количественным выходом при комнатной температуре, осуществлялся по поглощению кислорода {схема (51)}.
о2
НС=С(СН2)2СН=СНСО2Н —> (С=ССН2СН2СН=СНСО2Н)2 (51) Си
сиzco2H
(СН2)Л II >(СН2)Л(52)
—си\СО2Н
Олефины можно окислять до дикарбоновых кислот {схема (52)} различными способами, и если бы не возникали проблемы, связанные с растворимостью в органических растворителях, наиболее удобным для этой цели был бы перманганат калия. Эти затруднения до некоторой степени преодолимы [49], если использовать в качестве растворителя уксусный ангидрид. Однако в этом случае выходы снижаются, и как показано на примере окисления подсхеме (53), могут протекать побочные реакции.
СО2Н
КМпО, /0—
;(сн2)10 ■-> (сн2),о +)(сн2)10 +)(сн2)10 (зз)
нс/ АС2° \ Асоне/ 0=с/
СО2Н
(16%)(17%)(48%)
Использование краун-эфиров позволяет снять большинство проблем [50], ибо эти соединения способны образовывать комплексы с солями металлов, что приводит к повышению растворимости в органической среде и повышению реакционной способности анионов. Например, длциллогексилИЗ-краун-б образует с перманганатом калия растворимый в бензоле комплекс (17), что дает прекрасный окислитель для органических субстратов. В частности, циклогексен окисляется им с количественным выходом до адипиновой кислоты {схема (54)}. По-видимому, нет оснований предполагать, что механизм этого окисления отличается до такового, действующего в водных средах {схемы (55), (56)}.
ХХ/О3RCH=CHR + 8КМпО4 -"Ху^Х МпО4*+ Т J (17)<^СО2Н(54)L .со2нv-* 6RCO2K + 8МпО2 -ь 2КОН + 2Н2О 155)ХХ/О3RCH=CHR + 8КМпО4 -"Ху^Х МпО4*+ Т J (17)<^СО2Н(54)L .со2нv-* 6RCO2K + 8МпО2 -ь 2КОН + 2Н2О 155)
ХХ/О
3RCH=CHR + 8КМпО4 -
"Ху^Х МпО4
*+ Т J (17)
<^СО2Н(54)
L .со2нv
-* 6RCO2K + 8МпО2 -ь 2КОН + 2Н2О 155)
ХХ/О
3RCH=CHR + 8КМпО4 -
"Ху^Х МпО4
*+ Т J (17)
<^СО2Н(54)
L .со2нv
-* 6RCO2K + 8МпО2 -ь 2КОН + 2Н2О 155)
(56)(56)
(56)
(56)
Для окисления алкенов водным перманганатом калия можно с успехом использовать катализ фазового переноса [51]. Реакции субстратов, растворенных в органической фазе, с неорганическими реагентами в водной фазе, которые ингибируются в силу раздела фаз, часто катализируются добавлением следовых количеств растворимых в органической фазе тетраалкиламмониевых или тетраалкилфосфониевых солей. Предполагают, что катализ осуществляется за счет способности катионов, растворимых в органическом растворителе, многократно переносить анионы в органическую фазу в форме, подходящей для реакции. Этот эффект носит название катализа фазового переноса.
Озонолиз олефинов, как правило, проводят в органических растворителях, часто при низких температурах. Образующийся озонид (18), который обычно слишком нестабилен для безопасного выделения, можно окислять до карбоновых кислот. При окислении циклического олефина продуктом реакции служит дикарбо-новая кислота {схема (57)}. Этот двухстадийный процесс можно упростить [52], так как было показано, что в благоприятных случаях эмульсии циклических олефинов и щелочного пероксида водорода мягко реагируют с озоном и с хорошими выходами образуют а со- дикарбоновые кислоты {схема (58)}.
02НаОМе.ГМФТА02НаОМе.ГМФТА(59)(59)^со2н^со2н
02
НаОМе.ГМФТА
02
НаОМе.ГМФТА
(59)
(59)
До дикарбоновых кислот можно окислить и другие карбоциклические соединения. В подходящем растворителе циклические кетоны [53] окисляются молекулярным кислородом до дикарбоновых кислот {схема (59)}. Показано, что многие растворители автоокис- ляются в условиях реакции, однако применение гексаметапола (ГМФТА) сводит эти побочные реакции до минимума и позволяет получать удовлетворительные выходы продуктов. Как правило, окисляется наиболее кислая связь С—Н кетона с образованием нестабильного промежуточного перокси-аниона. Полное окисление, аналогичное схеме (59), достигнуто действием азотной кислоты [54].
Гидролитические методы
Для получения дикарбоновых кислот можно использовать большое число методов, основанных на гидролизе. Часть этих методов мы рассмотрим в данном разделе. Методы, ведущие к сложным эфирам, которые далее можно гидролизовать до ди- или поликарбоновых кислот, рассмотрены в другом месте.
КОН;НС1КОН;НС1(60)(60)Хотя обычно амиды получают из карбоновых кислот и нитрилов, тиогомофталимиды легко получают из хлорангидридов арилуксусных кислот [55]. Последующий гидролиз тиогомофталимидов служит удобным методом синтеза гомофталевых кислот {схема (60)}.
КОН;
НС1
КОН;
НС1
(60)
(60)
Важным методом синтеза карбоновых кислот является гидролиз нитрилов. В обзоре [56], посвященном малононитрилу, обсуждается его алкоголиз до диэтилмалоната. Синтез янтарной кислоты гидролизом нитрила показан на примере получения [57], фенилянтарной кислоты {схема (61)}. В этом синтезе использованы конденсация Кневенагеля и последующее присоединение к продукту реакции цианида калия по Михаэлю.
KCN >H2OKCN >H2O_пиперидин
KCN >
H2O
KCN >
H2O
PhCHO + CH2(CO2Et)2 -- „ PhCH=C(CO2Et)2РпСОгН, C$Hg
PhCHCH2CO2Et khco3 PhCHCO2H
—>I>- I
GNEtOH CH2CO2H
СО2К
KCN I
—► (СН2)з
I
CN
НС!
>
СО2Н
(СН2)3
I conh2
о
(62)
НО2С(СН2)3СО2Н
Удобный метод получения глутаровой кислоты [58] основан на гидролизе нитрилов: у-бутиролактон реагирует с цианидом калия при 190 °C, и калиевая соль получающейся цианокислоты гидролизуется до глутаровой кислоты. В тщательно контролируемых условиях гидролиза можно выделить моноамид глутаровой кислоты, который затем циклизуется в глутарамид {схема (62)}. Гидролиз динитрилов, получаемых из дигалогенидов, приводит к дикарбоновым кислотам. Дикарбоновая кислота (19), необходимая в качестве интермедиата для синтеза производного пропел- лана [59], была получена именно таким путем {схема (63)}. Подобные реакции замещения цианид-ионом не всегда протекают столь гладко, и как показано на схеме (64), в процессе реакции замещения промежуточный динитрил (20) циклизуется в енамино- нитрил. Тем не менее гидролиз и размыкание цикла все же приводят к искомой кислоте [59].
СН2ВгСН2ВгCH2BrCH2BrNaCN, ГМФТАNaCN, ГМФТАNa OH,CH2CN HOCH2CH2OH,H2ONa OH,CH2CN HOCH2CH2OH,H2Och2cnch2cnСН2СО2НСН2СО2Н(20)(20)MeJ„A\\CH2OTsMeJ„A\\CH2OTsT//CH2OTsMeT//CH2OTsMe(63) сн2со2н (19)(63) сн2со2н (19)
СН2Вг
СН2Вг
CH2Br
CH2Br
NaCN, ГМФТА
NaCN, ГМФТА
Na OH,CH2CN HOCH2CH2OH,H2O
Na OH,CH2CN HOCH2CH2OH,H2O
ch2cn
ch2cn
СН2СО2Н
СН2СО2Н
(20)
(20)
Me
J„A\\CH2OTs
Me
J„A\\CH2OTs
T//CH2OTs
Me
T//CH2OTs
Me
(63) сн2со2н (19)
(63) сн2со2н (19)
(64)(64)MeMenCF2=CF2 + CH3SSCH3nCF2=CF2 + CH3SSCH3(rper-BuO)2►(rper-BuO)2►—► CH3S CF2(CF2CF2)„-, CF 2 S CH3—► CH3S CF2(CF2CF2)„-, CF 2 S CH3H2SO4, 150-180 °C;H2SO4, 150-180 °C;7^►CH3O2C(CF2CF2)„_1CO2CH37^►CH3O2C(CF2CF2)„_1CO2CH3
(64)
(64)
Me
Me
nCF2=CF2 + CH3SSCH3
nCF2=CF2 + CH3SSCH3
(rper-BuO)2
►
(rper-BuO)2
►
—► CH3S CF2(CF2CF2)„-, CF 2 S CH3
—► CH3S CF2(CF2CF2)„-, CF 2 S CH3
H2SO4, 150-180 °C;
H2SO4, 150-180 °C;
7^►CH3O2C(CF2CF2)„_1CO2CH3
7^►CH3O2C(CF2CF2)„_1CO2CH3
CO2H
CO2HMe
(65)(65)
(65)
(65)
(21)
мания Другая методика, включающая гидро-
Заслуживает внимани методом получения перфторал- лиз, так как она являе а ю.бис(метилтио) полифторалканов кандикарбоновых кнс илена в присутствии диметилди- [60]. Тсломер1“™ в качестве катализатора приводит сульфида и грег-бут Как видно из схемы, эти про- к продуктам типа ( ) i ^ серной кислотой в метаноле до КХвыхПфД фторированных „карбоновых кислот.
Другие методы
Помимо уже рассмотренных общих методов получения дикарбоновых кислот существует множество других методов, некоторые из которых мы сейчас рассмотрим.
Малеиновые ангидриды получаются из 1-этоксиалкинов-1 последовательностью реакций, представленной на схеме (66). Это общий и в настоящее время лучший метод синтеза различных малеиновых ангидридов [61].
r'coco2h4- EtOC=CR2r'coco2h4- EtOC=CR2(66)(66)
r'coco2h
4- EtOC=CR2
r'coco2h
4- EtOC=CR2
(66)
(66)
Метилпируват^ под действием триметилфосфита подвергается восстановительной димеризации [62]. Продукт этой реакции является смесью двух диастереомерных оксофосфоранов (22), гидролиз которых приводит к смеси диметилвинных кислот (схема (67)}.
СО2МеОН
Мех [ОI
Р(оме)3 'С/ \ /0Ме н2о Me—С—СО2Н
*■|ХР—ОМе ► I ,
Me—С—СО2Н
м/|О 0Ме|
СО2Ме (22)ОН
Аналогичным образом фенантрахинон реагирует с триметил' фосфитом с образованием кристаллического интермедиата (23Ь 96
отме-отме-л/тгячянное строение, тик кик при озоно* который, вероятно имее Уосстановлен£е (24) трифенилфосфином лизе дает пероксиддта последовательность реак-
отме-
отме-
^й1™^ 7б$)Га^ МеТ0ДИК6 °1<!‘СЛеНИЯ’ ценной в разд. 9.2.1.4 {см. схему (46)}.
(23)(23)(24)(24)
(23)
(23)
(24)
(24)
О селективном алкилировании янтарной и других дикарбоновых кислот уже упоминалось в разд. 9.2.1.2. Эти реакции широко применяются в синтезе; дополнительные детали [32] подчеркивают возможности применения этого метода {схемы (69) — (71)}. Конденсация дианионов, полученных из моноэфиров янтарной кислоты, с кетонами или бензальдегидом также протекает специфично по соседнему со сложноэфирной группой а-углеродному атому, приводя к продуктам замещения по этой метиленовой группе. Ациклические и алициклические карбоновые кислоты могут быть превращены [64] в моноэфиры малоновой кислоты алкоксикарбонилпро- ванием соответствующих дианионов. Этот метод показан на схеме (72); наилучшие выходы получены в случае кислот, имеющих лишь один а-водород. Другие примеры реакций алкоксикарбонилирования описаны в разд. 9.3.1.
СН2СО2Ме
Ан2со2н
2NaNH2
CHCO2Me сн2со;
RH^l;
RCHCO2Me
Ан2со2н
(69)
МНз *
R'CHCOiR2
2NaNH2
R'cco2r2
к3гы1
R3 r4co2R2
СН2СО2Н
(70)
СН2СО3Н
NH3 *
СН2СО2
н+
R3HaI; R3CHCO2R2 -—^ I
CH2CO2R2 2NaNH2^CHCO2R2 HR‘CHCO2H
RICHCO2H ~R’CHCO2R4R5CO. RR(71)
* COH
H+ R6/ I CHCO2R2
R*CHCO2H
LiCO2R3
LiN(Pr-«3O)2ICICO2R3 или|
R'R2CHCO2H ^^^ R'R2CCO2Li ' (r3o)-R-R2CCO2H (72)
КОН, N2H4, (НОСН2СН2)2ОКОН, N2H4, (НОСН2СН2)2Он+, н2он+, н2оНаращивание цепи дикарбоновых кислот ацилированием енаминов [65] {схема (73)} служит удобной альтернативой электролитическому окислению моноэфиров дикарбоновых кислот по Кольбе.
КОН, N2H4, (НОСН2СН2)2О
КОН, N2H4, (НОСН2СН2)2О
н+, н2о
н+, н2о
—> НО2С(СН2)5СО(СН2),1СО2Н
(73(73—> НО2С(СН2)6СН2(СН2)„СО2Н
(73
(73
■ 9.2.2. СВОЙСТВА ДИ- И ПОЛИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
Структура и тривиальные названия некоторых дикарбоновых кислот приведены в табл. 9.2.1. Инфракрасная спектроскопия дикарбоновых кислот обсуждается в работе [66]. Интересно отметить, что некоторые кислоты имеют две полосы поглощения в карбонильной области. Например, щавелевая кислота имеет vMaKc при 1710 и 1690 см-1, малоновая кислота — при 1740 и 1710 см-1. Этот эффект взаимодействия уменьшается в случае янтарной кислоты, которая дает слабый пик при 1780 см-1 и основной пик при 1700 см-1. Более высокие члены этого ряда имеют лишь одну полосу поглощения карбонильной группы [67] при 1700 см-1. Если не принимать во внимание первые члены серии, инфракрасные спектры дикарбоновых кислот можно рассматривать как типичные для карбоновых кислот. Фталевая и терефталевая кислоты также имеют обычные для ароматических кислот инфракрасные спектры с полосами поглощения при 1695 и 1690 см-1 соответственно.
Инфракрасные спектры сложных эфиров дпкарбоновых кислот в общем аналогичны спектрам сложных эфиров. Лишь в случае диэтилсукцината наблюдается небольшое уменьшение частоты поглощения (vMaKc 1733 см-1) по сравнению с более типичным значением для диэтиладипата (vMaKc 1739 см-1). Спектры циклических
Таблица 9.2.1. Константы диссоциации дикарбоновых кислот [66а]
(а) Влияние длины цепи в НО2С(СН2)ПСО2Н
Кислота
п
рК)
рК2
К1/К2
01,234,19922
Щавелевая}2,835,69734
Малоновая24 195,4319,2
Янтарная3/3454211>9
Глутаровая44 425,419,88
Адипиновая.5 428 70
Пимелиновая54,488,70
Пробковая (субероновая)64,525,407,70
Азелаиновая7о,41
(б) Влияние алкильного замещения в малоновых кислотах ЩЩС(СО2Н)2
К'
R*
РК,
рЛ'2
К\!Кг
НН2,835,69734
MeН3,055,76510
MeMe3,176,06783
EtEt2,217,29121000
PrPr2,077,51277000
(в) Влияние ненасыщенности и геометрии
КислотаФормула
РК>
рКг
Ki/K2
МалеиноваяНО2(Х ^СО2Н1,926,2320 200
,СО2Н
ФумароваяНО2(Х3,024,3823,2
Ацетилендикарбоновая НО2СС=ССО2Н1,734,40460
Фталевая^\/СО2Н2,955,41288,4
у ^СО2Н
(г) Влияние размера кольца и конфигурации в алициклических дикарбоновых кислотах
/ I Z/co2h
<^со2н
Xп
Геометрия
РК2
К\!К2
2<"^ис2,348,3192 900
СН2транс3,825,3231 я
^ис3,336,471 380
(СН2)атранс3,655,1329,7
^ис4,376,51138
(СН2)4тРанс3,895,91Ю5
1<,ис4,346,76267
—тРанс 4,185,9356
4*
99
, пои установлении строения. Тем не менее ангидридов \ ' 1865 и 1782 см-1), так и глутарового спектры как hi v ангидрндов существенно отличаются от (Умакс ° 1 их апсидрадов, например уксусного ангидрида спектров ат кап и. у R иифракрасиых спектрах ненасыщенных Циклических а1™Р^ ^С^тювый T^t ^«"«АР^потение ,1Р„ L„ 1848, 1790 .
1845, 1775 см-1 соответственно.
ЯМР-Спектры дикарбоновых кислот аналогичны таковым для карбоновых кислот, причем химические сдвиги как в ‘Н-, так и 13С ЯМР-спектрах находятся в соответствии с обычными аддитивными правилами для эффектов замещения. В обзорах по 13С-ЯМР спектроскопии дикарбоновых кислот [68, 69] приведены примеры экранирования алкильных углеродов. Интересно отметить, что наблюдаемые эффекты экранирования очень близки по своим зна
чениям к предсказываемым при допущении аддитивности параметров химических сдвигов карбоксильной функции по отношению
Таблица 9.2.2. Константы диссоциации ароматических дикарбоновых кислот и их моноэфиров в различных средах [7/]
Кислота
В CH3CN
в дмсо
РК?'
pKf2a)
рК(б>
рк'ф
рК(2а>
рК(б>
Бензойная20,7П,1
Фталевая14,229,819,45,716,09,9
З-Метилфталевая17,025,620,19,115,110,4
Изофталевая (.чета-)19,323,020,09,812,3
Терефталевая (пара-)19,79,812,1Ю,1
Нафталин-1,8-дикарбоновая21,824,911,015,0
г.г'-Дифеновая15,726,120,87,713,9П,4
Кислота
В Н2О
в МеОН
р/фа)
р№6>
рК<а)
рК(2а)
Р^
Бензойная4,29,4
Фталевая3,05,403,187,412,18,6
З-Метилфталевая3,15,208,411,7°,о
Изофталевая(мета-)3,544,623,898,710,6°>’
Терефталевая (пара-)3,544,468,510,38,8
Нафталин-1,8-дикарбоновая9,112,7
2,2'-Дифеновая3,535,423,967,812,8
/б) Зчзчбнпя относятся к дикарбоновым кислотам.
Значения относятся к моноэфирам.
^со^отве^твующим^^^Обзор по хи^ми^еским сдви-
ГЗМз£аче^ИрС^'и ‘второй ‘(РК2) констант Диссоциа-
некоторых дикарбоновых кислот приведены в табл. 9.2.1 Относительные значения рКх и рК2 (см. табл. 9^1) в основном объяс- с точки зрения электростатического эффекта ингибирования образования дианиона, и как видно, при увеличении расстояния МС/КТУ двумя карбоксильными группами pKi приближается к рД2. Интересные эффекты, связанные с алкильным замещением и геометрией алициклических систем, видны из примеров, представленных в части (б) и (в) табл. 9.2.1. В дополнение к электростатическому эффекту в моноанионах важно наличие водородной связи, особенно в том случае, когда структура оптимальна для образования внутримолекулярной водородной связи между протоном не- ионизованной карбоксильной группы и кислородом соседнего карб- оксилат-аниона. В работах [71—73] детально изучено влияние связывания водорода на относительные значения pKi и рК2, а также оценено влияние структуры кислоты и растворителя. Эффекты растворителя могут быть особенно сильными, как видно из данных по ароматическим дпкарбоновым кислотам и их моноэфирам (табл. 9.2.2). Последние можно использовать в качестве стандарта, в котором электронные эффекты можно оценить без осложнений, связанных с образованием водородной связи. Для более полного обсуждения этих результатов рекомендуем обратиться к оригинальной работе [71].
РЕАКЦИИ ДИ- И ПОЛИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
Реакции ди- и поликарбоновых кислот, если рассматривать их карбоксильные группы изолированно, сходны с реакциями монокарбоновых кислот. Однако если в процессе реакции происходит взаимодействие между двумя или более карбоксильными группами, то эти реакции будут значительно отличаться от таковых для мо- нокарбоповых кислот. Реакциям последнего типа в этом разделе будет уделено особое внимание. Кроме того, реакции некоторых дикарбоновых кислот, имеющих большое значение, будут рассмотрены в тех разделах, где описана общая химия индивидуальных соединений. Поскольку получение, свойства и реакции циклических имидов описаны в гл. 9.9 (см. разд. 9.9.1.8; 9.9.2.4 и 9.9.3), здесь они не рассматриваются.
Образование и реакции циклических ангидридов
в подходящих условиях монокарбоновые кислоты образуют ангидриды (25) {схема (74)}; формально реакция сводится к меж- молекулярпой дегидратации. В свою очередь дикарбоновые кислоты могут реагировать внутримолекулярно с образованием
циклических ангидридов (26) (схема (75)} значительно быстрее Реакция протекает особенно легко, если продукт (26) содержи? пяти- или шестичлепный цикл, как, например, в случае янтарного (27), малеинового (28), глутарового (29) и фталевого (30) ангидридов.
2RCO2H ^^ (RCO)2O (25) (74)
Циклические ангидриды типа (26) легче всего получать из соответствующей дикарбоновой кислоты нагреванием [74] или обработкой уксусным ангидридом [75]. В случае лабильных веществ, например по схеме (76) [76], наилучшим реагентом служит трифторуксусный ангидрид, ибо реакцию с ним можно проводить при низкой температуре.
(CF3CO)2O(CF3CO)2O+ о+ о
(CF3CO)2O
(CF3CO)2O
+ о
+ о
Для этой цели можно применять и другие дегидратирующие агенты. Довольно широко применяют дициклогексилкарбодиимиД (ДЦК, 31), с помощью которого в наиболее удачных случаях получают семичленные циклические ангидриды, например превращение 2,3-секо-5а-холестан-2,3-диовой кислоты в ее ангидрид (схема (77)}. В тех случаях, когда и применение ДЦК не приводит к успеху, как, например, при синтезе [78] ангидрида норборнадиен- 2,3-дпкарбоновой кислоты (схема (78)}, используют этоксиацетилен. Для получения ангидридов можно применять и другие реагенты, включая фенилцианат (32) [79] и Ц,Ц-диэтиллропин-1-ил- 102
этихэтих(33)(33)
этих
этих
(33)
(33)
амин (33) [80]; продукты, получаемые при использовании реагентов, показаны на схемах (79) и (80).
На схеме (81) показан двухстадийный способ получения ангидридов из дикарбоновой кислоты [81], однако этот метод не нашел широкого использования. Необходимо отметить, что те дикарбоновые кислоты, которые не дают «мономерных» ангидридов с соответствующим размером цикла, образуют полимерные ангидриды Или могут вступать в различные реакции, например реакции циклизации {схема (82)}, особенно если образуются пяти- или шестичленные циклы.
(81)(81)(82)(82)
(81)
(81)
(82)
(82)
Циклические ангидриды, так же как и их ациклические аналоги, служат мощными ацилирующими агентами и, кроме того {схема (84)}, являются важными интермедиатами при синтезе моноамидов и моноэфиров из дикарбоновых кислот. Вода гидролизует циклические ангидриды до исходных дикарбоновых кислот. Как видно на примере классической реакции сукциноилпрования {схема (83)}, использованной в качестве первой стадии синтеза конденсированных ароматических систем, и более тонкой реакции [83] янтарного ангидрида и ацетата енола (34) {схема (85)}, циклические ангидриды в условиях реакции Фриделя-Крафтса ацилируют ароматические соединения и даже олефины. Реакции ацилирования, в результате которых получаются имиды [84] {схема (86)}, и другие реакции, приводящие к имидам, обсуждаются в гл. 9.9.
При ацилировании диазометана получают диазокетон {схема (87)}, который в обычных условиях претерпевает перегруппировку Вольфа. Эта реакция позволяет гомологировать исходную кислоту по одной карбоксильной группе [85]. Аналогично, при ацилировании пероксида водорода получают монопероксикислоту. Кристаллическая моиопероксифталевая кислота {схема (88)} в силу своей устойчивости, обусловленной резонансной стабилизацией, является важным реагентом [86].
Циклические ангидриды, и особенно фталевый ангидрид, По спавнению с большинством производных карбоновых кислот про. явтяют заметную склонность к образованию продуктов конденса- пин аналогично кетонам. Примеры некоторых подобных реакций [87—90] показаны на схемах (89) —(92). 1 еакция, представлен- ная на схеме (89), приводит к соединениям, известным как фталеины, среди которых есть pH-чувствительные красители, применяемые в качестве индикаторов кислотно-основного титрования.
Н ОН О(91)(91)н Он Ор + Ph3P=CHCO2Etр + Ph3P=CHCO2Et
Н О
Н О
(91)
(91)
н О
н О
р + Ph3P=CHCO2Et
р + Ph3P=CHCO2Et
Образование моноэфиров при реакции фталевого ангидрида со спиртами {схема (84)} использовано для разделения оптически активных спиртов. Диастереомерные соли моноэфира рацемиче ского спирта и оптически активного основания можно разделит, фракционной кристаллизацией и далее легко регенерировать опти чески чистый спирт.
Конденсация Дикмана
Конденсация Дикмана представляет собой внутримолекулярный вариант конденсации Кляйзена {схема (93)}; она широко щ менялась для синтеза циклических сложных эфиров р-кетокис > используемых в основном как синтетические интермедиаты. , ласть применения этой реакции рассмотрена в обзоре [9 Ц’В" е ние заместителей обсуждается в работе [92]. В разд. 9.2.1.2 У упоминалось о применении реакции Дикмана для синтеза алк! ных производных пимелиновой и адипиновой кислот; обшии ме синтеза таких соединений показан на схеме (94).
CO2Et
NaOEt
О
Л-OEt
о
OEt
CH2CO2Et EtuH
CHCO2Et
CHCO2Et
V
-OEt-
,o
(93)
NaOEt >
\ Na
CO2Et
CO2Et NaOEt, 'EtOH
(сн2)л
CO2Et
CHCO2Et
>
Na+
RHal <
(W
co2ei
COgEt
R
(94)
NaOEt, CO2Et EtOH | >(^-1
CHRCO2Et
n^4 или 5
Обычно оптимальные выходы в реакции Дикмана получают в случае образования пяти- или шестичленных циклов, особенно при проведении реакции в условиях большого разбавления. В некоторых случаях удается получить производные циклобутанона, однако выходы, как правило, низки; самоконденсация диэтилсукцината [93] приводит к производному 1,4-диона (35) {схема (95)}. Образование «димерных» продуктов типа (35) обычно происходит в тех случаях, когда в результате межмолекулярной реакции Дикмана получаются средние циклы. Простая внутримолекулярная реакция Дикмана не проходит также в тех случаях, когда стерически не выгодно образование енолят-пона циклического сложного эфира Р-оксокислоты (конечного продукта реакции).
/СО2Е1^CO2Et/СО2Е1^CO2Et(35)(35)Н3РО4Н2ОН3РО4Н2О(95)(95)
/СО2Е1
^CO2Et
/СО2Е1
^CO2Et
(35)
(35)
Н3РО4
Н2О
Н3РО4
Н2О
(95)
(95)
Необходимое для реакции Дикмана основание можно выбрать среди множества таких сильных оснований, как гидрид натрия, этилат натрия [94] и трет-бутилат калия [95]. Как видно из примера циклизации по Дикману триэфпра (36) [96], выбор условий реакции может играть важную роль. Например, использование грет-бутилата калия в существенно необратимых условиях дает пирролидоновое производное (37), тогда как в других условиях получают пиперидоновое производное (38) {схема (96)}.
Me (37)Me (37)KOBu-rperРЬСНз, -20 °CKOBu-rperРЬСНз, -20 °CEtOzC\ ^/COiEt ^^^COzEt
Me (37)
Me (37)
KOBu-rper
РЬСНз, -20 °C
KOBu-rper
РЬСНз, -20 °C
NaH. c«H«-Nall. PhCH»NaH. c«H«-Nall. PhCH»NaOEt. EtonNaOEt. EtonООMeMe(38)(38)CO2EtCO2Et(96)(96)Me (36)
NaH. c«H«-Nall. PhCH»
NaH. c«H«-Nall. PhCH»
NaOEt. Eton
NaOEt. Eton
О
О
Me
Me
(38)
(38)
CO2Et
CO2Et
(96)
(96)
Применение реакции Дикмана [97] для синтеза циклических кетонов и дионов показано на схеме (97); в основном получаются пяти-, шести-, семичленные и высшие циклы. Кетоны со средним размером цикла (п = 7—11) в этом случае не получаются, а вместо них, как показано на схеме, конечными продуктами реакции являются дионы. Циклизация Дикмана использована в синтезе стероидов через гидрохризен по Джонсону [95] (схема (98)}, а также при синтезе [98] ферроценофана (схема (99)}.
О (СНДО (СНДСНСНCHCO,EtCHCO,EtН+ Н2ОН+ Н2ОCO2Et NaOEt, Ei ОН;NaH, PhMe)ЧCO2Et NaOEt, Ei ОН;NaH, PhMe)ЧCO2EtCO2Et+О /-(СН,),+О /-(СН,),CHCO2EtCHCO2EtКО В и-грет, НОВц- трет н+КО В и-грет, НОВц- трет н+. uO2Et EtO2C. uO2Et EtO2C.СН ч^(СН2),.СН ч^(СН2),'С'СООН+,Н2ОН+,Н2О(97)(97)o=o=(СН2)Л(СН2)ЛОО
О (СНД
О (СНД
СН
СН
CHCO,Et
CHCO,Et
Н+ Н2О
Н+ Н2О
CO2Et NaOEt, Ei ОН;
NaH, PhMe)Ч
CO2Et NaOEt, Ei ОН;
NaH, PhMe)Ч
CO2Et
CO2Et
+
О /-(СН,),
+
О /-(СН,),
CHCO2Et
CHCO2Et
КО В и-грет, НОВц- трет н+
КО В и-грет, НОВц- трет н+
. uO2Et EtO2C
. uO2Et EtO2C
.СН ч^(СН2),
.СН ч^(СН2),
'С
'С
О
О
Н+,Н2О
Н+,Н2О
(97)
(97)
o=
o=
(СН2)Л
(СН2)Л
О
О
Л=7, 8,9,10Л=7, 8,9,10П = 4,5,6
Л=7, 8,9,10
Л=7, 8,9,10
Помимо этого для синтеза циклических соединений применяется комбинация конденсаций Дикмана и Кляйзена. На схеме (100) представлен типичный пример [99] построения шестичленного кольца, однако если енолят-ион продукта реакции стернчески не выгоден, реакции этого типа не идут. Например, диэфир (39)
108
л диметплоксалат не вступают в конденсацию с образованием бициклической системы (40) [100].
(98)(98)(99)(99)
(98)
(98)
(99)
(99)
нои конденсации, необходим гентов.нои конденсации, необходим гентов.В общем случае конденсация диэфпров с карбанионами, полученными из соединении общей формулы CH2XY (где X и/пли Y — активирующие группы, такие как COR, CN, CO2R и др.), приводит к образованию циклических продуктов {схема (101)}. На схемах (102) [101] и (103) [102] приведены отдельные примеры этих реакций. Для подавления побочных реакций, например копкурент- тщательный подбор условий и реа-
нои конденсации, необходим гентов.
нои конденсации, необходим гентов.
СН2СО2Ме NaOMe
+ I*■
СН2СО2Ме
N
/-CO2R^COCHXY Z^x /Х
(+ СН2ХУ> (- > I(101)
^CO2RVco2Ry
о -о
+ МеОН+ EtCO2Me
О
Другие типы реакций циклизации, особенно образование лактонов, могут быть результатом конденсации диэфиров или других производных дикарбоновых кислот. Область применения реакций этого типа чрезвычайно широка. Несколько примеров, основанных на использовании производных янтарной кислоты, показано на схемах (104) [103], (105) [104] и (108) [105]. Примеры реакций циклизации, в основе которых лежит реакция Манниха, приведены на схемах (106) [106] и (107) [107], причем второй пример — классический синтез тропиноновой системы по Робинсону, который является первым синтезом природного соединения, основанным на биогенетических представлениях. И наконец, реакция, изображенная на схеме (109), может быть представлена как присоединение по Михаэлю и последующая сложноэфирная конденсация [108].
СО2Ме
CHO
ch2co2h
(CH2)3CHO
+ MeNH2 + co
CH2CO2H
pH 2,5-4,5,25 °C
NMe
H2O
но2с о
со2н H+,HzO
MeN
(107)
100°C
о
(CH2CO2Et)2
R'COR2
KOBu-rper. rper-BuOH >- или NaH, EtOH
R’
R2
I—CHCO?Et
CH2CO2Et J
I R’
C—CH-COzEt
KOBu-rper, rper-BuOH
R1
CO2Et
R21
или
NaH, EtOH
c=c
H +
О
R1
CO2Et
ch2co;
H2O
c=c
R2/
(108)
MeO2C
Mg(OMe)2
О
MeO2'
CO2Me
MeO2C CO2Me
CO2Me
MeO2C CO2Me
(Ю9)
HHMeO2C CO2MeMeO2C CO2MeHHMeO2C CO2MeMeO2C CO2Me
H
H
MeO2C CO2Me
MeO2C CO2Me
H
H
MeO2C CO2Me
MeO2C CO2Me
Окисление
Окисление производных янтарной кислоты может приводить к олефинам в результате процесса окислительного декарбоксилирования, в общем виде изображенного на схеме (НО). Кроме того, пригодным методом для подобных превращений является электролитическое окисление диапиона янтарной кислоты по Кольбе [109], как показано на примере схемы (111) [ИО]. Доступность производных янтарной кислоты [например, (41) ] как продуктов реакции Дильса — Альдера (см. разд. 9.2.3) стимулировало интенсивное
исследование других методов, проводящих превращения по схеме (ИО).
сн2со; сн2со2.сн2
|* I—* II + 2СО2(Цо)
СН2СО22е СН2СО2 •СН2
В качестве альтернативы анодного окисления используют тетраацетат свинца [например, реакция по схеме (112)]. По всей видимости, эта реакция не стереоселективна, так как бисдекарбоксилирование тетраацетатом свинца и в условиях анодного окисления как мезо-, так и (+)- 1,2-дифенил янтарных кислот приводит к транс-стильбену [112].
Янтарные ангидриды можно непосредственно превратить в олефины действием тетраацетата свинца в пиридине. Метод был применен в первом синтезе [113] «дьюаровского бензола» (42) {схема (113)}. Альтернативный метод использует комплекс никеля (0) [114] {схема (114)}.
РЬ(ОАсН > пиридин, 65 °CРЬ(ОАсН > пиридин, 65 °C(42)(42)(113)(113)(Ph3P)2Ni(CO)2 Д,диглим(Ph3P)2Ni(CO)2 Д,диглим
РЬ(ОАсН > пиридин, 65 °C
РЬ(ОАсН > пиридин, 65 °C
(42)
(42)
(113)
(113)
(Ph3P)2Ni(CO)2
Д,диглим
(Ph3P)2Ni(CO)2
Д,диглим
Фотохимический распад сложных трст-бутилпероксиэфиров, полученных из янтарной кислоты, также приводит к олефинам. 06112
шая процедура этой реакции [115] и характерный ее пример показаны соответственно на схемах (115) и (116).
СО2Нсо2нСО2Нсо2нSOCBSOCBМезСООН >МезСООН >СО3СМе3СО3СМе3(115)(115)СО2ОСМе3СО2ОСМе3СО3СМе3СО3СМе3СО2ОСМе3СО2ОСМе3(Н6)(Н6)(44)(44)(П8)(П8)
СО2Н
со2н
СО2Н
со2н
SOCB
SOCB
МезСООН >
МезСООН >
СО3СМе3
СО3СМе3
(115)
(115)
СО2ОСМе3
СО2ОСМе3
СО3СМе3
СО3СМе3
СО2ОСМе3
СО2ОСМе3
(Н6)
(Н6)
(44)
(44)
(П8)
(П8)
Как видно на примере окисления циклобутан-1,3-дикарбоновой кислоты [117] {схема (117)}, анодное окисление (по Кольбе) может приводить к побочным реакциям [116], например к лактонизации. 1рщ-Дикарбоновая кислота (44) дает бициклобутановое производное {схема (118)}, однако из транс-дпкарбоновой кислоты (43) (а-труксилловая кислота) в качестве основного продукта получается лактон (45). Подобный результат, включающий как сужение цикла, так и лактонизацию, хорошо объясняется промежуточным образованием карбенпевого иона.
Анодное окисление сложных моноэфиров замещенных малоновых кислот [118] открывает путь к эфирам янтарной кислоты, и
zCO2R2
R’CMe2CH/
\зо2"
(46)
—R1 CMe2CHCO2R2 —> R1 CMe2CHCO2R2
—со2।
R'CMe2CHCO2R2
+(47)
(119)
R'CMe2CHCO2R2R'CMe2CHCO2R2
R'CMe2CHCO2R2
R'CMe2CHCO2R2
—> Небольшие количества продуктов перегруппировки
Ro2c(ch2)„co;
— еу
—СОз
RO2C(CU_)ne —► RO2C(CII2)2„CO2R (120
Na .ксилол ,——уNa .ксилол ,——у2Na+2Na+
Na .ксилол ,——у
Na .ксилол ,——у
2Na+
2Na+
= частности трет-алкилзамещенные малонаты (46) с хорошим выходом приводят к смеси диастереомерных 2,3-ди-трет-алкилсукци-
47)- одновременно образуются неоольшие количества низ- кокипящих’ продуктов, которые получаются, по-видимому, по ион- ^омумеханизму {схема (119)}. В общем случае электролиз монотипов дикарбоновых кислот по Кольое может применяться как метод [109] получения а,(о-дикарбоновых кислот с длинной цепью {схема (120)}.
Восстановление
Восстановление диэфиров дикарбоновых кислот в большинстве стучаев протекает аналогично восстановлению сложных эфиров монокарбоновых кислот (см. разд. 9.8.3.4). Поэтому мы здесь рас- смотрим лишь те случаи, когда сближение двух карооксильных групп приводит к иным результатам.
При использовании подходящих восстановителей п в том случае, когда могут образоваться циклы соответствующего размера,
О
II
^COR
(CH2)rt
IKIK^COR
IK
IK
получаются лактоны [119] {схема (122)} и лактолы [120] {схема (123)}-
Наиболее важным методом восстановления является ацилоиновая реакция [121], которая служит прекрасным методом синтеза карбоциклических соединений {схема (121)} и, в частности, средних циклов, которые трудно получить иными методами. Дополнительные детали о применении этой реакции в синтезе малых циклов, например по схеме (124) [122], обсуждаются в разд. 9.8.3.4.
Реакции щавелевой кислоты и ее производных
Щавелевая кислота — белое кристаллическое соединение, обычно доступное в виде дигидрата. В том случае, если требуется безводная кислота, дигидрат необходимо прокалить при 100°C в течение нескольких часов [123].
Безводная щавелевая кислота применяется как дегидратирующий агент, особенно когда субстрат чувствителен к более сильной кислоте. В частности, она применяется для дегидратации сложного эфира |3-гидроксикислоты, синтезированного по реакции Реформатского {схема (125)}; для получения кеталя {схема (126)}, если применение более сильной кислоты, такой, как п-толуолсуль- фокислота [124], помимо образования кеталя вызывает миграцию двойной связи, а также для циклизации с одновременной дегидратацией [125] 2,5-дигидроксигександпона-3,4 {схема (127)}. Продукт последней реакции — фуранеол (48) является одним из основных компонентов аромата ананаса и земляники.
(CO2H)2
MeCH(OH)COCOCH(OH)Me :
(48)(48)(127)(127)Оксалилхлорид — бесцветная жидкость с удушающим запахом, получается [126] при реакции щавелевой кислоты и пентахлорида фосфора. Этот реагент особенно удобен для превращения карбоновых кислот в соответствующие хлорангидриды. Для этого существует два метода. Первый состоит в прямой реакции оксалил- хлорида и свободной, например стероидной (49) [127], кислоты в бензоле. Во втором методе натриевую или калиевую соль кислоты обрабатывают оксалплхлоридом в присутствии или в отсутствие пиридина. Последний метод применен в полном синтезе ротенона [128] для превращения тубаевой кислоты (50) в ее хлорангидрид {схема (128)}.
(48)
(48)
(127)
(127)
Взаимодействие оксалилхлорида с различными нуклеофилами приводит к широкому набору продуктов, в зависимости от стабильности первичного продукта при используемых условиях реакции. Например, со спиртами реакция легко протекает при комнатной температуре и приводит к алкилхлорглиоксилату. Последний в присутствии пиридина и обычно при нагревании распадается с образованием алкилхлорпда [129] {схема (129)}. В качестве примера этого многообещающего метода синтеза алкилгалогенидов показано превращение гидроксифульвепа (51) в соответствующее хлорпроизводное [130], которое в результате взаимодействия с ди (транс-пропен-1-ил) купратом приводит к антибактериальному препарату фульвоплюмиерину (52) {схема (130)}.
.(СОС1)2пиридин
ROH > ROCOCOC1 > RC1 + СО2 + СО (I29)
А
Оксалилхлорид применялся также для структурной модифика- нИ [131] Д4-3-кетостерондов {схема (131)} с целью получения соединений, обладающих анаболико-андрогенной активностью. Эту реакцию использовали для модификации различных стероидов, и в частности прогестерона, ацетатов тестостерона, метилтестосте- рона, кортизона.
(С0С1)2XNH2 > XNHCOCOC1 —> XN=C=O + НС1 + СО (132)(53)■X = RCO или PhSO2(С0С1)2XNH2 > XNHCOCOC1 —> XN=C=O + НС1 + СО (132)(53)■X = RCO или PhSO2(131)(131)
(С0С1)2
XNH2 > XNHCOCOC1 —> XN=C=O + НС1 + СО (132)
(53)■
X = RCO или PhSO2
(С0С1)2
XNH2 > XNHCOCOC1 —> XN=C=O + НС1 + СО (132)
(53)■
X = RCO или PhSO2
(131)
(131)
Реакция оксалилхлорида с амидами приводит к ацил- [132] или к сульфонил- [133] изоцианатам {схема (132)}, причем в последнем случае можно выделить промежуточный сульфонилокса- моилхлорид (53) (X = PhSO2). 1,1,3-Трпзамещенные мочевины в присутствии оксалилхлорида вступают в реакцию циклизации с образованием парабановой кислоты (54) [134] {схема (133)}. Стадия циклизации сопровождается элиминированием олефина и/или алкилгалогенида, аналогично элиминированию по Гофману.
(135)(135)(COCl)2(COCl)2> r2n-> r2n-
(135)
(135)
(COCl)2
(COCl)2
> r2n-
> r2n-
■N C ON Ho HZ Cl-
Y= CO2Et, OMe, Me;Z= OEt, OH, SCH2CO2Et О О
(COCI)2/\
Me2CHN=C=NCHMe2> Me2CHN( xNCHMe2
Близкой является циклизация [135], показанная на схеме (134); она типична для ряда синтезов подобных гетероциклических колец. Вариант этого подхода с применением карбодиимида показан на схеме (135) [136].
Оксалилхлорид в мягких условиях ацилирует ароматические соединения обычным образом, особенно если кольцо активировано. В зависимости от соотношения реагентов получают карбоновые кислоты или а-дикетоны. Например, этим методом можно получить ароматические карбоновые кислоты [137] из алкилбензолов или нафталина {схема (136)}. Бис (диалкил амино) бензилы получают [138] при взаимодействии оксалилхлорида и диалкиланилинов в присутствии хлорида алюминия как катализатора {схема (137)}. Синтез этих соединений обычным путем с помощью бензоиновой реакции осуществить не удалось.
Me Me
СО + 2НС1
(136)
NR2 (137)
Оксамиды общей формулы R2NCOCONR2 можно легко получить по реакции оксалилхлорида с аминами. Ацилирование по азоту можно также использовать в синтезе гетероциклов. Например, продукт ацилирования фенилгидразона бензальдегида окс- алилхлоридом циклизуется в присутствии хлорида алюминия с образованием изатоинового производного (55), которое под действием горячей щелочи перегруппировывается в З-фенилциннолин-4- карбоиовую кислоту {схема (138)} [139]. Эта последовательность реакций открывает важный синтетический путь к циннолиновои группе гетероциклов (синтез Штолле — Бекера).
AICI3
N=CHPh
CO2H
I N=CHPh
(55)
Сложные эфиры щавелевой кислоты используют в различных конденсациях. Первый основной тип реакции включает ацилирование [140] по карбанионному центру общей формулы /С —X, где х — электроноакцепторная группа {примеры — см. на схемах (139) — (141)}. В некоторых случаях продукты этих реакций могут термически декарбонилмроваться с образованием эфиров малоновой кислоты {схема (139)} [141] или сложных эфиров р-оксокис- лот {схема (140)} [142]. Альтернативно, эти продукты можно гидролизовать до а-оксокислот, как в синтезе а-оксоглутаровой кислоты {схема (141)} [143].
NaOEt;
RCH2CO2Et + EtOCOCOOEt >
н+, н2о
,CO2Etд
RCHx1зГ150 °с* RCH(CO2Et)2(139)
\cOCO2Et 130-1 °0 °
ОО+ (CO2Et)2+ (CO2Et)2NaOEt; > H+, H2ONaOEt; > H+, H2OД>165-175 °CFe, стеклян.порошокД>165-175 °CFe, стеклян.порошок(141)(141)CH2CO2Et ICH2CO2EtCH2CO2Et ICH2CO2Et+ (CO2Et)2+ (CO2Et)2COCO2EtCOCO2HNaOEt IHCI, H2O I► CHCO2Et ► CH2CH2CO2EtCH2CO2HCOCO2EtCOCO2HNaOEt IHCI, H2O I► CHCO2Et ► CH2CH2CO2EtCH2CO2H
О
О
+ (CO2Et)2
+ (CO2Et)2
NaOEt; > H+, H2O
NaOEt; > H+, H2O
Д>165-175 °CFe, стеклян.порошок
Д>165-175 °CFe, стеклян.порошок
(141)
(141)
CH2CO2Et I
CH2CO2Et
CH2CO2Et I
CH2CO2Et
+ (CO2Et)2
+ (CO2Et)2
COCO2EtCOCO2H
NaOEt IHCI, H2O I
► CHCO2Et ► CH2
CH2CO2EtCH2CO2H
COCO2EtCOCO2H
NaOEt IHCI, H2O I
► CHCO2Et ► CH2
CH2CO2EtCH2CO2H
Сходная реакция применялась в ряду стероидов для прямого ^ н°метилирования [144] кольца А холестен-4-она-З {схема (142)}. и ?гом случае оксалильный заместитель является одновременно „"^Рующей и активирующей группой. Диэтнлоксалат приме- ■ ся также в синтезе гетероциклов. Например, при синтезе
этнлиндол-2-карбоксилата [145] на первой стадии о-нитпот конденсируют с диэтилоксалатом; последующее восстань к У°Л продукта конденсации, сопровождаемое циклизацией ппип индольному производному {схема (143)}.’ рнводит к
Аминолиз трет-бутплэтилоксалата приводит к трет-бутилоксамату (56), который при дегидратации под действием трифторуксусного ангидрида в пиридине дает трет-бутилцианоформиат (57) [146]. Последний используется в качестве альтернативы трет-бу- тилазпдоформиата для получения трег-бутплокепкарбонильных производных аминов.
трет-ВиОСОСОИНг(56)трет-ВиОСОСОИНг(56)rpeT-BuOCOC^N(57)rpeT-BuOCOC^N(57)
трет-ВиОСОСОИНг
(56)
трет-ВиОСОСОИНг
(56)
rpeT-BuOCOC^N
(57)
rpeT-BuOCOC^N
(57)
Реакции малоновой кислоты и ее производных
СЛО/Кные эфиры малоновой кислоты в большинстве слу- ВЯВЛЯЮтся лучшими реагентами, свободная кислота также при- СИРаз™ых конденсациях. Малоновая кислота
кптппи 2 2 пРедставляст собой растворимые в воде кристаллы, „ Р 6 ПРИ нагРеваиии выше температуры плавления разла- игпппт'о^п3 УКСУСНУЮ кислоту и диоксид углерода. Сама кислота алась в реакции Кневенагеля. В этом случае реакция пок ненасыщенным кислотам {например,
натии44) пИ7] и ^45) [148]} и применялась как альтер-
дов вПеРкпна- Использование о-гидроксибензальдеги-
новым\и ЛСа1<ЦН^ПЯСРедС7В^^ приводит к кумарин-3-карбо- iXSKP1 |СХ=Ма <>«)). В реакц„юУК|«=е„агМ» с тон могут вступать а,р-ненасыщенные альдегиды
ОМеОМеОМеОМеОМеОМеСХеМ6 _ ' СНО■/СО2Нпи рицинг+ СН2(СО2Н)2 ►I+ пиперидинСХеМ6 _ ' СНО■/СО2Нпи рицинг+ СН2(СО2Н)2 ►I+ пиперидин(145)(145)(146)(146)МеСН=СНСНО + СН2(СО2Н)2МеСН=СНСНО + СН2(СО2Н)2ООпиридин, 100 °C;пиридин, 100 °C;МеСН=СНСН=СНСО2НМеСН=СНСН=СНСО2НОНОНН + , Н2ОН + , Н2О(148)(148)
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
СХеМ6 _ ' СНО■/СО2Н
пи рицин
г+ СН2(СО2Н)2 ►
I+ пиперидин
СХеМ6 _ ' СНО■/СО2Н
пи рицин
г+ СН2(СО2Н)2 ►
I+ пиперидин
(145)
(145)
(146)
(146)
МеСН=СНСНО + СН2(СО2Н)2
МеСН=СНСНО + СН2(СО2Н)2
О
О
пиридин, 100 °C;
пиридин, 100 °C;
МеСН=СНСН=СНСО2Н
МеСН=СНСН=СНСО2Н
ОН
ОН
Н + , Н2О
Н + , Н2О
(148)
(148)
по этому методу диеновой кислоты [150], например, по 11 спИ /]47). служит альтернативой синтезу Виттита.
(144)
(147)
II НОС.
хсн2
СО2Н
В присутствии подходящего кислотного катализатора малоновая кислота может ацилировать активированные ароматические соединения; в качестве интересного примера такой реакции на схеме (148) приведен синтез флавонов [151].
Замещенные малоновые кислоты можно бромировать; пиролиз продукта реакции приводит к а-бромкислотам [152] {схема (149)}. С другой стороны, незамещенную малонатную систему обычно бро- мируют в виде соответствующего диэфира [153] {схема (150)}. Эти реакции существенно отличаются от бромирования других Дикарбоновых кислот, которые обычно вводятся в реакцию в виде Дихлорангидридов [154].
RCH(CO2E)2 + Br2 -^»- RCBr(CO2H)2 ——RCHBrCO2H (149) luU
CH2(CO2Et)2 + Br2 -^- BrCH(CO2Et)2(150)
Ло Тетраацетат свинца окисляет дизамещепные малоновые кис- ctrM Д° ацстатов 1,1-диолов, которые при гидролизе в прпсут- ии основания дают кетоны [155] {схема (151)}. При окислении
пероксидом водорода в контролируемых условиях [156] образуется малонилпероксиды {схема (152)}.
РЬ(ОгХс),кон, МеОН
Ви,С(СО2Н)2Ви2С(ОАс)2 > Bu2C=O (151)
СО2Нсо2нСО2Нсо2н(152)(152)
СО2Н
со2н
СО2Н
со2н
(152)
(152)
О применении моноэфиров малоновой кислоты для получения эфиров янтарной кислоты путем окислительного декарбоксилирования по Кольбе уже упоминалось. Моноэфиры малоновой кислоты легко получают из соответствующих диэфиров гидролизом в контролируемых условиях (см. разд. 9.8.3.1).
Диэфиры малоновой кислоты и ее производных наиболее часто используются в синтезе; их алкилирование — классический подход для образования новых углерод-углеродных связей. Общие принципы синтеза представлены на схеме (153). Моноалкплирование обычно протекает с умеренным выходом, причем для этого можно применять как первичные, так и вторичные алкилгалогениды. Типичная последовательность реакций представлена на схемах (154) [157] и (155) [158]; гидролиз малоновых эфиров обсуждается в разд. 9.8.3.1.
NaOH или КОН,
NaOEt, EtOH;ЕЮН, Н2О;
CH2(CO2Et)2 —-> R'CH(CO2Et)2 > R'CH2CO2H
RHalH+, H2O, △
(153)(153)NaOEt, EtOH: R2Hal
(153)
(153)
RM;c(co2Et)2R=ZRM;c(co2Et)2R=ZNaOH или KOH,EtOH. H2O;H + , H2O, ДNaOH или KOH,EtOH. H2O;H + , H2O, ДR>R2CHCO2HR>R2CHCO2H
RM
;c(co2Et)2
R=Z
RM
;c(co2Et)2
R=Z
NaOH или KOH,EtOH. H2O;
H + , H2O, Д
NaOH или KOH,EtOH. H2O;
H + , H2O, Д
R>R2CHCO2H
R>R2CHCO2H
CH2(CO2Et)2CH2(CO2Et)2NaOEt, EtOH; MeEtCHBr, ДNaOEt, EtOH; MeEtCHBr, ДCHCH(CO2Et)CHCH(CO2Et)(154)(154)CH3CH(CO2Et)2CH3CH(CO2Et)2NaOEt, EtOH;C|0H21Br, △NaOEt, EtOH;C|0H21Br, △MesXC(CO2Et)2MesXC(CO2Et)2KOH, H2O;△, H2SO4KOH, H2O;△, H2SO4
CH2(CO2Et)2
CH2(CO2Et)2
NaOEt, EtOH; MeEtCHBr, Д
NaOEt, EtOH; MeEtCHBr, Д
CHCH(CO2Et)
CHCH(CO2Et)
(154)
(154)
CH3CH(CO2Et)2
CH3CH(CO2Et)2
NaOEt, EtOH;
C|0H21Br, △
NaOEt, EtOH;
C|0H21Br, △
Mes
XC(CO2Et)2
Mes
XC(CO2Et)2
KOH, H2O;
△, H2SO4
KOH, H2O;
△, H2SO4
KOH, H2O;
.>-
△, H2SO4
Мех
XCHCH2CO2H
Ме^
—>XCHCO2H(15S)
c10H2/
Классические синтезы алициклических соединений, использующие диэтилмалонат и дигалогениды, показаны на схемах (156) и
[159]; необходимо отметить, что аналогичный синтез циклоновых' производных был неудачным в силу легкости [160] ^Геофильного раскрытия кольца (схема (158)}.[159]; необходимо отметить, что аналогичный синтез циклоновых' производных был неудачным в силу легкости [160] ^Геофильного раскрытия кольца (схема (158)}.CH(CO2Et)2CH(CO2Et)2CH(CO2Et)2CH(CO2Et)2Вг(СНг)зВгВг(СНг)зВгNaOEt, EtOH BtO2C■-CH2l2 > Et0’CNaOEt, EtOH BtO2C■-CH2l2 > Et0’CCO2EtCO2EtCO2EtCO2Et(156)(156)CH(CO2Et)2CH(CO2Et)2
[159]; необходимо отметить, что аналогичный синтез циклоновых' производных был неудачным в силу легкости [160] ^Геофильного раскрытия кольца (схема (158)}.
[159]; необходимо отметить, что аналогичный синтез циклоновых' производных был неудачным в силу легкости [160] ^Геофильного раскрытия кольца (схема (158)}.
CH(CO2Et)2
CH(CO2Et)2
CH(CO2Et)2
CH(CO2Et)2
Вг(СНг)зВг
Вг(СНг)зВг
NaOEt, EtOH BtO2C
■-CH2l2 > Et0’C
NaOEt, EtOH BtO2C
■-CH2l2 > Et0’C
CO2Et
CO2Et
CO2Et
CO2Et
(156)
(156)
CH(CO2Et)2
CH(CO2Et)2
.NaOEt, EtOH CO,Et
NaOEtNaOEtCO2EtCO2Et(158)(158)CH(CO2Et)2+Br(CH2)3Br > |(157)
NaOEt
NaOEt
CO2Et
CO2Et
(158)
(158)
. ^СОгЕ!/\cO2Et. ^СОгЕ!/\cO2Et+ CH(CO2Et)2+ CH(CO2Et)2CH(CO2Et)2 I
. ^СОгЕ!
/\cO2Et
. ^СОгЕ!
/\cO2Et
+ CH(CO2Et)2
+ CH(CO2Et)2
(CH2)2
CH(CO2Et)2
В общем случае реакции, аналогичные изображенной на схеме (157), могут проходить с дигалогенидами Вг(СН2),гВг при значениях п от 3 до 7.
л-Аллилпалладиевые комплексы, получаемые из олефинов по реакции хлорида палладия в дихлорметане или хлоридов палладия и натрия в уксусной кислоте, содержащей ацетат натрия, алкилируются малонат-анионом. Реакция протекает быстро даже при комнатной температуре, однако для ее завершения требуется большой избыток трифенилфосфина [161) (схема (159)}. На схеме (160) представлен несколько измененный вариант аналогичной реакции [162],
Me
1Ме PdCI2,CH2CI2 или PdCI2,NaOAc,NaCI, НОАс
NaCH(CO2Et)2 + избыток Ph2PNaCH(CO2Et)2 + избыток Ph2P(159)(159)
NaCH(CO2Et)2 + избыток Ph2P
NaCH(CO2Et)2 + избыток Ph2P
(159)
(159)
CO2EtCO2Et
C6H13 COgEt +CH3—^CO2Et
CO.Et
Мп(ОАс)з, Cu(OAc)2
+ CH3(CO2Et)2
АсОН,
60 °C* /
X// 'CO2Et
(160)
CH2CO2Et
CH2CO2H
EtO3Cx ,Н
NaOEt
HO 1
+ CH2(CO2Et)2
Н' 'CO;Et
у
EtOH
CHCO2Et
CHCO2H
H2Oj
(161)
CH(CO2Et)2
CH2CO2H
CH2CO2Me
CH2CO2H
NaOEt
1
HCI |
МеСН=СНСО2Ме + CH2(CO2Et)2
>.
EtOH
CHMe
CHMe
H2O ।
(162)
CH(CO2Et)2
CH2CO2H
Хорошо известно алкилирование диэтилмалоната в условиях реакции Михаэля; примеры, приведенные на схемах (161) и (162), показывают применимость этой реакции для получения производных глутаровой кислоты. Взаимодействие диэтилмалоната и аф- ненасыщенных кетонов приводит к производным циклогександио- на-1,3 [163] {схема (163)}. Многие соединения, содержащие электронодефицитную двойную связь, например аф-ненасыщенный сульфоксид (58) па схеме (164) [164], могут служить акцепторами в реакции Михаэля.
Ме2СМе2СО"ОО"ОNaOEtNaOEtМе2С=СНСОМе + CH2(CO2Et)2 -—> EtOHМе2С=СНСОМе + CH2(CO2Et)2 -—> EtOH.СНСОМе '
Ме2С
Ме2С
О"О
О"О
NaOEt
NaOEt
Ме2С=СНСОМе + CH2(CO2Et)2 -—> EtOH
Ме2С=СНСОМе + CH2(CO2Et)2 -—> EtOH
xCH(CO2Et)2.
оо
Me —S—СН=СН2 -С——°—>- Me Х^/—SCH2CH2CH(CH2Et)2
(58)В64)
Диэтилмалонат легко вступает в реакцию Кневенагеля; типичные условия этой реакции [165] указаны на схеме (165). Конденсация с салициловым альдегидом в довольно близких условиях {схема (166)} приводит к кумарину [166]. Если присутствие сильного основания нежелательно, может оказаться полезным метод с использованием тетрахлорида титана [167] {схема (167)}.
пиперидин.
ArCHO + CH2(CO2Et)2ArCH=C(CO2Et)2
РпСОгН.СвНв
—► АгСН=СНСО3Н<165)
CHOпиперидин+ CH2(CO2Et)2 -^?-OHCHOпиперидин+ CH2(CO2Et)2 -^?-OHCO2EtCO2Et(16€)(16€)оо
CHO
пиперидин
+ CH2(CO2Et)2 -^?-
OH
CHO
пиперидин
+ CH2(CO2Et)2 -^?-
OH
CO2Et
CO2Et
(16€)
(16€)
о
о
>=C(CO2Et)2>=C(CO2Et)2(167)(167)TiCl4, пиридин
>=C(CO2Et)2
>=C(CO2Et)2
(167)
(167)
сле-сле->=O + CH2(CO2Et)2 —
сле-
сле-
Если необходимо избежать образования смеси продуктов,
дует проводить ацилирование диэтилмалонатом в довольно специфических условиях. Так, магниевое производное (59) можно ацилировать [168] с образованием моноацильных производных, которые затем используются в синтезе кетонов и сложных эфиров р-ке- токислот {схема (168)}. Если необходимо получить кетоны, можно применять грег-бутиловые [169] и гексагидропиранильные [170] сложные эфиры, так как такие соединения расщепляются и декарбоксилируются в относительно мягких кислотных условиях {схемы
MgEtCOCIC.n47SOQH2
CH,(CO,Et), EtOMgCH(CO1E<),ЕЮОСЩСО^О,-^ ”
(59)
ClCO2EtCH(CO2Et)3 *ClCO2EtCH(CO2Et)3 *2-МО2С6Н4СОС12-МО2С6Н4СОС1СОСНзСОСНзNO2NO2H2SO4, H2O<AcOHH2SO4, H2O<AcOHСОСН(СО2Е1)2СОСН(СО2Е1)2NO2NO2EtCOCH2CO2EtEtCOCH2CO2Et(168)(168)
ClCO2Et
CH(CO2Et)3 *
ClCO2Et
CH(CO2Et)3 *
2-МО2С6Н4СОС1
2-МО2С6Н4СОС1
СОСНз
СОСНз
NO2
NO2
H2SO4, H2O<AcOH
H2SO4, H2O<AcOH
СОСН(СО2Е1)2
СОСН(СО2Е1)2
NO2
NO2
EtCOCH2CO2Et
EtCOCH2CO2Et
(168)
(168)
OSiMe3OSiMe3О;О;
OSiMe3
OSiMe3
О;
О;
Me3SiClNa+ CH(CO2Et)2 :Me3SiClNa+ CH(CO2Et)2 :RGOGlHCX OEt RGOGlHCX OEt RCOCHRCOCHMejSiCIMejSiCIH, + H2OH, + H2O
Me3SiCl
Na+ CH(CO2Et)2 :
Me3SiCl
Na+ CH(CO2Et)2 :
RGOGl
HCX OEt
RGOGl
HCX OEt
RCOCH
RCOCH
MejSiCI
MejSiCI
H, + H2O
H, + H2O
(60)(60)CO2EtCO2Et
(60)
(60)
CO2Et
CO2Et
PhCH2CH(CO2CMe;PhCH2CH(CO2CMe;NaH, CgH6;NaH, CgH6;3^2 PhCOCI3^2 PhCOCI—> RCOCH2CO2EtMeC6H4SO3HPhCH2C(CO2CMe3)2 Ae0H >—> RCOCH2CO2EtMeC6H4SO3HPhCH2C(CO2CMe3)2 Ae0H >(169)(169)
PhCH2CH(CO2CMe;
PhCH2CH(CO2CMe;
NaH, CgH6;
NaH, CgH6;
3^2 PhCOCI
3^2 PhCOCI
—> RCOCH2CO2Et
MeC6H4SO3H
PhCH2C(CO2CMe3)2 Ae0H >
—> RCOCH2CO2Et
MeC6H4SO3H
PhCH2C(CO2CMe3)2 Ae0H >
(169)
(169)
COPh
PhCOCH2CH2Ph
(170)
CO2 + Me2C=CH2
cnH23COC|cnH23COC|AcOH> СИН23СОСН2СН2РЬAcOH> СИН23СОСН2СН2РЬCH2PhCH2Phо /2о /2+ CO2 (171)+ CO2 (171)ОО
cnH23COC|
cnH23COC|
AcOH
> СИН23СОСН2СН2РЬ
AcOH
> СИН23СОСН2СН2РЬ
CH2Ph
CH2Ph
о /2
о /2
+ CO2 (171)
+ CO2 (171)
О
О
.С использованием трпметилсилильного произвол-
Зп^ся получить с хорошим выходом моиоацилирован- ного (60) >даетп ( ^ма (169)}. Диэтилмалонат широко приме- ^ртД^-также для синтеза гетероциклов.
НЯ6ТСЯ Tdn«^v w1'1
Реакции малеиновой, фумаровой кислоти их производных
Основные реакции малеиновой кислоты и ее производных, и особенно малеинового ангидрида, — это перициклические реакции {схемы (172), (173)}. Изомерные малеиновая и фумаровая кислоты соотносятся, как показано на схеме (174); фумаровая кислота— термодинамически более устойчивый изомер. В реакциях с водой, аминами, спиртами, малеиновый ангидрид (61) проявляет свойства обычного циклического ангидрида, приводя к производным малеиновой кислоты {схема (174)}. Тем не менее попытки получить хлорангидриды, а также другие реакции в кислых условиях приводили к производным фумаровой кислоты J172] за счет изомеризации.
Реакция Дильса — АльдераРеакция Дильса — Альдера(172)(172)НО2Сх ,CO2R3 t r3°h R'R2nh^ HO2C\,CONR‘R2НО2Сх ,CO2R3 t r3°h R'R2nh^ HO2C\,CONR‘R2
Реакция Дильса — Альдера
Реакция Дильса — Альдера
(172)
(172)
НО2Сх ,CO2R3 t r3°h R'R2nh^ HO2C\,CONR‘R2
НО2Сх ,CO2R3 t r3°h R'R2nh^ HO2C\,CONR‘R2
Реакция Дильса — Альдера {схема (172)} широко применяется для синтеза циклических 1,2-дикарбоновых кислот {схема (175)}. Следует отметить, что использование циклического диена приводит к эндо-изомеру (62) бициклического продукта о небольшой примесью экзо-изомера (63). ?
Именно благодаря высокой стереоселективности реакция Дильса-Альдера служит ценным инструментом химика-синтетика По лучение ацетоксидиенов при ацетилировании ненасыщенных 'аль дегидов, кетонов и дионов расширяет возможности реакции Дильса-Альдера [173] {схемы (176), (177), (178)}. 1 Ц Диль
(62)(62)
(62)
(62)
примеровпримеровпиленное кольцо колхицина было построено YlT^fпиленное кольцо колхицина было построено YlT^f
примеров
примеров
пиленное кольцо колхицина было построено YlT^f
пиленное кольцо колхицина было построено YlT^f
На схеме (179) приведен один из многочисленных использования реакции Дильса — Альдера для синтеза , соединений. Семи"
с использованием в качестве ключевой стадии реакции Дильса Альдера с производным малеинового ангидрида.
Реакция Дильса — Альдера — типичный пример «разрешенной» реакции циклоприсоединения [л45 + Я2Д, и нет ничего удивительного, что она может протекать иначе, если ее проводить фотохимически. Несколько родственных реакций этого типа [175]
с дихлормалеиновым ангидридом и дихлормалеинимидом представлены на схеме (180).
R = H х=оR = Me X = NHR = H х=оR = Me X = NH(180)(180)
R = H х=о
R = Me X = NH
R = H х=о
R = Me X = NH
(180)
(180)
Еловую реакцию [176] {см. схему (173)} также можно применять для получения дикарбоновых и поликарбоновых кислот [177] {схема (181)}.
В общем случае малеиновый ангидрид более реакционноспособен как диенофил, чем как енофил; именно поэтому реакции с 1 3- и 1,4-диенами протекают достаточно сложно [178] {схемы
Ацетилендикарбоновая кислота и ее производные
Реакции ацетилендикарбоновой кислоты и ее сложных эфиров весьма интересны, так как эти соединения вступают в очень большое число реакций присоединения. Многие из этих реакций протекают необычно, однако выбор реакций, рассматриваемых в этом разделе, основан на их синтетических возможностях.
Саму ацетиленднкарбоновую кислоту получают действием метанольного раствора гидроксида калия на а,р-дибромянтарную кислоту. Типичный пример поведения этой кислоты как диенофила приведен на схеме (184) [179], причем именно в этом случае из-за высокой реакционной способности диена получается бис(аддукт).
Найдено, что диметиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты, получаемый при взаимодействии кислоты с метанолом, может быть использован в синтезе ряда интересных соединений.
Б Зак. 396
Некоторые из этих процессов включают реакции циклоприсоединения с последующим ретродиеновым распадом (ретрореакция Дильса-Альдера). Например, ^мс-3,4-дихлорциклобутен можно синтезировать последовательностью реакций, изображенной на схеме (185); триметилгемимелитат получают при взаимодействии диме- тилацетилендикарбоксилата и метил-2-пирон-6-карбоксилата {схема (186)} [181]. Общность этих реакций заключается в том, что в обоих случаях возникает бензольное кольцо, однако в первом случае оно образуется как нежелательный продукт, в то время как во втором случае ароматическое соединение является целью синтеза.
МеО2СМеО2СМеО2СС=ССО2Ме —200 °CМеО2СС=ССО2Ме —200 °CМеО2СМеО2СМеО2СМеО2СМеО2СМеО2ССО2СО2
МеО2С
МеО2С
МеО2СС=ССО2Ме —
200 °C
МеО2СС=ССО2Ме —
200 °C
МеО2С
МеО2С
МеО2С
МеО2С
МеО2С
МеО2С
СО2
СО2
Интересен синтез [182] азуленовых производных из гептафульвена {схема (187)}, в частности потому, что менее реакционноспособные диенофилы не вступают в подобную реакцию.
МеО2СС=ССО2Ме
О2,
Pd
(187)
Помимо реакций циклоприсоединения диметиловый эфир аце- „ендикарбоновой кислоты очень активен по отношению к нукле- ТАильному присоединению. Реакции этого типа, представленные в °бшем виде на схеме (188), применяются [183] для получения ° юокого набора гетероциклических соединений, включая пирро- фураны, тиофены, хинолины и тиазолиноны. Пример подобного синтеза представлен на схеме (189).
(188)(188)I А।
(188)
(188)
в:-Y-vZ
/- X '"—ро2с-с=с-согк
PhPhСО2МеIССО2МеIСchnh2 сchnh2 сCO2MeCO2Me■ Ph»? ,СО2Ме■ Ph»? ,СО2Ме—СО2МеNH—СО2МеNHPhCO СНСО2МеНС^ /С—СО2МеMe/ NHPhCO СНСО2МеНС^ /С—СО2МеMe/ NHPh СО2МеPh СО2Мен+► Me—х /—СО2МеNHн+► Me—х /—СО2МеNH(189)(189)
Ph
Ph
СО2Ме
I
С
СО2Ме
I
С
chnh2 с
chnh2 с
CO2Me
CO2Me
■ Ph»? ,СО2Ме
■ Ph»? ,СО2Ме
—СО2Ме
NH
—СО2Ме
NH
PhCO СНСО2Ме
НС^ /С—СО2Ме
Me/ NH
PhCO СНСО2Ме
НС^ /С—СО2Ме
Me/ NH
Ph СО2Ме
Ph СО2Ме
н+
► Me—х /—СО2Ме
NH
н+
► Me—х /—СО2Ме
NH
(189)
(189)
(схе-(схе-Интересен синтез [184] 1,4,5-триметоксикарбонилазепина
(схе-
(схе-
ма (190)} как пример получения гетероциклических соединений с применением диметилацетилендикарбоксилата и последующими разрешенными термическими и фотохимическими перицикличе-
которойкоторойсними реакциями. Первоначальное циклоприсоединение становится необратимым при проведении реакции в присутствии хлорида алюминия. Это дает продукт с выходом 90% по реакции, в " обычно трудно получить высокие выходы.
которой
которой
(p-OgMe(p-OgMe7СО2Ме7СО2МеN//CO2MeN//CO2MeОО2МеОО2МеМ—25°СМ—25°ССО2МеСО2МеСО2МеСО2МеСО2МеСО2Ме(190)(190)
(p-OgMe
(p-OgMe
7
СО2Ме
7
СО2Ме
N//CO2Me
N//CO2Me
ОО2Ме
ОО2Ме
М
—25°С
М
—25°С
СО2Ме
СО2Ме
СО2Ме
СО2Ме
СО2Ме
СО2Ме
(190)
(190)
-СО2Ме-СО2МеСО2МеСО2Ме
-СО2Ме
-СО2Ме
СО2Ме
СО2Ме
aCO2Me
CO2Me
Б*
Нуклеофильное присоединение к енаминам приводит к важной реакции расширения кольца алициклических кетонов, например при получении восьмичленного цикла по схеме (191) [185]. р
МбО2СС = ССО2Мв 150 °CМбО2СС = ССО2Мв 150 °C
МбО2СС = ССО2Мв 1
50 °C
МбО2СС = ССО2Мв 1
50 °C
ЛИТЕРАТУРА
С. W. Bird, Chern. Rev., 1962, 62, 283.
Е. J. Corey and L. S. Hegedus, J. Amer. Chern. Soc., 1969, 91, 1233
A. F. M. Iqbal, Angew. Chem. Internal. Edn., 1972, 11, 634.
/. Falbe and F. Korte, Chem. Ber., 1962, 95, 2680.
M. Schlosser, Angew. Chem. Internal. Edn., 1964, 3, 287.
M. Schlosser, Angew. Chem. Internal. Edn., 1964, 3, 362.
H. Gilman and I. W. Morton, Org. Reactions, 1954, 8, 258 [Г. Гилман. Opr. реакции, сб. 8. — Пер. с англ./Под ред. Ю. А. Арбузова. М., Издатинлит, 1956, с. 333].
J. Н. Wotiz and Н. Е. Merrill, J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 866.
G. Zweifel and R. B. Steele, Tetrahedron Letters, 1966, 6021.
G. Cainelli, G. D. Bello, and G. Zubiani, Tetrahedron Letters, 1965, 3429.
S. Reiffers, H. Wynberg, and J. Strating, Tetrahedron Letters, 1971, 3001.
S. Reiffers, J. Strating, and H. Wynberg, Tetrahedron Letters, 1971, 2339.
A. J. H. Klunder and B. Zwanenburg, Tetrahedron Letters, 1972, 2383.
С. E. Frank and W. E. Foster, J. Org. Chem., 1961, 26, 303.
С. E. Frank, J. R. Leebrick, L. F. Moormeier, J. A. Scheben, and O. Homberg, J. Org. Chem., 1961, 26, 307.
T. S. Cantrell, J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 5480; Tetrahedron Letters, 1968, 5635.
W. Reppe, O. Schlichtung, K. Klager, and T. Toepel, Annalen, 1948, 560, 1.
M. Stiles, J. Amer. Chem. Soc., 1959, 81, 2598.
H. O. House, «Modern Synthetic Reactions», Benjamin, New York, 1972.
C. R. Hauser and В. E. Hudson, Org. Reactions, 1942, 1, 266 [У. P. Хаузер, Б. E. Хадсон. Орг. реакции, сб. 1. — Пер. с англ./Под ред. А. Я. Берлина. М., Издатинлит, 1948, с. 345].
Н. Cohen and R. Shubart, J. Org. Chem., 1973, 38, 1424.
K. Sisido, S. Torii and M. Kawanisi, J. Org. Chem., 1964, 29, 904.
M. Guyot and D. Molho, Tetrahedron Letters, 1973, 3433.
A С. Cope, H. L. Holmes, and H. O. House, Org Reactions, 1957, 9, 1° [А. Ч. Коп, X. Л. Холмс, Г. О. Хаус. Орг. реакции, сб. 9. — Пер. с англ./Н°д Луценко. М„ Издатинлит, 1959, с. 125].„
LaXman’ К- Е. Apt, Е. J. Martin, and L. W, Wangen, J, Org. Chem-.
I Munch-Paterson, J. Org. Chem., 1957, 22, 170.
о? H 0. House, W. L. Respess, and G. M. Whitesides, J. Org. Chem., 1966, 31,
2 3128' H. 0. House and W. F. Fischer, ibid., 1968, 33, 949.
F I Eliel, R 0. Hutchins, and Sr. M. Knoeber, Org. Synth., 1970, 50, 38, oo R T Conley and R. T. Czaja, J. Org. Chem., 1962, 27, 1643.
30 D Ё Floyd and S. E. Miller, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 141.
I Friedman and E. Kosower, Org. Synth. Coll. Vol. 3, 1955, 510.
32 W G. Kofron and L. G. Wideman, J. Org. Chem., 1972, 37, 555.
43 R Mauer in «Newer Methods of Preparative Organic Chemistry», ed. W. Fo- 6 ' erst Academic, New York, 1963, vol. 2, p. 101.
34 S. O. Lawesson, M. Dahlen, and C. Frisell, Acta Chem. Scand., 1962, 16, 1191.
35 S. Trippett, Adv. Org. Chem., 1960, 1, 83; A. Maercker, Org. Reactions, 1965, ’ 14 270 [А. Меаркер. Орг. реакции, сб. 14.— Пер. с англ./Под род. И. Ф. Луценко. М. Мир, 1967, с. 286].
36 Е. Truscheit and К- Eiter, Annalen, 1962, 658, 65.
G. Pattenden, J. E. Way, and В. C. L. Weedon, J. Chem. Soc., 1970, 235.
38^ E. D. Bergmann, D. Ginsburg, and R. Pappo, Org. Reactions, 1959, 10, 179 ' [3. Д. Бергман, Д. Гинзбург, P. Паппо. Орг. реакции, сб. 10. — Пер. с англ./Под ред. И. Ф. Луценко. М., Издатинлит, 1963, с. 181].
A. Michael and J. Ross, J. Amer. Chem. Soc., 1930, 52, 4598; H. T. Clarke and T. F. Murray, Org. Synth. Coll. Vol. 1, 1941, 272 T. Кларк, T. Ф. Мэррей. Синтезы орг. препаратов, сб. 1, —Пер. с англ./Под ред. Б. А. Казанского. М, Издатинлит, 1949, с. 377]; J. Cason, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 630.
N.’ F. Albertson and J. F, Fillman, J. Amer. Chem. Soc., 1949, 71, 2818.
Y.-N. Kuo, J. A. Yahner, and C. Ainsworth, J. Amer. Chem. Soc., 1971, 93, ' 6321.
J. L. Hermann, M. H. Berger, and R. H. Schlessinger, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 7923.
R. C. Roberts and T. B. Johnson, J. Amer. Chem. Soc., 1925, 47, 1399; F. Bischoff and H. Adkins, ibid., 1923, 45, 1031.
L. Canonica, B. Danieli, P. Manilla, and G. Russo, Gazzetta, 1970, 100, 1026.
D. V. Nightingale and W. S. Wagner, J. Org. Chem., 1960, 25, 32.
M. W. Rathke and A. Lindert, J. Amer. Chem. Soc., 1971, 93, 4605.
В. А. Смирнов, А. В. Маркова. — ЖПХ, 1971, 44, 1364.
В. L. Shaw and M. C. Whiting, J. Chem. Soc., 1954, 3217.
К. B. Sharpless, R. F. Lauer, O. Repic, A. Y. Teranishi, and D. R. Williams, J. Amer. Chem. Soc., 1971, 93, 3303.
D.J.Sam and H. E. Simmons, J.Amer. Chem. Soc., 1972, 94,4024.
С.M.Starks, J. Amer. Chem. Soc.,1971, 93, 195.
M.1.Fremery and E. K. Fields, J.Org. Chem., 1963, 28, 2537.
T.J.Wallace, H. Pobiner, and A.Schriesheim, J. Org. Chem.,1965,30, 3768.
B.A.Ellis, Org. Synth. Coll. Vol.1, 1941, 18 [5. А. Эллис. Синтезыорг.пре
паратов, сб. 1, —Пер. с англ./Под ред. Б. А. Казанского. М., Издатинлит, 1949, с. 15].
Р. A. S. Smith and R. О. Кап, Org. Synth., 1964, 44, 62, 91.
F. Freeman, Chem. Rev., 1969, 69, 591.
C. F. H. Allen and H. B. Johnson, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 804.
G. Paris, L. Berlinguet, and R. Gaudry, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 496.
L. A. Paquette, R. H. Meisinger, and R. E. Wingard, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 2230.
R. B. Ward, J. Org. Chem., 1965, 30, 3009.■
M. s. Newman and W. M. Stalick, J. Org. Chem., 1973, 38, 3386.
F. Ramirez, N. B. Desai, and N. Ramanathan, Tetrahedron Letters, 1963, 323.
F. Ramirez, N. B. Desai, and R. B. Mitra, J. Amer. Chem. Soc., 1961, 83, 492.
A. P. Krapcho, E. G. E. Jahngen, and D, S. Kashdan, Tetrahedron Letters, 1974, 2721.
St°rk< A- Brizzolara, H. Lundesman, J. Szmuszkovicz, and R. Terrell, J. Amer. Chem. Soc., 1963, 85, 207.
- do 1956 ^^ ^^e ^n^rared Spectra of Complex Molecules», Methuen, Lon-
661 Н С Brown, D. Н. McDaniel, and О. Hdfliger, in «Determination of Organic ‘ structures by Physical Methods», ed. E. A. Braude and F. 0. Nachod, Acade- mic New York, 1955, vol. 1, p. 624 625.
P. J Corish and IF. H. T. Davison, J. Chern. Soc., 1955, 2431.
J. B. Stothers, «13C. N. AL R. Spectroscopy», Academic, New York, 1972.
E. Breitrnaier and W. Voelter, «13C N. M. R. Spectroscopy», Verlag Chemie Weinheim, 1974.
E. Lippma and J. Pehk, Kem. Tcollisuus, 1967, 24, 1001.
/. M. Kolthoff and M. K. Chartooni, J. Amer. Chern. Soc., 1976, 98, 7465
1. M. Kolthoff and M. K. Chatooni, J. Amer. Chern. Soc., 1976, 98, 5063.
L. L. McCoy, J. Amer. Chern. Soc., 1967, 89, 1673.
F. A. Mason, J. Chem. Soc., 1930, 700.
R V. Volhenburgh, J. R. Olechowski, and G. C. Royston, U. S Pat 3194816/1965/.
A. C. Duckworth, J. Org. Chem., 1962, 27, 3146; G. G. Allan and A. N. Neogi Chern, and Ind. (London), 1971, 545.
N. J. Doorenbos and W. T. Wu, Chem. and Ind. (London), 1965, 648.
J. R. Edman and H. E. Simmons, J. Org. Chem., 1968, 33, 3808.
E. Grigat and R. Putter, Chem. Ber., 1965, 98, 1168, 1359.
H. G. Viehe, R. Fuks, and M. Reinstein, Angew. Chem. Internal. Edn., 1964 3 581.
A. J. Gordon and R. L. E. Ehrenkaufer, J. Org. Chem., 1971, 36, 44.
T. Katsuma and S. Sugusawa, Tetrahedron, 1958, 3, 175.
V. J. Grenda, G. IF. Lindberg, N. L. Wendler, and S. H. Pines, J. Org. Chem 1967, 32, 1236.
E. Grigat, Angew. Chem., 1970, 82, 81.
E. IF. Della and AL Kendall. J. C. S. Perkin I, 1973, 2729.
H. Bohme, Org. Synth., 1940, 20, 70.
G. Drechsler and S. Smagin, J. prakt. Chem., 1965, 28, 315.
A. Winston, I. P. Bederka, W. G. Isner, P. C. Juliano, and J. C. Sharp, J. Org. Chem., 1965, 30, 2784.
J. Sam, A. V. Lopez, and R. M. Shaifik, J. Pharm. ScL, 1968, 57, 1755.
R. E. Harmon, G. Wellman, and S. K. Gupta, Carbohydrate Res., 1969, 11, 574.
R. Mayer, Angew. Chem., 1956, 68, 169; /. P. Schaefer and. J. J. Bloomfield, Org. Reactions, 1967, 15, 1.
S. Chakravarti, Proc. Inst. Chem. (India), 1961, 33, 261.
A. T. Nielsen and IF. R. Carpenter, Org. Synth., 1965, 45, 23; IF. von E. Doering and A. A. Sayigh, J. Org. Chem., 1961, 26, 1365.
M. Fieser and L. F. Fieser, «Reagents for Organic Synthesis», Wiley, New York, 1969, vol. 2, p. 158 [AL Физер, Л. Физер. Реагенты для органического синтеза, т. IV. — Пер. с англ./Под ред. И. Л. Кнунянца, Р. Г. Костянов- ского. М., Мир, 1971, с. 237].
IF. S. Johnson, В. Bannister, and R. Pappo, J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 6331.
R. L. Augustine, Z. S. Zelawski, and D. H. Malarek, J. Org. Chem., 1967, 32, 2257
N. j. Leonard and C. IF. Schimelpfening, J. Org. Chem., 1958, 23, 1708.
IF.Mock and J. H.Richards, J. Org. Chem., 1962, 27, 4050.
G.Jones and R. K.Jones, J. C. S. Perkin I, 1973, 26.
P. C. Guha and S. K. Ranganathan, Chem. Ber., 1936, 69, 1199.
IF.A. Mosher andR. IF. Soeder, J. Org. Chem., 1971,36,1561.
G.A. Russell, E.T. Sabourin, and G. Hamprecht, J.Org.Chem., 1969, 34,
2339
J. Wolinsky and AL Senyek, J. Org. Chem., 1968, 33, 3950.
G. Maier and F. Seidler, Chem. Ber., 1966, 99, 1236.
IF. S. Johnson and IF. P. Schneider, Org Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 132.
H. O. House and H. C. Muller, J. Org. Chem., 1962, 27, 4436.
A. С. Cope, H. L. Dryden, Jr., and C F. Howell, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 816.
inR К. Schank and N. Moell, Chern. Ber, 1969, 102, 71.
109 В. C. L. Weedon, Quart. Rev., 1952, 6, 380; В. C. L. Weedon, Adv. Org. Chem,
' 1960, 1, 1", Г. E. Сладковская, С. А. Войткевич.— Усп. химии, 19 70, 29, 161;
L. Eberson, in «The Chemistry of Carboxylic Acids and Esters», ed. S. Patai, Wiley, New York. 1969, p. 53; S. Wawzonek, Synthesis, 1971, 285.
110 H. H- Westbcrg and H. J. Dauben, Tetrahedron Letters, 1968, 5123.
С /1- Grob, M. Ohta, E. Rank, and A. Weiss, Helv. Chim. Acta, 1958, 41, 1191.
. ./ g j. Corey and J. Casanova, J. Amer. Chern, Soc, 1963, 85, 165.
£ E. vati Tamelen and S. P. Pappas, J. Amer. Chern. Soo., 1963, 85, 3297. K. Weisner, P.-T. Ho, R. C. Ian, S. F. Lee, S. Oida, and A. Pkillipp, Canad. J. Chem, 1973, 51, 1448; K. Wiesner, P.-T. Ho., and H. Ohtani, ibid., 1974, 52, 640.
П5 H. H. Westberg and H. J. Dauben, Jr., Tetrahedron Letters, 1968, 5123;
‘ E. N. Cain, R. Vukov, and S. Masamune, Chem. Comnl, 1969, 98.
C. G. Overberger and P. Kabasakalian, J. Amer. Chem. Soc, 1957, 79, 3182.
117 A. F. Vellturo and G. W. Griffin, J. Org. Chem, 1966, 31, 2241.
118 L. Eberson and B. Sandberg, Acta Chem. Scand, 1966, 20, 739.
119 L. A. Paquette and N. A. Nelson, J. Org. Chem., 1962, 27, 2272.
120 G. Kraiss, M. Povarny, P. Scheiber, and K. Nador, Tetrahedron Letters, 1973, 2359.
К. T. Finley, Chem. Rev., 1964, 64, 573; A. C. Cope and E. C. Herrick, J. Amer. Chern. Soc., 1950, 72, 983; N. L. Allinger, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 840.
I. L Bloomfield, Tetrahedron Letters, 1968, 587, 591; U. Schrdpler and K. Ruhl- mann, Chem. Ber., 1964, 97, 1383.
E. Bowden, Org. Synth. Coll. Vol. 1, 1941, 424; H. T. Clarke and A. W. Da- vies, ibid., p. 421.
J. I. Brown, R. H. Lenhard, and S. Bernstein, J. Amer. Chem. Soc., 1964, 86, 2183; N. H. Anderson and H.-S. Uh, Synth. Comm,, 1973, 3, 125.
L. Re, B. Maurer, and G. Ohloff, Helv. Chim. Acta, 1973, 56, 1882.
M. S. Kharasch and H. C. Brown, J. Amer. Chem. Soc., 1942, 64, 329.
C. R. Engel and G. Just, Canad. J. Chem., 1955, 33, 1515.
M. Miyano, J. Amer. Chem. Soc., 1965, 87, 3958.
S. J. Rhoads and R. E. Michel, J. Amer. Chem. Soc., 1963, 85, 585.
G. Biichi and i. A. Carlson, J. Amer. Chem. Soc., 1968, 90, 5336.
R. Deghenghi and R. Gaudry, Canad. J. Chem., 1962, 40, 818.
A. J. Speziale and L. R. Smith, J. Org. Chem., 1962, 27, 3742.
/. E. Franz and C. Osuch, J. Org. Chem., 1964, 29, 2592.
P. J. Stoffel, J. Org. Chem., 1964, 29, 2794.
R. Jaurin and W. Arnold, Helv. Chim. Acta, 1973, 56, 2569,
D. A. Tomalia, T. J. Giacobbe and W. A, Sprenger, J. Org. Chem,. 1971, 36, 2142.
P. E. Sokol, Org. Synth., 1964, 44, 69.
C. TUziin, M. Ogliaruso, and E. I. Becker, Org. Synth., 1961, 41, 1.
H. E. Baumgarten and J. L. Furnas, J. Org. Chem,. 1961, 26, 1536.
C. R. Hauser, F. W. Swamer, and J. T. Adams, Org. Reactions, 1954, 8, 84, 117 \Ч. P. Хаузер, Ф. В. Свемер, Дж. Т. Адамс. Орг. реакции, сб. 8. — Пер. с англ./Под ред. Ю. А. Арбузова. М, Издатинлит, 1956, с. 90].
R. F. В. Сох and S. М. McEtuain, Org. Synth. Coll. Vol. 2, 1943, 272, 279; P. A. Levene and G AL Meyer, ibid., p. 288; D. E. Floyd and S. E. Miller, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 141.
H. R. Snyder, L. A. Brooks, and S. H. Shapiro, Org. Synth. Coll. Vol. 2, 1943, 531 [X. Снайдер, Л. Брукс, С. Шапиро. Синтезы орг. препаратов, сб. 2,— Пер. с англ./Под ред. Б. А. Казанского. М, Издатинлит, 1949. с. 410].
Е. М. Bottorff and L. L. Moore, Org. Synth, 1964, 44, 67.
Y. Mazur and F. Sondheimer, J. Amer. Chem. Soc, 1958. 80, 5220.
^- Poland and F. J. Baude, Org. Synth, 1963, 43, 40.
4b. I A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc, I960. 82, 2725.
07. J Koo, M. S. Fish, G. N. Walker, and J. Blake, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963,
S Raiapotalan and P. V. A. Raman, Org. Synth. Coll. Vol. 3, 1955, 425
149 R A. Hann, J. C. S. Perkin I, 1974, 1379.
i 50 C F H. Allen and J. van Allan, Org. Synth. Coll. Vol. 3, 1955, 783.
L L Woods and J. Sapp, J. Org. Chern., 1964, 29, 3445.
C S. Marvel and V. du Vigneaud, Org. Synth. Coll. Vol. 2, 1943, 93 VK. Map. вел, В. дю Виньо. Синтезы орг. препаратов, сб. 2. — Пер. с англ./Под ред Б. А. Казанского М„ Издатинлит, 1949, с. 107].'
С. S. Palmer and Р. W. McWherter, Org. Synth. Coll. Vol. 1, 1941, 245 [7. С. Пальмер, P. У. Мак-Уэртер Синтезы орг. препаратов, сб. L —Пер. с англ./Под ред. Б. А. Казанского. М., Издатинлит, 1949, с. 541].
Р. С. Guha and D. К- Sankaran, Org. Synth. Coll. Vol. 3, 1955, 623.
J. J. Tufariello and W. J. Kissel, Tetrahedron Letters, 1966, 6145.
A. H. Alberts, H. Wynberg, and J. Strating, Synth. Comm., 1973, 3, 297.
C. S. Marvel, Org. Synth. Coll. Vol. 3, 1955, 495; E. B. Vliet, C. S. Marvel and С. M. Hsueh, Org. Synth. Coll. Vol. 2, 1943, 416.’
C. F. Allen and M. J. Kalnt, Org. Synth. Coll. Vol. 4 1963, 618.
W. H. Perkin, Jr., J. Chern. Soc., 1891, 59, 798; R. P. Mariella and R. Raube, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 288.’
R. W. Kierstead, R. P. Linstead, and В. C. L. Weedon, J. Chern Soc, 1952, 3610, 3616.
В. M. Trost and T. J. Fullerton, J. Amer. Chern. Soc., 1973, 95, 292.
G. I. Nikishin, M. G. Vinogradov, and T. M. Fedorova, J. C. S. Chern. Comm., 1973, 693.
R. L. Shriner and H. R. Todd, Org. Synth. Coll. Vol. 2, 1943, 200 [P. Шрай* нер, X. Тодд. Синтезы орг. препаратов, сб. 2 — Пер. с англ./Под ред. Б.А. Казанского. М„ Издатинлит, 1949, с. 220].
G. Tsuchihashi, S. Mitamura, S. Inoue, and К. Ogura, Tetrahedron Letters, 1973, 323.
C. F. H. Allen and F. W. Spangler, Org. Synth. Coll. Vol. 3, 1955, 377.
E. C. Horning, M. G. Horning, and D. A. Dimmig, Org. Synth. Coll. Vol. 3, 1955 165
W. Lehnert, Tetrahedron, 1973, 29, 635.
H. Lund and A. Voigt, Org. Synth. Coll. Vol. 2, 1943, 594 [X. Лунд, А. Фойгт. Синтезы орг. препаратов, сб. 2. — Пер. с англ./Под ред. Б. А. Казанского. М., Издатинлит, 1949, с. 472]; G. A. Reynolds and С. R. Hauser, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 708.
G. S. Fonken and W. S. Johnson, J. Amer. Chern. Soc., 1952, 74, 831.
R. E. Bowman and W. D. Fordham, J. Chern. Soc., 1952, 3945.
U. Schmidt and M. Schwochau, Tetrahedron Letters, 1967, 4491.
P. G. Campbell, G Sumrell, and С. H. Schramm, J. Org. Chern., 1961, 26, 697.
С. M. Cimarusti and J. Wolinsky, J. Amer. Chern. Soc., 1968, 90, 113.
I. Schreiber, W. Leimgruber, M. Pesaro, P. Schudel, T. Threfall, and A. Es- chenmoser, Helv. Chim. Acta, 1961, 44, 540.
H.-D. Scharf and F. Korte, Chern. Ber., 1966, 99, 1299.
H. M. R. Hoffmann, Angew. Chern. Internal. Edn„ 1969, 8, 556.
K. Morita and T. Kobayashi, Bull.Chern. Soc. Japan, 1969, 42,2732..
K. Alder and R. Schmitz-Josten,Annalen, 1955,595, 1; R. K.Hillana
H. J. Barger, Jr., J. Org. Chem., 1965, 30, 2558.
J. A Berson, J. Amer. Chem. Soc., 1953, 75, 1240.,
Л4. Avram, I. Dinulescu, M. Elian,M. Farcasiu, E.Marcice, G.Mateescu,and
C. D. Nenitzescu, Chem. Ber., 1964, 97, 372._.
E. Wenkert, D. B. R. Johnston, and K. G. Dave, J. Org. Chem., 1964, 29, 2534.
W. von E. Doering and D. W. Wiley, Tetrahedron, 1960, 11, 183.
J. B. Hendricks on and R. Rees, J. Amer. Chem. Soc., 1961,83, \W, J. B. Hendrickson, R. Rees, and J. F. Templeton, J. Amer. Chem. Soc., 1964, 86, Ю7.
R. C. Bansal, A. W. McCulloch and A G McInnes, Canad. J. Chem., 1969, 4 > 2391.'
К. C. Brannock, R. D. Burpitt, V. W. Goodlett, and J. G. Thweatt, J. Org. Chem., 1963, 28, 1464; G. A. Berchtold and G. F. Uhlig, ibid., 1963, 28, 1459
ГАЛОГЕНКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
А. Кокс (University of Warwick)
ПРЕПАРАТИВНЫЕ МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯГАЛОГЕНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
9,3.1.L Карбоксилирование полигалогенсодержащихсоединений
Некоторые галогенкарбоновые кислоты можно получить по реакции соответствующих металлорганических производных галогенсодержащего соединения с диоксидом углерода. Для этой цели чаще всего применяют реактивы Гриньяра (экспериментальные методы и их ограничения наиболее полно представлены в монографии [1])- Хотя в том случае, если группа R {схема (1)} содержит атом галогена, возможны побочные реакции, применение низких температур позволяет эффективно их подавлять. В общем случае трифторметильная группа в R не мешает образованию реактива Гриньяра или его карбоксилированию. Это подтверждают примеры в ароматическом и алифатическом ряду. Например [2], эфирный раствор 3,3,3-трифтор-1-хлорпропана обычным образом реагирует с металлическим магнием и дает соответствующий реактив Гриньяра CF3(CH2)2M.gCl, который с хорошим выходом карбоксили- руется сухим льдом до 4,4,4-трифторбутановой кислоты.
Эта реакция хорошо проходит и в ароматическом ряду: о-, и-бром- и о-иодтрифторметилбензолы можно превратить [3] в соответствующие трифторметилмагнийгалогениды, которые после реакции с диоксидом углерода дают замещенные бензойные кислоты. о-Хлораналоги не реагируют с магнием, однако эту общую для орто-замещенных соединений трудность часто можно обойти, проводя синтез Гриньяра в присутствии этилмагнпйбромида.
Известна также карбонизация литиевых производных, где особенно интересны реакции, включающие винилкарбанионы. Например, транс-дихлорэтилен после реакции с бутиллитием в смеси тетрагидрофурана, эфира и гексана можно успешно карбоксилиро- вать диоксидом углерода [4]; при —113 °C реакция проходит с выходом 99% {схема (2)}. Винилхлорид и трихлорэтилен реагируют в аналогичных условиях, однако выходы ниже. Стабильность промежуточных литиевых соединений убывает в порядке, указанном на схеме (3).
RMgX -С°2> RCO2MgX > RCO2H + MgXX'(О
ciи,LiCK/СО2Н
\_/Нн-С4н9ыC1\/LCO2;
;c=c > c=c > zc=c
Н/\ciK’C4H1°н/XC1H+wxci
H\/LiCkzLiнх/LiCk/Li
/C=cz < xc=c( < /C=c;< c=c <3>
C1Z^ClC1ZXC1HZХС1Н/\ci
Аналогичный метод можно применить для олефинов, несущИх галогенированные ароматические заместители, однако в этой серии в некоторых случаях возможны перегруппировки литиевого соединения, что значительно снижает выход целевой галогенкарбоновой кислоты. Например, 2-бром-^ис-1-фенил-1-/г-хлорфенилэтилен после обработки бутиллитием при низкой температуре с последующим присоединением СО2 дает [5] п-хлордифенилацетилен (24%) и ^wc-3-л-хлорфенилкоричную кислоту {схема (4)}.
Ph
ClClCl
Галогенирование карбоновых кислот и их производных
Это, несомненно, наиболее важный метод получения а-галоген- карбоновых кислот, для реализации которого существует несколько методических приемов.
Прямое галогенирование карбоновых кислот можно реализовать либо как процесс, катализируемый кислотой (обычно — реакция Гелля — Фольгарда — Зелинского [6]), либо альтернативно, как свободнорадикальный процесс. Первый подход приводит исключительно к «-галогенированным продуктам; второй — менее селективен. Для введения атома галогена в жирную кислоту можно применять различные реагенты, однако в классическом методе по Геллю используется красный фосфор и бром или хлор, что обычно приводит к «-галогенированию. Существует несколько модифицированных методик, включая использование брома в присутствии каталитических количеств трихлорида или трибромнда фосфора. Типичные примеры показаны на схемах (5) [7] и (6) [8]. Получение метилового эфира 2-бром-2-метилдодекановой кислоты {схема (7)} включает применение брома, трибромида фосфора [9] и последующую этерификацию метанолом промежуточного бромангидрида а-бромкислоты. Этот синтез можно также осуществить бромированием метил-2-метилдодеканоата N-бром- сукцинимидом. Другие модификации классических условий реакции включают бромирование эфиров жирных кислот с добавлением небольших количеств соответствующих хлорангидрпД08 кислот, или даже хлорангидридов других кислот, таких, как ацетил- хлорнда. Например, прибавление брома к смеси метилбутапоата 138
п бутаноилхлорида, содержащей несколько кристаллов иода, и последующая реакция с метанолом дает [10] с прекрасным выходом метил-2-бромбутаноат {схема (8)}. Более поздние модифика- цин заключаются в бромировании и последующем декарбоксилировании малоновых кислот {схема (9)}.
ВГ2. Р
Ме2СНСО2Н> Ме2СВгСОВг(5)
Br2, PCi3
PhCH2CO2H >• PhCHBrCO2H(6)
Br
Br2, РВгзMeOHI
Me(CH2)10CHCO2H > rMe(CH2)I0CBrCOBrl > Ме(СН2)10ССО2Ме
MeLMe JМе (у)
МеСН2СН2СО2Ме Вг2 ,2
+МеСН2СНСО2Ме(8)
MeCH2CH2COClI
Вг
Вг2, Р△
RCH(CO2H)2 ► RC(CO2H)2 > RCHCO2H(9)
II
BrBr
Все вышеуказанные методы требуют кислых и относительно жестких условий, и поэтому обычно не могут быть применены для получения иодпроизводных. Однако галогенирование енолят-анио- нов сложных эфиров дает метод получения сложных эфиров 2-галогенкислот в исключительно мягких условиях, что хорошо подходит для синтеза сложных эфиров а-иодкислот. Принятая методика состоит в обработке [11] сложного эфира N-изопропилцикло- гексиламидом лития для получения литиевого енолята сложного эфира с последующим добавлением иода {схема (10)}. Эта реакция применима и к сложным эфирам ненасыщенных кислот, например, этим методом можно получить 2-иодундецен- 10-овую кислоту.'
изо-PrNLi«зо-PrNH
< \ тгф„г
HCR*-CO2R2+ Г J - _80ОС-> LiCR'CO2R2 +I J (Ю)
ICR^CO2R2
Применение для галогенирования N-хлор- или N-бромсукцин- имида дает другой важный способ получения галогенокислот. Найдено [12], что в присутствии таких кислых катализаторов, как бромид водорода, N-бромсукцинимид бромирует хлорангидрпды
кислот с высоким выходом и за относительно короткое время. Например, в случае фенилацетилхлорида реакция протекает количественно {схема (И)}; продукт реакции удобно превращать в кислоту или сложный эфир обработкой водой или спиртом. Ускорение реакции или прибавлении минеральной кислоты указывает на то, что она протекает по ионному, а не по свободнорадикальному механизму {схемы (11), (12)}.
ROH► PhCHBrCO2R (П)ROH► PhCHBrCO2R (П)Br
ROH
► PhCHBrCO2R (П)
ROH
► PhCHBrCO2R (П)
R CH C 4~ Cl (12) 421
Альтернативная методика [13] а-галогенирования ацилгалоге- нидов состоит в применении N-бром-, N-хлорсукцинимида или молекулярного иода и тионилхлорида в качестве растворителя, применение которого обязательно для успешного иодирования. Тио- нилхлорид немедленно реагирует с отщепляющимся иодидом водорода с образованием иода и серы {схема (13)}.
X = С1 или Вг
Прямое хлорирование [14] можно также проводить с использованием хлорида меди(II) в инертном растворителе, таком, как сульфолан. Карбоновые кислоты, их ангидриды и хлорангидриды хлорируются этим методом с образованием только а-монохлоркис- лот, причем количество а-водородов в субстрате не имеет значения. Для получения а-хлоркислот применяют также фотохимическое хлорирование. В частности, хлорангидриды высших и средних жирных кислот при облучении в кипящем тионилхлориде видимым или ультрафиолетовым светом дают продукты, замещенные преимущественно в а-положение [15]. Предполагают, что реакция включает фотолиз тионилхлорида с образованием хлора, который галогенирует енольную форму хлорангидрида кислоты {схема (14)}. Фотохимическое хлорирование можно использовать также для получения монохлорциклогексанкарбоновых кислот [16] в
виде сложной смеси, которую можно разделить после ее этерификации.
ооон
II socl2III С1„
Ме(СН2)9СН2СОН ^у> Ме(СН2)9СН2СС1^=рМе(СН2)дСН=СС1 >
ОНо
■—> Ме(СН2)9СНС-С1 —> Ме(СН2)9СНСС1(14)
Cl ClС1
Существует несколько различных методов получения галоген- производных карбоновых кислот прямым галогенированием; некоторые из них рассмотрены ниже. Диэтилмонофторсукцинат получают [17] из диэтилсукцината методом {схема (15)}, где стадия галогенирования включает образование енолят-аниона. Другой метод, в котором применяют анион, состоит в последовательном алкилировании и галогенировании подходящего ацетоуксусного эфира; для генерации аниона используют гидрид натрия. Последующее деацилирование легко осуществляют действием суспензии гидроксида бария в спирте {схема (16)}. Этот метод обладает достаточной общностью [18] и, как правило, приводит к довольно чистым продуктам.
CO2EtCO2EtCO2EtCO2Et(CO2Et)2rper-BuOK(CO2Et)2rper-BuOK/COjEt> EtO2CCH2CK\COCO2Et/COjEt> EtO2CCH2CK\COCO2EtCIO3FEtOHCIO3FEtOH
CO2Et
CO2Et
CO2Et
CO2Et
(CO2Et)2
rper-BuOK
(CO2Et)2
rper-BuOK
/COjEt
> EtO2CCH2CK
\COCO2Et
/COjEt
> EtO2CCH2CK
\COCO2Et
CIO3F
EtOH
CIO3F
EtOH
/CO2Et—> EtO2CCH2CF\COCOjEt/CO2Et—> EtO2CCH2CF\COCOjEtкнсозкнсозEtO2CCH2CHFCO2Et (15)EtO2CCH2CHFCO2Et (15)
/CO2Et
—> EtO2CCH2CF
\COCOjEt
/CO2Et
—> EtO2CCH2CF
\COCOjEt
кнсоз
кнсоз
EtO2CCH2CHFCO2Et (15)
EtO2CCH2CHFCO2Et (15)
ООМеССН2СО2Р‘МеССН2СО2Р‘ОNaH; II——> MeCCHCOR2x IОNaH; II——> MeCCHCOR2x INaH;zR1 T"Br2NaH;zR1 T"Br2ОВгОВгMeCCCO2R’MeCCCO2R’Ba(OH)2EtOHBa(OH)2EtOH
О
О
МеССН2СО2Р‘
МеССН2СО2Р‘
О
NaH; II
——> MeCCHCO
R2x I
О
NaH; II
——> MeCCHCO
R2x I
NaH;
zR1 T"
Br2
NaH;
zR1 T"
Br2
ОВг
ОВг
MeCCCO2R’
MeCCCO2R’
Ba(OH)2
EtOH
Ba(OH)2
EtOH
R2R2(16)(16)R2
R2
R2
(16)
(16)
—► R2CHBrCO2R‘
Реакция карбанионов сложных эфиров, содержащих а-фосфо- натную группировку, с галогеном с последующей генерацией а-аниона и взаимодействием с альдегидом или кетоном приводит [19] к сложным эфирам а-галогенакриловой кислоты [схема (17)].
NaH;NaH;
(btO)2PCH2CO2Et —-* (EtO)2PCHBrCO2Et „• у ■ „ > Me2CHCH=CBrCO2Et Brai|MeaCHGHO
0О
(17)
Сложные эфиры а-гидроксикислот можно превратить в хлор- фос*ЗВ°АНЫе в очень мягких условиях [20] действием трифенил- * фина в тетрахлориде углерода. Механизм этой реакции приведен
на схеме (18), здесь ROH — сложный эфир а-гидроксикислоты В некоторых случаях эта реакция служит хорошей альтернативой прямому галогенированию; сложные эфиры а-бромкислот получаются при использовании тетрабромнда углерода. Эта реакция родственна применению лактонов для получения ш-галогеп- карбоновых кислот. Например, сложные эфиры 4-бромбутановой кислоты можно получить из у-бутиролактона действием бромида водорода и спирта [21]; 4-хлорбутаноилхлорид получают при обработке лактона тионилхлоридом в присутствии хлорида цинка [22] {схема (19)}. у-Бутиролактон можно бромировать также традиционным методом действием брома и красного фосфора [23] {схема (19)}.
Ph3P + CCI4 -> Ph3PCCI3 СГ ^> сгЗр-^РРНз + СНС13
I(18)
R— Cl + Ph3P—О
Монохлорирование некоторых алифатических карбоновых кислот можно осуществить [24] с помощью азотных катион-радика- лов, получаемых фотолизом R2NCI в 96%-ной серной кислоте. Реакция высокоселективна для монохлорирования в со—1-положение, и поэтому представляет возможное решение проблемы превращения монофункциональных соединений в бифункциональные, в которых функциональные группы значительно удалены друг от друга Стадии роста цепи представлены на схеме (20).
R]NH+ R2HR]NH+ R2HR2NH2 + • R2R2NH2 + • R2
R]NH+ R2H
R]NH+ R2H
R2NH2 + • R2
R2NH2 + • R2
(20)(20)COsH(Phco2)2+ SO2C12> Cl—;CO2HCOsH(Phco2)2+ SO2C12> Cl—;CO2H■CO2H Д—> Cl—CO2H■CO2H Д—> Cl—CO2H—CO2H—CO2HCH3COCO2H 4- SO2C12CH3COCO2H 4- SO2C12C1CH2COCO2H + so2 + HC1C1CH2COCO2H + so2 + HC1(21)(22)(21)(22)
(20)
(20)
COsH(Phco2)2
+ SO2C12> Cl—;
CO2H
COsH(Phco2)2
+ SO2C12> Cl—;
CO2H
■CO2H Д
—> Cl—
CO2H
■CO2H Д
—> Cl—
CO2H
—CO2H
—CO2H
CH3COCO2H 4- SO2C12
CH3COCO2H 4- SO2C12
C1CH2COCO2H + so2 + HC1
C1CH2COCO2H + so2 + HC1
(21)
(22)
(21)
(22)
R2 + R]NHC1 —> R2C1 + R2NH
дены на схемах (21) [25] и (22) [26].дены на схемах (21) [25] и (22) [26].
дены на схемах (21) [25] и (22) [26].
дены на схемах (21) [25] и (22) [26].
Галогенирование карбоновых кислот сульфурилхлоридом, по видимому, также включает образование свободных радикалов. Два примера синтетического использования этого метода приве
Другие методы
Пооизводные галогенкарбоновых кислот можно успешно полу- 1 с помошью реакций борорганических соединений, получаемых чаТЬдобавлении рассчитанных количеств диборана к соответствую- ПРу олефину. Прибавление сложного эфира а,а-дигалогенкар- ^е^рой кислоты к борорганическому соединению с последующей б®Н°боткой гр^г-бутилатом калия в трет-бутаноле приводит к ° жиым эфирам а-алкилированных а-галокарбоновых кислот Cf971 как, например, при реакции циклогексена и этилдибромаце-
’ (схема (23)}. В довольно сходных условиях борорганическое Единение реагирует с дихлорацетонитрилом в присутствии 2,6-ди- С° г-бутилфеноксида калия с образованием С-алкилированного ^^тонитрила [28], из которого катализируемым кислотой гидролизом получают карбоновую кислоту {схема (24)}.
В2Нв(С6Нн)3ВВ2Нв(С6Нн)3ВВггСНСОгЕ!;ВггСНСОгЕ!;трег-BuOK, трет-BuOHтрег-BuOK, трет-BuOH-> C6HnCHCO2Et-> C6HnCHCO2Et(23)(23)BrBrC12CHCN +Et3BC12CHCN +Et3BCH3CH2CHCNCICH3CH2CHCNCIHCIHCIH2OH2OCH3CH2CHCO2HCH3CH2CHCO2HClCl(24)(24)
В2Нв
(С6Нн)3В
В2Нв
(С6Нн)3В
ВггСНСОгЕ!;
ВггСНСОгЕ!;
трег-BuOK, трет-BuOH
трег-BuOK, трет-BuOH
-> C6HnCHCO2Et
-> C6HnCHCO2Et
(23)
(23)
Br
Br
C12CHCN +
Et3B
C12CHCN +
Et3B
CH3CH2CHCN
CI
CH3CH2CHCN
CI
HCI
HCI
H2O
H2O
CH3CH2CHCO2H
CH3CH2CHCO2H
Cl
Cl
(24)
(24)
Для получения галогенкарбоновых кислот использовали ряд реакций присоединения. Показано, что 2-монофторалкановые кислоты служат важными интермедиатами при синтезе многих биологически активных фторсодержащих соединений. В связи с этим исследованы основные пути синтеза этих соединений [29]. Среди них: (а) реакция алкенов с фторидом водорода и N-бромацетами- Дом, (б) синтезы с использованием монофтормалоната и (в) прямое фторирование перхлорилфторидом. Первый метод оказался наилучшим способом получения простых незамещенных а-фтор- кислот; на его основе были развиты три пути синтеза {схема (25)}.
ацетамид
rchfch2ono2 ~[?оаГ* №chfch2°h1 —* Rchfco2h
AgNO3|t
RCHFCH2BrRCHFCH2OAc ^ [RCHFCH2OH] (25)
HCO2Na
*IINO3 I
rchfch2ocho
Вицинальные фторбромиды, применяемые в этих синтезах, очень медленно вступают в реакцию нуклеофильного замещения, и потому, хотя превращения просты, они достаточно длительны.
Классический пример использования реакций присоединения — это получение [30] p-хлорпропионовой кислоты из акролеина {схема (26)}. Известны и другие пути синтеза этой кислоты, например гидролиз соляной кислотой этиленциангидрина, однако синтез из акролеина, по-видимому, наиболее удачен. Получение 2,2,3-трифтор-3-хлорпропионовой кислоты в результате присоединения синильной кислоты к хлортрифторэтилену включает применение реакции присоединения [31] {схема (27)}.
(26)(27)(26)(27)НС1конц. НМО3
(26)
(27)
(26)
(27)
СН2=СНСНО -„^-^ CICH2CH2CHO ► С1СН2СН2СО2Н
KCN
F-^ ^-CN —►'CHCF2CO2H
2 Н/ 'F
2,2-Дифторянтарная кислота также получена с использованием реакции присоединения, но несколько иного типа, чем указанные выше [32]. Синтез начинается реакцией циклоприсоединения, приводящей к полигалогенциклобутану, который после дегалогенирования и окисления превращается в производное янтарной кислоты {схема (28)}. Этот пример примечателен тем, что здесь проявляются достаточно общие тенденции, ибо многие фторалкены вступают в реакцию циклоприсоединения, в результате которой получаются фторциклобутаны, которые, в свою очередь, являются многоцелевыми интермедиатами. Например, 2,3,3-трифтор-1,1,2- трихлорциклобутан можно превратить в трифторхлорянтарную, трифторянтарную, фтормалеиновую, фторфумаровую, дифтормалеиновую и дифторфумаровую кислоты.
С1
СН2=СС12+CF2=CC1FСН2=СС12+CF2=CC1FClClClClF FF FKMnO4, NaOH;H2SO4KMnO4, NaOH;H2SO4CF2CO2H |(28)CH2COjHCF2CO2H |(28)CH2COjH
СН2=СС12+
CF2=CC1F
СН2=СС12+
CF2=CC1F
Cl
Cl
Cl
Cl
F F
F F
KMnO4, NaOH;
H2SO4
KMnO4, NaOH;
H2SO4
CF2CO2H |(28)
CH2COjH
CF2CO2H |(28)
CH2COjH
СВОЙСТВА ГАЛОГЕНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
В табл. 9.3.1, 9.3.2 и 9.3.3 представлены характерные значения констант диссоциации (выраженные через p^a) для ряда галогенкарбоновых кислот в воде. Галогензаместитель повышает силу кислоты по сравнению с незамещенной; с увеличением расстояния между карбоксильной группой и галоген-заместителем (-заместителями) эффект резко ослабляется. На основании измерений серии жестких бициклических кислот [33] показано, что эффекты заместителей можно объяснить в терминах эффекта поля. Влияние 144
галогензаместителей на силу бензойных кислот интенсивно изучалось; отмечены, кроме того, эффекты растворителя [34]. Эффекты мета- и /гара-заместителей использовались как часть основы для классических констант замещения а Гаммета, и для определения линейного отношения свободных энергий в большом ряду органических реакций и равновесий.
Таблица 9.3.1. Кислотность галогензамещенных уксусных кислот [32а]
X
Значения рКд
-
ДЛЯ CH3CO2H
для СН2ХСО2Н
для СНХ2СО2Н
для СХ3СО2Н
F
4,76
2,66
1,24 (1,34) *
0,23 (0,50) *
С1
—
2,86
1,29 (1,36) *
0,65 (0,52) *
Вг
—
2,86
0,66
I
—
3,12
—
CF3
—
3,07
—
—
* См. [326].
Таблица 9.3.2. Кислотность галогензамещенных пропионовых и масляных кислот [32а]
Заместитель X
Значения рКд
для пропионовых кислот
для а-Х
масляных кислот
6-х
Y-X
а-Х
6 X
Н
4,88
4,82
С1
2,80
4,08
2,84
4,06
4,52
Вг
2,98
4,02
2,99
4,58
I
—
4,06
з 64
CF,
4,18
—-
—
4,49
Таблица 9.3.3. Кислотность бензойных кислот ХС6Н4СО2Н [32а]
Значения рКд
для орто-кнслот
для мета-кислот
для пара-кислот
н
4,20
F
3,27
3,87
4,14
С1
2,94
3,83
3,99
Вг
2,85
3,81
4,00
I
2,86
3,86
CF з
—
3,79
—
Инфракрасная спектроскопия галогенкарбоновых кислот обсуждена в монографии [35], и обнаружено, что введение а-галогена
сдвигает поглощение карбонильной группы в сторону более высоких частот. Например [36], а-хлорпропионовая кислота имеет vMaKc при 1730 см~‘, в то время как для |3-хлорпропионовой кислоты Умакс лежит при 1710 см-1. Введение дополнительных атомов галогена, как показано в серии от моно- до трихлоруксусной кислоты вызывает возрастание частоты. Тем не менее сдвиги, вызываемые введением второго и третьего атомов галогена, заметно меньше чем при введении первого атома. *
Спектры |3С-ЯМР а-хлоркарбоновых кислот обсуждены в общем обзоре [37], и найдено [38], что а-хлорирование приводит к значительному эффекту экранирования карбоксила. Сдвиг в сторону сильных полей связан с возрастанием числа а-атомов хлора и может быть объяснен их индуктивным эффектом. Этот эффект вызывает оттягивание электронов от карбонильного углерода и возрастание порядка связи карбонильной группы в силу уменьшения поляризации л-электронов, индуцированной карбонильным кислородом.
РЕАКЦИИ ГАЛОГЕНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
. Нуклеофильное замещение
Реакции нуклеофильного замещения — это одни из наиболее важных реакций галогенкарбоновых кислот и их производных, особенно а-галогенокислот и сложных эфиров [примеры см. на схеме (29)]. Получение сложных эфиров цианокислот, таких, как этилцианоацетат, замещением цианид-ионом, давно известная реакция; наиболее просто 3-14С-цианоацетат получают [39] реакцией хлоруксусной кислоты с K14CN и последующей этерификацией диметилсульфатом.
_CN
CH(cO2R2)2 I (R2O2C)2CHCH2CO2Ri <- CH2CO2R‘
Т CN"’
NO"R' = H
CH3CO2R1 —> HalCH2CO2R‘>O2NCH2CO2R*> CH3NO2
|r20- I R2NH2 ^ R2NHCH2CO2R’ r2s~
r2sch2co2r‘ <- R2OCH2CO2R*9)
rchco2k+ kn°2->- rchco2k+ RCH2NO2 (3°)
HalNO2
RCHCO2Et NaNO2RCHCO2Et<31)
дМФА илн дмсо4 |
HalNOj
14Q
Реакции калиевых солей а-галогенкарбоновых кислот, таких, как хлоруксусная кислота, с нитритом калия в результате термического декарбоксилирования промежуточно образующихся нитрокислот приводят к питроалкаиам [40], например, к нитрометану по схеме (30). Аналогичная методика применяется для получения этил-2-нптробутаноата и других сложных эфиров а-иитрокпелот из соответствующих сложных эфиров а-галогенокислот [41] {схема (31)}.
Декарбоксилирование
Декарбоксилирование а-галогенкарбоновых кислот можно осуществлять различными путями; некоторые из них, например при реакции с нитрнт-анионом {схема (30)} или в процессе образования хлоркарбена, рассмотрены в других местах.
Другим интересным примером декарбоксилирования, однако совсем иного типа, является распад дибромида транс-м-нитроко ричной кислоты в присутствии ацетата натрия. Продуктами этой реакции служат г{ыс-Р-бром-л<-нитростирол и этил-г<ис-Р-(лг-нитро- фенил) глицидат [42]; механизм реакции представлен на схеме (32) [43].
Ar НН СО2Н
нХ Хсо2вА -—нХ Хсо2вА -—ХС=С/
нХ Хсо2вА -—
нХ Хсо2вА -—
Декарбоксилирование а-галогенокислот может сопровождать нуклеофильную атаку N-оксида пиридина. В случае 2-бромфеннл- уксусной кислоты {схема (33)} по двум конкурентным путям иора- зуются бензальдегид (49%), диоксид углерода и фенилглиоксиловая кислота (5%). Эта реакция применима как общий метод окислительного декарбоксилирования, а поскольку а-галогенокислоты легко получают по методу Гелл я — Фольгарда — Зелинского, то реакцию можно использовать в синтетических целях или для деградации.
PhdHO + co2 + H+ + c5h5nPhdHO + co2 + H+ + c5h5n(33)(33)L->- PhCOCO2H + H+ + CbH5NL->- PhCOCO2H + H+ + CbH5N
PhdHO + co2 + H+ + c5h5n
PhdHO + co2 + H+ + c5h5n
(33)
(33)
L->- PhCOCO2H + H+ + CbH5N
L->- PhCOCO2H + H+ + CbH5N
При электролизе карбоксилат-анионов (реакция Кольбе [44]) происходит декарбоксилирование и образование радикалов, которые затем рекомбинируют. Исследования в ряду ю-галогеналкано- вых кислот показали [45], что хлоркислоты дают продукты рекомбинации с хорошим выходом, в то время как соответствующие бром- и иодкислоты отщепляют галоген и лишь с небольшим выходом превращаются в дигалогенуглеводороды. Электролиз различных а-хлоркислот в метаноле также не приводит к образованию димера Кольбе [46]. Однако в случае 2-фторкапроновой и 2-фторгептановой кислот такие димеры {схема (34)} получают с хорошим выходом, наряду с небольшими количествами других продуктов.
МеОН
Ме(СН2)3СНСО2Н^ Ме(СН2)3СНСО2Ме + Ме(СН2)3СНСО3Ме +
।электролизI।
FFН
уОМе
+ Ме(СН2)3СН/ + Ме(СН2)3СНСН(СН2)3Ме(34)
^ОМе। I
CI3CCO3Na^ Д,МеО(СНй)2 ОМв [С12С:] + NaCl + СО2CI3CCO3Na^ Д,МеО(СНй)2 ОМв [С12С:] + NaCl + СО2Перекрестные реакции Кольбе не имеют общего значения для синтеза углеводородов с короткой цепью, однако тем не менее электролиз смесей соответствующих перфторкислот и 2Нз-уксуснои кислоты в специальных условиях дает [47] трифтор- Н3-этан и пентафтор-2Н3-пропан. Однако трифторпропан из трифторуксуснои и пропионовой кислот этим методом получить нельзя: в этом случае получается смесь продуктов [48], которая, по-видимому, является результатом сложной серии реакций, включающих ата у радикала -CF3 на олефины.
CI3CCO3Na
^ Д,МеО(СНй)2 ОМв [С12С:] + NaCl + СО2
CI3CCO3Na
^ Д,МеО(СНй)2 ОМв [С12С:] + NaCl + СО2
(ЗБ)
2,2,2-Тригалогенкарбоновые кислоты склонны к декарбоксилированию, в основном с образованием карбенов. Действительно, если раствор трихлорацетата натрия кипятить с обратным холодильником в 1,2-диметоксиэтане, содержащем акцепторы дихлор- дарбена, то получаются ожидаемые продукты присоединения. Например, при реакции с циклогексеном образуется [49] 7,7-дихлорноркаран с выходом 65%; с циклогептатриеном получается g 8-дихлорбпцикло [5.1.0] октадиен-2,4, выход 46% (схема (35)}. Наиболее привлекательной особенностью этого подхода является возможность генерации карбенов в нейтральных условиях в отли- чиеот применявшихся ранее способов генерации таких интермедиатов при действии сильного основания на хлороформ. Термический распад хлордифторацетата натрия приводит [50] к образованию ди- фторкарбена, который применяется для удобного превращения альдегидов в 1,1-дифторолефины с помощью модифицированной реакции Виттига. Раствор альдегида, трифенилфосфина и источника карбена нагревают; реакция, по-видимому, отвечает схеме (36). Эта реакция применима к различным альдегидам, включая алифатические, ароматические и гетероциклические. Вместе с тем попытки [51] расширить область применения этой реакции и распространить ее на кетоны имели лишь незначительный успех. Замена трифенилфосфина на трибутилфосфин или замена диглима на N-метилпирролидон позволяет получить 1,1-дифторметиленцик- логексан с выходом 1—2%, однако если одновременно использовать трибутилфосфин и N-метилпирролидон, то выход достигает 46%.
APh3PRCHO
ClCF2CO2Na —[:CF2] Ph,P=CF2 ► RCH=CF2 (36)
+ NaCl + CO2
Реакции с участием металлорганическихинтермедиатов
Среди многих реакций галогенкарбоновых кислот, которые протекают под действием металла, по-видимому, наиболее известной и широко применяемой является реакция Реформатского [52]. По этой реакции альдегид или кетон обрабатывают цинком и галогенидом, чаще всего сложным эфиром 2-галогенокислоты или его винилогом. Формально реакцию можно рассматривать как присоединение цинкорганического бромида к карбонильному соединению, в результате чего после гидролиза получают спирт или, если протекает дегидратация, соответствующий олефин (схема (37)}. Важность реакции Реформатского определяется тем обстоятельством, что нельзя получить реактив Гриньяра из сложного эфира галогеикарбоновой кислоты. Помимо карбонильных соединений в качестве электрофилов могут выступать нитрилы [53] (схема (38)}; превращению подвергаются как ароматические, так
rR'CHCO2R2L ZnHalrR'CHCO2R2L ZnHalMc2C—CMCOR2HO R1Mc2C—CMCOR2HO R1(37)Me2(37)Me2и алифатические нитрилы. Однако в случае бромпропионаток ходы низки; с бромацетатом реакция не идет.вы
rR'CHCO2R2
L ZnHal
rR'CHCO2R2
L ZnHal
Mc2C—CMCOR2
HO R1
Mc2C—CMCOR2
HO R1
(37)
Me2
(37)
Me2
R'CHCO-R2 —>
I Hal
„ZnI
Me(CH2)4CN + BrCHCO2CHMe —> Me(CH2)4CCHCO2CHMe >
IIIII
Me EtNZnBr Et
Me Et
(38)(38)—> Me(CH2)4CCHCO2CHMe
(38)
(38)
В тщательно контролируемых условиях нитроны [54] могут выступать как аналоги карбонильных соединений в реакции Реформатского. Так, при обработке цинком и сложным эфиром галогенкарбоновой кислоты С-арпл-М-метилальдонитронов получают 3-арил-2-метил-изоксазолидинон-5 {схема (39)}. Аналогично'ведет себя N-оксид 3,4-дигидрохинолина, однако N-метилнитроны .и- и н-нитробензальдегида не реагируют. Если в нитронах присут
ствуют заместители, увеличивающие заряд на нитронном углеродном атоме, то происходит элиминирование гидробромида по конкурентной реакции, которая в случае N-метилнитрона п-диметил- аминобензальдегида становится основным процессом. Реакцию Реформатского с применением триметилсилильной защиты по карбоксильной группе использовали для синтеза (3-гидроксикислот [55].
ch2R‘+ В г—С—-R2CO2Etch2R‘+ В г—С—-R2CO2EtZnAr=PhZnAr=PhZnAr=CeH4NMe2-nZnAr=CeH4NMe2-nCH3N—ОCH3N—ОR*CH=CR*CH=C^COzEt^COzEt(39)(39)
ch2R‘
+ В г—С—-R2
CO2Et
ch2R‘
+ В г—С—-R2
CO2Et
Zn
Ar=Ph
Zn
Ar=Ph
Zn
Ar=CeH4NMe2-n
Zn
Ar=CeH4NMe2-n
CH3N—О
CH3N—О
R*CH=C
R*CH=C
^COzEt
^COzEt
(39)
(39)
ClCH2(Me)2SiCl + BrCH2CO2Et ClCH2(Me)2SiCH2CO2CH3 (4 0)
Хлорсиланы в условиях реакции Реформатского реагируют [56] со сложными эфирами 2-бромкислот и цинком с образованием а-силилсложных эфиров RsSiCEECOoR1. Реакция гладко протекает при использовании в качестве растворителя смеси бензол —эфир, в этих условиях хлоралкильная группа силана инертна {схема (40)}. Инертен также и метилхлорацетат. Аналогично были получены различные а-силилсложные эфиры, однако, по-видимому,
реакция ограничена монохлорсиланами к
посредственно превратить в алкилироваХ?™™™0™ можно не- катализируемои медью реакции ■Зелоты с помощью
(схема (41)). Метод основан „а том Z^1™ ГР»“ь=Ра 157] НИЗКИХ температурах реактивы ГрИНЬяоа ™ ЧТ°’ ПОС1<ольку npi руКи с карбокснлат-аниояами, они 6yZ Медле™о реаги- модеиствпе с алкилбромпдами в присутст™ встУпать во взаи- это различие в реакционной способностиМеди" Именно
чать алкилированные кислоты из nrZZает Возможность полу- ступны растворимые соли последних Мет^п ГриНьяРа, если до- сгну о-бромкислот; бромуксусная кислой Применим к больший- исключением..ислота является очевидным
RMgBr + Br(CH2)„CO2MgCl 12^
ТГФ R(CH2)„CO2MgCl + MgBr2 (41)
формально синтезы по Дарзану включают образование промежуточного карбенопда и состоят в конденсации альдегидов или кетонов со сложными эфирами а-галогенокислот в присутствии таких основании, как этилат или амид натрия. Образуются сложные эфиры а,р-эпоксикислот (глицидные эфиры). В типичном примере эту реакцию используют для получения этил-0,0-пента- метиленглицидата (1) в результате реакции циклогексанона с этилхлорацетатом в присутствии трет-бутилата калия [58] {схема (42)}. Сфера применения этой реакции рассмотрена в обзоре [59]; ее механизм, по-видимому, включает присоединение [60] енолят- аниона сложного эфира галогенокислоты по карбонильной группе кетона или альдегида с последующим нуклеофильным замещением
>=О + ClCH2CO2Et>=О + ClCH2CO2Et(42)(42)R1 CO2R2R1 CO2R2R1~CHCO2R2 -^- R1—С—CO2R2R1~CHCO2R2 -^- R1—С—CO2R2rper-BuOK > трет-BuOHrper-BuOK > трет-BuOHR1R1(43)(43)(44)(44)ClCH2CO2Bu-mpemClCH2CO2Bu-mpem^CHCOR3 илиR2^CHCOR3 илиR2R1 r2_5C—CHOR3R1 r2_5C—CHOR3
>=О + ClCH2CO2Et
>=О + ClCH2CO2Et
(42)
(42)
R1 CO2R2
R1 CO2R2
R1~CHCO2R2 -^- R1—С—CO2R2
R1~CHCO2R2 -^- R1—С—CO2R2
rper-BuOK > трет-BuOH
rper-BuOK > трет-BuOH
R1
R1
(43)
(43)
(44)
(44)
ClCH2CO2Bu-mpem
ClCH2CO2Bu-mpem
^CHCOR3 или
R2
^CHCOR3 или
R2
R1 r2_5C—CHO
R3
R1 r2_5C—CHO
R3
галогена {схема (43)}, а не образование промежуточного каобе Гидролиз и декарбоксилирование глицидных эфиров позволя-’ получать карбонильные соединения, содержащие на один углепо°Т ный атом больше, чем исходные соединения [61] {схемы (45)}.1’
Трифторуксусная кислота
Трифторуксусная кислота — важное соединение, нашедшее паз нообразное применение в синтетической химии как в виде реагента' так и в качестве растворителя. Как растворитель она особенно ценна, например, при гидрировании кетонов над платиновыми катализаторами [62], а также при гидрировании птеридинов [631 {схема (46)}. 1 J
О СО2Н
R = H или СН2МН——CNHCH W I сн2сн2со2н
Трифторуксусную кислоту можно также использовать в качестве растворителя при превращении [64] оксиранов в тиираны под действием сульфидов фосфора. По-видимому, необходимо брать определенные мольные количества кислоты, однако несмотря
на это, кислота скорее всего выступает просто как катализатор. Она катализирует также конденсации кетонов, например [65] с параформальдегидом, а также использована в синтезе кумаринов [66], где фенол конденсируют со сложным эфиром р-кетокислоты {схема (47)}.
Особенно интересным примером кислотного катализа трифт р уксусной кислотой является аналогичный биогенетическому пу полный синтез стероидов [67], включающий интересную цикл
цйю олефинов, показанную на схеме (48). Циклизация наиболее успешна при использовании CF3COOH/CH2C12 при -78 °C проте кает в течение нескольких часов; после восстановления продукта реакции алюмогидридом лития целевой полициклический углеводород (2) получают с выходом 30%. 5 Лев0
(48)(48)(49)(49)
(48)
(48)
(49)
(49)
кислоту в(50)(51)кислоту в(50)(51)O-cocf, \ / СН2С12.75°С\ /'.XXX = O,S, NHO-cocf, \ / СН2С12.75°С\ /'.XXX = O,S, NHОО
кислоту в
(50)
(51)
кислоту в
(50)
(51)
O-cocf, \ / СН2С12.75°С\ /'
.XX
X = O,S, NH
O-cocf, \ / СН2С12.75°С\ /'
.XX
X = O,S, NH
О
О
Химии другого важного реагента, трифторуксусного ангидрида, посвящен обзор [68]. Этот реагент с карбоновыми кислотами легко дает смешанные ангидриды [69] и, по-видимому, именно таким путем и действует при циклизации, показанной на схеме (49) и являющейся одной из стадий синтеза [70] бицикло [5.4.0] ундеканонов. Кроме Того, трифторуксусный ангидрид — ценный ацилирующий агент, способный ацилировать реакционноспособные ароматические соединения в отсутствие катализатора Фриделя — Крафтса. Например, и фуран, и пиррол, и тиофен при действии трифторуксусного ангидрида превращаются [71] в 2-трифтораце- тильные производные {схема (50)}. Активация кольца, по-видимому, не является необходимым условием, и в аналогичной реакции через смешанные ангидриды трифторуксусный ангидрид с хорошим выходом превращает [72] 4-фенилбутановую а-тетралон {схема (51)}.
Трифторуксусный ангидрид может также индуцировать перегруппировки. Например, при нагревании метилциклопропилкеток- сима с этим реагентом [73] в подходящем растворителе происходит перегруппировка Бекмана и образуется циклопропиламин
может {схемаможет {схема(52)(52)MeОНMeОН(53)(53){схема (52)}. Под действием трифторуксусного ангидрида также протекать диенон-фенольная перегруппировка [74]
может {схема
может {схема
(52)
(52)
MeОН
MeОН
(53)
(53)
ЛИТЕРАТУРА
М. S. Kharasch and О. Reinmuth, «Grignard Reactions of Nonmetallic Substances», Constable, London, 1954.
E. T. McBee and A Truchan, J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 2910.
R. G. Jones, J. Amer. Chem. Soc., 1947, 69, 2346.
G. Kobrich and K. Flory, Tetrahedron Letters, 1964, 1137.
D. Y. Curtin, E. W. Flynn, and R. F. Nystrom, J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 4599.
H. J. Harwood, Chem. Rev., 1962, 62, 99; see also H. B. Watson, ibid., 1930, 7, 180.
C. W. Smith and D. G. Norton, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 348.
L. A. Carpino and L. V. McAdams, Org. Synth., 1970, 50, 31.
C. F. Allen and M J. Kalm, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 608.
H. Reinheckel, Chem. Ber., 1960, 93, 2222.
Al. 117. Rathke and A. Lindert, Tetrahedron Letters, 1971, 3995.
J. G. Gleason and D. N. Harpp, Tetrahedron Letters, 1970, 3431.
D. N. Harpp, L. Q. Bao, С. J. Black, J. G. Gleason, and R. A. Smith, J. Org. Chem., 1975, 40, 3420.
R. Louw, Chem. Comm., 1966, 544.
R. L. Rodin and H. Gershon, J. Org. Chem., 1973, 38, 3919.
J. C. Little, Y.-L. C. Tong, and J. P. Heeschen, J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91, 7090.
F. H. Dean and F. L. Al. Pattison, Canad. J. Chem., 1963, 41, 1833.
P. L. Stotter and K. A. Hill, Tetrahedron Letters, 1972, 4067.
W. S. Wadsworth and W. D. Emmons, J. Amer. Chem. Soc., 1961, 83, 1733.
J. B. Lee and I. M. Downie, Tetrahedron. 1967, 23, 359.
J. Lavety and G. R. Proctor, Org. Synth., 1965, 45, 42.
О. P. Goel and R. E. Seamans, Synthesis, 1973, 5, 538.
С. C. Price and J. M. Judge, Org. Synth. Coll. Vol. 5, 1973, 255.
N. C. Deno, W. E. Billups, R. Flshbein, C. Pierson, R. Whalen, and J. C Wy- ckojj, J. Amer. Chem. Soc., 1971, 93, 438.
G. M. Lampnian and J. C. Aumiller, Org. Synth., 1971, 51, 73 106.
E. J. Cragoe, Jr. and С. M. Robb, Org. Synth. Coll. Vol. 5, 1973 635.
H. C. Brown and M. M. Rogic, J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91, 2146.
H. C. Brown and H. Nambu, J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 5790.
R. L. Buchanan, F. L. M. Pattison, and F. H. Dean, Canad. J. Chem., 19 .,,
C. Moureu and R. Chaux, Org. Synth. Coll. Vol. 1, 1941, 166 [V. Мурё, P.Шо. Синтезы орг. препаратов, co. 1.—Пер. с англ./Под ред. Б. А. Казанское . i ., Издатинлит, 1949, с. 487].
D С. England and L. R. Melby, Org. Synth., I960, 40, 11.
s Raasch and J. E. Castle, Org. Synth., 1962 42
r Brown D. H. McDaniel, and O. HaUteer in' ri t
m1 l\ew-
*r o. h. »£* № ^й.'% a
^ Kolthoff and AL K. Chantooni, J. Amer. Chem. Soc., 1971, 93, 3843
35.' L. ^.^Molecules», Methuen, London, 1966.
j в Stoibers, «,3C-NMR Spectroscopy», Academic, New York 1972 / В Stoibers and P. C. Lauterbur, Canad. J. Chem, 1964 42 1563
oq p Korte and H. Barkemeyer, Chem. Ber„ 1957, 90, 392.
40 p C. Whitmore and M. G. Whitmore, Org. Synth. Coll. Vol 1 1941 401 гф К. Уитмор, M. Г. Уитмор. Синтезы орг. препаратов, сб I — Пер с аНГл./Под ред. Б. А. Казанского. М„ Издатинлит, 1949, с. 303].
N. Kornblum and R. К. Blackwood, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 454.
49 S. 1. Cristol and W. P. Norris, J. Amer. Chem. Soc., 1953, 75, 632.
43.44.45.46.47.48.43.44.45.46.47.48.' E Grovenstein and D. E. Lee, J. Amer. Chem. Soc., 1953, 75, 2639.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
C. L. Weedon, Quant. Rev. Chem. Soc., 1952, 6, 380; В. C. L. Weedon, Adv. Org. Chem., 1960, 1,1.
K. Maruyama and K. Murakami, J. Chem. Soc. Japan, 1968, 89, 1288.
p C. Arora and R. G. Woolford, Canad. J. Chem., 1971, 49, 2681.
R, N. Renaud and D. E. Sullivan, Canad. J. Chem., 1972, 50, 3084.
№. M. Wagner, Proc. Chem. Soc., 1959, 229.50. S. A. Fuqua, W. G. Duncan, and R. M. Г'№. M. Wagner, Proc. Chem. Soc., 1959, 229.50. S. A. Fuqua, W. G. Duncan, and R. M. Г'49.49.R N. Renaud and D. E. Sullivan, Canad. J. Chem., 1973, 51, 772.
№. M. Wagner, Proc. Chem. Soc., 1959, 229.
50. S. A. Fuqua, W. G. Duncan, and R. M. Г'
№. M. Wagner, Proc. Chem. Soc., 1959, 229.
50. S. A. Fuqua, W. G. Duncan, and R. M. Г'
49.
49.
1461.51 S. A. Fugua, W. G. Duncan, and. R. M.521.1461.51 S. A. Fugua, W. G. Duncan, and. R. M.521.1964,1965,1964,1965,Silverstein, Tetrahedron Letters,
1461.
51 S. A. Fugua, W. G. Duncan, and. R. M.
521.
1461.
51 S. A. Fugua, W. G. Duncan, and. R. M.
521.
1964,
1965,
1964,
1965,
Silverstein, Tetrahedron Letters,
R. L. Shriner, Org. Reactions, 1942, 1,1 [P. Шрайнер. Орг. реакции, сб. L — Пер. с англ./Под ред. А. Я. Берлина. М., Издатинлит, 1948, с. 9]; D. G. М. Diaper and A. Kuksis, Chem. Rev., 1959, 59, 89.
К. L. Rinehart, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 120.
55. A. Horeau, Tetrahedron Letters, 1971, 3227.55. A. Horeau, Tetrahedron Letters, 1971, 3227.1967, 32, 3535.1967, 32, 3535.H. Stamm and J. Hoenicke, Annalen, 1971, 749, 146.
55. A. Horeau, Tetrahedron Letters, 1971, 3227.
55. A. Horeau, Tetrahedron Letters, 1971, 3227.
1967, 32, 3535.
1967, 32, 3535.
56.57.58.59.56.57.58.59.R. J. Fessenden and J. S. Fessenden, J. Org. Chem., T. A. Baer and R. L. Carney, Tetrahedon Letters, 1976, 4697.
56.
57.
58.
59.
56.
57.
58.
59.
R. H. Hunt, L. J. Chinn, and W. S. Johnson, Org. Synth., 1954, 34, 54.
At. S. Newman and B. J. Magerlein, Org. Reactions, 1949, 5, 413 [Al. С. Ньюмен, Б. Дж. Мейджерлейн. Орг. реакции, сб. 5. — Пер. с англ. Издатинлит, 1951, с. 319].
61.61.М. Ballester, Chem. Rev., 1955, 55, 283.
61.
61.
62.63.64.65.66.67.68.69.70.71.72.73.62.63.64.65.66.67.68.69.70.71.72.73.' 1, Scharp, H. Wynberg, and J. Strating, Rec. Trav. chim., 1970, 89, 18.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
A E. Peterson and C. Casey, J. Org. Chem., 1964, 29, 2325.
A. Bobst and M. Viscontini, Helv. Chim. Acta, 1966, 49, 875.
T. H. Chan and J. R. Finkenbine, J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 2880.
W. C. Lumma and О. H. Ma, J. Org. Chem., 1970, 35, 2391.
L. L. Woods and J. Sapp, J. Org. Chem., 1962, 27, 3703.
w. S. Johnson, Accounts Chem. Res., 1968, 1, 1.
PM. Tedder, Chem. Ber., 1955, 55, 787.Q
^Emmons, K'' МсСаиш”’ tmd л- r- lirns*1 Amer' C S 9 ’ Marshall, N. H. Andersen, and I. W. Schlicher, J. Org. Chem. 1970, 35.
ГИДРОКСИ- и алкоксикарбоновые кислоты
С. М. Робертс (University of Salford)
.9.4.1. ВВЕДЕНИЕ
В природе встречаются разнообразные гидрокси- и алкокси карбоновые кислоты [1]. Гидроксиалкановые кислоты были выделены из ланолина, пчелиного воска, коры, корней, воскообразного слоя листьев, семян, бактерий и грибов. Наиболее широко встречаются а-гидроксиалкановые кислоты, а в комбинации со сфингозинами тканей животных или фитосфингозинами растений и микроорганизмов они, очевидно, входят в состав всего живого. Кроме того, (Х-гидроксикислоты были обнаружены в цереброзидах, выделенных из тканей мозга.’
Р-Гидроксикислоты играют важную роль в биосинтезе и катаболизме жирных кислот, а в процессе метаболизма воска насекомых или растений синтезируются из ненасыщенных кислот.
Жирные кислоты с длинной цепью с одной или более гидроксильными группами обнаружены в жирах растительного и животного происхождения. Гидроксильные функции находятся главным образом на некотором расстоянии от карбоксильной группы. Например, 85% от суммы жирных кислот касторового масла составляет 12-гидроксиоктадецен-9-овая кислота (рицинолевая кислота) (1).
Эпоксикарбоновые кислоты были найдены в маслах семян. ^ыс-12,13-Эпоксиоктадецен-9-овая кислота (верноловая кислота) (2) присутствует в различных семействах растений и составляет около 70% масла семян vernonia anthelmintica.
о-Гидроксибензойная (салициловая) кислота (3) присутствует в виде метилового эфира во многих эфирных маслах и является основным компонентом масла гаултерии. Известное лекарство аспирин — это О-ацетилпроизводное салициловой кислоты. Во многих растениях присутствуют в свободном состоянии 3,4-дигидрокси- и 3,4,5-тригидроксибензойные и прочие гидроксибензойные кислоты.
Гидроксибутандиовая (яблочная) (4) и 2-гидроксипропан-1,2,3- трикарбоновая (лимонная) (5) кислоты находят во многих плодах. Кроме того, обе кислоты принимают участие в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса) катаболизма ацетата. 2,3-0-(+)-Дигидроксибутандиовая (винная) (6) кислота присутствует в виноградном соке._
Простагландины, сложные гидроксикислоты Сго широко распространены в тканях животных. То обстоятельство, что эти соедине ния проявляют широкий спектр биологической активности, ст - мулировало многочисленные химические и биохимические иссл
3,5-Дигидрокси-3-метилпентановая (мевалоновая) (7) кисло та — служит in vivo важным синтетическим строительнь • ФР ментом. 2,4-Дигидрокси-3,3-димбтилбутановая (пантовая) L )
лота интересна с точки зрения биологии, так как ее амид с [3-алани- ном является важным ростовым веществом, пантотеновой кислотой.
он
Ме(СН2)6СНСН2СН==СН(СН2)7СО2Н Ме(СН2)4СН—СНСН2СН=СН(СН2)7 СО2Н
НО2ССНСНСО2Н I I но онНО2ССНСНСО2Н I I но он(6)(6)(2)он
НО2ССНСНСО2Н I I но он
НО2ССНСНСО2Н I I но он
(6)
(6)
НО2ССН2СНСО2Н НО2ССН2ССН2СО2Н
онАо2Н
(4)(5)
MeMeон
ho2cch2cch2ch2ohjhoch2AchZ
ОНАеЧс^Н
(7)(8)
Большинство природных гидроксикислот оптически активны. Синтез этих соединений из симметричных или рацемических предшественников требует на подходящем этапе синтеза разделения энантиомеров с помощью стандартной техники. В природных соединениях нетерминальные двойные связи чаще всего имеют Z(цис)- конфигурацию.
В следующих разделах мы рассмотрим пути синтеза гидрокси- и алкоксикарбоновых кислот, уделяя основное внимание работам по синтезу природных соединений. Стандартные методы, тщательно разобранные в ранних монографиях [3], здесь будут рассмотрены лишь вкратце; будет подчеркнута современная синтетическая методология. Мы не будем подробно описывать физические свойства многих гидрокси- и алкоксикислот, поскольку их детальное описание можно найти в обзорах [3].
И наконец, рассматриваются реакции гидрокси- и алкоксикарбоновых кислот, причем наиболее тщательно обсуждаются важные, с точки зрения синтеза, реакции в сравнении с реакциями, которые сводятся к простым превращениям одной из функциональных групп и которые относятся к рассмотренным ранее реакциям монофункциональных соединений.
9.4.2. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОКСИ-и алкоксикарбоновых кислот
L Общие методы получения гидроксиалкановых кислот
Существует несколько методов синтеза простых гидроксиалкановых кислот, не зависящих от расстояния между двумя функциональными группами в углеродной цепи. Тем не менее надо отметить, что выделение у- и 6-гидроксикислот в чистом виде часто
затруднено в силу склонности этих соединений к внутримолсю-п0 нои дегидратации и образованию лактонов. В некотот y Р' также трудно получить 0-гидроксикнслоты вследствие их цпн к дегидратации до а.Р-ненасыщенных кислот.тенден'
Гидроксикислоты получают при контролируемом окислении Д1,0.10В, содержащих „о меньшей мере одну первичную гидроксм* ную группу, или гидроксиальдегидов. Для этого успешно „ZP ияли следующие окислители: хромовую кислоту, бихромат натп™' хромит меди перманганат калия, и (недавно) карбонат сереЙ на целите (4].н серсора
Этилоксоалканоаты восстанавливали борогидридом натрия амальгамами натрия или алюминия до соответствующих этиловых эфиров гидроксиалкановых кислот. Например, (±)-кориномикопр- вую кислоту (9), найденную в дифтерийных бактериях, получают восстановлением соответствующего сложного эфира оксокислоты с последующим омылением и хроматографическим разделением двух рацематов [5] {схема (1)}. Аналогично при восстановлении по Меервеину — Пондорфу—Берлею у-кетокислот образуются у-лактоны.r J
ОН
CH3(CH2)I4COCHCO2Et ^~СНз(СН2)14СНСНСО2Н (1)
<СН,)„СН,(U)..CHS
(9)
Реактивы Гриньяра реагируют со сложными эфирами кетокислот преимущественно по кетогруппе. Этот путь к сложным эфирам а-гидроксикислот интенсивно изучался, а способность хиральной спиртовой компоненты в сложноэфирноп функции к введению асимметричности в «-положение была исследована и оптимизо- вана МакКензи и Прелогом. Позднее хиральные углеводные остатки, пришитые на полимер, широко применялись в качестве хиральной спиртовой компоненты [6] {схема (2)}.
Гидроксикислоты с первичной гидроксильной группой получаются из двухосновных кислот с помощью образования полуэфира пли соответствующего полуэфира полухлорангидрида н их последующего восстановления (легкость восстановления функциональной группы распространенными гидридами убывает в ряду хлоран- гидрид > альдегид > сложный эфир > карбоновая кислота). Сложные эфиры альдегидокислот получаются с помощью озонолиза простых эфиров циклических енолов; восстановление борогид-
ридом натрия специфично для альдегидной функции [7] (схема (3)}.ридом натрия специфично для альдегидной функции [7] (схема (3)}.R= SiMe3 или MeR= SiMe3 или Me
ридом натрия специфично для альдегидной функции [7] (схема (3)}.
ридом натрия специфично для альдегидной функции [7] (схема (3)}.
R= SiMe3 или Me
R= SiMe3 или Me
Олефиновая двойная связь в алкеновых кислотах гидратируется под действием водной кислоты или щелочи. Наиболее мягкие условия гидратации состоят в гидроборировании двойной связи с последующей обработкой борорганического соединения пероксидом водорода. В результате присоединение воды протекает против правила Марковникова; эта методика использована при синтезе ряда 6-гидроксикислот с выходом к соответствующим б-лактонам [8] {схема (4)}. Альтернативная методика заключается в превращении алкеновой кислоты в эпоксикислоту с последующим восстановительным расщеплением эпоксидного кольца алюмогидридом лития [8] {схема (5)}.
R^BH
R'CH=CH(CH2)ftCO2H >■
BR2BR2
—> R’CH2CH(CH4)nCO2H+ R'CHCH2(CH2)^CO2H ►OHOH—> RICH2CH(CH2)nCO2H + RiCHCH2(CH2)„CO2H(4)оJW-CIC8H4CO3H/ \LIAIH4RCH=CH(CH2)nCO2H -—-> RCH-CH(CH2)^CO2H >OHOH—> RCH2CH(CH2)nCO2H + RCHCH2(CH2)„CO2H(5)—> R’CH2CH(CH4)nCO2H+ R'CHCH2(CH2)^CO2H ►OHOH—> RICH2CH(CH2)nCO2H + RiCHCH2(CH2)„CO2H(4)оJW-CIC8H4CO3H/ \LIAIH4RCH=CH(CH2)nCO2H -—-> RCH-CH(CH2)^CO2H >OHOH—> RCH2CH(CH2)nCO2H + RCHCH2(CH2)„CO2H(5)I IH2o2
—> R’CH2CH(CH4)nCO2H+ R'CHCH2(CH2)^CO2H ►
OHOH
—> RICH2CH(CH2)nCO2H + RiCHCH2(CH2)„CO2H(4)
о
JW-CIC8H4CO3H/ \LIAIH4
RCH=CH(CH2)nCO2H -—-> RCH-CH(CH2)^CO2H >
OHOH
—> RCH2CH(CH2)nCO2H + RCHCH2(CH2)„CO2H(5)
—> R’CH2CH(CH4)nCO2H+ R'CHCH2(CH2)^CO2H ►
OHOH
—> RICH2CH(CH2)nCO2H + RiCHCH2(CH2)„CO2H(4)
о
JW-CIC8H4CO3H/ \LIAIH4
RCH=CH(CH2)nCO2H -—-> RCH-CH(CH2)^CO2H >
OHOH
—> RCH2CH(CH2)nCO2H + RCHCH2(CH2)„CO2H(5)
Галогенкарбоновые кислоты можно превратить в гидроксикис- Доты с помощью влажного оксида серебра или кипячением со Щелочью. Этот метод наиболее подходит для получения а- и со-ги- Дроксикислот; p-галогенкарбоновые кислоты в этих условиях дают “^-ненасыщенные кислоты.
Обработка аминокислот азотистой кислотой приводит к гидро- ксикарбоновым кислотам. С помощью этого метода удобнее всего получать а-гидроксикислоты из природных а-амннокислот. Аналогично, диазокарбоновые кислоты дают гидрокспкислоты при взаимодействии с водой или водной кислотой.
Прямое окисление щелочным перманганатом калия карбоновых кислот, имеющих третичные атомы водорода в ос- пли у-поло- жении, приводит к ос- и у-гидроксикарбоновым кислотам.
1-Этоксиалкиновая функция превращается в карбоксильную группу в результате кислотного гидролиза, и поскольку различии 1-этоксигидроксиалкины легко синтезировать, соответствуют'6 гидроксикислоты (или лактоны) вполне доступны [9]. Аналогично* реактив Гриньяра (10), полученный из этоксиацетилена, реагирует с альдегидами и кетонами с образованием продуктов, которые Легко гидролизуются до p-гидроксикислот (схема (6)}. Р
1 2?Нон
R'R^O; IH2SO4I
EtOC=CMgBr ~-~* R'R2CC=COEt > К‘К2ССН2СО2Н (6)
Получение а-гидроксиалкановых кислот
Широко применявшийся метод синтеза а-гидроксикарбоновых кислот включает превращение альдегида или кетона в соответствующий циангидрин с последующим кислотным гидролизом цианогруппы. Реакция литиевого производного N.N-диизопропил- формамида с кетонами дает полезный альтернативный подход к а-гидроксикислотам (схема (7)}, который особенно ценен в тех случаях, когда образование цианогидрина затруднено [10].
онон
R’r2CO|NaOH |
LiCON(Pr-U3o)2 ► RlR2CCON(Pr-U3o)2 >" R‘R2CCO2H (7)
OHOH
|"OH"OHI
R'CHCOR2 >■ R'COCOR2 > RiR2CCO2H(8)
а-Кетолы в присутствии воздуха и щелочи окисляются до а-дио- Нов, которые претерпевают бензиловую перегруппировку, превращаясь при этих условиях в а-гидроксикислоты [11] (схема (8)}.
Взаимодействие этилоксалата с легкодоступными цинкоргани- ческими соединениями показано на схеме (9). Поскольку вторая Стадия этой реакции протекает медленнее первой, это и позволяет получать сложные эфиры несимметричных высокозамещенных а-гидроксикислот (см. схему (9)}.
Показано, что монометиловый эфир ацетиляблочнои кислот (11) служит хорошим синтоном для получения а-гидроксикнсло путем анодного взаимодействия (реакция Кольбе) с карооновы кислотами.
OEt 2 R2 + °Н
RJZn + (CO2Et)2 —> R'ico2Et —R‘CCO2Et -” R‘R2CCO2Et (9)
(JlZnR1iznR1
OAc_ онOH
НО2ССН2<^НСО2Ме + RCO2H —^—> RCH2CHCO2Me >-RCH2CHCO2H (10)
(И)
с использованием доступной /.-яблочной кислоты этот метод применялся для установления абсолютной конфигурации некоторых оптически а^ивных природных а-гпдроксикарбоповых кислот {схема (10)} [12^ Аналогично, конфигурация рицинолсвой кислоты при С-12 определена путем анодного сочетания оптически активной 3-ацетокси-4-этокснкарбонилбутановой кислоты (легко получаемой из лимонной кислоты) с гексановой кислотой {схема (11), искомый хиральный центр помечен звездочкой}.
Окисление метнлкетонов до а-гидроксикпслот гипоподитом натрия в изоытке щелочи позволяет провести превращение без выделения промежуточных продуктов («превращение в одной колбе») и служит альтернативой более старому методу, включавшему реакцию днгалогенметилкетонов с основанием Г13] {схема (12))-.
Вейганд с сотр. показали, что а-диазокетоны быстро реагируют с сульфенилхлоридами. а-Тио-а-хлоркетоны. получаемые по этой реакции, превращаются в а-гидроксикислоты гидролизом в присутствии гидроксида натрия или последовательной обработки ацетатом натрия и гидроксидом натрия {схема (13)}.
Ме(СН2)4С02Н —.^. электролизМе(СН2)4С02Н —.^. электролизОН
Ме(СН2)4С02Н —.^. электролиз
Ме(СН2)4С02Н —.^. электролиз
но2ссн2с*сн2со2н —► —> ЕЮ2ССН2СНСН2СО2Н II
СО2НОАс
ОН-;
—> Me(CH2)5CHCH2CO2Et --2-' -> Ме(СН2)5СН(СН2)|0СО2Н
гэлектролиз с।
ад.НОгСХСНг^СОгЕН ОНпи
(И)
— — Ме(СН2)5СНСН2СН=СН(СН2)7СО2Н
ОН
(1)
он
Na 01NaOHI
РЧ^СНСОСНз R>R2CHCOCHI2 > R‘R2CHCHCO2H (12)
NaOH
R'COClch2n2RfCOCHN, R*sc{R'COClch2n2RfCOCHN, R*sc{ClRiCOCHSR2ClRiCOCHSR2OAeOHNaOAcINaOH I► R'COCHSR2 >- R'UK-OaHOAeOHNaOAcINaOH I► R'COCHSR2 >- R'UK-OaH(13)(13)
R'COCl
ch2n2
RfCOCHN, R*sc{
R'COCl
ch2n2
RfCOCHN, R*sc{
Cl
RiCOCHSR2
Cl
RiCOCHSR2
OAeOH
NaOAcINaOH I
► R'COCHSR2 >- R'UK-OaH
OAeOH
NaOAcINaOH I
► R'COCHSR2 >- R'UK-OaH
(13)
(13)
Ацилхлорид можно превратить в а-гидрокепкпелоту реакцией с трпэтилфосфитом и цианидом калия с последующей перпрхипи- ровкой интермедиата (12) с образованием фосфата циангидрина [14| {схема (14)}.
6 Зак. 395
а-Ацилоксикарбоновые кислоты получают с высоким выходом обработкой исходной кислоты ацетатом таллия; последующий щелочной гидролиз приводит к соответствующей гидроксикислоте [15]. Гидроксильную группу можно ввести в «-положение карбоновой кислоты обработкой дилитиевого производного кислоты кислородом с последующим гидролизом образующегося пероксида [16] {схема (15)}.
Моноэтиловые эфиры замещенных малоновых кислот легко реагируют с тетраацетатом свинца; получающиеся сложные эфиры после щелочной обработки превращаются в а-гпдроксикислоты {схема (16)}.
Синтез а-гидроксикислот из сложных эфиров карбоновых кислот, содержащих на один атом углерода меньше |RCO2Et-> ->RCH(OH)CO2H], возможен через промежуточное образование Р-кетосульфоксидов [17] {схема (17)}.
Показано, что бис (триметилсилил) ацетали кетенов могут служить многоцелевыми интермедиатами в органическом синтезе. Например, окисление этих соединений ж-хлорпербензойной кислотой приводит к бис (триметилсилильным) производным а-гидроксикислот, гидролиз которых дает а-гидроксикислоты [18] {схема (1 )}.
RCOC1RCOC1(ЕЮ)зР;^KCN(ЕЮ)зР;^KCNНО OEt 'R—С—Р=О_ NC OEt _НО OEt 'R—С—Р=О_ NC OEt _О—P(OEt)2I IIRCH ОCNО—P(OEt)2I IIRCH ОCNНС1 ОН КОНЦ. I > RCHCO2H (14)НС1 ОН КОНЦ. I > RCHCO2H (14)
RCOC1
RCOC1
(ЕЮ)зР;^
KCN
(ЕЮ)зР;^
KCN
НО OEt '
R—С—Р=О
_ NC OEt _
НО OEt '
R—С—Р=О
_ NC OEt _
О—P(OEt)2
I II
RCH О
CN
О—P(OEt)2
I II
RCH О
CN
НС1 ОН КОНЦ. I > RCHCO2H (14)
НС1 ОН КОНЦ. I > RCHCO2H (14)
(12)
LiОН
LiN(Pr-z23o)2 II
(15)(16)(15)(16)R'R2CHCO2H ►■ R*R2CCO2Li > R'R2CCO2H
(15)
(16)
(15)
(16)
H +
CO2EtOH
IPb(OAc)4: 50 °C; I
rchco2h ■> RCHCO2H
"OH
MeSOCHj Na"1";NaOAc
RCO2Et —-> RCOCH2SOMe - „
H2OAc2O
OAcOH
INaOH I'
—► RCHCOSMe > RCHCO2HO')
OSiMe3OH
RiR2C=C(OSiMe3)2 ^"C1CsH-C^> R'R2CCO2SiMe3R'R2CCO2H (18)
«Тидроксиарилуксусные кислоты получают при реакции арил- альдегидов с бромоформом в присутствии гидроксида калия и в качестве катализатора — хлорида лития [19] {схема (19)}. Различные Р-арил-а-гидроксипропионовые кислоты можно синтезировать из соответствующих арилальдегидов через образование окса-
золонов с последующим восстановительным расщеплением гетероцикла [20] {схема (20)}.
АгСНО + СНВгз + ЗКОН —> АгСНСО2Н + ЗКВг + Н2О .(19)
Zn/Hg;НС1Zn/Hg;НС1ОН
Zn/Hg;
НС1
Zn/Hg;
НС1
(20)(20)IАгСН2СНСО2Н
(20)
(20)
Получение р-гидроксиалкановых кислот
Галогеногидрины можно превратить в p-гидроксикислоты реакцией с цианидом калия с последующим кислотным гидролизом образующегося р-гидроксинитрила.
Дилитневые производные карбоновых кислот получают при действии на кислоту динзопроппламида лития или нафталида лития {ср. схему (15)}. Эти дианионы реагируют с альдегидом или кетоном с образованием солей, которые легко гидролизуются до Р-гидроксикислот [21] {схема (21)}. Кроме того, хорошо известен
R'CH2CO2HR'CH2CO2HLiN(Pr-U3o)2 -> или нафталид литияLiN(Pr-U3o)2 -> или нафталид литияLiR’CHCO2LiLiR’CHCO2Lir2r3co-. R'CHCO2H—>|н+ R2R3COHr2r3co-. R'CHCO2H—>|н+ R2R3COH(21)(21)
R'CH2CO2H
R'CH2CO2H
LiN(Pr-U3o)2 -> или нафталид лития
LiN(Pr-U3o)2 -> или нафталид лития
Li
R’CHCO2Li
Li
R’CHCO2Li
r2r3co-. R'CHCO2H
—>|
н+ R2R3COH
r2r3co-. R'CHCO2H
—>|
н+ R2R3COH
(21)
(21)
соответствующий подход к сложным эфирам p-гидроксикислот путем реакции литиевых, натриевых или магниевых енолятов сложных эфиров с кетоном. Этот подход дополнительно ценен тем, что применение хирального спирта в сложноэфирной функции позволяет вводить асимметрический центр [22].
Несомненно, что наиболее известный и в большинстве случаев самый эффективный метод синтеза р-гидроксикислот — это реакция Реформатского [23]. Метод включает превращение сложного эфира а-бромкислоты in situ в цинковый енолят, который далее реагирует с альдегидом или кетоном. В реакцию вступают простые алкил-, арил-, а,р-олефиновые, а,р-ацетиленовые и полиненасыщеи- вые альдегиды и кетоны, а также циклические кетоны {схема (22)}. Известен, внутримолекулярный вариант реакции Реформатского, ряд функциональных групп, например алкокси- и ацилоксп- группы, выдерживают условия реакции. Сложные эфиры
R1R1НО R’
_ I „ Zn|r3r’co; I |н+
BrCHCO2R2 > BrZnCHCO2R2 ——-~> R3R«C—CHCO2R2 >
П2О
HO R1
I I
—► R3R«C—CHCO2H(22)
MeOH Me
Ir'R2CO, ZnI I
BrCH2C=CHCO2Et ►- R'R2CCH2C=CHCO2Et (23)
6*
АгСНО +АгСНО +Ме,СНМе2СВ'НМе,СНМе2СВ'НHC=CCO2EtHC=CCO2Et► Ме2СНМе2СВ~УR-0 H► Ме2СНМе2СВ~УR-0 HР1Me2CH\te2CB/ НР1Me2CH\te2CB/ НН COjEtН COjEtХэОН\ХэОН\5^ Me2CHMe2CB-CHCH2CO2Et5^ Me2CHMe2CB-CHCH2CO2EtRXaOH, H2O2RXaOH, H2O2
АгСНО +
АгСНО +
Ме,СНМе2СВ
'Н
Ме,СНМе2СВ
'Н
HC=CCO2Et
HC=CCO2Et
► Ме2СНМе2СВ~У
R-0 H
► Ме2СНМе2СВ~У
R-0 H
Р1
Me2CH\te2CB/ Н
Р1
Me2CH\te2CB/ Н
Н COjEt
Н COjEt
ХэОН\
ХэОН\
5^ Me2CHMe2CB-CHCH2CO2Et
5^ Me2CHMe2CB-CHCH2CO2Et
R
XaOH, H2O2
R
XaOH, H2O2
у-бром-а,p-ненасыщенных кислот как винилоги применяют в реакции Реформатского (схема (23)}, которая использовалась в синтезах витамина А и других каротиноидов. Основное ограничение получения р-гндроксикислот этим методом связано с легкостью, с какой промежуточные сложные эфиры p-гидроксикислот дегидратируются или претерпевают ретроальдольный распад в условиях гидролиза сложного эфира. Поэтому наиболее подходящими являются те методики получения гидроксикислот, в которых используются трет-бутиловые или триметилсилиловые сложные эфиры {схема (22), R2 = СМе3 или SiMe3}, поскольку расщепление этих сложных эфиров проходит при очень мягкой кислотной обработке [24]. Другим вариантом является применение цинковых солей а-бромкислот [25] {схема (22), R2 = ZnBr}. Применение енолятов, полученных из хиральных сложных эфиров галогенкарбоновых кислот, приводит к частичному асимметрическому синтезу Р-гидроксикислот. Реакция ахирального енолята и карбонильного соединения в присутствии (—)-спартеина может приводить к введению асимметрии в продукт реакции [26].
Р-Арил-р-гидроксикарбоновые кислоты и их сложные эфиры можно синтезировать, исходя из ароматических альдегидов и О-снлплполуацеталей и О-силил-О-алкилацеталей кетена соответственно [27] {схема (24)}.
> ArCHC(Me)2CO2R
Ti(OR*)4 +
Г R
OCCH2CO2R
L R3
Тетр а алкоксиды титана индуцируют реакцию кетена с различными кетонами (алициклическими, циклическими, алифатическими
r’CHCH2CO2H
„ли ароматическими), приводящую к сложным эфирам р-гидрокс- ""Хдавно Крокс,,кислоты были получены с помощью НОВОЙ реаКЦ"" M"XaM” 6°раТН°Г° комплекса 1291
R5 R3R6—c—c—COSR1НО R‘R5 R3R6—c—c—COSR1НО R‘<СХВин,,локсиборань, служат важными интермедиатами в синтезе сложных тиоэфиров и других производных р-тидроксикислот [30] {схема (27)}.
R5 R3
R6—c—c—COSR1
НО R‘
R5 R3
R6—c—c—COSR1
НО R‘
(27)(27)R\ /SR1R5R6CO;
(27)
(27)
R4/\о-В(
Получение у-, 6 и другихгидроксиалкановых кислот
Общий метод получения этих кислот состоит в окислении циклических кетонов до лактонов с последующим катализируемым щелочью раскрытием лактонного цикла и осторожным подкислением. Стадию окисления (реакция Байера — Виллигера) наиболее часто проводят с использованием персульфата или пероксикислоты, например лгхлорпербензойной кислоты. Применение щелочного пероксида водорода приводит непосредственно к образованию соли гидроксикарбоновой кислоты, это наилучший реагент, если хотят свести к минимуму конкурентное эпоксидирование двойных связей {схема (28)}. Окисление несимметрично замещенных по а- и а'-положениям кетонов по Байеру — Виллигеру приводит к внедрению атома кислорода между карбонильной группой и более электроотрицательным атомом углерода [31].
3f-ClC6H4CO3H3f-ClC6H4CO3HНО; Н+ИЛИ ШОН,Н2О2НО; Н+ИЛИ ШОН,Н2О2(28)(28)
3f-ClC6H4CO3H
3f-ClC6H4CO3H
НО; Н+
ИЛИ ШОН,Н2О2
НО; Н+
ИЛИ ШОН,Н2О2
(28)
(28)
Циклобутаноны и циклопентаноны претерпевают расширение цикла, давая у- и б-лактоны соответственно. Соответствующие гидроксикислоты получаются при очень осторожном подкислении солей гидроксикислот, однако эти кислоты часто самопроизвольно дегидратируют и вновь превращаются в лактоны. Более удаленные гидроксикислоты более стабильны, и их можно получать со значительно меньшими трудностями из лактонов с размером цикла более семичленного.
Заслуживают внимания несколько других подходов к у- И б-лактонам (и соответственно к у- и б-гидрокепкислотам). Например, при электролизе алкилалкен-2-оаты и кетоны дают у-лак- тоны, замещенные у-лактоны получают при фотохимическом
присоединении алканолов к сложным эфирам а,Р-ненасыщенных кислот [32]. у-Лактоны получают также при окислении циклических простых эфиров бромом при pH 5, тстроксидом рутения(VIII) Или хромовым ангидридом [33]. С другой стороны, ангидриды карбоновых кислот можно частично гидрировать до лактонов с помощью трис(трифенилфосфнн)рутений (II) хлорида [34].
а-Металлированные сложные эфиры, амиды, нитрилы и соли карбоновых кислот реагируют с эпоксидами, давая у-лактоны. Некоторые примеры из многих описанных реакций этого типа приведены на схемах (29) — (32) [35].
Широко применяемым методом получения лактонов является иодлактонизация алкеновых кислот или алкеноатов. у,6-Нена- сыщенные кислоты дают б-галоген-у-лактоны. Однако если образование у-лактона сопровождается появлением значительного напряжения, то образуются у-галоген-б-лактоны. В случае р,у-нена- сыщенных кислот в соответствии с условиями реакции могут образовываться у- или р-лактоны. Рекомендовано использование алкеноатов таллия(I), особенно в тех случаях, когда образующиеся иодлактоны неустойчивы [36]. Помимо того, лактоны можно получить из алкеновых кислот по методике оксимеркурирования-демер- курирования [37].
LiCH2CONMe2 +LiCH2CONMe2 +Ме(СН2)4С=ССН2Ме(СН2)4С=ССН2Ме(СН2)4С=ССНМе(СН2)4С=ССНR2R>CCO2LiLiR2R>CCO2LiLi(32)(32)
LiCH2CONMe2 +
LiCH2CONMe2 +
Ме(СН2)4С=ССН2
Ме(СН2)4С=ССН2
Ме(СН2)4С=ССН
Ме(СН2)4С=ССН
R2
R>CCO2Li
Li
R2
R>CCO2Li
Li
(32)
(32)
В последние годыВ последние годышироко исследовались пути синтеза а-мети лен-у-лактонов и а-метилен-б-лактонов, ибо такие блоки, пов димому, служат основными ключевыми фрагментами н®кот Р „ природных соединений, обладающих противоопухолевой ' к ностыо. Обзоры [38] дают сводку общих методов построения лактонов; недавние достижения в этой области включают 0. бициклических а-метилен-у-лактонов из моноциклических <
В последние годы
В последние годы
,и пеакцию л-(2-этоксикарбонилаллил) никельбро-
^Та^«2^1391<34»-
Обработка литийпроизводным полуэфира итаконовой кислоты (13), последующие реакции с кетонами и подкисление приводят к а-метилен-у-лактонам {схема (35)}. Этот метод был применен при синтезе протоличестериновой (14), нефростериновой (15) кислот и родственных а-метилен-у-бутиролактонов [40].
(13)(13)до2ндо2ниМ(Рг-изо)г;иМ(Рг-изо)г;(35)(35)Ме(СН2)^(14)Ме(СН2)^(14)r'COR2; Н+;CF3COZHr'COR2; Н+;CF3COZHдо2ндо2н(15)(15)л-Вил-ВиCO2RCO2RСНСН:СНСН:Н НН Н(36)(36)co2rco2rСО2КСО2К
(13)
(13)
до2н
до2н
иМ(Рг-изо)г;
иМ(Рг-изо)г;
(35)
(35)
Ме(СН2)^
(14)
Ме(СН2)^
(14)
r'COR2; Н+;
CF3COZH
r'COR2; Н+;
CF3COZH
до2н
до2н
(15)
(15)
л-Ви
л-Ви
CO2R
CO2R
СНСН:
СНСН:
Н Н
Н Н
(36)
(36)
co2r
co2r
СО2К
СО2К
Замечательный своей простотой синтез (+)-канаденсолил (16) и (+)-изоканаденсолида (17) недавно был выполнен Ион™ коши [41] {схема (36)}. °Ши'
Реакция енаминов кетонов с метил-2-(бромметил) акрилатом открывает общий путь к а-метилен-б-лактонам [42] {схема (37В Описан также пятистадийный метод расширения цикла у-лактонов до а-метилен-б-лактонов [43]. Длинноцепочечные со-гидроксикар- боновые кислоты можно получить с использованием тиофена для наращивания цепи. Соответствующие 2,5-дизамещенные тиофены получают обычным способом; на последних стадиях синтеза серный мостик удаляют восстановлением {схема (38)}. Таким путем получены аналоги миколевой кислоты [44].
w-Гидроксикислоты можно синтезировать из дигалогеналканов путем образования двойного реактива Гриньяра с последующей реакцией с карбонильным соединением и диоксидом углерода.
ОН
R(CH2)4CH(CH2)nCO2H
Получение гидроксиполикарбоновых кислот
Существующие методы получения этих кислот многочисленны и разнообразны; часто они аналогичны методам, применяемым. - синтеза гидроксимонокарбоновых кислот, которые были , выше. Однако для синтеза наиболее важных гидроксиполи р вых кислот разработаны специальные методы.
Гидроксималоновую (тартроновую) кислоту^ (1о)-. -ос.
окислением винной кислоты (6) смесью дымящей азотн в а, форной кислот. Реакция, по-видимому, протекает чеРе Р л0. ние дикетодикарбоновой кислоты, которая претерпевозо- ную перегруппировку {схема (39)}. Другой путь сге с
нолиз ацетилендикарбоновой кислоты в муравьи пероксиДа последующим мягким гидрированием промежуточно р {схема (40)}.
но онНО2ССНСНСО2Н(6)HO2CCsCCO2Hно онНО2ССНСНСО2Н(6)HO2CCsCCO2H-^ [НО2ССОСОСО2Н] -^ НО2ССНСО2Н+СО2H3PO4Iон(18)ООНонНСОоНIPt/BaSOiI_оз. НСО^ н0 СснСО2И > НО2ССНСО2НН2(18)-^ [НО2ССОСОСО2Н] -^ НО2ССНСО2Н+СО2H3PO4Iон(18)ООНонНСОоНIPt/BaSOiI_оз. НСО^ н0 СснСО2И > НО2ССНСО2НН2(18)(39)(39)(40)(40)
но он
НО2ССНСНСО2Н
(6)
HO2CCsCCO2H
но он
НО2ССНСНСО2Н
(6)
HO2CCsCCO2H
-^ [НО2ССОСОСО2Н] -^ НО2ССНСО2Н+СО2
H3PO4I
он
(18)
ООНон
НСОоНIPt/BaSOiI
_оз. НСО^ н0 СснСО2И > НО2ССНСО2Н
Н2
(18)
-^ [НО2ССОСОСО2Н] -^ НО2ССНСО2Н+СО2
H3PO4I
он
(18)
ООНон
НСОоНIPt/BaSOiI
_оз. НСО^ н0 СснСО2И > НО2ССНСО2Н
Н2
(18)
(39)
(39)
(40)
(40)
Гидроксиянтарную (яблочную) кислоту (4) получают из винной кислоты (6) последовательностью стандартных процедур по схеме (41). Альтернативно, яблочную кислоту можно получить при нагревании малеиновой или фумаровой кислот с водой под давлением в присутствии металлических катализаторов первой или второй групп.
НО ОНАсО ОАс
f IАс2О, пиридин;| ISOC12;
НО2ССНСНСО2Н СН2—-* МеО2ССНСНСО2Ме ^ - >
(6)
ОАсОН
I"ОН|
—> МеО2ССНСН2СО2Ме > НО2ССНСН2СО2Н(41)
(4)
Параконовые (у-лактоновые) кислоты (19), производные а-(гидроксиалкил) янтарных кислот, использовались в синтезе протоли- честериновой кислоты (14) и дигидрожасмона (20) [45]. Один из синтезов параконовой кислоты включает реакцию янтарной кислоты с альдегидом пли кетоном в присутствии основания. Следует отметить, что длительность реакции приводит к распаду сложных эфиров параконовой кислоты в результате необратимого р-элими- нирования с образованием сложных эфиров а-алкилиденянтарных кислот {схема (42)}. В качестве другого пути может быть использована реакция Реформатского между сложным эфиром бромянтарной кислоты и альдегидом или кетоном {схема (43)}. Другие привлекательные пути синтеза параконовых кислот состоят в раскрытии эпоксидного кольца сложных эфиров а,р-эпоксикислот под действием енолятов, полученных из диэтилмалоната {схема (44)} или в продолжительном УФ-облучении 2,6-дихлорпиридази- нов {схема (45)}. /
НО2ССН2СН2СО2Н + R'COR2 -^->—н2о СО2ННО2ССН2СН2СО2Н + R'COR2 -^->—н2о СО2Н
НО2ССН2СН2СО2Н + R'COR2 -^->
—н2о СО2Н
НО2ССН2СН2СО2Н + R'COR2 -^->
—н2о СО2Н
ВгR'COR2 + EtO2CCHCH2CO2EtВгR'COR2 + EtO2CCHCH2CO2EtR2zn;I► R1—С—CHCO2Etн2о। ।НО CH2CO2EtR2zn;I► R1—С—CHCO2Etн2о। ।НО CH2CO2Etсо2ыR1со2ыR1о(19)о(19)0(43)0(43)EtQzCEtQzCEtO2C, ,CO2EtEtO2C, ,CO2EtНО2СНО2СR1R1R-R-ОО—c5h—c5h. NaCH(CO2Et)2Х0. NaCH(CO2Et)2Х07\ /=оR2/ V7\ /=оR2/ VC1C1R2R2hMhMннR2' ОR2' О(19)R\ /CO2Me(19)R\ /CO2MeСН3(20)СН3(20)MeOH, HC1MeOH, HC1R1—р=ООR1—р=ОО(451(451ClClНаиболее важную гидрокситрикарбоновую кислоту 2-гидрокси- пропан-1,2,3-трикарбоновую (лимонную) кислоту (5) можно получить гидролизом цпаногидрина дихлорацетона с последующим замещением атомов хлора на цпаногруппы и дальнейшим гидролизом {схема (46)}. Альтернативно, триэтилцитрат получают по реакции Реформатского из этилбромацетата и этилоксалоацетата {схема (47)}.Наиболее важную гидрокситрикарбоновую кислоту 2-гидрокси- пропан-1,2,3-трикарбоновую (лимонную) кислоту (5) можно получить гидролизом цпаногидрина дихлорацетона с последующим замещением атомов хлора на цпаногруппы и дальнейшим гидролизом {схема (46)}. Альтернативно, триэтилцитрат получают по реакции Реформатского из этилбромацетата и этилоксалоацетата {схема (47)}.OHOHOHOHOHOHC1CH2CCH2C1 — -> C1CH2CCH2C1 —> NCCH2CCH2CN —>C1CH2CCH2C1 — -> C1CH2CCH2C1 —> NCCH2CCH2CN —>CNCNCO2HОНCO2HОНAo2hAo2h—> НО2ССН2ССН2СО2НIСО2Н(5)—> НО2ССН2ССН2СО2НIСО2Н(5)(46)(46)BrCH2CO2Et+EtO2CCOCH2CO2EtBrCH2CO2Et+EtO2CCOCH2CO2EtCO2EtZn;I—> EtO2CCH,C—CH2CO2EtH2O* ।OHCO2EtZn;I—> EtO2CCH,C—CH2CO2EtH2O* ।OH(47)(47)
Вг
R'COR2 + EtO2CCHCH2CO2Et
Вг
R'COR2 + EtO2CCHCH2CO2Et
R2
zn;I
► R1—С—CHCO2Et
н2о। ।
НО CH2CO2Et
R2
zn;I
► R1—С—CHCO2Et
н2о। ।
НО CH2CO2Et
со2ы
R1
со2ы
R1
о
(19)
о
(19)
0
(43)
0
(43)
EtQzC
EtQzC
EtO2C, ,CO2Et
EtO2C, ,CO2Et
НО2С
НО2С
R1
R1
R-
R-
О
О
—c5h
—c5h
. NaCH(CO2Et)2
Х0
. NaCH(CO2Et)2
Х0
7\ /=о
R2/ V
7\ /=о
R2/ V
C1
C1
R2
R2
hM
hM
н
н
R2' О
R2' О
(19)
R\ /CO2Me
(19)
R\ /CO2Me
СН3
(20)
СН3
(20)
MeOH, HC1
MeOH, HC1
R1—р=ОО
R1—р=ОО
(451
(451
Cl
Cl
Наиболее важную гидрокситрикарбоновую кислоту 2-гидрокси- пропан-1,2,3-трикарбоновую (лимонную) кислоту (5) можно получить гидролизом цпаногидрина дихлорацетона с последующим замещением атомов хлора на цпаногруппы и дальнейшим гидролизом {схема (46)}. Альтернативно, триэтилцитрат получают по реакции Реформатского из этилбромацетата и этилоксалоацетата {схема (47)}.
Наиболее важную гидрокситрикарбоновую кислоту 2-гидрокси- пропан-1,2,3-трикарбоновую (лимонную) кислоту (5) можно получить гидролизом цпаногидрина дихлорацетона с последующим замещением атомов хлора на цпаногруппы и дальнейшим гидролизом {схема (46)}. Альтернативно, триэтилцитрат получают по реакции Реформатского из этилбромацетата и этилоксалоацетата {схема (47)}.
OH
OH
OH
OH
OH
OH
C1CH2CCH2C1 — -> C1CH2CCH2C1 —> NCCH2CCH2CN —>
C1CH2CCH2C1 — -> C1CH2CCH2C1 —> NCCH2CCH2CN —>
CN
CN
CO2H
ОН
CO2H
ОН
Ao2h
Ao2h
—> НО2ССН2ССН2СО2НIСО2Н(5)
—> НО2ССН2ССН2СО2НIСО2Н(5)
(46)
(46)
BrCH2CO2Et+EtO2CCOCH2CO2Et
BrCH2CO2Et+EtO2CCOCH2CO2Et
CO2Et
Zn;I
—> EtO2CCH,C—CH2CO2Et
H2O* ।
OH
CO2Et
Zn;I
—> EtO2CCH,C—CH2CO2Et
H2O* ।
OH
(47)
(47)
ме-ме-Э.4.2.6. Получение полигидроксиалкановых кислот
ме-
ме-
Для синтеза этих соединений часто можно испо ксНалКа' тоды, аналогичные применяемым для синтеза моногидр новых кислот.1к1П с i'c'
Присоединение пероксида водорода (непосредствен! ^^. к пользованием пероксикислот) к алкеновой кислоте р
лигидроксикарбоновой кислоте, в которой гидроксильные группы связаны с соседними углеродными атомами. Этот метод особенно пенен в случае алкениновых кислот, так как тройная связь относительно устойчива к действию пероксида или псроксикислоты 1461" Аналогичное превращение можно осуществить п другими способами- действием высших оксидов металлов, например Os(VIII), V(V), Cr(VI) или Мп(VII) на алкеновые кислоты в трет-бутаноле; эпоксидированием алкеновой кислоты и гидролизом эпоксида; обработкой разбавленным щелочным раствором перманганата калия на холоду; присоединением галогена пли гипогало- кислоты к алкеновой кислоте с последующей реакцией с водной щелочью или оксидом серебра; обработкой кислоты подбензоатом серебра (реакция Прево) с последующим гидролизом.
Раскрытие цикла в 2-этоксикарбонилтетрагидрофуранах под действием хлорида цинка в уксусном ангидриде приводит к сложным эфирам 2,5-дигидроксиалкановой кислоты {схема (48)}.
ZnCI2, Ас2О >ZnCI2, Ас2О >НО онНО онCO2EtCO2Et(48)(48)
ZnCI2, Ас2О >
ZnCI2, Ас2О >
НО он
НО он
CO2Et
CO2Et
(48)
(48)
При изучении многих биосинтетических процессов, в том числе биосинтеза стероидов, широкое применение нашла меченая мевалоновая кислота. Меченную 14С по любому положению мевалоновую кислоту можно получать по схеме (49). Меченную тритием мевалоновую кислоту можно получить при использовании (Z)- и (Е)-5-бром-3-метилпентеноатов (21) и (22) соответственно. Описан также удобный метод получения оптически активной (/?)-мевалоновой кислоты (в виде соответствующего лактона) из природного терпенового спирта, (S)-линалоола (23) [47] {схема (50)}.
Me
BrCH2CO2Et + МеСОСН2СН(ОМе)2 -^> ЕЮ2ССН2ССН2СН(ОМе)2
ОН
2+Ме
> НО2ССН2ССН2СН(ОМе)2 —Н2°’> НО2ССН2ССН2СНО -^^->
катионит।
онон
Ме
—> НО2ССН2ССН2СН2ОН(49)
ОН
(7)
/МеBrCH2, .Ме
BrCH2/\CH!CO,R .\СН,СО,Н
(2<>(у)
НСОгМе Na О Me'
Интенсивные попытки синтеза различных представителей класса простагландинов (ПГ) были вызваны разнообразной и ярко выраженной биологической активностью этих соединений [2]. Наиболее важными группами простагландинов являются простагландины А, В, С, D, Ей F (24—29). Отметим, что число двойных связей в боковых цепях обозначают добавлением соответствующего индекса к основному названию, например: ПГ-Ai, ПГ-Сг, ПГ-Е3 и т. д.
R1= _ СН=СНСНС5 Нп или - сн=снснсн2снсн= сн сн2 сн3
Онбн
в2= —(сн2)всо2н ИЛИ—СН2СН=СН(СН2)3СО2Н
Поскольку синтетические подходы ко всем простаглайД ^ хорошо описаны, видно, что количество подходов к группам н0, превосходит число подходов к другим группам. ДейстВИТеуПй в ПГ-А2 и ПГ-С2 были получены с помощью небольших измен
подробно изученных подходах к ПГ-Е2 и ПГ-Е2 [48]. Развитие методов синтеза группы ПГ-В было заторможено, так как казалось, что биологическая активность этих соединений значительно ниже активности других групп [49]. Простагландин-О2 был получен из гидроксиальдегида (31) непрямым синтезом, включающим многочисленные изменения защитных групп при трех гидроксильных функциях [50].
Особенно интересны две стратегии синтеза соединений серий Е и F. Первая стратегия {схема (51) состоит в синтезе альдегида (30), который для введения боковой цепочки С8 реагирует с соответствующим реактивом Виттига. Дальнейшие превращения приводят к лактолу (31) (с защищенной гидроксильной группой при С-15), который вступает во вторую «бессолевую» реакцию Виттига, для введения карбоксильной функции на последней стадии
синтеза. Удаление защит с гидроксильных групп приводит к ПГ-Р2а, тогда как окисление гидроксильной группы при С-9 перед удалением защит с гидроксильных групп при С-15 и С-11 дает ПГ-Е2 [51] {схема (51)}.
СНОН(30)СНОН(30)оNa (MeO)2PCHCOCrHnоNa (MeO)2PCHCOCrHnИИхохоннхохоо С5НИо С5НИZn (вн412 , защитаНО-группы при С-15; Ви2Д1НZn (вн412 , защитаНО-группы при С-15; Ви2Д1Нннph 3P-CH(CH2)3CO2Naph 3P-CH(CH2)3CO2NaХО С5Н„ХО С5Н„(31)(31)онон1515ХО С5НИХО С5НИ(51)(51)(сн2)3со2н(сн2)3со2н
СНОН
(30)
СНОН
(30)
о
Na (MeO)2PCHCOCrHn
о
Na (MeO)2PCHCOCrHn
И
И
хо
хо
н
н
хо
хо
о С5НИ
о С5НИ
Zn (вн412 , защита
НО-группы при С-15; Ви2Д1Н
Zn (вн412 , защита
НО-группы при С-15; Ви2Д1Н
н
н
ph 3P-CH(CH2)3CO2Na
ph 3P-CH(CH2)3CO2Na
ХО С5Н„
ХО С5Н„
(31)
(31)
он
он
15
15
ХО С5НИ
ХО С5НИ
(51)
(51)
(сн2)3со2н
(сн2)3со2н
ПГ-Е2 ПГ-Р21ПГ-Е2 ПГ-Р21X-защитная группа
ПГ-Е2 ПГ-Р21
ПГ-Е2 ПГ-Р21
Второй распространенный подход включает построение 4-гидр ксициклопентен-2-она (32) {схема (52)}. Сопряженное присоединение купратного реагента к циклопентенону позволяет ввести С8-боковую цепь с защищенной соответствующим образом гидроксильной функцией при С-15, что приводит к кетону (33). Ориентация двух боковых цепей и защищенной гидроксильной группы кольца контролируется кинетически и термодинамически, что
приводит с очень ВЫСОКОЙ селе кт и вносило к (33), и таким путем ПГ-Ei может быть получен относительно просто [52].приводит с очень ВЫСОКОЙ селе кт и вносило к (33), и таким путем ПГ-Ei может быть получен относительно просто [52].(33)X-защитная группа(33)X-защитная группа
приводит с очень ВЫСОКОЙ селе кт и вносило к (33), и таким путем ПГ-Ei может быть получен относительно просто [52].
приводит с очень ВЫСОКОЙ селе кт и вносило к (33), и таким путем ПГ-Ei может быть получен относительно просто [52].
(33)X-защитная группа
(33)X-защитная группа
Получено также очень много аналогов простагландинов в предположении, что модифицированные соединения могут обладать более высокой и/или более избирательной биологической активностью, чем их природные аналоги.
В общем случае алкановые кислоты, содержащие более двух спиртовых групп, можно получать гидроксилированием жирных кислот с более чем одной алкеновой группировкой. Например, гидроксилирование октадекадиен-9,12-овой кислоты приводит к 9,10,12,13-тетрагидроксиоктадекановой кислоте [схема (53)]. Однако наиболее богатыми источниками полигидроксикислот являются углеводы. Мягкое окисление сахаров галогеном в щелочной среде превращает альдегидную группу в карбоксильную, например глюкоза дает глюконовую кислоту (34) [53]. Такне кислоты (их называют альдоновымп кислотами) трудно выделить в силу их склонности к дегидратации с образованием у- или б-лактонов, особенно в кислой среде. Второй путь к таким кислотам включает образование циангидринного производного сахара с последующим гидролизом цианогруппы (метод Килнани).
СН3(СН2)4СН=СНСН2СН=СН(СН2)7СО2Н —>
но он но он
(53)(53)СН3(СН2)4СНСНСН2СНСН(СН2)7СО2Н
(53)
(53)
оно-—ОНоно-—ОН-—ОН-—ОН СО2Н-—ОН-—ОН СО2Н(35)(35)СО2Н - -он
оно
-—ОН
оно
-—ОН
-—ОН
-—ОН СО2Н
-—ОН
-—ОН СО2Н
(35)
(35)
но—
-—он
-—он
сн2он
(34)
Окислением соответствующим образом защищенного производного сахара можно получить уроновые кислоты, например D-глюкуроновую кислоту (35). Хотя большинство методов окисления частично защищенных молекул углеводов приводит лишь к незначительным успехам, окисление воздухом или кислородом в присутствии катализаторов ’из редких металлов [54] проходит довольно удовлетворительно Например, D-глюкуроновую кислоту можно получить окислением D-глюкозы воздухом в присутствии платины или палладия.
Получение дигидроксидикарбоновых кислот
Наиболее подробно изученным представителем этого класса соединений является 2,3-дигидроксибутандиовая (винная) кислота (6). Эта кислота может присутствовать в виде любого из двух оптически активных энантиомеров (36) или (37), рацемата или в виде оптически неактивной жезо-формы (38). Рацемат получают при окислении фумаровой, сорбиновой или пипериновой кислоты перманганатом калия. Восстановление глиоксиловой кислоты цинком в уксусной кислоте или гидролиз цианогидрина, полученного из глиоксаля, приводят к рацемической смеси, из которой опти
влажного оксида серебра с мезовинную кислоту {схема НО2СХвлажного оксида серебра с мезовинную кислоту {схема НО2СХчески активные кислоты можно выделить в индивидуальном виде с помощью стандартных методик {схема (54)}. Мезовинную кислоту (38) получают при нагревании малеиновой кислоты или фенола с перманганатом калия или из малеиновой кислоты с помощью хлората натрия и тетраоксида осмия в воде. Реакция
влажного оксида серебра с мезовинную кислоту {схема НО2СХ
влажного оксида серебра с мезовинную кислоту {схема НО2СХ
даетдаетдибромянтарной кислотой также (55)}.
дает
дает
КМпО4
СО2НСО2НОНССО2Нно онОНССО2Нно онZnНОАсZnНОАсСО2НСО2Нсо2нсо2н—он , но——он , но—НО—НО—KCNОНССНО онKCNОНССНО он> NCCHCHCN ’> NCCHCHCN ’н+н+СО2Н(36)СО2Н(36)-—ОН СО2Н (37)-—ОН СО2Н (37)(54)(54)СО2НСО2НКМпО4КМпО4СО2НСО2НСО2НСО2НСО2НСО2НNaCIO3OsO4, Н2ОNaCIO3OsO4, Н2ОДругие члены этогоДругие члены этогосо2н—он —он СО2Н (38)со2н—он —он СО2Н (38)Ag2O(Н2ОAg2O(Н2ОВгСНСО2НВгСНСО2НВгСНСО2НВгСНСО2Н(55)(55)би^ У члены этого класса кислот можно получать с помощью ...^г^р°ксилирОван^ соответствующих алкендикарбоновых кис- РезУльтате образования и последующего гидролиза бис- дикапб^^ диона’ или Щелочного гидролиза дигалогеналкан- дикарооновои кислоты,би^ У члены этого класса кислот можно получать с помощью ...^г^р°ксилирОван^ соответствующих алкендикарбоновых кис- РезУльтате образования и последующего гидролиза бис- дикапб^^ диона’ или Щелочного гидролиза дигалогеналкан- дикарооновои кислоты,
СО2Н
СО2Н
ОНССО2Н
но он
ОНССО2Н
но он
Zn
НОАс
Zn
НОАс
СО2Н
СО2Н
со2н
со2н
—он , но—
—он , но—
НО—
НО—
KCN
ОНССНО он
KCN
ОНССНО он
> NCCHCHCN ’
> NCCHCHCN ’
н+
н+
СО2Н
(36)
СО2Н
(36)
-—ОН СО2Н (37)
-—ОН СО2Н (37)
(54)
(54)
СО2Н
СО2Н
КМпО4
КМпО4
СО2Н
СО2Н
СО2Н
СО2Н
СО2Н
СО2Н
NaCIO3
OsO4, Н2О
NaCIO3
OsO4, Н2О
Другие члены этого
Другие члены этого
со2н
—он —он СО2Н (38)
со2н
—он —он СО2Н (38)
Ag2O
(
Н2О
Ag2O
(
Н2О
ВгСНСО2Н
ВгСНСО2Н
ВгСНСО2Н
ВгСНСО2Н
(55)
(55)
би^ У члены этого класса кислот можно получать с помощью ...^г^р°ксилирОван^ соответствующих алкендикарбоновых кис- РезУльтате образования и последующего гидролиза бис- дикапб^^ диона’ или Щелочного гидролиза дигалогеналкан- дикарооновои кислоты,
би^ У члены этого класса кислот можно получать с помощью ...^г^р°ксилирОван^ соответствующих алкендикарбоновых кис- РезУльтате образования и последующего гидролиза бис- дикапб^^ диона’ или Щелочного гидролиза дигалогеналкан- дикарооновои кислоты,
g.4.2.8. Получение алкоксиалкановых кислот
2-Метоксиалкановые кислоты можно получать из оксазолинов методами, представленными на схеме (56) [55]. Оптически активные 2-метоксиалкановые кислоты получают с высоким оптическим выходом из легкодоступных хиральных оксазолинов. Применяя аналогичные циклические оксазолииы, Мейерс и сотр. открыли важные подходы к 3-метоксиалкановым [56] (схема (57)} и к 5-метокси-З-замещенным алкановым кислотам [57] (схема (58)}.
МеОСНМеОСНОМе
МеОСН
МеОСН
ОМеRCHCH2CO2H (57)ОМеRCHCH2CO2H (57)MeMeА-ВиЫ ;МеО(СН2)2СНО;cf3co2hА-ВиЫ ;МеО(СН2)2СНО;cf3co2h>■>■>• RCHCO2H (56)
ОМе
RCHCH2CO2H (57)
ОМе
RCHCH2CO2H (57)
Me
Me
А-ВиЫ ;
МеО(СН2)2СНО;
cf3co2h
А-ВиЫ ;
МеО(СН2)2СНО;
cf3co2h
>■
>■
(58)(58)
(58)
(58)
>- МеО(сН2)2СНОН2СО2Н
а-Алкоксн-(или арилокси-) кислоты можно также получать взаимодействием алкоксида (или арилоксида) натрия с а-галоген- карбоновыми кислотами восстановлением 1,3-диоксолан-4-онов (схема (59)} [58] или реакцией спиртов, содержащих а-трихлорме- тильную группировку, с основаниями в присутствии соответствующего спирта [59]. а-Алкокси-а-арилкарбоновые кислоты получают реакцией арилальдегидов и галоформов в спирте [60]. Превращение а,а-дигалогенкарбоновых кислот в а, а-ди алкоксикислоты лучше всего проходит в две стадии: взаимодействие галогенкарбоновой кислоты с морфолином, и далее — со спиртом и кислотой (схема (60)} [61].
rper-BuMgCl
>
СО2Н
°\СНМе2
Ci2CHCO2HCi2CHCO2H—-> (RO)2CHCO2R—-> (RO)2CHCO2RROH >-HC1ROH >-HC1R'COR2+R3CHCO2R<XR'COR2+R3CHCO2R<XNaOEt>илиNaNH2NaOEt>илиNaNH2R2 R3I IR‘CCCO2R4VR2 R3I IR‘CCCO2R4V(63)(63)
Ci2CHCO2H
Ci2CHCO2H
—-> (RO)2CHCO2R
—-> (RO)2CHCO2R
ROH >-
HC1
ROH >-
HC1
R'COR2+R3CHCO2R<
X
R'COR2+R3CHCO2R<
X
NaOEt>или
NaNH2
NaOEt>или
NaNH2
R2 R3
I I
R‘CCCO2R4
V
R2 R3
I I
R‘CCCO2R4
V
(63)
(63)
(60)
в Алкоксикислоты получают при 1,4-присоединении спирта или алкоксида к сложному эфиру а,р-ненасыщенной кислоты или по пеакпип Реформатского сложного эфира а-галогенкарбоновой кислоты и ацеталя. Эти традиционные методы недавно дополнены реакцией О-алкил-О-триалкилсилилацеталей кетена с ацеталями или ортоформиатами, катализируемой тетрахлоридом титана и приводящей к сложным эфирам р-алкокси- и р,р-диалкоксикарбо- новых кислот соответственно [62] {схема (61)}. Реакция алкоксида натрия с р-лактонами дает р-алкоксикислоты [63].
/ОМе R\Tici4, ch2ci2; R° R
\=/+)C(OR5)2 ——> R3(61)
R2' 'OSiMe3 R4^4 ^2 ОМе
Обработка сложного эфира гидроксикарбоновой кислоты ал- килиодидом в присутствии оксида серебра приводит к соответствующему сложному эфиру алкоксикислоты. Общий метод получения а,®-диэтоксидикарбоновых кислот состоит в конденсации ди- бромалкана с диэтилэтоксималонатом в присутствии этилата натрия с последующим гидролизом и декарбоксилированием {схема (62)}.
NaOEtBrCH2(CH2)„CH2Br + EtOCH(CO2Et)2 >
Н+
—► (EtO2C)2C(OEt)CH2(CH2)„CH2C(OEt)(CO2Et)2 >
—> HO2CCH(OEt)CH2(CH2)rtCH2CH(OEt)CO2H(62)
9А.2.9. Получение эпоксикарбоновых кислот
Эпоксикарбоновые кислоты часто можно получать из соответствующих алкеновых кислот обработкой пероксикислотой или присоединением хлорноватистой кислоты с последующим щелочным дегидрогалогенированием.
Реакция Дарзана открывает метод получения а,Р-эпокснкнслот и их сложных эфиров [64]. Она состоит во взаимодействии альде- Да или кетона со сложным эфиром а-галогенкарбоновой кислоты
в присутствии амида или этилата натрия (схема (63)}. Сложные >фнры а,а-дпгалогенкарбоновых кислот в присутствии амальгамы магния реагируют с карбонильными соединениями аналогичным образом, давая сложные эфиры а,Р-эпоксикарбоновых кислот (схема (64)}. Сложные эфиры и амиды трихлоруксусной кислоты реагируют в гексаметилфосфоротриамиде (ГМФТА) с альдегидом давая а-хлор-а,0-эпоксикислоты [65] (схема (65)}.
Mg/Hg R‘\/R3
R1CX2CO2R2 + R3R'CO >V—(64)
R2O2CZ \ /
гмфта cl\
CI3CCO2R1 + R2CHO *- VCHR2(65)
R'02c/\0/
Диазометан реагирует co сложными эфирами а-оксокарбоновых кислот, присоединяясь по кетонной карбонильной группе с образованием соответствующих сложных эфиров эпоксикислот.
Получение ненасыщенныхгидроксикарбоновых кислот
В общем случае синтез алкеновых и алкиновых кислот данного класса не представляет особых трудностей. Действительно, наличие ненасыщенного фрагмента может быть использовано в синтезе тех о-гидроксикислот, в которых двойная или тройная связи присутствуют между гидроксильной и карбоксильной группами. Два синтеза рицинолевой кислоты (1) (схемы (66, 67)} демонстрируют, как можно использовать центральный ненасыщенный фрагмент для введения гидроксил- или карбоксилсодержащей части молекулы [66].
Дилитиевая соль гидроксилалкинов реагирует с диоксидом углерода, давая гидроксиалкин-2-овые кислоты (схема (68)}; взаимодействие этих солей с бромалкановыми кислотами приводит к гидроксиалкиновым кислотам с длинной цепью [67] (схема (69)}.
(71)}.(71)}.Гидроксидииновые кислоты получают реакцией 1-бромгндр- оксилалкина-1 с алкиноатом (схема (70)} (68). Гидроксиальдегиды и карбоксиалкилфосфонийгалогениды реагируют в условиях реакции Виттига с образованием о-гидроксиалкеновых кислот (схема
(71)}.
(71)}.
H-BuLi;НС^С(СН2)7С1 ™-^--^H-BuLi;НС^С(СН2)7С1 ™-^--^ОН
H-BuLi;
НС^С(СН2)7С1 ™-^--^
H-BuLi;
НС^С(СН2)7С1 ™-^--^
> Ме(СН2)5СНСН2С=С(СН2)7С1 —*
ОН
(66)(66)Nai; KCN; KOH;IZ„
(66)
(66)
-> Ме(СН2)5СНСН2СН=СН(СН2)7СО?Н
Н2/катализатор
Линдлара
I °Me(CH2)5CHCH2C=CHI °Me(CH2)5CHCH2C=CHNaH;KCH2)6CIIMe(CH2)5CHCH2C=C(CH2)6ClOHNaH;KCH2)6CIIMe(CH2)5CHCH2C=C(CH2)6ClOHNai; NaCH(CO2Et)2; H^ Me(CH2)5CHCH2CH=CH(CH2)7CO2HНг/каталнзаторЛиндлараRCH(CH2);iC=CLi + CO2 —> RCH(CH2)„CsCCO2HNai; NaCH(CO2Et)2; H^ Me(CH2)5CHCH2CH=CH(CH2)7CO2HНг/каталнзаторЛиндлараRCH(CH2);iC=CLi + CO2 —> RCH(CH2)„CsCCO2H(67)(67)(68)(68)OLiOLiОНОНRCH(CH2)nC=CLi + BrCH2(CH2),nCO2Li >IOLiRCH(CH2)nC=CLi + BrCH2(CH2),nCO2Li >IOLiRCH(CH2)„C=CCH2(CH2)mCO2HRCH(CH2)„C=CCH2(CH2)mCO2HOHOH(69)(69)
I °
Me(CH2)5CHCH2C=CH
I °
Me(CH2)5CHCH2C=CH
NaH;
KCH2)6CII
Me(CH2)5CHCH2C=C(CH2)6Cl
OH
NaH;
KCH2)6CII
Me(CH2)5CHCH2C=C(CH2)6Cl
OH
Nai; NaCH(CO2Et)2; H^ Me(CH2)5CHCH2CH=CH(CH2)7CO2H
Нг/каталнзаторЛиндлара
RCH(CH2);iC=CLi + CO2 —> RCH(CH2)„CsCCO2H
Nai; NaCH(CO2Et)2; H^ Me(CH2)5CHCH2CH=CH(CH2)7CO2H
Нг/каталнзаторЛиндлара
RCH(CH2);iC=CLi + CO2 —> RCH(CH2)„CsCCO2H
(67)
(67)
(68)
(68)
OLi
OLi
ОН
ОН
RCH(CH2)nC=CLi + BrCH2(CH2),nCO2Li >
I
OLi
RCH(CH2)nC=CLi + BrCH2(CH2),nCO2Li >
I
OLi
RCH(CH2)„C=CCH2(CH2)mCO2H
RCH(CH2)„C=CCH2(CH2)mCO2H
OH
OH
(69)
(69)
HOCR]C=CBr + HC=C(CH2)2CO2R2 —> HOCR'(C^C)2(CH2)2CO2R2 (70)
RCH(CH2)ftCHO + Ph3PCH(CH2)mCO2 —► RCH(CH2)„CH=CH(CH2)mCO2H (71)
OHOH
Получение алкокси- и гидроксиарил карбоновыхкислот
Наиболее важным представителем этой группы соединений является о-гидроксибензойная (салициловая) кислота в силу значимости ее О-ацетильного производного (аспирин). Салициловую кислоту и ее гомологи получают карбоксилированием фенолятов (реакция Кольбе — Шмитта) [69]. При повышенном давлении и температуре (130—140°C) фенолят натрия реагирует с диоксидом углерода, давая салицилат натрия {схема (72)}. Щелочные соли гомологов фенола ведут себя аналогично в отношении диоксида углерода, причем электронодонорные заместители облегчают реакцию. Щелочные соли 2-нафтола в зависимости от условий реакции могут образовывать 1-, 3- или 6-карбоксилаты.
ONaONa(72)(72)
ONa
ONa
(72)
(72)
Карбоксильную группу в мягких условиях можно ввести в ди- и тригидроксибензолы, например нагреванием концентрированных ^чпог РастВ0Р0В с бикарбонатом щелочного металла при ИагРеванием полигидроксибензола в глицерине при об 210 С с бикарбонатом в токе диоксида углерода. Температура реакции влияет на строение конечного продукта. Например, реакция резорцина при 180 °C приводит к [3-резорциловой кислоте
(39), в то время как при 130°C образуется исключительно у-резор- циловая кислота (40) (схема (73)}. Аналогично, пирокатехин (41) дает 2,3- и 3,4-днгидроксибензойные кислоты; последнее соединение получают также сплавлением ванилина со щелочью (42) (схема (74)} [70]. 3,4,5-Тригпдрокспбензойная (галловая) кислота (43) образуется при нагревании пирогаллола с бикарбонатом калия (схема (75)} [71].
Основной бензоат меди при слабом нагревании в инертном растворителе дает салициловую кислоту [72].
Гидроксибензойные кислоты получают также при реакции фенола и тетрахлорида углерода в присутствии медного катализатора (реакция Раймера — Тимана) [73]. В этой реакции из фенола получаются салициловая (25%) и 4-гидроксибензойная (35%) кислоты. Другие способы получения салициловой кислоты — сплавление о-сульфобензопиой кислоты с гидроксидом натрия или образование диазониевой соли из о-аминобензойной кислоты и превращение ее в салициловую кислоту обычным образом.
Крезолы окисляются до соответствующих гидроксибензоиных кислот при простом сплавлении со щелочью или в присутствии оксидов металлов или при нагревании с хлоратом калия.
Простые ариловые эфиры с алкильными заместителями в ароматическом ядре окисляют перманганатом калия до соответствую-
щих алкоксибензойных кислот. Гидроксиацетофеноны окисляют до гидроксибензойных кислот обработкой иодом в пиридине с последующей реакцией со щелочью. Алкоксибензойные кислоты удобнее всего получать действием диоксида углерода на алкоксиарилмаг- нийгалогениды или литийалкоксиарилы. Избирательное металлирование фенильного кольца н-бутиллитием в орто-положеиие к алкоксильной группе используется для получения некоторых 2-алкоксибензойных кислот [74].
Получение алкокси- и гидроксифенил ал кановыхкислот
Алкокси- и гидроксифенил уксусные кислоты получают по реакции Вильгеродта. Реакция состоит в нагревании соответствующего ацетофенона с серой и морфолином с последующим гидролизом образующегося фенилтиоацетоморфолида [75] (схема (76)}. Альтернативно, ацетофенон можно превратить в метиловый эфир соответствующей фенилуксусной кислоты с помощью нитрата тал- лия(Ш) в метаноле (схема (77)} [76].
Х^хОМеХ^хОМе
Х^хОМе
Х^хОМе
^ислоты можно получить конденсацией O6dXpZ2 ме™ксибенз альдегида с гиппуровой кислотой, ногоал^ ГИДР°ЛИЗ которого приводит к арилпирови- ДОМРв^опп^СЛ°Те; Посдедняя ПРИ окислении щелочным пероксидом водорода дает искомую арилуксусную кислоту.
и высшие кислоты обычно полу- алкеновый предшественников, несущих кетонные ми меновые фраг менты в кислотной боковой цепи.
СВОЙСТВА ГИДРОКСИ-И АЛКОКСИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ»
Как свойственно соединениям с двумя функциональными группами, способными образовывать водородные связи, гидроксиалкановые кислоты в основном растворимы в воде. Однако наличие гидрофобных боковых цепей и циклов в молекуле снижает растворимость таких кислот.
Инфракрасные, ЯМР- и (в меньшей степени) масс-спектры многих синтетических и природных гидрокси- и алкоксикислот описаны в связи с установлением строения этих соединений. ЯМР- спектры трихлорацетилизоцианатных производных гидроксикислот применялись для локализации положения гидроксильной группы относительно карбоксильной функции (а-, |3- или далее) путем оценки сдвига сигналов водородных атомов, находящихся в а-по- ложении к гидроксильной группе, в сторону слабых полей [78]. Изучение инфракрасных спектров а-гидрокси-, а-алкокси- и а-арилоксикислот было предпринято для количественной оценки внутримолекулярной водородной связи, присутствующей в этих молекулах [79].
Для некоторых а- и |3-гидроксикислот измерены круговой дихроизм и описаны спектры дисперсии оптического вращения [80].
Гидроксильная группа оказывает заметное влияние на диссоциацию соседней с ней карбоксильной группы. Для 2-гидроксиал- кановых кислот отмечено возрастание кислотности карбоксильных групп. Этот эффект вызывается двумя факторами: во-первых, индуктивный эффект гидроксильной группы стремится понизить рКа примерно на 0,45 единицы р/( [81], и, во-вторых, происходит стабилизация карбоксилатного иона с помощью внутримолекулярной водородной связи с гидроксильной группой при соседнем углеродном атоме (44). Показано, что последний эффект зависит от взаимной ориентации гидроксильной и карбоксильной групп, (предполагается, что индуктивный эффект не зависит от стереохимии этих групп) [82].
RHC—С=О\г
И (44)
Чем дальше отстоит гидроксильная группа от карбоксильной, тем меньше ее влияние на константу диссоциации. Тот факт,^ что салициловая кислота сильнее бензойной и ц-гидроксибензойнои кислот объясняется образованием внутримолекулярной водородной связи между карбоксилат-анионом и соседней гидроксильной груп
также оказывают влия- Это проистекает в силутакже оказывают влия- Это проистекает в силупой [83].
также оказывают влия- Это проистекает в силу
также оказывают влия- Это проистекает в силу
Соседние алкокси- и арилоксигруппы ние на диссоциацию алкановых кислот.
См. [77].
интуитивного эффекта (только), и, как и ожидалось, арилокси- rnvnna в большей степени способствует диссоциации карбоксильной функции, чем алкоксигруппа. /г-Алкокси- и п-арилоксибензои- кислоты немного слабее, чем бензойная кислота (в силу мезо- мепной стабилизации кислоты заместителями),однако мета- и орто изомеры несколько более сильные кислоты (благодаря индуктивному эффекту заместителей) [84].
РЕАКЦИИ ГИДРОКСИ-иАЛКОКСИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
Общие реакции
Гидроксиалкановые кислоты ведут себя и как спирты, и как кислоты. Во многих реакциях гидроксильная и карбоксильная функции не влияют друг на друга, особенно если эти две группы удалены друг от друга. Карбоксильную группу можно превратить в сложноэфирную, амидную, цианогруппу или превратить в хлор- ангидрид, используя обычные условия реакции. Этерификацию гидроксикарбоновых кислот, чувствительных к кислым воздействиям, проводят с помощью триалкоксиборана. Обычно гидроксильную группу модифицируют после того, как карбоксильная группа превращена в сложноэфирную. Например, хлоркислоты обычно получаются из гидроксикислот через промежуточное получение сложного эфира гидроксикислоты [85]. В других случаях предварительная этерификация не требуется: так, ацетилирование гидроксильной группы можно проводить на свободной кислоте. Реакция гидроксикислоты с пентахлоридом фосфора приводит к соответствующему хлорацилхлориду, который можно превратить в кетен- имин {схема (78)} [86].
ОНС1
ArNH2;-^7* Ph2C=C=NAr Nai’ArNH2;-^7* Ph2C=C=NAr Nai’(78)(78)IPCi5 |
ArNH2;
-^7* Ph2C=C=NAr Nai’
ArNH2;
-^7* Ph2C=C=NAr Nai’
(78)
(78)
Ph2CCO2H > Ph2CCOCl
Аналогично, гидроксильную группу фенольных кислот можно алкилировать и ацилировать обычными способами. Часто, но не всегда, зеленое окрашивание, возникающее при добавлении хлорида железа, типично для фенольной группы. Салициловую кислоту можно непосредственно этерифицировать. Сложные" эфиры ароматических гидроксикислот с теми же или с другими ароматическими гидроксикислотами известны как ди-депсиды, три-депсиды, и т. д., в соответствии с числом остатков гидрокснкислот в сложном Эфире. Например, простой дидепсид (45) получается при конденсации двух молекул м-гидроксибензопной кислоты. Первым тщательно исследованным депсидом была дигалловая кислота
(46), которая присутствует как компонент галлотанина [87]. Большинство природных депсидов найдено в лишайниках.
(45)(45)(46)(46)Э.4.4.2. Реакции при нагреванииЭ.4.4.2. Реакции при нагреванииа-Гидроксикислоты дегидратируют с образованием полулактидов (47) или лактидов (48). Может также проходить конкурентный распад до альдегида и муравьиной кислоты. Наилучшие выходы альдегидов получаются при пиролизе а-ацилокси- или а-алкоксикарбоновых кислот. Перегонка а-алкокспкислот в присутствии меди приводит к высоким выходам альдегидов {схема (79)}.При нагревании карбоновых кислот с третичной гидроксильной группой в a-положении получают кетоны и аф-ненасыщенные кислоты. При увеличении длины алкильных цепей R1 и R2 количество ненасыщенной кислоты растет {схема (80)}.аф-Ненасыщенные кислоты получают также при нагревании Р-гидроксикислот. у- и 6-Гидроксикислоты при нагревании дегидратируют с образованием циклических лактонов. В некоторых случаях е-гидроксикислоты при нагревании также дают лактоны, однако обычно они отщепляют воду с образованием алкеновых кислот или линейных сложноэфирных полимеров. Аналогично, гпдро- ксикислоты с гидроксильной группой, еще более удаленной от карбоксильной группы, элиминируют воду с образованием ненасыщенных кислот или линейных сложных эфиров {схемы (81)—■ (83)}.а-Гидроксикислоты дегидратируют с образованием полулактидов (47) или лактидов (48). Может также проходить конкурентный распад до альдегида и муравьиной кислоты. Наилучшие выходы альдегидов получаются при пиролизе а-ацилокси- или а-алкоксикарбоновых кислот. Перегонка а-алкокспкислот в присутствии меди приводит к высоким выходам альдегидов {схема (79)}.При нагревании карбоновых кислот с третичной гидроксильной группой в a-положении получают кетоны и аф-ненасыщенные кислоты. При увеличении длины алкильных цепей R1 и R2 количество ненасыщенной кислоты растет {схема (80)}.аф-Ненасыщенные кислоты получают также при нагревании Р-гидроксикислот. у- и 6-Гидроксикислоты при нагревании дегидратируют с образованием циклических лактонов. В некоторых случаях е-гидроксикислоты при нагревании также дают лактоны, однако обычно они отщепляют воду с образованием алкеновых кислот или линейных сложноэфирных полимеров. Аналогично, гпдро- ксикислоты с гидроксильной группой, еще более удаленной от карбоксильной группы, элиминируют воду с образованием ненасыщенных кислот или линейных сложных эфиров {схемы (81)—■ (83)}.△△R‘CHCO2H > R'CHCO2H >"IIOHOCOCHR1д — HCO2HОН△△R‘CHCO2H > R'CHCO2H >"IIOHOCOCHR1д — HCO2HОН(47)R’CHO -< R‘CH(OCOR2)CO2H или(47)R’CHO -< R‘CH(OCOR2)CO2H илиООR‘CH(OR2)CO2HR‘CH(OR2)CO2H(79)(79)со,н I " R'CH2CR2OHсо,н I " R'CH2CR2OHR2R2—R'CH=CCO2H+r*ch2cor2—R'CH=CCO2H+r*ch2cor2(80)(80)
(45)
(45)
(46)
(46)
Э.4.4.2. Реакции при нагревании
Э.4.4.2. Реакции при нагревании
а-Гидроксикислоты дегидратируют с образованием полулактидов (47) или лактидов (48). Может также проходить конкурентный распад до альдегида и муравьиной кислоты. Наилучшие выходы альдегидов получаются при пиролизе а-ацилокси- или а-алкоксикарбоновых кислот. Перегонка а-алкокспкислот в присутствии меди приводит к высоким выходам альдегидов {схема (79)}.
При нагревании карбоновых кислот с третичной гидроксильной группой в a-положении получают кетоны и аф-ненасыщенные кислоты. При увеличении длины алкильных цепей R1 и R2 количество ненасыщенной кислоты растет {схема (80)}.
аф-Ненасыщенные кислоты получают также при нагревании Р-гидроксикислот. у- и 6-Гидроксикислоты при нагревании дегидратируют с образованием циклических лактонов. В некоторых случаях е-гидроксикислоты при нагревании также дают лактоны, однако обычно они отщепляют воду с образованием алкеновых кислот или линейных сложноэфирных полимеров. Аналогично, гпдро- ксикислоты с гидроксильной группой, еще более удаленной от карбоксильной группы, элиминируют воду с образованием ненасыщенных кислот или линейных сложных эфиров {схемы (81)—■ (83)}.
а-Гидроксикислоты дегидратируют с образованием полулактидов (47) или лактидов (48). Может также проходить конкурентный распад до альдегида и муравьиной кислоты. Наилучшие выходы альдегидов получаются при пиролизе а-ацилокси- или а-алкоксикарбоновых кислот. Перегонка а-алкокспкислот в присутствии меди приводит к высоким выходам альдегидов {схема (79)}.
При нагревании карбоновых кислот с третичной гидроксильной группой в a-положении получают кетоны и аф-ненасыщенные кислоты. При увеличении длины алкильных цепей R1 и R2 количество ненасыщенной кислоты растет {схема (80)}.
аф-Ненасыщенные кислоты получают также при нагревании Р-гидроксикислот. у- и 6-Гидроксикислоты при нагревании дегидратируют с образованием циклических лактонов. В некоторых случаях е-гидроксикислоты при нагревании также дают лактоны, однако обычно они отщепляют воду с образованием алкеновых кислот или линейных сложноэфирных полимеров. Аналогично, гпдро- ксикислоты с гидроксильной группой, еще более удаленной от карбоксильной группы, элиминируют воду с образованием ненасыщенных кислот или линейных сложных эфиров {схемы (81)—■ (83)}.
△△
R‘CHCO2H > R'CHCO2H >"
II
OHOCOCHR1
д — HCO2HОН
△△
R‘CHCO2H > R'CHCO2H >"
II
OHOCOCHR1
д — HCO2HОН
(47)
R’CHO -< R‘CH(OCOR2)CO2H или
(47)
R’CHO -< R‘CH(OCOR2)CO2H или
О
О
R‘CH(OR2)CO2H
R‘CH(OR2)CO2H
(79)
(79)
со,н I " R'CH2CR2
OH
со,н I " R'CH2CR2
OH
R2
R2
—R'CH=CCO2H+r*ch2cor2
—R'CH=CCO2H+r*ch2cor2
(80)
(80)
rchch2co2h —RCH=CHCO2H ' I OHRCH(CH2)rtCO2H —RCH—(CH2)„ (n = 2, 3, 4)rchch2co2h —RCH=CHCO2H ' I OHRCH(CH2)rtCO2H —RCH—(CH2)„ (n = 2, 3, 4)(81)(82)(81)(82)RCHCH2(CH2)ttCO2H —^->OHRCHCH2(CH2)ttCO2H —^->OHRCH=CH(CH2)nCO2H +RCH=CH(CH2)nCO2H +R CHCH2(CH2)rtCO—OCH(R)O—CO(CH2)rtCH2CHR (n>3) .ОR CHCH2(CH2)rtCO—OCH(R)O—CO(CH2)rtCH2CHR (n>3) .О(83)(83)При нагревании дигидроксикислот, в которых гидроксильные группы расположены у соседних атомов, в зависимости от времени реакции, температуры и природы катализатора, могут образовываться разнообразные продукты. Например, 9,10-дигидроксистеариновая кислота (49) при кратковременном нагревании в присутствии каталитических количеств n-толуолсульфокислоты образует смесь сопряженных диеновых кислот (43—47%), несопряженных диеновых кислот (31—36%), кетокислот (5—11%), эпоксикислот (7—8%) и гидроксиалкеновых кислот (4—7%).При нагревании дигидроксикислот, в которых гидроксильные группы расположены у соседних атомов, в зависимости от времени реакции, температуры и природы катализатора, могут образовываться разнообразные продукты. Например, 9,10-дигидроксистеариновая кислота (49) при кратковременном нагревании в присутствии каталитических количеств n-толуолсульфокислоты образует смесь сопряженных диеновых кислот (43—47%), несопряженных диеновых кислот (31—36%), кетокислот (5—11%), эпоксикислот (7—8%) и гидроксиалкеновых кислот (4—7%).НО ОНСН3(СН2)7СНСН(СН2)8СО2Н(49)НО ОНСН3(СН2)7СНСН(СН2)8СО2Н(49)(84)(84)СН2СО2ННОССО2НСН2СО2НСН2СО2ННОССО2НСН2СО2НСО2Н (50)СО2Н (50)
rchch2co2h —RCH=CHCO2H ' I OH
RCH(CH2)rtCO2H —RCH—(CH2)„ (n = 2, 3, 4)
rchch2co2h —RCH=CHCO2H ' I OH
RCH(CH2)rtCO2H —RCH—(CH2)„ (n = 2, 3, 4)
(81)
(82)
(81)
(82)
RCHCH2(CH2)ttCO2H —^->
OH
RCHCH2(CH2)ttCO2H —^->
OH
RCH=CH(CH2)nCO2H +
RCH=CH(CH2)nCO2H +
R CHCH2(CH2)rtCO—OCH(R)
O—CO(CH2)rtCH2CHR (n>3) .
О
R CHCH2(CH2)rtCO—OCH(R)
O—CO(CH2)rtCH2CHR (n>3) .
О
(83)
(83)
При нагревании дигидроксикислот, в которых гидроксильные группы расположены у соседних атомов, в зависимости от времени реакции, температуры и природы катализатора, могут образовываться разнообразные продукты. Например, 9,10-дигидроксистеариновая кислота (49) при кратковременном нагревании в присутствии каталитических количеств n-толуолсульфокислоты образует смесь сопряженных диеновых кислот (43—47%), несопряженных диеновых кислот (31—36%), кетокислот (5—11%), эпоксикислот (7—8%) и гидроксиалкеновых кислот (4—7%).
При нагревании дигидроксикислот, в которых гидроксильные группы расположены у соседних атомов, в зависимости от времени реакции, температуры и природы катализатора, могут образовываться разнообразные продукты. Например, 9,10-дигидроксистеариновая кислота (49) при кратковременном нагревании в присутствии каталитических количеств n-толуолсульфокислоты образует смесь сопряженных диеновых кислот (43—47%), несопряженных диеновых кислот (31—36%), кетокислот (5—11%), эпоксикислот (7—8%) и гидроксиалкеновых кислот (4—7%).
НО ОН
СН3(СН2)7СНСН(СН2)8СО2Н
(49)
НО ОН
СН3(СН2)7СНСН(СН2)8СО2Н
(49)
(84)
(84)
СН2СО2Н
НОССО2Н
СН2СО2Н
СН2СО2Н
НОССО2Н
СН2СО2Н
СО2Н (50)
СО2Н (50)
АА
—>- ОС(СН2СО2Н)2 > СНзСОСНз
Гидроксиполикарбоновые кислоты распадаются аналогичным образом до более простых соединений. Например, лимонная кислота при нагревании около 175 °C дегидратирует до аконитовой кислоты (50), однако при быстром нагревании до более высоких температур протекают два процесса распада, приводящие к ацетону и метилмалеиновому ангидриду (схема (84)}.
Фенольные кислоты при нагревании декарбоксилируются; легкость декарбоксилирования возрастает с увеличением числа орто- и пара- (по отношению к карбоксилу) гидроксильных групп. Добавлением натронной извести декарбоксилирование можно ускорить.
Образование лактонов
p-Гидроксикислоты можно превратить в р-лактоны действием дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) или через промежуточное образование смешанного ангидрида при реакции с метан- или бензолсульфохлоридом с последующим внутримолекулярным нуклеофильным замещением под действием пиридина или карбоната натрия [88]. Альтернативно, р-лактоны получают встряхиванием водного раствора натриевой соли p-хлоркарбоновой кислоты с хлороформом. Изучено мягкое стереоспецифическое декарбоксилирование р-лактонов, приводящее к алкенам с предсказуемой конфигурацией [89] {схема (85)}. Обработка р-гидроксикислоты пероксидом водорода в серной кислоте приводит к Р-пероксилактону [90].
Как отмечалось выше, у- и 6-гидроксикислоты имеют заметную тенденцию к образованию пяти- и шестичленных лактонов соответственно. Изучение равновесия этих гидроксикислот с соответствующими лактонами показало, что доля лактона в равновесной смеси очень велика. В тех случаях, когда стерическое напряжение несколько затрудняет замыкание цикла, уксусный ангидрид или ДЦК в пиридине ускоряют процесс лактонизации [91]. С другой стороны, степень лактонизации заметно растет, если гидроксильная и карбоксильная группы жестко сближены [92].
Известно лишь несколько е-лактонов; они легко 00РазУю^т только тогда, когда геометрические факторы благоприятству замыканию цикла {схема (86)}. Синтез макроциклических л тонов из (о-гидроксикислот весьма затруднен. Ранние исследов н показали, что лактоны можно получать с высоким выходом ПРИ„ гревании гидроксикислоты в сильно разбавленном растворе. » 186
Хунсдикер с сотр. циклизовали ю-бромалкановые кислоты ппи кипячении разбавленных растворов с карбонатом калия Р
Позднее синтезам макроциклических лактонов из гидроксикислот было уделено значительное внимание, так как это превраше кие было последней стадиен в синтезе некоторых макролХшх антибиотиков [93]. Успешно развитые методы циклизации вк™ чаЮТ активирование карбоксильной {схемы (87), (88)) или гиппо ксильнои группы схемы (89)} или применение [94] специальных реагентов (схема
О СEtO2CN=NCO2Et/ \НО(СН2)„СО2Н —(СН2)„О(89)О СEtO2CN=NCO2Et/ \НО(СН2)„СО2Н —(СН2)„О(89)
О С
EtO2CN=NCO2Et/ \
НО(СН2)„СО2Н —(СН2)„О(89)
О С
EtO2CN=NCO2Et/ \
НО(СН2)„СО2Н —(СН2)„О(89)
га = 5, 7, 11
НО(СН2)„СО2ННО(СН2)„СО2НСН2С12СН2С12ВЕз-Е12О, полистиролВЕз-Е12О, полистирол(90)(90)
НО(СН2)„СО2Н
НО(СН2)„СО2Н
СН2С12
СН2С12
ВЕз-Е12О, полистирол
ВЕз-Е12О, полистирол
(90)
(90)
п = 13-17
Полигидроксикислоты, гидроксиполикарбоновые кислоты и фенольные кислоты образуют лактоны, если при этом возникают пяти- или шестичленные циклы. Например, фотолиз кумаровои кислоты приводит к нестабильной кумариновой кислоте (о1), которая самопроизвольно циклизуется с образованием кумарина (52) {схема (91)}. Яблочная кислота в присутствии дымящей серной кислоты циклизуется с образованием кумалевой кислоты (аз),
{схема (92)}.{схема (92)}.R2R1—LСО2НIОНR2R1—LСО2НIОН
{схема (92)}.
{схема (92)}.
R2
R1—LСО2НI
ОН
R2
R1—LСО2НI
ОН
которую действием аммиака можно превратить в 6-гидроксиникпти новую кислоту или после декарбоксилирования — в 2Н-пиранон 2
Окисление
Строение продуктов окисления гидроксикислот зависит от природы гидроксильной группы. Первичные гидроксикислоты дают альдегидокислоты и/или дикарбоновые кислоты; вторичные гидроксикислоты вначале образуют кетокислоты, которые могут вступать в дальнейшие превращения: третичные гидроксикислоты претерпевают расщепление углеродной цепи.
а-Гидроксикислоты под действием реагента Фентона или при окислении соответствующего сложного эфира перманганатом калия превращаются в а-оксокислоты. Прямое окисление нейтральных водных растворов а-гидроксикислот перманганатом в некоторых случаях протекает успешно, однако этот метод не нашел общего применения.
Окислительное расщепление а-гидроксикислот до альдегидов или кетонов с потерей одного атома углерода можно осуществить под действием висмутата натрия, трет-бутилгипохлорита, тетраацетата свинца, перманганата калия в кислой среде, йодата натрия, галогенимидов или хромовой кислоты [95].
Пероксид калия в бензоле, содержащем 18-краун-6, окислительно расщепляет а-гидроксикислоты до карбоновых кислот по реакции, напоминающей действие некоторых диоксигеназ (ферментов) {схема (93)} [96].
РЬ(ОА^.|^ИЛиКМпО4^ИЛиХК('^^п 1 QQ Д 2
—— -— ;(93)
Дпгидроксикислоты, имеющие гидроксильные группы у соседних атомов углерода, легко расщепляются обычным способом до альдегидов под действием тетраацетата свинца, периодной кислоты, висмутата натрия и ацетата марганца.
Реакции а-гидроксиалкановых кислот
В силу близости двух функциональных групп эти кислоты обладают рядом характерных реакций. При нагревании с альдегидами в результате катализируемой кислотой дегидратации образуются 1,3-диоксоланоны-4 {схема (94)} [97]. а-Гидроксикислоты легко образуют комплексы с металлами, например с медью (54), включающие обе функциональные группы. Бор, там где возможно, легко образует хелатные циклы с а-гидроксикислотамн. Именно это и было использовано как метод определения конфигурации алициклических гидроксикислот, таких, как 2-гидроксициклопен- танкарбоновая кислота [98].
(55)
«-Гидроксикислоты реагируют с первичными аминами и ди- этилкарбонатом с образованием 2,4-оксазолидинонов (55) (схема
Реакции р-гидроксиалкановых кислот
В подходящих условиях большинство гидрокснкпслот теряет В°ДУ с образованием алкеновых кислот, однако р-гидроксп- кислоты особенно склонны к дегидратации, так как при этом поучаются аф-ненасыщенные кислоты. В некоторых случаях
отмечено сопровождающее дегидратацию декарбоксилирована (схема (96)} [99].
Н+ пли Си
RiR2CCH2CO2H > R*R2C=CH2
iхинолин2
H
О
ОН
[н+О—б
R*CHO + R2R3CCHCO2H > R‘—/\R4(97)
R<°7\
R2 R3
Р-Гидроксикислоты реагируют с альдегидами, образуя 4-оксо- 1,3-диоксаны (схема (97)} [100]. Ретроальдольная реакция р-гидр- оксикислот, катализируемая кислотой или щелочью, приводит к кетонам и простым карбоновым кислотам (схема (98)}. Область применения этой реакции, ее условия и ограничения описаны в работе [101].
ОН
|Н+ или ОН"
R'R2CCHCO2H >- R*R2CO + R3CH2CO2H(98)
R3
R PhR Ph
I IZnCI2 | I
ArC—CHCO2H -—* ArC=CCOCH3(99)
IAC2O
OH
Некоторые З-арил-З-гидроксикислоты при нагревании с хлоридом цинка в уксусном ангидриде превращаются в а,Р-ненасыщен- ные метилкетоны (схема (99)} [102].
Э.4.4.7. Реакции алкоксиалкановых кислот
а-Алкоксикислоты при облучении в присутствии брома превращаются в а-кетокислоты [103], а под действием борогидрида натрия и иода — в гидроксикислоты [104].
Эпоксикислоты чувствительны к реагентам, расщепляющим оксирановые циклы. Гидрогенолиз над палладием в уксусной кислоте приводит к изомерным гидроксикпслотам; отмечена небольшая избирательность в направлении раскрытия оксиранового кольца [105]. Кислотный гидролиз эпоксикислот приводит к расщеплению эпоксидного кольца с образованием дигидроксиалкановых кислот, кислый алкоголиз дает алкоксигидроксикислоты, взаимодействие с аминами приводит к аминогидроксикислотам, реакция с алкановыми кислотами дает ацилоксигидроксикислоты. Последние реакции, в основном, не обладают селективностью.
Декарбоксилирование а,р-эпоксикарбоновых кислот в зависимости от природы заместителя приводит к альдегидам или кетонам 190
гИзомеризацию сложных эфиров эпоксикислот в
ожные эфиры кетокислот можно осуществить с помощью эфи- рата трифторида бора в диоксане [106].
д/со=н д
P1R2CHCOR3 •**" R'R^HCHO (10°)
\r3
(при R3 = Ме. Et>(при R3 = н)
9 4 4.8. Реакции гидроксиарилкарбоновых кислот
сво-сво-Электрофильное замещение протекает по отношению к гидро- пьной группе (группам) в орто- и пара-положения. Карбоксиль- KCI" пуппы в орто- и пара-положении могут быть замещены вступающим заместителем. Например, энергичное бромирование 2- или 4 гидроксибензойной кислот приводит к 2,4,6-трибромфенолу (56), жесткое нитрование дает пикриновую кислоту (57) {схема (101)}. 4-Гидроксибензойная кислота сочетается с солями арендиазония с замещением карбоксильной группы, а не с замещением по свободным орто-положениям {схема (102)}.
сво-
сво-
Дегидратация салициловой кислоты и ее гомологов под действием пентоксида фосфора и хлороксида фосфора приводит к макроциклическим полиэфирам.
ЛИТЕРАТУРА
D. Т. Downing, Rev. Pure Appl. Chern. (Australia), 1961, 196; N. S. Radin, J. Amer. Oil Chemists’ Soc., 1965, 42, 569; R. C. Badami and S. Л1. Kudari, J. Oil Technologists Association of India, 1973, 71; K. S. Markley, «Fatty Acids», Interscience, New York, 1960, vol. 1, pp. 65—88 and 183—192, 1968, vol. 5, pp. 3138-3140, 3210—3227.
W Bartmann, Angew. Chern. Internat. Edn., 1975, 14, 337; N. S. Crossley j^em' a^ Inc*' (London), 1976, 334; E. Horton, New Scientist, 1976, 9.
Hick'nbottom, «Reactions of Organic Compounds», Longmans, London, ’ *^°dd’s Chemistry of Carbon Compounds», ed. S Coffev, vol. 1, parts D (1965), E (1976), and G (1976); vol. 3, parts D (1976) and E (1974), Else- xner- Amsterdam; D. Swern, Prog. Chern. Fats and Lipids, 1955, 3, 213; A. IF. Ralston, «Fatty Acids and Their Derivatives», Wiley, London, 1948.
M. Fetizon, М. Golfier, and J.-M. Louis, Tetrahedron, 1975, 31, 171.
J. Polonsky and E. Lederer, Bull. Soc. chim. Prance, 1954, 504.
M. Kuwana and S. Emoto, Bull. Chern. Soc. Japan, 1974, 47, 160.
R D Clark and С. H. Heathcock, Tetrahedron Letters, 1974, 1713; R T Dn hill, J. Chem. and Eng. Data, 1972, 17, 399.
K. Kurata, S. Tanaka, and K. Takahashi, Chem. and Pharm. Bull (Japan) 1976, 24, 538.
G. Votlema and J. F. Arens, Rec. Trav. chim., 1963, 82, 305.
R. R. Fraser and P. R. Hubert, Canad. J. Chem., 1974, 52, 185.
H. R. Nace and M. Inaba, J. Org. Chem., 1962, 27, 4024.
D. H. S. Horn and Y. Y. Pretorius, J. Chem. Soc., 1954, 1460.
M. Charpentier and A. Skrobek, Compt. rend., I960, 251, 1391; J. G. Aston, J. D. Newkirk, D. M. Jenkins, and J. Dorsky, Org. Synth. Coll. Vol 3 1955’ 538.
Y. Okamoto, T. Nitta, and H. Sukarai, Kogyo Kagaku Zasshi, 1968, 71, 187 (Chem. Abs., 1968, 69, 35342).
E. C. Taylor, H. IP. AHland, G. McGillivray, and A. McKillop, Tetrahedron Letters, 1970, 5285.
D, A. Konen, L. S. Sibert, and P. E. Pfeffer, J. Org. Chem., 1975, 40, 3253.
S. Iriuchijima, K. Maniwa, and G. Tsuchihashi, J. Amer. Chem. Soc., 1975, 97, 596.
G. M. Rubottom and R. Marrero, J. Org. Chem., 1975, 40, 3783.
E. L. Compere, J. Org. Chem., 1968, 33, 2565.
E. C. Bubl and J. S. Butts, J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 4972.
S. Watanabe, K. Suga, T. Fujita, and K. Fujiyoshi, Israel J. Chem., 1970, 8, 731; B. Angelo, Bull. Soc. chim. France, 1970, 1848; G. W. Moersch and A. R. Burkett, J. Org. Chem., 1971, 36, 1149.
E. B. Dongala, D. L. Dull, C. Miuskowski, and G. Solladie, Tetrahedron Letters, 1973, 4983; S. Branddnge, S. Josephson, and S. Vallen, Acta Chem. Scand., 1973, 27, 1084.
M. Gaudemar, Organometallic Chem. Rev. (A), 1972, 8, 183.
D. A. Cornforth, A. E. О par a, and G. Read, J. Chem. Soc. (C), 1969, 2799; Y. Maroni-Barnaud, G. Gilard, A. Montalla, M. Perry, and J. E. Dubois, Bull. Soc. chim. France, 1966, 3243; A. Horeau, Tetrahedron Letters, 1971, 3227.
M. Bellassoued, R. Coufflgnal, and AL Gaudemar, J. Organometallic Chem., 1973, 61, 9..
/ D. Morrison and H. S. Mosher, «Asymmetric Organic Reactions», Printice Hall, New Jersey, 1971, p. 142 [Дж. Д. Моррисон, Г, С. Мошер. Асимметрические органические реакции. — Пер. с англ. М., Мир, 1973, гл. 3]; AL Guette, J. Capillon, and J.-P. Guette, Tetrahedron, 1973, 29, 3659.
P. L. Greger, Tetrahedron Letters, 1972, 79.
L. Vuitel and A. Jocot-Guillarmod, Synthesis. 1972, 608.
E. Negishi and T. Yoshida, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 6837.
T. Mukaiyama, K. Inomata, and M. Muraki, J. Amer. Chem Soc., 1973, 9э, 967; Bull. Chem. Soc. Japan, 1973. 46, 1807.,
С. H. Hassall, Org. Reactions, 1957, 9, 73; J. B. Lee and В. C. UR,
Rev., 1967, 21, 429 [7. X. Хассел. Орг. реакции, сб. 9. — Пер. с аигл./НоД ред. И. Ф. Луценко. М., Издатинлит, 1959, с. 83].
М. Itoh, Т. Taguchi, V. V. Chung, М. Tokuda, and A. Suzuki, J. Org. Chem- 1972, 37, 2357; Al. Tokuda, Y. Yokoyama, T. Taguchi, A. Suzuki, and M. iron, ibid., 1972, 37, 1859.'
L. M. Berkowitz and P. N. Ry lander, J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, bo - N. C. Deno and N. H. Potter, ibid., 1967, 89, 3550.
L.M. Berkowitz andP. N. Ry lander,J.Amer. Chem.Soc., 1958, ^y,°'
N.C. Deno and N. H.Potter, ibid., 1967, 89, 3550; J. E.Lyons, J. C. S. cn
Comm., 1975, 412.
R.M. Adams and C.A. VcmderWerj,J.Amer. Chem.Soc., 1950; 72,■
K.Mori, Tetrahedron,1976, 32, 1101;IF.Sacrow andU. Klein, Chem-;•
108, 3518; I. Attenburrow, J. Elks, B. A. Hems, and K. N. Spey r- Chem. Soc,, 1949. 510; K. Iwai, H. Kosugi, and H. Uda, Chem. Letters, ’
_ л c n Burke J. C. S. Chem. Comm., 1237" P- A- Grlec0’ C"1972, 37, 1907; see also A. I. Meyers,
Ц si?LR°"^1 c81 ₽w'
" Ц #« к.
38 ?'Нн№ Sunthesis 1975 67; R- B. Cam-mU. С. Л.and T. Л.
■ son, Synth. Comm. 1975 5 245.^ , Schwart2i Tetrahedron Letters, 1975 51, 39. L R- Norton, КE. ™’ E L Waterman, and K. Surala-Hansen, J. Org.
L. S. Hegedus, b. D. wagnei,
Chem., 1975, 40, 593.Tetrahedron Letters, 1975, 4099.
2852;5217;3079;2852;5217;3079;ft S ^:rlM*K™g«s«.™, R Tanaka. K. Kuhara, and Л. W»», J. Org.
2852;
5217;
3079;
2852;
5217;
3079;
с.с.44i Щ,^. ^Tt^cU .961 26,
с.
с.
45. К45. К5 E № №M -№^\S 801 ’ к Sisido S Torii, and M. Kawanist, J. Org. Chem., 1964, 29, 904
45. К
45. К
46 J. Grigor, D. M. Maclnnes, J. McLean, and A I. P Hogg, J. Chem. Soc., 1955 1069' F. D. Gunstone and W. C. Russell, ibid., 3782.
W Cornforth R. H. Cornforth, G. Popjak, and L. Yengoyan, J. Biol. Chem., ?' 1966 241 3970;’ R. H. Cornforth, J. W. Cornforth, and G. Popjak, Tetrahend- ron 1962’ 18, 1351; J. W. Cornforth, F. P. Ross, and C. Wakselmaii, J. C. S. Perkin I, 1975, 429; I. A. Lawson, W. T. Colwelt, I. I. DeGraw, R. H. Peter, R L. Dehn, and M. Tanabe, Synthesis, 1975, 729.
48.48.49.49.E J Corey and G. Moinet, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 6831; E. J. Corey and J Mann ibid., 1973, 95, 6832; See also J. B. Wiel and F. Rouessac, J. C. S. Chem. Comm., 1976, 446; R. E. Ireland, R. H. Mueller, and A. K. Willard, J. Org. Chem., 1976, 41, 986; P. Crabbe, A. Guzman, and M. Vera, Tetrahedron Letters, 1973, 4730; E. J. Corey and G. Moinet, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 7185; E. J. Corey and C. R. Cyr, Tetrahedron Letters, 1974, 1761.
48.
48.
49.
49.
50.51.50.51.P. Collins. С. J. Jung, and R. Pappo, Israel J. Chem., 1968, 6, 839; J. Katsube and M. Matsui, Agric, and Biol., Chem. (Japan), 1969, 33, 1078; У. Yura and J Ide, Chem. and Pharm. Bull. (Japan), 1969, 17, 408.
50.
51.
50.
51.
M. Hayashi and T. Tanouchi, J. Org. Chem., 1973, 38, 2115; E. F, Jenny, P. Schdublin, H. Fritz, and H. Fuhrer, Tetrahedron Letters, 1974, 2235.
1285.52. С. / Sih, J. В. Heather, G. Р. Peruzzotti, Р. Price, R. Sood, and L.-F. H. Lee, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 1676; G. Stork and T. Takahashi, ibid., 1977, 99, 1275- G. Piancatelli and A. Scettri, Tetrahedron Letters, 1977, 1131.П 370anc* Bng. Chem. (Product Res. and Development), 1972,51 ^еУП5 and H. Paulsen, Adv. Carbohydrate Chem., 1962, 17, 169.el л ; Me»ers’ C- Knaus, and P. M. Kendall, Tetrahedron Letters, 1974, 3495. oo. A. I. Meyers and G. Knaus, Tetrahedron Letters, 1974, 1333.1285.52. С. / Sih, J. В. Heather, G. Р. Peruzzotti, Р. Price, R. Sood, and L.-F. H. Lee, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 1676; G. Stork and T. Takahashi, ibid., 1977, 99, 1275- G. Piancatelli and A. Scettri, Tetrahedron Letters, 1977, 1131.П 370anc* Bng. Chem. (Product Res. and Development), 1972,51 ^еУП5 and H. Paulsen, Adv. Carbohydrate Chem., 1962, 17, 169.el л ; Me»ers’ C- Knaus, and P. M. Kendall, Tetrahedron Letters, 1974, 3495. oo. A. I. Meyers and G. Knaus, Tetrahedron Letters, 1974, 1333.E. I. Corey, T. K. Schaaf, W. Huber, U. Koelliker, and N. M. Weinshenker J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 397; E. J. Corey, Z. Arnold, and J. Hutton, Tetrahedron Letters, 1970, 307; see also E. J. Corey and R. Noyori, Tetrahedron Letters, 1970, 311; F. Kienzle, G. W. Holland, J. L. Jernow, S. Kwoh, and P. Rosen, J. Org. Chem., 1973, 38, 3440; E. D. Brown, R. Clarkson, T. J. Leeney, and G. E. Robinson, J. C. S. Chem. Comm., 1974, 642; G. Jones, R. A. Raphael, and S. Wright, J. C. S. Perkin 1, 1974, 1683; S. Ranganathan, D. Ranganathan, and A. K. Mehrotra, Tetrahedron Letters, 1975, 1215; /. Tomoskdzi, L. Gruber, G. Kovacs, I. Szekely, and V. Simonidesz, ibid., 1976, 4639; K. G. Paul, F. Johnson, and D. Favara, J. Amer. Chem. Soc., 1976, 98,
1285.
52. С. / Sih, J. В. Heather, G. Р. Peruzzotti, Р. Price, R. Sood, and L.-F. H. Lee, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 1676; G. Stork and T. Takahashi, ibid., 1977, 99, 1275- G. Piancatelli and A. Scettri, Tetrahedron Letters, 1977, 1131.
П 370anc* Bng. Chem. (Product Res. and Development), 1972,
51 ^еУП5 and H. Paulsen, Adv. Carbohydrate Chem., 1962, 17, 169.
el л ; Me»ers’ C- Knaus, and P. M. Kendall, Tetrahedron Letters, 1974, 3495. oo. A. I. Meyers and G. Knaus, Tetrahedron Letters, 1974, 1333.
1285.
52. С. / Sih, J. В. Heather, G. Р. Peruzzotti, Р. Price, R. Sood, and L.-F. H. Lee, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 1676; G. Stork and T. Takahashi, ibid., 1977, 99, 1275- G. Piancatelli and A. Scettri, Tetrahedron Letters, 1977, 1131.
П 370anc* Bng. Chem. (Product Res. and Development), 1972,
51 ^еУП5 and H. Paulsen, Adv. Carbohydrate Chem., 1962, 17, 169.
el л ; Me»ers’ C- Knaus, and P. M. Kendall, Tetrahedron Letters, 1974, 3495. oo. A. I. Meyers and G. Knaus, Tetrahedron Letters, 1974, 1333.
57 A 1 Meyers and С. E. Whitten, Tetrahedron Letters, 1976, 1947.
58’ N G. Gaylord and J. R. Benzinger, J. Org. Chem., 1954, 19, 1991.
59 E D Bygmann and A. Becker, J. Org. Chem., 1958, 23, 1553.
60’ W. Reeve and C. IF. Woods, J. Amer. Chem. Soc., 1960, 82, 4062; IF. Rep„o and E. L. Compere, ibid., 1961, 83, 2755.
Л1. Kerfanto and D. Jegou, Compt. rend., 1965, 261, 2232.
K. Saigo, M. Osaki, and T. Mukaiyama, Chem. Letters, 1976, 769.
63* P D. Bartlett and P. N. Rylander, J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 4273
64’. M. S. Newman and B. J. Magerlein, Org. Reactions, 1949, 5, 413 [Af. С. Ньюмен, Б. Дж. Мейджерлейн. Орг. реакции, сб. 5.—Пер. с англ. М., Издатинлит, 1951, с. 318].
J. Villieras, G. Lavielle, R. Burgada, and В. Castro, Compt. rend, (c), 1969 268, И 64.’’
W. J. Geasier and С. B. Abrahams, J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 4593 L. Crombie and A. J. Jacklin, J. Chem. Soc., 1955, 1740; E. Crundwell M. A. Pinnegar, and W. Templeton, J. Medicin. Chem., 1965, 8, 41.’
В. Ф. Кучеров, А. И. Кузнецова, M. В. Мавров, E. Ф. Алексеева. — Изв. АН
68.68.69.70.71.72.73.74.69.70.71.72.73.74.СССР, сер. хим., 1962, 484.
68.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
,4. Р. Держинский, М. В. Мавров, В. Ф. Кучеров. — Изв. АН СССР, сер. хим., 1965, 1265.
A. S. Lindsey and. Н. Jeskey, Chern. Rev., 1957, 57, 583.
1. A. Pearl, Org. Synth. Coll. Vol. 3, 1955, 745.
A. Critchlow, R. D. Haworth, and P. L. Pauson, J. Chem. Soc., 1951, 1318.
IF. W. Kaeding and A. T. Shulgin, J. Org. Chem., 1962, 27, 3551.
H. Wynberg, Chem. Ber., 1960, 60, 169.
75.75.H. Gilman and J. W. Morton, Org. Reactions, 1954, 8, 258 [F. Гилман. Opr. реакции, сб. 8. — Пер. с англ./Под ред. Ю. А. Арбузова. М., Издатинлит, 1956, с. 333].
75.
75.
М. Carmack and М. A. Spielman, Org. Reactions, 1946, 3, 83 [М. Кармак, AL А. Шпильман. Орг. реакции, со. 3. — Пер. с англ./Под ред К. А. Кочешкова. М., Издатинлит, 1951, с 88].
См. сс. 75; А. МсКШор, В. Р. Swann, and Е. С. Taylor, J. Amer. Chem. Soc.,
1971, 93, 4919.
R. T. O’Connor, in «Fatty Acids», ed. K. S. Markley, Interscience, New York, 1968, vol. 5, p. 331'5.
F. Will and C. Varsel, Analyt. Chim. Acta, 1969, 44, 233.
AL Oki and M. Hirota, Bull. Chem. Soc. Japan, 1961, 34, 374, 378; W. О. George, J. H. S. Green, and D. Pailthorpe, J. Mol. Structure, 1971, 10, 297
Orga-Orga-B. Sjoberg, B. Hansson, and R. Dahlbom, Acta Chem. Scand., 1962, 16, 1057, L. I. Katzin and E. Gulyas, J. Amer. Chem. Soc., 1968, 90, 247.
Orga-
Orga-
G. Kortilm, W. Vogel, and K. Andrussow, «Dissociation Constants of nic Acids in Aqueous Solutions», Butterworths, London, 1961.
J. Sicher, M. Tichy, F. Sipos, M. Svoboda, and J. Jonas, Coll. Czech. Chem. Comm., 1964, 29, 1561..
L. Eberson, in «The Chemistry of Carboxylic Acids and Esteps», ed.. S. Pa ai, interscience, New York, 1969, p. 284; J Hermans, S. J. Leach, and H. А.ьспе- Гг8а;А Лтег Chem- Soc - 1963> 85, '390.
G. Kohnstam and V. L. H. Williams, in «The Chemistry of the Ether Lin kage», ed. S- Ratal. Interscience, New York, 1967, p. 81.
86.86.oc" /7^- 7. Fisk, and T. Prosser, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 1 ■
86.
86.
87.88.89.90.91,87.88.89.90.91,^&vens afid J. C. French, J. Amer. Chem. Soc., 1953, 77, 657.
87.
88.
89.
90.
91,
87.
88.
89.
90.
91,
brigand T. White, J. Chem. Soc., 1961, 3231.
w. Adam, J. Baeza, and J.-C. Liu, J. Amer.Chem. Soc., 1972, 94, 2000.
S Mageswaren and M. U. S. Sultanbawa, J. C. S. Perkin I, 1976, 884'
L. D Greene W. Adam, and G, A. Knudsen, J. Org. Chem., 1966, 30, 208Л o'hUk' B- Rukac, L Ernest, and M. Protiva, Coll. Czech. Chern.
92.92.C°^^96r0’ 251 2196: R- B- Woodward, F. E. Bader, H. Bickel, A. J- Frey. Rierstead. Tetrahedron, 1958, 2, 1.
92.
92.
D. R. Storm and D. E. Koshland, J. Amer. Chern. Soc., 1972, 94, 5805, 5» o. Capon, J. Chem. Soc. (B), 1971, 1207.
Chem 1971 28, 413; W. Keller-Schierlein, Fortschr. 93' Chem org^Naturs^off e,Pl'973, 30^ 313; ’/?. K- Boeckman, J. Fayos, and J. Clar- 1У’Т S^a^^^^V976, 738, T. Kurihara, Y. Naka-
'^’^Venkatasubramanian, In-
. Y. Yanuka К Katz, X ;Bachhawat and N. K. Mathur, ibid., 1971, К Sen Gupta, A. K. Chatterjee, T. Sarkar Sen Gupta, ibid. 1975, 1024 К К Sen Gupta, D. K. Khemrui, and D. C. Mukherjee J. Indian Chem Soc? 1975, 52, 467; Y. Packer and В. C. Davis, J. Amer. Chem. Soc., \97San5№p6o C,I. Chern, and J. S. Valentine, J. Org. Chem., 1976, 40, 1077. ?7 I Soulier and M. Far Ines, Compt rend, (c), 1969 268, 1546.
J Zemlicka, R. Gasser, J. V. Freisler, and J. P. Hor nutz, J Amer. Chem. Soc 1972 94 3213; D. S. Noyse, P. A. King, and G. L. Woo, J. Org. Chem., 19bl’ 26 632?V. Campbell and R. S. MacPherson, J. C. S. Perkin I, 1974, 42; M Vitkas, N. A- Abraham, and J. Candehore, Bull. Soc. chim. France, 1960,
99.100.101.102.103.104.99.100.101.102.103.104.105.106.105.106.^Auras and К. Pihlaja, Tetrahedron Letters, 1970, 4095.
99.
100.
101.
102.
103.
104.
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105.
106.
105.
106.
r L Shriner, Org. Reactions, 1942, 1, 14; F. F. Blicke and R. H. Cox, J. Org. Chem., 1957, 22, 1741.
С. P. Ivanov and D. M. Mondeshka, Tetrahedron, 1973, 29, 1745.
H. Gross and J. Freiberg, Chem. Ber., 1967, 100, 3777.
G. Odham and B. Samuelsen, Acta Chem. Scand., 1970, 24, 468.
F. J Julietti, J. F. McGhie, B. L. Rao, and W. A. Ross, Chem. and Ind. (London), I960, 874; D. R. Howton and R. W. Kaiser, J. Org. Chem., 1964, 29, 2420.’
H. A. Walens, R. P. Koob, W. C. Ault, and G. Maerker, J. Amer. Oil Chemists’ Soc., 1965, 42, 126.
U7. Baker, J. B. Harborne, A, J. Price, and A. Rutt, J. Chem, Soc., 1954, 2042.
9.5. ОКСОКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
Дж. M. Браун (University of Oxford)
Химия оксокарбоновых кислот имеет удобную классификацию, связанную с взаимным расположением двух карбонильных групп оксо- и карбоксильной функции. В разд. 9.5.1 по 9.5.5 будут рассмотрены отдельно именно те аспекты синтеза и реакций оксокарбоновых кислот, которые зависят от этого расположения. Некоторые общие аспекты химии оксокарбоновых кислот, и особенно физико-химические аспекты все типов оксокарбоновых кислот и сложных эфиров, будут обсуждены в разд. 9.5.6.
МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ХИМИЯа-ОКСОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ЭФИРОВ
Методы получения*
Современные методы синтеза а-оксокарбоновых кислот представлены на схемах (1) —(11). Реактив Корп-Зеебаха — наиболее универсальный ациланионный эквивалент (схемы (1), (2)} [2, 3],
См. [1].
который можно алкилировать; можно также для введения карбо ксильной группы на удобной стадии синтеза обрабатывать сопоя женный анион интермедиата этилхлорформиатом. Для разложени конечных дпзамещенных днтпанов удобно применять обработку АДбромсукциннмидом в водном ацетоне. Альтернативный подход общность которого еще точно не известна, заключается в исполь зовании изооктнлизоцианида (1), который реагирует с алкиллитиевыми соединениями, приводя к а-иминолитиевому производному [4]. Это производное можно затем карбоксилировать и получающийся изооктилимин гидролизовать разбавленной кислотой {схема (3)}. Недавние исследования ациланионных эквивалентов [51 позволяют предположить, что станут доступными и другие синтетические подходы этого типа.
CO2EtСГ CH2PhCO2EtСГ CH2PhCO2Et ciCH2PhCO2Et ciCH2Ph№Н,ДМФА№Н,ДМФА/ 'CC^Et/ 'CC^EtКОН, 20 °C;Н2О. 100 °C; разб. НС1КОН, 20 °C;Н2О. 100 °C; разб. НС130% Н2Ог, Na2WO4;30% Н2Ог, Na2WO4;(5)(6)(5)(6)
CO2Et
СГ CH2Ph
CO2Et
СГ CH2Ph
CO2Et ciCH2Ph
CO2Et ciCH2Ph
№Н,ДМФА
№Н,ДМФА
/ 'CC^Et
/ 'CC^Et
КОН, 20 °C;
Н2О. 100 °C; разб. НС1
КОН, 20 °C;
Н2О. 100 °C; разб. НС1
30% Н2Ог, Na2WO4;
30% Н2Ог, Na2WO4;
(5)
(6)
(5)
(6)
Среди окислительных методов получения {схемы (4) — (6)} 16—8] особенно интересны основанные на реакции Риттера для иианогидринов (схема (7)}, так как здесь удается избежать кон-
трет-Duun_
(PhCH2)2CHCHOH —H2SO;->- (PhCH2)2CHCHOH д^Г
CNCONHCMe3
—> (PhCH2)2CHC((7)
XCO2H
NOHО
курентного отщепления воды или цианида водорода [9]. Первоначально образующийся трет-бутиламид далее окисляется и гидролизуется с высоким выходом. Енолятные анионы сложных эфиров могут реагировать с этилнитритом [10], давая соответствующие оксимы, которые после обработки формальдегидом в присутствии HCI можно превратить в сложные эфиры а-оксокислот {схема (8)}.
При конденсации этилового эфира ЛДУ-диметилглицина с бензальдегидом получается аддукт, который перегруппировывается с гидридным переносом, давая сложный эфир а-оксокислоты {схема (9)}, по-видимому через промежуточный карбениевый ион (2) [11]. Дианион пировиноградной кислоты можно генерировать in situ в растворе и связывать его с подходящим альдегидом [12] {схема (10)}. р.у-Ненасыщекную а-оксокислоту, которая получается в результате этой реакции, можно избирательно восстановить борогидридом калия. Конденсация сложных эфиров с диме- тилсульфинил-анионом по Кори приводит к Р-оксосульфоксиду, который при обработке кислотой перегруппировывается, возможно через (3), с образованием промежуточного продукта; последний в присутствии каталитических количеств ацетата меди (II) легко окисляется до а-оксокислоты [13] {схема (11)}.
9.5.1.2. Реакции9.5.1.2. Реакции(И)(И)
9.5.1.2. Реакции
9.5.1.2. Реакции
(И)
(И)
а-Оксокислоты выступают в качестве интермедиатов зависимого от пиридоксаля биосинтеза аминокислот. Последовательность реакций {схема (12)} состоит в конденсации а-карбонильной группы с первичной аминогруппой пиридоксаля, последующем стереоспецифическом ферментативном переносе протона и гидролизе образующегося имина [14]. Можно имитировать стереоспецифический 1,3-протонный перенос в таком амине, как (4), с помощью простого основного катализа [15], однако более близкие модели ферментативного процесса, по-видимому, недоступны. Наиболее эффективное превращение оксокислота — аминокислота включает много стадий {схема (13)}, где асимметрический имин сначала восстанавливается, а затем вновь окисляется. По этой методике преобладание одного энантиомера может достигать 87% [16].
Присоединение реактивов Гриньяра к сложным эфирам а-оксо- кислот протекает избирательно по карбонильной группе. Сравнимую селективность демонстрируют и гидридные восстановители. Если боковая цепь сложного эфира хиральна, эти реакции могут протекать с индуцированием асимметрии; механизм процесса интенсивно изучался [17]. Реакции сложных эфиров (5), (6) и (7) с метилмагнийиодидом типичны и приводят соответственно к избытку 48% S-, 23% R- и 71% /^-энантиомера в образующемся атролактиловом сложном эфире. Эти и другие результаты объясняют с использованием модели (8), которая предполагает вытянутую трансоидную геометрию реагирующего сложного эфира. В большинстве изученных систем асимметрическая индукция довольно мала, однако достаточный набор примеров превращения бензоилформиат-> атролактат позволяет использовать эту реакцию для определения абсолютной конфигурации хиральных спиртов.
Сложные эфиры а-оксокислот могут восстанавливаться N-ал- килникотинампдами в присутствии перхлората магния [18] с образованием соответствующих СЛОЖНЫХ эфиров ОС-ГИДрОКСИКИСЛОт И хотя асимметрический центр достаточно удален от места реакции, тем не менее при восстановлении этилбензоилформиата амидом (9) получается 19% преобладания /?-энантиомера этилового эфира миндальной кислоты. Механизм введения асимметрии точно не установлен, однако он может включать координацию иона магния двумя карбонильными группами в переходном состоянии, необходимом для гидридного переноса. Сходным образом эфир Ганча (10) [19] подходит для введения асимметрии при катализируемом ионами цинка восстановлении этилпирувата или бензоилфор- миата (в виде аддукта реакции Реформатского из метилбромаце- тата и цинка). Весьма многообещающим альтернативным методом восстановления сложных эфиров а-оксокислот является каталитическое асимметрическое гидроксилирование кетонов в присутствии лиганда (11) и циклоокта-1,5-диенродий(1) хлорида. С помощью этого метода пропилпируват превращали в пропил-(S)-лактат с оптической чистотой 75% [20].
(10)к=(-)-ментил(10)к=(-)-ментил
(10)к=(-)-ментил
(10)к=(-)-ментил
Гидратация метилпирувата и производных пировиноградной кислоты по сравнению с превращением простых карбонильных соединений термодинамически более предпочтительна. Равновесие исследовано методом 17О-ЯМР и показано, что константа диссоциации К для гидратов составляет 0,32 для метилпирувата, 0,42 для пировиноградной кислоты и 18,5 для пируват-аниона [21]. Эти значения можно сравнить со значениями К, равными 500 для ацетона и 0,7 для ацетальдегида. Гидратация катализируется НзОл основаниями и бычьей карбоангидразой [22].
Термолиз метилпирувата в газовой фазе при 440 °C дает 90 /о метилацетата [23], хотя термолиз аллил- и бензилпируватов приводят к продуктам, образующимся при рекомбинации радикалов. В одном из классических примеров [24] применения метки с для выяснения механизма реакций Калвин и Леммон показали что (12) декарбонилируется при высоких температурах с выбро сом немеченого оксида углерода и с образованием 14С-меченного этилацетата. Декарбонилирование катализируется в кипящем то луоле комплексами родия (I) [25]. Использование этой резкий декарбонилирования в синтезе сложных эфиров производных м
(CO2Et)2 + /СНХ(CO2Et)2 + /СНХNaOEtNaOEt\cOCO2Et/ ^COzEt\cOCO2Et/ ^COzEtппмовой кислоты и [3-оксокислот с помощью последовательностиреакций, изображенных на схеме (14), описано в другом месте.
(CO2Et)2 + /СНХ
(CO2Et)2 + /СНХ
NaOEt
NaOEt
\cOCO2Et/ ^COzEt
\cOCO2Et/ ^COzEt
О OEt
X = COR или CO2R
О (12)
МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ХИМИЯр-ОКСОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ЭФИРОВ
Методы получения [1]
Классическим методом получения сложных эфиров [3-оксокарбоновых кислот является сложноэфирная конденсация Кляйзена; в простейшем случае для этиловых эфиров неразветвленных кислот примененные условия мало отличались от условий, опубликованных Гейтером в 1863 г. [26]. При использовании эквивалентных количеств натрия реакция по существу необратима [27], так как рКа эфира [3-оксокислоты около 10; для этанола рКа равно 16 [схема (15)]. а,а-Дизамещенные сложные эфиры в присутствии этилата натрия в этаноле не вступают в конденсацию Кляйзена, так как в продукте реакции нет кислых атомов водорода в а-поло- жении по отношению к сложноэфирной группе. Однако поскольку кетоны на 4—5 единиц р/< сильнее как кислоты, чем сложные эфиры, то необратимую реакцию можно провести [28], применив достаточно сильное основание (схема (16)} с тем, чтобы начальный продукт превращался в енолят-ион, понижая таким образом свою свободную энергию.
NaOEt, EtOH
Ph3C~ Na+, Et2O
Циклизация a,co-сложных диэфиров по Дикману [29] — важный метод получения сложных эфиров пяти- и шестичленных циклических оксокислот (схема (17)}, однако в других случаях эта реакция редко применима. Подобная циклизация может быть серьезной конкурентной реакцией ацилоиновой конденсации диэфиров адипиновой и пробковой кислот в том случае, если не
удалять этилат-анионы, образующиеся в ходе реакции связыванием с триметилхлорспланом [30]. Безрезультатным оказалось применение алкоксидных реагентов в синтезе гомокубанона {схема (18)}, однако использование диметилсульфинилнатряя в диметилсульфоксиде решило проблему [31].
EtO2CEtO2CCO2EtCO2EtNa, следы Et ОН ,С7 Hg",vАс ОНNa, следы Et ОН ,С7 Hg",vАс ОНNaCH2SOMe vMe2SO, 0°СNaCH2SOMe vMe2SO, 0°ССО2МеСО2Ме.СО2МеСО2Ме.(17)(17)
EtO2C
EtO2C
CO2Et
CO2Et
Na, следы Et ОН ,С7 Hg",v
Ас ОН
Na, следы Et ОН ,С7 Hg",v
Ас ОН
NaCH2SOMe v
Me2SO, 0°С
NaCH2SOMe v
Me2SO, 0°С
СО2Ме
СО2Ме.
СО2Ме
СО2Ме.
(17)
(17)
Несимметричные сложные эфиры р-оксокислот можно получать перекрестной реакцией Кляйзена, или, что более эффективно, по аналогичным реакциям различной реакционной способности двух компонент. Схема (19) иллюстрирует использование фосфорана [32] для синтеза эфиров оксокислот; применение силиловых эфиров енолов сл.ожных эфиров представлено [33] на схеме (20). Последний метод, по-видимому, особенно пригоден для получения с высоким выходом несимметричных соединений.
Карбоксилирование енолятов кетонов [34] {схема (21)}, а также работы [35], в которых енолят-анион генерировали восстанов- лёнием аф-ненасыщенного кетона металлом в жидком аммиаке {схема (22)}, могут быть эффективными путями синтеза (3-оксокислот.
(19)(19)(20)(20)
(19)
(19)
(20)
(20)
припри
при
при
Диметилкарбонат магния (реагент Стайлса), получаемый карбонизации метилата магния в диметилформамиде, служит мягким и эффективным реагентом для карбоксилирования кетонов {схема (23)}.. Реакционную смесь нагревают до 120°С, метанол удаляют перегонкой [36]. Обратимо генерируемые еноляты него нов в присутствии дпэтилкарбоната {схема (24)} [37] или диэш оксалата {схема (25)} [38] с высоким выходом образуют продукт конденсации. В последнем случае термическое декарбонилирован! приводит к сложному эфиру (3-оксокислоты (см. разд. 9.5.1- /•
Енамины легко реагируют с этилхлорформиатом {схема (26)} 139] Хотя эфиры енолов по отношению к слабым углеродным электрофилам не реакционноспособны, их триметилсилильные аналоги [40] в жестких условиях конденсируются с фепилизоцианатом, открывая путь к р'-оксо-М-фениламидам {схема (27)}.Енамины легко реагируют с этилхлорформиатом {схема (26)} 139] Хотя эфиры енолов по отношению к слабым углеродным электрофилам не реакционноспособны, их триметилсилильные аналоги [40] в жестких условиях конденсируются с фепилизоцианатом, открывая путь к р'-оксо-М-фениламидам {схема (27)}.Димеры кетенов гидролизом илиДимеры кетенов гидролизом или
Енамины легко реагируют с этилхлорформиатом {схема (26)} 139] Хотя эфиры енолов по отношению к слабым углеродным электрофилам не реакционноспособны, их триметилсилильные аналоги [40] в жестких условиях конденсируются с фепилизоцианатом, открывая путь к р'-оксо-М-фениламидам {схема (27)}.
Енамины легко реагируют с этилхлорформиатом {схема (26)} 139] Хотя эфиры енолов по отношению к слабым углеродным электрофилам не реакционноспособны, их триметилсилильные аналоги [40] в жестких условиях конденсируются с фепилизоцианатом, открывая путь к р'-оксо-М-фениламидам {схема (27)}.
Димеры кетенов гидролизом или
Димеры кетенов гидролизом или
титГп Ягидролизом или алкоголизом можно превра-
Р"°КСОКИСЛОТЫ или их Сложнь1е эфиры. Например, напря- метИп™тПр°ИЗВ0Д^ Диклобутандиона, полученное из димера диена, в мягких условиях расщепляется по Галлеру —
Бауэру {схема (28)} [41]. Хлорсульфонилизоцианат можно соединить к ацетиленам с образованием эффективного источник эчектрофила 0 = 0—X, что служит прямым методом получения [42] сложных эфиров р-оксокислот в метаноле {схема (29)}
СО2МеСО2МеCISO2NCO;XМеОН \/\(29)CISO2NCO;XМеОН \/\(29)
СО2Ме
СО2Ме
CISO2NCO;X
МеОН \/\(29)
CISO2NCO;X
МеОН \/\(29)
Реакции
Количественные аспекты амбидентной реакционной способности сложных эфиров р-оксокислот будут обсуждены в конце этой главы (см. разд. 9.5.6.2). В то время как С-алкилированные продукты с хорошим выходом обычно получают из незатрудненных первичных галогенидов, реакции вторичных галогенидов могут сопровождаться элиминированием, а в случае третичных галогенидов элиминирование становится основной реакцией. В подобных случаях предпочтительным становится взаимодействие енола (скорее, чем енолят-аниона) с карбениевым ионом, или с соединениями, аналогичными карбениевым ионам. Обработка этилацетоаиетата трет- бутилбромидом и перхлоратом серебра в нитрометане дает производное (13) с выходом 68% [43]. Этот же сложный эфир реагирует с изопропанолом в присутствии BF3 с образованием С-изо- пропилы-юго производного с выходом 67%; возможный механизм показан в (14).
Iн114)Iн114)
Iн
114)
Iн
114)
В достаточно жестких условиях из мстил ацетоацетата мо получить а,а'-дианион [44]. При использовании одного экви лента алкилирующего агента происходит селективное а'-алк рование, например использование в качестве алкилирую^ агента хлорметилэтилового эфира дает (15). Заметное а-алк рование происходит лишь в случае бифункциональных алкилир
шпх агентов. Например, 1,3-дибромпропан реагирует с дианибиом, образуя производное циклогексанона (16). Моноанионы сложных эфиров р-оксокислот реагируют с углеродными нуклеофилами селективно по сложноэфирной группе [45]. Так, при последовательной обработке сложного эфира оксокислоты (16) гидридом натрия в тетрагидрофуране и двумя эквивалентами метиллития, получается дион (17).
ООНО О
(15)
(16)(17)
Гидролиз а-алкилированного сложного эфира [3-оксокислоты может приводить к замещенному кетону или к замещенной кислоте. Первый получают при гидролизе сложного эфира и декарбоксилировании, а вторую — в результате первоначальной нуклеофильной атаки на кетонную карбонильную группу и последующей фрагментации. Классическая методика получения кетонов состоит в обработке холодной разбавленной щелочью и декарбоксилировании in situ в результате нагрева или последующего подкисления. Производные кислоты получают реакцией с горячей концентрированной щелочью в спиртовом растворе. Оптимальные условия варьируются в зависимости от конкретного соединения. Так (18) дает при реакции с NaOH при 100°С производное адипиновой кислоты (19) с выходом 90%; обработка 48% НВг [46] соединения (20) ведет к циклопентанону (21), выход 80%.
СО2Н .
(18)(19)(20)(21)
Эти реакции довольно капризны, поэтому предпринято много попыток проконтролировать направление расщепления более точно. Расщепление по Майервсйну [47] состоит в нагревании сложного эфира с водой под давлением, или в случае более реакционноспособных соединений — в перегонке с паром. Сложные эфиры оксокислот (22), (23) и (24) дают соответственно при 240; 130 и 100 С кетоны в результате гидролиза и декарбоксилирования. Бензиловые сложные эфиры можно получать путем переэтерификации [48]; их далее можно расщеплять гидрогенолизом над палладием в кипящем этилацетате. В этих условиях сложный эфир (25) дает непосредственно кетон (26), так как декарбоксилирование промежуточного продукта происходит достаточно быстро, трет-Бутпло- вые сложные эфиры, такие как (27), можно расщеплять в весьма
мягких кислых условиях [49]. В этом случае последовательность реакций включает получение трет-бутилацетоацетата, его алкилирование и расщепление кислотой. '
Реакционноспособные сложные эфиры, такие как «-нитрофенилацетоацетат [50] могут гидролизоваться по механизму Е\сЬ, что определено по отсутствию зависимости скорости реакции от концентрации анилина при образовании ацетоацетанилида в водном буферном растворе. Ацилкетеновый интермедиат (28), вовлеченный в этот процесс, образуется при гидролизе S-ацетоацетилкофермента А (29); этим может объясняться его биологическая значимость [51].
S— СоАS— СоА(31)(31)
S— СоА
S— СоА
(31)
(31)
Р-Альдолактоны претерпевают катализируемую кислотой перегруппировку [52], приводя, например в случае (31), после обработки НС1 в метаноле к (32) через образование ациклическое интермедиата (33). Эта последовательность реакций использован в элегантном синтезе индольного алкалоида аймалицина (30) р J-
Енолят-анионы сложных эфиров р-оксокислот взаимодейству с координированными олефинами, давая таким образом альтерн 206
„ Аппэлвапия углепод-углеродной связи при использова- циклооктадкеп-1,5-пал- ладийдихлорид превращается в функциональное циклооктеновое производное {схема (30)}.
9.5.3. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ХИМИЯ у-ОКСОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ЭФИРОВ9.5.3. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ХИМИЯ у-ОКСОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ЭФИРОВ
9.5.3. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ХИМИЯ у-ОКСОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ЭФИРОВ
9.5.3. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ХИМИЯ у-ОКСОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ЭФИРОВ
Методы получения
Вообще говоря, 1,4-дикарбонильные соединения труднее получить, чем 1,3- (прямая конденсация) или 1,5- (присоединение по Михаэлю) дикарбонильные соединения; это видно из относительно небольшого числа разработанных синтетических подходов к производным у-оксокислот. Кислотная функция может быть введена реакцией Манниха [55] с последующим получением четвертичного амина, замещением цианогруппой и гидролизом {схема (31)}. Енамины реагируют со сложными эфирами а-бромкислот, образуя соответетвующий замещенный енамин, который можно избирательно гидролизовать [56] с сохранением сложноэфирной функции {схема (32)}. Аналогична по своему принципу реакция илида а-оксопиридиния со сложным эфиром а-бромкарбоновой кислоты. В этом случае [57] получающуюся пиридиниевую соль восстанавливают цинком в уксусной кислоте {схема (33)}. Эквиваленты ацил-анионов сопряженно присоединяются к сложным эфирам аф-ненасыщенных кислот. В качестве примера на схеме (34) приведена реакция, где карбонильная группа активирована и представлена в виде цианогидрина [58]. Альтернативно, ионы цианида и тиазолия можно применять в качестве катализаторов реакции альдегидов (ароматических) со сложными эфирами ненасыщенных кислот; таким путем осуществлено значительное число превращении. а схеме (35) показано применение алкилиденянтарной кислоты для синтеза у-оксокислот [59]
-ОКСОКИСЛОТ
Хорошими предшественниками сложных эфиров ^тИлеНйда к являются ацетилены. Присоединение терминального а эфИру, ко- этилбромацетату приводит к |3,у-иноатному слоЖНОМУокСоКйсЛОту торый можно гидратировать до сложного эфира у пр,1В°' {схема (36)) [60]. Последняя реакция региоспецифи ^ эф- дит к сложным эфирам у-оксокислот, большей чавть^нОд группов’ фекта дестабилизации карбениевого иона сложноэфир^вязИ с блв‘ который способствует протонированию ацетиленовой ^^^ триаЛ' жайшей к сложноэфирной группе стороны. ®заим0Длиду, которУ1' килборанов [61] с этнлдиазоацетатом приводит к 11
без дополнительной очистки перегруппировывается с миграцией одной алкинильной группы. Протонолиз образующегося борана проводят обычным образом, и полученный иноатный сложный эфир гидратируют {схема (37)} аналогично описанному выше методу {см. схему (36)}. Более сложный подход гидроборирования Пел- тера и сотр. [62] {схема (38)} включает реакцию аниона алкилбо- роната с бромуксусным эфиром. Превуалирующим путем является нуклеофильная атака по |3-углероду; промежуточный илид претерпевает алкильную миграцию, как показано на схеме. Окисление образующегося винилборана пероксидом водорода дает целевой сложный эфир оксокислоты с высоким суммарным выходом.
ОHgSO4, H2SO4II~ \CO2Et тон, н2о(36)ООHgSO4, H2SO4II~ \CO2Et тон, н2о(36)О
О
HgSO4, H2SO4II
~ \CO2Et тон, н2о(36)
О
О
HgSO4, H2SO4II
~ \CO2Et тон, н2о(36)
О
Катализируемое металлами карбонилирование иногда дает удобный путь синтеза циклических у-оксокислот {схема (39)} путем последовательного внедрения и гидролиза ацилметаллического промежуточного продукта [63].
СО, МеОН, 150 "С, ЮООатм;СО, МеОН, 150 "С, ЮООатм;(Bu3P)2Pdi2(Bu3P)2Pdi2(39)(39)
СО, МеОН, 150 "С, ЮООатм;
СО, МеОН, 150 "С, ЮООатм;
(Bu3P)2Pdi2
(Bu3P)2Pdi2
(39)
(39)
^Н2СО2Ме
Реакции
При дегидратации у-оксокислот образуются ненасыщенные лактоны [64]. Реакция может протекать без добавляемого катализатора, и, например, кипячение оксокислоты (34) в толуоле с водяным сепаратором Дина — Старка приводит с высоким выходом к (35). В присутствии кислого катализатора могут происходить
перегруппировки. Например, оксокислота (36) в присутствии лифосфорной кислоты перегруппировывается в продукт (37) и По' стадию алкильной миграции промежуточного катиона (38). 6рез
Ароматические у-оксоки,слоты получают реакцией Фриделя — Крафтса янтарного ангидрида или его производных с аренами [65]. Получающиеся соединения служат важными интермедиатами в реакциях аннелирования {например, по схеме (40)}. Карбазол избирательно ацилируется в положение 3 [66]; диацилирование приводит к 3,6-производному. Восстановление по Клеменсену с последующей циклизацией в 80%-ной серной кислоте и ароматизацией дает лишь одно дибензопроизводное, вероятно в силу стерических затруднений, препятствующих образованию 3,4; 5,6-изомера и на стадии внутримолекулярного ацилирования.
Zn, HCI; > 80% H2SO4:Pd, Н2Zn, HCI; > 80% H2SO4:Pd, Н2(40)(40)
Zn, HCI; > 80% H2SO4:
Pd, Н2
Zn, HCI; > 80% H2SO4:
Pd, Н2
(40)
(40)
МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ХИМИЯ6-ОКСОКАРБОНОВЫХ кислот и их ЭФИРОВ
анио»°ванио»°венолят-а- в мягких }енолят-а- в мягких }Методы получения
анио»°в
анио»°в
енолят-а- в мягких }
енолят-а- в мягких }
Сопряженное присоединение стабилизованных к сложным эфирам непредельных кислот протекает
вия.х необратимо, как показано на схемах (41) [67] и (42) [68]. При использовании в качестве карбанионной компоненты сложного эфира оксокислоты а-сложноэфирную группировку можно избирательно отщепить кислотным гидролизом. Аналогично взаимодействуют со сложными эфирами непредельных кислот енамины [69] (схема (43)}. Вначале образуется напряженный дизамещен- ный циклобутан, который при кислотном гидролизе претерпевает раскрытие цикла в результате фрагментации, как показано в (39). Региоселективность этой реакции в случае енаминов, полученных из а-замещенных кетонов, зависит от растворителя. По-видимому, два замещенных енамина находятся в быстром, по сравнению со скоростью реакции конденсации, равновесии, и пропорции конечных веществ отражают их индивидуальные концентрации и константы скорости реакции с этилакрилатом. Четвертичное соединение образуется в значительной степени лишь в диоксане, когда оно составляет 35% продукта (схема (44)} [70].
Часто используют присоединение стабилизованных анионов, полученных из эфиров малоновой кислоты, к ненасыщенным альдегидам и кетонам [71, 72] (схемы (45), (46)}. В последнем примере продукт был далее использован в полном синтезе метилжас- моната [72].
Стабилизованный бензотропон (40) требует более жестких условий для присоединения аниона диэтилмалоната, однако реакция может проходить [73] с хорошим выходом (схема (47)}. Ненасыщенные сложные эфиры 6-оксокислот можно получать сопряженным присоединением малонат-аниона к |3-галоген-а,|3-ненасы- щенным кетонам [74] (схема (48)}
первоначального присоединения М0Жст
Циклизация ПР^У«^ ^ схеме (49). Простои адденд Ми- происходить, как показ4.гидроксИцнклопентен-2-она (41), По
хаэля можно полу игьОлнруемый продукт присоединения
скольку кинетически к ^дроксильный и алкильный замести- имеет ^^-рзсположилактонастереохимически невыгодно
тели, и поэтому обра3 нных колец) {путь (а) на(49))
(трпнс-раскрытие пятеакцииприсоединение обратимо, и
В более жестких Усл°щРя чаСтьцис-изомера, который обра-
поэтому образуется нен0М счетеосновной продукт {путь (б)
зует лактон даваЛ 8продукта начального сопряженного
Х°(£'еТ(50" ^Кл”ЙЗта <™Ма (51>>[77].Х°(£'еТ(50" ^Кл”ЙЗта <™Ма (51>>[77].на схеме (49)).е ппОходить при альдольной реакции
Х°(£'еТ(50" ^Кл”ЙЗта <™Ма (51>>
[77].
Х°(£'еТ(50" ^Кл”ЙЗта <™Ма (51>>
[77].
ОСНОВНОЙ
минорный
(44*1
CH2(CO2Bt)2
MeONa, МеОН
/\^\с1 + EtOMgCH(CO2Et)2 -^> /^^^СЩСОзЕ!^ (48)
CO2Et
Если в присоединении по Михаэлю применять оптически активное основание, то получается оптически активный продукт. Это может быть результатом стереоселективного депротонирования хирального сложного эфира оксокислоты или проистекать в силу предпочтительного ионного взаимодействия (взаимодействие ионных пар) аммониевого иона и одной диастереотопной стороны иона енолята сложного эфира оксокислоты. Пример [78] такого асимметрического присоединения приведен на схеме (52).
Гидролитическое раскрытие цикла циклогександионов-1,3 приводит к 6-оксокислотам {схема (53)} [79]. Существует и много дру! их путей, ведущих к подобным соединениям, включая окисление циклических предшественников. Например, г{«с-гидроксилиро- вание 1-метилциклобутена и окисление образовавшегося диола перманганатом приводит [80] к 4-оксопентановой кислоте {схема (54)}. При жестком окислении третичных циклопентанолов получают 6-оксокислоты. Пример, представленный на схеме (55), иллюстрирует удобный путь, ведущий к орто-диалкплированным аренам [81]. Окисление циклопентанонов, например туйона (42) перманганатом, проходящее, по-видимому, через образование
енола, приводит к соответствующей оксокислоте {схема (56)} [82]. Эпоксидирование циклических сопряженных кетоиов можно проводить пероксидом водорода в щелочной среде. В более жест
ких условиях проходит расщепление эпоксидного цикла в результате атаки гидроксида (или гидропероксида?) на карбонильную группу; примеры подобных реакций приведены на схемах (57) [83] и (58) [84].
^намины региоселективно присоединяются к ненасыщенно карбонильным соединениям; образующиеся циклобутены в ки 214
ИЛИ основных условиях легко гидролизуются [85] {схема (59)}. Новый асимметрический центр образуется на последней стадии; стереохимический ход реакции зависит от того, применялась ли для гидролиза кислота или щелочь. Механизм кислотного катализа требует медленного протонирования по углероду с наименее стерически затрудненной стороны, последующего гидролиза енам- мониевого иона и расщепления образующегося дикетона. В случае основания промежуточный продукт ретроциклоприсоединения захватывается, и свободное вращение на стадии еноламида вызывает обращение стереохимии протонирования.
Реакции
Одновременное присутствие удобно расположенных карбонильных групп разной реакционной способности делает сложные эфиры б-оксокислот важными синтетическими интермедиатами. Вот несколько примеров из химии природных соединений. Так, промежуточный сложный эфир б-оксокислоты, представленный на схеме (46) [72], — ключевое вещество в синтезе метилжасмоната. Элегантное расширение цикла в реакции Эшенмозера и сотр. [86], приводящее к синтезу (±)-мускона, требует классического присоединения по Михаэлю к этоксикарбонилциклододеканону для генерации предшественника бициклического интермедиата {схема (60)}. Циклизацию проводят восстановлением борогидридом натрия с последующей обработкой полученного сложного эфира 6-гидроксикислоты полифосфорной кислотой.
Важным синтетическим интермедиатом является легко получаемый ненасыщенный бифункциональный сложный эфир Хаге- манна (43). Это соединение можно алкилировать в основной среде, хотя получающийся при этом амбидентный карбанион может реагировать как по а-, так и у-положениям. Например, при алкилировании изопропилбромидом в присутствии этилата натрия получают как (44), так и (45) [87]. Карбонильную группу в (43) можно защитить кетализацией. Эта реакция (но не тиокетализация)
ИС-ИС-ствующее в сложном эфире Хагеманна, последовательно ляется с помощью окисления и становится значительной углеродного скелета вермикулина (48). °Иствующее в сложном эфире Хагеманна, последовательно ляется с помощью окисления и становится значительной углеродного скелета вермикулина (48). °И(48).(48).ОО
ИС-
ИС-
ствующее в сложном эфире Хагеманна, последовательно ляется с помощью окисления и становится значительной углеродного скелета вермикулина (48). °И
ствующее в сложном эфире Хагеманна, последовательно ляется с помощью окисления и становится значительной углеродного скелета вермикулина (48). °И
(48).
(48).
О
О
сдвигает двойную связь, вызывая ее сопряжение со эфирной группой [88]. В полном синтезе прогестерона Сло%но сону продукт (46), являющийся предшественником (47^°^^^°"' пользован как компонент кольца A.v был
Цитотоксичный макролид вермикулин (48) получет ного эфира Хагеманна (43) через диенол ацетат (49? Т СЛод" образуется непосредственно из (43) [89]} и далее поевп Т°Рый в интермедиат (50). Циклогексановое кольцо, изначала пр^ Расщёп. частью
EtO? н (43)EtO? н (43)
EtO? н (43)
EtO? н (43)
(48)
МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ХИМИЯе-ОКСОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, ИХ ЭФИРОВИ ВЫСШИХ ГОМОЛОГОВ
Методы получения *
Методы получения высших оксокарбоновых кислот и их производных аналогичны методам, описанным в предыдущих разделах. Взаимодействие енамина {схема (61)} с метил-3-бромкротонатом протекает по механизму S^2, а не по альтернативному S^2,-пyти, и приводит к ненасыщенному продукту, гидрирование которого [90] дает сложный эфир е-оксокислоты.
Поскольку часто используются окислительные методы, следует отметить применение эфира дициклогексил-18-краун-6 для солюбилизации перманганата калия в бензоле. Получаемый раствор хорошо окисляет олефины, например расщепляет бицикл в пинене [91] {схема (62)}. Окислительного расщепления циклических кетонов и спиртов можно достичь действием хромового ангидрида в уксусной кислоте [92] {схема (63)} или фрагментацией а-гидропероксида, получающегося при захвате енолят-аниона кислородом. В более жестких условиях можно расщепить оба кольца декалона-1 [93] {схема (64)}. Окисление по Байеру — Виллигеру бицикло[3.2.1]октанона-2 лг-хлорпербензойной кислотой с последующим раскрытием лактонного цикла метанолом и окислением хромовым ангидридом использовано как путь к сложному эфиру е-оксокислоты {схема (65)} [94].
(61)(61)
(61)
(61)
ВииилоговИ^ПрРасщ?пВл^ на «емс (66) ШР .П f^lT Т 1 . овТх^бТп р'^^^ВииилоговИ^ПрРасщ?пВл^ на «емс (66) ШР .П f^lT Т 1 . овТх^бТп р'^^^
ВииилоговИ^ПрРасщ?пВл^ на «емс (66) ШР .П f^lT Т 1 . овТх^бТп р'^^^
ВииилоговИ^ПрРасщ?пВл^ на «емс (66) ШР .П f^lT Т 1 . овТх^бТп р'^^^
, является по, является пощелочим, РасЩеплением 6'°°ь является по существу
, является по
, является по
та динятпУ-Л°Виях l95L Примри ТОнов^ она протекает в мягких в кетон в пИТеТракарбонилферрятяИе металлорганического реаген- нуклеоАп ^тетвии сложно^*73’ позволяет превратить бромид Реагент замеш±РН°Й ГРУППЫ № Этот высоко
сида С П0СЛеДУЮщей Галоген в результате обычной Д3 углеРОда. Добавленный иг Р°И ^“с*лигаидной миграцией ок-
218Дэтан улавливает ацнлтетракарбо-
нилферрат(—1) интермедиат; кетонный продукт образуется при последующем синхронном отщеплении лиганда {схема (67)}.
NagFefCOHNagFefCOHNMeNMeООоо(67)(67)О
NagFefCOH
NagFefCOH
NMe
NMe
О
О
о
о
(67)
(67)
II
Br^X/X/XoE t
Производные высших оксокислот можно получать расщеплением циклов или селективным подбором функциональных групп. Окисление моноэпоксида циклооктадиена-1,5 диметилсульфоксидом и последующее расщепление ацилоина тетраацетатом свинца приводят к со-кетоальдегиду {схема (68)}, который далее превращают в (51), половой феромон самки хлопковой совки. Успех этого синтеза, возможно, указывает на вероятный общий метод превращения сложного диэфира а,со-дикарбоновой кислоты в сложный эфир а,со-оксокислоты через образование ацилоина и его расщепление.
снсцснсц^-ШСдЩСОдН^-ШСдЩСОдН(68)(68)Me,SO >- воздух, 11О°сMe,SO >- воздух, 11О°сPb(OAcL, EtOH<у.Pb(OAcL, EtOH<у.ОСОМеОСОМе(£)-+ (Z)-(£)-+ (Z)-(51)(51)
снсц
снсц
^-ШСдЩСОдН
^-ШСдЩСОдН
(68)
(68)
Me,SO >- воздух, 11О°с
Me,SO >- воздух, 11О°с
Pb(OAcL, EtOH
<у.
Pb(OAcL, EtOH
<у.
ОСОМе
ОСОМе
(£)-+ (Z)-
(£)-+ (Z)-
(51)
(51)
Пример селективного подбора защитных м соединении с длинной цепью показанПример селективного подбора защитных м соединении с длинной цепью показан
Пример селективного подбора защитных м соединении с длинной цепью показан
Пример селективного подбора защитных м соединении с длинной цепью показан
групп в дикарбониль- на простом синтезе
вещества пчелиной матки [98] (схема (69)}. Кислотную гы можно превратить в присутствии сложноэфирной группы r^* ную обработкой тионилхлоридом и диметилкупратом лити^011" щита кетона в виде диоксолана позволяет ввести ДвойнуюЯ ^’ по соседству со сложноэфирной группой с помощью сульфенИпВязь ния а-аниона и термического элиминирования метилсульфи!- кислоты из соответствующего сульфоксида.v НоМ
Реакции
Катализируемая кислотой циклизация е-оксокислот протека по-видимому, путем электрофильной атаки ацилиевого иона ил’ его эквивалента на енол кетона. Так, (52) реагирует с полифос* форной кислотой в уксусной кислоте при 100 °C, давая (53) [991' В основной среде циклизация может идти по типу конденсации Кляйзена. Синтез перистилана (54) [94] требовал ступенчатого построения периферических пятичленных колец; получение (55) проводилось или по схеме (65), или альтернативным методом включающим присоединение подходящего медьорганического реагента к циклопентен-2-ону. Сложный эфир оксокислоты (55) под действием метилата натрия в метаноле легко циклизуется в (56), однако поскольку реакция легко обратима, наилучший метод выделения этого неустойчивого дикетона состоит в гашении реакционной смеси раствором дигидрофосфата калия.
($4)($4)9.5.6. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА оксокарбоновых кислот9.5.6. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА оксокарбоновых кислот
($4)
($4)
9.5.6. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА оксокарбоновых кислот
9.5.6. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА оксокарбоновых кислот
Кислотность кислорода и углерода;кето-енольная таутомерия
Кислотность оксокарбоновых кислот характеризуется °^^дИ. мыми закономерностями (табл. 9.5.1), и поскольку анион-стаи зующий индуктивный эффект карбонильной группы быстр0 ухает по мере удаления от карбоксильного центра, 5-оксоге вая кислота лишь немного сильнее, чем гексановая.
13,5 о,О4 (в Н2О)13,5 о,О4 (в Н2О)89 (чист.)89 (чист.)
13,5 о,О4 (в Н2О)
13,5 о,О4 (в Н2О)
89 (чист.)
89 (чист.)
Содержание енольной формы сложных эфиров р-оксокислот во многих случаях точно известно (табл. 9.5.1) и может быть определено химическими методами с помощью быстрой реакции енолов
Кислота
Сложные эфиры р-оксокислот
структура
РКа
структура
% енола
Таблица 9.5.1. Некоторые физические свойства оксокарбоновых кислот и сложных эфиров ^-оксокарбоновых кислот [100а(
10,658 (чист.)
0,39 (в Н2О)
12,255 (чист.)
. 0,29 (в Н2О)
12,501 (чист.)
0,17 (в Н2О)
с электрофильными реагентами, такими как бром, или с помощью непосредственных спектроскопических измерений, чаще всего методом ЯМР. В отличие от |3-дикетонов енольная форма ^-оксокис- лот обычно является минорным изомером; исключения наблюдаются лишь для чистых соединений в жидком состоянии с элек- троннооттягивающими сс-заместителями (СРз, CN). Кето-енольное равновесие зависит от растворителя. Например, в чистом этилацетоацетате 8% енола, а в разбавленном циклогексановом растворе — 51%. Поскольку енольная форма менее полярна и более летуча, разделение таутомерной смеси можно осуществлять перегонкой в кварцевой аппаратуре при очень низких давлениях. При перегонке
объема а-алкильных заместителей (смобъема а-алкильных заместителей (смтабл. 9.5.1).табл. 9.5.1).при атмосферном давлении метилацетоацетат дает смесь жащую до 15% (£)-изомера (57), хотя (2)-изомер (58)’с ^ер' родной связью термодинамически более устойчив [100]. ДейСт тельно, ультрафиолетовый импульсный фотолиз равновесной к ВИ' енольной смеси этилацетоацетата в гептане [101] переводит ? бильный (2)-енол в его (£)-изомер, который вновь изомеризует3" в (Z)-форму с периодом полупревращения, равным нескольки” минутам при комнатной температуре. По-видимому, процесс вклю1 чает внутримолекулярный перенос протона с образованием про' межуточного енольного эфира (59), минуя таким образом стабиль". ную кетонную форму. При стабильном облучении, однако, отмечена слабая фотокетонизация (58). Более высокая стабильность (Z)-енола объясняет понижение содержания енольной формы при увеличении стерического объема а-алкильных заместителей (см
объема а-алкильных заместителей (см
объема а-алкильных заместителей (см
табл. 9.5.1).
табл. 9.5.1).
Me О
HO^^QEt
(57)
Алкилирование анионов эфиров р-оксокислот
Перенос протона к а-углеродному атому сложных эфиров р-оксокислот и от него в протонных растворителях протекает медленно; перенос протона к p-карбонильному кислороду и от него — быстро [102]. Тем не менее алкилирование аниона енолята сложного эфира р-оксокислоты алкилгалогенидами проходит преимущественно по атому углерода, хотя более «жесткий» электрофил (имеющий более карбенийионный характер в переходном состоянии по типу Sw2) этилтозилат в диполярных апротонных растворителях [103] приводит преимущественно к О-этилированию. Результаты недавних количественных исследований алкилирован! представлены в табл. 9.5.2 (ДМЭ — диметоксиэтан, остальные с кращения— обычные).
Ион металла и степень вовлечения аниона в образование и ных пар или ионных агрегатов играют важную роль I 1 ( табл. 9.5.2(г)]. Кажущиеся различия в тенденции к О-алкилир ванию при замене Na+ на К+ с различными субстратами не по.^ чили четкого объяснения. В эфирах бензолконденсирован ^ циклических |3-оксокислот возрастание степени О-алкилиров совпадает с увеличением размера цикла. Интересное измененИЛ;ом- гиоселективности при сравнении реакций (60) и (61) с этил пропионатом {см. табл. 9.5.2(е)} может отражать повь!шен11еяИМо- ности заряда на кислороде в соединении (61). Хелатное вз
Таблица 9.5.2. Алкилирование и ацилирование сложных эфиров ^-оксокислот
СпА С- и О-алкилирование. Влияние уходящей группы \101a в]
Анион
11
. RX
Растворитель|
% О-алкили- рования
Na
Etl
ДМЭ
1
Na
EtBr
ДМЭ
2
Na
EtOTs
ДМЭ
13,1
Na
EtSO3F
ДМЭ
17,2
Na
EtSO3CF3
ДМЭ
21,2
° \
К
MeOSO2Me
ГМФТА
61
OEt
К
Mel
ГМФТА
5
К
MeOTs
ГМФТА
89
(б) С-
и О-алкилирование
Влияние растворителя [Idle, г
].
Аннон
М+
RX1
Растворитель
% О-алкили- рования
К
BuCl
Me2CO
10
От
к
BuCl
CH3CN
19
о-
к
BuCl
ДМСО
47
OEt
к
BuCl
51
я
NMe
А
к
MeOSO2Me
Диглим
34
EtO-
А
к
MeOSO2Me
ДМФА
44
о
к
MeOSO2Me
SO2
86
(в)
С- и 0-
алкилирование. Влияние краун-эфира, криптандов и фазового переноса Ц07д]
катализа
Оксоэфир/анион
Основание/М+
RX
Растворитель
% О-алкилн- рования (5/Z)
Bu4N+OH*
PrI
H2O/CH2C12
0
У=о
Bu4N+OH'
ИЗО-PlT
H2O/CH2C12
25
У=о
Na+
EtOTs
ТГФ
9 (0,1)
ОМе
0
/О
Os
о
Na+ J
EtOTs
ТГФ
50(6)
OEt
!4
О
Л
o.
OEt
Ло№ ] W
EtOTs
ТГФ
84(100)
Табл' 9'5'2 ^Родолясениол
(г) С- и О-алкилирование. Влияние иона металла {101а}"
Анион
m+
RX
Растворитель
% °-алкилир0 вания
Etl
ДМЭ
< 1
Cs+
Etl
ДМЭ
2
OEt Bu4N+
Etl
ДМЭ
10,6
Li+
EtOTs
ДМЭ
32
(
Ls+
EtOTs
ДМЭ
37
Bu4N+
EtOTs
ДМЭ
79
(д) Ацилирование этилацетоацетата [101е]
Анион/оксоэфир
М+
RCOX
Растворитель
Соотношение С/О VEm
О ОNa+PhCOClДМЭ99:1 (низкое)
|г _ иEt2O/ГMФTA(2,57)
^Akk(1:1)
°EtNa-MeCOClДМЭ28:72
EtzO/ГМФТА(1,27)
(1:1)
Na+грет-ВиСОС!ДМЭ4:96 (низкое)
Е12О/ГМФТА(5,67)
(1:1)
Na+МеСН=СНСОС1ДМЭ34:66 (низкое)
О ОЕ12О/ГМФТА(11,5)
OEt—MeCOClПиридин(2,3)
( ОМе—МеСО2СОМеПиридин(5,3)
МеС/,Н3О+> чист.(0,05)
Х°"Ч
(е) Алкилирование сложных эфиров циклических ^-оксокислот [Ю1ж]
Анион
М4
RX
Растворитель
% О-алкилн роваиня
Na+К+Na+Na+К+Na+X1ДМСО15дмсо0/Х/ХвгДМСО14X1ДМСО15дмсо0/Х/ХвгДМСО14
Na+
К+
Na+
Na+
К+
Na+
X1
ДМСО
15
дмсо
0
/Х/Хвг
ДМСО
14
X1
ДМСО
15
дмсо
0
/Х/Хвг
ДМСО
14
Табл. 9.5.2. (продолжение)
А ион
RX
Растворитель
% Оалкнли ровання
к+
ХХХХвг
дмсо
0
к+
дмсо
40
О
Na*
Вг
|^J|: ДМФА (5 : 2)
8,6
/^COsEt
^J\/^CO2Et К+
Вг
|^|]:ДМФА (5:2
зз.з
/^CO2Et
О
Na+
Вг
^j] : ДМФА (5 : 2
46,5
X /CO2Et
-/^COsEt
К+
Вг
j^j|: ДМФА (5:2
62,1
/^CO2Et
оCO2Et Na+
X -/
Вг /^CO2Et
^J|: ДМФА (5 : 2
)75,0
к+
Вг
|: ДМФА (5 : 2)85,0
CO2Et
действие, ионной пары становится менее предпочтительным из-за уменьшения углов а и а' экзоциклических связей.
Катализ фазового переноса — важный синтетический метод для анион-электрофильных реакций; он применялся при реакции метилацетоацетата с алкилиодидами. В случае первичных субстратов не обнаружено О-алкилирования, хотя для изопропилиодида это была заметная конкурирующая реакция [см. табл. 9.5^2 (в), примеры (1) и (2)]. В случае всех первичных иодидов найдены ощутимые количества продуктов диалкилирования.
8 Зак. 393 2 25
Декарбоксилирование а- и р-оксокислот
жирных кислот.жирных кислот.Теомолиз а-оксокислот приводит к разнообразным продуктам, катализируют декарбоксилирование. В простейшем таким нуклеофилом может служить цианид-ион, и обрати- обоазование а-цианогидрина (62) приводит к анион-стабили- Хинному состоянию, ускоряющему отщепление диоксида угле- от карбоксилат-иона. Декарбоксилирование, катализируемое п пгновиой среде тиазолиновыми солями, протекает по близкому механизму {схема (70)} [104] и служит моделью тиамин-зависи- мого действия карбоксилазы при биосинтезе
жирных кислот.
жирных кислот.
Первичные и вторичные амины катализируют декарбоксилирование а-оксокислот через образование цвиттер-ионов общей формулы (63). З-Амино-2-оксиндол в 650 раз эффективнее как катализатор, чем этиламин, поскольку в результате таутомерного протонного сдвига в первоначально возникающем имине образуется (64), имеющий низкую энергию декарбоксилирования [104].
Окислительное декарбоксилирование а-оксокислот можно осуществить С помощью фотохимически генерированного 1Д# синглетного кислорода [105]. Вероятный механизм превращения включает первоначальное образование пероксикислоты и ее последующую реакцию со свободной а-оксокислотой {схема (71)}. Промежуточную пероксикислоту не удается выделить в растворе, однако ее присутствие следует из эксперимента, в котором адсорбированная на анионообменной смоле а-оксовалериановая кислота фотоокси тонировалась и затем взаимодействовала с циклогексеном,
Р-Оксокислоты легко декарбоксилируются как по анионному, так и по нейтральному механизму, и поэтому было проведено несколько исследований на чистых соединениях. Поскольку декарбоксилирование бензоилуксусной кислоты в бензоле показывает изотопный эффект (кн/ко = 1,4), то из этого было сделано заключение о механизме через циклический (65) [104]. Стереоэлек- тронные препятствия ингибируют декарбоксилирование. Так, оксокислота (66), декарбоксилирование которой должно приводить к енолу, запрещенному правилом Бредта, стабильна при 250°C [106], в противоположность кислоте (67), которая теряет диоксид углерода при нагревании до 145 °C. В последнем случае промежуточный енол получается из бицикло [3.3.1] нонена-1 (2); соответствующий родоначальный углеводород выделен и охарактеризован [107]. Сложный эфир Меервейна (68) в достаточно жестких условиях может быть полностью гидролизован и декарбоксилирован [108].
Первичные и вторичные, но не третичные амины катализируют Декарбоксилирование Р-оксокислот, причем стадией, определяющей скорость реакции, является образование имина {схема (72)}. Нейтральный иминный интермедиат в 3-105 раз реакционноспособнее, чем нейтральная ацетоуксусная кислота. Катализируемое анилином декарбоксилирование щавелевоуксусной кислоты, по- видимому, является исключением [104], так как химические и
группы ацегруппы ацетоацетата и воды.тоацетата и воды.ОО.0.0PhNH2 О"(69)PhNH2 О"(69)(70) a (R=H) б (R-Me)(70) a (R=H) б (R-Me)кинетические данные указывают на то, что интермедиа водящим к образованию продуктов, служит протон3^’ При' карбиноламин (69). Ферментативное ДекарбоксилированиР°ранный кислот может протекать с промежуточным образованием^ Р‘°Кс°- механизму, в котором кетонная карбонильная группа ИМинапо руется с остатком лизина в активном центре фермента К°НАенси- ванпем р-иминокислоты. В случае ацетоацетат-декап'С °браз°' [109] этот интермедиат можно уловить действием боаоКСИЛазь' натрия, приводящего к необратимому ингибированию Т ГИ^риДа ханпзм включает образование цвиттерионного М-протонипо^ Ме" иминокарбоксилата; обратимое образование имина Дополни3^0™ подтверждено тем фактом, что фермент катализирует обма0 реакцию кислородного атома кетонной карбонильной — ННую
группы аце
группы аце
тоацетата и воды.
тоацетата и воды.
О
О
.0
.0
PhNH2 О"
(69)
PhNH2 О"
(69)
(70) a (R=H) б (R-Me)
(70) a (R=H) б (R-Me)
КИСЛО- эффек- случаеКИСЛО- эффек- случаеДекарбоксилирование производных щавелевоуксусной ты, таких Kaj< (70), ускоряется ионами металлов. Соли М3т тивнее солей М2+, хотя заметный катализ наблюдался и в
КИСЛО- эффек- случае
КИСЛО- эффек- случае
ионов меди [ПО]. Механизм превращения может быть кинетически сложным; добавление аминов или других лигандов может вчиять на скорость реакции. Кинетические исследования [ПО] Си2+-катализируемого декарбоксилирования (70а) допускают три кинетических события: быстрое декарбоксилирование, сопровождаемое енолизацией, протонированис пирувата меди(II) и медленное декарбоксилирование. Добавление таких аминов, как фенантролин, в концентрациях, сравнимых с Си2+-понами, ингибирует стадию’ енолизации, но ускорение декарбоксилирования подавляется образованием биядерных комплексов.
Внутримолекулярный катализ в химии оксокислот
Кинетический анализ скоростей иодирования оксокислот в буферных растворах обнаруживает вклад внутримолекулярных термов /сна и /са~. В случае 5-оксогексановой кислоты оба терма действуют с максимумом эффективности, которая быстро затухает при увеличении п в МеСО(СН2)«СО2Н. Ускоряемый основаниями терм Кд- действует наиболее эффективно при и = 2, 3, 4, и поскольку реакция имеет нулевой порядок по иоду (лимитирующая стадия — перенос протона), это указывает на механизм, подобный показанному в (71), эффективность которого максимальна, когда перенос протона проходит через шестичленное переходное состояние. Это подтверждается тем фактом, что соответствующие сложные эфиры не демонстрируют внутримолекулярного катализа. Ацетоуксусная кислота бромируется значительно быстрее этилацетоацетата, хотя в случае ацетоацетат-аниона не отмечено никакого увеличения скорости. Здесь постулируется, что карбоксильная группа действует как общий кислотный катализатор, активирующий карбонильную группу.
ЛИТЕРАТУРА
L О классических методах синтеза см.: D. St С. Black, G. М. Blackburn, and G. A. R. Johnson, in «Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds», 2nd edn., ed. S. Coffey, Elsevier, Amsterdam, 1965, chapter 16; I. T. Harrison and S. Harrison, «Compendium of Organic Synthetic Methods», Interscience, New York, 1974, vol. 2.
21 T£ Fruc= and F- E- Roberts, J. Org. Chern., 1963, 28, 961; E. J, Corey and B. W. Erickson, ibid., 1971, 36, 3553.
/ w and A' A1 ^ortmann, J. Org. Chern., 1972, 37, 505.
■^ н- Morrison, II, and G. E. Niznik, J. Amer. Chem. Soc„
, 1970 92 6675. ibid ( 1969, gi 77?8
°' n ^choubopf and H. Beckhaus, Angew. Chem. Internat. Edn., 1976, 15, 293;
n c ^eeb“ch and F- Lehr, ibid., 1976, 15, 505.
дL CaEuotU, and P. Zappelli, J. Org. Chem., 1973, 38, 3653.
MУ' °- Салдабол> С. А. Гилдер. Ж. орг. хим., 1972, 8, 2618.
Igarashi and Н. Midorikawa, J. Org. Chem., 1963, 28, 3088.
g J. Anatol and A. Medele, Compt rend, (c), 1971, 272, 1157; Synthetic 538" Bull. Soc. chim. France, 1972, 189.* s, 1971
in R Fischer and T. Wieland, Chem. Ber., 1960, 93, 1387.
L Horner and E. 0. Renth, Annalen, 1967, 703, 37.
CGWermuth, Bull. Soc. chim. France, 1966,1435.
-GARussell and G. J. Mikol, J. Amer. Chem.Soc.,1966,88, 5498
КR.Hanson and I. A. Rose, Accounts Chem.Res.,1975,8,1.
*RDGuthrie, D. A. Jaeger, W. Meister, and D, J. Cram,J.Amer Chem ч
, 93, 5137; D. A. Jaeger and D. J. Cram, ibid., 1971, 93, 5153' 0C'
16 5. Yamada, N. Ikota, and K. Achiwa, Tetrahedron Letters, 1976, 1001 1?' J D. Morrison and H. S. Mosher, «Asymmetric Organic Reactions» prenfir Hall, New Jersey, 1971, p. 64 [Дж Д. Моррисон, Г. Мошер. Асиммето № ские органические реакции. — Пер. с англ. М„ Мир, 1973].‘
У. Ohnishi, М. Kagami, and A. Ohno, J. Amer. Chem. Soc 1975 97 4766.’’ '
K. Nishiyama, N. Baba, J. Oda, and Y. Inouye, J. C. S. Chem. Comm 1976 101.
I. Ojima, T. Kogure, and Y. Nagai, Tetrahedron Letters, 1974, 1889.
P. Greenzaid, Z. Luz, and D. Samuel, J. Amer. Chem. Soc., 1967, 89, 749 H. M. Menzel, Ber., Bunsengesellschaft Phys. Chem., 1974, 78, 89.
Y. Packer, J. E. Meany, and C. Zadorojny, J. Phys. Chem., 1971, 75, 792 Y. Packer, J. E. Meany, and В. C. Davis, Biochemistry, 1974, 13, 1411.
R. Louw and E. C. Kooyman, Rec. Trav. chim., 1967, 86, 1041.
M. Calvin and R. M. Lemmon, J. Amer. Chem. Soc., 1947, 69. 1232.
К Kaneda, H. Azuma, M. Wayaku, and S. Teranishi, Chem. Letters, 1974. 215.
A. Geuther, Jahresbericht uber die Fortschritte der Chemie, 1863, 323; 1865, 302.
C. R. Houser and В. E. Hudson, Jr., Org. Reactions, 1942, 1, 266 [7. P. Хаузер, Б. E. Хадсон. Орг. реакции, сб. 1. — Пер. с англ./Под ред. А. Я. Берлина. М., Издатинлит, 1948, с. 345].
R. Н. Hasek, R. D. Clark, Ё. U. Elam, and R. G. Nations, J. Org. Chem., 1962, 27, 3106.л „
J. P. Schaefer and J. J. Bloomfield, Org. Reactions, 1967, 15, 1; H. 0. House, «Modern Synthetic Reactions», Benjamin, California, 1972, p. 740.
K. Ruhlmann, Synthesis, 1971, 236; J. J. Bloomfield, D. C. Owsley, ana J. M. Nelke, Org. Reactions, 1976, 23, 259.
C. G. Chin, H. W. Cuts, and S. Masamune, Chem. Comm., 1966, 880.
H. J. Bestmann and H. Kolm, Chem. Ber., 1963, 96, 1948.
M. W. Rathke and D. F. Sullivan, Tetrahedron Letters. 1973, 1297.
J. Sicher, F. Sipos, and M. Tichy, Coll. Czech. Chem. Comm., 19b•
T. A. Spencer, T. D. Weaver, R. M. Villarica, R. J. Friary, J. Poster, and M. A. Schwartz, J. Org. Chem., 1968, 33, 712.
M. Stiles, J. Amer. Chem. Soc., 1959, 81, 2598.,47,
A. P. Krapcho, J. Diamanti, C. Cayen, and R. Bingham, Org. Syntn.,
H. R. Snyder, L. A. Brooks, and S. H. Shapiro, Org. Synth. Coll. \ol. 2, 531 [X. Снайдер, Л. Брукс, С. Шапиро. Синтезы орг. препаратов со.
Пер. с англ./Под ред. Б. А. Казанского. М„ Издатинлит, 1949, с. J- ^ j
G. Stork, A. Brizzolara, Н. Landesman, J. Szmuszkovtcz, and К. Amer. Chem. Soc., 1963, 85, 207.„ o
I. Ojima, S. Inaba, and У. Nagai, Tetrahedron Letters, 1973, 42/ .^ 58.
S.-O. Lawesson, S. Gronwall, and R. Sandberg, Org. Synth.,^ ga.
E. J. Moriconi, J. G. White, R. W. Franck, J. Jansing, J. Н
lomone, and Y. Shimakawa, Tetrahedron Letters, 1970, 27.„ g (gyn-
P. Boldt, A. Ludwieg, and H. Militzer, Chem. Ber., 1970, 103,
mins and C. R. Hauser. J. Org. Chem., 1967, 32, 2615.„ g Sum
S. N. Huckin and L. Weiler, J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96,’
and L. Weiler, J, C. S, Chem. Comm., 1977, 91,
Hurkin and L Weiler, Canad. J. Chem., 1974, 52, 1379.
m" R Waiter in «Newer Methods of Preparative Organic Chemistry», ed. wAcademic New York, 1963, vol. 2, p. 101.
M^erwein Annalen 1913, 398, 242; R. Gelin and S. Gelin, Compt. rend., 47" 1964 258. 4783: 5- N. Dixit, S- D- Vermch and J. K- Mehrotra, J. Indian Chem.
Soc., 1961, 38, 853
p pJ. Chem. Soc.. 1950, 32o.
19.19.4 ‘ 1 Treibs and К Hintermeier, Chem. Ber., 1954, 87, 1163; S.-O. Lawesson, S Gronwall and R. Sandberg, Org. Synth., 1962, 42, 28; об использовании триметилсилиловых эфиров см.: U. Schmidt and М. Schwochau, Tetrahedron Letters 1967, 875.
19.
19.
A Williams and К. T. Douglas, Chem. Rev., 1975, 75, 627.
N. F. Yaggi and К. T. Douglas, J. Amer. Chem. Soc., 1977, 99, 4844.
F Korte and К. H. Buchel, Angew. Chem., 1959, 71, 709.
E. Van Tamelen, C. Placeway, G. P. Schiemenz, and I. G. Wright, J. Amer.
50.51.52.53.50.51.52.53.54.55.56.54.55.56.57.57.58.58.59.59.60.61.60.61.62.62.63.64.65.66.63.64.65.66.67.68.69.67.68.69.70.70.71.71.72.73.74.72.73.74.75.75.Chem. Soc., 1969, 91, 7359.
50.
51.
52.
53.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
54.
55.
56.
57.
57.
58.
58.
59.
59.
60.
61.
60.
61.
62.
62.
63.
64.
65.
66.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
67.
68.
69.
70.
70.
71.
71.
72.
73.
74.
72.
73.
74.
75.
75.
J. Tsuji, Accounts Chem. Res., 1969, 2, 144.
J. McEvoy and G. R. Allen, Jr., J. Org. Chem., 1973, 38, 4044.
Stork, A. Brizzolara, H. Landesman, J. Szmuszkovicz, and R. Terrell, J. Amer. Chem. Soc., 1963, 85, 207.
C. A. Henrick, E. Ritchie, and W. C, Taylor, Austral. J. Chem., 1967, 20, 2441.
H Stetter and M. Schreckenberg, Angew. Chem. Internal. Edn., 1973, 12, 81;
H. Stetter, ibid., 1976, 15, 639.
A. Takeda, K- Takhashi, S. Torii, and T. Moriwake, J. Org. Chem., 1966, 31, 616.
J. Hooz and R. B. Layton, Canad. J. Chem., 1972, 50, 1105.
H. C. Brown, M. 3662.
A. Pelt er, C. R. 4491.
L. Cassar, G. P.
M. Midland, and A. В. Levy, J. Amer. Chern. Soc., 1972, 94, :M. Midland, and A. В. Levy, J. Amer. Chern. Soc., 1972, 94, :Harrison, and D. Kirkpatrick, Tetrahedron Letters, 1973, Chiusoli, and F. Guerrieri, Synthesis, 1973, 509.Harrison, and D. Kirkpatrick, Tetrahedron Letters, 1973, Chiusoli, and F. Guerrieri, Synthesis, 1973, 509.76.77.78.79.80.81.82.83.84.76.77.78.79.80.81.82.83.84.Piers and M. B. Geraghty, Canad. J. Chern., 1973, 51, 2166.
M. Midland, and A. В. Levy, J. Amer. Chern. Soc., 1972, 94, :
M. Midland, and A. В. Levy, J. Amer. Chern. Soc., 1972, 94, :
Harrison, and D. Kirkpatrick, Tetrahedron Letters, 1973, Chiusoli, and F. Guerrieri, Synthesis, 1973, 509.
Harrison, and D. Kirkpatrick, Tetrahedron Letters, 1973, Chiusoli, and F. Guerrieri, Synthesis, 1973, 509.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
M. E. Scanlon and S. MacKenzie, J. Org. Chem., 1972, 37, 1579.
A. Rahman and 0. L. Tombesi, Anales Asoc. quirn. argentina, 1974, 62, 109 (Chem. Abs., 1974, 81, 135876).
F. Korte and H. Machleidt, Chem. Ber., 1955, 88, 1676.
P. Talukdar and P. Bagchi, J. Org. Chem., 1955, 20, 25.
G. Stork, A. Brizzolara, H, Landesman, J. Szmuszkovicz, and R. Terrell, J. Amer. Chem. Soc., 1963, 85, 207.
H. 0. House and M. Schellenbaum, J. Org. Chem., 1963, 28, 34; N. F. Firrell and P. W. Hickmott, Chem. Comm., 1969, 544.
1. Carroll, G. N. Mitchell, J. T. Blackwell, A. Sobti, and R. Meek, J. Org. Chem., 1974, 39, 3890.
G. Buchi and B. Egger, J. Org. Chem., 1971, 36, 2021.
B. Fohlisch, E. Schupp, U. Dukek, and G. Schwaiger, Annalen, 1973, 1861.
К. K. Kochetkov, L. J. Kudryashov, and В. P. Gottich, Tetrahedron, 1961, 12, 63.
A. Ichihara, J. Morita, K, Kobayashi, S. Kagawa, H. Shirahama, and T. Matsumoto, Tetrahedron, 1970, 26, 1331.
J. A. Marshall and T. M. Warne, Jr., J. Org. Chem., 1971, 36, 178.
С. K. Chuang, С. M. Mau, and Y. L. Tien, Chem. Ber., 1935, 68, 1946.
B. Langstrom and G. Bergson, Acta Chem. Scand.. 1973, 27, 3118
H. Steiier and H. Rauhut, Chem. Ber., 1958, 91, 2543 и ранние работы.
L. Kno), Annalen, 1961, 647, 53; 1962, 656, 183.
J. 0. Hallord and B. Weissmann. J Org Chem., 'Q^e !S 3q.
E. R. Clark and J. G. B. Howes, J. Chem. Soc., 1956, 1152.
D Temple, J. Org. Chem., 1970, 35, 1275.
L. Guillanton, Bull. $qc. chim. France, 1969, 2871.
J. Ficini and A. Krief, Tetrahedron Letters, 1970, 1397,
86.86.87.87.88.88.89.89.90.91.92.93.94.90.91.92.93.94.95.96.95.96.97.98.99.97.98.99.л Fc-henmoser D. Felix, and G. Ohloff, Helv. Chim. Acta, ige? „ n' FpHx J Schrieber G. Ohloff, and A. Eschenmoser, ibid., 1971 ’ =?' _N °D. N^ipuri G Sarkar, M. Guha, and R. Roy, Tetrahedron' Letters,’ ^§ g27£ McGarry, R. L. Markezich, and W. S. Johnson, J. Amer. Chem. sOc Y9 Fukuyama6' C. L. Kirkemo, and J. D. White, J. Amer. Chem. Soc., 1977,99 ^Chatterjee, Tetrahedron Letters, 1965, 959.
86.
86.
87.
87.
88.
88.
89.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
95.
96.
97.
98.
99.
97.
98.
99.
D J Sam and H. E. Simmons, J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 4024 L F Fieser and J. Szmuszkovicz, J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 3352 G. P. Chiusoli, F. Minisci, and A. Quilico, Gazzetta, 1957, 87, 90.
P E Eaton, R. H. Mueller, G. R. Carlson, D. A. Cullison, G. F. Cooner T.-C. Chou, and E.-P. Krebs, J. Amer. Chem. Soc., 1977, 99, 2751.’
S. Swaminathan and M. S. Newman, Tetrahedron, 1958, 2, 88.
J. P. Coilman, Accounts Chem. Res., 1975, 8, 342; J. P. Collmann, R. G. Fin- ke, J. N. Cawse, and J. L Brauman, J. Amer. Chem. Soc., 1977, 99, 2515. R’ J. Anderson and C. A. Henrick, J. Amer. Chem. Soc., 1975, 97, 4327. В. M. Trost and T. N. Salzmann, J. Org. Chem., 1975, 40, 148.
H. Gerlach and IF. Muller, Helv. Chim. Acta, 1972, 55, 2277;C. A. Jackson, and К. H. Young, J. Org. Chem., 1974, 39, 1318.R. Matusch, Angew. Chem. Internat. Edn., 1975, 14, 260.H. Gerlach and IF. Muller, Helv. Chim. Acta, 1972, 55, 2277;C. A. Jackson, and К. H. Young, J. Org. Chem., 1974, 39, 1318.R. Matusch, Angew. Chem. Internat. Edn., 1975, 14, 260.T. N. Wheeler,T. N. Wheeler,100.100.100a Beilstein, «Handbuch der Organischen Chemie», and R. J. E. Dubois, J. Org. Chem., 1974, 39, 1137.
H. Gerlach and IF. Muller, Helv. Chim. Acta, 1972, 55, 2277;
C. A. Jackson, and К. H. Young, J. Org. Chem., 1974, 39, 1318.
R. Matusch, Angew. Chem. Internat. Edn., 1975, 14, 260.
H. Gerlach and IF. Muller, Helv. Chim. Acta, 1972, 55, 2277;
C. A. Jackson, and К. H. Young, J. Org. Chem., 1974, 39, 1318.
R. Matusch, Angew. Chem. Internat. Edn., 1975, 14, 260.
T. N. Wheeler,
T. N. Wheeler,
100.
100.
101. A. Veierov, T. Bercovici, E. Fischer, Y. Mazur, and H. Yogev, Soc., 1977, 99, 2723.
Brouillard andBrouillard andJ. Amer. Chern.J. Amer. Chern.101a. F. Guibe, P. Sarthou, and G. Bram, Tetrahedron, 1974, 30, 3, 39.1016. P. Sarthou, F. Guibe, and G. Bram, J. C. S. Chem. Comm., 1974, 377.101b. Y. Hara and M. Matsuda, Bull. Chem. Soc. Japan, 1976, 49, 1126.101r. G. Brieger and W. M. Pelletier, Tetrahedron Letters, 1965, 3555.101д. C. Cambillau, P. Sarthou, and G. Bram, Tetrahedron Letters, 1976, 281; E. V. Dehmlow, Angew. Chem. Internat. Edn., 1974, 13, 170.101 e. R. Gelin, S. Gelin, and A. Galliaud, Bull. Soc. chim. France, 1973, 3416; bG. Entenmann, Tetrahedron Letters, 1975, 4241; cC. P. Casey and D. F. Morten, ibid., 1974, 925; aR. A. Johes, S. Nokkeo, and S. Singh, Synth. Comm.. 1977, 195-,101ж. S. J. Rhoads and R. H. Hasbrouk, Tetrahedron, 1966, 22, 3557; bS. J. Khoa and A. W. Desora, ibid., 1963, 19, 1645; CA. Chatterjee, D. Banerjee, ana S. Banerjee, Tetrahedron Letters. 1965, 3851; M. E. Kuehne, J. Org. L e 1970, 35, 170.101a. F. Guibe, P. Sarthou, and G. Bram, Tetrahedron, 1974, 30, 3, 39.1016. P. Sarthou, F. Guibe, and G. Bram, J. C. S. Chem. Comm., 1974, 377.101b. Y. Hara and M. Matsuda, Bull. Chem. Soc. Japan, 1976, 49, 1126.101r. G. Brieger and W. M. Pelletier, Tetrahedron Letters, 1965, 3555.101д. C. Cambillau, P. Sarthou, and G. Bram, Tetrahedron Letters, 1976, 281; E. V. Dehmlow, Angew. Chem. Internat. Edn., 1974, 13, 170.101 e. R. Gelin, S. Gelin, and A. Galliaud, Bull. Soc. chim. France, 1973, 3416; bG. Entenmann, Tetrahedron Letters, 1975, 4241; cC. P. Casey and D. F. Morten, ibid., 1974, 925; aR. A. Johes, S. Nokkeo, and S. Singh, Synth. Comm.. 1977, 195-,101ж. S. J. Rhoads and R. H. Hasbrouk, Tetrahedron, 1966, 22, 3557; bS. J. Khoa and A. W. Desora, ibid., 1963, 19, 1645; CA. Chatterjee, D. Banerjee, ana S. Banerjee, Tetrahedron Letters. 1965, 3851; M. E. Kuehne, J. Org. L e 1970, 35, 170.102.103.102.103.104.104.105.105.106.107.106.107.108.109.108.109.110.110.M. Eigen, Angew. Chem. Internat. Edn., 1964, 3,1._ , , ,глП
Brouillard and
Brouillard and
J. Amer. Chern.
J. Amer. Chern.
101a. F. Guibe, P. Sarthou, and G. Bram, Tetrahedron, 1974, 30, 3, 39.
1016. P. Sarthou, F. Guibe, and G. Bram, J. C. S. Chem. Comm., 1974, 377.
101b. Y. Hara and M. Matsuda, Bull. Chem. Soc. Japan, 1976, 49, 1126.
101r. G. Brieger and W. M. Pelletier, Tetrahedron Letters, 1965, 3555.
101д. C. Cambillau, P. Sarthou, and G. Bram, Tetrahedron Letters, 1976, 281; E. V. Dehmlow, Angew. Chem. Internat. Edn., 1974, 13, 170.
101 e. R. Gelin, S. Gelin, and A. Galliaud, Bull. Soc. chim. France, 1973, 3416; bG. Entenmann, Tetrahedron Letters, 1975, 4241; cC. P. Casey and D. F. Morten, ibid., 1974, 925; aR. A. Johes, S. Nokkeo, and S. Singh, Synth. Comm.. 1977, 195-,
101ж. S. J. Rhoads and R. H. Hasbrouk, Tetrahedron, 1966, 22, 3557; bS. J. Khoa and A. W. Desora, ibid., 1963, 19, 1645; CA. Chatterjee, D. Banerjee, ana S. Banerjee, Tetrahedron Letters. 1965, 3851; M. E. Kuehne, J. Org. L e 1970, 35, 170.
101a. F. Guibe, P. Sarthou, and G. Bram, Tetrahedron, 1974, 30, 3, 39.
1016. P. Sarthou, F. Guibe, and G. Bram, J. C. S. Chem. Comm., 1974, 377.
101b. Y. Hara and M. Matsuda, Bull. Chem. Soc. Japan, 1976, 49, 1126.
101r. G. Brieger and W. M. Pelletier, Tetrahedron Letters, 1965, 3555.
101д. C. Cambillau, P. Sarthou, and G. Bram, Tetrahedron Letters, 1976, 281; E. V. Dehmlow, Angew. Chem. Internat. Edn., 1974, 13, 170.
101 e. R. Gelin, S. Gelin, and A. Galliaud, Bull. Soc. chim. France, 1973, 3416; bG. Entenmann, Tetrahedron Letters, 1975, 4241; cC. P. Casey and D. F. Morten, ibid., 1974, 925; aR. A. Johes, S. Nokkeo, and S. Singh, Synth. Comm.. 1977, 195-,
101ж. S. J. Rhoads and R. H. Hasbrouk, Tetrahedron, 1966, 22, 3557; bS. J. Khoa and A. W. Desora, ibid., 1963, 19, 1645; CA. Chatterjee, D. Banerjee, ana S. Banerjee, Tetrahedron Letters. 1965, 3851; M. E. Kuehne, J. Org. L e 1970, 35, 170.
102.
103.
102.
103.
104.
104.
105.
105.
106.
107.
106.
107.
108.
109.
108.
109.
110.
110.
G. Bram, F. Guibe, and P. Sarthou, Compt. rend., 1973, 277, 429; Tetra e Letters, 1972, 4903; А. Л. Курц, С. M. Сахе.чбаева, И. П.
О. А. Реутов. Ж. Орг. хим., 1973, 9, 1553; ДАН СССР, 1973, 210, 144; w • 211,602.рг0.
AL L. Bender, «Mechanisms of Homogeneous Catalysis from Protons ° j teins», Wiley, New York, 1971 p 169; Af. H. O’Leary and R. L. ваиь Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 626. .,nrh, and
0. IF. Jef ford, A. F. Boschung, T. .4. В. M. Bolsman, R. M. Mortar J, B. Melnick, J. Amer. Chem. Soc., 1976, 98, 1017.
J. P. Ferris and N. C. Miller, J. Amer. Chem. Soc.,. 1966, 88, 3522.^.se,
J. A. Marshall and H. Faubl J Amer Chem. Soc., 1970, 92, 948, ■ ■ man and W. A. Pletcher, ibid., p. 956.л- 1 «87.
H. Stetter, H. Held, and A. Schultb-Oestrich, Chem. Вег., 196-,> yorfc,
/. Fridovich, «The Enzymes», 3rd edn., ed. P. Boyer, Academic, 1972, vol. 6, p. 255.’,077 99,
N. V. Raghavan and D. L. Leussing J. Amer. Chem. Soc., 2188.s„ p gelt
R. P. Bell and P. de Maria, Trans. Faraday Soc., 1970, 66, 930; K. and M. A. D. Fluendy, ibid., 1963, 59, 1623.
АМИНОКИСЛОТЫ
Дж. X. Джонс (University of Oxford')
Химию аминокислот вплоть до 50-х годов охватывают два исчерпывающих обзора [1, 2], ас 60-х годов Special Periodical Re- norts 131 дают ежегодный обзор. Период 50—60-х годов лишь избранно освещен в Annual Reports [4]. Среди появившихся общих критических исследований лучшее опубликовано в современном исправленном издании монографии Сиджвика (Sidgwick), где также оценена и биологическая значимость аминокислот [5].
Основной упор в данной главе будет сделан на синтезе и химических реакциях аминокислот и их простых производных [но не пептидов и белков, которые рассмотрены в томе 10 (русского издания), части 23 и 24]. Кроме того, мы не будем рассматривать здесь несколько важных разделов, интересующих химиков, а именно технику тонкослойной хроматографии [6], практику автоматического аминокислотного анализа [7], химические последствия облучения аминокислот и их растворов [8], метаболические и исторические аспекты [10—12] и аминокислоты как антиметаболиты [13—14]. Более того, мы сконцентрируем внимание на алифатических аминокислотах, хотя и добавлен короткий обзор об ароматических аминокислотах.
«-АМИНОКИСЛОТЫ
ВведениеСтруктура и конфигурация «-аминокислот
«-Аминокислоты, которые несмотря на их цвиттерионную природу (см. ниже), изображают как (1), являются наиболее важными, многочисленными и разнообразными среди всех аминокислот, встречающихся в природе. Набор 19 аминокислот вместе с N-замещенной аминокислотой пролином составляют строительные блоки, из которых под генетическим контролем синтезируются по- липептидные цепи. В белковых гидролизатах (особенно структурных белков) найдено и несколько других аминокислот, однако обычно они являются результатом окислительных процессов, затрагивающих боковые цепи, после завершения создания белкового кора. Общее число «-аминокислот, идентифицированных в свободном или включенном виде в природных соединениях животных, растений [15] и микроорганизмов, исчисляется сотнями, и их число все время растет. Полные таблицы аминокислот можно найти в двух хорошо известных справочниках [16, 17], в которых помимо сведений о наличии той или иной аминокислоты приведены данные по оптическому вращению, константы диссоциации и растворимости. Кроме того, рекомендации комиссии IUPAC ПЛЗ [18] по номенклатуре «-аминокислот включают большие дополнения,
объясняющие общепринятые тривиальные названия. Систематик ские названия используются редко, поэтому существует большп число прочно вошедших тривиальных названий. Вместе с имеется договоренность называть аминокислоты, не имеющие сп?’ циальных или обычных тривиальных названий, как производны? или аналоги тех аминокислот, которые имеют тривиальные названия.
типа диссоциации, соот-на схеме 1. Например,типа диссоциации, соот-на схеме 1. Например,Распространенные «-аминокислоты представляют собой бесцветные кристаллы, не имеющие четких температур плавления и разлагающиеся при температуре около 200°C. Они растворимы в воде, слегка растворимы в этанол е_ и нерастворимы в большинстве других растворителей. Эти свойства, типичные для сильно- полярных соединений, являются следствием того, что в кристаллах «-аминокислоты находятся в виде диполей цвиттерионной структуры (2); цвиттерионы присутствуют также в водных растворах [19, 20]. При титровании раствора «нейтральной» аминокислоты (т. е., например, с недиссоциирующей боковой цепью) в кислой
типа диссоциации, соот-на схеме 1. Например,
типа диссоциации, соот-на схеме 1. Например,
и щелочной области обнаруживаются два ветствующие равновесию, указанному глицин (1, R = Н) имеет рК 2,35 и 9,78.
'NH2CHRCO2H'
(1)
NH3CHRCO2H <NH3CHRCO2H <г=* NH2CHRCO3" (1)г=* NH2CHRCO3" (1)
NH3CHRCO2H <
NH3CHRCO2H <
г=* NH2CHRCO3" (1)
г=* NH2CHRCO3" (1)
NH3CHRCO2
(2)
Структура (1), по-видимому, присутствует в растворах аминокислот, однако в очень малых количествах. Помимо того, они присутствуют в парах, образующихся при сублимации аминокислот При высоких температурах, и, например, в случае глицина ( > R = Н) подобное соединение было выделено вымораживанием на аргоновой матрице при 20 К [21]. Для каждой аминокислоты су ществует характеристическое значение pH, при котором она н ходится в основном в виде цвиттериона (2). Поскольку эта Ф°Р!ь[_ в целом электрически нейтральна, то при этом pH, которое наз вают изоэлектрической точкой, молекула не движется в электр ческом поле и имеет при этом pH минимальную растворимо Тот факт, что поведение аминокислот при ионизации весь^[Я1ХП1 рактерно для этого класса соединений с заметными Разл пЧ<мен- между отдельными представителями класса, сделало п0Н0°нЫм ную хроматографию главным аналитическим и препарат ^^^ методом разделения аминокислот друг от друга, от солеи и ^P-jorO веществ. Вследствие этого классические методы избпрат осаждения солей и комплексов были в значительной степ або- теснены из лабораторной практики. Для крупномасштабнь,^^_
раторных процедур ионообменная хроматография неудо > 234
нако такое происходит довольно редко, ибо современные методы позволяют и поощряют работы, проводимые в небольшом масштабе, и, кроме того, все природные аминокислоты, необходимые для работы, коммерчески доступны в очень чистом виде и по разумным ценам.
Все «-аминокислоты, обнаруженные в белках, за исключением глицина, хиральны. Тщательными химическими исследованиями и выборочным определением абсолютной конфигурации показано, что все такие аминокислоты принадлежат к Л-ряду с абсолютной стереохимией у «-углеродного атома, показанной на проекции Фишера (3) (для удобства читателя изображена и другая проекционная формула). Поскольку T^S-терминология глубоко не проникла в биологическую химию, мы будем следовать существующему соглашению и придерживаться DL-системы, тем не менее необходимо отметить, что в общем случае (3) имеет S-конфигурацию. Большинство других «-аминокислот, давно обнаруженных в природе, также имеют L-конфигурацию «-углеродного атома, однако известны многие природные «-аминокислоты D-ряда. Они встречаются в небелковых компонентах растений, грибов и микроорганизмов, необычны для животных, и никогда не встречаются в белках. Некоторые из L-аминокислот (изолейцин, треонин, гидроксилизин, гидроксипролин), найденные в белках, имеют два хиральных центра. В этом случае тривиальные названия применяются только в одной паре энантиомеров, к другой паре добавляется приставка алло-. Таким образом и названы четыре стереоизомера 2-амино-З-метилвалериановой кислоты (изолейцина) (4) — (7), причем только (4), абсолютная конфигурация которого установлена с помощью рентгеноструктурного анализа, найден в белках. Необходимо отметить, что эпимеризация «-аминокислоты с двумя хиральными центрами по «-углероду дает не энантиомер, а химически отличный диастереомер, и если это происходит при синтезе или гидролизе, например, изолейцинсодержащего пептида, то при последующем анализе аминокислот можно обнаружить алло-изо- лейцин. Номенклатура циклически замещенных пролинов усложняется тем, что относительная стереохимия двух центров может быть определена с помощью цис/транс-обозначений, и хотя это не используется широко в случае гидроксипролина, это установленный путь называния других пролинов. Поэтому, например, (8) на схеме (3) обычно называют трпнс-З-метил-Дпролином. Для ациклических небелковых «-аминокислот с двумя асимметрическими центрами обычно применяют трео/эрнтро-обозначения.
ссынссынСО2Н
ссын
ссын
nh2Н
R
СО2НСО2Нnh2-СНз-nh2-СНз-СН2СНз(4) Л-изолейцинСН2СНз(4) Л-изолейцинNHнИн—СНзн——СИ3NHнИн—СНзн——СИ3СО2НСО2НСО2НСО2НСН2СН3СН2СН3(5) £>-нзолейцин(5) £>-нзолейцинСН2СН3(6) Л-алло-изолейцинСН2СН3(6) Л-алло-изолейцинсо2ннnh2СНз-Нсо2ннnh2СНз-Нсн2сн3(7)D-ал ло-изолейцинсн2сн3(7)D-ал ло-изолейцин
СО2Н
СО2Н
nh2-
СНз-
nh2-
СНз-
СН2СНз
(4) Л-изолейцин
СН2СНз
(4) Л-изолейцин
NH
н
И
н—
СНз
н—
—СИ3
NH
н
И
н—
СНз
н—
—СИ3
СО2Н
СО2Н
СО2Н
СО2Н
СН2СН3
СН2СН3
(5) £>-нзолейцин
(5) £>-нзолейцин
СН2СН3
(6) Л-алло-изолейцин
СН2СН3
(6) Л-алло-изолейцин
со2н
нnh2
СНз-Н
со2н
нnh2
СНз-Н
сн2сн3
(7)
D-ал ло-изолейцин
сн2сн3
(7)
D-ал ло-изолейцин
Для определения абсолютной конфигурации производных «-аминокислот существуют три основных подхода, которые включают химическую корреляцию, ферментативные и хирооптические методы. Рентгеноструктурные методы в большинстве своем применяют для исследования ключевых соединений или в таких особенно важных или сложных случаях, как, например, компонент антибиотика стрептолидина [22]. Химические корреляции (ряд примеров приведен в [23]) широко использовались раньше и продолжают применяться и сейчас, однако с меньшей интенсивностью. В качестве примеров на схемах (2) [24] и (3) [25] показаны реакции, использованные для выяснения стереохимии транс-3-ме- тил-Л-пролина при корреляции с изолейцином.
Широко распространено использование ферментов с известной субстратной специфичностью для выбора между конфигурациями «-аминокислот. Например, способность служить субстратом для оксидазы /^-аминокислот считается строгим подтверждением ^-конфигурации аминокислоты. Окислительное отщепление а-во- дорода этим ферментом происходит лишь в том случае, если атом водорода находится в том положении, какое он имеет в серии
AcNHCH(CO2Et)2 +сн3сн=снсноAcNHCH(CO2Et)2 +сн3сн=снсноNaOH;нейтрализация и нагреваниеNaOH;нейтрализация и нагреваниесмесь цис- и транс -смесь цис- и транс -NaOH (до прекращения'* р-ии с диастереомером)NaOH (до прекращения'* р-ии с диастереомером)ЬЧЗЩНС!;Ni Ренея; НзО*ЬЧЗЩНС!;Ni Ренея; НзО*DL-алло-ИзолейцинDL-алло-Изолейцин(8)(8)D L-транс- 3 -метилпроли нD L-транс- 3 -метилпроли н
AcNHCH(CO2Et)2 +
сн3сн=снсно
AcNHCH(CO2Et)2 +
сн3сн=снсно
NaOH;
нейтрализация и нагревание
NaOH;
нейтрализация и нагревание
смесь цис- и транс -
смесь цис- и транс -
NaOH (до прекращения'* р-ии с диастереомером)
NaOH (до прекращения'* р-ии с диастереомером)
ЬЧЗЩНС!;
Ni Ренея; НзО*
ЬЧЗЩНС!;
Ni Ренея; НзО*
DL-алло-Изолейцин
DL-алло-Изолейцин
(8)
(8)
D L-транс- 3 -метилпроли н
D L-транс- 3 -метилпроли н
/)-аминокислот. Именно это и было использовано для выбора [26] между энантиомерными а-монотритиированными глицинами (схема (4), два энантиомера, каждый из которых получен ферментативно, ведут себя противоположным образом, в зависимости от положения трития}. .
Одно время для быстрой предварительной оценки конфигурации было популярным использование эмпирических правил сдвига величины оптического вращения при одной длине волны в зависимости от изменения условий или замещения. Наиболее известно правило Клу— Лутца — Иргенсона, которое звучит следующим образом [27]: «Если при добавлении кислоты к водному раствору оптически активной аминокислоты ее молекулярное вращение изменится в положительную сторону, то эта аминокислота имеет L-конфигурацию; если изменение происходит в обратном направлении, то это характеризует £)-аминокислоту».
Ci2,CF3CO2H,AV;NaOHCi2,CF3CO2H,AV;NaOHL-изолейцинL-изолейцинЪ-транс-З-метилпролин (8)Ъ-транс-З-метилпролин (8)ттnh2nh2Оксидаза D-аминокислот ^Оксидаза D-аминокислот ^
Ci2,CF3CO2H,AV;
NaOH
Ci2,CF3CO2H,AV;
NaOH
L-изолейцин
L-изолейцин
Ъ-транс-З-метилпролин (8)
Ъ-транс-З-метилпролин (8)
т
т
nh2
nh2
Оксидаза D-аминокислот ^
Оксидаза D-аминокислот ^
83 % сохранения трития
Современным развитием этого подхода являются измерения кругового дихроизма. Показано, что карбоксильная группа «-аминокислот Е-ряда дает положительный эффект Коттона примерно при 200 нм в воде и 208—210 нм в кислоте, при условии, что нет необычного конформационного напряжения и нет других интерферирующих хромофоров [23]. Альтернативно, можно ввести хромофор химическим путем без затрагивания а-углерода и использовать круговой дихроизм нового хромофора для конфигурационных исследований [28]. Хотя для этой цели предложено множество хромофоров, тем не менее появилось лишь несколько примеров их использования. "
Методы получения «-аминокислот
Известно большое число принципиально общих методов синтеза «-аминокислот [2, 29—31]. Некоторые из этих методов, включая аминирование а-галогенкарбоновых кислот (схема (5)} [32], синтез Штрекера (схема (6)} [33], подходы через гидантоины (схема (7)} [34], и оксазолоны (схема (8)} [35], появились на заре химии аминокислот, однако они сохранили свою значимость
И поныне Длительное время использовались также синтезы, в торых аминогруппа вводилась путем восстановления [36] ИЛй перегруппировки [37].
СНзСНОСНзСНОNaCN ->КН4С1NaCN ->КН4С1✓NH2 НзО+/NH2СН3СН( > СНзСРГ^CN^СО2Н✓NH2 НзО+/NH2СН3СН( > СНзСРГ^CN^СО2Н
СНзСНО
СНзСНО
NaCN ->
КН4С1
NaCN ->
КН4С1
✓NH2 НзО+/NH2
СН3СН( > СНзСРГ
^CN^СО2Н
✓NH2 НзО+/NH2
СН3СН( > СНзСРГ
^CN^СО2Н
KCN, (NH4)2CO3 >(есть несколько альтернатив для образования кольца)KCN, (NH4)2CO3 >(есть несколько альтернатив для образования кольца)Н3О+ /ХН2> RCH7ИЛИ\ _он-СО2НН3О+ /ХН2> RCH7ИЛИ\ _он-СО2НNHNHNHNHмагний- метилкар- бонат>магний- метилкар- бонат>RXRX(9)(9)NaOH;>PhCH2CINaOH;>PhCH2CIВа(ОН)2 и->.Ва(ОН)2 и->./NH2RCH^ + PhCH2NH2 + ВаСОз ^СО2Н/NH2RCH^ + PhCH2NH2 + ВаСОз ^СО2Н
KCN, (NH4)2CO3 >
(есть несколько альтернатив для образования кольца)
KCN, (NH4)2CO3 >
(есть несколько альтернатив для образования кольца)
Н3О+ /ХН2
> RCH7
ИЛИ\ _
он-СО2Н
Н3О+ /ХН2
> RCH7
ИЛИ\ _
он-СО2Н
NH
NH
NH
NH
магний- метилкар- бонат
>
магний- метилкар- бонат
>
RX
RX
(9)
(9)
NaOH;
>
PhCH2CI
NaOH;
>
PhCH2CI
Ва(ОН)2 и->.
Ва(ОН)2 и->.
/NH2
RCH^ + PhCH2NH2 + ВаСОз ^СО2Н
/NH2
RCH^ + PhCH2NH2 + ВаСОз ^СО2Н
RCHO
PhCONH рнсно/ \^CHPh Hi/NH2
I - — - > Ph—PhCH2CH((8)
HO2CCH2 N^°-XCO2H
Предложено несколько современных улучшений гидантоинового подхода [38], в частности использование хелата магния (9) (схема (9)} [39] дает замечательные выходы продуктов. Оксазолоновый метод также был расширен [38], особенно с помощью реакций, достраивающих боковую цепь в ненасыщенном оксазолоне (схема (Ю)} [40].
Тем не менее ни один из вышеописанных методов не нСП?* зовался столь часто, как применение ациламиномалонатов i пример, по схеме (11)} [41]. Несмотря на то, что аминомалонов кислоту [42] и ее производные можно выделить, эти nP0^^. неустойчивы и декарбоксилируются, поэтому аминокислоты м 238
но непосредственно получать в жестких условиях на последней стадии. Диэтилацетамидомалонат (10) легко получают по схеме (12) [43]; аналогично можно получать и использовать такие ацил- аминомалонаты, как (11) [44], (12) [45] и (13) [46]. Эти соединения можно алкилировать {схема (И)} или использовать как нуклеофильные компоненты в реакциях /Михаэля, которые оставляют функциональные группы боковой цепи для дальнейшей модификации. Так, (10) реагирует с акролеином [47], давая (14), который после трансформации боковой цепи можно превратить в различные аминокислоты. Однако иногда использование этого подхода осложняется тем, что ациламиноальдегиды, такие, как (14), в значительной степени существуют в форме циклических таутомеров. Собрана избранная библиография вплоть до 1970 г. [48] по использованию соединений (10) и (11) в синтезе. Последнее значительное достижение [49] ациламиномалонатного подхода объединяет последнюю стадию и разделение D- и L-изомеров, как показано на схеме (13).
NaOEtAcNHCH(CO2Et)2Br(CH2)5CO2Et(10)NaOEtAcNHCH(CO2Et)2Br(CH2)5CO2Et(10)^ AcNHC(CO2Et)2^ AcNHC(CO2Et)2н3он3о> NH2CHCO2H (11)> NH2CHCO2H (11)CH2(CO2Et)2CH2(CO2Et)2NaNO2AcOHNaNO2AcOH(10)AcNHCH(CN)CO2Et (Н)(10)AcNHCH(CN)CO2Et (Н)(CH2)5CO2Et(CH2)5CO2Et(СН2)5СО2Н(СН2)5СО2НH2/Pd(C); HON=C(CO2Et)2 — AC2OH2/Pd(C); HON=C(CO2Et)2 — AC2OOCHNHCH(CO2Et)2(12) AcNHC(CO2Et)2OCHNHCH(CO2Et)2(12) AcNHC(CO2Et)2AcNHCH(CO2Et)2(10)ZNHCH(CO2Bzl)2(13)AcNHCH(CO2Et)2(10)ZNHCH(CO2Bzl)2(13)(12)(12)
NaOEt
AcNHCH(CO2Et)2
Br(CH2)5CO2Et
(10)
NaOEt
AcNHCH(CO2Et)2
Br(CH2)5CO2Et
(10)
^ AcNHC(CO2Et)2
^ AcNHC(CO2Et)2
н3о
н3о
> NH2CHCO2H (11)
> NH2CHCO2H (11)
CH2(CO2Et)2
CH2(CO2Et)2
NaNO2
AcOH
NaNO2
AcOH
(10)
AcNHCH(CN)CO2Et (Н)
(10)
AcNHCH(CN)CO2Et (Н)
(CH2)5CO2Et
(CH2)5CO2Et
(СН2)5СО2Н
(СН2)5СО2Н
H2/Pd(C); HON=C(CO2Et)2 — AC2O
H2/Pd(C); HON=C(CO2Et)2 — AC2O
OCHNHCH(CO2Et)2
(12) AcNHC(CO2Et)2
OCHNHCH(CO2Et)2
(12) AcNHC(CO2Et)2
AcNHCH(CO2Et)2
(10)
ZNHCH(CO2Bzl)2
(13)
AcNHCH(CO2Et)2
(10)
ZNHCH(CO2Bzl)2
(13)
(12)
(12)
СН2СН2СНО
(14)
NaOEtZNHCH(CO2Me)2 ——NaOEtZNHCH(CO2Me)2 ——ZNHCR(CO2Me)2ZNHCR(CO2Me)2КОНКОН(до омыления одной группы)(до омыления одной группы)ZNHCRCO2HZNHCRCO2H> ZNHCHRCO2Me диоксанDL-> ZNHCHRCO2Me диоксанDL-протеаза(субтилиэинCarlsberg')протеаза(субтилиэинCarlsberg')СО2МеСО2МеZNHCHRCO2H + ZNHCHRCO2MeZNHCHRCO2H + ZNHCHRCO2Me(13)(13)L-L-D-D-
NaOEt
ZNHCH(CO2Me)2 ——
NaOEt
ZNHCH(CO2Me)2 ——
ZNHCR(CO2Me)2
ZNHCR(CO2Me)2
КОН
КОН
(до омыления одной группы)
(до омыления одной группы)
ZNHCRCO2H
ZNHCRCO2H
> ZNHCHRCO2Me диоксан
DL-
> ZNHCHRCO2Me диоксан
DL-
протеаза
(субтилиэинCarlsberg')
протеаза
(субтилиэинCarlsberg')
СО2Ме
СО2Ме
ZNHCHRCO2H + ZNHCHRCO2Me
ZNHCHRCO2H + ZNHCHRCO2Me
(13)
(13)
L-
L-
D-
D-
= бензилоксикарбонил
Несмотря на. большое разнообразие хорошо проверенных методов, развитие новых общих стратегий синтеза «-аминокислот все еще, актуально. Характерной чертой трех схем относительно недавней концепции является использование изоцианидов. Этот подход включает четырехкомпонентную конденсацию [например, показано далее на схеме (35)], карбоксилирование а-металлиро- нных изоцианидов {схема (14)} [50] и общий синтез а-амино- р идроксикислот [51] по реакции сложных эфиров изоцианокислот с карбонильными соединениями (схема (15)}. Два других
метода, использующих «совреме! ципе достаточно общи, показаны Обсуждение синтезов меченых а-BuLiPhCH2NC > PhCHLi ICNметода, использующих «совреме! ципе достаточно общи, показаны Обсуждение синтезов меченых а-BuLiPhCH2NC > PhCHLi ICNSOMeSOMeщые» реагенты, и которые в пп», на схемах (16) [52] и (17) кЛ' аминокислот приведено в гл. 23 2СО2, —80°С;> PhCHCO2H Н3О+|64)NH2гидролиз> НОСН2СНД 05^со2нEtщые» реагенты, и которые в пп», на схемах (16) [52] и (17) кЛ' аминокислот приведено в гл. 23 2СО2, —80°С;> PhCHCO2H Н3О+|64)NH2гидролиз> НОСН2СНД 05^со2нEtу SOMe NaH. ^SMeу SOMe NaH. ^SMeH2NH2NNHAcNHAcRRSMeSMeAc2O, pyAc2O, py(перегруппировка)(перегруппировка)RCCOSMeRCCOSMeMeOH"ы^ГMeOH"ы^ГNHAcNHAcRCCO2MeRCCO2MeNiРенеяNiРенея* RCH* RCHNHAcI H3oNHAcI H3oSMeNH2SMeNH2RCHRCH(16)(16)SMeSMeCO2MeCO2MeCO2HCO2H
метода, использующих «совреме! ципе достаточно общи, показаны Обсуждение синтезов меченых а-
BuLi
PhCH2NC > PhCHLi I
CN
метода, использующих «совреме! ципе достаточно общи, показаны Обсуждение синтезов меченых а-
BuLi
PhCH2NC > PhCHLi I
CN
SOMe
SOMe
щые» реагенты, и которые в пп», на схемах (16) [52] и (17) кЛ' аминокислот приведено в гл. 23 2
СО2, —80°С;
> PhCHCO2H Н3О+|64)
NH2
гидролиз
> НОСН2СНД 05
^со2н
Et
щые» реагенты, и которые в пп», на схемах (16) [52] и (17) кЛ' аминокислот приведено в гл. 23 2
СО2, —80°С;
> PhCHCO2H Н3О+|64)
NH2
гидролиз
> НОСН2СНД 05
^со2н
Et
у SOMe NaH. ^SMe
у SOMe NaH. ^SMe
H2N
H2N
NHAc
NHAc
R
R
SMe
SMe
Ac2O, py
Ac2O, py
(перегруппировка)
(перегруппировка)
RCCOSMe
RCCOSMe
MeOH
"ы^Г
MeOH
"ы^Г
NHAc
NHAc
RCCO2Me
RCCO2Me
NiРенея
NiРенея
* RCH
* RCH
NHAc
I H3o
NHAc
I H3o
SMe
NH2
SMe
NH2
RCH
RCH
(16)
(16)
SMe
SMe
CO2Me
CO2Me
CO2H
CO2H
LiN(Pr-«3O)2NHzOMe
RCH2CO2H •* RCH(Li)CO2Li * RCH(NH2)CO2H (17)
В 1950-х годах Миллер показал 1541
трического разряда чепеч„’ Что пРопУскание элек-
рода приводит к образованию метана’ аммиака, воды и водо- лот. ПосколькусРеДи прочих продуктов аминокис-
вовать на ранних стадиях иг анаЛогичнь,е Условия могли сущест- уже тогда могли обпаЛп ИСТОРИИ земли, из этого следует, что торное моделировали? рваться аминокислоты. С тех пор лабора- стало активной областью n«“Z44T^^ И™ асимметрического синтрчЯ6ЫЛИ напРавлены на развитие методов ральность вводится в а"аминокислот (когда необходимая хитов) [55]. На схемеС П0М0Щью хиральных реаген-
перспективного метода (« %Se4 М^Гт” уСпешный пр”“'Р метрическийv также гл. 23.2). Тем не менее асим-
нежели практическими6 6Щ6 пРедставляет более академический ласти обычно tdp6v?t нтеРес’ и синтетическая работа в этой обмеров Разлелрипп п°следующего разделения оптических изо- избирател™^^^ производных и использование лизоваТтпль J(особенно ацилаз, которые могут гидро
стали классический ^ И3 ДВУХ энантиомерных ациламинокислог) няют ^пугирметодами [57]. Эти методы все еще засло-
активных^спелях ДХ0ДЫ’ такие как хроматографию на оптически сих приемов пРедгючтительную кристаллизацию. Среди мно- бого упоминания льзУЮЩих диастереомерные производные, рс°' {схемазаслУживает тирозин-гидразидный метод [58]
ческой чистоты рсУВ^Н°’ здесь особенно важны критерии опти-
У]. Как это ни звучит парадоксально, но в том
случае, когда нужен только один из энантиомеров, обычно приходится иметь дело одновременно как с методами разделения, так й с методами рацемизации, а побочный энантиомер после рацемизации снова вводить в цикл. Это можно сделать с помощью распространенной кислотной или щелочной обработки, или при нагревании с уксусным ангидридом с последующим гидролизом образующейся ацетил-РА-аминокислоты. Можно использовать также ферментативные и другие методы [60].
Выше мы в основном пытались проиллюстрировать набор доступных лабораторных методов получения оптически активных аминокислот. Однако нельзя забывать и о значимости промышленного производства этих соединений, имеющих разнообразное коммерческое применение помимо производства пищевых продуктов. Используемые для этой цели методы подразделяются на методы выделения из гидролизатов (сейчас имеют не столь большое значение, как раньше, за исключением некоторых особых случаев), ферментативные методы и химический синтез с последующим разделением. Все это является предметом огромной патентной литературы, кроме того, появились две книги [31, 61], посвященные этому вопросу. Например, производство моногидрата Л-глутамата натрия {схема (20)} в Японии исчисляется тысячами тонн в месяц [62].
Z-DL-Ma 4- L-TyrNHNH2Z-DL-Ma 4- L-TyrNHNH2смешивание эквимольиых количеств в МеОН>смешивание эквимольиых количеств в МеОН>—► Z-D-Ala, L-TyrNHNH2 + Z-L-Ala, L-TyrNHNH2—► Z-D-Ala, L-TyrNHNH2 + Z-L-Ala, L-TyrNHNH2осадокфильтрование, однократная кристаллизация и нейтрализация.(возврат разделяющегоагента)*■ Z-0-Alaосадокфильтрование, однократная кристаллизация и нейтрализация.(возврат разделяющегоагента)*■ Z-0-Alaостается в растворенейтрализация маточников(возврат разделяющегоагента);добавление дициклогекснламина (ДЦА) и однократная перекристаллизация—► Z-L-Ma, ДЦАостается в растворенейтрализация маточников(возврат разделяющегоагента);добавление дициклогекснламина (ДЦА) и однократная перекристаллизация—► Z-L-Ma, ДЦА(19)(19)
Z-DL-Ma 4- L-TyrNHNH2
Z-DL-Ma 4- L-TyrNHNH2
смешивание эквимольиых количеств в МеОН
>
смешивание эквимольиых количеств в МеОН
>
—► Z-D-Ala, L-TyrNHNH2 + Z-L-Ala, L-TyrNHNH2
—► Z-D-Ala, L-TyrNHNH2 + Z-L-Ala, L-TyrNHNH2
осадок
фильтрование, однократная кристаллизация и нейтрализация.
(возврат разделяющего
агента)
*■ Z-0-Ala
осадок
фильтрование, однократная кристаллизация и нейтрализация.
(возврат разделяющего
агента)
*■ Z-0-Ala
остается в растворе
нейтрализация маточников
(возврат разделяющего
агента);
добавление дициклогекснламина (ДЦА) и однократная перекристаллизация
—► Z-L-Ma, ДЦА
остается в растворе
нейтрализация маточников
(возврат разделяющего
агента);
добавление дициклогекснламина (ДЦА) и однократная перекристаллизация
—► Z-L-Ma, ДЦА
(19)
(19)
оптически чистыйоптически чистыйоптически чистый
оптически чистый
оптически чистый
? ■ бензилоксикарбонил, Ala — остаток аланина, Туг — остаток тирозина
ncch=ch2ncch=ch2^водяной газ^ NCCH2CH2CHO оксо-синтез^водяной газ^ NCCH2CH2CHO оксо-синтезсинтез Штрекера:Разделение"^^~~-тельной кристаллизаций
ncch=ch2
ncch=ch2
^водяной газ^ NCCH2CH2CHO оксо-синтез
^водяной газ^ NCCH2CH2CHO оксо-синтез
(возврат D-изомераRпосле рацемизации^частичная нейтрализация
/NH2
(20)(20)—> но2ссн2сн2сн(XCO2Na
(20)
(20)
6.L3. Реакции а-аминокислот
а-Аминокислоты реагируют с простыми спиртами, алкилирующими агентами, активными арилирующими агентами, ацилирующими, сульфонил ирующими агентами и т. д. ожидаемым образом, какой можно предполагать для двух изолированных функциональных групп [2]. Эти реакции не будут обсуждаться каждая в отдельности, что же касается продуктов этих реакций, то отдельно будут рассмотрены только N-алкил- и N-ацетильные производные. Сильные кислоты и основания образуют с аминокислотами устойчивые соли, которые в некоторых случаях плохо растворимы и поэтому подходят для методов выделения. В случае производных меди (II) образование прочных хелатов с а-аминокислотной функцией можно использовать в качестве временно блокирующих групп, например при получении е-моноациллизинов, необходимых для избирательной защиты в пептидном синтезе. Комплексы кобальта и меди активированы для реакции с альдегидами по а-углеродному атому и, например, конденсация медного комплекса глицина с ацетальдегидом в щелочных условиях {схема (21)} служит промышленным способом получения треонина [63], причем в продукте преобладает природная стереохимия.
nh2ch2co2hnh2ch2co2hионообменная>смолаионообменная>смолаОНМеСНСНОНМеСНСН^СО2Н^СО2Н(21)(21)
nh2ch2co2h
nh2ch2co2h
ионообменная
>
смола
ионообменная
>
смола
ОН
МеСНСН
ОН
МеСНСН
^СО2Н
^СО2Н
(21)
(21)
При нагревании а-аминокислоты образуютПри нагревании а-аминокислоты образуютдиоксопиперазинывместе с неопределенными полимерными продуктами. С Ра3 “ .ленной азотистой кислотой образуется а-гидроксикислоты с к^ &чественным выделением азота (это являлось основой важн0 р0.прошлом аналитического метода); нитрит натрия и концен1лРоТамванная соляная кислота в основном приводят к а-хлоркис ^(с бромидом водорода получают а-бромкислоты, с фторидом
При нагревании а-аминокислоты образуют
При нагревании а-аминокислоты образуют
да_ а-фторкислоты [64]). Обычно эти реакции протекают с сохранением конфигурации в силу соучастия карбоксильной группы, однако результат"зависит от растворителя; могут соучаствовать также и боковые цепи (см., например, [65]). Формальдегид реагирует с а-аминокпслотами в водном растворе с образованием N-ги- дроксиметпльных производных (реагирует также с функциональными боковыми цепями); в этих производных основность атома азота понижена. Эта реакция была использована в классической химии белков для формальдегидного титрования [66]. Другие простые альдегиды и кетоны реагируют с образованием оснований Шиффа, однако эти соединения устойчивы лишь в холодных нейтральных или щелочных растворах, и могут храниться лишь в виде солей. Если основания Шиффа получать в восстановительных условиях, то это приводит к N-алкилпроизводным (см. ниже). В сильно щелочных условиях глицин конденсируется с бензальдегидом по а-метиленовой группе, что служит простым синтезом |3-фенилсе- рина [67].
Большое число различных реагентов вызывает окислительное декарбоксилирование «-аминокислот. Например, использование пиколината серебра(II) [68] количественно дает альдегиды; к тем же изменениям могут приводить и такие более известные окислители, как N-бромсукцинимид и гипохлорит. Эти реакции, по-види- мому, протекают в широком смысле по одному пути через имин, который гидролизуется с образованием аммиака и альдегида. а-Дикарбонильные и родственные соединения реагируют с «-аминокислотами с тем же результатом; эта реакция [представленная на схеме (22) ее прототипом ] известна как деградация Штрекера [69]. В этом случае образование основания Шиффа приводит к таутомерному сдвигу и декарбоксилированию, в конечном итоге приводящему к альдегиду, аммиаку и восстановленному карбонильному соединению. Реакция нингидрина (15) с «-аминокислотами (эта цветная реакция применяется в автоматическом аминокислотном анализе) относится к этому же классу, однако в этом случае азот удерживается карбонильной компонентой, и в результате последующих реакций образуется пурпурный Руэманна (16). Реакция в основном протекает как показано на схеме (23), однако одновременно протекает несколько других реакций, причем направление этих реакций и выход окрашенных продуктов варьируют от случая к случаю [70]. Для фенилаланина дальнейшая реакция между аминокислотой, образующимся фенилацетальдегидом и нин- гидринным реагентом приводит помимо прочего к флуоресцирующему соединению (17). Обнаружение того, что этот тип структуры может получаться непосредственно при обработке аминокислот соединением (18) («флуорескамин», Флурам) привело к применению этого реагента для обнаружения аминокислот, причем пределы обнаружения значительно ниже, чем для нингидрина [71], (в общем случае это действительно чувствительный реагент для
определения первичной аминогруппы).определения первичной аминогруппы).—> МеСНО + СО2 + Другие продукты—> МеСНО + СО2 + Другие продукты(22)(22)(15)(15)ката-ката-Реакция а-аминокислот сРеакция а-аминокислот са-оксокислотами в отсутствие случаем, когда азот захватывается й^„пи ПИ-а-оксокислотами в отсутствие случаем, когда азот захватывается й^„пи ПИ-лизатора являются другим случаем, когда азот захвах™ карбонильной компонентой после окислительного декароокс рования. Например, при простом кипячении водного РасзапаХ а-фенилглицина и пировиноградной кислоты появляется 1Н бензальдегида и образуется аланин. При катализе пР0ИЗВСТ71аМи, пиридоксаля и ионов металла или ферментативными сист agT перенос аминогруппы от аминокислоты на кетокислоту пр'1ЯП.
определения первичной аминогруппы).
определения первичной аминогруппы).
—> МеСНО + СО2 + Другие продукты
—> МеСНО + СО2 + Другие продукты
(22)
(22)
(15)
(15)
ката-
ката-
Реакция а-аминокислот с
Реакция а-аминокислот с
а-оксокислотами в отсутствие случаем, когда азот захватывается й^„пи ПИ-
а-оксокислотами в отсутствие случаем, когда азот захватывается й^„пи ПИ-
обратимо и без декарбоксилирования. Этот процесс (тран м0. рование) делает а-кето- и а-аминокислоты метаболически превращаемыми.nn±vPaHe
Восстановление а-аминокислот дибораном в тетрагидр V протекает мягко и приводит к р-аминоспиртам [72]. коТорые
Существует несколько общих реакций а-аминокислот, ]е и3 приводят к гетероциклическим системам; наиболее изве
Ас2О >Ас2О >RSC(=S)OR;<—-НС1, МеМО2RSC(=S)OR;<—-НС1, МеМО2A <A <NH2CHRCO2HNH2CHRCO2HKNCO;KNCO;PhNCS, HO-;->A, H +PhNCS, HO-;->A, H +(24)(24)них представлены на схеме (24).
Ас2О >
Ас2О >
RSC(=S)OR;
<—-
НС1, МеМО2
RSC(=S)OR;
<—-
НС1, МеМО2
A <
A <
NH2CHRCO2H
NH2CHRCO2H
KNCO;
KNCO;
PhNCS, HO-;
->
A, H +
PhNCS, HO-;
->
A, H +
(24)
(24)
СОС12, PhMe;СОС12, PhMe;
СОС12, PhMe;
СОС12, PhMe;
9.6.1.4. N-Замещенные «-аминокислоты
) N-Алкильные производные
N-Монометил-а-аминокислоты («иминокислоты») широко распространены. Например, саркозин (N-метилглицин) является метаболически важным соединением, а многие другие производные (которые обычно называют полусистематическими названиями) встречаются в свободном виде и в природных продуктах, особенно в антибиотиках. Эти соединения можно получить из свободных «-аминокислот (схема (25)} [73], и несмотря на некоторую рацемизацию, этот метод получил широкое распространение. Последовательность реакций, указанная на схеме (26), по-видимому, лишена этого недостатка. В природе широко распространены также циклические N-моноалкил-а-аминокислоты (циклические иминокислоты). Мы уже упоминали особый случай пролина в белках, однако его высшие и низшие гомологи (пипеколовая и азетидин-2- карбоновая кислоты соответственно) и многочисленные другие производные [75] также присутствуют в природе.
PhCHONaBH4;
NH2CHRCO2H ———> PhCH=NCHRCO2Na > NaOHц+
CH2OH2,Pd(C)
—> PhCH2NHCHRCO2H ——PhCH2N(CH3)CHRCO2H 4 -- >HGO2HAcOtl
—> CH3NHCHRCO2H(25)
ZC1NaH, Mel
MH,CHRCO,HZNHCHPCO.il ■ тгф. ♦
(сложный эфирне образуется)
► ZN(Me)CHRCO2H-> MeNHCHRCO2H Z = бензилоксикарбонил
знало.знало.Основные свойства и химия N-моноалкиламинокислот
знало.
знало.
гичны их незамещенным предшественникам, за очевидным искл^* чением тех реакций, в которых участвуют оба водорода амин группы. Так, иролин и другие N-алкил-а-аминокислоты не даю типичного пурпурного окрашивания с нингидрином (пролин дае! желтое окрашивание). При действии азотистой кислоты образу ются М-нитрозо-М-алкил-а-аминокислоты, которые интересны тем что из них можно получать сидноны (см. раздел 20.4), и, кроме того, в силу беспокойства [76] об их образовании при хранении пищевых продуктов (нитрозамины канцерогенны). М,М-Диалкил-а- аминокислоты не имеют большого значения, однако их четвертичные производные достаточно важны в биохимии [77]. N,N,N-TpH. метилглицин имеет тривиальное название бетаин; это название используется также для обозначения всего этого класса соедине-
ний. Сам бетаин хорошо растворим в воде, не растворим в эфире, плавится с разложением около 200°C. Его можно рассматривать как локализованный цвиттерион, лишенный возможности образовать анион, хотя он может протонироваться по карбоксильной группе сильной кислотой с образованием ярко выраженных солей. Бетаины можно получать из соответствующих а-аминокислот с помощью различных методов метилирования, в частности рекомендуется обработка метилиодидом и бикарбонатом натрия в метаноле [78].
N-Ацильные производные
Реакция а-аминокислот с ангидридами или хлорангидридами простых кислот приводит к N-ацильным производным, однако оптически активные продукты образуются лишь в очень мягких условиях. Например, бензоилирование по Шоттену — Бауману сопровождается некоторой рацемизацией, а кипячение с уксусным ангидридом и последующий гидролиз рацемического М-ацетилпро- изводного — хороший общий метод рацемизации а-аминокислот. Это является следствием дальнейшей реакции N-ацетильного производного, приводящей к образованию смешанного ангидрида, с последующей его циклизацией в оксазолон, который быстрее ране мизируется, чем происходит раскрытие цикла. Образование окса золонов из N-ацил-а-аминокислот при энергичном активирован карбоксильной группы {схема (27)} [79] — важная общая Ре ция, протекающая, например, при получении хлорангидрида i смешанного ангидрида, или при обработке дициклогексил кар диимидом (ДНК). Генерирование оксазолонов из гиппур , (бензоилглицин) или ацетуровой (ацетилглицин) кислот в ре У* тате обработки уксусным ангидридом в присутствии а?ьдеуППОй’ которые конденсируются с активированной метиленовой гру’ служит основой одного из старейших синтезов а-амино {см. схему (8)}.
(27)
Лс2О
NHoCHRCO2H > AcNHCHRCOMe + CO2(28)
"РУ
Оксазолоны вступают также в реакцию Дакина-Веста {схема (28)} [80], которая служит основным методом получения а-ацет- амидометилкетонов. Хотя N-моноалкил-а-аминокислоты не могут образовывать оксазолоны, тем не менее N-метил-а-аминокислоты и пролин рацемизуются при кипячении с уксусным ангидридом, и вступают в реакцию Дакина-Веста, по-видимому, через катионы (19), которые могут ионизоваться по а-углеродному атому с образованием мезоионной системы (20). В случае бензилсаркозина соединение (21) может быть выделено в виде перхлората после обработки смесью уксусный ангидрид-хлорная кислота [81]; присутствие мезоионных интермедиатов, участвующих в рацемизации производных N-метил-а-аминокислот [82], зарегистрировано путем 1,3-диполярного циклоприсоединения. В силу легкости циклодегидратации (а следовательно, и рацемизации) при активации карбоксильной группы простые ациламинокислоты бесполезны в пептидном синтезе. Однако алкоксикарбониламинокислоты (22) не рацемизуются при введении или снятии защитной группы, и поскольку исходная аминокислота может быть регенерирована расщеплением связи алкил—кислород, эти производные весьма ценны для пептидного синтеза. Можно получить соответствующие ацилхлориды (см., однако, ниже), но эти соединения не нашли широкого использования, так как при температуре, несколько выше комнатной, они быстро распадаются до N-карбоксиангидридов (23) (хороший препаративный метод получения последних соединений [83]). Ранее считали, что реагенты, используемые для синтеза хлорангидридов кислот, при низких температурах в присутствии третичных оснований превращают бензилокспкарбонил- аминокислоты в азиридиноны (24), однако, как показано теперь, при этом получаются оксазолоны (25) [84]. N-Трифторацстил- аминокислоты получают без рацемизации при обработке в течение нескольких часов при комнатной температуре а-аминокислот эквивалентным количеством трифторуксусного ангидрида; в более
жестких условиях при избытке ангидрида проходит циклизация В этом случае циклическое производное, по-видимому, существует главным образом в виде псевдо-оксазолонового таутомера (26) гидролиз которого, например, приводит к а-оксокислотам [85]’ Сложности, связанные с образованием реакционноспособных гетероциклов, не сопровождают химию фталоил аминокислот (27), которые получают по Габриэлю или нагреванием а-аминокислот с фталевым ангидридом примерно при 150 °C [86].
ооСЮ;СЮ;rocnhchrco2hrocnhchrco2h
о
о
СЮ;
СЮ;
rocnhchrco2h
rocnhchrco2h
N-Гидроксипроизводные
N-Гидрокси-а-аминокислоты (28) были известны еще в XIX веке [87], однако лишь недавно они были идентифицированы как компоненты природных соединений и стали интересны как биологически активные вещества. Для их получения существует набор простых методов, в том числе: гидроксиламинолиз а-галогенкар- боновых кислот (однако применение избытка гидроксиламина приводит к окислению продуктов до а-оксиминокислот [88]), частичное восстановление нитрокарбоновых кислот и модифицированный синтез типа синтеза Штрекера, в котором гидроксициановую кислоту присоединяют к альдоксиму [89, 90]. Однако наиболее успешный метод синтеза включает реакцию аниона октп-бензальдоксима (стереоизомер алкилируется по кислороду) со сложными эфирами а-галогенкарбоновых кислот с образованием нитрона (29), который далее гидролизуется {схема (29)} [89]. Нитронную функцию в (29) можно также расщепить без затрагивания сложноэфир- 248
ной группы путем обработки солями гидроксиламина, Что дает сложные эфиры N-гидроксиаминокислот [90].
+ BrCHRCO2Et+ BrCHRCO2EtEtOH —>-EtOH —>--o/NCHRCO2Et-o/NCHRCO2EtН3о+
+ BrCHRCO2Et
+ BrCHRCO2Et
EtOH —>-
EtOH —>-
-o/NCHRCO2Et
-o/NCHRCO2Et
(29)
—> HONHCHRCO2H + Ph CHO(29)
(28)
Многие обобщения, касающиеся N-гидроксиаминокислот, существовавшие в ранней литературе, противоречивы и неточны. Это было выяснено в 1961 г., когда появилось сообщение о том, что полученные в то время соединения обычно бывали загрязнены а-аминокислотами и другими побочными продуктами синтеза. Кислоты (28)—бесцветные кристаллические соединения с высокими температурами плавления; они не растворимы в большинстве органических растворителей, но растворимы в воде, амфотерны и имеют изоэлектрическую точку в области pH 4 [91]. При нагревании водных растворов этих соединений они медленно разлагаются, диспропорционируя до аминокислоты и оксиминокислоты (которые сами по себе неустойчивы при pH ниже 7) {схема (30)} [91]. Ацилирующие агенты дают смеси продуктов за счет атаки по кислороду и азоту (преобладает N-ацилирование) [92]. Простейшим методом получения производных для идентификации является каталитическое восстановление [93] до а-аминокислот, которое протекает гладко. N-Гидроксиаминокислоты можно окислять {например, при диспропорционировании по схеме (30)}; они восстанавливают Фелингову жидкость [89]. Известны также изомерные а-аминооксикислоты [94].
2HONHCHRCO2H —> nh2chrco2h + o=nchrco2h
I(30)
RCN + CO2 + H2O ч— hon=crco2h
N-Аминопроизводные
N-Амино-а-аминокислоты (а-гидразинокислоты) представляют значительный интерес как биологически активные аналоги аминокислот. Их можно получать восстановлением гидразонов а-оксо- кислот, ^сложных эфиров диазокислот или нитрозопронзводных, реакцией типа синтеза Штрекера, в котором вместо аммиака применяют гидразин, или гидразинолизом а-галогенкарбоновых кислот [95]. В принципе привлекательно получение этих соединений из а-аминокислот путем N-гомологирования, и возможно, этот метод будет развит в дальнейшем. Примером может служить пре- ращение а-амииокислоты в гидразиновый аналог по схеме (31)
,ок] которое неожиданно оказалось доказательством конфигура. [96], кот°р°* ога -так как каталитическим гидрогенолизом его ЦИИ Л^певоатить в исходную «-аминокислоту. Непрямое превра- М0?^ « аминокислот в А-аминопроизводные с полным обращением возможно путем дезаминирования (сохранение кон- д Я в концентрированной соляной кислоте с последующим КЙииолпзом(обращение) [97]. Каки предполагалось, а-гндра. "нокислоты являются цвиттерионными соединениями, легко раскоп мы в воде и не растворимы в большинстве органических рас тпгт телей Простейшие члены этого класса соединении, по-ви- = быстро плавятся при более низких температурах
150—200 °C) чем простые «-аминокислоты. Ацилирующие агТнты атакуют’ а-гидразинокислоты по обоим атомам азота, од- нако использование защитных групп дает возможность направить Хкщ ю в желаемое положение [98]. Сложные метиловые эфиры (полученные при обработке метанольным хлоридом водорода) реа-
Хс азотистой кислотой, образуя нитрозопроизводные, кото- рые при обработке кислотой дают сложные эфиры «-азидокислот [99].
(31)
9.6.L5. «-Модифицированные «-аминокислоты
«-Алкил-а-аминокислоты, из которых наибольший интерес представляют «-метильные соединения, наиболее часто получают из кетонов путем соответствующих модификаций методов Штре- кера {например, по схеме (32)} [100] и гидантоинового метода {например, по схеме (33)} [101].
Et2CO
—NHoCEt2CN - НС1-> NH2CEt2CO2H
КИ4С1
(32)
RCOMe
(NH4)2CO3
KCN
Ва(ОН)2
кипячение, 68 ч
Me
NH2CCO2H
IR
(33)
R * 3,4-дпметоксибензил
ставляет, хотя и стерически синтеза.ставляет, хотя и стерически синтеза.(Bzl)2CO/BzlBzlNH2 —:► BzlN=C(Bzl)2CO/BzlBzlNH2 —:► BzlN=CNaOHН3О+> TosNHCO>■ NH2CR‘ R2CO2HHO2CCR‘R2NH (34)NaOHН3О+> TosNHCO>■ NH2CR‘ R2CO2HHO2CCR‘R2NH (34)^Bzl^BzlBzl|H2—> BzlNHCCO2H ' pd(C)BzlBzl|H2—> BzlNHCCO2H ' pd(C)BzlBzlAcOH|HBrPhNc"^ BzlN—C—CONHPh >■Ac BzlBzlNH2CCO2H Bzl = бензилIBzlBzlAcOH|HBrPhNc"^ BzlN—C—CONHPh >■Ac BzlBzlNH2CCO2H Bzl = бензилIBzl(35)(35)
ставляет, хотя и стерически синтеза.
ставляет, хотя и стерически синтеза.
(Bzl)2CO/Bzl
BzlNH2 —:► BzlN=C
(Bzl)2CO/Bzl
BzlNH2 —:► BzlN=C
NaOHН3О+
> TosNHCO>■ NH2CR‘ R2CO2H
HO2CCR‘R2NH (34)
NaOHН3О+
> TosNHCO>■ NH2CR‘ R2CO2H
HO2CCR‘R2NH (34)
^Bzl
^Bzl
Bzl
|H2
—> BzlNHCCO2H ' pd(C)
Bzl
Bzl
|H2
—> BzlNHCCO2H ' pd(C)
Bzl
Bzl
AcOH|HBr
PhNc"^ BzlN—C—CONHPh >■
Ac Bzl
Bzl
NH2CCO2H Bzl = бензил
I
Bzl
Bzl
AcOH|HBr
PhNc"^ BzlN—C—CONHPh >■
Ac Bzl
Bzl
NH2CCO2H Bzl = бензил
I
Bzl
(35)
(35)
Иногда вследствие стерических препятствий возникают труд- ипети Так происходит, например, при гидролизе некоторых 5,о-ди- "ямешенных гидантоинов, когда могут потребоваться неооычно Жесткие условия реакции. Более мягкой процедурой является распад до аминокислоты через 3-тозильное производное {схема ^34)} [102]. В последнее время разработано множество других методов (см^ [3]); пример, приведенный на схеме (35) [103], пред' затрудненный, но успешный случай
Разделение а-алкиламинокислот (если нужен один из изомеров)— расточительная процедура, поскольку отсутствие а-водо- рода препятствует рацемизации и делает невозможным повторную обработку ненужного изомера. Более того, ферментативные методы, хотя и применимы в некоторых случаях (см., например, [104]), однако также ограничены. В силу этого здесь особенно интересны асимметрические синтезы {например, модифицированный синтез Штрекера, схема (36) [105]}. Альтернативный подход состоит в разделении асимметрических интермедиатов, как, например, в синтезе а-метилДОФА по Штрекеру [106], где разделение осуществляют на стадии аминонитрила. Поскольку аминонитрил образуется в процессе равновесной реакции, то ненужный изомер после выделения можно рециклизовать.
Производные сс-гидрокси-а-аминокислот можно получать окпс- HA7ieM тетРааЦетатом свинца сложных эфиров М-ацетилсерина [107] или частичным гидролизом галогеноксазолонов [108].
а,₽-Ненасыщенные аминокислоты (дегидроаминокислоты) не обнаружены в свободном виде, но известны в природе как компоненты антибиотиков. 2-Ацетамидокоричную кислоту получают частичным гидролизом соответствующего бензилиденового оксазо- лона [ 09], 2-ацетамидоакриловая кислота образуется при нагревании пировиноградной кислоты с ацетамидом [110]. Для получения
сложных метиловых эфиров N-ацилдегидроаланина использовались различные катализируемые основаниями реакции Р-элиминипо вания производных серина или цистеина с модифицированны" МИ боковыми цепями (например, по схеме (37)} [1Ц]. Дльт ' нативный подход состоит в N-хлорировании с последующей обра- боткой основанием (схема (38)} [112].
RCOMe + NH2RCOMe + NH29 /Ме н+9 /Ме н+R^ yCN Ph
RCOMe + NH2
RCOMe + NH2
9 /Ме н+
9 /Ме н+
О /Ме NaCN С //\ , АсОН \О 'Me v
BocNHCHCO2MeBocNHCHCO2MeCH2SBzlCH2SBzl/рь9—\NaOH( >-сн2он nh2.Vnh/рь9—\NaOH( >-сн2он nh2.VnhCO2HCO2HMeMe(36)(36)Ме RNaIO4 >.ИЛИjw-хлорпер-бензойнаякислотаМе RNaIO4 >.ИЛИjw-хлорпер-бензойнаякислотаRRксилолBocNHCHCO2MeCH2SOBzlксилолBocNHCHCO2MeCH2SOBzlBocNHCCO2Me (37)BocNHCCO2Me (37)CH2CH2
BocNHCHCO2Me
BocNHCHCO2Me
CH2SBzl
CH2SBzl
/рь
9—\NaOH
( >-сн2он nh2.
Vnh
/рь
9—\NaOH
( >-сн2он nh2.
Vnh
CO2H
CO2H
Me
Me
(36)
(36)
Ме R
NaIO4 >.
ИЛИjw-хлорпер-бензойнаякислота
Ме R
NaIO4 >.
ИЛИjw-хлорпер-бензойнаякислота
R
R
ксилол
BocNHCHCO2Me
CH2SOBzl
ксилол
BocNHCHCO2Me
CH2SOBzl
BocNHCCO2Me (37)
BocNHCCO2Me (37)
CH2
CH2
OMe
BocNHCHCO2MeBocNHCHCO2Meтрет-BuOCl)NaOMeтрет-BuOCl)NaOMeNaOMeBocN— CHCO2MeNaOMeBocN— CHCO2MeBocNHCCO2MeBocNHCCO2MeCHMe2CHMe2ClClCHMe2CHMe2CHMe2CHMe2
BocNHCHCO2Me
BocNHCHCO2Me
трет-BuOCl)NaOMe
трет-BuOCl)NaOMe
NaOMe
BocN— CHCO2Me
NaOMe
BocN— CHCO2Me
BocNHCCO2Me
BocNHCCO2Me
CHMe2
CHMe2
Cl
Cl
CHMe2
CHMe2
CHMe2
CHMe2
диазабицик- лоундецеи,диазабицик- лоундецеи,Na OMe, △Na OMe, △(38)НС1(38)НС1
диазабицик- лоундецеи,
диазабицик- лоундецеи,
Na OMe, △
Na OMe, △
(38)
НС1
(38)
НС1
BocNHCCO2HBocNHCCO2H“ОН£ BocNHCCO2Me“ОН£ BocNHCCO2MeHC1 • H2NCCO2MeHC1 • H2NCCO2MeCMe2CMe2CMe2CMe2CMe2CMe2
BocNHCCO2H
BocNHCCO2H
“ОН
£ BocNHCCO2Me
“ОН
£ BocNHCCO2Me
HC1 • H2NCCO2Me
HC1 • H2NCCO2Me
CMe2
CMe2
CMe2
CMe2
CMe2
CMe2
ГидрированиеГидрированиепроизводных дегидроаминокислот приводит к защищенным а-аминокислотам (асимметрический синтез амино^ кислот гидрированием производных дегидроаминокислот в при сутствии хирального катализатора — хорошо известный меТ [55]); гидролиз приводит к сс-оксокислотам, производными кот рых (как енамины) являются дегидроаминокислоты. Особенно и тересны реакции присоединения. В основной среде тиолы и та реагенты, как диэтилмалонат (схема (39)} [109], вступают в ре ^ цию Михаэля. Хлорид водорода и бромид водорода привод ° а-галоген-а-аминокислотам [ИЗ] (в условиях кинетичес контроля), которые не были выделены в индивидуальном с0 да. нии, но используются в дальнейшем методе для функциона ции при С-а [114, 115] (например, по схеме (40) [115]}.
Гидрирование
Гидрирование
NaOMe >МеОНNaOMe >МеОН(39)(39)
NaOMe >
МеОН
NaOMe >
МеОН
(39)
(39)
EtO2Cx/СО2Ме
/СН2 + CH2=CZ
ЕЮ2СУ\\HAc
ЕЮ2С.>СО2Ме
/СНСН2СН^
ЕЮ2С/\NHAc
,СО2Н НС1CH2=CZ >\NHAc АсОН,СО2Н НС1CH2=CZ >\NHAc АсОН(гидролиз приводит к глутаминовой кислоте)со2нсо2н
,СО2Н НС1
CH2=CZ >
\NHAc АсОН
,СО2Н НС1
CH2=CZ >
\NHAc АсОН
I H2sI
СН3—С—Cl > СН3—С—SH(40)
NHAcNHAc
«-Аминокислоты, модифицированныепо карбоксильной группе
Соли сложных эфиров «-аминокислот — в основном стабильные кристаллические соединения. Так, гидрохлориды метилового, этилового и бензилового эфиров могут быть получены при кипячении «-аминокислоты в спирте в присутствии хлорида водорода [116]. Однако в случае гидрохлорида метилового эфира, обработка «-аминокислоты избытком метанола, в который перед этим был добавлен 1 экв тионилхлорида (т. е. кислый метанольный раствор диметилсульфита), значительно более легкая и быстрая процедура, которая часто дает прекрасные результаты [117]. Бензиловые сложные эфиры удобно выделять в виде /г-толуолсульфо- натов (после получения нагреванием «-аминокислот с бензиловым спиртом и /г-толуолсульфокислотой в бензоле с азеотропной отгонкой воды) [118]. Соли трет-бутиловых эфиров можно получать прямо [119] из аминокислот, однако наиболее широко применяют катализируемую кислотой реакцию N-бензилоксикарбониламино- кислот с изобутиленом с последующим гидрогенолизом N-a-защи- ты [120]. Простейшие свободные сложные эфиры аминокислот, полученные после нейтрализации солей эфиров, представляют собой жидкости с сильно основными свойствами; они полностью смешиваются с большинством органических растворителей. Метиловые, этиловые, а также бензиловые сложные эфиры быстро разлагаются при нагревании (хотя метиловые и этиловые эфиры можно перегонять с небольшими потерями) и медленно разлагаются даже при хранении в холодильнике, что ведет в основном к диоксоппперазинам. Однако трет-бутиловые сложные эфиры возможно перегонять без потерь, и они могут храниться при комнатной температуре без изменений. При реакциях метиловых и этиловых сложных эфиров с аминами, гидроксиламином, гидразином и т. д., получаются a-аминоамиды, гидроксамовые кислоты, гидразиды и т. д. Восстановление литийалюминийгидридом приводит к аминоспиртам [121]. Аминогруппу можно обычным образом ацилировать, сульфонилировать и т. д.; трансформация функциональных групп дает подход к сложным эфирам с другими азотсодержащими заместителями в «-положении. Например, этиловый эфир глицина можно превратить в этилдиазоаЦетат [122] (обработка
ООкаталитическиеколичества,NH + СН2— CHCNоснованийкаталитическиеколичества,NH + СН2— CHCNоснованийНзО+ nch2ch2cn ’НзО+ nch2ch2cn ’оо(41)(41)ООNH2CH2CH2CO2H(30)NH2CH2CH2CO2H(30)
О
О
каталитическиеколичества
,NH + СН2— CHCNоснований
каталитическиеколичества
,NH + СН2— CHCNоснований
НзО+ nch2ch2cn ’
НзО+ nch2ch2cn ’
о
о
(41)
(41)
О
О
NH2CH2CH2CO2H
(30)
NH2CH2CH2CO2H
(30)
аТилизоцианатоацетат [123] (обработка азотистой ™"°”^'ианатоацетат [124] (реакция с дисульфид 1еН°7я7последующей обработкой хлоридом ртути) „ в ЭТ„Л8 1 УТио°аце7 (формилирование с последующей обработкой фосг=. ном) [125].ангидридов а-аминокислот получают обпа
6oT[7"„"Ф°*Ра *
углерода [126].д62 е.АМИН0КИСЛ0ТЫ
пппетрйшим и прекрасно известным приме-
Р'А™“°™ служит (5-аланин (30), можно получать различным,, ром которых су н включая присоединение азотных нуклео- общими методаМ’ КИСЛОтам, сложным эфирам, нитрилам филов к а р- енады!щеннь гомологизацией п0 Арндту - Эйстерту (схема (41)1 J’ КИслот и особенно фталоильных производ- N-защищенных а-аминокисло^кристаллические интерме-
ных, которые боль^.аланин удобно получать пере-
диаты (схема (42)) I ]• гп(кману ИЗО]. Циклоприсоедине- группировкой сукцинимид^чефинам [131] (например, по
Х74зГ1ТГп"^ о^ удобный иходР так как
В^лактамы легко гидролизуются до p-аминокислот.
О
B-Аминокислоты — цвиттерионные соединения; их основные физические характеристики сходны с таковыми для а-аминокислот, хотя они несколько более основны и менее кислы (Р-аланин имеет
PhCH—СН2PhCH—СН2EtMgBrEtMgBrPhCH2NH CO2EtPhCH2NH CO2EtEt2°PhCH2N—^0Et2°PhCH2N—^0(44)(44)3 55 и 10,24). Реакции ^-аминокислот с простыми ацилирую- шими’и алкилирующими реагентами и т. д. ничем нс примеча- тетьны. При нагревании до 200°C они теряют аммиак и образуют В-ненасыщенные кислоты. Превращениями [3-аминокислот можно получить шестичленные аналоги некоторых пятичленных гетероциклов, образуемых из а-аминокислот, однако образование цикла поотекает уже не всегда столь легко, и при обработке фосгеном, шпвимер, N-карбоксиангидриды обычно не получаются. Наиболее важными гетероциклическими производными служат р-лактамы, однако их нельзя получить непосредственно из р-аминокислот. Не- которые N-алкил-р-аминоэфиры циклизуются при обработке реактивом Гриньяра {схема (44)} [132], однако выходы продуктов невелики, и потому важнее другие подходы [133]. Особая значимость химии высоко реакционноспособных р-лактамных систем [134] связана с тем, что они присутствуют в пенициллиновых и цефалоспориновых группах антибиотиков которые будут рассмотрены в другом месте (см. гл. 23.5).
PhCH—СН2
PhCH—СН2
EtMgBr
EtMgBr
PhCH2NH CO2Et
PhCH2NH CO2Et
Et2°PhCH2N—^0
Et2°PhCH2N—^0
(44)
(44)
фталимидфталимид:N(Ch2)3gn:N(Ch2)3gn(45)(45)Гидролиз лактамов дает важный общий подход к высшимГидролиз лактамов дает важный общий подход к высшим
фталимид
фталимид
:N(Ch2)3gn
:N(Ch2)3gn
(45)
(45)
Гидролиз лактамов дает важный общий подход к высшим
Гидролиз лактамов дает важный общий подход к высшим
ОТ у ДО ю-АМИНОКИСЛОТ
у-Аминомасляную кислоту можно получить несколькими путями, исходя из 1,2-дигалогенпропанов {схема (45)} [135], или гидролизом ее лактама — пирролидона, полученного электролитическим восстановлением сукцинимида, или же действием аммиака на у-бутиролактон [136]»
KCNкалия
С1(СН2)3Вг > C1(CHZ)3CN >■
—► NH2(CH2)3CO2H
ю-аминокислотам, так как лактамы получают перегруппировкой арооциклических систем. Так, оксим циклогексанона перегруппи- даВЫва^‘ся„ 1137] при обработке серной кислотой в капролактам; (зб^6^111"1 ГИДР°ЛИЗ Дает е-аминокапроновую кислоту {схема 1 )/ [138]. Развитие метода, который является общим для о-ами-
нокислот с длинной цепью (содержащей ]9 io
атомов) иллюстрировано на схеме (47) [139] ~ 8 углеРоди
a
NOH,о J"Ь!х
Л^ /НзО+
\NH2(CH2)5CO2H
NH _ О ОНNH _ О ОН(сн2)л Ы«он^ Д„2>л l=NOSO2ph^
NH _ О ОН
NH _ О ОН
С—OSO2PhС—OSO2Ph—^ NH2(CH2)^CO(CH2)5CO2H—^ NH2(CH2)^CO(CH2)5CO2H(47) разб. Асон(47) разб. Асон
С—OSO2Ph
С—OSO2Ph
—^ NH2(CH2)^CO(CH2)5CO2H
—^ NH2(CH2)^CO(CH2)5CO2H
(47) разб. Асон
(47) разб. Асон
^^^ NH2(CH2)n+6 CO2H
Цвиттерионными соедХения^ K3K a" И 3"аминокисло™>ми, однако нарастающееСХ0ДНЫми ровными свойства-
Функций Приводит К осЛХ^16™6 аминной и карбоксильной Y-аминомасляная кислотаМ ВЗа“много влияния. Так,
данными для 6-ала И С6Т 3»аяения Р^ 4>°3 и 10,56 (ср. с отличие состоит в том итпЛИЦИНл ' Характерное принципиальное теряют воду, давая лактамы , б-аМинокислоты при нагревании полимеры.ктамы, а высшие члены серии образуют
значение как°исхп^и^НЫе лактамы имеют важное промышленное пример, при полимеппчоСОеДИНеНИЯ для П0ЛУчения полимеров. Наличных условиях обпя^ЦИИ капРолакТама при нагревании в раз- [140], химиТиайл°н-6 (31). Поэтому получение предметом ннкнсиЛп™ЛИМерИЗация f14^ этил лактамов явились зультатов пТдставпРН? ИссЛеД°Вания, причем большая часть ре- соединения — цИкличе^н1°ЛЬК° В патентной литературе. Все эти веские свойства о ие амиды, и имеют соответствующие хпми- несколько более н^пгК^С°еДИНеНия с0 сРеДним размером цикла ричные ямпгп-т и уклсофильны, чем типичные ациклические вто- Дом метилироватьаппИМеР’ капР°лактам можно с хорошим выхоного эфиоа° КЙСЛ0Р°ДУ с образованием простого лактим-
r I ) или по азоту, в зависимости от условий реакции.
галогенирование и нитрози-галогенирование и нитрози-(32)(32)
галогенирование и нитрози-
галогенирование и нитрози-
(32)
(32)
Легко также протекает ацилирование, рование по азоту.
[-NH(CH2)5CO-]„
(31)
АМИНОАРОМАТИЧЕСКИЕ КИСЛОТЫ
о-Аминобензойная (антраниловая) и n-аминобензойная кислоты имеют существенное биологическое значение. Антраниловая кислота служит интермедиатом в различных путях биосинтеза; н-ампнобензопная кислота участвует в комплексе биосинтеза витаминов группы В и служит бактериальным фактором роста, для которого сульфамидные препараты являются антагонистами. Антраниловую кислоту удобно получать перегруппировкой Гофмана фталимида [142]; /2- [143] и ^/-изомеры получают восстановлением соответствующих нитробензойных кислот. Эти три аминобензойные кислоты слабо растворимы в воде, растворимы в органических растворителях и даже в эфире; они плавятся при более низких температурах (о- 144°C; м- 174°C, п- 186°C), чем алифатические аминокислоты, и возгоняются. Эти свойства подтверждают неполноту превращения в цвиттерионную форму, что не удивительно с точки зрения подавления нуклеофильности., аминогруппы ароматическим ядром (р/(а для о- 2,05, 4,95; для м- 3,07; 4,73; для п2,30, 4,64). Все три изомера имеют в общем сходные химические свойства, ожидаемые для соединений с ароматическими амино- и карбоксильными группами. Так, антраниловую кислоту можно обычным способом диазотировать {диазониевая соль при взаимодействии с диметиланилином дает метиловый красный (33) [144]}; обработка сульфидом натрия дает после восстановительного расщепления тиосалициловую кислоту [145]. Диазотирование в безводной среде органическим нитритом приводит к цвиттерионному Диазониевому карбоксилату (34), термическое разложение которого служит удобным методом генерации дегпдробензола [146]. И наконец, функциональные группы в антраниловой кислоте идеально расположены для образования гетероциклов, и, например, реакция с фосгеном дает изатоевый ангидрид [147] (35).
9 Зак. 395
О (35)
ЛИТЕРАТУРА
J. Р. Greenstein and М. Winitz, «Chemistry of the Amino Acids» w ч
York, 1961 [Дж. Гринштейн, M. Виниц. Химия аминокислот
Пер. с англ.(Под ред. М. М. Шемякина. М., Мир, 19651пепт"дов.-
Т. Wieland, R. Muller, Е. Niemann, L. Birkhofer’ A. Schoberl A w
H. Soil, in «Methoden der Organischen Chemie» (Houben-We’vl)’ 1-5 und org FHieme Verlag, Stuttgarf, i9o8, vol. XI/2, chapter 2 У ’ ™ edn'’ Qe’ 3. J. TL Jones, in «Amino-acids, Peptides and Proteins (Specialist„
ports)», The Chemical Society, Condon, 1969, 1, Г; В W Bucroft Re" ■2. 1; Ibid., 1971,3, I; Ibid,, 1972, 4. I; P. M. H„dg. Ы f 1 ^ G. C. Barrett, ibid., 1975, 6, I; ibid., Г976, 7, }.' 974, 5’ *1
64 В,64 В,D. T. Elmore, Ann. Reports, 196Г, 58, sho’ R. C. Sheppard ibid 1964 45T°' LaW' 'bid" 1965’ °2’ 389; 1ЬШ" *дб6, 63’ ^L ibid.d ’1967;3’ 6 ’
64 В,
64 В,
N. К Sidgwick, «The Organic Chemistry of Nitrogen», 3rd edn ed I T Ml lar and H. D. Springall, Claredon Press, Oxford, 1966, сГтр(ё7 6.' ' '
G. Pataki- «Techniques of ThTn-Layer Chromatography in Amino Acid and Peptide Chemistry», 2nd English edn., Ann Afdor-HDmphrey Science Ann Abor, Michigan, 1969.
M. D. Waterfield and J. Bridgen, in «Instrumentation in Amino Acid Sequence Analysis», ed. R. N. Perham, Academic Press, London, 1975.
W. M. Garrison, Radiation Res. Rev., 1972, 3, 305.
D. A. Bender, «Amino Acid Metabolism», Wiley, Chichester, 1975.
•°- BL 5- Vickery, Adv. Profem Chern., 1972, 26, 81.
Bl. B. Vickery and C. L. A. Schmidt, Chern. Rev., 1931, 9, 169.
/. S. Frilton, «Molecules and Life"», Wiley-Intersciencc, New York, 1972, p. 108.
L. Fowden, D. Lewis, and H. Tristram, Adv. Ehzymol., 1967, 29, 89.
/. P. Scannell and D. L. Pruess, in «Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteins», ed. B. Weinstein, Marcel Dekker, New York, 1974, vol. 3, "p. 189.
L. Fowden, Prog. Phytochem., 1970, 2, 203.
«Handbook of Biochemistry; Selected Data for Molecular Biology», 2nd edn., ed. IT. JL Sober, Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio, 1970, section B.
«Data for Biochemical Research», 2nd edn., ed. R. M. C. Dawson, D. C. Elliott, W. H. Elliott, and R. M. Jones, Clarendon Press, Oxford, 1969, Section 1.
Biochemistry, 1975, 14, 449.
Cm. cc. 1, vol. 1, chapter 4.
E. J. Cohn and J. T. Edsall, «Proteins, Amino Acids and Peptides as Ions and Dipolar Ions», Reinhold, New York, 1943.
У. Grenie, J. C. Lassegues, and C. Garrigou-Lagrange, J. Chem. Phys., 1970, 53, 2980.
B. W. Bycroft and T. J. King, J. C. S. Chem. Comm., J 972, 652.
L. Fowden, P. M. Scopes, and R. N. Thomas, J. Chem. Soc. (C), 1971, 833.
A. B. Manger, F. Irreverre, and B. Witkop, J. Amer. Chem. Soc., 1966, 88, 2019
/. Kollonitsch, A. N. Scott, and G. A. Doidanras, J. Amer. Chem. Soc., 1966,
3624.
M. Akhtar and P. M. Jordan, Tetrahedron Letters, 1969, 875.
Cm. cc. 1, p. 85.
C. Toniolo and A. Signor, Experientia, 19 72, 28, 753.
R. J. Block, Chem. Rev., 1946, 38, 502..„ „
/. T. Harrison and S. Harrison, «Compendium of Organic Synthetic Alet Wiley, New York, 1974, vol. II, p. 248.। v
«Synthetic Production and Utilization of Amino Acids», ed. 1. Капеко, .
mi, I. Chibata, and T. Itoh, Wiley, New York, 1974.
Org. Synth. Coll. Vol. 3, 1955, 848.
С Сп11 Vol 1 1941 21 ГЕ. К. Кендалл, Б. Ф. МакКензи. Синтезы
opc apLaparoB с). 1. - Пор. с мк/Пм ред. В. Л. Казанского. М. Издат- инлит, 1949, с. 20].
. См. cc. 1, vol. 1. Р- б9^^ gg [-у Джиллеспи, X. Снайдер. Синтезы орг.
. Synth. С°11^Пе2рД в д. Казаиского. М„ Издатинлит,
(Japan), 1974, York, 1974.(Japan), 1974, York, 1974.^ *S* *• *■ К"** { О^ 1973А8' 822 „ „
(Japan), 1974, York, 1974.
(Japan), 1974, York, 1974.
К. Ninomiya, Т. Shioiri, and S. Yamada, Chem. Pharm. Bull.
22 1398.
no л / Metiers «Heterocycles in Organic Synthesis», Wiley, New 39.' H. Finkbeiner, J. Org. Chem., 1965, 30, 3414.
1968, 41, 1266.1968, 41, 1266.40 L Horner and H. Schwann, Annalen, 1955, 591, 99.
1968, 41, 1266.
1968, 41, 1266.
4L S^ Hase, R. Kiyoi, and S. Sakakibara, Bull. Chem. Soc. Japan,
См cc 1, vol. 3, p. 2407.
H R Snyder and C. IP. Smith, J. Amer. Chem. Soc., 1944, 66, 350.
. N. F. Albertson and B. F. Tullar, J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 502.
A. Galat, J. Amer. Chem. Soc., 1947, 69, 965.
46.47.48.46.47.48.H. M. Kissman and B. Witkop, J. Amer. Chem. Soc., 1953, 75, 1967.
46.
47.
48.
46.
47.
48.
О. A' Moe and D. T. Warner, J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 2763.
«Diethyl acetamidomalonate and ethyl acetamidocyanoacetate», distributed by Winthrop Laboratories, New York (73 ссылки).
49.49.A. Berger, M. Smolarsky, N. Kurn, and H. R. Bosshard, J. Org. Chem., 1973, 38, 457; H. R. Bosshard and A. Berger, Helv. Chim. Acta, 1973, 56, 1838.
49.
49.
50.50.1972, 2, 423.1972, 2, 423.IF.’ Vaalburg, J. Strating, M, G. Woldring, and H. Wynberg, Synth. Comm.,
50.
50.
1972, 2, 423.
1972, 2, 423.
51.51.D. Hoppe and U. Schollkopf, Annalen, 1972, 763, 1.
51.
51.
K. Ogura and G. Tsuchihashi, J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96, 1960.
S. Yamada, T. Oguri, and T. Shioiri, J. C. S. Chem. Comm., 1972, 623.
S. L. Miller, J. Amer. Chern. Soc., 1955, 77, 2351.
/. D. Morrison and H. S. Mosher, «Asymmetric Organic Reactions», Prentice- Hall, Englewood Cliffs, New Jersey, 1971, chapter 7 \_Дж. Д. Моррисон, Г. С. Мошер. Асимметрические органические реакции. ТА., Мир, 1973, гл. 7].
Cm. cc. 1, vol. 1, chapter 9.K- Vogler and P. Lanz, Helv. Chim. Acta, 1966, 49, 1348.J. IF. Westley, in «Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteins», ed. B. Weinstein, Marcel Dekker, New York, 1971 vol. 1 p 1 Cm. cc. 31, p. 43.’’K. Yamada, S. Kinoshita, T. Tsunoda, and K. Aida, «The Microbial Production of Ammo Acids», Wiley, New York, 1972.Cm. cc. 31, p. 103.Cm. cc. 1, vol. 1, chapter 9.K- Vogler and P. Lanz, Helv. Chim. Acta, 1966, 49, 1348.J. IF. Westley, in «Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteins», ed. B. Weinstein, Marcel Dekker, New York, 1971 vol. 1 p 1 Cm. cc. 31, p. 43.’’K. Yamada, S. Kinoshita, T. Tsunoda, and K. Aida, «The Microbial Production of Ammo Acids», Wiley, New York, 1972.Cm. cc. 31, p. 103.60.61.60.61.62.63.64.65.66.67.68.62.63.64.65.66.67.68.Е. I. Corey, R. J. McCaully, and Н. S. Sachdev, J. Amer. Chem. Soc 1970 92, 2476.
Cm. cc. 1, vol. 1, chapter 9.
K- Vogler and P. Lanz, Helv. Chim. Acta, 1966, 49, 1348.
J. IF. Westley, in «Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteins», ed. B. Weinstein, Marcel Dekker, New York, 1971 vol. 1 p 1 Cm. cc. 31, p. 43.’’
K. Yamada, S. Kinoshita, T. Tsunoda, and K. Aida, «The Microbial Production of Ammo Acids», Wiley, New York, 1972.
Cm. cc. 31, p. 103.
Cm. cc. 1, vol. 1, chapter 9.
K- Vogler and P. Lanz, Helv. Chim. Acta, 1966, 49, 1348.
J. IF. Westley, in «Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteins», ed. B. Weinstein, Marcel Dekker, New York, 1971 vol. 1 p 1 Cm. cc. 31, p. 43.’’
K. Yamada, S. Kinoshita, T. Tsunoda, and K. Aida, «The Microbial Production of Ammo Acids», Wiley, New York, 1972.
Cm. cc. 31, p. 103.
60.
61.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
Cm. cc. 31, p. 197.
G. A. Olah and J. Welch, Synthesis, 1974, 652.
K. Koga С. C Wu, and S. Yamada, Tetrahedron Letters, 1971 2283.
French and J. T. Edsall, Adv. Protein Chem, 1945 2 277
См. cc. 1, vol. 3, p. 2589.'’ ’
69.70.69.70.5ос°'(СМ970^5 HampSOn’ L B- Lee’ L R' ^Hey, aild B- Scanlon, J. Chem.
69.
70.
69.
70.
D ^СНмПгеГтаП^^" Mo“bacher, Chem. Rev., 1952, 50, 261
мChem- Rev-> 1960- 60, 39.
I' B' ^Oun^> B P- Tengi, R. C. Czajkowski, and W I eimaruber
Perkin Y 1974^9^' ArtckX’ P" Сг00У- R- De Neys, and J. Eliaers, J. C. S.
75.75.74. L ^McDermi^^^Vogler Helv. Chim. Acta, 1963, 46, 327
75.
75.
См. сс. 3, vol. 7, о. 22.
См. сс. 16.
F. С. Al. Chen and N. L. Benoiton, in the press.J. U7. Cornforth, in «Heterocyclic Compounds», ed. R. C. Elderfield WiU, New York, 1957, vol. 5, p. 336; R. Filler, Adv. Heterocyclic Chem., '1965 4 75 [Гетероциклические соединения, т. 5. — Пер. с англ./Под ред. Н. к гл,’ четкова. М., Издатпплит, 1961, с. 269].N. L. Allinger, G. L. Wang, and В. В. Dewhurst, J. Org. Chem 1974 39 П30._-. .F. С. Al. Chen and N. L. Benoiton, in the press.J. U7. Cornforth, in «Heterocyclic Compounds», ed. R. C. Elderfield WiU, New York, 1957, vol. 5, p. 336; R. Filler, Adv. Heterocyclic Chem., '1965 4 75 [Гетероциклические соединения, т. 5. — Пер. с англ./Под ред. Н. к гл,’ четкова. М., Издатпплит, 1961, с. 269].N. L. Allinger, G. L. Wang, and В. В. Dewhurst, J. Org. Chem 1974 39 П30._-. .80.80.81.82.83.84.85.86.81.82.83.84.85.86.87.88.89.90.91.92.87.88.89.90.91.92.93.94.93.94.95.96.95.96.97.97.98.99.100.101.98.99.100.101.102.102.103.104.105.106.103.104.105.106.107.108.107.108.109.109.G. V. Boyd and P. H. Wright, J. C. S. Perkin I, 1972 909
F. С. Al. Chen and N. L. Benoiton, in the press.
J. U7. Cornforth, in «Heterocyclic Compounds», ed. R. C. Elderfield WiU, New York, 1957, vol. 5, p. 336; R. Filler, Adv. Heterocyclic Chem., '1965 4 75 [Гетероциклические соединения, т. 5. — Пер. с англ./Под ред. Н. к гл,’ четкова. М., Издатпплит, 1961, с. 269].
N. L. Allinger, G. L. Wang, and В. В. Dewhurst, J. Org. Chem 1974 39 П30._-. .
F. С. Al. Chen and N. L. Benoiton, in the press.
J. U7. Cornforth, in «Heterocyclic Compounds», ed. R. C. Elderfield WiU, New York, 1957, vol. 5, p. 336; R. Filler, Adv. Heterocyclic Chem., '1965 4 75 [Гетероциклические соединения, т. 5. — Пер. с англ./Под ред. Н. к гл,’ четкова. М., Издатпплит, 1961, с. 269].
N. L. Allinger, G. L. Wang, and В. В. Dewhurst, J. Org. Chem 1974 39 П30._-. .
80.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
93.
94.
95.
96.
95.
96.
97.
97.
98.
99.
100.
101.
98.
99.
100.
101.
102.
102.
103.
104.
105.
106.
103.
104.
105.
106.
107.
108.
107.
108.
109.
109.
E R. McDermoH arl^- N- Benoiton, Canad. J. Cherii., 1973, 51, 2562
J. H. Jones and AL J, Witty, J. C. S. Chern. Comm,, 1977 281
Weygand, W. Steglich, and H. Tanner, Annalen, 1962 658 128
74 ^sSeelWn’ °' Chapman’ and R' W" Roth’ A™r- Chem. Soc., 1952, W. von Millar and J. Plochl, Ber., 1893, 26, 1545.
A. Hantsch and W. Wild, Annalen, 1896, 289, 285.
E. Buehler and G. B. Brown, J. Org. Chern., 1967, 32, 265.
T. Polonski and A. Chitnlak, J. Org. Chem., 1976, 41, 2092.
/. D. Spenser and A. Ahmad, Proc. Chem. Soc., 1961, 375.
O. Neunhoeffer, G. Lehmann, D. Haberer, and G. Steinle, Annalen 1968 7P 208.’
J. Neelakantan and W. H. Hartung, J. Org. Chem., 1958, 23. 964.
E. Testa, B. J. R. Nicolaus, L. Mariani, and G. Pagani, Helv. Chim. Acta, 1963, 46, 766.
N, Takamura and S. Yamada, Chem. Pharm. Bull. (Japan), 1976, 24, 800.
S. Karady, M. G. Ly, S. H. Pines, and AL Sletzinger, J. Org. Chem., 1971, 36, 1949.
M. Sletzinger, R. A. Firestone, D. F. Reinhold, C. S. Rooney, and М/. H. Nicholson, J. Medicin. Chem., 1968, 11, 261.
H. Niedrich, Chem. Ber., 1965, 98, 3451.
A. Darapsky, J. prakt. Chem., 1936, 146, 219.
Org. Synth. Coil. Vol. 3, 1955, 66.
A. Stein, H. A. Bronner, and K. Pfister, HI, J. Amer. Chem. Soc., 195a, 77,
K. Hiroi, K. Achiwa, and S. Yamada, Chem. Pharm. Bull. (Japan), 1968, 16, 444
L. Maia, B. Ridge, and H. N. Rydon, J. C. S. Perkin I, 1973, 98.
I. Turk, G. T. Pause, and G. R. Marshall, J. Org. Chem, 197o, 40, 9o3.
K. Weinges and B. Stemmle, Chem. Ber., 1973, 106, 2291.
D. F. Reinhold, R. A. Firestone, W. A. Gaines, J. M. Chemerda, and M. Me: zinger, J. Org. Chem., 1968, 33, 1209.
W. Oettmeler, Chem. Ber., 1970, 103, 2314.„ ,, and
M. Al. Chemiakine, E. S. Tchaman, I. S. Demsova, G. A. Ra.
W. J. Rodionow, Bull. Soc. chim. France, 1959, 26, эЗО. г,,НТр4ы onr пре-
Org. Synth. Coll. Vol. 2, 1943 I [P. Xep&r
паратов, сб. 2, —Пер. с англ./Под ред. Б. А. Казанское .
НО. 111.НО. 111.T^Wieiand, G. Ohnacker, and W. Ziegler Chem. Ber., 1957 90 J 94c g
НО. 111.
НО. 111.
D. H. Rich, J. Tam, P. Mathiaparanam, J. A. Grant, and .
112.113.114.112.113.114.Chem. Comm., 1974, 897.
112.
113.
114.
112.
113.
114.
//. Poisel and U. Schmidt, Angew. Chem. Internal. Edn., 1976, 15, 29-1.
A. L Love and R. K. Olsen, J. Org Chem., 1972, 37, 3431.
twd D- Rossi; Chem. and Ind. (London). 1973, 324.
Но. 5. M. Patel, J. O. Currie, Jr., and R. K. Olsen, J. Org. Chem., 1973, 38, 126.
116.117.118.119.116.117.118.119.См. сс. 1, vol. 2, р. 925.
116.
117.
118.
119.
116.
117.
118.
119.
М. Brenner and 117. Huber, llelv. Chim. Acta, 1953, 36, 1109.
H. Determarm, O. Zipp, and T. Wieland, Annalen, 1962, 651, 172.
R. Roeske, J. Org. Chern, 1963, 28, 1251.
W °,' ^Ve^P^or^ Hachim: Ж^йМ^Л^,24 О Lossi'""^7ud'&SaHnkn«pler. and К. ОЦтпапп, Angew. Chem.‘I ^1»^Org- акт’ l95L 161*Й№Ж№^W °,' ^Ve^P^or^ Hachim: Ж^йМ^Л^,24 О Lossi'""^7ud'&SaHnkn«pler. and К. ОЦтпапп, Angew. Chem.‘I ^1»^Org- акт’ l95L 161*Й№Ж№^131 Дк!Rasmussen and A. Hassner, Chem. R«4.1976. 76,389.
W °,' ^Ve^P^or^ Hachim: Ж^йМ^Л^
,24 О Lossi'""^7ud'&SaHnkn«pler. and К. ОЦтпапп, Angew. Chem.
‘I ^1»^Org- акт’ l95L 161
*Й№Ж№^
W °,' ^Ve^P^or^ Hachim: Ж^йМ^Л^
,24 О Lossi'""^7ud'&SaHnkn«pler. and К. ОЦтпапп, Angew. Chem.
‘I ^1»^Org- акт’ l95L 161
*Й№Ж№^
: R. IP. Halles ««d A. D. Holies J. Amer Chem Soc 1949, 71, 2124.
A.K.Mukerjee and R. 0.Srivastava, Synthesis, 1973,327.
134AКMukerjee and A. K.Singh, Synthesis, 1975, 547
135' Org Svnth. Coll. Vol. 2, 1943, 25 [К. Де Butt, Синтезы орг. препаратов, "cq2.— Пер. с англ./Подред. Б. А. Казанского. М.,Издатинлит,1949,с.37].
137^ДDonaruma and IV.Z. Heldt, Org. Reactions,1960,11,1[Л.Г.Дона-
рума, В. 3. Хельдт. Орг. реакции, сб. 11. —Пер. с англ./Под ред. И. Ф. Луценко. М., Мир. 1965, с. 7].
Org. Synth.. 1952, 32, 13.
S Huenig, П7. Graessmann, V. Metier, E. Lueke, and IV. Breaninger, Chem. Ber., 1967. 100, 3039.
H. Schnell and J. Nentwig, in «Methoden der Organischen Chemie» (Houben- Weyl), 4th edn., Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1958, vol. XI/2, p. 529.
H. Rinke and E. Istel, in «Methoden der Organischen Chemie» (Houben-Weyl), 4th edn., Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963, vol. XIV/2, p. 99.
A. I. Vogel, «А Textbook of Practical Organic Chemistry», 3rd edn., Longmans, London, 1956, p. 773.
Ref. 142, p. 1000.
Org. S\nth. Coll. \ ol. 1, 1941, 374 [A. T. Кларк, В. P. Кирнер, Синтезы орг. препараюв. co. 1. Пер. с англ./Под ред. Б. А. Казанского. М., Издатинлит 1949, с. 262].
Org. Synth. Coll. Vol. 2, 1943, 580.
Org. Synth. Coll. Vol. 5, 1973, 54.
Org. Synth. Coll. Vol 3, 1955, 488
КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
С ДРУГИМИ АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ
И. О. САЗЕРЛЕНД (University oj Liverpool)
кисло" с7аХХ™7'0СвЯШеНакарбоновых
КОЙ степени окисления ’ содсржащими атомы азота в более высо- оксикислоты, ^“’а-А—
•готы 2) и гилп^пи/.Л ?о\^гиДРоксиаминокис-
и здесь будут уПомина^яТЫ 3 УЖС обсУжДались в главе 9.6 Реакциях друГИх ппоизвпЛнь^ИШЬ л СЛуЧае ИХ обРазования при
Д1угих производных карбоновых кислот. Азидокислоты
химия этих соединенийхимия этих соединенийR‘CHCO2r2NIIN11N"(4)r*chco2r2NO(7)R‘CHCO2r2NIIN11N"(4)r*chco2r2NO(7)R'CCO2R2II +NIIN"R'CCO2R2II +NIIN"ro2cxXNro2cxXNco2rco2r(5)R'CCO2R2IINOH(8)(5)R'CCO2R2IINOH(8)(6)R*CHCO2R2no2(9)(6)R*CHCO2R2no2(9)
химия этих соединений
химия этих соединений
R‘CHCO2r2
N
II
N
11
N"
(4)
r*chco2r2
NO
(7)
R‘CHCO2r2
N
II
N
11
N"
(4)
r*chco2r2
NO
(7)
R'CCO2R2
II +
N
II
N"
R'CCO2R2
II +
N
II
N"
ro2cx
XN
ro2cx
XN
co2r
co2r
(5)
R'CCO2R2
II
NOH
(8)
(5)
R'CCO2R2
II
NOH
(8)
(6)
R*CHCO2R2
no2
(9)
(6)
R*CHCO2R2
no2
(9)
и их эфиры (4), диазокислогы и их эфиры (5) и днэйиш,, о карбоновых кислот (азодиэфиры) (6) уже частично пасем^0" вались (см., например, разд. 6.5.3 и 6.5.4);Р^сматри-
rchco2hrchco2h
NHOHNHNH2
(2)(3)
. . будет обсуждена лишь вкратце Более подробно будут рассмотрены нитрозокислоты и их эфиры (7) таг томерные им гидроксииминокислоты (8), а также нитрокислоты и их эфиры (9).
АЗИДОКИСЛОТЫ И ИХ ЭФИРЫ
Химия эфиров азидомуравьиной кислоты (азидоформиатов) (10) интенсивно исследована и используется, гораздо менее изучена химия других производных азидокарбоновых кислот. Вследствие этого целесообразно рассматривать оба названных типа соединений раздельно.
Эфиры азидомуравьиной кислоты
Саму азидомуравьиную кислоту (Ю, R = Н) получить не удается, однако соответствующие сложные эфиры (10) можно по лучать [2] реакцией эфира хлормуравьиной кислоты с азпд^ металла, например азидом натрия {схема (1)}. или азидом теТР метилгуанидина (11) [3]. Альтернативно, азиды можно синтези^^ вать из соответствующего алкоксикарбонилгидразина (каРба3< действием азотистой кислоты; на схеме (2) представлена по » довательность превращений [4], ведущая к трот-бутиловому эф 262
„спавьиной кислоты. Сходный метод использован также при "S—ого эфира азидомуравьшюп кислоты [о].
ROCOC1 + NaN3ROCOC1 + NaN3RO-C( 'N3RO-C( 'N3(Ю)(Ю)NMe2С + N3Me2N^ ^NH2(Н)NMe2С + N3Me2N^ ^NH2(Н)
ROCOC1 + NaN3
ROCOC1 + NaN3
RO-C( 'N3
RO-C( 'N3
(Ю)
(Ю)
NMe2
С + N3
Me2N^ ^NH2
(Н)
NMe2
С + N3
Me2N^ ^NH2
(Н)
Низшие эфиры азидомуравьинои кислоты (10) представляют собой перегоняемые жидкости, которые иногда при нагревании разлагаются со взрывом (10, R = Et, т. кип. И4°С, 25°С при 2 мм рт. ст.; 10, R = Bu-трет, т. кип. 73—76°С, однако 10, R = = СНР112, т.'пл. 37—39°С). У этих соединений имеются два типа харак1ерных реакций: в одних они ведут себя как смешанные ангидриды, в других — как азиды или служат источником ацил- нитренов. Примером первого типа реакций может служить получение трет-бутоксикарбонильных производных аминов и аминокислот [6]; эта реакция находит некоторое применение, что связано с легкостью отщепления трег-бутоксикарбонильной группы под действием ,кислот (схема (3)}. Наибольшее использование
Ме3СОН + PhOCOCIМе3СОН + PhOCOCIХИНОЛИН——^ Me3COCOOPh —CH2CI2ХИНОЛИН——^ Me3COCOOPh —CH2CI2N2H4N2H4Ме3СОН + MeSCOClМе3СОН + MeSCOClпиридин——^ Me3COCOSMe —СНС13пиридин——^ Me3COCOSMe —СНС13Me3COCONHNH2Me3COCONHNH2NaNO2МеСО211NaNO2МеСО211
Ме3СОН + PhOCOCI
Ме3СОН + PhOCOCI
ХИНОЛИН
——^ Me3COCOOPh —
CH2CI2
ХИНОЛИН
——^ Me3COCOOPh —
CH2CI2
N2H4
N2H4
Ме3СОН + MeSCOCl
Ме3СОН + MeSCOCl
пиридин
——^ Me3COCOSMe —
СНС13
пиридин
——^ Me3COCOSMe —
СНС13
Me3COCONHNH2
Me3COCONHNH2
NaNO2
МеСО211
NaNO2
МеСО211
Me3COCON3 (2)
Ме3СО"К"Ме3СО"К"со2^ Ме3СОСО2Ксо2^ Ме3СОСО2Ко(ЕЮ)2РС1о(ЕЮ)2РС1ООМе3СОСООР(ОЕ()2Ме3СОСООР(ОЕ()2реакция Получилареакция Получила^нлп Н0ЛУЧИла Для защиты аминогрупп в виде^нлп Н0ЛУЧИла Для защиты аминогрупп в видетр^т-бутокси- /г-метоксибсн- алкоксикарбо- при использо-тр^т-бутокси- /г-метоксибсн- алкоксикарбо- при использо-
Ме3СО"К"
Ме3СО"К"
со2
^ Ме3СОСО2К
со2
^ Ме3СОСО2К
о
(ЕЮ)2РС1
о
(ЕЮ)2РС1
О
О
Ме3СОСООР(ОЕ()2
Ме3СОСООР(ОЕ()2
реакция Получила
реакция Получила
^нлп Н0ЛУЧИла Для защиты аминогрупп в виде
^нлп Н0ЛУЧИла Для защиты аминогрупп в виде
тр^т-бутокси- /г-метоксибсн- алкоксикарбо- при использо-
тр^т-бутокси- /г-метоксибсн- алкоксикарбо- при использо-
H2NCHR'CO2R2 <==* Tper-BuOCONHCHR'COcR1
(а) грет-виосоиз „ М8о(^=Н) „а„ Et3N (R^Alk)
< ) KI, МеСОгН или U3r. МеСО2Н в ш2О, ЕЮАс или MeNO2
Азидная группа азидоформиатов вступает в реакцию с высокоактивными олефинами, например иорборнадиеном [8], давая продукт 1 3-диполярного циклоприсоединения {схема (4), путь (а) и схема (5)}, который, однако, при нагревании перегруппировывается. Термическое или фотохимическое расщепление азидоформиатов приводит к алкоксикарбонилнитренам (см. гл. 6.6), которые взаимодействуют с олефинами с образованием М-алкоксикар- бонилазиридинов {схема (4), путь (б)} или продуктов реакции циклоприсоединения, в которой алкоксикарбонилнитрены реагп руют как 1,3-диполи {схема (4), путь (в)}. Типичными реакциями этого типа являются синтез [9] производных азепина (12) {схема (6)} и получение [10] аддукта с циклогексеном (13) {схема (/)}. В последнем примере наряду с азиридином (13) образуется продукт внедрения нитрена по связи С—Н (14).
Ар у или 12 5 °C
(5)
+ N3CO2Et
NCO2Et
NHCO2Et
(в)
(13) ^ов где онИ
Другие примеры включают реакции ацилнитрен(Ж^ поД0^" ведут себя как 1,3-диполи {схема (4), путь и|], нитРи’ ного типа были получены из ацетиленов {схема (о)) L
(8)(8)RC=N + N3CO2EtRC=N + N3CO2EtMe2C=C=NAr + N3CO2EtMe2C=C=NAr + N3CO2Et(10)(10)
(8)
(8)
RC=N + N3CO2Et
RC=N + N3CO2Et
Me2C=C=NAr + N3CO2Et
Me2C=C=NAr + N3CO2Et
(10)
(10)
нов (схема (9)} [12] и кетениминов {схема (10)} [13]. Отмечено,однако что в случае нитрилов те же продукты могут образовы-ваться ’ скорее в результате [ 1,3] -сигматропной перегруппировкипромежуточного трехчленного циклического соединения [схема(4) путь (б) + (г)], чем в результате прямой реакции циклопри-
соединения.
PhC=CH + N3CO2Et
(9)
а- и p-Азидокислоты и их эфиры
Реакция a-галогенэфиров с азидом натрия в этаноле или ацетоне ведет к соответствующим а-азидоэфирам [14]; аналогично в присутствии 1 экв карбоната калия реагируют а-галогенокислоты [15]. a-Азидоэфиры обычно применяют для синтеза а-аминокислот и их эфиров {схемы (11), (12)} [16].
NaNs
H2, Pd/C
р*снсо2р2 -
R-CHCO2R2 .
K'CHCOsR2(11)
Hal
N3
nh2
BrCHCO2Et
N3CHCO2Et
Ph3P=NCHCO2Et
1NaN3, EtOH
1Ph3P
IHBr. AcOH
(CII2)3*
(CII2)3" ' "
BrCHCO2Et
N3CHCO2Et
ph3P=NCHCO2Et
H2NCHCO2H
(СН2)з(12)
h2n<!:hco2h
а-Азидокислоты использовались для получения соединений, содержащих на один атом углерода меньше, чем соответствующие
образованию (3-азидокислоты.образованию (3-азидокислоты.NaNsRCH2CO2H —> RCHCO,H - , - > rchco2hIK2CO3IBrN3NaN3RCHCO2Et >■ RCHCO2Et BrIsJ3NaNsRCH2CO2H —> RCHCO,H - , - > rchco2hIK2CO3IBrN3NaN3RCHCO2Et >■ RCHCO2Et BrIsJ3SOCI2 илиCOCI2SOCI2 илиCOCI2* RCHCOC1* RCHCOC1a3a3+ N3CH2CO2Et+ N3CH2CO2EtNaOEtEtOH *NaOEtEtOH *
образованию (3-азидокислоты.
образованию (3-азидокислоты.
NaNs
RCH2CO2H —> RCHCO,H - , - > rchco2h
IK2CO3I
BrN3
NaN3
RCHCO2Et >■ RCHCO2Et
BrIsJ3
NaNs
RCH2CO2H —> RCHCO,H - , - > rchco2h
IK2CO3I
BrN3
NaN3
RCHCO2Et >■ RCHCO2Et
BrIsJ3
SOCI2 или
COCI2
SOCI2 или
COCI2
* RCHCOC1
* RCHCOC1
a3
a3
+ N3CH2CO2Et
+ N3CH2CO2Et
NaOEt
EtOH *
NaOEt
EtOH *
карбоновые кислоты [15]. Последовательность реакций представ, лена на схеме (13); этот путь служит альтернативой МетОду Барбье—Виланда.
а-Метиленовая группа эфиров а-азидоуксуснои кислоты активирована к образованию карбаниона, сообщалось [17] о реакции конденсации с /т-метоксибензальдегидом, протекающей по схеме
их
Прочие азидокислоты и эфиры получают из соответствующих галосоединений замещением галогена азид-анионом; другим общим методом синтеза этих соединений служит присоединение [18] азо- тистоводородиой кислоты к а,Р-ненасыщенной кислоте, ведущее к
ЭФИРЫ ДИАЗОКИСЛОТ
Химия эфиров а-дпазокарбоновых кислот уже обсуждалась при рассмотрении диазоалканов в гл. 6.5, и здесь мы рассмотрим этот опрос лишь кратко. Простые диазоалканы являются высокоак гивными соединениями, получаемыми обычно только в растворе /X ГЛ ’ Н0 ЭФИРЫ “"Диазокпслот стабилизованы сопряжен» ~
СИЛУ этого их можно легко синтезировать. Низшие ПРжидкости лиазоэФпРов представляют собой желтые маслянисхотя их и’Х°Г°РЬ1е МОГУТ перегоняться при пониженном давлето используют без перегонки (см. разд. 6.5.3.1).
* + /XС/ X
N=№CxN^N-c^ \OR2
RlVri
Методы получения эфиров диазокислот
Наиболее часто для синтеза эфиров диазокарбоновых кислот используют нитрозирование эфиров а-аминокислот {схема (15)}; этиловый эфир диазоуксусной кислоты (16, R1 = Н, R2 = Et) был первым синтезированным алифатическим диазосоединением [19].
R1СГХН3СНСО2Р2R1СГХН3СНСО2Р2КаХОгEtgO, Н2ОКаХОгEtgO, Н2О- * /R1 N=N=C\Xco2r2 (16)- * /R1 N=N=C\Xco2r2 (16)(15)(15)
R1
СГХН3СНСО2Р2
R1
СГХН3СНСО2Р2
КаХОг
EtgO, Н2О
КаХОг
EtgO, Н2О
- * /R1 N=N=C\
Xco2r2 (16)
- * /R1 N=N=C\
Xco2r2 (16)
(15)
(15)
Альтернативно, диазогруппа может быть получена через суль- фонилгидразон, как показано на схеме (16); этот метод успешно [20] использован, например, при наличии в группе R двойной связи. В простейшем варианте {схема (17)} гидразон диэтилмезоксалатг окисляют оксидом серебра, получая диэтилдиазомалонат [21]
TsNHNH2SO2CI2. ROH
(НО)2СНСО2Н > TsNHN=CHCO2H >
Et3N -+
—> TsNHN=CHCO2R ?- N=N=CHCO2R(16)
N"
IInnh2n+
N2H4II ' Ag2OII
EtO2CCOCO2Et —EtO2C-C—CO2Et ——> EtO2C— C-CO2Et(17)
EtOri11 Ф
а-Диазогруппу можно непосредственно вводить в активированные эфиры, такие, как p-оксоэфиры, используя реакцию л-толуол- сульфонилазида с соответствующим карбанионом. Можно использовать два общие типа реакций: (а) реакции, в которых активирующая группа X отщепляется одновременно с образованием эфира {схема (18)}, и (б) реакции, в которых сначала отщепляется протон, а затем на второй стадии отщепляется активирующая группа X {схема (19)}. Примеры реакций обоих типов приведены на схемах (20) [22], (21) [23] и (22) [24].
R1R1
(МеСбЩ502Кз-+|
X-C-CO2R2 —-> n=n=c-co2r2(18)
X = Ph3P+, CHO
X
X— chco2r (X = СОМе)
МеСвЩЗОзЫз -*1основание -+
2 -> N=N=CCO2R2 ► N=N=CHCO2R2 (19)
(TsN3)2v '
HCO2EtRCH2CO2Et NaoEt"HCO2EtRCH2CO2Et NaoEt"RCHCO2EtAhORCHCO2EtAhOTsN3EhN* RCCOiEtTsN3EhN* RCCOiEtN'N'(20)(20)N"N",М» Ph3p=c(\CO2Et,М» Ph3p=c(\CO2EtTsN3CH2CI2TsN3CH2CI2tt■Me■MeTsNsMeCOCH2CO2Bu-rper "^A^fTsNsMeCOCH2CO2Bu-rper "^A^f♦• n=N=C' ^СО2Е4л л лNaOMeМеСОССО2Ви-трет «-г-IIг МеОН♦• n=N=C' ^СО2Е4л л лNaOMeМеСОССО2Ви-трет «-г-IIг МеОН(21)(21)N'N'N"N"—> N=N—СНСО2Ви-трет—> N=N—СНСО2Ви-трет(22)(22)
HCO2Et
RCH2CO2Et NaoEt"
HCO2Et
RCH2CO2Et NaoEt"
RCHCO2Et
AhO
RCHCO2Et
AhO
TsN3
EhN* RCCOiEt
TsN3
EhN* RCCOiEt
N'
N'
(20)
(20)
N"
N"
,М» Ph3p=c(
\CO2Et
,М» Ph3p=c(
\CO2Et
TsN3
CH2CI2
TsN3
CH2CI2
t
t
■Me
■Me
TsNs
MeCOCH2CO2Bu-rper "^A^f
TsNs
MeCOCH2CO2Bu-rper "^A^f
♦• n=N=C' ^СО2Е4
л л лNaOMe
МеСОССО2Ви-трет «-г-
IIг МеОН
♦• n=N=C' ^СО2Е4
л л лNaOMe
МеСОССО2Ви-трет «-г-
IIг МеОН
(21)
(21)
N'
N'
N"
N"
—> N=N—СНСО2Ви-трет
—> N=N—СНСО2Ви-трет
(22)
(22)
Эфиры а-диазокислот можно получать также ацилированием [25] диазоалканов эфиром хлормуравьиной кислоты {схема (23)} или алкилированием [26] серебросодержащих производных этилдиазоацетата бензил- или аллилгалогенидами {схема (24)}.
Et2O+-
ВгСН2СН2ОСОС1 + CH2N2 ► ВгСН2СН2ОСОСН—N=N(23)
+Ag2O -+RHal -+
N—N—CHCO2Et —* N=N=C—CO2Et ► N=N=C-CO2Et (24) E12OII
AgR
Несопряженные эфиры диазокислот можно синтезировать [27] методами, аналогичными используемым для получения диазоалканов, а именно нитрозированием соответствующего ацилампноэфира с последующей реакцией образующегося нитрозопроизводного с основанием {схема (25)}. Аналогично можно получать [28] эфирь to-ди азокислот путем катализируемого основаниями раскрытия кольца N-нитрозолактамов {схема (26)}.
NO
R,CONH(CH2)nCO2R2 —-N.aN°2'”C1 -> R*CON(CH2)„CO2R2 —*или М20з,
или М2О4, ССЦ
К2СО3, МеОН(к* =МеО)или Ва(ОН)2, MeOU(R'=Me)К2СО3, МеОН(к* =МеО)или Ва(ОН)2, MeOU(R'=Me)> N^N^CHfCHOn-iCOaR2> N^N^CHfCHOn-iCOaR2(25)(25)R1 = Me, OMe; R2 = Me, Et, CMe3 и т. д.R1 = Me, OMe; R2 = Me, Et, CMe3 и т. д.
К2СО3, МеОН(к* =МеО)или Ва(ОН)2, MeOU(R'=Me)
К2СО3, МеОН(к* =МеО)или Ва(ОН)2, MeOU(R'=Me)
> N^N^CHfCHOn-iCOaR2
> N^N^CHfCHOn-iCOaR2
(25)
(25)
R1 = Me, OMe; R2 = Me, Et, CMe3 и т. д.
R1 = Me, OMe; R2 = Me, Et, CMe3 и т. д.
NaOMeMeOHNaOMeMeOHСО2Ме
NaOMe
MeOH
NaOMe
MeOH
I(СН2)<
CH=N=N
Реакции эфиров диазокислот
Большинство реакций эфиров диазокислот относятся к двум общим типам: а) внедрение производных карбенов по связи X—¥ и б) реакции циклоприсоединения либо самих эфиров, либо производных карбенов к олефинам и другим ненасыщенным соединениям.
Реакции внедрения по кислотным связям X—И часто не требуют катализа и могут протекать через образование соли диазония с последующим нуклеофильным замещением {путь (а) на схеме (27)}; другие реакции внедрения протекают лишь в присутствии катализатора, по-видимому, через промежуточное образование карбенов или карбеноидов {путь (б) на схеме (27)}. Примеры реакций внедрения по разным типам связей О—Н даны на схемах (28)—(30) [29, 30]. В нескольких случаях удалось синтезировать а-ампнокислоты путем реакций внедрения по связи N—Н аминов {схема (31)} [31], хотя этот путь и не обладает общей синтетической значимостью
(27)(27)(28)(28)
(27)
(27)
(28)
(28)
(29)(29)Си
(29)
(29)
РЮН + N2CHCO2Et > PhOCH2CO2Et
++r2o +
R2OH + N2CHCO2Et —> R2OCH2CO2Et > R3O + ROCH2CO2Et (30)
X"
NH + N2CHCO2EtNH + N2CHCO2EtCuCN >-CuCN >-NCH2CO2EtNCH2CO2Et(31)(31)
NH + N2CHCO2Et
NH + N2CHCO2Et
CuCN >-
CuCN >-
NCH2CO2Et
NCH2CO2Et
(31)
(31)
Большую группу реакций составляют реакции внедрения по различным связям С—X, где X — атомы Н, О, S или С. С хорошим выходом проходят реакции внедрения по связи С—Н таких, иа- рример, соединений, как кетоны, протекающие через триметилси- лильные производные соответствующих енолов {схема (32)} [32]. Связи С—О и С—S простых эфиров или тиоэфпров вступают во
. ,твис с диазоэфирамп в том случае если первоначально взаимодействиеподвергаются затем [ 1,2]-перегруппировке
образовавшиеся • более высокого порядка), как, например, (или перегруппириПодобные реакции могут иметь место
показано на схеме ()^ ССрусодсржащих аналогов (схема
И в случае opw^pч .,,1ТРПрС в препаративном отношении пред- (34)} [34]. НаибольшийиныересР._с0 кетовов. при М
ставляют ре™“" Р „й проведения эти реакции проходят тельном соблюден у qb. Превращение обычно проводят с высокими вых одар ДУ фторбората триэтилоксония или
LStG, н* -Р-лз пинка ™ трихлорида кия; примеры npH*°^”“c”другимп типами связей X—У. например 0"и» *р2и™В“МРЯеТСЯ "° ™ЯЗ" S”CI
ЭТИЛОВЫИ Эфир Диа У .
^'сК™^ тХ'реакций циклоприсоединения по кратный Существуют три и^^ мест0 в случае азидофор-
связям, а3н.^°[ИЧ” а3окислот могут реагировать, во-первых, как миатов. Эфиры а дна- во-вторых, выступать как
1,3-диполи {путь (а) на схс^ ' 0РпПНяются к олефинам с источник,. ацнлкарбеион к^на £Хе » (39)),
*"^З-д.шоли приводя к гетероцикличе
ским адд,ктам {путь (в) на схеме (39)}.
трет-ВиСОСНгСНгСО-гЕ!(32)Phтрет-ВиСОСНгСНгСО-гЕ!(32)Phn2chco2e^
трет-ВиСОСНгСНгСО-гЕ!
(32)
Ph
трет-ВиСОСНгСНгСО-гЕ!
(32)
Ph
трет-ВиСОСНз —> трет-ВиС=СН3 -^^3^
OS1MC3
—^Ph 2^^ ГГ?Ь -212122!^ [^Хнсо2е( <зз)
rl xr--R2XH \г (34)r2X CCbEtrl xr--R2XH \г (34)r2X CCbEt“°°\CHCO,Et°
rl xr-
-R2XH \г (34)
r2X CCbEt
rl xr-
-R2XH \г (34)
r2X CCbEt
XR2.^ClXR-)., + N2CHCO2Et —> R.‘CCHCOoEtXR2 XR2
Et3OBF4
Me2CO Ц- N2CHCO2Et сн2С!2^
Me CO.
CHCO2Et
(35)
О
+ N2CHCO2Et
Me-
Et3OBF4 >■
CH2C12
о
CHCO2Et
+ N2CHCO2Et
EtSx
^CHCO2Et + N2 с/
EtSCl+N2CHCO2Et —>
(37)
(38)
Указанные три типа реакций иллюстрируются на схеме (39) на примере взаимодействия с олефинами.
Реакции первого типа [путь (а) на схеме] относительно необычны, поскольку для их протекания необходимы условия, при которых образуются карбены; примером может служить реакция
CO2EtOEtCO2EtOEt
CO2EtOEt
CO2EtOEt
на схеме (40) [37]. Большинство реакций циклоприсоединения протекает либо при повышенных температурах, либо в присутствии меди и других катализаторов и приводит к циклопропанам {путь (б) на схеме (39)}. Этот путь представляет собой удобный общий метод синтеза широкого ряда производных циклопропана, например по схемам (41) и (42) [38, 39].
PhCH=CH2 + N2CHCO2Et >
CO2Et
(41)
CHCO2Et
(42)
Реакции с диенами {схема (43)} {40] и даже с ароматическ системам» {схема (44)} также приводят к циклопропановым 11 наводным, и это удобный путь к циклогептатриеновым и тропц^ ВЫМ системам [41].
Реакции циклоприсоединения второго типа {путь (б) на схеме (39)} идут также с производными ацетилена; они использованы [42] в синтезе цпклопропенил-катионов {схема (45)}. В общем случае ацетилены могут давать все три типа продуктов циклоприсоединения {см. схему (39)}; направление реакции зависит от условий проведения процесса и структуры применяемых реагентов; примеры реакций, протекающих по путям (а) и (в), даны соответственно на схемах (46) [43] и (47) [44]. Присоединение к нитрильной группе происходит по пути (в), как показывает пример (48), где образуется стабильное производное изоксазола, но не азирин [45].
PhC=CPh + N2CHCO2EtPhC=CPh + N2CHCO2EtСи140 °CСи140 °C(45)(45)PhC=CH + N2CHCO2Et —>PhC=CH + N2CHCO2Et —>CO2EtCO2Et(46)(46)PhCsCPh + N2CHCO2EtPhCsCPh + N2CHCO2EtCuSO.( >.80 °CCuSO.( >.80 °C(47)(47)PhC=N + N2CHCO2EtPhC=N + N2CHCO2Et(48)(48)
PhC=CPh + N2CHCO2Et
PhC=CPh + N2CHCO2Et
Си
140 °C
Си
140 °C
(45)
(45)
PhC=CH + N2CHCO2Et —>
PhC=CH + N2CHCO2Et —>
CO2Et
CO2Et
(46)
(46)
PhCsCPh + N2CHCO2Et
PhCsCPh + N2CHCO2Et
CuSO.( >.
80 °C
CuSO.( >.
80 °C
(47)
(47)
PhC=N + N2CHCO2Et
PhC=N + N2CHCO2Et
(48)
(48)
RsB 4- N2CHCO2Et —> RCH2CO2Et
Наконец, реакция этилового эфира диазоуксусной кислоты с алкилборанами служит [46] удобным методом синтеза С-алкили- рованных уксусных кислот (схема (49)}.
АЗОКИСЛОТЫ И ИХ ЭФИРЫ
Единственной важной группой соединений этого типа являются диэфиры азокислоты (17), которые уже рассматривались в разд. 6.5.1.1; здесь будет дан лишь очень краткий обзор химии этих соединений.
/CO2R
NHCO2R
III
NHCO2R
RO2C/
(17)(18)
Na2CO3HOC!
N2H4 + ClCO2Et > EtO2CNHNHCO2Et - EtO2CN=NCO2Et (50)
пиридин
трег-BuOCONs + H2NNHCO2Bu-rper*■
N- бромсукцинимид
—> TpeT-BuO2CNHNHCO2Bu-TpeT —>
rCH2CI2, пиридин
(51)(51)—> TpeT-BuO2CN=NCO2Bu-rper
(51)
(51)
Диэфиры азодикарбоновой кислоты (17) обычно получают окислением соответствующих производных гидразина (18) (карбаза- тов); типичные примеры представлены на схемах (50) и (51)' [47, 48]. Циклические аналоги соединений (17) имеют богатую энергией цис-азосвязь в отличие от тране-азосвязи ациклических производных и характеризуются соответственно более высокой реакционной способностью. Более стабильные цис-азосоединения получены окислением соответствующих циклических производных гидразина, например по схеме (52) [49]. Менее стабильные и более реакционные цис-азосистемы (19) можно генерировать tn situ [50], как показано на схеме (53). Подробнее этот вопрос рассмотрен в разд. 6.5.1.1. Сама азодикарбоиовая кислота (17, R = Н)
ооО
о
о
PhNH2 НМ^ХH2NCONHNHCONH2 > I XNPh△ HN\/PhNH2 НМ^ХH2NCONHNHCONH2 > I XNPh△ HN\/-BuOCl Nx\
PhNH2 НМ^Х
H2NCONHNHCONH2 > I XNPh
△ HN\/
PhNH2 НМ^Х
H2NCONHNHCONH2 > I XNPh
△ HN\/
—-II >Ph (52) 78 °C М
О
не может быть выделена и генерируется [51] лишь как источник восстанавливающего агента, дипмида NH = NH, например но схеме (54),
+ No + COo+ No + COo
+ No + COo
+ No + COo
Наиболее известными реакциями азодиэфиров являются цикло присоединения по типу присоединения Дильса — Альдера (схема (55)} или аналогичные ему еновые реакции (схема (56)}. Циклоприсоединение наблюдается для простых диенов, например дЛя 2,3-диметилбутадиена или циклопентадиена [52], и явилось первым примером реакции Дильса — Альдера. Такие диены, как никло- гексадиен-1,3, вступают в реакции обоих типов [53], в зависимости от того, проводится ли реакция термически или фотохимически (схема (57)}. Циклоприсоединение к а-пирону первоначально протекает по Дильсу — Альдеру, однако последующая потеря
H2NCON=NCONH2 > [KO2CN=NCO2K] > PhNHNHPh (54)
PhN=NPh
диоксида углерода и присоединение еще одной молекулы азодикарбоксилата ведут к более сложному превращению [54], как показано на схеме (58). Реакция с тропоном, однако, идет в соответствии с обычной схемой л4 + л2-прпсоедпнения [55] (схема
(59)}.
Взаимодействие с аллиловыми эфирами относится к еновым реакциям [56] (схема (60)}, но с енольными эфирами и родственными им соединениями, содержащими двойную связь с повышенной электронной плотностью, наблюдаются реакции циклоприсоединения л2 + л2 (схема (61)} [57]. Некоторые ароматические соединения в присутствии кислых катализаторов, например эфирата трифторида бора, могут вступать в еновую реакцию с диэтилазодикарбоксилатом (схема (62)} [58]. Еновые реакции с системами типа фенилгидразонов [59] протекают через таутомерные превра щения (схема (63)} и формально сходны с реакциями с ароматическими углеводородами. Еновая реакция с диалкилтиомочевинои открывает интересный, путь синтеза многих карбодиимидов [о Ь
/N RO2CZ
ZCO2R N ,
ROoC
,N (
RO2C h
N4i ro2c^
^NCO2Et -^" 1 L
NCO2Et
CO2Et
Г Д
EtO2C NHCO2Et
XNZ '
CO2Et
(57)
EtO2CN=NCO2Et
EtO2CN=NCO2Et
О +
О
NCO2Et
NCO2Et
-со2
CO2Et
CO2Et
/N EtO2C
CO2Et / 2
EtO2C N
CO2Et
N— CO2Et
CO2Et
■N-CO2Et
CO2Et
(58)
(59)
еще более общее широкое применение имеет комбинированное использование диэфира и трифенилфосфина для удаления элементов Н2О или H2S (схема (64)}.
PhCH2OCH2CH=CH2 + EtO2CN=NCO2Et
A
c6h6
PhCH2OCH =CHCH2NNHCO2Et
Me
CH2
CH
■N
CO2Et
EtO2C
zCO2Et r—Nz
(60)
(61)
Me
BF3-Et2O
+ EtO2CN=NCO2Et >
Me
1N-
(62)
NCO2Et
Me NHCO2Et
CO2CH2Ph
PhCH=NNHPh +II
РНСНзОгС/
A > Et2O
^NNHPh
PhC^
N NHCO2CH2Ph (63)
CO2CH2Ph
S
IIRNHCNHR
NCOoEt
NCO2Et
RNHX ,NR
s
•N.
■ RN=C=NR
PhaP+
>Ph3P=S (64)
+
EtO2CNHNHCO2Et
Эфиры азодикарбоновой кислоты или соответствующие амиды действуют также как окисляющие агенты, и циклогексадиены-1,3, например, при взаимодействии с ними дегидрогенизуются [61], давая производные бензола {схема (65)}, тиоспирты окисляются |62] до дисульфидов {схема (66)}. Наконец, очень интересна реакция с диазокетонами [63], при которой происходит миграция этоксикарбонпльной группы {схема (67)}. Эта реакция может быть использована для синтеза а-оксоальдегидов, выделяемых в
метил лев о п и м ар атметил лев о п и м ар атEtOoCNHNHCCbEtEtOoCNHNHCCbEt
метил лев о п и м ар ат
метил лев о п и м ар ат
EtOoCNHNHCCbEt
EtOoCNHNHCCbEt
(66)(66)виде фенилозазонов; предполагаемая схема синтеза показана на схеме (67).
(66)
(66)
ArSH + H2NCON=NCONH2 _2£fl±]2\. (Ar— S)2 + H2NCONHNHCONH2 грет-BuOH
NCO2Et
ArCOCH N"ArCOCH N"+- Et02CN=NC02Et в PhCHs
ArCOCH N"
ArCOCH N"
ArCOCH=N=N
№N+ CO2Et_
ArCOCH=N—NArCOCH=N—NCO2EtCO2EtCO2EtCO2EtPhNHNH2AcOHPhNHNH2AcOHCH=NNHPhArC^^NNHPhCH=NNHPhArC^^NNHPh(67)(67)
ArCOCH=N—N
ArCOCH=N—N
CO2Et
CO2Et
CO2Et
CO2Et
PhNHNH2
AcOH
PhNHNH2
AcOH
CH=NNHPh
ArC^^NNHPh
CH=NNHPh
ArC^^NNHPh
(67)
(67)
НИТРОЗОКИСЛОТЫ И ИХ ЭФИРЫ
Нитрозокарбоновые кислоты и их эфиры (20) находятся по, добно нитрозоалканам в таутомерном равновесии с соответств) щими гидроксиминосоединениями (21) (см. гл. 7.1) при уело что нитрозогруппа не связана с третичным углеродным aтo^ •
в целом получение и реакции этих соединении определяются суммойСинтетических методов и свойств, характерных для обеих функциональных групп, за исключением случая «-замещенных соединений, которые будут обсуждаться в этом разделе.
r'CHCO2R2
NO
(20)
R’CCO2R2
II NOH
(21)
R2
RiCOCHCO2Et
hno2
ИЛИ N2O3, ИЛИ N2O4
R2
R'COCCO2Et
NO
R2CHCO2Et
NO
R2CCO2Et
NOH
EtONO
MeOH
Bu
IBuONO. H2SO4;
MeCOCHCO2Et —-> BuCCO2Et
H2O||
-NOH
EtONO, NaOEt;
BuCH(CO2Et)2 -> BuCCO2Et
H+||
NOH
R2ONO
R'CH(CO2H)2 ——R'CCO,H HCl||
NOH
(68)
(69)
(70)
(71)
(72)
Нитрозокислоты или их эфиры получают одним из трех основных методов: прямым нитрозированием, восстановлением соответствующих нитросоединений и окислением соответствующих производных гидроксиламипа. Наиболее часто используют первый из названных методов. Простейшие эфиры недостаточно активны для а-нитрозирования, однако наличие активирующего «-заместителя, как, например, в диэтилмалонате или в этиловом эфире ацетоуксусной кислоты, который может далее удаляться, позволяет проводить нитрозирование, используя самые разнообразные реагенты. Так, p-оксоэфнры нитрозируют оксидами азота [64] и азотистой кислотой {схема (68)} или алкилнитритами в присутствии метанола {схема (69)} [65] или кислот {схема (70)} [66]. Эфиры малоновой кислоты обычно нитрозируют [67], используя алкилнитриты и этоксид натрия {схема (71)], а сами малоновые
кислоты [68]—в присутствии алкилнитритов и кислоты {схема (72)}. Часто промежуточное нитрозосоединение теряет активирующую ацильную, карбоксильную или алкоксикарбонильную группу, давая простую а-нитрозо (гидроксиимино) кислоту или- эфир. а-Нптроэфпры подвергаются нитрозированию нитрит-анио- ном [69]; образующийся а-нитро-а-нитрозоэфир теряет нитрат- анион, давая а-гидроксииминоэфир {схема (73)}.
Окисление N-гидроксиаминокислот или эфиров бромом [79] ведет к соответствующим нитрозосоединениям, хотя в случае а-ги- дроксиаминокислот имеет место декарбоксилирование и образование оксима {схема (74)}. Реакция кетена с нитрозилхлоридом [71] при различных условиях может дать а-гпдроксипмпноуксус- ную кислоту, ее эфир или а-хлоргидроксипминоацетат, в зависимости от используемых реагентов; во всех случаях полученные продукты являются производными а-нитрозоацетилхлорида [22] {схема (75)}.
NOCI, -78 °CNOCI, -78 °Cсн2=с=о >- ГСН2— СОС!сн2=с=о >- ГСН2— СОС!ROH + С12ROH + С12СН2С12СН2С12нох=снох=сNONO^COTR^COTR(22)(22)(75)(75)
NOCI, -78 °C
NOCI, -78 °C
сн2=с=о >- ГСН2— СОС!
сн2=с=о >- ГСН2— СОС!
ROH + С12
ROH + С12
СН2С12
СН2С12
нох=с
нох=с
NO
NO
^COTR
^COTR
(22)
(22)
(75)
(75)
|п2оHON=CHCO2H|п2оHON=CHCO2H[ ROH[ ROHhon=chco2rhon=chco2r
|п2о
HON=CHCO2H
|п2о
HON=CHCO2H
[ ROH
[ ROH
hon=chco2r
hon=chco2r
Наиболее важной реакцией а-нитрозо (гидрокспимино) кислот и их эфиров является восстановление до соответствующих производных аминокислот; восстановление эфиров гидроксииминомалоновой кислоты представляет особый интерес, поскольку используется для получения ациламиномалонатов, которые применяются [72] в синтезе аминокислот {схема (76)}. Сходную последовательность реакций нитрозировання и восстановления используют для генерации аминоацетоуксусного эфира in situ в синтезе пирролов по Кнорру; пример [73] этого классического метода синтеза пока- 278
(русского издания), гл. 17.1].Zn, МеС02И> AcNHCH(CO2Et)2+ (CH3CO)2O(русского издания), гл. 17.1].Zn, МеС02И> AcNHCH(CO2Et)2+ (CH3CO)2O(76)(76)Zn, МеСОгН,только in situZn, МеСОгН,только in situMeMeCO2EtCO2EtMeMeNHNH(77)(77)
(русского издания), гл. 17.1].
Zn, МеС02И
> AcNHCH(CO2Et)2
+ (CH3CO)2O
(русского издания), гл. 17.1].
Zn, МеС02И
> AcNHCH(CO2Et)2
+ (CH3CO)2O
(76)
(76)
Zn, МеСОгН,только in situ
Zn, МеСОгН,только in situ
Me
Me
CO2Et
CO2Et
Me
Me
NH
NH
(77)
(77)
зан на схеме (77) [см. также том 8
СН2(СО2Е1)2 ~^^Г HON=C(CO2Et)2
Pd, H2;
HC1
СГНН3СН(СО2Е1)2
NaNO2
MeCOCH2CO2Et MMeCOCCO2Et
МеСОгНи
NOH
MeCOCH2COEtMeCOCHCO2Etl ■> EtO2C—
NH2
Доступность таких соединений, как диэтилгидроксииминомало- нат {схема (76)} и этилгидроксииминоацетоацетат {схема (77)} и возможность их окисления [74] до диэтилнптромалоната и этилнитроацетата соответственно открывает новый путь синтеза указанных нитроэфиров наряду с другими известными методами их получения {схемы (78), (79)}. Прочие а-гидроксииминоэфиры также могут быть окислены до а-нитроэфиров.
CF3CO3H HON=C(CO2Et)2 ► O2NCH(CO2Et)2(78)
CF3CO3H
MeCOCCO2Et > rMeCOCHCO2Et 1 —> O2NCH2CO2Et (79)
||или Ka2Cr2O7।I
NOHL NO2 J
НИТРОКИСЛОТЫ И ИХ ЭФИРЫ
Методы получения нитрокислот и их эфиров
Существует целый ряд общих методов получения нитрокислот и их производных. Большинство из них относится к синтезу а-нп- трокислот и их производных.
Нитрование
Прямое нитрование служит важным методом введения а-иптро- группы в эфиры, в которых «-положение активировано присутствием алкоксикарбонильной или ацильной группы. Так, диэтил- нитромалонат приготовлен [45] нитрованием диэтилмалоната азотной кислотой {схема (80)}; для получения моноалкилирован- ных малоновых эфиров использовали либо азотную кислоту [76], что приводит к нитромалоновому эфиру, либо цианогидрпннитрат
ацетона и гидрид натрия [77], дающие соответствующий нитроацетат (схемы (81), 82)}. Сообщалось [78], что при взаимодействии моноэтилового эфира малоновой кислоты и азотной кислоты получен а,а-дннптроацетат (схема (83)}, однако химия динитросоединений не разработана в той степени, в какой изучена химия мононитроэфиров. Реакция алкилированных ацетоацстатов с циа- ногидриннитратом ацетона и гидридом натрия дает нитроацетаты [77] по схеме (84); она явно аналогична реакции с алкилированными малонатами (ср. схема (82)}.
HNOg
CH2(CO2Et)2 > O2NCH(CO2Et)2(80)
RCH(CO2Et)2RCH(CO2Et)2HNOgHNOgили HNOg, Ac2O,или HNOg, полц-фосфорная кислотаили HNOg, Ac2O,или HNOg, полц-фосфорная кислотаno2IRC(CO2Et)2no2IRC(CO2Et)2(81)(81)
RCH(CO2Et)2
RCH(CO2Et)2
HNOg
HNOg
или HNOg, Ac2O,или HNOg, полц-фосфорная кислота
или HNOg, Ac2O,или HNOg, полц-фосфорная кислота
no2
I
RC(CO2Et)2
no2
I
RC(CO2Et)2
(81)
(81)
/ONO2 NaH. zno2
RCH(CO2Et)2 + Me2c( -QH ^ RCH(82)
XCN’\cO2Et
zCO2Et , O2N4/HNOg \
CH2 > CHCO2Et(83)
^СОгНO2N[/
MeCOCHRCO2Et + Me2CMeCOCHRCO2Et + Me2CyONO2 ^CNyONO2 ^CNNaH> RCHCO2Etno2NaH> RCHCO2Etno2(84)(84)
MeCOCHRCO2Et + Me2C
MeCOCHRCO2Et + Me2C
yONO2 ^CN
yONO2 ^CN
NaH
> RCHCO2Et
no2
NaH
> RCHCO2Et
no2
(84)
(84)
Нуклеофильное замещение
Замещение галогена в галогеноэфирах нитрит-ионом служитвторым по важности методом синтеза нитроэфиров, в особенностидля а-замещенных систем, которые дают высокие выходы нитро-соединений. Наиболее удобным реагентом [79] является нитритнатрия, растворенный в диметилформамиде или диметилсульфо-кенде с флороглюцином для поглощения избытка нитрита (схема(85)}. Этот метод позволяет получать широкий спектр а-нитроэфи-ров. В ранее применяемом методе [80] использовали нитрит се-ребра и иодзамещенный эфир; этот путь (схема (86)} может да-вать более высокие выходы продуктов, если использование нитританатрия недостаточно эффективно. Если в синтезе применяют га-логенокислоты в виде их натриевых солей, то образуются нитро-алканы; такой путь использован для синтеза [81] этил-5-нитро-пентаноата (схема (87)}; это в достаточной степени общий метод.Более специфическим примером реакции замещения являетсяраскрытие кольца p-пропиолактона под действием нитрита натрия;
при этом образуется Р-нитропропионовая кислота {схема (88)}.
ДМФА или ДМСО
RCHCO2Et + NaNO2 ——" ™ г * RCHCO2Et(85)
।1>3,5-(НО)зСбНз।
HalNO2
Et2O
A^eCHCO2Et + AgNO2——> MeCHCO2Et(86)
INO,
/ВгNaNO2
EtO2C(CH2)3CH( > EtO2C(CH2)3CH2NO2 (87)
^CO2Na
Получение из нитроалканов
НитроалканЫ вступают во взаимодействие с метоксимагний- метилкарбонатом МеОМ§ОСООСН3 [82], который реагирует и как основание, и как карбоксилирующий агент, давая а-нитрокислоты. Последние легко могут быть превращены в а-нитроэфиры, в связи с чем указанный метод представляет удобный путь синтеза а-ни- трокислот и их эфиров, а также родственных им соединений {схема (89)}. Аналогично, анионы, генерируемые из нитроалканов, реагируют с изоцианатами с образованием амидов а-нитро- кислот {схема (90)} [83].
>ОМеR’R2CHNO24-Mg^\)СО2Ме/NO2—► R’R2C^ч:о2н>ОМеR’R2CHNO24-Mg^\)СО2Ме/NO2—► R’R2C^ч:о2нДМФА/NO2 него °C
>ОМеR’R2CHNO24-Mg^\)СО2Ме
/NO2
—► R’R2C^
ч:о2н
>ОМеR’R2CHNO24-Mg^\)СО2Ме
/NO2
—► R’R2C^
ч:о2н
> R’R2C\>
NCOoMgX
(89)(89)(90)(90)R3OH, Н+/NO2
(89)
(89)
(90)
(90)
>■ R’R2C( 42<W
R1IR'R2CHNO2 + ArNCO —> ArNHCOCNO2
R2
у-Нитроэфиры можно легко получить по реакции Михаэля путем присоединения анионов нитроалканов к а,|3-ненасыщснным эфирам {схема (91)}; метод [84] в достаточной степени общ и может быть распространен на синтез производных ннтроглутарата, ели в качестве нитросоединения использовать а-ннтроэфир. вконец, реакция нитрометана с гидроксидом калия приводит к икалиевой соли а-нитрокислоты [85], которую можно
этерифицировать с получением эфиров а-нитроуксусной кислоты {схема (92)}.
NO2основаниеI
(91)(92)(91)(92)R'R2CHNO2 + CH2=CHCO2R3 R'R2CCH2CH2CO2R3
(91)
(92)
(91)
(92)
KOH+EtOH
CH3NO2 > N=CHCO2 > O2NCH2CO2Et
-о/н+
Окислительные методы
Об окислении а-гидроксииминоэфиров в а-нитроэфиры уже упоминалось в разд. 9.7.4.
Реакции нитрокислот и их эфиров
Реакции карбоксильной группы
а-Нитрокислоты при нагревании легко декарбоксилируются, что затрудняет их этерификацию; тем не менее разработан ряд методов, применяемых для синтеза а-нитроэфиров {см. схемы (89) и (92)}. Так, катализируемая кислотами этерификация при низкой температуре [86] приводит к получению с неплохими выходами метилового и этилового эфиров, как иллюстрирует схема (93) на примере синтеза метил- и этилнитроацетатов.
CH3NO2CH3NO2КОН+МеОН, H2SO4. Na2SO4
CH3NO2
CH3NO2
> ,N=CHCO; —O2NCH2CO2Me
-q/ot -° д° ~и G
EtOH, HCI, MgSO4(93)
от -8 до —10 °C
МоНО-МоНО-O2NCH2CO2Et
МоНО-
МоНО-
и Дианионы а-нитрокислот можно генерировать реак
цией с основаниями, например с гидроксидом калия; осторожным действием кислоты можно вновь регенерировать нитрокислоты. Учитывая нестабильность а-нитрокислот, легко отщепляющих СО», большинство реакций проводят с использованием а-нитроэфиров. В противоположность а-нитрокислотам, р-, у- и далее нитрозаме- щенные кислоты проявляют обычные свойства, присущие обеим функциональным группам, и не обнаруживают повышенной склонности к декарбоксилированию.
Получение хлорангидридов непосредственно из а-нитрокислот связано со значительными трудностями; однако эти соединения могут быть получены при действии хлора на а-нитрогидразиды {схема (94)}. Гидразиды использованы также [87] в деградации по Шмидту, приводящей к а-нитроизоцианатам {схема (9э)};
гидразиды Р'- V* и Далее замещенных нитрокислот также могут быть превращены в соответствующие нитроизоцианаты.
с 12
R^CCONHNH, > R'R^COCl(94)
NO2NO2
^zH4NaNO2. 11C1;
O2NCH2CO2Me > O2NCH2CONHNH2 > O2NCH2NCO (95)
Реакции анионов а-нитроэфиров
а-Нитроэфиры легко образуют анионы, которые принимают участие в реакциях Михаэля и в реакциях конденсации с альдегидами и кетонами, однако при действии алкилгалогенидов не удается провести алкилирование по атому углерода. Типичные реакции конденсации с альдегидами [88, 91] представлены на схемах (96) —(98). Если реакцию не проводить в тщательно контролируемых условиях, то возможно осуществление ее обеих стадий; в присутствии тетрахлорида титана в качестве катализатора протекает [89] реакция, аналогичная конденсации по Кновенагелю {схема (99), ср. схемы (96) — (98)}.
Реакция Михаэля с целым рядом а,Р-ненасыщенных карбонильных соединений, акрилонитрилом и даже с нитроалкенами легко протекает в присутствии оснований. Это открывает возможность получения полифункциональных нитросоединений, которые потенциально могут найти применение в синтезе гетероциклов.
RCHO + Н2С
I IC I, EtOH/XO2
> RCHCHZ
CO,Et
ОН
CO2Et
Ac2O;
Na2CO2
/XO2RCH=C/^COsEt/XO2RCH=C/^COsEt(96)(96)
/XO2RCH=C/^COsEt
/XO2RCH=C/^COsEt
(96)
(96)
O2NCH2CO2Et/ /NO2 \
> RCH CH( I
\ XCO2Et/2
/NO2
ArCHO + H2CZ
^COjR
МеМН3СГ
no2
-> ArCH CHZ NaHCOs, EtOHI/
\СС>2Г</2
(97)
/NO2 M«3NCH2Ph, BuO’
H2c(
^co2r
CH(NO2)CO2Et
(98)
zno2
RCHO + H2CZ ^CO2R
TiC14. пиридин
ТГФ
CH(NO2)CO2Et zNO2
-> RGH=C^\C02Et
(99)
Примеры реакций Михаэля [90] с участием а-нитроацетатафинов представлены на схемах (100) и (101). Сообщалось
и
оле-
также
[91][91]
[91]
[91]
о реакциях с двойными связями C=N, например при синтезе производных изоксазола (23) [схема (102)].
zNO2 h2c;
NaOEt EtO2Cx ► ;снсн2сн2сно
(ЮО)
ке'
^СОзМе
R'CH=NR2
CHO
о
Ph
NO2
o2n
о
,СНСН‘
Ph /NO, СНСО2Ме NO2 r2nh2
(101)
CO2EtCO2Et
CO2Et
CO2Et
O2NCH2CO2Et
R1
—> R2NHCO—,
2—CONHR2 N—О (23)
(Ю2)
(3) Восстановление
Нитрогруппа и сложноэфирная группа нитроэфиров могут
быть
восстановлены селективно; эти реакции можно рассматривать в числе других общих свойств, характерных для обеих функций. Примеры, иллюстрирующие селективное восстановление [92], представлены на схемах (103), (104); о других общих методиках см. в соответствующих главах, посвященных нитросоединениям (гл. 7.2), карбоновым кислотам (гл. 9.1) и эфирам (гл. 9.7). Глав
ным направлением использования реакции восстановления
/NO2 н2> Pd/C/NH2
RCHZ > RCHZ
нитро-
- (ЮЗ)
со2н
LiAlH4, Et2O
O2N(CH2)4CO2Me QT _3Q —^
O2N(CH2)4CH2OH
(104)
CH3CO" KH4
O2NCH(CO2Me)2 c —>
CO2Me ч
HN(CH2CNO2)2
. СО2Ме
ИНДОЛ
NH
no2
CH2C(CO2Me)2 XaQMe
СН2СНСО2Ме
NH
no2
Н2, Ml Ренея;
10% АсОН
CH2CHCO2H
NH
NH2
(105)
эфиров i’ нитрокислот является получение аминокислот, примерами „его могут служить синтез триптофана [93] по схеме (105) {ср. схему (76)}, а также синтез других гетероциклических систем, например пирролидона [94] {схема (106)}.
г Некоторые синтезы гетероциклических соединений основаны на восстановлении и циклизации различных о-нитрозамещенных ароматических эфиров. Подробное обсуждение подобных реакций не входит в задачу настоящего раздела. Характерные примеры
Me2CHNO2 NaOEt ЕЮС/ \/ H2.Pdук у
У\с+Е.о,Л1=-оЧ/\ W
представлены на схемах (107) и (108); в них нитрогруппа восстанавливается соответственно до амино- [95] и гидроксиаминогруппы [96] •
n2h,Pd/C, EtOHn2h,Pd/C, EtOH(108)(108)
n2h,
Pd/C, EtOH
n2h,
Pd/C, EtOH
(108)
(108)
ЛИТЕРАТУРА
Н. Bretschneider and IT. Vetter, Monatsh, 1958, 89, 625.
M. O. Forster and H. E. Fierz, J. Chern. Soc., 1908, 93, 81; J. Hora, Coll. Czech. Chem. Comm., 1964, 29, 1079.
K. Sakai and J.-P. Anselme, J. Org. Chern., 1971, 36, 2387.
L. A. Carpino, B. A. Carpino, P. J. Crowley, C. A. Giza, and P. H. Terry, Org. Synth., 1964, 44, 15; M. A. Insalaco and D. S. Tarbell, Org. Synth., 1970, 50,9.
C. Ruchardt, S. -Eichler, and P Panse, Angew. Chem. Internat. Edn., 1963, 2, 619.
R. Schwyzer, P. Sieber, and H. Kappeler, Helv. Chim. Acta, 1959, 42, 2622; R. A. Boissonnas, Adv Org Chem., 1963, 3, 171; К. P. Polzhofer, Tetrahedron Letters, 1969, 2305
/. F Weygand and K. Hunger, Chem. Ber., 1962, 95, 7.
a n, 9ehlscMager, P. Tillman, and L. H. Zalkow, Chem. Comm., 1965, o96.
Для общего обзора по химии нитренов см.: «Nitrenes», ed. W. Lwowski, Wiley, New York, 1970- К Hafner and C. Konig, Angew. Chem. Internat. Edn., 1963 2, 96; R. J. Cotter and IT. F. Beach, J. Org. Chem., 1964, 29, 751; K. Haf- ^mser, oind K. L. Moritz, Tetrahedron Letters, 1964, 1733.
m. W Lwowski, T. J. Maricich and T. IT. Mattingly, Jr., J. Amer. Chem. Soc., и L96^ 85, 1200.
A- Huisgen and H. Blaschke, Tetrahedron Letters, 1964, 1409.
*2- "• Lwowski, A. Hartenstein, C. de Vita, and R, L. Smick, Tetrahedron Letters, 1964, 2497; R. Huisgen and H, Blachke, Annalen, 1965, 686, 145,
1969,1969,100,100,1902,1902,600;600;1969,1969,49,49,J. H. Boyer, J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 5248.T. Curtins, Ber., 1883, 16, 2230; O, Silberrad, J. Chem. Soc., N. E. Searle, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 424, 426.’C. J. Blankley, F. J. Sauter, and H. 0. House, Org Svnth 22.'"J. H. Boyer, J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 5248.T. Curtins, Ber., 1883, 16, 2230; O, Silberrad, J. Chem. Soc., N. E. Searle, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 424, 426.’C. J. Blankley, F. J. Sauter, and H. 0. House, Org Svnth 22.'"18.19.18.19.20.20.21.22.23.24.21.22.23.24.25.25.26.26.27.27.28.29.30.31.28.29.30.31.32.33.32.33.34.34.35.35.36.37.38.36.37.38.U. Schdllkopf 102, 488.H. Reimlinger J. F. Al. Oth,U. Schdllkopf 102, 488.H. Reimlinger J. F. Al. Oth,39.40.41.39.40.41.42.43.44.45.46.47.42.43.44.45.46.47.48.49.48.49.
1969,
1969,
100,
100,
1902,
1902,
600;
600;
1969,
1969,
49,
49,
J. H. Boyer, J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 5248.
T. Curtins, Ber., 1883, 16, 2230; O, Silberrad, J. Chem. Soc., N. E. Searle, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 424, 426.’
C. J. Blankley, F. J. Sauter, and H. 0. House, Org Svnth 22.'"
J. H. Boyer, J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 5248.
T. Curtins, Ber., 1883, 16, 2230; O, Silberrad, J. Chem. Soc., N. E. Searle, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 424, 426.’
C. J. Blankley, F. J. Sauter, and H. 0. House, Org Svnth 22.'"
18.
19.
18.
19.
20.
20.
21.
22.
23.
24.
21.
22.
23.
24.
25.
25.
26.
26.
27.
27.
28.
29.
30.
31.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
32.
33.
34.
34.
35.
35.
36.
37.
38.
36.
37.
38.
U. Schdllkopf 102, 488.
H. Reimlinger J. F. Al. Oth,
U. Schdllkopf 102, 488.
H. Reimlinger J. F. Al. Oth,
39.
40.
41.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
48.
49.
W. J. Kauffman, J. Org. Chem., 1970, 35, 4244.
M. O. Forster and H. E. Fierz, J. Chem. Soc., 1908, 93, 79; W. F Huber i Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 112; A. Vollmar and Al. S. Dunn J Огр 1960, 25, 387.’ '
.4. Hassner, R. J. Isbistcr, R. B. Greenwald, J. T. KUg, and E C Tatilor Tetra hedron, 1969, 25, 1637.’ J
F. Lingens, Z. Naturforsch., 1960, 15b, 811.
N. Hemetsberger, D. Knittel, and H. Weidinann, Monatsh 1599.”
E. Ciganek, J. Org. Chem., 1965, 30, 4366.
Al. Regitz and F. Menz, Chem. Ber., 1968, 101, 2622.
R. Harvey, J. Org. Chem., 1966, 31, 1587.
S.-O. Lawesson, S. Gronwall, and R. Sandberg, Org. Synth., 1962, 42, 28; Al. Regitz, J, Hocker, and A. Liedhegener, ibid., 1968, 48, 36.’'’
J. Frank and R. Schwuzer, Expericntia, 1970, 21, 1207; H. Staudinger, J Becker and H. Hirzel, Ber., 1916, 49, 1978, 1982.’
and N. Rieber, Angew. Chem., 1967, 79, 238; Chem. Ber., 1969,
and L. Skattebol, Chem. Ber., 1960, 93, 2163; H. Reimlinger and ibid., 1964, 97, 331; E. H. White and R. J. Baumgarten, J. Org.
Chem., 1964, 29, 2070.
W. Pritzkow and P. Dietrich, Annalen, 1963, 665, 88.
K. Shank, Chem. Ber., 1970, 103, 3093.
E. Baltazzi, Compt. rend., 1955, 241, 321.
T. Saegusa, У. Ito, S. Kobayashi, K. Hirota, and T. Shimizu, Tetrahedron Letters, 1966, 6131.'
R. Le Goaller and J.-L. Pierre, Compt. rend., 1973, 276, 193.
Nozaki, S. Moriuti, H. Takaya, and R, Noyori, Tetrahedron Letters, 1966, 5239.‘
A. Schonberg and K. Praefcke, Tetrahedron Letters, 1964, 2043; Chem. Ber., 1966, 99, 196.„
IV. T. Tai and E. W. Warnhoff, Canad. J. Chem., 1964, 42, 1333; H. Machlcult and V. Hartmann, Annalen, 1964, 679, 15; W. L. Mock and M. E. Hartman, J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 5767.
Weygand and H. J. Bestmann, Chem. Ber., 1956, 89, 1912.
L. F. Fieser and M. A. Peters, J. Amer. Chem. Soc., 1931, 53, 4080.
H. M. Walborsky and L. Plonsker, J. Amer. Chem. Soc., 1961, 83, 2138; C. Kaiser, J. Weinstock, and M. P. Olmstead, Org. Synth., 1970, 50, 94.
R. K. Armstrong, J. Org. Chem., 1966, 31, 618.
J. Warkentin, E. Singleton, and J. F. Edgar, Canad. J. Chem_. I960, 43, 340b.
C. Grundmann and G. Ottmann, Annalen, 1953, 582, 163; R. Huisgen an
Juppe, Chem. Ber., 1961, 94, 2332.
R. Breslow, R. Winter, and M. Battiste, J. Org. Chem,. 1959, 24, 415.
E. Buchner and L. Lehmann, Ber., 1902, 35, 35.
R. Breslowand D. Chipman,Chem. and Ind. (London), 1960,llOo.
R. Huisgen,H. J. Sturm, andG. Binsch, Chem.Ber., 1964, 97,2864.
J. Hooz andS. Linke, J. Amer.Chem. Soc., 1968,90, 6891.earn
.V. Rabjohn,Org. Synth. Coll.Vol. 3, 1955, 375;/. C. Kauer, Org. Synth,con.
Vol. 4, 1963, 411.
L. A. Carpino and P. J. Crowley, Org. Synth., 1964, 44, 18..
R. C. Cookson, S. S. H. Gilani; and I. D. R. Stevens, Tetrahedron Letters,
50.50.R. A. Clement, J. Org. Chem., 1960, 25, 1724; 1962, 27, 1115; T. J. Kealy, J- Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 966.
50.
50.
E. J. Corey. D. J. Pasto, and IP. L. Mock, J. Amer. Clicm. Soc., 1961, 83, 2957; E. E. van Tamelen, R. S. Dewey, and R. J. Timmons, ibid., 1961, 83, 3725. 3729; E. J. Corey and W. L. Mock, ibid.. 1962, 84, 685.
O. Diets, J. H. Blom, and IP. Roll, Annalen, 1925, 443, 242, В. T. Gillis and P. E. Beck, J. Org. Chern., 1962, 27, 1947; 1963, 28, 3177.
IP. A. Thaler and B. Franzus, J. Org. Chem., 1964, 29, 2226; R. Askant, Chem. Ber., 1965, 98, 2551.
P. C. Arora and D. MacKay, Chem. Comm,. 1969. 677.
Y. Kitahara, I. Murata, and T. Nitta, Tetrahedron Letters, 1967, 3003.
T.-L. Ho and С. M. Wong, Synth. Comm., 1974, 4, 109.
R. W. Hoffmann and H. Hauser, Angew. Chem. Internal. Edn„ 1964, 3, 380; /. Firl and S. Sommer, Tetrahedron Leiters, 1969, 1133.
R. Hnisgen, F. Jakob, W. Siegel, and A. Cadus, Annalen, 1954, 590, 1; G. Cas- nati, Gazzetta, 1964, 94, 1221; R. B. Cartin and AL S. Moores, J. Amer Chem Soc., 1962, 84, 4107; R. C. Cookson, I. D. R. Stevens, and С. T. Watts, Chem. Comm., 1965, 259.
В. T. Gillis and F. A, Danlher, J. Org. Chem., 1962, 27, 4001.
N. Rabjohn, Org. Synth. Coll. Vol. 3, 1955, 375.
G. Mehta and S. K. Kapoor, Org. Prep. Proc. Internal., 1972, 4, 257.
F. J. Smentowski, J. Amer. Chem. Soc., 1963, 85, 3036.
E. Fahr and F. Scheckenbach, Annalen, 1962, 655, 86.
H. Adkins and E. IP. Reeve, J. Amer. Chem. Soc., 1938, 60, 1328; O. Toaster, Org. Reactions, 1953, 7, 327 [О. Тоустер. Орг. реакции, сб. 7. — Пер. с англ. М„ Издатинлит, 1956, с. 409].
Н. R. Snyder, I. Н. Andreen, G. IP. Cannon, and C. F. Peters, J. Amer. Chem Soc., 1942, 64, 2082.
R. H. Barry and IP. H. Hartung, J. Org. Chem., 1947. 12, 460.
1. C. Shivers and C. R. Hauser, J. Amer. Chem. Soc., 1947, 69, 1264.
0. Tousler, Org. Reactions, 1953, 7, 327 [О. Тоустер. Орг. реакции, сб. 7,— Пер. с англ. М., Издатинлит, 1956, с. 409].
N. Kornblum and J. Н. Eicher, J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 1494.
IP. Prltzkow and IP. Rosler, Annalen, 1967, 703, 66.
T. IP. Rave and D. S. Breslow, J. Org. Chem., 1971, 36, 3813.
.4. J. Zambito and E. E. Howe, Org. Synth. Coll. Vol. 5, 1973, 373; IP. H. Hartung, J. H. R. Beaujon, and G. Cocolas, ibid., 1973, 376.
H. Fischer, Org. Synth. Coll. Vol. 2, 1943, 202.
IP. D. Emmons and A. S. Pagano. J. Anter. Chem. Soc., 1955, 77, 4557.
D. I. Weisblat and D. A. Lyttle, J. Amer. Chem. Soc., 1949, 71, 3079.
/. P. Lorand, J. Urban, J. Overs, and Q. A. Ahmed, J. Org. Chem., 1969, 34, 4176; W. Steinkopf and A. Supan, Ber., 1910, 43, 3239; J. P. Kispersky and K. Klager, J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 5433.•
IP. D. Emmons and J. P. Freeman, J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 4391.
L. Bouveault and A. Wahl, Compt. rend., 1903, 136, 159.
N. Kornblum, R. K. Blackwood, and J. IP. Powers, J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 2507; N. Kornblum and R. K. Blackwood, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 454; N. Kornblum, Org. Reactions, 1962. 12, 101 [Я. Корномом. Opr. реакции, сб. 12. — Пер. с англ./Под ред. И. Ф. Луценко. М., Мир, 1965, 117 с.].
F. L. М. Pattison, IP. J. Cott, IP. C. Howell, and R. IP. White, J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 3484.
F. C. Whitmore and M. G. Whitmore, Org. Synth. Coll. Vol. 1, 1943. 401; IP. Treibs and H. Reinheckel, Chem. Ber., 1954, 87, 341.
M. Stiles and H. L. Finkbeiner, J. Amer. Chem., Soc., 1959, 81, 505; H. L. Fink- beiner and G. IP. Wasner J. Org. Chem., 1963, 28, 215.
R. N. Boyd and R. Leshin, J. Amer. Chem. Soc., 1953, 75, 2762.
0. von Schickh, Angew. Chem., 1950, 62, 554; I. Colonge and J.-M. Pouchol, Bull. Soc. chim. France, 1962, 596.
F. Feuer, H. B. Hass, and K. S. Warren, J. Amer. Chem. Soc., 1949, 71, 3078.
V. E. Matthews and D. G. Kubler, J. Org. Chem., 1960, 25, 266; S. Umezawa and S. Zen, Bull. Chem. Soc. Japan, 1963, 36, 1143.
Н. Е. Ungade and L. 11-". Kissinger, J. Org. Chern., 1957, 22, 1662; 1959 24
1244.’’
4. Dornow ami .1. Frese, Annalen, 1952, 578, 122; A. Durnow and G. Wiehler ibid., 1952, 578, 113.
IL. Lehnert, Tetrahedron Letters, 1970, 4723; Tetrahedron, 1972, 28, 663.
D. Ginsburg and R. Pappo, J. Chem. Soc., 1951, 938; E. D. Bergmann, D. Ginsburg, and R, Pappo, Org. Reactions, 1959, 10, 179.
S. Umezawa and S. Zen, Bull. Chem. Soc. Japan, 1963, 36, 1143, 1146, 1150
H. Feuer and T. J. Kucera, J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 5740; M. H. Gold and K. Klager, Tetrahedron. 1963, 19, 77.
T: Okuda, Bull. Chem. Soc. Japan, 1959, 32, 1165.
A. A. Patchett, F, Hoffman, F. F. Giarrusso, H. Schwann, and G. E. Arth J. Org. Chem., 1962, 27, 3822.
C. A. Grob and 0. Weissbach, Helv. Chiin. Acta, 1961, 44, 1748.
R. T. Coutts, M. Hooper, and D. G. Wibberley, J. Chem. Soc., 1961, 5058.
СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ
И, О. Сазерленд (University of Liverpool)
Сложные эфиры карбоновых кислот (1) представляют важную группу соединений [1], поскольку они используются в целом ряде химических реакций, а также часто встречаются в качестве природных продуктов.
Сложные эфиры можно получать непосредственно из карбоновых кислот, либо в ряде случаев алкоксикарбонильная группа —COOR может быть получена из других, не столь близких функциональных групп. Эти синтетические методы обсуждаются в разд. 9.8.1, где рассматриваются общие методы получения сложных эфиров. Получение некоторых специфических типов эфиров, например эфиров аминокислот, обсуждалось в предыдущих главах.
Физические свойства эфиров кратко описаны в разд. 9.8.2, где, в частности, рассмотрены спектроскопические данные и структура алкоксикарбонильной группы.
Наконец, в разд. 9.8.3 обсуждаются общие реакции сложных эфиров; описание более специфических реакций отдельных типов эфиров можно найти в предыдущих главах части 9. В настоящую главу включен материал о синтезе и реакциях циклических эфиров и лактонов (2).
Сложные эфиры и лактоны широко распространены в природе, и хотя подробное обсуждение природных продуктов выходит за рамки данного тома целесообразно упомянуть здесь несколько важных примеров. По существу все продажные жиры и масла [2] растительного и животного происхождения состоят почти целиком из сложных эфиров глицерина (3), называемых триглицеридами. В этих соединениях глицерин этерифицирован различными длинноцепочечными карбоновыми кислотами. Другим важным классом
CH9OCOR1 сносок2 CH9OCOR3 (3)
природных веществ, присутствующим в растениях, являются тан- нины [3], которые частично представляют собой смесь различных эфиров галловой кислоты и глюкозы (4). Из лишайников можно выделить сложные эфиры ароматических карбоновых кислот и фенолов, которые известны под названием депсидов. Известны и их циклические аналоги, депсидоны, например диплоицин (5) [4]. Микроорганизмы вырабатывают множество соединений, содержащих эфирные связи, от простых по структуре эфиров до макроциклических лактонов; последние соединения, включающие мак-
10 Зак. 395
ролиды [5], например эритромицин (6), и макротетролиды [6], например динактин (7), особенно важны вследствие их бактерицид, пых свойств. И наконец, следует отметить, природные эфиры, обладающие инсектицидными свойствами, это пиретрины [7], содержащиеся в Chrysanthemum cinerariaefolium; пиретрин I (8) может служить типичным представителем этой группы соединений.
Синтетические полиэфиры [8] являются важнейшими представителями класса полимеров, и в течение многих лет они находят широкое применение в текстильной промышленности; однако рассмотрение этих соединений опять выходит за рамки данного тома.
В настоящей главе в ходе обсуждения материала даются многочисленные отсылки на синтетические методы по данным Organic Syntheses [9], однако отсылки на отдельные статьи этой важной области, как правило, приводиться не будут.
МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ
Этерификация
Реакция карбоновых кислот и спиртов
Сложные эфиры образуются при взаимодействии карбоновой кислоты (9) и спирта (10), эта реакция получила название этерификации. Обратную реакцию, а именно образование кислоты и спирта из эфира, называют гидролизом или омылением (схема (1)}. Механизм обеих реакций детально исследован [10, 11], и установлен ряд общих закономерностей. Проведение реакции в отсутствие катализатора не представляет практического интереса вследствие малой скорости протекания процесса; значительно более интересны три механизма, предложенные для протекания реакции в присутствии кислого катализатора. Первым и наиболее важным из них является бимолекулярный механизм, состоящий в расщеплении связи ацил-кислород (связь (а) на схеме (1)} и известный как механизм Адс2, в соответствии с предложенной Ингольдом номенклатурой [11] (схема (2)}. Второй механизм, применимый лишь к реакциям, протекающим в сильно кислой среде, например в серной кислоте, представляет собой мономолекулярное превр щение, включающее расщепление связи ацил-кислород (мехапиз! Адс1, схема (3)}. Третий механизм включает расщепление сля^ алкил-кислород (связь (б) на схеме (1)}; это мономолекулярна реакция, которая имеет место лишь в тех случаях, когда сПНР R2OH способен давать стабильный карбений-ион, например пр R2 = бензил, аллил или трет-алкил. Этот третий механизм пред ставлен на схеме (4) и известен как ДдП по номенклатуре Ингол - да. Существование бимолекулярного аналога этого механпз > A4Z.2, в принципе возможно, но не представляется доказанным, роятно в силу того, что факторы, способствующие алкильному Ра '
(3)(3)Механизм Aal 1Механизм Aal 1(4)(4)
(3)
(3)
Механизм Aal 1
Механизм Aal 1
(4)
(4)
Механизм Аде 2+
Ц'СО2Н + 1Г Щ=Д R'COOH2
R>Co6h2 + R2OHR'COOR^ + HzO
R'COORH ^=± R'COOR2 + H+
(2)
щеплснию, способствуют также мономолекулярному протеканию
процесса. °Q
и .(б)этерификацияИ (а) (б)
riJ^oh + ^-oh ;— > r1—с—о—r2 4-н2о (1)
/д\(Ю) гидролиз
Механизм Адс 1
r‘co2h + h+ ^± r‘co6h2 R‘COOH2 ^± R'CO+ + H2O R'CO + R2OII R‘COOR2H R‘COOR2H ^z± R‘COOR2+H+
R2OH + H+ ;z± r=6h2 r26h2 ^± r2 + h2o
R2 + R‘COOH ^± R‘CC)6r2H RlCOOR2H qr± R!COOR2 + H+
Большинство методик, используемых для прямого получения эфиров из карбоновых кислот и спиртов, может быть соотнесено с одним из приведенных грех механизмов, хотя дополнительно имеется целый ряд других методик ацилирования спиртов, и на них мы остановимся позже в этой главе. Катализируемая кислотами этерификация все еще часто используется для синтеза сложных эфиров, и в особенности этиловых и метиловых эфиров. Возможности метода иллюстрируют схемы (5) — (26), где приведены хорошо изученные реакции, описанные в Organic Syntheses [9]. Отметим, что наиболее часто в качестве кислых катализаторов применяют серную кислоту, хлорид водорода (метод Фишера) [12] и толуолсульфокислоту и что этот метод может быть использован для синтеза ненасыщенных эфиров, кетоэфиров, эфиров галогенсодержащих кислот, гидроксикислот и алкоксиэфиров. В большинстве случаев механизм реакции не исследован, но, как полагают, почти все (а возможно и все) перечисленные реакции протекают в соответствии с обычно наблюдаемым механизмом Адс2 {см. схему (2)}. Интересно также отметить, что образование эфиров из относительно сильных органических кислот, таких, как щавелевая и муравьиная кислоты [13] может идти и в отсутствие кислого катализатора. Реакции, в которых используются растворители, такие, как тетрахлорид углерода, бензол или толуол, обычно проводят
моле-моле-fl аппарате Дина и Старка [9], позволяющем с помощью азеотоо ной отгонки удалять воду из зоны реакции. Это способствуй сдвигу равновесия схемы (1) в направлении этерификации, в до гих случаях применяют дегидратирующие агенты типа концентои" рованной серной кислоты, безводного хлорида кальция или J кулярных сит [14].
моле-
моле-
С12Н26СО2Н + ЕЮН—» C12H2BCO2Et
caci2
СС14
(CO2H)2 + EtOH > (CO2Et)2
H2SO4
(СО2Н)2 -}■ MeOH* (СО2Ме)2
H2SO4
НО2С(СН2)4СО2Н + EtOH толуо™ * EtO2C(CH2)4CO2Et
HCIHO2C(CH2)8CO2H + EtOH HCIHO2C(CH2)8CO2H + EtOH HO2C(CH2)8CO2EtHO2C(CH2)8CO2EtH2SO4HO2C(CH2)9CO2H + MeOHH2SO4HO2C(CH2)9CO2H + MeOHМеСН=СНСО2Н + EtCH(OH)MeМеСН=СНСО2Н + EtCH(OH)MeHO2C—C=C—CO2H + MeOHyCNHO2C—C=C—CO2H + MeOHyCNPhCH=c:PhCH=c:+ EtOH+ EtOH> MeO2C(CH2)gCO2MeH2SO4► MeCH=CHCO2C4HgH2SO4> MeO2C-C=C—CO2Mehci/CN► PhCH=(Z> MeO2C(CH2)gCO2MeH2SO4► MeCH=CHCO2C4HgH2SO4> MeO2C-C=C—CO2Mehci/CN► PhCH=(ZyCNChZ + EtOHyCNChZ + EtOHH2SO4H2SO4chZ^CO2EtchZ^CO2EtBrCH2CO2H + EtOHBrCH2CO2H + EtOHBrCH2CH2CO2H + EtOHBrCH2CH2CO2H + EtOHCO(CH2CO2H)2 + EtOHCO(CH2CO2H)2 + EtOHH2SO4CelisRSO3HCCI4HCI>45 °CH2SO4CelisRSO3HCCI4HCI>45 °CBrCH2CO2EtBrCH2CO2EtBrCH2CH2CO2EtBrCH2CH2CO2EtCO(CH2CO2Et)2CO(CH2CO2Et)2(9)(10)(11)(12)(13)(14)(15)(16)(17)(9)(10)(11)(12)(13)(14)(15)(16)(17)
HCI
HO2C(CH2)8CO2H + EtOH
HCI
HO2C(CH2)8CO2H + EtOH
HO2C(CH2)8CO2Et
HO2C(CH2)8CO2Et
H2SO4
HO2C(CH2)9CO2H + MeOH
H2SO4
HO2C(CH2)9CO2H + MeOH
МеСН=СНСО2Н + EtCH(OH)Me
МеСН=СНСО2Н + EtCH(OH)Me
HO2C—C=C—CO2H + MeOHyCN
HO2C—C=C—CO2H + MeOHyCN
PhCH=c:
PhCH=c:
+ EtOH
+ EtOH
> MeO2C(CH2)gCO2Me
H2SO4
► MeCH=CHCO2C4Hg
H2SO4
> MeO2C-C=C—CO2Me
hci/CN
► PhCH=(Z
> MeO2C(CH2)gCO2Me
H2SO4
► MeCH=CHCO2C4Hg
H2SO4
> MeO2C-C=C—CO2Me
hci/CN
► PhCH=(Z
yCN
ChZ + EtOH
yCN
ChZ + EtOH
H2SO4
H2SO4
chZ
^CO2Et
chZ
^CO2Et
BrCH2CO2H + EtOH
BrCH2CO2H + EtOH
BrCH2CH2CO2H + EtOH
BrCH2CH2CO2H + EtOH
CO(CH2CO2H)2 + EtOH
CO(CH2CO2H)2 + EtOH
H2SO4
Celis
RSO3H
CCI4
HCI>
45 °C
H2SO4
Celis
RSO3H
CCI4
HCI>
45 °C
BrCH2CO2Et
BrCH2CO2Et
BrCH2CH2CO2Et
BrCH2CH2CO2Et
CO(CH2CO2Et)2
CO(CH2CO2Et)2
(9)
(10)
(11)
(12)
(13)
(14)
(15)
(16)
(17)
(9)
(10)
(11)
(12)
(13)
(14)
(15)
(16)
(17)
MeCOCO2H + MeOH 222222 MeCOCO2Me<18)
СбНб
PhCOCO2H 4- EtOH —2^21* phCOCO2Et^^
MeCH(OH)CO2H 4- CH2=CHCH2OH ---™> MeCH(OH)CO2CH2CH=CH2 (20)свнв
(21)(22)(21)(22)PhCH(OH)CO2H 4- EtOH -222- phCH(OH)CO2EtEtOCH2CO2H 4- EtOH -222 EtOCH2CO2Et
(21)
(22)
(21)
(22)
MeCH(OH)CO2H 4- Me2CHOH __2^21* MeCH(OH)CO,CHMe2 <23)свнв
(EtO)2CHCO2Il 4-EtOH -2^» (EtO)2CHCO2Et^
НС1
H2NCH2CH2CO2H + EtOH >- H2NCH2CH2CO2Et(25)
ArSO3H
MeCO2H + HO(CH2)3C1 сен/* MeCOO(CH2)3Cl(26)
Применяются и другие катализаторы, помимо указанных на схемах (5) — (26). Так, эфират трифторида бора [15] использован в качестве катализатора этерификации некоторых кислот, и в примере, представленном на схеме (27), конечный продукт образуется с высоким выходом, не претерпевая перегруппировку двойных связей. Смесь борной и серной кислот катализирует ацилирование фенолов [16]; по этой методике фенилбензоат можно получить с почти количественным выходом (схема (28)}. Фениловые эфиры можно синтезировать также при использовании полифосфорной кислоты в качестве катализатора [17]; этот метод использован для получения бензоата салициловой кислоты (11). Наряду с трифторидом бора находят применение в качестве катализаторов этерификации и другие кислоты Льюиса, например сульфат железа и хлорид алюминия [18].
(Н)I|
СО2НCO2Et
H2SO4
PhOH + PhCO2H —► PhOCOPh(28)
H3BO3
Хотя для у- и [3-гидроксикислот образование лактонов часто протекает спонтанно (см. гл. 9.4), в некоторых случаях требуется присутствие катализатора. Например, образование лактонов из производных трацс-декалина (12) и (13) протекает под действием толуолсульфокислоты [19]; различие температур, необходимых для протекания обеих реакций (схемы (29), (30)} обусловлено тем обстоятельством, что образование лактона из диаксиального изомера (13) требует конформации ванны для одного из шестичленных колец. Синтез лактонов, содержащих циклы с числом углеродных атомов более шести, требует специальных методов, которые будут рассмотрены далее.
Механизм Ляс! применим для каталитической этерификации стернчески затрудненных кислот, в особенности для производных 2,6-злмещенной бензойной кислоты; примером может служить одб-трпизопропилбензойпая кислота (14). В подобных случаях хорошего выхода эфира [20] добиваются путем растворения исходной кислоты в концентрированной серной кислоте, где, вероятно происходит Образование ацнлпп-катиона, с последующим добавлением спирта {схема (31)}. Более наглядной демонстрацией механизма Лк?! может служить [21] первоначальное образование аце- тплгексафторантпмоната из фторангидрида уксусной кислоты и пентаф горпда сурьмы; кристаллическая соль ацилип-катиона вступает далее во взаимодействие с пространственно затрудненными спиртами и с высоким выходом образует ацетаты {схема (32)}.
Сложные эфиры пространственно затрудненных спиртов могут быть получены по аналогичной методике, предполагающей протекание реакции, вероятно, по механизму Ллд1. Так, трет-бутпловые эфиры, являющиеся удобными синтетическими интермедиатами, можно получать катализируемой кислотами, используя реакцию
CI2CFCF2CI +ROHMeCOF 4- SbFs -> МеСО SbF; ► MeCOORb MeNO2CI2CFCF2CI +ROHMeCOF 4- SbFs -> МеСО SbF; ► MeCOORb MeNO2HMe(CH2)7HMe(CH2)7,H-(CH2)7CO2H,H-(CH2)7CO2HHCIO4 ►100 °cHCIO4 ►100 °cMe(CH2)Me(CH2)ОО(32)(33)(32)(33)
CI2CFCF2CI +ROH
MeCOF 4- SbFs -> МеСО SbF; ► MeCOOR
b MeNO2
CI2CFCF2CI +ROH
MeCOF 4- SbFs -> МеСО SbF; ► MeCOOR
b MeNO2
H
Me(CH2)7
H
Me(CH2)7
,H
-(CH2)7CO2H
,H
-(CH2)7CO2H
HCIO4 ►
100 °c
HCIO4 ►
100 °c
Me(CH2)
Me(CH2)
О
О
(32)
(33)
(32)
(33)
карбоновых кислот с 2-метплпропеном [22] или, что реже применяется, с дц-трет-бутнловым эфиром [23]. Другие примеры каталитического присоединения карбоновых кислот к олефинам, ве‘ роятно, протекают по аналогичным механизмам. В случае внутримолекулярною аналога этой реакции происходит образование -Актона, хотя в примере, представленном на схеме (33), помимо Р ования лактона требуется миграция двойной связи [24].
Ацилирующие агенты для спиртов
К11СЛОГЫ являются относительно мало эффективно в общей реакции производных ‘. кислот (RCOX) со спиртами или алкоксидными анно-
MeMeMe'Me'/\/\ЛМе^ОН/\/\ЛМе^ОНN(15) R=MeN(15) R=Me
Me
Me
Me'
Me'
/\/\Л
Ме^ОН
/\/\Л
Ме^ОН
N
(15) R=Me
N
(15) R=Me
нами (схема (34)} ацилирующая способность возрастает в ряду. X = ОН < NR2 < OR < OCOR < Hal, где стабильность аниона X- в общем повышается с ростом ацилирующей способности. Процессы ацилирования включают переносы протона, и поэтому они могут протекать как под действием кислот {схема (35)}, так и под действием оснований {схема (36)}.
Наиболее широко используемыми ацилирующими агентами в синтезе эфиров несомненно являются галогенангидриды (X = Hal)
ОО"оно
Ri -Lx + R2OH ^=± R1—С—X ^2± R>-Lx ^ Rt-LoR2 + НХ (34) HOR2OR2
о+OH , он
IIH +II R он . I
Ri—с—Xч=^R1—С—X*~R1— С—X^
HOR2
ОНО
III''
^2: R1—С—X yr± R1— C—OR2 + HX(35)
OR2
ОО"О
IIIII
R1—C—X + R2O" ^ R1—С—X ^± R1— C—OR2 + X"(36)
OR2
и ангидриды (X = OCOR) карбоновых кислот; примеры, приведенные на схемах (37) и (38), свидетельствуют о широте применимости этих методов. Ацилирование пространственно затрудненных спиртов, например трет-бутилового спирта, обычно требует присутствия катализатора; 4-диалкиламинопиридины (15) и (16) рекомендованы [26] как особенно эффективные катализаторы, превосходящие по активности простые третичные амины. Так, даже весьма чувствительные третичные спирты, такие, как линалоол (17), могут ацилироваться ацетангидридом в присутствии основания (16); 2,4,6-триалкилфенолы ацилируют при использовании ацетангидрида и основания (15). Другие методики ацилирования третичных спиртов представлены на схемах (37) — (52); отметим, что эффективными катализаторами могут служить как кислоты, так и основания.
NR2
(16) Р2-(СН2)4
Без катализатора
С1СОСНВг(СН;),СНВгСОС1 + EtOH —> EtOCOCHBr(CH2)2CHBrCOOEt
PhCH=CHCOCl + PhOH
PhCH=CHCOOPh
PhCOCl + HOCH2CH2C1 —> PhCOOCH2CH2Cl C,0H21CMeBrCOBr + MeOH —> C10H21CMeBrCOOMe Катализ основаниями
(37)
(38)
(39)
(40)
/ОН
пиридин
Ц + PhCOCl
:/' хСОМе
OCOPh
xCOMe
(41)
Me-
Et2O
COCI + LiOBu-трет > Me—
COOBu-rper
(42)
/СОС1PhNMe2 /СООВи-трет
(43)(43)CHZ -|- трет-БиОН > СН2
(43)
(43)
\ГМEt2°
(44)(44),Mg
(44)
(44)
MeCOCl -f" грет-BuOH —*- МеСООВи-трет Et20r
Вез катализатора
О
О
115 °C
О + CeH13CH(OH)Me
CO2H
COOCHMeCeH13
(45)
0=
/)=О + МеОН —> НО2С(СН2)2СО2Ме О
(46)
Катализ кислотами
_ZnCl2
(МеСО)2О + тр^т-ВиОН> МеСООВи-трет
О
(47)
'ArSO3H
,0 + EtOH —
kCO2Et
О
’COoEt
\ h2so4
(МеСО)2О + НО—/ОН>• МеСОО <
OCOMe
(49)
Катализ основаниями
О
Me
О
~Et3N
О + Ph—С—ОН I 90 °с
Me
Et
Et СО2Н
C02—C—Ph
(50) (co. [25])
СО2Ме
CO2Me
(М)
Me2SO4
K2CO3
|r2°h|r2°hr1coor2 + cf3co2hr1coor2 + cf3co2h
|r2°h
|r2°h
r1coor2 + cf3co2h
r1coor2 + cf3co2h
Имеется и много других соединений типа RCOX, которые являются эффективными ацилирующими агентами и используются для синтеза эфиров. Первая общая группа состоит из смешанных ангидридов карбоновых кислот; смесь ацетангидрида и муравьиной кислоты использована для синтеза эфиров муравьиной кислоты [27]. Трифторацетаты первичных и вторичных спиртов получены (CF3CO)2O + R'CO2H ^Z± R'COOCOCFs + CF3CO2H
(53)
(54)
при использовании ангидрида трифторуксусной кислоты [281 как в присутствии катализатора, так и без него. При смешении ангид. ряда трифторуксусной кислоты с другой кислотой сначала образуется смешанный ангидрид, который служит активным ацилирующим агентом {схема (53)}, поэтому ангидрид трифторуксусной кислоты можно использовать в качестве катализатора в реакциях ацилирования. Хорошим примером его применения служит образование эфира (18) [29] из пространственно затрудненных кислоты и фенола {схема (54)}.
Смешанные ангидриды образуются также при реакции карбоновых кислот с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты [30] и фосгеном [31]; эти ангидриды можно использовать для синтеза эфиров или лактонов гидроксикислот. Получение трет-бутилового эфира производного цефалоспорина {схема (55)} [31] и макроциклического лактона (±)-дидезоксизеаралона (19) [32] {схема (56)} иллюстрируют эти методы.
Различные смешанные ангидриды на основе карбоновых и серу- содержащих кислот также находят применение в синтезах; в некоторых случаях их выделяют перед использованием, в других случаях генерируют in situ. Ацетил-п-толуолсульфонат (20) получают из ацетилхлорида и /?-толуолсульфокислоты; при взаимодействии со спиртами он дает ацетаты [33], а также расщепляет простые эфиры, давая ацетаты и n-толуолсульфонаты {например, по схеме (57)}. Сульфоуксусная кислота (21) [34], образующаяся из ацетангидрида и серной кислоты, также служит активным ацетилирующим агентом и может быть использована для синтеза енолацетатов.
n-Толуолсульфони л хлорид и бензолсульфонилхлорид использованы [35] как катализаторы реакций ацилирования в присутствии третичных оснований, таких, как пиридин {схема (58)}. Метод можно использовать и для синтеза |3-лактонов из |3-гидроксикпслог
■ реакция, по-видимому, включает образование ангидридов типа’ (22, R2 = C6H4Me или Ph). Аналогичные ангидриды (22, R = CF3) выделены [37] при реакции хлорангидридов кислот с серебряной солью трифторметилсульфокислоты; они, как и ожидалось обладают прекрасными ацилирующими свойствами. Тионил- хлооид обычно применяют для превращения карбоновых кислот в соответствующие хлорангидриды, которые далее можно использовать как ацилирующие агенты. Альтернативный метод [38] включает использование тионилхлорида в качестве катализатора
образования эфиров аминокислот (схема (59)); этот путь, как сообщалось, удобнее обычного метода синтеза по Фишеру.
Некоторые N-ацилированные гетероциклы также могут быть использованы в качестве ацилирующих агентов. Наибольшее применение находят, по-видимому, N-ацилпмидазолы [39]; их получение и ацилирующие свойства иллюстрирует схема (60). Сообщалось [40], что производные N-ацетплгидантоина (23) в мягких
ArSOsCI
R'CO2H+R2OH ннр™;/ R'COOR2(58)
RCHCO2H + MeOH+SOC12 —> RCHCO2Me + SO2 + HC1 (59)
NH2+NH3CC
условиях ацетилируют только фенольные гидроксильные группы; эта специфическая реакция может найти обширное применение.
R'COOR2 +R'COOR2 +NHNHММN—СОМеN—СОМеО (23)О (23)Me Ме 0Me Ме 0RiN=C=NR1RiN=C=NR1R'NH—C=NR'R'NH—C=NR'OCOR2OCOR2(24)R1 = циклогексил(24)R1 = циклогексил(25)(25)
R'COOR2 +
R'COOR2 +
NH
NH
М
М
N—СОМе
N—СОМе
О (23)
О (23)
Me Ме 0
Me Ме 0
RiN=C=NR1
RiN=C=NR1
R'NH—C=NR'
R'NH—C=NR'
OCOR2
OCOR2
(24)
R1 = циклогексил
(24)
R1 = циклогексил
(25)
(25)
Дициклогексилкарбодиимид ДЦК (24), при взаимодействии с карбоновыми кислотами дает аддукт (25), который служит эффективным ацилирующим агентом для спиртов и аминов. ДЦК, однако, довольно редко используют для получения эфиров [41], хотя широко применяют в синтезе амидов и пептидов. Получение депсида (26) [42] служит одним из немногих примеров применения ДЦК в синтезе эфиров.
(28)(28)
(28)
(28)
Енолацетаты (ср. 25) часто достаточно активны как ацил„ пующие агенты, и производные пиридина (27) и (28) ацетилируют спирты и фенолы [43], однако активные эфиры этого типа чаще используют в синтезах амидов и пептидов.
S-Ацилтиолы также обладают ацилирующей способностью, и хотя они также не нашли широкого применения для синтеза сложных эфиров, эти соединения использованы недавно для получения макроциклических лактонов. В одном из методов [44] использовали пиридин-2-тиоловые эфиры [45] гидроксикислот, которые в кипящем ксилоле циклизуются с образованием с хорошими выходами макроциклических лактонов {схема (61)}. Этот путь был применен для синтеза природных макролидов, таких как зеаралон {схема (62)}, однако в случае девятичленных лактонов {схема (61) п = 7} выходы продуктов низки.
Второй метод [46] основан на использовании S-трет-бутил- тиоатов [например, (29)], получаемых реакцией хлорангидрида кислоты с 2-метилпропан-2-тиолатом таллия, который взаимодействует со спиртами в присутствии трифторацетата ртути с образованием эфиров практически с количественным выходом {схема (63)}. Эти реакции, быстро протекающие при 25°C, использованы для синтеза макролидов {схема (64)}, например производных зеаралона (30), и метимецина. Реакции дают лучшие выходы продуктов в сравнении с использованием ангидрида трифторуксуснои кислоты.
но2с(сн2)лонно2с(сн2)лонМедленное добавление к кипящему ксилолу ^Медленное добавление к кипящему ксилолу ^(47-80%)(47-80%)(61)(61)лактонизация) СН3С02Н,Нг0, ТГФ,60°Слактонизация) СН3С02Н,Нг0, ТГФ,60°Сноно(+)-зеаралон(+)-зеаралонОН о MeОН о Me
но2с(сн2)лон
но2с(сн2)лон
Медленное добавление к кипящему ксилолу ^
Медленное добавление к кипящему ксилолу ^
(47-80%)
(47-80%)
(61)
(61)
лактонизация) СН3С02Н,Нг0, ТГФ,60°С
лактонизация) СН3С02Н,Нг0, ТГФ,60°С
но
но
(+)-зеаралон
(+)-зеаралон
ОН о Me
ОН о Me
С хорошим выходом лактоны можно получать при испо. ьп бнОй бисимидазолил-1-кетона [47] {ср. схему (60)}; пример реакции представлен на схеме (65),
rpir-BuOH
Не(ОСОСР3)2Л
MeCN '
COOBu-трет
(63)
Этиловые эфиры можно получать из карбоновых кислот при использовании в качестве алкилирующих агентов диэтилазодикарбоксилата и триэтилфосфита [48]. Механизм превращения сложен; продуктами служат этиловый эфир кислоты, диэтилгидразо- дикарбоксилат и триэтилфосфат {схема (66)}. Аналогичная схема для синтеза лактонов [49] включает реакцию гидроксикислот с диэтилазодикарбоксилатом и трифенилфосфином {схема (67)}; протекает внутримолекулярное нуклеофильное замещение при карбинольном атоме углерода, вследствие чего наблюдается инверсия конфигурации при этом центре, если он асимметричен. Эта реакция, принимая во внимание ее стереохимию, была недавно использована [50] в синтезе природных макролидов — пиренофо- рина и вермикулина, возникающих при циклической димеризации по схеме (68).
Кетены (31) являются простейшими -по строению ацилирующими агентами [51], и хотя в целом их не считают удобными реагентами для синтеза сложных эфиров, реакция этих соединений со спиртами протекает быстро и приводит к высоким выходам эфиров {схема (69)}. Кетены можно генерировать обычными методами, например реакцией ацилгалогенидов с основаниями; они образуются также фотохимически [52] и могут быть уловлены в виде эфиров при проведении фотохимической реакции в спиртовом растворе. Примеры типичных реакций этого типа представлены на схемах (70) и (71), однако синтетические возможности метода ограничены. Тем не менее интересным примером применения
(66)(66)НО(СН2)ЛСО2Н + Ph2P + EtO2CN=NCO2Et —>НО(СН2)ЛСО2Н + Ph2P + EtO2CN=NCO2Et —>
(66)
(66)
НО(СН2)ЛСО2Н + Ph2P + EtO2CN=NCO2Et —>
НО(СН2)ЛСО2Н + Ph2P + EtO2CN=NCO2Et —>
рСО,н 4- (ЕЮ)3Р + EtO2CN=NCO2Et - > RCO2Et 4- (EtO)3PO 4.+ EtO2CNHNHCO2Et
R\R\(69)(69)V=C=O 4- R3OHR2/Z (31)V=C=O 4- R3OHR2/Z (31)R\R\XCHCCX)R3XCHCCX)R3R2/R2/
R\
R\
(69)
(69)
V=C=O 4- R3OH
R2/Z (31)
V=C=O 4- R3OH
R2/Z (31)
R\
R\
XCHCCX)R3
XCHCCX)R3
R2/
R2/
R= Ме,пиреяофорин
R= MeCOCH2, вермикулин
(68)
[53] метода фотохимического генерирования кетенов служит синтез диметилкроцетина (32) {схема (72)}; ключевую роль здесь играет электроциклическое фотохимическое раскрытие циклогексадиеноновой системы.
Алкилирование карбоксильных анионов
Нуклеофильное замещение карбоксильным анионом {схема (73)}, обычно в условиях, способствующих протеканию реакции по механизму Sn2, широко используется для синтеза эфиров, яд примеров, демонстрирующих возможности этого метода, и широки! спектр алкилирующих агентов, которые могут быть использован ,
R'CO2" + R2X —> R-CO^ + X"<73>
представлены в табл. 9.8.1. Многие методики можно с успехом применять для синтеза эфиров пространственно затрудненных ы лот, и это находит особое применение,
Таблица 9.8.1
А лкилирование карбоксилат-анионов
Соль
Алкилирующий агент
Растворитель
Лите тур
Ра а
RCO2"Na+
RCO2Ag+
rco2k+
RCO2H + CaO
RCO2H + Cu2O + C6HnNC
Mel
Et2SO4
РНСН2С1
PHCH2C1 p-O2NC6H4CH2Cl Ph3CBr EuOSOCl
Et3O+ bf;
(MeO)3P=O(6) Mel
Mel
PhCH2Cl
RHal Mel RHal
MeCONMe2
MeCONMe2 EtOH
Me2SO
RCO2H
C6H6 C6He
MeCONMe2
Et2O
ЕЮН-ГМФТА(1: l)(a>
Me2SO
C6H6
[53a]
[536] [53b] [53r] [53д] [53e, ж
[53з]
[53и] 53к] ]53л] 53м] 53ж]
[53н] [53о]
[53 н,
rco2h + nr3
RCO2H + Et3N
RCO2H + (MeCHOHCH2)3N
rco2h + nr3
Et2SO4 PhCOCH2Br Me2SO4 или Et2SO4
СбДзС!
MeOH
Me2CO
Ксилол
п- Р [53с [53т [53с [53у
RCO2H + EtN(CHMe2)2
Et3OBF;
CH2C12
53ф]
rco2
Me4N
[53х]
RCO2
Me3NPh
53ц]
rco2h
EtOCH=NMe2
Etoso;(B)
HCONMe2, (EtO)2SO2
[53ч]
что реагирует лишь одна метильная
^ ГМФТА—гексаметилфосфортриа мид.
' ' Избыток триметилфосфита необходим потому, группа.
(в) Образуется этиловый эфир.
Выше уже упоминались катализируемые кислотами PeaKIL карбоновых кислот с олефинами, например 2-метилпропеном, пр водящие к образованию эфиров по механизму^ эквивалент Swl. Другие примеры этой и аналогичной реакций, с помощь торых можно получать трет-бутиловые эфиры, приведены н мах (74) — (78) (примеры заимствованы из Organic Synt е.
также из [54, 55].
СН2(СО2Н)2 + Ме2С=СН2СН2(СО2СМе3)2
ЕЮ2ССН2СО2Н + Ме2С=СН2 ДД21ДД5Д ЕЮ2ССН2СО2СМез (
H2SO4 или ArSO3H=СМе2
R’CO2H + R2OCMe3 -> R'CO2R2 + СН2-ь
НО2ССН2СН2СО2Н + Ме2С=СН2 ' ■H--SМе3СОСОСН2СН2СООСМе3 диоксан
н+
RCO2H + Ме3СОСМе3 > RCO2CMe3(78)
(зз) + _+
CH2:==N=N 4- RCO2H —> RCO2CH3 N=N -—> RCO2CH3 -|- N2 (79)
CONMeNO6CONMeNOCONMeNO6CONMeNOSO2NMeNOSO2NMeNOMeMeMe. ,NHMe. ,NHRNHN=NArRNHN=NAr
CONMeNO
6
CONMeNO
CONMeNO
6
CONMeNO
SO2NMeNO
SO2NMeNO
Me
Me
Me. ,NH
Me. ,NH
RNHN=NAr
RNHN=NAr
(34)(35)(36)(37)
Et2O'
MeC6H4N=NNHMe + RCO2H > RCO2Me(80)
Реакция диазометана (33) с карбоновыми кислотами служит удобным и мягким методом синтеза метиловых эфиров, в особенности пригодным для получения эфиров в небольших количествах. Механизм реакции в сущности представляет собой еще один пример реакции нуклеофильного замещения {схема (79)}. Диазометан можно генерировать в виде эфирного раствора с помощью ряда методов, однако обычно используют действие гидроксида калия на одно из продажных нитрозопроизводных (34), (35) или (36) [56]. Дейтерированный диазометан CD2N2, можно получить дейтеро- водородным обменом с использованием эфирного раствора диазометана и NaOD в D2O. Взаимодействие дейтерированного диазометана с дейтерированными кислотами RCO2D приводит, как и следует ожидать, к тридейтерометиловым эфирам. Для синтеза эфиров использовали и другие диазоалканы {ср. схему (79)}, в том числе диметилдиазометан (СНз)2СЫ2 [57], фенилдиазометан C6H5CHN2 [58] и дифенилдиазометан (C6H5)2CN2 [59]; два последних реагента важны для получения синтетически ценных бензиловых и бензгидриловых эфиров (см. также гл. 6.5).
1-Алкил-З-арилтриазены (37) также реагируют с карбоновыми кислотами с образованием эфиров; типичным примером может служить использование 1-метил-3-«-толилтриазена для синтеза метиловых эфиров {схема (80)}.
Алкоголиз и ацидолиз сложных эфиров
Существуют три типа обменных реакций эфиров [60]: алкоголиз {схема (81)}, ацидолиз {схема (82)} и перераспределение {схема (83)}; два первых типа наиболее важны в препаративном отношении. Механизмы реакций классифицируются, как обычно [И]: буквы А или В указывают на то, что проне 'с катализируется соответственно кислотами или основаниями (аш ь Acid — кислота
или Base —основание); индекс АС или AL обозначает ственно ацильное или алкильное расщепление.
R-CO2R2 + R3OH ^=k R'CCW + RSOH
r>co2r2 +r4co2h ^ R'CO2h + R4CO2R2'
(82) R-CO2R2 + R4CO2R3 R‘CO2R3 +R4CO2R2№
Большинство катализируемых основаниями реакций алкоголиза протекает по механизму ВАС2, за исключением пространственнг затрудненных систем, где может иметь место механизм Влд1, КОТо^ рый не обязательно требует только основной катализ. Катализируемые кислотой реакции следуют Адс-механизму в случае алкоголиза эфиров первичных и вторичных спиртов и фенолов, и Адь-механизму в случае эфиров третичных спиртов, а также бензилового и аллилового спиртов. Подробный анализ механизмов перечисленных реакций дан в [60], и здесь мы остановимся лишь на синтетических аспектах.
Метиловый и этиловый эфиры р-кетокислот весьма активны [61], и при нагревании с высшими спиртами подвергаются алкоголизу даже в отсутствие катализатора, однако обычно для протекания реакции необходимо присутствие основного или кислого катализатора. Катализируемый кислотами алкоголиз эфиров использовали для синтеза метиловых и этиловых эфиров; в качестве катализаторов применяли серную кислоту, и-толуолсульфокислоту и кислые иониты. Примеры реакций, используемых в препаративных целях, приведены на схемах (84), (85). Кислотный алкоголиз лактонов может приводить к эфирам гидроксикислот [62] или галогенокислот [63] {схема (86)}; алкоголиз полимеризованной молочной кислоты (38) использован для получения эфиров молочной кислоты {схема (87}.
Природный воск (Миг г с а) —► С13Н27СО2Ме 4-С]5Нз1СО2Ме (84) H2SO4 метилмиристат метилпальмитат
ArSOgH
СН2=СНСО2Ме + ВиОН ► СН2=СНСО2Ви + МеОН
/\ЕЮН /\ ЕЮН /\(86)
< \co2Et ч /\=О > ( XCO2Et
\2 H2SO4 \ /НВг \
ОНОВг
Me
h2so4 I/\/ОИ
МеСН(ОН)СО2Н —> НО(СНСОО)ПН \/
(38)О
ПО-1}'
Катализируемый основаниями алкоголиз применяли сиН' чения простейших эфиров; этот метод особенно удобен *оЛЬзо- теза [64] грет-бутиловых эфиров из метиловых эфиров с
ванием трет-бутоксида калия в трет-бутиловом спирте, в некоторых случаях с добавлением молекулярных сит [65] для удаления замещаемого метанола (схемы (88), (89)}.
СО2МеСО2МеСО2МеСО2МеСО2МеСО2Ме+ трет+ третСдНбСдНбтрет-ВиО'К-ВиОН —трет-ВиО'К-ВиОН —СО2Ви-третСО2Ви-трет(88)(88)СОгВи-третСОгВи-третСО2МеСО2Ме.т/>ег-ВиО"КД■ + трег-ВиОН.т/>ег-ВиО"КД■ + трег-ВиОНСО2МеСО2Ви-третСО2МеСО2Ви-трет(89)(89)
СО2Ме
СО2Ме
СО2Ме
СО2Ме
СО2Ме
СО2Ме
+ трет
+ трет
СдНб
СдНб
трет-ВиО'К
-ВиОН —
трет-ВиО'К
-ВиОН —
СО2Ви-трет
СО2Ви-трет
(88)
(88)
СОгВи-трет
СОгВи-трет
СО2Ме
СО2Ме
.т/>ег-ВиО"КД
■ + трег-ВиОН
.т/>ег-ВиО"КД
■ + трег-ВиОН
СО2Ме
СО2Ви-трет
СО2Ме
СО2Ви-трет
(89)
(89)
|НС1О4, 2Н2ОIv
XNHCHCO2H + трет-ВиОСОМе > ХМНСНСО2Ви-трет + МеСО2Н
трет-Бутиловые эфиры приготовлены также ацидолизом в присутствии трет-бутилацетата и хлорной кислоты в качестве катализаторов. Метод использован для синтеза трет-бутиловых эфиров защищенных аминокислот [66], как показано на схеме (90) (здесь X — соответствующая защитная группа).
Реакции эфиров енолов, ацеталей и ортоэфиров
Ацидолиз винилацетата катализируется ацетатом ртути и серной кислотой; реакция использована для получения широкого спектра виниловых эфиров; пример представлен на схеме (91). Ацидолиз изопропенилацетата (39), катализируемый серной кислотой [67], использован для получения изопропилиденмалоната — в высшей степени активного эфира малоновой кислоты [68]; реакция, по-видимому, протекает по схеме (92).
Алкоголиз виниловых эфиров можно использовать для получения эфиров третичных спиртов. Так, синтез [69] трет-бутилового эфира пространственно затрудненной кислоты по схеме (93) основан на алкоголизе изопропенилового эфира; изопропенилацетат (39) использован аналогичным образом [10] для ацетилирования третичных спиртов.
Сложные эфиры можно получать также ацидолизом сложных виниловых эфиров; реакция, представленная на схеме (94), служит примером [71] применения этого метода. Довольно необычное использование аддукта ДЦК и бензилового спирта (40) для бензилирования групп —СО2Н и —SH тиогликолевой кислоты [72] также основано на этой реакции (схема (95)}.
МеЛс® СО2НМеЛс® СО2НС4Н9СвН^ССОгНСгН,5С4Н9СвН^ССОгНСгН,5МеС=СНZnМеС=СНZnС4Н9с8н|7ссоо—^С7н15 МеС4Н9с8н|7ссоо—^С7н15 МеС4Н9 трет-BuOH|ArSO3H 5 С8Н17ССООВи-7/0егС7Н15 (93)С4Н9 трет-BuOH|ArSO3H 5 С8Н17ССООВи-7/0егС7Н15 (93)С13Н27СО2Н + ^—ОС|8Н37С13Н27СО2Н + ^—ОС|8Н37Et3N*" С13Н27СООС18Нз7 (94)Et3N*" С13Н27СООС18Нз7 (94)HSCH2CO2H +HSCH2CO2H +OCH2PhOCH2PhN=C—NHN=C—NH—> PhCH2SCH2CO2CH2Ph—> PhCH2SCH2CO2CH2Ph(95)(95)
МеЛс® СО2Н
МеЛс® СО2Н
С4Н9
СвН^ССОгН
СгН,5
С4Н9
СвН^ССОгН
СгН,5
МеС=СН
Zn
МеС=СН
Zn
С4Н9с8н|7ссоо—^
С7н15 Ме
С4Н9с8н|7ссоо—^
С7н15 Ме
С4Н9 трет-BuOH|
ArSO3H 5 С8Н17ССООВи-7/0ег
С7Н15 (93)
С4Н9 трет-BuOH|
ArSO3H 5 С8Н17ССООВи-7/0ег
С7Н15 (93)
С13Н27СО2Н + ^—ОС|8Н37
С13Н27СО2Н + ^—ОС|8Н37
Et3N
*" С13Н27СООС18Нз7 (94)
Et3N
*" С13Н27СООС18Нз7 (94)
HSCH2CO2H +
HSCH2CO2H +
OCH2Ph
OCH2Ph
N=C—NH
N=C—NH
—> PhCH2SCH2CO2CH2Ph
—> PhCH2SCH2CO2CH2Ph
(95)
(95)
Ме(СН2)10СО2Н + МеСООСН—СН2 2^££2^>2
H?SO~~>'
—> Ме(СН2)10СООСН=СН2 + МеСО2Н
\Н + Мех
ОСОМе > )СОСОМе
МехМе/
(39)
Ме'
(40)
(PhO)2CHCO2H + EtOH(PhO)2CHCO2H + EtOH(96)(96)Me2C(OMe)2 (41)
(PhO)2CHCO2H + EtOH
(PhO)2CHCO2H + EtOH
(96)
(96)
ноА^ют\олъРпе^^^^^<41h которые, вероят-реакцию кислоты m дРатиРУ10Щих агентов, могут катализировать топамспиртом, и этот путь может быть ценным ме-ноА^ют\олъРпе^^^^^<41h которые, вероят-реакцию кислоты m дРатиРУ10Щих агентов, могут катализировать топамспиртом, и этот путь может быть ценным ме-^ (PHO)2CHCO2Et
ноА^ют\олъРпе^^^^^<41h которые, вероят-
реакцию кислоты m дРатиРУ10Щих агентов, могут катализировать топамспиртом, и этот путь может быть ценным ме-
ноА^ют\олъРпе^^^^^<41h которые, вероят-
реакцию кислоты m дРатиРУ10Щих агентов, могут катализировать топамспиртом, и этот путь может быть ценным ме-
тодом синтеза 47^1 „ ПИРТОМ’ и этот путь может быть ценным ме- по схеме (96В J ИСЛо™абильных сложных эфиров {например, лотами могут ппмпАп°ГИЧНЫе РеакЧии между ортоэфирами и кис- ортоэфира [741 • чтлтДИТЬ К этеРиФпкаЦии алкильными группам (см. разд. 9.8 4) метод применен [75] для синтеза р-лактон мягких условиях^^б?0^^^'0 полУчать из карбоновых кислот в очень метилформамитяиспользовании диэтилацеталя (42) №
использо™ п ^ Ч0ГИЧНЫ" Динеопентилацеталь (43)^ условии, что 1тоимКаЧеСТВ- катализатора этерификации [77] ПР” спирт, вступает ен^емый в реакции спирт, например бензилов
Р ступает в реакцию легче, чем пространственно высоко
затрудненный неопентиловый спирт. Эти методы представлены на схемах (97) —(99) (см. также разд. 9.8.4).
Me2NCHO + EtgOBFJ —> Me2NCH(OEt)2(97)
(42)
RCO2H + Me2NCH(OEt)2 —> RCO2Et + EtOH-+Me2NCHO (98)
RCO2H 4™ ArCH2OH 4~ Ме2МСН(ОСН2СМез)2 —>(43)
—► RCO2CH2Ar 4- Me2NCHO 4- Me3CCH2OH(99)
Методы, получения эфиров енолов
Фениловые эфиры получают прямым путем, как отмечалось выше. Синтез эфиров енолов из альдегидов и кетонов, существующих в основном в кето-форме, требует в некоторых случаях специальных методов. Енолацетаты обычно получают реакцией карбонильного соединения с ацетангидридом и хлорной кислотой или м-толуолсульфокислотой, как, например, в случае селективного получения ацетата стероида [78] {схема (100)}. Этот метод представляет собой общий путь синтеза енолацетатов из метилкетонов, однако, как правило, образование продукта определяется термодинамикой процесса, в то время как при использовании в качестве ацилирующего агента изопропенилацетата (39) выход продукта зависит от кинетики [79]. Енолацетаты из альдегидов можно получать катализируемым основаниями ацетилированием [80] {схемы (101) и (102)}. Для синтеза ацетатов из кетонов, способных к енолизации можно также использовать [34] сульфоуксусную кислоту MeCOOSO2OH [81].
MeCO"Na+
МеСН=СНСНО 4- (МеСО)2О >- СН2=СН—СН=СНОАс (102)
Приведенные методы основаны на ацилировании относительно небольших пропорций енольных таутомеров альдегида или кетона. Прямое ацилирование енолят-анионов является эффективным методом синтеза эфиров енолов; примером такого подхода служит получение [82] енолацетата камфоры (44) {схема (103)}. Анало-
гичный путь [83], иллюстрируемый схемой (104), является роятно, одним из лучших методов синтеза енолацетатов а-галог^' кетонов.н'
(■+)-камфора(44)NaH, МеОН;PhCOCHBrPhPhC=CBrPh(104)ОАс(■+)-камфора(44)NaH, МеОН;PhCOCHBrPhPhC=CBrPh(104)ОАс
(■+)-камфора(44)
NaH, МеОН;
PhCOCHBrPhPhC=CBrPh(104)
ОАс
(■+)-камфора(44)
NaH, МеОН;
PhCOCHBrPhPhC=CBrPh(104)
ОАс
Алкоголиз
Реакции с нитрилами и алкоксииминами
Катализируемый кислотами алкоголиз нитрилов {схема (105)} является хорошо известной альтернативой прямому гидролизу нитрилов, ведущему к карбоновым кислотам (см. также гл. 8). В качестве кислых катализаторов обычно используют серную кислоту, n-толуолсульфокислоту или соляную кислоту; необходимая для завершающей стадии реакции вода {см. схему (105)} может либо присутствовать в реакционной смеси, либо добавляться после первоначального образования соли алкоксииминия (45). Ряд примеров этой реакции описан в Organic Syntheses [9], в основном для получения этиловых эфиров.Катализируемый кислотами алкоголиз нитрилов {схема (105)} является хорошо известной альтернативой прямому гидролизу нитрилов, ведущему к карбоновым кислотам (см. также гл. 8). В качестве кислых катализаторов обычно используют серную кислоту, n-толуолсульфокислоту или соляную кислоту; необходимая для завершающей стадии реакции вода {см. схему (105)} может либо присутствовать в реакционной смеси, либо добавляться после первоначального образования соли алкоксииминия (45). Ряд примеров этой реакции описан в Organic Syntheses [9], в основном для получения этиловых эфиров.н+ + r2oh /OR2R*C=N >• R‘C=NH ► R‘C^н+ X*H2(45)HC1zOEt ЕЮНC1CH2CH2CN> C1CH2CH2C +>Ч.\Н,СГн+ + r2oh /OR2R*C=N >• R‘C=NH ► R‘C^н+ X*H2(45)HC1zOEt ЕЮНC1CH2CH2CN> C1CH2CH2C +>Ч.\Н,СГH2OH+H2OH+.OR2R*C(X.OR2R*C(X(Ю5)(Ю5)zOEt EtOCH2CH2C^zOEt EtOCH2CH2C^(106)(106)
Катализируемый кислотами алкоголиз нитрилов {схема (105)} является хорошо известной альтернативой прямому гидролизу нитрилов, ведущему к карбоновым кислотам (см. также гл. 8). В качестве кислых катализаторов обычно используют серную кислоту, n-толуолсульфокислоту или соляную кислоту; необходимая для завершающей стадии реакции вода {см. схему (105)} может либо присутствовать в реакционной смеси, либо добавляться после первоначального образования соли алкоксииминия (45). Ряд примеров этой реакции описан в Organic Syntheses [9], в основном для получения этиловых эфиров.
Катализируемый кислотами алкоголиз нитрилов {схема (105)} является хорошо известной альтернативой прямому гидролизу нитрилов, ведущему к карбоновым кислотам (см. также гл. 8). В качестве кислых катализаторов обычно используют серную кислоту, n-толуолсульфокислоту или соляную кислоту; необходимая для завершающей стадии реакции вода {см. схему (105)} может либо присутствовать в реакционной смеси, либо добавляться после первоначального образования соли алкоксииминия (45). Ряд примеров этой реакции описан в Organic Syntheses [9], в основном для получения этиловых эфиров.
н+ + r2oh /OR2
R*C=N >• R‘C=NH ► R‘C^
н+ X*H2
(45)
HC1zOEt ЕЮН
C1CH2CH2CN> C1CH2CH2C +>
Ч.\Н,СГ
н+ + r2oh /OR2
R*C=N >• R‘C=NH ► R‘C^
н+ X*H2
(45)
HC1zOEt ЕЮН
C1CH2CH2CN> C1CH2CH2C +>
Ч.\Н,СГ
H2O
H+
H2O
H+
.OR2
R*C(
X
.OR2
R*C(
X
(Ю5)
(Ю5)
zOEt EtOCH2CH2C^
zOEt EtOCH2CH2C^
(106)
(106)
R(4®)
некоторых
Затем °брабатыва1отЖУТ°ЧНуЮ СОЛЬ (например, 46) вы-
^841- Р°Дственный алко^ППрГОМ' как показано на схеме Чр^™3ируется КИслотамп ,Г0ЛИЗ ам»Д°в (см. гл. 9.9) также ние метиловых эфиров ИСПОльзуется довольно редко; полу- метанольным растворомnfИ Реакпии первичных амидов с
ром оортрифторида служит примером этой
реакции.образо-
Синтез у-лактонов [86] по схеме (107) протекает чер fi 1Мене- вание и алкоголиз алкоксиимина (ср. 45 и 46).
ние в качестве реакционных интермедиатов благод Р }}ой ста Мейерса и сотр. [87] получили оксазолины (47). На ко ^^[( пОд дии реакции они могут превращаться в сложные эфир >
МеСН
"о
CL
Н
CN
HMe
трет-'ВмО K*^ трет-BuOH
раскрытие
оксазолинового кольца
О
действием спирта (схема (108)}.
НО^
RCH2CO2H +
происходит
■Me Me
RCH2-
ЕЮН
Me -^- RCH2CO2Et (108)
(47)
N
Реакции с ацеталями кетенов
Алкоксиимины являются синтетическими эквивалентами ацеталей и тиоацеталей кетенов (48, Х = О или S); соединения этого
/XR2 r’c==cz/XR2 r’c==czXR1XR1R4—R4—22
/XR2 r’c==cz
/XR2 r’c==cz
XR1
XR1
R4—
R4—
2
2
(48)yOSiMe2Bu-Tper CH2=CZ' ^OEt(49)(48)yOSiMe2Bu-Tper CH2=CZ' ^OEt(49)X (50)X (50)Et3N+ RCH2COC1Et3N+ RCH2COC1. >OSiMe2Bu-Tper"RCb^COCH-Ry. >OSiMe2Bu-Tper"RCb^COCH-Ry
(48)
yOSiMe2Bu-Tper CH2=CZ
' ^OEt
(49)
(48)
yOSiMe2Bu-Tper CH2=CZ
' ^OEt
(49)
X (50)
X (50)
Et3N
+ RCH2COC1
Et3N
+ RCH2COC1
. >OSiMe2Bu-Tper"
RCb^COCH-Ry
. >OSiMe2Bu-Tper"
RCb^COCH-Ry
, О81Ме2Ви-трет rch2A=chc=o, О81Ме2Ви-трет rch2A=chc=oOS iMe2Bu-TperOS iMe2Bu-Tperrch=cch2c=orch=cch2c=o
, О81Ме2Ви-трет rch2A=chc=o
, О81Ме2Ви-трет rch2A=chc=o
OS iMe2Bu-Tper
OS iMe2Bu-Tper
rch=cch2c=o
rch=cch2c=o
OEtOEtOEt
OEt
OEt
(Ю9)
HC1,,.H2O
RCH2COCH2CO2Et
типа использованы в качестве интермедиатов в рЯде сложных эфиров. Так, ацеталь кетена (49) можно ацилиТ0306 в присутствии основания [88] и далее после удаления зашТь силильной группы получать эфир р-кетокислоты (схема
Производные тиоацеталей кетена можно получать [89]*'
денсацией ароматических альдегидов с а-тиометилсульфоКсидаК°Н’ алкоголиз продукта конденсации приводит к образованию эфипИ* фенилуксусных кислот (схема (110)}. Вариант этой реакции пое? ставленный на схеме (Ш), можно использовать [90] для гомоло гизации сложного эфира (см. также разд. 9.8.3).
/SMe тритон в,SMe hcj.0
ArCHO + СН2ArCH=CxА^ (ИО)
xSMexSMexOEt
.SMeRCO2Et + Na+"Cp/ xSMe.SMeRCO2Et + Na+"Cp/ xSMeТГФ> RCOCHТГФ> RCOCHSMe NaBH4SMe NaBH4^SMe^SMe.SMe RCHOHCIt.SMe RCHOHCItОООО(МеСОЦО, пиридин(МеСОЦО, пиридинEt3NEt3N.SMe rch=c;.SMe rch=c;EtOH, HC1EtOH, HC1RCH2CRCH2C(111)(111)
.SMe
RCO2Et + Na+"Cp/ xSMe
.SMe
RCO2Et + Na+"Cp/ xSMe
ТГФ
> RCOCH
ТГФ
> RCOCH
SMe NaBH4
SMe NaBH4
^SMe
^SMe
.SMe RCHOHCIt
.SMe RCHOHCIt
О
О
О
О
(МеСОЦО, пиридин
(МеСОЦО, пиридин
Et3N
Et3N
.SMe rch=c;
.SMe rch=c;
EtOH, HC1
EtOH, HC1
RCH2C
RCH2C
(111)
(111)
О
Реакции с ортоэфирами
Сложные эфиры образуются при контролируемом гидролизе или алкоголизе ортоэфиров (50, X — 0) или соответствующих тио аналогов (50, X=S) (см. разд. 9.8.4). Недавно эта реакция и пользована [91] в общем методе синтеза сложных эфиров из а дегидов по схеме (112). Этот путь позволяет избежать отн тельно бурных окислительных процессов (см. разд. 9.8.1.3), торыми обычно ассоциируется такое превращение.
RCHO + HS(CH2)3SHRCHO + HS(CH2)3SHMeSSMe; HCIMeSSMe; HCIBuLi;BuLi;HgO. HgCl^ RC/
RCHO + HS(CH2)3SH
RCHO + HS(CH2)3SH
MeSSMe; HCI
MeSSMe; HCI
BuLi;
BuLi;
EtOH \)Et
(112)
Реакции с ацетиленами
Эфирная группа может быть получена из ацетиленовых^^ водных; ряд реакций этого типа [92—94] представлен д.дибо (113) — (116). Хотя приведенные реакции не идут по 313
единой схеме, в каждом случае важной стадией является алкоголиз.
Na;EtONa
С5НИС=СН Л > С5НиС=СС1 > С5НИСН2СО2Е1 (113)
•N2O, МеОН
С5НИС=СН — >■ С5НиСО2Ме(114)
ciso2nco
EtC=CEt ——*- EtCOCHEtCO2Me(115)
МеОН
NaOMe
PhCHC=CH„ -- * PhCH2CH2CO2Me(116)
JМеОН
N(NO)CO2Me
Окислительные методы
Введение ацилоксигрупп
Формальное замещение водорода при углеродном атоме на ацилоксигруппу {схема (117)} может достигаться Несколькими путями. Лучшим из известных методов является окисление аллильной группы {схема (118)}; ряд примеров этой реакции приведен в табл. 9.8.2 (обзор см. [95]).
—СН ► — СОСОК(117)
/СН-СН=с(/СН-СН=с(rM(OAcb^-СН:—С^ >ZVН ОАсrM(OAcb^-СН:—С^ >ZVН ОАс:с=сн-с;:с=сн-с;(U8)(U8)ОАсОАс
/СН-СН=с(
/СН-СН=с(
rM(OAcb
^-СН:—С^ >
ZV
Н ОАс
rM(OAcb
^-СН:—С^ >
ZV
Н ОАс
:с=сн-с;
:с=сн-с;
(U8)
(U8)
ОАс
ОАс
Из перечисленных в табл. 9.8.2 окисляющих агентов наиболее удобным, вероятно, является ацетат палладия. Обычно реакция протекает через аллильную перегруппировку; предложен механизм с промежуточным присоединением и элиминированием окисляющего агента {схема (118)}. Помимо того, существуют многочисленные примеры [95] присоединения ацилоксизаместителей по углеродным атомам, активированным соседними карбонильными труппами, где может происходить окисление енола, или по бензильному положению, когда более вероятен свободнорадикальный механизм. Типичные примеры реакций второго типа приведены в табл. 9.8.3.
Перечисленные в табл. 9.8.2 и 9.8.3 реакции не включают замещение при ароматических углеродных атомах. Аналогичное окисление ароматических СН-групп можно осуществить при использовании трифторацетата таллия [96]. Реакция протекает через образование соли ароматического соединения с последующим окислением тетраацетатом свинца и трифенилфосфином {схема (119)}. Образующийся трифторацетилфенол легко гидролизуется до фенола.
Таблица 9.8.2. Примеры аллильного окисления
УглеводородУглеводородHg(JAc)z в МеСО2НSvO2 в (МсСО)оОРНСОООСМез, Си+МеСОООСМез, Си2+Pd(OAc)2Hg(JAc)z в МеСО2НSvO2 в (МсСО)оОРНСОООСМез, Си+МеСОООСМез, Си2+Pd(OAc)2РЬ(ОАс).,, М-бромсукцинимид; НО"РЬ(ОАс).,, М-бромсукцинимид; НО"Окисляющий агентОкисляющий агент
Углеводород
Углеводород
Hg(JAc)z в МеСО2Н
SvO2 в (МсСО)оО
РНСОООСМез, Си+
МеСОООСМез, Си2+
Pd(OAc)2
Hg(JAc)z в МеСО2Н
SvO2 в (МсСО)оО
РНСОООСМез, Си+
МеСОООСМез, Си2+
Pd(OAc)2
РЬ(ОАс).,, М-бромсукцинимид; НО"
РЬ(ОАс).,, М-бромсукцинимид; НО"
Окисляющий агент
Окисляющий агент
РЬ(ОСОСНз)4
С6Н6 + Т1(ОСОСР3)з —> С6Н5Т1(ОСОСР3)2 _ u > С6Н5ОСОСР3 (П9) (СвН5)зР
Окисление по Байеру — Виллигеру
Реакция Байера — Виллигера [97], состоящая в окислении кетонов пероксикислотами, приводит к образованию сложных эфиров
Таблица 9.8.3. Окислительное введение ацилоксигрупп
Соединение
Окисляющий агент
Продукт
Литература
EtCH(CO2Et)2 (PhCOO)2> NaH, С6Н6 EtC(CO2Et)2 I
OCOPh
RCH2CHOPb(OAc)4, BF3, C6H8 RCHCHO
Tl(OAc)3|
OCOMe
Me—^~^—Me CeIV(NH4)2(NO3)6, MeCO2HMe-—^/—CH2OAc [96rJ
O2N——Me CrO3, Ac2OO2N —cH2°Ac ^
по механизму перегруппировки, как показано на схемах (120), (121). В соответствии с этим ациклические кетоны дают сложные эфиры, а циклические кетоны приводят к лактонам. В качестве окислителей использовались разнообразные реагенты, отвечающие общей формуле ROOH, но в большинстве случаев применялись пероксикислоты (R-ацил). Механизм, приведенный на схеме (120), включает [1,2]-спгматропное перемещение группы R1 (с сохранением конфигурации при центре миграции) в направлении к кислородному атому, обедненному электронами; вследствие этого мигрирует та группа, которая обладает лучшей способностью стабилизовать электрондефицитное промежуточное состояние. Из алифатических альдегидов обычно образуются карбоновые кислоты (формально в результате миграции водорода); в случае ароматических альдегидов, особенно с электронодонорными орто- и паразаместителями, наблюдается миграция арильной группы и образование формиатов фенолов {схема (120), для случая R1 = Н, R2 = Аг}.
(120)(120)(121)(121)
(120)
(120)
(121)
(121)
Ряд примеров применения окисления по Байеру — Виллигеру для синтеза эфиров и лактонов дан в табл. 9.8.4. Следует, однако, отметить следующее. В качестве наилучшего реагента для ациклических кетонов рекомендована трифторперуксусная кислота. Другие реагенты (помимо пероксикислот) редко используются для окисления неароматических кетонов, хотя подобные примеры включены в таблицу. Окисление ароматических альдегидов щелочным пероксидом водорода обычно называют окислением по Дакину; образующиеся при этом эфиры муравьиной кислоты гидролизуются до фенола, как правило, уже в процессе реакции.
Реакцию Байера — Виллигера часто используют в качестве синтетического метода; детальное рассмотрение этой реакции выходит за рамки настоящей главы. Упомянем лишь о ее применении в синтезе простагландинов [98].
Другие окислительные методы
Известны и другие методы синтеза сложных эфиров из альдегидов и кетонов или их производных, и некоторые из них потенциально достаточно общи. Так, ацетали альдегидов можно
Таблица 9.8.4. Примеры окисления по Байеру — Вилли?»™
Карбонильное соединение
Реагент
Продукт
;| «тера тура
EtCOEt
Н2О2, (CF3CO)2O, Na2HPO4
EtOCOEt
СвН13СОМе
Н2О2, BF3, Et2O
СбН[3ОСОМе
[97а]
[97б]
^ уСОМе
PhCO3H, СНС1з
( 2OCOMe
[97в|
Ме2СНСН2СОМе
Псроксималеиновая кислота, СНС13 /ООН
Ме2СНСН2ОСОМе
[97г]
С8НнСОМе
(CF3)2C^, PhNO2
\qh
С5НнОСОМе
[97д|
H2O2> NaOH
Н2О2, Me4NOH
Н2О2, NaOH
л-С1С8Н4СО3Н, CHCls
[97e]
[97ж]
[97з1
[97и]
[97к]
R1
МеСОзН
МеСОзН
сн2х
Псроксималеиновая кислота, СН2С12
[97л]
непосредственно окислять до сложных эфиров озоном [99] {схема (122)}; окисление ацетофенонов при действии галоформа и гипохлорита калия в метаноле непосредственно приводи! к метиловым эфирам [100]. Метиловые эфиры фенилуксусной кислоты [101] можно получить в одну стадию при действии на ацетофеноны метанольного раствора нитрата таллия, содержащего каталитические количества хлорной кислоты; эта реакция служит удобной альтернативой хорошо известного метода Вильгеродта — Киндлера {схема (123)}.
Оз
С6Н13СНО —► С6Н13СН(ОМе)2 —С6Н13СООМе (122)
СП2С12'
ОНONOo О (123)
н+/T1(NO3)31 Гч/т .
АгСОСНз ±zo^Ar— С->Аг-гСт-СН3—НССН2Аг
СН2ОМр VONO2 МеО
+ TJNOg
R'CH2OR2 —> R'COOR2 (124)
В литературе неоднократно сообщалось о прямом окислении простых эфиров в сложные эфиры {схема (124)}, однако, по-види- мому, метод не обладает достаточной общностью. Используемые реагенты включают трихлоризоциануровую кислоту (51) [102], тетроксид рутения [103] и триоксид хрома [104].
Первичные 1,4-, 1,5- и 1,6-диолы можно окислить до соответствующих лактонов [105] при использовании в качестве окисляющего агента карбоната серебра на целите; применение этой реакции для синтеза (±)-мевалонолактона (52) {схема (125)} демонстрирует общие возможности метода. Сообщалось об аналогичном окислении первичных спиртов до эфиров под действием разнообразных агентов, один из примеров представлен [106] на схеме
НО MeНО MeНО MeНО MeРгСН2ОНРгСН2ОНNa2Cr2O7 > H2SO4, Н2ОNa2Cr2O7 > H2SO4, Н2ОРгСООСН2РгРгСООСН2Рг(126)(126)
НО MeНО Me
НО MeНО Me
РгСН2ОН
РгСН2ОН
Na2Cr2O7 > H2SO4, Н2О
Na2Cr2O7 > H2SO4, Н2О
РгСООСН2Рг
РгСООСН2Рг
(126)
(126)
(CH2)Z |XCH2(CH2)Z |XCH2СИ(ОЕ1)з, H2SO4;/9~0Et——* ,CHi)<L.СИ(ОЕ1)з, H2SO4;/9~0Et——* ,CHi)<L.о3;н2. Pd/iiTco"о3;н2. Pd/iiTco"CO2EtCO2EtCHOCHO,CO2Et(сн2)6;\CO2Et,CO2Et(сн2)6;\CO2EtС—оNa, ксилол^/|РЬ(ОАс)4, МеОН;(С 02)5"1 1\снон МеОН> H2S0<С—оNa, ксилол^/|РЬ(ОАс)4, МеОН;(С 02)5"1 1\снон МеОН> H2S0<,СО2Ме<сн2)/\CH(OMe)2,СО2Ме<сн2)/\CH(OMe)2(128)(128)Озонолиз сложных эфиров енолов, полученных из циклических кетонов [107], служит потенциально удобным методом синтеза ю-альдегидоэфиров {схема (127)}; их можно также получать [108] окислением циклических ацилоиновых производных из адидиэфи- ров по хорошо известной методике {схема (128)} (см. разд. 9.8.3). Простейшие сложные эфиры можно получать озонолизом винил- галогенидов в растворе метанола [109].Окислительное декарбонилирование ангидридов или карбоновых кислот {схема (129)} также ведет к сложным эфирам. Это может достигаться действием на карбоновую кислоту тетраацетата свинца и иода [ПО] или действием на ангидрид озона, оксида ртути и иода [111]. Отметим, что в принципе сложные эфиры можно получить восстановлением ангидридов (—СООСО—-* -^—СН2ОСО—), и этот путь был действительно использован [Пы при синтезе лактонов из циклических ангидридов {схема (13U)rОзонолиз сложных эфиров енолов, полученных из циклических кетонов [107], служит потенциально удобным методом синтеза ю-альдегидоэфиров {схема (127)}; их можно также получать [108] окислением циклических ацилоиновых производных из адидиэфи- ров по хорошо известной методике {схема (128)} (см. разд. 9.8.3). Простейшие сложные эфиры можно получать озонолизом винил- галогенидов в растворе метанола [109].Окислительное декарбонилирование ангидридов или карбоновых кислот {схема (129)} также ведет к сложным эфирам. Это может достигаться действием на карбоновую кислоту тетраацетата свинца и иода [ПО] или действием на ангидрид озона, оксида ртути и иода [111]. Отметим, что в принципе сложные эфиры можно получить восстановлением ангидридов (—СООСО—-* -^—СН2ОСО—), и этот путь был действительно использован [Пы при синтезе лактонов из циклических ангидридов {схема (13U)rRCOOCOR + [О] -^^RCOOCOR + [О] -^^RCOOR •—2RCO2H + [O](129)—С О 2RCOOR •—2RCO2H + [O](129)—С О 2/=°О/=°ОNaBH.NaBH.ООсложных эфисложных эфиАцетиленовые производныеАцетиленовые производныеможно окислить до и1^“"еаКциЯ ров действием метанольного раствора нитрата таллия, Р, хеА1у сопровождается скелетной перегруппировкой [ИЗ, ^аТйть (131), (132)}. Альтернативно,галогенацетилены можно пре Р jgj. в эфиры а-кетокислот озонолизом в спиртовом раствор 1груп- в данном случае {схема (133)} не отмечалось скелетной п РпозВо- пировки. Другой метод с использованием нитрата талли
(CH2)Z |
XCH2
(CH2)Z |
XCH2
СИ(ОЕ1)з, H2SO4;/9~0Et
——* ,CHi)<L.
СИ(ОЕ1)з, H2SO4;/9~0Et
——* ,CHi)<L.
о3;
н2. Pd/iiTco"
о3;
н2. Pd/iiTco"
CO2Et
CO2Et
CHO
CHO
,CO2Et
(сн2)6;
\CO2Et
,CO2Et
(сн2)6;
\CO2Et
С—о
Na, ксилол^/|РЬ(ОАс)4, МеОН;
(С 02)5"1 1
\снон МеОН> H2S0<
С—о
Na, ксилол^/|РЬ(ОАс)4, МеОН;
(С 02)5"1 1
\снон МеОН> H2S0<
,СО2Ме
<сн2)/
\CH(OMe)2
,СО2Ме
<сн2)/
\CH(OMe)2
(128)
(128)
Озонолиз сложных эфиров енолов, полученных из циклических кетонов [107], служит потенциально удобным методом синтеза ю-альдегидоэфиров {схема (127)}; их можно также получать [108] окислением циклических ацилоиновых производных из адидиэфи- ров по хорошо известной методике {схема (128)} (см. разд. 9.8.3). Простейшие сложные эфиры можно получать озонолизом винил- галогенидов в растворе метанола [109].
Окислительное декарбонилирование ангидридов или карбоновых кислот {схема (129)} также ведет к сложным эфирам. Это может достигаться действием на карбоновую кислоту тетраацетата свинца и иода [ПО] или действием на ангидрид озона, оксида ртути и иода [111]. Отметим, что в принципе сложные эфиры можно получить восстановлением ангидридов (—СООСО—-* -^—СН2ОСО—), и этот путь был действительно использован [Пы при синтезе лактонов из циклических ангидридов {схема (13U)r
Озонолиз сложных эфиров енолов, полученных из циклических кетонов [107], служит потенциально удобным методом синтеза ю-альдегидоэфиров {схема (127)}; их можно также получать [108] окислением циклических ацилоиновых производных из адидиэфи- ров по хорошо известной методике {схема (128)} (см. разд. 9.8.3). Простейшие сложные эфиры можно получать озонолизом винил- галогенидов в растворе метанола [109].
Окислительное декарбонилирование ангидридов или карбоновых кислот {схема (129)} также ведет к сложным эфирам. Это может достигаться действием на карбоновую кислоту тетраацетата свинца и иода [ПО] или действием на ангидрид озона, оксида ртути и иода [111]. Отметим, что в принципе сложные эфиры можно получить восстановлением ангидридов (—СООСО—-* -^—СН2ОСО—), и этот путь был действительно использован [Пы при синтезе лактонов из циклических ангидридов {схема (13U)r
RCOOCOR + [О] -^^
RCOOCOR + [О] -^^
RCOOR •—2RCO2H + [O](129)
—С О 2
RCOOR •—2RCO2H + [O](129)
—С О 2
/=°
О
/=°
О
NaBH.
NaBH.
О
О
сложных эфи
сложных эфи
Ацетиленовые производные
Ацетиленовые производные
ляет превращать эфиры ^-кетокислот в эфиры кислот ацетиленового ряда {схема (134)}.
Et
T1(NO3)3 I
PhC=CEt ———PhCHCO2Me(131)
MeOHx '
T1(NO3)3
PhC=CH —> PhC=CBr ■ - ■ > PhCHBrCO2Me(132)
MeOH2v '
O3
PhCsCHal -~oh> PhCOCO2R(133)
Prv_
// \T1(NO3)3
PrCOCH2CO2Et + N2H4 —> N" )=OPrC=CCO2Me (134)
NH
Эфиры а,о>-дикарбоновых кислот, содержащих длинную углеводородную цепочку, традиционно получают по Кольбе электролитическим окислением моноэфиров дикарбоновых кислот {схема (135)}. Эфиры длинноцепочечных монокарбоновых кислот можно получить [116] по Кольбе реакцией смешанного сочетания монокарбоновой кислоты с моноэфиром дикарбоновой кислоты {схема (136), см. также гл. 9.2}.
RO2C(CH2)„CO2M+ ^> RO2C(CH2)n(CH2)„CO2R (135)
(М = К или Na, R = Me или Et)
Pt-анод
RCO2" + MeO2C(CH2)nCO2" > R(CH2)„CO2Me (136)
Перегруппировки
Окисление по Байеру — Виллигеру и некоторые окислительные методы с использованием нитрата таллия сопровождаются перегруппировками, однако для удобства изложения эти два типа реакций рассмотрены в разд. 9.8.1.3.
Перегруппировка Фаворского
Перегруппировку Фаворского [117] а-галогенкетонов {схема (137)} можно использовать для получения карбоновых кислот, если в качестве основания использовать водный гидроксид, или
эфиров, если перегруппировку проводить в присутствии раствора алкоксида щелочного металла. Обычно по” СПИрт°вогп механизм этой реакции [118] включает образование Лагают’ что ного циклопропанона, поскольку это хорошо согласуПРОМеЖуточ- мер, с распределением меченого углерода в эфире (531°”’ Напри" ном перегруппировкой 2-хлор [ 1,2-14С2] циклогексанона Гем ПОЛучев’ звездочкой на схеме (138)], однако в некоторых случая ™6Тку пропанон может быть представлен в виде не полностью^ ЦИКл°’ ванного мезомерного цвиттериона. Стереохимия nepernv ЦИКЛИЗ°’ Фаворского [119] при проведении реакции в простом^ гласуется с механизмом, приведенным на схеме (137)-6 со"
кетон (54) дает бензиловый эфир (55) (схема (139)} о’б^ применения и пределы реакции подробно исследованы
В общем случае перегруппировка приводит к эфиру с 6onLn' числом заместителей при а-углеродном атоме, хотя известим исключения, например трет-галогенкетон (56), который nenernvn пировывается, давая р,р-дифенилпропионат (схема (140)}.
С1_ IEtONaPh2CCOCH3 —> Ph2CHCH2CO2Et'(56)С1_ IEtONaPh2CCOCH3 —> Ph2CHCH2CO2Et'(56)СН2СО2МеСН2СО2МеВ гВ гсосн3 2222 Вгсосн3 2222 Вги^ОМеи^ОМе
С1
_ IEtONa
Ph2CCOCH3 —> Ph2CHCH2CO2Et'
(56)
С1
_ IEtONa
Ph2CCOCH3 —> Ph2CHCH2CO2Et'
(56)
СН2СО2Ме
СН2СО2Ме
В г
В г
сосн3 2222 Вг
сосн3 2222 Вг
и^ОМе
и^ОМе
при-при-
при-
при-
водят,акакИиНслр^^^Дигалогенкетонов [117, 120]
чае сх, о.'0Жидать> к «^-ненасыщенным эфирам в ) эфирам а’»' ТН™ (схема (141)} и к Р,Т-яенасЫшея«»'
У «,р-дпгалогенкетонов (схема (142)), возмо
результате прямой нуклеофильной атаки на промежуточные гало- геьциклопропаноны. ■
Если исходным соединением является а,а-дигалогенкетоп не содержащий «-водородного атома, то реакция может протекать без перегруппировки с расщеплением связи СО—СНа12. Это использовано [121 ] в синтезе сложных эфиров по схеме (143). Ппо- дукт (57) такого расщепления можно использовать для получения полифункциональных эфиров, как показано на схеме- вся последовательность реакций получила название геминального алкичиоо- вания. В альтернативном методе [122] избегают стадии галогенирования, используя производное дитиана (58), которое подвергают нуклеофильному расщеплению кольца, как показано на схеме (144), ведущему к получению функционализованного эфира если нуклеофилом является алкокенд-анион. ’
AgNOg, МеОН;НС1, Н2ОAgNOg, МеОН;НС1, Н2О(143)(143)BtlgSnHBtlgSnH(144)(144)
AgNOg, МеОН;
НС1, Н2О
AgNOg, МеОН;
НС1, Н2О
(143)
(143)
BtlgSnH
BtlgSnH
(144)
(144)
Синтез Арндта-Эйстерта и перегруппировка Вольфа
Синтез Арндта-Эйстерта [123] используют для превращения карбоновых кислот в соответствующие гомологичные к’^отЫ’ эфиры или амиды по схеме (145). Промежуточный диазокетон ( . ) можно выделить; его разложение обычно катализируется мелко раздробленным или коллоидным серебром. Этот шаг приводит к возникновению ацилкарбеиа, который перегруппировывается (перегруппировка Вольфа) с образованием кетена; последний связывается с добавляемым нуклеофильным агентом. Если группа К хиральна, то она мигрирует с сохранением конфш) рации |
11 Зах. 395321
Н20
[R‘COCH!J -
—> [к ^п——wj —
r3r4nh
R'COCHN=N
(59)
r2oh
SOCh ■CH2N2
к'сол т^та* R'COCI
R‘CH2CO2R2
R'CH2CO2H iu.
(Hoi
/R3 R'CHtCON7
R*R*Механизм перегруппировки Вольфа был предметом дискуссий Реакция может катализироваться целым рядом соединений, особенно рекомендованы бензоат серебра и триэтиламин [125], часто используют оксид серебра. Реакция не столь проста, как может показаться при рассмотрении схемы (145); в качестве альтернативы термического процесса использовалась фотохимическая перегруппировка Вольфа. Интересно соотношение между фотохимической и термической перегруппировкой. Так, термическое превращение дпазокетона (60) приводит к эфиру (61), формально являющемуся продуктом [3,2]-сигматропной перегруппировки, в то время как при фотохимической реакции образуется эфир (62) — продукт [1,2]-перегруппировки (схема (146)} [126].
R*
R*
,Opi_/7R‘C—О,Opi_/7R‘C—ОVch-^I=NCHVch-^I=NCH
,O
pi_/7R‘C—О
,O
pi_/7R‘C—О
Vch-^I=NCH
Vch-^I=NCH
(64)^ap.
Хотя на схемах (145) и (146) показано возникновение а^^ бена в качестве интермедиата, реакция может протекать ‘ хр0Н- через образование кетена из диазокетона в результате ного отщепления азота и скелетной перегруппировки t р0. или даже через промежуточное образование оксирена^ v стерта, мологизации, достигаемой по реакции Арндта
можно добиться и другими путями, например при использовании аналогичной перегруппировки, показанной на схеме (147) [127]
(3) Сигматропные перегруппировки
/IV >■ МеОН
СН2СО2Ме
(147)
Для синтеза сложных эфиров использован и ряд других „„.„ цин, сопровождаемых перегруппировками класси^итл. Р ™ сигматропные Ц28]. Пр^ене₽нне3™"
груплнровкп JI29J требует участия ацеталя алл,,лкетена получас мого реакцией обмена с ортоэфпром по схеме (148)- пошмсппп водят в одну стадию без выделения ацеталя (65 .’ Эта реакция служила важной ступенью в синтезе (±)-протестерона шкли™ дней олефина по типу биогенетической циклизации Исследована стереохимия это,, реакции, и установлено, что перегруппировка ацеталя кетена, возникающего из аллилового спирта <661 пп» водит к образованию (Б)-эфира (67) в результате стереоселёктив-" ного процесса, протекающего через переходное состояние имею- щее форму кресла (схема (149)}.имею
1331 -Перегруппировка вин,,лал™?°ð
к образованию гидроксиальде! ида (u*J 1Клайзена
дающейся примером хорошо известной перс Р>пп^^^(68)
в алифатическом ряду- Ц™л“х“™^путем (схема
можно окислить далее до у-лакчона ц j
Г 1 "ПП
L5. Алкоксикарбонилирование
Синтез сложных эфиров путем внедрения алкоксид ной группы (схемы (151), (152)} охватывает широкий Карб°Ниль. пых соединений и реагентов [131]. В общем случае РЯД Исх°Д- углерода, по которому должно идти внедрение, облалаССЛИ aтo?*, фильным характером, то в качестве реагентов ’испочь Т Нукле°- водные диоксида углерода (схема (151)}. Если этот аУЮТ Пр°Из‘ циально электрофилен, то используют спирты или кяпк П0Тен" талла МЛ(СО)У (схема (152)}.Рбонилы ме-
О
II ' II
(151)(152)(151)(152)ХС—OR + — С-М —> —C-CO2R + MX
(151)
(152)
(151)
(152)
ROH + Мх(СО)у +-С-Х —> -c-co2r + mx
Алкоксикарбонилирование по нуклеофильному атому углерода
Нуклеофильный углерод обычно предполагает использование в качестве реагентов металлорганических соединений (схема (151), М = металл}; выбор метода генерации металлорганических соединений зависит от кислотности соответствующего соединения
”С Н. Поэтому удобно рассматривать эти реакции в соответ
ствии с типом синтезируемого сложного эфира.- ^2
Фриделя■(153)(154)(155)Фриделя■(153)(154)(155)Простейшие алифатические и ароматические эфиры К 2 и ArCO2R можно легко получить алкоксикарбонилированием Р^^ тивов Гриньяра, синтезированных из алкил- или аРилгалОгееЮТСЯ (схема (153)}. Это наиболее используемая методика, но им и вариации, например синтез карбоновой кислоты действием сида углерода на реактив Гриньяра с последующей этСр"дЬНЫх цией. В тех случаях, когда присутствие других функцион нь. групп исключает использование высокоактивного реактива по- яра, для алифатических соединений можно воспользова ^^_ следовательностыо реакций, представленных на схеме матические эфиры в этом случае получают реакцией Крафтса [132] (схема (155)}.
Фриделя
■(153)
(154)
(155)
Фриделя
■(153)
(154)
(155)
хсо2и2
R'Hal -—> R'MgHal* R'CO2R2Rl = Aik или Аг; X = OAlk или Halr2oh
R'Hal+ KCN > R'CsNR’CO3R
H +
0AICI3 /Ph
+ Phococi >- /7—cu2en
При алкоксикарбоннлированни карбанионов, образованных из пьиых карбоновых кислот, можно использовать значительно бо- с ‘ широкий набор металлоргаппческпх соединений. Так, слож- Л ie эфиры и нитрилы можно превратить в эфиры замещенных малоновых и цпапоуксусных кислот (соответственно) конденса- ед с диэтилкарбонатом [133] в присутствии этоксида натрия, используемого для генерации карбанионов (схемы (156), (157)}. Альтернативная методика включает использование этилхлорфор- мйата вместо диэтилкарбоната и таких оснований, как гидрид натрия или трптнлнатрнй. Кетоны особенно легко превращаются в В-кстоэфиры; имеются многочисленные примеры подобных синтезов Для получения высоких выходов продуктов рекомендовано 1134 135] совместное использование гидрида натрия в диоксане и дпметплкарбоната; метод использован на промежуточной стадии синтезов (±)-кариофиллена (схема (158)} и непетовой кислоты [135]. Отмечалось, что реакция идет преимущественно по наименее замещенному а-углеродному атому кетона.
(156)(157)(158)(156)(157)(158)EtONa
(156)
(157)
(158)
(156)
(157)
(158)
RCH2CO2Et + CO(OEt)2 > RCH(CO2Et)2
EtONa
MeMeMeMe+ (MeO)2CO+ (MeO)2COPhCH2CN + CO(OEt)2 > PhCH(CN)CO2Et
Me
Me
Me
Me
+ (MeO)2CO
+ (MeO)2CO
Метплмагниикарбонат MeOCOOMgOMe, получаемый из метилата магния и диоксида углерода в диметилформамиде [136], служит как основание и как производное диоксида углерода. Образующийся магниевый комплекс р-кетокислоты легко этернфици- руется метанольным раствором хлорида водорода; примером подобной реакции может служить синтез 2,6-бисметоксикарбонил- циклогексанона (схема (159)}. Тот же реагент использован для синтеза других а-замещенных кислот и эфиров [131].
Этилдиэтоксифосфинилформиат EtOCOPO(OEt)2 получен Пт? из триэтилфосфита и этилхлорформиата. Утверждается, 4J соединение более эффективный реагент, чем диэтилкарбонат и ЭТ° его можно успешно применять для проведения реакций в’оЛ0 мягких условиях {схема (160)}.^ь
Ароматические кетоны, не образующие енолят-анионов, M0TV быть восстановлены до дианионов действием натрия в аммиаке Такие дианноны вступают в реакцию с диэтилкарбонатом {1381 давая эфиры а-гидроксикислот {схема (161)}. Этот тип восстановительного алкоксикарбонилирования не нашел общего применения; более широко используются реакции [139] с участием аф-не- насыщенных кетонов. Так, p-кетоэфиры можно получать из аф-не- насыщенных кетонов в три стадии. Первая стадия состоит в восстановлении кетона до енолята лития действием лития в аммиаке. На второй стадии проводят карбоксилирование диоксидом углерода, и завершает синтез этерификация {схема (162)}.
(164)(164)о ОСН2С=СНо ОСН2С=СНEtMgBr; )ClCO2EtEtMgBr; )ClCO2EtLiNH2RC*CH >или LIBuLiNH2RC*CH >или LIBuRC=CLiRC=CLi0 OCH2C=CCO2Et 2122^ Rc^cco2Et0 OCH2C=CCO2Et 2122^ Rc^cco2Et(165)(165)
(164)
(164)
о ОСН2С=СН
о ОСН2С=СН
EtMgBr; )
ClCO2Et
EtMgBr; )
ClCO2Et
LiNH2
RC*CH >
или LIBu
LiNH2
RC*CH >
или LIBu
RC=CLi
RC=CLi
0 OCH2C=CCO2Et 2122^ Rc^cco2Et
0 OCH2C=CCO2Et 2122^ Rc^cco2Et
(165)
(165)
Ацилирование кетоновАцилирование кетоновможно также проводить при х слУ' вании енамина вместо енолята металла [140]; в HeK0Lg3)Y чаях это дает сравнимые выходы p-кетоэфиров {схема ( м"одОм Алкоксикарбонилирование служит также удобны^ геНты синтеза эфиров ацетиленовых кислот; ацетиленовые^ эТоЛ Гриньяра или литиевые и натриевые соли использую
Ацилирование кетонов
Ацилирование кетонов
реакции (обычно вместе с этилхлорформиатом) в качестве произ- впдного диоксида углерода. Типичные методики иллюстрируются схемами (164) [141] и (165) [142]. 1
/2) Алкоксикарбонилирование по электрофильному атому углерода
Принципиальная схема процесса показана на схеме (166), однако на практике алкильные и ацильные катионы обычно стабилизованы в виде комплексов металлов, которые промотируют стадию карбонилирования. Установлено [143], что реакция алкил- галогенидов с оксидом углерода и спиртом в присутствии основания и карбонила металла в качестве катализатора открывает возможность прямого синтеза сложных эфиров из галогенидов {ср. схемы (153) н (154)}. Оригинальная методика с использованием натрпйтетракарбонилкобальтата Na+[Co(CO)4]- оказалась приемлемой для синтеза метиловых эфиров из простых галогенидов (с умеренными выходами), например по схеме (167), и получения замещенных малоновых эфиров из а-бромэфиров.
Этот метод был позднее усовершенствован использованием других карбонильных производных металлов. Тетракарбонилни- кель и метиловый спирт вступают в реакцию [144] с винил- и арил- галогенидами при 25—60 °C в присутствии метоксида натрия или калия, давая с хорошими выходами сложные метиловые эфиры
(166)(166)со + r2oh
(166)
(166)
R1 >- R'CO > R'COOR2
Na + (Co(CO)4|~, (CeHH)2NEt
C8H17I + CO + MeOH> C8H17CO2Me (167)
о 1/ IInUM« СНОГо\)
МЦСОЦ, MeOH, MeONaМЦСОЦ, MeOH, MeONa2 4, 25 °C2 4, 25 °CPhPhHHCO2MeCO2MeHH(168)(168)Me(CH,)6IMe(CH,)6INi(CO)4, трет-BuOH, трет-ВиО~КNi(CO)4, трет-BuOH, трет-ВиО~К24 ч, 50 °C24 ч, 50 °C> Me(CH2)6CO2CMe3> Me(CH2)6CO2CMe3(169)(169)
МЦСОЦ, MeOH, MeONa
МЦСОЦ, MeOH, MeONa
2 4, 25 °C
2 4, 25 °C
Ph
Ph
H
H
CO2Me
CO2Me
H
H
(168)
(168)
Me(CH,)6I
Me(CH,)6I
Ni(CO)4, трет-BuOH, трет-ВиО~К
Ni(CO)4, трет-BuOH, трет-ВиО~К
24 ч, 50 °C
24 ч, 50 °C
> Me(CH2)6CO2CMe3
> Me(CH2)6CO2CMe3
(169)
(169)
{схема (168)}. Алкилгалогениды менее активны, но тетракарбонил- никель и трет-бутилат калия в трет-бутиловом спирте представляют собой более мощную алкоксикарбонилирующую систему, и в этих условиях алкилиодиды дают хорошие выходы сложных трет-бутиловых эфиров {схема (169)}. Предложена трехстадииная методика, на первой стадии которой алкилгалогенид пли н-то- луолсульфонат взаимодействуют с натрийтетракарбонилферратом ^а2Ре(СО)4, образуя анионный комплекс. Последний последовательно реагирует с оксидом углерода, галогеном и спиртом, давая эфир, возможно через промежуточный ацилгалогенид {схема (170)}. Сообщалось, что общий выход в процессе достаточно высок ч реакция обладает некоторой селективностью. Так, дигалогенид
реагирует предпочтительно с замещением бромид-аНИп L i > Ю4 по сравнению с замещением хлорид-аниона); реак На неспособность сложноэфирной и кетоннойфункций не подвер^ влиянию условий реакции {схемы (171), (172)}.
Сообщалось о разработке методов с использованием арил-, бен. зил- и винилгалогенидов [146] {схема (173)}, а также трет-алкид, галогенидов [147] {схема (174)}, реакции последних включают
Cl(CH2)eBr Br(CH2)4CO2Et► MeO2C(CH2)4CO,Et (171)Cl(CH2)eBr Br(CH2)4CO2Et► MeO2C(CH2)4CO,Et (171)
Cl(CH2)eBr Br(CH2)4CO2Et► MeO2C(CH2)4CO,Et (171)
Cl(CH2)eBr Br(CH2)4CO2Et► MeO2C(CH2)4CO,Et (171)
образование карбений- и ацилий-катионов в стабилизующей сред {ср. схему (166)}.
^^Hal + СО + ВиОН^^Hal + СО + ВиОН(173)(173)ВизМ, Pd(PPh3)2<HaI)2 —>
^^Hal + СО + ВиОН
^^Hal + СО + ВиОН
(173)
(173)
80-100 °C
Hal = Вг или I
трет-BuCl + СО + EtOHтрет-BuCl + СО + EtOHSbCI5, SO2. CH2CI2-70 °CSbCI5, SO2. CH2CI2-70 °Cтрет-ВиСОгЕ!трет-ВиСОгЕ!(174)(174)
трет-BuCl + СО + EtOH
трет-BuCl + СО + EtOH
SbCI5, SO2. CH2CI2
-70 °C
SbCI5, SO2. CH2CI2
-70 °C
трет-ВиСОгЕ!
трет-ВиСОгЕ!
(174)
(174)
(175)(175)
(175)
(175)
MeCH=CH2 + CO + н2 .22222^ MeCH2CH2CHO
Оксосинтез уже много лет используется как промы '^j, метод получения альдегидов и спиртов из алкенов (схеМ сЛ0ЖНые Аналогичным путем из алкенов могут быть получены и ваЛ11сь эфиры [148] (гидроалкоксикарбонилирование). *ус22‘ {соответ- различные условия реакций; на схемах (176) —(17 / вЬГХ пр11' ственно по работам [149—151]} представлены три ^нСфильнЫХ мера. В этих реакциях эквивалентное количество элек р ^в0ЙнуЮ атомов углерода генерируется при атаке металла агента связь олефина. При использовании мягкого окиСЛЯЮпрНМер, пр'1 могут возникать а,Р-ненасыщенные эфиры, как, на Р g (1/9)} реакции комплекса хлорида палладия и стирола (с.
. Эта реакция, однако, по-видимому, не может служить общим методом синтеза а,р-ненасыщенных эфиров.
+ СО + МеОН+ СО + МеОНNi(CO)4, НОАсEt ОН50 °CNi(CO)4, НОАсEt ОН50 °C(Ph3P)2PdCI260 °C *"(Ph3P)2PdCI260 °C *"(176)(177)(176)(177)
+ СО + МеОН
+ СО + МеОН
Ni(CO)4, НОАс
Et ОН
50 °C
Ni(CO)4, НОАс
Et ОН
50 °C
(Ph3P)2PdCI2
60 °C *"
(Ph3P)2PdCI2
60 °C *"
(176)
(177)
(176)
(177)
H2PtCI6. SnCl2
C12H25CH=CH2 + CO + MeOH— -> C]2H25CH2CH2CO2Me(178)
PdCI2;/X^/C02Me
I J co, MeOH. EtaN*I J(179)
МЦСОЬRC=CH + CO + H2O ► RCH=CHCO2HМЦСОЬRC=CH + CO + H2O ► RCH=CHCO2H
МЦСОЬ
RC=CH + CO + H2O ► RCH=CHCO2H
МЦСОЬ
RC=CH + CO + H2O ► RCH=CHCO2H
Ненасыщенные эфиры обычно получают этерификацией а,Р-не- насыщенных кислот, которые, в свою очередь, можно получать широко используемым родственным синтезом из ацетилена {схема (180)}. Эти реакции являются развитием трудов Реппе и сотр. [153] по карбонилированию; обзор см. [154]. Предпринята попытка аналогичного прямого синтеза а,р-ненасыщенных эфиров из ацетилена [155], однако реакция сложна и приводит к смешанным продуктам. Тем не менее этот путь использован [156] для синтеза а-метилен-у-лактонов {схема (181)}.
9.8.1.6. Методы получения лактонов
Хотя в разных разделах ранее мы уже касались вопроса получения лактонов, в настоящей главе целесообразно сгруппировать вместе ряд методов, значительно отличающихся от тех, которые могут использоваться для синтеза ациклических эфиров. Получение макролидов обсуждалось в разд. 9.8.1.1 и здесь рассматриваться не будет.
Получение а-лактонов
Сообщение о синтезе и свойствах а-лактонов появилось в 1972 г. [157], хотя ранее считали, что эти соединения являются нестабильными интермедиатами," возникающими в ряде реакции. Облучение 4,4-дизамещснных 1,2-диоксолан-3,5-дионов (71) при ■ 7 К приводит к диоксиду углерода и незамещенному ос-лактону
Пип температурах выше с- полиэфиров {схема
гаются с образованием
173 К а-лактоны(182)}.
Разла.
(71)
Получение ^-лактонов
В отличие от высоконапряженных os-лактонов Р*лактоны достаточно стабильны, и их получение и свойства подробно описаны. Синтез [158], основанный на катализируемой ртутью лактонизации фенилтиоэфира p-гидроксикарбоновой кислоты (72) приводит к прекрасным выходам р-лактонов {схема (183)}. Опубликованные до 1971 г. методы получения р-лактонов рассмотрены в обзоре [159]. Сообщалось об усовершенствованной методике получения из р-гидроксикислот. Последний метод, основанный на этерификации кислотолабильных спиртов и гидроксикислот представлен на схеме (184). Пиролиз р-лактонов дает с высоким выходом олефин и диоксид углерода с сохранением стереохимии связи С—С. В обратном направлении эту реакцию провести не удается, однако сообщалось [160] об использовании альтернативной реакции циклоприсоединения, иллюстрируемой схемой (185).
R1R2R1R2+ CH3COSPh+ CH3COSPh(72)(72)Hg(OSO2Me)2Hg(OSO2Me)2MeCNMeCNLiN(CHMe2)2.-78 °C;>НС1LiN(CHMe2)2.-78 °C;>НС1
R1
R2
R1
R2
+ CH3COSPh
+ CH3COSPh
(72)
(72)
Hg(OSO2Me)2
Hg(OSO2Me)2
MeCN
MeCN
LiN(CHMe2)2.
-78 °C;
>
НС1
LiN(CHMe2)2.
-78 °C;
>
НС1
R1 ОR2C-OHR3OHR4R1 ОR2C-OHR3OHR4PhSO2CI пиридинPhSO2CI пиридинR'R2COOSO2PhR3OHR1R'R2COOSO2PhR3OHR1R1 до R1 = H, Me, CH2Ph или PhR1 до R1 = H, Me, CH2Ph или Ph
R1 О
R2C-OH
R3OH
R4
R1 О
R2C-OH
R3OH
R4
PhSO2CI пиридин
PhSO2CI пиридин
R'
R2COOSO2Ph
R3OH
R1
R'
R2COOSO2Ph
R3OH
R1
R1 до R1 = H, Me, CH2Ph или Ph
R1 до R1 = H, Me, CH2Ph или Ph
MeCH=O + C12C=C=OMeCH=O + C12C=C=OClCl
MeCH=O + C12C=C=O
MeCH=O + C12C=C=O
Cl
Cl
^3) Получение у-^3) Получение у-и б-лактонови б-лактоновОба типа лактонов спонтанно образуются из соответствующих ооксикислот, если циклизации не препятствуют стерические лоры. Обзор методов получения а-метилен-у-лактонов (73) , ”'в [161]; эти соединения представляют потенциальный интерес даН химии лекарственных веществ. Шестичленные циклические ^аКТоны можно получать [162] по аналогичному реакции V^ca — Альдера присоединению диоксида углерода к диену по , ме (186). Интересен и метод [163] превращения у-лактонов в схепо реакции расширения углеродного кольца {схемаОба типа лактонов спонтанно образуются из соответствующих ооксикислот, если циклизации не препятствуют стерические лоры. Обзор методов получения а-метилен-у-лактонов (73) , ”'в [161]; эти соединения представляют потенциальный интерес даН химии лекарственных веществ. Шестичленные циклические ^аКТоны можно получать [162] по аналогичному реакции V^ca — Альдера присоединению диоксида углерода к диену по , ме (186). Интересен и метод [163] превращения у-лактонов в схепо реакции расширения углеродного кольца {схема5-лактоны (187)}-5-лактоны (187)}-R2 R1R2 R1ОII+ EtOiC^^CO.EtОII+ EtOiC^^CO.Et1/СО>Н /^ссен1/СО>Н /^ссен130 °C, МеСМ;>КОН.ТГФ130 °C, МеСМ;>КОН.ТГФ(СОС1)2; NaN3;(СОС1)2; NaN3;(186)(186)А, СбНе: (С02Н)2, ТГФ, Н2ОА, СбНе: (С02Н)2, ТГФ, Н2ОR1 или R2 = И или MeR1 или R2 = И или Me9.8.2. СВОЙСТВА СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ9.8.2. СВОЙСТВА СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ9.8.2.1. Структура сложных эфиров9.8.2.1. Структура сложных эфиров
^3) Получение у-
^3) Получение у-
и б-лактонов
и б-лактонов
Оба типа лактонов спонтанно образуются из соответствующих ооксикислот, если циклизации не препятствуют стерические лоры. Обзор методов получения а-метилен-у-лактонов (73) , ”'в [161]; эти соединения представляют потенциальный интерес даН химии лекарственных веществ. Шестичленные циклические ^аКТоны можно получать [162] по аналогичному реакции V^ca — Альдера присоединению диоксида углерода к диену по , ме (186). Интересен и метод [163] превращения у-лактонов в схепо реакции расширения углеродного кольца {схема
Оба типа лактонов спонтанно образуются из соответствующих ооксикислот, если циклизации не препятствуют стерические лоры. Обзор методов получения а-метилен-у-лактонов (73) , ”'в [161]; эти соединения представляют потенциальный интерес даН химии лекарственных веществ. Шестичленные циклические ^аКТоны можно получать [162] по аналогичному реакции V^ca — Альдера присоединению диоксида углерода к диену по , ме (186). Интересен и метод [163] превращения у-лактонов в схепо реакции расширения углеродного кольца {схема
5-лактоны (187)}-
5-лактоны (187)}-
R2 R1
R2 R1
О
II
+ EtOiC^^CO.Et
О
II
+ EtOiC^^CO.Et
1/СО>Н /^ссен
1/СО>Н /^ссен
130 °C, МеСМ;
>
КОН.ТГФ
130 °C, МеСМ;
>
КОН.ТГФ
(СОС1)2; NaN3;
(СОС1)2; NaN3;
(186)
(186)
А, СбНе: (С02Н)2, ТГФ, Н2О
А, СбНе: (С02Н)2, ТГФ, Н2О
R1 или R2 = И или Me
R1 или R2 = И или Me
9.8.2. СВОЙСТВА СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ
9.8.2. СВОЙСТВА СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ
9.8.2.1. Структура сложных эфиров
9.8.2.1. Структура сложных эфиров
Структура простейших представителей ^°жИКроВол^ спек- Дована дифракционным методом и методу РднИЙ иллюстри- троскопии [164, 165]. Результаты этих (74), метил- РУЮтся представленными формулами мети, ф р ^
0,122//
СНЗ^СЭ 124»
СН3СН30,136\—. |13о
СН3
СН3
О-
0,146
R2 О
\ //
О—С
(77а)
ацетата (75) и метилоксалата (76), где цифрами показаны длины связей (нм) и величины углов между связями ОСО и СОС. Как и следует ожидать из рассмотрения резонансных структур ((77а) ^(776)] и расчета методом молекулярных орбиталей [164], структурная группировка эфира С—СО—ОС планарна или близка к планарной. Обычно одинарная связь СО—О приобретает конформацию, при которой карбонильная двойная связь заслонена связью О—R2, как показано в формуле (77а).
Таблица 9.8.5. Температуры плавления и кипения сложных эфиров [166]
Сложный эфир
Формула
T. пл.. °C
T. кип., °C
Метилформиат
НСООМе
-99
31,5
Метилацетат
МеСООМе
—98,7
57,1
Этилацетат
MeCOOEt
—83,6
77,1
Пропилацетат
МеСООРг
-95
101,6
Этилпропиоигт
EtCOOEt
-73,9
99,1
Этилакрилат
CH2=CHCOOEt
101
Этилхлорацетат
ClCH2COOEt
-26
145
Этилгликолят
HOCH2COOEt
160
Диэтилоксалат
EtOCOCOOEt
—41,5
185,2
Диэтилмалонат
EtOCOCH2COOEt
-51,5
199,3
Диметиосукцинат
MeOCOCH2CH2COOMe
18,2
196
212,4
Этилбензоат
PhCOOEt
—34,7
Этил-о-толуплат
o-MeC6H4COOEt
227 227,5 289,5 302 306,8
Этилфеиилацетат
PhCH2COOEt
Диэтилфталат
o-C6H4(COOEt)2
Диэтилтерефталат
n-C6H4(COOEt)2
44
Октилоктаиоат (октилкапри- лат)
Me(CH2)6COO(CH2)7Me
-15,1
Гексадецилгексадеканоа- (четилпальмитат)
Гекеадецилоктадеканса (цетилстеарат)
Me(CH2)l4COO(CH2)15Me
51,6
Me(CH2)l6COO(CH2)15Me
56,6
Физические свойства сложных эфиров
Простейшие низкомолекулярные сложные эфиры представляют собой низкозамерзающие бесцветные жидкости, температура кипения которых не намного выше таковой соответствующих углеводородов. Некоторые типичные значения [166] температур плавления и кипения эфиров даны в табл. 9.8.5."
Более летучие эфиры часто обладают характерным запахом Сложные эфиры длинноцепочечных спиртов с длннноцепочечными кислотами представляют собой воскоподобные вещества и входят в состав некоторых природных восков. Высококипящие сложные эфиры, например дпэтнлфталат, находят применение в качестве неподвижных фаз в газо-жидкостной хроматографии, поскольку они относительно мало полярны и обладают высокой термической устойчивостью. Простейшие эфиры используются в качестве растворителей, в особенности этплацетат и амил (пентил) ацетат С5Н11ОСОСН3. Сложные эфиры обладают значительным дипольным моментом, величина которого колеблется в предетах 1 7Q 0D [167].’
Идентификация сложных эфиров
Сложные эфиры можно охарактеризовать химически либо гидролизом до соответствующей кислоты и спирта, либо получением производных ацильного, или алкоксильного остатков [166]. Типичные реакции, используемые для превращения эфиров в подобные производные, приведены на схемах (188) — (192) [150].
R'CO2R2 + NH3 —> R'CONH2+R2OH (188)
R3 = Н или MeR3 = Н или MeEt2O;>н+Et2O;>н+—NHCOR1—NHCOR1(189)(189)
R3 = Н или Me
R3 = Н или Me
Et2O;
>
н+
Et2O;
>
н+
—NHCOR1
—NHCOR1
(189)
(189)
R1CO2R2 + N2H4-H2O —> R'CONHNH2 + R2OH(190)
r’co2r2 + h2nch2ch2nr’co2r2 + h2nch2ch2n(191)(191)R*CO2R’ +R*CO2R’ +r>conhch2ch2nr>conhch2ch2nH2SO4H2SO4(192)(192)
r’co2r2 + h2nch2ch2n
r’co2r2 + h2nch2ch2n
(191)
(191)
R*CO2R’ +
R*CO2R’ +
r>conhch2ch2n
r>conhch2ch2n
H2SO4
H2SO4
(192)
(192)
Эфиры обычно легко идентифицировать по их характерным спектральным свойствам, важнейшие из которых обсуждены ни^е-
Характеристические полосы поглощения в ПК-спектре [16с], связанные с валентными колебаниями карбонильной i руппы в раз личных типах сложных эфиров приведены в табл. 9.8.6. Валентные колебания связи С—О также дают поглощение в области 1100
ипп ем-' II ХОТЯ эти полосы могут дать некоторую полез,,,,,, ^.формацию, обычно они используются редко.«’«У»
Таблица 9.8.6. Валентные колебания С = О в ИК-спектрах [1681
Тип сложного эфира
Частота, с ,t-1
Ненасыщенные
1750-1735
а р-Ненасыщенные и ариловые
1730—1715
Эфиры енолов и фенолов Р-Лактоиы у-Лактоны
1800—1770 1825—1820 1780-1760
д-Лакгоны
1750-1735
а р-Ненасышенные у-лактоны
1760-1740
р’ у-Ненасышенные у-лактоны
1805-1785
Таблица 9.8.7. Химические сдвиги сигналов в спектрах ПМР простейших сложных эфиров [169]
Приведены величины химических сдвигов протонов СНз, СН2 или СП групп R (показзны в верху каждой колонки в скобках!
Сложный эфир
Химический сдвиг, мла"1 относительно [ ЛС
при R=Me (СНз)
при (СН2)
R = Et
(СНз)
при R = Рг
при R = Pr-u30
при й=СМез (СНз)
(а-СН2)
(6 СН2) (СНз)
(СН)
(СНз)
R-OCOMe
3,67
4,05
1,21
3,98
1,56
0,97
4,94
1,22
1,45
R-OCOPh
3,88
4,37
1,38
4,25
1,76
1,07
5,22
1,37
1,58
R—СООМе
2,01
2,28
1,12
2,22
1,65
0,98
2,48
1,15
1,16
Спектры 'Н-ЯМР сложных эфиров [169] характеристичны для протонов, находящихся в «-положении по отношению к кар оя * ной группе или кислородной функции. Типичные величин ческих сдвигов простейших сложных эфиров привел табл. 9.8.7. Для более сложных представителей величины х ских сдвигов а-протонов могут быть оценены суммирована ^ стант экранирования; величина химического сдвига,с00Т.
наличием группы —COOR, равна 1,55, группы О СОК, аеТ ветственно равна 3,13. Последняя величина значительно пре величину сдвига, связанного с группой —ОН (2,56), и такп‘ еНТц- зом этерификация спиртов может быть использована дЛЯгСИЛЬНой фикации протонов, находящихся в «-положении к гидрон ^о^еТ группе. Так, образование трифторацетатов из спиртов, чт ^^_ достигаться просто при добавлении трифторуксусной кисл ^ых зывает сдвиг сигнала протонов группы СН—О в сторон, полей на величину 0,5—1,4 млн-1. "6(ЬиновЫх
Типичные величины химических сдвигов сигналов ол Дедены протонов в а,р-ненасыщенных эфирах и эфирах енолов пр ^ ^деТ на формулах (78) и (79). Протон группы СН в форма я сигнал в очень слабом поле, как показано на формул ^lM1IlJe- поэтому формиаты могут быть легко идентифнцировань. 334
ские сдвиги, связанные с обоими типами а-протонов в £, у- и б-лак- тонах показаны на формулах (81) —(83). Цифры, указанные при формулах (84), (85), показывают влияние заместителей —СО2Ме и ОСОМе на химические сдвиги протонов бензольного кольца. Положительные величины сдвигов указывают на смещение в сторону слабых полей; заместители, оттягивающие электроны, такие, как —СО2Ме, в основном вызывают сдвиг сигнала в сторону слабых полей.
(82)(82)OCORН7,37OCORН7,37(79)(79)(83)(83)8,038,03н-сн-с^ОМе^ОМе(80)(80)СООМеСООМе(84)(84)(81)(81)ОСОМеОСОМе(85)(85)
(82)
(82)
OCOR
Н7,37
OCOR
Н7,37
(79)
(79)
(83)
(83)
8,03
8,03
н-с
н-с
^ОМе
^ОМе
(80)
(80)
СООМе
СООМе
(84)
(84)
(81)
(81)
ОСОМе
ОСОМе
(85)
(85)
Как и следует ожидать, прекрасным методом идентификации сложноэфирных групп является спектроскопия 13С-ЯМР [170], поскольку сигнал углерода |3С, связанный с углеродом карбонила эфирной группы, лежит в области 160—180 млн-1 и обычно отличается от сигнала углеродных атомов карбонильных групп других типов. Величины химических сдвигов изменяются в зависимости от строения; в общем случае для эфира R'COOR2 группа R1 оказывает большее влияние, чем группы R2, а ненасыщенность приводит к смещению полосы в сторону сильных полей. Углеродные атомы групп R1 и R2 дают сигнал, несколько сдвинутый по сравнению с сигналами аналогичных атомов соответствующих углеводородов; этот эффект наиболее заметен в случае а-угле-
Таблица 9.8.8. Химические сдвиги сигналов в спектрах 1аС-ЯМР простейших сложных эфиров [170а]
Сложный эфир
Химический
сдвиг, млн.-1 относительно ТМС
R
(С-2)
(С-3)
(С-1)
(Me)
RCO2Me
СН3
19,6
51,0
с2н5
27,2
9,2
—
50,8
С3Н7
35,8
18,6
13,6
50,0
(СН3)2СН
33,5
18,4
—
—.
(С-Г)
(С-2')
(С-3')
(С-4')
Me
ROCOMe
С2Н5
60,1
14,3
20,3
C3H7
65,5
22,5
10,2
—
20,5
(СНз)2СН
65,6
20,2
—
—
20,0
с4н9
63,8
31,2
19,7
14,1
20,3
Таблица 9.8.9. Химические сдвиги сигналов в спектрах 13С,-ЯМр ненасыщенных и ароматических сложных эфиров [170а] Р
СЛОЖНЫЙ эфир
Химический сцвпг, млн"1, относительно ТМС
X
(С-1)
(С-2)
(С-З)|
(С-1)
сн2=снх
СО2Ме ОСОСНз
128,7
141,7
129,9
96,4
X
СО2Ме
ОСОСНз
130,0
151,7
128,2
122,3
128,2 130,0
132,2
126,4
о
4
родных атомов (табл. 9.8.8). Аналогичные смещения сигнала относительно соответствующих углеводородов наблюдаются также в случае ненасыщенных и ароматических сложных эфиров. Величины этих сдвигов даны в табл. 9.8.9.
Электронные спектры поглощения [171] простейших эфиров и лактонов характеризуются слабым поглощением, соответствующим п —>л*-переходам, около 210 нм, однако эти данные не находят столь широкого применения для исследований с помощью методов дисперсии оптического вращения и кругового дихроизма [172], как данные длинноволнового поглощения кетонов, связанного с п->л -переходами. Тем не менее установлены общие закономерности,^ касающиеся взаимоотношения между абсолютной конфигурацией и^ конформацией лактонов, с одной стороны, и знаком и величиной наблюдаемого эффекта Коттона, с другой. Изучены и другие данные по сложным эфирам [172]. «.^-Ненасыщенные эфиры дают сильную л —> л*-полосу около 210 нм; по мере увеличения ненасыщенности наблюдается сдвиг полосы в длинноволновую область. Ароматические эфиры также дают характеристические электронные спектры поглощения, связываемые с л'^"'^-переходами. В целом, однако, ИК- и ЯМР-спектроскоппя оказались олее ценными методами идентификации сложных эфиров.
Интенсивно исследована масс-спектрометрия сложных эфиров I ], и установлен ряд общих закономерностей фрагментации эфиров, что можно использовать при определении структуры. Так, простейшие метиловые эфиры подвергаются а- и В-расщеплению, как показано на схеме (193); особенно важен процесс р-расщепле-
I я при условии, что группа R в (86) содержит водородный атом нужном положении. Этиловые эфиры претерпевают дополни- пРевРащения {схемы (194), (195)}, приводящие к обра- катионов-радикалов исходных карбоновых кислот и тв>,ощих им протонированных карбоновых кислот. Набл также протекание других специфических процессов рас- 336
[173], примером которых могут служить специфические теплен и алкилзамещенных у- и б-лактонов, показанные на сад. <|97>-
Метиловые эфиры
^-расщепление(ц
нЦ-сЦ-ОМе(86)нЦ-сЦ-ОМе(86)■В-расщепление (перегруппировка Мак-Лафферти^■В-расщепление (перегруппировка Мак-Лафферти^т,е 74т,е 74Этиловые эфиры[r'coor2]'+—►[r'co2i-i]’+ + R2(-h) ■ [r'coor2J,+ —>[r'CO2H2]'+ + R2(-2H) R—Q=o —> Q^O 4- R •Этиловые эфиры[r'coor2]'+—►[r'co2i-i]’+ + R2(-h) ■ [r'coor2J,+ —>[r'CO2H2]'+ + R2(-2H) R—Q=o —> Q^O 4- R •(193)(193)(194)
нЦ-сЦ-ОМе
(86)
нЦ-сЦ-ОМе
(86)
■В-расщепление (перегруппировка Мак-Лафферти^
■В-расщепление (перегруппировка Мак-Лафферти^
т,е 74
т,е 74
Этиловые эфиры
[r'coor2]'+—►[r'co2i-i]’+ + R2(-h) ■ [r'coor2J,+ —>[r'CO2H2]'+ + R2(-2H) R—Q=o —> Q^O 4- R •
Этиловые эфиры
[r'coor2]'+—►[r'co2i-i]’+ + R2(-h) ■ [r'coor2J,+ —>[r'CO2H2]'+ + R2(-2H) R—Q=o —> Q^O 4- R •
(193)
(193)
(195)
m/e 85m/e 85nite 99nite 999.8.3. РЕАКЦИИ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ9.8.3. РЕАКЦИИ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ(197)(197)(196)
m/e 85
m/e 85
nite 99
nite 99
9.8.3. РЕАКЦИИ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ
9.8.3. РЕАКЦИИ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ
(197)
(197)
Реакции эфиров карбоновых кислот находят широкое применение в обсуждавшихся в главах 9.1—9.7 синтетических методах, и эти реакции будут лишь кратко упомянуты в настоящем разделе.
Гидролиз и другие реакции расщепления
Различные аспекты механизма гидролиза сложных эфиров подробно исследованы, результаты обобщены [10, 11, 174]. Оценка различных путей (механизмов) протекания реакции, проведенная нгольдом и сотр. путем перебора имеющихся возможностей, здесь Рассматриваться нс будет: важно подчеркнуть, что простейшие редставители эфиров (метиловые, этиловые эфиры и т. д.) гидро- изуются в соответствии с одним из обычных механизмов [175],
классифицируемых [11] как Алс2 (схема (198)} и В 9 (199)}; оба пути (механизма) включают образование т tCXeMa ческого интермедиата и в сущности являются механиз еТраэдРД соединения-отщепления.мами пр^.
Адо2Адо2ОR1—С—OR2ОR1—С—OR2ннVоR1—С—OR2VоR1—С—OR2'ОН'ОНОНIi1—С-(онО'R1—С-ОНОНIi1—С-(онО'R1—С-ОНОНR1—XDR2-н+ОНR1—XDR2-н+Н2ОН2ООНR1—С—OR2+ОН2ОНR1—С—OR2+ОН2R1—+ R2OHХОН+R2O" —ХОНR1—+ R2OHХОН+R2O" —ХОНR’co;+R2OHR’co;+R2OH(198)(198)(199)(199)
Адо2
Адо2
О
R1—С—OR2
О
R1—С—OR2
н
н
V
о
R1—С—OR2
V
о
R1—С—OR2
'ОН
'ОН
ОН
Ii1—С-(он
О'
R1—С-
ОН
ОН
Ii1—С-(он
О'
R1—С-
ОН
ОН
R1—
XDR2
-н+
ОН
R1—
XDR2
-н+
Н2О
Н2О
ОН
R1—С—OR2
+ОН2
ОН
R1—С—OR2
+ОН2
R1—+ R2OHХОН
+R2O" —
ХОН
R1—+ R2OHХОН
+R2O" —
ХОН
R’co;
+
R2OH
R’co;
+
R2OH
(198)
(198)
(199)
(199)
ной^иг^ гиДР°лиз обычно проводят с использованием соы- н и кислоты или^(иногда) серной кислоты, в воде или в водных П ртаХ основнои гидролиз ведут с использованием гидроксида натрии „ли калия или (реже) гидроксида бария в воде водном оксада/множест3 алрОТО}™ Растворителях типа диметилсульф- nic Syntheses првмеРов этих реакций можно найти в Orga- лее хаоактепныр Н°И гидРОлиз обычно предпочтительнее; наибо- лиз В-кетоэФиповПРИМерЬ1 РГКЦИИ приведены в табл. 9.8.10. Гидро- частоа"ци„аноэФиР9в и производных этил ацетоацетата
осуществлении ажнои стадией органического синтеза; методики делеЭТИХ реакций °бсуждены ниже в настоящем раз-
же^иХни^^™™ тетРаэдРИческого интермедиата подвер- эфипе р2териЧеСких факторов, особенно если группа R1 в позволяющих -СТ„еРически громоздка. Разработан ряд методик, нуклеофильной я°ИТИ ЭТИ тРУДности. Например, для повышения ствием гилпоь-еипКТИВН°СТП гидР°кСИД"Иона при гидролизе поддеп- гексил-18-гпяхги палия пРеДлол<ено [176] использовать дпцпкло- стерически- ЭТИХ УСЛ0ВИях Удалось провести гидролиз
тернативнозатРУДнемного трет-бутилмезитоата (87). Аль-
наппимепИСПОЛЬЗОВать более сильное основание [177],
применяликалИя в Диметилсульфоксиде. В ряде случаев
[1791- этот ЛИТИя в коллидине [178] или диметилформамид6 кого замещения НТ Рас1цепляет эфиры по механизму нуклеофиль- рически заХл ’ PaciBe™T амиды. Для расщепления стелыН^Х ЭФНРОВ использовались и другие нуклеофи
отношению кРСТРпиИНПрОПантиолят Н80], который эффективен по
P чески затрудненным эфирам и действует в очень 338
9 8.10. Примеры катализируемого основаниями гидролиза сложных, Таблиц ■эфиров
РеагентРеагент. ы взяты из Organic Syntheses. Продуктами реакции (если не отмечено особо) Все прчме.является соответствующая кислота (и спирт)
Реагент
Реагент
Сложный эфир
—CO2Et—CO2EtHCO2EtHCO2EtСбН1, CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CO2EtСбН1, CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CO2Etnhconh2CH3C=CHCO2EtМеОСН2СНВгСО2Меnhconh2CH3C=CHCO2EtМеОСН2СНВгСО2МеCHoIIС]0Н2|ССО2Ви-третМеО2С(СН2)9СО2МеNO2IМе2ССН2СН2СО2МеCHoIIС]0Н2|ССО2Ви-третМеО2С(СН2)9СО2МеNO2IМе2ССН2СН2СО2МеMe MeC4H9CHCH2CO2CHEtMe MeC4H9CHCH2CO2CHEtкон, EtOHNaOH, Н2ОКОН, Н2ОКОН, МеОН, Н2ОNaOH, EtOH, Н2ОNaOH, Н2ОNaOH, Н2ОКОН, EtOHВа(ОН)2, МеОН*КОН, Н2ОКОН, EtOH, Н2Окон, EtOHNaOH, Н2ОКОН, Н2ОКОН, МеОН, Н2ОNaOH, EtOH, Н2ОNaOH, Н2ОNaOH, Н2ОКОН, EtOHВа(ОН)2, МеОН*КОН, Н2ОКОН, EtOH, Н2О
—CO2Et
—CO2Et
HCO2Et
HCO2Et
СбН1, CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CO2Et
СбН1, CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CO2Et
nhconh2
CH3C=CHCO2Et
МеОСН2СНВгСО2Ме
nhconh2
CH3C=CHCO2Et
МеОСН2СНВгСО2Ме
CHo
II
С]0Н2|ССО2Ви-трет
МеО2С(СН2)9СО2Ме
NO2
I
Ме2ССН2СН2СО2Ме
CHo
II
С]0Н2|ССО2Ви-трет
МеО2С(СН2)9СО2Ме
NO2
I
Ме2ССН2СН2СО2Ме
Me Me
C4H9CHCH2CO2CHEt
Me Me
C4H9CHCH2CO2CHEt
кон, EtOH
NaOH, Н2О
КОН, Н2О
КОН, МеОН, Н2О
NaOH, EtOH, Н2О
NaOH, Н2О
NaOH, Н2О
КОН, EtOH
Ва(ОН)2, МеОН*
КОН, Н2О
КОН, EtOH, Н2О
кон, EtOH
NaOH, Н2О
КОН, Н2О
КОН, МеОН, Н2О
NaOH, EtOH, Н2О
NaOH, Н2О
NaOH, Н2О
КОН, EtOH
Ва(ОН)2, МеОН*
КОН, Н2О
КОН, EtOH, Н2О
о
сг
(202)
(203)
(204)
R2Nu
,о
r’-C-O^R2 tt"
нагревание эфира с основанием при высокой температуре {схемы (205), (206)}. Для расщепления затрудненных эфиров применяли также тригалогениды бора; обнаружена некоторая селективность действия [183].
Алкоголиз (схема (207)} можно использовать нс только для теза сложных эфиров (см. разд. 9.3.1.1), но и для их расщеп- сИНтя. наиболее активные эфиры, например трет-бутиловые эфиры, ’^''/реагировать со спиртом без катализатора, хотя обычно для М°отеканпя реакции требуется присутствие кислого или основного ПРализатора. Ацидолиз (схема (208)} также иногда используют к расщепления эфиров, например муравьиная кислота [184] Д'пи уксусная кислота в сочетании с сильно кислым катализатором И‘огут служить удобными реагентами для расщепления трет-бутиловых эфиров [185] или таких лабильных эфиров, как акрилаты.
(207)(208)(207)(208)Алкоголиз R‘CO2R2+R3OH —> R'CO2R3+R2OH
(207)
(208)
(207)
(208)
Ацидолиз R'CO2R2 +R4CO2H —► R'CO2H + R'CO2R2
Н+. Н2ОД
RiR2C(CO2Et)2 ”R'R2C(CO2H)2——>R-R2CHCO2H (209)
или HO-,—co2
затем H +
HC1, H2O
CH2(CO2Et)2 + CH2O —> CH2[CH(CO2Et)2],CH2(CH2CO2H)2 (210)
R1R*
Ih+, h2oI
R3CO—C—CO2Et > R3CO-C-CO2H -—> R3COCHR‘R2 (211)
II ~C°2
R2R2
Гидролиз и декарбоксилирование эфиров замещенных малоновых кислот с образованием уксусных кислот проводят обычно либо действием соляной кислоты, которая сразу приводит к гидролизу и декарбоксилированию, либо действием гидроксида натрия или калия, приводящих первоначально к образованию соли малоновой кислоты, которая затем при нагревании с кислотой подвергается декарбоксилированию (схема (209)}. Синтез глутаровой кислоты [схема (210)] может служить примером этой методики. [З-Кето- эфиры обычно гидролизуются под действием кислот до соответствующих [3-кетокислот, которые самопроизвольно декарбоксилируются с образованием кетонов (схема (211)}; использование кислоты в качестве катализатора позволяет избежать катализируемого основаниями деацилирования. Селективное декарбоксилирование эфиров малоновой кислоты до эфиров уксусной кислоты и превращение |3-кетоэфиров в кетоны может протекать в более мягких и более селективных условиях. Так, нагревание эфира с цианидом натрия в присутствии диметилсульфоксида и контролируемого количества воды рекомендовано [186] и применено [187] для селективного гидролиза синтетического интермедиата (90)
= CO2Et-> К = Н). Показано [188], что хлорид натрия в диметилсульфоксиде служит более эффективным реагентом и что Реакция может протекать даже в присутствии одного влажного Диметилсульфоксида. Примеры реакции этого типа представле- 1 на схемах (212) и (213); указанный метод применим также
к а-цианоэфирам, дающим нитрилы {схема (214)}, ц женным ненасыщенным эфирам типа диэтилаллилмалоната
который дает этплпептен-4-оат (реакция протекает без
двойной связи).
R-R2C(CO2Et)2
NaCl, ДМСО
R’R2CHCO2Et
(212)
NaCl. ДМСО
И2ОИ2О
И2О
И2О
(213)
BuCH2CN
(214)
NaCl, ДМСО
BuCHCN
Н2О
CH2=CHCH2CH(CO2Et)2
(/) Использование эфирных групп в качестве защиты
Защита карбоксильной группы путем превращения ее в слож- ноэфирную группировку обсуждалась в разд. 9.1.4.7; для регенерации исходной кислоты используют ряд селективных методов расщепления (см. также [189]). Защите гидроксильных групп посвящен обзор [190], и здесь будут рассмотрены лишь несколько примеров использования ацилирования, как метода защиты. Образование простейших эфиров, например ацетатов, таких соединений, как стероиды, сахара, нуклеозиды и циклические спирты, а также бензоатов получило широкое применение; расщепление таких эфиров достигается гидролизом с основанием, аммонолизом и метано- лизом. Очень легко образуются формиаты, которые затем гладко гидролизуются в присутствии водных или спиртовых основании, например бикарбоната натрия в метаноле. Формиаты поэтому можно использовать для селективной защиты в присутствии дрУ' гих этерифицированных гидроксильных функций; пример подобной селективной защиты представлен на схеме (215).
Ме2СО А1(ОРг-изо)зМе2СО А1(ОРг-изо)зNaBH4, ТГФ;Ас2О, MeC6H4SO3H;NaBH4, ТГФ;Ас2О, MeC6H4SO3H;
Ме2СО А1(ОРг-изо)з
Ме2СО А1(ОРг-изо)з
NaBH4, ТГФ;
Ас2О, MeC6H4SO3H;
NaBH4, ТГФ;
Ас2О, MeC6H4SO3H;
Эфиры типа трифторацетатов, хотя и могут быть легко получены, слишком чувствительны к спиртам и воде и не. находят 342
покого использования в качестве защитных групп. Другие заме- ацетаты, обладающие меньшей активностью, например ^ ы XCH2CO2R (92) (X = С1, ОМе или ОРИ), расщепляются д действием нуклеофилов; это расщепление можно вести селективно в присутствии более стабильных эфирных групп, таких, как ацетаты и бензоаты.
Две специфические защитные группы, используемые в химии пцродных соединений, расщепляются в селективных условиях. Это 0-нитробензоильная группа, которую можно удалить восстановительным расщеплением [191] {схема (216)} путем внутримолекулярного нуклеофильного расщепления, и |3-бензоилпропио- нпльная группа, которая удаляется действием гидразина [192] опять же за счет внутримолекулярной нуклеофильной атаки {схема (217)}. Кратко мы еще остановимся на внутримолекулярном взаимодействии подобного типа в следующей части этого раз
дела.
Для защиты фенольных гидроксильных групп редко используют ацилирование в связи с широкими возможностями для применения алкильной защиты, однако иногда прибегают к ацетилированию или бензоилированию; в обоих случаях защитные группы легко снимаются гидролизом или аммонолизом.
N—NHN2h4\PhCOCH2CH2COOR > Ph—f)=О + ROHN—NHN2h4\PhCOCH2CH2COOR > Ph—f)=О + ROH(217)(217)
N—NH
N2h4\
PhCOCH2CH2COOR > Ph—f)=О + ROH
N—NH
N2h4\
PhCOCH2CH2COOR > Ph—f)=О + ROH
(217)
(217)
Гидролиз и внутримолекулярный катализ
Гидролиз сложных эфиров, катализируемый другими группами, содержащимися в молекуле эфира (влияние соседних групп пли внутримолекулярный катализ), подробно исследован [193]; раз- работанцые принципы легли в основу подбора защитных групп как для кислот, так и для спиртов. Эти исследования важны еще
и потому, что существует связь между такого рода катализом ферментативным катализом.11
Нет возможности детально останавливаться на этом воппо но общие принципы иллюстрируют схемы (218) —(221), kotod? выбраны как соответствующие примеры внутримолекулярного об щсго основного катализа {схемы (218), (219)} и внутримолекуляп ного нуклеофильного катализа {схемы (220), (221)}. Во всех с Л чаях гидролиз эфирной функции протекает значительно быстре" при наличии влияния, соседней группы, чем при отсутствии такого влияния, например у соответствующих пара-замещенных ариловых эфиров.
(220)(220)н2он2о+ PhO~+ PhO~9.8.3.2. Реакции енолят-анионов9.8.3.2. Реакции енолят-анионовСО2НСО2НСО2НСО2Н(221)(221)
(220)
(220)
н2о
н2о
+ PhO~
+ PhO~
9.8.3.2. Реакции енолят-анионов
9.8.3.2. Реакции енолят-анионов
СО2Н
СО2Н
СО2Н
СО2Н
(221)
(221)
пРотоиа от «-углеродного атома эфира приводит к ' ованию Резонансно-стабилизованного енолят-аниона (93). ДЛЯ Реакции требуются специальные условия; в противном -у е генерируемые таким путем анионы показывают тенденцию чрп-?Н^еНСации с ДРУтимн молекулами эфира (конденсация Кляй- vcnei М Разд’’ 9.8.3.3). В некоторых случаях анионы удается ваний- генеРнРовать Действием классических органических осно- иоанионы можно с умеренным выходом алкилировать;
тип этого рода, например, представленные на схемах 344
f222)-(224) (соответственно по работам [194—196]) требует применения относительно неактивных эфиров.
\/О-
/ “ ^OR / \OR
(93)
Et
PhsCNa-Etl|
Me2CHCO2Et EbO > Me2CCO2Et > Me2CCO.Et (222)
NaH.RuRr |U(223)
phCH2CO2Bu-rper -^^^ PhCHCO2Bu-7per -—-> PbCHCO2Bu-rper
Ph
NaNH2_PhBr|
Me2CHCO2Bu-rper - Nph > Me,CCO2Bu-rper > №е,ССО2Ви-трет (224)
Сложные эфиры, например этилцианоацетат (94) (Y — CN) и диэтилмалонат (94) (Y = CO2Et), которые образуют стабильные карбанионы и не проявляют тенденции к самокопденсацни, широко используются в качестве синтетических реагентов, как видно из схемы (225). Структурные ограничения реакций этого типа очевидны; типичные примеры, заимствованные из Organic Syntheses, приведены на схемах (226)—(228).
r'r2c=o
YCH2CO2Et —> YCHCO2Et > YCHCO2Et YCCO2Et
Y = CO2Et или CN IR'R2COHCR'R2
R3COX
YCHCO2EtYCHCO2EtYCHCO2EtYCHCO2EtR1R1COR3COR3R1\^CYCO2EtR1\^CYCO2EtгидролизгидролизR\ )chco2hR\ )chco2hzCNEt2CO + CH2 ^СОгЕ!zCNEt2CO + CH2 ^СОгЕ!MeCO-NH^,CN>- Et2C=C^\cO2EtMeCO-NH^,CN>- Et2C=C^\cO2EtPhCHO + CH2(CO2Et)2PhCHO + CH2(CO2Et)2пиперидин> PhCH=C(CO2Et)2пиперидин> PhCH=C(CO2Et)2(225)(226)(227)(225)(226)(227)
YCHCO2Et
YCHCO2Et
YCHCO2Et
YCHCO2Et
R1
R1
COR3
COR3
R1\
^CYCO2Et
R1\
^CYCO2Et
гидролиз
гидролиз
R\ )chco2h
R\ )chco2h
zCN
Et2CO + CH2 ^СОгЕ!
zCN
Et2CO + CH2 ^СОгЕ!
MeCO-NH^,CN
>- Et2C=C^
\cO2Et
MeCO-NH^,CN
>- Et2C=C^
\cO2Et
PhCHO + CH2(CO2Et)2
PhCHO + CH2(CO2Et)2
пиперидин
> PhCH=C(CO2Et)2
пиперидин
> PhCH=C(CO2Et)2
(225)
(226)
(227)
(225)
(226)
(227)
PhCH2COCl>- PhCH2COCH(CO,Et)2PhCH2COCl>- PhCH2COCH(CO,Et)2
PhCH2COCl
>- PhCH2COCH(CO,Et)2
PhCH2COCl
>- PhCH2COCH(CO,Et)2
CH (Cn Mg(OEt)2 ^»2(CO2Et)2 > EtOMgCH(CO2Et)2
HO2CXBuLlCHRiHO2q/ тгфHO2CXBuLlCHRiHO2q/ тгфO2Cx . r2xVr1 ►"О.с/ 3L1 +O2Cx . r2xVr1 ►"О.с/ 3L1 +(228)
HO2CX
BuLl
CHRi
HO2q/ тгф
HO2CX
BuLl
CHRi
HO2q/ тгф
O2Cx . r2x
Vr1 ►
"О.с/ 3L1 +
O2Cx . r2x
Vr1 ►
"О.с/ 3L1 +
HO.CCHR'R2
(229)
„трпашюяов, генерируемых из монозамещевяых
П'™’ к стможет упростить экспериментальную процедур, малоновых кисли , однако боль1ПИПство работ проводилось с использованием реакционной последовательности, приведенной 11а "'лживые производные енолятов эфиров (95) можно теверирв-
1991 при низкой температуре ( 78 С), в случае трет- ?Т пптн эфиров отмечена малая тенденция к самоконденсации. бутиловы эф Рлитиевого основания, например литий-
Zoom" ш™*96> = ТГФ "РИ
тенденцию до минимума даже в случае метиловых эфиров [198]. открывает возможность широкого применения полученных из сложных Эфиров литийенолятов в качестве синтетических интер- „Лиатов В других работах в аналогичных условиях использовались диизопрошшамнд лития [200] и 2,2,6,6-тетраметилпиперидид пития 1901] Реакции полученных этим путем енолятов представлены на схеме (230), из которой следует, что целый ряд классических реакций органической химии, и, в частности, реакции, традиционно проводимых с помощью натриевых или калиевых производных этилцианоацетата или диэтилмалоната, может оыть осуществлен альтернативно с помощью литиевых производных.
/CHMe2NLi/CHMe2NLi(96)(96)Ме^Г 1/МеMe^NLiTMe(97)Ме^Г 1/МеMe^NLiTMe(97)
/CHMe2
NLi
/CHMe2
NLi
(96)
(96)
Ме^Г 1/Ме
Me^NLiTMe
(97)
Ме^Г 1/Ме
Me^NLiTMe
(97)
:c—co2r:c—co2r:c—co2rЖСиВгг:c—co2rЖСиВггOSiMe2B и-трегС=С\OEtА С151Ме2Ви-т^гOSiMe2B и-трегС=С\OEtА С151Ме2Ви-т^гco2rco2rco2hco2h\LiN(Pr-£/5o)2/СНСОД„-„- - —>LiN (Рг-узо )СвНц з ТГФ при -78°С\LiN(Pr-£/5o)2/СНСОД„-„- - —>LiN (Рг-узо )СвНц з ТГФ при -78°СLi(95)Li(95)]СО2R'CHO(230^>-co2r r'choh]СО2R'CHO(230^>-co2r r'chohjs2HaIС—COeR Rjs2HaIС—COeR RBr2 или hBr2 или h:c—co2rHal:c—co2rHalНекоторые другие синтетические методы циях лптийенолятов насыщенных сложныхНекоторые другие синтетические методы циях лптийенолятов насыщенных сложных/С—СО2Р COPh , основанные на реак- эфиров, суммированы/С—СО2Р COPh , основанные на реак- эфиров, суммированы
:c—co2r
:c—co2r
:c—co2r
ЖСиВгг
:c—co2r
ЖСиВгг
OSiMe2B и-трег
С=С\
OEt
А С151Ме2Ви-т^г
OSiMe2B и-трег
С=С\
OEt
А С151Ме2Ви-т^г
co2r
co2r
co2h
co2h
\LiN(Pr-£/5o)2
/СНСОД„-„- - —>
LiN (Рг-узо )СвНц з ТГФ при -78°С
\LiN(Pr-£/5o)2
/СНСОД„-„- - —>
LiN (Рг-узо )СвНц з ТГФ при -78°С
Li
(95)
Li
(95)
]СО2R'CHO(230^
>-co2r r'choh
]СО2R'CHO(230^
>-co2r r'choh
js2HaI
С—COeR R
js2HaI
С—COeR R
Br2 или h
Br2 или h
:c—co2r
Hal
:c—co2r
Hal
Некоторые другие синтетические методы циях лптийенолятов насыщенных сложных
Некоторые другие синтетические методы циях лптийенолятов насыщенных сложных
/С—СО2Р COPh , основанные на реак- эфиров, суммированы
/С—СО2Р COPh , основанные на реак- эфиров, суммированы
на схемах (231) —(234) (соответственно п
«^-Ненасыщенные эфиры также Morv-г non Раб°там [202-2051) которые алкилируются в а-положенио Литийсноляты [2061 эф„ры {схема (235)}. При низких
быть получены даже еноляты замешР«и, Р УРЗх <~78°С) могут литийенолят (98) использован в синтезе Г2оТ1Г?Р°КСИЭФиРов; так {схема (236)} Литииэтилацетат (99) мо£ет L ±^КамПтотенцина' пользовании бис(триметилсилил) ам/д/ПР» ис- честве основания. Генерированный Д Я LlN(SiMc3)2 в кя (208J можно применять пр„ синтезе VX'n "УКМ «'"-'ят-аннон служащим альтернативой хорошо З™'^"?™ методом ского [210[ {схема (237)}. Устной реакции Реформат-
LiC8Hl7CHCO2EtLiC8Hl7CHCO2EtLiRiCHCOjR2LiRiCHCOjR2PhSSPh-78 °CSPhPhSSPh-78 °CSPhSPhC8H!7CHCO2EtSPhC8H!7CHCO2Etс8н,?сосн3с8н,?сосн3(231)(231)PhSSPh I * R'CHCO2R2PhSSPh I * R'CHCO2R2SPhR'CCO2R2SPhSPhR'CCO2R2SPhR‘COCO2R2R‘COCO2R2(232)(232)LiRCH2CHCO2Et J2^!i-78 °CLiRCH2CHCO2Et J2^!i-78 °CSePhRCH2CHCO2EtSePhRCH2CHCO2EtLiCH2CO2EtLiCH2CO2EtCui-110 °c> CuCH2CO2EtCui-110 °c> CuCH2CO2EtH2O2>- RCH=CHCO2Et.HalH2O2>- RCH=CHCO2Et.Hal(233)(233)-30 °c-30 °c/<x/CO2Et LiN(Pr-CH3 x/<x/CO2Et LiN(Pr-CH3 xизо) 2изо) 2ГМФта,ТГФГМФта,ТГФx xCO2EtBr CO2Etx xCO2EtBr CO2Et(234)(234)(235)(235)
Li
C8Hl7CHCO2Et
Li
C8Hl7CHCO2Et
Li
RiCHCOjR2
Li
RiCHCOjR2
PhSSPh
-78 °C
SPh
PhSSPh
-78 °C
SPh
SPh
C8H!7CHCO2Et
SPh
C8H!7CHCO2Et
с8н,?сосн3
с8н,?сосн3
(231)
(231)
PhSSPh I * R'CHCO2R2
PhSSPh I * R'CHCO2R2
SPh
R'CCO2R2
SPh
SPh
R'CCO2R2
SPh
R‘COCO2R2
R‘COCO2R2
(232)
(232)
Li
RCH2CHCO2Et J2^!i
-78 °C
Li
RCH2CHCO2Et J2^!i
-78 °C
SePh
RCH2CHCO2Et
SePh
RCH2CHCO2Et
LiCH2CO2Et
LiCH2CO2Et
Cui
-110 °c> CuCH2CO2Et
Cui
-110 °c> CuCH2CO2Et
H2O2
>- RCH=CHCO2Et
.Hal
H2O2
>- RCH=CHCO2Et
.Hal
(233)
(233)
-30 °c
-30 °c
/<x/CO2Et LiN(Pr-
CH3 x
/<x/CO2Et LiN(Pr-
CH3 x
изо) 2
изо) 2
ГМФта,ТГФ
ГМФта,ТГФ
x xCO2Et
Br CO2Et
x xCO2Et
Br CO2Et
(234)
(234)
(235)
(235)
ООMeCH2CHCO2Et -E1^17^^0^ IТГФ, -78 °COCO2EtMeCH2CHCO2Et -E1^17^^0^ IТГФ, -78 °COCO2EtLi -]" MeCH2CCO2Et +IOCO2Et_(98)ОLi -]" MeCH2CCO2Et +IOCO2Et_(98)ОNN
О
О
MeCH2CHCO2Et -E1^17^^0^ IТГФ, -78 °C
OCO2Et
MeCH2CHCO2Et -E1^17^^0^ IТГФ, -78 °C
OCO2Et
Li -]
" MeCH2CCO2Et +
I
OCO2Et_
(98)
О
Li -]
" MeCH2CCO2Et +
I
OCO2Et_
(98)
О
N
N
:О:О(-)-Камптотецин(-)-Камптотецин(236)(236)
:О
:О
(-)-Камптотецин
(-)-Камптотецин
(236)
(236)
R-JHCH2CO2EtR-JHCH2CO2Et(237)(237)
R-JH
CH2CO2Et
R-JH
CH2CO2Et
(237)
(237)
Et CO2Et
CHaCO2Et J^SiMeaJjR^r-o
LiCH2CO2Et-78 °C(99)
Лптийеноляты лактонов также используются в синтезе, напри- мер для получения [209] а-метилен-у-лактонов по схеме (238).
а-Галогенэфиры можно использовать и как источник металлоорганических соединений; реакции Реформатского для синтеза В-гидроксиэфиров [210] (схема (239)} основаны на взаимодействии цинковых производных енолятов эфира с альдегидом. «-Га- логенэфиры под действием сильных оснований могут проявлять свойства карбеноидов, и в синтезе Дарзана [211] аД-эпоксиэфиров используется реакция карбонильного соединения с а-галогенэфн- ром в присутствии сильных оснований, например амида натрия, трет-бутоксида калия [218], бис (триметилсилил) амида лития [213] или бутиллития [214] (схема (240)}.
Zn, CgHg
R'CHO + R2CHBrCO2R3 R'CHCHCO2R3 (239) I I
HO R2
RK /Н
основание \/
R'COR2 + C1CH2CO2R3 >- X(240)
R2' \CO2R3
Нуклеофильное присоединениепо карбонильной группе
Щелочной гидролиз сложных эфиров по механизму Вдс2 протекает через нуклеофильное присоединение по карбонильной группе с образованием тетраэдрического интермедиата (см. разд. 9.3.3.1). Это общая реакция нуклеофилов с карбонильной группой эфира, и различные примеры ее применения будут рассмотрены ниже в настоящем разделе. Взаимодействие с гидрид-ионами приводит к восстановлению, поэтому эта реакция будет обсуждаться вместе с другими реакциями восстановления (см. разд. 9.8.3.4). Взаимодействие эфиров с нуклеофилами обычно приводит к замещению алкокси-группы (схема (241)}.
ОО'о
R1—С—OR2 -^Х Ri —с—OR2 —> R1—С—Nu +'OR2 (241^
Nu
Конденсация Кляйзена
Конденсация Кляйзена включает присоединение енолят-ани эфира по карбонильной группе другой молекулы эфира. Реак (схема (242)} приводит к образованию p-кетоэфиров, напри
этила Здесьэтила ЗдесьоснованиеоснованиеСНС—ORСНС—ORС—С—OR + ^СН —С—ORС—С—OR + ^СН —С—OR
этила Здесь
этила Здесь
основание
основание
СНС—OR
СНС—OR
С—С—OR + ^СН —С—OR
С—С—OR + ^СН —С—OR
цетоацетата CH3COCH2CO2Et, уже отмеченного в гл. 9.5. будут рассмотрены лишь несколько примеров реакции.
ООО
(А)(В)
> -RO"> -RO"CO2RCO2R(242)(242)
> -RO"
> -RO"
CO2R
CO2R
(242)
(242)
■EtONa/COCO2Et 160-170 °C
С16НззСН2СО2Е1 + (CO2Et)2 > С16Н33СН(>-
AC02Et
—* С|бН3зСН(СО2Е1)2(243)
EtONazCOCO2Et (уз oc
PhCH2CO2Et + (CO2Et)2 > PhCH> PhCH(CO2Et)2 (244)
^CO2Et
CHOCHOH.
EtONa I||
RCH2CO2Et + HCO2Et > RCHCO2Et ^=^ RCCO2Et (245)
Эфиры, не содержащие а-водородных атомов, могут использоваться в качестве компонента (В) {см. схему (242)}. Компонентом (А) в таком случае будет служить какой-нибудь другой эфир; особенно удобны в этом отношении диэтилоксалат и этилформиат. Диэтилоксалат реагирует с другими эфирами с образованием [^-замещенных а-кетосукцинатов, которые декарбонилируются при высокой температуре, давая замещенные малоновые эфиры {схемы (243), (244)}. Этилформиат образует а-формильные эфиры, которые обычно существуют в виде енольного таутомера {схема (245)}. Лактоны также вступают в реакцию, аналогичную конденсации Кляйзена, однако поскольку отщепление алкоксидной группы невозможно {ср. схему (242)}, то образуется енол, а не кетоэфир {схема (246)}. '
(246)
(247)
Внутримолекулярная конденсация Кляйзена диэфвров, пли Реакция Дикмана {схема (247)}, протекает особенно гладко, если
Результате образуются пяти- или шестичленные циклы (и = 3
„ тччае циклов с большим числом углеродных или 4). Однако 11 о МУ 6нть получены достаточно высокие атомов (4=1' “л" 'Хнно если использовать технику высокого выходы продуктов. ов«>сн Дикмана широко используется разбавдс^^^
Образование енолят-анионов из кетонов
В принципе эта реакция представляет собой общий метод синтеза (3-дикетонов, однако возможность протекания конкурирую- щих реакций конденсации Кляйзена и альдольной конденсации накладывает некоторые ограничения, касающиеся выбора групп R1, R2 и R3 на схеме (248). В качестве эфирных компонентов обычно’используют этилоксалат и этилформиат и особенно диэтилокса- лат [216] для синтеза р-кстоэфиров из кетонов {схема (249]}. При- мером может служить классический синтез эквиленина по Бахману [217], который частично представлен на схеме (250). Использование этилформната дает р-кетоальдегиды. Реакция обратима (гидролиз) (схема (251)}, и это используется [218] для защиты а-СН2-групп в циклических кетонах, например при введении ангулярной метильной группы в синтезе стероидов. Другие примеры реакций кетонов со сложными эфирами в рамках общего синтеза Р-дикетонов представлены на схемах (252), (253) и (254)
R'CHCOR2 + R3CO2R4 —> R2COCHR'—С—R3 —► R2COCHR'COR3 (248) I
OR4
ООО
CH3CO2Et + CH3COCH3 —Ю> CH3COCH2COCH3 (252)
CH3COCH2Pr-//5o + ^-PrCH2CO2Et -^^U («3о-РгСН2СО)гСН2 (253)
PhCOCH2COCH3 + PhCO2Et -^> PhCOCH2COCH2COPh (254)
Гринь- (255)}.Гринь- (255)}.^ Взаимодействие с реактивами Гриньяра
Гринь- (255)}.
Гринь- (255)}.
Сложные эфиры обычно взаимодействуют с реактивами яра в двустадиином процессе, дающем спирты /схема В некоторых случаях, однако, удается выделить промежуточно образующиеся кетоны, например при реакции пространств^ Л трудненных эфиров типа метплпивалата {схема (256) Эпиформиат дает вторичные спирты, в то время как другое 3*^1 приводят к третичным спиртам, которые часто лепт™ п Р руются до олефинов. Последняя рев кадя адиользтся щелленин эфиров по Барбье - Виланду [221] (схема (257)} ₽
ОН
(255)(256)(255)(256)R3MgX|
(255)
(256)
(255)
(256)
RiCOOR2 + R3MgX —R'COR3> R1—С—R3
R3
тр^т-ВиСОгЛ^е + «-PrMgCl —> rp^r-BuCOPr-w
ОН
PhMgBr| МеСО2НОз, EtOAc;
RCH2CO2Me > RCH2CPh2* RCH=CPh2 >•
H2O2, HOAcили
RUO4, NalO4
(257)(257)—> RCO2H + Ph2CO
(257)
(257)
Литийалкилы также присоединяются по карбонильной группе эфиров, но и в этом случае процесс обычно протекает в дв^ стадии {ср. схему (255)}; пример такой реакции представлен на схеме (258) [222].
{на-{на-Лактоны также реагируют с реактивами Гриньяра; реакция аналогична взаимодействию с эфирами и приводит к диол пример, по схеме (259)}.
{на-
{на-
Me ОН
СН2=С—СО2Ме + ВиВг —'> СН2=С—СВи?(258)
с5н,,с5н,,(259)(259)
с5н,,
с5н,,
(259)
(259)
m Реакции с Эрдгим карбанионам
-т-о других карбанионов может вступать «о
Большое КОлн '^ ,ыми эфирами, давай разнообразные „ро. взаимодействие сотаких реакции кратко рассмотрены
дукты. Отдельные пример ниже. 1ППРйгтвии ариловых эфиров с ацетиленидом натрия
ононПри взаимодеистю р g QB с реактивами Гриньяра, обра- [223], аналогично реа ц ^^ (260)}. В большинстве других зуются третичные спин 1 вь1сОкостабилизованными карбанио- случаев, однако, peai ц £ ии ацилИрОвания. Так, эфиры кои- нами останавливаДХниоиами стабилизованными присутствием денсируются с ‘‘аР° кетоны; эта реакция использована да, синтеза ^ароматических кетонов из арнлацетоннтрнлов {схема (261)}-
он
он
-—со.ph + NaCsCH
NaOF.t
ArCH2CN + RCO,Et
CH2C12^ /\_
NH3 \/
CN
ArCHCOR
2
(260)
ArCH2COR
(261)
OH
PhSCH2Li।cpu
CgH^CO.Me * C9H19-C CH2SP
CH2SPh
(PhCO)2O;
Li, NH3
zCH3
CgHig—C
(262)
о
C,H„CO2Et+N.CH,SOMe ——CsH,,COCH,SMe
_^-> СвНцСОСНз
Н2о,ТГФ
NaH.
(263)
AtHg _ СзНиСОСН^еAtHg _ СзНиСОСН^еН2О,ТГФН2О,ТГФCO2Et°_+ LiCH2SNArLiCO2Et°_+ LiCH2SNArLiОCOCH2SNHArОCOCH2SNHArТГФТГФСОСНзСОСНз(264)(264),SMe^SMePhCO.B, + N^CHXs0Me— pbco'CH\s(O)M-,SMe^SMePhCO.B, + N^CHXs0Me— pbco'CH\s(O)M-PhCH2CO2Et (2б5)PhCH2CO2Et (2б5)
AtHg _ СзНиСОСН^е
AtHg _ СзНиСОСН^е
Н2О,ТГФ
Н2О,ТГФ
CO2Et°_
+ LiCH2SNArLi
CO2Et°_
+ LiCH2SNArLi
О
COCH2SNHAr
О
COCH2SNHAr
ТГФ
ТГФ
СОСНз
СОСНз
(264)
(264)
,SMe^SMe
PhCO.B, + N^CHXs0Me— pbco'CH\s(O)M-
,SMe^SMe
PhCO.B, + N^CHXs0Me— pbco'CH\s(O)M-
PhCH2CO2Et (2б5)
PhCH2CO2Et (2б5)
О
C5HnCOCHSMe
Me
, ниОны различных структурных типов, стабилизованные ^ЯР вием серы, реагируют со сложными эфирами. Эти реак- присУтСТ случаев можно использовать в синтетических целях; ци» в РЯпПРЛставлены на схемах (262) — (265) (соответственно по [224-227])-Р ИлидЫ фосфония реагируют с эфирами по одностадийной реак- давая кетоны {схема (266)} [228], пли по двухстадийной циИ’,,пи с образованием олефинов {схема (267)} [229]. Альтер- Peah0HO олефины из сложных эфиров [230] можно получать по на™е (268); эта реакция родственна синтезу олефинов по Вит- тигу-NaOH, МеОНРЬСОСН3 (266)/СН2, ниОны различных структурных типов, стабилизованные ^ЯР вием серы, реагируют со сложными эфирами. Эти реак- присУтСТ случаев можно использовать в синтетических целях; ци» в РЯпПРЛставлены на схемах (262) — (265) (соответственно по [224-227])-Р ИлидЫ фосфония реагируют с эфирами по одностадийной реак- давая кетоны {схема (266)} [228], пли по двухстадийной циИ’,,пи с образованием олефинов {схема (267)} [229]. Альтер- Peah0HO олефины из сложных эфиров [230] можно получать по на™е (268); эта реакция родственна синтезу олефинов по Вит- тигу-NaOH, МеОНРЬСОСН3 (266)/СН2phCO2Et + Ph3P=CH2phCO2Et + Ph3P=CH2Et2O+> PhCOCH2PPh3Et2O+> PhCOCH2PPh3ОIIMe2SOR'COR2 + Ph3P=CH, ОIIMe2SOR'COR2 + Ph3P=CH, [RCOCHg][RCOCHg](267)СНз(267)СНзMe ОMe О| ||ТГФI ||NaBH4;phCO2Me + LiCHP(NMe2)2 > PhCOCHP(NMe2)2—> PhCH=CHMe(268)Me ОMe О| ||ТГФI ||NaBH4;phCO2Me + LiCHP(NMe2)2 > PhCOCHP(NMe2)2—> PhCH=CHMe(268)(5) Реакции с азотсодержащими нуклеофилами(5) Реакции с азотсодержащими нуклеофиламиРеакция сложных эфиров с аммиаком и первичными и вторичными аминами, ведущая к амидам {схема (269)}, служит широко применяемым методам синтеза амидов и обсуждается в главе 9.9. Здесь же она будет лишь кратко упомянута.Реакция сложных эфиров с аммиаком и первичными и вторичными аминами, ведущая к амидам {схема (269)}, служит широко применяемым методам синтеза амидов и обсуждается в главе 9.9. Здесь же она будет лишь кратко упомянута.R'CO2R2 + NHR3R4 —> RICONR3R4 + R2OH(269)NH3MeCH(OH)CO2Et > MeCH(OH)CONH2(270)NH4OHClCH2CO2Et > C1CH2CONH2(271)R'CO2R2 + NHR3R4 —> RICONR3R4 + R2OH(269)NH3MeCH(OH)CO2Et > MeCH(OH)CONH2(270)NH4OHClCH2CO2Et > C1CH2CONH2(271)NH4OHEtO2CCH=CHCO2Et ► H2NCOCH=CHCONH2 (272)NH4OHEtO2CCH=CHCO2Et ► H2NCOCH=CHCONH2 (272)еакцию метиловых или этиловых эфиров с аммиаком ведут в растворителе, таком, как метанол, обычно без катализатора, хотя обычно используют основной катализатор (от хлорида аммония до метоксида натрия и других сильных оснований). При- тим ‘ ЭТ0И реакции представлены на схемах (270) —(272); отме- схемяТ%73^а"Х/Л0р3ФИра образуется не а-аминоэфир, а амид. На ставлен — ^75) (соответственно по работам [231—233] пред- втооичи^ примеРЬ1 аналогичных реакций с участием первичных и также кЫХ амин0В’ 3 также ароматических аминов; эти реакции катализируются основаниями, такими, как метоксид натрия.еакцию метиловых или этиловых эфиров с аммиаком ведут в растворителе, таком, как метанол, обычно без катализатора, хотя обычно используют основной катализатор (от хлорида аммония до метоксида натрия и других сильных оснований). При- тим ‘ ЭТ0И реакции представлены на схемах (270) —(272); отме- схемяТ%73^а"Х/Л0р3ФИра образуется не а-аминоэфир, а амид. На ставлен — ^75) (соответственно по работам [231—233] пред- втооичи^ примеРЬ1 аналогичных реакций с участием первичных и также кЫХ амин0В’ 3 также ароматических аминов; эти реакции катализируются основаниями, такими, как метоксид натрия.SH 4- PhCH2NH2SH 4- PhCH2NH2175 °c175 °cSHSH(273)(273)CONHCH2PhCONHCH2Ph
, ниОны различных структурных типов, стабилизованные ^ЯР вием серы, реагируют со сложными эфирами. Эти реак- присУтСТ случаев можно использовать в синтетических целях; ци» в РЯпПРЛставлены на схемах (262) — (265) (соответственно по [224-227])-
Р ИлидЫ фосфония реагируют с эфирами по одностадийной реак- давая кетоны {схема (266)} [228], пли по двухстадийной циИ’,,пи с образованием олефинов {схема (267)} [229]. Альтер- Peah0HO олефины из сложных эфиров [230] можно получать по на™е (268); эта реакция родственна синтезу олефинов по Вит- тигу-
NaOH, МеОН
РЬСОСН3 (266)
/СН2
, ниОны различных структурных типов, стабилизованные ^ЯР вием серы, реагируют со сложными эфирами. Эти реак- присУтСТ случаев можно использовать в синтетических целях; ци» в РЯпПРЛставлены на схемах (262) — (265) (соответственно по [224-227])-
Р ИлидЫ фосфония реагируют с эфирами по одностадийной реак- давая кетоны {схема (266)} [228], пли по двухстадийной циИ’,,пи с образованием олефинов {схема (267)} [229]. Альтер- Peah0HO олефины из сложных эфиров [230] можно получать по на™е (268); эта реакция родственна синтезу олефинов по Вит- тигу-
NaOH, МеОН
РЬСОСН3 (266)
/СН2
phCO2Et + Ph3P=CH2
phCO2Et + Ph3P=CH2
Et2O+
> PhCOCH2PPh3
Et2O+
> PhCOCH2PPh3
О
IIMe2SO
R'COR2 + Ph3P=CH,
О
IIMe2SO
R'COR2 + Ph3P=CH,
[RCOCHg]
[RCOCHg]
(267)
СНз
(267)
СНз
Me ОMe О
| ||ТГФI ||NaBH4;
phCO2Me + LiCHP(NMe2)2 > PhCOCHP(NMe2)2—> PhCH=CHMe
(268)
Me ОMe О
| ||ТГФI ||NaBH4;
phCO2Me + LiCHP(NMe2)2 > PhCOCHP(NMe2)2—> PhCH=CHMe
(268)
(5) Реакции с азотсодержащими нуклеофилами
(5) Реакции с азотсодержащими нуклеофилами
Реакция сложных эфиров с аммиаком и первичными и вторичными аминами, ведущая к амидам {схема (269)}, служит широко применяемым методам синтеза амидов и обсуждается в главе 9.9. Здесь же она будет лишь кратко упомянута.
Реакция сложных эфиров с аммиаком и первичными и вторичными аминами, ведущая к амидам {схема (269)}, служит широко применяемым методам синтеза амидов и обсуждается в главе 9.9. Здесь же она будет лишь кратко упомянута.
R'CO2R2 + NHR3R4 —> RICONR3R4 + R2OH(269)
NH3
MeCH(OH)CO2Et > MeCH(OH)CONH2(270)
NH4OH
ClCH2CO2Et > C1CH2CONH2(271)
R'CO2R2 + NHR3R4 —> RICONR3R4 + R2OH(269)
NH3
MeCH(OH)CO2Et > MeCH(OH)CONH2(270)
NH4OH
ClCH2CO2Et > C1CH2CONH2(271)
NH4OH
EtO2CCH=CHCO2Et ► H2NCOCH=CHCONH2 (272)
NH4OH
EtO2CCH=CHCO2Et ► H2NCOCH=CHCONH2 (272)
еакцию метиловых или этиловых эфиров с аммиаком ведут в растворителе, таком, как метанол, обычно без катализатора, хотя обычно используют основной катализатор (от хлорида аммония до метоксида натрия и других сильных оснований). При- тим ‘ ЭТ0И реакции представлены на схемах (270) —(272); отме- схемяТ%73^а"Х/Л0р3ФИра образуется не а-аминоэфир, а амид. На ставлен — ^75) (соответственно по работам [231—233] пред- втооичи^ примеРЬ1 аналогичных реакций с участием первичных и также кЫХ амин0В’ 3 также ароматических аминов; эти реакции катализируются основаниями, такими, как метоксид натрия.
еакцию метиловых или этиловых эфиров с аммиаком ведут в растворителе, таком, как метанол, обычно без катализатора, хотя обычно используют основной катализатор (от хлорида аммония до метоксида натрия и других сильных оснований). При- тим ‘ ЭТ0И реакции представлены на схемах (270) —(272); отме- схемяТ%73^а"Х/Л0р3ФИра образуется не а-аминоэфир, а амид. На ставлен — ^75) (соответственно по работам [231—233] пред- втооичи^ примеРЬ1 аналогичных реакций с участием первичных и также кЫХ амин0В’ 3 также ароматических аминов; эти реакции катализируются основаниями, такими, как метоксид натрия.
SH 4- PhCH2NH2
SH 4- PhCH2NH2
175 °c
175 °c
SH
SH
(273)
(273)
CONHCH2Ph
CONHCH2Ph
хСО2Ме
12 Зак. 395
BuLl
PhCO,Et + (PhCH2)2NHPhCON(CH2Ph)2
MeO-
NaH
> MeO;
Me2SO'
(274)
CONHPh
(275)
+КОН, МеОН
R'CO2R2 +МНзОНСГ -> R'CONHOH
(276)
Взаимодействие сложных эфиров с гидроксиламином привод к гидроксамовым кислотам {схема (276)}; прежде эта реакция ис пользовалась для обнаружения сложноэфирных группировок по скольку гидроксамовые кислоты с раствором хлорида железа дают характерное красное окрашивание.
Сложные эфиры легко реагируют с гидразином с образованием гидразидов; эта реакция лежит в основе расщепления эфиров до аминов по Шмидту [234] {схема (277)}. Расщепление по Шмидту можно также проводить действием азида натрия и серной кислоты что ведет прямо к ацилазиду, как, например, в синтезе циклоундеканона [235] по схеме (278).
N2H4, H2O, EtOHNaNO2, HCI, Н2О
PhCH2CO2Et > PhCH2CONHNH2 ->
(277)(277)zCH(ch2)Z ||zCH(ch2)Z ||Na N3H2SO4Na N3H2SO4Д2Н(CH2)Z IД2Н(CH2)Z Iн2о /CH2> №)/ |н2о /CH2> №)/ |(278)(278)СО2МеXNHNH2IMe.Me2CCH2CH2CO2Me —>V Z=°R'x NH ОСО2МеXNHNH2IMe.Me2CCH2CH2CO2Me —>V Z=°R'x NH О22(279)(279)nh2IR*CHCO2R2nh2IR*CHCO2R2NH R*NH R*(280)(280)
(277)
(277)
zCH
(ch2)Z ||
zCH
(ch2)Z ||
Na N3
H2SO4
Na N3
H2SO4
Д2Н
(CH2)Z I
Д2Н
(CH2)Z I
н2о /CH2
> №)/ |
н2о /CH2
> №)/ |
(278)
(278)
СО2МеXNH
NH2
IMe.
Me2CCH2CH2CO2Me —>V Z=°
R'x NH О
СО2МеXNH
NH2
IMe.
Me2CCH2CH2CO2Me —>V Z=°
R'x NH О
2
2
(279)
(279)
nh2
I
R*CHCO2R2
nh2
I
R*CHCO2R2
NH R*
NH R*
(280)
(280)
AH+, H2O
—> PhCH2CON3 —> [PhCH2CON:] —> PhCH2NCO — > PhCH2NHCO2H —> PhCH2NH2
aM-aM-
aM-
aM-
Особенно легко протекает реакция внутримолекулярного монолиза, и, например, у-аминоэфиры, циклизуются уже при ком натной температуре или при нагревании, давая пирролидон {схема (279)}. Эфиры «-аминокислот циклизуются с образована 1
дикетопиперазинов {схема (280)}.
Реакции с кислород- и серусодержащими нуклеофилами
К наиболее важным реакциям с нуклеофильным кисЛ°Р^да относятся гидролиз и алкоголиз, атака гидроксида или алкок обычно приводит к протеканию реакции по механизму прис л нения-отщепления (см. разд. 9.8.3.1). Реакция между лакт°одить и этиленгликолем протекает аномально, и может пронсх д 354
HgOBF3-Et2OHgOBF3-Et2ORCH=CRCH=CRCH2CO2H(282)RCH2CO2H(282)25 °C -> CH2C1225 °C -> CH2C12(102)(102)(284)(284)(100)(100)b + MeAlS(CH2)2SAlMe2b + MeAlS(CH2)2SAlMe2оптоэфира [236] в условиях, которые обычно ведут ^•жогопизу сложных эфиров; пример такой реакции дан на схеме Однако обычно для образования ортоэфиров требуются специфические условия (см. разд. 9.8.4).
HgO
BF3-Et2O
HgO
BF3-Et2O
RCH=C
RCH=C
RCH2CO2H
(282)
RCH2CO2H
(282)
25 °C -> CH2C12
25 °C -> CH2C12
(102)
(102)
(284)
(284)
(100)
(100)
b + MeAlS(CH2)2SAlMe2
b + MeAlS(CH2)2SAlMe2
ВгВгRCH2CO2Me+Me2AlS(CH2)2S А1Ме2 СНгС12RCH2CO2Me+Me2AlS(CH2)2S А1Ме2 СНгС12
Вг
Вг
RCH2CO2Me+Me2AlS(CH2)2S А1Ме2 СНгС12
RCH2CO2Me+Me2AlS(CH2)2S А1Ме2 СНгС12
RCO2Me + Me2AlSCH2Ph —> RCOSCH2Ph
Реакции типа, представленного на схеме (282), легче протекают с серусодержащими нуклеофильными реагентами, хотя и требуют тщательного подбора условий. Так, сложные эфиры реагируют с алюминиевыми производными этандитиола-1,2 (100), давая тиоацетали кетена (101), которые можно превратить в кислоту действием оксида ртути и эфирата трифторида бора [237] (схема (282)}. Эта реакция представляет способ защиты сложноэфирных групп в процессе синтеза, поскольку производное (101) устойчиво к действию органических кислот, нуклеофильной атаке оснований, алюмогидриду лития и даже к металлоорганическим соединениям. Аналогичным образом можно защитить лактоны [237], однако в этом случае первоначально образующийся продукт циклизуется с образованием дитиоортоэфира (102) (схема (283)}. Если в качестве реагента использовать соответствующее производное то- луолтиола, то реакция приводит к ацилтиолам [237]; соединения этого типа находят применение в качестве мягких ацилирующих агентов (схема (284)}.
Восстановление
Восстановление сложных эфиров можно рассматривать еще как один пример реакций карбонильной группы, в данном случае с гидрид-анионом. Восстановление первоначально приводит
К образованию альдегида в соответствии с обычным механизмом присоединения-отщепления {схема (285)}, но во многих слуцаяу альдегид восстанавливается далее до первичного спирта, который служит конечным продуктом реакции. Существуют и другие Воз можные направления восстановления, включая образование про стых эфиров {схема (286)} или продуктов превращения анион' радикала (103), образующегося при присоединении одного электрона к сложноэфирной группе {схема (287)}.
о0“
|| Н- IН";1
R‘COR2 > R1—С—OR2 —* R'CHO —RCH2OH (285)
I— R20H1
H
о
II„(286)
RiCOR2 —> R‘CH2OR2
ОО"
II Na I
R'COR2 > R'C—OR2 —> Продукты(287)
(ЮЗ)
(/) Восстановление до спиртов
Впервые сложные эфиры были восстановлены до спиртов действием натрия, растворенного в этаноле или в смеси этанол-то- луол; в ранних выпусках Organic Syntheses имеются многочисленные примеры использования этой методики. Можно также использовать каталитическое гидрирование в присутствии хромита меди при повышенных температуре и давлении. Применение в качестве восстанавливающего агента алюмогидрида лития LiAlH4 [238] существенно улучшило выход и надежность процесса; в настоящее время это соединение наиболее широко используется для восстановления эфиров до первичных спиртов. Реакцию с алюмогидри- дом лития обычно проводят с избытком реагента в среде простого эфира, ТГФ или другого подходящего эфирного растворителя, эффективность действия реагента несколько изменяется в зависимости от применяемой температуры и растворителя. Лактоны вос’ станавливаются до диолов.
Алюмогидрид лития с хорошими выходами восстанавливает аф-пенасыщенпые эфиры до аллиловых спиртов, например п схеме (288), однако в отдельных случаях может протекать восста^ новление сопряженных двойных связей. Во избежание этого ослож нения в качестве восстанавливающих реагентов рекомендован этоксиалюмогидрид лития LiAlH3(OEt) [239] или смесь аЛ,0М гидрида лития и хлорида алюминия [240]. Для восстановлен эфиров в спирты использовались и другие производные ал1 ‘ а гидрида лития, в которых один или более водородных ат
заменены алкоксильной группой, в особенности в случаях, когда требуется селективность реакции.
ЫА1Н4
-^V^Xcc^Et Et2O * Х\Х\СНгОН(288)
Сообщалось об использовании для восстановления сложных эфиров в спирты гидрида алюминия [241]; иногда для тех же целей применяют диизобутилалюмогидрид [242], хотя обычно последний реагент используют для селективного восстановления эфиров до альдегидов (см. ниже).
NaBH4 Ph(CH2)2CO2MeMeQ—> Ph(CH2)3OHNaBH4 Ph(CH2)2CO2MeMeQ—> Ph(CH2)3OHNaBH4> RCH2OH (290)NaBH4> RCH2OH (290)Алюмогидрид лития можно применять лишь в безводных условиях; натрий-, литий- и кальцийборогидрпды, относительно устойчивые в водных и спиртовых растворах, были поэтому исследованы с точки зрения возможности их использования в качестве реагентов для восстановления сложных эфиров. Эти работы часто приводили к отрицательным результатам, тем не менее борогидрид натрия в растворителе, таком, как метанол, неоднократно использовали в различных синтезах {например, по схеме (289)} [243], а получение енолов эфиров р-кетоамидов (104) с последующим их восстановлением борогидридом натрия служит удобным методом [244] получения первичных спиртов из карбоновых кислот {схема (290)}.
NaBH4 Ph(CH2)2CO2MeMeQ—> Ph(CH2)3OH
NaBH4 Ph(CH2)2CO2MeMeQ—> Ph(CH2)3OH
NaBH4
> RCH2OH (290)
NaBH4
> RCH2OH (290)
(289)
Борогидрид натрия с добавками этандитиола-1,2 [245], анилина [246] или хлорида алюминия [247] также использовали в качестве восстановителя, но эти методики не получили широкого распространения. Сообщалось [245] об использовании в качестве селективного восстанавливающего агента триметоксиборогидрида натрия NaBH(OMe)a, который быстрее восстанавливает эфиры, полученные из первичных спиртов, чем эфиры, содержащие остаток вторичного спирта.
Борогидрид лития, полученный из борогидрпда натрия и хлорида лития, обладает промежуточной активностью между борогидридом натрия и алюмогидридом лития; этот реагент восстанавливает до спиртов как сложные эфиры, так и лактоны [249], и обладает более высокой селективностью, Чем алюмогидрид лития.
Борогидрид кальция, полученный из борогидрпда натрия и иодида или хлорида кальция, рекомендован [250] в качестве селективного восстанавливающего агента для превращения эфиров в спирты; пример его использования дан на схеме (291).
NCH2Ph
Ca( ВНЩ
NCH2Ph
CO2Me
R*COR2R*COR2L1AIH4, BF3L1AIH4, BF3(293)(293)NaBH4NaBH4RCOOBu-rpsr —>- RCH2OBu-rperRCOOBu-rpsr —>- RCH2OBu-rper(294)(294)BF3-Et2OBF3-Et2O
R*COR2
R*COR2
L1AIH4, BF3
L1AIH4, BF3
(293)
(293)
NaBH4
NaBH4
RCOOBu-rpsr —>- RCH2OBu-rper
RCOOBu-rpsr —>- RCH2OBu-rper
(294)
(294)
BF3-Et2O
BF3-Et2O
Большинство функциональных групп, восстанавливаемых действием алюмогидрида лития, можно восстанавливать и дибораном [249, 251]; однако сложные эфиры в отличие от карбоновых кислот относительно инертны к этому реагенту, так что возможно даже селективное восстановление амидов [252] в присутствии эфиров {схема (292)}.
Образование простых эфиров
Восстановление до простых эфиров {схема (293)} ряда сложных эфиров, в особенности трет-бутиловых эфиров {схема (294)}, можно осуществлять действием борогидрида натрия и эфирата трифторида бора в растворителе, таком как диглим [253], или при использовании амомогидрада лития и эфирата трифторида бора в эфире [254]. Лактоны, как полагали вначале, дают в этих условиях циклические простые эфиры [253, 254], однако позднее было показано [255], что в действительности образуются циклические простые эфиры енолов {схема (295)}.
Восстановление до альдегидов
Восстановление сложных эфиров до альдегидов {схема (296)} является потенциально важным синтетическим методом; значительное количество различных восстанавливающих агентов испытаны для этой реакции. Лучшим из них оказался диизобутилалю- могидрид (105) [256]; схема (297) иллюстрирует его использова ние на одной из стадий синтеза эметина [*257]. Этот Р63^ оказался также полезным в синтезе простагландинов (см. гл. У- )• Лактоны восстанавливаются до лактолов {схема (298)}, которь образуются также при восстановлении некоторых диэфиров {сх ' ма (299)}. С другой стороны, а,£-ненасыщенные лактоны мож 358
прямоепрямоепоямо восстанавливать до фуранов [258] (схема (300)}. Алюмо- гидрид натрия [259] и три-трет-бутоксиалюмогидрид лития [260] использованы для восстановления сложных эфиров (только эфиров фенолов) в альдегиды. Реакция бензолсульфочилгидразидов с основанием также дает альдегиды [261]; эта реакция открывает еше один путь от ароматических сложных эфиров к ароматическим альдегидам (схема (301)), хотя он и менее удобен, чем
прямое
прямое
(296)(296)восстановление.
(296)
(296)
R'COOR2 —> R'CHO+R2OH
Me О
С6Н5СН3 ■->
-60°с МеО
А1Н(СН2Ме2)2А1Н(СН2Ме2)2РСО2МеРСО2Ме(301)(301)PhMe-70 °CPhMe-70 °CN2H4, Н2О;Na2CO3-Phso2ci > RcONHNHSO2Ph —^ RCHON2H4, Н2О;Na2CO3-Phso2ci > RcONHNHSO2Ph —^ RCHO
А1Н(СН2Ме2)2
А1Н(СН2Ме2)2
РСО2Ме
РСО2Ме
(301)
(301)
PhMe
-70 °C
PhMe
-70 °C
N2H4, Н2О;Na2CO3
-Phso2ci > RcONHNHSO2Ph —^ RCHO
N2H4, Н2О;Na2CO3
-Phso2ci > RcONHNHSO2Ph —^ RCHO
ныхМ0ЖН0 восстановить до лактолов1 действием различ-
качестве i ohpuhm"0 результат Не всегда однозначен, и часто в алюм^ндпи ™ ПР°ДУКТОВ Реакции получают диолы. Триэтокси- ляющего избрЖИЯ пред‘10жен [262] в качестве реагента, позво- ежать образования диолов (схема (302)};
органоборан (106) также рекомендован [263] как селективный восстанавливающий реагент (схема (303)}.
R = —СНСНМе2
Me
Ацилоиновая реакция
Ацилоиновая реакция [264] была предложена для синтеза карбоциклических соединений со средними или большими циклами; она оказалась одним из наиболее надежных методов получения этих соединений. Реакция состоит в восстановлении диэфира длинноцепочечной дикарбоновой кислоты натрием в кипящем ксилоле; ее механизм представлен на схеме (304). В общем реакция протекает довольно гладко, если этому не препятствует образование пяти- и шестичленных колец по конкурентной конденсации Дикмана (схема (304), п = 4 или 5}. Добавление к реакционной смеси триметилсилилхлорида [265] приводит к образованию бис (триметилсилильного) производного ацилоина, которое далее гидролизуется кислотой (схема (305)}. Эта модификация метода препятствует циклизации по Дикману и позволяет успешно получать соединения с малыми циклами [266] (схемы (306), (307)}. Сообщалось о распространении этого метода [267] на превращение лиэфира циклической 1,2-дикарбоновой кислоты в циклический дион-1,2. Реакция протекает с расширением цикла. Ключевой стадией в этой реакционной последовательности является электро- циклическое раскрытие кольца промежуточного производного циклобутана (схема (308)}. Ацилоиновую реакцию можно использовать и применительно к эфирам монокарбоновых кислот для синтеза ациклических ацилоинов (схема (309)}.
Пиролиз и перегруппировки
Препаративным аспектам и изучению механизма реакций эт0[^ типа посвящен обзор [268]. Пиролиз сложных эфиров нашел ш рокое применение для получения олефинов из спиртов; Реак1} включает ф/с-элиминирование через симметричное шестицен р
уСОК^CORуСОК^CORNa,ксилолNa,ксилолMeaSiClMeaSiCl-—^.OSiMeg(сн2цГ/^OSiMeg-—^.OSiMeg(сн2цГ/^OSiMegHOIТГФHOIТГФCO2MeCO2Me'CO2Me'CO2MeNa, ксилолNa, ксилолMe3SiClMe3SiClMe^OSiMegXDSiMegMe^OSiMegXDSiMeg(зоб)(зоб)NaH, ксилол >-Me3SiClNaH, ксилол >-Me3SiClOSiMeOSiMeOSiMeOSiMeзз(307)(307)33. / , xCHCO,Me Na,ксилол CH,L I -V\ 7 Лтт^^ X, МоаС.П. / , xCHCO,Me Na,ксилол CH,L I -V\ 7 Лтт^^ X, МоаС.П(308)(308)
уСОК^COR
уСОК^COR
Na,ксилол
Na,ксилол
MeaSiCl
MeaSiCl
-—^.OSiMeg
(сн2цГ
/^OSiMeg
-—^.OSiMeg
(сн2цГ
/^OSiMeg
HOI
ТГФ
HOI
ТГФ
CO2Me
CO2Me
'CO2Me
'CO2Me
Na, ксилол
Na, ксилол
Me3SiCl
Me3SiCl
Me
^OSiMeg
XDSiMeg
Me
^OSiMeg
XDSiMeg
(зоб)
(зоб)
NaH, ксилол >-
Me3SiCl
NaH, ксилол >-
Me3SiCl
OSiMe
OSiMe
OSiMe
OSiMe
з
з
(307)
(307)
3
3
. / , xCHCO,Me Na,ксилол CH,L I -
V\ 7 Лтт^^ X, МоаС.П
. / , xCHCO,Me Na,ксилол CH,L I -
V\ 7 Лтт^^ X, МоаС.П
(308)
(308)
(309)(309)Na
(309)
(309)
R*CO2R2 —> R'COCH(OH)R2
вое переходное состояние {схема (310)} и может проводиться вгазовой или жидкой фазе. Так, пиролиз ацетатов обычно ведут вгазовой фазе при 500—600°С; элиминирование протекает гладко
АсО(СН2)5ОАс —5 ° СН2ОАсАсО(СН2)5ОАс —5 ° СН2ОАс(311)(311)и обычно без перегруппировки двойных связей в образующемся олефине. Метод особенно удобен для синтеза [269] нссопряженных диенов {схема (311)} и метиленциклогексанов {схема (312)},
АсО(СН2)5ОАс —5 ° СН2ОАс
АсО(СН2)5ОАс —5 ° СН2ОАс
(311)
(311)
(312)
Такие сложные эфиры, как бензоаты [270] и оксалаты [271], разлагаются при более низких температурах в жидкой фазе, однако эти эфиры не находят столь широкого применения, как ацетаты.
Аллиловые эфиры имеют дополнительную двойную связь, которая может принимать участие в реакции; аллилформиаты разлагаются по еновому механизму {схема (313)} с миграцией двойной связи. Образование аллилового спирта при пиролизе глицерина и муравьиной кислоты протекает через аналогичное расщепление образующегося моноформиата глицерина {схема (314)}.
мические превращения этого типа представлены на схемемические превращения этого типа представлены на схеме(319)(319)
мические превращения этого типа представлены на схеме
мические превращения этого типа представлены на схеме
(319)
(319)
^З'-Алкилаллиловые эфиры (107) также ™^веРг^ жпованпю по шестицентровому механизму с образованием лиенов (схема (315)}, хотя эта реакция может далее ослож- ияться В силу общей склонности аллиловых эфиров к неР^РУ"' в результате [3,3]-снгматропного процесса {схема (316)}. и'^тлнла^етоацетаты (108) перегруппировываются по другому механизму, представленному на схеме (317); в качестве псрвона- цячьного продукта образуется ацетоуксусная кислота, которая ячее теряет двуокись углерода, превращаясь в конечный продукт реакции — аллилкетон. Перегруппировка хиральных аллиловых сложных эфиров приводит к оптически активным продуктам в соответствии с синхронным механизмом перегруппировки; стереохи-
Аллиловые сложные эфиры легко перегруппировываются через енолят-анионы [272]; продуктом превращения служит аллилуксус- ная кислота {схема (318)}. В альтернативном процессе анион первоначально превращают в триметилсилилпроизводное, которое далее легко подвергается перегруппировке Кляйзена, давая аллилуксусную кислоту {схема (319)}.
Перегруппировка Фриса эфиров фенолов приводит к смеси о- и и-ацилфенолов [273]; она катализируется кислотами Льюиса, обычно хлоридом алюминия. При высоких температурах предпочтительно образуется орто-изомер; перегруппировка, по-види- мому, протекает через промежуточный ацилпп-катпон, что несколько напоминает ацилирование фенолов по Фриделю—Крафтсу.
Примеры перегруппировки Фриса представлены на схемах (320) и (321) [274].
Перегруппировка Фриса может также протекать как фотохимический процесс, но синтетическое использование этой реакции вряд ли можно сравнить с каталитическим процессом.
ОРТОЭФИРЫ
OR2R1—С—OR3OR4OR2R1—С—OR3OR4Ортоэфиры (109) [275, 276] представляют собой триалкил- или триарилпроизводные нестабильных ортокислот (ПО); ввиду их близкого химического родства со сложными эфирами карбоновых кислот эти соединения рассматриваются в данной главе.
OR2
R1—С—OR3
OR4
OR2
R1—С—OR3
OR4
R1 = H, Aik или Ar; R2, R2, R4 = Aik или Ar
R2 = R3 = R4 = H
Методы получения ортоэфиров
Имеется ограниченное число общих методов получения ортоэфиров, и они будут рассмотрены в настоящем разделе. Информация о других, более специальных методах получения читатель может найти в монографии [275].
Первым и наиболее важным методом синтеза ортоэфиров служит алкоголиз гидрохлоридов имидатов, чаще всего действием метилового или этилового спиртов (синтез Пиннера) [277]. Реакция, представленная на схеме (322), включает первоначальное превращение нитрила в гидрохлоридимидат, который подвергается алкоголизу и дает ортоэфир (111), содержащий три одинаковые алкоксигруппы. Ортомуравьиные эфиры (111) (R = Н) можно получать из цианида водорода [278], но синтез из хлороформа, по-видимому, в данном случае удобнее.
R’CN + R2OHR^C=NH2CrR'C(OR2)3(322)
(III)
R' = Н, Aik или Ar; R2 = Aik или Аг
+OR3
riR2C=C(OR3)2 R'R2CH-C^R-R2CH-C-OR< (323)
\OR3
rPhO-трет-ВиОК
CH2^CHOPh —CH2BrCHBrOPh > CH,BrCH(OPh)2 >-
/OPhpi,он
>CH3C(OPh)3(324) ^OPh
Присоединение спиртов к другим соединениям, содержащим кратные или формально кратные связи, также может быть полезен. Так, ортоэфиры образуются при катализируемом кислотами присоединении спиртов к ацеталям кетена {схема (323)}. Примеры таких синтезов представлены на схемах (324) [279] и (325) [280]. Карбонпевые соли, полученные из циклических ацеталей или лактонов, также реагируют со спиртами с получением ортоэфиров; число реакций этого типа, используемых в препаративных целях, невелико; два примера для иллюстрации даны на схемах (326) [281] и (327) [282].
СН2ОНСНОН + С1СН2СНО—>СН2ОНСНОН + С1СН2СНО—>СН2ОНLo ch2ci „ f \ /yer-BuOKСН2ОНLo ch2ci „ f \ /yer-BuOKСН2ОНСН2ОНсн2онсн2онMeMeннооMe-nOCOPh-nOCOPhMeMe-nOCOPh-nOCOPhMeBF3 УCHC13BF3 УCHC13
СН2ОН
СНОН + С1СН2СНО—>
СН2ОН
СНОН + С1СН2СНО—>
СН2ОН
Lo ch2ci „ f \ /yer-BuOK
СН2ОН
Lo ch2ci „ f \ /yer-BuOK
СН2ОН
СН2ОН
сн2он
сн2он
Me
Me
н
н
о
о
Me
-nOCOPh
-nOCOPh
Me
Me
-nOCOPh
-nOCOPh
Me
BF3 У
CHC13
BF3 У
CHC13
Реакция получения простых эфиров по Вильямсону может быть использована для синтеза ортоэфиров; этот метод носит общий характер, однако наиболее важен он для получения ортомуравь- иных эфиров [283] {схема (328)}, и в особенности метиловых и этиловых эфиров. Простые а-галогеналкиловые эфиры также могут быть использованы в синтезах этого типа, например ортому- равьиные эфиры с умеренными выходами можно получать при реакции 1,1-дихлорметилового эфира с алкоксидами или феноксидами натрия {схема (329)} [284]. Арил- и алкилдифенилортоформиаты с хорошими выходами получаются [285] из хлордифеноксиметана по аналогичной реакции {схема (330)}.
ROH
CI IC I з + NaOR y CH(OR)3
MeOCIiCl ■ + NaOR —* MeOCH(OR)2 R = Aik или Ar
ClCH(OPh)» + ROH" ROCH(OPh)2 R = Aik или Ar
(328)(329)(330)(328)(329)(330)(331)(331)Циклические ортоэфиры, содержащие 1,3-диоксолановое кольцо иногда можно получить по реакции сложных эфиров с эпоксидами {схема (331)} [286]. Этот простой и привлекательный метод не получил, однако, широкого распространения, хотя синтез спироортоэфиров из эпоксидов и лактонов [287] {схема (332)} служит неоднократно использовавшимся примером этой реакции.
(328)
(329)
(330)
(328)
(329)
(330)
(331)
(331)
Легкость получения многих простых ортоэфиров из нитрилов (см. выше) делает их удобными реагентами в синтезе других ортоэфиров с помощью переэтерификации {схема (333). Это достигается реакцией со спиртом или фенолом в присутствии подходящего катализатора (обычно кислоты); реакцию ведут до полного замещения исходных алкоксигрупп [275, 288]. Переэтерификация {схема (333)}—равновесный процесс; и для его использования в препаративных целях необходимо так подобрать исходный ортоэфир, чтобы образующийся из него спирт R2OH мог бы легко отгоняться из реакционной смеси (обычно R2 = Me или Et).
Реакция переэтерификации {схема (333)} особенно удобна, если в качестве продуктов образуются пяти- и шестпчленные циклические соединения {например, по схеме (334)} [289]; в подо ных случаях нет необходимости вести реакцию до замещения всех трех алкоксигрупп исходного ортоэфира. Реакцию можно использовать и для синтеза бициклических или полициклических °РТО эфиров; на схеме (335) [290] представлен типичный пример, таког превращения; при этом, естественно, необходимо, чтобы образ)' щийся продукт представлял собой термодинамически предпочт тельную полициклическую систему. Этот тип реакции прпмен также для защиты подходящих диолов; типичным примером м жет служить защита ацилоиновой функции производных стеро' (112) [291] {схема (336)}.
(334)
(335)
(336)
Известно несколько случаев прямого получения ортоэфиров по реакции карбоновых кислот, таких как трифторуксусная кислота, с триолами. Такие ортоэфиры представляют собой стабильные полициклические соединения [например, синтез по схеме (337)], и этот тип реакций применим лишь к синтезу циклических систем. Ортомуравьиные эфиры удобно также получать [292] реакцией формамида со спиртом и подходящим хлорангидридом кислоты, например бензоилхлоридом или этилхлорформиатом (схема (338)}.
CF3CO2H + МеС(СН2ОИ)3CF3CO2H + МеС(СН2ОИ)3д ^. ксилолд ^. ксилол(337)(337)
CF3CO2H + МеС(СН2ОИ)3
CF3CO2H + МеС(СН2ОИ)3
д ^. ксилол
д ^. ксилол
(337)
(337)
HCONH2 + 3R>OH + R2COCl —> CH(OR*)3 + R2CO2H + NH4C1 (338) R1 = Me или Et; R2 = Ph или OEt
9.8Л.2. Реакции ортоэфиров
Ортоэфиры высокореакциониоспособиые соединения, широко используемые в синтетической практике, включая образование гетероциклических продуктов (см. тома 8, 9 русского перевода).
Гидролиз1
Большинство ортоэфиров устойчиво в воде при щелочных значениях pH, но быстро гидролизуются в кислых условиях; их чувствительность к кислотам выше, чем почти у всех других классов соединений [275]. Вследствие этого ортоэфиры необходимо получать в щелочных или безводных условиях; такие же условия тре- уются и при их хранении. Гидролиз, ведущий к сложному эфиру
карбоновой кислоты, протекает через образование стабилизированного кислородом карбений-иона, как показано на схеме (339) Обычно все ортоэфиры гидролизуются при действии разбавленных водных минеральных кислот, однако некоторые из них более стабильны, например трифенилортоформиат, который примерно в 106 раз устойчивее к гидролизу, чем триэтилортоформиат.
нл +н2о
R'C<OR2bR'GCOR^-^^RmR + R’OH + HU (339)
+ R2OH + А"
В силу легкости, с которой можно регенерировать исходные соединения, ортоэфиры предложены [275] в качестве удобных защитных групп для карбоновых кислот {схема (340)} "и диольных группировок {схема (341)}, например в стероидах и 2',3'-дигидро-
(340)(340)Л“он н+
(340)
(340)
RCO2H + МеСх у>
V-OH н+,що
—ОН
/ОНН+ /"°\ Zr1 н+ /ОН
(СН2)Л + к'С(О1Г)з>(СН2)л с^ ^^LJ^ ^Н2)л + R’GQaH (34i)
ОНOr2он
л = 2 или 3л = 2 или 3н+ Н2О, мягкие условия >-н+ Н2О, мягкие условия >-(СН2)OCOR1(СН2)OCOR1+ R2OH
л = 2 или 3
л = 2 или 3
н+ Н2О, мягкие условия >-
н+ Н2О, мягкие условия >-
(СН2)
OCOR1
(СН2)
OCOR1
ксинуклеозидах. Последнюю реакцию можно также использовать для генерации моноацилированных диолов, если проводить гидролиз в мягких условиях {например, защита 1,3-диола на схеме (336)}.
Образование простых эфиров енолов
В некоторых случаях простые алкиловые или ариловые эфиры можно получать при использовании ортоэфиров, например по схеме (342) [293], однако реакции этого типа обычно не используют в синтезе. Более важным процессом служит получение из ортоэфиров простых эфиров енолов {схема (343)}.
ArOH + CH(OEt)3 —> ArOEt + EtOH + HCO2Et (342)
(343)(343)H+ R4°\
(343)
(343)
C=CR2R3 + R4OH* + HCO2R4 н+, дC=CR2R3 + R4OH* + HCO2R4 н+, дRtCOCHR^R3 + СНЩЩ«)з —-*)
C=CR2R3 + R4OH
* + HCO2R4 н+, д
C=CR2R3 + R4OH
* + HCO2R4 н+, д
низкиеOR4
темп.|
>■ R1—C—CHR2R3
IOR4
киПя обычно катализируется кислотами, исходит из альдегида кетона и протекает при высоких температурах. При более низ- 1,л. температурах из кетонов могут образовываться ацетали, кото- ,xlip могут служить интермедиатами в ходе образования простых Р^,„оВ енола [275, 294]. Для кетонов, содержащих два а-водород- х атома, отмечена тенденция к низкой региоселективности и Нтедеоселективности (где это возможно). Однако примеры, пред- с авЛенные на схемах (344) и (345) [295], идут селективно. Реак- с я п0 схеме (345) служит ценным методом защиты стероидных енонов п широко используется [275].
стероидные ен-4-оны-Зстероидные ен-4-оны-ЗОО
стероидные ен-4-оны-З
стероидные ен-4-оны-З
(345)(345)
(345)
(345)
Образование ацеталей
Альдегиды и кетоны в присутствии кислот или кислот Льюиса как катализаторов взаимодействуют с ортоэфирами, образуя равновесную систему, как показано на схеме (346). Эта реакция служит удобным методом получения ацеталей [296]; положение равновесия, которое можно сдвинуть вправо добавлением спирта R3OH, в данном случае гораздо более способствует выделению ацеталя, чем при катализируемой кислотами реакции между кетоном R^CO и спиртом R3OH. Реакцию используют также как общий метод получения диоксаланов {схема (347)}, а также для синтеза ацеталей из сс,В-ненасыщенных альдегидов {схема (348)} [297].
RRн+ /°к3
^С=О 4- CH(OR3)3 >+ HCO2R3(346)
(347)(347)R2/R2/\0R3
(347)
(347)
RR
,C=O + HO(CH2)2OH 4- CH(OEt)3 R2/
NH4NO3
CH2=CHCHO 4- CH(OEt)3► CH2—CHCH(OEt)2 (348)
Этерификация
Карбоновые кислоты при нагревании с этилортоформиатом с хорошим выходом дают сложные этиловые эфиры {схема (349)} [298]. Реакция не требует участия катализатора и поэтому
потенциально может рассматриваться как удобный метод получр пня сложных эфиров из кнслотолабнльных карбоновых кислот с учетом ограничений, связанных с высокой общей реакционной спо собностью этилортоформиата. Реакции с ангидридами карбоновых кислот или с гпдроксикислотами могут приводить к продуктам со структурой, аналогичной ортоэфирам, как показано на схеме (350) [299], что использовано в синтезе р-лактоиов путем полной дс. гидратации р-гидроксикислот.
ОY-O ОМеМе2С( VV-0\hОY-O ОМеМе2С( VV-0\hО|| +НСО2Ме(350)О|| +НСО2Ме(350)RCO2H + CH(OEt)3 —* RCO2Et + HCO2Et + EtOH
О
Y-O ОМе
Ме2С( V
V-0\h
О
Y-O ОМе
Ме2С( V
V-0\h
О
|| +НСО2Ме
(350)
О
|| +НСО2Ме
(350)
/СО2Нд
Me2C^ + СН(ОМе)3 —* ^СНгОН
Реакции с серусодержащими соединениями
Взаимодействие ортоэфиров с тиолами ведет к тиортоэфирам {схема (351)} по реакции, аналогичной переэтерификации спиртами. Реакция с сульфидом водорода, катализируемая хлоридом цинка {схема (352)}, формально аналогична гидролизу {см. схему (339)}; в данном случае продуктом служит и тиоэфир [300].
(351)(352)(351)(352)R3SH
(351)
(352)
(351)
(352)
R‘C(OR2)3R'C(SR3)3
H2S
PhC(OEt)3 - „_. PhC(
ZnCl2 \QEt
Реакция с аминами
Взаимодействие ортоэфиров с аминами протекает сложно; простые реакции замещения, наблюдаемые для спиртов и тиолов, встречаются редко. Так, ортоэфиры в тщательно контролируемы^ условиях реагируют с ароматическими аминами [301], давая ими доэфиры (113) {схема (353)}. Реакция ограничена ароматич^ скими аминами, в то время как циклические ортоэфиры могут ре тировать как с алифатическими, так и с ароматическими с образованием циклических имидоэфиров {схема (354)} I О Некатализируемая или катализируемая кислотой реакция °Р формиатов с избытком ароматического амина идет Дальше. Pg водя к образованию формамидинов (114) [303]; эта и дР^1е реакции имидоэфиров [304] суммарно представлены на
ArNH2 + R'C(OR2)3 —> ArN=c/(353)
XOR2
. (ИЗ)R1 = H, Me, Et и т. д.. (ИЗ)R1 = H, Me, Et и т. д.
. (ИЗ)
R1 = H, Me, Et и т. д.
. (ИЗ)
R1 = H, Me, Et и т. д.
R = Aik или Ar
CF3CO2HEtOH
ArNH2 + CH(OEt)3[ArN=CHOEt]ArNHMe (355)
ArNH2|h2SO4
ArN=CHNHAr ArNCHO(H4)1
Ортоэфиры, содержащие СН2-группу в a-положении по отношению к ортоэфпрной функции, реагируют со вторичными циклическими аминами, давая аминали кетена (115) [305] {схема (356)}; простые первичные алифатические амины в присутствии трифторида бора в качестве катализатора реагируют с этилортоформиатом с образованием диалкилформамидинов (114) (Aik вместо Аг) [306].
RCH2C(OEt)3 + нм/ 4}Х —> RCH=cf—(356) \/\\/ /2
(Н5)
X = СН2 или О
(357)(357)RNH2 + CH(OEt)3 + CH/—> RNHCH=C(
(357)
(357)
(116)
- Р(обычно) = Аг; X и Y = CM, CO2R и т. д.
yin см получают(обычно) аминомyin см получают(обычно) аминомПолезные полупродукты (116) для синтеза гетероциклических реакцией этилортоформиата с ароматическим и каким-либо соединением, содержащим активнУю метиленовую группу. Эта реакция {схема (357)} формально напоминает реакцию Манниха [307], а также близка многим реак
yin см получают(обычно) амином
yin см получают(обычно) амином
циям этилформиата, используемым при прямом синтезе гетероциклических соединений (см. тома 8, 9 перевода).
^7) Реакции с соединениями, содержащими нуклеофильный углерод
Ортоформиаты реагируют с реактивами Гриньяра, Дава тали альдегидов, которые могут гидролизоваться до альдегидо*?6' удобный синтетический метод, известный под названием " Бодру — Чичибабина {схема (358)} [308]. Сообщалось [3091 !ИИ смешанный ортоэфир (117), полученный при реакции 1 экв фе’ноля с этилортоформиатом, особенно гладко реагирует с реактивом Гриньяра, давая диэтилацетали альдегидов {схема (359)}.
н+
(358)(359)(360)(361)(358)(359)(360)(361)CH(OR')3 + R2MgX —> R2CH(OR'h > R2CHO R1 (обычно) = Me пли Et; R2 = Aik, Ar, винил, алкинпл
(358)
(359)
(360)
(361)
(358)
(359)
(360)
(361)
PhOHRMgX
CH(OEt)3 ► PhOCH(OEt)2 > RCH(OEt)2
(117)
ZnX2
R*C=CH+ R2C(OEt)3 ► R'C=CCR2(OEt)2
ZnCI2
HCN + R'C(OR2)3 > (R2O)2C(
\CN
Реакции ортоэфиров с ацетиленом и монозамещенными ацетиленами в присутствии солей цинка в качестве катализатора ведут к ацеталям ацетиленовых альдегидов {схема (360)} [310]; аналогичная реакция с цианидом водорода, также катализируемая солями цинка, дает ацетали а-цианоальдегидов {схема (361)} [311]'
Реакции ортоэфиров с соединениями, содержащими активные метиленовые группы, обычно протекают по схеме (362). Обзор большого числа реакций этого типа дан в [275]; они особенно важны для производства цианиновых красителей. Менее общая реакция по схеме (363) наблюдалась относительно редко, но возможны два других направления, представленные схемами (Зо / и (365) [312].
Ас2О(362)
2CH2XY+ RC(OEt)3 XYC=CR—CHXY1
X и Y = CN, COR, CO2R и t. д.; R = H, Me, Et
R'CHXY + R2C(OEt)3 —> XYCR1—CR2(OEt)2(363)
znci2„..(364)
CH2(CO2Et)2 + CH(OEt)3 > EtOCH=C(CO2Et)2
AC2O
Ac2o/CN (365)
PhCOCH2CN + MeC(OMe)3 >• MeOCMe=C\coph
ДРУгис Реакции
Восстановление ортоэфпров действием контролированных ко- ч11честв алюмогидрида лития при нагревании в эфире дает ацс- тали альдегидов [313] {схема (366)}. Ацетали кетенов можно получать из ортоэфиров двумя методами. Первый путь {схема (367)} сводится к катализируемому кислотами или основаниями элиминированию спирта; лучшими катализаторами служат соединения, обладающие как свойствами основания, так и свойствами кислоты Льюиса, например т/щт-бутокепд алюминия [314]. Альтернативный метод основан на первоначальном бромировании группы СП, находящейся в «-положении по отношению к функциональной группе ортоэфира, с последующим элиминированием иод действием натрия {схема (368)} [315].
R’C(OR2)3R’C(OR2)30,25 моль LiAlH43A, Et2O0,25 моль LiAlH43A, Et2OR‘CH(OR2)2R‘CH(OR2)2(366)(366)R\)cHC(OR3)3R2/R\)cHC(OR3)3R2/А1(ОСМез)зА1(ОСМез)зR\ /OR3,C=C/R\ /OR3,C=C/RROR3OR3(367)(367)Вг2Вг2R'CH2C(OR2)3 > R'CHBrC(OR2)3пиридинR'CH2C(OR2)3 > R'CHBrC(OR2)3пиридинNa>■ R,CH=C/\)R2Na>■ R,CH=C/\)R2(368)(368)
R’C(OR2)3
R’C(OR2)3
0,25 моль LiAlH4
3
A, Et2O
0,25 моль LiAlH4
3
A, Et2O
R‘CH(OR2)2
R‘CH(OR2)2
(366)
(366)
R\
)cHC(OR3)3
R2/
R\
)cHC(OR3)3
R2/
А1(ОСМез)з
А1(ОСМез)з
R\ /OR3,C=C/
R\ /OR3,C=C/
R
R
OR3
OR3
(367)
(367)
Вг2
Вг2
R'CH2C(OR2)3 > R'CHBrC(OR2)3
пиридин
R'CH2C(OR2)3 > R'CHBrC(OR2)3
пиридин
Na
>■ R,CH=C/
\)R2
Na
>■ R,CH=C/
\)R2
(368)
(368)
Ацетали амидов и родственные соединения
Ацетали амидов (118), аминали сложных эфиров (119) и ортоамиды (120) формально образуются при последовательном замещении алкоксигрупп ортоэфира аминогруппами. Эти соединения будут кратко рассмотрены в настоящем разделе в силу их родства
с ортоэфирами.
OR2
OR2
NR2R3
R1—С—OR3
R1—С—NR3R4
R'-C—NR4R;
NR'R5
NR5R6
NR6R7
(118)
(П9)
(120)
(^) Получение ацеталей амидов (118)
Наиболее общий метод синтеза этих соединений состоит в алкилировании амидов по кислороду, приводящему к иону (121); последний далее нейтрализуют действием алкоксида, получая желаемый ацеталь амида {схема (369)} [316, 317]. Модификация этого метода включает промежуточное получение иона (122) по Реакции амида с фосгеном с последующей нейтрализацией и за- мещением галогенида на алкоксидную группу {схема (370)} [319]. Обменная реакция ацеталя амида, синтезированного одним из
приведенных выше методов, с относительно нелетучим
может быть использована [275) для получения ацеталя ,ТОм содержащего остаток более высокомолекулярного сипота”1^’ исходный {схема (371)). Этот путь часто используют в синтСМ циклических соединений, например бициклического амидоацетА36 (123), полученного [320] обменной реакцией с участием алкокси, функции и димстиламиногруппы диметилацеталя диметилсЬопм' амида {схема (372)}.
Et3o bf;Me2NCOR Et3o bf;Me2NCOR bf;/ /R Me2N=Czbf;/ /R Me2N=CzOEtOEtNaOEt|*■ Me2N—C—RNaOEt|*■ Me2N—C—R(121)СГ R(121)СГ ROEtOEtCOC12 +Me2NCOR > Me2N=CCOC12 +Me2NCOR > Me2N=CNaORlNaORlOR'OR'Me2N—C—RMe2N—C—R
Et3o bf;
Me2NCOR
Et3o bf;
Me2NCOR
bf;
/ /R Me2N=Cz
bf;
/ /R Me2N=Cz
OEt
OEt
NaOEt|
*■ Me2N—C—R
NaOEt|
*■ Me2N—C—R
(121)
СГ R
(121)
СГ R
OEt
OEt
COC12 +
Me2NCOR > Me2N=C
COC12 +
Me2NCOR > Me2N=C
NaORl
NaORl
OR'
OR'
Me2N—C—R
Me2N—C—R
OR1
(122)
О 4OR3
1)
Me2N—C—Rl 4- R3OH —> Me?N—C—R1 + ROH
OR2OR3
R2OH должен быть более летучим, чем R3OH
Ме2МСН(ОМе)2 + HN(CH2CH2OH)2Ме2МСН(ОМе)2 + HN(CH2CH2OH)2(123)(123)(372)(372)
Ме2МСН(ОМе)2 + HN(CH2CH2OH)2
Ме2МСН(ОМе)2 + HN(CH2CH2OH)2
(123)
(123)
(372)
(372)
(3)(3)Эти соединения также трудно получить в чистом виде, однакоЭти соединения также трудно получить в чистом виде, однакоптоамиды удовлетворительной чистоты синтезированы с неплохим уходом по реакциям, представленным на схемах (375) >3991 и (376) [323].' HCONMe2 + Ti(NMe2)4 —> TiO2 4- CH(NMe2)3птоамиды удовлетворительной чистоты синтезированы с неплохим уходом по реакциям, представленным на схемах (375) >3991 и (376) [323].' HCONMe2 + Ti(NMe2)4 —> TiO2 4- CH(NMe2)3[322] и[322] и(375)(375)Me2N=CHNMe2 + M+NMe2X"Me2N=CHNMe2 + M+NMe2X"-20 °c> (Me2N)3CH-20 °c> (Me2N)3CH(376)(376)
(3)
(3)
Эти соединения также трудно получить в чистом виде, однако
Эти соединения также трудно получить в чистом виде, однако
птоамиды удовлетворительной чистоты синтезированы с неплохим уходом по реакциям, представленным на схемах (375) >3991 и (376) [323].
' HCONMe2 + Ti(NMe2)4 —> TiO2 4- CH(NMe2)3
птоамиды удовлетворительной чистоты синтезированы с неплохим уходом по реакциям, представленным на схемах (375) >3991 и (376) [323].
' HCONMe2 + Ti(NMe2)4 —> TiO2 4- CH(NMe2)3
[322] и
[322] и
(375)
(375)
Me2N=CHNMe2 + M+NMe2X"
Me2N=CHNMe2 + M+NMe2X"
-20 °c
> (Me2N)3CH
-20 °c
> (Me2N)3CH
(376)
(376)
Получение ортоамидов (120)
M = Li, Na, К
Реакции (118) — (120)
Целесообразно рассмотреть реакции всех трех типов соединений (Н8) — (120) вместе; часто эти реакции весьма сходны с реакциями ортоэфиров. Свойства ацеталей амидов изучены подробнее, чем свойства аминалей сложных эфиров и ортоамидов.
Гидролиз и алкоголиз '
При действии разбавленной кислоты ацетали амидов быстро гидролизуются, давая сложные эфиры и аммонийную соль, в то время как в нейтральной или щелочной среде образуется смесь амида со спиртом [316]. В соответствии с механизмом, представленным на схеме (377), это объясняют разной способностью к отщеплению протонированной и непротонированной диалкиламиногрупп. Пример этих двух типов гидролиза для полициклической амидоацетальной системы [318] показан на схеме (378). В целом гидролиз в водном растворе идет быстро как в кислой, так и в нейтральной или основной среде, и лишь некоторые (хотя и не все) циклические системы [например, соединение (124)] более стабильны. Алкоголиз идет по совершенно иному пути и приводит к ортоэфирам {схема (379)}, если используется простой одноатомный спирт [324]. Однако при взаимодействии с диолами могут протекать обменные реакции, как, например, в случае метил-[3-£>- рибофуранозида {схема (380)}. Эта реакция была предложена в качестве метода защиты вицинальных гидроксильных групп [325]. (а) Катализ кислотой
(R o)2cr2nr| > (r o)2cr nhr2 —> r'o=c^ >
4- NHR2+
—► R'OH 4- R2—+ NH2R1(377a)
XOR'
Нейтральные или основные условия
(r’oXcrtnr,(r’oXcrtnr,СОРИСОРИЪн нЪЪн нЪЪнЪнdcophdcoph
(r’oXcrtnr,
(r’oXcrtnr,
СОРИ
СОРИ
Ън нЪ
Ън нЪ
Ън
Ън
dcoph
dcoph
Этерификация
Ацетали амидов реагируют с карбоновыми кислотами с образ ванием сложных эфиров; реакция служит удобным синтетически методом, особенно удобным для получения в мягких У^0®’ х сложных эфиров из пространственно затрудненных карбон кислот (см. разд. 9.8.1.1) {схемы (381), (382)} [326].
R2CO2H + Me2NCH(OR’)2 > Me2N=CHOR' + R CO,
-r!Oh(381)
—> R2CO2R‘ + HCONMe2
R2CO2H + R’OH + Me2NCH(OCH2CMe3), *
—> R2CO2R' -P HCONMe, + Me3CCHzOH
^7) Образование енаминов и амидинов
схемесхемепроиз-произ-Ацетали амидов дают енамины при взаимодействии с соединениями типа СН2л¥, где одна или обе группы X и Y являются электронооттягивающими группами, таким!! как ацильная, пи- трильная, сложноэфирная или арильная группы [316 3271. Эти реакции часто протекают спонтанно с выделением тепла в присутствии растворителя или без него. Общая схема превращения представлена на схеме (383), отдельные примеры — на схемах (384) (ЗЯ (соответственно по работам [328-330]). Ампнали эфиров (схема (387)} [327] и ортоамиды [схема (388)} [331] реагируют аналогично, и специфические примеры [332] показаны на (389). Отметим, что аминогруппа фенилацетамида также реагирует сходным образом; реакция приводит к образованию водного ациламидина. Синтез амидинов из ацеталей амидов и первичных аминов является широко используемой реакцией (схема (390)} [275].х '
схеме
схеме
произ-
произ-
(383)(383)CH,XY + Me.2NCR'(OR2)2 —> XYC-=CR'NMe,R! = Н или Me; X и/или Y = COR, CN, CO2R, Аг и т. д.
(383)
(383)
NMe?I^CHNO2(ЕЮ)2СНС(ОЕ1)2 + CH3NO2 —> (ЕЮ)2СНС-|- 2ЕЮН (384)NMe?I^CHNO2(ЕЮ)2СНС(ОЕ1)2 + CH3NO2 —> (ЕЮ)2СНС-|- 2ЕЮН (384)EtOCH(NMe2)2 + CH2XY —> XYC=CHNMe2 + EtOH + NHMe:HC(NMe2)3 + CHjXY —> XYC=CHNMe2 + HNMe?EtOCH(NMe2)2 + CH2XY —> XYC=CHNMe2 + EtOH + NHMe:HC(NMe2)3 + CHjXY —> XYC=CHNMe2 + HNMe?(387)(388)(387)(388)
NMe?
I^CHNO2
(ЕЮ)2СНС(ОЕ1)2 + CH3NO2 —> (ЕЮ)2СНС-|- 2ЕЮН (384)
NMe?
I^CHNO2
(ЕЮ)2СНС(ОЕ1)2 + CH3NO2 —> (ЕЮ)2СНС-|- 2ЕЮН (384)
EtOCH(NMe2)2 + CH2XY —> XYC=CHNMe2 + EtOH + NHMe:
HC(NMe2)3 + CHjXY —> XYC=CHNMe2 + HNMe?
EtOCH(NMe2)2 + CH2XY —> XYC=CHNMe2 + EtOH + NHMe:
HC(NMe2)3 + CHjXY —> XYC=CHNMe2 + HNMe?
(387)
(388)
(387)
(388)
Me
IEtCSNMc2PhCH2COMHz
Me2NCH=CNMe2 -< MeaCOCH(NMe2)2 —— ->
Ph
I
—> Me2NCH=CCON=CHNMc,(389)
Me2NCH(OR2)y + R'NHs —> р^=СНХМе2 + R2OH (390)
R1 = Aik или Ar
Вторичные амины взаимодействуют с ацеталями амидов с обра зованием тетракис (диалкиламино) этиленов {схема (391)} [3331* Эти соединения раньше получали другими методами, одним из которых является пиролиз аминалей циклических эфиров [334] (СХе'. ма (392)}, формально протекающий через димеризацию бис(дИал- килампнокарбена).
Me2NCH(OMe)2 + R2NH —► (R2N)2CHOMe —> (R2N)2C=C(NR2)2 (391) + MeOH + MeOH
-CILCHR'CHR-CH-HCHoh—;-(CH2)2O(CH2)2-;-(CH2)2^^-CILCHR'CHR-CH-HCHoh—;-(CH2)2O(CH2)2-;-(CH2)2^^
-CILCHR'CHR-CH-HCHoh—;-(CH2)2O(CH2)2-;-(CH2)2^^
-CILCHR'CHR-CH-HCHoh—;-(CH2)2O(CH2)2-;-(CH2)2^^
OEtMe—C—NMe2OEtOEtMe—C—NMe2OEtNa или Ca >. △Na или Ca >. △zOEtCH2=CZ\мМе2zOEtCH2=CZ\мМе2(393)(393)
OEt
Me—C—NMe2
OEt
OEt
Me—C—NMe2
OEt
Na или Ca >. △
Na или Ca >. △
zOEt
CH2=CZ
\мМе2
zOEt
CH2=CZ
\мМе2
(393)
(393)
Аминали кетена получают из ацеталей амидов, содержащих а-СН-группу [316, 335] по схеме (393); этот путь аналогичен синтезу ацеталей кетена из ортоэфиров {см. схему (367)}.
ЛИТЕРАТУРА
4.4.8.8.9.9.«The Chemistry of Carboxylic Acids and Esters», ed. S. Patai, Wiley, London, T. P. Hilditch and P. N. Williams, «The Chemical Constitution of Natural Fats», Chapman and Hall, London, 1964; D. Chapman, «The Structure о pids», Methuen, London, 1965; W. W. Christie, «Lipid Analysis», Pergamon, Oxford, 1973..E. Haslam., «Chemistry of Vegetable Tannins», Academic, London, 1У ■ C. J. Brown, D. E. Clark, W. D. Ollis, and P. L. Veal, Proc. c,hem. boc., 1960, 393; W. Karrer, «Konstitution und Vorkommen der Organise e zenstoffe», Birkhauser Verlag, Basle, 1958., ,W. Keller-Schierlein, Prog. Chern. Org. Natural Products, I , A 0JUCts W. Keller-Schierlein and H. Gerlach, Prog. Chern. Org. Natural Products, 1968, 26, 161., „ , . ]Qfil 120.L. Crombie and M. Elliot, Prog. Chern. Org. Natural Produc ,’’I. Goodman and J. A. Rhys, «Polyesters, Volume 1, Saturated У fe, London, 1965.'/,олч\ roll Vol. 4Org. Synth. Coll. Vol. 1, 2nd edn. (1941), Coll. Vol. 2 (194d},•«The Chemistry of Carboxylic Acids and Esters», ed. S. Patai, Wiley, London, T. P. Hilditch and P. N. Williams, «The Chemical Constitution of Natural Fats», Chapman and Hall, London, 1964; D. Chapman, «The Structure о pids», Methuen, London, 1965; W. W. Christie, «Lipid Analysis», Pergamon, Oxford, 1973..E. Haslam., «Chemistry of Vegetable Tannins», Academic, London, 1У ■ C. J. Brown, D. E. Clark, W. D. Ollis, and P. L. Veal, Proc. c,hem. boc., 1960, 393; W. Karrer, «Konstitution und Vorkommen der Organise e zenstoffe», Birkhauser Verlag, Basle, 1958., ,W. Keller-Schierlein, Prog. Chern. Org. Natural Products, I , A 0JUCts W. Keller-Schierlein and H. Gerlach, Prog. Chern. Org. Natural Products, 1968, 26, 161., „ , . ]Qfil 120.L. Crombie and M. Elliot, Prog. Chern. Org. Natural Produc ,’’I. Goodman and J. A. Rhys, «Polyesters, Volume 1, Saturated У fe, London, 1965.'/,олч\ roll Vol. 4Org. Synth. Coll. Vol. 1, 2nd edn. (1941), Coll. Vol. 2 (194d},•10.10.(1963), and Vols. 40—56 (1960—1977).Е. К. Euranto, См. сс. 1, chapter 11.С. К. Ingold, «Structure and Mechanism in Organic Bell, London, 1969, chapter 15.J. P. Hardy, S. L. Kerrin, and S. L. Manatt, J. Org.(1963), and Vols. 40—56 (1960—1977).Е. К. Euranto, См. сс. 1, chapter 11.С. К. Ingold, «Structure and Mechanism in Organic Bell, London, 1969, chapter 15.J. P. Hardy, S. L. Kerrin, and S. L. Manatt, J. Org.Chemistry», 2nd edn., Chem., 1973, 38, 4196.Chemistry», 2nd edn., Chem., 1973, 38, 4196.
4.
4.
8.
8.
9.
9.
«The Chemistry of Carboxylic Acids and Esters», ed. S. Patai, Wiley, London, T. P. Hilditch and P. N. Williams, «The Chemical Constitution of Natural Fats», Chapman and Hall, London, 1964; D. Chapman, «The Structure о pids», Methuen, London, 1965; W. W. Christie, «Lipid Analysis», Pergamon, Oxford, 1973..
E. Haslam., «Chemistry of Vegetable Tannins», Academic, London, 1У ■ C. J. Brown, D. E. Clark, W. D. Ollis, and P. L. Veal, Proc. c,hem. boc., 1960, 393; W. Karrer, «Konstitution und Vorkommen der Organise e zenstoffe», Birkhauser Verlag, Basle, 1958., ,
W. Keller-Schierlein, Prog. Chern. Org. Natural Products, I , A 0JUCts W. Keller-Schierlein and H. Gerlach, Prog. Chern. Org. Natural Products, 1968, 26, 161., „ , . ]Qfil 120.
L. Crombie and M. Elliot, Prog. Chern. Org. Natural Produc ,’’
I. Goodman and J. A. Rhys, «Polyesters, Volume 1, Saturated У fe, London, 1965.'/,олч\ roll Vol. 4
Org. Synth. Coll. Vol. 1, 2nd edn. (1941), Coll. Vol. 2 (194d},•
«The Chemistry of Carboxylic Acids and Esters», ed. S. Patai, Wiley, London, T. P. Hilditch and P. N. Williams, «The Chemical Constitution of Natural Fats», Chapman and Hall, London, 1964; D. Chapman, «The Structure о pids», Methuen, London, 1965; W. W. Christie, «Lipid Analysis», Pergamon, Oxford, 1973..
E. Haslam., «Chemistry of Vegetable Tannins», Academic, London, 1У ■ C. J. Brown, D. E. Clark, W. D. Ollis, and P. L. Veal, Proc. c,hem. boc., 1960, 393; W. Karrer, «Konstitution und Vorkommen der Organise e zenstoffe», Birkhauser Verlag, Basle, 1958., ,
W. Keller-Schierlein, Prog. Chern. Org. Natural Products, I , A 0JUCts W. Keller-Schierlein and H. Gerlach, Prog. Chern. Org. Natural Products, 1968, 26, 161., „ , . ]Qfil 120.
L. Crombie and M. Elliot, Prog. Chern. Org. Natural Produc ,’’
I. Goodman and J. A. Rhys, «Polyesters, Volume 1, Saturated У fe, London, 1965.'/,олч\ roll Vol. 4
Org. Synth. Coll. Vol. 1, 2nd edn. (1941), Coll. Vol. 2 (194d},•
10.
10.
(1963), and Vols. 40—56 (1960—1977).
Е. К. Euranto, См. сс. 1, chapter 11.
С. К. Ingold, «Structure and Mechanism in Organic Bell, London, 1969, chapter 15.
J. P. Hardy, S. L. Kerrin, and S. L. Manatt, J. Org.
(1963), and Vols. 40—56 (1960—1977).
Е. К. Euranto, См. сс. 1, chapter 11.
С. К. Ingold, «Structure and Mechanism in Organic Bell, London, 1969, chapter 15.
J. P. Hardy, S. L. Kerrin, and S. L. Manatt, J. Org.
Chemistry», 2nd edn., Chem., 1973, 38, 4196.
Chemistry», 2nd edn., Chem., 1973, 38, 4196.
F Cortese and L. Bauman, J. Amer. Chem. Soc., 1935, 57, 1393.
.л R L. Stern and E. N. Bolan, Chem. and Ind. (London), 1967, 825.
c J L. Marshall, К. C. Erickson, and T. K. Folsom, Tetrahedron Letters, 1970, 4011' P. K. Kadaba, Synthesis, 1971, 316; 1972, 628; G. Mallas, J. Chem. Soc., 1965,’ 5 770.
№. Lowrance, Jr., Tetrahedron Letters, 1971, 3453.
AR.Bader and A. D. Kontowicz, J.Amer. Chem.Soc.,1953,75,5416.
EC.Blossey, L. M. Turner, and D. C. Neckers,TetrahedronLetters, 1973,
IF. S. Johnson, V. J. Bauer, J. L. Margrave, M. A. Frisch, L. H. Dreger, and №.N.Hubbard, J. Amer. Chem. Soc.,1961, 83, 606.
onM.S.Newman, J. Amer. Chem. Soc.,1941, 63, 2431.
oi G A. Olah, S. J. Kuhn, W. S. Tolgyesi, and E. B. Baker, J. Amer. Chem. Soc., ' 1962, 84, 2733.
Л L McCloskey, G. S. Fonken, R. W. Kluiber, and W. S. Johnson, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 263.
V A. Derevitskaya, E. M. Klimov, and N. K. Kochetkov, Tetrahedron Letters, 1970, 4269.
J. S. Showell, D. Swern, and W. R. Noble, J. Org. Chem., 1968, 33, 2697.
A.G. Davies, J. Kenyon, and L. W.F. Salame, J.Chem. Soc., 1957,3148.
G.Hofle and W. Steglich, Synthesis,1972, 619.
27^IF.Stevens and A. van Es, Rec. Trav. chim., 1964,83, 1287, 1294.
E.J. Bourne, С. E. M. Fallow, andJ. C. Tatlow,J. Chem. Soc.,1950,1367;
A. Lardon and T. Reichstein, Helv. Chim. Acta, 1954, 37, 388, 443; J. M. Tedder, Chem. Rev., 1955, 55, 787.
R. C. Parish and L. M. Stock, J. Org. Chem., 1965, 30, 927.
R. D. Cowell and J. H. Jones, J Chem. Soc. (C), 1971, 1082.
/■ G. Wright, C. W. Ashbrook, T. Goodson, G. V Kaiser, and E. M. van Hey- ningen, J. Medicin. Chem., 1971, 14, 420.
H. L. Wehrmeister and D. E. Robertson, J. Org. Chem., 1968, 33, 4173.
M. H. Karger and У. Mazur, J. Amer. Chem. Soc., 1968, 90, 3878.
F. G. Young, F. C. Frostick, Jr., J. J. Sanderson, and C. R. Hauser, J. Amer. Chem. Soc., 1950, 72, 3635.
T. Neilson and E. Werstiuk, Canad. J. Chem., 1971, 49, 493; J. H. Brewster and C. J. Ciotti, J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 6214.
IF. Adam, J. Baeza, and J.-C. Liu, J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 2000.
F. EHenberger and G. Epple, Angew. Chem. Internat. Edn., 1972, 11, 299.
M. Brenner and W. Huber, Helv. Chim. Acta, 1953, 36, 1 109; F. C. Uhle and L. S. Harris, J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 381; R. P. Patel and S. Price, J. Org. Chem., 1965, 30, 3575.
H. A. Staab and A. Mannschreck, Chem. Ber., 1962, 95, 1284; H. A. Staab and B. Polenski, Annalen, 1962, 655, 95; J. Vessman, A. M. Moss, M. G. Horning, and E. C. Horning, Analyt. Letters, 1969, 2, 81.
0. 0. Orazi and R. A. Corral, J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91, 2162.
A. Stempel and F. W. Landgraf, J. Org. Chem., 1962, 27, 4675.
S. Neelakantan R. Padmasani, and T. R. Seshadrl, Tetrahedron, 1965, 21, 3531.
Y. Ueno, T. Takaya, and E. Imoto, Bull. Chem. Soc. Japan, 1964, 37, 864.
E. J. Corey and К. C. Nicolaou, J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96, 5614; E. J. Corey, К. C. Nicolaou, and L. S. Melvin, Jr., ibid., 1975,97, 653, 654; E. J. Co- rey, К. C. Nicolaou, and T. Toru, ibid., 1975, 97, 2287; E. J. Corey, P. Ulrich, and J. M. Fitzpatrick, ibid., 1976, 98, 222.
T. Mukaiyama, K. Goto, R. Matsueda, and M. Ueki, Tetrahedron Letters, 1970, 5293.
S. Masamune, H. Yamamoto, S. Kamata, and A. Fukuzawa, J. Amer. ChOn. Soc., 1975, 97, 3513; S. Masamune, S. Kamata, and W. Schilling, ibid., 1975, 97, 3515.
ЮЗ^ C°lvin< F. A. Purcell, and R. A. Raphael, J. C. S. Chem. Comm., 1972, 48. 0, Mitsunobu and Al, Yamada, Bull, Chem. Soc. Japan, 1967, 40, 2380.
49.50.49.50.51.51.T. Kurihara, Y. Nakajima, and O. Mitsunobu, Tetrahedron Letters 107c
49.
50.
49.
50.
51.
51.
Seebach, B. Seuring, H. O. Kalinowski, W. Lubosch, and В Penao »5 "
gew. Chem. Internal. Edn., 1977, 16, 264,’® r’ ^n-
R. N. Lacey, Adv. Org. Chem., 1960, 2, 213; IF. E. Hanford and J v Org. Reactions, 1946, 3, 108 [S. E. Хэнфорд и др Opr. реакции сб Пер. с англ./Под ред. К. А. Кочешкова. М., Издатиплпт, 1951, с 1161- ' J. N. Gardner, Т. L. Popper, F. Е. Carlon, О. Gnoj, and'И. L ’ Herzon I m Chem., 1968, 33, 3695.UrS-
G. Quinkert, Angew. Chem. Internat. Edn., 1965, 4, 21 L P Yates Pnm a . Chem., 1968, 16, 93.’ '’ APPL
53.53.G. Quinkert, Angew. Chem. Internat. Edn., 1975, 14, 790.
53.
53.
53a. A. 1. Parker, Adv. Org. Chem., 1965, 5, 37; F. S. Alvarez and A N Wmi i Org. Chem., 1968, 33, 2143.' '
L. Ruziska, O. Jeger, A. Grov, and H. Hosli, Helv Chim Acta 1943 9R 2283.’’
53b. G. J. Atwell and B. F. Cain, J. Medicin Chem., 1967, 10, 706.
53г. M. Tandar, Kern. Ind., 1970, 19, 578; G. Mehta, Synthesis, 1972 262' J. E. Shaw, D. C. Kunerth, and J. J. Sherry, Tetrahedron, Letters, 1973, 689*.
53д. W. W. Hartmann and E. J. Rahrs, Org. Synth. Coll. Vol. 3, 1955, 650.’ " 53e. K. D. Berlin, L. H. Gower, J. W. White, D. E. Gibbs, and G. p’ Sturm J
Org. Chem., 1962, 27, 3595.’ "
53ж. G. C. Stelakatos, A. Paganou, and L. Zervas, J. Chem. Soc. (C), 1966, 1191, 53з. M. S. Newman and W. S. Fones, J. Amer. Chem. Soc., 1947, 69, 1046. ’ 53и. O. Yonemitsu, T. Hamada, and Y. Kanaoka, Tetrahedron Letters, 1969, 1819. 53к. M. M. Harris and Р. K. Patel, Chem. and Ind. (London), 1973, 1002.
53л. R. K. Olsen, J. Org. Chem., 1970, 35, 1912.
Н.Н.Coles, ibid., 1952, 74, 3944.Coles, ibid., 1952, 74, 3944.53м. R. B. Wagner, J. Amer. Chem. Soc., 1949, 71, 3214; J. D. Roberts and H. E. Simmons, Jr., ibid., 1951, 73, 5487; T. Hasselstrom, С. E. Balmer, and
Н.
Н.
Coles, ibid., 1952, 74, 3944.
Coles, ibid., 1952, 74, 3944.
53н. P. E. Pfeffer, T, A. Foglia, P. A. Barr, I. Schmeltz, and L. S. Silbert, Tetrahedron Letters, 1972, 4063.
53o. G. Mehta, Synthesis, 1972, 262; /. Grundy, B. G. James, and G. Pattenden,
Tetrahedron Letters, 1972, 757.
53п. T. Saegusa and I. Murase, Synth. Comm., 1972, 2, 1.
F. Stodola,F. Stodola,J. MacGeeJ. MacGee53p. A. H. Lewis and N. L. Goldberg, Tetrahedron Letters, 1972, 491.
F. Stodola,
F. Stodola,
J. MacGee
J. MacGee
53c. M. Sheehan and D. J. Cram, J. Amer. Chern. Soc., 1969, 91, 3544;
J. Org. Chern., 1964, 29, 2490.
53т. W. T. Moreland, J. Org. Chern., 1956, 21 820.
53y. R. L. Merker and AL J. Scott, J. Org. Chem., 1961, 26, 5180.
53ф. D. J. Raber and P. Gariano, Tetrahedron Letters, 1971, 4741.
53ц. /. Gan, J. Korth, and B. Halpern, Synthesis, 1973, 494.53ч. W. Kantlehner and B. Funke, Chem. Ber., 1971, 104, 3711.“" Hauser, J. Amer. Chem.53ц. /. Gan, J. Korth, and B. Halpern, Synthesis, 1973, 494.53ч. W. Kantlehner and B. Funke, Chem. Ber., 1971, 104, 3711.“" Hauser, J. Amer. Chem.Soc., 1944,Soc., 1944,K. Kochetkov, Tetrahedron Letters, др Fieser, «Handbook of Organic and AL C. Whiting, J. Chem. Soc.K. Kochetkov, Tetrahedron Letters, др Fieser, «Handbook of Organic and AL C. Whiting, J. Chem. Soc.53x. V. Prelog and M. Piantanida, Helv. Chim. Acta, 1936, 56, 244; and K. G. Allen, Steroids, 1970, 16, 79.
53ц. /. Gan, J. Korth, and B. Halpern, Synthesis, 1973, 494.
53ч. W. Kantlehner and B. Funke, Chem. Ber., 1971, 104, 3711.
“" Hauser, J. Amer. Chem.
53ц. /. Gan, J. Korth, and B. Halpern, Synthesis, 1973, 494.
53ч. W. Kantlehner and B. Funke, Chem. Ber., 1971, 104, 3711.
“" Hauser, J. Amer. Chem.
Soc., 1944,
Soc., 1944,
K. Kochetkov, Tetrahedron Letters, др Fieser, «Handbook of Organic and AL C. Whiting, J. Chem. Soc.
K. Kochetkov, Tetrahedron Letters, др Fieser, «Handbook of Organic and AL C. Whiting, J. Chem. Soc.
54.54.55.55.56.56.57.57.58.59.58.59.60.60.61.61.62.62.D. S. Breslow, E. Baumgarten, and C. R.
54.
54.
55.
55.
56.
56.
57.
57.
58.
59.
58.
59.
60.
60.
61.
61.
62.
62.
66, 1286.
V. A. Derevitskaya, E. Л1. Klimov, and N.
1970, 4269.
См. работы в cc. 9, or L. F. Fieser and Reagents», Wiley, New York, 1900.
A. C. Day, P. Raymond, R. M. Southam,
(C), 1966, 467.esg
C. G. Overberger and J.-P. Anselnte, J. Amer. Chem Soc., ,■ g,
Hardegger, Z. El Heweihi, and F. G. Robinet, Helv. Chim. >’
439; J. B. Miller, J. Org. Chem., 1959, 24, 560.Quart Rev.,
J. Koskikallio, Ref. 1, chapter 3; A. G. Davies and J. К J >
1955, 9, 203; M. L. Bender, Chem. Rev., 1960, 60, 53. rhem Soc. 1951, A. R. Bader, L. O. Cummings, and H. A. Vogel, J. Amer. Chem.
73, 4195.„. лес
H. C. Brown and K. A. Keblys, J. Org. Chem., 1966, 31,
, q p. Goel and R. E. Seamans, Synthesis, 1973, 538.
D P Roelofsen, J. A. Hagendoorn, and H. van Bekkum. Chem. and Ind.
6 (London), 1966, 1622.
S. Wulfman, B. McGiboney, and B. W. Peace, Synthesis, 1972, 49;
° ' A J Birch, J. E. T. Corrie, P. L. Macdonald, and G. Sttbba Rao, J. C. S. Perkin i, 1972, 1186.
cf, E. Taschner, C. Wasielewskt, and J. F. Biernat, Annalen, 1961, 646, 119;
g Taschner, A. Chimiak, B. Bator, and T. Sokolowska, ibid., 1961, 646, 134.
с? A A^ Meldrum, J. Chem. Soc., 1908, 598; D. Davidson and S. A. Bernhard, J.’Amer Chem. Soc., 1948, 70, 3426.
дя E. J. Corey, J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74, 5897.
S. Rothman, S. S. Hecht, P. E. Pfeffer, and L. S. Silbert, J. Org. Chem., 1972, 37, 3551.
70 A H. Beckett, R. G. Lingard, and A. E. E. Theobald, J. Medicin. Chem., 1969, 12, 563.
у, £ S Rothman, G. G. Moore, J. M. Chirinko, and S. Scrota, J. Amer. Oil Che- ' mists Soc., 1972, 49, 376.
72 E. Vowinkel and C. Wolff, Chem. Ber., 1974, 107, 496.
73' N. B. Lorette and J. H. Brown, Jr., J. Org. Chem., 1959, 24, 261.
. H. Cohen and J. D. Mier, Chem. and Ind. (London), 1965, 349.
R. C. Blume, Tetrahedron Letters, 1969, 1047.
76 H. Vorbriiggen, Angew. Chem. internal Edn., 1963, 2, 211; H. Brechbiihler, H. Bilchi, E. Hatz, J. Schreiber, and A. Eschenmoser, Helv. Chim. Acta, 1965,
1746.
H. Bilchi, K. Steen, and A. Eschenmoser, Angew. Chem. Internal Edn., 1964, 3, 62; J. A. Webber, E. M. van Heyningen, and R. T. Vasileff, J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91, 5674.
D. H. R. Barton, R. M. Evans, J. C. Hamlet, P. G. Jones, and T. Walker, J. Chem. Soc., 1954, 747; D. H. R. Barton, D. A. J. Ives, and B. R. Thomas,
ibid., 1954, 903.
1. Champagne, H. Favre, D. Vocelle, and I. Zbikowski, Canad. J. Chem., 1964, 42, 212; A. J. Liston, J. Org. Chem., 1966, 31, 2105; P. Toft and A. J. Liston, Chem. Comm., 1970, 111.
0. Wichterle and M. Hudlicky, Coll. Czech. Chem. Comm., 1947, 12, 564.
E. Taschner and C. Wasielewski, Annalen, 1961, 640, 136, 139.
G. C. Joshi, W. D. Chambers, and E. W. Warnhoff, Tetrahedron Letters, 1967, 3613; G. L. Hodgson, D. F. MacSweeney, and T. Money, ibid., 1972, 3683, 83. D. J. Cooper and L. N. Owen, J. Chem. Soc. (C), 1966, 533.
C. L Schilling, J. Org. Chem., 1974, 39, 1770.
D. J. Hamilton and M. J. Price, Chem. Comm., 1969, 414.
T. K. DasGupta, D. Felix, U. M. Kempe, and A. Eschenmoser, Helv. Chim. Acta, 1972, 55, 2198.
A, I. Meyers and G. Knaus, J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96, 6508; A. /. Meyers and D. L. Temple, Jr., ibid.. 1970, 92, 6644, 6646.
A4. W. Rathke and D. F. Sullivan, Tetrahedron Letters, 1973, 1297.
K. Ogura and G. Tsuchihashi, Tetrahedron Letters, 1972, 1383.
K. Ogura, S. Furukawa, and G. Tsuchihashi, Chem. Letters, 1974, 659.
92.93.92.93.R. A. Ellison, W. D. Woessner, and С. C. Williams, J. Org. Chem., 1972, 37, 2757.
92.
93.
92.
93.
G. D. Buckley and W. J. Levy, J. Chem. Soc., 1951, 3016.
94.95.94.95.E. J. Moriconi, J. G. White, R. W. Franck, J. Lansing, J. F. Kelly, R. A. Sa- lomone, and Y. Shimakawa, Tetrahedron Letters, 1970, 27.
94.
95.
94.
95.
w. Kirmse, A. Engelmann, and J. Heese, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 625. J- Rawlinson and G. Sosnovsky, Synthesis, 1973, 567.
95a. w. Treibs, G. Lucius, H. Kogler, and II. Breslauer, Annalen, 1953, 581, 59.
56. 7 g. Lee and M. 1. Price, Tetrahedron, 1964, 20, 1047.
Уов. At. S. Kharasch, G. Sosnovsky, and N. C. Yang, J. Amer. Chem. Soc, 1959, ”1, 5819; K. Pedersen, P, Jakobsen, and S.-O. Lawesson, Org. Synth., 1968, 18,
1968, 1031 A. McKil-1968, 1031 A. McKil-101.102.103.104.105.106.107.108.109.110.111.112.113.114.115.116.117.118.101.102.103.104.105.106.107.108.109.110.111.112.113.114.115.116.117.118.A. McKillop, В. P Swann, and E. C. Taylor, J. Amer. Chem. Soc., 1971, 93, 4919.A. McKillop, В. P Swann, and E. C. Taylor, J. Amer. Chem. Soc., 1971, 93, 4919.
1968, 1031 A. McKil-
1968, 1031 A. McKil-
101.
102.
103.
104.
105.
106.
107.
108.
109.
110.
111.
112.
113.
114.
115.
116.
117.
118.
101.
102.
103.
104.
105.
106.
107.
108.
109.
110.
111.
112.
113.
114.
115.
116.
117.
118.
A. McKillop, В. P Swann, and E. C. Taylor, J. Amer. Chem. Soc., 1971, 93, 4919.
A. McKillop, В. P Swann, and E. C. Taylor, J. Amer. Chem. Soc., 1971, 93, 4919.
95г. Л К. Kochi, J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 774; D Z Dciwph л л „ and D. B. Denney, ibid., 1962, 84, 4969." ' J’ ЛРРе1Ьаит,
95д. IF. Kitching, Z. Rappoport, S. Winstein, and IF. G Young J m Soc., 1966, 88, 2054.'Amer Chcm.
95c. D. H. R. Barton, E. F. tier, and J. F. McGhie, J. Chem Soc (C)
E. C. Taylor, H. IF. Alt land, R. H. Danforth, G. McGillivray and lop, J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 3520.
96a. E. H, Larsen and S.-O. Lawesson, Org. Synth., 1965 45 37 966. Cm. cc. 95.
96b. Al. E. Kuehne and T. J. Giacobbe, J. Org. Chem., 1968, 33, 3359
96r. IF. S. Trahanovsky and L. B. Young, J. Org. Chem.,’ 1966, 31 2033
96д. T. Nishimura, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 713.
96e. S. M. Tsang, E. H. Wood, and J. R. Johnson, Org. Synth. Coll. Vol 3 1955 641.’
С. H. Hassall, Org. Reactions, 1957, 9, 73; J. B. Lee and В C UH Rev., 1967, 21, 429.' ' '
97a. IF. D. Emmons and G. B. Lucas, J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 2287
.7. D. McLure and P. H. Williams, J. Org. Chem., 1962, 27, 24.’
97b. S. L. Friess, J. Amer. Chem. Soc., 1949, 71, 14, 2571.
97r. R. IF. White and IF. D. Emmons, Tetrahedron, 1962, 17, 31.
97д. R. D. Chambers and M. Clark, Tetrahedron Letters, 1970, 2741.
97e. D. G. Crosby, J. Org. Chem., 1961, 26, 1215.
91Ж.Н. D. Dakin, Org. Synth. Coll. Vol. 1, 1941, 149.
IF. Baker, J. F. W. McOmie, and T. L. V. Ulbricht, J. Chem. Soc., 1952, 1825; IF. Baker, H. F. Bondy, J. Gumb, and D. Miles, ibid., 1953, 1615.
97и. J. Meinwaid, J. J. Tufariello, and J. J. Hurst, J. Org. Chem., 1964, 29, 2914.
97k. M. Bogdanowicz, T. Ambelang, and В, M. Trost, Tetrahedron Letters 1973, 923.
97л. P. S. Starcher and B. Phillips, J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 4079.
E. J. Corey, N. A4. Weinshenker, T. K. Schaaf, and W. Huber, J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91, 5675; E. J. Corey, T. K. Schaaf, IF. Huber, U. Koelliker, and N. M. Weinshenker, ibid., 1970, 92, 397; E. J. Corey, Z. Arnold, and J. Hutton, Tetrahedron Letters, 1970, 307; E. J. Corey and R. Noyori, ibid., 1970, 311.
P. Deslongchamps and C. Moreau, Canad. J. Chem., 1971, 49, 2465.
R. T. Arnold, R. Buckles, and J. Stoltenberg, J. Amer. Chem. Soc., 1944, 66, 208.
C. Juenge and D. A. Beal, Tetrahedron Letters, 1968, 5819.
L. M. Berkowitz and P. N. Rytander, J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 6682.
S. J. Angyal and K. James, Carbohydrate Res., 1970, 12, 147.
M. Fetizov, M. Golfier, and J.-M. Louis, Chem. Comm., 1969, 1118.
G. R. Robertson, Org. Synth. Coll. Vol. 1, 1941, 138.
U. Schmidt and P. Grafen, Annalen, 1962, 656, 97.
D. Hurd and IF. H. Saunders, Jr., J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74, 5324.
K. Griesbaum and K. Kent, Angew. Chem. Intermit. Edn., 1975, 14, 716.
B. Bachman and J. IF. Wittmann, J. Org. Chem., 1963, 28, 65.
О. B. Bachman, G. F. Kite, S. Tuccarbasu, and G. M. Tallman, J. Org. Chem.,
1970,35,3167.
M. Bailey and R. E. Johnson, J. Org. Chem., 1970, 35, 3o74.
A. McKillop, О. H. Oldenziel, В. P. Swann, E. C. Taylor, and R. L. Kooey,
J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 1296._, .
C. Taylor, R. L. Robey, and A. McKillop, Angew. Chem. Internal, 1972,48-4653
S. Cacchi, L. Caglioti, and P. Zappelli, J. Org. Chem., 1973,,
В. C. L. Weedon, Adv. Org. Chem., 1960, 1,1.1 n пракпии
S. Kende, Org. Reactions, I960, 11, 261 [A C.
с. II. — Пер. с англ./Под ред И. Ф. Луценко. М„4’707 ’
R. В, Loftfield, J. Amer. Chem. Soc., 1950, 72, 632; 1951, 73,
Л Stork and I. J. Borowitz, J. Amer. Chem. Soc., 1960. 82, 4307; H. O. House
’ У' and ll7 F. Gilmore, ibid., 1961, 83, 3972, 3980.
n R В Wagner and J. A. Moore, J. Amer. Chem. Soc., 1950, 72, 974.
M. Trost, M. J. Bogdanowicz, and J. Kern, J. Amer. Chem. Soc., 1975, 97, ■2218.
122 В M. Trost, M. Preckel, and L. M. Leichter, J. Amer. Chem. Soc., 1975, 97, ' 2224.
W. E. Bachmann and W. S. Struve, Org. Reactions, 1942, 1, 38.
94 К- B. Wiberg and T. W. Hutton, J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 1640.
M S. Newman and P. F. Beal, J. Amer. Chem. Soc., 1950, 72, 5163.
A- В. Smith, J. C. S. Chem. Comm., 1974, 695.
127' E. L Corey and M. Chaykovsky, J. Amer. Chem. Soc., 1964, 86, 1639.
R. B. Woodward and R. Hoffmann, «The Conservation of Orbital Symmetry», Academic, New York, 1970.
W. S. Johnson, L. Werthemann, W. R. Bartlett, T. J. Brocksom, T. Li, ' D. J. Faulkner, and M. R. Petersen, J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 741;
W. S. Johnson, M. B. Gravestock, and В. E. McGarry, ibid., 1973, 93, 4332.
K. Kondo, M. Matsumoto, and F. Mori, Angew. Chem. Internal. Edn., 1975, ' 14, 103.
. R- P- A- Sneeden, Cm. cc. 1, chapter 4.
2* G. A. Olah and J. A. Olah, «Friedel Crafts and Related Reactions», Wiley, ' New York, 1964, vol. Ill, chapter 39; W. H. Coppock, J. Org. Chem., 1957, 22, 325.
v. H. Wallingford, A. P. Homeyer, and D. Al. Jones, J. Amer. Chem. Soc., 1941, 63, 2056; V. H. Wallingford, D. M. Jones, and A. P. Homeyer, ibid., 1942, 64, 576.
E. J. Corey, R. B. Mitra, and H. Uda, J. Amer. Chem. Soc., 1964, 86, 485.
E. J. Eisenbraun, P. G. Hanel, K. S. Schorno, Sr. St. F. Dilgen, and J. Osie- cki, J. Org. Chem., 1967, 32, 3010.
M. Stiles and H. L. Finkbeiner, J. Amer. Chem. Soc., 1959. 81, 505; M. Stiles, ibid., 1959, 81, 2598; H. L. Finkbeiner and M. Stiles, ibid., 1963, 85, 616.
I. Shahak, Tetrahedron Letters, 1966, 2201.
S. Selman and J. F. Eastham, J. Org. Chem., 1965, 30, 3804.
G. Stork, P. Rosen, N. Goldman. R. V. Coombs, and J. Tsuji, J. Amer. Chem. Soc., 1965, 87, 275.'
G. Stork, A. Brizzolara, H. Landesman, J. Szmuszkovicz, and R. Terrell, J. Amer. Chem. Soc., 1963, 85, 207.
R. N. Warrener and E. N. Cain, Austral. J. Chem., 1971, 24, 785.
W. N. Smith and E. D. Kuehn. J. Org. Chem., 1973, 38, 3588; H. H. Schlabach and K. Repenning, Annalen, 1958, 614, 37.
R.F. Heck and D. S. Breslow, J.Amer. Chem.Soc., 1963, 85, 2779.
E.J. Corey and L. S. Hegedus, J.Amer. Chem.Soc., 1969, 91, 1233.
/.P. Coilman, S. R. Winter, and R. G. Komoto,J. Amer. Chem. Soc.,1973,95,
249.
A.Schoenberg, I. Bartoletti, andR. F. Heck, J. Org. Chem., 1974,39, 3318.
M.Nojima, K. Tatsumi, and N.Tokura. Bull.Chem. Soc. Japan,1971,44,
2001.
G. Natta, P. Pino, and R. Ercoli, J. Amer. Chern. Soc., 1952, 74, 4496.
K. Bittier, N. von Kutepow, D. Neubauer, and H. Reis, Angew. Chem. Inter- nat. Edn., 1968, 7, 329.
C. W. Bird, R. C. Cookson, J. Hudec, and R. O. Williams, J. Chem. Soc., 1963, 410.
L Kehoe and ^ Л SchelL J- Org. Chem., 1970, 35, 2846.
P Yukawa and S. Tsutsumi, J. Org. Chem., 1969, 34, 738.
Reppe, Annalen, 1953, 582, 1.
W. Bird, Chem. Rev., 1962, 62, 283.
d » Amounts Chem. Res., 1969, 2, 144.
n Carlson and A. R. Oyler, Tetrahedron Letters. 1975, 4099.
■ u L Chapman. P. W. Woftkowski, W Adam, O. Rodriquez, and R. Rucktft- cchel, j. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 1365,
158.158.159.160.161.162.163.164.165.159.160.161.162.163.164.165.166.166.167.167.168.168.169.169.171.171.172.172.173.173.174.175.176.177.174.175.176.177.178.178.1706. G. С. Levy and. G. L. Nelson, «Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance for Or-1706. G. С. Levy and. G. L. Nelson, «Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance for Or-179.180.181.182.179.180.181.182.184.184.
158.
158.
159.
160.
161.
162.
163.
164.
165.
159.
160.
161.
162.
163.
164.
165.
166.
166.
167.
167.
168.
168.
169.
169.
171.
171.
172.
172.
173.
173.
174.
175.
176.
177.
174.
175.
176.
177.
178.
178.
1706. G. С. Levy and. G. L. Nelson, «Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance for Or-
1706. G. С. Levy and. G. L. Nelson, «Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance for Or-
179.
180.
181.
182.
179.
180.
181.
182.
184.
184.
S Masamune, У. Hayase, W. K. Chan, and R. L. Sobczak, J Soc. 1976, 98, 7874.' пег-
IF Adam, I. Boeza, and J.-C. Lui, J. Amer. Chem. Soc., 1979 04 9nnn D^ Borrmann and R. Wegler, Chern. Ber., 1969, 102, 64."’ 2U0°-
P. A. Grieco, Synthesis, 1975, 67.
R. A. Ritden and R. Bon/ouklian, J. Amer. Chem. Soc., 1975, 97 «099
В. M. Trost and С. H. Miller, J. Amer. Chem. Soc., 1975, 97, 7182
M. Simonetta and S. Carra, cm. cc. 1, chapter 1.
«Tables of Interatomic Distances and Configurations in Molecules and I Special Publication No. 11 (Supplement, Special Publication No. 18) mical Society, London, 1958 (1965).’ he'
Z. Rappoport, «Handbook of Tables for Organic Compound Identification a л edn., CRC Press, Cleveland, 1976.rd
A. L. McClellan, «Tables of Experimental Dipole Moments», Freeman San Francisco, 1963.
L. J. Bellamy, «The Infrared Spectra of Complex Molecules». 2nd edn Met huen, London, 1958 [Л. И. Беллами. ПК-спектры сложных молекул. — Пер с англ./Под ред. Пентина Ю. А. М„ Мир, 1971]; A. D. Cross, «Introduction to Practical Infrared Spectroscopy», Butterworths, London, I960 [А. Д. Кросс. Введение в практическую инфракрасную спектроскопию. — Пер. с англ М Издатинлит, 1961]; L. J. Bellamy, «Advances in Infrared Group Fraquen- cies», Methuen, London, 1968.
L. M. Jackman and S. Sternhell, «Application of Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy in Organic Chemistry», 2nd edn., Pergamon, Oxford, 1969.
170а.170а.J. B. Stothers, «Carbon-13 NMR Spectroscopy», Academic, New York. 1972.
170а.
170а.
ganic Chemists», Wiley, New York, 1972 [Г. Леви, Г. Нельсон. Руководство по ядерному магнитному резонансу углерода-13 для химиков-органиков,— Пер. с англ. М„ Мир, 1975].
Е. S. Stern and С. J. Timmons, «Gillam and Stern’s Introduction to Electronic Absorption Spectroscopy in Organic Chemistry», 3rd edn., Arnold, London, 1970 [3. Штерн, К. Тиммонс. Электронная абсорбционная спектроскопия в огранической химии. — Пер. с англ. М., Мир, 1974].
Р. Crabbe, in «Determination of Organic Structures bv Physical Methods», ed. F. C. Nachod and J. J. Zuckerman, Academic, New York, 1971, vol. 3, chapter 3.
H. Budzikiewicz, C. Djerassi, and D. H. Williams, «Mass Spectrometry of Organic Compounds», Holden-Day, San Francisco, 1967, chapter 4 [X. Ьуозике- вич, К. Джерасси, Д. X. Вильямс. Интерпретация масс-спектров органических соединений. — Пер. с англ./Под ред. Н. С. Вульфсона. М„ Мир, гл. 4].
Р. N. Satchell and R. S. Satchell, Ref. 1, chapter 9.
M. J. Bender, J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 1626.
C. J. Pedersen, J. Amer. Chem. Soc., 1967, 89, 7017.
F. C. Chang and N. F. Wood, Tetrahedron Letters, 1964, 2969; IC " and M. C. Whiting, J. Chem. Soc., 1965, 1290.„„ minaer
Taschner and B. Liberek, Chem. Abs., 1957. 51, 1039; F b g < J. Schreiber, and A. Eschenmoser, Helv. Chim. Acta, I960, 43, 113; W. ., er and A. S. Levinson, J. Org. Chem., 1963, 28, 2184; W. Herz and H. J- borg, ibid.. 1965, 30, 1881.
P. D. G. Dean, J. Chem. Soc., 1965, 6655.
P. A. Bartlett and W. S. Johnson, Tetrahedron Letters, 1970, 4459.
P. Mailer and B. Siegfried, Helv. Chim. Acta, 1974, 57, 987.. parish
D. H. Miles and E. J. Parish, Tetrahedron Letters. 1972. 3987, E ■ ..ody, and D. H. Miles. J. Ore. Chem.. 1973, 38, 1223; E. J. Parish, N.
P A. Hedin, and D. H. Miles, ibid., 1974, 39. 1592.n. ru11-
183.183.P. S. Manchand. Chem. Comm 1971 667' S Kobayashi, Chem. Pharrr. (Japan). 1972, 20, 694.
183.
183.
. B. Loev, Chem. and Ind. (London), 1964. 193.
. B. Halpern and D. E. Nitecki, Tetrahedron Letters, 1967, 3031.
« р Krapcho, G. A. Glynn, and В, J. Grenon, Tetrahedron Letters, 1967, 21Б; д' p Krapcho and В. P. Mundy, Tetrahedron, 1970, 26, 5437.
o7 I Harley-Mason and A.-U. Rahman, Chem. and Ind. (London), 1968, 1845.
А P Krapcho and A. J. Lovey, Tetrahedron Letters, 1973, 957; A. P. Krap- 18S' E- G. E. Jahngen, Jr., A. J. Lovey, and F. W. Short, ibid., 1974, 1091;
C L. Liotta and F. L. Cook, ibid., 1974, 1095.
Q p Haslam, in «Protective Groups in Organic Chemistry», ed. J. F. W. McOmie, 8У' plenum, London, 1973, chapter 5.
С B. Reese, cm. cc. 189, chapter 3.
ioi D H. R. Barton, I. H. Coates, and P. G. Sammes, J. C. S. Perkin I, 1973, ' 599.
09 p L Letsinger, M. H. Caruthers, P. S. Miller, and К. K. Ogilvie, J. Amer. Chem. Soc., 1967, 89, 7146.
IF. Jencks, Prog. Phys. Org. Chem., 1964, 2, 63; G. G. Smith and F. IF. Kel- ’ /;д jbid., 1971, 8, 75; T. C. Bruice and S. J. Benkovic, «Bio-organic Mechanisms», vol. 1, Benjamin, New York, 1966 [T. Брюс, 0. Бенкович, Механизмы биоорганическпх реакции. — Пер. с англ. М, Мир., 1970]; A. J. Kirby and д R. Ferscht, Prog. Bio-org. Chem., 1971, 1, 1.
В. E. Hudson and C. R. Hauser, J. Amer. Chem. Soc., 1940, 62, 2457.
IF. G. Kenyon, E. M. Kaiser, and C. R. Hauser, J Org. Chem., 1965, 30, 2937. 19б' IF. IF. Leake and R. Levine, J. Amer. Chem. Soc., 1959, 81, 1627.
A. P. Krapcho and D. S. Kashdan, Tetrahedron Letters, 1975, 707.
M. IF. Rathke and J. Deitch, Tetrahedron Letters, 1971, 2953; M. IF. Rathke and A. Lindert, ibid., 1971, 3995; J. Amer. Chem. Soc., 1971, 93, 2318.
S. Reisers, H. Wynberg, and J. Stealing, Tetrahedron Letters. 1971, 3001.
R. I. Gregge, J. L. Herrmann, C. S. Lee, J. E. Richman, and R. H. Schlessinger, Tetrahedron Letters, 1973, 2425; J. L. Herrmann and R. H. Schlessinger, ibid, 1973, 2429; J. L. Herrmann, G. R. Kieczykowski, and R. H. Schlessinger, ibid., 1973, 2433.
R. A. Olof son and С. M. Dougherty, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 581.
В. M. Trost, K. Hiroi, and S. Kurozumi, J. Amer. Chem. Soc., 1975, 97, 438.
В. M. Trost and T. N. Salzmann, J. Org. Chem., 1975, 40, 148.
H. J. Reich, I. L. Reich, and J. M. Renga, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 5813.
I. Kawajima and Y. Doi, Tetrahedron Letters, 1972, 1163.
J. L. Herrmann, G. R. Kieczykowski, and R. H. Schlessinger, Tetrahedron Letters, 1973, 2433.
G. Stork and A. G. Schultz, J. Amer. Chem. Soc., 1971, 93, 4074.
,4L IF. Rathke, J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 3222.
P. A. Grieco and K. Hiroi, J. C. S. Chem. Comm., 1972, 1317; P. A. Grieco and M. Miyashita, J. Org. Chem., 1974. 39, 120; P. A. Grieco and J. J. Reap, Tetrahedron Letters, 1974, 1097.'
M. IF. Rathke, Org. Reactions, 1975, 22, 423.
M. S. Newman and B. J. Magerlein, Org. Reactions, 1949, 5, 413 [T. С. Ныо- мен, В. Дж. Магерлайн. Орг. реакции, сб. 5.— Пер. с англ. М., Йздатннлнт,
IF. S. Johnson, J. S. Belew, L. J. Chinn, and R. H. Hunt, J. Amer. Chem. Soc., 1953, 75, 4995.
R. F. Borch, Tetrahedron Letters, 1972, 3761.
» ^a‘ne^L N. Tangari, and A. U. Ronchi, Tetrahedron, 1972, 28, 3009.
N. J. Leonard and C. IF. Schimelpfenig, Jr., J. Org. Chem., 1958, 23, 1708. ’1 более ранние работы N. J. Leonard e. a.
' У ° Hauser, F. IF. Swamer, and J. T. Adams, Org. Reactions, 1954, 8, 84 л. P. Хаузер и dp. Орг. реакции, сб. 8. — Пер. с англ./Под ред. Ю. А. Ар- 217 Т°Ла- М'- Йздатннлнт, 1956, с. 90].
824Bach,nann- ^ Cole> and А- L- Wilds, J. Amer. Chem.Soc.,1940, 62,
tJohnson. and H- Posvic, J. Amer. Chem. Soc., 1947, 69,1361.
r и,es- T. M. Harris, and C. R. Hauser, J. Org. Chem.,1965,30, 1007.
■ ' ■ Huet, G. Emptoz, and A. Jubier, Tetrahedron, 1973, 29, 479.
221.222.223.224.225.226.227.228.229.230.231.232.233.234.221.222.223.224.225.226.227.228.229.230.231.232.233.234.235.236.23J.238.235.236.23J.238.239.240.241.242.243.244.245.239.240.241.242.243.244.245.
221.
222.
223.
224.
225.
226.
227.
228.
229.
230.
231.
232.
233.
234.
221.
222.
223.
224.
225.
226.
227.
228.
229.
230.
231.
232.
233.
234.
235.
236.
23J.
238.
235.
236.
23J.
238.
239.
240.
241.
242.
243.
244.
245.
239.
240.
241.
242.
243.
244.
245.
G Stork A. Meisels, and J. E. Davies, J. Amer. Chem. Soc., 1963 85 ън p / Peatce, D. H. Richards, and N. b. Scilly, Chem. Comm. few,? R D Dillard and D. E. Pavey, J. Org. Chem,. 1971, 36, 749.'’
R L Sowerby and R. M. Coates, J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 475g E J. Corey and M. Chaykovsky, J. Amer. Chem. Soc., 1965, 8?' R G. Gassman and G. D. Richmond, J. Org. Chem., 1966, 31, 2355 ’ E, J. Corey and T. Durst, J. Amer. Chern Soc., 1966, 88, 5656; 1968, 90 5540 K. Ogura, S. Furukawa, and G. Tsuchihashi, Chem. Letters, 1974, 659' H, J, Bestmann and B. Arnason, Chem. Ber., 1962, 95, 1513.
A. P. Uijttewaal, F. L. Jonkers, and A. van der Gen, Tetrahedron Letters 1975, 1439.
E J. Corey and G. T. Kwiatkowski, J. Amer. Chem. Soc., 1966, 88, 5653 J. C. Grivas and К. C. Navada, J. Org. Chem., 1971, 36, 1520.
K, W. Yang, J. G. Cannon, and J. G. Rose, Tetrahedron Letters, 1970, 1791 B. Singh, Tetrahedron Letters, 1971, 321.
P. A. S. Smith. Org. Reactions, 1946, 3, 337 ^П. А. Смит. Органические реакции сб. 3. — Пер. с аигл./Под ред. К. А. Кочешкова. М., Издатинлит, 1951 с. 322].
Е. IF. Garbisch, Jr., and J. Wohllebe, J. Org. Chem., 1968, 33, 2157. R. A. LeMahieu and R. IF. Kierstead, Tetrahedron Letters, 1970, 5111. E. J. Corey and D. J. Beames, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 5829.
IF. G. Brown, Org. Reactions, 1951, 6, 469 [В. Г. Браун. Орг. реакции, сб. 6. — Пер. с англ. М., Издатинлит, 1953, с. 409].
R. S. Davidson, IF. Н. Н. Gunther, S. М. IFaddington-Feather, and В. Lyth- goe, J. Chem. Soc., 1964, 4907.
E. J. Corey, H. A. Kirst, and J. A. Katzenellenbogen, J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92 6314.
S. B. Bowlus and J, A. Katzenellenbogen, Tetrahedron Letters, 1973, 1277. S. Warwei, G. Schmitt, and F. Asinger, Synthesis, 1971, 309.
M. S. Brown and H. Rapoport, J. Org. Chem., 1963, 28, 3261.
P. L. Hall and R. B. Perfetti, J. Org. Chem., 1974, 39, 111.
Y. Maki, K. Kikuchi, H. Sugiyama, and S. Seto, Tetrahedron Letters, 1975,
3295.
Y. Kikugawa, Chem. Letters, 1975, 1029.
H. C. Brown and В. C. Subba Rao, J. Amer. Chem. Soc.. 1956, 78,
R. A. Bell and M. B. Gravestock, Canad. J. Chem., 1969, 47, 2099.
H. C. Brown, «Hydroboration», Benjamin, New York, 1962 p. 245.
J. Kollonitsch, 0. Fuchs, and V. Gabor, Nature, 1955, 175, 346; • •
ken, R. B. Smyth, and K. Mislow, J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80,•
H. C. Brown and IF. Korytnyk, J. Amer. Chem. Soc., 1960, 82, 38 .
M. J. Kornet, P. A. Thio, and S. I. Tan, J. Org. Chem., 1968,
G. R. Pettit and T. R. Kasturi, J. Org. Chem., 1960, 25, 875; G. K.
D. M. Piatak ibid., 1962, 27, 2127.„
G. R. Pettit, U. R. Ghatak, B. Green, T. R. Kasturi, and D. M. Pm
Chem., 1961, 26, 1685.no [637;
H. C. Brown, H. Heim, and N. M. Yoon, J. Amer. Chem. Soc., 19/u, G. R. Pettit and J. R. Dias, J. Org. Chem., 1971, 36, 3485.. ga.
L. I. Zakharkin and I. M. Khorlina, Tetrahedron Letters, 1962, 0 >
ran, J. Org. Chem., 1965, 30, 3564.„
C. Szantay, L. Take, and P. Kolonits, J. Org. Chem., 1966, 31,
H. Minato and T. Nagasaki, J. Chem. Soc. (C), 1968, 621.Tetrahed-
L. 1. Zakharkin, V. V. Gavrilenko, D. N. Mastin, and I. M. Khorlina, ron Letters, 1963, 2087.,„
P. M. Weissman and H. C. Brown, J. Org. Chem., 1966, 31, 280.
E. Mosettlg, Org. Reactions, 1954, 8, 218.
F. J. McQuillin and R. B. Yeats, J. Chem. Soc., 1965, 4273. rhem S0C4
H. C. Brown, D. B. Bigley, S. К Arora, and N. M. Yoon, J. Amer,
1970, 92, 7161.
К. T. Finley, Chem. Ber., 1964, 64, 573.
U. Schrapler and K. Ruhlmann, Chem. Ber., 1964, 97, 1383.
266.267.268.269.270.271.272.273.274.275.276.277266.267.268.269.270.271.272.273.274.275.276.277I j Bloomfield, Tetrahedron Leiters, 1968, 587 591.
266.
267.
268.
269.
270.
271.
272.
273.
274.
275.
276.
277
266.
267.
268.
269.
270.
271.
272.
273.
274.
275.
276.
277
T T Nnkaharu and H. Nozaki, Canad .1. Chem., 1969, 47, 326b.
r Я DePuu and R. W. King, Chern. Rev., 1960, 60, 431; G. G Smith and
r KpIIu Pros Phys. Org. Chem., 1971, 8, 75.
w Wf Baiieu and W. F. Hale, J. Amer. Chem. Soc., 1959, 81, 647, 651.
^e " L McGinnis, G. D. Meakins, J. E. Price, and M. C. Styles, J. Chem. Soc., Karabatsos and K. L. Krumel, J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91, 3324.
p F Ireland and R. H. Mueller, J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 5897;
p T Arnold and C. Hoffman, Synth. Comm., 1972, 2, 27.
H Blatt, Org. Reactions, 1942, 1, 342.
N M Cullinane and B. F, R. Edwards, J. Chem. Soc., 1957, 3016; N. M. Cullinane R A. Woolhouse, and B. F. R. Edwards, ibid., 1961, 3842.
^ H. DeWolfe, «Carboxylic Ortho Acid Derivatives», Academic, New York, Я. Межевицкий, E. P. Олехнович, Г. H. Дорофеенко, Усп. хим., 1973, 42, 392
S М. McElvain and С. L. Stevens, J. Amer. Chem. Soc., 1946. 68, 1917; $' M McElvain and J. P. Schroeder, ibid., 1949, 71, 40; S. M. McElvain and C L Aldridge, ibid., 1953, 75, 3987; для многих других примеров см. также
9781G. Erickson, J.Org. Chem.,1955, 20, 1573.
979SM. McElvainand A. N.Bolstad, J. Amer. Chem. Soc., 1951,73, 1988.
280БГ. Ясницкий,С. А. Саркисяну, E. Г. Иванюк, ЖОХ, 1964, 34,1940.
981HMeerwein, P.Borner, O.Fuchs, H. J. Sasse, H. Schrodt, andI. Spille,
Chem. Ber., 1956, 89, 2060.
282 C. F. Wilcox and D. L. Nealy, J. Org. Chem., 1963, 28, 3446.
283* W. E. Kaufmann and E. E. Dreger, Org. Synth. Coll. Vol. 1, 1944, 258.
H Bohme and A. Dorries, Chem. Ber., 1956, 89, 723; H. Gross and A. Rieche, ibid., 1961, 94, 538.
H. Schliebler and M. Depner, J. prakt. Chem., 1959, 7, 60.
H. Meerwein, Angew. Chem., 1955, 67, 374.
K. Bodenbenner, Annalen, 1959, 623, 183.
R. M. Roberts, T. D. Higgins, and P. R. Noyes, J. Amer. Chem. Soc., 1955,
3801.
M. S. Newman and С. H. Chen, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 278.
H. Stetter and К. H. Sleinacker, Chem. Ber., 1953, 86, 790.
R. Gardi, R. Vitali, and A. Ercoli, Tetrahedron Letters, 1961, 448.
R. Ohme and E. Schmitz,, Annalen, 1968, 716, 207.
B. Smith, Acta Chem. Scand., 1956, 10, 1006.
R. A. Wohl, Synthesis, 1974, 38.
E. E. Royals and К. C. Brannock, J. Amer. Chem. Soc., 1953, 75, 2050.
H. E. Carswell and H. Adkins, J. Amer Chem. Soc., 1928, 50, 235; G. J. Pfeiffer and H. Adkins, ibid., 1931, 53, 1043.
J. A. van Allan, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 21.
onn #’ Cohen and J. D. Mier, Chem. and Ind. (London), 1965, 349.
Blume, Tetrahedron Letters, 1969, 1047.
n Ohno, T. Koizumi, and G. Tsuchihashi, Tetrahedron Letters, 1968, 2083.
R. M. Roberts, T. D. Higgins, and P. R. Noyes, J. Amer. Chem. Sbc., 1955, 3801; R. M. Roberts and P. J. Vogt, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 464.
v«nd K. Sato, Bull. Soc. Chem. Japan, 1963, 36, 99.
n MHuno and M. Nishimura, J. Pharm. Soc. Japan, 1948, 68, 58.
R Roberts and P. I. Vogt, J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 4778; R. A. Cro-
BDR мd ^Г‘ an^ ^' Blanton, Jr., Synthesis, 1974, 55.
W r ,a8am and L. Domaschke, Chem. Ber., 1962, 95, 2095.
307 м Lehmann, H Seefluth, and G. Hilgetag, Chem. Ber., 1964, 97, 299.
. R. Snyder and R. E. Jones, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1253; С. 11? Whi-
308 rkeaDd’ ihid" ,953- 75> 67 L
n M Bachman, Org. Synth. Coll. Vol. 2, 1943, 323; C. A. Dornfield and Coleman, Org. Synth. Coll. Vol. 3, 1955, 701.
. H. Stetter and. E. Res fee, Chern. Ber., 1970, 103, 643.
В IF. Howk and J. C. Sauer, J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 4607- R r .
' чолин, H. Г. Иаанова, ЖОХ, 1961, 31, 3896; R. Epsztein and
Bull. Soc. chim. France, 1968, 313.' rszak,
J. G. Erickson, J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 1338.
J. Pascual and F. Serratosa, Chem. Ber., 1952, 85, 686.
C. J. Claus and J. L. Morgenthau, J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 5005- д о
dig and E. Degener, Chem. Ber., 1953, 86, 1469.' ' “oe-
S. M. McElvain and J. T. Venerable, J. Amer. Chem. Soc., 1950 72 irri.
M. McElvain and W. R. Davie, ibid., 1951, 73, 1400.’’■
S. M. McElvain, H. J. Anthes, and S. H. Shapiro, J. Amer. Chem. Soc 1949
2525; S. M. McElvain, R. L. Clarke, and G. D. Jones, ibid., 1942, 64’ 1966* 316. H. Meerwein, U7. Florian, N. Schon, and G. Stopp, Annalen, 1961, 641 1 317. H. Bredereck, F. Effenberger, and G. Simchen, Angew. Chem.,’ 1961/73 493' 318. T. Taguchi and У. Kawazoe, J. Org. Chem., 1961, 26, 2699.’’'
319. H. Eilingsfeld, M. Seefelder, and H. Weidinger, Chem. Ber., 1963, 96, 2671
H. H. Bosshard, E. Jenny, and H. Zollinger, Helv. Chim. Acta, 1961, 44, 120з’ 320. Z. Arnold and M. Kornilov, Coll. Czech. Chem. Comm., 1964, 29, 645.’ ’ 321. H. Bredereck, G. Simchen, S. Rebsdat, IF. Kantlehner, P. Horn, R. Wahl
H. Hoffmann, and P. Grieshaber, Chem. Ber., 1968, 101, 41.’’
H. Weingarten and W. A. White, J. Org. Chem., 1966, 31, 2874.
H. Bredereck, F. Effenberger, T. Brendle, and H. Muffler, Chem. Ber 1968
1885.’’
H. Eilingsfeld, M. Seefelder, and H. Weidinger, Chem. Ber., 1963, 96, 2671. 325. S. Hanessian and E. Moralioglu, Canad. J. Chem., 1972, 50, 233.
H. Brechbuhler, H. BUchi, E. Hatz, J. Schreiber, and A. Eschenmoser, Angew.
Chem. Internal. Edn., 1963, 2, 212; H. Verbruggen, ibid., 1963, 2, 211; R. Brechbiihler, H. BUchi, E. Hatz, J. Schreiber, and A. Eschenmoser, Helv. Chim. Acta, 1965, 48, 1746.
H. Bredereck, F. Effenberger, and H. Botsch, Chem. Ber., 1964, 97, 3397.
H. Bredereck, W. Kantlehner, and D. Schweizer, Chem. Ber., 1971, 104, 3475.
B. Stanovnik and M. Tisler, Synthesis, 1974, 120.
B. Fohlisch, Chem. Ber., 1971, 104, 348.
H. Bredereck, F. E. Effenberger, and T. Brendle, Angew. Chem. Internal. Edn., 1966, 5, 132; H. Weingarten and N. K. Edelmann, J. Org. Chem., 1967, 32, 3293
H. Bredereck, G. Simchen and B. Funke, Chem. Ber., 1971, 104, 2709.
H. E. Winberg, J. E. Carnahan, D. D. Coffman, and M. Brown, J. Amer. Chem.
Soc., 1965, 87, 2055.
H.-W. Wanzlick, Angew. Chem. Internal. Edn., 1962, 1, 75.
H. Bredereck, F. Effenberger, and H. P. Beyerlin, Chem. Ber., 1964, 97, 3081.
АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Б. С. ЧАЛЛИС И ДЖ. А. ЧАЛЛИС (Imperial College of Science and Technology, University of London)
В этой главе рассматриваются соединения общей формулы (1)» включающие несколько хорошо известных классов органическ веществ, главными из которых являются амиды (1а). Родственнь амидам соединения, такие как имиды (16), гидроксамовые кисло (1в) и гидразиды (1г) заслуживают того, чтобы быть излож ными в отдельных разделах. Другие производные амидов, та как N-нитрозоамиды (1, х = NO) или М-галогенамиды (I, х
= На1), которые являются предметом меньшего числа исследований, включены в раздел 9.9.3 как часть химии амидов.
R1—/X
\R2
(la), Х = Н или R3; R1, R2 = Н, Aik, Аг
(16), X = COR3; R1, R2 = И, Aik, Ar
(1в), X = ОН; R1, R2 = H, Aik, Ar
(lr), X = NR’; R1, R2 = H, Aik, Ar .
Амидная группа является важной составной частью многих биологически активных соединений, и поэтому знание способов получения, свойств и реакций амидов представляется существенным для дальнейшего развития таких областей, как химия полипептидов и белков. Многие имиды, гидроксамовые кислоты и гидразиды проявляют фармакологическую активность, что стимулирует в последнее время интерес к химии этих соединений. Помимо биологических аспектов, амиды представляют интерес для фундаментальных химических исследований, так как сопряжение между неподеленной парой электронов атома азота и л-электронами карбонильной группы находит свое выражение в характерных физических и химических свойствах. Включение в молекулу амида третьего гетероатома в а- или [3-положение к азоту аминогруппы, как в случае гидроксамовых кислот, гидразидов и имидов, усложняет их химические свойства, и здесь для понимания требуется уже применение современных физических методов.
Соединения, рассматриваемые в дайной главе, были предметом ряда ранее опубликованных обзоров. Двумя наиболее важными являются двухтомная монография Смита «Ациклические азотсодержащие соединения» [1], опубликованная в 1965—1966 гг., и книга «Химия амидов» под редакцией Забицкого [2], вышедшая в 1970 г. В последней работе не рассматривались гидроксамовые кислоты, однако обзор способов получения этих соединений был составлен Сэндлером и Каро [За], а их структура и реакции обсуждены в обзоре Бауэра и Экснера [36].
МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ
Группировка R—С( — О)—NR— может быть синтезирована несколькими путями, и это находит свое отражение в наборе методов, используемых для получения амидов (2), их циклических аналогов— лактамов (3) и родственных N-ациламидов, а также ими- Дов (4) и (5).
Обычным способом получения самих амидов является образование связи между карбонильным углеродом группы и аминным азотом [(2) связь (а)]. Это обычно осуществляется путем обра-
ботки аммиака, первичного или вторичного амина ацилируют агентом с образованием первичного, вторичного или тпрт».,, ИМ амида |(2) при R2=R==H; R2 = н R3 = А|к м„Ре1А™°™ R-3 = А11< и/пли Аг соответственно]. Другим общим направлением синтеза амидов является введение карбонильной группы в йена сыщенное соединение за счет частичной гидратации нитрилов или имидоильных производных [(2), связь (б)]. В этом случае обпа зуюгся соответственно первичные (2, R2 = R3 = Н) или вторичные амиды (2, R2 — Н, R3 = Aik, Аг). Имидоильные производные могут быть в принципе получены путем алкилирования нитрилов Методы образования N-алкильной и N-арильной связи [(2), связь (в)] [иные, чем прямое замещение амидного Н] в принципе требуют проведения перегруппировок, таких как реакции Шмидта и Бекмана. Синтез амидов за счет образования связи между алкильной или арильной группой и атомом углерода карбонильной группы [(2), связь (г)] осуществить наиболее трудно, так как требуется применение менее распространенных реагентов, таких как кетены, изоцианаты и изоцианиды. Прямое окисление или восстановление соответствующих предшественников не нашли широкого применения в синтезе амидов.
.|(Ю
cbc^ *
(2)(2)||(б) о
(2)
(2)
(Ц1, R2 R3 = H, Aik, АГ: П=1, 2, 3 ит.д.)
Синтез лактамов (3) обычно проводят так же как и для ациклических амидов, за исключением случаев, когда особое внимание обращается на такие факторы, как размер цикла и легкость протекания реакции. Имиды, как ациклические (4), так и циклические (5), обычно получают путем образования связи (а) между карбонильным атомом углерода и амидным атомом азота. В случае ациклических амидов образование этой связи почти полностью осуществляется при помощи ацилирования амидов, в то-время ка циклические имиды могут быть получены за счет целого ряд реакций внутримолекулярного замещения, а также с применение
реакций циклоприсоединения. Для всех трех классов соединении: амидов, лактамов и имидов возможна модификация исходного соединения (R3 = Н) путем замещения у атома азота. Экспериментальные подробности и ряд дополнительных примеров вышеупомянутых реакций приводятся в обзорах: Беквита [4] по амидам и лактамам, Шихана и сотр. [5] и Изаака [6] по а- и р-лак- тамам, а также Уилера и Розадо [7], Харгрнвса и др. [8] и Сандлера и Каро [9] по имидам.
Ацилирование аминов
Одним из наиболее широко применяемых методов получения амидов является ацилирование аммиака,, первичного или вторичного амина, когда в результате образования связи между ацильной и аминогруппой {схема (1)} сначала возникает моноациламин (т. е. амид) (2). Избыток ацилирующего агента, RCOX, приводит к дальнейшему ацилированию первичных и вторичных амидов с образованием., средн других продуктов, диациламинов (т. е. имидов) (4). Обсуждение этих последовательных реакций будет проведено в разд. 9.9.1.8 и 9.9.3.5. Этот метод нашел широкое применение как из-за легкости протекания реакции, так и в связи с доступностью большого набора ацилирующих агентов и аминов.
R*COX + R2R3NH —> R‘CONR2R3 + HX(1)
медленно +R2R3NH
R’COX ► RiCO + X"> R1CONR2R3 + HX (2)
- О" ~'
|(6)
R‘COX + R2R3NH >- R*-C—X R'CONR2R3 + HX (3)
_ HNR2R3_
Можно сформулировать два общих механизма этих реакций, которые зависят главным образом от природы ацилирующего агента R’COX, где Х-галоген, R’COO, R2O, R2R3N, Йз, ОН или ВР4. Первое направление [уравнение (2)] включает диссоциацию R*COX по механизму с последующей быстрой атакой амина образующимся ацил-катионом. Этот путь {схема (2)} применим только к нескольким реагентам, в которых стабильность X- исключительно высока, как в случае ацилтетрафторбората [10]. Ацилирование аминов протекает главным образом по второму механизму {схема (3)}, который формально представляет собой 5лг2-замсще- ние амина ацилирующим агентом. В простом случае Sn2 замещения структура (6) представляет собой промежуточную высокоэнергетическую структуру па координате реакции (т. е. переходное состояние). Однако во многих случаях (6) может быть значительно устойчивее и существовать как тетраэдрический интермедиат, для которого стадия (а) или (б) может быть определяющей скорость
реакции. Подробное рассмотрение различных вариантов механизма приведено в работах [4, 11]. Здесь следует лишь отметить, порядок реакционной способности ацилирующих агентов параллелен ряду кислотности соответствующих кислот НХ (т. е. стабильности Х~) и представляет собой последовательность: RCOHal > | КСО|гО « RCO2R > RCONR2 > RCOR. Кроме того, скорость реакции увеличивается с ростом нуклеофильности амина (т. е приблизительно с увеличением силы основания), и может осуществляться кислотный или основной катализ, что часто используется для получения высоких выходов амида.
Галогенангидриды реагируют легко, в некоторых случаях даже бурно, с сильно нуклеофильными аминами и аммиаком, образуя амид и галогеноводород {схема (4)}. Обычно используют хорошо доступные хлор- или бромангидриды, хотя в определенных случаях более эффективны фторангидриды. Например, при получении формамидов формилфторид оказался наилучшим реагентом [12]. Для получения высоких выходов амида часто бывает необходимым удалить кислоту либо действием амина, либо добавлением третичного амина или неорганического основания (реакция Шотте- на — Баумана). Примеры использования различных систем растворителей приведены в работе Беквита [4]. Например, N-этпл- амид 4-хлормасляной кислоты (4-хлор-М-этилбутирамид) легко получается при обработке при низкой температуре хлорангидрида соответствующей кислоты этиламином {схема (5)}. Амины с низкой нуклеофильностью требуют специальных условий реакции, таких, как добавление п-иридина или триметиламина в качестве катализатора, благодаря чему образуется ациламмониевая соль, R'CONRiX , которая служит высокоактивным ацилирующим агентом. Напротив, можно добавлять очень сильное основание (например, бутиллитий), для того, чтобы получить нуклеофильный анион R2R3N-, который затем легко реагирует с ацилирующим агентом [13]. Легкость взаимодействия аминов с галогенангидридамп кислот можно продемонстрировать на примере синтеза амидов из веществ, содержащих другие реакционноспособные группы. При реакции галогенангидридов кислот, содержащих в качестве заместителей галоген [14] или алкоксикарбонильную группу оПф г аминами, содержащими гидроксильный или феноксильный [lol заместители, взаимодействие происходит главным образом по ацильной или аминогруппе соответственно.
R'COHal + R2R3NH —> R'CONR2R3 + HHal(4)
С1(СН2)4СОС1+EtNH2 —> Cl(CH2)4CONHEt+ НС1(5)
(R1CO)2O+R2R3NH —> R*CONR2R3 + R*CO2H^
Хотя ангидриды карбоновых кислот обычно менее реакцион способны, чем соответствующие галогенангидриды, они нашли ПР менение при синтезе амидов в тех случаях, когда галогенангпдР»^ реагируют слишком бурно. Суммарно такой путь получения мо s 392
нпеяставпть схемой (6), где продуктами являются требуемый амид ^карбоновая кислота. Хотя обычно считают что эта реакция протекает через тетраэдрический интермедиат (7), в недавно опубликованной работе [17а] предполагается, что возможно синхронное замещение через переходное состояние (8). Реакция катализируется кислотами или основаниями (обычно используют пиридин [18] или минеральные кислоты [176]), однако она может быть и автокаталитической, ибо в качестве продукта образуется кислота.
Большей реакционной способностью обладают ангидриды с электронооттягивающими заместителями, например трифторуксусный ангидрид, так как присутствие таких заместителей усиливает как активность карбонила, так и стабильность уходящей группы. Как правило, симметричным ангидридам, (RCO)2O, отдают предпочтение перед смешанными ангидридами RCOOCOR' во избежание затруднений, связанных с образованием смешанных продуктов.
О"R1—С—OCOR1HNR2R3О"R1—С—OCOR1HNR2R3- о II Ri—С—OCOR1HNR2R3(8)- о II Ri—С—OCOR1HNR2R3(8)
О"
R1—С—OCOR1
HNR2R3
О"
R1—С—OCOR1
HNR2R3
- о II Ri—С—OCOR1
HNR2R3
(8)
- о II Ri—С—OCOR1
HNR2R3
(8)
(см.(см.R'COOR1 + R3R4NH —> R*CONR3R1 + R’ОНR'COOR1 + R3R4NH —> R*CONR3R1 + R’ОН(8)(8)
(см.
(см.
R'COOR1 + R3R4NH —> R*CONR3R1 + R’ОН
R'COOR1 + R3R4NH —> R*CONR3R1 + R’ОН
(8)
(8)
Однако определенные несимметричные ангидриды типа R'COOY [при Y — R2CO, R2NCO, R2SOs, (R2O)2RO] находят применение (особенно при получении пептидов [19,20]), так как высокая электронная плотность Y направляет реакцию по карбонильной группе, удаленной от заместителя Y. В синтезах используют также смешанный ангидрид, получаемый из уксусного ангидрида и муравьиной кислоты; этот ангидрид избирательно взаимодействует с аминами по формильному углероду, с образованием формамидов [21]. Этот реагент используется также для формилирования аминогруппы аминокислот перед пептидным синтезом [19, 22]. Цикли
ческие ангидриды, такие как фталевый или янтарный, также реагируют с аммиаком или аминами [4, 23, 24], давая после раскрытия кольца моноамид дикарбоновой кислоты (амидовую кислоту) {схема (7), стадия (а)}. Для выделения амидовой кислоты необходимо тщательно контролировать условия во избежание циклизации в имид {схема (7), стадия (б)}. И действительно, эта реакция является одним из главных методов синтеза имидов разд. 9.9.1.8).
Эфиры карбоновых кислот нашли меньшее применение дЛятеза амидов {схема (8)}, чем галогенангидриды или ангидп??кислот, однако механизм таких реакции достаточно изучен [4 п25]. Аммиак и другие нуклеофильные амины реагируют легко' ’качестве катализатора можно использовать незначительные иВбавки метилата натрия. Более сложным случаем является каталиэквимольным количеством метилата натрия или другого сильно/основания, например алюмогидрида лития [26] или натрия [271°когда в качестве интермедиата, по-видимому, образуется сильнонуклеофильный анион амина R3R4N- Недавно в качестве эффек.тивного катализатора был использован трибромид бора. Болееактивны некоторые замещенные эфиры типа RCOOX=Y, напри-мер виниловые эфиры (9) или аддукты кислого карбодиимита(10), так как отщепляющаяся группа -О—X=Y стабилизуется засчет сопряжения (в противоположность обычным алкоксильнымионам). Такие эфиры широко используются при получении ами-дов [4], а также находят применение.в пептидном синтезе [19, 20].
О Ме\;с=сн2О Ме\;с=сн2(9)(9)RNH
О Ме\
;с=сн2
О Ме\
;с=сн2
(9)
(9)
0 V
II )C=NR
PhCH2C—(У
(10)
Аналогичные реакции аммиака или аминов с лактонами прямо приводят к некоторым дизамещенным соединениям за счет раскрытия цикла. Как и при аминолизе ациклических эфиров, большинство реакций с лактонами протекает путем расщепления связи ацильного углерода с кислородом с образованием гидроксиамида, как, например, при аминолизе у-фенилбутиролактона [29] {схема (9)}- Интересным исключением из этого правила является реакция лактона З-гидроксипропноновой кислоты (пропиолактона) с некоторыми аминами, например с анилином, когда происходит расщепление связи между алкильной группой и кислородом [30] с образованием аминокислоты {схема (10)}.
Рьсн-сн2О «К +ОРьсн-сн2О «К +ОРНСН—СНоО^СНз 6>С\ + ~о HNRJR2РНСН—СНоО^СНз 6>С\ + ~о HNRJR2PhCHCHaCHaCONR^2 (^ОНPhCHCHaCHaCONR^2 (^ОН
Рьсн-сн2
О «К +
О
Рьсн-сн2
О «К +
О
РНСН—СНо
О^СНз 6>С\ + ~о HNRJR2
РНСН—СНо
О^СНз 6>С\ + ~о HNRJR2
PhCHCHaCHaCONR^2 (^
ОН
PhCHCHaCHaCONR^2 (^
ОН
(11)(11)R‘CO2H + R2rsnhR‘CO2H + R2rsnh-^ RiCONR2R3 + №°-^ RiCONR2R3 + №°
(11)
(11)
R‘CO2H + R2rsnh
R‘CO2H + R2rsnh
-^ RiCONR2R3 + №°
-^ RiCONR2R3 + №°
Н2С-С=О
Н1 I + PhNH2 —> PhNHCH2CH2CO2H
О"
R1—С—ОН
_ HNR2R3
Ацилирование аминов карбоновыми кислотами является по существу реакцией, обратной гидролизу амидов, и поэтому можно ожидать, что она будет проходить через тетраэдрический интермедиат, ’характерный для реакции гидролиза {схема (И)} (ср. разд. 9.9.3.1). Моравец и Отаки [31] предположили, что активными частицами являются амин и анион карбоновой кислоты, однако более вероятной представляется кинетически неразличимая атака аниона амина на свободную карбоновую кислоту. Применявшаяся ранее стандартная препаративная методика заключалась в нагревании эквимольной смеси кислоты и амина (т. с. алкил- или ариламмониевой соли кислоты) в присутствии или в отсутствие растворителя [32]. Однако использование таких катализаторов, как эфират трифторида бора [33], 2-галоген-1-метилпиридиний- иодид [34] и различные фосфорорганические соединения [35], позволило в последнее время получить хорошие выходы амидов в довольно мягких условиях, а в случае нереакционноспособных кислот устранило необходимость превращения этих кислот в гало- генангидриды.
Хотя нуклеофильная атака аммиака или аминов на атом углерода карбонильной группы альдегидов или кетонов происходит достаточно легко, образование амидов протекает только при определенных условиях. Первоначально образуется обычный тетраэдрический продукт присоединения (11), который может распадаться по двум независимым направлениям — до аминоспирта (12) или до требуемого амида {схема (12), соответственно стадии (а) и (б)}. Преобладание одного из направлений зависит от относительной склонности к отщеплению (т. е. стабильности) остатков -R2 и “ОН. Следовательно, в отсутствие сильных электронооттягивающих заместителей у R2, будет предпочтительной миграция протона, приводящая к аминоспирту (12), который в свою очередь после элиминации воды образует основание Шиффа R’R2C = NR3 (при R4 = H) {см. схему (12)}. В качестве электроноакцепторного заместителя для получения амидов наиболее широко используется тригалогенметильная группа (R2 = CC13). Например, из трихлорацетальдегида {схема (12), R1 = Н, R2 = СС1з} легко образуются формамиды [36], в то время как гексахлорацетон превращается в трихлорацетамиды {схема (12), R1 = R2 = СС13) [37].
R1CR2 —>R1-C-R2+IR3R4NH - HNR3R‘_R1CR2 —>R1-C-R2+IR3R4NH - HNR3R‘_(а)/ОНr4 = h>■ R^CK > \NR3Ri (12) (б)—► R‘CONR3Rt + R2H(а)/ОНr4 = h>■ R^CK > \NR3Ri (12) (б)—► R‘CONR3Rt + R2HR1R2C=NR3+H2O(12)R1R2C=NR3+H2O(12)
R1CR2 —>R1-C-R2
+I
R3R4NH - HNR3R‘_
R1CR2 —>R1-C-R2
+I
R3R4NH - HNR3R‘_
(а)/ОНr4 = h
>■ R^CK > \NR3Ri (12) (б)
—► R‘CONR3Rt + R2H
(а)/ОНr4 = h
>■ R^CK > \NR3Ri (12) (б)
—► R‘CONR3Rt + R2H
R1R2C=NR3+
H2O
(12)
R1R2C=NR3+
H2O
(12)
(Н)
ГаЛ^0^™3 нитересиая модификация этих реакций (реакция тооой Бауэра) [38], приводящая к первичным амидам, в ко- льно нуклеофильный амид натрия (вместо аммиака) взап-
модействует с неенолизующимися кетонами в апротонном растворителе. Этот метод оказался полезным при получении амидов третичных карбоновых кислот, которые трудно получить другими способами. Типичный пример — синтез амида 2,2,4-триметилпентановой кислоты [39] {схема (13)}.
NaNHa
Me2CHCH2C(Me)2COPh*" Me2CHCH2C(Me)2CONH2 + PhH (13^
(NH4)2SX
PhCO(CH2)2Me > Ph(CH2)3CONH2(U)
Реакция Вильгеродта— чрезвычайно необычный аминолиз кетонов [40], протекающий при обработке диалкил- или алкиларил- кетонов полисульфидом аммония в запаянной ампуле. Несмотря на многочисленные исследования, механизм этой реакции остается неясным [41]. Можно, однако, полагать, что в данном случае происходит окислительно-восстановительное превращение, в котором кислород карбонильной группы мигрирует в конец алкильной цепи с последующим аминолизом до первичного амида {схема (14)}. Атом кислорода мигрирует в конец более короткой алкильной цепи, но не через четвертичный атом углерода, при этом углеродный скелет не изменяется. Несколько примеров такой миграции приведены Беквитом [4]. В условиях реакции Вильгеродта не только кетоны, но и альдегиды, спирты, олефины и а-галокислоты дают амиды [4].
Другим классом ацилирующих агентов, которые легко подвергаются нуклеофильной атаке аминами с образованием амидов, являются азиды кислот {схема (15), направление (в)}. Эти соединения примерно так же активны, как и ангидриды кислот; их реакционная способность обусловлена как отсутствием стерических препятствий, так и большей склонностью к отщеплению остатка N3. Как и предыдущие, эта реакция, вероятно, протекает через тетраэдрический интермедиат. Азиды кислот легко генерируются из галогенангидридов кислот плюс азид-ион. Если стереохимические факторы неважны, то преимущества использования этих соединений по сравнению с прямой реакцией галогенангидридов с аминами невелики. Этот метод особенно ценен при синтезе пепти- дов [19], так как ацилирование азидами протекает без рацемизации [42]. В ряде случаев полезен альтернативный метод получения азидов кислот, основанный на нитрозировании гидразидов [43] {схема (15), путь (tz)}, так как высокая нуклеофильность гидразина дает возможность получать гидразиды из сложных эфиро8 или амидов [44], которые в других случаях неактивны по отношению к аминам. Главным недостатком получения амидов через азиды является протекание побочной реакции азидов кислот —перегруппировки Курциуса {путь (б) на схеме (15), см. также разд. 6.5.4}. Эта конкурирующая реакция оказывается особенн предпочтительной, во-первых, когда реагирующий амин обладав слабой нуклеофильностью или стерически затруднен, во-вторы 396
стереохимическая или электронная структура R снижает 1прктрофпчьность карбонильного атома углерода, а также когда R особенно чувствителен к миграции (ср. с реакцией Бекмана, 9 9 13) Другим недостатком является то обстоятельство, ито некоторые гидразиды при обработке азотистой кислотой дают вместо азидов первичные амиды {путь (а) на схеме (15), дополнительные данные об этой реакции см. в разд. 9.9.5).стереохимическая или электронная структура R снижает 1прктрофпчьность карбонильного атома углерода, а также когда R особенно чувствителен к миграции (ср. с реакцией Бекмана, 9 9 13) Другим недостатком является то обстоятельство, ито некоторые гидразиды при обработке азотистой кислотой дают вместо азидов первичные амиды {путь (а) на схеме (15), дополнительные данные об этой реакции см. в разд. 9.9.5).R'COClr’CONHNH2(Г) I HONOR'COClr’CONHNH2(Г) I HONO(а)HONO(а)HONO(б)(б)r2r3nh> RiN=C=O* R'NHCONR2R3r2r3nh> RiN=C=O* R'NHCONR2R3R'CON3R'CON3(В)R2R3NH(В)R2R3NHО'О'(15)(15)R'-C—N3R'-C—N3HNR2R3_HNR2R3_——> R’CONR2R3—HN3——> R’CONR2R3—HN3
стереохимическая или электронная структура R снижает 1прктрофпчьность карбонильного атома углерода, а также когда R особенно чувствителен к миграции (ср. с реакцией Бекмана, 9 9 13) Другим недостатком является то обстоятельство, ито некоторые гидразиды при обработке азотистой кислотой дают вместо азидов первичные амиды {путь (а) на схеме (15), дополнительные данные об этой реакции см. в разд. 9.9.5).
стереохимическая или электронная структура R снижает 1прктрофпчьность карбонильного атома углерода, а также когда R особенно чувствителен к миграции (ср. с реакцией Бекмана, 9 9 13) Другим недостатком является то обстоятельство, ито некоторые гидразиды при обработке азотистой кислотой дают вместо азидов первичные амиды {путь (а) на схеме (15), дополнительные данные об этой реакции см. в разд. 9.9.5).
R'COCl
r’CONHNH2
(Г) I HONO
R'COCl
r’CONHNH2
(Г) I HONO
(а)HONO
(а)HONO
(б)
(б)
r2r3nh
> RiN=C=O* R'NHCONR2R3
r2r3nh
> RiN=C=O* R'NHCONR2R3
R'CON3
R'CON3
(В)R2R3NH
(В)R2R3NH
О'
О'
(15)
(15)
R'-C—N3
R'-C—N3
HNR2R3_
HNR2R3_
——> R’CONR2R3
—HN3
——> R’CONR2R3
—HN3
R'CONH2
Кетены —это необычные, но очень активные ацилирующие агенты, которые легко реагируют с аминами с образованием амидов {схема (16)). Формально это реакция присоединения, но имеются доказательства первоначальной нуклеофильной атаки амина на атом углерода карбонильной группы [1, 176].
Другим редко используемым ацилирующим агентом является оксид углерода, который способен присоединяться к первичным или вторичным аминам в присутствии метилата натрия или октакарбонила кобальта с образованием формамидов {схема (17)}. В случае третичных алкиламинов обычно происходит деалкилирование с последующим образованием М,Ы-диалкилформамидов. Диалкиланилины составляют исключение, и внедрение карбонильной группы сопровождается миграцией одного из алкильных заместителей [46] {схема (18)}. Недавно предложено проводить реакцию оксида углерода с первичными и вторичными аминами в присутствии арил- или винилгалогенидов и комплекса галогенид палладия— трифенилфосфин [47], что дает возможность получать соответственно вторичные и третичные амиды {схема (19)}.
R‘R2C=C==O + R3R*NH —> R^CHCONRW(16)
R*R2NH+CO —> HCONR*R2(17)
PhNEt2 + CO —► EtCONEtPh(18)
_,R3N, PdX2(Ph3P)2
R*X + R2NH2 + CO > R'CONHR2(19)
R‘CONHR2 4- R3R‘NH ч=> R*CONR3Ri + R2NH2(20)
Сами амиды по отношению к аминам могут действовать как ацилирующие агенты, что приводит к различным амидам [48] {схема (20)}. Если образующийся R2NH2 более летуч, чем исходный амин, то равновесие можно сдвинуть вправо и получить конечный продукт с высоким выходом. Как кислоты, так и основания, используются в качестве катализаторов реакции.
Амиды из нитрилов
Нитрилы являются другим хорошо доступным классом соединений, из которых легко могут быть получены амиды. Известно два метода синтеза — прямая гидратация нитрилов, приводящая к первичным амидам {схема (21)}, и гидратация с алкилированием по реакции Риттера с образованием вторичных амидов {схема (22)} Гидратацию нитрилов, если требуется выделение амида, следует проводить с осторожностью, так как в условиях реакции первичный амид часто подвергается дальнейшему гидролизу до соответствующей карбоновой кислоты и аммиака. В отсутствие катализаторов гидратация нитрилов до амидов протекает медленно и для получения существенных выходов амида необходимо сильное нагревание в автоклаве. Однако как минеральные кислоты, так и щелочи сильно способствуют протеканию реакции. При кислотном катализе реакция протекает за счет атаки воды на протонированную форму нитрила, в то время как при щелочном катализе ион гидроксила взаимодействует со свободным нитрилом {схема (23)}. Фактически любая сильная кислота является активным катализатором в препаративных синтезах; концентрированная серная, соляная и полифосфорная кислоты [49], а также трифторид бора в уксусной кислоте [49] нашли свое применение. Например, концентрированная соляная кислота использовалась при получении соответствующих амидов из большого набора арилацетонитрилов, таких как бензилцианид [50]. Концентрированная серная кислота нашла применение в особенности при получении стерически затрудненных амидов, например трибутилацетамида и диизопропилацетамида [4]. Эта особенность частично обусловлена устойчивостью образующегося амида к гидролизу, что отражает рост стерических ограничений при гидролизе амидов по сравнению с гидратацией нитрилов. Для неразветвленных соединений таких полезных ограничений не найдено, и поэтому для выделения промежуточного образующегося амида необходимо очень тщательно контролировать условия реакции. Другим преимуществом использования концентрированной серной кислоты в качестве катализатора является ее избирательность при гидролизе нитрила в присутствии потенциально активных групп, таких как лактонная, сложноэфир- ная или имидная [51]. Гидратация нитрилов в присутствии щелочных катализаторов используется в меньшей степени, так как обра зующийся амид легче гидролизуется в щелочной среде и, следовательно, его труднее выделить. Однако гидроксид калия был успеш но использован в ряде случаев [52].
RC=N + H2O —> rconh2(21)
R2OH н+/22)
R'C=N+ или >- R^ONHR21
алкен•
н+♦
RC=N <=* [RO=NH
RC=NH]
H20 rRC=NHn
L oir j
(23)
RO=N‘
H2O
OH
>- rRC=NHl
L он J
Для того чтобы уменьшить трудности, связанные с дальнейшим гидролизом образующегося амида, обращают внимание на методы, в которых гидратация нитрилов проходит легко. В этом отношении представляется эффективным использование в качестве катализатора щелочного пероксида водорода даже для простых алифатических нитрилов [53]. Механизм этой реакции изучен Вибергом [54], и вероятная последовательность реакций, основанная на этих исследованиях и включающая гидридный перенос от второй молекулы пероксида водорода к первоначальному аддукту (13), приведена на схеме (24). В присутствии олефина распад гидропероксиимина происходит по другому пути и приводит к эпоксиду и амиду {схема (25)}. В случае а,р-ненасыщенных нитрилов двойная связь превращается в эпоксидную группу одновременно с образованием амида [55]. Другие недавно разработанные методы гидратации нитрилов включают катализ металлами и их комплексами [56], диоксидом марганца [57] и даже ионообменными смолами [58]. Многочисленные примеры гидратации нитрилов приведены в обзоре Бэквита [4].
RC=NRC=N"ООН"ООНООНООН± RC=NH<)он н' (13)± RC=NH<)он н' (13)RCONH2RCONH2Н2О + О2Н2О + О2(24)(24)НОО—C=NHНОО—C=NHRR;о + rconh2;о + rconh2(25)(25)
RC=N
RC=N
"ООН
"ООН
ООН
ООН
± RC=NH
<)
он н' (13)
± RC=NH
<)
он н' (13)
RCONH2
RCONH2
Н2О + О2
Н2О + О2
(24)
(24)
НОО—C=NH
НОО—C=NH
R
R
;о + rconh2
;о + rconh2
(25)
(25)
(13)
Hei R20kд
(26)(26)R’CN + R2OH > V=NH2Cr ► R'CONH2 + R2C1
(26)
(26)
(14)
Интересной модификацией реакции гидратации является замена воды на спирт или амин. В первом случае при использовании НС1 в качестве катализатора образуется гидрохлорид пмпдоэфира (14) (синтез Пиннера), который после нагревания превращается в амид
мм9.9ЛС3.1ЯЮТ■щтор'р ЭТИ) замес"i трет.к отртУЩСМ)аи им:целеено на!иезе яе кото! ацила ами,да реЖщпособс^есса^еры9.9ЛС3.1ЯЮТ■щтор'р ЭТИ) замес"i трет.к отртУЩСМ)аи им:целеено на!иезе яе кото! ацила ами,да реЖщпособс^есса^еры
м
м
9.9Л
С3.1ЯЮТ■щтор'р ЭТИ) замес"i трет.к отртУЩСМ)аи им:целеено на!иезе яе кото! ацила ами,да реЖщпособс^есса
^еры
9.9Л
С3.1ЯЮТ■щтор'р ЭТИ) замес"i трет.к отртУЩСМ)аи им:целеено на!иезе яе кото! ацила ами,да реЖщпособс^есса
^еры
{схема (26)}. Во втором случае промежуточно образующийся амидин (15) после мягкого гидролиза дает амид [60], {схема (27)}.
Н2о
R'CN + R2R8NH —> R'q > R‘CONR2R8 ,27,
\NR2R3
(15)
H+r2cn+ H2O
R*OH или алкенR1 * R2C=NR> > R2CONHR‘ (28)
(16)
В недавно опубликованном обзоре [61] обсуждается применение реакции гидратации непосредственно для получения вторичных амидов, уже упоминавшаяся реакция Риттера. Эта реакция состоит в алкилировании азота нитрильной группы с последующим или конкурентным образованием карбонильной функции. Карбениевый ион, образующийся из олефина или спирта в присутствии концентрированной серной кислоты в качестве катализатора реагирует с нитрилом с образованием промежуточной нитрилиевой соли (16), которая обычно без выделения гидролизуется до вторичного амида {схема (28)}. Нитрилиевая соль может быть получена в чистом виде при обработке нитрила солями триалкилоксония или диазония, или алкилгалогенидами в присутствии кислот Льюиса [62] и далее подвергнута гидролизу.
Спирты и олефины, которые при обработке сильными кислотами превращаются в третичные карбениевые ионы, или арилза- мещенные карбениевые ионы (например, бензиловый спирт), образуют амиды с высокими выходами [4]. Спирты и олефины, образующие при обработке сильными кислотами вторичные карбениевые ионы, вступают в реакцию с большим трудом, чем соединения, дающие третичные ионы, в то время как применение реакции Риттера к первичным спиртам обычно является безуспешным [4]. Однако недавно появилось сообщение [64] об использовании реакции Риттера для первичных спиртов. В этом случае первичные спирты активировались путем обработки гексахлорантимонатом хлордифенилметилия в нитриле как растворителе. Образующийся ион нитрилия далее гидролизуют обычным способом.
Реакция Риттера применима к целому ряду бифункциональных реагентов, таких как ненасыщенные нитрилы и галогеналкены ]4R Она также использовалась и при синтезе гетероциклических соеди- нений, что явилось темой недавно опубликованного обзора [Ь^Р Кроме спиртов и олефинов, в реакции Риттера могут участвоват и другие соединения, способные давать карбениевые ионы, к ни^ относятся: разветвленные парафины в присутствии акцептора гп рида, третичные карбоновые кислоты, алкилгалогениды и аРенд^ зониевые соли [4]. В некоторых случаях, первоначально образу щийся карбениевый ион подвергается перегруппировке до реакц
с нитрилом, что может быть использовано при получении ряда амидов [65].
В присутствии галогенов протекает модификация реакции Риттера, так как промежуточно образующийся галогсиониевый ион (17)’ возникающий при действии галогена на олефин, атакуется нитрилом, что приводит к N-2-галогеналкиламиду {схема (29)}.
[
АТR2CN;
/ XIН2о
R’CH—CH2J X" > R2CONCHR*CH2X (29)
(17)
Амиды путем перегруппировок
Амиды являются продуктами ряда хорошо известных перегруппировок, некоторые из них представляют синтетический интерес. Большинство этих реакций связаны с миграцией арильного или алкильного заместителя к азоту, что приводит к образованию вторичного или третичного амида. Мигрирующая группа может нести избыточный отрицательный заряд и, следовательно, смещаться к азоту, имеющему дефицит электронов, как в реакциях Бекмана и Шмидта, или иметь недостаток электронов, и тогда взаимодействовать с неподеленной парой азота, как в перегруппировке Чапмэна.
Вероятно наиболее изученной и нашедшей широкое применение в синтезе является перегруппировка Бекмана [67, 68, 71], в результате которой оксим после последовательной обработки кислотой или ацилирующим агентом, а затем водой превращается во вторичный амид {схема (30)}. Сейчас является общепринятым [71], что эта реакция начинается с протонирования, ацилирования или координации с кислотами Льюиса гидроксила оксииминогруппы, что способствует этой группировке. Подробнее о катализаторах этого процесса — см. в обзоре Беквита [4]; недавно появилось сообщение об использовании в качестве катализатора комплекса триоксид серы — основание Льюиса [69].
Н+ пли RX(O)Y;
Н2О
R’R2C=NOH -> R'CONHR2 при X = С, SO, P(OR); Y = Hal (30)
R1CONHR2Ric=NR2
(20)
Изучению механизма этой реакции уделялось много внимания [68, 70, 71], но только недавно были проведены детальные исследования (Шофильд и сотр. [72]). Исследования этих авторов по перегруппировке оксимов ацетофенона в серной кислоте говорят в пользу механизма, представленного на схеме (31), который ранее постулировался, но не был убедительно доказан [4, 68]. После протонирования или ацилирования гидроксильной группы оксима, образуется квази-трехчленное переходное состояние (19), в котором заместитель, находящийся в анти-положении к гидроксильной группе, мигрирует с одновременным удлинением связи N—О. Затем образуется нитрилиевая соль (20), которая далее гидролизуется с образованием амида. Этот механизм согласуется с данными о влиянии заместителей на скорость перегруппировки ряда О-пикриловых эфиров оксима ацетофенона в 1,4-дихлорбутане [70] и, следовательно, является применимым к большому набору экспериментальных условий. Факт миграции заместителя из анти-, или ^-положения [группа R2 в (18)] был установлен ранее по анализу побочных продуктов [71]. При этом наличие аномальных случаев, когда, по-видимому, мигрируют группы из обоих положений, как син-^ (группа R1), так и анти-^ (группа R2), почти наверняка обусловлено быстрым взаимным превращением двух изомеров перед перегруппировкой [4]. Концепция о трехчленном переходном состоянии была привлечена для того, чтобы объяснить наблюдаемое сохранение конфигурации мигрирующей группы R2 [73].
Синтетическое использование этой реакции сильно зависит от заместителей (R1 и R2) в оксиме (18). Как правило, наиболее удобными являются оксимы, в которых один изомер более устойчив, чем другой, и взаимопревращение син- и анти-изомеров затруднено. Этим требованиям отвечают оксимы алкиларилкетонов, в которых объемистая арильная группа занимает анти-положение и, следовательно, предпочтительнее к миграции, чем алкильная группа. Это обобщение имеет противоположный смысл, когда алкильная группа является более объемистой (например, разветвленной), чем арильная, и, следовательно, алкильная группа становится в анти-положение. Оксимы диалкилкетонов обычно дают смесь амидов, так как взаимные переходы син- и анти-изомеров происходят относительно легко. Если могут мигрировать обе алкильные группы, то в большем количестве образуется тот амид, который возникает в результате перемещения более объемистой группы. Оксимы циклических кетонов также подвергаются перегруппировке Бекмана, что является общепринятым методом синтеза макроциклических лактамов (см. разд. 9.9.1.7).
Трудности возникают в случае кетоксимов (18), имеющих группу R , способную образовывать относительно устойчивый карбение- выи ион, такой как Аг2СН+. Вместо перегруппировки Бекмана эти соединения претерпевают фрагментацию по Бекману [4, 68, 74] с образованием нитрила и карбениевого иона, вероятно, через ста-
ПИЮ образования обычного иона нитрилия (20) {схема (-32)}. В отсутствие другого нуклеофила ион +R2 может рекомбинировать С нитрилом по реакции типа реакции Риттера, вновь образуя ион питрилия (20), который при обработке водой дает обычный амид r'CONHR2. Изомеризация иона +R2 в ион с более стабильной конфигурацией может произойти перед рекомбинацией с нитрилом, и тогда исходная конфигурация группы R2 не сохранится, в отличие от обычной перегруппировки Бекмана [65, 75]. Другие оксимы претерпевают разрыв связи N—О до миграции R1 {стадия (б) на схеме (32)}, что приводит к иону иминия (21) и таким образом дает возможность миграции R1 или R2 с образованием соответственно как R2CONHR‘, так и его изомера R‘CONHR2 [76]. Оксимы альдегидов в присутствии, например, полифосфорной кислоты в качестве катализатора, обычно дают первичные амиды [77], вероятно по пути (в) на схеме (32). Использование ацетата никеля в качестве катализатора [79] приводит к возможности и других направлений реакции кроме образования нитрилов. Использование других катализаторов, таких как силикагель, также приводит к получению первичных амидов [78].
r!C=N + ‘R2 ^> r’cn + r2oh + н+
NОН(18)NОН(18)+ОНн+ОНн/R1 С/R1 СR^^NR2 ~12°> R^ONHR2 (20) 'R^^NR2 ~12°> R^ONHR2 (20) 'r2conhrr2conhr(32)(32)R1R1Н2ОН2О>2,>2,
N
ОН
(18)
N
ОН
(18)
+ОНн
+ОНн
/R1 С
/R1 С
R^^NR2 ~12°> R^ONHR2 (20) '
R^^NR2 ~12°> R^ONHR2 (20) '
r2conhr
r2conhr
(32)
(32)
R1
R1
Н2О
Н2О
>2,
>2,
R
(21)
(R^H)^
r2cn R2CONHl
Реакция Шмидта, аналогичная реакция Бекмана, также находит применение в синтезе амидов [71, 80]. В данном случае происходит катализируемое кислотой присоединение HN3 с образованием тетраэдрического интермедиата (22) {схема (33)}, который может распадаться с потерей молекулы азота, образуя вторичный амид [71]. Распад может происходить по двум направлениям, включающим (оба) миграцию алкильной или арильной группы к электронодефицитному атому азота. По первому направлению {путь (а) на схеме (33)} алкильная или арильная группа мигрирует синхронно с отщеплением газообразного азота, и поскольку соединение (22) не имеет преимущественной конфигурации, то
относительная миграционная способность R1 и R2 будет зависеть от электронных, а не стерических факторов. Напротив, второй вариант распада {путь (б) на схеме (33)} протекает через стадию дегидратации с образованием промежуточного имина (23). Структура этого имина сравнима с кетоксимом в реакции Бекмана {см схему (31)}, где предполагается предпочтительная конфигурация с более объемистой группой R2 в анти-положении по отношению к уходящей группе, что приводит к миграции только группы R2. Однако в тех случаях, когда наблюдается легкое взаимное превращение син- и онга-изомеров (как и в случае кетоксимов), будет происходить миграция группы (независимо от ее размера), более подходящей с точки зрения электронного строения (т. е. более электронодонорной группы).
^CONHR2 Ric=^R2 + Ng^CONHR2 Ric=^R2 + Ng(зз)(зз)
^CONHR2 Ric=^R2 + Ng
^CONHR2 Ric=^R2 + Ng
(зз)
(зз)
Кетоны по своей реакционной способности в реакции Шмидта располагаются в следующем порядке: диалкилкетоны > алкил- арилкетоны > диарилкетоны, причем перегруппировка диалкил- кетонов происходит легче, когда катализатором является концентрированная соляная кислота, в то время как в случае алкиларил- и диарилкетонов предпочтительным является применение в качестве катализатора серной или полифосфорной кислот [81а]. Перегруппировка диалкилкетонов обычно проходит по второму направлению, представленному на схеме (33), когда мигрирует более объемистая из двух алкильных групп, хотя этот путь редко оказывается полностью специфичным. Одним из преимуществ данной реакции является мягкие условия ее проведения, и поэтому часто удается превратить диалкилкетоны в амиды, не затрагивая другие заместители, имеющиеся в молекуле кетона. Например, 0-, у- и 6-кетоэфиры превращаются в амидоэфиры без изменения сложно- эфирной группировки [816]. В условиях реакции Шмидта, как и при реакции Бекмана, оксимы циклических кетонов легко перегруппировываются в лактамы, что является удобным способом получения последних (см. разд. 9.9.1.7). В случае алкиларилкетонов строение продуктов сильно зависит от природы алкильного заместителя. Так, в присутствии метильной группы предпочтительна миграция арильной группы {путь (б) на схеме (33)}, но при нали-
чш1 алкильных групп с большим числом углеродных атомов доля N-алкиламида среди продуктов реакции растет по мере увеличения степени разветвленности алкильного заместителя [71]. В соответствии с этим ацетофенон в присутствии полифосфорной кислоты превращается только в N-фенилацетамид {схема (34)}, а фе- нилизопропилкстон дает почти равные количества N-изопропилбен- замида и анилида изомасляной кислоты {изобутиранилида, схема (35)}. В случае диарилкетоиов размер арильной группы практически не влияет на спосооность к миграции и поэтому можно ожидать образования смеси амидов по путям (а) или (б) схемы (33). Электронные факторы также, по-видимому, неважны, так как наличие различных мета- и /шра-заместителей в бензофеноне не влияет на относительную долю каждого из двух образующихся амидов [81а].
NaNs
PhCOMe >■ MeCONHPh(34)
NaNg
РНСОРг > PhCONHPr + PrCONHPh(35)
Как и в реакции Бекмана, существует по крайней мере два различных пути распада промежуточного имина (23), и с помощью этих типов фрагментации {схема (36)} можно объяснить образование многих аномальных продуктов в реакции Шмидта. Известно несколько альдегидов, которые в условиях реакции Шмидта должны были бы дать формамиды {схема (33) при R1 — Н}, но как и в реакции Бекмана для альдегидов, вместо формамидов в результате фрагментации по пути (а) {схема (36), R2 = Н} образуются нитрилы [71]. Образующийся в реакции Шмидта промежуточный имин (23) {см. схему (33)} может быть также получен при диазотировании гидразона или семикарбазона исходного Ke
to)
I " N2 + R2 + R’CN
Н2О
> R’CONHR8(36)
иолифосфорной кислоты [76] па гидразоны или семикарбазоны диалкил- или алкиларилкетонов, содержащих различные заместители [83]. Указанный метод синтеза является ценной альтернативой реакции Шмидта. "
R1 ,NH2
■> R^s^R2 (37)Н2ОR^ONHR2■> R^s^R2 (37)Н2ОR^ONHR2
■> R^s^R2 (37)
Н2О
R^ONHR2
■> R^s^R2 (37)
Н2О
R^ONHR2
Другой потенциально полезной реакцией является перегруппировка алкил- и арилимидатов (24) в изомерные амиды (схема (38)}. Эта перегруппировка, известная как реакция Чапмена [59, 68, 84], является чисто термической и требует температур порядка 200 °C. В случае арилимидатов кинетические данные соответствуют внутримолекулярному механизму реакции. С другой стороны, алкилимидаты подвергаются перегруппировке за счет межмолекулярных процессов, так как из смеси имидатов образуются смешанные амиды. Хотя последняя реакция и не проходит гладко в отсутствии катализаторов, из формимидатов и первичных имидатов образуются формамидины или нитрилы. Однако недавно на нескольких примерах показано, что применение электрофильных катализаторов, таких как алкилгалогениды, иод и трифторид бора, заметно снижает температуру, необходимую для протекания реакции [85], и поэтому этот метод может оказаться перспективным для синтеза амидов.
Менее доступными исходными веществами для синтеза являются нитроны (25) и изомерные оксазиридины (26), которые могут образовываться при фотолизе нитронов (схема (39)}. Амиды получаются с хорошими выходами из обоих типов соединений: оксазиридины (26) подвергаются термической перегруппировке с образованием R’CONHR2 [86], в то время как альдо- [86, 87] или кетонитроны (25) [88] перегруппировываются в присутствии катализаторов, таких как ацилгалогенпды, оксигалогениды фосфора или п-толуолсульфохлорид (схема (40)}. Перегруппировка кетонитронов дает альтернативный реакции Бекмана путь синтеза лактамов.
/OR2
> R'C((38)
^NRS^NR2R3
RICH=NR2O'RICH=NR2O'hvhv(39)(39)
RICH=NR2
O'
RICH=NR2
O'
hv
hv
(39)
(39)
(25)(26)
Cl ( OCOMe Cl
r1CH=NR2 MeCOC1> KCjNR2 —>• R1C=NR2 R^ONHR2 (40)
O' 'H
Реакции изоцианатов, карбамоилгалогенидови изоцианидов
Применение этих реагентов в синтезе амидов ограничивается их доступностью и доступностью соответствующих исходных веществ. Реакции изоцианатов и карбамоилгалогенидов в принципе похожи и протекают по двум возможным направлениям, в зависимости от структуры субстрата. В случае карбоновых кислот ковалентная связь между карбонильным углеродом и азотом [(2), связь (а)] возникает в результате атаки на ацильный углеродный атом реагента с последующей перегруппировкой, сопровождающейся потерей диоксида углерода. В случае аренов (в условиях реакции Фриделя — Крафтса), олефинов и карбанионов интермедиат, который образуется при нуклеофильной атаке на ацильный атом углерода реагента, не перегруппировывается. Это приводит к возникновению углерод-углеродной связи [(2), связь (г)], образование которой, как и при взаимодействии изоцианидов с карбонильными соединениями, служит лишь примером амидного синтеза с образованием определенных связей.
R*N=C=O(27)R*N=C=O(27)R3CO2HR3CO2HR^NCOCIR^NCOCI(28)(28)^СО2Н^СО2Н—> R3CONR*R2 + С02—> R3CONR*R2 + С02(29)(29)(₽2=Н для изоцианатоУ)(₽2=Н для изоцианатоУ)(41)(41)
R*N=C=O
(27)
R*N=C=O
(27)
R3CO2H
R3CO2H
R^NCOCI
R^NCOCI
(28)
(28)
^СО2Н
^СО2Н
—> R3CONR*R2 + С02
—> R3CONR*R2 + С02
(29)
(29)
(₽2=Н для изоцианатоУ)
(₽2=Н для изоцианатоУ)
(41)
(41)
Как уже упоминалось выше, при реакции карбоновых кислот с изоцианатами (27) [89] и с М,М-диалкплкарбамоилхлоридами (28) [90] образуется интермедиат, который представляет собой смешанный ангидрид карбоновой и карбаминовой кислот (29). Это соединение самопроизвольно разлагается с потерей диоксида углерода до амида {схема (41)}, в котором присутствует ацильная I Руппа из изоцианата. Распад интермедиата может быть внутримолекулярным, как показано на схеме, или, что более вероятно,
может протекать по межмолекулярному цепному механизму. Когда остаток карбоновой кислоты и изоцианатная группа, обычно возникающая in situ, подходящим образом расположены в одной молекуле, легко образуются циклические ангидриды карбаминовой и карбоновой кислот, такие как (30) и (31) [4, 91]. Эти соединения известные как ангидриды Лейкса, достаточно устойчивы, но при нагревании теряют диоксид углерода и дают пептиды структуоы (—CHRCONH—)л Р
(30)(30)(31)(31)
(30)
(30)
(31)
(31)
Более реакционноспособные хлорсульфонилизоцианаты легко реагируют с карбоновыми кислотами, давая смешанные ангидриды, которые также элиминируют диоксид углерода. Образующийся амид содержит N-хлорсульфонильную группу, которая легко удаляется мягким гидролизом; при этом возникает первичный амид {схема (42)}.
rco2h
C1SO2MCO >- [RCO2CONHSO2C1] —->
—СО2
Н2О
—> RCONHSO2C1 ► RCONH2(42)
rN=C=O A 3> [RN=C—O—AICI3]
(43)(43)ArCONHR
(43)
(43)
$+ArH^
RNHCOC1[RNHC—O—AICI3]
Cl
ArH + CISO-NCOArCONHSO2ClArCONH2 (44)
Изоцианаты [92] и карбамоилхлорнды (а также их N-алкил и N-арилпроизводные) [93] служат удобными реагентами для‘синтеза аренкарбоксампдов по Фриделю — Крафтсу {схема (43)). Хлорсульфонилизоцианаты взаимодействуют также в мягких условиях с образованием N-хлорсульфонпл)производных карбоксамидов аренов. Соответствующий амид можно получить после мягкого гидролиза {схема (44)}.
Среди других нуклеофилов, используемых при получени дов из изоцианатов, но не из карбамоилхлоридов, следует отме г карбанионы, полученные из реактивов Гриньяра [94], НдТР нов, малонатов [95] и литийалкилов [96] {схема (45)). Активир
ванные олефины, такие как енолы и енамины, реагируют с изоцианатами аналогичным образом (например, по схеме (46)}- эта реакция широко применяется при синтезе гетероциклических’ соединении. Неактивированные олефины реагируют только с бочее реакционноспособным М-хлорсульфонилпзоцианатом- этот путь Попользуется для синтеза Р-лактамов [6, 15] (см разд 9 9 I 74 Ис ключением из этого правила служит, например,'реакция внутримо' лекулярного циклоприсоединения (схема (47)), где изоцианатная группа и неактивпрованная двойная связь присутствуют в о молекуле; реакция приводит к производному азеппнона 1971
При получении амидов изоцианаты часто генерируют in situ непосредственно перед добавлением соответствующего субстоач Например, в известном варианте перегруппировки Курциуса д1я ацилазидов [98] добавление карбоновой кислоты к реакционной смеси приводит к образованию амида за счет перехвата ZmX точно образующегося изоцианата (схема (48)}. промеж у
(45)(45)RiN=C=O+ R2X+RiN=C=O+ R2X+Н2ОН2ОR2CONR'X+R2CONR'X+> R2CONHR'> R2CONHR'PhNHC=OPhNHC=O
(45)
(45)
RiN=C=O+ R2X+
RiN=C=O+ R2X+
Н2О
Н2О
R2CONR'X+
R2CONR'X+
> R2CONHR'
> R2CONHR'
PhNHC=O
PhNHC=O
R'CONH.R'CONH.РЬЩАсЦR2CO2HРЬЩАсЦR2CO2H-> R'NCO > R2CONHRl-> R'NCO > R2CONHRl(R2 =Me, Et)(R2 =Me, Et)(49)(49)
R'CONH.
R'CONH.
РЬЩАсЦR2CO2H
РЬЩАсЦR2CO2H
-> R'NCO > R2CONHRl
-> R'NCO > R2CONHRl
(R2 =Me, Et)
(R2 =Me, Et)
(49)
(49)
(47)
Альтернативным вариантом аналогичного подхода служит обработка первичного амида тетраацетатом свинца в присутствии уксусной или пропионовой кислоты [99], что является удобным способом получения замещенных ацетамидов или пропионамидов соответственно (схема (49)). Механизм образования изоцианатов по этой реакции обсуждается в разд. 9.9.3.8.
△1ГС02Н
(48)(48)R‘CON3 -_N2> R'NCO ► R'NHCOR2
(48)
(48)
OHOHOCOMe
OH
OH
riNC + R2co 2^ R'NHCOCR2 -^2). RINHCOCR^ (50)
+ IR'N^C—С—О"R3 _ (33)+ IR'N^C—С—О"R3 _ (33)
+ I
R'N^C—С—О"
R3 _ (33)
+ I
R'N^C—С—О"
R3 _ (33)
(34)
NHCOMe ■„MeCOoHI
R'NC + RsCO + NH3 > R’NHCOCR2(51)
В силу повышенной нуклеофильности изоцианидов пути их использования отличны от таковых для изоцианатов и карбамоилга- логенидов. Основной реакцией изоцианидов является взаимодействие с альдегидами или кетонами в присутствии карбоновой кислоты в качестве катализатора. Например, в уксусной кислоте было получено а-ацетоксипроизводное амида (32) [100], которое в мягких условиях можно гидролизовать до соответствующего а-гидро- ксиамида (схема (50)}. Последнее соединение может быть получено и непосредственно, если вместо карбоновой кислоты использовать минеральную кислоту. Механизм рассматриваемой реакции пока не выяснен, но ее первая стадия включает атаку нуклеофильного атома углерода изоцианида на атом углерода карбонильной группы альдегида или кетона с образованием комплексного интермедиата— продукта присоединения (33), который затем превращается в иминооксиран (34). Это соединение после катализируемого кислотой раскрытия цикла дает амид. По этой реакции можно получать также а-амидоамиды, если ее проводить в иных условиях, например, в присутствии аммиака или амина [101] (схема (51)}.
Алкилирование амидов
Имеется несколько путей модификации амидов путем алкилирования до их более замещенных аналогов. Прямое алкилирование с применением таких реагентов, как алкилгалогениды или сульфонаты в нейтральных условиях, редко приводит только к N-алки- лированным продуктам. Вместо этого получаются или только О-алкилированные продукты (алкилимидаты), или смесь О- и N-алкилированных продуктов (схема (52)}. Причины этого явления обсуждаются в разд. 9.9.3.3. В данном разделе будут упомянуты только те условия реакции или реагенты, которые представляют интерес для синтеза.
R3X /OR3 ^О
R'CONHR2 >- R'C7 + R‘C^<52)
^NR2 xNR2Rs
R'CONHR2 -NaH* R'CONR2 Na+ - *-^ R'CONR2R3 + NaX (53)
R'CONHR2R'CONR2 ^=^X R-CONR2CHR3CHR,X (54)
(X = RCO, RSO2, —CN и t. д.)
NaNH2r'CH2CONR2 2BuLlPhCH2CONHPh >NaNH2r'CH2CONR2 2BuLlPhCH2CONHPh >R3xR’CHCONR? Na+ ► R'R3CHCONR^R3xR’CHCONR? Na+ ► R'R3CHCONR^PhCHCONPh(35)PhCHCONPh(35)RX> PhCHRCONHPh2RX> PhCHRCONRPhRX> PhCHRCONHPh2RX> PhCHRCONRPh(55)(56)(55)(56)
NaNH2
r'CH2CONR2
2BuLl
PhCH2CONHPh >
NaNH2
r'CH2CONR2
2BuLl
PhCH2CONHPh >
R3x
R’CHCONR? Na+ ► R'R3CHCONR^
R3x
R’CHCONR? Na+ ► R'R3CHCONR^
PhCHCONPh
(35)
PhCHCONPh
(35)
RX
> PhCHRCONHPh
2RX
> PhCHRCONRPh
RX
> PhCHRCONHPh
2RX
> PhCHRCONRPh
(55)
(56)
(55)
(56)
Надежным методом получения исключительно N-замещенных амидов является превращение амида в высоконуклеофильный анион с помощью таких сильных оснований, как натрий, амид натрия и гидрид натрия, до обработки алкилирующим агентом. Так, вторичные амиды мягко алкилируются в третичные амиды {схема (53)} путем последовательной обработки основанием и алкилгалогенидом [102].
Анион амида может также присоединяться по Михаэлю к замещенному олефину по схеме (54). При наличии подходящего третичного амида обработка сильным основанием может привести к карбаниону в a-положении к амидной карбонильной группе, что после алкилирования дает разветвленный амид [102, 103] {схема (55)}. В случае вторичных амидов образование карбаниона при обработке эквимольным количеством сильного основания происходит только тогда, когда этот анион стабилизован соседними заместителями (например, ацетоацетамид). Алкилирование таких амидов протекает по схеме (55). Иногда при обработке амида 2 моль бутиллития удается получить дианион (35), дальнейшее моно- или диалкилирование которого осуществляется путем добавления необходимого количества алкилгалогенида {схема (56)}. Анионы типа (35) подвергаются также присоединению по Михаэлю к активированным олефинам [104], что приводит к алкилированию по более нуклеофильной карбанионной стороне, чем по аниону азота.
В отличие от обычного алкилирования N-гидроксилалкилиро- вание альдегидами пли кетонами не требует щелочных условий. Механизм этого процесса подробно обсуждается в разд. 9.9.3.4, а здесь будут рассмотрены лишь основные возможные типы реакций. Как первичные, так и вторичные амиды присоединяются к карбонильной группе альдегида или кетона [4, 102, 105] с образованием вначале N-ациламиноспирта (36), который устойчив в нейтральных или слабощелочных растворах {схема (57)}. Например, такие альдегиды как формальдегид или хлораль, имеющий электронооттягивающий заместитель, легко реагируют при 100—150°С, давая аминоспирт (36, R4 = Н). Недавно предложен удобный метод синтеза N-метиламидов, RCONHMe, основанный на алкилировании формальдегидом с последующим восстановлением аминоспирта
^2’ R3’ $4 ~ ^) триэтилсиланом или палладием на угле [Юба]. Кетоны менее реакционноспособны, и известно лишь несколько примеров, таких как гексафторацетон, ацилоины и а-амн- нокетоны, которые присоединяют амиды. В кислых условиях скорость присоединения по карбонильной группе возрастает, но часто происходит дегидратация амнпоспирта с последующим
образованием других продуктов {схема (58)} в количествах ч висящих от структуры альдегида и амида.’ За'
ОН
R'CONHR2 + R3COR‘ —> R'CONR^Rsri^,
(36)*
1пПr conh2 + R22CHCHO 4=^1пПr conh2 + R22CHCHO 4=^.[r'conh=chchr2|riconh2(r'conh)2chchr^.[r'conh=chchr2|riconh2(r'conh)2chchr^ОНR'CONHCHCHR2||н+(-Н2О)R'CONH— CHCHR2](58)||_н+R'CONHCH=CR?ОНR'CONHCHCHR2||н+(-Н2О)R'CONH— CHCHR2](58)||_н+R'CONHCH=CR?
1пП
r conh2 + R22CHCHO 4=^
1пП
r conh2 + R22CHCHO 4=^
.[r'conh=chchr2
|riconh2(r'conh)2chchr^
.[r'conh=chchr2
|riconh2(r'conh)2chchr^
ОН
R'CONHCHCHR2
||н+(-Н2О)
R'CONH— CHCHR2](58)
||_н+R'CONHCH=CR?
ОН
R'CONHCHCHR2
||н+(-Н2О)
R'CONH— CHCHR2](58)
||_н+R'CONHCH=CR?
(37)(38)
Например, в случае первичных амидов присоединение дополнительного моля амида приводит к алкилиден- или арилиденбисамидам (37) [102, 105]. В случае алифатических альдегидов, имеющих по крайней мере один атом водорода в «-положении, отщепление воды из аминоспирта приводит к N-виниламиду (38). В некоторых случаях могут протекать обе реакции, что приводит к смеси продуктов. Известно лишь несколько примеров реакций кетонов в аналогичных условиях.
R2CHOH PhCHCONHR1 (59)R2CHOHMe2CHCONRl (60) OR3R2CHOH PhCHCONHR1 (59)R2CHOHMe2CHCONRl (60) OR3Гидроксиметилирование в сильнощелочных условиях приводит к замещению не у атома азота, а у углеродного атома, находящегося в «-положении к амидной группе. Это осложнение уже обсуждалось в связи с простым алкилированием, когда возможна конкуренция между карбанионом и анионом азота. Аналогичная ситуация возникает при гидроксиметилировании, когда алкилирующим агентом служит альдегид, а не алкилгалогенид. Так, фенилацетамид превращается в С-гпдроксиалкилированный амид {схема (59)}, в то время как изобутирамид дает М-гидроксиалки- лированный амид {схема (60)}. Отклонение от обычного гидроксиалкилирования происходит, например, в присутствии спиртов, когда получаются N-алкоксиалкильные производные [105] {схема (61)}. Вместе с тем если вместо альдегида в качестве алкилирующего агента используется ацеталь в серной кислоте, то образуются бисамиды, аналогичные (37) [106].
R2CHOH PhCHCONHR1 (59)
R2CHOH
Me2CHCONRl (60) OR3
R2CHOH PhCHCONHR1 (59)
R2CHOH
Me2CHCONRl (60) OR3
основание „R2CHO
PhCH2CONHR‘ (-> PhCHCONHR1
основание_ R2CHQ
Me2CHCONHR‘ ~ ' Me2CHCONR‘ ~*-
R‘CONH2 + R2CHO+R3OH —> R'CONHCHR2
Недавно сообщалось о гомолитическом алкилировании амидов, 0 может оказаться удобным методом синтеза простых алкплами- в В большинстве таких реакций происходит присоединение формамида к олефинам, ацетиленам или аренам; реакции индуцируются фотолизом [107], при облучении электронами [102] или трет-бутилпероксидом [102]. Более подробно механизмы этих реакций обсуждаются ниже в разд. 9.9.3.3, но их можно проиллюстрировать на примере взаимодействия формамида с терминальным олефином {схема (62)}. В случае N-алкилзамещенных амидов могут возникать альтернативные радикалы, и поэтому при реакции с олефинами образуется два продукта. Так, при взаимодействии N-метплацетамида с терминальным олефином получено два продукта, как показано на схеме (63). Аналогично пирролидон-2 алкилируется как в 3, так и в 5 положении [108].
AvRCH=CH2 .НСОМН2
HCONH2 > • CONH2 >- RCHCH2CONH2 >•
■—> R(CH2)2CONH2 4- • CONH2(62)
CH3CONHCH3 —CH3CONHCH3 ——► .ch2conhch3—► .ch2conhch3+—> CH3CONHCH2+—> CH3CONHCH2rch=ch2 >■ R(CH2)3CONHCH3rch=ch2> CH3CONH(CH2)3Rrch=ch2 >■ R(CH2)3CONHCH3rch=ch2> CH3CONH(CH2)3R(63)(63)
CH3CONHCH3 —
CH3CONHCH3 —
—► .ch2conhch3
—► .ch2conhch3
+
—> CH3CONHCH2
+
—> CH3CONHCH2
rch=ch2 >■ R(CH2)3CONHCH3
rch=ch2
> CH3CONH(CH2)3R
rch=ch2 >■ R(CH2)3CONHCH3
rch=ch2
> CH3CONH(CH2)3R
(63)
(63)
L6. Окислительные и восстановительные методы
Известно, несколько реакций восстановления, приводящих к амидам; наиболее важной из них является восстановление гидроксамовых кислот и гидразидов. Так, восстановление гидразидов над никелем Ренея [109] и каталитическое гидрирование гидроксамовых кислот (включая их О- и N-алкильиые производные) [ПО] приводит к амидам [уравнения (64) — (66)]. Эти реакции будут рассмотрены далее в разд. 9.9.4 и 9.9.5. Изучены и некоторые другие реакции окисления и восстановления, но они нашли лишь ограниченное применение. Например, гидразиды могут быть окислены до амидов под действием феррицианид-иона [111] и ряда других окислителей (таких как ион перйодата, бром и М-бромсук- Цинимид). Превращение гидроксамовых кислот в амиды [112] происходит в присутствии амина, вероятно через стадию образования нитрозосоединений {схема (67)}. Другими окислительно- носстановительными реакциями, используемыми для синтеза амидов, являются: восстановление изоцианатов до формамидов с помощью гидрида трифенилолова [113а] {схема (68)}, окисление третичных аминов диоксидом марганца [1136] и окислительное аминирование альдегидов или бензилового пли аллилового спир- ^оп°Д Действием пероксида никеля в аммиаке [НЗв] {схема 169)}.
Ni Ренея RlCONHNH2 *- R^ONH^ + NH,(64)
(65)(66)(67)(68)(69)(65)(66)(67)(68)(69)н2R’CONHOR2 > R!CONH2 + R2OH
(65)
(66)
(67)
(68)
(69)
(65)
(66)
(67)
(68)
(69)
катализатор
Н2R‘CONR2OH >- R‘CONHR2 + R2OH
катализатор1
[О]RjNH
R'CONHOH > [R'CONO] > R‘CONR2
ArNCO + 2Ph3SnH —> ArNHCHO + (Ph3Sn)2
NiO2, NH3
RCHO (или RCH2OH) > RCONH2
Получение лактамов
Лактамы — это циклические амиды с различным размером цикла от небольших —а-, р- и у-лактамы (3, п = 1, 2 и 3 соответственно) до значительно больших циклов. Методы получения этих соединений обычно аналогичны уже описанным для ациклических аналогов [4]. Поскольку малые циклы а- и р-лактамов являются напряженными, существует ряд трудностей получения этих соединений обычными методами. Однако недавно опубликовано несколько обзоров [5, 6, 216], в которых подробно описываются специальные методы, применяемые для их синтеза. Основные методы синтеза лактамов включают внутримолекулярное ацилирование аминов [образование связей (а) и (б) в формуле (3)], перегруппировки Бекмана и Шмидта и реакции присоединения к кетенам и изоцианатам. Дальнейшую модификацию полученных лактамов можно проводить алкилированием по атому азота или, в ряде случаев, по атому углерода, находящемуся в «-положении к карбонильной группе, в условиях, аналогичных алкилированию ациклических амидов.
(70)(70)
(70)
(70)
(п=2,3,4,5; X=OR, ОН)
Одним из основных методов синтеза лактамов является внутримолекулярное ацилирование аминогруппы соседней карбоксильной или сложноэфирной группой {схема (70)}. Эти реакции в принципе аналогичны внутримолекулярному ацилированию, описанному в разд. 9.9.1.1, но обычно протекают легче, по крайней мере для лактамов с небольшими циклами. Например, обе ампнокисл (39, X = ОН, п = 3, 4) легко циклизуются с образованием пяти- шестпчлениых лактамов [пирролидоны и пиперидоны (40, п , соответственно]. Подробно описана также циклизация сложи
эфиров аминокислот (39, X = OR), при которой образуются пяти-, шести- и семичленные лактамы [114]. Эти методы были использованы [Н5] для синтеза биологически важных корринов. Как аминокислоты, так и их сложные эфиры часто генерируют in situ по следующим реакциям: восстановление иминокислот или нитрокислот [Нба], восстановительное аминирование кетокислот [1166], аминолпз лактонов [Пбв], взаимодействие бромзамещенных сложных эфиров с аммиаком или аминами [116г] и восстановление сложных эфиров, имеющих нитро- [114] и нитрильную группы [116д]. Для синтеза четырехчленных лактамов (40, п = 2) в качестве катализатора используется реактив Гриньяра (реакция Бодру) [47]. Наиболее эффективными катализаторами оказались стерически затрудненные реактивы Гриньяра, например полученные из броммезнтилена. В связи с этим можно полагать, что катализатор действует как сильное основание, образующее более нуклеофильный аминоанион, который циклизуется легче, чем нейтральное соединение. Для лактамов с большим размером цикла роль межмолекулярных реакций возрастает по мере увеличения расстояния между реагирующими функциональными группами. Эти соединения легче синтезируются с помощью методов, основанных на расширении цикла, таких как реакции Бекмана или Шмидта, которые обсуждаются ниже.
В синтезе лактамов нашли применение несколько других реакций циклизации, многие из которых аналогичны соответствующим реакциям при получении ациклических амидов. Например, алке- нилнитрилы подходящей структуры могут замыкаться в цикл за счет внутримолекулярной реакции Риттера [58] (см. разд. 9.9.1.2), как это представлено схемой (71). Циклизация со-галогенамидов также служит важным методом, который позволяет синтезировать, кроме семичленных, трех-, четырех-, пяти- и шестичленные лактамы [4, 29, 102]. В этом случае для получения лактамов реакцию нужно проводить в сильнощелочной среде (амид натрия, гидрид натрия или трет-бутоксид калия в апротонном растворителе) {схема (72)}. При синтезе в нейтральной или слабощелочной среде образуются изомерные лактимы {схема (73)}. Одной из немногих реакций получения а-лактамов является синтез трехчленных лактамов из N-хлорамидов в сильнощелочной среде {схема (74)}. Другой необычный метод образования лактамного цикла, включающий алкилирование атома азота, основан на взаимодействии группировки ацилнитрена, которая генерируется при фотолизе ацилазида [118] или нитрилоксида [112], подходящим образом расположенной неактивированной группой С—Н. Пример подобной реакции представлен на схеме (75).
Другим важным методом синтеза лактамов является реакция расширения цикла циклических кетонов с помощью перегруппировок Бекмана или Шмидта, как это приведено на схеме (76) (ср. разд. 9.9.1.3). Эти реакции используются для получения циклов разного размера от малых до очень больших. Однако наиболее
широко они используются при синтезе макроциклических соей ний, которые трудно получить другим способом.Дине-
растворрастворнейтральныйнейтральный
раствор
раствор
нейтральный
нейтральный
трет-ВиО~Л74•-> PhCHCONBu-mpem —> PhCH—HNBu-m^emcPтрет-ВиО~Л74•-> PhCHCONBu-mpem —> PhCH—HNBu-m^emcP
трет-ВиО~Л74
•-> PhCHCONBu-mpem —> PhCH—HNBu-m^em
cP
трет-ВиО~Л74
•-> PhCHCONBu-mpem —> PhCH—HNBu-m^em
cP
PhCHgCONBu-mpem
Cl
ньЛТаТц^Бркмян»03"™6 °6зОры (68' 7'. !,9, ’20Л посвящен- время какВКЛЮчаЮт Данные о синтезе лактамов, в то
оксимов бензтропон^ Г 12ТаТпосвящены перегруппировке
токсимов13 И а’Р'Ненасыщенных циклических ке-
ведения этой nL™“ BH0 преЛЛоЖены необычные варианты про- галогеном „ трифеталфоТй^обработку
образование из н^иТаТК°М реакДии Бекмана и Шмидта является мерных лактамов е^ММетРнчных циклических кетонов двух изо- рсакций упал‘ ТбМ не менее с помощью этих
реакция ШмидтаР?1Д важных синтезов. Например,
терпенов и алкалоигтпв и.дПОЛЬЗОвана при синтезе стероидов, три- ций приведено в обзоре Б^кв^а"^ применения обеих реак- ману^ототлй бмпТпяНаТИ° мет°Да получения лактамов по Бек- ние kctoZ R n Р ССМ°Трен в разд- 9'9 БЗ, является превраще- и-толуолсульЛои[тггггтИМЬ1’ 3 в.НИтРоны с последующей обработкой
У Ф хлоридом [88]. Предполагается, что другой ва-
реакции Векмана, который включает не каталитическую, а Котохимическую перегруппировку, протекает через стадию обра- Упвзнпя оксазиридина в качестве интермедиата [123].
реак-реак-труд-труд-Хиноны также реагируют с HN3; при этом может протекать ибо расширение цикла, как в реакции Шмидта, либо его сокращение [124]. Например, бензохиноны типа (41) в условиях пи Шмидта превращаются в производные азепина, которые но получить другими методами [125] {схема (78)}.
реак-
реак-
труд-
труд-
Как и в случае ациклических амидов, интермедиат в реакции Шмидта можно получать путем нитрозирования семикарбазонов Циклических кетонов, таких как циклогексанон, инданон и тетралон [76]. Это приводит к реакции Шмидта обычного типа, в которой атом азота включается в цикл, образуя лактамы. Реакция расширения цикла совсем другого типа, применяемая для синтеза
14 Зак. 39514 Зак. 395
14 Зак. 395
14 Зак. 395
азепинонов из 2,6-диалкилфенолов и хлорамина [126], приведена на схеме.
Реакции, включающие различные типы несогласованного цикло присоединения, применяются главным образом для синтеза P-лактамов. Например, присоединение кетенов к иминам, а также изоцианатов к обычным и сопряженным олефинам приводит к р-лактамам [6] {схемы (80) и (81) соответственно}. В обоих случаях реакция облегчается, если заместителем у атома азота является хлорсульфонильная группа (R = SO2C1). Эта группа легко отщепляется с помощью мягкого гидролиза, давая соответствующий лактам (R = H).
R2CH^NR1R^H-NR1
।(80)
СН2—С—Осн2-с=о
R1NС=О
ч “^ I II81)
ch2=cr2r3ch2-cr2r3
Две другие реакции присоединения, приводящие в конечном счете к лактамам, требуют применения специальных реагентов, таких как цианацетилхлорид [127] или оксид углерода [45] {схемы (82) и (83) соответственно}.
ArCH=NRArCH=NRCI—CCH2CNCI—CCH2CNNRArCH-NRci с=осн—сncch2ncz оNRArCH-NRci с=осн—сncch2ncz о(82)(82)Co2(CO)g ch2=chch2nh2 + co Co2(CO)g ch2=chch2nh2 + co ООo=cx| ;(ch2)„o=cx| ;(ch2)„NaOEt °">| )(CH2)„NaOEt °">| )(CH2)„NHRCI °=C\—>I )(CH2)„NHRCI °=C\—>I )(CH2)„(83)(84)(83)(84)NMeNMe2NaH2NaHNMeNMe2NaI2NaI(85)(85)
ArCH=NR
ArCH=NR
CI—CCH2CN
CI—CCH2CN
NRArCH-NR
ci с=осн—с
ncch2ncz о
NRArCH-NR
ci с=осн—с
ncch2ncz о
(82)
(82)
Co2(CO)g ch2=chch2nh2 + co
Co2(CO)g ch2=chch2nh2 + co
О
О
o=cx
| ;(ch2)„
o=cx
| ;(ch2)„
NaOEt °"
>| )(CH2)„
NaOEt °"
>| )(CH2)„
NH
RCI °=C\
—>I )(CH2)„
NH
RCI °=C\
—>I )(CH2)„
(83)
(84)
(83)
(84)
NMe
NMe
2NaH
2NaH
NMe
NMe
2NaI
2NaI
(85)
(85)
можноможноМодификацию лактамов алкилированием по атому азота осуществить аналогично тому, как это описано в разд. 9.9.1.4 дл ациклических амидов. Наилучшими условиями реакции являете обработка лактама алкилгалогенидом в сильнощелочнои сРе^ [128] {схема (84)}. Если атом азота лактама уже замещен’ возможно, как и в случае ациклических амидов, алкилиро а-атома углерода по отношению к карбонильной группе при )_ вии, что он связан по крайней мере с одним атомом вод р [129] {схема (85)}.
можно
можно
Получение имидов
N-Моноацильные производные амидов, называемые имидами, могут иметь ациклическое (4) или циклическое (5) строение. Наиболее распространенными можно считать четырех-, пяти- и шестичленные циклические имиды, примерами которых являются сукцинимид (5, R2 = Н, п = 2), малеимид (42) и фталимид (43). В недавно опубликованных обзорах по имидам [7—9] приведено много примеров их синтеза, и поэтому в данном разделе рассматриваются лишь основные направления. Основным методом получения ациклических имидов, является, конечно, обработка амидов ацилирующим реагентом, в то время как циклические имиды синтезируют циклизацией различных бифункциональных соединений, таких как моноамиды кислот (амидовые кислоты), диамиды и динитрилы. Однако, практически все методы включают образование связи углерода карбонильной группы с азотом [(4), (5), связь (а)]
ОО
оо
(42)(43)
R’CONHR3 + R2COX
,ocor> (R-*H)
R’CONR3COR2 -e R‘C( > R*CN + R2CO2H (86)
\nr3
(45)
(6)|r2COX(r3 = H)
zOCOR2
R*C^—> R!CON(COR2)2
^NCOR2
(46)
Обработка первичного или вторичного амида подходящим ацилирующим реагентом RCOX (где X = OCOR или OR) обычно приводит к ациклическим имидам (44). Реакция однозначна в случае вторичных амидов, но должна проводиться в строго контролируемых условиях в случае первичных амидов из-за конкурирующих побочных реакций. Как обсуждается в разд. 9.9.3.5, первичным продуктом реакции в нейтральной и слабощелочной средах яв- ляется О-ацилимндат (45) (схема (86)}, который удается выде-
тодько в исключительных случаях. Этот интермедиат (45) 14*
может реагировать с первичными амидами (Rd = Н) тремя различными способами, но только один из них приводит к образованию имида {(44), R3 = Н, путь (а)]. Другие направления приво- дят к трпациламнну (46) за счет дальнейшего ацилирования или к нитрилу в результате отщепления карбоновой кислоты {схема (86), пути (б) и (в) соответственно}. Наилучшие выходы имидов из первичных амидов получены, если использовались относительно слабые ацилирующие агенты (например, бутироилхлорид), и реакция проводилась при О °C в присутствии пиридина в качестве катализатора. Образование побочного триациламина (46) становится предпочтительным в присутствии умеренно сильных реагентов (например, n-хлорфенацетилхлорида), при очень низких температурах (—60°C), в то время как образование нитрила облегчается в присутствии сильного ацилирующего агента (например, п-нитрофен- ацетилхлорида) при 0°С [102]. По аналогии с другими реакциями, где требуется провести замещение у атома азота амидной группы, кажется предпочтительным, если это возможно, использовать сильно кислые или щелочные условия для промотирования прямой реакции взаимодействия с атомом азота [102]. Например, применение в качестве катализаторов НС1 или H2SO4 в реакции пропионового ангидрида с пропионамидом или уксусного ангидрида с бензамидом приводит к образованию с хорошим выходом дипропионамида и N-ацетилбензамида соответственно [130]. Использование сильных оснований, таких как гидрид натрия или реактивы Гриньяра, промотирует реакцию между амидами и сложными эфирами или хлоридангидридами карбоновых кислот {схемы (87) и (88) соответственно} [131].
2NaH -- 2ArCO2Rz
R’CH2CONH2 >• R'CHCONH ► ArCOCHR'CONHCOAr (87)
EtMgBr -RCOCl
PhNHCOMe ► PhNCOMe ► RCONPhCOMe (88)
/Me H+
R!CONH2+ R2COOCz ► R'CONHCOR2 + Me2CO (89)
Vh2
R!CONH2 + R2R3C=C=O ■ “-> R1CONHCOCHR2RS (90)
/OCONHR2 R’CONH2+R2N=C=O —► R’C^'(91>
-X-> R!CN+R2NHCOJ
•-> RiCONHCONHR2
(47)
Применение специальных ацилирующих реагентов (уже упоминавшихся в связи е ацилированием аминов) приводит к особен
высоким выходам имидов. Так, изопренильные сложные эфиры Н32а1 и кетены [1326] при взаимодействии с амидами образуют имиды в присутствии кислых катализаторов, таких как серная или г-толуолсульфоновая кислоты {схемы (89) и (90) соответственно}. При проведении последней реакции в отсутствие кислых катализаторов из первичных амидов вместо имидов образуются нитрилы [102]. Близкие по строению алкил изоцианаты реагируют с амидами с образованием N-ацилмочевин (47), которые являются производными имидов [133]. Алкилизоцианаты более реакционноспособны, чем кетены, но, как ни странно, при взаимодействии с первичными амидами в нейтральных условиях они не дают нитрилов {схема (91)}. Этот факт может быть связан с низкой способностью к отщеплению аниона карбаминовой кислоты.
Хотя циклические имиды могут быть получены с помощью ряда внутримолекулярных реакции, в основе метода их синтеза лежит взаимодействие между амидом и ацилирующим агентом, при этом один или оба этих остатка могут возникать in situ из таких предшественников, как нитрилы или циклические ангидриды кислот и аммиак. Амидовые кислоты (48) представляют собой удобные исходные соединения для рассмотрения этих реакций. Эти вещества легко циклизуются как при нагревании [134], так и при обработке катализаторами, такими, как ацетилхлорид, пентоксид фосфора или уксусный ангидрид [135]. В нейтральных условиях образуются изоимиды (49), которые могут быть выделены, тек каж они более устойчивы, чем их ациклические аналоги (т. е. О-ацилимидаты). Перегруппировка соединения (49) в термодинамически более устойчивый имид происходит при сильном нагревании [134] или при обработке веществами основного характера, например, карбонатом калия [135, 136] {схема (92)}. Хорошо изучено влияние соседних групп на образование изоимида при гидролизе сложных эфиров (см. разд. 9.9.3.1). В то же время имеется мало данных о механизме катализа галогенангидридами и ангидридами кислот и о влиянии заместителей на эти реакции. Однако известно, что N-замещенный моноамид малеиновой кислоты, имеющий такие электронооттягивающие заместители, как N-и-карбоксифенил или N-этоксикарбонил, не циклизуется, в то время как N-алкил- и N-фенилзамещенный моноамид малеиновой кислоты дает соответствующие имиды [138]. Можно полагать, что природа заместителя у атома азота влияет на его нуклеофильность и в связи с этим на
легкость циклизации. Синтез четырехчленных циклических имидов, например 2,4-азетидинов (50) из соответствующих амидовых кислот, требует для замыкания цикла применения тионил'хлорида в пиридине [139]. Попытки получить трехчленный оксимид (51) пока не увенчались успехом.
Широко распространенным способом получения имидов является обработка циклических ангидридов кислот аммиаком или первичными аминами. Наиболее вероятными интермедиатами в этих превращениях считаются амидовые кислоты, хотя они обычно не
выделяются (ср. разд. 9.9.1.1). Много конкретных примеров приведено Уилером и Розадо [7], а также Беквитом [4]. Типичным превращением является взаимодействие ангидрида янтарной кислоты с аммиаком с образованием сукцинимида (схема 93). Другими предшественниками амидовых кислот являются сами дикарбоновые кислоты и их хлорангидриды, которые при обработке аммиаком или солями аммония легко дают имиды [8]. Интересной модификацией этой реакции является замена амина более нуклеофильными реагентами — гидроксиламином или гидразингидратом. Такая замена приводит к прямому синтезу ацилгидроксамовой кислоты или к 1,1-диацилгидразину соответственно [140] (схема (94)} (см. разд. 9.9.4 и 9.9.5).
(X = ОН, nh2)
(95)
(96)(96).^/CONHz^i:s/\CONH2.^/CONHz^i:s/\CONH2Me/ )—COEtMe/ )—COEtII ОII О(52)(52)(97)(97)
(96)
(96)
.^/CONHz
^i:s/\CONH2
.^/CONHz
^i:s/\CONH2
Me/ )—COEt
Me/ )—COEt
II О
II О
(52)
(52)
(97)
(97)
Другие типы синтезов циклических имидов включают циклизацию сложных эфиров амидовых кислот или диамидов дикарбоновых кислот [8, 141] при нагревании или в присутствии каталитических количеств сильных оснований. Примеры таких реакций приведены на схемах (95) и (96) соответственно. Диэфиры обычно являются предшественниками сложных эфиров амидовых кислот, которые образуются при обработке диэфиров аммиаком в присутствии этоксида натрия [8] или анилинов [135].
АгСОМе+NCCH2CO2Et
Синтез имидов Гуареши (53) (промежуточных соединений в синтезе гетероциклов и фармацевтических препаратов) представляет собой важное применение реакции взаимодействия диэфиров с аммиаком. В данном случае промежуточно образующийся дицианодиэфир (52), полученный при взаимодействии алкпларилке- тона с 2 моль цианоуксусного эфира, циклизуется при обработке аммиаком [142] {схема (97)}.
Другим типом внутримолекулярного замещения, приводящим к имидам, является взаимодействие между нитрильной и карбоксильной группами [143] (схема (98)}. Как и в предыдущем случае, первоначально образующийся в качестве интермедиата изоимид перегруппировывается в более устойчивый имид. о-Циано- амиды циклизуются при нагревании с образованием производного фталимида (54), которое после мягкого гидролиза превращается
в имид {схема (99)}. Вероятно, альтернативный метод об динитрила слабой кислотой [7, 144] также включает обп аб°ТКй амидонитрила в результате частичного гидролиза с пос 3°Ванне циклизацией [8]. Напротив, при обработке динитрила Дедук)Ц1ей в качестве интермедиата образуется имидин котовый Иак°м щается в имид после гидролиза [103] {схема (100)) Р пРевра-
Существует очень немного способов получения циклических имидов, не включающих внутримолекулярное замещение, однако реакция присоединения изоцианатов к ангидридам [145а] пли кетенам [1456] имеет препаративное применение {схемы (101) и (Г02)}. В случае ангидридов, элиминирование COs из семичленного интермедиата напоминает реакцию между изоцианатами и аминами (см. разд. 9.9.1.4). Помимо того, новым типом реакции
(ЮО)(ЮО)разд. 9.9.1.7), является аиал0Г1„’ю в сннтезе лактамов (см. с оксидом углерода вЗ-Т-ненасыщенных амидовкоторое с хорошим выхолоиТСТВИИ октакаРбонила кобальта [45], Известно также нескош Т ЛРИВ„°Д"Т « имидам {схема (103)}- рых образуются имиды [7 ^акЛии околения, в результате кото- ние пиррольного колый. ’ НапРимеР. фотохимическое окнеле- вз/имодейстаии с диоксиГ^1 К соедш,ен»ю (55), которое при (,04)}-Лактамы Mory/S ДаеТ имид I1461 например как в случае al- Ь Окислены аналогичным образом [147], под действием персульлХ^6^^ кааР0Лактама (схема (105)} илиУ $ 1а ка^ия {103]. Автоокисление ацикли- 424разд. 9.9.1.7), является аиал0Г1„’ю в сннтезе лактамов (см. с оксидом углерода вЗ-Т-ненасыщенных амидовкоторое с хорошим выхолоиТСТВИИ октакаРбонила кобальта [45], Известно также нескош Т ЛРИВ„°Д"Т « имидам {схема (103)}- рых образуются имиды [7 ^акЛии околения, в результате кото- ние пиррольного колый. ’ НапРимеР. фотохимическое окнеле- вз/имодейстаии с диоксиГ^1 К соедш,ен»ю (55), которое при (,04)}-Лактамы Mory/S ДаеТ имид I1461 например как в случае al- Ь Окислены аналогичным образом [147], под действием персульлХ^6^^ кааР0Лактама (схема (105)} илиУ $ 1а ка^ия {103]. Автоокисление ацикли- 424
(ЮО)
(ЮО)
разд. 9.9.1.7), является аиал0Г1„’ю в сннтезе лактамов (см. с оксидом углерода вЗ-Т-ненасыщенных амидов
которое с хорошим выхолоиТСТВИИ октакаРбонила кобальта [45], Известно также нескош Т ЛРИВ„°Д"Т « имидам {схема (103)}- рых образуются имиды [7 ^акЛии околения, в результате кото- ние пиррольного колый. ’ НапРимеР. фотохимическое окнеле- вз/имодейстаии с диоксиГ^1 К соедш,ен»ю (55), которое при (,04)}-Лактамы Mory/S ДаеТ имид I1461 например как в случае al- Ь Окислены аналогичным образом [147], под действием персульлХ^6^^ кааР0Лактама (схема (105)} или
У $ 1а ка^ия {103]. Автоокисление ацикли- 424
разд. 9.9.1.7), является аиал0Г1„’ю в сннтезе лактамов (см. с оксидом углерода вЗ-Т-ненасыщенных амидов
которое с хорошим выхолоиТСТВИИ октакаРбонила кобальта [45], Известно также нескош Т ЛРИВ„°Д"Т « имидам {схема (103)}- рых образуются имиды [7 ^акЛии околения, в результате кото- ние пиррольного колый. ’ НапРимеР. фотохимическое окнеле- вз/имодейстаии с диоксиГ^1 К соедш,ен»ю (55), которое при (,04)}-Лактамы Mory/S ДаеТ имид I1461 например как в случае al- Ь Окислены аналогичным образом [147], под действием персульлХ^6^^ кааР0Лактама (схема (105)} или
У $ 1а ка^ия {103]. Автоокисление ацикли- 424
веских амидов более сложно и является не бом получения имидов (см. разд. 9.9.3.9).веских амидов более сложно и является не бом получения имидов (см. разд. 9.9.3.9).очень удобным спосо-очень удобным спосо-rir2C=C=O + R3NCOrir2C=C=O + R3NCO(102)(102)(ЮЗ)(ЮЗ)CH2=CHCH2CONH2 + СО —>CH2=CHCH2CONH2 + СО —>
веских амидов более сложно и является не бом получения имидов (см. разд. 9.9.3.9).
веских амидов более сложно и является не бом получения имидов (см. разд. 9.9.3.9).
очень удобным спосо-
очень удобным спосо-
rir2C=C=O + R3NCO
rir2C=C=O + R3NCO
(102)
(102)
(ЮЗ)
(ЮЗ)
CH2=CHCH2CONH2 + СО —>
CH2=CHCH2CONH2 + СО —>
Как в случае амидов и лактамов, соответствующие имиды могут быть модифицированы путем N-алкилирования, обычно в сильнощелочных растворах. Подобные реакции будут рассмотрены в разд. 9.9.3.13.
СВОЙСТВА АМИДОВ
Физические свойства и строение амидной группы явились предметом целого ряда недавно опубликованных работ. Обзоры *по молекулярной и электронной структуре [148], по кислотно-основным и комплексообразующим свойствам [149] и по Я-МР [150] сообщают большую часть новых достижений, включая вопросы
формы и стереохимии амидной группы, спектральные свойства и донорно-акцепторные характеристики. Сравнительные аспекты структуры и свойств имидов были рассмотрены Уилером и р0. задо [7] и Харгривсом с сотр. [8].
Многие физические свойства амидов и имидов могут быть поняты с точки зрения делокализации неподеленной пары электронов азота на л-электроны карбонильной группы. Этот эффект приводит к тому, что связь С (О)—N до некоторой степени имеет свойства двойной связи (кратность связи в амидах ж 1,5, в имидах « 1,3). Вместе с тем возникает 1,3-диполь, в котором азот обладает частичным положительным зарядом, а кислород — частичным отрицательным. Планарная природа амидной группы и существование конфигурационных изомеров также являются следствием частично непредельного характера связи. Вместе с тем донорно-акцепторные свойства амидной группы, проявляющиеся в кислотно-основных взаимодействиях, в склонности к комплексообразованию, а также в тенденции к ассоциации, являются следствием ее биполярного строения. Универсальность амидной группы в образовании частичных связей между собой и с многими другими функциональными группами в значительной мере определяет структурное многообразие производных биологически важных белков (см. части 23 и 24).
Структура и стереохимия амидов
Молекулярная структура амидной группы в конденсированной и газовой фазе установлена очень детально. Однако эта структура не так проста, как можно было бы предположить исходя из молекулярной формулы, и при интерпретации результатов исследований этих соединений физическими методами следует учитывать несколько особенностей. Первая особенность связана с частичной двоесвязанностыо связи С (О)—N, что возникает в результате делокализации неподеленной электронной пары азота на л-электроны карбонильной группы. Ниже представлены две предельных валентных формы — без сопряжения (56) и с полным сопряжением (57) неподеленной электронной пары азота, обозначены предполагаемые валентные углы и длины связей в нм. В действительности, в кристаллических амидах (как это было определено с помощью рентгеноструктурного анализа [148] и схематически представлено в (57а)} амидная связь имеет плоское строение (по крайней мере для всех атомов, кроме водородных), а длины связей имеют примерно средние значения из двух резонансных форм (56) и (57). В газовой фазе (как показано при изучении дифракции электронов и микроволн [148, 151]) валентные углы практически ие изменяются (хотя атомы водорода в формамиде находятся вис плоскости О—С—N на расстоянии 0,015 нм). Правда, происходит уменьшение длины связи С—О до 0,119—0,121 нм и соответствующее увеличение длины связи С—N до 0,136—0,137 нм. Эти данные
о том что в газовой фазе структура (56) вносит больший Г0ВяРп чем в’ случае кристаллических амидов. Таким образом, ^я почти обратная зависимость между длинами связей С О ” C-N: одна связь удлиняется, тогда как другая укорачивается ^4Ппугим важным следствием частично двоесвязанного характера амидах является существование конфигурационных изо- ^епов—(58) (£ или ц«с-) и (59) (2- или транс-), возникающих отсутствия свободного вращения вокруг связи С (О)— Существование этих изомеров установлено с помощью данных ядерно магнитного резонанса, инфракрасной и Раман спектроскопии а также измерениями дипольного момента [153] (см. также азд 992 2). В отдельных случаях один из изомеров был выделен путем кристаллизации или за счет образования комплекса при низкой температуре.
(58) цис- (Я)(58) цис- (Я)
(58) цис- (Я)
(58) цис- (Я)
УТ
А
(5э) траке- (Z)
Наблюдая скорость взаимного превращения изомеров с помощью сложной техники ЯМР, например анализом формы линий, удалось определить барьер вращения вокруг связи С (О)—N для многих амидов. Эти значения приведены в виде таблиц в работах [148, 150]; типичная величина для диметилформамида AG* ~ «88 кДж-моль-1 при 118°С, в то время как AG^ для N,N-ah- метиламидов, равная около 75 кДж-моль-1 при 75°C, как можно было предсказать, несколько ниже. (Следует отметить, что влияние температуры на AG* для вращения амидов [150] невелико—■ порядка 1—2%, и поэтому сравнение значений, полученных при различных температурах, вполне обоснованно). Увеличение размера N-алкильного или N-арильиого заместителя обычно приводит к постепенному снижению барьера вращения. Однако в некого шх случаях, например для ряда N-метиламидов R'C(O)NMeR2, где
R1 и/или R2 — арильные группы, происходит пространственное взаимодействие между R1 и R2, известное как «блокировка» (locking), в свяди с чем барьер вращения заметно возрастает, например на 42 кДж-моль-1 при R* = 2,4,6-три-трет-бутилфенйл и R2-бeнзuл [150]. Креме влияния стерических факторов, как было недавно показано [154], барьер вращения растет также, если заместителями в бензольном кольце N-алкилформанилидов являются группы /2-МеО или n-Me2N. Вероятно, этот эффект связан с сопряжением неподеленных электронных пар этих групп с л-системой амида [154].
По сравнению с вращением вокруг обычной двойной связи (например, барьер вращения в случае олефинов составляет около 167 кДж-моль-1), вращательный барьер для амидов заметно ниже и, следовательно, период вращения короче. Например, период вращения Ы,Ы-диметилформамида или Ы,Ы-дпметилацетамида составляет около 0,1 с [148]. Это означает, что если химические реакции протекают при комнатной температуре, существование вращательных изомеров не существенно в силу их быстрого взаимопревращения. Наличие изомеров становится химически значимым только при низких температурах; кроме того, с ним следует считаться при использовании метода ЯМР, где временной диапазон измерений относительно мал.
С помощью ЯМР-спектроскопии возможно оценить относительное содержание двух изомеров (58) и (59) [148, 150]. В случае N-алкиламидов (58, 5.9, К2-алкил) (Z)-изомер преобладает в такой степени, что обнаружение (Д)-изомера часто затруднительно. Только в случае N-алкилформамидов (58, 59, R* = Н) возможно наблюдать заметное количество (£)-изомера (58). Например, N-третбутилформамид содержит 18% (£)-изомера (58, R2-rper-Bu). Однако даж'е в этом случае объемистая трет-бутильная группа, а не менее стерическ# затрудненный протон, стремится занять положение, соседнее с карбонильной группой [153]. Заметное преобладание (2)-формы в твердых N-алкиламидах показано также с помощью рентгеноструктурного анализа [155]. За исключением N-алкилформамидов, доля (f)-формы возрастает только тогда, когда очень велико стерическое отталкивание между кислородом карбонильной группы и N-алкильным заместителем [148], как это происходит, если R содержит сильно электроотрицательный заместитель, например фтор [156], или когда возникают напряжения внутри цикла, как в случае лактамов с малыми циклами. Рассчитано, что переход из (£)-формы в более стабильную (Z)-форму будет происходить в девятичленных лактамах. Это предположение недавно подтверждено при рентгеноструктурных кристаллографических исследованиях 7—12-членных лактамов [157J. Следует еше выдвинуть обоснованное объяснение повышенной стабильности (Z)-изомера в случае ациклических вторичных N,N-алкиламидов и макроциклических лактамов. Напротив, N-ариламиды показы-
пают повышенное содержание (£)-изомера (25—55%), но даже „ В этом случае (Z)-изомер в общем более устойчив [150].
Преимущественное существование определенных конфигураций N N-дпалкиламидов легче объясняется с точки зрения пространственных взаимодействий, чем в случае N-моноалкилированных амидов. Так, N-метил-М-алкил амиды, которые имеют два возможных изомера (60) и (61), в ряду ацетамидов (R1 = Me, R2 — Et, K-Bu, цикло-С6Ни, изо-Рг) содержат их в примерно равном соотношении. При этом в случае формамидов соотношение (60) к (61) составляет 65:35% (т. е. более объемистая алкильная группа расположена ближе к формильному атому водорода [158]). С другой стороны, если R — очень объемистая группа (например, R‘-Me- зитил; R2 = Р1тСН2, цикло-С6Ни), доля (£)-изомера возрастает вдвое [30% (60): 70% (61)/[159] (т. е. более объемистый N-ал- кильный заместитель теперь расположен ближе к кислороду карбонильной группы, так как для него стерические препятствия меньше, чем для мезитильной группы). Напротив, третичные N- ариламиды, такие как N-алкилацетанилиды, существуют преимущественно в (£)-форме (т. е. фенильная группа находится в транс-положении по отношению к кислородному атому карбонильной группы) [150]. Детальное обобщение соотношения изомеров в этих и многих других вторичных и третичных амидах было проведено в обзорах [148, 150].
С—NR1 R2(во) (z)С—NR1 R2(во) (z)ОчR2/°~\R1Me(61) (я)ОчR2/°~\R1Me(61) (я)(62)(62)
С—N
R1 R2(во) (z)
С—N
R1 R2(во) (z)
ОчR2
/°~\
R1Me
(61) (я)
ОчR2
/°~\
R1Me
(61) (я)
(62)
(62)
В силу прочности и планарности системы связей N—С —О можно наблюдать медленное вращение вокруг других связей в молекуле амида. Так, обнаружена изомерия, обусловленная медленным вращением вокруг связей N—R3 и R1—С(О) в (62) [148, 150]. Когда R' или R2 = Ph, ситуация сравнима с бифенилами, ак, в соединениях (63) и (64) бензольное кольцо расположено вне плоскости амидной группы и, предполагая вращение медленным,
молекула не будет иметь плоскости симметрии, а значит (63) и (64) будут иметь оптические изомеры. Барьер вращения дЛя различных анилидов (63) составляет AG* ^ 63—105 кДж-моль-1 но в случае бензамидов (64), так как карбонильная группа меньше, чем алкил R2 в (63), барьер вращения примерно вдвое меньше (AG* 33—59 кДж • моль-1) [150]. Естественно, что медленное вращение, а следовательно, и изомерия наблюдались также и тогда, когда R1 пли R3 в (62) представляли собой не только фенильные, но и другие группы. Подобные соединения привлекли меньше внимания, однако ряд примеров приведен в работах [148, 160].
Существование стабильных и метастабильных изомеров, образующихся в результате медленного вращения связи, часто делает ЯМР-спектры амидов очень сложными. Другое осложняющее обстоятельство в структурных исследованиях амидов в конденсированной фазе, возникающее в силу их биполярного характера, связано с тенденцией амидов к ассоциации как между собой, так и с растворителем. Поэтому значения наблюдаемых физических параметров, таких как химические сдвиги при ЯМР-спектроскопии, частоты поглощения при ПК-спектроскопии или дипольные моменты, будут зависеть от концентрации амида в растворе и природы растворителя. В литературе хорошо описаны три типа межмолекулярных ассоциатов амидов: димеры и полимеры, образованные за счет водородной связи (65) и (66), а также диполь-диполь- ные димеры (67) [149]. Первые два типа относятся, конечно, только к первичным и вторичным амидам и образуются вследствие их кислотно-основных свойств (см. разд. 9.9.2.3). Возникновение третьего типа ассоциатов, вероятно, ограничено третичными амидами, для которых образование водородных связей невозможно. Амиды образуют также ассоциаты с молекулами растворителя; особенно легко образуются комплексы с ароматическими растворителями. Эти эффекты ассоциации рассматриваются в разд. 9.9.2,- и 9.9.2.3.
r2r2,з,зО—Н—NR1Vj—R1N—Н—ОR2 .(65)О—Н—NR1Vj—R1N—Н—ОR2 .(65)С—NС—NR2 RR2 RииО R2W /С—NZ 4R1 НО R2W /С—NZ 4R1 НS- W о—-N\\S+ /7r3/i9 s-R2(67)S- W о—-N\\S+ /7r3/i9 s-R2(67)
r2
r2
,з
,з
О—Н—N
R1Vj—R1
N—Н—О
R2 .
(65)
О—Н—N
R1Vj—R1
N—Н—О
R2 .
(65)
С—N
С—N
R2 R
R2 R
и
и
О R2
W /
С—N
Z 4
R1 Н
О R2
W /
С—N
Z 4
R1 Н
S- W о—-N
\\S+ /7
r3/i9 s-
R2
(67)
S- W о—-N
\\S+ /7
r3/i9 s-
R2
(67)
(66)
Несмотря на тенденцию к ассоциации, значения дипольнь^ моментов вторичных и третичных N-алкиламидов в газообразно состоянии [148] и в растворителях, таких как бензол, CCU и Д|10К
сан [161], оказались достаточно близки. Среднее значение дипольного момента для этих амидов 3,75 ± 0,1D. Таким образом, суммарное значение дипольного момента практически не зависит ни от природы растворителя, ни от моментов a-связей различных алкильных заместителей.
По аналогии с кето-енольной таутомерией в качестве таутомерной формы первичных и вторичных амидов ранее постулировалась имидовая кислота (иминол) (68). Однако несмотря на значительные усилия, не было обнаружено физических доказательств существования такой структуры. При этом сложные эфиры имидовой кислоты (69) (т. е. алкил- или арилимидаты, иногда называемые эфирами иминолов (69) — хорошо известные соединения, которые могут быть синтезированы с помощью ряда методов, включая алкилирование амидов (см. разд. 8.1.4 и 9.9.3.3). Хотя имидаты превращаются в более стабильные амиды в результате каталитической или термической перегруппировки {схема (106)}, обратная реакция не наблюдается. Это указывает на значительные различия в устойчивости двух изомеров.
,0.ОН
R1—^=> R1—
^N—R2^N—R2
I
H(68)
R3OXCk
(106)(106)/C=NR2 —►NR2R3
(106)
(106)
R]/R]/
(69)
Спектральные свойства амидов
В данном разделе представляется возможным дать лишь самый общий обзор данных об ИК-, УФ- и ЯМР-спектроскопии, а также о масс-спектрометрии данных соединений. За более детальной информацией следует обращаться к прекрасным монографиям и обзорам, которые цитируются в соответствующих разделах.
В инфракрасных спектрах амидов присутствует несколько характерных полос поглощения, используемых для целей идентификации [163]. Точное значение характеристических частот поглощения зависит от ряда факторов, и поэтому в табл. 9.9.1 приведены средние значения.
Во-первых, следует отметить, что положение полосы поглощения сильно зависит от условий регистрации спектра. Так, в конденсированной фазе первичные и вторичные амиды имеют тенденцию к ассоциации за счет образования водородных связей, и поэтому значения наблюдаемых частот заметно ниже, чем в разбавленных растворах п в газовой фазе, где амиды существуют в виде мономеров. Полоса валентных колебаний N — Н первичных и
вторичных амидов, обладающая средней интенсивностью жена в области 3000—3500 см-1. В случае первичных амидов эта полоса представляет собой дублет за счет расщепления на двух атомах водорода (Н—N—Н). Недавно удалось обнаружить пои сутствие цис-(Еу и транс- (Z)-изомеров вторичных амидов (см разд. 9.9.2.1), каждому из них была приписана отдельная частота
Таблица 9.9.1. Характеристические частоты поглощения амидной гриппы в инфракрасной областиa
Характеристика полос: (а) —средняя интенсивность; (б) —очень интенсивные- метричные колебания; (г) —симметричные колебания; (д) —(2)-изомер; (е) —
(в) — антисим- (Е)-изомер.
Амид
Частоты, см~‘
валентные колебаниям—Н<а> (свободная) (связанная)
(амидная полоса 1)(®>
(амидная полоса!!) *а)
валентные колебания С=О (свободная) (связанная)
плоскостные деформационные колебания N-H
Первичный
3540-3520 (в)
3360-3340 (в)
1690
1650
1620-1590
амид
(—CONH2)
3400—3380 (г)
3200—3180 (г>
(свободная) 1650-1620
Вторичный
3480-3440 (д)
3320—3270 (д)
1700—1670
1680-1635
(связанная) 1550-1510
амид
(—CONHR)
Третичный
амид
3435-3395 (е)
3180-3140 (е)
1670-1630
(свободная) 1570-1515 (связанная)
(—CONR2) Лактамы
3420
3220—3175
1780-1700
1740-1670
(3—8-членные) (е>
( > 8-членные) (д>
3480-3440
3270—3220
1680
1680
валентных колебаний N—Н, причем для транс-изомера значение частоты было выше [163].
В ИК-спектрах первичных, вторичных и третичных амидов присутствует очень интенсивная полоса поглощения (полоса I) в области 1650—1700 см-1, обусловленная валентными колебаниями С = О. Точное положение этой полосы зависит также от условий (фазового состояния) регистрации спектра. Исключение составляют лишь третичные амиды, которые не дают ассоциатов за счет водородных связей. Как правило, частота амидной полосы I ниже, чем частота поглощения, обусловленного валентными колебаниями других карбонильных групп, например кетонов. Это обусловлено тем, что связь С—О приобретает частично односвязный характер в 'результате делокализации неподеленной пары электронов азота (см. разд. 9.9.2.1). Положение полосы зависит также от наличия или отсутствия заместителей у атома азота и от их электроотрицательности. Например, при наличии N-Пенильного заместителя ча стота валентных колебаний карбонильной группы увеличивается
приблизительно на 10 см-1. Это указывает на частичную делокализацию неподеленной пары электронов азота на л-систему бензольного кольца. В связи с этим имеет место меньшее взаимодействие с карбонильной л-системой, которая поэтому становится более похожей на изолированную двойную связь.
Вторая по значимости для первичных и вторичных амидов полоса II имеет среднюю интенсивность и обусловлена главным образом плоскостными деформационными колебаниями N—Н. Другие полосы поглощения менее характерны. Например, амидная полоса III в области 1300—1400 см-1 (связана со смешанными колебаниями— валентные колебания С—N и деформационные колебания NН) более надежно регистрируется в Раман-спектрах. Вместе с тем в области 650—1400 см-1 обнаружены также полосы IV, V, VI [163].
Два фактора влияют на положение полос поглощения лактамов в ИК-областн относительно их ациклических аналогов. Первый фактор связан с размером цикла, и, как правило, чем меньше цикл, тем выше частота колебаний С = О (максимальный сдвиг для трехчленных лактамов +83 см-1). Аналогичный эффект наблюдался в случае лактонов. Второй фактор связан с изомерией! относительно С(О)—N связи (см. разд. 9.9.2.1). Более стабильной для лактамов с малым размером кольца (от трех- до восьмичленных) является ?{ыс-(£)-форма, в то время как транс- (Z)-конфигурация преобладает в случае лактамов, содержащих кольца с числом звеньев более девяти. В то время как различия в структуре изомеров незначительно влияют на частоту колебаний С = О, влияние на частоту колебаний N—Н существенно больше. Так, в случае от трех до восьмичленных лактамов, характеристическая частота поглощения N—Н близка к цис(Е)-ациклическим амидам, в то время как для макроциклических лактамов эта частота соответствует транс- (Z)-ациклическим амидам [163] (см. табл. 9.9.1), ИК-спектры более сложных лактамов, которые относятся к гетероциклическим соединениям, описаны в обзоре Катрицкого [162]. Более подробная трактовка ПК-спектров поглощения амидов и лактамов приведена в книге Беллами [163].
Несколько характеристических полос поглощения амидной группы обнаружено в ультрафиолетовой области в диапазоне 125—250 нм [107, 148]. Эти полосы маркированы (по мере уменьшения длины волны) как W, R]; Vs R2 и Q. Полосы Ri и R2 обнаружены только в спектрах в газовой фазе, а на полосу Q (в вакуумной УФ-области) часто накладывается поглощение алкильных групп. Таким образом только полосы W и Vi представляют интерес для химиков-органиков; их характеристики приведены в табл. 9.9.2.
Что касается влияния заместителей, имеются лишь данные о том, что наличие N-метильного заместителя приводит к сдвигу поглощения в длинноволновую область с одновременным увеличением Интенсивности полосы [164].
Недавно из данных по циркулярному дихроизму получена дополнительная информация об электронной структуре амидной группы нескольких оптически активных амидов. Эти данные находятся в соответствии с простым УФ-поглощением; при этом наблюдаются обе полосы поглощения W и Уь Полоса W, которая часто имеет недостаточную интенсивность для обнаружения в УФ-спектре поглощения, надежно регистрируется этим методом
Исследования амидов методом ядерного магнитного резонанса рассматриваются в двух недавних обзорах [148, 150]. Представляют интерес два главных аспекта в ЯМР-спектрах амидов: во- первых, расщепление между магнитными ядрами !4N и соседними
Таблица 9.9.2. Ультрафиолетовые спектры поглощения амидов в растворе
Полоса
Переход
Коэффициент экстинкции, моль-1 -см-1
Длина волны, нм
Wп->а*100210—220 (а>
Viл->л*8000170—188 (б>
Не очевидно Для третичных амидов из-за наложения других поглощений.
(°* Эта полоса сдвигается в область больших длин волн, когда рядом с амидной группой имеется л-электронная система.
протонами и, во-вторых, различные химические сдвиги одинаковых N-заместителей, обусловленные ^пс/трнмс-изомерией относительно связи С (О)—N.
Наиболее распространенный изотоп азота !4N (99,6%) имеет электрический квадрупольный момент, так как его ядра имеют спин + 1. К сожалению, скорость релаксации квадруполя ядра того же порядка, что и временная шкала ЯМР. В связи с этим расщепление между азотом и соседним протоном (/n-h 65 Гц) реализуется в виде широкого сигнала поглощения (10—100 Гц) промежуточной формы между триплетом 1:1:1, ожидаемым при полном расщеплении, и синглетом, наблюдаемым при отсутствии расщепления. Однако с помощью техники подавления спин-спино- вого взаимодействия можно сузить широкое поглощение до синглета. Поглощение, возникающее на ядрах I5N [спин + 1/2 и, следовательно, отсутствует квадрупольный момент], имеет более простой характер. Однако в связи с малой распространенностью изотопа 15N (0,37%) для его регистрации необходима специальная техника.
СК(а)О./СНз (а)
R/(б)R/'СН3 (б)
(70)(71)
Затрудненность вращения вокруг связи ^^17?^ разд. 9.9.2,1) делает неэквивалентными протоны (а) и (о) пер ных амидов (70) и метильные протоны (а) и (б) третичных ах 444
дов (71), что вызвано диамагнитной анизотропией карбонильной группы. Таким образом протоны Н(а) и Н(б) будут иметь различные химические сдвиги, если скорость вращения вокруг связи С (О)— N будет медленной во временном диапазоне ЯМР. В работе [150] рассматривается несколько методов, пригодных для отнесения химических сдвигов протонов Н(а) и Н(б). Достаточно сказать, что более экранированным из двух протонов считается протон, расположенный ближе к карбонильной группе [Н(а)], хотя это правило приобретает обратный смысл при использовании ароматических растворителей. Различные константы спнн-спино- вого взаимодействия ‘И—ЧЧ и 15N—ЧЧ для ряда формамидов и ацетамидов приведены в виде таблиц в работе [148]. Типичный пример величин: для (70)—/н(а)-Н(б) 2 Гц и Лы-Н(а) —95 Гц; для (71) — /н(а)-Н(б) < 0,1 Гц И /|5N-H(a) +1,2Гц.
При определении химических сдвигов амидов следует учитывать два специфических эффекта влияния растворителя. Первый эффект связан с превращением ассоциатов молекул амидов в мономеры при переходе от концентрированного раствора к разбавленному (подобно эффекту, уже описанному для ИК-спектров). Второй эффект, вероятно обусловленный комплексообразованием, выражается в значительном сдвиге сигналов N-метильных протонов в сторону сильных полей при использовании ароматических растворителей, например бензола [148, 150]. Важными областями применения ЯМР-спектроскопии являются, как уже отмечалось в разд. 9.9.2.1, определение высоты барьера вращения вокруг связи С (О)—N, определение соотношения цис, т^онс-изомеров и обнаружение других изомеров, возникающих за счет медленного вращения вокруг связей N—К и R—С (О). ЯМР нашел также применение при изучении комплексов амидов с кислотами Льюиса, при изучении протонирования и образования комплексов с ароматическими соединениями (см. разд. 9.9.2.3).
Характер фрагментации при масс-спектрометрии алифатических амидов имеют черты, типичные как для карбонильных соединений, так и для аминов [165, 166]. В случае первичных алифатических амидов важнейшим типом фрагментации является разрыв связи, расположенной в a-положении по отношению к карбонильной группе, с образованием иона (72) (т/е44) {схема (107)}. Оказалось, что этот процесс не зависит от того, происходит ли первоначальная ионизация за счет неподеленной электронной пары кислорода или азота. Многие первичные амиды дают также пик средней интенсивности с т/е12, вероятно соответствующий иону (73), который образуется за счет разрыва связи С—С, находящейся в у-положении к карбонильной группе {схема (108)}. Как и в случае других карбонильных соединений, содержащих по крайней мере три атома углерода в алкильной цепи, перегруппировка МакЛафферти играет важную роль. Опа заключается в миграции водорода от у-углеродного атома к атому кислорода карбонильной группы с последующим 0-разрывом
связи С—С, как показано на схеме (109). При этом образуется ион (74) (m/e 59), которому обычно соответствует наиболее интенсивный пик в спектрах высших гомологов первичных алифатических амидов.
С^АR + [°-С-^Н2O=C-NH2] (Ю7),
QH2(72) m/e 44
О+* r-|-ch2ch2cО+* r-|-ch2ch2cnh2nh2(73) m/e 72(73) m/e 72(108)(108)
О+* r-|-ch2ch2c
О+* r-|-ch2ch2c
nh2
nh2
(73) m/e 72
(73) m/e 72
(108)
(108)
+ • OH
(109)(109)>- RCH=CH,-2. + H2C=C\ nh2 (74) m/e 59
(109)
(109)
В случае вторичных и третичных амидов существует дополнительная возможность фрагментации боковой N-алкильной цепи. Эти соединения распадаются по направлениям, уже установленным для алифатических аминов. Первый тип фрагментации вторичных и третичных амидов основан на расщеплении связи у углерода, находящегося в a-положении по отношению к кислороду или азоту {схемы (110) и (111) соответственно}. Второй тип фрагментации связан с расщеплением связи у углерода, расположенного в p-положении к азоту {схема (112)}. Однако ионы (75) и (76) редко удается наблюдать, так как если заместитель R1 имеет атом водорода при а-, р- или у-углеродных атомах, то протекает перегруппировка, включающая миграцию водорода и элиминирование кетена с последующим образованием ионов (77) и (78) соответственно {схемы (113) и (114)}. Такие превращения хорошо известны для вторичных аминов.
Сравнительно недавно показано, что первичным процессом распада бензамидов и нафтиламидов является отщепление ароматического атома водорода от молекулярного иона, в связи с чем пик М4— 1, как правило, достаточно интенсивен [167J. Исследования амидов специального строения, таких как N-циклоалкил- амиды и стероидные амиды, проведены Джерасси с сотр. [IboJ.
Изучены также различные пати- и шестичленные лактамы и их N-алкильные производные ПЛе, я-Pr и я-Ви) [168]. В случае пирролидона и его N-метильных производных, кроме высшп. 436
R1^
NHR2
>- R1C=O+ 4- R2NH
(110)
(ill)(ill)(112)(112)(из)(из)
(ill)
(ill)
(112)
(112)
(из)
(из)
*" R1/+ r2
nh=ch2 (75)
R*C NH~CHn—CH2—R2 —^ > ^c—Hh" J
(76)
О
<>J-NH=CH2 > CH2=C=O + nh2=ch2
H2C-^H. (77)m/e30
II +/CH2+//CH2
^WH > CH2=C=O + HNH(114)
Н2С-^ сн2^СНй
(78)m/e44
N-алкильных производных, происходит а-разрыв с последующей миграцией водорода и разрывом связи С (О)—N с образованием иона (79) (схема (115)}. Однако для высших N-алкильных производных преобладающим процессом является a-расщепление в N-алкильной боковой цепи с образованием иона (80) (схема (116)}.
Кислотно-основные свойства,способность к образованию водородных связейи комплексообразующие свойства амидов
В соответствующих условиях амиды ведут себя как слабые основания или как очень слабые кислоты. Таким образом, амиды можно рассматривать как слабые амфотерные соединения. Эти свойства амидов проявляются в способности к образованию комплексов за счет водородных связей как при самоассоциации, так и с другими донорами и акцепторами. Амиды легко образуют также комплексы с различными кислотами Льюиса и с солями металлов. Подробный обзор по всем этим свойствам (до 1970 г.) был составлен Хомером и Джонсоном [149].
Амиды являются более слабыми основаниями, чем другие аминосоединения, что связано, как уже указывалось, с делокализацией электронов вдоль цепи О, С, N в амидной группе. Это также делает атомы О и N потенциальными местами для протонирования, что приводит к образованию сопряженных кислот альтернативного строения (81) и (82). Атом азота аминогруппы обычно является более основным, чем карбонильный кислород, однако равновесие в этом случае может быть сдвинуто в сторону О-сопря- женной кислоты (81) за счет вклада канонических структур {схема (117)}. Криоскопические исследования показали, что даже в сильно кислых условиях происходит только монопротонирование. Что касается направления протонирования, которое было
О О
(81)
спорным вопросом, то теперь в основном Установлено■ нируется атом кислорода [149, 169]. Наиболее убед_ * ш ме. казательства этого факта были получены при '^/^единений годом ЯМР немеченых [149] и содержащих J JльН0Й груП- в концентрированных кислотах. При этом сигн J ужнвался в пы N-метилацетамидов и N-метилбензамидов „ Р одним виде дублета (за счет спин-спинового взаимодействия
Протоном при азоте) вместо триплета, ожидаемого при наличии группировки +NH2Me. Аналогичные заключения сделаны в случае первичных и третичных амидов, а также пиридонов-2 в концентрированной серной и фторсульфоновой кислотах. В пользу этих выводов говорят данные ИК- и УФ-спектров [149], в том числе данные по борфторидам отдельных амидов, полученных из алифатических амидов и безводной HF/BF3 [171]. Возможность образования N-сопряженных кислот продолжает рассматриваться для более разбавленных кислых растворов (когда быстрый обмен и сниженный барьер вращения вокруг связи С—N делают исследования методом ЯМР не однозначными [170]). Однако последняя интерпретация данных УФ-спектроскопии [172], анализ данных по скоростям обмена амидного протона при кислотном катализе [173] и по скоростям кислотного гидролиза амидов [174] (см. разд. 9.9.3.1) говорят в пользу преимущественного образования О-сопряжениых кислот даже в разбавленных кислотах.
Хотя соли амидов можно получать с использованием безводной HF/BF3 [171], для значительного протонирования в растворе нужны умеренно или очень сильные кислоты, где требуется применение функций кислотности. Установлено также, что протонирование большинства амидов (первичных, вторичных и третичных) описывается особой функцией кислотности, обозначаемой символом На. Функция На была вычислена для нескольких минеральных кислот с использованием замещенных бензамидов в качестве индикаторов. Обобщенные данные по водной H2SO4 и водной НС1 при 25 °C приведены Хомером и Джонсоном [149], а величины На для водной НС1О4 при 25°С были представлены в работе [175]. Важной характеристикой величин На является их слабая зависимость от кислотности растворителя, что указывает на то, что степень связывания протона амидами с увеличением кислотности значительно ниже, чем для большинства других слабых оснований (например, первичные амины используются для определения До). Эти различия вытекают в основном из очень сильного высаливания амид-катиона (83), которое можно качественно интерпретировать как доказательство того, что амид-катионы сильно сольватированы [176].
н—-он2
S+ /
О—Н”«о
R-cf Н—-ОН3
\S+ZH---OH2N"н-.-ОНз <83>
Величины основности (рАа) многих амидов были приблизительно рассчитаны для кислых водных растворов, исходя из величин На в точке 50% протонирования. Обобщение этих данных проведено в работе [149]; позднее были опубликованы значения
для замещенных ацетанилидов и N-алкилбензамидов [1771 гг скольку в случае вторичных и третичных амидов отклонения п величин //а, определенных с использованием первичньн Т как индикаторов невелики, значения р/(а для всех трех класт» соединении являются достаточно точными. Основность в воп растворе обычно лежит в диапазоне р/(а от — Си пп ? = (табл^ 9.9.3), при этом требуется 10-65% (по объему) H2SQ5 для 50% протонирования. Ацетамид [р^-0,35, т. е 50°А нирования в примерно 12% (по объему) H2SO4] - одно из самых’ сильных основании, тогда как бензамид (рАа— 15 т е 50°/ ппо тонирования в примерно 35% H2SO4), и ацетанилид'(pka— 1 45)' как и ожидалось, слабее. Наличие N-алкильных заместителей обычно увеличивает основность за счет индуктивного эффекта давая последовательность: первичные <Д вторичные^третичные ’
Таблица 9.9.3, Константы основности амидов
Амид
-Р^а
Амид
-рК,
Бензамид
1,54
Пропионамид
0,6
л-Метоксибензамид
1,22
Бутирамид
0,75
л-Хлорбепзамид
1,75
N-Метилацетамид
1,0
ле-Нитробензамид
2,10
N-Изобутилацетамид
0,42
л-Нитробензамид
2,3
14--н-Бутилацетамид
0,29
3,5-Динитробензамид
3,06
Ацетанилид
1,43
N-Метилбензамид
1,5
4-Г идроксиацетанилид
0,89
N-T рифторэтилбензамид
3,13
4-Хлорацстанилид
1,63
N-Диметилбеизамид
1,2
4-Нитроацетанилид
2,16
Ацетамид
0,35
Основность амидов определяли в неводных растворителях (главным образом в уксусной кислоте) с помощью титрования и метода индикаторов. Особенно важны эти измерения для алифатических амидов, которые не дают подходящих УФ-спектров. Показано [178], что уравнение (118) описывает связь значений рЛа в уксусной кислоте и в воде для многих органических основании, включая амиды. Однако, Хомер и Джонсон [149] считают, что уравнение (118) завышает значения p/G (Н2О) примерно на , . Методика титрования была применена к лактамам, у которых основность возрастает по мере увеличения размера кольца, остается постоянной (р/<а(Н2О) ~ 0,52) для лактамов с восьми ными и с большими циклами [179]. Основность амидов в Р хлорная — уксусная кислота определена также непрямым ме 1 с помощью индикаторов. По этой методике находят к ь диссоциации, из которой можно определить рда(н2о), к
(118)(118)в работе [149].
(118)
(118)
РАа (Н2О) = Р^а (НОАс) +
Систематическая оценка влияния заместителей на ochobii^^ с помощью принципу линейного соотношения свое Д г
широко не проводилась, за исключением бензамидов и анилидов. Показано [149], что константы диссоциации для алкиламидов в уксусной кислоте приблизительно коррелируют с а*(р* — 1,2), хотя отмечен и ряд существенных расхождений. Значения рКа мета- и пара-замешенных бензамидов (р —0,78) [149], N-этил- бензамидов (р —0,95) [180] и ацетанилидов (р— 1,35) [177а] лучше согласуются с ст, чем с ст+, несмотря на О-протонирование, однако р/Са N-2,2,2-тpифтopэтилбeнзaмидoв лучше коррелируют со+(р-0,80) [180].
В противоположность исследованию основных свойств, имеется гораздо меньше количественных данных по способности амидов действовать как слабые кислоты. Для значительной ионизации требуется использование концентрированных щелочных растворов, к которым приложима функция кислотности Н_, характеризующая перенос протона; основные трудности при измерении воз- Таблица 9.9.4. Константы кислотности амидов
Амиды
Р^а
Амиды
Р^а
Бензамид
> 19,0
Бензанилид
16,53
Ацетанилид
17,59
ч-Нитробензанилид
15,85
Фенилацетаиилид
17,31
ч-Бромбензанилид
15,73
Формамид
17,20
Форманилид
15,56
Феноксиацетамид
17,20 Трихлорацетанилид
9,98
п-Бромбензамид
17,13 Трифторацетанилид
9,51
никают из-за отсутствия подходящего УФ-поглощения у алкиламидов. Однако Ке для равновесия (119) в изопропаноле была измерена [181] при использовании в качестве индикатора 4-нитро- дифениламина. Показано [182], что из этих данных можно получить приближенные значения p^a с помощью соотношения рКа = = 18,31—рКе- Отдельные величины, полученные таким способом, приведены в табл. 9.9.4, наряду с данными для трихлор- и трифторацетанилида, полученными с помощью более надежного потенциометрического метода.
R'CONHR2 + изо-PrO' изо-РгОН + R'CONR2 (119)
В соответствии с их кислотно-основными свойствами амиды Действуют как доноры или акцепторы протона при образовании водородных связей. Важным проявлением способности к образованию водородных связей является самоассоциация в концентрированных растворах, когда каждая молекула амида является донором и акцептором при возникновении водородной связи (только Для первичных и вторичных амидов). Этот факт можно легко наблюдать, так как происходит уменьшение vnu и vc=o при переходе из газовой в конденсированную фазу [183]. Как в случае протонирования и образования комплексов с металлами, умень-
(84)(84)Н Me (85)Н Me (85)
(84)
(84)
Н Me (85)
Н Me (85)
шенпе \’с=о является доказательством того, что атом кислооол карбонильной группы действует как акцептор водорода; это пол тверждается для формамида и N-метилацетамида сдвигами Д" ДМР-спектрах на ядрах 14N и *Н [184]. Возможно образование двух типов структур: линейного полимера (66), например из N-метилацетамида, и циклического димера (65), обычного для лактамов и некоторых других амидов. Для образования циклического димера требуется цис-конформация N—Н и карбонильной группы относительно связи С—N, в то время как преобладающей формой за исключением лактамов, является транс-. Хотя известно [153]’ что только при наличии очень объемистых N-заместителей образуется значительная доля цис-изомера, Девис и Томас [185] показали, что тип ассоциации не обязательно определяется преимущественной конфигурацией свободного амида; это означает (как и в случае протонирования), что доля цис-формы в равновесии заметно увеличивается при образовании водородной связи. Таким образом, представляется затруднительным выдвигать предположения о типе и степени образования комплекса (за исключением прочных ассоциатов из цис-лактамов). Имеются исключения из правил, например N-метилтрихлорацетамид и N-метилацетамид, оба транс-изомеры, образуют соответственно циклический димер и линейный полимер [185]. Кроме того, образование внутримолекулярных водородных связей (84) может снижать олигомеризацию вторичных амидов, имеющих полярные (например, F, МеО) «-заместители [156]. Тем не менее многие константы ассоциации (вместе с термодинамическими данными) измерены и полученные результаты обобщены в обзоре [149]. Подобное образование водородных связей невозможно для третичных амидов, однако предполагается [186], что затрудненность внутреннего вращения в этих соединениях происходит из-за диполь-дипольного взаимодействия (67), которое аналогично взаимодействию амидов с ароматическими растворителями [187].
Хорошо известно также, что амиды образуют комплекс другими соединениями, способными образовывать водород связи. Взаимодействие с фенолами (в особенности), аминам тиолами изучено количественно; константы связывания прав в обзоре [149]. Амиды образуют также водородные связ” СТВует хлорметаном; процесс конкурирует с димеризациеи и прец ^вевно связыванию амидов с другими веществами liooj. г\кИС.
степень образования водородной связи можно связатьфе.
лотностью донора, так и с основностью акцептора, папр - р>
нолы > амины, при этом Арнет с сотр. [189] обнаружили удовлетворительно линейную зависимость между энтальпией образования водородной связи при взаимодействии и-фторфенола с несколькими амидами и их тепловой протонирования HFSO3; авторы, однако, предупредили, что указанная зависимость является эмпирической [189]. В противоположность поведению амидов в качестве акцепторов водородной связи, много меньше известно о способности амидов выступать в качестве доноров водородной связи, за исключением констант связывания N-метилацетамида с несколькими О, N и S-акцепторами [190].
Хорошо установлено, что амиды и лактамы легко образуют комплексы с кислотами Льюиса и солями металлов [149]. Спектральные свойства говорят о предпочтительности координации с атомами О, а не с N. Комплексы И амидов (первичных, вторичных и третичных) с BF3, ВС13 и TiCU описаны Жераром и др. [191]. Фактическое отсутствие водородной связи (на это указывает постоянство vnh в спектрах в растворе и в нуйоле) по сравнению со свободными амидами указывает на образование О-комплекса. Кроме того в ПМР-спектре комплекса ДМФА— BF3 обнаружено два отдельных сигнала метильной группы, возникших в результате взаимодействия с формильным водородом, как и ожидалось для структуры (85). Получены также аддукты BF3 с замещенными бензамидами, е-капролактамом и N-метил-е-капролактамом, и сделано заключение, что и они представляют собой О-комплексы [149]. Много внимания уделено исследованию взаимодействия иода с третичными амидами в ОСЬ [192]; понижение vc=o рассматривалось, как доказательство координации по атому кислорода. Это противоречило, однако, данным по комплексам с BF3, где наблюдалось незначительное изменение в vc=o, а уширение дублета N(CH3)2 в ПМР-спектре П,К-диметилпропионамида с 12 с СС14 указывало на дополнительные слабые взаимодействия. Опубликованы также константы равновесия и термодинамические данные для аддуктов этих третичных амидов с иодом [192]. Эти параметры не зависят от структуры амида и значения К = 2,91 моль-1, А//=—15,5 кДж-моль-1, и AS = = —43,5 Дж’К~'-моль-1, для ДМФА — 12 являются типичными. В обзоре [149] описано также большое количество комплексов амидов с металлами (главным образом третичных амидов и N-алкиллактамов). В образовании комплексов могут участвовать как переходные, так и непереходные металлы, включая соли щелочных металлов. Как правило, в ИК-спектрах обнаружено понижение vc=o по сравнению со свободными амидами, что рассматривается как доказательство О-координации. Это подтверждается недавно опубликованными данными о том, что соли Li+ повышают барьер вращения вокруг связи С (О) —N диметнлацетампда (ДМА) [193], а также наличием сдвигов в 14N- и *Н-ЯМР-спектра.ч комплексов ZnCl2 с формамидом и N-метилацетамидом [184]. ДМА, по-видимому, является универсальным лигандом, и Бул с сотр.
СО0,1520,121СО0,1520,121цис-транс-цис-транс-(67)(67)
СО
0,1520,121
СО
0,1520,121
цис-транс-
цис-транс-
(67)
(67)
[194] получил и охарактеризовал его комплексы с 14 различны» металлами, например [Сг(ДМА)6] (С1О4)3 и [2п(ДМА)2] Вг2. Дш также образует октаэдрические комплексы с Ni(II) и Сг(Ш1 [Юба], а в случае Со(II) известны октаэдрические и тетраэдрические комплексы [1956]. Спектральные данные об искажениях в последних могут указывать на слабую дополнительную М-кооп- дпнацию. Подробно изучено комплексообразование лактамов (главным образом е-капролактама, у-бутиролактама и N-метил- у-бутиролактама) [196]; в ряде случаев получены гексакоордини- рованные октаэдрические комплексы. N-Метил-у-бутиролактам давал также комплексы со многими непереходными металлами включая соли щелочных металлов [196]. Большинство комплексов легко разлагается под действием воды, однако диметилформ- ампдопеитаамин-Со(Ш) достаточно устойчив, так что происходит легкий, катализируемый щелочью, гидролиз амидного лиганда [197]. Эта реакция близка по существу к ферментативному гидролизу пептидов (см. разд. 9.9.3.1).
9.9.2Л. Структура и спектры имидов
Из данных рентгеноструктурных исследований [198] известно, что кольцо сукцинимида имеет плоское строение (за исключением водородного атома при азоте, который отстоит на 0,015 им от плоскости), как показано в (86) (указаны углы и длины связей в нм для кристаллического сукцинимида). В то же время по данным диффракции электронов [199] ациклический имид —диацетамид имеет ^ис-транс-конфигурацию с двугранным углом около 36° между двумя карбонильными группами, как показано в (87) для водного диацетамида. Длины связей С=О и С—N близки для обеих структур (0,121 и 0,140 нм соответственно), а кратность связи С (О)—N составляет примерно 1,38, т. е. эта связь имеет меньшую двоесвязанность, чем в амидах. Это согласуется с тем, что в имидах неподеленная пара электронов азота распределяется между двумя карбонильными группами. Найденная кратность связи находится в хорошем соответствии с предсказанием, основанном на теории валентных связей, согласно которой кратность связи в трех основных резонансных формах (схема (119а)), имеющих плоское строение, составляет величину около , .
Как п в случае амидов, частично двоесвязанный характер связи С (О) — N приводит к возникновению конфигурационных изомеров. Тремя возможными изомерами (названными по положению карбонильной группы относительно связи N—R2 и имеющими плоское строение) являются цис-цис (88а); цис-транс (886) и транстранс (88в), К. сожалению, еще не проведено детальное изучение барьеров вращения, однако примеры изомеров каждого типа были обнаружены с помощью измерений ИК-спектров и дипольных моментов [7, 8]. транс-транс-Форма является наименее вероятной, так как расстояние между двумя атомами кислорода составляет всего 0,250 нм. Однако диациламин все же существует в транс- транс-форме в твердом состоянии, но превращается в более стабильную цис-транс-форм^ в растворе [200]. N-Ацетиллактамы также имеют ^ис-гранс-конфигурацию, в то время как цис-цисформы являются единственно возможными для имидов с малыми кольцами. Изомеры с ^пс-^ис-конфигурацией (например, сукцинимид) имеют очень низкий дипольный момент (около 1,5D), так как моменты связей сильно компенсируют друг друга, оставляя незначительный момент вдоль связи N—R (88а). В случае шестичленных колец, где угол между двумя копланарными карбонильными группами уменьшается, большой вклад вдоль оси связи N-—R2 вносит момент связи карбонильных групп, который увеличивает общий дипольный момент до величины около 2,60. Ймиды с ^нс-транс-конфигурацией имеют большую величину дипольного момента (около 3,00) в направлении, обозначенном на формуле (886), так как моменты связей вдоль оси N — R2 сильно компенсируются, оставляя остаточный компонент от одной карбонильной группы, перпендикулярный к оси N—R2. Некоторые величины дипольных моментов приведены в виде таблиц в работах [7, 8]. В противоположность амидам растворитель может заметно влиять на величину дипольного момента имидов [201], хотя причины такого различия в поведении неясны.
Как и в случае амидов, влияние растворителя является существенным при определении характеристических частот поглощения
имидов в ИК-области, так как имеется сильная тендении разованию водородных связей как в концентрированных Я К °6' рах, так и в твердом состоянии. В разбавленных раствопа3”80" имиды главным образом находятся в мономерной форме \Где дается, как правило, уменьшение частоты поглощения что °" гично эффекту, наблюдаемому для амидов. Основные хапай °" стические частоты в ИК-спектрах имидов (табл. 9 9 5) св Тери‘ с валентными колебаниями N—Н (3000—3500 см-1)" для неЯЗЗНЫ щенных соединений и валентными колебаниями С=О rovn^' (1700—1800 см-1) для всех классов имидов. В концентрировав ных растворах наблюдается широкая полоса поглощения N—Н В твердом состоянии появляется две полосы поглощения в этой
Таблица 9.9.5. Характеристические частоты поглощения имидов в инфракрасной области
Характеристика полос: (а) —сильная интенсивность; (б) средняя интенсивность-
(в) — резонанс Ферми.
Имиды
Частоты, см-1
валентные колебания
N—Н<а)
валентные колебания С=О
v(6) сим
Va< уантисим
Ациклические Циклические Пятичленные
3280—3200
1740-1720
1720-1700
(свободная)
3430
1750
1730
(связанная)
Шестичленные
3190
3080 (в)
1770
1700
(свободная)
3390
1740
1730
(связанная) Фталимид
1700
1670
(свободная)
1780—1770
1750-1710
области, одна из которых приписывается резонансу Ферми двух других более низких полос спектра [8, 163]. Однако в разбавленных растворах -колебания N—Н регистрируются в виде острой интенсивной полосы поглощения между 3200 и^3425 см . В отли' чие от амидов полоса колебаний карбонильной группы в имид регистрируется в виде дублета. Это наблюдается даже в У фталимида, в котором обе карбонильные ГРУ^11Ы нах°Дят л ной плоскости и в одинаковом окружении. Образован е У приписывают механическому взаимодействию двух каР'
групп, которое соответствует симметричным (более вв тота, средняя интенсивность) и антисимметричным (г|63]
кая частота, очень сильная 1Ш5енсввв^ СТе°пени копланарно- Разность частот этих двух линии зависит от степс м альнаЯ сти карбонильных групп и ото уменьшение угла
разность частот составляет около 70 см , однако у
между карбонильными группами или увеличение степени отклонения от копланарности ослабляет взаимодействие, а следовательно, уменьшает и расстояние между линиями. Так как различия в частотах зависят от степени взаимодействия и от влияния заместителей, то трудно делать общие выводы о положении этих полос поглощения, и, следовательно, значения, представленные в табл. 9.9.5, являются очень приблизительными. Информация об ИК-спектрах отдельных соединений! может быть найдена в недавно опубликованных обзорах [7, 8] и в монографии Беллами [163].
Ультрафиолетовые спектры имидов, как и в случае амидов, содержат полосу поглощения средней интенсивности между 176 и
Таблица 9.9.6. Ультрафиолетовые спектры поглощения имидов
Имиды
^макс’ 11 м
е-Ю-3
Ациклические
178
8
М-Ме-ациклические
207-216
Насыщенные циклические
190-205
12-14
Малеимид
216
15
223
13
Фталимид
217
40
230
17
238
И
N-Ацетиллактамы
216-219
9-11
225 нм, обусловленную, по-видимому, л->- л-передо дом в двойной связи карбонильной группы. Типичные примеры представлены в табл. 9.9.6; данные по другим соединениям представлены в виде таблиц в двух обзорах [7,8]. Приблизительное удвоение коэффициента мольной экстинкции е по сравнению с амидами приписывается присутствию двух карбонильных групп. Поглощение, обусловленное п^- л*-переходами, пока не обнаружено. В обзоре [8] приведены кривые дисперсии оптического вращения ряда оптически активных имидов (например, N-замещенных фталимидов, имидов винной и малеиновой кислот).
Как и в случае амидов, на ЯМР-спектры незамещенных имидов оказывает влияние ядерный квадрупольный момент ядер 14N. В связи с этим сигнал N—Н часто широк (около 9 Гц), и иногда его трудно обнаружить [8]. В случае фталимида наблюдается также спин-спинсвое взаимодействие протона N—Н и ядер 15N и 13С (J(i5N—1Н) « 93 Гц, /(13С—’И) 141 Гц) [202]. ПМР-спектры имидов исследовались недостаточно систематически, однако можно отметить некоторые тенденции. Например, константа спин-спино- вого взаимодействия между соседними метиленовыми протонами в циклических имидах составляет 18,5 Гц для пятичленных колец, но уменьшается до 16,4 Гц для шестичленных колец. Кроме того, было отмечено, что химический сдвиг протонов в положении 2 и
3 циклических имидов, таких как сукцинимид и малеимид CKf на 0,33 млн-1 в сторону сильных полей по сравнению с соотв ^ вующимп сдвигами в циклических ангидридах. Вместе с Т‘ величину химических сдвигов не влияет замещение N-полож? На алкильными группами. Однако введение N-аллильного заместит*^ вызывает уменьшение сдвига на 0,17 млн-1 [203]. Ароматичес растворители, такие как бензол, вызывают смещение химиче КИ6 сдвигов протонов в сторону сильных полей примерно на 1 Л^ [204]. Несколько других примеров ЯМР-спектров имидов привел' но в обзоре [8].е'
Данные о масс-спектрометрии незамещенных имидов крайне скудны. Среди немногих изученных примеров можно отметить фталимид и малеимид. В обоих случаях распад молекулярного иона протекает по двум направлениям с отщеплением либо HNCO либо СО2 (схема 120) [205]. Такое необычное отщепление СО’ которое отмечается также и в случае N-замещенных фталимидов [205, 206], как полагают, происходит за счет переноса кислорода через кольцо, а не в результате изомеризации до изоимида перед отщеплением. Другие исследования касались главным образом N-алкилзамещенных имидов, где кроме обычной фрагментации алкильной боковой цепи (ср. амиды, разд. 9.9.2.2) происходит интересный двойной перенос водорода в молекулярном ионе имида с последующим элиминированием радикала олефина (схема (121)} [1686]. В случае N-замещенных малеимидов наряду с обычной фрагментацией боковой цепи наблюдался разрыв имидного цикла с потерей СО, Н и N [207]. Единственная работа по ациклическим имидам посвящена диацетамиду, который под действием электронного удара подвергался скелетной перегруппировке [208].
[Af-43]+* + HN=C=O[М — 44]+* + СО2[Af-43]+* + HN=C=O[М — 44]+* + СО2(R = Н или R—R = С4Н4)(R = Н или R—R = С4Н4)CH3=CHCHRCH3=CHCHR(121)(121)(120)
[Af-43]+* + HN=C=O
[М — 44]+* + СО2
[Af-43]+* + HN=C=O
[М — 44]+* + СО2
(R = Н или R—R = С4Н4)
(R = Н или R—R = С4Н4)
CH3=CHCHR
CH3=CHCHR
(121)
(121)
По своим кислотно личаются от амидов, лизации неподеленнойПо своим кислотно личаются от амидов, лизации неподеленной
По своим кислотно личаются от амидов, лизации неподеленной
По своим кислотно личаются от амидов, лизации неподеленной
-основным свойствам имиды знаЧИтеЛдеЛ0ка- что является следствием возмоЖН°и льНой пары электронов азота на дополни
карбонильной группе. Так, имиды, как правило, являются более сильными кислотами (рЛ‘а 8—10) [8] и, вероятно, более слабыми основаниями, чем амиды, хотя прямые доказательства этого заключения отсутствуют. Атом водорода при азоте в имидах может быть замешен на металл. Образующиеся соли гидролизуются водой, поэтому их получение и реакции должны проводиться в безводных условиях. Фталимид калия является, конечно, наиболее известным примером такой соли, но известны также соли меди, ртути и серебра [8]. Наряду с простейшими солями имиды образуют также комплексные соли с переходными металлами. Например, сукцинимид дает комплексы с медью и щелочными металлами (М) общей формулы (C6H4NO2) СиМ • нН2О, в то время как фталимид вместе с аминами образует смешанные комплексные соли с кобальтом [8]. Вероятно, во всех таких комплексах с переходными металлами имид выступает как бидентатный лиганд. Другой, менее изученный тип комплексов — комплексы сукцинимида с фенолами или пероксидом водорода [209].
9.Э.2.5. Диметилформамид и диметилацетамидкак растворители
КтДт-Днметилформамид (ДМФА) и Ы^-диметилацетамид (ДМА) относят к классу растворителей, известных как биполярные апротонные растворители [210]. Этим соединениям свойственны высокие значения диэлектрической проницаемости (например, для ДМФА 37, 6), и поэтому они являются подходящими растворителями для целого ряда полярных соединений. Кроме того, в них растворимы и многие неполярные вещества, что обеспечивает возможность проведения гомогенных реакций для большого набора реагентов и субстратов. Вместе с тем, поскольку эти вещества являются апротонными растворителями (т. е. они не образуют водородные связи с анионами, как, например, этанол), то реакционно- способность растворенных анионов обычно много выше, чем в протонных растворителях. Наряду с этим, поляризуемые заряженные переходные состояния более сольватированы в биполярных апротонных растворителях, чем в протонных растворителях. В результате этого бимолекулярные реакции с участием анионов протекают значительно быстрее в ДМФА и ДМА, чем в протонных растворителях [210].
К другим достоинствам ДМФА и ДМА относятся: их полная смешиваемость с водой, что позволяет легко выделять многие органические продукты; высокая термическая стабильность и высокие точки кипения, что дает возможность, когда это необходимо, проводить реакции при высоких температурах (150—200 °C) [211]. Например, ДМФА и ДМА оказались очень удобными растворителями при нуклеофильном замещении F_, CN-, NO? карбанионами и анионами азота, а также при присоединении галогеповодородов к олефинам [211]. Однако нужно иметь в виду, что ДМФА и ДМА
не полностью инертны, а могут реагировать с сильноэлектрофНль. ными реагентами (например, с оксихлоридами фосфора, См разд. 9.9.3.8). Недавно показано, что взаимодействие ДМФА как растворителя с более слабыми электрофильными реагентами, такими как арил галогениды, приводит к нежелательным побочным продуктам [212].
9.9.3. РЕАКЦИИ АМИДОВ
R‘CR‘CR'CR'CSwr3(90)Swr3(90)\nr2r3 (89)\nr2r3 (89)Амиды являются многоплановыми органическими соединениями так как все три атома в цепи О—С—N потенциально реакционноспособны. Это частично связано с делокализацией л-электронов по цепи О—С—N и с тем, что структура основного состояния является гибридом двух резонансных форм (89) и (90) (см. разд. 9.9.2.1). Хотя многоплановость часто означает сложность, можно достичь упрощения, признав, что большинство реакций амидов относятся к двум группам. Первая группа реакций включает нуклеофильную атаку атома кислорода (или иногда атома азота) на положительно заряженные или нейтральные реагенты. В этом случае более вероятной реакционноспособной частицей является резонансная форма (90). Ко второй, менее распространенной группе реакций, относится нуклеофильное присоединение к амидной карбонильной группе формы (89). Большинство других реакций амидов, такие как дегидратация, элиминирование, дезаминирование и др., является продолжением этих двух процессов.
R‘C
R‘C
R'C
R'C
Swr3
(90)
Swr3
(90)
\nr2r3 (89)
\nr2r3 (89)
nvnn^lLn, ничему псп 1 [МДЫШе амиды pedlHpyrvi 10^1^ - QaVf6сильными электрофильными реагентами, давая сначала и- 450nvnn^lLn, ничему псп 1 [МДЫШе амиды pedlHpyrvi 10^1^ - QaVf6сильными электрофильными реагентами, давая сначала и- 450
nvnn^lLn, ничему псп 1 [МДЫШе амиды pedlHpyrvi 10^1^ - QaVf6
сильными электрофильными реагентами, давая сначала и- 450
nvnn^lLn, ничему псп 1 [МДЫШе амиды pedlHpyrvi 10^1^ - QaVf6
сильными электрофильными реагентами, давая сначала и- 450
Электрофильные свойства атома углерода карбонильной ГРУ^ ослаблены, так как л-электроны делокализованы по цепи О 1^
В связи с этим амиды менее реакционноспособны, чем сЛ„оЖН эфиры, например в реакциях присоединения по карбонильной ГРУ пе. Для протекания таких реакций обычно необходимо усил поляризации связи С—О путем протонпрованпя или комплекс разованпя у атома кислорода, как, например, в случае гидрол или реакции с металлорганнческими реагентами. Поскольку ам’ являются относительно слабыми основаниями, то при пРотоНд!д2 3) нии или комплексообразовании у атома кислорода (см. разд. У- • они так и останутся слабыми нуклеофилами, однако атом к1^ъ. рода будет наиболее нуклеофильным местом в молекуле. Этим g ясняется, почему нейтральные амиды реашруют только с нал •
щенпые производные. Хотя из реакционных смесей обычно выделяют N-замещенные соединения, их возникновение обычно связано с перегруппировкой О-замещениых производных. Следовательно, N-замещенные соединения представляют собой термодинамически устойчивые продукты. Прямое замещение по N происходит только в особых условиях: под действием сильных электрофильных реагентов (таких как диазоалкапы) или когда реакцию проводят в присутствии сильных оснований, где активной частицей является щелочной коньюгат амида (91).
Для подробного ознакомления с общими реакциями амидов следует обратиться к обзору [102], перегруппировки рассмотрены в работе [213], фотохимия — в работе [107], а влияние заместителей и соседних групп изучено в работе [214]. Реакции имидов, во многих отношениях близкие к реакциям амидов, рассмотрены в обзорах [7] и [8].
Гидролиз и сольволиз
Амиды обычно гидролизуются с разрывом N-ацпльной связи; при этом регенерируется исходная карбоновая кислота и амин {схема (122)}. Поскольку первой стадиен гидролиза является нуклеофильное присоединение по карбонильной группе, а амины (в особенности анионы аминов) являются плохой уходящей группой, то становится понятным, почему эти реакции часто протекают очень медленно. Например, чистая вода инертна по отношению к амидам, и многие амиды могут быть перекристаллизованы из этого растворителя. Гидролиз протекает гораздо легче как в щелочных условиях, где имеется сильный нуклеофил НО-, так и в кислых условиях, где протонирование субстрата (см. разд. 9.9.2.3) способствует нуклеофильной атаке водой и отщеплению амина. В связи с этим интересно, что четвертичные соли амидов R'cONRaX легко гидролизуются холодной водой [215]. Гидролиз лактамов имеет много общего с гидролизом амидов, но, как правило, он протекает легче из-за напряжений в цикле. Амиды и лактамы реагируют не только с водой, но и с другими нуклеофильными растворителями, а именно с аминами, спиртами, гидроксиламинами, карбоновыми кислотами и др. Например, при взаимодействии со спиртами в присутствии кислых или основных катализаторов образуются сложные эфиры {схема (123)}. Ни один из этих вариантов сольволиза не изучен так же хорошо, как гидролиз, и за некоторым исключением эти реакции не имеют большого значения для синтеза.
Н + 11.111 но" R,CONR2R3 + H2O> R'CO2H+R2R3NII(122)
Н + нлп НО" R'CONRW + КЮН —► R'CO2R'+ R2R3NH(123)
За исключением одного примера, гидролиз амидов в щелочном растворе сопровождается разрывом N-ацилыюй связи, однако
амиды гидролизуются труднее, чем соответствующие сложные эЛи ры, так как анион амина R2N- является плохой уходящей группе/ В связи с этим гидролиз неактивированных соединений, таких кИ алкиламиды, требует температуры около 100 °C. Механизм таких реакций был подробно изучен, детали этих исследований рассмот рены в работах [102, 216]. Общепринято, что гидролиз, катализи" руемый НО-, является многостадийным процессом [схема (124)]' в* котором стадия распада тетраэдрического интермедиата (ста’ дня k2 или ^з) до продуктов является стадией, определяющей скорость процесса. Характерными признаками реакции являются быстрый конкурентный обмен между первичными и вторичными амидами и растворителем [следовательно, образование (^]) тетраэдрического интермедиата является быстро обратимым], а также наличие члена второго порядка по НО- {т. е. скорость = [амид] . • (№[НО-] + (№[но"12)} для анилидов и амидов с электронооттягивающими заместителями. В ряде случаев тетраэдрический интермедиат был выделен, и с помощью ЯМР показано, что он относительно устойчив в углеводородных растворителях. В дополнение к катализу второй группы НО-, распад тетраэдрического интермедиата для нескольких анилидов подвержен общему кислотноосновному катализу, согласно которому протонирование отщепляющейся аминогруппы [как, например, в (92)] является кинетически существенным. Важным недавним достижением является постулат
ших веществ сохраняются в тетраэдрическом iп что быстрое отщепление любого заместителя из (92) требует ан-ших веществ сохраняются в тетраэдрическом iп что быстрое отщепление любого заместителя из (92) требует ан-неподелениых парнеподелениых парДелоншампа [217] о стереоэлектронном контроле при образовании и расщеплении тетраэдрического интермедиата, что может объяснить некоторые давно известные аномалии по обмену 18О {схема (125)}. Предположив, что конформационные свойства реагирую- интермедиате (93)
ших веществ сохраняются в тетраэдрическом i
п что быстрое отщепление любого заместителя из (92) требует ан-
ших веществ сохраняются в тетраэдрическом i
п что быстрое отщепление любого заместителя из (92) требует ан-
неподелениых пар
неподелениых пар
тппериплапарного расположения орбиталей
в двух других заместителях, Делоншамп успешно объяснил отсутствие конкурентного обмена 18О при щелочном гидролизе тре^ тичных амидов и третичных лактамов. Хотя включение 1 О в Рев агирующие вещества возможно через (94), превращение (94), вероятно, протекает медленнее, чем распад (93) до реагиру^ ющих веществ или продуктов. Существенно, что пРедП0Л9жеН^ь1М конкурентном обмене 18О в случае вторичных амидов 1глав ов образом (Z)-конфигурация], но не в случае вторичных лактаспе. [главным образом (Е)-конфигурация], было подтверждено эк
риментально.
Как правило, скорость щелочного гидролиза амидов незна ^ тельно возрастает при уменьшении электронной пЛОТНОСТ'оСть ацильном углероде, но при введении объемистых групп скор гидролиза падает (например, в случае О-бензамидов). ежш реакции первою порядка (т. е. скорость = к1 [амид] [НО J) вичных ал килка рбоксамидов согласуется с модпфицирова^^ ^ уравнением Тафта, в котором р = 4-2,08 и б (стерическое) —- 1 ^р. [218]. Аналогичные данные для алкилкарбоксанилидов хуже
O'O'R—С—NH2R—С—NH2О"О"н2о Ын2о ЫооR3R3О”'О”'[но-] к, RCONH2 .'”*[но-] к, RCONH2 .'”*О"О"R—С— МН2R—С— МН2RCOJ + NH3RCOJ + NH3(124)(124)ОНОНО"О"О"О"aQ-aQ-R3R3N—R2N—R2R1R1R—С—NH3R—С—NH3О*//2 зV + R2R3NHО*//2 зV + R2R3NHО"О"(125)(125)R1—С—NR2R1—С—NR2о н—во н—в(В=Н2О или основание)(92)(В=Н2О или основание)(92)(93)(93)//-+ но"N-R2R3-+ но"N-R2R3
O'
O'
R—С—NH2
R—С—NH2
О"
О"
н2о Ы
н2о Ы
о
о
R3
R3
О”'
О”'
[но-] к, RCONH2 .'”*
[но-] к, RCONH2 .'”*
О"
О"
R—С— МН2
R—С— МН2
RCOJ + NH3
RCOJ + NH3
(124)
(124)
ОН
ОН
О"
О"
О"
О"
aQ-
aQ-
R3
R3
N—R2
N—R2
R1
R1
R—С—NH3
R—С—NH3
О*
//2 з
V + R2R3NH
О*
//2 з
V + R2R3NH
О"
О"
(125)
(125)
R1—С—NR2
R1—С—NR2
о н—в
о н—в
(В=Н2О или основание)
(92)
(В=Н2О или основание)
(92)
(93)
(93)
/
/
-+ но"
N-R2
R3
-+ но"
N-R2
R3
релпруют с о*, что гипотетически приписывается дополнительному стерическому ингибированию резонанса в анилидном фрагменте [219]. Электронооттягпвающие заместители должны способствовать НО- катализируемому гидролизу по реакции второго порядка, однако Бихлер и Тафт [219] предположили, что это направление не является важным для незамещенных алкилкарбоксампдов даже в сильных щелочах.
Менее изучен щелочной гидролиз лактамов, однако отмечены значительные отличия поведения лактамов от соответствующих амидов. Как правило, лактамы гидролизуются легче из-за угловых напряжений в цикле; относительные скорости гидролиза N-метил-
n-нитроацетанплида и N-д-нитрофенил-д-, у- и р-лактамов пяп 1, 15, 14 и НО соответственно [220]. Однако в отличие от ацетаВНЫ лидов в случае N-ариллактамов наблюдается только зависимое2 первого порядка от НО~ даже при высоких значениях pH, что п/Ь вело к заключению [220], что образование тетраэдрического инте медиата всегда является стадией, лимитирующей скорость процесса Отсюда следует, что как образование, так и распад тетраэдрического интермедиата, должны ускоряться за счет углового напряжения.
Устойчивость многих амидов и лактамов к щелочному гидролизу стимулировала поиски мягких методов для применения в синтезе Наилучшие результаты для большинства амидов получены при использовании сильно нуклеофильного НО2 в водном NaOH при нагревании при 50 °C в течение 1—2 ч; выход продукта составил 80% [221]. Только в случае третичных амидов расщепление проводят при комнатной температуре влажным трет-ВпОК [222]. В связи с этим важно отметить факт возрастания скорости расщепления за счет образования хелатов с металлами, что, вероятно, важно при ферментативном катализе. Найдено, например, [223], что НО'-ка- тализируемое отщепление N-ацпльного остатка в комплексах ДМФА-(амин)5-Со(III) протекает в 104 раз быстрее, чем в случае координационно не связанного ДМФА. Это ускорение полностью связано с энтропийным фактором и активацией за счет координации кислорода карбонильной группы. Однако ускорение гидролиза N,N-ди (пиридил-2-метил) амидов (95) приписывают координации атома азота с СиОг [224].
родственныхN-алкильнойродственныхN-алкильнойПри кипячении N-ц-фенилазобензилацетамидов и соединений в щелочном КОН происходит разрывПри кипячении N-ц-фенилазобензилацетамидов и соединений в щелочном КОН происходит разрывktviu -triDlA JUlUDtinAOrTRO*Амиды гидролизуются также при нагревании в водны^ Р^ычН0ktviu -triDlA JUlUDtinAOrTRO*Амиды гидролизуются также при нагревании в водны^ Р^ычН0
родственных
N-алкильной
родственных
N-алкильной
При кипячении N-ц-фенилазобензилацетамидов и соединений в щелочном КОН происходит разрыв
При кипячении N-ц-фенилазобензилацетамидов и соединений в щелочном КОН происходит разрыв
ktviu -triDlA JUlUDtinAOrTRO*
Амиды гидролизуются также при нагревании в водны^ Р^ычН0
ktviu -triDlA JUlUDtinAOrTRO*
Амиды гидролизуются также при нагревании в водны^ Р^ычН0
связи с образованием ацетамида (37%), что является еДДнстве8 ным исключением для процесса расщепления N-ацильнои св
в щелочных условиях [225]
рах минеральных кислот при температуре около — РНные с расщеплением N-ацильной связи. Несмотря на многочисл работы [102, 216], механизм этих реакций остается предм* дискуссии и исследуется вплоть до настоящего времени. Сушес ряд важных фактов, указывающих на то, что стадиен, лпмп Щ щей скорость, является атака Н2О на сопряженную кпел у амида. К ним относятся: существование максимумов скор а. концентрированных кислотах, связанных с полным протан Р ыХ нием субстрата; инверсия изотопного эффекта в деитерир
тстворптелях в области максимумов скоростей; отсутствие элект- йиного (но не стерического) влияния заместителей и нулевой или ЧСИЬ незначительный конкурентный обмен >Ю между бензамн- имн н растворителем. Продолжается дискуссия по вопросу о том вкпючает ли эта медленная стадия образование тетраэдрического |11|Термедиата из О-сопряженпоп кислоты или происходит прямое (Sa'2) замещение N-сопряженноп кислоты, пли возможно имеет место комбинация и того и другого. Альтернативные направления приведены на схеме (126). Большая часть из недавно опубликованных фактических данных говорит в пользу направления, в котором участвует О-сопряжеиная кислота. К ним относятся; относительные скорости превращения N-ацетплппрролндппа и пиперидина [226], а также структурно близких амидов и эфиров пмндатов [227 ; наблюдения об очень незначительном, но измеримом конку- рентнчом обмене 13О для бензамидов [228] и данные [229] о низких скоростях реакции N-сопряжениых кислот при исследовании Х-ацетплтриалкиламмонпевых солен. Основной, но менее важный аргумент в пользу направления с участием N-сопряженных кислот— это, вероятно, статистический анализ зависимостей кислотности 60 алифатических и ароматических амидов [230]. В этой работе приводятся также данные о ранее опубликованных альтернативных интерпретациях корреляций функций кислотности. Хотя механизм может быть спорным, нет сомнений в том, что скорости гидролиза большинства амидов проходят через максимум, положение которого зависит от структуры кислоты и амида. Этот максимум обычно составляет около 2—5 М для Я25О4, что соответствует 100% протонпрования амида, и наблюдаемое уменьшение скорости связано с уменьшением активности воды. Сделано много попыток определить роль воды в этих реакциях путем корреляции скоростей реакции с функциями кислотности (Яд и Яо) и с близкими данными. Такие сопоставления, проведенные в работах [230, 231], ввиду их важности требуют выбора механизма реакции, однако во всех случаях предполагается наличие в высокой степени сольватированного переходного состояния.
NR2R3ОН
О
N-R2
₽3 нХо'
R1 с nhr2r3 ^- 2 > (медленно)
+1
ОН \(быстро)
RfCO2H + R2R3NHo (126)
8+ 1 8+ ., .. н2о—с -nhr2r3 II о
— ^R1-
Систематические исследования алкиламидов, бензамидов анилидов показывают, что кислотно-катализируемый гидролиз го раздо более чувствителен к стерическому, чем к электронному влиянию заместителей. Это согласуется с обоими направлениями представленными на схеме (126), так как в обоих случаях необходима регпбрпдизация sp2-^-sp3 карбонильного атома углерода Первичные амиды, как правило, более реакционноспособны, чем вторичные и третичные в силу стерических эффектов. Данные По алкпламндам, собранные в работе [218], указывают на хорошую корреляцию скоростей реакции с модифицированным уравнением Тафта, содержащим члены, характеризующиестерические и гппер- конъюгационные, но не полярные, взаимодействия. Аналогичный подход применен к замещенным бензамидам, и в случае ,мета- п пара* заместителей обнаружены очень небольшие изменения скорости, в то время как для орто-группировок отмечено большое влияние стерических факторов (например, ko-NoJkn-No;«0,03) [232]. В случае ацетанилидов наличие электроиооттягивающих заместителей в парй-положении лишь незначительно ускоряло гидролиз в менее чем 70%-ной по массе H2SO4 (р = 1,0) [233], однако гораздо более сильное ускорение происходило при более высокой кислотности вследствие смены механизма (см. ниже). Поскольку скорость кислотного гидролиза в большинстве случаев не зависит от структуры, наиболее важным параметром с синтетической точки зрения является максимум скорости. Это означает, что не всегда самым эффективным будет использование наиболее концентрированной кислой среды, так как, грубо говоря, максимальная скорость будет достигаться в том растворе, для которого значение Н.\ приблизительно равно рКа амида.
В особых условиях кислотный гидролиз может протекать по механизмам, отличающимся от бимолекулярного расщепления N-ацильной связи, о котором упоминалось выше. Так, в случае ацетанилида, имеющего электронооттягивающие заместители в пард-положении, обычный механизм становится мономолекуляр ным в более чем 70%-ной (по массе) H2SO4, что, по-видимому,требует образования N-сопряженной кислоты [233]. Эти реакции характеризуются возрастанием (а не падением) скорости при более высокой кислотности и большим ускорением за счет электроноот гягивающих заместителей в яа/щ-положении (р =+5,0), [2 • Другой механизм, включающий расщепление N-алкильной свя ’ на людался в H2SO4 в случае вторичных амидов, имеющих М-тр алкильные группы [234].".
В дополнение к механизмам, которые обсуждались вь1Ше’ мож,ет также происходить по другим направлениям, вкатал™ |ТоТ21гТн°Т“Ь,Й’ °6щий основвой "ли "Уые°ф" „ро- текяот2 Ни одна из этих реакций, как правило,
иионнлрпА У^1аС обычных амидов, но они важны для такн- F лйзЛо^?ЫХ сУбстРатов, как N-ацетилимидазол, и Д^'^ ’ р ш катализируется внутримолекулярно. Гидрол»
м яиетилимндазолия и 1-ацетил-З-метилимидазолия является единенным надежно установленным примером нуклеофильного ката- ^ а (как следствие^оптимальных свойств нейтрального имидазола качестве уходящей группы). Существенно также, что гидролиз Самого N-ацетнлимидазола (т. е. нейтрального субстрата) осуще- твпяется путем общего кислотно-основного катализа [235]. Кроме того, исследования гидролиза N-ацетилимидазола указывают на т0 что склонность к протонированию отщепляющегося амина преобладает над реакциями амидов с водой и что соединения, имею- шие плохо отщепляющиеся группы, показывают повышенную чувствительность к катализу.
Наилучшие примеры общего кислотно-основного гидролиза найдены при изучении внутримолекулярного катализа. Эти исследования, которые имеют отношение главным образом к ферментативным процессам, обсуждаются в обзорах [102, 216, 236]. Необычным признаком этих процессов наряду с необходимостью предпочтительной конфигурации взаимодействующих групп является то, что наиболее эффективный катализ обусловлен наличием соседних группировок (таких как карбоксильные и ноны имидазолин), которые выступают в качестве донора протона, и в качестве нуклеофила. Необходимость протона связана как с низкой реакционно- способностыо амидного карбонила к нуклеофильной атаке, так и (или) со слабой способностью к отщеплению аминного фрагмента. Таким образом, здесь речь идет о внутримолекулярном общем кислотном катализе в противоположность внутримолекулярному нуклеофильному катализу, который обычно наблюдается при гидролизе сложных эфиров. Одним из наиболее ярких примеров является тот факт, что полуамид фталевой кислоты гидролизуется в 105—106 раз быстрее, чем бензамид. Зависимость скорости реакции от pH однозначно указывает на участие неионпзованного остатка карбоновой кислоты. Наряду с этим показано промежуточное образование фталевого ангидрида {схема (127)} [237]. Известно много других примеров внутримолекулярного кислотно-основного катализа за счет карбоксильной группы, из которых наибольший интерес представляют результаты по полуамиду малеиновой кислоты [238]. В этом случае, испольуя производное полуамида диизопропилмалеиновой и аспарагиновой кислот, были получены кривые зависимости скорости от pH и скорости реакции, аналогичные пепсину. Хорошо известен также катализ с помощью протонированных имидазольных групп, а также спиртов и алкок- сид-ионов [102, 216].
В соответствующих условиях другие нуклеофильные растворители, кроме воды, такие как амины, спирты и карбоновые кислоты, заимодействуют с амилами так же, как и в случае гидролиза. При х нагревании с первичными аминами происходит обмен амшю- Руппы, часто в отсутствии дополнительного катализатора, ио эти !ошК"ИИ пРотеКа1°т до конца только в том случае, когда образу- Щиися амин летуч. Однако ароматические амины (более слабые
нуклеофилы) реагируют медленно, и ускорению реакции способствуют слабокислые катализаторы [239], например при нагревании анилинов при 100 °C с хлоргидратом амида в течение всего 10 мин удается получить анилид с выходом 50—90% {схема (128)} [2396]. В случае о-гидрокси- и о-ампноанилпнов образующиеся о-гидрокси- пли о-ампноанилиды циклизуются в соответствующие бензимидазолы или беизоксазолы [2396].
(медленно)
Д
ArNH2 + [RC(OH)NH2] + C1RCONHAr + NH4C1
(128)(128)Нуклеофильное замещение протекает особенно легко в случае ампносоединений, содержащих электронодонорные заместители, а также в случае гидразинов и гидроксил аминов. Изучена кинетика реакции гндрокснлампна с алкиламидамп при 25°C, в которой замещение аминного фрагмента приводит к гидроксамовой кислоте (см. разд. 9.9.4) [240]. Кривая зависимости скорости реакции от pH имеет «колоколообразную» форму, что указывает на общий кислотный катализ гидроксиламмоипевым ионом, который, однако, замедляется при высоких концентрациях. Такое торможение катализа указывает на смену стадии, определяющей скорость процесса, а следовательно, на то, что реакция проходит через тетраэдрический интермедиат, как при гидролизе амидов [240].
(128)
(128)
Прямое превращение амидов в сложные эфиры под действием спиртов обычно проводят в жестких условиях в присутствии кислых катализаторов. Эти реакции нашли ограниченное применение в синтезе. Недавние работы были направлены на улучшение выхода продуктов с использованием катализатора. По-видшмому, эффек- ™™ является как нагревание в запаянных ампулах с А4еОН/ /ЬЬ3 (метиловые эфиры образуются с высоким выходом) [241], так и нагревание при 160°С с алкилгалогенидамп в присутствии небольших количеств„ „пплт-
олъшпх количеств воды [242]. Последняя реакция прохо- через промежуточное образование алкилпмидонпевой солиолъшпх количеств воды [242]. Последняя реакция прохо- через промежуточное образование алкилпмидонпевой соли।,^+г u v и *-* 1 * 1 * Cl 1 1 Г\г, у 1 | 1 LV1 11Д V П I i V OLz 11
олъшпх количеств воды [242]. Последняя реакция прохо- через промежуточное образование алкилпмидонпевой соли
олъшпх количеств воды [242]. Последняя реакция прохо- через промежуточное образование алкилпмидонпевой соли
R C(OR ) NRoX , которая гидролизуется до амина и сложного 458
ы сложных эфиров высоки и достигают 80%, однако 9фиРа- ВЫХ° вторичные амиды подвержены конкурентному N-ал- первнчньге ^ [242]. Другим интересным и потенциально полезным 1-пЛИрованИ является фотосольволиз. Так, 1-ацил-1-нитроиндоли- достн^ч'^д-отся с высоким выходом в метиловые и этиловые ды яР^Р^итьтате облучения в смеси метиленхлорида и спирта эфпРь1 в ре
[243]' гпевании амидов с карбоновыми кислотами происходит Пр11 ильной группы (схема (129)}, и этим объясняется, почему обмен ади-дИНенИя являются неэффективными N-ацилирующими лоследвверазд. 9.9.3.5). Для того чтобы получить хороший
реагентам%gbI4H0 необходимо сместить равновесие вправо
выход ПР "и ^олее летучего компонента. Например, удаление с путем отг отгонки уксусной кислоты приводит к получению беи- помошью ^ бензойной КИСЛоты с удовлетворительными выходами зал9Д939а1 Тем не менее эти реакции нашли ограниченное приме- в синтезе, а их механизм недостаточно изучен. Однако если йейКе случае образуется тетраэдрический интермедиат, то он дол- В пчепялаться через четырехцентровое переходное состояние, ^“как амины и ангидриды обнаружить не удалось [239а] (схема (129)}.
ОН
S'CONR; + R3CO2H. д4S'CONR; + R3CO2H. д4^=*2 R3CONR2 4 ^СО2Н (129)^=*2 R3CONR2 4 ^СО2Н (129)R--LnR=
S'CONR; + R3CO2H. д4
S'CONR; + R3CO2H. д4
^=*2 R3CONR2 4 ^СО2Н (129)
^=*2 R3CONR2 4 ^СО2Н (129)
о—с=о
R3
(R2=H,Me; p)R3=Alk,Ar)
Наиболее важные исследования механизма сольволиза касаются ацильных производных третичных аминов, таких как пиридин и имидазол, которые нашли широкое применение в качестве ацилирующих агентов. Так, описано [215] получение N-ацилтриалкпл- аммонийфторборатов из третичных аминов и ацилгалогенидов в присутствии HF/ВРз, и показано, что эти соединения легко реагируют с аминами, кислотами, спиртами и т. Д. Преимущества от применения пиридина в качестве растворителя при ацилировании хлорангидридами и ангидридами кислот приписываются его промежуточному. участию в виде иоиов N-ацилпиридиния. Будучи очень неустойчивым в любых условиях, кроме безводных, нон N- а,№тилпиридииия, как показано [244], является интермедиатом !1Ри катализируемом пиридином гидролизе уксусного ашидрида. Измерена также скорость его реакции с целым рядом кислород- " азотсодержащих нуклеофилов. Ацилпроизводные имидазола и Родственные азолы достаточно устойчивы, и их удается получить 3 виде кристаллических соединений. Применение этих соединении качестве ацилирующих агентов обсуждается в работе I а], сольволиз этих веществ водой, спиртами, фенолами, тиолами,
аминами, карбоновыми кислотами и другими нуклеофилами проходит гладко и быстро, а легкость гидролиза N-ацетилимида- зола в сравнении с целым рядом других амидов уже рассматривалась. Показано [235], что, как и ожидалось, механизм, по которому N-ацетнлнмпдазол, его сопряженная кислота и 1-ацетил-З- метилимпдазол взаимодействуют в водном растворе с нуклеофилами, аналогично механизму гидролиза. Эти результаты подтверждают, что способность к протопированию отщепляющегося амина оказывает большое влияние на сольволиз амидов, а такж° что амиды с трудно отщепляющимися группами обладают повышенной чувствительностью к реакционной способности атакующих частиц и к общему кислотно-основному катализу.
Проведено несколько сравнительных исследований сольволиза лактамов; изучение аминолиза N-ариллактамов показывает, что внутренние напряжения увеличивают реакционную способность, как и при гидролизе [246].
Присоединение металлорганических реагентов
Металлорганические соединения, такие как реактивы Гриньяра или литийалкилы, взаимодействуют с первичными и вторичными амидами, а также с амидами, имеющими протоны у углеродного атома, находящегося в «-положении по отношению к карбонильной группе, как сильные основания, отнимая кислые протоны. Несколько примеров, включающих такие реакции, приведены в разд. 9.9.3.3, 9.9.3.4 и 9.9.3.5. Нуклеофильное присоединение реактивов Гриньяра [247] и литипорганических соединений [248] к карбонильной группе третичных амидов представляет некоторый теоретический, хотя и незначительный, препаративный интерес. Этот процесс, вероятно, включает согласованную атаку фрагментов — атома металла и карбаниона — на атомы кислорода и углерода амида соответственно. При этом образуется устойчивый комплекс присоединения, который может либо гидролизоваться водным раствором кислоты до кетона {направление (а) на схеме (130)}, либо после дальнейшей обработки реактивом Гриньяра [246] приводить к полному восстановительному алкилированию {т. е. к замещению амидного кислорода на 2 алкильные группы, схема (130), путь (б)}.
(а)
-^- R!R2C=O + Me2NH '(130)
R R]CNMe2
(М = Li или MgX)
Алкилирование
Наличие двух потенциально нуклеофильных атомов (О и N) усложняет реакции амидов с алкилирующими агентами. Из первичных или вторичных амидов путем изменения таких параметров 460
как температура, pH, тип алкилирующего агента пли Реаа„пзатора, можно получить один из двух изомерных продук- 1<а _ /96) (О-алкнлимидат или пмииоэфир) или (97) (М-алкил- (схема (131)} 13 случае третичных амидов промежуточный Аптеке пс может быть стабилизирован за счет отщепления про- ls0‘ п поэтому амиды остаются в виде соли (98), которую можно Т пр’ппть в безводных условиях [249].
О-злкплп- рованнеО-злкплп- рованнеBbIALan
О-злкплп- рованне
О-злкплп- рованне
/OR* R'—(У^NR2(96)/OR* R'—(У^NR2(96)/OR1
/OR* R'—(У
^NR2
(96)
/OR* R'—(У
^NR2
(96)
R'—С'/ +X"
Xnr2r3
(98)
R'-C
\nr2r3
->
N-алкилн-ровзпне
За исключением взаимодействия с очень реакционноспособным диазометаном и реакций в присутствии солей серебра в качестве катализаторов, условия, при . которых получается определенный тип продукта из первичных и вторичных амидов, можно сформулировать следующим образом: а) в нейтральных условиях при низкой температуре (0—60°C) требуется использование сильных алкилирующих агентов, таких как фторборат триалкилоксония [249], диалкилсульфаты [250] пли тритилхлорнд [251], при этом образуются только О-алкилированные продукты (96); б) в сильнокислых или сильноосновных условиях получены только N- алкилированные продукты (97) Однако алкилирование амидов часто проводят в нейтральных условиях под действием мало реакционноспособных агентов, таких как алкилгалогениды, и в связи с этим реакцию проводят при высоких температурах (100— 170°С). В этом случае обычно образуется смесь О- и М-алкили- рованных изомеров (96) и (97) Попытки объяснить соотношение изомеров, полученное в нейтральных условиях [252], на основании амбидентной! природы нейтральной молекулы амида не убедительны [102] Альтернативным и более убедительным объяснением является то, что О-алкилимидат (96) является первичным (кинетическим) продуктом, который, однако, в условиях реакции при повышенной температуре частично перегруппировывается в термодинамически более устойчивый М-алкиламид (97), [1U2|. Факт первоначального образования О-алкилыюго продукта, со- тласующийся с местом протонирования нейтральных амидов (см. Разд. 9.9 2.3), а также рассмотрение двух переходных состоянии (99) и (100), образующихся в результате атаки на атом п ^ответственно {схемы (132) и (133)}, предполагают, что (9J) 0 -задает более низкой энергией, так как делокализация„неподе •пенной пары электронов азота уменьшает положительный зар /.
Имеются падежные доказательства того, что кинетически контролируемый продукт, О-алкилимидат, перегруппировывается при повышенных температурах в термодинамически устойчивый N- алкиламид. При достаточно высоких температурах (около 180°С) происходит чисто термическая перегруппировка Чапмена [68] {схема (134)}. В случае О-арилимидатов (101, R2 = Ar) пере- групипровка Чапмена протекает внутримолекулярно и облегчается электронооттягивающими заместителями в арильной группе. В случае О-алкилимидатов (101, R2 = Aik), термическая перегруппировка, по крайней мере частично, проходит межмолекулярно, что было показано обнаружением продуктов перекрестной реакции из смеси импдатов. Имеются также некоторые указания на то, что реакция редко протекает количественно и может включать свободнорадикальные стадии [253]. Температуры, необходимые для термической перегруппировки, выше тех, которые обычно используются при алкилировании амидов. Однако [254] алкилгало- гениды (или другие электрофильные реагенты) катализируют
о 8~O—R-—X. nh2(99)о 8~O—R-—X. nh2(99)о/\8+„ 8-NHo-FT-X(too)/OR2о/\8+„ 8-NHo-FT-X(too)/OR2OR2OR2nh2nh2Оч,.nh2rОч,.nh2r,О,ОOR2OR2NHNH+ НХ+ НХ1r’cNHR21r’cNHR2ИХИХ(132)(132)(133)(133)(134)(134)
о 8~
O—R-—X
. nh2
(99)
о 8~
O—R-—X
. nh2
(99)
о
/
\8+„ 8-
NHo-FT-X
(too)
/OR2
о
/
\8+„ 8-
NHo-FT-X
(too)
/OR2
OR2
OR2
nh2
nh2
О
ч,.
nh2r
О
ч,.
nh2r
,О
,О
OR2
OR2
NH
NH
+ НХ
+ НХ
1r’c
NHR2
1r’c
NHR2
ИХ
ИХ
(132)
(132)
(133)
(133)
(134)
(134)
(101)
перегруппировку пмидата в амид при более низких температурах, соответствующих реальным условиям алкилирования амидов. Так, О-алкпл-М-метплбеизпмндаты при 138°С в нитробензоле гладко перегруппировываются в N,N-aлкплмeтилбeпзaмиды {схема (135)}. Реакция протекает по двухстадийному механизму, при этом сначала в качестве интермедиата образуется бензпмпдопневый ион, который затем деалкилируется подид ионом до амида. Реакция
/°RPh С/°RPh СRIRINMeNMe^O-R QPhCi+NMeR^O-R QPhCi+NMeRОPhCNMeRОPhCNMeR(135)(135)
/°R
Ph С
/°R
Ph С
RI
RI
NMe
NMe
^O-R Q
PhCi+
NMeR
^O-R Q
PhCi+
NMeR
О
PhC
NMeR
О
PhC
NMeR
(135)
(135)
(R-Me, Et, Рг-н, Pr-uao}
количественно (за исключением R = цзо-Рг, когда эли- протекает по меХанизму £2 с образованием пропена конкури- мпниРова цапнем изопропильной группы) и может быть псполь- рует с закачестве удобного пути синтеза амидов (ср. разд. 9.9.1.5). зована в^оваШШ НСКОТОрЫХ внутримолекулярных реакций по- При вес- полнительные доказательства того, что О-алкилирование дучены Д пе ^ стадией алкилирования амидов в нейтральных является ^апрИмер, со-бромалкилампды циклизовались при иа- условиях. давая только продукты О-алкилирования (102) (лак- треван ’^^1 Энергетика раскрытия кольца препятствует пере- тиМЬ1 повке лактима (102) в изомерный N-алкиллактам, который, групп'и ет gblTb получен при обработке ю-бромамида сильным основанием {схема (136)}.
° Поля продуктов О-алкилирования в нейтральных условиях чоастает при катализе оксидом или солями серебра. Этот факт х'ет быть объяснен снижением температуры, необходимой для Хтекання реакции, например, в присутствии оксида серебра ре- п ия N-фсиилформамида с этилиодидом происходит при 40 °C ^2531 в то же время как некаталитическая реакция требует температуры выше 100°C. Вероятно, оксид серебра повышает электрофильность этилиодида за счет поляризации связи
(R = C6Hlb РН)(R = C6Hlb РН)(136)(136)
(R = C6Hlb РН)
(R = C6Hlb РН)
(136)
(136)
Другие данные, указывающие на то, что перегруппировка {схема (135)} ингибируется в присутствии солей серебра [254] (так как они осаждают нуклеофильный галогенид-иои, необходимый для протекания О-деалкилирования), также могут объяснять снижение доли продукта N-алкилпровапия. Высоко реакционноспособные диазоалканы являются единственными алкилирующими агентами, действие которых не согласуется с вышеприведенной схемой алкилирования в нейтральных условиях. В этом случае образуется смесь продуктов О- и N-алкилироваиия даже при комнатной температуре, когда перегруппировка О-изомера в N-изомер исключена. Можно полагать, что либо эти вещества настолько Реакционноспособны, что их атака направлена в равной степени на атомы О и N, либо, напротив, диазоалканы действуют как основания п путем отщепления протона N—Н от амида промотш РУют N-алкилироваиие, как это происходит в сильно основной
среде [102] {схема (137)}. Наиболее эффективным способом получения N-алкиламнда (97) с хорошим выходом (ср. разд. 99 15) служит обработка исходного амида сильным основанием (например, амидом натрия, гидридом натрия или трет-бутоксидом калия) в инертном растворителе, что ведет к аннону амида (91) с последующей реакций с алкплгалогепидом {см разд. 9.9.1.5, схема (53)}.’
R'CONHR2 + R3CHN2 —> R'CONR2+R3CH2N2+ —^ R.COWCH2R3 (137) Поскольку анион амида (91) может существовать в двух мезомер- ных формах, можно ожидать появления данных о его амбидентной нуклеофильной природе, что сравнимо с аналогичными анионами [257]. Кроме того, образование О- или N-алкилированных продуктов зависит от природы алкилгалогенида (склонность к S^l- пли S^2-зaмeщeнию) и от условий реакции. Из амидов практически всегда получаются только N-алкилировапные продукты, за исключением нескольких примеров внутримолекулярного алкилирования, когда размер цикла способствует О-, а не N-алкнлиро- ванию. Однако близкие гидроксамат-анионы, обладая амбидент- ' нымп свойствами, дают, напротив, продукты как О-, так и М-алки- лирования (см. разд. 9.9.4.3). Другие алкилирующие агенты, такие как активированные олефины [258] и галогенметнловые эфиры [259], также легко реагируют с анионами амидов, давая соответствующие N-алкилнрованпые продукты, и эти реакции нашли препаративное применение {ср. разд. 9.9.1.5, схема (54)}. Другой важной препаративной реакцией, проводимой в сильно основных условиях, является внутримолекулярное алкилирование амидов соседней галогеналкильной группой, что является важным способом синтеза лактамов (см. разд. 9.9.1.7). Как уже упоминалось, в результате реакции обычно образуются продукты N-алкплирования {например, по схеме (136)}, за исключением тех случаев, когда образующийся цикл слишком мал (трехчленный) и алкилирование по кислороду оказывается предпочтительным за счет образования большего (пятичленного) цикла {например, по схеме (138)} [260]. Такое различие в размере цикла может возникнуть только тогда, когда галогеиалкильный заместитель находится у азота, а не у карбонильного атома углерода, как на схеме (136). Процесс N-a.i- килирования оказывается предпочтительным по сравнению с О-ал- килировапием, когда при наличии галогсиалкплыюго заместителя у азота, происходит образование шестичлениого цикла {схема (139)} [261].
В сильно основных условиях у амидов, имеющих один или более протонов у а-углеродного атома по отношению к карбонилыюш группе (например, ацетамиды, бутирамиды, а-фенплацетамиды), . появляется другая потенциально нуклеофильная сторона. Такие сильные основания, как амид натрия или бутиллитий, дают сильно нуклеофильные карбанионы (103), которые легко реагируют с алкилгалогенида мп.
Л1\с=о
HN
СН2СН2Х
NaOEt
(Ar=n-CIC6H4, n-NO2C6H4; X=CI,Br, OTos)
NH Z I .
COPh
EtONa
(138)
(139)
(Y-O, CH2, s, ИТ.Д.; Z = CJ, I, OTos)
Таким образом, можно осуществить моно- или диалкилирование третичных амидов путем последовательного замещения у атома углерода [262] {схема (140)}. В случае первичных или вторичных амидов обычно используют 2 моль-экв основания, при этом образуется дианион (Ю4) , который затем подвергается моно- или диал- копированию, в зависимости от количества алкилгалогенида. При использовании 1 моль-экв алкилгалогенида обычно получают С-замещенное производное; это указывает, что карбанион является наиболее нуклеофильным центром {схема (141)}. Карбанионы (103) и (104) присоединяются к активированным олефинам по реакции Михаэля, и, как и в случае алкилирования, образуются главным образом С-, а не М-алкилироваиные продукты [103, 104].
N-jNH2 . -R3X
R'CH2CONR22r'CHCONR22 > R'CHR3CONR2
(103)||NaNH2 (140)
R3Xr'cr3conr^ < R'CR3NONR22
RX
2NaNH2 __> PhCHRCONHz
PhCH2CONH2 ," PhCHCONH — 2RX(141)
(104)PhCHRCONHR
При добавлении к реакционной массе солей серебра процесс преимущественного образования N-алкиламидов в основном раст- воре существенно видоизменяется. Например, при реакции серебряной соли N-фенплформамида с этилподпдом в смеси углеводородов образуется 74% М-фепил-О-этилформпмидата; увеличение полярности растворителя способствует увеличению количества замещенного производного [264]. Проведение реакции при
низкой температуре исключает возможность перегруппировки hmi дата в амид; в этих условиях вероятно можно нродемонстрироват амбидентную природу аниона амида (91), хотя в недавно опубЬ ликованноп работе по пиридонам-2 [265] высказано предположе- ние, что ситуация может быть сложнее. Более убедительные дока" зательства такого амбидентного поведения были получены пои алкилировании гидроксамат-иоиов (см. разд. 9.9.4.3).
Реакции алкилирования амидов в кислом растворе менее распространены, так как большинство алкиламидов и некоторые арил- амиды обладают достаточной основностью, чтобы существовать главным образом в виде сопряженных кислот даже в разбавленных (Ш) растворах кислот (см. разд. 9.9.2.3). Поэтому и происходит понижение нуклеофильной способности амидов [схема (142)}, Однако реакционная способность некоторых алкилирующих агентов, таких как спирты, ацетали, этилортоформиаты, трет-бутил- ацетат и виниловые эфиры, заметно повышается в присутствии следов минеральных кислот, и эти вещества могут алкилировать амиды при низких температурах, давая только продукты N-алки- лирования [102, 266]. Это не является неожиданным, так как О-алкилимидаты в присутствии кислот легко перегруппировываются в устойчивые N-алкиламиды [254].
Р + он
Vc^ _Н > ^cf-b(142)
NH2NH2
ch2r2сн2₽г
HCONH2 + ^CH^CHR2"+ R2CH (143)
conh2conh2
Свободнорадикальное алкилирование амидов наблюдается редко. Прямое замещение по атому О или N неизвестно, однако алкилирование по атому С может быть осуществлено путем гомолитического присоединения амида к олефину. Реакции фотоприсоединения формамида к олефинам, ацетиленам и ароматическим системам были также детально изучены [107]. Эти реакции которые обычно инициируются такими кетонами, как ацетофенон, состоят в присоединении радикала формамида к ненасыщенной связи с образованием замещенного амида. В случае терминальных олефинов получены высокие выходы амидов [схема (62)}; в случае терминальных ацетиленов главными продуктами являются 2:2 аддукты (105а). При реакции с нетерминальными олефинам
RCH—CHCH=CHRRCH—CHR
III ।
h2nco conh2h2nco co\h2
(105a)(1056)
пмамид дает смесь алкил амидов {уравнение (143)}. в то время Фор нетерминальные ацетилены дают 1 :2 аддукты (1056). В слу- faK ароматических соединений формамид замещает как в ядро, !а« и в алкильную боковую цепь. Аналогичное гомолитическое ЧкИлирование формамида может инициироваться облучением пектронами или обработкой грет-бутилпероксидом [102]. В слу- э‘е^ысокозамещенных амидов радикалы могут образовываться 4 на С-алкильных, так и на N-алкильных заместителях. Например оба радикала из N-метилацетамида после присоединения к грпминальным олефинам превращаются в изомерные продукты {схема (63)} [Ю7] [ср. разд. 9.9.1.5].
Реакции с альдегидами и кетонами
Первичные и вторичные амиды, так же как и другие нуклеофилы, в кислых, нейтральных или основных растворах присоединяются к карбонильной группе альдегидов и кетонов. Первоначальным продуктом обычно является N-ацилкарбиноламин {схема (144)}, который образуется в результате замещения у амидного азота. Реакция обратима, если не используются сильно кислые условия, когда происходит дегидратация карбиноламина с последующей конденсацией [102, 105]. В отличие от простого алкилирования N-замещенные продукты образуются даже в нейтральной среде, вероятно, в связи с тем, что перегруппировка имидата в амид облегчается в присутствии гидроксиметпленового заместителя. Температура (100—150 °C), необходимая для проведения реакции, также облегчает O-^N-перегруппировку. Кетоны, как правило, менее реакционноспособны, чем альдегиды, однако известно несколько примеров их присоединения к амидам [267]. Реакция легче протекает, если кетоны содержат электронооттягивающие а-заместителп (например, гексафторацетон, ацилоины или а-аминоалкнлкетоны), хотя в двух последних случаях происходит последующая конденсация.
О
Р'СОХТШ2 + R32C=O ^ R'CNR2CR32OH(144)
Наиболее интенсивно исследовался процесс присоединения амидов к формальдегиду и глиоксалю [268], который в дальнейшем будет называться «гидрокспметилированнем». Присоединение формальдегида обратимо, однако из нейтральных пли слабо щелочных растворов с хорошим выходом удается выделить N-гид- роксиметиламид {продукт реакции (144) при R3 = Н} [268]. Реак- иия катализируется как кислотами, так и основаниями; скорость Реакции равна к2 [Амид] • [НСНО]. В основных растворах скорость реакции очень быстро растет с увеличением pH, в связи с чем можно предположить, что, по крайней мере частично, ка- [ф-Шю связан с образованием аниона амида RCONH- [102].
' чдроксиметилампд может быть синтезирован в результате
обработки формальдегидом такого аниона, полученного при ВЗа, модействни амида с сильным основанием [269]. Поскольку реак' ция обратима, для получения высокого выхода необходимо оса дить продукт реакции из раствора. Присутствие кислых «-протонов (как в феиилацетампде), как и при алкилировании амидов приводит к образованию наряду с анионом по азоту и карбаниона’ В связи с этим необходимо использовать 2 моль основания для' получения дпапноиа, который с такими карбонильными соединениями, как бензальдегид и бензофенон, реагирует преимущественно по карбаниону {схема (145)} [270].
.РНСНО"
2Н+|> PhCH (145)2Н+|> PhCH (145)2NaNH2 _. PhCHO I
2Н+|
> PhCH (145)
2Н+|
> PhCH (145)
PhCH2CONHR* PhCHCONR > PhCH
I -
CONRCONHR
R2CONH2
R'NH2 + HCHO 4=± R’NHCH2OH > R'NHCH2NHCOR2 (146)
В кислых условиях скорость присоединения формальдегида показывает примерно первый порядок зависимости от [Н3О+] в ограниченном диапазоне pH; эффекты замещения для замещенных бензамидов и алкиламидов (константы Гаммета р = —1,1; Тафта р* =—2,16 соответственно) [271] указывают на то, что доноры электронов увеличивают скорость реакции. Следовательно, стадией, определяющей скорость реакции, может быть атака нейтрального амида на протонированный формальдегид, однако эти результаты не исключают взаимодействия между протонированным амидом и нейтральным формальдегидом. Отсутствие продуктов О-алкилировання согласуется с процессом алкилирования, так как в кислых условиях следует ожидать быстрой 0->N-nepe- группировкн. Кроме увеличения скорости присоединения карбонильных соединений, кислоты часто облегчают дегидратацию кар- биноламина (36), который превращается либо в енамид (38), либо, после присоединения амида, образует бисамид (37) {схема (58)} [102]. Среди других карбонильных соединений, подвергающихся катализируемому кислотой присоединению, — изомасляныи альдегид, ацетальдегид и циклогексанон [272] Родственная гидроксиметилированию реакция Айнхорна, которую можно назвать аминометилпровапием, состоит в нагревании амида, формальдегида и амина при »70°С; при этом образуется N-ампнометил- амид. С учетом того, что температура слишком низка, для образования N-гидроксиметиламида возможное направление превращения представлено на схеме (146) [142].
9.9 3.5 Ацилирование
Третичные амиды взаимодействуют с галогенангидридами кис лот, давая солеподобные комплексы состава 1:1, которые удает ся выделить при низкой температуре [273] и которые, вероятно,
„меют строение О-ацилов (106) {схема (147)}. Реакционная спо- лбность ацидгалогеиидов по отношению к днметнлформампду "6." = l»w MeCOCI > PhCOCI > PhSO,CI > EtOCOCI, что позволяет предположить важность стерических факторов и прощание реакции по типу SN2 [273]. 1
^CONK^ 7 R:JCOCI ^z^r кФ.Ц + Cl(147)
nr?,’
(106)
Первичные и вторичные амиды более реакционноспособны и обычно под действием ацилирующих агентов, таких как хлорангидри- ды и ангидриды кислот, подвергаются N-замещению; сложные эфиры карбоновых кислот менее эффективны, а карбоновые кислоты реагируют по иному, присоединяясь к карбонильной группе амида (см. разд. 9.9.3.1). Наиболее трудным оказалось выделение О-ацплпмпдатного интермедиата {(45) на схеме (86)}, вероятно потому, что очень легко происходит O-^N-перегруппировка. В особых случаях, либо когда реакцию проводят при низкой температуре при наличии объемистых электронооттягивающих заместителей [274] {например, (45), R2 = 2,4-(ЬЮ2)2С6Нз, R1 = R3 = = Ph}, либо когда О-ацильная группа является частью кольца [134, 136] {например, в случае изоимпдов (49) на схеме (92)}, эти интермедиаты удается выделить и провести термическую или катализируемую основанием перегруппировку до N-ациламида (имида) {(44) на схеме (86)} (см. разд. 9 9.1.8). Этот процесс аналогичен перегруппировке О-алкилимидата в N-алкиламид, рассмотренный в разд. 9.9.3.3. В случае вторичных амидов R3 = Aik, Аг (O-^-N-перегруппировка {направление (а) на схеме (86)} является единственно возможной реакцией и, следовательно, приводит к непосредственному выделению имида. Такое превращение обычно осуществляют обработкой вторичного амида хлорангид- ридом кислоты в присутствии пиридина [275] (см. разд. 9.9.1 8). В случае первичных амидов (45, R3 — Н) процесс дегидратации До нитрилов {направление (в) на схеме (86)} постоянно конкурирует с перегруппировкой, и, кроме того, интермедиат (45) может подвергаться дальнейшему ацилированию до триацилампна (46) [276]. Факт образования нитрила в качестве побочного продукта представляет собой важное доказательство того, что О-ацилими- Дат служит интермедиатом при ацилировании амида, и следовательно, реакция по амидному кислороду кинетически предпочтительна при ацилировании, как это имеет место и при алкилировании (см. разд. 9 9.3.3). Относительное содержание каждого npoj Дукта, образующегося из первичного амида зависит от условий Реакции и природы ацилирующего агента [102]. Влияние всех этих Факторов суммировано в табл. 9.9.7. Использование катализатора Не обязательно, если применяют сильные или умеренные ацплп-
рующие агенты; третичные основания, такие как пиридин, способствуют удалению кислых побочных продуктов реакции.’ При использовании этих агентов протекание реакции настолько облегчается, что ее можно проводить при очень низких температурах (—60°C) с целью избежать образования нитрила. Однако часто проходит более глубокое ацилирование, что приводит к триацил- аминам. Это означает, что О->М-перегруппировка интермедиата (45) [направление (а) на схеме (86)] при низкой температуре протекает очень медленно, в то время как М-ацилирование (45) {направление (б) на схеме (86)} все-таки протекает, что дает три- ацилампиы. Напротив, при комнатной температуре О—^-перегруппировка (45) протекает легко, и если используется несильный ацилирующий агент [102], дальнейшая реакция с образованием триацил а ми на не происходит.
Таблица 9.9.7. Продукты ацилирования первичных амидов RCONH, Гем схему (86)]
Главный продукт
Ацилирующий агент
Температура, °C
Катализатор
RCN
Сильный (например, n-NO2CGH4COCl)
> 0
—
RCONHCOR1
Слабый (например, РгСОС!)
> 0
Пиридин
RCON(COR')2
Средний (например, л-С1С6Н4СОС1)
-60
Пиридин
Другим осложняющим обстоятельством ацилирования с помощью галогенангидридов кислот является возможность протекания реакции обмена ацильными группами амида и хлораигид- рпда. Так, в случае третичных амидов устанавливается равновесие {схема (148)}, которое можно сдвинуть, удаляя из сферы реакции более летучий хлорангидрпд [277]. Этот прием используется при превращении диалкилформамидов в другие амиды, так как образующийся формплхлорнд разлагается на оксид углерода и НС1. Обмен отмечен также в случае первичных амидов. Как и при алкилировании амидов, прямое N-ацилпрование, ведущее к диацилампну, и другие побочные конкурирующие реакции могут осуществляться при использовании большого избытка пиридина или сильного основания, такого как реактив Гриньяра [131].
R'CONR3 — R3COC1 ^ R'COCl + R3CONR^(148)
Ангидриды кислот менее реакционноспособны, чем галоген- ангидриды, и для проведения ацилирования амидов с помощью первых агентов требуется присутствие катализаторов, таких как серная кислота, сухой хлорид водорода, ацетилхлорид или даж хлорид аммония [278]. Как и при взаимодействии с хлорангидри- дами, в случае первичных амидов наблюдается дегидратация д 470
тпиюв и дп-М-замещение {ср. со схемой (86)}. Чтобы умень- '" степень протекания этих побочных реакций, целесообразно ^бявлять умеренное количество (>0,01 экв.) кислого катализа- д0 а Как И при алкилировании, проведение реакции в кислых Товиях способствует N-замещению, вероятно, за счет облегче- ^^ 0_^М-перегруппировкн.
RC\>x(NH2 -NH3N—Н НRC\>x(NH2 -NH3N—Н НOCORNHOCORNH(RCO)2NH(RCO)2NHRCN + RCO2HRCN + RCO2H(149)(149)
RC\>x(NH2 -NH3
N—Н Н
RC\>x(NH2 -NH3
N—Н Н
OCOR
NH
OCOR
NH
(RCO)2NH
(RCO)2NH
RCN + RCO2H
RCN + RCO2H
(149)
(149)
Внутримолекулярное ацилирование (диспропорционирование) первичных амидов протекает при повышенной температуре; выделение нитрилов, диацпламинов и аммиака вновь предполагает образование О-ацплнмпдата в качестве интермедиата {схема (149)} [279]. Неактивнрованные сложные эфиры реагируют с амидами при 200°C, давая аналогичные продукты [120], однако использование сильно основных катализаторов, например гидрида натрия, которые превращают амид в высоко нуклеофильный анион, способствует образованию имидов [131]. Внутримолекулярные реакции между амидной и соседней сложноэфирной группой в основных условиях служат очень удобным способом получения циклических имидов (см. разд. 9.9.1.8). Кислые катализаторы также способствуют образованию N-замещенных продуктов, и некоторые специально синтезированные сложные эфиры, как, например, изопренильные эфиры, активированные в присутствии кислоты, гладко превращаются в имиды [132а] {уравнение (89)}. Кетоны [1326] и изоцианаты [280] взаимодействуют с первичными и вторичными амидами с образованием продуктов, которые вполне соответствуют рассмотренным выше реакциям для других ацилирующих агентов. Так, первоначальное О-замещение амида в нейтральных условиях дает О-ацилимидат {схема (150)}, который в случае первичных амидов может затем подвергаться как Дегидратации до нитрила, так и перегруппировке до диацилампна.
R'COXHR2+Х=С=ОR'COXHR2+Х=С=ООII/ОС—хнОII/ОС—хн> R'CN + IIXCOzH r2=h16)► R'COlWCOXH> R'CN + IIXCOzH r2=h16)► R'COlWCOXH(150)(150)
R'COXHR2+Х=С=О
R'COXHR2+Х=С=О
О
II
/ОС—хн
О
II
/ОС—хн
> R'CN + IIXCOzH r2=h
16)
► R'COlWCOXH
> R'CN + IIXCOzH r2=h
16)
► R'COlWCOXH
(150)
(150)
\xR2\xR2
\xR2
\xR2
(X = R3CH или R3N)
В случае изоцианатов образование нитрилов до спх пор не отмечено. В реакциях вторичных амидов, имеющих электроиодонор- ь,е заместители у атома азота, процесс образования амидина {путь 1В) па схеме (150)} конкурирует с образованием диацилампна \пУть (б) па тод >ке Схеме} пз изоцианатов [280]. Изоцианаты
NR3NR3(С0С1ЦR'CONR’R3 5=^(С0С1ЦR'CONR’R3 5=^ОССС1ОССС1R'CONCOR'CONCO
NR3
NR3
(С0С1Ц
R'CONR’R3 5=^
(С0С1Ц
R'CONR’R3 5=^
ОССС1
ОССС1
R'CONCO
R'CONCO
присоединяются также к третичным амидам, образуя О-аци- пимндаты которые легко элиминируют СО2, давая амидины
вероятно за счет Дщ-реакции, так как эксперименты с ^С'МечеягпмМ амидом показали, что весь СО2 выделяется из изоцианата [280] (схема (151)}. Серная кислота способствует протеканию реакции между первичными и вторичными амидами и кетенами в результате чего с почти количественным выходом образуется N-ацпламид; побочные продукты нитрильной природы не возникают [281].
Оксалилхлорид — специальный ацилирующий агент; его реакции с первичными, вторичными и третичными амидами подробно исследованы в работах Специале с сотр. [282]. Данные, полученные этими исследователями, говорят в пользу предложенных механизмов рассмотренных вариантов ацилирования. В нейтральных условиях первой стадией реакции является атака атома кислорода амида на карбонильный атом углерода оксалплхлорпда с образованием О-ацилимидата (107) {схема (152)}. В случае третичных амидов за этой стадией следует S^-замещение хлорид- ноиом и Другие последующие реакции [путь (а) на схеме (152)], В случае же первичных и вторичных амидов, когда R1 = Aik, происходит циклизация до (108)_ и раскрытие цикла [направление (б)], приводящее к производному имида. При R1 = Н образуется ацнлизоцпанат (R-трет-Вп или Ph) или устойчивое циклическое соединение (R = PhCH2) [направление (в)]. Механизмы этих превращений были подробно исследованы [102].
(108)(108)
(108)
(108)
(107)
(6)|R<-AI^ RiCONR2COCOC1
9 9.3.6. Нитрозирование и нитрование
и азотная кислоты соединяются с соответствую- A30TSt*MH основаниями, образуя сильные электрофильные щпмп с ]“ ые можно рассматривать как переносчики ионов реагенты. NO+ и нитрония NOt соответственно. Многие из этих н!|трозои,,я мО^ейСтвуют с первичными и вторичными амидами, реагентовне реагируют с третичными амидами. В связиНО, как ■■ нуклеофильностью амидов все эти реакции протекают с низкой удПее> чем в случае аминов. Как при нитрозиро- значитель ^, нитровании, получаются аналогичные продукты;ванн», та* ампды подвергаются дезаминированию до карбоновых первч^^^ы ^53) и (154)], вторичные амиды дают соответ- кислот 1 ^_Н1Пр030. пли N-нитропроизводные {схемы (155) и ^кгГ'к-Алкил- и М-арил-М-ннтрозоамиды — высоко активные ,1рНня которые подвержены как термическому, так и фото- 2"««У распаду (см. разд. 9.9.3.119.9.3.12).и азотная кислоты соединяются с соответствую- A30TSt*MH основаниями, образуя сильные электрофильные щпмп с ]“ ые можно рассматривать как переносчики ионов реагенты. NO+ и нитрония NOt соответственно. Многие из этих н!|трозои,,я мО^ейСтвуют с первичными и вторичными амидами, реагентовне реагируют с третичными амидами. В связиНО, как ■■ нуклеофильностью амидов все эти реакции протекают с низкой удПее> чем в случае аминов. Как при нитрозиро- значитель ^, нитровании, получаются аналогичные продукты;ванн», та* ампды подвергаются дезаминированию до карбоновых первч^^^ы ^53) и (154)], вторичные амиды дают соответ- кислот 1 ^_Н1Пр030. пли N-нитропроизводные {схемы (155) и ^кгГ'к-Алкил- и М-арил-М-ннтрозоамиды — высоко активные ,1рНня которые подвержены как термическому, так и фото- 2"««У распаду (см. разд. 9.9.3.119.9.3.12).RCONH2 + XNO - > (X = Cl, RO, ВР4, ОН) rCONH2+YNO2 —> (Y = МеСО2)RCONH2 + XNO - > (X = Cl, RO, ВР4, ОН) rCONH2+YNO2 —> (Y = МеСО2)[RCONHNO] ■—> RCO2H + N2 + HX[RCONHNO] ■—> RCO2H + N2 + HX[RCONHNO,][RCONHNO,]RCO2H + N2O + HYRCO2H + N2O + HY(153)(153)(154)(154)основаниеR'CONHR2 + XNO "(Х = ОН, Cl, NO)основаниеR'CONHR2 + YNO2 " ZZZоснованиеR'CONHR2 + XNO "(Х = ОН, Cl, NO)основаниеR'CONHR2 + YNO2 " ZZZR'CON(NO)R2 + hxR'CON(NO)R2 + hxR'CON(NO2)R24-HYR'CON(NO2)R24-HY(155)(155)(156)(156)
и азотная кислоты соединяются с соответствую- A30TSt*MH основаниями, образуя сильные электрофильные щпмп с ]“ ые можно рассматривать как переносчики ионов реагенты. NO+ и нитрония NOt соответственно. Многие из этих н!|трозои,,я мО^ейСтвуют с первичными и вторичными амидами, реагентовне реагируют с третичными амидами. В связи
НО, как ■■ нуклеофильностью амидов все эти реакции протекают с низкой удПее> чем в случае аминов. Как при нитрозиро- значитель ^, нитровании, получаются аналогичные продукты;
ванн», та* ампды подвергаются дезаминированию до карбоновых первч^^^ы ^53) и (154)], вторичные амиды дают соответ- кислот 1 ^_Н1Пр030. пли N-нитропроизводные {схемы (155) и ^кгГ'к-Алкил- и М-арил-М-ннтрозоамиды — высоко активные ,1рНня которые подвержены как термическому, так и фото- 2"««У распаду (см. разд. 9.9.3.119.9.3.12).
и азотная кислоты соединяются с соответствую- A30TSt*MH основаниями, образуя сильные электрофильные щпмп с ]“ ые можно рассматривать как переносчики ионов реагенты. NO+ и нитрония NOt соответственно. Многие из этих н!|трозои,,я мО^ейСтвуют с первичными и вторичными амидами, реагентовне реагируют с третичными амидами. В связи
НО, как ■■ нуклеофильностью амидов все эти реакции протекают с низкой удПее> чем в случае аминов. Как при нитрозиро- значитель ^, нитровании, получаются аналогичные продукты;
ванн», та* ампды подвергаются дезаминированию до карбоновых первч^^^ы ^53) и (154)], вторичные амиды дают соответ- кислот 1 ^_Н1Пр030. пли N-нитропроизводные {схемы (155) и ^кгГ'к-Алкил- и М-арил-М-ннтрозоамиды — высоко активные ,1рНня которые подвержены как термическому, так и фото- 2"««У распаду (см. разд. 9.9.3.119.9.3.12).
RCONH2 + XNO - > (X = Cl, RO, ВР4, ОН) rCONH2+YNO2 —> (Y = МеСО2)
RCONH2 + XNO - > (X = Cl, RO, ВР4, ОН) rCONH2+YNO2 —> (Y = МеСО2)
[RCONHNO] ■—> RCO2H + N2 + HX
[RCONHNO] ■—> RCO2H + N2 + HX
[RCONHNO,]
[RCONHNO,]
RCO2H + N2O + HY
RCO2H + N2O + HY
(153)
(153)
(154)
(154)
основание
R'CONHR2 + XNO "
(Х = ОН, Cl, NO)
основание
R'CONHR2 + YNO2 " ZZZ
основание
R'CONHR2 + XNO "
(Х = ОН, Cl, NO)
основание
R'CONHR2 + YNO2 " ZZZ
R'CON(NO)R2 + hx
R'CON(NO)R2 + hx
R'CON(NO2)R24-HY
R'CON(NO2)R24-HY
(155)
(155)
(156)
(156)
амидовамидов
амидов
амидов
Как л в случае аминов, для нитрозировапня первичных
может быть использован ряд реагентов (NOX). Наилучшие выходы (70-90%) карбоновых кислот получены при использовании раствора нитрозных газов в инертном растворителе или при ис пользовании фторбороната нитрозония в ацетонитриле [1-
Применяется нитрит натрия в водном растворе минеральных кислот, однако дезаминирование протекает очень медленно, если точно не установлена соответствующая кислотность среды [ Ь Известно, что в равновесии с азотистой кислотой находится несколько активных иитрозлрующих частиц. На основании подробных исследований реакций этих частиц с аминами предлож на последовательность изменения их реакционной сиосо пости. N2O3<NOHal < H2ONO+< NO^ [102]. Сама азотистая кислота совершенно неактивна в этих реакциях. Изучение нитрози рования ацетамида и родственных алкиламидов в ИС1 показало, что взаимодействие протекает между нитрозилхлоридом (образующимся на предравиовеспой стадии) и непротоинрован ”Ым амидом {схема (157)) [285]. Скорости реакции коррелн- РУ10т с параметрами Тафта о*((>* =—3,0), указывая на то, т
вклад стерических факторов тот же, что и при гидролизе сложных эфиров. Поскольку в хлорной и серной кислотах соответствующие нитрозильные соли полностью ионизованы, то нитрози- рующпми агентами, в порядке увеличения кислотности, могут быть: азотистый ангидрид, протонированная форма азотистой кислоты H2ONO1- и ион нитрозония NO+ [102]. Нет доказательств что сам азотистый ангидрид способен реагировать с амидами’ (хотя он реагирует с аминами), что обусловлено, вероятно, его низкой реакционной способностью. Имеются достоверные ’подтверждения того, что нитрознрованпе бензамида и ацетамида сильно катализируется минеральными кислотами [284], хотя п остается неясным, указывает ли это на реакцию с участием ионов нптрозония и (или) протонированной формы азотистой кислоты.
RCO2H + N2 + HC1 (157)RCO2H + N2 + HC1 (157)rconh2
RCO2H + N2 + HC1 (157)
RCO2H + N2 + HC1 (157)
HNO2 + HCI ^д± H,O + C1NO> (медл.)
Предполагается, что стадией, определяющей скорость процесса, является атака нитрозирующей частицы на непротониро- ваиную форму амида (так как скорость реакции дезаминирования уменьшается в концентрированных минеральных кислотах, где амиды полностью протонированы) [284]. Однако место первоначального замещения неизвестно, хотя по аналогии с другими электрофильными реагентами кажется вероятным, что после О-нитрозирования происходит быстрая перегруппировка до Ы-нит- розоамида.
Нитрование первичных амидов подробно не исследовано, однако показано, что бензамид, например, в результате обработки ацетилнитратом (образующимся из нитрата меди или азотной кислоты в уксусном ангидриде) с высоким выходом превращается в бензойную кислоту [286]. Полупериод этой реакции составляет менее 5 мин, т. е. она протекает значительно быстрее, чем обычный гидролиз бензамида (см. разд. 9.9.3.1). Промежуточно образующееся N-нитропроизводное {см. схему (154)}—лишь незначительно устойчивее соответствующего ннтрозоннтермедиата {см. схему (153)}, однако оно может быть получено в кристаллическом состоянии при низкой температуре.
Вторичные амиды превращают в N-нитрозопроизводные под действием тех же реагентов, что используются и для первичных амидов. Как п в случае вторичных аминов, реакция обратима, и для получения высокого выхода продуктов необходимо ||С^^ц??" вать подходящее основание для удаления НХ {см. схему (155)}. Наиболее эффективными реагентами являются нптрозилхлорнд или Ы2О4 в присутствии слабоосновпого ацетата натрия. Менее успешным оказалось применение нитрита натрия в минерально! или уксусной кислоте [287].
Недавно проведенные кинетические исследованияп
пой реакции (т. е. деннтрозировапия N-нитрозоамндов) '^Ф^ (158)} позволили выяснить механизм нитрозирования, котор
должен включать те же интермедиаты. Установлено, что отшейпе
NO+ протекает через стадию образования м Л отщепле- клслоты (Ю9), однако остается неясным, участвует ли^ор!™0” р.нитрозоиитермедиат (ПО). Показано, однако, что прцРнитро" ^рованни амидов катализа хлорид-поном не происходит Р
O-N=O. NHR2(110)O-N=O. NHR2(110)R^ONHR2 + NO+ (158)R^ONHR2 + NO+ (158)О NOо о
O-N=O
. NHR2
(110)
O-N=O
. NHR2
(110)
R^ONHR2 + NO+ (158)
R^ONHR2 + NO+ (158)
R*C~NR2 ^ «С+Л NH
R2 (109)
[R^Me; R2=Et; R1-R2=(CH2)4]
Вторичные амиды легко превращаются в N-нптропроизводные при обработке слабыми нитрующими агентами, наиболее эффективными из которых являются ацетилнптрат (т. е. нитрат меди или азотная кислота в уксусном ангидриде) [95, 101, 102] пли N2O4 в инертном растворителе [103]. N-Нитроампды устойчивее соответствующих N-нитрозоамндов, однако оба класса соединений имеют очень близкие свойства [289]. Если вторичный амид содержит ароматическое ядро (например, бензамиды или анилиды), то процесс нитрования ароматического кольца будет конкурировать с замещением по атому азота. Эти аспекты реакции подробно рассмотрены в обзоре [102].
Реакции N-нптрозоамидов и N-нитроампдов — это в основном перегруппировки, индуцируемые фотохимически или под действием основных катализаторов. Эти реакции рассмотрены в разд. 9.9.3.11 и 9.9.3.12.
Галогенирование
Молекулярные галогены (за исключением фтора) и гипогало- гениты при взаимодействии с первичными и вторичными амидами выступают как ионные галогенирующие агенты. При этих реакциях обычно образуются N-галогенампды, хотя в отдельных случаях возникают и С-замещенные производные. Этот факт может быть связан с неустойчивостью N-галогенамидов, а именно с их разложением в кислых растворах с образованием «положительного» атома галогена, который затем может атаковать другие части молекулы амида.
Первичные и вторичные амиды реагируют с иодом, бромом и хлором, давая N-галогенамиды {схема (159)} [290]. Реакция обратима; образованию продуктов способствует наличие^полярных растворителей, например воды. Хотя механизм этой реакции мало изучен, можно полагать, что он аналогичен механизму реакЦии амидов с гипогалогенптами и состоит в первичной атаке амидного кислорода на галоген с последующей 0->N-neperpyn- Пировкой {схема (160]}. Обратная реакция (т. е. гидролт
N-галогенамида) катализируется галогенокислотами, и скорость реакции [2906] пропорциональна [Н+] [Х+], как и в случае перегруппировки Ортона для N-галогенацетанилидов (см, разд. 9.9.3 Ц) Третичные амиды при взаимодействии с молекулярным иодом [192] образуют комплексы состава 1 : 1 (см. разд. 9.9.2.3). 1N-галогенамида) катализируется галогенокислотами, и скорость реакции [2906] пропорциональна [Н+] [Х+], как и в случае перегруппировки Ортона для N-галогенацетанилидов (см, разд. 9.9.3 Ц) Третичные амиды при взаимодействии с молекулярным иодом [192] образуют комплексы состава 1 : 1 (см. разд. 9.9.2.3). 1R'CONHR2R'CONHR2С12С12R,CONHR2 + C!2 -' /ОС!:R‘C^+ СГ. Xxhr2R,CONHR2 + C!2 -' /ОС!:R‘C^+ СГ. Xxhr2R!CONR2C! + НС!Г ^°=*R‘C^+ Cl'.\\WC!R!CONR2C! + НС!Г ^°=*R‘C^+ Cl'.\\WC!(159)-MCI(159)-MCI
N-галогенамида) катализируется галогенокислотами, и скорость реакции [2906] пропорциональна [Н+] [Х+], как и в случае перегруппировки Ортона для N-галогенацетанилидов (см, разд. 9.9.3 Ц) Третичные амиды при взаимодействии с молекулярным иодом [192] образуют комплексы состава 1 : 1 (см. разд. 9.9.2.3). 1
N-галогенамида) катализируется галогенокислотами, и скорость реакции [2906] пропорциональна [Н+] [Х+], как и в случае перегруппировки Ортона для N-галогенацетанилидов (см, разд. 9.9.3 Ц) Третичные амиды при взаимодействии с молекулярным иодом [192] образуют комплексы состава 1 : 1 (см. разд. 9.9.2.3). 1
R'CONHR2
R'CONHR2
С12
С12
R,CONHR2 + C!2 -
' /ОС!
:R‘C^+ СГ
. Xxhr2
R,CONHR2 + C!2 -
' /ОС!
:R‘C^+ СГ
. Xxhr2
R!CONR2C! + НС!
Г ^°
=*R‘C^+ Cl'
.\\WC!
R!CONR2C! + НС!
Г ^°
=*R‘C^+ Cl'
.\\WC!
(159)
-MCI
(159)
-MCI
(160)(160)^=± R'CONR2C1
(160)
(160)
Гппогалогениты — более удобные реагенты для получения N-галогенамидов, чем молекулярные галогены, так как в этом случае протекание конкурирующей реакции С-галогенирования менее вероятно. Гипогалогенокнслоты обычно получают in situ за счет добавления эквимольного количества гидроксида натрия к смеси молекулярного галогена и амида [291] (схема (161)}. Следует избегать избытка щелочи, так как первичные амиды могут подвергаться деградации по Гофману (см. разд. 9.9.3.11), а в случае вторичных амидов возможен катализируемый основанием гидролиз до исходного амида [реакция, обратная представленной уравнением (161)]. Механизм реакции получения замещенных Ы-метпл-К-хлорбензампдов с помошью гипохлорит-понов и их гидролиза водной щелочью изучены в работе [292]. Эти превращения представляют собой прямую и обратную реакцию одной равновесной системы и должны включать общие интермедиаты. Полученные результаты указывают на то, что сначала происходит атака амидного кислорода на гппохлорпт-нон, далее через переходное состояние (111) образуется О-хлорннтермедиат, который затем подвергается О-*П-перегруппировке до М-хлор- амида (схема (162)}.
r'conhr2
Xs + NaOH ^z± HOX + NaX-> RICONXR2 + H2O (161)(X = Cl, Br, I)
ArCONHMeArCONHMeCIO'CIO'O--C1•ArC^ ^O'N—HMe(Ш)O--C1•ArC^ ^O'N—HMe(Ш)*/ОС1НО'+АгС^*/ОС1НО'+АгС^ArCONMeC!ArCONMeC!(162)(162)
ArCONHMe
ArCONHMe
CIO'
CIO'
O--C1•
ArC^ ^O'
N—H
Me
(Ш)
O--C1•
ArC^ ^O'
N—H
Me
(Ш)
*/ОС1
НО'+АгС^
*/ОС1
НО'+АгС^
ArCONMeC!
ArCONMeC!
(162)
(162)
N-Галогенированне первичных и вторичных амидов можно также проводить действием эфиров гипогалогенокислот (напри мер, трет-BuOX). Обычная методика состоит в использовании смеси трет-бутилгппохлорита, пода и амида в CCU- Эффективн реагент трет-бутилгипоиодит образуется на предравновеснои Дии, и поэтому в этих условиях исключается взаимодеиств! иодмопохлоридом [29, 293].
Взаимодействие газообразного фтора с амидами приводит смеси С- и N-фторированных продуктов {схема (163)} {294], вероятно в результате свободнорадикальных процессов, хотя эти реакции не изучены подробно и не применялись в синтетических целях. Недавно показано, что при обработке фторокснтрифтор- метаном амиды вначале подвергаются N-фторированию; добавление избытка реагента приводит к разрыву связи С (О)—N и к дальнейшему фторированию с образованием среди прочих продуктов дпфторалкпламинов [схема (164)]. Ароматические амиды, однако замещаются главным образом по кольцу [295].
HCON(CH3)2 -^* FN(CF3)2 + (F3C)2NN(CF3)2(163)
FOCF,focf3+
r'CONHR2 R‘CONFR2 > R‘CONF2R2 F3CO" —>
—> R'COF + R2NF2 + R‘COOCF3(164)
Наиболее подробно изучены перегруппировки N-галогенамидов (см. разд. 9.9.3.11), однако исследован также и ряд других превращений. Так, N-бромамиды (но не N-хлорамиды) являются эффективными агентами, бромирующимп в аллильное положение [296]. При обработке N-хлорамидов диазометаном происходит включение метиленового звена с образованием N-хлорметиламидов, которые могут быть непосредственно замещены нуклеофилами, например морфолином [297] {схема (165)}. Кроме того, N-ra- логензамещенные первичные и вторичные амиды реагируют с трифенилфосфином, давая трифенилфосфиноксид и нитрил- пли имидонлгалогеннд соответственно [298]. О механизме этих реакций известно мало, однако можно полагать, что неподеленная пара электронов фосфора первоначально атакует положительный галоген.'
морфолин
R'COxWCl + СН,.\Т2 —> R'CO.WCIFCI->
R‘CONR2CH2NR‘CONR2CH2N(165)(165)
R‘CONR2CH2N
R‘CONR2CH2N
(165)
(165)
Реакция с галогенангидридаминеорганических кислот
Многие реакции амидов с галогенангидридами неорганических кислот используются в органическом синтезе. Эти реагенты можно подразделить на три класса: а) фосген, тионилхлорпд и пентахлорид фосфора; б) оксихлорид фосфора и аренсульфонилхло- риды; в) фторангидриды кислот. В случае третичных амидов удается выделить некоторые относительно стабильные комплексы, однако в случае вторичных и первичных амидов происходят дальнейшие превращения, такие, как N-деалкилирование п дегпдрата- ция, быстро приводящие к нитрилам. Наименее сложна ситуация с третичными амидами, которые реагируют с реагентами группы (а) при комнатной (фосген) или при несколько более высокой
температуре (тионилхлорид и пентахлорил фосфора) [299]. При взаимодействии любого из трех реагентов образуется имидоил- хлорид (112), возникающий, вероятно, после первоначального образования О-комплекса (113), который затем подвергается быстрому S^^-зaмeщeиию галогенид-ионом с синхронным элиминированием нейтрального фрагмента (СО2, 8О2 или РОС13 соответственно [схема (166)].
R^CONRg + ХС12(Х=СО, SO, РС13)R^CONRg + ХС12(Х=СО, SO, РС13)R’c-^CINR2R’c-^CINR2- ' /°1
R^CONRg + ХС12
(Х=СО, SO, РС13)
R^CONRg + ХС12
(Х=СО, SO, РС13)
R’c-^CI
NR2
R’c-^CI
NR2
СГ —-> R‘c СГ + ХО (166) nr2 (из)(112)
Имидоилгалогениды, полученные из третичных амидов, относительно устойчивы и имеют ионную природу. Они могут подвергаться дальнейшему нуклеофильному замещению алкоксидами, карбоновыми кислотами и т. д., а также аренами [300] (этот путь может быть полезной альтернативой ацилированию ароматических соединений по Вильсмейеру — Хааку, которое рассматривается ниже). При взаимодействии фосгена с любым третичным амидом, имеющим атомы водорода у углерода, находящегося в «-положении по отношению к карбонильной группе, происходит дальнейшее замещение, приводящее к а-хлор-р-хлоркарбониленаминам. При реакциях со второй группой реагентов [(б), оксихлорид фосфора или аренсульфонилхлориды] также образуется комплекс по атому кислорода (114). Однако этот комплекс не столь легко претерпевает S^i-замещение либо потому что выделяющийся фрагмент неустойчив (например, РО2С1),либо потому, что отсутствует внутренний нуклеофил (аренсульфонилхлориды). Таким образом, оба комплекса тина (П4) значительно устойчивее комплексов типа (113), однако они более чувствительны к атаке внешними реагентами, такими, как нуклеофильные ароматические соединения или амины {стадия (б) на схеме (167)}. Хлорид-ион комплекса также может выступать в роли нуклеофила, осуществляя перегруппировку {схема (168)} протекание которой снимает противоречие при выборе структуры комплекса (114) или (115) [301,302].
(„)/0Х(б) ZNu
R'CONR^ + XCl> R'CZ СГ -д-> R’CV СГ + ХО (167)
(X = РОС12, ArSO2)(114)
/ОХ/С1
R’C^f СГ •—> R'C^ ХО"<168)
SxR?XxRs
Х = РОС12,(115)
ArSO2
мп1екс оксихлорида фосфора и третичных амидов (114, Х = лЛ ) ' известный как комплекс Вильсмеиера, является питер- атом при форматировании ароматических соединений ио медИ медеру —Хааку [302]. Эта реакция заключается во взаимо- ^"-Лтвии активного арена (бензол и нафталин — нереакционно- ДеИсобны), например многоядерного углеводорода, О-, N- и S-co- сП°жащсго гетероцикла или производного бензола, имеющего деР электронодонорные заместители, как ОН, ОМе NHMe, с ^мптексом Вильсмеиера, получаемым из диметилформамида (или х^метилформанилида, или N-формилпиперидина) и оксихлорида Босфора при низких температурах (<25°С). Последующий гид- Ф ,3 приводит к альдегиду, как показано на схеме (169) [302]. Пои взаимодействии с другими третичными амидами, помимо фор- мамитов, получаются кето-, а не альдо-производные. Именно та- м путём проводят ацилирование ароматического ядра бензо- фурана и некоторых производных индола и пиррола [303]. Как п в случае имидоилгалогенндов (112), многие другие нуклеофильные частицы, за исключением аренов, легко атакуют карбонильный атом углерода комплекса Впльсмейера. Например, алифатические амины или гидразины дают ампдиниевые соли, и даже первичные ароматические амины подвергаются преимущественно N-замещснию, а не формулированию в кольцо {стадия (б) на схеме (167)}. Олефины после гидролиза промежуточного комплекса дают а, p-ненасыщенные альдегиды. Другие примеры синтетического использования этого превращения приведены в [302, 304]. Сообщалось о реакции комплекса (114, X = ArSO2) с аминами и
спиртами (ио не с аренами) [305].
он
HCONMe2 + РОС13 —>HCONMe2 + РОС13 —>о // О-РС12о // О-РС12нс^NMe2нс^NMe2сГ с6н5онсГ с6н5онНС-ОРОС1INMe2НС-ОРОС1INMe222+ НС1+ НС1(169)(169)ноу=\A V-CHO + Me2NH ^^ноу=\A V-CHO + Me2NH ^^CH=NMe2 РО2С12~CH=NMe2 РО2С12~
HCONMe2 + РОС13 —>
HCONMe2 + РОС13 —>
о // О-РС12
о // О-РС12
нс^
NMe2
нс^
NMe2
сГ с6н5он
сГ с6н5он
НС-ОРОС1INMe2
НС-ОРОС1INMe2
2
2
+ НС1
+ НС1
(169)
(169)
ноу=\
A V-CHO + Me2NH ^^
ноу=\
A V-CHO + Me2NH ^^
CH=NMe2 РО2С12~
CH=NMe2 РО2С12~
Третья группа реагентов (карбонилфторнд или тетрафторид серы) при взаимодействии с третичными амидами дает ковалентно-связанные дифторалкиламины {схема (170)}, а нс ионные имп- Доилгалогениды. По-видимому, наилучшим реагентом является карбонилфторнд, так как в этом случае выделение продуктов упрощается. С помощью меченых атомов показано, что СО2 выделяется полностью из реагента, а не из амида, что предполагает протекание реакции через стадию образования комплекса по кне- лороду, как и в случае других галогенапгидридов кислот [306]. стойчивость дифторалкиламина сильно зависит от природы R.
Если это первичный радикал, то происходит элиминирование Нра образующийся енамин подвергается дальнейшему замещение
R'CONR; 4- XF3R'CONR; 4- XF3/ОХР -R‘C/ + F"4NR)/ОХР -R‘C/ + F"4NR)—► R‘CF21MR| + ХО (170)—► R‘CF21MR| + ХО (170)
R'CONR; 4- XF3
R'CONR; 4- XF3
/ОХР -
R‘C/ + F"4NR)
/ОХР -
R‘C/ + F"4NR)
—► R‘CF21MR| + ХО (170)
—► R‘CF21MR| + ХО (170)
(Х = СО, SF2)
Взаимодействие галогенангидридов неорганических кислот с вторичными амидами аналогично реакциям с третичными амидами в том, что, вероятно, и в этом случае происходит образование комплекса по кислороду. Однако эти комплексы выделить не удается, так как протекает их быстрое превращение (главным образом с образованием нитрила). При нагревании многих N-алкилами- дов с SOC12 или с РС15 происходит разрыв N-алкильной связи с образованием нитрила и алкилгалогенида {уравнение (171)}. Эта важная реакция, открытая Пехманом, изучена в дальнейшем Брауном и теперь носит его имя [102, 307].
R'CONHR2 + РС15 ^> R'CN+R2C1 + РОС13(171)
soch/С1
PhCONHR ———> Phc/ Cl" 7—* PhCz—-> PhC.\T + RCl
a) \nhrXxr '
(172)
Сравнительно недавно вместо пентахлорида фосфора в большинстве синтезов начали применять тионилхлорид, так как в этом случае выделение и очистка продуктов упрощается [308]. На примере бензамида {схема (172)} показано, что в качестве интермедиата образуется имидоилхлорид. Вместе с тем оказалось, что формамиды и некоторые алкиламнды практически не активны в этой реакции. В результате термического распада имидоилхло- рида {стадия (б) на схеме (172)} образуются бензонитрил и ал- килгалогенид. Реакция служит удобным препаративным методом превращения алифатических аминов в соответствующие алкил- галогениды. Чтобы объяснить природу продуктов, образующихся из оптически активных субстратов, и влияние заместителей R! и R2, предложено два конкурирующих направления распада ими- доилхлорида {схемы (173) и (174)}. Первое направление включает гетеролиз N-алкильной связи по механизму, «подобному S-J», с последующим быстрым выбросом хлорид-иоиа. Второе направление осуществляется в обратной последовательности, а именно после первоначального отщепления хлорид-иоиа образуется ион нитрилия, который далее взаимодействует с хлорид-ионом по механизму «подобному Sw2», и эта стадия определяет скорость процесса. Если R* ароматическая группа, то преобладает процесс 5^2-типа, так как промежуточно образующийся карбениевый ион стабилизуется за счет резонанса. С другой стороны, направление, ооусловленное реакцией S,vl, оказывается предпочтительным ДлЯ амидов, в которых замещаемая группа R2 образует стабильный 480
й иоп (например, трет-Bu). Таким образом, в реакции карбеН11ев^аСТВуЮТ те вторичные амиды, R‘CONHR2, у которых урауна У ri может стабилизоваться в виде карбениевого иона, л11?0 ^образует стабильный карбениевый ион [102]. Интересно, либо R ^е вступает в реакцию Брауна с вторичными амидами; что Фосге” анавливается на стадии образования промежуточного "‘ * неясна. В ряде случаев отмеченой иоп (например, трет-Bu). Таким образом, в реакции карбеН11ев^аСТВуЮТ те вторичные амиды, R‘CONHR2, у которых урауна У ri может стабилизоваться в виде карбениевого иона, л11?0 ^образует стабильный карбениевый ион [102]. Интересно, либо R ^е вступает в реакцию Брауна с вторичными амидами; что Фосге” анавливается на стадии образования промежуточного "‘ * неясна. В ряде случаев отмечено£™о”^ "^ТГо?! ЭТ°Г° образование енамина [102].£™о”^ "^ТГо?! ЭТ°Г° образование енамина [102].С1 j / медленноR Ял) .N—R"С1 j / медленноR Ял) .N—R"ci, /RX.N-ci, /RX.N-1*1*■R2■R2
й иоп (например, трет-Bu). Таким образом, в реакции карбеН11ев^аСТВуЮТ те вторичные амиды, R‘CONHR2, у которых урауна У ri может стабилизоваться в виде карбениевого иона, л11?0 ^образует стабильный карбениевый ион [102]. Интересно, либо R ^е вступает в реакцию Брауна с вторичными амидами; что Фосге” анавливается на стадии образования промежуточного "‘ * неясна. В ряде случаев отмечено
й иоп (например, трет-Bu). Таким образом, в реакции карбеН11ев^аСТВуЮТ те вторичные амиды, R‘CONHR2, у которых урауна У ri может стабилизоваться в виде карбениевого иона, л11?0 ^образует стабильный карбениевый ион [102]. Интересно, либо R ^е вступает в реакцию Брауна с вторичными амидами; что Фосге” анавливается на стадии образования промежуточного "‘ * неясна. В ряде случаев отмечено
£™о”^ "^ТГо?! ЭТ°Г° образование енамина [102].
£™о”^ "^ТГо?! ЭТ°Г° образование енамина [102].
С1 j / медленно
R Ял) .
N—R"
С1 j / медленно
R Ял) .
N—R"
ci
, /
RX.
N-
ci
, /
RX.
N-
1*
1*
■R2
■R2
5^1-механизм
(*С1
к’с=Й-е= + сг Д""»> r'cn + r«c1 (га) NR" <5м2-механизм
Оксихлорид фосфора также взаимодействует с N-алкилами- дами; продуктами реакции обычно являются соответствующие нитрилы {ср. схему (172)}. Реакция не изучена подробно, так как большее синтетическое применение нашли SOC12 и PCIs- Однако известно, что для ее проведения требуется повышенная температура (около 120 °C) и что амиды, имеющие N-алкильный заместитель и дающие относительно устойчивый карбениевый ион, реагируют наиболее легко [309]. В этом случае, вероятно, протекает S.vl-реакция, сходная с представленной выше на схеме (173). Важное различие состоит в том, что алкилгалогенид обычно не является вторым продуктом, и в том, что +R2 реагирует с ароматическим растворителем или теряет протон, давая олефин; однако причины такого различия пока не ясны. Вторичные формамиды в данном случае нетипичны, так как их взаимодействие с оксихлоридом фосфора, аренсульфонилхлоридами или с тионил- хлоридом приводит с высоким выходом к изоцианидам; эта реакция служит удобным методом синтеза этих соединений (схема (175)} [310], Интермедиатом в данной реакции почти наверняка является соединение, аналогичное комплексу Вильсмейера (144), однако внутримолекулярный отрыв протона фосфорильным или сульфонильным кислородом приводит к образованию изоцианида, ормилирование ароматического ядра вторичными амидами п° Вильсмейеру — Хааку в присутствии оксихлорида фосфора является необычным процессом, однако хорошо известный синтез язохинолинов по Бишлеру — Напиральскому вполне может вклю- адь такие превращения [102].
Взаимодействие вторичных амидов с карбонилфторидом скорее упоминает алкилирование органическими, чем неорганическими огенангидридами кислот (ср. разд. 9.9.3.5). При этом обычно 16 Зак, 395481
HCONHR
OPOClo
POC13> Cl
\\+
NHR
-HC1* °^V^
HTC
NR
RNC + HOPOC12
(175)
образуются N-фторкарбониламид (который частично диспропор- ционирует до уреида) и дифторалкиламин (минорный продукт), который может подвергаться дальнейшему замещению COF2 {схема (176)} [306]. Такое превращение объясняют образованием соли О-ацилимидата, которая далее либо подвергается О—’’N-ne- регруппировке, давая N-фторкарбонильное производное направление (а) на схеме], либо распадается за счет Здц-атаки, образуя дифторалкиламин {направление (б) на схеме (176)}.
R'CONHR2уО—COF
+—> R'C/+ F'
COF2^NHR2
(176)
R1CF2NHR2 + CO2R'CONR2COF + HF
|cof2|r*conr2cof
R*CF2NR2COF +HFОдин из самых известных ратания первичных амидовR*CF2NR2COF +HFОдин из самых известных ратания первичных амидов(R'CONR2)2CO + cof2
R*CF2NR2COF +HF
Один из самых известных ратания первичных амидов
R*CF2NR2COF +HF
Один из самых известных ратания первичных амидов
аспектов химии амидов — это дегид- до нитрилов в присутствии пен
токсида фосфора или почти любого галогенангидрида кислоты. Последний обзор по этим реакциям сравнительно давно опубликован [311], однако последующих достижений в этой области было немного. Использование галогенангидридов органических кислот для этой цели уже обсуждалось в разд. 9.9.3.5. Препаративное значение имеет дегидратация с помощью пентахлорида фосфора, тионилхлорида, фосгена, оксихлорида фосфора [102] и даже фос- фонитрилхлорида [312]. В реакцию вступают как алифатические, так и ароматические субстраты; для удаления кислых продуктов используются основные органические растворители. Наиболее удобным реагентом является, вероятно, тионилхлорид; он менее токсичен, чем фосген, и превращается в летучие продукты. При использовании днметилформамида в качестве растворителя реакция протекает при 0°С с высоким выходом [313]. Только в случае оксихлорида фосфора требуется 0,25—0,5 моль-экв, вероятно в связи с регенерацией оксихлорида фосфора за счет диспропорционирования продукта — дихлорфосфорной кислоты. Как ни странно, но механизм реакции дегидратации мало изучен. В качестве интермедиатов выступают, вероятно, О-ацил- и имидоил- галогениды, аналогичные уже описанным в случае вторичных и третичных амидов.
Окисление
Очевидно, что при окислении амидов могут протекать два типа процессов (обычно включающие свободнорадикальные прев- пашения), хотя и было изучено воздействие относительно небольшого числа окислителен. Один процесс - это отрыв водорода от углерода или азота, второй окислительное замещение у амидного азота. Наиболее типичным процессом в случае вторичных и третичных N-алкиламидов служит отщепление водорода от углерода, находящегося в «-положении к азоту. Этот углерод активируется по отношению к радикальной атаке под влиянием непо- деленной пары электронов азота. Окислительное замещение начинает играть важную роль только тогда, когда у N-заместителя отсутствуют атомы водорода (например, для анилидов). Окисление первичных амидов может протекать за счет отрыва водорода или путем окислительного замещения, причем один или другой процесс обычно преобладает. Строение продуктов зависит как от природы амида, так и от окислителя.
Значительное внимание уделено также автоокислению амидов, так как этот процесс является нежелательным при производстве найлона. Такое окисление безусловно является свободнорадикальным процессом и может быть индуцировано либо термически (> 100 °C), либо фотохимическим путем при низких температурах как в присутствии, так и без соответствующих инициаторов [314]> Известно три основных направления этой реакции, причем начальные стадии являются общими для всех направлений и включают {схема (177)} отрыв «-водородного атома по отношению к азоту с последующим присоединением кислорода с образованием перокси-радикала (116). Дальнейший распад этого радикала протекает по трем направлениям: (а) отщепление -ОН с образованием имида; (б) разрыв связи С—С, приводящий к имиду, и (в) расщепление связи С—N с образованием первичного амида и карбонильного соединения. Подробнее этот процесс обсуждается в [102]. Сообщалось [315] о взаимодействии О2 с карбанионом амида (образующимся из R'CH2CONR2R3 в сильном основании), приводящем к а-пероксиалкиламиду, который восстанавливается in. situ до «-гидроксиалкиламида R'CH (ОН) CONR2R3.
R'CONHCOR2 + НО*
(а)Тразрыв С—Н(177)
- ^илиД• О2(б)
R‘CONHCH2R2R'CONHCHR2 —> R'CONHCHR2•> R'CONHCHO
—I разрыв
ОО* С"С +R2O*
(116)
(в)(в)И.разрыв С—NИ.разрыв С—N
(в)
(в)
И.
разрыв С—N
И.
разрыв С—N
R'CONH2 + R2CHO
Электрофильные свойства пероксисоединений не проявляются в их реакциях с амидами. Продукты реакции с N-алкиламидами аналогичны продуктам автоокисления, и, вероятно, протекание реакции обусловлено сходными свободнорадикальными процессами, так как проведение реакции при высоких температурах способствует гомолизу пероксида. Так, N,N-диaлкилaмиды реагируют с диацилпероксидами, давая ацилоксизамещенные амиды, по схеме (178) [316]. С другой стороны, применение в качестве катализатора Н2О2 в присутствии Ре3+ вызывает расщепление связи N—С амидов, таких как N-метил- и N-бутилацетамид, давая первичные амиды [317]. Оба процесса можно объяснить по схемам, аналогичным автоокислению, однако какие-либо данные о механизме отсутствуют. Амиды, не имеющие атомов водорода у а-углеродного атома по отношению к азоту, под действием пероксисоединений претерпевают прямое N-замещение, давая нитросоединення, возможно по схеме (179) [318].
HCONMe2 + (PhCO2)2 —> HCONMeCH-OCOPh + PhCO2H (178) H2O2 /он н202 Г /0Н1Н2О2
RCONHPh> RCONZ•> PhNz——> PhNO> PhNO2
\ph -rco2h L \0HJ -h20
(179)
При действии солей пероксидисульфатов лабильность атомов водорода связи (N—С)—Н в реакциях отщепления под действием радикалов также очевидна. Так, вторичные и третичные N-алкил- амиды при обработке пероксидисульфатами при умеренной температуре претерпевают деалкилирование, давая смесь менее замещенного амида и карбонильного соединения [319] {схема (180)}. Полагают, что окисляющей частицей является ион-радикал SOT* который отрывает атом водорода от связи (N—С)—Н и в результате вызывает расщепление связи С—N, аналогичное стадии (в) на схеме (177). Интересно, что лактамы превращаются в имиды, а не претерпевают разрыв связи С—N [103] {например, по схеме (105)}. Первичные амиды взаимодействуют с пероксидисульфатом по разному: формамид распадается на СО2 и NH3, вероятно в результате отщепления атома формильного водорода. Взаимодействие с ацетамидом требует присутствия каталитических количеств солей фосфора; здесь быстрое дезаминирование при 30 °C дает с количественным выходом уксусную кислоту [319].
R'CON(CH2R2)2 > R2CHO + R'CONHC^R2
I S2°b'
1► R'CONH, + R2CHO (180)
При обработке первичных амидов тетраацетатом свинца происходит необычная реакция, включающая окислительную перегруппировку, близкую к реакции Гофмана (ср. разд. 9.9.3.11) [99] ■
аияпьно образуется изоцианат, который удается выделить Лервона онном основном растворителе, таком как ДМФ. Ес- только векает дальше1 т0 взаимодействие с уксусной кис
ли ^образующейся в качестве одного из продуктов, приводит к лотом, м^цу и производному мочевины {схема (181)}. Если в мо- ацетил ется подходящим образом расположенный нуклеофил, лекуле 1 гетероциклические соединения. Механизм этой ре- ”ц№Ро6су»а=тся в работе [99].
RCONH,РЬ(°А* + 2НОАс + RNCO
I НОАс
1► RNHAc + RNHCONHR
(181)
Восстановление
Амиды, как правило, очень устойчивы к восстановлению, и эффективны здесь только очень сильные восстановители, такие как гидриды металлов, натрий в жидком аммиаке (восстановление по Берчу) и процесс электролиза. Наибольшее применение среди вышеприведенных реагентов нашли гидриды металлов. Восстановление амидов обычно протекает по двум независимым направлениям, в зависимости в первую очередь от реагента и в меньшей степени от типа амида. По первому из этих направлений амидный карбонил восстанавливается до метиленовой группы с образованием амина {направление (а) на схеме (182)}. По второму направлению происходит расщепление связи С (О)—N и образуются амин и альдегид, который может далее восстанавливаться до спирта {направление (б) на схеме (182)}. Оба направления используются в синтезе, и при правильном подборе реагента и условий реакции обычно удается получить высокие выходы основного продукта. Эти данные обобщены в недавно опубликованном обзоре ,[Ю2].
(а)
—► r'ch2nr^
(182)(182)R'CONR2 —I—* R‘CH2OH
(182)
(182)
(б)
—> R^NH + R'CHO
Комплексные гидриды металлов, такие как алюмогидрид лития и алкоксипроизводные, нашли более широкое применение, чем орогидрид натрия [320] или диборан [321]. Большинство этих Реагентов восстанавливают первичные и вторичные амиды до ами- В без разрыва связи С—N {направление (а) на схеме (182)}. этих реакциях получают очень хорошие выходы, если наряду с Д умя эквивалентами гидрид иона, необходимого для восстаиов- пили каРбоНильной группы, добавлять еще один эквивалент гид-
Д-иона на каждую группу N—Н амида. «Избыток» гидрида
необходим, так как он расходуется в качестве основания при отщеплении протонов N—Н (см. ниже). Реакция с первичными амидами протекает медленно, и для полного восстановления при 0°С требуется »24 ч. Очевидно, что восстановление в этом случае включает индуцированную основанием дегидратацию до нитрила (следовательно, действительно необходим «избыток» гидрида) с его последующим быстрым восстановлением до амина. Существенно, что если использовать недостаточное количество гидрида, то с высоким выходом удается выделить нитрил. Предложен гипотетический механизм образования нитрила, включающий первоначальное возникновение комплекса за счет атаки карбонильного кислорода на А1Щ с последующим элиминированием 2 моль газообразного водорода [102].
Взаимодействие третичных амидов с комплексными гидридами металлов более сложно. В зависимости от субстрата и реагента, реакция может протекать по каждому из направлений, представленных на схеме (182). Наилучшими реагентами [321] для получения амина без разрыва связи С—N [направление (а) на схеме] являются А1Н3 и ВН3 с продолжительностью реакции « 30 мин при 0 °C. В случае применения борогидрида натрия часто необходимо предварительное превращение амида или в соль О-этили- мидата (при использовании Et3O+BF4, см. разд. 9.9.3.3.) [322], или в комплекс Вильсмейера с использованием РС15 или РОС13 (см. разд. .9.9.3.8) [323]. Менее обычным является восстановительное дезаминирование до альдегида [направление (б) на схеме], однако оно конкурирует с образованием амина при восстановлении алюмогидридом лития. Образование альдегида преобладает в основном в тех случаях, когда: 1) заместитель у азота является объемистым; 2) используется недостаточное количество восстановителя при температурах от —70° до 0°С; 3) когда гидрид добавляют к амиду (обратный порядок добавления) вместо добавления амида к гидриду, что принято в обычных методах восстановления. Помимо того, восстановительное дезаминирование N-гетероароматических амидов обычно приводит к смеси альдегидов и спиртов, независимо от применяемой методики. Наилучшими реагентами, способствующими образованию альдегидов, являются LiAlH(OEt)3 и LiAlH2(ОЕ1)г. При их использовании даже стерически незатрудненные третичные амиды дают альдегиды с выходом 60—90% [324].
Вторичные и третичные амиды превращаются с высоким выходом в альдегиды с помощью хорошо известного восстановления по Берчу, в котором применяется натрий в жидком аммиаке вместе с такими донорами протонов, как уксусная кислота или спирт. Механизм, предложенный Берчем с сотр., включает два последовательных присоединения электрона с последующим присоединением протона (схема (183)}; эта реакция нашла широкое синтетическое применение [325].
нн/О • е-/°" Н+
н
н
R'CIT—► R’CH( —
\nr)^NR^
(183)(183)R*CH(OH)NR2 —^ R'CHO + R^NH
(183)
(183)
В отличие от реакции Берча, электролитическое восстановле- всегда приводит к амину без расщепления связи С—N [нап- н,1еление (а) на схеме (182)}. Процесс обычно ведут в кислом ра!? воре (например, в H2SO4), применяя катод из свинца, и он 1)3 ко протекает, если у атома углерода или азота имеются элек- Лпоиооттягивающие заместители [326]. Первичные стадии процесса вероятно, аналогичны восстановлению по Берчу, однако образующийся аминоспирт восстанавливается далее доК'СН2КК до того, как произойдет расщепление связи {ср. схему (183)}.
А Удалось также осуществить каталитическое восстановление
амидов до аминов, используя в качестве катализаторов хромит меди и рений. Однако эта реакция не представляет интереса для синтеза в связи с нежелательными побочными реакциями. Для того чтобы осуществить восстановление амидов с помощью обычных катализаторов, таких как никель Ренея или палладий на угле необходимы высокая температура и давление. Это обычно означает, что может происходить восстановление не только амидной группы, но и других активных групп в молекуле.
Перегруппировки
Амиды являются относительно устойчивыми соединениями и перегруппировываются только при наличии определенных структурных особенностей. Хорошо известны четыре класса амидов, которые претерпевают перегруппировки [213]. К ним относятся N-ацил- или N-ароилазирндины (где амидный азот включен в сильно напряженный трехчленный цикл) и такие N-замещенные соединения, как N-галогенамиды, N-нитрозоамиды и N-нитроамиды. В данном разделе рассматриваются только термические и каталитические перегруппировки этих соединений. Перегруппировки, индуцированные фотохимически, обсуждаются в разд. 9.9.3.12.
Перегруппировка первого класса амидов (т. е. N-ацил- и N-ароилазиридинов) может происходить при повышенной температуре или под действием как нуклеофильных, так и электрофильных реагентов. В зависимости от природы ацильного или ароильного заместителя, а также от структуры азиридинового кольца перегруппировка обычно протекает по одному из двух возможных направлений. Первое направление, дающее оксазолины (схема (184)}, осуществляется только в случае N-ароплазириди- нов, но при всех трех условиях реакции, в то время как второе управление, приводящее к образованию ненасыщенного амида (схема (185)}, вероятно, индуцируется только термически. Дру- м условием протекания второго направления является наличие
атома водорода, который расположен таким образом, что может образовывать с амидным кислородом шестичленное переходное состояние типа (117). Детали этих перегруппировок исследованы в обзоре [213].
R2
нrVc^chch^hcr' (i85)
(i17)R3
(R3=Ar, Aik)
Второй класс амидов, N-галогенамиды, претерпевает два основных типа перегруппировок. Первая — это реакция Гофмана (одна из наиболее известных реакций амидов в связи с ее важностью при укорочении длины цепи). В этом случае N-галоген- амид обычно образуется in situ при обработке первичного амида гипогалогенитом (см. разд. 9.9.3.7). Затем происходит отщепление протона группы N—Н под действием основания, которое способствует внутримолекулярной миграции алкильной группы к азоту с синхронным отщеплением галогенид-иона {схема (186)}. Образующийся таким образом изоцианат подвергается дальнейшим превращениям в зависимости от условий реакции. Например, протекает гидролиз с образованием амина или реакция с такими нуклеофилами, как амины или карбоновые кислоты. Более детально эта реакция рассмотрена в [327] При использовании брома в метоксиде натрия получены лучшие выходы продуктов реакции [328].
RNCO + НаГRNCO + НаГ(186)(186), основание — ( t RCONHHal > R-rCON—Hal
RNCO + НаГ
RNCO + НаГ
(186)
(186)
Другая перегруппировка М-арил-М-галогенамидов (перегруппировка Ортона) заключается в миграции галогена от азота к ароматическому кольцу {схема (187)}. Реакция имеет 0ГР^9 qnxi106 синтетическое применение и, как показано в обзорах [20, 829], некоторые аспекты ее механизма остаются неясными.
С1С1MeCONHMeCONH(187)(187)
С1
С1
MeCONH
MeCONH
(187)
(187)
°ЧеВТ°’ 410 три ТИПа катализаторов способствуют перегруз 5X^L,?PT0Ha; Первь,й ~это УФ-облученпе или пероксиды вы гомолиз связи N—С1, что приводит главным обра
!пара-замешению ароматического кольца; второй — галок °^ споты в протонных растворителях, что вызывает орто/пара- геН°Кцение возможно через стадию образования электрофильных заМ^1Ярных галогенов (например, С12) и третий — уксусная или М°Л поруксусная кислота в апротонных растворителях, что вы- ТРИает перегруппировку по более сложному механизму.
зЫВм.Дрил- и Н-алкил-^нитрозоамиды являются высокоактивны- соединениями, которые претерпевают несколько типов пере- “уппировок, представляющих интерес как с синтетической, так Г с теоретической точек зрения. Следует отметить, однако, что большая часть этих соединений является сильными канцерогенами Перегруппировки могут индуцироваться термически, фотохимически и с помощью основного катализатора. Любопытно, что термическая перегруппировка существенно отличается от фотохимической: в первом случае происходит разрыв связи С(О)—N, во* втором— N—NO. Фотохимические превращения рассматриваются в разд. 9.9.3.12. Первой стадией термической перегруппировки N-нитрозоамидов является медленное образование азоэфира (И8) с последующим быстрым распадом до различных продуктов, природа которых зависит от заместителей у азота (схема (188)}. В случае N-алкиламидов перегруппировка является гетеролитической, и в качестве продуктов образуются газообразный азот, олефин и карбоновая кислота или ее сложный эфир [330]. В случае N-арпламидов такие продукты, как биарилы, вовлекаются в свободнорадикальный процесс [331]. Механизм реакции в обоих случаях сложен; подробно он обсуждается в [213, 331]. Реакция служит эффективным способом дезаминирования N-алкпламидов, так как выходы сложных эфиров высоки (80— 90%), когда R2 является первичной алкильной группой, и умеренны (30—60%), когда R2 представляет собой вторичную или третичную алкильную группу.
(^СО)8О + R2-R2 + No ит.д.
ОR2=Ai>X
в.с4_„ .(—), [rIc(o)on=nr2] .(118)•(188)
R2R2=AUT^ RiCO2R2х
(R2=Alk, Аг)или> + N2
^COgH +Алкен)
Катализируемое основаниями разложение П-алкил-П-нитро- зоамидов представляет препаративный интерес как удобный способ получения диазоалкаиов, хотя при работе с этими соединениями следует проявлять осторожность в связи с их канцероген- постью (схема (189)}. Реакция может протекать через стадию Разовапия азоэфира, как и при термической перегруппировке, ТИвЯ--™2РОЛН3, ка1али3иРУемы“ основаниями, является альтсрна-
r<con(no)ch2i?2
R<COO-N=NTCHR2
Ч^он
+ 2 (189) R2chn2
RlCONR2
R'COCl (a),
R2NH-NO2 -70°c
O'
R'COON=NR2
(118a)
—> R*COOR2 + N2O
—> R'CO2H + Олефин 4-N20
(190)
N-Нитроамиды более устойчивы, чем соответствующие N-нит- розопроизводные. Они подвержены аналогичной термической перегруппировке, в которой вместо азота образуется оксид азота(1) {схема (190)}. Наилучшим доказательством образования азоксиэфира в качестве интермедиата (118а) является его встречный синтез [330] [направление (а) на схеме (190)}. Как и в случае N-нитрозоамидов, образование сложных эфиров является предпочтительным при наличии у азота первичной алкильной группы, а образование алкенов — при наличии вторичной алкильной группы.
Фотохимия
ласти спектра<250прО1,зводные поглощают в УФ-об- Ряда фотохимических превращениГ^6^67 протеканню целого чением реакций Ы-нитпочпп^еН И" Эти превРаЩения, за исклю- обзорах [107 3321 П □ Р изводиых амидов, рассмотрены в блюдаемых продуктов m Т°Г° ЧТо^ы объяснить образование натри типа гомолитического”,. Пр°СТЫХ ^"алкиламидов, предложено тельства расщепления связи Ж т" !“ем? <191»- Д«аза' основании обнаружения мота[стадия (а)] получены на
^температурной фотолт °Д°М ЭПР РаДнкал°в *CONH2 при низ- [Ю7]. ДруГНе направлен» ПтрДИЧНых формамидов и ацетамидов РЬЩ атома водорода n J и <в> на схеме] включают от- нильной И С аминогруппямиЛек°ДНЫХ атомов> соседних С карбО; ЭТих радикалов типичны и ^ большинство последующих реакции пнем превращенийалкильных радикалов, за исключе-
радикал, вероятно ’ эпимнЫМ ПОдвеРгается радикал (119). Этот рыи превращается ^^««РУет СО, давая аминорадикал, кото- Именно таким обра3омРАЛУКТЫ’ типичные для таких частиц. апИНжЫХ И ненасыЩенных ЪясНяют образование аминов, насы- т?п?а1,И,ЧеСких амидов в Углеводородов, Н2 и СО при фотолизе
(,20) уже упоминя^И°КСаНе или тексане [333]. Радикалы {ер. схему (177)}, в То8 Связи с автоокислением амидов
490ремя как радикалы типа (121) встреча-
ппи рассмотрении фотоамидирования олефинов и ацетиле- лПСЬ /ср- разД- 9.9.3.3) Хромофоры (такие как двойные связи н°в арильные гРУппь1Ь Расположенные рядом с карбонильной и-111 с аминогруппой, избирательно поглощают излучение, что ^’^яотит к разрыву различных связей. Например, фотолиз ацет- пр1нзанилидов вызывает разрыв связи С (О)— N с последующим 11 тл/ддря-замещсннем бензольного кольца ацильными или аро- ^ьными радикалами [334] {схема (192)}. N-Фениллактамы * ввергаются аналогичному гомолизу, однако в этом случае под Сиянием соседней группы происходит орто-замещение бензольного кольца [335].
R'CH—1—CONHCHR2
ннн
н
н
разрыв(а) С—С(О)разрыв(а) С—С(О)(б)(б)разрыв с—нразрыв с—нразрыв W C—Hразрыв W C—H
разрыв
(а) С—С(О)
разрыв
(а) С—С(О)
(б)
(б)
разрыв с—н
разрыв с—н
разрыв W C—H
разрыв W C—H
R'CH2 • + R=CH2NHCO(119)R'CH2 • + R=CH2NHCO(119)R'CHCONHCHjR2(121)R'CHCONHCHjR2(121)R'CHiCONHCHR2(120)(191)R'CHiCONHCHR2(120)(191)
R'CH2 • + R=CH2NHCO
(119)
R'CH2 • + R=CH2NHCO
(119)
R'CHCONHCHjR2
(121)
R'CHCONHCHjR2
(121)
R'CHiCONHCHR2
(120)(191)
R'CHiCONHCHR2
(120)(191)
R1CH2NH+ СО
канием цикла и образованию в основном Р-лактамов. При фотоканием цикла и образованию в основном Р-лактамов. При фотоФотолиз а,|3-ненасыщенных вторичных амидов может приводить к гомолитическому разрыву связи N—Н с последующим замы
канием цикла и образованию в основном Р-лактамов. При фото
канием цикла и образованию в основном Р-лактамов. При фото
лизе а- и р-лактамов образуются имины и СО; в случае 4-заме- щенных р-лактамов — образуются изоцпанид и кетон [107]. Ряд других примеров фотолиза простых амидов приведен в обзоре
Розенталя [107]./1VRCONHPh (R = Ме, Ph)Розенталя [107]./1VRCONHPh (R = Ме, Ph)(192)(192)CORCOR
Розенталя [107].
/1V
RCONHPh
(R = Ме, Ph)
Розенталя [107].
/1V
RCONHPh
(R = Ме, Ph)
(192)
(192)
COR
COR
При фотолизе двух классов более реакционноспособных амидов (N-галогенамидов и N-нитрозоамидов) происходит гомолитический разрыв связи N—Hal [332, 336] или связи N—NO [337] соответственно, что приводит к радикалу амида RCONR1 (недавно идентифицированному методом ЭПР) [338] и атому галогена или оксиду азота соответственно. Затем протекают ти- пичные радикальные реакции, природа которых зависит от типа амиДного заместителя R и R1 и присутствия других субстратов.
Например, при R = С6Н5 происходит замещение арена галогеном (т. е. фотоперегруппировка Ортона, см. разд. 9.9.3.11). Амидный радикал может кроме того отрывать водород от растворителя так, что последующая реакция с оксидом азота (например) приведет к оксимам, нитропроизводным, а также к нитритам из углеводородов [337] и кетонам из спиртовых растворов [339]. Особое значение для синтеза имеет реакция отрыва у-атома водорода от алкильной боковой цепи N-галогенамидов и N-нитро- зоамидов с последующим замещением в это положение. Странно, что замещение ограничено размером N-алкильной боковой цепи в N-нитрозоамидах [337], но не в N-галогенамидах, для которых замещение в ацильную боковую цепь изучено подробно [332, 336] {схемы (193) и (194) соответственно }. Обе реакции протекают с умеренным выходом (50—70%) и представляют собой метод введения функциональных групп в неактивированное у- положение.
9.9.3.13. Реакции имидов
Присутствие двух карбонильных групп в молекуле имидов увеличивает кислотность атома водорода аминогруппы, снижает нуклеофильность как атома кислорода, так и азота, а также увеличивает дефицит электронов на карбонильном атоме углерода. Если принять во внимание указанные различия, то реакции имидов можно рассматривать как достаточно близкие к реакциям амидов. Так, например, с большим трудом, чем в случае имидов протекают хорошо известные реакции нуклеофильного присоединения к карбонильному атому углерода (гидролиз или реакция с реактивами Гриньяра), а также реакции с электрофильными реагентами (алкилгалогенидами, ацилирующими и галогенирующими агентами и карбонильными соединениями). Вместе с те
веется несколько примеров реакций с нитрозирующими и питающими агентами, а также с галогенангидридами неограниче- PLX кислот. Имиды достаточно устойчивы к окислению, но легко Останавливаются и подвергаются фотолизу. Большая часть этих реакций рассмотрена в недавно опубликованных обзорах [7 8].
Гидролиз имидов легко проходит как в кислой, так и в основной среде, при этом основной катализ имеет место при низких ц (^3), некатализируемый процесс реализуется при pH 2 3 а кислотный катализ протекает при pH менее 1,5. В результате гидролиза происходит разрыв N-ацильнои связи и имид деацилируется до амида. В случае циклических имидов продуктами являются амидовые кислоты {схема (195)}, которые в зависимости qt условий могут подвергаться дальнейшему гидролизу до ди- карбоновых кислот и амина или аммиака [8].
Механизм катализируемого основаниями гидролиза сукцини-
тет- раз-тет- раз-МИДов относительно прост и включает первоначальную атаку -он на карбонильный углерод и последующее образование
тет- раз-
тет- раз-
раэдрического интермедиата, который затем распадается с рывом связи С (О) N.
Наблюдаемое влияние размера цикла (в случае циклических имидов) и природы заместителей у атома N можно было ожидать, например происходит возрастание скорости реакции при переходе от пятичленных (планарных) к шестичленным циклам вследствие меньшей Стерической затрудненности карбонильного атома углерода, а также при замене N-алкильных групп на N- фенильные [8, 340]. Фталимид проявляет необычные свойства, вероятно, из-за сильной ионизации очень кислой группы N—Н. Скорость реакции зависит от pH, но наличие электронооттягивающего заместителя в положении 4 облегчает гидролиз при pH 7—10; при более высоких pH скорость реакции не зависит °т pH и не зависит от природы заместителя [8]. Напротив, скорость гидролиза N-арилфталимидов зависит от pH даже при высоких значения pH. Катализируемый кислотой гидролиз имидов затруднен и обычно требует продолжительного нагревания при 80—100°С. Поэтому промежуточно образующийся амид не выделяют, но гидролизуют дальше до карбоновой кислоты и аммиака или амина. Поскольку скорость реакции растет с увеличением кислотности [8], ее механизм включает, вероятно, атаку в°Ды на протонированный субстрат. Образуются ли в данном случае О- или N-сопряженные кислоты, точно не установлено.
Наблюдалось возрастание скорости гидролиза фталимидов за счет влияния соседних карбоксильных групп [341], а также за счет нуклеофильного катализа соседних имидазольных [342] и аминогрупп [343].
Как п в случае амидов, хорошо известна атака на карбонильный атом углерода имидов таких нуклеофильных реагентов как спирты (сольволиз), амины, гидроксиламин и гидразин, которая приводит в первых двух случаях к раскрытию цикла с образованием амидовых эфиров и диамидов соответственно [8]. В случае гидразина и гидроксиламина происходит последующее замыкание цикла, которое сопровождается включением в имидный цикл более нуклеофильного NH2- и НО-замещенного атома азота с образованием 1,1-диацилгидразинов и N-ацилгидрокса- мовых кислот соответственнно (см. разд. 9.9.4 и 9.9.5).
Имиды, как и амиды, взаимодействуют с карбанионами (полученными из реактивов Гриньяра) по карбонильному атому углерода [7, 8, 344]. Первой стадией реакции является образование замещенного а-гидроксилактама, затем в зависимости от природы реактива Гриньяра может протекать дегидратация или раскрытие цикла (схема (196)}. Конкретные примеры таких реакций рассмотрены в упомянутых выше обзорах. В связи с повышенным по сравнению с амидами дефицитом электронов на карбонильном углероде имиды могут присоединять некоторые менее активные карбанионы, такие как анионы из цинка и а-гало- генэфиров или фосфоранов (реакции Реформатского [345] и Виттига [346]), давая алкилиденовые производные; а также взаимодействовать с ацетиленидом натрия, давая гидроксилактамы [8].
।—> R‘NHCO(CH2)nCOR2
Алкилирование имидов алкилгалогенидами обычно протекает в основных условиях (т. е. с калиевой или серебряной солью имида) при 150—180°С и приводит к N-алкилпроизводным (схема (197)}. Эта реакция составляет основу синтеза аминов по Габриэлю, в котором получение амина состоит в мягком гидролизе имида после алкилирования алкилгалогенидом [8]. Алкилирование в нейтральных условиях более активными солями оксония или алкилсульфатами изучено недостаточно. Однако имеются данные [347] о внутримолекулярном О-алкилировании имида соседней галогеналкильной группой, что приводит к возникновению 494
м ацплгетероцикличсской соли в качестве интермедиата с после- ,Ю1цИм раскрытием цикла и образованием амидового эфира /схема (198)}. Эта реакция аналогична получению лактамов из у.галогеналкиламидов (см. схему (136)}. Как и в случае амидов, рП * взаимодействии 2 моль амида натрия с соответствующим имидом (например, глутаримидом), происходит образование карбаниона (в a-положении по отношению к карбонилу) и аниона азота, однако обычно преимущественно алкилируется карбанион, а не азот [348].
н2О „>- ^COO^H^NHCOp1н2О „>- ^COO^H^NHCOp1(198)(198)
н2О „
>- ^COO^H^NHCOp1
н2О „
>- ^COO^H^NHCOp1
(198)
(198)
Реакции имидов с альдегидами и кетонами очень близки аналогичным реакциям вторичных амидов. Так, формальдегид, ацетон и изобутиральдегид реагируют в нейтральных или основных условиях, давая соответствующие N-a-гидроксиалкильные производные {ср. схему (144)}, которые в случае высших гомологов могут далее дегидратироваться [7, 8].
Ацилирование незамещенных имидов хлорангидридами или ангидридами кислот приводит к триациламинам (RCO)3N. Имеются косвенные доказательства того, что в слабоосновных условиях (например, в пиридине) реакция протекает через промежуточное образование О-ацильных производных [102]. При взаимодействии с более активными ацилирующими агентами, например с кетенами и с изопренильными эфирами, образуются N-замещен- ные продукты, аналогичные получаемым из амидов (см. разд. 9.9.3.5) [349]. В случае N-алкилдиацетамидов дальнейшее замещение по азоту невозможно, однако с помощью 14С-меченого уксусного ангидрида в пиридине продемонстрирован факт трансацилирования [350].
„N-Галогенимиды, получаемые из соответствующего имида Действием молекулярного галогена или гипогалогенит-иона [327], являются хорошо известными источниками атомарного или положительно заряженного галогена. Широкое применение в синтезе нашел главным образом N-бромсукцинимид [353]. Гетеролитиче- ское бромирование под действием N-бромсукцинимида (т. е. через НОВг или Вг-) может происходить: в водной среде, когда Присоединение к олефинам идет согласно правилу Марковникова Мо2]; в концентрированной H2SO4, где замещение в ароматическом
кольце протекает согласно орто/пара-ориентации [354], а также в смеси пиридина и трет-бутанола, где вторичные спирты подвергаются «-замещению [352]. Гомолитическое галогенирование под действием N-бромсукцинимида (т. е. через НаЬ) протекает либо при облучении УФ-светом, либо в присутствии инициаторов радикальных реакций, например пероксидов. Типичными реакциями такого типа являются замещение аллильного или бензильного атома водорода (реакция Воля — Циглера), замещение в ароматическом ядре или даже замещение водорода у насыщенного атома углерода [352]. Эти реакции являются цепными радикальными процессами; их детали зависят от природы N-галогенимида [7 355].
Другими интересными, но менее важными реакциями N-гало- генимидов являются введение СНг-группы между азотом и галогеном по связи Н—Hal [297] (ср. N-галогенамиды), а также катализируемая основаниями перегруппировка N-галогенфталими- да, приводящая к изоцианатам (аналогичная реакция Гофмана для амидов) (схема (199)} [7].
(199)(199)
(199)
(199)
Данные по нитрованию и нитрозированию имидов отсутствуют, а количество примеров реакций с галогенангидридами неорганических кислот незначительно. Взаимодействие РС15 с глутаримидом приводит к ди-, три- и тетрахлорированным пиридинам [7], образование которых объясняется процессом, уже рассмотренным в случае амидов (см. разд. 9.9.3.12). РОС13 реагирует аналогичным образом [7].
Имиды очень устойчивы к окислению, и на них не действуют такие реагенты, как оксид азота, оксид хрома и перманганат калия. Это свойство имидов дало возможность применить удобный метод защиты амидных групп (путем превращения в имид) в процессе окисления других фрагментов молекулы [355]. Имиды гладко восстанавливаются с помощью таких стандартных методов, как взаимодействие с комплексными гидридами металлов, каталитическое гидрирование и электрохимическое восстановление. Из циклических имидов обычно образуются а-гпдроксилакта- мы, лактамы и амины (схема (200)}. Электрохимическое восстановление на свинцовом или на амальгамированном цинковом катоде, а также восстановление LiAlH4 обычно приводит к получению лактамов. При действии LiAlH4 наличие заместителей в кольце может способствовать образованию а-гидроксилактамов. Каталитическое гидрирование обычно приводит к амидам [7].
отя как имиды, так и амиды, поглощают в УФ-области при- 496
оольН0 при той же длине волны, фотохимия имидов до по- близят в еип не вызывала интереса. Известные сейчас фо- слеДоегруппировка Фриса ароматических имидов [356] и пере- Т°аТома хлора в N-хлоримидах в у-положение ацильной боко- Н°" нрпи [332] напоминают процессы, описанные в случае амидов воя Henn I j (см. разд. 9.9.3.12).
о
о
о9
NH —>NH —>NHNHNHNH(200)(200)ООН^^ОНН^^ОН(201)(201)^>Br(CH?)2CONCO^>Br(CH?)2CONCO(202)(202)
NH —>
NH —>
NH
NH
NH
NH
(200)
(200)
О
О
Н^^ОН
Н^^ОН
(201)
(201)
^>Br(CH?)2CONCO
^>Br(CH?)2CONCO
(202)
(202)
Другими интересными перегруппировками под действием УФ- света являются расширение цикла N-алкиламидов {схема (201)} [357] и раскрытие имидного кольца с образованием ацилизоцианата {схема (202)} [332]. Последняя реакция может конкурировать с реакциями фотоиндуцированного бромирования.
ГИДРОКСАМОВЫЕ КИСЛОТЫ
Гидроксамовые кислоты (122), хотя и были впервые получены Лоссеном в 1869 г., остаются одним из наименее точно охарактеризованных классов органических соединений. Основная трудность состоит в существовании трех типов структурных изомеров, соответствующих монозамещенной гидроксамовой кислоте 1(123), (124) и (125)] ; при этом (123) существует в (Е)- и (Z)- формах. Надежное отнесение структурных изомеров зависело от ^явления современных физических методов. Вещества строения (122), (124) и (125) являются N-гидрокси- или N-алкоксизаме- Щенными амидами, в то время как (123) представляет собой N-
ДРо,<сианалог эфира имидата (см. разд. 9.9.3.3). Названия не- ний^™ гиДРоксамовых кислот (122) происходят от назва- м С00ТВетствующих карбоновых кислот, например бензогидрокса-
ая кислота — это (122, R1 = РИ). Точное название замещенных
производных сопряжено с рядом трудностей, так как протоны групп N—Н и О—Н (122) кислые. Однако так как все реакции монозамещения гидоксамовых кислот приводят к N—OR- производным (125), их можно рассматривать как эфиры гидрок- саматов и называть О-алкил (арил) гидроксаматы. При этом N- замещенные производные (124) будут называться N-алкил(арил)- гпдроксамовые кислоты. Дальнейшее замещение в соединениях (124) и (125) приводит к (126), т. е. к N-алкил (арил)-О-алкил- (арил)гидроксаматам. Соединение типа (123) со структурой имина является эфиром таутомерной гидроксимовой кислоты RC(OH)=NOH и, следовательно, будет называться О-алкил- (арил) гидроксимат; двойное замещение приведет к (127), т. е. к 0,0-диалкил(диарил)гидроксимату.
NHNH(122)(122)R C^ /OR2NHR C^ /OR2NH(125)(125)/OR2R'C/ /ОНN(123)R1^ /OR2NR3(126)/OR2R'C/ /ОНN(123)R1^ /OR2NR3(126)R'C/ /ОНNR2(124)/OR2R'c^ /OR3NR'C/ /ОНNR2(124)/OR2R'c^ /OR3N(127)(127)
NH
NH
(122)
(122)
R C^ /OR2NH
R C^ /OR2NH
(125)
(125)
/OR2
R'C/ /ОНN
(123)
R1^ /OR2N
R3
(126)
/OR2
R'C/ /ОНN
(123)
R1^ /OR2N
R3
(126)
R'C/ /ОНN
R2
(124)
/OR2
R'c^ /OR3N
R'C/ /ОНN
R2
(124)
/OR2
R'c^ /OR3N
(127)
(127)
Другие аспекты структуры гидроксамовых кислот и их реакционной способности заметно отличаются от таковых для амидов и не могут быть объяснены путем простого развития химии амидов. Так, причины исключительно высокой кислотности всех трех соединений (122), (124) и (125) и сильная нуклеофильность анионов (122) и (124) до сих пор полностью не прояснены. Кроме того, анион (125) показывает большую склонность к амбидентному поведению, чем анион соответствующего амида, так что из гидроксамовых кислот гораздо чаще образуется смесь О- и N- замещенных продуктов, чем из амидов. Подробный обзор работ по химии гидроксамовых кислот, опубликованных до 1944 г., написан Ялем [358], но, к сожалению, некоторые из предложенных структур сейчас уже устарели. Краткие недавно опубликованные обзоры Сандлера и Каро [За] по синтезу гидроксамовых кислот, Смита [1], а также Бауэра и Экснера [36] по свойствам и реакциям этих соединений дают общее представление о литературе- Гидроксамовые кислоты, являющиеся составной частью гетероциклических соединений, составили предмет отдельных обзоров [359], и химия этих веществ в данном разделе не рассматривается. Данные о физиологически активных гидроксамовых кислотах кратко изложены в обзоре Бауэра и Экснера [36].
9 9 4.1. Методы получения гидроксамовых кислот
и в случае амидов, одним из наиболее распространенных поЛуЧеН11я гидроксамовых кислот является ацилирование метод0 амина или его О- или N-замещенных производных. ГИДР°егиды можно превратить в гидроксамовые кислоты либо че- ^ЛЬстадию образования оксимов, либо обработкой нитрозобензо- Ре3 Относительно малоизученными альтернативными методами Л°Мучения являются окисление аминов или амидов, а также пе- П°гпуппировка нитроалканов. Как и в случае амидов, алкилиро- ^ние гидроксамовых кислот приводит к более высокозамещенным ваоизводным. Примеры применения большинства указанных ме- "одов приведены в обзоре [За] и в работе [360].
Моноацилирование гидроксиламина гладко осуществляется с помощью большинства ацилирующих агентов, однако при этом могут также образовываться ди- и триацетильные производные. Поскольку гидроксиламин является сильным нуклеофилом (а- эффект) [361а], он легко реагирует со сложными эфирами карбоновых кислот, и, как правило, эти реагенты оказываются лучшими [За]. Реакцию проводят обычно в основных условиях {схема (203)}, применяя раствор гидроксида калия в спирте [362] или в пиридине [363]. Растворимые в воде гидроксамовые кислоты выделяют осаждением их медных солей [364]. В отличие от соответствующей реакции с аминами механизм реакции с гидроксиламином не привлек особого внимания, за исключением взаимодействия с у- и б-лактонами [365], при котором образуются о-гидроксиалкилгидроксамовые кислоты.
RCOX + NH2OH —> RCONHOHRCOX + NH2OH —> RCONHOH(203)(203)
RCOX + NH2OH —> RCONHOH
RCOX + NH2OH —> RCONHOH
(203)
(203)
(X = OR1, Hal, OCOR, NH2)
Галогенангидриды кислот используются редко, вероятно потому, что трудно предотвратить дальнейшее ацилирование, однако ряд синтезов приведен в работе [360]. Интересное наблюдение [3666] о преимущественном образовании О-ацилгидроксиламннов вместо желаемых N-ацилпроизводных является настолько исключительным, что вряд ли может найти препаративное применение.
Ангидриды кислот также взаимодействуют с гидроксиламином, однако в синтезе применяются только циклические ангидриды. В результате реакции образуются относительно устойчивые Циклические N-гидроксиимиды [367] {схема (204)}, представляющие собой N-ацильные производные гидроксамовых кислот. Замещенные гидроксамовые кислоты (126, R2 или R3 = Alk или Аг) м°Жно получать аналогичным образом из соответствующего за- ещенного гидроксиламина {схема (205) и (206)} и хлорангид- Р да кислоты в пиридине. Вероятность дп-М-ацилпрования мож- к уменьшить использованием только 1 моль-экв хлорангидрида
лоты [368]. Гораздо труднее предотвратить диацилирование лкилгидроксиламинов, и поэтому рекомендуется альтернативная
методика синтеза, где при использовании избытка реагента получают O.N-диацилгидроксиламии {стадия (б) на схеме (206)}, далее в присутствии метоксида натрия избирательно гидролизуемый по О-ацилыюй группе {стадия (в) на схеме (206)} [369].
ОNOH
(204)(205)(206)(204)(205)(206)0=^22/=° + nh2oh —► 0=\ Х/=°R'COCl +NH2OR2 —> R'CONHOR2
(204)
(205)
(206)
(204)
(205)
(206)
(б)
r'coci
R'COCl + R2NHOH ДД R'CONR2OH у > R'CONR2OCOR‘ NaOMe
(в)
Менее широко используемыми ацилирующими агентами являются амиды [370], N-ацилимидазолы [371], кетены и изоцианаты [372]. Все эти соединения взаимодействуют с гидроксиламином с образованием гидроксамовых кислот или их производных.
Помимо ацилирования гидроксиламинов существует мало других общих методов синтеза гидроксамовых кислот, хотя ранее были указания на некоторые интересные возможности (358). Два метода превращения альдегидов в гидроксамовые кислоты разработаны недавно. Один из них включает получение оксима и затем гидроксамоилхлорида RCC1=NOH, который далее гидролизуется до гидроксамовой кислоты [373]. Второй метод состоит в обработке альдегида нитрозобензолом в присутствии изопропо- ксида алюминия [374]. .
Другой новый метод синтеза гидроксамовых кислот (со средним выходом 40—60%) заключается в обработке солей нитроалканов (например, MeCH=NO2Na+) или нитроновых эфиров (МеСН = NOsEt) концентрированной H2SO4 [375]. Окисление подходящих предшественников, таких, как оксимы, амиды и амины, не нашло широкого применения. Модификация гидроксамовых кислот путем О- или N-алкилированпя рассмотрена в разд. 9.9.4.3 [376].
Свойства гидроксамовых кислот
Рентгеноструктурные исследования [377] гидрата ацетогид- роксамовой кислоты (128) [указаны длины связей (в нм) и валентные углы] показывают, что атомы С-1, С-2, N и О-2 лежат в одной плоскости, а атом О-1 находится на расстоянии
0,0056 нм от этой плоскости. Длины связей и валентные углы в остатке RC(O)N очень близки аналогичным величинам у амидов [ср. (57а), разд. 9.9.2.1], что указывает на частичную делокализацию неподеленной пары электронов азота в направлении л- электронов карбонильной группы; порядок связи С (О)—N« 1,5. Следовательно, можно ожидать изомерии относительно этой ча-
(129 а)(129 а)Н /9Н /9LRa (1296)LRa (1296)двойной связи. Рентгеноструктурные данные указывают сТцчно Д прИСуТСТвие молекулы воды, связанной водородными также ^ двумя молекулами гидроксамовой кислоты. Такое не- связями ЗВ1Вание, Как правило, не наблюдаемое в случае ами- обычно но обусловлено образованием стабильного семичлен- ДоВ’ цВкла для каждой из двух молекул гидроксамовой кислоты Н0Г° ет включения группы О—Н из воды. Это означает, что (Z)- 33 мер [см. формулу (128)] будет устойчивее в случае гидрокса- И3° й кислоты, чем для амида, если не принимать тщательных М0В° предосторожности против попадания влаги. Образование /Л-изомеров, маловероятное уже в случае амидов, представ- £ еше более затрудненным для гидроксамовых кислот, име- " м свободную группу NOH.
(129 а)
(129 а)
Н /9
Н /9
L
Ra (1296)
L
Ra (1296)
н
•Н I0,195
/о °,075
/ 0,125 /121
122° lA WU?
IС ^133 X
Ж>NZo-w
(2)С^^0,090 (128)
Существуют и другие, хотя и немногочисленные, физические данные, указывающие на то, что связанная внутримолекулярной водородной связью структура (Z-конфигурация) может существовать также в растворе соединений (122) и (124), но не (125) (в котором отсутствует группа NOH). Так, дипольные моменты бензо- и и-нитробензогидроксамовых кислот в бензоле и диоксане (4 3—4 5 о) [378] существенно больше, чем дипольные моменты аналогичных амидов, что лучше всего объясняется наличием ^-конфигурации, как в (128). Трудно провести надежное обобщение всей обширной информации по ИК-спектроскопии гидроксамовых кислот [379—381], так как исследования выполнены в различных фазах. Однако амидная полоса I обнаружена в области 1620—1655 см-1 в нуйоле, в области 1660—1675 см-1 в три- хлорметане и в одном случае (’hCONHOMe) в области 1694см 1 в сухом диоксане. Последняя величина близка к частоте поглощения свободной аминогруппы — амидная полоса I в простых амидах (см. табл. 9.9.1), в то время как величины в нуйоле и трихлорметане соответствуют частоте поглощения связанной аминогруппы — амидная полоса I —в простых амидах. Высокое зна- Чение частоты поглощения PhCONHOMe в сухом диоксане рассматривается [380] как доказательство отсутствия межмолекулярного взаимодействия или связывания с растворителем, в то время как амидные полосы I в области более низких частот, характерных для PhCONHOH (1640 см-') и PhCONMeOH
(1670 см-1) в сухом диоксане, могут указывать на наличие внутримолекулярной водородной связи. Однако для подтверждения этого вывода необходимы дальнейшие доказательства. Структуру гидроксамовых кислот с внутримолекулярными водородными связями обычно изображают как (129а). Однако включение молекулы воды [как в кристаллической структуре (128)] позволяет осуществить более линейное расположение (1296), которое, как полагают, необходимо для образования водородных связей.
Для арилгидроксамовых кислот и их N- и О-замещенных производных УФ-спектр охарактеризован только в дальней УФ-области [380, 381], хотя, как правило, больший интерес представляет поглощение в более длинноволновой области (220—260 нм), связанное с арильным кольцом. Однако в работе [385] обращалось внимание на существование полосы поглощения (ХмаКс 205— 210 нм, е 16 000—25 000), сравнимой с полосой поглощения амидов, наличие которой связывают с л-*-л*-переходом карбонильной группы.
ЯМР-спектроскопия гидроксамовых кислот исследована мало, и основное внимание здесь уделено вопросу о затрудненности вращения группы NOR в замещенных соединениях. Наблюдалось также медленное вращение вокруг связи С (О)— N [т. е. взаимопревращение (2) и (£)-изомеров] на примере N-бензил-О-бензопл- бензогидроксамата [382] и Ы,О-дизамешенного формогидроксамата HCONROR' [383]. Кроме того, в случае первого соединения [382] и №изопропоксипиридона-2 [384] наблюдалось медленное вращение вокруг связи N—OR. Эффект, наблюдавшийся для последнего соединения, близок к вращению вокруг связи N—Аг в анилидах (см. разд. 9.9.2.1). Изучены масс-спектры О-алкилгидроксаматов RCONHOR1 [R = Ph, PhCH2, Ph(CH2)2; R1 = H, Me, Et, PhCH2} [385] и предложены два основных направления их фрагментации. Первое направление, найденное также в случае вторичных амидов [ср. схему (НО)], связано с разрывом связи С (О)—N. Второе направление, обнаруженное только в случае гидроксамовых кислот, состоит в отщеплении гидроксильного радикала с образованием характеристического иона М-17 [схема (207)]. Обнаружены и другие типы фрагментации, но их протекание зависит от природы заместителей.
,О/ОН+
7-* R‘CZ—> R1 Cs^NOR2 + НО •(207)
^NH—OR2^N—OR2
,O.OH'
—> RC/(208)
\\HOH^NOH
Гидроксамовые кислоты могут таутомерно превращаться [схема (208)} в гидроксамовые кислоты. Как и в случае амидов, доказательства существования таутомеров гидроксамовой кИСЛЧУН отсутствуют, хотя соответствующие эфиры К*С(ОК2) — NO 602
естны (см. разд. 9.9.4.3). Незамещенные и монозамещенные 'идроксамовые кислоты напоминают амиды амфотерным поведе- Гием Однако в случае незамещенных соединений ситуация усложняется за счет присутствия двух кислых протонов (NH и NOH). Основные свойства близки к таковым для амидов; р/<а бензогидро- ксамовых кислот « 1,5—2,0 [386]. Протонпрование также подчиняется функции кислотности На (измеренной с помощью амидных индикаторов) и, следовательно, происходит по карбонильному кислороду (130) (как и в случае амидов, см. разд. 9.9.2.3). Напротив, как гидроксамовые кислоты, так и их О- и N-монозамещенные производные RCONROH и RCONHOR — гораздо более сильные кислоты, чем соответствующие амиды (р7<а 8—10 по сравнению с примерно 16 для амидов). Это может быть связано, по крайней мере частично, с индукционным оттягиванием электронов от соседнего электроотрицательного гетероатома (О или N); вместе с тем сопряженные основания как из RCONROH, так и из RCONHOH, могут затем стабилизоваться за счет внутримолекулярных водородных связей.+
.ОН.ОН
ГС/ /ОН Rc/ /ОНNHNH
+
(130)
Несмотря на большое число исследований, структура сопряженных оснований из незамещенных гидроксамовых кислот остается спор" ной [360, 387]. Одной из возможных форм является анион, который стабилизуется посредством внутримолекулярных водородных связей с участием одной молекулы воды (131) {схема (209), ср. рентгеноструктурные данные о строении нейтральных гидроксамовых кислот). Существование этой структуры объясняет, почему при алкилировании или ацилировании аниона незамещенной гидроксамовой кислоты (см. разд. 9.9.4.3) образуются только (N)—О-, а не N-алкилированные производные (необходим ион RCON_OH), а также объясняет влияние заместителей на кислотность бензо- гидроксамовых кислот [360].
Гидроксамовые кислоты и их N-замещенные [но не (N)-O-3a- мещенные] производные являются бидентантными лигандами по отношению ко многим ионам металлов, таким, как Fe(II), Си(II), Al(III), V(V), Mn(II), U(IH) и Sn(II) [388]. Образующийся комплекс, как правило, нейтрален и либо осаждается из водного раствора (давая возможность проводить гравиметрический анализ), либо может быть извлечен из него с помощью органических растворителей. Многие комплексы сильно окрашены (от красного До фиолетового), и поэтому очень удобны при колориметрическом анализе ионов металлов. Образование фиолетовой окраски при обработке хлорным железом любого соединения, содержащего группу ~~C(O)N—ОН, является хорошо известным качественным тестом
на гидроксамовые кислоты [389]. Хотя большинство комплексов подробно не исследовалось, их структура, вероятно, лучше всего может быть представлена формулой (132). Недавно было показано существование другого типа комплексов со стехиометрией 1 :1 между незамещенными гидроксамовыми кислотами (но не их 0- или N-замещенных производных) и борат-ионом с возможной структурой (133), которые образуются в результате отщепления одной молекулы воды [390]. Выводом из этой работы является то, что измерения р/С и скоростей реакций для незамещенных гидроксамовых кислот, проведенные в боратном или фосфатном буфере, вероятно, были ошибочными.
(ге=степепь окисления М)(ге=степепь окисления М)(132)(132)(133)(133)
(ге=степепь окисления М)
(ге=степепь окисления М)
(132)
(132)
(133)
(133)
Реакции гидроксамовых кислот
мя1л>еакЦ1П1 ‘ 1|дРоксаМовых кислот во многих отношениях напомп- пАп^оРеакцпи амидов- Различия в реакциях возникают главным ооразом при наличии незамещенной группы (N)—OH Однако присутствие второго атома кислорода в цепи О = С—N—О— гидроксамовых кислот изменяет как их нуклеофильность, так и направления
Щ6НИЯ’ П0 сРавнению с амидами. Например, гидроксамовые чтлм0^мопНаЧИТеЛ"ЬН0 б°лее сильные нуклеофилы, чем амиды; при „ .1 °Р°ДНЫИ атом (N)—О является более реакцнонноспособ- м°Р0’ относительная реакционная способность амидных и в гидроксамовых кислотах отличается от активности омов в амидах: так, калиевые соли гидроксамовых кислот 504
лйЮТ более высокую долю О-замещепных продуктов, чем амиды Д „алогичных условиях (см. разд. 9.9.3.3).
^ Гидролиз гидроксамовых кислот до карбоновых кислот и гидр- пксилампнов протекает достаточно легко как в кислой, так и в щелочной среде (схема При умеренной кислотности (0,1—
М) скорость гидролиза, как правило, пропорциональна концен- траипи кислоты, но затем она проходит через максимум при более высоких значениях кислотности, соответствующих полному прото- „прованию субстрата [386]. Корреляции функций кислотности могут означать, что механизмы кислотного гидролиза гидроксамовых кислот и амидов близки (ср. разд. 9.9.3.1). Однако недавние работы указывают на то, что влияние полярных заместителей на г11дролиз как замещенных бензогидроксамовых кислот, так и алифатических гидроксамовых кислот, более важно, чем в случае соответствующих амидов [391а]. О гидролизе, катализируемом основаниями, как и в случае некоторых амидов, известно немного, известна лишь зависимость первого и второго порядка от концентрации гидроксид-ионов [3916]. Это указывает, что реакция проходит через тетраэдрический интермедиат.
Н2О, Н+ или НО*
R'CONR^R3 --> R'CO2H + R2NHOR3 (210)
2CH2N2
RCONHOH > RC(OMe)=NOMe(211)
основаниеR’x
RC(O)NHOH* RC(O)XHO" > RC(O)NHOR‘ (212)
Нуклеофильные реакции гидроксамовых кислот осложнены тремя возможными направлениями замещения [N, (N)—О и (С)=0]. По поводу алкилирования в нейтральных условиях известно лишь, что обработка избытком диазометана приводит к метилированию обоих атомов кислорода (уравнение (211)} [392]. Большое внимание уделено изучению алкилирования в основных условиях, когда активной частицей является гидроксамат-аннон (131). Его активность по отношению к электрофильным агентам значительно выше, чем у фенолят-ионов той же основности, что приписывается «a-эффекту» соседнего гетероатома (т. е. электронному отталкиванию иеподеленной парой электронов азота, что увеличивает доступность электронов на кислороде). Для объяснения повышенной реакционной способности было предложено и аль- Тернативное объяснение, основанное на внутримолекулярном ката- Лизе- Независимо от природы эффекта происходит преимуществен- ^Ое замещение у атома (N)—О гидроксамат-иона с образованием у-алкилгидроксамата (схема (212)}. Отсутствие продуктов N-ал- илирования кажется неожиданным, однако может быть объяс-
0 в предположении, что гидроксамат-ион существует только Те ичастицы, связанной водородной связью (131), где отрица- ньщ заряд частично расположен на обоих атомах кислорода, но На азоте. Алкилирование обычно проводят обработкой
гидроксамовой кислоты алкилгалогенидом в присутствии NaOMe- с выходом 50—80% образуется продукт моно-О-алкилирования й незначительное количество диалкилпроизводного [379а]. Изучено строение этого диалкилпроизводного [393]. Возможно образование трех продуктов, а именно N-алкилгидроксамата (135), а также (£)- и (/[-изомеров О-алкилгидроксамата (136) и (137). При алкилировании калиевой соли (134) алкилгалогенидом образуются (135) в качестве главного и (136) в качестве побочного продукта- их точное соотношение зависит от природы растворителя. Изомеризация (136) в (135) в условиях реакции не происходит. Гидрок- самат-ион должен обладать амбидентными свойствами (134а)
R‘C(=O)NOR2 ч-> R‘C(d)=NOR2’(134а)
аналогичными свойствами серебряных солей амидов (см. разд. 9.9.3.3). Алкилирование серебряных солей гидроксамовых кислот приводит к увеличению доли (2)-О-алкильного изомера (136), так как и к образованию (£)-О-алкильного изомера (137), но точные причины образования этого дополнительного продукта неясны.
R'c^ /OR2NR3R'c^ /OR2NR3R3Ox /OR2R‘ (2)-R3Ox /OR2R‘ (2)-(135)(135)(136)(136)R3OX /C=N(137)R3OX /C=N(137)
R'c^ /OR2NR3
R'c^ /OR2NR3
R3Ox /OR2
R‘ (2)-
R3Ox /OR2
R‘ (2)-
(135)
(135)
(136)
(136)
R3OX /C=N
(137)
R3OX /C=N
(137)
Ацилирование незамещенных гидроксамовых кислот [3616, 394] хлорангидридамп и ангидридами кислот и Сложными эфирами также протекает преимущественно по атому (N)—О. Образующийся О-ацилгидроксамат R’CONHOCOR2, если температура достаточно высока или раствор сильно основен, может подвергаться хорошо известной перегруппировке Лоссена (см. ниже). Происходит также и дальнейшее ацилирование, приводящее к О,М-диацилгид- роксамату R‘CON (COR2) OCOR2.
Амбидентная природа гидроксамат-аниона R’CONOR продемонстрирована и при ацилировании, Так, соли О-бензиловых эфиров арил- и алкилгидроксамовых кислот взаимодействуют с уксусным ангидридом в пиридине, давая продукты О- и N-ацилирования (138) и (139) [381]. В случае серебряной и калиевои солей О-бензиларплгидроксаматов главным продуктом (>90 /о! является (138), особенно при взаимодействии с субстратами, н сущими электроподонорные псда-заместители. Однако в СЛУ^_ О-бензилапетогидроксаматов соотношение О- и N-изомеров но зависит от противоиона. Так, при реакциях К+-солей прео дает N-ацилирование (139), а А§+-соли дают в основном и-и мер (138). Эффект Ag+ в этом случае аналогичен его влия на процесс алкилирования гидроксимат-ионов
/ОСОМеRC^NOCH2Ph(138)/ОСОМеRC^NOCH2Ph(138)rc;
/ОСОМеRC^NOCH2Ph
(138)
/ОСОМеRC^NOCH2Ph
(138)
\noch2ph
l
COMe (139)
п взаимодействии с гидроксамовыми кислотами менее рас- паириных ацилирующих агентов, таких как изоцианаты, ди- ПРо кетена [395] и ацетали [396] {схемы (213)-(215) соот- МСРтвенно} первоначально образуются (N) -О-ацилированные веТдУкты. Однако в первых двух случаях продукты легко распа- ПРются при нагревании в результате перегруппировки Лоссена ниже), давая мочевины (из изоцианатов); изоцианаты rNCO, ацетон и СО2 (из димера кетена). Последняя реакция используется как метод синтеза изоцианатов, так как другие про
дукты легко отделяются.
RCONHOH + PhN=C=O
Н2С=С—О
■ RCONHOH+||
н2с—с=о
RCONHOCONHPhRCONHOCONHPh(213)(213)RCONHOCOCH2AcRCONHOCOCH2Ac(214)(214)RCONHOH + PhCH(OEt)2 —> PhCONHOCOPh
RCONHOCONHPh
RCONHOCONHPh
(213)
(213)
RCONHOCOCH2Ac
RCONHOCOCH2Ac
(214)
(214)
он ЩЩ- R'Z OCOR2 =5™.
NH (140;
ОО■> R1N=C=O 4- R2CO2 —> Продукты конденсации
О
О
(215)(215)(216)(216)Перегруппировка Лоссена (N)-О-ацилзамещенных мовых кислот является одним из наиболее подробно
(215)
(215)
(216)
(216)
гидрокса-изученныхгидрокса-изученныхразделов химии гидроксамовых кислот [36, 71]. Близость механизма этой реакции с перегруппировками Курциуса, Гофмана, Бекмана и Шмидта (обсуждались в разд. 9.9.1 и 9.9.3) состоит в том, что разрыв связи N—О сопровождается синхронной миграцией алкильной группы {схема (216)}. Как и в реакции Бекмана, неорганические ацилирующие агенты (например, фосфорил- или сульфонилхлориды) активно способствуют разрыву связи w—О. В связи с этим О-фосфорилированные или О-сульфонили- Рованные интермедиаты выделить не удается, в то время как о-ацильное производное (140) относительно устойчиво. С помощью нового реагента, полученного из эквимольной смеси триметиламина и диоксида серы, удается синтезировать кристаллический аддукт 1:1 (RCONHOSO3H • NR3), который легко распа- пооРхт в присутствии основания с образованием изоцианата I бЬ N-Гидроксиимиды также подвергаются перегруппировке типа оссена [38], но в этом случае N-фосфорилоксп- или N-сульфо- локсиинтермедиаты удается выделить, так как они достаточно
гидрокса-изученных
гидрокса-изученных
устойчивы. Перегруппировка начинается в основном паства с гидролиза имидного цикла {схема (217)}, затем промежуток образующийся изоцианат гидролизуется в условиях реакции пн амина. Описана другая перегруппировка, включающая разпып связи N—О, где после арилирования MeCONPhO- сотях™ дифенил иодония РЬгН и последующего разрыва связи NО(РЬ) образуются орто- и ипрп-замещенные бифенильные производные амида {схема (218)}.
Взаимодействие О-метиларилгидроксамовых кислот с РС15 и РВг5 дает соответствующий (Е)-гидроксимоилхлорид или -бромид {уравнение (219)} [381]. Такие (Е)-изомеры под действием УФ-облучения могут превращаться в менее устойчивые (Z)-изомеры. Конфигурация этих соединений была установлена с помощью измерений дипольных моментов и затем уточнялась на основании данных ЯМР-спектроскопии.
РС15 ArCONHOMe > C=N4(219)
Аг/ \ОМе
Механизм образования гидроксимоилхлорида мало изучен, однако он, вероятно, напоминает механизм получения имидоилхло- ридов из амидов (см. разд. 9.9.3). Реакции гидроксамовых кислот с другими электрофильными реагентами, такими как бромнова- тистая или азотистая кислоты, подробно не исследованы, однако предполагается [358], что продукты реакции неустойчивы и распадаются с разрывом связи С (О)—N.
Гидроксамовые кислоты, а также их О- или N-алкильные производные можно восстанавливать до амидов гидрированием над никелем Ренея или над амальгамой натрия [400] {схема (220)}. При восстановлении алюмогидридом лития образуете ,
соответствующий амин [401], вероятно за счет дальней- °днаКвосстановлення промежуточно образующегося амида.
ШСГ0R‘CONR2OR3R'CONHR2(220)
(R2, R3 = H, Aik)
гидроксамовых кислот до первич-гидроксамовых кислот до первич-Окисление незамещенных.
гидроксамовых кислот до первич-
гидроксамовых кислот до первич-
амидов можно проводить с помощью кислоты Каро или пер- нь1Х а водорода [402]. Такие окислители как перйодат, бром ^"к-бромсукцпнимид в присутствии вторичного амина дают че- 1,ЛИ промежуточное нитрозосоединение третичные амиды {схема /99П) Д/-Метилзамещенные гидроксамовые кислоты при обра- 6 ке' перйодатом подвергаются разрыву связи С (О)— N с обра- анпем карбоновой кислоты и димера нитрозометана {схема (222)} [403]. Показано, что незамещенные пли N-алкилгидрокса- вне кислоты при окислении сульфатом церия в кислой среде [404а] пли пероксидом никеля [4046] первоначально превращаются в ацил- или ароилнитроксильные радикалы R'CONR2—О-. Эти радикалы обычно неустойчивы, однако при R1 — Ph, R2 = трет-Ви образуется сравнительно устойчивый ароильный нитроксильный радикал [4046]. При взаимодействии со щелочным феррицианидом, вместо вышеприведенного образуются анион-радикал
RC(O)N—О • [404а].
[О]
R’CONHOH ► R'CONO ► R'CONR^ + [HNO] (221)
j°4+ +
RICON(Me)OH ► R‘CO2H + MeN=NMe(222)
O" O"
ГИДРАЗИДЫ
Гидразиды карбоновых кислот близки амидам, так как они содержат, по крайней мере, одну амидную связь. Моноацилгид- разины [простые гидразиды (141)] можно рассматривать как N- аминоамиды. Азот, соседний с карбонильной группой, обозначают 1- или а-, терминальный атом азота — соответственно 2- или 0-. Более ацилированные гидразины могут быть замещены симметрично относительно связи N—N как, например, 1,2-диацилгидра- зины (142) или 1,1,2,2-тетраацнлгидразины (143). Известны такЖе М-диацилгидразины (144), т. е. N-аминопроизводные имидов, 11 1,1,2-триацилгидразины (145). Все гидразиды, кроме простых гидразидов (141), называют как производные гидразина.
(в)
R‘C=OО.,О Ох
(а) |R'CX ^CR2 R'C^ ^CR3
R2N—NR3R4^N—
R8//^R4 RJC XR4
(141)(142)(143)
R'CR2CR'CR2C^O О/N—N^O О/N—N(145)(145)
R'C
R2C
R'C
R2C
^O О
/N—N
^O О
/N—N
(145)
(145)
^N—NR3R4
R=c/
(144)
Реакции простых гидразидов аналогичны реакциям гидроксамовых кислот (см. разд. 9.9.4.3), так как терминальный или В- азот является наиболее нуклеофильным атомом вдоль цепочки О—С—N—N. Замещение может также происходить у атомов 0 и a-N, но этот процесс протекает с большим трудом. Каждый более ацилированный гидразин характеризуется свойственной ему реакционной способностью. Многие гидразиды физиологически активны; эти аспекты, наряду со способами получения, основными свойствами и реакционной способностью гидразидов рассмотрены в обзоре [405].
Методы получения гидразидов
Наиболее распространенным методом получения гидразидов является ацилирование гидразина или его алкил- и арилпроиз- водных обычными ацилирующими агентами, например ангидридами кислот и сложными эфирами. Реакция сводится к образованию связи С(О)—N [(141), связь (а)] и аналогична получению амидов ацилированием аминов (см. разд. 9.9.1.1). При определенных условиях возможно дальнейшее ацилирование до ди-, три- и тетраацилгпдразинов, если один или оба атома азота образующегося гидразида незамещены [(141), R2, R3 или R4=H], Существует также несколько методов образования специфичной для гидразидов N—N связи [(141), связь (б)] и, наконец, имеется несколько методов введения карбонильного кислорода [(141), связь (в)] в цепь R1—С—N—N ^. Как и в случае амидов, исходные гидразиды можно модифицировать алкилированием по азоту с образованием более замещенных производных (см. разд. 9.9.4.3). Примеры менее общих методов получения приведены в уже упомянутом обзоре [405].
Гидразины, как и гидроксиламины, значительно более нуклеофильны, чем амины (а-эффект) [319]. Поэтому ацилирование гидразинов менее активными сложными эфирами карбоновых кислот является лучшим методом получения простых гидразидов, в то время как хлорангидриды и ангидриды кислот представляют собой более подходящие реагенты для ацилирования неактивных гидразинов или для получения ди-, три- и тетраацилгидразинов, как показано на схеме (223).
RCOXRCOXRC0X -
h2nnh2 > rconhnh2 > rconhnhcor
—> (RCO)2NNHCOR ■ RC°X > (RCO)2NN(COR)2(223)
жные эфиры карбоновых кислот часто спонтанно реаги- Сл0 гИДра3ингидратом, хотя в отдельных случаях требуется руЮт с нагревание [406]. Реакция подвержена влиянию стериче- слаб°е QB [407]. Замещение в моноалкилгидразинах может СК11Х Апить V любого из двух атомов азота, при этом образуются ПР°мерные гидразиды (146) и (147), {схема (224)}. Однако на из° ^ке заметные количества более стерически затрудненного nPaiLpa (147) образуются только из формиатов (R2=H). При Н3°пичении размера остатков R или R1 скорость реакции падает ^увеличивается количество продукта (146) за счет (147) [408]. т У взаимодействие метилгидразина со сложным эфиром дает явным образом (146). Напротив, при ацилировании хлорангид- Гидом кислоты главным продуктом является (147) , так как элек- Рпонодонорные свойства метильной группы в данном случае являются фактором, определяющим строение продуктов. В случае 1 i-дизамешенных гидразинов, например 1,1-диметилгидразина, влияние стерических препятствий таково, что реакция со сложными эфирами не идет, за исключением формиатов и активированных эфиров, несущих циано-, нитро- или галогензаместители [409]. Влияние стерических факторов для активированных эфиров исключается, ибо они ацилируются преимущественно по механизму S^l. Дальнейшее замещение 1,2-диметилгидразинов под действием эфиров затруднено. В случае монофенилгидразинов изомер (146) является единственным продуктом, преимущественно образующимся с точки зрения электронных и стерических факто- ров[410]. Взаимодействие гидразинов с этилфенилацетатами подвержено общему кислотному и общему основному катализу [411]. Ацилирование гидразинов циклическими эфирами (лактонами) обычно сопровождается разрывом О-ацильной связи с образованием гидроксизамешенного гидразида {схема (225)}. Эта реакция может быть использована для идентификации природных лакто
нов с помощью реакции с фенилгидразином и образования кристаллических фенилгидразидов [412].
(224)(225)(224)(225)(146)(147)(146)(147)C13CC13C+RNHNH2+RNHNH2C13CCH(OH)CH2CONHNHRC13CCH(OH)CH2CONHNHRR‘NHNH2 + R2COOR3 —► R'NHNHCOR2 + R'N(NH2)COR2
(224)
(225)
(224)
(225)
(146)(147)
(146)(147)
C13C
C13C
+RNHNH2
+RNHNH2
C13CCH(OH)CH2CONHNHR
C13CCH(OH)CH2CONHNHR
Ацилирование гидразинов галогенангидридами кислот, как правило, проводят в пиридине, в щелочном водном растворе или в ор- ганическом растворителе в присутствии Ыа2СОз. Для проведения Реакции с малоактивными реагентами или субстратами необходи- повышенная температура. Для остановки ацилирования на тадии моноацилгидразпна (141) успешно используются различ- Ые приемы, например разбавление реагента инертным раствори- елем или добавление гидразина по каплям при низкой температуре
„ реакции вводят несимметрично замещенные {407, 413а]. / ацилирования зависит от природы за- гидразины, иапр в ае мо1Юалкилгидразинов ацилирова- МеСТ"Т™^пгается атом азота, несущий заместитель (412. 414). НИЮ подвергается моНофенилгидразинов ацилируется неза- в то время '<а1< ЦЮ, 4136] {схемы (226) и (227) соответ- мешенный атом а ^^ ожидать> исходя из электрон- ственно}. Та‘<0^ замеСтителей. При взаимодействии с галогенного эффекта эти рИческие эффекты, по-видимому, имеют ангидридами ки исключениеМ таких объемистых субстратов, меньшее значеш, еаКЦИИ с которым введения второй ациль- как гидразобензол Р Р [4136j реакции с хлорангидрпдами и 1Юй гРУпп“ н^ "Р рЫХ дИкарбоновых кислот могут приводить к ангидридами £дам приР условии, что образующийся цикл циклическим гидразидам приi у малеиновый и фталевый ан. гндриды^атг [4.51 (схема (228)). . « время как янтарный ангидрид не дает таковых.
MeNHNH2 + RCOC1 —> MeN(NH2)COR(226)PhNHNH2 + RCOC1 —> PhNHNHCOR(227)MeNHNH2 + RCOC1 —> MeN(NH2)COR(226)PhNHNH2 + RCOC1 —> PhNHNHCOR(227)
MeNHNH2 + RCOC1 —> MeN(NH2)COR(226)
PhNHNH2 + RCOC1 —> PhNHNHCOR(227)
MeNHNH2 + RCOC1 —> MeN(NH2)COR(226)
PhNHNH2 + RCOC1 —> PhNHNHCOR(227)
который По"ВидимомУ> является оксалилхлорид тырехчленный 1,2-диазетидон Да6Т неУст0ЙЧИВЫЙ че" фильного азота мпипЛ™аД°Н ' Ацилирование менее нуклео- с помощью разлпииыу ещенного гидразина можно осуществить получение гндпазии-яп непРЯМЫх методов. Так, предварительное (например натоием! пп°На ПрИ обРаботке сильным основанием нуклеофильного^ азота котовый К Отщеплению протона от менее эта реакция протекает неацилнРУется однак? методом, применимым сегда однозначно. Альтернативным 1,2-диацилгидразиня г ^енилгидРазинам, является получение релизом, при котпппм п ОследУюЩНм частичным кислотным гид- мещенного азота Гдпч! ЧИльная группа отщепляется от менее за- вания замещенного СХ6Ма ^229))- Другим методом апилиро- Невой NH2-rpVnne ™ Является получение гидразона по кон- Щепление защитной гвуппыВапИе " последУЮШее кислотное от- [417] {схема (230)} РУ ПЫ’ пРнв°ДяЩее к искомому гидразиду
PhNHNH2 + 2PhCOClPhNHNH2 + 2PhCOClPhN(COPh)NHCOPhPhN(COPh)NHCOPhPhNHNH2 —СДPhNHNH2 —СДPhNHN=CMe,PhNHN=CMe,Pb^NH^CO^Н+. Н2°Pb^NH^CO^Н+. Н2°PhN(COR)N=CMe2PhN(COR)N=CMe2
PhNHNH2 + 2PhCOCl
PhNHNH2 + 2PhCOCl
PhN(COPh)NHCOPh
PhN(COPh)NHCOPh
PhNHNH2 —СД
PhNHNH2 —СД
PhNHN=CMe,
PhNHN=CMe,
Pb^NH^CO^
Н+. Н2°
Pb^NH^CO^
Н+. Н2°
PhN(COR)N=CMe2
PhN(COR)N=CMe2
—> PhN(NH2)COR
качестве агентов, ацилирующих гидразин, могут выступать
Б н0 дЛя проведения реакции требуется более высокая тем- аМ,1Дуоа и более длительное время, чем в случае сложных эфиров пеРахлорангидриДОВ кислот [418], и выходы продуктов невелики. плИ пеаКцпя обычно используется для деградации белков путем ^та ыва пептидной связи. Протекание подобных реакций можно Легчить либо с помощью гидразин-аниопа (получаемого в силь- °, основаниях) только для реакций с третичными амидами (пер- нЫчХнЫе и вторичные амиды ингибируют образование аниона), »» применяя очень активный N-бензоилимидазол, легко бензои- Л™уюший гидразингидрат [370]. Для ацилирования гидразинов ^зможно использование карбоновых кислот. Как и в случае амилов прямое нагревание солей гидразина и карбоновых кислот не нашло широкого применения [419а], но реакцию можно осу- ществить при комнатной температуре с помощью М,М-дицикло- гексилкарбодиимида в качестве дегидратирующего агента [4196]. В реакциях такого типа ориентация заместителя в монозамещен- ных гидразинах такая же, как и при использовании хлорангидридов кислот (т. е. важными являются электронные, а не стерические факторы). Ацилирование очень активными кетенами проходит в мягких условиях и приводит при реакциях с фенилгидрази- нами к количественному выходу 1-ацил-2-фенилгидразинов [420]. Однако метилгидразин при взаимодействии с дифенилкетеном дает 1,2-диацильное производное; при этом моноацильное соединение не выделено [418, 421].
Альтернативным общим методом получения гидразидов является образование связи N—N [(141), связь (б)], что можно осуществить различными способами. Первый способ состоит в обработке моноацилмочевин гипохлоритом натрия [422]. Эта реакция
(реакция Шестакова) аналогична распаду амидов по Гофману (см. разд. 9.9.3.11) и, как полагают, проходит через промежуточное образование N-хлормочевины. Обработка этого соединения основанием дает анион по азоту, в котором происходит разрыв связи N—С1 с синхронной миграцией амидной группы. При этом образуется замещенный изоцианат, который после гидролиза дает гидразид (схема (231)}. Другие методы образования связи N—N включают восстановление N-нитроамидов [405] (см. разд. 9.9.3.6) и обработку N-хлорамидов (см. разд. 9.9.3.7) амидом натрия или анионом вторичного амида с образованием моно- и 1,2-дпацнлгид- разинов соответственно [423]. Новым способом образования связи N—N является обработка N-ацилоксазирндина азотистым основанием, например пиперидином; здесь нуклеофильная атака об- за счет РаскРытия напряженного трехчленного цикла
Оксазиридины — легко доступные соединения, и выход продукта при реакции с 3-фенилоксазирпдином достаточно высок. Гид* Разид необходимого строения может быть получен путем подбора соответствующего основания {схема (232)}.
PhCONH
о
о
h2n
v23J)
НО-А
> PhC—N-rC—N—ri
Нк А 4
^С=о ^^V PhCONHCONHCl
^PhCONHN=C—О ^^ СО2+PhCONHNH,
Третий общий метод получения гидразидов состоит во включении кислорода в цепь С—N—N. Это превращение можно осуществить несколькими способами, например путем окисления гидразонов (полученных из карбонильного соединения и гидразина) пер- уксусной кислотой или путем превращения гидразона в результате реакции с бромом в гидразидбромид с последующим гидролизом в умеренно основном растворе {схема (233)} [425]. Напротив, конденсация дифторолефинов с гидразинами приводит к 1,1-ди- фторгидразину, который гидролизуется в гидразид, однако последующие реакции конденсации могут снижать выход продукта [426] {схема (234)}.
R'R2i\NH2Вг2основание
АгСНО * ArCH=NNR'R2 ► ArCBr=NNR'R2 >
—ArCONHNR'R2(233)
RiR2C=CF2 + H2NNMe2 —> R1R2CHCF2NHNMe2 -^> RiRzCHCONHNMe
(234)
d.9.5.2. Свойства гидразидов
Строение нескольких простых гидразидов кислот, определенное с помощью рентгеноструктурного анализа [427], говорит о достаточно устойчивой геометрии гидразидной группы, как показано в (148) (длины связи в нм и углы для кристаллического о • разца), '
(150)(150)о
(150)
(150)
Нх V-R
N—N
R-c н
О
(149)
Система RC(O)NH—N достаточно планарна, в то время как ложение связей вокруг р-атома азота пирамидально, а о
связи направлены к атому кислорода (Z-конфигурация), цевые „ктура очень напоминает незамещенные гидроксамовые Эта, разд. 9.9.4); порядок связи С(О)—N примерно 1,5.
КИСЛписталлическом состоянии водородные связи (N—Н — N и
Н---О) являются межмолекулярными, что приводит к образо- ю полимерных цепей. Измерения дипольных моментов [428] ВЗНИывают на то, что наиболее устойчивой в растворе является -конфигурация, однако не известно, обусловлено ли это нали- I внутримолекулярных водородных связей. Рентгеноструктур- ЧИСр исследования замещенных ацилгидразинов указывают на то, нь* 1 2-диацилгидразины представляют собой центросимметричные Ноские молекулы [429] (149), в то время как в тетраацилгидра- П„нах, например в Ь1,М-дисукцинимиде (150), каждая половина мо- пекул’ы плоская, а угол между ними составляет 65° [430].
* Частичная двоесвязанность связи С (О)—N приводит к конфигурационным изомерам, близким к изомерам амидов и имидов. Однако, как и в случае гидроксамовых кислот, о барьерах вращения простейших гидразидов известно очень мало. С помощью ^МР-спектроскопии получены доказательства медленного вращения вокруг связи N—N (AG* ~ 84 кДж • моль-1) в случае 1,2-ди- ацил- и тетраацилгидразинов [431]. Эти результаты сопоставимы с данными о медленном вращении вокруг связи N—О, наблюдаемом в случае О-ацилгидроксамовых кислот (см. разд. 9.9.4.2).
Частоты поглощения гидразидов в ИК-спектрах аналогичны обнаруженным в случае амидов [валентные колебания N—Н 3450 (свободная), 3200—3250 (связанная); амидная полоса I 1645— 1695 (свободная), 1625—1670 (связанная); амидная полоса II 1500 (свободная), 1530—1570 см-1 (связанная)], за исключением дополнительной полосы поглощения (1620—1610 см-1), соответствующей деформационным колебаниям МНг-группы незамещенных гидразидов [413а, 432]. Сдвиг в положении полос ПК-поглощения при переходе от твердой фазы или концентрированного раствора к разбавленному раствору сопоставим с аналогичным сдвигом в случае амидов и обусловлен диссоциацией частиц конденсированной фазы, связанных межмолекулярными водородными связями до мономеров в разбавленном растворе.
Можно полагать, что УФ-спектры поглощения гидразидов близки к спектрам амидов и гидроксамовых кислот, хотя данных по этому вопросу крайне мало (см. разд. 9.9.2.2 и 9.9.4.2). Однако некоторые гидразиды имеют интересные оптические свойства. Например, циклические гидразиды люминол (151) и Л^-аминофтали- миды сильно флуоресцируют при окислении в щелочной среде [8, 433] [схема (235)}. Полагают, что ответственным за флуоресцен- Нию является возбужденный дианион (151а), однако для выяснения деталей этого процесса требуются дополнительные исследования. Гидразиды использовались также при изучении оптического Ращения, в особенности для определения конфигурации альдоно- Ых кислот (правило Хадсона для фенилгидразидов) [434].
(151)(151)
(151)
(151)
(151а)
Гидразиды, подобно амидам и гидроксамовым кислотам, амфотерны. Вследствие протонирования Р-атома азота (т. е. аминного N) они являются более сильными основаниями (р/<а«3), чем амиды или гидроксамовые кислоты (где карбонильный кислород является более основным атомом) (ср. разд. 9.9.2.3 и Э.9.4.2), но более слабыми основаниями, чем гидразин (р^ 8) [435]. Введение p-N-фенильного заместителя в гидразиды настолько снижает их основность, что они перестают растворяться в кислотах. При протонировании гидразидов бензойной кислоты, несущих заместители в кольце (XC6H4CONHNH2), р/Са коррелирует с о, давая р = —0,69, по сравнению с р = —1,21 для фенилгидра- зинов [436]. С другой стороны, гидразиды являются слабыми кислотами (рХа гидразида п-нитробензойной кислоты около 11) [437], несколько более слабыми, чем гидроксамовые кислоты (рХа 8,7), но значительно сильнее, чем амиды (p/G около 16). Ионизация ct-NH кажется предпочтительной по сравнению с p-NH, так как алкилирование в сильно щелочных растворах происходит по ct-N-атому (см. разд. 9.9.5.3). Однако возможно также образование циклических семичленных структур, включающих молекулу воды, аналогичных гидроксамат-аниону (131). 1,2-Днаиилгидра- зины также являются слабыми кислотами и образуют моно- и ди- натриевые соли [438]. Как и в случае амидов и гидроксамовых кислот, доказательства существования таутомерной структуры ими- нола отсутствуют, хотя О-алкил- и О-ацплпроизводные этого таутомера хорошо известны (см. разд. 9.9.5.3).
Моно- и диацилгидразины, как и гидроксамовые кислоты, могут выступать в качестве бидентантных лигандов в комплексах с пере ходными металлами {например, с Cu(II), Cd(II), Fe(II), Л [439] и с кислотами Льюиса (например, с SbCK, TiCk [440] . Типичной структурой комплекса с переходными металла является (152). Интересное наблюдение о большей устойчивое комплексов с 1,2-диацилгидразинами по сравнению с комплекса
(152)
лацилгидразинов [441] может указывать на то, что обе кар- группы участвуют в образовании хелата с менее напря- бОииьш семичленным циклом.Р
9.5.3. Реакции гидразидов
Гидразиды подвергаются как нуклеофильному присоединению карбонильной группе (например, при гидролизе), так и вза- п одействию с электрофильными реагентами (например, с алкил- И ацилгалогенидами неорганических кислот и с карбонильными соединениями) по всем трем гетероатомам (О, a-N и 0-N). В нейтральных или слабощелочных растворах происходит замещение У p-N, а в сильнощелочных условиях, напротив, замещение обычно осуществляется у a-N. Гидразиды легко окисляются и восстанавливаются. Известно немного перегруппировок этих соединений; их фотохимические превращения не привлекли особого внимания. Важным свойством гидразидов является их способность образовывать гетероциклические соединения как путем внутримолекулярной циклизации, так и в результате конденсации с другими полифункциональными реагентами. Рассмотрение этих реакций выходит за рамки данной главы, однако они обсуждаются в обзоре [405] и в томе 8 настоящего издания.
Реакции 1,2-диацилгидразинов в значительной степени напоминают реакции амидов, так как а- и 0-атомы азота расположены рядом с карбонильной группой. Однако отличие состоит в том, что в случае 1,2-диацилгидразинов влияние соседних групп и стерических факторов более существенно. 1,1-Диацилгидразины и тетраацилгидразины имеют структурное сходство с имидами, однако данные об их реакциях незначительны.
Простые гидразиды, как правило, устойчивы к действию как кислот, так и оснований, при комнатной температуре. Гидролиз гидразида до гидразина и карбоновой кислоты обычно проходит при нагревании в течение нескольких часов в водных растворах кислот или оснований. Предпочтителен гидролиз в кислых условиях, так как при щелочном гидролизе часто протекают нежелательные окислительно-восстановительные реакции [422]. На основании изучения кинетики гидролиза гидразидов алифатических кислот (уксусной, пропионовой, масляной и изомасляной) полагают, что последовательность превращений, катализируемых кислотами и основаниями, аналогична схеме гидролиза простейших амидов [443].
Алкилирование гидразидов в зависимости от условий реакции протекает по а- или 0-атому азота (схема (236)}. В нейтральных Растворах алкилируется 0-атом азота (направление (а) на схеме), в то время как в сильных основаниях (Na или NaOMe) место за- Метцения зависит от растворителя: в апротонных растворителях 'Афир, бензол) происходит замещение у а-атома азота [направле- ие (б)], в протонных растворителях (этанол)—у 0-атома (напРавление (а)} [444]. Такую необычную зависимость строения
™ пастворителя можно объяснить образованием связан- продукта от Рас ^ ленного цИКЛа, включающего молеку- ного водородной ^^ p-N-анион, в то время как в лу этанола такая стабилизация не имеет места и апрогонны Рс Р у а.атома азота (154). Отсутствие при замещение пр сход у о.алКилирования связано, вероятно ^“Тв случае ам"И, с быстрой (^.перегруппировкой. Со- (как и в с у ек„лярн0й термической перегруппировке О ™лгидразидоу=Р= Р N-арилгидразиды при 200°С (схема (237)) ?4451 Веомтно, указанная перегруппировка происходит легче, чем И' пепёгруппировка соответствующих амидов (реакция Чапмэна, ^ ,” Jq о з з Г так как она включает пяти-, а не четырех- СМ. разд, з.и.и. о. _пгтОяние О-Алкильные аналоги не подвер- =Гт~^^^ "°'как "Д“у,ав аад электрофильные катализаторы могут оказаться эффективными.
R'CONHNH2 + R2X—R'CONHNH2 + R2X—(а)—► R'CONHNHR2(а)—► R'CONHNHR2(б)—> R*CONR2NH2(б)—> R*CONR2NH2(236)(236)
R'CONHNH2 + R2X—
R'CONHNH2 + R2X—
(а)
—► R'CONHNHR2
(а)
—► R'CONHNHR2
(б)
—> R*CONR2NH2
(б)
—> R*CONR2NH2
(236)
(236)
о—но—нHN-HHN-H
о—н
о—н
HN-H
HN-H
RC^ NH2 ч-> RC( NH2
Xn/^N/
)(154)
(237)(237)/ОАг2 д ,0
(237)
(237)
Аг1 С/—> Аг1 с
^NNHAr3^NHNArZAr3
дизамещенным производным и ^"алкилгидРазин0в приводит к {схема (238)) [4440 44^1 u к тРизамещенным имидам (155) гидразинов близки к так^™ е°фИЛЬНЫе motoa 1,2-диацил- первых симметрично замешены амидов’ так как оба азота 8 обработке диачпмРт-1иАМеЩеНЫ' ^ИдРазиД малеиновой кислоты при продукты {схема (239) М44Л Р дЩаСТСЯ 8 °" “ ^-метилированные обычно поовопят nАлкилирование алкилгалогенидами
чае происходит поямп^м0 щелочных растворах, и в данном слу- атомам азота {схема (240)^)44^ П0 0ДН0МУ или п0 двум гидразида могут участвовать ^' Все ТрИ нУклеофильных атома килирования, обпазмя nutn Реакциях внутримолекулярного ал- разоваиия пятичленны^^^п ПТИМальнОго РазмеРа. Примеры одна схемах (241)/оло^^еРоннклических соединений приведены аналогичным обпязпм Шестичлеиные соединения образуются обзоре [405] являются ™ ПревращеШ[Я' подробно обсужденные в ния гидразидов в сигпезе^еХпп ДВуХ основных пУтей использова-
Простейшие гидоазипы оциклических соединений.
динениями. В нейтпяко Реагпруют с карбонильными сое-
518Р х Условиях наиболее активным является
(238)(238)(239)(239)(240)(240)(241)(241)
(238)
(238)
(239)
(239)
(240)
(240)
(241)
(241)
PCONH—NHPCONH—NHRCON—NHRCON—NH(243)(243)
PCONH—NH
PCONH—NH
RCON—NH
RCON—NH
(243)
(243)
терминальный атом азота, по которому преимущественно образуется производное карбинол амина (156), быстро элиминирующее воду и дающее ацилгидразон (157) (схема (244)}. Как и в случае амидов, скорость реакции максимальна при умеренных pH; в кислых условиях реакция обратима [449]. Как и родственные арил- гидразоны, ацилгидразоны — это хорошо кристаллизующиеся вещества, используемые для идентификации карбонильных соединений. Гидразиды определенного строения используются при выделении карбонильных соединений из различных смесей. Например,
+nOoaaveT водораствори-
реактив Жирара Т Me3NCH2CON а т возможность Удаляпт? мые ацилгидразоны и таким обРаа^ органических смесей [450]. карбонильные соединения из сложн“^ РоптИчески активный гид Другим полезным соединением яВЛиспользовать для пре -
Разид L-ментилглиципа, который1Ш1енин в разделяемые
Ращения смеси D- и ^-карбонильных с^ ацилгидразоны отдельных ’Шастерео Рлг1пдразпды и 1,2-диац - соединениями реагируют также р-М* *51д
гидразины. Вероятно, первоначально образуется также карбинот- амин, но поскольку отщепление воды с образованием ацилгидо'а- зона здесь невозможно, происходят отщепления другого типа В результате из p-N-алкилгндразидов образуются бетаины [4521 а из 1,2-диацилгидразинов— диазиридины [453] {схемы (245) и (246)}. 1 '
R'CONHNH, + R2R3C=O —^ R‘CONHNHCR2R3OH >
—Н2О
(156)
(157)(157)(244)(244)„Ar1CONH—NCOAr2Ai'tCONHNHCOAr2 + PhCHO —>-V |-„Ar1CONH—NCOAr2Ai'tCONHNHCOAr2 + PhCHO —>-V |-A^CON-NCOAr2- Y (246)■ рь.A^CON-NCOAr2- Y (246)■ рь.—► R’CONHN=CR2R3
(157)
(157)
(244)
(244)
„Ar1CONH—NCOAr2
Ai'tCONHNHCOAr2 + PhCHO —>-V |-
„Ar1CONH—NCOAr2
Ai'tCONHNHCOAr2 + PhCHO —>-V |-
A^CON-NCOAr2
- Y (246)
■ рь.
A^CON-NCOAr2
- Y (246)
■ рь.
Простые гидразиды ацилируются как галогенангидридами, так и ангидридами кислот, давая более высоко замещенные ацилгид- разины. Первое замещение, приводящее к соответствующему 1,2-ди- ацилгидразину {схема (247)}, обычно протекает гладко и с высокими выходами при низкой температуре в инертном или слабоосновном растворителе [407, 454, 455]. Дальнейшее замещение до три- и тетраацилгидразинов происходит труднее и требует либо наличия более сильного основания (для образования более активного N-аниона), либо избытка ацилирующего агента и высокой температуры {схема (248)}. При ацилировании гидразидов циклических кислот хлорангидридами дикарбоновых кислот образуются бициклические соединения [457].
R'CONHNH2 + R2COX —> R^ONHNHCOR'2 + НХ (247)
Na-PhCOCI,
PhCONHNHCOPh —>- PhCONNHCOPh ► (PhCO)2NNHCOPh (248)
Остается неясным, служат ли О-ацилгидразиды интермедиатами в этих реакциях ацилирования (как в случае амидов), однако относительно устойчивые О-ацилгидразиды были недавно получены различными способами и показано, что при 100 °C они претерпеваютO^-N-перегруппировку,наблюдавшуюся для О-арильных
аналогов[458]{схема(249)}:
'/ОАсх
—>RiC^^
^NR2\wAc
[R1 = Ви-трет; R2 = N(Me)C6H3(NO2)2l
RCONHNH2 + ArN=C—О —► RCONHNHCONHAr V2&u)
Гидразиды легко ацилируются
„„„карбазидов {схема (250)); скорости"аТ„аМ“ с о6Раэованием „„цеитрашш обоих реагентов, что указьтЯе^аКЦ"и «»<сит or по механизму SN2 на углеродный ^азывает на атаку ги™ °Т Прямое N-rauoremUa^e™^"3^[^ ‘«Разида
окис-окис-N-галогенпроизводные могут служит! „°Му’ не происходит пиразпдов галоген,.рующ,^ агонии^ )Пр" °
окис-
окис-
rRCONHNHN=O—IrRCONHNHN=O—IHO-HO-h2ono+ rconhnh2h2ono+ rconhnh2RCON3RCON3neperpyn. Курциуса >.neperpyn. Курциуса >.RCONHN=NOHJRCONHN=NOHJh+ ?или △h+ ?или △RCONH2 + n2oRCONH2 + n2oRNCO+n2(251)RNCO+n2(251)
rRCONHNHN=O—I
rRCONHNHN=O—I
HO-
HO-
h2ono+ rconhnh2
h2ono+ rconhnh2
RCON3
RCON3
neperpyn. Курциуса >.
neperpyn. Курциуса >.
RCONHN=NOHJ
RCONHN=NOHJ
h+ ?
или △
h+ ?
или △
RCONH2 + n2o
RCONH2 + n2o
RNCO+n2
(251)
RNCO+n2
(251)
Нитрозированпе простых гидразидов является одной из важнейших реакций замещения для данного класса соединений; его обычно проводят обработкой кислым нитритом при низкой температуре [460]. Промежуточно образующийся p-N-нитрозогидразид, который можно выделить, в зависимости от условий реакции распадается по двум направлениям (схема (251)}. В основном растворе первоначально возникают ацилазпды, которые подвергаются известной перегруппировке Курциуса с образованием аминов [71]. Однако при нагревании или при обработке сильными кислотами образуются первичный амид и оксид азота [461]. При взаимодействии 2,2-диалкилгидразидов с кислым нитритом также происходит нитрозированпе по р-атому азота с конкурентным деалкилированием. Успешное деалкилирование приводит в итоге к ацилази- дам [462] (схема (252)}. При реакции с ионами арендиазония также происходит замещение у р-атома азота гидразидов с образованием тетразена, который обычно не выделяют, а после обработки основанием in situ циклизуют в тетразол (схема (253)}. 1,2-Диацилгидразины реагируют аналогично, давая гексаазадиены [463] (схема (254)}.
,„ h2ono+h2ono+
rconhnh2 Ar--2->rconhnh2 Ar--2->RCONHNHCOR + 2ArN2 —> ArN=NN(COR)N(COR)N—NArRCONHNHCOR + 2ArN2 —> ArN=NN(COR)N(COR)N—NAr(253)(253)R^ONHNR^ —> R'CONHNRNO ^ RCON3 (252)
rconhnh2 Ar--2->
rconhnh2 Ar--2->
RCONHNHCOR + 2ArN2 —> ArN=NN(COR)N(COR)N—NAr
RCONHNHCOR + 2ArN2 —> ArN=NN(COR)N(COR)N—NAr
(253)
(253)
(254)
^{^СКОЛЬКИМИ РЭ
Как известно, гидразиды вз‘’и“°дие®"ВУ только PMK™V логенангидридами неорганическиимидоилхлорида [
фосгеном, приводящая к произв Д ,955x1. Механизм реаки < аналогична реакции с амидами (схе ( атаку атома кислоро по-видимому, включает первоначаль У
гидразида на фосген с последующим отщеплением СО2 по механизму SNi (ср. разд. 9.9.3.8). Напротив, реакции с РС15, SOC12 и ArSO2Cl приводят к замещению у 0-атома азота гидразида [4651 Можно предположить, что эти реагенты также сначала реагируют с кислородом гидразида; далее должна происходить внутримолекулярная атака 0-атома азота на более электронодефицитный X (схема (256)}, что предпочтительно по сравнению с 8лн-процессом с участием хлорида, приводящим к имидоилхлориду (схема (255)}, При реакциях РС15 с N-арилгидразидами, нуклеофильность азота в которых понижена за счет сопряжения неподеленной пары с бензольным кольцом, действительно образуется имидоилхлорид, вероятно по схеме, аналогичной схеме (255) [466]. При взаимодействии избытка РС15 с 1,2-диацилгидразинами также образуются имидоилхлориды RCC1=N—N=CC1R [467], однако при реакции с тпоннлхлоридом и оксихлоридом фосфора происходит внутримолекулярная атака на незамещенный атом кислорода карбонильной группы с образованием оксадиазолов (схема (257)} [468].
rconhnh2 ^^>-rconhnh2 ^^>-£рсоRC^-^CI^+ С1nhnh2£рсоRC^-^CI^+ С1nhnh2—> RC(Cl)=NNHg Cl-(255)—> RC(Cl)=NNHg Cl-(255)XXrconhnh2 + ХС12 —>rconhnh2 + ХС12 —>(Х= SO,PC13)(Х= SO,PC13)NH—NHNH—NHpc;pc;CRCRоооо-MCI—> RCONHNHXC1 —->RCONHN-MCI—> RCONHNHXC1 —->RCONHN(256)(256)Qnh-nh2Qnh-nh2SOC12SOC12RC „RC „CRCRN—NHC1-RN—NHC1-R+ so2+ so2(257)(257)
rconhnh2 ^^>-
rconhnh2 ^^>-
£рсоRC^-^CI
^+ С1
nhnh2
£рсоRC^-^CI
^+ С1
nhnh2
—> RC(Cl)=NNHg Cl-(255)
—> RC(Cl)=NNHg Cl-(255)
X
X
rconhnh2 + ХС12 —>
rconhnh2 + ХС12 —>
(Х= SO,PC13)
(Х= SO,PC13)
NH—NH
NH—NH
pc;
pc;
CR
CR
о
о
о
о
-MCI
—> RCONHNHXC1 —->RCONHN
-MCI
—> RCONHNHXC1 —->RCONHN
(256)
(256)
Qnh-nh2
Qnh-nh2
SOC12
SOC12
RC „
RC „
CR
CR
N—NHC1-
R
N—NHC1-
R
+ so2
+ so2
(257)
(257)
SOC1
Гидразиды, имеющие водород у каждого из атомов азота, под действием таких реагентов, как кислород, хлорид железа(Ш), оксид серебра, галогены и тетраацетат свинца легко окисляются до диимидов [99, 469] (схема (2 58)}. Диимиды обычно можно выделить, однако незамещенные по азоту диимиды значительно менее устойчивы и могут быть использованы как ацилирующие агенты по отношению к гидразидам и аминам. Симметрично замешенные диимиды (R2 = R*CO) нашли применение в синтезе пептидов. Существует п ряд других окислителей, под действием которых происходит разрыв связи С (О)—N в незамещенных гидразида . Так, феррицианид аммония дает альдегид и газообразный азо, (окисление по Кальб-Гроссу) [470], диоксид марганца дает кар- 522
ю кислоту и азот [470], а молекулярный галоген в присут- бонову огеНоводорода приводит к галогенангидриду кислоты и ствИИ (реакция Карпино) [471]. Незамещенные гидразиды при а3°Т^10действии с иодом или с N-бромсукцинимидом дают соли ^плиазония RCONo [472], в то время как при окислении гидразид (замешенных только по a-N) перманганатом или гипобро- происходит димеризация с образованием тетразенов
R'CONHNHR2 —> R'CON=NR2R'CONHNHR2 —> R'CON=NR2(258)(258)SoNR=N = NR=NCOR' [473]. |О|"
R'CONHNHR2 —> R'CON=NR2
R'CONHNHR2 —> R'CON=NR2
(258)
(258)
Восстановление гидразидов комплексными гидридами метал- (например, LiAlH4, NaBH4) приводит к гидразинам {схема (259)} [413а, 474], в то время как при каталитическом гидрировании (никель Ренея в ЕЮН) происходит разрыв связи N—N с образованием амидов и аммиака {схема (260)} [475]. В случае 1 ]. и 1,2-диацилгидразинов реакция, как правило, протекает медленнее и выходы ниже.l'Aih
Н2Н2RCONHNH2 —RCH2NHNH2(259)
Н2
Н2
(260)(260)RCONHNH2 > rconh2 + nh3
(260)
(260)
катализатор
Перегруппировки неактивированных гидразидов обычно включают миграцию ацильной группы с одного атома азота на другой, преимущественно через диазиридиновый интермедиат. Так, в присутствии кислых катализаторов происходит миграция ацильной группы от более к менее замещенному азоту {схема (261)} [414, 476], в то время как 1,1- и 1,2-диацилгидразины переходят друг в друга в зависимости от pH {схеме (262)} [477]. Активация Р-атома азота гидразидов за счет образования N-илида (155) или путем замещения хорошо уходящей группой, например, ArSO2, облегчает протекание других типов перегруппировок или отщеплений. Например, илид (155) может претерпевать термическую перегруппировку {схема (263)} [478] или превращение с разрывом связи N—N (аналогично деградации по Гофману) [479] {схема (264)}, а p-N-сульфонилгидразиды подвергаются элиминации с образованием диимида, который распадается до альдегида и азота (реакция Мак Фейдина— Стивенса) [480] {схема (265)}.
PhCONHNHRPhCONHNHR(261)(261)PhCONRNH2PhCONRNH2(R = Me, Ph)(R = Me, Ph)(262)(262)
PhCONHNHR
PhCONHNHR
(261)
(261)
PhCONRNH2
PhCONRNH2
(R = Me, Ph)
(R = Me, Ph)
(262)
(262)
(263)(263)(155)(155)RN=C=O + Me3NRN=C=O + Me3NMeCONNMe2CH2Ph —> MeCON(CH2Ph)NMe2
(263)
(263)
(155)
(155)
RN=C=O + Me3N
RN=C=O + Me3N
(264)
RCONHNH-SO2R —> RCON=NH —* RCHO + N3 (265)
ЛИТЕРАТУРА
P. A. S. Smith., «Open-chain Nitrogen Compounds», Benjamin, New York, 1965, vol. 1, 1966, vol. 2.
«The Chemistry of Amides», ed. J. Zabicky, Interscience, London, 1970.
3a. S. R. Sandler and W. Karo, «Organic Functional Group Preparations», Academic Press, London, 1972, vol. 3, chapter 12.
L. Bauer and 0. Exner, Angew. Chern. Internat. Edn., 1974, 13, 376.
A. L. L Beckwith, in Ref. 2, chapter 2.
5a./. C. Sheehan and E. J. Corey, Org. Reactions, 1957, 9, 388 \Дж. К. Шихан, Э. Дж. Корей. Орг. реакции, сб. 9 — Пер. с англ./Под ред. И. Ф. Луценко. М., Издатинлит, 1959, с. 504].
/. Lengyel and J. С. Sheehan, Angew. Chern. Internat. Edn., 1968, 7, 25.
N. S. Isaacs, Chern. Soc. Rev., 1976, 5, 181.
О. H. Wheeler and 0. Rosado, in Ref. 2, chapter 7.
AL K. Hargreaves, J. G. Pritchard, and H. R. Dave, Chern. Rev., 1970, 70, 439.
Cm. cc. 3a, chapter 7.
G. A. Olah, S. J. Kuhn, W, S. Tolgyesi, and E. B. Baker, J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 2733.
В. C. Challis and A. R. Butler, in «The Chemistry of the Amino Group», ed. S. Patai, Interscience, London, 1968, chapter 6; D. P. N. Satchell, Quart. Rev., 1963, 17, 160.
G. A. Olah and S. Kuhn, J. Amer. Chem. Soc., 1960, 82, 2380.
G. Casnati, M. R. Langella, F. Piozzi, A. Ricca, and A. Umani-Ronchi, Gaz- zetta, 1964, 94, 1221.
B. Acott, A. L. J. Beckwith, and A. Hassanali, Austral. J. Chem., 1968, 21, 185.
R. Graf, Annalen, 1963, 661, 111.
У. Inouye, K. Onodera, S. Kitaoka, and S. Hirano, J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 4722..
17a. J. Hipkin and D. P. N. Satchell, J. Chem. Soc. (B), 1966, 345.
P. J. Llllford and D. P. N. Satchell, ibid., 1967, 360.
A. R. Butler and V. Gold, J. Chem. Soc., 1961, 4362.
E. Schroeder and K. Luebke, «The Peptides», Academic Press, New York, 1966, vol. 1 [3. Шредер, К. Любке. Пептиды. — Пер. с англ./Под ред. М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова. М., Мир. т. I, 1967].
N. F. Albertson, Org. Reactions, 1962, 12, 157 [//. Ф. Альбертсон. Орг. Реакции.— Пер. с англ./Под ред. И. Ф. Луценко. М., Мир, 1965, сб. 12, с. 174, 21а. G. R. Clemo and G. A. Swan, J. Chem. Soc., 1945, 603.
C. W, Huffman, J. Org. Chem., 1958, 23, 727.
R. A. Boissonnas, Adv. Org. Chem., 1963, 3, 159.
E. Hoffmann and A. Schiff-Shenhav, J. Org. Chem., 1962, 27, 4686.
R. Chiron and У. Graff, Bull. Soc. chim. France, 1967, 1904.
r Satterthwait and IV P. Jencks, J. Amer. Chem. Soc., 1974 96 7018
P V BruiceBrplCe'5533 и цитированные там
/°31’ A Sami, A. S Shawah, and S. S. Btechler, ibid., 1967, 89, 3020 nnd R- Poisson, Compt. rend., 1958, 247, 1628.
rPc stern Chem. and Ind. (London), 1956, 277.
и Vazawa, K. Tamaka, and К Kariyonc, Tetrahedron Letters, 1974, 3995.
n и R Barton, A. L. J. Beckwith, and A. Goosen, J. Chem. Soc 1965 181
r n Hurd and S. Hayao, J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74, 5889; T. L Gres-
u,„f E Jansen, F. IV. Shaver, R. E. Bankert, and F. T. Fiedorek J Amer
m m Soc 1951, 73, 3168.
HMorawetz and P. Otaki, J. Amer. Chem. Soc., 1963, 85, 463.
F R Shepard, H. D. Porter, J. F. Noth, and С. K. Simmans, J. Org Chem
1952' 17, 568; L. F. Fieser and J. E. Jones, Org. Synth. Coll. Vol. 3, 1955’,
31.
32.
33.
34. За.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
Tani, Т. Oine, and I. Inoue, Synthesis, 1975, 714.
c Bal’d, K. Saigo, and T. Mukaiyama, Chem. Letters, 1975, 1163.
5'./ Tamada, У. Kasai, and T. Shiori, Tetrahedron Letters, 1973, 1595; G. Ga- wne G. W. Kenner, and R. C. Sheppard, J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91, 5669. n G. Gehring, W. A. Mosher, and G. S. Reddy, J. Org. Chem,. 1966, 31, 3436. В Sukornick, Org Synth., 1960, 40, 103.
К E. Hamlin and A. W. Weston, Org. Reactions, 1957, 9, 1.
L. J. Beckwith, J. Chem. Soc., 1962, 2248.
M. Carmack and M. A. Spielman, Org. Reactions, 1946, 3, 83 [Al. Кармак, Af' А. Шпильман. Орг. реакции. — Пер. с апгл./Под ред. К. А. Кочешкова. М., Йздатинлит, 1951, сб. 3, с. 881; R. Wegler, Е. Kahle, and W. Schafer, in’«Newer Methods of Preparative Organic Chemistry», ed. W. Foerst, Academic Press, New York, 1964, vol. 3, chapter 1.
Asinger, W. Schafer, K. Halcour, A. Saus, and H. Triem, Angew. Chem. Internal. Edn., 1964, 3, 19.
N. A. Smart, G. T. Young, and M. W. Williams, J. Chern. Soc., 1960, 3902.
Weygand and K. Hunger, Chem. Ber., 1962, 95, 1; M. Brenner and P. Zimmermann, Helv. Chim. Acta, 1957, 40, 1933; L. Bernardini and O. Goffredo, Gazzetta, 1964, 94, 947.
PAS. Smith, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 819.
Falbe and F. Korte, Chem. Ber., 1965, 98, 1928; 1962, 95, 2680.
IF. Reppe, Annalen, 1953, 582, 14.
A. Schoenberg and R. F. Heck, J. Org. Chem., 1974, 39, 3327.
G. R. Pettit, M. V. Kalnins, T. M. H. Liu, E. G. Thomas, and K. Parent, J. Org. Chem., 1961, 26, 2563.
F. Wolfe, C. J. Eby, and C. R. Hauser, J. Org. Chem., 1965, 30, 55.
IF. Wenner, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 760.
Jones, J. Amer. Chem. Soc., 1961, 73, 5610.
IF. L. Mosby, J. Amer. Chem. Soc., 1953, 75, 3600.
M. Atkinson and C. J. Sharpe, J. Chem. Soc., 1959, 2858.
К. B. Wiberg, J. Amer. Chem. Soc., 1953, 75, 3961.
H. R. Barton, E. F. Lier, and J. F. McGhie, J. Chem. Soc. (C), 1968, 1031. S. E. Diamond, B. Grant, G. M. Tom, and II. Taube, Tetrahedron Letters, 1974, 4025; S. Paraskewas, Synthesis, 1974, 574; M. A. Bennett and T. Yoshida, J- Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 3030.
J. Cook, E. J. Forbes, and G. M. Khan, Chem. Comm., 1966, 121.
A M. Bobbitt and R. E. Doolittle, J. Org. Chem., 1964, 29, 2298.
Roger and D. G. Neilson, Chem. Rev., 1961, 61, 179.
В I. Exner, M. J. Hurwitz, and P. L. de Benneville, J. Amer. Chem. Soc., 1965, 77, 1103.
n I-Krimen and D. J. Cota, Org. Reactions, 1969, 17, 213.
p- D. Bartlett, R. E Pincock, J. H. Ralston, W. G. Schmdel, and L. A. Sm- № J Amer. Chem. Soc., 1965, 87, 2590.,
V j,°hnson and R. Madronero, Adv. Heterocyclic Chem 196b, b, 95.
H. R. Barton, P. D. Magnus, J. A. Garbarino, and R. N. Young, J. C. S. Perkin I, 1974 2101.
R. К. Hill, R. T. Conley, and О. T. Chortyk, J. Amer. Chem Soc 1965 07 5646."’
A. Hassner, L. A. Levy, and R. Gault, Tetrahedron Letters, 1966 31 iq. R. H. Andreatta and A, V. Robertson, Austral. J. Chem., 1966, 19, 161’
L. G. Donaruma and W. Z. Heldt, Org. Reactions, 1960, 11, 1 [Л. Г Дона рума, В. 3. Хельдт. Орг. реакции. — Пер. с англ./Под ред. И Ф М„ Мир, 1965, сб. 11, с. 7].' У1енко-
С. G. McCarty, in «The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond» ed S. Patai, Interscience, London, 1970, chapter 9.’ '
К. K. Kelly and J. S. Matthews, J. Org. Chem., 1971, 36, 2159.
R, Huisgen, J. Witte, H. Walz, and W. lira, Annalen, 1957, 604, 191.
P. A. S. Smith, in «Molecular Rearrangements», ed. P. de Mayo, fnterscience London, 1963, part I.’
В. J. Gregory, R. B. Moodie, and K. Schofield, J. Chem. Soc. (B), 1970, 338
A. Campbell and J. Keynon, J. Chem. Soc., 1946, 25.’'
W. Eisele, C. A. Grob, E. Renk, and H. von Tschammer, Helv. Chim Acta 1968, 51, 816."’
R. K. Hill and О. T. Chortyk, J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 1064.
P. T. Lansbury and N. R. Mancuso, J. Amer. Chem. Soc., 1966, 88, 1205.
R. A. Barnes and M. T. Beachem, J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 5388.
J. B. Chattopadhyaya and A. V. Rama Rao, Tetrahedron, 1974, 30, 2899.
L. Field, P. B. Hughmark, S. H. Shumaker, and W. S. Marshall, J. Amer. Chem. Soc., 1961, 83, 1983.
H. Wolff, Org. Reactions, 1946, 3, 307.
81a. P. A. S. Smith and E. P. Antoniades, Tetrahedron, 1960, 9, 210; R. T. Conley, J. Org. Chem., 1958, 23, 1330.
W. Pritzkow and K. Dietsch, Chem. Ber.. 1960, 93, 1733.
K- N. Carter, J. Org. Chem., 1966, 31, 425 7.
D. E. Pearson, K- N. Carter, and С. M. Greer, J. Amer. Chem. Soc., 1953, 75, 5905
J. W. Schulenberg and S. Archer, Org. Reactions, 1965, 14, 1 [Дж. Шуленберг, С. Арчер. Орг. реакции. — Пер. с англ./Под ред. И. Ф. Луценко. М., Мир, 1967, сб. 14, с. 71.
В. С. Challis and A. W. Frenkel, J. С. S. Chem. Comm., 1972, 303; J. C. S. Perkin II, 1978, 193.
M. Lamchen, in «Mechanisms of Molecular Migrations», ed. B. S. Thyagara- jan, Interscience, New York, 1968, vol. 1, p. 1.
F. Krohnke, Annalen, 1957, 604, 203..
D. H. R. Barton, M. J. Day, R. H. Hesse, and M. M. Pechet, J. C. S. Perkin 1, 1975, 1764.„ .
L H. Saunders and R. J. Slocombe, Chem. Rev., 1948, 43, 203; R. G. Arnot , J. A. Nelson, and J. J. Verbanc, Chem. Rev., 1957, 57, 47.
J. K. Lawson and J. A. T. Croom, J. Org. Chem., 1963, 28, 232.
A. L. J. Beckwith and R. J. Hickman, J. Chem. Soc. (C), 1968, 2756.
J. Schmutz, F. Kunzle, F. Hunziker, and A. Burki, Helv. Chim. Acta, 19bo, , 336.
G. A. Olah and J. A. Olah, in «Friedel-Crafts and Related ^еа.с^!?п^’ху;и G. A. Olah, Interscience, New York, 1964, vol. 3, pp. 1262—1267; J. F. K- shire, Austral. J. Chem., 1967, 20, 575.
F. F. Blicke and H. Zinnes, J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 4849.
R. N. Boyd and R. Leshim, J. Amer. Chem. Soc., 1953, 75, 2762.
N. A. Le Bel, R. M. Cherluck, and E. A. Curtis, Synthesis, 1973, 678.
O. Schindler, R. Blaser, and F. Hunziker, Helv. Chim. Acta, 1966, 49,•
P. A. S. Smith, Org. Reactions, 1946, 3, 337.
1. B. Aylward, Quart. Rev., 1971, 25, 407., нп^е-
R. H. Baker and L. E. Linn, J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 3721; 1-~
dorm and U. Eholzer, Chem. Ber., 1965, 98, 936.jn-
J. W. McFarland, J. Org. Chem., 1963, 28, 2179: L Ugi, Angew. Chem- ternat. Edn„ 1962, 1, 8.
В. C. Challis and J. A. Challis, cm. cc. 2, chapter 13.
i Needles and R. E. Whitfield J Org. Chem., 1966, 31, 341 9rq
st R8 Chem'196,1
у FZaugg and W- B‘ Martm' °rg. Reactions, 1965, 14, 52
105. i Auerbach, McF. Zamore and S. M. Weinreb, J. Org. Chem 1976 41 795
*uRhme and G. Berg, Chem. Ber, 1966, 99, 2127.’ b' 41, 725‘
Rosenthal, cm. cc. 2, chapter 5.
у einnreich and D. Elad, Tetrahedron, 1968, 24, 4509.
109.109.Ю8- p p Robinson and R. K. Brown, Canad. J. Chem., 1961 39 H7;
109.
109.
110.111.112.110.111.112.,M n V. Nightingale and J. E. Johnson, J. Heterocyclic Chem., ’1967 4 102
110.
111.
112.
110.
111.
112.
. Giner-Sorolla and A. Bendich, J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, ’3932
n" Skralz and A. F. Al-Sayyab, J. Chem. Soc., 1964, 1318; G Just and Zehetner, Tetrahedron Letters. 1967. 3389.and
, pH. Lorenz and E. I. Becker, J. Org. Chem., 1963, 28, 1707.
! Я B- Henbest and M" L W' Straitord< Chem. and Ind. (London), 1961, 1170 Зв X Nakagawa, H. Onoue, and K. Minami, Chem. Comm., 1966, 17.
u/.A. Baker and J. F. Harper, J. Chem. Soc. (C), 1967, 2148; R. K. Hill J Org, Chem., 1957, 22, 830; A. A. Patchett, F. Hoffman, F. F. Giarruso H. Schwam, and G. E. Arth, ibid., 1967, 27, 3822.
i]5 A. Eschenmoser, Pure Appl. Chem., 1963, 7, 297.
1166 R. B. Moffat, J. Org. Chem., 1949, 14, 862.цбв^Л B. Zienty and G. W. Steahly, J. Amer. Chem. Soc., 1947, 69, 715.116r. A. Burger and A. Hofstetter, J. Org. Chem., 1959, 24, 1290.Пбд. D. C. Bishop and J. F. Cavalla, J. Chem. Soc. (C), 1966, 802.G. Gignarella, G. F. Cristiani, and E. Testa, Annalen, 1963, 661, 181.G. T. Tisue, S. Linke, and W. Lwowski, J. Amer. Chem. Soc., 1967, 89, 6303;Brown and О. E. Edwards, Canad. J. Chem., 1967,1166 R. B. Moffat, J. Org. Chem., 1949, 14, 862.цбв^Л B. Zienty and G. W. Steahly, J. Amer. Chem. Soc., 1947, 69, 715.116r. A. Burger and A. Hofstetter, J. Org. Chem., 1959, 24, 1290.Пбд. D. C. Bishop and J. F. Cavalla, J. Chem. Soc. (C), 1966, 802.G. Gignarella, G. F. Cristiani, and E. Testa, Annalen, 1963, 661, 181.G. T. Tisue, S. Linke, and W. Lwowski, J. Amer. Chem. Soc., 1967, 89, 6303;Brown and О. E. Edwards, Canad. J. Chem., 1967,117.117.45, 2599.167.Lang, and H. Berk, J.45, 2599.167.Lang, and H. Berk, J.Лба E. 0. Taylor, A. McKUlop, and R. E. Ross, J. Amer. Chem. Soc., 1965, 87, 1984, 1990.
1166 R. B. Moffat, J. Org. Chem., 1949, 14, 862.
цбв^Л B. Zienty and G. W. Steahly, J. Amer. Chem. Soc., 1947, 69, 715.
116r. A. Burger and A. Hofstetter, J. Org. Chem., 1959, 24, 1290.
Пбд. D. C. Bishop and J. F. Cavalla, J. Chem. Soc. (C), 1966, 802.
G. Gignarella, G. F. Cristiani, and E. Testa, Annalen, 1963, 661, 181.
G. T. Tisue, S. Linke, and W. Lwowski, J. Amer. Chem. Soc., 1967, 89, 6303;
Brown and О. E. Edwards, Canad. J. Chem., 1967,
1166 R. B. Moffat, J. Org. Chem., 1949, 14, 862.
цбв^Л B. Zienty and G. W. Steahly, J. Amer. Chem. Soc., 1947, 69, 715.
116r. A. Burger and A. Hofstetter, J. Org. Chem., 1959, 24, 1290.
Пбд. D. C. Bishop and J. F. Cavalla, J. Chem. Soc. (C), 1966, 802.
G. Gignarella, G. F. Cristiani, and E. Testa, Annalen, 1963, 661, 181.
G. T. Tisue, S. Linke, and W. Lwowski, J. Amer. Chem. Soc., 1967, 89, 6303;
Brown and О. E. Edwards, Canad. J. Chem., 1967,
117.
117.
45, 2599.
167.
Lang, and H. Berk, J.
45, 2599.
167.
Lang, and H. Berk, J.
119.120.119.120.Cm. cc. 67.
119.
120.
119.
120.
M. И. Винник, H. Г. Зарахапи.— Усп. хим., 1967, 36,
1971, 27, 5381; У.1971, 27, 5381; У.Та-Та-121а.L. A. Paquette, L. В, Anderson, J. F. Hansen, S. A. Amer. Chern. Soc., 1972, 94, 4907.
1971, 27, 5381; У.
1971, 27, 5381; У.
Та-
Та-
16.7. Sato, H. Wakatsuka, and K. Amano, Tetrahedron,
maru, Y. Kita, and M. Terashima, Chem. Pharm. Bull. (Japan), 1971, 19, 529. 122a. At. Ohno and 1. Sakai, Tetrahedron Letters, 1965, 4541.
123.124.125.123.124.125.IF. Zeigenbeim and W. Lang, Angew. Chem., 1962, 74, 943; H. Metzger and L. Beer, Z. Naturforsch, 1963, 18b, 986.
123.
124.
125.
123.
124.
125.
G. Just and M. Cunningham, Tetrahedron Letters, 1972, 1151.
126.127.128.129.130.126.127.128.129.130.R. Huisgen, I. Ugi, H. Brade, and E. Rauenbusch, Annalen, 1954, 586, 30. D. Misiti, H. W. Moore, and K. Folkens, Tetrahedron, 1966, 22, 1201; R. W. Rickards and R. M. Smith, Tetrahedron Letters, 1966, 2361; G. R. Bedford, G- Jones, and B. R. Webster, ibid., 1966, 2367.
126.
127.
128.
129.
130.
126.
127.
128.
129.
130.
A A Paquette, Org. Synth., 1964, 44, 41.
o' ^- Bbel, and K. Hartke, Chem. Ber., 1965, 98, 1463.
R- M. Moriarty, J. Org. Chem., 1964, 29, 2748; W. B. Dickinson and d C Lang, Tetrahedron Letters, 1967, 3035.
p G Gassman and B. L. Fox, J. Org. Chem., 1966, 31, 982.
1' B Berlinguet, and R. Gaudry, Org. Synth., 1957, 37, 47.
13/ P e ”°lffe and G. B. Trimitsis, J. Org. Chem., 1968, 33, 894.
132б и n Bothman, S. Serota, and D. Sweat, J. Org. Chem., 1964, 29, 646.
R. Snyder and С. T. Elston, J. Amer. Chem. Soc., 1954, 76, 3039; R. E. Dun- 133 м and G- c- White> J- Org. Chem., 1958, 23, 915.
' П л^168 and ^ L lo^es^ J- Chem. Soc., 1958, 955; W. Logemann and !34.Chem. Ber., 1958, 91, 2574.„ .
•°®n, S. С. K. Su, and J. A. Shafer, J. Amer. Chem. Soc, 1966, 88, 4468,
Cotter, С. K. Sauers, and J. M. Whelan, J. Org. Chem., 1961, 26, 10;
1960lO50^r,e• G‘ Carraz’ A- M. Revol, and J. Dodu, Bull. Soc. chim. France,
135.135.136.137.136.137.138.138.139.140.139.140.141.141.142.142.143.144.143.144.146.147.148.149.150.151.152.153.154.146.147.148.149.150.151.152.153.154.155.156.157.158.159.160.161.162.155.156.157.158.159.160.161.162.163.163.164.165.164.165.166.166.167.167.Е.Е.145а. К.1456. А.145а. К.1456. А.Р. Е. М.Р. Е. М.
135.
135.
136.
137.
136.
137.
138.
138.
139.
140.
139.
140.
141.
141.
142.
142.
143.
144.
143.
144.
146.
147.
148.
149.
150.
151.
152.
153.
154.
146.
147.
148.
149.
150.
151.
152.
153.
154.
155.
156.
157.
158.
159.
160.
161.
162.
155.
156.
157.
158.
159.
160.
161.
162.
163.
163.
164.
165.
164.
165.
166.
166.
167.
167.
Е.
Е.
145а. К.
1456. А.
145а. К.
1456. А.
Р. Е. М.
Р. Е. М.
W. R. Roderick, J. Amer. Chem. Soc., 1957, 79, 1710- F i . F. L. Schaeffer, and E. P. Shoyer, ibid., 1928, 50, 474.’ ' ‘ ?>herrill,
R. Pummerer and G. Dormuller, Chem. Bev., 1912, 45, 292.
M. L. Bender, У. L. Chow, and F. Chloupek, J. Amer. Chem Soc 5380.'’ 80-
N. B. Mehta, A. P. Phillips, F. Lu-Lin, and R. E. Brooks, J. Org. Chem., i960 25, 1012.’*
E. Testa and L. Fontanella, Annalen, 1962, 660, 118.
E. lacker, Angew. Chem., 1959, 71, 321; H. D. K. Drew and H H i Chem. Soc., 1937, 16.' ’’
M. B. Vigneron, O. Crooy, F. Kezdy, and A. Bruylants, Bull. Soc. chim Be! ges, 1960, 69, 616; J. A. Shafer and H. Morawetz, J. Org. Chem. 1963 28 1899; R. K. Robins, J. K. Horner, С. V. Greco, C. W. Noell and C G Врл' mes, ibid., 1963, 28, 3041..• . oea-
A. A. Liebmann and F. E. De Gangi, J. Pharm. Sci., 1963, 52 395S. H. McElvain and D. H. Clemens, J. Amer. Chem. Soc., 1958 80 3915 ' С. M. Hendry, J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 973.’’'
Н. Зильберман, П. С. Пырялова, Жури. орг. хим., 1965, 1, 983.
Kato and, S. Wade, Nippon Kagaku Zasshi, 1962, 83, 501.
C. Poshkus and I. E. Herweh, J. Org. Chern., 1965, 30, 2466.
de Mayo and S. T. Reid, Chem. and Ind. (London), 1962, 1576.
H. White and D. W. Grisley, J. Amer. Chem. Soc., 1961, 83, 1191.
B. Robin, F. A. Bovey, and H. Basch, cm. cc. 2, chapter 1.
R. B. Homer and C. D. Johnson, cm. cc. 2, chapter 3.
W. E. Stewart and T. H. Siddall, Chem. Rev., 1970, 70, 517.
M. Kitano and K. Kuchitsu, Bull. Chem. Soc. Japan, 1974, 47, 631.
R. Degeilh and R. E. Marsh, Acta Cryst., 1959, 12, 1007.
L. A. La Planche and M. T. Rogers, J. Amer. Chem. Soc., 1964, 86, 337.
С. H. Yoder, J. A. Sandberg, and W. S. Moore, J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96, 2260.
G. J. Brown and D. E. C. Corbridge, Nature, 1948, 162, 72.
R. Lumley-Jones, Spectrochim. Acta, 1974, 30A, 1329.
J. D. Dunitz and F. K- Winkler, Acta Cryst., 1975, B31, 251.
L. A. La Planche and M. T. Rogers, J. Amer. Chem. Soc., 1963, 85, 3728.
A. Mannschreck, Tetrahedron Letters, 1965, 1341.
G. Helmchen, Tetrahedron Letters. 1974, 16, 1527.
W. Walter and J. Voss, cm. cc. 2, chapter 8...
A. R. Katriizky and C. Ambler, «Physical Methods in Heterocyclic Chemistry», Academic Press, New York, 1963, vol. 2, p. 161 [A. P. Катрицкий, С. Амблер. Физические методы в химии гетероциклических соединений. — Пер. с англ., М,-Л. 1966].„ „
L. J. Bellamy, «The Infrared Spectra of Complex Molecules», Chapman-Hall, London, 1975, vols. 1 and 2.
С. M. Lee and W. D. Kumler, J. Amer. Chem. Soc., 1961, 83, 4586.
H. Budzikiewicz, C. Dferassi, and D. H. Williams, «Interpretation of Mass Sprectra of Organic Compounds», Holden-Day, San Francisco, 1964, chapter 4 [А. Будзикевич, К. Доюерасси, Д. X. Вильямс. Интерпретация масс спектров органических соединений. — Пер. с англ./Под ред. Н. С. Вульф сона. М., Мир, 1966]., ,
J. A. Gilpin, Analyt. Chem., 1959, 31, 935; Z. Pelah, M. A. KielczewsRi, J. M. Wilson, M. Ohashi, H. Budzikiewicz, and C. Dferassi, J. Amer, cn ■
Soc., 1963, 85, 2470.,1Q74
A. M. Duffield, G. De Martino, and C. Dferassi, Org. Mass Spectrometry, 1 9, 137.
168а.168а.A. M. Duffield, H. Budzikiewicz, and C. Dferassi, J. Amer. Chem. Soc., ’
168а.
168а.
5536.., i
1686. Ibid., 1955, 87, 2913; F. Komitsky, J. E. Gurst, and C. Dferassi, ibid., -
1398‘,792
169. A. R. Katritzky and R. А. У. Jones, Chem. and Ind. (London), 1961, 170. M. Liter, J. C. S. Perkin II, 1972, 816; 1974, 71.
„ c Hecht and E. S. Rothman, J. Org. Chem., 1973, 38. 395.
172.173.174.175.176.172.173.174.175.176.„ Renderiu and K. Rosenheck, J. C. S. Chem. Comm., 1972, 179.
172.
173.
174.
175.
176.
172.
173.
174.
175.
176.
dr Martin, J. C. S. Chem. Comm., 1972. 793.
C R Smith and Yates, Canad. J. Chem., 1972, 50, 771; A. J. Kresge, p H Fitzgerald, and Y, Chiang, J. Amer. Chem. Soc.. 1974, 96, 4698.
R Yates, H. Wai, G. Welch, and R. A. McClelland, J. Amer. Chem. Soc., 1973 95, 418.
p B. Homer and R. B. Moodie, J. Chem. Soc., 1963, 4377.
f C Giffney and C. J. O’Connor, J. C. S. Perkin II, 1975, 706.
i W Barnett and C. J. O'Connor, J. C. S. Perkin II, 1973, 1331.
178.179.178.179."R p" Mali, J. Amer. Chem. Soc., 1930, 52, 5115.
178.
179.
178.
179.
r Huisgen, H. Brade, H. Walz, and I. Glogger, Chem. Ber., 1957, 90, 1437;
R Huisgen, H. Brade, and E. Rauenbusch, Annalen, 1954, 586, 30.
180.181.182.183.184.185.186.180.181.182.183.184.185.186.R IF. Farlow and R. B. Moodie, J. Chem. Soc. (B), 1970, 334.
180.
181.
182.
183.
184.
185.
186.
180.
181.
182.
183.
184.
185.
186.
/ Hine and M. Hine, J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74, 5266.
R Bowden, Chem. Rev., 1966, 66, 119.
r D. McLachlan and R. A. Nyquist, Spectrochim. Acta, 1964, 20, 1397.
H. Saito, Y. Tanaka, and K. Nakada, J. Amer. Chem. Soc., 1971, 93, 1077.
M. Davies and D. K. Thomas, J. Phys. Chem., 1956, 60, 767.
M, Rabinowitz and A. Pines, J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91, 1585; H, J. Billrich and D. Kirsch, Z. phys. Chem. (Leipzig), 1975, 256, 808.
187.188.189.187.188.189.190.191.190.191.192.192.J. V. Hatton and R. E. Richards, Mol. Phys., 1960, 3, 253; 1962, 5, 139.
187.
188.
189.
187.
188.
189.
190.
191.
190.
191.
192.
192.
R. L. Adelman, J. Org. Chem., 1964, 29, 1837.
E M. Arnett, E. J. Mitchell, and T. S. S. R. Murty, J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96, 3875.
K. R. Bhaskar and C. N. R. Rao, Biochem. Biophys. Acta, 1967, 136, 561.
W. Gerrard, M. F. Lappert, and J. W. Wallis, J. Chem. Soc., 1960, 2141;
W. Gerrard, M. F. Lappert, H. Pyozora, and J. W. Wallis, ibid., 1960, 2144.
R. S. Drago, T, F. Bolles, and R. J. Niedzielski, J. Amer. Chem. Soc., 1966, 88, 2717 и цитированные там работы.
193.194.193.194.W. Egan, T. E. Bull, and S. Forsen, J. C. S. Chem. Comm., 1972, 1099.
193.
194.
193.
194.
W. E. Bull, S. K. Madan, and J. E. Willis, Inorg. Chem., 1963, 2, 303.
195a./?. S. Drago, D. IF. Meek, M. D. Joesten, and L. La Roche, Inorg. Chem., 1963, 2, 124.
1956. В. B. Wayland, R. J. Fitzgerald, and R. S. Drago, J. Amer. Chem. Soc., 1966,
Starr,Starr,Chem.Chem.Chern.Chern.4600.
Starr,
Starr,
Chem.
Chem.
Chern.
Chern.
S. K. Madan, Inorg. Chem., 1967, 6, 421; S. K. Madan and J. A. J. Inorg. Nuclear Chem., 1967, 29, 1669.
D. A. Buckingham, J. MacB. Harrowfield, and A. M. Sargeson, J. Amer. Soc.. 1974, 96, 1726.
R. Mason, Acta Cryst, 1961, 14, 720.
T. Uno and K. Machida, Bull. Chem. Soc. Japan, 1962, 35, 1226.С. M. Lee and W. D. Kumler, J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 571.G, Binsch, J. B. Lambert, B. IF. Roberts, and J. D. Roberts, J. Amer.Soc., 1964, 86, 5564.'T. Uno and K. Machida, Bull. Chem. Soc. Japan, 1962, 35, 1226.С. M. Lee and W. D. Kumler, J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 571.G, Binsch, J. B. Lambert, B. IF. Roberts, and J. D. Roberts, J. Amer.Soc., 1964, 86, 5564.'K. L. Gallaher and S. H. Bauer, J. C. S. Faraday II, 1975, 1423.
T. Uno and K. Machida, Bull. Chem. Soc. Japan, 1962, 35, 1226.
С. M. Lee and W. D. Kumler, J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 571.
G, Binsch, J. B. Lambert, B. IF. Roberts, and J. D. Roberts, J. Amer.
Soc., 1964, 86, 5564.'
T. Uno and K. Machida, Bull. Chem. Soc. Japan, 1962, 35, 1226.
С. M. Lee and W. D. Kumler, J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 571.
G, Binsch, J. B. Lambert, B. IF. Roberts, and J. D. Roberts, J. Amer.
Soc., 1964, 86, 5564.'
200.
201.
202.
203.204.205.206.207.208.203.204.205.206.207.208.209.210.211.209.210.211.212.212.T. Matsuo, Kogyo Kaguka Zasshi, 1965, 68, 1422.
203.
204.
205.
206.
207.
208.
203.
204.
205.
206.
207.
208.
209.
210.
211.
209.
210.
211.
212.
212.
D. Bryce-Smith and M. A. Hems, J. Chem. Soc. (B), 1968, 812.
T. W. Bentley and R. A. W. Johnstone, J. Chem. Soc. (C), 1968, 2354.
L L. Cotter and R. A. Dine-Hart, Org. Mass. Spectrometry, 1968, 1, 915.
R. K. Elsworth and S. Aronoff, Arch. Biochem. Biophys., 1968, 124, 358.
L H, Bowie, R. G. Cooks, S. O. Lawesson, P, J. Jakobsen, and G. Schroll, Chem. Comm., 1966, 539.
H. Nagami and M. Horioka, Yakuzaigaku, 1960, 20, 55.
A. J. Parker, Quart. Rev., 1962, 16, 163.
«А. Review of Catalytic and Synthetic Applications for DMF and DMA», Du Pont de Nemours, Delaware, 1960 (Supplement, 1961).
H. Bader, A. R. Hansen, and F. J. McCarty, J. Org. Chem., 1966, 31, 2319;
S. Asquith, W, M. Lord, A. T. Peters, and F. Wallace, J. Chem. Soc. (C), 1966, 95.
213.214.215.216.217.218.219.220.221.222.223.224.225.226.227.228.229.230.231.232.233.234.235.236.237.238.213.214.215.216.217.218.219.220.221.222.223.224.225.226.227.228.229.230.231.232.233.234.235.236.237.238.Р.J.Р.S.G. H. P.Р.J.Р.S.G. H. P.239a. D. Davidson and M. Karlen, J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 1066.2396. E, H. Зильберман, A. E. Куликова, H. M. Тепляков, А. А. Рушинская, ЖОХ.239a. D. Davidson and M. Karlen, J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 1066.2396. E, H. Зильберман, A. E. Куликова, H. M. Тепляков, А. А. Рушинская, ЖОХ.
213.
214.
215.
216.
217.
218.
219.
220.
221.
222.
223.
224.
225.
226.
227.
228.
229.
230.
231.
232.
233.
234.
235.
236.
237.
238.
213.
214.
215.
216.
217.
218.
219.
220.
221.
222.
223.
224.
225.
226.
227.
228.
229.
230.
231.
232.
233.
234.
235.
236.
237.
238.
Р.
J.
Р.
S.
G. H. P.
Р.
J.
Р.
S.
G. H. P.
239a. D. Davidson and M. Karlen, J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 1066.
2396. E, H. Зильберман, A. E. Куликова, H. M. Тепляков, А. А. Рушинская, ЖОХ.
239a. D. Davidson and M. Karlen, J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 1066.
2396. E, H. Зильберман, A. E. Куликова, H. M. Тепляков, А. А. Рушинская, ЖОХ.
J. F. Bieron and F. J. Dinan, cm. cc. 2, chapter 4.
J. A. Shafer, cm. cc. 2, chapter 12.
J. IF. Paukstelis and M.-G. Kim, J. Org. Chem. 1974 aq
J. O'Connor, Quart. Rev., 1970, 24, 553.’’’
Deslongchamps, U. 0. Chertyan, A. Guida, and R J Taillefer Nm, Chim., 1976, 1, 235; cf. P. Deslongchamps, Tetrahedron 9^ 31 D. Bolton, Austral. J. Chem., 1966, 19, 1013.’’ 311 2463-
S. Biechler and R. W. Taft, J. Amer. Chem. Soc, 1957 79 4927 M. Blackburn and J. D. Plackett, J. C. S. Perkin II 1’972’ 1366 L. Vaughn and M. D. Robbins, J. Org. Chem., 1975, 40, 1187 G. Gassman, P. K. G. Hodgson, and R. J. Balchunis, J ’ Amer Chem
1976, 98, 1275.bOc-
A. Buckingham, J. McB. Harrowfield, and A. M. Sargeson J Amer Ch»m Soc., 1974, 96, 1726.’ ' nem-
R. P. Houghton and R. R. Puttner, Chem. Comm,. 1970 1270
H. Stodola, J. Org. Chem., 1972, 37, 178.
A. F. Kresge, P. H. Fitzgerald, and Y. Chiang, J. Amer. Chem. Soc., 1974 96 4698.’ ’
C. R. Smith and P. Yates, Canad. J. Chem., 1972, 50, 771- J Amer Chem Soc., 1972, 94, 8811.’
R. A. McClelland, J. Amer. Chem. Soc., 1975, 97, 5281
Williams, J. Amer. Chem. Soc., 1976, 98, 5645.
J. Giffney and C. J. O’Connor, Austral. J. Chem., 1976, 29, 307.
H. Rochester, «Acidity Functions», Academic, London, 1970, p. 132.
A. Leisten, J. Chem. Soc., 1959, 765; cf. J. T. Edward, H. S. Chang, K. Yates, and R. Stewart, Canad. J. Chem., 1960, 38, 1518, 2271.
J. Giffney and C. J. O’Connor, J. C. S. Perkin II, 1975, 1357.
R. N. Lacey, J. Chem. Soc., 1960, 1633.
G. Oakenfull and W. P. Jencks, J. Amer. Chem. Soc., 1971, 93, 178;
G. Oakenfull, K- Salvesen, and W. P. Jencks, ibid., 1971, 93, 188.
A. J. Kirby and A. R. Fersht, Prog. Bioorg. Chem., 1971, 1, 1.
M. L. Bender, Y.-L. Chow, and F. Chloupek, J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 5380.
M. F. Aldersley, A. J. Kirby, P. W. Lancaster, R. S. McDonald, and C. R. Smith, J. C. S. Perkin II, 1974, 1487; A. J. Kirby, R. S. McDonald, and C. R. Smith, ibid., 1974, 1495.
1962, 32, 3039.
W. P. Jencks and M. Gilchrist, J. Amer. Chem. Soc., 1964, 86, 5616.
D. J. Hamilton and M. J. Price, Chem. Comm., 1969, 414.
/. S. Matthews and J. P. Cookson, J. Org. Chem., 1969, 34, 3204.
B. Amit, D. A. Ben-Efraim, and A. Patchornik, J. Amer. Chem. Soc., 1976, 98, 843.
A. R. Fersht and W. P. Jencks, J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 5432, 5442.
H. A. Staab, Angew. Chem. Internal. Edn, 1962, 1, 351.
G. M. Blackburn and J. D. Plackett, J. C. S. Perkin II, 1973. 981.
J. G. Sharetkin and A. Forschrim, Analyt. Chem., 1963, 35, 1616; B. Castro, Bull. Soc. chim. France, 1967, 1540; R. Lukes, V. Dudek, O. Sedlakova, and J. Koran, Coll. Czech. Chem. Comm., 1961, 26, 1105.
E. A. Evans, Chem. and Ind. (London), 1957, 1596; А. И. Зайцева, E. M. Панов. К. А. Кочешков. Изв. АН СССР, сер. хим., 1961, 831.
Н. Meerwein, W. Florian, N. Schon, and G. Stopp, Annalen, 1961, 641, 1, R. F. Borch, Tetrahedron Letters, 1968. 61..
H. Bredereck, F. Effenberger, and E. Henseleit, Chem. Ber, 1965, 98, 2754.
H. Bredereck, R. Gompper, and G. Theilig, Chem. Ber., 1954, 87, 537.
R. Compper and O. Christmann, Chem. Ber., 1959, 92, 1935.
R. Roger and D. G. Neilson, Chem. Rev, 1961, 61, 179.q
В. C Challis and A. D. Frenkel, J. C. S. Chem. Comm., 1972, 303; J. С. л Perkin II, 1978, 193,
259.260.259.260.261.262.263.261.262.263.264.265.264.265.266.266.267.268.267.268.269.269.270.270.271.272.271.272.273.273.274.275.274.275.276.277.276.277.278.279.280.278.279.280.281.282.281.282.283.284.283.284.285.286.285.286.and. J. M. Chemerda,and. J. M. Chemerda,27, 4361; G. M. Cop-27, 4361; G. M. Cop-1958, 80, 376.1958, 80, 376.
259.
260.
259.
260.
261.
262.
263.
261.
262.
263.
264.
265.
264.
265.
266.
266.
267.
268.
267.
268.
269.
269.
270.
270.
271.
272.
271.
272.
273.
273.
274.
275.
274.
275.
276.
277.
276.
277.
278.
279.
280.
278.
279.
280.
281.
282.
281.
282.
283.
284.
283.
284.
285.
286.
285.
286.
and. J. M. Chemerda,
and. J. M. Chemerda,
27, 4361; G. M. Cop-
27, 4361; G. M. Cop-
1958, 80, 376.
1958, 80, 376.
г 7 М Stirling, J. Chern. Soc., 1960, 255.
о I evine and W. C. Fernelius, Chern. Rev., 1954, 54, 467.
м Kornblum, R. A. Smiley, R. K. Blackwood, and D. C. Iffland, J. Amer.
Г hem Soc., 1955, 77, 6269.
258.258.H Bredereck, R. Gompper, H. Herltnger, and E. Woitun, Chern. Ber., 1960, 93,
258.
258.
^^4 Арбузов, О. M. Шаншинская. Труды Казанского хим.-технолог, инет., 1962, 30, 22.
м IF Heine, J. Amer. Chern. Soc., 1956, 78, 3708; C. Zioudrou and G L. Schmir, ibid., 1963, 85, 3258.
С J. M. Stirling, J. Chern. Soc., 1962, 3676.
D N. Crouse and D. Seebach, Chern. Ber., 1968, 101, 3113.
d L Gay and C. R. Hauser, J. Amer. Chern. Soc., 1967, 89, 1647; J. F. Wolfe and C.-L. Mao, J. Org. Chern., 1967, 32, 1977.
L I. Smith and J. Nichols, J. Org. Chern., 1941, 6, 489.
G. C. Hopkins, J. P. Jonah, H. J. Minnemeyer, and H. Tieckelmann, J. Org. Chern., 1967, 32, 4040.
H. E. Johnson and D. G. Crosby, J. Org. Chern., 1962, 27, 2205; H. Brede- reck, F. Effenberger, and H. J. Triebe, Chern. Ber., 1963, 96, 1505; E. Schnabel and H. Schiissler, Annalen, 1965, 686, 229; C. Glacet and G. Troude, Bull. Soc. chim. France, 1964, 292.
p. E. Newallis and E. J. Rumanowski, J. Org. Chern., 1964, 29, 3114.
S. L. Vail, R. H. Barker, and С. M. Moran, J. Org. Chern., 1966, 31, 1642 and refs, therein; J, Chupp and A. J, Speziale, ibid., 1963, 28, 2592.
H. Feuer and U. E. Lynch, J. Amer. Chern. Soc., 1953, 75, 5027; И. K. Moce- вич, И. А. Арбузова, А. И. Кольцов, ЖОХ, 1968, 38, 1224.
D. М. von Schriltz, E. M. Kaiser, and C. R. Hauser, J. Org. Chern., 1967, 32, 2610.
M. Imoto and M. Kobayashi, Bull. Chern. Soc. Japan, 1960, 33, 1651.
R. Giger and D. Ben-Ishai, Israel J. Chern., 1967, 5, 253; T. Falbe and H.-J. Schulze-Steinen, Brennstoff-Chem., 1967, 48, 136.
H. K. Hall, J. Amer. Chern. Soc., 1956, 78, 2717; D. E. Horning and J. M. Mu- chowski, Canad. J. Chern., 1967, 45, 1247.
D. У. Curtin and L. L. Miller, J. Amer. Chern. Soc., 1967, 89, 637.
R. Tull, R. C. O'Neill, E. P. McCarthy, J, J. Pappas, J. Org. Chern., 1964, 29, 2425.
Q. E. Thompson., J. Amer. Chern. Soc., 1961, 73, 5841.
4. /. Speziale and L. R. Smith., J. Org. Chern., 1962, pinger, J. Amer. Chern. Soc., 1954. 76, 1372.
D. Davidson and H. Skovronek, J. Amer. Chern. Soc.,
D. Davidson and M. Karlen, J. Amer. Chern. Soc., 1956, 78, 1066.
№. Logemann and D. Artini, Chern. Ber,. 1958, 91, 2574 и цитированные там работы; С. King, J. Org. Chern., 1960, 25, 352.
R. E. Dunbar and G. C, White, J. Org. Chern., 1958, 23, 915.
A. J. Speziale, L. R, Smith, and I. E. Tedder, J. Org. Chern., 1965, 30, 4303 и цитированные там работы.
G. 4. Olah and J. A. Olah, J. Org. Chern., 1965, 30, 2386.
M. N. Hughes and G. Stedman, J. Chern. Soc. Suppl. I, 1964, 5840; H. La- denhelm and M. L. Bender, J. Amer. Chern. Soc., 1960, 82, 1895.
Z. Kricsfalussy and A. Bruylants, Bull. Soc. chim. beiges, 1964, 73, 96.
R. Campbell and C. J. Peterson, J. Org. Chern., 1963, 28, 2294; V. J. Runge
and W. Treibs, J. prakt. Chern,. 1962, 15, 223.
E. H. White, J. Amer. Chern. Soc., 1955, 77, 6008.
В. C. Challis and C. N. Berry, J. C. S. Perkin II, 1974, 1638.
E. H. White and D. W Grisley, J. Amer. Chern. Soc., 1961, 83, 1191.
290a./?. S. Drago, D A Wenz and R. L. Carlson, J. Amer. Chern. Soc., 1962, 84, 1106; /. D. Park H. J. Gerjovich, W. R. Lycan, and J. R. Lacher, ibid., 1952, 74, 2189.
С. K. Ingold, «Structure and Mechanism in Organic Chemistry», Bell, London, 1953, pp 604—610 [К. К. Ингольд. Механизмы реакций и строение
органических соединений. — Пер. с англ./Под ред И л
291.292.293.294.295.296.297.298.291.292.293.294.295.296.297.298.299.300.299.300.Я. Ф. Коммисарова, М„ Издатинлит, 1959].Кнунянца н
291.
292.
293.
294.
295.
296.
297.
298.
291.
292.
293.
294.
295.
296.
297.
298.
299.
300.
299.
300.
Р. Oliveto and С. Gerold, Org. Synth. Coll. Vol. 4, [963 104
E. Hardy and P. Robson, J. Chern. Soc. (B) 1967 1151’'
R^ S. Neale, N. L. Marcus, and R. G. Schepers, J. Amer. Chem. Soc IQkg rr oOdI.’ uu>
А^5ааШау’ R‘ H' Gr°th’ and L A' BiS^w, J. Amer. Chem. Soc 1950 ol, оиУУ.
H. R. Barion, R. H. Hesse, M. M. Pechet, and H T Toh I г с • 1,1974,732.'’ ‘ Регкш
A. E. Fuller and W. J. Hickinbottom, J. Chem. Soc., 1965, 3228
0, 0. Orazi, R. A. Corral, and H. Schuttenberg, J. C. S Perkin I 1074 опят
5. Trippett and D. M. Walker J Chem. Soc., I960, 2976; A. J. Spezialeand
L. R. Smith, J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 1868.P nd
E. Eilingsfeld M. Seefelder, and H. Weidinger, Chem. Ber., 1963, 96 2671
P. Linda, A. Lucarelli, G. Marino, and G. Savelli, J. C. S. Perkin IL 1974
1610.’’
M. L. Martin, G. Ricolleau, S. Poignant, and G. J. Martin J C S Perkin П 1976, 182.'’
В. И. Минкин, Г. H. Дорофеенко — Усп. хим., 1960, 29, 1301.
D. S. Deorha and Р. Gupta, Chem. Ber. 1964, 97, 616; E. Emili, A J Castro and P A. Westfall, J. Org. Chem , 1965, 30, 339.’
R. Sciaky, U. Pallini, and A. Consonni, Gazzetta, 1966, 96, 1284; C. Jutz and W. Mueller, Chem. Ber., 1967, 100, 1536.
/. D. Albright, E. Benz, A. E. Lanzilotti, and L. Goldman, Chem Comm., 1965 413.’
F. S. Fawcett, C. W. Tulloch, and D. D. Coffman, J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 4275.
R. Bonnett, Ref. 68, chapter 13.
W. R. Vaughan and R. D. Carlson, J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 769.
B. Prajsnar and C. Troszkiewicz, Roczniki Chem., 1962, 36, 265, 843, 853, 1029.
H. M. Walborsky and G. E. Niznik, J. Org. Chem., 1972, 37, 187; L Ugi and R. Meyer, Chem. Ber., 1960, 93, 239; J. Casanova, R. E. Schuster, and N. D. Werner, J. Chem. Soc., 1963, 4280.
D. T. Mowry, Chem. Rev., 1948, 42, 257.
/. C. Graham and D. H, Marr, Canad. J. Chem., 1972, 50, 3857.
J. C. Thurman, Chem. and Ind. (London), 1964, 752.
M. V. Lock and B. F. Sagar, J. Chem. Soc. (B), 1966, 690; G. M. Burnett and К. M. Riches, ibid., 1966, 1229.
H. H. Wasserman and В. H. Lipshutz, Tetrahedron Letters, 1975, 1731.
С. H. Bamford and E. F. White, J. Chem. Sec., 1960, 4490; W. Walter, M. Steffen, and K. Heyns, Chem. Ber., 1966. 99, 3204..
E. Mikdajewski, J. E. Swallow, and M. W. Webb, J. Appl. Polymer Set, 1964, 8, 2067.
H. Ho, Chem. Pharm. Bull. (Japan), 1964, 12, 326, 329.
D. E. Remy, R. E, Whitfield, and H. L. Needles, Chem. Comm., 1967, bsi и цитированные там работы.„
S. Е. Ellzey, С. Н. Mack, and W. J. Cornnick, J. Org. Chem., 1967, 32,
H. C. Brown and N. M. Yoon, J. Amer. Chem. Soc., 1966, 88, 1464.
R. F. Borch, Tetrahedron Letters, 1968. 61..
Atta-ur-Rahman, A. Basha, N. Waheed, and S. Ahmed, Tetrahedron Letters, 1976, 219.„1 nyo
H. C. Brown and A. Tsukamoto, J. Amer. Chem. Soc., 1964, 8b, iuoy.
A. J, Birch and H. Smith, Quart. Rev., 1958, 12, 17.
F. D. Popp and H. P. Schultz, Chem. Rev., 1962, 62, 19Mnnnipn aM
E. S Wallis and I. F. Lane, Org. Reactions, 1946, 3, 267; E. Magnien
R, Baltzly, J. Org. Chem., 1958, 23, 2029.
P. Radlick and L. R. Brown, Synthesis, 1974, 290.
D. V. Banthorpe, cm. Cc. 11, p. 637.
330 EH. White and D. J. Woodcock, cm. cc. 11, chapter 8.’ / / Cadogan, «Chemical Society Monograph for Teachers No. 24» The 33L rhemical Society, London. 1970, p. 71.a S Neale, Synthesis, 1971, 1.r. F.19631 41 493; °' H' Booth and R" G- lt/- Norrish, J.■ chem. Soc., 19d2, 188D J- Carlsson, L. H. Gan, and D. M. Wiles, Canad. J. Chem, 1975 53 2337330 EH. White and D. J. Woodcock, cm. cc. 11, chapter 8.’ / / Cadogan, «Chemical Society Monograph for Teachers No. 24» The 33L rhemical Society, London. 1970, p. 71.a S Neale, Synthesis, 1971, 1.r. F.19631 41 493; °' H' Booth and R" G- lt/- Norrish, J.■ chem. Soc., 19d2, 188D J- Carlsson, L. H. Gan, and D. M. Wiles, Canad. J. Chem, 1975 53 2337332.332.338.339.340.341.342.343.344.345.346.347.348.349.350.351.352.338.339.340.341.342.343.344.345.346.347.348.349.350.351.352.353.354.355.356.357.358.359.360.353.354.355.356.357.358.359.360.368.369.370.371а.368.369.370.371а.M. T. W. Hearn and A. D. Ward, Austral. J. Chem., 1969, 22, 161.". Ulrich and A. A. R. Sayigh, J. Chem. Soc., 1963, 1098; O. Exner and " J.Holubek, Coll. Czech. Chem. Comm., 1965, 30, 940.W. P. Jencks and M. Gilchrist, J. Amer. Chem. Soc., 1964, 86, 5616.e Staab, M. Luking, and F. H. Durr, Chem. Ber., 1962, 95, 1275., j/1- Bernhard, Y. Shalitin, and Z. H. Tashfian, J. Amer. Chem. Soc., 1964, 86, 379 44°6"r i?" Gurd and P. B. Cochran, J. Amer. Chem. Soc., 1923, 45, 515; O. Exner, LolL Czech. Chem. Comm., 1961, 26, 201.M. T. W. Hearn and A. D. Ward, Austral. J. Chem., 1969, 22, 161.". Ulrich and A. A. R. Sayigh, J. Chem. Soc., 1963, 1098; O. Exner and " J.Holubek, Coll. Czech. Chem. Comm., 1965, 30, 940.W. P. Jencks and M. Gilchrist, J. Amer. Chem. Soc., 1964, 86, 5616.e Staab, M. Luking, and F. H. Durr, Chem. Ber., 1962, 95, 1275., j/1- Bernhard, Y. Shalitin, and Z. H. Tashfian, J. Amer. Chem. Soc., 1964, 86, 379 44°6"r i?" Gurd and P. B. Cochran, J. Amer. Chem. Soc., 1923, 45, 515; O. Exner, LolL Czech. Chem. Comm., 1961, 26, 201.
330 EH. White and D. J. Woodcock, cm. cc. 11, chapter 8.
’ / / Cadogan, «Chemical Society Monograph for Teachers No. 24» The 33L rhemical Society, London. 1970, p. 71.
a S Neale, Synthesis, 1971, 1.
r. F.19631 41 493; °' H' Booth and R" G- lt/- Norrish, J.
■ chem. Soc., 19d2, 188
D J- Carlsson, L. H. Gan, and D. M. Wiles, Canad. J. Chem, 1975 53 2337
330 EH. White and D. J. Woodcock, cm. cc. 11, chapter 8.
’ / / Cadogan, «Chemical Society Monograph for Teachers No. 24» The 33L rhemical Society, London. 1970, p. 71.
a S Neale, Synthesis, 1971, 1.
r. F.19631 41 493; °' H' Booth and R" G- lt/- Norrish, J.
■ chem. Soc., 19d2, 188
D J- Carlsson, L. H. Gan, and D. M. Wiles, Canad. J. Chem, 1975 53 2337
332.
332.
338.
339.
340.
341.
342.
343.
344.
345.
346.
347.
348.
349.
350.
351.
352.
338.
339.
340.
341.
342.
343.
344.
345.
346.
347.
348.
349.
350.
351.
352.
353.
354.
355.
356.
357.
358.
359.
360.
353.
354.
355.
356.
357.
358.
359.
360.
368.
369.
370.
371а.
368.
369.
370.
371а.
M. T. W. Hearn and A. D. Ward, Austral. J. Chem., 1969, 22, 161.
". Ulrich and A. A. R. Sayigh, J. Chem. Soc., 1963, 1098; O. Exner and " J.Holubek, Coll. Czech. Chem. Comm., 1965, 30, 940.
W. P. Jencks and M. Gilchrist, J. Amer. Chem. Soc., 1964, 86, 5616.
e Staab, M. Luking, and F. H. Durr, Chem. Ber., 1962, 95, 1275.
, j/1- Bernhard, Y. Shalitin, and Z. H. Tashfian, J. Amer. Chem. Soc., 1964, 86, 379 44°6"
r i?" Gurd and P. B. Cochran, J. Amer. Chem. Soc., 1923, 45, 515; O. Exner, LolL Czech. Chem. Comm., 1961, 26, 201.
M. T. W. Hearn and A. D. Ward, Austral. J. Chem., 1969, 22, 161.
". Ulrich and A. A. R. Sayigh, J. Chem. Soc., 1963, 1098; O. Exner and " J.Holubek, Coll. Czech. Chem. Comm., 1965, 30, 940.
W. P. Jencks and M. Gilchrist, J. Amer. Chem. Soc., 1964, 86, 5616.
e Staab, M. Luking, and F. H. Durr, Chem. Ber., 1962, 95, 1275.
, j/1- Bernhard, Y. Shalitin, and Z. H. Tashfian, J. Amer. Chem. Soc., 1964, 86, 379 44°6"
r i?" Gurd and P. B. Cochran, J. Amer. Chem. Soc., 1923, 45, 515; O. Exner, LolL Czech. Chem. Comm., 1961, 26, 201.
334- ^ Fischer, Tetrahedron Letters, 1968, 4295.
S’ R^A. Johnson and F D. Greene J Org. Chem., 1975, 40, 2186, 2192
007 Y. L. Chow, J. N. S. Tam, C. J. Colon, and K. S. Pillay, Canad. J Chem 1973, 5L 2469 и цитированные там работы.
W. С. Danen and R. W. Gellert, J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94 6853
L. P. Kuhn, G. G. Kleispehn, and A. C. Duckworth, J. Amer. Chem Soc 1967 89, 3858.
H K- Hall, M. K. Brandt, and R. M. Mason, J. Amer. Chem Soc 1958 80 6420; /. Wadso, Acta Chem. Scand., 1965, 19, 1079.’’’
p. D. Hoagland and S. W. Fox. J. Amer. Chem. Soc., 1967 89 1389
S С. K. Su and J. A. Shafer, J. Org. Chem., 1969, 34, 2911 ’
R. M. Peck, J. Org. Chem,. 1962, 27, 2677.
IF. FUtsch, Annalen. 1965, 684, 141.
F. FUtsch and H. Peters, Chern. Ber., 1970, 103, 805.
IF. FUtsch and S. R. Schindler, Synthesis, 1975, 685.
D. A. Tomalia and J. N. Paige, J. Org. Chern., 1973, 38, 422; N. Gravitz and
W. P. Jencks, J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96, 489, 499, 507.
J. F. Wolfe and T. G. Rogers, Chem. Comm., 1967, 1040,
T. Uno and K. Machida, Bull. Chem. Soc. Japan, 1961, 34, 545.
T. Otvos, F. Dutka, and H. Tudos, Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 1965, 43, 53.
L. Horner and E. H. Winkelmann, Angew. Chem., 1959, 71, 349.
R. Filler, Chem. Rev., 1963, 63, 21; «Newer Methods of Preparative Organic Chemistry», ed. W. Foerst, Academic, New York, 1964. vol. 3, p. 151.
R. E. Pearson and J. C. Martin, J. Amer. Chem. Soc., 1963, 85, 3142.
F. Dewhurst and P. K. J. Shah, J. Chem. Soc. (C), 1969, 1503.
I. R. Beebe and F, M. Howard, J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91, 3379.
R. 0. Kan and R. L. Furey, Tetrahedron Letters, 1966, 2573.
У. Kanaoka and У. Hatanaka, J. Org. Chem., 1976, 41, 400.
H. L. Yale, Chem. Rev., 1944, 33, 209.
R. T. Coutts, Canad. J. Pharm. Sci., 1967, 2, 1, 27; I. B. Bapat, D. St. C. Black, and R. F. C. Brown, Adv. Heterocyclic Chem., 1969, 10, 199.
— O. Exner and W. Simon, Coll. Czech. Chem. Comm., 1965, 30, 4078.
361a./. D. Aiibort and R. F. Hudson, J. C. S. Chem. Comm., 1970, 937.
3616. Cm. cc. 361 a, p. 938.
W. B. Renfrow and C. R. Hauser, Org. Synth. Coll. Vol. 2, 1943, 67.
G. B. Bachman and J. E. Goldmacher, J. Org. Chem., 1964, 29, 2576.
В. E. Hackley, R. Plapinger, M. Stolberg, and T. Wagner-Jauregg, J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 3651.
T.C.Bruiceand J. J. Bruno,J. Amer. Chem. Soc., 1961, 83, 3494
366a. L.W.Jonesand C. D. Hurd, J. Amer. Chem. Soc., 1921, 43, 2422.
367.367.^encks, ibid., 1958, 80, 4581.
367.
367.
д.I.Wang,D. N. Brattesani,and B. Weinstein, J. Heterocyclic Chem.,1966,
98;T. Fujii, С. C. Wu, andS. Yamada, Chem. Pharm. Bull. (Japan),1967,
345.
373.374.375.376.373.374.375.376.У. H. Chiang, J. Org. Chem., 1971, 36, 2146, 2155.
373.
374.
375.
376.
373.
374.
375.
376.
O. Neunheoffer and Ё. Ruske, Chem. Ber., 1961, 94, 623.
N. Kornblum and R. A. Brown, J. Amer. Chem. Soc., 1965, 87, 1742.
E. Shaw, J. Amer. Chem. Soc., 1949, 71, 67; В. С. Смирнов E А рук —ЖОХ, 1946, 16, 1443, 1687, 1693; S. A. Matlin and P. G. Samm^ J. C. S. Chem. Comm., 1972, 1222; G. Just and K. Dahl, Canad J Chem’ 1970, 48, 966.'
377.378.377.378.В, H. Bracher and R. W. H. Small, Acta Cryst., 1970, B26, 1705.
377.
378.
377.
378.
O. Exner, Coll. Czech. Chem. Comm., 1964, 29, 1337; 1965, 30, 652.
379a. J. H. Cooley, W. D. Bills, and J. R. Throckmorton, 3. Org. Chem I960 25
1734.’’ ’
3796./. P. Freeman, J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 5954..
380a. R. E. Plapinger, J. Org. Chem., 1959, 24, 802.-
3806. O. Exner, Coll. Czech. Chem. Comm., 1962, 27, 2284.
B. J. Price and I. 0. Sutherland, Chern. Comm., 1967, 1070.W. Walter and E. Schaumann, Annalen, 1971, 743, 154.M. Raban and D. Kost, J. Org. Chern., 1972, 37, 499.B. J. Price and I. 0. Sutherland, Chern. Comm., 1967, 1070.W. Walter and E. Schaumann, Annalen, 1971, 743, 154.M. Raban and D. Kost, J. Org. Chern., 1972, 37, 499.382.383.384.382.383.384.381. /. E. Johnson, E, A. Nalley, Y. K- Kunz, and J. R. Springfield, J Org Chem 1976, 41, 252.
B. J. Price and I. 0. Sutherland, Chern. Comm., 1967, 1070.
W. Walter and E. Schaumann, Annalen, 1971, 743, 154.
M. Raban and D. Kost, J. Org. Chern., 1972, 37, 499.
B. J. Price and I. 0. Sutherland, Chern. Comm., 1967, 1070.
W. Walter and E. Schaumann, Annalen, 1971, 743, 154.
M. Raban and D. Kost, J. Org. Chern., 1972, 37, 499.
382.
383.
384.
382.
383.
384.
385a./. H. Bowie, M. T. W. Hearn, and A. D. Ward, Austral. J. Chem 1969 22
’’
3856. H. A. Akers, C. L. Atkin, and J, B. Neilands, Org. Mass. Spectrometry, 1975
386.387.386.387.259.’
386.
387.
386.
387.
A. /. Buglass, K. Hudson, and J. G. Tillett, J. Chem. Soc. (B), 1971, 123.
388.388.389.389.390.390.392.393.392.393.394.394.395.396.397.398.399.400.395.396.397.398.399.400.G, M. Steinberg and R. Swidler, J. Org. Chem., 1965, 30, 2362; J. Gerstein and W. P. Jencks, J. Amer. Chem. Soc., 1964, 86, 4655.
388.
388.
389.
389.
390.
390.
392.
393.
392.
393.
394.
394.
395.
396.
397.
398.
399.
400.
395.
396.
397.
398.
399.
400.
V. C. Bass and J. H. Yoe, Taianta, 1966, 13, 735; T. J, King and P. G. Harrison, J. C. S. Chem. Comm., 1972, 815.
F. Feigl, «Spot Tests in Organic Analysis», 7th edn., Elsevier, Amsterdam, 1966, p. 214.
391a. D. С. Berndt and I. E. Ward, J. Org. Chern., 1974, 39, 841.3916. D. C. Bendt and R. L. Fuller, J. Org. Chern., 1966, 31, 3312.391a. D. С. Berndt and I. E. Ward, J. Org. Chern., 1974, 39, 841.3916. D. C. Bendt and R. L. Fuller, J. Org. Chern., 1966, 31, 3312.A. R. Fields, В. M. Daye, and R. Christian, Taianta, 1966, 13, 929.
391a. D. С. Berndt and I. E. Ward, J. Org. Chern., 1974, 39, 841.
3916. D. C. Bendt and R. L. Fuller, J. Org. Chern., 1966, 31, 3312.
391a. D. С. Berndt and I. E. Ward, J. Org. Chern., 1974, 39, 841.
3916. D. C. Bendt and R. L. Fuller, J. Org. Chern., 1966, 31, 3312.
R. Arndt and H. Scholz, Annalen, 1934, 510, 62.
L J. Hayes, 117. C. Cunningham, J. E. Johnson, J. R. Springfield, J. S. Hwang, and D, L. McLaugherty, J. Org. Chem., 1971, 36, 284.
O. Exner, Coll. Czech. Chem. Comm., 1962, 27, 2284; E. M. Усова, E. M. Bo- рошин — ДАН 1956, 113, 1306; 1956, 114, 120.
T. Mukaiyama and H. Nohiro, J. Org. Chem., 1961, 26, 782.
O. Exner, Coll. Czech. Chem. Comm., 1956, 21, 1500.
Samuel and B. L. Silver, J. Amer. Chem. Soc., 1963, 85, 1197.
F. A. Daniher, J. Org. Chem., 1969, 34, 2908.
J. R. Cox and M. F. Dunn, Tetrahedron Letters, 1963, 985.
R. M. Gipson, F. H. Pettit, C. G. Skinner, and W. Skive, J Org. Chem., 1963, 28, 1425; M. Masaki and M. Ohtake, Bull. Chem. Soc. Japan, 1965, 38, 1802.
401.402.403.404a.401.402.403.404a.F. Winternitz and C. Wlotzka, Bull. Soc. chim. France, 1960, 509.
401.
402.
403.
404a.
401.
402.
403.
404a.
Oliveri Mandala, Gazzetta, 1922, 52, I, 107.
T, Emery and J. B. Neilands, J. Amer. Chem. Soc., 1960, 82, 4903.
180.4046. M. J. Perkins and P. Ward, J. C. S. Chem. Comm., 1973, 883.180.4046. M. J. Perkins and P. Ward, J. C. S. Chem. Comm., 1973, 883.. D. F. Minor, W. A. Waters, and J. V. Ramsbottom, J. Chem. Soc. (В), 1УЬ/,
180.
4046. M. J. Perkins and P. Ward, J. C. S. Chem. Comm., 1973, 883.
180.
4046. M. J. Perkins and P. Ward, J. C. S. Chem. Comm., 1973, 883.
405.406.405.406.407.408.409.407.408.409.410.411.410.411.H. Paulsen and D. Stoye, см. cc. 2, chapter 10., „c
405.
406.
405.
406.
407.
408.
409.
407.
408.
409.
410.
411.
410.
411.
O. L. Salerni, В. E. Smart, A. Post, and С. C. Cheng, J. Chem. Soc. ( )> 1968, 1399.
P. A. S. Smith, Org. Reactions, 1946, 3, 366.
H, Dorm, A. Zubek, and K. Walter, Annalen, 1967, 707, 100.
W, J. McKillip and R. C. Slagel, Canad. J. Chem., 1967, 45, 2619; W.PJencRs and J. Carriolo, J. Amer. Chern. Soc., 1960, 82, 1778.„ао
P. Bouchet, J. Elguero, and K. Jacquier, Bull. Soc. chim. France, 196/,■
T. C. Bruice and R. G Willis, J. Amer. Chem. Soc., 1965, 87, 531.
„ H Stroh and D. Henning, Chern. Ber., 1967, 100, 388.
412. Hinman, J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 1645.
413a. к. b; c hen and J. Nicholson, J. Org. Chem., 1965, 30, 1162.
4136-nd p a. Wiles, J. Chem. Soc. (C), 1967, 2636.
4V3B'r Ainsworth, Canad. J. Chem., 1965, 43, 1607.
p Relniak, E. Domagaliva, and H. Hopkala, Roczniki Chem., 1967, 41, 831.
1C Stowell, J. Org. Chem., 1967, 32, 2360.
и M Гривнак, Б. Г. Болдырев — Ж. Орг. хим., 1967, 3, 2160.
*'• раи1$еп and D. Stoye, Chem. Ber., 1966, 99, 908.
G A. Reynolds and J. A. van Allan, J. Org. Chem., 1959, 24, 1478.
nr p p" Smith, A. C. Bates, A. L Battisti, P. G. Byrnes, С. T. Mroz, T. I. Smea- 4X9"and F. X. Albrecht, ibid., 1968, 33, 851.
7 van Alphcn, Rec. Trav. chim., 1924, 43, 823.
R Bayle, Helv. Chim. Acta, 1964, 47, 2449.
499 P. Schestakoff, Chem. Ber., 1912, 45, 3723.
W. F. Short, J. Chem. Soc., 1921, 120, 1445.
CT E. Schmitz, S. Schramm, and R. Ohme, J. prakt. Chem., 1967, 36, 86.
495' A. F. Hegarty and F. L. Scott, J. Org. Chem., 1968, 33, 753.
А. В. Фокин, К). H. Студнев, H. А. Прошин. — ЖОХ, 1967, 37, 1725.
427 L. H. Jensen, J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 3993.
428 H. Lumbroso and J. Barassin, Bull. Soc. chim. France, 1964, 3190.
429* R- Shintani, Acta Cryst., 1960, 13, 609; G. Tomiie, С. H. Koo, and I. Nitta, ' ibid., 1958, 11, 774.
G. S. D. King, J. Chem. Soc. (B), 1966, 1224.
В. H. Korsch and N. V. Riggs, Tetrahedron Letters, 1966, 5897; A. Foucaud and R. R. Roudaut, Compt. rend, (c), 1966, 266, 726; G. I. Bishop, B. J. Price, and I. O. Sutherland, Chem. Comm., 1967, 672.
H. E. Baumgarten, P. L. Greger, and R. L, Zey, J. Amer. Chem. Soc., 1960, 82, 3977; D. M. Wiles and T. Suprunchuk, Canad. J. Chem., 1968, 46, 701.
E. H.White andK. Matsuo, J. Org.Chem., 1967, 32,1921.
C. S.Hudson, J.Amer. Chem. Soc.,1917, 39, 462.
0. R.Lindegrenand C. Niemann,J. Amer. Chem.Soc., 1949, 71, 1504.
H.-H.Stroh andH. Tengler, Chem.Ber., 1968, 101,751.
G. J. Papariello and S. Commanday, Analyt. Chem., 1964, 36, 1028.
0. Makitie, Suomen Kemi B. 1966, 39, 282 (Chem. Abs., 1967, 66, 99067).
R. M. Issa, Л1. F. Ec-Shaly, and M. F. Iskander, Z. anorg. Chem., 1967, 354,90.
R. C. Paul and S. L. Chadha, Spectrochim. Acta, 1967, 23A, 1249.
G. R. Supp, Analyt. Chem., 1968, 40, 981.
H. Stetter and H. Spangenberger, Chem. Ber., 1958, 91, 1982; A. Ebnother, F. Jucker, A. Lindenmann, E. Risei, R. Steiner, R. Suess, and A. Vogel, Helv. Chim. Acta, 1959, 42, 533.
A. N'Diaye, D. Cabrol, and A. Broche, J. Chim. phys., 1974, 71, 1388.
444a./?, L. Hinman and M. C. Flores, J. Org. Chem., 1959, 24, 660.
//. С. Бердинский, E. Ю. Посягина, В. Ф, Посягин, В. Ф. Усть-Качкин- цев, — Ж. орг. хим., 1968, 4, 91.
Shawali and И. М. Hassaneen, Tetrahedron, 1972, 28, 1299.
Л. А. Овсянникова, Т. А. Соколова, Н, П. Запевалова— Ж. орг. хим., 1968, 4, 459.
Л?- ^- Eichenberger, A. Staehelin, and J. Druey, Helv. Chim. Acta, 1954, 37, 837. L. Hinman and R. J. Landborg, J. Org. Chem., 1959, 24, 724.
■ K- Ronco, B. Prijs, and H. Erlenmeyer, Helv. Chim. Acta, 1956, 39, 1253; Smith, 1. M. Clegg, and J. La.kritz, J. Org. Chem., 1958, 23, 1595.
451 м Grazl- F- Con-coni, and V. Vigi, J. Biol. Chem., 1965, 240, 2465.
4 Leonard and J. H. Boyer, J. Org. Chem., 1950, 15, 42.
453 r v H°ward, G. Gever, and P. H.-L. Wei, J. Org. Chem., 1963, 28, 868.
454 т r PYessing, Arch. Pharm., 1964, 297, 240.
'F Ishibashi, T. Matsuo, and M. Kojama, J. Org. Chem., 1964, 29,
455 л n Blasio, A. Ripamonti, and E. Testa, Gazzetta, 1968, 98, 3.
' 190^' Ррек°в, В. К- Скрипченко, Ж. орг. хим., 1968, 4, 243; 1967, 3, 1251,
J. A. Young, W. S. Durrell, and R. D. Dresdner, J. Amer. Chem
2105.'*962,
A. Le Berre and J, Godin, Compt. rend.,1965,260, 5296.
A. F. Hegarty and M. T. McCormack, J.C. S.Chern. Comm.1975irr
H.-H. Stroh and H. Beltz, Annalen, 1966, 700, 78; А. П.Греков’ВRin
ченко, Ж. орг. хим., 1967, 3, 1294,’" ’Шев'
L Bernardi and О. Goffredo, Gazzetta, 1964, 94, 947.
Л Honzl and J. Rudinger, Coll. Czech. Chem. Comm., 1961 26 2333
P. A. S. Smith and H. G. Pars, J. Org. Chem., 1959, 24, 1325. ’
Л P. Horwitz and V. A. Grakauskas, J. Amer. Chem. Soc., 1957, 79 1249
H. Bredereck, B. Fohlisch, and K. Walz, Angew. Chem., 1962, 74, 388’'
P. Hope and L. A. Wiles, J. Chem. Soc., 1965, 5386; H.-H Stroh and G
chen, Z. Chem., 1968, 8, 24.' n"
G. Lohaus, Chem. Ber„ 1967, 100, 2719.
C. N. Yiannios, A. C. Hazy, and J. V. Karabinos, J. Org. Chem., 1968 33 2076.’
J. C. Thurman, Chem. and Ind. (London), 1964, 752; А. П. Греков Л. H Кулакова, О. П. Швайка — ЖОХ, 1959, 29, 3054.’'
S. В. Needleman and AL С. Chaing Кио, Chem. Rev., 1962, 62, 405; R В. Kelly, E. G. Daniels, and J. IF. Hinman, J. Org. Chem., 1962, 27, 3229; D. MacKay, U. F. Marx, and W. A. Waters, J. Chem. Soc., 1964, 4793.’
R. B. Kelly, G. R. Umbreint, and W. F. Liggett, J. Org. Chem 1964 29 1273.’
L. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1957, 79, 96.
Y. Wolman, P. M. Gallop, A. Patchornik, and A. Berger, J. Amer Chem Soc
1962, 84, 1889.’
K. Ronco, B. Prijs, and H. Erlenmeyer, Helv. Chim. Acta, 1956, 39, 1253.
K. Kratzl and К. P. Berger, Monatsh., 1958, 89, 83; H. Stetter and H. Span- genberger, Chem. Ber., 1958, 91, 1982; H. C. Brown and В. C. Subba Rao J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 2582.
C. Ainsworth, J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 1636.
T. Taguchi, J. Ishibashi, T. Matsuo, and M. Kojima, J. Org. Chem., 1964, 29, 1097.
E. Domagalina and I. Kurpiel, Roczniki Chem., 1967, 41, 1241.
S. Wawzonek and R. C. Gueldner, J. Org. Chem., 1965, 30, 3031.
R. C. Slagel, J. Org. Chem., 1968. 33, 1374.
M S. Newman and I Ungar, J. Org. Chem., 1962, 27, 1238; M. Sprecher, M. Feldkimel, and M. Wilchek, ibid., 1961, 26, 3664.
9.10. ПРОИЗВОДНЫЕ УГОЛЬНОЙ кислоты
А. Ф. ХЕГАРТИ (University College, Cork)
ВВЕДЕНИЕ
В этой главе
где X и Y ■— гетероатомы; как
рассматриваются соединения общей формулы (1),
правило, кислород, азот или га
О
II X—С—Y
О
II но—с—он
О
II RO— С—ОН
О
ЕЮ—С—OR2
(1)
(2)
(3)
(4)
О
о
о
о
о
К‘О—'
ЕЮ—С—О— С—OR2
ЕЮ— С—О— С—R2
о
С1-С-С1
аоген. Эти вещества можно считать
Ж галогенангидриды) угольной кислош^”^ <ЭФИРЫ, ами- неустоичива в водных растворах (однако Уг°Льная кислота в безводных условиях) fl], а многиеЛ екислота
ыяются высокоактивными веществами обладают рЯдОм
зуются В синтезе
и
можно получить простейшие производные которые широко исполь-
свойств.о
R'\ II
С—OR3
R?/
(9)
О
RNII /R3
X—С—Nz
R2/\R4
(12)
N—С—OR2
(10)
OR2
I /R3
Ri—N=C—NZ
\R4
(13)
интересных химических
RC 1°
с—х
(И)
v 0
X 11 zR2
N—С—NZ
(14)
В дальнейшем будут рассмотрены следующие типы химических соединений; моно- и диэфиры угольной кислоты (3, 4, R1, рг — ДПс или Аг); ангидриды угольной кислоты (5) или смешанные ангидриды с карбоновыми кислотами (6); галогенангидриды угольной кислоты (7; X = галоген, и родственные азиды, X = N3); фосген (8) и другие дигалогенкарбонильные соединения; карбаматы (9, Rl, R2 = Н, Aik или Аг); N-замещенные карбаматы (Ю, ¥ =’NO, NO2 или галоген); карбамоилгалогениды (11,X = галоген) и карбаминовые кислоты (11, X = ОН); мочевины (12); изомочевины (13) и N-замещенные мочевины (14, Y — NO, NO2 или галоген).
ОО"о
.. II ..+ I •••• I +
X—С—-Y> Х=С—YX—С—Y
(15)(16)
Если в соединениях общей формулы (1) отсутствуют объемистые заместители, то их стереохимия определяется расположением четырех атомов в одной плоскости. Кроме того, так как заместители X и ¥ имеют неподеленные пары электронов, существенный вклад вносят резонансные структуры (15) и (16), что приводит к укорочению связей X—СО (или Y—СО), а также к затруднению вращения вокруг этих связей. Ограничение вращения (обнаруживаемое, как правило, с помощью метода ЯМР) проявляется наиболее заметно, когда заместителем X (или Y) является аз°т (в большей степени, чем кислород), однако оно все-таки несколько меньше, чем в случае простых амидов. Например, по Данным рентгеноструктурного анализа [2, 3], длины связей Для карбаматов (9) составляют 0,135 нм и 0,137 нм в сЛУЧае мо ;еви» (12) (по сравнению с 0,132 нм для простых амидовh Вме- Те с тем отклонения от планарности составляют 51
до 15° в случае некоторых стернчески затрудненных тетразамр щенных мочевин (12)] по сравнению с ^5° у амидов. Характеои стические частоты валентных колебаний карбонильной группы в ПК-области также подтверждают этот факт, а именно эти ве личины больше, чем в случае соответствующих эфиров и карбоновых кислот [4].
Простые производные (3) —(14) растворимы в воде с образованием сильных межмолекулярных водородных связей. Однако галогенангидриды (7), (8) и (11), некоторые ангидриды и карбаматы (5), (6) и (9) быстро взаимодействуют с водой. Наличие водородных связей в этих веществах в твердом состоянии приводит к необычно высоким температурам плавления для низкомолекулярных производных. Мочевины (14) представляют собой интересный пример, так как замещение водорода на алкильные группы приводит к понижению температуры плавления, несмотря на увеличение молекулярной массы (12, R1 = R2 = R3 = R4 = н т. пл. 133 °C; R'=Me, R2 = R3 = R4 = Н, т. пл. 102 °C; R1 = = R3 = Me, R2 = R4=H, т. пл. 106 °C; R1 = R2 = R3 = R4 = Me, жидкость, т. кип. 215 °C). Для простых карбаматов наблюдается аналогичная тенденция (9, R1 = R2 = Н, R3 = Et, т. пл. 50°C, т. кип. 184 °C; R1 = Me, R2 = Н, R3 = Et, т. кип. 170°С) [5, 6].
ЭФИРЫ, ГАЛОГЕНАНГИДРИДЫ И АНГИДРИДЫ УГОЛЬНОЙ кислоты
Моноэфиры угольной кислоты
При пропускании газообразного СО2 через водные растворы спиртов при высоких значениях pH устанавливается равновесие, которое дает небольшие количества моноэфиров угольной кислоты (17); Кравн равна примерно 1 для метанола, но <^1 для большинства кислых спиртов [7].
Значительные концентрации монокарбонатов в водных растворах могут возникать за счет первоначального быстрого гидролиза соответствующих хлорформиатов при высоких pH. Затем происходит отщепление СО2 от (17) и вновь устанавливается рав новесие согласно схеме (1).
^равн
ROH-4-НСОз х л ROCO^ + HzO4
(17)
Расщепление простых алкилмонокарбонатов пРИгтВЫп°э^х3ус- чениях pH является процессом, не зависящим от рп- дорме. ловиях алкилмонокарбонаты находятся в ионизованн t т_ По стехиометрии реакции требуется участие иона п ,ныХ вора; это происходит в результате быстрых послед реакций {схема (2)}.
ть отшепления СО2 от монокарбоната сильно зависит
СкоРктуры R; сообщалось [7], что величина [3 по Бренстеду от сТрУо
RO—С—О"RO' + со2
СО2 + НО" i=± нсо;
RO + Н2О ^ _ ^ ROH -R НОRO + Н2О ^ _ ^ ROH -R НО(2)(2)
RO + Н2О ^ _ ^ ROH -R НО
RO + Н2О ^ _ ^ ROH -R НО
(2)
(2)
нсо; + но' —► со^+н2о
о
Суммарно: RO—С—О' + НО' —> ROH + СО2'
я уходящей группы RO- равна 1,1. Суммарная реакция +О+СО2 ^^ ROCO2) имеет константу Бренстеда +1,4, что
MgMg(18)(18)О ОО О(3)(3)потагает большее влияние на равновесие структуры, чем при Ештовании RO-; это, в свою очередь, означает, что карб- пр0 тьная группа в этой реакции значительно сильнее оттяги- мет электроны, чем водород.
Mg
Mg
(18)
(18)
О О
О О
(3)
(3)
Магниевые и натриевые соли моноэфиров используются как мягкие карбоксилирующие агенты для енолизугошихся кетонов и в этом отношении превосходят диалкиловые эфиры [9]. Пример такой реакции приведен на схеме (3); промежуточный магниевый хелат (18) может быть алкилирован или ацилирован J10].
Диэфиры угольной кислоты
Получение сгоетрично замешедн^
ДЯТ при использовании фосгена,+,Тппизатора- интерме-
(например, третичный ам™) в
Диатом служит хлорформиат (19), ко рфеНоЛа дает
модействие (19) со второй молекулой Р /20) (СХема .(4)}. возможность получать смешанные диэф | +оПИЛДИИмидазол Вместо фосгена можно использовать ,у может быть
. Реакция с (21) также стУпеНчатвАнпоВ гц] {схема (5)}. использована для синтеза смешанных Ф Р \ аЛКОксидов мо- Сообщалось также о прямом каРбонилиР°ва Л”И ^[12].
нооксидом углерода в присутствии селена^
Алкилирование алкилгалогенидами карбонат-дианиона в ДМФ приводит к симметричным алкиловым диэфирам [13]. Другой ме тод, исключающий применение фосгена, основан на обработке эфиров дихлоруксусной кислоты гидридом натрия, С выходом 30—70% образуются симметричные диэфиры [14].
О
ОR'OH + Cl—(Я—ClОR'OH + Cl—(Я—ClОR'O—(!—Cl—ОR'O—(!—Cl—r'ohr'ohоо(4)(4)R'O—С—OR2R'O—С—OR2r2ohr2oh(19)(19)(21)(21)(20)ОR2OHIIR2O—C—OR'(5)(20)ОR2OHIIR2O—C—OR'(5)
О
R'OH + Cl—(Я—Cl
О
R'OH + Cl—(Я—Cl
ОR'O—(!—Cl—
ОR'O—(!—Cl—
r'oh
r'oh
о
о
(4)
(4)
R'O—С—OR2
R'O—С—OR2
r2oh
r2oh
(19)
(19)
(21)
(21)
(20)
О
R2OHII
R2O—C—OR'
(5)
(20)
О
R2OHII
R2O—C—OR'
(5)
Гидролиз эфиров угольной кислоты может протекать по схеме специфического кислотного или основного катализа, а также по некаталитическому пути. Карбонаты с сильными электронооттягивающими группами (например 23, R1 = R2 — 4-NO2C6H4) гидролизуются не по пути кислотного катализа, поскольку равновесная концентрация протонированной формы (22) низка. Однако даже катализируемый самой водой гидролиз нейтральных карбонатов может быть достаточно быстрым, например скорость некатализируемого гидролиза (23, R1 = R2 = 4-NO2C6H4) 0,17 л-моль-1-мин-1 при 50 °C {схема (6)}. Сообщалось о катализе гидролиза карбонатов различными основаниями; в случае имидазола на основании наблюдений за промежуточным карбаматом показано, что имеет место нуклеофильный катализ.
»ОНIIR'O—С—OR2»ОНIIR'O—С—OR2(22)(22)ОR'O—С—OR2(23)ОR'O—С—OR2(23)
»ОН
II
R'O—С—OR2
»ОН
II
R'O—С—OR2
(22)
(22)
О
R'O—С—OR2
(23)
О
R'O—С—OR2
(23)
(6)(6)н2о|но~1н2о
(6)
(6)
1—> R'O—со; <—1
R'OH + СОз
Арилкарбонаты (24, Аг = 4-NO2C6H4) могут Hcno^3°BaTB^ для этерификации карбоновых кислот [схема (7)]- Резкий чает промежуточное образование смешанного ангидрида ( применима только для реакционноспособных арилкар онато
Алкоксикарбонилироваипе аминов (образование карбамато ) служит удобным методом защиты аминогрупп, особенн
0
(24)
о
о
ОО
IIII ArO~
R—C—O—C—Ar
(25) О
О -L-OAr
о
riNh2 + R2O—С—-OR3 —> R’NH—С—OR2 + R'NH—С—OR3
(7)
(8)
(26)(27)(28)
кар-кар-пептидного синтеза {схема (8)}. Регенерацию амина из 6 мата [27] осуществляют при различных условиях (кислых, ос- вных электрохимически или фотохимически, см. разд. 9.10.2.5). Использование эфиров угольной кислоты [17, 18] {например, (26, 02 = CeCIs, R3 = трет.-Bu)} с одной плохой и одной хорошей уходяшей группами имеет то преимущество, что образующийся карбамат (28) содержит ту группу, которая хуже отщепляется. Карбаматы (27) с хорошими уходящими группами (R2 = 4.NO2C6H4 или 2,4-(НО2)2СбН3) претерпевают быстрое элиминирование до изоцианатов и не годятся в качестве защитных групп. Раз-
кар-
кар-
витием этого подхода является применение хлорформиатов (см. разд. 9.10.2.5); селективность реагентов может существенно изменяться при использовании диэфиров угольной кислоты [19]. Для введения в мягких условиях трет-бутоксикарбонильной защитной группы рекомендованы смешанные эфиры {26, R2 = = Ви-трет., R3 = N=C(CN)Ph} [20].
Сообщалось о катализе гидролиза эфиров угольной кислоты за счет участия соседней группы. Так, 2-гидрокси-5-нитрокарбо- нат (29) имеет два «плато» в области pH (0—3 и 7—9), где ско-
рость реакции не зависит от pH (наряду с обычным катализируемым НО- гидролизом при pH > 10). Наличие плато в области высоких значений pH приписывают внутримолекулярному катализу атаки молекулы воды на карбонат с участием соседней ионизованной феноксигруппы (30). Присутствие группы — О-приводит к возрастанию скорости примерно в 50 раз [21].
(29)(29)
(29)
(29)
Циклические эфиры угольной кислоты
Этиленкарбонат [31] взаимодействует с такими пуклеофила- как спирты, карбоновые кислоты, тиолы и ароматические (32)НЬ/ Давая соответствующие 2-гидроксиэтильные производные зле *СХема (9)}. Однако в отличие от ациклических эфиров сь может преобладать расщепление связи алкил — кислород,
приводящее к образованию (33) [22]. Так, при реакции с галогенидами щелочных металлов в водном этиленгликоле образуются исключительно 2-галогенэтанолы (33, Х = галоген) [23]. При низких температурах при использовании четвертичных галогенидов аммония можно провести 2-гидроксилирование. Сообщалось о применении этих реагентов для алкилирования соединений с активной метиленовой группой, например, при получении (34); предполагаемый механизм реакции включает 2-галогеноспирт в качестве активной алкилирующей частицы [24].
О
нх . _ ||
(34)
Bu2Sn(OR)2 >.Bu2Sn(OR)2 >.О о
Bu2Sn(OR)2 >.
Bu2Sn(OR)2 >.
(10)(10)RO—С—OR +/SnBu2
(10)
(10)
О
(31) (35)
В большинстве этих реакций происходит отщепление СО2 от (31), однако при реакции дибутилстаннилдиалкоксида образуется диалкилкарбонат (35) без сопутствующего декарбоксилирования [25]. Эта реакция служит альтернативным способом получения (35) из СО2 и включает получение (31) в результате взаимодействия СО2 с этиленоксидом.
(36)(37)
CJ
(38)
(39)
9.10.2.4. Ангидриды угольной кислоты9.10.2.4. Ангидриды угольной кислотыЦиклические карбонаты (36) используются для защиты ами- так как образующиеся циклические карбаматы (37) {схема устойчивы при всех условиях кроме восстановительной об- ботки [26]. Циклические карбонаты типа (36) вступают в реак- Р3® цИКлоирпсоединения по Дильсу — Альдеру схема (12); гид- цИ нз дихлоркарбоната (38) приводит к дикетону (39) {схема ??2)}-
9.10.2.4. Ангидриды угольной кислоты
9.10.2.4. Ангидриды угольной кислоты
Смешанные ангидриды угольной и карбоновых кислот (40) могут образовываться при мягких условиях, и поэтому они нашли применение в качестве групп, активирующих карбоновые кислоты /реакциях конденсации. Такие ангидриды синтезируют [28] из карбоновой кислоты и хлорформпата в присутствии третичного амина {схема (13)} пли из хлорангидрида карбоновой кислоты и монокарбоната {схема (14)}; возможно использование карбоксилата таллия [29]. Ограниченное применение нашел распад диацилперокспдов (реакция инверсии карбоксила), так как при этом образуется ряд побочных продуктов {схема (15)}.
°зОО
II«3NII II+
R1CO2H+ R2OC—Cl >- Rl—С—О—С—OR2 + R3NH СГ (13)
(40)
ооОО
IIIIII II
R2Q—С—О" Na+ + R'—С—С1 —► R1—С—О—С—OR2 + NaCl (14)
ОООО
II II д II II
R1—С—ОО—С—R2 > R1—С—О-С—OR2(15)
Ангидриды (40) могут взаимодействовать с нуклеофилами как по карбонильным группам, так и по алкильной группе [R1]. Однако расщепление связи алкил-кислород происходит достаточно редко и ограничено ангидридами, в которых R1 может образо-
о
о оR‘-c-NR^
(16)(16)(17)(17)II II R^h(41)
(16)
(16)
(17)
(17)
Rl—С—О—C-OR2
О
II 3
—> R2—О—С—NR,
(42)
ОООО
. II II RO" IIII
Аг—С-О-С—OR > Ar—С—OR + О—С—OR
(43)(43)(44)(44)1—> СО2 4* RO1—> СО2 4* RO
(43)
(43)
(44)
(44)
1—> СО2 4* RO
1—> СО2 4* RO
вывать стабильный карбокатион (например, R1 = трет-Bu); рас. щепление не наблюдается при R1 = CH2Ph. Вторичные амины реагируют по обеим карбонильным группам, давая амиды (41) и карбаматы (42) {схема (16)}. Образование карбамата пред, почтительно для стерически затрудненных аминов, в то время как если одна из групп R1 или R2 объемиста, реакция протекает по другому пути.
Смешанные ангидриды (43) можно также превратить в соответствующие эфиры карбоновых кислот (44) за счет реакции протекающей в присутствии каталитических количеств алкоксид- пона. Для реакции предположен ионно-цепной механизм, две первые стадии которого представлены на схеме (17) [28].
10.2.5. Галогенангидриды и азиды угольной кислоты
Твердо установлено, что сольволитическпе реакции алкилхлороформиатов (45, X = О) идут значительно медленнее, чем для ацил- (например, ароил)хлоридов, и представляется доказанным, что диссоциативный механизм S^l здесь маловероятен. Это связывается с двумя факторами, (а) Исходный хлорид стабилизован за счет сопряжения {схема (18)}; эффект ослабляется, если алкильная группа R содержит электронооттягивающие заместители в соответствии с порядком реакционной способности в бимолекулярной реакции с метанолом {схема (20)}. (б) Ион ацилия (46) дестабилизируется за счет оттягивания электронов алкоксигруппой. Этому Противодействует мезомерный электронодонорный эффект [см. каноническую структуру (46)], и механизм Swl наблюдается только для хлороформиатов с сильными электронодонорными заместителями [30].
О"О
R—X—С—С1R—Х=С—С1(18)
(45)
R—X—С=ОR—Х=С=О69)
(46)
ООО
С1СН2СН2О— С—С1 > СН3О—С—С1 > СНзСНзО—С—С1(20)
Имеется несколько примеров, демонстрирующих изменение механизма (от мономолекулярного до бимолекулярного) за счет № менения либо структуры субстрата, либо условий реакции ш ’ 32]. Так, простейшие хлорформиаты в 60%-ном водном диоксане или в 70%-ном водном ацетоне гидролизуются по бимолекуляр ному механизму, при этом стадией, определяющей скорость Р63^ ции, является атака растворителя на хлорид. В этих условп - фторформиаты гидролизуются быстрее, однако разрыв связи Уг
лерод-галоген не может предшествовать стадии, определяющей Новость процесса [33]. В соответствии с этим выдала.. Щ ^,ь. кроме воды повышали скорость реакции ари“МопКЛ^ фторформиатов. Ацетат-ион катализирует полный гидро^з ?47> в качестве интермедиата образуется смешанный ангидрид мЦ ’’ ^Х“скорость^полИ
Н20Н200о о
Н20
Н20
ph0_C—F + CH3CO2 =f=> Ph—О—С—О—С—CH3
)(48)
(21>(22У(23)(21>(22У(23)—> PhOH + СО2 + СН3СО2Н
(21>
(22У
(23)
(21>
(22У
(23)
О
II
R—О—С—О' ^г* RO" + СО2
(49)
°9
II+И
(по любому(по любомуН-С-ОН к-о^с=о —X НС—OR + со2
(по любому
(по любому
Гидролиз хлорформиатов (или фторформиатов) механизму) приводит к алкил- или арилкарбонатам (49), которые, как известно, претерпевают быстрый распад до СО2 и алкоксид или феноксид-иона (схема (22), см. также разд. 9.10.2.1}.
При сольволизе оптически активных алкилхлорформиатов [например, (45), Х=О, R=PhCHMe] в смешанных водно-органических растворителях обычно наблюдают более 90% сохранения конфигурации в спиртовом продукте. Однако отмечено более 90% обращения конфигурации при сольволизе в 98%-ной муравьиной кислоте [32, 34], что предполагает Х^-замещение либо в исходном хлориде, либо в промежуточно образующемся карбоксилий-ионе [схема (23)}.
Образование карбоксилий-иона (46, X = О) может катализироваться ионами Ag-O Ион (46) формально сходен с ионом диазония (RN2) и претерпевает отщепление СО2 с образованием очень активного карбокатиона (аналогично отщеплению азота от ионов диазония). Типичная смесь продуктов, образующаяся при реакции н-пропилхлорформиата с гексафторантимонатом серебра в хлорбензоле (буфером служит тетраметилмочевина) представала на схеме (24). Получены данные [35], подтверждающие существование карбоксилий-иона (49а) и карбениевого иона ( как Дискретных интермедиатов в этой реакции. В частности, осо Оенно интересно, что как и в случае «дедиазонирования», последовательность образования интермедиатов аналогична [
Меются данные, свидетельствующие о возможности использова НИя этого пути для получения неустойчивых (например, мост к°вых) карбениевых ионов [35].
18 Зак. 395^^
о
IIAgSbFg
СН:1СН2СН2О—С—Cl —— *
—> [СН3СН2СН2О—С=О -^^ сн3сн2сн}] сг(49а)(50)
СН2С1
/ XI
• - > СН3СН=СН2 + Н2сСН2 + СН3СНСН3 4- СН3(СН2)2СзН4С1 4-
(47,5%)(3,9%)(И,5%)■(2,4%)
4" (СН3)2СНС6Н4С1(24)
(5,6%)
При нагревании хлорформиаты претерпевают несколько превращений, но основным направлением является отщепление стабильной молекулы СО2 и образование соответствующего алкил- галогенида. Для этих реакций предложены следующие механизмы: (а) реакция через ионную пару {схема (25)}; (б) синхронный процесс, в котором замещение и перегруппировка могут происходить через пяти- или четырехчленное переходное состояние аналогично механизму SH {схемы (26) и (27)}; (в) бимолекулярное S^2-зaмeщeниe, наблюдаемое главным образом при добавлении хлорид-иона; (г) цис-элиминирование, в результате которого могут образовываться непредельные продукты {схема (28)} [37].
О
IIГ °\1
R—О—С—Cl ^=> R+—* RC1 + С°г (25)
L си J
(51)
У С1СН2СН2Р + СО2(26)У С1СН2СН2Р + СО2(26)>• RC1 + СО2>• RC1 + СО2(27)(27)
У С1СН2СН2Р + СО2(26)
У С1СН2СН2Р + СО2(26)
>• RC1 + СО2
>• RC1 + СО2
(27)
(27)
^ ^>• RCH=CH2 + НС1 + со2 и8.
Обычно наблюдаемое в случае хлорформиатов сохранение кон^ фигурации алкильной группы говорит в пользу циклического
сте-сте-,_нИЗма типа (б) или механизма (а), включающего возникнове- ^® ионной пары (51), которая быстро распадается с образова- подуктов до того, как может произойти диссоциация. Рас- н „ а-арилэтилхлорформиатов (52) в толуоле характеризуется Личиной Р в уравнении Гаммета, равной —3,56, что указывает . образование на а-углеродном атоме в переходном состоянии значительного заряда, аналогично тому, как это происходит при сольволизе (53) по механизму 5^1 [38]. Это в значительной степени говорит в пользу механизма (а), хотя отсутствуют надежные доказательства того, что оба атома кислорода становятся эквивалентными благодаря возврату нона из интермедиата (51).
сте-
сте-
О
СН3—CH—ClАгСН3—CH—ClАг(53)(53)СНз—сн—О— С—С1
СН3—CH—Cl
Аг
СН3—CH—Cl
Аг
(53)
(53)
Аг
(52)
Третичные амины катализируют распад хлороформиатов. Поскольку алкилхлориды, образующиеся в этом случае, имеют обращенную конфигурацию [39], реакция, вероятно, включает вытеснение хлорид-иона за счет атаки амина на ацильный центр с последующим 5^2-замещением хлорид-ионом [механизм (в)]. Эта реакция деалкилирования может быть использована как общий способ получения вторичных аминов из третичных аминов {схема (29)}. Искомый вторичный амин образуется в результате мягкого восстановительного расщепления карбамата (54) [40]. Фе- нилхлорформиат также рекомендован в качестве подходящего реагента для расщепления третичных аминов [41].
Оо
II R3NII +А
С13ССН2О— С—С1 > С13ССН2О—С—NR3 Cl >
О
Zn, НОАс
— С1,ССН3О—С—NR, -^ТТ^Ц R=NH(»)'
(S4)
Амиды реагируют с хлорформиатамп с образованием имида- тов (55). Однако если в хлорформиате имеются электронооттягивающие группы, реакция протекает иначе и главными продуктами становятся нитрилы (56) {схема (30)} [42].
При замене кислорода на серу предпочтительным при н) кле офильной атаке становится мономолекулярное превращение в ^Равнении с бимолекулярным замещением. Так, хлортиоформиат [^) и хлордитиоформиат (58) легче гидролизуются по . е, низму 8И, чем (45, Х = О). Однако граница между двумя
змами нерезка, и в присутствии азид-ионов [43] J р ^ ^Уклеофильная атака, и (58) дает исключительно 5-замещ ТиатРиазол (59).
оRi_i—NH2оRi_i—NH2оr2oc—ci—I,.'-►оr2oc—ci—I,.'-►ооО—C—OR2^NH • HC1JО—C—OR2^NH • HC1JR1—Cz^NHR1—Cz^NH|r2=cci3
о
Ri_i—NH2
о
Ri_i—NH2
оr2oc—ci—I,.'-►
оr2oc—ci—I,.'-►
о
о
О—C—OR2
^NH • HC1J
О—C—OR2
^NH • HC1J
R1—Cz^NH
R1—Cz^NH
Ri—C=N(56)
ОS
IIII
R—S—C—ClR—S—C—Cl
(57)(58)
(55)(55)Фторформиаты обычно получают из соответствующих хлор- формпатов обменом галогена с неорганическими фторидами, такими, как фторид калия (при повышенной температуре), безводный фторид таллия или безводный фторид водорода [32, 44]. Пер- фторформиаты получают также при введении СО в перфторгипо- фториды [45]. Одна из трудностей при работе с фторформиатами обусловлена их большей чувствительностью к влажности в сравнении с хлорформиатами, хотя их термическая устойчивость выше. Помимо того, для получения фторформиатов могут быть использованы карбонилфторид COF2 или карбонплфторхлорид COC1F, что аналогично применению фосгена для получения хлорформиа- тов [46]. Иодформиаты и бромформпаты изучены слабо, хотя описано [47] получение бромформиатов при реакции спиртов (например, бензилового спирта) и карбонплбромида. Об их свойствах известно мало, однако они, вероятно, менее устойчивы (термический распад), чем соответствующие хлорформиаты. Цианоформиаты легко получать из хлороформиатов с применением ^аУ}Н В качестве катализатора фазового переноса {схема
(55)
(55)
ОО
RO—С—Cl + KCN -^^> до— с—CN^^
18-краун-6
0О
R O—С—С! >■ R2NH_£_0R1 —N R2Nh2(32)
(6°)(61)
Регенерировя арбЭМатам, котороермиатов с аминогруппами, при- тода дляРяя.аТЬ амин> привела к В РазЛпчных условиях могут тидномаминогрУпп пт 1рокомУ использованию этого ме-
Интезе [схема (32)? ^1СИНТезе’ в особенности при пеп- Р Ди наиболее широко применяе-
адамантилоксикар-адамантилоксикар-H2/Pt) [62].H2/Pt) [62].ккMeSCH2CH2OCOai(66)MeSCH2CH2OCOai(66)получают диазоти- кции трет-оу-получают диазоти- кции трет-оу-
адамантилоксикар-
адамантилоксикар-
H2/Pt) [62].
H2/Pt) [62].
к
к
MeSCH2CH2OCOai
(66)
MeSCH2CH2OCOai
(66)
получают диазоти- кции трет-оу-
получают диазоти- кции трет-оу-
,тНых групп следует упомянуть: бензилоксикарбониль- мух з3^1 Ri = PhCH2) [49—51], снимается каталитическим гид- {(" ’ , «ро заметной рацемизации аминокислоты [52]}• трет- рир°ва?яепбонильную {грет-ВОС (грет-БОК), (60, R' = CMe3), бутокси и срзСо2н [53] или под действием H2/Pd в жидком удаляется 4|. 1.метилциклобутилоксикарбонильную (62) (более аммиаке^ ^ношению к кислотам, чем трет-БОК) [55]; 9-флуо- устойчивзксикарбонильную (63) {дает устойчивый к кислотам реяилм6^ ^ который расщепляется в присутствии аммиака} карбама изВОДное камфоры (64) {сходно по свойствам с трет- [56]; ПР легче получается} [57]; о-нитробензилоксикарбониль- ^^\Л? (используется в качестве защитной группы для амино- нУ10 сахарах и может быть удалена фотохимическим путем гЙпЫ9В(метилтио)этоксикарбонильную группу (66) {Mtc (МТК), ™ Упование или окисление образующегося карбамата (61, CH2SMe) приводит к производному, легко расщепляе- R" В мягких щелочных условиях} [59]; 2,2,2-трихлорэтокси- ^бшпьную {(67, Х = С1), используется для защиты НО- и rnvnn образующиеся при этом карбаматы или карбонаты вы- прпживают обработку CF3COOH или H2/Pt, но гидролизуются в мягких условиях в присутствии Zn [60]}; 2,2,2-трибромэтоксикарбо- нипьную {(67, Х = Вг), используется для защиты нуклеозидных НО-групп и снимается парой Zn/Cu} [61] и бонильную (удаляется кислотой, но устойчива
Х8ССН2ОСОО1
(67)
Dor ЛИЗКий тРет-бутилоксикарбонилазид (69)
типуНием соответствующего гидразида (68)*в резуль-
хлорфорМиаТа (71) с солью амидиния (/0) J J „*/33)}. Азид
^прямой реакции (71) с азид-ионом [64] {схема
х549
(69) широко использовался также для введения трет-БОК-rnv пы, однако появилось сообщение [65], что во время его пе гонки происходит детонация, поэтому для введения трет-Ь^К группы рекомендовано использовать другие реагенты [20].
О
II
mp^m-BuO-C-NHNH2 + HONO
(68)
о
Me2N,
/ууятг-ВиО—С—CI
(71)
о
Me?N
(70)
О
>- трет -BuO-C-N3 (33)
(69)
лрея-Ви — О—С—CI + Ng
9.10.2.6. Фосген
Фосген (дихлорид угольной кислоты) ности присоединением хлора к оксиду активированного угля. Это ядовитый газ
получают в промышлен- углерода в присутствии с характерным запахом,
может оказывать и последействие на человека, подвергшегося его воздействию.
Наиболее характерной реакцией фосгена является нуклеофильное замещение хлорид-иона. Обычно реакцию можно вести ступенчато, так как образующийся при замещении одного хлора интермедиат обычно менее реакционноспособен, чем сам фосген {схема (34)}. Если реагент, участвующий в реакции с фосгеном, также бифункционален, то могут возникать различные пяти- и
шестичленные гетероциклы {схема (35)}
О
о
С1—С—С1 + нх
X— С—С1
[66, 67].
О
нх II
> X—с—X
(34)
хм
(35)
О
(36)
RNH— С—C1J —> R—N=C=ORNH—С—NHR
(72)(73)<74)
(73) воз-
первичными аминами фосген дает изоцианаты ( к'^,орЫй можно через промежуточный карбамоилхлорид (72), ы6ает легко дегалогенизируется {схема (36)} [68]. Реакция пок
rnh2
с из-с из-единединственным выделенным продуктомственным выделенным продуктомСОС12R2NH >-СОС12R2NH >-[°1+ IIIR3N—С—Cl J СГ (76)ооIIIIr2n-c-nr2R2NC—Cl + RC1(78)[°1+ IIIR3N—С—Cl J СГ (76)ооIIIIr2n-c-nr2R2NC—Cl + RC1(78)ОII 'R2N—C—Cl(75)г ° iR3N+ II +>■ LR3N—C—NR3J 2СГ(77)ОIIR2NC—Cl + RC1+ R3NОII 'R2N—C—Cl(75)г ° iR3N+ II +>■ LR3N—C—NR3J 2СГ(77)ОIIR2NC—Cl + RC1+ R3N(37)(38)(37)(38)
с из-
с из-
един
един
ственным выделенным продуктом
ственным выделенным продуктом
СОС12
R2NH >-
СОС12
R2NH >-
[°1
+ III
R3N—С—Cl J СГ (76)
оо
IIII
r2n-c-nr2R2NC—Cl + RC1
(78)
[°1
+ III
R3N—С—Cl J СГ (76)
оо
IIII
r2n-c-nr2R2NC—Cl + RC1
(78)
О
II '
R2N—C—Cl
(75)
г ° i
R3N+ II +
>■ LR3N—C—NR3J 2СГ
(77)
О
II
R2NC—Cl + RC1
+ R3N
О
II '
R2N—C—Cl
(75)
г ° i
R3N+ II +
>■ LR3N—C—NR3J 2СГ
(77)
О
II
R2NC—Cl + RC1
+ R3N
(37)
(38)
(37)
(38)
V второго порядка и, вероятно, включает нуклеофильное кяНеТенне хлорида амином. Отмечено образование нескольких за^е^ь1х продуктов, получающихся в основном в результате П° нейшей реакции изоцианата (73) с амином, и поэтому исполь- ЛаЛЬ различные приемы для снижения реакционной способности 3Н°яа [67]. При реакции фосгена с избытком амина с хорошим а«« д0М образуются симметрично дизамещенные мочевины (74). вЫ Вторичные амины реагируют с фосгеном с образованием кт ^-дизамешенных карбамоилхлоридов (75), которые [схема (37] яее активны, чем фосген, и могут быть выделены с хорошими ^ходами. Третичные амины дают нестабильные катионные комплексы (76) или (77), которые при нагревании элиминируют алкил- хлорид (бимолекулярная атака хлорпд-ионом) с образованием карбамоилхлоридов [схема (38)]. При реакции фосгена бытком третичного амина при повышенной температуре ... является мочевина (78).
Фосген присоединяется по связи углерод-азот иминов; первоначально образующийся аддукт (79) отщепляет одну или две молекулы НС1 в зависимости от типа замещения исходного имина {схема (39)} [69]. Аддукты (79) являются важными синте
тическими интермедиатами, так же как и аддукты, образующиеся при реакции фосгена с иминоэфирами (80), енаминами (81), имидокарбонатами (82) и нитрилами (83) (схемы (40) — (43) соответственно}.
В более жестких условиях фосген реагирует также с изоцианатами, с хлорцианом и с карбодиимидами [67].
Первая стадия реакции спиртов и фенолов с фосгеном, дающая хлорформиаты (84), аналогична реакции с вторичными аминами. л°рформиаты (84) можно выделять, если избегать избытка спирта и добавлять спирт к фосгену, а не наоборот. Для ускорения реакции с фенолами, которая в противном случае протекает мед- нно, Добавляют третичный амин или другой акцептор кислоты.
coci2/R3
r*r2c-ch=n-r3 > r]r2c—ch—n(
(39)(39)Xcc
(39)
(39)
(79)
-HCI(r2=h)/R3R|C=CH—Nf-HCI(r2=h)/R3R|C=CH—Nf—2HC1(r2 = r3 = h)—2HC1(r2 = r3 = h)-HC1(R3=H)-HC1(R3=H)R‘C=CH—N=C=OR‘C=CH—N=C=OOR2I COC12Ri—C=NHOR2I COC12Ri—C=NHOR2OR2RiR2C—СН—нС1ОRiR2C—СН—нС1ОR'CH=CR2—NR3R'CH=CR2—NR3~” R'-C=N-C-C1(80)COCI2> ;c=cz~” R'-C=N-C-C1(80)COCI2> ;c=cz(40)(40)(41)(41)R1<\СОС!\CUC12;C=NR2 >R1<\СОС!\CUC12;C=NR2 >(81) О/R2(81) О/R2Ч2ОС1(82) Cl ОЧ2ОС1(82) Cl О(42)(42)Ph—C=NPh—C=NCOC12 I II > Ph—C=N—c—ClCOC12 I II > Ph—C=N—c—Cl(43)(43)
-HCI
(r2=h)
/R3
R|C=CH—Nf
-HCI
(r2=h)
/R3
R|C=CH—Nf
—2HC1
(r2 = r3 = h)
—2HC1
(r2 = r3 = h)
-HC1
(R3=H)
-HC1
(R3=H)
R‘C=CH—N=C=O
R‘C=CH—N=C=O
OR2
I COC12
Ri—C=NH
OR2
I COC12
Ri—C=NH
OR2
OR2
RiR2C—СН—н
С1
О
RiR2C—СН—н
С1
О
R'CH=CR2—NR3
R'CH=CR2—NR3
~” R'-C=N-C-C1
(80)
COCI2
> ;c=cz
~” R'-C=N-C-C1
(80)
COCI2
> ;c=cz
(40)
(40)
(41)
(41)
R1<\СОС!
\CUC12
;C=NR2 >
R1<\СОС!
\CUC12
;C=NR2 >
(81) О
/R2
(81) О
/R2
Ч2ОС1
(82) Cl О
Ч2ОС1
(82) Cl О
(42)
(42)
Ph—C=N
Ph—C=N
COC12 I II > Ph—C=N—c—Cl
COC12 I II > Ph—C=N—c—Cl
(43)
(43)
П<83)
полу-полу-чартся1С^0ЛЬ30ВаНИИ „из®Ытка натриевой соли спирта легко
полу-
полу-
я симметричный диалкилкарбонат (85 R^R2). также для превращения карбоновых и дуктов этой ™слот в хлорангидриды {схема (45)}; выходы про- примеп г Реакции сравнимы с выходами при реакциях, на-
РД тионилхлоридом или с РС15. Другим синтетически гидпатаппя01яеСС0М’ включаК)Щим применение фосгена, является де- мещенш/х 'амидов/ло нитрилов (91) [70]. В случае N-моноза- Дии обпачп ИД°Вреакция останавливается на ста
одним^ИМидоиЛгалогенида (90); эта реакция является
единений N ч ИХ спос°бов получения этого важного класса с с?вии nr’ ^-Замещенные формамиды (86, R' = R2=H) в присущ случаедают с хорошим выходом изоцианиды (88)’
X на ’стад! 5ЩеННЬ1Х амидов Реа'<ция может быть °СТаН - агируют е о ХЛ0Рида хлориминия (89) [67]. Мочевины Р Дины (93) ианалогичным образом, давая хлорф°Рма м
иХрм^диатом Л°фаН0НЛХЛ°Риды 04) (схема (47)}. Кичевым рая может ужит’ вероятно, О-ацилизомочевина (92)’ _й д Ргаться внутримолекулярному хлорированию
ооооR*OH+ coci2R*OH+ coci2R2OHIIR о с ci > що—q—qr2(84)(85)R2OHIIR о с ci > що—q—qr2(84)(85)(44)(44)ООООCOCI2R—С—ОН ►COCI2R—С—ОН ►ООи /R2R1—С—N^+ СОС12и /R2R1—С—N^+ СОС12R С CI + СО2 + НС1 ОСОС1R С CI + СО2 + НС1 ОСОС1(45)(45)(86)(86)^NR2R3 СГ_(87)^NR2R3 СГ_(87)(46)(46)С1С1r'=r2 = H| +
о
о
о
о
R*OH+ coci2
R*OH+ coci2
R2OHII
R о с ci > що—q—qr2
(84)(85)
R2OHII
R о с ci > що—q—qr2
(84)(85)
(44)
(44)
О
О
О
О
COCI2
R—С—ОН ►
COCI2
R—С—ОН ►
О
О
и /R2
R1—С—N^+ СОС12
и /R2
R1—С—N^+ СОС12
R С CI + СО2 + НС1 ОСОС1
R С CI + СО2 + НС1 ОСОС1
(45)
(45)
(86)
(86)
^NR2R3 СГ_
(87)
^NR2R3 СГ_
(87)
(46)
(46)
С1
С1
R3—N=C <Ri_c=NR2R3 ci"
С1С1r2=hr2=hr2=r3=hr2=r3=hR1 — C=N—R3(90)R1 — C=N—R3(90)Ri—C=N(91)Ri—C=N(91)(88)(89)
С1
С1
r2=h
r2=h
r2=r3=h
r2=r3=h
R1 — C=N—R3
(90)
R1 — C=N—R3
(90)
Ri—C=N
(91)
Ri—C=N
(91)
мочеви-мочеви-O-^N-ацильной миграции. В общем, более замещенные
мочеви-
мочеви-
ны показывают тенденцию к образованию главным образом хлор- формамидинов [71].
О
II/ОСОС1
RNH— C—NHR + COCl2 —> RNH—
^NR
(92)
(47)
4-
ClRNH— C=NHR Cl(93)ClRNH— C=NHR Cl(93)О COCI
Cl
RNH— C=NHR Cl(93)
Cl
RNH— C=NHR Cl(93)
II I
RNH—C—N—R
(94)
Сильно напряженные малые циклы при взаимодействии с фос- геном раскрываются. Так, главным продуктом реакции с азиридином является бис(2-хлорэтил) мочевина (95). Если реакцию проводить в присутствии основания, то удается выделить также изоцианат (96) {схема (48)}. Аналогичным образом при раскрытии
эпоксидного кольца образуются р-хлорэтилкарбонаты (97) и хлпп формиаты (98) {схема (49)}.
О
X coci2II
^МН *■ C1CH2CH2NH—С—NHCH2CH2C1 + C1CH2CH2N=C=O (48)
Z(95)(96)
ОО
\ СОС12IIII
* С1СН2СН2ОСОСН2СН2С1 + С1СН2СН2ОС—С1(49)
Z(97)(98)
Широко описано ацилирование ароматических субстратов с помощью фосгена. Используют катализатор (обычно безводный трихлорид алюминия), и в качестве нормального продукта образуется соответствующий бензофенон (100) {схема (50)}. Промежуточный ароилхлорид (99) может быть выделен только в случае затрудненных или особенно неактивных субстратов, а также при использовании большого избытка фосгена [72]. Симметрично дизамещенные алифатические кетоны (101) могут быть получены по реакции с фосгеном литийорганических соединений {схема (51)} [73].
о
(99)(100)(99)(100)
(99)(100)
(99)(100)
О
(51)(51)RLi + СОС12 —> R—С—R(Ю1)
(51)
(51)
Примеры реакций фосгена с бифункциональными реагентами, дающих циклические продукты, представлены на схемах (52) — (57). Гидроксамовые кислоты превращают в выделяемые хлор- формилпроизводные (102), которые циклизуются в (103) {схема (52)}; диолы (104) дают циклические карбонаты (105) {схема (53)}. «-Аминокислоты образуют оксазолин-2,5-дионы (Юб) (N-карбокспангидрпды, или ангидриды Лейкса) {схема (54)}, которые используются в пептидном синтезе, хотя водород в положении 4 является кислым и может происходить рацемизация. Первоначально реакция проходит по азоту (см. выше, реакции первичных аминов) и образуется карбамоилхлорид, который далее при нагревании циклизуется [74]. 2,4-Диарил-6-гпдрокси-сыл/-триазины (107) образуются из 2 моль арилампдина {схема (55)} через промежуточно образующуюся мочевину. При реакции с гидразидом (108) образуется 1,3,4-оксадиазол (109) {схема (56)}; N-бензоил- N-метнлгидразин превращается в сиднон (ПО), который при
дальнейшей реакции с фосгеном азол (1Ч> <схема t57*' Ры
дает 5-фенил-2-хлор.1,3,4-оксади
О
||СОС12
к—С—NHOH *■
О О
R—С—NHO—с—С1
(52)
(102)
(56)
(57)
(53)
(54)
(53)
Ва/аРбон11лФт°РхлоРВД COFCI получают из фосгена с пспользо- и О-Пем тРиФТ0Рида мышьяка или сурьмы, CaF2 пли NF3 (76]. Как напп<ИДаЛ0СЬ’ ХЛОРНДЫ легче замещаются, чем фториды, поэтому, новы™6^’ ФТоРФ°Рмиаты (П2) пли фторангпдриды р-хлоркарбо- реагрХ КИслот (ИЗ) легко синтезируются с помощью указанного нта {схема (58)}. Карбонилдифторнд COF2 также получают
илиилииз фосгена по реакции обмена с неорганическими фторидами при взаимодействии с HNF2 [77].
или
или
ROH||
n > RO—С—F
(ИЗ)(ИЗ)FF(58)(58)
(ИЗ)
(ИЗ)
F
F
(58)
(58)
КАРБАМАТЫ (УРЕТАНЫ)
Методы получения карбаматов
Хотя сама карбаминовая кислота МН2СО2Н неустойчива и быстро распадается в кислом растворе с образованием аммиака и СО2, она используется в качестве основы удобной системы названий этой группы соединений. Так, эфиры (замещение по кислороду) называют алкил- или арилкарбаматами, в то время как замещение по азоту показывают через N-префикс: например, PhNHCO2Me — это метил-М-фенилкарбамат. Термин уретан используется также для названия этилкарбамата NH2CO2Et, а иногда даже для обозначения всего класса сложных эфиров карбаминовой кислоты; это может приводить к путанице, и поэтому вряд ли целесообразно сохранение подобной номенклатуры. Термин «карбаниловая кислота» может быть использован для N-фенилкарбаминовой кислоты PhNHCO2H; этим указывают, что это моноанилид угольной кислоты.
О
II
Ri—N=C=O + R2OH —> R‘NH—С—OR2(59)
(И4)(115)
О -О
R2Q—с—Cl + RlNH2 —> RlNH—С—OR2(60)
(116)
ОО
RjN— C—Cl + R2OH —> R2N—C—OR2(61)
(П7)
ОООо
RI—с—он —> R1—C—CI —> Ri—с—N3R'NH—C—OR2(62)
R2OH-
о°
IIBFs—C—OR2/63)
■R1/\ + NH2-C—OR2 >■ R1/\Z( '
Общие методы синтеза карбаматов ппа^о
(59) —(61). Взаимодействие изоцианатов (114) ЛеНЫ схемами двт быстро и количественно (и используется ЛОаТ!рТаМи прохо' спиртов); реакция с фенолами медленнее но м^ТКТерИСТИКИ ваться третичными аминами. К Другим используем^! катал"зиро- лучения относятся образование изоцианата in Х.Т мет°Дам норовке Курииуса ацилазида (схема (62)} пеакпи» !РИ пеРегРУппи- ацетатом свинца [78] или перегруппировкаР ЛосХа л™°В ° Т6Тра" карбаматов, которые не чувствительны к присутствию^^ ^-Незамещенные карбаматы могут быть поп™! основании, „з циановой кислоты (114, R=H)П° СХеМе <59)
ровать далее со второй молекулой’циановой кислоты ^АлкГ3™* баматы получают при алкилировании [791 э™отьн1\-Алкилкарпами в присутствии трифторида бора (схема (63)) рбаматов алке"
Получение карбаматов из хлорформиатов (116) и N N „ щенных карбамоилхлорпдов (117) описано в разд 9^0 3 4^^' ускорения этих реакций используется 1 эквД
третичный амии. Аминолиз сложных эфиров уг0Тн0Ткис^ также приводит к карбаматам (схема (64В ГЯП1 ИСЛОТЫ 18) успешным в еТуч'Х^чпТ нарТ
натов К ) или когда существует значитрпкиор = >™яшен способности -OR1 Л -Ок7(напр r5= р^р”,'"6 = Ме). Метод неэффективен для получения карбаматов с’лег7 отщепляемыми группами [например, (119, R1 = р^)] так как
чем ис-чем ис-карбамат в этих случаях оказывается более активным, ходный карбонат.
чем ис-
чем ис-
оо
IIII
R’O— С—OR2 + R3NH2 —> R3NH—С—OR1 + R2OH(64)
(118)(119)
О Т1(ЫОз)зII
R—N=C + МеОН > RNH—С—OMe(65)
(120)
Интересным общим способом получения карбаматов является прямая реакция изоциаиндов (120) со спиртами в присутствии нитрата таллия (Ш) (схема (65)}. Этот метод имеет преимущество перед методом, включающим предварительное окисление изоцианида до изоцианата перед реакцией со спиртом [81].
Реакции алифатическихи ароматических карбаматов
Наиболее типичной Для карбаматов является реакция с Н)к леофплами. Суммарно реакция (схема (66)} сводится к пню алкокси- пли арплоксигруппы, например аминами (о ( ) ся мочевины) пли спиртами (переэтерификация). Реакци
способность простых карбаматов (121, R2 = Aik) ближе к амидам, чем к сложным эфирам, и для протекания этих реакций требуются жесткие условия. Однако при наличии хорошо уходящей группы (121, R2 = Аг) вступает в силу альтернативный механизм Для этого направления реакции (обозначаемого Е\сВ^ существенен основной катализ; стадией, определяющей скорость процесса является отщепление арилоксигруппы от аниона карбамата [89' 83]. Образующийся промежуточный изоцианат может быть захвачен нуклеофилом, находящимся в растворе, и далее может превратиться в продукт замещения. Механизм Е\сВ очень чувствителен к природе уходящей группы (гамметовская константа
- IIR =Аг
R'NH—С—OR2R‘N—С—OR2 R—N=C=O
(121)(121)(122)(122)(66)(66)
(121)
(121)
(122)
(122)
(66)
(66)
-> RNH—C—X <
р = 2,95 для заместителей в OR2), поэтому карбаматы, имеющие хорошо уходящую группу, в действительности очень быстро реагируют с нуклеофилами в присутствии оснований.
R1—N—C—OR2R1—N—C—OR2R3COClR3COCl* r1—n:* r1—n:(122)(122)С—OR2С—OR2^C—R3^C—R3(67)(67)
R1—N—C—OR2
R1—N—C—OR2
R3COCl
R3COCl
* r1—n:
* r1—n:
(122)
(122)
С—OR2
С—OR2
^C—R3
^C—R3
(67)
(67)
R4 О
R4C1R4C1I II
R4C1
R4C1
Ri—N— C—OR2
N-Монозамещенные и незамещенные карбаматы сами являются потенциальными нуклеофилами. Однако они (по аналогии с амидами) являются слабыми нуклеофилами и взаимодействуют в качестве таковых только тогда, когда (а) их превращают в анионы или (б) когда карбамат и активный центр расположены рядом (участие соседней группы). Алкилирование или ацилирование аниона (122) будет успешным только тогда, когда карбамат имеет плохо уходящую группу и не происходит быстрого элиминирования -OR2. Анионы (122) можно получать по реакции с натрием или с сильным основанием; p/Q простых карбамато (R1 = R2 — Aik) > 14, в то время как Ы-п-нитрофенилкарбамать имеют рАа около 12; N-ацетнлкарбаматы имеют рАа в облает! 10—13 [84, 86]. Алкил- и ацплгалогениды легко реагируют ^ стабильными анионами карбаматов, давая соответствующие кил- и N-ацилпроизводные [85].
оIIС13ССНО + NH2— с—OEt(123)оIIС13ССНО + NH2— с—OEt(123)Карбаматы, не имеющие заместителей при азоте, взаимодей- с карбонильными соединениями, но реакция медленна, за С ,'пючением наиболее активных альдегидов. Например, N-этоксп- 'арбоиилимин (124) образуется при реакции (123) с хлора- 186]. Интересным применением аддукта (124) является почтение аминокислот (125) при его реакции с реагентами Гринья- S с последующим гидролизом остатков СС13 и карбамата {схема (68)} 187Ь
о
II
С13ССНО + NH2— с—OEt
(123)
о
II
С13ССНО + NH2— с—OEt
(123)
О
NEt3
> C13CCH=N—С—OEt
(124)
|RMgBr(68)
кR О
I + NaOH;|||
О2С—CH—NH3 -*-^ С13ССН—NH—С—OEt
(125)
При нагревании карбаматы претерпевают три основные превращения [88]: (а) элиминирование спирта и образование изоцианата (аналогично реакции в растворе); (б) расщепление, приводящее к амину, диоксиду углерода и алкену и (в) отщепление диоксида углерода {схема (69)}. Температура, при которой протекает реакция, может достигать 200 °C, однако арилкарбаматы (126, R2 = Ph) распадаются [по пути (а)] при ~150 °C, а трет- бутилкарбаматы (126, R2 = трет-Bu) превращаются уже при 50°C. Аналогичный пиролитический распад характерен для карбонатов, сложных эфиров карбоновых кислот и др., однако карбаматы— здесь наиболее активная группа соединений. Структурные эффекты (например, значения гамметовских констант р) сходны в газовой фазе и в растворе, что указывает на относи
тельную несущественность сольватации в циклическом переходном состоянии при элиминировании [89]. Чувствительность карбаматов к нагреванию используется для генерации при повышенной температуре изоцианатов, применяемых для образования поперечных сшивок [90].
о—^U Ri—N=c=o + HOR2
R'-NH-C-OR2 — Ri_Nh2 + СО2 + \=/<69)
(126)7'R3
<В->- R1—NH—R2 + CO2
Даже когда рядом с карбаматной связью расположен силь- Щ нуклеофил, путь через отщепление-присоединение может ока- аться предпочтительным {схема (70)} [91]. Однако если в качестве
нуклеофила выступает анион кислорода (например, 127 Y = = — С0'2 или —О', R’=H или Me), то протекает прямое замещение OR2 [92]. Известны другие примеры [например, (127 Y=CONH2)], для которых путь через отщепление-присоединение протекает только, если азот не имеет второго заместителя (127 Ri = Н) и присутствует хорошо уходящая группа [93]. ' ’
Карбаматная связь сама может выступать как внутренний нуклеофил по отношению к ацильному или алкильному центру. Это амбидентный нуклеофил; в нейтральном растворе реакция идет по кислороду, в то время как анион реагирует исключительно по азоту (аналогично поведению групп, соседних с амидной). Примеры приведены на схемах (71) и (72) [94, 95]. Поскольку интермедиат (128) легко гидролизуется с регенерацией амина, этот способ используется для снятия с аминов защитных групп [94]. N-(2-хлорэтил) карбаматы (129) циклизуются в нейтральных условиях в (130); в основных условиях образуются N-алкокси-
бонилазаридины (131). Гидролиз последних
Особом получения азиридинов (132) (схема (73?) f96] Ш
С1СН2СН2—NH—С—OR
N
(130)
OR
(129)
(73)
N-c^°
(131)
;nh
(132)
9.10.3.3. N-Замещенные карбаматы
Нитрозирование карбаматов приводит к N
- (133), которые обычно неус?ойч"ы ,1 ,N„~Ze' группировке и фрагментации с образованием высоюактивХ алкилирующих частиц {схема (74)} [97]. По этой причине N-нитпо аокарбаматы высоко канцерогенны; они нашли применение н в хи „иотерапин некоторых форм рака. Альтернативным („ лучшим) способом получения (133) является нитрование карбамата “ по следующим восстановлением цинком [98].
ОON Оо
III II д||
R‘CH2-NH—С—OR2 —> R!CH2—N—С—OR2 —> R‘CH2—N=N—О-C—OR*
(133)
(74)
1 Г ° 1 Г ° 1
R1 СН2—N=N—О" + СОз" LR’CHJ N2 "О—С—OR2] LR!CH2 N2 О—С—OR2]
(134)+ R2OH
R'-CH=N2(135)
RCHt
4-rch2.
Кат
^ет ^иазота^^Дл основаниями реакция N-нитрозокарбаматов °бЩим Мето ™ (1^4) и диазоалканы (135), и эта схема служит Изм включае М ПОЛУЧения диазоалканов. Предполагаемый меха- (133) с по Т атакУ НО- (или алкоксида) на карбонильную груп- с^едующим отщеплением диазотата [99].
N-Нитрокарбаматы (136) получают прямым нитрованием соответствующего карбамата (обычно в уксусном ангидриде в качестве растворителя). Восстановление (136) служит другим способом получения N-нитрозокарбаматов; обменная реакция с амином представляет удобный метод синтеза N-нитроаминов (137) {схема (75)}. Незамещенные нитрокарбаматы (136, R1 = Н) являются сильными кислотами и образуют соли. Алкилирование серебряных солей анионов проходит преимущественно по азоту, хотя известно и алкилирование по кислороду. N-Нитрокарбаматы устойчивее N-нитрозоаналогов, но распадаются сходным образом при нагревании {схема (76)}, давая N2O вместо N2 в качестве одного из продуктов [100].
O2N Оо
'I IIr2nh2II
R1—N—С—-OR2 ► R1—NHNO2 + R3NH—С—OR2(75)
(136)(137)
I II+ IIИ
R1— NC—OR2 —> LR1 N2O "О—C—OR2 J —> R‘O—C—OR2(76)
+ n2o
N-Галогенпроизводные получают с помощью гипогалогенокис- лот или прямой обработкой карбамата водным раствором галогена [101] {схема (77)}. Главным продуктом, образующимся при хлорировании незамещенного карбамата (138), служит дихлорид (139) {схема (78)}. Последнее соединение является кислым; его натриевую соль можно ацетилировать или вводить в реакцию с формамидами с образованием аллофанатов. Фторирование карбаматов проводят аналогичным образом. Группа NF2 служит псевдогалогеном, поэтому фтораналог (139) реагирует аналогично галогенформиатам. Моногалогенпроизводные (140) присоединяются к олефинам, давая N-(р-галогеналкил)карбаматы {схема (79)}.
ОCI о
II х2. н2о I IIR—NH— С—OR1 ► R—N—C=OR*(77)
О
00°О OR
II ci2||IIyC-OR
NH2—с—OR > C12N— С—OR + C1NH—С—OR + HN((78)
42—OR
(138)(139)(140)^
ОО
||R2CH=CH2II ,
C1NH—C—OR1 > C1CH—CH2—NH— C— OR1
R2 (141)
Карбамоилгалогениды и -азиды
м.Монозамещенные карбамоилгалогениды (142) неустойчивы ., нагревании или в растворе диссоциируют даже в отсутст- 11 основания па изоцианат и галогенводород {схема (80)}. Об- п'^ная реакция (присоединение галогенводорода к изоцианату) ра ^пт единственным реальным путем синтеза таких галогени- Заместители в Аг (р = 0,52) не оказывают существенного Сияния на равновесие между (142) и (143), что предполагает согласованное отщепление НС1 [102]. Образование изоцианата, как и ожидалось по аналогии с карбаматами, катализируется основаниями, а нуклеофилы замещают хлорид-ион по механизму отщепления присоединения.
О
ч=^ Ar—N=C=O + НС1ч=^ Ar—N=C=O + НС1(80)(80)II
ч=^ Ar—N=C=O + НС1
ч=^ Ar—N=C=O + НС1
(80)
(80)
Аг—NH—С—С1
(142)(143)
Если азот имеет два заместителя и механизм отщепления невозможен, то могут реализовываться два различных механизма: (а) присоединение-отщепление или синхронное замещение гало- генид-иона нуклеофилом и (б) мономолекулярное отщепление галогенида {схема (81)}. Дифенилкарбамоилхлорид (144, R = Ph) в водном растворе обычно гидролизуется по пути ионизации [путь (б)], хотя в присутствии сильного аминного нуклеофила [103] механизм изменяется и происходит атака амина на хлорид (144), определяющая скорость процесса. Продукты, образующиеся в этом случае — это соответствующие мочевины, а влияние заместителей (низкая чувствительность к структуре амина) предпо
лагает ранее переходное состояние.
IIх-I
xn—с—ci ——>;n—c—ci
r/(a) RZ I
(144)(144)(81)(81)
(144)
(144)
(81)
(81)
о
R\ +X”, быстроII
yN—C=O */N— С—X
R/RZ
Дифенилкарбамоилхлорид (144, R = Ph), как известно, спе- Цифвчески инактивирует химотрипсин [Ю4] и холинэстеразу 1Ю5]; недавно па лабораторных крысах показано, что дпметил- КаРбамоилхлорид является потенциальным канцерогеном при инфляции.
Соучастие соседних групи в карбамоплхлоридах (145) приво- Ит к количественному образованию соответствующих «-хлорал
килкарбаматов (146) {схема (82)} [106]. Легче всего реакция проходит при п — 2 или 3, так как в этом случае возникают интермедиаты с пяти- и шестичленными циклами.
К О (82)
| И
—> CltCHat-N-C-OR1
(Н6)
Ы,Ы-Дизамещенные карбамоилхлориды почти всегда получают по реакции вторичных аминов с фосгеном (см. разд. 9.10.2.6), Сообщалось также о внедрении СО в хлорамины в присутствии палладиевого катализатора {схема (83)}. Выходы карбамоилхло- ридов (147) высоки, вплоть до 99% при R1 = R2 = Me; другие М,М-диалкилхлорамины также вступают в реакцию, но выходы (147) ниже [107].
1 °
Pd или PdCI2II
)N—С1 + СО ->с—С1(83)
R2/Rz/
(147)
Карбаминовые кислоты
Первичные и вторичные амины реагируют в водном растворе с СО2 с образованием солей карбаминовых кислот (148). Соли карбаминовых кислот получают также при осторожном добавлении концентрированного раствора NaOH к раствору изоцианатов в диоксане или ацетонитриле. Хотя соли карбаминовых кислот могут храниться без заметного разложения, свободные кислоты (149) неизвестны, ибо при подкислении происходит быстрое отщепление СО2 и регенерация амина.
ОIIС-ОН(149)ОIIС-ОН(149)О
О
II
С-ОН
(149)
О
II
С-ОН
(149)
Ч II
С—О" М'
в неко-в неко-карбаматов изученкарбаматов изучен(148)
в неко-
в неко-
карбаматов изучен
карбаматов изучен
Механизм декарбоксилирования г - торых деталях [108, 109]; в дальнейшем интерес к реакциям переноса СО2 перешел с модельных систем к выяснению природы связанного с ферментом О- или N-карбоксибиотина, которы включен в перенос СОг от карбоната к соответствующему су страту, такому как ацетил-СоА, пируват или мочевина [110]-
Механизм, предложенный для декарбоксилирования, пР^/кД лен на схеме (84). Активной частицей служит цвиттерион (1 1
Н
I ,о
(150)(150)(151)(151)ч_щ_к2ы-с<-, о (152)ч_щ_к2ы-с<-, о (152)^НЛН + со2(153)^НЛН + со2(153)(84)(84)аминовой кислоты (150), которая, хотя и присутствует в не- каР,Тельной концентрации (при всех pH), зНа ~ Ю 8—Ю с) и распадаетсяаминовой кислоты (150), которая, хотя и присутствует в не- каР,Тельной концентрации (при всех pH), зНа ~ Ю 8—Ю с) и распадаетсяявляется высокоявляется высокоак-ак-ГНВНОЙ V’A ~трального амина и диоксида углерода Сп/ ^бразованием ней- кислотный катализ наблюдался для поевпЯ ФиЧеСКий и общий даже при рН> 12. При высоких pH отаечено^г к^ в №) карбоксилирования; для карбаматов поХиЛ ИнГибиРование де- ных аминов, разрыв связи N—СО, кпев^т^ ^3 Слабооснов- является стадией, определяющей скоросп 6 ^15^ в №)] как для других карбаматов такой В Т0 время перенос протона {превращение (151) в (152)}^^ служитГНВНОЙ V’A ~трального амина и диоксида углерода Сп/ ^бразованием ней- кислотный катализ наблюдался для поевпЯ ФиЧеСКий и общий даже при рН> 12. При высоких pH отаечено^г к^ в №) карбоксилирования; для карбаматов поХиЛ ИнГибиРование де- ных аминов, разрыв связи N—СО, кпев^т^ ^3 Слабооснов- является стадией, определяющей скоросп 6 ^15^ в №)] как для других карбаматов такой В Т0 время перенос протона {превращение (151) в (152)}^^ служит
(150)
(150)
(151)
(151)
ч_щ_к2ы-с<-
, о (152)
ч_щ_к2ы-с<-
, о (152)
^НЛН + со2
(153)
^НЛН + со2
(153)
(84)
(84)
аминовой кислоты (150), которая, хотя и присутствует в не- каР,Тельной концентрации (при всех pH), зНа ~ Ю 8—Ю с) и распадается
аминовой кислоты (150), которая, хотя и присутствует в не- каР,Тельной концентрации (при всех pH), зНа ~ Ю 8—Ю с) и распадается
является высоко
является высоко
ак-
ак-
ГНВНОЙ V’A ~
трального амина и диоксида углерода Сп/ ^бразованием ней- кислотный катализ наблюдался для поевпЯ ФиЧеСКий и общий даже при рН> 12. При высоких pH отаечено^г к^ в №) карбоксилирования; для карбаматов поХиЛ ИнГибиРование де- ных аминов, разрыв связи N—СО, кпев^т^ ^3 Слабооснов- является стадией, определяющей скоросп 6 ^15^ в №)] как для других карбаматов такой В Т0 время перенос протона {превращение (151) в (152)}^^ служит
ГНВНОЙ V’A ~
трального амина и диоксида углерода Сп/ ^бразованием ней- кислотный катализ наблюдался для поевпЯ ФиЧеСКий и общий даже при рН> 12. При высоких pH отаечено^г к^ в №) карбоксилирования; для карбаматов поХиЛ ИнГибиРование де- ных аминов, разрыв связи N—СО, кпев^т^ ^3 Слабооснов- является стадией, определяющей скоросп 6 ^15^ в №)] как для других карбаматов такой В Т0 время перенос протона {превращение (151) в (152)}^^ служит
диата образуется чевину сыграладиата образуется чевину сыгралаR'\NH/R2R'\NH/R2R\ ||/R8^N—С—R2/\R4R\ ||/R8^N—С—R2/\R4R3NCOR3NCOоR\ II \n_c-nhr3R2/оR\ II \n_c-nhr3R2/R_MH—C=N —> RNHCONH2R_MH—C=N —> RNHCONH2(85)(86)(85)(86)
диата образуется чевину сыграла
диата образуется чевину сыграла
R'\NH/R2
R'\NH/R2
R\ ||/R8
^N—С—
R2/\R4
R\ ||/R8
^N—С—
R2/\R4
R3NCO
R3NCO
о
R\ II \n_c-nhr3
R2/
о
R\ II \n_c-nhr3
R2/
R_MH—C=N —> RNHCONH2
R_MH—C=N —> RNHCONH2
(85)
(86)
(85)
(86)
9.10.4. МОЧЕВИНА И ЕЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
9 10.4.1. Методы получения мочевины и ее производных
Реакция изоцианатов или циановой кислоты с аминами служит общим методом получения моно-, ди- и тризамещенных мочевин. Тетразамещенные мочевины можно получать по реакции вторичных аминов с Нц^-дизамещенными карбамоилгалогенидами {схема (85)}. Гидратация цианамида (154) в присутствии кислот также приводит к производным мочевины {схема (86)}, и, хотя этот метод не нашел общего применения в силу трудности получения цианамидов, он используется в промышленности для получения самой мочевины. Другой промышленный способ получения мочевины основан на взаимодействии аммиака с диоксидом углерода при нагревании под давлением [III]. В качестве пнтерме- карбамат аммония; его изомеризация в мо- важную роль на ранных этапах развития
(154)Q
°Y
R.-N=C=Ori-NH-C-NHR" <S7>
ДМФА
органической химии, являясь первым синтезом природного соединения из неорганических веществ.
Удобный метод превращения амидов в мочевины основан на реакции (в ДМФА) с тетраацетатом свинца {схема (87)}; в качестве интермедиата образуется изоцианат (155), который, если реакцию проводить в присутствии амина, нет нужды выделять [112]. Другие реакции, приводящие к изоцианатам (например, перегруппировки Лоссена и Шмидта), также могут быть изменены аналогичным образом для синтеза мочевины и ее производных. Смесь амина, монооксида углерода и нитросоединения превращаются в мягких условиях с хорошим выходом в мочевины в присутствии металлоорганических реагентов. Типичные условия реакции включают катализ небольшим количеством соли Pd(II) при 90 °C {схема (88)} [133] или использование реактивов Гриньяра {схема (89)} [114].
О
Рс1(РРЬз)2Х2II
ArNH2 + ArNO2 + ЗСО* ArNH— С—NHAr(88)
Et4N+ СГ
о
R2NO2II
R'NHMgBr + Fe(CO)s *- R'NH— C—NHR2(89)
H +
Механизм образования мочевин при реакции аминов с циановой кислотой достаточно подробно изучен [115]. Вначале образуется цвиттерионный интермедиат (156), который можно уловить за счет переноса протона либо на растворитель, либо от растворителя; при этом возникают ионы (157) пли (158) и в итоге мочевина (159). В случае сильно нуклеофильных аминов образование цвиттериона (156) является стадией, определяющей скорость процесса, в то время как в случае слабоосновных аминов такой лимитирующей стадией служит перенос протона. Поэтому катализ образования мочевины (например, с помощью обычно применяемых третичных аминов) эффективен^ только в реакциях с участием слабоосновных аминов. Активной частицей является нейтральная циановая кислота (рАа 3,29), а не цианат- ион, и суммарное равновесие сильно сдвинуто в сторону мочевины ([NH2CONH2]/[NH3] [HCNO], A=l-10u л-моль-').
9/9
RNH2 4- н—№=С=О < ^ RNH2—с^-< - НРЙ—С^
XNH (+н+)NH
(156)(157)
т1 т
°°
НЙн2—С—NH2 ^1 RNH-C-NHz
r3nh2r3nh2(91)(91)ОR1NH-C-NHR3(162),Me 0ОR1NH-C-NHR3(162),Me 0О R2 IR‘NH—С—N—(163)/МеО R2 IR‘NH—С—N—(163)/МеОIIС—NHR1ОIIС—NHR1
r3nh2
r3nh2
(91)
(91)
О
R1NH-C-NHR3
(162)
,Me 0
О
R1NH-C-NHR3
(162)
,Me 0
О R2 I
R‘NH—С—N—
(163)
/Ме
О R2 I
R‘NH—С—N—
(163)
/Ме
О
II
С—NHR1
О
II
С—NHR1
9J0.4.2. Реакции мочевины и ее .
ее производных
Мочевины участвуют в трех общих ТипЯ
соииания и диспропорционирование- (б) Jat Реакиий: (а) дис. по карбонильному атому углерода („ли каобоХ/ НуклеоФи^ми ступает как нуклеофил) и (в) реа^ции ХэлХ ТЯ гРуппа вы. гейтами по азоту.ЭЛектРофильнымн реа.
Мочевины, имеющие по крайней мепе
соципруют при нагревании на амин (16П н , У гРУПпУ NH, дис. цианат (160) может также реагировать со “ХИЗНат (’60). Изомочевины, давая биурет (163), или ирИ вО йТМ молекулой зовывать новую мочевину (162) {схема Хи Х амина °бра- чевин значительна лишь выше точки нт Л ^исЭДпация мо- биурета (163), который может быть’ обнап^ж^иН^‘' Z6pa30Ba^ интенсивно фиолетового окрашивания с вп^ П° обРазованию ствительным качественным тестом на мочен Мт№’ СЛуЖит чУа~ мочевины, которые не могут диссоциировав S етРазамещенные более стабильны. Стерические затпупРРн„о Деалк1«ирования, в значительной степени увеличить стелем! В молекуле могут замещенные мочевины (164 R = Дисс°Циации. Так. три- диссоцпируют при 20—140°CуТИЛ пли больше) заметно
и амин [116] {схема (92)}. С00тветствующий изоцианат
О
R 1^0=0+ r2nh2
(160)(161)
не(165)не(165)(92)
не
(165)
не
(165)
■Me
спабые основания с рКа около 0 (например, самаслаоые основания с t а100 °C, метилмоче-спабые основания с рКа около 0 (например, самаслаоые основания с t а100 °C, метилмоче-(164)
спабые основания с рКа около 0 (например, самаслаоые основания с t а100 °C, метилмоче-
спабые основания с рКа около 0 (например, самаслаоые основания с t а100 °C, метилмоче-
Мочевины —95°C —0,15 nPu
лежит в диапазолежит в диапазомочевина имеет pKa’апилмочевин
лежит в диапазо
лежит в диапазо
вина имеет рКа 0,9 при 25 С, 1 абу-
не от —0,80 до —1,83).тетраметилмочевпна (
Хотя можно было ожидать, ч™ \ * ииа, на самом де.
Дет более сильным основанием, ч
является более слабым основанием, что обусловлено стерическим ингибированием резонансных структур, таких как (167) [117].
Ме^ Ме/Ме^ Ме/II /МеN—С—NZ\vieII /МеN—С—NZ\vieМб' +। ,Ме
Ме^ Ме/
Ме^ Ме/
II /Ме
N—С—NZ
\vie
II /Ме
N—С—NZ
\vie
j;n=c—
Me''"Me
(167)
О+ОН
II + н+ ||
R—NH— С—NH2RNH-C—NH2 ^
—Ho-
lies)
о+он
(93)(93)II ++н+II +
(93)
(93)
R—NH—С—NH3 5=^ R—NH—С—NH3
(169)(170)
Место (локализация) протонирования в мочевинах было предметом обсуждения, однако сейчас общепринято, что основная присутствующая форма отвечает О-протонированию (168), а не N- протонированию (169). В концентрированных водных кислотах или в очень кислых средах отмечено дипротонирование {образование (170), схема (93)}; за счет комбинации стерических и электронных эффектов протонируется наименее замещенный азот [И8].
Алкилирование мочевины протекает по кислороду (по аналогии с реакциями амидов), и образуются О-алкилпзомочевины (171) {схема (94)}, которые представляют собой относительно сильные основания (р/<а около 6) и обычно выделяются в виде солей. N-Алкилирование наблюдается в тех случаях, когда алкилирующим агентом является карбениевый ион, например алкилирование мочевины трет-бутанолом в серной кислоте приводит к (172). N-Алкилирование мочевин можно проводить и непрямыми методами. Например, как это показано на схеме (95), восстановлением метилола (173) триэтилспланом в присутствии трифторуксусной кислоты. Метилол (173) получают реакцией мочевины с формальдегидом [119]; активной частицей при восстановлении служит, вероятно, ион иминия (174).
Ацилирование мочевин может также вначале протекать по кислороду, однако выделенные продукты являются N-ацилпроиз-
ОOR
NH2—С—NH2 —^- МН2—C=NH-HY
(171)(94)
О
Ме3С+II
► Me3CNH—С—NH,
оо
phNH—С—NH2 + СН2О ч=к PhNH—С—МНСН2ОН — ^с*2”,(173)
О И0
II IEtsSiHII
(95),(95),ими-ими-—PhNH—С—N=CH2 -> PhNH—С—NH—СН3
(95),
(95),
ими-
ими-
водными (177) {схема (96)}, что аналогично образованию в Из амидов. Интермедиат, аналогичный (176) былЦельно выделен г— ™водными (177) {схема (96)}, что аналогично образованию в Из амидов. Интермедиат, аналогичный (176) былЦельно выделен г— ™(174)
водными (177) {схема (96)}, что аналогично образованию в Из амидов. Интермедиат, аналогичный (176) был
Цельно выделен г— ™
водными (177) {схема (96)}, что аналогично образованию в Из амидов. Интермедиат, аналогичный (176) был
Цельно выделен г— ™
н что В случаен что В случаепри ацилировании тиомочевины и показано что S^N-миграция ацильнои группы происходит внутримолекулярно „ что в случае тризамещенных тиомочевин она ограничена мел- ченной изомеризацией вокруг связи C=N в S-ацильном интермедиате [120]. Тот факт, что N-метилмочевина (175, R1 = Me R2 = = Н) превращается в (177, R* = Me, R2 = H), согласуется с образованием О-ацильного интермедиата, хотя вторичный азот должен быть более нуклеофильным при прямой атаке на ацилирующий агент.
н что В случае
н что В случае
ОР-NH-C-NH-R2 —СОС1(175)ОР-NH-C-NH-R2 —СОС1(175)R3О=СR3О=С(176)(176)О R1 ОО R1 О(177)(177)
О
Р-NH-C-NH-R2 —СОС1
(175)
О
Р-NH-C-NH-R2 —СОС1
(175)
R3
О=С
R3
О=С
(176)
(176)
О R1 О
О R1 О
(177)
(177)
Альдегиды и кетоны реагируют с мочевинами с образованием обычных аддуктов, каких можно ожидать по аналогии с другими аминами. Однако реакцию часто трудно остановить на начальной стадии, и, поскольку мочевина имеет не один нуклеофильный центр (а более), интермедиаты или продукты могут далее реагировать с мочевиной [121]. Формальдегид сначала превращается в выделяемый карбиноламин (178), который после дегидратации и взаимодействия со следующей молекулой мочевины дает бисад- дукт (180), или при реакции со следующей молекулой формальдегида образуется дикарбиноламин (179) {схема (97)}. В жестких условиях аддукты (179) и (180) подвергаются дальнейшей конденсации, образуя поперечно-сшитый полимерный материал — про- мышленно важные мочевино-формальдегидиые смолы.
Ацетон дает с мочевиной аддукт «триацетондимочевину», структура которого (181) до недавнего времени оставалась про- тиворечивой [122].
Изучение механизма образования пиримидонов в кислом растворе из мочевины и 1,3-дикетонов показало, что мочевина реагн- РУет с протонированным дикетоном (182), превращаясь в нециклический интермедиат (183), который подвергается быстрой цик- изации с образованием (184) {схема (98)} [123].
оооооосн>о + nh,cnh2сн>о + nh,cnh2hoch2nh-c-nh2 Lh2c=n-c-nh2(178)hoch2nh-c-nh2 Lh2c=n-c-nh2(178)(97)(97)О н „ °У— N N—КО н „ °У— N N—КООООHNHNNHNHHOCH2NHCNHCH2OHHOCH2NHCNHCH2OHNH2CNHCH2NHCNH2NH2CNHCH2NHCNH2Me Me Me Me(181)Me\\OH2 NH2CONH2Me Me Me Me(181)Me\\OH2 NH2CONH2(180)(180)MeMeMe (182)Me (182)(179)(179)nhconh2nhconh2MeMeО Me/(183)О Me/(183)MeMeО (98)О (98)(184)(184)
о
о
о
о
о
о
сн>о + nh,cnh2
сн>о + nh,cnh2
hoch2nh-c-nh2 Lh2c=n-c-nh2
(178)
hoch2nh-c-nh2 Lh2c=n-c-nh2
(178)
(97)
(97)
О н „ °У— N N—К
О н „ °У— N N—К
О
О
О
О
HN
HN
NH
NH
HOCH2NHCNHCH2OH
HOCH2NHCNHCH2OH
NH2CNHCH2NHCNH2
NH2CNHCH2NHCNH2
Me Me Me Me
(181)
Me\
\OH2 NH2CONH2
Me Me Me Me
(181)
Me\
\OH2 NH2CONH2
(180)
(180)
Me
Me
Me (182)
Me (182)
(179)
(179)
nhconh2
nhconh2
Me
Me
О Me/
(183)
О Me/
(183)
Me
Me
О (98)
О (98)
(184)
(184)
Восстановление мочевин борогидридом натрия в пиридине приводит к формамидинам [124]. В качестве восстанавливающего агента можно использовать также алюмогпдрид лития, но только для тризамещенных мочевин.
Сама мочевина под действием азотистой кислоты распадается на азот и диоксид углерода {схема (99)}. Поскольку в этом случае образуются неактивные газообразные продукты, данная реакция используется для разрушения избытка азотистой кислоты при нитрозировании или диазотировании. Аналогичная реакция протекает с гипохлоритом как с окисляющим агентом в отсутствие щелочи (см. также разд, 9.10.3.3).
(99)(99)О
(99)
(99)
NH2—С—NH2 + 2HNO2 —> 2N2 + СО2+ЗН2О
ЭIIr2n-c-nhrЭIIr2n-c-nhrТризамещенные мочевины взаимодействуют с фосгеном или с пентахлоридом фосфора с образованием хлорформамидинов (185). Эти вещества являются высокоактивными соединениями,
Э
IIr2n-c-nhr
Э
IIr2n-c-nhr
> R2N~C=NR >- p2N=C=NRj (too)
(185)(186)
Оr2n—c—nr2Оr2n—c—nr2r2n—c—nr2 СГ(167.)r2n—c—nr2 СГ(167.)
Оr2n—c—nr2
Оr2n—c—nr2
r2n—c—nr2 СГ
(167.)
r2n—c—nr2 СГ
(167.)
хЛориД-нон в КОТ°РЫХ в диссоциативных реакциях, включающих ионы (186), легко замещается целым рядом нуклеофилов. Тетра решенные мочевины также реагируют с хлорирующими агентами, Давая соответствующие соли хлорформамидиния (187) (схема (101)}.
Гидролиз мочевины и ее производных
В водном растворе мочевины гидролизуются очень медленнообычно гидролиз протекает с измеримой скоростью лишь при #100 °C. Значительная часть информации о механизме гидролиза получена при изучении обратной реакции (образование мочевин) и при использовании специальных субстратов [таких, как (192)]. Выявлены специфические кислотный и основной катализ, однако наиболее важным направлением гидролиза мочевины является независимая от pH реакция, которая преобладает во всем диапазоне pH.
Первоначально Шоу и Уокером был предложен механизм, включающий определяющий скорость реакции внутримолекулярный перенос протона от одного азота к другому и приводящий к первоначальному образованию изоцианата (188) {схема (102)} [125]. Однако подробное исследование [115] обратной реакции показало, что стадия переноса протона не согласуется с разрывом связи С—N и что активной частицей служит цвиттерион (191) {схема (103)}.
н—N=C=O + NH3(188)н—N=C=O + NH3(188)(102).(102).О
н—N=C=O + NH3
(188)
н—N=C=O + NH3
(188)
(102).
(102).
IInh2—с—nh2
н+н2о
в равновесии с мочевинойв равновесии с мочевинойNH3 + СО2 -* NH2CO2" -* NCO" NH{
в равновесии с мочевиной
в равновесии с мочевиной
Цвиттерион (191) может не находиться i
при всех pH, поэтому можно наблюдать общий кислотный катализ [протонирование аниона (189)] и общий основной катализ [отщепление протона от (192)]. Цвиттерион (191) быстро превращается (к = 3-104 с-1 при 25 °C), давая изоцианат, так что медленный гидролиз мочевин в значительной степени ПРИП— сывают низкой равновесной концентрации цвиттериона (Аг^ = Ю-’4) в растворе. Мочевина (193) легко гидролизуется в нейтральном растворе и относительно неактивна в кислоте и в осно вании. Благодаря большей основности имидазольном ГР^ПВ11 '5 (193), концентрация цвиттериона (194) выше, чем в c^^ae гi’ что объясняет высокую реакционную способность ( - / ' Однако и (194) быстро расщепляется, поэтому стадиен опре е- ляющей скорость превращения (193) в продукты, в Д
pH 4—10 является перенос протона при превращении И91\ (194). В присутствии достаточных концентраций кислот и В ванили соединения (193) и (194) находятся в равновесии {схема
Оо
II (-н+)- ||
RNH—С—МН2RN—С—NH2
(190)(189)
Гидролиз мочевины катализируется гидроксид-ионом, однако суммарная скорость реакции достаточно низка (/снабл = 1 X Ю-6 в 1,0 М НО- при 60°C). Продуктами реакции являются аммиак и цианат-ион и предполагаемый механизм [127] включает моно- молекулярную реакцию уреидо-аниона, возможно сопровождающуюся общим кислотным катализом с участием уходящего амидного аниона.
Гидролиз мочевины в мягких условиях катализируется ферментом уреазой; ферментативный гидролиз применяют для аналитического определения концентрации мочевины. Продуктами гидролиза в нейтральных условиях в зависимости от применяемого буфера служат бикарбонат аммония или карбамат аммония [128].
Циклические ацилмочевины, урацилы (195), гидролизуются со скоростью, которая при низких концентрациях гпдроксид-иона пропорциональна [НО-]2, а при высоких значениях pH изменяется до первого порядка (195, R — Me) или нулевого порядка (R = = Н), т. е. пропорциональна [НО-] {схема (105)} [129, 130]. Отметим, что первоначальная атака гидроксида направлена на «амидную», а не на «мочевинную» карбонильную группу, и поэтому механизм гидролиза аналогичен предполагаемому механизму гидролиза амидов. При R=H неактивный анион (197) образуется при высоком pH (р^а = 11,66).
Гидролиз, катализируемый кислотой, для мочевин OTHOf” тельно несущественен, например фенилмочевины гидролизую с в разбавленной кислоте лишь ^ в 10 раз быстрее, чем в не - ральном растворе, и обычно скорость гидролиза в концентрир
(105)
ванных кислотах падает. Предложен механизм (включающий Н2О в качестве общего основания) для отщепления протона от М-про- тонированной частицы (198); главной составной частью является О-протонированная мочевина. Падение скорости гидролиза в концентрированных кислотах связано с уменьшением активности воды в этих условиях [131, 132].
Изомочевины
0-Алкилизомочевины (199) получают (а) прямым алкилированием мочевин (например диметилсульфатом, схема (106)}; (б) по реакции хлорформамидинов (схема (107)} или карбодиимидов [схема (108)} со спиртами или фенолами; (в) по реакции Цианамидов со спиртами в присутствии кислот (схема (109)} или (г) взаимодействием аминов с цианатами (схема (ПО)}.
OR3N—C=NR*OR3N—C=NR*(199)(199)
OR3
N—C=NR*
OR3
N—C=NR*
(199)
(199)
ОOR
NH2—С—NH2 + RX —► NH2—C=NH-HX(106)
ClOR2
RiN—C=NR‘+ R2OH —► R'N—Q=NR'• HC1(Ю7)
OR2
(Ю8)(Ю9)(HO)(Ю8)(Ю9)(HO)R1—N=C=N—R1 + R2OH —> Ri— NH—C=N—Rl
(Ю8)
(Ю9)
(HO)
(Ю8)
(Ю9)
(HO)
ORh+|
NH2— C=N + ROH >- NH2—C=NH • HX
OAr
ArO—C=N + RNH2 —> R—NH—C=NH
Изомочевины являются умеренно сильными основаниями [например, (199, R1 = R2 = R4 = Н, R3 = Me) имеет рЛ[а 9-80]; обычно их выделяют в виде солей. При осторожной нейтрализации можно получить свободные основания, однако изомочевины с хорошо уходящими группами (RO~) могут претерпевать в основном растворе легкое элиминирование. Свободная изомочевина — хороший нуклеофил (как и ожидалось, исходя из ее основности) и легко дает N-ацилпроизводные (схема (111)}. Протонированная изомочевина может подвергаться нуклеофильному замещению (уходящей группой служит нейтральная мочевина), например гидрохлориды (200) при нагревании превращаются в ал- килхлориды (201) (схема (112)}.
OR1 nh2— c=nhOR1 nh2— c=nhR2R2с=ос=оOR1 О^ NH2—C=N—C-ROR1 О^ NH2—C=N—C-RО АгО АгCl ^R—ОCl ^R—ОNH^"+x'NH2(200)OArNH^"+x'NH2(200)OArI вPh-NH— C=NH ^I вPh-NH— C=NH ^оо> RCI +NH2C-NH2(201)> RCI +NH2C-NH2(201)Ph—N—С—NHPh—N—С—NH—ArO'—ArO'Ph—N=C=NHPh—N=C=NH(202)(202)(112)(112)
OR1 nh2— c=nh
OR1 nh2— c=nh
R2
R2
с=о
с=о
OR1 О
^ NH2—C=N—C-R
OR1 О
^ NH2—C=N—C-R
О Аг
О Аг
Cl ^R—О
Cl ^R—О
NH^"+x'NH2
(200)
OAr
NH^"+x'NH2
(200)
OAr
I в
Ph-NH— C=NH ^
I в
Ph-NH— C=NH ^
о
о
> RCI +NH2C-NH2
(201)
> RCI +NH2C-NH2
(201)
Ph—N—С—NH
Ph—N—С—NH
—ArO'
—ArO'
Ph—N=C=NH
Ph—N=C=NH
(202)
(202)
(112)
(112)
(ПЗ)
phNH—C=NphNH—C=N(204)(204)✓NH RNH2
phNH—C=N
phNH—C=N
(204)
(204)
R—NH—<
\NHPh
(203)
phN—C^N
(205)
реакция изомочевин с аминами приводит к гуанидинам, потому простые О-алкил- и О-ацилизомочевины служат удобными ^"“'^ ”х™'(пТ)™^ например, „р„ образовании гуареакипя проходит через первоначальное образование карбо-
путем Е/сВ-м,шншфоваппя; карбоднимад далее „гтомерпзуется в цианамид (204) — активное соединение, пере- (о'сяшсе остаток амидинов. Однако в основном растворе (204) ’„активируется, превращаясь в неактивный анион (205) Обмен апилоксигруппы в О-арнлизомочевине на алкоксигруппу протекает при нагревании в присутствии алкоксид-иона {схема (114)}; реакция, вероятно, протекает по механизму, включающему процесс, сходный с отщеплением-присоединением.
OArOR3
IR30'|
(И4)(И4)R1—NH—C=N—R2 > Ri—NH—C=N—R2
(И4)
(И4)
N-Замещенные мочевины
N-Нитрозомочевины (206) получают либо прямой реакцией — алкилмочевин с нитрозирующими агентами (например, с азотистой кислотой), либо мягким восстановлением N-нитромочевин (см. ниже). При обработке основаниями N-нитрозомочевины превращаются в диазоалканы (207) {схема (115)} по реакции, аналогичной для N-нитрозокарбаматов (см. разд. 9.10.3.3). Для этой реакции предложено несколько механизмов, включающих атаку гидроксида на амидный карбонил или на нитрозогруппу или прямое отщепление типа EIcB от аниона, генерируемого из (206) [36]. Восстановление N-нитрозомочевины (206) дает семикарбазид (208) [134].
ОO=N О
R-NH— С—NH2 —> R—N—С—NH2 -Н° >~ R*=N2 + N2 + СО2 + NH3 (115)(206)(207)
|(Rl = R - Н)
H2N О
I 11
R—N—C—NH2
(208)
Нитрование мочевины легкоНитрование мочевины легкодостигается обработкой мочевины
Нитрование мочевины легко
Нитрование мочевины легко
нитратом в серной кислоте. Нитромочевина легко диссоциирует в растворе с образованием циановой кислоты (210) и другого пер вичиого продукта, ннтрамида (209), который распадается, давая °ксид азота (N2O) и воду {схема (116)}. Восстановление нитро- м°чевин, подобно нитрозомочевпиам, приводит к семинар Дам [135].
оо
IIH2SO4II
NH2—с—NH2 • HNO3 > O2NNH—С—NH2 7=* O2NNH2 + HCNO (116)
(209)(210)
Реакция мочевины с гипохлоритом в щелочном растворе приводит к гидразину, и это является промышленным способом получения гидразина. Предложено два механизма реакции: (а) включающий отщепление по Гофману [через (212)] и (б) прямое нуклеофильное замещение одного азота другим с образованием интермедиата (213).
Промежуточная N-хлормочевина (211) может быть выделена при использовании трет-бутилгипохлорита в присутствии хлорида кальция; в присутствии кислоты мочевина регенерируется. Обработка несимметричных мочевин (214) трет-бутоксидом калия — трет-бутилгипохлоритом дает азосоединения, вероятно по механизму, сходному с представленным на схеме (118) [136].
ооООООNH2— C—nh2NH2— C—nh2ROGI► NH2—C—NHC1NaOH(211)ROGI► NH2—C—NHC1NaOH(211)NH2—C—N—Cl(212)NH2—C—N—Cl(212)(117)(117)
о
о
О
О
О
О
NH2— C—nh2
NH2— C—nh2
ROGI
► NH2—C—NHC1
NaOH
(211)
ROGI
► NH2—C—NHC1
NaOH
(211)
NH2—C—N—Cl
(212)
NH2—C—N—Cl
(212)
(117)
(117)
HN.HN.O=C=N—NHsO=C=N—NHsHNM(213)HNM(213)н2о, нн2о, н
HN.
HN.
O=C=N—NHs
O=C=N—NHs
HNM
(213)
HNM
(213)
н2о, н
н2о, н
[NH2NHCO2H] о[NH2NHCO2H] о* nh2nh2* nh2nh2Ri_NH—C—NH—R2 —►Ri_NH—C—NH—R2 —►R'—N=N—r2R'—N=N—r2(118)(118)
[NH2NHCO2H] о
[NH2NHCO2H] о
* nh2nh2
* nh2nh2
Ri_NH—C—NH—R2 —►
Ri_NH—C—NH—R2 —►
R'—N=N—r2
R'—N=N—r2
(118)
(118)
(214)
ОО(215)(215)HC1HC1COCI (119)COCI (119)(216)(216)ОII .ТТЛf2n—c—nh2ОII .ТТЛf2n—c—nh22!^ F2nh2!^ F2nhCOJRiN—NH—R2(217)(120)COJRiN—NH—R2(217)(120)
О
О
(215)
(215)
HC1
HC1
COCI (119)
COCI (119)
(216)
(216)
О
II .ТТЛf2n—c—nh2
О
II .ТТЛf2n—c—nh2
2!^ F2nh
2!^ F2nh
COJ
RiN—NH—R2
(217)
(120)
COJ
RiN—NH—R2
(217)
(120)
2HF + N2 + CO
пизводное мочевины (214, R1 = R2-rper-Bu) можно [фХлорпР0 goTKa сильным основанием дает диалкилдиазири- дечить;е?^гт0СледНее соединение при реакции с НС1 дает хлор- ^Joh ^l®)" 1 зиНкарбоновой кислоты (216) и другие кислоты, гидрйД г'Д пеооятно через декарбоксилирование промежу- а^щие Г"Тмата (217) {схема (119)}.
Очного 1<аР0^ мочевин приводит к N.N-дифтормочевинам, ко- т фторДР08 ' ' сильными окисляющими агентами, дающими при тоРые являют ин При нагревании (218) распадаются до идроЛ',зе ^пподуктов {схема (120)} [137]. Тетрафтормочевину Газообразных £аК'ин п^-дифторкарбамоилфторида с фторидом пОлУчаК)Т П°
ЛИТЕРАТУРАG. Gattow and U. Gerwarth, Angew. Chem. Internal. Edn., 1965 4 14gU. Lepore, G. C Lepore, P. Ganis, G. Germain, and M. Goodman 3 OreChem.. 1976, 41, 2134.,- •P Ganis, G. Avitabile, S. Migdal, and M. Goodman, J. Amer Chem Soc 1971, 93, 3328./. S. Byrne, P. F. Jackson, and K. J. Morgan, J. C. S. Perkin II, 1976 1800P. A. S. Smith, «Open-chain Nitrogen Compounds», Benjamin, New York’ 1965ЛИТЕРАТУРАG. Gattow and U. Gerwarth, Angew. Chem. Internal. Edn., 1965 4 14gU. Lepore, G. C Lepore, P. Ganis, G. Germain, and M. Goodman 3 OreChem.. 1976, 41, 2134.,- •P Ganis, G. Avitabile, S. Migdal, and M. Goodman, J. Amer Chem Soc 1971, 93, 3328./. S. Byrne, P. F. Jackson, and K. J. Morgan, J. C. S. Perkin II, 1976 1800P. A. S. Smith, «Open-chain Nitrogen Compounds», Benjamin, New York’ 19652.3.4.5.2.3.4.5.ьал11Я-
ЛИТЕРАТУРА
G. Gattow and U. Gerwarth, Angew. Chem. Internal. Edn., 1965 4 14g
U. Lepore, G. C Lepore, P. Ganis, G. Germain, and M. Goodman 3 Ore
Chem.. 1976, 41, 2134.,- •
P Ganis, G. Avitabile, S. Migdal, and M. Goodman, J. Amer Chem Soc 1971, 93, 3328.
/. S. Byrne, P. F. Jackson, and K. J. Morgan, J. C. S. Perkin II, 1976 1800
P. A. S. Smith, «Open-chain Nitrogen Compounds», Benjamin, New York’ 1965
ЛИТЕРАТУРА
G. Gattow and U. Gerwarth, Angew. Chem. Internal. Edn., 1965 4 14g
U. Lepore, G. C Lepore, P. Ganis, G. Germain, and M. Goodman 3 Ore
Chem.. 1976, 41, 2134.,- •
P Ganis, G. Avitabile, S. Migdal, and M. Goodman, J. Amer Chem Soc 1971, 93, 3328.
/. S. Byrne, P. F. Jackson, and K. J. Morgan, J. C. S. Perkin II, 1976 1800
P. A. S. Smith, «Open-chain Nitrogen Compounds», Benjamin, New York’ 1965
2.
3.
4.
5.
2.
3.
4.
5.
vol. 1, p. 259.
R. Howe, in «Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds», ed. M. F. Ansell Elsevier, Amsterdam, 1965, vol. Ic, chapter 11.
С. K. Sauers, W. P. Jencks, and S. Groh, J. Amer. Chern. Soc., 1975, 97, 5546.
J. Katzhendter, L. A. Poles, and S. Sarel, J. Chem. Soc. (B), 1971, 1847.
L Crombie, P. Hemesley, and G. Pattenden, Tetrahedron Letters,’1968, 3021.
JO. B. J. Whitlock and H. W. Whitlock, J. Org. Chem., 1974, 39, 3144.
H. A. Staab and A. Mannschreck, Chem. Ber., 1962, 95, 1284.
K. Kondo, N. Sonoda, and S. Tsutsumi, Tetrahedron Letters, 1971, 4885.
К Fukui, S. Yoneda, H. Takayama, and H. Kitano, Kogvo Kagaku Zasshi, 1960, 63, 2146 (Chem. Abs., 1963. 58, 2366).
14.15.16.17.18.19.20.21.22.23.24.14.15.16.17.18.19.20.21.22.23.24.K. R. Fountain and M. Pierschbacher, J. Org. Chem., 1976, 41, 2039.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
T. H. Fife and D. M. McMahon, J. Org. Chem., 1970, 35, 3699.
R. Glatihard and M. Matter, Helv. Chim. Acta, 1963, 46, 795.
M. Fujino and C. Hatanaka, Chem. Pharm. Bull. (Japan), 1967, 15, 2015.
№. Broadbent, J. S. Morley, and В. E. Stone, J. Chem. Soc. (C), 1967, 2632.
P. Sieber and B. Iselin, Helv Chim. Acta, 1968, 51, 614.
M. Itoh, D. Hagiwara, and T. Kamiya, Tetrahedron Letters, 1975, 4393.
T. H. Fife and J. E. C. Hutchins, J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 2837.
W. IF. Carlson and L. H. Cretcher, J. Amer. Chem. Soc., 1947, 69, 1952.
E. D. Bergmann and I. Shahak, J. Chem. Soc. (C), 1966, 899.
L. Ishido, H. Tsutsumi, and S. Inaba, J. C. S. Perkin I, 1977, 521.
H. D. Scharf and W. Rasters, Chem. Ber., 1972, 105, 564.
C. Sheehan and F. S. Guziec, J. Amer. Chem. Soc.. 1972, 94. 6561.
n Eustig, W. R. Benson, and N. Duy, J. Org. Chem., 1967, 32, 851.
^- Tarbell, Accounts Chem. Res., 1969, 2, 296.
E. C. Taylor, G. W McLay and A. McKillop, J. Amer. Chem. Soc., 1968. 90. 2422.
A Queen, T. A. Nour M N. Paddon-Row, and K. Preston, Canad. J. Chem., „ *970. 48. 522.
Munden and R. F. Hudson, J. Chem. Soc.. 1961, 3748..
E..N. Kevill, in «The Chemistry of Acyl Halides», ed. S. Patai, Wiley Inter-
33 New York, 1972, chapter 12.
34and T- A Nour, J. C. S Perkin II, 1976, 935^
Matzner, R, p, Kurkjy, and R, J. Cotter, Chem. Rev., 1964, 64, 645.
19 Зак. 395577
P. Beak, Accounts Chern. Res., 1976, 9, 230.
A. F. Hegarty, in «Chemistry of the Diazonium and Diazo Groups» ed 9 tai, Wiley Intcrscience, New York, 1978, chapter 12.P >. Pa-
P. IF. Clinch and H. R. Hudson, Chern. Comm., 1968, 925
L P. Hammett, «Physical Organic Chemistry», 2nd'edri' McGraw-Hill New York, 1970, p. 355 [Л. Гаммет. Основы физической органической химии — Пер. с англ./Под ред. Л. С. Эфроса. М., Мир, 1972].
D N. Keuill, G. Н. Johnson, and W. A. Neubert, Tetrahedron Letters, 1966
T. A. Montzka, J. D. Maliskella, and R. A. Partyka, Tetrahedron Letters, 1974
J. D. Hobson and J. G. McCluskey, J. Chem. Soc. (C), 1967, 2015
F H. Suydam, W. E. Greth, and N. R. Langerman, J.’ Org.'chem., 1969, 34,
A. Queen, D. M. McKinnon, and A. IF. Bell, Canad. J. Chern., 1976, 54, 1906
C. IF. Tullock and D. D. Coffman, J. Org. Chem., 1960, 25, 2016.'
P. J. Aytnonino, Chem. Comm., 1965, 241.
H. J. Emeleus and J, F. Wood, J. Chem. Soc., 1948, 2183.
K. W. Rosenmund and H. Dooring, Arch. Pharm., 1928, 266, 277.
M. E. Childs and W. P. Weber, J. Org. Chem., 1976, 41, 3486.
U. Ragnarsson, S. M. Karlsson, В. E. Sandberg, and L. E. Larsson Org Synth., 1973, 53, 25.
E. Schnabel, H. Herzog, P. Hoffmann, E. Klauke, and I. Ugi, Angew. Chem. Internal. Edn., 1968, 7, 380.
G. Bram, Tetrahedron Letters, 1973, 469.
A. E. Jackson and R. A. W. Johnstone, Synthesis, 1976, 685.
H. Yajima, N. Fujii, H. Ogawa, and H, Kawatani, J. C. S. Chem. Comm., 1974, 107.
K. Kuromizu and J. Meienhofer, J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96, 4978.
S. F. Brady, R. Hirschmann, and D. F. Veber, J. Org. Chem., 1977, 42, 143.
L. A. Carpino and G. Y. Han, J. Org. Chem., 1972, 37, 3404.
M. Fujino, S. Shinagawa, O. Nishimura, and T. Fukuda, Chem. Pharm. Bull. (Japan), 1972, 20, 1017.
B. Amit, U. Zehavi, and .4. Patchornik, J. Org. Chem., 1974, 39, 192.
H. Kunz, Chem. Ber., 1976, 109, 3693.
E R. Pfeiffer, S. R. Cohen, and J. A. Weisbach, J. Org. Chem., 1969, 34, 2795.
A. F. Cook, J. Org. Chem., 1968, 33, 3589.
W. L. Hass, E. V. Krumkalns, and K. Gerzon, J. Amer. Chem. Soc., 1966, 88, 1988.
K. Sakai and J. P. Anselme, J. Org. Chem., 1971, 36, 2387.
H. Yajima and H. Kawatani, Chem. Pharm. Bull. (Japan), 1968, 16, 182.
P. Feyen, Angew. Chem., 1977, 89, 119.
E. Kiihle, Angew. Chem. Internal. Edn., 1973, 12, 630.
H. Babad and A. G. Zeiler, Chem. Rev., 1973, 73, 75.
S. Ozaki, Chem. Rev., 1972, 72, 457.
L. 1. Samarai, O. W. Wischnewskij, and G. I. Derkatsch, Chem. Ber., 1969, 2972.
A. J. Speziale and L. R. Smith, J. Org. Chem., 1963, 28, 1805.
H. Ulrich, J. N. Tilley, and A. A. R. Sayigh, J. Org. Chem., 1964, 29, 2401.
«Friedel Crafts and Related Reactions», ed. G. A. Olah, Wiley Interscien , New York, 1963—65, vols. 1—3.
У. Sawa, M. Ryang, and S. Tsutsumi, Chem. Abs., 1966, 65, 10601.
A. J. Speziale and L. P. Smith, J. Org. Chem., 1963, 28, 1805.
C. Ainsworth, Canad. J. Chem., 1965, 43, 1607.
К. O. Christie and A. E. Pavlath, J. Org. Chem., 1965, 30, 1639, 3170.
O. Glemser and U. Biermann, Chem. Ber., 1967, 100, 2484.„a
A. Brandstrom, B. Lamm, and I. Palmertz, Neta Chem. Scand. (B), 19/4,>
699.
G. Muller and R. Merten, Chem. Ber., 1965, 98, 1097.Q7q
W M, McLamore, S. Y. P'an and A. Bavley, J. Org. Chem., 1955, 20, 13/»-
Tetrahedron Letters, 1972, 1771.
el F. , and L. N. Frost, J. C. S. Chem. Comm., 1972, 500.
Й A.S. Perkin II, 1972, 808.
о д. Wtlhai *. p Cannon, Bull. Soc. chim. France, 1976, 797.
» WTLr 1890 23. 2785._
E K^v в Tucker, and A. A. R. Sayigh, J. Org. Chem., 1968, 33, 2887.
Kima V. Aoki, and Y. Omote, J. C. S. Perkin I, 1975, 2511.
c- BL and G c. Wright, J. Amer. Chem. Soc., 1959, 81, 2138.
E. ЕУег a d M, p. Thorne, J. C. S. Perkin II, 1976, 799.
В wievine and J. Fech, J. Org. Chem., 1972, 37, 2455.
1FHegarty andL.N. Frost, J. C. S.Perkin II, 1973, 1719.
лFHegarty,L.N.Frost, and D. Gremin,J. C. S. Perkin II,1974,1249.
К. Kirley, J. IF. Spiewak, and.К. Kirley, J. IF. Spiewak, and.93.93.дFHegarty,L.N.Frost, and J. H.Coy,J. Org. Chem., 1974, 39,1089.
К. Kirley, J. IF. Spiewak, and.
К. Kirley, J. IF. Spiewak, and.
93.
93.
;ACarpinoK.N.Parameswaran,R.K- Kirley, J. W.Spiewak, and
941 f Schmitz, J. Org. Chem., 1970, 35, 3291.
p I Scott and D. F, Fenton, Tetrahedron Letters, 1970, 681.
с T A Foglia and D. Swern, J. Org. Chem., 1969, 34, 1680.
-' I I G. Cadogan, Accounts Chem. Res., 1971, 4, 186.
qo‘ / Thiele and F. Dent, Annalen, 1898, 302, 245.
qq A F. Hegarty, in «Chemistry of Diazo and Diazonium Groups», ed. S. Patai, 9 ’ vVilcv Interscience, New York, 1978, p. 568.
E H. White and K. W. Field, J. Amer. Chem. Soc., 1975, 97, 2148.
P. Chabrier, Ann. Chim. (France), 1942, 17, 354.'
1П2' R. Bacaloglu and C. A. Bunton, Tetrahedron, 1973, 29, 2721, 2726.
103 S. L. Johnson and H. M. Giron, J. Org. Chem., 1972, 37, 1383.
104 B. F. Erlanger, A. G. Cooper, and W. Cohen, Biochemistry, 1966, 5, 190.
Юэ" H. P. Metzger and I. B. Wilson, Biochemistry, 1964, 3, 926.
R. Banks, R. F. Brookes, and D. H. Godson, J. C. S. Perkin I, 1975, 1836.
107.108.109.110.111.112.113.114.115.116.107.108.109.110.111.112.113.114.115.116.T. Saegusa, T. Tsuda, and Y. Isegawa, J. Org. Chem., 1971, 36, 858.
107.
108.
109.
110.
111.
112.
113.
114.
115.
116.
107.
108.
109.
110.
111.
112.
113.
114.
115.
116.
S. L. Johnson and D. L. Morrison, J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 1323.
M. Caplow, J. Amer. Chem. Soc., 1968, 90, 6795.
J. Knappe, Ann. Rev. Biochem., 1970, 39, 757.
L. F. Hatch, Petrol. Refiner, 1958, 37, 123.
H. E. Baumgarten, H. L. Smith, and A. Staklis, J. Org. Chem., 1975, 40, 3554.
H. A. Dieck, R. M. Laine, and R. F. Heck, J. Org. Chem., 1975, 40, 2819.
M. Yamashita, K. Mitzushima, Y. Watanabe, T.-A. Mitsudo, and Y. Takegami, J. C. S. Chem. Comm., 1976, 670.
A. Williams and W. P. Jencks, J. C. S. Perkin II, 1974, 1753.
G. R. grow, С. Pyun, C. Leitz, and J. Marakowski, J. Org. Chem., 1974, 39, 2448.
C. A. L. Filgueiras and J. E. Huheey, J. Org. Chem., 1976, 41, 49.
C. J. Giffney and C. J. O’Connor, J. C. S. Perkin II, 1975, 1206.
R Auerbach, McF. Zamore, and S. M. Weinreb, J. Org. Chem., 1976, 41, 725.
R■ RraG and T. C. Bruice, J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 2823.
w и Einhorn and A. Hamburger, Ber., 1908, 41, 24.
H. H. Hatt, G. D. Lichtenwalter, and G. H. Riesser, Austral. J. Chem., 1970, 23, 561.
and E- Leitch, J. C. S. Perkin II, 1976, 832.
ugawa and S.-I. Yamada, Tetrahedron Letters. 1969, 699.
л Shaw and D- G- Walker, J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 5337.
r d т8аг^Ч’ G- N. Hegarty, and F. L. Scott, J. C. S. Perkin II, 1974, 1258, 128' N n К J' PhVs Chem., 1965, 69, 687.
129 F г Jespersen, J- Amer. Chem. Soc., 1975, 97, 1662.
130' bander' J- Amer. Chem. Soc., 1969, 91, 3629.
131' Cir°BUa’B1 L Kurtev, and 1. G. Pojarliej}, J. Chem.Soc.(B),1970,232.
132 hP'n,eyand C- L O’Connor, J. C. S.Perkin II, 1976,362.
133 ApLarlow and R. B. Moodie, J. Chem.Soc. (B), 1971,407.
FC ^- Hegarty, and F. L.Scott, J. C. S. Perkin11,1973,2054.
• Arndt, Org. Synth. Coll. Vol. 2, 1943, 461,■
Vol. 1,Vol. 1,Л. Г. Ingersoll, L. J. Bircher, and M. M. Brubaker Ore Svnth
Vol. 1,
Vol. 1,
1941, 485.’loll
J. S. Fowler, J. Org. Chern., 1972, 37, 510.
G, IT. Fraser and J. Shreeve, Chern. Comm., 1966, 532.
ПЕРОКСИКИСЛОТЫ И ПЕРОКСИДЫ АЦИЛОВ
Л. Ф. ХЕГАРТИ (University College, Cork)
ВВЕДЕНИЕ
В этой главе рассматривается химия кислот и сложных эфиров, а также некоторых родственных соединений, содержащих пероксидную связь (—0—0—). Эти соединения отвечают общим формулам (1) —(3), где X = алкил, арил (1, 2, соответственно пероксикарбоновые кислоты и пероксиэфиры), алкокси-, арилоксигруппа (1,2, пероксиугольные кислоты и пероксикарбонаты) или аминогруппа (1,2, пероксикарбаминовые кислоты и пероксикарбаматы). В соединениях, отвечающих формуле (3), R = алкил (ацилпероксиды) или арил (ароилпероксиды).
оО00
IIIIII
X—С—О—О—НX—С—О—О—RR—С—О—О— С—R
(2)(3)
Простые пероксикислоты (например 1, Х=Ме) обычно используются в виде водных растворов (примерно 40—60%), но могут быть получены и в безводной форме. Хотя перуксусная кислота (1,Х = Ме) потенциально взрывоопасна даже при —20°С, она может быть перегнана. Стабильность пероксикислот возрастает с увеличением длины углеводородной цепи, и пероксилаури- новая кислота (1, X = н-СцН2з, т. пл. 52°С), и лг-хлорпербен- зойная кислота (1, X = лг-С1С6Н4, т. пл. 92 °C) в безводной форме достаточно устойчивы при хранении (разложение не превышает 1% в год). Перуксусная кислота (1, X — Me) плавится при О °C, в то время как следующие пероксикислоты ряда имеют т. пл., равную —13°С (1, X = Et), —10°С (1, Х = Рг) и 15°С (1, X = н-пентил).
Строение пероксикислот тщательно 'изучалось; некоторые из них получены в кристаллической форме [1, 2]. Твердые кислоты связаны прочной внутримолекулярной водородной связью; между двумя смежными молекулами существует также межмолекулярная водородная связь, как показано в (4). Внутримолекулярная водородная связь сохраняется и при растворении пероксикислоты (Уста‘ новлено ИК-спектроскопией) [3], и, как полагают, соединение Р/ представляет собой активный исходный агент для генерирования электрофильного кислорода при реакциях пероксикислот (по край ней мере в растворителях, не содержащих гидроксильной гРУпПЬ*ы Расчеты с помощью метода молекулярных орбиталей (метод
R-cR-c(4)(4)(5)(5)(6)(6)
R-c
R-c
(4)
(4)
(5)
(5)
(6)
(6)
г и MINDO/3) согласуются с почти планарной структурой ST^'^ Наличие внутримолекулярной водородной связи и поци- (5) пезонансная стабилизация иона (6) снижают кислотность ценнаялот (5) схема (1) по сравнению с соответствующими ^Р^^пыми кислотами примерно на 3—4 единицы р/(а (напри- ^Рб°пТ для НСОзН 7,1; для НСО2Н 3,7; для МеСО3Н 7,6; для
о
С—RR—С
ПОЛУЧЕНИЕ И СВОЙСТВА
Методы получения и реакции пероксикислот
Равновесная реакция карбоновых кислот (7) с пероксидом водорода, ведущая к образованию пероксикислот (8) в отсутствие сильно кислых катализаторов протекает медленно. Для ускорения обычно добавляют 1%-ную серную кислоту, трифторид бора или и-толуолсульфокислоту, однако в случае нерастворимых в такой среде алифатических карбоновых кислот можно использовать более концентрированную кислоту (например, 95%-ную серную кислоту). Реакция равновесна, и ее можно сдвинуть в сторону образования пероксикислоты добавлением концентрированного пероксида водорода. Безводные пероксикислоты получают в неводных растворах с использованием кислых ионообменных смол в качестве катализатора. Вместо свободной кислоты можно применять хлорангидриды (10) или ангидриды (9) обычно в воДно-спиртовом растворе в присутствии пероксида натрия (схема (3)}; сообщалось также об использовании пиридина в качестве катализатора реакции с хлорангидридом [5]. Родственной реакцией является сольволиз диацилпероксидов (11), проводимый в присутствии основания; этим методом пероксид бензоила может быть г-ладко превращен в пербензойную кислоту (схема (4)}.
ОО
IIн+ II
R—С—ОН + Н2О2R—с—О—ОН + Н2О(2)
(7)Ооп ДII Н°2R—С—О—С—R (9)О о(7)Ооп ДII Н°2R—С—О—С—R (9)О о(8)
(7)
Оо
п ДII Н°2
R—С—О—С—R
(9)
О о
(7)
Оо
п ДII Н°2
R—С—О—С—R
(9)
О о
Оо
IIно; II
R—С—О—О—Н ■< R—С—CI (3)
(Ю)
ОО
Ph—С—О—О—С—Ph ^!2_> Ph-с -О—О—Н + Ph—ОМе( О
(11)
Пероксикислоты с длинной цепью, например пероксилауоинпп, кпс^от^ к°личественно получаются из соответствующей кислп^ и 50-65%-ного пероксида водорода. Для трифторуксусной Z лоты равновесие также сильнее сдвинуто в сторону пеооксики" слоты по сравнению с уксусной кислотой; простой метод синтезя трифторперуксусной кислоты состоит во взаимодействии 90%-hZ Н2О2 с ангидридом трифторуксусной кислоты в среде СН2С1 [61
применения.применения.Окисление альдегидов в условиях, способствующих обоазовя^ нию радикалов, может приводить к пероксикислотам- в качестве катализаторов реакции обычно используют соли кобальта Меха низм реакции включает образование радикалов (12) которые слч жат переносчиками цепи, и последующую реакцию, которая объ ясняет автоокисление бензальдегида до бензойной кислоты {схема (5)}. Безводная перуксусная кислота легко может быть получена таким путем из ацетальдегида; аддукт МеСО—ООСН(ОН)Ме при нагревании при 70 °C превращается в перуксусную кислоту (т пл 0 °C, т. кип. НО °C) и ацетальдегид (т. кип. 20 °C) [7]. Другой метод получения пероксикислот состоит в реакции стабильных озонидов с карбоновыми кислотами, однако этот путь не получил широкого синтетического -
применения.
применения.
О
• О2PhCHO
PhCHO —> Ph—С=О —> Ph—С—ОО • > PhCO3H + PhC=O
(5)(5)(12)
(5)
(5)
ООН
III
PhCO3H + PhCHO 7П± Ph—С—ОО—CHPh —> 2PhCO2H
Имеются лишь отрывочные сведения о пероксиугольных кислотах [например (14)]; они могут быть синтезированы из соответствующих хлорформиатов (13). Использование кислоты (14) в качестве окисляющего агента [8] может представлять интерес в тех случаях, когда нежелательно проводить процесс в кислых условиях, поскольку в качестве побочных продуктов реакции образуется не карбоновая кислота, а спирт и диоксид углерода {схема (6)}.
О>0
II Н2о2II
АгСН2О— С—Ci > АгСН2—О—С—ОН—> Аг - СН2 - ОН + СО2
(13)(14)№
Описано получение пероксикислот с полимерной основой (15), и хотя выходы эпоксида, получающегося при реакции алкенов с таким реагентом, составляли лишь «50%, этот синтетическим метод обычно достаточно удобен в силу легкости отделения побочных продуктов простой фильтрацией [9]..
Эпоксидирование ненасыщенных соединений типа алкенов или аминов (18) можно проводить с использованием ряда пероксикислот; реакция проходит в мягких условиях как в полярном, так и в неполярном растворителе {схемы (7) и (8)} [10, 11]. lJPn"
пятый механизм состоитпятый механизм состоитPh-CH=CH2Ph-CH=CH2> H-C-CH2Ph (10)° (22)> H-C-CH2Ph (10)° (22)
пятый механизм состоит
пятый механизм состоит
Ph-CH=CH2
Ph-CH=CH2
> H-C-CH2Ph (10)
° (22)
> H-C-CH2Ph (10)
° (22)
пятый механизм состоит в атаке, связанной водородной связью пероксикислоты на алкен {схема (9)} [4] и, поскольку пероксикислота действует как электрофильный агент, эпоксидирование
замедляется, если в алкене присутствуют электронооттягивающие группировки (р = —1,3 для замещенных стиролов, р = -|-1,4 для ароматических пероксикислот) [12]. Можно использовать более сильные электрофильные реагенты, такие, как монопероксималеи- новую кислоту НО2ССН=СНСО3Н и трифторперуксусную кислоту (в присутствии или в отсутствие BF3) [13]. Скорость образования эпоксида снижается при проведении реакции в среде основного растворителя, по-видимому, вследствие образования межмолекулярных комплексов, связанных водородными связями, которые снижают электрофильность пероксикислоты. В случае алкенов с заместителями, способными к стабилизации положительного заряда на углеродном атоме алкена (например, в стироле), эпоксидирование сопровождается образованием значительных количеств продуктов с открытой цепью [например, фенилацетальдегида (22)]; вторичные изотопные эффекты согласуются с предположением о возникновении в процессе эпоксидирования несимметричного переходного состояния (21) {схема (10)} [12]. Предполагают, что (22) возникает в результате параллельной реакции, а не вследствие перегруппировки первоначально образующегося
Hg——CHPh
(17)(23)
О II
ОО—CR2
2 11I
R2—СОНI/
> —С—
(И)
'ОН (24)
оксирана, поскольку последний, как показано, в условиях реакции устойчив [14]..
Оксираны (17) могут найти применение в целом ряде реакций; например, раскрытие кольца в гидроксилсодержащих растворителях приводит к образованию гликолей (23, R=H) или эфиров гликолей (23, R = Aik) {схема (И)}; циклические алкены путем эпоксидирования и последующего раскрытия цикла могут давать транс-гликоли. При добавлении к эпоксидам карбоновых кислот образуются моноацилгликоли (24), которые легко гидролизуются в (23) (R = H), и поскольку карбоновые кислоты возникают в процессе синтеза оксиранов, последние не должны находиться с ними в контакте. Другие реакции оксиранов обсуждаются в разд. 4.3.2._
Кетенимины (25) реагируют с лг-хлорпербензойной кислотой с образованием аддукта (26), который быстро дает кетоны (27) и изоцианиды (28) вместе с амидами (29), образующимися в результате взаимодействия с лг-хлорбензойной кислотой {схема (12)} [15].
Эпоксиды могут быть получены из алленов (30) лишь при наличии больших заместителей (например, при R! = R2 = R3 = трет), в противном случае образуются диоксаспиро[2,2]пентаны (32, R1 = R2 = Me,R3 = Bu-трет) наряду с продуктами последую щей реакции с кислотой {схема (13)} [16]..
;C=C=N—R3 + АгСОзН —->
(25)(26)
;с=о + с=м—r3 +R2/;с=о + с=м—r3 +R2/R\ IIХС—С—NH—R’R о—с—АгR\ IIХС—С—NH—R’R о—с—Аг
;с=о + с=м—r3 +
R2/
;с=о + с=м—r3 +
R2/
R\ II
ХС—С—NH—R’
R о—с—Аг
R\ II
ХС—С—NH—R’
R о—с—Аг
(27)(28)(29)
Присутствующие соседние группы могут влиять на стереохи* ю образования эпоксисоединения; этот эффект впервые наблю- мп я для аллиловых кислот. В качестве примера можно указать на'образование изомера (34) (90%) при реакции диэфира (33) с л-хлорпербензойной кислотой {схема (14)}; циклогексадиен* 13— особенно удобный субстрат для подобных исследований, поскольку он обладает планарной структурой и в нем нет стерических или конформационных препятствий для вступающей группы. Предполагается, что образование водородных связей с участием входящей группы, как показано в (35), объясняет стереоселективность реакции; влияние соседних групп изменяется [17] в ряду: ОН > СО2Н > CO2R > O2CR.
Реакция иминов с лг-хлорпербензойной кислотой дает оксази- ридины (19) и нитроны (20); оксазиридины могут при нагревании изомеризоваться в нитроны. Инверсия атома азота в оксазириди- новой системе проходит медленно, и в некоторых случаях можно выделить энантиомеры [18]; при R[ большем, чем R2, главным продуктом является диастереомер (36). Простые имины подвергаются E]Z {цис!транс) -изомеризации быстрее, чем протекает реакция с пероксикислотой, так что соотношение диастереомеров оксиазиридина не обязательно отражает стереохимию иминов.
(HI(HI
(HI
(HI
Предложены два механизма образования оксазиридинов; первыйзаключается в синхронном взаимодействии, аналогичном приведен-ному на схеме (9), а второй предполагает атаку сопряженногоснования пероксикислоты на протонированный имин {схема (15)},аналогично механизму, предложенному для реакции Байера —
Ar1—N=N—Ar2 —> Ar1—N=N—Ar2Ar1—N=N—Ar2 —> Ar1—N=N—Ar2(16)(16)(17)(17)
Ar1—N=N—Ar2 —> Ar1—N=N—Ar2
Ar1—N=N—Ar2 —> Ar1—N=N—Ar2
(16)
(16)
(17)
(17)
Виллигера [19]. Кинетика реакции, протекающей при катя пи. песком действий спиртов и карбоновых кислот, достаточно сло^" (при низких концентрациях катализаторов)- при более 3 концентрациях спирта реакция ингибируется. Электронодоноо™ заместители при азоте в имине способствуют образованию hhTDZ (20) по параллельному механизму, который заключается вТ So™ атаке СВ0б0ДН0Й электронной пары азота на nepoZ
R^ R3
/C^N^ + R4CO3H t
R2
(41)(41)(40)
(41)
(41)
Окисление оксимов (37) трифторперуксусной кислотой в ацетонитриле протекает аналогично [20] и приводит к продуктам (38) (нитроловые кислоты), которые таутомеризуются в нитроалканы (39) {схема (16)}. Азосоединения (40) при взаимодействии с пероксикислотами превращаются в азоксисоединения (41) {схема (17)} [21].
Пероксикислоты использовались также для окисления аминов. В качестве продукта реакции с первичными ароматическими аминами первоначально образуются гпдроксилампны (42), которые при действии избытка реагента последовательно превращаются в нитрозо- (43) и нитросоединения (44) {схема (18)}. В мягких условиях каждый из этих интермедиатов может быть выделен; три- фторперуксусная кислота служит удобным реагентом для прямого превращения аминов в полностью окисленное нитросоединение. Третичные амины при действии таких пероксикислот, как, например, лг-хлорпербензойная кислота, гладко превращаются в N-ok- сиды (45) {схема (19)} [10]. Окисление серусодержащих органических соединений протекает сходным образом и в зависимости
„-опичества используемой пероксикислоты из сульфидов (46) оТ ; быть получены сульфоксиды (47) или сульфоны (48) (схе- А /90)}. Ключевым активным реагентом служит связанная водо- ^„фй связью форма пероксикпслоты, и согласно предложенному Манизму, окисление включает электрофильную атаку перокси- непоты на сульфид или сульфоксид (например, значения р из Равнения Гаммета Для замещенных пербензойных кислот нахо- -ятся в интервале от 4-1,1 до 4-0,5) [22]. Окисление тионов в S-оксиды и более медленное превращение последних в кетоны под действием пероксикислот протекает по аналогичному механизму [23].
При окислении двойной углерод-кислородной связи перокси- кислотами (реакция Байера — Виллигера) происходит перегруппировка. Предложенный для этой реакции механизм включает первоначальное образование аддукта (49) с последующим синхрон-
(42)(43)(44)
R3N —> R3N-O'(19)
(45) ОО
R1 —S—R2 —► R1—S— R2 —► R'~S—R2(20)
О
(47)(48)
ным или ступенчатым перемещением алкильной группы к электрофильному кислородному атому (см. (50), схема (21)}. Из циклических кетонов (51) образуются циклические эфиры (лактоны) {схема (22)}. Мигрирующая группа (R2 в 50) сохраняет свою конфигурацию в конечном продукте..
Окисление ароматических иодсодержащих соединений перок- сикислотами приводит последовательно к иодозосоединениям (52) и К иодоксисоединениям (53), возможно также образование ди- эфиров (54) {схема (23)} [24]. Ацетилены окисляются с расщеплением тройной углерод-углеродной связи, давая [схема (24)} смесь карбоновых кислот (56) и (57) или изомеризованную кислоту (55), возможно, образующуюся в результате перегруппировки промежуточного эпоксида в кетен. Гидроксилирование ароматических соединений, активированных по отношению к электрофильной атаке, достигается действием трнфторперуксусной кислоты {схема (25)}. Реакцию обычно проводят в кислой среде или присутствии кислоты Льюиса, например BF3 [13], для промоти- Р вания образования промежуточных групп, активных к действию
Н0+ Дальнейшее окисление фенолов в п-бензохиноны (58) и дикарбоновые кислоты (59), происходящее под действием перуксус'. ной кислоты в более жестких условиях {схема (26)}, аналогично биологическому окислению этих соединений [25].
(27)(27)(28)(28)(29)(30)(29)(30)(31)(31)
(27)
(27)
(28)
(28)
(29)
(30)
(29)
(30)
(31)
(31)
Методы получения и реакции сложных эфиров 9.1 W* пероксикислот и пероксидов ацилов
те эфиры пероксикислот получают почти исключительно Сл°^Налкилпероксидов (или их солей) с ацилирующими аген- рсакииеИ ачестВе которых можно использовать ацилгалогениды, тамн, в ацилимидазолы (60) или кетены (61) (схемы (27), апгиДР1^131; реакции с ацилгалогенидами для удаления образую- (28)}' 1 ялогеноводорода используют основания, такие как гид- щегося г я ^^ пиридин для сложных эфиров, чувствительных р0К^ньш основаниям.
К С11; тН0 также получение эфиров пероксикислот с использо- ИТхпооидов (62) (схема (29)}; пероксикарбаматы (64) по- ваНИе^ действием пероксидов на изоцианаты (65) (схема (31)} лучаю an N-замещенныс карбамоилхлориды (63) (схема (30)}. "ЛНПРпоксиэфиры могут реагировать с нуклеофильными реаген- и например метоксид-ионами (схема (32)}, причем протекает
ОО
II
r'-C-Y + R2O2H —> r1—с—о—о—r2 + hy
(60),°х
= —Cl, —О—С—R3, —N^^nJ
О
СН2=С=О + R2O2H —> СН3—С—О—О—R2 (61).
0?
R1—о—С—Cl + R2O2H —* R1—О—С—О—О—R2
(62)
R* IIR‘x ||
Cl + R’O2H —»N—С—О—О—R3
R,/R=/
(63)<64)
о
Ri—N=c=o + R2O2H —► R1— NH—O—o—R2
(65)
либо нормальная переэтерификация, либо обмен при алкоксильном кислороде, как показано на схемах (33) и (34). Реакция с Реагентами Гриньяра {схема (33)} служит удобным меТ°Дом_вве- Дения трет-бутоксигруппы в ароматические субстраты (К г, ^2 = Ви-трет); другие карбанионы или соединения с активными метиленовыми' группами реагируют аналогично [4]. Потеря
сложным эфирам кар-в присутствии трифепоказанным на схемесложным эфирам кар-в присутствии трифепоказанным на схемеОR1—С—О—OR2 4-МеО"ОR1—С—О—OR2 4-МеО"ОRi—С—ОМе + R2QO'ОRi—С—ОМе + R2QO'ОR-C-O-OR2+Р3М£ХОR-C-O-OR2+Р3М£Х>- R3OR2 + R^OgMgX>- R3OR2 + R^OgMgX(32)(33)(32)(33)
сложным эфирам кар-в присутствии трифепоказанным на схеме
сложным эфирам кар-в присутствии трифепоказанным на схеме
О
R1—С—О—OR2 4-МеО"
О
R1—С—О—OR2 4-МеО"
О
Ri—С—ОМе + R2QO'
О
Ri—С—ОМе + R2QO'
О
R-C-O-OR2+Р3М£Х
О
R-C-O-OR2+Р3М£Х
>- R3OR2 + R^OgMgX
>- R3OR2 + R^OgMgX
(32)
(33)
(32)
(33)
пероксиэфирами кислорода, приводящая к боновых кислот пли ангидридам, протекает нилфосфина в соответствии с механизмом
Ph3P;<-> OR2 —у РЬ^о^Го-С-Н1 —у Ph3PO (34) VO-COR1 J + o
2 II 1
R2O—c-p1
трет-Алкплпероксиэфиры перегруппировываются в удивительно мягких условиях (без катализатора) с образованием ацилалей (68) {расщепление Криге, схема (35)}. Для реакции предложен внутримолекулярный ионный механизм через переходное состояние (67) или через тесную ионную пару, поскольку реакция чувствительна к диэлектрической проницаемости среды (что указывает на существование заряженных интермедиатов), причем внешние нуклеофилы не включаются в продукт. Интересно, что метка ,8О в карбонильной группе пероксиэфира (66) почти полностью сохраняется в карбонильной группе соединения (68), указывая на то, что атомы кислорода «карбоксильной группы» в (67) не становятся эквивалентными [27]. Карбений-ионный характер переходного состояния (67) может быть стабилизован соучастием соседних групп, таких как —S—Аг [28].
Диацилпероксиды также претерпевают подобную реакцию; продуктами перегруппировки являются смешанные ангидриды карбоновой и угольной кислот (69) {схема (36)}. В этом случае также предполагается возникновение полярного переходного состояния (величина р в уравнении Гаммета для заместителя в R2 составляет +0,9). Если присутствует сильная электронооттягивающая группа [как в (70)], то электронодонорные заместители X в другом ацильном остатке способствуют реакции (р от —0,9 до —0,75) [29].
Конкурирующее термическое расщепление стерпчески громоздких пероксидов (71) протекает через радикальные интермедиаты [схема (37)]. Влияние заместителей на скорость расшепления согласуется со структурой переходного состояния (72), в котором группы R1 и OR2 обладают значительным карбоний-ионным и
(ьв1(ьв1(35)(35)—PLo-c~o-c-p2 (зе)(69)—PLo-c~o-c-p2 (зе)(69)
(ьв1
(ьв1
(35)
(35)
—PLo-c~o-c-p2 (зе)
(69)
—PLo-c~o-c-p2 (зе)
(69)
анионным характером соответственно [30]. Например, величина р по Гаммету для R1 равна примерно —1,0, в то время как для корреляции данных используются значения о+ (а не обычные о). Стерическое сжатие пероксиэфира (71) повышает скорость термического расщепления [31]. Если группа R' не может удерживать частичный положительный заряд (например, при R1 = Ме), то разложение протекает [32] не синхронно с потерей СО2, а через первоначальное образование радикальной пары [R’CO2- -OR2]. При замене трег-алкильной группы [R2 в (71)] на вторичную или пер-
> -R1 СО2 -ОР2> -R1 СО2 -ОР2(37)(37)R^OgHR^OgH
> -R1 СО2 -ОР2
> -R1 СО2 -ОР2
(37)
(37)
R^OgH
R^OgH
вичную группу термическое расщепление протекает иначе и приводит к кетону и карбоновой кислоте как основным продуктам Реакции {схема (38)}.
Термическое расщепление диароилпероксидов протекает и мят- КИх условиях, на чем основано широкое использование этих
соединений в качестве источника радикалов, инициирующих цепные процессы. Кинетические исследования показывают, что уравнение скорости реакции содержит два члена, что связано с мономолеку- лярным протеканием реакции и индуцированным расщеплением соотвественно. Мономолскулярная реакция диароилпероксидов несколько ускоряется наличием электронодонорных заместителей в силу ослабления связи О—О (73). Стерические эффекты, например присутствие орто-заместителей в арильных группах’ (73) [30], также могут ускорять расщепление. Данные ХИДПЯ (химически индуцированная динамическая поляризация ядер) [33], полученные на основе спектров ПМР и 13С-ЯМР, использованы для доказательства первоначального образования при расщеплении бензоилпероксида связанной радикальной пары f74), которая, теряя СО2, превращается в (75) — радикалы, обнаруживаемые с помощью метода ХИДПЯ. Фенильные радикалы из (75) могут быть захвачены, например метилиодидом; в этом случае в качестве главного продукта образуется эфир (77) {схема (39)}. В случае диацилпероксидов (78, R1 = Аг) влияние заместителей указывает на синхронную фрагментацию в переходном состоянии (79). Если R1 представляет собой группу (например, PhCH2), способную стабилизовать положительно заряженный фрагмент R1 в переходном состоянии, то расщепление ускоряется. Если R’=R2 = первичный алкил (в 78), то реакция предпочтительно протекает по несинхронному механизму через промежуточное образование ацилокси-радикала (например, СНзСО2-). Меченые эксперименты (18О в ацильной группе) показали, что может происходить рекомбинация радикала внутри «клетки» из молекул растворителя, хотя декарбоксилирование ацетокси-радикалов протекает очень быстро (к = 2,4 - 10 с-’)
Аг—)с-Аг
4—>4
(73)
—> PhCO2Me—> PhCO2MeМЫ
—> PhCO2Me
—> PhCO2Me
2РНСОД —> PhCO2 • • Ph PhCO2 • • Me
(74)(75)(76)
00 г ° ?
Ri— С—ОО—С—R2 ■—> • R'C«O— CR2 *^
- О
(78)(78)ионы Си+, расшеп- к метилбензоату иионы Си+, расшеп- к метилбензоату и(79)
(78)
(78)
ионы Си+, расшеп- к метилбензоату и
ионы Си+, расшеп- к метилбензоату и
катализируемое расщепление может
реакцией, если присутствуют соединения РН ДЗТЬСЯ об' Све водорода дают относительно стабиль^ которые при °< R’H = R2CH2OP2, р2СНО, ^С ==№гЛ\ радикалы (на- Йений предложен цепной механизм, иниц™рЭТИХ пРев" йктрона от Си+ к пероксиэфиру и приводящийS Переносом Этокси-радикалам, вместе со связанным с медью Л 6 ДНЫм трет" радикал трет-BuO- реагирует с субстратом (РН)6е”3оатом [34]. Рй радикал -R; последующий перенос чиганляпп Д ая своб°Д- дуемому эфиру (81) {схема (41)} Р ™ГаНДа "Р-водит к „аблю-
О11PhC—ОМе + Ме2С=ОО11PhC—ОМе + Ме2С=ОО
О
11
PhC—ОМе + Ме2С=О
О
11
PhC—ОМе + Ме2С=О
11 Си+
Ph—С—ООВи-трет
(41)(41)(80)
(41)
(41)
О
Cu+II
—;—>* Ph—С—OR1 + трет-ВиОН щн
(81)
ЛИТЕРАТУРА
D. Belitskus and G. A. Jeffrey, Acta Cryst., 1965, 18, 458.
L. M. Hjelmeland and G. Loew, Tetrahedron, 1977, 33, 1029.
D. Swern, in «Organic Peroxides», ed. D. Swern, Wiley Interscience, New York, 1970, vol. 1, pp. 475—516.
S. 0. Lawesson and G. Schroll, in «The Chemistry of Carboxylic Acids and Esters», ed. S. Patai, Wiley Interscience, New York, 1969, chapter 14.
/. У. Nedelec, I. Sorba, and. D. Lefort, Synthesis, 1976, 821.
L. F. Fieser and M. Fieser, «Reagents for Organic Synthesis», Wiley Inter - science, New York, 1967, vol. 1, p. 821.
Ref. 6, p. 787.
R. Al. Coates and J. W. Williams, J. Org. Chern., 1974, 39, 3054.
C. R. Harrison and P. Hodge, J. C. S. Perkin I, 1976, 605.
D. Swern, in «Organic Peroxides», ed. D. Swern, Wiley Interscience, New York, 1971, vol. 2, pp. 355—533.
H. 0. House, in «Modern Synthetic Reactions», ed. H. O. House, Benjamin, New York, 1972, pp. 293—337.
*2. R. P. Hanzlik and G. O. Shearer, J. Amer. Chern. Soc., 1975, 97, 5231.
у H. Hart, Accounts Chem. Res., 1971, 4, 337.
4. V. G. Dryuk, Tetrahedron, 1976, 32, 2855.
£ L K. Crandall and L. C. Crawley, J. Org. Chern., 1974, 39, 489.
L K. Crandall, W. W. Conover, J. B. Komin, and W. H. Machleder, J. Org. Chem., 1974, 39, 1723.
r n Л CereHce and E. K. Fields, J. Org. Chem., 1976, 41, 355.
R. Boyd, D. C. Neill, C. G. Watson, and W. B. Jennings, J. C. S. Perkin II, - 1975, 1813.
and Y- Sawaki, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 4687.
21 л ' p Emmons and A. S. Pagano, J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 4557,
'^- Hegarty, in «Chemistry of Hydrazo, Azo and Azoxy Compounds», ed.
• • ratai, Wiley Interscience, New York, 1975, chapter 16.
Н. Н. Szmant, Н. F. Harnsberger, and F. Krahe, J. Amer. Chern. Soc., 1954 76 2185.’ ’
A. Battaglia, A. Dondoni, G. Maccagnani, and G. Mazzanti, J. C. S. Perkin II ' 1974, 609.
/. Boeseken and E. Wicherlink, Rec. Trav. chim., 1936, 55, 936.
25' R. A. Marshall and R. Naylor, J. C. S. Perkin II, 1974, 1242.
26 M A. Greenbaum, D. B. Denney, and A. K. Hoffmann, J. Amer. Chern. Soo, ' 1956, 78, 2563.
2 7. 5. Winstein and G. C. Robinson, J. Amer. Chern, Soc., 1958, 80, 169.
28 P. Livant and J. C. Martin, J. Amer. Chem. Soc., 1976, 98, 7851.
29. R. C. Lamb, L. L. Vestal, G. R. Cipau, and S. Debnath, J. Org. Chem., 1974, 39, 2096.
30 W. H. Richardson and H. E. O’ Neal, in «Comprehensive Chemical Kinetics», ed. С. H. Bamford and C. F. H. Tipper, Elsevier, Amsterdam, 1972, vol. 5, chapter 4.
31 j p Lorand, J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96, 2867.
32* T Koenig and J. G. Huntington, J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96, 594.
33* E. M. Schulman, R. D. Bertrand, D. M. Grant, A. R. Lepley, and C. Walling, J Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 5972.
34. H. L. Goering and U. Mayer, J. Amer. Chem. Soc., 1964, 86, 3753,
ЧАСТЬ 10
СОЕДИНЕНИЯ ФОСФОРА
ВВЕДЕНИЕ
Д. ДЖ. X. СМИТ (University of Leicester
Со времени первых систематических исследований Михаэлиса в конце XIX века темпы развития химии органических соединений фосфора постоянно возрастали. Тем не менее можно выделить несколько периодов, когда важные открытия резко повышали интерес к этим соединениям. Открытие Шредером и другими исследователями [1] в 1930 г. токсических п инсектицидных свойств соединений фосфора вызвало к жизни новую отрасль промышленности. Превращение Виттитом карбонильных соединений в алкены и использование гомогенных катализаторов открыло совершенно новую область применения соединений фосфора в синтезе. Совсем недавно получение стабильных соединений пентаковалентного фосфора и изучение Вестхаймером и другими процессов псевдовращения вызвало прилив новых сил в эту область химии. '
Большая часть синтезируемых и используемых в крупнотоннажных масштабах соединений фосфора является неорганическими, однако значение органических соединений фосфора постоянно возрастает. Они находят применение в качестве антиоксидантов и стабилизаторов в нефтяной промышленности и производстве полимеров, расширяется их использование в таких областях, как защита от коррозии, производство огнестойких материалов, экстрагентов, комплексообразователей, а также в сельском хозяйстве [2]. Широкое практическое использование наряду с возрастающим применением соединений фосфора в общем органическом синтезе обусловило быстрый рост числа публикаций по химии фосфорорганических соединений.
Настоящая часть разделена на главы в соответствии с типами единений так, как это принято в «Organophosphorus Chemistry» зонС1а**5^ Per'°dical Reports [3]. При написании этой части исполь- и ано шеститомное издание «Organic Phosphorus Compounds» [4] с°ответСТВуЮщие тома серии «Methoden der Organishen Chemie
Wouben-Weyl)» [5].
СТРУКТУРА И ХАРАКТЕР СВЯЗИ
Фосфор имеет электронную конфигурацию ls22s22p63s23o3 и полагается почти в центре периодической системы элемент™ Вследствие такого положения в системе элементов он ’облаХ высоким потенциалом ионизации, поэтому связи, образуемые К фором, являются, за редкими исключениями, ковалентными [6 71 В настоящее время известно, что в своих соединениях фосфоо мп- жет иметь координационное число 1, 3, 4, 5 и 6. Соединения в ко торых атом фосфора связан только с одним атомом другого элемента, нестабильны при обычных условиях, поэтому двухатом ные молекулы, такие, как Р2, PN и РО, можно зафиксировать только спектроскопически при высоких температурах
Как и следует ожидать на основании электронной структуры фосфор легко образует три о-связи, давая стабильные производные РХ3, аналогичные соединениям азота NX3. Молекулы этого типа являются пирамидальными; углы между связями несколько больше 90 , однако они меньше тетраэдрических валентных углов в молекулах соответствующих соединений азота. Это позволяет считать, что вклад 5р3-гибридизованных орбиталей в случае фосфора имеет меньшее значение.
Примеры соединений, в которых фосфор образует кратные связи, аналогичные кратным связям углерода, азота или кислорода, редки; в этом отношении фосфор сходен с другими элементами второго большого периода. Условия эффективного перекрывания при образовании л-связп, которая легко образуется за счет 2р-ор- биталей соседних атомов, связанных 2р0-связью, с трудом выполняются для Зр-орбиталей, связанных Зр0-связью. Для объяснения этого эффекта предложено много гипотез [7], однако большинство описанных соединений, которые, как полагают, содержат в своем составе трехвалентный фосфор, связанный кратной связью, являются в действительности полимерными продуктами.
Многие соединения фосфора имеют четыре заместителя, расположенные тетраэдрически вокруг зр3-гибридизованного атома фосфора. Образование четвертой связи можно формально представить как координацию несвязывающей электронной пары трехвалентного фосфора с кислотой Льюиса, в результате чего атом фосфора приобретает формальный положительный заряд. Если один из заместителей несет отрицательный заряд, прочность связи с фосфором возрастает; этот эффект ярко иллюстрируется увеличением стабильности карбанионов, в том случае когда с карбанионным центром соседствует тетраэдрический атом фосфора.
Важным фактором является наличие у фосфора ^-орбиталей. Считают, что особые свойства тетраэдрического фосфора 0 -сл®в лены повышением кратности связи за счет подачи несВЯЗЫВаЮ 2р-электронов с отрицательно заряженного заместителя на вак ные ЗсЕорбитали атома фосфора [8]. Имеются достаточно вес 596
. ,ательства наличия такого дополнительного связывания 16]. д0,каязУюшаяся р^—^л-связь является значительно менее прочной, -связь, из-за относительно высокой энергии и большей ^Фузности Зб/-орбиталей, поскольку максимальное перекрывание дИ орбиталей и образование прочной связи возможно при взапмо- ^"ствип орбиталей одного и того же типа. Для рл—Д^-связи, од- деП пнтеграл перекрывания возрастает с ростом положительного ■ Н8пяда на атоме фосфора, что приводит к несимметричному распре- зеНПю электронов, выраженному в сильной поляризации связи m+L-X'). Высокая энергия образования (410 кДж/моль) фосфо- пьной группы (Р = О), являющаяся движущей силой многих Закипи соединений фосфора, обусловлена возникновением второй Р __(/ -связи в плоскости, перпендикулярной плоскости первой связи.' Две свободные электронные пары кислорода перекрываются с двумя Зб/-орбиталямп фосфора с образованием связи, имеющей симметрию тройной
Поскольку тетраэдрический атом фосфора может принимать электрон от отрицательно заряженного заместителя, возможно существование соединений, в которых фосфор окружен пятью ковалентно связанными группами. Известно много соединений пентако- ординированного фосфора, хотя точная природа связи в них все еще является предметом дискуссии [9]. Большая часть этих соединений, однако, обладает ожидаемой для $р3с?-гибридизованного атома'фосфора тригонально-бипирамидальной конфигурацией, причем, как и было предсказано, аксиальные связи имеют большую длину (см. разд. 10.4).
Присоединение шестого лиганда к пентаковалентному атому фосфора вполне реально, поскольку этот процесс протекает без дополнительной затраты энергии. Известно много анионов шестикоординированного фосфора, имеющих ожидаемую для sp3d2-rn6' ридизации октаэдрическую конфигурацию (см. разд. 10.4.6).
Ю.1.2. НОМЕНКЛАТУРА ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Наименование соединений фосфора является малоприятным упражнением для большинства химиков. Наибольшая путаница возникает из-за широкого употребления тривиальных названий, в особенности для кислот фосфора и их эфиров, некоторые из которых склонны к таутомерии. Все это требует большой осторожности при работе со старой литературой. Например, соединение R2P (О) ОН называли диалкилфосфиновой и диалкилфосфоновой кислотой ПО], в ранней английской литературе встречается название диал- килфосфонистая кислота, а в справочнике Бейльштейна — диалкил- Фосфинистая кислота.
части 10 для удобства фосфорильная и тиофосфорильная группы обозначены соответственно Р = О и Р = S,
Таблица 10.1.1. Номенклатура фосфорорганических соединений =
Формула
Название
приведенное в английском тексте
принятое в отечественной литературе
R3P
R3PO
Trialkylphosphine ,Триалкилфосфин
Trialkylphosphine oxideТриалкилфосфиноксид
Кислоты трехвалентного фосфора
Производные фосфористой кислоты [(НО)3Р]
(RO)3P
(R2N)3P
Trialkyl phosphite__ Триалкилфосфит
Hexa-alkylphosphorous triami- Гексаалкилтриамидофосфит
(RO)2PC1 ropci2 (HO)2PSH (RO)2PSR1
Dialkyl phosphorochloriditeДиалкилхлорфосфит
Alkyl phosnhorodichloriditeАлкилдихлорфосфит
Phosphorothious acidТиофосфористая кислота
S-Alkyl 0,0-dialkyl phosphoro- 0,0,5-Триалкилтиофосфит thioite
Производные фосфонистой кислоты [НР(ОН)2]
RP(0R>)2RPC12RP(SH)OHRP(0R>)2RPC12RP(SH)OHDialkyl alkylphosphonite Alkylphosphonous dichlorideAlkylphosphonothious acidDialkyl alkylphosphonite Alkylphosphonous dichlorideAlkylphosphonothious acidДиалкилалкилфосфоиит Алкилдихлорфосфин, алкилди' хлорфосфонитАлкилтиофосфоиистая кисло таДиалкилалкилфосфоиит Алкилдихлорфосфин, алкилди' хлорфосфонитАлкилтиофосфоиистая кисло та
RP(0R>)2
RPC12
RP(SH)OH
RP(0R>)2
RPC12
RP(SH)OH
Dialkyl alkylphosphonite Alkylphosphonous dichloride
Alkylphosphonothious acid
Dialkyl alkylphosphonite Alkylphosphonous dichloride
Alkylphosphonothious acid
Диалкилалкилфосфоиит Алкилдихлорфосфин, алкилди' хлорфосфонит
Алкилтиофосфоиистая кисло та
Диалкилалкилфосфоиит Алкилдихлорфосфин, алкилди' хлорфосфонит
Алкилтиофосфоиистая кисло та
Производные фосфинистой кислоты [Н2РОН]
R2POR1 R2PC1R2PSR1 r2pnrjR2POR1 R2PC1R2PSR1 r2pnrjAlkyl dialkylphosphiniteDialkylphosphinous chloride®Alkyl dialkylphosphinothioit N,N-Dialkyl dialkylphosphinous amideAlkyl dialkylphosphiniteDialkylphosphinous chloride®Alkyl dialkylphosphinothioit N,N-Dialkyl dialkylphosphinous amideАлкилдиалкилфосфинитДиалкилхлорфосфин, диалкил' хлорфосфинитАлкилдиалкилтиофосфинит N.N-Диалкиламидодиалкил- фосфинитАлкилдиалкилфосфинитДиалкилхлорфосфин, диалкил' хлорфосфинитАлкилдиалкилтиофосфинит N.N-Диалкиламидодиалкил- фосфинит
R2POR1 R2PC1
R2PSR1 r2pnrj
R2POR1 R2PC1
R2PSR1 r2pnrj
Alkyl dialkylphosphinite
Dialkylphosphinous chloride®
Alkyl dialkylphosphinothioit N,N-Dialkyl dialkylphosphinous amide
Alkyl dialkylphosphinite
Dialkylphosphinous chloride®
Alkyl dialkylphosphinothioit N,N-Dialkyl dialkylphosphinous amide
Алкилдиалкилфосфинит
Диалкилхлорфосфин, диалкил' хлорфосфинит
Алкилдиалкилтиофосфинит N.N-Диалкиламидодиалкил- фосфинит
Алкилдиалкилфосфинит
Диалкилхлорфосфин, диалкил' хлорфосфинит
Алкилдиалкилтиофосфинит N.N-Диалкиламидодиалкил- фосфинит
Кислоты пятивалентного фосфораКислоты пятивалентного фосфораПроизводные фосфорной кислоты [(НО)3РО]Производные фосфорной кислоты [(НО)3РО](RO)3PO (R2N)3PO (RO),P(O)C1 (ROP(O)C12 (RO)2P(O)NR.J(RO2)P(O)SR(RO)3PO (R2N)3PO (RO),P(O)C1 (ROP(O)C12 (RO)2P(O)NR.J(RO2)P(O)SRTrialkyl phosphate Hexa-alkylphosphoric triamide Dialkyl phosphorochloridate Alkyl phosphorodichloridate N,N-Dialkyl dialkylphosphor- amidateS-Alkyl 0,0-dialkyl phosphoro- thioateTrialkyl phosphate Hexa-alkylphosphoric triamide Dialkyl phosphorochloridate Alkyl phosphorodichloridate N,N-Dialkyl dialkylphosphor- amidateS-Alkyl 0,0-dialkyl phosphoro- thioateТриалкилфосфатГексаалкилтриамидофосфат Диалкилхлорфосфат АлкилдихлорфосфатN.N-Диалкиламидодиалкил- фосфатО,ОД-ТриалкилтиофосфатТриалкилфосфатГексаалкилтриамидофосфат Диалкилхлорфосфат АлкилдихлорфосфатN.N-Диалкиламидодиалкил- фосфатО,ОД-Триалкилтиофосфат
Кислоты пятивалентного фосфора
Кислоты пятивалентного фосфора
Производные фосфорной кислоты [(НО)3РО]
Производные фосфорной кислоты [(НО)3РО]
(RO)3PO (R2N)3PO (RO),P(O)C1 (ROP(O)C12 (RO)2P(O)NR.J
(RO2)P(O)SR
(RO)3PO (R2N)3PO (RO),P(O)C1 (ROP(O)C12 (RO)2P(O)NR.J
(RO2)P(O)SR
Trialkyl phosphate Hexa-alkylphosphoric triamide Dialkyl phosphorochloridate Alkyl phosphorodichloridate N,N-Dialkyl dialkylphosphor- amidate
S-Alkyl 0,0-dialkyl phosphoro- thioate
Trialkyl phosphate Hexa-alkylphosphoric triamide Dialkyl phosphorochloridate Alkyl phosphorodichloridate N,N-Dialkyl dialkylphosphor- amidate
S-Alkyl 0,0-dialkyl phosphoro- thioate
Триалкилфосфат
Гексаалкилтриамидофосфат Диалкилхлорфосфат Алкилдихлорфосфат
N.N-Диалкиламидодиалкил- фосфат
О,ОД-Триалкилтиофосфат
Триалкилфосфат
Гексаалкилтриамидофосфат Диалкилхлорфосфат Алкилдихлорфосфат
N.N-Диалкиламидодиалкил- фосфат
О,ОД-Триалкилтиофосфат
Производные фосфоновой кислоты [НРО(ОН)2]Производные фосфоновой кислоты [НРО(ОН)2](RO)2P(O)R‘ (R2N)2P(0)R-(RO)R!P(O)F(RO)R*P(O)SR*(RO)2P(O)R‘ (R2N)2P(0)R-(RO)R!P(O)F(RO)R*P(O)SR*Dialkyl alkylphosphonate N,N-Tetra-alkyl alkylphosphonic diamideAlkyl alkylphosphonofluoridate О-Alkyl S-alkyi alkylphospho- nothioateDialkyl alkylphosphonate N,N-Tetra-alkyl alkylphosphonic diamideAlkyl alkylphosphonofluoridate О-Alkyl S-alkyi alkylphospho- nothioateДиалкилалкилфосфонат К.М.М'.М'-Тетраалкилдиами- доалкилфосфонат Алкилалкилфторфосф O,S - Д иалкилалкилтиофосфоДиалкилалкилфосфонат К.М.М'.М'-Тетраалкилдиами- доалкилфосфонат Алкилалкилфторфосф O,S - Д иалкилалкилтиофосфопатпат
Производные фосфоновой кислоты [НРО(ОН)2]
Производные фосфоновой кислоты [НРО(ОН)2]
(RO)2P(O)R‘ (R2N)2P(0)R-
(RO)R!P(O)F
(RO)R*P(O)SR*
(RO)2P(O)R‘ (R2N)2P(0)R-
(RO)R!P(O)F
(RO)R*P(O)SR*
Dialkyl alkylphosphonate N,N-Tetra-alkyl alkylphosphonic diamide
Alkyl alkylphosphonofluoridate О-Alkyl S-alkyi alkylphospho- nothioate
Dialkyl alkylphosphonate N,N-Tetra-alkyl alkylphosphonic diamide
Alkyl alkylphosphonofluoridate О-Alkyl S-alkyi alkylphospho- nothioate
Диалкилалкилфосфонат К.М.М'.М'-Тетраалкилдиами- доалкилфосфонат Алкилалкилфторфосф O,S - Д иалкилалкилтиофосфо
Диалкилалкилфосфонат К.М.М'.М'-Тетраалкилдиами- доалкилфосфонат Алкилалкилфторфосф O,S - Д иалкилалкилтиофосфо
пат
пат
Формула
приведенное в английском тексте
принятое в отечественной литературе
Производные фосфиновой кислоты [Н2Р(О)ОН1
SioS
So)SH
Alkyl dialkylphosphinate Dialkylphosphinic amide Dialkylphosphinothioic acid
Алкилдиалкилфосфинат
Амидодиалкилфосфинат
Диалкилтиофосфиновая кис
r2P(S)SH
Dialkylphosphinodithioic acid
Диалкилдитиофосфиновая кис
R2pSCl
Dialkylphosphinothioic chloride
Диалкилхлортиофосфинат
Фосфораны
У pPentahalophosphorane
p5p=NHIminotrialkylphosphorane
RgP=CHRAlkylidentrialkylphosphorane
Пентагалогенфосфоран Иминотриалкилфосфоран Алкилидентриалкилфосфоран
Циклы
D
Phosphetan(e)
Фосфетан
/ VPhospholan(e)
Фосфолан
P—
/\Phosphorinan(e)
Фосфоринан
P-
Z\1,3,2-Dioxaphosphorinan(e)
1,3,2- Диоксафосфоринан
Продолжение
Название
Ох/О р—
и 3 Соединения подобного типа часто называют как производные фосфинов, например (МегЫ)зР — трис(диметиламино)фосфин, РЬгРС1 — дифенилхлорфосфин.
Номенклатура соединений фосфора стала, однако, приемлемой
в основном эквивалентен англо-в основном эквивалентен англо-со времени опубликования правил, совместно выработанных комиссиями Лондонского Химического общества и Американского Химического общества [И]. Основные правила современной номенклатуры фосфорорганических соединений суммированы в табл. 10.1.1 (Русский вариант номенклатуры американской номенклатуре).
в основном эквивалентен англо-
в основном эквивалентен англо-
ю.1.3. СПЕКТРОСКОПИЯ СОЕДИНЕНИИ ФОСФОРА
При исследовании структуры, и реакций соединений фосфора п Р°Ко пРИменяют все виды спектроскопии [12]. УФ-Спектроско- Фо лИСП0ЛьзУЮт для изучения эффектов сопряжения в соединениях сфора, особенно в работах советских авторов [13]. Характери-
стические колебательные частоты для большинства фосФопсп жащих функциональных групп известны (табл. 10 1 2)- эта д °Дер’ широко применяют при установлении структуры новых ФосДпппТ ганических соединений [14].н vopop-
Таблица 10.1.2. Частоты поглощения фосфорсодержащих в ИК-области спектра
Группа
Частота, см 1
Группа
Частота, см-1
Р—ОН
2750—2550 Р—F 985-710 (с) (широкая и малоинтен- ‘ сивная)
Р—н P=N Р=С Р=О Р—Ph
2450-2240 (ср.)Р—Р510-390 (сл)
1439-1120(о. с.)Р-С1590-420с)
1230—1180(ср.)Р—О—Р1060-850(с.)
1320—1200(о. с.)P=S750-550(с.)
1450—1425(с.)Р—О—С1060-905(о.с)
875-730 (с.)
Спектроскопия ЯМР представляет собой наиболее важный источник структурной информации в химии фосфора. Кроме данных, которые могут быть получены из спектров ЯМР Н и 13С, особенно ценные сведения о природе атома фосфора дает спектроскопия ЯМР31Р [15]. К сожалению, значительные практические трудности, возникающие при получении спектров достаточно высокого разрешения, ограничивают применение ЯМР 3,Р. Многие из этих трудностей были, однако, преодолены с появлением спектрометров с Фурье-преобразователями и можно считать, что сфера использо-
Таблица 10.1.3. Химические сдвигиa в спектрах ЯМР 31Р некоторых фосфорорганических соединений
Соединение
Химический сдвиг, млн-1
Соединение
Химический сдвиг, млн-1
?4 РН3 Ме3Р Ph3P (Ме2М)3Р (МеО)зР РС13
+ 460 +240 +62
+7
— 122 -140 -219
Ме2РО2Н МеРО(ОМе)2 (МеО)зРО (PNC12)3
Ph3P+Me Br“ Ph3P=CH2 pf5
—49
"-33
-1
-19
—23
-4
+35
Ph3PO
С13РО
—25
—3
(МеО)зР
+49
(Ме2М)3РО
—24
PhPF6 Et2NH2
+ 136
а Относительно 85%-иой Н3РО4 в качестве стандарта. Отрицательные значения ' чаюг нахождение в более слабом поле относительно опорного сигнала»
a MP 31P будет постоянно расширяться. Данные спектроско- йания мР буДУт обсуждаться по ходу изложения в последующих пцн о^наКо для удобства в табл. 10.1.3 и 10.1.4 приведены раЗДе-чаХ’ типичные значения химических сдвигов и констант не^ннового взаимодействия.
Группа
Д Гц
Группа
Л Гц
СПИН- Константы спин-спинового взаимодействия фосфор — водород Таблица 10.1. • некоторЫХ фосфорсодержащих гпиптшАо^
150—225
7-10
^Р—СН3
/Р(О)СН3
Р—С—СН3
:росн2сн3
450-725
450-600
0-5
8-18
10-30
0-4
12-14
1-2
2-4
12-15
28-32
7—157—15Р—ОСН3
7—15
7—15
СИНТЕЗ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Высокая реакционная способность и доступность элементного фосфора позволяет применять его в фосфорорганическом синтезе Мб, 17]. Молекула белого фосфора имеет тетраэдрическую структуру и содержит шесть Р—P-связей, которые могут ступенчато разрушаться с образованием простых продуктов. Поэтому реакции фосфора протекают сложно, и индивидуальные соединения получаются обычно с низким выходом. Для промышленности значительный интерес представляет прямое получение фосфорорганических
соединений из фосфора, однако большая часть синтезов основа» на использовании таких производных фосфора как PCI Рп 3 P4S10, которые легко могут быть получены из элементного фосфораИ
ЛИТЕРАТУРА
D. F. Heath, ‘Organophosphorus Poisons’, Pergamon, 1961.A. D. F. Toy, ‘Phosphorus Chemistry in Everyday ’ Living’ American rhom- cal Society, Washington, 1976.g ’ American Chemi-D. F. Heath, ‘Organophosphorus Poisons’, Pergamon, 1961.A. D. F. Toy, ‘Phosphorus Chemistry in Everyday ’ Living’ American rhom- cal Society, Washington, 1976.g ’ American Chemi-з.з.4.4.‘Organophosphorus Chemistry’, Specialist Periodical Reports ed S Trinn^u- Chemical Society, London, 1970—1976. ’ " ' PPe“’ ‘Organic Phosphorus Compounds’, ed'. G. M. Kosolapoff and L Maier Wilev Interscience, New York, 1972—1974. ’ Wi ey'‘Organophosphorus Chemistry’, Specialist Periodical Reports ed S Trinn^u- Chemical Society, London, 1970—1976. ’ " ' PPe“’ ‘Organic Phosphorus Compounds’, ed'. G. M. Kosolapoff and L Maier Wilev Interscience, New York, 1972—1974. ’ Wi ey'К. SasSe, ‘Methoden der Organischen Chemie (Houben Weyl)’ Thieme Stuff gart, 1963-1964, vols. 12/1 and 12/2.5К. SasSe, ‘Methoden der Organischen Chemie (Houben Weyl)’ Thieme Stuff gart, 1963-1964, vols. 12/1 and 12/2.56.6.7.7.8.8.9.9.10. И.10. И.12.12.131314.14.15.15.16.17.16.17.F. Hudson, Structure and Mechanism in Organophosphorus Chemistry’ Academic Press, London, 1965, pp. 8—83; [А Хадсон, Структура и механизм реакций фосфорорганических соединений. Пер. с англ. М., Мир, 1967, с. 17— /. /I Van Wazer, ‘Phosphorus and its Compounds’, Interscience, New York, 1958, vol. I, pp. 1—87; [Ван Везер. Фосфор и его соединения. Пер. с англ М., Издатинлит, 1962. с. 10—78].А- /. Kirby and S. G. Warren, ‘The Organic Chemistry of Phosphorus’, Elsevier, Amsterdam, 1967, pp. 4—8; [А. Кирби, С. Уоррен. Органическая химия фосфора. Пер. с англ. М., Мир, 1971].R. Hoffmann, J. М. Howell, and Е. L. Muetterties, J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 3047 (и приведенные там ссылки).G. М. Kosolapoff, ‘Organophosphorus Compounds’, Wiley, New York, 1950. ‘Handbook for Chemical Society Authors’, Chemical Society, London, 1960, chapter 6.Cm. J. C. Tebby in ‘Organophosphorus Chemistry’, Specialist Periodical Reports, ed. S. Trippett, 1970—1976, chapter 12.E. N. Tsvetkov and M. I. Kabachnik, Russ. Chem. Rev., 1971, 40, 97; [E. H. Цветков, M. И. Кабачник — Усп. химии, 1971. 40, 177].L. C. Thomas, ‘The Interpretation of the Infrared Spectra of Phosphorus Compounds’, Heyden, London, 1974.J. R. Van Wazer, J. H. Letcher, V. Mark, С. H. Dungan, and M. M. Crutchfield, in ‘Topics in Phosphorus Chemistry’, ed. M. Grayson and E. J. Griffith, Interscience, New York, 1968, vol. 5.M. M. Rauhut, Ref. 15, 1964, vol. 1, p. 1.M. Grayson, Pure Appl. Chem., 1964, 9, 193.F. Hudson, Structure and Mechanism in Organophosphorus Chemistry’ Academic Press, London, 1965, pp. 8—83; [А Хадсон, Структура и механизм реакций фосфорорганических соединений. Пер. с англ. М., Мир, 1967, с. 17— /. /I Van Wazer, ‘Phosphorus and its Compounds’, Interscience, New York, 1958, vol. I, pp. 1—87; [Ван Везер. Фосфор и его соединения. Пер. с англ М., Издатинлит, 1962. с. 10—78].А- /. Kirby and S. G. Warren, ‘The Organic Chemistry of Phosphorus’, Elsevier, Amsterdam, 1967, pp. 4—8; [А. Кирби, С. Уоррен. Органическая химия фосфора. Пер. с англ. М., Мир, 1971].R. Hoffmann, J. М. Howell, and Е. L. Muetterties, J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 3047 (и приведенные там ссылки).G. М. Kosolapoff, ‘Organophosphorus Compounds’, Wiley, New York, 1950. ‘Handbook for Chemical Society Authors’, Chemical Society, London, 1960, chapter 6.Cm. J. C. Tebby in ‘Organophosphorus Chemistry’, Specialist Periodical Reports, ed. S. Trippett, 1970—1976, chapter 12.E. N. Tsvetkov and M. I. Kabachnik, Russ. Chem. Rev., 1971, 40, 97; [E. H. Цветков, M. И. Кабачник — Усп. химии, 1971. 40, 177].L. C. Thomas, ‘The Interpretation of the Infrared Spectra of Phosphorus Compounds’, Heyden, London, 1974.J. R. Van Wazer, J. H. Letcher, V. Mark, С. H. Dungan, and M. M. Crutchfield, in ‘Topics in Phosphorus Chemistry’, ed. M. Grayson and E. J. Griffith, Interscience, New York, 1968, vol. 5.M. M. Rauhut, Ref. 15, 1964, vol. 1, p. 1.M. Grayson, Pure Appl. Chem., 1964, 9, 193.
D. F. Heath, ‘Organophosphorus Poisons’, Pergamon, 1961.
A. D. F. Toy, ‘Phosphorus Chemistry in Everyday ’ Living’ American rhom- cal Society, Washington, 1976.g ’ American Chemi-
D. F. Heath, ‘Organophosphorus Poisons’, Pergamon, 1961.
A. D. F. Toy, ‘Phosphorus Chemistry in Everyday ’ Living’ American rhom- cal Society, Washington, 1976.g ’ American Chemi-
з.
з.
4.
4.
‘Organophosphorus Chemistry’, Specialist Periodical Reports ed S Trinn^u- Chemical Society, London, 1970—1976. ’ " ' PPe“’ ‘Organic Phosphorus Compounds’, ed'. G. M. Kosolapoff and L Maier Wilev Interscience, New York, 1972—1974. ’ Wi ey'
‘Organophosphorus Chemistry’, Specialist Periodical Reports ed S Trinn^u- Chemical Society, London, 1970—1976. ’ " ' PPe“’ ‘Organic Phosphorus Compounds’, ed'. G. M. Kosolapoff and L Maier Wilev Interscience, New York, 1972—1974. ’ Wi ey'
К. SasSe, ‘Methoden der Organischen Chemie (Houben Weyl)’ Thieme Stuff gart, 1963-1964, vols. 12/1 and 12/2.5
К. SasSe, ‘Methoden der Organischen Chemie (Houben Weyl)’ Thieme Stuff gart, 1963-1964, vols. 12/1 and 12/2.5
6.
6.
7.
7.
8.
8.
9.
9.
10. И.
10. И.
12.
12.
13
13
14.
14.
15.
15.
16.
17.
16.
17.
F. Hudson, Structure and Mechanism in Organophosphorus Chemistry’ Academic Press, London, 1965, pp. 8—83; [А Хадсон, Структура и механизм реакций фосфорорганических соединений. Пер. с англ. М., Мир, 1967, с. 17— /. /I Van Wazer, ‘Phosphorus and its Compounds’, Interscience, New York, 1958, vol. I, pp. 1—87; [Ван Везер. Фосфор и его соединения. Пер. с англ М., Издатинлит, 1962. с. 10—78].
А- /. Kirby and S. G. Warren, ‘The Organic Chemistry of Phosphorus’, Elsevier, Amsterdam, 1967, pp. 4—8; [А. Кирби, С. Уоррен. Органическая химия фосфора. Пер. с англ. М., Мир, 1971].
R. Hoffmann, J. М. Howell, and Е. L. Muetterties, J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 3047 (и приведенные там ссылки).
G. М. Kosolapoff, ‘Organophosphorus Compounds’, Wiley, New York, 1950. ‘Handbook for Chemical Society Authors’, Chemical Society, London, 1960, chapter 6.
Cm. J. C. Tebby in ‘Organophosphorus Chemistry’, Specialist Periodical Reports, ed. S. Trippett, 1970—1976, chapter 12.
E. N. Tsvetkov and M. I. Kabachnik, Russ. Chem. Rev., 1971, 40, 97; [E. H. Цветков, M. И. Кабачник — Усп. химии, 1971. 40, 177].
L. C. Thomas, ‘The Interpretation of the Infrared Spectra of Phosphorus Compounds’, Heyden, London, 1974.
J. R. Van Wazer, J. H. Letcher, V. Mark, С. H. Dungan, and M. M. Crutchfield, in ‘Topics in Phosphorus Chemistry’, ed. M. Grayson and E. J. Griffith, Interscience, New York, 1968, vol. 5.
M. M. Rauhut, Ref. 15, 1964, vol. 1, p. 1.
M. Grayson, Pure Appl. Chem., 1964, 9, 193.
F. Hudson, Structure and Mechanism in Organophosphorus Chemistry’ Academic Press, London, 1965, pp. 8—83; [А Хадсон, Структура и механизм реакций фосфорорганических соединений. Пер. с англ. М., Мир, 1967, с. 17— /. /I Van Wazer, ‘Phosphorus and its Compounds’, Interscience, New York, 1958, vol. I, pp. 1—87; [Ван Везер. Фосфор и его соединения. Пер. с англ М., Издатинлит, 1962. с. 10—78].
А- /. Kirby and S. G. Warren, ‘The Organic Chemistry of Phosphorus’, Elsevier, Amsterdam, 1967, pp. 4—8; [А. Кирби, С. Уоррен. Органическая химия фосфора. Пер. с англ. М., Мир, 1971].
R. Hoffmann, J. М. Howell, and Е. L. Muetterties, J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 3047 (и приведенные там ссылки).
G. М. Kosolapoff, ‘Organophosphorus Compounds’, Wiley, New York, 1950. ‘Handbook for Chemical Society Authors’, Chemical Society, London, 1960, chapter 6.
Cm. J. C. Tebby in ‘Organophosphorus Chemistry’, Specialist Periodical Reports, ed. S. Trippett, 1970—1976, chapter 12.
E. N. Tsvetkov and M. I. Kabachnik, Russ. Chem. Rev., 1971, 40, 97; [E. H. Цветков, M. И. Кабачник — Усп. химии, 1971. 40, 177].
L. C. Thomas, ‘The Interpretation of the Infrared Spectra of Phosphorus Compounds’, Heyden, London, 1974.
J. R. Van Wazer, J. H. Letcher, V. Mark, С. H. Dungan, and M. M. Crutchfield, in ‘Topics in Phosphorus Chemistry’, ed. M. Grayson and E. J. Griffith, Interscience, New York, 1968, vol. 5.
M. M. Rauhut, Ref. 15, 1964, vol. 1, p. 1.
M. Grayson, Pure Appl. Chem., 1964, 9, 193.
ФОСФИНЫ, СОЛИ ФОСФОНИЯ,ГАЛОГЕНФССФИНЫ
Д. ДЖ. X. СМИТ (University of Leicester)
МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ФОСФИНОВ [1, 2]
Синтез фосфиновс помощью металлорганических реагентов
Замещение хлора в хлорпроизводных соединений фосфора (Ш) до сих пор остается лучшим методом получения третичных фосфи нов. Исходными соединениями могут служить различные три-, Д 602
илиили(1)(2)(3)(1)(2)(3)моНОгалогенпроизводные фосфора и подходящие магний 1 .тийорганические реагенты (уравнения 1—3)магнии-
или
или
(1)
(2)
(3)
(1)
(2)
(3)
'PCl3 + 3RMgX —> R3P + 3MgXCl
RPCl2 + 2R’MgX —> RPR)+2MgXCl
RR‘PCl + R2Li —RR‘PR2 + LiCl
Более высокие выходы третичных Щлгщ использовании большого избытка (ппИ^^ ^ алкил- или арилмагнийхлорида, приче^ем^0 ЧетыРехкратного? водят при возможно более низкой темп"^™^ РСпаГе"го« "Р° «- дователями было установлено, что прпмеЛЛ 11' «РУ™* весле- Гриньяра не приводит к повышению выхода *e/36b,TKa Р^тва ванне 50%-кого избытка п-бромфенплмяг^-’к римеР’ “спользо- выход фосфинаО) [4]. Р Ф ма™ибР°“ида не улучшает
Br—;Br—;(4)(4)•MgBr + Ph2PCl —► Ph2P——Br
Br—;
Br—;
(4)
(4)
(1)
Первичные алкилмагнийгалогениды обычно достаточно успешно применяются в этой реакции, однако при использовании реактивов Гриньяра — производных вторичных и третичных галогенидов третичные фосфины получаются с низкими выходами или вообще не образуются. По-видимому, в этом случае значительную роль играют стерические факторы, поскольку удается выделить продукты частичного замещения, такие, как ди- и моногалогенфосфины, например (2).
Использование литийорганических реагентов становится все более популярным, особенно для образования связи С(арил)—Р. Выходы третичных фосфинов, получаемых этим методом, сравнимы с выходами при использовании реактивов Гриньяра. Применение литийорганических соединений особенно важно при синтезе стери- чески затрудненных фосфинов, таких, как три-трет-бутилфосфин (3) (уравнение 5) [4].
(уравнение 6).PC13 + rper-BuMgX(H36.)(уравнение 6).PC13 + rper-BuMgX(H36.)Третичные фосфины с тремя различными заместителями могут быть получены или из несимметричных хлорфосфинов, или, что менее удовлетворительно, из дигалогенфосф инов и смеси двух различных реактивов Гриньяра [5], как, например, соединение (4)
(уравнение 6).
PC13 + rper-BuMgX(H36.)
(уравнение 6).
PC13 + rper-BuMgX(H36.)
трет-ВиЫ
трег-Ви2РС1 т^т-ВщР (э)
(3)
PhPCl2+EtMgBr+PhCH2MgCl —>PhPCl2+EtMgBr+PhCH2MgCl —>phPEt2+PhP(Et)CH2Ph+PhP(CH2Ph)2 (6)
PhPCl2+EtMgBr+PhCH2MgCl —>
PhPCl2+EtMgBr+PhCH2MgCl —>
(4) (41%)
Несимметричные триарилфосфины могут быть получены последовательной обработкой фенилдихлорфосфина металлорганнче- скими реагентами, обладающими различной реакционной способностью (уравнение 7) [6]. Полезным методом, позволяющим
получать несимметричные фосфины в одну стадию, является о временное присоединение алкплхлорида и литийорганического Н°' агента к циклополифосфину (уравнение 8) [7].Ре'Многие циклические третичные фосфины типа (5) были синтр зированы взаимодействием дигалогенфосфинов и реактивов Гриполучать несимметричные фосфины в одну стадию, является о временное присоединение алкплхлорида и литийорганического Н°' агента к циклополифосфину (уравнение 8) [7].Ре'Многие циклические третичные фосфины типа (5) были синтр зированы взаимодействием дигалогенфосфинов и реактивов Грияра — производных полпметилендигалогенидов (уравнениеяра — производных полпметилендигалогенидов (уравнениеС1Аг1Ph—PCI, + ArZnCl —> Ph—P—Ar > Ph P Ar(RP)n + nR'Li + nR2Cl —> RR'R2P + rtLiClС1Аг1Ph—PCI, + ArZnCl —> Ph—P—Ar > Ph P Ar(RP)n + nR'Li + nR2Cl —> RR'R2P + rtLiCl9)9)18].18].RPC12 + XMgCH2(CH2)nCH2MgX —>RPC12 + XMgCH2(CH2)nCH2MgX —>сн2RP^ ^(CH2)nсн2сн2RP^ ^(CH2)nсн2(7)(8)(7)(8)(9)(9)
получать несимметричные фосфины в одну стадию, является о временное присоединение алкплхлорида и литийорганического Н°' агента к циклополифосфину (уравнение 8) [7].Ре'
Многие циклические третичные фосфины типа (5) были синтр зированы взаимодействием дигалогенфосфинов и реактивов Гри
получать несимметричные фосфины в одну стадию, является о временное присоединение алкплхлорида и литийорганического Н°' агента к циклополифосфину (уравнение 8) [7].Ре'
Многие циклические третичные фосфины типа (5) были синтр зированы взаимодействием дигалогенфосфинов и реактивов Гри
яра — производных полпметилендигалогенидов (уравнение
яра — производных полпметилендигалогенидов (уравнение
С1Аг1
Ph—PCI, + ArZnCl —> Ph—P—Ar > Ph P Ar
(RP)n + nR'Li + nR2Cl —> RR'R2P + rtLiCl
С1Аг1
Ph—PCI, + ArZnCl —> Ph—P—Ar > Ph P Ar
(RP)n + nR'Li + nR2Cl —> RR'R2P + rtLiCl
9)
9)
18].
18].
RPC12 + XMgCH2(CH2)nCH2MgX —>
RPC12 + XMgCH2(CH2)nCH2MgX —>
сн2
RP^ ^(CH2)n
сн2
сн2
RP^ ^(CH2)n
сн2
(7)
(8)
(7)
(8)
(9)
(9)
(5)
Для получения третичных фосфинов могут быть использованы эфиры кислот фосфора. Трифенилфосфин, например, почти количественно образуется при действии избытка фенилмагнийхлорида на триметил- или трифенилфосфит. Трифенилфосфит применялся в тех случаях, когда синтезы на основе РС1з были безуспешными или давали низкие выходы. Описаны, например, синтез трицпкло- пропилфосфина [9] и усовершенствованная методика получения триметилфосфина [10] с использованием трифенилфосфита и соответственно циклопропил- и метиллития. Алкокси- и арилоксигруппы, являющиеся при низких температурах эффективными защитными группами у атома фосфора, могут замещаться при более высоких температурах. Поэтому третичные фосфины с двумя одинаковыми заместителями могут быть получены из хлорфосфитов типа (RO)2PC1 или (RO)PC12. Хорошим примером такого превращения служит получение пропинилфосфинов (6) из диэтилхлор- фосфита (уравнение 10) [11].
ЫС^СМеRMgX
(ЕЮ)2РС1(EtO)2PC=CMe ——> R2PC=CMe (10)
иU
группами в третичные фосфины под действием алкилирующих агентов широко отражено в литературе. Синтезы на основе фосфидов приобретают все большее значение н для получения первичных и вторичных фосфинов, поскольку были найдены методы, позволяющие провести частичное замещение атомов металла в молекуле исходного фосфида.
Атом водорода в фосфинах R2PH, а также другие лабильные группы, например галоген или алкоксигруппа в производных фос- фоннстой п фосфинистой кислот, могут селективно замещаться на металл в инертных растворителях. Выбор растворителя очень важен, поскольку некоторые растворители, особенно простые эфиры, расщепляются под действием фосфид-ионов. Более гладко реакции протекают при использовании в качестве металлирующих агентов металлорганических соединений, например бутил- или фениллития.
Связь арил—Р в третичных фосфинах R2PAr также может расщепляться под действием щелочных металлов с образованием фосфидов R2PM. В этих и в других реакциях восстановления избыток металла, вызывает дальнейшее восстановление до анион-ради- кала RaPM , который может быть зафиксирован с помощью спектроскопии ЭПР [14].
Фосфиды щелочных металлов реагируют с самыми различными алкилирующими агентами; типичные примеры таких реакций приведены на схеме 12. Триметилснлилфосфин (8) также использовался в реакциях этого типа (схема 13) [15], причем это соединение является гораздо более мягким реагентом, чем фосфиды щелочных металлов, и особенно удобно при получении ацилфосфинов.
RR'PR2RR'PR2r2cir2ciR2COCi > RR'PCOR2R2COCi > RR'PCOR2
RR'PR2
RR'PR2
r2ci
r2ci
R2COCi > RR'PCOR2
R2COCi > RR'PCOR2
(12)(12)PR1PR1CI(CH2)4CIR = MCI(CH2)4CIR = MRR‘PM —'
(12)
(12)
PR1
PR1
CI(CH2)4CI
R = M
CI(CH2)4CI
R = M
H2C—сн2
RR'P(CH2)2XH <
R, R1 = H, Aik, Ar: R1, R2 -= Aik, Аг; M = Li, Na, К О О
(13)(13)ArCOCICiCOCOCiU II
(13)
(13)
Ph2PCOAr *- Ph2PSiMe3 ► Ph2PC—CPPh2
(8)
Взаимодействие дифенилфосфида лития с арилгалогенидами протекает как прямое замещение; альтернативный путь через промежуточное образование дегидробензола не реализуется, так как изомерные продукты не образуются [16]. Дегидроарены, однако, получаются при реакции арилфторидов с ди-трет-бутилфосфидом лития (9), но не с диэтил- и ди-н-бутилфосфидами лития (уравнение 14) [17]. Полагают, что подобное различие обусловлено более высокой основностью соединения (9), однако оно может быть результатом влияния стерических факторов.
Me
—F + ЫР(Ви-трет)2
(9)
(14)(14)>—Р(Ви-трет)2 + Me'
(14)
(14)
'Р(Ви-трет)2
Замещение фосфидами галогена в винилгалогенидах (10) или (11) приводит к продуктам, в которых конфигурация атома углерода сохраняется, тогда как замещение при тетраэдрическом центре протекает как обычный 3«2-процесс с обращением конфигурации [18]. Детальная природа реакции фосфидов с винилгалогенидами неизвестна, хотя, по-видимому, процесс не является простым замещением. Картина до некоторой степени осложнилась после появления сообщения о том, что аналогичная реакция 1,2-дибромалке- нов (12) протекает по совершенно другому направлению, а именно с первоначальной нуклеофильной атакой на атом брома с образованием ацетиленов (уравнение 17) [19].
Н\ Нн н
(15)(16)(17)(15)(16)(17)+2Ph2PLi —>V=<
(15)
(16)
(17)
(15)
(16)
(17)
СИ 'ClPh2p/ 'PPh2
(Ю)
Ph ,HPh. ,H
+2Ph2PLi'BrH' 'PPh2
(И)BrCH=CHBr + Ph2PLi —> CH=CH
(12)
Обработка ( + )-(/?)-1-хлорэтилбензола метплфеннлфосфидом натрия и последующее окисление приводят к (Sp)-(Sc) -метил (а-метилбензил) фенилфосфиноксиду (13) в качестве основного диастереомера (уравнение 18). Определение оптической чистоты показало наличие индуцированной асимметрии (28%) на атоме фосфора, возникающей на первой стадии процесса [20].
Ph
С—Cl + MePhPNa
(13)(13)№1
(13)
(13)
Реакции восстановления
Галогенфосфины и соединения, содержащие связи Р—О и Ру^ могут быть восстановлены, до соответствующих фосфинов Деист вием различных реагентов. Наиболее широко используемым во становителем является алюмогидрид лития (см. табл. 10.2.1).
Таблица 10^2—
Восстановление соединений фосфора действием LiAlH,
родное соединение
Продукт восстановления
Исходное соединение
Продукт восстановления
.—
РрС1г . ор(0)Ск рр(О) (OR Ъ R2PO2H
rph2 Rph2 rph2 R2PH
R2P(O)OR r2poci r2psci R3PO
R2PH
■R2ph
R2ph R3P
Восстановление фосфонатов и фосфинатов является, по-видимому наиболее удобным методом синтеза соответственно первичных и вторичных фосфинов, поскольку исходные вещества легко доступны но реакции Арбузова Михаэлиса (см. разд. 10.2.7). Метилфосфины, например, удобно получать восстановлением диметилфосфона- та (14) [21] с последующим метилированием (схема 19). Выход фосфинов может быть заметно повышен, если L1A1H4 медленно (около 8 ч) прибавлять к охлажденному (—78°C) раствору восстанавливаемого соединения фосфора [22].
ЫА1Н4MelMel
МеРО(ОМе)2*" МеРН2 >- Ме2РН > Ме3Р (19)
(14)(14)
(14)
(14)
Фосфин (15), полученный восстановлением соответствующего оптически активного фосфиноксида, был первым примером оптически активного соединения трехвалентного фосфора, оптическая активность которого целиком обусловлена хиральностью атома фосфора [23]. В то же время восстановление оптически активного соединения (16) приводит к соответствующему рацемическому фосфину (уравнение 20) [24]; показано, что исходный фосфиноксид рацемизуется под действием ЫА1Н4. Вероятно, в этом случае L1AIH4 присоединяется к фосфиноксиду с образованием фосфорана, который теряет оптическую активность за счет псевдовращения; распад фосфорана приводит к рацемическому фосфиноксиду. В последние годы в качестве восстановителей все более широко используют силаны, такие, как трихлорсилан, фенилсилан и полиметил- водородсилоксаны. Эти реагенты особенно полезны при получении Фосфинов, которые содержат функциональные группы, чувствитель- нЫе к действию ЫА1Н4, например в (17) [25] и (18) [26]4
(17) X=CN,CO2H,COgMe(17) X=CN,CO2H,COgMe
(17) X=CN,CO2H,COgMe
(17) X=CN,CO2H,COgMe
Фенилсилан является лучшим восстановителем, когда требуется превратить оптически чистые фосфиноксиды в оптически чистые фосфины; с использованием этого реагента фосфиноксиды с высокими выходами и 100%-ным сохранением конфигурации фосфора были превращены в соответствующие фосфины [27].
Мислоу показал, что стереохимическое направление восстановления бензплметилфенилфосфиноксида трихлорсиланом в присутствии основания зависит от силы основания. В присутствии слабых оснований (рКь > 7) предпочтительно образуется продукт с сохранением конфигурации при атоме фосфора, тогда как в присутствии сильных оснований (р/Сь < 5) восстановление протекает с преимущественной инверсией у атома фосфора [28]. Комплексообразования, по-видимому, в этом случае не наблюдается, но восстановление с инверсией протекает с участием продукта разложения трихлорсилана под действием основания — перхлорполисилана или три- хлорсилил-аниона (уравнения 21, 22). В этой работе показана, таким образом, возможность использования гексахлордпсилана для восстановления ациклических фосфиноксидов с обращением конфигурации. В то же время восстановление фосфетаноксидов гексахлордисиланом протекает с сохранением конфигурации, что является, по-видимому, результатом нуклеофильной атаки по атому фосфора. Отщепление серы от ациклических фосфинсульфидов протекает с сохранением конфигурации, вероятно, путем атаки трихлор- силил-аниона по атому серы промежуточного фосфониевого иона (19) (уравнение 23).
HSiCl8 + Et3N :^ SiCls + EtsNH(21)
+Me. ?НгИ CUSP
Ме^р^о + Et3NH—►/Р—ОН>
Ph/-Et»N PhX +
^CH2Ph^H2Ph
'—> ClsSi—P--Me+“OH ► :P<^Me + [HOSiCl3] (22)
^PhPh
^ ZP=S + ^*зО1д> R4p—S—SiCl3 + SiCl3>
+ CI3Si—S—SiCJ3
R2
Фосфониевые соли также могут быть восстановлены до фосфинов, причем преимущественно отщепляется группа, образующая олее стабильный анион, как показано на примере восстановле-
(24)(24)„, теряюшего бензильную группу в виде толуола (уравнения л Восстановление оптически активных фосфониевых солей иле 2 ем LiAlH4 может приводить как к рацематам, так и к опти- действИ вНЬ1М продуктам в зависимости от природы фосфониевой ческ» а огичная ситуация возникает при щелочном гидролизе "SS (=м.Р=М- iO-2 5-')- faK 'LiAlH4
(24)
(24)
MePrPh(PhCH2)P+ Br" > MePrPhP + PhCPR
(20)
Электрохимическое восстановление на свинцовом или ртутном является наиболее экономным путем превращения фосфо- ка1вЫх солей в фосфины. Материал катода влияет на порядок от- НИПаения органических радикалов; преимущественное отщепление кензильной группы на ртутном катоде успешно использовано для получения большого числа третичных фосфинов [29]. Электрохимическое восстановление протекает стереоспецифично с сохранением конфигурации при атоме фосфора; оно было использовано в первых синтезах оптически активных третичных фосфинов.
Присоединение фосфинов со связью Р— Н к алкенам
Первичные и вторичные фосфины при высокой температуре в отсутствие катализаторов присоединяются к алкенам, двойная связь которых активирована присутствующими электроноакцепторными группами; при этом получаются соответственно вторичные и третичные фосфины (уравнение 25). Однако в основном эти реакции проводят с использованием кислотных или основных катализаторов. Для реакций, катализируемых кислотами, постулируется карбенпевоионный механизм, тогда как реакции, катализируемые основаниями, протекают по схеме присоединения Михаэля.
(25)(25)R2PH + МеСН=СНСО2Ме —► R2PCH(Me)CH2CO2Me
(25)
(25)
R = Н, Aik, Аг
Интересный вариант этой реакции изучен Кингом, показавшим [30], что присоединение дифенилфосфина к винилнзоцианиду протекает нормально с образованием (21), в то время как фенилфосфин в этих условиях дает 1,3-азафосфол (22) (уравнения 26,27).
(26)(26)Ph2PH + CH2=CHNC —> Ph2PCH2CH2NC
(26)
(26)
PhPH2 + CH2=CHNC —>
(21)
PPh
(27)
присое-присое-НРРННРРН(29)(29)
присое-
присое-
НРРН
НРРН
(29)
(29)
Наиболее удобным вариантом реакции присоединения радикальное присоединение, инициируемое УФ-светом бутиронитрплом), органическими пероксидами оентгец^ИС(И30" чами или излучением «"Со. Этим путем получены миоп? фоТн^" включая трпфторметплпроизводные типа (23) [311 ы,пЛ Ф Ф ны- Циклические третичные'фосфины были ™нЦир1в(аТ ™^^ лекулярным присоединением (уравнения 29, 30) или взаимпТ впем диенов с первичными фосфинами за счет двукратного динения по Михаэлю (схема 31).у Р ого
(28)(28)(CF3)2PH + MeCH=CHMe —^ (СР3)2РСН(Ме)СН2Ме
(28)
(28)
+ PhPH2+ PhPH2(246) Х= Ph,Y= О(246) Х= Ph,Y= О
+ PhPH2
+ PhPH2
(246) Х= Ph,Y= О
(246) Х= Ph,Y= О
(30)
(31)
Х = СО, О, СН2
Обработка циклооктадиен-2,7-она 1 экв фенилфосфина с последующим окислением приводит к смеси продуктов (24а) и (246) [32] (схема 32), а не к единственному стереоизомеру, как сообщалось ранее.
Детально изучены реакции первичных и вторичных фосфинов и соответствующих алкилфосфидов с «.^-ненасыщенными кетонами [33]; отмечено, что в этом случае наблюдается только 1,2-присо динеине, 1,4-присоединение не происходит.
Стереохимия присоединения органических фосфидов щелочи металлов к ацетиленам зависит от наличия или отсутствия пеРви ного или вторичного амина. Так, дпфенилфосфпд лития пРясое няется к фенилацетилену в тетрагидрофуране, давая преимуш
н0 транс-изомер (25), тогда как в присутствии ’аминов обра* вееТся /^-изомер (26) (уравнение 33), вероятно, вследствие комплексообразования между амином и фосфидом. Дигидрофосфорины /27) могут быть получены прямым присоединением фенилфосфина « ппалкинильным соединениям в присутствии каталитических количеств амида лития в жидком аммиаке [34] (уравнение 34).
(25)(25)Ph2PLi + HC=CPhPh2PLi + HC=CPhr2nh Ph2Px ,ph
(25)
(25)
Ph2PLi + HC=CPh
Ph2PLi + HC=CPh
)C=Cx<33)
Н/ \H
(26)
/R
(34).(34).X(C=C—R)2 + PhPH2 —>\ph
(34).
(34).
-(27)
x = CH2, o, s
Прочие методы получения фосфинов
Одним из наиболее простых методов создания Р—С-связи является реакция ароматических соединений с галогенфосфинами в. присутствии катализаторов — кислот Льюиса. При использовании большого избытка ароматического соединения хорошие выходы третичных фосфинов могут быть достигнуты даже с РС13, как показано на примере синтеза фосфина (28) (уравнение 35). Циклические фосфины, например (29), получены циклизацией хлорфосфинов в условиях реакции Фриделя — Крафтса (уравнение 36).
(35)(35)(36)(36)
(35)
(35)
(36)
(36)
Дикалийциклооктатетраенид реагирует при —78°C с фенил- Дихлорфосфпном с образованием аддукта, который при повышении температуры изомеризуется в бициклический фосфин (30) (схеМа 37), способный превращаться в другие бициклические системы и в производное кубана (31) (схема 38) [35].
20* 611
Собственно фосфин РН3 может быть получен различными способами [36], однако наилучшим лабораторным методом является реакция фосфида алюминия с серной кислотой.
Синтез оптически активных фосфинов
Все более широкое применение комплексов фосфинов с металлами в гомогенном катализе и возможность асимметрического синтеза на таких катализаторах при использовании оптически активных фосфиновых лигандов вызвало, естественно, большой интерес к синтезу оптически активных фосфинов [37].
Значительный прогресс в этой области был достигнут благодаря изящной работе Хорнера и сотр., впервые получивших оптически активный третичный фосфин [29] расщеплением фосфониевой соли методом Мак-Ивена с последующим электрохимическим восстановлением. Позднее было показано, что фосфониевые соли могут быть превращены в фосфины через промежуточные фосфиноксиды и последующее их восстановление силанами. Использование силанов (см. разд. 10.2.1.3) приобретает все более важное значение, поскольку оптически активные фосфиноксиды в большинстве случаев более доступны [38].
Оптически активный дифосфин (32)—прекрасный лиганд при асимметрическом гидрировании на родиевых катализаторах — был получен восстановлением соответствующего бис(фосфиноксида) трихлорсиланом [39]. Использование в этой реакции в качестве основания трибутиламина вместо бопее распространенного триэтил- амина позволяет повысить выход и уменьшить образование л^о- (32) (уравнение 39).
Восстановление третичных фосфинсульфпдов LiAlH
с полным сохранением конфигурации Um L,AIH4 протекает вуюших оксидов, которые полностью раце^изуются"6 °Т СООТВеТст"
Классическии метод расщепления рацематов п
Поупом, —так называемый метод половин»^ ’ пРедлоя<енный был применен к триарилфосфинам [61 ОбпЛп К0Лвчеств ИОа] - формом и (+)-камфорПО-сульфокис^тойР(поТ^ паР*- осаждение кристаллической фосфониевой Д КВ^ ВЬ13ывает ный фосфин при этом может быт!™^ Оптически актив- а его энантиомер регенерирован из соли (схема То™4”0™ раствоРа-
—Р—Аг2Аг3—Р—Аг2Аг31.(НСНО)Л—>2. RSO3H1.(НСНО)Л—>2. RSO3HАг2
—Р—Аг2
Аг3
—Р—Аг2
Аг3
1.(НСНО)Л
—>
2. RSO3H
1.(НСНО)Л
—>
2. RSO3H
Аг’—Р—СН2ОН “O3SR + (-)-Аг1—р—Аг2
- ArSАг»
^EtsN(40)
(+)-Аг’-Р—Ar3 + RSO3 +NHEt3
Аг2
Описано частичное расщепление рацематов третичных фосфинов с использованием асимметричных комплексов палладия(II) [41] и платины (II) [42].
Для асимметрического восстановления рацемических фосфино- ксидов (33) и (34) применяли хиральные аминоаланы; этот метод представляется многообещающим, однако оптическое вращение ([а]о) фосфпиа, полученного из (33), необъяснимо менялось (от *—32,1 до —14,6°) в зависимости от условий реакции [43].
O=PPhO=PPh" R*HN—AlI Н" R*HN—AlI Н(41)(41)
O=PPh
O=PPh
" R*
HN—Al
I Н
" R*
HN—Al
I Н
(41)
(41)
.CHgPPhg.CHgPPhgCH2PPh2CH2PPh2
.CHgPPhg
.CHgPPhg
CH2PPh2
CH2PPh2
(±)-(33) н
R* = (+)-Ph-C-
1Me
Me pr\ ГГ^Р=О
Ph
(34)
В катализаторах асимметрического гидрирования часто исппгг зуют фосфиновые лиганды, не содержащие хирального атома фос фора, по имеющие хиральные элементы в других частях молекулы' Наиболее распространенным реагентом этого типа является соедп ненне (35), получаемое реакцией соответствующего дитозилата с дпфенилфосфидом натрия [44].’
Оптически активный ментилдифенилфосфин может быть полу чен реакцией неоментилхлорида с дифенилфосфидом натрия [18] или взаимодействием дифенилхлорфосфина с конфигурационно стабильным реактивом Гриньяра, полученным из ментилхлорида [45]
Описан метод определения оптической чистоты фосфинов, вклю чающий кватернизацию фосфина оптически активным бромидов с последующим анализом соотношения диастереомеров в полу ченной смеси методом спектроскопии ПМР [47].
Синтез полидентатных фосфорных лигандов
Исследования в области катализа, соединений пентакоордини- рованного фосфора и реакций окислительного присоединения ме- таллорганнческих соединений, содержащих фосфиновые лиганды, стимулировали изучение фосфинов с различной донорной основностью и длиной хелатной цепи, а также соединений с различными донорными атомами.
До недавнего времени большую часть полифосфинов получали взаимодействием органических полигалогенидов с диалкил- или диарилфосфидами щелочных металлов, как показано на примере относительно простого синтеза «дифоса» (36) (уравнение 42) [47] Использование этого метода для получения более сложных три- и тетрафосфинов встречает, однако, некоторые трудности, связанньк- с получением подходящих органических полигалогенидов или с неполнотой реакции этих полигалогенидов с фосфидами [48]. Взаимодействие моноалкилфосфидов щелочных металлов с дигалогенп- дамп приводит к вторичным дифосфинам (37) только в том случае, когда углеродная цепь между двумя атомами галогена содержит не менее трех атомов углерода (уравнение 43); реакция моноалкилфосфидов натрия с 1,2-дихлоралканами приводит к фосфиранам (38) (уравнение 44) [49].
2Ph2PLi + С1СН2СН2С1 —> Ph2PCH2CH2PPh2(42)
(36)
2RHPM + Х(СН2)„Х —► RPH(CH2)„PHR^
(37)
RCHC1CH2C1 4-2NaPHR* —> RHC СН2 + R!РН2 + 2NaCl(4
PR1
(38)_
Наилучшим методом получения простых бидентатных Ф0^^. ных лигандов является реакция фосфитов или фосфонито
боомалканами с последующим восстановлением LiAlH4 как показано на примере синтеза 1,2-бис(фосфино)этана (39) (уравне- 45) [501-9
2(EtO)3P + BrCH2CH2Br2(EtO)3P + BrCH2CH2Br(EtO)2PCH2CH2P(OEt)2 -^1(EtO)2PCH2CH2P(OEt)2 -^1—> H2PCH2CH2PH2(39)—> H2PCH2CH2PH2(39)(45)(45)
2(EtO)3P + BrCH2CH2Br
2(EtO)3P + BrCH2CH2Br
(EtO)2PCH2CH2P(OEt)2 -^1
(EtO)2PCH2CH2P(OEt)2 -^1
—> H2PCH2CH2PH2
(39)
—> H2PCH2CH2PH2
(39)
(45)
(45)
(46)(47)(48)(46)(47)(48)I. BHCH2)nBi2. NaAlH2(OCH2GH2OCH3hI. BHCH2)nBi2. NaAlH2(OCH2GH2OCH3hHSIC13HSIC13PhPPhP(СН2)„(СН2)„(41)(41)(50)(50)п 9 Ю, 12; in = 8, 10п 9 Ю, 12; in = 8, 10
(46)
(47)
(48)
(46)
(47)
(48)
I. BHCH2)nBi
2. NaAlH2(OCH2GH2OCH3h
I. BHCH2)nBi
2. NaAlH2(OCH2GH2OCH3h
HSIC13
HSIC13
PhP
PhP
(СН2)„
(СН2)„
(41)
(41)
(50)
(50)
п 9 Ю, 12; in = 8, 10
п 9 Ю, 12; in = 8, 10
Доступность разнообразных полифосФин™
мент РСН2СН2Р, в последние годы значительно Держащих фраг- образом, благодаря усилиям Кинга и сото рР°СЛа’ ГЛавным чевой стадии они использовали катализиоуем^1^ качестве клю- цИЮ присоединения фосфинов, содержащих связи рВЗнЯМИ реаК" фосфинам, винилфосфонатам или винипАо^,/ д’ к Внни^- нения 46-48). Продукты этих реакций ш СФ™СУЛЬфИДаМ (урав- навливались LiAIH4. Введение в синтети^™^^^восста-
тельно устойчивого винилдиметилфосфинсул^ОТНОси-
ценно, поскольку метилированные тоетнчии Д1 ^ особенно дом получаемые другим/ метод м/7т ~с ТР>"
, пали теперь легкодоступны
PWH + Ph2PCH=CHlPh.PCH^PPb,
рь,рн + (м,рю^сн_СН1 1^5 рь,рсн,сн,рн, S
^РН + МеАн-СИ, 2Д2^Т PhPCHCHPM
2. LiAlHa ип2НСН2СН2РМе2
Н2РСН2С6Н4СН2РН2 + Ph2PCH=CH2 —-->
—> (РЬ2РСН2СН2)2РСН2С6Н4СН2Р(СН2СН2РРЬ2)2(49)
(40)
ОО
PhP—(CH2)m—PPh
OPr-ызоОРг-ызо
содеггСФИНЬ1 С° связью Р—Н (см. уравнение 47), а также фосфины, к вин а1цне более одной связи Р—Н, могут сами присоединяться илпроизводным фосфора; при этом образуются лиганды.
например (40), содержащие большое число атомов фосфора пение 49) [53]. С помощью этого метода можно получать полил’ фины, содержащие первичные, вторичные и третичные атомы Г" фора [54].,.,°С
Интересный макроциклический дифосфин (41) был получ восстановлением соответствующего фосфиноксида, образующего^ при взаимодействии диизопропилполиметиленфосфинатов с поль метилендибромпдамп в присутствии алюмогидридбис^-метокги* этоксид) натрия [NaAlH2(ОСН2СН2ОМе)2 Red-al] при высоком разбавлении (схема 50).
10.2.2. СВОЙСТВА ФОСФИНОВ
Фосфины обычно обладают характерным неприятным запахом. Специальных исследований, посвященных токсичности первичных, вторичных и третичных фосфинов, не проводилось, хотя считается, что в этом отношении они сходны с РНз, который чрезвычайно токсичен. Максимально допустимая безопасная концентрация РН3 в воздухе составляет 0,3 • 10-4% [55]; концентрация РНз, равная 0,05 мг/л, при экспозиции в течение 1 ч считается смертельной для взрослого человека. Инсектицидная активность трифенилфосфина не слишком высока в сравнении с паратионом, однако низшие члены ряда фосфинов несомненно могут вызвать отравление, поэтому при работе с ними необходимо соблюдать осторожность.
Фосфины обладают высокой реакционной способностью и весьма легко окисляются. Первичные, вторичные или третичные алкил- фосфпны реагируют с кислородом столь энергично, что обычно воспламеняются при контакте с воздухом. Вследствие этого все операции с фосфинами должны проводиться в атмосфере азота или аргона.
Основность фосфинов [56]
В отличие от аминов первичные, вторичные и третичные фо^. ны сильно различаются по основности, причем основность в Р стает с увеличением степени замещения (табл. 10.2.2). Хотя з ^ ния рКа для Ме3Р и Me3N сопоставимы, основность самого Ф° ^яс. значительно меньше основности аммиака. Полагают, что это няется различием в гибридизации атомов фосфора и аз°та' 0$ла- зующиеся при протоннрованпи катионы аммония и фосфони qae дают з/Агпбридизацией центрального атома, причем в ^0. аминов гибридизация азота практически не изменяется прп соПрО. нировании, тогда как переход фосфина в фосфониевую со- с^едСТ- вождается значительной регибрпдпзацпей атома фосфора, а^иноВ вием чего является снижение p^a. Различие в оснОвНОСТ qU^i об- и фосфинов объясняют также различной энергией сольватаццп разующихся катионов аммония и фосфония (энергия со- зЬ1Вает резко уменьшается с увеличением радиуса катиона); не
мнения, что энергия сольватации действительно в значительной Непеин определяет относительные значения р/Са.
Таблица 10.2.2. Значения рКа аминов и фосфинов
Фосфин
Амии
P^a
РН3
— 14
NH3
9,21
МеРНа
—3,2
MeNH,
10,62
Me, РН
3,9
Me2NH
10,64
Ме3Р
8,65
Me3N
9,76
Как и в случае аминов, значения рда для данного класса фосфинов достаточно хорошо коррелируют с индуктивными константами заместителя (заместителей) о* [57]. При построении зависимости значений рЛ\ от суммы о*-констант заместителей видно, что фосфины, как и амины, по основности подразделяются на
Рис. 10.2.1. Зависимость p^aРис. 10.2.1. Зависимость p^a(в воде) фосфинов от суммы о*-констант заме стителен.(в воде) фосфинов от суммы о*-констант заме стителен.
Рис. 10.2.1. Зависимость p^a
Рис. 10.2.1. Зависимость p^a
(в воде) фосфинов от суммы о*-констант заме стителен.
(в воде) фосфинов от суммы о*-констант заме стителен.
три группы: первичные, вторичные и третичные, причем зависимость р/(;| от суммы а*-копстапт заместителей для этих групп изображается в виде трех параллельных прямых (рис. 10.2.1). нклон прямых в случае аминов больше, чем для фосфинов, что свидетельствует о большей чувствительности аминов к индуктивному
влиянию заместителей. Значение p^a данного фосфина можно рассчитать по уравнению соответствующей прямой, если известны о*-константы заместителей. Зависимости между’этими величинами приведены в табл. 10.2.3.
Таблица 10.2.3. Зависимость между р/(а и о *
Амины
'^а
Фосфины
Третичные
9,61 — 3,30о‘
Третичные
7,85 — 2,67ст*
Вторичные
12,13 — 3,23(/
Вторичные
5,13 — 2,61/
Первичные
13,23 — 3,14с/
Первичные
2,46 — 2,64/
Отклонение от предсказанных значений рКа считается результатом пространственных эффектов, как, например, в случае триизобутилфосфина (см. рис. 10.2.1). Постоянство пространственных эффектов в первичных и вторичных фосфинах приписывается различной степени затрудненности сольватации соответствующих фосфониевых ионов. Необходимо отметить, что фенилфосфины всегда располагаются примерно на 0,5 единицы рДа ниже соответствующей прямой. Причиной этого явления могут быть, с одной стороны, большие пространственные требования фенильной группы по сравнению с алкильными, а с другой — наличие сопряжения неподеленной пары электронов фосфора с фенильной группой. В случае аминов этот эффект выражен гораздо ярче и составляет 2—4 единицы p^a.
Для корреляции основности арилфосфинов с их структурой использовали также уравнение Гаммета [58]. Полученные результаты свидетельствуют, что пространственные эффекты обычно невелики. Вновь было подтверждено, что основность аминов в большей степени зависит от природы заместителей, чем основность фосфинов: для /гара-замещенных анилинов р = 3,35, тогда как для пара-замещенных фенилдифенилфосфинов в том же растворителе р = 1,1.
Нуклеофильность фосфинов
Несмотря на меньшую основность, фосфины, как правило, являются более сильными нуклеофилами, чем амины. Фосфины легко реагируют с электронодефицитными центрами, однако могут взаимодействовать с электрононасыщенными центрами и с центрами с повышенной электронной плотностью.
В отличие от соответствующих реакций аминов скорость взаимодействия фосфинов с алкилгалогенидами, как и значения рКа, резко возрастают с увеличением числа алкильных заместителей: R3P > R2PH > RPH2 > РН3, причем Bu3P > Ph3P- Обратный порядок изменения скорости, установленный для аминов, является следствием влияния пространственных факторов, которые гораздо менее существенны в случае фосфинов из-за боль- 618
радиуса атома фосфора. Однако в ряду однотипных фос- пространственные затруднения могут влиять на скорости Ф^шш [59], так, например: Bu3P > Рг3Р > Е1:3Р.
1,6 Реакит, фосфинов с отрицательно заряженными центрами, пример с кислородом или галогенами, также протекают зна- ,,а етьно легче, чем в случае аминов. Отчасти это можно объяс- ЧИть сравнительно низкой энергией отталкивания между фосфи- н* и отрицательно заряженным реакционным центром, однако Н жнейшим фактором, обусловливающим легкость протекания та- внх реакций, является, несомненно, высокая энергия образующихся связей фосфора (энергии связей Р—О и Р—С1 составляют соответственно примерно 200 и 120 кДж/моль, что значительно выше энергий соответствующих связей азота).
Спектроскопия фосфинов
Алифатические фосфины проявляют слабое поглощение (1g а « 2) в области 220—230 нм, тогда как ароматические фосфины имеют сильное поглощение при 250—270 нм. Полоса поглощения трифенилфосфина имеет более высокую интенсивность, чем полосы поглощения трифенилфосфиноксида в той же области спектра. Этот факт в сочетании с наличием слабого батохромного сдвига, сопровождающегося отчетливым гиперхромным эффектом прп переходе к растворителю с меньшей полярностью, указывает на существование резонансного взаимодействия между неподелен- ной парой электронов атома фосфора п ароматическим циклом [60].
Заместители оказывают незначительное влияние на положение полосы поглощения, хотя наличие n-MeO-группы вызывает слабое смещение полосы поглощения в длинноволновую область, а присутствие ц-С1-заместителя вызывает незначительный коротковолновый сдвиг; полагают, что этот эффект обусловлен стабилизацией основного и, соответственно, возбужденного состояний 156].
Колебательная спектроскопия первичных, вторичных и третичных фосфинов детально описана в литературе [61]. Частоты валентных колебаний связи Р—Н первичных и вторичных фосфинов лежат обычно в области 2280+10 см-1. Большая часть полос поглощения фосфинов в ИК-области спектра приходится на область «отпечатков пальцев», и отнесение этих полос представляет собой непростую задачу Тот факт, что частоты колебаний связей Р-С лежат в области 770—650 см-> ограничивает их значение, поскольку соединения, не содержащие связен Р С, также поглощают в этом диапазоне. Наличие связи Р Me в фосфинах характеризуется присутствием трех полос поглощения при 14 , 1295—1278'и 930 -840 см™1, тогда как связь Ph—Р имеет Узкие характеристические полосы поглощения прп 1450—1425 и 1010 990 см-1.
Очень цепным инструментом для идентификации фосфинов оказалась спектроскопия ЯМР. Методы квантовой механики позволяют рассчитывать химические сдвиги 3,Р [62], однако предсказательная ценность этих методов в значительной мере ограничена, поскольку определение параметров, необходимых для расчета, зачастую представляет собой более сложную и утомительную задачу, чем определение самого химического сдвига. Положение сигнала того или иного фосфина в спектре ЯМР 3|Р может быть достаточно точно предсказано с использованием приведенных ниже эмпирических уравнений.
Для первичных фосфинов
д = 163,5 —2,5ир
Обычная область значений составляет +110(-160 млн-1.
Для вторичных фосфинов
д = 99- 1,5огр
Обычная область значений составляет +40(-100 млн-1.
Для третичных фосфинов
д = 62 — ир
Обычная область значений составляет +5у 62 млн-1.
Значения ор для различных групп приведены в табл. 10.2.4.
Таблица 10.2.4. Значения с>р для различных групп
Группа
О?
Группа
аР
NC
—24,5
Et
4-14
Me
0
PhCH2
4-И
МечССН2
4-3
Ph
4-18
СН,=СНСН2
4-9
изо-Рг
4-27
Ви
4-10
трет-Ви
4-44
Константы спин-спинового взаимодействия Р—Н характерис
тичны для валентного состояния атома фосфора; так, для соединений фосфора (III) они составляют 180—225 Гц. Эти константы могут использоваться для стереохимического отнесения геометрических изомеров (см. табл. 10.1.4). Как было недавно показано, константа взаимодействия между ядрами 31Р и С
в некоторых циклических фосфинах зависит от конфигурации атома фосфора. Углерод метильной группы, находящейся в а-поло-
(42а) Х= :, Y= Me; 7рссНз=32 Гц (42б) Х= Me Y= •>+ссНз~^
к атому фосфора в фосфолене (42), взаимодействует с Босфором в транс-изо ере (42а) тогда как в цис-изомере (426) Ф ' взаимодействие отсутствует [64]. р v '
Инверсия фосфинов
Как было недавно показано, инверсии в фосфинах зависит хорошо изученных на примереКак было недавно показано, инверсии в фосфинах зависит хорошо изученных на примерезначение барьера пирамидальной от ряда структурных факторов, аминов. Обычно барьер инверсиизначение барьера пирамидальной от ряда структурных факторов, аминов. Обычно барьер инверсиихРМе рХхРМе рХAG* (°C)ЛитератураФосфинAG + (°C)ЛитератураAG* (°C)ЛитератураФосфинAG + (°C)ЛитератураТаблица 10.2.5. Энергетические барьеры (в кДжЬиоль) пирамидальной инверсии фосфиновТаблица 10.2.5. Энергетические барьеры (в кДжЬиоль) пирамидальной инверсии фосфинов149 (130)149 (130)[66][66]■РВи-трет■РВи-трет114 (112)114 (112)[67][67]Ph\ хРМе р/Ph\ хРМе р/134(130)134(130)[66][66]РРНРРН150(170)150(170)[67а][67а]Р1к^РМеСН2=СНСН2/Ph.^РМетрет-Ви 'Р1к^РМеСН2=СНСН2/Ph.^РМетрет-Ви '135(130)135(130)137(130)137(130)[66а][66а][66][66]п-МеОС6Н4,,РМеп-МеОС6Н4,,РМе129 (130)129 (130)[66][66]zphAc—Р^ ^СНМе2zphAc—Р^ ^СНМе2Ac—P(CH2Ph)2Ac—P(CH2Ph)2ООCF3C—P(CH2Ph)2CF3C—P(CH2Ph)281 (ПО)81 (ПО)82(118)82(118)68 (55)68 (55)[676][676][67в][67в][68в][68в]
Как было недавно показано, инверсии в фосфинах зависит хорошо изученных на примере
Как было недавно показано, инверсии в фосфинах зависит хорошо изученных на примере
значение барьера пирамидальной от ряда структурных факторов, аминов. Обычно барьер инверсии
значение барьера пирамидальной от ряда структурных факторов, аминов. Обычно барьер инверсии
хРМе рХ
хРМе рХ
AG* (°C)
Литература
Фосфин
AG + (°C)
Литература
AG* (°C)
Литература
Фосфин
AG + (°C)
Литература
Таблица 10.2.5. Энергетические барьеры (в кДжЬиоль) пирамидальной инверсии фосфинов
Таблица 10.2.5. Энергетические барьеры (в кДжЬиоль) пирамидальной инверсии фосфинов
149 (130)
149 (130)
[66]
[66]
■РВи-трет
■РВи-трет
114 (112)
114 (112)
[67]
[67]
Ph\ хРМе р/
Ph\ хРМе р/
134(130)
134(130)
[66]
[66]
РРН
РРН
150(170)
150(170)
[67а]
[67а]
Р1к
^РМе
СН2=СНСН2/
Ph.
^РМе
трет-Ви '
Р1к
^РМе
СН2=СНСН2/
Ph.
^РМе
трет-Ви '
135(130)
135(130)
137(130)
137(130)
[66а]
[66а]
[66]
[66]
п-МеОС6Н4,
,РМе
п-МеОС6Н4,
,РМе
129 (130)
129 (130)
[66]
[66]
zph
Ac—Р^ ^СНМе2
zph
Ac—Р^ ^СНМе2
Ac—P(CH2Ph)2
Ac—P(CH2Ph)2
О
О
CF3C—P(CH2Ph)2
CF3C—P(CH2Ph)2
81 (ПО)
81 (ПО)
82(118)
82(118)
68 (55)
68 (55)
[676]
[676]
[67в]
[67в]
[68в]
[68в]
n-CF зСбН4к
122(130)122(130)[66][66]^)РМе
122(130)
122(130)
[66]
[66]
Ph'
в ациклических фосфинах составляет окол кет определяться ациклических аминов около 30 кДж/мо. ) ми сопряжения, напряжением, электроотрицательностью, ФФ ых пар [65]. а также взаимодействием неподеленных' ЭЛе Р активации
Для ряда фосфинов были определен ) Ртабл. 10.2.5). термической рацемизации или равновесия - J ' феНильного Электроноакцепторные группы в пара- ии Простраи- кольца в арилфосфинах понижают} °^Р значительной роли «венные эффекты, по-видимому, не играют
в случае ациклических фосфинов, в то время как при пирамидальной инверсии в случае 1 -т/7ет-бутил-2,2,3,4,4-пентаметилфосфетана равновесие устанавливается в 104 раз быстрее, чем для его 1-метилыюго аналога [67].
В этих соединениях, однако, несвязывающее взаимодействие между метильными группами цикла и трет-бутильной группой у фосфора более существенно в основном состоянии, чем в плоском переходном состоянии. Напряжение цикла обычно уменьшает скорость пирамидальной инверсии в пятичленных циклических фосфинах в сравнении с ациклическими соединениями.
Более низкое значение барьера инверсии в ацилфосфинах обусловлено, вероятно, повышением эффективности рл—р.тсопряжения не- поделенной пары электронов фосфора с карбонильной группой в плоском переходном состоянии по сравнению с эффективностью его в пирамидальном основном состоянии.
Влияние заместителей, хотя и незначительное, имеет
Рис. 10.2.2. Зависимость энергетического инверсии
1,62,02,02,83,23,66,0
Электроотрицательность
барьера пирамидальном от электроотрицательности.барьера пирамидальном от электроотрицательности.близкое сходство с влиянием заместителей на пирамидальную инверсию в других системах. Была найдена линейная корреляция барьеров пирамидальной инверсии аминов, арсинов, сульфониевых солей, сульфоксидов п фосфинов [68].
барьера пирамидальном от электроотрицательности.
барьера пирамидальном от электроотрицательности.
В работе Мислоу показано, что основным фактором, определяющим значение барьера инверсии в фосфинах, является электроотрицательность заместителей, связанных с фосфором ]6У), причем значение энергетического барьера удовлетворительно коррелирует с электроотрпцательностямп атомов, связанных с фосфором (рис. 10.2.2). Вычисленные значения энергетических барьеров показывают, что соединения фосфора (Ш) с хорошими уходящими группами (с высокой электроотрицательностью) д°лж ны были бы быть конфигурационно стабильными, если бы был найдены условия их выделения.
РЕАКЦИИ ФОСФИНОВ
Многие реакции фосфинов можно описать, по крайней мере первом приближении, как нуклеофильные реакции. Соединения мсФоРа(И ) помимо необычайно широкого диапазона нуклеофильных свойств могут проявлять также и л-акцепторные свой- тва, впервые обнаруженные в случае координационных соедине- С д ’ фосфиновые лиганды, имеющие двойственную реакционную способность, т. е. способные, с одной стороны, выступать о-доно- пами как основания Льюиса, а с другой — быть л-акцепторами за счет обратной подачи электронов на вакантные Зб/-орбиталп фосфора, были описаны как бифпльные реагенты [70, 71]. Такие лиганды могут подавать электроны субстрату с образованием п-связп и одновременно принимать их от того же реакционного центра с образованием л-связи. Этот тип реакционной способно- стИ реализуется в большинстве характерных реакций соединений фосфора (Ш), хотя о-донорная и л-акцепторная стадии могут и не совпадать. Примерами этого могут служить реакции, приведенные в уравнениях 205 и 206, а также реакции фосфинов с дисульфидами. Многие реакции фосфинов, приводящие к образованию фосфорильной группы Р=О, протекают именно за счет процесса подобного типа, причем наблюдаемое направление реакции определяется прочностью образующейся связи.
Нуклеофильное замещениепри насыщенном атоме углерода
Третичные фосфины обычно реагируют с алкилгалогенидами по механизму SN2 с образованием фосфониевых солей (см. разд. 10.2.5). Хотя этот вопрос подробно не исследован, можно считать, что влияние заместителей в этой реакции аналогично влиянию заместителей для других реакций, протекающих по механизму Sn2. Реакции этого типа легко протекают с первичными и вторичными алкилгалогенидами, однако третичные галогениды обычно в реакцию не вступают. Замещение при хиральном атоме углерода сопровождается обращением конфигурации, что согласуется с бимолекулярным переходным состоянием (схема 51).
R3p+ 2>~Х ->R43P+--C--X^Р-сСр2 X- (51) r'ZR2 r1r1
Нейтральные фосфины способны раскрывать эпоксидный цикл с образованием промежуточного бетаина, аналогичного промежуточному продукту в реакции Виттита. Этот интермедиат может Распадаться по двум направлениям: либо с образованием илида альдегида, либо давая фосфппоксид и алкен, причем последний
обладает, как правило, конфигурацией, противоположной конфи гурацип исходного эпоксида (схема 52) [72].обладает, как правило, конфигурацией, противоположной конфи гурацип исходного эпоксида (схема 52) [72].
обладает, как правило, конфигурацией, противоположной конфи гурацип исходного эпоксида (схема 52) [72].
обладает, как правило, конфигурацией, противоположной конфи гурацип исходного эпоксида (схема 52) [72].
Модификация этой реакции стала удобным методом обращения конфигурации двойной связи в алкенах [73]. Обработка эпоксида дифенилфосфидом лития и метилиодидом приводит к алкену, конфигурация которого противоположна конфигурации исходного эпоксида Дальнейшим усовершенствованием метода явилось окисление первоначально образующегося соединения вместо его кватернизации, поскольку при этом в качестве побочного фосфорсодержащего продукта получается растворимый в воде ди- фенилфосфинат натрия (схема 53) [74].
R1R1l.Ph2PLi2. Mell.Ph2PLi2. MelR1 R2 R3 НR1 R2 R3 НPh2PMePh2PMePh2PbiH2O2, Ас ОНPh2PbiH2O2, Ас ОНR1 R2 R3 НR1 R2 R3 НPh2P=O ОНPh2P=O ОНNaHNaHДМФДМФ
R1
R1
l.Ph2PLi
2. Mel
l.Ph2PLi
2. Mel
R1 R2 R3 Н
R1 R2 R3 Н
Ph2P
Me
Ph2P
Me
Ph2Pbi
H2O2, Ас ОН
Ph2Pbi
H2O2, Ас ОН
R1 R2 R3 Н
R1 R2 R3 Н
Ph2P=O ОН
Ph2P=O ОН
NaH
NaH
ДМФ
ДМФ
Дифенилфосфид лития является достаточно сильным нук е филом, способным замещать алкокспгруппу в ненапряжен простых эфирах. Этот реагент особенно активен по отношен
К метиловым эфирам, в результате чего защитные метоксигруппы могут быть избирательно удалены в присутствии других эфирных групп даже при использовании четырехкратного избытка фосфида. Селективное удаление метокспгрунпы в соединении (43) было использовано в полном синтезе трнтерпена альнузенона (уравнение 54) ]/5]. -
Нуклеофильное замещениев активированных алкенах и ацетиленах [76]
Как анноны соединений фосфора (III), так и нейтральные фосфины проявляют нуклеофильные свойства по отношению к поляризованным кратным углерод-углеродным связям, однако в случае нейтральных фосфинов кратная связь должна быть активирована электроноакцепторными группами. Первичные и вторичные фосфины или фосфиды реагируют обычным образом с образованием фосфинов за счет переноса протона или протонирования в процессе последующей обработки (см. разд. 10.2.1.4).
Третичные фосфины обратимо присоединяются к алкенам, давая бетаины (44), которые в дальнейшем могут превращаться в илпды путем внутримолекулярного переноса протона, а в присутствии доноров протонов или алкилирующих агентов могут образовывать фосфониевые соли. Если исходный алкен содержит хорошую уходящую группу, то реакция может протекать по схеме присоединения — отщепления (схема 55).
> r3p=czch2y нх +
> R3PCHZCH2Y X'
R3P + ZCH=CHY ч=> R3PCHZCHY -R'(55)
R!x +|
> R3PCHZCHY X'
► R3PCH=CHY Z"
Y =электроноакцепторная группа; Z =галоген
Детально изучена полимеризация акрилонитрила и эфиров акриловой кислоты в присутствии третичных фосфинов, которые, по-видимому, инициируют анионную полимеризацию указанных мономеров за счет образования интермедиатов бетаинового типа [77]. В некоторых случаях удается остановить реакцию на стадии димера, как, например, при присоединении эфиров фумаровой кислоты к акрилатам, катализируемом трициклогексплфосфи- ном (уравнение 56). Третичные фосфины являются очень эффективными катализаторами в реакциях присоединения по Михаэлю, причем в данном случае они играют роль нуклеофильных агентов, а не оснований [78].
В последние годы значительное внимание привлекают реакции фосфинов с ацетиленами. Предметом многочисленных исследований
,chx-ch2pr3
+- RlO2CCH=CHCO2R‘ I
CH2=CHX+R3P —-> r3pch2chx -> CHCO2R‘ . >
"CHCO2R1
CX—CH2PR3CX=CH2
—* CHCO2R1—> CHCO2R- + R3P
CH2CO2R‘CH2CO2R1
явилась сложно протекающая реакция трифенилфосфина с диметилацетилендикарбоксилатом. Первоначально образующийся аддукт 1 : 1 может быть зафиксирован при действии СО2 (или SO2) в виде бетаина (45) (уравнение 57). При избытке диметил- ацетилендпкарбоксилата основным продуктом является, по-види- мому, 2Я-фос (V) фол (46), при этом образуется также циклопен- тенилиденфосфоран (47). Реакция, вероятно, протекает через промежуточный аддукт 2:1 (48), который может быть выделен при —50 °C (схема 58) [79].
Ph,P + ХС=СХ —>Ph,P + ХС=СХ —>со2 Р^зРх /СО2> ХС=С^со2 Р^зРх /СО2> ХС=С^(57)(57)Х=СО2МеХ=СО2Ме(45)(45)
Ph,P + ХС=СХ —>
Ph,P + ХС=СХ —>
со2 Р^зРх /СО2
> ХС=С^
со2 Р^зРх /СО2
> ХС=С^
(57)
(57)
Х=СО2Ме
Х=СО2Ме
(45)
(45)
про-про-
про-
про-
Реакция трифенилфосфина с фенплацетиленом и вод путем текает не столь сложно и приводит к фосфпноксиду ( ' 'она. миграции фенильной группы с фосфора па углерод в р чально образующейся винилфосфониевой соли (уравне
. Более подробно эта реакция обсуждается в разд. 10.2.6.1. На основе этой реакции разработан простой и экономичный метод получения 1,2-дпдейтерпрованных алкенов типа (50) взаимодействием дизамещенных алкинов с трифепилфосфином в присутствии D2O (уравнение 60) [81].
-ОНО Ph
Н2О *II I
Ph3P + PhC=CH -> Ph3pCH=CHPh —> Ph2P—CHCH2Ph (59)
(49)
d2oDx ,p‘
Ph3P + RC=CR> > Ph3PO 4- XC=CZ(60)
RZ
(50)
Трифенилфосфин взаимодействует с дегидробензолом с образованием бетаина, который при действии метилиодида превращается в фосфониевую соль (схема 61). В том случае, если в фосфине содержится заместитель, несущий водород на а-углеродном атоме, происходит перенос протона с образованием илида (схема 62) [82].
(62)(62)РЬгРМе +РЬгРМе +
(62)
(62)
РЬгРМе +
РЬгРМе +
Нуклеофильное присоединениек карбонильным соединениям [83]
Аддукты, образующиеся в результате присоединения фосфинов к несопряженным карбонильным соединениям, мало устойчивы из-за отсутствия возможности делокализации отрицательного заряда, поэтому подобные реакции присоединения, которые теоретически могут протекать как по кислороду, так и по углероду карбонильной группы (уравнение 63), обратимы, причем равновесие сильно смещено в сторону исходных продуктов. Образование стабильных продуктов возможно, однако, в следующих случаях: а) при использовании первичных или вторичных фосфинов, способных к переносу протона; б) при использовании карбонильных соединений, содержащих хорошую уходящую группу, например хлорангидридов кислот; в) если возможна дальнейшая реакция промежуточного бетаина со второй молекулой карбонильного
соединения с образованием стабильного пеитакоординационного соединения (см. разд. 10.4).
R3P-C-O"R3P-C-O"r3p + ;с=оr3p + ;с=оR3P—О—СR3P—О—С(63)(63)
R3P-C-O"
R3P-C-O"
r3p + ;с=о
r3p + ;с=о
R3P—О—С
R3P—О—С
(63)
(63)
Соединения фосфора (!!!), содержащие связь Р—Н, обычно реагируют с альдегидами и кетонами с образованием продуктов содержащих фрагмент Р—С—О, как, например, в реакциях дифенилфосфина с бензальдегидом или кетеном (уравнения 64 65) 184].
он
Ph2PH+PhCHO ч=± Ph2P—CH—Ph(64)
О
II
Ph2PH + СН2=С=О —> Ph2PCCH3(65)
Третичные фосфины обычно атакуют атом углерода карбонильной группы, однако первоначальные Р—С—О-аддукты всегда изомеризуются в соединения с фрагментом Р—О—С. Атака фосфинов по кислороду не осуществляется даже при наличии сильных электроноакцепторных групп у атома углерода. Дифенилфосфин реагирует с гексафторацетоиом с образованием Р—С—0- аддукта, т. е. по атому углерода, а не по кислороду, как сообщалось ранее [85]. Образующийся при этом спирт чрезвычайно легко окисляется, давая соединение (51), которое изомеризуется в наблюдавшийся ранее продукт (уравнение 66).
оно он
III I
Ph2PH + (CF3)2C=O —> Ph2P-C(CF3)2 —> Ph2P-C(CF3)2 —* (51)
О
—> Ph2P—О—CH(CF3)2(66>
В цикле работ Исслайба описан синтез циклических соединений фосфора путем катализируемой кислотами конденсации подходящим образом замещенных фосфинов с карбонильными соединениями (уравнение 67) [86]. В случае близкой реакции с фенилизотиоцианатом (уравнение 68) промежуточный продукт (52) удается выделить.
О(СН2)П
PhPH(CH2)„XH + RCR‘ —> Ph?/ /X(67>
CRR1
X=N, О, S; и = 2,3; R = Н, Aik; R1 = Aik, Ph
PhPH(CH2)2SH 4- PhNCSPhPH(CH2)2SH 4- PhNCSPhP(CSNHPh)CH2CH2SH(52)PhP(CSNHPh)CH2CH2SH(52)
PhPH(CH2)2SH 4- PhNCS
PhPH(CH2)2SH 4- PhNCS
PhP(CSNHPh)CH2CH2SH
(52)
PhP(CSNHPh)CH2CH2SH
(52)
Хотя реакции фосфинов с карбонильными соединениями обычно протекают путем атаки по карбонильному атому углерода, возможны и исключения — когда атака по кислороду приводит к бе- аяНу; анионный центр которого стабилизирован резонансом. Пре- гоасным примером такого типа взаимодействия является резкая образования бетаина из трифенилфосфина и циклопентади- енона (53) (схема 69).
10.2.3.4. Нуклеофильная атака на галоген [87]10.2.3.4. Нуклеофильная атака на галоген [87](69)(69)
10.2.3.4. Нуклеофильная атака на галоген [87]
10.2.3.4. Нуклеофильная атака на галоген [87]
(69)
(69)
Соединения фосфора (III) энергично взаимодействуют с галогенами с образованием аддуктов, имеющих в кристаллическом состоянии ионную структуру. Более высокая степень диссоциации наблюдается для аддуктов иода; аддукты хлора проявляют низкую электропроводность в ацетонитриле и существуют, по-види- мому, преимущественно в пентакоординационной форме (уравнение 70).
Третичные фосфины быстро окисляются в соответствующие фосфиноксиды при действии алкилгипогалогенитов, причем, как было показано Денни [88], первоначальная атака фосфина направлена на атом галогена. Галогенфосфониевые соли, которые образуются при взаимодействии третичных фосфинов с гипохлоритами, содержащими группу О—С1 в голове моста, перегруппировываются в стабильные алкоксифосфониевые соли. При проведении реакции в метаноле оптически активные фосфины превращаются в фосфиноксиды с обращенной конфигурацией у атома фосфора (схема 71).
R3P + X—X ^ R3P—X X" ^ РзРХ2(70)
R3P + Cl—О—R —> [R3PCI OR] —* R3POR СГ(71)
|меОН
R3PO + MeCl + ROH
Известны многочисленные примеры нуклеофильных реакций фосфинов с соединениями, содержащими «положительный галоген», т. е. с такими соединениями, в которых образующийся при катионоидном отрыве галогена карбанион стабилизирован резонансом (например, в случае а-галогенкетонов, сложных эфиров, сульфонов и т. д’) или индукционным эффектом заместителей (полигалогенпроизводные углеводородов, например ССБ). Струк-
фос- три- (схе-(72)фос- три- (схе-(72)тура образующихся продуктов зависит от условий проведения пе акций, поскольку существует несколько возможных путей рас' пада первоначально образующейся ионной пары. Например за" мещение иона галогена при фосфоре карбанионом приводит к фосфониевой соли, идентичной продукту прямого нуклеофильного замещения при атоме углерода (схема 72). Участие ионной пары в таких аномальных реакциях можно продемонстрировать, проводя процесс в водных растворителях, которые вызывают быстрое разложение таких промежуточных продуктов с образованием фпноксида, как это показано на примере взаимодействия арилфосфшюв с а-бромсульфонами (54) во влажном ДМФ ма 73) [89].
фос- три- (схе-
(72)
фос- три- (схе-
(72)
R3P + X-CH2R‘ —> [R3PX CH2R4 —> R3PCH2R‘ X-
Аг1Аг1
■|НгО, ДМФ + II
Аг3Р + XCHSO2Ph > Аг3РХ CHSO2Ph —
медленно_
(54)
(73)ам-(73)ам-—> Аг3РО + НХ + Ar'CH2SO2Ph
(73)
ам-
(73)
ам-
При взаимодействии с а-галогенкетонами образующийся
бидентный енолят-анион может атаковать фосфониевый центр как атомом кислорода, давая енолфосфониевую соль, гак и углеродом, давая р-кетофосфониевую соль, идентичную продукту прямого нуклеофильного замещения у атома углерода (схема 74) [90]. Соотношение продуктов зависит от конкретной реакции, однако решающее влияние оказывает природа галогена. При действии а-бромкетона на оптически активный фосфин продуктом реакции является енолфосфониевая соль с обращенной конфигурацией у атома фосфора, что свидетельствует о ее образовании за счет рекомбинации ионной пары. В аналогичной реакции с а-хлор- кетоном образуется р-кетофосфониевая соль, в которой конфигурация у атома фосфора сохраняется, что является результатом прямого замещения у атома углерода.
RgPCH2COR2 аR^P + XCH2GOR2► ^РХСН2—OR2>
> щР~О—f74)
Реагенты, включающие тетрагалогенметан, обычно С^4’ и третичный фосфин, находят все более широкое применение:и
паративной химии в качестве мягкого реагента для галоге Р ния и дегидратации [91, 92]. Общий механизм таких превр оказался, однако, гораздо более сложным, чем п р чально представлялось, поскольку с реакциями «реагента» у
стратом конкурируют собственные реакции «реагента». Достаточно надежно установлено, что первоначальная атака направлена на атом галогена, однако фосфониевая соль (55), которая может быть выделена при реакции трпфенилфосфнна с СС14, в отсутствие других реагентов быстро взаимодействует со следующей молекулой фосфина, давая стабильный фосфоран (схема 751 [93].!
Ph3P + ССЦ —> [Ph3P--Cb-CCl3] > Ph3PCCl3 СГ—>
Ph3P^75^
► PhaP CCl2 4- Ph3PCl2>- Ph3P—С~ррн3 СГ
В настоящее время признано [94], что существуют два направления взаимодействия субстрата с «реагентом». Прямая реакция субстрата RXH, содержащего подвижный водород, с промежуточным биполярным комплексом приводит к хлороформу и фосфониевой соли (56), которая при разложении дает алкилхлорид (схема 76). С этим процессом конкурирует реакция прямого хлорирования субстрата трифенилдихлорфосфораном (уравнение 77). Выделяющийся при этом НС1 реагирует с находящимися в реакционной среде хлор- и дихлорметилентрифенилфосфоранами, давая выпадающие в осадок соли (58) и (57) соответственно (уравнения 78—80). На долю этих последних реакций, в результате которых не образуется хлороформ, приходится более 95% получающегося алкилхлорида. Вследствие этого более высокие выходы целевых алкилхлоридов достигаются при повышении соотношения трифенилфосфин : тетрахлорметан до ~ 1,5 : 1.
0+ о-+
RXH + [Ph3P—Cl—СС13] _СНсТ* PhsP—X—R СГ —> (56)
—> Ph3P=X 4- RC1(76)
PhgPCU + RXH —> (56)+НС](77)
Ph3P=CCI2 + НО —> Ph3PCHCI2 СГ(78)
(57)
(57) + Ph4P —> РЬ.зРО2 + Ph3P=CHCl(79)
Ph3P=CHCl + HCI —> Ph3PCH2CI CI"(80)
(58)
Подобные реакции протекают в столь мягких условиях, что Даже такие лабильные спирты, как углеводы, могут быть легко превращены в соответствующие хлориды. Применение трпс(днме- тиламино)фосфина существенно упрощает процесс выделения продуктов, поскольку в этом случае в результате реакции образуется
водорастворимый фосфиноксид. Реакции синтеза галогенидов сопровождаются обращением конфигурации у атома углерода даже в случае субстратов, обычно склонных к рацемизации. Р
С помощью этих реагентов можно осуществить замещение спиртового гидроксила и на другие нуклеофилы [95]. С этой целью промежуточную алкоксифосфониевую соль обычно переводят в более стабильный гексафторфосфат, при обработке которого необходимым нуклеофилом образуется продукт замещения (схема 81). Возможна избирательная активация одной гидроксильной группы в пропандиоле, а также селективная активация различных гидроксильных групп в углеводах. Подобная активация и замещение протекают без перегруппировок даже в случае систем ■склонных к ним, таких, как, например, неопентильная.
RR‘CHC1 + (Ме2М)3РОtcl"
RR’CHOH +(Me2N)3P + СС14 —► RR'CHOP(NMe2)3 —>
+X"
—> RR'CHOP(NMe2)3 PF3 >- RR'CHX + (Me2N)3PO (81)
При введении в реакционную смесь основания для связывания HCI возможно протекание реакций дегидратации. Первым примером таких превращений явилась реакция дегидратации амидов в нитрилы (уравнение 82). Описан ряд процессов подобного типа [91]. получение изоцианидов из монозамещенных формамидов, карбодиимидов из мочевин, азиридинов из p-аминоспиртов и другие. Эти реагенты были использованы также для получения ангидридов из карбоновых кислот и амидов из карбоновых кислот и аминов. Последняя реакция детально изучена с целью ее использования в пептидном синтезе [96].
СГ R
+- r‘CONH2 +|Et3N
R3P + СС14 —> R3PCI СС13 "ZE[^ R3p-°-C=NH >
(59)
—> R3PO + R*C=N<82>
Все реакции этого типа протекают через стадию одновремен ного присоединения фосфина, тетрахлорметана и третичного_ аз тистого основания к дегидратируемому соединению. Отщеп элементов воды происходит ступенчато. Первоначально Р зуется аддукт, например (59), который в дальнейшем распад , давая хлористый водород, фосфиноксид и продукт дегидр
Недавно была предложена новая модификация этого “ теле использование фосфинов, закрепленных на полпмерн м т0В [97]. Поскольку в данном случае процесс выделения р уэтОТ сводится к простым операциям фильтрования и упар метод может найти широкое применение.
Нуклеофильные реакции с кислородом и серой [87]
Многие соединения, содержащие кислород п серу, взаимодействуют в мягких условиях с соединениями фосфора (Ш); движущей силой таких реакций является высокая энергия образующихся связей Р=О и P=S. В последние годы эти реакции, и в особенности их применение в синтезе для модификации субстратов путем вытеснения кислорода или серы, привлекают большое вни- „ание и описаны в ряде обзоров [92, 98]. Несколько примеров таких превращений представлено уравнениями 83—90. Более эффективными реагентами по сравнению с фосфинами являются, однако, фосфиты, поэтому подобные реакции подробнее рассмотрены в разд. 10.3.
R*O—OR1 + R3P —> R’OR1 + R3P=O 0-0R*O—OR1 + R3P —> R’OR1 + R3P=O 0-0I8OI8O(83)-(84>(83)-(84>
R*O—OR1 + R3P —> R’OR1 + R3P=O 0-0
R*O—OR1 + R3P —> R’OR1 + R3P=O 0-0
I8O
I8O
(83)-
(84>
(83)-
(84>
(85)(86)(87)(88)(89)(90)(85)(86)(87)(88)(89)(90)
(85)
(86)
(87)
(88)
(89)
(90)
(85)
(86)
(87)
(88)
(89)
(90)
О
O3 —► Rs?/ ^O —> Д^О2
ArNO2 —> ArN:
R*S—SR1+ R3P —-> R1SR' + R3P=S
R1SSO2R'+R3P —> R‘SO2R'+ R3P=S
He вызывает сомнения, что первоначальная атака фосфина направлена на гетероатом; следует отметить возможность взаимодействия промежуточного продукта с дополнительно введенным реагентом, особенно в случае реакций с сульфидами. Так, например, подробно исследованная реакция восстановления диал- килдпсульфндов трифенилфосфипом (уравнение 91) в присутствии воды приводит только к незначительным количествам трифе- нилфосфинсульфида [99].
Возможность реакции такого промежуточного продукта с карбоновыми кислотами позволяет использовать 2,2 -диппрпдилди- сульфид и трифенилфосфин для конденсации карбоновых кислот
(91)(91)
(91)
(91)
Ph3P + RSSR —> Ph3PSR + RS-
10.2.3.6. Прочие реакции фосфинов10.2.3.6. Прочие реакции фосфиновсссолосоло2-иодалкилазидов (6^2-иодалкилазидов (6^теза азиридинов использована реакциятеза азиридинов использована реакция
10.2.3.6. Прочие реакции фосфинов
10.2.3.6. Прочие реакции фосфинов
с
с
со
ло
со
ло
2-иодалкилазидов (6^
2-иодалкилазидов (6^
теза азиридинов использована реакция
теза азиридинов использована реакция
Ph3PO+ RS' + H
в мягких условиях [100]. Эти реагенты особенно полезны в пептидном синтезе и для превращения w-гидроксикарбоновых кислот в макроциклические лактоны в нейтральных апротонных условиях. Последняя реакция подробно изучена Кори [101], который показал, что первоначальным продуктом является S-(пиридил-2)- тпокарбоксилат (60), далее циклизующийся в макроциклический лактон (уравнения 92, 93). Эта реакция успешно использовалась им в синтезе макролидных антибиотиков, например брефельдина (61) (уравнение 94). Более эффективным реагентом по сравнению с 2,2/-диппрпдплдисульфидом является, по-видимому, имидазолилдисульфид (62) [101].
Хорошо исследованы реакции соединений фосфора (Ш) единениями азота Фосфины обычно реагируют с0.
атому азота, давая фосфазены (уравнение 95), кот Р сИН. гих случаях могут быть выделены Для стереоспециф.
J4„ О плпйпичглЯЯПЮИ tvv/
Трифенилфосфином (уравнение 96), на первой стадии которой протекает, по-видимому, атака фосфина по атому азота азида ’A^CONs + РЬзР —*• ArCON=N—N=PPh3 —> ArCON=PPh3 + Х2 (95)
с/I Me(63)с/I Me(63)Ph3P VPh3P VMe N—N=NPPh,/\"HIMeMe N—N=NPPh,/\"HIMeГМ-PPhgH^ y»»hMe MeГМ-PPhgH^ y»»hMe Me(96)(96)
с/
I Me(63)
с/
I Me(63)
Ph3P V
Ph3P V
Me N—N=NPPh,
/\"H
IMe
Me N—N=NPPh,
/\"H
IMe
ГМ-PPhg
H^ y»»h
Me Me
ГМ-PPhg
H^ y»»h
Me Me
(96)
(96)
Дпэтилазодикарбоксилат (ДАД) и третичные фосфины образуют комплексы, способные активировать гидроксильные группы. При такой активации реакции замещения гидроксила протекают в мягких условиях и не сопровождаются перегруппировками, как показано на примере ^взаимодействия частично ацилированного глицерина (64) с карбоновыми кислотами в присутствии трифенилфосфина и ДАД (уравнение 97) [103]. Предложен простой, метод получения простых алкплариловых эфиров [104] путем обработки спирта фенолом (или енолом) в присутствии третичного фосфина и ДАД. Эта реакция протекает с обращением конфигурации у спиртового атома углерода. Комплексы третичный фосфин— ДАД могут использоваться также для активации карбонильной группы; примером может служить катализ реакции переэтерификации, протекающей в мягких нейтральных условиях. В этом случае фосфиновый комплекс действует, по-видимому, как. бифункциональный катализатор (см. схему 98) [105].
СН2ОСОС|7Н35НО—С—ИCH2OCOPh(64)СН2ОСОС|7Н35НО—С—ИCH2OCOPh(64)СН2ОСОС|7Н35
СН2ОСОС|7Н35
НО—С—И
CH2OCOPh
(64)
СН2ОСОС|7Н35
НО—С—И
CH2OCOPh
(64)
(97)'(97)'rco2hI
(97)'
(97)'
■* Н-С—OCOR
РЬзР, EtO2CN=NCO2Et।
CH2OCOPh
CO2Et+ /Nx-/CO2Et + CH2(CO,EtyPh3PЛCO2Et+ /Nx-/CO2Et + CH2(CO,EtyPh3PЛN-CO2Et ,
CO2Et
+ /Nx-/CO2Et + CH2(CO,Ety
Ph3PЛ
CO2Et
+ /Nx-/CO2Et + CH2(CO,Ety
Ph3PЛ
Ph3P xNCO2Et- dt) J^yH
EtO2CCH2^ I OEl
EtOgCCHg^ \)EtEtOgCCHg^ \)EtCO3EtEi OH + CH2CO 2 MeCO3EtEi OH + CH2CO 2 Me(98)(98)
EtOgCCHg^ \)Et
EtOgCCHg^ \)Et
CO3Et
Ei OH + CH2
CO 2 Me
CO3Et
Ei OH + CH2
CO 2 Me
(98)
(98)
Соединения фосфора (III) вступают в разнообразные радикальные реакции [106]. Присоединение к алкенам фосфиновых радикалов, образующихся путем отрыва водорода от первичных или вторичных фосфинов, уже обсуждалось выше (см. разд. 10.2. . ).
Фосфораиильные радикалы, например (65), получаемые при ■фисоединении радикала к соединению фосфора (III), обычно
P=S) (схема 99).P=S) (схема 99).н-Ви3Р + трет-ВиО •н-Ви3Р + трет-ВиО •н-ВизРОВи-трет(65)н-ВизРОВи-трет(65)—> н-Ви.+н-Ви.РОВи-грег—> н-Ви.+н-Ви.РОВи-грегн-Ви3Р=О + трет-Вин-Ви3Р=О + трет-Ви(99)(99)0,pMep/ XCH2Ph0,pMep/ XCH2Ph► ^__p_CH2phMe Ph(66)► ^__p_CH2phMe Ph(66)R^^MePhR^^MePh(ЮО)(ЮО)реагируют по одному из двух возможных направлений- nnourv или a-разрыв, или p-разрыв с образованием связи 'р—п ?Лит "r Ш (ИЛИ
P=S) (схема 99).
P=S) (схема 99).
н-Ви3Р + трет-ВиО •
н-Ви3Р + трет-ВиО •
н-ВизРОВи-трет
(65)
н-ВизРОВи-трет
(65)
—> н-Ви.+н-Ви.РОВи-грег
—> н-Ви.+н-Ви.РОВи-грег
н-Ви3Р=О + трет-Ви
н-Ви3Р=О + трет-Ви
(99)
(99)
0
,p
Mep/ XCH2Ph
0
,p
Mep/ XCH2Ph
► ^__p_CH2ph
Me Ph
(66)
► ^__p_CH2ph
Me Ph
(66)
R^^Me
Ph
R^^Me
Ph
(ЮО)
(ЮО)
Реакции нуклеофильного замещения в третичных фосфинах под действием литийорганическпх реагентов (схема 100) сопровождаются полным обращением конфигурации у атома фосфора. Эти реакции можно, по-видимому, рассматривать как классическое S.vS-замещение, при котором атака нуклеофила направлена со стороны, противоположной уходящей группе, а в предполагаемом анионном переходном состоянии (66) отсутствует псевдовращение [107].
10.2.4. ПОЛИФОСФИНЫ [108]
Соединения, содержащие связи Р—Р, можно разделить на три группы: элементный фосфор, линейные полифосфины и циклические полифосфины. Линейные полифосфнны представлены в основном дифосфинамп; три- и высшие линейные полифосфнны известны, однако в большинстве случаев эти соединения нестабильны. Причиной их термической неустойчивости является относительно низкая энергия Р—P-связи (~200 кДж/моль).
Поскольку каждый атом фосфора имеет как неподеленную пару электронов, так и вакантные З^-орбиталп, очевидно существует возможность для л-связывания; о наличии некоторой делокализации электронов свидетельствует, по-виднмому, интенсивное ультрафиолетовое поглощение этих соединений в УФ-области спектра по сравнению с монофосфпнами. Делались попытки измерения барьера вращения вокруг связи Р—Р в днфосфпнах, поскольку этот параметр более точно отражает природу связн между атомами, однако данные об энергии такого вращения пока отсутствуют [109]. Дифосфнны типа (67) могут существовать в мезо- и (±)-диастереомерных формах, обладающих раз личными спектрами ПМР; однако при повышении температуры эти спектры превращаются в один усредненный спектр. Mex^ низм взаимопревращения диастереомеров включает инверс конфигурации фосфора и вращение вокруг связи Р Р (сх
. Какая из стадий процесса является медленной, не ясно, однако барьер инверсии в дифосфинах значительно ниже, чем в слу- чае аналогичных монофосфинов, что является, вероятно, следст- вПем стабилизации переходного состояния за счет рл—<Ц-связы- вания [109].
инверсияинверсия(67)(67)MeMef> R вращение ^/'R Л—р\/\""/М|RMeMef> R вращение ^/'R Л—р\/\""/М|R(101)(101)
инверсия
инверсия
(67)
(67)
MeMe
f> R вращение ^/'
R Л—р
\/\""/М|
R
MeMe
f> R вращение ^/'
R Л—р
\/\""/М|
R
(101)
(101)
Наиболее широко применяемыми методами для создания р—p-связи являются дегидрогалогенирование (обычно под действием третичного амина) и конденсация в присутствии активных металлов (щелочные металлы, ртуть или магний) (уравнения 102— ПО). При получении циклополифосфинов реакцией дегидрогалогенирования первичные фосфины могут быть генерированы in situ путем восстановления половинного количества дихлорфосфина действием LiAlH4. Выходы получаемых таким образом продуктов обычно высоки, однако реакция может протекать неоднозначно. Например, при взаимодействии этилфосфина с этилдихлорфосфи- ном одновременно образуются четырех- и пятичленные циклопо-
лифосфины.
Ph2PH + ClPR2 —> Ph2P—PR2 + НС1(102)
R2PCl + 2Na —> R2P—PR2 + 2NaCl(103)
180 °C
Ph2P—CONHPh > Ph2P—PPh2 +CO +(PhNH)2CO(104)
R2P(S)P(S)R2 + Bu3P —> R2P—PR2 + Bu3PS(105)
R2PX + R2PLi —►R2P—PR^ + LiX(106)
PhPH2 + PhPCl2 —► (PhP)5 + HCl(107)
PhPX2 + M —►(PhP)„ + MX(Ю8)
MePCl2 + Li —>(MeP)5 + LiCl(Ю9)
PhPH2 + (Me2N)2PPh —► (PhP)„ + Me2NHP10'
Установление строения циклополифосфинов является достаточно сложной задачей. Циклополифенилфосфин, например, в зависимости от метода получения существует в четырех различных формах, отличающихся, по-видимому, размером цикла, чаще дру гих образуется циклопентафенилфосфин. Структурный анализ таких соединений, однако, значительно упростился n°<2?e31pC'n'aB него сообщения об использовании спектроскопии ЯИР ДлЯ определения размера цикла [НО]. Для тетрамера (RI Ц в спект ре 3Т— {>Н} содержится единственный сигнал с химическим сдвигом в области +60[-70 млн*1, тогда как пентамеры (К И
имеют сложные спектры ЯМР 31Р с сигналами в области о ■т- —20 млн-1,
Полифосфпны чрезвычайно чувствительны к действию окислителей; низшие члены ряда воспламеняются на воздухе. Цикло- пентафенплфосфпи в твердом состоянии относительно устойчив' однако достаточно быстро окисляется в растворе.
Результатом большинства реакций полифосфннов, например реакций галогенирования, металлирования и гидролиза, является разрыв Р—P-связи (уравнения 111 — 115). Металлирование цик- лополифосфинов приводит к сложной смеси тетра-, три-, дп- и монофосфидов. Обсуждение этих реакций выходит за рамки этой главы; подрооные данные можно найти в обзоре Майера [108]
О ОIl II
R2P—PR2 + O2 > R2P—PR2(Щ)
R2P—PR2 + 2М —> 2R2PM(112)
R2P—PR2 + X2 —> 2R2PX(из)
R2P—PR2+R'OH —> R2PH + R2POR‘(114)
(RP)n + ^X2 —> raRPX2(115)
При нагревании циклопентафосфинов выше 160 °C образуются одновалентные фосфинидены RP:—реакционноспособные промежуточные продукты, которые могут быть зафиксированы при действии дисульфидов пли диенов (схема 116) [111].
RP(SEt)2RP(SEt)2СОЛЕЙСОЛЕЙ10.2.5. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ФОСФОНИЕВЫХ10.2.5. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ФОСФОНИЕВЫХ
RP(SEt)2
RP(SEt)2
СОЛЕЙ
СОЛЕЙ
10.2.5. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ФОСФОНИЕВЫХ
10.2.5. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ФОСФОНИЕВЫХ
кватернизацией в случае обыч-кватернизацией в случае обыч-
кватернизацией в случае обыч-
кватернизацией в случае обыч-
Болышшство фосфониевых солей получают фосфинов подходящими алкилгалогенндамп. Как и
ных 5м2-реакций, скорость взаимодействия возрастает при переходе от хлоридов к йодидам. Чаще всего используют первичные алкилгалогеннды; взаимодействие с низшими галогенидами протекает легко, при увеличении длины алкильной группы скорость реакции уменьшается. Для кватернпзацпи вторичными галогенидами необходимо проводить реакцию в жестких условиях, например, в запаянной трубке при высокой температуре. Полярные растворители, такие, как муравьиная кислота, ДМФ или ацетонитрил, облегчают реакцию. При наличии в алкилгалогепид электроноакцепторных групп возможны осложнения из-за прей мущественного протекания нуклеофильной атаки по атому гало_ гена [112], хотя продукты реакции в этом случае могут и не от личаться от продуктов прямого замещения у атома углеро
(см. разд. 0.2.3.4). Характерные примеры реакций получения фосфониевых солеи приведены ниже (уравнения 117—121).
RsP + PhCH2Br —> R3PCH2Ph Втm7x
Ph3P + ClCO2R—>Ph3PCO2R СГ(119)
Ph3P + RCOC1—>Pb3PCOR СГ(120)
Ph3P + C1CH2CH=CH2—>Ph3PCH2CH=CH2Ci"(121)
Фосфониевые соли обычно удобнее получать в инертном растворителе. Однако аллилтрифенилфосфонийхлорид получают кипячением трифенилфосфина в избытке аллилхлорида, поскольку продукт, образующийся из эквимольных количеств реагентов в кипящем бензоле, склонен к изомеризации в пропенилтрифенилфос- фонийхлорид [113]. Несмотря на возможность прямой кватерни- зации трифенилфосфина винилбромидами, винилфосфониевые соли удобнее получать обработкой соответствующих хлорэтил- производных триэтиламином [114].
Арилгалогениды, как правило, не взаимодействуют с фосфинами, поэтому для получения тетраарилфосфониевых солей необходимы специальные методы. Наиболее широкое распространение получил метод комплексных солей, основанный на взаимодействии арилгалогенидов с триарилфосфинами в присутствии солей никеля(П) при нагревании (уравнение 122). Кватерниза- ция оптически активных фосфинов этим методом приводит к фосфониевым солям, в которых, несмотря на использование высоких температур, полностью сохраняется конфигурация фосфора [115]. При действии на комплекс (68) трифенилфосфина получается фосфониевая соль и трис (трифенил фосфин) никель, который в присутствии арилгалогенида вступает в реакцию окислительного присоединения, давая (68); таким образом, процесс носит каталитический характер (схема 123) и с высокими выходами приводит к фосфониевым солям [116]. Эта реакция достаточно легко
NiBr2 +
Аг3Р + Аг*Х * Аг3РАг' X"(122)
протекает уже в кипящем этаноле, тогда как в первом методе необходимо нагревание до 150—250°C.
Первичные продукты расщепления дифосфинов алкилгалоге- видами в присутствии избытка реагента претерпевают дальнейшую кватернпзацпю. При взаимодействии тетрафенилдифосфпна с а,(о-дибромалкапамп с высокими выходами получаются циклические фосфониевые соли (69) (схема 124). Меркль предположил [117], что образующийся в реакции галогенфосфин способен далее реагировать с избытком дигалогенида, давая дополнительное количество продукта циклизации (69) (уравнение 125).
СН2~(СН2)л
ВгВгСН2- (СН2)Л—СН2Вг + Ph2P-PPh2> Ph2P^ СН2Вг
Вг
Вг
Вг^ррь2
(сн2)л
>Н2С\ СН2—Вг►Н2С<^СН2(л=2_41(124)
Ph2p:Ph2P+ Вг"
(69)
Ph2PBr+ BrCH2(CH2)nCH2Br —► Ph2P—CH2(CH2)nCH2Br —> (69)(125)
Br
Помимо рассмотренных методов для получения фосфониевых солей используется катализируемая кислотами реакция фосфинов с простыми эфирами или спиртами. Такие реакции особенно ценны в синтезе циклических фосфониевых солей (70), протекающем путем внутримолекулярной конденсации. Соль (70) гладко образуется из со-гидроксифосфинов при обработке их избытком бромистого водорода (схема 126) [118].
,НВг +
PhRP(CH2)„OH> РЫ?Р(СН2)лВг —"ова"ие >
н
(126) NaC104 LRMn-Z \?=
хр+ сют
Ph К
(70)
Удобный метод превращения аф-ненасыщенных кетонов в фосфониевые соли, которые могут быть использованы в реакции Виттита, заключается в последовательной обработке кетона впнил- магнийбромидом п трпфеннлфосфонинбромидом [119] (см., например, схему 127). Фосфониевая соль (71) может быть получена непосредственно из первичного аллилового спирта и трифеннл- фосфонпйбромида (уравнение 128).
Соли карбениевых ионов легко присоединяются к третичным фосфинам; так, например, при взаимодействии циклопропенилперхлората и трифенилфосфина образуется циклопропенилфосфониевая соль (72) (уравнение 129) [120]. Интересным вариантом такого взаимодействия является реакция трифенилфосфина о ионом (73), приводящая исключительно к фосфониевой соли с акти-расположением РИзР-группы по отношению к циклобутеновому циклу (уравнение 130), что подтверждает участие циклобутенового цикла, тогда как в случае классического иона (74) образуется смесь стереоизомеров [121].
(130)(130)(74)(74)
(130)
(130)
(74)
(74)
Присоединение хлорфосфинов к диенам протекает как син- хронный дисротаторный л43 + ш23-процесс и приводит к пятичлен- м Циклическим фосфониевым солям; хорошим примером т и реакции является превращение транс,транс-гексади.
21 Зак. 39564*
(уравнение 131)(уравнение 131)+ Ме2РС1+ Ме2РС1НMeНMeсгсг
(уравнение 131)
(уравнение 131)
+ Ме2РС1
+ Ме2РС1
Н
Me
Н
Me
сг
сг
в соль (75) при действии диметилхлорфосфина [122].
Фосфониевые соли, так же как и аммониевые, имеют тетраэдрическую геометрию, следствием чего является хиральность атома фосфора в фосфониевых солях, имеющих четыре различных заместителя. Для разделения энантиомерных форм используют фракционную кристаллизацию с применением оптически активных анионов, таких, как Д-(+)-камфорсульфонат или D-^—y дибензоилводородтартрат [123]. Таким способом многие соли были получены в оптически активной форме; все они конфигурационно стабильны в растворе.
В настоящее время более общим методом получения оптически активных фосфониевых солей является кватернизация оптически активных фосфинов (см. разд. 10.2.1.6).
РЕАКЦИИ ФОСФОНИЕВЫХ СОЛЕЙ
(132)(132)Фосфониевые соли вступают в гораздо более широкий круг реакций, чем соответствующие аммониевые соли [124]. Это различие обусловлено, вероятно, способностью фосфора, в отличие от азота, образовывать пентакоордннационные интермедиаты благодаря его большему атомному радиусу и возможности участия е/-орбиталей. Возможные типы превращений фосфониевых солей, которые лучше всего иллюстрируются их реакциями с гидроксид- цоном, можно разделить на четыре группы в зависимости от места атаки в молекуле фосфониевой соли (уравнения 132—135).
(132)
(132)
HO' + R'CHzPRs —> R‘CH2OH + R3p
НО" + R'CHaCHaPRs —► R‘CH=CH2 + R3P + Н2О (133)
HO" + R‘CH2PR3 —> R‘CH=PR3+H2O(134)
HO' + R'CH2PR3 —> R‘CH3 + R3P=O(i35^
Известно всего несколько примеров реакций, в которых осуществляется атака нуклеофила на а-углеродный атом (уравнение 132). При нагревании фосфониевые соли разлагаются с образованием третичных фосфинов; соли с двумя или более различными заместителями у атома фосфора способны расщепляться^по н скольким направлениям, причем способность заместителей к о^ щепленню в общем случае возрастает в ряду этил < метил < пропил <С фенил ■< бензил параллельно с увеличением сП
обности к нуклеофильному замещению. Эти различия, однако, невелики, поэтому в большинстве случаев образуется смесь продуктов. Реакции подобного типа могут протекать также в том случае, если а-углеродный атом особенно восприимчив к нуклеофильной атаке, как, например, при щелочном гидролизе ацил- фосфоипевой соли (76); первоначальная атака в этом случае направлена на карбонильную группу, что приводит к образованию фосфина и карбоновой кислоты (уравнение 136) [125].
Все четвертичные аммониевые соли, содержащие в (3-положении атом водорода, при действии оснований претерпевают распад по Гофману с образованием алкена и свободного амина. Напротив, при действии оснований на фосфониевые соли эта реакция в большинстве случаев имеет лишь побочное значение и становится основной только при повышенной кислотности (3-водорода из-за возможности стабилизации возникающего аниона за счет сопряжения, как, например, в случае солей (77) и (78) (уравнения 137, 138). Последняя реакция использовалась для получения оптически активных фосфинов из разделенных на энантиомеры фосфониевых солей.
R‘COPR2Me X" +НО" —> R‘COOH+MePR2(136)
(76)
R'CCHzCHzPRg X'+НО" —► R‘CCH=CH2 + R3P(137)
IIII
оО.
(77)
NCCH2CH2PR3 X" +HO" —> CH2=CHCN + R3p(138)
(78)
Отщепление в фосфониевых солях а-водорода приводит к плицам (см. уравнение 134); подробно эта важная реакция рассмотрена в гл. 10.6. В щелочной среде гидроксид обычно атакует фосфониевые соли по атому фосфора, в результате чего образуется фосфиноксид и выделяется углеводород (см. уравнение 135). В последние годы большое число работ было посвящено нуклеофильным реакциям у тетраэдрического атома фосфора, в особенности реакциям щелочного гидролиза фосфониевых солей, которые обсуждены в следующем разделе.
Щелочной гидролиз
21*21*Систематическому исследованию продуктов щелочного гидролиза фосфониевых солей посвящено значительное число работ. Согласно данным, полученным Ингольдом, способность групи к отщеплению уменьшается в следующем ряду: аллил > бензил > фенил > этил. Изучение гидролиза тетраарилфосфониевых солей показало, что арильные группы, содержащие электроноакцепторные заместители, отщепляются легче, чем группы
21*
21*
643
u оаместителями, в соответствии с предПо. с электронодонорными з .образующих более стабильный
Отельным отщеП.ЛпХ№евь?х солей, содержащих группы, незна- «пион Гидролиз Ф°СФОНИ стабильности образуемых анионов, Цельно разлпча-оиш я "^ „ фосф„нокскдов. Мак-Ивеп „„i приводит К смес: углевоД1ЮСТЬ данной группы к отще№
казал, что °THOC"'e"o" природы других имеющихся групп [123[, 1Шю зависит также от «М эатрудненных фосфониевых солей а при гидролизе стеРиче от нормальной способности тех или „о?ут возникать отклонен«” £ рнственных эффектов [126 . иных групп к отрыву из и реакции гидролиза обычно «ют'’общий‘ третий порядок: первый - по концентрации фос
в случае солей (79) и (80), наблюдается реакции (первый — по фосфониевой солив случае солей (79) и (80), наблюдается реакции (первый — по фосфониевой солигидро-гидро-и первый — по/О'+ Н2О з \XRи первый — по/О'+ Н2О з \XRфониевой соли и второй — по концентрации гидроксид-ионов [124]. На основании этих данных Мак-Ивен предложил механизм реакции (схема 139), который принят в настоящее время в качестве рабочей гипотезы. Общее дифференциальное уравнение для скорости реакции представлено уравнением 140. В том случае, если реакция, характеризуемая й3, является лимитирующей, суммарная скорость процесса будет в значительной мере определяться способностью группы R к отщеплению в виде аниона. Если уходящая группа, например n-нитробензил или 1,4-дифенилбута- диен-1,3-ил, образует очень стабильный анион, как, например, общий второй порядок
в случае солей (79) и (80), наблюдается реакции (первый — по фосфониевой соли
в случае солей (79) и (80), наблюдается реакции (первый — по фосфониевой соли
гидро-
гидро-
и первый — по
/О'
+ Н2О з \
XR
и первый — по
/О'
+ Н2О з \
XR
ксид-иону).
♦Kt , /ОН К2
R^PR + HO"Rtp( ч=
(139)
Н2О
(140)(140)RH + HO" ■< R" + RgP—O
(140)
(140)
~^3J”°^ = КХК^ [R'PR] [НО']2 = Анабл [RsPR) [НО'Г
Вг-Вг-Ph3PCHPh3PCHВг"Вг"
Вг-
Вг-
Ph3PCH
Ph3PCH
Вг"
Вг"
(79)(80)
I опт согласи
Два варианта общего механизма (см. схему 1 -'’/ м ниже), щихся с кинетическими и стереохимическими данными ( хродну1° были предложены Мак-Ивеном. Они включают или с ^ обра- с отщеплением аниона атаку второго гидроксид-иона, та с зование нестабильного гексакоординационного интеФ“ма 141)- двумя гидроксилами, связанными с атомом фосфора (с- ^^ ^еНЬ. Другими словами, схема механизма реакции включает
пей мере один пентакоординационный или один пентакоордина■ пиопный и один гексакоординационный промежуточные продукты. Стереохимический результат щелочного гидролиза фосфониевых солей будет определяться структурой, временем жизни и реорганизацией лигандов этих промежуточных продуктов.
> R3P=O + R + Н2О> R3P=O + R + Н2О
> R3P=O + R + Н2О
> R3P=O + R + Н2О
НО"
*ОНОН _
+ - .I “ОН I
Й4Р + OH^ZZ? R2p C 4=t R2pC
OH
Большая часть пентакоординационных фосфоранов имеет геометрию тригональной бипирамиды (ТБП), и, хотя заведомые гидр- окспфосфораны до сих пор не выделены *, можно вполне обоснованно предположить, что любые пентакоординационные промежуточные продукты гидролиза фосфониевых солей также имеют структуру ТБП. Образование ТБП из тетраэдрического атома фосфора может протекать двумя способами: 1) путем нуклеофильной атаки по любому из шести ребер тетраэдра; в этом случае нуклеофил занимает экваториальное положение (экваториальная атака), 2) путем атаки по любой из четырех граней тетраэдра, что приводит к ТБП, в которой нуклеофил занимает апикальное положение (апикальная атака) (схема 142).
апикальнаяапикальнаяатакаатака
апикальная
апикальная
атака
атака
Теоретически возможно также отщепление уходящей группы как из экваториального, так и из апикального положения ТБП, что приводит к четырем возможным типам замещения, включающего промежуточное образование ТБП. Стереохимические следствия этого представлены в табл. 10.2.6; здесь учитываются продукты, образующиеся из первоначального пентакоординацпон- ного интермедиата и не принимаются во внимание многочисленные процессы псевдовращеипя.
Гидроксифосфораны в настоящее время получены [166].
Таблица 10.2.6. Стереохимия замещения у тетраэдрического атомп фосфора с участием промежуточного продукта типа ТБП '
АтакаАтакаОтщеплениеОтщеплениеСтереохимичеекиП результатСтереохимичеекиП результат
Атака
Атака
Отщепление
Отщепление
СтереохимичеекиП результат
СтереохимичеекиП результат
Апикальная Апикальная Экваториальная ЭкваториальнаяАпикальная Апикальная Экваториальная ЭкваториальнаяАпикальное Экваториальное Апикальное ЭкваториальноеАпикальное Экваториальное Апикальное ЭкваториальноеИнверсияСохранение конфигурацииТо жеИнверсияИнверсияСохранение конфигурацииТо жеИнверсия
Апикальная Апикальная Экваториальная Экваториальная
Апикальная Апикальная Экваториальная Экваториальная
Апикальное Экваториальное Апикальное Экваториальное
Апикальное Экваториальное Апикальное Экваториальное
Инверсия
Сохранение конфигурации
То же
Инверсия
Инверсия
Сохранение конфигурации
То же
Инверсия
Апикальные связи имеют большую длину и, следовательно, слабее экваториальных, поэтому апикальная атака должна быть предпочтительной, поскольку в этом случае для образования связи не требуется значительного сближения нуклеофила с атомом фосфора. Кроме того, более слабые апикальные связи должны легче разрываться, нежели экваториальные, вследствие чего апикальное отщепление должно быть предпочтительным. Теоретические расчеты относительных энергий для возможных типов атаки фторнд-иона на фосфорилфторид показали [128], что апикальная атака через грань FFF выгоднее экваториальной атаки по ребру FF (на 120 кДж/моль). Таким образом, для реакций замещения у тетраэдрического атома фосфора в качестве рабочей гипотезы приняты апикальная атака и апикальное отщепление.
Апикальная атака на тетраэдрический атом фосфора может протекать по четырем различным граням, что приводит к четырем различным фосфоранам. Эти первоначально получающиеся фосфораны могут претерпевать реорганизацию лигандов с образованием при наличии в молекуле пяти различных заместителей 10 энантиомерных пар фосфоранов, каждый из которых может превращаться в продукт реакции (схема 143). Таким образом, результат каждой конкретной реакции замещения будет зависеть от относительной стабильности фосфоранов (см. гл. 10.4) и скорости их превращения. Очевидно, что стереохимический результат щелочного гидролиза фосфониевых солей является прекрасным подтверждением того или иного механизма реакции, поэтому в последние несколько лет в этой области были сосредоточены значительные усилия исследователей.
^р^ + НО" —> [4ТБП] —> [20ТБП] —> Продукт (143)
Щелочной гидролиз ациклических фосфониевых солей обычно протекает с обращением конфигурации, что было изящно ПРОД монстрировано Мак-Ивеном с сотр. [123] на примере оптичес^ активного бензилметилфенилэтилфосфонипиодида (81), гидрол^^ которого сопровождается полной инверсией конфигурации, вызывает сомнений, что первоначальная атака гпдрокспд-i протекает со стороны, противоположной бензильной группе,
приводит К наиболее стабильному фосфорану (82); последний превращается в фосфиноксид с обращенной конфигурацией (схема 144). Этот эксперимент дает однозначный результат, поскольку бензильная группа имеет наиболее ярко выраженную апико- фпльность по сравнению с другими лигандами у фосфора (см. гл. 10.4). Однако, если способность групп к отщеплению и апикофильность лигандов достаточно близки, как, например В случае интермедиатов, возникающих при щелочном гидролизе арплфосфониевых солей (83) и (84), может наблюдаться та или иная степень инверсии или сохранения конфигурации [129] Стереохимический контроль незначителен, следовательно энергетические различия между возможными промежуточными продуктами которые могут находиться в равновесии за счет процессов псевдовращения, должны быть очень малы. Это еще более подчеркивается тем фактом, что стереохимический результат таких реакций зависит от того, проводятся ли они в гомогенной или гетерогенной среде [130].
CH2PhL Г “он-Pt CH2PhL Г “он-Pt > Me—Р> Me—РCH2PhI >"EtCH2PhI >"EtEtEtMeMe
CH2Ph
L Г “он
-Pt
CH2Ph
L Г “он
-Pt
> Me—Р
> Me—Р
CH2PhI >"Et
CH2PhI >"Et
Et
Et
Me
Me
Ph (81)Ph (81)ОН(S2)ОН(S2)
Ph (81)
Ph (81)
ОН
(S2)
ОН
(S2)
Pr“"•V-Ar(S3)Pr“"•V-Ar(S3)PrMe bih,„ p+pj/ Br"PhPrMe bih,„ p+pj/ Br"PhMe ОMe О(85)(85)
Pr
“"•V-Ar
(S3)
Pr
“"•V-Ar
(S3)
Pr
Me bih,„ p+pj
/ Br"
Ph
Pr
Me bih,„ p+pj
/ Br"
Ph
Me О
Me О
(85)
(85)
Тщательное исследование соотношения продуктов, получающихся при щелочном гидролизе соли (85), свидетельствует о наличии псевдовращения и возможного стерического контроля образования продуктов, так как атака гидроксид-иона со стороны, противоположной ментоксигруппе, кинетически несколько^ более предпочтительна, чем атака со стороны, противоположной метоксигруппе [131]. Таким образом, стереохимия реакций гидролиза определяется, по-видимому, в первую очередь направлением атаки гидроксид-иона.
Несмотря на то что гидролиз беизилфосфоиневых солей протекает обычно с инверсией конфигурации, при наличии в молекуле трет-бутильной группы конфигурация сохраняется. Это обусловлено возникновением значительных пространственных препятствий для подхода нуклеофила при образовании промежуточной ТБП с трет-бутильной группой в экваториальном положении; поэтому, вероятно, атака гидроксид-иона протекает со стороны,
противоположной трет-бутильной группе, что приводит к нию конфигурации у атома фосфора (схема 145) [1241 Обпяп, е' конфигурации, наблюдаемое при гидролизе алкокси-т Jr фосфониевой соли (86) приписывается более высокой апикоТ ности уходящей группы (OEt по сравнению с CH2Ph) Ф ставляет трет-бутпльную группу занимать жение (схема 146).противоположной трет-бутильной группе, что приводит к нию конфигурации у атома фосфора (схема 145) [1241 Обпяп, е' конфигурации, наблюдаемое при гидролизе алкокси-т Jr фосфониевой соли (86) приписывается более высокой апикоТ ности уходящей группы (OEt по сравнению с CH2Ph) Ф ставляет трет-бутпльную группу занимать жение (схема 146).экваториальноеэкваториальноеЧТО за-ЧТО за-полополоCH2Ph-PtPIT V^Bu-rperMeBr-CH2Ph-PtPIT V^Bu-rperMeBr-CH2PhH° _ D ,,»»Me ~Х->-трег-Ви—PCH2PhH° _ D ,,»»Me ~Х->-трег-Ви—POHOHно-трет-В u ~ _| ^H2PhMe—Pt| 4Ph OHно-трет-В u ~ _| ^H2PhMe—Pt| 4Ph OHBu-rper* Me—p—CH2PhО PhBu-rper* Me—p—CH2PhО Phо* Ph^Bu.rper ^Meо* Ph^Bu.rper ^MeOEtOEtP—^^Me rper-Bu SbClgP—^^Me rper-Bu SbClgOEt| ^Bu-rper■>Ph—ptOEt| ^Bu-rper■>Ph—ptOHOHMe■ \ f^wBu-rperоMe■ \ f^wBu-rperо
противоположной трет-бутильной группе, что приводит к нию конфигурации у атома фосфора (схема 145) [1241 Обпяп, е' конфигурации, наблюдаемое при гидролизе алкокси-т Jr фосфониевой соли (86) приписывается более высокой апикоТ ности уходящей группы (OEt по сравнению с CH2Ph) Ф ставляет трет-бутпльную группу занимать жение (схема 146).
противоположной трет-бутильной группе, что приводит к нию конфигурации у атома фосфора (схема 145) [1241 Обпяп, е' конфигурации, наблюдаемое при гидролизе алкокси-т Jr фосфониевой соли (86) приписывается более высокой апикоТ ности уходящей группы (OEt по сравнению с CH2Ph) Ф ставляет трет-бутпльную группу занимать жение (схема 146).
экваториальное
экваториальное
ЧТО за-
ЧТО за-
поло
поло
CH2Ph
-Pt
PIT V^Bu-rper
Me
Br-
CH2Ph
-Pt
PIT V^Bu-rper
Me
Br-
CH2Ph
H° _ D ,,»»Me ~Х->-трег-Ви—P
CH2Ph
H° _ D ,,»»Me ~Х->-трег-Ви—P
OH
OH
но-
трет-В u ~ _
| ^H2Ph
Me—Pt
| 4Ph OH
но-
трет-В u ~ _
| ^H2Ph
Me—Pt
| 4Ph OH
Bu-rper
* Me—p—CH2Ph
О Ph
Bu-rper
* Me—p—CH2Ph
О Ph
о
* Ph^Bu.rper ^Me
о
* Ph^Bu.rper ^Me
OEt
OEt
P—
^^Me rper-Bu SbClg
P—
^^Me rper-Bu SbClg
OEt
| ^Bu-rper
■>Ph—pt
OEt
| ^Bu-rper
■>Ph—pt
OH
OH
Me
■ \ f^wBu-rper
о
Me
■ \ f^wBu-rper
о
(86)
Гидролиз алкокси (метилтио) фосфониевых солей протекает с замещением метилтиогруппы и сохранением конфигурации, что согласуется с атакой гидроксид-иона со стороны, противоположной алкоксигруппе, с образованием интермедиата (87), который должен отщеплять SMe-группу из апикального положения после одного псевдовращения (схема 147) [132].
Ph OPQRPh OR
"W но" РЧ IЧ /
Р > zP-SMe—^Р^
R SMe R *R °
SbCi;, ”
значительно возра-значительно возра-R= Me, Ви-грет
значительно возра-
значительно возра-
четырех- или пяти- и (89) [133]. Этот напряжениячетырех- или пяти- и (89) [133]. Этот напряженияСкорость гидролиза фосфониевых солей
четырех- или пяти- и (89) [133]. Этот напряжения
четырех- или пяти- и (89) [133]. Этот напряжения
стает, если атом фосфора включен в состав членного цикла, как, например, в случае (88) эффект отчасти можно объяснить уменьшением ь . й в цикле при переходе к промежуточному продукту с геометрне. ТБП, что должно увеличивать Ki (см. уравнение 140) по ср
нию с ациклическими аналогами; однако чтобы этот эффект деЙ„ ”_ ,Т«ГА п 1/ П/> та М Л А А V А п > 7 3 < А гт-ТТаА» .тт, , нию с ациклическими аналогами; однако чтобы этот эффект деЙ„ ”_ ,Т«ГА п 1/ П/> та М Л А А V А п > 7 3 < А гт-ТТаА» .тт, , ЦП ~
нию с ациклическими аналогами; однако чтобы этот эффект деЙ„ ”_ ,Т«ГА п 1/ П/> та М Л А А V А п > 7 3 < А гт-ТТаА» .тт, ,
нию с ациклическими аналогами; однако чтобы этот эффект деЙ„ ”_ ,Т«ГА п 1/ П/> та М Л А А V А п > 7 3 < А гт-ТТаА» .тт, ,
Р—CH2Ph Вг-Р—CH2Ph Вг-Ph—Р—CH2Ph Вг-Ph—Р—CH2Ph Вг-Ме(88)Ме(88)(89)(89)-Р+шСН2РЬMe-Р+шСН2РЬMe^CH2Ph^CH2PhОН (90)ОН (90)ХНХНх-—>х-—>-f—P—CH2Ph Me^ ^O--f—P—CH2Ph Me^ ^O-(148)(148)ствительно имел место, необходимо, чтобы пик. о * * кально-экваториальное положение в ТБП F™ занимал апи- в этом положении, а нуклеофил атакует' Su ЦИ° находится следовательно, любая уходящая группа HfP! тетРаэдра, то, цикла, должна быть экваториальной кяк входящая в состав Один акт псевдовращения вокруг неуходящей г?’ ® (90) 11341' к тому, что цикл по-прежнему занимает а™ п?УППЫ пРИВ0ДИт ное положение, а уходящая группа в лаинп. К альн°-экваториаль- становится апикальной, так что при поен слУчае бензильная, форана образуется фосфиноксид в котоп^УЮЩеМ расПаде фос- гурация у атома фосфора (схема 148) Р СОхРаняется конфи-
Р—CH2Ph Вг-
Р—CH2Ph Вг-
Ph—Р—CH2Ph Вг-
Ph—Р—CH2Ph Вг-
Ме
(88)
Ме
(88)
(89)
(89)
-Р+шСН2РЬ
Me
-Р+шСН2РЬ
Me
^CH2Ph
^CH2Ph
ОН (90)
ОН (90)
ХН
ХН
х-—>
х-—>
-f—P—CH2Ph Me^ ^O-
-f—P—CH2Ph Me^ ^O-
(148)
(148)
1 +Р— OEt1 +Р— OEtОМеОМеSbCle(91)SbCle(91)Р—PhР—Ph^Me^Me92)92)(93)(93)
1 +Р— OEt
1 +Р— OEt
ОМе
ОМе
SbCle(91)
SbCle(91)
Р—Ph
Р—Ph
^Me
^Me
92)
92)
(93)
(93)
Описано много примеров реакций такого типа, однако имеются сообщения, свидетельствующие о потере в некоторых случаях стереоспецифичности. Это особенно верно тогда, когда имеются очень небольшие различия в апикофильности экзоциклических групп, как, например, в случае солей (91)-(93).
Было выдвинуто предположение, что скорость замещения У атома фосфора, входящего в состав малого цикла, как и в случае
ациклических аналогов, зависит от апикофильности замещаемой группы [135]. Все реакции подобного типа протекают, вероятно, через интермедиат (94). Замещение будет сопровождаться сохранением конфигурации фосфора, если X обладает значительно более высокой апикофильностыо, чем Y [как, например, в (88)], поскольку в этом случае псевдовращепие будет преимущественно приводить к (95) с последующим отрывом уходящей группы из апикального положения. Если X и Y имеют сравнимые электроотрицательности, необходимо учитывать альтернативный процесс псевдовращения, приводящий к (96), а также дальнейшее псевдовращение (схема 149). В системах, имеющих близкие по свойствам экзоциклическне лиганды, связанные с фосфором, конечный состав продуктов будет зависеть от относительного времени жизни различных интермедиатов и способности групп X и Y к отщеплению.
Известен ряд реакций гидролиза фосфониевых солей, с0ПР^ вождающихся миграцией лиганда на а-углеродный атом, несут! уходящую группу или заместитель, способный стабилизировать отрицательный заряд. Хеллман и Бадер [136] изучили гидрол ряда галогеналкилфосфониевых солей и показали, что значится ное количество продуктов образуется в результате миграции ганда с фосфора на углерод (уравнение 150). Неудпвитель 650
поэтому, что гидролиз циклических иодметилфосфониевых солей сопровождается расширением цикла, как, например, в случае (97) (схема 151). Фенильная группа способна к участию в реакциях этого типа как за счет стабилизации отрицательного заряда, например при гидролизе (98) (схема 152), так и за счет непосредственного соучастия, как в случае фосфетаниевой соли (99) (схема 153).
Ph3PCH2I + НО" —> Ph2P(O)CH2Ph
Ph3PCH=CHPh
(98)
ВО
но
Ph
(150)
+ но
>P-CH=CHPh
о—н
о
> Ph2PCHCH2Ph (152)
Ph
Возможна также миграция лиганда на углерод карбонильной группы, как показано на примере расширения цикла при гидролизе ацилфосфониевых солей, полученных при действии ацилхло- ридов на фосфолы (схема 154) [137]. Гидролиз ароилфосфониевых солей (100), образующихся в реакции фосфоленов с хлор- ангидридами ароматических карбоновых кислот, приводит, однако, не к продуктам расширения цикла, а к ароматическому
Et2O + Ph2PEt2O + Ph2P
Et2O + Ph2P
Et2O + Ph2P
альдегиду и фосфиноксиду (схема 155); эта реакция является альтернативой реакции восстановления по Розенмунду [138].
Из рассмотренных реакций видно, что состав продуктов ще. лочного гидролиза фосфониевых солей определяется сочетанием различных факторов. Если атом фосфора не входит в состав малого цикла, гидролиз ацилфосфониевых солей осуществляется путем нуклеофильной атаки на углерод карбонильной группы однако, если фосфор является частью малого цикла, то нуклеофильная атака направлена на атом фосфора вследствие ослабления напряжения в цикле. Когда напряжение цикла велико например в фосфолах или фосфетанах, происходит расширение цикла; при меньшем напряжении промежуточный продукт имеет большее время жизни, достаточное для перемещения обладающей высокой апикофильностью ацильной группы в апикальное положение и последующего ее отщепления.
В настоящее время известно много органических соединений гексакоординированного фосфора (см. гл. 10.4), и вполне вероятно, что такие соединения в некоторых случаях выступают в качестве промежуточных продуктов или переходных состояний в реакциях нуклеофильного замещения у тетраэдрического атома фосфора. Кинетическое изучение катализируемой этоксид-ионами реакции разложения 3-гндроксипропилтрифеннлфосфонийхлорида показало наличие гексакоординационного промежуточного продукта или переходного состояния, образующегося при атаке это- ксид-иона на пентакоординационный промежуточный продукт (схема 156) [139].
Ph3P(CH2)3OH ч=± Ph»4
Присоединение к винилфосфониевым солям
С момента появления первого сообщения об использовании винилфосфониевых солей в реакции присоединения по Михаэлю [140] значение этих реагентов в синтезе существенно возросло [141]. Использование этих соединений основано на их способно сти превращаться в илпды при присоединении по двойной свя3^’ образующиеся илиды в свою очередь могут вступать во вНУтР молекулярную реакцию Виттига с подходящим образом распо 652
ценной карбонильной группой (схемаъ
.ходя из винилтрифеннлфосфонийбпомип!dTHM способом, ИС-
лических соединении (уравнения I§8—162) получен Ряд гетеродин-
*0
Ph3p_CH—СН2 + RC-A~Y- —>
(157)(157)(158)(158)(159)(159)(160)(160)(161)(161)(162)(162)
(157)
(157)
(158)
(158)
(159)
(159)
(160)
(160)
(161)
(161)
(162)
(162)
ОООО
О
О
О
О
Интересно отметить, что структура продуктов реакции винилфосфониевых солей с гидразонами зависит от конфигурации последних. Если винилфосфониевая соль содержит в (3-положении уходящую группу, первоначально образующийся продукт способен к дальнейшим превращениям, как, например, при п°лУФе’ нии фуранов взаимодействием а-гидроксикетонов с солью (10 ) (Уравнение 163) [142]. р^ ph
Ph-C=O CH— PPh3 Br- РЬ-НСк + cH_ oEt
XOH
8-Ацилвинилфосфониевые соли были с успехом исполы для получения гетероциклических соединений [141]. в этихЬ1 вращениях замыкание цикла осуществляется путем реакции ПРе' денсации по карбонильной группе ацильной функции. Фос(ЬпК°Н’ держащая группировка может быть удалена путем гидроРС°’ пли использована в дальнейшем для экзоциклнческих pear • Виттига. Хорошим примером такого рода превращенийР моЦ"И служить синтез производных 1,3-тиазола (схема 164). Аналог^ но, исходя из амидинов, могут быть получены имидазолы. 'Ч'
Br" RC=O H2N + I + I Ph3PCH=CH ,CRl
Br' R\ т
+HO-
—* Ph3PCH2—Rl CH3—
s 2S
(164)
Илиды, образующиеся при обработке бутадиенил- и ипкло- пропилфосфониевых солей нуклеофилами, также широко применяются в синтезе циклических соединений. Циклопропилфосфониевая соль (Ю2) с расположенной нужным образом этокспкар о нильной группой при взаимодействии с подходящими нукле°Ф лами, например с натриевыми солями енольной формы эфпро p-кетокарбоновых кислот, с высокими выходами образует пр дукты циклизации (схема 165). Эти реакции включают, по-в$ мому, нуклеофильную атаку на геминально активирова циклопропан и последующую внутримолекулярную реакцию
Фосфониевые соли как катализаторыфазового переноса
В последние годы широкое применение нашел ноВЬдяЧового синтеза, основанный на использовании катализаторов Ф ^удо переноса в системе двух несмешивающихся растворителе
обяаружсио’ ,,то Ф°сф°”иевые соли, в особенности соли имеющие четвертичный катион с достаточно высокой молекулярной массой, например трибутилгексадецилфосфонийбромид, являются прекрасными катализаторами в реакциях данного типа. Они особенно удобны как катализаторы реакций замещения алкилгало- jсиидов неорганическими анионами, окисления алкенов пеоман- : анатом и бензоиновой конденсации в водных средах (1441 Поучение нестабилизированпых илидов можно проводить в паст юре дихлорметаиа при депротопировании водным гидроксидом натрия, а поскольку в этом случае исходная фосфониевая соль сама играет роль катализатора фазового переноса, добавтение других солей необязательно. В присутствии альдегидов образующийся илид вступает в реакцию Виттига быстрее, чем протекает гидролиз фосфониевой соли в фосфиноксид.
Использование двухфазных систем позволяет осуществить много интересных превращений, которые в некоторых случаях приводят к продуктам, недоступным при проведении реакций в гомогенных условиях. В качестве примера можно привести стереоспецифичный синтез термодинамически менее стабильных производных моносахаридов с лтцнно-коифигурацией, например (103), взаимодействием в двухфазной системе соответствующего питропроизводпого с соединением с активированной метиленовой группой (схема 166) [145].
10.2.7. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНФОСФИНОВ
В разд. >0.2.7 и 10.2.8 рассмотрены только27"х^ RPX, „ R,PX, где R —алкил или арил,т„пы соедн. галогсифосфорапов рассмотрена в гл. 0' т' .Ю]Ц11Х разделах нений, содержащих связи Р л
гл. 10.3 и 10.5, посвященных кислотам ф Ф Р ■1?рХ2, а также
Галогеифосфишл R2PX и ""^ХгЛаж.шми нсходвымв ве- 1ригалогспиды фосфора РАз являю АппоПгаНичсских соедпнс- ‘Цсствами в синтезе разнообразныхТ11ПОв фосфо
ний; их использование для получения | - С11аратцвно важные нов уже обсуждалось выше. Многие ДРУ1 1 поДрОбные све- реакцни рассмотрены в разд. 10. • • счсрПЬ1иающпх обзорах нения читатель сможет паити в дну I [146, 147].
1 Синтез галогенфосфинов из галогенидов‘фосфора и металлорганических соединений
Взаимодействие диалкил- или диарилпроизводных dtv хлоридом фосфора в запаянной трубке при нагреваниГ^11' исторически наиоолее важным методом получения алиД ЯВЮ10сь и ароматических дигалогенфосфинов (уравнения 167 ]щцеских разование монохлорфосфинов в этой реакции может быт ’ °6’ лево использованием избытка трихлорида фосфора ЭтЬ П°ДаВ’
одинако-одинако-(167)(168)(167)(168)может быть применен и для получения хлорфосфйнов с выми или различными заместителями.
одинако-
одинако-
(167)
(168)
(167)
(168)
R2Hg + РС13 —> RPC12 + RHgCl
RHgCl+ РС13 —> RPCl2 + HgCl2
трет-BuMgCl + PC13 —> rper-BuPCl2 + MgCl2(169)
трег-BuMgCl + MePCI2 —> Tper-BuMePCl + MgCl2 (170)
(PhCH2)2Zn + 2PC13 —> 2PhCH2PCl2 + ZnCl2(171)
Et4Pb + 2PC13 —> 2EtPCl2 + Et2PbCl2(172)
реактивовреактивовMe4Pb + 2PhPCl2 —> 2PhMePCl + Me2PbCl2(173)
реактивов
реактивов
Взаимодействие лнтийорганических соединений и
Гриньяра с галогенидами фосфора приводит обычно к третичны фосфинам. Тем не менее, если при использовании реакционн способных лнтийорганических соединений задержать реакцию ^ промежуточной стадии как правило невозможно, то в с У реактивов Гриньяра удается остановить превращение на с дигалогенфосфина или галогенфосфина, используя низкие ^^ ратуры или пространственно затрудненные магнииоргани ^^ соединения, например трет-бутилмагнийхлорид (уравне 170).на за-
Другой метод контроля степени замещения основан мИ1",_ мене реактивов Гриньяра менее реакционноспособными ^ на. или цинкорганическими соединениями. Бензплдихлорф ^е^твйц пример, образуется с прекрасным выходом при вза^1^огО сое- трихлорида фосфора и соответствующего цинкоргани динения (уравнение 171).АпсДора гет-
Подробно изучено алкилирование галогенидов Фна
раалкильными производными свинца. Этот способ, н QgeH для токсичность свинецорганических реагентов, весьма У орфосфи" получения некоторых соединений, в частности эт11ЛД ' протекаеТ на. Выходы целевых продуктов очень высоки; Реак^ у фосф|,н^ ступенчато и приводит в конечном счете к третпчн i у Этот метод с успехом и; -ользуют также для получен |^ рично замещенных моногалогенфосфинов (уравнения 65§
Синтез галогенфосфинов
из ароматических соединений и галогенидов фосфора(Ш)
Прекрасным методом получения арилдигалогенфосфинов и царйлгалогенфосфинов является реакция Фриделя — Крафтса. Подробно изучено превращение трихлорида фосфора в комплексы фенилдихлорфосфина или дифенилхлорфосфина [148]. На состав продуктов решающее влияние оказывает соотношение трихлорида фосфора и бензола (а:1) (схема 174). Несимметричные диарил- галогенфосфины могут быть получены при действии различных аренов на комплексы фенилдихлорфосфина.
nп < 1
PhH + РС1з + А1С1з ► РЬРС12-А1С13 ► Ph2PCl • А1С13
|АгН(174)
ArPhPCl
Основным недостатком этого метода является образование достаточно устойчивых комплексов галогенфосфина с трихлоридом алюминия, что может существенно снижать выход. Для разрушения этих комплексов разработано много приемов; наиболее эффективным оказалось прибавление в реакционную смесь фосфорил- хлорида или пиридина.
Недавно обнаружена другая, более серьезная трудность. Обычно считалось, что в случае монозамещенных аренов замещение идет в лара-положение, однако более тщательные исследования показали, что толуол, например, образует все три возможных изомера.
Синтез галогенфосфиновиз производных кислот фосфора
Фосфонистая и фосфинистая кислоты существуют обычно в форме тетракоординационных таутомеров RPH(O)OH и R2P(O)H, соответственно, и при прямом хлорировании дают, как правило, хлорангидриды фосфоновой или фосфиновой кислот. Однако при использовании в качестве хлорирующего агента трихлорида фосфора, эти кислоты превращаются в соответствующие хлорпроиз- водные фосфора(III). Этот метод широко используется для синтеза монохлорфосфинов, поскольку вторичные фосфиноксиды К2Р(О)Н легко могут быть получены из продажных реагентов
(175)(176)(177)(175)(176)(177), РС'з ,(RO)2P(O)H+R'MgX —> R2P(O)H > R2PC1
(175)
(176)
(177)
(175)
(176)
(177)
P—ClP—Cl(Ю4)(Ю4)R‘P(NR2)2 + 4HCl —> R‘PC12 + 2R2NH2 Cl
P—Cl
P—Cl
(Ю4)
(Ю4)
P—NEt2+2HCl —►P—NEt2+2HCl —►
P—NEt2+2HCl —►
P—NEt2+2HCl —►
(схема 175) Эфиры фосфонистой и фосфинистой кислот т могут быть переведены в соответствующие хлорангидриц,*6 действии избытка трихлорида фосфора.р пРи
Широкое применение нашла реакция расщепления ах фосфонистой и фосфинистой кислот безводным хлористым вИД°В родом (уравнение 176). Для получения высоких выходов не^' ходимо избегать использования избытка хлористого водопсу Наилучшим методом синтеза хлорфосфолана (104) является^3’ щепление соответствующего диэтиламинофосфолана (уравнение
Галогенирование фосфинов
Наилучшим методом синтеза многих первичных и вторичных фосфинов является восстановление галогенфосфинов. В некоторых случаях, однако, удобным приемом оказывается обратная реакция особенно если фосфин может быть получен другим путем. Так’ например, наиболее удобным способом получения хлорфосфетана (105) является хлорирование соответствующего вторичного фосфина (уравнение 178) [150]; хорошие выходы получены при отсутствии избытка хлора или фосгена.
CI2
РН ► РС1(178)
(Ю5)
Реакции обмена галогена
Вследствие доступности хлорфосфинов важным методом получения других галогенидов являются реакции обмена галогена. Моно- и дибромфосфины были получены взаимодействием соответствующих хлоридов с безводным бромистым водородом. Аналогично, при нагревании при высокой температуре дихлорфосфинов с иодистым водородом образуются дииодфосфины. Для проведени реакций обмена галогена также были ” успехом использован тетрабромид германия и пропилтрииодсилан.а.
Для получения фторидов используют реакции с трифтор ^ мц сурьмы и мышьяка, однако эти превращения протекают осложнений лишь с производными, например (106), и атома фосфора электропоакцепторные группы (уравнено ^с’ в других случаях за счет окислительно-восстановительного гщ по_ са образуются фторфосфораны. Последнюю реакцию мо> боЛее давить, используя в качестве растворителя амии. Однак ^ ■ _ удобным методом обмена на фтор является взаимодействи Ридами щелочных металлов в инертном растворителе.
3Cl3CPCl2 + 2SbF3 —> 3Cl3CPF2-p3SbCl3
(106)
10.2.8. РЕАКЦИИ ГАЛОГЕНФОСФИНОВ
Благодаря наличию в галогенфосфинах как нуклеофильного атома фосфора, так и уходящей группы, присоединенной к этому атому, реакции этого класса соединений весьма разнообразны Вследствие этого превращения галогенфосфииов удобно подразделить на реакции, в которых фосфор является электрофилом п реакции, в которых он проявляет нуклеофильные свойства. Такое разграничение не всегда можно провести достаточно четко особенно в случае реагентов, имеющих одновременно электрофильные и нуклеофильные центры. Известно много реакций, в которых фосфор проявляет бифпльные свойства (см. разд. 10.2.8.3); некоторые реакции, в которых фосфор на первой стадии является либо электрофилом, либо нуклеофилом, рассмотрены ниже.
Нуклеофильная атака по атому фосфора
При гидролизе трихлорида фосфора образуется фосфористая кислота (уравнение 180), тогда как взаимодействие трихлорида азота с водой приводит к аммиаку и хлорноватистой (гипохлори- стой) кислоте^ (уравнение 181). Для объяснения такого различия в реакционной способности выдвигались различные предположения, однако наиболее вероятной причиной является способность фосфора стабилизировать путем расширения своей валентной оболочки анионное переходное состояние (Ю7) (схема 182), в котором неподеленная пара электронов находится в экваториальной плоскости.
РС1з + ЗН2О —> Р(ОН):1 + ЗНС1(180)
NCls + 3H2O —> МНз + ЗНОС1(181)
(182)
Переходное состояние (107) предполагает обращение конфигурации у атома фосфора, что согласуется с данными о реакциях замещения в хлорфосфетане (105), всегда сопровождающихся инверсией конфигурации у атома фосфора. В этом случае реакция протекает через переходное состояние или промежуточный продукт типа Sn2 с атакующей и уходящей группами в апикальных положениях, несмотря на увеличение пространственного напряжения из-за расположения четырехчленного цикла в диэкватори- альной позиции (схема 183) [150].
(105) + Y~
Атомы галогенов, за исключением фтора, легко замещают под действием разнообразных нуклеофильных агентов, что дела^ галогенфосфппы удобными исходными соединениями в синтеГ многих органических производных фосфора.36
Превращение спиртов в алкилгалогениды при действии гало генидов фосфора является стандартной, вошедшей в учебники реакцией, протекающей с образованием алкоксифосфониевой соли в качестве промежуточного продукта. Как было продемонстрировано на примере реакции диметилхлорфосфина с метанолом, промежуточная фосфониевая соль (108) при температуре выше — Ю°С разлагается, давая диметилфосфиноксид и метилхлорид (уравнение 184) [151]. При использовании вместо метанола метоксида натрия фосфониевая соль не образуется, а получается соответствующий эфир (уравнение 185).
Ме2РС1+МеОН —> Ме2РН—ОМе СГ —► Ме2Р(О)Н + МеС1 (184) (Ю8)
Ме2РС1 + MeONa —> Ме2РОМе + NaCl(185)
02
RR'CHOH + 2NaH + С1РРН2 > RR>C=O + NaCl + Ph2PO2Na (186)
Эфиры, полученные взаимодействием вторичных алкоксидов с дифенилхлорфосфином (уравнение 186), легко окисляются кислородом воздуха в присутствии избытка гидрида натрия [152]. Эта реакция представляет собой удобный метод окисления вторичных спиртов, поскольку проводится без выделения промежуточно образующихся эфиров.'
Первичные и вторичные амины также могут замещать галоген в галогенфосфинах, однако в случае первичных аминов для предотвращения дальнейших реакций, например реакции (3-элиминирования (см. гл. 10.6), необходимо соблюдать предосторожности. Аминофосфины, содержащие первичный или вторичный атом азота, труднодоступны; синтез первого алкилдиаминофосфина (109) описан лишь недавно (уравнение 187) [152]. При взаимодействии дигалогенфосфинов с бифункциональными нуклеофилами, например с гликолями и аминоспиртами, образуются циклические соединения, например (110) и (111) (уравнения 188, 189). Амбидентные нуклеофилы обычно реагируют с галогенфосфинами центром с наибольшей электронной плотностью. Например, енолят-анионы дают производные енолов (уравнение 190), а фосфит-анионы реагируют по атому кислорода (уравнение 191).
Описаны также реакции галогенидов фосфора с алкенами. Одной из наиболее полезных реакций данного типа является присое-
rper-BuPCl2 + 4NHs -—> Tper-BuP(NH2)2 + 2NH4CI (187)
(Ю9)
4-ci2pr4-ci2prMe. AMe. A(HO)(HO)■NHMe■NHMe+ ci2pr+ ci2pr(111)(111)
4-ci2pr
4-ci2pr
Me. A
Me. A
(HO)
(HO)
■NHMe
■NHMe
+ ci2pr
+ ci2pr
(111)
(111)
R2PC1 + Med—CHCO2Et > R2P— O—C=CHCO2Et (190)
(191)(191)R2PC1 + (ЕЮ)2Р=О > R2P—О—P(OEt)2
(191)
(191)
динение галогенидов фосфора к высокозамещенным алкенам в присутствии кислот Льюиса с образованием производных фосфетана (112) (схема 192) [153]. Механизм этой реакции включает, вероятно, нуклеофильное замещение иона галогена и последующую 1,2-миграцию метильной группы. Стереохимия фосфетаноксидов, образующихся в реакции олефинов с дихлорфосфинами, определяется на стадии гидролиза промежуточного комплекса водой.
R CI А1С1,R CI А1С1,(112)(112)
R CI А1С1,
R CI А1С1,
(112)
(112)
Электрофильная атака по атому фосфора
Реакция галогенфосфинов с алкилгалогенидами в присутствия кислот Льюиса, являющаяся удобным методом получения многих фосфорорганических галогенидов, протекает, как было показано, с образованием комплексов 1 : 1 (113) (уравнение 193) [154].
rper-BuCl+ МеРС12 +А1С13 —> [трет-ВиР(Ме)С12]+ А1С14‘(193)
(ИЗ)
Комплексы (114), образующиеся при взаимодействии с р килборанами, могут окисляться кислородом воздуха венно до фосфиноксидов (уравнение 194). Эта реакция пр* Д Ляет собой простой способ превращения галогенфосфинов в
фосфинокспды, сопровождающийся переносом группы с фосфор [155].
R3B + Ph2PCl —> [R3B-PPh2Cl] —> Ph2P(O)R
(194)(194)Для ряда галогенфосфинов описаны реакции сопряженного присоединения. Диалкилхлорфосфины, например, присоединяются к 2-винилпиридину, давая оранжевые аддукты (115), разлагающиеся в присутствии доноров протонов с образованием 2-(р-дИал". килфосфинилэтил) пиридинов (схема 195) [156].Для ряда галогенфосфинов описаны реакции сопряженного присоединения. Диалкилхлорфосфины, например, присоединяются к 2-винилпиридину, давая оранжевые аддукты (115), разлагающиеся в присутствии доноров протонов с образованием 2-(р-дИал". килфосфинилэтил) пиридинов (схема 195) [156].10.2.8.3. Бифильные реакции10.2.8.3. Бифильные реакции(114)
(194)
(194)
Для ряда галогенфосфинов описаны реакции сопряженного присоединения. Диалкилхлорфосфины, например, присоединяются к 2-винилпиридину, давая оранжевые аддукты (115), разлагающиеся в присутствии доноров протонов с образованием 2-(р-дИал". килфосфинилэтил) пиридинов (схема 195) [156].
Для ряда галогенфосфинов описаны реакции сопряженного присоединения. Диалкилхлорфосфины, например, присоединяются к 2-винилпиридину, давая оранжевые аддукты (115), разлагающиеся в присутствии доноров протонов с образованием 2-(р-дИал". килфосфинилэтил) пиридинов (схема 195) [156].
10.2.8.3. Бифильные реакции
10.2.8.3. Бифильные реакции
Me MeMe Me
Me Me
Me Me
Одним из наиболее ценных методов получения пятичленных фосфорсодержащих гетероциклов является впервые описанная Мак-Кормаком конденсация 1,3-диенов с галогенфосфинами (уравнение 196) [157]. Эти циклизации обладают всеми особенностями, присущими реакции Дильса — Альдера, и протекают, как было показано, стереоспецифпчно. Взаимодействие гран с, транс-гек- садиена-2,4 с диметилхлорфосфином и дигалогенфосфинами (уравнения 197, 198) приводит к аддуктам, например (116), в которых метильные группы цикла находятся в цис-положении по отношению друг к другу [158].
+ rpci2
Согласно данным ЯМР 31Р, первоначально образуют дукты диенов с дигалогенфосфинами представляют со ы.’ а не пентакоординационпые фосфораны. Эти соединения обычно чайно гигроскопичны и неудобны в обращении, поэтому и
выделения переводят гидролизом в фосфипоксиды. В эту ре- ^с3пЮ вступают разнообразные диены и галогепфосфнны (уравие- аК 199—204). Для получения бициклических фосфорсодержа- -'я производных используют реакцию присоединения галогенфос ‘“"(ов к циклическим 1,3-диенам, например к циклогептадиену-1,3
+ МеРС12+ МеРС12(199)(199)Me—Р—ClMe—Р—ClCl*Cl*
+ МеРС12
+ МеРС12
(199)
(199)
Me—Р—Cl
Me—Р—Cl
Cl*
Cl*
(200)(200)СГСГ+ PhPCl2+ PhPCl2Ph—P—ClPh—P—Cl(201)(201)+ PhPBr2+ PhPBr2Ph—P—ciPh—P—ciPh—P—BrPh—P—Brcrcr(202)(202)Br*Br*
(200)
(200)
СГ
СГ
+ PhPCl2
+ PhPCl2
Ph—P—Cl
Ph—P—Cl
(201)
(201)
+ PhPBr2
+ PhPBr2
Ph—P—ci
Ph—P—ci
Ph—P—Br
Ph—P—Br
cr
cr
(202)
(202)
Br*
Br*
+ PhPCl2
(203)(203)(204)(204)+ MePCl2
(203)
(203)
(204)
(204)
Me—P—Cl Cl*
Cl
L cr
R^P-
Ранее считали, что все аддукты, образующиеся при взаимодействии диенов с галогенфосфинами, являются производными фосфо- ленз-З (см. уравнение 196), однако позже, в особенности в работах ^Уина и Корте [158, 160], было показано, что некоторые продукты представляют собой в действительности производные фос- фолена-2. Изомеризация зависит от природы галогена, присосди- евного к фосфору, а также от характера замещения в исходном ныеНеа МетилДихлорфосфнн, например, всегда образует производ- ны^ Ф°сФ0Леиа"3, тогда как фенилдихлорфосфин дает фосфоле- н ’ аа исключением реакций с 2,3-дизамешениымп диенами. Фс- фосжИ^РомФ°сФин, однако, реагирует с диенами с образованием к di °*eH0B"^’ Вероятно, в тех случаях, когда присоединенные Ф сфору группы являются достаточно электроотрицательными
(фенил и хлор в PhPCl2 в отличие от фенила и брома в PhPBr, или метила и хлора в МеРСЬ), благодаря активации «-положения становится возможным аллильный сдвиг в первоначально образу, юшемся фосфолене-3.
Для протекания реакции необходимо цисоидное расположение двойных связей в диене, причем геометрия заместителей в поло- жениях 1 и 4 диена оказывает существенное влияние на его реакционную способность. Так, например, транс-пентадиен-1,3 взаимодействует с метилдихлорфосфином с образованием соответствующего аддукта, тогда как ^uc-пента диен-1,3 в тех же условиях в реакцию не вступает [158].
Имеются данные об образовании производных фосфолена-3 при взаимодействии 1,3-диенов с комплексами арилдихлорфосфин— хлорид алюминия [161]. Реакции этих комплексов с несопряженными диенами находят широкое применение в синтезе фосфорсодержащих гетероциклов (уравнения 205, 206). В случае замещенных 1,4-диенов образуются бициклические соединения типа (И7), тогда как незамещенный пента диен-1,4 дает 3,5-дигало- генфосфоринаны (уравнение 205). Из 1,5-диенов неожиданно образуются производные бицикло [2,2,1] гептана в виде смеси эпимеров (уравнение 206) [161].
i.rpx2,А1С!3 ^2.Н2О(R^H)i.rpx2,А1С!3 ^2.Н2О(R^H)1 1.RPX2, A1CI3 >2.Н2О(R1= Me)1 1.RPX2, A1CI3 >2.Н2О(R1= Me)MeMe
i.rpx2,
А1С!3 ^
2.Н2О
(R^H)
i.rpx2,
А1С!3 ^
2.Н2О
(R^H)
1 1.RPX2, A1CI3 >
2.Н2О
(R1= Me)
1 1.RPX2, A1CI3 >
2.Н2О
(R1= Me)
Me
Me
Галогенфосфины вступают также в реакцию Дильса—Альдера с а.р-ненасыщенными кетонами, причем в некоторых случаях первоначально образующиеся аддукты, например (118), были выделены [162].
RPC12 + CH2=CHCO2R‘ —► С12Р—СН2—СН=С—OR1 (207) I I.
(П8)
Многие продукты взаимодействия дихлорфосфинов с а р ловой кислотой и ее производными образуются, п0'вид™ ‘ в результате дальнейшего превращения циклических интер & тов, как показано на примере превращений акриловой кИСЛ,<20) хлорангидрид (119) (схема 208) и акриламида в нитрил ( (схема 209) [163].
RPC12 + сн2=снсо2н ->
сг
о
II
RPCH2CH2COC1
Cl
(208)
(119)
Rpci2 + CH2=CHCONH2 ►
СГ
о
II
rpch2ch2cn
ci
(209)
(120)
реакции простых альдегидов и кетонов с галогенфосфинами в некоторых случаях приводят к сложным смесям продуктов; име- юшиеся данные позволяют считать, что многие из этих реакций также протекают с участием циклических интермедиатов. При взаимодействии ацетона с фенилдихлорфосфином образуется аддукт (121) (уравнение 210), имеющий структуру, аналогичную структуре промежуточного продукта в реакции окиси мезитила с галогенфосфинами. Другие простые метилкетоны реагируют аналогичным образом [164].
МеСМе + PhPCl2IIО
(121)
(2Ю)
Для объяснения многих реакций альдегидов с монохлорфосфинами также предполагают образование циклического промежуточного продукта. Так, например, при взаимодействии дифенил- хлорфосфина с бензальдегидом с высоким выходом получается кристаллический продукт, которому приписана структура (122). Гидролиз (122) протекает как показано на схеме 211; при нагревании он может быть превращен в а-хлорфосфиноксид [165].
О phО ОН
Ph2P С J + 2PhCHO —> Phzp/PhCHO + Ph2P—CHPh
Cl" Ph
(122)
A(211)
О Ph ClО Cl
Ph2P—CHOCHPh —► Ph2P—CHPh + PhCHO
ЛИТЕРАТУРА
Organic Phosphorus Compounds’, ed. G. M. Kosolapoff and L Maier им Interscience, New York, 1972-1974.’ Wl‘ey-
K. Sasse, ‘Methoden der Organischen Chemie’, (Houben Weyl) G Th- Stuttgart, 1963—1964, vols. 12/1 and 12/2.' nieme.
H. D. Kaesz and F. G. A. Stone, J. Org. Chern., 1959, 24, 635.
H. Hoffmann and P. Schellenbeck, Chem. Ber., 1967, 100, 692.
W E. McEwen, A. Blade-Font, and C. A. Van der Werf, J. Amer Chem s 1962, 84, 677.’' d0C"
G. Wittig, H. Braun, and H.-J. Cristau, Annalen, 1971, 751, 17.
M. Schmidt and W.-R. Neeff, Angew. Chern. Internal. Edn., 1970, 9, 807
K. D. Berlin and D. M. Hellwege, in ‘Topics in Phosphorus Chemistry’,'ed M. Grayson and E. J. Griffith, Interscience, 1969, vol. 6, p. 1.’ ’
D. B. Denney and F. J. Gross, J. Org. Chem., 1967, 32, 2445.
W. Wolfsberger and H. Schmidbaur, Synth. React. Inorg. Metal-Org Chem 1974, 4, 149.'"
A. M. Aguiar, J. R. S. Irelan, C. J. Morrow, J. P. John, and G. W Prejean J. Org. Chem., 1969, 34, 2684.’
F. Mathey and J. P. Lampin, Tetrahedron, 1975, 31, 2685.
L. Maier, В cc. 1, vol. 1, chapter 2.
S. O. Grim and R. P. Molenda, Phosphorus, 1974, 4, 189.
H. J. Becher, D. Fenske, and E. Langer, Chem. Ber., 1973, 106, 177.
A. M. Aguiar, H. J. Greenberg, and К. E. Rubenstein, J. Org. Chem., 1963, 28, 2091.
K. Issleib, A. Tzschach, and H.-U. Block, Chem. Ber., 1968, 101, 2931.
A. M. Aguiar, C. J. Morrow, J. D. Morrison, R. E. Burnett, W. F. Master, and N. S. Bhacca, J. Org. Chem., 1976, 41, 1545.
D. G. Gillespie and B. J. Walker, Tetrahedron Letters, 1975, 4709.
R. A. Naylor and B. J. Walker, J. C. S. Chem. Comm., 1975, 45.
K. D. Crosbie and G. M. Sheldrick, J. Inorg. Nuclear Chem., 1969, 31, 3684.
R. C. Taylor, R. Kolodny, and D. B. Walters, Synth. Inorg. Metal-Org. Chem., 1973, 3, 175.
/. G. M. Campbell and J. K. Way, J. Chem. Soc.. 1961, 2133.
P. D. Henson, K. Naumann, and K. Mislow, J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91, 5645.
G. P. Schiemenz and H.-U, Siebeneick, Chem. Ber., 1969, 102, 1883.
C. Symmes and L. D. Quin, Tetrahedron Letters, 1976, 1853.
K. L. Marsi, J. Org. Chem., 1974, 39, 265.
K. Naumann, G. Zon, and K. Mislow, J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91, 7012, and following papers.
L. Horner, Pure Appl. Chem., 1964, 9, 225.
R. B. King and A. Efraty, J. C. S. Perkin I, 1974, 1371.
R. Fields, R. N. Haszeldine, and J. Kirman, J. Chem. Soc. (C), 1970, 19/.
J. R. Wiseman and H. O. Krabbenhoft, J. Org. Chem., 1976, A, 589.
K. Issleib and P. Malotki, Phosphorus, 1973, 3, 141.
M. Shoafs, J. Meijer, P. Vermeer, and L. Brandsma, Rec. Trav. chim., iu/», 93 241.
E. W. Turnblom and T. J. Katz, J. Amer. Chem. Soc., *973, 95,' ^292
R. C. Marriott, J. D. Odom, and С. T. Sears, Inorg. Synth., 1975, o 37a. R.E.Harmon, S.K. Gupta, and D. J. Brown,Chem. Rev.,
376. H.B.Kagan, PureAppl. Chem., 1975, 43, 401.
H.B.Kagan, PureAppl. Chem., 1975, 43, 401.rhnmSoc.,
O, Korpium, R. A. Lewis, J. Chiekos, and K- Mislow, J. Amer. •
W. S. Knowles, M. J. Sabacky, B. D. Vineyard, and D. J. Weinkauff, J. Amer. Chem. Soc., 1975, 97, 2567.
R. Luckenbach, Tetrahedron Letters, 1971, 2177..
40a. W. J. Pope, S. J. Reachey, J. Chem. Soc. (London), 1899, 75,•
44.45.46.47.48.49.44.45.46.47.48.49.50.51.52.53.54.55.50.51.52.53.54.55.56.56.57.58.57.58.59.60.61.59.60.61.62.62.63.64.63.64.65.65.66.66а.66.66а.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
56.
57.
58.
57.
58.
59.
60.
61.
59.
60.
61.
62.
62.
63.
64.
63.
64.
65.
65.
66.
66а.
66.
66а.
£ Oto*. Л *-*. T. Ka„. ^ K. T™, J. Amer. Cl]cm s„ m| ^
49 T. H. Chan. Chem. Comm., 1968, 895.
E. Cernia, G. M. Giongo, F. Marcati, IV. Marconi and м в h
Chim. Acta, 1974, 11, 195mar com, and N. Palladino, Inorg.
B. Kagan and T.-P. Dang, J. Amer. Chem. Soc., 1972 94 6490
M. Tanaka and I. Ogata, Bull. Chem. Soc. Japan 1975 48 1094
J. P. Casey, R. A. Lewis, and. K. Mislow, J. Amer Chem
J. Chatt and R. A. Hart, J. Chem. Soc., I960, 1378." $69’ 9 ’ 2789-
D. Berglind and D. W. Meek, Inorg Chem., 1969, 8, 2602
f’^g ^°ldWhite' H" KeyZer’ °' G" Rowset!,’and R. Tang, Tetrahedron,
R. C. Taylor and D. B. Wallers, Inorg. Synth., 1973, 14 10
R. B. King, Accounts Chem. Res., 1972, 5, 177.’
R. B. King and J. C. Cloyd, J. Amer. Chem. Soc., 1975, 97, 53.
M. Л4. T. Khan and A. E. Martell, Inorg. Chem., 1975,’14, 676
R. B. King, J. C. Cloyd, and P. N. Kapoor, J. C. S. Perkin I, 1973, 2226. ‘Threshold Limit Values of Airborne Contaminants’, American Conference of Governmental Industrial Hygienists, 1014 Broadway, Cincinnati, Ohio 45202 R. F. Hudson, ‘Structure and Mechanism in Organophosphorus Chemistry’ Academic Press, London, 1965, pp. 8—83; [P. Хадсон. Структура и механизм реакций фосфорорганических соединений. Пер. с англ. М.,'МЙр 1967 с 17— 111].
IV. A. Henderson and С. A. Streuli, J. Amer. Chem. Soc., 1960, 82, 5791.
M. 1. Kabachnik and G. A. Balueva, Izvest. Akad. Nauk S. S. S. R., 1962, 536; [M. И. Кабачник, Г. А. Балуева, Изв. АН СССР. Сер. хим., 1962, 536].
IV. A. Henderson and S. A. Buckler, J. Amer. Chem. Soc., I960, 82, 5794.
H. H. Jaffe and L. D. Freedman, J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74, 1069.
L. C. Thomas, ‘The Interpretation of the Infrared Spectra of Phosphorus Compounds’, Heyden, London, 1974.
R. Van Wazer, ‘Phosphorus and its Compounds’, Interscience, New York, 1958, vol. I, pp. 1—87; \Ван Везер. Фосфор и его соединения. Пер. с англ. ЛА., Издатинлит, 1962, с. 10—78].
L. Maier, в сс. 1, vol. 1, рр. 98—99.
J. Breen, S. 1. Feathemian, L. D. Quin, and R. C. Stocks, J. C. S. Chem. Comm., 1972, 657.
A. Rauk, L. C. Allen, and K. Mislow, Angew. Chem. Internal. Edn., 1970, 9,
R. D. Baechler and K- Mislow, J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 3090.
R. D. Baechler, IV. B. Franham, and K. Mislow, J. Amer. Chem. Soc., 1969,
^£6^Fetner, R. J. Chorvai, С. H. Chang, and D. IV. Davis, Tetrahedron Letters, 1968, 5799., .„,c
67a. IV. Egan, R. Tang, G. Zon, and K. Mislow, J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92,
1442
W. Egan and K. Mislow, J. Amer. Chem. Soc., 1971, 93, 1805Trinnefi
67b. ‘Organophosphorus Chemistry’, Specialist Periodical Report ,PP >
The Chemical Society. London, 1974, vol. 5, p. 137.Chem
68.68.R. D. Baechler, J. D. Andose, J. Stackhouse, and K. Mislow, J. Amer. Chem.
68.
68.
Soc., 1972, 94, 8060._77o
. R. D. Baechler and K. Mislow, J. Amer. Chem Soc 9П 93,
A J Kirhn and S G Warren ‘The Organic Chemistry of Phosphorus, e Гор!*. Органическая
71.71.1970. 39,358; № ГИЮ-
71.
71.
нов, В. Ф. Желтухин. Усп. химии, 1970, 39, 77 !•
D. В. Bissing and A. J. Speziale, J. Amer. Chem Soc 1960,^7, 2683.
E. Vedejs and P. L. Fuchs, J. Amer. Chem. Soc^, -’ Q^4 142,
A. J. Bridges and G. H. Whitham, J. C. S. Chem. Comm., 1974,
andrefe-andrefe-R. E. Ireland, M. I. Dawson, S. C. Welch, A. Hagenbach, J Bordner
and
refe-
and
refe-
B. Trits, J. Amer. Chern. Soc., 1973, 95, 7829.’
M. A. Shaw and R. S. Ward, Topics Phosphorus Chern., 1972. 7, 1.
K. Morita and T. Kobayashi, Bull. Chern. Soc. Japan, 1969, 42, 2732 and rcnces therein.
D. A. White and M. M. Balzer, Tetrahedron Letters, 1973, 3597.
N. E. Waite, D. W. Allen, and J. C. Tebby, Phosphorus, 1971, 1, 139
E. M. Richards and J. C. Tebby, J. Chern. Soc. (C), 1971, 1059.’
E. M. Richards, J, C. Tebby, R. S. Ward, and D. H. Williams J Chem (C), 1969, 1542.‘' 0C’
D. Seyferth and I. M. Burlitch, J. Org. Chern., 1963, 28, 2463.
E. Evangelidou-Tsolis, F. Ramirez, and J. F. Pilot, Phosphorus, 1974, 4, 109
R. G. Kostyanovsky, V. V. Yakshin, and S, L. Zimont, Tetrahedron 1968 24
2995.’ ’
A. F. Janzen and О. C. Vaidya, Canad. J. Chem., 1973, 51, 1136.
K. Issleib and K- D. Frunze, J. prakt. Chem., 1973, 315, 471.
A. I. Kirby and S. G. Warren, ‘The Organic Chemistry of Phosphorus’, Elsevier, Amsterdam, 1967, pp. 4—8; [А. Кирби, С. Уоррен. Органическая ’химия фосфора. Пер. с англ. М., Мир, 1971, с. 115—136].
D. В. Denney and J. W. Hannifin, Tetrahedron Letters, 1963, 2177.
В. B. Jarvis and B. A. Marten, J. Org. Chem., 1975, 40, 2587.
/. J. Borowitz, К. C. Kirby, P, E. Rusek, and E. W. R. Casper, J. Org. Chem, 1971, 36, 88.
R. Appel, Angew. Chem. Internal. Edn., 1975, 14, 801.
J. J. G. Cadogan and R. K. Mackie, Chem. Soc. Rev., 1974, 3, 87.
R. Appel, F. Knoll, №. Michel, W. Morbach, H.-D. Wihler, and H. Veltmann, Chem. Ber., 1976, 109, 58.
/. Tomoskozi, L. Gruber, and L. Radies, Tetrahedron Letters, 1975, 2473.
95a. R. Boigegrain, B. Castro, and C. Selve, Tetrahedron Letters, 1975, 2529.
R.-A. Boigegrain, B. Castro, and C. Selve, Bull. Soc. chim. France, 1974, 2623.
R. Appel, G. Baumer, and W. Struver, Chem. Ber., 1976, 109, 801.
R. Appel, W. Struver, and L. Willms, Tetrahedron Letters, 1976, 905.
J. I. G. Cadogan, Accounts Chem. Res., 1972, 5, 303.
L. E. Overman and E. M. O'Connor, J. Amer. Chem. Soc., 1976, 98, 771.
T. Mukaiyama, R. Matsueda, and M. Suzuki, Tetrahedron Letters, 1970, 1901.
E. J. Corey and D. J. Brunelle, Tetrahedron Letters, 1976, 3409.
A. Hassner and J. E. Galle, J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 3733.
R. Aneja, A. P. Davies, A. Harkes, and J. A. Knaggs, J. C. S. Chem. Comm., 1974, 963.
M. S. Manhas, W. H. Hoffman, B. Lal, and A. K- Bose, J. C. S. Perkin I, 1975, 461.
S. Bittner, Z. Barnets, and S. Felix, Tetrahedron Letters, 1975, 3871.
J. I. G. Cadogan, Adv. Free-Radical Chemistry, 1968, 2, 203.
E. P. Kyba, J. Amer. Chem. Soc., 1976, 98, 4805.
L. Maier, в cc. 1, vol. 1, chapter 2.„,п7П
J. B. Lambert, G. F. Jackson, and D. C. Mueller, J. Amer. Chem. Soc., 19/U, 92 3093
L. R. Smith and J. L. Mills, J. C. S. Chem. Comm., 1974, 808.'
P. Beck, в cc. 1, vol. 2, chapter 4._„ 7q7
H. Hoffmann and H. J. Diehr, Angew. Chem. Internal. Edn., 1964, J, /» •
G. Buehl and H. Wiiest, Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 1767.
J. M. Swan and S. H. B. Wright, Austral. J. Chem., 1971, 24, 777
L. Horner, R. Lttckenbach, and W.-D. Balzer, Tetrahedron Letters, 19oo,•
L. Gasser and M. Foa, J. Organometallic Chem., 1974, 74, 75.
G. Mark!, Angew. Chem. Internal. Edn., 1963, 2, 620.
IF. R. Purdum and K. D. Berlin, J. Org. Chem., 1975, 40, 2801.
119a. A. G. Andrewes, G. Borch, and S. Liaaen-Jensen, Acta Chem. beano., >
30B, 214.
В. C. L. Weedon, Chem. Abs., 1975, 83, 97568.
D. T. Longone and E. S. Alexander, Tetrahedron Letters, 1908,
12Ь Р. SchiPP^r’lQy4BQ6J'4^QQeSSen’ j' ^ de Наап> and Н. М. Buch, J. Amer.
,3л Д Bond, М. Green, and S. C Pearson, J. Chem. Soc. (B) 1968
^о' W E. McEwen, Topics Phosphorus Chem., 1965, 2, 1.’"
% j. "Emsley and C. D. Hall, ‘The Chemistry of Phosphorus’, Harper and Row,
London, 1976.
, К Issleib and E. Priebe, Chem. Ber., 1959, 92, 3183
!об I- R- Corfield, N. I. De’ath and S Trippett, J. Chem. Soc. (C), 1971 1930
97 Г. E. McEwen, C. A. Vanderwerf, and M. Zanger, J. Amer. Chem S<oc 1959
3806..’'
P- Gillespie, F. Ramires, I. Ugi, and D. Marquarding, Angew. Chem. Internal.
’ Edn., 1973, 12, 91.
p Luckenbach, Phosphorus, 1971, 1, 223.
30 R- Luckenbach, Phosphorus, 1972, 1, 293.
31' К. E. DeBruin and J. R. Petersen, J. Org. Chem., 1972, 37, 2272
132^ N- E De'ath, K. Ellis, D. J. H. Smith, and S. Trippett, Chem. Comm., 1971, ' 714.’’
133 R- F. Hudson and C. Brown, Accounts Chem. Res., 1972, 5, 204.
134 B7 Hawes and S. Trippett, Chern. Comm., 1968, 295.’
,35" j. R. Corfield, N. J. De'ath, and S. Trippett, Chem. Comm., 1970, 1502.
H. Hellmann and J. Bader, Tetrahedron Letters, 1961, 724.
137 F. Mathey, Tetrahedron, 1973, 29, 707.
" D. G. Smith and D. J. H. Smith, J. C. S. Chem. Comm., 1975, 459.
139" G. Aksnes and .4. I. Eide, Phosphorus, 1974, 4, 209.
P. T- Keough and M. Grayson, J. Org. Chem., 1964, 29, 631.
" E. Zbiral, Synthesis, 1974, 775.
M. E. Garst and T. A. Spencer, J. Org. Chem., 1974, 39, 584.
P. L. Fuchs, J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96, 1607.
E. V. Dehmlow, Angew. Chem. Internal. Edn., 1974, 13, 170.
T. Sakakibara, M. Yamada, and R. Sudoh, J. Org. Chem., 1976, 41, 736.
M. Fild and R. Schniutzler, in Ref. 1, 1972, 4, pp. 75—154.
R. H. Tomlinson, in ‘Mellor’s Comprehensive Treatise on Inorganic and Theoretical Chemistry, Longmans, London, 1971, vol. VIII, suppl. Ill, pp. 438— 535
K. A. Petrov and G. Ya. Legin, Zhur. obshchei Khim., 1973, 43, 37; [К. А. Петров, Г. Я. Легин.—ЖОХ, 1973, 43, 37].
В. Fell and Н. Bahrmann, Synthesis, 1974, 119.
/. R. Corfield, R. K. Oram, D. J. H. Smith, and S. Trippett, J. C. S. Perkin I, 1972, 713.
F. Seel and K. D. Velleman, Chem. Ber., 1972, 105, 406.
0.L Scherer and P,Klusmann,Angew. Chem.Internal. Edn., 1968, 7, 541.
S.E. Cremer, F.L.Welti, F.R. Farr, P.W. Kremer, G. A. Gray, and
H. 0. Hwang, j. Org. Chem., 1973, 38, 3199.
J.1. Bullock, N.J. Taylor, andF. W. Parrett,J. C. S. Dalton, 1972, 1843.
P.M. Draper, T.H.Chan, andD. N. Harpp, Tetrahedron Letters, 1970, 1687.
V. S. Tsivunin, L. N. Krutskii, T. V. Zykova, and G. K. Kamal, Zhur. obshchei Khim., 1969, 39, 2666; [В. С. Цивунин, Л. H. Крутский, T. В. Зыкова, Г. X. Камай.— ЖОХ, 1969, 39, 2666].
W. В. McCormack, U. S. Pat., 2663737/1900.
L. D. Quin and T. P. Barket, J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 4303, and refe- fences therein.
^' Owerbouch and Y. Kashman, Tetrahedron, 1975, 31, 33.
ci' Heitkamp and F. Korte, Z. analyt. Chem., 1964, 204, 245.
Kashman and A. Rudi, Tetrahedron Letters, 1976, 2819.
K. Khairullin, G. V. Dmitrieva, and A. N. Pudovik, Izvest. Akad Nauk $• S. S. R., Ser. Khim. 1970, 871; [В. К. Хайруллин, Г. В. Дмитриева, £ Н- Пудовик, Изв. АН СССР. Сер. хим., 1970, 8/1].
Kh. Gazizov, А. Р. Pashinkin, G. V. Dmitrieva, L. L. Tuzova. I'. K. Knau rulUn, and A. N. Pudovik Zhur. obshchei Khim., 1972, 42, 1730; [Г. X. Гa-
зизов, А. П. Пашинкин, Г. В. Дмитриева, Л. Л. Тузова В К Хл,-,„
А. Н. Пудовик. -ЖОХ, 1972, 42, 1730].' ла“РУллин,
S. Kh. Nurtdinov, R. S. Khairullin. V. S. Tsivunin, T. V. Zykova, G Kh м f dinov, and G. Kh. Kamal, Zhur. obshchei Khim.. 1970, 40, 2377; [С. X H^' динов, P. С. Хайруллин, В. С. Цивунин, Т. В. Зыкова, Г X
Г. X. Камай.-ЖОХ, 1970, 40, 2377].' JpT0UH°e,
N. J. Death, J. A. Miller, and M. J. Nunn, Tetrahedron Letters, 1973 5ml
F. Ramirez, M. Wowakowski, and J. F. Maracek, J. Amer Chern Soc ’ 1077 99, 4515.‘
ПРОИЗВОДНЫЕ ФОСФОРИСТОЙ кислоты
P. С. ЭДМУНДСОН (University of Bradford)
ГАЛОГЕН- И АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕФОСФОРИСТОЙ КИСЛОТЫ [1—9]
При взаимодействии спиртов с трихлоридом фосфора протекает сложный ряд последовательных и параллельных реакций, в результате которых образуются алкилдихлорфосфиты (1; Х = С1), диалкилхлорфосфиты (2; Х = С1) и, наконец, в специальных условиях— триалкилфосфиты (3) (схема 1).
Трибромид фосфора ведет себя аналогично, однако ни трифторид, ни трииодид так не реагируют; фенолы образуют арильные аналоги соединений (1)—(3); аналогичные ряды производных дают тиолы и амины. Такие галоген- и азотсодержащие производные фосфористой кислоты играют важную роль как промежуточные продукты в синтезе других соединений фосфора (III), а также соединений четырехкоординированного фосфора. В последние годы эти соединения с большим успехом используются в общем органическом синтезе.
ROHROHROHих
РХз ~ROPX2 (RO)2px —(R°bp у
(2)(3)
—> (RO)2P—ОН(RO)2P^(О
(4)(5)
X = С1, Вг
Синтез галогенфосфитов реакцией тригалогенидов фосфора со спиртами, фенолами и их тиоаналогами
Благодаря проводившимся на протяжении многих лет AeTa^ ным исследованиям была установлена основная особенность р акций, протекающих при смешении трихлорида или триоро! ^ фосфора со спиртами или фенолами. Результаты этих раоот 670
демонстрируют одно важное свойство трехвалентного гЛЯАооа а именно его электрофильность.
зультат реакций трпгалогенидов фосфора со спиртами оп- яется прежде всего природой галогена, реакционной спо- ^^^стыо гидроксильных групп, а также наличием или отсут- с°^Н°м подходящего реагента для связывания выделяющегося сТВИееновоДорода. Необходимо подчеркнуть, что старое правило Глушенко, 1897 г.), согласно которому только первичные спир- ^^боазуют фосфорсодержащие продукты, тогда как вторичные ТЫ °етичные спирты дают соответственно алкены и алкилгалоге- И Т^ не является общим. На направление реакции оказывают ^'^я^ие пространственные факторы в самом гидроксильном со- В"1Ищнии, а также порядок смешения реагентов, поскольку он е^'яет на состав реакционной смеси в каждый данный момент ВЛ'мени. В отсутствие акцептора хлористого водорода при добав- ВР 1Й Первичных или вторичных спиртов «средней» реакционной ЛпоСобности к трихлориду или трибромиду фосфора протекает Сосчедовательное замещение галогена, в результате чего бы- тро образуется алкилдигалогенфосфит (1), более медленно превращающийся в диалкилгалогенфосфит (2) (см. схему 1). На обеих этих стадиях выделяется галогеноводород; на третьей ста- пии выделения галогеноводорода не происходит из-за дезалкилирования триэфира (3) в диалкилфосфит (4), которое протекает чрезвычайно быстро даже при —10 °C, в результате чего выде- пить триэфир в этих условиях обычно невозможно. Тринеопентил- фосфит является исключением из-за его устойчивости к дезалкилированию под действием хлористого водорода вследствие пространственного влияния объемистых алкильных групп и может быть получен даже в отсутствие акцептора галогеноводорода.
Дихлорфосфиты и хлорсросфиты — производные первичных и большей части вторичных спиртов термически устойчивы; производные спиртов бензильного типа могут разлагаться при высо ких температурах. В случае третичных спиртов при отсутствии точного соблюдения экспериментальных условий образуются зна чительные количества алкилхлоридов.
При взаимодействии .необходимого количества алканднола с трихлоридом фосфора, иногда в растворителе, с высокими вы ходами образуются циклические хлорфосфиты, например хло1 1,3,2-диоксафосфолан (6) и 2-хлор-1,3,2-диоксафосфорнна1 ( . п=1). Соединение типа (7) с наибольшим Р^_3^Р?,'
синтезированное к настоящему времени, имеет п . I *7 чии заместителей у атомов углерода цикла появляется ^жнтпп- ность геометрической изомерии таких циклических ХЛ°Р(Р ‘ многие изомеры были выделены, некоторые нз ни J _ мически чистом виде. В большинстве случаев они *‘
конфигурацией атома фосфора; поскольку эппмеР”за’1"*’ димому, происходит лишь в кислых условиях, I )
акцептора галогеноводорода может влиять на стереоизомерный со став образующихся циклических продуктов.
(7)(7)
(7)
(7)
При взаимодействии с фенолами вследствие меньшей электронной плотности на атоме кислорода и устойчивости связи С (арил) — —О к нуклеофильным атакам скорости представленных на схеме 1 реакций уменьшаются, что облегчает их контроль. Тем не менее выходы дихлорфосфитов и хлорфосфитов обычно ниже, чем в случае алкильных производных, хотя и могут быть несколько увеличены введением катализаторов — хлоридов металлов, например хлоридов магния или калия. Двухатомные фенолы соответствующей структуры дают циклические хлорфосфиты. Так, например, из пирокатехина получается 2-хлорбензодиоксафосфолан (8), а из 2,2/-дигидроксибифенила — 2-хлордибензо [с, е]-1,3,2-диоксафосфепин (9); эти соединения были подробно изучены Ан- шютцем в начале века. Из салициловой кислоты синтезирован 2-хлор-4//-1,3,2-бензодиоксафосфоринанон-4 (10) [10].
РС1РС1(9)(9)
РС1
РС1
(9)
(9)
При использовании РВг3 более высокая нуклеофильность Вг и большая растворимость бромистого водорода в фосфорорганических реагентах и продуктах затрудняют контроль приведенных на схеме 1 реакций. Лишь в сравнительно небольшом числе случаев удается выделить дибромфосфиты (1; Х = Вг) и бромфос- фиты (2; Х = Вг), не загрязненные продуктами дезалкилирования, хотя бы и незначительного. Бутилдибромфосфит, например, устойчив при 100 °C, однако при более высоких температурах распадается, давая бромбутан; дибутилбромфосфит разлагается уже при комнатной температуре. Однако некоторые арильные производные, в том числе бромсодержащие аналоги соединений (8) (10), достаточно устойчивы.
Как и следовало ожидать, иодсодержащие аналоги соедин - ний (1) и (2) еще менее стабильны. Какие-либо прямые данны^ в пользу реализации схемы 1 при смешении спиртов с Р1з оТ"
сутствуют, а немногие известные подпроизводныр
рованы другими методами.Р Дные были синтези-
Как алифатические, так и ароматические тиолы
ры дигалоген- и галогентиофосфористых кислот т ОбразУ1ит эФи- Длинений (1) и (2), а также (6)1 ]0) отиоана-™™
спиртов в данном случае возможно осуществление0 11™"™6 °Т дезалкилирования третьей стадии процесса ЦТп® 6 замстн°го приводит к триэфирам (RS)3P.’ Т0 НепосРеДственно
Другие пути синтеза галогенфосфитов
Для получения галогенпроизводных фосфористой кислоты были использованы и многие другие реакции, как в силу необходимо сти (в случае подидов), так и по соображениям практического удобства, например чтобы избежать трудностей, возникающих при разделении продуктов с близкими температурами кипения методы включают алкилирование тригалогенидов фосфооа' эпп ксидами и реакции обмена галогена (уравнения 2—4) ф Р
PCIs + Iq-^ —■> С1СН2СН2ОРС12 —* (С1СН2СН2О)2РС1
PrOPCl2+SbF3 -^ДД PrOPF2+SbCl3(EtO)2PCl Н Lil ЭФИР> (EtO)2PI + LiCl
Реакции обмена между галогенидами фосфора и триэфирами фосфористой кислоты (уравнения 5, 6) быстро протекают при температурах перегонки.
(ВиО)зР + 2РС13 —> BuOPCl2 + (ВиО)2РС1(5)
(ВиО)2РС1 + РС13 —> 2ВиОРС12(6)
Прекрасный метод получения диэтилхлорфосфита, свободного от этилдихлорфосфита, основан на использовании в реакции обмена пентакоординационного трихлорида (11) (схема 7) [11].
Синтез азотсодержащих производныхфосфористой кислоты
Для синтеза этих соединений обычно используют реакции три галогенидов фосфора с аминами [12, 13]. С точки зрения сум' марной стехиометрии, реакции, протекающие при взаимодействий вторичных аминов с трихлоридом или трибромидом фосфора формально сходны с реакциями тригалогенидов фосфора с гид.’ роксильными соединениями; для диметиламина эти превращения представлены на схеме 8.
Me2NHMe2NHMe2NH
РХ3*" Me2NPX2*" (Me2N)2PX*■ (Ме2Х)зР (g)
(12)
X = Cl, Br
Реакция останавливается на стадии образования трис(диме- тиламино)фосфина (12) [14]; обратного дезаминирования, аналогичного дезалкилированию (см. схему 1), не наблюдается. И; подходящих диаминоалканов или диаминоаренов образуются циклические соединения, например 1,3-диметил-2-хлор-1,3,2-диазафосфолидин (13). В отдельных случаях могут быть использованы реакции обмена, аналогичные реакциям, применяемым для получения кислородсодержащих соединений (уравнение 9).
(Me2N)2PCl + РС13 —> 2Me2NPCl2 (9;
Более сложными являются реакции с участием первичных аминов. Некоторые простые алифатические амины реагируют с трихлоридом фосфора, давая амидодихлорфосфиты RNHPC12, которые в зависимости от используемого амина либо разлагаются при перегонке, либо могут быть перегнаны без разложения. При использовании гидрохлоридов аминов возможно образование продуктов
NHPC12NHPC12PhN(PCl2)8PhN(PCl2)8NPhСП?/ /РС1NPhNPhСП?/ /РС1NPh(16)(16)(17)(17)(15)(15)AICI3 >AICI3 >(10)(10)
NHPC12
NHPC12
PhN(PCl2)8
PhN(PCl2)8
NPh
СП?/ /РС1
NPh
NPh
СП?/ /РС1
NPh
(16)
(16)
(17)
(17)
(15)
(15)
AICI3 >
AICI3 >
(10)
(10)
других типов. Метиламин образует необычное каркасное соедин ние (14); анилин, как и его гидрохлорид, дает тетрахлорид ( 674
или циклическое соединение (16), которое является циклическим димером соединения PhN = PCI, образующегося при отщеплении HCI из ожидаемого дихлсрида PhNHPCl2. Первоначальному продукту взаимодействия трихлорида фосфора с 2-аминобифенилом приписывается структура (17), поскольку в присутствии трихлорида алюминия протекает циклизация с образованием 2-хлор-1,2- дпгидродибензо|с,е]-1,2-азафосфорина (18) (уравнение 10).
Свойства связи фосфор (III) —галоген
В настоящее время, по-видимому, общепринято, что механизм нуклеофильной атаки на атом фосфора и разрыва связи фос- фор(Ш) — галоген аналогичен механизму 5^2 у насыщенного- атома углерода и обозначается поэтому как Sn2(Р)-замещение галогена (схема 11); как уже упоминалось, в этой реакции фосфор- выступает в роли электрофила.
5-08-5-08-NuР-—HalNuР-—HalNu Рд'^//^X2Nu Рд'^//^X2+ НаГ+ НаГ(“>(“>
5-08-
5-08-
NuР-—Hal
NuР-—Hal
Nu Рд'^//^
X2
Nu Рд'^//^
X2
+ НаГ
+ НаГ
(“>
(“>
Примерами подобных реакций замещения могут служить реакции образования симметричных или смешанных эфиров (уравнение 12), изоцианато- (уравнение 13) и циано- (уравнение 14) производных, а также взаимодействие с амбидентными нуклеофилам» (уравнение 15).
c5h5n
(ЕЮ)3РС1 + МеОН ► (ЕЮ)2РОМе(12>
PCI + KNCOPCI + KNCO(13).(13).
PCI + KNCO
PCI + KNCO
(13).
(13).
Me2N(EtO)PCl + AgCN —> Me2N(EtO)PCN(U>
(EtO)2PCl + MeCOCHCO2Et Na+ —> (EtO)2POC(Me)=-CHCO2Et (15>
Реакции замещения галогена под действием металлорганиче- ских реагентов (уравнения 16—18) протекают даже в лучших случаях лишь с умеренными выходами, а реакции с магний- и литий- органическими соединениями осложняются кроме того расщеплением связи Р—О; даже связь Р—N не является в этих условиях.
абсолютно устойчивой [15].
(ЕЮ)гРСЦ-PhMgBr —> (EtO)2PPh(16)
EtOPCl2 + Et2Zn—►EtOPEt2(17>
Me2NPCl2 + 2PhLi—>Me2NPPh2(18)
l/222*6751
Особенно важным является замещение галогена под действием воды (схема 19): эта реакция гидролиза в зависимости от соотношения реагентов приводит пли к вторичным фосфитам (точнее считать эти соединения производными тетракоординированного фОс. фора, см. разд. 10.3.2.4) [16], или к пирофосфитам (19), которые можно рассматривать как ангидриды вторичных фосфитов (4).При использовании вместо воды сероводорода образуются серусодер. жащие аналоги (4) и (19).
н2он2о
(EtO)2P-O-P(OEt)2 < CsHs — 2(EtO)2PCl > 2(ЕЮ)2Р(О)Н (19)
(19)
Стереохимическое направление замещения галогена в хлор- производных фосфористой кислоты изучено на примере конфигу-
рационно стабильных 2-хлор-1,3,2-диоксафосфоринанов [17], а именно в ряду 4,6-диметилпроизводных (схема 20). Мосбо и Вер- кейд [18] гидролизом хлорфосфита (20) получили стереоизомерные продукты (21) ^ (22) и (23) в соотношении ~ 70: 30. Эти эпимерные продукты отличаются по химическим сдвигам в спектрах ЯМР *Н и 3|Р, константам спин-спинового взаимодействия Р—Н, а также по данным поглощения в ИК-области спектра, где наиболее важными характеристиками являются частоты колебания связей Р=О и Р—Н, занимающих аксиальное или экваториальное положение.
Соединение
бр, млн"1
7РН. Гц
VP=O' см-1
VP—Н, см-1
(22)
-3,1
664
1283
2406
(23)
+ 1,2
719
1254
2470
Хотя изомеры (22) и (23) могут переходить друг в друга, этот процесс является очень медленным и для установления равновесия требуется нагревание при 120°C в течение 72 ч. Считается, что образование основного продукта (22) через его таутомер, вторичный фосфит (21), согласуется с механизмом Sn2(P) независимо от природы частицы, атакующей фосфор.
Свойства связи фосфор(1П) — азот [13, 14, 19]
Связь фосфор (III)—азот особенно чувствительна к действию кислот: в безводных условиях под действием галогеноводородов образуются амидогалогенфосфиты, тогда как водные кислоты дают вторичные фосфиты или их аналоги (уравнения 21, 22). Взаимодействие с карбоновыми кислотами в безводных условиях приводит к амидам карбоновых кислот (уравнение 23); эту реакцию можно использовать для превращения амидов кислот фосфора(III) во вторичные фосфиты (уравнение 24) (см. также разд. 10.3.2,4).
(Et2N)3P
О
/PNMe О
—78 °C''
-^>- (Et2N)2POH(Et2N)2P^(22)
P + 3PhCO2H —* 3 ^ ^ NCOPh + Н3РО3(23)
2 + МеСО2Н —► MeCONMe2+Р.(24)
О
РВг —> Me2NPBr;
ных соединений (уравнения 26, 27).ных соединений (уравнения 26, 27).PhCH(CO2Et)2 +PhCH(CO2Et)2 +CO2EtPhCHCO—NCO2EtPhCHCO—N+ PhCH CO—N+ PhCH CO—N(25)(25)побочный продукт основной продуктпобочный продукт основной продукт(26)(26)MeCOCH2CO2Et + (Et2N)3PMeCOCH2CO2Et + (Et2N)3PNEt2MeC=CHCO2EtNEt2MeC=CHCO2Et(27)(27)
ных соединений (уравнения 26, 27).
ных соединений (уравнения 26, 27).
PhCH(CO2Et)2 +
PhCH(CO2Et)2 +
CO2Et
PhCHCO—N
CO2Et
PhCHCO—N
+ PhCH CO—N
+ PhCH CO—N
(25)
(25)
побочный продукт основной продукт
побочный продукт основной продукт
(26)
(26)
MeCOCH2CO2Et + (Et2N)3P
MeCOCH2CO2Et + (Et2N)3P
NEt2
MeC=CHCO2Et
NEt2
MeC=CHCO2Et
(27)
(27)
Амидофосфиты являются, таким образом, удобными аминирую., ми агентами. Помимо приведенных выше реакций можно упомяну превращение эфиров дикарбоновых кислот в амидоэфиры и л амиды (уравнение 25), а также получение енаминов из карбонил '
Ангидриды карбоновых кислот реагируют с амидофосфитами, давая ацилфосфиты и амиды карбоновых кислот (уравнение 28). Относительно недавно открыта реакция внедрения диоксида углерода по связи Р—N (схема 29); аналогично реагирует сероуглерод. Эти реакции протекают, по-видимому, путем нуклеофильной атаки неподеленной пары электронов атома азота по атому углерода карбонильной группы. (Далее обсуждаются другие возможные реакции амидофосфитов.)
Eto,
(МеСО)2О + EtOP(NEt2)2 —> MeCONEt, + J)POCOMe (28)
Et2\/
(Me2N)2P—NMe2 O=C=O(Me2N)2P—NMe2 O=C=O(Me2N)2P—NMe2"O—c=o(Me2N)2P—NMe2"O—c=o
(Me2N)2P—NMe2 O=C=O
(Me2N)2P—NMe2 O=C=O
(Me2N)2P—NMe2
"O—c=o
(Me2N)2P—NMe2
"O—c=o
(29)(29),,c°e
(29)
(29)
► (MesN)2POCONMe2> Me2NP(OCONMe8)2
Ранние данные об образовании амидов карбоновых кислот пр взаимодействии амидофосфитов с карбоновыми кислотами, напр мер получение соответствующих анилидов из соединений'
(25), позволили разработать метод синтеза пептидов [20]. Р ботка N-фосфор (III) содержащего производного эфира амино ~ лоты подходящей N-защищенной аминокислотой приводит к от лению вторичного фосфита и образованию N-защищенного net
(EtO)3PNHPh(EtO)3PNHPhPNHPhPNHPh(24)(24)О(25)О(25)
(EtO)3PNHPh
(EtO)3PNHPh
PNHPh
PNHPh
(24)
(24)
О(25)
О(25)
с незначительной в большинстве случаев рацемизацией (уравне
ООние 30).
О
О
phCH2OCONHCH2CO2H + (EtO)2PNHCHCO2Et ►
।—(EtO)2P(O)H
CH2Ph
(30)(30)—► PhCH2OCONHCH2CONHCHCO2Et
(30)
(30)
CH2Ph
Электрофильный характер трехвалентного фосфора ярко проявляется также в возможности легкого замещения амидной функции в амидофосфитах при нагревании их со спиртами, фенолами, тиолами или даже с другими аминами (уравнения 31, 32). Реакция «переаминирования» легко поддается контролю; возможность ее применения в синтезе хорошо иллюстрируется схемой 33.
(EtO)2PNMe2 + PhOH —> (EtO)2POPh + Me2NH (31) (Et2N)$P + 2PhCH2SH —> Et2NP(SCH2Ph)2 + 2Et2NH (32)
HOCH2CH2NHMeHOCH2CH2NHMePrOH »■PrOH »■
HOCH2CH2NHMe
HOCH2CH2NHMe
PrOH »■
PrOH »■
/OPr
(33)(33)—► MeNHCH2CH20p/^OEt
(33)
(33)
Способ образования экзоциклической связи фосфор—азот в циклических системах — из циклического хлорфосфита и амина или из диола путем «переаминирования» — может влиять на стереоизомерный состав продуктов, особенно часто на конфигурацию У атома фосфора. Хотя в каждом конкретном случае имеются, вероятно, различия в предпочтительности образования одного из эпимеров, преимущественная ориентация экзоциклической связи Р i в 1,3,2-диоксафосфоринанах отличается от ориентации связи Р в том же ряду (см. разд. 10.3.2.1) [21]. Реакция гексаметилтриамидофосфита с 2-трет-бутилпропандиолом"1,3 приводит к смеси транс-5-трет-бутил-2-диметиламиио-1,3,2-диоксафосфоринана (1
(др 142,4 млн-1, C6D6, относительно 85%-ной И3РО4) и quc-изомера (27) (др 135,4 млн-1) в соотношении 3:2, одиако через три недели стояния при комнатной температуре (а в хлороформенном Ра^ Ре —через два дня) это соотношение возрастает до 5:1. Ьольша” термодинамическая стабильность транс-изомера, по пиди^ ^' обусловлена ослаблением вицинального взаимодействия эле ( ных пар фосфора и азота по сравнению с ^wc-изомером.
До сих пор мы рассматривали электрофильные свойства трехвалентного фосфора. Однако в большинстве реакций соединений фосфора(III) отчетливо проявляется его нуклеофильный характер, причем особенно ярко, если фосфор связан с азотом, и менее значительно— в кислородных соединениях, вследствие чего, например, амидофосфиты присоединяют кислород и серу более энергично, нежели триэфиры фосфористой кислоты. Амиды проявляют также более высокую по сравнению с триэфирами реакционную способность по отношению к алкилгалогенидам, образуя при этом псев- дофосфониевые соли (28), и к галогенам, давая галогенфосфониевые соли (29) и (30) [22]. Более высокая стабильность азотсодержащих солей обусловлена, вероятно, отсутствием сколько-нибудь значительной движущей силы для их распада, поскольку энергия связи P=N значительно ниже энергии связи Р=О.
(Me2N)3PMe Г(28)(Me2N)3PMe Г(28)(Me2X)3PX Y3(30)X = Y = Cl(Me2X)3PX Y3(30)X = Y = Cl(Me2N)3PX Y"
(Me2N)3PMe Г
(28)
(Me2N)3PMe Г
(28)
(Me2X)3PX Y3(30)
X = Y = Cl
(Me2X)3PX Y3(30)
X = Y = Cl
(29)
Х = Y = Cl
Х = С1, Y = FeCh
X = Br, Y = BPh4
Считается, что промежуточные продукты, аналогичные по структуре приведенным выше галогенсодержащим солям, образуются при взаимодействии гексаметилтриамидофосфита с полигалогени- рованными алканами; при обработке таких смесей спиртами ROH образуются алкилгалогениды RC1 (схема 34) [23].
ссц+-ROH+
(Me2N)3P > [(Me2N)3PCl СС13] -^ZhT [(Me2N)3POR Cl"] —>
—> RC1 + (Me2N)3P=O(34)
Вследствие повышенной легкости окисления амидов кислот фосфора (III) по сравнению с триэфирами фосфористой кислоты, эти амиды привлекают к себе все возрастающее внимание как реагенты для отрыва кислорода пли серы из молекул различных соединений (см., например, уравнение 35) [24, 25]. Недавно гексаметилтрн- амидофосфит был использован в новой реакции превращения тиолов в первичные амины с тем же числом углеродных атомов (схема 36).
Вследствие наличия неподеленных электронных пар на соседних атомах в амидах кислот фосфора(III) возникает чрезвычайно интересный вопрос об относительной доступности этих неподелеН 680
(35)(35)ОООО(МегК)зР;NSR > (Me2N)3P—S +(МегК)зР;NSR > (Me2N)3P—S +NRNRООООKOH у или NH2NH2KOH у или NH2NH2rnh2(36)rnh2(36)
(35)
(35)
О
О
О
О
(МегК)зР
;NSR > (Me2N)3P—S +
(МегК)зР
;NSR > (Me2N)3P—S +
NR
NR
О
О
О
О
KOH у или NH2NH2
KOH у или NH2NH2
rnh2
(36)
rnh2
(36)
RSOgSR1 + (Et3N)8P —► RR'SO2 + RSOR1 + (Et2N)3P=S
ных пар для электрофильных реагентов. Можно различать три типа реакций между такими амидами и карбонильными соединениями [26]: примеры реакций первого типа [(31)], в которых участвует неподеленная пара азота, уже приводились выше (см. уравнения 23—29). Реакции второго типа [(32)] протекают с участием непо- деленной пары электронов фосфора; такой тип нуклеофильной атаки обнаружен в реакциях образования пентакоординационных спироциклических молекул из циклических амидофосфитов и 1,2-ди- карбонильных соединений, таких, как диацетил или бензил, хотя наличие связи Р—N в случае других типов амидных реагентов может ингибировать процесс циклизации. Последний вариант [(33)] также включает атаку неподеленной пары атома фосфора; этот тип реакции реализуется, например, при медленном присоединении гексаалкилтриамидофосфита к ароматическим альдегидам, приводящем к эпоксидам (уравнения 37, 38) [27].
R2n:Р2р:^О=С^R2n:Р2р:^О=С^r2n:r2p:-—^c=or2n:r2p:-—^c=o(33)(33)(Me2N)3P PhCH О(Me2N)3P PhCH ОмедленномедленноTh /> (Me2N)3P-C-OTh /> (Me2N)3P-C-OPhCHPhCHбыстро-(Me2N)3P=Oбыстро-(Me2N)3P=OPh^HPIT^H(37)Ph^HPIT^H(37)ООHH10.3.2. ЭФИРЫ ФОСФОРИСТОЙ КИСЛОТЫ Г1 —8. 10110.3.2. ЭФИРЫ ФОСФОРИСТОЙ КИСЛОТЫ Г1 —8. 101
R2n:
Р2р:^О=С^
R2n:
Р2р:^О=С^
r2n:
r2p:-—^c=o
r2n:
r2p:-—^c=o
(33)
(33)
(Me2N)3P PhCH О
(Me2N)3P PhCH О
медленно
медленно
Th /
> (Me2N)3P-C-O
Th /
> (Me2N)3P-C-O
PhCH
PhCH
быстро
-(Me2N)3P=O
быстро
-(Me2N)3P=O
Ph^H
PIT^H
(37)
Ph^H
PIT^H
(37)
О
О
H
H
10.3.2. ЭФИРЫ ФОСФОРИСТОЙ КИСЛОТЫ Г1 —8. 101
10.3.2. ЭФИРЫ ФОСФОРИСТОЙ КИСЛОТЫ Г1 —8. 101
Как видно из изложенного выше, многие реакции соединений фосфора(III), содержащих связи Р—N, могут быть объяснены с точки зрения электрофильности атома фосфора несмотря н
681
наличие легко доступной неподеленной электронной пары. Эта характерная особенность атома фосфора иллюстрируется далее на примере реакций синтеза эфиров фосфористой кислоты.
Электрофильность фосфора в синтезетриэфиров фосфористой кислоты
Прямая этерификация фосфористой кислоты является во всех отношениях малопригодной реакцией для получения триэфиров фосфористой кислоты; более удобные методы синтеза этих соединений основаны на использовании галогенсодержащих полупродуктов или амидов кислот фосфора (III).
При проведении реакции спиртов с трихлоридом или трибромидом фосфора в присутствии органических оснований (пиридин, триэтиламин или N,N-диaлкилaнилины), служащих акцепторами выделяющегося галогеноводорода, конечным продуктом является триэфир (3) (см. схему 1). В принципе этот путь пригоден для получения ациклических асимметрических эфиров (34) (схема 39), однако большая часть известных асимметрических триэфиров имеет циклическую структуру с атомом фосфора в цикле.
юон
РС13R‘OPC12
R2OH>RsNR2OH>RsNR3OH>RsNR3OH>RsNR‘OX^P—OR3R2Q/R‘OX^P—OR3R2Q/НОСН2(СН2)ПСН2ОН, RsNНОСН2(СН2)ПСН2ОН, RsN(34)(34)(39)(39)R3N
R2OH
>
RsN
R2OH
>
RsN
R3OH
>
RsN
R3OH
>
RsN
R‘OX
^P—OR3
R2Q/
R‘OX
^P—OR3
R2Q/
НОСН2(СН2)ПСН2ОН, RsN
НОСН2(СН2)ПСН2ОН, RsN
(34)
(34)
(39)
(39)
О V
R‘O-P( )(CH2)„o—'
Некоторые особенности триэфиров фосфористой кислоты (см. разд. 10.3.1.1) могут осложнять их синтез. Так, например, многие триэфиры, полученные из спиртов бензилового типа, термически нестабильны, особенно в присутствии нуклеофильных примесеи. Выбор органического основания также может иметь некоторое значение. Так, трп-тщет-бутилфосфит, как сообщалось, образуется при взаимодействии тщет-бутилового спирта с трихлоридом фосфора в присутствии N, N-диметнланилина, но не в присутствии пиридина, а при использовании триэтиламина получается ди-трет-бутилфос- фит. Галоген- и нитрофенолы могут давать с хорошими выходами триэфиры и в отсутствие органического основания.
Очень удобный метод получения триэфиров фосфористой кислоты основан на термодинамически контролируемой равновесной реакции между триэфиром, чаще всего триэтил- или трифенилфос фитом, и необходимым количеством спирта или фенола; подобны^ процессы катализируются следовыми количествами оснований, на пример этоксида или феноксида натрия, или кислот, напРНд0. фосфорной. Гексаалкилтриамидофосфиты и другие амиды фосф 682
ристой кислоты также могут использоваться в этой реакции (см. разд. 10.3.1.5). Эта реакция особенно удобна для получения эфиров, чувствительных к действию кислот, например для получения ^ет-бутиловых эфиров (уравнение 40). Необходимо отметить, что, поскольку триэфиры фосфористой кислоты элиминируют серу нз тиолов, давая эфиры тиофосфорной кислоты и углеводороды /уравнение 41), реакция переэтерификации между фосфитами и тиолами невозможна, хотя переэтерификация эфиров тритиофосфо- ристой кислоты тиолами осуществляется легко (уравнение 42). Следует также отметить, что некоторые спирты бензилового типа, например 2-гидроксибензиловый спирт (салигенин), не вступают в нормальную реакцию переэтерификации, а образуют циклические фосфонаты со связью фосфор—углерод в составе пятичленного ЦИКЛ3.
?—ОМс» ,—о
V ^PNMe2 + трет-ВпОН —>V ^POBu-грет + Me2NH (40)
Me' '—ОMe' '—О
(EtO)3P + RSH —> (EtO)3P=S + RH(41)
(MeS)3P + 3PrSH —► (PrS)3P + 3MeSH(42)
Реакции переэтерификации триэфиров и триамидов фосфористой кислоты применяют для получения жестких каркасных триэфиров из триолов. Так, 2,2-ди (гидроксиметил) пропанол и цис- глюцит образуют соответственно 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло- [2.2.2] октан (35) и 2,8,9-триокса-1-фосфаадамантан (36). Оба соединения используют в синтезе моноциклических эфиров тетра- координированного фосфора заданной конфигурации.
(36)(36)
(36)
(36)
Эти методы могут быть использованы также для получения моноциклических эфиров (см. схему 39). При увеличении длины углеводородной цепи в диоле выход циклических продуктов заметно снижается, тогда как выход полимера возрастает. Эйерс и Райдон [28], например, показали, что в реакции переэтерификации трифенилфосфита алкандиолами-1,со выход моноциклического фе- нилфосфита уменьшается от 60 до 0% при увеличении числа метиленовых групп в молекуле диола от 2 до 6.
Присутствие в цикле расположенных подходящим образом заместителей приводит к появлению геометрической изомерии у пяти- и шестнчленных циклических эфиров [29]. Чистые изомерные Циклические эфиры были впервые выделены в 1967 г. Акснесом [30] с использованием метода ГЖХ. С тех пор конфигурация многих подобных эфиров, а также соответствующих фосфатов и
С1С1Et2OEt2OMeMeРС!3, С5Н5М, Et2OРС!3, С5Н5М, Et2OОМеОМеMeMeMeMe(37)(37)Р,Р,Ме'"7Ме'"7ОНОНОНОНР(ОМе)3Р(ОМе)3
С1
С1
Et2O
Et2O
Me
Me
РС!3, С5Н5М, Et2O
РС!3, С5Н5М, Et2O
ОМе
ОМе
Me
Me
Me
Me
(37)
(37)
Р,
Р,
Ме'"7
Ме'"7
ОН
ОН
ОН
ОН
Р(ОМе)3
Р(ОМе)3
тиосЬосФатов явилась предметом ряда исследований с применением методов спектроскопии ЯМР ‘Н,31Р и 13С, ИК-спектроскопии, изме. пения дипольных моментов и дифракционных методов,. Целью этих работ было, отчасти, получение модельных соединений с известной устойчивой’ конфигурацией атома фосфора для использования их при изучении механизмов реакций. Обычно нет необходимости раз- делять смесь изомеров; соотношение изомеров как в исходных соединениях, так и в продуктах может быть достаточно надежно установлено, особенно с помощью спектроскопии ЯМР 31Р. Типичными являются работы Бодкина и Симпсона [31], исследовавших 4-ме- тил-1,3,2-диоксафосфоринаны, Бентруда и Харгиса [32], посвященная 5-г/7вт-бутил-1,3,2-диоксафосфоринану, а также работа Мосбо и Веркейда [33], изучавших 4,6-диметильные аналоги, полученные из л/езо-пентандиола-2,4 (схема 43),
9р
Me
(38)
(43]
Me
Поскольку реакция переэтерификации является равновесной и контролируется термодинамически, тогда как алкоголиз хлорфос- фитов представляет собой кинетически контролируемый процесс, следует ожидать различий в стереоизомерном составе продуктов в этих двух случаях, что и наблюдается в действительности. Принято считать, что обычно термодинамически более стабильный хлорфосфит дает менее стабильный метилфосфит, который в безводных условиях в присутствии следов кислоты эпимеризуется в более устойчивый триэфир; в примере, показанном на схеме 43, эта эпимеризация протекает в направлении (38)^-(37). Кинетически контролируемая реакция хлорфосфита приводит к смеси (37) (бр = —129 млн-1) и (38) (бр = —133 млн-1) в соотношении, которое сильно изменяется от опыта к опыту, однако обычно со ставляет ~ 1: 3.
Электрофильность фосфора в реакцияхтриэфиров фосфористой кислоты
Помимо реакций замещения галогена в галогенидах тРе^. лентного фосфора и процессов переэтерификации, соединения ф фора(III) вступают в некоторые интересные с синтетической то1 684
зрения реакции, в которых проявляется
рактер.его электрофильный ха-
реакции триэфиров фосфористой ки
органическими соединениями приводят/*' 1магн»й- или литий- там (эфирам кислот трехвалентного фос*°оп^°™^ И ФосФ”ни- связями фосфор—углерод соответственна - ° °ДН°Й “ ДВУМя к третичным фосфинам. Иногда, испольч/я В КОНечном счете давления реагентов, удается остановитьУое^РаТНЫЙ ПоРяД°к при- них стадиях однако выходы эфиров пеХ ? Н3 пРоме>куточ- (уравнение 44) [1о].ф р Редко бывают высокими
(МеО)зР + 3PhMgBr —> РЬРгпм \ ।
Р(ОМе)2 + Ph2POMe + Ph3p (44)
Гидролиз триэфиров фосфористой кислоты в кислых (быстрый) или основных (более медленный) условиях приводит к вторичным фосфитам. Триметилфосфит быстро гидролизуется водой, тогда как другие простые триалкилфосфиты устойчивы к действию воды даже при 100 °C. Для получения вторичных фосфитов имеются более эффективные методы (см. разд. 10.3.2.4).
Ацилфосфиты, являющиеся смешанными ангидридами карбоновых и диорганофосфористых кислот, обладают двумя потенциальными электрофильными центрами — атомом фосфора и карбонильным атомом углерода, которые могут конкурировать в реакциях с нуклеофилами (схема 45) [34].
О
II (RO)2POCMe
MeNHg —>
MeNHa
(RO)2PNHMe 4- MeCO2H (путь А)
(RO)2P 4- MeCONHMe (путь Б)
(45)
MeNH»д
> 78% по пути Б, 22% по пути А
О
IIРОСМе
MeNH2„
► 100% по пути Б
Ацилфосфиты типа (39) были получены и N-защищенной аминокислоты в одной из
in situ из пирофосфптареакций получения пеп-
тидов (схема 46) [20].
(ЕЮ)2РС1 4- (EtO)2P^ -44
R1 О
RCONHCHCOP(OEt)2
rconhchrico2h
Я^и (EtO)2P—О—P(OEt)2З^ЮЩДОдГ-
(46)
H2NCHR2CO2R=> RCONHCHR'CONHCHR2CO2R3 -(ЕЮ)2Р(О)Н”
Электрофильность фосфора (III) отчасти является причиной неустойчивости эфиров типа трис(2-гидроксиэтил)фосфита (40) который вследствие «внутримолекулярной переэтерификации» а при температурах выше —20°C за счет двойной циклизации превращается в находящийся в равновесии с моноциклическпм эфиром (41) спиран (42) (схема 47).
НО(СН2)2ОН (Me2N)3P у [(НОСН2СН2О)3Р] —„о7сн \ он4— nU(LH2)2vHНО(СН2)2ОН (Me2N)3P у [(НОСН2СН2О)3Р] —„о7сн \ он4— nU(LH2)2vH(40)НО(СН2)2ОН | “(40)НО(СН2)2ОН | “/РО(СН2)2ОН О(41)/РО(СН2)2ОН О(41)НО(СН2)2ОННО(СН2)2ОН(47)(47)(EtO)3P(EtO)3PО POEtО POEtО Н оО Н ор:р:Г Ph.Г Ph.оо(MeO)2POPh + MeSPh —>II -О(MeO)2POPh + MeSPh —>II -О+ /OPh-S—О—Р—ОМе\)Ме-+ /OPh-S—О—Р—ОМе\)Ме-О О(42)ОО О(42)О—> (MeO)2POPh + MeSPh—> (MeO)2POPh + MeSPh(48)(48)
НО(СН2)2ОН (Me2N)3P у [(НОСН2СН2О)3Р] —„о7сн \ он
4— nU(LH2)2vH
НО(СН2)2ОН (Me2N)3P у [(НОСН2СН2О)3Р] —„о7сн \ он
4— nU(LH2)2vH
(40)
НО(СН2)2ОН | “
(40)
НО(СН2)2ОН | “
/РО(СН2)2ОН О
(41)
/РО(СН2)2ОН О
(41)
НО(СН2)2ОН
НО(СН2)2ОН
(47)
(47)
(EtO)3P
(EtO)3P
О POEt
О POEt
О Н о
О Н о
р:
р:
Г Ph.
Г Ph.
о
о
(MeO)2POPh + MeSPh —>
II -
О
(MeO)2POPh + MeSPh —>
II -
О
+ /OPh-
S—О—Р—ОМе
\)Ме-
+ /OPh-
S—О—Р—ОМе
\)Ме-
О О
(42)
О
О О
(42)
О
—> (MeO)2POPh + MeSPh
—> (MeO)2POPh + MeSPh
(48)
(48)
Phx +МеО.XS—ОМеХР—О'Ме^PhO^Phx +МеО.XS—ОМеХР—О'Ме^PhO^■ МеОх- ХРХ + MeSOPh PhC)/ ^Ме■ МеОх- ХРХ + MeSOPh PhC)/ ^Ме
Phx +МеО.
XS—ОМеХР—О'
Ме^PhO^
Phx +МеО.
XS—ОМеХР—О'
Ме^PhO^
■ МеОх
- ХРХ + MeSOPh PhC)/ ^Ме
■ МеОх
- ХРХ + MeSOPh PhC)/ ^Ме
Электрофильностью фосфора(III) можно объяснить также протекание используемых в синтезе реакций деоксигенирования, в частности, гетероциклических N-оксидов и сульфоксидов (схема 48 [35]); другие примеры реакций деоксигенирования можно найти в обзорах [24, 25]. При деоксигенировании сульфоксидов в некоторой степени может протекать перегруппировка фосфита в результате алкилирования внутри ионной пары сульфоний-фосфит (схема 48).
Нуклеофильность фосфора в реакцияхтриэфиров фосфористой кислоты
Нуклеофильный характер атома фосфора, причиной которого является сравнительная доступность неподеленной электронной пары, а также тенденция атома фосфора к расширению своей валентной оболочки, проявляется в большинстве реакций трпэфиров фосфористой кислоты. Последняя тенденция особенно сильна npi образовании фосфорильной группы Р=О, и та легкость, с которой фосфиты окисляются в соответствующие фосфаты или перегрузи’
ровываются в фосфонаты (см. разд. 10.5.4) лежит в основе значи- течьной части химии органических соединений фосфора (ПП
Бее триэфиры фосфористой кислоты в большей или меньшей степени окисляются кислородом воздуха. Этот процесс обычно является осложняющим, а не полезным обстоятельством, поскольку делает необходимым очистку фосфитов перед их использованием- в синтезе эфиров кислот фосфора (V) эта реакция применяется редко. В то же время реакции фосфитов с пероксидом водорода органическими пероксидами (трет-бутилгидропероксид и дибензо- илпероксид), а также с другими реагентами, например N2O4, оксидом ртути(П), активным диоксидом марганца, перманганатом калия, тетраацетатом свинца, иодной кислоты (упомянутые реагенты далеко не исчерпывают список окислителей) имеют огромное значение, однако успешное использование этих-реакций зависит от точного соблюдения условий эксперимента и от устойчивости фосфита и соответствующего фосфата в водных средах, необходимых для применения этих реагентов [24, 25]. Показано, что N2O4, удобный из-за легкости его обнаружения в органических раств’орите- лях, и трет-бутилгидропероксид (см. уравнения 49, 50) стереоспецифично окисляют циклические фосфиты, давая продукты с сохранением конфигурации у атома фосфора.
(RO)3P + N2O4> (RO)3P=O + N2O + O2(49)
(ЕЮ)зР! + трег-BuO—ОН^[(EtO^POBu-трет -он] —>
► (EtO)3P=O 4- трег-BuOH(50)
Реакции окисления с участием трет-бутилгидропероксида и дибензоилпероксида несомненно имеют ионную природу, тогда как образование углеводородов, например дикумила и 2,2,4,4-тетраме- тилбутана в реакциях с ди-а-кумилпероксидом и ди-трет-бутилпер- оксидом, соответственно, ясно указывает на гомолитическую природу последних процессов [36—42].
Фосфиты легко взаимодействуют с озоном; при этом, очевидно, образуется промежуточный комплекс (1 : 1) фосфит озон. Трифе- нилфосфит, трициклический фосфит (36), а также этильныи аналог соединения (35) дают с озоном аддукты, периоды полураспада которых при 10°C составляют соответственно 0,5, 25 и 76 мин; все тРи аддукта разлагаются с образованием соответствующего фос Фата и синглетного кислорода, что позволяет использовать их для генерирования синглетного кислорода (уравнение 51).
Нуклеофильный характер фосфора в триалкилфосфитах вира, Жен не столь ярко, как в случае фосфинов. Оба класса соединении отщепляют кислород от эпоксидов, хотя в обоих случаях и не сте реоспецифично, что указывает на атаку фосфора по атомам У™6 Рода и кислорода, однако реакции с фосфитами тре уют, \
(51)(51)
(51)
(51)
правило, более жестких условий, а из промежуточного бетаина может образоваться не только алкен, но и фосфонат (схема 52).
Г °" 1
Me+(ЕЮ)3Р —> 1(ЕЮ)зРСН2СНМе] —>
\ /—(ЕЮ)зР=О
О
О
II
—+ (EtO)2PCH2CHMeOEt + МеСН=СН2 (52)
Результат реакций триэфиров фосфористой кислоты с многими обсуждавшимися выше кислородсодержащими соединениями может отличаться от результатов реакций с их сернистыми аналогами. В некоторых случаях это обусловлено очевидными различиями в механизмах реакций, однако иногда причиной может быть потенциальная конкуренция при распаде амбидентного интермедиата, когда образование фосфорильного продукта, как правило, предпочтительнее образования продукта с тиофосфорильной группой. Десульфуризация тииранов соединениями фосфора(III) впервые описана в 1949 г. Отрыв серы под действием триэтилфосфита протекает стереоспецифично (на 97%) и приводит к алкену, конфигурация которого идентична конфигурации исходного соединения, вследствие чего вполне вероятным представляется объяснение, основанное на прямой атаке фосфора по атому серы (уравнение 53); механизм этой реакции резко отличается от механизма деоксигенирования эпоксидов (см. уравнение 52).
Мб>>НMeН..
(EtO)3P + S<1> (EtO)3P=S + Т1 '
Me* "///НМе^
Дифенил- и дибутилдисульфиды взаимодействуют с триэ фосфитом, давая S-бутил и S-фенилтиофосфаты (43), поско. „ нуклеофильная атака тиолят-аниона направлена на углерод. атом, связанный с более электроотрицательным атомом кисл°РаКо’ а не с атомом серы. Дифенилдисульфид и трифенилфосфит, од
ие реагируют между собой из-за невозможности нукпепА атаки тиофенолят-аниона по ароматическому не tdv ? Ф ЬГИ j ц^пру (схема 54).ие реагируют между собой из-за невозможности нукпепА атаки тиофенолят-аниона по ароматическому не tdv ? Ф ЬГИ j ц^пру (схема 54).(EtO)3PRSSR (EtO)3PRSSR (EtO)2P—SR(EtO)2P—SR(РНО)зР P=Ph(РНО)зР P=Ph(EtO)2p^ + RSEtSR(43) R=PhlBu(EtO)2p^ + RSEtSR(43) R=PhlBu(PhO)2P~ SPhО—Ph^SPh(PhO)2P~ SPhО—Ph^SPh(PhO)2P^ -f- PhSPhSPh(PhO)2P^ -f- PhSPhSPh(54)(54)
ие реагируют между собой из-за невозможности нукпепА атаки тиофенолят-аниона по ароматическому не tdv ? Ф ЬГИ j ц^пру (схема 54).
ие реагируют между собой из-за невозможности нукпепА атаки тиофенолят-аниона по ароматическому не tdv ? Ф ЬГИ j ц^пру (схема 54).
(EtO)3P
RSSR
(EtO)3P
RSSR
(EtO)2P—SR
(EtO)2P—SR
(РНО)зР P=Ph
(РНО)зР P=Ph
(EtO)2p^ + RSEtSR
(43) R=PhlBu
(EtO)2p^ + RSEtSR
(43) R=PhlBu
(PhO)2P~ SPhО—Ph^SPh
(PhO)2P~ SPhО—Ph^SPh
(PhO)2P^ -f- PhSPhSPh
(PhO)2P^ -f- PhSPhSPh
(54)
(54)
ЛТсоТ~ Bap.
изоизо-BuS-P(OMe)2" O-^-Me-BuS-P(OMe)2" O-^-MeCO2CH2CC13 'v/CO2CH2CC13 'v/
изо
изо
-BuS-P(OMe)2" O-^-Me
-BuS-P(OMe)2" O-^-Me
CO2CH2CC13 'v/
CO2CH2CC13 'v/
r'= PhCH2coNH; r2= \=Z
На способности фосфитов к деоксигенированию основаны также реакции синтеза ароматических гетероциклических соединений из ароматических нитропроизводных и триэтилфосфита. Этот подход был развит на основе первоначальных данных об образовании азоксибензола из нитробензола и трифенилфосфина или триэтилфосфита. Веским доводом в пользу промежуточного образования нитрена служит обнаружение фосфинимина (45) в продуктах реакции 4-диметиламинонитрозобензола (схема 56). Вскоре было обнаружено, что ароматические нитросоединения реагируют аналогичным образом, откуда следует, что нитрозопроизводные образуются в данном случае как промежуточные продукты; особенно изящный пример, демонстрирующий это, приведен на схеме 57.
Позднее было отмечено важное значение предшественника нит рена (44) (см. схему 56), однако независимо от природы промежуточного продукта или продуктов, образующихся в дальнейших Реакциях, по меньшей мере из одного из них в результате реакции с ароматическим кольцом образуется азотсодержащий цикл. Одним из первых примеров реакций такого типа было образование в мя1- ких условиях карбазола из 2-нитробифенила (схема 5 ).
-——->Аг№М|?— (EtO)gP=O-——->Аг№М|?— (EtO)gP=O+ ^° (EtO)3pLО—P(OE.t)3
-——->Аг№М|?
— (EtO)gP=O
-——->Аг№М|?
— (EtO)gP=O
ArN. _> ArNsK~>
prN—O—P^OEt)3J —^N;] __ArN=№r
I(56)
(EtO)3P=N—<^^~NMe2
(45)
ций4^ рассмотрена область применения реак-
под действие т ЬН°И ц™за^ ароматических нитросоединений Этим метолом РиалкилФосФИТОВ' в особенности триэтилфосфита. а) пятичленнмр 0ЖН0 полУчать следующие классы соединений: лы каоболины зотс°ДеРжащие циклические системы — карбазо- и их бензолл№И^Д°ЛЫ’ ИНдазольг> триазолы, имидазолы, фуразаны хинолинышестичленные азотсодержащие гетероциклы —
соединения^пбпЯлНЫ’ Фенотиазины и в) семичленные циклические ровки оеакпнпнмпгЮЩИ^СЯ пУтем внутримолекулярной перегруппи- получения этихуточных продуктов. Примеры
табл. 10 3 1 гетеРоциклических соединений приведены в о6Л”ч™с?"вЛтехЯе^^а„,аТОМа ФосФ°Ра(1П) на атом углерода гена вхочит п Учаях> когла атом углерода несет атом гало- женную с нейкаРб°нильной группы или образует сопря-
бо иным образом ^ кратную связь, активированную каким-ли- «алкилируюц1имиалгАиеаКЦИя ТРИЭФИРОВ фосфористой кислоты с нтами» (уравнение 59) приводит к продуктам,
Таблица 10.3.1. Получение азотсодержащих гетероциклов из ароматическихнитросоединений и триэтилфосфита
Продукт реакцииПродукт реакцииИсходное соединение
Продукт реакции
Продукт реакции
которые в общих чертах могут быть охарактеризованы как «псев- дофосфониевые соли». Возможность протекания этой реакции (см. уравнение 59), известной как реакция Арбузова — Михаэлиса
(^0)3 Р + Р2ХХ= С1,Вг,1(^0)3 Р + Р2ХХ= С1,Вг,1>>(R1©^ PR2О—R1 ^"Х(46)(R1©^ PR2О—R1 ^"Х(46)R^> R’x + (R*O)2P^ (59)X)R^> R’x + (R*O)2P^ (59)X)
(^0)3 Р + Р2Х
Х= С1,Вг,1
(^0)3 Р + Р2Х
Х= С1,Вг,1
>
>
(R1©^ PR2
О—R1 ^"Х
(46)
(R1©^ PR2
О—R1 ^"Х
(46)
R^
> R’x + (R*O)2P^ (59)
X)
R^
> R’x + (R*O)2P^ (59)
X)
ограничена природой групп R1 и R2, а также нуклеофильностью аниона X—[46]. Другие аспекты общности и механизма этой реакции подробнее будут обсуждаться в разд. 10.5.4—10.5.6; здесь же мы рассмотрим лишь образование промежуточного продукта (46). Первичные алифатические галогениды, бензил- и аллилгалогениды, как и ацилгалогениды (фосген и оксалилхлорид реагируют по другому пути), легко взаимодействуют с фосфитами, тогда как вторичные алифатические и особенно третичные алифатические галогениды и аралкилгалогениды склонны в этих условиях к элиминиро-
ванию галогеноводорода с образованием алкенов; триарилметил галогениды, однако, реагируют нормально. Винил- и арилгалогенидь при обычных условиях термического инициирования в реакцию ц вступают, хотя могут реагировать при фотохимическом иницииро^ вании. Соли, образующиеся из триалкилфосфитов, например (4б\' обычно неустойчивы, особенно если в качестве X выступает галоген; движущей силой разложения таких солей является образование очень устойчивой фосфорильной группы. Соли, получающиеся из триарилфосфитов, более стабильны из-за затрудненности ароматического нуклеофильного замещения на второй стадии реакции (см. уравнение 59). Анионная группа Х~ может быть представлена С1_, Вг- или I- (но не F-), анионом сульфокислоты; в этих случаях соли обычно нестабильны. Если нуклеофильности аниона недостаточно для осуществления второй стадии, соли типа (46) могут быть выделены; типичным примером являются тетрафторбораты, получение которых приведено в уравнениях 60 и 61.
(ЕЮ)3Р 4- Et3O BF4 —> (EtO)3PEt BF4 + Et2O(60)
(PhO)3P + Ph3C BF4 —* (PhO)3PCPh3 BF4(61)
Термолиз соли, полученной из трифенилфосфита и циклогексил- иодида, приводит при 200 °C к циклогексилиодиду и дифенилфе- нилфосфонату (уравнение 62); другие алкилтрифеноксифосфоние- вые соли применяются, особенно в случае пространственно затрудненных спиртов, как реагенты для получения алкилхлори- дов, -бромидов и -иодидов (уравнение 63) [47]. Описано использование метилтрифеноксифосфонийиодида в качестве дегидратирующего агента.
(PhO)3P + C6HHI —* [(PhO)3PC6HH Г] —> C6HllI + (PhO)2P(O)Ph (62)
[(PhO)3PMe Г] + ROH — > RI + PhOH + (PhO)2P(O)Me (63)
Строение так называемых псевдофосфониевых солей является предметом дискуссии. Тетрафторбораты (см. уравнения 60, 61) в ацетонитриле ведут себя как электролиты типа 1 : 1, тогда как соли, полученные из гипохлоритов, могут наряду с ионной формой содержать находящиеся в равновесии с ней истинные пентакоор- динацпонные тетра алкоксисоединения.
По отношению к эфирам тиофосфористой кислоты алкилгало- гениды ведут себя иным образом. Триэтилтритиофосфит реагирует с алкилхлоридами при 150°C по типу реакций замещения; аналогично ведут себя ацилхлориды. Такое направление реакции обусловлено, очевидно, более быстрым образованием сульфониевои соли, нежели фосфониевой (уравнения 64, 65).
(EtS)3P + RCl —> (EtS)2PCl + RSEt(64)
(EtS)2PCl +МеСОС1 —► EtSPCl2 + MeCOSEt(6 ’
Как хлороформ, так и тетрахлорметан взаимодействуют с тр^ этилфосфитом в условиях протекания свободнорадикальных р 692'
(66)(67)(66)(67)R. + CCh —> RCl + • CC13R. + CCh —> RCl + • CC13илиили(RO)3PCC13 + СС1« ,—CCI3(RO)3PCC13 + СС1« ,—CCI3О+II[(RO)3PCC13 СГ] _RCi-> (RO)2PCC13оО+II[(RO)3PCC13 СГ] _RCi-> (RO)2PCC13о(68)(68)(RO)3P + CCh(RO)3P + CCh(RO)3PC1 CCI3(RO)3PC1 CCI3RCl + (RO)2PCC13RCl + (RO)2PCC13
(66)
(67)
(66)
(67)
R. + CCh —> RCl + • CC13
R. + CCh —> RCl + • CC13
или
или
(RO)3PCC13 + СС1« ,
—CCI3
(RO)3PCC13 + СС1« ,
—CCI3
О
+II
[(RO)3PCC13 СГ] _RCi-> (RO)2PCC13
о
О
+II
[(RO)3PCC13 СГ] _RCi-> (RO)2PCC13
о
(68)
(68)
(RO)3P + CCh
(RO)3P + CCh
(RO)3PC1 CCI3
(RO)3PC1 CCI3
RCl + (RO)2PCC13
RCl + (RO)2PCC13
/уравнения 66—68). Однако в отличие от хлороформа, который U пе'агпрует по ионному механизму, тетрахлорметан вступает в ,,енные реакции активнее многих других галогеналканов, выступая 1'^пЯтво, В качестве источника положительно заряженного галопа (схема 69) [48]. Разнообразие продуктов, образующихся Г рассматриваемой реакции при проведении ее в присутствии спир- я указывает на возможное существование равновесия между ^[зкородственными ионными парами. На общее направление рякпии может, однако, влиять электронная плотность на атоме Лефора; так, диэтилфенилфосфит реагирует с тетрахлорметаном, павая этилфенилтрнхлорметилфосфонат, тогда как дифенилметил- фосфпт образует дифенилхлорфосфат.
. CC13 + (RO)3P —► (RO)3PCC13 —► (RO)2PCC13 +R.
L(RO)3PCC13 Cl'J
(69)(69)R1OH
(69)
(69)
/OR1(ro)2p; oh/OR1(ro)2p; ohО
/OR1
(ro)2p; oh
/OR1
(ro)2p; oh
II
RCl + R‘C1 + (RO)3P=O + (RO)2POR*
Тетрабромметан реагирует с фосфитами гораздо более энергично, чем тетрахлорметан. Из трифенилфосфита при этом образуется дпфенилбромфосфат и бромоформ, однако в случае триал- килфосфитов выделить фосфорсодержащие галогенпроизводные нелегко. Другие полигалогенированные соединения могут претерпевать дегалогенирование, по-видимому, за счет освобождения по- ложительного галогена (уравнение 70).
F\ /F 11
(ЕЮ)3Р 4- BrCF2CFBrCI ■—>+ EtBr + (EtO)2PCl (70)
'Cl
Можно представить два возможных направления взаимодействия триэфиров фосфористой кислоты с альдегидами или кето- нами: по атому углерода или атому кислорода карбонильной группы
(схема 71); на практике, однако, чрезвычайно трудно различит эти две возможности. Направление реакции зависит, по-видимом от природы карбонильного соединения и в некоторой степени може’ определяться возможностью делокализации электронов в переход1 ном состоянии или промежуточном продукте реакции. Нейтраль ные фосфиты не являются достаточно сильными нуклеофилами чтобы образовывать стабильные аддукты состава 1 : 1 (аналогичные обсуждавшимся выше псевдофосфониевым солям) с соединениями с несопряженной карбонильной группой, поскольку стабилизация аддуктов в результате делокализации заряда в данном случае невозможна [49—51].
(RO)3p+ ;с=о(RO)3p+ ;с=о(RO)3P—С—О"(71)(RO)3P—С—О"(71)
(RO)3p+ ;с=о
(RO)3p+ ;с=о
(RO)3P—С—О"(71)
(RO)3P—С—О"(71)
В реакции трнметилфосфпта с пропионовым альдегидом фосфор атакует карбонильный атом углерода (схема 72), и хотя возможна стабилизация аддукта 1 : 1 путем внутримолекулярного дезалкилирования, это направление не реализуется; вместо этого реакция протекает дальше и стереоселективно приводит к аддукту 1:2, который стабилизируется путем циклизации в тетраалкоксифосфоран (47) (схема 72).
EtCHOEtCHOГ о> (МеО)3Р—CHEtГ о> (МеО)3Р—CHEtО ОМеЭ<-> (МеО)2Р—CHEtО ОМеЭ<-> (МеО)2Р—CHEtEtCHCEtCHC(72)(72)Et СТ(МеО)3Р—CHOCHEt -Et СТ(МеО)3Р—CHOCHEt -ООEt НEt Н№"""i№"""iОI >ОМе 'У^ОМеОI >ОМе 'У^ОМеEt ОМе (47)С бензальдегидом триалкилфосфиты, по-впдимому, не Реаг3 руют, однако при наличии в молекуле ароматического альдегид электроноакцепторных заместителей в орто- или пара- положения (заместители в .чета-положепии не оказывают влияния) происход реакция, в результате которой образуется смесь стереоизомерии аддуктов 1:2, которым приписана структура 2,2,2-триалкоксиф форанов (48) (схема 73). Эта интересная реакция пРедСтавжеТ собой новый подход к созданию углерод-углеродной связи и м найти широкое применение, поскольку образующиеся иР^Дп, способны реагировать далее с потерей фосфора; так, наПР сид аддукт (48) разлагается в кипящем этаноле, давая стильбе (ср. уравнения 37 и 38).Et ОМе (47)С бензальдегидом триалкилфосфиты, по-впдимому, не Реаг3 руют, однако при наличии в молекуле ароматического альдегид электроноакцепторных заместителей в орто- или пара- положения (заместители в .чета-положепии не оказывают влияния) происход реакция, в результате которой образуется смесь стереоизомерии аддуктов 1:2, которым приписана структура 2,2,2-триалкоксиф форанов (48) (схема 73). Эта интересная реакция пРедСтавжеТ собой новый подход к созданию углерод-углеродной связи и м найти широкое применение, поскольку образующиеся иР^Дп, способны реагировать далее с потерей фосфора; так, наПР сид аддукт (48) разлагается в кипящем этаноле, давая стильбе (ср. уравнения 37 и 38).
EtCHO
EtCHO
Г о
> (МеО)3Р—CHEt
Г о
> (МеО)3Р—CHEt
О ОМе
Э<-> (МеО)2Р—CHEt
О ОМе
Э<-> (МеО)2Р—CHEt
EtCHC
EtCHC
(72)
(72)
Et СТ
(МеО)3Р—CHOCHEt -
Et СТ
(МеО)3Р—CHOCHEt -
О
О
Et Н
Et Н
№"""i
№"""i
О
I >ОМе 'У^ОМе
О
I >ОМе 'У^ОМе
Et ОМе (47)
С бензальдегидом триалкилфосфиты, по-впдимому, не Реаг3 руют, однако при наличии в молекуле ароматического альдегид электроноакцепторных заместителей в орто- или пара- положения (заместители в .чета-положепии не оказывают влияния) происход реакция, в результате которой образуется смесь стереоизомерии аддуктов 1:2, которым приписана структура 2,2,2-триалкоксиф форанов (48) (схема 73). Эта интересная реакция пРедСтавжеТ собой новый подход к созданию углерод-углеродной связи и м найти широкое применение, поскольку образующиеся иР^Дп, способны реагировать далее с потерей фосфора; так, наПР сид аддукт (48) разлагается в кипящем этаноле, давая стильбе (ср. уравнения 37 и 38).
Et ОМе (47)
С бензальдегидом триалкилфосфиты, по-впдимому, не Реаг3 руют, однако при наличии в молекуле ароматического альдегид электроноакцепторных заместителей в орто- или пара- положения (заместители в .чета-положепии не оказывают влияния) происход реакция, в результате которой образуется смесь стереоизомерии аддуктов 1:2, которым приписана структура 2,2,2-триалкоксиф форанов (48) (схема 73). Эта интересная реакция пРедСтавжеТ собой новый подход к созданию углерод-углеродной связи и м найти широкое применение, поскольку образующиеся иР^Дп, способны реагировать далее с потерей фосфора; так, наПР сид аддукт (48) разлагается в кипящем этаноле, давая стильбе (ср. уравнения 37 и 38).
АгАг(48)(48)(74)(74)
Аг
Аг
(48)
(48)
(74)
(74)
(73)(73)2АгСНО + (RO)3P>АГ ° ORН
(73)
(73)
| 'OROR
Простые алифатические и алициклические кетоны, типичными представителями которых являются ацетон и циклогексанон, не взаимодействуют с кипящими триалкилфосфитами, однако ’при нагревании бензофенона с триизопропилфосфитом при 170°C в течение 72 ч образуются триизопропилфосфат, пропен и диизопропил- (дифенилметил) фосфонат. Реакция с участием флуоренона (схема 74) обычно приводится в качестве доказательства возможности атаки фосфора по карбонильному атому кислорода, а не по атому углерода. Первоначальный продукт (49) реагирует далее с флуореноном, давая пентаоксифосфоран (50); в кипящем триизо- пропилфосфите аддукт состава 1 :2 (50) претерпевает перегруппировку типа пинаколиновой, что приводит к кетону (51).
на реакции триэфиров ароматическими карбо-на реакции триэфиров ароматическими карбо-Широко изучено влияние сопряжения фосфористой кислоты с алифатическими и
на реакции триэфиров ароматическими карбо-
на реакции триэфиров ароматическими карбо-
мильными соединениями. Многие реакции, как было показано, приводят к фосфонатам; приведенные ниже примеры (уравнения ь~~77) дополняют способы получения фосфонатов, обсуждающиеся в разд. 10.5.4. Необходимо отметить, что выходы фосфонатов
могут быть относительно низкими из-за возможности альтернат ны.х путей разложения промежуточного продукта; в тех случа R когда внутримолекулярное дезалкилирование затруднено вследЯХ’ вне неблагоприятной геометрии молекулы, для завершения реаки Т' может быть необходимым добавление протонного растворите**4 (схема 78).я
(МеО)зР + СИ2=СНСНО —> [(МсО)3РСИ2СН=СНО' ] ».
ОII
—> (МеО)2РСН2СН=СНОМе(?5)
Г Ph I
(ЕЮ)3Р + PhCH=CHCO2H — > L(EtO)3P-CHCH2CO;J —►
О Ph
■—> (EtO)2P—CHCH2CO2Et(76)
О CH2CO2Et .
(EtO)3P + HO2CCH=CHCO2H —> (EtO)2P—CHCO2H(77)(EtO)3P + HO2CCH=CHCO2H —> (EtO)2P—CHCO2H(77)
(EtO)3P + HO2CCH=CHCO2H —> (EtO)2P—CHCO2H(77)
(EtO)3P + HO2CCH=CHCO2H —> (EtO)2P—CHCO2H(77)
Реакции с участием ацетиленовых соединений в большинстве своем протекают аналогично, однако могут сопровождаться элиминированием внутри алкильной группы (уравнения 79, 80).
Ph♦ I(EtO)3P—С=С=СPh♦ I(EtO)3P—С=С=С(EtO)3P + PhC=CCO2H —>
Ph
♦ I
(EtO)3P—С=С=С
Ph
♦ I
(EtO)3P—С=С=С
И । П/ОН(ЕЮ)2Р—С=С=С(XOEt
О Ph
(79)(79)II I
(79)
(79)
—> (ЕЮ)2Р—C=CHCO2Et
Простые триалкилфосфиты относительно устойчивы к нагреванию при умеренных температурах. Триметилфосфит при 200 количественно изомеризуется в диметилметилфосфонат; пронес^ катализируется, вероятно, следами соединений тетракоординиро ванного фосфора, возможно фосфатом, образующимся при оки
(EtO)3P + HC=CPh > (EtO)2PCH=CPh v
(80)(80)H2C~CH2 о
(80)
(80)
> (EtO)2PCH=CHPh 4- CH2=CH2
пении, или диметилфосфитом, появляющимся в результате гид- ‘ олиза. Для изомеризации триэтилфосфита в диэтилэтилфосфо- ат требуется температура выше 300 °C; триизопропилфосфит при ильном нагревании разлагается с образованием вторичного фос- , 'а тогда как триаллиловый эфир полимеризуется. Пропинило- вые ’и аллиловые эфиры, однако, легко перегруппировываются пои температурах ниже температуры перегонки, хотя этот процесс может сопровождаться элиминированием внутри алкильной группы (уравнения 81—83).
200 °с , JI
(ЕЮ)2^>(EtO)2P-CH2CH=CMe2(81)
ОMe
>(EtO)2P—Н + СН2=С~СН=СН2 (82)
Q80 °C\росн2сгсноQ80 °C\росн2сгсноО Щ
Q80 °C
\росн2сгсн
о
Q80 °C
\росн2сгсн
о
ИИX
И
И
о сн=с=сн2
Различия в нуклеофильности фосфитов и фосфинов отчетливо проявляются в реакциях с «-бензохиноном и его галогеипроизвод- ными: в то время как трифенилфосфин реагирует, очевидно, по атому углерода карбонильной группы, реакции триметил- или три этилфосфита протекают по карбонильному атому кислорода с по следующей миграцией алкильной группы (схема 84). Для о ъяс^ нения аномального поведения триизопропилфосфита в реакции с тетрахлорбензохиноном предположили, что промежуточный р Дукт нормальной реакции по кислороду, слишком ст*
осуществления дальнейшего дезалкилирования, поэ .{
протекает по атомам углерода, несущим галоген (схем
Внутримолекулярная термическая перегруппир•
фитов, например перегруппировка диэтилацетилф с^Iсвязу.
этилацетилфосфонат (53), является, в извести,"кулнрной
'ОЩим звеном между уже обсуждавшейся у Ратакой
перегруппировкой аллиловых эфиров и У •_Ф- капбонить* трехкоординированного фосфора на атом углерода карбониль
(RO)3P >(RO)3P >(RO)3P(RO)3PR1 R1R1 R1R1 R1R1 R1R = Me, Et; Ri = H, ClR = изо-Рг; Ri = HR = Me, Et; Ri = H, ClR = изо-Рг; Ri = H(84)(84)В течениеВ течение
(RO)3P >
(RO)3P >
(RO)3P
(RO)3P
R1 R1
R1 R1
R1 R1
R1 R1
R = Me, Et; Ri = H, Cl
R = изо-Рг; Ri = H
R = Me, Et; Ri = H, Cl
R = изо-Рг; Ri = H
(84)
(84)
В течение
В течение
О О
II II
(RO)2Px -P(OR)2
-O'
(RO^p/ 'P(OR)2
II II
О о
R = zoo-Pr; R1 = Cl
ной группы. В приведенном примере протекает также дальнейшая реакция ацилфосфита с изомерным фосфонатом (схема 85).
ОООО Me
II160-170°CII II(52)II I +
(EtO)2POCMe ► (EtO)2P-CMe► (EtO)2P— СP(EtO)2
(52)(53)^ ^
СОМе
|| (85)
О Me О
(EtO)3P + MeCOCl(EtO)2P— С—P(OEt)2
ОСОМе
нировання фталевот°яигпМеНИ СЧПталось' что реакция деоксиге- водящая к транс-3 3' бидУ Д3 В кипящем триэтилфосфите, при- мернзация мрбеяа /54?^<*>• протекает как №
атаки фосфита по ’ ооРазУ,оЩегося путем первоначальной время, ZX образоС,!;^ а™Му '-Города; ₽в настоящее реакции Виттига поомр^-™ . 56^ РаСсматРивается как результат Ридом (схема 86) Р 1 ного илида (55) с фталевым ангид- тов) тРриалкилфос(ЬитяКмОЛаНТПОНОВ'2 (циклических тионкарбона- реакцин сте^пещцЬнХ УВОд,!Т к ^тере серы; в результате пню исходного тионкаг)бпиябрап еТСЯ алкен’ имеющий конфигура- реакции рассматоиваютп ЗТа" качестве двух возможных путей тиофосфорильного соедИнениНяХРОННЫЙ °ТВ диоксида Умер°Д^
Д нения или же образование карбена. Эта
(54)(54)фталевыйфталевыйангидридангидридR1R^UOHR1R^UOHCSC12CSC12R%R%R1R1ИЛИ_„SR3xx" ,/А II PAHN. N—C-N NH RИЛИ_„SR3xx" ,/А II PAHN. N—C-N NH RОs "о.4Оs "о.4(R5O)3PИЛИ(r!n)3f(R5O)3PИЛИ(r!n)3fР^'ГОНR4Р^'ГОНR4+ co2 + ]r5o)3p=s+ co2 + ]r5o)3p=s(87)(87)
(54)
(54)
фталевый
фталевый
ангидрид
ангидрид
R1R^UOH
R1R^UOH
CSC12
CSC12
R%
R%
R1
R1
ИЛИ_„
SR3xx" ,
/А II PA
HN. N—C-N NH R
ИЛИ_„
SR3xx" ,
/А II PA
HN. N—C-N NH R
О
s "о
.4
О
s "о
.4
(R5O)3P
ИЛИ
(r!n)3f
(R5O)3P
ИЛИ
(r!n)3f
Р^'ГОН
R4
Р^'ГОН
R4
+ co2 + ]r5o)3p=s
+ co2 + ]r5o)3p=s
(87)
(87)
(86)
реакция была применена Кори и сотр. [52] для превращения вицинальных диолов в алкены (схема 87). Большим успехом было использование этой реакции для получения не подчиняющегося правилу Бредта неустойчивого углеводорода (57), который, однако, может быть зафиксирован в виде аддукта с 1,3-дифенил- изобензофураном, а также синтез траяс-циклооктена (см. также разд. 10.3.3),
Чрезвычайно интересная ситуация возникает при активации карбонильной группы расположенными по соседству атомами галогена. В 1952 г. Перков, чье имя сейчас ассоциируется с этой Реакцией, показал, что а-галогенированные альдегиды, кетоны и сложные эфиры при действии на них триалкилфосфитов могут Давать наряду с ожидаемыми кетофосфонатами пли даже вместо
них ненасыщенные эфиры фосфорной кислоты (енолфосфаты) (уравнения 88 и 89). Соотношение обоих продуктов зависит от природы карбонильного соединения и в особенности от природы
ОII
(EtO)3P + СС13СНО —> (EtO)2P—ОСН=СС12 + EtCl(88)
О
II
(ЕЮ)3Р + С1СН2СОМе —> (ЕЮ)2Р—СН2СОМе + EtCl(89)
галогена, а также от условий проведения реакции (см. табл. 10 3 2) [53].’ '
Образование оксофосфоната включает атаку фосфита по атому углерода, несущему галоген, и разложение «нормальной» фосфониевой соли (58), однако до сих пор не получено никаких данных, подтверждающих возможность изомеризации (58) в соль
Таблица 10.3.2. Влияние природы галогена и температуры на соотношение продуктов реакции триэтилфосфита с галогенкетонами
Галогенкетон
Оксофосфонат : енолфосфат
Литература
при 130— 150 °C
при комнатной температуре (в эфире)
С1СН2СОМе
12:88
[53а
BrCH2COMe
80:20
20:80
[53а
1СН2СОМе
—
90: 10
[53а
С1СН,СОР11
0:100
—
[536
BrCH2COPh
85 15
64:36
[536
ICH2COPh
—
76:24
[536]
(59), которая могла бы быть предшественником енолфосфата (схема 90). Имеющиеся данные о поведении фосфитов в реакциях с карбонильными соединениями позволяют предсказать два различных направления реакции: атаку по атому углерода или по атому кислорода карбонильной группы (схема 91).
R2(R1O)3P°+ CHCOR3—>
■ J2 '
(r‘0)3PCHC0R3 X”(58)
R3(R1O)3POC=CHR2 J
X— Hal (не F)X— Hal (не F)
X— Hal (не F)
X— Hal (не F)
-r‘x
О R3
, . JI I
(r1o)2pchcor3
(кетофосфонат;
О R3
I 2 (R1O)2POC=CHR (енол фосфату
R3
R
PrO=C\ chr2x
О R3
(R'°)-POC=CHR= xj-^o^oi-CHR8
(91)(91)(RO)3p + х2(RO)3p + х2> (РО)3РХ2> (РО)3РХ2ОО
(91)
(91)
(RO)3p + х2
(RO)3p + х2
> (РО)3РХ2
> (РО)3РХ2
О
О
О X
(r‘o)3p f cr3-chr2>
X= Hal (не F)
Несмотря на большое количество данных в пользу существования тетраалкоксифосфониевых солей, данные кинетических исследований не подтвердили их образования за счет непосредственной атаки фосфита по карбонильному кислороду, как первоначально полагали Спезиал и Смит при изучении реакции фосфинов с тригалогенацетамидами. Отсутствие доказательств изомеризации С-фосфониевой соли в О-соль (см. схему 91) исключает, по-видимому, также реакцию по атому углерода карбонильной группы. Подробнее механизм реакции Перкова будет рассмотрен позднее.
Дезалкилирование триалкилфосфитов свободными галогенами протекает тем быстрее, чем эффективнее осуществляется подача электронов на атом фосфора и чем выше электроположительность галогена; в результате этого реакция может идти достаточно быстро даже при температурах ниже О °C. Обычно считают, что этот процесс протекает через галогентриалкоксифосфониевую соль, для образования которой необходим «положительный» галоген, однако имеются серьезные доводы в пользу участия в реакции истинных пентакоординационных интермедиатов; вполне вероятно, однако, что обе эти промежуточные частицы находятся в равновесии (уравнение 92).
Х=На1 (не Г)
В зависимости от размера цикла и степени его замещенности циклические фосфиты при взаимодействии с галогенами могут претерпевать раскрытие цикла, причем, как было показано, реакция протекает стереоспецифично с обращением конфигурации алкильного атома углерода, что согласуется с механизмом (уравнения 93—96). Заслуживает внимания выделение промежуточного продукта (60) в одной из таких реакций галогенирования 154].
+ Cl2►+ Cl2►Р + ci2Р + ci2Cl сгCl сг
+ Cl2►
+ Cl2►
Р + ci2
Р + ci2
Cl сг
Cl сг
R=C6H13; r2=C8h17
Были выделены также аддукты галогенов с триарилфосфитами (Ноак, 1883 г.), хотя вначале не вполне ясно представляли сложность подобных систем. В настоящее время известно, что
Вгг+
> [(РНО)3РВг2 (PhO)3PBr Вг ]
(PhO)3P(PhO)3P(97)(97)(98)(98)|(PhO)3P
(PhO)3P
(PhO)3P
(97)
(97)
(98)
(98)
Вг2
> (PhO)2PBr+(PhO)4PBr
Br2+
(PhO)2PBr > [(PhO)2PBr2 Br"J
(PhO)4PBr+Br" — * [(PhO)4PBr2](99)
(PhO)2PBr2 + (PhO)3P —> [(PhO)3PBrJ + (PhO)2PBr
(100)
(PhO)2PBr2+ (PhO)6P~ (PhO)4PBr
первоначально образующиеся аддукты далее реагируют с фитами, причем различные равновесия устанавливаются с?оль быстро, что природа выделяемых продуктов определяется в основном их растворимостью и стабильностью, а не скорое™ „ образования (уравнения 97—100) [55].коростью их
В соответствующих условиях такие аддукты с
дут себя как алкоксифосфониевые соли, образующиеся из ™кил' галогенидов, и при действия насыщенных или ненасыщенных спиртов могут давать алкплгалогениды. Эти аддукты можно Т лучать т situ путем прибавления галогена к смеси трифениХ? фита и спирта (уравнение 101) [56, 57]; реакция сопровождается обращением конфигурации группы R, причем степень инверсии особенно высока в случае хлоридов.инверсии
О
(PhO)3P + X2 —> (PhO)3PX2 RX + PhOH + (PhO)2PX (101) X = CI, Br7
Взаимодействие Диарилалкилфосфитов с иодом с высокими выходами приводит к алкилиодидам, и хотя иодфосфаты (см. уравнение 101) выделены не были, на их образование указывает получение О,О-диариламидофосфатов при добавлении в реакционную смесь соответствующих аминов. Известно много других примеров, в которых дегалогенирование под действием триалкил- фосфитов начинается с взаимодействия с «положительным» галогеном в результате нуклеофильной атаки на галоген, в том числе реакции с полигалогенциклопентадиенами (уравнение 102) и бром- циклогексадиенонами (уравнения 103, 104).
Рассмотрев взаимодействие эфиров кислот фосфора (Ш) с «положительным» галогеном, можно возвратиться к обсуждению возможных типов атаки этих эфиров на галогенированные карбонильные соединения (реакция Перкова). В этом случае (схема 105) взаимодействие с «положительным» галогеном должно было бы приводить к ионной паре, содержащей амбидентный енолят-анион.
(102)
X-H.ci, R-Me,ph
(ЕЮ)зР >
ИВи-трет
=0
Ви-трет
Ви-трет
—О' BrP(OEt)
Ви-трет
/Ви-трет0
(Ю4)(Ю4)—> Me-——OEt + (EtO)2PBr
(Ю4)
(Ю4)
'Ви-трет
Попытки зафиксировать образование этого иона были, однако, неудачны. Введение протонного растворителя, что, как можно было ожидать, привело бы к получению дегалогенированного карбонильного соединения, не влияло на результат реакции: а- хлор- и а-бромкетоны в спиртовом растворе с высокими выходами давали соответствующие енолфосфаты; это полностью противоположно результату реакций трифенилфосфина с теми же га
логенсодержащими соединениями.
(R1O)3P * X—CHR2COR3
^2Л2_*?_^ (r’o^P-CHR^OR^+^X(№5)aLa-K?n.?9.>.. P^O^POGR’-CH^x']^2Л2_*?_^ (r’o^P-CHR^OR^+^X(№5)aLa-K?n.?9.>.. P^O^POGR’-CH^x']оr2ch-cr3(R^gPX t _Оr2ch=cr3
^2Л2_*?_^ (r’o^P-CHR^OR^+^X
(№5)
aLa-K?n.?9.>.. P^O^POGR’-CH^x']
^2Л2_*?_^ (r’o^P-CHR^OR^+^X
(№5)
aLa-K?n.?9.>.. P^O^POGR’-CH^x']
о
Х = На1(неР)(КНР-ОСК3=СШ^Х
Предположение о том, что механизм зависит от природы конкретного карбонильного соединения, маловероятно. Любой ме- 704
ханизм, объясняющий одновременное
зова и Перкова был бы крайне привлекатеТ^ реакций Арбу- предположение было выдвинуто Гиллеопи ЬНгЬш^ такого пода Обычная фосфониевая соль, образующ™” др’ t58l (схема Юб) генкарбонильного соединения, превращается » ?°1фита и гало^ тем прямого внутримолекулярного дезатки Ф°сфонат или пу- дезалкилирования внутри пентакооадХ*ХТВаНИя’ Или пУтем с последующим расщеплением апика™? °Г° катио»а (61) Р-0 в (62) (см. гл. 10.6), что поипп Циклической связи Арбузова. Процесс реорганизации лигандов К П,£ОДУКТУ реакции шии разрыв апикальной связи Р—r в об (62^ и п°следую- водят к енолфосфату — продукту реакции Пер^а^^ (63) При'
R1 р=О (r2o)3pСН2ХR1 р=О (r2o)3pСН2Хr’-^=or’-^=oR’—r=OR’—r=OХ=На1 (не Г)Х=На1 (не Г)R1R1R1R1СН2—Р(ОР2)3СН2—Р(ОР2)3? .aPR2 R2^\>R2 (61)? .aPR2 R2^\>R2 (61)++.OR2.OR2в4 °продукт реакцииПерковав4 °продукт реакцииПеркова-r2x-r2xСН2— P(OR2)2Опродукт реакцииМихаэлиса - АрбузоваСН2— P(OR2)2Опродукт реакцииМихаэлиса - АрбузоваR1R1R1R1о| Рр2рхr2o 0(62)о| Рр2рхr2o 0(62)-r2x ^-r2x ^О—Р"r2o(63)О—Р"r2o(63)(106)(106)OR2OR2
R1 р=О (r2o)3p
СН2Х
R1 р=О (r2o)3p
СН2Х
r’-^=o
r’-^=o
R’—r=O
R’—r=O
Х=На1 (не Г)
Х=На1 (не Г)
R1
R1
R1
R1
СН2—Р(ОР2)3
СН2—Р(ОР2)3
? .aPR2 R2^\>R2 (61)
? .aPR2 R2^\>R2 (61)
+
+
.OR2
.OR2
в4 °
продукт реакцииПеркова
в4 °
продукт реакцииПеркова
-r2x
-r2x
СН2— P(OR2)2
Опродукт реакцииМихаэлиса - Арбузова
СН2— P(OR2)2
Опродукт реакцииМихаэлиса - Арбузова
R1
R1
R1
R1
о
| Рр2рхr2o 0
(62)
о
| Рр2рхr2o 0
(62)
-r2x ^
-r2x ^
О—Р"r2o(63)
О—Р"r2o(63)
(106)
(106)
OR2
OR2
Реакция по атому галогена приобретает, очевидно, большее значение в случае полигалогенированных карбонильных соединений, поэтому способность триэтилфосфита быть эффективным фосфорилирующим агентом в присутствии диброммалонамида и др) гих подобных амидов хорошо объясняется с позиции нуклеофиль ной атаки фосфита на галоген (уравнение 107).
(ЕЮ)3Р + Br2C(CONH2)2(ЕЮ)3Р + Br2C(CONH2)2[(ЕЮ)зРВг BrC(CONH2)2][(ЕЮ)зРВг BrC(CONH2)2]
(ЕЮ)3Р + Br2C(CONH2)2
(ЕЮ)3Р + Br2C(CONH2)2
[(ЕЮ)зРВг BrC(CONH2)2]
[(ЕЮ)зРВг BrC(CONH2)2]
о
EtBr + (EtO)2POR I BrCM(CONH2)2(107)
Триэфиры фосфористой кислоты гладко реагируют с N-хлор-
Роизводными, давая ожидаемые продукты; алкиловые эфиры при
этом образуют амидофосфаты (уравнения 108, 109). Однако про межуточные «фосфониевые» комплексы из триарилфосфитов как II можно было предположить, более устойчивы к нуклеофильной атаке галогена и не распадаются нормальным образом, в результате чего становится возможным протекание необычного лечяп™' лирования (уравнение НО).
О
(Ю8)(Ю8)(BuO)3P +(BuO)3P +(Ю9)(Ю9)(PhO)3P + Et2NCI >-(PhO)3P + Et2NCI >-(PhO)3P-NEt Ei^C?(PhO)3P-NEt Ei^C?—^(PhO)3P=NEt (110)—^(PhO)3P=NEt (110)(EtO)3P + Et2NCl —> (EtO)2P—NEt2 + EtCl
(Ю8)
(Ю8)
(BuO)3P +
(BuO)3P +
(Ю9)
(Ю9)
(PhO)3P + Et2NCI >-
(PhO)3P + Et2NCI >-
(PhO)3P-NEt Ei^C?
(PhO)3P-NEt Ei^C?
—^(PhO)3P=NEt (110)
—^(PhO)3P=NEt (110)
Если в рассмотренных реакциях направление атаки вполне однозначно, то в случае реакций с О-галогенпроизводными сделать выбор между атакой фосфита по галогену или кислороду может быть очень сложно, хотя независимо от этого общая реакция протекает как окисление фосфита в фосфат с образованием алкилгалогенида. В ранних работах на основании поведения в реакциях с трифенилфосфитом тетрагидролиналилгипохло- рита (64) и бициклического гипохлорита (65) был предложен механизм Sn2. В случае гипохлорита (64) распад предполагаемого фосфониевого интермедиата приводит к хлориду с обращенной конфигурацией (уравнение 111), тогда как в случае (65) нор-
мальный распад промежуточного продугт^
сткой геометрии молекулы, поэтому реЛ,^03"10*6» из-за же- направлению (уравнение 112) [59] реакция идет по другому
Три- и тетраалкоксифосфониевые соли г м тетрафторборат- и гексафторантимонат- и оказались вполне устойчивыми- их пяЛп , оылп ^Делены вечном счете к эфирам фосфорной кислота, НИе приводит j кислоты (уравнения 113—
(МеО),Р + MeOCl + SbCI5 -^4 (MeO).p- -sbc,
в ко-115).
(r/w-BuCHaO^P 4- Tper-BuCHjOCl
—78 °C
6 (38%)
(ИЗ)
(^r-BuCH^t.P* СГ (^-ВчСНгО)3Р=0 + ,^,..Во^(МеО)3Р + трет-ВиСН2ОС1 + AgBF4 ~78 °С >.
(114)
—► (МеО)зРОСН2Ви-7дуг ВР4
О
5°СЦ
"^ (MeO)2POCH2Bu-rper
(115)
мерных™ T„W (бТ н ОТ? =3аИМ0Дейс™е "ереоизо-(схема 116); о^ЛзомеПнейке^оГ™
в этих условиях фосфат практически стереоспецифич™' в тоР ^
взаимодействие стереоизо
время
(116)
как второй изомер (также с неизвестной геометрией) приво- пит к смеси стереоизомерных фосфатов. На основании этих данных считают, что наряду со стереоизомерными тетраалкоксифос- фониевыми солями важнейшую роль в этой реакции играют истинные пентакоординациопные интермедиаты, поскольку только при их участии оба конечных продукта могут быть получены из одного исходного эфира.
о(EtO)3P + RSCl —> [(EtO)3PSR СГ] —> (EtO)2PSR + EtCl(PhO)3P 4-EtSCl —> |(PhO)3PSEt СГ] —> (PhO)3P=S + EtCl(PhO)sP + 2PhSCl —(PhO)3PCl2 + PhSSPhо(EtO)3P + RSCl —> [(EtO)3PSR СГ] —> (EtO)2PSR + EtCl(PhO)3P 4-EtSCl —> |(PhO)3PSEt СГ] —> (PhO)3P=S + EtCl(PhO)sP + 2PhSCl —(PhO)3PCl2 + PhSSPh(EtO)3P + MeCOSCl >(EtO)3P + MeCOSCl >(EiO)3P-S-COMe^Cl(EiO)3P-S-COMe^ClТриэфпры фосфористой кислоты, по-видимому, прямо реагируют с сульфенилхлоридами — сернистыми аналогами гипохлоритов Очевидное различие в поведении трифенил- и триэтилфосфи- тов в этих реакциях обусловлено затрудненностью нуклеофила ного замещения у арильного атома углерода; в таких случаях, как и в случае ацетилсульфенилхлорида, наблюдается относительно редкий разрыв связи С(алиф.)—S (уравнения 117—121).
о
(EtO)3P + RSCl —> [(EtO)3PSR СГ] —> (EtO)2PSR + EtCl
(PhO)3P 4-EtSCl —> |(PhO)3PSEt СГ] —> (PhO)3P=S + EtCl
(PhO)sP + 2PhSCl —(PhO)3PCl2 + PhSSPh
о
(EtO)3P + RSCl —> [(EtO)3PSR СГ] —> (EtO)2PSR + EtCl
(PhO)3P 4-EtSCl —> |(PhO)3PSEt СГ] —> (PhO)3P=S + EtCl
(PhO)sP + 2PhSCl —(PhO)3PCl2 + PhSSPh
(EtO)3P + MeCOSCl >
(EtO)3P + MeCOSCl >
(EiO)3P-S-COMe
^Cl
(EiO)3P-S-COMe
^Cl
(H7)
(H8) (H9)
V (EtO)3P=S + MeCOCl _V (EtO)3P=S + MeCOCl _(120)
V (EtO)3P=S + MeCOCl _
V (EtO)3P=S + MeCOCl _
Примеры реакций трифенил- и хлоридами серы представлены нижеПримеры реакций трифенил- и хлоридами серы представлены нижетриэтилфосфитов с другими (уравнения 122—129); неко-
Примеры реакций трифенил- и хлоридами серы представлены ниже
Примеры реакций трифенил- и хлоридами серы представлены ниже
(122)(123)(124)(125)(126)(127)(128)(122)(123)(124)(125)(126)(127)(128)о
(122)
(123)
(124)
(125)
(126)
(127)
(128)
(122)
(123)
(124)
(125)
(126)
(127)
(128)
(ЕЮ)зР-f-SO2C12 —> (EtO)2PCl + EtCl + SO2(РНО)зР + SO2C12 —(PhO)3P=O + SOC12OSOII II II
(EtO)3P +SOCI2 —> (EtO)3P + (EtO)3P + (EtO)2PCl + EtCl + SO2
(PHO)3P + SOC12 —► (PhO)3P=O + (PhO)3P=S + (PhO)3PCl2Оо
2(EtO)3P + SC12 —* (EtO)2PSCl + (EtO)2PCl + (EtO)3P=S + EtCl
2(PhO)3P + SC12 —-> (PHO)3P=S + (PhO)3PCl2О
3(EtO)3P + PhSO2Cl —> (EtO)2PSPh 4- EtCl + 2(EtO)3P=O 6(PhO)3P + 2PhSO2Cl —> (PhO)3P=O + PhSSPh + PhCi + (PhO)2PCl
рьте из этих реакций могут протекать в гомолитических усло^ виях, однако и здесь следует отметить различия в поведении этих двух фосфитов.
Вторичные фосфиты [61—66]
Вторичные фосфиты (диорганофосфиты, диалкилводородфос- фонаты) заслуживают отдельного рассмотрения благодаря той важнейшей роли, которую соединения этого класса играют в синтезе фосфорорганических соединений.
Согласно имеющимся данным, для этого класса производных существует истинное таутомерное равновесие между три- и тетра- координационными формами, причем оно сильно смещено в сторону последней, так что содержание фосфитной формы не превышает 10-4%. Спектроскопические данные полностью соответствуют структуре с фосфорильной группой. В ИК-спектрах вторичных фосфитов имеются полосы поглощения в области 2380— —2450 см-1 (чр—н) и 1260—1300 см-1 (vp=o); полосы поглощения, которые можно было бы отнести к связи Р—ОН, отсутствуют. В спектрах ЯМР константы спин-спинового взаимодействия фосфор— протон составляют 490—760 Гц, а химические сдвиги сигналов фосфора имеют значения от —13 до 4-4 млн-1, что близко к таковым для фосфорной кислоты; во всех случаях точное значение указанных параметров зависит от природы связанных с фосфором групп и от конформации связей фосфора, когда он является частью циклической системы.
Основные свойства вторичных фосфитов проявляются в их способности растворять и связывать галогеноводороды, а кислотные—в способности реагировать с электроположительными металлами или гидридами этих металлов с выделением водорода и в образовании металлических производных при взаимодействии с алкоксидами металлов. Данные ИК- и ПМР-спектроскопии свидетельствуют об отсутствии фосфорильной группы в таких производных, что согласуется с наличием связи металл—кислород, однако заметная растворимость этих соединений во многих неполярных органических растворителях указывает на то, что эта связь является в значительной мере ковалентной.
Вторичные фосфиты получают различными методами: а) гидролизом триэфиров фосфористой кислоты, который, однако, используется редко [67]; б) гидролизом хлорфосфитов (ср. схему 20); в) взаимодействием диэтилфосфита с другими спиртами (переэтерификация); этот метод удобен для получения циклических соединений [68]; г) с помощью различных реакции, дающих
вторичный фосфит в качестве одного из продуктов (уравнения 130—133); первая из этих реакций может служить также и тлю странней алкилирующей способности триалкилфосфитов [691 На конец, они могут быть получены дезалкилированием эфиров фос' форнстой кислоты галогеноводородамп, в особенности НВг и Hl' Отщепление первой алкильной группы протекает быстрее, чем второй; скорость дезалкилирования, однако, зависит также от природы алкильной группы: она очень высока для трет-бутильной группы и очень низка в случае 2,2,2-трнхлорэтильного заместителя. Модификация этой реакции приведена в уравнении 134.
(130)(131)(132)(133)(134)(130)(131)(132)(133)(134)(EtO)3P + RCO2H —> (EtO)2P^ +RCO2Et
(130)
(131)
(132)
(133)
(134)
(130)
(131)
(132)
(133)
(134)
(Е1О)2Р—О—P(OEt)2 + AcNH2 —> (EtO)2P^ + (EtO)2PNHAc
(EtO)2POCOR + MeCO2H —> (EtO)2P^ 4-MeCO-O—COR
4- MeCl +2HC14- MeCl +2HC1(EtO)2P—O— P(OEt)2 + PhNH2 —л (EtO)2P + (EtO)2PNHPh
4- MeCl +2HC1
4- MeCl +2HC1
Me2C(CH2OH)2 + MeOH + PC13 —>
Многие наиболее важные реакции вторичных фосфитов приведены ниже (уравнения 135—150). Многие другие реакции, в том числе каталитическое присоединение по кратным углеродуглеродным связям, рассматриваются в разд. 10.5.4, а реакции родственных соединений — в разд. 10.5.5 и 10.5.6.
RCO2H + (EtO)2P(O)H —> RCO2Et(135)
Et2NCl + (EtO)2P(O)H —(EtO)2P(O)Cl +(EtO)2P(O)NEt2 (136)
(EtO)2P(O)H :-> (EtO)2P(O)Br(137)
(EtO)2P (OH I + X2 —> (EtO)2P(O)X + EtOP(O) (OH)X (138)
X = Cl или Br
SO2C12 + (EtO)2P(O)H —> (EtO)2P(O)Cl(139)
пиридин/ТЛЛ\
NOCI + (EtO)2P(O)H > (EtO)2P(O)O(O)P(OEt)2
PhNCO + (EtO)2P(O)H —> (EtO)2P(O)COXHPh(i40
(SCM)2 + (EtO)2P(O)H —> (EtO)2P(O)NCS -^^ (EtO)2P(O)NHCSNHR 042! S2C12 + (EtO)2P(O)H —> (EtO)2P(O)SS(O)P(OEt)2(143)
SC12 + (EtO)2P(O)H —> (EtO)2P(O)SCl —> (EtO)2P(O)O(S)P(OEt)2 O44) EtOCl + (EtO)2P(O)H —> (EtO)3P=O(!4^
XCCH2CO\HBr + PhCH2OH 4- (EtO)2P(O)H> » (E1O)2P(O)OH + XCCH2COMH2 + PhCH2BrXCCH2CO\HBr + PhCH2OH 4- (EtO)2P(O)H> » (E1O)2P(O)OH + XCCH2COMH2 + PhCH2BrRMgX + (EtO)2P(O)HRMgX + (EtO)2P(O)H(EtO)2P(O)MgX(EtO)2P(O)MgXR2P(O)MgXR2P(O)MgXRIX n++R2P(O)R-R2P(O)HN2CHCO2Et + (EtO)2P(O)H —> (EtO)2P(O)CH2CO2EtN2O4 (или KMnO4) + (EtO)2P(O)H —> (EtO)2P(O)OH ZNHCHRCO2H + H2NCHR'CO2R2 + (EtO)zP(O)H ►—> EtOP(O)(OH)H + ZNHCHRCONHCHR'CO2R2RIX n++R2P(O)R-R2P(O)HN2CHCO2Et + (EtO)2P(O)H —> (EtO)2P(O)CH2CO2EtN2O4 (или KMnO4) + (EtO)2P(O)H —> (EtO)2P(O)OH ZNHCHRCO2H + H2NCHR'CO2R2 + (EtO)zP(O)H ►—> EtOP(O)(OH)H + ZNHCHRCONHCHR'CO2R2(146)(147)(148)(149)(150)(146)(147)(148)(149)(150)10.3.2.5. Сравнительная реакционная способностьациклических и циклических эфиров и других производныхфосфористой кислоты10.3.2.5. Сравнительная реакционная способностьациклических и циклических эфиров и других производныхфосфористой кислотыЦиклические и ациклические эфиры кислот трехкоординиро- ванного фосфора различаются по своей реакционной способности. Однако это продемонстрировано лишь на относительно небольшом числе реакций. Это различие в реакционной способности иллюстрируется следующими примерами.Относительные скорости реакций эфиров (68) —(72) с этил- иодидом (в ацетонитриле) возрастают в ряду (69) < (70) < (72); (72) реагирует в 10 раз быстрее, чем (69) [70]; относительные скорости реакций тех же эфиров с диэтилпероксидом (в отсутствие растворителя) возрастают в ряду (70) < (72) « (71) « ~ (69) < (68) примерно в той же степени [71]. Налицо, таким образом, противоположность между реакцией замещения галогена и образования триалкоксифосфониевой соли, в которой эфир выступает в роли типичного нуклеофила, и реакцией, которая не зависит от нуклеофильности, но зависит от доступности непо- деленной электронной пары фосфора (уравнение 151), и в которой, можно сказать, проявляется бифильный характер фосфора.Циклические и ациклические эфиры кислот трехкоординиро- ванного фосфора различаются по своей реакционной способности. Однако это продемонстрировано лишь на относительно небольшом числе реакций. Это различие в реакционной способности иллюстрируется следующими примерами.Относительные скорости реакций эфиров (68) —(72) с этил- иодидом (в ацетонитриле) возрастают в ряду (69) < (70) < (72); (72) реагирует в 10 раз быстрее, чем (69) [70]; относительные скорости реакций тех же эфиров с диэтилпероксидом (в отсутствие растворителя) возрастают в ряду (70) < (72) « (71) « ~ (69) < (68) примерно в той же степени [71]. Налицо, таким образом, противоположность между реакцией замещения галогена и образования триалкоксифосфониевой соли, в которой эфир выступает в роли типичного нуклеофила, и реакцией, которая не зависит от нуклеофильности, но зависит от доступности непо- деленной электронной пары фосфора (уравнение 151), и в которой, можно сказать, проявляется бифильный характер фосфора.(68)(68)MeMePOEt / ОPOEt / ОMeMeО (69)О (69)ОPOEt /ОPOEt /ОPOEt /ОMeОPOEt /ОMe(MeO)3P (uao-PrO)3P(MeO)3P (uao-PrO)3P7070(71)(71)(72)(72)
XCCH2CO\HBr + PhCH2OH 4- (EtO)2P(O)H> » (E1O)2P(O)OH + XCCH2COMH2 + PhCH2Br
XCCH2CO\HBr + PhCH2OH 4- (EtO)2P(O)H> » (E1O)2P(O)OH + XCCH2COMH2 + PhCH2Br
RMgX + (EtO)2P(O)H
RMgX + (EtO)2P(O)H
(EtO)2P(O)MgX
(EtO)2P(O)MgX
R2P(O)MgX
R2P(O)MgX
RIX n+
+
R2P(O)R-R2P(O)H
N2CHCO2Et + (EtO)2P(O)H —> (EtO)2P(O)CH2CO2Et
N2O4 (или KMnO4) + (EtO)2P(O)H —> (EtO)2P(O)OH ZNHCHRCO2H + H2NCHR'CO2R2 + (EtO)zP(O)H ►
—> EtOP(O)(OH)H + ZNHCHRCONHCHR'CO2R2
RIX n+
+
R2P(O)R-R2P(O)H
N2CHCO2Et + (EtO)2P(O)H —> (EtO)2P(O)CH2CO2Et
N2O4 (или KMnO4) + (EtO)2P(O)H —> (EtO)2P(O)OH ZNHCHRCO2H + H2NCHR'CO2R2 + (EtO)zP(O)H ►
—> EtOP(O)(OH)H + ZNHCHRCONHCHR'CO2R2
(146)
(147)
(148)
(149)
(150)
(146)
(147)
(148)
(149)
(150)
10.3.2.5. Сравнительная реакционная способностьациклических и циклических эфиров и других производныхфосфористой кислоты
10.3.2.5. Сравнительная реакционная способностьациклических и циклических эфиров и других производныхфосфористой кислоты
Циклические и ациклические эфиры кислот трехкоординиро- ванного фосфора различаются по своей реакционной способности. Однако это продемонстрировано лишь на относительно небольшом числе реакций. Это различие в реакционной способности иллюстрируется следующими примерами.
Относительные скорости реакций эфиров (68) —(72) с этил- иодидом (в ацетонитриле) возрастают в ряду (69) < (70) < (72); (72) реагирует в 10 раз быстрее, чем (69) [70]; относительные скорости реакций тех же эфиров с диэтилпероксидом (в отсутствие растворителя) возрастают в ряду (70) < (72) « (71) « ~ (69) < (68) примерно в той же степени [71]. Налицо, таким образом, противоположность между реакцией замещения галогена и образования триалкоксифосфониевой соли, в которой эфир выступает в роли типичного нуклеофила, и реакцией, которая не зависит от нуклеофильности, но зависит от доступности непо- деленной электронной пары фосфора (уравнение 151), и в которой, можно сказать, проявляется бифильный характер фосфора.
Циклические и ациклические эфиры кислот трехкоординиро- ванного фосфора различаются по своей реакционной способности. Однако это продемонстрировано лишь на относительно небольшом числе реакций. Это различие в реакционной способности иллюстрируется следующими примерами.
Относительные скорости реакций эфиров (68) —(72) с этил- иодидом (в ацетонитриле) возрастают в ряду (69) < (70) < (72); (72) реагирует в 10 раз быстрее, чем (69) [70]; относительные скорости реакций тех же эфиров с диэтилпероксидом (в отсутствие растворителя) возрастают в ряду (70) < (72) « (71) « ~ (69) < (68) примерно в той же степени [71]. Налицо, таким образом, противоположность между реакцией замещения галогена и образования триалкоксифосфониевой соли, в которой эфир выступает в роли типичного нуклеофила, и реакцией, которая не зависит от нуклеофильности, но зависит от доступности непо- деленной электронной пары фосфора (уравнение 151), и в которой, можно сказать, проявляется бифильный характер фосфора.
(68)
(68)
Me
Me
POEt / О
POEt / О
Me
Me
О (69)
О (69)
О
POEt /
О
POEt /
О
POEt /
О
Me
О
POEt /
О
Me
(MeO)3P (uao-PrO)3P
(MeO)3P (uao-PrO)3P
70
70
(71)
(71)
(72)
(72)
(RO)3P + EtOOEt(RO)3P + EtOOEt(RO)3P(OEt)2 (151)(RO)3P(OEt)2 (151)zOEt(RO)3P4Z i
(RO)3P + EtOOEt
(RO)3P + EtOOEt
(RO)3P(OEt)2 (151)
(RO)3P(OEt)2 (151)
x'OEt
В качестве второго примера можно рассмотреть реакционную способность эфиров фосфористой кислоты в реакции восстановительной циклизации 2-нитроарилальдимииов в 2-арплиндазолы
(уравнение 152) [172]. При 91,5 °C относительные скорости акций триэтилфосфита и 2-этокси-1,3,2-диоксафосфолана относя ся как 7:1; такое соотношение, по-видимому, типично для пеаГ ций, в которых трехвалентный фосфор выступает в качестве леофила. Другие значения М^ц для «аналогичных» ациклических (ka) и циклических (£ц) соединений составляют 3—10 (реакция с алкилгалогенидами), 100 (реакция с ацилгалогенидами) 30 (реакция с изоцианатами) и 6(катализируемый кислотами гид ролиз); другие примеры рассмотрены Хадсоном и Брауном [73]
(152)(152)
(152)
(152)
Взаимодействие циклического эфира с электрофилом Е+ (схема 153) приводит к увеличению на ~9° валентного угла, образованного атомом фосфора и атомами кислорода цикла, что увеличивает напряжение в цикле; следовательно, можно предсказать, что циклический эфир будет менее реакционноспособным по отношению к электрофилу Е+, чем его ациклический «аналог»; это предсказание согласуется с уже рассмотренными примерами. Наоборот, можно считать, что взаимодействие того же эфира с нуклеофилом Nu- приводит к (74), имеющему менее напряженный цикл, что вызывает повышение реакционной способности по сравнению с ациклическим эфиром. Одной из трудностей, очень часто возникающей при интерпретации имеющихся данных, является невозможность определения точной конфигурации фосфора в промежуточных продуктах типа (74), которая может в значительной степени зависеть от природы присоединенных к фосфору групп. Следствием этого, по-видимому, являются значительные колебания соотношений скоростей в различных ^реакциях; типичные значения k^/ka составляют: 10—15 (щелочной гидролиз ароматических эфиров), 3000 (щелочной гидролиз метил- фосфитов) и ~1150 (реакция амидофосфитов с бензальдегидом).
10.3.3. ФОСФОНИСТАЯ И ФОСФИНИСТАЯ кислотыИ ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ 16а, 74—76]
Производные фосфонистой и фосфинистоЙ! кислот представляют собой соединения фосфора(III), имеющие соответственно одну или две связи фосфор—углерод. Родоначальные кислоты (75) и (79) находятся в таутомерном равновесии с тетракоординацион- 712
ными формами (77) и, соответственно /
актически представляют со-актически представляют со-фиты). Фосфонистые кислоты занимав ВтоРич»ые фос- иве между сполна окисленными фосфонм^ положе- разд. Ю.5.4) и первичными фосфинами и мПн КИмотами (см производных, например эфиры (76) п 7т Г ДаВать №а ряда нистые кислоты являются промежутпииЛ Аналогично, фосФн фосфиновыми кислотами (см ра3дУ Ю 5 5ТиС°еДИНеНиями меХу нами; их таутомерные формы (81)' И Вт0Ричными фосфи- бой вторичные фосфиноксиды. ~7"" ..
актически представляют со-
актически представляют со-
RP(OH)2 - (75)RP(OR')3(76)ООIIIIR—Р—Н —R—Р—НОНOR1(77)(78)RP(OH)2 - (75)RP(OR')3(76)ООIIIIR—Р—Н —R—Р—НОНOR1(77)(78)r2pohr2pohR2POR1(80)R2POR1(80)оIIr2p-hоIIr2p-h(81)(81)
RP(OH)2 - (75)
RP(OR')3
(76)
О
О
II
II
R—Р—Н —
R—Р—Н
ОН
OR1
(77)
(78)
RP(OH)2 - (75)
RP(OR')3
(76)
О
О
II
II
R—Р—Н —
R—Р—Н
ОН
OR1
(77)
(78)
r2poh
r2poh
R2POR1
(80)
R2POR1
(80)
о
IIr2p-h
о
IIr2p-h
(81)
(81)
Для получения указанных выше типов соединений используют различные методы, однако лишь немногие из них являются общими и достаточно надежными; даже рассмотренные ранее реакции эфиров с металлорганическими соединениями не дают удовлетворительных результатов, однако такие методы иногда могут быть единственно пригодными.
Для получения производных фосфонистых и фосфинистых кислот наиболее широко применяют три общих метода: а) инициируемое пероксидами или облучением присоединение гипофосфори- стой кислоты или ее солей к алкенам [77] (ср. реакции присоединения вторичных фосфитов) и реакции с карбонильными соеди-
оО
IIII
RCH=CH2 4-H2PONa —> RCH2CH2PHONa(154)
ОRHN О
III II
Ме2СО 4-Н2РОН + RNH2 —> Ме2С—РНОН(155)
нениями (уравнения 154, 155); б) обмен между хлорфосфинами и кремний- или борсодержащими соединениями, протекающий по, нагревании смесей соответствующих производных [78] (уравне ния 156, 157), в) ступенчатый алкоголиз или аминолиз дихлоп или монохлорфосфинов приводит к Эфирогалогенидам, диэфирам амидогалогенидам и диамидам кислот фосфора(Ш). ’
Недавно описан асимметрический синтез оптически активных эфиров фосфинистой кислоты (схема 158); оптическая чистота продукта составила около 10% [79]. Отнесение конфигурации соединений фосфора(III) сделано на основании их превращения в соответствующие фосфиноксиды или -сульфиды с известной конфигурацией. Гидролиз хлорангидридов кислот можно проводить водой или сильно разбавленной щелочью; явным исключением является трихлорметилдихлорфосфин, дающий при обработке водой хлороформ и фосфористую кислоту.
ОМеEtPbPCl + MeOHk12 v/ U C-ОМеEtPbPCl + MeOHk12 v/ U C-ООPhPhооооОМеОМеМ eMglМ eMglMelMelРРРРР,Р,ЕД i SMe PhЕД i SMe PhPhPhЕ‘Л sW-(^)Е‘Л sW-(^)Me^ EiPhн-иMe^ EiPhн-инанаНиже приведены примеры реакций, указывающих сходство химии фосфонистых и фосфинистых кислот и изводны# и химии фосфористой кислоты и ее производныхНиже приведены примеры реакций, указывающих сходство химии фосфонистых и фосфинистых кислот и изводны# и химии фосфористой кислоты и ее производныхблизкое их про-близкое их про-(урав-(урав-нения 159—168).Me2NPCl2 ф MeMglOBuнения 159—168).Me2NPCl2 ф MeMglOBuPhPCl ф CH2=CHCH2MgBrPhPCl ф CH2=CHCH2MgBrPhP(OMe)2 + ВгСН2СН2ОАсPhP(OMe)2 + ВгСН2СН2ОАсMe2NPMe2OBuPhPCH2CH=CH2 ОPhPCH2CH2OAcMe2NPMe2OBuPhPCH2CH=CH2 ОPhPCH2CH2OAc(159)(159)(160)(160)(161)(161)
ОМе
EtPbPCl + MeOHk
12 v/ U C-
ОМе
EtPbPCl + MeOHk
12 v/ U C-
О
О
Ph
Ph
о
о
о
о
ОМе
ОМе
М eMgl
М eMgl
Mel
Mel
Р
Р
Р
Р
Р,
Р,
ЕД i SMe Ph
ЕД i SMe Ph
Ph
Ph
Е‘Л s
W-(^)
Е‘Л s
W-(^)
Me^ Ei
Ph
н-и
Me^ Ei
Ph
н-и
на
на
Ниже приведены примеры реакций, указывающих сходство химии фосфонистых и фосфинистых кислот и изводны# и химии фосфористой кислоты и ее производных
Ниже приведены примеры реакций, указывающих сходство химии фосфонистых и фосфинистых кислот и изводны# и химии фосфористой кислоты и ее производных
близкое их про-
близкое их про-
(урав-
(урав-
нения 159—168).
Me2NPCl2 ф MeMgl
OBu
нения 159—168).
Me2NPCl2 ф MeMgl
OBu
PhPCl ф CH2=CHCH2MgBr
PhPCl ф CH2=CHCH2MgBr
PhP(OMe)2 + ВгСН2СН2ОАс
PhP(OMe)2 + ВгСН2СН2ОАс
Me2NPMe2
OBu
PhPCH2CH=CH2 О
PhPCH2CH2OAc
Me2NPMe2
OBu
PhPCH2CH=CH2 О
PhPCH2CH2OAc
(159)
(159)
(160)
(160)
(161)
(161)
ОМе
+EtOH
PhP(OPh)2 ф Ме!PhP(OPh)2 ф Ме![PhMeP(OPh)2 Г] О
PhP(OPh)2 ф Ме!
PhP(OPh)2 ф Ме!
,> phOH ф Etl ф PhMePOPh
(163)(164)(165)(166)(167)(168)(163)(164)(165)(166)(167)(168)ОPh2POR + НВг(водн.) -^> ри.рн + RBrОPh2POR + НВг(водн.) -^> ри.рн + RBrРЬ2РМНВп-трет + PhCH2ClРЬ2РМНВп-трет + PhCH2Cl+ zNHBu-t/;6>t—> Ph2p/CH\CH2Ph+ zNHBu-t/;6>t—> Ph2p/CH\CH2Ph(*3)(*3)
(163)
(164)
(165)
(166)
(167)
(168)
(163)
(164)
(165)
(166)
(167)
(168)
О
Ph2POR + НВг(водн.) -^> ри.рн + RBr
О
Ph2POR + НВг(водн.) -^> ри.рн + RBr
РЬ2РМНВп-трет + PhCH2Cl
РЬ2РМНВп-трет + PhCH2Cl
+ zNHBu-t/;6>t
—> Ph2p/CH
\CH2Ph
+ zNHBu-t/;6>t
—> Ph2p/CH
\CH2Ph
(*3)
(*3)
Et2PCl + H2C——CH2 —> Et2POCH2CH2ClО
Ph2PH+BuSCl —> Ph2PSBu 4- НС]О
Ph2POR + Br? -^> Ph2PBr+RBr
Интересно сравнить реакционную способность производных фосфоннстых и фосфинистых кислот с реакционной способностью производных фосфористой кислоты. Вообще говоря, следует ожидать, что по нуклеофильным свойствам эти соединения будут занимать промежуточное положение между фосфинами и производными фосфористой кислоты; такая общая последовательность изменения реакционной способности действительно наблюдалась по отношению к алкилгалогенидам в реакции Арбузова [81] и при восстановительной циклизации 2-нитроаренов. Иллюстрацией высокой реакционной способности диамидофосфонитов может служить реакция (схема 169), в которой диамид (82) использовался в качестве акцептора серы, отщепляющейся из промежуточного соединения (83) при превращении ф/с-циклооктена в его трансизомер (реакция протекает при 30°C и приводит к продукту 96%-ной чистоты) [82].
ЛИТЕРАТУРА
R- F. Hudson, ‘Structure and Mechanism фв ме-
Academic, London, 19С5, chapter 2, 4, 5, and b. [/■ '• Мир, |gfi;
ханизм реакций фосфорорганических соединений, llep. сi
гл. 2, 4, 5, G].
В. С. Saunders, ‘Phosphorus and Fluorine*, Cambridge University PrPee
A. J. Kirby and S. G. Warren, 'The Organic Chemistry of Phosphoru? Fk?’ Amsterdam, 1967, chapter 3 and 8. ^Кирби, С. Уоррен Органическая фосфора. Пер. с англ. М., Мир, 1971, гл. 3, 8].химия
В. J. Walker, ‘Organophosphorus Chemistry’, Penguin, London 1972 chanter о and 6.-, pier 2
J. Emsley and D. Hall, ‘The Chemistry of Phosphorus’, Harper and Row Lon don, 1976, chapters 4 and 5,
K. Sasse in ‘Methoden der Organischen Chemie’, (Houben-Weyl) ed E Mill ler, G. Thieme, Stuttgart, (a) 1963, vol. XII/I; (b) 1964, vol XII/II
(a) D. IF. Hutchinson, in ‘Organophosphorus Chemistry’, 'ed. S. Trlppett Spe- cialist Periodical Reports, The Chemical Society, London, 1970 vol 1 chanter 5; (b) B. J. Walker, ibid., 1971, vol. 2 и сл.-■ - apier
W. Gerrard and H. R. Hudson, in ‘Organophosphorus Compounds’, ed. G. M Ko- solapoff and L. Maier, Wiley-Interscience, New York, 1973, vol. 5 chapter 13
H. R. Hudson, Synthesis, 1969, 112.
R. S. Edmundson, Chem. and Ind. (London), 1962, 1770; ibid., 1967, 1809.
J. Gloede, M. Mikolajczyk, A. Lopusinski, and J. Omelanczuk J prakt Chem 1974, 316, 703.
E. Flack, in ‘Topics in Phosphorus Chemistry’, ed. M. Grayson and E. J. Griffith, Interscience, New York, 1967, vol. 4, p. 291.
M. L. Nielsen, in ‘Developments in Inorganic Nitrogen Chemistry’, ed. С. B. Colburn, Elsevier, Amsterdam, 1966, vol. 1, chapter 5.
V. Mark, Org. Synth. Coll. vol. 5, 1973, 602.
K. D. Berlin, T. H. Austin, M. Peterson, and M. Nagabhushanam, in ‘Topics in Phosphorus Chemistry’, ed. M. Grayson and E. J. Griffith, Interscience, New York, 1964, vol. 1, p. 17.
G. O. Doak and L. D. Freedman, Chem. Rev., 1961, 61, 31.
C. L. Bodkin and P. Simpson, J. C. S. Perkin II, 1973, 676.
J. A. Mosbo and J. G. Verkade, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 204.
R. Burgada, Ann. Chim. (France), 1966, (1—2), 15; Bull. Soc. chim. France, 1963, 2335.
G. W. Anderson, J. Biodinger, R. W. Young, and A. D. Weicker, J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74, 5304; G. W. Anderson, J. Biodinger, and R. W. Young, ibid., 1952, 74, 5309; P. C. Crofts, J. H. H. Markes, and H. N. Rydon, J. Chem. Soc., 1958, 4250; ibid., 1959, 3610; A. IP. Miller and P. W. G. Smith, J. Chem. Soc. (C), 1967, 2140.
W. G. Bentrude and H. W. Tan, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 4666.
H. Noth and H. J. Vetter, Chem. Ber., 1965, 98, 1981.
/. M. Downie, J. B. Lee, and M. F. S. Matough, Chem. Comm., 1968, 1350.
J. I. G. Cadogan, Quart. Rev., 1962, 16, 208.
J. I. G. Cadogan and R. K. Mackie, Chem. Soc. Rev., 1974, 3, 87.
R. Burgada and J. Roussel, Bull. Soc. chim. France, 1970, 192.
V. Mark, J. Amer. Chem. Soc., 1963, 85, 1884.
D. C. Ayres and H. N. Rydon, J. Chem. Soc., 1957, 1109.
D. Z. Denny and D. B. Denny, J. Amer. Chem. Soc., 1966, 88, 1830.
G. Aksnes, R. Eriksen, and K. Meitingen, Acta Chem. Scand., 196/; 21,
C. L. Bodkin and P. Simpson, J. Chem. Soc. (B), 1971, 1136.
IP. G. Bentrude and J. H. Hargis, J. Amer. Chem. Soc., 1970, 9-, 713b.
J. A. Mosbo and J. G. Verkade, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 4659
A. Munoz, M.-T. Boisdon, J.-F. Brazier, and R. Wolf, Bull. Soc. chim. rr 1971, 1424.
S. Oae, A. Nakanishi, and S. Kozuka, Tetrahedron, 1972, 28, 549. chem
D. G. Pobedimskii, N. A. Mukmeneua. and P. A. Kirpichnikou. Russ. ■ Rev., 1972, 41, 555; D. G. Pobedimskii, ibid., 1971, 40, 142; Д. Г-Пибе r [j0- H. А. Мукменева, П. А. Кирпичников.—Усп. химии, 1972, 41, 1242, Д бедимский, там же, 1971, 40, 2541.„_ Усп.
V. V. Pen'kouskii, Russ. Chem. Rev., 1975, 44, 449; [В. В. Пеньковск! химии, 1975, 44, 969].
.38. R. F. Hudson, ‘Structure and Merba •
Academic, London, 1965, chapter 9 гр ? Jn OrSano-Phosphorus гьО1-. ,
ций фосфорорганических сое a1 n Хадсо«- Структуп u Chemi^ry’,
A. J. Kirby and S. G Warren^ C англ- M-,
vier Amsterdam, 1967, chapter’5; [А Щи ^''^У ^ Phosphorus'1 Else
В. J. watRer, Organophosphorus ChemNfrv' n
42.42.^"IS ”«ДГ' 'The^K;
42.
42.
43.43.vol. 6, 197o, et seq., chapter 117°’ 1970—1974, chapter 10;
43.
43.
M. E. Brennan, Chem. Comm. 1970 956- A P„
yer, J. Org. Chem., 1975. 40, 1185. ’'' c^aaP’ F. Kees, and A. L. Tha-
44.45.44.45.H. R. Barton, P. G. Sammes, M V Tnulnr run
44.
45.
44.
45.
В. E. Looker and G. E. Underwood, ChemSomm 1971 11§7 °‘ He™Ut'
J. 1. G. Cadogan, Quart. Rev 1968
46.46.Chem. Res., 1972, 5, 303.’ ’ 222’ Synthesls- '969, II; Accounts
46.
46.
47.48.47.48.49.50.49.50.м H M л RA RLu ' m T°P1CS ,n Phosphorus Chemistry* ed M Grayson and E. J. Griffith, Interscience, New York 1964 vol I о 57 H. N. Rydon, Org. Synth., 1971, 51, 44.’’ P' 57'
47.
48.
47.
48.
49.
50.
49.
50.
B. Miller, in ‘Topics in Phosphorus Chemistry’, ed. M. Grayson and E J Griffith, New York. 1965. vol. 2, p. 133.''
I. V. Konovalova and A. N. Pudovik, Russ. Chem. Rev., 1972, 41, 411; \И. В. Коновалова, A. H. Пудовик. — Усп. химии, 1972, 41, 799].
N. A. Pudovik and V. K. Khairullin, Russ. Chem. Rev., 1968. 37, 317; [//. А. Пудовик. В. К. Хайруллин.— Усп. химии, 1968, 37, 745],
51.52.51.52.F. Ramirez, Pure Appl. Chem., 1964, 9, 337; Bull. Soo. chim. France, 1966, 2443; Accounts Chem. Res., 1968. 1, 168.
51.
52.
51.
52.
I. Corey and R. A. E. Winter, J. Amer. Chem. Soc., 1963, 85, 2677; E. I. Co-
53.53.rey, Pure Appl. Chern., 1967, 14, 19.
53.
53.
. F. U7. Lichtenthaier, Chem. Rev., 1961, 61, 607.
53a. A. N. Pudovik and V. P. Auery’anova, Zhur. obshchei Khim., 1956, 26, 1956;
[A. H. Пудовик, В. П. Аверьянова.— ЖОХ, 1956, 26, 1956].
53.54.55.56.57.58.59.60.61.62.53.54.55.56.57.58.59.60.61.62.A. N. Pudovik, Zhur. obshchei Khim., 1955, 25, 2173; [A. H. Пудовик. ЖОХ,
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
1955 25 2173]
G. K. McEwen and J. G. Verkade, Chem. Comm., 1971, 668.
H. N. Rydon, in ‘Special Publication No. 8’ The Chemical Society , P- •
D. G. Coe, S. R. Landauer, and H. N. Rydon J Chem. Soc 1954 228 L
D. K. Black, S. R. Landor, A. N. Patel, and P. F. Whiter, J. Chem. Soc. (C).
P^GilKpie, F. Ramirez, I. Ugi, and D. Marquarding, Angew. Chem. Internal.
Edn., 1973. 12, 91..-,84, 4737.
D. B. Denny and R. R. DiLeone, J. Amer Chem^ Soc 19^,
J. H. Finley and D. B. Denny L Amer. Chem Sc1970, Row> Lon.
J. Emsley and D. Hall, ‘The Chemistry of Phosphorus, на !
don, 1976, chapter 3infrared Soectra of Organophosphorus
L C. Thomas, ‘Interpretation of the Infrared Spectra
63.63.Compounds', Heyden,_ London 1974p orus chemistry- ed. M. Grayson and
63.
63.
* fe&iluSdwi* York, 1969,237.y ^
,97,» I» H. —.
№ r.A""
. D. E. C. Corbridge. The Strucverkade Phosphorus,
dam, 1974, chapter 8,„ „ McEwen, and J.
R. D Bertrand, H. L Berwin, G. Л.
1974, 4, 81.717
A. Zwierzak, Canad. J. Chem., 1967, 45, 2501.
F. W. НоЦтапп and H. D. Weiss, J. Amer. Chem. Soc., 1957. 79, 4759
G. Aksnes and R. Eriksen, Acta Chem. Scand., 1966, 20, 2463.
D. B. Denny and D. H. Jones, J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91, 5821.
Al. A. Armour, J. I. G. Cadogan, and D. S. B. Grace, J. C. S Perkin II 1975 1185.
R. F. Hudson and C. Brown, Accounts Chem. Res., 1972, 5, 204.
A. W. Frank, Chem. Rev., 1961, 61, 389.
A. W. Frank, in ‘Organophosphorus Compounds’, ed G. M. Rosolapoff and L. Maier, Wiley-Interscience, New York. 1972, vol. 4, chapter 10.
L. A. Hamilton and P. S. Landis, in ‘Organophosphorus Compounds’, ed. G. M. Kosolapoff and L. Maier, Wiley-Interscience, New York, 1972, vol. 4^ chapter 11,
F. W. Stacey and J. F. Harris, Jr., Org. Reactions, 1963, 13, 150.
С. M. Silcox and J. J. Zuckerman, J. Amer. Chem. Soc., 1966, 88, 168; E. IF. Abel, D. A. Armitage and R. P. Bush, J. Chem. Soc., 1965, 7098.
M. Mikolajczyk, J. Drabowicz, J. Onielanczuk and E. Flack, J. C. S. Chem Comm., 1975, 382.
H. R. Hudson, A. R. Qureshi, and D. Ragoonanan, J. C. S. Perkin I, 1964, 18, 38.
G. Aksnes and D. Aksnes, Acta Chem. Scand., 1964, 18, 38.
E. J. Corey and J. I. Shulman, Tetrahedron Letters, 1968, 3655.
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
юнзводиые)юнзводиые)
юнзводиые)
юнзводиые)
Авенаи.»0^ д э.триокса-1 -фосфа- 683
АДаМаН4таНкарбоновые кислоты 20, 81кислота 92, 99
'Й**»™' )Х675
.иппая кислота 99
АзеЛЭ «264, 409, 417
АзеПИНйНы 245 421, 512, 689
£5™ - 250. 201
634
А,£"б^ ™слот‘ 278‘301
Дзокислоты 273
Азулеи, производные 130
Аймалицин 206
Айнхорна реакция 468
Аконитовая кислота I83
Акриловая кислота 42, 664
2-ацетилзмино- 251
нитрил 625, 664
3-фенил- 42
эфиры 332, 336, 339, 625
Акролеин 142
а-Алаиин 241, 244
в-Аланин 254, 255
Алкоголиз 305 сл., 310 сл., 339, 354
Алкоксикарбонилирование 324 сл.
Алкоксикарбоновые кислоты 156,
170 сл., 179, 190
Аллильная перегруппировка 313
Аллильное окисление 313, 314
Аллофановая кислота, производные
562
Альдоиовые кислоты 174
Амидовые кислоты 393
Амиды 388 сл.
ацетали 373 сл.
основность 438 сл.
получение 17, 23, 46 сл., 94, 351 сл.,
389 сл., 632
реакции 21 сл., 78, 79, 450 сл.
спектры 426 сл., 431 сл.
структура 425 сл.
фотохимия 451, 490
Аминокислоты 159, 233 сл.
получение 237 сл., 278
Реакции 242 сл., 299
фнз. свойства 234
Аминооксикислоты 261
^ммиак. основность 616, 617 кислота 180, 257
- 10ва Михаэлиса реакция 50,
607, 691, 705
Арндта — Эйстерта реакция 38 321 322
Аспарагиновая кислота 457
Аспирин 156, 179
Ацетамид 454, 464, 484
N-алкилпроизводные ассоциация 449 основность 440 сл. получение 403, 409 реакции 413, 454, 467, 484 спектры 435, 438, 448 структура 428, 429, 443, 444
Ацетанилиды 440, 441, 456
Ацетилендикарбоновая кислота 99,
129 сл., 168, 626
Ацетогидроксамовая кислота 500
Ацетоуксусная кислота 229
ампд 411
эфиры
кислотность 221
получение 349
реакции 23, 204. 206, 223, 229
таутомерия 221, 222
Ацетуровая кислота см. Глицин, N-ацетил-
Ацидолиз эфиров 305 сл., 339
Ацилали 590
Ацнлангидриды см. Карбоновые кислоты, производные
Ацилирующие агенты для спирт 294 сл.
Ацилоиновая реакция 115, 360
Ацилпероксиды (Диацилпероксиды)
580, 590 сл.
Байера — Внллигера реакция 13, 165, 314 сл., 587
Барбье--Виланда реакция 351
Бекмана
перегруппировка 17, 153, 401 сл..
415 сл.
фрагментация 17, 402
Бензиловая перегруппировка 160. 168
Бснзогидроксамовая кислота 40/, PU1, 503, 505
4-питро- 501
Бензоиновая конденсация boo
Бензойная кислота кислотность 42, 100 реакции 62, 183. 293 физ. свойства 42
Бензойная кислота (щ
амиды
основность 440. 441
получение 405 420
реакции 457, 4/1, 480
Бензойная кислота (производные) амиды
спектры 436, 438
амино- 180, 257
бром- 145, 441
2-гндроксн- см. Салициловая кис
лота
4-гидрокси- 180, 191
дигидрокси- 156, 180
3,5-дииитро- 440
иод- 145
4-метокси- 440
нитро- 257, 440, 441
2-сульфо- 180
3,4,5-тригидрокси- 156, 180
2,4,6-трипзопропнл- 294
2,4,6-триметнл- 338
трифторметил- 137
2,4,6-трпхлор- 44
4-фенил- 153
фтор- 145
хлор- 145, 440
эфиры 332, 334, 336, 362
Берча восстановление 485, 486
Бетаины 246
Биксин 88
Биурет 467
Бифенилкарбоновые кислоты 90, 100
Бифталилиден 698
Бишлера — Напиральского реакция481
Бодру реакция 415
Бодру—Чичибабина реакция 372
Бородина — Хунсдиккера реакция 54,
55
Брауна реакция 480, 481
Брефельдин 634
Бензол
дыоаровский 112
«пурпурный» 11
Бутандиовая кислота см. Янтарная кислота
гидрокси- см. Яблочная кислота
дигидрокси- см. Винная кислота
Бутановая кислота 42, 335, 420
амид 440
4-амино- 256
бром- 142, 145
гидразид 517
дигидрокси- см. Пантовая кислота
иод- 145
лактам 44
лактон 142, 255, 444
нитро- 147
4,4,4-трифтор- 137
фтор- 145
хлор- 142, 145, 392
эфиры 138
Бутен-2-овая кислота 31, 42
бром- 35, 217
Бутен-З-овая кислота 31
Бутнн-2-овая кислота 42 у-Бутиролактон 142, 255, 444
Валериановая кислота см. Пентано пая кислота
Ванилин 180
Вермнкулин 216, 301
Верноловая кислота 156
Внльгеродта—Киндлера метод 317
Вильгеродта реакция 16, 181, 396
Вильсмеера комплексы 479, 486
Вильсмеера— Хаака реакция 479
Вильямсона синтез 365
Винные кислоты 156, 168, 169 17е;
447'
Витамины
А 164
В 22, 257
Виттига реакция 33, 87, 173, 653 сл. Вольфа перегруппировка 105, 321,322 Воля — Циглера реакция 496
Габриэля синтез 494
Галлера — Бауэра реакция 16, 395
Галловая кислота 289
Галлотонии 184
Галогенкарбоновые кислоты
получение 56, 57, 121, 137 сл., 242 сл.
реакции 66, 146 сл., 159
Гексадекановая кислота 306, 332
3-хлор- 15
Гексановая кислота 42, 57, 161
е-амино- 255
5-оксо- 220, 221, 229
2-фтор- 148
Гелля — Фольгарда — Зелинского реакция 138
Гемимеллитовая кислота 130
Геминальное алкилирование 321
Гептановая кислота
6-оксо- 221, 229
2-фтор- 148
Гептафульвен 130
Гидантоины 237, 251
Гидразиды кислотность 516 получение 65, 422, 510 сл. реакции 413, 517 сл.
спектры 515
структура 509, 514, 515
Гидразин, получение 576
Гидразннкарбоновая кислота 5/ / Гидразинокислоты 249, 250, 2о1 Гидроксамовые кислоты получен не 422, 458, 499, 500 реакции 413, 466, 504 сл., 55 спектры 501. 502 структура 497, 500, 501, 515
V Гилооксиаминокислоты 261, 278
Гидроксиимниокислоты 262, 278, 279
Гнтрокспкарбоновыс кислоты кислотность 182
получение 61, 66, 87, 150, 157 сл.
реакции 141, 183
спектры 182
физ. свойства 182
Гндрокснмовые кислоты 502
Гипофосфорнстая кислота 713
Гпппуровая кислота см. Глицин,
М-бензонл-
Гликолевая кислота 332
Глиоксиловая кислота 175
фенил- 147
Глниериды 288, 362
Глицин 234, 235, 237, 242
N-ацетил- 246
N-бензоил- 18), 246
N.N-диметил-, эфир 197
N-’метил- см. Саркозин
N-ментил-, гидразид 519
N.N.N-трнметил- 246
а-фенил- 244
эфиры 197, 253
Глутаминовая кислота 241, 253
Глутаровая кислота 87 сл., 95, 99,
339
ангидрид 100, 102
имид 79, 495, 4 96
Глюкоза 174, 175
Глюконовая кислота 174
Глюкуроновая кислота 175
Гомокубан, производные 81, 202
Гомофталевая кислота, производные
85, 94
Гофмана—Лефлера реакция 57
Гофмана перегруппировка 55, 56, 476, 488
Гуанидины 575
Гуареши имиды 423
Дакнна — Веста реакция 247
Дакнна окисление 315
Дарзана реакция 151, 177, 348
Дсбнера реакция 23
Делоншампа постулат 452
Депсидоны 289
Депсиды 183, 289 1,3,2-Диазафосфоланы 674
1,2-Диазины 170, 518 653
1,4-Диазины 242, 245
Диазокарбоновые кислоты 159, 262 эфиры 266 сл.
Дназолы 30, 273, 274, 518
Диазолы см. Имидазолы
Диазоуксусная кислота, эфиры 32
Диацнлпероксиды 580, 581, 592
Дигалловая кислота 183
Днеион-фенольная перегруппировка 154
Динмиды 522, 523
Днкарбоновые кислоты получение 16, 78 сл., 128, 168 сл., 175
реакции 20, 101 сл.
Дикмана конденсация 86, 106 сл., 201, 349
Дпльса—Альдера реакция 111, 126 сл., 274 ретро-реакция 103
Дннактии 290 1,3-Дноксаны 190 1,3,2-Диоксафосфепцны 672
Дноксафосфолапы 671, 672, 712
1,3,2-Диоксафосфорипапы 599, 671, 672, 677, 679, 684
Диоксоланы 330
Диоксоланы 176, 189, 366, 369, 698
Диплоицин 289
М,М'-Дисукцинимид 515
Дитианы 29, 196, 321
Днфеновая-2,2 кислота 90, 100
Днцнклогексилкарбодиимид 48, 49
Додекановая кислота 2-бром-2-метил- 138 2-метил-138
Енолов эфиры 16, 25, 309, 317, 344 сл.
Жасмон, производные 83, 169, 215
Жирара реактив 519
Зайцева расщепление 54
Защита групп
амино- 249 сл., 263, 540 сл., 548, 549
гидрокси- 340, 366, 375 карбокси- 63 сл., 125, 340, 341 сложноэфпрной 355
Зеаралон 300 производные 298, 300
Изатоевып ангидрид 257
Изоимиды 421
Изоксазолы 150, 272
Изолейции 235, 236
Изомасляная кислота см. Пропановая кислота, 2-метил-
Изомочевпны 573—575
О-ацИл- 48, 49
Изофталевая кислота 100
Изохиполины 481
Имидазолы 51, 245, 457, 654, 690
N-ацикл производные получение 49, 299, 459 реакции 49, 299, 300, 456, 459, 460, 513, 539
бензо- 458
19Бутен-2-овая19Бутен-2-овая
19
Бутен-2-овая
19
Бутен-2-овая
Имидовые кислоты 431
Имиды 418 сл.
получение 104, 389, 390, 393, 418 сл.
реакции 451, 492 сл.
спектры 446 структура 444 сл.
Иминолы 431
Индазолы 690, 711
Ипдолкарбоновая-2 кислота, эфир 120
Индолы 226, 459, 479, 690
Итаконовая кислота 167
Кальб-Гросса окисление 522
Камптотецин 347
Камфора, производные 309, 613
Канадсисолид 168 изо- 168
Канниццаро реакция 12
Каприловая кислота см. Октановая кислота
Капролактам 255 сл., 424, 443, 444
Капроновая кислота см. Гексановая кислота
Карбазаты 273
Карбазолы 210, 689, 690
Карбаматы
получение 540, 544, 548, 556 сл.
реакции 557. сл, структура 537 физ. свойства 538
Карбаминовая кислота 556, 562
Карбамоилазпды 87, 164
Карбамоилгалогениды 407, 408, 563, 564
Карбаниловая кислота 556
М-Карбоксиангидриды 408, 554
Карболипы 690
Карбонаты 537 сл.
Карбонилбромид 548
Карбонилдиимидазол 49, 539
Карбонилдифторид (Карбонилфто-
рид) 479, 481, 548, 555
Карбонилфторхлорид 548, 555 Карбоиплхлорид см. Фосген Карбоновые кислоты ассоциация 43, 44
двухосновные см. Дикарбоновые кислоты
декарбоксилирование 53, 147 защитные группы 63 сл., 125, 340, 341
кислотность 41 сл., 99, 100, 145, 182 меченые 38 сл.
Полпосновные см. Поликарбоновые кислоты
получение 11 сл., 78 сл., 137 сл., 157 сл.
реакции 46 сл., 101 сл., 138, 146 сл., 183 сл.
спектры 145, 146
Карбоновые кислоты структура 42, 43 хиральность 40, 41
Карбоновые кислоты (производные) азидо- см. Азидокислоты азиды 55, 56 амиды см. Амиды амино- см. Аминокислоты ангидриды 21, 48, 58 сл., 101 сл.
галоген- см. Галогенкарбоновые кислоты
галогенангидриды 21, 47' сл 52 58 сл.
гидрокси- см. Гидроксикарбоновые кислоты
кето- см. Оксокарбоновые кислоты нитро- см. Нитрокислоты нитрозо- см. Нитрозокислоты
оксо- см. Оксокарбоновые кислоты
эпокси- см. Эпоксикарбоновые кислоты
эфиры см. Эфиры сложные Кариофиллен 325 Каротиноиды 87, 164 Карпино реакция 523 Кплланп метод 174
Клу — Лутца — Иргенсона правило 237
Кляйзена конденсация 83, 106, 201 сл., 323, 348 сл.
Киевенагеля реакция 33
Кнорра синтез 278
Кобальтоцен 16
Колхицин 127
Кольбе окисление 53, 111 сл., 148
Кольбе — Шмитта реакция 179
Кори—Зеебаха реактив 195
Коршюмиколевая кислота 158
Коричная кислота 42
2-ацетиламино- 251
2-нитро- 147
3-(4-хлорфенил)- 138
Коррины 415
Кортизон 117
Кортикроцин 91
Кофермент А 206
Коха — Хаафа реакция
Кребса цикл 156 Кротоновая кислота см. кислота
Кроцетин 302
Крюге расщепление 590
Кубан, производные 81, 202, 611
Кумалевая кислота 187
Кумарин 152, 187
Кумаринкарбоновая-3 кислота 120, 124
Кумариновая кислота 187
Кумаровая кислота 187
Курциуса реакция 55, 56, 396, 403
ЗиЛ
Л^"уч^402, 404, 409,
П0"^413 сл., 491, 496 пмкшш 424, 451 сл., 484 спектры 428, 433, 436, 447 структура 44э фотохимия 491
Лактиды 184
Лактимы 463
Лактолы 115
" „отучение 15, 300 а- 329, 330 а 61 166, 184, 186. 293, 298, 308, 330. 370
V- 16 61, 62, 158, 16о ел., 174, 184, 186, 209, 293, 310, 323, 331 6- 62 159, 165 ел., 174, 186, 331 f. 115, 186
реакции 165, 356, 358, 359, 394 спектры 334, 337
Лассена перегруппировка 506 сл.
Лейкса ангидриды 408, 554
Лпзии, гидрокси- 235_
Лимонная кислота 156, 161, 170, 185 Линалоол 171, 295.
Люминол 515
МакЛафферти перегруппировка 57,337
МакФендниа—Стивенса реакция 523
Малеиновая кислота 99, 126, 169, 175 ангидрид 78, 96 получение 100, 102 реакции 126 сл., 512
гидразид 518
дифтор- 144
имид 419, 421, 447, 448
полуамнд 457 фтор- 144
Малоновая кислота 80, 98, 99, 120 сл. гидрокси- см. Тартроновая кислота дибром-, диамид 705 диэтиловый диэфир
получение 94
реакции 23, 83 сл., 122 сл., 345 физ. свойства 332
диэтиловый эфир (производные) 23, 122 сл.
диазо- 267
изопропилиден- 307 нитрил 94
Манниха реакция 110, 207
масляная кислота см. Бутановая кислота
Мевалолактон 59, 317
Мевалоновая кислота 156 171
Меервейна - Пондорфа — Берлея восстановление 158 меервейна реакция 205
Мезоксалевая кислота 267
Метаиамин 617
М.М-дпметпл- 616, 617
М-метил- 617
Метановая кислота см. Муравьиная кислота
Метиловый красный 257
Метилмпшш, производное 300
Миколевоя кислота 168
Миндальная кислота, эфир 200
Миристиновая кислота 306
Михаэля реакция 88 сл., 165, 239, 281
Молочная кислота, эфир 200, 306
Мочевина 537, 565
производные 117, 538, 565 сл.
Муравьиная кислота 42 сл., 291, 297,
581
азидо-, эфиры 262 сл.
амид
ассоциация 441 сл.
получение 392, 395, 397
реакции 411, 413
структура 426 '
фотохимия 466, 467
амид, N-производные 429, 435
Н,Н-дпметил- 428, 449, 375, 479
N-фепнл- 463, 465
бром-, эфиры 548
иод-, эфиры 548
фтор-, эфиры 544, 545, 548, 555
хлор- 262
эфиры 262, 268, 298, 543 сл., 551
хлортио-, эфиры 547
циано-, эфиры 548
Мускон 215
Мыла 44, 45
Найлон 256, 483
Нафталиндикарбоновая-1,8 кислота
100
Неистовая кислота 325
Нефростеариновая кислота 167
Никотиновая кислота, 6-гндроксн- 188
Нингидрин 243, 246
Нитрозокислоты 262, 276 сл.
Нитрокислоты 262, 279 сл.
Норборнадпен 264
Норборнадиендикарбоновая-2,3 кислота 102
Норкаран, 7,7-дихлор- 149
Оксадиазолы 522, 554, 555
1,3-ОксазпиЫ 29
Оксазнриднны 406, 513, 585
Оксазолы
бензо- 458
гидрированные
получение 189, 245, 247, 408, 487, 554
реакции 58, 176, 237, 310
117, 216,117, 216,2-гидр-2-гидр-нитро- 2813,3,3-трифтор- 1452,2,3-трифтор-3-хлор- 1442-хлор- 145, 1463-хлор- 42, 43, 144 слэфиры 35, 332, 334, 335Пропантрнкарбоповая-1,2,3, окси- см. Лимонная ™с^аПропаргиловая кислота см. Прнитро- 2813,3,3-трифтор- 1452,2,3-трифтор-3-хлор- 1442-хлор- 145, 1463-хлор- 42, 43, 144 слэфиры 35, 332, 334, 335Пропантрнкарбоповая-1,2,3, окси- см. Лимонная ™с^аПропаргиловая кислота см. Пр
117, 216,
117, 216,
2-гидр-
2-гидр-
нитро- 281
3,3,3-трифтор- 145
2,2,3-трифтор-3-хлор- 144
2-хлор- 145, 146
3-хлор- 42, 43, 144 сл
эфиры 35, 332, 334, 335
Пропантрнкарбоповая-1,2,3, окси- см. Лимонная ™с^а
Пропаргиловая кислота см. Пр
нитро- 281
3,3,3-трифтор- 145
2,2,3-трифтор-3-хлор- 144
2-хлор- 145, 146
3-хлор- 42, 43, 144 сл
эфиры 35, 332, 334, 335
Пропантрнкарбоповая-1,2,3, окси- см. Лимонная ™с^а
Пропаргиловая кислота см. Пр
Оксалплхлорид 116 сл.
Оксираны 156
получение 177, 190, 583 сл.
реакции 26, 190, 552, 584
Оксокарбоновые кислоты
кислотность 220, 221
получение 26, 82, 86, 106, 119, 125, 188, 195 сл., 201 сл., 207 сл., 217 сл.
реакции 26, 198 сл., 204 сл., 209 сл., 215 сл., 220 сл.
Октадекадиен-9,12-овая кислота 174
9,10-дигидрокси- 185
Октадекановая кислота 44, 57, 332
Октадецен-9-овая кислота
12-гидрокси- см. Рицинолевая кислота
12,13-эпокси- см. Верноловая кислота
Октановая кислота 57, 332
тетрагидрокси- 174
Омыление 290, 337
Ортоамиды 373 сл.
Ортокислоты 364
Ортона перегруппировка ^76, 488, 492 Ортоэфира 312, 364 сл.
Пальмитиновая кислота см. Гексадекановая кислота
Пантовая кислота 156
Пантотеновая кислота 157
Парабановая кислота 117
Параконовые кислоты 83, 169
Паратион 616
Пеннциллановая кислота, 6-амино- 63
Пенициллины 54, 255
Пентановая кислота 42
2-амино-З-метил- см. Изолейцин
3,5-дигидрокси-3-метил- см. Мевалоновая кислота
5-нитро- 280
2-оксо- 226
4-оксо- 213, 221, 229
2,2,4-триметпл- 396
Пентеновые кислоты 340
5-бром-З-метпл- 171
Перистилан 220
Перкина реакция 33
Перкова реакция 699 сл., 703 сл.
Пероксиды ацилов (Диацилпероксн- ды) 580, 590 сл.
Пероксикарбаматы 580, 587
Перокснкарбаминовые кислоты 580
Перокспкарбонаты 580
Пероксикислоты 13, 105, 165, 314 сл., 580 сл.
эфиры 112, 580, 587 сл.
Перокспугольные кислоты 580, 582 Перокспэфиры 112, 580, 587 сл.
Пикриновая кислота 191
Пимелиповая кислота 99
производные 86, 106
Пинен 217
Пиннера синтез 364, 399 сл
Пипеколовая кислота 245 '
Пипериновая кислота 175
Пиразины 242, 245
Пиразолы см. 1,2-Диазолы
Пираны 275, 653
Пиреиофорин 301
Пиретрины 290
Пиридазины 170, 518, 653■
Пиридины 51, 52, 152, 479
Пировиноградная кислота 197 221
244, 251’
эфиры 96, 200
Пирофрсфиты 676
Пирролы
получение 131, 153, 278, 284, 653
реакции 153, 413, 479
Поликарбоновые кислоты 77 сл.,
101 сл., 128
Полифосфины 636—638
Прево реакция 171
Пробковая кислота 99, 201
2-этил- 81
Прогестерон, производные 323
Пролин 245—247
гидрокси- 235
3-метил- 235, 236
Пропановая кислота 42
амид 409, 420, 440, 443
бром- 145
гидразид 517 гидроксифенил- 18'
2,2-дпметил- 42, 43
иод- 145
2-метил- 42, 89
амид 405, 412
гидразид 517
эфиры 81
вая кислота
Пропеллан, производное 95 Пропен-2-овая кислота см. Акри.
кислота„
3-фенил- см. Коричная кислота
Пропиновая кислота 42
фенил- 42
Пропнолактон 394
115,115,
115,
115,
Ппоппоиовая кислота см. Пропано- вая кислота
Простагландины 54, 156, 172 сл., 358
Ппототичестериновая кислота 167,
169
Птеридины 152
Пчелиной матки вещество 220
Рчимсра — Тимана реакция 180 р^зорциловые кислоты 179, 180
Реппе реакция 19
Реформатского реакция 32,
1 Р 1 149 сл., 163 сл., 177
Риттера реакция 196, 398, 403, 415
Рпцпиолевая кислота 156, 161, 178
Ротенон 116
Руэманна пурпурный 243
Салициловая кислота 156
получение 179, 180
реакции 183, 191, 293, 672
Саркозин 245, 247
Себациновая кислота 81, 83
Семнкарбазиды 521, 575
Серин 252
N-ацетил-, эфир 251
Сигматропные перегруппировки 323
Сорбиновая кислота 175
Спартеин 164
Стайлса реагент 202
Стеариновая кислота см. Октадекановая кислота
Стрептолидин 236
Сукцинимид 419
основность 449
получение 78, 79, 422
реакции 254
спектры 448
структура 444, 445
Сукцинимид (производные) 515
N-бром- 495, 496
Тартроиовая кислота 168
Таннины 289
Терефталевая кислота 98, 100, 332
Тестостерон, производные 117
Тетр азолы 521
Тиазолы 131, 245, 654
итрапы 688
Тиогликолевая кислота 308
1 иофены
получение 131, 153, 168, 653
Реакции 27, 153, 168
о-Юлуиловая кислота 332
‘рансаминирование 244
‘Реопин 235, 242
‘Риазолы 58, 690
‘Рнптофан 284
тР0Пилня производные 272
РУксиловая кислота ИЗ
Тубаевая кислота 116
Туиоц 213
Угольная кислота 537 производные 537 сл
Уксусная кислота 42 сл 148 оси гО, азидо- 266’294’ 581
аллил- 363
амид см. Ацетамид
ангидрид 100
трифтор- 153
бензил- 227
бром- 39, 145, 151
бромфенил- 147
гидразид 517
а-гидроксиимино- 278
Диазо-, эфиры 267, 268, 270 273
дибром- 143
дипитро- 280
дн(фтор)хлор- 149
дихлор- 42, 148, 540
иод- 145
нитро- 282, 283
сульфо- 298, 309
трифтор- 152
кислотность 581
реакции 148, 297, 298, 367
спектры 334, 441
трихлор- 42, 146, 441 фенил-
кислотность 42, 441, 468
получение 79, 317
реакции 79, 412, 464, 465
физ. свойства 42, 332
фенокси- 441
фтор- 145
хлор- 42, 145, 146, 332
циано- 345, 346, 423
эфиры 332 сл., 362
Унденеи-10-овая кислота, 2-под- 139
Урацилы 572
Уретаны 556
УронЬвые кислоты 175
Фаворского перегруппировка 16, 319 сл.
Фазового переноса катализ 93. 225, 654
Феназины 690
Фенаятрахипоп 90, 96
Фенилаланин 243
Фенол, 2,4,6-трпиптро- 191
Фенолфталеин 105
Феиотиазниы 690
Феромон хлопковой совки 219
Ферроиенофан 108
Флавоны 121
Флуоренон 695 флуорсскамин 243
Флурам 243
Фосген 477, 521, 550 сл.
Фосфаты 598, 600
Фосфетаны 599, 622, 651 сл., 658, 659
Фосфиды металлов 604 сл.
Фосфин 600, 612, 616, 617 '
Фосфин (производные, см. также
Фосфины)
бензнлдихлор- 656
беизилфенплэтил- 603
бром- 658
бутилдпхлор- 656
дпампно-трет-бутил- 660
ди (бензил) фенил- 603
дибром- 658
ди (бром) фенил- 663, 664
диметнл- 617
диметилхлор- 660
дифенил- 609
дифенилхлор- 604, 614, 657, 660, 662, 665
дифенилциклопентадиенил- 604
дп(хлор)этил- 637, 654
ментплдпфенил- 614
метил- 617
метилдихлор- 661 сл.
метилфенплхлор- 656
трибром- 670,сл.
трибутил- 603, 618
трнметпл- 600, 604, 607
(триметилсилил) дифенил- 605
трипропил- 619
трнфенпл-
получение 604
реакции 276, 626 сл., 631, 635,
639, 641, 697
спектры 600, 619
токсичность 616
трихлор- 600, 604, 611, 657, 670, 671, 674, 675
трициклогексил- 625
трициклопропил- 604
триэтил- 619
фенил- 609
фенилдихлор- 611
фенилдиэтпл- 609, 657, 663 сл.
Фосфинаты 599
Фосфинидены 638
Фосфинистые кислоты 598, 685, 712 эфиры см. Фосфиниты
Фосфнииты 598, 657, 658, 712 сл.
Фосфиновые кислоты 599
эфиры см. Фосфинаты
Фосфииоксид 598
бензилметилфеннл- 609
диметил- 660
метил(а-метилбепзил) фенил- 606
трнфенил- 600, 619
трихлор- 600
Фосфинсульфиды 615, 633
Фосфины 598, 602 сл галоген- 655 сл. основность 616 сл. поли- 636—638 получение 602 сл. реакции 623 сл. структура 621 сл. физ. свойства 616 Фосфираны 614 Фосфит(ы) 600, 604, 670 сл амидо- 600, 674 , 678 сл. ацетилдиэтил- 697 бромдибутил- 672 вторичные 709—711 гексаметилтриамидо- 600, 631 674 680’’
дибутил- 682 ди(фтор)пропил- 673 ди(хлор)бутил- 673 ди(хлор)этил- 675 диэтил- 709 иоддиэтил- 673 триаллил- 697 трибутил- 682, 706 триметил- 600, 604, 685, 694, 697 сл. тринеопентил- 671 трипропил- 695, 697 трис(гидрокснэтил)- 684 трифенил- 604, 682, 687, 692, 693, 702 сл., 708
триэтил- 682, 689 сл., 692, 696 сл., 705 сл., 712
фенилдиэтил- 693 хлордибутил- 673 хлорди (|3-хлорэтил) - 673 хлордиэтил- 675
Фосфолы 652 гидрированные 599, 658, 663, 664
Фосфонаты 598, 693
Фосфонистые кислоты 598, 685 эфиры см. Фосфониты
Фосфониты 657, 658, 712 сл.
Фосфония соли 50
получение 638, 701 псевдо- 691, 692 реакции 642, 707 Фосфоновые кислоты 599 эфиры см. Фосфонаты Фосфора
оксихлорид 477 сл., 486, 496 пентагалогениды 477 сл., 484, 496, 508, 522
Фосфораны 33, 87, 96, 494, 631 Фосфоринаны 599 Фосфористая кислота 598 тио- 692 эфиры см. Фосфиты
Фосфорная кислота 598 эфиры см. Фосфаты
Фриделя — Крафтса реакция 657
ьписа перегруппировка 363, 364, 497 опрвая кислота 98 ел.
^Р-.Д 100, 102, 106, 393, 512
имид см- ^^алим,,Д
3-мстил- 100
полуаМИД 457
Supb. 331 333
фталеины НЮ
фталимид 419
основность 449
дал* «6
спектры 446—448
фульвен, гидрокси- 06
фульвоплюмеприи 116 фумаровая кислота 99. 126, 169, 175,
"' 625
фторпронзводные 144
фуразаны 690
фуранеол 115
получение 131, 153, 272, 653
реакции 153, 171, 479
Хагеманиа эфир 215
Хадсона правило 515
Хинолины 131, 690
Хлопковой совки феромон 219
Холестандновая-2,3 кислота 102
Хризен, производное 108
Цефалоспориновая кислота, 7-амино- 63
Цефалоспорины 66, 255, 298
Цианамиды 565
ЦпангпдрннныЛ синтез 160
Циановая кислота 557, 566
Циклобутаидикарбоновая-1,3 кислота,
2,4-дифенпл- 113
Циклогексанонкарбоиовая кислота
1-метил- 20
хлор- 140
Циннолины 118
Цистеин, производные 252
Чапмена реакция 406, 462
Шестакова реакция 352, 513
Шмидта реакция 55, 56, 403, 404, 415 сл.
Шоттена — Баумана реакция 246, 392
Штолле—Бекера синтез 118 Штреккера деградация 243 синтез 237
Щавелевая кислота 98, 99, 115, 291 дихлорангидрид см. Оксалилхлорид эфиры реакции 86, 119, 120, 160, 349, 350, 362 структура 332 физ. свойства 332
Щавелевоуксусная кислота 228
Эквилепин 350
Эметин 358
Эпокспкарбоиовые кислоты 177, 190 Эпоксисоедпненця см. Оксираны Эритромицин 290
Этап, 1,2-бпс(фосфино) - 615
Этановая кислота см. Уксусная кислота
Этерификация 290 сл.
Эфиры сложные ампналп 373 сл. кислотность 100 получение 26 сл., 46 сл., 63 сл., 78, 86, 87, 106, 290 сл., 544 реакции 21, 22, 44, 56, 114, 337 спектры 46, 98, 334 структура 331, 332
ЭшеНмозера реакция 215
Яблочная кислота 156, 161, 169, 187
Янтарная кислота 98, 99
ангидрид получение 102, 422 реакции 104, 393, 512 спектры 100
дибром- 129, 175
2,2-дифтор- 144 имид см. Сукцинимид трифтор- 144 трифторхлор- 144 фенил- 94 фтор- 141 эфиры получение 97, 113 реакции 86, 97, ИЗ спектры 98 физ. свойства 332
ОБЩАЯ
ОРГАНИЧЕСКАЯ
ХИМИЯ
ТОМ 4
КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ.
СОЕДИНЕНИЯ ФОСФОРА
РедакторыО. И. СЛУЦКИЙ,М. Н. ПАСТУШЕНКО
Художник
И. в. НОСОВ
Технический редактор
Г. И. КОСАЧЕВА
Корректор
О. Б. ИВАНИЦКАЯ
И Б № I486
Сдано в наб. 26.10.82. Подп. в печ. 21.06.83. Формат бумаги бОХЭО'Ае. Бумага кн.-журн. № 2. Гарнитура литературная. Печать высокая. Усл. печ. л. 45,5. Усл. кр.-отт. 45,5. Уч.-изд. л. 52,31. Тираж 15 000 экз. Зак. 395.
Цена 4 р. Изд. № 2058а
Ордена «Знак Почета»издательство «Химия».
107076, Москва, Стромынка, 13
Ленинградская типография № 2 головное предприятие ордена Трудового Красного Знамени Ленинградского объединения «Техническая книга» им. Евгении Соколовой Союзполи- графпрома при Государственном комитете СССР по делам издательств, полиграфии и книжной торговли. 198052, г. Ленинград, Л-52, Измайловский проспект, 29
Фотографировал Семенюченко Владимир chemvova@mail. univ. kiev. ua; vova2002@mail. ru
^errier and J. M. Tedder, J. Chem. Soc.. 1957, 1435.
u' Ammons, J. Amer. Chem. Soc., 1957. 79, 6322.
Hecker and E. Meyer Angew. Chem. Internal. Edn.. 1964. 2УУ.
К2О2, 18-крауи-6, бензол,
■> R'CO2H (при R2 = Н)
* Гидролиз до моноэфира.
мягких условиях. Он селективен также в отношении метиловых эфиров. Цианид натрия в гексаметилфосфорамиде также селективен в расщеплении метиловых эфиров, например сообщалось о селективном расщеплении мстилмезитоата в присутствии этилбензоата [181]. Расщепление пространственно затрудненных эфиров под действием указанных выше сильных нуклеофильных агентов протекает, по-видимому, по механизму типа ВЛ12, включающему расщепление связи алкил-кислород {схема (200)}. Примеры нуклеофильного расщепления стерически затрудненных эфиров даны на схемах (201) —(204).
Высокоосновные амидины, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен (88) и • ,5-диазабицикло [5.4.0] ундецен (89) также применялись для расщепления стерически затрудненных эфиров [182], обычно
(158) (+Hl (IS»)
В присутствии катализатора, содержащего
(6)
(7)
Недавно сообщалось, что взаимодействие дифенплхлорфосфина с циклопентадиенилталлием дает фосфин (7) с количественны выходом (уравнение 11) [12].
10.2.1.2. Синтез фосфинов из металлированных фосфинов
Синтез и реакции фосфидов щелочных металлов широко ИэУ^_ лнсь Исслайбом с сотр. и другими исследователями [13]. Р6®^ щенпе дифенилфосфидов и других фосфидов с двумя одинаков