Книга
← К списку книгЗагрузка разделов…
активнаАктивные записи участвуют в каталоге и синках. Неактивная книга скрыта, но не удалена из базы.
Книга
ВОСПАЛЕНИЕ
РУКОВОДСТВО
ДЛЯ ВРАЧЕЙ
Под редакцией - В. В. Серова и В. С. Паукова
МОСКВА «МЕДИЦИНА» 1995 .
ББК 52.5
В77
УДК 616-002(035)
Воспаление. Руководство для врачей/Под ред. В. В. Серова, В77 В. С. Паукова. — М.: Медицина, 1995. — 640 с.: ил.
ISBN 5-225-02111-5
В руководстве дана оценка состояния проблемы воспаления как защитной реакции организма и как проявления болезни. Приведены материалы по истории учения о воспалении, его сущности, месте в биологии, медицине и патологии; рассмотрены физиология, биохимия и морфология воспаления, ее стадии и формы. Освещены иммунологические и иммунопатологические аспекты воспаления, роль нарушений нервной трофики, генетических и возрастных факторов, определяющих характер воспалительной реакции. Особое внимание уделено характеру воспаления в зависимости от особенностей причинного фактора и структурно-функциональных свойств органов и тканей.
Для патофизиологов, патоморфологов и клиницистов.
4107010000—60039(01)—954107010000—60039(01)—95Без объявл;Без объявл;ББК 52.5ББК 52.5
4107010000—60039(01)—95
4107010000—60039(01)—95
Без объявл;
Без объявл;
ББК 52.5
ББК 52.5
Руководство
ВОСПАЛЕНИЕ
Зав. редакцией А. К. Владимирова. Научный редактор М. Н. Ланцман. Редакторы издательства Н. В. Кирсанова и И. Н. Кононова. Редактор Н. Д. Карцева. Художественный редактор Т. С. Тихомирова. Художник В. С. Сергеева. Технический редактор Г. Н. Жильцова. Корректор М. П. Молокова.
ЛР № 010215 от 11.03.92. Сдано в набор 06.06.95. Подписано к печати 25.08.95. Формат бумаги 60*90/16. Бумага кн.-ж. офс. Гарнитура Таймс. Печать офсетная. Усл. печ. л. 40,0. Усл. кр.-отт. 40,0. Уч.-изд. л. 47,23. Тираж 5000 экз. Заказ № 407. «С» 060.
Ордена Трудового Красного Знамени издательство «Медицина» 101000, Москва, Петрове- ригский пер., 6/8
АООТ «Ярославский полиграфкомбинат» 150049, Ярославль, ул. Свободы, 97.
ISBN 5-225-02111-5© Коллектив авторов, 1995
Светлой памяти учителя академика АншплулОЯ ЯойнмвиЧа СтрумлэЦ ПмСо.пму<еМ
ПРЕДИСЛОВИЕ
В общей патологии воспаление принято рассматривать как «ключевой» общепатологический и вместе с тем биологический процесс, при этом всегда подчеркивается «физиологический прототип» воспаления. Особенность воспаления как биологического процесса заключается в его защитно-приспособительной функции, которая состоит в сосудисто-мезенхимальной реакции на повреждение, направленной на ликвидацию повреждающего агента и восстановление поврежденной ткани. Эта реакция циклична: гемо- и лимфососудистый ответ на альтерацию обеспечивает повышение сосудистой проницаемости как для плазмы, так и для клеток крови (экссудация); это приводит к появлению клеточного воспалительного инфильтрата, служащего прежде всего фагоцитозу, вторичной деструкции ткани (очищению). В течение всего процесса в очаге воспаления происходит смена клеточных коопераций, осуществляется трансформация клеток и сосудов, направленная на образование регенеративного про- лиферата и завершающаяся дифференцировкой клеток и репарацией. При этом вряд ли можно точно сказать, где кончается собственно пролиферативная фаза воспаления, а где начинается репаративная регенерация. Важно другое: циклической воспалительной реакцией «руководят» рождающиеся в альтерации медиаторные системы воспаления (плазменные и клеточные). Они определяют сопряжение альтерации, сосудистой реакции и фагоцитоза. Взаимодействие клеток воспалительного инфильтрата (макрофаг-лимфоцит) включает иммунную систему защиты. Клеточные кооперации и экстрацеллюлярный матрикс, взаимодействуя, приво-
дят к активации фибробластов, замещению тканевых дефектов соединительной тканью.
Система медиаторов «работает» на рецепторных связях. Она последовательно «втягивает» в процесс не только главнейшие плазматические системы (калликреин-кининовая, свертывающая и противосвертывающая, система комплемента) , но и все клеточные системы защиты организма (система полиморфно-ядерного лейкоцита, моноцитарно-фагоцитарная, иммунная, система фибробласта и коллагена). Особую роль в воспалительной реакции играет иммунитет как составная часть воспаления [Movat Н. Z., 1975], хотя «полом» иммунитета может быть причиной воспаления.
Как видно, воспаление — это не только местная сосудисто-мезенхимальная реакция иа повреждение, но и местная реакция на повреждение всех гуморальных и клеточных систем защиты, направленная на репарацию; участие этих систем в воспалительной реакции филогенетически строго запрограммировано и жестко контролируется медиаторнорецепторными связями с надежной системой «поддержки».
Нельзя не вспомнить гениального И. И. Мечникова, пропагандировавшего в «Лекциях о сравнительной патологии воспаления» (1892) идею совершенства защитно-приспособительной реакции на повреждение, которой является воспаление. Однако он говорил и об «относительном совершенстве» защитно-приспособительных реакций — целесообразность в природе редко достигает своего идеала.
Воспаление довольно часто предстает как защитно-приспособительная реакция в своем несовершенном виде. В патологии, будучи чаще реакцией не видовой, а индивидуальной, воспаление зависит от особенностей как повреждающего агента и повреждения, так и неспецифической и специфической реактивности организма. Воспаление в этих условиях из феномена биологического нередко становится чисто медицинским. Особенности повреждающего агента и реактивности организма, получившего повреждение, определяют Своеобразие воспаления как конкретной болезни. О воспалительных болезнях не прекращаются" споры со времен Гиппократа, Цельса и Галена, которым мы больше всего обязаны описанием воспаления как болезни. Таким образом, налицо двойственность воспаления: воспаление — защитно-приспособительная реакция, воспаление — болезнь. Это. не игра в диалектику — это «капризы» законов естествознания.
Исследователей чаще всего интересует какая-либо одна сторона «двуликого» понятия «воспаление» — биологическая или медицинская. В последние годы биологи и медики все больше внимания уделяют изучению иммунологических и молекулярных аспектов воспаления и предпринимают попытки применить полученные данные в лечебных целях. Это наиболее современный, но менее доступный медицинской
практике путь понимания «дуализма» воспаления. Необходимо широкое освещение биологических, биолого-медицинских и медицинских аспектов проблемы воспаления — все еще молодой, хотя и очень старой, как сама медицина.
В связи с этим мы сочли необходимым создать руководство, в котором были бы объединены и в доступной форме изложены вопросы биологического и медицинского в воспалении, показаны современные методы изучения биомедицинских феноменов воспалительной реакции вплоть до молекулярного уровня.
Мы исходили также из того, что в нашей стране руководство по воспалению не издавалось в течение долгого времени. Монография А. М. Чернуха «Воспаление» (1979) носила характер очерков патологии и экспериментальной терапии воспаления. За 20 лет до ее появления были изданы только две книги, посвященные проблеме воспаления: Д. Е. Альперн «Воспаление (вопросы патогенеза)» (1959) и В. В. Воронин «Воспаление» (1959). Эти книги отражают взгляды на проблему более чем тридцатилетней давности, поэтому явно устарели, хотя, безусловно, представляют библиографическую ценность.
Как это ни странно, но и за рубежом очень мало книг, широко охватывающих проблему воспаления. Можно назвать лишь несколько таких руководств, например «Inflammation» (1988) под редакцией I. Gallin и соавт., монографию Р. Sehgal и G. Grininger (1989) о регуляции острой фазы воспаления. Большинство зарубежных публикаций посвящено иммунологическим и молекулярным аспектам воспаления.
Предлагаемое нами руководство включает 10 глав: «История учения о воспалении», «Сущность воспаления, его место в биологии и медицине», «Физиология и биохимия воспаления», «Морфология воспаления», «Иммунологические и иммунопатологические аспекты воспаления», «Нервная трофика и воспаление», «Система HLA и воспаление», «Возраст и воспаление», «Характер воспаления в зависимости от особенностей причинного фактора», «Характер воспаления в зависимости от структурно-функциональных особенностей органов и тканей».
Руководство является коллективным трудом. В работе над ним приняли участие сотрудники кафедр и лабораторий Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова (В. В. Серов, В. С. Пауков, Ю. Г. Алексеевских, О. К. Кауфман, К. А. Рогов, О. О. Орехов, С. М. Секамова, О. В. Зай- ратьянц, А. Б. Шехтер, Н. К. Хитров), Российского медицинского университета им. И. П. Пирогова (Т. Е. Ивановская), Университета дружбы народов им. П. Лумумбы (И. К. Есипова) , Санкт-Петербургского педиатрического медицинского института (А. В. Цинзерлинг), Института морфологии человека РАМН (Т. Н. Копьева, Л. В. Кактурский), Института
хирургии им. А. В. Вишневского РАМН (Д. С. Саркисов, А. А. Пальцын, Р. И. Каем), Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (Л. И. Аруин), Гематологического научного центра Минздрава РФ (Е. Н. Зотиков), Научно-исследовательского института медицинской радиобиологии (Е. Ф. Лушников), Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова (С. М. Струкова), Научно-производственного объединения «Косметика» (Г. М. Цветкова). Общую редакцию книги осуществляли акад. РАМН В. В. Серов и проф. В. С. Пауков.
ГЛАВА 1
ИСТОРИЯ УЧЕНИЯ О ВОСПАЛЕНИИ
В этой главе мы остановимся лишь на главных, поворотных моментах многовековой истории учения о воспалении.
Изложение истории учения о воспалении принято начинать с великого древнегреческого врача Гиппократа (460—377 гг. до н. э.), хотя, несомненно, вполне определенные представления о динамике воспалительного процесса, его признаках, формах и исходах сложились еще до него. В главе «О древней медицине» Гиппократ пишет: «...одержимые горячкой, воспалением легких или другими сильными болезнями не скоро освобождаются от жара.., боль, жар и наибольшее воспаление до тех пор удерживаются, пока истечение не будет сварено, не сделается гуще и не образуется из него гной...; когда истечения сделаются гуще, переварятся и освободятся от всякой остроты, тогда уже перестают и лихорадки, и все то, что мучает человека». В разделе «Прогностика» он сравнивает разные формы воспаления и отмечает, что легче протекает воспаление, «стремящееся к остроконечной форме» (скорее всего речь идет о фурункуле), по сравнению с «плоским воспалением без сильного покраснения» (т. е. флегмоной). Описав клиническую картину эмпиемы плевры, он заключает: «Остаются в живых после болезни скорее всего те, которых лихорадка оставляет в тот же день после прорыва» (надо полагать, гноя). Неоднократные упоминания об особенностях течения воспаления можно найти и в его «Афоризмах»: «При начале нагноения страдания и лихорадка происходят больше, чем когда оно уже совершилось» и т. д.
Важно подчеркнуть, что «воспаление» и «болезнь» Гиппократ везде употребляет как тождественные понятия. В связи с этим попытки некоторых авторов, например В. Менкина (1948), приписать Гиппократу представления, в которых можно было бы обнаружить элементы концепции приспособительной природы воспаления, необоснованны. Для Гиппократа воспаление было только наиболее характерной формой болезни, без труда обнаруживаемой при визуальном наблюдении.
Римский ученый-энЦиклопедист А. Цельс (около 25—30 г. до н. э. — 50 г. н. э.) в своем трактате «О медицине» выделил следующие основные симптомы воспаления: красноту (rubor), опухоль (tumor), жар (calor) и боль (dolor). Римский врач и естествоиспытатель К. Гален считал воспаление наиболее частой болезнью. Он впервые ввел понятие о воспалении как о местной лихорадке. К четырем признакам воспаления, выделенным А. Цельсом, он прибавил
Рис. 1.L, Карикатура Р. Cull на описание основных признаков воспаления доктором A. A. Willoughby.
пятый — нарушение функции (functio laesa), пульсацию. Голландский врач, ботаник и химик Г. Бургав (1668—1738) высказал точку зрения, согласно которой сущность воспаления заключается в нарушениях кровообращения в виде повышения вязкости крови, застоя и даже разрыва мелких сосудов.
Несмотря на многочисленность клинико-анатомических и биологических исследований воспалительного процесса и выделение крупнейшим представителем патологической анатомии довирховско- го периода К. Рокитанским (1846) таких форм воспаления, как катаральное, флегмонозное, гнойное, острое, хроническое и др., все эти исследования проводились в основном путем визуальных наблюдений (рис. 1.1).
Р. Вирхов в «Целлюлярной патологии» (1858) не только положил начало новому, микроскопическому, периоду в изучении патологических процессов вообще и воспаления в частности, но, по-видимому, одним из первых отказался от традиционной трактовки этой реакции как болезни, отнеся ее к «процессам смешанным, активно-пассивным». Активный компонент воспалительного процесса, по мнению Р. Вирхова, состоит в том, что экссудат уносит с собой из воспаленной ткани значительную часть образующихся в ней вредных веществ, «имеет значение процесса отвлекающего или очиститель-
ного». Однако он при этом уточнял, что на воспаление следует смотреть «не как на процесс, существенно отличный от других болезненных процессов, а как на отличающийся от них только своей формой или течением». Каждый из четырех основных симптомов воспаления Р. Вирхов уже рассматривает как процесс, имеющий свои механизмы развития. Так, краснота, по его мнению, возникает в связи с гиперемией (на этом основана «васкулярная теория» воспаления). Причиной развития припухлости является скопление экссудата. Боль Р. Вирхов связывает с повреждением элементов ткани. Он приходит к выводу о том, что все новейшие школы сошлись по крайней мере в одном: что к четырем характеристическим симптомам воспаления, принимавшимся древними, следует прибавить еще расстройство отправления — functio leasa. Р. Вирхову принадлежит классификация воспаления, включающая паренхиматозное воспаление, при котором процесс протекает внутри ткани и сопровождается изменением ее элементов без выступающего на открытую поверхность выпота, и отделительное (экссудативное), делящееся на катаральное и фибринозное.
В ближайшие годы после выхода «Целлюлярной патологии» сложились современные представления о формах воспалительной реакции (серозное, катаральное, флегмонозное, крупозное, гнойное и т. д.) и динамике ее развития в микроскопическом изображении (гиперемия, экссудация, выход из кровяного русла клеточных элементов и т. д.). Среди проведенных исследований как один из важнейших этапов в развитии учения о воспалении следует отметить известные работы Ю. Конгейма (1878). Он впервые представил детальную микроскопическую характеристику сосудистого компонента воспалительной реакции, обратил внимание на разнообразие причин воспаления, среди которых особое значение придавал бактериям, установил зависимость проявлений воспалительной реакции от конституциональных особенностей организма. Несмотря на то что исследования Ю. Конгейма по проблеме воспаления нельзя назвать иначе, как фундаментальными, он, представив многочисленные новые факты по этой проблеме, тем не менее воздержался от оценки значения и роли воспалительной реакции при болезнях. В «Общей патологии» (1878) он пишет: «...все старания ныне установить всеобъемлющую гипотезу для объяснения сущности воспалительных изменений мне кажутся бесплодными».
Поворотным моментом в истории учения о воспалительной реакции явилось создание И. И. Мечниковым фагоцитарной теории воспаления. Исследования, приведшие к обоснованию этой концепции, были начаты И. И. Мечниковым в 1865 г. в Гиссене, тде он изучал реснитчатого червя и обнаружил, что пищеварение у червей происходит внутриклеточно, как у простейших животных, а не внеклеточно, в специальной пищеварительной полости, как у высших животных. Клетки, в которых проходит процесс пищеварения, являются мезодермальными и характеризуются некоторой подвижностью. В 1882 г., т. е. спустя 17 лет, в течение которых продолжались эти исследования, у И. И. Мечникова созрела гипотеза о
роли внутриклеточного пищеварения в защите организма от микробов. И. И. Мечников так описывает ее зарождение: «...наблюдая за жизнью подвижных клеток у прозрачной морской звезды, меня сразу осенила новая мысль. Мне пришло в голову, что подобные клетки должны служить в организме для противодействия вредным деятелям. Я сказал себе, что если мое предположение справедливо, .то заноза, вставленная в тело личинки морской звезды, должна в короткое время окружиться налезшими на нее подвижными клетками, подобно тому, как это наблюдается у человека, занозившего палец... Я сорвал несколько розовых шипов и тотчас же вставил их под кожу великолепных, прозрачных, как вода, личинок морской звезды. Я, разумеется, всю ночь волновался в ожидании результата и на другой день утром с радостью констатировал удачу опыта. Этот последний и составил основу теории фагоцитов, разработке которой были посвящены последующие 25 лет моей жизни» (цит. по Л. А. Зильберу, 1948).
Так родилась фагоцитарная теория, однако нужно было провести еще большое количество остроумных опытов, потребовалось много труда и участие в спорах, чтобы теория стала убедительной для других. По просьбе И. И. Мечникова венский зоолог Р. Клаус подобрал греческий эквивалент слов «пожирающие клетки». Так возник термин «фагоцит».
В 1883 г. на съезде естествоиспытателей и врачей в Одессе И. И. Мечников сделал сообщение «О целебных силах организма». Основные положения этого доклада: фагоциты — армия организма, которая защищает его от нашествия врагов; фагоцитоз — целебная реакция организма. Эти положения И. И. Мечников развивал убедительно и с азартом, хотя к тому времени он еще ни разу не видел поглощения фагоцитами болезнетворных микроорганизмов. Между тем в это время бактериология совершила свой триумфальный марш. Были открыты возбудители туберкулеза и холеры. У И. И. Мечникова не было опыта работы с болезнетворными для высших организмов микробами, и он исследовал дафний, пораженных грибком. Ученый получает первые данные о том, что фагоциты дафний захватывают споры грибка и переваривают их. Если же фагоцитам не удается их переварить, споры прорастают, грибки наводняют дафнию и она погибает.
Фагоцитарная теория воспаления получила признание не сразу. Возникла острая дискуссия по вопросу о том, только ли фагоциты ответственны за защиту организма от болезнетворных микробов и можно ли все формы защиты организма свести к фагоцитозу. Вопрос ставился так потому, что были обнаружены вещества — бактериолизины, действующие против микробов и находящиеся в жидкостях организма, в том числе в сыворотке крови, при их внедрении. Наиболее активно выступали против теории фагоцитоза Р. Кох, П. Эрлих и др. [Зильбер Л. А., 1948]. Эти исследователи, особенно П. Эрлих, обосновали гуморальную теорию иммунитета, которая в дальнейшем получила полное подтверждение. Противопоставление фагоцитарной и гуморальной теорий, казавшееся в то время есте-
ственным, на самом деле отражало разные формы иммунитета. Концепция И. И. Мечникова лишь на первых порах казалась нереальной, фантастической, ее иронически называли «восточной сказкой». Однако по мере получения новых данных она приобретала все больше приверженцев. Признанием заслуг обоих творцов учения об иммунитете явилось присуждение в 1908 г. И. И. Мечникову и П. Эрлиху (совместно) Нобелевской премии.
В нобелевской речи И. И. Мечников в сжатой форме подвел итог своим исследованиям, проведенным за 25 лет. Основной упор он сделал на положение о том, что большинство проявлений инфекционного иммунитета обусловлено деятельностью лейкоцитов: лейкоциты поглощают и переваривают микроорганизмы, они же вырабатывают специальные вещества — амборецепторы, бактериотропины, подготавливая тем самым микробы к фагоцитозу: «...если бы было установлено вполне достоверно, что при приобретенном иммунитете способность фагоцитов поглощать микробов совершенно не изменилась, то этот вывод ни в какой степени не умалил бы основного положения об увеличении предохранительной силы фагоцитарной системы. Усиление защиты сводится при этом к перепроизводству фагоцитами веществ, подготавливающих фагоцитоз».
Исследования И. И. Мечникова имели столь важное и принципиальное значение для дальнейшего развития учения о воспалении, что по существу вся теория этого учения может быть разделена на два периода — домечниковский и послемечниковский. Это объясняется тремя обстоятельствами. Во-первых, несмотря на то что и до И. И. Мечникова была известна способность лейкоцитов не только к амебоидному движению, но и к поглощению инородных частиц [Lieberkuhn N., 1854; Rekhlinghausen F., 1863], можно с полным правом утверждать, что именно И. И. Мечникову принадлежит честь открытия, детальной разработки и общебиологической интерпретации центрального звена воспалительной реакции — фагоцитоза. Во-вторых, в связи с утверждением фагоцитарной теории впервые к традиционной оценке воспалительной реакции как синонима болезни присоединилась принципиально иная ее трактовка: воспаление — это не основное проявление болезни, а, наоборот, защитная реакция организма. У этого взгляда на значение и сущность воспалительной реакции были предшественники, однако данная гипотеза, высказанная за много десятилетий до И. И. Мечникова, не была подкреплена фактическими данными и осталась лишь догадкой, не оказавшей серьезного влияния на развитие учения о воспалении. В. В. Подвысоцкий (1899) подчеркивал, что «...взгляд на воспаление как на спасительную реакцию известной, именно поврежденной, но еще живой части организма по отношению к раздражающему агенту высказывался в последнее время не раз отдельными авторами. Фактическое обоснование этому взгляду положено, однако, лишь Мечниковым в 1883 г.». Наконец, следует подчеркнуть, что, изучив фагоцитарную реакцию в филогенезе, И. И. Мечников оказался пионером в создании не только сравнительной патологии воспаления,
но и сравнительной патологии вообще, что было вполне созвучно утверждавшемуся в то время эволюционному учению Ч. Дарвина.
После создания И. И. Мечниковым фагоцитарной теории развитие учения о воспалении шло по двум основным направлениям: с одной стороны, все более углубленно разрабатывались морфологические, биохимические, патофизиологические, иммунологические и конституциональные основы воспалительной реакции, а с другой — вспыхнули и до сих пор не стихают дискуссии о сущности и значении этой реакции для организма.
Развитие представлений о морфологических основах воспаления в течение нескольких десятилетий после создания И. И. Мечниковым фагоцитарной теории проходило по пути дальнейшего изучения с помощью светового микроскопа деталей сосудистой реакции, механизмов диапедеза, фагоцитоза, характеристики клеточных элементов, участвующих в каждой из стадий воспалительной реакции и при ее различных формах, и т. д. Это было по существу продолжение того «микроскопического» периода в истории патологической анатомии, который начался после выхода в свет «Целлюлярной патологии» Р. Вирхова, но протекающего теперь в области изучения воспаления под доминирующим влиянием фагоцитарной теории И. И. Мечникова.
Принципиально новый этап в изучении морфологии воспалительной, реакции начался в связи с развитием электронной микроскопии. Известная еще с прошлого века морфологическая картина воспаления предстала перед исследователем в своем тончайшем структурном изображении.. Стала известна в мельчайших деталях динамика изменений эндотелиальных и других клеток микроцир- куляторного русла в стадии гиперемии, были уточнены механизмы прохождения клеточных элементов через стенку сосуда, тщательно прослежен процесс поглощения лейкоцитами микробов, инородных частиц и их переваривания обнаруженными с помощью электронного микроскопа специфическими органеллами клетки — лизосомами (И. И. Мечников называл их «цитазами»), изучена ультраструктура клеточных элементов крови, соединительной ткани, различных видов воспалительного инфильтрата и т. д. Дальнейшее развитие получили представления И. И. Мечникова не только о микрофагах, т. е. о -полиморфно-ядерных лейкоцитах, но и о макрофагах — клетках, совокупность которых первоначально была выделена в ретикулоэндотелиальную систему [Aschoff L, 1913; Аничков Н. Н., 1937], а в настоящее время — в систему мононуклеарных фагоцитов [van Furtt R., 1981], объединяющую несколько типов таких клеток.
Характерной особенностью этих исследований, отличающей их от исследований прошлых лет, является то, что морфологический (электронно-микроскопический) анализ все чаще проводят в комплексе с гистохимическими, иммуногистохимическими, радиоавто- графическими и другими исследованиями, что позволило не только констатировать различные изменения ультраструктур ядра и цитоплазмы клетки, но и определить функциональное значение этих изменений. В результате проведения тонкого структурно-функцио- иального анализа было установлено, что такие медиаторы воспале-
Рис. 1.2. Захват и умерщвление золотистого стафилококка нейтрофилами человека. Бактериальные клетки, находящиеся в межклеточном пространстве (две стрелки), сохраняют способность синтезировать РНК, что выявляется по скоплению над бактериями черных зерен серебра. Из группы бактерий, заключенных в фагосоме (Ф) нейтрофила (Н), только одна клетка (показано стрелкой) синтезирует РНК. Электронно-микроскопическая радиоавтография. Х18 000.
Рис. 1.3. Синтез РНК в нейтрофилах крови. Низкий уровень синтеза РНК в нейтрофиле крови: над одним из сегментов ядра всего 3 зерна серебра. # в цитоплазме — большое количество гранул. Электронно-микроскопическая радиоавтография. хЮ ООО.
Рис. 1.4. Синтез РНК в нейтрофилах раны. Резкое усиление синтеза РНК в нейтрофиле раневого экссудата: многочисленные зерна серебра над ядром. Утрата значительной части гранул, появление множества фагосом (Ф). Электронно-микроскопическая радиоавтография. Х12 000.
ния, как гистамин, серотонин и гепарин, образуются и выделяются тучными клетками (лаброцитами), выработка антител происходит в плазматических клетках, трансформирующихся из В-лимфоцитов, лизосомы обеспечивают переваривание микробов и инородных частиц благодаря тому, что в них содержатся кислые гидролазы. Достаточно подробно были изучены гранулы полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПЯЛ): стали известны основные химические компоненты, благодаря которым клетка умерщвляется и переваривает захваченный ею объект, прослежены этапы слияния гранул с образовавшейся фагосомой.
Применение электронно-микроскопической радиоавтографии позволило наблюдать за тончайшими структурно-функциональными изменениями как клеточных органелл, так и микробных клеток на всех этапах их взаимодействия вплоть до полного переваривания последних в фагосомах (рис. 1.2). В процессе этих исследований было обнаружено неизвестное и пока трудно объяснимое явление — значительное увеличение синтеза РНК в полиморфно-ядерных лейкоцитах, находящихся в экссудате, в отличие от очень низкого уровня ее образования в лейкоцитах крови (рис. 1.3, 1.4) [Пальцын А. А., 1985]. Характерно, что особенно высок синтез РНК в полиморфно-ядерных лейкоцитах, фагоцитировавших детрит, а не микробов.
А. Пальцын (1988) показал, что зрелые нейтрофилы пребывают в двух состояниях: покоя и активации. Покоящиеся и активированные нейтрофилы различаются по функции, структуре и локализации в организме. Покоящиеся нейтрофилы находятся в костном мозге и крови. Первый шаг к активации совершается нейтрофилами еще в крови, где они разделяются на циркулирующие, т. е. выходящие при повреждении сосуда, и пристеночные, или маргинальные, прилегающие к эндотелию. Превращение циркулирующего нейтрофила в пристеночный происходит за счет некоторого повышения адгезивности, поэтому его можно рассматривать в качестве первого шага к активации — состоянию, для которого, кроме прочих изменений, характерно резкое увеличение способности клетки к адгезии. Превращение нейтрофилов в пристеночные — обратимый процесс. Так, при введении адреналина количество циркулирующих нейтрофилов временно увеличивается за счет перехода в циркуляцию части пристеночных клеток.
Активация — необратимое изменение функции, структуры, локализации нейтрофилов. Под действием активирующих факторов повышается адгезивность в пристеночных нейтрофилах, появляется способность к хемотаксису, они проникают через стенку сосуда в ткани и в них отмечаются все остальные признаки активации. Это — респираторный взрыв, приводящий к выделению биооксидантов, поглощение объектов фагоцитоза, интра- и экстрацеллюлярная дегрануляция, микробицидность и цитотоксичность, внутриклеточный и внеклеточный лизис поврежденных тканей и самих распадающихся нейтрофилов, сопровождающийся появлением биологически активных продуктов расщепления, синтез некоторых мак-
ромолскулярных веществ, в частности РНК. В кровоток активированные нейтрофилы не возвращаются, они погибают в тканях, разрушаясь вместе с фагоцитированным материалом и окружающей клетку тканью.
Неизвестно, под влиянием каких факторов активируются нейтрофилы в нормальных тканях. Можно предположить, что эти факторы лишь количественно отличаются от тех, которые активируют нейтрофилы в очаге воспаления: продукты расщепления комплемента и разрушения клеток, пептиды и некоторые другие соединения, выделяемые бактериями. Эти вещества, по-видимому, могут появляться и в нормальных тканях, граничащих с внешней средой,— коже, слизистой оболочке дыхательных путей, пищеварительного тракта и др.
Согласно современным представлениям, активирующие факторы включают цепь многообразных превращений нейтрофила, воздействуя на рецепторы плазматической мембраны. Наиболее подробно исследованы рецепторы для опсонинов — СЗЬ-субкомпонента комплемента и- для иммуноглобулинов, т. е. для факторов, выделяющихся из сыворотки крови. Активация нейтрофилов в отсутствие сыворотки возможна, однако не только поглощение, по которому судят об опсоническом эффекте, но и все остальные признаки активации без сыворотки выражены значительно слабее. Более того, некоторые признаки активации нейтрофилов проявляются только в присутствии сыворотки. Так, синегнойная палочка в среде без сыворотки активирует нейтрофилы, что характеризуется усилением синтеза*-РНК, однако эта активация недостаточна для поглощения синегнойной палочки, которое происходит лишь в присутствии сыворотки [Саркисов Д. С. и др., 1986].
Усиление активации нейтрофилов под воздействием сывороточных факторов определяют не только по поглощению, но и по способности убивать поглощенные и непоглощенные бактерии. Нейтрофилы ожоговых больных поглощают золотистый стафилококк без сыворотки, но не способны его убить. При добавлении сыворотки к этим нейтрофилам отмечается выраженный бактерицидный эффект в отношении не только поглощенных стафилококков, но и стафилококков, находящихся в межклеточном пространстве среди активированных нейтрофилов [Саркисов Д. С. и др., 1988].
Дальнейшее развитие получило учение об экзоцитозе, т. е. о выделении лейкоцитами секреторных гранул во внеклеточную среду. Представления о фагоцитозе и экзоцитозе нейтрофилов были выдвинуты почти одновременно более 100 лет назад: первое — И. И. Мечниковым, второе — П. Эрлихом. Однако в дальнейшем теория фагоцитоза успешно развивалась, а концепция экзоцитоза, или экстрацеллюлярной секреции, была забыта примерно на 80 лет. В настоящее время феномен экзоцитоза вновь привлекает к себе внимание исследователей. Давно известное лизирующее действие ПЯЛ на омертвевшие ткани объясняют выходом гранул из разрушающихся нейтрофилов, что позволяет говорить о последних как о секреторных клетках с голокриновым типом секреции. В некоторых
работах приведены данные, свидетельствующие о том, что нейтрофилы могут выделять во внеклеточную среду свои секреты путем экзоцитоза и без разрушения клеток, т. е. "до некоторого момента секреция не сопровождается разрывами клеточной мембраны — происходит секреция по мерокриновому типу [Пигаревский В. Е., 1982].
Дегрануляция нейтрофилов при экзоцитозе существенно отличается от интрацеллюлярной дегрануляции, которая всегда сопровождается выделением в фагосому как первичных, так и вторичных гранул. В отличие от этого некоторые стимуляторы экзоцитоза вызывают выделение из неразрушенных клеток в окружающую среду только вторичных гранул. Такое действие оказывает ионофор кальция микробного происхождения [Wright D. et al., 1977; Weissman G. et al., 1980]. Выделение вторичных гранул в окружающую среду происходит даже без каких-либо специальных воздействий просто при инкубации в физиологической среде [Wright D., Gallin J., 1979]. Экзоцитоз вторичных гранул значительно усиливается в ответ на присутствие непоглощенных иммунных комплексов, лекарственных препаратов и др. Очень важным свойством секреторной функции нейтрофилов является то, что наряду с гранулами и их содержимым эти клетки могут выделять во внеклеточную среду биологически активные оксиданты [Klebanoff S., Clark R., Weissman G. et al., 1980].
Биологическое значение экзоцитоза недостаточно ясно. Наиболее очевидна его роль в регуляции воспаления. Выделяя многочисленные нейтральные и кислые протеазы и некоторые неферментные белки, нейтрофилы тем самым обеспечивают расщепление комплемента, антител и других гуморальных факторов. При таком расщеплении образуется ряд медиаторов, влияющих как на сами нейтрофилы, так и на другие клетки, участвующие в воспалении. Медиаторы нейтрофилов вызывают, в частности, дегрануляцию лаброцитов, высвобождение вазоактивных аминов из тромбоцитов, усиливают синтез ДНК в лимфоцитах.
Роль экзоцитоза в антимикробной защите изучена мало. Результаты исследований, проведенных В. Е. Пигаревским (1978), свидетельствуют о том, что лизосомные катионные белки и гистоны, выделяющиеся из разрушенных нейтрофилов, могут подавлять жизнеспособность возбудителя кандидамикоза, авирулентного штамма псевдотуберкулезной палочки и двух видов риккетсий — возбудителя менингопневмонии у мышей и возбудителя орнитоза. На стафилококк и некоторые другие бактерии катионные белки и гистоны не действуют.
До сих пор не решена чрезвычайно важная проблема: каковы функции нейтрофилов в здоровом организме. Пока неизвестно, как действуют те 101* нейтрофилов, которые ежедневно разрушаются и погибают. Нельзя исключить, что в функции этого огромного количества нейтрофилов экзоцитоз (экстрацеллюлярная секреция) занимает более важное место, чем фагоцитоз. Об этом свидетельствует отсутствие выраженного фагоцитоза в здоровых тканях. В от-
С хема 1.1. Клеточные системы защиты и кинетика воспалительной ■ реакции.
ПовреждениеПовреждение■^- Медиация■^- Медиация
Повреждение
Повреждение
■^- Медиация
■^- Медиация
ПЯЛПЯЛккРецепцияРецепция Фибробласт ФибробластvМакрофагvМакрофагКлеточные кооперацииКлеточные кооперацииЛимфоцитЛимфоцит(аутокатализ)
ПЯЛ
ПЯЛ
к
к
Рецепция
Рецепция
Фибробласт
Фибробласт
v
Макрофаг
v
Макрофаг
Клеточные кооперации
Клеточные кооперации
Лимфоцит
Лимфоцит
Клеточные «трансформации'
*- Репарация
личие от фагоцитоза экстрацеллюлярная секреция может иметь профилактическое значение, т. е. создавать неблагоприятные условия для развития бактерий еще до их контакта с клетками, что и наблюдается у здорового человека.
В изучении воспаления И. И. Мечников остановился на фагоцитозе, назначение которого — элиминация повреждающего агента и очищение поля воспаления от продуктов распада клеток и ткани. Однако конечная цель воспалительной реакции — репарация. — достигается не в результате «работы» нейтрофила, а благодаря взаимосвязи макрофага и фибробласта, кооперация которых взаимодействует как с ПЯЛ, так и с лимфоцитом. Таким образом, для достижения конечной цели воспалительной реакции необходимо согласованное действие всех клеточных систем защиты — фагоцитарной и иммунной системы, с одной стороны, и системы соединительной ткани — с другой (схема 1.1). Этот процесс осуществляется с помощью гуморальных и клеточных посредников, или медиаторов воспаления [Серов В. В., 1983].
Не менее далеко продвинулись исследователи в изучении биохимии воспалительной реакции. Еще в начале века A. Wright и S. Dauglas (1903) выделили сывороточные факторы — опсонины, которые «подготавливают» бактерии к поглощению их нейтрофилами и макрофагами. В отсутствие опсонинов фагоцитоз значительно менее эффективен или вообще не происходит. В настоящее время наиболее важными сывороточными опсонинами, способствующими фагоцитозу бактерий нейтрофилами и моноцитами, считают систему комплемента и иммуноглобулины. Полагают, что опсонирующий эффект дают также неферментные и неиммуноглобулиновые белки сыворотки крови. Опсонизирующий эффект плазмы обусловливается
тем, что содержащиеся в ней иммуноглобулины одной частью своей молекулы связываются с поверхностью микроба, а другой — с нейтрофилами, в результате чего и происходит фиксация микроба на поверхности последних.
Г. Шаде (1923), изучив ионный состав воспалительного экссудата, создал теорию о «гиперплетии», объединяющую совокупность характерных для воспаления нарушений физико-химических констант тканей (Н—ОН- и Na—К—Са-изоиония, изотермия и изотония). С позиций физико-коллоидной химии Г. Шаде были рассмотрены проблемы иммунитета, фагоцитоза, механизмы сосудистых реакций при воспалении, агглютинации и т. д. В. Оствальд (1935), подошедший к трактовке воспалительной реакции, как и Г. Шаде, с позиций физико-коллоидной химии, считал эту реакцию результатом изменения коллоидного состояния клеток с последующим сдвигом их проницаемости для коллоидной плазмы и набуханием поверхностных слоев клеток.
Важное место в представлениях о механизмах развития воспалительной реакции занимает учение о медиаторах воспаления, т. е. о биологически активных веществах, под влиянием которых, как считали раньше, возникают лишь начальные стадии воспалительной реакции, главным образом микроциркуляторные изменения. В связи с этим их называют пусковыми механизмами воспаления. В. Менкин (1948) выделил из экссудата вещество, названное им лейкотаксином, которое влияет на сосудистую реакцию и движение лейкоцитов. В дальнейшем было установлено, что лейкотаксин представляет собой химически сложное вещество, включающее в себя ряд медиаторов воспаления.
Один из медиаторов воспаления — гистамин — был впервые выделен в 1909 г. Н. Dale и Р. Laidaw. Значительно позже был обнаружен другой медиатор воспаления — серотонин. В настоящее время принято выделять плазменные (циркулирующие) медиаторы, представленные калликреин-кининовой системой, системой комплемента и системой свертывания крови, а также клеточные (локальные) медиаторы, связанные со многими клетками: лаброцитами, тромбоцитами, базофилами, нейтрофилами, макрофагами, лимфоцитами и др. [Austin К. F. et al., 1974]. Однако и плазменные, и клеточные медиаторы тесно связаны и действуют при воспалении как аутокаталитическая система. Клеточные медиаторы воспаления — лейкокины, монокины, лимфокины и фиброкины — являются локальными регуляторами кооперации клеток (полиморфно-ядерного лейкоцита, макрофага, лимфоцита и фибробласта) в очаге воспаления [Серов В. В., Шехтер А. Б., 1981 ]. Они определяют последовательность и долю участия в воспалении фагоцитарной, иммунной систем и системы соединительной ткани.
Течение воспалительной реакции, как и всех других реакций организма, в каждом конкретном случае в значительной степени определяется его реактивностью. В зависимости от этого наряду с так называемым нормергическим (типично протекающим) воспалением выделены гиперергическое и гипергическое, характеризующи-
еся соответственно необычно бурным или вялым течением. Изменение характера воспалительной реакции зависит от многих причин. Важную роль в этом играет состояние нервной, иммунной, эндокринной и других систем. Так, при одном и том же возбудителе изменение состояния центральной нервной системы сопровождается качественными изменениями экссудата: вместо гнойного он становится геморрагическим, серозным и т. д. [Саркисов Д. С., 1956].
Огромное, пожалуй, определяющее значение для развития того или иного вида воспалительной реакции имеет состояние иммунной системы. Еще в начале века было установлено, что при повторном введении животным чужеродного белка может развиться бурная реакция, сопровождающаяся некротическими изменениями тканей. В дальнейшем это явление, получившее название «феномен Артюса», стало предметом многочисленных экспериментальных исследований, а также было использовано в клинике в качестве диагностического теста измененной реактивности организма. К. Пирке (1907), предложивший этот тест для диагностики туберкулеза, назвал реакции организма на повторные введения чужеродного белка аллергическими. Морфологическое изучение таких реакций, проведенное Р. Рёс- сле (1914), показало, что при этом наблюдается экссудативное воспаление, сопровождающееся дистрофическими и некротическими изменениями мезенхимы, микротромбозами, кровоизлияниями и т. д. Эту бурно протекающую реакцию Р. Рёссле назвал гиперергическим воспалением. В дальнейшем А. И. Абрикосов (1933) обнаружил такие проявления аллергических реакций, как фибриноидное набухание и фибриноидный некроз соединительной ткани, экссудативное воспаление и т. д., при некоторых болезнях человека: ревматизме, злокачественном нефросклерозе, облитерирующем тромбангите, и объединил подобные изменения тканей под названием «аллергическое воспаление».
Г. Гаршин (1939) придерживался иного взгляда на сущность и причины возникновения гиперергического воспаления. Он рассматривал его не как бурную, сверхсильную реакцию организма, а, наоборот, как свидетельство понижения его реактивности и неспособности развернуть полноценную защитную реакцию. Что касается истории этого вопроса, то следует упомянуть, что первым выдвинул положение о разных степенях выраженности воспаления Р. Вирхов (1859), который уже в то время писал об астеническом и гиперстеническом воспалении. Под последним, в частности, он понимал такое, «...в котором вследствие особенного предрасположения или особенного свойства раздражающего влияния вызывается столь большое развитие силы, или, другими словами, столь значительное разложение материи, что воспаленная часть через это совершенно умирает («антонов огонь») или происходит беспрерывное развитие новых воспалительных продуктов».
Учение о воспалении все больше сближается с учением об иммунитете, иммунных и иммунопатологических реакциях организма. В начале XX в. стыки между ними еще только намечались и развитие этих учений шло в основном параллельно. В 1928 г. И. В. Давы-
довский уже подчеркивал, что «...проблемы воспаления и иммунитета очень близко соприкасаются между собой», а в настоящее время воспалительную и иммунную реакции все чаще рассматривают в неразрывном единстве. Это объясняется успехами в изучении как биохимических, так и морфологических основ иммунитета и воспаления, в частности установлением теснейшего взаимодействия всех клеточных систем, которые обеспечивают как клеточные, так и гуморальные реакции, — лимфоцитов и их производных, полиморфно-ядерных лейкоцитов, макрофагов, фибробластов. Изучение различных сторон взаимодействия этих клеток позволило А. И. Струкову (1982) сформулировать представление об иммунном воспалении, охарактеризовать его различные фазы, последовательность участия в нем различных клеточных элементов, особенности воспалительной и иммунной реакций в этих условиях и т. д.
Накопленные к настоящему времени данные о деятельности им- мунофагоцитарной системы свидетельствуют о сложных связях между различными клеточными популяциями и неклеточными химическими субстанциями в воспалительном ответе. Различие первичных стимулов определяет разнообразие реакций как по механизму возникновения, так и по характеру участия отдельных гуморальных, тканевых и клеточных компонентов этой системы. Иммунофагоци- тарную систему условно можно разделить на три составные части, каждая из которых ответственна за формирование определенной формы ответа на внешние воздействия. К первой следует отнести систему Т- и В-лимфоцитов. Название «иммунные» прочно закрепилось за процессами, связанными с реакциями антиген—антитело, циркулирующими иммунными комплексами и клеточным цитолизом. Эти реакции, как правило, влекут за собой включение в процесс других клеточных популяций. В тех случаях, когда .параллельно с иммунным конфликтом и деятельностью лимфоидных элементов или вслед за ними начинают действовать ПЯЛ, процесс приобретает характер упомянутого выше иммунного воспаления. Первая, иммунная, специфическая, фаза сменяется в этих случаях второй, неспецифической, фазой — воспалительной.
Вторая часть иммунофагоцитарной системы — система моноцитарных фагоцитов. В рамках ее деятельности развивается гранулематозное воспаление. Оно является результатом воздействия различных агентов — микробов (микобактерия туберкулеза, бледная трепонема, грибы и др.), химически активных или инертных веществ и т. д., обладающих способностью активировать систему моноцитарных фагоцитов, или гистиоцитарно-макрофагальную систему. Скопление вокруг чужеродного агента клеток макрофагального происхождения, т. е. образование гранулемы, обусловливает отграничение возбудителя, фагоцитоз и элиминацию. Общепринятой является следующая трансформация клеточных представителей системы моноцитарных фагоцитов: моноцит — макрофаг — эпителиоидная клетка — гигантская клетка инородных тел — гигантская клетка Пирогова—Лангханса. Поскольку по мере трансформации моноцитарных фагоцитов и макрофагов в эпителиоидные и гигантские
клетки возможность фагоцитоза прогрессивно уменьшается, подменяясь эндоцитобиозом, гранулема становится выражением реакции гиперчувствительности замедленного типа.
Третью часть иммунофагоцитарной системы составляет система полиморфно-ядерных лейкоцитов, которая реагирует на внедрение большинства бактерий фагоцитозом и «запускает» иммунный ответ (гуморальный инфекционный иммунитет). При этом воспалительная реакция сопровождается гистолизом (гнойное воспаление).
Все три клеточные популяции — лимфоциты, моноцитарные фагоциты (макрофаги) и полиморфно-ядерные лейкоциты, взаимодействуя между собой, определяют многообразие реакций иммуно- фагоцитарного ответа. С помощью макрофага, его монокинов в содружественную клеточную реакцию включается фибробласт, служащий репарации — конечной цели воспалительной реакции. Клеточные взаимодействия, меняющиеся в различных стадиях воспалительной реакции и доминирующие- в виде отдельных вариантов при той или иной форме воспаления, определяются медиаторно-рецепторными 1 связями. Таким образом, есть основания говорить о гуморально-клеточных кооперативных взаимоотношениях в ходе развития иммунофагоцитарного ответа [Серов В. В., 1983]. Следует, однако, подчеркнуть, что каждая из этих клеточных популяций в конкретных ситуациях способна реагировать достаточно автономно. Р. Рёссле (1925) подчеркивал, что «...в сущности все так называемые реакции иммунитета демонстрируют нам совершенствование воспалительных способностей мезодермы в смысле усиленной и ускоренной пёреваривающей способности ее по отношению к тому или иному раздражителю». Другими словами, иммунные реакции — это компенсаторно-приспособительный механизм, филогенетически более поздний, чем собственно воспаление. Они возникли в качестве «дополнения», дальнейшего развития и повышения эффективности этой защитной реакции организма.
Все изложенное выше свидетельствует о том, что на протяжении более 100 лет после создания И. И. Мечниковым фагоцитарной теории воспаления структурно-функциональная характеристика его непрерывно углублялась и детализировалась по мере совершенствования методического уровня морфологических, биохимических, иммунологических и других исследований.
Изменились ли за тот же длительный период представления о сущности воспаления и его значении для организма при различных болезнях? Нет, в этих представлениях не произошло коренных изменений. Еще в 1928 г. И. В. Давыдовский высказал положение, которое в полной мере сохраняет значение и в настоящее время: «Следует заметить, что с открытием новых технических возможностей споры о воспалении по существу отнюдь не стали менее острыми». Правда, в теорию воспаления время от времени вносили изменения и дополнения. Так, одной из «поправок» к мечниковской теории явилась точка зрения о том, что фагоцитоз нельзя рассматривать в качестве эквивалента воспаления: это важное звено воспаления, но все-таки лишь звено в цепи других биологических
явлений, из совокупности которых складывается воспалительная реакция в целом. Эту точку зрения одним из первых высказал Р. Рёссле (1923), и, как следует из представленных выше данных о роли гуморальных факторов в воспалительной реакции, можно считать, что она нашла свое подтверждение в современных исследованиях. Вместе с тем необходимо учитывать, что фагоцитоз по- прежнему нужно рассматривать в качестве центрального звена воспаления.
Р. Рёссле (1925) также было выдвинуто положение о физиологическом и патологическом воспалении. По его мнению, они отличаются друг от друга тем, что физиологическое воспаление представляет собой нормальное явление, протекающее постоянно и имеющее эндогенное происхождение, в то время как патологическое воспаление — это следствие случайного воздействия экзогенных повреждающих факторов. В основе того и другого лежат одни и те же механизмы, но при патологическом воспалении развивается «болезненно-повышенная функция» мезодермальных производных, способных очищать соединительную ткань органов от инородных веществ. Р. Рёссле (1925) подчеркивал, что «...физиологическое воспаление — и это существенно важно — состоит из тех же проявлений и ведет к той же цели, что и патологическое». Еще раньше Г. Рибберт (1905) писал, что «...и в нормальном организме постоянно незаметным образом протекают незначительные воспалительные процессы. Мы видели, что в наши легкие постоянно попадают частички пыли, которые возбуждают в них слабые воспаления, а кроме того, несомненно, что и бактерии часто проникают туда и по большей части быстро погибают... Таким образом, местное воспаление можно смело рассматривать как происходящую также при нормальных условиях, но вследствие по незначительности незаметную, повышенную функцию тканей».
А. И. Абрикосов (1949), хотя и указывает на качественное различие между физиологическим и патологическим воспалением, соглашается с тем, что то и другое развиваются на основе одних и тех же механизмов и сопровождаются в принципе однотипными явлениями. Он пишет: «Если всмотреться в сущность изменений, совершающихся в тканях при воспалении, то оказывается, что все они имеют место в нормальной жизни индивидуума: так, мы постоянно наблюдаем альтеративные проявления в виде некроби- отических изменений (отживание клеток) и так называемых микронекрозов ткани; непрерывно идет выпотевание из сосудов в ткань жидкости, выхождение лейкоцитов, явления фагоцитоза лейкоцитами и макрофагами белковых, жировых и других частиц, пролиферации клеток... Воспаление представляет собой как бы резкое повышение амплитуды физиологических процессов». Это высказывание следует понимать как признание существования так называемого физиологического прототипа воспаления, наблюдаемого в условиях патологии. С. С. Вайль и Л. Б. Нейнина (1935) указывают на существование качественных различий физиологического и патологического воспаления при сравнении пищевари-
тельного лейкоцитоза в желудке и гастрита только на основании различной топографии лейкоцитарного инфильтрата в слизистой оболочке, а также отсутствии ее повреждения при пищеварительном лейкоцитозе. Именно вопрос о повреждении тканей при воспалении имеет принципиальное значение.
Является ли повреждение (альтерация) неотъемлемой частью воспалительной реакции или это лишь фактор, «запускающий» его? Во всех без исключения современных учебниках четко указано, что воспаление всегда включает три основных компонента: альтерацию (повреждение), экссудацию и пролиферацию, т. е. повреждение рассматривается в качестве первого этапа воспалительной реакции. Однако эту точку зрения разделяют не все авторы, особенно так называемые старые.
В большинстве прежних руководств по общей патологии и патологической анатомии изложение морфологических изменений, характеризующих воспаление, начинается с описания сосудистых изменений, а некоторые авторы даже подчеркивают, что повреждение не является составной частью воспалительной реакции. Так, Ю. Конгейм (1900) пишет: «...с воспалением эти явления (повреждение, раздражение. — Примеч. авторов) ничего общего не имеют, потому что можно доказать наиположительнейшим образом, что они могут быть без последующего воспаления и что — и это еще убедительнее — воспаление развивается очень часто без предварительного наступления этих явлений». Позже эту точку зрения поддержал Г. Рибберт: «Дегенерация и некроз могут протекать как в виде самостоятельных первичных процессов, так и в качестве сопутствующего явления при воспалении, не отличаясь при этом по своему существу».
Д. И. Головин (1961), рассматривая повреждение тканей в качестве компонента воспалительной реакции, в то же время проводил четкую грань между тем, что является в воспалительном процессе поломом, а что — реакцией ткани на этот полом. Он отмечал: «Итак, воспаление представляет собой противоречивый процесс, в котором сочетаются явления полома и защиты, т. е., с одной стороны, картины гибели клеток и тканей, с другой — воспалительные реации, ведущие к уборке всего мертвого и нежизнеспособного. Изучения в сравнительном аспекте заслуживают прежде всего воспалительные реакции». Хотя этот принципиальный вопрос в современной литературе практически не дискутируется и альтерация, как правило, рассматривается в качестве обязательной составной части воспаления, есть достаточные основания для того, чтобы вновь вернуться к его обсуждению.
Действительно, во-первых, повреждение, полом не является специфическим компонентом воспалительной реакции, так как он может выражаться в глубоких дистрофических изменениях тканей, не сопровождающихся воспалением. Во-вторых, полом как таковой, например перелом кости, ожоговую рану, инфаркт миокарда, мы так и называем, и не говорим о воспалении, которое может быть реактивным или вовсе отсутствовать, особенно при использовании
современных методов лечения. Мы также не рассматриваем разрыв сосуда в качестве составной части следующего за ним сложного процесса тромбообразования, а подчеркиваем, что последнее есть реакция на повреждение сосуда. Поскольку все согласны с тем, что воспаление представляет собой сосудисто-мезенхимальную реакцию на повреждение [Мовет Г. 3., 1975], которая направлена на устранение его последствий, логично было бы четко различать непосредственный эффект действия патогенного фактора и те ответные меры организма, которые он принимает для восстановления гомеостаза.
В середине 60-х годов появились работы J. Alexander и соавт. (1964), в которых был изложен необычный взгляд на сущность воспалительной реакции. Опираясь на собственные данные о снижении фагоцитарной активности ПЯЛ у больных с ожогами, эти авторы предположили, что развитие инфекционных осложнений и воспалительных процессов у таких больных обусловлено повреждением лейкоцитов и в связи с этим утратой ими способности эффективно бороться с микробами. Таким образом, было предложено рассматривать воспаление как реакцию на несостоятельность фагоцитарной системы, а последнюю — в качестве этиологического фактора воспалительной реакции. Другими словами, «центр тяжести» в вопросе о причине возникновения воспаления был перенесен с микроба на лейкоциты, т. е. на ту систему организма, которая, как всегда считали, является его основным оружием в борьбе с инфекцией. Понятно, что при такой постановке вопроса воспаление следует рассматривать уже не как приспособительную, защитную реакцию организма, а как чисто патологический процесс. Поскольку эта точка зрения не осталась незамеченной, на ней следует остановиться несколько подробнее, при этом нужно подчеркнуть, что она не может быть принята как состоятельная по следующим причинам.
Действительно, возможны случаи, когда патологический процесс связан с первичной, генетически обусловленной несостоятельностью системы полиморфно-ядерных лейкоцитов. Это бывает, в частности, при клеточно-зависимом дефекте хемотаксиса лейкоцитов, нарушении формирования цитоскелета, дефиците актинсвязывающего протеина, отсутствии лизоцима и лактоферрина, дефиците пируваткина- зы, миелопероксидазы, 6-фосфатдегидрогеназы, что приводит к уменьшению образования перекиси водорода. Основными причинами нарушения бактерицидной функции лейкоцитов могут являться дефекты комплемента или дефекты либо ингибиторы сывороточных факторов хемотаксиса и др. Некоторые врожденные (так же как и наследственные) дефекты фагоцитарной системы имеют характерную клиническую картину и выделены в такие синдромы, как, например, хроническая (фатальная) гранулематозная болезнь, синдромы Чеди- ака—Хигаси, Джоб, Алиуга—Гриньяки, Костманна. Описаны редкие формы дефектов фагоцитарной активности ПЯЛ с невыясненными первичными механизмами, приводящие к избирательному снижению устойчивости к какой-либо определенной таксономической группе бактерий или даже к отдельным видам микроорганизмов.
Аналогичная ситуация наблюдается в тех случаях, когда организм не в состоянии эффективно нейтрализовать микрофлору вследствие не врожденного, а приобретенного повреждения системы ПЯЛ, например при агранулоцитозе и резком снижении общей реактивности организма в связи с тяжелыми болезнями. Возможен, наконец, и такой вариант взаимодействия макро- и микроорганизмов, когда функционально не измененная система ПЯЛ взаимодействует с бактериальным агентом очень высокой вирулентности. В этих случаях система неспецифической антибактериальной защиты неспособна противостоять исключительно сильному по патогенности или массивности бактериальному воздействию. Речь идет в первую очередь об особо опасных инфекциях — чуме, сибирской язве и др.
Во всех перечисленных случаях врожденная или приобретенная дефектность фагоцитарной активности не только не способствует развитию полноценной воспалительной реакции, как это должно быть, согласно точке зрения J. Alexander (1964), а наоборот, последняя, как правило, оказывается в той или иной мере извращенной либо полностью подавленной. Так, при агранулоцитозе, когда фагоцитарная активность организма резко снижена и нарушена, в ответ на инфекцию развиваются не выраженное воспаление, а язвенно-некротические процессы при минимальных воспалительных изменениях, что и дало повод говорить о том, что не воспаление, а невозможность его развития приводит таких больных к смерти. Именно слабая выраженность воспалительной реакции и ее извращенный характер часто бывают одними из первых сигналов, предупреждающих врача о тяжелом течении болезни в связи с «анергией», «снижением реактивности» и др.
С точкой зрения J. Alexander (1964) о том, что этиологическим фактором воспаления является низкая фагоцитарная активность полиморфно-ядерных лейкоцитов, нельзя согласиться и потому, что его исследования, основанные на определении фагоцитарной активности лейкоцитов в пробирке, т. е. в отсутствие многочисленных сывороточных факторов, в значительной мере искусственны и далеки от условий, в которых протекает фагоцитоз в организме. Другие авторы в отличие от J. Alexander и соавт. в аналогичных исследованиях не получили столь же четких результатов, свидетельствующих о значительном снижении фагоцитарной активности у ожоговых больных. Кроме того, как было отмечено выше, стали известны существенные различия фагоцитарной функции полиморфно-ядерных лейкоцитов крови и функции этих клеток, вышедших из кровяного русла и действующих в ране [Пальцын А. А., 1985].
В целом можно утверждать, что снижение реактивности организма вследствие различных поломов в его фагоцитарной системе обусловливает не возникновение воспалительной реакции, а ее частичную или полную несостоятельность в борьбе с активирующейся в этих условиях инфекцией и другими патогенными факторами. Следует учитывать и то обстоятельство, что снижение реактивности организма чаще всего обусловлено не только дефектами в системе фагоцитарной защиты, так как это реакция организма как единого
целого, обусловленная участием всех регуляторных систем организма — нервной, эндокринной, иммунной и др.
После частных замечаний в отношении теории воспалительной реакции вернемся к общей характеристике ее эволюции. После того как Р. Вирхов высказал точку зрения, согласно которой воспаление — процесс «смешанный, активно-пассивный», а И. И. Мечников, создав фагоцитарную теорию воспаления, объяснил, в чем именно состоит этот активный компонент воспалительной реакции, вопрос о сущности последней и ее месте среди других так называемых типовых общепатологических процессов как бы остановился в некотором среднем, неопределенном положении, о котором можно сказать, что «с одной стороны, это так, но с другой...». Так, практически все исследователи рассматривают воспаление как «защитную», «компенсаторно-приспособительную» реакцию и в то же время подчеркивают, что она может проявлять и свои отрицательные стороны, а в некоторых случаях оказаться даже губительной. А. Хорст (1982) в связи с этим отмечает, что в развитии представлений относительно природы воспалительного процесса большое значение имели работы Р. Вирхова, который выдвинул концепцию «дегенеративных» изменений соединительной ткани, Ю. Конгейма, признававшего, что воспаление возникает вследствие повреждения сосудов, И. И. Мечникова, обнаружившего, что в месте повреждения ткани или попадания в нее чужеродного агента происходит скопление лейкоцитов и других клеток мезенхимального происхождения, а затем — фагоцитоз одновременно с инактивацией бактерий или прочих агентов, вызывающих воспаление. В настоящее время, спустя почти 100 лет, можно признать правильность всех трех теорий, поскольку лишь комплексный подход к исследованию воспаления (с точки зрения морфологии, биохимии, патофизиологии, иммунологии, фармакологии и клиники) позволил осветить на современном уровне этот чрезвычайно важный биологический процесс. Достижение последнего периода в изучении воспаления — установление механизмов его репаративного компонента.
Одной из самых трудных задач было раскрытие общебиологической роли воспаления. Этот процесс расценивают исключительно как защитную реакцию организма, и в то же время с самого начала существования человечества воспаление считают синонимом болезни, а характеристика признаков воспаления (tumor, rubor, calor, dolor...) не утратила актуальности и спустя тысячелетия. Воспаление — это нечто, с чем врач был обязан бороться всеми доступными средствами, но это противоречило представлениям о защитной природе данного процесса.
Действительно, многие вопросы, касающиеся классификации воспаления, его взаимоотношения с другими реакциями организма, анализа биологической сущности этого процесса, его клинического значения и др., подлежат обсуждению и дальнейшему изучению. Даже в уже, казалось бы, вполне утвердившихся положениях современного учения о воспалении многое остается условным и неясным. Еще Н. И. Пирогов (1961), обсуждая проблему воспаления,
ставил вопросы, которые в настоящее время не могут не привлекать внимания: «...не в праве ли мы вообще сомневаться, существует ли воспаление как патологический процесс sui generis со своими особенными патологическими признаками? Не называем ли мы одним и тем же именем несколько процессов, сходных между собой только одною стороною или тем, чем сходны все органические процессы между собой? Или, наоборот, не различаем ли мы под именем воспаления — вовсе без нужды и без всякого логического основания — процесс, в сущности тождественный с многими другими органическими процессами?» И. В. Давыдовский, комментируя это высказывание Н. И. Пирогова, писал: «Пирогов был прав. Прав он оказался и сейчас, поскольку под воспалением скрываются действительно разнокачественные процессы. Количество таких процессов за истекшие 90 лет даже выросло, если принять во внимание необозримое поле так называемого серозного воспаления и продуктивное воспаление с формированием гранулем. И действительно, что общего между гранулемой и экссудативным воспалением? Что общего (клинически, морфологически, иммунологически) между диффузным и узелковым ревматическим миокардитом?».
Н. И. Пирогов прав был хотя бы и потому, что в настоящее время создалась реальная угроза трансформировать все процессы, сопровождающиеся повышенной проницаемостью сосудов и выходом серозной жидкости в стенку сосуда или окружающие ткани, в так называемое серозное воспаление (печени, почек, артерий и др.). Формализм и морфологизм, умозрение, принятие части за целое (pars -pro toto) — таковы принципиальные ошибки, вскрытые ясным умом Пирогова, но продолжающие давить на наше сознание и сейчас... Несомненно, что воспаление — реальный продукт эволюции, выработанный организмами в процессе их жизнедеятельности. Однако воспаление как некоторое биологическое качество имеет немало степеней этого качества, которые уводят нас то в область патологического и притом разнообразного по своему клинико-физиологическому и морфологическому содержанию, то в область физиологического или чего-то пограничного. Это пограничное представляет особый теоретический интерес, так как оно фактически разрушает ошибочный узкомедицинский взгляд на воспаление, делающий последнее явлением абсолютно патологическим. Н. И. Пирогову был чужд этот онтологический взгляд, что ставит его в один ряд с крупнейшими представителями своего и нашего века».
Продолжая рассуждения Н. И. Пирогова и И. В. Давыдовского, мы можем поставить вопрос о правомочности понятия о так называемом геморрагическом воспалении: не идет ли здесь речь о том, что организм в условиях резко измененной реактивности отвечает на действие патогенного фактора развитием не типичного воспаления, а совсем иной реакции, попросту кровоизлиянием? Этот необычный ответ организма требует такого же тщательного структурно-функционального анализа, как и классические формы воспаления. Принципиальное значение имеет и до сих пор остающийся открытым вопрос о паренхиматозном, или альтернативном, воспа-
лении. Далее следует обсудить вопрос об условности понятий «специфическое» и «банальное» (неспецифическое) воспаление: глубокого биологического смысла в этом делении нет, так как любая форма воспаления, развивающаяся в ответ на действие данного агента, имеет право быть названной специфической. Неясно, почему микобактерия туберкулеза и бледная трепонема имеют какое-то преимущество (специфичность) перед кокками, вирусами, грибами и др., кстати, нередко вызывающими значительно более тяжелые формы болезней, чем туберкулез и сифилис. С одной стороны, В. Д. Цинзерлинг и А. В. Цинзерлинг (1963) установили, что пневмонии, обусловленные пневмококками, стафилококками, стрептококками и другими «банальными» бактериями, также имеют характерные морфологические признаки, а с другой — специфичность воспалительной реакции при туберкулезе, сифилисе и других заболеваниях далеко не абсолютна: она может частично или полностью утрачивать свою «специфичность» в зависимости от особенностей органа, состояния реактивности организма и т. д. В интересах рациональной терапии специфичность любого патологического процесса необходимо оценивать прежде всего по этиологическому признаку. Клиника постепенно отходит от формально-морфологического объединения патологических процессов, идя по пути их все более глубокой этиологической и патогенетической дифференциации с целью разработки специфических методов лечения.
История учения о воспалении —_ один из наиболее ярких примеров того, что объединяющие заключения следует делать лишь после тщательной дифференциации наблюдаемых процессов, установления всех черт, которые являются общими и одновременно специфическими для каждого из них. Только на этой основе со временем можно будет создать краткие, простые и точные классификации тех реакций, с помощью которых организм нейтрализует действие патогенных факторов и поддерживает постоянство своей внутренней среды.
ГЛАВА 2
СУЩНОСТЬ ВОСПАЛЕНИЯ, ЕГО МЕСТО В БИОЛОГИИ И МЕДИЦИНЕ
ВОСПАЛЕНИЕ КАК ЗАЩИТНОПРИСПОСОБИТЕЛЬНАЯ РЕАКЦИЯ
Воспаление относится к тем феноменам, дискуссии о сущности которых на протяжении веков ведут медики, биологи и философы. Однако до сих пор нет единого представления о том, где же место воспаления в биологии, медицине и патологии, поэтому не существует пока исчерпывающего определения этого процесса. Одни исследователи, давая определение воспаления, вообще не указывают, к какой категории биологических процессов оно относится [Чернух А. М., 1979; Саркисов Д. С., 1988], другие, считая воспаление при-, способительной реакцией, тем не менее подчеркивают его относительную целесообразность [Струков А. И., Серов В. В., 1985], третьи рассматривают воспаление как патологическую реакцию, связанную прежде всего с врожденными и приобретенными дефектами лейкоцитов [Alexander J., 1964; Галанкин В. Н., 1988 ]. Существует точка зрения, согласно которой воспаление — это лишь реакция на повреждение тканей [Ebert Н. Е., Grant L., 1974 ]. Наиболее полное определение сущности воспаления дал Г. 3. Мовэт (1975): «Воспаление — это реакция живой ткани на повреждение, заключающаяся в определенных изменениях терминального сосудистого ложа, крови, соединительной ткани, направленных на уничтожение агента, вызывающего повреждение, и на восстановление поврежденной ткани». В настоящее время большинство специалистов считают, что воспаление — это защитно-приспособительная, гомеостатическая реакция.
И. И. Мечников, проследив эволюцию воспаления в филогенезе, показал, как с помощью этой реакции осуществляются физиологические, защитные и приспособительные функции различных организмов. Однако он, как и многие другие исследователи, подчеркивал относительную целесообразность воспаления, несовершенство этой реакции, так как воспаление нередко становится основой заболевания, приводящего больного к смерти.
Если воспаление существует так же долго, как и жизнь на Земле, о чем свидетельствуют работы И. И. Мечникова, то возникает вопрос: может ли несовершенная реакция существовать миллионы лет? Ч. Дарвин (1859) убедительно показал, что все несовершенное в процессе эволюции вида должно отмереть. Воспаление же присуще абсолютно всему живому. На этот вопрос отвечает И. В. Давыдовский, который рассматривает приспособительные процессы, в том
числе и воспаление, в двух аспектах — видовом и индивидуальном. Для человека как биологического вида приспособление целесообразно и совершенно. Вместе с тем приспособление как индивидуальная реакция не является абсолютно целесообразным и в патологии человека нередко принимает черты болезни, поэтому «...только взятый в целом приспособительный процесс получает характеристику прогрессивного» [Давыдовский И. В., 1962 ]. В связи с тем что видовые реакции всегда имеют приоритет перед индивидуальными, воспаление как одна из видовых приспособительных реакций с точки зрения целесообразности для человека как биологического вида достаточно совершенно. Смерть индивидуумов не имеет существенного значения для вида, более того, через нее биологический вид приобретает новые приспособительные механизмы, позволяющие ему сохраниться во взаимодействии с меняющейся внешней средой. Таким образом, исходя из трактовки приспособления И. В. Давыдовским, о несовершенстве воспаления как защитно-приспособительной реакции можно говорить лишь условно. Мы считаем, что такой диалектический подход к пониманию воспаления помогает раскрыть его сущность. При этом следует подчеркнуть, что как совершенная защитно-приспособительная реакция воспаление выступает только по отношению к биологическому виду.
Биологический смысл воспаления как эволюционно сложившегося процесса заключается в ликвидации или отграничении очага повреждения и вызвавших его патогенных агентов. Воспалительной реакцией организм отвечает на воздействие многочисленных как экзогенных, так и эндогенных патогенных раздражителей (см. главу 9). Среди последних можно назвать собственные структуры и продукты обмена веществ, свойства которых изменились в результате некроза тканей, агрегации белков крови (иммунные комплексы), токсичные продукты азотистого обмена и т. п., а среди первых — многочисленные биологические агенты, пыль, лекарственные препараты, излучение и т. д.
Если сопоставить биологический смысл воспаления и иммунитета, то бросается в глаза общность этих процессов в достижении конечной цели (см. главу 5): и воспаление, и иммунитет направлены на «очищение» внутренней среды организма от чужеродного фактора или поврежденного, измененного «своего» с последующим отторжением этого повреждающего фактора и ликвидацией последствий повреждения, поэтому неудивительно, что между воспалением и иммунитетом существует как прямая, так и обратная связь. При воспалении происходит не только «отделение своего от несвоего» путем отграничения этого «чужого» или «измененного своего» от внутренней среды организма (первое защитное действие), но и высвобождение антигенных структур повреждающего агента или/и поврежденных тканей. Так в воспалении рождаются иммунные реакции, воспаление служит иммунитету. В то же время от состоятельности иммунного ответа зависит судьба самого воспаления. В том случае, когда иммунные средства защиты эффективны, воспаление как патологическая реакция не развивается. При возникновении
реакций гиперчувствительности (иммунокомплексных или иммуно- клеточных) воспаление становится морфологическим проявлением этих реакций — развивается так называемое иммунное воспаление, описанное А. И. Струковым (1981). Характер воспаления в очень большой степени зависит от состояния иммунного дефицита. Например, организм животных, у которых имеются дефекты системы Т-лимфоцитов (nude-мыши), не способен ответить развитием эффективной отграничительной воспалительной реакции на воздействие гноеродных микробов, и животные быстро погибают от сепсиса. То же обычно наблюдается при тяжелых врожденных иммунодефицитах у людей независимо от того, недостаточность какого звена иммунитета — гуморального или клеточного — у них имеется (тяжелые комбинированные иммунодефициты, синдромы Ди Джорджи, Вискотта—Олдрича, Луи-Бар и др.).
Таким образом, из изложенного выше видно, что существует тесная связь между воспалением и иммунитетом. Однако воспалительная ‘ реакция зависит от состояния не только специфической (иммунной), но и неспецифической защиты, т. е. от состояния реактивности организма. Это положение ярко иллюстрирует тот факт, что воспалительная реакция в различные возрастные периоды жизни человека имеет особенности (см. главу 8). Так, начиная от периода новорожденное™ и кончая пубертатным периодом, у детей еще недостаточно развита способность к отграничению воспалительного очага и репарации поврежденной ткани (доминирует альтеративный компонент воспаления), чем объясняется склонность к генерализаций воспалительного и инфекционного процессов. В основе этой особенности — отсутствие жесткого баланса регулирующих систем организма, прежде всего иммунной, эндогенной и нервной. В старости воспаление «впадает в детство», причиной чего является разбалансирование иммунной (иммунный дефицит), нервной (потеря наиболее молодых формаций коры головного мозга) и эндокринной (возрастные полиорганные эндокринопатии) систем. Как не вспомнить в связи с этим биоэнергетический закон Э. Геккеля: «В течение своего индивидуального развития живые существа повторяют главнейшие этапы развития всего ряда предковых форм».
Следует отметить, что особенности воспалительной реакции определяются также наследственностью, о чем свидетельствуют результаты изучения антигенов гистосовместимости при воспалении (см. главу 7).
ВОСПАЛЕНИЕ КАК КАТЕГОРИЯ ОБЩЕЙ ПАТОЛОГИИ
Рассматривая воспаление как общепатологический процесс, следует подчеркнуть его неоднозначность. С одной стороны, воспаление обладает всеми особенностями, присущими общепатологическим процессам, с другой — для него характерен ряд особенностей, благодаря которым оно значительно шире других реакций этой категории. Как индивидуальная реакция воспаление носит гомеостатический харак-
тер. Вместе с тем оно включает в себя многие известные общепатологические процессы. Более того, оно является связующим звеном между ними, начиная от альтерации и кончая репарацией очага повреждения ткани.
О воспалении можно говорить в том случае, когда имеется сочетание альтерации, нарушений крово- и лимфообращения, ведущих к экссудации, и пролиферации, завершающейся чаще всего репаративной регенерацией. Благодаря этой особенности воспаление является уникальной общепатологической реакцией. Вместе с тем в основе воспаления, составляющих его компонентов, как и в основе всех общепатологических процессов, лежат физиологические механизмы [Давыдовский И. В., 1961 ]. Так, морфология альтерации сопровождает отправление большинства физиологических функций (функциональное отправление — это утрата части структуры, особенно на субклеточном и молекулярном уровнях). Несомненно, фагоцитоз (один из ключевых моментов воспалительной реакции) в норме обеспечивает тканевый гомеостаз, способствует поддержанию определенного клеточного состава организма. Физиологические реакции гемокоагуляции, фибринолиза и транссудации — основа воспалительной экссудации. Естественные процессы образования и созревания клеток составляют основу пролиферативного компонента воспаления и репарации. Для воспаления как комплексной реакции также можно найти физиологический аналог. Один из них — «смена эндометрия» в течение менструального цикла. Этот процесс наряду с родами относится, по И. В. Давыдовскому (1962), к тем «дуалистическим процессам», которые имеют все признаки болезни и вместе с тем, несомненно, являются категорией физиологии; понять их суть можно только с общебиологических позиций.
Однако в подавляющем большинстве случаев воспаление — это патология, общепатологическая реакция, имеющая защитно-приспособительный характер. Наиболее ярко воспаление проявляется как местная реакция. Альтерация порождает комплекс местных биохимических реакций, суть которых сводится к развитию хемоаттракции для привлечения в очаг повреждения ряда клеток — продуцентов медиаторов воспаления. С помощью медиаторов воспаления включается сосудистая реакция, в результате чего в очаг повреждения поступает плазма крови, содержащая разнообразные биологически активные вещества, характеризующаяся очень широким спектром действия, а также клетки крови. Безусловно значение свойств самой плазмы как «жидкости для смывания патогенных факторов» с поврежденных структур, особенно со слизистых и серозных оболочек. Все эти реакции направлены на локализацию агрессивного агента в очаге повреждения и отграничение самого очага. Это филогенетически детерминированная местная тканевая реакция [Мечников И. И., 1892].
На ранних этапах воспаления отграничение поврежденных тканей происходит с помощью клеток крови — ПЯЛ и моноцитов, трансформирующихся в макрофаги. При абсцессе грануляционная ткань включается в процесс отграничения только на 3-и сутки и
позже, а при распространенном воспалении она вообще не образуется. В зависимости от особенностей воспаления ПЯЛ и макрофаги ведут себя по-разному: либо в результате их «деятельности» происходит инкапсуляция очага воспаления, либо отграничение его не наступает. Однако при любом виде воспаления в очаг первыми и в большом количестве «приходят» ПЯЛ, причем при гнойном воспалении их действие направлено в основном на локализацию и уничтожение инфекта [Галанкин В. Н„ 1984]. Вследствйе этого при инфекции их миграция из сосудов значительно интенсивнее и функциональная активность выше, чем при асептическом воспалении.
Роль макрофагов более многообразна. Она заключается в отграничении очага воспаления, нейтрализации токсинов, индукции иммунных реакций, регуляции разнообразных клеточных систем. При этом выявляются тесные функциональные связи между ПЯЛ и макрофагами. Динамика макрофагальной инфильтрации тесно связана с динамикой течения гнойного воспаления. Так, при благоприятном течении разлитого гнойного перитонита количество макрофагов резко увеличивается как в экссудате, так и в брюшине. При этом наблюдается активный фагоцитоз погибших клеток и тканей. Однако способность макрофагов убивать микробы менее выражена, чем у ПЯЛ. Известно, например, что при хронической гранулематозной болезни нарушение бактерицидной функции ПЯЛ не компенсируется гиперплазией клеток системы мононуклеарных фагоцитов [Bliitmann В. et al., 1981 ]. В отсутствие зоны отграничения из макрофагов гнойное воспаление прогрессирует, при этом грану- ляцйенная ткань вокруг зоны нагноения обычно не развивается. В то же время хорошо выраженный отграничительный вал из макрофагов сочетается с формированием капсулы из молодой соединительной ткани [Пауков В. С., 1986 ]. Вероятно, имеется особый аспект взаимодействия ПЯЛ и макрофагов: очищая кровь от токсинов и попавших в нее бактерий, макрофагальная система обеспечивает большую сохранность ПЯЛ в кровяном русле.
Не менее интересно функциональное взаимодействие при воспалении макрофагов и лимфоцитов, макрофагов и фибробластов. Взаимодействие макрофагов и лимфоцитов наиболее отчетливо выражено при реакциях гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) в виде иммунного цитолиза и гранулематоза, причем «конечный результат» этих реакций в отношении патогенного фактора диаметрально противоположный: имунный цитолиз приводит к ликвидации этого фактора, а гранулематоз — к сохранению его при относительной «изоляции» от внутренней среды организма. Взаимодействие макрофагов и фибробластов направлено на стимуляцию коллагено- и фибриллогенеза посредством воздействия моноцитов на функциональную активность коллагенсинтетических клеток [Серов В. В., Шехтер А. Б., 1981 ]. Эти взаимоотношения служат репаративной фазе воспалительной реакции.
Особо следует отметить, что характер воспаления существенно зависит от структурно-функциональных особенностей органов и тканей. Это касается по существу всех форм воспаления.
Воспаление как местная реакция организма характеризуется не только местными, но и общими проявлениями: лихорадкой, лейкоцитозом, изменениями состава белков крови, увеличением СОЭ и т. д. Его трудно отделить и от интоксикации, которая связана не только с самим воспалением, но и с особенностями повреждающего фактора, прежде всего с характером инфекционного агента. Установлено, что по мере увеличения площади повреждения и выраженности альтерации усиливается резорбция токсичных продуктов и нарастает интоксикация.
Интоксикация, ее взаимоотношения с воспалением — это особый вопрос, требующий специального рассмотрения. Следует лишь отметить, что интоксикация, угнетая различные гомеостатические системы организма (иммунокомпетентную, кроветворную, макрофагальную) , оказывает модулирующее влияние на течение и характер воспаления [Пауков В. С., Петров В. И., 1983], обусловливая в ряде случаев то самое его «несовершенство», которое подчеркивается при определении понятия «воспаление». Очевидно, с этим в первую очередь связана недостаточная эффективность воспаления как защитной реакции при остром разлитом перитоните, ожоговой болезни, травматической болезни и многих хронически текущих инфекционных заболеваниях.
Наконец, необходимо отметить, что с воспалением, особенно хроническим, может быть связано развитие аутоиммунизации, в результате чего образуется порочный круг, так как реакции гиперчувствительности, обусловленные аутоиммунизацией, реализуются в виде иммунного воспаления.
Таким образом, сможет ли воспаление выполнить свое назначение защитно-приспособительной реакции или оно окажется губительным для больного, зависит от многих факторов, но прежде всего от реактивности организма, которая в свою очередь обусловлена возрастом больного, его конституцией и многими другими факторами, как наследственными, так и приобретенными на протяжении жизни. В этом проявляется диалектическая сущность воспаления как одной из основных защитно-приспособительных гомеостатических реакций.
«МЕСТНОЕ» И «ОБЩЕЕ» В ВОСПАЛЕНИИ
В очаге воспаления возникает гамма чрезвычайно сложных процессов, которые не могут протекать автономно, не являясь сигналом для включения в воспалительную реакцию различных систем организма. Материальный субстрат этих сигналов — накопление и циркуляция в крови биологически активных веществ, в том числе так называемых аутокоидов—кининов, компонентов комплемента, простагландинов, интерферона и др. [Bekemeier Н., Hirschelmann R., 1987 ]. Из факторов, обусловливающих взаимосвязь местных и общих изменений при воспалении, большое значение имеют и так называемые реактанты острой фазы [Breilsford S. et al., 1985; Damas J., 1987]. Эти вещества неспецифичны для воспаления, они появляются
через 4—6 ч после разнообразных повреждений тканей, в том числе после повреждения при воспалении. Наибольшее значение из них имеют С-реактивный белок, интерлейкин-1, а-1-гликопротеид, Т- кининоген, пептидогликаны, трансферрин, апоферритин [Gandio J. et al., 1987]. '
Большинство реактантов острой фазы синтезируется макрофагами, гепатоцитами и другими клетками [Glibetic М. D., Baumann Н., 1986]. Интерлейкин-1 влияет на функцию клеток воспалительного очага и Т-лимфоцитов, активирует ПЯЛ, стимулирует синтез простагландинов и простациклинов в эндотелиоцитах, способствует гемостатической реакции в очаге повреждения и т. д. (см. главу 3). Концентрация С-реактивного белка при воспалении увеличивается в 100—1000 раз. Этот белок активирует цитолитическую активность естественных Т-лимфоцитов-киллеров [Baum L. L. et al., 1987], ингибирует агрегацию тромбоцитов [Foreman J. С., 1987], Т-кини- ноген, уровень которого при воспалении заметно повышается, является предшественником кининов и ингибитором «-цистеиновых протеиназ [Damas J., 1987]. Воспаление индуцирует синтез в печени апоферритина, который способен стимулировать выработку ПЯЛ супероксидных бактерицидных ионов [Breilsford S. et al., 1985].
Реактанты острой фазы определяют неспецифический ответ организма, создающий условия для развития местной воспалительной реакции [Ganz Т., 1987 ]. Вместе с тем они стимулируют включение в процесс других систем организма, способствуя взаимодействию «местного» и «общего» при воспалении.
Как уже отмечалось выше, величина и распространенность очага повреждения, а также особенности повреждающего агента оказывают выраженное влияние на взаимосвязь местных и общих изменений при воспалении. Начиная с некоторых критических размеров этого очага, развитие воспаления сочетается с рядом нарушений гомеостаза, вызванных как продуктами повреждения тканей и медиаторами воспаления, так и стрессом (болевым, эмоциональным и др.). При этом в воспалительной реакции взаимодействуют лимфоидные и нелимфоидные клетки, различные биологически активные вещества — аутокоиды, монокины, лимфокины, гормоны, нейропептиды, регуляторные клетки мозга, мембранные и внутриклеточные рецепторы; а также полярины — пептиды с иммунорегулятор- ными свойствами [Chipens G. et al., 1987]. К ним наряду с иммуноглобулинами, гормонами тимуса, гликопротеинами примыкают нейропептиды [Cornaglia-Ferraris Р. et al., 1986; Hartung Н.-Р. et al., 1986], в частности P-субстанция, активирующая функцию нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов крови через специфические рецепторы [Ruff М. R., 1985]. Это взаимодействие происходит путем включения в воспалительную реакцию не только системы микроциркуляции, но также иммунной, эндокринной и нервной систем.
Взаимоотношения между специфическими реакциями иммунной реактивности и воспалением весьма сложные [Мовэт Г. 3., 1975]. В последние годы получены новые данные об иммунных механизмах воспаления, позволившие говорить о его иммунологических аспек-
тах, преобладании иммунного компонента при воспалении, патогенной иммунологической реакции, наконец, об иммунном воспалении как самостоятельной форме воспаления (см. главу 5). Значение иммунных механизмов в динамике развитие воспаления было показано при стимуляции и угнетении функционального состояния системы фагоцитирующих мононуклеаров [Даабуль С. и др., 1988 ]. Активация функции системы макрофагов сопровождалась формированием в более ранние сроки более мощной соединительно-тканной капсулы вокруг очага воспаления. В то же время угнетение функции этой системы приводило к увеличению зоны некроза и нагноения, сочетавшемуся с меньшей выраженностью соединительнотканной отграничительной капсулы. При использовании некоторых препаратов, влияющих в основном на клеточный иммунитет, особенно . тактивина и продигиозана, как в клинических условиях, так и в эксперименте было отмечено более быстрое заживление гнойных ран [Гусейнов А. 3., 1988].
Включение в воспалительный процесс иммунной системы не ограничивается ее влиянием на очаг воспаления. Показано, что уже через 6 ч после возникновения в организме появляются зоны, в которых ответ на раздражение в виде воспалительной реакции менее выражен [Fauve R. М., 1987 ]. Это связано с действием ряда эндогенных веществ с мощным иммуномодулирующим эффектом — а 1-глобулина крови, действующего в синергизме с у-интерфероном, белков, участвующих в гемопоэзе, эндогенных глюкокортикоидов. При воспалении возникают сложные двунаправленные взаимодействия иммунной и нейроэндокринной систем [Cavagnaro J. Н., 1986].
Механизмы участия в воспалении эндокринной и нервной систем X также сложны и недостаточно изучены. Однако об их важной роли в этом процессе свидетельствуют наличие на клеточных мембранах иммунокомпетентных клеток и лейкоцитов крови адренергических рецепторов [De Blasi A. el al., 1987], разнонаправленное модулирующее действие на воспаление симпатической и парасимпатической / нервной системы, регулирующее влияние гипоталамуса на имму- ' нитет.
Включение в воспаление иммунной, нервной, эндокринной и других систем организма обеспечивает ряд процессов, оказывающих мощное, часто адекватное раздражителю влияние на местную воспалительную реакцию [Чернух А. М., 1979]. Это воздействие осуществляется через образование и накопление специфических антител, реакции клеточного иммунитета, стимуляцию костного мозга, стрессорные механизмы, обусловленные болью, лихорадкой и т. п. Далеко не все механизмы этих взаимовлияний можно считать раскрытыми.
Отмеченные факты показывают, что воспаление, являясь местной реакцией, может протекать как болезнь, с участием всех систем организма, составляя основное звено патогенеза заболевания. При этом сам повреждающий фактор, т. е. этиология болезни, может быть различным — от разнообразных микробов до воздействия физических или химических факторов.
Изложенное выше показывает, что воспаление — уникальная реакция организма. Она обеспечивает сохранение биологического вида в постоянно меняющихся взаимодействиях его представителей и окружающей их среды. Воспаление — это и уникальная категория общей патологии, значительно более широкая по сравнению с другими общепатологическими процессами. Как категория общей патологии воспаление имеет гомеостатический характер, в результате чего в самой альтерации тканей заложена их будущая репарация после отграничения и элиминации патогенного фактора. Вместе с тем, начавшись как местная реакция, воспаление «включает» все другие интегрирующие и регулирующие системы организма. Это «включение» наиболее характерно для воспалительного заболевания, которое может привести больных к смерти или инвалидизации, но чаще заканчивается выздоровлением. В последнем случае организм человека нередко, приобретает новые свойства, позволяющие ему значительно эффективнее взаимодействовать с окружающей средой.
ГЛАВА 3
ФИЗИОЛОГИЯ И БИОХИМИЯ ВОСПАЛЕНИЯ
РЕАКЦИЯ СОСУДОВ В ОЧАГЕ ВОСПАЛЕНИЯ
Изменения крово- и лимфообращения в ткани возникают практически сразу после действия раздражителя, вызывающего воспалительную реакцию. Являясь обязательным компонентом местного воспалительного процесса, эти изменения формируются под влиянием как самого раздражителя, так и вызываемого их повреждения тканевых элементов. При воспалении наиболее выраженные изменения обнаруживают в микроциркуляторном русле, но они могут распространяться на артерии и вены мелкого и среднего калибра. Особенности крово- и лимфообращения в очаге воспаления зависят от многих факторов, в том числе от характера и тяжести повреждения, вида поврежденного органа и ткани, стадии развития воспаления, близости сосудов к центру очага повреждения и др. Немаловажное значение в развитии местных реакций имеет реактивность организма, зависящая от состояния нейроэндокринной, иммунной, выделительной и других систем.
В очаге воспаления происходят структурно-функциональные изменения сосудов: изменяются тонус сосудов и перфузия их кровью или лимфой, структурно-функциональная организация стенок и их проницаемость, реологические свойства крови и лимфы вследствие изменения состава плазмы и состояния форменных элементов, поведение лейкоцитов в токе крови и т. д.
J. Cohnheim (1878) был одним из первых исследователей, с высокой точностью описавших микроскопическую картину изменения кровообращения в очаге воспаления. Он охарактеризовал ряд сосудистых реакций, в том числе активную вазодилатацию, описал изменение скорости и характера кровотока, установил повышение сосудистой проницаемости, возникновение отека, эмиграцию лейкоцитов. Фундаментальная работа в этой области принадлежит также и G. Eppinger (1938).
Изменения диаметра сосудов и перфузии их кровью и лимфой
В динамике воспаления обнаруживают определенную последовательность изменений крово- и лимфообращения в ткани очага воспаления. Первоначальная реакция мелких артерий и артериол на по-
вреждение обычно проявляется их констрикцией и резким уменьшением скорости кровотока. Эта реакция может быть настолько сильной, что вызывает стаз крови в капиллярах.
Однако возникающая вследствие артериальной вазоконстрикции ишемия всегда кратковременна. При сравнительно легком повреждении ткани эта реакция продолжается 3—5 с, а при тяжелом повреждении, например глубоком ожоге, — несколько минут [Groer М. W., Shekleton М. Е., 1983; Robbins J. L. et al., 1984]. Вместе с тем нередко, особенно в паренхиматозных органах, артериальная вазоконстрикция не развивается. В этих случаях с момента повреждения ткани в ней происходит расширение сосудов [Чернух А. М. и др., 1984; Hay J. В., Movat Н., 1985]. В связи с этим некоторые авторы не рассматривают вазоконстрикцию как обязательный этап изменения микроциркуляции при воспалении. А. И. Струков (1982) считал, что в самом начале повреждения ткани возможны спонтанная «игра вазомоторов» и кратковременный спазм артериол, вызывающий уменьшение притока крови к капиллярам.
Механизмы артериальной вазоконстрикции неизвестны. Возможно, в возникновении спазма мелких артерий и артериол имеют значение возбуждение (в том числе рефлекторное) симпатических волокон и усиленное высвобождение норадреналина. Некоторые авторы указывают, что такой же эффект может дать серотонин, в большом количестве высвобождающийся из лаброцитов и тромбоцитов при повреждении ткани [Robbins S. L. et al., 1984 ]. Следует учесть также, что первоначальная реакция при непосредственном повреждении мелких артерий состоит в сокращении мышечных клеток и вазоконстрикции. Прямое повреждение артериол и их ответная констрикция могут отмечаться прежде всего в центре очага воспаления. Первоначальный спазм мелких артерий — одна из наиболее древних реакций на местное повреждение ткани, в том числе на непосредственное раздражение сосудистой стенки. Возникающая ишемия сопровождается ограничением доставки кислорода и субстратов, вследствие чего в клетках этой зоны ослабляется тканевое дыхание, усиливается анаэробный гликолиз и возникает ацидоз, что способствует появлению медиаторов воспаления.
Очень быстро вслед за этой сосудистой реакцией расширяются мелкие артерии и артериолы, а затем капилляры и венулы, начинают функционировать резервные кровеносные и лимфатические капилляры, увеличивается объем крови, притекающей к тканям.
В сравнительно крупных сосудах расширяется плазматическое пространство и суживается осевой цилиндр, в котором перемещаются форменные элементы крови, значительно возрастают лимфообразование и лимфообращение. Эти изменения кровообращения в очаге острого воспаления обеспечивают активную гиперемию, которая отличается от артериальной гиперемии невоспалительного происхождения.
Уже на начальном этапе воспаления расширяются не только артериолы, но и венулы, вследствие чего увеличиваются приток и отток крови. Вместе с тем, несмотря на расширение венул, приток
крови превышает ее отток, поэтому гидродинамическое давление в сосудах и скорость кровотока повышаются. При этом возможна даже усиленная экссудация жидкой части крови во внесосудистую среду [Groer М. W., Shekleton М. Е., 1983; Robbins S. L. et al., 1984].
Активная гиперемия может продолжаться в течение нескольких часов и суток. Ее механизмы исследованы значительно лучше, чем первоначальной вазоконстрикции, но тем не менее еще далеко не полностью. Выделяют ряд механизмов, которые играют роль в развитии активной гиперемии при остром воспалении. Прежде всего это так называемый паралич симпатических вазоконстрикторов, приводящий к снижению тонуса мелких артерий и артериол. Выпадение реакции микрососудов на действие агентов связано с усиленным разрушением последних оксидазами, а также снижением чувствительности адренорецепторов сосудов в условиях ацидоза и избытка внеклеточного калия [Хитров Н. К., 1980]. Эти физикохимические изменения могут возникать во время повреждения ткани в связи с ишемией, обусловленной первоначальной вазоконстрикцией. В развитии активной вазодилатации при воспалении немаловажную роль играет возбуждение парасимпатических нервов, выделяющих ацетилхолин. Усиление парасимпатических влияний происходит рефлекторно при включении разных уровней ЦНС, а также в результате аксон-рефлекса. Ацетилхолин в отличие от норадреналина может длительное время оказывать вазодилатирующее действие в очаге воспаления. Еще один механизм, который не только способствует дилатации артериол, но также обусловливает расширение капилляров и венул, связан с такими медиаторами, как гистамин, кинины, лейкотриены и др. В том же направлении действуют изменения ионного баланса тканей (Н - и К -гипериония).
Активная гиперемия имеет важное значение в формировании внешних проявлений воспаления, а именно: покраснения и повышения температуры ткани. Она устраняет последствия артериальной вазоконстрикции и ацидоз; усиливает оксигенацию ткани, повышает биологическое окисление в клетках. Усиление оксигенации очага воспаления становится важным фактором генерации активных форм кислорода, которые рассматривают как своеобразные медиаторы повреждения и защиты организма от агентов, вызывающих воспаление. Описанные изменения сосудистого русла наиболее выражены вокруг зоны альтерации. В самой этой зоне возможна даже остановка кровотка. Активная гиперемия способствует притоку гуморальных факторов защиты организма (комплемент, пропердин, фибронектин и др.), лейкоцитов и антител к очагу воспаления. Вместе с тем она сопровождается усиленным вымыванием продуктов измененного обмена веществ и токсинов микроорганизмов при воспалении, вызванном инфекцией. Вследствие повышения гидродинамического давления уже в начальном периоде процесса могут возникнуть разрывы стенок сосудов и микрокровоизлияния.
С развитием воспаления, уже в начале фазы экссудации, тканевое кровообращение значительно изменяется. На смену активной, преимущественно артериальной, вазодилатации с увеличенной
скоростью кровотока постепенно приходит пассивная, преимущественно венозная, вазодилатация с уменьшенной скоростью кровотока. Такое полнокровие по происхождению и проявлениям во многом схоже с венозной (застойной) гиперемией. В период экссудации артериолы и капилляры остаются расширенными, но одновременно значительно расширяются венулы и мелкие вены? Последние становятся извитыми, линейная и объемная скорость кровотока в сосудах уменьшается, появляется толчкообразное движение крови. В сравнительно крупных сосудах плазматический слой сужается и даже исчезает, осевой цилиндр резко увеличивается и форменные элементы соприкасаются со стенками сосудов. Во многих капиллярах может развиться стаз крови.
В возникновении пассивной гиперемии в очаге воспаления имеют значение разнообразные внутрисосудистые и внесосудистые факторы. К внутрисосудистым факторам, вызывающим уменьшение просвета вен, относятся микротромбы, образующиеся в это время вследствие изменения свойств стенок сосудов, реологии крови и ее состава, отек и выбухание в просвет сосуда эндотелиальных клеток, сладжи эритроцитов, выстилание стенок микрососудов лейкоцитами и др. Из внесосудистых факторов наибольшее значение имеет отек ткани, возникающий в результате экссудации жидкой части крови, которая, начавшись в период активной гиперемии, довольно быстро достигает максимума. Вследствие воспалительного отека происходит сдавление стенок сосудов, в первую очередь тонкостенных венул и мелких вен, лимфатических сосудов, в результате чего отток крови и лимфы из ткани резко уменьшается.
В этот период в результате нарушения обмена веществ в мышечных клетках сосудов и физико-химических отклонений межклеточной среды нервные влияния на сосуды ослабевают, их тонус снижается и возникает паретическое расслабление их мышечных клеток. Снижению мышечного тонуса способствует распад коллагеновых и эластических волокон в стенке сосудов, а также их базальных мембран под влиянием соответствующих ферментов лизосом макрофагов и ПЯЛ. На данном этапе воспаления возникают выраженные изменения структурной организации сосудов микроцирку- лярного русла, что проявляется варикозным расширением капилляров, особенно в венозной части, разрывами стенок микрососудов и появлением микрокровоизлияний [Струков А. И., 1982].
Указанные сосудистые изменения в очаге воспаления способствуют образованию стаза крови. Остановка кровотока в капиллярах является результатом совместного действия всех описанных выше механизмов. Следует, однако, заметить, что иногда она происходит без предшествующих сосудистых реакций. Такое явление наблюдается при очень интенсивном действии повреждающего фактора, например при сильном ожоге, хотя и в этом случае в зоне, окружающей обожженную ткань, иногда могут развиваться описанные выше сосудистые реакции. Стае, завершающий предшествующие сосудистые изменения, по происхождению является венозным. Однако в дальнейшем при значительном повреждении стенок капил-
ляров и изменении свойств форменных элементов крови он становится истинным, или капиллярным. Продолжительность и исход стаза различны в зависимости от степени повреждения стенок капилляров и венул. Он может сохраняться в течение нескольких часов и даже дней, сопровождаться агрегацией форменных элементов крови, возникновением микротромбов и микрокровоизлияний.
Стаз и пассивная гиперемия приводят к нарушениям обмена веществ вследствие гипоксии и ацидоза в очаге воспаления. Пассивная гиперемия является важным условием развития экссудации при остром воспалении и тем самым определяет возникновение воспалительного отека. Эти и ряд других метаболических нарушений в паренхиматозных клетках влекут за собой снижение или даже утрату специализированной функции. Вместе с тем пассивная гиперемия способствует току жидкости к центру очага воспаления и уменьшает резорбцию из него продуктов распада собственных тканей, а также инфекционных агентов. Она! обеспечивает краевое стояние лейкоцитов и способствует их эмиграции в ткань. Пассивная гиперемия играет важную роль в развитии соединительной ткани и тем самым в формировании ограничительного вала, отделяющего очаг воспаления от окружающей нормальной ткани.
Приведенная последовательность изменений сосудистых реакций в динамике развития острого воспаления является лишь общей схемой, которая может значительно варьировать как по выраженности, так и по продолжительности изменений каждой реакции. Факторы, определяющие эти вариации, также весьма разнообразны: от свойств повреждающего агента до свойств самого организма. Играя важную роль в развитии воспалительного процесса, сосудистые изменения, различаясь по выраженности и продолжительности, могут во многом определять особенности течения воспаления, иногда приобретая большое значение в возникновении нарушений центрального кровообращения и состояния организма в целом.
Проницаемость стенок микрососудов и механизмы экссудации
Наряду с изменениями диаметра сосудов и перфузии их кровью й лимфой в очаге воспаления происходит значительное повышение проницаемости сосудистых стенок. Оно становится важным фактором развития новых явлений в очаге воспаления — усиленной экссудации жидкой части крови в ткань, эмиграции лейкоцитов и диапедеза эритроцитов, которые составляют основу серии последующих процессов, играющих важную роль в развитии воспаления. В частности, усиленная экссудация может усугублять изменения реологических свойств крови и микроперфузии в результате сгущения крови, изменения состава плазмы при выходе в ткань определенных белков, сдавления микрососудов отечной жидкостью, нарушения ламинар- ности тока крови и др. Вместе с тем эти процессы обеспечивают
нормальное протекание фагоцитоза, его достаточную активность, участвуют в восстановлении поврежденной ткани.
Проницаемость биологических мембран, в том числе таких сложных, как стейка микрососудов, является многогранной реакцией, отражающей разнообразные процессы с различным метаболическим, структурным и регуляторным обеспечением. К этим процессам относят фильтрацию, диффузию (пассивную, облегченную и активную) и микровезикулярный транспорт. Уже в первые минуты действия повреждающего агента на ткань повышается проницаемость стенок микрососудов, что вызывает усиленный выход воды с растворенными в ней веществами, в том числе белками, во внесосудистую среду. Увеличение проницаемости наблюдается уже во время активной гиперемии и достигает максимума при пассивной гиперемии. Наиболее выраженное увеличение проницаемости при остром воспалении наблюдается в веиулах. Известно, что обмен жидкостью между сосудом и тканью определяется гидродинамическим давлением в сосуде и коллоидно-осмотическим давлением крови. В физиологических условиях в артериальном колене капилляра гидродинамическое давление превышает коллоидно-осмотическое давление крови и жидкость переходит в ткань. В венозном колене капилляра гидродинамическое давление становится ниже коллоидно-осмотического давления крови, и жидкость из ткани поступает в сосуд. На участке воспаления гидродинамическое давление в сосудах возрастает, а коллоидно-осмотическое давление крови снижается вследствие увеличения проницаемости сосудистой стенки и выхода белков плазмы в ткань, а также воздействия ряда других факторов. В итоге в артериальном колене капилляра выход жидкости из сосуда в ткань резко возрастает, но и в венозном колене вместо резорбции наблюдается поступление жидкости из сосуда в ткань (рис. 3.1).
Существуют два пути прохождения веществ через стенку сосуда, которые сочетаются, дополняя друг друга [Чернух А. М. и др., 1984; Robbins S. L. et ial., 1984 ]. Первый путь — кГежэндотелиальный: в норме, а особенно при воспалении, компоненты крови, в том числе ее форменные элементы, выходят из сосуда в ткань через межэндотелиальные щели. Этому предшествует сокращение эндотелиальных клеток, вследствие чего межклеточные щели расширяются, обнажая базальную мембрану. Второй путь прохождения— трансэндотелиальный: в норме, а особенно при воспалении, в эндотелиальных клетках образуются направленные внутрь выпячивания плазмолеммы, в которых находится плазма. Таким образом образуются везикулы, которые передвигаются на противоположную сторону клетки. Здесь они раскрываются, освобождая содержимое. Пузырьки с той и другой стороны клетки могут сливаться, образуя каналы, по которым проходят различные вещества (микровезикулярный транспорт). Возможна комбинация двух способов прохождения веществ через стенку сосуда. В зависимости от характера повреждающего агента, свойств макромолекул или частиц, а также особенностей сосуда может преобладать первый либо второй способ транспорта (рис. 3.2).
Рис. 3.1. Гидростатическое давление в капилляре и онкотическое давление плазмы крови (АБ) в нормальной (а) и воспаленной (б) тканях [по Wright G. Р., 1958].
а — нормальное гидростатическое давление составляет около 32 мм рт. ст. в артериальной части капилляра и 12 мм рт. ст. в венозной части; б — острое воспаление. Гидростатическое давление увеличено вследствие артериальной гиперемии, а онкотическое давление снижено вследствие повышения проницаемости сосудистой стенки и выхода белков. В результате увеличивается выход жидкости из сосуда в ткань.
Время, ч
Рис. 3.2. Повышение сосудистой проницаемости при воспалении [по Robbins S.L. et al., 1984].
А — немедленный — мимолетный — ответ; Б — отставленный ответ; В — немедленный — продолжительный — ответ сосудистой стенки.
Морфологически при воспалении в эндотелии микрососудов пер- ' воначально обнаруживают признаки повышенной активности в виде усиленного пинонитоза. Затем эндотелиальные клетки сокращаются, округляются и выбухают в просвет венулы, расширяются эндотелиальные щели [Струков А. И., 1982; Пауков В. С., Петров В. И., 1983]. При нарастании воспалительного процесса усиливаются ве- зикуляция эндотелия и выход плазмы крови и медиаторов воспаления во внеклеточную среду.
ккНаибольшее значение в повышении ппоницаемости стенок микрососудов в воспалительном очаге имеют медиаторы воспаления. В динамике воспаления, при нарастании изменений обмена веществ в тканях и повреждении клеточных и субклеточных мембран к действию медиаторов воспаления присоединяются эффекты других факторов. Из них важную роль играют гидролитические ферменты лизосом различных фагоцитов и паренхиматозных клеток, в частности коллагеназа, эластаза и др. Такое же действие оказывают ферменты микроорганизмов, высвобождающиеся при инфекционном воспалении в ткани, например гиалуронидаза [Movat Н., 1985]. Повышение проницаемости Сосупистых мембран вызывают также недоокисленные продукты обмена веществ, накапливающиеся в очаге воспаления вследствие гипоксии. Из них важное значение имеют аденозин и, возможно, другие продукты аденилового происхождения, Н и К , особенно при одновременном уменьшении уровня Caz .
к
к
Принято считать, что характер веществ, выходящих из просвета сосуда во внесосудистую среду, зависит от степени повышения проницаемости стенок. Умеренное увеличение проницаемости приводит к выходу мелкодисперсных фракций белков, прежде всего альбуминов. При значительном увеличении проницаемости происходит выход глобулинов, а при еще более выраженном — фибриногена, который во внесосудистом русле образует сгустки фибрина. Тяжелые повреждения стенок микрососудов в виде фибриноидного некроза сопровождаются диапедезом эритроцитов и возникновением кровоизлияний. Однако нарушение проницаемости стенок микрососудов при воспалении нельзя свести лишь к количественной характеристике ее степени. Известно, что довольно часто наблюдается избирательная повышенная проницаемость для определенных веществ или клеток. Так, через стенку сосуда усиленно выходят фибриноген и эритроциты, в то время как альбумины и глобулины проходят в незначительном количестве. В связи с этим выделяют различные формы экссудата и виды воспаления. Проблема качественного, избирательного, изменения проницаемости микрососудов остается предметом дальнейших исследований.
Из механизмов экссудации большое значение имеют также осмотический, онкотический и гидродинамический факторы воспалительного отека. В ткани очага воспаления повышается осмотическое давление (гиперосмия), при этом осмотическое давление крови обычно не изменяется. Так, при остро развивающемся асептическом воспалении осмотическое давление в ткани может возрастать до 19 атм (осмотическое давление нормальной тканевой жидкости 7,5—8
атм). Возникающий градиент осмотического давления крови и ткани является важным фактором усиления экссудации и развития отека. Гиперосмия тканей возникает в результате повышения в них концентрации осмоактивных частиц (ионы, соли, органические соединения с низкой молярной массой). К факторам, вызывающим ги- перосмию, относятся усиленная диссоциация солей вследствие ацидоза тканей, повышенный распад сложных органических соединений на менее сложные, мелкодисперсные и др.
В ткани очага воспаления повышается также и онкотическое давление (гиперонкия), в то время как в крови онкотическое давление, как правило, снижается (гипоонкия). Гипоонкия плазмы крови при тяжелом воспалении может быть связана с нарушением функции печени и уменьшением образования альбуминов гепатоцитами, увеличением синтеза менее онкоактивных глобулинов и соответственно снижением альбумин-глобулинового коэффициента. Возникновению гипоонкии плазмы крови способствует переход плазменных белков, в первую очередь альбуминов, из сосудов в ткань очага воспаленния при его большой распространенности. Вместе с тем в самой ткани усиливается распад сложных макромолекул вследствие их расщепления лизосомными протеазами, в результате чего возрастают концентрация и дисперсность белковых продуктов. Помимо этого, повышается гидрофильность белков под влиянием ряда ионов, накапливающихся в очаге воспаления (СГ, Na+, Н+). Все это в целом, а также появление во внесосудистой среде кровяных белков приводит к гиперонкии тканей. Градиент онкотического давления ткани и плазмы крови — важный фактор усиления экссудации и развития отека.
В динамике развития острого воспаления рассмотренные механизмы экссудации и формирования воспалительного отека включаются не сразу, а в определенной последовательности. В начале воспаления очень быстро повышается проницаемость стенок микрососудов и усиливается выход жидкости с умеренным содержанием белка. Вместе с тем онкотическое и осмотическое давление ткани в очаге воспаления временно-сохраняется неизменным. Гиперосмия и гиперонкия ткани приобретают важное значение позднее, в период тяжелых расстройств микроциркуляции и возникновения гипоксии. Возрастание гидродинамического давления, по-видимому, имеет меньшее значение в развитии воспалительного отека, чем другие факторы. '
Представленные отношения следует рассматривать лишь как наиболее общие закономерности. Действительно, при различных формах воспаления в зависимости от характера и интенсивности действия повреждающего фактора, а также от локализации воспалительного процесса отмечаются особенности изменения проницаемости стенок сосудов. S. L. Robbins и соавт. (1984) приводят три установленных в эксперименте типа изменения проницаемости стенок микрососудов кожи, определяющихся интенсивностью повреждения. Используя данные J. V. Hurley (1983) и других авторов, эти исследователи выделяют немедленное — мимолетное, немедлен-
ное — продолжительное и отсроченное — пролонгированное увеличение проницаемости стенок микрососудов при воспалении. Первый тип обнаруживают при сравнительно слабом повреждении, например ожоге кожи морской свинки, возникающем при воздействии водой температуры 54 °C в течение 5 с. В этом случае повышение проницаемости возникает практически сразу, достигает максимума в течение 5—10 мин и исчезает через 15—30 мин. Оно связано с высвобождением гистамина, серотонина и брадикинина. Под влиянием гистамина происходят сокращение эндотелиальных клеток и расширение межэндотелиальных щелей в мелких и средних венах. Проницаемость стенок капилляров при этом практически не изменяется. Повышение проницаемости в такой ситуации устраняют антигистаминными препаратами. Аналогичное увеличение проницаемости наблюдается при местной аллергии, вызванной реагинами (тип I по Gell-Coombs). По мнению С. Heltianu и соавт. (1982), эндотелиальные клетки мелких и средних вен имеют больше соответствующих гистаминовых рецепторов, чем аналогичные клетки капилляров и артериол, поэтому последние не вовлекаются в реакцию при данном типе изменения проницаемости сосудистых стенок. ■
Второй тип обнаруживают при глубоком повреждении микрососудов, например в случае распространенного тяжелого ожога. Резкое повышение проницаемости стенок микрососудов при этом возникает сразу после повреждения, нарастает в течение 1—5 ч и сохраняется 1—5 сут. В результате патогенного воздействия гибнут эндотелиальные клетки сосудов всех уровней микроциркуляции, включая венулы, артериолы и капилляры. Процесс завершается либо репарацией сосудов, либо тяжелым тромбозом. Полагают, что при этом происходит прямое повреждение микроциркуляторных сосудов фактором, вызывающим воспаление, с последующей плазмореей.
Третий тип изменений сосудистой проницаемости характеризуется сравнительно продолжительным латентным периодом после повреждения с последующим быстрым увеличением проницаемости, продолжающимся несколько часов или дней. Такой тип ответа сосудов наиболее часто встречается в патологии: при легком и среднем по тяжести термическом повреждении, ионизирующем и ультрафиолетовом облучении, действии бактериальных токсинов, аллергии замедленного типа (тип IV по Gell-Coombs) и др. В этих случаях характерного сокращения и округления эндотелиальных клеток не происходит, а нарушаются межэндотелиальные сцепления в капиллярах и венулах. Предполагают, что увеличение проницаемости при этом обусловлено прямым действием патогенных факторов, но в полной мере механизмы расстройств не изучены.
Наряду с указанными типами повышения сосудистой проницаемости, вызывающими развитие воспалительного отека, возможны и другие варианты. В динамике воспаления не исключено также сочетание рассмотренных выше типов изменения проницаемости стенок сосудов. 1
Усиленная экссудация вызывает отек, боль — вследствие сдав-
ления нервных окончаний и проводников, нарушения функции — в результате увеличения диффузионного расстояния от капилляров до паренхиматозных клеток, а также их сдавления. Она может усугублять расстройства микроциркуляции, вызывая чрезмерную гемоконцентрацию, сладжирование эритроцитов и способствуя образованию тромбов. Вместе с тем увеличенная экссудация является, вероятно, одним из наиболее древних механизмов ослабления действия на организм агентов, вызывающих воспаление.
Эмиграция форменных элементов крови из сосудистого русла
Сосудистые изменения в очаге воспаления связаны с транформацией тока жидкой части крови и поведения ее форменных элементов. По L. Flurey (1970), в воспалительном очаге обнаруживают шесть фаз изменения микроциркуляции и поведения клеток крови. Уже в начале развития пассивной гиперемии в венулах наблюдается расширение осевого цилиндра, но клетки крови временно сохраняют свое положение в центре сосуда (фаза I). Далее по мере замедления кровотока форменные элементы в осевом цилиндре перераспределяются, лейкоциты выходят на границу осевого цилиндра и плазматического слоя, а в дальнейшем подходят к стенке сосуда и начинают прикрепляться к ней (фаза II). При еще большем замедлении кровотока адгезия лейкоцитов нарастает и клетки образуют муфты вдоль стенок сосудов, нарушая ламинарность кровотока (фаза III). Постепенно лейкоциты начинают проходить через стенку сосуда и эмигрировать в ткань (фаза IV). Одновременно происходит выраженное набухание эндотелия, еще более нарушается ток крови в микрососудах, с помощью того же механизма эмиграции форменных элементов из сосудов выходят эритроциты, что свидетельствует о грубых нарушениях проницаемости стенок венул (фаза V). По мере развития процесса на фоне толчкообразного движения крови или стаза разобщаются эндотелиальные клетки, нарушается целость стенок посткапилляров и венул, возникают тяжелые биохимические изменения, крови и появляются микрокровоизлияния (фаза VI).
В период краевого стояния привлекают внимание два основных явления — выход лейкоцитов из осевого цилиндра к его краю и приклеивание (адгезия) их к стенке сосуда. Еще А. Шкляревский (1868) в модельных экспериментах показал, что частицы с низким удельным весом, какими являются лейкоциты, в случае замедления тока жидкости относятся к стенке сосуда, а частицы с более высоким удельным весом (эритроциты) продолжают движение в центре сосуда. Однако известно, что повышение удельного веса лейкоцитов за счет поглощения ими введенной в кровоток животных киновари не предотвращает выход лейкоцитов в плазматический слой и их краевое стояние. S. L. Robbins и соавт. (1984) рассматривают мар- гинацию лейкоцитов как результат другого процесса: в застойном кровотоке эритроциты объединяются в «монетные столбики», кото-
рые занимают всю осевую часть сосуда, и лейкоциты оказываются в плазматическом слое.
Более полно раскрыты механизмы прохождения и прикрепления лейкоцитов к стенке сосуда в области развивающегося воспаления. Для осуществления краевого стояния необходимы два условия: повышение адгезивных свойств эндотелиальных клеток и активированное состояние лейкоцита, направляющегося в определенное место стенки сосуда. Важное значение имеет устранение отрицательного заряда эндотелиальной клетки и лейкоцита, в нормальных условиях предупреждающего адгезию. Отрицательный заряд мембраны эндотелиальной клетки уменьшается вследствие накопления в очаге воспаления Н+ и К . Определенное значение в этом имеют также катионные белки, выделяемые активированными лейкоцитами. Другим механизмом адгезии считают действие двухвалентных катионов плазмы — Са , Мп2+ и Mg +, которые снижают отрицательный заряд эндотелиальной клетки и лейкоцита и, помимо этого, активируют его ферменты, увеличивающие адгезивность. Все же наиболее важным представляется значение естественных факторов защиты (комплемента, фибронектина, иммуноглобулинов) и медиаторов воспаления (гистамин, лейкотриены) в инициации адгезии лейкоцитов к стенке сосуда при воспалении. Комплемент (С5а) и IgG (Fc-фрагмент) обладают мощными хемоаттрактантными и адгезивными свойствами в отношении лейкоцитов в очаге воспаления. Связывание этих соединений с соответствующими рецепторами на мембране грануло- и агранулоцитов определяет их активацию и направленную хемоаттракцию к эндотелиальным клеткам сосудов. Фибронектин имеет ряд активных центров (доменов), каждый из которых связывается с соответствующим лигандом — коллагеном, фибрином, некоторыми микроорганизмами и, что особенно важно, со специализированными рецепторами лейкоцитов. Фибронектин находится не только в плазме, но и на коллагеновых волокнах, и на мембране эндотелиальных клеток, осуществляя направленную аттракцию ПЯЛ и мононуклеаров крови. Эффективность хемоаттрактантного и адгезивного влияния фибронектина наиболее высока, если наряду с ним на соответствующих рецепторах цитолеммы лейкоцитов имеются С 1,3-фрагменты комплемента и Ес-фрагменты IgG. Вероятно, в данном случае активность лейкоцитов возрастает в результате межрецепторного взаимодействия. Важная роль медиаторов воспаления в процессах миграции лейкоцитов подробно рассмотрена ниже. Полученные в настоящее время данные о роли многочисленных биохимических факторов в этом процессе полностью подтверждают предположения И. И. Мечникова (1892), высказанные им в прошлом веке. Он полагал, что лейкоцит не просто привлекается в очаг воспаления внешними по отношению к нему силами, а наоборот, его роль активна. Фагоциты, обладающие чувствительностью, воспринимают сигналы из окружающей среды и реагируют на них изменением своего состояния и движением в направлении этих сигналов.
При прохождении лейкоцита через стенку микрососуда наблю-
Рис. 3.3. Динамика эмиграции лейкоцитов в очаге воспаления. Краевое стояние лейкоцита и его прохождение через стенку сосуда. *5800.
даются выраженные изменения всех взаимодействующих при этом компонентов: лейкоцита, эндотелиальной клетки, межэндотелиальных контактов, базальной мембраны и периваскулярной ткани. Этот сложный процесс отражает также взаимосвязь и взаимодействие различных клеток. После адгезии к цитомембране эндотелиальной клетки лейкоцит перемещается по ее поверхности к межэндотелиальной щели, которая значительно расширена вследствие сокращения эндотелиальных клеток (рис. 3.3). Лейкоцит образует ложноножку, которая передвигается через межэндотелиальную щель в подэндотелиальное пространство. Предполагают, что реакция эндо- телиоцитов и расширение межэндотелиальной щели связаны с ферментативной активностью лейкоцита. В ложноножку перемещается все содержимое лейкоцита, и он размещается между эндотелиальными клетками и базальной мембраной микрососуда. Затем лейкоцит проходит "через базальную мембрану стенки сосуда и оказывается за его пределами. Перемещение лейкоцита через стенку сосуда, так же как его движение в ткани, представляет собой сложный процесс.
важную роль в котором играют коллоидно-динамические изменения в его цитоплазме и содержащиеся в ней сократительные белки. Внутрисосудистые перемещения лейкоцитов, включая краевое стояние, занимают несколько часов, в то время как через стенку сосуда они проходят сравнительно быстро — за 30 мин — 1ч. Вместе с тем эти временные интервалы весьма относительны и зависят от многих факторов, в первую очередь от стадии развития воспаления, типа сосуда и вида эмигрирующих клеток. Следует отметить, что первичная или вторичная недостаточность фагоцитоза может негативно отразиться не только на стадии приближения, поглощения или внутриклеточного переваривания, но и на эффективности эмиграции. Это наблюдается, например, при синдроме «ленивых лейкоцитов», который характеризуется нейтропенией, снижением их спонтанной активности и ослаблением реакции на хемотаксические стимулы. Сходные явления отмечаются при некоторых лейкозах, недостаточности системы комплемента и других состояниях.
• В большинстве случаев острого воспаления первыми эмигрируют нейтрофилы, доминирующее положение в эмиграции они занимают в первые 6—24 ч. Через 24—48 ч наибольшее значение в эмиграции приобретают моноциты. Одновременно или несколько позднее эмигрируют лимфоциты [Robbins S. L. et al., 1984]. Считают, что одним из наиболее важных механизмов, определяющих такую последовательность эмиграции, является высвобождение специфических для каждого вида лейкоцитов хемотаксических факторов. В частности, нейтрофилы в> процессе активизации высвобождают хемотаксические факторы для моноцитов [Robbins S. L. et al., 1984]. Наряду с этим следует отметить, что рассмотренный порядок эмиграции весьма вариабелен. Известно много состояний, при которых первоначально в эмиграции доминируют лимфоциты (вирусные инфекции, туберкулезная инфекция) или эозинофилы (аллергические реакции).
ГУМОРАЛЬНЫЕ ГОМЕОСТАТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ ПРИ ВОСПАЛЕНИИ
Активация тромбоцитарного звена гемостаза
Повреждение (альтерация) тканей и клеток в первой фазе воспаления ведет к появлению клеточных и плазменных медиаторов воспалительного процесса — биологически активных веществ, оказывающих воздействие на его пато- и морфогенез. Эти вещества возникают при активации защитных протеолитических систем крови: свертывающей, фибринолитической, калликреин-кининовой и комплементарной. Активация свертывания происходит на поверхности эндотелия, поврежденного либо непосредственно инфицирующим агентом (например, эндотоксином), либо клеточными медиаторами (цитокинами), освобождаемыми этими агентами. Эндотоксин, цитокины — интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухоли (ФИО) — стимулируют синтез и экспрессию на поверхности эндотелия, моноцитов, макрофагов и тканевого фактора (ТФ), который
активирует механизм свертывания крови. Таким образом, медиаторы иммунного ответа, в том числе провоспалительные цитокины, стимулируют свертывание крови. Первым этапом свертывания является активация тромбоцитов и других клеток крови, экспрессия на поверхности клеток рецепторов (глйкопротеидов ПЬ и Ша) адгезивных белков: фактора Виллебранда (ФВ), фибриногена, тромбоспондина, фибронектина и др. Происходят адгезия и агрегация тромбоцитов, организация на их поверхности и поверхности активированного эндотелия фермент-кофакторных комплексов, которые ускоряют превращение проферментов системы свертывания крови в ферменты и приводят к образованию тромбина. Тромбин «переводит» фибриноген крови в фибрин, который откладывается в очаге воспаления.
Провоспалительное действие тромбина проявляется в стимуляции адгезии нейтрофилов к эндотелию, продукции эндотелием фактора, активирующего тромбоциты (ФАТ), — мощного медиатора воспаления, активирующего агрегацию, хемотаксис и связывание нейтрофилов с эндотелием, продукцию эндотелием ИЛ-1. Тромбин и ИЛ-1 оказывают сходное действие на эндотелий, стимулируя синтез простагландинов, образование ФАТ, активатора плазминогена, повышая адгезию лейкоцитов. Существует положительная обратная связь между тромбином и ИЛ-1, так как ИЛ-1 — потенциальный индуктор синтеза эндотелием прокоагулянта —. ТФ, а образующийся затем в процессе свертывания крови тромбин индуцирует продукцию ИЛ-1 этими клетками.
Наряду с прокоагулянтным и провоспалительным тромбин оказывает антикоагулянтное действие, активируя противосвертывающие механизмы, препятствующие тромбообразованию. При воспалении эти механизмы нарушаются. Так, плазменные ингибиторы активных факторов свертывания подвергаются протеолизу и окислению агентами, секретируемыми активированными лейкоцитами (токсические метаболиты кислорода, лизосомальные протеиназы). Преобладание в комплексе реакций, возникающих при воспалении, процессов свертывания или фибринолиза реализуется в развитии микротромбоза либо геморрагии. Чаще всего возникает синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синд- ром) — комплекс тромбогеморрагических нарушений, характеризующийся образованием диссеминированных сгустков крови в мик- роциркуляторном русЛе в сочетании с несвертываемостью крови вследствие активации и потребления факторов свертывания, тромбоцитопении, тромбоцитопатии и сопутствующей активации фибринолитической системы. Таким образом, повреждение эндотелия и тканей при воспалении вызывает дисфункцию противосвертывающих и гемостатических механизмов, ведущую к нарушению микроциркуляции и геморрагическому диатезу, а также к включению механизмов активации протеолитических Систем.
Обычно эндотелий служит не тромбогенным барьером между циркулирующей кровью и стенкой сосуда, осуществляя активный транспорт метаболитов между кровью и периваскулярными тканями. Кроме того, в эндотелии синтезируются и разрушаются метаболиты.
ВНУТРЕННЯЯ
ВНЕШНЯЯСИСТЕМАСВЕРТЫВАНИЯВНЕШНЯЯСИСТЕМАСВЕРТЫВАНИЯАльтернативныйзависимый отэндотелия путьАльтернативныйзависимый отэндотелия путьСИСТЕМАСВЕРТЫВАНИЯСИСТЕМАСВЕРТЫВАНИЯКалликреин *Прекалликреин |BMK]Калликреин *Прекалликреин |BMK]Xlla-Xlla-.Са’*.Са’*ФосфолипидыФосфолипидыХ^ Активатор \ плазминогенаХ^ Активатор \ плазминогенаГЕПАРИН I ♦Комплексы с белкамиГЕПАРИН I ♦Комплексы с белкамиI 4 ♦ ПретромбинI 4 ♦ ПретромбинАнтитромбинАнтитромбинПРОТИВОСВЕРТЫВАЮЩАЯ СИСТЕМАПРОТИВОСВЕРТЫВАЮЩАЯ СИСТЕМАIX - —IX - —Xal—->ПОXal—->ПОПротромбиназаПротромбиназаКонтактКонтактк\\Стенка 4, х ■ сосудахк\\Стенка 4, х ■ сосудахТРОМБОЦИТТРОМБОЦИТCa-Ca-ТРОМБИНТРОМБИНПротеинПротеинФИБРИНОГЕНФИБРИНОГЕНСа1Са1ХШа-*XIIIХШа-*XIIIПЛАЗМИНОГЕН —ПЛАЗМИНОГЕН —-^ПЛАЗМИН-^ПЛАЗМИНXla^I— XIИXla^I— XIИАктиватор плазминогенаАктиватор плазминогена"сросфо-1 УП1а:к|*- —пмпипм ’ т 1* '"сросфо-1 УП1а:к|*- —пмпипм ’ т 1* 'IXa I*—Гсросфр. । у| | липидыIXa I*—Гсросфр. । у| | липиды’с поверхностью’с поверхностьюVФИБРИНмономер♦ФИБРИНполимерVФИБРИНмономер♦ФИБРИНполимер— VIII:K— VIII:KТромбе^ модулин4Тромбе^ модулин42* L ♦ фосфоТ Протеин2* L ♦ фосфоТ Протеинt ФИБРИН нерастворимыйt ФИБРИН нерастворимый
ВНЕШНЯЯ
СИСТЕМАСВЕРТЫВАНИЯ
ВНЕШНЯЯ
СИСТЕМАСВЕРТЫВАНИЯ
Альтернативныйзависимый отэндотелия путь
Альтернативныйзависимый отэндотелия путь
СИСТЕМА
СВЕРТЫВАНИЯ
СИСТЕМА
СВЕРТЫВАНИЯ
Калликреин *Прекалликреин |BMK]
Калликреин *Прекалликреин |BMK]
Xlla-
Xlla-
.Са’*
.Са’*
Фосфолипиды
Фосфолипиды
Х^ Активатор \ плазминогена
Х^ Активатор \ плазминогена
ГЕПАРИН I ♦
Комплексы с белками
ГЕПАРИН I ♦
Комплексы с белками
I 4 ♦ Претромбин
I 4 ♦ Претромбин
Антитромбин
Антитромбин
ПРОТИВОСВЕРТЫВАЮЩАЯ СИСТЕМА
ПРОТИВОСВЕРТЫВАЮЩАЯ СИСТЕМА
IX - —
IX - —
Xal—->
ПО
Xal—->
ПО
Протромбиназа
Протромбиназа
Контакт
Контакт
к\\
Стенка 4
, х ■ сосудах
к\\
Стенка 4
, х ■ сосудах
ТРОМБОЦИТ
ТРОМБОЦИТ
Ca-
Ca-
ТРОМБИН
ТРОМБИН
Протеин
Протеин
ФИБРИНОГЕН
ФИБРИНОГЕН
Са1
Са1
ХШа-*XIII
ХШа-*XIII
ПЛАЗМИНОГЕН —
ПЛАЗМИНОГЕН —
-^ПЛАЗМИН
-^ПЛАЗМИН
Xla^I— XIИ
Xla^I— XIИ
Активатор плазминогена
Активатор плазминогена
"сросфо-1 УП1а:к|*- —
пмпипм ’ т 1* '
"сросфо-1 УП1а:к|*- —
пмпипм ’ т 1* '
IXa I*—Гсросфр. । у| | липиды
IXa I*—Гсросфр. । у| | липиды
’с поверхностью
’с поверхностью
VФИБРИНмономер
♦ФИБРИНполимер
VФИБРИНмономер
♦ФИБРИНполимер
— VIII:K
— VIII:K
Тромбе^ модулин4
Тромбе^ модулин4
2* L ♦ фосфоТ Протеин
2* L ♦ фосфоТ Протеин
t ФИБРИН нерастворимый
t ФИБРИН нерастворимый
Схема 3.1. Взаимодействия основных компонентов гемостаза и реализация альтернативного пути свертывания крови при повреждении эндотелия. «Сплошные линии — действие, прерывистые — превращение, стрелка — ингибирование, S — протеин, S — кофактор протеина Са, ВМК — высокомолекулярный кининоген, VIII: К — фактор, VIII коагулянт, ФВ — фактор Виллебранда.
которые регулируют взаимодействие компонентов крови со стенкой сосуда. К ним относятся прокоагулянты — ТФ, фактор V свертывания крови, ФАТ; вазоактивные пептиды — эндотелины, или вазоконстрикторы длительного действия; эндотелиальный фактор роста; адгезивные белки, которые отвечают за контакт и распластывание тромбоцитов и других клеток на стенке сосуда: ФВ, фибронектин, тромбоспондин, ламинин.
При повреждении и активации эндотелиальных клеток инфицирующим агентом или медиатором воспаления их прокоагулянтная активность проявляется в стимуляции синтеза и экспрессии на поверхности эндотелия ТФ — инициатора альтернативного, зависящего от эндотелия, пути свертывания крови.
ТФ катализирует активацию фактором VII фактора IX, связанного со стенкой сосуда (схема 3.1). Образующийся фактор 1Ха (активный) превращает фактор X (связанный с эндотелием) в Ха, который превращает протромбин в тромбин [Stern D. et al., 1985].
Таблица 3.1
Взаимодействие тромбина с рецепторами, клеток, субстратами * ингибиторами
Лиганды
Константы связывания
Реакция, продукты реакции или агенты, высвобождаемые из клеток
Рецепторы
Кд ~ нг9
Стимуляция секреции: ФВ, тромбоспондина, фибронектина, ТФ, простациклина, тканевого активатора плазминогена илн его ингибитора, эцдотелинов, ФРЭ
Тромбомодулин эндотелия
Кд ~ ю-9
Активация системы протеина С; инактивация свертывающей, прокоагулянтной и тромбоцитоактивирующей активности тромбина
Рецепторы тромбоцитов
Кд ~ ю-9
Стимуляция секреции: ФВ, фибриногена, тромбоспондина, фибронектина, фактора V, тромбоцитарного фактора 4, В- тромбоглобулина, ФАТ, АДФ, серотонина, тромбоксана Аг и др.
Рецепторы моноцитов (макрофагов)
Кд ~ 10“9
Стимуляция хемотаксиса, агрегации, пролиферации, синтеза ДНК макрофагоподобных клеток
Рецепторы фибробластов
Кд ~ ю-9
Стимуляция синтеза ДНК, пролиферации
Хеморецепторы ПСС
Кд ~ 10-9
Освобождение гепарина и тканевого активатора плазминогена в гуморальном акте ПСС
Факторы V и VIII
К„ ~ ю-8
Активация в факторы Va и VIIIa-кофакторы образования тромбина и фактора Ха
Антитромбин III (+гепарин)
Кд - ю-7
Инактивация тромбина и других сериновых протеиназ -
Фибриноген
Krn ~ 10-6
Отщепление фибринопептидов и образование фибрина
Фактор XIII
Krn ~ 10-5
Активация в фактор ХШа, стабилизирующий фибрин
По классическому внутреннему механизму свертывания крови фактор IX активируется в плазме фактором Х1а контактной фазы тромбиногенеза. Альтернативный путь — тот эффективный механизм, который ведет к появлению небольших количеств тромбина, еще недостаточных для свертывания фибриногена, но специфически активирующих клетки эндотелия, тромбоциты, лейкоциты (табл. 3.1). Стимуляция синтеза и экспрессии ТФ на поверхности эндотелия лежит в основе тромботических реакций в очаге воспаления. Наряду с этими процессами на поверхности поврежденного эндотелия происходит активация контактной фазы свертывания крови.
Наряду с прокоагулянтами, вазоконстрикторами и адгезивными белками эндотелий синтезирует вещества, обеспечивающие его не- тромбогенность. Механизмы тромборезистентности эндотелия включают синтез и освобождение простациклина (ППг) — мощного ингибитора агрегации тромбоцитов, и фактора релаксации, производимого эндотелием (ФРЭ), — синергиста ППг; образование 13- гидроксиоктадекадиеновой кислоты (13-НОДЭ) с антиадгезивными свойствами; синтез и секрецию активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов; синтез тромбомодулина, который, связывая тромбин, лишает его свертывающей активности, но катализирует способность фермента активировать антикоагулянтную систему протеина С; синтез протеина S, кофактора протеина С; синтез и экспрессию на поверхности эндотелия антикоагулянтных протеогликанов — гепаран-сульфата [Buchanan М. R., 1988; Libby Р„ 1987].
При повреждении сосудов тканей происходят изменения мембранной структуры эндотелия, обнажение субэндотелия, экспрессия адгезивных белков и рецепторов на поверхности клеток, повышение прокоагулянтной активности ТФ и снижение антикоагулянтной и антиагрегационной активности тромбомодулина, простациклина, потенциальной фибринолитической активности тканевого активатора плазминогена. Реактивность субэндотелия к адгезии клеток определяется количеством и функциями входящих в него компонентов. Различают три типа белков, связывающих клетки: I тип — структурные молекулы внеклеточного матрикса, такие, как коллагены, которые непосредственно взаимодействуют с плазматической мембраной клеток через специфические участки связывания на фибриллах; II тип — растворимые связывающие белки, которые содержат особые участки для связывания клеток и для связывания субстрата (ФВ, фибриноген, тромбоспондин); III тип — комбинированный. К нему относится фибронектин, который выполняет функцию структурного матрикса и опосредует серию реакций поперечного связывания клеток с коллагенами и фибрином [Yamada К. et al., 1985]. Фибронектин прикрепляет макрофаги к коллагену и инородным веществам при фагоцитозе, вовлекается в различные фазы воспаления и сопряженные гомеостатические реакции. После расщепления фибронектина его фрагменты служат хемоаттрактантами для макрофагов и фибробластов. Все адгезивные белки участвуют в регуляции. функций клеток в очаге воспаления.
Начальное прикрепление и распластывание тромбоцитов на суб-
Рис. 3.4. Взаимодействие фактора Виллебранда (ФВ), фибриногена (ФБ), тромбоспондина (ТС) и фибронектина с гликопротеидными комплексами (ГП Ib/IX и ГП ПЬ/Ша) поверхности тромбоцитов.
эндотелии регулирует синтезируемый клетками эндотелия белок ФВ, служащий кофактором адгезии тромбоцитов к субэндотелию артерий и сосудов микроциркуляции, а также переносчиком фактора VIII свертывания крови. При воспалении освобождение ФВ из активированных клеток нарушается: освобождаемый моноцитами медиатор воспаления ИЛ-1 снижает уровень мРНК, кодирующий ФВ, и, соответственно, уровень этого белка во всех компартментах.
Функции ФВ обусловлены существованием в его структуре нескольких доменов, отвечающих за связывание фактора с белками и рецепторами клеток, ФВ — типичный пример модулярных гликопротеидов (ГП), характеризующихся тем, что они имеют функ-
циональные единицы, соответствующие структурным доменам, относительно устойчивым к протеиназам, но соединенным участками, чувствительными к протеолизу. В структуре ФВ найдены домены, определяющие способность белка связываться с фактором VIII свертывания крови, клеточными рецепторами-гликопротеидами (ГП) — lb и ПЬ/Ша, гепарином, коллагеном, клетками [Girma J. Р. et al., 1987]. Домены состоят из нескольких пептидных блоков с гомологичной последовательностью. В структуре домена, связывающего ФВ с рецепторным комплексом гликопротеида ПЬ/Ша, обнаружен уникальный трипептид, состоящий из остатков аргинина (Apr), глицина (Гли) и аспарагиновой кислоты (Асп), идентичный «узнающему» гликопротеид ПЬ/Ша реактивному центру в структуре других адгезивных белков — фибриногена, фибронектина и тромбоспондина.
Рецептор ФВ на поверхности тромбоцитов — ГП lb — гетеродимер, который образует на мембране клетки комплексы с ГП IX, а также актинсвязывающим белком (АСБ) и филаментами актина цитоскелета тромбоцита. Благодаря доменной структуре ФВ способен связывать коллаген субэндотелия и рецептор ГП lb тромбоцитов, выполняя функции «мостика» между клетками и стенкой сосуда на ранней, контактной, стадии адгезии (рис. 3.4). За этой стадией следует вторая — распластывание тромбоцитов на субэндотелии, что обусловлено изменением цитоскелета клеток. Эта стадия обеспечивается взаимодействием ФВ с комплексом ГП ПЬ/Ша, организуемым на поверхности клеток, активированных тромбином (или АДФ). Активация тромбоцитов индуцируется связыванием агониста (трЬмбина) с рецептором ГП 1Ь на поверхности клетки и осущест- " вдяется в результате генерации внутриклеточных сигналов в цикле реакций, опосредованных гидролизом фосфоинозитидов с образованием вторичных мессенджеров — диацилглицерина, активирующего протеинкиназу С, и инозитол-1,4,5-трифосфата, мобилизирующего внутриклеточный кальций. Происходят быстрая полимеризация и реорганизация актина, как мембранного скелета, так и цитоплазматического, образование филоподий, централизация гранул, которая обеспечивается взаимодействием актина с фосфорилированным миозином.
При активаций клеток активируются кальцийзависимые протеазы, происходят кластерирование комплексов ГП ПЬ/Ша, перераспределение их в филоподии и экспрессия на мембране, нарушение связывания ГП 1Ь с мембранным скелетом, потеря способности ГП 1Ь связывать лиганды (ФВ, тромбин) и в конце / концов разрушение мембранного скелета и распластывание тромбоцитов [Fox J. Е. В., 1987]. Структурные изменения тесно связаны с реакцией высвобождения содержимого «-гранул, которые секретируют ФВ, фибриноген, тромбоспондин, фактор V свертывания крови, а также тромбоцитарный фактор роста (ТФР) — хемоаттрактант для эозинофилов и индуктор миграции и пролиферации гладкомышечных клеток из медии в интиму; тромбоцитарный фактор 4 (ТФ4) и /?-тромбоглобулин с провоспалительными свой, ствами. Из плотных гранул секретируются АДФ и серотонин.
Арахидоновая кислота под влиянием циклооксигеназ превращается в тромбоксан Аг — мощный индуктор необратимой агрегации, а липоксигеназ — в 12-гидроксиейкозатетраеновую кислоту (12- НЕТЕ) — хемоаттрактант нейтрофилов, включающихся в микротромбы в очаге воспаления [Marcus A. J., 1988 ]. Кроме того, освобождается ФАТ — индуктор необратимой агрегации и медиатор воспалительных процессов и аллергических реакций (см. ниже).
Таким образом, для связывания ФВ с тромбоцитами существуют два механизма: один опосредованный ГП lb и другой — ГП ПЬ/Ша. Особенность последнего механизма в том, что в ответ на действие индуктора мобилизуется Са , ингибируется цАМФ и из гранул секретируется АДФ. Зависимое от АДФ и Са2+ функционирование рецепторного комплекса ГП ПЬ/Ша характерно для связывания другого адгезивного белка — фибриногена.
Фибриноген — крупный модулярный димер, который состоит из трех пар неидентичных полипептидных цепей, соединенных на аминоконцевом участке в центральный домен Е. Этот домен связан с двумя концевыми D-доменами гибкими участками, образованными скрученными вместе Аа-, В^- и у-цепями [Doolittle R. F., 1984]. Превращение фибриногена в фибрин завершает процесс свертывания крови и требует значительно больших количеств тромбина, чем активация тромбоцитов (см. табл. 3.2). Очень низкие концентрации тромбина (10 нМ), которые образуются за несколько секунд эндо- телийзависимым механизмом, взаимодействуют с рецептором на тромбоците (ГП lb) и индуцируют экспрессию на поверхности клеток рецептора фибриногена — комплекса ГП ПЬ/Ша. Экспрессия комплекса ингибируется агентами, которые увеличивают концентрацию цАМФ в клетке и подавляют метаболизм арахидоновой кислоты, ведущей к синтезу тромбоксана Аг. Фибриноген плазмы и секретируемый «-гранулами тромбоцитов взаимодействует с комплексом ГП ПЬ/Ша определенными участками в доменах D и Е. В Аа-цепи локализован уникальный пептид Арг-Гли-Асп, который отвечает за связывание фибриногена и других адгезивных белков с рецептором. Фибриноген выполняет функции зависимого от кальция мостика в связывании активированных тромбоцитов, опосредуя их первичную обратимую агрегацию (см. рис. 3.4).
За этой фазой, ведущей к образованию микроагрегатов и обратимых агрегатов, следует фаза необратимой агрегации и образования первичного тромбоцитарного тромба. Эта стадия опосредуется высвобождением тромбоспондина из а-гранул. Тромбоспондин — модулярный ГП, состоящий из трех мономеров [Nachman R. L. et al., 1987]. В тромбоспондине идентифицированы структурные домены, отвечающие за связывание белка с фибриногеном, коллагеном типа V, фибронектином, плазминогеном, гепарином, а также домены, связывающие кальций и мембранные ГП. В отличие от других адгезивных белков тромбоспондин связывается с небольшим количеством участков на неактивированных тромбоцитах и служит эндогенным лектином тромбоцитов. Тромбоспондин стабилизирует связывание фибриногена с клеткой, усиливает межклеточные взаимо-
действия и превращает обратимые микро- и макроагрегаты в необратимые. В тромбоцитах, моноцитах и клетках эндотелия обнаружен ГП IV, который связывает тромбоспондин. Комплекс фибриногена с ГП ПЬ/Ша соседних тромбоцитов превращается в стабильный вследствие прикрепления тромбоспондина к фибриногену на одном участке и к ГП IV на другом.
Тромбоспондин способен ассоциироваться с волокнами фибрина и, подобно фибриногену, полимеризоваться. Полимеры тромбоспондина стабилизируются фактором XIII свертывания крови в присутствии тромбина, с которым он также образует комплекс. Тромбоспондин специфически связывается с моноцитами, которые могут (как и макрофаги) его синтезировать и секретировать, и служит молекулярным мостиком между активированными тромбоцитами и моноцитами на участках повреждения сосуда и тромбообразования при воспалении. При заживлении раны и в очаге воспаления тромбоспондин, стабилизированный макрофагальным фактором XIII, обнаруживается как часть внеклеточного матрикса вокруг макрофагов. Поскольку тромбоспондин обнаружен в клетках эндотелия, фибробластах, гладкомышечных клетках, моноцитах и др., он функционирует как один из основных белков внеклеточного матрикса, опосредующий взаимодействие типа клетка — субстрат [Tuszynski G., 1987].
Стимуляция тромбоцитов тромбином вызывает высвобождение и связывание на поверхности клеток фибронектина наряду с тромбоспондином, фибриногеном и ФВ. Их совместное действие приводит к увеличению отложений фибрина на стенке сосуда, способствует организации и локализации тромба. Фибронектин — основной компонент соединительнотканного матрикса и тканевых жидкостей с множеством функций, опосредованных мультидоменной структурой. Фибронектин — модулярный ГП, выполняющий роль и структурного матрикса, и белка, обеспечивающего прикрепление клеток к фибриллам матрикса. Молекула фибронектина — димер или полимер, состоящий из нескольких схожих между собой субъединиц. Каждая субъединица содержит ряд функциональных доменов, состоящих из повторяющихся пептидных блоков трех типов (I, II, III) с гомологичной последовательностью. Пять блоков типа I образуют аминоконцевой домен, связывающий фибрин, а последовательность типа III служит основой домена, обеспечивающего связывание фибронектина с клеткой [Yamada К. et al., 1985].
В разных клетках синтезируются разные варианты фибронектина, что имеет функциональный смысл. Так, фибронектин плазмы крови, синтезированный гепатоцитами, не содержит определенной последовательности типа III и свободно циркулирует в крови. В фибронектине, синтезируемом фибробластами, эта последовательность всегда присутствует, и он легко полимеризуется с образованием нерастворимого фибриллярного матрикса. На этом матриксе адгезируют клетки через особый связывающий домен, в структуре которого найден трипептид Арг-Гли-Асп, используемый рядом белков для прикрепления клеток. Различные типы клеток (эпителиальные.
фибробласты, хондроциты, миобласты и др.) синтезируют фибронектин, особенно после стимуляции, как, например, эндотелиальные клетки на участке повреждения сосуда, фибронектин связывается с мембраной активированных клеток специфически, с большим количеством мест связывания, что позволяет считать его одним из основных компонентов клеточной поверхности. Рецепторы фибронектина на фибробластах не идентифицированы, но ими могут быть гликопротеиды клеточной мембраны 140 КДа или определенные ганглиозиды [Yamada К., 1985].
Фибронектин связывается с рецепторами поверхности клетки и актиновыми филаментами внутри нее. Трансмембранная связь с актином осуществляется через комплекс 140 КДа, взаимодействующий с фибронектином при адгезии клеток [Hynes R. О., 1985]. Участки специфического связывания фибронектина, обнаруженные на тромбоцитах после их активации, идентифицированы как комплекс ГП ИЬ/Ша, который отличается от аналогичных белков фибробластов. Различие между гликопротеидами тромбоцитов и фибробластов отражает различие в способе адгезии. Для тромбо- образования необходимо прочное прикрепление тромбоцитов к матриксу кровяного сгустка, нарушаемое при его ретракции. Прочное связывание обеспечивается кластерированием рецепторов, концентрацией их на участке взаимодействия пучка микрофиламентов клетки с фибронектином. Фибробласты же способны передвигаться по матриксу фибронектина, и прочность их адгезии не должна препятствовать миграции. Структурное обеспечение этих требований достигается тем, что рецепторы фибронектина на мигрирующих клетках расположены диффузно в мембране, мобильны и не все связывают фибронектин [Duband J. L. et al., 1986]. На участке повреждения сосуда фибронектин связывает не только клетки, но также коллаген и фибрин. Фибронектин, ковалентно связанный с фибрином, служит аттрактантом для фибробластов, мигрирующих к участку повреждения и заполняющих рану в процессе ее заживления.
Фибронектин важен для фибринолиза, так как, усиливая фагоцитоз, ускоряет удаление фибрин-мономеров. Фрагменты фибронектина, связывающие гепарин, которые могут образоваться в результате протеолиза его тромбином, плазмином, а также катепсином G или лейкоцитарной эластазой, появляющимися при воспалительных реакциях, участвуют в регуляции ангиогенеза. Протеолиз фибронектина при ДВС-синдроме или фибринолизе ведет к образованию фрагментов, стимулирующих освобождение нейтрофилами эластазы, и Повреждению эндотелия. Секрецию нейтрофилами эластазы индуцирует реактивный тетрапептид фибронектина — Арг-Гли-Асп-Сер, связывающий клетки [Gustafson Е. J., Colman R. W., 1987 ].
Таким образом, адгезивные белки обеспечивают адгезию тромбоцитов к субэндотелию, агрегацию тромбоцитов и лейкоцитов и, кроме того, могут быть медиаторами воспаления, стимулируя нейтрофилы и направленное движение клеток к очагу воспаления.
Активация свертывания крови и ■ тромбообразования
Адаптивные изменения эндотелия под влиянием воспалительных стимулов реализуются в развитии внутри- или внесосудистого свертывания фибриногена, тесно связанного с формированием тромбоцитарного тромба. Эндотелиальные клетки синтезируют и освобождают активаторы и ингибиторы свертывания и фибринолиза, взаимодействуют с лейкоцитами и тромбоцитами, которые в свою очередь влияют на свертывание и фибринолиз. На поверхности активированных тромбоцитов, лейкоцитов и эндотелия экспрессируются и адгезируют факторы свертывания, формируются комплексы активатор — фермент — субстрат, провоцирующие образование фибрина, который ограничивает очаг воспаления.
Клетки эндотелия индуцируют к экспрессии прокоагулянтов инфицирующие агенты (эндотоксин, вирусы), иммунные комплексы или освобождаемые клетками медиаторы воспаления, среди которых цитокины — ИЛ-1 и ФНО. Основная известная функция ИЛ-1 — индукция пролиферации Т-лимфоцитов, ведущая к секреции Т- клетками ИЛ-2. При острой воспалительной реакции эндотоксин стимулирует синтез и секрецию моноцитами (макрофагами) ИЛ-1 и ФНО, которые так же, как известные хемоаттрактанты — компоненты комплемента, лейкотриены (ЛТВ4), бактериальные пептиды (f-Мет-Лей-Фен), вызывают миграцию нейтрофилов и их скопление в очаге воспаления [Movat Н. Z. et al., 1987]. ИЛ-1 вызывает системные эффекты: повышение температуры тела, лейкоцитоз, синтез белков острой фазы в печени. Нейтрофилы, индуцированные ИЛ-1 и ФНО, секретируют лизосомальные протеазы — эластазу, коллагеназу, токсичные метаболиты кислорода (Ог, ОН , Н2О2), которые повреждают микроциркуляторное русло, вызывая повышение сосудистой проницаемости, геморрагию и микротромбоз. Действие гидролаз реализуется в развитии некроза эндотелия, разрушении базальной мембраны, фибронектина, коллагена, эластина, протеогликанов и облегчении эмиграции гранулоцитов. Субстратами протеаз служат также фибриноген, фибрин, плазминоген, иммуноглобулины, антитромбин III. Эластаза расщепляет тромбин в Э-форму, сохраняющую только 14% способности фермента к агрегации тромбоцитов. Цитокины действуют непосредственно на эндотелиальные клетки, повышая их адгезивность для лейкоцитов и модулируя их прокоагулянтную и антикоагулянтную активность.
Один из механизмов повышения адгезивности, индуцируемой цитокинами, — экспрессия на поверхности «эндотелиальной, адгезирующей лейкоциты молекулы» (Э-АЛМ), которая связывает нейтрофилы [Bevilacqua М., Gimbrone М., 1987 ]. Моноклональные антитела к Э-АЛМ-1 ингибируют адгезию нейтрофилов, вызываемую ИЛ-1. Однако индукция Э-АЛМ-1 — не уникальный механизм, опосредующий адгезию клеток к эндотелию. В этом процессе принимает активное участие ФАТ (см. ниже). Другой механизм адгезии
лейкоцитов — индуцируемая медиаторами воспаления быстрая мобилизация из внутриклеточного пула моноцитов и гранулоцитов и экспрессия на их поверхности семейства интегринов — гликопротеидов рецепторов — Mac-1, LFA-1 и р-150, 95 [Kishimoto et al., 1987]. Экспрессия гетеродимерного комплекса Мас-1 на поверхности клеток значительно повышает их адгезивные свойства. Дефект в структуре рецепторов или их экспрессии ведет к нарушению адгезивных свойств лейкоцитов. У больных с «дефицитом адгезии лейкоцитов» (ДАЛ) дефект проявляется опасными для жизни бактериальными инфекциями. Мас-1 структурно и функционально отличается от рецепторов фибробластов и тромбоцитов, связывающих адгезивные белки. Генетические дефекты рецепторов не перекрываются. У больных с ДАЛ не обнаружено нарушения функций кровяных пластинок и фибронектина, а дефицит ГП ПЬ/Ша у больных тромбастенией Гланцманна не влияет на адгезивные функции лейкоцитов. Кроме обеспечения адгезии клеток к эндотелию, рецептор Мас-1 отвечает за образование на их поверхности ассоциации белков системы свертывания крови. Мас-1 идентифицирован как клеточный рецептор фактора X, так как моноциты, активированные АДФ, специфически связывают его в реакции, зависимой от кальция [Altier D., Edgington Т., 1988]. Кроме того, стимулированные моноциты связывают фибриноген. -Локализация и концентрация на активированных моноцитах фибриногена и фактора X — субстратов специфических протеаз крови, ведет к реализации как внешнего, так и внутреннего механизмов свертывания, указывая на тесную взаимосвязь между клеточными защитными механизмами, адгезией клеток и протеолитическими системами при воспалении.
Адгезия и иммобилизация на эндотелии эмигрирующих из циркуляции лейкоцитов, секреция ими цитокинов приводят к экспрессии на клетках рецепторов факторов свертывания крови. Высокая прокоагулянтная активность, индуцируемая на поверхности эндотелия и адгезированных клеток в участке воспаления, обусловлена экспрессией ТФ, активность которого возрастает в ответ на действие эндотоксина в 10—40 раз в течение 4—5 ч [Miiller-Berghaus G., 1987]. ИЛ-1 также индуцирует прокоагулянтную активность сосудистой стенки [Nawroth Р. Р., Stern D. М., 1987], стимуляция ФИО прокоагулянтной активности клеток эндотелия опосредована синтезом и освобождением ИЛ-1. Экспрессия ТФ на эндотелиальных клетках индуцирует организацию ассамблеи комплексов факторов свертывания, активация которых по альтернативному пути приводит к появлению фибрина в очаге воспаления. ТФ — липопротеид, состоит из белка — апопротеина III и фосфолипидов. Его рассматривают как мембранный клеточный рецептор фактора VII, поскольку связывание фактора VII с ТФ, экспрессированным на моноцитах или эндотелии, специфично и обратимо [Fair D. S., 1987]. На поверхности моноцитов, стимулированных эндотоксином, обнаруживают несколько тысяч высокоаффинных рецепторов фактора VII, идентифицированных как ТФ. В очаге воспаления активированные моноциты/макрофаги могут синтезировать фактор VII [Ploplis V. А.
et al., 1987 ], который связывается по крайней мере с двумя участками ТФ.
Фактор VII — витамин К-зависимый гликопротеин, который циркулирует в крови как одноцепочечный предшественник сериновой протеазы. Первичная структура фактора VII характеризуется высокой степенью гомологии с другими зависимыми от витамина К факторами протромбинового комплекса — протромбином, факторами IX и X, протеинами С и S. В N-концевой области молекулы фактора VII локализован Гла-домен, содержащий остатки у-карбоксиглутаминовой кислоты (Гла), ответственный за связывание Са2+ и фосфолипидов. Фактор VII превращается в двухцепочечную протеиназу — фактор Vila вследствие гидролиза одной связи фактором Ха [Berrettini М. et al., 1987 ]. Легкая цепь фактора Vila содержит Гла-домен и два домена эпидермального фактора роста (ЭФР), а тяжелая — типичную структуру сериновой протеазы. Хотя фактор VII циркулирует в крови в активной форме, он не гидролизует свои специфические субстраты — факторы X и IX в отсутствие абсолютно необходимого ТФ. Экспрессированный на поверхности клеток ТФ рецептирует фактор VII, и этот комплекс катализирует образование небольших количеств фактора Ха, который активирует фактор VII. Далее высокоактивный комплекс ТФ — фактор Vila существенно ускоряет реакции активации факторов X и IX [Rao L. V. Н. et al., 1986]. ТФ бифункционален, так как стимулирует активацию фактора X фактором Vila и превращение фактора VII в Vila фактором Ха, повышая скорость реакции более чем на 2 порядка [Nenerson Y.‘,-Repke D., 1985].
На поверхности активированных в очаге воспаления эндотелиальных клеток комплекс ТФ—фактор VII Превращает связанный с эндотелием фактор IX в протеазу — фактор 1Ха, который в присутствии кофактора — фактора VIII и Са2+ превращает фактор X в фактор Ха [Stern D. М. et al., 1985]. Более того, активированный эндотелий, подобно тромбоцитам, синтезирует и экспрессирует фактор V — рецептор фактора Ха, гидролизирующего протромбин до тромбина (см. схему 3.1). Этот зависимый от эндотелия альтернативный путь свертывания, включающий компоненты' внешнего и внутреннего механизмов свертывания, ведет к тромбообразованию при воспалении. Он менее эффективен по сравнению с классическим внешним механизмом непосредственной активации фактора X комплексом ТФ — фактор VII, обеспечивающим гемостаз, который требует быстрого и полного ответа на повреждение, чтобы предотвратить потерю крови и поддержать гемодинамику. В эксперименте установлено, что медиатор воспаления ИЛ повышает прокоагулянтный потенциал крови только через несколько часов после его введения и микротромбообразование реализуется при совместном действии этого медиатора воспаления и дополнительных тромбогенных стимулов, например замедления тока крови [Nawroth Р., Stern D. М., 1987].
Ассоциация факторов свертывания на поверхности эндотелия создается благодаря существованию 20—40 тыс. рецепторов (на клет-
ку), связывающих факторы 1Х/1Ха и Х/Ха с K<j 10 нМ [Rodgers С. М-, Shuman М. А., 1986; Stern.D. М. et al., 1983]. Сродство фактора 1Ха к эндотелию возрастает на порядок в присутствии субстрата — фактора X и кофактора — фактора VII1:K вследствие индукции новых участков связывания фактора 1Ха на эндотелии.
Фактор IX — витамин К-зависимый фактор протромбинового комплекса. Двухцепочечный фактор 1Ха образуется из фактора IX в результате гидролиза двух связей комплексом ТФ — фактор VIIa/Ca2+ или фактором Х1а/Са2+ внутреннего пути свертывания. Связанный с фосфолипидной поверхностью фактор 1Ха превращает фактор X в Ха, который расщепляет протромбин до тромбина.
Протромбин — основной фактор протромбинового комплекса, синтез которого происходит в гепатоцитах под контролем витамина К. В молекуле протромбина выделяют три структурных домена: N-концевой фрагмент 1, содержащий Гла-домен; фрагмент 2, который отвечает за связывание молекулы с факторами Va и Ха; С-концевдй домен (каталитический) претромбин 2 — одноцепочечный предшественник тромбина! Гидролиз в его структуре одной связи фактором Ха ведет к появлению свертывающей активности тромбина [Струков А. И., Струкова С. М., 1990].
В отличие от протромбина фактор X состоит из двух полипеп- тидных цепей: легкой и тяжелой. Реакция активации фактора X и протромбина требует кофакторов: фактора VIII:K и фактора V, а также Са2+ и фосфолипидов. Оба кофактора активируются тромбином или фактором Ха и инактивируются протеином С. Фактор VIII — макромолекулярный комплекс собственно фактора VIILK и кофактора адгезии тромбоцитов к субэндотелию — ФВ, который доставляет к участку повреждения сосуда чрезвычайно лабильный и содержащийся в плазме в следовых количествах фактор VIII:K.
Фактор V — высокомолекулярный, лабильный, медьсодержащий белок, имеющий выраженную гомологию аминокислотной последовательности с фактором VIII [Kane W. Н., Davie Е. W., 1988 ]. Каждый из белков содержит два N-концевых А-домена, составляющих тяжелую цепь, соединенную «связывающей» областью с доменами, образующими С-концевую легкую цепь. А-домены имеют 30% гомологию с тремя доменами церулоплазмина — белка плазмы, связывающего медь, который может быть эндогенным противовоспалительным фактором, так как проявляет супероксиддисмутазную активность, направленную на нейтрализацию токсических метаболитов кислорода, освобождаемых активированными нейтрофилами в очаге • воспаления.
Известный эффект ингибирования острого воспаления препаратами меди [Струков А. И., 1983] может быть обусловлен суперок- сидцисмутазной активностью церулоплазмина. Основная функция факторов V и VIII — ускорять образование тромбина и фактора Ха, которые активируют кофакторы. Положительная обратная связь обеспечивает дальнейшую активацию факторов V и VIII, приводя к более быстрому образованию протеаз (см. схему 3.1). При активации от кофакторов отщепляется большая часть связывающей об-
ласти и образуются гетеродимеры — факторы УШа и Уа, состоящие из тяжелой и легкой цепей, соединенных Са2+ [Kane W. Н., Davie Е. W., 1988]. В отсутствие активных кофакторов, фосфолипидов и Са2+ активация фактора X фактором 1Ха и протромбина фактором Ха происходит очень медленно. Однако скорость катализа резко (примерно в 1000 раз) возрастает в присутствии факторов Уа и Villa. Основным промежуточным продуктом активации протромбина комплексом кофактор — фактор Уа, фермент — фактор Ха на фосфолипидной поверхности, называемым протромбиназой, является мейзотромбин, который затем превращается в тромбин. В присутствии фактора Уа образуется претромбин 2 [Rosing J. et al., 1986]. Протромбиназа, гидролизующая протромбин, формируется не только на поверхности тромбоцитов, но также на мембране моноцитов, лимфоцитов и нейтрофилов [Tracy Р., Mann К. G., 1986].
Таким образом, в тромботический процесс при воспалении вносят вклад активированные тромбоциты, иммунореактивные клетки и клетки эндотелия, на поверхности которых формируются указанные выше комплексы. Создание каталитической поверхности с высокой локальной концентрацией субстратов и ферментов ведет к каскадному ускорению процесса свертывания и образованию тромбина — сериновой протеазы, которая свертывает фибриноген и активно включается в регуляцию свертывания крови и сопряженных процессов. Основная функция тромбина — протеолитическое отщепление фибринопептидов А и В от фибриногена, приводящее к образованию сгустков фибрина [Белицер В. А., 1982; Струкова С. М. и др.‘,*1989; Струков А. И., Струкова С. М., 1990; Doolittle R. F., 1984 ]. Тромбин участвует в регуляции процессов положительной обратной связи, направленных на ускорение свертывания крови, индуцирует адгезию клеток к поврежденной стенке сосуда и их агрегацию, стимулирует синтез прокоагулятных простагландинов, освобождение клетками ФАТ, ФВ, фибронектина и других белков и индукторов агрегации клеток, активирует регуляторные белки — факторы VIII, V, а также фактор XIII — фибринстабилизирующий фактор (см. схему 3.1).
Тромбин регулирует процессы отрицательной обратной связи, направленные на торможение свертывания, запуская реакцию физиологической противосвертывающей системы (ПСС), стимулируя освобождение из эндотелия сосудов мощного ингибитора агрегации тромбоцитов — простациклина, активируя (в комплексе с тромбомодулином эндотелия сосудов) ингибитор свертывания, протеин С, блокирующий активность факторов Va и Villa и способный повышать фибринолитическую активность крови. Тромбин может регулировать локальный фибринолиз, стимулируя продукцию клетками эндотелия сосудов тканевого активатора плазминогена или его ингибитора. Со многими клетками крови, соединительной и нервной ткани тромбин взаимодействует специфически. Связываясь с лейкоцитами, он активирует систему комплемента и, кроме того, индуцирует хемотаксис моноцитов, синтез ДНК и пролиферацию фибробластов, эндотелиальных и других клеток. Эти эффекты тромбин вызывает в кон-
центрациях, соответствующих тем, которые могут возникать в крови. Взаимодействуя со всеми звеньями гемостаза — белками, клетками крови и стенками сосудов, тромбин участвует в регуляции противоположно направленных процессов, связанных как со. свертыванием крови, так и с сохранением ее жидкого состояния в кровеносном русле. В этих реакциях проявляются как протеолитические, так и гормоноподобные функции тромбина.
Полифункциональность действия тромбина обусловлена особенностями его строения [Струкова С. М., 1982, 1983; Серейская А. А., Струкова С. М., 1985; Струкова С. М. и др., 1989 ]. В В-цепи молекулы тромбина наряду с собственно активным центром обнаружен дополнительный участок — центр узнавания (сопряжения) высокомолекулярных соединений. Посредством ионных и гидрофобных контактов дополнительный центр «узнает» и связывает комплементарный ему участок субстрата или рецептора клетки, индуцируя конформационные изменения, создающие благоприятную ориентацию субстрата в активном центре фермента. Дополнительный центр — своеобразный аллостерический центр, стимулирующий каталитическую функцию фермента при его связывании с модулятором. В роли модулятора выступает определенный участок специфического субстрата, ингибитора или рецептора. Дополнительный центр необходим для осуществления некоторых сложных функций тромбина, не требующих протеолиза: стимуляции ПСС, хемотаксиса моноцитов, пролиферации лимфоцитов определенного типа [Струкова С. М. и др., 1989]. В организме свойство тромбина автономно связываться с субстратом по дополнительному центру без участия активного центра может быть использовано также для регуляции или ограничения процесса свертывания, например при связывании тромбина рецепторами эндотелия. Таким образом, дополнительный центр тромбина служит важным инструментом регуляторного действия тромбина как протеолитической, так и гормоноподобной природы.
Противовоспалительное действие тромбина
Тромбин реализует свое действие в очаге воспаления не только как фермент, ответственный за микротромбообразование, но и как гуморальный медиатор воспаления, который стимулирует адгезию нейтрофилов к эндотелию, синтез ФАТ эндотелиальными клетками, хемотаксис моноцитов, пролиферацию фибробластов, эндотелиальных и других клеток. Другими словами, тромбин реализует свое действие посредством механизмов, связывающих воспалительные реакции и систему свертывания крови.
Биологически активный фосфолипид с провоспалительными и протромботическими свойствами ФАТ действует на различные типы клеток, включая нейтрофилы, эозинофилы, моноциты, макрофаги, тромбоциты и клетки эндотелия [Braquet Р. et al., 1987, 1989]. ФАТ вызывает лейкопению вследствие агрегации клеток, хемотаксиса, диапедеза и инфильтрации стенки сосуда; сладж-феномен в микро-
циркуляции; транссудацию плазмы с последующим интерстициальным отеком, артериальной гипотензией и шоком. ФАТ —' в 1000 раз более сильный индуктор повышения сосудистой проницаемости, чем гистамин. Образование воспалительного экссудата, богатого белком (наряду с увеличением адгезии лейкоцитов к эндотелию), — характерная особенность воспалительного ответа, вызываемого ФАТ in vivo [Garcia J. G. N., 1988 ].
Тромбин не вызывает освобождения ФАТ, но усиливает его синтез, активируя специфическую ацетилтрансферазу. При стимуляции эндотелия тромбином ФАТ остается экспрессированным на наружной мембране клеток. Индукция синтеза ФАТ эндотелиальными клетками изменяет их взаимодействие с нейтрофилами. Так, если в отсутствие агониста только 10% нейтрофилов адгезирует к эндотелию, то тромбин увеличивает количество адгезированных клеток на 50% [Zimmerman С. A. et al., 1987]. Адгезия нейтрофилов, стимулированная тромбином, происходит быстро, достигая максимума через 5—10 мин и носит дозозависимый характер. Реакция специфична, так как фактор Ха, а также протромбин и фибриноген не стимулируют адгезию клеток к эндотелию. Обратимая адгезия нейтрофилов к эндотелию и морфологические изменения клеток являются ранними стадиями, необходимыми для хемотаксиса нейтрофилов в очаге воспаления. %
Быстрое и обратимое увеличение количества связанных нейтрофилов обусловлено изменением свойств поверхности эндотелия, вызываемым как тромбином, так и другими агонистами синтеза ФАТ, такими, как гистамин, АТФ, брадикинин, вазопрессин, лейкотриены С4 и D4, ангиотензин II [Zimmerman G. A. et al., 1986, 1987]. Таким образом, реализация синтеза ФАТ происходит в ответ на действие специфических лигандов, а не поврежденных клеток. Индуцирование синтеза ФАТ тромбином опосредовано взаимодействием этого агониста с рецепторами клеточной поверхности, мобилизацией внутриклеточного Са; стимуляцией Na+/H+ обмена [Braquet Р., 1989]. С продукцией ФАТ при активации эндотелия тесно коррелирует адгезия нейтрофилов, которая имеет схожие временные и концен- ^рационные характеристики. Кроме того, ФАТ непосредственно стимулирует активацию и адгезию нейтрофилов, опосредуя взаимодействия типа клетка — клетка [Garcia J. G. et al., 1988; Zimmerman ..G. A. et al., 1987]. Увеличение адгезии нейтрофилов к эндотелию зависит от времени возникновения реакции и дозы медиатора, действие которого вначале направлено на эндотелий и не зависит" от метаболита арахидоновой кислоты — простациклина. Полагают, что ФАТ реализует свои функции с помощью рецептора, расположенного на поверхности эндотелия [Garcia J. G. N. et al., 1988]. Очевидно, эндотелиальные клетки также являются клетками-мишенями ФАТ, который, модифицируя кальциевый гомеостаз клеток, индуцирует перестройку цитоскелета и контракцию клеток. Вследствие молекулярных и морфологических изменений, вызываемых ФАТ, повышается адгезивность эндотелия для нейтрофилов и эритроцитов [Bussolino’ F. et al., 1988].
ФАТ — важный модулятор острого воспаления, один из агентов, лревращающих острое воспаление в хроническое, так как в очень низкой концентрации стимулирует макрофаги к синтезу цитокинов — ИЛ-1, ФНО, которые вызывают пролиферацию клеток, деструкцию тканей и дальнейшую продукцию ФАТ.
Цитокины — ИЛ-1 и ФНО — стимулируют адгезию лейкоцитов, зависящую от эндотелия, и синтез ФАТ, но для развития ответа требуются несколько часов и синтез белка de novo, в отличие от адгезии нейтрофилов и синтеза ПАФ стимулируемого тромбином, лейкотриенами и другими агонистами быстрого (минуты) действия [Braquet Р. et al., 1989]. При обработке клеток эндотелия ФНО синтез ФАТ происходит быстрее (за 4—6 ч), чем при действии ИЛ-1 (от 8—12ч). При этом, однако, ИЛ-1 стимулирует синтез ФАТ в более низких концентрациях, чем ФНО (на два порядка).
При иммунном воспалении повреждение эндотелия происходит вследствие стимуляции механизмов положительной обратной связи между макрофагами, нейтрофилами, эозинофилами и тромбоцитами, в которые вовлечены гуморальные и клеточные медиаторы воспаления — ФАТ, ИЛ-1, ФНО и тромбин как основные векторы сложной системы связи различных типов клеток [Braquet Р. et al., 1989 ]. Как видно из схемы 3.2, эндотоксин (или антиген) не только стимулирует освобождение медиаторов воспаления — ФНО, ИЛ-1, лейкотриенов, компонента комплемента С5а, фактора, стимулирующего образование колоний гранулоцитов/моноцитов (ГМ-КСФ), радикалов кислорода, но и запускает работающие с ускорением механизмы обратной связи, в которых синтезированный ФАТ резко активирует продукцию медиаторов воспаления, хемоаттрактантов и цитотоксических агентов, повреждающих эндотелий. Так, ФАТ потенцирует хемотаксис нейтрофилов, вызывает освобождение иона супероксида, агрегацию и дегрануляцию клеток; служит хемотаксическим фактором для эозинофилов и вызывает освобождение ими основных белков, свободных радикалов и лейкотриенов С4-компо- нентов, вызывающих выраженные повреждения микрососудов; стимулирует освобождение лейкоцитами цитокинов (ФНО, ИЛ-1), которые в свою очередь индуцируют синтез ФАТ и хемотаксис нейтрофилов. Кроме того, ФАТ, так же как ИЛ-1 и ФНО, усиливает синтез ГМ-КСФ макрофагами, клетками эндотелия и моноцитами. Именно действием ФАТ можно объяснить катастрофическое увеличение уровня ГМ-КСФ в крови при остром воспалении [Metcalf D., 1987]. Освобождение супероксида и лейкотриена С4 эозинофилами стимулирует синтез ГМ-КСФ. В комплексе с ИЛ-3 ГМ-КСФ индуцирует секрецию ФНО из моноцитов, увеличивая их цитотоксичность [Cannistra S. A. et al., 1988]. Кроме того, ФАТ стимулирует экспрессию адгезивных белков нейтрофилов, усиливая их миграцию и повреждающее действие на эндотелий.
Вызываемая эндотоксином агрегация тромбоцитов опосредована активацией нейтрофилов/моноцитов и освобождением ими ФАТ. Действие ФАТ на тромбоциты реализуется как в освобождении хемотаксических факторов для эозинофилов (ТФ4 и ТФР), так и
Схема 3.2. Механизмы положительных обратных связей между клетками крови, эндотелием, гуморальными и клеточными медиаторами воспаления IBraquetP. et al., 1989].
ЛПС — липополисахарид; ФАТ — фактор, активирующий тромбоциты; ФИО — фактор некроза опухоли; ИЛ-1 — интерлейкин-1; ГМ-КСФ — фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов/моноцитов; ЛТ — лейкотриены; С5а — компонент комплемента; 02 — токсические метаболиты кислорода; ТФ4 — тромбоцитарный фактор 4; ТФР — тромбоцитарный фактор роста.
в образовании на их поверхности тромбина, который в свою очередь стимулирует синтез эндотелием ФАТ. Завершает цикл положительной обратной связи активация тромбоцитов и нейтрофилов с помощью ФАТ (см. схему 3.2).
Механизмы положительных обратных связей свидетельствуют о существовании жесткой системы контроля, ограничивающего развитие воспалительных процессов [Braquet Р. et al., 1988, 1989]. Воспаление контролируется сбалансированной системой цитотоксических и ингибиторных механизмов. Если воспалительный ответ не регулируется механизмами обратной связи, усиливается синтез и освобождение медиаторов воспаления, критически снижается уровень ингибиторов, то локальные реакции развиваются в обширные процессы, которые приводят к повреждению эндотелия, избыточной клеточной инфильтрации, повышению сосудистой проницаемости и микроциркуляторному коллапсу.
Участие тромбина в остром воспалительном ответе определяется также его способностью непосредственно стимулировать хемотаксис и митогенез моноцитов и макрофагоподобных клеток [Bar-Shavit R- et al., 1983, 1986а, Ь]. Он стимулирует направленное движение только моноцитов/макрофагов. За эту функцию тромбина отвечает
специфическая область молекулы фермента — хемотаксический домен, входящий в дополнительный центр узнавания (сопряжения) высокомолекулярных соединений, локализованный вне активного центра и обеспечивающий гормоноподобные функции тромбина [Струкова С. М., 1982; Струкова С. М. и др., 1989]. Независимо от протеолитической активности тромбин способен стимулировать пролиферацию моноцитов и макрофагоподобных клеток. В структуре хемотаксического домена тромбина обнаружен уникальный тетрадекапептид (входящий в р -домен тромбина) — Тир-Про-Про-Трп- Асп-Лиз-Асн-Фен-Тре-Глу-Асн-Асп-Лей-Лей, который стимулирует синтез ДНК и пролиферацию макрофагоподобных клеток. Синтезирован гомологичный пептид, который также функционирует как фактор роста моноцитов/макрофагов.
Таким образом, тромбин или его фрагменты могут модулировать воспалительный ответ, участвуя в регуляции роста и движения ряда клеток в зоне сосудистого повреждения. 1
Механизмы ограничения тромбообразования и их нарушения при воспалении
Естественные механизмы ограничения тромбообразования включают инактивацию тромбина и активных факторов свертывания плазменными ингибиторами протеиназ в жидкой фазе и на поверхности эндотелия сосудов; инактивацию тромбина тромбомодулином эндотелия и блокирование образования тромбина системой протеина С, прерывающее каскад свертывания на его ранних этапах; освобождение антикоафлянта гепарина, синтезируемого и депонируемого лаброцитами, и гепариноподобных гликозаминогликанов (ГАГ), вырабатываемых эндотелием; освобождение эндотелием тканевого активатора плазминогена и антиагрегационных простагландинов (схема 3.3). Все эти механизмы в той или иной мере вовлекаются в общую противосвертывающую систему (ПСС) организма, которая активируется при появлении тромбина и возникновении угрозы тромбообразования [Кудряшов Б. А., 1975, 1986; Струкова С. М., Струков А. И., 1990].
Действие ПСС реализуется по крайней мере на двух тесно связанных уровнях: 1) молекулярном и клеточном: инактивация тромбина плазменными ингибиторами в реакциях, катализируемых гепарином или гепариноподобными ГАГ, связывание тромбина тромбомодулином эндотелия и последующая интернализация и деградация либо активация антикоагулянтной системы протеина С, протеолиз тромбина до некоагулятных форм эластазой нейтрофилов в очаге воспаления; 2) оранизменном: запуск тромбином нейрогумо- ральной рефлекторной реакции, эффекторным актом которой является освобождение.из тканевых депо гепарина и тканевого активатора плазминогена, поступающих в кровоток (см. схему 3.1). В последнем случае ПСС возбуждается при взаимодействии тромбина (в концентрации 1—10 нМ) со специфическими хеморецепторами, лока-
Схема 3.3. Механизмы ограничения тромбообразования, зависимые от эндотелия.
ПС — протеин С; ПСа — протеин Са-протеаза; П8 — комплекс протеин Са-протеазы с протеином S; Va, Villa — активированные факторы свертывания; VH, VIIIH — неактивированные факторы свертывания; ТАП — тканевый активатор плазминогена; И — ингибитор ТАП; АТШ — антитромбин Ш, Г-ГАГ — гепариноподобные гликозаминогликаны; ПП2 — простациклин; ФРЭ — фактор релаксации, производимый эндотелием.
лизованными в определенных зонах сосудистого русла (дуга аорты, каротидный синус, почка). .
Клеточный уровень регуляции — первая линия защиты от мик- ротромбообразования в локальном очаге воспаления. Прямая инактивация тромбина и других протеаз крови осуществляется семейством серпинов (ингибиторы сериновых протеиназ), включающих ai-ингибитор протеиназ (aj-ИП, син. a-антитрипсин), антитромбин III (АТШ), кофактор II гепарина (КГ) — антихимотрипсин, ингибитор протеина С, аг-антиплазмин («2-АП), ингибиторы активаторов плазминогена, С-1-ингибитор (С-1-И) и др. [Carrell R.W. et al., 1987], и, кроме того, аг-макроглобулином («2-М). В большинстве случаев ингибирование протеиназ характеризуется образованием необратимых комплексов между реактивным участком ингибитора и активным центром протеиназы.
Семейство серпинов происходит от общего предшественника. Несмотря на высокую степень гомологии аминокислотной последовательности АТШ и щ-ИП их специфичность различна. Это обусловлено существованием в реактивном участке АТШ пептидной связи
Арг-Сер, расщепляемой тромбином, а в реактивном участке ai-ИП связи Мет-Сер, гидролизуемой эластазой нейтрофилов. Описан случай, когда замена реактивного метионина в мутантной молекуле ai-ИП Питтсбург была причиной сильных продолжительных кровотечений у больного, поскольку дефектный «i-ИП, содержащийся в плазме в высокой концентрации (2,5 г/л), приобретал свойства АТШ [Carrell R.W. et al., 1987].
Эффективность ингибирования протеиназы «i-ИП убывает в ряду эластаза лейкоцитов, химотрипсин, катепсин G, трипсин, протеин С, плазмин и тромбин. Как видно, ai-ИП — физиологически активный ингибитор эластазы, протеина С, но не тромбина. а^ИП, подобно другим серпинам, состоит из одной полипептидной цепи, которая имеет напряженную («стрессированную») конформацию до образования комплекса с протеазой. После гидролиза пептидной связи Мет-Сер эластазой происходят значительное изменение конформации ингибитора, его разворачивание, так называемая релаксация молекулы [CarrellR.W. et al., 1987].
Подобные структурные перестройки претерпевают и другие сер- пины (АТШ, КГ), превращаясь в форму, которую «узнают» рецепторы гепатоцитов, осуществляющих клиренс комплексов ингибитор — фермент [Pratt С. W. et al., 1988]. АТШ ингибирует почти все протеиназы внутреннего механизма свертывания крови (преимущественно тромбин и фактор Ха) путем образования эквимолярного стехиометрического комплекса в результате взаимодействия аргинина реактивного участка ингибитора с серином активного центра фермента. Кофактор II гепарина, в реактивном участке которого вместо аргинина обнаружен лейцин, ингибирует только тромбин. Образование комплекса ингибитор — фермент происходит медленно, но прогрессивно ускоряется под влиянием гепарина, который катализирует инактивацию протеиназ, повышая скорость реакции более чем в 1000 раз.
Чрезмерное повышение скорости ингибирования тромбина АТШ в присутствии каталитических количеств гепарина обусловлено связыванием этого полианиона с остатками лизина, аргинина и пролина, формирующими гепаринсвязывающий домен в антитромбине III [Liu С.-S., ChanJ.-Y., 1987]. .
Для эффективного ингибирования тромбина КГ требуется в 10 раз больше гепарина, чем в случае с АТШ. Механизм и последствия связывания гепарина различны, так как связывание гепарина с кофактором не ведет к конформационному сдвигу в ингибиторе и является одностадийным процессом [Киреева Е. Г., Струкова С. М., 1987].
Дерматан-сульфат, входящий в состав гликозаминогликанов интимы сосудов, примерно в 1300 раз повышает скорость ингибирования фермента КГ, но не АТШ. В участке повреждения эндотелия эту реакцию могут ускорять фибробласты и гладкомышечные клетки благодаря экспрессии дерматан-сульфата на их поверхности [McGuire Е. A., Tollefsen D. М., 1987]. Молекулярной основой действия дерматан-сульфата служит специфическая олигосахаридная последовательность. Химотрипсин и катепсин G лейкоцитов также
ингибируются КГ, но реакция не ускоряется под влиянием гепарина или другого ГАГ.
Источником гепариноподобных ГАГ служат лаброцйты и клетки эндотелия. Последние синтезируют гепариноподобные ГАГ, содержащие критический пентасахарид, и экспрессируют их на поверхность клеток. Обнаружено около 50 тыс. участков на клетку, связывающих АТШ [Rosenberg R. D., Bauer К. А., 1987]. В создание этих участков вносят вклад и лаброцйты. Меченый гепарин, введенный внутривенно животным, депонируется лаброцитами, а при активации ПСС тромбином секретируется в кровоток и обнаруживается как в жидкой фазе, так и на люминальной поверхности сосудистой стенки [Умарова Б. А. и др., 1989]. По-видимому, освободившиеся из эндотелия или лаброцитов гепариноподобные ГАГ отвечают за активацию АТШ на поверхности эндотелия в участке его повреждения и образования прокоагулянтных протеаз. Нетром- богенность эндотелиального монослоя обусловлена в основном синтезируемыми этими клетками гепариноподобными ГАГ.
Биохимический уровень регуляции тромбообразования нарушается при воспалении вследствие повреждения серпинов, вызванного их протеолизом или окислением продуктами, секретируемыми патогенными бактериями или активированными лейкоцитами [Carrell R. W. et al., 1987 ]. Токсические метаболиты кислорода и эластаза нейтрофилов — важнейшие продукты, освобождаемые активированными лейкоцитами в очаге воспаления. Радикалы кислорода быстро окисляют метионин реактивного участка (ai-ИП) в метионина сульфоксид. Хотя в реактивном участке АТШ нет метионина, ингибитор инактивируется при окислении метаболитами кислорода, вызывающими изменение третичной структуры белков [Stief Т. W. et al., 1988]. Окисленный ai-ИП теряет способность инактивировать эластазу нейтрофилов, которая разрушает соединительную ткань и подавляет ингибиторы протеиназ, включая АТШ и С-1-ингибитор.
Ограниченный протеолиз пептидных связей эластазой или металлопротеиназой бактерий вблизи реактивного участка АТШ приводит к изменению нативной «стрессированной» конформации ингибитора в «релаксированную» форму и полной его инактивации [Carrel R. W., Owen М. С., 1985]. Таким образом, при воспалении возникает дисбаланс между сериновыми протеиназами и их ингибиторами вследствие протеолиза ингибиторов, а также их окисления — специфического (по реактивному участку «i-ИП) или неспецифического, обусловленного нарушением нативной структуры белка. Массивная активация нейтрофилов при септицемии и эндотоксемии и нарушение механизмов регуляции протеиназ приводят к шоку и активации протеолитических систем, что проявляется в диссеминированном внутрисосудистом свертывании, освобождении кининов, активации системы комплемента и в конце концов к шоковому легкому.
Важную роль в качестве противовоспалительного фактора вне кровеносного русла, в органах и тканях, может играть низкомолекулярный продукт ограниченного протеолиза in vivo интер-а-инги-
битора трипсина — кислотостабильный ингибитор протеиназ, преимущественно эластазы и кининогеназы [Оглобина О. Г., 1988].
Менее 25% антитромбинового потенциала крови обеспечивает высокомолекулярный тетрамер а2-М, блокирующий активность тромбина, калликреина, плазмина и активатора плазминогена. Особенностью ингибирования а2-М является экспозиция специальной структуры при образовании его комплекса с протеиназой, которая «узнается» высокоаффинными рецепторами клеток макрофагальномоноцитарной системы, обеспечивающей клиренс комплекса, что свидетельствует о важной роли этой реакции в очаге скопления лейкоцитов и активных протеаз при воспалении [Веремеенко К. Н. и др., 1987; Straight Е. I. et al., 1988].
В регуляцию тромбообразования активно включается также протеин С, проявляющий антикоагулянтную и непрямую фибринолитическую активность [Esmon С; Т., 1987; Strickland D. К., Kessler С. М., 1987]. Протеин С — витамин К-зависимый белок протромбинового комплекса плазмы — циркулирует в крови в форме двух- * цепочечного предшественника, активируемого тромбином. Способность тромбина активировать протеин С повышается при связывании его с тромбомодулином, мембранным белком эндотелия кровеносных и лимфатических сосудов всех органов, кроме головного мозга. Тромбомодулин образует с тромбином стехиометрический комплекс, который увеличивает скорость активации протеина С на три порядка в присутствии Са . Тромбин, связанный с тромбомодулином, теряет способность свертывать фибриноген, активировать фактор V, индуцировать агрегацию тромбоцитов, но блокируется антитромбином III, что объясняется взаимодействием тромбомодулина с центром узнавания в молекуле тромбина и доступностью активного центра фермента для ингибитора.
Протеин Са избирательно инактивирует факторы V/Va, Viy/VIIIa, и скорость реакции возрастает в 50 раз в присутствии Caz и фосфолипидов. В протромбиназном комплексе фактор Va защищен от протеолиза протеином Са. Кофактором антикоагулянтной активности протеина С является протеин S — витамин К-зависимый белок протромбинового комплекса. Эндотелий, активно синтезируя (наряду с гепатоцитами) и секретируя протеин S, служит поверхностью для комплекса протеин Са — протеин S. Кроме того, протеин S — регулятор системы комплемента, поскольку половина всего пула протеина в плазме существует в нековалентном комплексе с С4ь-связывающим белком — регулятором системы комплемента. В этом комплексе протеин S не проявляет протеин С-кофакторной активности.
Протеин Са наряду с антикоагулянтной обладает профибрино- литической активностью, значительно уменьшая время лизиса сгустков крови и увеличивая активность тканевого активатора плазминогена в крови. Одним из возможных механизмов стимуляции фибринолиза и тромболизиса протеином Са является нейтрализация ингибитора тканевого активатора плазминогена, что приводит к
повышению активности активатора и ускорению превращения плазминогена в плазмин, лизирующий сгустки фибрина.
Во время вызванного эндотоксином внутрисосудистого свертывания, а также после введения ИЛ-1 снижается способность сосудистой стенки стимулировать активацию системы протеина С. Если после введения ИЛ-1 активность ТФ стенки сосуда возрастает более чем в 10 раз, то зависимая от эндотелия функциональная активность системы протеина С снижается более чем на 90% [Nawroth Р. et al., 1986]. Одним из возможных механизмов подавления активности системы протеина С при введении эндотоксина могут быть вызываемые медиатором воспаления — фактором некроза опухоли, освобождаемым моноцитами/макрофагами, интернализация и последующее разрушение тромбомодулина эндотелия — основного кофактора активации протеина С тромбином [Moore К. L. et al., 1989 ]. Быстрое снижение активности протеина С при ДВС-синдроме, вызванном введением тромбопластина, происходит вследствие интенсивной активации и потребления протеина С при тромбинообразо- вании и свидетельствует о высокой реактивности и лабильности этой антикоагулянтной системы [Струкова С. М. и др., 1990].
Ограничение тромбообразования в участке повреждения эндотелия вызывает простациклин (ППг) — простагландин, синтезируемый и освобождаемый эндотелием (см. схему 3.3). ППг — основной сосудистый метаболит арахидоновой кислоты, служит мощным ингибитором агрегации тромбоцитов и вазодилататором. Действие простациклина опосредовано активацией аденилатциклазы кровяных пластинок, повышением уровня внутриклеточного цАМФ и снижением концентрации цитоплазматического кальция. Простациклин вовлекается в механизм отрицательной обратной связи, ограничивая тромбообразование, стимулируемое тромбином и тромбоксаном Аг, ускоряющим рост тромбоцитарного тромба. Кроме тромбина, синтез и освобождение простациклина эндотелием стимулируют брадикинин, компонент С5а комплемента, лейкотриен (JIT) С4 и др. [Levin R. Т. et al., 1984]. Освобожденный простациклин регулирует взаимодействие с эндотелием не только тромбоцитов, но и гранулоцитов, которые принимают участие в повреждении сосудов, вызванном эндотоксином. Эндогенные опиоидные пептиды (например, энкефалины) подавляют опосредованное гранулоцитами повреждение эндотелия, стимулируя образование простациклина [Boogaerts М. А. et al., 1983]. ИЛ-1 также активирует синтез простациклина сосудистыми клетками, причем реакция требует длительного (более б ч) взаимодействия лиганда с клетками, тогда как тромбин катализирует эту реакцию за 2—3 мин. Несмотря на то что эндотоксин высвобождает ППг из эндотелия, его ингибиторного влияния на агрегацию тромбоцитов и взаимодействие гранулоцитов с эндотелием недостаточно, чтобы предотвратить активацию внутрисосудистого свертывания.
В вазомоторные реакции и ингибирование агрегации наряду с ППг вовлекается фактор релаксации, производимый эндотелием (ФРЭ), идентифицированный как окись азота, синтезируемая клет-
ками эндотелия сосудов из L-аргинина [Moncada S. et al., 1988 ]. Расслабление гладких мышц сосудов ФРЭ обусловлено активацией гуанилатциклазы, увеличением содержания цГМФ в клетках и усилением захвата Caz+ во внутриклеточные депо. ФРЭ очень лабилен и чувствителен к анактивации 02 и О2. ФРЭ опосредует расслабление гладких мышц сосуда, вызываемое различными стимулами: ацетилхолином, тромбином, веществом Р, брадикинином, некоторыми пептидами и ионофорами. В регуляции взаимодействия тромбоцитов со стенкой сосуда ППг и ФРЭ — синергисты.
ФРЭ может действовать как цитопротекторный агент либо вследствие повышения цГМФ, либо благодаря его способности реагировать с токсическими радикалами кислорода и инактивировать их. Кроме эндотелия, ФРЭ, который, по-видимому, является окисью азота, производят макрофаги и нейтрофилы [Rimele Т. J., 1988]. Нет сомнения в том, что освобождаемые эндотелием ФРЭ и ППг служат регуляторами не только сосудистого тонуса, но также реакций типа тромбоцит — стенка сосуда и лейкоцит — стенка сосуда, вовлекаемых в процесс воспаления.
Контактная фаза свертывания крови.
Фибринолиз и воспаление
Взаимодействие на отрицательно заряженной поверхности поврежденного при воспалении эндотелия или обнажившегося субэндотелия факторов контакта — фактора XII, прекалликреина (ПК) и высокомолекулярного кининогена (ВМК), приводит к образованию фактора ХПа и гидролизу фактора XI до Х1а, который катализирует превращение фактора IX в 1Ха внутренней системы свертывания крови (схема 3.4). Кроме того, фактор ХПа запускает механизм образования кининов, вызывающих боль, вазодилатацию и увеличение сосудистой проницаемости, активирует фибринолитическую систему, лизирующую сгустки фибрина, стимулирует секрецию нейтрофилами эластазы и метаболитов кислорода [Gustafson Е., Colman R.W., 1987].
Полифункциональность фактора XII обусловлена его модулярной структурой. При контакте его определенного домена с отрицательно заряженной поверхностью (например, коллагеном) фактор XII становится высокочувствительным к протеолитической активации кал- ликреином и превращается в протеазу — a-фактор ХПа. ПК, существующий в плазме в комплексе с кофактором — ВМК (так же, как фактор XI), который связывает его с поверхностью, превращается в калликреин при участии протеолиза, ограниченного фактором ХПа. Затем калликреин диссоциирует с поверхности поврежденных клеток эндотелия и катализирует активацию связанного фактора XII, осуществляя реципрокный протеолитический цикл. «-Фактор ХПа превращается калликреином в ^-форму — протеазу, не связанную с поверхностью. Отрицательно заряженная поверхность, связывая белки контактной фазы, стимулирует структурные изме-
Схема 3.4. Участие факторов фазы свертывания крови в воспалении.
Фибронектин
К — калликреин; ПК — прекалликреин; XII, XI 1а — калликреинкатализирующие факторы; 02 — токсические метаболиты кислорода; ai-ИП — ингибитор эластазы и других протеаз; at-ИПн — неактивный Gt-ИП; ВМК — высокомолекулярный киииноген; С1-И — активный ингибитор факторов свертывания; С1-Ин — неактивный ингибитор факторов свертывания; о^МТП — ингибитор тиоловых протеаз.
нения фактора XII, способствующие формированию продуктивного ферментсубстратного комплекса, а также взаимодействие ПК и фактора XII, зависимое от ВМК, приводя к реципрокной активации проферментов, и, наконец, зависимую от ВМК активацию фактора XI связанным с поверхностью фактором ХПа [Vanlwaarden F., Bouma В. N„ 1987].
ВМК в контактной активации ускоряет активацию «-фактором ХПа ПК и фактора XI, а также активацию связанного с поверхностью фактора XII. Зависимая от ВМК активация фактором ХПа ПК и фактора XI реализуется в стимуляции нескольких протеолитических систем крови. Если фактор Х1а запускает каскад реакций генерации тромбина во внутренней системе свертывания, то калликреин, несмотря на высокую степень гомологии последовательности ПК и фактора XI, проявляет широкую субстратную специфичность, активируя (через фактор XII) не только систему свертывания: он освобождает кинины из кининогенов, активирует плазминоген и проурокиназу; стимулирует воспалительные реакции, индуцируя хемотаксис и агрегацию нейтрофилов (независимую от компонента С5 комплемента) и секрецию ими эластазы (см. схему 3.4). Плазмин, образующийся при расщеплении плазминогена калликреином, гидролизует фибронектин до фрагментов, которые связываются с нейтрофилами и вызывают освобождение эластазы [Gustafson Е.,
Colman R.W., 1987]. Эластаза повреждает компоненты стенки сосуда, а также гидролизует ВМК, калликреин, фактор XII и основной ингибитор фактора ХПа и калликреина — CI-ингибитор (С1-И), что приводит к не контролируемой ингибитором активации контактной фазы свертывания. В перитонеальной жидкости больных острым панкреатитом обнаружены высокая активность калликреина и снижение активности ВМК [Lasson A., Ohlsson К., 1984 ]. Кининогены — ВМК и НМК (низкомолекулярный), помимо классических функций — освобождение кининов и стимуляции контактной инактивации (ВМК), выполняют альтернативную функцию; эффективно ингибируют тиоловые протеиназы, такие, как катепсины L и Н, кал- паины. При анализе первичных структур выявлена идентйцность ВМК и НМК соответственно ар- и а2-ингибиторам тиоловых протеиназ — ИТП [Muller-Esterl W., 1987]. Кроме того, Т-кининоген — основной острофазный белок (щ-МАР) — подобен, но не идентичен а1-ИТП. .
Активация контактной фазы свертывания крови при грамотри- цательной септицемии, брюшном тифе, нефротическом синдроме сопровождается снижением уровня фактора XII вследствие его активации. Фактор ХПа, подобно калликреину, вовлекается в воспалительные реакции, связывая нейтрофилы и стимулируя их агрегацию, секрецию эластазы и повреждение эндотелия сосудов [Wachtfogel Y. et al., 1986]. Высвобождаемые нейтрофилами метаболиты кислорода окисляют ингибитор эластазы ai-ИП, инактивируя его (см. схему 3.4). Снижение уровня факторов контактной фазы отмечается у больных с ДВС-синдромом, в патогенезе которого большое значение имеет повреждение эндотелия при инфекциях, шоке, активирующих внутреннюю и внешнюю системы свертывания крови и сопряженные протеолитические системы [Струков А. И., Струкова С. М., 1990; BickR. L., 1988].,
Факторы контактной фазы участвуют в реализации не только внутрисосудистого свертывания, но и фибринолиза, ограничивающего тромбообразование в очаге воспаления благодаря синтезу плазмина. Основной путь локальной активации фибринолитической системы в участке отложения фибрина — взаимодействие на его поверхности активаторов, проферментов, ферментов и ингибиторов. Ферменты — активаторы плазминогена (ПА) — тканевого (ТПА) и урокиназного (УПА), а также плазминоген содержат в С-концевой части «узнающие» домены, гомологичные участкам в фибронектине и протромбине, а в С-концевой части — каталитическую область. Основные ингибиторы — активатора плазминогена (АПИ-1) и плазмина — антиплазмин (а2-АП) принадлежат к семейству серпинов и регулируют фибринолиз. Высокий фибринолитический потенциал в участке образования сгустков фибрина обеспечивается способностью ТПА эффективно связываться с фибрином и экспрессировать в присутствии фибрина высокую активность. Высоким сродством ТПА, связанного с фибрином, к плазминогену объясняются эффективная генерация плазмина на сгустке и незначительная активация
плазминогена в плазме. Превращение нативного Глу-плазминогена в Глу-плазмин обусловлено специфическим и эффективным гидролизом ТПА одной связи Арг-Вал.
Модулятором фибринолитической активности может быть тромбоспондин, который связывает плазминоген и даже в отсутствие фибрина способен ускорять гидролиз плазминогена ТПА, что очень важно при активации, агрегации клеток и миграции их в очаге воспаления вне сосуда [Bachmann F., 1987].
Недостаток участков высокоаффинного связывания фибрина характерен для УПА, выделяемого из мочи и культивируемых клеток почек. Присутствие в его структуре домена ЭФР обеспечивает связывание УПА с мембраной клеток, на поверхности которых обнаружены его рецепторы и осуществляется активация плазминогена в плазмин. Путь фибринолиза через УПА более эффективен после активации контактной фазы свертывания. Калликреин, подобно плазмину, превращает одноцепочечный УПА в высокоактивный двухцепочечный УПА. Реакция не происходит в плазме, в которой отмечается недостаток калликреина.
Связанный со сгустками фибрина или клетками плазмин защищен от действия ат АП, который регулирует фибринолитическую активность, конкурируя с фибрином за связывание с плазминогеном. В плазме «г-АП чрезвычайно быстро реагирует с плазмином, необратимо ингибируя его. Кроме того, аг-АП ковалентно связывается с фибрином в реакции, катализируемой фактором XIII (фибринста- билизирующий), повышая устойчивость фибрина к лизису. В кон- трсСле фибринолиза важную роль играют также ингибиторы активатора плазминогена (ПАИ), синтезируемые эндотелием. Система протеина С также модулирует фибринолитический потенциал крови, так как протеин Са связывает ПАИ-1 и блокирует его действие. При врожденном дефиците протеина С или приобретенном (ДВС- синдром) неконтролируемое увеличение ПАИ-1 ведет к блокаде фибринолиза. При сепсисе также нарушаются механизмы регуляции фибринолиза. Эндотоксин, ФНО, ИЛ-1 стимулирует резкое увеличение активности ПАИ-1, тем самым подавляя фибринолитический потенциал крови. Увеличение активности ПАИ-1 обнаружено при многих патологических состояниях, на основании чего сделан вывод о том, что ПАИ-1 — острофазный реагент и его активность может возрастать при воспалении различной этиологии [Bachmann F., 1987]. В развитие микротромбозов и повреждение эндотелия, вызванных эндотоксином при бактериальной септицемии, вносят определенный вклад ингибирование фибринолиза, активация свертывания и вазомоторные реакции [Miiller-Berghaus G., 1987].
В зависимости от интенсивности реакции организма на эндотоксин и от преимущественной активации свертывания или фибринолиза в участке локального повреждения эндотелия развиваются микротромбоз, геморрагия или ДВС-синдром. Причинами геморрагии могут быть потребление факторов свертывания и тромбоцитов, сдвиг биохимической регуляции в сторону активации фибринолиза, ингибирования активации тромбоцитов.
МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ
Медиаторы воспаления — биологически активные вещества, которые обязательно содержатся в воспаленной ткани и оказывают воздействие на пато- и морфогенез воспаления. В условиях эксперимента они вызывают основные проявления воспаления, и воздействие на образование, высвобождение или рецепцию этих медиаторов привадит к изменению течения воспалительной реакции. Известно, что разнообразные по происхождению повреждающие факторы вызывают во многом стереотипный в своих проявлениях процесс, включающий местные изменения в виде альтерации, экссудации и пролиферации. В связи с этим естественно предположить, что такая неспецифичность изменения тканей при воздействии различных повреждающих факторов связана с реализацией их влияния через общий механизм, который в свою очередь формирует основные проявления воспалительного процесса. Толчком к изучению роли медиаторов в патогенезе воспаления явились исследования W. Menkin (1948), хотя далеко не все соединения, выделенные им из воспалительного очага, сейчас относят к медиаторам воспаления.
К настоящему времени обнаружено большое количество таких медиаторов, являющихся посредниками в реализации действия агентов, вызывающих воспаление (гистамин, брадикинин и др.). Влияние на эти медиаторы с помощью лекарственных препаратов (пипольфен, трасилол) используют в терапии той или иной формы воспаления. Высвобождаясь под воздействием повреждающего агента, медиаторы изменяют самые разнообразные процессы, происходящие в тканях, — тонус сосудов, проницаемость их стенок, эмиграцию лейкоцитов и других форменных элементов крови, их адгезивную и фагоцитарную активность, вызывают боль, усиливают секрецию желез и т. д. Действие медиаторов воспаления характеризуется каскадным эффектом.
Классификация медиаторов воспаления
Существуют различные критерии систематизации медиаторов воспаления. Их часто классифицируют по химической структуре, например биогенные амины (гистамин, серотонин), полипептиды (брадикинин, каллидин) и белки (фракции комплемента, лизосомные ферменты), производные арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены). Нередко медиаторы разделяют по их происхождению на гуморальные (СЗ и С5 фракции комплемента, например анафи- латоксин) и клеточные (гистамин, гранулоцитарные факторы, лим- фокины). Гуморальные (плазменные) медиаторы обычно характеризуются генерализованными эффектами, и спектр их действия шире, чем клеточных медиаторов, эффекты которых локальны. В свою очередь клеточные медиаторы могут быть разделены по виду клеток, высвобождающих медиаторы воспаления (факторы ПЯЛ, монокины, лимфокины). Медиаторы воспаления по особенностям их
выхода из клеток можно классифицировать на медиаторы нецитотоксического и цитотоксического высвобождения. В первом случае отмечается стимулированный через соответствующий рецептор клетки выход медиаторов путем физиологического экзоцитоза, во втором — происходит разрушение клетки, в результате чего медиаторы выходят из нее в окружающую среду. Один и тот же медиатор (гистамин или серотонин) может поступать в нее и тем, и другим путем (из лаброцита или тромбоцита). В зависимости от скорости включения в процесс воспаления различают медиаторы немедленного (кинины, анафилатоксины) и замедленного (монокины, лимфокины) типа действия [Lewis J., 1975]. Выделяют также медиаторы непосредственного, или прямого, и опосредованного, или непрямого, действия. К первым относят медиаторы, которые в процессе воспаления высвобождаются очень быстро, вероятно, под влиянием самого раздражителя (гистамин, серотонин и др.), ко вторым — медиаторы, появляющиеся позднее, часто в результате действия первых медиаторов (фракции комплемента, гранулоцитарные факторы ПЯЛ).
Разделение медиаторов воспаления на группы в известной мере условно и может быть использовано лишь для общей ориентировки в тех сложных механизмах развития воспалительного процесса, которые имеются в реальных условиях. Действительно, при разделении медиаторов воспаления на гуморальные и клеточные не учтено функциональное и структурное единство гуморальных и клеточных механизмов защиты организма от повреждающих воздействий. Фракции комплемента С1 и СЗ, высвобождающиеся в плазме крови и действующие как медиаторы воспаления, связываются со специализированными рецепторами цитолеммы ПЯЛ и, возможно, моноцитов, обеспечивая хемоаттрактантный эффект и на основе опсонизирующего влияния активируя фагоцитоз. Фракции СЗ- и С5-комплемента стимулируют лаброциты, высвобождая клеточный медиатор гистамин. Таким же образом на лаброциты может действовать гуморальный медиатор брадикинин. В литературе нередко выделяют медиаторы воспаления и медиаторы аллергии. Благодаря достижениям современной биохимии, патофизиологии и патоморфологии установлено тесное взаимодействие ПЯЛ, моноцитов и лимфоцитов, которое строится на основе сигнальных связей. В норме такие связи обеспечиваются теми же медиаторами, которые в условиях патологии принимают участие в развитии неиммунного и иммунного воспаления. Выделение медиаторов воспаления и медиаторов аллергии отражает устаревшие взгляды, поскольку установлено, что иммунофагоцитарный ответ организма на чужеродные воздействия и его медиаторное обеспечение сформировались в процессе эволюции и иммунный процесс как возникший позднее включился в древний воспалительный процесс, дополнил и усовершенствовал его [Струков А. И., Саркисов Д. С., 1988 ].
Характеристика основных групп медиаторов воспаления
Основными группами медиаторов воспаления являются биогенные амины (гистамин, серотонин); плазменные системы (система кининов, система гемостаза и фибринолиза, фрагменты комплемента); производные арахидоновой кислоты (простагландины, лейкотриены, хемотаксические липиды); кислородные радикалы и гидроперекиси липидов; медиаторы ПЯЛ, моноцитов и лимфоцитов. Они объединены в соответствии с их химической структурой и происхождением. Последовательность расположения групп в определенной мере отражает их место в развитии острого воспалительного процесса.
Биогенные амины. Одним из наиболее важных медиаторов воспаления является гистамин (схема 3.5). У разных видов животных и человека гистамин находится в лаброцитах, базофилах и тромбоцитах. Он образуется из аминокислоты гистидина под влиянием фермента гистидиндекарбоксилазы и депонируется в гранулах вместе с другими соединениями (гепарин, ФАТ). После высвобождения гистамин очень быстро разрушается ферментом гистаминазой.
Схема 3.5. Гистамин: метаболизм, высвобождение и действие в очаге воспаления.
Из лаброцитов или базофилов гистамин может высвобождаться регуляторно в результате физиологического экзоцитоза или нере- гуляторно при повреждении и распаде этих клеток. Либераторы гистамина многообразны: травма, термические агенты, бактериальные токсины, протеазы, антигены, взаимодействующие с IgE, фиксированным на мембране лаброцита, СЗ- и С5-фракции комплемента, катионные белки ПЯЛ и др. [Мусил Я., 1985].
Регуляторное высвобождение гистамина происходит и в нормальных условиях, когда он выполняет функцию тканевого гормона, регулирующего микроциркуляцию. Механизм высвобождения гистамина — сложный многоэтапный процесс. По К. F. Austen (1982), активация лаброцита, которая проявляется секрецией гистамина, происходит следующим образом. Связывание антигена с антителом (например, IgE), фиксированным на мембране лаброцита, приводит к увеличению уровня внутриклеточного цАМФ. Он в свою очередь активирует внутриклеточные протеинкиназы, которые ответственны за фосфорилирование белков мембраны гранул лаброцитов, что приводит к повышению ее проницаемости по отношению к воде и Са , Результатом этого являются разбухание гранул вследствие накопления в них воды и активация микромиофйламентов под влиянием Са2. Контрактильные элементы микромиофиламентов и цитоскелета обеспечивают транспорт гранул, готовых к экзоцитозу, по направлению к цитолемме лаброцита с последующим выходом гистамина.
Установлено, что в гранулах лаброцитов и базофилов, помимо гистамина, имеются хемотаксический фактор эозинофилов (ХФЭ), хемотаксический фактор нейтрофилов (ХФН), фактор активации тромбоцитов (ФАТ) и нейтральные протеазы [Robbins S. L. et al., 1984]. Действие гистамина реализуется с помощью специализированных рецепторов, находящихся на мембранах разных клеток. Вазодилатация и повышение проницаемости сосудов при остром воспалении обусловлены стимуляцией главным образом Hi-рецепторов сосудистой системы. В очаге острого воспаления гистамин вызывает также боль,, повышает адгезивные свойства эндотелия сосудов, способствует эмиграции лейкоцитов, стимулирует фагоцитоз и т. д.
Высвобождение гистамина — одна из первых реакций ткани на повреждение. Эффекты этого медиатора проявляются уже через несколько секунд после действия повреждающего агента, в результате чего (после почти мгновенной вазоконстрикции) очень быстро развивается вазодилатация и появляется первая волна увеличения проницаемости микрососудов. Вследствие быстрого разрушения гистамина его действие вскоре прекращается, и изменения микроциркуляции поддерживают уже другие медиаторы воспаления.
Другим биогенным амином, принимающим участие в развитии ранних признаков воспаления, является серотонин. Он представляет собой производное аминокислоты триптофана—5-гидро- кситриптамин, образующийся при ее декарбоксилировании. Серо- тонцн разрушается аминоксидазами с образованием 5-оксииндолук-
сусной кислоты, которая выводится из организма. Этот медиатор содержится в нейронах мозга, энтерохромаффинных клетках пищеварительного тракта, лаброцитах, базофилах. Большое количество серотонина у разных видов животных и у человека находится в тромбоцитах, где он не синтезируется, а депонируется в соответствующих гранулах [Хорст А., 1982; Мусил Я., 1985].
Секреция серотонина (часто вместе с гистамином) из тромбоцитов в процессе реакции высвобождения или агрегации происходит под влиянием различных активаторов — коллагена, тромбина, АДФ, комплексов антиген—антитело, ФАТ и др. [Robbins S. L. et al., 1984 ]. Хотя действие серотонина в организме многообразно, в очаге воспаления его эффекты, по-видимому, ограничены. В умеренных концентрациях он вызывает расширение артериол, сокращение миоцитов в стенках венул и венозный застой. В высоких концентрациях серотонин обусловливает спазм артериол и в случае их повреждения способствует остановке кровотечения.
Плазменные системы. Как отмечалось выше, существуют три ' важнейшие системы плазмы, тесно связанные между собой и являющиеся источниками многих медиаторов воспаления, — системы кининов, гемостаза и фибринолиза^ комплемента. Изменение активности одной из этих систем под влиянием повреждающего фактора обычно приводит к перестройке деятельности других, что в свою очередь отражается на состоянии первоначально измененной \ системы [Кузник Б. И. и др., 1989].
Система кининов имеет существенное значение в развитии воспаления. Наиболее важными кининами являются брадикинин и каллидин. Включение кининов в патогенез острого воспаления означает начало деятельности второго каскада медиаторов. Появление кининов в крови и ткани очага воспаления связано с активацией плазменных и клеточных протеолитических ферментов (схема 3.6).
Химическая сущность кининов описана выше. Напомним лишь, что кинины образуются в крови и тканях из а2-глобулина плазмы (кининоген). Расщепление кининогена происходит под влиянием протеолитических ферментов — калликреинов (калликреин-I, или плазменный калликреин, и калликреин-П, или тканевый каллик- реин). Оба фермента в обычном состоянии не активны и существуют в форме прекалликреинов (калликреиногены), активируемых различными факторами, из которых важнейшим является XII фактор свертывания крови (фактор Хагемана), осуществляющий связь системы кининов и гемостаза. Необходимо отметить, что калликреины сами могут активировать XII фактор свертывания крови и поддерживать в устойчивом состоянии систему образования кининов [Wigins R. S., 1979]. Калликреины также обладают свойствами медиаторов воспаления, хемотаксической активностью и вызывают агрегацию форменных элементов крови.
В общем виде включение кининов в развитие воспаления происходит следующим образом. При действии повреждающих агентов вследствие изменения описанных выше свойств стенок сосудов и микроциркуляции очень быстро активируется XII фактор сверты-
Схема 3.6. Система кининов: активация, ингибирование и действие в очаге воспаления. В скобках указано количество аминокислот в составе кинина.
вания крови, и через несколько секунд после этого в крови появляются кинины. Повышение проницаемости стенок микрососудов под влиянием гистамина приводит к выходу белков плазмы, в том числе кининогена, во внесосудистую среду. Из паренхиматозных клеток, например поджелудочной железы, при их распаде может высвобождаться калликреин-П и вызывать образование кининов непосредственно в ткани. Активаторами системы кининов в тканях могут стать гистамин, разнообразные протеазы собственных распавшихся клеток, катионные белки ПЯЛ и др.
В очаге воспаления кинины расширяют артериолы и венулы, повышают проницаемость микрососудов и усиливают экссудацию, вызывают сокращение гладких мышц, с ними связано появление боли. При избытке в крови кининов возникают общие расстройства, такие, как острая артериальная гипотония, бронхоспазм, гиперсекреция желез слизистых оболочек. Вместе с тем действие кининов в крови и тканях обычно непродолжительно, так как они быстро разрушаются кининазами, широко представленными в клетках крови и тканях: эритроцитах, ПЯЛ, мононуклеарных клетках, особенно сосудов легких, и др. Существуют и другие инактиваторы системы кининов, например ингибитор С-фракции комплемента, сц-анти- трипсин и др.
Система гемостаза и фибринолиза непосредственно участвует в генерации высокоактивных медиаторов воспаления. 86
В приведенном выше подробном описании процесса тромбообразо- вания в сосудах очага воспаления показаны механизмы трансформации фибрина из фибриногена и появления фибринопептидов. Эти соединения могут вызвать значительное повышение проницаемости микрососудов и обладают хемотаксической активностью. В системе фибринолиза наибольшее значение для генерации медиаторов воспаления имеет полифункциональный протеолитический фермент плазмин, который активирует XII фактор свертывания крови и таким образом стимулирует образование кининов. Как и тромбин, плазмин активирует С8-фракцию комплемента [Хорст А., 1982]. При расщеплении фибринного сгустка под влиянием плазмина образуются активные продукты распада, вызывающие повышение проницаемости микрососудов [Robbins S. L. et al., 1984 ].
Комплемент представляет собой сложную плазменную систему, включающую не менее 18 белков и по многогранности функций не уступающую системе свертывания крови. Он является неспецифическим механизмом иммунитета, обеспечивающим лизис чуже- . родных и собственных измененных клеток. В онтогенезе система комплемента сформировалась сравнительно рано, и дальнейшее появление других механизмов иммунитета на основе взаимодействия комплемента, фагоцитов и лимфоцитов обеспечило тесную взаимосвязь неспецифических и специфических путей защиты организма. Являясь полифункциональной системой, комплемент тесно связан с деятельностью систем фибронектина, гемостаза, фибринолиза и фагоцитов, а также иммунной системой [Кульберг А. Я., 1986; Pommier С. G. et al., 1983; Cosio F. G., 1984].
Существуют два основных пути активации системы комплемента. Первый, классический, включается антителами классов IgG и IgM. Вариабельный Fab-фрагмент иммуноглобулинов связывается с антигенами, а константный Fc-фрагмент соединяется с комплементом, активируя его. Вместе с тем классический путь может активироваться другими факторами, например С-реактивным белком и онкогенными РНК-содержащими вирусами. Этот путь представляет собой каскад ферментативных реакций, в результате которых на каждом этапе образуются физиологически активные фрагменты комплемента. Второй, альтернативный, путь включается разнообразными факторами (яд кобры, липополисахариды бактерий, плазмин, тромбин, каллик- реин, протеазы бактерий и собственных клеток и др.), но при этом необходимо участие группы специфических плазменных факторов, из которых наиболее важным является пропердин. Считают, что альтернативный путь активации комплемента может включаться также IgA, IgD, IgE.
Каждый активированный фрагмент комплемента имеет соответствующий ферментный инактиватор, вследствие чего система в случае необходимости может вернуться в обычное состояние. Система комплемента играет важную роль в формировании воспаления и аллергии, при наследственной или приобретенной недостаточности системы комплемента ослабляются разнообразные защитно-приспособительные реакции. Вместе с тем нарушения в организме могут
возникать и при чрезмерной активности системы комплемента в случае недостаточности его ферментных инактиваторов. Результатом этого является усиление воспалительных и аллергических реакций.
Высвобождающиеся при активации фрагменты комплемента — важнейшие медиаторы воспаления и аллергии [Sandberg A. L., 1981 ]. Активированный С2-фрагмент обладает свойствами кининов, а СЗ-фрагмент повышает сосудистую проницаемость и проявляет хемотаксическую активность в отношении гранулоцитов. С5-фрагмент обладает аналогичными свойствами, но значительно более активен; он высвобождает лизосомные гидролазы нейтрофилов и моноцитов. С5—С9-фрагменты обеспечивают серию реакций, направленных на лизис чужеродных и собственных клеток. СЗ- и С5-фрагменты комплемента являются ана- филатоксином, высвобождающимся при анафилактическом шоке и вызывающим острую гипотонию, бронхоспазм, гиперсекрецию желез слизистых оболочек и другие эффекты. Считают, что анафи- латоксин действует главным образом путем высвобождения гистамина и других медиаторов гранул лаброцитов и тромбоцитов. С5-фрагмент комплемента является одним из наиболее мощных медиаторов воспаления. Он стимулирует липоксигеназный путь распада арахидоновой кислоты, участвуя в образовании лейкотриенов, усиливает генерацию радикалов кислорода и гидроперекисей липидов [Robbins S. L. et al., 1984 ].
Производные арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота — важный компонент фосфолипидов мембран разных клеток — является источником образования трех групп соединений, оказывающих влияние на развитие воспаления, — простагландинов, лейкотриенов и хемотаксических липидов. Они синтезируются в мембранах лейкоцитов, тромбоцитов, лаброцитов и базофилов, эндотелиальных клеток и т. д. и, высвобождаясь, действуют как высокоактивные соединения локально на внутриклеточные и внеклеточные процессы [Pinckard N., 1982].
Арахидоновая кислота выделяется из фосфолипидов мембран под влиянием фермента фосфолипазы Аг (схема 3.7). Этот фермент активируется многими факторами: токсинами микробов, кининами, С5-фрагментом компонента, тромбином, антигенами и комплексами антиген—антитело, Са2+ и др. [Мусил Я., 1985; Robbins S. L. el al., 1984]. Расщепление арахидоновой кислоты (арахидоновый каскад) может происходить либо по циклооксигеназному пути с образованием простагландинов, либо по липоксигеназному пути с образованием лейкотриенов. ■
Простагландины (ПГ) синтезируются очень быстро. Первоначально под влиянием фермента циклооксигеназы из арахидоновой кислоты продуцируется эндопероксид — ПГСг, который переходит в ПГНг. С этого момента биосинтез простагландинов может идти по следующим направлениям. Первое — с помощью фермента простациклинсинтетазы ПГНг превращается в ППг, или простациклин, второе — при участии фермента тромбоксансинтетазы из ПГНг образуется тромбоксан Аг, третье — с помощью фермента
Схема 3.7. Арахидоновый каскад. Образование простагландинов (ПГ), лейкотриенов (ЛТ) и хемотаксических липидов, их действие в очаге воспаления. ГПЕТЕ — гидропероксид эйкозотетраеновой кислоты.
простагландинизомеразы из ПГНг синтезируются более устойчивые соединения: ПГЕг, ПГЕг и ПГВг [Хорст А., 1982; Weissmann G., 1981 ]. Высвобождающиеся простагландины взаимодействуют со специализированными рецепторами клеточных мембран; в реализаций действия одних простагландинов (ПГЕг) принимает участие цАМФ, других (ПГЕга) — цГМФ. После воздействия на рецепторы разных клеток простагландины очень быстро разрушаются простагландин- Дегидрогеназой, содержащейся в разных тканях.
Особенно важное значение при остром воспалении имеют противоположно действующие ППг (простациклин) и тромбоксан Аг. Эндотелиальными клетками микрососудов продуцируется ППг. Он тормозит агрегацию тромбоцитов, поддерживая жидкое состояние крови, и, помимо этого, вызывает вазодилатацию. Тромбоксан Аг, наоборот, образуется тромбоцитами при их активации, вызывает агрегацию пластинок, секрецию других медиаторов из их гранул и
обусловливает вазоконстрикцию микрососудов. Из более устойчивых простагландинов важную роль при воспалении играет ПГЕг. Он вызывает вазодилатацию и повышение проницаемости микрососудов, боль, а при резорбции — лихорадку. Некоторые эффекты простагландинов могут реализоваться через высвобождение или усиление действия гистамина и брадикинина [Williams Т. J., Peck М. J., 1977 ].
Лейкотриены (ЛТ) также синтезируются из арахидоновой кислоты в мембранах разных клеток (тромбоциты, базофилы, эндотелиальные клетки и др.), но под влиянием фермента липоокси- геназы. Одним из важных исходных продуктов, дающим две основные линии лейкотриенов, является ЛТА4. Из этого соединения образуется ЛТВ4 и, кроме того, группа ЛТС4, JITD4 и ЛТЕ4. Особенно большое значение в очаге воспаления имеет ЛТВ4, который выделяется эндотелиальными клетками, обладает хемотаксической активностью, вызывает адгезию нейтрофилов к эндотелию и агрегации лейкоцитов [Palmblad J. et al., 1981 ]. Группа лейкотриенов — ЛТС4, JITD4 и ЛТЕ4 — выделяется в основном лаброцитами и базофилами. Они вызывают вазоконстрикцию микрососудов, повышение проницаемости их стенок, особенно значительное в венулах, и бронхоспазм [Danlen S. Е. et al., 1981].
Лейкотриены играют важную роль в патогенезе анафилаксии; они вызывают сокращение бронхиол и гиперсекрецию слизистых оболочек бронхов, что может привести к приступу бронхиальной астмы. Медленно реагирующее вещество анафилаксии (МРВ-А) представляет собой совокупность лейкотриенов — ЛТС4, ЛТВ4 и ЛТЕ4 [Orning L. et al., 1980; Weiss W. et al., 1982; Lee C. W. et al., 1983].
Установлено, что существует неэнзиматическая пероксидация арахидоновой кислоты свободными радикалами кислорода, в результате чего образуются активные липидные гидроперекиси — хемотаксические липиды. Эти липиды в очаге воспаления проявляют высокую хемотаксическую активность в отношении ПЯЛ, обеспечивая их адгезию к эндотелиальным клеткам и эмиграцию с дальнейшей инфильтрацией ткани [Perez Н. D. et al., 1980].
Кислородные радикалы и гидроперекиси липидов. В аэробных биологических системах существуют два пути использования кислорода: оксидазный и оксигеназный. Оксидазный путь окисления связан с фосфорилированием АДФ и ресинтезом АТФ в митохондриях. Оксигеназный путь использования кислорода приводит к образованию различных гидроперекисей. Среди радикалов кислорода наибольшее значение имеют такие его активные формы, как супероксидный анионрадикал (Ог ), перекись водорода (Н2О2) и гидроксильный радикал (ОН). Эти формы кислорода образуются главным образом в митохондриях и микросомах клеток.
Характерным для радикалов кислорода является их высокая реакционная способность, и они взаимодействуют с разными субстратами клетки, особенно с липидами мембран. При свободнорадикальном перекисном .окислении липидов образуются липидные гидроперекиси. Перекисное окисление липидов существует в нормально
функционирующих клетках, где постоянно содержатся липидные гидроперекиси в невысокой концентрации. Весь комплекс процессов, включающих систему генерации радикалов кислорода и липидных гидроперекисей, носит название «оксидантная система». Активность этой системы в тканях контролируется антиоксидантной системой, которая представлена группой ферментных (супероксиддисмутаза, каталаза, глютатионпероксидаза) и неферментных (а-токоферол, витамин К, метионин и др.) факторов. В нормальных условиях оксидантная и антиоксидантная системы обеспечивают регуляцию активности ферментов мембран путем изменения свойств их липидов. Радикалы кислорода также служат для уничтожения экзогенных и эндогенных чужеродных или вредных продуктов в клетках, в том числе в фагоцитах. Активация гидроперекисных процессов происходит либо в результате чрезмерно усиленной генерации активных радикалов кислорода, либо вследствие недостаточности антиоксидантных механизмов, либо при сочетании двух этих явлений.
В очаге воспаления свободнорадикальные процессы могут значительно активироваться, что связано с активной гиперемией, сопровождающейся повышением доставки кислорода в ткани [Robbins S. L. et al., 1984]. Однако даже при гипоксии свободнорадикальные процессы могут происходить активно в присутствии достаточного количества липидных субстратов. Кроме того, фагоцитирующие клетки, инфильтрирующие очаг воспаления, усиленно продуцирует свободные радикалы кислорода, галоидов (HOCI) и перекись водорода с помощью миелопероксидазы. Активные радикалы кислорода выбрасываются фагоцитами в окружающую среду, повреждая мембраны микробных и собственных клеток, способствуя расщеплению антигенов и иммунных комплексов. Это накопление свободных радикалов во внеклеточной среде в литературе называют «окислительный взрыв» или «окислительный фагоцитоз» [Панченко Л. Ф. и др., 1981]. Генерация активных форм кислорода происходит и в процессе внутриклеточного переваривания, являясь одним из основных механизмов бактерицидной активности фагоцитов. У больных с миелопролиферативными заболеваниями лейкоциты утрачивают способность генерировать активные радикалы, одновременно резко снижается их антимикробная деятельность. Наоборот, при стимуляции фагоцитов воздействием С1-фрагмента комплемента, Fc-фрагмента иммуноглобулинов или фибронектина активируются радикальные процессы и повышается интенсивность фагоцитоза [Proctor R. A. et al., 1985]. Наконец, важным фактором усиления свободнорадикальных процессов в очаге воспаления является повреждение паренхиматозных клеток. Любое повреждение включает свободнорадикальный и гидроперекисный механизмы нарушения их обмена, структуры и функции [Демуров Е. А., Игнатова В. А., 1985; Freeman В. A., Crspo J. D., 1982].
Свободные радикалы кислорода фагоцитарного и паренхиматозного происхождения не только дают «очистительный» эффект, но также могут оказывать прямое и опосредованное, через химические медиаторы, влияние на разнообразные структуры очага воспаления
и их функцию. Поданным F. Del Maestro и соавт. (1981), повышение генерации От под влиянием ксантиноксидазы вызывает увеличение проницаемости капилляров, а повреждение, эндотелиальных клеток и повышение проницаемости микрососудов, вызываемое С5-фраг- ментом комплемента, опосредуется радикалами кислорода [Fantone J. С., Ward Р. А., 1982]. Свободные радикалы кислорода имеют непосредственное отношение к сосудисто-тромбоцитарному механизму тромообразования (см. выше). Кроме того, они непосредственно участвуют в синтезе неэнзиматическим путем из арахидоновой кислоты хемотаксических липидов, определяющих эмиграцию лейкоцитов и лейкоцитарную инфильтрацию тканей. Свободнорадикальные процессы могут изменять деятельность систем, ответственных за разрушение медиаторов воспаления. В частности, установлено, что радикалы кислорода инактивируют a i -антитрипсин, повышая тем самым протеолитическую активность плазмы крови и способствуя образованию кининов [Janoff A., Carp Н., 1982]. При остром воспалении свободнорадикальные процессы вызывают разрушение межклеточного матрикса, но могут также стимулировать синтез его волокон; они оказывают повреждающее действие на фибробласты, но могут участвовать в их пролиферации и созревании [Герасимов А. М., Фурцева Л. Н., 1986; Robbins S. L. et al., 1984 ]. В связи с важной ролью свободнорадикальных процессов в патогенезе воспаления естественные и синтетические антиоксиданты используют в терапии определенных форм воспаления.
, Медиаторы полиморфно-ядерных лейкоцитов, моноцитов и лимфоцитов. Гранулоциты не только осуществляют фагоцитоз, но и выделяют группу высокоактивных химических медиаторов, которые вызывают различные реакции в очаге воспаления, формируя его проявления. Ряд медиаторов, выделяемых ПЯЛ, вырабатывается не только этими клетками, но и моноцитами, лаброцитами и эндотелиальными клетками. К таким медиаторам относятся ФАТ и ХФЭ [Pincard N., 1982; Movat Н., 1985]. ФАТ представляет собой производное фосфорилхолина; помимо агрегации и реакции высвобождения тромбоцитов, он повышает проницаемость микрососудов, усиливает экссудацию плазмы и эмиграцию лейкоцитов во внесосуди- стую среду. При остром воспалении действие ФАТ может реализоваться с помощью гистамина и серотонина, которые высвобождаются из тромбоцитов при действии на них этого фактора. ФАТ усиливает высвобождение гидролитических ферментов из ли- созом ПЯЛ и стимулирует в них свободнорадикальные процессы, сопровождающиеся усилением выделения радикалов кислорода. ХФЭ высвобождается из ПЯЛ, лаброцитов и базофилов. Этот медиатор обеспечивает скопление эозинофильных лейкоцитбв в очаге воспаления, вызываемого паразитами и аллергенами. Эозинофилы имеют также важное значение в прекращении местных воспалительных изменений.
В очаге воспаления ПЯЛ выделяют и более специфические для них вещества, которые называются гранулоцитарными факторами. К ним относятся катионные белки, нейтральные и кислые протеазы.
Катионные белки способны высвобождать гистамин и с его помощью, а также непосредственно воздействуя на микрососуды, повышать их проницаемость, они обладают хемотаксическими свойствами в отношении моноцитов, ингибируют миграцию гранулоцитов. Среди нейтральных протеаз имеются эластаза, коллагеназа, некоторые катепсины и протеаза с кининогенной активностью. Основной эффект нейтральных протеаз в очаге острого воспаления состоит в деструкции волокон базальной мембраны сосудов и повышении сосудистой проницаемости. Кислые протеазы проявляют свою активность в условиях ацидоза и воздействуют на мембраны микроорганизмов и собственных структур [Movat Н., 1985].
Моноциты (A-система) и лимфоциты (В- и Т-система) выделяют большое количество соединений — монокинов и лимфокинов, которые составляют ряд медиаторов, принимающих участие главным образом в развитии иммунного воспаления. Их делят на три группы: лимфотоксины, факторы бласттрансформации, или митогенные факторы, и факторы, изменяющие течение иммунных реакций [Хаитов Г. А., Атауллаханов Р. И., 1981; Rocklin R. Е., 1980]. :
Лимфотоксины реализуют киллерную активность моноцитов и лимфоцитов, которые активируются антигенами или митогенами и вызывают лизис клеток-мишеней. Они представляют собой белковые вещества, обладающие свойствами цитотоксинов. Уничтожение клеток-мишеней может осуществляться фагоцитами с помощью свободнорадикального и лизосомного механизмов, а также их комбинации [Беклемишев Н. Б., 1986]. При клеточно-опосредованном лизисе антитела фиксируются на объекте лизиса, к ним с помощью Fc-pe- цепторов присоединяются фагоциты или Т-киллеры, а в дальнейшем происходит либо фагоцитоз (при небольшом размере объекта), либо экстрацеллюлярное уничтожение с помощью радикалов кислорода и лизосомных ферментов (при большом размере объекта). Предполагают, что при гранулематозном воспалении свободнорадикальный механизм, осуществляемый моноцитами, наиболее активно действует в начале образования гранулемы и на высоте ее развития, но по периферии узелка. Иными словами, этот механизм лизиса клеток-мишеней эффективен лишь в аэробных условиях, в отсутствие тяжелой гипоксии тканей. Моноциты, находящиеся в центре гранулемы на высоте ее развития, подвергаются кислородному голоданию. По мнению Н. Б. Беклемишева (1986), в этих условиях генерация активных форм кислорода ограничена и наиболее эффективным становится лизосомный механизм уничтожения клеток-мишеней. Вместе с тем маловероятно, что гипоксия тканей ограничивает свободнорадикальные процессы; наоборот, есть много данных, свидетельствующих об усилении перекисного окисления липидов при гипоксическом и ишемическом повреждении [Демуров Е. А., Игнатова В. А., 1985]. Из лизосомных ферментов наибольшее значение имеют эластаза, коллагеназа и катепсины, разрушающие эластичный каркас тканей, коллагеновые волокна и белковые структУРы, например, хряща, как при ревматоидном артрите. Генерация эктивных форм кислорода и интенсивность лизосомного расщепления
клеток-мишеней моноцитами зависят от действия медиаторов, модулирующих иммунную реакцию, например интерлейкинов.
Факторы бласттрансформации, или митогенные факторы, обеспечивают пролиферацию и созревание иммуноцитов при действии на них соответствующего антигенного стимула. Из этих медиаторов наибольшее значение имеет группа веществ, продуцируемых макрофагами и Т-лимфоцитами, которые получили название «интерлейкины» (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3 и др.). Данные медиаторы представляют собой белки, отличающиеся друг от друга по физико-химическим свойствам, структуре и функциональной активности [Беклемишев Н. Д., 1986; Кульберг А. Я., 1986]. ИЛ-1 продуцируется макрофагами под влиянием антигенов, комплексов антиген— антитело и др. Он усиливает индуцированную митогенами пролиферацию Т-лимфоцитов и антигензависимую активацию В-лимфо- цитов, а также трансформацию последних в плазматические клетки, продуцирующие иммуноглобулины. Помимо этого, ИЛ-1 стимулирует образование гепатоцитами белков острой фазы воспаления, повышает синтез простагландинов соединительнотканными клетками, активирует выработку коллагеназы лизосомами моноцитов и вызывает пролиферацию фибробластов, способствуя формированию гранулем. ИЛ-1 обладает пирогенной активностью; не исключено, что он идентичен или подобен лейкоцитарному пирогену [Duff G., Duvum S., 1983]. Есть основания предполагать, что действие ИЛ-1 на Т-лимфоциты и другие клетки не прямое, а опосредуется ИЛ-2. ИЛ-2 вырабатывается Т-лимфоцитами, и эти же клетки чувствительны к ИЛ-1. .
ИЛ-2 представляет собой белок, чувствительный к действию протеаз. Рецепторы к ИЛ-2 имеются на мембранах Т-хелперов и других субпопуляций Т-лимфоцитов с регуляторными и эффекторными свойствами. ИЛ-2 значительно усиливает реакцию бласттрансформации Т-лимфоцитов на митогены и стимулирует продукцию ими интерферона, ответственного за регуляцию образования иммуноглобулинов. ИЛ-3 является гликопротеидом, который продуцируется клетками костного мозга и относится к ростовым факторам. Он усиливает пролиферацию предшественников клеток гранулоцитарного ряда, а также полипотентных предшественников эритроидного и лимфоидного ростков кроветворения [Greenberger J. el al., 1983]. Количество выделенных интерлейкинов продолжает увеличиваться [Епифанова О. И. и др., 1988 ]. Обнаружено, что Т-хелперы продуцируют ИЛ-4, представляющий собой белок, стимулирующий пролиферацию не только некоторых типов Т-лимфоцитов, но и лаброцитов. Цитотоксические Т-лимфоциты вырабатывают полипептид ИЛ-5, усиливающий пролиферацию и дифференцировку В-лим- фоцитов.
Среди факторов, изменяющих течение иммунных воспалительных реакций, внимание привлекает фактор, тормозящий миграцию макрофагов (MIF), который способствует их скоплению в очаге воспаления. Он повышает фагоцитарную активность макрофагов и принимает участие в формировании гранулем. M1F Представляет
собой белок, синтезируемый В- и Т-лимфоцитами при их антигенной или митогенной стимуляции. Помимо этого медиатора, макрофаги и лимфоциты выделяют хемотаксические факторы, обеспечивающие скопление ПЯЛ разных видов в очаге иммунного воспаления, факторов, повышающих проницаемость сосудов, и др.
Немаловажное значение в развитии иммунного воспаления имеет белок интерферон (IFN); его разновидности образуют целое семейство. IFN-a и IFN-0 имеют характерное для всего семейства свойство тормозить трансляцию мРНК вирусного или клеточного происхождения [Epstein F. et al., 1980]. Именно этот эффект лежит в основе типичного для всех интерферонов торможения размножения клеток. Есть основания предполагать, что антипро- лиферативная активность интерферона может реализоваться не только непосредственно, но через другие медиаторы, в частности путем увеличения образования простагландинов, некоторые из которых обладают такой способностью [Fuse A. et al., 1982 ]. IFN-« и IFN-Д оказывают влияние не только на пролиферацию, но и эффекторную функцию клеток; интерфероны этих типов повышают реактивность цитотоксических Т-лимфоцитов [Toy J., 1983]. Сенсибилизированные В- и Т-лимфоциты при действии на них специфического аллергена или митогена выделяют IFN-y, который, помимо антипролиферативного эффекта, обеспечивает регуляцию фагоцитарной активности макрофагов. Последние под влиянием данного интерферона приобретают способность фагоцитировать опухолевые и микробные клетки. Моноциты и лимфоциты, помимо названных выше, выделяют большое количество (не менее 100) других медиаторов, однако их действие соответствует действию медиаторов описанных выше групп (см. также соответствующие разделы главы 4).
Взаимодействие медиаторов в динамике воспаления
Взаимодействие медиаторов в динамике воспаления весьма разнообразно. Некоторые из них депонируются вместе в одних клетках и, высвобождаясь, формируют различные проявления воспаления. Так, при повреждении тканей из лаброцитовили базофилов вместе с гистаминами может высвобождаться ФАТ. В результате этого наряду с характерными эффектами гистамина активируется система гемостаза и могут возникать тромбы в микрососудах. В другом случае, например при тяжелом иммунном воспалении, может понижаться свертываемость крови вследствие усиленного высвобождения из лаброцитов гепарина вместе с гистамином. Связь отдельных медиаторов или их групп может быть обусловлена общими закономерностями их образования. Например, в зависимости от конкретных Условий каскадный процесс превращения арахидоновой кислоты идет Разными путями с образованием ППг, тромбоксана Аг или ПГЕг.
В соответствии с этим могут преобладать различные проявления воспаления. Из одного субстрата (арахидоновая кислота) образуются разные медиаторы — простагландины и лейкотриены, и в зависимости от направления синтеза возможны модуляции проявлений воспаления.
Связь отдельных медиаторов осуществляется и другими путями. Некоторые медиаторы воспаления могут потенцировать определенные эффекты других медиаторов. Простагландины, например, уси* ливают действие гистамина, а интерферон реализует свой антипро- лиферативный эффект через простагландины. Все же характерным для взаимосвязи медиаторов или их групп является то, что они стимулируют образование (высвобождение) или подготавливают условия для проявления действия других медиаторов. Так, кинины, фрагменты комплемента, тромбин активируют фосфолипазу Аг, а высвобождение арахидоновой кислоты является важным условием усиленного образования простагландинов, лейкотриенов или хемотаксических липидов. С5-фрагмент комплемента способен усиливать высвобождение гистамина, стимулировать свободнорадикальные процессы и, следовательно, обеспечивать условия для эмиграции лейкоцитов и лейкоцитарной инфильтрации тканей. Сами медиаторы могут способствовать накоплению в очаге воспаления ферментов, которые разрушают эти медиаторы. Высвобождаемый из лаброцитов ХФЭ привлекает сюда эозинофильные лейкоциты, которые содержат большое количество ферментов, разрушающих медиаторы. Наряду цаэтим возможны ситуации, при которых медиаторы длительное время сохраняют высокую эффективность. Известно, что накапливающиеся в очаге воспаления радикалы кислорода инактивируют a i-антитрипсин и стабилизируют таким образом кинины плазмы крови и тканей [Janoff A., Carp Н., 1982].
Медиаторы воспаления представляют собой сигналы, обеспечивающие обмен информацией между клетками, взаимодействие их в процессе уничтожения повреждающих агентов. С этой точки зрения, всю совокупность медиаторов следует рассматривать как единую систему управления, все компоненты которой связаны между собой. Система медиаторов не только вызывает разнообразные реакции в очаге воспаления, но и определяет их связи и взаимозависимость. В результате этого отмечается стереотипность проявлений воспаления, обязательно включающего разнообразные компоненты — альтерацию, экссудацию, инфильтрацию, фагоцитоз, пролиферацию и др. Наряду с этим система медиаторов определяет индивидуальные характеристики воспалительного процесса, связанные с вариациями синтеза, высвобождения и распада, а также особенностями связи различных медиаторов воспаления. Отношения, которые складываются между различными группами медиаторов, определяют поддержание интенсивности воспалительного процесса или его затухание. Особенно отчетливо системность управления проявляется в динамике развития воспаления.
Воспаление является развивающимся процессом, имеющим ряд стадий, закономерно сменяющих друг друга. На каждой стадии
развития воспаления при прочих равных условиях основное значение имеет определенная группа (или группы) медиаторов/ Так, при остром воспалении первоначально наиболее важную роль в формировании его проявлений играют биогенные амины — гистамин и серотонин. Эти медиаторы, повышая проницаемость стенок микрососудов и вызывая усиленную экссудацию, а в некоторых случаях непосредственно воздействуя на заинтересованные процессы, включают систему кининов, комплемента и гемостаза. В дальнейшем вследствие активации фосфолипазы Аг, накопления радикалов кислорода и других факторов стимулируется арахидоновый каскад и усиливается образование простагландинов и лейкотриенов. Наконец, позднее особенно активно включаются клеточные механизмы защиты. Вначале лейкоцитарная инфильтрация происходит за счет ПЯЛ, а затем — моноцитов и лимфоцитов. В результате этого уничтожаются или элиминируются повреждающий агент, а также продукты распада собственных тканей.
Представленную последовательность включения медиаторов в патогенез и морфогенез воспаления следует рассматривать лишь как общую схему, которая может иметь место при остром воспалении. При этой форме, а тем более других формах воспаления возможны иные закономерности включения медиаторов. Даже при остром воспалении медиаторы, которые образуются (высвобождаются) одними из первых, могут одновременно включать несколько последующих групп. Например, высвобождение гистамина может привести сразу и к активации системы кининов, и включению свободнорадикальных механизмов, и лейкоцитарной инфильтрации. В то же время ПЯЛ в определенных ситуациях, особенно в случае ухудшения течения процесса, дополнительно стимулируют лабро- циты (гранулоцитарные факторы), активируют систему кининов (кининоактивирующий фактор) и, генерируя радикалы кислорода, усиливают образование простагландинов и лейкотриенов. Предположительно рассмотренные выше обратные связи обеспечивают пролонгирование воспаления, ухудшение течения процесса или его периодические обострения.
Понятие об антимедиаторах воспаления
Наличие своеобразного каскада тесно связанных между собой медиаторов воспаления ставит важный вопрос о механизмах самостоятельного прекращения воспаления в том случае, когда повреждающий агент уничтожен, структура и функция ткани восстановлена. Не менее важен и другой вопрос, касающийся механизмов предупреждения избыточного накопления медиаторов воспаления и их поступления в общую систему циркуляции крови, что в ряде случаев приводит к крайне опасным состояниям — шоку, коллапсу, ДВС- синдрому и др.
На всех этапах развития воспаления высвобождаются и начинают Действовать вещества, которые предупреждают избыточное накоп-
ление или прекращают влияние медиаторов. В своей совокупности данные вещества, как и сами медиаторы гуморального и клеточного происхождения, могут быть объединены в систему антимедиаторов воспаления.
Соотношение медиаторов и антимедиаторов воспаления во многом определяет особенности формирования, развития и прекращения воспалительного процесса.
Среди антимедиаторов воспаления наиболее видное место занимают ферменты: гистаминаза, разрушающая гистамин; карбоксипептидазы, вызывающие распад кининов; эстеразы, ингибирующие фракции комплемента; простагландиндегидрогеназа, разрушающая простагландины; супероксиддисмутаза и каталаза, инактивирующие радикалы кислорода, и др. Важную роль в образовании и доставке антимедиаторов в очаг воспаления играют эозинофилы. Помимо своей специфической функции в развитии иммунного воспаления или воспаления, вызываемого паразитами, эти клетки выполняют функцию фактора, прекращающего воспалительный процесс. Важно то, что клетки, которые принимают наиболее активное участие в формировании острого воспаления (лаброциты, базофилы и нейтрофилы), высвобождают ХФЭ, обеспечивающий скопление в очаге эозинофильных лейкоцитов. Эозинофилы поглощают антигены и иммунные комплексы, а также выделяют практически все антимедиаторные ферменты. Кроме названных выше ферментов, в эозинофилах содержится арилсульфатаза, разрушающая лейкотриены (МРВ-А), не только ферментные, но и неферментные антиоксиданты.
Помимо местных механизмов, оптимальный медиаторный режим воспалительного процесса поддерживают системные гуморальные, в том числе нервные, влияния, которые могут выполнять антимедиаторную функцию. Такую роль играет ai-антитрипсин, представляющий собой гликопротеид плазмы, образующийся в гепатоцитах. Он является ингибитором протеаз (трипсина, хемотрипсина, плазмина, тромбина, калликреина и др.), и на его долю приходится 88% всей антипротеазной активности плазмы крови. Остальную часть антипротеазной активности плазмы обеспечивают а 2-макроглобулин и интер-а-трипсин-ингибитор [Мусил Я., 1985]. Один из наиболее важных эффектов этих антипротеаз состоит в торможении образования кининов. К антимедиаторам воспаления следует отнести глюкокортикоидные гормоны (кортизол, кортизон и кортикостерон), обладающие противовоспалительной и противоаллергической активностью. Кортикостероиды ослабляют проявления воспаления, воздействуя на разные процессы; в очаге воспаления ослабляют сосудистые реакции, стабилизируют мембраны микрососудов, уменьшают экссудацию и эмиграцию лейкоцитов, ослабляют фагоцитоз. Немаловажное значение при этом играют антимедиаторные эффекты кортикостероидов. Последние уменьшают образование и высвобождение гистамина, снижают чувствительность Hi-гистаминовых рецепторов, стабилизируют мембраны лизосом и снижают активность кислых лизосомных гидролаз, а
также выработку кининов и простагландинов [Ошват П., 1983]. Особенно ярко антимедиаторные эффекты глюкокортикоидов проявляются при иммунном воспалении. Ослабляя образование антител и иммунных лимфоцитов, они предупреждают или уменьшают включение медиаторов в патохимическую стадию аллергии. Помимо этого, кортикостероиды уменьшают образование медиаторов не только немедленной, но и замедленной гиперчувствительности, в результате чего снижается киллерная активность Т-лимфоцитов, тормозятся их пролиферация и созревание [Ошват П., 1983].
ГЛАВА 4
МОРФОЛОГИЯ ВОСПАЛЕНИЯ
ЭФФЕКТОРНЫЕ КЛЕТКИ ВОСПАЛЕНИЯ
Процесс воспаления складывается из биохимических и морфологических реакций, которые невозможно отделить друг от друга. Однако для того чтобы механическое, физическое, химическое или инфекционное повреждение тканей привело к их воспалению, необходимо множество химических веществ, обладающих хемотаксическими свойствами, благодаря которым в очаге повреждения образуется специфическая клеточная кооперация. Клетки, взаимодействуя между собой, выделяют свойственные им медиаторы воспаления, в результате чего и появляются морфологические особенности, характеризующие воспаление.
Полиморфно-ядерные лейкоциты
В воспалительном процессе полиморфно-ядерные лейкоциты (ПЯЛ), или нейтрофилы, нейтрофильные гранулоциты, нейтрофильные лейкоциты, выполняют две функции: регулируют поведение клеток, участвующих в воспалении; разрушают и удаляют вызвавшие воспаление агенты и поврежденные ткани, образовавшиеся в результате действия этих агентов. Первую функцию осуществляют все виды гранулоцитов: эозинофилы, базофилы, нейтрофилы. Выполнение второй функции связано со способностью к фагоцитозу. В определенной степени этой способностью обладают все виды гранулоцитов, однако по существу уничтожение агентов воспаления и поврежденных тканей сводится к участию в этом процессе нейтрофилов. Это связано с тем, что эозинофилы и базофилы существенно уступают нейтрофилам в реакции фагоцитоза.
В созревании ПЯЛ различают следующие стадии: 1) стволовая плюрипотентная клетка костного мозга; 2) миелобласт; 3) промиелоцит; 4) миелоцит; 5) метамйелоцит; 6) палочкоядерный нейтрофил; 7) зрелый гранулоцит. В первых четырех стадиях клетки способны к синтезу ДНК и делению путем митоза, на следующих происходит дифференцировка без митоза.
Нейтрофилы — чрезвычайно своеобразные клетки; они существенно отличаются от других клеток организма, которые характеризуются сбалансированным обменом с периодическими отклонениями уровней синтеза и распада и возвратами их к положению равновесия.
Нейтрофил — клетка с небольшой, измеряемой часами, продолжительностью жизни, основная функция которой заключается в разрушении возбудителей инфекции, видоизмененных клеток и тканей, а также в регулировании функции других клеток. Как разрушение, так и регуляторные функции осуществляются в значительной степени за счет веществ, образованных и накопленных в нейтрофиле в предшествующих стадиях развития. Исключением являются биооксиданты, образующиеся в уже зрелом нейтрофиле, хотя и с участием накопленного ранее гликогена. Эволюция, превратившая нейтрофил в хранилище разрушающих и токсичных веществ, «сделала исключение» для биооксидантов только потому, что они не могут накапливаться и храниться в клетке, а используются по мере образования. Биооксиданты существенно дополняют микробицидный и цитотоксический потенциалы нейтрофила и образуют ряд биологически активных веществ за счет окисления веществ-предшественников из состава самих клеток и жидкостей организма (см. выше). Будучи специализированным разрушителем, нейтрофил в ходе этой деятельности разрушается и сам.
Синтез и распад в нейтрофиле осуществляются не одновременно, как в других клетках, а последовательно: вначале происходйт накопление веществ, затем — их расходование. Преобладание процесса ассимиляции или диссимиляции на отдельных этапах развития нейтрофилов настолько выраженное, что клетка приобретает соответственно превалирующему в ней процессу особую морфологию, по которой ее идентифицируют. Выраженные различия в скорости ассимиляции четко выявляются при электронно-радиоавтографическом исследовании синтеза макромолекулярных веществ (рис. 4.1). Таким образом, если иметь в виду относительные уровни процессов ассимиляции и диссимиляции, то следует различать нейтрофил периферической крови, в котором оба процесса находятся на крайне •низком уровне, и нейтрофил очага воспаления, где преобладает диссимиляция. Процесс ассимиляции превалирует в стадиях созревания нейтрофилов.
Специфические для нейтрофилов структуры появляются в стадии промиелоцита. Это самая большая клетка в ходе развития нейтрофила. Увеличение ее размера происходит за счет расширения зоны цитоплазмы, которой присущи черты, характерные для клеток с выраженной продукцией белка: обилие элементов гранулярной цитоплазматической сети, хорошо развитый пластинчатый комплекс. В ядре промиелоцита еще содержится ядрышко. Особенность промиелоцита — появление первичных, азурофильных, пероксидазоположительных гранул. Выявление миелопероксидазы — лучший энзиматический маркер первичных гранул. Продукцией гранул объясняются свойственные промиелоцитам черты клетки — производителя белка. О занятости белкового «конвейера» наработкой первичных гранул свидетельствует тот факт, что гранулярная цитоплазматическая сеть и пластинчатый комплекс промиелоцита оказываются пероксидазоположительными. Благодаря наличию кислой фосфатазы и многих других кислых гидролаз первичные гранулы нейтрофилов относят к лизосомам.
Рис. 4.1. Изменение синтеза РНК на этапах развития нейтрофилов. Большое число зерен серебра над ядром промиелоцита (П) указывает на интенсивный синтез РНК в этой клетке. В расположенном рядом зрелом нейтрофиле (Н) синтеза РНК не происходит. Электронно-микроскопический радиоавтограф клеток крови больного сепсисом, х 22 000.
Количество первичных гранул увеличивается по мере созревания промиелоцита, и, наконец, в клетке появляются вторичные, специфические гранулы. Они называются так потому, что не
содержат кислых гидролаз и, следовательно, не являются лизосомами, т. е. свойственны не многим видам клеток, а только нейтрофилам. Появление вторичных гранул означает переход предшественника нейтрофила в следующую стадию — миелоцит. На этой стадии в ядре клетки уже нет ядрышка; гранулярная цитоплазматическая сеть и пластинчатый комплекс сохраняются, но перестраиваются на производство вторичных гранул, о чем свидетельствуют отрицательные результаты окраски этих элементов цитоплазмы на пероксидазу. Количество первичных гранул в клетке уже не увеличивается, у человека они утрачивают азурофилию, становятся нейтрофильными, а количество специфических гранул нарастает. К концу стадии миелоцита их становится больше, чем первичных. Во вторичных гранулах содержится щелочная фасфа- таза, но у человека она не является их специфическим маркером, поскольку ее обнаруживают и в других структурах клетки. На стадии миелоцита в цитоплазме клетки происходит накопление гликогена.
Следующие стадии развития (метамиелоцит, юный и сегментоядерный нейтрофил) протекают без митоза и морфологически характеризуются нарастанием конденсации ядра, а затем его разделением на сегменты, уменьшением количества элементов гранулярной цитоплазматической сети, пластинчатого комплекса, рибосом, митохондрий
Относительно продолжительности развития и жизни нейтрофилов в норме имеются следующие данные: митотические стадии клетка проходит в костном мозге за 5—7 дней; постмитотические, до выброса из костного мозга в кровь — приблизительно за 5 дней; циркуляция в крови длится около 10 ч; в тканях зрелый нейтрофил живет 1—2 дня. Очень важный аспект созревания нейтрофилов — увеличение способности к реагированию на специфические стимулы и образование рецепторов клеточной поверхности для связывания антител и комплемента.
Костный мозг человека с массой тела до 70 кг ежедневно выделяет в кровь около 10й нейтрофилов. Место специфической функции и соответственно деструкции этого огромного количества' клеток в здоровом организме пока точно не известно. Вполне вероятно, что нейтрофилы гибнут, обеспечивая стерильность подкожной и подслизистой тканей (прежде всего пищеварительного и дыхательного трактов); указанный ежедневный оборот является «платой» за поддержание здоровья.
Зрелый нейтрофил может существовать в двух состояниях — покоя и активации. Покоящиеся нейтрофилы находятся в крови, активированные — в тканях или очаге воспаления. В крови нейтрофил не может осуществлять специфическую функцию. Пребывание в крови является для нейтрофилов лишь способом перемещения от места образования (костный мозг) к месту выполнения специфической функции (ткани, очаг воспаления). Эта реакция — повышение адгезивности, благодаря которой нейтрофил из циркулирующего становится маргинальным и прилипает к стенке сосуда.
Рис. 4.2. Фиксация стафилококков на поверхности нейтрофилов (Н). К плазматической мембране нейтрофила примыкают живые кокки, сохранившие способность синтезировать РНК, на что указывают зерна серебра над бактериальными клетками (короткие стрелки). Поглощенный нейтрофилом кокк (указан длинной стрелкой) убит, и зерна серебра над ним отсутствуют, х 32 000.
Затем он мигрирует из сосуда и под действием медиаторов воспаления и других факторов, присутствующих в поврежденной ткани, осуществляет адгезию, хемотаксис, респираторный взрыв, поглоще-
ние, дегрануляцию, экстрацеллюлярную секрецию, антимикробное и цитотоксическое действие; внутриклеточный и внеклеточный лизис поврежденных тканей и самих распадающихся нейтрофилов, приводящий к появлению биологически активных продуктов расщепления; синтез некоторых макромолекулярных веществ, вг частности РНК.
В зависимости от вида и концентрации раздражителя может существенно меняться и реакция нейтрофила [Andrews Р., Babior В., 1984]. Эта реакция модулируется количественно и даже качественно факторами, образующимися в очаге воспаления или присутствующими в плазме крови [Саркисов Д. С. и др., 1986]. Наиболее известные из них — комплемент и иммуноглобулины. По исторически сложившейся традиции опсонизацию, т. е. воздействие комплемента и иммуноглобулинов на функцию нейтрофилов, выявляют и оценивают количественно по поглощению объектов фагоцитоза, хотя как раз на поглощение опсонины, возможно, вообще не влияют, по крайней мере об этом ничего не известно. Наиболее подробно изучено влияние опсонинов, особенно иммуноглобулинов, на адгезию объектов фагоцитоза к нейтрофилам. Установлено, что иммуноглобулины одной частью своей молекулы, обозначенной как F(ab) 2-фрагмент, связываются с поверхностью фагоцитируемого объекта, а другая часть молекулы — терминальные концы тяжелых цепей (Fc-фрагмент) — остается свободной на внешней поверхности комплекса объект фагоцитоза—антитело. На клеточной поверхности нейтрофилов и других фагоцитов имеются рецепторы для Fc-фрагмента. Взаимодействие рецепторов и Fc-фрагментов обеспечивает фиксацию (адгезию) фагоцитируемых объектов на поверхности фагоцита (рис. 4.2). Если микроб или другой объект фагоцитоза окружен Fc-фрагментами со всех сторон и все фрагменты свяжутся с рецепторами клеточной поверхности, то фагоцитируемый объект окажется погруженным в фагоцит (фагосому) полностью (рис. 4.3).
В случае опсонизации комплементом происходит его активация по классическому (взаимодействие с комплексом иммуноглобулин — антиген) или альтернативному (взаимодействие с липосахаридами клеточной стенки и капсулы бактерий и других микроорганизмов) пути. При активации компонент комплемента СЗ разделяется на Два фрагмента — СЗа и СЗЬ. Фрагмент СЗ связывается с поверхностью объекта фагоцитоза, другой частью молекулы этот фрагмент способен связываться со специфическим рецептором на поверхности нейтрофила. Следовательно, комплемент вносит значительный вклад I опсонизацию как в иммунизированных (классический путь), так и в неиммунизированных (альтернативный путь) организмах. Выделены бактериальные протеиназы, которые могут расщеплять СЗ на СЗа и СЗЬ, минуя ферментные системы классического и альтернативного путей [А. Н. Маянский, Д. Н. Маянский, 1983]. Это обеспечивает дополнительные возможности опсонизации комплементом I неиммунизированных организмах. Таким образом, способствуя адгезии, опсонины значительно усиливают поглощение фагоцити-
Рис. 4.3. Этапы поглощения живых (интенсивно синтезирующих РНК) бактерий нейтрофилами (Н). Одна бактерии (указано короткой стрелкой) поглощена примерно наполовину; другая бактерия (указано длинной стрелкой) поглощена полностью, однако полость фагосомы еще не замкнута. Виден поперечный срез псевдоподии, содержащей формирующуюся фагосому с живой бактерией (указано двойной стрелкой), х 16 000.
руемых объектов. В благоприятных условиях поглощение завершается через 10—30 с . после контакта этого объекта и фагоцита [Ryter A., De Chastellier Ch., 1983].
Доказано, что опсонизация повышает микробицидность, цитотоксичность и переваривающую способность нейтрофилов, однако механизм этого повышения исследован в меньшей степени, чем механизм адгезии. Микробицидность и цитотоксичность нейтрофилов в значительной степени связаны с. действием оксидантов, образующихся в зрелом активированном нейтрофиле при так называемом респираторном взрыве (см. выше) — значительном, i 10—15 раз, увеличении потребления кислорода клетками [Roos D., 1980]. Респираторный взрыв нейтрофилов отличается от дыхания других клеток: он осуществляется немитохондриальными ферментами, расположенными на плазматической и фагосомной мембранах. Восстановление потребляемого нейтрофилами кислорода происходит не до молекул воды, как это свойственно митохондриальной цитохромной системе, а до перекиси водорода. Промежуточным радикалом при образовании перекиси водорода является еще один токсичный оксидант — супероксидный анион. Предполагают, что при респираторном взрыве образуются и такие реакционноспособные частицы, как гидроксильный радикал и синглетный кислород. Между моментом связывания стимулятора с рецепторами клеточной поверхности и началом образования супероксидного аниона имеется лаг-период продолжительностью 16—60 с и более в зависимости от вида стимулятора. Скорость поглощения кислорода и образования супероксида начинает снижаться через 20—30 мин после активации и через 1 ч становится в несколько раз ниже начальной скорости. Эта дезактивация необратима: путем вторичной стимуляции не удается возобновить респираторную активность.
Функции, не связанные с образованием оксидантов, нейтрофилы могут нормально осуществлять и в отсутствие кислорода за счет энергии анаэробного гликолиза. Эффект основного биооксиданта нейтрофилов — перекиси водорода — многократно усиливается случае присутствия в фагосоме миелопероксидазы и галогена. Миелопероксидаза — перекись водорода — галоген образуют антимикробную систему нейтрофила, токсичную для бактерий, грибов, микоплазм, вирусов, хламидий и многих мелких многоклеточных организмов. Эта система токсична также для некоторых клеток млекопитающих: сперматозоидов, эритроцитов, тромбоцитов, опухолевых клеток.
Гипоксия ингибирует микробицидность нейтрофилов, но не устраняет ее полностью. Более того, имеются сведения о том, что эффективность подавления жизнедеятельности бактерий в аэробных и анаэробных условиях может существенно не различаться [Vel W. et al., 1984 ]. Это свидетельствует о том, что существуют независимые °т кислорода механизмы микробицидности. В настоящее время известно, что гидролитические ферменты первичных гранул ответственны за переваривание убитых микроорганизмов и тканевых фраг-
ментов, поглощенных нейтрофилами. Подавление жизнеспособности осуществляют оксиданты, а также специальные вещества, содержащиеся в гранулах: пептидные антибиотики — дефензины (первичные гранулы); лизоцим, катионные белки (первичные и вторичные гранулы); кобалофилин, лактоферрин (вторичные гранулы). Эти вещества тормозят рост микробов и действуют микробицидно, но не имеют существенного значения для переваривания.
Принципиальным отличием заключенных в гранулах антимикробных факторов от оксидантной системы является то, что их образование не зависит от стимуляции клеток. Создаваясь в процессе гранулогенеза, они присутствуют в зрелом покоящемся нейтрофил в полном объеме, а при стимуляции лишь расходуются. Преформирование многих важных для специфической функции веществ и свойств нейтрофила находит отражение и в том, что значительно количество микробицидных и цитотоксических реакций осуществляется одинаково как живыми, так и убитыми и разрушенными нейтрофилами [Пигаревский В. Е., 1978; Lundgren J. et al., 1968]. Для исследования микробицидной и переваривающей способности нейтрофилов большое значение имели эксперименты, выполненные с помощью электронно-микроскопической радиоавтографии [Паль- цын А. А. и др., 1987, 1988], позволившие не только наблюдать, но и количественно определять микробицидную и переваривающую способности каждой клетки (рис. 4.4).
Существование экстрацеллюлярной секреции нейтрофилов предполагал еще П. Эрлих (1887). Однако в дальнейшем о ней забыли и считали, что гранулы нейтрофилов выделяются только в фагосомы. Это представление сложилось под влиянием авторитета И. И. Мечникова, а затем укрепилось благодаря обнаружению гидролитических ферментов в первичных гранулах, что указывало на их лизосомальную природу и хорошо согласовывалось с учением о внутриклеточном разрушении, происходящем во многих типах клеток с помощью лизосом. К идее экстрацеллюлярной секреции вернулись только в 60—70 гг. XX века, когда стали обнаруживать компоненты гранул во внеклеточной среде' при токсических воздействиях на нейтрофилы и в ходе фагоцитоза. В настоящее время получены данные, свидетельствующие о том, что вторичные гранулы и их содержимое выделяются легче, чем первичные. Например, лизоцим и лактоферрин быстрее и в большем количестве появляются во внеклеточной среде, чем кислые гидролазы и пероксидазы [Wright D. G., 1982]. Детальные исследования экстрацеллюлярной секреции показали, что не только при фагоцитозе, но и при ряде других воздействий (неспецифическая адгезия, влияние хематтрактантов) вторичные гранулы проявляют более выраженную способность к выходу во внеклеточную среду, чем первичные. Более того, были обнаружены стимулы, которые вызывают выброс только вторичных гранул [Anderson R., Loone G., 1984]. Выделение вторичных гранул в окружающую среду происходит даже без каких-либо специальных воздействий — при инкубации клеток в изотоническом растворе хлорида натрия — и заметно усиливается когда нейтрофилы при-
Рис. 4.4. Микробицидное и переваривающее действие нейтрофила. Бактерии 1| 2, 3, 4 поглощены нейтрофилом, не утратили жизнеспособности и сохраняют способность синтезировать РНК. Бактерия 5, морфологически не отличающаяся от бактерий 3 и 4, убита нейтрофилом; синтез РНК в ней не выявляется. Бактерия 6 не убита и в значительной степени переварена. Электронно-микроскопический радиоавтограф, х 25 000.
липают к поверхности стекла или нейлона. Селективное выделение вторичных гранул является важным отличием экстрацеллюлярной Дегрануляции от интрацеллюлярной, которая происходит при фагоцитозе и проявляется выделением в фагосому гранул обоих типов.
Очень важным следствием экстрацеллюлярной секреции нейтрофилов является регуляция воспаления. Выбрасывая многочисленные протеазы, нейтрофилы разрыхляют базальную мембрану эндотелия, обеспечивают расщепление комплемента, антител и других гумо ральных факторов с образованием ряда медиаторов, влияющих как на сами нейтрофилы, так и на другие клетки, участвующие в воспалении. Протеазы нейтрофилов могут разрушать медиаторы и тем самым ослаблять воспаление. Интересная особенность функции нейтрофилов была выявлена при изучении секреции коллагеназы [Weiss S. J. et al., 1985]. Установлено, что коллагеназа «хранится» в специфических гранулах в неактивной форме. Само по себе ее выделение во внеклеточную среду не вызывает расщепления коллагена. Именно в такой неактивной форме оказывается в межклеточном пространстве секретируемый нейтрофилами фермент при хроническом гранулематозном воспалении. При нормальном же вое палении экстрацеллюлярная секреция коллагеназы сопряжена с респираторным взрывом. Генерируемая при этом перекись водорода способствует активации коллагеназы, в результате которой в межклеточную среду попадает функционально полноценный фермент.
Образованием белковых продуктов не исчерпываются возможности нейтрофилов влиять на течение воспаления. При расщеплении фосфолипиде плазматической мембраны образуются (и секретируются) некоторые медиаторы: тромбоксаны, простагландины. При окислительном метаболизме арахидоновой кислоты и других по- линенасыщенных жирных кислот продуцируется еще одна группа биологически активных веществ — лейкотриенов. Для того чтобы представить возможности нейтрофилов в регуляции патологических процессов хотя бы с помощью лейкотриенов, достаточно упомянуть, что среди последних есть вещества, действующие на сосуды, бронхи, проницаемость, адгезию нейтрофилов к эндотелиальным клеткам, экстравазацию лейкоцитов, хемотаксис нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов, экстрацеллюлярную секрецию и продукцию оксидантов нейтрофилами. Многочисленные данные свидетельствуют о взаимодействии нейтрофилов с гуморальными факторами и клетками соединительной ткани [Маянский А. Н., Маянский Д. Н., 1983].
Принципиально важно, что регуляцию воспаления не может обеспечивать клетка, секретирующая фермент только в полость фагосомы. Регуляция воспаления, несомненно, осуществляется путем выброса активных веществ во внеклеточное пространство. Что же касается такого фактора воспаления, как микроб, то его роль в интра- и экстрацеллюлярной микробицидности еще до конца не изучена. Уничтожение микробов нейтрофилами чаще связывают только с фагоцитозом. В то же время уже получено немало данных, свидетельствующих о принципиальной возможности микробицидного и цитотоксического действия экстрацеллюлярной секреции.
Расположение ферментного комплекса, ответственного за продукцию оксидантов, на плазматической мембране приводит к важному следствию — экстрацеллюлярному выделению биологически активных кислородных метаболитов при соответствующей стимуля-
ции [Klebanoff S. J., Clark R. A., 1978]. Возможно, экстрацеллюлярная концентрация оксидантов не бывает столь высока, как в фагосоме, по крайней мере микробицидный эффект ее пока достаточно определенно не установлен. В противоположность этому цитотоксический эффект секретируемых экстрацеллюлярно оксидантов не вызывает сомнений [Suttorp N., Simon L., 1982; Dallegri F. et al., 1984; Kaul T. W. et al., 1984].
В соответствии с представлением о нейтрофиле как о клетке, почти ничего не производящей, а лишь расходующей то, что создали ее предшественники, исследователи уделяли явно недостаточно внимания особенностям синтеза в этой клетке макромолекулярных веществ. В немногочисленных работах отмечалось, что из огромного количества белков, имеющихся в нейтрофиле, в зрелой клетке при ее активации образуются только пироген, хемотаксический фактор, индуцируемый поглощением кристаллов, активатор плазминогена и плазмокоагулирующий фактор. Эти белки, однако, синтезируются в небольших количествах. Их производство активированными клетками происходит на фоне снижения или прекращения синтеза многих других белков, поэтому при определении общего уровня синтеза белка по включению меченых аминокислот активированные нейтрофилы оказываются мечеными слабее, чем даже покоящиеся нейтрофилы крови [Cline М. et al., 1968; Stoic V., 1981 ]. Такое снижение белково-синтетической функции согласуется с морфологическими изменениями активированных нейтрофилов. Если в покоящихся нейтрофилах крови еще можно обнаружить, хотя и редуцированные, остатки гранулярной эндоплазматической сети, рибосом и пластинчатого комплекса, то в активированных нейтрофилах раны исчезают и эти остатки белково-синтетического «конвейера» [Саркисов Д. С. и др., 1986].
Исследования включения меченых предшественников РНК покоящимися нейтрофилами крови показали, что в этих клетках синтез РНК едва уловим или вообще не обнаруживается [Саркисов Д. С. и др., 1980; Cline М., 1975]. Эти данные также хорошо сочетаются с морфологическими характеристиками нейтрофила: отсутствием ядрышка в ядре высокой степенью конденсации хроматина. Если добавить к этому, что ингибирование синтеза РНК не отражается на поглощении объектов фагоцитоза, интенсивности респираторного взрыва, микробицидности и цитотоксичности [Cline М., 1975; Dalemetall М., 1984], то можно полагать, что ядро в нейтрофиле не выполняет никакой функции и представляет собой примерно такой же рудимент, как ядро в эритроцитах птиц и некоторых млекопитающих.
Первым фактом, противоречащим этому предположению, было наблюдавшееся М. Cline (1966) усиление включения меченого уридина в нейтрофилы человека активированные фагоцитозом шариков синтетического латекса. В дальнейшем сходные результаты были получены в экспериментах с клетками, активированными эндотоксином кишечной палочки и конканавалином. Д. С. Саркисов и соавт. (1986) установили, что синтез РНК в нейтрофилах повышается при
Рис. 4.5. Синтез РНК в нейтрофилах ожоговой раны.
а — значительное число зерен серебра над адром нейтрофила, в цитоплазме которого резко уменьшено количество гранул (Г); много фагосом (Ф) с тканевым детритом; наблюдается интрацеллюлярная дегрануляция — перемещение гранул в фагосомы (Ф1). *18 000.
б — интенсивный синтез РНК в нейтрофиле с разрушенной цитоплазмой. Большая часть клетки занята фагосомой (Ф) с тканевым детритом. * 20 000.
фагоцитозе бактерий, причем пропорционально интенсивности фагоцитоза. Однако особенно высокого уровня синтез РНК достигает при естественной активации нейтрофилов, переместившихся в ожоговую рану in vivo (см. рис. 4.1, рис. 4.5, а) [Саркисов Д. С. и др., 1984, 1986].
При дальнейшем исследовании синтеза РНК в нейтрофилах
ожоговой раны в этом процессе обнаружен ряд неожиданностей. Прежде всего, высокий уровень синтеза РНК не соответствовал упомянутым выше данным о снижении общей выработки белка в активированных нейтрофилах. Важной морфологической особенностью нейтрофилов ожоговой раны было образование многочисленных фагосом, из которых лишь очень небольшая часть содержала бактерии, а подавляющее большинство — тканевый детрит. Нейтрофилы раны подвергались быстрому разрушению с исчезновением гранул и других различимых в цитоплазме структур. Нередко интенсивный синтез РНК обнаруживали в тех нейтрофилах, которые уже не содержали гранул и сохранили лишь небольшие по объему деструктивно измененные участки цитоплазмы, а большая часть клетки была занята фагосомами с детритом (рис. 4.5, б). Иными словами, интенсивный синтез РНК выявляли в почти полностью разрушенных клетках. .
При определении скорости включения меченых аминокислот в нейтрофилы раны было установлено, что белок они либо не синтезируют, либо синтезируют в значительно меньшем количестве, чем нейтрофилы крови, значительно уступающие нейтрофилам раны по интенсивности синтеза РНК [Учанеишвили Э. К., 1987]. Этот факт указывает на то, что функция синтезирующейся в активированных нейтрофилах РНК — не обеспечение синтеза белка, а какая-то иная. О том же свидетельствовали наблюдения за перемещением РНК в нейтрофилах [Саркисов Д. С. и др., 1986]. Установлено, что РНК, вновь синтезированная в активированных нейтрофилах, перемещается из ядра в цитоплазму, как и в других клетках. Однако в отличие от них в цитоплазме нейтрофилов РНК локализуется не на структурах белкового «конвейера», которых в нейтрофилах раны практически нет, а в бесструктурных остатках цитоплазмы, вблизи плазматической мембраны и в фагосомах (рис. 4.6). Локализация РНК около плазматической мембраны и в фагосомах дает основание предполагать возможность выхода РНК за пределы клетки. Вероятно, нейтрофилы способны синтезировать РНК не только для собственных нужд, но и «на экспорт», т. е. не только для выполнения функций внутри клетки, но и вне ее. До настоящего времени образование клетками РНК «на экспорт» не описывалось, однако имеется довольно обширная литература, в которой приведены данные, свидетельствующие о том, что с помощью искусственного введения экзогенной РНК можно индуцировать процессы дифференцировки, развития, регенерации и адаптации [Смирнова А. В., 1988]. Регулирование нейтрофилами функции других "клеток еще и с помощью РНК кажется наиболее правдоподобным объяснением синтеза этой нуклеиновой кислоты при активации нейтрофилов, однако для подтверждения этого необходимы дальнейшие исследования.
Приведенные выше данные о структуре и функции нейтрофилов дают основания считать его секреторной (включая в это понятие и секрецию оксидантов) клеткой с наиболее развитой по сравнению
Рис. 4.6. Локализация РНК, переместившейся из ядра в цитоплазму нейтрофилов ожоговой раны.
а — концентрация зерен серебра вблизи плазматической мембраны. * 17 000; б — зерна серебра над фагосомой (Ф) нейтрофила, х 18 000.
с другими клетками организма способностью к движению. Все необходимое для секреции и движения нейтрофил накапливает на стадиях развития, предшествующих выходу из костного мозга в кровь. Многие функции в очаге воспаления нейтрофил может осу- ществля ь без притока каких-либо дополнительных химических веществ, а в условиях притока кислорода выполняет функцию в полном объеме. Таким образом, нейтрофил крови представляет собой клетку, готовую к выполнению специфической функции, но не выполняющую ее. Более того, специфическое функционирование нейтрофилов в крови несовместимо с жизнью.
Из изложенного выше вытекает очень важное обстоятельство. Результаты повсеместно практикуемого исследования нейтрофилов крови при различных заболеваниях способны лишь в малой степени отразить особенности функционирования их при данной болезни. Нейтрофилы крови, если исключить сравнительно редкие генетические дефекты этих клеток, потенциально всегда готовы к функциональной активности во всех или почти во всех ее проявлениях. Нельзя отрицать, что исходное состояние нейтрофил в может несколько меняться в зависимости от течения болезни, но еще более верно то, что в гораздо большей степени характер функциональной активности нейтрофилов определяется наличием и концентрацией многочисленных стимуляторов, модуляторов и гуморальных факторов в очаге воспаления. Следовательно, чтобы получить истинное представление о роли нейтрофилов в данном патологическом процессе, нужно исследовать клетки из очага воспаления в комплексе с влияющими на эти клетки факторами. Выполнить такое исследование намного сложнее, чем изучать нейтрофилы крови и их среду.
Следует подчеркнуть своеобразие секреторной функции гранулоцитов. Мишени секреторной активности гранулоцитов в отличие от мишеней эндо- и экзокринных клеток характеризуются непостоянством локализации и времени присутствия в организме. Гранулоциты сами транспортируют секрет в нужное место, отыскивая мишени по градиенту концентрации хематтрактантов. Секреция гранулоцитов отличается от других видов секреции максимальной избирательностью: она нередко оказывается направленной всего на одну клетку и даже на одиночный макромолекулярный комплекс (антиген — антитело — комплемент), которые в таком случае могут заключаться в фагосому (интрацеллюлярная секреция). Сфера действия экстрацеллюлярной секреции гранулоцита также может ограничиваться одиночными или небольшим количеством макромолекулярных комплексов, или клеток-мишеней. Доставка секрета к столь малым и точно выбираемым мишеням обеспечивается как благодаря высокой чувствительности самих гранулоцитов к хемат- трактантам, так и вследствие кооперации их с лимфоцитами и другими клетками, которые с помощью иммуноглобулинов и комплемента помогают гранулоцитам «узнавать» мишени интра- и экстрацеллюлярной секреции.
Макрофаги
В клеточных «ансамблях», последовательно выступающих на «арену» воспалительного процесса, важнейшую роль играют макрофаги. Эти клетки относятся к системе мононуклеарных фагоцитов (СМФ), формируемой единой клеточной линией, источником происхождения которой является плюрипотентная кроветворная стволовая клетка костного мозга [van Furth R., 1975, 1989]. При ее делении наряду с предшественниками гранулоцитов возникают недифференцированные предшественники моноцитов — монобласты [Adams D., 1983].
При делении монобласта возникают два промоноцита, каждый из которых еще раз делится и дает начало двум моноцитам. Последние быстро выходят из костного мозга в кровь, как правило, не делятся и через определенное время из крови переходят в органы и ткани, превращаясь в макрофаги. Часть моноцитов, пришедших из крови в ткани, может один раз разделиться, однако основной источник увеличения их количества в каком-либо участке организма — это приток моноцитов из крови.
Следовательно, по мере созревания выделяют следующие клетки СМФ: 1) костно-мозговые предшественники — стволовые и полустволовые (коммитированные) клетки, монобласты, промоноциты, моноциты; 2) моноциты крови; 3) тканевые макрофаги разной степени зрелости. В условиях воспаления, особенно гранулематозного, последние проходят стадии тканевого моноцита, не зрелого и зрелого макрофага, эпителиоидной и гигантской многоядернои клетки (рис. 4.7) [van Furth R., 1988, 1989; Ros Ke A., Lipsky P., 1989].
По локализации и морфофункциональным характеристикам среди тканевых макрофагов выделяют макрофаги серозных полостей, в частности перитонеальные и плевральные; гистиоциты соединительной ткани; купферовские клетки печени (звездчатые ретику- лоэндотелиоциты); свободные и фиксированные макрофаги лимфатических узлов, селезенки и костного мозга; альвеолярные макрофаги легких; клетки Лангерганса кожи; клетки микроглии центральной нервной системы; остеокласты [Карр Я., 1978; Фрейдлин И. С., 1984, и др.]. Каждая из указанных систем тканевых макро- фап5в является, по-видимому, открытой и пополняется за счет постоянного притока из крови моноцитов, которые затем дифференцируются в местные тканевые макрофаги. Этот процесс резко усиливается при действии воспалительного или других повреждающих стимулов. .
Однако в интактных органах и тканях (особенно органах брюшной полости, рыхлой соединительной ткани, центральной нервной системе, а также интерстиции легких) существуют клеточные линии, по всем признакам относящиеся к СМФ, ио самоподдерживающиеся в результате постоянного медленного самообновления. Это так называемые резидентные макрофаги, которые, по-видимому, заселили конкретную тканевую область на ранних этапах развития организма. Некоторые авторы считают, что резидентные макрофаги являются «сигнальными» клетками, дающими информацию о состоянии своего тканевого региона [Карр Я., 1978; Шехтер А. Б. и др., 1981, 1987; Daems W. et al., 1975; Daems W., 1980].
Цитолемма резидентных макрофагов имеет складки, пальцеобразные выросты, вуали, а при контрастировании рутениевым красным на ней виден надмембранный слой толщиной до 60 нм, в состав которого входят, в частности, кислые гликозаминогликаны и мембранные гликопротеины. Под наружной мембраной обнаруживают актиновые филаменты. В цитолемме имеются лакуны и инвагинации, распространяющиеся в глубину клеток, а также много везикул и вакуолей (рис. 4.8). Маленькие везикулы могут соединяться с вне-
Моноцит
Рис. 4.7. Схема дифференцировки моноцитов крови
в очаге воспаления.
клеточной средой узкой горловиной, они построены по типу окаймленных везикул. Ядра резидентных макрофагов обычно неправильной формы (лопастные), хроматин диспергирован, много ящерных пор. Количество макрофагальных гранул (лизосом) в резидентных макрофагах различных тканей и органов неодинаковое. Например, в брюшной полости эти клетки имеют небольшое количество лизосом, в которых часто виден ореол между ограничивающей мембраной и мелкозернистым матриксом. В лизосомах резидентных макрофагов обнаружены кислая фосфатаза, аминопептидаза и другие ферменты [van Furth R., 1989].
Рис. 4.8. Фрагмент резидентного макрофага брюшной полости. Ядро лопастное, с четкой зоной гетерохроматина; в цитоплазме — развитая зернистая эндоплазматическая сеть и пластинчатый комплекс. х 800.
В моноцитах различают первичные и вторичные гранулы [Гавриль- чак А. В., 1980], имеющие пероксидазную активность, причем во вторичных гранулах, возможно, содержится больше каталазы. По W. Т. Daems (1980), оба типа гранул могут быть первичными лизосомами. Гранулы могут сливаться с фагосомами, при этом происходит освобождение ферментов. По мере созревания макрофагов первичные и вторичные моноцитарные гранулы исчезают, но вместе с тем появляются округлые гранулы больших размеров — макрофагальные гранулы с характерным ореолом между матриксом и мембраной.
Характерно, что пероксидазная активность резидентных макрофагов по своей локализации в везикулах пластинчатого комплекса, зернистой эндоплазматической сети и перинуклеарном пространстве отличается от пероксидазной активности в моноцитарных макрофагах, в которых она связяна с лизосомами, — так называемая эндогенная пероксидазная активность [van der Rhee, 1979; Daems W., 1980; van Furth R., 1981]. При этом в «пришлых» Макрофагах пероксидазную активность имеют первичные и вторичные гранулы. В ряде случаев в тесной связи с зернистой эндоплазматической сетью обнаруживают микропероксисомы [Novikoff А. В. et al., 1972]. В резидентных макрофагах наряду с микротрубочками и актиновыми филаментами имеются филаменты толщиной 10 нм. Роль последних еще до конца не изучена, хотя предполагают, что они связаны с
Рис. 4.9. Фрагмент экссудативного перитонеального макрофага. Наряду с расширенными канальцами зернистой эндоплазматической Сети видны макрофагальные гранулы и множество везикул. * 13 000.
процессами эндоцитоза. Резидентные макрофаги могут делиться путем митоза в месте своего расположения, что косвенно подтверждает их принадлежность к самоподдерживающейся клеточной линии.
В эксперименте после введения в брюшную полость некоторых веществ (раствор гликогена, пептон, крахмал, коллаген, тиоглико- лат, минеральное масло и т. п.) развивается асептическое воспаление и в экссудате увеличивается количество клеток. При этом появляется много моноцитов и экссудативных макрофагов (рис. 4.9), характеристика которых дана ниже (табл. 4.1). Очень важный признак экссудативных макрофагов — возникновение пероксидазной активности в пластинчатом комплексе, зернистой эндоплазматической сети и околоядерном окружении в особых условиях (например, при инъекции сыворотки и др.), но это явление временное [van Rhee et al., 1979]. Сама пероксидаза цитохимически отличается от пероксидазы резидентных макрофагов.
Следует отметить, что нет единого мнения о происхождении резидентных перитонеальных макрофагов. Одни авторы считают, что это особая клеточная популяция [Daems W., 1980], другие полагают, что резидентные макрофаги происходят из моноцитов крови [van Furth R., 1988].
Таблица 4.1
Цитологические особенности моноцитов, зрелых макрофагов и эпителиоидных
Признаки
Моноциты
Незрелые макрофаги
Диаметр клетки, мкм
7—10
10—12
Клеточный край
Немного коротких микровиллей, мало окаймлен-
Преобладают короткие, однако появляются и длин-
ных макропиноцитозных везикул
ные микровилли и инвагинации
Ядро
Бобовидное, овальное, с маргинацией гетерохрома-
Бобовидное, овальное лопастное с перифериче
тина
ской зоной гетерохроматина
Лизосомные гранулы
Много первичных и вторичных моноцитарных гранул
Небольшое количество моноцитарных гранул
Фагосомы, вторичные ли-
Единичные
Немногочисленные
зосомы, остаточные тельца
Пластинчатый комплекс
Умеренно развит, встречаются расширенные цистерны
Зернистая эндоплазма™-
Развита слабо
Развита умеренно
ческая сеть
СвЬбодные рибосомы
Многочисленные обособленные
»♦
Митохондрии
Умеренное количество, овальные или круглые
Многочисленные овальные или вытянутые
.L.2.L Разновидности макрофагов ■
Макрофаги соединительной ткани (гистиоциты) детально охарактеризованы в монографии В. В. Серова и А. Б. Шех- тера (1981). Гистиоциты имеют округлую, но слегка уплощенную форму, неровные контуры цитоплазмы, почковидное или овальное ядро, более плотное, чем у фибробластов (рис. 4.10). При сканирующей электронной микроскопии обнаруживают, что их поверхность покрыта гребневидными выростами, складками и ворсинками. В цитоплазме определяются ШИК-позитивные включения, устойчивые к амилазе, а также высокая активность лизосомальных ферментов (неспецифической эстеразы и кислой фосфатазы). Выявлены также липазы, 0-глюкуронидаза, лизоцим, моноаминоксидаза, аминопептидаза и другие ферменты. При электронно-микроскопическом исследовании в цитоплазме определяют макрофагальные гранулы (первичные лизосомы) с характерным просветлением по периферии вторичные лизосомы, фагоцитарные и пиноцитарные вакуоли, муль- тивезикулярные тельца, аутофагосомы, остаточные пластинчатые
клеток [Шехтср А. Б. и др., 1985; Carr J„ 19791
Зрелые к
1акрофаги
Эпителиоидные клетки
фагоцитарные
секреторные
12—20
12—17
20—40
Много длинных инвагинаций, микровиллей, окаймленных везикул
Меньше длинных микровиллей, окаймленных везикул и инвагинаций
Много длинных микровиллей, около 10 окаймленных везикул
Овальное, лопастное с периферической зоной гетерохроматина
Большое количество макрофагальных гранул
Овальное, лопастное с периферической зоной гетерохроматина
Немного макрофагальных гранул
Вытянутое, лопастное с преобладанием эухромати- на и большим количеством вдерных пор
Много эпителиоидноклеточных гранул
Множественные
Немногочисленные
Немногочисленные
>
Развита умеренно
»*
Многочисленные овальные или удлиненные
Хорошо развит, многочисленные вакуоли, возможно, транспортные
Хорошо развита, есть расширенные цистерны, много удлиненных
Многочисленные обособленные и в агрегатах
То же
»
Многочисленные короткие цистерны
То же
Многочисленные, чаще удлиненные
тельца. В зависимости от функциональной активности макрофагов отмечается значительная вариабельность ультраструктурных признаков.
Легочные макрофаги располагаются в интерстиции альвеолярных септ (интерстициальные макрофаги) либо на поверхности или в просвете альвеол (альвеолярные макрофаги, рис. 4.11). С помощью хромосомальных маркеров установлено, что альвеолярные макрофаги имеют костномозговое происхождение и дифференцируются из моноцитов крови, в то время как часть макрофагов интерстиция, возможно, образует относительно автономную и самоподдерживающуюся клеточную линию [Pin Kelt М. et al., 1966; Gamwerky Ch. et al., 1980]. По данным большинства исследователей, при световой микроскопии альвеолярные макрофаги представлены в основном относительно крупными клетками с вакуолизированной цитоплазмой, содержащей разнообразные включения [Шехтер А. Б. и др., 1983, 1985, 1989]. Ядра овальные и изредка имеют лопастную форму, гетерохроматин расположен маргинально. Края клеток ворсинчатые, цитоплазма относительно плотная, богата микрофиламентами, микротрубочка-
Рио., 4.10. Фрагмент макрофага грануляционной ткани в подкожной клетчатке (имплантация губки). Видны макрофагальные гранулы с зоной просветления («гало») под мембраной, к 15 000.
ми, скоплениями гранул гликогена, свободными рибосомами, мик- ровезикулярными структурами и крупными вакуолями. Лизосомальные гранулы многочисленны. Можно выделить два типа макрофагов легких по их морфофункциональной характеристике, не зависящей от расположения клеток: первый — секреторный, с развитыми органеллами синтеза и секреции; второй — фагоцитарный, содержащий в цитоплазме фагосомы и остаточные тельца. Интерстициальные макрофаги находятся в межальвеолярных септах, в периваскулярной и перибронхиальной строме. Они представлены в основном моноцитоидными формами и секреторным типом клеток с развитым пластинчатым комплексом.
Макрофаги печени (звездчатые ретикулоэндотелиоциты, или купферовские клетки печени) располагаются по ходу синусов, выступая в их просвет, характеризуются выраженной фагоцитарной активностью [Маянский Д. Н., 1981; Wisse Е., 1974, 1978]. Они имеют многочисленные вуалевидные выпячивания поверхности [Карр Я., 1978], но во многих купферовских клетках наблюдаются глубокие трубчатые инвагинации [Toro I. et al., 1962; Orel L. et al., 1968], которые образуют систему узких канальцев (рис. 4.12), предназначенных для захвата мелких частиц, в том числе колло-
Рис. 4.11. Незрелый альвеолярный макрофаг легкого крысы. Поверхность макрофага неровная, с выбуханиями; в цитоплазме — макрофагальные гранулы, к 5000.
идных растворов. В макрофагах печени имеются первичные и вторичные лизосомы, иногда в последних обнаруживают ферритин. Следует отметить, что по распределению пероксидазной активности и ультраструктуре купферовские клетки напоминают резидентные перитонеальные макрофаги [Howard Y. G., 1970; Wisse Е., 1974, 1978]. Существует точка зрения, согласно которой купферовские клетки имеют местное происхождение. Вместе с тем А. Н. Маянский и Д. Н. Маянский (1983), R. van Furth (1980), а также другие авторы приводят веские доказательства в пользу происхождения купферовских клеток из моноцитов.
Макрофаги лимфатических узлов, селезенки, костного мозга. Часть этих клеток имеет типичную структуру и функцию макрофагов" (рис. 4.13). Они располагаются внутри или снаружи синусов, среди адвентициальных или паренхиматозных клеток, имеют неровную поверхность с многочисленными гребнями и содержат много лизосом. В некоторых клетках развиты зернистая эндоплазматическая сеть и пластинчатый комплекс. Митохондрии часто имеют вытянутую форму. Для макрофагов лимфатических узлов характерны микрофибриллы и развитая система микротрубочек. В макрофагах селезенки также развиты пластин-
Рис. 4.12. Фрагменты звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (ЗР) печени обезьяны.а — видны узкие темные канальцы для захвата коллоидных частиц, х 7000; б — активированный ретикулоэндотелиоцит с крупными макрофагальными гранулами в цитоплазме. * 15 000.Рис. 4.12. Фрагменты звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (ЗР) печени обезьяны.а — видны узкие темные канальцы для захвата коллоидных частиц, х 7000; б — активированный ретикулоэндотелиоцит с крупными макрофагальными гранулами в цитоплазме. * 15 000.
Рис. 4.12. Фрагменты звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (ЗР) печени обезьяны.
а — видны узкие темные канальцы для захвата коллоидных частиц, х 7000; б — активированный ретикулоэндотелиоцит с крупными макрофагальными гранулами в цитоплазме. * 15 000.
Рис. 4.12. Фрагменты звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (ЗР) печени обезьяны.
а — видны узкие темные канальцы для захвата коллоидных частиц, х 7000; б — активированный ретикулоэндотелиоцит с крупными макрофагальными гранулами в цитоплазме. * 15 000.
чатый комплекс, сеть микрофиламентов, лизосомальный аппарат. При поглощении коллоидного. угля отростки макрофагов (псевдоподии) проникают в просветы синусов между эндотелиоцитами. Макрофаги костного мозга, так же как и макрофаги селезенки, окружены эритробластами. В цитоплазматических отростках макрофагов довольно мало везикул, однако много лизосом с большим количеством ферритина.
Помимо типичных макрофагов, в лимфатических узлах и селезенке находятся стромальные элементы, которые некоторые авторы считают разновидностью макрофагов [Marshal А. Н., White R. G., 1950 ]. Такие клетки имеют отростки и называются дендритными В фолликулах лимфатических узлов и селезенки, богатых В-лим- фоцитами, преобладают именно дендритные клетки. Они имеют
Рис. 4.13. Фрагмент активированного макрофага лимфатического узла крысы. М крофагальные гранулы и развитая зернистая эндоплазматическаяРис. 4.13. Фрагмент активированного макрофага лимфатического узла крысы. М крофагальные гранулы и развитая зернистая эндоплазматическаясеть; с макрофагом контактирует плазматическая клетка. 10 000.сеть; с макрофагом контактирует плазматическая клетка. 10 000.
Рис. 4.13. Фрагмент активированного макрофага лимфатического узла крысы. М крофагальные гранулы и развитая зернистая эндоплазматическая
Рис. 4.13. Фрагмент активированного макрофага лимфатического узла крысы. М крофагальные гранулы и развитая зернистая эндоплазматическая
сеть; с макрофагом контактирует плазматическая клетка. 10 000.
сеть; с макрофагом контактирует плазматическая клетка. 10 000.
костномозговое происхождение, хотя и отличаются от клеток крови [Фриденштейн А. Я., 1983]. Некоторые авторы считают дендритные клетки одной из форм лейкоцитов, способных к интенсивному обновлению [Fossum S., 1989]. Дендритные клетки могут мигрировать из нелимфоидных органов через кровь или лимфу в селезенку и лимфатические узлы [Austyn J. М., 1989]. В лимфе клетки имеют вуалевидную форму. Существует точка зрения, согласно которой резидентные эпидермальные клетки Лангерганса кожи являются депо предшественников дендритных клеток лимфатических узлов [Romani N., Schuler G., 1989]. Основная функция указанных клеток в лимфатических узлах — антигенпредставляющая [Braa Thend К. et al., 1984; Knight S. С. et al., 1985; Villa M. L. et al., 1985]. Bo внутренней части коркового вещества лимфатических узлов и в периартериолярных лимфатических муфтах селезенки, богатых Т- лимфоцитами, клетки стромы имеют полиморфное ядро и особой формы отростки, напоминающие переплетающиеся пальцы. Эти большие клетки, в цитоплазму которых глубоко проникают либо часть лимфоцита, либо весь лимфоцит, называются интердигити- рующими клетками, которые в последнее время также относят к дендритным [Adams D. О., Hamilton Т. А., 1988; van Furth R., 1989]. Интердигитирующие клетки через комплекс секреторных продуктов, очевидно, влияют на дифференцировку Т-лимфоцитов.
Эпидермальные макрофаги (клетки Лангерганса). Этим клеткам посвящены обзоры И. С. Персиной (1985), J. Hunter (1983), J. Braatnen и соавт. (1984), R. М. Steinman (1989). Впервые они были описаны немецким патологоанатомом П. Лангергансом в 1968 г. и подробно изучены в последние годы. Эпидермальны макрофаги являются наиболее яркими представителями системы дендритных клеток и встречаются в эпидермисе кожи, эпителии слизистой оболочки полости рта, пищевода, дыхательных путей конъюнктивы, влагалища шейки матки, а также в лимфатических узлах, миндалинах, тимусе. Это отростчатые клетки с крупным ядром округлой или неправильной формы. При электронно-микроскопическом исследовании у них определяется сравнительно неширокий ободок цитоплазмы, в которой обнаруживают развитые зернистую эндоплазматическую сеть, пластинчатый комплекс, митохондрии, относительно немного лизосом и фибриллярных структур. Для этих клеток характерны гранулы Бирбека, имеющие вид теннисной ракетки, окруженной мембраной, к которой прилегает мелкозернистый слой.
Микроглиальные клетки были детально изучены Р. Hortega (1932). По данным S. Mori и С. Р. Leblond (1969), они имеют мелкие ядра с хорошо окрашенным хроматином и большим количеством лизосом, нередко занимают периваскулярное положение, имитируя перициты. На электронограммах в цитоплазме микроглиальных клеток видны мелкие гомогенные гранулы и большие гранулы неравномерной плотности, а также липидные вакуоли.
Остеокласты и другие типы клеток, сходные с макрофагами, имеют меньшее значение в пато- и морфогенезе воспаления.
.1.2.2. Макрофаги в очагах острого и хронического воспаления
Приходящие в очаг воспаления клетки СМФ претерпевают ряд последовательных морфофункциональных изменений, тесно связанных с их ролью в этом очаге [Adams D., Hami G., 1988; Snyderman R., Pike M. C., 1989]. Вначале в зону воспаления интенсивно мигрируют моноциты крови, которые затем трансформируются в воспалительные или экссудативные макрофаги (см. рис. 4.7). Процесс последовательной дифференцировки моноцита в незрелый макрофаг, а последнего — в различные формы зрелых макрофагов возможен как при остром, так и при хроническом воспалении. Трансформация же в эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки отмечается в основном в очагах хронического, преимущественно гранулематозного, воспаления.
Следует отметить, что в очаге воспаления в первые часы после начала процесса преобладают экссудативные моноциты, пришедшие из крови. Такие моноциты отличаются от моноцитов, циркулирующих в крови, тем, что их первичные (палочковидные) и вторичные
Рис. 4.14. Моноцит экссудата брюшной полости.
Видны лопастное ядро и 2 типа гранул (вытянутые и округлые). * 5000.
Рис. 4.15. Незрелый макрофаг экссудата брюшной полости. По сравнению с моноцитом (см.' рис. 4.14) увеличено количество гранул и органелл. * 10 000.
Рис. 4.16. Макрофаг фагоцитарного типа из грануляционной ткани подкожной клетчатки (имплантация губки). Видны макрофагальные гранулы, фагосомы (Ф). х 10 000.
Рис. 4.17. Альвеолярный макрофаг фагоцитарного типа с большим числом фагосом в цитоплазме, х 15 000.
Рис. 4.18. Секреторный макрофаг рыхлой соединительной ткани (имплантация губки). Цитоплазма содержит развитую зернистую эндоплазматическую сеть, на поверхности — множественные микроворсинки. х 12 000.
Рис. 4.19. Секреторный альвеолярный макрофаг, х 10 000.
5—407
(округлые) гранулы диаметром около 190 нм располагаются по периферии клетки, а не вблизи пластинчатого комплекса. Экссудативные моноциты трансформируются в незрелые макрофаги, которых в очаге воспаления вначале немного, но затем их количество увеличивается. Сохраняя сходство с экссудативными моноцитами, в частности бобовидное ядро, незрелые макрофаги отличаются от них более обильной и светлой цитоплазмой (рис. 4.14, 4.15) и редкими микроворсинками на поверхности клеток. В них меньше первичных и вторичных моноцитарных гранул, но появляются макрофагальные гранулы диаметром около 280 нм, имеющие лизосом- ную природу. Пластинчатый комплекс и зернистая эндоплазматическая сеть обычно более развиты, чем у моноцитов, увеличиваютс размеры центриолей, на клеточной поверхности появляются выросты и инвагинации.
Зрелые макрофаги представлены двумя основными субпопуляциями: с преимущественно фагоцитарной (рис. 4.16, 4.17) и преимущественно секреторной (рис. 4.18) функцией, что проявляется в их ультраструктурных особенностях [Шехтер А. Б. и др., 1985; Snyderman Р., Pike М., 1989]. Размер фагоцитарных макрофагов 12—20 мкм, на их поверхности много инвагинаций, лакун, пальцевидных отростков, ветвящихся в анастомозирующих друг с другом. Пластинчатый комплекс хорошо выражен, "зернистая эндоплазматическая сеть представлена короткими и узкими профилями цистерн. Большинство макрофагальных гранул расположено в области пластинчатого комплекса (рис. 4.19). Моноцитарных гранул обычно нет, увеличивается количество разных включений. По мере созревания клеток возрастает содержание фагосом и гетеро- фаголизосом, содержащих фагоцитированный материал, увеличивается также количество везикул и мультивезикулярных телец. Секреторные макрофаги отличаются особенно развитыми зернистой эндоплазматической сетью и пластинчатым комплексом: аппарат синтеза и секреции значительно преобладает над лизосомно-фа- гоцитарным аппаратом. Очевидно, что эти макрофаги специализированы на синтез и секрецию разнообразных макрофагальных факторов и ферментов.
Эпителиоидные клетки образуются в очагах гранулематозного воспаления начиная с 7-го дня формирования гранулем и выполняют в основном секреторную функцию. Они имеют полигонал ную форму, овальное ядро с дисперсным хроматином, двумя или больше ядрышками, большим количеством ядерных пор. В цитоплазме определяются многочисленные цитоплазматические органеллы, включая митохондрии, лизосомы и большие вакуоли (рис. 4.20), имеется много пузырьков с гомогенным содержимым, в котором заметны плотные включения, по-видимому, остатки фагоцитарных вакуолей. Клеточный центр более объемный, чем в зрелых макрофагах. В цитоплазме заметно повышается плотность филаментов, которые имеют радиальную ориентацию. Диаметр одних филаментов 5—б нм, других — около 10 нм. Для эпителиоидных клеток характерно наличие в области пластинчатого
Рис. 4.20. Фрагмент цитоплазмы эпителиоидной клетки. Характерно наличие пальцевидных выростов на поверхности; в цитоплазме — множество везикул, х 5600.
комплекса не только окаймленных, но и гладких везикул с плотным центром, а также большое количество (более 100) крупных гранул диаметром до 340 нм с тонкогранулярным матриксом, более светлым, чем в макрофагальных гранулах, иногда с пери- гранулярным ореолом. Всегда определяются псевдоподии в виде тонких удлиненных отростков с повышенным количеством везикул. Для эпителиоидных клеток характерна их агрегация с образованием тесных интердигитарных (межпальцевых) сцеплений по типу застежки «молния». По представлениям D. О. Adams (1976, 1980), эпителиоидные клетки являются гиперстимулированными, «сверхзрелыми макрофагами. Существует, однако, точка зрения, согласно которой эпителиоидные клетки непосредственно дифференцируются из моноцитов [Williams G. Т., Williams W. Y., 1983], причем к такой дифференцировке, по-видимому, способна лишь определенная часть специализированных моноцитов.
Эпителиоидные клетки неоднозначны по своей морфологии и, по-видимому, функции. G. Т. Williams и М. Y. Williams (1983) различают пителиоидные клетки двух типов: плазмоцитоидные, которые по структуре ядра и развитию зернистой эндоплазматической
сети напоминает плазматические клетки (тип А), и везикулирован- ные (тип В). Клетки первого типа чаще встречаются на ранних стадиях образования гранулем, клетки второго типа — в более позднем периоде. Вероятно, особенности структуры эпителиоидных клеток отражают выраженность их секреторной функции. Показано, что везикулы этих клеток продвигаются к плазмолемме и выбрасывают свое содержимое во внеклеточную среду. Учитывая набор ферментов в эпителиоидных клетках типа В (кислая фосфатаза, р-галактозидаза, неспецифическая эстераза, лизоцим), а также наличие ангиотензинконвертирующего фермента, можно полагать, что эпителиоидные клетки играют важную регуляторную функцию при образовании гранулем. Ангиотензинконвертирующий фермент может играть роль фактора, ингибирующего миграцию макрофагов (МИФ), что важно для процесса формирования клеточного агрегата при образовании гранулемы [Williams G. Т., Williams W. J., 1983]. Установлено также, что возможность экспрессии антигена на поверхности эпителиоидных клеток, что способствует их иммунологическому воздействию с Т-лимфоцитами.
Хотя эпителиоидные клетки по сравнению с макрофагами обладают более низкой фагоцитарной способностью, их бактерицидная и секреторная активность в эпителиоидной гранулеме выражена сильнее. Установлено, что зрелость эпителиоидной гранулемы коррелирует со способностью эпителиоидной гранулемы уничтожать микобактерии туберкулеза [Lurie М. В., 1964]. В цитоплазме эпителиоидных клеток обнаруживают липиды — остатки убитых и переваренных туберкулезных микобактерий, а также кристаллоидные структуры астероидные тельца, образования типа фагосом и мультивезикулярных телец.
Среди гигантских многоядерных клеток выделяют клетки двух типов. 1-й тип — клетки Пирогова —Лангханса, которые содержат не более 30 правильно расположенных ядер по периферии цитоплазмы в виде кольца (рис. 4.21). В центральной части цитоплазмы имеется гигантская центросфера с собранными в группу (агрегированными) центриолями, количество которых соответствует числу ядер. При небольшом количестве ядер (2, 3, 4) видны немногочисленные первичные и вторичные моноцитарные гранулы. При большом количестве ядер эти гранулы не определяются, но имеются гранулы, родственные макрофагальным и эпители: идно-клеточным.
Многоядерные гигантские клетки с 30 и более ядрами носят название гигантских клеток инородных тел. Их ядра рассеяны по цитоплазме или собраны в группы, иногда в центре клетки (рис. 4.22). Центриоли редки, так как отмечается их редукция. Наблюдаются парные центриоли, но никогда не встречаются их агрегаты. Структуры центросферы и центриолей считают наиболее характерным признаком этого типа гигантских клеток [Rigby Р. J., Papadimit- rionj. М., 1984]. Исходя из сроков появл ния указанных типов клеток, а также их структурных особенностей, Н. J. van Rhee et al. (1979) предположили, что все типы гигантских клеток связаны происхождением и взаимными переходами: гигантские клетки типа
Рис. 4.21. Гигантская многоядерная клетка Пирогова — Лангханса с упорядоченным кольцевидным расположением ядер по периферии клетки. Окраска гематоксилином и эозином, х Ю50 (иммерсия).
Рис. 4.22. Гигантская многоядерная клетка инородных тел; ядра сгруппированы в центре. Окраска гематоксилином и эозином, х 1050 (иммерсия).
Пирогова — Лангханса переходят по мере созревания в гигантские клетки инородных тел. Однако не исключено, что гигантские многоядерные клетки инородных тел могут переходить в клетки Пирогова — Лангханса.
В отношении механизма образования гигантских клеток предполагается возможность деления ядер без деления клетки, слияние макрофагов между собой, а также сочетание этих процессов. Н. Г. Хрущев и др. (1978), Я. Карр (1978), Н. J. van Rhee et al. (1979) показали, что слияние клеток происходит всегда в той их части, где расположен пластинчатый комплекс, так что к месту слияния обращена вогнутая часть ядра. Это в какой-то мере противоречит* мнению тех авторов, которые считают, что слияние является результатом фагоцитоза одной крупной частицы несколькими клетками. Особенности структуры гигантских клеток свидетельствуют о том, что они составляют неоднородную популяцию: есть клетки с преимущественно секреторной функцией и клетки с выраженной пиноцитарной или фагоцитарной функцией [Шехтер А. Б. и др., 1985, 1987, 1989; Струков А. И., Кауфман О. Я., 1989; Black М. М., Epstein W. L, 1974 ]. Можно полагать, что это не генотипические, а фенотипические субпопуляции, т. е. клетки, развивающиеся из одного источника, но в зависимости от условий по-разному дифференцирующиеся — с преобладанием той или иной из двух функций.
4.Т.2.З. Макрофаги как фагоцитарные и секреторные клетки
Макрофаги играют одну из ведущих ролей в обеспечении гомеостаза, неспецифической и специфической иммунной защите, регуляции обмена веществ, противоопухолевой защите [Adams D. О., Hamilton Т. А., 1988; van Furth R., 1989; ShydermanR., Pike M., 1989]. Они являются ключевыми клетками сложных межклеточных взаимодействий в норме, при воспалении, регенерации и склеротических процессах. Лучше других изучена роль макрофагов как «третьей клетки» иммунного ответа в специфическом иммунитете, а также в процессах неспецифической защиты и ремодуляции соединител у ной ткани.
Антигенпредставляющая и иммунорегулирующая функция клеток системы моноцитарных фагоцитов (СМФ), в первую очередь макрофагов, тесно связана со специализированной и дифференцированной способностью этих клеток к эндоцитозу [Snyderman R., Pike М., 1989], в связи с чем эти клетки называют также профессиональными фагоцитами. Эндоцитоз включает пиноцитоз — поглощение капель низкомолекулярных растворов и мельчайших частиц, например ферритина, и фагоцитоз — поглощение крупных частиц. Обе формы поглощения (эндоцитоза) завершаются попаданием поглощенного материала в цитоплазму макрофага. Фагоцитированные частицы отделены от цитоплазматического матрикса кле-
точной мембраной, которая вместе с частицей перемещается от поверхности клетки в глубь нее [RyterA., de Chastellner Cha., 1983]. Затем фагосома или пиносома, т. е. пузырек, содержащий поглощенную клетку или капельку жидкости, сливаются с лизосомой, формируя вторичную лизосому. Обычно в этот период живые организмы, поглощаемые фагоцитом, оказываются убитыми. Гибель поглощаемых живых организмов,- например бактерий, может происходить еще до фагоцитоза, вследствие выделения макрофагом веществ за пределы клетки [Пигаревский В. Е., 1978 ]. При слиянии фагосомы и лизосомы на поглощенные тела или растворы начинают действовать гидролитические ферменты, которые в большинстве случаев растворяют захваченные образования. Если фагоцитированные структуры оказываются устойчивыми к ферментам фагоцита, например частицы двуокиси кремния, то они могут его повреждать и ускорять естественную гибель клетки. При этом поглощенные образования вновь оказываются вне клетки, но рядом с ними располагаются продукты распада фагоцита, лизосомные ферменты и другие вещества, способные оказывать повреждающее воздействие на окружающие ткани, что поддерживает хроническое воспаление.
В фагоцитозе различают несколько фаз. Первая — адгезия (прилипание) макромолекул или частиц к поверхности фагоцита. Она обеспечивается Электростатическими силами, наличием гликокалек- са на поверхности фагоцита и полисахаридов на поверхности поглощаемой частицы, гидрофильностью или гидрофобностью последней [СароС. et al., 1981; Warr G. A. et al., 1981]. Однако для фагоцитарной активности макрофага наибольшее значение имеет специфическое связывание частиц, обусловленное специализированными рецепторами. Таких рецепторов у макрофагов несколько десятков. Так, по данным С. Unkeless и соавт. (1977, 1980), имеются рецепторы для Fc-фрагмента IgG двух типов — устойчивые к трипсину и чувствительные к нему. Эти рецепторы обеспечивают иммунное связывание и поглощение частиц, покрытых IgG, или иммунных комплексов [Arend W. Р., Mannik М., 1978; Griffin F. М. et al., 1981 ]. При этом обнаружены специализированные рецепторы для связывания различных субклассов IgG, IgGi, IgG2B, IgGa, a также для IgE, IgA и рецепторы для многих компонентов комплемента — Cig, СЗ, C3i, C3d, С5а [Adams D. О., Hamilton Т. А., 1988 ]. Рецепторы макрофагов другого типа служат для связывания СЗ компонента системы комплемента, который также участвует в связывании, а возможно, и в переваривании поглощенных частиц [MuschelR. I. et al., 1977]. Также имеются лектинподобные рецепторы, которые очень важны для захвата ряда бактерий и грибов, Рецепторы для гормонов (тиреоидина, глюкокортикоидов), около Десятка рецепторов для регуляторных и вспомогательных (фибронектин) белков.
Вторая фаза фагоцитоза — поглощение частиц. Важную роль пРи перемещении поглощенных частиц играют сократительные структуры макрофага — микротрубочки и цитофиламенты. После связывания и поглощения частицы происходит стимуляция окисли-
тельных процессов в фагоците, что сопровождается выделением бактерицидных продуктов [Ryter A. de Chastellier Ch., 1982], к которым относятся лизосомные ферменты и катионные неферментные белки [Пигаревский В. Е., 1978]. В большинстве случаев это обеспечивает уничтожение поглощенного агента. Однако некоторые частицы, в частности неорганической природы, могут оказаться устойчивыми к такому воздействию и даже вызвать повреждени макрофага. Живые агенты — микробы, грибы, риккетсии — могут обладать защитными механизмами, позволяющими им выжить в цитоплазме макрофага. Кроме того, некоторые из живых или неживых агентов (например, микобактерии и мелкие частицы окиси бериллия) обладают способностью интенсивно воздействовать на иммунную систему организма, в который они попали. В такой ситуации макрофаги выполняют свою защитную функцию другим способом: они окружают трудно перевариваемые частицы и образуют клеточное скопление — узелок или гранулему. Таким образом, основной клеткой, принимающей участие в образовании и прогрессивном развитии гранулемы при гранулематозном воспалении, является макрофаг.
В настоящее время особенно интенсивно изучается секреторная активность макрофагов. При воспалении, а также при действии лимфокинов макрофаги переходят в активное состояние и начинают секретировать большое количество (около 60) растворимых субстанций — монокинов. К секреторным продуктам макрофагов относят различные ферменты, наибольшая активность которых проявляется в йейтральной среде (коллагеназа, эластаза, нейтральная протеиназа, фермент, вызывающий денатурацию протеогликанов и миелина, активатор плазминогена, фермент, вызывающий конверсию ангиотензина) или в кислой (кислая фосфатаза, катепсины, протеазы, рибонуклеазы, глюкуронидазы, эстеразы). Наряду с этим макрофаги секретируют ингибиторы ферментов (а-1-антитрипсин, ингибитор плазмина), лизоцим, компоненты комплемента, пропердин, факторы В и D, а также окислительные метаболиты: супероксид, перекись водорода, перекисный радикал; эндогенные пирогены; биоактивные липиды. Последняя группа вещества включает различные производные арахидоновой кислоты, в частности простагландина, тромбоксан, а также активатор тромбоцитов. Макрофаги также способны выделять факторы, обладающие выраженной опсонинной активностью (фибронектин), циклическую АМФ, белок, связывающий витамин В12.
Важнейшими продуктами секреции макрофагов являются факторы, стимулирующие или ингибирующие клеточную пролиферацию. К первым относятся факторы, стимулирующие пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, предшественников миелоидного ряда (колониестимулирующий фактор), эндотелиоцитов (усиливающих рост мелких кровеносных сосудов). К факторам, ингибирующим клеточную пролиферацию, относятся те, которые ингибируют пролиферацию лимфоцитов, опухолевых клеток, вирусов [Adams D. О., 1983]. Роль макрофагов в очаге воспаления заключается не только в фагоцитозе
биологических патогенных раздражителей, представлении антигенов [Chaturvedi U. С. et al., 1987] и регуляции межклеточных взаимодействий с помощью монокинов. Макрофаг является одной из основных клеток, регулирующих процессы регенерации, т. е. переход от собственно воспаления к восстановлению дефекта ткани, возникшего вследствие повреждения. Особенно четко это проявляется в соединительной ткани, в том числе в строме внутренних органов [Серов В. В., ШехтерА. Б., 1981; Diegelmann et al., 1982; Kuhn С., 1982]. Одним из проявлений такого участия макрофагов в регенерации является процесс отграничения очага воспаления, особенно гнойного. В этой ситуации активность макрофагов прямо пропорциональна мощности отграничительной капсулы [Пауков В. С., 1986; ДаабульС. и др., 1987]. В то же время ферменты, секретируемые макрофагами, в частности протеазы, могут повреждать окружающие ткани и быть источником вторичных воспалительных изменений, способствуя тем самым хронизации процесса [Gordon S., 1980; Tracey D., 1983]. При этом важным моментом является то, что макрофаги способны распознавать и элиминировать поврежденные или выходящие из жизненного цикла клетки организма [Saviel J. et al., 1990].
Таким образом, макрофаги представляют собой сложнейшие по- лифункциональные комплексы, способные влиять в качестве клеток-регуляторов на разнообразные процессы в организме. Вместе с тем они сами являются "объектом регуляторных влияний различных клеточных систем, в первую очередь лимфоцитов.
Лаброциты, базофильные и эозинофильные гранулоциты
Тучные клетки и базофильные гранулоциты
Лаброциты, или тучные клетки, были описаны П. Эрлихом еще в прошлом столетии (1877). Для них характерно большое количество гранул, интенсивно окрашивающихся основными красителями. Эти клетки выявляют в соединительной ткани, в том числе в строме органов, в слизистых оболочках, коже, синовиальной ткани [Wasserman S.I., 1989 ]. Концентрация лаброцитов в коже составляет 10-20» Кг клеток на 1 мм4, из брюшной полости крыс удается получить 1»10” клеток [Siraganian R.P., 1988], в легких человека количество лаброцитов, согласно результатам аффинной хроматографии, составляет 0,25»10” клеток на 1 г ткани [van Overveld F. et 1Ь 1988 ], в рыхлой соединительной ткани их содержание достигает Ю% от всех клеток [Линднер Д. И., Коган Э. М., 1976]. Лаброциты называют также тканевыми базофилами [Проценко В. А. и др., 1987], тем самым подчеркивая их близость к базофильным гранулоцитам крови. Основанием для этого служит тот факт, что клетки этих двух типов имеют общее происхождение — из костномозгового предшественника, идентичного предшественникам других клеток ми-
елоидного ряда [Siraganian R. Р., 1988]. Базофильные гранулоциты крови созревают в костном мозге, а лаброциты — в местах своей окончательной локализации. На дифференцировку и рост этих клеток оказывает регулирующее влияние ИЛ-3, продуцируемый Т-лимфоцитами, и клеточное микроокружение (фибробласты или эпителиальные клетки). В табл. 4.2 представлены признаки сходства и различия лаброцитов и базофильных гранулоцитов крови человека.
Таблица 4.2
Особенности лаброцитов и базофильных гранулоцитов крови человека [Siragaman R. Р„ 1988)
Признаки
Базофильные гранулоциты
Лаброциты
Диаметр, мк
7—К
14—20
Ядро
Многодольчатое
Однодольчатое
Содержание гистамина
1 пкг/клетку
3 пкг/клетку
Период жизни
Короткий (часы)
Длинный (месяцы)
Морфология дегрануляции
Выход содержимого
Выход гранул
гранул
Метаболиты арахидоновой кис-
лоты:
лейкотриены
LTC4
LTCf
циклоксигеназы
—
РСг, тромбоксан
Фактор, активирующий
—
+
Тромбоциты
Стимуляторы секреции:
IgE
+
+
Са2+-ионофор
+
+
полиаргинин
+
+
ги перосмолярность
+
+
СЗа, С5а
+
—
Ф-Мет-Лейц-Фен
+
—
ТРА
+
—
морфин
—
+/-
ионофор 40/80
—
+/-
фармакологическая модуляция
^-адренергические
+/-
+
вещества
теофиллин
+
+
Нг-агонисты
+
—
аденозин
+
—
простагландины
+
+
стероиды
+
—
индометацин
+
—
Примечание. «-(-» — ответ на действие стимулятора секреции, или фармакологический агент тормозит процесс высвобождения; «—»— нет ответа на действие стимулятора секреции, или фармакологический агент неэффективен
Из данных, представленных в табл. 4.2, видно, что наряду с общими чертами (особенности биохимической структуры гранул, наличие рецепторов для IgE на клеточной поверхности) эти клетки имеют и существенные морфофункциональные различия, касающиеся продолжительности жизни клеток, содержания гистамина в пересчете на каждую клетку, чувствительности клеток к различным, в том числе фармакологическим, воздействиям.
Наиболее молодые формы этой клеточной линии имеют вид лимфоцитоподобных клеток, и лишь позднее, в процессе дифференцировки, в их цитоплазме формируются гранулы, хорошо окрашиваемые толуидиновым синим, азуром А, сафранином и другими основными красителями [Проценко В. А. и др., 1987 ]. В онтогенезе в стадии базофильного промиелоцита происходит отшнуровка незрелых светлых гранул от пластинчатого комплекса, в дальнейшем в гранулах появляются белковые структуры в виде волокнистых нежнофибриллярных образований, формируется белковый матрикс, причем белок поступает из канальцев зернистой эндоплазматической сети, тесно контактирующих с гранулами [Проценко В. А. и др., 1987]. Позднее к белковому матриксу присоединяется гепарин, синтезируемый в пластинчатом комплексе [Виноградов В. В., Воробьев Н. Ф., 1972]. Диаметр гранул от 0,3 до 2 мкм, при этом, например, у крыс среднее количество гранул на одну клетку достигает 1000 [Bloom С., 1984 ]. Диаметр базофильных гранулоцитов крови 10—12 мкм, тогда как размеры лаброцитов колеблются от 3,5 до 100 мкм в зависимости от органа и вида животных, составляя в среднем 10—30 мкм [Серов В. В., Шехтер А. Б., 1981].
Базофильные гранулоциты крови имеют двудольчатое или многодольчатое ядро, гомогенные гранулы, окруженные двухслойной мембраной, большое количество цитоплазматических везикул, содержащих гликоген. Пластинчатый комплекс и эндоплазматическая' сеть не развиты [Hastie R., 1974]. Следует отметить, что у базофильных гранулоцитов крови человека плотность клеточных гранул варьирует. Лаброциты человека имеют тенденцию к околососуди- стому расположению (рис. 4.23), на их поверхности много тонких микроворсинок, клеточное ядро у этих клеток округлое, имеется немного митохондрий, эндоплазматическая сеть и пластинчатый комплекс не развиты [Galli S.Y.et al., 1984 ], цитоплазма содержит промежуточные филаменты, липидные капли, включающие арахидоновую кислоту. Гранулы лаброцитов более гетерогенны, чем базофильных гранулоцитов, они имеют неодинаковую величину и плотность (рис. 4.24), а также различную внутреннюю структуру: наряду с мелкогранулярным и тонкофибриллярным содержимым в них могут быть пластинчатые, спиралевидные и кристаллические элементы. Эта гетерогенность структуры гранул зависит от степени Дифференцировки лаброцитов, их функционального состояния и Цикла секреции [Проценко В. А. и др., 1987 ].
Различают лаброциты двух основных типов: лаброциты соединительной ткани и слизистых оболочек. Признаки клеток этих типов представлены в табл. 4.3. Следует отметить, что клетки обоих типов
Рис. 4.23. Тучная клетка, располагающаяся вблизи микрососуда. * 5600.
Рис. 4.24. Гранулы тучной клетки соединительной ткани. Гранулы имеют разные плотность и структуру, х 10 000 (препарат А. В. Гавричак).
имеют общее происхождение, их дифференцировка в тот или другой тип определяется микроокружением и интерлейкинами, продуцируемыми лимфоцитами [Siraganian R. Р., 1988 ]. В частности, для формирования лаброцитов соединительной ткани необходимо присутствие фибробластов [Levi-Schaffer Fr. et al., 1986].
Таблица 4.3
Особенности лаброцитов [Siraganian R. Р„ 1988]
Особенности
Лаброциты соединительной ткани
Лаброциты слизистых оболочек
Окраска (альциановый
Красно-голубая
Голубая
синий — сафранин)
Диаметр, мкм
9—20
Меньше 9
Гранулы
Большие, много
Мелкие, разного
одинакового размера
размера
Т-клеточнозависимая
+
—
пролиферация
Миграция
Не мигрируют
Мигрируют
Продолжительность жизни
Длинная
Короткая
Протеогликаны
Гепарин
Хондроитинсульфаты
Гистамин
10—30 пкг/клетку
Менее 2 пкг/клетку
Тип протеазы
Тип I
Тип II
Стимуляторы секреции:
IgE
+
+
Са2+-ионофор
+
+
ионофор 40/80
+
—
брадикинин
+
—
соматостатин
4-
—
лекарственные опиаты
+
—
метаболиты арахидоновой
PGD2
LTC4 PGD2
КИСЛОТЫ
Примечание. «+» и «—» то же, что в табл. 4.2.
Каждый лаброцит представляет собой сложную систему, содержащую большое количество биологически активных веществ. В гранулах этих клеток имеются гепарин, гистамин, у некоторых видов животных (мыши, крысы) — серотонин. Здесь обнаружены также Допамин, хондроитинсульфаты, гиалуроновая кислота, гликопротеиды и фосфолипиды [Серов В. В., Шехтер А. Б., 1981 ]. В составе основных белков гранул есть нейтральные протеазы: триптаза, имеющая свойства кининогеназы и активирующая кининоген [Proud et al., 1988 ], химаза, эстеразы, липаза, моноаминоксидаза, ферменты цикла Кребса, анаэробного гликолиза и пентозного шунта ICepoB В. В., Шехтер А. Б., 1981 ]. В условиях патологии лаброциты активно синтезируют и высвобождают производные ненасыщенных
Рис. 4.25. Дегрануляций тучных клеток при перитоните: нарушение цитоплазматической мембраны и выход гранул в межклеточное вещество (голокриновая секреция). * 3600.
жирных кислот, в" частности простагландины, тромбоксан, простациклины и лейкотриены, играющие важную роль в сосудистых реакциях и сокращении гладких мышц внутренних органов. По мнению М. Lawrence (1983), в аллергических реакциях наиболее важны три медиатора: гистамин, медленно реагирующая субстанция анафилаксии (МРС-А) и анафилактический хемотаксический фактор эозинофилов. В то же время в последние годы получены важные данные о значении ФАТ — фактора, активирующего тромбоциты [Pretolani М., Vargaflig В., 1987]. Именно ФАТ индуцирует гиперреактивность бронхов у человека и лабораторных животных, усиливает сосудистую проницаемость, отек и инфильтрацию тканей клетками, особенно эозинофилами в легких.
В лаброцитах кожи и аденоидов человека при определенных условиях фиксации в перинуклеарных цистернах, зернистой эндоплазматической сети и изредка в периферических цистернах пластинчатого комплекса выявляют эндогенную пероксидазу, чувствительную к глютаровому альдегиду [Escribanol М. et al., 1987]. В лаброцитах содержится также большое количество гистамина. Так, например, в синовиальных лаброцитах человека оно составляет 4,3 ± 0,5 нг на клетку [Kopicky-Burg Y. A. et al., 1988 ]. Гистамин частично
синтезируется в самих лаброцитах, а некоторое количество его накапливается в них за счет захвата из микроокружения, тогда как гепарин накапливается в основном в результате его синтеза этими клетками [Серов В. В., Шехтер А. Б., 19811. Цитохимически В. В. Серов и А. Б. Шехтер (1981) выделяют три типа клеток: 1) относительно мелкие клетки с ортохроматической окраской зернистости при использовании толуидинового синего, дающего положительную ШИК-реакцию; 2) более крупные клетки с обильной метахромати- ческой ШИК-негативной зернистостью; 3) клетки с выраженной дегрануляцией (выход гранул в межклеточное вещество; рис. 4.25). Выделяют также четвертую форму лаброцитов, опустошенных в результате секреции, которые совсем или почти совсем не содержат гранул. Вероятно, гетерогенность лаброцитов определяется межтканевой интеграцией [Ляпунов Ж. К., Гордон Д. С., 1986]. Особенности морфофункциональной организации лаброцитов и базофильных гранулоцитов включают не только наличие указанных биологически активных веществ, но и большое количество высокоаффинных рецепторов для IgE на их поверхности. Высвобождение биологически активных веществ из гранул происходит в том случае, когда рецепторы IgE подвергаются перекрестно «сшивке», которая может быть вызвана поливалентным антигеном в комплексе с IgE, аггре- гированным IgE, IgE и двухвалентными антителами к IgE, двухвалентными антителами к рецепторам [Паркер Ч. В., 1989]. Поскольку на поверхности лаброцитов, кроме того, имеются рецепторы и для компонентов комплемента, то выброс медиаторов из клеток могут вызвать также СЗ, С5а, С4а; СЗа. Дегрануляцию лаброцитов клеток могут вызвать также ионофоры, некоторые щелочные олигопептиды, белки нейтрофилов, морфин, полимиксин В, рентгеноконтрастные I средства, протеиназы, нейропептиды, в том числе вещество Р, кап- сацеин, филломедузин, лимфокины, соматостатин-тетрадекапептид и др. [Паркер Ч. В., 1989; ChugvetM. R., 1989]. Наконец, установлено, что лаброциты и базофильные гранулоциты активируются лимфокинами, монокинами, катионными белками и протеиназами нейтрофилов [Паркер Ч. В., 1989]. Использование моноклональных I антител к Fc-рецептору позволило определить наличие различных I механизмов высвобождения содержимого гранул лаброцитов. В не- | которых из таких механизмов задействованы не только перекрестно связанные Fc-рецепторы, но и активация р -адренергических рецепторов [Undent В. J. et al., 1988].
Согласно данным В. В. Серова и А. Б. Шехтера (1983), существует два основных типа высвобождения содержимого гранул во внеклеточную среду, соответствующие апокриновой и мерокриновой секреции: дегрануляция (выход гранул) и гранулолизис за счет секреции их содержимого. В некоторых ситуациях секреция может происходить по голокриновому типу, что обычно сопровождается гибелью клетки.
В молекулярных механизмах дегрануляции лаброцитов можно выделить две стадии процесса. В I стадии происходят зависящая от антител, но независимая от ионов кальция активация клеток, свя-
зывание IgE рецепторами клеточной поверхности, последующее связывание IgE-антигена, иммобилизация и интернализация реакторов, активация протеаз, высвобождение внутриклеточного Са2 , что приводит к его экструзии, увеличение цАМФ, фосфорилизация белков. Во II, кальцийзависимой, стадии наблюдаются активация ме- тилтрансферазы, открытие кальциевых каналов и увеличение концентрации кальция, активация фосфорилазы-А2, фосфорилазы-Ц, изменения в цитоскелете с перемещением гранул к плазменной мембране, открытие гранул во внеклеточное пространство с истечением содержимого и высвобождением медиаторов [Ishizaka Т. et al., 1986; Siraganian R. P., 1988].
Лаброциты и базофильные гранулоциты играют основную роль в ряде патологических процессов с выраженным воспалительным компонентом. В частности, они имеют отношение к патогенезу аллергического ринита, воспалительных заболеваний кишечник бронхиальной астмы, атопического и контактного дерматитов, хронической крапивницы, прогрессирующего системного склероза, легочного фиброза, саркоидоза, заболеваний венечных артерий сердца [Holgate S. Т„ Church М. К., 1989]. При этом в одних реакциях участвуют прежде всего лаброциты, в других — базофильные лейкоциты крови. Так, для человека лаброциты являются основным источником медиаторов при отеке и гиперемии кожи, возникающих в ответ на воздействие антигена. В то же время базофилы играют основную роль при аллергических реакциях в слизистой оболочке нуса и конъюнктиве глаза. В общем плане участие лаброцитов и базофильных гранулоцитов в воспалении осуществляется по трем основным направлениям: 1) они играют основную роль в иммунопатологических процессах, прежде всего анафилактического типа, и в некоторых реакциях ГЗТ; 2) медиаторы лаброцитов и базофилов влияют на микроциркуляцию и лейкоциты крови, что имеет особенно большое значение в период становления воспалительной реакции; 3) лаброциты и базофилы участвуют в поствоспалительных репаративных процессах и поддержании гомеостаза соединительной ткани.
При реакциях анафилактического типа происходит массивная дегрануляция указанных клеток, приобретающих характерную ультраструктуру [Popov А., 1988 ]. В наиболее тяжелых случаях возникает клиническая картина анафилактического шока, в других случаях — бронхоспастическая реакция (приступ бронхиальной астмы) или распространенная кожная реакция.
Возможны также местные реакции по типу ГЗТ, связанные с базофильными гранулоцитами. Так, у человека и морских свинок может развиваться так называемая кожная базофильная гиперчувствительность, или реакция Джонса — Мота. Она возникает в тех случаях, когда иммунизирущий стимул слаб (например, при иммунизации неполным адъювантом Фрейнда). Многие контактные аллергии у человека относятся к этому типу гиперчувствительности. Реакция возникает также при введении растворимых паразитарных антигенов, живых паразитов или клещей, контактных аллергенов, опухолевых или аллогенных клеток [Паркер Ч. В., 1989]. При этом
Рис. 4.26. Организация экссудата на поверхности брюшины на 5-е сутки разлитого перитонита (повторная операция после хирургической санации). Тучная клетка среди макрофагов и нейтрофильных гранулоцитов, * 7200. процесс характеризуется покраснением кожи, ее умеренным уплотнением, а гистологически — очаговой инфильтрацией базофилами. Считают также, что базофилы играют роль в развитии воспаления при хроническом интерстициальном нефрите, патогенезе некоторых форм иммунокомлексного нефрита, при отторжении трансплантата, подостром и хроническом воспалительном ответе на паразитарные кишечные инфекции [Паркер Ч. В., 1989].
Механизмы действия медиаторов лаброцитов на микроциркуляцию и хемотаксис лейкоцитов в очаге воспаления подробно описаны в литературе [Чернух А. М., 1979; Despot!., LemanskeR., 1988; Kaud L, 1989[. Показано, что именно вещества, продуцируемые этими клетками в зоне действия раздражителя, являются пусковыми факторами воспаления. В то же время в серии работ, выполненных А. М. Чернухом и его учениками (1979—1989), и в опытах с дозированной дегрануляцией лаброцита показано, что даже дегрангляция одиночной клетки вызывает гиперемию и повышение сосудистой проницаемости в участке воздействия. Установлено также, что высвобождение гистамина из лаброцитов почек вызывает повышение сосудистой проницаемости внутрипочечных микрососудов и усили-
вает продукцию ренина. В изолированных почках морских свинок предварительно сенсибилизированных овальбумином, введение этого белка в дозе 200 мкг вызывало сужение почечных сосудов на 5—'25 мин и уменьшение скорости кровопотока на 21—99%. Этот эффек обусловлен в первую очередь тромбоксаном, выделяемым лаброци тами почки, а также лейкотриеном С4 и Гистамином [Assem Е. el al., 1987].
Хотя и лаброциты, и базофильные гранулоциты крови продуци руют вещества с выраженной окисляющей способностью (пероксидаза, супероксид, перекись водорода), в юспалительной реакции они играют скорее регуляторную роль и не выполняют защитную функцию при бактериальной или паразитарной инвазии. В то же время регуляторная роль лаброцитов в воспалительном процесс проявляется и в их влиянии на рост и созревание соединительной ткани в зоне воспаления, где количество лаброцитов, особенно в фазе пролиферации, возрастает [Choi К., Claman Н., 1977; Druvetors Р., Norrny К., 1988 ]. Мы также наблюдали это при разлитом гнойном перитоните в фазе репарации и организации экссудата (рис. 4.26). Установлена корреляционная связь между процессами дегрануляции лаброцитов и пролиферацией клеток мезензимального генеза [Проценко В. А. и др., 1987].
Таким образом, лаброциты участвуют в запуске и регуляции воспалительных реакции Функция этих клеток в значительной степени коррелирует с функцией эозинофильных гранулоцитов.
Эозинофильные {ацидофильные) гранулоциты
Эозинофильные гранулоциты образуются из миелоидной стволовой клетки, при делении которой формируется линия предшественников эозинофилов. Они составляют 1—4% всех лейкоцитов, выявляемых в мазках периферическ й крови (120—350 клеток в 1 мм , или 1,2—3,5'10“ на 1 л). Концентрация эозинофилов в крови и периферических тканях, в том числе в зоне воспаления, ре!улируется их дифференцировкой в костном мозге под влиянием колониестимулирующих факторов, а также изменением скорости привлечения эозинофилов в определенные регионы с помощью факторов, хемо- таксичных для этих клеток. Существует особая разновидность колониестимулирующего фактора (КСФ) человека, который способствует превращению клеток-предшественников в эозинофилы [Vadas М. А., 1983 ]. Установлен суточный ритм изменения содержания эозинофилов в периферической крови, при этом максимум их приходится на ночные часы, а минимум — на утренние (Хем А., Кормак Д., 1983]. Диаметр эозинофилов составляет 17 мкм, их ядра состоят из двух долек, соединенных перемычкой. Наиболее ярким признаком эозинофильных гранулоцитов является наличие характерных гранул, окрашивающихся эозином в красный цвет. При воздействии зеленого прочного такие гранулы приобретают изумрудно-зеленые цвета, что свидетельствует о высоком содержании в них катионных белков.
Рис. 4.27. Эозинофильный гранулоцит брюшины: светлая, кристаллоидная центральная часть гранул и более темная периферическая, * 5600.
В эозинофилах человека в среднем содержится около 200 гранул на клетку. Каждая гранула окружена мембраной, в центре зрелых гранул имеется прямоугольная кристаллоидная сердцевина разной электронной плотности (рис. 4.27). Размер гранул 0,5—1,5*0,3- 1 мкм. Кроме специфических гранул, в цитоплазме эозинофилов обнаружены мелкие округлые гомогенные гранулы диаметром 0,1—0,5 мкм, содержащие арилсульфатазу и кислую фосфатазу. Большую часть специфических гранул эозинофильных гранулоцитов составляет основной белок со щелочными свойствами, содержащий значительное количество аргинина [Кей А. Б., 1983]. По данным S. I. Ackerman и соавт.' (1983), в специфических гранулах эозинофилов человека имеются главный (основной) белок, катионный белок и нейротоксин.
В поверхностных слоях эозинофильных гранул в большом количестве содержится пероксидаза, которая отличается от пероксидазы нейтрофильных гранулоцитов как по биохимическим, так и по антигенным свойствам. Кроме того, в специфических гранулах эозинофилов в основном выявлены те же ферменты, что и в азурофиль- ных гранулах нейтрофилов. Одним из ферментов, обнаруживаемых
в мелких гранулах эозинофилов,. является арилсульфатаза. По данным А. Б. Кей (1983), арилсульфатаза эозинофилов человека и морских свинок относится к типу ПВ и может инактивировать медленно реагирующую субстанцию анафилаксии. Фосфолипаза этих клеток способна инактивировать фактор, активирующий тромбоциты. Таким образом, оба указанных фермента выполняют регуляторную функцию в реакциях анафилаксии. В эозинофилах имеется и гистаминаза, которая также может играть определенную роль в обменной и регуляторной функции эозинофилов. Кроме того, продукты расщепления гистамина оказывают хемотаксическое действие на эозинофилы, так как последние имеют ре спторы к IgA, IgM, IgG, IgE, а также к компонентам комплемента [Кей А. Б., 1983; Паркер И. В., 1989].
Одна из функций эозинофилов — цитотоксическая. Главный белок способен повреждать эпителиальные клетки дыхательных путей, нейтрализовать гепарин, оказывать влияние на свертывание крови. КСФ человека усиливает цитотоксическую функцию эозинофилов по отношению к паразитам, йодирование и продукцию супероксида. Существует генетический контроль эозинофилии в ответ на введение антигена [Vadas М. А., 1983]. Так, у мышей контролирующий ген сцеплен с комплексом Н-2.
Продукция хемотаксических для эозинофилов факторов представляет собой сложную и многостороннюю проблему. Эти факторы образуются при клеточных и гуморальных иммунных реакциях [CohenS., 1983], анафилактических реакция; , реакциях типа феномёка Артюса. Показано их образование из С5-компонента комплемента. Кроме того, хемотаксическими для эозинофилов факторами могут быть лимфокины и монокины. Мононуклеарные клетки крови человека в покое и после стимуляции ипополисахаридами, а также Т-лимфоциты после стимуляции КонА выделяют вещества, усиливающие киллерный эффект эозинофилов на личинки аскарид [Lenz Н. et al., 1985]. Лимфокины способны индуцировать высвобождение ферментов из эозинофилов, угнетать их миграцию, контролировать другие биохимические эффекторные реакции эозинофилов [Yoshida Т., Jones М. L., 1983]. При эозинофильном воспалении кожи, вызванном у морской свинки иммунизацией экстрактом аскарид с последующим введением разрешающей дозы, различают раннюю и позднюю фазы кожной реакции [Hirashima М. et at, 1983]. Ранняя фаза находится под контролем раннего хемотаксического фактора (РХФ), который представляет собой низкомолекулярный полипептид с молекулярной массой 0,3 кД. Этот фактор устойчив к прогреванию (30 мин при 56°С) и по своим свойствам соответствует эозинофильному фактору анафилаксии, высвобождаемому лаброцитами. Через 24 ч в зоне воспаления появляются два поздних хемотаксических фактора (ПХФ) массой около 70 кД. Инкубация эозинофилов с иммобилизованным иммунным комплексом приводит к появлению на их поверхности белков с массой 58, 55, 13 и 18 кД, которые, по-видимому, участвуют во взаимодействии эозинофилов с иммунными комплексами. Приведенные данные по-
называют, что эозинофилы играют роль в воспалении, вызванном иммунными комплексами.
Особое место среди воспалительных реакций, связанных с эозинофильными гранулоцитами, занимают состояния гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) и паразитарные заболевания. При этом важно то, что многие гельминты выделяют хемотаксический для эозинофилов фактор. Инфильтрация эозинофилами ткани в очаге воспаления зависит, по-видимому, не только от характера повреждающего агента, но и от фазы воспаления, а также от наличия других заболеваний у пациента. Dunn Coliny и соавт. (1988) изучали изменения в трахеобронхиальном дереве сенсибилизированных и несенсибилизированных к овальбумину морских свинок. Спустя 8 мин после провокации этим же белком у сенсибилизированных животных развивалось краевое стояние нейтрофильных гранулоцитов и эозинофилов в бронхиальных микрососудах. Через 6 ч начиналась миграция эозинофилов в перибронхиальную ткань, а к концу 1-х суток эти клетки скапливались в большом количестве в слизистой оболочке и перибронхиальнои мышечной ткани, являясь, по-види- мому, источником бронхоспастических факторов. Такая картина сохранялась в течение 7 сут после провокации. Эозинофильные гранулоциты, несомненно, не только обладают противопаразитарной, антигельминтной и антигрибковой активностью, но также играют роль в повреждении бронхиального и респираторного отделов легких, а также в поддержании бронхоспастического синдрома. Существуют также легочные эозинофильные инфильтраты, сочетающиеся с системными васкулитами, которые могут протекать как форма узелкового периартериита. Эозинофилы, несомненно, играют роль при эозинофильной гранулеме легких, которую X. Б. Визнер (1984) относит к гистиоцитозу X. Наряду с легочной эозинофилией существуют и другие органные эозинофилии. Так, имеются данные о наличии эозинофилии в слизистой оболочке кишечника при кишечной форме ГНТ.
Таким образом, проблема участия эозинофилов в иммунном воспалении, несмотря на несомненность такого процесса, нуждается в дальнейшем изучении. Недостаточно разработаны и вопросы антимикробной функции эозинофильных гранулоцитов, однако можно считать установленным, что эозинофилы менее эффективно, чем нейтрофилы, убивают обычные бактерии, поэтому при нейтрофи- лопении с гиперэозинофилией имеется предрасположенность к бактериальным инфекциям. Хотя эозинофилы содержат большое количество протеиназ, они не вызывают гнойного расплавления тканей. В то же время эозинофилы способны продуцировать больше перекиси водорода, чем нейтрофилы, и содержат больше пероксидазы, которая отличается от пероксидазы нейтрофилов, в частности по бактерицидной активности. Кроме того, эозинофильные гранулоциты отличаются от нейтрофильных более низкой фагоцитарной активностью. Однако имеются сведения, что при некоторых заболеваниях толстой кишки человека (биопсииный материал) суммарная фагоцитарная активность эозинофилов может быть выше, чем у нейтрофильных
Рис.*4.28. Эозинофильные гранулоциты в клеточном инфильтрате стенкиРис.*4.28. Эозинофильные гранулоциты в клеточном инфильтрате стенкитонкой кишки при остром перитоните: контакт эозинофильного гранулоцита с макрофагом, к 5000.тонкой кишки при остром перитоните: контакт эозинофильного гранулоцита с макрофагом, к 5000.
Рис.*4.28. Эозинофильные гранулоциты в клеточном инфильтрате стенки
Рис.*4.28. Эозинофильные гранулоциты в клеточном инфильтрате стенки
тонкой кишки при остром перитоните: контакт эозинофильного гранулоцита с макрофагом, к 5000.
тонкой кишки при остром перитоните: контакт эозинофильного гранулоцита с макрофагом, к 5000.
гранулоцитов и макрофагов [Beeken W. et al., 1987 ]. В связи с этим необходимо по-новому рассмотреть роль эозинофильных гранулоцитов в защите от инфекции. Несомненно, важны сведения о так называемых активированных эозинофилах [КадА. В., 1985], которые характеризуются изменениями кристаллоидных структур и мембран гранул и, по-видимом , выполняют защитную функцию.
Важна и обменная роль эозинофилов. Ранее уже отмечалось их участие в утилизации гистамина и других веществ, связанных с анафилаксией. Так, по данным О. Г. Васадзе (1982), при внутри- перитонеальном введении крысам крахмала происходит увеличение концентрации гистамина в перитонеальном экссудате и резко возрастает количество эозинофилов, «работающих» в синергизме с лаб- роцитами и макрофагами (рис. 4.28). Метаболической функции эозинофилов соответствует их чувствительность к содержанию некоторых гормонов в тканях или крови, в частности к эстрогена . Интерес представляет и тот факт, что эозинофилы, как и лаброциты, накапливаются в органах, сообщающихся с внешней средой, где существует постоянная контаминация микроорганизмами: в легких, кишечнике, матке, слизистых оболочках верхних дыхательных путей, мочеполовой системе [Пигаревский В. Е., 1978]. Хотя основная
функция эозинофильных гранулоцитов состоит в противопаразитар- ной защите организма [Беклемишев Н. Д., 1986], причем такая зашита нередко более эффективна при сочетанном действии продуктов эозинофильных гранулоцитов и лаброцитов, однако, вероятно, имеются и другие аспекты участия указанных клеток в воспалении, поэтому роль эозинофильных гранулоцитов в условиях патологии нуждается в дальнейшем изучении.
ЛимфОЦИТЫ
Лимфоциты — основные функциональные компоненты иммунной системы, морфологический субстрат которой представлен совокупностью лимфоидных органов й тканей. Лимфоидная система обладает тремя особенностями: она генерализована по всему телу, ее клетки — лимфоциты постоянно рециркулируют и несут на мембране специализированные рецепторы, обеспечивающие им способность ответа на антиген, в том числе выработку антиген-специфических антител [Петров Р. В., 1976]. Масса лимфоидной ткани у человека достигает 1,5—2 кг, общее количество лимфоцитов 101 , а количество лимфоцитов с различными антигенсвязывающими рецепторами 106 [Петров Р. В., 1976; Пол У., 1987]. Тип рецепторов у каждого лимфоцита генетически запрограммирован, но в последнее время высказано предположение, что, возможно, лимфоциту обладают уникальной способностью формировать рецепторы к антигенам не в результате генетически заданной программы, а непосредственно в ходе иммунной реакции, в процессе их дифференцировки и адаптации [Пол У., 1987]. Другой важной особенностью лимфоцитов является наличие двух этапов созревания и дифференцировки — антигеннезависимого, на котором формируются зрелые антигенспе- цифические лимфоциты, и антигензависимого, в ходе которого активированные лимфоциты дают начало антигеннеспецифическим клонам лимфоцитов-эффекторов, регуляторов, антителопродуцентов и клеток памяти.
Многообразие функций иммунной системы и ее саморегуляция обеспечиваются гетерогенностью популяций лимфоцитов. Различают два основных класса клеток — Т-лимфоциты (Thymus-зависимые), осуществляющие спектр клеточных реакций иммунитета (ГЗТ, трансплантационный иммунитет, регуляция иммунного ответа и др.), и В-лимфоциты (Bursa-, или Bone marrow-зависимые), участвующие в реакциях гуморального иммунитета, — предшественники антителопродуцентов. Деятельность В-лимфоцитов контролируется Регуляторными Т-лимфоцитами. Кроме того, выделяют 0-клетки, не несущие маркеров Т- или В-лимфоцитов; D-клетки с поверхностными антигенами как Т-, так и В-лимфоцитов; К-клетки, осуществляющие антителозависимый цитолиз, и NK-клетки, выполняющие антителонезависимый цитолиз.
Центральные и периферические лимфоидные органы
Лимфоциты локализуются в центральных и периферических лимфоидных органах, которые объединяют лимфоциты в особые взаимодействующие системы и регулируют эффективность этого взаимодействия. В центральных лимфоидных органах происходят анти геннезависимое созревание и дифференцировка лимфоцитов. К этим органам относят костный мозг (у плода в различные периоды эмбриогенеза — желточный мешок, печень, селезенка) — место созревания В-лимфоцитов и пре-Т-лимфоцитов; тимус (рис. 4.29) — орган, принимающий пре-Т-лимфоциты, обеспечивающий созревание, отбор и избирательное высвобождение на периферию антиген- неспецифических Т-лимфоцитов [Muller Hermelink Н., 1986]. Процесс созревания как В-, так и Т-лимфоцитов заключается в экспрессии генов в определенной последовательности и происходит под влиянием специализированного микроокружения благодаря прямым мембранным контактам и воздействию короткодистантных, реже дальнодействующих медиаторов.
Выход лимфоцитов из органов иммуногенеза, их циркуляция и последующая рециркуляция зависят от появления на мембране клеток особых homing-рецепторов, например у Т-лимфоцитов к посткапиллярным венулам с высоким эндотелием в периферических лимфоидных органах [Reichert К. et al., 1986 ]. К последним относят селезенку, лимфатические узлы, неинкапсулированные лимфатические фолликулы в рыхлой соединительной ткани слизистых оболочек дыхательного, пищеварительного и мочеполового трактов, а также кровь. В этих органах происходит в основном антигензависимо взаимодействие зрелых циркулирующих клеток. Распределение лимфоцитов по органам и тканям зависит от характера homing-рецептора и местной пролиферации из антигенстимулированных предшественников. Так, например, Т-лимфоциты составляют в селезенке 35%, в лимфатических узлах 70%, в групповых лимфатических фолликулах тонкой кишки 10—30%, в крови 50—80% от всех Лимфоците® [Пол У., 1987]. Кроме того, различные субпопуляции Т- и В-лим- фоцитов также распределены неравномерно: соотношение субпопуляций Т4/Т8-лимфоцитов в крови составляет 1,5—3; Т4-лимфоциты (хелперы-индукторы) преобладают в мозговом веществе тимуса, Т-зависимых зонах лимфатических узлов и селезенки, Т8-лимфо- циты (супрессоры и киллеры) — среди интраэпителиальных лимфоцитов и в костном мозге; IgA-продуцирующие В-лимфоциты сосредоточены в основном в неинкапсулированных лимфатических фолликулах слизистых оболочек.
Сходные рецепторы регулируют миграцию Т- и В-лимфоцитов в иелимфоидные органы, что определяет особенности локального иммунного ответа. Так, от спектра иммунорегуляторных клеток в инфильтрате зависит тип гиперчувствительности. При реакциях ГЗТ может сохраняться соотношение Т4/Т8, равное 2:1, но могут преобладать Т4-лимфоциты (при туберкулезе, ревматоидном артрите), либо Т8-лимфоциты (в коже при псориазе). При антигенной сти-
Рис. 4.29. Тимус: а— долька тимуса с широким корковым веществом, богатым созревающими Т-лимфоцитами. Окраска гематоксилином и эозином. х 100; б — тимические гормоны (полипептиды тималина) в субкапсулярных эпителиальных клетках коркового вещества. Непрямой имму- нофлюоресцентный "метод с антисывороткой к полипептидам тималина. х 400; в — Т-лимфоциты коркового вещества. х 8000.
муляции происходит потеря homing-рецепторов и способности лим фоцитов рециркулировать, что приводит к накоплению в очаге воспаления или периферических лимфоидных органах антигенспе цифических лимфоцитов. Антигеннеспецифические Т-лимфоцит активируются и накапливаются там же благодаря повышению тканях концентрации la-подобных молекул и у-интерферона [Че- редеев А. Н., Ковальчук Л. В., 1989].
Хотя пути миграции Т-и и В-лимфоцитов сходны —межэндо- телиально, через посткапиллярные венулы с высоким эндотелием, их локализация в периферических лимфоидных органах различи Это связано со взаимодействием лимфоцитов со стромальными нелимфоидными клетками и выделением Т-и В-лимфоцитами фак торов, ингибирующих спонтанную агрегацию друг друга [Rouse R. et al., 1984 ]. К Т-зависимым зонам относят периартериальные муфты селезенки, паракортикальную зону лимфатических узлов, межфол ликулярную зону групповых лимфоидных фолликулов тонкой кишки. Там располагаются интердигитирующие клетки, репрезентир ющие антиген, экспрессирующие HLA-DR-антигены и регулирующие Т—Т- и Т—В-клеточную кооперацию. Аналогично построены и периваскулярные виутридольковые пространства тимуса. В-зави- симые зоны включают лимфатические фолликулы селезенки, кортикальную зону и мякотные тяжи лимфатических узлов, фолликулярную зону и купол групповых лимфатических фолликулов тонкой кишки. В них локализованы дендритные (фолликулярные дендритные) клетки, репрезентирующие антиген и кооперирующиеся с В-лймфоци ами. Однако в В-зависимых зонах присутствует 5—15% Т-лимфоцитов, в основном их субпопуляция Т4 (хелперы), участвующих в антигензависимой дифференцировке В-лимфоцитов [Че- редеев А. Н., Ковальчук Л. В., 1989; Nieuwenuis Р., Opsten D., 1984].
Система Т-лимфоцитов
Т-лимфоциты в отличие от В-лимфоцитов способны распознавать антигенные детерминанты, ассоциированные с поверхностными мембранными продуктами, либо антигенами I или II класса системы HLA, либо антигенами иммуноглобулинов (феномен двойного распознавания). Светооптические и электронно-микроскопические методы выявления Т-лимфоцитов малодостоверны, результат во многом зависит от степени дифференцировки и активации этих клеток. Так, «малый» Т- и В-лимфоцит — клетка размером 6—9 мкм с округлым ядром, содержащим плотный хроматин, маскирующий ядрышко, узкой, слабобазофильной цитоплазмой. Активированный лимфоцит (лимфобласт) — клетка размером 9—10 мкм с просветленным ядром, содержащим несколько ядрышек, более широкой, пиронинофильной и базофильной цитоплазмой. Светооптически зрелые Т-лимфоциты в отличие от В-лимфоцитов нередко характеризуются положительной реакцией на кислую фосфатазу и неспецифическую эстеразу. В реакции на неспецифическую а-нафтилаце-
Рис. 4.30. Т-лимфоциты (а) и В-лимфоциты (б). Сканирующая электронная микроскопия, х 7000 (препарат В. М. Чернова и Л. Г. Кузьменко).
татэстеразу мелкогранулярный продукт реакции наблюдается в цитоплазме Т-супрессоров (киллеров), единичные крупные гранулы — х у Т-хелперов [Вылков И., 1980" Сидоренко С. П. и др., 1982]. Электронно-микроскопически Т-лимфоциты отличаются обилием лизосом. При изучении в сканирующем электронном микроскопе повер- ^ хность покоящихся клеток чаще гладкая (рис. 4.30). Иммуномор- фологический метод с использованием моноклональных антител по воляет достоверно выявить Т-лимфоциты и их субпопуляции. В табл. 4.4 приведены некоторые дифференцировочные антигены (сокращенно CD) Т-лимфоцитов человека.
Таблица 4.4
Номенклатура дифференцировочных антигенов Т-лимфоцитов. человека [материалы III Международного совещания по лейкоцитарным дифферёнцировочным антигенам человека, 1986]
со»
Выявляемые клетки
CD1
Тимоциты корковой зоны
CD2
Т-лимфоциты и тимоциты, образующие розет-
I
ки с эритроцитами барана
CD3
Все зрелые Т-лимфоциты
• CD4
Т-хелперы/индукторы
CD5
Все Т-лимфоцнты, некоторые субпопуляци
CD6
В-лимфоцитов
Зрелые Т-лимфоциты, некоторые субпопуляции В-лимфоцитов, клетки Лангерганса
CD7
Все Т-лимфоциты
CD8
Т-супрессоры/киллеры
* CD (ciasters differentiation) — кластеры дифференцировки.
Функции Т-лимфоцитов заключаются в распознавании антигенных детерминант, элиминации антигенов сенсибилизированными лимфоцитами (киллерами) и регуляции иммунного ответа. Кроме того, Т-лимфоциты участвуют в регуляции гемопоэза, осуществляют перенос морфогенетической информации, стимулируют либо прекращают пролиферацию нелимфоидных клеток, контролируя таким образом структурный гомеостаз [Фриденштейн А. Я. и др., 1984; Бабаева А. Г., 1985]. Рециркулирующие Т-лимфоциты живут 4— 6 мес, Т-клетки памяти сохраняются в лимфоидных органах в течение многих лет.
Популяция Т-лимфоцитов гетерогенна, но до настоящего времени нет единого мнения о степени их разнообразия, а также четких различиях отдельных субпопуляций у человека. Многие данные, полученные в экспериментах на лабораторных животных и in vitro, не проверены in vivo. Неясно, совпадает ли фенотип Т-лимфоцитов с их функциональными особенностями, как, например, это иаблю-
дается у мышей для антигенов Т-лимфоцитов системы «Lyt». У человека ее «эволюционным аналогом» считают систему CD. По фенотипу, в целом отражающему функциональные особенности, у человека выделяют две основные линии Т-лимфоцитов: Т4 (CD4) — генетически запрограммированные индукторы размножения и/или дифференцировки лимфоидных и других клеток (в основном Т-хелперы, индукторы), распознающие антиген в комплексе с продуктами И класса системы HLA (на В-лимфоцитах, макрофагах, других клетках), и Т8 (СО8)-киллеры (цитотоксические) и супрессоры, «узнающие» антиген с продуктами I класса системы HLA на любых клетках организма [Пол У., 1987; Чередеев А. Н., Ковальчук Л. В., 1989]. Созревание и дифференцировка Т4- и Т8-лимфоцитов, начинаясь одновременно, с определенного этапа происходят раздельно.
Система Т4-л и м ф о ц и т о в. Т4-лимфоцитам отводится главная роль в деятельности иммунной системы — распознавание антигена, запуск реакций клеточного и гуморального иммунитета, регуляция Т—Т и Т—В-клеточного взаимодействия, продукция лим- фокинов, прежде всего интерлейкинов 2—6, /-интерферона. Однако основная их функция — хелперное влияние на эффекторные клетки и индукция регуляторных Т-лимфоцитов. Различают Т4-хелперы, «узнающие» продукты II класса системы HLA, необходимые для пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки; Т4-хелперы, реагирующие с антигенами иммуноглобулинов, ведущие отбор В-лимфоцитов с наиболее аффинными к антигену иммуноглобулинами по изотипу, классу и идиотипу; Т4-хелперы, секретирующие антигенспецифические и антигеннеспецифические лимфокины, играющие основную роль в индукции ГЗТ. Также выделяют Т4-индукторы хелперов и супрессоров, активирующие Т4- и Т8-лимфоциты, Т4-амплифайеры и трансдукторы, передающие модифицированный сигнал на различные Т-лимфоциты. Кроме того, в особых условиях Т4-лимфоциты могут осуществлять супрессию и даже иммунный цитолиз, выполняя роль Т-киллеров [Чередеев А. Н., Ковальчук Л. В., 1989 ].
Система Т8-л имфоцитов. Так же как и Т4-лимфоциты, система Т8-лимфоцитов неоднородна по фенотипу и функциональным свойствам. В зависимости от состояния лимфоцита и клетки- ишени они могут оказывать и супрессорный, и хелперный эффект. Продолжительность жизни Т8-лимфоцитов меньше, чем Т4-лимфо- Цитов. Выделяют две основные популяции Т8-лимфоцитов — Т8- супрессоры и Т8-киллеры. Линия Т8-супрессоров включает в себя Т$1—Tsz-индукторы супрессии, которые распознают антиген, секретируют лимфокины супрессии и активируют Тзз-супрессоры, взаимодействующие уже непосредственно с другими Т- и В-лимфоци- тами. Обнаружены Т-супрессоры, «узнающие» антигены I класса системы HLA, иммуноглобулины (их классы, изотипы, идиотипы).
Т4-хелперы/индукторы и Т8-супрессоры относят к регуляторным Т-лимфоцитам, а Т8-киллеры являются эффекторными клетками •Щеточного иммунитета. Они «узнают» антиген в комплексе с продуктами 1 класса системы HLA и путем прямого контакта и/или
секретируя цитотоксические лимфокины осуществляют иммунный цитолиз. Лизис клетки-мишени происходит в результате повышения проницаемости ее мембран и осмотического набухания [Пол У., 1987]. Т-киллеры активируются или подавляются Т-хелперами и Т-супрессорами.
Кроме этих основных субпопуляций Т-лимфоцитов, в зависимости от функциональных особенностей выделяют ряд других, например Т-контрсупрессоры, предотвращающие инактивацию Т-хелпера Т-супрессором, Т-дифференцирующие, влияющие на пролиферацию, дифференцировку и миграцию стволовой клетки [Фриденштейн А. Я. и др., 1984], Т-лимфоциты памяти.
При антигенной или митогенной активации Т-лимфоцитов начинается второй этап их созревания и дифференцировки — сложный процесс молекулярных перестроек с экспрессией рецепторов к различным медиаторам, образованием антигенспецифических клонов, продукцией различных лимфокинов. Роль лимфокинов состоит в индукции созревания и дифференцировки лимфоцитов, мобилизации лимфоцитов и других клеток воспалительной реакции, регуляции межклеточных взаимодействий, активации лимфоидных клеток. Известно несколько десятков различных лимфокинов, которые делятся на антигенспецифические и антигеннеспецифические, среди них основные — интерлейкины 2—6 [Чередеев А. Н., Ковальчук Л. В., 1989].
Система В-лимфоцитов
В-лимфоциты участвуют в реакциях гуморального иммунитета, служат предшественниками иммуноглобулинпродуцирующих клеток — плазмоцитов. Морфлогическими особенностями В-лимфоцитов являются наличие ШИК-положительных гранул в цитоплазме и ворсинчатая поверхность клетки, обнаруживаемые при исследовании в сканирующем электронном микроскопе [Вылков И., 1980]. Однако единственно надежный метод их выявления — иммуноморфологи- ческий, при котором обнаруживают мембранные иммуноглобулины, отсутствующие у Т-лимфоцитов.
Антигеннезависимый этап созревания и дифференцировки В-лимфоцитов происходит в костном мозге, где под влиянием локального микроокружения в стволовой клетке-предшественнице осуществляются перестройка и экспрессия генов иммуноглобулинов. Обнаружен костномозговой аналог тимических гормонов — стимулятор анти- телопродуцентов, названный В-активином [Петров Р. В. и др., 1981 ]• Созревание В-лимфоцита сопровождается появлением мембранных иммуноглобулинов, HLA-DR-антигенов и homing-рецепторов. Эмиграция В-лимфоцитов происходит в основном в селезенку, более* зрелые из них затем поступают в другие периферические лимфоидные органы. По мере созревания В-лимфоцитов мембранные IgM сменяются IgD, появляются рецепторы к комплементу, Fc-фрагменту иммуноглобулинов, далее синтез иммуноглобулинов переключается на продукцию IgG, IgA и IgE. Одна клетка может синтезировать
Рис. 4.31. Лимфатический узел в условиях антигенной стимуляции, а — крупные лимфоидные фолликулы кортикальной (В-зависимой) зоны, опустошение субкортикальной (Т-зави симой) зоны. Окраска гематоксилином и эозином, х 100; б — депозиты на дендритных клетках светлого центра лимфоидного фолликула, х 400; в — плазматические клетки, содержащие *gG в мозговом веществе (прямой метод Кунса с антисывороткой к IgG). х200.
До трех классов иммуноглобулинов, например IgM, IgG и IgA одновременно [Пол У., 1987].
Популяция В-лимфоцитов гетерогенна. Клетки отличаются друг от друга мембранными иммуноглобулинами, что обеспечивает кло-
Схема 4.1. Антигенсвязанный этап дифференцировки В-лимфоцитов [Пол У., 1987].
ПролиферацияПролиферацияДифференцировкаДифференцировка
Пролиферация
Пролиферация
Дифференцировка
Дифференцировка
Малый покоящийсяВ-лимфоцит ~tАнтиген Антитела Интерлейкин-1Т-хелперМалый покоящийсяВ-лимфоцит ~tАнтиген Антитела Интерлейкин-1Т-хелперБольшой активированныйВ-лимфоцитtФактор ростаВ-лимфоцитовБольшой активированныйВ-лимфоцитtФактор ростаВ-лимфоцитовБольшой активированныйВ-лимфоцитtФактор дифференцировкиВ-лимфоцитовБольшой активированныйВ-лимфоцитtФактор дифференцировкиВ-лимфоцитов
Малый покоящийся
В-лимфоцит ~t
Антиген Антитела Интерлейкин-1
Т-хелпер
Малый покоящийся
В-лимфоцит ~t
Антиген Антитела Интерлейкин-1
Т-хелпер
Большой активированныйВ-лимфоцитt
Фактор ростаВ-лимфоцитов
Большой активированныйВ-лимфоцитt
Фактор ростаВ-лимфоцитов
Большой активированный
В-лимфоцит
t
Фактор дифференцировкиВ-лимфоцитов
Большой активированный
В-лимфоцит
t
Фактор дифференцировкиВ-лимфоцитов
Иммунобласт (лимфобласт)Иммунобласт (лимфобласт)ПлазмобластПлазмобласт*- Плазмоцит*- ПлазмоцитВ-лимфоцит-(клетки памяти^
Иммунобласт (лимфобласт)
Иммунобласт (лимфобласт)
Плазмобласт
Плазмобласт
*- Плазмоцит
*- Плазмоцит
нальный отбор под влиянием антигена. По степени зрелости выделяют два типа В-лимфоцитов — незрелые и зрелые. Незрелые несут минимальное количество поверхностных IgD, при их активации продукции иммуноглобулинов не происходит. Возможно, они выполняют роль В-супрессоров, предотвращая появление аутореактивного клона. Зрелые В-лимфоциты характеризуются минимальным количеством мембранного IgM и максимальным IgD, при антигенной активации зрелые В-лимфоциты превращаются в плазматические клетки. У мышей обнаружено еще два типа В-лимфоцитов — Lyb V и Lyb 5", отличающиеся друг от друга по условиям активации при встрече с антигеном. Различают факторзависимую активацию, в которой участвуют В Lyb 5-лимфоциты, не требующую взаимодействия с Т-хелпером и происходящую под влиянием антигена и хелперных медиаторов (ИЛ-1, факторы роста и дифференцировки В-лимфоцитов), и активацию, рестриктированную по HLA с обязательным контактом с Т-хелпером, в которой участвуют В Lyb 5" и, возможно, В Lyb 5*-лимфоциты [Пол У., 1987 ].
Антигенсвязанный этап дифференцировки В-лимфоцитов происходит во вторичных лимфатических фолликулах лимфатических узлов и заключается в превращении их в плазматические клетки и В-клетки памяти (рис. 4.31, схема 4.1). Морфологически иммунобласт характеризуется положительной реакцией на щелочную фосфатазу и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу, плазмобласт — появлением хорошо развитой гранулярной цитоплазматической сети и пластинчатого комплекса. Во вторичных лимфатических фолликулах лимфатических узлов выделяют также пролимфоцит с расщепленным ядром, который трансформируется в лимфобласт (иммуиб-
Таблица 4.5
Физические, химические и биологические свойства иммуноглобулинов человека [Пол У., 1987]
Свойство
IgG
IgA
IgM
IgD
IgE
Обычная молекулярная форма
Мономер
Мономер, димер и т. д.
Пентамер
Мономер
Мономер
Молекулярная формула
Другие цепи
Х2?2 ИЛИ Х?У2
(хгаг)" или (Хгаг)" 1-цепь
(ХгЦгЬ или (А?Ц2) 5
1-цепь
Х2О2 или ЛгОг
хггг или Х?₽г
Подклассы
1—4
1—2
Нет
Нет
Нет
Молекулярная масса
150 000
160 000
950 000
175 000
190 000
Коэффициент седиментации
6,6$
7$, 9$, 11$, 14$
19$
7$
8$
Количество (мг) в 100 мл сыво-
1250±300
210±50
125+50
4
0,03
ротки крови человека
Синтез иммуноглобулинов сы-
75—85
7—15
5-10
0,3
0,003
воротки крови, %
Время полураспада, сут
23
5,8
5,1
2,8
2,5
Фиксация комплемента
+(IgGl,2,3)
—
+
—
—
Активация комплемента по аль-
+(IgG4)
+
—
+
—
тернативному пути
Связывание с клетками
Макрофаги, нейтрофилы
—
—
7
Лаброциты
Биологические свойства
Вторичный иммунный перенос через плаценту
Секреторный ответ
Первичный иммунный ответ, РА- фактор
Поверхностный на В-лимфоцитах
Гомоцитотропные антитела анафилаксии
бласт), мигрирующий в перифолликулярную зону, а затем — в мякотные тяжи [Вылков И., 1980; Nieuwenhuis Р., Opsten D., 1984- Пол У., 1987].
Плазматическая клетка — это крупная (диаметр 11—15 мкм), неподвижная, редко делящаяся, короткоживущая (2—3 сут) имму- ноглобулинпродуцирующая клетка. В 1 с она синтезирует несколько тысяч молекул иммуноглобулинов — своих измененных рецепторов. В отличие от В-лимфоцита она теряет рецепторы к антигенам HLA-DR, СЗ-фракции комплемента, мембранные иммуноглобулины. Показано, что 90% иммуноглобулинов крови продуцируется плазматическими клетками в костном мозге [Пол У., 1987 ]. Некоторые важнейшие свойства иммуноглобулинов представлены в табл. 4.5. К. Lennert (1978) выделил три типа плазматических клеток. Ретикулярная, или обычная, плазматическая клетка имеет округлое ядро с рисунком хроматина в виде спиц колеса, широкую базофильную цитоплазму, и хорошо развитые гранулярную цитоплазматическую сеть и пластинчатый комплекс. Лимфатическая плазматическая клетка (лимфоплазмоцитоид) характеризуется меньшими размерами, менее развитыми цитоплазматической сетью и пластинчатым комплексом. Полагают, что она может образовываться без непосредственного контакта с Т-лимфоцитами, продуцирует IgM, часто встречается при вирусных инфекциях. Т-связанная плазматическая клетка обнаруживается в паракортикальной зоне лимфатических узлов, сходна с лимфобластом, но ее цитоплазма красится по Гимзе вж серо-голубой цвет. Эндоплазматическая сеть развита слабо, функции ее неизвестны.
В-лимфоциты памяти представляют собой гетерогенные по величине долгоживущие клетки, экспрессирующие продукты II класса системы HLA, синтезирующие различные мембранные иммуноглобулины. Известно, что чем более длительным было воздействие антигена, тем реже происходит синтез IgD [Пол У., 1987].
Особые типы лимфоцитов
Различают четыре типа лимфоцитов, не относящихся к линии Т или В. 0-Лимфоциты, или То-клетки, не имеют маркеров Т- или В-лимфоцитов, составляют 5—10% лимфоцитов крови. Они могут осуществлять антителозависимый клеточный цитолиз без участия комплемента при обработке клетки-мишени антителами IgG*L- и К-клетки — гетерогенная группа 0- и Т-лимфоцитов, моноцитов, даже полиморфно-ядерных нейтрофилов, объединеннных наличием мембранного рецептора к Fc-фрагменту IgG. Они осуществляют антителозависимый цитолиз без участия комплемента. N К-клетки — естественные киллеры — особый класс лимфоцитов, по поверхностным антигенам близкий к Т-лимфоцитам (обнаружены слабоаффинные рецепторы к эритроцитам барана), хотя при дефектах Т-системы иммунитета они не страдают. Осуществляют спонтанный, не опосредованный антителами, лизис клеток-мишеней. Активируются под влиянием «-, р- или у-интерферона, метут продуцировать
ИЛ-1. Эти клетки играют решающую роль в противоопухолевом иммунитете и, вероятно, при вирусных инфекциях, не исключено, ито могут элиминировать стареющие клетки.
D-клетки — лимфоциты, несущие одновременно маркеры и Т-, и В-лимфоцитов, составляют 1—2% лимфоцитов в крови, роль их неизвестна [Чередеев А. Н., Ковальчук Л. В., 1989; Пол У., 1987 ].
Межклеточные взаимодействия в системе лимфоцитов
Иммунная система представляет собой комплекс взаимодействующих клеток с внутренними регуляторными принципами, а иммунный ответ является детально регулируемым процессом, где антиген — инициатор, вовлекающий в процесс хелперные, супрессорные и эффекторные клетки, в результате чего происходит его нейтрализация. Согласно современным представлениям, лимфоцит находится в состоянии динамического равновесия стимулирующих и супрессорных воздействий. Однако большинство лимфоцитов до встречи с антигеном пребывают в фазе G, т. е. в нестимулированном состоянии, поэтому эта система приводится в действие только после антигенной активации [Пол У., 1987 ]. Помимо саморегуляции, осуществляемой регуляторными Т-лимфоцитами, клеточные и гуморальные реакции иммунитета контролируются нейроэндокринной системой (схема 4.2), циркадные ритмы которой связаны с ритмами
Схема 4.2. Нейроэндокринная регуляция иммунного ответа [Besedovsky Н., 1984; Martini., 19841.Схема 4.2. Нейроэндокринная регуляция иммунного ответа [Besedovsky Н., 1984; Martini., 19841.АнтигенАнтиген
Схема 4.2. Нейроэндокринная регуляция иммунного ответа [Besedovsky Н., 1984; Martini., 19841.
Схема 4.2. Нейроэндокринная регуляция иммунного ответа [Besedovsky Н., 1984; Martini., 19841.
Антиген
Антиген
в иммунной системе [Martini., 1984; Besedovsky Н. et al., 1984]. В конечной части иммунного ответа подключаются эффекторные механизмы, в том числе специфические — цитотоксические Т-лим- ■циты (киллеры), антителозависимая клеточная цитотоксичность ■ клетки) а также неспецифические — естественные киллеры (NK-клетки), другие клетки — ПЯЛ, макрофаги, лаброциты и др., система комплемента и другие медиаторы воспаления.
I Различают три типа взаимодействия клеток в иммунном ответе: I сочетанное распознавание (когнатное взаимодействие), характеризующееся непосредственным контактом Т-лимфоцита с В-лимфо- Читом или макрофагом с помощью антигенного мостика и антигенов класса системы HLA; 2) поликлональное взаимодействие, при
котором контакт между клетками происходит за счет продуцируемых ими медиаторов, прежде всего лимфокинов; это взаимодействие ацтигеннеспецифическое; 3) иммуноглобулинрестриктированное (идиотип-антиидиотипическое), в котором участвуют Т-лимфоциты, распознающие на мишенях (Т- и В-лимфоциты) антигены иммуноглобулинов [Пол У., 1987 ].
В зависимости от участия различных клеток выделяют также Т—В-, Т—Т- и В—В-взаимодействия, но иммунный ответ обычно начинается с кооперации макрофага с Т-лимфоцитом.
Макрофаг — Т-л и м ф о ц и т. Макрофаг представляет Т4- лимфоцитам антиген, ассоциированный с антигенами II класса системы HLA. Монокины макрофага (ИЛ-1 и др.) активируют различные субпопуляции лимфоцитов. Т8-лимфоциты «узнают» антиген в комплексе с продуктами I класса системы HLA, В-лимфоци- ты — благодаря мембранным иммуноглобулинам.
Т—В-л имфоциты. Это взаимодействие лежит в основе гуморального иммунного ответа. Для активации большинства В-лим- фоцитов после встречи с антигеном необходимо взаимодействие с регуляторными Т-лимфоцитами. Различают хелперное и супрессорное взаимодействия, которые могут быть когнатными, поликлональными или иммуноглобулинрестриктированными. В хелперном взаимодействии участвуют Т4-лимфоциты, специфичные к носителю (распознают продукты II класса комплекса HLA), классам, изотипу и идиотипу иммуноглобулинов. Т4-димфоциты, специфичные к антигену, контролируют продукцию иммуноглобулинов, остальные — отбор клонов В-лимфоцитов синтезирующих наиболее аффинные иммуноглобулины. В супрессорном взаимодействии участвуют Т8- лимфоциты, принципы этого взаимодействия такие же, как хелпер- ного.
Т—Т-л имфоциты. Этот вид взаимодействия необходим как для осуществления клето ных реакций иммунитета, так и для регуляции Т-хелперов и супрессоров, участвующих в реакциях гуморального иммунитета. Известны хелперное, супрессорное, когнатное, поликлональное и иммуноглобулинрестриктированное взаимодействия.
В—В-л имфоциты. Этот вид взаимодействия служит как для стимуляции, так и для подавления гуморального иммунного ответа, осуществляется с участием В-лимфоцитов-регуляторов путем прямого контакта и, возможно, с помощью иммуноглобулинов (антител) и иммунных комплексов.
Механизмы, обеспечивающие участие клеток иммунной системы в реакциях воспаления, рассмотрены в главе 5.
Фибробласты
Фибробласт — основная клетка соединительной ткани, в том числе грануляционной и фиброзной, развивающейся в результате воспалительного процесса. Функциями этих клеток являются продукция
всех компонентов межклеточного матрикса (коллаген, эластин, протеогликаны, гликопротеины, фибронектин), регуляция метаболизма, эпителиально-мезенхимальных взаимодействий, структурной стабильности и архитектоники ткани, которые определяются взаимоотношениями фибробластов с волокнистыми компонентами. В эмбриогенезе фибробласты дифференцируются из мезенхимальных клеток.
Происхождение фибробластов в постнатальном онтогенезе, в частности при воспалении, до конца неясно. Многочисленные предположения (основанные на анализе так называемых переходных форм) о том, что фибробласты могут трансформироваться из разных клеток (эндотелиальных, моноцитов, лимфоцитов, нейтрофилов, тучных клеток и т. д.), а также превращаться в эти клетки, в настоящее время следует признать анахронизмом. Представление о том, что фибробласты имеют общую стволовую клетку с клетками крови и при воспалении их предшественники мигрируют в ткань из костного мозга через кровь [Хрущов Н. Г., 1976], не получило достаточных подтверждений. Преобладает мнение, что фибробласт образуются из местных недифференцированных предшественников фибробластического ряда, возможно, перицитов [RossR., 1975; LeblondC. Р., Laurie J., 1986]. Однако не исключено, что часть фибробластов «очаге воспаления может иметь костномозговых предшественников, не зависящих от стволовой кроветворной клетки [Фриденштейн А. Я., Лурия Е. А., 1980].
Структурно-функциональные типы фибробластов -
Морфологические особенности фибробластов связаны со степенью их дифференцировки и функциональной специализацией. При хроническом воспалении в ткани одновременно можно встретить широкий диапазон клеточных форм. Обычно выделяют три основных типа: малодифференцированные, зрелые фибробласты и фиброциты [ХрущовН. Г., 1976; RossR., 1975], которые различаются светооптическими, гистохимическими и ультраструктурными признаками. На основании результатов собственных исследований очагов воспаления, заживающих ран, различных склеротических и рубцовых процессов мы выделяем следующие структурно-функциональные типы фибробластов [ШехтерА. Б., 1978, 1990; Серов В. В., Шех- тер А. Б., 1981 ].
Малодифференцированные фибробласты, которые обнаруживают в очаге воспаления возле сосудов и реже в экссудате уже в 1-е сутки процесса, характеризуются упрощенной организацией, свойственной эмбриональным мезенхимальным клеткам. Круглое или овальное ядро имеет 1—2 ядрышка, цитоплазма содержит немногочисленные изолированные профили зернистой цитоплазматической сети и элементы пластинчатого комплекса, небольшие митохондрии с плотным матриксом, иногда включения липидов. Такая организация характерна для клеток с интерцеллю-
лярным обменом (не для внешней секреции). Следует отметить что при световой (а иногда и при электронной) микроскопии эти клетки нелегко отличить от других малодифференцированных клеток, в частности клеток моноцитоидного ряда. К малодифференцированным фибробластам относятся, очевидно, и активированные перициты, еще не потерявшие связи со стенкой микрососуда: в них набухает и просветляется ядро, в цитоплазме увеличиваете! зернистая цитоплазматическая сеть.
Юные фибробласты, как и малодифференцированные, обладают пролиферативными потенциями (среди них встречаются клетки с фигурами митоза), но они уже настолько дифференцированы, что начинают осуществлять биосинтез коллагена и активно секретируют кислые гликозаминогликаны. Этому соответствует преимущественное развитие пластинчатого комплекса, где синтезируются гликозаминогликаны, хотя происходит и гиперплазия зернистой цитоплазматической сети, представленной узкими, реже слегка расширенными цистернами (рис. 4.32, а). В этих клетках увеличено содержание свободных рибосом и полисом. При световой микроскопии эти клетки имеют уже характерную для фибробласта веретенообразную или звездчатую структуру, крупное светлое ядро с маргинальным расположением хроматина, богатую РНК цитоплазму. В последней выявляют активность неспецифической эстеразы, кислой фосфатазы (непостоянно), щелочной фосфатазы, аминопептидазы, ферментов цикла Кребса и гликолиза [Lindner L, 1983]. Результаты электронной радиоавтографии с двойной меткой ( п- уридин и -)Н-пролин) свидетельствуют о чередовании синтеза РНК и белка (коллагена) в клетках [Пальцын А. А., Колокольчико- ва Е. Г., 1979]. На светооптическом уровне исследования малодифференцированный и юный фибробласты соответствуют так называемым полибластным и эпителиоидным клеткам по терминологии старых авторов, хотя с современных позиций эти термины нельзя считать адекватными.
Зрелые фибробласты дифференцируются из юных форм и, вероятно, неспособны к пролиферации. Они представлены тремя основными типами.
Основной функцией коллагенобластов является биосинтез и секреция коллагена. В зависимости от интенсивности этой функции различают две разновидности коллагенобластов. В одних клетках сохраняется выраженный пластинчатый комплекс (синтез гликозаминогликанов), но зернистая цитоплазматическая сеть, представленная многочисленными тесно расположенными узкими цистернами, занимает более v з объема цитоплазмы. В просвете цистерн содержится тонковолокнистое или мелкозернистое содержимое (коллаген в дофибриллярной форме), которое перемещается в вакуоли пластинчатого комплекса (по результатам электронной радиоавтографии), а затем в секреторные вакуоли, выходящие из клетки [Marchi F., Leblond С. Р., 1984 ], т. е. осуществляется мерокринная секреция белка (рис. 4.32, б).
В клетках другого типа расширенные цистерны зернистой ци-
топлазматической сети занимают почти всю цитоплазму, которая яа полутонких срезах выглядит вакуолизированной. Часто обнаруживают слияние мембран цистерн с цитолеммой, разрушение мембран и выход в межклеточное пространство содержимого цистерн, отдельных цистерн и отшнуровавшихся от них везикул, явления клазмоцитоза (разрушение цитолеммы). Все это указывает на возможност голокринной секреции коллагена.
Фиброкласты относятся к клеткам фибробластического ряда, основной функцией которых является фиброклазия: фагоцитоз и внутриклеточный лизис коллагеновых фибрилл [Шехтер А. Б., 1975, 1978; Ten Cate А., 1975; Nemetschek-Gansler А., 1988]. Эти клетки обнаружены в грануляционной ткани, инволюционирующих рубцах кожи и сердца при хроническом воспалении и т. п. Они играют важнейшую роль в перестройке (ремоделяция) и инволюции соединительной ткани. В вакуолях, содержащих коллагеновые фибриллы в разных стадиях лизиса (рис. 4.32, в), обнаружена кислая фосфатаза, что опровергает точку зрения о том, что в вакуолях происходит внутриклеточный фибриллогенез. Постоянно наблюдается слияние лизосом с фагоцитарными вакуолями. За исключением последних, клетки имеют обычную структуру зрелых фибробластов с хорошо развитой зернистой цитоплазматической сетью. Они четко отличаются от макрофагов, тем более что последние фагоцитируют не поперечно исчерченные фибриллы, а только разрушенный коллагеновый материал.
Миофибробласты, или контрактильные фибробласты, близки по структуре (но не идентичны) активированным, или секреторным, гладкомышечным клеткам [Шехтер А. Б., 1978, 1982; GuberS. A., Rudolf Б., 1978; GabbianiG., 1980]. Они обнаружены в грануляционной ткани, рубцах, склерозированной ткани печени, легких и др. До половины объема цитоплазмы занято пучками сократительных филаментов и плотными тельцами (рис. 4.32, г). Ядра клеток, как правило, удлинены и имеют глубокие инвагинации. Миофибробласты играют важную роль в контракции раны и сокращении фиброзной ткани. Следует подчеркнуть, что актиновые пучки цитофиламентов, но без плотных телец, расположенные в краевых зонах клеток, свойственны и обычным фибробластам, они осуществляют функцию цитоскелета и органоидов движения.
Большинство описанных выше зрелых форм фибробластов разрушаются в процессе активной жизнедеятельности, но часть их переходит в неактивную долгоживущую форму (конечная стадия Дифференцировки) — фиброциты. Эти клетки имеют узкую веретенообразную или палочковидную форму, плотное ядро занимает большую часть клетки, цитоплазма бедна органеллами, в ней Повышено количество лизосом и липопигментных гранул; синтез коллагена резко снижен. Функция этих клеток в зрелой фиброзной ткани состоит в рефляции метаболизма и механической стабильности матрикса.
Следует отметить, что все перечисленные формы не являются абсолюта специализированными, в них в той или иной степени
Рис. 4.32. Формы фибробластов.
а — юный фибробласт с хорошо выраженным пластинчатым комплексом (ПК) и умеренно развитой зернистой цитоплазматической сетью (ЗЦС). * 10 000; б — зрелый фибробласт (коллагенобласт), хорошо развитая зернистая цитоплазматическая сеть (ЗЦС). Секрени* коллагена осуществляется через секреторные вакуоли (СВ). Формирование коллагеновых фибрилл (КФ) вблизи клетки и в ее инвагинациях. * 28 000;
Рис. 4.32. Продолжение.
в — в цитоплазме фиброкласта — многочисленные фагоцитарные вакуоли, содержащие коллагеновые фибриллы (ФК). * 20 000; г — миофибробласт с развитыми зернистой Цитоплазматической сетью и пластинчатым комплексом, а также с хорошо развитым миофиб- Риллярным аппаратом (МФ) и плотными тельцами (ПТ); Я — ядро, х 10 000.
осуществляется продукция коллагена и гликозаминогликанов, имеются сократительные филаменты и могут встречаться отдельные фагоцитарные вакуоли с коллагеновыми фибриллами. Это позволяет предположить, что они являются не продуктами независимых линий дифференцировки, а функциональными (фенотипическими) вариантами фибробласта, способными к взаимопревращениям в зависимости от функциональных потребностей ткани в тот или иной период.
Синтез, секреция, фибриллогенез - и катаболизм коллагена
Одной из основных функций фибробластов является продукция элементов матрикса, особенно коллагеновых волокон. Биохимические исследования позволили создать достаточно полную концепцию внутриклеточного биосинтеза и внеклеточной модификации коллагена [Kuhn К., 1986; Nimni М., Harkness К. D., 1988].
На рибосомах, фиксированных к мембранам зернистой цитоплазматической сети, происходит сборка из аминокислот одинарных спиральных «-цепей, а с помощью пролил- и лизилгидроксилаз образуются специфические для коллагена оксипролин и оксилизин. Затем три «-цепи соединяются в трехспиральную молекулу проколлагенов, которая характеризуется наличием на обоих концах не- qпиpaльныx пептидов, предотвращающих внутриклеточную агрегацию молекул. После выхода проколлагена из клетки концевые N- и С-пропептиды отщепляются проколлагенпептидазами, но на концах молекулы остаются небольшие неспиральные остатки — тело- пептиды. Молекулы тропоколлагена агрегируют в фибриллы, после чего в присутствии фермента лизилоксидазы и меди происходит образование поперечных ковалентных межмолекулярных связей.
Протофибриллы (диаметр 3—5 нм) в свою очередь объединяются в фибриллы с типичной периодичностью 64 нм, что объясняется сдвигом молекул на четверть длины при латеральной агрегации. Фибриллы формируют (на светооптическом уровне) волокна, а те в свою )чередь — пучки волокон. При этом на всех уровнях сохраняется спиральное скручивание элементов в структуры следующего распорядка, что придает коллагеновым образованием особую прочность и сопротивляемость растяжению.
Представленная схема фибриллогенеза относится к коллагенам I—III типов. Однако в настоящее время известны уже 13 типов коллагена [Kuhn К., 1986, 1989; Miller J.M., 1988], отличающихся друг от друга комбинацией «-цепей, имеющих различия в аминокислотной последовательности, количестве и расположении (на концах или внутри молекулы) неспиральных участков (доменов), длине макромолекулы и локализации в тканях (табл. 4.6). Большинство видов соединительной ткани состоит из коллагенов I и III типов (по мере созревания соотношение изменяется в сторону преобладания I типа) с примесью коллагенов V и VI типов. Основу ретикулярных
волокон, а также незрелых аргирофильных коллагеновых волокон составляет коллаген III типа [Montes J. S., Junquera L. С., 1983]. В хрящах и клапанах сердца преобладает коллаген II типа с примесью [X—XII типов, в базальных мембранах — коллаген IV типа с примесью XIII типа. При этом молекулы коллагена IV типа не образуют фибрилл, так как они соединяются в своеобразную сетевую структуру-
Результаты ультраструктурных иммунохимических исследований показывают, что коллаген I типа образует типичные периодические фибриллы, коллаген III типа представлен более тонкими фибриллами диаметром 10—15 нм, которые сплетают в виде сети фибриллы I типа [Amenta J. et al., 1986]. Очень тонкие филаменты (диаметр 6—10 нм), тесно связанные с фибриллами коллагенов I и III типов, ^состоят из коллагенов V и VI типов, которые, кроме того, покрывают поверхность фибрилл I типа, усиливая «рисунок периодичности», а коллаген V типа — еще и поверхность клеток. Фибронектин также связан с поверхностью фибрилл, хотя выявляется в виде глобул и филаментов в межфибриллярном пространстве.
Следует отметить, что с помощью рутениевого красного выявляются кислые гликозаминогликаны также в виде чехлов вокруг фибрилл, филаментов в межфибриллярном пространстве и хлопьевидного материала между пучками фибрилл. Особенно много гликозаминогликанов и фибронектина обнаруживают в незрелых волокнах, которые в световом микроскопе характеризуются аргиро- филией при серебрении, что связано с наличием большого количества углеводных групп. Фибронектин, кроме того, играет важную роль в связывании матрикса с клетками (особенно фибробластами), чему способствует наличие в его молекуле различных доменов, специфически связывающихся с клеточной поверхностью, коллагеном, гепарином [Colvin R. В., 1989]. В последние годы обнаружен особый гликопротеин, названный интегрином, соединяющий фибронектин с мембраной фибробласта и даже с белком цитоскелета клетки — актином [Tamkin J., 1986].
Таблица 4.6
Локализация и надмолекулярная организация коллагеновых белков
Тип
Состав а-цепей
Локализация в ТК31ЯХ
Надмолекулярная организация и тинктори- альные свойства
электронная микроскопия
световая микроскопия
I
Две «1 (I) и одна 02 «>
Рыхлая и плотная соединительная ткань, кость, дентин
Периодичные фибриллы толщиной 50—120 нм
Волокна, пучки волокон толщиной 2—10 мк, фуксинофильны, неаргирофильны, анизотропны, желто-красные при окраске Сириусом красным
Тип
Состав а-цепей
Локализация в тканях
Надмолекулярная организация и тииктори- альные свойства
электронная микроскопия
световая микроскопия
II
Три а; (II)
Хрящ, стекловидное тело, клапаны сердца
Сеть периодичных фибрилл толщиной 20— 40 нм
Сеть плохо различимых волокон, слабые фуксинофильность, ШИК-реакция и анизотропия
ш
Три ах (III)
Рыхлая соединительная ткань, кожа, селезенка, лимфатические узлы, костный мозг
Периодичные фибриллы толщиной 25—45 нм и непериодичные 10—15 нм
Рыхлая сеть тонких коллагеновых и ретикулярных ВОЛОКОН толщиной 0,5—1,5 мк, нефуксинофильны, арги- рофильны, слабо анизотропны, зеленые при окраске Сириусом красным
IV
Две ai (IV) ОД-
Базальные
Сеть микро-
Аморфные базаль-
на аг (IV)
мембраны
филаментов
ные мембраны, аргиро- фильны, слабо анизотропны
V
ах, аг, аз (V)
Рыхлая соединительная
Тонкие филаменты толщиной
Связаны с волокнами I типа и клетками.
ткань, кожа
6—10 нм
видны только при реакции с антителами
VI
«1, 02. оз (VI)
То же
Тонкие филаменты, зебровидные тельца (агрегаты)
То же
VII
Неизвестен
Кожа, легкие и др.
Якорные фибриллы
Не ВИДНЫ
VIII
Три ах (VIII)
Эндотелий
—
>»
IX
ах, 02, аз(1Х)
Хрящ
—
»»
X
Три ах (X)
Гипертрофический хрящ
—
XI
ах, 02, аз
Хрящ
На клетках?
»>
XII
Неизвестен
Хрящ
—
XIII
Базальные мембраны
—
Катаболизм коллагена, как и его биосинтез, является функцией фибробластов, хотя продукция специфических коллагеназ осуществляется также макрофагами, нейтрофилами, эпителиальными и другими клетками. Тканевая коллагеназа расщепляет при нейтральном pjl молекулу коллагена I и III типов на два термобильных фрагмента Г/4 и /4 длины молекулы), которые теряют спиральную конфигурацию и затем разрушаются неспецифическими протеазами, особенно катепсинами. Известны специфические коллагеназы и для
других типов коллагена. Продукция коллагеназ и активация их латентных форм регулируется гормонами, лимфокинами, монокинами, факторами лаброцитов и эозинофилов [Stricklin J. Р. et al., 1988 ].
Таким образом, в соединительной ткани, в том числе образующейся в результате воспалительного процесса, существует динамическое равновесие между биосинтезом и катаболизмом коллагена, причем оба процесса являются альтернативными функциями фиб- робласто. При росте соединительной ткани преобладает синтез коллагена, при ее инволюции — фиброклазия, а ремоделяция, при которой происходит разрушение одних (избыточных, функционально инертных) и продукция других коллагеновых структур, сопровождается интенсификацией обоих процессов. Согласно выдвинутой нами концепции «биомеханического контроля морфогенеза» [Серов В. В., ШехтерА. Б., 1981; Shekhter А. В., 1986], фибробласт является не только «строителем», но и «архитектором» соединительной ткани, используя микрорельеф клеточной поверхности при фиб- риллогенезе, ориентацию своих отростков, траекторию движения клетки, межклеточные связи и выбраковку функционально не нагруженных деталей путем фиброклазии для формирования специализированной архитектоники соединительной ткани, соответствующей ее локальным функциям. Эти представления соответствуют данным литературы [Trelstad R. L., BirkD., 1985].
Фибробласт как регуляторная клетка, участие в межклеточном взаимодействии
Системный анализ соединительной ткани показывает, что в регуляции ее состава, роста и функций, в том числе при воспалительных процессах, помимо центральных (нервных, эндокринных) механизмов, т. е. вертикальной, стратегической регуляции, важнейшую роль играет внутритканевая (горизонтальная, тактическая) регуляция, основанная на межклеточном и коллаген-клеточном взаимодействии по механизму обратной связи [Серов В. В., Шехтер А. Б., 1981; ШехтерА. Б., 1982, 1986]. Фибробласт, как и другие клетки, опосредует центральные регуляторные влияния (гормонов, медиаторов и др.). В то же время, являясь локальным «короткодистантным регулятором» своего микро- и макроокружения, он взаимодействует с клетками соединительной ткани, сосудов, крови и эпителия посредством прямых межклеточных контактов, растворимых (фибро- кины) и нерастворимых (коллаген, фибронектин, протеогликан) медиаторов, которые также выполняют информационо-регулирую- Щую функцию.
Примером значения прямых межклеточных и коллаген-клеточных контактов являются макрофагально-фибробластические контакты, которым мы придаем особое значение в механизмах ауторегуляции роста соединительной ткани при патологических процессах [ШехтерА. Б., 1977, 1986]. Этот механизм заключается в том, что продукты распада коллагена и клеток (при повреждении, воспале-
нии) активируют фагоцитирующие их макрофаги, которые проду цируют факторы роста фибробластов, усиливая пролиферацию фиб робластов и синтез коллагена. Факторы роста фибробластов передаются и путем прямых межклеточных контактов. Затем избыточно продуцированные коллагеновые волокна, контактно взаимодействуя с фибробластами, приводят к усилению фиброклазии, снижению синтетической активности фибробластов и их деструкции. Описаны также регулирующие контактные взаимодействия фибробластов с лимфоцитами, нейтрофилами, лаброцитами.
Участие лимфоцитов в десмопластическом и десмолитическом действии фибробластов определяет эти процессы как иммунологические, действующие через цепочку лимфоцит (лимфокины) — макрофаг (монокины) — фибробласт — матрикс [Бобро Л. И., 1990]. Лимфокины могут и непосредственно воздействовать на пролиферативную, коллагенсинтетическую и коллагенолитическую функции фибробластов. Регулирующее влияние на фибробласты Т-лимфоциты оказывают и путем переноса в них «регенерационной информации» — интерферона и интерлейкина-4 [Wahl S. М., 1986; Dieqelmann R. et al., 1988].
Имеется обширная литература, посвященная факторам, которые усиливают или тормозят пролиферацию, дифференцировку, хемотаксис, адгезию, биосинтетическую и десмолитическую активность фибробластов [Postlethwaite А. Е. et al., 1988; CastorC. W., 1989]. Эти, чаще всего пептидные, факторы продуцируются различными карточными системами: макрофагами, Т-лимфоцитами, нейтрофилами, тромбоцитами, опухолевыми клетками, системой комплемента, эндотелием и эпителиальными клетками (табл. 4.7). Однако и сами фибробласты продуцируют факторы, активно влияющи : как на функцию их собственной популяции (стимуляторы и ингибиторы роста), так и на функции других клеточных систем: 1) колониестимулирующий фактор; 2) фактор роста макрофагов; 3) фактор, индуцирующий дифференцировку моноцитов; 4) фактор угнетения миграции макрофагов; 5) факторы, влияющие на перенос микроокружения и дифференцировку иммунных клеток; 6) факторы, индуцирующие дифференцировку эпителиальных клеток; 7) интерлейкин-6 (ИЛ-6), выполняющий разнообразные функции [Серов В. В., ШехтерА. Б., 1981; Pawanda М. С. et al., 1988; Castor С. W., 1989]. Подобные факторы (дистантные регуляторы) по аналогии с монокинами мы обозначили как фиброкины [Шехтер А. Б., 1982].
Следует добавить, что продуцируемые фибробластами фибронектин, кислые гликозаминогликаны, коллагены различных типов также являются короткодистантными регуляторами, влияющими на функцию, хемотаксис и пролиферацию макрофагов, лимфоцитов, лаб- роцитов, тромбоцитов, эндотелия, мышечных клеток, эпителиальных клеток различных тканей [Лебедев Д. А., 1979, 1990; Серов В. В., ШехтерА. Б., 1981; БоброЛ. И., 1990; Jrinnel F., 1982; Nimni М. Е. et al., 1988].
Таблица 4.7
Факторы, влияющие на рост и функцию фибробластов
Фактор
Пролиферация
Хемотаксис, миграция
Продукция коллагена
Источники
Фактор роста фибробластов (FgF) I и II
Тромбоцитарный фактор роста (PDgF) .
Мозг и другие ткани
Тромбоциты, макрофаги, эндотелий
Пептид, активирующий соединительную ткань, III (СТАР-Ш)
CTAP-PMN
Фактор роста эпидермиса (EgF)
Инсулиноподобные факторы роста I и II (IgF)
Соматомедин А и С
Макрофагальный фактор роста (MgF)
Интерлейкин-1(а- и
—>
Тромбоциты
Нейтрофилы
Тромбоциты
Плазма крови
Плазма крови
Макрофаги, эндотелий
Макрофаги
^-ИЛ-0
Фактор некроза опухолей
>
^
>
Макрофаги
(кахектин)
Т-клеточный фактор роста
Трансформирующий фак-
Т-лимфоциты
Тромбоциты
тор роста р (TgF-/?) Фибронектин
>
>
Т-лимфоциты, макро-
КоллагенI—III типов.
>
>
фаги
Макрофаги, фибробла-
коллагеновые пептиды, а цепи
Эластин, пептиды эластина
Лимфоцитарный хемотаксический фактор
Сывороточный хемотаксический фактор
Лейкотриен В<
у- и «-Интерферон
—->
сты
Т-лимфоциты
Комплемент (С5)
Лейкоциты
Простагландин Ег
<—
<—
<
Сывороточный ингибитор миграции
Нейтрофильный ингибитор миграции
Макрофагальный фактор
-интезаколлагена
(CEMF)
■клеточный фактор синтеза коллагена
<-s-*-
—»
Плазма крови
Нейтрофилы
Макрофаги
Т-лимфоцит
Фактор
Пролиферация
Хемотаксис, миграция
Продукция коллагена
Источники
В-клеточный ингибитор синтеза коллагена
Макрофагальный ингибитор синтеза коллагена
Витамин С
Инсулин
Глюкокортикоиды
Ретиноиды
Витамин Е
Витамин А
>
<—
В-клетки
Макрофаги
Условные обозначены я: стимуляция >, ингибиция<.
Все это свидетельствует о важной роли фибробластов в кооперативных клеточных взаимоотношениях, обусловливающих гомеостатическую регуляцию и «нормативное» протекание таких выработанных в процессе эволюции реакций, как воспаление и регенерация. Нарушение этих взаимоотношений приводит к срыву адаптивных реакций и переходу к хроническому воспалению и дисрегенерации.
СТАДИИ ВОСПАЛЕНИЯ
Выделяют три стадии воспаления: альтерации, экссудации и пролиферации.
Стадия альтерации
Это — начальная, пусковая стадия воспаления, характеризующаяся повреждением тканей. Она включает разнообразные изменения клеточных и внеклеточных компонентов в месте действия повреждающего фактора, в том числе активацию физиологических процессов. Стадию альтерации следует рассматривать как диалектическое единство изменений, вызванных действием агрессоров, и ответных защитных местных реакций организма на эти изменения.
Различают биохимическую и морфологическую фазы альтерации [Струков А. И. и др., 1989]. Для начала воспаления прежде всего имеют значение характер и выраженность биохимических изменений в зоне повреждения тканей. При этом в инициации процесса наиболее важную роль играют вазоактивные и хемотак-
сические вещества, которые и определяют выраженность основных проявлений воспаления. Еще И. И. Мечников указывал на наличие в очаге повреждения особых веществ — хемоаттрактантов, притягивающих или отталкивающих лейкоциты. Они продуцируются клетками, микробами, а также содержатся в плазме крови. Непосредственно после повреждения ткани из ее клеток выделяются просеринэстераза [Чернух А. М., 1979], тромбин, кинин и другие хемотаксические факторы, а при повреждении сосудов — фибриноген и активированные компоненты комплемента (см. главу 3).
В соединительнотканном компоненте тканей в очаге воспаления происходит деполимеризация белково-гликозаминогликановых комплексов, появляются свободные аминокислоты, уроновые кислоты, аминосахара, полипептиды, низкомолекулярные полисахариды. В результате этого повышается осмотическое давление в тканях, происходят их набухание и задержка в них воды. Накопление продуктов жирового (жирных кислот) и углеводного (молочной кислоты) обмена приводит к тканевому ацидозу и гипоксии. Важное значение имеет активация перекисного окисления липидов, сопровождающаяся повреждением мембранных структур клеток. Эндотелиоциты микрососудов в ответ на повреждение также продуцируют ряд факторов, обеспечивающих хемотаксис [Dejana Е. et al., 1987; MontovaniA., Dejana Е., 1987]. Кроме того, различные бактерии, находящиеся в очаге повреждения, могут стимулировать определенные клетки к образованию хемоаттрактантов. Так, стрептококки способствуют выработке макрофагами СЗ-компонента комплемента [Goodrum К. J., 1987], эндотоксины грамотрицательных бактерий стимулируют макрофаги к секреции фактора, притягивающего нейтрофильные лейкоциты [Fox et al., 1986].
Важное значение в развитии воспаления имеет степень очаговой концентрации бактериальных хемоаттрактантов [Vieker М. G. et al., 1986]. Эти вещества оказывают выраженное хемотаксическое действие на клетки — продуценты медиаторов воспаления — лаброциты, моноциты, базофильные, нейтрофильные и эозинофильные гранулоциты и др. Определенную роль в хемоаттракции играют и резидентные макрофаги, продуцирующие монокины. Очевидно, именно хемоаттракция как первичный компонент медиации воспаления обусловливает поступление в очаг повреждения указанных клеток, создавая определенную клеточную кооперацию и вызывая начало воспалительного "процесса. Только находясь в очаге повреждения, эти клетки обеспечивают выброс соответствующих медиаторов, вызывающих реакции микроциркуляторного русла. Хемоаттракция — процесс каскадный. По мере его нарастания кооперация клеток не только увеличивается в количественном отношении, но и становится разнообразнее. Более разнообразным становится и действие продуцируемых ими веществ, оказывающих влияние на все более широкий круг реакций, поддерживающих воспаление, в том числе усиливающих или модулирующих хемоаттракцию.
Возникшая в очаге воспаления клеточная кооперация характе-
ризуется ауторегуляторными механизмами, цикличностью развития и разделением функций между клетками в пределах кооперации [Серов В. В., Шехтер А. Б., 1981 ]. При этом особое место в клеточ ной кооперации и во всем воспалительном процессе принадлежит макрофагу. Эта клетка обладает рядом свойств, позволяющих ей выступать в качестве местного регулятора воспалительного процесса а также связующего звена между местными проявлениями воспа ления и общими реакциями организма на них. Кроме того, что макрофаг оказывает хемотаксическое действие, обеспечивающее первичную клеточную кооперацию и последующее ее развитие в очаге воспаления, он, вырабатывая колониестимулирующий фактор усиливает образование и дифференцировку в костном мозге предшественников гранулоцитов, а с помощью ряда других веществ (ИЛ-1, а-интерферона и др.) стимулирует функции эндотелиоцитов и нейтрофильных гранулоцитов в очаге воспаления [Krane S. М. et al., 1985; Bekemeier Н., Hirschelmann R., 1987]. Тем самым макрофаг, являясь клеткой местного воспалительного очага, способствует включению в процесс других систем организма.
Очень важна инициальная активация системы комплемента, системы плазмина и свертывающей системы крови, которая является результатом прямого или опосредованного действия агрессора (см. главу 3). В динамике стадии альтерации вследствие прямых воздействий повреждающего фактора и развивающихся биохимических изменений в очаге воспаления появляются и нарастают морфологические изменения в клетках и тканях в виде дистрофий, а затем некроза с высвобождением из погибших тканей биологически активных продуктов с вазомоторным действием и хемоаттрактантов.
Таким образом, в стадии альтерации возникают разнообразные биохимические и морфологические изменения, направленные на включение в воспалительный процесс местных реакций в виде реакций сосудов микроциркуляции и некроза тканей в очаге повреждения, а также интегральных регуляторных систем всего организма.
Стадия экссудации
Продукты, накапливающиеся в зоне местного нарушения гомеостаза вызывают изменение проницаемости стенок сосудов микроциркуля- торного русла в зоне воспаления и поступление в эту зону из крови клеточных элементов, в первую очередь различных лейкоцитов, часть из которых способна к пролиферации. С этого момента воспаление переходит в экссудативную стадию. В ней различают два этапа — плазматической экссудации и клеточной инфильтрации. Следовательно, стадия экссудации предполагает не только пассивное прохождение через сосудистую стенку плазмы и форменных элементов крови, но и клеточную инфильтрацию, т. е. активное внедрение клеток, в основном лейкоцитов, в измененные ткани.
Сосудистые реакции играют чрезвычайно важную роль при воспалении, причем они неоднозначны и зависят от причины воспаления и условий, в которых оно развивается (см. главу 3). При вовлечении в воспалительную реакцию сосудистого компонента важное значение приобретают эндотелиоциты как регуляторы местного проявления воспаления и связующее звено между местной и общей реакциями организма. В ответ на повреждение они продуцируют вещества, хемотаксичные для макрофагов и ПЯЛ, простагландины и другие медиаторы воспаления [Dejana Е. et al., 1987; Elgebaby S. et al., 1987], в том числе коротко- и длиннодистантные регулирующие факторы, в частности факторы, способствующие прилипанию нейтрофильных гранулоцитов к поверхности сосудов в очаге воспаления [Pham Hun Т. et al., 1987; Pohlman Т. Н. et al., 1987]. Имеются сведения о том, что эндотелиоциты могут выполнять функцию антигенпредставляющих и регулирующих клеток иммунокомпетентной системы, которые оказывают влияние на гранулоциты [Grolnewegen G. et al., 1986; Issekutz A. et al., 1987 ]. Таким образом, ' включение в воспалительный процесс сосудистого компонента сопровождается повышением локальной концентрации хемоаттрактантов — различных белков, полисахаридов, продуктов метаболизма \ жирных кислот и др.*
Вместе с тем, если кровеносные сосуды при воспалении изучают со времен Ю. Конгейма (1887), то лимфатическим сосудам уделяют значительно меньше внимания. В настоящее время известно, что основное значение имеют терминальные отделы лимфатической системы, где происходит транссудация жидкости, коллоидных и кристаллоидных растворов [Караганов Я. Л., Банин В. В., 1981]. В составе терминальных отделов лимфатической системы различают структуры двух типов: 1) инициальную лимфатическую систему терминальных лимфатических капилляров; 2) «ультрацир- куляторную» систему тканевых (интерстициальных) каналов. Все компоненты гемо- и лимфомикрососудистых систем находятся в тесной структурной и функциональной связи друг с другом [Куприянов В. В. и др., 1987]. В условиях воспаления отмечается высокая чувствительность венулярного отдела гемомикрососудисто- го русла к действию медиаторов и других раздражителей; здесь происходят выраженная миграция клеток и пропотевание плазмы (рис. 4.33). Рано вовлекаются в процесс корни «ультрациркуля- торной» системы интерстициальной ткани (интерстициальные каналы). Это приводит к нарушению кроветканевого баланса, изменению виесосудистол циркуляции тканевой жидкости, возникновению отека и набуханию ткани, усиливающихся при развитии лимфостаза. При этом наблюдается альтерация эндотелия инициальных лимфатических капилляров, просвет этих сосудов переполняется лимфой, и межэндотелиальные щели расширяются, лимфа выходит в ткань, и в самом начале экссудативной стадии возникает острый лимфатический отек, который сохраняется до окончания воспалителшого процесса.
Содружественно с сосудистой реакцией происходит эмиграция
Рис. 4.33. Экссудативная стадия воспаления. Эмиграция клеток, в основном нейтрофильных лейкоцитов, из венулы. Окраска гематоксилином и эозином. х420.
лейкоцитов, которую в настоящее время детально изучают, в том числе с помощью электронной микроскопии (см. рис. 4.33). При воспалении, сопровождающемся выраженной интоксикацией и отложением в стенке сосудов иммунных комплексов или агрегированного иммуноглобулина, возможны дегрануляция ПЯЛ в просвете сосуда и повреждение их гидролазами :осудистой стенки (рис. 4.34).
Клеточная кооперация, возникшая в очаге воспаления в результате альтерации тканей и экссудации, характеризуется ауторегуляторными механизмами, цикличностью развития и разделением функций между клетками в пределах кооперации. При этом в проти- вомикробной защите, особенно при гноеродной инфекции, основную роль играют нейтрофильные лейкоциты. Они первыми вступают в контакт с инфектом и блокируют его проникновение во внутреннюю среду организма. ПЯЛ, по-видимому, не обладают специфичностью по отношению к патогенному раздражителю: они реагируют на любой инфект, уничтожая его с помощью фагоцитоза и экзоцитоза, и при этом погибают. ДЯД. являются ка^бы^дежурными^щеткамц. .системы неспециФической резистентности организма. Поступившие в очаг воспаления нейтрофильные гранулоциты и макрофаги выполняют бактерицидную и фагоцитарную функции, а также продуцируют биологически активные вещества, обеспечивающие разнообразные эффекты, но прежде всего вызывающие усиление самой сосудистой реакции и хемоаттракции воспаления. Нередко такая
Рис. 4.34. Экссудативная стадия воспаления. Дегр нуляция нейтрофильного лейкоцита в просвете сосуда, х 5600.
ранняя нейтрофильная инфильтрация при наличии высокой концентрации соответствующих хемоаттрактантов заканчивается нагноением зоны воспаления. Позднее к нейтрофильной инфильтрации присоединяется макрофагальная, что характеризует собой начало инкапсуляции, отграничения зоны воспаления за счет не только ферментного расплавления измененных и поврежденных тканей, но и формирования периферического клеточного вала [Пауков В. С., 1986; Даабуль С., 1988 ].
Несомненно, важным компонентом воспаления является развитие некроза тканей. Вероятно, некротизированная ткань выполняет несколько функций. С позиций биологической целесообразности развитие некроза выгодно для организма, поскольку в очаге некроза должен погибнуть патогенный фактор, и чем скорее разовьется некроз, тем меньше будет осложнений воспаления. Это объясняет не только образование многими клетками в очаге воспаления большого количества различных гидролаз, но и развитие тромбоза сосудов вокруг воспаленного участка тканей. Вероятно, тромбоз сосудов, наступающий, однако, после эмиграции лейкоцитов в очаг повреждения, не только отграничивает воспаленную область, но также способствует развитию гипоксии тканей и их некрозу. С этой точки зрения понятен тот факт, что в разгар экссудативной воспалительной реакции, когда все поле воспаления инфильтрировано лейкоцитами и концентрация гидролитических
ферментов в нем, очевидно, очень высока, макрофаги практически не поступают в очаг, а концентрируются на его периферии, так как в этот период они погибнут в очаге воспаления, в то время как функция их сложнее и значительнее, нежели простой фагоцитоз инфекта.
Макрофаги играют особую роль в воспалении. Эти клетки обладают свойствами, позволяющими им выступать в качестве местного регулятора воспаления, а также связующего звена между местными проявлениями этого процесса и общими реакциями на него организма. Выше уже отмечались хемотаксические свойства макрофагов, обеспечивающие первичную клеточную кооперацию и послед ющее ее развитие в очаге воспаления. Кроме того, макрофаги играют важную роль как первое звено становлени иммунитета в динамике воспаления. При этом задачей фагоцитоза, Г осуществляемого макрофагом, является, по-видимому, не столько уничтожение инфекта для снижения его концентрации в очаге оспаления (хотя, разумеется, и эта функция свойственна мак- I рофагу), сколько выявление его антигенных детерминант и последующая передача информации об этом в иммунокомпетентную V систему. С этих позиций понятно, почему фагоцитарная активность макрофагов по отношению к гноеродной инфекции значительно ниже, чем нейтрофильных лейкоцитов; почему макрофаги не поступают в очаг гнойного воспаления в разгар экссудации и наиболее выраженной лейкоцитарной инфильтрации, а располагаются на периферии зоны воспаления, формируя второй отграничивающий барьер [Пауков В. С., 1986]; почему при асептическом воспалении, когда в очаге повреждения нет чужеродных антигенов, но есть свои измененные антигены, макрофаги заполняют зону повреждения после «ухода» из нее лейкоцитов. Объясним и тот факт, что при хроническом, особенно специфическом, воспалении, когда антигенная структура инфекта уже известна, для макрофагов характерен незавершенный фагоцитоз, и, то, что при стимуляции иммунной системы значительно увеличивается количество макро- \ фагов, участвующих в отграничении .очага воспаления.
Таким образом, при воспалении местно возникает ряд чрезвычайно сложных процессов, которые, начинаясь автономно, служат сигналом для включения в воспалительную реакцию различи х систем организма.
Продуктивная (пролиферативная) стадия
Третья стадия воспаления называется продуктивной, или пролиферативной. А. Поликар (1965) называет ее стадией репарации, что более точно, и указывает на суть процесса в этот период, а также на биологическое значение воспаления, связывающего между собой результат повреждающего действия агрессора с процессами репарации [Чернух А. М., 1979]. Пролиферация начинается уже на фоне
экссудативной стадии. Для нее характерен выход в очаг воспаления большого количества макрофагов, которые не только размножаются в этой зоне, но и выделяют биологически активные вещества — монокины, притягивающие фибробласты и стимулирующие их размножение, а также активирующие неоангиогенез. В инфильтрате обычно выявляют лимфоциты, иногда плазмоциты, т. е. клетки, относящиеся к иммунной системе. Однако клетки инфильтрата постепенно разрушаются и в очаге воспаления начинают преобладать фибробласты.
Пролиферация возникает уже спустя несколько часов после начала воспаления. В итоге происходит формирование молодой соединительной ткани — грануляционной, характеризующейся особой архитектоникой сосудов с образованием капиллярных петель вблизи очага воспаления. Грануляционная ткань обладает большой резорбционной способностью, но в то же время представляет собой барьер для возбудителей воспаления, что детально изучено еще в конце прошлого века, в том числе М. Н. Никифоровым (1895).
Продуктивная стадия воспаления протекает в несколько этапов, которые имеют определенную специфику в различных органах и тканях. В случае субституции (а именно такая форма репарации более характерна для исхода воспаления) этапы стадии пролиферации близки к тем, которые выделили В. В. Серов и А. Б. Шехтер (1983) для соединительной ткани: новообразование молодой (грануляционной) соединительной ткани, а затем формирование и перестройка рубца. В случае реституции после воспаления наряду с перечисленными этапами продуктивной стадии можно выделить и другие, специфичные для конкретного органа или ткани.
Таким образом, воспаление в целом представляет собой сочетание стадий альтерации, экссудации и пролиферации.
ФОРМЫ ВОСПАЛЕНИЯ
Клинико-анатомические формы воспаления определяются преобладанием в его динамике либо экссудации, либо пролиферации. Раньше выделяли и воспаление с преобладанием альтерации, которое наблюдали в основном в паренхиматозных органах, однако в настоящее время большинство специалистов не признают эту форму, так как воспаление — это процесс, который развивается в любых тканях и органах, а не только в паренхиматозных. Кроме того, наличие альтеративных изменений в отсутствие или при слабой выраженности экссудативно-пролиферативной реакции не позволяет выделять эту форму воспаления [Струков А. И., 1982].
При систематизации форм воспаления учитывают: 1) временную характеристику процесса (острое и хроническое); 2) морфофункциональные особенности воспаления; 3) патогенетическую специфику воспаления (иммунное воспаление).
Процесс считают острым, если длительность его до 4—6 нед, однако в большинстве случаев он заканчивается в течение 1,5—2
нед. Классическим острым воспалением издавна считают экссудативное. Выделяют следующие его виды: 1) серозное; 2) фибринозное; 3) гнойное; 4) гнилостное; 5) геморрагическое. Кроме того, при развитии воспаления слизистых оболочек, когда к экссудату примеши вается слизь, говорят о катаральном воспалении, которое обычно сочетается с экссудативным воспалением других видов (серозно-катаральное, гнойно-катаральное и др.). Наблюдаются также комбинации указанных видов экссудативного воспаления (смешанное воспаление).
Экссудативное воспаление
Серозное воспаление характеризуется мутноватым экссудатом, содержащим небольшое количество клеточных элементов, единичные ПЯЛ, слущенные эпителиальные клетки и до 2—2,5% белка. Соотношение альбуминов и глобулинов в экссудате колеблется от 0,55:1 до 2,7:1, концентрация солей — от 0,3 до 0,7%, pH экссудата 7—7,1. Причиной серозного воспаления обычно являются яды или токсины, а также физические или химические факторы. Классическим примером серозного воспаления можно считать пузырь на коже при ожоге. При этой форме воспаления оно, вероятно, происходит не столь активно, как при других, вследствие чего так слабо выражена клеточная инфильтрация.
..Серозное воспаление развивается в слизистых и серозных оболочках (рис. 4.35), интерстициальной ткани, коже, капсулах клубочков почек, перисинусоидальных пространствах печени. Серозный экссудат, очевидно, способствует смыванию (вымыванию) с поврежденной поверхности микробов и их токсинов. Такая защитная реакция особенно целесообразна при воспалении слизистых оболочек, когда к экссудату примешивается слизь (серозный катар). Вместе с тем серозный экссудат в мозговых оболочках может сдавливать мозг, влияя на его функцию. Серозное пропитывание альвеолярных септ легких является одной из причин развития синдро а острой дыхательной недостаточности.
Исход серозного воспаления обычно благоприятный: экссудат рассасывается и процесс заканчивается путем реституции. Иногда после серозного воспаления паренхиматозных органов в них развивается диффузный склероз.
Фибринозное воспаление характеризуется образованием экссудата, содержащего большое количество фибриногена, который выпадает в тканях в виде свертков фибрина. Этиологическим фактором воспаления этого вида могут быть дифтерийная коринебактерия, пневмококки, фридлендеровская палочка, диплококки Френкеля, стрептококки, стафилококки, микобактерия туберкулеза, некоторые вирусы, возбудители дизентерии, экзогенные и эндогенные токсические факторы. Фибринозное воспаление чаще возникает на слизистых или серозных оболочках. Экссудации предшествуют некроз тканей и агрегация тромбоцитов в очаге по-
Рис. 4.35. Серозное воспаление- брюшины. Набухание и слущивание мезотелиоцитов, отек ткани, умеренная клеточная инфильтрация. Окраска гематоксилином и эозином, х 120.
вреждения. Фибринозный экссудат пропитывает мертвые ткани, образуя светло-серую пленку, толщина которой определяется глубиной некроза. Последняя в значительной степени зависит от структуры эпителиальных покровов и особенностей подлежащей соединительной ткани. При однослойном эпителиальном покрове слизистой оболочки органа или серозной оболочки и плотной тонкой соединительнотканной основе развивается тонкая легко снимающаяся фибринозная пленка. Такое фибринозное воспаление называется крупозным. Оно встречается на слизистых оболочках трахеи и бронхов, серозных оболочках, характеризуя фибринозные плеврит, перикардит, перитонит, а также в виде фибринозного альвеолита, захватывающего долю легкого, развивается при крупозной пневмонии. Многослойный плоский неороговевающий эпителий или рыхлая широкая соединительнотканная основа органа способствуют развитию глубокого некроза и формированию толстой, трудно снимающейся фибринозной пленки, после удаления которой остаются глубокие язвы. Такое фибринозное воспаление называется дифтеритическим. Оно развивается в зеве, на слизистых оболочках матки и влагалища, кишечника и желудка, мочевого пузыря, в ранах кожи и слизистых оболочек.
Исходом фибринозного воспаления слизистых оболочек являются расплавление фибринозных пленок с помощью гидролаз ПЯЛ и образование язв. Слизистая оболочка в области поверхностных язв
Рис. 4.36. Гнойный перитонит. Ткань брюшины отечна, инфильтрована нейтрофильными лейкоцитами, лимфоцитами, небольшим количеством макрофагов. В венуле — лейкоцитарный тромб; мезотелий слущен. Окраска гематоксилином и эозином, х 120.
обычно регенерирует путем реституции, при глубоких язвах могут образовываться рубцы. На серозных оболочках фибринозный экссудат чаще подвергается организации, в результате чего образуются спайки, шварты, нередко фибринозное воспаление полости тела заканчивается их облитерацией.
Гнойное воспаление — форма воспаления, при которой наиболее хорошо выражены все особенности этого процесса. Гнойный экссудат представляет собой сливкообразную массу, состоящую из детрита, клеток, микробов (рис. 4.36). Количество форменных элементов в нем колеблется от 17 до 29%, причем подавляющее большинство из них составляют жизнеспособные и погибшие гранулоциты. Кроме того, в экссудате встречаются лимфоциты и макрофаги.
Гной имеет специфический запах и синевато-зеленоватую окраску с различными оттенками. Содержание белка в гнойном экссудате 3—7% и более, причем в нем обычно преобладают глобулины-
Количество жира в экссудате достигает 7% сухого остатка, pH гноя 5,6—6,9 [Сиротинин Н. Н., 1940].
Гнойный экссудат обладает рядом качеств, определяющих биологическую значимость этой формы воспаления. В частности, в нем содержатся различные ферменты, в первую очередь протеазы, способные расщеплять погибшие и дистрофически измененные структуры в очаге повреждения, в том числе коллагеновые и эластические волокна. Наряду с лейкоцитами, способными фагоцитировать и убивать микробы, в экссудате имеются различные бактерицидные факторы, которые секретируются жизнеспособными лейкоцитами, образуются при распаде погибших лейкоцитов и поступают в экссудат с элементами плазмы крови, — иммуноглобулины, компоненты комплемента и др. В связи с этим гной задерживает рост бактерий, возможно даже их полное уничтожение в - нем. ПЯЛ гноя (хотя иногда в нем бывает много лимфоцитов, эозинофильных гранулоцитов) имеют разнообразную структуру, что связано с разным временем поступления их из крови в зону нагноения. Через 8—12 ч ПЯЛ в гное превращаются в гнойные тельца. Для гнойного воспаления характерен лизис тканей. Причиной этого воспаления являются гноеродные микробы — стафилококки, стрептококки, гонококки, менингококки, диплококки Френкеля, брюшнотифозная палочка и др. Гнойное воспаление возникает практически в любой ткани и во всех органах. Течение его может быть острым и хроническим.
Основными формами гнойного воспаления являются абсцесс, флегмона, эмпиема, гнойная рана. Абсцесс — отграниченное гнойное воспаление, сопровождающееся образованием полости (округлой или сложной формы), заполненной гнойным экссудатом. Он возникает или в уже погибших тканях, в которых нарастают микробно-химические процессы аутолиза (например, при травме), или в жизнеспособных тканях, подвергающихся сильному воздействию микробов (например, при инфекциях). По периферии это скопление гноя окружено валом грануляционной ткани, через сосуды которой в полость абсцесса поступают лейкоциты (в основном ПЯЛ) и частично удаляются из нее продукты распада. Эта грануляционная ткань, отграничивающая полость абсцесса от окружающих тканей, называется пиогенной капсулой. Следует отметить, что отграничение гноя в абсцессе носит нестабильный характер, имеется тенденция к прогрессирующему расплавлению окружающих его тканей. Вместе с тем, если абсцесс приобретает хроническое течение, в пиогенной мембране образуются два слоя: внутренний, обращенный в полость и состоящий из грануляций, и наружный, образующийся в результате созревания грануляционной ткани и превращения ее в зрелую соединительную ткань.
Абсцесс обычно заканчивается спонтанным опорожнением и выходом гноя на поверхность тела, в полые органы или полости тела. Прорыв на поверхность тела или в полые органы нередко приводит к ликвидации абсцесса путем рубцевания его полости. Изредка абсцесс подвергается инкапсуляции. При этом гной сгущается, а в его капсуле появляются ксантомные клетки. Абсцессы, возникающие
вокруг животных паразитов, иногда петрифицируются. Если сообщение абсцесса с поверхностью тела недостаточно и его стенки не спадаются, то формируется свищ — узкий канал, выстланный грануляционной тканью или эпителием и соединяющий полость абс цесса с поверхностью тела или полым органом. В некоторых случаях под влиянием силы тяжести гной может стекать по ходу мышечно-сухожильных влагалищ, нервно-сосудистых пучков, жировых прослоек в нижележащие отделы и образовывать там вторичные, так называемые холодные абсцессы, или натечники.
Флегмона — гнойное неотграниченное диффузное воспаление, при котором гнойный экссудат пропитывает и расслаивает ткани. Образование флегмоны зависит от патогенностй возбудителя, состояния защитных систем организма, а также от структурных особенностей тканей, в которых она возникла и где есть условия для распространения гноя, поэтому флегмона обычно образуется в подкожной жировой клетчатке, межмышечных прослойках и т. п. Флегмону волокнисто-жировой клетчатки называют целлюлито Флегмона может быть мягкой, если отсутствуют очаги некроза в тканях, подвергшихся флегмонозному воспалению, и твердой, когда во флегмоне возникает коагуляционный некроз тканей, не подвергающихся лизису, но постепенно отторгающихся.
Флегмонозное воспаление может осложняться тромбозом кровеносных сосудов, при этом возникает некроз пораженных тканей. В случае их контакта с внешней средой говорят о вторичной гангрене. Гнойное воспаление может распространиться на лимфатичекие сосуды и вены, и в этих случаях возникают гнойные тромбофлебиты и лимфангиты. Процесс заживления флегмонозного воспаления начинается с его отграничения с последующим образованием грубого соединительнотканного рубца. При неблагоприятном исходе может наступить генерализация инфекции с развитием сепсиса.
Гнойное воспаление полостей тела или полых органов называется эмпиемой. Причиной развития эмпием являются как наличие очагов гнойного воспаления в соседних органах (при абсцессе легкого), так и нарушение оттока гноя при гнойном воспалении полых органов — желчного пузыря, червеобразного отростка, маточной трубы, мочеточника, сустава и т. д. При этом отмечаются нарушение местных защитных механизмов, к которым относится и постоянное обновление содержимого полых органов, а также поддержание нормального внутриполостного давления, что определяет состояние кровообращения в стенке полого органа, продукцию и секрецию защитных веществ, в том числе секреторных иммуноглобулинов. При длительном течении эмпиемы слизистые, синовиальные или серозные оболочки некротизируются, на их месте развивается грануляционная ткань, которая, созревая, обусловливает образование шварт или облитерацию полостей.
Особой формой гнойного воспаления является гнойная рана, которая возникает либо вследствие нагноения травматической, в том числе хирургической, или другой раны, либо в результате вскрытия во внешнюю среду очага гнойного воспаления и образо-
вания раневой поверхности. Различают первичное и вторичное нагноение в ране. Первичное возникает непосредственно после травмы и травматического отека, вторичное является рецидивом гнойного воспаления IДавыдовский И. В., 1952]. Участие бактерий в нагноении составляет часть процесса биологического очищения раны. В тех случаях, когда имеется раневой канал, по его ходу могут возникать абсцессы, формирование которых связано с нарушением оттока содержимого раневого канала. Своеобразным процессом являются нагноительные девиации раневого канала [Давыдовский И В., 1952], которые возникают при наличии в нем осколка или пули. Последние оказывают давление на прилежащие ткани, что вызывает их некроз с последующим распространением в этом направлении нагноения, по ходу которого под действием собственной тяжести смещается и сам снаряд.
Гнилостное, или ихорозное, воспаление развивается преимущественно при попадании гнилостной микрофлоры в очаг гнойного воспаления с выраженным некрозом тканей. Обычно воспаление этого вида возникает у ослабленных больных с обширными, длительно не заживающими ранами или хроническими абсцессами. При этом гнойный экссудат приобретает неприятный запах, иногда с оттенком сероводорода или аммиака. В морфологической картине превалирует прогрессирующий некроз тканей, причем без склонности к от раничению. Некротизированные ткани превращаются в зловонную массу, что сопровождается нарастающей интоксикацией, от которой больные обычно и умирают.
Геморрагическое воспаление как форма серозного, фибринозного или гнойного воспаления характеризуется примесью эритроцитов к экссудату (например, серозно-геморрагическое или гнойно-геморрагическое воспаление). При распаде находящихся в экссудате эритроцитов и происходящих при этом своеобразных превращениях гемоглобина экссудат может стать черным. Трактовка экссудата, содержащего примесь крови, как проявления геморрагического воспаления — не всегда простая задача [Давыдовский И. В., 1961 ]. Так, геморрагическое воспаление характерно для чумы, сибирской язвы, натуральной оспы, а также для тяжелых форм гриппа, характеризующихся резким повышением проницаемости стенок сосудов микроциркуляторного русла (рис. 4.37). Вместе с тем при гнойном воспалении возможны аррозия кровеносного сосуда и кровотечение, но это не означает, что такое воспаление становится геморрагия гским. В случае присоединения геморрагического воспаления обычно ухудшается течение болезни, исход которой зависит от вызвавшей ее причины.
Катаральное воспаление (как и геморрагическое) не является самостоятельной формой воспаления. Оно развивается на слизистых оболочках и характеризуется примесью слизи к любому экссудату. Причиной катарального воспаления могут быть различные инфекции, продукты нарушенного обмена, аллергические раздражители, термические и химические факторы. При аллергических ринитах, например, слизь примешивается к серозному экссудату.
Рис. 4.37. Геморрагическое воспалени:.
а — выраженный диапедез эритроцитов при серозно-геморрагическом воспалении. *5600; б гной но-геморрагический экссудат. *6800.
Часто наблюдается гнойный катар слизистой оболочки трахеи и бронхов, иногда — слизистой оболочки носа и прямой кишки. Следует отметить, что секреция слизи в физиологических условиях является защитной реакцией, которая при действии патологи еского раздражителя приобретает резко выраженный характер.
Течение катарального воспаления может быть острым и хроническим. Острые катары продолжаются 2—3 нед и, заканчиваясь, обычно не оставляют следов. В исходе хронического катарального воспаления могут развиваться атрофические или гипертрофические изменения слизистой оболочки. Значение катарального воспаления для организма определяется его локализацией и характером течения.
Смешанные формы воспаления наблюдаются в тех случаях, когда к одному ' виду экссудата присоединяется другой. В результате этого возникают серозно-гнойное или гнойно-фибринозное воспаление либо любые другие комбинации. Такие формы обычно развиваются при присоединении новой инфекции к уже текущему воспалению.
Продуктивное воспаление
Продуктивное, или пролиферативное, воспаление характеризуется преобладанием пролиферации клеточных элементов. При этом, по- видимому, имеется особая реактивность организма, а кроме того,
очевидно, сам этиологический фактор обусловливает пролиферативную клеточную реакцию, что особенно характерно для вирусов и риккетсий. Продуктивное воспаление чаще протекает как хроническое, что связано и с персистенцией этиологического фактора, и с включением иммунопатологических процессов.
Различают три основные формы продуктивного воспаления: I) интерстициальное диффузное; 2) гранулематозное; 3) воспалительные гиперпластические (гиперрегенераторные) разрастания.
Интерстициальное диффузное воспаление
Воспаление этого вида может развиваться во всех паренхиматозных органах, локализуясь преимущественно в их строме, где происходит накопление воспалительных и иммунокомпетентных клеток. Особенностями этого воспаления в острой фазе являются значительное количество мононуклеаров (моноцитов) в экссудате, а также дистрофические и некробиотические повреждения паренхиматозных элементов органа. Наиболее яркая картина интерстициального продуктивного воспаления наблюдается при острых и хронических интерстициальных пневмониях. Этиологическим фактором острых интерстициальных пневмоний являются вирусы, риккетсии и микоплазма. При острых интерстициальных пневмониях наряду с продуктивной реакцией наблюдается экссудация с отеком интерстиция и клеточной инфильтрацией. Продуктивный компонент представлен пролиферацией поврежденных пневмоцитов II типа, альвеолярных макрофагов, септальных клеток, эндотелиоцитов.
Хроническая интерстициальная пневмония известна под названием «фиброзирующий альвеолит». Эта форма продуктивного воспаления легких не всегда имеет отчетливую этиологию, но в ряде случаев может быть вызвана токсичными веществами или лекарственными препаратами [Путов Н. В., Илькович М. М., 1986]. При этом в ответ на повреждение клеточных и внеклеточных структур альвеолярных септ возникают пролиферация эндотелиоцитов и пневмоцитов II типа, инфильтрация интерстиция альвеолярных септ гематогенными воспалительными и иммунокомпетентными клетками, пролиферация там же фибробластов с развитием позднее септоальвеолярного склероза.
Интерстициальные миокардиты чаще всего вызываются инфекционными или токсическими воздействиями [Абрикосов А. И., 1947 ]. При этом выделяют преимущественно экссудативные и преимущественно продуктивные формы интерстициальных миокардитов. К последним, в частности, относится идиопатический миокардит Абра- ова — Фидлера, имеющий аллергическую природу (см. главу 10). I нтерстициальный нефрит часто возникает при нарушении оттока мочи из почрчной лоханки и развитии гнойного воспаления в последней (проявление пиелонефрита). При этом в остром периоде наблюдается гнойная инфильтрация интерстиция, и лишь при хро- низации процесса развиваются фиброз и лимфоидная инфильтрация
межуточной ткани. При длительном приеме препаратов фенацетина может развиться фенацетин ый межуточный нефрит. Интерстициальный воспалительный процесс в печени всегда сочетается с воспалительными повреждениями паренхимы. Так, хронический гепатит сопровождается инфильтрацией мононуклеарами склерозированных портальных трактов.
Гранулематозное воспаление
Данную форму можно определить как хроническое воспаление, вызванное нерастворимыми или медленно разрушающимися (персистирующими) раздражителями и сопровождающееся образованием гранулем. Последние представляют собой компактное скопление макрофагов (рис. 4.38) и/или эпителиоидных клеток, которое может сопровождаться рядом дополнительных признаков: 1) инфильтрацией другими клетками — лимфоцитами, плазматическими клетками, нейтрофильными или эозинофильными гранулоцитами; 2) наличием фибробластов и развитием склероза; 3) развитием деструктивных изменений и некроза [Adams D. О., 1983].
Наряду с такой трактовкой гранулематозного воспаления, которая является общепринятой, встречаются указания на развитие острых инфекционных гранулем (сыпной и брюшной тифы, бешенство и т. д.). Необходимо дальнейшее изучение таких гранулем, в частности природы клеток гранулем при брюшном тифе. Некоторые авторы считают, что подобные узелковые воспалительные структуры целесообразно относить к очаговым доброкачественным неопухолевым моноцитозам [Струков А. И., Кауфман О. Я., 1989; Diaz Н. et al., 1983).
Различают эндогенные и экзогенные этиологические факторы гранулем. Среди первых следует отметить труднорастворимые продукты повреждения тканей, в первую очередь жировой (например, мыла), а также продукты нарушенного обмена, такие, как ураты. Экзогенными факторами, вызывающими образование гранулем, могут быть биологические факторы (бактерии, грибы, простейшие, гельминты и т. д.), органические и неорганические вещества (пыли, аэрозоли, дымы и т. д.), в том числе лекарственные средства. К. Warren (1976) выделил три группы гранулематозных поражений экзогенной этиологии: инфекционные гранулемы, гранулемы инородных тел и гранулемы неизвестной природы. К инфекционным он отнес гранулемы при. туберкулезе, сифилисе, актиномикозе, южноамериканском бластомикозе, гистоплазмозе, амебиазе, шистосомозе и др. В группу гранулем инородных тел включены крахмальные и тальковые гранулемы, шовные гранулемы, вызванные экзогенными жирами, сульфатом бария, ртутью. Гранулемы неизвестной природы характерны для регионарного энтерита, саркоидоза, гранулематозного гастрита, эозинофильной гранулемы, аллергических гранулем, первичного билиарного цирроза печени. •
В зависимости от скорости обновления клеток выделяют быстро
7—4077—407193193
7—407
7—407
193
193
Рис. 4.38. Формирование гранулемы при экзогенном аллергическом альвеолите. Компактное скопление макрофагов разной степени зрелости. хЗООО
и медленно обновляющиеся гранулемы. Образование последних обычно связано с действием агентов с низкой токсичностью, поэтому клетки в них живут иногда годами (гранулемы при татуировке, гранулемы, вызванные карригинаном, сульфатом бария, частицами сажи и т. д.), при этом каждая клетка успевает поглотить большое количество раздражителя. Образование быстро обновляющихся гранулем вызывают очень токсичные вещества, в первую очередь инфекционные агенты. При этом клетки гранулемы быстро погибают и в течение 1—2 нед заменяются новыми. На быстроту обновления клеток влияют также иммунные механизмы.
Один и тот же агент в зависимости от иммунной реактивности организма может вызвать образование и медленно, и быстро обменивающихся гранулем. В этом отношении весьма показательна лепРа. При низкой иммунной реактивности развивается лепроматозная форма болезни, для которой характерны поражения, сходные с гранулемами инородных тел, и медленное обновление клеточных элементов, а при высокой иммунной реактивности и наличии ГЗТ развивается туберкулоидная форма болезни, характеризующаяся Формированием эпителиоидно-клеточных гранулем и быстрым обновлением клеток. По этому признаку К. Warren (1976) различает иммунное и неиммунное гранулематозное воспаление. Первое со- ировождается образованием клеточно-опосредованных иммунных
гранулем, в частности вызванных яйцами Schistosoma mansoni, и антительно-опосредованных, обусловленных, например, Schistosoma japonicum. Неиммунное гранулематозное воспаление включает большинство гранулем, образующихся вокруг инородных тел. Эти гранулемы подразделяют на неактивные, или доброкачественные, и активные, или цитотоксические [Warren К., 1976; Epstein W. L., 1980]. Первые вызывают пластмассовые гранулы, бентонин, латекс и т. п., вторые — частицы двуокиси кремния, оболочки стрептококка и др.
По А. И. Струкову и О. Я. Кауфману (1989), классификация гранулем состоит из трех частей (табл. 4.8): в части А гранулемы сгруппированы по этиологии, в части Б — по гистологии, в части В — по патогенезу. По этиологии гранулемы подразделяют на две группы —установленной и неустановленной этиологии (АЛ и А.2). Морфологически различают два основных вида гранулем: зрелая макрофагальная и эпителиоидно-клеточная. В части В все гранулемы разделены на две группы: иммунные (гиперсенситивные) гранулемы, среди которых различают четыре подвида в зависимости от характера иммунопатологического механизма, лежащего в ее основе; неиммунные гранулемы, имеющие два подвида, различающихся по этиологии и характеру воздействия на ткань патогенного фактора. Эта группа включает гранулемы, возникающие при острых инфекциях (токсико-инфекционные гранулемы), и большинство гранулем, образующихся вокруг инородных тел (токсические неиммунные гранулемы) .
Таблица 4.8
Рабочая классификация гранулем
А. Этиология
АЛ.
АЛЛ.
АЛ .2.
АЛ .2.1.
АЛ .2.2.
АЛ .2.3.
АЛ .2.4.
АЛ.2.4.1.
АЛ .2.4.2.
А.2.
Б. Гистология
Б.1.
Б.1.2.
Гранулемы установленной этиологии
Гранулемы инфекционные
Гранулемы неинфекционные
Пылевые гранулемы (пыли неорганические)
Пылевые гранулемы (пыли органические)
Гранулемы медикаментозные
Гранулемы вокруг инородных тел
Гранулемы вокруг экзогенных инородных тел
Гранулемы вокруг эндогенных инородных тел
Гранулемы неустановленной этиологии
Зрелые макрофагальные гранулемы с указанием размера
Без гигантских многоядерных клеток
Без эпителиоидных клеток
Б.1.3.
С гигантскими многоядерными клетками (с указанием типа этих клеток и соотношения различных типов)
Б Л .4.
С небольшим количеством эпителиоидных клеток
Б. 1.5.
С наличием инородных частиц (с характеристикой расположения частиц: внеклеточно, внутриклеточно, с указанием процента клеток, содержащих частицы, и по возможности их химического состава: гемосидерин, уголь, кремеиь и т. д.)
Б.2.1.
Эпителиоидно-клеточные гранулемы с указанием размера (малые и большие, или туберкулы)
Б.2.2.
С гигантскими многоядерными клетками (тип клеток, количественная оценка соотношения типов и общего числа)
Б.2.3.
Б.2.4.
Б.2.4.1.
Б.2.4.2.
Б.2.5.
В. Патогенез ВЛ.
В.1.1.
С фиброзными изменениями
С некрозом в центре
С казеозным некрозом
С фибриноидным некрозом
С нагноением в центре
Иммунные гнперчувствительные гранулемы
Иммунные гранулемы, возникающие на основе гранулематозной гиперчувствительности (ГГ) и гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) с преобладанием в структуре гранулем эпителиоидных клеток
ВЛ.1.1.
В.1.1.2.
ВЛ .2.
Гранулемы с установленным антигеном
Гранулемы с неустановленным антигеном
Иммунные гранулемы, возникающие в результате ГНТ с образованием циркулирующих иммунных комплексов, поражением сосудов (капилляры, артерии, вены), повышением сосудисто-тканевой проницаемости, развитием гранулематозно-некротических васкулитов (антиген в большинстве случаев не устанавливается)
В.1.3.
В.1.3.1.
Иммунные гранулемы смешанного типа.
Гранулемы с установленным антигеном, инфекционио-
ВЛ .3.2.
ВЛ .4.
аллергические
Гранулемы с неустановленным антигеном
Иммунные гранулемы при лекарственной гиперчувствительности» иммуноаллергические
В.2.
Неиммунные гранулемы, участие иммунных механизмов при образовании которых не доказано
В.2.1.
Неиммунные гранулемы инфекционно-токсические, возникающие при острых инфекционных болезнях
В.2.2.
Неиммунные гранулемы токсические (большинство как экзогенных, так и эндогенных гранулем, образующихся вокруг инородных тел)
Термин «гранулема инородных тел» употребляется как показатель реакции на инородное тело независимо от характера структуры гранулемы. Обычно в зрелой макрофагальной гранулеме имеются гигантские многоядерные клетки.
Согласно определению W. Т. Epstein (1980), гранулема инородных тел является неиммунной реакцией мононуклеарных фагоцитов на нерастворимый эндогенный или экзогенный стимул.
Различают эпителиоидно-клеточные гранулемы двух типов: не- Казеинфицирующиеся саркоидного типа (рис. 4.39) и эпителиоидНо-клеточные с казеозным некрозом (рис. 4.40). Основой эпители-
Рис. 4.39. Эпителиоидно-клеточные гранулемы саркоидного типа.
а — группа гранулем в легком при саркоидозе. * 120; б — гранулема подкожном клетчатки при саркоидозе образована эпителиоидными клетками с гигантской многоядерной клеткой Пирогова—Лангханса в центре, *250; в — гранулема саркоидного типа в стенке тонкой кишки при болезни Крона, в центре гранулемы — гигантская многоядерная клетка Пирогова—Лангханса, х 400 (препарат Л. Л. Капуллера); г — гранулема саркоидного типа вокруг яиц паразита при шистосомозе, локализующаяся в подслизистом слое тонкой кишки, х 250 (препарат А. И. Тю-
Рис. 4.40. Гранулема туберкулоидного типа с казеозным некрозом в центре при туберкулезе. Окраска гематоксилином и эозином, х 120.
оидно-клеточных гранулем саркоидного типа являются эпителиоидные клетки, которые могут быть гипертрофированными и атрофированными [FuseJ., Hiraga J., 1972]. Гипертрофированные клетки располагаются в центре свежих гранулем [Уварова О. А. и др., 1982], атрофированные — по периферии старых. В гипертрофированных эпителиоидных клетках хорошо развиты эндоплазматическая гранулярная сеть, пластинчатый комплекс, много митохондрий и лизосом, дающих выраженную реакцию на кислую фосфатазу. В атрофированных эпителиоидных клетках уменьшается количество клеточных органелл. Гигантские многоядерные клетки в саркоидных гранулемах имеют структуру, сходную с таковой клеток типа Пирогова—Лангханса и гигантских клеток инородных тел. В цитоплазме гигантских многоядерных клеток и эпителиоидных клетках встречаются особые включения (астероидные тельца, тельца Шау- мана). Иногда в центре гранулемы может определяться зона фибриноидного некроза.
Эпителиоидно-клеточная гранулема с казеозным некрозом характерна для туберкулеза. Она состоит в основном из эпителиоидных клеток. По периферии бугорка располагаются 1—2 гигантские мно- соядерные клетки типа Пирогова—Лангханса. Часто на высоте клеточной пролиферации центр бугорка подвергается казеозному некрозу. Сходную структуру имеют и БЦЖ-гранулемы [Dannenberg А. М. et al., 1980].
Механизмы, регулирующие неиммунные гранулемы, различны.
Рис. 4.41. Нагноение в центре эпителиоидно-клеточной гранулемы сарко- идиого типа при псевдотуберкулезе. Окраска гематоксилином и эозином. x4Q0 (препарат А. А. Жаворонкова).
В неиммунных гранулемах, образующихся вокруг инородных тел, преобладают механизмы ауторегуляции за счет биологически активных веществ, прежде всего простагландинов, синтезируемых макрофагами гранулем, а также других производных арахидоно ой кислоты [Epstein W. L., 1980]. Важную роль играют и производные калликреин-кининовой системы, а также систем свертывания крови и фибринолиза. Большое значение в механизмах гранулематозного воспаления при неиммунных, так же как при иммунных, гранулемах имеют нейтрофильные и кислые (лизосомные) протеазы макрофагов.
Продукты тканевого повреждения могут быть источником антигенного раздражения и включать иммунные механизмы грану- лемообразования. В эпителиоидно-клеточных гранулемах важную роль играют механизмы клеточно-опосредованного иммунитета, в частности ГЗТ, которая участвует в развитии большигства таких гранулем, хотя и не является достаточным и обязательным фактором для их образования. Тем не менее гранулематозный ответ резко усиливается и ускоряется при наличии ГЗТ [Adams D. О., 19831.
Гранулематозное воспаление, как и всякое другое, вротекает в виде циклической реакции. Возможны следующие исхода и осложнения гранулематозного воспаления: 1) рассасывание клеточного инфильтрата; 2) сухой (казеозный) или влажный некроз с образованием дефекта тканей; 3) нагноение в гранулеме с формированием
абсцесса (рис. 4.41); 4) фиброзное превращение гранулемы с образованием фиброзного узелка или рубца; 5) рост гранулемы, иногда с формированием псевдоопухоли.
Гранулематозное воспаление лежит в основе так называемых гранулематозных болезней. При этом важно подчеркнуть нозологический принцип классификации гранулематозных болезней. Согласно этому принципу, гранулематозное воспаление не обязательно должно наблюдаться во всех стадиях и при всех формах гранулематозных болезней, но оно должно быть структурной основой наиболее характерных и морфогенетически значимых стадий. Особенно это важно для таких болезней, как лепра, сифилис, туберкулез. Лепроматозная форма лепры, диффузные лимфоидноплазмоцитарные инфильтраты при сифилисе, возможность развития казеозной пневмонии при туберкулезе не противоречат отнесению указанных заболеваний к гранулематозным болезням. В то же время гранулемы, связанные с татуировкой, не составляют основу гранулематозной болезни, поскольку при этом нет болезни как таковой.
Выделение группы гранулематозных болезней имеет значение не только в диагностике, но и в плане лечения и прогноза, например при криптогенном фиброзирующем альвеолите или облитерирующем бронхиолите. В зависимости от качества отграничиваемого субстрата воспаление может или затухать, и тогда формируется соединительнотканная капсула с очаговыми скоплениями лимфоцитов, или персистировать (инфицированные костные секвестры, пролежни при нарушениях нервной трофики и т. п.).
Воспалительные гиперпластические (гиперрегенераторные) разрастания
Воспаление этого вида имеет хроническое течение и сопровождается формированием гиперрегенераторных (гиперпластических) полипов или остроконечных кондилом. При этом на слизистой оболочке носа, желудка или кишечника формируются выросты, состоящие из соединительной ткани, инфильтрированной воспалительными и иммунокомпетентными клетками и покрытой эпителием. В желудке различают две формы гиперпластических полипов в зависимости от структуры эпителиальной части: фовеолярную гиперплазию и ги- перплазиогенный полип. Строма полипа обычно инфильтрирована плазматическими клетками, лимфоцитами, ПЯЛ, среди которых может быть много эозинофилов. Воспалительные полипы могут встречаться и в кишечнике, особенно часто в толстой кишке, в ■ ронхах (полипозный или полипозно-язвенный бронхит, бронхиолит). В настоящее время показано, что связь между воспалением и гиперпластическими полипами может иметь более сложный характер, чем это представлялось ранее [Самсонов В. А., 1989].
При хронических воспалительных процессах в слизистой оболочке шейки матки и вокруг заднепроходного отверстия гипер-
пластические эпителиальные разрастания могут иметь вид остро
ссконечных кондилом, структура которых напоминает папиллому густо инфильтрированной поли- и мононуклеарами стромой.
с
с
ВОСПАЛЕНИЕ И РЕГЕНЕРАЦИЯ
Репаративная регенерация.Репаративная регенерация.возникающая в ответ на повреждение
Репаративная регенерация.
Репаративная регенерация.
тканей или органов, как правило, тесно связана с другими выработанными в процессе эволюции стереотипными реакциями на повреждение — воспалением и склерозом (фиброзом). Примером таких ситуаций являются заживление наружных кожных и кожно-мышечных дефектов (раны, ожоги, вскрытые абсцессы и флегмоны, трофические язвы), а также язвенных дефектов слизистых оболочек желудка, кишечника, ротовой полости, переломов костей, воспалительных процессов в подкожной жировой клетчатке, мышцах, суставах, паренхиматозных органах, других повреждений и некрозов тканей и органов экзо- и эндогенной природы (в том числе инфарктов), организация гематом и тромбов, локальные, органные и
системные склерозы и циррозы.
Морфологическое изучение этих процессов в клинике и эксперименте позволяет наряду с органно-тканевой, этиологической и патогенетической спецификой установить также и общие закономерности. Учитывая важнейшее и часто решающее значение сое- дицительной ткани, для изучения этих процессов мы применили ранее разработанные нами основные принципы ее системного анализа [Серов В. В., ШехтерА. Б., 1981; Shekhter А. В., 19861.
Ауторегуляция соединительной ткани
Системный подход требует рассматривать сложные системы как совокупность элементов, взаимодействие которых порождает новое качество. В соответствии с этим основные функции соединительной ткани — биомеханическая, трофическая, защитная и морфогенета
ческа я, а также ее интегральная функция — поддержание гомео- и морфостаза (постоянство структуры) органов и всего организма —
реализуются в результате кооперативного взаимодействия клеток соединительной ткани (фибробластов, макрофагов.
лаброцитов, лимфоцитов, эндотелия) между собой, с межклеточным матриксом (коллагеном, протеогликанами, фибронектином и др.), клетками крови и паренхиматозными элементами на основе обрат
Отдаленные,Отдаленные,короткодистантные икороткодистантные иконтактные межклеточныеконтактные межклеточныеных связей.
Отдаленные,
Отдаленные,
короткодистантные и
короткодистантные и
контактные межклеточные
контактные межклеточные
взаимодействия осуществляются посредством: 1) растворимых медиаторов (лимфокины, монокины, фиброкины и лаброкины); 2) нерастворимых, или иммобилизованных, медиаторов (коллагены, фибронектин, протеогликаны); 3) прямых межклеточных контактов; 4) продуктов распада клеток и коллагена (активные пептиды, нук-
леотиды и т. д.). На кооперативном межклеточном и клеточно-мат- риксном взаимодействии основана сетевая ауторегуляция структуры и функции соединительной ткани в норме и при патологии, в том числе при воспалении и репаративной регенерации. Соединительную ткань можно рассматривать как саморегулирующуюся систему, функционирующую под контролем высших регуляторных систем — нервной, эндокринной и иммунной.
Ауторегуляция осуществляется на разных структурных уровнях — от функционального элемента (гистион) до уровня организма. Активация каким-либо фактором одних клеточных систем (лаброциты макрофаги и др.) вследствие сложной сети взаимодействий включает другие системы, происходит каскад клеточных реакций, т. е. соединительная ткань реагирует как единая функциональная система. Все реакции направлены на инактивацию действующего фактора, репарацию повреждения либо адаптацию к новым условиям. В случае слабых (локальных или общих) воздействий цепная реакция клеточных подсистем соединительной ткани вследствие отрицательных обратных связей, на которых основан гомеостаз, приводит к затуханию реакции без выраженных структурных изменений и клинической манифестации, т. е. на уровне физиологических «доклинических» сдвигов.
Для приспособления к более длительным или стрессовым воздействиям (иммобилизация, перегрузки, голод, гипоксия и др.) требуется длительная активация клеточных систем соединительной ткани и формирование новых типов клеточного взаимодействия. Естественно, при этом возрастает роль других физиологических систем и адаптационных механизмов, особенно синдрома Селье. При сильных, длительных или повторяющихся патогенных воздействиях и достаточно обширных повреждениях разворачивается цепь последовательного включения механизмов, ведущих к формированию стереотипных воспалительных, регенераторных и фибропластических процессов, а через них либо к гомеостазу, либо хронической патологии.
Вероятно, основанный на межклеточном взаимодействии механизм адаптационной реакции соединительной ткани, неразрывно связанный с иммунной реакцией, вместе с адаптационным синдромом и реакцией нервной системы образует триаду основных регуляторных приспособительных механизмов.
Воспалительно-репаративная реакция как стереотипный процесс
В общем процессе репаративной регенерации (как при заживлении тканевых дефектов, так и при других отмеченных выше ситуациях) ярко проявляется единство воспаления, регенерации и фиброза, которые по существу являются неразрывными компонентами цело- гной тканевой реакции на повреждение [Шехтер А. Б., 1984, 1987]. Весь процесс представляет собой динамическую саморегулирующуюся систему (схема 4.3).
Схема 4.3. Кинетика воспалительно-репаративной реакции.
Повреждение
Микроциркуляторная и медиаторная реакции,реакция тромбоцитов и лаброцитов
Экссудация, реакция нейтрофилов
Макрофагальная реакция
Пролиферация и миграция фибробластов,рост сосудов, грануляционная ткань
Биосинтез и фибриллогенез коллагена
I
Созревание грануляционной ткани, фиброз
Реорганизация и инволюция рубца
Регенерация паренхиматозных элементов, субституция
Эта автоматическая реакция принципиально не зависит от типа повреждающего фактора, хотя он и определяет ее своеобразие. Каждая из фаз причинно-следственной цепи подготавливает и запускает следующую, определяя ее интенсивность и распространенность. Непрерывно осуществляемая на каждом этапе ауторегуляция с помощью межклеточных взаимодействий в целом обеспечивает адекватность воспаления. Конечной целью этой автоматической реакции является ликвидация повреждения, т. е. максимальное анатомическое восстановление ткани с минимальными в данных условиях функциональными нарушениями. Это относится и к неполной, или заместительной, регенерации (субституция), когда паренхиматозные клетки замещаются соединительной тканью.
Механизмы репаративной регенерации эволюционно основаны на механизмах физиологического воспаления и физиологической регенерации. Достаточно вспомнить физиологическую (постменструальную или послеродовую) регенерацию слизистой оболочки матки, протекающую с воспалительной реакцией на повреждение. Репаративная регенерация является регенерацией при патологическом состоянии, но в неосложненных случаях она остается стереотипным,
адекватным процессом защитно-приспособительного характера, т. е. адаптивной регенерацией, хотя и включает элементы повреждения. Это распространяется и на заместительную регенерацию путем рубцевания, за исключением случаев, когда рубец (например, в проводящей системе сердца) резко нарушает функцию органа.
Следует отметить, что единство воспалительного и собственно репаративного компонента целостной реакции репаративной регенерации сохраняется как во времени, так и в простра стве. Пролиферативная фаза воспаления одновременно явл ется и фазой репаративной регенерации. Воспаление и регенерация разделены лишь условно, все фазы процесса наклад ваются друг на друга: пролиферация фибробластов начинается уже в 1-е сутки после повреждения, а экссудация и инфильтрация, постепенно уменьшаясь, остаются практически до окончания заживления. Условно также разделение регенерации и фиброза, особенно при заместительной регенерации. В" пространстве (в разных участках ткани' и слоях раны) процессы экссудации, пролиферации и фиброза идут с разной скоростью, поэтому могут протекать одновременно. При этом все компоненты взаимозависимы: пролонгация или хронизация воспа- лМия~~тЗрмЬзит регенерацию, несостоятельность регенерации^11,111 фиброза пролонгтление бди обусловливает ет^хронй
ское течение. Воспаление, регенерация и фиброз находятся, по-ви- димому, в реципрокных отношениях.
Целостная воспалительно-репаративная реакция тесно связана с иммунитетом. Особенно четко это выявляется при анализе воспаления, различные типы которого нередко представляют собой морфологическое проявление форм иммунного ответа: гиперчувствительности немедленного или замедленного типа, гранулематозного воспаления [Струков А. И., Кауфман О. Я., 1989; Серов В. В., 1990]. Заживление ран (в частности, скорость очищения и пролиферации) также зависит от иммунного статуса организма, особенно от ГЗТ [Линднер Д.П. и др., 1982].
Особенно ярко проявляется тесная взаимосвязь всех клеток со- ' единительной ткани, крови и микрососудов, фибронектина и коллагенов, формирующих системность реакции при воспалении. Инициальные механизмы и все фазы воспаления — реакция микрососудов и крови (изменение кровотока, стаз или агрегация эритроцитов, микротромбоз), лимфостаз, повышение проницаемости стенок капилляров и венул, хемотаксис и эмиграция клеток, фагоцитоз, смена клеточных популяций и новые клеточные взаимоотношения, пролиферация фибробластов и фибриллогенез — все это происходит под влиянием медиаторов воспаления. К ним относятся гуморальные медиаторы (факторы Хагемана, калликреин-кининовой системы, систем комплемента, свертывания крови и т. д.) и медиаторы клеточного происхождения — лаброцитов, базофилов крови, нейтрофилов, нофилов, тромбоцитов, моноцитов-макрофагов, лимфоцитов. Фибробластов, клеток АПУД-системы и др., а также фибронектин и коллаген, активно влияющие на хемотаксис и функции клеток свертывающей системы крови.
В ранних фазах воспаления важную роль в клеточном «ансамбле» играют лаброциты, нейтрофилы и макрофаги (при иммунном воспалении — лимфоциты, при аллергии немедленного типа — эозинофилы), которые взаимодействуют между собой не только через клеточные медиаторы, но и посредством прямых межклеточных контактов, часто выявляющихся при ультраструк- турном исследовании. Функциональную роль подобных контактов еще предстоит изучить: в одних случаях это «предъявление» антигена (макрофаг-лимфоцит), в других — последовательный или сочетанный фагоцитоз (макрофаг-нейтрофил), в третьих — передача определенных экономно секретируемых факторов или специфическое воздействие на рецепторы клеточных мембран. Для лаб- роцитов такими факторами могут быть гистамин, гепарин, хондроитинсульфаты, протеазы и другие субстанции, для лимфоцитов — лимфокины, для нейтрофилов и макрофагов — лизосомные ферменты, лизоцим, простагландины, лейкотриены, интерлейкины, многочисленные монокины и др.
Клеточные взаимодействия оказывают модулирующее (индукция или ингибиция) влияние на хемотаксис, размножение и функцию клеток инфильтрата. Следует отметить, что гистохимически и ультраструктурно во время взаимодействия клеток, в том числе контактного, отмечаются признаки активации как секреторной (экзо- цитоз гранул, клазматоз и др.), так и фагоцитарной (активация кислой фосфатазы и эстеразы, фагосомы, лизосомы, пиноцитоз, остаточные тельца и др.) функции клеток.
В разных фазах воспаления и регенерации по мере «выхода на арену» новых клеточных популяций меняются типы клеточных взаимодействий, роль «дирижера клеточных ансамблей» переходит от одних клеточных популяций к другим. В фазе микроциркуляторной реакции основную регуляторную роль, по-видимому, играют лаброциты, способные к активным взаимодействиям с сосудистыми элементами, эозинофилами и нейтрофилами, лимфоцитами, макрофагами, фибробластами, межклеточным матриксом, свертывающей системой крови, иммунной системой и др. [Проценко В. А. и др., 1987; Parwaresch М. et al., 1985]. Важную роль играют тромбоциты, генерирующие тромбоксаны и тромбоцитарный активирующий фактор — PAF (на самом деле включающий целый класс фосфолипидн <х медиаторов), который воздействует на нейтрофилы, эозинофилы, макрофаги, активируя их хемотаксис, агрегацию, продукцию супероксидных анионов, лейкотриенов, монокинов и др., на эндотелий и гладкие мышцы сосудов, а также на сами тромбоциты [Bonveniste J., Pretolani М., 1986; Pinckard R. N. et al., 1988]. Интересно, что источником PAF являются также лаброциты и базофилы, моноциты-макрофаги и эндотелий, что свидетельствует о наличии обратной связи у всех этих клеток.
Следует упомянуть, что тромбоциты продуцируют также ряд факторов, усиливающих пролиферацию и хемотаксис фибробластов к очагу повреждения: тромбоцитарный фактор роста фибробластов (PDGF), трансформирующий фактор роста (TCFp), фактор роста
эпидермиса и фибробластов (EGF), пептид, активирующий соединительную ткань (СТАР-3) и др. [Postlethwaite А. Е., Kang А. Н., 1988; Castor С., 1989]. Учитывая, что лаброциты через гистамин и лейкотриен В4 влияют на фибробласты [Choi К. L., Claman G. N., 1987], следует думать, что подготовка репаративной фазы процесса начинается на самых ранних стадиях воспаления.
В нейтрофильной фазе воспаления особое значение приобретают нейтрофилы (иногда эозинофилы), формирующие авангардную линию защиты организма в области первичного повреждения. Гранулоциты весьма чувствительны к активации различными гуморальными и клеточными факторами, в то же время продукты стимулированных нейтрофилов активируют систему комплемента, хемотаксис, взаимодействуют с IgG и IgA, калликреин-кининовоц системой, системами свертывания и фибринолиза, фактором Хагемана, производными арахидоновой кислоты.
Хорошо известны и взаимодействия нейтрофилов с лимфоцитами: выработка последними факторов торможения миграции нейтрофилов, усиление их бактерицидности, стимуляция кислородного метаболизма, влияние ферментов нейтрофила на бласттрансформацию лимфоцитов и т. д. [Маянский А. Н., Маянский Д. Н., 1983]. Нейтрофилы взаимодействуют с лаброцитами, вызывая их дегрануляцию, а также с тромбоцитами.
Взаимодействие нейтрофилов и макрофагов в разные фазы и при разных типах воспаления, по-видимому, значительно варьирует: преобладают то активирующие, то тормозящие влияния. Стимуляция нейтрофилами хемотаксиса моноцитов, вероятно, является одной из основных причин смены этих клеточных популяций в очаге воспаления. Лизоцим и фактор иммобилизации нейтрофилов, выделяемые мононуклеарами, тормозят хемотаксис нейтрофилов [Merril W. et al., 1980], хотя известны также факторы, усиливающие миграцию нейтрофилов [Snyderman R. et al., 1989]. Очевидно, между этими клеточными популяциями существует обратная связь, регулирующая развитие воспаления, а нарушение ее приводит к пролонгации и хронизации процесса.
Сведения относительно взаимодействия нейтрофилов с фибробластами немногочисленны. При электронной микроскопии обнаруживают межклеточные контакты на ранних стадиях заживления ран [Верченко Г. Н., ШехтерА. Б., 1985], хотя функциональное значение их неясно. Нейтрофилы продуцируют, с одной стороны, пептид, активирующий рост фибробластов (CTAP-PMN), и лейкотриен В4, усиливающий их миграцию, с другой — фактор ингибиции миграции [Castor С. W., 1989]. Результаты проведенных нами морфологических исследований свидетельствуют о том, что пролиферация фибробластов тормозится как при избытке нейтрофилов (при гнойном воспалении), так и при их недостатке (например, при обработке раны излучением лазера). На межклеточный матрикс нейтрофилы воздействуют путем секреции коллагеназы, эластазы, нейтральных протеиназ, катепсинов, кислых гидролаз. Коллаген и его пептиды в свою очередь влияют на хемотаксис макрофагов и
фибробластов [Diegelman R. et al., 1981; Postlethwaite A. E. et al., 1988]. Таким образом, нейтрофилы, реактивные и способные к быстрой мобилизации клетки, являющиеся источниками разнообразных медиаторов, поддерживают каскад воспалительно-репаративного процесса.
Начиная с макрофагальной фазы воспаления, роль ключевой клетки — «дирижера клеточного ансамбля» переходит к макрофагу. Взаимодействия его с. другими клеточными популяциями и межклеточным матриксом реализуются благодаря большому количеству (известно более 40) секретируемых макрофагом медиаторов — монокинов. Следует отметить важнейшую роль макрофагов в сопряжении экссудативной и пролиферативной фаз воспаления, регенерации и фиброза. В кооперации с нейтрофилами они осуществляют бактерицидную функцию и функцию детоксикации, очищают ткань от продуктов распада клеток и межклеточного матрикса путем фагоцитоза и внеклеточного лизиса с помощью секреции ферментов: коллагеназы, эластазы, нейтральных протеиназ, кислых гидролаз и др.
Макрофаги отграничивают очаг повреждения от окружающих тканей, последовательно формируя нейтрофильно-макрофагальный, макрофагальный и макрофагально-фибробластический барьеры, предшествующие грануляционной ткани. Через монокины макрофаги влияют на дифференцировку из стволовых клеток, миграцию, пролиферацию и функцию моноцитов (предшественники макрофа- гор), нейтрофилов и лимфоцитов. В кооперации с Т- и В-лимфо- цитами макрофаги участвуют в иммунном ответе организма, тесно связанном с воспалением. Сопряжение воспаления, регенерации и фиброза реализуется благодаря макрофагально-фибробластическому взаимодействию, играющему ключевую роль в регуляции роста и инволюции соединительной ткани, основанной на обратной связи между распадом и продукцией коллагена [Шехтер А. Б., 1977; Серов В. В., Шехтер А. Б., 1981 ]. Продукты распада коллагена, образующиеся при повреждении тканей протеазами, стимулируют хемотаксис макрофагов [Postlethwaite A. F. et al., 1976; Digelman R. F. et al., 1981]. Последние фагоцитируют продукты распада и, активируясь, секретируют факторы роста фибробластов и индукторы синтеза коллагена, передавая их фибробластам, в том числе и посредством отмеченных нами прямых межклеточных контактов (рис. 4.42). В настоящее время выявлены и охарактеризованы следующие факторы (см. 4.1.5): 1) индукторы пролиферации фибробластов (макрофагальный фактор роста — MDGF, фактор альвеолярных макрофагов — AMDGF, ИЛ-1*, фактор некроза опухолей — кахектин), причем макрофаги способны продуцировать еще и тромбоцитарные факторы роста — PDGF и TGF-p; 2) индукторы хемотаксиса фибробластов (фибронектин, PDGF, TGF-р, ИЛ-1, кахектин); 3) индукторы синтеза коллагена макрофагальный стимулятор синтеза — CEMF, ИЛ-1, кахектин, TGF-0; 4) ингибитор биосинтеза коллагена; 5) индукторы продукции коллагеназы, ИЛ-1, кахектин [Wahl S. М., 1986; Postlethwaite А. Е., KangG. N., 1988; CastorS. W., 1989].
Рис. 4.42. Межклеточный контакт макрофага (Мф) и юного фибробласта (Фб). Х10 000.
Макрофагально-фибробластическое взаимодействие приводит к миграции и ускоренной пролиферации фибробластов, их дифференцировке, синтезу и секреции коллагена и других компонентов матрикса, активному фибриллогенезу. Подтверждением этого может I служить эффективность лекарственных коллагеновых препаратов, значительно ускоряющих репаративные процессы (заживление ран, язв, ожогов, дефектов внутренних органов, костей, сосудов), особенно при осложненном течении [Сыченников И. А. и др., 1978; ШехтерА. Б., 1971]. При изучении механизма этого эффекта установлено, что цельные перитонеальные макрофаги, предварительно стимулированные коллагеном, и продукты их ультразвуковой де- I струкции при введении в ткань активируют хемотаксис собственных макрофагов и фибробластов, резко ускоряют пролиферацию и созревание фибробластов, при этом в необычно ранние сроки происходит фиброгенез [Гаврильчак А. В., Шехтер А. Б., 1985].
Следует отметить, что, помимо макрофагов, в развитие фибробластической реакции значительный вклад вносят и лимфоциты, особенно активирующиеся при иммунном взаимодействии Т-клетки. Так, среди, лимфокинов обнаружены Т-клеточный фактор (FAF), активирующий пролиферацию клеток, а также продукцию коллагеназы, лимфоцитарный хемотаксический фактор для фибробластов (LDCF-F), коллагенпродуцирующий фактор (CPF), В-клеточный ингибитор продукции коллагена, фибробластингибирующий фактор
(FIF), тормозящий хемотаксис, ингибиторный фактор роста (IgF). Такие продукты лимфоцитов, как у- и «-интерфероны, тормозят хемотаксис, пролиферацию и синтез коллагена [Wahl S. М., 1986- CastorC. W., 1989]. Все это свидетельствует о ретуляторной роли иммунных лимфоцитов в процессе роста соединительной ткани, что осуществляется ими во взаимодействии с макрофагами: монокины активируют лимфоциты, а лимфокины — макрофаги, стимулируя выработку соответствующих факторов для фибробластов. Регуляторная функция лимфоцитов соответствует современным представлениям о роли клеток в регенерации [Бабаева А. Г., 1985 ].
По мере накопления фибробластов рост их тормозится в результате остановки деления зрелых клеток, перешедших к биосинтезу коллагена. Новые же клетки «не рекрутируются» из предшественников вследствие истощения ростковых факторов (клеток инфильтрата становится значительно меньше), а также благодаря выработке самими фибробластами при их контактном взаимодействии ингибиторов роста — кейлонов [Романов Ю. А., Кетлинский С. А., 1984; Houck J. С., 1976]. Необходимо отметить также, что взаимодействие фибробластов с макрофагами и лимфоцитами не является односторонним. Фибробласты сами секретируют ряд веществ (фиброкины), оказывающих стимулирующее или ингибирующее влияние на другие клетки, особенно на макрофаги. Можно привести также данные о макрофагактивирующих факторах, выделенных из культуры фибробластов [OkaiY., 1986].
Известно, что продукция межклеточного матрикса (коллагены I, HI, V типов, ГАГ, фибронектин и др.) является прерогативой фибробластов. Однако в последние годы установлено, что и эта функция осуществляется кооперативно. В частности, фибронектин вырабатывается макрофагами, коллагены I, III, IV, V, VI и VIII типов — эпителиальными клетками (печени, легких и других органов), коллагены IV и V типов — макрофагами, лимфоцитами, нейтрофилами [Digelmann R. F. et al., 1988 ].
Следующий этап ауторетуляции роста соединительной ткани, по нашим данным, заключается в том, что функционально-избыточные коллагеновые волокна в фазе рубцевания тесно взаимодействуют с цитолеммой фибробластов, ингибируя синтез и секрецию коллагена, что приводит к деструкции мембран и разрушению большей части клеток, к превращению оставшейся части в малоактивные фиброциты. Одновременно усиливается и феномен фиброклазии, т. е. резорбция фибробластами коллагеновых волокон путем их фагоцитоза или секреции коллагеназы. Такое своеобразное «контактное ингибирование» приводит к остановке роста соединительной ткани, затем к ее перестройке (ремоделяции), когда в одних участках продолжается накопление волокон, а в других (функционально инертных) — их лизис, а затем к частичной или неполной инволюции рубца [Шехтер А. Б., 1978, 1986]. Помимо фибробластов, в колла- генолизе (обратное развитие фиброза) принимают участие эозинофилы, продуцирующие коллагеназу, лимфоциты и лаброциты, вырабатывающие факторы, которые стимулируют коллагенолиз
[Stricklin P. et al., 1988 ]. Большую роль играют и макрофаги, которые не только секретируют коллагеназу, но и выделяют факторы, стимулирующие ее продукцию в фибробластах, усиливающие фагоцитоз фибрилл фиброкластами [Hibs М. S. et al., 1983; Posthletwaite А. Е. et al., 1988 ].
На последних этапах воспалительно-репаративного процесса важнейшую роль играет паренхиматозно-стромальное взаимодействие. Эпителий продуцирует коллагеназу, а стромальные клетки (лимфоциты, макрофаги и фибробласты) секретируют факторы индукции и ингибиции регенерации эпителия и мышц. Получено очень много данных о влиянии на паренхиматозные элементы коллагенов, особенно I, III, IV, V, VIII, XIII типов, протеогликанов и фибронектина, регулирующих рост, функцию и архитектонику эпителиальной и мышечной ткани в молочной и поджелудочной железах, печени, коже, нервной системе, мышцах и др. [Лебедев Д. А., 1979, 1990; Серов В. В., ШехтерА. Б., 1981; Nimni М. Е. et al., 1988].
Основную роль в росте и инволюции соединительной ткани в стромально-паренхиматозном взаимодействии принадлежит фибробластам, к которым, начиная с фазы пролиферации, переходит роль «дирижера клеточного ансамбля», так как они становятся не только основными эффекторными, но и главными регуляторными клетками. В соответствии с влиянием микроокружения и гуморальными стимулами изменяется соотношение между альтернативными функциями фибробласта (синтез всех макромолекул и ферментов, регулирующих фибриллогенез, а также продукция коллагеназы, эластазы и глюкуронидаз), таким образом контролируются темпы роста, фиброзирования и инволюции соединительной ткани, стромально-паренхиматозные взаимоотношения. В соответствии с концепцией «биомеханического соответствия» фибробласт определяет не только состав, но и архитектуру межклеточного матрикса. В связи с этим понятна важность участия в регенерации специализированных фибробластов данной ткани, так как «пришлые» клетки формируют неспециализированную рубцовую ткань.
Грануляционная ткань — продукт воспалительно-репаративного процесса
Под грануляционной тканью (ГТ) следует понимать особую, богатую сосудами, молодую соединительную ткань. Это не только ткань, заполняющая раневые и язвенные дефекты кожи, но и близкая ей по структуре ткань, образующаяся при повреждении слизистых оболочек и внутренних органов, переломах костей, организации гематом, тромбов, очагов некроза и инфарктов, воспалительного экссудата, инородных тел и т. д., а также вследствие хронических воспалительных процессов. Это специализированная форма соединительной ткани, своеобразный «временный орган», создаваемый организмом в условиях патологии для осуществления определенных Функций и исчезающих после их выполнения. Функции его соот-
ветствуют общим функциям всей системы соединительной ткани, но они локализованы и специализированы. Механическая функция заключается в заполнении дефекта или области повреждения, а также контракции ГТ, трофическая — в рефляции микроциркуляции, транспорте кислорода и метаболитов, выборочной фильтрации веществ и т. д., морфогенетическая — во влиянии на дифференцировку эпителия и мышечной ткани. Однако основными функциями ГТ являются защитная (предотвращение влияния факторов внешней среды, инфекции и интоксикации, инкапсуляция очагов некроза и инородных тел) и репаративная (восстановление анатомической и функциональной целостности тканей путем полной или. неполной регенерации).
Формирование ГТ не строго обязательно и связано с величиной и глубиной первичного повреждения. При заживлении ушитых кожных ран или мелких дефектов слизистой оболочки и других тканей «первичным натяжением» вследствие слабой травматизации ткани и малой микробной инвазии дистрофические и некробиотические изменения клеток и волокон минимальны. Первичная реакция лаб- роцитов и сосудов микроциркуляции относительно слаба, поэтому экссудация умеренна и имеет серозный или серозно-фибринозный характер («травматический отек»). Нейтрофильная и макрофагальная фазы воспалительной реа ции укорочены вследствие небольшой концентрации медиаторов, определяющих хемотаксис этих клеток. Это приводит к быстрому очищению ткани и переходу к пролиферативной фазе воспаления, однако пролиферация фибробластов, а особенно новообразование капилляров не интенсивны, ГТ не образуется, рубец быстро созревает и инволюционирует. Быстро купирующееся острое (реже подострое) воспаление также не приводит к заметному формированию ГТ.
Заживление под струпом является промежуточным между первичным и вторичным натяжением [Шехтер А. Б., Верченко Г. Н., 1984]. Более значительная травматизация тканей и обширная (первоначально открытая) раневая поверхность, подвергающаяся воздействию внешней среды и микробной инвазии, а затем таких факторов, как гипоксия и ацидоз ткани, приводят к более распространенному некробиозу клеток и волокон подлежащих тканей. Воспалительная реакция также более интенсивна, но адекватна повреждению. В сосудах микроциркуляции отмечаются стаз эритроцитов, лимфостаз, повышенная проницаемость лейкоцитов, эритроцитов и плазмы, наблюдается значительная экссудация фибрина, последовательно протекает н йтрофильная, макрофагальная и пролиферативная (фибробластическая) стадии воспаления. Тяжи фибробластов постепенно заполняют дефект, наблюдаются многочисленные макрофагально-фибробластические контакты (см. рис. 4.42). Макрофаги и фибробласт имеют ультраструктурные и гистохимические признаки функциональной активации.
Рост микрососудов в грануляционной ткани осуществляется синхронно с пролиферацией фибробластов и всегда в сопровождении последних. Этот давно известный- факт находит теперь объяснение
в том, что на рост эндотелия и фибробластов воздействуют схожие факторы. В частности, макрофаги, помимо факторов роста, миграции фибробластов и синтеза коллагена, секретируют также фактор роста сосудов [Clark К. A. et al., 1976, 1982]. Для стимуляции роста эндотелия в культуре' используют факторы роста эндотелиальных клеток [Macing Т. et al., 1981 ], которые оказались идентичными факторам роста фибробластов (FGF) кислого (I) и щелочного (II) типов [LobbR. et al., 1986]. При этом сами эндотелиальные клетки секретируют FGF щелочного типа [Schweigerer L. et al., 1987], т. е. имеется и обратная связь. На рост капилляров влияют также некоторые лимфокины, тромбоцитарные факторы, в частности упоминавшийся выше тромбоцитарный активирующий фактор PAF, а также р -трансформирующий фактор роста фибробластов (TGF-^), продуцируемый тромбоцитами, макрофагами и Т-лимфоцитами [HeimarkR. L. et al., 1986]. Есть сведения о том, что ПГЕ2, ингибирующий рост и миграцию фибробластов, является фактором ангиогенеза [Form D. М., Anerbach R., 1982 ].
Синхронизация роста фибробластов и сосудов достигается также путем взаимодействия между ними. Фибробласты секретируют фибронектин, Гаг, коллагены, необходимые для регуляции ангиогенеза. Показательно, что для роста эндотелия в культуре необходима коллагеновая «подложка», а если они культивируются в трехмерном коллагеновом геле, то из клеток формируются анастомозирующие капиллярные трубки с просветом [Лебедев Д. А. и др., 1990; Montesano, 1986]. В свою очередь эндотелий продуцирует ИЛ-1, усиливающий пролиферацию и миграцию фибробластов, синтез коллагена [Misisses Р. et al., 1986], а также FGF и тромбоцитарный фактор роста (PDGF) фибробластов [DiCorleto Р. Е., Bowen- Pope Ь. F., 1983; Colins Т. et al., 1987]. Обнаружена секреция эндотелием коллагенов не только IV и XIII типов (базальная мембрана), но и специфичного для эндотелия VIII типа, а также I, III, V и VIII типов коллагена, эластина, фибронектина, ламенина, тромбоспондина, кислых ГАГ, коллагеназы, регулирующих рост фибробластов и образование межклеточного матрикса [Sage Н., 1984; Jaffe Е., 1988]. Наконец, следует вспомнить и о возможном гистогене- тическом единстве: по некоторым данным, перициты являются общим источником фибробластов, эндотелия и гладких мышц сосудов [Saeki К., 1978; Rask D., 1986].
ГТ начинает формироваться в подлежащих тканях (подкожной жировой клетчатке, мышцах), затем сосуды и клетки прорастают фибринозно-лейкоцитарный слой, постепенно образуя типичную структуру ГТ: вертикальные капиллярные петли и горизонтально расположенные между ними веретенообразные фибробласты (рис. 4.43, а). Большое количество капилляров, растущих по кислородному (гипоксичес му i Градиенту, объясняется необходимостью метабо- лйчёскогр и энергетического обеспечения клеток: для роста фиб- Врбластов необходим рОг не менее 10 мм рт. ст., а для синтеза коллагена — 20 мм рт, ст. [Hunt J-Н- et al., 1985]. Это еще одна почина синхронизации роста фибробластов и сосудов. После уст-
Рис. 4.43. Неосложненное заживление кожной раны а — грануляционная ткань с вертикальными сосудистыми петлями и горизонтально ориентированными фибробластами, в поверхностном слое — макрофагальная инфильтрация; б — фиброзно-рубцовая трансформация грануляционной ткани, регенерация эпидермиса. Окраска ге Метоксил ином и эозином. *100.
^ранения гипоксимеского градиента рост сосудов прекращается. Так осуществляется сосудисто-кислородный гомеостаз ГГ.
дифференцировка фибробластов, продукция "ТАГ, биосинтез, фибриллогенез и фиброгенез коллагена, взаимодействие волокон с фибробластами, обусловливающее прекращение пролиферации, разрушение клеток и фиброклазию, — все это приводит к созреванию, перестройке и к фиброзно-рубцовой трансформации ГТ, начинающейся с ее глубоких слоев. При этом происходит перекалибровка сосудистой сети с образованием артериовенозных анастомозов и регрессией большинства капилляров. Одновременно идут контракция (сокращение) и эпителизация ГТ, причем рост эпителия и созревание ГТ тесно взаимосвязаны (рис. 4.43, б).
Те же закономерности имеет развитие ГТ при имплантации биологически или химически активных материалов, заживлении относительно крупных дефектов слизистых оболочек (например, язв желудка), внутренних органов и мышц, переломов костей, организации больших тромбов, гематом, фибринных выпотов, инфарктов и т. д. Однако образующаяся ГТ и рубцовая ткань везде имеют специфическую архитектонику, соответствующую местным особенностям механического напряжения и трофики. Вертикальные сосудистые петли, в частности, образуются обычно в открытых дефектах кожи и слизистых оболочек.
Активную микробную инвазию и выраженную воспалительную реакцию (нагноение) И. В. Давыдовский (1950) рассматривал при заживлении ран вторичным натяжением в условиях большого и глубокого, открытого дефекта, не защищенного струпом, как био логически целесообразный процесс очищения раны с участием бактериальных протеаз. Саморегулирующаяся стереотипная динамика воспалительно-репаративного процесса принципиально не нарушается, но в соответствии с выраженным повреждением все остальные звенья цепи (фазы процесса) интенсифицируются и пролонгируются, а заживление затягивается. ГТ долго имеет выраженные признаки воспаления [Верченко Г. И., ШехтерА. Б., 1985] и многослойную структуру, описанную Н. Н. Аничковым и соавт. (1951): поверхностный лейкоцитарно-некротический слой, слой сосудистых петель, слой вертикальных сосудов, созревающий слой, слой горизонтальных фибробластов, фиброзный слой. Таким образом, при условии нормальной реактивности организма заживление вторичным натяжением следует считать адекватной приспособительной реакцией, не выходящей за рамки гомеостатической функции соединительной ткани, что соответствует взглядам И. В. Давыдовского.
Дисрегенерация как результат нарушения и извращения кинетики воспалительнорепаративной реакции
Опыт изучения разнообразных патологических процессов свидетельствует о том, что при определенных условиях адекватная воспалительно-репаративная реакция может перейти в хронический патологический процесс. Полом гомеостатических механизмов на разных уровнях регуляции приводит к нарушению и извращению стереотипной кинетики процесса, разобщению воспаления и регенерации, неадекватному фиброзу. Процесс теряет защитно-приспособитель* ный характер, и его по аналогии с введенными Г. Селье терминами «стресс» и «дистресс» можно назвать дисрегенерацией (патологическая регенерация). Ее не следует идентифицировать с регенерацией патологически измененных органов, так как при последней не всегда нарушается стереотипная защитная реакция, а регенерация может даже ослабить патологический процесс, как это происходит при резекции цирротической печени, включающей коллагенолитические механизмы [Солопаев Б. М., 1986].
Проявления дисрегенерации можно условно разделить на несколько групп: 1) выраженное торможение репарации с возможным Рецидивированием (длительно незаживающие кожные раны и трофические язвы, хронические язвы слизистых оболочек, замедленное заживление инфарктов и других некрозов органов и тканей и т. д.); 2) хронические воспалительные процессы; 3) склеротические процессы, если они имеют неадекватный и прогрессирующий характер и ведут к нарушению функции органа (цирроз печени, пневмоск -
лероз, кардиосклероз, нефросклероз и др.). При этом важно отметить, что компоненты повреждения, воспаления и склероза имеются во всех группах. Особую группу составляют так называемые фиброматозы (келоидные рубцы, контрактура Дюпюитрена, узелковый фиброзит, десмоид и т. д.), которые относят к псевдоопухолевым процессам. В этиологии их важное значение имеет наследственная дисплазия, а провоцирующими моментами являются травма, воспаление, ишемия [Вихерт А. М. и др., 1982].
Причины перехода регенерации в дисрегенерацию могут быть разнообразными. Важную роль играют изменения реактивности организма, которые могут быть связаны с: 1) врожденной или приобретенной неполноценностью фагоцитоза и секреции нейтрофилов и макрофагов; 2) иммунным дефицитом, нарушением ГЗТ или анти- телогенеза; 3) нарушением межклеточных и межтканевых корреляций; 4) неполноценностью сложных систем регуляции пролиферации и хемотаксиса фибробластов, биосинтеза, фибриллогенеза и лизиса коллагена; 5) нарушениями нейроэндокринной регуляции; Нередко отмечаются сочетания этих причинных факторов. Неполноценность может быть на уровне молекулярных и внутриклеточных нарушений (лизосомы, цитоскелет, рнергетический, белково-синтезиругоший аппарат и др.), межклеточных, тканевых и сывороточных факторов регуляции. Большое значение имеет обширное повреждение и особенно пёрманецтное-дрйствие повреждающих факторов, так как они Вызывают истощение защитных механизмов. Не менее важную роль играют сопутствующие состояния: недостаточность сосудистой или нервной трофики (тромбоз, венозный застой, лимфостаз, перерезка нерва и т. д.), авитаминоз, сахарный диабет, угнетение кроветворения, воздействие ионизирующего излучения, заболевания печени и др.
Результаты изучения проявлений дисрегенерации позволяют наряду с патогенетическими и морфологическими особенностями выделить важные общие закономерности, связанные с нарушением межклеточных взаимодействий [ШехтерА. Б., 1984, 1986]. В большинстве случаев наблюдается ослабленный и незавершенный фагоцитоз микробов нейтрофилами, при инфекции — снижение в них уровня гликогена, слабая активность щелочной и кислой фосфатаз, интенсивный распад клеток. Это свидетельствует о расстройстве нейтрофильного звена реакции, хотя количество клеток может быть большим. Выраженное и распространенно.- ^тассгройство микроциркуляции привбДит~к усиленной альтерации вплоть до формирования крупных фокусов некрозаГОтчетливо проявляется нарушение макрофагального звена^)ёгуляции. Миграция моноцитов и содержание макрофагов часто значительно уменьшены, по-ввдимому, в связи с расстройством медиаторного взаимодействия и хемотаксиса.
Фагоцитарная функция макрофагов угнетена: снижена активность кислой фосфатазы и эстеразыГ^меньшено количество лизосом и фагосом, выявляются признаки деструкции клеток. Резко замедляется очищение ткани от продуктов распада. Значительно уменьшено содержание макрофагов сёкреторного~Типа, количество мак-
Рис. 4.44. Неполноценная грануляционная ткань: выраженный отек, нейтрофильная и лимфоидная инфильтрация, немногочисленные фибробласты, продуктивно-инфильтративный васкулит. Окраска по методу Ван-Гизона. х200.
рофагально-фибробластических и других межклеточных контактов. Все это приводит к выраженному торможению пролиферативной фазы процесса. Практически отсутствуют митозы фибробластов, замедлена их дифференцировка в зрелые формы, отсутствуют или слабо выражены ультраструктурные признаки секреции коллагена и протеогликанов, фибрилле- и фиброгенеза, созревания коллагеновых волокон. В фибробластах часто отмечаются признаки де- струкции ядра, митохондрий, других органелл и клеточных мембран вплоть до распада клеток. Вследствие небольшого количества миофибробластов тормозится контракция, регенерация эпителия или мышечной ткани замедлена из-за воспалительной инфильтрации, незрелости-или вторичных некротических изменений ГТ, нарушения стромально-паренхиматозных взаимоотношений.
Формируется неполноценная ГТ, бедная фибробластами и во- I локнами, с резким отеком межуточного вещества, инфильтрирован- I ная нейтрофилами, а часто и лимфоцитами с цитотоксическими ] свойствами (рис? 4.44). Возможно, меняется спектр секреции лим- I Фокинов с преобладанием ингибирующих, а не индуцирующих факторов. В части случаев при хроническом воспалении отмечается избыточная и персистирующая макрофагальная инфильтрация (особенно при гранулематозных процессах). Однако в этих условиях макрофаги часто не стимулируют, а тормозят рост фибробластов-и—
Рис. 4.45. Выраженные изменения сосудов в грануляционной ткани.
а — дистрофия и десквамация эндотелия, диапедез эритроцитов. Полутонкий срез. Окраска толуидиновым синим. х900; б — деструкция эндотелия микрососуда, агрегация тромбоцитов и эритроцитов в его просвете, набухание и расслоение базальной мембраны (БМ). хбООО
коллагеногенез (видимо, изменяя спектр секретируемых монокинов), к тому же усиливают коллагенолизис, поддерживая воспаление. Макрофагально-фибробластические взаимодействия нарушаются.
В связи с сохраняющимся гипоксическим градиентом происходит постоянный рост сосудов (иногда это приводит к гипергрануляции), но гипоксия не устраняется. Причина этого заключается в значительно более выраженных, чем при остром воспалении, изменениях сосудов, особенно микроциркуляторных: резкое набухание, деструкция и десквамация эндотелия, набухание, утолщение и расслоение базальных мембран, ведущее к нарушению транскапиллярного обмена, плазматическое пропитывание и нейтрофильная инфильтрация стенок сосудов и периваскулярных пространств, продуктивный эндо-, пери- или панваскулит, часто с облитерацией просвета (рис. 4.45). В просветах сохранившихся сосудов наблюдаются агрегация и агглютинация эритроцитов (сладж-феномен) с образованием гиалиновых, фибриновых, реже тромбоцитарных, лейкоцитарных и смешанных тромбов. Выраженная проницаемость сосудов, лимфостаз и «заболачивание» лимфой становятся постоянными признаками такой ГТ.
Нестойкость неполноценной соединительной ткани к вторичным некрозам объясняется не только сосудистыми изменениями и метаболическими расстройствами, но и дефектным фибриллогенезом. Он проявляется образованием поперечно исчерченных филаментарных
Схема 4.4. Формирование патологических взаимосвязей между повреждением, воспалением и регенерацией.
Прогрессирующий Незаживающие раны Хроническое склероз и язвы, гипергрануляции воспаление
агрегатов (зебровидных телец), состоящих из коллагена VII типа и других несовершенных форм фибрилл, нестойких к протеазам, которые продуцируются не только фибробластами, но и клетками воспалительного инфильтрата. В связи с нарушением регуляции созревания и инволюции ткани происходят неравномерный склероз и гиалиноз с последующими волнами вторичного некроза и воспаления, которое переходит в хроническое.
Часто присоединяются гиперергические, иммунокомплексные реакции, проявляющиеся в фибриноидном некрозе стенок сосудов ткани. Воспалительная реакция приобретает черты хронического иммунного воспаления. Вследствие чередования неполноценного склероза, повторного некроза и обострения воспаления резко изменяется структура ГТ: исчезают вертикальные сосуды, образуются ячейки плотно расположенных измененных сосудов, окруженных разрушающимися рубцовыми полями; нарушаются коррелятивные взаимосвязи соединительной ткани и эпителия. Волнообразное склерозирование и разрушение грануляционной и рубцовой ткани ярко проявляются при многих инфекционных хронических воспалительных процессах, трофических язвах, хронических язвах желудка и др.
Во всех этих ситуациях в связи с нарушением ауторегуляторных механизмов заживления извращаются взаимосвязи между повреждением, воспалением, регенерацией и фиброзом: персистирующее повреждение (некроз) приводит к хроническому воспалению, последнее — к незавершенной регенерации (персистирующей грануляционной ткани), а та в свою очередь — к прогрессирующему склерозу, причем неполноценная грануляционная и фиброзная ткани склонны к вторичной деструкции (схема 4.4). «Порочный круг» замыкается, формируется патологическая самоподдерживающаяся си-
стема, выходящая в известной мере из-под регулирующего влияния организма.
С наибольшей полнотой эта схема относится к незаживающим дефектам, хроническому воспалению, поствоспалительным склерозам органов и в меньшей мере — к склерозам органов, в которых дистрофические изменения паренхимы превалируют над воспалением и не формируются ГТ. Однако и последнее можно считать проявлением (исходом) дисрегенерации.
Условиями развития прогрессирующего склероза можно считать: 1) диффузное повреждение паренхимы, которое приводит к разрушению структурно-функциональных элементов (гистионов или микрорайонов) и дезинтеграции паренхиматрзно-стромальноту взаимодействия; 2) длительное, постоянное или возобновляющееся действие внешних или эндогенных факторов (персистирующей вирусной или бактериальной инфекции, токсинов и др.), что приводит к перманентным дистрофическим процессам, изменению микрососудов, расстройству кровообращения, иногда хроническому воспалению; 3) полом общих и локальных регуляторных систем; 4) врожденные или приобретенные дефекты системы синтеза и катаболизма коллагена.
Вконечном счете нарушается ауторегуляция роста соединительной ткани, индукция пролиферации клеток и коллагеногенез начинают преобладать над ингибицией, а синтез коллагена — нац его катаболизмом, что приводит к прогрессированию склероза, завершающегося структурной перестройкой органа (цирроз). Подобная ситуация является извращением морфогенетической функции соединительной ткани, которая как бы Отмежевывается от паренхимы, действует в интересах сохранения формы органа, «жертвуя» его функцией.
В заключение следует подчеркнуть, что, так же как адекватная воспалительно-репаративная реакция в основном сохраняет свою стереотипную динамику, несмотря на специфику повреждающих факторов, разные этиологические и патогенетические механизмы нарушения этой реакции приводят к принципиально сходным морфогенетическим последствиям этого нарушения. Полом одного из звеньев вызывает последовательные изменения всей цепи.
ГЛАВА 5
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ
аспекты воспаления
В этой главе рассмотрен широкий круг вопросов, из которых основное внимание уделено взаимоотношению воспаления и реакций гиперчувствительности, аутоиммунизации и воспаления, иммунодефицитных состояний и воспаления. .
О сопряжении воспаления и гиперчувствительности впервые наиболее определенно и ясно писал канадский патолог Н. Movat (1971). Сопряжение воспаления и гиперчувствительности он видит в иммунитете, доказывая это результатами анализа мировой литературы 50—60-х годов. Однако Н. Movat далек от теоретического анализа конкретных связей воспаления, иммунитета и гиперчувствительности. Интенсивное изучение в последние десятилетия многих разделов общей патологии физиологами, биохимиками, морфологами и иммунологами позволяет наметить пути такого анализа. Уже в начале 80-х годов можно было говорить о неразрывной связи (прямой и обратной) между воспалением и гиперчувствительностью. Об этом, в частности, свидетельствуют материалы VII Всесоюзного съезда патологоанатомов (1983).
ВОСПАЛЕНИЕ И ИММУНИТЕТ
Связь воспаления и гиперчувствительности можно раскрыть, исходя из содержания воспалительной реакции. Воспаление — наиболее древняя и сложная сосудисто-мезенхимальная реакция на повреждение, направленная не только на ликвидацию повреждающего агента, но и на восстановление поврежденной ткани. Этим объясняется тесная связь воспаления как с иммунитетом (становление иммунитета осуществляется «посредством воспаления», достаточно вспомнить постинфекционный иммунитет), так и с регенерацией (третья фаза воспаления — репарация). Связь воспаления с иммунитетом и регенерацией подтверждает ставшее аксиомой положение: иммунологический гомеостаз — это гомеостаз структурный.
Сопряжение воспаления с иммунитетом для.пепяряциц обеспечивается участием всех систем защиты организма в уникальной _ реакции "Терминальных сосудов и соединительной ткани, которая вставляет сущность воспаления. В настоящее время считают, что защиту организма определяют неспецифические факторы и иммунологическая реактивность, или иммунный ответ (табл. 5.1). Несмотря на принципиальное различие этих понятий, заключающееся
в специфичности иммунного ответа и неспецифичности неиммунных факторов защиты, нельзя не видеть участия неспецифических факторов, прежде всего фагоцитоза и комплемента, в становлении иммунитета при воспалении [Петров Р, В., 1982].
Таблица 5.1
Неспецифические факторы защиты и иммунологическая реактивность [Петров Р. В., 1982]
Неспецифические факторы защиты
Иммунологическая реактивность (иммунный ответ)
Фагоцитоз Комплемент
Интерферон
Лизоцим
Пропердин
Гидролитические ферменты Бактерицидные субстанции тканей
Непроницаемость покровов
Антитела
Гиперчувствительность немедленного типа
Гиперчувствительность замедленного типа
Иммунологическая память
Иммунологическая толерантность
Идиотипы-антиидиотипы
Фагоцитоз
Комплемент
Место фагоцитоза, осуществляемого ПЯЛ и моноцитарным фа гоцитом (макрофагом), в системе иммуАггета определяется тем, чтй, несмотря на неспецифичность самого акта фагоцитоза, фагоциты, особенно макрофаги, принимают участие в переработке их в иммуногенную форму. Место макрофагов в системе иммунитета определяется также участием Т- и В-лимфоцитов в кооперации, необходимой для становления иммунного ответа, поэтому фагоцитоз и дополняет формы реакций иммунологической реактивности. Система комплемента участвует в специфических реакциях, присоединяя свои компоненты к молекулам антител, что обеспечивает лизис антигенных субстанций, против которых выработаны антитела; она инактивирует иммунные комплексы. Из этого следует, что комплемент как один из неспецифических факторов защиты принимает участие в иммунном ответе, поэтому он, как и фагоцитоз, дополняет формы иммунологической реактивности. Таким образом, включение иммунного ответа при воспалении обеспечивается двумя клеточными системами неспецифической защиты — системой ПЯЛ и системой моноцитарных фагоцитов, а также плазменной системой — системой комплемента.
Кинетика воспалительной реакции для достижения конечной цели — элиминации повреждающего агента и репарации ткани — характеризуется сменой взаимоотношений клеточных систем защиты между собой и с системой соединительной ткани, что определяется медиаторной регуляцией. Из этого не следует, что в воспалительной реакции участвуют лишь ПЯЛ, макрофаг, лимфоцит и фибробласт. Клетки — носители вазоактивных аминов (лаброциты, базофилы, тромбоциты), как и сдерживающие их функциональную активность
эозинофилы, имеют огромное значение для развития собственно сосудистой реакции воспаления. Однако они не причастны в основному назначению воспалительной реакции — элиминации повреждающего начала и репарации повреждения. Как цепная, в значительной мере саморегулирующаяся реакция она укладывается в универсальную схему: повреждение — медиация — рецепция — клеточная кооперация — клеточные «трансформации» — репарация.
Повреждение (альтерация) — обязательный компонент воспаления. Это изначально то, на что возникает сосудисто-мезенхимальная реакция, составляющая сущность воспаления. Можно ли считать альтерацию фазой воспаления? Ответ на этот вопрос не однозначен. Одни современные патологи не выделяют альтерацию как таковую, подменяя ее нарушениями микроциркуляции и реологических свойств крови [Cottier Н., 1980; Robbins S. et al., 1981]. А. М. Чернух в монографии «Воспаление» (1979) первой стадией воспаления называет сосудистую, выделяя в ней две фазы. Д. С. Саркисов и В. Н. Галанкин (1988) рассматривают альтерацию как неспецифический компонент воспаления, причем не всегда обязательный (В. Н. Галанкин) для развития последующей экссудации и пролиферации. Иными словами, допускается возможность развития воспаления без повреждения, причем альтерация в такой ситуации подменяется функциональной недостаточностью полиморфно-ядерных лейкоцитов. Эта позиция В. Н. Таланкина, даже условно допускаемая (Д. С. Саркисов), исключает понимание воспаления как сосудисто-мезенхимальной реакции на повреждение. Многие патологи отстаивают необходимость выделения альтернативной фазы воспаления, характеризующей инициальные процессы (дистрофия, некроз) и выделение медиаторов [Струков А. И., 1972; Cottier Н., 1980]. Вероятно, у патологоанатома есть для этого все основания, так как данная фаза имеет конкретное морфологическое и биохимическое выражение. Однако сохранение альтеративной фазы воспалительной реакции не определяет выделения альтеративной формы воспаления, при которой сама сосудисто-мезенхимальная реакция на повреждение практйчески отсутствует. В связи с этим следует согласиться с большинством современных патологов в том, что признание альтеративного воспаления, выделяемого классической патологией, противоречит сути воспалительной реакции в ее современном толковании.
Повреждение и медиаторы воспаления неразрывны, поскольку медиаторы «рождаются» в самом повреждении, альтерации. Как известно, принято выделять [Austen К. F. et al., 1974 ] плазменные (циркулирующие) медиаторы, представленные калликреин-кинино- вой системой, системой комплемента и системой свертывания крови, а также клеточные (локальные) медиаторы, связанные со многими клетками: лаброцитами, тромбоцитами, базофилами, ПЯЛ, макрофагами, лимфоцитами и др. Однако и плазменные, и клеточные медиаторы тесно связаны и «работают» при воспалении как аутокаталитическая система, использующая принципы «обратной связи», «дублирования», «необходимого разнообразия» и «антагонизма».
Эти принципы системы позволяют циркулирующим медиаторам обеспечить повышение сосудистой проницаемости и активацию хемотаксиса ПЯЛ для фагоцитоза, а внутрисосудистую коагуляцию в отводящих из очага воспаления сосудах — для отграничения возбудителя и самого очага воспаления (барьерная функция очага воспаления). При этом основные этапы сосудистой реакции — повышение проницаемости, активация хемотаксиса ПЯЛ и фактора Хагемана — дублируются несколькими медиаторами (схема 5.1). Те же принципы системы в аутокаталитической реакции клеточных медиаторов обеспечивают не только повышение сосудистой проницаемости, фагоцитоз и вторичную деструкцию, но и включение иммунного ответа для элиминации повреждающего агента и продуктов повреждения, а также репарацию ткани путем пролифераци и дифференцировки клеток в очаге воспаления. При этом наиболее ярко принцип дублирования выражен среди клеток — носителей вазоактивных веществ (лаброциты, базофилы, тромбоциты), а антагонистические начала — у этих клеток и эозинофильных лейкоцитов: медиаторы лаброцитов и базофилов стимулируют хемотаксис эозинофилов, последние же способны инактивировать эти медиаторы и фагоцитировать гранулы лаброцитов (схема 5.2). Таким образом, среди клеток, несущих медиаторы сосудистой проницаемости, возникает «антагонистическое равновесие», определяющее своеобразие морфологии сосудистой фазы воспаления, особенно при аллергических реакциях.
Клеточные медиаторы — лейкокины, монокины (интерлейкин I), лимфокины (интерлейкин II—VI) и фиброкины — являются локальными регуляторами кооперации клеток в очаге воспаления — ПЯЛ, макрофага, лимфоцита и фибробласта [Серов В. В., Шехтер А. Б., 1981]. Другими словами, они определяют последовательности и долю участия в воспалении фагоцитарной и иммунной систем, с оДной стороны, и системы соединительной ткани — с другой. Дирижером' ансамбля 'клеточных медиаторов следует считать мойокины макрофагов (схема 5.3). Макрофаги, поддерживаемые медиаторной ауторегуляцией, способны управлять с помощью монокинов дифференцировкой гранулоцитов и моноцитов из стволовой клетки, а также пролиферацией этих клеток, т. е. являются регуляторами фагоцитоза. Макрофаги не только влияют на функциональную активность Т- гГТГлимфопитов.'принимают участиё'в их кооперации, но и^екретирую- । первых компонентов комплемента, т, е. являются Шсредниками привлечения иммунной системы в воспалительную (\ ^еакцйю. Макрофаги индуцируют рост фибробластов и синтез кол^ I лагена, являясь стимуляторами завершающей фазы репаративной реакции при воспалении. Вместе с тем сами макрофаги испытывают / регуляторное влияние лимфокинов и фиброкинов, т. е. в локальной / клеточной регуляции теснейшим образом связаны с лимфоцитом и / фибробластом [Серов В. В., Шехтер А. Б., 1981; Маянский А. Н-, Маянский Д. Н., 1983].
Клеточная рецепция играет очень важную роль в локальной клеточной регуляции при воспалении. С нею связано привле-
^*- Кинины*-С Калликреины*•Фактор XII*■Плазмин>-* СЗ, С5*^*- Кинины*-С Калликреины*•Фактор XII*■Плазмин>-* СЗ, С5*Повышение сосудистой проницаемости Активация хемотаксиса ПЯЛ и фактора ХИ Активация кининовой системыПовышение сосудистой проницаемости Повышение сосудистой проницаемости Активация хемотаксиса ПЯЛ и фактора XII, стимуляция фагоцитоза и др.Повышение сосудистой проницаемости Активация хемотаксиса ПЯЛ и фактора ХИ Активация кининовой системыПовышение сосудистой проницаемости Повышение сосудистой проницаемости Активация хемотаксиса ПЯЛ и фактора XII, стимуляция фагоцитоза и др.Схема 5.2. Взаимосвязь медиаторов клеточного телей вазоактивных аминов.Схема 5.2. Взаимосвязь медиаторов клеточного телей вазоактивных аминов.происхождения — носи-происхождения — носи-АнтагонизмАнтагонизмДублированиеДублированиеЛаброциты,Лаброциты,
^*- Кинины*-
С Калликреины*•
Фактор XII*■
Плазмин>-
* СЗ, С5*
^*- Кинины*-
С Калликреины*•
Фактор XII*■
Плазмин>-
* СЗ, С5*
Повышение сосудистой проницаемости Активация хемотаксиса ПЯЛ и фактора ХИ Активация кининовой системы
Повышение сосудистой проницаемости Повышение сосудистой проницаемости Активация хемотаксиса ПЯЛ и фактора XII, стимуляция фагоцитоза и др.
Повышение сосудистой проницаемости Активация хемотаксиса ПЯЛ и фактора ХИ Активация кининовой системы
Повышение сосудистой проницаемости Повышение сосудистой проницаемости Активация хемотаксиса ПЯЛ и фактора XII, стимуляция фагоцитоза и др.
Схема 5.2. Взаимосвязь медиаторов клеточного телей вазоактивных аминов.
Схема 5.2. Взаимосвязь медиаторов клеточного телей вазоактивных аминов.
происхождения — носи-
происхождения — носи-
Антагонизм
Антагонизм
Дублирование
Дублирование
Лаброциты,
Лаброциты,
Схема 5.1. Взаимосвязь медиаторов плазменного происхождения.
ДублированиеДублированиеОбратная связь
Дублирование
Дублирование
базофилы:
гистамин,серотонин, SRS-Aгистамин,серотонин, SRS-AРАЕРАЕТромбоциты:Тромбоциты:серотонин,серотонин,Лизосомные ферментыЛизосомные ферментыЭозинофильные лейкоцитыЭозинофильные лейкоцитылейкотриены ECF-Aлейкотриены ECF-AгистамингистаминПовышение сосудистой проницаемостиХемотаксис эозинофиловАгрегация тробоцитовПовышение сосудистой проницаемостиПовышение сосудистой проницаемостиХемотаксис эозинофиловАгрегация тробоцитовПовышение сосудистой проницаемостиИнгибиция медиации лаброцитов и базофиловИнгибиция медиации лаброцитов и базофилов
гистамин,
серотонин, SRS-A
гистамин,
серотонин, SRS-A
РАЕ
РАЕ
Тромбоциты:
Тромбоциты:
серотонин,
серотонин,
Лизосомные ферменты
Лизосомные ферменты
Эозинофильные лейкоциты
Эозинофильные лейкоциты
лейкотриены ECF-A
лейкотриены ECF-A
гистамин
гистамин
Повышение сосудистой проницаемости
Хемотаксис эозинофилов
Агрегация тробоцитов
Повышение сосудистой проницаемости
Повышение сосудистой проницаемости
Хемотаксис эозинофилов
Агрегация тробоцитов
Повышение сосудистой проницаемости
Ингибиция медиации лаброцитов и базофилов
Ингибиция медиации лаброцитов и базофилов
Лизосомные ферментыЛизосомные ферментыФагоцитоз гранул лаброцитов
Лизосомные ферменты
Лизосомные ферменты
чение в очаг воспаления компонентов иммунных реакций, так как У всех эффекторных клеток воспаления обнаружены Fc-рецепторы иммуноглобулинов и С-рецепторы комплемента. В связи с этим становятся понятны неразрывная связь и неравнозначное во времени сопряжение фагоцитарной системы, иммунной системы и системы -Соединительной ткани в реализации конечной цели воспалительной Реакции (схема 5.4).
Схема 5.3. Монокины и кооперация клеток при воспалении.
Комплемент
ПЯЛПЯЛСекреция Clq - CgСекреция Clq - CgРегуляция дифференцировки гранулоцитов из стволовой клеткиСтимуляция миграции гранулоцитовИнгибиция миграции гранулоцитов Моноцитарные фагоцитыРегуляция дифференцировки гранулоцитов из стволовой клеткиСтимуляция миграции гранулоцитовИнгибиция миграции гранулоцитов Моноцитарные фагоциты Лимфоциты-лимфокины (ИЛ- 2) Лимфоциты-лимфокины (ИЛ- 2)Активация Т-лимфоцитовИнгибиция трансформацииТ-лимфоцитовАктивация В-лимфоцитовКооперация Т- и В-лимфоцитовАктивация Т-лимфоцитовИнгибиция трансформацииТ-лимфоцитовАктивация В-лимфоцитовКооперация Т- и В-лимфоцитовРегуляция моноцитов Ингибиция моноцитовРегуляция моноцитов Ингибиция моноцитовпролиферациипролиферациидифференцировки из стволовой клеткидифференцировки из стволовой клеткиМакрофаги- монокины (ИЛ-1)Макрофаги- монокины (ИЛ-1) Фибробласты — фиброкиныИндукция роста фибробластов Индукция синтеза коллагена Фибробласты — фиброкиныИндукция роста фибробластов Индукция синтеза коллагена
ПЯЛ
ПЯЛ
Секреция Clq - Cg
Секреция Clq - Cg
Регуляция дифференцировки гранулоцитов из стволовой клетки
Стимуляция миграции гранулоцитов
Ингибиция миграции гранулоцитов Моноцитарные фагоциты
Регуляция дифференцировки гранулоцитов из стволовой клетки
Стимуляция миграции гранулоцитов
Ингибиция миграции гранулоцитов Моноцитарные фагоциты
Лимфоциты-лимфокины (ИЛ- 2)
Лимфоциты-лимфокины (ИЛ- 2)
Активация Т-лимфоцитов
Ингибиция трансформации
Т-лимфоцитов
Активация В-лимфоцитов
Кооперация Т- и В-лимфоцитов
Активация Т-лимфоцитов
Ингибиция трансформации
Т-лимфоцитов
Активация В-лимфоцитов
Кооперация Т- и В-лимфоцитов
Регуляция моноцитов Ингибиция моноцитов
Регуляция моноцитов Ингибиция моноцитов
пролиферации
пролиферации
дифференцировки из стволовой клетки
дифференцировки из стволовой клетки
Макрофаги- монокины (ИЛ-1)
Макрофаги- монокины (ИЛ-1)
Фибробласты — фиброкины
Индукция роста фибробластов Индукция синтеза коллагена
Фибробласты — фиброкины
Индукция роста фибробластов Индукция синтеза коллагена
Активация роста макрофагов
Схема 5.4. Межклеточное взаимодействие при воспалении.Схема 5.4. Межклеточное взаимодействие при воспалении.
Схема 5.4. Межклеточное взаимодействие при воспалении.
Схема 5.4. Межклеточное взаимодействие при воспалении.
Варианты этого сопряжения, зависящие от особенностей как повреждающего агента, так и организма, органа, ткани, реагирующих на повреждение, должны, вероятнее всего, определять развитие той. или иной формы воспаления. Так, гнойное воспаление, по-ви- димому, отражает особую форму сопряжения функционально несостоятельной системы ПЯЛ с макрофагами, ^огда^макрофаги, усиленно фагоцитирующие распаляющиеся ПЯЛ, становятся устойчи- 'Выми к возбудителю. В. Е. Пигаревскии’ (1978), изучающий это особое взаимоотношение двух систем фагоцитоза, называет его резорбтивной клеточной резистенцией. Как видно, оно отражает вторичную несостоятельность фагоцитарной функции макрофагов при первичной несостоятельности фагоцитоза ПЯЛ. Первичная и избирательная несостоятельность системы моноцитарных фагоцитов, разобщение ее с системой ПЯЛ лежат в основе гранулематозного воспаления. Фагоцитарная недостаточность макрофагов определяет
образование из них эпителиоидных и гигантских клеток, теряющих фагоцитарные функции [Струков А. И., Кауфман О. Я., 1989; Adams S. О., 1976]. Фагоцитоз подменяется отграничением, персистенцией возбудителя. В связи с незавершенным фагоцитозом становится незавершеннойГи несовершенной сама воспалительная реакция". УптТлужит выражением реакции гиперчувргвительности замедленного типа.
Очевидно также, что из-за наследственных дефектов каждой из систем защиты, как и систем соединительной ткани, довольно часто воспалительная реакция также дефектна как по форме ее проявления и течению, так и по возможности реализации конечной цели. Достаточно вспомнить наследственную недостаточность бактерицидных систем ПЯЛ и моноцитов, наиболее ярко выраженную при хронической гранулематозной болезни детей, наследственные и врожденные иммунные дефициты и фатальность развивающейся при них гнойной инфекции, врожденную несостоятельность соединительной ткани и упорство хронического воспаления. Нельзя не упомянуть и о наследственных ^дефицитах системы комплемента, особенно ее СЗ- и С5-компонентов, проявляющихся либо рецидивирующей гнойной инфекцией, либо волчаночноподобным синдромом. При воспалении, особенно вызываемым бактериальными агентами, появляются как циркулирующие в крови, так и локальные гетерологичные иммунные комплексы, при хроническом течении воспаления они могут быть и аутологичными. Так при воспалении «рождаются» иммунокомплексные реакции — наиболее часто встречающиеся из реакций гиперчувствительности немедленного типа.
РЕАКЦИИ ГИИЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
И ВОСПАЛЕНИЕ
Не меньший интерес представляет связь иммунных реакций в сенсибилизированном организме с воспалением, или, иначе,,гиперчувствительности и воспаления. Эта связь известна давно, со времени формирования С. F. Pirquet и В. Schick (1905) понятия «аллергия». С. F. Pirquet предложил выделять немедленную (ускоренную) и замедленную (растянутую) формы аллергических реакций. Однако лишь после работ R. Rossie (1914) и А. И. Абрикосова (1933, 1963) стала понятна гиперергическая сущность аллергического воспаления. Однако потребовалось несколько десятков лет поисков и находок иммунологов и морфологов, для того чтобы показать, что в основе немедленной и замедленной аллергии лежат иммунопатологические реакции, представленные своеобразным воспалением, которое не без оснований стали называть иммунным [Струков А. И., 1979; Струков А. И. и др., 1982].
Иммунное воспаление — это сосудисто-мезенхимальная реакция на иммунное повреждение, на иммунную альтерацию. Из этого следует, что альтерация иммунного воспаления в подавляющем большинстве случаев специфична, а сама реакция на иммунное
Таблица 5.2
Классификация реакций гиперчувствительности
Типы иммунопатологических механизмов
Первичные специфические иммунологические реакции
Вторичные неспецифические реакции, приводящие к повреждению тканей и клеток
по Р. Gell и R.- Coombs (1968)
по S. Sell (1975)
по О. Gunther
(1977)
антитело, эффекторные клетки
антиген
Тип
I
Анафилаксия
Атопия
Атопический
Анафилактический
IgE (реагины) на лаброцитах и базофилах
IgGt3,4
В тканях, на слизистых оболочках, в крови
Дегрануляция лаброцитов и базофилов, высвобождение медиаторов
Тип
Тип
Тип
II
III
IV
Цитотоксичность, цитолиз
Инактивация, нейтрализация
Реакция Артюса, образование токсических комплексов
ГЗТ: клеточные реакции
гранулематоз
Цитотоксический
Цитолитический
Токсический иммунокомплексный, феномен Артюса
Поздняя реакция туберкулинового типа
IgM, IgG
IgGu3
Антитело (IgG) против ферментов, гормонов, факторов свертывания
Антитело (IgG) в крови, комплексах, стенке сосудов
Сенсибилизированные Т-лимфоциты, кооперация Т- и В- клеток
Сенсибилизированные Т-лимфоциты
Клеточный и тканевый (структурный) или тесно сцепленный с клетками и тканями
На мембранах клеток
Биологически активные молекулы, клеточные рецепторы
В крови, комплексах, стенке сосудов
Тканевый, клетки-мишени
Активация системы комплемента, клеточная цитотоксичность, опосредованная антителами (К- и NK-клетки), макрофаги
Активация системы комплемента, лизис клеток
Потеря биологически активных молекул, блокада или активация рецепторов
Активация системы комплемента, клеток—носителей медиаторов при взаимодействии иммунных комплексов с Ig-рецепто- рами; высвобождение биологически активных веществ
Высвобождение лимфокинов, активация макрофагов, лаброцитов, базофилов'
повреждение неспецифична, поэтому А. И. Струков (1979) различает специфическую, иммунную, и неспецифическую, собственно воспалительную, фазы иммунного воспаления. Он считает, что, помимо этого, для иммунного воспаления характерны и другие общепатологические признаки: 1) развивается в сенсибилизированном организме (тканях) и отличается от обычного воспаления как количественными, так и качественными параметрами; 2) возникает на основе определенных иммунопатологических механизмов; 3) развивается в результате взаимодействия гуморальных и клеточных механизмов (факторов), причем по ходу иммунного воспаления может происходить смена этого взаимодействия, что отражается на его морфологической картине; 4) имеет склонность к «самовоспроизведению» и’непрерывному течению с чередованием периодов затихания и обострения воспаления. •
Важно особо отметить, что характер иммунного воспаления, т. е. морфологии реакций гиперчувствительности, полностью зависит от особенностей иммунопатологического механизма [Серов В. В., 1983]. Механизмы реакций гиперчувствительности неоднозначны, что видно из классификации, предложенной Р. Gell и R. Coombs (1968), которая с дополнениями S. Sell (1975) и О. Gunther (1977) считается наиболее приемлемой (табл. 5.2). При этом цитотоксические и цитолитические реакции и реакции токсических иммунных комплексов (типы II и III) лежат в основе ГНТ. Близки ГНТ анафилактические немедленные реакции (тип I); особое место занимают выделенные S. Sell (1975) реакции инактивации и нейтрализации. Гранулематоз рассматривают как особую форму ГЗТ.
При анализе каждой из реакций гиперчувствительности необходимо учитывать не только пусковой иммунопатологический механизм, но и вторичную реакцию, приводящую к.повреждению клеток и тканей [Серов В. В., 1983].
Анафилактические реакции
При анафилактических немедленных реакциях, в основе которых лежит взаимодействие антигена с IgE лаброцитов и базофилов, вторичные реакции, составляющие сущность аллергического воспаления, определяются особенностями действия медиаторов, высвобождающихся из эффекторных клеток при реакции антиген — антитело (схема 5.5). Преобладают сосудисто-экссудативные изменения: тучноклеточную реакцию с выявлением на поверхности лаброцитов IgE сменяет эозинофильный инфильтрат; альтерация поверхностная, что можно объяснить отсутствием комплемента в реагинзависимых реакциях.i
Немедленная анафилаксия характерна для ряда аллергических заболеваний, классическим примером которых является бронхиаль- I ная астма. Во время ее приступа в стенке бронха (бронхобиоптат) Развиваются выраженное полнокровие сосудов микроциркуляции, ^азморрагия, отек слизистой оболочки и подслизистого слоя, ин-
Схема 5.5. Анафилактические немедленные реакции.
Гистамин. Повышение сосудистой
Серотонин— проницаемости, спазм м 1 гладкой мышечной ткани
SRS-A 1
рДр —*— Агрегация тромбоцитов
Протеазы-»- ПОВЕРХНОСТНАЯ альтерация
ЕСЕ-А -»- Хемотаксис Эозинофилов
фильтрация их в основном лаброцитами и эозинофилами, лимфоцитами и плазматическими клетками. Базальная мембрана эпителия набухает и утолщается. Эпителий (в нем много бокаловидных клеток) и слизистые железы продуцируют слизь, которая скапливается в просвете бронхов. На поверхности клеток инфильтрата и базальной мембране выявляют IgE (рис. 5.1).
В начале 80-х годов, помимо немедленной анафилаксии, выделена поздняя фаза IgE-зависимой реакции, которая развивается через 2—4 ч после введения антигена и разрешается через 24 ч [Askenase Р. W., 1980; Altman L. G., 1981 ]. Для нее характерны смешанный клеточный инфильтрат, включая лимфоциты, наличие фибрина. Выделение этой фазы свидетельствует о наличии среди IgE-зависимых реакций не только ГНТ, но и ГЗТ, которую рассматривают как феномен нарушения механизма Т-супрессии, поддерживающей в норме низкий уровень IgE в организме [Katz D. Н., 1978].
Рис. 5.1. Аллергическое воспаление при бронхиальной астме. Тучнокле
точная реакция (бйоптат бронха, начало приступа), на поверхности лаброцитов IgE. Иммунолюминесценция, х 170.
Цитотоксические реакции
Цитотоксические реакции неоднородны и могут быть опосредованы либо комплементом, либо антителами. Опосредованная к о м - ) плементом цитотоксичность, возникающая при взаимо- \ действии антител со структурным антигеном клеток и тканей, хорошо изучена. Активация системы комплемента приводит к ряду иммунологических феноменов, завершающихся альтерацией — лизисом клеток. Иммунное прилипание, хемотаксис и анафилактическая активность, закрепленные за определенными активированными компонентами комплемента, готовят лизис клеток-мишеней с помощью активации фагоцитоза, экзоцитоза гранул нейтрофилов, выделения ферментов и биологически активных веществ эффекторными клетками, устремляющимися к месту иммунной реакции. Те же активированные компоненты комплемента обеспечивают не только костномозговой ответ нейтрофилов, но и активацию макрофагов с регургитацией лизосомных ферментов и протеолизом.
Опосредованная комплементом цитотоксичность вызывает тяжелую клеточную и тканевую деструкцию, что и определяет своеобразие морфологии этого вида реакции гиперчувствительности. Достаточно вспомнить, например, изменения эритроцитов при аутоиммунной гемолитической анемии, легких и почек при пневморе- нальном синдроме Гудпасчера, особенно морфологию характерного для этого синдрома экстракапиллярного продуктивного гломерулонефрита с деструкцией базальных мембран капилляров, внутри- и внекапиллярным фибрином.
Цитотоксичность, опосредованная антителами, связана с К- и NK-клетками. Она не требует комплемента. Как известно, К-клетки, .представляющие собой гетерогенную популяцию (В- и Т-лимфоциты, нулевые клетки, макрофаги), объединяет способность лизировать покрытые антителами кдетки-мишени (схема 5.6). Эта способность К-клеток проявляется в их реакции со спе- / цифическими IgG, фиксированным на клетке-мишени [Лесков В. П. и др., 1981; Albini В. et al., 1979]. Механизм цитолиза изучен недостаточно. NK-клетки — разновидность клеток-киллеров (естественные, нормальные киллеры), несущих Fc-рецепторы. Цитотоксический эффект может наблюдаться при фиксации специфического IgG на NK-клетках через Fc-рецептор (схема 5.7), что приводит к ) выделению факторов, осуществляющих лизис клетки [Лесков В. П. ) и др., 1981 ].
Нетрудно заметить, что К- и NK-клетки, осуществляющие клеточную цитотоксичность с помощью антител, связывают цитотоксические и цитолитические реакции гиперчувствительности (II тип) с цитопатогенным действием сенсибилизированных лимфоцитов. Речь идет о клеточной цитотоксичности, обусловленной Т-киллерами (Т-эффекторами), об основном проявлении реакции ГЗТ (IV тип). \ Различие лишь в том, что Т-киллеры выполняют литическую функцию в отношении клеток-мишеней с помощью собственного рецепторного аппарата, не нуждаясь ни в антителах, ни в комплементе,
Схема 5.6. Цитоток ич ость опосредованная антителами и комплементом
опосредованная
Антителозависимыйкомплементом
цитолиз
а лишь в кооперации с макрофагом (см. схему 5.7). Взаимоотношения Т-эффектора и макрофага в реакции ГЗТ чрезвычайно сложны и опосредованы многими факторами, прежде всего медиаторами ГЗТ, но важно одно: макрофаг — активный помощник в лизисе клетки- мишени лимфоцитом. Цитолиз, связанный с Т-киллерами, имеет достаточно характерное как светооптическое, так и электронно-микроскопическое выражение. Возможны два вида взаимодействия Т- киллера с клеткой-мишенью: для одного из них требуется участие лимфотоксина, для другого — прямые контакты плазматических мембран киллеров и клеток-мишеней, что обусловлено вовлечением различных субпопуляций Т-клеток. Макрофаги, как и Т-киллеры, способны оказывать специфическое действие на клетки-мишени.
Клеточный цитолиз широко представлен в клинической патологии. Это прежде всего" контактный аллергический дерматит (кон-
Схема 5.7. Клеточный цитолиз.
Т-хелпер Т-супрессор Макрофаг
тактная гиперчувствительность), синдром и болезнь Шегрена, ряд инфекционных, особенно вирусных, заболеваний, классическим примером которых может служить вирусный гепатит В (острый и хронический активный). Гепатоциты, содержащие антигены вируса гепатита В (HBsAg, HBcAg и др.), становятся клетками-мишенями для киллеров и макрофагов, что приводит к возникновению очагов некроза печеночной паренхимы (лобулярные, мостовидные, ступенчатые некрозы — рис. 5.2), которые составляют клиническую и морфологическую сущность этого заболевания.
Цитотоксическим реакциям близки реакции инактивации и нейтрализации [Sell S., 1975, 1978], в основе которых лежит воздействие антител на биологически активные молекулы ферментов, гормонов, факторов свертывания, а главное, на рецепторы клеток, что приводит к их инактивации (нейтрализации) без повреждения клеток и тканей. Заболевания, при которых рецепторы клеток становятся мишенью для аутоантител (инактивация, реже стимуляция рецепторов), выделены в особую группу «антительные болезни рецепторов» [Flier J., 1982]. Примером таких заболеваний с антительной инактивацией рецепторов могут служить: 1) инсу- линрезистентный сахарный диабет, при котором антитела против клеточных рецепторов к инсулину блокируют эти рецепторы и не позволяют клетке отвечать на инсулиновый сигнал; 2) миастения, в развитии которой участвуют антитела к ацетилхолиновым рецепторам нервно-мышечной пластинки. Выявление болезней, при которых рецепторы клеток становятся мишенью иммунных реакций, — перспективная и важная задача, решение которой позволит уточнить патогенез и сущность многих заболеваний; 3) тиреотоксикоз, при котором происходит стимуляция специфических рецепторов; 4) варианты гиперпаратиреоза (см. 5.3.2).
Иммунокомплексные реакции
Реакции гиперчувствительности, обусловленные воздействием токсических иммунных комплексов, или иммунокомплексные реакции (III тип), заслуживают особого внимания по многим причинам. Во-первых, они лежат в основе патогенеза многих болезней и синдромов, что послужило основанием для выделения группы иммунокомплексных болезней [Dixon F. J., 1973; Cochrane С. G., Koffler D., 1973; Leber P. D., McCluskey R. T., 1974]. Во-вторых, сложны условия реализации иммунокомплексных реакций. Среди них наиболее важными считают: 1) качественные особенности иммунных комплексов, зависящие от свойств антигенов и генетически детерминированного своеобразия иммунного ответа; 2) снижение функциональной активности системы моноцитарных фагоцитов, элиминирующей иммунные комплексы (врожденная недостаточность этой системы или конкурентная блокада клеточных Рецепторов в связи с гиперпродукцией иммунных комплексов, синтезом гуморальные ингибиторов фагоцитоза, воздействием лекарст-
Рис. 5.2. Реакция ГЗТ при вирусном хроническом активном гепатите (биоптат желудка).
а — лимфоцитарно-макрофагальный инфильтрат разрушает железистые структуры. х 500; б — HBsAg в клетках желез. Иммунолюминесценция. * 170; в — киллерный эффект Т-лимфоцитов в отношении клеток желез, х 10 000.
моноцитарных фагоцитов как селезенки, так и печени, что определяет особенности иммунокомплексного процесса.Большое значение имели исследования, в которых было установмоноцитарных фагоцитов как селезенки, так и печени, что определяет особенности иммунокомплексного процесса.Большое значение имели исследования, в которых было установАнтигенАнтигенАктивация кининовой и свертывающей систем кровиАктивация кининовой и свертывающей систем крови
моноцитарных фагоцитов как селезенки, так и печени, что определяет особенности иммунокомплексного процесса.
Большое значение имели исследования, в которых было установ
моноцитарных фагоцитов как селезенки, так и печени, что определяет особенности иммунокомплексного процесса.
Большое значение имели исследования, в которых было установ
Антиген
Антиген
Активация кининовой и свертывающей систем крови
Активация кининовой и свертывающей систем крови
венных препаратов) [Серия технических докладов ВОЗ № 606: «Роль иммунных комплексов при заболеваниях», Женева, 1978 ]. Элиминация иммунных комплексов из циркуляторного русла, осуществляемая моноцитарными фагоцитами печени и селезенки, опосредована клеточной рецепцией (Fc-фрагмент IgG и СЗЬ- компонент комплемента). При этом фагоцитоз комплексов, содержащих IgM и СЗЬ, осуществляется преимущественно звездчатыми эндотелиоцитами печени, имеющими рецепторы к этим компонентам комплексов; элиминация эритроцитов, нагруженных IgG, происходит в синусоидах селезенки с помощью моноцитарных клеток, содержащих рецепторы К этому иммуногюбу пину. В возможность дефекта элиминации
Схема 5.8. Иммунокомплексная реакция.
Иммунный комплекс
АнтителоАнтитело
Антитело
Антитело
Внутрисосудистая коагуляция
связи с этим становится понятна иммунных комплексов в системе
лено, что иммунные комплексы могут вызывать разные иммунопатологические эффекты: индукцию ГНТ (наиболее частый эффект), индукцию ГЗТ, блокаду иммунологических механизмов. Индукция реакций ГНТ, характеризующаяся картиной острого иммунного воспаления, может осуществляться двумя путями [Струков А. И., Грицман А. Ю., 1978; Sell S., 1978]. Первый путь — включение системы комплемента, активированные компоненты которого взаимодействуют с клетками-носителями медиаторов (схема 5.8). Как видно из схемы, активированные компоненты комплемента определяют хемотаксис ПЯЛ, фагоцитоз и выброс медиаторов, выделение лизосомных протеаз и повреждение мембран сосудов, активацию кининовой системы и фактора Хагемана, что завершается внутрисосудистой коагуляцией. Индукция ГНТ иммунными комплексами также может осуществляться, минуя систему комплемента, благодаря взаимодействию Fc-фрагмента иммуноглобулинов, входящих в иммунный комплекс, с рецепторами клеток-носителей медиаторов (второй путь). Таким образом, иммунные комплексы, как содержащие, так и не содержащие комплемент, способны индуцировать острое иммунное воспаление, для которого характерны резкое повышение сосудистой проницаемости, инфильтрация ПЯЛ, повреждение сосудистой стенки вплоть до ее фибриноидного некроза, выпадение фибрина, образование тромбов. Естественно, что при индукции ГНТ по второму пути лейкоцитарная инфильтрация выражена меньше.
Возможность индукции иммунными комплексами реакций ГЗТ, проявляющихся иммунным цитолизом, определяется наличием на поверхности Т-лимфоцитов-киллеров рецепторов для Fc-фрагмент IgG, что приводит к активации киллерного механизма и развитию специфического иммунного цитолиза. При этом взаимодействие ак тивированных иммунным комплексом Т-киллеров с клетками-мишенями сопровождается выделением медиаторов клеточного иммунитета — лимфокинов, необходимых прежде всего для привлечени и активации макрофагов, которые, как и Т-киллеры, оказывают специфическое цитолитическое действие на клетки-мишени.
Блокаду иммунологических механизмов иммуными комплексами объясняют воздействием ряда факторов. Считают, например, что иммунные комплексы могут стимулировать Т-супрессоры [Фонта- лин Л. Н., Певницкий Л. А., 1978 ], которые имеют рецепторы не только для Fc-фрагмента IgG и IgM, но и для СЗ. Установлено, что активность как Т-, так и В-лимфоцитов, имеющих Fc-рецепторы для иммуноглобулинов, при взаимодействии с этими рецепторами антител иммунного комплекса может быть изменена. В определенных ситуациях иммунные комплексы причастны к угнетению Т-лимфоцитов-хелперов.
В связи с разнообразием иммунопатологических реакций, индуцируемых иммунными комплексами, встает вопрос об условиях, которые определяют преобладание той или иной из них, и прежде всего реакции ГНТ или ГЗТ, хотя, естественно, понятна и возможная смена этих реакций в ходе заболевания. Основным условием следует считать особенности самого иммунного комплекса, прежде всего в отношении наличия в нем комплемента; особенности антигена и антител иммунного комплекса; количественные соотношения иммунного комплекса с антигеном (при избытке антигена — обычно ГНТ, при избытке антител — чаще ГЗТ); длительность антигенн й стимуляции, т. е. персистенции иммунных комплексов.
Не меньший интерес представляет вопрос об избирательности иммунокомплексного повреждения, т. е. об условиях, определяющих преимущественную локализацию реакций гиперчувствительности. Среди этих условий можно выделить три главных. Первое — размеры иммунных комплексов, от которых зависит возможность проникновения в ткани. Установлен , что развитие наиболее типичных проявлений ИКБ, например васкулита, связано с мелкими (менее 15 S) и так называемыми промежуточными (15 S — 19 S) иммунными комплексами, которые по сравнению с крупными (20 S и более) хуже элиминируются моноцитарными макрофагами, более длительно циркулируют в кровотоке и имеют тенденцию откладываться в различных тканях. Второе условие — локализующие свойства антигена иммунного комплекса [Kaplan М, Н., 1963]. Речь идет об аффинитете антигена иммунного комплекса к тканевому антигену (например, о высоком аффинитете ДНК циркулирующего иммунного комплекса к базальной мембране капилляров почечных клубочков при системной красной волчанке) либо о перекрестно реагирующих антигенах (например, о кардиопатогенном 5-м типе и нефритогенном
12-м типе ^-гемолитического стрептококка А). Третье условие — наличие у клеток тканевых структур специфических рецепторов для компонентов иммунного комплекса, прежде всего для Fc-фрагмента IgG и СЗ-компонента комплемента [Williams R. S., 1980]. Такие рецепторы обнаружены у подоцитов и мезангиоцитов почечных клубочков, клеток синовиальной оболочки, нефроцитов и клеток почечного интерстиция, эндотелия сосудов, клеток церебрального сосудистого сплетения. Значение клеточной рецепции в избирательной локализации иммунных комплексов дополняется ролью местных факторов, ведущих к повышению сосудистой проницаемости [Сура В. В. и др., 1980].
Как уже отмечалось выше, иммунокомплексные реакции составляют основу группы заболеваний, получивших название «иммунокомплексные болезни». Понятие «иммунокомплексная болезнь» появилось в медицине недавно, хотя ее аналог — сывороточная болезнь — известен с 1905 г. благодаря работам С. F. Pirquet и В. Schick. Считают, что впервые в 1974 г. Р. D. Leber и R. Т. McCluskey сочли возможным назвать болезнью иммунного комплекса (правильнее иммунокомплексной болезнью — ИКБ) группу заболеваний, развитие которых связано с циркулирующими иммунными комплексами антиген — антитело. Однако ранее о болезни иммунного комплекса писали С. G. Cochrane и D. Koffler (1973), F. J. Dixon (1973).
Иммунокомплексная болезнь как общебиологическая категория широко представлена современной нозологией. Количество болезней как неинфекционной, так и инфекционной природы у взрослых и детей, развитие которых связывают с циркулирующим иммунным комплексом, достаточно велико и с каждым годом увеличивается. Это ревматоидный артрит, смешанная криоглобулинемия, системная красная волчанка, гломерулонефрит и тубулоинтерстициальный нефтрит, тромбоцитопеническая пурпура (Шенлейна—Геноха), системные васкулиты, болезнь Рейно, легочный геморрагический синдром типа Гудпасчера, синовиты, серозиты, синдром (болезнь) Шегрена, герпетиформный дерматит, большая группа инфекционных болезней, в частности инфекционный эндокардит, лимфопролиферативные заболевания, некоторые виды анемий, параонкологические заболевания, осложнения трансплантации почек.
В связи с тем что особенности и мун патологического процесса и его преимущественная локализация определяются прежде всего характером антигена иммунного комплекса и его самого, этот признак следует считать главным и наиболее удобным при систематизации иммунокомплексных болезней. Помимо характера антигена иммунного комплекса, следует учитывать и его источник (эндогенные, экзогенные, неустановленные антигены).
В классификационной схеме иммунокомплексных болезней среди эндогенных антигенов различают следующие (табл. 5.3): 1) Ig-антигены, с которыми связано развитие^ ревматоидного артрита. Ряда проявлений смешанной криглобулинемии, гипергаммаглобу- линемии; 2) ядерные антигены, характерные для иммунных ком-
плексов при системной красной волчанке; 3) специфические клеточные (тканевые) антигены, причастные к развитию «вторых», в том числе параонкологических, заболеваний, аутоиммунных расстройств. .
Группа экзогенных антигенов, с которыми связано развитие иммунокомплексных болезней, особенно велика. Она включает ятрогенные антигены (сывороточная болезнь, лекарственная аллергия); антигены окружающей среды (аллергический альвеолит, герпетиформный дерматит); антигены вирусов (вирусный гепатит, геморрагическая лихорадка денге); антигены бактерий (постстрептококковый гломерулонефрит, бактериальный эндокардит, лепра, менингококковая инфекция и др.); антигены простейших (малярия, трипаносомоз); антигены гельминтов (шистосомоз, онкоцеркоз, альвеококкоз). Помимо этого, существует группа иммунокомплексных заболеваний с неустановленным антигеном, к которым можно отнести хронический гломерулонефрит, первичные васкулиты, сухой синдром и др.
Таблица 5.3
Классификация иммунокомплексных болезней
Антигены иммунного комплекса
Заболевания, синдромы, реакции
источник
характер
Эндогенные
Ig-антигены
Ядерные
Специфические клеточные (тканевые)
Ревматоидный артрит, проявления смешанной криоглобулинемии, гипергаммаг- лобулинемия
Системная красная волчанка
«Вторые» болезни, параонкологические синдромы, аутоиммунные реакции
Экзогенные
Ятрогенные
Антигены окружающей среды
Антигены вирусов
Антигены бактерий
Антигены простейших
Антигены гельминтов
Сывороточная болезнь, лекарственная аллергия
Аллергический альвеолит, герпетиформный дерматит
Вирусный гепатит, геморрагическая лихорадка денге
Стрептококковый гломерулонефрит, бактериальный эндокардит, лепра, менингококковая инфекция
Малярия, трипаносомоз
Онкоцеркоз, альвеококкоз, шистосомоз
Неустановленные
—
Хронический гломерулонефрит, первичные васкулиты, сухой синдром (болезнь) Шегрена
Следует коротко остановиться на некоторых иммунокомплексных болезнях, с тем чтобы показать их морфологические и морфогенетические различия в зависимости от особенностей антигена и иммунного комплекса.
Особенность ревматоидного артрита, одного из наиболее ярких представителей группы иммунокомплексных болезней, связанной с lg-антигенами, состоит в том, что иммунные комплексы из молекул IgG и молекулы анти-IgG (IgM или IgG) не только циркулируют в крови, но и накапливаются в синовиальной жидкости. Потому-то при ревматоидном артрите возникают как висцеральные, так и внутрисуставные иммунокомплексные повреждения. Первые представлены васкулитом, плевритом, перикардитом, вторые — синовитом и деструкцией хряща, при этом синовиальная оболочка в ответ на местную аутоагрессию иммунных комплексов становится «иммунокомпетентным органом» [Струков А. И., Грицман А. Ю., 1978].
Ярким примером «второй» болезни, возникающей в связи с циркуляцией иммунных комплексов, которые содержат специфические клеточные (тканевые) антигены, является гломерулонефрит. Он может возникать при многих опухолях и связан в таких случаях с циркуляцией иммунных комплексов, в состав которых входит опухолевый или карциноэмбриональный антиген. Такой гломерулонефрит, обычно мембранозный с выраженным нефротическим синдромом, будучи «второй» болезнью, становится первым проявлением ■ухоли. Недавно был раскрыт патогенез гломерулонефрита при алкогольных поражениях печени. Иммунокомплексный механизм развития этого нефрита связан с синтезом гепатоцитами особого белка — алкогольного гиалина. Доказаны антигенная природа алкогольного гиалина (специфический тканевый антиген), возможность циркуляции в крови антигена алкогольного гиалина (AHAg) и антител к нему (АНАЬ) в разгар алкогольного поражения печени. В связи с циркуляцией иммунного комплекса развивается мезангио- пролиферативный гломерулонефрит, при этом в гломерулярном фильтре почек обнаруживают как AHAg, так и AhAb [Серов В. В., Лапиш К., 1989].
Иммунокомплексный гломерулонефрит можно считать своеобразной моделью «болезни иммунного комплекса», так как гломерулярный фильтр почек выступает в роли не только «механической ловушки», но и «ловушки специфической рецепции» иммунного комплекса [Серов В. В. и др., 1979], поскольку гломерулярные клетки (мезангиальные и подоциты) имеют на своей поверхности рецепторы для СЗ-компонента комплемента и Fc-фрагмента IgG и IgM. Своеобразие этой модели состоит в том, что она позволяет изучать и общепатологические закономерности реакции на иммунный комплекс, и морфогенез гломерулонефрита иммунокомплексного генеза, развитие которого может быть связано как с эндогенными (рис. 5.3) и экзогенными антигенами, так и с циркулирующими иммунными комплексами, антиген которых не установлен.
С позиций ИКБ заслуживает внимания и оценка системных васкулитов. Для большинства из них доказан иммунокомплексный механизм [Ярыгин Н. Е. и др., 1980], хотя антиген иммунного комплекса по-прежнему неизвестен. В зависимости от преобладания того или иного вида гиперчувствительности различают три группы системных васкулитов: 1) васкулиты преимущественно реакции
s*s*Рис. 5.3. Иммунокомплексный волчаночный нефрит (биоптат почки).а —г участки фибриноидного некроза капиллярных петель клубочка с разрушением базальных мембран. Импрегнация серебром полутонкого среза. * 200; б — комковатый и линейный характер свечения IgG иммунных комплексов в клубочке. Иммунолюминесцеиция. * 180.Рис. 5.3. Иммунокомплексный волчаночный нефрит (биоптат почки).а —г участки фибриноидного некроза капиллярных петель клубочка с разрушением базальных мембран. Импрегнация серебром полутонкого среза. * 200; б — комковатый и линейный характер свечения IgG иммунных комплексов в клубочке. Иммунолюминесцеиция. * 180.
s*
s*
Рис. 5.3. Иммунокомплексный волчаночный нефрит (биоптат почки).
а —г участки фибриноидного некроза капиллярных петель клубочка с разрушением базальных мембран. Импрегнация серебром полутонкого среза. * 200; б — комковатый и линейный характер свечения IgG иммунных комплексов в клубочке. Иммунолюминесцеиция. * 180.
Рис. 5.3. Иммунокомплексный волчаночный нефрит (биоптат почки).
а —г участки фибриноидного некроза капиллярных петель клубочка с разрушением базальных мембран. Импрегнация серебром полутонкого среза. * 200; б — комковатый и линейный характер свечения IgG иммунных комплексов в клубочке. Иммунолюминесцеиция. * 180.
ГНТ — деструктивные васкулиты, некротические артерииты: узелковый периартериит, аллергический гранулематоз, системный некротизирующий васкулит, гранулематоз Вегенера, лимфатический синдррм-с—поражением кожи и слизистых оболочек; 2) васкулиты преимущественно реакции ГЗ'Г — продуктивные васкулиты, гранулематозные артерииты: неспецифический аортоартериит (болезнь Такаясу) и височный артериит (болезнь Хортона). Характерно, что и при продуктивных системных васкулитах, например болезни Хортона, при иммуногистохимическом исследовании можно обнаружить компоненты иммунного комплекса. Естественно, что «уложить» системные васкулиты в эти две крайние группы нельзя; 3) васкулиты реакций гиперчувствительности смешанного типа, существование которых необходимо учитывать при оценке морфологических изменений переходных форм системных васкулитов.
Приведенные примеры не исчерпывают клинико-морфологиче- I ского разнообразия иммунокомплексных болезней.
Анализ сопряжения гиперчувствительности и воспаления позво- I ляет заключить: без глубокого знания сущности той или иной реакции гиперчувствительности нельзя понять специфики ее морфологических признаков, т. е. формы иммунного воспаления, и осо- I бенностей клинических проявлений, или характера аллергии.
Гранулематоз
I Гранулематоз, как уже отмечалось, отражает несостоятельность си- I стемы моноцитарных фагоцитов. Главным условием его развития I является стойкость раздражителя (возбудителя) по отношению к I макрофагам, поэтому они вынуждены не только локально размножаться, но и искать новые формы в виде эпителиоидных и гигантских I клеток, фагоцитарная активность которых не возрастает, а, наоборот, В Снижается. Это и определяет персистенцию раздражителя (возбу- ■ дителя) в клетках гранулемы, фагоцитоз сменяется эндоцитобиозом, гранулема становится выражением ГЗТ. S. Sell (1978) рассматривает гранулематоз как особую форму аллергии, связанную с ГЗТ.
Гранулематоз — саморегулирующийся процесс, так как размно- В жение и трансформация клеток гранулемы регулируется медиаторами — монокинами [Чернух А. И., 1979] и лимфокинами [Jahnson I R. L, Liff М., 1976]. Он иммунологически специфичен, переносится I Т-лимфоцитами, подавляется у животных с помощью тимэктомии или антилимфоцитарной сыворотки [Adams D. О., 1976].
Гранулематоз зависит от раздражителя (возбудителя), который ■ может иметь инфекционную (туберкулез, бруцеллез, гистоплазмоз) или неинфекционную (бериллиоз, силикоз) природу, в ряде случаев на неизвестна (саркоидоз). В связи с этим гранулематоз охватывает В большую группу заболеваний, которые называют «гранулематозные ■ болезни» [Струков А. И., Кауфман О. Я., 1989].
Таким образом, воспаление и гиперчувствительность — процессы 1 сопряженные и в патологии человека находятся в причинно-следст-
венной зависимости; их связующим звеном является иммунитет; иммунные реакции, возникающие при воспалении для ликвидации повреждающего агента и репарации, при извращении кинетики воспаления могут стать реакциями «больного иммунитета» — реакциями гиперчувствительности, ведущими к повреждению и иммунному воспалению. Подобная взаимосвязь воспаления и гиперчувствительности определяет особенности течения заболеваний, сопровождающихся иммунными нарушениями, для которых характерно волнообразно текущее хроническое воспаление. В то же время иммунное воспаление, служащее проявлением аутоаллергии, способно поддерживать аутоиммунизацию, что находит выражение в том же волнообразнотекущем хроническом воспалительном процессе.
Среди факторов, которые реализуют сопряжение воспаления, иммунитета и гиперчувствительности в патологии человека, важное место занимают наследственно-конституциональные. В настоящее время появилась возможность изучения генного контроля за иммунным от ветом (речь идет о генетической системе гистосовместимости). Антигены гистосовместимости контролируются генами, расположенными в хромосомах в тех областях, которые определяют силу и характер иммунного ответа. Это — маркеры антигенной индивидуальности человека, которые выполняют рецепторно-распознавательную и регуляторную функции [Зотиков Е. А., 1982; Петров Р. В., 1982}.
Современные данные об антигенах гистосовместимости позволяют понять патогенетические особенности «болезней гиперчувствительности». Доказана жесткая связь между антигенами HLA-B27 и такими болезнями, как анкилозирующий спондилит, синдром Рейтера, ревматоидный и сальмонеллезный артрит. Эту связь можно объяснить тем, что HLA-B27 сцеплен с геном слабого иммунного ответа; это и определяет хронизацию воспалительного процесса. Не менее характерна связь между антигенами HLA-B8, HLA-D/DR и аутоиммунными заболеваниями: системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, идиопатической аддисоновой болезнью, синдромом Гудпасчера, болезнью Шегрена, идиопатической мембранозной нефропатией. Аутоиммунизацию при этих заболеваниях можно объяснить, во-первых, тем, что с локусом HLA-A, В, С (I класс системы HLA) связан феномен Т-клеточного узнавания в генерации цитотоксических лимфоцитов и Т-супрессоров [Panayi С. S., 1982], к тому же HLA-B8, DR-3 сцеплен с геном слабого «функционирования Т-супрессоров; во-вторых, нарушениями взаимодействия между макрофагами, Т-хелперами, Т-супрессорами и В-лимфоцитами, так как антигены HLA-DR (II класс системы HLA) ответственны за передачу иммунологической информации этими клетками, а также их кооперацию.
Как видно из изложенного выше, проблема сопряжения воспаления и гиперчувствительности с иммунитетом охватывает огромный круг вопросов морфологии, молекулярной биологии, иммунологии и генетики. Понимание этого сопряжения открывает возможность глубокого познания иммунопатологии, представленной во всех разделах современной медицины.
АУТОИММУНИЗАЦИЯ И ВОСПАЛЕНИЕ
Вопрос о взаимоотношениях аутоиммунизации и воспаления естествен: ведь аутоиммунизация проявляется реакциями гиперчувствительности, которые представлены различными видами иммунного воспаления, за исключением реакций нейтрализации и инактивации.
Сущность и механизм развития аутоиммунизации
Понятия «аутоиммунизация» (аутоиммунные процессы) и «аутоиммунные болезни» неоднозначны. Под аутоиммунизацией понимают реагирование иммунной системы на нормальные (неизмененные) антигены собственных тканей — аутоантигены [Петров Р. В., Ора- довская И. В., 1988 ]. Ранее аутоантигенами считали как неизменные антигены, так и приобретенные: модифицированные, интегрированные и комплексные антигены [Чернушенко Е. Ф. и др., 1985]. Такое толкование аутоантигенов следует признать несостоятельным, поэтому оно должно быть оставлено [Петров Р. В., 1982; Sell S., 1980], хотя его еще принимают некоторые клинические иммунологи [Sonnichsen N., Apostoloff Е., 1987]. Модифицированные, интегрированные и комплексные антигены являются чужеродными для организма и вызывают иммунный, а не аутоиммунный ответ; лишь в определенных условиях они, по-видимому, могут служить «пусковым» моментом в развитии аутоиммунных болезней.
Нельзя признать правильным и принятое в течение длительного периода времени отождествление аутоиммунизации с нарушением «самораспознавания», т. е. представление об аутоиммунных процессах только как о патологических — нарушении деятельности иммунной системы [Насонов Е. Л., Сура В. В., 1984; Серов В. В., Зайратьянц О. В., 1992]. Такая трактовка аутоиммунизации была основана на постулате Р. Ehrlich и J. Morgenroth, позднее поддержанном F. Burnet hJ. Mackay (1963), о невозможности реагирования иммунной системы на собственные антигены организма. Однако к настоящему времени получено достаточно данных, свидетельствующих о том, что аутоиммунные процессы представляют собой один из механизмов нормальной деятельности иммунной системы, позволяющих ей осуществлять контроль и регуляцию структурного и биохимического гомеостаза; лишь выход таких процессов за пределы физиологических границ приводит к развитию заболевания.
Так, показано, что аутоантитела (обычно IgM в низких титрах), а также ауто-Т- и В-лимфоциты являются нормальным и постоянным компонентом иммунной системы и их активность контролируется регуляторными субпопуляциями Т-лимфоцитов и другими механизмами [Йегер Л., 1990]. В норме не выявляются лишь цитотоксические аутоантитела и лимфоциты. Титры различных аутоантител повышаются при стрессе, беременности, старении и практически пРи всех заболеваниях [Лямперт И. М., 1988; Cohen I., 1986].
Последнее обстоятельство ранее служило причиной необоснованного расширения круга аутоиммунных болезней. Таким образом, в настоящее время имеется достаточно оснований для утверждения принципиально важного положения о гетерогенности аутоиммунных процессов, которые можно разделить на физиологические (гомеостатические) и патологические.
Физиологические аутоиммунные процессы — это антигензави- симое взаимодействие клеток иммунной системы между собой, а также с клетками и межклеточными структурами других систем; они участвуют в осуществлении контроля за постоянством внутренней среды организма, как это впервые предположил Р. Grabar в 1958 г. [цит. по Чернушенко Е. Ф. и др., 1985]. Следует различать регуляторные и «санитарные» физиологические аутоиммунные процессы. К регуляторным нужно отнести прежде всего те, которые осуществляют антигензависимое межклеточное взаимодействие в самой иммунной системе. Распознавание Т- и В-лимфоцитами аутоантигенов I и II классов системы HLA, идиотипов и других антигенов на собственных клетках организма, продукция блокирующих, ан- тиидиотипических антител — это по своей сути аутоиммунные процессы, причем именно адекватность таких реакций конкретным условиям обеспечивает естественную иммунологическую толерантность [Йегер Л., 1990]. Регуляторные аутоиммунные процессы осуществляют также взаимодействие клеток иммунной и нейроэндокринной систем наряду с другими известными механизмами, обеспечивающими информационный обмен между этими системами (посредством гормонов, нейроиммунотрансмиттеров, нейроиммуно- пептидов и др.). При этом главную роль играют аутоантитела к гормонам, медиаторам и их рецепторам, которые модулируют эндокринное межклеточное взаимодействие [Cumming I., 1980]. Взаимосвязь на разных уровнях иммунной и нейроэндокринной систем с участием различных механизмов (нервных, гуморальных, аутоиммунных) настолько тесна, что можно говорить о существова ии единой гомеостатической нейроэндокринно-иммунной системы.
Физиологические аутоиммунные процессы могут лежать в основе контроля иммунной системы пролиферации и дифференцировки тканей при физиологической и репаративной регенерации, при этом важную роль отводят Т-лимфоцитам, переносящим «регенерационную информацию» [Бабаева А..Г., 1972]. Близки к последним «санитарные» аутоиммунные процессы, направленные на элиминацию и утилизацию отмирающих клеток. Выработка таких аутоанти по-видимому, маскируя аутоантигены, может препятствовать развитию аутоиммунного заболевания. Титры «санитарных» аутоантител повышаются при повреждении тканей в ходе различных болезней [Чернушенко Е. Ф. и др., 1985; Йегер Л., 1990]. Таким образом, физиологические аутоиммунные процессы — это один из механизмов контроля и регуляции структурного и биохимического гомеостаза единой нейроэндокринно-иммунной системой, отличающийся анти- гензависимым межклеточным взаимодействием.
Можно полагать, что патологические аутоиммунные процессы
развиваются на основе физиологических. Наиболее удачным следует признать их определение как процессов, развивающихся вследствие нарушения регуляции иммунного ответа на аутоантигены при сохранении основных функций иммунной системы — распознавания и элиминации антигенов [Петров Р. В., Орадовская И. В., 1988]. В зависимости от того, какую роль играют патологические аутоиммунные процессы в патогенезе заболевания — первичную или вторичную, различают аутоиммунные болезни и заболевания, сопровождающиеся вторичными аутоиммунными нарушениями.
Этиология и патогенез аутоиммунных болезней связаны с факторами, нарушающими антигенспецифическое взаимодействие иммунокомпетентных клеток с клетками и межклеточными структурами различных органов и тканей. В результате этого развиваются либо локальное или системное иммунное воспаление, либо моно- и полиорганные дистрофические, атрофические или гиперпластические процессы [Йегер Л., 1990; Sell S., 1980]. Среди этиологических факторов основное значение придают вирусным и прочим биологическим, а также физическим (охлаждение, облучение) и химическим (чаще лекарственным) воздействиям, которые реализуются на определенном генетическом фоне. Этиология аутоиммунных болезней неотделима от их патогенеза. Многочисленные концепции этиопа- тогенеза таких заболеваний можно разделить на три группы: связывающие их развитие с изменениями аутоантигенов клеток-мишеней (первая группа), наличием перекрестно реагирующих антигенов (вторая группа) и нарушениями, происходящими главным образом в самой иммунной системе (третья группа).
Согласно наиболее известной из концепций первой группы, аутоиммунные болезни возникают вследствие утраты естественной иммунологической толерантности к так называемым изолированным аутоантигенам «забарьерных» тканей тела, к которым относили аутоантигены, локализующиеся за гистогематическими барьерами в период становления иммунной системы в онтогенезе, а именно: аутоантигены миелина нервной системы, аутоантигены передней камеры глаза, семенников, щитовидной железы. Изолированность многих аутоантигенов опровергнута: в крови у здоровых лиц выявляют аутоантитела к хрусталику глаза, сперматозоидам, тиреоглобулину. Кроме того, у больных аутоиммунными болезнями щитовидной железы или семенников одновременно выявляют широкий спектр аутоантител не только к «забарьерным» тканям [Carlson Н., 1983]. Такие аутоиммунные болезни, как энцефаломиелит, симпатическая офтальмия, варианты увеита и орхита, далеко не всегда развиваются после повреждения гистогематических барьеров: например, наиболее известная в этом плане симпатическая офтальмия возникает лишь у 0,1—3% больных после проникающего ранения Другого глаза. К тому же выявляющиеся аутоантитела могут быть «санитарными» и выполнять защитную функцию. Иммунологическая толерантность должна была бы отсутствовать к 1-антигену эритроцитов, который появляется после созревания иммунной системы и не защищен каким-либо барьером, но аутоиммунная гемолитическая
анемия с холодовыми агглютининами (аутоантитела к 1-антигену) — редкое заболевание [Йегер Л., 1990].
Большое значение придают изменениям концентрации аутоантигенов в крови и на клеточных мембранах, а также демаскировке внутриклеточных корпускулярных аутоантигенов. Полагают, что нарушению естественной иммунологической толерантности могут способствовать как увеличение, так и снижение концентрации таких антигенов, хотя сверхвысокие дозы антигена, наоборот, индуцируют толерантность [Йегер Л., 1990]. В настоящее время обсуждается роль нарушения экспрессии антигенов клеточных мембран в патогенезе аутоиммунных эцдокринопатий, первичного билиарного цирроза печени и болезни Шегрена. На мембране клеток-мишеней при этих аутоиммунных болезнях появляются (в отличие от нормы) HLA-DR-антигены, что позволяет клеткам представлять свои аутоантигены Т-хелперам без участия макрофага и, по-видимому, минуя регуляторные системы [Schatz Н., Doniach D., 1984].
Концепции второй группы основаны на работах М.Kaplan (1958) и И. М. Лямперт (1988). Перекрестно реагирующими антигенами называют общие антигенные детерминанты тканей животных и микроорганизмов; известны также эндогенные перекрестно реагирующие антигены. Хотя развитие аутоиммунных болезней на основе перекрестно реагирующих антигенов возможно, но обычно такие антигены обусловливают продукцию нецитотоксических аутоантител. Вследствие этого, несмотря на большое количество перекрестно реагирующих антигенов, аутоиммунные болезни возникают достаточно редко. В последние годы такие антитела обнаружены в системе идиотип-антиидиотипических антител [Drachman D., 1987; Miiller- Hermelink Н., 1987].
Из изложенного выше видно, что при трансформации физиологических аутоиммунных процессов в патологические «работают» дополнительные и, возможно, решающие факторы — врожденные или приобретенные нарушения регуляторных механизмов в иммунной системе.
Концепции этиологии и патогенеза аутоиммунных болезней, входящих в третью группу, характеризуются выделением особой роли дисфункции иммунной системы. Среди них исключительное значение в свое время придавали концепции F. Burnet и J. Mackay (1963) о мутациях лимфоцитов с нарушением элиминации в тимусе возникающих при этом аутоагрессивных клонов. Это положение впервые связало аутоиммунные болезни с дефектами самой иммунной системы, возвело их в ранг болезней аутоиммунной системы, при этом впервые была поднята проблема нарушений регуляторных механизмов иммунной системы и роли дисфункции тимуса в патогенезе аутоиммунных болезней. В настоящее время аутоиммунные болезни рассматривают не как проявление гиперфункции иммунной системы, а как следствие ее дисфункции в связи с недостаточностью регуляторных механизмов, т. е. как своеобразный иммунный дефицит [Петров Р. В., Орадовская И. В., 1988; Fudenberg Н. et al., 1980]. Не случайно выявлена высокая частота аутоиммунных бо-
лезней на фоне врожденных и приобретенных иммунных дефицитов: примерно у 13% больных с врожденными иммунодефицитными синдромами. В то же время иммунный дефицит клеточного звена иммунной системы наблюдается у 50—90% больных системной красной волчанкой, у 20—40% — аутоиммунными тиреоидитами, нередко при других, особенно органонеспецифических, аутоиммунных болезнях [Петров Р. В., Орадовская И. В., 1988]. Основным условием, необходимым для развития аутоиммунных болезней, является неэффективность супрессорных механизмов в иммунной системе, которые представлены субпопуляциями регуляторных Т-лимфоцитов (Т-супрессоры, Т-индукторы супрессии, вето-клетки и др.), субпопуляциями В-лимфоцитов, идиотип-антиидиотипической сетью антител и т. д. [Лямперт И. М., 1988; Чередеев А. Н., Ковальчук Л. В., 1989; Cohen 1., 1986; Mackay I., 1987]. Согласно концепции об «иммунологических часах», или «компасе» [Чередеев А. Н., Ковальчук Л. В., 1989], аутоиммунные болезни развиваются при условии увеличения коэффициента Т-хелперы/Т-супрессоры в связи с абсолютным или относительным дефицитом Т-супрессоров в результате уменьшения их продукции, нарушения дифференцировки, блокады антителами или иммунными комплексами, активации Т-контр- супрессоров, ауто-Т-хелперов, Т-индукторов, иммунного конфликта между субпопуляциями лимфоцитов. Не исключена роль уменьшения количества естественных клеток-киллеров и вето-клеток (одна из субпопуляций Тв-лимфоцитов). Дефицит супрессии может быть следствием нарушений в системе идиотип-антиидиотипических антител, которые могут быть как протекторами, предотвращая или прекращая аутоиммунную болезнь, так и одной из причин ее развития [Насонов Е. Л., Сура В. В., 1984; Drachman D., 1987].
Таким образом, концепция иммунодефицита при аутоиммунных болезнях получила в последнее время разнообразные подтверждения и, во-первых, ставит под сомнение целесообразность иммунодепрессивной терапии, широко применяемой при лечении ряда таких болезней, во-вторых, указывает на возможность лечения по крайней мере некоторых аутоиммунных расстройств иммуномодуляторами, например гормонами тимуса [Amor В. et al., 1987].
Наиболее удачно этиология и патогенез аутоиммунных болезней обобщены I. Mackay (1987), который выделил предрасполагающие, инициирующие и способствующие их развитию факторы (схема 5.9). К первым следует отнести генетически обусловленные: наличие определенных генов системы HLA, связанных с генами иммунного ответа; генетические особенности рецепторов лимфоцитов, синтеза иммуноглобулинов, а также клеток-мишеней; гормональный фон, зависящий, в частности, от пола. Большинство аутоиммунных болезней сочетаются с генами HLA В8, DR3, которые обусловливают относительную гипофункцию Т-супрессоров, ослабление элиминации иммунных комплексов в связи с особенностями макрофагальной системы печени и селезенки [Насонов Е. Л., Сура В. В., 1984; Mackay J., 1987]. Роль пола в развитии аутоиммунных болезней (у *енщин их частота в 4—6 раз выше) обусловлена локализацией
Схема 5.9. Этиологические и патогенетические факторы аутоиммунизации [Mackay I., 19871.
физические, химические
определенные гены HLA;
дисфункция иммунной
и биологические (вирусы,
эндокринные и иммунные
системы- снижение ак
бактерии и др.) воздей
особенности, связанные
тивности супрессорных
ствия на органы иммун
с полом; генетически
Т-лимфоцитов и нару
ной системы и клетки-
обусловленные особен
шения в системе идио
мишени
ности клеток органов-
тип-анти идиотипических
мишеней
антител
Инициирующие факторы:
Способствующие факторы:
Предрасполагающие факторы
Аутоиммунизация
ряда генов иммунного ответа в Х-хромосоме и высоким уровнем эстрагенов, повышающих активность Т-хелперов, продукцию интерлейкинов и ослабляющих элиминацию иммунных комплексов. При сочетании нескольких предрасполагающих факторов риск развития аутоиммунной болезни достигает 50%.
Инициирующими факторами могут быть модифицированные, интегрированные и комплексные антигены, другие изменения аутоантигенов, перекрестно реагирующие антигены, а также прямое повреждение иммунной системы [Mackay I., 1987].
‘Способствующие факторы — это любые нарушения регуляторных механизмов в иммунной системе [Cohen I., 1986; Mackay 1., 1987].
Для каждой аутоиммунной болезни указанные выше факторы могут быть разными, что обусловливает «полиэтиологичность» таких болезней, однако общим звеном патогенеза является недостаточность супрессорных механизмов в иммунной системе.
Принципы классификации аутоиммунных болезней
Общепринятой классификации аутоиммунных болезней нет. Большинство авторов делят аутоиммунные болезни в зависимости от степени доказанности роли аутоиммунных процессов в их патогенезе, характера аутоантигена и предполагаемых особенностей патогенеза. Различают заболевания, аутоиммунный характер которых доказан (аутоиммунные гемоцитопении, эндокринопатии, болезни нервной системы и глаз, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, миастения и др.), наиболее вероятен (узелковый периартериит, склеродермия) и лишь предполагается (эпилепсия, паркинсонизм, шизофрения и др.). Выделяют аутоиммунные болезни, при которых аутоиммунизация является основным фактором патогенеза («истинные» аутоиммунные болезни), и заболевания, характеризующиеся вторичными аутоиммунными нарушениями (варианты гепатитов,
нефритов, ожоговая и лекарственная болезни, постинфарктный, по- сткардиотомический синдромы и т. д.).
Особо выделяют группу антительных болезней рецепторов, в основе которых лежат реакции нейтрализации и инактивации, сопровождающиеся выработкой нецитотоксических аутоантител к рецепторам гормонов и медиаторов. При таких болезнях не развивается иммунное воспаление, а изменения тканей-мишеней представлены дистрофическими, атрофическими или гиперпластическими процессами [Йегер Л., 1990; Sell S., 1980]. Среди них наиболее известны диффузный токсический зоб, варианты идиопатической аддисоновой болезни, гиперпаратиреоидизма, сахарного диабета I типа, а также миастения, рассеянный склероз и др. [Йегер Л., 1990; Carlson Н., 1983; Schatz Н., Doniach D., 1984 ]. К таким аутоиммунным болезням близки те, в основе которых также лежат реакции нейтрализации и инактивации, но аутоантитела вырабатываются не к рецепторам, а непосредственно к гормонам и медиаторам (варианты сахарного диабета I типа, идиопатической аддисоновой болезни, гипотиреоза, пернициозная анемия, коагулопатии).
Отдельно следует выделить ряд аутоиммунных эндокринных заболеваний: тиреоидиты гиперпластические (Хашимото) и атрофические, аутоиммунные гипофизит, тиреотоксикоз, первичная микседема, гипер- и гипопаратиреозы, сахарный диабет I типа, аутоиммунная аддисонова болезнь. Хотя в клинической картине этих болезней на первый план выступает поражение какой-либо одной железы, реже — двух или трех, но повышается обычно титр антител к группе эндокринных органов — теория «айсберга» [Cumming I., 1980]. По сходному признаку выделяют и аутоиммунные болезни крови.
Основной рабочей классификацией аутоиммунных болезней является их деление на органоспецифические и органонеспецифические [Йегер Л., 1990], хотя для части из них оно условно. О группе так называемых промежуточных аутоиммунных болезней [Петров Р. В., 1982] в настоящее время не говорят [Йегер Л., 1990].
Органоспецифические аутоиммунные болезни характеризуются наличием одного, реже нескольких патогенетически значимых аутоантигенов (аутоантител), органо-, но не видоспецифичных, редко сочетаются с выраженным иммунным дефицитом. К ним относят аутоиммунные гемоцитопении (гемолитическая анемия, лейкопении и др.), эндокринопатии аутоиммунного генеза, аутоиммунный атрофический гастрит, иммунные коагулопатии, синдром Гудпасчера, пузырчатку и подобные ей формы, интерстициальный нефрит, аутоиммунные болезни нервной системы и глаз [Йегер Л., 1990; Cruse J., Lewis R., 1985; Cohen I., 1986].
К органонеспецифическим относят аутоиммунные болезни, характеризующиеся иммунным ответом на многие аутоантигены разных тканей и органов; они часто сопровождаются иммунным дефицитом и иммунокомплексным поражением сосудистого русла, встречаются в различных сочетаниях [Cruse J., Lewis R., 1985; Cohen L, 1986]. Это прежде всего ревматические болезни (системная крас-
ная волчанка, ревматоидный артрит, склеродермия, узелковый периартериит, дермато- и полимиозит, болезнь Шегрена), а также аутоиммунный хронический гепатит, первичный билиарный цирроз печени, язвенный колит, миастения [Йегер Л., 1990; Cohen I 19861.
Морфология аутоиммунных процессов и болезней
Морфологическая картина при аутоиммунных болезнях складывается из двух категорий изменений, различающихся по иммунологической сущности. Изменения первой категории отражают напряженный, а точнее, извращенный иммуногенез и касаются лимфоидных органов. При этом нередко наблюдаются признаки иммунного дефицита, например атрофия истинной паренхимы тимуса (коры и мозгового вещества), сопровождающаяся сниженной продукцией тимических гормонов, в сочетании с гиперплазией его внутридольковых периваскулярных пространств и развитием в них лимфоидных фолликулов (так называемая гиперплазия тимуса с лимфоидными фолликулами). Изменения второй категории представлены морфологией реакций гиперчувствительности, или иммунным воспалением, за исключением реакций нейтрализации и инактивации, при которых могут наблюдаться только гиперпластические, атрофические или дистрофические процессы, например в эндокринных железах.^Для мнбщх дутоиммунных болезней характерно чередование реакций ГНТ (при обострении) и ГЗТ (в фазе ремиссии).
" "Морфология реакций гиперчувствительности при аутоиммунных болезнях определяется как природой антигена, длительностью его циркуляции в крови, так и качеством образующихся иммунных ■ комплексов (циркулирующих комплементсвязывающих или местнообразованных за счет структурного антигена ткани) и аутоантител. При этом циркулирующие комплементсвязывающие иммунные комплексы обычно вызывают иммунное воспаление типа реакции ГНТ, а местно-образующие иммунные комплексы, содержащие тканевый антиген, чаще приводят к изменениям типа реакции ГЗТ. Из аутоантител обычно преобладают антитела класса G, реже — М. Они могут быть активирующими продукцию гормонов (например, TSAb при тиреотоксикозе), активирующими рост клеток (TDI при тиреотоксикозе и IgG при экзофтальме), блокирующими рецепторы и вызывающими атрофию желез при аутоиммунных эндокринных болезнях (нарушения нервно-мышечной передачи при миастении), а также цитотоксическими [Carlson Н., 1983; Schatz Н., Doniach D., 1984]. С цитотоксическими аутоантителами связаны деструктивнопролиферативные процессы в тканях. Однако основную роль в повреждении тканей и органов играют реакции клеточного иммунитета [Струков А. И., Грицман А. Ю., 1978; Sell S., 1980]: при аутоиммунных процессах выявлены цитотоксическое действие лимфоцитов на ткани (Т-киллеры, К-клетки), инфильтрация их лимфоцитами
и макрофагами; возможность пассивного переноса аутоиммунного процесса лимфоцитами, а не сывороткой; прямая корреляция между реакцией ГЗТ к антигенам тканей и развитием состояния аутоиммунизации в эксперименте. В этих случаях при многих аутоиммунных болезнях в тканях преобладает инфильтрация лимфоцитами и макрофагами, выражен клеточный цитолиз, ведущий к разрушению паренхиматозных клеток.
При развитии иммунокомплексных повреждений по типу реакций ГНТ нередко выявляют ряд характерных признаков, зависящих от особенностей иммунного комплекса. Например, гистологические и гистохимические признаки изменений при системной красной волчанке (гематоксилиновые тельца, кариорексис, выщелачивание ядер, резкая пиронинофилия и фельген-положительная реакция фибриноида) связаны прежде всего с особенностью циркулирующего при этой болезни иммунного комплекса, содержащего продукты распада клеточных ядер, нуклеопротеиды (антиген) и IgG (антинуклеарные антитела). Специфика морфологических изменений при ревматоидном артрите, как уже отмечалось, также определяется особенностью аутологичного иммунного комплекса и местом его образования.
В тех случаях, когда в развитии аутоиммунизации основную роль играют реакции инактивации и нейтрализации (антительные болезни рецепторов), иммунного воспаления в органах-мишенях не наблюдается, а преобладают гиперпластические, атрофические или дистрофические процессы.
Для аутоиммунных заболеваний характерно появление в ряде органов и тканей-мишеней структур, сходных с Т- и В-зонами периферических лимфоидных органов, например лимфоидных фолликулов в щитовидной железе при тиреотоксикозе и тиреоидитах, в периартикулярной ткани при ревматоидном артрите. .
Воспаление как возможная причина аутоиммунного процесса
Как было отмечено выше, воспаление, вызванное вирусами или другими микроорганизмами, может быть способствующим или инициирующим фактором в патогенезе аутоиммунизации. Воспаление, особенно хроническое, может привести к возникновению вторичного иммунного дефицита с подавлением активности Т-супрессоров и нарушениями в сети идиотип-антиидиотипических антител; поликлональной активации В-лимфоцитов и синтезу аутоантител; усилению экспрессии на некоторых эпителиальных клетках, например тиреоцитах, антигенов HLA-DR (II класс комплекса гистосовместимости), с которыми могут реагировать рецепторы регуляторных Т-лимфоцитов и В-лимфоциты; появлению перекрестно реагирующих антител.
Важно помнить, что, помимо аутоиммунных болезней, существует ряд заболеваний воспалительной природы, при которых ауто-
иммунизация не является их содержанием, а возникает вторично в связи с основным процессом и в дальнейшем в значи-ельной мере определяет прогрессирование и исход болезни. Это таи называемые болезни с аутоиммунными нарушениями, к которым (тносят некоторые типы гломерулонефрита, вирусный гепатит, шрроз печени ожоговую болезнь, аллергические анемии, агранулоцц-оз, лекарственную болезнь, ряд форм хронических неспецифичессих воспалительных заболеваний легких и др. Изменение свойцв тканей и органов при этих заболеваниях, связанное прежде всего с модификацией аутоантигенов под влиянием физических, химических и биологических факторов, ведет к развитию реакциз, близких к аутоиммунным, а затем и к собственно аутоиммуннцм. Физиологическая роль этих реакций, вероятно, состоит в элзминации поврежденных элементов ткани, и если повышенный тит) аутоантител наблюдается практически при всех инфекционно-во:палительных заболеваниях, то клиническое значение они имеют да^ко не всегда.
Возникающие при «вторичной» аутоиммунизации органные изменения отражают морфологию реакций ГНТ и ГЗТ
ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ И ВОСПАЛЕНИЕ
Прежде чем осветить вопрос об особенностях воспаления при врож- денрых, так называемых первичных, иммунодефицитах, следует уточнить терминологию, которую мы полагаем использовать в дальнейшем. Термин «первичный иммунодефицитный синдром» нам представляется не совсем точным, так как он подразумевает преимущественно генетически обусловленный иммунный дефицит или спонтанно возникающую мутацию генов хромосомного аппарата яйцеклетки, сперматозоида или гаметы, приводящую к возникновению иммунодефицитного синдрома. Следовательно, о «первичности» в данных случаях речи не идет, так как синдром иммунодефицита имеет наследственную этиологию. В настоящее время точно установлено, что наряду с наследственными иммунодефицитами возможны иммунодефициты, приобретенные внутриутробно под влиянием вирусов, в частности вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), обусловливающего СПИД (ВИЧ-инфекцию) у детей. В настоящее время большинство исследователей считают, что заражение ВИЧ происходит вертикальным путем от матери к плоду в антенатальном или, чаще, в интранатальном периоде [Albrecht-Werner D. et al., 1987; Contani A., 1987; Lesgold-Belman A. et al., 1988; Terragne A. et al., 1988].
Из данных литературы следует, что проявления ВИЧ-инфекции при антенатальном заражении наблюдаются в раннем фетальном периоде, о чем свидетельствует преимущественное поражение зрелых лимфоцитов тимуса—хелперов с маркером СВ-4, дифференцирующихся во внутренней зоне коры тимуса не раныце 9-й недели беременности [Авцын А. П. и др., 1989; Йегер Л., 1990]. При
ВИЧ-инфекции наблюдаются также микроцефалия (у 30% зараженных новорожденных) [Lesgold-Belman A., Diamond G. et al., 1988], прогрессирующая идиопатическая острая энцефалопатия, проявляющаяся сразу после рождения! Из заболеваний иммунных органов, кроме типичной для СПИДа лимфаденопатии, наблюдаются гепато- и спленомегалия (у 93% зараженных) [Cantani А., 1987] с обширными очагами миелоцитарного кроветворения, которое в норме прекращается в печени к моменту рождения. Данных относительна явлений дисплазии тимуса, развития которой можно было бы ожидать, если бы заболевание возникло в эмбриональном периоде, в литературе мы не встретили. Закладка тимуса начинается на 6—7-й неделе беременности, полная его дифференцировка заканчивается на 17-й неделе, т. е. после завершения периода эмбриогенеза в раннем фетальном периоде [Gandecker Р., 1986]. В этом периоде происходит также активная дифференциация полушарий головного мозга. Следовательно, атрофия тимуса без его дисплазии и микроцефалия наряду с выраженными симптомами энцефалопатии, которая, по данным литературы, весьма вероятно, вызывается ВИЧ [Авцын А. П. и др., 1989; Biggeman В. et al., 1987], указывают на то, что проявления заболевания в некоторых случаях могут наблюдаться не только после рождения, но и внутриутробно, скорее всего в раннем фетальном периоде. Об этом же свидетельствует повреждение зрелых лимфоцитов — хелперов, приводящее к незрелости либо атрофии тимуса.
Кроме внутриутробных вирусных повреждений иммунной системы, описаны иммунодефициты, возникающие под влиянием некоторых применяемых во время беременности лекарств. Так, имеются наблюдения, свидетельствующие о том, что лечение изотретиноином приводит не только к возникновению множественных врожденных пороков развития (МВПР), но и к прогрессирующему истощению клеточного звена иммунитета в первые месяцы жизни [Cohen М. et al., 1987]. Наконец, встречаются врожденные иммунодефициты, при которых наблюдается либо выраженная гипоплазия, либо агенезия тимуса (синдром Ди Джорджи) в сочетании с другими МВПР, этиология которых, как и многих других врожденных пороков развития, неясна.
В связи с изложенным выше следует придерживаться термина «врожденные», а не «первичные» иммунодефициты , так как этиология их столь же разнообразна, как и других врожденных пороков на любом уровне — системном, органном, тканевом и клеточном. Приведенные данные еще раз доказывают, что термины «первичный» и «вторичный» иммунодефицит неудачны. •Любой из названных повреждающих факторов (вирус, химические агенты и др.), равно как и их сочетания с генетическими дефектами, могут привести к развитию врожденного иммунодефицитного синдрома (ВИДС). В данном случае наблюдается полная аналогия с Другими врожденными пороками развития, которые, однако, в тератологии не делят на «первичные» и «вторичные».
Термин «вторичный врожденный порок развития» в тератологии
употребляют лишь в тех случаях, когда возникновение порока патогенетически связано с основным нарушением формирования ор гана.
Особенности воспалите ьной реакции у детей с врожденными иммунодефицитными синдромами
Переходя непосредственно к рассмотрению вопроса о воспалении в условиях врожденных иммунодефицитных синдромов, необходимо отметить, что те черты воспалительной реакции, которые наблюдаются во внутриутробном периоде, встречаются у новорожденных, особенно у недоношенных, а иногда и у детей первых лет жизни вследствие позднего созревания их иммунной системы, по существу не отличаются от проявлений воспаления в условиях ВИДС (см. 8.1). Однако при ВИДС все указанные черты воспалительной реакции обычно бывают резко утрированными: альтеративный компонент воспаления отчетливо превалирует над другими, причем это наблюдается не только у недоношенных и новорожденных, но и у детей второго полугодия и первых лет жизни. У детей без ВИДС преобладание альтеративного компонента — это в известной мере лишь проявление склонности к возникновению такого рода воспалительных реакций, выраженной тем сильнее, чем ближе возраст ребенка к пренатальному периоду и, следовательно, его иммунная система более незрелая. При ВИДС, наоборот, воспаление с преобладанием альтеративного компонента встречается почти как правило.
Следует сделать оговорку, так как существует определенная зависимость преобладания альтеративного и других компонентов воспаления от тяжести и характера иммунного дефицита. Так, при тяжелых комбинированных иммунодефицитных синдромах (ТКИДС) альтеративный компонент наиболее выражен, а экссудативная реакция, как правило, подавлена. Для изолированных дефицитов, например хронической гранулематозной болезни, сущность которой заключается в наличии дефекта фагоцитарной системы, в частности в неспособности микрофага к киллерному действию в отношении микробных тел, характерны экссудативный (гнойный) компонент и формирование макрофагальных гранулем. Иногда в гистиомоноцитарных гранулемах обнаруживают большое количество гигантских клеток [Caluser J., Floresen Р., 1978; Buhman В., Wildfeuer el al., 1981 ], однако и они имеют гистиомоноцитарный генез. При этом гнойный экссудат лишен своего основного действия — не вызывает лизиса микробных тел.
При некоторых изолированных иммунодефицитах больные не умирают в раннем детском возрасте, воспалительный процесс у них может иметь характер реакции ГНТ или ГЗТ. Становясь взрослыми, такие больные, например с дефицитом IgA, IgE, IgD или комплементарной системы, приобретают склонность к заболеваниям инфекционно-аллергической, аллергической или аутоиммунной при-
роды. Чаще, чем у лиц, не имеющих указанных дефицитов, у них встречаются бронхиальная астма, отек Квинке, узелковый периартериит и другие ревматические заболевания, неспецифический язвенный колит и др. [Steihm Е., Fulginiti V., 1980]. Местный воспалительный очаг при реакции ГНТ характеризуется выраженным отеком, альтеративными некротическими изменениями соединительной ткани, стенок сосудов, эозинофильной инфильтрацией. При реакции ГЗТ на первый план выступают лимфомоноцитарная инфильтрация, наличие плазматических клеток, продуктивных васкулитов с пролиферацией указанных клеточных элементов.
При некоторых нозологических формах возможна комбинация реакции ГНТ и ГЗТ, как, например, при формировании ревматической гранулемы: вокруг очага фибриноидного некроза отмечается выраженная пролиферация базофильных гистиомоноцитарных клеток и лимфоцитов с последующим формированием фибробластической организации. При перечисленных врожденных иммунодефицитах описанный местный воспалительный процесс не имеет каких-либо особых черт, которые позволили бы отличить его от подобной воспалительной реакции у больных без указанных врожденных дефицитов. Однако течение процесса обычно бывает более тяжелым, а прогноз менее благоприятным.
В детском возрасте, как показали наши наблюдения, воспалительный процесс чаще всего локализуется в органах, сообщающихся с внешней средой, — в коже, слизистых оболочках пищеварительного, дыхательного и мочевого тракта [Ивановская Т. Е., 1981, 1983]. Следует отметить, что такая локализация, если речь идет о воспалении, обусловленном инфекционными агентами, характерна также для лиц, не имеющих дефектов иммунной системы, но течение процесса и его исход у больных с ВИДС значительно тяжелее, чем при нормальном иммунном статусе.
Расположение воспалительного очага в известной мере зависит от характера дефицита. Так, при агаммаглобулинемии Брутона и дисгаммаглобулинемиях очаг воспаления чаще локализуется в дыхательном тракте и околоносовых пазухах. Кроме того, на большом материале прозектуры Детской клинической больницы № 1 Москвы показано, что у большинства детей, умерших от пневмонии, особенно деструктивного типа, на основании морфологии иммунных органов и выявления продукции иммуноглобулинов с помощью иммуно- флюоресцентного метода диагностирован иммунодефицит гуморальной В-зависимой системы [Катасонова Л. П., 1984 ]. Такие же данные получены Л. М. Матвеевой (1988). Децифит IgA чаще обусловливает поражение пищеварительного тракта. Для хронической гранулематозной болезни (дефект микрофага) типичны поражения кожи. Дефициты клеточного типа характеризуются многообразием локализации воспалительных очагов, так как они неизбежно сочетаются с нарушениями В-звена иммунной системы вследствие того, что в выработке специфических антител участвуют Т-хелперы и Т-суп- Рессоры. Так, по данным Е. Л. Кипарисовой (1984), врожденные классифицируемые иммунодефициты, чаще комбинированные, на-
блюдались у 7% из 57 обследованны больных, преимущественно с пупочным сепсисом. Неклассифицируемые ВИДС с преобладанием дефекта Т-звена иммунитета встречались гораздо чаще — у 35,2% обследованных.
Необходимо отметить, что возбудители воспалительного процесса у больных с ВИДС имеют свои особенности, относясь преимущественно к условно-патогенной флоре — так называемым оппортунистическим инфекционном агентам (от лат. opportunismus — удобный, выгодный, в смысле удобства их размножения и патогенности в условиях дефицита иммунной системы). Определенный тип возбудителя, как и предпочтительная локализация процесса, обусловлены в известной мере также характером иммунного дефицита, что было установлено W. Hizig (1975). Так, например, при нарушениях клеточного звена иммунитета возбудителями инфекционного процесса чаще всего служат грамотрицательная микробная флора, вирусы (цитомегалии, ветряной оспы, простого герпеса и др.), грибы (Candida albicans, Aspergillus, Sporotrichum Schenki и др.), пневмоциста, токсоплазма, туберкулезная палочка (главным образом ее вакцинальная форма). При дефиците гуморального звена иммунитета основной флорой, обусловливающей инфекционный процесс, являются грамположительные бактерии. Из этого не следует, что существует строгая специфичность указанных возбудителей для определенной формы ВИДС. Например, нам приходилось наблюдать семью с наследственной дисгаммаглобулинемией в виде гипергам- маглобулинемии IgM, в которой оба ребенка умерли от интерстициальной пневмоцистной пневмонии в раннем грудном возрасте. При обследовании у матери и отца этих детей также была обнаружена гипергаммаглобулинемия IgM (ген дефицита передается по рецессивному типу). Мы наблюдали также случай наследственного дефицита гранулоцитов, когда после вакцинации БЦЖ развилась, как это происходит при дефиците клеточного звена иммунитет , ее генерализация [Ивановская Т. Е. и др., 1988].
Иногда преобладание той или иной формы тесно связано с характером иммунного дефекта, и в этих случаях, естественно, тип возбудителя строго зависит от дефекта иммунной системы. Так, при хронической гранулематозной болезни воспалительный процесс никогда не бывает обусловлен стрептококком и пневмококком, поскольку эти микробы продуцируют перекись водорода, к выработке которой не способны сегментоядерные' лейкоциты больного из-за ферментного дефекта гексозомонофосфатного шунта, необходимого для киллерного эффекта микрофага. При синдроме Вискотта—Олдрича отмечается неспособность к выработке антител только к тем микробам, антигены которых содержат полисахариды. При этом иммунодефиците в основном наблюдается дефект Т-иммунитета, который увеличивается с возрастом, что подтверждается постепенно прогрессирующим морфологическим истощением Т-зон периферических лимфоидных органов и вариабельными изменениями тимуса — от его тяжелой дисплазии до нормальной структуры с развитием атрофических процессов [Nezelof Ch., 1986].
Для исхода воспалительного процесса у больных ВИДС так же, как у плодов пренатального периода и недоношенных новорожденных, характерны неспособность к отграничению воспалительного очага и развитие генерализации процесса. Собственно говоря, «защитная» роль воспаления, на которую указывал еще И. И. Мечников, у детей с ВИДС отсутствует.
В качестве иллюстрации такого течения воспалительного процесса приводим два наблюдения тяжелых врожденных комбинированных иммунодефицитов (наследственное и приобретенное)1.
Первое наблюдение. Мальчик выписан из родильного дома в хорошем состоянии на 5-е сутки жизни. Из анамнеза известно, что первый ребенок родителей (брат мальчика) умер в возрасте 4 мес через 6 сут после того, как был переведен из Института педиатрии РАМН в отделение реанимации Детской клинической больницы № 1 Москвы в тяжелом состоянии (клинический диагноз: муковисцидоз, легочная форма). В моче ребенка выявлено большое количество дрожжевых клеток неидентиф циро- ванного гриба. На вскрытии установлены сливная деструктивная пневмония и микроцефалия При микроскопическом исследовании в очагах деструкции легочной ткани обнаружено большое количество дрожжевых клеток, напоминающих дрожжевые клетки Sporotrichum Schenki. В лимфатических узлах почти полностью отсутствуют лимфоциты. встречаются лишь единичные В-фолликулы в корковой зоне. В селезенке — единичные В-фолликулы. На основании состояния периферических лимфоидных органов заподозрены ТКИД и пневмония, обусловленная споротрихией. Второй брат мальчика умер в возрасте 5 мес; вскрытие производили в прозектуре Детской клинической больницы № 9 Москвы, где был также поставлен диагноз легочной формы муковисцидоза, подтвержденный на вскрытии (наличие кист в легком и поджелудочной железе).
Мальчик, третий в семье, заболел в возрасте 3 мес: появились ограничение движений левой ножкой, общее беспокойство. Затем состояние резко ухудшилось, и он был госпитализирован в связи с подозрением на остеомиелит или злокачественную опухоль левой бедренной кости. На 10-й день болезни на рентгенограмме выявлена массивная деструкция костной ткани левой бедренной кости. Состояние ухудшилось, появилась геморрагическая сыпь на коже. При пункции бедра гнойный экссудат не получен. За 4 сут до смерти у ребенка возникли желтуха и резко выраженная тахикардия Мальчик умер через 16 дней после поступления. Клинический диагноз: сепсис; острый гематогенный остеомиелит; фульминантный гепатит; отек и набухание головного мозга.
Протокол вскрытия. Кожные покровы бледные, с множественными петехиями на наружных поверхностях конечностей, отчетливый дисморфизм лица: ушные раковины асимметричны, гипертелоризм, макроглоссия Склеры лимонно-желтого цвета. Объем средней трети бедра слева 23,5 см, справа 20,5 см. На разрезе мягкие ткани левого бедра тусклые, местами плотноватые, кое-где более мягкой конснстеиции, [Желтовато-серого цвета с черноватыми очагами кровоизлияний, экссудат отсутствует, костная ткань здесь полностью разрушена, серого цвета, легко крошится, костный мозг серовато красный. Слизистая оболочка верхних дыхательных путей бледная. В легких в толще органа и под плеврой определяются плотные округлые очаги диаметром 1 см, на разрезе они желтовато-белесоватые, окружены геморрагическим венчиком. Масса сердца 35 г (норма 31 г), миокард дряблый, тусклый. Имеет место относительная узость легочного ствола по отношению к периметру аорты над клапанами. Левый желудочек сердца соответственно умеренно гипертрофирован. Почки иа разрезе без изменений. На слизистой оболочке желудка по вершинам складок видны точечные моррагии В тонкой кишке слизистая оболочка бледная, групповые лимфатические Фолликулы отчетливо выражены. Толстая кишка без изменений. Каловые массы зеленовато-коричневого цвета. Печень на разрезе зеленоватая, не увеличена, парен-
Любезно предоставлены нам доцентом В. С. Калининым и прозектором Детской кинической больницы № 1 Москвы Е. Л. Элбакидзе, за что выражаем им большую признательность
хима ее пестрая за счет чередования множественных мелких белесоватых и темновишневых участков неправильной формы диаметром до 0,4 см, встречаются участки сероватого цвета, окруженные геморрагическим венчиком диаметром до 0,5 см. При надавливании на желчный пузырь желчь в двенадцатиперстную кишку не выделяется. Желчный пузырь небольшой, славшийся, содержит прозрачную коричневатую жидкость. Поджелудочная железа дольчатая, масса ее 15 г (норма 11г). Тимус массой 3 г (иорма 10 г) расположен в нижней трети переднего средостения в области сосудистого пучка, в капсуле его видны черноватые кровоизлияния, структура дольчатая. Масса селезенки 150 г (норма 17 г), на разрезе определяются мелкие (диаметр 0,3 см) беловатые плотноватые очажки. Лимфатические узлы (паховые, подмышечные, брыжеечные, шейные, области бифуркации трахеи) макроскопически не определяются. Надпочечники листовидные, с узкой корой, щитовидная железа без изменений. Мягкая мозговая оболочка полнокровная, отечная. Вещество мозга кашицеобразной консистенции, располагается на столе.
Патологоанатомический диагноз (после микроскопического исследования): тяжелый комбинированный (наследственный) иммунодефицит — синдром Незелофа; дисплазия тимуса, агенезия лимфатических узлов, наличие В-зависимых фолликулов в селезенке и лимфатическом аппарате тонкой кишки; выраженный дисморфизм — асимметрия ушных раковии, гипертелоризм, макроглоссия; относительная узость легочного ствола; умеренная гипертрофия левого желудочка сердца; генерализованный споротрихоз; очаговые некрозы с образованием по их периферии фиброзной ткани в легких; альтеративиый гематогенный остеомиелит; массивные очаги некроза мягких тканей дистального эпифиза левого бедра с разрушением костной ткани; очаговые некрозы и кровоизлияния в печени, селезенке; тотальный некротический энцефалит полушарий большого мозга; множественные кровоизлияния в ткань легких, капсулу и строму тимуса, кожные покровы конечностей.
В приведенном наблюдении 3 ребенка мужского пола в одной семье умерли в первое полугодие жизни, что характерно для синдрома Незелофа, при котором патологический ген сцеплен с Х-хро- мосомой. Как правило, болеют мальчики. К сожалению, отдаленный семейный анамнез проследить не удалось. В лимфоидном аппарате селезенки и кишечника В-зависимые зоны сохранены. В тимусе выраженные явления дисплазии (рис. 5.4, а). При синдроме Незелофа, который, согласно классификации ВОЗ (1978), относят к тяжелым комбинированным иммунодефицитам, В-система сохранена, но активно не действует из-за отсутствия клеточного звена иммунитета. Особенностью данного случая, отличающей его от классического описания синдрома, является агенезия лимфатических узлов и сочетание с другими врожденными пороками развития — дисморфизмом лица, пороком развития крупных стволовых сосудов сердца. Генерализованный споротрихоз — типичная оппортунистическая инфекция, встречающаяся у детей раннего возраста только в условиях тяжелого иммунного дефекта [Eipstein-Knesch Е. et al., 1985]. Sporotrichum — сапрофит, широко распространенный во внешней среде (пищевых продуктах, воде, пыли, растениях), поражаются преимущественно легкие, печень, почки, функции опорно-двигательного аппарата нарушаются, по данным О. К. Хмельницкого (1973), у 10% больных. "
В приведенном наблюдении и брат мальчика умер от пневмонии. При исследовании его легкйх был заподозрен споротрихоз, однако оно, к сожалению, не было доведено до конца. Споротрихии в виде дрожжевых клеток обнаруживали в большом количестве во всех пораженных органах (головном мозге, печени, селезенке, легких,
а также в некротических массах тканей левого бедра) (рис. 5.4, в). При этом в легких некротические очаги были окружены отчетливо выраженной фиброзной капсулой. Кроме некротических изменений, по периферии некроза расположена весьма умеренная зона моноцитарной и лимфоидной инфильтрации. В крупных сосудах — изменения в виде продуктивного эндоваскулита с перекалибровкой сосудов. При окраске препаратов по Вейгерту, которую О. К. Хмельницкий (1973) рекомендует проводить для подтверждения диагноза споротрихоза, дрожжевые клетки выявляются очень хорошо (см. рис. 5.4, б).
Приведенное наблюдение подтверждает тот факт, что при ВИДС в воспалительном очаге преобладает альтеративный компонент воспаления. В данном наблюдении, вероятно, процесс начался с поражения легких, так как изменения в них были давними. Об этом свидетельствует наличие фиброзного вала вокруг очагов распада и склеротических изменений сосудов. Вслед за поражением легких, протекавшим бессимптомно, произошла гематогенная диссеминация с генерализацией, клинически проявившаяся в виде гематогенного остеомиелита левого бедра. Последнее подтверждает указанную нами особенность воспаления при ВИДС — полную неспособность организма ребенка, в данном случае с синдромом Незелофа, к отграничению местного процесса, что приводит к развитию тяжелого генерализованного заболевания в виде споротрихозного сепсиса с поражением многих органов.
Второе наблюдение. Новорожденный мужского пола, родившийся на 41-й неделе беременности от матери 20 лет, перенесшей до настоящих родов эндометрит после аборта. Масса тела ребенка при рождении 4700 г, длина 56 см, что расценивается как макросомия (крупный плод). При рождении состояние средней тяжести. Через 7 ч оно резко ухудшилось: одышка (80 дыханий в 1 мин), серый цвет кожных покровов, рвота измененной кровью, кровавая пена нз отверстий носа и рта, увеличение печени до 4 см. В крови — высокий лейкоцитоз со сдвигом влево. На 7-е сутки жизни ребенок умер.
Протокол вскрытия. Новорожденный мальчик повышенного питания, кожные покровы желтушные. Кости черепа очень плотные. Головной мозг дряблый, оболочки его прозрачные, полнокровные, на разрезе дифференцировка на серое и белое вещество не выражена, желудочки щелевидные. В области коры и зрительного бугра с обеих сторон видны мелкие сероватые кашицеобразные очажки неправильной формы. В области задних рогов боковых желудочков перивентрикулярно располагаются несколько плотных фокусов, беловато-желтого цвета, неправильной формы. Висцеральная плевра обоих легких тусклая с пленчатыми наложениями. Субплеврально видны множественные округлые очажки беловатого цвета размером 0.1 см. Такого же вида и размера очажки встречаются в миокарде, слизистой оболочке пищеварительного тракта, под капсулой печени, селезенки, почек, надпочечников, поджелудочной железы. Лимфатические узлы мелкие. Тимус массой 5 г (норма 12,8 г), резко уменьшен в размерах.
Патологоанатомический диагноз (после микроскопического исследования): врожденный генерализованный кандидоз; множественные гранулемы в пищеварительном тракте, печени, селезенке, почках, поджелудочной железе, миокарде, легких, надпочечниках, в головном мозге они сочетаются с очагами периваскулярной лейкома- ляцнн н размягчения вещества мозга в области коры и зрительных бугров; аспирационная очаговая пневмония с фибринозно-гнойным плевритом; дистрофия паренхиматозных органов; врожденный (приобретенный) неклассифицируемый иммунодефицит, преимущественно клеточного типа; гипоплазия и незрелость ткани тимуса (ранняя фетопатия) и Т-зависимых зон лимфатических узлов и селезенки; макросомия.
Рис. 5.4. Врожденный комбинированный иммунодефицит Незелофа. Спо- ротрихозный сепсис (мальчик 4 мес) (препараты В. С. Катинина).
а — тимус. Дисплазия с образованием железистоподобных структур, полным отсутствием тимических телец и единичными лимфоцитами в дольках. Окраска гем атом: ил и ном и эозином. х!20; б — остеомиелит левого бедра. Среди некротических масс обилие клеток Sporotrichh Schenkit. Окраска гематоксилином и эозином. «120. Внизу справа — клетки споротрихии при окраске по Вейгерту. х120; в — очаг некроза в легочной ткани, окруженный лимфомоноцитарным инфильтратом (внизу). Отчетливо видно формирование тяжей фиброзной ткани. Много клеток споротрихии. Окраска гематоксилином и эозином. * 120.
При микроскопическом исследовании в гранулемах с центральными некрозами обнаружены мицелий PAS-позитивного гриба, морфологически соответствующего мицелию Candida aibicans. По периферии некрозов — гистиоциты, лимфоциты и единичные сегментоядериые лейкоциты (рис. 5.5, а, б). При окраске по Левадитт листерии и бледная трепанема не обнаружены.
Во втором наблюдении, судя по изменениям тимуса, в некоторых дольках которого обнаружены тимические тельца с инверсией слоев и опустошением корковой зоны лимфоцитами, можно говорить о попытке реакции органа на антигенную стимуляцию наряду с его незрелостью в виде образования мелких фестончатых долек (рис. 5.5, в) и незавершенного заселения корковой зоны большинства долек лимфоцитами. Дефект развития центрального органа иммуногенеза возник в период внутриутробного развития под влиянием инфекционного агента, вероятно Candida albicans, о чем свидетельствует, кроме того, эндометрит, перенесенный матерью (данные анамнеза). По данным А. Ф. Яковцевой (1988), макросомия плода указывает на врожденный дисбаланс его эндокринно-иммунного статуса. Явилась ли макросомия следствием воздействия экзогенного фактора, обусловившего развитие энцефалита, или была генотипической, точно установить невозможно. Так или иначе следует полагать, что в данном случае иммунодефицит возник в период внутриутробного развития при почти полностью сформированной иммунной системе. В связи с этим мы считаем, что кандидоз у этого ребенка является основным заболеванием, а иммунодефицит — его осложнением.
Таким образом, оба приведенных наблюдения иллюстрируют тот факт, что при ВИДС воспалительный процесс имеет преимущественно альтеративный характер со слабовыраженным продуктивным, почти полным отсутствием экссудативного компонента и чрезвычайно резко выраженной генерализацией инфекционного процесса, обусловленного условно-патогенной (оппортунистической) флорой. Врожденный характер иммунодефицитных синдромов, описанных нами, подтверждает, кроме того, возможность не только наследственной этиологии иммунодефицитов, но и прямой связи их с внутриутробным инфицированием, которое прежде всего сказывается на структуре центрального органа иммуногенеза — тимусе и дает возможность судить с большей или меньшей степенью вероятности об этиологии врожденного иммунодефицитного синдрома.
Из изложенного выше следует, что при врожденных иммунодефицитных синдромах любой этиологии (наследственной или внутриутробно приобретенной) воспалительный процесс обладает рядом особенностей, имеющих большое сходство с проявлениями воспалительной реакции в антенатальном периоде, у недоношенных детей, новорожденных и детей грудного возраста вследствие незрелости их иммунного статуса. Однако при ВИДС эти особенности воспалительной реакции выражены более резко, встречаются более постоянно, особенно у больных с тяжелыми комбинированными иммунодефицитами. Морфологические особенности выражаются, во-первых, в преобладании альтеративно-продуктивных компонентов
Рис. 5.5. Врожденный (приобретенный) неклассифицируемый иммунодефицит преимущественно клеточного типа. Врожденный генерализованный кандидоз.
а — в очагах некроза ткани головного мозга определяются мицелии Candida albicans. По периферии этих очагов — умеренная пролиферация глии моноцитарными клеточными элементами. ШИ К-реакция. *120; б — множественные сливающиеся гранулемы почки, среди которых видны единичные сохранившиеся почечные клубочки. Окраска гематоксилином и эозином, х 120; в — дольки незрелого тимуса имеют фестончатые очертания, единичные лимфоциты. Окраска гематоксилином и эозином. х,20 (препараты И. Л. Элбакидзе).
воспалительной реакции с пролиферацией филогенетически более древних клеточных популяций; во-вторых, в отсутствие способности к отграничению воспалительного процессса, что приводит к его генерализации с развитием очагов-отсевов альтеративного или гранулематозного характера. Следует иметь в виду, что характер воспалительного процесса, его локализация и этиология (инфекционный агент), как и исход, в известной степени связаны с определенной формой иммунодефицита (комбинированной, клеточной, гуморальной, фагоцитарной) и различными вариантами форм. Приведенные данные еще раз подтверждают тесную связь воспалительного процесса с состоянием иммунной системы организма.
ГЛАВА 6
НЕРВНАЯ ТРОФИКА И ВОСПАЛЕНИЕ
НЕКОТОРЫЕ ИСТОРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИЗУЧЕНИЯ НЕРВНОЙ ТРОФИКИ В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ
Проблема нервной трофики в экспериментальной и клинической медицине остается предметом оживленной и даже острой полемики, хотя мало кто отрицает существование и важное значение нервнотрофических влияний в жизнедеятельности организма, работе систем, органов, клеток в нормальных условиях и при патологии. Пока трудно дать однозначный ответ на вопросы, каким образом реализуются нервнотрофические влияния, в чем состоит их связь с функциональными влияниями нервов, каковы конкретные интрацеллю- лярные механизмы нервнотрофического контроля и его значение при разнообразных патологических процессах. Мы приведем лишь наиболее распространенные точки зрения на те или иные аспекты нервной трофики, не претендуя на полное раскрытие всей проблемы.
Основоположники учения о нервной трофике М. Magendie (1824) и S. Samuel ■ (1879) достаточно определенно высказывались о ее сущности и общебиологическом значении. Они считали, что обмен веществ в клетках, их деятельность и поддержание структурной организации могут осуществляться и без нервных влияний. Вместе с тем в условиях денервации все эти процессы становятся инертными, не совпадают с потребностями организма и зависят главным образом от прямого воздействия тех или иных раздражителей, изменяясь в соответствии с их характером и интенсивностью. Благодаря нервным влияниям деятельность клеток колеблется в широких пределах, быстро изменяется от состояния относительного покоя до высокого напряжения. В этих сигнальных реакциях клеток также отражены свойства раздражителя, но одновременно и свойства организма, и реакции клеток направлены на его приспособление к условиям окружающей среды. Таким образом, уже в то время справедливо полагали, что нервные влияния обеспечивают защитно-приспособительную и компенсаторную перестройку относительно самостоятельно протекающих обмена веществ, обновления структур и функции клеток организма.
По мнению И. П. Павлова (1898), нервнотрофические влияния регулируют «уровень интенсивности» внутриклеточного обмена, они имеют особенно важное значение в приспособительной перестройке метаболизма в рамках целого организма. В данном случае речь идет не о запуске или остановке метаболизма и деятельности клеток, а
о приспособительной тонкой регуляции текущего «самостоятельно» и «независимо» от нервной системы внутриклеточного обмена веществ [Саркисов Д. С., 1977].
Как известно, И. П. Павлов выявил три формы нервного контроля: вазомоторный, трофический и функциональный. На современном уровне развития медицины трофические (обменные) и функциональные изменения в клетке рассматривают в неразрывном единстве со структурными перестройками. Функциональные и трофические влияния нервной системы в нормальных условиях реализуются не только в сфере деятельности и обмена веществ, но и в сфере обновления ультраструктур клетки, изменения их количества или массы, массы всего органа. Важным в представлениях И. П. Павлова является то, что он распространил учение о рефлекторной деятельности нервной системы на нервнотрофические процессы, выдвигая и развивая проблему трофических рефлексов. По его мнению, рефлекторная деятельность нервной системы обеспечивает целостность организма и особенности его взаимодействия с окружающей средой в связи не только с оптимальной интеграцией различных функций, но и с соответствующим изменением обмена веществ в разных органах.
Представление о нервной трофике как фундаментальном механизме тонкой приспособительной регуляции текущего «независимо» от нервной системы обмена веществ в клетках является краеугольным камнем в учении Л. А. Орбели об адаптационно-трофической функции симпатической нервной системы (1938). Л. А. Орбели и его сотрудники на основании полученных фактов (феномен Орбели—Гинецинского, Орбели—Кунстман) аргументировали наличие трофического влияния соответствующих нервных волокон на разные структуры. По мнению Л. А. Орбели, симпатические влияния обеспечивают адаптивное изменение обмена веществ в органах и тканях в соответствии с их функциональной активностью. При этом нервнотрофические влияния определяют функциональные свойства и ультраструктурное обеспечение не только клеток и органов-исполнителей, но также чувствительных нейронов и нейронов высших отделов мозга. Это означает, что данные влияния определяют особенности восприятия сигналов из внутренней и внешней среды, а также их переработку мозгом. По Л. А. Орбели, в условиях патологии, например в случае тяжелой гипоксии, функциональные влияния, стимулирующие деятельность органа и вызывающие повышение энергозатрат, могут выпадать, однако при этом сохраняются более древние нервнотрофические влияния, способствующие сохранению обмена веществ в тканях на относительно устойчивом, хотя и сниженном уровне, а также структуры клеток. Таким образом, в условиях патологии возможно ограничение нервных влияний сферой метаболических процессов в тканях или, как писал Л. А. Орбели, «переход регуляции в область обмена веществ».
К. М. Быковым (1954) получены данные, свидетельствующие о Функциональной связи коры полушарий большого мозга и внутренних органов, обеспечивающих постоянство внутренней среды и нор-
мальное течение трофических процессов в организме. В этих исследованиях установлено существование двух видов влияния нейронов коры полушарий большого мозга на внутренние органы — пусковых и корригирующих. Пусковые влияния обеспечивают переход органа от состояния относительного покоя к деятельности, а корригирующие — изменяют текущую работу органа в соответствии с потребностями организма в изменяющихся условиях. И пусковые, и корригирующие влияния включаются на основе интероцептивных условнорефлекторных связей мозга, обеспечивая нормальное, течение обмена веществ в тканях. Расстройства коркового управления висцеральными функциями разного происхождения могут привести к нейродистрофическим процессам в тканях, например к появлению язв в желудочно-кишечном тракте.
А. Д. Сперанским (1955) установлено, что нарушение нервнотрофических процессов в организме может возникнуть при действии раздражителей разной природы и повреждении любого участка периферической или центральной нервной системы. Дистрофические процессы в разных органах появляются и при раздражении периферических нервов, и нервных ганглиев, и самого мозга. Эти факты позволили, разработать важное для патологии положение о существовании стереотипной формы нейрогенных расстройств трофики — нейродистрофии. Нейродистрофия может лежать в основе разнообразных заболеваний как нервной системы, так и других систем и органов, а также сопутствовать развитию многих болезней. Известно положение А. Д. Сперанского о роли следовых реакций нервной системы в рецидивировании патологических процессов. Он установил, в частности, что рецидив заболевания, например столбняка, может возникать в результате неспецифической рефлекторной или центрогенной стимуляции мозговых образований («второй удар»).
Результаты клинических наблюдений свидетельствуют о тесной связи состояния нервной системы и трофики тканей. Описаны нейрогенные атрофии при денервации органов, особенно поперечнополосатых мышц, нейрогенные трофические язвы, появляющиеся при разного рода повреждениях нервной системы. Объяснения этим явлениям находили, как правило, в ослаблении функции органов (атрофия от бездеятельности), снижении устойчивости тканей к действию повреждающих факторов, а также факторов, вызывающих дистрофию и воспаление, нарушении органного и микроциркуля- торного кровообращения. Трофические расстройства обнаруживали не только при нарушениях целостности нервов, сплетений или повреждениях мозга, но и при так называемых функциональных расстройствах нервной деятельности, например при неврозах. В отечественной клинической медицине идея нервной трофики и важной роли ее нарушений в патологии была активно воспринята, развита и внедрена в практику А. В. Вишневским (1936). Используя новокаиновую блокаду при различных формах патологии, он не ограничивал ее позитивное влияние прерыванием патологических «очагов» в мозге, а считал следствием «сложившихся в нервной системе
патологических комбинаций» и нарушении нервнотрофических процессов в организме.
И. В. Давыдовский (1969) указывал на широкое распространение нервнотрофических нарушений в патологии, считая их ответственными за возникновение дистрофии, некроза и воспаления при авитаминозах, лепре, язве стопы, болезни Рейно, пролежнях, отморожениях и многих других патологических процессах и заболеваниях. Он справедливо указывал на сложность и многообразие механизмов возникновения нервнотрофических расстройств, среди которых наиболее важное место занимают собственно обменные, вазомоторные нарушения, нарушения чувствительности, снижающие устойчивость тканей к действию повреждающих агентов.
В настоящее время отсутствуют доказательства существования особой трофической иннервации, т. е. таких специализированных нейронов, которые регулируют только обмен веществ в тканях и развитие клеток, не изменяя их деятельности в нормальных условиях. Наряду с этим установлено, что и в норме, и при патологии отмечается сопряженность функциональных и метаболических регуляторных влияний, находящих соответствующее отражение в уль- траструктурных изменениях клеток. Изменение функции и адекватное новому состоянию метаболическое обеспечение сопровождаются перестройкой биогенеза внутриклеточных структур, в котором обычно участвует генетический аппарат клетки [Саркисов Д. С., 1977]. Взаимозависимость функции, структуры и обмена веществ в клетке, сопряженность их изменений под влиянием нейромедиатора, действие которого реализуется через единый рецепторный аппарат, является одним из важнейших механизмов сохранения ее целостности и нормальной деятельности.
Вместе с тем связь нейрона и исполнительной клетки, носящая импульсный характер и обусловленная высвобождением и действием нейромедиаторов, не единственная. Эта форма нервной регуляции основана на чрезвычайно быстро возникающих и прекращающихся процессах, а именно: нервных импульсах, синаптических реакциях и изменениях функции в результате смещения ионных градиентов на мембранах клетки-мишени. Существует другая, более древняя, форма взаимодействия нейрона и иннервируемой клетки, не связанная с импульсной активностью нейрона, а обусловленная принципиально иными механизмами. Эта форма нервной регуляции, наоборот, основана на медленно происходящих процессах, связанных с перемещением в нейронах синтезируемых веществ нейроплазма- тическим током и поступлением данных соединений в иннервируемую клетку, что обеспечивает ее созревание, дифференцировку, поддержание структуры и характерный для зрелой клетки обмен веществ.
Такая неимпульсная активность нейрона обеспечивает передачу клеткам-мишеням долгосрочной информации и, перестраивая в них обмен веществ и ультраструктуру, определяет функциональные свойства.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НЕРВНОТРОФИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ
Межклеточное взаимодействие и нервная трофика
Проблема нервной трофики является одним из аспектов межклеточного взаимодействия; в этом плане изучение трофических связей клеток одной популяции (нейрон — нейрон) и разных популяций (нейрон — исполнительная клетка) представляется чрезвычайно перспективным [Струков А. И., 1982]. Принято считать, что единство и целостность организма определяются прежде всего деятельностью нервной системы, ее импульсной (сигнальной) и рефлекторной активностью, которая обеспечивает функциональные связи между клетками, органами и анатомо-физиологическими системами. Наряду с этим известно, что существуют живые организмы, в которых развитая нервная система отсутствует, а в раннем периоде эмбриогенеза живой сложный организм развивается до возникнов ния нервной системы. Кроме того, с точки зрения принципа нервизма неясно, какими механизмами обеспечивается общий план строения самой нервной системы всех животных. Он устанавливается в эмбриональном периоде до появления импульсной активности нейронов [Кокина Н. Н., 1974 ]. Важно также, что в процессе эмбрионального развития или после денервации органа у взрослого каждое нервное волокне.растет по направлению к своему, и только своему адресату (рецептор, эффектор, нейрон); это явление существует до возникновения импульсной активности в эмбриогенезе или при прерывании распространения потенциалов в случае повреждения нерва. По мнению Г. И. Косицкого и Г. Г. Ревич (1975), принцип нервизма приобретает более глубокий смысл, если учесть, что нервная система не только регулирует функцию органов и тканей путем передачи сигналов (импульсов), но и организует структуру этих органов и тканей, обеспечивая саму сигнальную регуляцию и существование организма как целого.
Организм простейшего существа — это одна клетка, которая самостоятельно осуществляет многообразные процессы жизнедеятельности. Эволюция шла по пути создания многоклеточности, дифференциации клеток и «разделения труда», рассчитанного на специализацию функции и соответственно своеобразие обмена и структуры клеток. Все клетки многоклеточного организма имеют общий набор генов, так как они происходят из одной оплодотворенной яйцеклетки, а специализация обмена, структуры и функции обеспечивается разнообразием репрессированных и депрессированных генов. «Разделение труда» обеспечило выполнение узкоспециализированной деятельности, а следовательно, высокую степень приспособляемости к изменяющейся среде. При этом клетки в той или иной степени утратили многие процессы, характерные для одноклеточных, потеряли самостоятельность и стали зависеть от других. Чем выше степень специализации, тем более клетка зависит от
других клеток, с которыми она кооперативно взаимодействует [Шмальгаузен И. И., I960].
Межклеточное взаимодействие не может осуществляться только на основе нервно-импульсных связей, так как они появляются в эмбриогенезе позднее, уже после реализации плана строения нервной системы и организма Нервно-импульсные влияния не могут обеспечивать распознавание клетки клеткой, выбор ею единственного партнера среди множества других клеток и образования единственного контакта, т. е. формирование упорядоченной структуры. Межклеточное взаимодействие такого характера, которое обеспечивает упорядоченную структуру и соответствие степени зрелости клеток, может быть достигнуто только с помощью сложных, длительно действующих химических соединений, несущих многообразную информацию, а не сравнительно простых, быстро распадающихся веществ, какими являются нейромедиаторы [Косицкий Г. И., Ревич Г. Г., 1975].
Значение взаимодействия клеток одной популяции, вероятно, состоит в поддержании их оптимального для организма количества в рамках детерминированного региона, координации функции и распределении нагрузки в соответствии с принципом функционально-структурной гетерогенности, сохранении функциональных возможностей органа и их оптимального структурного обеспечения и др. Значение взаимодействия клеток разных популяций состоит в обеспечении их питания и созревания, соответствия друг другу по уровню дифференцировки, функциональным и структурным возможностям, взаиморегуляции, определяющей целостность органа на основе взаимодействия разных тканей, и т. п.
В целом следует считать, что нервнотрофическое влияние — это лишь одно из проявлений межклеточного взаимодействия клеток одинаковых или разных популяций. В литературе приведена точка зрения, согласно которой каждый нейрон и иннервируемые им клетки, а также клетки-сателлиты (глия, шванновские клетки, клетки соединительной ткани) составляют регионарную трофическую микросистему. Эта система функционирует как единое образование, и это единство обеспечивается межклеточным взаимодействием с помощью трофогенов, т. е. регионарными механизмами саморегуляции. Наряду с этим регионарная система находится под контролем эндокринной, иммунной и других систем [Крыжановский Г. Н., 1989].
Межклеточное взаимодействие' нервнотрофического характера осуществляется с помощью нейроплазматического тока, т. е. движения нейроплазмы от ядра к периферии нейрона и в обратном направлении. Нейроплазматический ток делят на аксоплазматический (аксоток) и дендроплазматический (дендроток), а также на прямой и обратный (ретроградный). Ток нейроплазмы — универсальное явление, характерное для животных всех видов, имеющих нервную систему; он происходит как в центральных, так и в периферических нейронах.
Р. Н. Глебов и Г. Н. Крыжановский (1978) выделяют следующие Функции тока нейроплазмы: обеспечение эффективности и надежной передачи нервных импульсов; восполнение запаса ферментов, ме-
таболитов и органелл в нервных окончаниях; осуществление роста отростков у нейробластов и нейронов растущего организма, регенерации нервов и пресинаптических образований; реализация транссинаптической передачи трофогенов и трофического материала эффекторным структурам; передача от синапсов к телу нейрона с помощью обратной связи информации (обратный нейроплазматиче- ский ток); поддержание высокого уровня синтетической активност в нейроне и др. Различают медленный (0,5—5 мм/с) и быстрый (10—500 мм/с) аксоток.
Основная роль медленного аксотока состоит в перемещении молекул и структур, входящих в транспортную систему цитоплазматических волокон (нейрофиламенты и микротрубочки), которые в свою очередь обеспечивают быстрый аксоток. С помощью быстрого аксотока транспортируются органеллы (синаптические пузырьки, митохондрии, лизосомы, фрагменты цитоплазматической сети), структурные белки, нейроспецифические белки, ферменты, аминокислоты и т. п. Обратный аксоток осуществляется в меньшем объеме, чем прямой. С его помощью удаляются продукты обмена из терминалей, регулируются объем и скорость транспорта веществ по аксонам, внутриклеточная регенерация, осуществляется обратная связь нервных окончаний и тела нейрона. Обратным аксотоком в тело нейрона доставляются трофогены регулируемых клеток. При денервации в этих клетках выработка трофогенов, стимулирующих рост нервных волокон, увеличивается. При регенерации нерва и враогднии волокон в ткань выработка этих трофогенов в клетках- мишенях на уровне генетического аппарата может угнетаться, но при этом начинается образование других трофогенов, поддерживающих стационарное состояние межклеточных синапсов [Крыжанов- ский Г. Н., 1989].
Значение нервнотрофических влияний и их механизмы
Трофическое влияние нейрона на другие нейроны или исполнительные клетки осуществляется с помощью особых соединений, получивших название «трофогены». Эти вещества белковой и, возможно, нуклеиновой или другой природы выделяются из окончаний аксона и поступают в синаптическую щель, из которой они перемещаются в иннервируемую клетку. К трофогенам, в частности, относятся вещества белковой природы, способствующие росту нервов (факторы роста нервов). Эти соединения в большом количестве обнаруживают в развивающейся нервной системе в эмбриональном периоде, а также при регенерации нервов после их повреждения. При интактных нейронах синтез этих белков угнетен вследствие репрессии соответствующих генов [Крыжановский Г. Н., 1989]. Биосинтез трофогенов регулируется агентами, которые высвобождаются при повреждении мембран нейронов или их естественной стимуляции, а также в случае угнетения активности нейронов.
В плазматической мембране нейронов содержатся ганглиозиды (сиалогликолипиды), например GM-1, которые усиливают рост и регенерацию нервов, повышают устойчивость нейронов к повреждению, вызывают гипертрофию сохранившихся нервных клеток. Предполагают, что ганглиозиды активируют образование трофогенов и вторичных мессенджеров. К регуляторам этого процесса относят также классические нейромедиаторы, которые изменяют уровень вторичных внутриклеточных мессенджеров; цАМФ и соответственно цАМФ-зависимые протеинкиназы могут воздействовать на ядерный аппарат и изменять активность генов, определяющих образование трофических факторов. Сходную функцию могут выполнять активные пептиды (энкефалины, Д-эндорфин, вещество Р и др.), играющие роль модуляторов ниротрансмиссии. Они также имеют большое значение как индукторы трофогенов или даже непосредственно выполняют функцию трофогенов [Крыжановский Г. Н., 1989]. Данные о важной роли нейромедиаторов и активных пептидов в осуществлении нервнотрофической функции свидетельствуют о тесной связи функциональных и трофических влияний.
Установлено, что трофическое влияние нейрона на клетку-мишень реализуется через ее генетический аппарат (схема 6.1). Получено много доказательств того, что нервнотрофические влияния определяют степень дифференцировки ткани и денервация приводит к утрате дифференцировки. По своему метаболизму, структуре и функциональным свойствам денервированная ткань приближается к эмбриональной [Зайко Н. Н., 1974]. Поступая в клетку-мишень путем эндоцитоза, трофогены непосредственно включаются в структурно-метаболические процессы или воздействуют на генетический аппарат, обусловливая либо экспрессию, либо репрессию определенных генов. При непосредственном включении формируются сравнительно кратковременные изменения обмена веществ и ультраструктуры клетки, а при опосредованном включении, через генетический аппарат, долговременные и устойчивые изменения свойств клетки-мишени [Крыжановский Г. Н., 1989]. В частности, в процессе эмбрионального развития и при регенерации перерезанных аксонов врастающие в ткань нервные волокна выделяют трофогены, обеспечивающие созревание и высокую дифференцировку регулируемых клеток. Наоборот, сами эти клетки выделяют свои трофогены, ориентирующие и стимулирующие рост нервных волокон, а также обеспечивающие установление их синаптических связей.
Трофогены определяют функциональные свойства иннервируемых клеток, особенности обмена и ультраструктуры, а также степень их дифференцировки. При постганглионарной денервации чувствительность этих клеток-мишеней к нейромедиаторам резко возрастает в соответствии с законом Кэннона—Розенблюта. Известно, что к моменту рождения вся поверхность волокон скелетных мышц животных обладает чувствительностью к нейромедиатору ацетилхолину, а в процессе постнатального развития зона холи- иорецепции суживается, ограничиваясь постсинаптической мембраной. В случае денервации мышцы зона холинорецепции вновь
3
Схема 6.1. Импульсная (медиаторная) и неимпульсная (трофогенная) связь нейрона и клетки-мишени.
I — нейрон, 1а — тело нейрона, 16 — окончание одного аксона; 2 — окончания других аксонов; 3 — клетка-мишень; 4 — импульсное влияние, 4а — везикулы с нейромедиатором (первичным мессенджером), 4б — рецепторы постсииаптической мембраны; 5 — вторичные мессенджеры; б — прямой аксоплазматический ток; 7 — обратный аксоплазматический ток; 8 — трофогены клетки-мишени, 8а — трофогены, вызывающие экспрессию генов, 86 — трофогены, вызывающие репрессию геноа; 9 — трофогены нейрона, 9а — трофогены, вызывающие экспрессию генов, 96 — трофогены, вызывающие репрессию генов. Я — ядро.
расширяется, распространяясь на всю поверхность мышечного волокна, однако она суживается при реиннервации. Установлено, что в процессе врастания нервных волокон в мышцу трофогены, переходя в нее транссинаптическим путем, вызывают репрессию синтеза холинорецепторов на уровне транскрипции, поскольку в условиях денервации их усиленное образование тормозится ингибиторами синтеза белка и РНК [Глебов Р. Н., Крыжановский Г. Н., 1978].
При денервации (перерезка или экстирпация нервных элементов, иммуносимпатэктомия) возможно растормаживание пролиферативной потенции, например эпителия роговицы и ткани хрусталика глаза, клеток кроветворной ткани. В последнем случае при смешанной (афферентно-эфферентной) денервации участка костного мозга увеличивается количество клеток с хромосомными аберрациями. Вероятно, в этом случае происходит не только нарушение метаболизма на денервируемом участке, но и расстройство элиминации мутантных клеток [Волкова О. В., 1974]. В денервированной ткани изменяется антигенный состав, и в результате этого возникает индукция аутоиммунной реакции, что может стать основой развития реакции отторжения [Зайко Н. Н., 1974]. Сходные результаты приводит 3. И. Собиева (1974), которая показала, что при спинальной или вагусной деафферентации нарушается антигенная структура миокарда и в крови животных появляются кардиальные аутоантитела. Иннервационный аппарат имеет непосредственное отношение к субклеточной организации цитоплазмы. Он определяет степень дифференцировки и структурную зрелость субклеточных органелл. Иннервационный аппарат во многом определяет реактивные свойства органов в отношении регулирующих влияний. При денервации эндокринные железы неадекватно реагируют на тропные гормоны [Волкова О. В., 1974], изменяются метаболические реакции разных органов и тканей (желудок, скелетные мышцы, матка) на гидрокортизон и эстрадиол, что, вероятно, связано с изменением уровня цАМФ и цГМФ в ■ тканях [Зайко Н. Н. и др., 1989; Harris А. I., 1974].
Нервнотрофические влияния на разных уровнях нервной системы
Трофические функции свойственны не только конечным нейронам, регулирующим деятельность клеток исполнительных органов, но также центральным и афферентным нейронам. Известно, что перерезка афферентных нервов вызывает дистрофические изменения в тканях; в то же время вещества, образующиеся в этой ткани, могут поступать по афферентным нервам в чувствительные нейроны и даже в нейроны центральной нервной системы (ЦНС) [Гутман Н. Э., 1979]. По данным Г. Г. Князева и соавт. (1990), перерезка как нейритов, так и дендритов чувствительных нейронов тройничного (гассерова) узла приводит к одинаковым дистрофиче-
ским изменениям в роговице глаза белых крыс. Аналогичные расстройства возникают при фармакологической деафферентации глаза при ретробульбарном введении анестетика тримекаина. При этом указанные расстройства не связаны с изменением функциональных влияний вегетативных нервов или вторичным нарушением деятельности гипофиза, так как десимпатизация, введение М-холинолитиков и гипофизэктомия не предупреждают развития нейропаралитического кератита при деафферентации.
Н. И. Гращенков (1964) и другие авторы выделили и описали общий нейродистрофический синдром, возникающий после перенесенных энцефалитов, черепно-мозговых травм, сосудистых и других поражений мозга. Этот синдром проявляется распространенной липодистрофией, гемиатрофией лица, пигментной дистрофией Лешке, тотальным облысением, нарушением трофики костной ткани, отеками кожи и подкожной жировой клетчатки и др. Получены данные, свидетельствующие о том, что нейродистрофический синдром возникает как следствие дистрофических процессов, происходящих в ядрах гипоталамуса. В его развитии важную роль играют нарушение функции эндокринных желез, вегетативно-сосудистые расстройства, нарушение терморегуляции, сна, аппетита и т. д.
Крайне тяжелые изменения обмена веществ с развитием атрофии или дистрофии возникают при различных по происхождению поражениях эфферентных нервов, обеспечивающих трофическими влияниями слизистые оболочки, кожу, мышцы, кости, внутренние органы. и другие образования. Нарушения трофической деятельности эфферентных нейронов могут возникать не только в результате их непосредственного поражения, но и вследствие нарушения деятельности центральных, в том числе вставочных, или афферентных, нейронов. Из этого следует, что нейрон рефлекторной дуги может оказывать, помимо импульсного, трофическое влияние на нейроны другого уровня. Так, афферентный нейрон контролирует трофические процессы в центральном, а через него во вставочном или эфферентном нейроне.
В то же время ткани-мишени ретроградно могут оказывать трофическое влияние на эффекторные нейроны, а через них на вставочные, центральные и афферентные нейроны. В этом смысле кажется справедливым положение о том, что каждый нерв, какую бы функцию он ни выполнял, является одновременно и трофическим нервом [Сперанский А. Д., 1955 ]. По мнению Г. Н. Крыжановского (1989), нервная система представляет собой единую нервнотрофическую сеть, в которой соседние и отдаленные нейроны обмениваются не только импульсными, но и трофическими сигналами, а также своим пластическим материалом. По этой сети могут распространяться как экзогенные патогенные факторы, например яды, нейротропные вирусы, так и эндогенные патогенные факторы нейронов — патотрофогены.
РАССТРОЙСТВА НЕРВНОЙ ТРОФИКИ
Нервнотрофическая функция может нарушаться как при поражении самой нервной системы, так и при патологических процессах в регулируемых органах. Это приводит к выраженным расстройствам в них обмена веществ, структуры и деятельности, которые проявляются, в частности, в форме дистрофии. Предполагают, что возникновение собственно нервнотрофических расстройств, т. е. связанных с нейроплазматическим током, возможно при уменьшении (прекращении) или увеличении поступления в регулируемые клетки трофогенов, а также в случае поступления ненормальных, патологических трофогенов, или патотрофогенов [Крыжановский Г. Н., 1989]. Патотрофогены, вероятно, появляются в нейронах при дерепрессии генов, вследствие чего синтезируются соединения, которые в нормальной зрелой клетке не обнаруживают.
Наиболее изученным механизмом нарушения нервной трофики клеток-мишеней является прекращение поступления в них трофогенов при повреждении нервных волокон. В этом случае формируется денервационный синдром с комплексом функциональных, структурных и метаболических расстройств. Наиболее ярко денервационный синдром проявляется при перерезке аксона мотонейрона или разрушении последнего, хотя сходный процесс наблюдается и в других тканях (кожа, слизистые оболочки и др.).
Характерной особенностью денервированной ткани является упрощение структурной организации ее органелл, которые становятся похожи на эмбриональные. В денервированной ткани обычно уменьшается концентрация РНК и белков, снижается активность дыхательных ферментов и повышается активность ферментов анаэробного гликолиза. В мышце при денервации изменяются физико-химические свойства миозина и снижается его АТФазная активность.
В последние годы установлено, что при денервации происходит активация перекисного окисления липидов, хотя ферментная антиоксидантная активность ткани, по-видимому, может сохраняться. Предполагают, что усиление свободнорадикальных процессов приводит к изменению структуры мембран митохондрий и других органелл. При использовании антиоксидантов («-токоферол) снижается интенсивность перекисного окисления липидов и повышается активность дыхательных ферментов при денервации [Данилова Л. Я. и др., 1989 ]. Восстановление иннервации во многих случаях приводит к нормализации физиологических свойств, структуры и обмена веществ в ткани.
При местной нейрогенной дистрофии, возникающей в результате нарушения локальной иннервации, обычно развивается прогрессирующий язвенный процесс. Кроме местной дистрофии, возможен генерализованный дистрофический процесс, который формируется при повреждении высших вегетативных центров. В этих ситуациях в эксперименте наблюдаются поражение слизистой оболочки полости Рта (язвы, афтозный стоматит), выпадение зубов, кровоизлияния в легких и очаговая пневмония, эрозии и кровоизлияния в слизистой
оболочке желудка и кишечника и др. Вследствие ослабления внутриклеточной и клеточной регенерации такие язвенные процессы приобретают хронический рецидивирующий характер, имеют тенденцию к генерализации, нередко происходит отторжение органа или его участка.
Механизмы развития нейрогенной дистрофии в разных органах нельзя свести только к дефициту трофогенов или изменению их свойств, хотя этот механизм, по-видимому, один из наиболее важных. Во всяком случае многие проявления нейродистрофии при денервации воспроизводятся блокатором аксоплазматического тока колхицином [Гутман Э., 1979]. При денервации большое значение может иметь выпадение действия на клетки-мишени соответствующего нейромедиатора и выключение или ослабление функции органа. Это связано с тем, что нейромедиаторы сами могут оказывать регулирующее влияние на образование и высвобождение трофогенов из нервных окончаний и клеток-мишеней через циклические нуклеотиды или другие вторичные мессенджеры. Кроме того, действие нейромедиаторов обязательно включает метаболический компонент, направленный на трофическое обеспечение усиленной функции клетки. Выпадение такого метаболического влияния нейромедиатора, реализуемого через соответствующий рецептор, нарушает воспроизводство и ферментов, и внутриклеточных органелл, участвующих в этих метаболических процессах. Наконец, выпадение функции (например, поперечнополосатых мышц) или ее ослабление (при денервации или трансплантации сердца) само по себе отражается на обмене веществ и приводит к атрофии вследствие бездеятельности. В условиях развития нейродистрофического процесса взаимосвязь импульсных и трофических влияний, вероятно, еще более сложная, поскольку не учитывалась вполне определенная последовательность выпадения различных влияний нейрона на регулируемую клетку.
В процессе эволюционного и онтогенетического развития разные формы межклеточного взаимодействия, в частности нейрон—нейрон и нейрон—эффекторная клетка, сформировались неодномоментно. Трофогенное взаимодействие, обеспечивающее созревание клеток, установление их синаптических связей, а также метаболическое и структурное соответствие, сформировалось раньше других и стало основой для возникновения импульсной, нейромедиаторной, регуляции [Ко- сицкий Г. Н., Ревич Г. Г., 1975 ]. Вероятно, при повреждении нейронов в условиях патологии прекращение импульсной активности нейронов на определенном этапе развития может произойти при сохранении влияния их трофогенов, поддерживающих структурную целостность клеток-мишеней в неблагоприятных условиях.
Соотношение функционального и метаболического влияния нейромедиатора на регулируемый орган при патологии также может быть неодинаковым и варьировать в зависимости от конкретных условий, в частности характера и тяжести патологического процесса, интенсивности нервных влияний и состояния самого органа. При гипоксии крайней степени тяжести действие нейромедиаторов норадреналина и ацетилхолина на сократительную, а в дальнейшем и ритмическую дея-
тельность сердца ослабляется, эффективность влияния симпатического и блуждающего нерва снижается, вследствие чего сердце переходит на авторитмический режим функционирования. Такая функциональная изоляция сердца от нервных влияний экономит энергозатраты, предупреждает повреждения миокарда избыточным количеством нейромедиаторов, депонирование, которых при тяжелой гипоксии нарушается [Хитров Н. Е., Пауков В. С., 1991 ]. Вместе с тем в такой ситуации норадреналин, действие которого на функцию сердца значительно ослабляется, продолжает оказывать стабилизирующее влияние на ионный баланс миокарда, поддерживая его авторитмическую деятельность [Хитров Н. К., 1980].
Более древнее метаболическое влияние медиаторов, как и еще более древнее трофогенное влияние нейронов, является более устойчивым и сохраняется в течение длительного периода времени. Вероятно, оно реализуется до тех пор, пока не произойдет истощение запаса нейромедиаторов и трофогенов или же такое угнетение метаболических процессов, при котором они не реагируют на данные регуляторы. В условиях патологии наблюдается диссоциация функциональных и метаболических влияний нейромедиаторов, которая в зависимости от конкретных условий может иметь приспособительное значение и быть проявлением тяжелого повреждения клеток.
Таким образом, в динамике развития лейродистрофического процесса в зависимости от степени его повреждающего влияния в одно время возможны различные формы взаимосвязи между нейронами и регулируемыми клетками: только трофогенное и метаболическое влияние нейромедиаторов или же трофогенное вместе с метаболическим и функциональным влиянием нейромедиаторов. Такая гетерохронность, расщепление действия нейронов, отражается на метаболизме, структуре и функциях разных клеток органа и имеет несомненное значение в развитии дистрофии.
Помимо выпадения трофогенных и нейромедиаторных влияний, в развитии нейрогенной атрофии и дистрофии большое значение имеют возникающие при этом расстройства органного кровообращения и микроциркуляции [Сукманский О. И. и др., 1989 ]. В развитии нейрогенной дистрофии важную роль играет изменение реактивности денервированной ткани по отношению к эндокринным влияниям, действию тканевых гормонов, в частности кининов и простагландинов, а также аутоиммунная реакция организма. Последняя проявляется инфильтрацией ткани лимфоцитами и ПЯЛ, высвобождением лизосомных гидролаз, увеличивающих повреждение ткани и ее отторжение как чужеродной [Зайко Н. Н., 1974; Крыжановский Г. Н., 1989].
НЕРВНОТРОФИЧЕСКАЯ ФУНКЦИЯ И ВОСПАЛЕНИЕ
Наличие воспаления у одноклеточных организмов в форме фагоцитоза, а у многоклеточных, еще до появления у них сосудисто-нервных структур, не только в форме фагоцитоза, но и с участием
своеобразных межклеточных взаимодействий, указывает на возможность возникновения и развития воспаления независимо от влияний нервной системы. Это положение подтверждается тем, что воспаление, хотя и в упрощенной форме, может возникать в денервированной ткани, изолированном органе и тканевой культуре. Вместе с тем это не означает, что нервная система не оказывает влияния на возникновение, развитие и завершение воспалительного процесса в организме высших живых существ [Давыдовский И. А., 1969}. По мере формирования в процессе эволюции сосудистой, иммунной, эндокринной и нервной систем, включения новых механизмов регуляции жизнедеятельности воспаление становилось все более сложным и совершенным. Нервные механизмы регуляции наряду с другими стали принимать участие в формировании взаимодействия клеток и их реакции на повреждение, координации деятельности разных органов и физиологических систем, которые также включаются в развитие воспалительного процесса.
Состояние нервной системы во многом определяет вероятность возникновения воспаления и степень выраженности первичного повреждения ткани. Это понятно, если учесть, что интегральным проявлением нарушения нервнотрофических и других связей нейронов и клеток- мишеней служит снижение их устойчивости к разным повреждающим факторам. Нередки ситуации, в которых обычные, не повреждающие в норме воздействия вызывают альтерацию. Так, при перерезке седалищного нерва у крыс даже механическое давление трущихся поверхностей скакательного сустава и напряжение кожи в этой области способствуют развитию артрита и язв на коже коленного сустава [Е. Н. Блинова, 1989]. Нарушение смачивания роговицы глаза и ее подсыхание при перерезке ветви тройничного нерва приводит к возникновению язвенного кератита [Князев Г. Г. и др., 1990 ]. Хотя эти данные получены в экспериментальных условиях, они определенно показывают, что нарушение деятельности нервной системы и ослабление ее нейротрофической функции является фактором, под воздействием которого снижается естественная устойчивость тканей к повреждающим агентам и в ряде случаев возникает воспаление. Эти данные соответствуют результатам известных клинических наблюдений, в которых снижение общей резистентности организма вследствие старения, тяжелых неврозов, заболеваний периферической нервной системы способствовало увеличению частоты возникновения и тяжести течения воспалительных процессов.
Вопрос о конкретной роли нервной системы вообще и ее трофических влияний в частности в процессе развития воспаления является предметом дискуссии. По мнению одних авторов, определенная деятельность нервной системы, а не «нарушение ее трофической функции» обусловливает закономерное для данного организма развитие воспалительного процесса [Давыдовский И. В., 1969]. Высказывалось и крайнее утверждение, что именно нервная система «организует» воспаление [Сперанский А. Д., 1955]. Другие авторы, наоборот, полагают, что. лишь повреждение нервной системы, в первую очередь расстройства ее трофической функции, определяет развитие воспаления,
особенно его негативных последствий. Так, А. М. Чернух (1979) считает, что при нарушении нервнотрофических влияний в ткани создаются условия, способствующие развитию воспаления хотя бы по той причине, что снижается ее устойчивость к альтерирующим агентам. При повреждении ткани под влиянием тех или иных факторов нарушаются нервнотрофические влияния, что способствует развитию воспаления, поэтому нормализация нервнотрофических влияний обусловливает благоприятное течение и завершение воспаления.
Вероятнее всего, эти две точки зрения не исключают друг друга и отражают реальные события, происходящие в очаге воспаления и организме в целом. Альтерирующий агент и вызываемое им местное повреждение тканей могут изменять состояние рецепторов, афферентных и эфферентных нервных волокон, тел нейронов, в результате чего перестраиваются транспорт, высвобождение и действие трофогенов, функциональные и метаболические влияния нейромедиаторов. Очевидно, что изменения нервнотрофических влияний не только способствуют возникновению воспаления, но и являются обязательным механизмом формирования его местных проявлений. Наряду с этим очаг воспаления в периферических тканях или в самой ЦНС изменяет ее деятельность различными путями, участвуя наряду с другими механизмами в формировании многообразных общих проявлений (боль, тревога, депрессия, общее недомогание и слабость, бессонница, снижение аппетита и т. д.).
Значение нервной системы в динамике воспаления подтверждается многочисленными случаями возникновения признаков ожога у пациентов под влиянием внушения при гипнозе. В психиатрической клинике неоднократно отмечали, что у больных во время маниакального возбуждения при местном действии повреждающих факторов появляются признаки гиперергического воспаления, а во время тяжелой депрессии, наоборот, — гипергического. В эксперименте с перерезкой периферических нервов у больных с центральным или периферическим параличом при местном действии повреждающих агентов, как и в обычных условиях, воспаление развивается, однако влияние денервации при этом неоднозначно: в одних случаях внешние признаки воспаления становятся более выраженными, чем в норме, в других выраженность их уменьшается.
Таким образом, значение нервной системы в динамике воспаления и формировании его местных и общих проявлений не вызывает сомнений. Сложнее вопрос о конкретных механизмах нейрогенных влияний и их значении в развитии альтеративных, сосудисто-экссудативных и пролиферативных процессов.
6-4.1. Нервнотрофические влияния и альтеративные процессы при воспалении
Еще в 30 — 40-х годах XX века было установлено, что в очаге воспаления наблюдается мозаичность структуры рецепторов и периферических нервных волокон, сопровождающаяся разнообразными
изменениями их функциональных свойств — от угнетения до чрезмерного раздражения. При этом характер изменений нервных аппаратов зависит от близости к центру очага воспаления, где повреждение ткани наиболее выражено. Иными словами, состояние нервных образований в очаге воспаления определяется тяжестью альтеративных изменений ткани.
При выраженной альтерации ткани повреждения рецепторов, нервных проводников и нейронов могут быть настолько значительными, что трудно говорить о сохранении их возбудимости и проводимости. Причиной этого являются тяжелые расстройства микроциркуляции, местная гипоксия и энергетический дефицит, ацидоз и ферментные аутолитические процессы в ткани, находящейся в центре очага воспаления. Указанные процессы приводят к угнетению энергозависимого образования и депонирования медиаторов, распаду везикул, а в дальнейшем самих рецепторов, нервных волокон и нейронов. Действие высвобождающихся из нервных окончаний нейромедиаторов, например норадреналина и ацетилхолина, на миоциты сосудов и паренхиматозные клетки ослабляется вследствие снижения чувствительности соответствующих рецепторов в условиях гипоксии, ацидоза и нарушения баланса ионов [Хитров Н. К., 1980]. Следовательно, при альтерации в очаге воспаления, где возникают такие явления, из-за нарушения пре- и постсинаптических механизмов могут ослабляться нервные влияния. В результате этого формируется «денервация», точнее — своеобразная функциональная и структурная ^изоляция участка поврежденной ткани от нервных влияний. Такую изоляцию, вероятно, можно рассматривать как один из механизмов отграничения очага повреждения от окружающих тканей и организма в целом, так как в' результате функциональных и структурных нарушений нервных аппаратов могут выпадать и местные рефлексы, аксон-рефлексы, и рефлексы, амыкающиеся на разных уровнях ЦНС [Хитров Н. К., Пауков В. С., 1991 ].
В процессе развития воспаления вокруг области первичного повреждения формируется периферическая зона вторичной альтерации, где может происходить раздражение нервных структур-рецепторов, проводников и нейронов. Стимуляция нервных аппаратов, в том числе болевых рецепторов, возникает под влиянием медиаторов воспаления (гистамин, кинины, ПГ и ^р.), метаболитов (лактат, пируват, кетокислоты) и ионов (Н+, К+ и др.). Эти факторы вызывают многообразные рефлекторные реакции, изменяющие обмен веществ и кровообращение в самой воспаленной ткани и влияющие на состояние разнообразных систем организма, в том числе эндокринной, иммунной, выделительной и др. Это не означает, что в формировании местных и общих проявлений воспаления главную роль играют рефлекторные влияния из очага воспаления. В развитии не только местных, но и общих изменений важное место занимают медиаторы воспаления, например гистамин и кинины, вызывающие гипотензивные реакции при поступлении в циркуляцию; ИЛ-1, принимающий участие в формировании лихорадки и усилении образования глобулинов гепатоцитами; ФАТ и гепарин, изменяющие
свертываемость крови, и др. Наряду с этим рефлекторные реакции и высвобождающиеся нейромедиаторы и трофогены вносят свой .вклад в формирование как местных, особенно в периферической зоне, так и общих проявлений воспаления.
Таким образом, в процессе альтерации в очаге воспаления могут наблюдаться явления двух видов, различающиеся по характеру изменения нервной регуляции ткани и значению в деятельности клеток. В результате прямого и опосредованного (нарушение кровообращения, гипоксия, ацидоз, ферментативные процессы) повреждения рецепторов, проводников и нейронов, а также их синаптических контактов формируется функционально-структурная изоляция ткани от нервных влияний. Хотя это явление возникает вследствие повреждения ткани, оно предупреждает поступление интенсивных, в том числе болевых, сигналов из очага воспаления и ограничивает эффекты нейромедиаторов, усиленно высвобождающихся при нарушении целости нервных окончаний. Такие изменения нервной регуляции клеток наиболее характерны для зоны выраженной альтерации, локализованной в центре очага воспаления. В динамике воспаления в перифокальной зоне деятельность нервных аппаратов сохраняется, происходит их раздражение и формируются разнообразные рефлексы, которые реализуются местно и в других анатомо-физиологических системах. Именно в этой зоне реактивных изменений ткани проявляется влияние ЦНС, разных ее регулирующих уровней, а также эндокринной и других систем.
Возникновением разных по регулируемости явлений в ткани при воспалении объясняются весьма выраженные различия результатов изучения влияния денервации на местные признаки воспаления. Известно, что в одних случаях при действии повреждающего фактора на денервированную ткань или орган альтерация усугубляется и пролонгируется во времени, а пролиферативная фаза, особенно по периферии очага воспаления, становится слабовыраженной. Наряду с этим описано много случаев, когда в условиях денервации при местных повреждающих воздействиях, например воспалении кожи, вызванном ожогом, проявления альтерации, а также сосудисто-экссудативные изменения менее выражены, чем в обычных условиях. Вместе с тем усугубление воспалительного процесса все же происходит вследствие ослабления репарации ткани, наиболее выраженной на периферии очага воспаления. Вероятно, нервные влияния в воспаленной ткани имеют неодинаковое значение в месте непосредственного действия повреждающего агента и окружающей области, где формируются разнообразные реакции клеток, межклеточного вещества и микрососудов на это повреждение.
Представленные выше закономерности изменения регуляции, хоТя и раскрывают динамичность нервных влияний в зависимости от степени повреждения ткани и стадии развития воспаления, однако вляются в значительной мере схематическими и могут служить лишь общим ориентиром при анализе происхождения и значения проявлений альтерации в сфере нервной регуляции ткани при воспалении. Возможны варианты этой общей схемы, которые зависят
от степени изоляции органа или его участка от нервных влияний, их распространенности по клеточным территориям, продолжительности воспаления и особенностей альтеративного компонента. Важно, что в ткани очага воспаления и особенно в перифокальной области могут наблюдаться переходные состояния нервных проводников, характеризующиеся частичной изоляцией воспалительного участка. Выше рассматривалось выпадение влияний нейромедиаторов на функцию клеток при сохранении их эффектов и действия трофогенов на метаболические процессы.
Альтерация ткани, в том числе нервных образований, приводит к высвобождению из них нейромедиаторов и трофогенов, которые могут вызывать различные местные и общие изменения, выполняя роль классических медиаторов воспаления. Нейромедиаторы норадреналин и ацетилхолин, малоактивные в зоне первичной альтерации, в окружающей области оказывают влияние на диаметр и проницаемость стенок микрососудов, лаброциты, лейкоциты и тромбоциты. Катехоламины и ацетилхолин регулируют высвобождение гистамина из лаброцитов, а первые, помимо этого, могут активизировать систему кининов и тромбоцитарное звено гемостаза, усиливая высвобождение ФАТ из лейкоцитов. Катехоламины усиливают генерацию активных форм кислорода и перекисное окисление липидов, в этой связи могут стимулировать образование ПГ и ЛТ, дестабилизировать мембраны лизосом и способствовать высвобождению лизосомных гидролаз. В свою очередь некоторые виды ПГ тормозят высвобож- денре норадреналина из нервных волокон и в результате понижают уровень цАМФ в регулируемых клетках (см. главу 3).
Вследствие разрушения или раздражения из нервных волокон, находящихся в очаге воспаления, высвобождаются активные нейропептиды, которые в обычных условиях выполняют роль модуляторов нервного возбуждения: субстанция Р, соматостатин, вазоактивный пептид — ВИП, опиоидные пептиды. Синтез этих пептидов в периферических и центральных нейронах контролируется трофогена- ми, так как количество пептидов в нервных волокнах увеличивается при регенерации перерезанного нерва по мере увеличения концентрации фактора роста [Nielsh V., 1984]. Особенно большое значение имеют нейропептиды в формировании рефлекторных, в первую очередь болевых, реакций, инициируемых очагом воспаления.
Образующиеся в очаге воспаления медиаторы боли (гистамин, кинины, ПГ,, Н ) стимулируют ноцицепторы С-афферентных волокон и нейронов, которые обеспечивают передачу этих сигналов с помощью субстанции Р, соматостатина и ВИП [Hunt S. Р., Rossi L, 1985]. Распад нервных волокон вследствие местной гипоксии, ацидоза и ферментативного аутолиза приводит к высвобождению этих соединений, которые, поступая в окружающую ткань очага воспаления, реализуют болевые эффекты и участвуют в сосудистых реакциях. Субстанция Р транспортируется в нейронах аксоплазматическим током и высвобождается в мозге и периферических тканях из С-волокон, воздействуя на микрососуды; она вызывает вазодилатацию и повышение сосудистой проницаемости [Каминская М. М.,
Вещество Р может активизировать лаброциты и усиливать высвобождение классических медиаторов воспаления — гистамина, ФАТ и др. [Chall L., 1984]. Противоположное влияние на сосуды, особенно на венулы (веноспастический эффект), оказывает соматостатин, который также высвобождается в ткани при воспалении из С-афферентных волокон [Dow Ling J., 1983 ].
Опиоидные пептиды (/?-эндорфины, энкефалины и динорфин) также относятся к модуляторам и изменяют действие различных нейромедиаторов на их рецепторы. Эти пептиды обнаруживают в разных нейронах, вырабатывающих классические нейромедиаторы (норадреналин, ацетилхолин, дофамин и др.). Опиоидные рецепторы в большом количестве представлены в разных структурах мозга, но они имеются и в периферических органах на нервных окончаниях, в надпочечниках, миоцитах стенки желудка и кишечника, иммунных клетках. Опиоидные пептиды и рецепторы тормозят формирование боли при разных повреждениях тканей, в том числе при воспалении, на уровне периферических афферентов и ЦНС, регулируют образование и высвобождение либеринов и статинов в гипоталамусе, контролируя эндокринную систему, модулируют клеточные механизмы иммунитета, оказывая влияние на пролиферацию и дифференцировку иммуноцитов [Шухов В. С., 1990].
Нервнотрофические влияния и сосудистоэкссудативные изменения в процессе развития воспаления
Получены данные, свидетельствующие о том, что повреждение или стимуляция нервных аппаратов в очаге воспаления вызывает изменения микроциркуляторного кровообращения. Так, например, при деафферентации тканей глазного яблока у кроликов наиболее ярко выраженными и рано наступающими изменениями являются мик- рососудистые, которые выражаются в замедлении кровотока и повышении проницаемости стенок микрососудов. В дальнейшем это приводит к развитию отека и лейкоцитарной инфильтрации ткани. Очевидно, последовательность событий при таком нейропаралитическом кератите аналогична той, которая наблюдается при банальном воспалении [Князев Г. Г. и др., 1990]. Вместе с тем в подобных исследованиях не сопоставляют скорость изменения метаболических процессов в клетках с сосудистыми нарушениями, а это могло бы Раскрыть их причинно-следственную связь при нарушениях иннервации и кератите.
Динамическое исследование морфологии ткани сердца и легких при экспериментальном неврите блуждающего нерва, вызванном введением в его ствол в шейной области осмоленного скипидара, показало, что у кроликов уже через 1—2 сут на вскрытии обнаруживают массивные ателектазы легких. В сроки от 3 до б сут возникают очаговые или очагово-сливные пневмонии. В ткани сердца в тех же условиях эксперимента обнаруживают стазы в микросо-
судах, кровоизлияния и очаги некроза; регистрируется перераспределение форменных элементов крови в микрососудах; в альвеолах легких появляются активированные макрофаги, поглотившие эритроциты и ПЯЛ.■
Особенностью микрососудов легких рри экспериментальном неврите блуждающего нерва являются повышение их проницаемости и транспорт путем микровезикуляции введенных в кровь чужеродных частиц. При этом в самом нервном стволе возникают отек, кровоизлияния и очаги некроза ткани, которые прерывают и аксоток, и распространение возбуждений. Сходные изменения стенок микрососудов наблюдаются при денервации в скелетных мышцах у крыс, а также у людей в микрососудах мышц при различных формах амиотрофий, вызванных поражением надсегментарных структур мозга, спинальных мотонейронов, их аксонов и мионевральных синапсов [Чернух А. М., 1979 ].
Анализ приведенных выше данных показывает, что нарушение нервных влияний, которое может наблюдаться в ткани очага воспаления, вызывает сходные изменения местного кровообращения и микроциркуляции. Как и при воспалении, эти расстройства в большей степени выражены в капиллярах и венулах, проявляются в первую очередь повышением проницаемости стенок микрососудов с . последующими изменениями интраваскулярных процессов. Важно, что нарушение нервных влияний на орган или ткань, первоначально проявляясь расстройствами обмена веществ и микроциркуляции, во многих случаях способствует развитию воспаления. Эти закономерности обнаруживаются в разных органах и тканях (глаз, миокард, скелетная мышца, легкое) у живых существ разных видов (кролик, крыса, человек) и при повреждении различных регуляторных уровней нервной системы (афферентный, центральный, эфферентный).
Можно считать доказанным, что изменения нервных влияний и нейротрофической функции в очаге воспаления отражаются на микроциркуляции и принимают участие в формировании сосудисто-экссудативных процессов, но конкретные механизмы этих влияний пока неясны. Дискутируется вопрос о том, что вызывает изменение свойств микрососудов при воспалении — нарушение их нервной регуляции или расстройства обмена веществ в тканях, возникающие в результате изменения этой регуляции. Если принять, что в появлении расстройств проницаемости стенок сосудов в очаге воспа- .ления участвуют нервные влияния, то возникает другой вопрос: в ' «какой мере расстройства микроциркуляции и органного кровообращения обусловлены изменением нервнотрофических влияний и высвобождением нейромедиаторов? И, наконец, в какой зависимости находятся перестройка нервного контроля гемомикроциркуляции и постоянно участвующие в этом процессе классические медиаторы воспаления, например гистамин, кинины, ПГ и ЛТ?
В полной мере ответить на эти вопросы в настоящее время вряд ли возможно, и все же можно привести ряд фактов, раскрывающих некоторые из названных положений. Показано, что при стимуляции симпатических нервов, которая может наблюдаться на ранних этапах
В воспаления, практически немедленно в икроножной мышце животных происходит усиление свободнорадикальных процессов, регистрируемых с помощью хемолюминесценции [Лазуткина И. Н., 1989]. Способность симпатического нейромедиатора норадреналина при его накоплении во вненейрональной среде резко усиливать свободнорадикальные процессы общеизвестна. Радикалы кислорода и галоидов, а также продукты перекисного окисления липидов в ткани очага воспаления непосредственно могут резко увеличивать проницаемость стенок микрососудов и повреждать эндотелиальные клетки [Del Maestro F. et al., 1981]. Действие радикалов кислорода на микроциркуляцию в очаге воспаления может реализоваться и опосредованно, в частности в результате активации арахидонового каскада и усиления биосинтеза ПГ и ЛТ, ингибирования антимедиаторов воспаления, например ai-антитрипсина, и усиления образования кининов, разрушения межклеточного матрикса и т. п. (см. главу 3). Изменение не только нервно-импульсных, но и собственно нервнотрофических влияний имеет большое значение в изменении свойств микрососудов, хотя данные, свидетельствующие об этом, пока немногочисленны. В качестве примера можно привести следующие факты: сопоставление изменений свойств микрососудов слизистой оболочки полости рта при денервации и блокаде аксотока колхицином в тригеминальных нейронах позволило установить, что в возникновении нейрогенного язвенного стоматита принимают участие и расстройства импульсной активности нерва, и нарушения аксотока. Денервация тканей на разных уровнях вызывает большие трофические и микроциркуляторные расстройства, чем одна блокада аксотока колхицином [Сукманский О. И. и др., 1989]. Нейромедиаторы могут модулировать эмиграцию лейкоцитов и фагоцитоз в очаге воспаления при изменении нервных влияний.
Учитывая изложенные выше современные данные, а также тот факт, что высвобождающиеся нейромедиаторы и трофогены могут оказывать влияние и на фагоциты, активируя в них свободнорадикальные процессы, можно предположить, что изменение нервных влияний может отражаться не только на адгезивных свойствах эндотелия, но и на способности полимоноцитов к адгезии и краевому стоянию, эмиграции и фагоцитарной активности.
Нервнотрофические влияния
и пролиферация при воспалении
Нервнотрофические влияния определяют уровень зрелости ткани и ее способность к обновлению белкового состава, биогенезу ультраструктур, пролифераций клеток и межклеточного вещества. Эти интра- и экстрацеллюлярные процессы контролируются трофогена- ми, в связи с чем при изменениях нервных аппаратов в ткани очага воспаления возможны определенные вариации в пролиферативных явлениях, развивающихся в этой ткани. Важным аргументом в пользу данного положения является тот факт, что в эксперименте
искусственное повреждение нервной системы на том или ином уровне, как правило, пролонгирует и затрудняет завершение воспаления. По данным А. М. Чернуха (1965), инфекционное воспаление у крыс при разрушении чувствительной иннервации в отличие от естественного развития процесса сопровождается беспорядочным разрастанием ткани и характеризуется инертностью ее восстановления. Д. Е. Альперн (1966) приводит многочисленные данные, свидетельствующие о том, что при выключении афферентных проводников значительно усиливаются альтеративные процессы и ослабляется репарация паренхиматозных клеток в ткани органов при воспалении.
Исследования, проведенные в последние годы, подтвердили эти факты и показали, что афферентные влияния играют важную роль в восстановлении целости ткани при местных расстройствах кровообращения в очаге воспаления. Так, экстирпация спинномозговых узлов и задних корешков на уровне Liv—Lvh приводит к значительному замедлению репараций зоны ишемического некроза ткани коленного сустава [Блинова Е. Н., 1989; Зайко Н. Н. и др., 1989]. Ослабление репаративных процессов в очаге воспаления обнаруживают при различных повреждениях высших отделов мозга у животных в эксперименте и у больных в клинике. Не только денервация, но и чрезмерная стимуляция нервных проводников может вызвать нарушения течения восстановительных процессов в очаге воспаления; раздражение симпатических нервов пролонгирует воспаление, вызванное ожогом; течение его вялое, и в отличие от обычного репаративные процессы в коже по периферии очага воспаления выражены слабо [Альперин Д. Е., 1966].
Очевидно, при естественном течении воспалительного процесса нормализация свойств поврежденных рецепторов, проводников синаптических контактов и нейронов является важным условием развития пролиферации и восстановления целости ткани. Нервные влияния нарушаются в случае искусственного, в эксперименте, изменения репарации нервных аппаратов в воспалительной ткани. Функциональные свойства нейронов нормализуются главным образом благодаря усилению внутриклеточной регенерации ультраструктур, а поврежденные рецепторные аппараты, нервные волокна и синаптические образования восстанавливаются за счет внутриклеточной регенерации, в том числе компенсаторной гиперплазии, проявляющейся на месте гибели этих нервных структур [Саркисов Д. С. и др., 1987]. Важным механизмом восстановления иннервации является воздействие таких трофогенов, как факторы роста нерва, ганглиозиды, циклические нуклеотиды и другие соединения, высвобождающиеся в очаге воспаления в процессе повреждения самих нервных образований [Крыжановский Г. Н., 1989]. Пролиферативный процесс, особенно интенсивный на периферии очага воспаления, где в большей степени и регенерируют нервные волокна, характеризуется высокой интенсивностью анаболизма. Трофические нервные влияния контролируют этот процесс, причем имеется определенная последовательность в высвобождении из нервных волокон трофогенов, активирующих их созревание. В нейронах дерепрессия
Схема 6.2. Вероятные закономерности изменения нервных влияний в очаге воспаления на разных стадиях его развития.
генов, обеспечивающих синтез трофогенов созревания клеток-мишеней, сопровождается репрессией генов, вызывающих синтез трофогенов пролиферации клеток-мишеней [Крыжановский Г. Н., 1989].
В настоящее время большое значение в регуляции образования трофогенов в нейронах и реализации их трофического влияния на органы-мишени придают циклическим нуклеотидам — цАМФ и цГМф. Повышение уровня цАМФ в интра- или экстрацеллюлярной среде ингибирует митотическую активность клеток, а снижение ее Уровня способствует делению клеток. Обратное влияние на пролиферацию клеток оказывает цГМФ. Наряду с этим цАМФ и активаторы аденилатциклазы, определяющей синтез цАМФ, стимулируЮт дифференцировку клеток [Саркисов Д. С., 1990 ]. Вероятно, тРофогены разных классов, обеспечивающие пролиферацию и со-
зревание клеток-мишенёй в очаге воспаления, реализуют влиян е через различные циклические нуклеотиды.
В регуляции пролиферации и восстановлении нормальных паренхиматозно-стромальных отношений в очаге воспаления могут принимать участие и активные нейропептиды, особенно опиоидные пептиды. При стимуляции этими пептидами опиоидных рецепторов афферентных С-волокон ослабляется боль [Fields Н. L., Basbaum A. J., 1985], уменьшается высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний [Шухов В. С., 1990] и вследствие этого прекращается активация лаброцитов и тромбоцитов, страняются микроциркуляторные расстройства, нарушения гемостаза, активация свободнорадикальных процессов, зависящих от катехоламинов (схема 6.2).
ГЛАВА 7
СИСТЕМА HLA И ВОСПАЛЕНИЕ
Учение об антигенах гистосовместимости (система HLA) внесло большой вклад не только в трансплантологию, но и в понимание (расшифровку) причин ряда патологических процессов, в патогенезе которых иммунный компонент играет определенную роль. Воспаление в этом отношении не является исключением. Особенно четко прослеживается связь HLA с «инфекционным» воспалением. Только на основе HLA организм способен распознать чужеродный антиген — инфекционный агент и запустить весь каскад взаимосвязанных и взаимооб словленных процессов. Анализ особенностей HLA каждого индивидуума открывает новые возможности объяснения различного течения воспаления у разных людей, их неодинаковой реактивности.
В настоящее время для объяснения остроты и типа воспалительной реакции необходимо использовать не только представление о вирулентности микроорганизмов* и довольно расплывчатое определение общего состояния организма, но и более конкретные иммуногене- тические параметры индивидуума. В одном организме разные причины могут вызывать различные разновидности воспалительной реакции — гиперергич :скую и гипоергическую. Наоборот один и тот же фактор у разных людей обусловливает разные картины воспалительной реакции. Одной из причин такого различия в ответе, очевидно, являются индивидуальные особенности спектра антигенов гистосовместимости. Общность некоторых антигенов макро- и микроорганизмов создает условия, которые не способствуют существенной активации иммунной системы. Адекватный анализ различной реактивности организмов представителями любой медицинской специальности возможен на основании знания об антигенах гистосовместимости и их гомеостатической роли в организме.
Представления об антигенах гистосовместимости человека за свою непродолжительную историю с начала 60-х годов XX века до настоящего времени существенно изменились. Первоначально HLA рассматривали в качестве продуктов генов клеток, обусловливающих аллогенные антигенные различия людей и вызывающие при трансплантации реакции тканевой несовместимости. Далее представления ° HLA пополнились сведениями о их важной роли: 1) в межклеточных кооперативных взаимоотношениях в качестве маркеров, осуществляющих антигенное считывание и генетическую рестрикцию, и Универсальных рецепторов, «представляющих» чужеродные антигены; 2) в инд укции ряда гуморальных клеточных медиаторов, участвующих в формировании воспаления.
HLA являются гликопротеидами клеточных мембран, широко представленными в организме человека: насчитывают около 130 HLA. Они контролируются генами, расположенными в коротком плече 6-й пары хромосом [Francke U., Pellegrino М., 1977]. Различают шесть локусов, контролирующих HLA: А, В, С, D/DR, DR, DQ. Каждый локус представлен множественными аллелями, кодирующими альтернативные варианты HLA. В большом комплексе гистосовместимости человека, по данным Дж. Снелл и соавт. (1979), размещается не менее 105 генов. Наследование HLA происходит кодоминантно гаплотипам и подчиняется законам Менделя. Нарушение этого правила обусловливает большую предрасположенность членов одной семьи к болезням. Например, в семьях, где один ребенок болен острым лейкозом, нередко наблюдается нарушение менделевского (1:1) распределения гаплотипов каждого родителя [Зотиков Е. А. и др., 1989 ]. Последнее, по-видимому, связано с презиготической селекцией, в частности с преобладанием гамет одного отцовского и одного материнского HLA гаплотипов.
В соответствии с особенностями строения антигенов гистосовместимости выделяют два класса HLA [Klein J., 1977]. К I классу относят HLA, кодируемые локусами генов А, В, С. Продукты генов I класса определяют с помощью сывороток в лимфоцитотоксическом тесте. Молекула HLA I класса состоит из двух полипептидных цепей: а (тяжелой) и ^ (легкой). Легкая цепь является константой. Она представлена ^ 2-микроглобул ином и имеет молекулярную массу 12 000 [Wernet Р., 1976; Snary D. et al., 1977]. Молекулярная масса тяжелой цепи 44 000. Внецеллюлярная часть молекулы состоит из 274 аминокислот и включает три домена. Полиморфизм HLA I класса определяется тяжелой a-цепью. Установлено, что отличия HLA определяются их аминокислотным составом. HLA-A2 и HLA- А28 различаются 10 аминокислотами, входящим в ai- и а2-домены [ОггН. Т. et al., 1979; Lopez de Castro J. A. et al„ 1982; Jensenius J. C., Williams A. F., 1982 ]. Два антигена сплиты HLA-B51 и HLA-B52, ранее входившие в HLA-B5, различаются только двумя аминокислотами а2-домена [Hayashi Н. et al., 1989]. HLA I класса маркируют все ядросодержащие клетки, а также секретируемые ими жидкости.
Ко II классу HLA относятся антигены, кодируемые локусами DR, DP, DQ. Продукты аллелей локусов DR и DQ устанавливают с помощью тестовых анти-Н1А-сывороток в лимфоцитотоксическом тесте. Продукты аллелей локуса DP определяют с помощью одной из разновидностей смешанной культуры лимфоцитов — примиро- ванных лимфоцитов — primed lymphocyte typing [Sheehy M. et al., 1975]. Молекула HLA II класса состоит из двух цепей. Молекулярная масса а-цепи 34 000, ^-цепи 28 000. Внеклеточная часть обеих цепей включает 198 аминокислот и состоит из двух доменов. Полиморфизм HLA определяется главным образом
в-цепью, а- и ^-цепи кодируются разными участками HLA-D региона: D/DRO, D/DR^, D/DQO, D/DQ3, D/DP^ [Stetler D. et al., 1982; CordobaS. et al., 1989].
HLA II класса экспрессированы в норме не на всех клетках человека. Их обнаруживают на клетках иммунной системы (моноцитах — макрофагах, В-лимфоцитах, активированных Т-лимфоцитах, ПЯЛ), а также на ряде клеток, прямо не связанных с иммунной системой. К ним относятся в первую очередь клетки так называемых пограничных тканей, к которым причисляют клетки эпителия кожи и слизистых оболочек, эндотелий кровеносных сосудов, а также дендритные клетки.
В организме HLA I и II классов выполняют важную функцию. Они маркируют все ядросодержащие клетки и обеспечивают распознавание по этим антигенам собственных клеток организма. Маркерная функция определяет также индивидуальный тип работы клеточных систем иммунитета, в том числе эффекторных и регуляторных клеток. Речь идет о способности иммунных Т-лимфоцитов (Т-киллеров) уничтожать пораженные вирусом клетки лишь в том случае, если они имеют одинаковые HLA. Это явление получило название HLA-ограничения клеточного лизиса — HLA restriction of cell lysis RCL [Zinkernagel R. M., Doherty P. C., 1974]. Разрушение клеток-мишеней антигенной принадлежности HLA-B7, инфицированной вирусом гриппа, киллерами, включающими HLA-B7, значительно выраженнее, чем киллерами, не имеющими этого антигена [Dickmeiss Е. et al., 1977; McMichael A. J. et al., 1977 ].
Определенное значение в генетической рестрикции принадлежит также HLA II класса. Некоторые авторы обнаружили, что лизис инфицированных вирусом простого герпеса клеток-мишеней наилучшим образом осуществляется аутолитичными с маркером CD4 или CD8 лимфоцитами иммунных лиц. Несколько меньшей активностью обладают аллогенные лимфоциты, полученные от HLA-DR- совместимых лиц. Более чем в 4 раза снижается активность лимфоцитов, полученных от HLA-несовместимых лиц [Тогреу D. et al., 1988; Schmid D. S., 1988]. В опытах in vitro показано, что межклеточные регуляторные взаимодействия, в частности ингибиция роста эритроидных и гранулоцитарно-макрофагальных колоний человека, осуществляются Т-клетками супрессорного типа при условии рестрикции по HLA II класса [Torok-Storb В., Hansen J., 1982; Lipton J. М., 1985; Vinci G. et al., 1988].
He лишено определенного основания суждение о том, что генетическая рестрикция функции Т-лимфоцитов с маркером CD8 осуществляется через HLA I класса. В то же время функция Т-лимфоцитов с маркером CD4 ресгриктируется через HLA II класса (Blustone J. A., Matis L. А., 1989].
С HLA II класса связана важная функция презентации макрофагом или другой клеткой чужеродного антигена Т-хелперу. Принято считать, что сначала вспомогательные клетки фагоцитируют (пиноцитируют) чужеродный антигенный материал и расщепляют его до пептидов. Фрагментированные пептиды путем экзоцитоза
транспортируются HLA II класса на поверхность клетки, где они и распознаются Т-лимфоцитом. Стимулированный Т-хелпер активирует определенный клон В-лимфоцитов, осуществляет запуск их пролиферации и последующей дифференцировки. Процесс наработки антител находится под контролем Т-супрессоров, которые останавливают их излишнюю продукцию, когда у организма отпала в этом необходимость.
Таким образом, имеются несомненные свидетельства участия HLA I и II классов в процессах клеточных взаимодействий иммунной системы. Последние обусловливают формирование антител и эффекторных клеток, осуществляющих основные функции при иммунном воспалении.
Полученные данные, свидетельствующие о выраженной предрасположенности к определенным заболеваниям лиц, имеющих в своем генотипе некоторые HLA. Речь идет, очевидно, о заболеваниях, обусловленных существованием общих антигенов у макроорганизма и инфекционного агента, вызвавшего заболевание. Наиболее четкая корреляция установлена в отношении антигена HLA-B27 у больных с выраженной воспалительной реакцией, характеризующейся поражением костей, синовиальных и слизистых оболочек. Этот антиген среди смешанной популяции людей, проживающих в средней части Европы, встречается с частотой около 9%. Частота выявления антигена возрастает до 96% у больных анкилозирующим спондилитом (АС) и до 70—80% у больных с синдромом Рейтера [Schlosstein L. et al., 1973; Morris R. I. et al., 1974].
В литературе имеется единая точка зрения, согласно которой бактерии рода Klebsiella и Yersinia выступают в качестве патогенетического начала рассматриваемых артропатий и поражении слизистых оболочек. Некоторым исследователям удалось установить, что антигенная близость клебсиеллы и больного, положительного по HLA-B27, лежит в основе пониженного антибактериального иммунитета к этому инфекционному агенту [EbringerR. et al., 1979; Geczy A. F. et al.,. 1983]. Установлено, что лимфоциты HLA-B27- положительных больных не показывали бластной трансформации в краткосрочной культуре при стимуляции ее клебсиеллой в отличие от лимфоцитов здорового лица. Иммунные антитела к клебсиелле были способны разрушать in vitro лимфоциты больных АС. В то же время сыворотка не реагировала с лимфоцитами здоровых лиц, содержащими HLA-B27. Важно отметить, что сыворотка против клебсиеллы в семейных исследованиях лизировала лимфоциты только членов семьи пробанда, содержащие HLA-B27. В культуре ткани клебсиелла была способна в течение нескольких часов трансформировать антиген. Однако это касалось лишь лимфоцитов HLA-B27- положительных лиц. Имеются и другие факты, свидетельствующие о том, что в основе предрасположенности лиц, положительных по HLA-B27, лежит антигенное сходство индивидуума с инфекционным агентом [Зотиков Е. А. и др., 1985].
Согласно предположениям этих авторов, присутствие в инфекционном агенте антигена, сходного или тождественного HLA-B27,
вызывает сенсибилизацию к нему у больных, не содержащих этот антиген- Из 40 больных с периферической формой болезни Бехтерева, болезнью Рейтера и иерсиниозной артропатией были отобраны лица, у которых отсутствовали HLA-B27. Среди последних у 3 больных были обнаружены антитела, сходные по специфичности с анти-Н1-А-В27. Однако сходство было неполным и затрагивало, очевидно, не все детерминанты, определяющие HLA-B27, что согласуется с данными других авторов [Grumet F. С. et al., 1982], которые с помощью моноклональных антител установили ряд аллогенных вариантов HLA-B27.
Таблица 7.1
Частота выявления антигенов HLA, ассоциированных с заболеваниями [Svejgaard А. et а!.. 1983]
Заболевание
Антигены HLA
Частота встречаемости антигена, %
Относительный риск, %
больные
здоровые (контроль)
Анкилозирующий спонди-
В27
90
9.4
87,4
лит
Болезнь Рейтера
В27
79
9,4
37,0
Острый передний увент
В27
52
9,4
10,4
Подострый тиреоидит
В35
70
14,6
13,7
Псориаз (обыкновенный)
CW6
87
33,1
13,3
Герпетиформный дерматит
D/DR3
85
26,3
15,4
Целиакия
D/DR3
79
26,3
10,8
Синдром сухости во рту
D/DR3
78
26,3
9,7
Недостаточность надпочечни-
D/DR3
69
26.3
6,3
ков (идиопатическая аддисонова болезнь)
Болезнь Гревса
D/DR3
56
26,3
3,7
Инсулинзависимый диабет
D/DR3
56
28,2
3.3
(инсулит)
D/DR4
75
32,2
6,4
Системная красная волчанка
D/DR3
70
28,2
5,8
Идиопатическая мембраноз-
D/DR3
75
20.0
12.0
ная нефропатия■
Неврит зрительного нерва
" D/DR2
46
25,8
2,4
Дефицит С2 фактора компле-
D/DR2
мента
Синдром Гудпасчера
В8
D/DR2
88
32,0
15,9
Ревматоидный артрит
D/DR4
50
19,4
4,2
Пемфигус
D/DR4
87
32,1
14,4
18А-нефропатия (гломеруло-
D/DR4
■ 49
19,5
4,0
нефрит)
иреоидит Хашимото
D/DR5
19
6,9
3,2
Ювенильный ревматоидный
D/DR8
23
7,5
3.6
артрит
За последние годы установлены высококоррелятивные связи между рядом воспалительных заболеваний и HLA И класса (табл. 7.1). Установление причин образования этих ассоциаций на клеточном, молекулярном и генетическом уровнях остается задачей ближайшего будущего. Пока же можно лишь отметить, что лица, имеющие в своем генотипе аллели D/DR3, D/DR4, D/DR5, в значительной мере подвержены риску заболеть аутоиммунным заболеванием — идиопатической аддисоновой болезнью, инсулинзависимым диабетом (инсулит), тиреоидитом Хашимото и др., в основе которых лежит иммунное воспаление. Упомянутые заболевания определенным образом связаны с генетическими особенностями экспрессии HLA (см. ниже).
Антигены гистосовместимости человека играют определенную роль и при неиммунном воспалении. Последнее развивается вскоре после воздействия фактора, нарушающего антигенный гомеостаз организма. Эта реакция возникает значительно раньше иммунного воспаления.
С антигенами гистосовместимости прочно связывают продукцию некоторых гуморальных клеточных медиаторов, осуществляющих запуск воспаления или участвующих в опосредовании этой реакции. Наряду с клетками иммунной системы в этом процессе участвуют также клетки неиммунной системы, в естественных условиях содержащие антигены HLA II класса. Пусковым моментом, очевидно, служит взаимодействие чужеродного антигена с HLA II класса, который клетка воспринимает как сигнал к наработке ряда биологически активных веществ — цитокинов, в том числе и многих медиаторов воспаления. Речь идет о выработке интерлейкина 1 (ИЛ- 1), что показано in vitro, клетками моноцитарно-макрофагального происхождения, В-лимфоцитами, эпителием кожи (клетками Лангерганса), эндотелием крупных кровеносных сосудов, дендритными клетками [BjerkeS., GandernavK G., 1985; Dibby Р. et al., 1986; Naneroth P. P. et al., 198С]. Отмечена продукция ИЛ-1 также ке- ратиноцитами кожи [Luger Т. A. et al., 1985]. Этому процессу, очевидно, предшествует активация генов гистосовместимости человека, обусловливающая экспрессию HLA II класса [Basham Т. Y. et al., 1985]. •
Другим цитокином, также нарабатывающимся клеткой в результате презентации чужеродного антигена HLA II класса, является фактор некроза опухоли (ФНО), получивший в англоязычной литературе название «tumor necrotic factor (TNF)», или «кахексии». Последний представляет собой полипептид с небольшой молекулярной массой, выделяемый макрофагами, как это было показано в ранних работах. В настоящее время установлено, что ФНО продуцируется также эндотелием и гладкомышечными клетками крупных сосудов [WarnerS. J., Libby Р. Р., 1989]. Заслуживает внимания определенная взаимозависимость действия этих двух цитокинов.
В литературе сложилось определенное представление, что ФНО выступает в качестве индуктора наработки моноцитами крови и эндотелием сосудов ИЛ-1 [Libby Р. Р. et al., 1986; Naneroth Р. Р- et
al., 1986]. Более того, обнаружены звенья, обусловливающие замкнутый самоподдерживающийся процесс. Это касается еще одной группы клеточных медиаторов — интерферонов, участвующих в рассматриваемых клеточных взаимодействиях. Речь идет об усилении под действием ФНО синтеза эндогенного интерферона [Kohage М. et al., 1986], который в культуре ткани усиливает экспрессию HLA- Это показано в отношении антигенов I класса эндотелия сосудов, HLA антигенов кератиноцитов человека, клеток лимфо- бластоидных линий человека [Basham Т. Y. et al., 1985; Collins Т. et al., 1986; Amaldi I. et al., 1989]. Выраженная экспрессия антигенов гистосовместимости отмечалась уже через 24—48 ч после начала культивирования клеток лимфобластоидной линии. Некоторые авторы даже высказывают суждение, что интерферон ведет себя в качестве промотора генов HLA [Виггопе О. R. et al., 1985; Girdlstone J., Milstein С., 1988; Hakem R. et al., 1989].
Таким образом можно в общих чертах представить себе картину каскада взаимообусловливающих действий цитокинов. Поступление в организм чужеродного антигена, например вируса или эндотоксина бактерий, быстро, еще до появления ранних признаков иммунной реакции, приводит к ряду важных событий в клетке. Последнее связано с соединением эндотоксина или другого антигена с HLA II класса, которые выступают в качестве универсальных рецепторов. В этом процессе принимает участие ряд клеток иммунной и неиммунной системы. Обязательным условием участия этих клеток в происходящих событиях является экспрессия на них в естественных условиях HLA II класса.
Взаимодействие HLA II класса с чужеродным антигеном воспринимается клеткой как сигнал, на который она реагирует продукцией ряда цитокинов (ФНО и ИЛ-1), которые не только запускают иммунитет* но и участвуют в формировании реакции иммунного воспаления. Оба цитокина ведут себя как эндогенные пирогены. Появление их в организме сопровождается выраженным повышением температуры тела. Местно эти клеточные медиаторы обусловливают дилатацию мелких сосудов и нарушение гемодинамики (замедление кровотока), увеличение прокоагулянтной активности крови, возрастание способности лейкоцитов прикрепляться к эндотелию сосудов [Nawroth Р. Р., Stern D. М., 19^6; PaberJ.S. et al;, 1986; Beutler В., CeramiA., 1987]. В силу того что указанные выше проявления воспаления часто приводили к некрозу опухолевой ткани один из упомянутых выше цитокинов получил первоначально название «фактор некроза опухоли», закрепившееся за ним, хотя рамки его физиологического действия значительно шире. Большинство эффектов воспаления могут быть объяснены с позиции участия Цитокинов. Более того, имеются данные, свидетельствующие о том, что биологически активные вещества, общепризнанные медиаторы воспаления, —: гистамин и серотонин вызывают секрецию ИЛ-1 мононуклеарными клетками [Paegelov I. A., Werner Н., 1988]. В связи с этим не вызывает удивления тот факт, что дексаметазон (противовоспалительный препарат негормональной природы) оказы-
вает выраженное влияние на уровень ИЛ-1, оказывая ингибирующее действие на его продукцию [Durum S. К. et al., 1985]. Можно поэтому предполагать, что характер воспалительных и иммунных процессов в большой степени определяется активностью генов гистосовместимости.
Участие в иммунных реакциях «неиммунных» клеток позволяет по-новому взглянуть на роль HLA в реакции воспаления, в частности в локальных поражениях тканей при некоторых аутоиммунных заболеваниях; Установлено, что поражение поджелудочной железы человека при диабете (инсулит) развивается путем инфильтрации инсулярного аппарата железы эффекторными клетками, аналогичными тем, которые вызывают ГЗТ. Показано заметно; уменьшение при этом количества 0-клеток. Важно отм тить, что установлена выраженная экспрессия HLA-DR на клетках, продуцирующих инсулин, в то время как в норме клетки инсулярной ткани не экспрессируют HLA II класса [Bottazzo G. F. et al., 1985].
Эти данные приобретают особый интерес, если учесть, что по. Добные аберрации в сторону повышенной экспрессии HLA II класса были отмечены в отношении эпителиальных клеток щитовидной железы при аутоиммунном тиреоидите [Bottazzo G. F. et al., 1983; Hanafusa Т. et al., 1983], эпителия мелких протоков печени при билиарном циррозе [Ballardini G. et al., 1984], эпителия толстой кишки при болезни Крона и язвенном колите [Jewell D. Р., Lowes J. R., 1987]. В литературе сложилось вполне определенное мнение, что несвойственное клетке усиление экспрессии на ней HtA II класса — весьма характерный признак ранних стадий аутоиммунного процесса, морфологическим в ражением Которого является воспаление.
Некоторые особенности имеет течение иммунного воспалительного процесса в коже. Исследователи сходятся во мнении, что наряду с тимусом кожа представляет собой иммунный орган, в котором происходит постимическое дозревание лимфоцитов [Wolff К., Stingl G., 1987]. Важную часть этого органа составляют эпителиальные клетки (клетки Лангерганса), на поверхности которых имеется молекула CD4, свойственная Т-хелперам. Очевидно, этим объясняется преимущественно Т-хелперная маркерная принадлежность опухолевых клеток при кожных проявлениях Т-кле- точного ХЛЛ-синдрома Сезари. Последнее обстоятельство дало основание некоторым исследователям утверждать, что клетки Лангерганса могут служить мишенью поражения их вирусом активно-приобретенного иммунодефицита человека (ВИЧ) и являются для него своеобразным резервуаром, где этот вирус сохраняется [Tschachler Е. et al., 1987].
/Из общего количества эпителиальных клеток 3—4% составляют
дендритные, располагающиеся глубоко в толще эпителия кожи на базальной мембране. Дендритные и эпителиальные клетки кожи обладают способностью представлять чужеродный антиген через посредство экспрессированных на них HLA II класса и запускать систему Т-лимфоцитов [Wolff К., Stingl G., 1987]. По функционал -
ным свойствам среди дендритных клеток выделяют два типа: ответственные за созревание Т-хелперов и обусловливающие созревание Т-супрессоров. Участием этих популяций клеток, а также цитокинов в большой степени объясняют полиморфизм в коже воспалительной реакции при хроническом псориатическом дерматите, локальной инфильтрации дермы и эпидермиса лимфоцитами, макрофагами и нейтрофилами [Takematsu Н. etal., 1986; Christophers Е. et al., 1987].
Отмеченными особенностями экспрессии генов HLA и способностью эпителия кожи и кишечника («пограничных тканей») участвовать в иммунологической и воспалительной реакциях, очевидно, можно объяснить те выраженные локальные клинические проявления в этих тканях, которые наблюдаются при острой реакции «трансплантат против хозяина» (graft versus host reaction) в условиях аллогенной трансплантации костного мозга.
Приведенные данные литературы позволяют высказать некоторые соображения относительно общей схемы возможного участия HLA в воспалении. Началом процесса, по-видимому, служит вирусное или бактериальное воздействие на организм. В ответ на контакт чужеродного антигена с HLA II класса макрофаги, В-лимфоциты и другие клетки иммунной системы отвечают выработкой ряда цитокинов — медиаторов воспаления (ФНО, ИЛ-1). В этом процессе также участвуют клетки неиммунной системы («пограничных тканей») с экспрессированными на них молекулами HLA II класса. Действие цитокинов, кроме запуска иммунитета, реализуется в активации общих и местных систем воспаления (схема 7.1), причем неиммунное воспаление развивается существенно раньше, чем появляются первые признаки иммунной реакции. На этом процесс, однако, не останавливается. Развитие его происходит по каскадному принципу. Циклокины ФНО и ИЛ-1 индуцируют наработку эндогенного интерферона (ФНО) и других клеточных медиаторов, которые местно обладают способностью воздействовать на систему генов гистосовместимости. Действие интерферона представляется чрезвычайно важным. Во-первых, он усиливает экспрессию HLA на клетках моноцитарно-макрофагального ряда, обычно «презентирующих» чужеродные антигены. Во-вторых, он обусловливает экспрессию HLA II класса на некоторых неиммунных клетках, которые в нормальных условиях не имеют этих антигенов. Это вызывает несвойственные им функции «презентации» чужеродных антигенов, что расширяет наработку цитокинов — медиаторов воспаления и местные проявления этой реакции. Кроме того, появление клеток, удерживающих чужеродные антигены или их фрагменты, приводит к накоплению вокруг них ПЯЛ, лимфоцитов, макрофагов и других клеток, участвующих в кооперативных взаимоотношениях при формировании иммунного ответа и фактически осуществляющих воспалительную инфильтрацию ткани. Результатом развертывающихся событий становится воспаление, сопровождающееся развитием аутоиммунного поражения клеток, взявших на себя несвойственную функцию «презентации» чужеродных антигенов. Продукты дегра-
Схема 7.1. Участие системы HLA в развитии воспаления.
дирующих клеток активируют макрофагальную систему с последующей наработкой специфических антител и эффекторных клеток — иммунных киллеров, выполняющих главную функцию в иммунном воспалении. Антигены гистосовместимости осуществляют важную гомеостатическую функцию видовой и индивидуальной реакции организма на чужеродный антиген микробного и, очевидно, тканевого происхождения.
ГЛАВА 8
ВОЗРАСТ И ВОСПАЛЕНИЕ
ОСОБЕННОСТИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ У ЗАРОДЫША И ДЕТЕЙ РАЗНОГО ВОЗРАСТА
В .воспалении как сложной местной реакции организма в ответ на внешнее раздражение, направленной на удаление раздражителя, задействованы поврежденные тканевые элементы, клетки крови, микроциркуляторное русло, местные клетки фагоцитарного ряда, местный нервный аппарат и многочисленные гуморальные факторы. Эта реакция осуществляется в полной мере лишь в тех случаях, когда все перечисленные структурные элементы в той ли иной степени получили развитие в онтогенезе. Таким образом, воспалительная реакция в развернутом виде невозможна у человеческого зародыша, не достигшего определенной фазы развития, в которой имеются тканевые элементы, необходимые для такого сложного реактивного патологического процесса, каким является воспаление. Очевидно также, что до тех пор, пока не будет достигнута определенная степень структурного развития задействованных в воспалительной реакции тканевых единиц, воспаление носит редуцированный характер. При этом частично или полностью выпадают те ее звенья, осуществление которых невозможно в данный конкретный момент из-за отсутствия или недостаточного развития определенных тканевых комплексов в процессе онтогенеза.
К воспалительной реакции можно отнести высказанное Э. Геккелем еще в прошлом веке положение (биогенетический закон): «Закономерное соотношение между индивидуальным развитием формы и течением эволюционного процесса (филогенеза); в течение своего индивидуального развития (особенно зародышевого) живые существа повторяют главнейшие этапы развития всего ряда предковых форм». Иными словами, онтогенез в общих чертах повторяет филогенез.
В области патологии основной биогенетический закон Геккеля был подтвержден И. И. Мечниковым, создателем учения о сравнительной патологии воспаления. В экспериментах И. И. Мечников проследил местный ответ на введение раздражителя, начиная от простейших одно- и многоклеточных и кончая позвоночными животными, обладающими сосудистой и нервной системами, и установил, что воспаление прогрессивно изменяется по мере усложнения структуры живых организмов. Если у простейших единственный ответ на действие раздражителя — альтеративный процесс, то у
животных, обладающих различными тканевыми компонентами, появляется пролиферативный ответ, преимущественно со стороны клеток мезенхимального гистогенеза. По мере эволюции организмов в филогенезе с появлением сосудистого русла воспалительная реакция усложняется благодаря присоединению ответа со стороны кровяного русла и возникновению экссудативного компонента. '
Закон Геккеля о фило- и онтогенезе и учение И. И. Мечникова о сравнительной патологии воспаления полностью находят свое подтверждение при изучении особенностей воспалительной реакции как в пренатальном онтогенезе человеческого зародыша, так и в ранние периоды детства.
Воспаление у зародыша человека
На ранних этапах эмбриогенеза воспалительная реакция как таковая не возникает. В период бластулы экзогенные раздражители, чаще всего инфекционной природы, приводят к гибели зародыша. При образовании эмбрио- и трофобласта возможны не только гибель зародыша, но и повреждения части названных структур. В таких случаях могут возникать общие тяжелые пороки развития эмбриона или его провизорных органов. При дальнейшем формировании зародышевых листков в начальных фазах органогенеза могут погибнуть зачатки органов или отдельные части зачатков органов зародыша. В том случае, если зародыш продолжает развиваться, все перечисленные повреждения приводят к образованию врожденных пороков, развития (ВПР), причем чаще, особенно при экзогенных воздействиях, ВПР носят множественный характер — множественные врожденные пороки развития (МВПР) как самого зародыша, так и его провизорных органов. Примером такого экзогенного патологического влияния на зародыш может служить синдром Грегга (описан в 1951 г.), обусловленный воздействием вируса краснухи. В связи с этим в настоящее время акушеры предпочитают производить искусственное прерывание беременности в тех случаях, когда женщина перенесла краснуху, особенно в первом триместре беременности. Синдром Грегга имеет хорошо изученную типичную морфологию МВПР, преимущественно органов эктодермального гистогенеза — зачатков глаза, органов слуха, головного мозга. Наблюдается также ВПР мезодермального происхождения — сердца, почек и других органов [Когой Т. Ф., Ивановская Т. Е., 1979].
Если повреждающий агент воздействует в более поздние периоды развития зародыша — в период конца эмбриогенеза, когда в основном заканчивается формирование органов, или в ранний период фето- генеза, когда начинается дальнейшая дифференциация тканей органов, реактивные возможности зародыша расширяются и начинает отчетливо выступать продуктивный компонент реакции, особенно со стороны мезенхимальных элементов как кроветворного, так и стромального ряда. Реактивное разрастание стромы как результат ответа на действие раздражителя удачно названо немецким пато-
логом Н. Essbach (1961) «мезенхимозом», который часто сопровождается усиленной пролиферацией кроветворных элементов, в частности эозинофилов. Чем объяснить пролиферацию именно эозинофилов, которую патологоанатомы особенно часто наблюдают у недоношенных новорожденных по ходу портального тракта печени, в соединительнотканных септах тимуса и некоторых других органов? Возможно, это явление представляет собой отражение какого-то иммунного ответа на внешнее раздражение, идущее со стороны материнского организма. В некоторых случаях ответ кроветворной ткани включает преимущественную пролиферацию миелоидного ростка, превалирующего над клетками эритроцитарного гемопоэза5 пролиферация которого, как правило, имеет место как физиологическое явление в печени плода до конца антенатального периода.
«Мезенхимозы» могут иметь характер диффузного фиброза, например, при врожденном сифилисе в селезенке и печени (рис. 8.1). Иногда «мезенхимоз» сопровождается тканевыми пороками развития органа, например, при так называемом врожденном холангиодисп- ластическом псевдоциррозе печени, фиброэластозе эндокарда (рис. 8.2), фиброзе стромы поджелудочной железы в сочетании с разрастанием жировой ткани и отсутствием в некоторых случаях экскреторного аппарата железы. Этиология перечисленных «мезен- химозов», как правило, остается неясной, хотя врожденный липоматоз поджелудочной железы многие исследователи связывают с внутриутробным влиянием энтеровирусов, в частности вируса Коксаки.
В позднем фетальном периоде, соответствующем 28 нед беременности [Лазюк Г. И., 1981 ], когда в основном завершается созревание большинства органов плода, воспалительная реакция по-прежнему имеет альтеративно-продуктивный характер, однако с присоединением экссудативного компонента и реакции со стороны микроциркуляторного русла. Воспалительный процесс в фетальном периоде имеет еще одну особенность: неизбежна генерализация воспалительного процесса, правда, с преимущественной локализацией поражений в том или ином органе в зависимости от особенностей возбудителя. Примером может служить ветряная оспа, при которой у детей обычно поражаются только кожные покровы, а у плода и недоношенного новорожденного возникают генерализованные, почти ареактивные некрозы во многих органах и на слизистых оболочках, где, как правило, возникают эрозии. Вирус герпеса II типа, а также токсоплазма вызывают преимущественное поражение ЦНС с образованием обширных очагов некроза в головном мозге (рис. 8.3) с последующим возникновением диффузного глиоза при герпетической инфекции или многочисленных кист, содержащих зернистые шары и псевдоцисты, при токсоплазмозе (рис. 8.4). Вирус Коксаки В имеет преимущественный тропизм к ЦНС и миокарду («энцефаломиокардит» — рис. 8.5). Однако при названных инфекционных процессах, как правило, во многих органах плода можно обнаружить признаки генерализации процесса, часто в виде интерстициальной продуктивной реакции или очагов некроза в паренхи-
Рис. 8.1. Диффузный фиброз с атрофией печеночных балок;- внизу гранулема, состоящая из моноцитарных и миелоидных клеток (врожденный сифилис у девочки 2 мес). Окраска гематоксилином и эозином, х 260 (препарат Т. Б. Илютович).
Рис. 8.2. Фиброэластоз эндокарда левого желудочка сердца.
Рис. 8.3. Киста в области коры полушарий большого мозга при врожденном токсоплазмозе. Много зернистых шаров, в центре кисты — обызвествленная псевдоциста токсоплазмы. Окраска гематоксилином и эозином, х 400.
Рис. 8.4. Некротический энцефалит при врожденном генерализованном герпесе. По периферии очагов распада (указано стрелкой) — моноцитарная инфильтрация и пролиферация глии. Окраска гематоксилином и эозином. х 260.
Рис. 8.5. Очаговая гибель кардиомиоцитов, пролиферация лимфо- и моноцитов при врожденной инфекции Коксаки В. Окраска гематоксилином и эозином, х 600 (препарат Л. Н. Каск).
матозных органах. Таковы поражения печени при инфекции, вызванной вирусом Коксаки В, и герпесе II типа с характерными внутриядерными включениями при герпетической инфекции.
Кроме генерализованных некрозов, для фетального периода характерно образование гранулем, однако их состав, как правило, не имеет специфического характера. Так, при врожденном туберкулезе гранулемы не содержат типичных гигантских клеток Лангханса и эпителиоидных клеток, а представляют собой очаги казеозного некроза, изобилующие возбудителем, окруженные моноцитарными и миелоцитарными клетками, т. е. представителями наиболее филогенетически древних клеточных популяций [Essbach Н., 1961 ]. При врожденном сифилисе, кроме «мезенхимоза», могут образовываться милиарные гранулемы, однако также лишенные специфического для сифилиса признака — наличия гигантских и плазматических клеток.
В качестве примера приведем наблюдение врожденного листериоза, которое иллюстрирует особенности воспалительной реакции в фетальном периоде1.
Недоношенный мертворожденный мальчик от первых родов на 35-й неделе беременности. Масса тела плода 850 г, длина 35 см. Выраженная мацерация кожи и аутолиз внутренних органов. Несмотря на явления аутолиза в паренхиме и под вис-
Наблюдение любезно предоставлено И. Л. Элбакидзе, которой мы выражаем свою признательность.
Рис 8.6. Очаг некроза в лечени с начинающейся пролиферацией по периферии лимфомоноцитарных клеток при гранулематозном листериозном сепсисе у мертворожденного. Окраска гематоксилином и эозином, х 160 (препарат И. Л. Элбакидзе).
Рис. 8.7. То же наблюдение. В области некроза гранулемы много листерий.
Серебрение по Левадити. х 650 (препарат И. Л. Элбакидзе).
Рис. 8.8. Листериозная гранулема в печени при гранулематозном листериозном сепсисе новорожденного. Окраска гематоксилином и эозином.
х 120 (препарат Т. М. Лариной).
церальной плеврой, а также в паренхиме печени (рис. 8,6), почек, надпочечником селезенки и в пищеводе хорошо различимы точечные сероватые округлые очажки, при микроскопическом исследовании оказавшиеся множественными инициальны некрозами, являющимися начальной стадией листериозной гранулемы. При серебрении по Левадити в очажках обнаружено большое количество листерий (рис. 8.7). Листерии, кроме того, найдены в базальном слое ецидуальной оболочки и ворсинах хориона, где некротические фокусы окружены лейкоцитарными инфильтратами.
Патологоанатомический диагноз: внутриутробный гранулематозный листериозный сепсис, множественные инициальные некрозы в легких, печени, селезенке, надпочечниках, почках, пищеводе; антенатальная гибель плода; мацерация кожных покровов, начинающийся аутолиз внутренних органов, выраженный аутолиз головного мозга; недоношенность; базальный листериозный децидуит и виллузит.
Заражение плода в данном случае произошло незадолго до родов, так кац первая фаза формирования листериозных гранулем в виде .очагов инициального некроза развивается к концу 1-х суток после заражения [Kreutner А., 1985]. После этого срока начинается пролиферация клеток гистиомоноцитарного типа, формирующая листериозную гранулему (рис. 8.8) с последующим вторичным некрозом ее центра, изобилующего возбудителем. Поражение базального слоя децидуальной оболочки и ворсин хориона в приведенном наблюдении свидетельствует о гематогенном заражении плода.
Таким образом, на ранних этапах онтогенеза воспалительная реакция как таковая отсутствует. Единственным ответом зародыша в это время является альтеративный процесс, что приводит к его гибели или гибели отдельных зачатков органов с исходом в фор"
мирование ВПР. Редуцированным прообразом воспалительной реакции в конце эмбриогенеза и в раннем фетальном периоде является пролиферация клеток гемопоэза и стромы органов в виде так называемых мезенхимозов в сочетании с ВПР на тканевом уровне. В позднем фетальном периоде в воспалительной реакции преобладают ее альтеративный и продуктивный компоненты, отсутствует способность к отграничению воспалительного очага, образуются генерализованные очаги некроза в органах или гранулемы, содержащие большое количество возбудителя из-за отсутствия способности местных тканей и иммунной системы плода к его элиминации.
Воспаление у новорожденных и детей грудного возраста
Чем ближе возраст ребенка к периоду его внутриутробного существования, тем больше сходства имеет возникающая у него воспалительная реакция с таковой у плода. Для иллюстрации этого положения приведем описание уникальной нозологической формы, наблюдающейся только у новорожденных, — флегмоны новорожденных. Как следует из названия, болеют дети 1-го месяца жизни — новорожденные. До открытия сульфаниламидных препаратов и антибиотиков возбудителем заболевания был, как правило, стрептококк, затем его сменил устойчивый к антибиотикам стафилококк. В настоящее время вновь появились данные об этиологическом значении р -стрептококка. Раньше при этом заболевании отмечалась высокая летальность и оно встречалось относительно часто в педиатрической практике. По наблюдениям С. Д. Терновского (1953), из 30 заболевших новорожденных, лечившихся в хирургическом отделении больницы им. Н. Ф. Филатова, умерло 25 детей. По данным централизованной прозектуры Детской клинической больницы № 1 Москвы, за период с 1985 по 1988 г. не наблюдалось случаев смерти от флегмоны новорожденных. Клинически процесс начинается с очага умеренной гиперемии, приобретавшей затем синюшный оттенок. Процесс локализуется преимущественно в поясничной и крестц вой областях, на спине, реже — в подмышечной и затылочной областях или на груди. Участок гиперемии быстро распространяется, занимая все большую площадь. При оперативном вмешательстве из раны выделяется небольшое количество мутноватого серозного экссудата, содержащего фрагменты некротизированных мягких тканей. На вскрытии обнаруживают массивный некроз мягких тканей, включая мышцы, а также поражение надкостницы и подлежащей костной ткани. Воспаление начинается в глубине дермы, вокруг потовых желез, а затем процесс переходит на окружающие ткани. Эпидермис на значительном протяжении отслаивается, подвергаясь в дальнейшем некрозу. Воспалительная реакция носит преимущественно некротический характер с очень скудной лейкоцитарной инфильтрацией (рис. 8.9). Гнойный экссудат как таковой отсутствует [Ивановская Т. Е., 19761.
Рис. 8.9. Флегмона новорожденного. Тотальный некроз кожи, подкожной клетчатки и подлежащей мышечной ткани, скудная лейкоцитарная инфильтрация. Окраска гематоксилином и эозином, х 50.
Из приведенного описания не следует делать вывода, что у новорожденных и детей первых месяцев жизни преобладает альте- ративно-продуктивный тип воспаления. В позднем фетальном периоде и периоде новорожденное™ постепенно начинает преобладать экссудативный компонент воспаления и частота гнойных воспалительных процессов становится высокой [Скворцов М. А., 1961 ]. Тем не менее особые нозол гические формы типа флегмоны новорожденных повторяют черты воспалительной реакции пренатального периода и в некоторых случаях могут наблюдаться даже у детей раннего грудного возраста и первых лет жизни.
Та же закономерность отмечается и при образовании специфических гранулем. По данным Е. Potter и J. Craig (1976), специфические гранулемы, в частности при заражении грцбами, у детей 1-го полугодия жизни обычно имеют характер множественных очагов некроза с обилием возбудителя, окруженных реактивными проли- фератами моноцитарно-гистиоцитарных клеток, которые иногда могут наблюдаться за пределами этих очагов — в регионарных и отдаленных лимфатических узлах, селезенке, костном мозге и других органах.
У детей 2-го полугодия и первых лет жизни более выражена склонность к формированию специфических гранулем. Тем не менее следует отметить, что и у детей 1-го полугодия иногда формируются такие гранулы, что, вероятно, как и при возникновении любой
реакции организма, зависит от гено- и фенотипических особенностей индивидуума.
Для фетального периода характерно также отсутствие способности к отграничению воспалительного процесса; эта особенность сохраняется и в постнатальном периоде. Как показали наблюдения многих авторов, сепсис с преобладанием фазы септицемии у детей раннего возраста встречается значительно чаще, чем у взрослых [Гуревич П. С., Барсуков В. С., 1982; Цеттерштрем Р. и др., 1983; Norska-Borowka J., Godula-Stuglik U., 1983].
И. И. Мечников рассматривал фагоцитоз, являющийся основным звеном воспаления, как «защитную» реакцию. Согласно современным представлением, эта наиболее древняя в филогенезе реакция иммунитета, как правило, завершает воспалительный процесс, определяя тем самым прямую связь воспалительной реакции с реакциями иммунитета. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что у детей первых 2—3 мес жизни отмечаются незрелость рецепторов мембран фагоцитов, влияющая на процессы опсонизации, относительно низкая пластичность мембран самих фагоцитов и сниженная активность бактерицидного эффекта [Вельти- щев Ю. Е., Ананенко А. А., 1983]. Кроме того, имеет значение незрелость свертывающей и противосвертывающей систем, что обусловливает склонность детей указанного возраста (особенно недоношенных) к геморрагиям. Это препятствует образованию тромбов в венозном и лимфатическом русле очага воспаления, что в свою очередь противодействует усилению экссудации с последующим отеком на пораженном участке [Струков А. И., 1982].
Местные факторы, безусловно, препятствуют отграничению воспалительного очага у детей. Очевидно, играют роль также общие особенности реакции тканей ребенка, обусловленные характером обменных процессов, ионного равновесия, реакции со стороны мастоцитов, комплементарной системы и др. Нельзя забывать, что местный процесс у детей в периоде новорожденности и особенно у недоношенных и детей 2—3 мес протекает при незрелости регулирующих систем организма, прежде всего иммунной системы, становление которой происходит в 1-й год жизни, а в некоторых случаях еще позднее. Все указанные выше факторы определяют частоту генерализации воспаления с развитием тех же генерализованных процессов в органах, которые наблюдаются в фетальном периоде, с той лишь разницей, что в этом периоде генерализация возникает как правило, а у детей встречается чаще, чем в другие возрастные периоды.
Таким образом, особенности воспалительной реакции с преобладанием альтеративного и продуктивного компонентов, а также склонность к генерализации, характерные для воспалительного процесса в фетальном периоде, наблюдаются также в периоде новорожденности, особенно у недоношенных и детей первого полугодия жизни. Из этого не следует делать вывод, что у детей первых месяцев жизни и даже в позднем фетальном периоде не бывает экссудативных гнойных процессов. Однако среди разных типов воспалительных реакций встречается и альтеративно-продуктивный тип
воспаления, который в другие возрастные периоды наблюдаете только в особых, экстремальных условиях. Развитие продуктивного компонента воспаления в виде гранулем у новорожденных и детей первых месяцев жизни, так же как в фетальном периоде, не всегда имеет специфический для данного возбудителя характер. Однако это не исключает возможности развития специфических гранулем и у детей раннего возраста.
При определении типа воспалительной реакции у детей первых месяцев жизни в каждом конкретном случае необходимо учитывать их генетические и фенотипические особенности. Воспалительный очаг, так же как в фетальном периоде, не имеет склонности к отграничению, что зависит в основном от местной реактивности детей этого возраста и незрелости прежде всего иммунной системы. Вследствие этого у новорожденных, особенно недоношенных, и детей первых месяцев жизни намного чаще, чем в другие возрастные периоды, происходит генерализация процесса с развитием сепсиса, генерализованного продуктивного процесса, в частности гранулематоза, или множественных очагов некроза. Все особенности воспалительной реакции у детей наблюдаются тем чаще, чем ближе возраст ребенка к периоду антенатального (внутриутробного) существования.
Воспаление у детей в отроческом и пубертатном периодах
Всегда следует иметь в виду, что в детском возрасте имеется одна закономерность, которая отличает течение воспаления от такового у взрослых. Речь идет о способности организма ребенка к отграничению воспалительного очага с последующим заживлением и удалением того раздражителя, который вызвал этот местный процесс. Защитная роль воспаления, заключающаяся в отграничении его от окружающих тканей, которая была установлена И. И. Мечников м. сближает воспаление с иммунными процессами. Рост и дифференцировка тканей организма, постоянно происходящие в детском воз расте с неизбежными отклонениями индивидуального характера, заложенными в определенном генотипе, составляют тот общий фон, который находит свое отражение в сниженной способности ребенка к отграничению местного очага, каким является воспаление, и боль шей склонности его к распространению и превращению в генерализованный процесс. Это положение подтверждают статистические данные, согласно которым сепсис у детей встречается намного чаще, чем у взрослых.
Кроме внутриутробного периода, периода новорожденности и первых лет жизни, имеются еще два возрастных пика, когда возможно особенно выраженное усиление указанной неспособности к отграничению местного воспалительного процесса, — это отроческий и пубертатный периоды. Как в том, так и в другом основную роль в перестройке детского организма играют нервная, эндокринная и иммунная системы.
Воспаление в отроческом периоде. В отроческом периоде (возрасте), который характеризуется сменой молочных зубов на постоянные, общей соматической перестройкой, выражающейся в преобладании ростового параметра над показателем массы тела ребенка, указанные изменения воспалительной реакции не так выражены, как в пубертатном периоде. Однако, очевидно, не случайно в этот период учащаются аллергические реакции на некоторые раздражители, чаще в виде ГНТ и ГЗТ, и относительно чаще встречаются бронхиальная астма, крапивница, отек Квинке, кардит инфекционно-аллергической природы, ревматический артрит аутоиммунного генеза и другие заболевания такого же генеза, которые до этого у детей, как правило, не наблюдаются.
Воспаление в пубертатном периоде. В пубертатном периоде наблюдается выраженная перестройка всех регулирующих систем организма, в первую очередь эндокринной, вегетативной, нервной и иммунной. Эта перестройка, сопровождающаяся активацией деятельности указанных систем, неизбежно отражается на реактивности при любом воздействии патогенного агента и, следовательно, на таком сложном реактивном процессе, каким является воспаление.' Если, кроме того, учесть как многообразие особенностей генетического характера, так и значение средовых факторов, то легко представить, какие сдвиги в системах регуляции могут происходить в этом возрастном периоде. Как уже отмечалось, общей особенностью периода детства является сниженная способность к отграничению воспалительного очага, поэтому вполне понятно, что на фоне значительных сдвигов в ' регуляторных системах, наблюдающихся в пубертатном периоде, эта особенность течения воспаления может проявляться чаще, чем в другие периоды детства. В качестве иллюстрации приводим следующее наблюдение.
Мальчик 14 лет поступил в Детскую клиническую больницу № 1 Москвы в тяжелом состоянии на 2-й день болезни. Из анамнеза известно, что признаки полового созревания появились у него с 13,5 лет. Был практически здоров однако в последние 1,5 года часто отмечался насморк с гнойным отделяемым. За 2 дня до поступления в больницу усилились выделения из носа, появилась субфебрильная температура. Внезапно общее состояние резко ухудшилось, в связи с чем он был направлен в больницу. При поступлении состояние тяжелое, температура тела гектическая, в легких обильные влажные хрипы, лейкоцитоз со сдвигом влево, высокая СОЭ. Состояние не улучшалось, несмотря на проводимую терапию, потерял сознание. Через 12 ч после поступления в больницу наступила смерть. Клинический диагноз: острая респираторная инфекция; двусторонняя очаговая пневмония.
На вскрытии: труп мальчика с наличием вторичных половых признаков. При вертикальном распиле черепа в области околоносовых пазух (передних и задних реше чатых, основной, лобной) гнойное содержимое. На твердой мозговой оболочке основания черепа гнойные наложения; мягкая мозговая оболочка отечна, полнокровна, в области основания мозга мутная. Вещество мозга набухшее, полнокровное. В легких, преимущественно субплеврально, множественные «едкие зеленовато-жел ые очажки размером 2 х 1,5 Мм, окруженные геморрагическим венчиком; на остальном протяжении ткань легких отечная, полнокровная. Единичные очажки такого же вида обнаружены в корковом веществе почек. Селезенка увеличена в 1,5 раза, дает обильный срскоб пульпы Тимус с жировыми дольками, без изменений. Бронхолегочные лим- * Фатические узлы увеличены, полнокровны. В мазках гнойного содержимого околоносовых пазух и оболочек мозга — колонии стафилококка.
Патологоанатомический диагноз: стафилококковая септикопиемия: гнойный синусит с преимущественным поражением решетчатых, основной и лобной пазух; гнойный пахимениигит основания черепа, начинающийся гнойный лептоменингит; мно жественные метастатические абсцессы в легких, единичные в корковом веществе почек; острая миелоидная гиперплазия селезенки, бронхолегочных лимфатических узлов; отек и набухание вещества головного мозга; дистрофия паренхиматозных органов; возрастная жировая трансформация тимуеа.
В приведенном наблюдении скоропостижная смерть мальчика в период полового созревания не является случайностью. В. В. Серов также наблюдал развитие септикопиемии у мальчи а пубертатного возраста, больного гнойным синуситом, послужившим источником сепсиса. В прозекторской практике далеко не редко встречаются случаи образования других септических очагов у детей пубертатного возраста, что, по нашему мнению, свидетельствует о наличии дисбаланса в регулирующих системах организма, которые в этом возрасте функционируют с особым напряжением. Этот дисбаланс неизбежно влияет на течение местного воспалительного процесса и может явиться неблагоприятным фоновым состоянием, препятствующим отграничению воспалительного очага с его генерализацией и развитием сепсиса.
Следует также отметить, что для пубертатного периода характерны заболевания инфекционно-аллергической природы или аутоиммунного генеза, такие как ревматизм, возникающий, как правило, на фоне хронического тонзиллита, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, дерматомиозит, склеродермия. В любом руководстве по педиатрии можно найти указание на то, что все перечисленные заболевания наблюдаются преимущественно в пубертатном или, реже, в отроческом возрасте [Ивановская Т. Е., Леонова Л. В., 1989]. Мы считаем, что изменения реактивности на фоне которых развиваются указанные заболевания, безусловно, закономерны и свидетельствуют о значении в их возникновени дисбаланса регулирующих систем, отмечающегося в пубертатном периоде и обусловливающего определенное предрасполагающее фоновое состояние. На это же'указывает и тот факт, что инфекционный эндокардит в его классическом проявлении наблюдается в основном у детей пубертатного возраста.
Необходимо отметить, что среди грудных детей и поврежденных в последние годы стали наблюдаться случаи возникновени инфекционного эндокардита, связанного с катетеризацией подключичных вен в условиях сепсиса, с атипичной локализацией в области правого предсердно-желудочкового клапана.
Из представленных выше данных о характере воспаления в пубертатном периоде следует, что особенности течения воспаления в этом периоде зависят от глубокой перестройки тесно взаимосвязанных регулирующих систем организма. Дисбаланс этих систем может стать неблагоприятным фоном, на котором воспалительный очаг теряет способность к отграничению или становится источником искажения реактивности организма, следствием чего являются заболевания инфекционно-аллергического, аллергического или аутоиммунного генеза.
Приведенные нами сведения будут неполными, если не указать на значение некоторых этиологических факторов, способствующих возникновению дисбаланса регулирующих систем ребенка. Как показывают данные J. Schaller (1980, 1983), развитие некоторых инфекционно-аллергических и аутоиммунных заболеваний, особенно типа ревматоидного артрита, у детей тесно связано с определенными антигенами гистосовместимости. Это указывает на особенности генетического характера, имеющие значение в течении и возникновении отмеченных нами заболеваний (см. главу 7). Наследственные факторы, безусловно, играют важную роль в обеспечении структурно-функционального профиля регулирующих систем определенного субъекта. В современных экологических условиях нельзя исключить также неблагоприятное воздействие внешней среды, особенно выраженное в критические периоды детства, к которым относится пубертатный период.
Подводя итог представленным выше данным о воспалительной реакции у детей разного возраста, следует еще раз подчеркнуть, что, кроме ее местных особенностей, отмечающихся во внутриутробном, постнатальном периодах и в раннем детском возрасте, выражающихся в преобладании альтеративного и продуктивного компонентов воспаления, весь период детства, начиная от новорожден- ности и кончая пубертатным возрастом, характеризуется одной общей особенностью — более выраженной склонностью воспалительного очага к потере способности к отграничению по сравнению с таковым у взрослых. В связи с этим в исходе воспаления как местного процесса у детей чаще, чем у взрослых, его репарация не возникает, а, наоборот, превращается в источник либо генерализации с развитием сепсиса, либо развития инфекционно-аллергических и аутоиммунных болезней. Эта особенность проявляется не только у плода и новорожденного, но также в отроческом и пубертатном периодах, что зависит от степени сбалансированности регулирующих систем организма — нервной, эндокринной и иммунной. Об этом же свидетельствует преимущественное развитие в указанные возрастные периоды, в первую очередь в пубертатном, таких заболеваний, как инфекционный эндокардит, ревматизм, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия и др. Дисбаланс рейдирующих систем чрезвычайно вариабелен, что в свою очередь зависит от генетического статуса индивидуума, а также от влияний факторов окружающей среды, что необходимо иметь в виду при общей оценке значения возрастного фактора для характера течения и исхода воспаления.
ВОСПАЛЕНИЕ В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ
ВОЗРАСТЕ
Увеличение продолжительности жизни и числа пожилых и старых людей в современном обществе, особенности течения в этом возрасте Различных заболеваний, в том числе воспалительных, характери-
зующихся скрытой или стертой клинической картиной, тяжелыми осложнениями и высокой летальностью, обусловливают необходимость более глубокого изучения вопросов старческой патологии. В соответствии с рекомендациями Европейского бюро ВОЗ XI963) пожилой возраст — от 60 до 74 лет, старческий — от 75 до 89 лет, долгожителями считают людей старше 90 лет. Такое деление весьма условно, поскольку расплывчаты сами понятия биологического возраста, физиологического и преждевременного старения, старости.
Система гомеостаза и старение
Старение приводит к неуклонному снижению всех функций организма, что в значительной степени ограничивает его способность адаптироваться к изменяющимся условиям существования. Сущность функциональных сдвигов в старости, даже при сохранении физиологических констант, сводится к снижению или ослаблению гомеостатических механизмов вследствие снижения лабильности структур организма человека. Это касается психоэмоциональной сферы (память, воля, внимание), рефлекторной деятельности, репродукции, иммунной реактивности, тонуса и тургора тканей и т. п. Изменения связаны со снижением метаболизма, прежде всего биоэнергетики и белково-синтетических процессов.
Наблюдаемые в старости функциональные отклонения связаны с атрофическими, дистрофическими и склеротическими изменениями внутренних органов, что соответствует нашим представлениям о возрастной инволюции. Вместе с тем по морфологическим, биохимическим и иммунохимическим критериям изменения в клетках, обусловленные старостью, нельзя отличить от таковых, вызванных болезнями, наблюдаемыми в старости [Давыдовский И. В., 1966 ].
Гомеостаз в старости становится другим в результате изменения многих обеспечивающих его систем, главным образом иммунной, нервной, эндокринной и сосудистой, а также системы соединительной ткани, в которой и возникает воспалительная реакция. Инволютивные изменения, характеризующиеся снижением неспецифической резистентности и иммунной недостаточностью, обнаружены во всех звеньях неспецифической защиты и иммунитета. При этом индивидуальная вариабельность снижения иммунитета генетически детерминирована.
Снижение противоинфекционной защиты в пожилом и старческом возрасте относится прежде всего к механизмам неспецифической резистентности организма и в значительной мере связано с системой ПЯЛ. Определенную роль в нарушении антимикробной защиты играет нейтропения, обусловленная атрофическими и склеротическими изменениями в костном мозге и относительным уменьшением гемопоэтической ткани как инволютивного, так и неинволютивного генеза [ШвабР., Векслер М., 1987]. Выявлено угнетение миграционной способности ПЯЛ, связанное с недостаточной опсонизацией объектов фагоцитоза в стареющем организме
[Makinodan T., 1977]. Возрастные изменения системы ПЯЛ проявляются также в угнетении их фагоцитарной и бактерицидной активности, обусловленной приобретенной недостаточностью ферментных систем этих клеток [Бутенко Г. М„ Войтенко В. П., 1983]. Те же причины определяют и недостаточность системы мононуклеарных фагоцитов: снижение фагоцитарной активности макрофагов отмечено у Людей пожилого и особенно старческого возраста [Бутенко Г. М., Войтенко В. П., 1983; Makinodan Т., 1977].
Иммунная система
Снижение реакций гуморального иммунитета при старении характеризуется уменьшением количества антителопродуцирующих клеток и циркулирующих антител при первичном или вторичном иммунном ответе, причем первичный иммунный ответ подвергается наибольшим возрастным изменениям. Слабая реакция на антигенную стимуляцию в пожилом и старческом возрасте связана либо с уменьшением способности продуцировать антитела, либо со снижением чувствительности В-лимфоцитов к небольшим дозам антигена [Blankwater М. J., 1978; Weksler М. Е., 1978]. В старческом возрасте обнаружена гиперглобулинемия. Эта парадоксальная, на первый взгляд, реакция связана с избыточной продукцией иммунных глобулинов за счет тех клонов клеток, в которых в наибольшей степени нарушена выработка антител [Haaijman I. et al., 1977]. Вместе с тем в развитии патологии, наблюдающейся в старости, отмечена возрастающая роль циркулирующих иммунных комплексов, предпосылкой для образования которых является длительная персистенция в организме вирусных или бактериальных антигенов [Menedith P.I., Walford R.L., 1979].
У людей пожилого и старческого возраста наиболее выраженные изменения обнаружены в клеточном звене иммунитета. С увеличением возраста отмечаются уменьшение абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов и нарушение соотношения между их субпопуляциями [Батори Г. и др., 1982; Бутенко Г. М. и др., 1986; Jensen Т. L. et al., 1986], уменьшение количества клеток, способных реагировать с митогенами [Segall., 1986], снижение их пролиферативной активности и цитотоксичности естественных киллеров [Чекнев С. Б., Ковальчук Л. В., 1987; Jensen Т. L et al., 1986 ], а также уменьшение потенциальной возможности Т-лимфоцитов к последующей дифференцировке в иммунные регуляторные и кил- лерные клетки. Это приводит не только к «потере» соответствующих иммунных реакций, но и к выходу многих из них из-под регуляторного контроля (например, поликлональная активация В-лимфоцитов с появлением клонов, продуцирующих низкоаффинные и аутореактивные антитела) [YamakidoM. et al., 1983].
Особое значение в клеточных иммунных реакциях приобретают нарушения рецепции интерлейкинов как внутрисистемных медиаторов, обеспечивающих клеточное взаимодействие. Для лимфоцитов, полученных от старых доноров, характерно снижение способности
связывать интерлейкины. Это снижение обусловлено как уменьшением их продукции, особенно ИЛ-2, так и угнетением экспрессии ИЛ-2-рецепторов с возможным ослаблением их аффинности [Робинсон М. В. и др., 1986; Yamakido М. et al., 1983; Traill К. N. et al., 1985]. Именно с этими факторами можно связать нарушения межклеточных взаимодействий и пролиферации лимфоцитов в клеточном иммунном ответе у людей старших возрастных групп.
Важную роль в ослаблении контроля и регуляции иммунного ответа при старении играют инволютивные изменения тимуса, которые характеризуются прогрессирующей атрофией и липоматозо Характерные возрастные изменения возникают и в других органах иммуногенеза. Так, в селезенке выявлены редукция периартериальных лимфоидных муфт, их плазматизация и нарастание инфильтрации синусов макрофагами и гранулоцитами. В лимфатических узлах с возрастом уменьшаются толщина коркового слоя и количество лимфоидных фолликулов, содержащих реактивные центры. В ответ на антигенную стимуляцию реактивные центры увеличиваются незначительно или вовсе не изменяются [Сапин М. Р. и др., 1978]. С увеличением возраста все большее количество лимфатических узлов оказывается в той или иной степени защищенными жировой клетчаткой или фиброзной тканью.' В миндалинах, червеобразном отростке, групповых лимфоидных фолликулах также отмечена редукция лимфоидной ткани, увеличивающаяся с возрастом.
Отмеченные при старении морфофункциональные изменения неспецифической защиты и различных звеньев иммунитета объясняют в значительной мере особенности воспалительной реакции у людей пожилого и старческого возраста. Речь идет об особенностях воспаления в условиях иммунного дефицита у стариков.
Нервная система
На течение воспалительных процессов в пожилом и старческом возрасте влияют также изменения, развивающиеся при старении в нервной системе. Эти изменения затрагивают центральные и периферические нейроны, проводники, синапсы и рецепторный аппарат, проявляются ослаблением регуляции функциональной активности, вазомоторных реакций и, что особенно важно в условиях воспаления, трофики внутренних органов. Снижение функциональной активности нервной системы, ограничивающей адаптивные возможности организма, проявляется во всех звеньях ее разных отделов и характеризуется преобладанием инволютивных изменений над компенсаторными.
Хорошо известны заболевания ЦНС, встречающиеся лишь у лиц пожилого и старческого возраста: дисциркуляторные энцефалопатии, сенильная и пресенильная деменция (болезнь Альцгеймера), старческий паркинсонизм, параноидные состояния позднего возраста и др., в основе которых лежат атрофия, дистрофия и некроз нейронов коры больших полушарий и подкорковых структур головного мозга. В патогенезе этих заболеваний важную роль играет несоо ветст ие
между потребностью ткани мозга в кислороде и его доставкой. Однако важно и другое: в клинической картине дисциркуляторных энцефалопатий и сенильной деменции наряду с расстройствами психики выражены проявления нейрогенной атрофии (нейродистрофии) внутренних органов, аналогичные таковым при их денервации. Более отчетливо расстройства корковой регуляции трофики внутренних органов выражены при очаговых повреждениях головного мозга, обусловленных атеросклерозом или артериальной гипертензией.
Схожие состояния могут возникать у пожилых и старых людей при поражениях спинного мозга, вызванных остеохондрозом, старческими дископатиями, нарушением кровообращения. При этом в большей степени повреждаются нейроны и проводящие пути сегментов, в которые поступает меньше крови, что сопровождается плегиями и параличами конечностей с нарушением чувствительности, расстройствами функций органов малого таза.
При морфологическом исследовании нейронов головного и спинного мозга, интрамуральных ганглиев А. С. Ступина и соавт. (1983) обнаружили деструктивные изменения клеток с формированием аутофагических вакуолей и остаточных телец в сочетании с гипертрофией и гиперплазией сохранившихся органелл. Однако выраженность деструктивных изменений имела гетерогенный характер и определялась локализацией нейронов. У пожилых и старых людей нередко можно обнаружить выраженные склеротические изменения вегетативных ганглиев с истончением волокон, атрофией и липофусцинозом клеток Догеля.
У старых животных обнаружено снижение возбудимости шейных, поясничных и паравертебральных ганглиев, тонической им- пульсации в пре- и постганглионарных волокнах [Фролькис В. В., 1981 ]. Данные о снижении функциональной активности этих образований согласуются с результатами морфологических исследований.
Среди инволютивных изменений вегетативной нервной системы важное значение имеют повреждения клеток и волокон интрамуральных ганглиев. В адренергических волокнах и варикозных терминалях с возрастом снижается концентрация катехоламинов и увеличивается содержание моноаминоксидазы. В холинергических волокнах повышается активность ацетилхолинэстеразы. Можно предположить, что подобные изменения возникают при старении в интрамуральном нервном аппарате и других внутренних органов.
При старении наблюдаются значительные изменения и в синапсах. У старых животных обнаружено уменьшение количества аксо- дендритических и аксосоматических синапсов, синаптических пузырьков и площади «активных» зон. В синаптических щелях были выявлены отростки глиальных клеток [Хмельницкий О. К., Ступина А. С., 1989].
Инволютивные изменения нейронов и волокон различных отделов нервной системы затрудняют высвобождение нейромедиаторов и трофогенов из нервных образований, становятся причиной дезин-
теграции и угнетения регуляторной функции нервной системы. Замедление или блокада аксотока приводит к трофическим нарушениям органов и тканей с развитием в них атрофии, дистрофии и склероза. Нарушение афферентной импульсации на фоне сниженно трофики и склероза тканей, деструкции рецепторного аппарата в значительной мере искажает информацию,'поступающую в цент ральные отделы нервной системы. Вместе с тем ослабленная акти вация структур мозга часто не полностью реализуется в соответствующие периферические эффекты. Все это вместе взятое приводи к снижению адаптивных возможностей организма, органов и тканей, определяет выраженность альтеративных и вялость репаративных процессов в очаге воспаления.
Эндокринная система
Одним из важнейших факторов нарушения гомеостаза в пожилом и старческом возрасте является нарушение механизмов гормональной регуляции обмена веществ. Развивающаяся при старении поли- гормональная недостаточность обусловлена комплексом сопряженных изменений нервной системы, эндокринных желез и тканей внутренних органов. Она характеризуется ослаблением регуляторных влияний ЦНС, снижением чувствительности гипоталамических структур и клеток эндокринных желез к гуморальным и нервным воздействиям, уменьшением секреции гормонов в сочетании со снижением их биологической активности, разрушением рецепторов клеточных мембран и снижением рецепции клетками-мишенями гормональных стимулов, а также ограничением метаболических возможностей этих клеток [Фролькис В. В., 1981 ].
Морфологическим субстратом инволютивного снижения секреторной активности эндокринных органов являются развивающиеся в них атрофические, дистрофические и склеротические процессы. Наряду с ними в этих же органах при старении можно обнаружить очаговую гиперплазию специализированных клеток, направленную на поддержание достаточного уровня инкреции. Такова старческая гиперплазия ацидофильных клеток аденогипофиза, коры надпочечников, фолликулярного эпителия щитовидной железы и других желез, что подтверждено результатами электронно-микроскопических исследований. При ультраструктурном анализе клеток различных эндокринных желез, показано, что при старении в специализированных клетках происходят изменения, которые характеризуют их повышенное функциональное состояние, повреждение органелл и адаптивную перестройку [Хмельницкий О. К., Ступина А. С., 1989]. Однако несовершенство этих компенсаторных механизмов проявляется в низкой биологической активности вырабатываемых гормонов (преобладание низкойодированных фракций тиреоидных гормонов, В-цепи и проинсулина и т. п.) и отсутствии характерных клинических эффектов. В некоторых эндокринных структурах с возрастом увеличивается возможность образования из «промежуточных продуктов» йнкрета амилоида. Таков, например, старческий амилоидоз
поджелудочной железы, ведущий к развитию старческого сахарного диабета [Серов В. В., Зыкова JI. Д., 1987].
В клетках и тканях внутренних органов с возрастом угасает обмен веществ и разрушаются поверхностные рецепторы клеток, поэтому реакция клеток-мишеней на гормональные воздействия прогрессивно снижается, сопровождаясь дальнейшим угнетением или извращением метаболизма.
При эндокринных нарушениях гомеостаза у пожилых и старых людей наиболее изучена роль тиреоидных гормонов, гормонов гипофизарно-надпочечниково-гонадной системы, инсулина. Недостаточность функции щитовидной железы проявляется снижением основного и белкового обмена. Атрофия мозгового вещества надпочечников обусловливает нарушение функций симпатоадреналовой системы, снижая вазомоторные и адаптивные реакции организма. Кроме того, уменьшение концентрации катехоламинов в крови приводит к снижению липолитической активности ферментов [Гац- ко Г. Г. и др., 1985]. Низкий уровень стероидных гормонов коры надпочечников и половых желез сопровождается слабой реакцией организма на стрессовые раздражения, нарушением водно-электролитного баланса, гиперкоагуляцией, гиперлипидемией и активацией свободнорадикального окисления липидов. Инсулиновая недостаточность характеризуется главным образом нарушением обмена углеводов и липидов с активацией глюконеогенеза, накоплением свободных жирных кислот и триглицеридов, усилением синтеза и увеличением накопления холестерина, повышенным образованием в печени липопротеидов низкой и очень низкой плотности [Гацко Г. Г. и др., 1985; Фролькис В. В., МурадянХ. К., 1988]. Эти вещества являются негормональными антагонистами инсулина, в то же время их накопление в организме в условиях дефицита антиоксидантов сопровождается активацией свободнорадикального окисления липидов, приводящего к дестабилизации и повреждению клеточных мембран.
Таким образом, дискоординация гормональной регуляции в пожилом и старческом возрасте, нарушая гомеостатические механизмы, сопровождается прогрессирующим угнетением и извращением метаболизма клеток и тканей со снижением их способности адекватно реагировать на повреждение. Изменение обмена веществ с развитием микро- и макроангиопатий и активацией свободнорадикального окисления липидов в значительной мере увеличивает выраженность альтеративных изменений и вялость репаративных процессов при воспалении.
Сосудистая система
Старение организма сопровождается уплотнением стенок и сужением просвета артериальных сосудов различного калибра и капилляров, которые могут быть обусловлены инволютивными изменениями, артериальной гипертензией, атеросклерозом, диабетической макро- и микроангиопатией, старческим амилоидозом и др.
Атеросклеротическое и амилоидное (системный старческий амилоидоз) поражение аорты н ее магистральных ветвей определяет снижение артериального кровотока в органах и развитие в них тканевой гипоксии с редукцией микроциркуляторного русла и перестройкой интраорганных сосудов. Важную роль в развитии гипоксии тканей играет хронический венозный застой, возникающий при ослаблении сердечной деятельности, вызванной, как правило, атеросклеротическим поражением венечных артерий сердца.
Снижение тканевого кровотока и связанная с ним гипоксия органов в немалой степени зависят от развивающейся при старении перестройки интрамурального сосудистого русла. Эти изменения носят, вероятно, адаптивный характер и выражаются в появлении сосудов замыкающего типа и перекалибровке мелких артерий с последующим склерозом их стенок и сужением просвета, вплоть до его полной облитерации. Еще одним фактором, обусловливающим тканевую гипоксию, является гиалиноз артериол, возникающий при некоторых хронических заболеваниях (гипертоническая болезнь, сахарный диабет, иммунокомплексные болезни), сопровождающих старение.
Важную роль в развитии тканевой гипоксии играют нарушения в системе микроциркуляции. Известно, что в пожилом и старческом возрасте снижены пролиферативная активность эндотелия и его компенсаторная перестройка, затруднена регенерация слущенных эндотелиальных клеток. При старении отмечены утолщение эндотелиальной базальной мембраны, изменение ее физико-химических свойств с появлением слоистости и хрупкости стенки кровеносного капилляра. Эти изменения затрудняют транскапиллярный транспорт кислорода, жидкости и питательных веществ [Куприянов В. В. и др., 1986]. В нарушениях микроциркуляции немаловажное значение имеют старческий системный амилоидоз, старческий изолированный амилоидоз аорты и старческий амилоидоз предсердий с вовлечением в процесс проводящей системы сердца [Серов В. В., Зыкова Л. Д., 1987 ].
Как видно из изложенного выше, выраженный и распространенный характер гипоксии у пожилых и старых людей обусловлен как инволютивными, так и различными патологическими процессами в сердечно-сосудистой системе. Недостаточная оксигенация и низкий уровень биоэнергетического обеспечения метаболизма вызывают атрофические, дистрофические и склеротические изменения тканей, снижают чувствительность клеток к нейрогуморальным воздействиям. В условиях гипоксии и нарушенной сосудистой трофики тканей у людей пожилого и старческого возраста воспаление имеет особый характер.
Система соединительной ткани
Функциональная единица соединительной ткани (гистион) является той средой, через которую транспортируются газы, вода, электролиты, поступают в клетку питательные вещества и выводятся продукты метаболизма.
Все морфологические образования соединительной ткани функционируют как единое целое, при повреждении какого-либо ее компонента нарушается взаимодействие структур всей системы как между собой, так и с паренхиматозными клетками [Серов В. В., Шехтер А. Б., 1981 ]. В связи с этим состояние соединительной ткани — «плацдарма» воспалительной реакции в значительной мере определяет характер последней.
Возникающие при старении изменения в иммунной системе, нейроэндокринной регуляции, нарастающая радитрофность тканей, повреждение структур микроциркуляции и связанная с ними гипоксия нарушают интегративное взаимодействие элементов соединительной ткани, снижают ее защитную, трофическую и репаративную функции.
Эти изменения касаются в основном клеток соединительной ткани как короткодистантных регуляторов обменных процессов (например, важное значение при старении имеет значительное уменьшение количества лаброцитов). С увеличением возраста выраженные изменения возникают также в основном веществе и волокнистых структурах соединительной ткани. Помимо усиления фибриллогенеза, обусловленного главным образом гипоксией и уменьшением в какой-то мере в связи с этим количества клеточных элементов, важную роль играют биохимические изменения коллагена соединительной ткани. В пожилом и старческом возрасте увеличивается количество поперечных ковалентных связей между полипептидными цепями коллагена, которые образуются при участии остатков лизиловой кислоты, в результате чего снижается растворимость коллагена, происходят его накопление и склерозирование тканей. Вероятно, образование таких поперечных связей отражает угнетение ферментативной активности клеток соединительной ткани, в частности коллагеназы и лизилоксидазы [Кану- то М., 1982].
Накопление в тканях коллагеновых волокон сопровождается уменьшением количества эластических волокон и основного межклеточного вещества, нарушаются оптимальные соотношения протеогликанов и гликопротеидов. При этом отмечены повышенное образование и накопление сульфатированных гликозаминогликанов, уменьшение содержания гиалуроновых структур, с чем связывают уменьшение проницаемости соединительной ткани, снижение ее способности противодействовать распространению инфекционных агентов и их токсинов, дезактивацию бактериальных ферментов, ослабление защиты рецепторов клеточной поверхности, торможение Репарации. Относительное увеличение содержания сульфатированных гликозаминогликанов сопровождается образованием ковалентных связей последних с коллагеном, усилением связывания белков плазмы и продуктов метаболизма клеток с последующим гиалинозом и кальцинозом [Серов В. В., Шехтер А. Б., 1981 ]. При исследовании ультраструктурной организации основного межклеточного вещества соединительной ткани у старых животных выявлено превращение характерных для протеогликанов сети тонких волоконцев и мелких
гранул в грубый хлопьевидный материал [Хмельницкий О. К., Ступина А. С., 1989 ].
Изменения соединительной ткДки при старении оказывают выраженное влияние на развитие воспалительной реакции у пожилых и старых людей.
Старение и воспаление
Воспаление в пожилом и старческом возрасте протекает на фоне иммунного дефицита, нарушений нейрогуморальной регуляции тканевого обмена, гипоксии, дистрофических, атрофических и склеротических изменений тканей.
Клинические особенности острых воспалительных заболеваний в пожилом и старческом возрасте представлены слабовыраженным лейкоцитозом, стертой или «неадекватной» температурной реакцией, нередко ее отсутствием, скудостью вазомоторных проявлений. На передний план могут выступать признаки интоксикации, сердечнососудистой, дыхательной или почечной недостаточности.
Вместе с тем при скудной клинической симптоматике нередко резко выражен альтеративный (деструктивный) компонент воспаления, вызывающий ранние и тяжелые осложнения. Пролиферативная (репаративная) фаза воспаления выражена слабо и нередко сохраняется в течение длительного периода времени.
Особенностью инфекционно-воспалительных заболеваний, раз- вибающихся у лиц старших возрастных групп, является преобладание эндогенной, главным образом оппортунистической граг отрицательной и неклостридиальной, анаэробной флоры. Ослаблению толерантности стареющего организма к собственной микрофлоре в немалой степени способствует снижение интенсивности обменных процессов, в том числе и в органах иммунокомпетентной системы.
Определенную опасность в этом отношении представляют очаги хронической инфекции. Так, острые холециститы у людей пожилого и старческого возраста являются по существу обострением хронического воспалительного процесса в стенке желчного пузыря, где обнаруживают выраженные склеротические изменения, инфильтрацию лимфоцитами и плазматическими клетками, перекалибровку сосудов. Как правило, воспалительный процесс быстро переходит в гнойно некротический и распространяется на подлежащие ткани с развитием флегмоны или гангрены желчного пузыря (рис. 8.10). При экстренном оперативном вмешательстве нередко выявляют перфорацию стенки желчного пузыря, перитонит или абсцессы в окружающей подкожной жировой клетчатке.
Еще одним примером, иллюстрирующим особенности воспаления у пожилых и старых людей, является хронический колит. Даже незначительные погрешности в диете больных вызывают ухудшение кровообращения в системе брыжеечных артерий, что приводит к обострению воспалительного процесса с формированием'обширных язвенных дефектов. Такие язвы часто осложняются перфорациями
Рис. 8.10. Гнойно-некротический холецистит у женщины 70 лет: на границе с некротизированной тканью виден участок мышечной оболочки желчного пузыря, замещенный зрелой грануляционной тканью; в инфильтрате преобладают лимфоциты и плазматические клетки. Окраска гематоксилином и эозином, х 200.
кишечной стенки. Хронические перисигмоидиты, особенно при дивертикуле кишки, у старых людей нередко обнаруживают на вскрытии. Они сопровождаются гипертрофией циркулярного слоя мышечной оболочки, выраженным и распространенным склерозом окружающей подкожной жировой клетчатки (рис. 8.11), рубцовой Деформацией стенки кишки со стенозом ее просвета и симулируют злокачественные новоборазования. В старческом возрасте парапроктиты приобретают гнойно-некротический, а порой и гнилостно-некротический характер и распространяются на обширные клетчаточ- НЫе пространства.
Острый аппендицит у пожилых и старых людей составляет примерно половину всех острых заболеваний органов брюшной полости этом возрасте. Воспалительный процесс характеризуется, как правило, быстрым распространением и развитием деструктивных форм
^.е^
ЛЙг&ЙРц
^у
Рис. 8.12. Флегмонозно-гангренозный аппендицитг у мужчины 78 лет. ■ подслизистом склерозированном слое червеобразнюго отростка видны артерии е резко склерозированными утолщенными стенками. Окраска гема токсилином и эозином, х 250.
Рис 8.11. Хронический перисигмоидит у мужчины 70 лет: выраженная лимфоплазмоцитарная, макрофагальная инфильтрация мышечного слоя кишки и окружающей глубоковолокнистой фиброзной ткани. Окраска гематоксилином и эозином, х 80.
с перфорацией червеобразного отростка и перитонитом. Однако нередко в таких случаях речь идет об обострении хронического аппендицита.
у пожилых и старых людей часто встречаются хронические воспалительные заболевания органов мочеполовой системы. У жен- шин к развитию воспаления предрасполагают инволютивные изме
нения мышц и связочного аппарата промежности и малого таза.
сопровождающиеся выпадением влагалища, матки, недостаточностью сфинктеров мочевого пузыря. У мужчин развитие хронических
воспалительных процессов в уретре, мочевом пузыре и предстательной железе в значительной мере обусловлено ее гиперплазией, приводящей в конечном счете к нарушению пассажа мочи, атонии мочевого пузыря и формированию дивертикулов его стенки. Стар
ческие кольпиты,, уретриты, циститы длительное время могут протекать латентно. При гистологическом исследовании этих органов можно выявить склеротические, дистрофические, атрофические изменения всех структурных элементов их стенки с истончением или хквамацией эпителиальной выстилки. На этом фоне определяются ) воспалительная инфильтрация разной степени выраженности и венозное полнокровие. Иногда в слизистой оболочке можно обнаружить микроабсцессы.
Острый пиелонефрит — весьма распространенное заболевание в пожилом и старческом возрасте. Для него характерна склонность к гнойному расплавлению ткани с образованием карбункулов почек и развитием пионефроза. Нередко гнойно-некротическое воспаление распространяется на паранефрий с образованием обширных флегмон околопочечной клетчатки.
(
Особенность (флегмонозного воспаления мягких тканей у пожилых и старым людей также заключается в его гнойно-некротическом характере и быстром распространении на соседние области. Возникающие в старческом возрасте одонтогенные флегмоны -люстно-лицевай области, распространяясь на соседние клетча- точные пространства, сопровождаются гнойно-некротическими миозитами и фасциитами (рис. 8.13), часто осложняются медиасти- ■ нитом, менингитом, тромбозом вен лица и синусов твердой моз- ГСЙЙЙ оболочки.
Нарушение репаративных процессов при воспалении в пожилом и старческом возрасте можно проследить на течении пролежней и трофических язв.. Вследствие быстрого внедрения и распространения ■ инфекции, преобладания деструктивных процессов над репаративным острые язвы превращаются в хронические: развивается хро- г Ническое гнойно-некротическое воспаление, сопровождающееся интоксикацией, пры этом отмечается склонность к генерализации инфекции.
j Старение накладывает отпечаток и на течение гранулематозного специфического»» воспаления. Так, легочный туберкулез у пожилых и ^аРЫх людей, являясь по существу выражением послепервичной характеризуется не только бронхолегочной, но и лим- *елезистой генерализацией.
Рис. 8.13. Одонтогенная флегмона подчелюстной области у женщины 69 лет. Гнойно-некротический фасциит, выраженная деструкция мышечных клеток и коллагеновых волокон. Окраска гематоксилином и эозином, х 300.
Рис. 8.14. Хронический очаговый туберкулез почки; гнойный пиелонефрит с формированием карбункула у мужчины 90 лет. На фоне банального хронического воспаления и нефросклероза — специфическая грануляционная ткань с гигантскими клетками Пирогова — Лангханса. Окраска гематоксилином и эозином, х 200.
Среди внелегочных проявлений старческого туберкулеза особое место занимает поражение почек. Туберкулез почек у пожилых и старых людей имеет вялое хроническое течение, черты специфичности грануляционной ткани стерты (рис. 8.14), гигантские клетки Пирогова — Лангханса приобретают сходство с гигантскими клетками типа инородных тел. Вокруг туберкулезных очагов и каверн выявляют склеротические изменения и признаки неспецифического воспаления [Струков А. И., Соловьева И. П., 1976]. При этом нередко преобладает неспецифический пиелонефрит, вплоть до образования карбункула почки.
Таким образом, для воспаления в старческом возрасте характерно отсутствие параллелизма между его клиническими и морфологическими проявлениями: при стертости клинических признаков отмечаются деструктивно-некротические изменения ткани, нередко на фоне ее атрофии и склероза. В связи с этим так опасно воспаление в старческом возрасте, поскольку возникновение или обострение воспалительного процесса в старости отражает декомпенсацию защитно-приспособительных реакций организма [Давыдовский И. В., 19661.
ГЛАВА 9
ХАРАКТЕР ВОСПАЛЕНИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОСОБЕННОСТЕЙ ПРИЧИННОГО ФАКТОРА
БИОЛОГИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ
Воспаление, вызванное биологическими агентами, представляет собой основное проявление инфекционных болезней, роль которых в Заболеваемости и смертности весьма высока. Среди различных биологических агентов, которыми могут быть многочисленные растения и животные, относящиеся к разным типам и царствам, наибольшую роль играют бактерии и вирусы. Особенности структуры и жизнедеятельности возбудителей накладывают существенный отпечаток на характер воспаления, возникающего при их внедрении в организм челойека.- Наиболее отчетливо отличия в проявлениях воспалительного процесса определяются при снижений реактивных возможностей макроорганизма, в частности при нарушении иммунной системы.
Для оценки особенностей воспаления, связанных со свойствами его возбудителя, в острой фазе болезни необходимо возможно полное выявление в тканях возбудителей процесса и их взаимоотношений с клетками (тканями) пораженного органа. При хроническом течении болезни или в ее исходе требуется изучение последствий такого взаимоотношения. При определении давности инфекционного процесса любой этиологии следует обращать внимание на очаговые лимфоплазмоцитарные, инфильтраты в строме органов, умеренные склероз, кальциноз и пролиферацию клеток мезенхимного происхождения или глии, которые выявляются при длительном течении брлезни или при повторном развитии за короткий срок инфекций, j Для ориентировочного определения характера возбудителя исследование целесообразно начинать с изучения мазков-соскобов из тех органов, где имеется инфекционный процесс. При таком исследовании можно разграничить возбудителей, относящихся к разным типам, классам и семействам, а также установить в ряде случаев их состояние. Кроме того, при этом выявляются особенности клеточной реакции, взаимоотношения между возбудителями и клетками, а также характерные для ряда инфекций изменения клеток.
Еще лучше особенности клеточной и тканевой реакций при разных инфекционных процессах определяются при гистологическом исследовании. В острый период болезней, вызванных возбудителями, относящимися к разным группам, наблюдается преобладание то альтеративного, то экссудативного компонентов воспаления. При хроническом же течении происходит формирование очагов продуктивного воспаления, нередко с образованием инфек-
ционных гранулем, несколько различающихся при разных инфекциях (см. ниже).
Естественно, что на основании результатов морфологического изучения возможна лишь ориентировочная расшифровка этиологии процесса, чаще в отношений класса, реже семейства возбудителя. Окончательно этиологию инфекции можно установить по результатам комплексного обследования.
Достоверность данных патологоанатомического изучения инфекционных болезней зависит, конечно, не только от объема и качества лабораторных исследований. Важен учет всех сторон сложных взаимоотношений между возбудителями и макроорганизмом. При этом необходимо помнить об особенностях ткани, в которой развивается инфекционный процесс. Например, нельзя объяснять патогенез хронической дизентерии сохранением шигелл в энтероцитах, резко превышающим длительность существования самого энтероцита. Очень распространенной является ошибка, основанная на связывании всех выявленных структурных изменений с агентом, обнаруженным при посмертном исследовании.
Необходимо отметить, что морфологическое изучение инфекционных болезней возможно и на архивных материалах. В частности, при наличии парафиновых блоков сделанные с них срезы могут быть окрашены любыми красителями для выявления агентов. При некоторых инфекциях, особенно бактериальных, можно даже провести иммунофлюоресцентную (ИФ) микроскопию. Через неограниченные сроки можно выполнить и гистологическое исследование кусочков, взятых из музейных макропрепаратов, приготовленных с сохранением окраски.
Приступая к описанию отдельных инфекционных болезней, мы будем рассматривать их вначале как моноинфекции, несмотря на то, что в настоящее время по материалам вскрытий выявляются, как правило, сочетанные и смешанные инфекции [Цинзерлинг А. В., 1991 ].
Особенности воспаления при инфекциях, вызванных вирусами
Для выявления характерных черт воспалительного процесса при заболеваниях, вызванных вирусами, наиболее целесообразно использовать относительно простые методы с целью обнаружения вирусного антигена с возможно точным определением его взаимоотношений с клетками. При этом нужно иметь в виду, что антиген выявляется лишь на определенных стадиях болезни, когда количество его максимально.
Распространенным является метод прямой или непрямой ИФ- микроскопии. В качестве объектов исследования можно использовать мазки-соскобы из дыхательных путей, легких, головного мозга, почек, печени и других органов, а также криостатные и даже парафиновые (залитые по методике Санта-Мари) срезы. В последние
годы преимущественно за рубежом при ряде вирусных инфекций стал распространяться способ выявления антигенов иммуноперокси- дазным методом. Наибольшее число публикаций посвящено диагностике герпеса. Следует, однако, отметить, что господствовавшие вначале суждения об абсолютной надежности и простоте этого метода стали позднее сменяться более осторожными оценками [Grandien М., Stenkvist-Olding Е., 1984]. Большие перспективы в повышении точности обоих методов связаны с использованием для приготовления диагностических препаратов моноклональных сывороток.
В посмертной диагностике инфекций выделение вирусов имеет умеренное значение, что объясняется прежде всего его трудоемкостью. Широкое использование вирусологических методов с диагностической целью при большинстве инфекций представляется неоправданным. Кроме того, в ряде случаев возможно выделение вируса (например, простого герпеса или энтеровирусов) при отсутствии в исследованном органе сколько-нибудь отчетливых структурных изменений. При оценке возможностей вирусологического исследования необходимо учитывать термолабильность вирусов, которая существенно различается у разных вирусов.
Ценная для мор^юлога информация может быть получена и при использовании методов (реакция иммунной конкуренции, иммунной гемадсорбции и т. д.), направленных на выявление вирусных антигенов в жидкостях и тканях организма. Из других лабораторных методов информативен серологический с определением уровня антител в реакциях связывания комплемента и непрямой гемагглютинации. Для постановки этих реакций могут быть использованы, кроме крови, цереброспинальная жидкость и околоплодные воды. Результаты даже однократного посмертного исследования представляют ценность, в частности, для установления длительности болезни, особенно при определении фракций и при сопоставлении с результатами ИФ-микроскопии и гистологического изучения.
Перспективными являются биохимические исследования, направленные на выявление изменений в качественном и количественном составе ганглиозидов, составляющих основу вирусных рецепторов. Так, при герпесе отмечается достоверное увеличение GDib-фракции ганглиозидов [Индикова М. Г. и др., 1986].
Важным для морфолога является умение правильно проводить цитологическое исследование мазков-соскобов, которые следует брать параллельно с мазками-соскобами для ИФ-микроскопии. Очень простой является окраска мазков метиленовым синим — основным фуксином. При этом, помимо бактерий, грибов и некоторых других возбудителей, определяются фуксинофильные включения (ФВ), представляющие собой возникшие под воздействием вирусов участки альтерации клетки, в основном ее цитоплазмы. Кроме того, в мазках выявляется характерный для заболеваний этой группы гигантоклеточный метаморфоз.
Существенное значение имеет выявление особенностей структурных изменений [Цинзерлинг А. В., 1977; Авцын А. П и др., 1983]. При гистологическом исследовании даже без использования
вирусоскопически/ методик необходим также поиск вирусных включений в пораженных клетках. Наиболее широко известны тельца Бабеша—Негри при бешенстве и Пашена при оспе. Среди наиболее распространенных в настоящее время инфекций включения легче всего выявляются при заболеваниях, вызванных ДНК-вирусами. Кроме вирусных включений, диагностическое значение при гистологическом исследовании имеет гигантоклеточный метаморфоз самих пораженных клеток.
Исключение составляют медленные инфекции, к которым относят ряд своеобразных заболеваний [Ващенко М. А., Анисимова Ю. Н., 1982]: подострый склерозирующий панэнцефалит, рассеянный склероз, куру, болезнь Крейнцфельда—Якоби и вилюйский энцефалит. Медленные нейроинфекции выявляются и у животных (скрепи у овец, контагиозная энцефалопатия у норок и др.). Все эти заболевания характеризуются крайне медленным течением, иногда в течение многих лет. Большинство исследователей рассматривают сейчас эти болезни как вирусные, в частности, не вызывает сомнения роль вируса кори при подостром склерозирующем панэнцефалите [Гузов С. А., 1988 ]. В других случаях, например при куру и скрепи, этиология стала очевидной лишь после успешного заражения экспериментальных животных тканью мозга, несмотря на невозможность выявить вирус при электронной микроскопии или получить его репродукцию в культурах тканей. Необычные свойства возбудителей этих болезней объясняют тем, что они являются прионами [Prusiner S. В., 1982 ] и представляют собой способные к репродукции белки без включения в их состав какой-либо нуклеиновой кислоты.
Попытки использовать для внутриклеточного выявления вирусных частиц методы электронной микроскопии при большинстве других инфекций оказались безуспешными. Видимо, это связано с тем, что внутри клеток редко содержатся относительно легко определяемые сформированные полные вирионы. Наиболее существенный вклад вносит электронная микроскопия при исследовании кала в случаях ротавирусной инфекции [Дроздов С. Г. и др., 1982], а также при некоторых заболеваниях, вызванных ДНК-вирусами [Stasney J., 1980].
РНК-вирусные инфекции
К этим инфекциям относятся заболевания, вызываемые вирусами семейств Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, Picornaviridae, Rabdoviridae, Togaviridae, Retroviridae.
Заболевания, вызываемые вирусами семейств Orthomyxoviridae и Paramyxoviridae
К этим инфекциям, помимо большей части респираторных вирусных, относятся эпидемический паротит и корь. Заражение при всех этих болезнях происходит воздушно-капельным путем от больных люйей.
Грипп, парагрипп и респираторно-синцитиальная (PC) инфек-
ция. Возбудителями этих заболеваний являются мелкие организмы размерами 80—120 нм (вирус гриппа), 90—600 нм (вирус парагриппа) и 90—120 нм (респираторно-синцитиальный вирус).
Репродукция вируса происходит прежде всего в эпителиальных клетках органов дыхания и состоит из нескольких основных этапов. Вначале осуществляется адсорбция вируса на оболочке восприимчивой клетки, видимо, за счет противоположных зарядов между поверхностными структурами вируса и клетки. В начальном периоде это взаимодействие обратимо. Следующим этапом является проникновение вируса или его нуклеиновой кислоты в клетку. При гриппе это происходит благодаря ферменту нейраминидазе вируса. Возможно, по мнению многих вирусологов, и активное поглощение клеткой вируса (виропексис или пиноцитоз). Между проникновением вируса в клетку и появлением в ней потомства в виде многих сотен вирусных частиц может пройти всего лишь несколько десятков минут. Быстрота репродукции вируса, поскольку она производится клеткой хозяина на матрицах-вирусах, зависит от ритма исходного обмена в клетках хозяина.
При патологоанатомическом исследовании первоначальные изменения заключаются в появлении в клетках эпителия вирусных включений. Как уже указывалось, вирусы начинают выявляться в тканях после скрытого периода, длительность которого в опытах с гриппом [Мельникова В. Ф., Аксенов О. К., 1989] при ИФ-иссле- довании составила 6 ч. В дальнейшем, после того, как агент накапливается в достаточном* количестве, он начинает выявляться и при Световой микроскопии: его скопления имеют вид базофильных гранул, располагающихся при РНК-вирусах в цитоплазме, а при ДНК-вирусах — в ядре. Все вирусы лучше всего размножаются в эпителии. Это касается в первую очередь эпителия трахеи и бронхов, а также желез в подслизистой оболочке дыхательных путей и альвеолярном эпителии. В ответ на внедрение вируса уже через несколько часов в клетке закономерно образуются цитоплазматические и изредка внутриядерные ФВ (рис. 9.1, г). Количество этих включений значительно варьирует в зависимости от стадии болезни. Максимальное их число выявляется при затихании инфекционного процесса.
Под влиянием жизнедеятельности вирусов, особенно респираторных, возникают гигантоклеточный метаморфоз клеток и специфические разрастания эпителия, а также неспецифические дистрофические изменения [Цинзерлинг А. В., 1977; Максимович Н. А., Горин В. И., 1980]. При гриппе происходит гипертрофия пораженных клеток с образованием крупных одноядерных клеток, что лучше всего выявляется в альвеолоцитах (рис. 9.1, а, б). При кори возникают многоядерные гигантские клетки. При парагриппе (рис. 9.1, в) и PC-инфекции образуются разрастания эпителия, в основном мерцательного. Поскольку сходные изменения наблюдаются в зараженных вирусами культурах тканей и не встречаются при бактериальных и иных заболеваниях, их можно рассматривать как имеющие диагностическое значение.
Рис. 9.1. Изменения в легких при инфекциях, вызванных РНК-вирусами. а — в просветах альвеол много спущенных альвеолоцитов, подвергшихся гигантоклеточному метаморфозу при гриппе А2. Окраска гематоксилином и эозином. х 600; б — специфическое свечение антигена вируса гриппа А2 в мазке-соскобе, обработанном специфической сывороткой. х 1350; в — подушкообразные разрастания эпителия бронха при парагриппе. Окраска гематоксилином и эозином, х 300; г — фуксинофильные включения (ФВ) в мазке-соскобе из легкого при сочетанной респираторной вирусной инфекции. Окраска основным фуксином — метиленовым синим, х 1350.
Наряду с этими возникают и неспецифйческие дистрофические изменения эпителиальных клеток. В подавляющем большинстве случаев пораженный эпителий в дальнейшем частично слущивается. Несмотря на имеющиеся высказывания о посмертном характере такого слущивания, можно быть уверенным в том, что оно, во всяком случае частично, является прижизненным. Даже если допустить, что это слущивание происходит в агональном периоде, то и тогда оно подготовлено инфекцией. -
При локализации процесса в органах дыхания в просветах дыхательных путей и альвеол накапливается жидкость, богатая белками, к которой могут примешиваться не только описанные выше клетки, но и отдельные макрофаги, эритроциты и нейтрофильные лейкоциты, а также фибрин. Изменения дыхательных путей называют вирусным назофарингитом, ларингитом и трахеобронхитом. Аналогичны им поражения респираторных отделов. Единственным отличием является отсутствие примеси слизи в экссудате. Все это дает основание рассматривать поражение легких как вирусную пневмонию. Конечно, допуская возможность возникновения вирусной пневмонии, необходимо четко представлять себе, что этот процесс, как правило, мелкоочаговый. После развития на фоне вирусного поражения бактериальной пневмонии оно настолько «перекрывается» последней, что может быть выявлено лишь при специальном исследовании.
Следует остановиться на изменениях, которые при респираторных вирусных инфекциях нередко трактуются как острая интерстициальная‘пневмония. М. А. Скворцов (1947, 1960) и A. Call (1985) этим термином обозначали утолщение межальвеолярных перегородок за счет гиперемии, пролиферации гистиоцитов, инфильтрации лимфоцитами и плазмоцитами, накопления нейтрофильных лейкоцитов и фибробластов, а также увеличения количества аргирофильных волокон. На препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, подобные изменения действительно часто выявляются. Однако при импрегнации срезов серебром по Футу можно видеть, что эти участки с кажущимся утолщением межальвеолярных перегородок на самом деле представляют собой несколько спавшихся или полу- спавшихся альвеол, т. е. участок дистелектаза. Наблюдаются они преимущественно у детей первых месяцев жизни прежде всего в связи с недостаточным по сравнению со взрослыми развитием в их легких эластических волокон. Наибольшее значение для формирования таких дистелектазов следует придавать уменьшению содержания в легких сурфактанта в результате недостаточного его синтеза или избыточного разрушения. Сказанное, конечно, не означает, что в легких не бывает воспалительных интерстициальных изменений.
Из первичного очага у новорожденных часто происходит преимущественно гематогенная диссеминация вирусов. Преобладание вирусемии очевидно, так как никаким другим способом вирусы из легких не могут одновременно попасть в головной мозг, почки, селезенку, печень и другие органы. Это подтверждает наличие практически во всех органах поражения мелких кровеносных сосу-
дов. Лимфогенное распространение возможно, однако оно имеет несравненно меньшее значение, что видно из сопоставления частоты обнаружения антигенов вирусов в селезенке и разных лимфатических узлах [Цинзерлинг А. В., Морской В. В., 1975]. Сложнее судить о роли интраканаликулярного распространения вирусов, например, из легких в кишку. Все же на основании совпадения частоты поражения кишечника с частотой гематогенной генерализации в других органах можно думать, что интраканаликулярное распространение вирусов не имеет существенного значения. Степень выраженности генерализации значительно колеблется, что зависит прежде всего от иммунного состояния больного.
При детальном исследовании внутренних органов, особенно у детей первых месяцев жизни, удается обнаружить различные, иногда тяжелые изменения, которые принципиально сходны с описанными в органах дыхания [Цинзерлинг А. В., 1977]. Наряду с этим возникают однотипные изменения при разных инфекциях. Они заключаются в расстройствах кровообращения с нарушением проницаемости кровеносных сосудов, развитием кровоизлияний и вслед за этим дистрофических, а иногда и некротических изменений паренхимы органов, что чаще всего объясняется токсическими воздействиями вирусов или ДВС-синдромом.
Респираторные вирусы часто вызывают поражение последа [Цинзерлинг А В., Мельникова В. Ф., 1988 ]. Вслед за этим нередко развивается внутриутробная генерализованная инфекция той же этиологии с изменениями, аналогичными описанным выше.
Эпидемический паротит. Возбудителем является вирус паротита, размеры его вириона 100—300 нм. Изменения в области первичного очага, локализующегося в органах дыхания, не изучены. Лучше известны проявления лимфогематогенной диссеминации вируса. Они заключаются в развитии отека и лимфогистиоцитарной инфильтрации, а иногда и кровоизлиян й в соединительнотканной строме слюнных желез, а также яичек, тимуса, щитовидной, поджелудочной, молочной желез и других органов.
Наиболее тяжелые изменения возникают в головном мозге. Их проявлением может быть серозный менингит или, реже, менингоэнцефалит. В цереброспинальной жидкости типично увеличение цитоза до 1000е 10”/л в основном за счет лимфоцитарных и моноцитарных клеток. При ИФ-исследовании ликворного осадка показано наличие антигена вируса паротита в клетках различного происхождения, особенно дистрофически измененных [Патрик Л. А., 1985]. Наблюдается также умеренное увеличение количества белка (обычно До 0,6—0,9 г/л). В ткани головного мозга выявляются лишь небольшие лимфоидные периваскулярные инфильтраты, однако возможны и более тяжелые изменения — периваскулярная демиелинизация, кровоизлияния и т. д.
Корь. Возбудителем этого заболевания является вирус кори с размерами вириона 120—250 нм. В пораженных участках легкого после инфицирования вирусом кори возникает воспалительный процесс, который имеет в основном серозно-макрофагальный характер,
здесь же образуются многоядерные гигантские клетки из эпителия наиболее полно описанные М. А. Скворцовым (1960). Макроскопически в это время выявляются катаральный конъюнктивит, фарингит, ларинготрахеобронхит, в легких обнару киваются, как правило. небольшие пневмонические очаги красного цвета.
Вскоре происходит в основном гематогенная диссеминация вируса. Во многих органах i зни ают гиперплазия ретикулярных клеток и гигантоклеточный метаморфоз пораженных клеток, прежде всего эпителиальных, что многократно отмечалось, в частности, при изучении мазков из носа, глотки и оперативно удаленных ор анов в первую очередь червеобразного отростка то поводу аппендицита [Шройт И. Г., 1961; Finkelday W., 1931, 1932; Whalen Т. V. et al., 1980]. Необходимо, однако, отметить, что гигантские клетки выявляются лишь на ранних фазах болезни.
Одновременно развивается специфичное для кори поражение слизистых оболочек — энантема (пятна Бельского—Филатова—Коп- лика). В этих участках определяются полнокровие, очаговый отек .с вакуолизацией клеток эпителия и небольшие лимфогистиоцитар- ные инфильтраты. Макроскопически энантема вначале имеет вид мелких очажков красного цвета. Вскоре центральные участки в результате слущивания поверхностных слоев эпителия становятся беловатыми. Позднее появляется экзантема — крупнопятнистая папулезная сыпь вначале за ушами, затем на лице, шее, туловище ' наконец, на конечностях, больше на разгибательных поверхностях.
Наиболее тяжелыми, хотя и редкими, проявлениями генерализации болезни являются поражения ЦНС, отмечающиеся примерно у 0,1% заболевших. В результате вирусологических и электронномикроскопических исследований [Feldman L. et al., 1972; Roos R. et al., 1981 ] доказано, что вирус кори проникает в нервные клетки, в которых при световой микроскопии выявл ется в виде эозинофильных включений. Существенное значение в патогенезе коревых энцефалитов принято отводить инфекционно-аллергическим механизмам. В настоящее время общепризнана роль коревого вируса в этиологии подострого склерозирующего панэнцефалита. Возможно, что вирусы кори имеют значение и для возникновения рассеянного склероза. Вирус кори может вызвать также внутриутробное поражение зародыша.
Заболевания, вызываемые вирусами семейства Picornaviridae
При этих заболеваниях (полиомиелит, инфекции Коксаки и ECHO, а также гепатит А), вызываемых вирусами с диаметром вирионов 22—30 нм, наибольшее значение имеет энтеральный путь заражения, хотя возможны другие пути, в частности воздушно-капельный.
Полиомиелит. Первоначальное размножение вируса полиомиелита чаще всего происходит в ротог отке или кишке. Морфологически эта стадия болезни не изучена. В дальнейшем происходит гематогенная и лимфогенная диссеминация вируса, при этом при-
близительно в 1 % случаев возникают тяжелые изменения нервной системы.
Топография поражений нервной системы может быть весьма различной, наиболее постоянно поражаются двигательные клетки передних рогов спинного мозга. Пораженные клетки набухают, происходит растворение тигроидных глыбок и пикноз ядер. После гибели таких клеток в этих местах формируются нейронофагические узелки, проходящие в своем развитии ряд стадий. В первые два дня вокруг пораженных клеток появляются скопления нейтрофильных лейкоцитов. Затем происходит очаговая реакция микро-, олигодендро- и астроцитарной глии. Клетки глии, выполняющие функции макрофагов, фагоцитируют продукты распада. Процесс заканчивается рубцеванием.
Помимо изменения нервных клеток, в острой фазе болезни отмечаются нарушение проницаемости стенок кровеносных сосудов, плазморрагии и диапедезные кровоизлияния. Достаточно закономерно возникают изменения и в мозговых оболочках: развиваются острое воспаление с небольшим отеком и полнокровием оболочек, незначительная и кратковременная инфильтрация нейтрофильными лейкоцитами, а позднее — более выраженная инфильтрация лимфоидными элементами.
В эксперименте Б. А. Ерманом и соавт. (1984) показано, что при полиомиелите в нейронах вначале подавляется синтез белков. В это время морфологически отмечаются дистрофические изменения гранулярной эндоплазматической сети и вакуолизация цитоплазмы. Во II фазе наблюдается внутриклеточная репродукция вируса, что сопровождается нарастанием альтеративных изменений и увеличением нетипичных для нервных клеток РНК-содержащих гранул в митохондриях. В III фазе патологического процесса (после выхода вируса) в клетке возникают некротические изменения. В некоторых клетках перед гибелью обнаруживаются скопления лизосом и липидов, что, по-видимому, связано с патологическими регенераторными процессами.
Инфекции Коксаки и ECHO. Клинико-морфологические проявления этих инфекций многообразны, но наибольшее значение все же имеет серозный менингоэнцефалит. По своим клиническим и лабораторным проявлениям он очень незначительно отличается от серозных менингитов другой вирусной этиологии. Морфологически в мягкой мозговой оболочке головного и спинного мозга обнаруживаются отек, гиперемия и преимущественно лимфоцитарно-моноцитарная инфильтрация. Аналогичная инфильтрация может выявляться и в сосудистых сплетениях. В случаях менингоэнцефалита в веществе мозга, кроме того, определяются диапедезные кровоизлияния, нерезко выраженная лимфомакрофагальная инфильтрация и очаговая пролиферация глии. В отдельных наблюдениях возможна гибель части нервных клеток, в которых нередко имеются эозино- и пиронинофильные включения, эндотелия кровеносных сосудов, дезорганизация белого вещества.
I. Rose и соавт. (1987) считают, что для инфекции, вызванной
вирусом Коксаки В, наиболее типично сочетание энцефалита, напоминающего по морфологическим проявлениям полиомиелит, с интерстициальным миокардитом. Патогенез заболевания частично связан с непосредственным воздействием на миокард вируса Коксаки (особенно В), который нередко удается обнаружить при ИФ-иссле- довании. Большое значение имеют и иммунопатологические механизмы. Для инфекции Коксаки А миокардит нехарактерен [Rose I. et al., 1987].
Очень важным диагностическим признаком являются изменения диафрагмы, мышц шеи, верхних и нижних конечностей [Максимович Н. А. и Суптель Е. А., 1972]. Значительно реже в литературе приводятся описания связанного с Коксаки-инфекцией гепатита.
Респираторная форма инфекций Коксаки и ECHO протекает обычно сравнительно легко. Морфологические изменения в органах дыхания мало изучены. По нашим данным, при этих заболеваниях наряду с изменениями, общими для всех острых респираторных инфекций, в просвете альвеол выявляются крупные слущенные клетки. В таких клетках чаще содержится два или более светлых, нередко сегментированных ядра. I. Rose и соавт. (1987) отмечают нередкое развитие, в частности при инфекции ECHO, геморрагической пневмонии.
В последнее время стали привлекать к себе внимание эпидемические вспышки острых кератоконъюнктивитов, в частности вызванных энтеровирусом 70 [Королева Г. А. и др., 1984].
Описывается также, особенно при инфекции ECHO, кратковременная экзантема различного характера. Возможно, кроме того, поражение верхних отделов пищеварительного тракта, преимущественно глотки (герпангина) с развитием папул, превращающихся потом в везикулы, которые затем изъязвляются.
Воспалительные изменения при энтеровирусных инфекциях могут возникнуть в последе и во внутренних органах зародыша [Batcup J. et al., 1985].
Заболевания, вызываемые вирусами семейства Rabdoviridae
Среди заболеваний, вызванных вирусами данного семейства, наибольшее значение имеет бешенство.
Бешенство. Вирус бешенства (диаметр вириона 80—200 нм) передается, как правило, через укус или ослюнение больным животным. Наиболее типичные проявления болезни возникают в ЦНС. В первую очередь это касается изменений нервных клеток серого вещества, особенно стволовой части головного мозга (продолговатый мозг, область водопровода мозга, стенки III желудочка).
В пораженных нервных клетках выявляются специфические для бешенства включения — тельца Бабеша—Негри, имеющие округлую, иногда угловато-треугольную форму и размеры I—27*4— 10 мкм. Эти тельца не содержат ни РНК, ни ДИК и, по-видимому, формируются в результате взаимодействия вируса с пораженными
клетками. Но при электронно-микроскопическом исследовании вирусных частиц в них обнаружить не удается. Нервные клетки частично подвергаются альтеративным изменениям, вокруг таких клеток и реже вокруг кровеносных сосудов постепенно образуются небольшие разрастания клеток глии («узелки бешенства»). Наряду с этим в головном мозге выявляются расстройства кровообращения и отек. Вокруг резко расширенных кровеносных сосудов могут содержаться довольно густые, преимущественно лимфоидные, инфильтраты.
Принципиально сходные изменения возникают в спинном мозге, а также в вегетативной нервной системе.
Макроскопические изменения нервной системы скудны. Отмечаются лишь умеренное напряжение твердой мозговой оболочки, полнокровие и отечность мягкой мозговой оболочки, иногда здесь же имеются кровоизлияния. Ткань головного мозга, особенно серое вещество, дряблая, отечная, полнокровная, иногда с кровоизлияниями.
Заболевания, вызываемые вирусами семейства Togaviridae
К этому семейству относится значительное число патогенных для человека вирусов с диаметром вириона 40—70 нм. Они вызывают такие заболевания, как краснуха, арбовирусные энцефалиты и геморрагические лихорадки.
Краснуха. Заражение вирусом краснухи чаще воздушно-капельное. Большое значение имеет трансплацентарное инфицирование, особенно для возникновения врожденных пороков развития.
Структурные изменения в области первичного очага, локализующегося в органах дыхания, практически неизвестны. В дальнейшем происходит генерализация инфекции. Ее наиболее тяжелое проявление — поражение ЦНС. Выделяют менингеальную, менингоми- елитическую, энцефалитическую и энцефаломиелитическую формы [Дадиомова М. А., 1986]. В имеющихся морфологических описаниях отмечаются отек мозга, точечные кровоизлияния и периваскулярная лимфоплазмоцитарная инфильтрация. Отдельные авторь сообщают о перивенозной демиелинизации. Возможно также поражение эндотелия кровеносных сосудов, ядра клеток которого зачастую набухшие, с неровными контурами. .
Описаны поражения и других органов, в том числе червеобразного отростка [Loubet A. et al., 1982]. В коже наблюдается продуктивный дерматит с периваскулярными лимфогистиоцитарными инфильтратами, гиперкератозом и геморрагиями в дерме.
В плаценте возникают очаговые альтеративные изменения. Описан пикноз ядер синцитиотрофобласта со скоплением вокруг распадающихся клеток материнских лейкоцитов. Наблюдается также набухание клеток мезенхимы и эндотелия. Местами в венах пуповины и аллантоиса выявляются мелкие участки с некрозом эндотелия.
При внутриутробной краснухе Т. Ф. Когой (1979) наблюдала продуктивно-некротический энцефалит, продуктивный лептоменин- гит, некрозы с формированием кист и кальцификатами, продуктивный васкулит и мелкие очаги пролиферации глии преимущественно в белом веществе. Возможно развитие продуктивно-некротического эндофтальмита, а в легких отмечается интерстициальная продуктивная реакция с гигантоклеточным метаморфозом альвеолоцитов. Нередко описывается пролиферация эндотелия сосудов. Возникают и изменения в коже, аналогичные описанным выше.
Арбовирусы вызывают энцефалиты и энцефаломиелиты, к которым относятся клещевой весенне-летний энцефалит, американские лошадиные энцефаломиелиты, американский энцефалит Сан-Луи, австралийский энцефалит и др. Большинству этих энцефалитов свойственны природная очаговость наличие в естественных условиях резервуаров (млекопитающие и птицы) и характерных переносчиков вирусов (клещи, комары).
При клещевом энцефалите входными воротами являются кровеносные сосуды в поверхностных слоях кожи, где создается депо вируса. С током крови он проникает в печень, селезенку, легкие и мозг, где также размножается, после чего повторно поступает в кровь. Помимо гематогенного, возможны лимфогенный и периневральный пути распространения вируса. Отмечается особая тропность его к двигательным центрам головного мозга.
В головном мозге выявляется диффузный, широко распространенный менингоэнцефалит с преимущественным поражением серого вещества. При электронно-микроскопическом исследовании [Ер- ман Б. А. и др., 1984] вирусные частицы локализуются преимущественно в нервных клетках, особенно на мембранах эндоплазматической сети. Возникающий процесс характеризуется воспалительной реакцией экссудативно-пролиферативного типа и дистрофически-не- кротическими изменениями нейронов. Резко выражен отек ткани мозга, увеличено количество олигодендроцитов. Выявляются тяжелые изменения сосудов, в них определяются стазы, тромбоз, гомогенизация и даже некроз стенок. Закономерно обнаруживаются периваскулярные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов, моноцитов, гистиоцитов, плазмоцитов, а также диапедезные кровоизлияния. Отмечается диффузная и очаговая пролиферация микроглии и астроцитов, частично подвергающихся деструктивным изменениям.
При длительном течении инфекции наблюдаются фиброз оболочек, глиофиброз, дистрофические изменения нервных клеток, спон- гиозная дегенерация, циркуляторные изменения, очаги некроза при отсутствии признаков воспаления.
Макроскопически мозг и его оболочки при клещевом энцефалите резко гиперемированы, отечны, мозговое вещество умеренно дряблое. На разрезе в ткани мозга обнаруживаются множественные точечные кровоизлияния, особенно в области базальных ганглиев и серого вещества ствола мозга.
Геморрагические лихорадки — природно-очаговые заболевания, вызываемые разными вирусами, большую часть которых относят к
арбовирусам. Резервуаром возбудителей инфекции являются в первую очередь грызуны. Заражение человека происходит в результате укуса инфицированным кровососущим насекомым (комаром, клещом) , реже при контакте с больными животными или их экскретами.
Основные клинико-анатомические проявления обусловлены универсальным капилляротоксикозом с поражением различных органов. Необходимо отметить, что лихорадки, вызванные одними и теми же арбовирусами, могут существенно различаться по своим проявлениям в зависимости от- иммунного состояния человека. Это особенно отчетливо видно при лихорадке Денге — природно-очаговом заболевании (Юго-Восточная Азия), вызываемом арбовирусами группы В и передаваемом комарами. У лиц с обычной чувствительностью, в частности европейцев, наблюдаются двухфазная лихорадка, головная боль, боли в суставах и мышцах, зудящая уртикарная и макулопапулезная сыпь. У коренного населения, обладающего повышенной чувствительностью, заболевание протекает с весьма высокой лихорадкой, выраженным геморрагическим синдромом и нередким развитием шока.
Особое место занимает геморрагическая лихорадка с.почечным синдромом (геморрагический нефрозонефрит), наиболее полно описанная В. Г. Чудаковым (1952, 1963). Основное проявление болезни — поражение почек с резким полнокровием и обширными кровоизлияниями. Выявляются также альтеративные изменения нефро- телия, а в просветах канальцев обнаруживаются цилиндры, прежде всего гиалиновые. Отмечается отек межуточной ткани с альтера- тивными изменениями ее клеток. В результате сдавления канальцев нарушается отток мочи. Морфологически это проявляется резким расширением канальцев в проксимальных участках, а также капсул клубочков. В клубочках видны очаговые альтеративные изменения с гомогенизацией сосудистых петель. Позднее выявляется картина хронического интерстициального нефрита. ,
Макроскопически почки слегка увеличенные, дряблые. Корковое вещество постепенно расширяется и становится желтоватым или розовато-серым. Отмечаются также резкое полнокровие и обширные кровоизлияния.
Заболевания, вызываемые вирусами семейства Retroviridae
Среди заболеваний, вызываемых вирусами этого семейства, наибольшее значение для человека имеет ВИЧ-инфекция, являющаяся основной причиной развития синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).
ВИЧ-инфекция. Заражение вирусом иммунодефицита человека (диаметр вириона 80—100 нм) происходит преимущественно половым путем, а также при введении инфицированной крови. Для этого заболевания наиболее характерны проявления генерализованной инфекции, напоминающей другие генерализованные РНК-инфекции, однако с преимущественным поражением лимфоидной си-
Рис. 9.2. Изменения лимфоидных органов при СПИДе.
а — гиперплазия эндотелиоцитов в синусах лимфатического узла, в полостях синусов — большое число крупных, преимущественно одноядерных клеток. Окраска гематоксилином и эозином. * 300; б — синус лимфатического узла с крупными, преимущественно одноядерными, клетками, их цитоплазма однородно окрашивается при ШИ К-реакции. * 1350; в — небольшой островок атрофической ткани тимуса с обызвествленным тимическим тельцем. Окраска гематоксилином и эозином. * 135.
стемы [Покровский В. В. и др., 1987; Авцын А. А. и др., 1990; Казанцева И. А., Пермяков Н. К., 1990; Васильева Г. Г. и др., 1990].
На относительно ранних стадиях болезни в лимфатических узлах при светооптической микроскопии выявляются широкие герминативные центры, клетки которых нередко разрушаются. В большинстве работ [Biberfeld Р. et al., 1987; Tenner-Racz К. et al., 1988] отмечается нарушение функциональной активности лимфоцитов, в частности снижение активности 5-нуклеотидазы в фолликулах и распад дендритных клеток. В ряде работ подчеркивается, что ВИЧ находится именно в дендритных клетках [Lobeck Н. et al., 1987]. При использовании моноклональных сывороток в клетках герминативных центров можно выявить вирусные включения [Racz Р., 1988 ], Наряду с этим происходит расширение синусов с гиперплазией и-последующим отторжением их эндотелия (рис. 9.2, а, б). Синусы заполняются крупными клетками со светлыми ядрами, одним или изредка несколькими. Цитоплазма этих клеток широкая, довольно интенсивно окрашивается при ШИК-реакции. При электронной микроскопии в лимфоцитах и эндотелии отмечаются анастомозирующие трубчатые структуры, а также толстостенные цилиндрические структуры и палочки [Allegra S. et al., 1984]. Принципиально сходные изменения обнаруживаются в селезенке и тимусе. Возможны изменения альвеолоцитов, а также нефротелия почек, клеток печени и ЦНС, напоминающие описанные выше.
На поздних стадиях ВИЧ-инфекции ранее увеличенные лимфатические узлы, селезенка, тимус и лимфоидная ткань пищеварительного тракта резко уменьшаются в объеме прежде всего за счет тимусзависимых зон. Иногда лимфоидная ткань исчезает почти полностью. В тимусе видны в основном лишь ретикулоэпителиальные клетки и отдельные, в основном обызвествленные, тимические тельца (рис. 9.2, в). -
На фоне ВИЧ-инфекции, как и любого другого вторичного или первичного иммунодефицита, часто возникают различные инфекционные болезни (герпес, цитомегалия, пневмоцистоз и др.), нередко называемые СПИД-ассоциированными. Характерно также развитие некоторых опухолей, особенно саркомы Капоши.
ДНК-вирусные инфекции
К ним относятся заболевания, вызываемые вирусами семейств Adenoviridae, Herpesviridae и Poxviridae.
Заболевания, вызываемые вирусами семейства Adenoviridae
Наибольшее значение среди них принадлежит аденовирусной инфекции. Аденовирусная инфекция. Размножение аденовирусов (диаметр вирионов 70—90 нм) и пути инфицирования сходны с таковыми при заболеваниях, вызываемых другими респираторными вирусами.
Рис. 9.3. Изменения органов при инфекциях, вызванных ДНК-вирусами. а — очаг пневмонии, вызванной аденовирусом, с гипертрофией и гиперхроматозом альвеоло- цитов; выраженный мелкоглыбчатый распад клеток экссудата. Окраска азуром и эозином. *600; б — гигантская клетка в альвеоле при аденовирусной инфекции. Видно характерное просветление между внутриядерным вирусным включением и сохранившейся частью ядра клетки. Окраска гематоксилином и эозином. х 900; в — гигантская клетка в альвеоле при простом герпесе С ядром однородного строения. Окраска гематоксилином и эозином, х 1350; г — гигантоклеточный метаморфоз эпителия выводного протока слюнной железы при цитомегалии. Окраска гематоксилином и эозином. * 600.
Гистологически выявляются более отчетливые поражения, чем при других ОРВИ. Ядра клеток эпителия дыхательных путей неравномерно окрашиваются, некоторые из них становятся более базофильными, увеличиваются в размерах за счет образования в ядре богатого ДНК включения округлой формы. Во многих эпителиальных клетках обнаруживаются также ФВ. В трахеальных и бронхиальных железах отмечаются аналогичные изменения эпителия. В просвете бронхов содержится серозный экссудат с примесью макрофагов и единичных лейкоцитов. В более поздних стадиях процесса в пораженных участках эпителий и экссудат подвергаются мелкоглыбча- тому распаду.
Сходные изменения наблюдаются и в альвеОлоцитах (рис. 9.3, а, б). Они значительно увеличиваются в размерах, преимущественно за счет ядра, в котором выявляется вирусное включение, вначале окси-, затем базофильное. Такие гигантские одноядерные клетки в дальнейшем отторгаются в просвет альвеол. Наряду с ними в альвеолах на ранних стадиях процесса обнаруживаются белковый экссудат (имеет вид капелек, хлопьев или нитей), немного эритроцитов, а также макрофагов и отдельных нейтрофильных лейкоцитов. Позднее экссудат некротизируется, принимая мелкоглыбчатый вид, как и в бронхах. У части детей в легких образуются гиалиновые мембраны.
У большинства умерших определяются также изменения кровеносных сосудов. Просветы их расширены, стенки нередко отечны, разволокнены, иногда имеются тромбы. Обычно возникают дистелектазы выраженные интенсивнее, чем при других ОРВИ.
Макроскопически отмечается катаральный ларинготрахеоброн- хит. В легких обнаруживаются красные или темно-красные, изредка серо-красные западающие очаги небольших размеров с гладкой влажной поверхностью разреза. Они располагаются чаще в задних отделах. Одновременно, преимущественно в передних отделах легких, определяется острая эмфизема.
Генерализация аденовирусной инфекции возможна в любом возрасте, но чаще наблюдается у детей. Изменения локализуются в тех же органах, что и при других ОРВИ. Относительно чаще развивается конъюнктивит. Среди структурных изменений, выявляемых при гистологическом исследовании вне органов дыхания (кишка, почка, печень, головной мозг и др., в том числе послед), наибольший интерес представляет размножение вируса в клетках, преимущественно эпителиальных, с последующим превращением их в гигантские одноядерные гиперхромные клетки. В этих же органах отмечаются неспецифические расстройства кровообращения, дистрофические, некротические и воспалительные изменения.
Как и другие респираторные вирусы, аденовирусы могут вызвать внутриутробное поражение зародыша.
Заболевания, вызываемые вирусами семейства Herpesviridae
Наибольшее значение среди них имеют болезни, вызываемые вирусами простого герпеса, цитомегалии и ветряной оспы.
Простой герпес (герпетическая инфекция). Это заболевание вызывают вирусы простого герпеса (диаметр их вириона 100— 200 нм), которые размножаются внутриклеточно, преимущественно в эпителии. Изменения пораженных клеток сходны с возникающими при аденовирусной инфекции, но при герпесе они имеют меньшие размеры.
Наибольшее значение в патологоанатомической практике имеет внутриутробный герпес. В остром периоде болезни во многих органах обнаруживаются однотипные изменения клеток преимущественно эпителиального происхождения, характеризующиеся увеличением в размерах пораженных клеток и их ядер, фрагментацией хроматина, краевым расположением его глыбок в- ядре, просветлением центральной части ядра с наличием крупного базофильного или эозинофильного включения, а также мелкоглыбчатым распадом клеток. При наиболее выраженных альтеративных изменениях отмечается гибель отдельных клеток или их групп с формированием очагов некроза. Клеточная воспалительная реакция вокруг участков альтерации, как правило, отсутствует. Помимо этого, выявляются расстройства кровообращения. При большей давности заболевания обнаруживаются признаки регенерации.
Поражения при внутриутробном герпесе чаще всего выявляются в печени, где возникает острый гепатит с гигантоклеточным метаморфозом как гепатоцитов, так и купферовских клеток (звездчатых ретикулоэндотелиоцитов). Иногда могут быть обнаружены разрастания соединительной ткани. В этом случае поражение имеет характер хронического гепатита с исходом в мелкоузловой цирроз.
Макроскопически печень несколько увеличена, дрябловата, на разрезе пестрого вида, с наличием мелких, иногда сливающихся серовато-желтых очагов.
Часто наблюдается поражение легких, которое заключается в проявлении очаговой пневмонии (см. рис. 9.3). При наибольшей тяжести процесса возникают распространенные очаги коагуляционного некроза.
Нередко поражается головной мозг. При этом на ранних стадиях развития процесса выявляется набухание отдельных нейронов и глиальных клеток, в ядрах которых определяются крупные базофильные включения. Кроме того, обнаруживаются признаки субэпендимарного глиоза различной степени выраженности. При большей длительности процесса в случае его прогрессирования возникает некротический менингоэнцефалит.
Сходные изменения выявляются в надпочечниках, почках, пищеварительном тракте, особенно пищеводе, и глазах. Сведения о поражениях кожи в подавляющем большинстве работ отсутствуют. Лишь в отдельных из них [Georgescu L. et al., 1981] описаны
внутриэпителиальные пузыри с акантолизом, слущиванием поверхностных слоев эпидермиса и наличием характерных внутриядерных включений в эпителиальных клетках.
До инфицирования плода, естественно, происходит поражение последа. При его исследовании в подобных наблюдениях выявляются изменения всех трех оболочек плаценты и сосудов пуповины.
У детей старшего возраста и взрослых описан герпес, приобретенный в постнатальном периоде в результате заражения различными путями.
При аэрозольном инфицировании возникает поражение органов дыхания. В легких развивается массивная бронхопневмония с геморрагиями, наличием в альвеолах белкового экссудата, содержащего увеличенные в размерах альвеолоциты с гиперхромными ядрами, а также мононуклеары и клеточный детрит.
Приводятся сведения о существенной роли вируса простого герпеса в возникновении гепатитов. Структурные изменения печени могут соответствовать острому альтеративному гепатиту без перифокальной клеточной реакции, описанному у новорожденных, или иметь хроническое течение с сохранением структур долек или их перестройкой и скудной воспалительной инфильтрацией в портальном тракте (персистирующий гепатит).
Среди локальных форм герпеса большое значение имеет также поражение нервной системы. Наиболее типичными структурными изменениями являются очаги, располагающиеся в теменной и височной долях, или гораздо реже в затылочной доле и мосту мозга. В ядрах пораженных нейронов происходит маргинация хроматина, реже определяются крупные включения. Вокруг очагов некроза могут быть обширные кровоизлияния, перифокальные и периваскулярные мононуклеарные воспалительные инфильтраты, а также скопления макрофагов.
Цитомегалия. Вирус цитомегалии (диаметр вириона до 100 нм) может передаваться различными путями, среди которых существенное значение имеет внутриутробное инфицирование. При любом пути инфицирования размножение вируса происходит в клетках, как правило, эпителиального происхождения [Seifert G., Oehme I., 1957], в частности даже эндометрия [Kleinmann D. et al., 1984]. В результате этого в ядре появляются включения, они вначале оксифильны, позднее становятся базофильными. Вокруг этих включений имеется зона просветления вещества ядра. Возникают также более мелкие цитоплазматические включения диаметром до 3 мкм. Результаты гистохимического исследования таких клеток приводятся П. А. Самохиным (1987). Необходимо подчеркнуть, что этот характерный для цитомегалии гигантоклеточный метаморфоз (см. рис. 9.3, г) определяется не сразу после начала болезни. В дальнейшем цитомегалические клетки подвергаются альтеративным изменениям и отторгаются. Наибольшей степени выраженности такой метаморфоз достигает на фоне иммунодефицитных состояний.
Достаточно закономерными являются интерстициальные изменения — очаговые лимфогистиоцитарные или лимфоплазмоцитарные
инфильтраты с примесью эритро- й миелобластов. Причина возникновения этих инфильтратов трактуется по-разному. Скорее всего их следует рассматривать в качестве местного проявления иммунных процессов.
Наибольшее практическое значение имеет цитомегалия у детей. У них она распознается преимущественно в возрасте 1—6 мес. Характерные цитомегалические изменения могут выявляться во многих органах, но наиболее закономерным все же является поражение слюнных желез (цитомегалический сиаладенит). По частоте возникновения на первом месте после слюнных желез стоят органы дыхания, далее пищеварительный тракт, почки и еще реже другие органы [Самохин П. А., 1987 ].-
Макроскопические изменения при цитомегалии малохарактерны.
Ветряная оспа. Заражение вызывают вирусы Varicella herpi zoster (диаметр вириона 200 нм), как правило, воздушно-капельны путем, поэтому первичный очаг обычно располагается в органа дыхания. Вирус размножается в эпителии слизистой оболочки дь хательных путей и альвеолярном эпителии. Часть эпителиальны клеток гипертрофируется, иногда образуются гигантские клетки, дыхательных путях возникают умеренно выраженное катаральнс. воспаление, может наблюдаться и очаговая пневмония с серозномакрофагальным экссудатом. В центре этих очагов нередко равви- ваются некротические изменения. Макроскопически очаги такой пневмонии серовато-красного цвета, округлой формы. В дальнейшем происходит генерализация инфекции с развитием очагов воспаления, иногда во многих органах [Ивановская Т. Е„ 1960; Nakano S. et al., 1965].
Наиболее типичными являются изменения кожи. Вначале поражаются клетки шиповатого слоя эпидермиса, возможны образование гигантских многоядерных клеток и баллонная дистрофия. Наблюдается и внеклеточный отек, при котором клетки теряют связь между собой. В результате в эпидермисе образуются везикулы — полости неправильной формы, различного размера, содержащие серозную жидкость, в которой лежат отдельные поги- б^ощие клетки эпителия и иногда лейкоциты. Дно такого пузырька образовано базальным слоем эпидермиса. Воспалительная клеточная реакция в дерме практически отсутствует, лишь изредка имеются небольшие лимфогистиоцитарные инфильтраты. Макроскопически экзантема при ветряной оспе весьма полиморфна. Особенно- типичны везикулы диаметром несколько миллиметров, окруженные зоной гиперемии. Наиболее часто сыпь локализуется на волосистой части головы.
Экзантеме нередко предшествует развитие энантемы на слизистой оболочке рта, пищеварительного и мочеполового трактов, которая имеет принципиально такое же строение, как и экзантема.
В случаях с наиболее тяжелой генерализацией, обычно у резко ослабленных детей, сходные по структуре очаги воспаления возникают и в других органах, особенно в печени [Талалаев А. Г., 1974; Milauskas J., Webber В., 1984 [.-
Наряду с аэрозольным заражением возможно и внутриутробное инфицирование, о чем свидетельствует рождение детей с генерализованной ветряной оспой.
Заболевания, вызываемые вирусами семейства Poxviridae
Среди этих заболеваний наибольшее значение имеет натуральная оспа.
Натуральная оспа. Заражение вирусом натуральной оспы (вирион размерами 240—269*150 нм) происходит от больного человека различными путями, чаще воздушно-капельным. В органах дыхания возникают катаральное воспаление дыхательных путей и очаговая пневмония с макрофагально-лейкоцитарно-фибринозным экссудатом. Закономерно отмечается гипертрофия клеток альвеолярного эпителия, ядра которых становятся крупными и гиперхромными.
Дальнейшая генерализация инфекции ведет к образованию очагов воспаления во многих органах и тканях. Наиболее типичными среди них являются поражения кожи. Процесс начинается в дерме, где отмечаются резкое очаговое полнокровие и отек, одновременно появляются небольшие лимфогистиоцитарные периваскулярные инфильтраты. Почти одновременно происходят отек, набухание и пролиферация клеток базального слоя эпидермиса. Прогрессирующий, преимущественно внутриклеточный отек ведет к баллонной дистрофии эпителия. В клетках обнаруживаются включения (тельца Гварнери), представляющие собой уплотнения цитоплазмы в местах скоплений вируса. Пузырьки увеличиваются в размерах и сливаются. В дальнейшем центральные участки очага обычно некротизируются. Кроме того, происходит выпотевание лейкоцитов, иногда в значительном количестве. .
Макроскопически на ранних стадиях болезни экзантема имеет вид папул диаметром чаще 3—4 мм. В дальнейшем в центре очага появляется везикула. После накопления в пузырьке гноя поражение кожи обозначают как пустулу. Развитие некроза ведет к возникновению типичного пупкообразного западения в центре. Такая сыпь может раполагаться на голове, шее, руках, груди, спине, животе, реже на ногах и изредка на ладонях и подошвах. При наиболее тяжелом течении болезни в экссудате появляется большое количество эритроцитов.
В основном у вакцинированных людей возможно легкое течение болезни (вариолоид) с развитием лишь немногочисленной папулезно-везикулярной сыпи на голове и реже на туловище.
Очаги воспаления иногда возникают также в слизистой оболочке полости рта, пищевода, желудка, кишечника и влагалища. Довольно часто поражаются яички, в которых развивается острый некротический орхит. Нередко происходит поражение лимфоидной системы. В паренхиматозных органах обычно описывают лишь тяжелые дистрофические изменения.
Заболевания, вызываемые другими вирусами
Вирусный гепатит. Этим термином принято обозначать не все вирусные поражения печени, а лишь вызванные несколькими гепа- тотропными вирусами (вирусы гепатита А, В, дельта и «ни А ни В»), Вирус гепатита А классифицируют как Enterovirus, основным путем заражения считается энтеральный — преимущественно через загрязненную фекалиями воду. Вирус гепатита В относят к группе- Hepardnavirus, заражение при нем чаще парентеральное («шприцевой гепатит»). Вирус гепатита «ни А ни В» может передаваться обоими путями. Многочисленные попытки выявить достоверные отличия в структурных изменениях в зависимости от этиологий гепатита остаются безуспешными. •
Местные изменения печени при остром гепатите складываются из альтеративных, экссудативнх и пролиферативных [Логинов А. С., Аруин Л. И., 1985; Серов В. В., Лапиш К.,. 1989]. Прежде всего возникает мезенхимальная реакция, заключающаяся в пролиферации звездчатых ретикулоэндотелиоцитов с последующим превращением их в макрофаги. Это наиболее типично для гепатита В. В строме местами выявляются небольшие лимфогистиоцитарные инфильтраты. В дальнейшем наблюдаются явления преимущественно баллонной дистрофии гепатоцитов. Гликоген в гепатоцитах вначале сохраняется. Постепенно дистрофические изменения усиливаются, далее развиваются некротические изменения (рис. 9.4, а).
В случае прогрессирования болезни поражение печени становится все более тяжелым и захватывает практически весь орган. Происходит дискомплексация печеночных балок: образующие их гепатоциты разъединяются и располагаются поодиночке или небольшими группами. Характерен коагуляционный некроз гепатоцитов, а также звездчатых ретикулоэндотелиоцитов. Наиболее типичным принято считать коагуляционный некроз всей цитоплазмы (тельца Каун- сильмена), реже — парциальный некроз цитоплазмы. Для дифференциальной диагностики вирусного гепатита, в частности В, весьма полезно выявление HBs-антигена. О его наличии можно судить также по результатам некоторых окрасок, например орсеином по шМсата (рис. 9.4, б). Типичными считаются так называемые мостовидные некрозы, охватывающие комплекс клеток между центральной веной и портальным трактом.
" Одновременно в перипортальных прослойках образуются неболь- ' 1Дше инфильтраты из лимфоцитов с примесью гистиоцитов, единичных плазмоцитов и зернистых лейкоцитов. Выраженность инфильтрации коррелирует со степенью некротических изменений. Характерно также появление в гепатоцитах и макрофагах липофусцина. Возможна имбибиция гепатоцитов желчными пигментами, нередко выявляются стазы желчи с образованием желчных тромбов.
На 2—3-й неделе болезни определяются признаки регенерации: появляются гепатоциты с ядрами разной величины, часто гипер- хромными, иногда в них видны митозы, имеются двухъядерные клетки.
Рис. 9.4. Изменения печени при гепатите.
а — выраженные дистрофические изменения гепатоцитов при гепатите В; образование безъядерного тельца из клетки Купфера. Окраска гематоксилином и эозином, х 1350; б — окрашивание гепатоцитов, содержащих HB$Ag. Окраска по Шиката. х 600.
Макроскопически печень при описанном остром течении гепатита несколько увеличена, с закругленным краем и гладкой поверхностью, слегка дрябловата, обычного цвета, хотя преимущественно под капсулой имеется неравномерное кровенаполнение.
При особенно тяжелом злокачественном течении гепатита возникает мультилобулярный некроз паренхимы печени. Макроскопически печень, особенно ее левая доля, после развития некротических изменений уменьшается в размерах, становится дряблой, с морщинистой капсулой и острым краем. На разрезе орган вначале желтого Цвета, в основном за счет пропитывания некротизированной ткани желчными пигментами. По мере рассасывания некротизированной ткани печени на желтом фоне возникает крапчатость ярко-красного Цвета, обусловленная расширением кровеносных сосудов, позднее определяются обширные поля темно-красного црета.
Нередко гепатит принимает хроническое течение. В настоящее время хронический гепатит принято подразделять на хронический персистирующий и хронический активный гепатит. Эти две формы сравнительно редко переходят друг в друга.
Как особый морфологический вариант заболевания выделяют сигантоклеточный гепатит. Он характеризуется появлением многоядерных клеток, по размеру в десятки раз превышающих обычный гепатоцит. В их цитоплазме, как и в менее измененных гепатоцит'ах,
содержатся многочисленные включения, гликоген и мелкие зерна желчных пигментов. Кроме того, наблюдаются дискомплексация печеночных балок и холестазы, пролиферация холангиол с лимфо- гистиоцитарной инфильтрацией вокруг них. Такого рода изменения, как правило, наблюдаются у новорожденных [Тер-Григорова Е. Н., 1967]. Некоторые исследователи склоняются к мнению, что гигантоклеточная реакция гепатоцитов связана с особенностями реактивности макроорганизма. В пользу этого свидетельствуют и наши данные о развитии гигантоклеточного процесса в печени при гепатите В у ребенка 12 лет [Цинзерлинг А. В. и др., 1984]. В отдельных изученных наблюдениях такого гепатита у детей раннего возраста нам удавалось выявить орцеинположительные включения, что также говорит об этиологической роли вируса гепатита В. В имеющихся единичных описаниях гигантоклеточного гепатита у взрослых указывается на признаки нарушения иммунной регуляции [Thijs J. et al., 1985].
Вирусные гастроэнтериты. Характер воспалительных изменений при этой группе заболеваний, вызванных ротавирусами, вирусами группы Норуволк, астровирусами, коронавирусами и другими, малоизвестен, хотя в развитых странах их рассматривают как наиболее частые кишечные инфекции [Rockstroh Т., 1984].
Патологическая анатомия несколько лучше изучена при ротавирусной инфекции [Новикова А. В. и др., 1989], возбудителя ко торой (диаметр вириона 60—80 нм) относят к семейству Reoviridae В этом случае возникает острый энтерит или энтероколит, иногда диффузный, с деформацией (чаще укорочением) ворсинок. Клетки последних приобретают кубовидную форму, в строме ворсинок отмечаются полнокровие, отек и лимфоидная инфильтрация. В эпителиальном слое выявляются многочисленные лимфоциты. При электронной микроскопии в просвете кишки, а также в эпителии, в том числе в бокаловидных клетках и в фагоцитах собственной пластинки, описывают вирусные частицы характерной формы в виде колеса.
Особенности воспаления при инфекциях, вызываемых бактериями
Для получения четких данных о характере бактериального воспалительного процесса необходимо использовать полноценные способы ■исследования. При морфологическом исследовании важно проведение бактериоскопии как в срезах пораженной ткани, так и в мазках с поверхности или разреза органа. Учитывая преобладание в настоящее время грамотрицательной микрофлоры, основными используемыми красителями должны быть азур или метиленовый синий в сочетании с фоновыми красителями. Окраска анилиновым фиолетовым по Граму, как и ее многочисленные модификации, является только дополнительной. Серебрение по Левадити или иным способом также имеет меньшее значение. Оценивая результаты бактериоскопических методик, следует не забывать о том, что тинкториальные свойства
микроорганизмов непостоянны. Даже такой микроорганизм, как микобактерия туберкулеза, кислотоустойчив не на всех стадиях своего развития. При бактериоскопическом исследовании нельзя определить вид микроорганизмов. Можно, и то во многих случаях без полной уверенности, определить только их семейство и изредка род.
В связи со сказанным ведущее значение в точной этиологической диагностике принадлежит бактериологическому исследованию. Можно отметить, что количество видов посмертно выделяемых микробов не зависит от сроков вскрытия [Paakko Р. et al., 1986].
Обязательным условием для верной интерпретации полученных результатов является не только правильный стерильный забор материала, но и проведение исследования с использованием достаточного набора питательных сред. В противном случае многие микробы, в первую очередь анаэробные, а из аэробных особенно пневмококки, практически не высеваются. Это приводит к ошибочному суждению, например, об отсутствии в настоящее время пневмококковых пневмоний [Парусов В. Н., 1981]. Наконец, при проведении подробного типирования выделенных культур вместо доминирующих в ответах многих бактериологических лабораторий «нетипируемых кишечных палочек» обнаруживаются возбудители из родов Serratia, Aerobacter и др.
Возможны выявление бактерий и их идентификация с помощью люминесцирующих сывороток по прямому или непрямому методу Кунса, иммунопероксидазной метки и электронной микроскопии. При ряде бактериальных инфекций, например сальмонеллезе и стафилококковой инфекции, для диагностики их длительно текущих форм информативно серологическое исследование взятой посмертно крови в реакциях связывания комплемента (РСК) или непрямой гемагглютинации (РИГА). ■
Подавляющее большинство бактерий может вызывать патологический процесс у человека, причем практически в любых органах. Степень распространенности и тяжести этих процессов обусловлена, с одной стороны, патогенностью и другими свойствами бактерий, и с другой — состоянием макроорганизма во время заболевания, а также особенностями того органа, в котором развивается патологический процесс.
Наиболее характерной чертой любой бактериальной инфекции является размножение возбудителя вне клеток, причем чаще всего в полостях (альвеол и дыхательных путей, пищеварительного тракта, серозных и др.). Возможно размножение бактерий в интерстициальной ткани и изредка в клетках, но неполноценных в результате наследственных ферментопатий, например при синдроме Чедиака— Хигаси [Clawson С. et al., 1979], или повреждения токсинами бактерий и вирусами.
Динамика течения воспалительного процесса при развитии бактериальной инфекции и роль при этом различий в характере возбудителей особенно хорошо прослежены при пневмониях [Цинзер- линг В. Д., Цинзерлинг А. В., 1963 ]. Воспалительный процесс при любой бактериальной пневмонии протекает принципиально одина-
ково. Процесс начинается в респираторных бронхиолах и альвеолярных ходах. Отмечается полнокровие стенок тех структурных образований легкого, в полостях которых размножаются бактерии. ■ Вскоре сюда поступает серозный экссудат. К нему примешивается все возрастающее количество нейтрофильных лейкоцитов, а при выпотевании в полости альвеол плазмы крови, богатой грубодисперсными белками, образуется и фибрин. Если пневмония заканчивается выздоровлением, то первым его признаком является исчезновение возбудителей. В дальнейшем происходит рассасывание экссудата — сначала серозной жидкости, а затем и клеток. Лейкоциты распадаются, частью фагоцитируются макрофагами, частью выводятся с мокротой или по лимфатическим путям. Фибрин рассасывается в основном макрофагами, хотя некоторую роль могут сыграть и протеолитические ферменты лейкоцитов. В этой фазе болезни в местах воспаления выявляется лишь умеренное число макрофагов. В дальнейшем эти клетки удаляются из легких так же, как и остальные составные части экссудата.
При относительно длительном течении заболевания в строме органов закономерно выявляются лимфогистиоцитарные плазмоцитарные инфильтраты разной степени интенсивности. Они могут рассматриваться как местная иммуноморфологическая реакция.
Большое влияние на морфологические проявления болезнц оказывает образование бактериями токсинов. Если возбудитель не обладает сильно действующими на макроорганизм экзотоксинами, возникает так называемый расплывной тип патологического процесса. Такого характера пневмонии возникают в ответ, например, на внедрение пневмококков и клебсиелл. Для всех этих пневмоний характерно отсутствие омертвения ткани в местах расположения микроорганизмов. Встречающиеся иногда некрозы имеют сосудистое происхождение.■
Противоположным типом являются пневмонии, вызванные стафилококками, стрептококками и некоторыми другими бактериями. В этом случае в результате резкого токсического действия происходит некротизация клеток экссудата и даже самой легочной ткани. Кроме того, резко усиливается проницаемость кровеносных сосудов. В ре- фльтате образуются токсические периферические зоны с фибринозным и серозным выпотом в альвеолах.
Макроскопически очаги бактериальной пневмонии легко обнаруживаются. Их вид зависит от характера экссудата, последний же ' определяется особенностями как макроорганизма, так и возбудителя процесса.
Весьма существенным является вопрос о том, ограничивается ли поражение при острых бактериальных пневмониях одними органами дыхания или заболевание протекает с генерализацией. В доанти- бактериальный период, помимо воспаления больших серозных полостей, нередко возникали гнойные менингиты, артриты, эндокар' диты и др. В последние годы, как правило, не удается выявить генерализацию бактериальной инфекции. Исключением является лишь развитие у детей сепсиса или гнойного менингита.
При других локализациях инфекционных процессов воспаление имеет принципиально те же черты, зависящие как от особенностей бактерий — его возбудителей, так и от иммунологического состояния организма больного. В наибольшей степени различаются по своим проявлениям заболевания с поражением пищеварительного тракта.
При острых бактериальных кишечных инфекциях размножение возбудителей происходит, как правило, в просвете пищеварительного тракта. Воспалительные изменения в стенке органа возникают в результате как ‘прямого воздействия бактерий и их токсинов на слизистую оболочку органа, так и влияния всасывающихся токсинов.
Возникают альтеративные, преимущественно дистрофические, изменения эпителия, который в дальнейшем слущивается. В строме слизистой оболочки и в меньшей мере в более глубоких слоях стенок отмечается нарушение проницаемости сосудов, в первую очередь микроциркуляторного русла. Это сопровождается отеком окружающих тканей, накоплением серозной жидкости в подэпителиальном пространстве и последующим поступлением ее в просвет пищеварительного тракта, что приводит к разжижению его содержимого. Наряду с этим в стенке органа обычно наблюдается незначительная лейкоцитарная инфильтрация. Степень выраженности этих изменений варьирует.
При инфекциях, вызванных гноеродными бактериями (например, стафилококком), альтеративные изменения слизистой оболочки выражены сильнее и имеют другой характер, поскольку происходят грубые деструктивные изменения с изъязвлениями и лейкоцитарно-фибринозными наложениями на внутренней поверхности органа. При этом лейкоцитарная инфильтрация более глубоких слоев стенки нередко весьма значительна.
Наряду с этими проявлениями воспаления обнаруживаются местные иммуноморфологические изменения: помимо гиперплазии лимфоидного аппарата увеличивается число свободно расположенных очаговых скоплений лимфоцитов, а также плазмоцитов. Максимальная выраженность этих изменений наблюдается при затихании патологического процесса.
Довольно часто отмечается интраканаликулярное распространение возбудителей из органов пищеварительного тракта (обычно вместе с другой, непатогенной, флорой кишки) как вверх и далее по дыхательным путям в легкие, так и по желчевыводящим путям и по протоку поджелудочной железы. Принципиально возможно также гематогенное и лимфогенное распространение, однако оно, как правило, не имеет серьезного значения. Несколько большую роль генерализация по этим путям играет при сальмонеллезах. При кишечных инфекциях, сопровождающихся деструктивными изменениями, возможно развитие кишечного сепсиса.
Таким образом, проявления бактериальных инфекционных заболеваний складываются из повреждения, обусловленного прямым воздействием самих бактерий или их токсинов, и проявлений защитных реакций макроорганизма, среди которых особенно большую Роль играет лейкоцитарная. Наряду с этим обнаруживаются местные
и общие проявления тех иммунологических 'процессов, которые возникают в течение болезни. Максимальная степень выраженности всех этих изменений отмечается в области первичного очага. Однако они могут возникать и за его пределами при генерализации инфекции, что наблюдается преимущественно у детей раннего возраста, а также на фоне иммунодефицитных состояний.
Заболевания, вызываемые грамположительными кокками
К ним относятся инфекции, возбудителями которых являются кокки семейств Micrococcaceae и Streptococcaceae.
Заболевания, вызываемые кокками семейства Micrococcaceae
Среди этих инфекций наибольшее значение имеет стафилококковая. Стафилококковая инфекция. Инфицировани стафилококками — довольно крупными микроорганизмами (их поперечник 0,5—1,5 мкм) — происходит в основном из внешней среды различными путями, которыми и определяется расположение первичного очага. Наиболее типичной чертой стафилококковой инфекции при любой локализации поражения является гнойное воспаление.
Стафилококковое поражение органов дыхания вызывает отчетливые изменения, особенно в респираторных отделах легких. В самой острой стадии болезни в области скоплений стафилококков обнаруживается серозной или серозно-геморрагический экссудат, к которому примешиваются вначале единичные, а затем все возрастающие в числе лейкоциты.
В дальнейшем очаги воспаления нередко приобретают типичную зональность строения. В центральных участках пневмонических очагов содержится много стафилококков (рис. 9.5, а). В области их скоплений наблюдаются выраженные в разной степени альтеративные изменения. Чаще всего некрозу подвергаются лишь отдельные клетки экссудата вблизи скоплений микроорганизмов. В других случаях некротические изменения выражены значительно сильнее, они захватывают не только эти клетки, но и межальвеолярные перегородки и стенки бронхов. В окружности участка некроза образуется разной ширины вал из зернистых лейкоцитов, которые фагоцитируют стафилококки. В самих периферических участках пневмонического очага нередко :Д альвеолы выполнены преимущественно фибринозным и серозным экссудатом. Характерно отсутствие здесь бактерий. Благодаря этим периферическим зонам процесс как бы ограничивается, и его распространение по легкому происходит в основном бронхогенно.
Макроскопически в легких видны мелкие, часто множественные, иногда сливающиеся вместе очаги абсцедирующей пневмоний. Они красного или темно-красного цвета с небольшими серовато-желтыми участками в центре. При наиболее тяжелом течении болезни могут обнаруживаться довольно крупные очаги некроза, располагающиеся подплеврально, обычно в задних отделах легких.
рис. 9.5. Изменения внутренних органов при инфекциях, вызванных грамположительными бактериями.
а — мелкие очаги абсцедирующей стафилококковой пневмонии, видны скопления стафилококков. Окраска азуром и эозином. х 135; б — фиброзно-гнойный стафилококковый колит, осложнивший Дизентерию. Окраска анилиновым фиолетовым по методу Грама—Вейгерта. х 135; в — некротическая стрептококковая пневмония с фибринозным выпотом по периферии. Окраска аНилиновым фиолетовым по методу Грама—Вейгерта. х 135; г — скопления стрептококков в некротизированной ткани при флегмоне шеи. Окраска анилиновым фиолетовым по методу грама— Вейгерта. к |350.
У некоторых умерших выявляется буллезная эмфизема. Развитие ее объясняется деструкцией бронхов с образованием клапанного механизма, в результате которого в межуточную ткань поступает воздух, постепенно распространяющийся в передние отделы легких.
При менее выраженных стафилококковых поражениях легких некротические и перифокальные токсические изменения выражены слабее и могут даже отсутствовать. -
Нередко наблюдается плеврит. Чаще всего он возникает в результате прорыва абсцесса легкого в плевральную полость, где развивается гнойное или фибринозно-гнойное воспаление; наряду с экссудатом в полости плевры содержится воздух. Плевра в месте прорыва гнойника на участке до 2—3 мм некротизирована, а вокруг отечна и инфильтрирована лейкоцитами. •
При стафилококковом поражении пищеварительного тракта выделяют разные формы. Наиболее отчетливые воспалительные изменения определяются при энтероколите стафилококковой этиологии, возникающем как осложнение предшествующих бактериальных или вирусных поражений пищеварительного тракта (рис. .9.5, б). Чаще оно наблюдается вследствие массивного применения антибиотиков, подавляющих обычную кишечную микрофлору и создающих условия для дисбактериоза. Максимально поражается толстая кишка. . .
Альтеративным изменениям могут подвергнуться не только эн- тероциты, но и собственная пластинка слизистой оболочки и подслизистая основа. На границе некротических участков выявляются отек, полнокровие, стазы, кровоизлияния и подчас интенсивная инфильтрация нейтрофильными лейкоцитами. В более глубоко расположенных слоях кишечной стенки, а также вне дефектов слизистой оболочки выявляются полнокровие, отек, кровоизлияния, а также тромбоз. В участках с некротическими изменениями в острой фазе болезни имеется скопление большого числа стафилококков. Часть этих микроорганизмов фагоцитирована нейтрофильными лейкоцитами.
Макроскопически кишечник несколько расширен, содержит зеленовато-желтую жидкость с комочками слизи, иногда с прожилками крови. Слизистая оболочка полнокровна, набухшая, большей частью неравномерно, местами очень резко. Обычно на ней видны серые отрубевидные налеты и изредка более массивные фибринозно-гнойные пленчатые наложения. Солитарные и групповые лимфатические фолликулы увеличены в размерах, набухшие.
В случае затихания процесса происходит регенерация, однако обычно без восстановления тех структур, в частности ворсинок, которые были разрушены в результате альтеративного процесса.
Стафилококковые поражения могут возникать и почти во всех других органах, где развивается процесс, принципиально сходный по морфогенезу с описанным выше.
Заболевания, вызываемые кокками семейства Streptococcaceae.
К этим болезням относятся собственно стрептококковая (стрепто- коккоз) и пневмококковая инфекции. Инфицирование может происходить любыми путями.
Стрептококковая инфекция. Возбудителями являются мелкие кокки (диаметром менее 2 мкм) — Streptococcus pyogenes — стрептококки, ранее называвшиеся гемолитическими. В тканях они лежат поодиночке или короткими цепочками. Длинных цепочек, характерных при культивировании на искусственных средах, как правило, не бывает.
При стрептококковой инфекции возможны воспалительные изменения разного характера, наиболее типичным до настоящего времени является выраженный альтератйвный процесс [Цинзер- линг А. В., Иоакимова К. Г., 1987 ].
Наиболее тяжелые изменения развиваются при скарлатине. Первичный очаг локализуется обычно в зеве и значительно реже в других органах и тканях, прежде всего в коже.
Стрептококки после инфицирования чаще всего поселяются на слизистой оболочке носоглотки, преимущественно на миндалинах, где они начинают размножаться в глубине одной или нескольких крипт. Под влиянием их токсинов происходит некроз эпителия крипт, а затем и лимфатической ткани органа. Вокруг очага некроза отмечаются полнокровие, отек, а затем и лейкоцитарная реакция с образованием зоны демаркационного воспаления. На поверхности миндалины нередко выпадает фибрин. В случае распространения инфекционного процесса на окружающие ткани возникает заглоточный абсцесс.
Макроскопически миндалины увеличены, набухшие, ярко-красного цвета, с белыми или желтыми точками в устьях крипт, а иногда с рыхлыми пленчатыми наложениями фибрина. Из-за паралитического состояния мелких кровеносных сосудов мягкое небо и носоглотка резко полнокровны.
•Стрептококки и их токсины распространяются по организму больного. Особенно часто происходит лимфогенное распространение бактерий, прежде всего в регионарные лимфатические узлы. В дальнейшем в них развивается воспалительный процесс с преобладанием альтеративного компонента. Воспалительный процесс может перейти за пределы узлов на жировую клетчатку и мышцы шеи. Позднее наступает й гематогенная диссеминация. Нередко наблюдается ин- траканаликулярное распространение стрептококков. При их попадании в носоглотку и нос поражается не только слизистая оболочка, но и подлежащие ткани, в том числе решетчатая кость. Иногда наблюдается генерализация инфекции по слуховой трубе в среднее ухо. Реже описывается диссеминация стрептококков по пищеварительному тракту.
Наряду с этим происходит распространение по организму больного токсинов стрептококков, что особенно выражено в первые 3 сут.
Наиболее важным для диагностики проявлением токсемии служит сыпь (заболевание только в этом случае называют скарлатиной). При гистологическом исследовании в коже выявляются очаговые полнокровие, отек, а также кровоизлияния, позднее образуются небольшие периваскулярные, в основном лимфогистиоцитарные, инфильтраты. Макроскопически сыпь ярко-красного цвета, мелкоточечная, появляется сначала на коже шеи, далее распространяется на грудь, спину, захватывает наконец в типичных случаях всё тело, кроме носогубного треугольника.
На 3—4-й неделе от начала болезни у некоторых больных наступает второй период скарлатины: появляются те же изменения, что и в начале заболевания, однако они выражены слабее и не сопровождаются токсическим симптомокомплексом. Этот повторный воспалительный процесс вызывает у человека с повышенной чувствительностью к стрептококкам своеобразные тяжелые аллергические поражения, среди которых наиболее характерным является гломерулонефрит. Стрептококков в почках в этой стадии процесса нет, однако в них обнаруживаются иммунные комплексы, содержащие антиген стрептококка [Серов В. В. и др., 1983].
Сходные проявления могут наблюдаться и при генерализованной стрептококковой инфекции без сыпи. От этой формы имеются переходные варианты к легкому местному стрептококковому процессу.
Стрептококковая инфекция может протекать также без генерализации или с небольшой диссеминацией стрептококков, в частности, пру стрептококковой пневмонии. Наиболее тяжелой ее формой являются очаговые некротические поражения легких (рис. 9.5, в). При микроскопическом исследовании в омертвевшей ткани легкого обнаруживается огромное количество стрептококков. По периферии участков некроза располагаются зоны легочной ткани, содержащей фибринозный выпот и далее от центра серозный экссудат. В этих зонах стрептококки отсутствуют.
Чаще рассмотренного варианта встречаются стрептококковые пневмонии, отличающиеся меньшей степенью некротизации ткани и более выраженным поражением бронхов, которое в некоторых случаях преобладает.
Возможны локализованные очаги воспаления во многих других органах, в том числе в ЦНС, особенно в мягкой мозговой оболочке. Все они протекают принципиально одинаково, с развитием вначале серозного, затем серозно-геморрагического, а позднее гнойного воспаления, нередко с выраженным альтеративным компонентом.
Некоторые существенные отличия наблюдаются при поражениях кожи. Возможно развитие острого, преимущественно серозного или серозно-геморрагического воспаления в дерме, в подкожной клетчатке и слизистых оболочках — рожа. При этом отмечаются резкая гиперемия и периваскулярная, реже диффузная инфильтрация кожи нейтрофильными лейкоцитами и лимфоцитами. Выраженное поражение лимфатических сосудов сопровождается лимфогенным распространением стрептококков. В ряде случаев эпидермис расслаивается и образуются пузыри, заполненные серозным экссудатом.
Макроскопически очаг воспаления ярко-красного цвета, ткань его уплотнена, края приподняты над окружающей кожей или слизистой оболочкой и резко отграничены от нее. На этом фоне возможно развитие флегмоны (рис. 9.5, г) или абсцесса.
Пневмококковая инфекция. Возбудителем является Streptococcus pneumoniae — пневмококки. Эти относительно крупные кокки (их поперечник 0,5—1,25 мкм) часто'обладают капсулой и располагаются попарно (диплококки), однако в тканях это свойство выражено значительно слабее, чем при культивировании на искусственных средах. Инфицирование может происходить разными путями, наибольшее распространение имеет воздушно-капельный. Пневмококки могут вызвать поражение многих органов, все же наибольшее значение имеют пневмония и менингит. ■
При наиболее тяжелом течении пневмония носит долевой характер. По представлениям В. Д. Цинзерлинга (1939), подтвержденным на современном материале, начальные изменения заключаются в резком нарушении проницаемости кровеносных сосудов в тех местах, где происходит размножение пневмококка. В результате возникает небольшой очаг серозного воспаления, локализующийся в задних или заднебоковых отделах легких. Серозная жидкость с размножающимися в ней пневмококками быстро проникает через отверстия в межальвеолярных перегородках в соседние альвеолы, захватывая значительную часть легкого. Конечно, такое распространение процесса возможно лишь у взрослых или детей старшего возраста, поскольку у детей раннего возраста этому препятствуют широкие межсегментарные прослойки. В дальнейшем наблюдается все возрастающее выхождение нейтрофильных лейкоцитов, нередко сочетающееся с выпадением фибрина. Экссудат постепенно заполняет весь просвет альвеол, причем тот, который они имеют при вдохе. Межальвеолярные перегородки становятся малокровными и кажутся истонченными. Пневмококки постепенно фагоцитируются лейкоцитами.
В период выздоровления пневмококки перестают обнаруживаться, серозная жидкость рассасывается, экссудат из-за распада лейкоцитов в сочетании с накоплением макрофагов становится лейкоцитарномакрофагальным, а затем макрофагальным. Одновременно, в основном, с помощью макрофагов, рассасывается фибрин. В дальнейшем удаляются и макрофаги.
Иногда, причем в разные сроки после начала крупозной пневмонии, в экссудате бывает много эритроцитов. Геморрагический характер процесса в этом случае объясняется повышенной проницаемостью сосудов, обусловленной другими заболеваниями (например, гриппом, респираторным микоплазмозом) или состояниями (прежде всего гиповитаминозом С).
Макроскопически очень характерен вид пораженных легких. Измененная доля легкого (иногда несколько долей) почти на всем протяжении резко увеличена и равномерно уплотнена. Вокруг участка уплотнения довольно часто определяется зона отека тестоватой консистенции, и только в самых передних отделах видна воздухо-
содержащая ткань. Вид поверхности разреза может быть различным в зависимости от состава экссудата.
Пневмококки нередко распространяются преимущественно лим- фогенно в плевру — возникает фибринозно-гнойный или гнойный плеврит. Возможна диссеминация пневмококков и за пределы грудной клетки.
Изменения органов дыхания при очаговой пневмококковой пневмонии принципиально сходны с описанными выше, хотя и выражены значительно слабее. Такие пневмонии чаще всего развиваются в задненижних отделах легких и лишь затем распространяются кпереди.
Из других форм пневмококковой инфекции наибольшее значение, особенно у детей, имеет менингоэнцефалит. В первые часы заболевания выявляются очаговые скопления частью фагоцитированных пневмококков и малоизмененных нейтрофильных лейкоцитов. Начиная со вторых суток инфильтрация мозговых оболочек становится более густой и лейкоцитарно-макрофагальной. Наряду с этим выявляются фибриновые тромбы в сосудах, а в дальнейшем гнойный васкулит во всех отделах головного мозга. Иногда отмечается переход гнойного воспаления с мозговых оболочек на само вещество органа. Эпендима мозговых желудочков с выраженными дистрофическими изменениями частично слущена, нередко вблизи нее имеются лейкоцитарные инфильтраты. Практически во всех случаях у детей выявляется также инфильтрация сосудистых сплетений.
Макроскопически мягкая мозговая оболочка утолщена и мутновата* преимущественно на конвекситальной поверхности. В глубине борозд определяются зеленоватые массы в отличие от гнойных менингитов другой этиологии, при которых они желтоватые. Головной мозг уплотнен, со сглаженными извилинами. Мозговые желудочки чаще несколько расширены, реже щелевидной формы. Их эпендима мутновата и шероховата. На сосудистых сплетениях обычно имеются гноевидные наложения. Ликвор в ранние сроки заболевания желтоватый, позднее зеленоватый. При прогредиентном течении болезни выявляются внутренняя и наружная гидроцефалия, явления кистозного арахноидита.
Заболевания, вызываемые грамотрицательными кокками
К ним относятся в основном болезни, возбудителями которых являются кокки семейства Neisseriaceae.
Заболевания, вызываемые кокками семейства Neisseriaceae
Эти мелкие кокки (их диаметр 0,6—1 мкм) могут располагаться попарно и иметь капсулу, но в тканях такое свойство выражено значительно слабее, чем при культивировании в искусственных средах. Кокки, относящиеся к семейству Neisseriaceae, вызывают менингококковую инфекцию и гонорею.
Менингококковая инфекция. Возбудителями являются Neisseria meningitidis — менингококки. Заражение происходит преимущественно аэрозольным путем. По классификации В. И. Покровского и др. (1976), принято различать локализованные (менингококковое носительство и острый назофарингит) и генерализованные формы. Среди последних наиболее тяжелой является менингококкцемия, для которой характерны умеренно выраженные воспалительные изменения и резко преобладающие в клинико-морфологических проявлениях расстройства кровообращения.
При микроскопическом исследовании типично выявление в тканях (чаще в мягкой мозговой оболочке, несколько реже в сердце, печени, почках, коже и изредка в тимусе и легких) небольших скоплений менингококков, окруженных умеренными рыхлыми нейтрофильно-лимфоцитарными инфильтратами. Отчетливая преимущественно нейтрофильная инфильтрация мягкой мозговой оболочки в единичных случаях наблюдается уже в 1-е сутки от начала заболевания, наряду с этим она может отсутствовать при гибели детей на 3—5-е сутки. В части наблюдений удается выявить довольно значительные скопления менингококков почти без воспалительной реакции.
Макроскопически воспалительные изменения, за исключением умеренного утолщения и помутнения мягкой мозговой оболочки, не определяются. - ■
Обязательным компонентом при менингококкемии являются признаки ДВС-синдрома. Большое диагностическое значение имеет сыпь. При минимальной степени ее интенсивности обнаруживается полнокровие небольших венул с набуханием эндотелия. При большей тяжести процесса определяются экстравазаты и умеренная лимфолейкоцитарная инфильтрация преимущественно стенок кровеносных сосудов. В просветах сосудов определяются тромбы. Бактериальные микротромбы наблюдаются исключительно редко. Кроме того, выявляются диффузное пропитывание кровью всех слоев кожи и участки некроза.
Макроскопически в коже первоначально имеются мелкие розе- олезные и розеолезно-папулезные элементы сыпи. В последующем они увеличиваются в размерах, становятся геморрагическими, нередко приобретают звездчатую форму. В центре сливных элементов выявляются желтоватые участки некроза. Наиболее типична локализация сыпи на ягодицах, задней поверхности бедер и голеней.
Другим проявлением тромбогеморрагического синдрома служит поражение надпочечников. В них, как правило, выявляются тотальные или субтотальные кровоизлияния с последующим некрозом ткани органа. Кровоизлияния нередко возникают в слизистых оболочках пищеварительного тракта, трахеи и мочевого пузыря. Практически во всех случаях удается выявить выраженную в различной степени инфильтрацию лаброцитами и эозинофилами ткани многих органов. Для менингококковой инфекции типичны также поражения почек, в частности мембранозный гломерулит.
При гнойном менингококковом менингите (менингоэнцефалите)
воспалительный процесс в настоящее время протекает так же, как это описывалось М. А. Скворцовым (1960). При микроскопическом исследовании определяется постепенно нарастающая инфильтрация мягкой мозговой оболочки преимущественно нейтрофильными лейкоцитами с примесью лимфоцитов, моноцитов и небольшого числа эозинофилов. Максимально густые инфильтраты выявляются в стенках кровеносных сосудов и вокруг них. В просветах сосудов обычно определяются скопления нейтрофильных лейкоцитов и мелкие тромбы. Аналогичные, хотя и значительно менее выраженные изменения отмечаются и в стенках мозговых желудочков. В веществе мозга воспалительные изменения обычно определяются в виде гнойных васкулитов. Кроме того, выявляются выраженные ишемические и дистрофические изменения нервных и глиальных клеток.
Макроскопически воспалительный процесс, развивающийся в мозговых оболочках, носит вначале серозно-гнойный или даже серозный характер. Со 2—3-х суток экссудат становится гнойным и скапливается преимущественно в виде желтовато-серых масс в бороздах вокруг вен. Гнойная инфильтрация может первоначально располагаться как на базальной, так и (хотя несколько реже) на конвекситальной поверхности. В отдельных случаях весь мозг покрыт сплошным слоем желтоватых, реже желтовато-зеленоватых гнойных масс. Экссудат, заполняющий подпаутинное пространство и пропитывающий мягкую оболочку, в первые дни болезни жидкий. С 5—6-х суток он превращается в мягкую эластичную фибринозно- гндйную массу. С продолговатого мозга экссудат может непосредственно переходить на оболочки спинного мозга, а также черепных и спинномозговых нервов. Изменения спинного мозга непостоянны и выражены умереннее. В веществе головного мозга могут обнаруживаться только отек и набухание. В отдельных случаях в просвете желудочков определяются гноевидные массы, а выстилающая их эпендима отечная, мутная. Сосудистые сплетения покрыты серовато-желтыми гнойными массами или содержат отдельные участки такого же характера. ■
При длительном течении заболевания постепенно происходят лизис клеток и рассасывание экссудата. Количество грануляций, а в последующем и соединительной ткани в отличие от пневмококкового поражения невелико. В поздние сроки заболевания преимущественно вокруг желудочков отмечается пролиферация глии. Происходит также увеличение периваскулярных лимфоплазмоцитарных инфильтратов.
Гонорея. Заражение вызывают гонококки (Neisseria gonorrheae). Оно происходит преимущественно половым путем. Наиболее часто поражается слизистая оболочка уретры, шейки матки, а также конъюнктивы. Многослойный плоский эпителий слизистой оболочки влагалища или переходный мочевого пузыря является барьером, предохраняющим от проникновения гонококков в глубину слизистой оболочки. Гонококки распространяются преимущественно по протяжению, внедряются между эпителиальными клетками и проникают в субэпителиальную соединительную ткань, откуда попадают в лим-
фатические щели и сосуды. При распаде гонококков высвобождается значительное количество токсина, который, проникая в кровяное русло, вызывает ряд общих явлений.
Морфологические проявления поражения гонореей различных органов в основном одинаковы. В слизистой оболочке прежде всего обнаруживаются проникновение между клетками эпителия полиморфно-ядерных лейкоцитов и выраженные дистрофические изменения эпителия. Происходят вакуолизация цитоплазмы, кариопикноз и другие процессы вплоть до некроза отдельных клеток. В дальнейшем наблюдается пролиферация эпителия, иногда с появлением многоядерных структур.
В субэпителиальной ткани отмечаются гиперемия, отек, образование воспалительных инфильтратов. В острой фазе наиболее типична диффузная, преимущественно нейтрофильная инфильтрация, более густая вокруг кровеносных сосудов. В просвете желез обнаруживаются слущенный эпителий и нейтрофильные лейкоциты. При длительном течении воспалительного процесса клеточные инфильтраты становятся очаговыми, в них начинают резко преобладать лимфоидные и плазматические клетки, типична также значительная примесь эозинофилов. • ■
Возможен переход острой гонореи в хроническую. Воспалительные инфильтраты в этом случае постепенно замещаются соединительной тканью, и процесс заканчивается рубцеванием.
Заболевания, вызываемые грамотрицательными палочками
Это весьма частые заболевания, многие из которых являются внутрибольничными (госпитальными) инфекциями. Их возбудители — бактерии размерами 1—3*0,4—0,7 мкм — относятся к семействам Enterobacteriaceae, Vibrionaceae, Pseudomonadaceae, Spirochaetaceae, Legionellaceae и Spirillaceae.
Заболевания, вызываемые палочками семейства Enterobacteriaceae
Бактерии этого семейства вызывают многочисленные инфекции, преимущественно кишечные (сальмонеллезы, включая брюшной тиф и паратифы; дизентерия; кишечная колиинфекция и др.). Эти возбудители могут передаваться различными путями, но основным является энтеральный.
Брюшной тиф. Основные структурные изменения, вызываемые Salmonella typhi abdominalis, наблюдаются в тонкой кишке. Наряду с ними обычно возникают, хотя и слабее выраженные, изменения толстой кишки.
В I стадии болезни (стадия мозговидного набухания) в кишечнике развиваются катаральное воспаление и изменения лимфоидного аппарата. В последнем при гистологическом исследовании обнаруживаются характерные тифозные узелки; Они состоят в основном из
крупных мононуклеарных «тифозных» клеток со светлым ядром округлой или овальной формы. Образование этих клеток часто связывают с размножением в них сальмонелл, однако даже при целенаправленном гистобактериоскопическом исследовании сальмонеллы в таких клетках обычно не обнаруживаются.
Макроскопически поражения особенно отчетливо- определяются на протяжении 1—1,5 м терминального отдела подвздошной кишки и достигают максимума у самого илеоцекального клапана (баугиниева заслонка). Слизистая оболочка пораженных отделов умеренно полнокровна. В просвете кишки содержатся полужидкие или кашицеобразные массы с небольшой примесью слизи. Групповые и солитарные фолликулы, брыжеечные лимфатические узлы заметно увеличены в размерах, сочные, красноватого цвета.
В случае затихания воспалительного процесса тифозные клетки исчезают, а катаральное воспаление стихает. Такой исход болезни наблюдается значительно чаще, чем это принято думать.
В других случаях брюшного тифа происходит дальнейшее прогрессирование болезни с развитием чаще всего на 2—3-й неделе некротических изменений лимфатического аппарата кишки. Процесс в регионарных лимфатических узлах и в селезенке претерпевает ту же эволюцию: от формирования тифозных гранулем до их распада. В некротических массах всегда содержится большое количество разнообразной микрофлоры, в том числе грамположительных кокков. Роль этих бактерий в возникновении данного процесса остается неявной. По-видимому, их значение недооценивается. В кровеносных сосудах вблизи некротизированной бляшки нередко выявляется тромбоз мелких кровеносных сосудов.
Макроскопически изъязвления вначале обнаруживаются в поверхностных участках групповых фолликулов. Некротизированные участки грязно-серые, а в случае пропитывания желчными пигментами — коричневато-зеленые.
В конце 2-й или в начале 3-й недели происходит постепенное отторжение некротизированных масс (стадия образования язв) и образуются изъязвления, очертания которых повторяют форму лимфатических фолликулов. Края свежих язв имеют форму валика и нависают над неровным дном, на котором видны остатки некротизированной ткани.
На 3—4-й неделе заболевания изъязвления становятся неглубокими, с низкими краями, некротические массы уже отсутствуют (стадия чистых язв). Начиная с 4-й недели заболевания все более выражены процессы регенерации (стадия заживления).
Селезенка при брюшном тифе, как правило, увеличена. При микроскопическом исследовании в ней наблюдается выраженная гиперплазия ретикулярных клеток с образованием тифозных узелков. Печень также несколько увеличена. В ней, помимо тифозных узелков, выявляется белковая и жировая дистрофия. В костном мозге наблюдается пролиферация ретикулоцитов, иногда видны мелкие очажки некроза. Описаны проявления генерализации в других органах, в частности серозный или серозно-гнойный ме-
нингит и даже менингоэнцефалит. Характерно развитие очагов некроза в мышечной ткани, особенно в прямых мышцах живота и приводящих мышцах бедер, а также в дифрагме; здесь же могут возникать кровоизлияния. На 2-й неделе болезни выявляется экзантема, имеющая характер розеол.
Паратиф. , При паратифах, вызываемых сальмонеллами многочисленных видов, воспалительные изменения могут быть идентичными таковым при брюшном тифе (брюшнотифозная форма). Наряду с этим выделяют интестинальную (токсическую) и септическую формы.
При интестинальной форме слизистая оболочка желудка и кишечника, особенно тонких кишок, отечна, полнокровна, с мелкими кровоизлияниями и небольшими поверхностными изъязвлениями. Изредка на ней имеются нежные пленчатые наложения. В случае особенно большой выраженности сосудистых расстройств воспаление может принять геморрагический характер. Серозная оболочка кишечника в участках с максимальными изменениями полнокровная, с мелкими кровоизлияниями и иногда нежными пленчатыми наложениями.
Макроскопически желудок и кишечник расширены, иногда па? ралитически. В их просвете содержатся зеленоватые полужидкие массы с примесью слизи и резким гнилостным запахом. *:
Лимфатический аппарат пораженной кишки, так же как лим? фатические узлы брыжейки, гиперплазирован, однако в меньшей степени, чем при типичном брюшном тифе.
Толстые кишки макроскопически изменены обычно значительно слабее, но иногда именно в них происходят максимальные изменения.
При септической форме изменения кишечника сходны с описанными. Отличием является возникновение очагов генерализации, в том числе в головном мозге.
Дизентерия. При неосложненной дизентерии, вызванной шигел- лами (Shigella) разных видов, в желудке и кишечнике выявляются прежде всего изменения поверхностного эпителия. Они выражаются в некотором уплощении клеток, чаще на вершинах ворсинок, сочетающемся с выраженными дистрофическими изменениями. Последние заключаются в деформации и изменении тинкториальных свойств ядер, разрыхлении цитоплазмы и расширении межклеточных пространств. Исчерченная каемка истончена или даже разрушена. Постоянно наблюдается выраженная в разной степени инфильтрация эпителиального слоя лимфоцитами, а также плазмоцитами и изредка немногочисленными нейтрофильными и эозинофильными лейкоцитами. Иногда можно отметить частичное отслоение эпителия от базальной мембраны с образованием полостей, в которых содержится небольшое количество серозной жидкости с примесью отдельных лейкоцитов и лимфоцитов. В дальнейшем происходит отторжение поврежденных клеток эпителия, иногда целыми пластами. Число бокаловидных энтероцитов как в тонкой, так и в толстой кишках обычно увеличивается.
При электронно-микроскопическом исследовании биоптатов тонкой кишки у взрослых А. Ф. Блюгер и соавт. (1973), Л. А. Терентьева (1978) отмечают дезорганизацию ультраструктур энтероцитов. Для энтероцитов ворсинок наиболее характерно наличие многочисленных включений и лизосом, содержащих гетерогенный материал неодинаковой электронной плотности в виде фрагментов мембран, дезорганизованных в различной степени миелиновых осмиофильных зерен, напоминающих аудофагосомы. Встречается цитолиз отдельных энтероцитов.
В собственной пластинке слизистой оболочки отмечаются полнокровие, неодинаково выраженное в разных участках, а также отек. Эндотелий кровеносных капилляров нередко набухший. Постоянно обнаруживаются инфильтраты из лимфоцитов и плазмоцитов, нередко видны очаговые скопления нейтрофильных и эозинофильных лейкоцитов, иногда выявляются кровоизлияния, как правило, точечные. Лимфатические синусы в центрах ворсинок могут быть расширены.
Все эти процессы сопровождаются существенным изменением формы и размеров ворсинок, многие их которых становятся шире, приобретают неправильную форму в связи со срастанием в апикальных или боковых частях. Крипты тонкой и толстой кишок также неправильной формы.
В просвете кишки в первые дни болезни содержатся полужидкие или кашицеобразные массы с примесью слизи и иногда с прожилками крови. Кишка местами несколько растянута, в других участках спазмирована. Слизистая оболочка набухшая, неравномерно полнокровная, покрыта крупными хлопьями слизи или более равномерно распределенным и менее вязким содержимым (рис. 9.6, а). Под ним в ряде случаев обнаруживаются мелкие кровоизлияния и редко — поверхностные изъязвления на вершинах складок. Лимфатические узлы брыжейки увеличены в размерах, красноватого цвета. Все изменения носят очаговый характер.
В период затихания воспалительного процесса уменьшаются катаральные изменения и нарастает лимфоплазмоцитарная инфильтрация стромы слизистой оболочки, а также подслизистой основы. М. П. Синельникова и соавт. (1977) указывают, что в составе таких инфильтратов много клеток, продуцирующих иммуноглобулины. Отдельные лимфоидные клетки или небольшие группы их могут выявляться и в эпителиальном слое.
В последние годы широко обсуждается вопрос о месте размножения шигелл. Если раньше было общепринято, что шигеллы размножаются в просвете кишечника, то в 50—60-е годы ряд исследователей обратили внимание на то, что они могут располагаться в цитоплазме клеток эпителия (рис. 9.6, б, в). В связи с этим даже высказано предположение, что внутриклеточное размножение шигелл является главным механизмом патогенеза дизентерии, чем она якобы принципиально отличается от остальных острых кишечных инфекций [Войно-Ясенецкий М. В., 1966]. Многочисленные последующие исследования подтвердили возможность попадания шигелл в энтероциты, но как незакономерное явление.
Рис. 9.6. Изменения внутренних органов, вызванных грамотрицательными бактериями (дизентерия).
а — катаральный колит при дизентерии с выраженной гиперсекрецией слизи. В просвете крипты видны бледноокрашеиные бактерии. Окраска азуром и эозином. * 600; б — при дизентерии в цитоплазме одного из энтероцитов ближе к его поверхности содержится несколько бактерий. Окраска азуром и эозином. * 1350; ■ — шигеллы Флекснера в содержимом просвета кишки. Обработка среза специфической люминесцируюшей сывороткой. х 1100.
Весьма существенное значение для развития структурных изменений кишечника и вслед за этим клинических проявлений болезни имеет присоединение к поражениям, вызванным шигеллами, ин-
фекционных процессов другой, чаще стафилококковой или микотической, этиологии. Именно в этом случае возникает некротическое, язвенное или дифтеритическое воспаление.
Диссеминация шигелл из пищеварительного тракта происходит редко и в основном интраканаликулярно. Признается, хотя и в меньшем объеме, возможность лимфогенной диссеминации. Результаты экспериментального исследования Е. А. Суптель и Н. А. Максимович (1977, 1978) показали, что при дизентерии в самые ранние сроки возможно, кроме того, кратковременное гематогенное распространение шигелл.
Основные изменения вне кишечника обусловливаются воздействием токсинов, а также потерей жидкостей.
Кишечная колиинфекция и другие эшерихиозы. Структурные изменения возникают под воздействием патогенных видов эшери- хий — Escherichia (0111, 0119, 055 и др.). При этом в разных отделах пищеварительного тракта они однотипны, однако степень их выраженности различна: они максимальны в тонкой кишке, где наблюдаются изменения прежде всего эпителия. Его клетки набухают, кутикула становится неразличимой. Щелочная фосфомоноэстераза в покровном эпителии высокоактивна, но в кишечных криптах нередко не выявляется [Тихонова Н. М., 1964]. В ранних фазах болезни в эпителии отмечается значительное увеличение числа фигур митозов. Клетки эпителия претерпевают дистрофические изменения, которые в острой фазе болезни нередко заканчиваются десквамацией отдельных энтероцитов или целых их пластов. О прижизненности этого явления бесспорно свидетельствует обнаруживаемая иногда регенерация эпителия.
При электронно-микроскопическом исследовании, по данным А. Ф. Блюгера и соавт. (1973), определяется очаговая деформация микроворсинок в отдельных энтероцитах тонкой кишки. В цитоплазме этих клеток отмечаются незначительные изменения.
Собственная пластинка слизистой оболочки несколько утолщена из-за полнокровия и умеренного очагового отека. В ней происходит также некоторое увеличение числа гистиоцитов и лимфоцитов, а также плазмоцитов и эозинофильных лейкоцитов. Кроме того, здесь появляются небольшие скопления нейтрофильных лейкоцитов.
Ворсинки тонкой кишки становятся более короткими и приобретают неправильную форму, из-за чего слизистая оболочка подчас напоминает слизистую оболочку толстой кишки.
В подслизистой основе определяются очаговые полнокровие, отек, стазы в капиллярах и венах. Отмечается умеренная очаговая пролиферация гистиоцитов и фибробластов, увеличивается количество волокон, прежде всего коллагеновых.
Лимфатический аппарат кишки в острой фазе болезни гиперплазирован. В центрах фолликулов виден мелкоглыбчатый распад ретикулоцитов, а также лимфоцитов.
Все эти изменения возникают в. основном под воздействием токсинов патогенных эшерихий, размножающихся в просвете кишечника и на его внутренней поверхности. Наряду с этим (в иск-
лючительно редких случаях) эшерихии выявляются также в цитоплазме энтероцитов.
В первые дни болезни желудок и особенно тонкая кишка растянуты водянистым содержимым с беловатыми или зеленоватыми хлопьями и изредка с небольшой примесью измененной бурой крови. Толстая кишка не расширена, в ее полости имеется немного масс, сходных с описанными выше, или немного обычного содержимого. Стенка кишки может быть не изменена, но чаще удается отметить неравномерное полнокровие и мелкие кровоизлияния в слизистой оболочке, особенно вокруг групповых и солитарных лимфатических фолликулов.
В случаях кишечной колиинфекции, вызванной энтероинвазив- ными эшерихиями, в частности 0124, болезнь по клиническим (проявлениям близка к дизентерии. В изученных наблюдениях нам (не удалось обнаружить принципиальных различий с колиинфекци- 'ями другой этиологии. Однако в эксперименте с этими эшерихиями в S-форме в отличие от опытов с заражением другими эшерихиями удалось получить энтерит, напоминавший шигеллезный [Цинзер- лингА. В. и др., 1977].
Если эшерихии вырабатывают веротоксин, процесс клинически может приобрести характер геморрагического колита [Kelly J. et al., 1987]. Однако гистологические изменения, выявленные при исследовании биоптатов толстой кишки этих больных, не коррелируют с клиническими проявлениями болезни.
Несравненно более тяжелыми становятся морфологические изменения пищеварительного тракта при наслоении на кишечную колиинфекцию других инфекционных процессов, в частности, вызванных стафилококками и Candida. В этом случае возникает фибринозно-некротический или язвенный энтерит (энтероколит).
Диссеминация эшерихий из пищеварительного тракта происходит преимущественно интраканаликулярно, в частности, в легкие. Возможно также лимфо- и гематогенное и\ распространение.
Остальные изменения, возникающие, в частности, у детей, обусловлены в первую очередь потерей жидкости или токсикозом.
Наиболее подробные сведения о структурных изменениях, вызванных эшерихиями вне пищеварительного тракта, приводятся в отношении органов дыхания [Шастина Г. В., 1966 ]. На самых ранних стадиях развития имеется лишь массивное обсеменение органов дыхания эшерихиями. В трахее и бронхах наблюдается нарушение связи между клетками эпителия и в ряде случаев слущивание его. Примерно в */4 случаев в цитоплазме отдельных клеток эпителия обнаруживаются единичные эшерихии. В бронхах, а нередко и в альвеолах видны отдельные клетки или пласты слущенного цилиндрического, а иногда плоского эпителия, а также растительные частицы. Позднее в места расположения микроорганизмов постепенно выпотевает серозный экссудат с примесью макрофагов и зернистых лейкоцитов. В дальнейшем в легких преобладает сравнительно однородный лейкоцитарный экссудат с единичными макрофагами. Некротизации ни клеток экссудата, ни
Рис. 9.7. Изменения внутренних органов, вызванных грамотрицательными бактериями (клебсиеллез и иерсиниоз).
а — в альвеолах легких при клебсиеллезе содержатся лейкоциты и значительное число бледноокрашенных палочек. Окраска гематоксилином и эозином, х 900; б — долевая пневмония при клебсиеллезе с инфарктом, отграниченным лейкоцитарным валом. Окраска гематоксилином
и эозином. Натуральная величина; в — резко увеличенный брыжеечный лимфатический узел с абсцессами при псевдотуберкулезе. Окраска гематоксилином и эозином. * 4; г — иереи ни и 8 просвете червеобразного отростка и в цитоплазме слущенных энтероцитов. Окраска азуром и эозином, х 1350.
Клебсиеллы (Klebsiella ozaenae) вызывают озену (зловонный насморк). Заболевание характеризуется резким истончением слизистой оболочки носа С плоскоклеточной ее метаплазией, распространяющейся на железы, резким уменьшением числа бокаловидных клеток [Abdel-Latif S. М. et al., 1987 ]. Происходит также утолщение базальной мембраны, возникают лимфоплазмоцитарные инфильтраты, развивается слизисто-гнойное воспаление.
Клебсиелл разных видов нередко выделяют из содержимого кишки [Sitka U., 1976; Deb М. et al., 1980]. Однако роль их в возникновении поражений кишечника остается не вполне ясной.
К той же трибе Klebsiellae относятся роды Entrobacter, Serratia и Hafnia. В настоящее время имеются публикации о выделении этих бактерий при пневмониях, энтероколитах и сепсисе в основном у ослабленных больных. Однако отдельные морфологические исследования [Андреева Т. В., 1983; Goldstein J. D. et al., 1982] еще не позволяют дать полную характеристику структурных изменений.
Иерсиниозы. Среди заболеваний, вызываемых иерсиниями (Yersinia), наибольшее значение имеют чума и кишечный иерси- ниоз. ■
Заражение Yersinia pestis происходит различными путями, чаще от диких грызунов через кровососущих насекомых. Патологическая анатомия чумы изучена достаточно полно и описана во многих работах. В соответствии с данными Г. С. Кулеша (1911) и Д. П. Ки- шенского и др. (1912) в коже в области внедрения иерсиний у части боЛьных образуется небольшой участок воспаления с серозно-геморрагическим экссудатом в центре и лейкоцитарно-макрофагальной реакцией вокруг. Макроскопически такой очаг имеет характер пустулы или карбункула.
Вскоре после возникновения первичного очага наступает лимфогенная диссеминация возбудителя. Однако гораздо чаще она происходит без образования первичного очага во входных воротах. В регионарных лимфатических узлах развивается тяжелое острое геморрагическое воспаление с выраженным альтеративным компонентом. Вначале отмечается лишь очень незначительная примесь лейкоцитов и макрофагов. Воспалительный процесс обычно распространяется за пределы лимфатического узла. Пораженные лимфатические узлы сливаются, образуя конгломераты поперечником 5 см и более. Лимфатические узлы, а также прилежащие к ним ткани дряблые, темно-красного цвета. Ткани, расположенные ближе к периферии, отечны, желеобразной консистенции. При прогрессировании болезни поражаются другие лимфатические узлы по току лимфы, где возникает принципиально такой же процесс.
Параллельно с лимфогенной генерализацией на этой стадии болезни происходит и гематогенная диссеминация. Селезенка у таких больных имеет все черты, типичные для сепсиса. В ее ткани содержатся многочисленные иерсинии. ,
Довольно часто поражаются легкие, где развивается геморрагическая пневмония. При прогрессировании воспалительного процесса
по протяжению возникает его связь с бронхами. С этого момента становятся возможными бронхогенное распространение процесса и выделение возбудителя в окружающую среду. От таких больных могут заражаться другие люди, уже воздушно-капельным путем.
Макроскопически очаги чумной пневмонии имеют различные размеры — от нескольких сантиметров в поперечнике до долевых поражений. На ранних стадиях ее развития легкие в пораженных участках увеличены в объеме, на разрезе темно-красного цвета, с гладкой поверхностью, с которой стекает красная жидкость. В более поздних стадиях заболевания легкие приобретают серокрасный цвет.
Кишечный иерсиниоз. Основным путем поступления возбудителя является пищевой, а источником вобудителей — грызуны, домашние животные и птицы. При вызванном Yersinia pseudotuberculosis иер- синиозе (псевдотуберкулезе) возбудитель, по-видимому, после раз-: множения в кишке проникает в ее слизистую оболочку, преимущественно в области илеоцекального угла. При световой и ИФ-мик- роскопии нам удавалось обнаружить иерсинии иногда в большом количестве — до 40—50 в поле зрения [Полоцкий В. Ю. и др., 1985]. Они имелись как в просвете - кишки, в частности червеобразного отростка, так и в его стенке (рис. 97, г).
В местах локализации возбудителя возникают достаточно характерные изменения — альтеративные, экссудативные, преимущественно лейкоцитарные, и продуктивные [Агеев А. К., Королюк А. М., 1973; Авцын А. П., Жаворонков А. А., 1978; Исачкова Л. М. и др., 1988 ]. Обнаруживаются небольшие изъязвления слизистой оболочки и гиперплазия лимфоидных фолликулов. Герминативные центры последних увеличиваются в размерах, в них видны многочисленные митозы, нередко отмечается также пылевидный, реже глыбчатый, распад лимфоцитов. Обычно наблюдается эпителиоидная трансформация ретикулоцитов герминативных центров фолликулов и гистиоцитов собственной пластинки слизистой оболочки. В центре части таких эпителиоидных гранулем выявляются скопления большей частью распадающихся нейтрофильных лейкоцитов.
Еще более закономерно поражение регионарных лимфатических узлов, чаще всего брыжеечных, в правой подвздошной области (рис. 9.7, в). Лимфатические узлы увеличены в 10—30 раз, в них возникают принципиально те же изменения, что и в стенке кишки, хотя и выраженные значительно интенсивнее. У части детей (преимущественно с более длительным течением болезни) среди эпителиоидных клеток могут быть выявлены гигантские клетки типа Лангханса.
Наряду с лимфогенной диссеминацией возбудителя возможно и гематогенное его распространение с образованием очагов генерализации, имеющих строение, сходное с описанным выше.
Иерсиниоз, вызванный Yersinia enterocolitica, сходен по клинико-морфологическим проявлениям с псевдотуберкулезом [Гусман Б. jC., 1981; Тимофеева Г. А., Цинзерлинг А. В., 1983]. Иногда Указывается на более тяжелое его течение.
Заболевания, вызываемые палочками семейства Vibrionaceae
Среди этих инфекций наибольшее значение имеет холера.
Холера. Возбудителями холеры являются Vibrio cholerae (различают биотипы V. cholerae, V. eltor и др.). Это изогнутые палочки, имеющие нередко форму запятой и один полярно расположенный жгутик; их размеры 1,5—3*0,5 мкм. Заражение происходит энтеральным путем.
Патологическая анатомия холеры описана многократно [Движков П. П., 1964; Брумштейн М. С., Ядрова И. К., 1971; Покровский В. И. и др., 1978 ],. В острой первоначальной фазе болезни происходит бурное размножение холерного вибриона в верхних отделах пищеварительного тракта, где можно обнаружить огромные его скопления на поверхности слизистой оболочки.
При микроскопическом исследовании в случае тяжелого течения болезни в стенке тонкой кишки, а также желудка преобладают резко выраженные отек и полнокровие, видны также мелкие кровоизлияния. При более легком течении эти явления выражены слабее, в строме слизистой оболочки выявляются значительные скопления клеток, среди которых преобладают лимфо- и плазмоциты.
Закономерно возникают дистрофические изменения эпителия. Нередко на большом протяжении происходит его слущивание, что в значительной мере объясняется отеком подлежащих тканей и обусловлено воздействием токсинов из просвета пищеварительного тракта. Аналогичные изменения возникают и в толстой кишке, однако они выражены нерезко. •
Макроскопические изменения пищеварительного тракта в наиболее тяжелых случаях весьма характерны. Просвет кишечника, особенно тонкой кишки, резко расширен, переполнен бесцветной или розоватой жидкостью, иногда слегка окрашенной желчью. Эта жидкость напоминает по своему виду рисовый отвар. Стенка кишки, в частности ее слизистая оболочка, отечна, с красными пятнами и гиперсекрецией. Описывается также водянистый характер желчи в желчном пузыре вследствие тех же нарушений, что и в кишечнике.
Выраженной диссеминации холерных вибрионов за пределы органов пищеварения, по-ввдимому, не происходит. Отмечается в основном лишь бактериемяя. Возможно также попадание возбудителя в легкие интраканаликулярным путем. Значительно более выражены изменения, обусловленные резким нарушением обмена, главным образом водного. Они заключаются прежде всего в обезвоживании.
Острый период холеры может закончиться смертельным исходом, выздоровлением, и, наконец, иногда развивается картина холерного тифоида. Можно полагать, что холерный тифоид не стадия болезни, обусловленная сенсибилизацией, как предполагали раньше, а проявление осложнения этой болезни в результате присоединения вторичной, в основном бактериальной микрофлоры, особенно стафилококков. В это время основные изменения развиваются уже в толстой
кишке, где возникает фибринозное воспаление слизистой оболочки. В дальнейшем могут образоваться язвы.
При холере возможны и другие осложнения. В частности, наблюдается поражение почек в виде некротического нефроза, а также гломерулонефрита, сопровождающихся уремией.
Заболевания, вызываемые палочками семейства Pseudomonadaceae
Палочки этого семейства имеют прямую или изогнутую форму, иногда нитевидные, их размер обычно 1,5—4*0,5—1 мкм. Среди заболеваний, вызванных этими возбудителями, наибольшее значение имеют псевдомоноз, сап и мелиоидоз.
Псевдомоноз (синегнойная инфекция). Возбудителем является Pseudomonas aeruginosa, который может поступать в организм человека различными путями. Наибольшее значение это заболевание имеет как госпитальная инфекция.
Патологическая анатомия псевдомоноза описана многими исследователями. Наиболее полные сведения приводятся А. А. Балябиным (1969) и И. Н. Красногорским (1989).
При псевдомонозе легких на ранних этапах заболевания в просветах альвеол и дистальных отделов воздухоносных путей выявляются резкое полнокровие межуточной ткани, накопление лейкоцитов в капиллярах; в альвеолах содержится немного серозной жидкости со значительной примесью эритроцитов и с единичными лейкоцитами.
В более поздние сроки процесс характеризуется появлением крупных очагов некроза легочной паренхимы с массивными скоплениями возбудителя в некротизированных тканях. Деструктивным изменениям в этих местах подвергаются также сосуды и бронхи. Клеточная реакция выражена слабо, хотя в некротических массах нередко содержатся фрагментированные ядра лейкоцитов, а также немногочисленные лимфоциты и моноциты.; Очаги некроза окружены зоной кровоизлияний, сосуды здесь расширены, в просветах альвеол содержится серозно-лейкоцитарный экссудат с многочисленными бактериями. Далее к периферии в альвеолах видны макрофаги, лейкоциты, а также микробы, часть из которых фагоцитирована, в некоторых случаях в альвеолах может быть обнаружен фибрин.
При сопоставлении характера структурных изменений, вызванных Pseudomonas разных сероваров, с помощью ИФ-микроскопии и иммунопероксидазного метода отчетливых различий обнаружить не удается [Красногорский И. Н., 1989]. Тяжесть вызываемых изменений в значительной степени зависит от спектра не связанных прямо с Серова ром факторов патогенности микробов (плазмокоагу- лазы, протеазы, липазы и др.), что показано на модели острой синегнойной пневмонии [Цинзерлинг В. Ф., Мороз А. Ф., 1984].
В соответствии с описанными гистологическими изменениями макроскопические проявления болезни можно разделить на два варианта: 1) нечеткие геморрагические уплотнения, иногда с серова-
то-желтыми участками некротизированной паренхимы в центре; 2) более плотные, темно-серые или коричневые некротические участки с умеренно приподнятыми краями, окруженные узким ободком темно-красного цвета. От очагов пневмонии может исходить запах триметиламина, напоминающий запах жасмина.
Псевдомоноз пищеварительного тракта наблюдается довольно часто у детей, особенно новорожденных, или у лиц, ослабленных предшествующими заболеваниями. Микроскопически в желудке наблюдаются полнокровие слизистой оболочки и гиперсекреция слизи. В просвете тонкой кишки содержится серозно-лейкоцитарный экссудат со значительной примесью слущенных вакуолизированных энтероцитов, имеются скопления возбудителя. Вершины ворсинок лишены эпителиальной выстилки. На поверхности подвздошной кишки к экссудату местами примешивается фибрин. Строма слизистой оболочки полнокровна, отечна, инфильтрирована лейкоцитами, а также лимфоцитами и гистиоцитами. Вокруг отдельных мелких сосудов видны диапедезные кровоизлияния. В подслизистой основе наблюдаются значительные расстройства кровообращения, главным образом в виде полнокровия и отека.
На поверхности слизистой оболочки толстой кишки наряду с экссудатом, сходным с описанным выше, определяются пленки, состоящие из фибрина, распадающихся лейкоцитов, пластов слущенных энтероцитов, слизи, а также бесструктурных белковых масс.
Желудок пустой или содержит немного мутной жидкости. Слизистая оболочка его набухшая, синюшно-красная, с немногочисленными точечными кровоизлияниями. Просвет тонкой кишки расширен, переполнен зеленоватой или кровянистой жидкостью с комочками слизи. Ее слизистая оболочка, особенно в дистальных отделах подвздошной кишки и преимущественно на вершинах складок, темно-красного цвета. В участках с максимальными изменениями видны нежные пленчатые наложения. В просвете толстых кишок содержатся грязно-зеленые полужидкие массы и обрывки пленок фибрина с гнилостным запахом. В этих отделах пищеварительного тракта более выражено и поражение стенки органа.
В настоящее время псевдомоноз часто является причиной сепсиса [Смольянников А. В., Саркисов Д. С.,. 1982 ]. Сепсис развивается как у взрослых, так и у детей, в основном при выраженном угнетении общих механизмов антимикробной защиты. При микроскопическом исследовании в первичных септических очагах наблюдается преимущественно альтеративное воспаление с большими скоплениями возбудителя в этих участках и слабо выраженной лейкоцитарной инфильтрацией по периферии. Весьма характерно выявление тяжелых расстройств микроциркуляции и дистрофических изменений внутренних органов. Стенки части мелких вен, артерий и капилляров некротизированы, содержат скопления псев- домонас. Септические метастазы. представлены очагами некроза, имеющими иногда форму инфаркта.
Сап. При этом заболевании, вызываемом Pseudomonas mallei, заражение происходит от однокопытных домашних животных. В об-
ласти первичного очага, локализующегося чаще всего в коже, возникают своеобразные узлы. Их центральные участки, в которых содержится большое число возбудителей, заняты скоплениями нередко распадающихся лейкоцитов. По окружности происходит размножение гистиоцитов, принимающих вид эпителиоидных клеток. Гигантские клетки не образуются. По мере распада клеток в центре очага появляется полость, заполненная гноевидными массами с кучками бактерий. Если очаг располагается в дерме, возможно его вскрытие с последующим образованием язвы. Макроскопически эти язвы имеют кратерообразную форму с неровными краями. На их поверхности, как и в невскрывшихся очагах, содержатся тягучие гноевидные массы.
В дальнейшем развиваются лимфангиит, лимфаденит и тромбофлебит, возможна и гематогенная диссеминация псевдомонас.
В ряде случаев сап принимает хроническое течение. Процесс протекает медленнее, с более интенсивным продуктивным воспалением и наличием повсеместно эпителиоидных клеток. Нагноение и распад клеток выражены слабее. Отмечается также образование рубцов, нередко звездчатой формы.
Мелиоидоз. Возбудителем является Pseudomonas pseudomallei, заражение происходит разными путями — от грызунов, а также домашних животных.
У умерших в ранние сроки болезни определяются мелкие, иногда точечные кровоизлияния в коже, серозных и слизистых оболочках, а также дистрофические изменения и полнокровие паренхиматозных органов. В легких, печени и селезенке обнаруживаются мелкие очажки, состоящие из нейтрофильных лейкоцитов, гистиоцитов, эпителиоидных клеток и лимфоцитов. Особенностью этих очагов является тенденция к быстрой некротизации и абсцедированию. С наибольшим постоянством выявляются абсцессы в легких, где они могут достигать в поперечнике нескольких сантиметров. При субплевральном расположении абсцессов возможно развитие фибринозно-гнойного плеврита.
При благоприятном преморбидном состоянии организма течение инфекции относительно доброкачественное и процесс ограничивается поражением только легких.
Заболевания, вызываемые палочками семейства Spirochaetaceae
Наибольшее значение среди них имеют сифилис, лептоспироз, а также боррелиозы и фрамбезия. Условно к этой группе болезней отнесена также гангрена легких. .
Сифилис. Заболевание вызывает бледная трепонема (Treponema pallidum) размерами 5—20*0,1—0,5 мкм. Заражение происходит преимущественно половым путем.
В месте проникновения возбудителя в слизистую оболочку эпителий приподнят скопившимся под ним серозным выпотом и отторгается, а в краях и дне язвы развивается специфическое продуктивное воспа-
ление с новообразованием сосудов. В наиболее поверхностных участках имеется густая инфильтрация ткани лимфо- и плазмоцитами с незначительной примесью нейтрофильных лейкоцитов, глубже инфильтрат того же состава располагается более рыхло, в основном пе- риваскулярно и периневрально. Характерны также панваскулиты. Эти изменения обозначают как первичный период.
Макроскопически поражение (твердая язва, или шанкр) имеет вид красного пятнышка, превращающегося в папулу, а затем в язвочку диаметром до 1—2 см округлой формы, со скудным отделяемым и гладким, плотным дном. Этот процесс сопровождается увеличением регионарных лимфатических узлов.
При генерализации инфекции (вторичный период) в коже обнаруживается разрыхление эпителия; подлежащие ткани отечны, полнокровны. Характерны распространенные периваскулярные лимфоплазмоцитарные инфильтраты, нередко с примесью гигантских многоядерных клеток. Поражаются также многие внутренние органы.
Позднее, в среднем через 3—4 года, процесс приобретает другой характер (третичный период). Наиболее типичным является образование гумм — гранулем, состоящих из лимфоцитов, макрофагов и плазмоцитов, а также эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток. Число последних» за исключением гумм, локализующихся в коже, сравнительно невелико. В гуммах описывается большое число кровеносных Сосудов с воспалительными изменениями в стенке. Макроскопически гуммы имеют вид опухолевидных образований неправильно-округлой формы, желтовато-серого или серовато-розового цвета. Типичен также диффузный сифилитический склероз печени, поджелудочной железы, легких, надпочечников и яичек.
Висцеральный сифилис часто проявляется поражением кровеносных сосудов, особенно аорты. При микроскопическом исследовании в среднем слое стенки аорты и в ее адвентиции выявляется лимфоплазмоцитарная инфильтрация, чаще периваскулярная по ходу vasa vasorum. Это сопровождается ичезновением эластических волокон и гладкомышечных клеток и замещением их рубцовой тканью. Макроскопически, в основном в грудном отделе аорты, определяется морщинистость ее интимы. Здесь же избирательно возникают выраженные вторичные атеросклеротические изменения.
В еще более позднем периоде сифилиса возможно развитие прогрессивного паралича и спинной сухотки. В первом случае преобладает поражение головного мозга, во втором — спинного. Они заключаются в первую очередь в распространенных атрофических изменениях ткани органа. Нервные клетки вакуолизируются, ядра их становятся пикнотичными, в цитоплазме накапливается большое количество липофусцина. Встречаются также мелкие очаги некроза с глиальной реакцией вокруг.
Воспалительные изменения, сходные с приобретенным сифилисом, возникают и при врожденном, проявления которого зависят прежде всего от давности заболевания, включая и то время, которое сифилис развивался вПутриутробно".
Фрамбезия. Заболевание вызывается Treponema partenue. Зараже-
ние происходит контактным (не половым) путем от больных людей, фрамбезия начинается, с образования в коже гранулемы, отека и инфильтрации дермы лейкоцитами и макрофагами. В эпидермисе над гранулемой наблюдаются воспалительные разрастания, а также вакуольная дистрофия и мелкие участки некроза со значительным количеством возбудителей. Макроскопически эти очаги имеют характер папулы или папилломы, позднее может развиться папилломатоз.
Через 3—12 нед после появления первичного очага наступает генерализация инфекции с развитием очагов в других участках кожи, в слизистых оболочках, а также в суставах и костях. Проявления ранней фрамбезии обычно заживают через 3—6 мес.
Поздняя фрамбезия возникает через месяцы или годы после начала болезни. Описываются поражения тех же органов. При гистологическом исследовании в дерме имеются инфильтраты из плазмоцитов, а также фибробластов, эпителиоидных и гигантских клеток. В эпидермисе определяются гиперкератоз и воспалительные разрастания. Макроскопически выявляются нередко изъязвляющиеся узлы в коже и подкожной клетчатке, особенно в области суставов, а также в верхних дыхательных путях и в костях. Заживление их протекает с образованием грубых рубцов.
Лептоспирозы. Возбудителем лептоспирозов являются лептоспиры (Leptospira interrogans) — палочки в форме спирали размером 6—20x0,1 мкм. Основной резервуар возбудителей инфекции — грызуны. Лептоспиры внедряются в организм через кожу, слизистые оболочки без образования первичного очага в воротах инфекции и проникают в лимфатическую систему.. Позднее возникает лепто- спиремия, что обычно сопровождается диссеминированным внутрисосудистым свертыванием. Одновременно резко усиливается проницаемость сосудов и появляются кровоизлияния.
В дальнейшем лептоспиры попадают в почки, а также в печень, надпочечники и другие органы и, по-видимому, размножаются в них. Поражение печени наиболее типично. В ней выявляются ди- скомплексация печеночных балок, дистрофические изменения гепатоцитов, отмечается неравномерная величина этих клеток и их ядер, появляются многоядерные клетки. Происходит также гипертрофия звездчатых ретикулоэндотелиоцитов с фагоцитозом ими эритроцитов и лейкоцитов. У животных возникают некрозы печени.
Закономерно поражаются также почки, в которых наблюдаются альтеративные изменения нефрона вплоть до зернистого распада нефротелия. В межуточной ткани возникают лимфогистиоцитарные инфильтраты с примесью нейтрофильных лейкоцитов. В неравномерно расширенных просветах канальцев содержатся белковые массы, эритроциты, цилиндры, слущенные клетки нефротелия. Клубочки обычно не изменены. .
Возможно развитие очагов воспаления, а также кровоизлияний и в других органах, в том числе в ЦНС. Особенно характерны альтеративное воспаление и кровоизлияния в скелетных мышцах, в первую очередь икроножных, где при ИФ-исследовании можно выявить листерии [Sheldon W. Н., 1953].
Макроскопические изменения малохарактерны. Они заключаются в основном в проявлениях геморрагического диатеза и в желтухе с красноватым или коричневатым оттенком.
Боррелиозы. Возбудители этой группы заболеваний — Borrelia — палочки спиралевидной формы размерами 3—20*0,2—0,5 мкм, передаются вшами и клещами. Основными представителями боррелиозов являются эпидемический и клещевой возвратный тифы, а также болезнь округа Лайм.
При эпидемическом возвратном тифе возбудитель (Borrelia recurrentis) локализуется в кровеносных сосудах разных органов и пульпе селезенки [Войно-Ясенецкий М. В., 1964 ], где они в основном размножаются. Это достаточно закономерно сопровождается, по-ви- димому, за счет действия эндотоксинов, повреждением сосудов. Морфологически проявляется, по данным С. С. Вайля (1922), ли- пидозом эндотелия. Повреждение сосудов осложняется кровоизлияниями различных размеров, одновременно происходит умеренное поступление боррелий в периваскулярные ткани различных органов. Во многих органах отмечается активация клеток системы мононук- леарных фагоцитов, лейкоцитарная же реакция выражена незначительно.
Боррелии фагоцитируются макрофагами и в меньшей мере нейтрофильными гранулоцитами. Судя по тому, что бактерии в этом случае как бы скомканы и разрушены, фагоцитоз является завершенным. Однако одновременно или вслед за этим разрушаются и сами клетки. В результате образуются милиарные очажки некроза. Иногда, в частности в печени, описывают и мелкие гранулемы.
Макроскопически обычно отмечаются желтуха и гиперплазия селезенки. Она довольно хрупкая, серовато-красного или темнокрасного цвета с мелкими желтоватыми очажками и иногда инфарктами, пульпа дает умеренный соскоб. В других внутренних органах наряду с кровоизлияниями дистрофические изменения разной степени. .
Эндемический возвратный тиф сходен по своим проявлениям с эпидемическим возвратным тифом. Принято считать типичным накопление боррелий в сосудах, особенно мягкой мозговой оболочки, и капиллярах мозга. В веществе и желудочках мозга имеются кровоизлияния. В костном мозге обнаруживаются множественные кровоизлияния и значительное число мегакариоцитов с дегенеративными ядрами. В других внутренних органах обычно описывают лишь умеренные расстройства кровообращения и дистрофические изменения.
Болезнь округа Лайм вызывает Borrelia burgdorjeri. Возможно поражение кожи, системы мононуклеарных фагоцитов, сердечно-сосудистой, костно-суставной системы и ЦНС [Duray Р. et al., 1986]. Возбудители обычно находятся вне клеток. В патогенезе болезни, кроме прямого воздействия возбудителей, придают значение эндотоксинам, иммунным комплексам, антителам против миелина и интерлейкину. При исследовании лимфоидной реакции выявляется большое число незрелых В-лимфоцитов, лаброцитов и макрофагов.
Делается попытка выделить стадии болезни, напоминающие стадии сифилиса [Baranton G., 1988 ]. Описана возможность поражения последа и плода [MacDonald А., 1988 ].
В последние годы появились описания тяжелого энцефаломиелита, вызванного спирохетами, которые были отнесены к боррелиям [Matschke Н. et al., 1989].
Гангрена легкого характеризуется распадом ткани органа в результате действия гнилостных бактерий, среди которых большую роль играет спирохета типа зубной. Под воздействием этих бактерий органические вещества подвергаются расщеплению с образованием пептонов, биогенных аминов, фенола, скатола и других токсических веществ [Браунштейн А. Е., 1949]. Главным предрасполагающим фактором развития гангрены является изменение реактивности организма, связанное прежде всего с гиповитаминозом С.
При микроскопическом исследовании на начальных стадиях процесса выявляется зернистый распад ткани. Постепенно исчезает аргирофильный каркас, еще позднее разрушаются и эластические волокна. Эти участки постепенно переходят в отечную ткань. При менее бурном прогрессировании процесса можно видеть вал из лейкоцитов и макрофагов. В очаге поражения, по описанию В. Д. Цин- зерлинга (1913, 1928), содержится огромное количество микробов; среди них преобладают спирохеты, наибольшее количество которых располагается в периферических участках очага некроза и в окружающей его отечной ткани. На втором месте стоит веретенообразная палочка, скапливающаяся преимущественно на границе некроза. В области распада ткани к этим микроорганизмам присоединяются разнообразные другие микробы. Распространение процесса зависит от активного внедрения спирохет в ткани, особенно легко они внедряются в плотные соединительнотканные прослойки, стенки артерий и т. д.
Макроскопически в типичных случях гангрены легкого обнаруживается обычно одиночный крупный очаг. Характерные изменения заключаются в распаде ткани, приобретающей бурый или зеленоватый оттенок. Очаг поражения издает резкий тошнотворный запах. В дальнейшем на этом месте образуется полость, содержащая буровато-черные или зеленоватые клочьевидные распадающиеся массы. .
Размножение спирохет и такое распространение их по тканям возможны лишь при отсутствии нормальной воспалительной, в частности лейкоцитарной, реакции. При усилении воспалительного процесса прогрессирование гангрены прекращается. Особенно детально стадии затихания при гангрене легких описаны М. В. Рогачевым (1985).
Поражения, аналогичные гангрене легкого, возможны и в других органах. •
Описываются также спирохетозы кишечника, особенно его дистальных отделов. Спирохеты располагаются на поверхности слизистой оболочки, не пенетрируют ее, в месте контактов имеется Электронно-плотное вещество. Воспалительные изменения иногда не
выявляются, в других же случаях описывают воспалительную инфильтрацию собственной пластинки слизистой оболочки, эрозии и регенерацию эпителия крипт [Willen R. et al., 1985].
9J.2.3.5. Заболевания, вызываемые палочками семейства Legionellaceae
Легионеллез. Возбудителями являются Legionella. (в первую очередь L. pneumophila) — палочки размером 2—3 (до 50)х0,5—0,7 мкм. Возбудитель может существовать во внешней среде и поступать в организм человека с пылью, водой, кондиционированным воздухом, о чем свидетельствуют результаты американских эпидемиологических исследований, подробно проанализированных С. В. Прозоровским и соавт. (1984).
Среди легионеллезов выделяют несколько вариантов по особенностям течения. Наибольшее значение имеет болезнь легионеров, представляющая собой тяжелую пневмонию, нередко приводящую к смертельному исходу. Эта форма легионеллеза наиболее изучена [BlackonJ. et al., 1978; 1979; Evans С. Р., Winn W. С., 1981; Helms С. M. et al., 1981]. Поражаются респираторные отделы легких. В альвеолах накапливается экссудат, содержащий фибрин, серозную жидкость, нейтрофильные лейкоциты и макрофаги, примесь эритроцитов. Имеются также гиалиновые мембраны, свидетельствующие о резком нарушении проницаемости сосудов. В центральных участках таких очагов значительно преобладают лейкоциты, которые подвергаются весьма типичному для этого заболевания распаду с кариорексисом. Часто наблюдается тромбоз мелких кровеносных сосудов, в первую очередь вен, что способствует развитию относительно крупных зон некроза. Наряду с этим поражаются дистальные отделы дыхательных путей.
Во всех участках очагов воспаления описывают наличие легио- нелл, лежащих как свободно, так и в макрофагах и лейкоцитах. Наибольшее их число содержится в участках с выраженными аль- теративными изменениями лейкоцитов. Среди серозного и серозногеморрагического экссудата по периферии очагов возбудители выявляются реже. "
Макроскопически пневмония имеет характер очаговой или долевой. Поверхность разреза легкого серовато-красная или сероватая, с ржавым оттенком, нередко с абсцедированием. Очень часто развивается серозный или серозно-фибринозный плеврит.
Возможна диссеминация легионелл. При лимфогенном их распространении поражаются регионарные лимфатические узлы. Они увеличиваются в размерах, их синусы расширяются, содержат большое число бактерий. Герминативные центры не увеличены. В этих узлах возникают некротические изменения. Возможна и гематогенная генерализация с поражением кожи в виде макулопапулезной сыпи, эндокардитом, миокардитом, пиелонефритом, абсцессами в разных органах. Описывают поражения почек, имеющие характер шоковой почки. Отмечается также выраженная гиперплазия селезенки.
9J.2.3.6. Заболевания, вызываемые палочками семейства Spirillaceae
Среди этих заболеваний наибольшее значение имеет геликобакте- риоз (кампилобактериоз).
Геликобактериоз. Его возбудитель Helicobacter pylory — палочка размерами 0,8x0,2—0,8 мкм — выделяется у значительной части больных диареей. Наиболее частое и достоверное проявление гели- кобактериоза — гастроэнтерит или энтероколит. Имеются также клинико-лабораторные наблюдения аппендицита, холецистита, мезентериального лимфаденита и септицемии данной этиологии.
Патологическая анатомия геликобактериоза изучена недостаточно. Имеющиеся работы основаны преимущественно на результатах исследования биоптатов желудка и двенадцатиперстной кишки [Аруин "Л. И., 1990; Bayerdorffer Е. et al., 1986; Rauws Е. A. J. et al., 1987; Andersen L. P. et al., 1987]. Геликобактерии часто выявляются на слизистой оболочке желудка (в желудочной слизи, вблизи поверхностного эпителия), число этих бактерий коррелирует с содержанием лейкоцитов в слизистой оболочке. Указывается на их почти постоянное наличие при гастрите и дуодените, особенно активном. Отмечается также большая степень выраженности метаплазии и атрофии слизистой оболочки в антральном отделе желудка [Karttunen Т. et al., 1987]. Эти изменения могут сочетаться с дуоденитом с выраженной инфильтрацией эпителиального слоя лейкоцитами [Wyatt J. I. et al., 1987]. С большой частотой геликобактерии выявляются при язвах желудка и двенадцатиперстной кишки [Lamouliatte Н. et al., 1987].
В биоптатах ободочной кишки [Van Spreeuwel Y. Р. et al., 1985] геликобактерии удавалось обнаружить с большой частотой в глико- каликсе и цитоплазме поверхностного эпителия. Из структурных изменений на ранней стадии болезни описаны инфильтрация поверхностного эпителия слизистой оболочки кишки нейтрофильными лейкоцитами, участки изъязвления, отек и диффузная инфильтрация собственной пластинки лимфоцитами и плазмоцитами с примесью гранулоцитов и макрофагов. Позднее происходят регенерация эпителия и гиперплазия лимфатических фолликулов. В стадии выздоровления отмечается лишь незначительная лимфоплазмоцитарная инфильтрация. Макроскопические изменения, выявленные при эндоскопии, нехарактерны.
Заболевания, вызываемые палочками с неясным положением в систематике
К этим инфекциям относятся коклюш, гемофилез, бруцеллез и туляремия.
Коклюш. Заражение Bordetella pertussis (возбудителем коклюша) — палочкой размером 0,5—1 х0,2—0,3 мм — происходит аэрозольным путем. Бордетеллы размножаются, по данным А. П. Тарасовой (1958), в основном на слизистой оболочке дыхательных путей.
Эпителий подвергается дистрофическим изменениям и слущивается, выявляются признаки катарального воспаления. Просветы бронхов содержат серозный экссудат с небольшой примесью лейкоцитов и макрофагов. В экссудате находятся лежащие свободно или фагоцитированные бордетеллы. При накоплении палочек в цитоплазме фагоцитов они некротизируются. В стенках бронхов обычно определяются небольшие лимфоидные инфильтраты. Иногда происходит бронхогенное распространение воспалительного процесса на респираторные отделы. В этих случаях возникают мелкие очаги пневмонии. В участках с прогрессирующими изменениями в альвеолах содержится серозно-макрофагально-лейкоцитарный или серознолейкоцитарный экссудат, в котором имеется много преимущественно свободно лежащих бордетелл. При затихании процесса обнаруживаются очажки с остаточными изменениями. Альвеолы содержат глыбки белка, окруженные макрофагами.
Наряду с описанными проявлениями болезни обнаруживаются распространенные функциональные изменения. В передних и нижнекраевых отделах легких отмечается резко выраженная острая эмфизема. В задних же отделах участки эмфиземы чередуются с участками дистелектазов. Изменения воздушности сочетаются с острыми расстройствами кровообращения.
Макроскопически отмечается умеренное полнокровие дыхательных путей с необильными полужидкими наложениями на слизистой оболочке. Легкие вздуты, в переднем их крае нередко определяется буллезная эмфизема. В задних отделах легкие серо-красные, часто с точечными кровоизлияниями. На разрезе здесь видны отдельные выступающие мелкие серые или серо-красные очаги уплотнения и более многочисленные западающие темно-красные участки.
В других органах, в том числе в головном мозге, выявляются расстройства кровообращения, местами с плазмо- и геморрагиями.
Гемофилез. Среди палочек Haemophilus наибольшее значение имеет Haemophilus influenzae (палочка Афанасьева — Пфейфера) — мелкая палочка размерами 1—2x0,3—0,5 мкм.
Поражения, вызванные этой палочкой, могут локализоваться в разных органах, относительно чаще в легких, в основном у детей. Процесс начинается с возникновения участков воспаления с серозным или серозно-лейкоцитарным экссудатом, в котором содержится довольно большое число гемофильных палочек. На более поздних стадиях развития процесса центральные участки очагов заняты преимущественно лейкоцитарным экссудатом; палочек здесь нет. По периферии фокусов имеется обычно узкая зона серозного воспаления со значительным количеством свободно лежащих палочек. Далее, по направлению к центру, в альвеолах все в большем количестве появляются лейкоциты, фагоцитирующие микроорганизмы. Некроза легочной ткани при этой форме пневмонии не наблюдается.
Макроскопическая картина пневмонии данной этиологии малохарактерна. Это небольшие очаги серого или серовато-красного цвета, располагающиеся преимущественно в задних отделах легких.
Наряду с пневмонией гемофильные палочки могут вызывать и
иные поражения, в частности гнойный менингит или менингоэнцефалит с малохарактерными проявлениями.
Остальные виды гемофильных палочек вызывают другие заболевания: Haemophilus DG dycreyi — мягкий шанкр, Haemophilus conjunctivalis — конъюнктивит.
Бруцеллез. Заражение палочками рода Brucella, размеры которых составляют 0,6—1,5*0,5—0,7 мкм, происходит от больных домашних животных преимущественно энтеральным путем.
По данным П. П. Очкура (1951), Т. Davion и соавт. (1987), бру- целлы проникают в организм человека через слизистые оболочки или реже кожу. В месте их внедрения существенных изменений не отмечается. Заболевание развивается после лимфогенной, а позднее и гематогенной генерализации инфекции. В местах размножения бруцелл (в печени, лимфоидных и других органах) возникают участки некроза, вокруг которых формируются бруцеллезные гранулемы — гранулемы Банга. Они образованы эпителиоидными клетками, гистиоцитами, лимфоцитами, плазмоцитами и эозинофильными лейкоцитами. В тех же органах обнаруживаются очаговые скопления клеток типа эпителиоидных, среди которых встречаются многоядерные клетки. -
Макроскопически пораженные лимфатические узлы сочные, образуют не связанные с кожей пакеты, на разрезе в них видны желто-серые участки некроза. Увеличены в размерах селезенка и печень, которая при длительном течении болезни приобретает вид цирротической (наблюдаются асцит и желтуха).
Помимо этого, часто разивается воспаление мужских (орхиты, эпидидимиты) и женских половых органов, нередко возникают и плацентиты. Типичными являются поражения костей и суставов: гранулематозные, реже гнойные остеопериоститы, артриты крупных суставов и остеомиелиты с серозно-фибринозным или гнойным экссудатом. Характерным проявлением бруцеллеза считается также поражение сердечно-сосудистой системы в виде тромбоваскулитов, миокардита, 'перикардита и эндокардита.
При длительном течении заболевания отмечается поражение ЦНС в, виде распространенной периваскулярной инфильтрации и гранулем преимущественно в коре больших полушарий.
Туляремия. Заражение Francisella tularensis — полиморфной палочкой размерами 0,3—0,5 мкм — происходит, как правило, при контакте с дикими грызунами или через кровососущих насекомых. Возбудитель проникает через кожу или слизистые оболочки глаз, дыхательных путей или пищеварительного тракта.
В области входных ворот возникают, хотя и непостоянно, воспалительные изменения. В этих участках, особенно в очагах лимфо- и гематогенной генерализации, в типичных случаях образуются туляремийные гранулемы, состоящие из участка некроза, окруженного эпителиоидными и лимфоидными клетками. Обычно имеются также гигантские многоядерные клетки типа Лангханса и нередко нейтрофильные лейкоциты. Характерны пикноз и рексис ядер клеток.
Макроскопически в коже в месте внедрения возбудителя обра зуется папула или пустула, как правило, изъязвляющаяся. Язвы имеют неровные края и сероватое дно, покрытое некротическими массами.
При легочной форме туляремии в альвеолах обнаруживается серозный или серозно-фибринозный экссудат со значительной примесью лимфоидных клеток, слущенных эпителиоцитов, немногочисленных нейтрофилов и эритроцитов. Характерны также мае сивные перибронхиальные и периваскулярные лимфоидные инфильтраты.
Макроскопически отмечается катаральное воспаление гортани, трахеи и крупных бронхов, в дальнейшем возможно развитие фибринозного, серозно-фибринозного или геморрагического плеврита Могут также возникать поражения, напоминающие милиарный туберкулез. Нередко наблюдаются тяжелые расстройства микроциркуляции с возникновением геморрагических инфарктов.
В редких- случаях при заражении алиментарным путем образуются эрозии и острые язвы в пищеварительном тракте. Обнаруживаются также значительное увеличение лимфатических фолликулов, особенно групповых, и кровоизлияния в них.
Из первичного очага закономерно происходит лимфогенное распространение возбудителей. В результате этого развивается регионарный лимфаденит. Возможна также генерализованная лимфаденопатия. Наряду с лимфогенным наблюдается гематогенное расп растра нение возбудителей. У таких больных на бледной с землисто-серым или желтушным оттенком коже видна сыпь, частью геморрагическая. Во внутренних органах, особенно в печени, возможно развитие милиарных и более крупных очагов. Селезенка приобретает вид септической, на разрезе в ней выявляются некротические очаги округлой или неправильной формы. Наконец, возможно резкое преобладание в клинико-морфологических проявлениях болезни поражения одного органа, например, крупноочаговое поражение печени, которое расценивают как туляремийный гепатит [Ortego T.J. et al., 1986].
Заболевания, вызываемые грамположительными палочками
К числу этих инфекций относятся болезни, вызванные палочками семейств Mycobacteriaceae, Bacillaceae и некоторых других, а также кори неформными бактериями.
Заболевания, вызываемые палочками семейства Mycobacteriaceae
К этим инфекциям относятся туберкулез, лепра и некоторые другие. Их возбудители (микобактерии) — палочки размерами 1—Юх0,2— 0,6 мкм, кислого- и спиртоустойчивые на некоторых стадиях развития. Заражение, как правило, происходит от больных различными
Рис. 9.8. Изменения внутренних органов При туберкулезе.
а — множественные мелкие некротические очаги в печени. Окраска гематоксилином и эозином, х 135; б — центральные участки гранулемы представлены некротическими массами^ окружены специфической грануляционной тканью с характерной многоядерной гигантской клеткой. Окраска гематоксилином и эозином, * 135.
путями: для туберкулеза основным из них является воздушно-капельный.
Туберкулез. Возбудитель — Mycobacterium tuberculosis — при первичном инфицировании вызывает воспалительный процесс, локализующийся, как правило, в легких. Его обозначают как первичный очаг (аффект). Вначале возникает альвеолит с накоплением в альвеолах экссудата с нейтрофильными гранулоцитами и макрофагами, подвергающегося некрозу (рис. 9.8, а). В дальнейшем экссудативные изменения сменяются продуктивными — формированием туберкулезной гранулемы (рис. 9.8, б). Основным элементом гранулемы являются эпителиоидные клетки, располагающиеся частоколом вокруг некроза в центре бугорка. Между ними и кнаружи от этого частокола в бугорке находятся лимфоциты. Характерно также присутствие гигантских многоядерных клеток — Пирогова — Лангханса. Однако сходные клетки встречаются и при другой патологии, в частности при микозах. Соотношение разных клеточных элементов в бугорках неодинаково.
Диагноз туберкулеза становится более определенным, если удается обнаружить микобактерии. Их больше всего в участках казеозного некроза. В цитоплазме клеток Пирогова — Лангханса микобактерии обнаруживаются лишь изредка [Huebschmann Р., 1928, 1956].
При благоприятном течении процесс заканчивается рубцеванием или инкапсуляцией и обызвествлением некротических масс, возможна и оссификация. ' .
Достаточно закономерно аналогичный процесс возникает в регионарных лимфатических узлах, правда, необходимо отметить, что проявления воспалительного процесса MOiyr протекать не синхронно.
Принципиально сходный процесс может возникнуть и при другой локализации первичного очага.
Прогрессирование туберкулеза происходит вследствие увеличения размеров первичного очага, а также в результате лимфогенной или гематогенной генерализации инфекции. Рост первичного аффекта осуществляется благодаря возникновению перифокальных изменений, подвергающихся казеозному некрозу. Если в воспалительный процесс вовлекаются бронхи, некротические массы выделяются с мокротой или аспирируются в другие участки легких. Следствием аспирации может быть образование ацинозных или более крупных очагов казеозной пневмонии. На месте же обширных участков некротизированной ткани легкого образуется первичная легочная каверна.
Наиболее разнообразные изменения возникают при гематогенной и лимфогенной генерализациях, нередко сочетающихся друг с другом. При лимфогенной генерализации процесс распространяется из регионарных лимфатических узлов в корне легкого до лимфатических узлов шеи или брюшной полости. Наиболее частой формой гематогенного туберкулеза является острый милиарный туберкулез. Ой носит продуктивный характер. В легких проявляется формированием просовидных бугорков, расположенных в интерстициальной ткани. Бугорки имеются также в селезенке, печени, мозговых оболочках и других органах.
Если генерализация инфекции приводит к формированию преимущественно внелегочных поражений, возникает органный туберкулез: костно-суставной, мочеполовой, эндокринный, других органов (кожи, глаз, серозных оболочек, нервной системы).
Возможно развитие вторичного туберкулеза. Это результат либо обострения ранее существовавшего процесса в области первичного комплекса или внелегочных очагов в том случае, если там сохранились возбудители хотя бы с ослабленной вирулентностью [Струков А. И., Соловьева И. П., 1986], либо экзогенного повторного инфицирования больного (образование реинфекта).
На самой ранней стадии развития вторичный туберкулез представляет собой очаговую пневмонию, которая может рассосаться, организоваться или прогрессировать, подвергаясь при этом творожистому некрозу. Все эти изменения принципиально сходны с описанными при первичном туберкулезе, за исключением лишь того, что при вторичном туберкулезе отсутствует лймфогенная и гематогенная генерализация.
Наиболее тяжелой формой вторичного туберкулеза является фиброзно-кавернозный туберкулез легких, возникающий в случае разрастания вокруг каверны туберкулезной грануляционной ткани, ко-
торая постепенно превращается в рубцовую ткань. Тяжистые разрастания соединительной ткани появляются и в окружающей каверну легочной ткани. Прогрессирование вторичного кавернозного туберкулеза в основном интраканаликулярное и сопровождается поражением не только бронхов и других отделов легких, но и трахеи, гортани, зева. Возможно также спутогенное инфицирование кишечника с образованием язв, преимущественно в дистальных отделах подвздошной кишки.
У беременных женщин, страдающих прогрессирующим туберкулезом, возможно развитие специфического плацентита и вслед за этим поражение зародыша.
Процесс весьма сходный по своим морфологическим проявлениям с туберкулезом, возможен и при вакцинации против него. В этом случае очаговое воспаление может возникнуть не только в коже в месте введения вакцины, но и в других участках, чаще всего в регионарных лимфатических узлах.
Лепра. Очаги поражения, вызванные Mycobacterium leprae, локализуются в коже, слизистых оболочках, особенно в проксимальных отделах дыхательных путей и пищеварительного тракта, а также во внутренних органах.
Выделяют несколько форм лепры, в первую очередь лепрома- тозную. При гистологическом исследовании в очагах воспаления выявляется значительное число микобактерий, которые нередко локализуются вокруг мелких сосудов, а в коже и вокруг ее придатков. Здесь же образуются специфические гранулемы — лепромы. Они состоят в основном из клеток типа эпителиоидных, а также многоядерных, которые называют клетками Вирхова. В этих клетках обнаруживаются микобактерии и многочисленные вакуоли, содержащие липиды разного характера.
Типичны изменения сосудов, особенно мелких. При легком поражении отмечается лишь гиперплазия эндотелия, при более тяжелых проявлениях возможен фибриноидный некроз стенки (медии), сопровождающийся тромбозом и завершающийся рубцеванием [Ravisse Р., RollierR., 1986]. Характерно также поражение нервов: выявляются участки, в которых искажена их архитектоника, что завершается некрозом и формированием гранулем. В дальнейшем периневрий может приобретать вид чешуи лука [Ravisse Р., Rollier R., 1986].
Макроскопически особенно характерен вид кожи. На лице, волосистой части головы, шее, туловище и конечностях видны элементы разного характера. Это прежде всего выступающие узловидные образования; имеются также желтоватые пятна, представляющие собой лепрозные инфильтраты, и лишенные волос и пигмента учатки рубцевания. Принципиально сходные изменения обнаружи-- ваются в слизистых оболочках. При развитии этого процесса в носу возможно разрушение носовой перегородки. Лепромы выявляются также в печени, легких, лимфатических узлах, особенно шейных и паховых, яичках, костях и других органах.
Наряду с описанной формой лепры возможно развитие заболе-
вания, очаги поражения при котором, в частности в коже, весьма напоминают туберкулезные. Это послужило основанием для выделения туберкулоидной формы лепры. Микобактерии при этой форме не обнаруживаются или их мало. Одиако с помощью пероксидазного метода исследования антиген микобактерий может выявляться почти закономерно, причем в половине наблюдений — в плазмоцитах [Barros U. et al., 1987 J. В очагах поражения, особенно в период затихания, содержится много лимфоцитов. Во внутренних органах не определяется изменений, напоминающих туберкулез; имеются лишь лимфогистиоцитарные инфильтраты с единичными эпителиоидными клетками, а также довольно много гемосидерина.
Патогенными для человека могут быть и другие микобактерии. Это относится, в частности, к Mycobacterium marinum. Поражения этой этиологии описаны, например, Е. N. Beckman и соавт. (1985). Онн возникают, как правило, после травмы рук рыболовным крючком. При гистологическом исследовании операционного материала выявляются гипертрофия и гиперплазия клеток, выстилающих синовиальные влагалища, на внутренней поверхности имеются наложения фибрина. В пораженных участках обнаруживаются также инфильтраты из нейтрофильных лейкоцитов, лимфоцитов, гистиоцитов и плазмоцитов. Имеются четко отграниченные гранулемы без участков казеозного некроза, образованные в основном эпителиоидными клетками с небольшой примесью гигантских клеток типа Лангерганса (белый отростчатый эпидермоцит) или инородных тел.
4L1.2.4.2. Заболевания, вызываемые коринеформными бактериями
К этим инфекциям относятся дифтерия и листериоз.
Дифтерия. Возбудителем является Corynebacterium diphteriae (размеры ее 1—5*0,5 мкм). Заражение происходит от больных людей или бактерионосителей в основном воздушно-капельным путем. После инфицирования человека бактерии поселяются чаще всего на слизистой оболочке верхних отделов дыхательных путей и пищеварительного тракта. При легком течении болезни наблюдается катаральное воспаление. Чаще под воздействием токсина повреждается слизистая оболочка — возникает некроз поверхностных ее слоев. Одновременно происходит местное паралитическое расширение кровеносных сосудов, сопровождающееся замедлением тока крови и резким повышением порозности сосудов. В этом случае к экссудату примешивается большое количество грубодисперсных белков, и воспаление становится фибринозным (рис. 9.9). Помимо фибрина, в экссудате имеется немного лейкоцитов, макрофагов и иногда довольно значительное число эритроцитов. При гипертока ческой форме дифтерии процесс иногда принимает геморрагический характер.
Макроскопически на фоне умеренной гиперемии определяется беловатая или желтоватая пленка толщиной около 1 мм, большей частью плотно соединенная с подлежащими тканями. При этой 392
Рис. 9.9. Фибринозная пленка на внутренней поверхности гортани при дифтерии. Окраска гематоксилином и эозином, х 5.
форме дифтерии наиболее выражены токсические изменения. При выздоровлении происходит либо расплавление пленки под действием протеолитических ферментов, либо её отторжение в результате демаркационного воспаления с образованием изъязвления.
Параллельно с дифтерией зева или самостоятельно может развиться поражение гортани, трахеи и бронхов. Пленка в этом случае легко отделяется от стенки дыхательных путей.
Помимо рассмотренной наиболее частой локализации местного воспалительного процесса, возможно его развитие в носу, глазах, Ушах, на коже (в области ран) и на слизистых оболочках половых органов.
Лимфо- и гематогенное распространение возбудителя при дифтерии не имеет существенного значения. Несколько большую роль Может играть интраканаликулярная диссеминация. Таким способом коринобактерии могут распространяться из зева в носоглотку, по Дыхательным путям в легкие и т. д. Во всех участках возможно возникновение воспаления принципиально такого же характера.
Значительно более тяжелые и распространенные изменения возникают в связи с воздействием токсинов при их всасывании из очага инфекции. К ним относятся прежде всего изменения регио парных лимфатических узлов. Они значительно увеличиваются в размерах вследствие резкого полнокровия и кровоизлияний. Обычно возникают и участки некроза в центрах фолликулов. Нередко развивается отек слизистой оболочки и подслизистой основы зева и глотки, а также клетчатки мышц шеи. Наряду с этим выявляются клеточные инфильтраты и очаговый некроз мышц. При значительном токсикозе возникают многочисленные кровоизлияния. Нередко отмечается тромбоз сосудов.
Большое значение имеет поражение нервной системы, особенно периферической. Наиболее характерно избирательное поражение нервных волокон [Вишневская О. П., 1940]. Типичен пе- риаксональный характер дистрофических и некротических изменений, заключающихся в распаде миелина. Реакция со стороны клеток оболочек и изменения осевых цилиндров незначительны.
Существенную роль при дифтерии играет поражение с е р д е ч- но-сосудистой системы. На ранних стадиях болезни отмечается парез кровеносных сосудов. В артериолах, а также в стенках артерий может выявляться фибриноидный некроз. В миокарде вначале определяются альтеративные изменения в виде лизиса, вакуолизации или глыбчатого распада мышечных волокон, сочетающиеся с липидозом. На 2—3-й неделе болезни, помимо этдго, выявляется острый интерстициальный миокардит, при котором наблюдается очаговая инфильтрация межмышечных соединительнотканных прослоек гистиоцитами и лимфоцитами с примесью плазмоцитов, нейтрофильных, а также эозинофильных лейкоцитов. Макроскопически мышца сердца дряблая, сероватого или желтоватого цвета. В расширенных полостях сердца, а также в крупных сосудах, особенно в венах, нередко образуются тромбы.
Существенные изменения возникают в параганглиях и надпочечниках, где отмечаются резкие расстройства кровообращения, нередко с кровоизлияниями, некроз части клеток коры. Возможно развитие токсических изменений и в других органах.
Листериоз. Заражение Listeria monocytogenes — кокковидной палочкой размерами 0,5—2 х 0,3—0,5 мкм — может произойти как от больных людей, так и от многих домашних животных. Морфогенез листериоза у взрослых больных малоизвестен.
Лучше изучен внутриутробный листериоз. По имеющимся довольно многочисленным данным [Бродский Г. В., 1961; Klatt Е. С., 1986], наиболее типичны мелкие очажки воспаления, в центре которых среди в основном распадающихся лейкоцитов выявляется большое число частью фагоцитированных листерий. В дальнейшем число лейкоцитов увеличивается, а в наружных участках такого очажка обнаруживается примесь фибрина. В более поздних стадиях процесса по периферии очажка, а также в ряде случаев, вероятно, и первично, возникают небольшие разрастания грануляционной ткани, состоящей преимущественно из гистиоцитов. В дальнейшем эта
ткань может полностью заместить участок некроза. В грануляционной ткани листерий практически нет. Нередко очажки связаны с мелкими кровеносными сосудами, где отмечаются явления ангиита и периангиита.
Макроскопически листериомы имеют характер мелких (милиарных) желтоватых или сероватых очажков, иногда сливающихся между собой. Довольно часто эти очажки имеют красную каемку. Листериомы легче всего мшут быть выявлены в печени. В этом случае процесс принято называть гранулематозным сепсисом.
Реже наблюдается заражение плода инфицированными околоплодными водами. При их аспирации или проглатывании поражаются легкие или пищеварительный тракт: развивается воспаление с альтеративным компонентом и очаговыми гранулематозными изменениями. Иногда на коже обнаруживается папулезная с красным ободком или розеолезная сыпь.
Воспаление с принципиально сходными проявлениями описано в последе. N. Sudan и соавт. (1982) различают микроабсцессы ворсин, быстрое размножение листерий в амнионе без лейкоцитарной инфильтрации и крупные очаги казеозного характера.
В отдельных наблюдениях листериоза у взрослых чаще всего описывают поражение ЦНС. Так, Т. М. Преображенская (1986) наблюдала острый генерализованный гистиоцитарный гранулематоз, а также деструктивный энцефалит в паравентрикулярных зонах головного мозга и в мозжечке.
Заболевания, вызываемые палочками семейства Bacillaceae
К числу важнейших для человека заболеваний, вызванных образующими эндоспоры возбудителями данного семейства, относятся кло- стридиозы (анаэробная гангрена, столбняк, ботулизм и сибирская язва). Палочки рода Clostridium имеют размеры 1,2—7*0,3—2,2 мкм, грамположительны (в поздних стадиях развития могут не окрашиваться по Граму).
Анаэробная гангрена. Возбудителями, как правило, являются клостридии нескольких видов. Бурное размножение клостридий, значительно опережающее развитие всех остальных бактерий, происходит, как правило, лишь при наличии определенных условий, прежде всего местных, в виде выраженных нарушений кровообращения и обширного размозжения ткани.
Патологическая анатомия анаэробной гангрены подробно рассмотрена в ряде исследований, выполненных как после первой, так и второй мировых войн. Наиболее крупные обобщающие отечественные исследования принад лежат А. В. Смольянникову (1950, 1964) и А. Н. Чистовичу (1951). На основании их материалов процесс в местах размножения клостридий начинается с выраженных сосуди- Йых изменений, которые заключаются в стазе капилляров, спазме Ртерий и расширении вен. Происходят гемолиз эритроцитов и нутрисосудистое свертывание крови. Далее возникает и быстро
прогрессирует серозное или серозно-геморрагическое воспаление. Появляющиеся вначале нейтрофильные лейкоциты быстро распадаются. Лишь при затихании процесса, например при успешном антибактериальном лечении, лейкоциты накапливаются в значительном количестве.
Вскоре развиваются некротические изменения, захватывающие вначале межуточную ткань, а затем и паренхиму органа. В результате ферментативного расщепления некротизированных тканей возможно газообразование, при значительной выраженности которого заболевание приобретает название «газовая гангрена». Соотношения степени выраженности альтерации, отека и газообразования могут существенно различаться. На основании экспериментальных исследований высказывалось мнение, что это определяется видом клостридий. Так, для Clostridium perfringens особенно характерно газообразование, для Clostridium oedamatiens — отек и Clostridium histoliticum — расплавление мышц. Однако на секционном материале такую закономерность проследить не удается.
Макроскопически вид раны, осложненной анаэробной гангреной, характерен. Края ее отечны, синюшны, наблюдаются студневидный отек клетчатки, выбухание ее и бледных, частью распадающихся мышц из раны. При наличии пузырьков газа выявляется крепитация. Отмечают также желтушность кожи.
Клостридии могут распространяться лимфо- и гематогенно. Однако большинство исследователей считают это нетипичным, полагая, что диссеминация происходит в основном в агональном периоде.
Большинство описанных случаев клостридиоза связано с ранениями, однако возможно развитие его и при других обстоятельствах. Клостридии могут явиться причиной некротического колита у новорожденных [Fanaroff A. A. et al., 1979]. Клостридиозы могут быть осложнениями оперативных вмешательств и механических травм на фоне малокровия мягких тканей и в условиях вторичного иммунодефицита [Агеев А. К. и др., 1984].
Оценивая этиологию анаэробной гангрены, необходимо помнить о том, что анаэробные инфекции могут быть вызваны не только клостридиями, но и рядом других микроорганизмов [Балябин А. А. и др., 1983; Bakker D., 1985; Kozianka J. et al., 1987].
Столбняк. Инфицирование Clostridium tetani происходит в результате попадания спор в поврежденные участки кожи или слизистых оболочек. Клостридии размножаются в области входных ворот, однако развивающийся здесь инфекционный процесс детально не описан. .
У умерших "от столбняка описаны [АвцынА. П., 1951; Надда- чина Т. А., 1964] прежде всего структурные изменения мышц, являющиеся последствием судорог, и связанных с этим расстройств кровообращения. Они максимально выражены вблизи сухожилий и в участках перегибов мышц через кости. На начальных стадиях отмечаются базофилия мышечных йолокон, распад их на фрагменты, пикноз, а в дальнейшем пролиферация ядер. При большой степени
выраженности процесса происходят разрывы мышечных волокон, сопровождающиеся кровоизлияниями.
В ЦНС развиваются очаговые альтеративные изменения разной степени выраженности. Во внутренних органах описаны в основном расстройства кровообращения.
Важно отметить, что при столбняке не происходит гиперплазии селезенки, что подтверждает токсический характер процесса.
Ботулизм. Возбудитель — Clostridium botulinum — широко распространен в природе. Наибольшее значение для развития заболевания имеет размножение клостридий в пищевых продуктах, особенно консервах, с накоплением токсинов.
Хотя патологическая анатомия ботулизма изучена недостаточно, имеющиеся исследования, в частности А. П. Авцына и Л. М. Поповой (1964), позволяют говорить о расстройствах кровообращения, прежде всего в ЦНС, преимущественно в стволе головного мозга. Отмечается паретическое состояние капилляров и мелких вен с альтеративными изменениями их стенок, гемолизом эритроцитов и мелкими диапе- дезными кровоизлияниями. Наряду с этим возникают альтеративные изменения нервной ткани, особенно нервных узлов и волокон III пары черепных нервов, а также стволов блуждающего и симпатического нервов. Кроме того, отмечается лимфоидная инфильтрация мягкой мозговой оболочки, преимущественно в области выхода черепных нервов из мозгового ствола, а также сосудов этой же части головного мозга. Описана также, хотя и слабо выраженная, прогрессивная реакция микро- и олигодендроглии.. Наряду с этим имеются ясно выраженные инфильтрация и пролиферация в гассеровом, коленчатом и межпозвоночном узлах и лимфогистиоцитарные инфильтраты с пдимесью отдельных нейтрофильных лейкоцитов в стволах глазодвигательных, блуждающих и в меньшей мере лицевых нервов.
Принципиально такие же изменения, в частности кровеносной системы, отмечаются и во внутренних органах, правда, значительно слабее выраженные.
Сибирская язва. Заражение человека возбудителем этого антропозооноза — грубой палочкой размерами 3—5*1—1,2 мкм (Bacillus anthracis) — происходит разными путями, чаще всего через кожу. В области входных ворот наблюдаются бурное размножение бацилл и возникновение очага серозно-геморрагического воспаления с выраженными альтеративными изменениями. Этот процесс условно называют карбункулом, несмотря на отсутствие гнойного воспаления. На верхушке такого очага в ранних стадиях болезни выявляется пузырек с серозно-геморрагическим содержимым, а позднее — плотная черно-бурая корочка. Кожа и подкожная клетчатка вокруг карбункула на значительном протяжении отечны, пропитаны серозно-геморрагической жидкостью с примесью нейтрофильных лейкоцитов и фибрина.
При более редком энтеральном заражении принципиально такого же характера процесс возникает в пищеварительном тракте, преимущественно в дистальных отделах тонкой или в слепой кишке.
Изредка возможно аэрогенное заражение пылью, содержащей бациллы или их споры. В этом случае первичный очаг имеет характер серозно-геморрагической пневмонии с участками некроза.
Независимо от локализации первичного очага часто происходит лимфо-, а затем и гематогенная диссеминация возбудителя с бурным размножением его почти повсеместно. Возникает сибиреязвенный сепсис, при котором наблюдаются изменения многих органов. Прежде всего поражается селезенка: она увеличена, дряблая, темно-красного цвета. Нередко развивается менингит или менингоэнцефалит с геморрагическим экссудатом.
Заболевания, вызываемые палочками других семейств
Актиномикоз. Возбудителями являются бактерии семейства Actino- mycetaceae, широко распространенные в природе. В тканях актино- мицеты обычно состоят из тесно переплетенных нитей толщиной 0,4—0,7 мкм с боковыми ответвлениями. По периферии нити колбовидно вздуты. Такие скопления бактерий называются друзами. Внедрение возбудителя происходит обычно в местах с поврежденной слизистой оболочкой.
Уже в первые часы возникает лейкоцитарная реакция, происход™ фагоцитоз бактерий. Однако значительная часть лейкоцитов погибает, подвергается деструкции и та ткань, в которой развивается процесс. В результате этого формируются гнойники. По окружности гно пика развивается грануляционная ткань пестрого состава с преобладанием гистиоцитов. Имеются также ксантомные клетки, лейкоциты (в том числе эозинофильные), лимфоциты, плазмоциты и фибробласты, формирующие капсулу гнойника. Могут выявляться и гигантские клетки.
Макроскопические изменения на ранних стадиях болезни малотипичны. После развития продуктивного воспаления выявляются характерные узлы плотной светлой ткани с многочисленными небольшими гнойниками. В содержимом последних могут быть обнаружены друзы, напоминающие по виду и на ощупь песчинки. Такие очаги возникают в полости рта, других отделах пищеварительного тракта, органах дыхания и наружных женских половых органах.
Нокардиоз. Заражение бактериями семейства Nocardiaceae, имеющими вид кокковидных (размером 0,8—1,5 мкм) или нитевидных образований, чаще всего происходит воздушно-капельным путем; инфицирования от больных людей, по-видимому, не происходит.
Возникают лейкоцитарная реакция, затем некротические изменения, и формируются абсцессы разных размеров. В последующем образуется богатая лимфоцитами, плазмоцитами и ксантомными клетками грануляционная ткань. Наличие гигантских клеток малохарактерно.
Процесс чаще всего развивается в легких, наблюдается и эндобронхиальное поражение [HenkleJ. О., Vijaychandran N. S., 1986]. Возможна лимфогенная и гематогенная диссеминация бактерий, в
том числе в печень [Piens М. A. et al., 19851 и головной мозг. Нередко образуются свищи, при поражении шейных лимфатических узлов они сообщаются с внешней средой.
Заболевания, вызываемые микроорганизмами семейства Rickettsiaceae
Риккетсии представляют собой грамотрицательные плеоформные (палочковидные или кокковидные) микроорганизмы размерами 0,8— 2,0 * 0,3—0,6 мкм. Они паразитируют в организме человека и животных в том числе членистоногих. К числу заболеваний, вызываемых риккетсиями, относится ряд лихорадок, прежде всего сыпной тиф.
.Сыпной тиф. Возбудитель — Rickettsia prowazekii — проникает в организм человека при раздавливании на коже инфицированной вши или при втирании ее фекалий при расчесывании мест укуса.
Патологической анатомии сыпного тифа посвящено большое число исследований, выполненных в прошлые годы. ■ Особенно полные данные были получены И. В. Давыдовским (1921, 1922) и А. П. Ав- цыным (1942, 1952, 1964). Наиболее характерные - изменения выявляются со стороны мелких артерий и капилляров. Наряду с гиперемией возникает тромбоваскулит с набуханием и последующей десквамацией эндотелия, а также образованием тромбоза. Отмечается нарушение проницаемости, а в дальнейшем — деструктивные изменения в стенках сосудов. Происходят пролиферация клеток адвентиции и формирование периваскулярных инфильтратов. Такие очаговые изменения обозначаются термином «сыпнотифозная гранулема». Наиболее важное диагностическое значение имеет образование гранулем в продолговатом мозге, в частности в области нижних олив.
Аналогичные изменения могут возникать ■ во многих органах, наибольшее значение имеют поражения миокарда, почек и яичек. В этих органах наряду с васкулитами выявляются очаговые лим- фогистиоцитарно-плазмоцитарные инфильтраты, иногда с небольшой примесью нейтрофильных гранулоцитов. Принципиально сходные изменения выявляются в селезенке. В более поздних стадиях болезни возможно развитие секторальных или циркулярных деструктивных изменений в относительно крупных кровеносных сосудах, которые сопровождаются плазморрагиями и иногда кровоизлияниями.
Макроскопически обнаруживается экзантема — вначале розеолы, а позднее петехии. Существенное диагностическое значение имеет наличие мелкоточечной конъюнктивальной сыпи, выраженной в аибольшей степени на переходных складках [Авцын А. П., 1942]. Кроме того, макроскопически могут быть обнаружены конвекситальный серозный менингит, полнокровие головного мозга и внутренних органов, гиперплазия селезенки. Характерно также увеличение почек, нередко с типичной полосчатостью коркового вещества.
Прочие риккетсиозы. Помимо сыпного тифа, существует ряд
других риккетсиозов. Среди них наибольшее значение имеют несколько в основном эндемических заболеваний.
Пятнистая лихорадка Скалистых гор. Возбудителем болезни являются Rickettsia rickettsii и sibirica и другие, переносчиком — иксодовые клещи. Ее проявления, достаточно полно описанные S. В. Wolbach (1918, 1922), R. D. Lilli и соавт. (1941), сходны с рассмотренными при сыпном тифе. Однако они отличаются большей тяжестью поражения сосудов, причем не только мелких, но и более крупных. Последнее может привести к грубым нарушениям кровообращения и некрозам, в том числе в головном мозге.
Марсельская лихорадка. Возбудителем болезни является Rickettsia conori, переносчиком — иксодовые клещи. Морфологически наиболее характерно образование в месте укуса клеща первичного очага в виде возвышающегося над поверхностью кожи струпа темного цвета. Процесс сопровождается регионарным лимфаденитом и полиморфной сыпью, более крупной, чем при сыпном тифе.
Лихорадку Цуцугамуши вызывают Rickettsia tsutsugamushi, передаваемые личинками краснотелковых клещей. Заболевание по своим структурным проявлениям сходно с сыпным тифом [Allen А. С., Spitz 8., 1945]. Описаны выраженный первичный очаг, а также очаговые некрозы в лимфатических узлах. Степень альтеративных изменений сосудов и их тромбоза меньшая, реже встречаются и гранулемы в головном мозге.
Окопная лихорадка. Возбудителем является Rochalimaea quintana, переносится вшами. Патологическая анатомия практически не изучена. Первичный очаг и регионарный лимфаденит отсутствуют. Сыпь, имеющая вид единичных розеол, непостоянна.
Ку-лихорадка — природно-очаговое заболевание, вызывается Coxiella burneti, передается воздушно-капельным, алиментарным или контактным путями. Наиболее важное проявление этого заболевания — рассеянная мелкоочаговая пневмония с «моноцитарным» клеточным составом и широкой перифокальной зоной отека [Meldolesi G., 1950]. Заболевание может сопровождаться генерализацией. Описана возможность поражения разных отделов нервной системы.
Особенности воспаления при инфекциях, вызываемых другими микроорганизмами
Заболевания, вызываемые микроорганизмами семейства Mycoplasmatoceae
Микоплазмы — полиморфные грамотрицательные хорошо окрашивающиеся при ШИК-реакции микроорганизмы диаметром 2—200 нм и более, ограниченные трехслойной мембраной. Для человека наибольшее значение имеют Mycoplasma pneumoniae, М. hominis и Ureaplasma urealiticum. Заражение происходит от больных людей различными путями. Одним из наиболее важных является воздуШ'
но-капельный с последующим развитием респираторного микоплазмоза, что наиболее типично для М. pneumoniae. Половым путем передаются преимущественно М. hominis и U. urealiticum, что сопровождается развитием микоплазмоза мочеполовых органов. Возможно трансплацентарное инфицирование.
Структурные проявления при заболеваниях, вызванных разными микоплазмами, существенно не отличаются друг от друга. Это обстоятельство удалось выяснить не только при сопоставлении разных заболеваний человека, но и при разносторонних экспериментальных исследованиях с использованием для заражения многих видов микоплазм [Козлюк А. С., 1982].
Респираторный микоплазмоз. На основании исследований А. В. Цинзерлинга (1972), Б. С. Гусман и соавт. (1975), М. С. Бай- жомартова и соавт. (1988) можно считать, что для респираторного микоплазмоза наиболее типичен своеобразный вид альвеолярного эпителия во многих участках легких (рис. 9.10, а, б). Б цитоплазме клеток, а иногда и в их ядрах обнаруживается агент в виде то отдельных, то многочисленных мелких телец. Особенно характерным является то, что эти тельца обычно окружены четко очерченными просветлениями цитоплазмы. Такие клетки значительно увеличены в размерах. На более ранних стадиях процесса они сохраняют связь со стенкой альвеол, позднее же слущиваются. Принципиально аналогичным, хотя и слабее выраженным изменениям подвергается и часть клеток мерцательного эпителия. При тяжелом течении болезни в просветах альвеол, а также бронхов обнаруживаются серозная жидкость, единичные или многочисленные эритроциты, макрофаги, а иногда и небольшое количество зернистых лейкоцитов. У детей раннего возраста имеются также гиалиновые мембраны. Межальвеолярные перегородки полнокровны. Нередко определяется умеренно выраженный дистелектаз.
В небольших участках легких может быть обнаружено утолщение межальвеолярных перегородок с появлением здесь ограниченных, преимущественно периваскулярных, скоплений клеток, в том числе плазмоцитов. Кровеносные сосуды легких полнокровны, стенки их нередко отечны. Часто отмечается также набухание эндотелия.
Макроскопически в дыхательных путях отмечается незначительное полнокровие слизистой оболочки. В просвете трахеи и чаще бронхов имеется немного вязкой слизи сероватого, иногда розового или красного цвета. Легкие, преимущественно в задних отделах, умеренно уплотнены, темно-красного цвета.
У большинства умерших детей обнаруживаются изменения многих внутренних органов (рис. 9.10, в). Они имеют принципиально тот же характер, что и при внутриутробном микоплазмозе, при котором их обнаружение еще более закономерно.
Внутриутробный микоплазмоз. Как и при респираторном микоплазмозе, наиболее характерной чертой является размножение микоплазм в клетках эпителия, претерпевающих в этом случае изменения, аналогичные описанным выше [Цинзерлинг А. В., Ву-
Рис. 9.10. Изменения внутренних органов при микоплазмозе.
а — десквамативная пневмония с гиалиновыми мембранами. Окраска гематоксилином и эозином. х135; б — в мазкс-соскобе видны увеличенные в размерах альвеолоциты с вакуолизированной цитоплазмой, содержащей микоплазмы. Окраска основным фуксином и метиленовым синим. х1350; в — вакуолизация иефроцитов, в части из них и в просвете канальца видны микоплазмы. ШИК-реакния. *1350.
ду Г. А., 1986]. Наибольшие отличия заключаются в характере внелегочных изменений.
В цитоплазме некоторых гепатоцитов и звездчатых ретикулоэн- дотелиоцитов удается выявить микоплазмы. Пораженные клетки подвергаются дистрофическим изменениям. В гепатоцитах закономерно обнаруживаются вакуоли, не содержащие ни жира, ни гликогена. Наряду с этим определяются дискомплексация печеночных балок, застойное полнокровие и расширение вокругсинусоидных пространств. Закономерно расширение желчных капилляров с накоплением в них желчи.
В почках выявляются своеобразные изменения эпителия преимущественно дистальных отделов нефрона, где прежде всего наблюдается размножение микоплазм. Возникает постепенно нарастающая вакуольная дистрофия нефротелия. В дальнейшем развиваются и некротические изменения. В просветах канальцев накапливаются белковые массы, появляются отдельные нейтрофильные лейкоциты и иногда многочисленные эритроциты, встречаются гиалиновые и зернистые цилиндры. При продолжительном течении болезни выявляется регенерация эпителия канальцев. Почечные тельца нередко увеличены в размерах, их петли набухшие, неравномерно полнокровные. Мезангиальный остов расширен за счет накопления в нем ШИК-позитивного материала и очаговой пролиферации клеток. В капсулах почечных телец накапливаются белковая жидкость, отдельные десквамированные клетки эпителия капсулы и иногда единичные эритроциты.
Отчетливых макроскопических изменений печени и почек не определяется.
В головном мозге отмечаются полнокровие мягкой мозговой оболочки, увеличение в ней числа клеток макрофагального ряда. В вакуолизированной цитоплазме многих из них содержатся микоплазмы. Часть нейронов коры, а также узлов основания бледно окрашиваются и подвергаются характерному для микоплазмоза метаморфозу. Однако глиальной реакции нет. Эпендимоциты нередко неправильно ориентированы, в цитоплазме некоторых из них находят возбудители.
Макроскопически выявляются отечность и полнокровие мягкой мозговой оболочки, дрябловатость вещества головного мозга, небольшие кровоизлияния.
Изменения кишечника, по данным Г. В. Шастиной (1986, 1988), заключаются прежде всего в поражении эпителия, сходном с описанным в легких. Те же изменения могут претерпевать эндотели- оциты и ганглиозные клетки интрамуральных узлов вегетативной нервной системы.
Принципиально аналогичный метаформоз может быть выявлен и в других органах и тканях, в том числе сердечно-сосудистой системы [Варясин В. В., Шастина Г. В., 1983]. Этими авторами описаны характерные для микоплазмоза изменения с наличием микоплазм в кардиомиоцитах и эндотелии эндокарда. Наряду с этим Имеются и неспецифические процессы в виде нарушения микроцир-
куляции и альтсративных изменений кардиомиоцитов. При длительном течении болезни или в случае ее сочетания с другими инфекционными заболеваниями наблюдается дезорганизация соеди- нигельной ткани эндокарда и миокарда в виде мукоидного и фибриноидного набухания, возникают периваскулярные лимфогистио- цитарные инфильтраты и продуктивный васкулит.
При исследовании лимфоидной системы у детей Е. Д. Поповой (1985) выявлена гиперплазия ретикулоэпителия тимуса, ретикулярных клеток селезенки и лимфатических узлов, эндотелия их синусов, а также кровеносных сосудов тех же органов. В пораженных клетках содержатся микоплазмы. Эндотелий синусов лимфатических узлов частично десквамирован. Наряду с этим имеются и неспецифические изменения, заключающиеся прежде всего в акцидентальной инволюции разной степени выраженности.
Рассматривая внутриутробный микоплазмоз, нельзя не остановиться на проявлениях микоплазменного плацентита. Эти изменения, описанные особенно подробно - . Ф. Мельниковой и соавт. (1984), заключаются прежде всего в своеобразной трансформации клеток органа, аналогичной описанной выше. В базальной пластинке видны оптически пустые децидуальные клетки, иногда участки некроза и очаговая лимфоцитарно-нейтрофильная инфильтрация. Эндотелий сосудов набухает и слущивается, что сочетается с сужением и даже облитерацией просвета сосудов. В ворсинчатом хорионе такого рода трансформация клеток происходит в трофобласте. Син- цитиотрофобласт становится пышным, ядра в нем частично располагаются в несколько рядов. Цитоплазма цитотрофобласта имеет пенистый вид. В строме ворсин появляются клетки со светлой вакуолизированной цитоплазмой. Здесь же имеется нерезко выраженная инфильтрация лимфоцитами с примесью плазмоцитов и нейтрофилов. В амнионе выявляется очаговая пролиферация амниоцитов с вакуолизацией их цитоплазмы. В экстраплацентарных оболочках и интервиллезном пространстве обнаруживаются очаговые скопления лимфоцитов, плазмоцитов и нейтрофилов.
Урогенитальный микоплазмоз. Патологическая анатомия его, несмотря на большую распространенность заболевания, изучена мало. Имеющиеся немногочисленные наблюдения позволяют думать о процессе, похожем по структурным проявлениям на описанный в других органах.
Заболевания, вызываемые микроорганизмами семейства Chlamydiaceae
Хламидии — своеобразные грамотрицательные хорошо окрашивающиеся при ШИК-реакции микроорганизмы, обладающие клеточной оболочкой. Различают более мелкие элементарные (инфекционные) тельца (частицы) диаметром около 300 нм и более крупные инициальные (ретикулярные), или Гальберштедтера—Провачека, диаметром до 1200 нм.
Возбудителями этого семейства может быть вызван ряд заболе-
ваний человека, животных и растений. Инфицирование' человека хламидиями происходит различными путями: половым (при урогенитальных заболеваниях), воздушно-капельным (при респираторной инфекции — орнитозе) и контактным или через мух (при трахоме).
Урогенитальный хламидиоз. Его патологическая анатомия мало известна, имеются лишь отдельные работы, посвященные исследованию эпителия шейки матки [Borges de R. Y. et al., 1984; Shiina Y., 1985]. Клетки плоского эпителия с хламидиями располагаются группами по 4—б, хроматин в них распределен причудливо, грубые его нагромождения чередуются с просветлениями, цитоплазма клетки слегка вакуолизирована. В части наблюдений хламидии выявляются в виде внутриклеточных элементарных телец. Позднее они становятся более крупными и менее плотными и располагаются внутри крупной вакуоли вблизи ядра.
Особая форма урогенитального хламидиоза — венерическая лимфогранулема [Alegrant С. D., 1956; Alacoque I et al., 1984]. Ее возбудителем являются хламидии, как правило, сероваров LI, L2, L3 Chi. trachomatis. Первичный очаг в этом случае представляет собой небольшую папулу (пузырек или язвочку), локализующуюся в уретре, а у женщин — в различных участках наружных половых органов. Через несколько месяцев развивается поражение, чаще одностороннее, лимфатических узлов, располагающихся над или под паховой складкой. Оно наблюдается чаще у мужчин. Иногда у женщин в области влагалища и промежности образуются множественные кандиломы с хроническим течением [Alacoque В. et al., 1984]. У гомосексуалистов возникает проктит с последующими рубцовыми. изменениями.
Внутриутробный хламидиоз. Заражение плода (ребенка) может произойти как анте-, так и интранатально. Более распространена вторая точка зрения [ОриелДж. Д., Риджуей Дж. Л„ 1984]. По данным А. В. Цинзерлинга (1989)..структурные изменения при внутриутробном хламидиозе напоминают поражения при микоплазмозе. Размеры пораженных клеток, преимущественно альвеолоцитов, несколько меньшие. Изменения цитоплазмы клеток выражены также слабее. Наличие сходных клеток при внутриутробной пневмонии той же этиологии описано А. М. Савичевой и соавт. (1983).
Внутриутробный хламидиоз теоретически должен сочетаться с плацентитами той же этиологии. Однако о возможности поражения хламидиями плаценты человека с выявлением в ней при ИФ-исс- ледовании агента имеются лишь краткие упоминания [Naprstkova J., 1987].
Респираторный хламидиоз (орнитоз, пситтакоз). Обобщая ранее выполненные работы, И. И. Терских (1979) пишет, что в легких возникают очаги, отграниченные от нормальных тканей органа, иногда отмечается и долевое поражение. Альвеолы содержат серозный и фибринозный экссудат с примесью моноцитов, макрофагов и слущенных альвеолоцитов. В альвеолоцитах и клетках синусов бронхиальных лимфатических узлов, а такж^ в экссудате видны скопления элементарных частиц.
Имеются исследования, в котооых описывается диссеминация возбудителя. Этот процесс может сопровождаться клинико-морфологическими проявлениями [Walton К. W., 1954; Yow Е. N. et al., 1959; Myhre Е. В., Mordh Р. А., 1981]. В печени основное значение имеет гиперплазия, а также десквамация звездчатых ретикулоэн- дотелиоцитов. В их пенистой цитоплазме нередко выявляется возбудитель в виде мелких телец. Обнаруживаются также альтератив- ные изменения в части гепатоцитов и лимфоидные инфильтраты в перипортальных прослойках. В почках отмечается расширение канальцев, содержащих богатую белками жидкость с примесью эритроцитов. В головном мозге чаще всего описывают мононуклеарную инфильтрацию мягкой мозговой оболочки с наличием в менинго- цитах возбудителя. При хламидиозе возможно также развитие поражения сердца в виде миокардита с лимфоидными инфильтратами в межуточной ткани, а иногда и альтеративными изменениями кардиомиоцитов.
Возможность поражения разных органов при диссеминации хламидий подтверждается в эксперименте.
Хламидиоз глаз. Принято выделять две формы этого заболевания: трахому, вызываемую сероварами А—С Chlamidia trachomatis, и паратрахому, возбудителями которой являются серовары Д—К («генитальные штаммы»).
При микроскопическом исследовании выявляются прежде всего типичные изменения клеток эпителия. Изменения эти, приводимые в фонографиях, например А. А. Шаткина (1985), принципиально аналогичны выявляемым при исследовании внутренних органов [Цинзерлинг А. В., 1989]. Наряду с этцм отмечается кратковременная нейтрофильно-гистиоцитарная реакция [Хорошилова-Маслова И. П., 1975; Завьялова Н. Н., 1975]. При хроническом, но еще не завершенном процессе в торзоконъюнктивальной ткани под эпителиальным слоем описывают довольно густые инфильтраты, состоящие из лимфоцитов, плазмоцитов, гистиоцитов и фибробластов. Здесь же происходят разрастания эпителия, иногда с образованием в этих участках кист со слизистым содержимым. Наблюдается инфильтративная или узелковая лимфобластическая реакция. Далее отмечается рубцевание, которое может закончиться грубой деформацией век.
Макроскопически вначале возникает острый или подострый конъюнктивит с диффузной гиперемией, отеком и инфильтрацией конъюнктивы. Затем образуются лимфоидные фолликулы на верхней и нижней складках конъюнктивы, максимально выраженные в области верхнего века. Позднее наблюдается папиллярная гиперплазия эпителия конъюнктивы и возникает «пятнистый» кератит с образованием в роговице кровеносных сосудов.
Паратрахома протекает легче трахомы [Хорошилова-Маслова И. П., 1975]. Возникает слизисто-гнойный конъюнктивит, позднее образуются множественные лимфоидные фолликулы, располагающиеся преимущественно на нижнем веке. Нередко выявляется лимфаденит с поражением околоушных лимфатических узлов, а
иногда и признаки инфекционного процесса в верхних дыхательных путях.
Фелиноз (болезнь «кошачьих царапин»). Его возбудитель, как принято считать, является хламидией [Терских И. И., 1979]. Однако имеются работы, в которых высказывается мнение, что возбудителем фелиноза служат другие полиморфные бактерии [Gerber М. A. et al., 1985; Hadfield Т. L. et al., 1985; Korbi S. et al., 1986].
У части больных в области входных ворот образуется первичный очаг, представляющий собой папулу (пустулу, язвочку). Основные изменения возникают в регионарных лимфатических узлах, где происходит наиболее интенсивное размножение возбудителя. При гистологическом исследовании характерно обнаружение узелков, состоящих из ретикулярных клеток, в центре которых имеются скопления нейтрофильных лейкоцитов. Возможно появление многоядерных гигантских клеток, напоминающих клетки Штернберга. Иногда происходит генерализация инфекции с развитием гранулематозных изменений в легких, головном мозге, брыжейке, печени, костях и гениталиях.
Заболевания, вызываемые грибами
Известны сотни грибов, которые могут вызвать заболевание человека [Muller Е., Loffler W., 1982]. Роль их особенно возрастает на фоне иммунодефицита, в частности при ВИЧ-инфекции. Иногда заболевание вызывают несколько грибов одновременно, и только серологическое исследование позволяет выделить ведущий процесс [Vincent М. et al., 1984; LiptonS. et al., 1984]. Заражение всеми ими экзогенное и происходит различными путями. Заболевание развивается сразу лишь при очень массивном инфицировании. Значительно чаще микоз вызывают грибы, которые подчас весьма значительное время являлись сапрофитами и существовали на коже или слизистых оболочках, не вызывая сколько-нибудь выраженного патологического процесса. Микоз в этом случае развивается лишь после ослабления макроорганизма интеркуррентным заболеванием или другими при
чинами.
В зависимости от локализации наиболее частых поражений микозы принято разделять на две основные группы: 1) дерматомикозы с поражением только кожи и ее дериватов и 2) глубокие (висце
ральные, системные) микозы, при которых патологический процесс развивается преимущественно во внутренних органах.
Весьма важным для диагностики микозов является обнаружение на относительно поздних стадиях болезни характерных для большинства микозов гранулем [Хмельницкий О. К., 1973; Salfelder К., 1986].
Классификация грибов, имеющих значение в патологии человека, неустоявшаяся. В настоящее время у ряда несовершенных грибов (класс Deuteromycetes) выявлены половые формы, на основании
него последние под другим названием рассматриваются в классе scomycetes. В связи с этим иногда оба эти- класса объединяют. Часть патогенных для человека грибов не классифицируется.
Заболевания, вызываемые грибами класса Deuteromycetes. Возбудители этих микозов имеют в тканях округлую или овальную форму, обычно отмечается почкование, с помощью которого грибы размножаются. Мицелием они не обладают, правда, у грибов рода Candida образуется псевдомицелий. Молодые формы грибов интенсивно окрашиваются анилиновым фиолетовым, зрелые или отмирающие грибы становятся грамотрицательными, причем вначале только частично. Оболочка (капсула) дольше остается грамположитель- ной. Все грибы хорошо окрашиваются с помощью ШИК-реакции, наиболее интенсивно воспринимают краситель молодые клетки и оболочки. Общим для всех микозов данной группы является реакция микроорганизма: вначале выявляется альтеративное или экссудативное воспаление, которое в дальнейшем сменяется продуктивным с образованием многоядерных гигантских клеток.
Среди этих микозов наибольшее значение имеет кандидоз.
Кандидоз. Попавшие в организм человека грибы рода Candida (диаметр их клеток 2—5 мкм) могут длительное время сапрофити- ровать, что чаще всего наблюдается на слизистых оболочках, выстланных многослойным плоским эпителием, в поверхностных слоях которого грибы и размножаются. Частота развития грибов именно в этих участках объясняется гликогенофилией гриба [Хмельницкий О. К., 1973; Быков В. Л., 1986 J.
При прогрессировании кандидоза слизистой оболочки полости рта грибы, разрушая ее поверхностные слои, постепенно прорастают до - подслизистой основы и даже глубже. Воспалительная реакция вначале слабо выражена или вовсе отсутствует. Лишь при глубоком проникновении грибов определяется умеренная лейкоцитарная, а также лимфомакрофагальная реакция.
Макроскопически поражение имеет вид беловатых или буроватых наложений толщиной 1—2 мм, большей частью легко снимающихся с поверхности слизистой оболочки.
В результате гематогенного или интраканаликулярного распространения грибы попадают в другие органы, в первую очередь в расположенные дистальнее участки пищеварительного тракта и легкие. Процесс в пищеводе, желудке и кишке протекает принципиально аналогично описанному выше. Однако чаще, особенно в толстой кишке, возможно образование язвенных дефектов. Здесь, в подлежащих тканях, выявляются более выраженные, чем в полости рта и пищеводе, лимфолейкоцитарные инфильтраты.
В. легких грибы размножаются в просвете бронхов и альвеол, в редких случаях может происходить прорастание стенки бронха. В местах локализации грибов накапливаются лейкоциты, а также серозная жидкость и макрофаги. Через несколько недель в случае прогрессирования болезни в легких начинают развиваться очаговые разрастания грануляционной ткани, богатой эпителиоидными, лимфоидными и гигантскими многоядерными клетками. В их цитоплазме при ШИК-реакции могут выявляться остатки гриба в виде участков красного цвета со стертыми контурами.
Макроскопически в острой стадии болезни выявляются катараль-
ный бронхит и пневмония с небольшими безвоздушными очагами сероватого или красновато-серого цвета. В поздних стадиях видны небольшие участки сероватой плотной грануляционной ткани.
Возможно также развитие первичного кандидоза органов выделения. В этом случае вначале возникает уретрит, позднее цистит и даже пиелонефрит.
При гематогенной диссеминации кандид развиваются очаговые поражения в одном или нескольких органах (почки, головной мозг, костный мозг и др.). В метастатических очагах на ранних стадиях развития видны лишь скопления размножающихся грибов, практически без какой-либо реакции. Такие очаги чаще всего выявляются у детей, умерших в раннем неонатальном периоде, причем нередко без сколько-нибудь отчетливого первичного очага [Хмельницкий О. К., Белянин В. Л., 1981 ]. Позднее в метастатических очагах вокруг кандид обнаруживаются небольшие скопления лейкоцитов, нередко распадающихся. В дальнейшем появляются лимфоциты и макрофаги, возможно также формирование грануляционной ткани, строение которой описано выше.
Описаны случаи внутриутробного кандидоза с развитием на 16-й и 19-й неделе гестационного возраста в легких зародыша гранулематозного процесса [Hood I. С. et al., 1985].
При экспериментальном воспроизведении кандидоза процесс принципиально аналогичен возникающему при спонтанном кандидозе у человека [Цинзерлинг А. В., 1964 ], хотя и имеются некоторые количественные отличия в зависимости от вида животного [Белянин В. Л., Каримов А. Л., 1987]. Важным является то, что возникающий при этом процесс качественно идентичен при введении живых патогенных культур кандид разных видов и тех же убитых культур [Цинзерлинг А. В., 1964]. Эпителиоидную реакцию удалось получить и в ответ на введение в ткани животного полисахаридов и липидов кандида. Принципиально весьма существенна также явная зависимость степени выраженности воспалительной реакции от особенностей иммунного состояния животного. В частности, удалось показать, что у иммунизированных кроликов воспалительный процесс при кандидозе развивается вначале более интенсивно, однако быстрее отграничивается. Далее было выявлено, что в результате появления антител на 3—4-е сутки наступает обострение воспалительного процесса вокруг уже инкапсулированного участка воспаления в области расположения введенных в начале опыта убитых клеток кандида. В опытах in vitro удалось показать, что при внесении кандид во взвесь нейтрофильных лейкоцитов человека происходит их незавершенный фагоцитоз. В других опытах было доказано тормозящее влияние на размножение грибов распада лейкоцитэв.
Глубокие микозы. Среди глубоких микозов различают также ■"сотри хоз, криптококкоз, бластомикоз и гистоплазмоз.
Геотрихоз. Возбудителем является Geotrichum (размер его 5—10х х2—5 мкм). Для этого микоза характерно гнойное воспаление с последующим развитием грануляционной ткани, сходной с описанной при кандидозе. Возможны разные формы геотрихоза, в том
числе с поражением кожи, верхних отделов пищеварительного тракта, а также дыхательных путей и легких. Возможна генерализация инфекции.
Криптококкоз вызывается Cryptococcus neoformans (поперечник его 5—12 мкм и более; зрелые формы обладают желатинозной капсулой толщиной до 3,5 мкм). По описанию О. К. Хмельницкого (1973), острые формы заболевания в виде серозно-фибринозного или гнойного воспаления обнаруживаются редко. Несколько чаще в тканях в /являются большие скопления криптококков с минимальной ответной реакцией в виде незначительных, преимущественно гистиоцитарных, инфильтратов. Макроскопически такие очаги имеют достаточно характерный вид, поскольку обладают желатинозной (студневидной) консистенцией. Позднее по окружности очага возможно развитие гранулематозного процесса с отчетливой эпителиоидно-клеточной реакцией и примесью гигантских многоядерных клеток.
Бластомикоз Гилькриста (североамериканский бластомикоз) вызывается Zymonema (Blastomyces) dermatitoidis (поперечник его 8—10 мкм), обладает двухконтурной оболочкой, содержащей хитин. В местах локализации грибов происходит накопление ПЯЛ, нередко вскоре распадающихся, и лимфоцитов. Эти изменения сочетаются с хроническим воспалением с гигантоклеточной реакцией. При висцеральной форме процесс чаще всего возникает в легких, которые макроскопически могут напоминать рак или туберкулез.
Гистоплазмоз. Его возбудителем является Histoplasma сар- sufetum, имеющий в ткани поперечник 1—5 мкм, отмечается его почкование. В тех случаях, когда в ткань, например легких, попадает большое количество гистоплазм, возникает серозная, геморрагическая или десквамативная очаговая пневмония (при неблагоприятном течении с некрозами в центре). Наблюдается лимфогенная, а в дальнейшем и гематогенная диссеминация гриба. При затихании процесса происходит инкапсуляция с выраженным обызвествлением. В хронической стадии возможно развитие каверн с трехслойной стенкой, имеющей некротический, грануляционный и фибропластический слои [Goodwin R. A. et al., 1976 ]. По мнению тех же авторов, тканевый ответ возникает, скорее, не на сам возбудитель, а на растворимый антиген. При умеренном количестве гистоплазм с самого начала преобладает макрофагальная реакция, затем формируется бугорок, состоящий из эпителиоидных, а также гигантских клеток и зоны лимфоцитов и фибробластов вокруг. В центре такого очага нередко наблюдается коагуляционный некроз, в дальнейшем сюда могут мигрировать лейкоциты.
Возможны и другие глубокие микозы — кокцидиомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз, хромомикоз, мадуромикоз. При этих заболеваниях также наблюдается сходная с описанными выше микозами динамика воспалительного процесса: вначале преобладают некротическая и обычно умеренная лейкоцитарная реакция, а позднее — более выраженное продуктивное воспаление с образованием гранулем.
Заболевания, вызываемые грибами класса Ascomycetes. Излюбленная локализация поражений — органы дыхания и полость рта. Это объясняется в первую очередь тем, что основной путь инфицирования — аэрогенный (с пылью). При размножении грибы вызывают альтеративное, а затем серозно-гнойное воспаление. Обращает на себя внимание, что лейкоциты быстро подвергаются мел- коглыбчатому распаду. Вслед за острой фазой воспаления наступает образование грануляционной ткани с большим числом гигантских многоядерных клеток типа клеток инородных тел, а также клеток с пенистой (содержащей липиды) цитоплазмой. В еще большей степени, чем рассмотренные выше, эти грибы могут прорастать в ткани, в том числе в кровеносные сосуды, что вызывает тромбоз и может сопровождаться распространением возбудителей гематогенным путем в другие органы. Наибольшее значение среди микозов, вызываемых грибами класса Ascomycetes, имеет аспергиллез.
Аспергиллез. Возбудитель — Aspergillus, в тканях он имеет вид равномерно септированных нитей (гифов) толщиной 1,5—5 мкм, которые могут дихотомически делиться под острым углом. Структурные изменения идентичны описанным выше. Возможны поражения кожи, особенно лица и наружного слухового прохода, слизистых оболочек носа и околоносовых пазух. Наряду с этим описаны висцеральные формы аспергиллеза. В качестве особого варианта выделяют аспергиллему — шарообразное разрастание гриба замазкообразной плотности.
Заболевания, вызываемые грибами класса Phycomycetes. Возбудителями является ряд грибов, в том числе Мисог.
Мукороз (фикомикоз). Гифы этого гриба имеют толщину 3— 20 мкм, несептированные, могут дихотомически делиться, чаще под тупым углом. Гриб окрашивается гематоксилином, грамотрицателен. Заражение преимущественно аэрогенное.
В участках поражения возникают выраженное альтеративное воспаление и серозно-лейкоцитарная реакция. Грибы часто прорастают кровеносные сосуды, что приводит к тромбозу и может сопровождаться инфарктами. В поздних стадиях наблюдается разрастание грануляционной ткани с немногочисленными многоядерными игантскими клетками инородных тел. Наибольшее значение имеет бронхолегочный мукороз, который нередко протекает как изолированное поражение, несмотря на прорастание грибами кровеносных сосудов. При первичных поражениях полости носа, глотки и неба возможно чаще гематогенное распространение процесса в полост черепа с последующим развитием поражений головного мозга и его оболочек. Описйн также мукороз пищеварительного тракта.
Заболевания, вызываемые простейшими
Ряд микроорганизмов из числа многочисленных одноклеточных животных, относимых к простейшим (Protozoa), способен вызвать за- 'Свания человека. Протозойные инфекции наиболее широко рас- Ространены на территориях с жарким климатом, все же некоторые
из них могут систематически (например, токсоплазмоз, пневмоцистоз, трихомоноз и лямблиоз) или эпизодически (например, малярия и амебиаз) встречаться почти в любых климатических условиях.
Сложные циклы развития простейших на практике исключают возможность их выделения с целью диагностики болезней этой группы. Основная роль в посмертном распознавании заболеваний, вызываемых простейшими, принадлежит гистологическому исследованию, позволяющему при использовании адекватных методов, основанных в первую очередь на применении ШИК-реакции, достаточно достоверно выявлять возбудителей. Это имеет особенно важное значение, поскольку воспалительные изменения при протозоонозах малохарактерны. На ранних этапах их развития отмечаются умеренно выраженные альтеративные изменения и незначительные нарушения кровообращения. Выраженная лейкоцитарная реакция отсутствует, она выявляется, как правило, лишь в случаях одновременного развития и бактериального процесса. Более характерна макрофагальная реакция с фагоцитозом макрофагами возбудителей. В более поздних стадиях болезни отмечается продуктивное воспаление и далее образование грануляционной ткани. При хроническом течении болезни возможна иммуноморфологическая реакция, преимущественно местная.
Следует отметить, что морфологическое исследование может быть успешным и при прижизненной диагностике протозоонозов, например в случае исследования биоптатов при токсоплазмозе [Argyle J. et al., 1983; Cohen С., TrapuckdS., 1984].
Классификация простейших, патогенных для человека, не является в полной мере устоявшейся, а часть возбудителен (пневмоцисты) остается вообще неклассифицированной.
Токсоплазмоз. Возбудитель — облигатный внутриклеточный паразит Toxoplasma gondii. Размер его эндозоита (тахизоита), имеющего форму полумесяца, 4—7 х 2—4 мкм, а цистозоита, располагающегося в цистах, — 50—200 мкм. Окончательным хозяином являются кошки и другие животные того же семейства. Заражение человека происходит алиментарным или трансплацентарным путем.
Внутриутробный (врожденный) токсоплазмоз изучен наиболее полно [Ивановская Т. Е., Сорокин А. Ф., 1974; Rose I., 1975]. В ранних стадиях развития процесс характеризуется генерализованными проявлениями. В это время во всех пораженных органах в местах нахождения токсоплазм образуются мелкие участки некроза. Здесь же в межуточной ткани видны инфильтраты, состоящие из лимфоцитов, гистиоцитов, а также плазмоцитов, нейтрофильных и эозинофильных лейкоцитов. Чаще всего описывают поражение печени — интерстициальный гепатит с участками некроза и выраженной пе- рипортальной инфильтрацией, сменяющейся позднее фиброзом. Наряду с этим выявляется экстрамедуллярное кроветворение. Селезенка гиперплазирована, возможна умеренная инфильтрация ее эозинофильными лейкоцитами. В миокарде, органах дыхания, надпочечниках и реже в других внутренних органах обнаруживаются
мелкие участки некроза и выраженная инфильтрация межуточной ткани. Сходные очаговые изменения возникают в головном мозге и глазах, однако в этот период болезни они не играют ведущей роли. Типична экзантема, имеющая характер розеолезной или макулезно-папулезной сыпи.
В более поздних стадиях внутриутробного токсоплазмоза — через несколько месяцев или лет после рождения — значительно преобладает поражение головного мозга. В это время в веществе мозга обнаруживаются токсоплазмозы, возникают дистрофические, а затем первичные некротические изменения. Экссудативная реакция, особенно лейкоцитарная, выражена очень слабо. Вместо нее наблюдается макрофагальная реакция, макрофаги фагоцитируют возбудителей и продукты распада некротизированной ткани головного мозга. В кровеносных сосудах отмечаются стаз, набухание эндотелия, разрастание клеток адвентиции и нередко тромбоз. В результате поражения сосудов развивается вторичный очаговый асептический колликвационный некроз ткани головного мозга. Очаги некроза располагаются асимметрично, преимущественно в коре больших полушарий и в субэпендимарной зоне боковых желудочков. Их размеры и число могут значительно варьировать. При наибольшей тяжести процесса очаги сливаются в сплошные желтоватые полосы, идущие вдоль извилин мозговой коры. Сосудистые сплетения и мозговые оболочки нередко утолщены, белесоватого или желтоватого цвета.
В дальнейшем на месте некротизированной ткани образуются кисты. Особенно часто они располагаются на границе между серым и белым веществом больших полушарий. Параллельно с этим происходит обызвествление, хотя, конечно, оно ие является специфичным для токсоплазмоза. В этой же стадии токсоплазмоза могут выявляться и изменения глаз (хориоретинит).
Иногда возможны поражения кожи. По описанию М. Binazzi (1986), на туловище могут образовываться поверхностные и глубокие периваскулярные инфильтраты, состоящие в основном из лимфоцитов и гистиоцитов, а также макрофагов, плазмоцитов и эозинофилов. Кроме того, отмечаются кровоизлияния и иногда аллергические васкулиты. Возможна также кальцификация, иногда диффузная, поверхностных слоев кожи. Макроскопически очаги имеют характер папулогеморрагических, папулонодулярных, инфильтративно-некротических элементов.
При токсоплазмозе наблюдается также поражение плаценты. I- Rose (1975), А. П. Самойлов (1976), S. Krusche и соавт. (1984) описывают гибель эпителиального покрова части ворсин, которые в этих местах оказываются покрытыми фибрином. В отдельных ■Метках эпителиальный покров истончен, в других — гипертрофирован и гиперплазирован. В строме содержатся инфильтраты из лимфоцитов, плазмоцитов и гистиоцитов. В амниотической оболочке выявляются токсоплазмы. Описаны также васкулиты и участки некроза с последующей петрификацией.
При постнатально.м токсоплазмозе структурные изменения
изучены значительно хуже, чем при внутриутробном. Несмотря на то что основным путем инфицирования при токсоплазмозе является алиментарный, поражение пищеварительного тракта у человека, видимо, не исследовано. Наиболее постоянно описываются изменения лимфатических узлов, причем не только брыжеечных, но и заднешейных, углочелюстных, подмышечных и паховых [Казанцев А. П., Попова Н. И., 1980]. Они увеличиваются в размерах за счет гиперплазии, нередко имеются очаговые разрастания описанного выше клеточного состава с примесью гигантских многоядерных клеток. Расплавления, нагноения или спаяния лимфатических узлов друг с другом без наслоения гноеродных бактерий не происходит. Селезенка поражается реже, все же иногда происходит ее умеренная гиперплазия.
Довольно характерно поражение печени. Оно заключается в ее увеличении, иногда большом [Weitberg А. В. et al., 1979]. Возникает межуточный гепатит с холестазами, мелкими очагами некроза и милиарными гранулемами того же характера. Возможно также изменение желчевыводящих путей.
Типично поражение мышц, прежде всего икроножных, бедра и нижней половины спины. В толще пораженной мышцы обнаруживаются уплотнения, нередко веретенообразной формы — участки межуточного продуктивного миозита. Выявляются очаговые некрозы мышцы.
Аналогичного характера инфильтраты имеются в строме легких, по,чек и других органов. Из клеток эпителия легких могут развиваться гигантские многоядерные клетки. Возможно, как правило, на фоне иммунодефицита, развитие энцефалита [Post М. et al., 1983].
Малярия. Возбудителями являются простейшие рода Plasmodium, передаваемые комарами рода Anopheles. Патологическая анатомия малярии изучена очень многими исследователями, одними из наиболее полных являются работы М. В. Войно-Ясенецкого (1950, 1964, .1987).
При трех- и четырехдневной малярии основное повреждение обусловлено разрушением эритроцитов внедрившимся в них плазмодием. Размеры последнего несколько различаются на разных стадиях развития (размеры эритроцитарного мерозоита 1—1,5 мкм, кольцевидного трозоита — 1—2 мкм, полу взрослого трофозоита — 4—5 мкм). При разрушении эритроцитов в кровь поступает мелкозернистый темный, почти черный пигмент — гемомеланин, образовавшийся в результате жизнедеятельности плазмодия. Одновременно развивается анемия. В селезенке, в основном в ее красной пульпе, печени, костном мозге, плазмодии захватываются макрофагами, а изредка и лейкоцитами, и погибают. Органы, в которых накапливается гемомеланин, приобретают темно-серую окраску. Наряду с этим происходит значительная гиперплазия этих органов, особенно селезенки, из-за увеличения числа клеточных элементов пульпы, а также полнокровия. В остром периоде болезни селезенка рыхлая, легко травмируется. Позже орган приобретает мясистую плотность.
При тропической малярии имеются определенные отличия, обусловленные тем, что плазмодии вторую половину своего цикла развития проводят в сосудах микроциркуляторного русла многих органов и тканей. Они скапливаются также в синусах селезенки и костном мозге. В местах скопления дозревающих плазмодиев появляется много фагоцитов, среди них вначале преобладают нейтрофильные лейкоциты. Более постоянны макрофаги, поглощающие как продукты распада, оставшиеся после гибели эритроцитов, так и пораженные эритроциты и плазмодии. В этих сосудах происходит внутрисосудистое свертывание крови с образованием тромбов. При поражении сосудов головного мозга, клинически протекающем с явлениями комы, число эритроцитов с плазмодием в 3 раза больше, чем в сосудах того же органа у больных малярией без поражения головного мозга [Macpherson G. G. et al., 1985]. Наряду с этим выявляются диффузные дистрофические изменения нейронов и мелкие периваскулярные кровоизлияния и участки некроза. В дальнейшем вокруг них возникает глиальная реакция. Такого рода очажки обозначают термином «гранулема Дюрка». Сходные дистрофические и сосудистые изменения возникают также и во внутренних органах.
Макроскопически при гибели больных в состоянии комы отмечается характерная дымчатая окраска светлых органов.
Лейшманиоз. Возбудителями лейшманиоза являются несколько видов простейшего Leischmania. В организме человека они имеют округлую форму (их поперечник 2—4 мкм), передаются москитами. В месте проникновения, обычно на лице или конечностях, лейш- мании размножаются, а вслед за этим возникают реактивные изменения, в том числе, хотя и умеренные, лейкоцитарная и макрофагальная реакции. Если в лейкоцитах фагоцитоз завершенный, то в макрофагах происходит размножение возбудителя. В дальнейшем в этом участке формируется первичный очаг с преимущественно продуктивным воспалением, имеющий макроскопически вид папулы, узелка или пигментированного пятнышка. Лейшманиозы могут протекать в двух основных вариантах — висцеральном и кожном.
При висцеральном лейшманиозе основные структурные изменения обусловлены размножением лейшманий в клетках главным образом макрофагальной системы. Происходят резкая пролиферация ретикулярных клеток и превращение их в свободно лежащие макрофаги. Значительное накопление в цитоплазме макрофагов возбудителей сопровождается гибелью клетки и выходом лейшманий в ткань или кровоток. Закономерно поражение селезенки, печени и костного мозга.
В селезенке обычная структура становится плохо различимой в Результате замещения лимфоидной ткани крупными ретикулоцитами. В цитоплазме многих из них содержатся лейшманий. В красной пульпе выявляются эритрофаги и клетки с гемосидерином, отмечается также умеренный миелоз. Кроме того, обнаруживаются мно- ^численные плазмоциты и фуксинофильные тельца. Эндотелий синусов обычно набухший. В пульпе встречаются кровоизлияния, скопления нейтрофильных лейкоцитов, могут наблюдаться и ише-
мические инфаркты. Макроскопически селезенка уплотнена, масса ее увеличена в несколько раз. Ткань органа темно-красная или синюшная, реже пестрая. •
В печени отмечается резкая гипертрофия звездчатых ретикуло- эндотелиоцитов, многие из них, особенно на периферии долек, содержат большое число лейшманий. Некоторые из них распола а- ются свободно в просветах синусоидов и капилляров. В гепатоцитах выявляются дистрофические изменения. Макроскопически печень несколько увеличена, рисунок ее строения смазан.
Принципиально сходный инфекционный процесс отмечается и в большинстве других органов и тканей.
В дерме могут возникать очаговые довольно распространенные разрастания грануляционной ткани, богатой гистиоцитами, лимфоцитами, плазмоцитами и крупными макрофагами, цитоплазма которых содержит большое число лейшманий. Эти изменения сочетаются с дискератозом или атрофией эпидермиса, а также потерей им пигмента.
При кожном лейшманиозе преобладает поражение кожи, принципиально аналогичное описанному выше. В современных исследованиях А. V. Magalhaes и соавт. (1986) показано, что антиген лейшманий постоянно обнаруживается на мембранах макрофагов, а иммуноглобулин, особенно G, выявляемый в биоптатах кожи и слизистых оболочек, находится в цитоплазме плазмоцитов.
Лямблиоз. Возбудителем является простейшее Lamblia intestinalis размерами 9—13 мкм, обладающее 4 парами жгутиков. Заражение происходит преимущественно алиментарным путем. Возбудители размножаются в кишечнике и, по-видимому, в желчевыводящих путях. Клинически принято выделять кишечную и печеночную формы лямблиоза. Вместе с тем лямблии нередко обнаруживаются в содержимом кишечника у практически здоровых людей.
Характер структурных изменений в стенке кишечника изучали преимущественно на материале биопсий [Judd R. et al., 1983; Martino di L. et al., 1984; Garcia La Osa et al., 1987]. При этом описаны изменения, которые рассматриваются как энтероколит или колит с умеренной лимфогистиоцитарной инфильтрацией слизистой оболочки и дистрофическими и изредка даже деструктивными изменениями эпителиальных клеток. Лямблии, как правило, в значительных количествах располагаются в просвете кишечника. По данным некоторых авторов [Ланда А. Л., Илинич В. К., 1973 ], в двенадцатипер стной кишке они в 53,5% наблюдений проникают в глубь слизистой оболочки. В слизистой оболочке желчного пузыря наблюдаются отек, десквамация эпителия и фибринозные наложения. Считают, что в ткани печени возможно формирование мелких абсцессов с последующим развитием цирроза.
Трихомоноз. Возбудителями являются Trichomonas нескольких видов размерами 7—30 мкм. Наибольшее значение в патологии человека имеет Trichomonas vaginalis. Заражение происходит почти исключительно половым путем. У женщин могут возникать вульвит, вестибулит, бартолинит, кольпит, цервицит, уретрит, цистит и пи-
елит, а также поражения матки и придатков, у мужчин — уретрит, везикулит, цистит, пиелит. Характер морфологических изменений изучен недостаточно. Обычно [Клименко Б. В., 1987] приводят сведения о неспецифических воспалительных изменениях слизистой оболочки уретры у мужчин и влагалища у женщин в виде дегенерации и десквамации эпителия с последующей его пролиферацией и метаплазией. Отмечаются также гиперемия, отек и лимфогисти- оцитарная инфильтрация, которые особенно выражены вокруг желез. При хроническом течении инфекции более отчетливым становится пролиферативный компонент. Возбудитель в первые часы после инфицирования находится на поверхности эпителиальных клеток, затем проникает в пространство между поврежденными эпителиоцитами и, по-видимому, может вызывать образование эрозий и язв.
Амебиаз. Возбудителем является Entamoeba histolytica, ее размеры в ткани 20—35 мкм. Заражение происходит энтеральным путем и только цистами. Эта амеба может быть обнаружена в просвете кишки и без структурных изменений органа. Патологическая анатомия амебиаза изучена достаточно полно [Криницкий Ш. И., 1911; Константинов Г. С., Блохин А. В., 1988].
Благодаря способности амебы выделять во внешнюю среду протеолитические ферменты, в частности трипсин и пепсин, в случае приближения к стенке кишки она вызывает повреждение ее эпителия, что обеспечивает проникновение в подслизистую основу. Дальнейшее распространение простейшего определяется выделением фактора проникновения, включающего гиалуронидазу. Имеются и другие ферменты, оказывающие цитотоксическое влияние и определяющие отрицательный Лейкотаксис. В эксперименте описано также поглощение амебой эпителиоцитов [Tsutsumi V. et al., 1986].
В местах внедрения амебы образуются изъязвления различных размеров. Дно их покрыто бесструктурным детритом, здесь же определяются кровяные пигменты, видно много бактерий. Глубже располагается слой некротизированной ткани органа, она эозинофильна, с участками базофилии, обусловленной мелкодисперсным распадом ядер. Лейкоциты здесь почти полностью отсутствуют. Амебы выявляются в основном в глубоких слоях некроза. Максимальное их количество обнаруживается на границе участка некроза с сохранившимися тканями органа, а также в последних. Клеточная реакция в основном мононуклеарная, незначительная. Описано проникновение амеб в стенку и просвет кровеносных сосудов, в части таких сосудов возникает тромбоз. В регионарных лимфатических Узлах выявляются гистиоцитоз синусов и расширение паракорти- кальной зоны. Простейших здесь, как правило, нет.
Макроскопически слизистая оболочка кишки неравномерно полнокровна, с участками кровоизлияний. Складки ее утолщены, на них выявляются язвы разных размеров, иногда они сливаются вместе. Толщина кишечной стенки в краях язвы — 1,2—1,5 см, несколько отступя от них — 0,5—0,8 см. Язвы приподняты над -рхностью слизистой оболочки, при остром процессе они ок-
ружены красным венчиком. При разрезе стенки кишки видно что язвенный дефект распространяется под сохранившуюся слизистую оболочку.
У значительной части лиц отмечается гематогенное распространение амеб по воротной вене с поражением печени, преимущественно ее правой доли, где возникают одиночные или множественные очаги некроза, которые условно называют абсцессами. Процесс имеет тот же характер, что и в кишке.
Макроскопически содержимое абсцессов желеобразной консистенции, светло-желтого цвета, по периферии имеется геморрагический венчик. В дальнейшем вокруг этого очага формируется соединительнотканная капсула. •
Изредка отмечается распространение амеб по большому кругу кровообращения. Возможно также развитие генитального амебиаза [Veliath A. J. et al., 1987].
Балантидиаз. Возбудителем является Balantidium coli, размер ее 50—90 мкм. Патологическая анатомия балантидиаза изучена неполно. Судя по имеющимся наблюдениям [Войно-Ясенецкий М. В., 1964; Jaffe R., 1919], поражения пищеварительного тракта при этом заболевании напоминают наблюдающиеся при амебиазе. Патологический процесс при балантидиазе чаще возникает в толстых отделах кишечника. Наиболее типичным является некротический характер процесса практически при отсутствии лейкоцитарной реакции. Балантидии располагаются преимущественно на границе между этим некрозом и сохранившимися тканями органа, а также в последних. Ч^Сто возбудитель обнаруживается за пределами язвы как в криптах, так и в слизистой оболочке. Балантидии можно выявить также в кровеносных и лимфатических сосудах кишки. Макроскопически описаны язвенные дефекты разной величины и формы с подрытыми, неровными, нередко утолщенными краями. На их дне располагаются рыхлые, иногда полужидкие некротические массы, цвет которых варьирует от серовато-зеленоватого до темно-бурого. Проявления генерализации не описаны.
Криптоспоридиоз. Возбудителем является Cryptosporidium. Его развитие протекает по схеме однохозяинного цикла кокцидий, длящегося около 5 сут и завершающегося выделением с фекалиями ооцист диаметром 4—5 мкм [Бейер Т. В., 1989 [. Они интенсивно окрашиваются по Цилю—Нильсену. После попадания ооцисты в пищеварительный тракт ее оболочка разрушается, при этом высвобождаются подвижные спорозоиты размерами 5—5,6 * 0,8— 1 мкм, которые достигают зоны микроворсинок энтероцитов. Здесь и происходит дальнейшее развитие паразита, проходящего стадии трофозоита и меронта.
Поражаются преимущественно терминальные участки подвздошной кишки. Ворсинки претерпевают различные изменения — оТ набухания до атрофии, могут слипаться. В стенке кишки появляются рыхлые инфильтраты из макрофагов, нейтрофильных и эозинофильных лейкоцитов. В просвете же кишки накапливается водянистая жидкость со зловонным запахом.
Рис. 9.11. Пневмоцистоз. В альвеолах содержатся многочисленные пневмоцисты, имеющие пенистый вид и напоминающие на этой стадии фибрин. В межальвеолярных перегородках видны лимфоплазмоцитарные инфильтраты. ШИК-реакция. х 300.
У животных наряду с поражением кишки описаны изменения и в других органах.
Пневмоцистоз. Возбудителем является Pneumocystis carinii (поперечник его 2—3 мкм). Заражение происходит воздушно-капельным путем в основном от больных людей.
При микроскопическом исследовании выявляются весьма характерные изменения [Нагаи К. и др., 1982; Ammich б., 1938; Jirovec б., Vanek J., 1952, 1954, 1956; Watts J. С., Chandler F. W., 1985 J. В острой фазе болезни на поверхности слизистой оболочки мелких бронхов обнаруживают пневмоцисты, хорошо окрашивающиеся при ШИК-реакции. Здесь же можно видеть единичные макрофаги, цитоплазма которых изобилует пневмоцистами. Они могут обнаруживаться и в цитоплазме клеток бронхиального эпителия.
Значительно более типично выявление в альвеолах и в меньшей мере в просветах альвеолярных ходов интенсивно окрашивающихся при ШИК-реакции грамположительных скоплений пневмоцист, имеющих вид пенистых белковых масс (рис. 9.11). На электронограммах °ни представляют собой тонкостенные образования — цисты, в которых выявляются дочерние формы. Эти пенистые массы, окрашивающиеся интенсивно реактивом Шиффа и слабо по Граму— Вейгерту, специфичны для пневмоцистоза, однако их требуется лФференцировать с фибрином. Помимо этого содержимого, в альвеолах обнаруживаются единичные лейкоциты и макрофаги. В более
поздних стадиях болезни описанные массы как бы съеживаются -— становятся более грубыми и располагаются преимущественно в центральной части альвеол. Вокруг появляются макрофаги, рассасывающие эти массы.
В участках легких с острыми изменениями имеются очаговые ателектазы, чередующиеся с эмфизематозно расширенными альвеолами. В межуточной ткани в области очагов пневмоцистоза с более старыми по времени возникновения изменениями видны густые скопления плазмоцитов, а также макрофагов, лимфоцитов и отдельных нейтрофильных лейкоцитов. Далее происходит фиброзирование межальвеолярных перегородок.
Макроскопически легкие при пневмоцистозе могут иметь характерный вид. Так, J. Vanek, О. Irovec (1954, 1956) и О. Irovec (1954, 1959) считают типичными необычно большие размеры неспадаю- щихся легких резиновой плотности. Их ткань, особенно в задних отделах, безвоздушна, на разрезе гладкая, темного серо-фиолстового или серо-красного цвета.
Заболевание ограничивается поражением легких, генерализации процесса обычно не бывает.
Заболевания, вызываемые гельминтами
Гельминтозы представляют собой весьма распространенные болезни. Всего известно около 250 видов гельминтов, паразитирующих в организме человека, причем большей частью в пищеварительном тракте. Гельминтозы особенно широко распространены в ропиче- ских странах, однако некоторые из них часто встречаю ся и в странах с умеренным климатом. Важнейшие гельминты, поражающие человека, относятся к классам Trematoda (сосальщики), Cestoda (ленточные черви) и Nematoda (круглые черви). Яйца и личинки гельминтов выделяются во внешнюю среду, где они вызревают и становятся инвазионными. Они могут развиваться как с участием промежуточных хозяев (биогельминты), так и без смены хозяев (геогельминты).
Патологическая анатомия гельминтозов во многом определяется местом существования гельминтов и их личинок. При их развитии в просвете кишечника, что типично для ряда ленточных и круглых червей, местные структурные изменения выражены незначительно, и в клинико-анатомических проявлениях болезни преобладают аллергические реакции, а также дистрофические изменения, прежде всего печени. Определенное значение имеет и механический фактор, проявляющийся в давлении паразита на окружающие ткани, в затруднении прохождения пищевых масс, закрытии или сужении просвета органов, особенно с небольшим диаметром (протоки больших пищеварительных желез, червеобразный отросток и т. д.). В тех же случаях, когда происходит развитие самого паразита или его личинки, в тканях отмечается, кроме того, отчетливая местная воспалительная, преимущественно продуктивная, реакция.
Заболевания, вызываемые гельминтами класса Trematoda
Среди трематодозов наибольшее значение в патологии человека имеют описторхоз, фасциолезы и шистосоматоз.
Описторхоз. Возбудителем является Opistorchis (двуустка) felineus (кошачья) и viverrini (беличья), его размеры 4—13 х 1— 3,5 мм. Окончательные хозяева — человек, а также кошки, собаки и другие животные. Промежуточный хозяин — пресноводные моллюски, дополнительные хозяева — рыбы семейства карповых. Заражение человека происходит при приеме в пищу сырой или термически плохо обработанной рыбы.
Основные изменения у человека, наиболее полно изученные Н. А. Зубовым (1973), происходят в печени, особенно в желчевыводящих путях, поджелудочной железе, а также в пищеварительном тракте.
В печени двуустка локализуется в основном в желчных протоках, что сопровождается нарушением оттока желчи и развитием распространенного продуктивного холангита с наличием гистиоцитарно- лимфоцитарно-плазмоцитарных инфильтратов с примесью эозинофильных лейкоцитов, а также выраженного аденоматоза. Ширина протоков большей частью неравномерная, возможно даже возникновение холангоэктазов. На более поздних стадиях болезни происходит постепенное созревание соединительной ткани и развиваются фиброз стенок протоков всех калибров и коллагенизация перипор- тальной соединительной ткани. Эти изменения нередко сочетаются со склерозом ветвей печеночной артерии и атрофией паренхимы печени. В дальнейшем иногда развивается цирроз смешанного типа. Изменения сходного характера наблюдаются в протоках поджелудочной железы. В желудке и кишке (преимущественно в проксимальных отделах) возникает в основном поверхностный воспалительный процесс, иногда с мелкими изъязвлениями.
На фоне описанных поражений нередко развивается вторичная зктериальная инфекция и воспаление становится гнойным.
Распространение двуустки в другие органы, видимо, не имеет существенного значения. Изменения, возникающие там, принято рассматривать как аллергические. Необходимо отметить, что на фоне описторхоза возможно более частое, чем обычно, развитие рака печени.
Фасциолезы. Возбудителями являются два вида двуусток рода asciola hepatica (печеночная) размерами 20—30 * 8—12 мм и Bigantica (гигантская) размерами 33—70 * 5—12 мм. В яйцах гельминтов, выделившихся с калом окончательных хозяев (человека. Домашних животных и грызунов) во внешнюю среду, формируются зародыши (мирацидии). Они выходят в воду и проникают в промежуточного хозяина — пресноводного моллюска, в котором проходит стадия бесполового размножения личинки. Зрелые хвостатые Дичинки (церкарии) поступают из моллюска в воду и инцистируются на поверхности воды или на водных растениях. Заражение оконча-
тельного хозяина происходит при питье воды или употреблении в пищу растений водоемов.
У окончательных хозяев трематоды локализуются преимущественно во вне- и внутрипеченочных желчных протоках и в желчном пузыре, где возникают холангит и холецистит. Одновременно нарушается отток желчи. На этот процесс нередко наслаивается вторичная бактериальная инфекция. Возможно, хотя и значительно реже, развитие также глоточного фасциолеза с отеком глотки, гортани и слизистой оболочки носа. Иногда поражаются легкие, что сопровождается лихорадкой и кровохарканьем, а также другие органы и т^аци.
Возбудителем клонорхоза является Clonorchis sinensis (двуустка китайская). Морфологические изменения при клонорхозе сходны с проявлениями заболеваний, вызванных другими двуустками.
Шистосоматоз. Возбудители — раздельнополые трематоды рода Schistosoma. Их размеры различаются у разных видов, составляя у самца 4—15 х 1 мм и у самки до 20 * 0,25 мм. Окончательным хозяином в основном, является человек. Яйца выделяются им во внешнюю среду с фекалиями; при попадании в воду из них вылупляются личинки (мирацидии), проникающие затем в пресноводных моллюсков, в которых происходит их бесполое размножение и образуются хвостатые формы (церкарии). Последние внедряются в организм человека в основном через кожу, а также через слизистые оболочки, чаще всего при купании.
е Выделяют несколько форм шистосоматоза. Возбудителем мочеполового шистосоматоза является Schistosoma haematobium, которая локализуется прежде всего в венах — воротной, брыжеечных и мочевого пузыря. В ранней стадии болезни наблюдаются папулезная сыпь, крапивница и эозинофилия. Позднее выявляются кровоизлияния, изъязвления и полипозные разрастания на слизистой оболочке мочевого пузыря. Мочеиспускание становится болезненным, к моче примешиваются капли крови, вначале лишь в конце мочеиспускания, позднее на всем его протяжении. У женщин часто развивается сходное поражение влагалища с полипозными разрастаниями его слизистой оболочки. Процесс может переходить на окружающие органы, в частности матку. При распространении возбудителя за пределы указанных органов возможно поражение кишечника, легких, кожи, конъюнктивы глаз и головного мозга. На фоне этого заболевания чаще обычного возникает рак мочевого пузыря.
Возбудителем кишечного шистосоматоза служит Schistosoma mansoni. Основная локализация процесса — вены брыжейки. Самка откладывает яйца в мелких кровеносных сосудах дистальных отделов пищеварительного тракта, откуда они выделяются в просвет кишки. В проявлениях болезни преобладает поражение кишечника. При ректороманоскопии описаны гиперемия и набухлость слизистой оболочки прямой и сигмовидной кишки, кровоизлияния, изъязвления и папилломатозные разрастания. Стул учащенный, со слизью и кровью. В пораженных сосудах разной локализации возникает гранулематозный артериит [Wiinschmann D., Ribas Е., 1989].
Наряду с кишечной выделяют гепатоинтестинальную и гепа- тоспленическую формы шистосоматоза. Возможен также занос яиц гельминта в легкие, почки, головной мозг и другие органы, где возникают поражения, иногда массивные [Мамонтов П. Н., 1985]. В этом случае, например в мозговой оболочке, веществе головного мозга и глазу, выявляются яйца шистосом. Ткань вокруг них некротизируется, далее к периферии обнаруживаются лимфоплазмо- цитарно-эозинофильные инфильтраты и даже гранулематозная реакция [Pittella J. Е. Н., Orefice F., 1985].
Выделяют .также японский шистосоматоз — возбудитель Schistosoma japonicum. Заболевание по своим проявлениям напоминает кишечный шистосоматоз. Отличием являются более частое поражение ЦНС с развитием диффузного энцефалита и/или менингита, иногда параличи и парезы. Чаще возникает фиброз печени с портальной гипертензией [Bouree Р., Thulliez Ph., 1983].
Возможно также развитие шистосоматозных дерматитов, вызванных личинками (церкариями) разных видов шистосом, проникающих в кожу человека из воды. В этом случае они не достигают в организме человека половой зрелости. В момент внедрения церкария ощущается колющая боль в коже, затем возникает зуд, появляются пятна, иногда диффузная эритема и крапивница. Позднее образуются зудящие папулы и везикулы.
Изредка описывается развитие внутриутробного шистосоматоза.
Заболевания, вызываемые гельминтами класса Cestoda
У человека эти заболевания (цестодозы) вызывается рядом гельминтов, общим для которых является уплощенное лентовидное тело (с резким колебанием длины от 1 см до нескольких метров) и наличие, как правило, гермафродитизма.
Возбудители тениидозов — Taenia solium (цепень свиной). Taenia rhynchus saginatus (цепень бычий) и ряд других. Возможны две группы поражений человека: взрослыми глистами (кишечные тени- идозы) и их личинками (цистицеркоз).
Кишечный тениидоз развивается при употреблении в пищу мяса промежуточных хозяев (крупного рогатого скота, свиней и т. д.)# содержащего жизнеспособные личинки (финны). Животные же инфицируются при проглатывании онкосфер при поедании загрязненной травы или слизывании (поедании) экскрементов человека. Проявления заболевания — нарушения питания больного и местное, преимущественно механическое, нарушение прохождения пищевого комка с развитием иногда непроходимости кишечника.
Термином цистицеркоз обозначают хроническое, длящееся годами поражение человека личиночной стадией Taenia solium. Ци- стицерк (финна) представляет собой пузырек овоидной формы с полупрозрачными стенками и ввернутой внутрь головкой сколекса. Диаметр цистицерка обычно 5—15 мм. Стенка пузырька трехслой- нзя: внутренний (ретикулярный) слой беден клетками, средний
(паренхиматозный) богат клетками чаще звездообразной формь, наружный слой представляет собой гомогенную кутикулу, образующую при свободном расположении цистицерка, например в желудочках мозга, весьма характерные волнообразные (фестончатые) выступы.
Вокруг цистицерка возникает умеренная воспалительная реакция с преобладанием разрастаний грануляционной, а позднее фиброзной ткани. Кнаружи от нее отмечается выраженная в разной степени (чаще незначительная) лимфоплазмоцитарная инфильтрация. При отмирании цистицерка усиливается местная воспалительная реакция, появляются гигантские многоядерные клетки. Наряду с этим повышается общая аллергическая реакция. Погибший паразит чаще всего обызвествляется.
При цистицеркозе возможно поражение многих органов: головного и спинного мозга, нередко с картиной психических расстройств или опухоли, глаз, мышц, кожи и подкожной клетчатки, реже внутренних органов и костей.
Эхинококкоз. Возбудитель — Echinococcus granulosus. Окончательным хозяином являются собаки и другие близкие к ним животные, у которых эхинококк — мелкая цестода, паразитирующая в кишечнике.
Заболевание человека, а также травоядных животных (промежуточных хозяев) вызывает личиночная стадия. Заражение происходит чаще всего от собак, на шерсти которых, а также в полости рта могут иметься онкосферы эхинококка.
* Личиночная стадия эхинококка имеет вид пузырей, поражающих чаще всего печень, реже — легкие, головной мозг и другие органы. Так, например, F. X. Roux и соавт. (1985) отмечают, что в 60% поражается печень, в 30% — легкие и в ,1—2%, причем в основном у детей, — нервная система. Увеличение размеров этих пузырей происходит постепенно и очень медленно — на протяжении многих месяцев. Возможен прорыв такого узла в соседние органы и ткани.
. Выделяют два варианта эхинококкоза у человека. Более частым является однокамерный (гидатиозный), его возбудитель — Echinococcus granulosus. Полость такого пузыря может достигать в поперечнике 10 см и более, она содержит жидкость и свободно плавающие в ней или прикрепленные к стенке дочерние пузыри. На внутренней поверхности материнского пузыря видно также большое число так называемых выводковых капсул, содержащих по несколько головок. Дочерние пузыри в свою очередь содержат пузыри третьего порядка (внучатые) и массу выводковых капсул. Пузырь в целом окружен фиброзной капсулой с незначительной лимфоги- стиоцитарной инфильтрацией.
Реже встречается многокамерный (альвеолярный) эхинококкоз (альвеококкоз), вызываемый Alveococcus multilocularis. Он характеризуется тем, что дочерние и внучатые пузыри образуются не в полости материнского пузыря, а вне его, скапливаясь между его кутикулой и фиброзной капсулой. В связи с этим пузырьки сдавлены,
имеют неправильную форму и почти не содержат жидкости. Макроскопически такой узел имеет ячеистое строение.
Эхинококк оказывает на человека механическое (местное), токсическое и аллергическое воздействие.
Гименолепидозы. Основным представителем является гельминтоз, вызванный Hymenolepis папа — карликовым цепнем размерами 15—30 * 0,5—0,7 мм. Окончательный и. промежуточный хозяин — (человек. Личинки (цистоцерконды) развиваются в ворсинках тонкой кишки, через 6—7 сут они превращаются во взрослую особь, и после деструкции ворсинки выходят в просвет кишки, прикрепляясь к ее стенке присосками и крючками. В кишке возникает умеренный воспалительный процесс, кроме того, у больного отмечаются явления интоксикации.
Дифиллоботриозы. Основной представитель этих глистов — Diphyllobothrium latum (широкий лентец). У человека, являющегося окончательным хозяином, длина его достигает нескольких метров. Заражение происходит через пресноводных рыб (дополнительный хозяин), в свою очередь заражающихся при поедании циклопов (разных видов рачков), поглотивших яйца глиста. Проявления заболевания сходны с отмеченными выше при тениидозах.
Спорагнозы. Изредка, при некоторых дифиллоботриозах, возможно развитие спорагнозов, т. е. поражений человека личиночными стадиями с развитием их в подкожной клетчатке, межмышечной соединительной ткани, а также в глазах.
Заболевания, вызываемые гельминтами класса Nematoda
У человека эти заболевания (нематодозы) могут быть вызваны рядом круглых червей: трихинеллами, аскаридами, власоглавом и др.
Трихинеллез. Возбудитель — Trichinella spiralis (трихинелла) — еле видим невооруженным глазом. Паразитирует в кишечнике многих животных, особенно свиней. В отдельных случаях, в том
числе у человека, возможна массивная инвазия половозрелых трихинелл через слизистую оболочку пищеварительного тракта [Аничков Н. М. и др., 1987]. Обычно же в стенку кишки проникают
лишь откладываемые живородящей самкой личинки трихинелл. Затем они разносятся током лимфы и крови по организму животного. Однако развиваются они лишь в поперечнополосатых
мышцах, где и растут, вызывая альтеративные изменения и отек мышцы. По описанию М. Baudrimont и соавт. (1989), личинки
Располагаются в аморфных эозинофильных массах, среди которых
имеются миогенные клетки с пузырькообразным ядром. Вокруг содержатся инфильтраты из моноцитов и Т8-лимфоцитов и отдельных многоядерных клеток. В дальнейшем личинки инкапсу-
лируются, превращаясь в «мышечные трихинеллы». При приеме в пищу такого мяса происходит заражение следующего хозяина, асть трихинелл погибает и обызвествляется. Гибель трихинелл сопровождается аллергическими реакциями и клиническими про-
явлениями, напоминающими разные инфекционные заболевания в том числе грипп.
Аскаридоз. Заражение возбудителем Ascaris lumbricoides, относящимся к семейству Ascaridae, происходит в результате проглатывания с пищей яиц, содержащих подвижную личинку. В тонкой кишке личинка вылупляется, проникает в стенку кишки и далее в венозные сосуды. Током крови она заносится в легкие, где возможно возникновение очаговых кровоизлияний и мелких участков воспаления. Этот процесс сопровождается эозинофилией и кожными аллергическими проявлениями. Из легких личинка удаляется по бронхам под воздействием мерцательного эпителия, в дальнейшем вновь заглатывается. После повторного попадания в кишечник она развивается до половозрелой стадии с длительностью жизни на этом этапе 8—13 мес. Среди проявлений болезни на этой ее стадии преобладают изменения, обусловленные токсическими и местными воздействиями;
Трихоцефалез. Возбудитель — Trichocephalus trichiurus (власоглав) — вылупляется из проглоченных инвазионных яиц в пищеварительном тракте, прежде всего в тонкой кишке, иногда описывается его проникновение в ворсинки. Возможны нарушение кровообращения, частично рефлекторное, дискинезии, в том числе в желчных путях. Наблюдаются и острые воспалительные изменения, однако они обусловлены в основном присоединением вторичной бактериальной флоры.
t Энтеробиоз. Возбудитель — Enterobius vermicularis (острица) — паразитирует в дистальных отделах тонкой и толстой кишки, присасываясь к слизистой оболочке. Длительность жизни острицы 3— 4 нед. Оплодотворенная самка теряет способность удерживаться на слизистой оболочке и перемещается в дистальные отделы кишки, где возможен ее активный выход из анального отверстия с отложением яиц на коже. Местно под воздействием остриц возникает умеренное повреждение слизистой оболочки, в том числе червеобразного отростка, на которое может наслаиваться вторичная бактериальная флора. Изредка описывается распространение остриц за пределы кишки, например в печень, с развитием участка некроза, окруженного лимфоплазмоцитарно-эозинофильным инфильтратом [Mondou Е. N., Gnepp D., 1989 ].
Дракункулез (ришта). Возбудитель — Dracunculus medinensis — попадает в организм человека при заглатывании с питьевой водой промежуточного хозяина — циклопа (веслоногий рачок). Развитие взрослого возбудителя происходит в подкожной клетчатке окончательного хозяина, обычно человека. Здесь он достигает больших размеров: тело самки имеет длину десятки сантиметров при ширине 0,5—1 мм. Ко времени откладки личинок самка приближается к коже, где образуется выпячивание, превращающееся в пузырь диаметром 2—7 см. Через несколько дней он лопается, при этом обнажаются конечные участки возбудителя. При контакте с водой ткани последнего лопаются и подвижные личинки поступают в воду» где захватываются циклопами. Наряду с местным воспалением.
вызванным не только самим гельминтом, но и вторичной бактериальной флорой, отмечается аллергическая реакция, в частности крапивница с зудом и эритема, выраженная максимально в период перед вскрытием пузыря.
Сочетанные инфекции
Сочетанные и смешанные инфекции являются серьезной проблемой, обусловленной в значительной мере возможностью развития внутрибольничных (госпитальных) инфекций в результате суперинфицирования как условно-патогенными бактериями из окружающей среды, так и различными возбудителями от других больных и медицинского персонала. Термины «смешанная инфекция» и «сочетанная инфекция» чаще всего рассматриваются как синонимы для обозначения инфекционной болезни, вызванной двумя и более возбудителями. При таком отношении к этим двум понятиям объединяются принципиально отличающиеся друг от друга варианты возникновения сложных по этиологии инфекционных процессов. Первым из них является вариант, при котором заболевание вызвано одновременно двумя и более возбудителями. При втором варианте происходит последовательное развитие двух и более инфекционных болезней, причем их максимальные проявления могут наблюдаться как в одном, так и в разных органах. В связи с этим представляется более логичным разграничить указанные понятия и использовать термин «смешанные инфекции» для заболевания, вызванного одновременно несколькими возбудителями, оставив для второго варианта термин «сочетанные инфекции».
При изучении материалов вскрытий детских стационаров Санкт- Петербурга за последние несколько лет выявляется большая частота сочетанных и смешанных инфекций с наличием самых различных по этиологии и локализации процессов [Цинзерлйнг А. В., 1980, 19861. Существует прямая зависимость между полнотой посмертного морфологического и лабораторного обследований и частотой диагностирования сочетанных и смешанных инфекций. В тех прозектурах, где обследование проводится наиболее полно, моноинфекций практически не обнаруживается.
Изучавшиеся, хотя и менее многочисленные, наблюдения из прозектур больниц для взрослых позволяют утверждать, что у взрослых больных положение не отличается сколько-нибудь от отмеченного выше.
Среди возбудителей выявляются разные вирусы, в частности респираторные, семейства Herpesviridae, бактерии преимущественно гмейства Enterobacteriaceae, микоплазмы, грибы, в основном рода Candida, и простейшие (токсоплазмы и пневмоцисты). После того как появились соответствующие диагностические возможности, часто стали выявляться и хламидии. Какой-либо" достоверной общей закономерности в этих сочетаниях нет. Частота участия отдельных возбудителей в возникновении заболеваний зависит в первую очередь
от эпидемиологической ситуации. При этом имеет значение как положение в городе, что особенно отчетливо выявляется при инфекциях, вызванных респираторными вирусами, так и в данной больнице и даже ее отделении. Последнее определялось прежде всего при инфекциях, вызванных условно-патогенными бактериями (стафилококки, псевдомонас и др.).
Весьма высокая частота сочетанных инфекций требует обсуждения причин, которые способствуют или препятствуют возникновению второго (третьего и т. д.) по времени развития заболевания. Можно представить себе несколько вариантов взаимоотношений сочетающихся инфекций: 1) эти заболевания не оказывают друг на друга существенного влияния; 2) каждая инфекция способствует развитию другой, сочетающейся с ней, в результате повреждения самой ткани или защитных механизмов, в первую очередь местных, органа или синергизма микроорганизмов; 3) одна инфекция затрудняет развитие и прогрессирование другой в результате стимуляции защитных механизмов, например интерфероногенеза, или антагонизма микроорганизмов.
Изученные материалы позволяют считать, что все перечисленные варианты взаимоотношений разных инфекционных процессов встречаются в практике. Эти фактические материалы, бесспорно, свидетельствуют также о разнообразных изменениях, возникающих при сочетанных инфекциях. Их важность особенно отчетливо выявляется при респираторных воспалительных заболеваниях — ларинготра- хеобронхитах и пневмониях разной этиологии. Среди таких инфекций обычно обнаруживались одна, две и более вирусные респираторные инфекции, диагностированные суммарно у 78,5% умерших детей. Одновременно в легких имелись очаги воспаления, вызванные разными бактериями (у 69,4%), нередко определялись респираторный микоплазмоз (у 15,2%) и реже поражения другой этиологии. Можно отметить, что тяжесть заболевания у разных детей, умерших при наличии сочетанных респираторных инфекций, определялась частично вирусными поражениями, частично бактериальными пневмониями, особенно клебсиеллезом и псевдомонозом. Последние обычно развивались незадолго до смерти, причем на фоне умеренно выраженных вирусных поражений. Изредка в проявлениях болезни доминировали иные инфекции.
Какими могут быть взаимоотношения разных респираторных инфекций между собой? Прежде всего бесспорное значение имеет первичное повреждение слизистой оболочки дыхательных путей респираторными вирусами, что закономерно приводит к нарушению дренажной функции бронхиального дерева и создает предпосылки для попадания в респираторные отделы легких бактерий. Кроме того, ряд респираторных вирусов, особенно гриппа, оказывает иммунодепрессивное действие. Возможны и другие варианты влияния одной инфекции на другую.
Так, например, при экспериментальном исследовании [Мельникова В. Ф., Аксенов О. А., 1989], предпринятом с целью изучения взаимного влияния гриппозной и стафилококковой респираторных
инфекций, удалось выявить существенные различия в зависимости от того, когда вводился второй возбудитель по отношению к первому. Это объясняется изменением состояния макроорганизма под воздействием первого заболевания. Наиболее отчетливо это выявлялось при введении вируса гриппа на фоне уже развившегося стафилококкового поражения. При этом в первые дни болезни грипп протекал несравненно легче, чем в контроле, что объяснялось действием интерферона, образовавшегося в ответ на развитие первоначальной бактериальной инфекции. Введение же стафилококков на фоне гриппозного процесса приводило к утяжелению поражения, соответствовавшего тому процессу, который возникал при одновременном заражении обоими возбудителями.
О более тяжелом течении сочетанной респираторной инфекции свидетельствуют и опыты с заражением белых мышей вирусами гриппа и парагриппа [Шастина Г. В., Конева Н. А., 1972]. При заражении обоими вирусами в некоторые сроки выявлено большее содержание в легких вируса гриппа, чем при введении только вируса гриппа или вируса гриппа с культуральной жидкостью. Процесс становился все более тяжелым, в том числе более выраженными были структурные изменения легких.
Аналогичная ситуация отмечается при тонзиллитах. Нам удалось выявить закономерно частое сочетание фарингеальной (тон- зиллогенной) стрептококковой инфекции, в том числе скарлатины, с предшествующей ОРВИ [Цинзерлинг А. В., Иоакимова К. Г., 1987]. Изучение поражения миндалин при дифтерии позволило выяснить, что и здесь существенное значение имеют сочетанные инфекции [Цинзерлинг А. В. и др., 1980]. При пересмотре архивных материалов секционных наблюдений токсической дифтерии с окраской заново срезов миндалин и при изучении отдельных наблюдений этого заболевания, появившихся в самое последнее время, оказалось, что коринебактерии располагаются в основном на поверхности фибринозной пленки. Наряду с этим в половине наблюдений в глубине миндалин отмечались выраженные альтеративные изменения, вызванные стрептококками (Streptococcus pyogenes, ранее называвшийся гемолитическим), большие скопления которых располагались в этих участках. Часть их была фагоцитирована нейтрофильными лейкоцитами.
Обобщение текущих секционных материалов при кишечных инфекциях дало возможность установить, что более чем в половине наблюдений процесс вызывает одновременно несколько агентов. Несколько инфекционных процессов разной этиологии в органах пищеварения одного и того же ребенка развиваются частью параллельно при одновременном инфицировании, в большинстве же случаев последовательно при суперинфицировании, иногда даже близкими видами микроорганизмов.
Особенно сложными и малоизвестными являются сочетанные поражения пищеварительного тракта, вызванные вирусами или микоплазмами при генерализованном течении респираторных инфек- Цмй и бактериями. Г. В. Шастиной (1986, 1988) удалось показать
возможность выявления при этой патологии в одном и том же срезе процессов, вызванных разными вирусами, протекающих с гигантоклеточным метаморфозом различного характера. При этом степень выраженности вирусного энтероколита в случае его развития на фоне бактериального или микотического поражения была меньшей.
Под влиянием наслаивающейся вторичной инфекции в ряде случаев возникает обострение первоначального заболевания. Следует, однако, иметь в виду, что обострение энтероколита может быть кажущимся. На самом деле клинические проявления целиком объясняются вторичным поражением пищеварительного тракта [Тимофеева Г. А., Цинзерлинг А. В., 1983]. Так, при исследовании хронической и затяжной дизентерии у детей с использованием наряду с другими клинико-лабораторными методами аспирационных биопсий толстой кишки удалось доказать, что усиление клинических проявлений кишечной дисфункции при этих формах дизентерии было часто связано с наслоением ОРВИ с генерализацией.
Наряду со сложным по этиологии поражением кишки на значительном ее протяжении возможно преимущественное развитие воспаления на ограниченном ее участке — в червеобразном отростке [Цинзерлинг А. В. и др., 1982, 1985 ]. При этом показано, что в подавляющем большинстве случаев аппендицита как у детей, так и у взрослых бактериальному процессу, проявлением которого служит гнойное воспаление органа (флегмонозный аппендицит), предшествует поражение, вызванное вирусами (в наших наблюдениях респираторными), создававшими условия для внедрения в стенку органа бактерий. •
Отчетливое влияние на проявления инфекционного процесса в случае сочетанного поражения отмечается в печени. В частности, при исследовании текущих патологоанатомических материалов В. А. Цинзерлингом выявлялось закономерное утяжеление проявлений гепатита, вызванного вирусом гепатита В, в случае наслоения на него респираторной вирусной инфекции.
При углубленном изучении подавляющего большинства материалов вскрытий при нейроинфекциях, наблюдавшихся за последние десятилетия в Санкт-Петербурге [Цинзерлинг В. А. и др., 1985, 1987; Цинзерлинг В. А., 1988], выявлена закономерно высокая частота сочетания менингококкового, пневмококкового и других бактериальных менингитов и менингоэнцефалитов с предшествующими вирусными поражениями того же органа как проявления генерализации респираторных вирусных или герпетических инфекций. При этом сочетанная вирусно-бактериальная, например гриппозно-менингококковая, инфекция протекала значительно тяжелее менингококковой, что послужило основанием для включения в комплекс ранней терапии менингококковой инфекции противогриппозного гамма-глобулина [Дадиомова М. А. и др., 1978].
При исследовании процессов д и с с е м и н а ц и и и генерализации было выявлено, что они протекают различно при моно- и сочетанных инфекциях. Наиболее отчетливо это было показано Г. В. Шастиной (1988), которая обнаружила, что в кишку из органов
дыхания происходила диссеминация лишь одного из 2—3 вирусов, вызвавших там патологический процесс. Относительно низкая частота поражения кишки несколькими вирусами объясняется прежде всего сроками развития разных ОРВИ, в частности, тем, что проявления генерализации в кишке второй по времени возникновения инфекции могли еще не развиться, или тем, что первое поражение находится уже в стадии обратного развития. Наряду с этим определенное значение имеет и интерференция. О последнем свидетельствовала относительная стабильность частоты генерализации аденовирусной инфекции при моно- и сочетанных инфекциях, в то время как при РНК-инфекции отмечалось снижение частоты генерализации при микстинфекции. Эти различия можно объяснить тем, что РНК-вирусы являются высокоактивными индукторами интерферона. ДНК-вирусы, склонные к персистенции, индуцируют его значительно" хуже. '
При специальном изучении взаимоотношений бактериального, преимущественно стафилококкового, чаще пупочного сепсиса с острыми респираторными инфекциями (вирусными и микоплазмоза) выявлено явное влияние последних на развитие и обострение сепсиса [Цинзерлинг А. В. и др., 1982]. Полученные данные позволили связать это влияние ОРВИ с рядом местных и общих воздействий. Среди местных причин существенное значение имело прямое повреждение кровеносных сосудов вирусами и микоплазмами, что сопровождалось развитием характерных структурных изменений эндотелия и повышенной проницаемостью сосудов. Наряду с этим существенное значение имеет иммунодепрессивное действие ОРВИ, особенно типичное для гриппа.
Высокая частота сочетанных инфекций выявлена нами также при исследовании плацентитов [Цинзерлинг А. В., Мельникова В. Ф., 1988 ] и внутриутробных инфекций [Цинзерлинг А. В., 1980, 1986]. То же отмечается на текущем материале при исследовании совместно с Г." В. Шастиной и Н. Г. Глуховец мазков из уретры и канала шейки матки женщин с воспалительными заболеваниями гениталий и неблагоприятным акушерским анамнезом. Аналогичные результаты получены при начатом совместно с А. Д. Сапаргалиевой исследовании уретритов и простатитов у мужчин с хроническими урологическими заболеваниями.
Наконец, существенное значение могут иметь сочетанные инфекции и для развития инфекционно-аллергических заболеваний — гломерулонефритов, миокардитов и васкулитов. Эти процессы обычно связывают лишь со стрептококковой инфекцией. Нами они наблюдались и при исключении стрептококковой инфекции в случае повторного перенесения за короткий срок ОРВИ [Цинзерлинг А. В., 1977; Валькович Э. И., 1978; Варясин В. В., Шастина Г. В., 1983]. Правда, эти инфекционно-аллергические поражения были выражены Умереннее, чем те, которые описываются как осложнение стрептококковой инфекции.
Таким образом, результаты разносторонних исследований различных секционных, биопсийных и экспериментальных материалов.
а также последа свидетельствуют о большой частоте и вариабельности сочетанных инфекций. Последнее в значительной мере обусловливается сложными взаимоотношениями, возникающими между сочетающимися инфекциями, поскольку лишь в относительно редких случаях происходит параллельное развитие нескольких процессов. Наиболее часто отмечается существенное влияние первой инфекции на вторую, поскольку она создает благоприятные условия для развития второй, прежде всего в результате повреждения местных защитных механизмов. В наибольшей степени это выражено в органах дыхания и головном мозге.
Существенное значение имеют изменения иммунитета, в том числе местная иммунная перестройка, что наиболее отчетливо выявляется в легких и кишке. Это заставляет обращать значительно большее внимание, чем это обычно делается, на лимфогистиоци- тарно-плазмоцитарные инфильтраты в строме органов. С лимфомакрофагальными сдвигами, происшедшими в ходе первой инфекции, в значительной мере связано интерферонообразование, влияние которого на вторую инфекцию очевидно.
Наряду с местными иммунными процессами большое значение имеют процессы, происходящие при инфекционных заболеваниях в лимфоидной системе в целом. Это наиболее отчетливо выражено при прямом поражении лимфоидной системы при ВИЧ-инфекции, однако определяется, хотя и в значительно меньшей степени, и при других заболеваниях, например гриппе. Возникающее в этом случае нарушение иммунитета влечет за собой несравненно более тяжелое течение других инфекций с тенденцией к генерализации и развитию сепсиса. Следует, конечно, не забывать и о возможном иммунодепрессивном действии лекарственных препаратов, использовавшихся для лечения первой инфекции или других заболеваний.
На изученных материалах воздействие одной инфекции на другую осуществлялось, как правило, в результате изменения состояния макроорганизма, что, естественно, не исключает влияния, которое мотут оказывать непосредственно друг на друга разные микроорганизмы. Это заключается, например, в возможности образования вирусно-бактериальных, например гриппозно-стафилококковых, комплексов при пневмониях данной этиологии [Эссель А. Е. и др., 1978; Максимович Н. А. и др., 1985]. Такие комплексы могут быть обнаружены и при поражении других органов. Например, их удалось найти, правда, с очень небольшой частотой, при исследовании вирусно-бактериальных энтероколитов [Шастина Г. В., 1988].
ПЫЛИ, ДРУГИЕ АЭРОЗОЛИ
И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
В связи с научно-техническим прогрессом, углублением процессов урбанизации в настоящее время среди этиологических факторов воспаления особое значение приобретают аэрозоли — дисперсные системы, состоящие из жидких и твердых частиц, взвешенных в
газовой среде, обычно в воздухе. К аэрозолям относят пыли, дымы, туман, смог.
Пыли — аэрозоли, состоящие из взвешенных в воздухе частиц диаметром 0,1 —100 мкм; дымы состоят из частиц диаметром 1—100 нм. С аэрозолями соприкасаются прежде всего органы дыхания, кожа и слизистая оболочка глаз. Результат такого соприкосновения определяется формой и размерами частиц, их концентрацией в газовой среде, химической активностью и способностью вызывать в организме иммунные реакции. В зависимости от перечисленных характеристик частицы, составляющие аэрозоли, могут вызывать механические, токсические и иммунологические повреждения.
Механические повреждения
Механические повреждения появляются в большинстве случаев при воздействии химически инертных пылей и проявляются прежде всего на слизистых оболочках верхних дыхательных путей и глаз. Важную роль при этом играют размеры частиц, так как более крупные из них задерживаются на поверхности слизистых оболочек и не проникают в глубь органа. В органах дыхания такие частицы осаждаются на слизистой оболочке крупных бронхов, а затем за счет функции ресничек мерцательного эпителия выводятся наружу (ресничковый клиренс). Форма частиц также имеет большое значение: твердые частицы с острыми краями являются более интенсивными раздражителями, чем мелкие, мягкие и округлые. Однако при длительном контакте даже с мелкими инертными пылевыми частицами, например волокнами хлопка (хлопковая пыль на прядильных фабриках), развиваются конъюнктивит, ринит и бронхит (крупные бронхи).
Бронхит обусловлен повреждением преимущественно поверхностного эпителия слизистой оболочки бронхов. При этом нарушается ресничковый клиренс, а также меняется количество и качество слизи, вырабатываемой в бронхах, что приводит к уменьшению резистентности слизистой оболочки бронхиального дерева, к инфекции и нарушению стерильности респираторного тракта [Есипова И. К., 1975]. Морфологически острый катаральный бронхит характеризуется гиперсекрецией желез и увеличением количества бокаловидных клеток, гиперемией и отеком всех слоев стенок бронхов. Изменяется состав слизи, она разжижается, теряет свойственную ей в норме базофилию, в ней уменьшается содержание кислых гликозаминогликанов и ШИК-положительных веществ. Устья бронхиальных желез резко расширяются, з просвете бронхов накапливается слизь с примесью лейкоцитов и пластами десквамированных клеток эпителия. Лейкоцитов в слизи больше, чем в инфильтрате, пронизывающем разные слои стенок бронхов. Слизистая оболочка может быть изъязвлена, но язвы поверхностные и быстро эпители- зируются. Воспалительная инфильтрация наиболее выражена в сли-
зистой оболочке, в инфильтрате преобладают нейтрофильные лейкоциты и макрофаги. Катарально-гнойный бронхит имеет анало гичную картину, но в инфильтрате и особенно в секрете, растяги вающем просвет желез бронхов, преобладают нейтрофилы. При хроническом катаральном и катарально-гнойном бронхите наряду с описанными изменениями отмечаются склероз и гиалиноз подслизистого слоя, гипертрофия и гиперэластоз гладких мышц, последние часто образуют пучки неравномерной толщины, расслаивающиеся рубцовой тканью. Воспалительный инфильтрат содержит преиму щественно лимфоциты, плазмоциты и макрофаги [Есипова И. К., 1976].
Кожные покровы при воздействии инертной пыли страдают в меньшей степени, чем бронхи, но и в условиях повышенной потливости и мацерации кожи возможно ее воспаление.
Токсические повреждения
При анализе действия частиц аэрозолей, обладающих токсическими свойствами, нужно учитывать их размеры. Крупные частицы из дыхательных путей выводятся быстро, тогда как мелкие проникают глубоко в просвет альвеол, а затем и во внутреннюю среду органа. R. J. Richards, С. С. Curtis (1984) выделяют 3 типа реакций легочной паренхимы при проникновении частиц пыли: 1) первичные реакции на альвеолярной поверхности, включающие изменения свободной популяции клеток, сурфактан а и поверхностных альвеолярных белков; 2) реакцию интерстициальных клеток легкого, вызывающую фиброгенез; 3) фиброз. По структуре очага хронического воспаления, возникающего в ответ на проникновение в организм пыли, А. И. Струков и О. Я. Кауфман (1989) выделяют: 1) хронический диффузный макрофагальный инфильтрат; 2) зрелую макрофагальную гранулему с гигантскими многоядерными клетками и без них; 3) эпителиоидно-клеточные гранулемы, чаще саркоидного типа (рис. 9.12, 9.13). Следует отметить, что не только химический состав и размеры частиц, но и способ получения последних отражаются на характере вызываемого ими воспаления. Так, ацетатная окись бериллия вызывает гранулематозное воспаление, а окись бериллия, полученная при температуре 1200°С, и металлическая бериллиевая пыль такого воспаления не вызывают [Литвинов Н. Н., Казен- шев В. Ф., 1982].
Как пример воспаления, вызванного аэрозолем с токсическими свойствами, можно назвать реакцию на мелкодисперсную пыль, содержащую двуокись кремния. Все виды пылей кремния и его соединений при ингаляции в легкие вызывают силикоз. Кремний действует как инородное тело, вызывающее аккумуляцию вокруг себя макрофагов, пытающихся его фагоцитировать. Однако кремний обладает цитотоксичностью, по-видимому, специфичной для макрофагов. Факторами, определяющими цитотоксичность, являются структура, форма, размеры и концентрация частиц.
Рис. 9.12. Хроническое воспаление, вызванное пылью. Альвеолит. Окраска гематоксилином и эозином.
а — диффузный макрофагальный инфильтрат в вид «мурального» альвеолита. х 120; б — макрофагальный инфильтрат в виде «люминарного» альвеолита, х 75.
Рис. 9.13. Хроническое воспаление, вызванное пылью. Эпителиоидно-клеточная гранулема сар- коидного типа. * 50.
Давно было известно, что не все кремниевые соединения обладают цитотоксичностью. Исследования I. G. King и соавт. (1953) показали, что кристаллический кремний, введенный интратрахе- ально кроликам, вызывает образование силикотических гранулем с фиброзом, а при применении образцов аморфного кремния фиброза не возникает. Фиброгенность коррелирует с основной кристаллической структурой двуокиси кремния, обнаруженной в природе и представляющей собой тетраэдр с атомом кремния в центре и 4 атомами кислорода вокруг [Alisson А., 1979]. Некоторые нететраэдрные кристаллы кремния нефиброгенны, в то же время встречаются аморфные соединения кремния с основной тетраэдрной структурой, обладающие цитотоксичностью и фиброгенной активностью. Размер также важен: мелкие частицы (размером от 0,5 до 5 мкм) легче всего проникают в альвеолы, крупные — задерживаются на уровне трахеобронхиального дерева; частицы менее 1 мкм наиболее фиброгенны.
Макрофагальная цитотоксичность коррелирует с последующим фиброзом. Попав в цитоплазму макрофагов, частицы кремния вызывают повреждение внутриклеточных органелл, в первую очередь лизосом и митохондрий. Разрушенные макрофаги выделяют лизосомальные ферменты и другие биологически активные продукты, часть из которых обладает фиброгенным действием. Кроме того, установлено, что Т-лимфоциты играют большую роль в кинетике фибробластических реакций, выделяя фактор, стимулирующий фибробласты. Хотя прямых доказательств аберраций клеточного иммунитета 1ри силикозе не получено, показано, что кремний обладает адъювантным действием, стимулирует Т-лимфоциты и подавляет В-клетки [Тернер-Уорвик М., 1984; Stankus R. Р. et al., 1980; Reed Ch. Е., de Shazo R., 1982]. В исследованиях с использованием тимидиновой метки установлено, что в процессах фиброгенеза участвуют не только макрофаги, но и, по-видимому, ПЯЛ (Adamson I. Y. R., Bowden D. N., 1984].
При силикозе, поражающем в первую очередь легкие, различают узелковую и диффузно-склеротическую формы [Движков П. П., 1962].
При узелковой форме узелки (силикотические гранулемы) имеют размеры от субмилиарного до милиарного. Зрелые узелки образованы концентрически или вихреобразно расположенными пучками гиа- линизированной фиброзной ткани. Иногда в таких узелках возможен некроз вследствие нарушения кровоснабжения [Движков П. П., 1962].
При изучении динамики формирования узелков, как отметил ,П. П. Движков (1962), в ответ на попадание кварцевой пыли в просвет альвеол наблюдаются внутриальвеолярный выход макрофагов и фагоцитоз ими пылевых частиц. Образующиеся пылевые клетки формируют компактные клеточные скопления, причем на 10— 20-е сутки в таких скоплениях начинается склероз. Таким образом, зрелые макрофагальные гранулемы превращаются вначале в клеточно-фиброзные гранулемы, а затем в фиброзные узелки.
Дйфф/зно-склеротическая форма сили оза легких характеризуется диффузным разрастанием фиброзной ткани, нарушением структуры легочной паренхимы и формированием в конечном итоге мик- рокистозного легкого.
Пары металлов и металлические частицы (цинка, кадмия, обальта, титана, вольфрама, алюминия), а также их сплавы и некоторые соединения этих металлов вызывают интерстициальные поражения легких — пневмониты, диффузный интерстициальный фиброз легких [Движков П. П., 1962; Davison A. G. et al., 1983; Humiczewska М. et al., 1983]. При вдыхании пыли, содержащей частицы кобальта [патологоанатомические наблюдения П. П. Движ- кова (1962) ], на фоне пневмосклероза определяются скопления слоистых телец с положительной реакцией на железо, а также гигантские многоядерные клетки типа инородных тел с мелкими частицами в цитоплазме. При силикозе и других поражениях легких, выгнанных неорганическими пылями, возникают гранулемы типа зрелых макрофагальных гранулем, что свидетельствует об отсутствии или незначительном участии в процессе клеточно-опосредованных иммунных механизмов. В то же время A. Hartmann и соавт. (1982) описывают две клинические формы заболеваний органов дыхания у работающих со сплавами твердых металлов — пневмониты и бронхиальную астму. Отмечается, что основной компонент этих сплавов — кобальт — обладает не только цитотоксическим, но и аллергическим действием, которое A. G. Davison и соавт. (1983) объясняют чрезвычайно легкой растворимостью ионов кобальта в биологических жидкостях.
Большой интерес представляют изменения в легких при попадании в просвет бронхиол и альвеол пылевых частиц сульфида кадмия. При этом, как было нами показано, развиваются повреждение пневмоцитарной выстилки с гиперпродукцией пневмо- цитами II типа сурфактанта, миграция в зону воспаления макрофагов, поглощение ими частиц сульфида кадмия и фрагментов поврежденного сурфактанта, активация макрофагов, а также в финале диффузный интерстициальный склероз (рис. 9.14).
Р. D. Meyer и соавт. (1981) описали три наблюдения профессионального заболевания легких у точильщиков инструментов, армированных карбидом вольфрама. Выявлен интерстициальный фиброз главным образом перибронхиальный, сопровождающийся «десквамативным» альвеолитом.
При вдыхании пыли и паров металлического алюминия и его соединений в легких возникают диффузные фиброзные изменения, локализующиеся перибронхиально и периваскулярно [Движков П. П., 1962]. В то же время, по данным этого автора, внут- Ритрахеальное введение крысам 50 мг чистого металлического алюминия приводит к образованию.в легких милиарных эпителиоидных Узелков с последующим их склерозированием. G. Ungvary и соавт. (1982) отмечают, что при введении порошка силиката алюминия крысам в очагах накопления этого вещества различаются два типа клеток: в центре — темные, а по периферии — светлые с вакуо-
Рис. 9.14. Изменения легких крыс при введении частиц сульфида кадмия, а — в просвете альвеол — экссудат из гематогенных элементов, фрагментов разрушенного тубулярного миелина и осьмиофильных телец, 2-е сутки после введения сульфида кадмия, х 6000; б — деструкция сурфактанта с отторжением его в просвет альвеол, 2-е сутки эксперимента. * 16 000;
Рис. 9.14. Продолжение.в — фагоцитоз частиц сульфида кадмия и поврежденного сурфактанта. Фрагмент макрофага с фаголиэосомой, 7-е сутки эксперимента. * 16 000.Рис. 9.14. Продолжение.в — фагоцитоз частиц сульфида кадмия и поврежденного сурфактанта. Фрагмент макрофага с фаголиэосомой, 7-е сутки эксперимента. * 16 000.
Рис. 9.14. Продолжение.
в — фагоцитоз частиц сульфида кадмия и поврежденного сурфактанта. Фрагмент макрофага с фаголиэосомой, 7-е сутки эксперимента. * 16 000.
Рис. 9.14. Продолжение.
в — фагоцитоз частиц сульфида кадмия и поврежденного сурфактанта. Фрагмент макрофага с фаголиэосомой, 7-е сутки эксперимента. * 16 000.
лизированной цитоплазмой. В клетках обоих типов, но больше в темных, содержатся слоистые тельца с чередованием электронноплотных и электронно-светлых зон.
Приведенные данные свидетельствуют о том, что в основе действия аэрозолей, содержащих твердые или жидкие частицы с токсическими свойствами, лежит способность таких частиц повреждать элементы аэрогематического барьера и влиять на активность макрофагов в альвеолярных структурах. Указанные механизмы обусловливают пролонгированный характер воспаления, развитие дис- регенераторных изменений, включение в процесс макрофагов с их регуляторным влиянием на процессы склерозирования.
Близки по характеру вызываемых воспалительных реакций к перечисленным аэрозолям с токсическими свойствами частиц пары отравляющих веществ кожно-нарывного и удушающего действия. Детальная характеристика воспаления при воздействии этих веществ дана С. С. Вайлем (1932). Важно отметить, что эти и другие сходные с ними аэрозоли обладают выраженным повреждающим действием на биологические структуры. В зависимости от его интенсивности некробиотические изменения слизистых оболочек и кожных покровов Moiyr быть более или менее глубокими. При этом развиваются воспаление с выраженным альтеративным компонентом (фибринозно-некротический ринит, трахеит, бронхит, пневмонит) или острое серозное воспаление (образование пузырей на коже), острый токсический отек легких. Сходные изменения Могут возникать при токсичных промышленных выбросах или в Условиях экологической катастрофы.
У вдыхавших пыль окиси марганца описаны химические пневмонии. Пары ртути и углекислого никеля также мотут вызывать химические пневмонии и пневмониты, при этом возможны переход острых форм в хронические и легочный фиброз. Более частой причиной химических пневмоний являются промышленные газы —- двуокись азота, двуокись серы, хлор, аммиак [Yamamoto Ich., Takahashi М., 1984]. Двуокись азота, образующаяся при распаде силоса, может вызывать острый отек легких, хронический пневмонит или бронхиолит.
В коже и конъюнктиве при проникновении в них неорганических пылей развиваются гранулематозные изменения. Они мотут возникать не только вследствие контакта с пылью в процессе профессиональной деятельности, но и, например, при введении средств, адсорбированных на алюминии. Так, N. A. Fawcet, N. Р. Smith (1984) описали у 3 больных формирование на месте вакцинации против дифтерии, столбняка и коклюша узелков, образованных лимфоцитами, макрофагами, плазматическими и многоядерными гигантскими клетками.
Соединения бериллия (в первую очередь силикат бериллия) обусловливают реакции, резко отличающиеся от тех, которые вызваны другими неорганическими пылями. S. Schonherr и I. Pevny (1985) оценивают бериллий и его соли как высокопотенциальный аллерген или фотоаллерген.
Болезнь, вызываемая б риллием, имеет две формы [Тернер- Уорвик М., 1984]: острый преходящий отек легких и хронический прогрессирующий гранулематозный процесс, сходный с саркоидозом, но не тождественный ему. В работах D. Fraiman и Н. L. Hardy (.1971), описавших 130 случаев бериллиоза, отмечаются более разнообразные поражения — бронхит, пневмонит, диффузный интерстициальный пневмонит с гранулематозным компонентом, гранулемы саркоидного типа (рис. 9.15, а).- В 64% случаев обнаружены внутриклеточные кальцифицированные включения (так называемые конхоидальные тельца), которые по виду незначительно отличаются от саркоидных телец Шаумана (рис. 9.15, б). Конхоидальные тельца выявлены как в случаях с пневмонитом, так и в случаях с мелкими, плохо сформированными гранулемами и с хорошо сформированными гранулемами саркоидного типа. Кроме того, S. Schouherr, I. Pevny (1985) указывают на кожные проявления бериллиоза в виде язв.
I. Sterner и М. Eisenbud (1951) предположили, что бериллий, попадая в организм, связывается с белками, образуя комплексный антиген. При этом, по данным авторов, в иммунном воспалении играют роль иммунопатологические реакции по типу гиперчувствительности как немедленного, так и замедленного типа. В дальнейшем было установлено, что бериллию присущи свойства гаптена: растворимые и нерастворимые соединения бериллия, соединяясь с белками организма, способны индуцировать ГЗТ [Алексеева О. Г 1965; Nishimura М., 1966; Chiappino G. et al., 1968; Reeves A. L. et al., 1970]. Кроме того, установлено [Васильева Е. В., Орлова А. А.,
Рис. 9.15. Изменения легких при бериллиозе и экзогенном аллергическом альвеолиге. Окраска гематоксилином и эозином.
■ — эпителиоидно-клеточная гранулема при бериллиозе. * 100; б — конхоидальные тельца в ткани легких при бериллиозе. *400; в — мелкие эпителиоидно-клеточные гранулемы при экзогенном аллергическом альвеолите. Трансбронхиальные биоптаты. * 75; г — экзогенный аллергический альвеолит, интраальвеолярные «выросты». Трансбронхиальный биоптат. * 100
1976], что бериллий влияет на структуру и спектр белков, синтезируемых клетками, и это способствует включению аутоиммунных механизмов и появлению антител к антигенам, свойственным здоровым (неповрежденным) тканям и характерным патологически не измененным структурам. По заключению Е. В. Васильевой и А. А. Орловой (1976)^ для воспалительной реакции при бериллиозе характерны также аутоиммунные механизмы.
Морфогенез бериллиозных поражений, особенно легких, детально изучен у экспериментальных животных и в клинике. Воспроизведение гранулематозных форм поражения у животных зависит от дозы соединений бериллия. Так, I. Storeer и М. Eisenbud (1951) при введении больших доз бериллия получили пневмонит. Отечественные исследователи [Движков П. П., Федорова В. И., 1962; Потапова И. Н., 1968; Васильева Е. В., 1969] обнаружили гранулематоз после интратрахеального введения крысам небольших доз окиси бериллия (2—2,5 мг). А. Поликар (1950) получил гранулематоз легких у крыс в ответ на введение им окиси бериллия и наблюдал адсорбцию белков на попавших в организм частицах соединений бериллия.
В зависимости от структуры попадающих в организм соединений бериллия могут преобладать гранулематозные или диффузные (типа пневмонита) повреждения легких. Согласно данным И. Н. Потаповой (1967, 1972), при грану ематозном поражении легких можно различить 2 периода. Первый период охватывает первый месяц после введения соединения бериллия, когда преобладает общетоксическое и йммунопатологическое его действие. Самая ранняя токсическая реакция на поступление соединения бериллия в легкое протекает в клетках легочной альвеолы (они повреждаются) и микроцирку- ляторном русле альвеолярных септ, в котором нарушена проницаемость [Потапова И. Н., Селезнева Н. И., 1967]. При этом формируются бериллиево-белковые комплексы, вокруг которых скапливаются мононуклеары; в таких создающихся гранулемах макрофаги (гистиоциты) могут размножаться. По мнению И. Н. Потаповой (1972), для этих гранулем характерен полиморфный клеточный состав: наличие наряду с макрофагами и их производными (эпителиоидными клетками) эозинофилов и лимфоцитов. В ранние сроки (1 нед) обнаруживается также пневмонит с отеком и лейкоцитарной инфильтрацией альвеолярных септ, а также элементами деструкции последних вплоть до некроза. К концу 7-х суток начинается склероз гранулемы, на 2-й неделе — выраженный фагоцитоз бериллиевых частиц гигантскими многоядерными клетками. В последующие 2—3 нед гигантские многоядерные клетки гибнут, освобождая продукты распада с бериллиевыми частицами. С этого периода начинается вторая стадия процесса с выраженными склеротическими изменениями в легких, формированием вторичных милиарных и субмилиарных гранулем, которые склерозируются и превращаются в клеточно-пылевые узелки.
В настоящее время показано, что некоторые соединения циркония (лактат циркония) также способны вызывать форми-
рование эпителиоидно-клеточных гранулем [Epstein W. L., 1980]. Довольно детально этот вопрос изучен М. Isoda и соавт. (1983), которые вводили внутрикожно мышам лактат или сульфат циркония. Первое из этих соединений вызывало обра ование зрелых гранулем на 3-й неделе после введения, второе — на б-й неделе. Гистохимической меткой созревания гранулемы и образования эпителиоидных клеток служит нарастание активности галактозидазы.
Иммунопатологические повреждения
В последнее время отмечают резкое возрастани аллергических гранулематозных диссеминированных поражений легких, вызванных органическими пылями и аэрозолями. В Международной классификации болезней (1979) эти заболевания выделены в рубрику «Экзогенный аллергический альвеолит» (ЭАА).
Основные виды антигенов, обусловливающих развитие ЭАА, относятся к различным грибам (термофильные актиномицеты, плесневые грибы), а также пылям и аэрозолям, содерж щим белки птиц, рыб, шерсти животных. Нельзя исключить и совместного действия антигенов грибов и органических пылей, как это было показано S. Н. Zaidi и соавт. (1983) на примере экспериментального багас- соза — болезни, вызываемой заплесневелой пылью сахарного тростника. Авторы интратрахеально вводили животным отдельно пыль отжатого сахарного тростника или в комбинации с термофил! ними актиномицетами, а контрольной группе животных — только актиномицеты. Оказалось, что типичная картина поражения легких при багассозе развивается лишь при комбинированном введении пыли и грибов.
Клинически наиболее актуальными для наших широт фо мами ЭАА являются так называемые болезнь любителей птиц и работников птицефабрик и легкое фермера [Ерохин В. В. и др., 1986]. Легкое фермера — это ЭАА, вызываемый пылью заплесневелого сена или соломы, в которой содержатся Aspergillus fumigatus, Aspergillus umbrosus, Thermoactinomyces vulgaris, Microspora faeni. Заболевание описано во всех странах мира [Brien О., Dean G., 1982; Fran К. А., 1985; Reijula Kari, 1985].
Согласно данным К. Бергмана (1985) и Ch. Е. Reed, R. de Shazo (1982), иммунологические механизмы при ЭАА включают появление преципитирующих антител с иммунокомплексными механизмами типа Артюса. Однако, по данным клинических испытаний, показана возможность участия при ЭАА и клеточно-опосредованных иммунных реакций [Reed Ch. Е., de Shazo R., 1982]. При экспериментальных ЭАА участие клеточно-опосредованных механизмов обусловлено самой формой моделирования — использованием предварительной иммунизации антигеном в полном адъюванте Фрейнда. О. О. Орехов и соавт. (1985) также показали наличие при экспериментальных формах ЭАА как иммунокомплексных, так и клеточно-опосредованных механизмов.
Гистологическая картина поражения легких при ЭАА, по данным О. Kawahami и соавт. (1983), X. Эккерта и К. Бергмана (1984), включает несколько стадий. В острой стадии преобладает картина инт рстициальной пневмонии. В подострой стадии образуются эпителиоидно-клеточные гранулемы, что сочетается с воспалительным инфильтратами из лимфоидных и плазматических клеток. В хронической стадии на первый план выступают фиброзные изменения органа,-Авторы выявили в гигантских клетках.двоякопреломляющие кристаллические инородные тела и тельца Шауманна, которые располагаются и внеклеточно.
В. Ерохина и соавт. (1986) выделяют 3 стадии ЭАА: 1-я — острая начальная стадия, 2-я — подострая стадия и 3-я — хроническая стадия. В острой стадии ЭАА обнаруживается альвеоли при этом в септальном инфильтрате преобладают лимфоцит и плазматические клетки. Электронно-микроскопически отмечаются отек альвеолярных септ, повреждение пневмоцитов, особенно I типа. В подострой стадии ЭАА начинается формирование гранулем, которые состоят из «гистиоцитов», эпителиоидных клеток, гигантских клеток типа инородных тел. Основное отличие этих гранулем от саркоидных заключается в нечетком их отграничении от окружающих тканей. В гранулеме выявляются кристаллические структуры и конхоидальные тельца. В этот период отмечается увеличение относительного числа макрофагов. В хронической стадии преобладает фиброз с формированием сотового легкого.
«По данным О. Kawanami и соавт. (1983), морфологические изменения при ЭАА включают следующие признаки: 1) альвеолит, 2) гранулемы, 3) внутриальвеолярные выросты (buds), 4) интерстициальный фиброз, 5) сопутствующие изменения. Альвеолит обнаруживается у всех пациентов. При этом в инфильтрате преобладают лимфоциты, составляющие большую часть септального инфильтрата, плазматические клетки, моноциты и макрофаги. Гранулемы выявлены у V3 больных ЭАА. Они были небольшими и «рыхло организованными», что подтверждают и материалы О. О. Орехова (1986). В гранулемах преобладают гигантские многоядерные клетки, в основном типа Пирогова—Лангханса, а также эпителиоидные клетки, макрофаги и лимфоциты; казеозный некроз и перифокальный фиброз отсутствуют. Гранулемы располагаются внутриальвеолярно и по соседству с бронхами или артериями (рис. 9.15, в). Внутриклеточные выросты (рис. 9.15, г) образованы макрофагами, лимфоцитами, миофибробластами. На поверхности выростов иногда обнаруживаются пневмоциты, а в строме — коллагеновые волокна и материал, который (по плотности) отнесен к протеогликанам.
При электронно-микроскопическом изучении гранулем и внут- риальвеолярных выростов подтверждено преимущественное участие в их образовании гигантских многоядерных, эпителиоидных клеток и макрофагов, причем эпителиоидные клетки напоминают по структуре клетки саркоидной гранулемы.
Аллергический альвеолит с формированием гранулем возникает
как при внутритрахеальном, так и при внутривенном (гематогенном) поступлении антигена [Орехов О. О., 1986]. В последнем случае особенно выражены иммунопатологические механизмы (типа феномена Артюса) и васкулиты, что не характерно для типичных форм ЭАА.
Наряду с органическими пылями аллергические поражения легких могут вызывать и многие лекарственные препараты. При этом некоторые из этих препаратов (например, блеомицин) обладают прямым токсическим действием и способны быть аллергенами. Поэтому во многих случаях поражений легких или других органов, вызванных лекарствами и сопровождающихся гранулематозными воспалительными изменениями, используется термин «токсико-аллергические поражения». Вместе с гранулематозным воспалением при аллергическом альвеолите, связанном с приемом лекарства, могут выявляться очаговые эозинофильные инфильтраты и эозинофилия периферической крови [Bedrossian С. W. М., 1982]. По данным С. W. М. Bedrossian (1982), причиной «пневмоний гиперчувст- вительнкти» могут быть сульфаниламиды, пенициллин, пронтозил, нитрофурантоин, толсеран, сульфосалазин, метотрексат, прокарбозин, сарбамазепин, имипрамин, салицилаты, натрий кромолин (кро- молин натрия), метилфенидат, дантролен, хлорфапиридин, гидралазин, мекамиламин, салицилазосульфапиридин и др. О. О. Орехов (1986) наблюдал гранулематозный пневмонит у лиц, которые в течение длительного времени бесконтрольно принимали антибиотики и сульфаниламиды. Возникновение гранулематозных поражений легких в результате применения лекарственных средств, а также механизмы его нуждаются в дальнейшем изучении. По-видимому, возможны сходные гранулематозные поражения печени и почек — токсико-аллергические гранулематозные гепатиты, нефриты.
ИЗЛУЧЕНИЯ
В классической электродинамике под излучением понимают образование электромагнитных волн ускоренно движущимися заряженными частицами или переменными токами. В зависимости от частоты, а также способа излучения и его регистрации различают несколько видов электромагнитных волн: радиоволны, оптическое излучение, рентгеновское и гамма-излучение. О тепловом (температурном) излучении говорят в тех случаях, когда электромагнитное излучение испускается веществом и возникает за счет его внутренней энергии. Вынужденное (индуцированное) излучение вещества происходит под действием внешнего (вынуждающего) действия на него электромагнитной волны. На основе этого эффекта созданы лазеры (оптические квантовые генераторы, работающие в оптическом диапазоне) и мазеры (диапазон ультракоротких радиоволн).
Биологические эффекты излучений обнаружены давно, их на- одали и описывали многие исследователи, а врачи использовали в лечении болезней воспалительной природы. Диапазон работ рас-
ширялся по мере развития, с одной стороны, физики излучений и техники, а с другой — представлений о воспалении. Интерес к биологическому действию как ионизирующих, так и неионизирующих электромагнитных излучений нарастает в связи с расширением сферы применения устройств, использующих эти излучения. Необозримое число работ посвящено физическим, химическим и биологическим процессам, происходящим при взаимодействии излучений с биологическими объектами и составляющими их элементами. Биологическое действие излучений обстоятельно рассмотрено в монографиях [Петров И. Р.,. 1970; Гуськова А. К., Байсоголов Г. Д., 1971; Толгская М. С., Гордон Э. В., 1971; Африканова Л. А., 1975; Давыдов Б. И. и др., 1984; Бардычев М. С., Цыб А. Ф., 1985] и многочисленных статьях. Морфологические особенности воспаления в облученных объектах показаны в руководстве [Пономарьков В. И., 1962 ], монографиях [Краевский Н. А., 1957; Африканова Л. А., 1975; Иванов А. Е. и др., 1981 ], обзорных статьях [Краевский Н. А., Иванов А. Е., 1963].
Анализируя публикации прошлых и последних лет по влиянию излучений на воспаление, следует обратить внимание на несколько обстоятельств общего характера. Во-первых, многие закономерности биологического действия электромагнитных излучений установлены в экспериментах на животных, а потому существует проблема их экстраполяции на человека. Во-вторых, многие ранее полученные факты следует воспринимать критически по ряду причин, в частности из-за неточностей дозиметрии, которая до сих пор не всегда достоверна. В-третьих, проблема качественной и количественной оценки реакции биологических объектов на излучения сложна, поскольку зависит от многих факторов, каждый из которых учесть бывает трудно. Поэтому в каждом случае необходим многофакторный анализ.
Влияние рентгеновского излучения на воспаление
Влияние рентгеновского излучения на воспаление, по-видимому, исторически изучено первым. Установленное еще в прошлом веке противовоспалительное действие рентгеновских лучей побудило к проведению большого количества экспериментов для установления механизмов явления и определения - сущности изменений. Вклад отечественных морфологов в изучение этой проблемы еще на заре становления радиобиологии подробно рассмотрен В. И. Пономарько- вым (1962).
Г. Гаршин (1938), подводя итоги многолетних исследовании влияния рентгеновского излучения на течение воспалительного процесса, подчеркивал противоречия, которые выявились во взглядах разных авторов. Они касались не только количественной стороны характеристики воспаления (уменьшение — увеличение, торможение — ускорение), но и изменения качества воспалительной реакции.
В. Г. Гаршин и его сотрудники показали, что, во-первых, сущность действия рентгеновского излучения на воспаление как в больших, так и в малых дозах одинакова и, во-вторых, наблюдается качественное отличие воспалительного процесса, протекающего под действием облучения, от воспаления в обычных условиях. Отклонения в качестве воспалительного процесса как совокупности многих реакций выражаются в изменении реакций клеток гематогенного происхождения (исчезновение лейкоцитов и лимфоцитов, торможение образования гигантских клеток) и соединительной ткани (извращение развития фибробластов, продукция коллагена с иными свойствами, качественное изменение предсуществующих волокон, фиброз грануляционной ткани). Следует напомнить, что В. Г. Гаршин рассматривал воспаление как общебиологическое явление, слагающееся из повреждения и реакции на него, в том числе и эпителиальной ткани.
Выполненные в последующие годы работы подтвердили, что местное действие рентгеновского излучения на воспалительный процесс определяется величиной поглощенной дозы, ее распределением во времени, фазой воспаления, на которую приходится момент облучения. В небольших дозах излучение ускоряет, а в больших — угнетает течение воспаления; подобным же подавляющим влиянием обладает и предварительное облучение [Захарьевская М. А., 1938; Пономарьков В. И., 1962].
На заре развития рентгенотерапии рентгеновское излучение использовали для лечения многих острых и хронических воспалительных заболеваний — абсцессов, фурункулов, гидраденита, панариция, лимфаденитов, туберкулеза, пневмоний и др. В настоящее время ионизирующие излучения редко применяют с лечебной целью при воспалительных заболеваниях, и если используют, то в небольших дозах. Поэтому морфологические особенности воспаления под влиянием излучений сейчас исследуют чаще всего как сопутствующие лучевой терапии опухолей, реже их регистрируют как ошибки диагностики и терапии. Приведем такой пример, касающийся туберкулеза.
Больная Д., 57 лет, в течение нескольких лет лечилась в районной больнице по победу хронической пневмонии средней доли правого легкого. С жалобами на общую [ слабость, кровохарканье и с подозрением на рак была направлена в клинику. После рентгенологического и бронхоскопическиго исследований установлен диагноз рака легкого. Больной проведена лучевая терапия в дозе 36,5 Гр, которая не принесла I эффекта. Смерть наступила от профузного легочного кровотечения.
На вскрытии: в дыхательных путях жидкая кровь, просвет правого среднедолевого бронха значительно сужен за счет сдавления конгломератом увеличенных лимфатических узлов. Стенка бронха диффузно утолщена, отечна, желтоватого цвета. Ткань легких воздушна, за исключением плотной, сморщенной средней доли. На разрезе ее ткань серовато-коричневого цвета с мелкими желтовато-серыми участками диаметром 0,5 см. При гистологическом исследовании (рис 9.16) обнаруживаются очаги некроза, сливающиеся туберкулезные бугорки с гигантскими клетками Пирогова— I Лангханса. Туберкулезный процесс захватывает и разрушает стенку бронха, лимфатические узлы, а также ветвь легочной артерии. В верхней доле правого легкого на Фоне эмфиземы встречаются единичные туберкулезные бугорки с разнообразными тигантскими многоядерными клетками н фн ропла ской реакцией.
Рис. 9.16. Морфология туберкулеза легких после лучевой терапии. Окраска гематоксилином и эозином. * 240.
а -- очаг казеозного некроза, окруженный массивной фиброзной капсулой; б — сливающиеся гранулемы с фибропластической реакцией.
Таким образом, непоказанная, а потому и неэффективная лучевая терапия, видимо, усугубила процесс распада тканей в крупных очагах (следствием которого явилась аррозия легочной артерии), а в небольших гранулемах способствовала склерозу. Многие гигантские клетки имели строение не клеток Пирогова—Лангханса, а клеток инородных тел.
Встречающиеся в опухоли и по ее периферии очаги воспаления часто изменяются под влиянием облучения (рис. 9.17). Сдвиги в иммунном воспалении при действии ионизирующего излучения заключаются прежде всего в уменьшении числа клеток лейкоцитарного, лимфоцитарного и гистиоцитарного ряда. В эксперименте можно проследить не только уменьшение, но даже и полное прекращение реакции трансплантационного иммунитета при общем однократном облучении мышей в дозах 5—8 Гр (рис. 9.18).
Воспалительный процесс изменяет в свою очередь течение лучевых повреждений, что было подробно исследовано Л. А. Африка- новой (1975). У животных на коже после облучения в дозе 5365 Р через 2 нед возникают язвы, которые через 25—30 сут эпителизи- руются и примерно через 3 мес у некоторых особей рубцуются. Если облучению предшествует введение в подкожную клетчатку скипидара в подсолнечном масле, то-морфология язвы кожи изменяется. Облучение непосредственно вслед за введением скипидара вызывает значительный отек кожи, первичная лучевая язва развивается уже в конце 2-й недели после облучения, некротические изменения возникают не только в дерме, но и в подкожной клетчатке
Рис. 9.17. Рак гортани. Морфология окружающих тканей до и после лучевой терапии. Окраска гематоксилином и эозином, х 240.
а выраженное воспаление с реактивным ростом эпителия (до облучения); б — в облученной Ткани небольшое число лимфоцитов и плазмоцитов^ атрофия железистого эпителия, фиброз.
Рис. 9.18. Морфология иммунной реакции в почке мыши на опухолевый трансплантат. Окраска по методу Ван-Гизона. х 240.
а — инфильтрация трансплантата лейкоцитами, лимфоцитами и гистиоцитами у необлу- ченных животных; б — отсутствие воспалительной реакции, развитие грануляционной ткани у облученных животных.
и мышцах. У всех животных процесс завершается глубоким рубцеванием. Если облучение проводилось на 4-е сутки после введения скипидара, то в острый период наблюдается массивный отек кожи, затем более быстрое образование первичной лучевой язвы, активная краевая эпителизация и полное рубцевание к 70-м суткам эксперимента. У этих животных, несмотря на более тяжелое и глубокое поражение, восстановительный период сокращается, а рубец отличается хорошей васкуляризацией и компактным расположением фибробластов. У животных, облученных на 20-е сутки после введения скипидара, различия обнаружены только в фазе восстановления, которая отличается более интенсивно идущими процессами эпите- лизации язв и завершается образованием рубца к 4-му месяцу опыта. Следовательно, воспалительный процесс положительно влияет на эффективность и качество репаративной фазы острой лучевой язвы кожи’.
Лучевые язвы кожи и подлежащих тканей в клинической практике встречаются чаще всего в разные сроки после лучевой терапии злокачественных опухолей. Изъязвление начинается на месте ат-
Рис. 9.19. Лучевая язва кожи. Окраска гематоксилином и эозином, х 240. а — край язвы с массивным отложением фибрина и единичными лейкоцитами; б — глубокие слои язвы с очаговыми инфильтратами из лимфоцитов и гистиоцитов и пучками грубых коллагеновых волокон.
Рис. 9.20. Лучевой некроз стенки сонной артерии с инфильтрацией ;икоцитами (а) и без воспалительной реакции (б). Окраска гематоксилином и эозином, х 240.
рофического или гипертрофического дерматита, затем распространяется по периферии и в глубину. Особенностью таких поздних лучевых язв является торпидное течение с вялой воспалительной реакцией, затягивающейся на месяцы и годы. Удлиняются все фазы воспаления, отторжение некротизированной ткани происходит вяло, развитие грануляционной ткани и эпителизация также бывают выражены слабо и продолжаются годами [Бардычев М. С., Цыб А. ф., 1985]. Гистологическое исследование лучевых язв показывает наличие в них воспаления разной формы и степени выраженности даже в пределах одной йзвы (рис. 9.19). Отклонения процессов воспаления от «стандартных» форм выражаются в повышении (или, наоборот, понижении) сосудистой проницаемости, в сдвигах клеточных реакций, в сроках образования соединительной ткани и ее качества (рис. 9.20). В этих условиях происходят нарушение ауторегуляторных механизмов заживления язв и образование «порочного круга», формирование новой патологической самоподдерживающейся системы с другими связями между повреждением, воспалением и репарацией [Шехтер А. И. и др., 1984].
Анализ накопленных данных свидетельствует о том, что изменение воспаления под влиянием ионизирующих излучений патогенетически связано в первую очередь с их прямым местным действием как на очаг воспаления, так и на окружающие его ткани. Облучение вызывает изменение клеток гематогенного, сосудистого и стромального происхождения, волокнистых структур, микроциркуляторного русла. Возникновение на месте лучевых повреждений раковых опухолей свидетельствует о вовлечении в процесс, и эпителиальной ткани, т. е. подтверждает взаимосвязь эпителия и соединительной ткани. Вместе с тем на течение воспаления оказывают влияние общие опосредованные патогенетические факторы, связанные с состоянием иммунной и эндокринной систем, систем комплемента и калликреин-кининов, неспецифических факторов защиты. Уже много лет назад эффект действия рентгеновского излучения объясняли повышением общей иммунобиологической реакции организма после облучения инфекционного очага [Могильницкий Б. Н. и др., 1936] и бактерицидных свойств тканей, вовлеченных в воспаление [Рыжих А. Н., 1947]. На основании изучения феноменов Артюса и Шварцмана пришли к выводу, что между иммунобиологическим состоянием организма и реакцией ткани на воздействие рентгеновского излучения существует зависимость, которая выражается в более раннем выявлении аллергического состояния, что, вероятно, связано с повышенной общей ранимостью сенсибилизированного организма к действию различных раздражителей [Самцов В. А., Городецкий А. А., 1936]. В конечном итоге соотношение местных и общих, прямых и опосредованных факторов определяет характер воспаления. Особенно отчетливо это доказано при изучении особенностей воспаления при общем облучении организма, в частности при лучевой болезни.
Воспаление при лучевой болезни
Клинические наблюдения больных острой лучевой болезнью, вызванной взрывами атомных бомб в Японии или несчастными случаями в мирное время, показали значимость развития инфекционных осложнений в исходе болезни [Гуськова А. К., Байсоголов Г. Д., 1971 [. Однако уже при первых патологоанатомических исследованиях обнаружились большие трудности в попытках дифференцировать собственно лучевые повреждения и возникающий инфекционный процесс. Трудности усугубляются еще и тем, что сам характер тканевых реакций, наблюдаемых при инфекционных процессах, претерпевает существенные изменения. Анализ результатов вскрытий умерших от лучевой болезни и многочисленные экспериментальные данные позволяют составить определенное представление об особенностях воспалительной реакции в облученном организме. В отечественной литературе классические описания принадлежат Н. А. Краевскому и его соавт. [Краевский Н. А., 1957; Пономарьков В. И., 1962; Иванов А. Е., Куршакова Н. Н., Шиходыров, 1981], материалами которых мы воспользовались.
Во-первых, показано, что воспалительная реакция после облучения извращается не всегда, а только при определенной дозе поглощенной энергии, близкой к минимально абсолютно смертельной. Так, при облучении кроликов в дозе 600 Р (пороговая доза) наблюдается как измененная, так и обычная воспалительная реакция. Если доза снижается (400 Р и менее), то на месте внутрикожного введения кишечной палочки возникает обычная картина гнойного воспаления. При облучении в дозе 800 Р и более воспаление носит некротически-геморрагический характер. Очаг воспаления в центре представлен фибриноидным некрозом с обилием микробов, а по периферии — умеренной клеточной инфильтрацией лимфоцитами, нейтрофильными палочкоядерными гранулоцитами и гистиоцитами.
Во-вторых, установлено, что воспалительные изменения возникают при лучевой болезни не сразу, а спустя известное время после облучения в зависимости от тяжести лучевого поражения. При облучении в пределах минимальных смертельных доз чем раньше после облучения возникает очаг воспаления, тем он в морфологическом отношении ближе к типичной воспалительной реакции. Такая же реакция наблюдается в начале выздоровления и в более поздние сроки. Наоборот, наибольшие отклонения от типичной картины воспаления наступают на высоте лучевой болезни.
В-третьих, показано, что инфекционные осложнения лучевой болезни имеют довольно определенную локализацию, в частности встречаются в полости рта, кишечника и органах дыхания. Пневмония как одно из наиболее частых осложнений болезни отличается большим своеобразием [Базан О. И., 1961; Иванов А. Е. и др., 1981]. Как правило, она возникает на фоне собственно лучевых изменений легочной ткани, представлена серозно-геморрагическим или фибринозно-геморрагическим воспалением с экссудатом, бедным
клетками, медленно подвергается рассасыванию или организации. Морфологические проявления пневмонии весьма разнообразны, поскольку они обусловлены множеством внешних и внутренних факторов.
В-четвертых, развитие инфекционных осложнений при острой лучевой болезни происходит по типу аутоинфекции в условиях резкого угнетения кроветворения, падения иммунологической реактивности организма, глубоких местных изменений метаболизма тканей и клеток, нарушения процессов регенерации.
Изучение последствий взрыва атомных бомб, а также аварий на АЭС выявило большое число комбинированных радиационных поражений — радиационно-термических, радиационно-механических и др. Установлено, что при комбинированных поражениях часто возникают токсико-инфекционные осложнения с развитием гнойной и анаэробной инфекций [Хромов Б. М., 1959]. Возникающие в этих условиях инфекционные процессы не только отягощают течение лучевой болезни, но и становятся непосредственной причиной смерти от сепсиса. Многочисленные опыты на животных разных видов выявили нарушения механизмов антитоксической и противоинфек- ционной резистентности организма, что сказывается на качественных и количественных закономерностях развития местной воспалительной реакции. •
Морфологические особенности воспаления при хронической лучевой болезни исследованы менее полно. Как известно, эти формы лучевой болезни отличаются постепенным развитием и длител ным волнообразным течением, отражающим сочетание медленно нарастающих эффектов повреждения с признаками восстановительных процессов и приспособительными реакциями. Только при тяжелых степенях поражения вследствие ослабления иммунитета возможны инфекционно-септические осложнения [Гуськова А. К., Байсого- лов Г. Д., 1971 ]. Показано, что по окончании острой фазы вирусного гриппа у мышей, предварительно многократно подвергавшихся воздействию малых доз рентгеновского излучения, развиваются очаги пролиферации бронхиального эпителия в альвеолы. Возникновение пролифератов и развивающийся затем склероз тесно связаны с изменениями острого периода течения гриппа у облученных животных в виде геморрагий, отека, гнойных бронхитов, ател ктазов [Эмайкина В. П., 1964 ].
Оптическое излучение и воспаление
Энергия оптического излучения, включая инфракрасное, видимое и ультрафиолетовое, широко используется в медицинских целях. Поглощенная часть энергии преобразуется главным образом в теплоту, повышая температуру облучаемого тела или его участка. Для местных облучений при острых и хронических воспалительных процессах уже давно применяют светолечебные лампы (соллюкс, лампы Минина, инфракрасного облучения и т. д.). В последние десятилетия
в медицинской практике все шире применяют лазерное излучение, которое получают с помощью нескольких типов установок различного целевого назначения. Так называемый световой скальпель создает узкую зону асептического коагуляционного некроза с минимальными деструктивными изменениями окружающих тканей, которая замещается тонким васкуляризованным рубцом. Указывают, что в лазерной ране не развивается значительной воспалительной лейкоцитарной реакции, не возникает вторичных некрозов, связанных с образованием массивной лейколимфоцитарной инфильтрации в окружающих тканях [Галанкин В. Н. и др., 1979; Пархоменко Ю. Г. и др., 1979; Пархоменко Ю. Г., 1983; Галанкин В. Н., Боцманов К. В., 1984; Соловьев В. А., 1985].
Течение воспалительной реакции под влиянием лазерного излучения изучено недостаточно. Отдельные клинико-морфологические наблюдения и немногочисленные экспериментальные исследования свидетельствуют о положительном лечебном действии расфокусированного лазера. Облучение ран у крыс инфракрасным лазером вызывает повышение проницаемости сосудов, увеличение количества эритроцитов, нейтрофильных палочкоядерных гранулоцитов и лим- <]юцитов, усиление обменных процессов, но не меняет физиологической последовательности процессов заживления [Архангельский А. В. и др., 1980].
Морфологическое исследование биоптатов пораженных тканей при гнойных заболеваниях и гнойных ран мягких тканей после некрэктомии с помощью углекислотного лазера выявило их очищение, стимуляцию регенераторных процессов и сокращение сроков лечения больных [Елисеенко В. И. и др., 1984, 1987]. Механизм ускоренной репарации авторы связывают с термическим воздействием лазерного излучения, приводящим к обезвоживанию, уплотнению коагуляционных тканей, стерилизации раневой поверхности, резкому уменьшению сосудистой проницаемости. Отсутствие микробного обсеменения ведет к значительному снижению лейкоцитарной реакции и интенсивности всех компонентов экссудативного воспаления. Последнее обусловлено отсутствием выброса медиаторов воспаления, в частности кининов, снижением активности тканевых и отсутствием бактериальных гиалуронидаз. Наличие в грануляционной ткани мононуклеарных клеток и лимфоидно-клеточных инфильтратов свидетельствует о нарастании иммунологических реакций в организме.
Экспериментально установлена значимость микробного фактора в развитии лейкоцитарной инфильтрации при заживлении лазерной Раны, определены роль и место химической модификации ткани од действием луча лазера в возникновении указанного явления [Галанкин В. Н., Боцманов К. В., 1984]. Отмечено, что нейтрофильные палочкоядерные гранулоциты появляются в ране не столько в связи с необходимостью расплавления, сколько в результате обра- 3°вания в раневом содержимом хемотаксических факторов, обусловленных наличием микроорганизмов, СЗа- и С5а-компонентов |*омплемента, клеточных продуктов, липидов и других факторов.
Отсутствие хемотаксических веществ делает некротические ткани «непривлекательными» для лейкоцитов, но макрофаги способны оты скивать и резорбировать находящиеся в ткани даже биологически инертные объекты.
Лазерное излучение стимулирует заживление ран и посредством стимуляции роста микрососудов, не оказывая существенного влияния на скорость их дифференцировки. Источником образования микрососудов служат кровеносные капилляры недеформированной соединительной ткани, окружающей рану [Барковский В. С„ 1983 ]. В пределах рациональных параметров лазерного облучения максимальный стимулирующий эффект достигается при минимальном термическом повреждении. Выраженное (вплоть до частичного обугливания) термическое повреждение тканей при излучении большей мощности все же обеспечивает более предпочтительные условия для заживления ран вторичным натяжением, чем те, которые имели место без воздействия лазера [Елисеенко В. И. и др., 1987].
Таким образом, морфологические отличия лазерных ран заключаются в сокращении сроков второй фазы воспаления (снижение или подавление реакции микроциркуляторного русла и экссудации) и ускорении третьей фазы воспаления (пролиферация клеток макрофагального и фибробластического ряда) с восстановлением ткани или образованием рубца. Первая фаза воспаления (повреждение тканей и клеток) по времени и тяжести зависит от мощности, фокусировки излучения и других факторов.
Влияние электромагнитного излучения на воспаление
Как известно, волны разной полосы частот подводят к облучаемым участкам тела человека методами дарсонвализации и диатермии, индуктотермии и микроволновой терапии. Волны дециметрового диапазона проникают через кожу без существенных потерь и поглощаются глубоко расположенными органами и тканями, что создает благоприятные условия для физиотерапии при многих воспалительных заболеваниях.
В связи с развитием радиосвязи, телевидения, радиолокации, космонавтики и других отраслей науки и техники усиливается общее воздействие на человека радиоволн разных диапазонов и различной интенсивности. Биофизика их взаимодействия с биологическими объектами, разнообразные эффекты, изменения органов и тканей описаны сравнительно полно [Толгская М. С., Гордон 3. В., 1971; Петров И. Р., 1979; Давыдов Б. И. и др., 1984].
Биологические эффекты являются результатом поглощения энергии электромагнитных волн. С одной стороны, это непосредственное действие физического фактора через теплообразование, а с другой — опосредованное влияние через различные физиологические системы. Процессы теплообразования при разных условиях воздействия и в различных объектах происходят неодинаково. Электромагнитные из-
лучения малой мощности миллиметрового диапазона не вызывают нагрева тканей, и их действие на организм носит информационный характер. В конечном итоге осуществляются вазомоторные реакции с расширением сосудов микроциркуляторного русла, повышением их тонуса, усилением циркуляции крови и лимфы, улучшением трофики, стимуляцией тканевого обмена. Лечебный эффект отмечается при сравнительно большой интенсивности облучения и определяется как местным тепловым эффектом, так и влиянием на нервные, гормональные и иммунные механизмы всего организма. Систематических морфологических исследований особенностей воспаления при этом не проводилось. Поскольку патогенез изменений связан с явлениями перегрева, то по аналогии следует ожидать сходства морфогенеза воспаления при разных видах теплообмена.
. В литературе имеются материалы исследований изменений иммунологической реактивности организма, свойств микроорганизмов, вирусов и простейших при воздействии электромагнитных излучений диапазона радиочастот. Отмечено отчетливое отягощение течения инфекционного и инфекционно-токсического процесса в эксперименте под влиянием высокоинтенсивного излучения. При длительном воздействии низкоинтенсивного излучения также выявлены более тяжелое течение и большая частота инфекционных заболеваний [Петров И. Р., 1971 ].
ОЖОГИ
Тяжелые ожоги кожи, занимающие значительную площадь (свыше 10—15%) поверхности тела, вызывают в организме пострадавшего ряд сложных патологических процессов, которые в своей совокупности характеризуют развитие ожоговой болезни. Последняя изучена во многих аспектах достаточно подробно. В патогенезе ожоговой болезни сплелись воедино нарушения иммунологического, гормонального статуса, сложные обменные изменения, явления токсикоза, инфекционные и многие другие процессы, которые и обусловливают своеобразие течения воспалительного процесса.
Для понимания особенностей воспаления при ожогах необходимо кратко охарактеризовать некоторую специфичность патогенеза ожоговой болезни. Ожоговой болезни свойственно выраженное снижение ряда иммунных показателей и развитие вторичной иммунной недостаточности. С. М. Вишневская и соавт. (1986) показали, что ожоговая травма у больных с обширными и глубокими ожогами кожи сопровождается выраженной депрессией Т- и В-систем иммунитета за счет понижения содержания в крови преимущественно Т-лимфоцитов, в меньшей степени В-лимфоцитов. причем наблюдалась прямая корреляция между тяжестью ожога и степенью депрессии. Уточняя эти Данные, О. М. Захаренко (1986) отметила, что при этом наблюдаются различные аарианты вторичного иммунодефицита, характеризующиеся снижением показателей как клеточного, так и гуморального иммунитета — снижением содержания в крови активированных В-лимфоцитов, уменьшением уровня общих и активированных ■лимфоцитов и резким повышением уровня Т-лимфоцитов-депрессоров. При этом одновременно резко понижается активность Т-лимфоцитов-супрессоров, отражающая снижение иммунологической реактивности в целом. Все эти изменения протекают на Фоне резкого снижения и неспецифических факторов защиты [Портнов Ф. Г. и др..
1986] и кратковременной активации некоторых факторов гуморального иммунитета в частности лимфотоксичности (тест Bertrams). О. М. Алиев (1986) показал опреде ленную фазность изменений некоторых факторов клеточного иммунитета. Так, в первые 1—2 дня ожогового шока показатели иммунологической активности в большинстве наблюдений мало изменены. Снижение уровня таких показателей, как общие и активированные Т-лимфоциты, В-лимфоциты, возникает лишь на 3—4-е сутки болезни. Этот процесс наблюдается преимущественно при глубоких (III—IV степени ожогах (свыше 15% поверхности тела), в то время как при ожогах менее 15% поверхности тела и поверхностных ожогах эти показатели снижены незначительно. Снижение активности указанных факторов в первые дни шока следует расценивать как крайне неблагоприятный прогностический признак. В этом, в частности, проявляется в дальнейшем так называемое следовое действие шока, на фоне которого особенно тяжело протекают разнообразные инфекционные процессы, осложняющие ожоговую болезнь.
При ожоговой болезни происходят выраженное снижение активности лизоцима, комплемента, а также угнетение фагоцитарной активности [Алиев О. М., 1986]. По данным А. Е. Минкиной и соавт. (1986), при ожоговой травме, сопровождающейс воспалением, отсутствует активная выработка лимфокина, нарушена связь между сенсибилизированными лимфоцитами и иммуноэффекторными клетками. При этом отсутствует реакций нейтрофильных лейкоцитов на бактериалыные антигены, что свидетельствует о нарушении распознавания лейкоцитами бактериальных антигенов У пострадавших имеются серьезные нарушения и других видов иммунного ответа, в частности реакции ГЗТ. Включение этой реакции наблюдается, как правило, при внутриклеточном паразитировании микроорганизмов, связанном с неполноценностью и незавершенностью фагоцитоза. В условиях ожоговой травмы отмечается угнетение этой реакции на все основные бактериальные антигены; почти полностью она отсутствует у больных с осложненной ожоговой болезнью, когда развиваются пневмонии, сепсис, ожоговое истощение [Минкина А. Е. и др., 1986].
Характерно развитие при ожогах выраженной аутоиммунизации. В крови у пострадавших появляется большое количество циркулирующих иммунных комплексов, обладающих цитотоксическим действием, и IgE [Елагина Г. А. и др.., 1986], количество которого увеличивается нередко в 3—7 раз по сравнению с нормо>й.
Своеобразие воспалительного процесса наблюдается во всех его фазах — альтеративной, экссудативной и пролиферативной. Наиболее ярко проявляется воспаление в ожоговых ранах, в которых всегда развивается местный инфекционный процесс вследствие облигатного обсеменения раны условно-патогенной микрофлорой [Саркисов Д. С. и др., 1981 [.
‘ Воспалительный процесс при ожоговой травме начинается непосредственно после возникновения очага первичного поражения, каковым является некроз кожи, слизистых оболочек и подлежащих мягких тканей, возникший после действия повреждающего агента (термического, химического и т. д.). Исследования Н.. И. Кочетыгова (1973) показали, что непосредственно после действия повреждающего агента возникает зона так называемого первичного некроза, обусловленного инактивацией окислительно-восстановительных ферментов и гибелью клеточных белков и липйдов [Sewitt S., 1957]. В дальнейшем под этой зоной формируется зона вторичного некроза, обусловленная обычно выраженными микроциркуляггорными изменениями в зоне паранекроза. В связи с распадом некрютизированных тканей выделяются протеолитические ферменты, развивается ацидоз вначале только в области раны, где активируется кишиновая система, что ведет к резкому повышению проницаемости стешок кровеносных капилляров. Сосудистая проницаемость повышается! также в связи
с резким увеличением содержания в зоне ожога гистамина, лейко- токсина, пептонов [Вихриев Б. С., Бурмистров В. М., 1981, 1985].
Уже к концу первых суток происходит обсеменение зоны некроза разнообразной микрофлорой с последующей вегетацией ее в струпе. Действие микробных экзо- и эндотоксинов способствует усилению указанных выше процессов. В этот же период наблюдается активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, стимулирующей секрецию катехоламинов. Таким образом, уже в первые часы после ожога создаются все условия для развития в области ожоговой раны воспалительного процесса.
Особенности воспалительного процесса в значительной степени определяются глубиной и характером поражения. При ожогах I—II степени, при которых объем некроза незначителен, воспаление носит преимущественно характер серозного и обычно не сопровождается последующим нагноением раны. Затем закономерны процессы регенерации. Для ожогов III—IV степени характерна иная последовательность раневого процесса: некроз тканей в момент ожога и вторичное углубление раны —> реактивный травматический отек в тканях под зоной некроза —> гнойное демаркационное воспаление —> инфекционный процесс в ожоговой ране —> раневая репарация (рис. 9.21). Одним из наиболее ранних проявлений воспаления в ожоговой ране является демаркационное воспаление. Оно характеризуется формированием по границе с некротизированными тканями демаркационного вала, состоящего из нейтрофильных лейкоцитов, которые функционально высокоактивны. Цитоплазма их богата гликогеном и липидами, отличается высокой активностью щелочной фосфатазы и оксидазной активностью [Музыкант Л. И., Каем Р. И., 1978, 1983]. Среди нейтрофилов демаркационного вала в отличие от нейтрофильных лейкоцитов, инфильтрирующих струп, мало разрушенных клеток. Время формирования демаркационного вала увеличивается по мере возрастания степени ожога. При ожогах III—IV степени формирование демаркационного вала заканчивается обычно к концу первого — середине второго месяца после травмы, наступает отграничение некроза. Сосудистый компонент воспаления в ране характеризуется развитием застойного полнокровия капилляров и венул, капилляростаза, микротромбоза, экссудативный компонент — выпотеванием экссудата, богатого глобулинами, эмиграцией нейтрофильных лейкоцитов, фибрина, эритроцитов. Лишь к моменту завершения формирования демаркационного вала в ране под ним появляются макрофаги, что свидетельствует о торможении макрофагальной реакции при ожогах. Это можно объяснить в определенной мере высокой бактериальной обсемененностью ожоговой раны [Кузин М. И. и др., 1981]. Еще J. Rotta и В. Bednar (1963), В. Неушег и соавт. (1978) продемонстрировали в культуре тканей тормозящее влияние бактериальных токсинов стрептококка и стафилококка на миграцию макрофагов и токсическое воздействие их на клетку. I. Yoshida и соавт. (1975) показали аналогичное тормозящее действие токсинов грамотрицательных микроорганизмов на клетку. Не случайно поэтому, изучая макрофаги ожоговой раны и
Рис. 9.21. Начальный этап формирования воспалительного процесса в ожоговой ране. Окраска гематоксилином и эозином.
а — инвазия микрофлоры ■ толще ожогового струпе. * 120; б — формирование множественных демаркационных валиков (демаркационное воспаление) ■ толще некротической ткани ■ связи с наличием вторичного некроза ■ зоне •скрытого поражения*. * 100.
лимфатических узлов у обожженных экспериментальных животных, Б. В. Втюрин и соавт. (1981, 1984, 1985) обнаружили выраженные ультраструктурные изменения в макрофагах и угнетение их фагоцитарной активности.
Определенные особенности и гетерогенность нейтрофильны лейкоцитов удалось изучить, используя метод эл ктронной радиоавтографии. Д. С. Саркисов и соавт. (1988) показали различие нейтрофильных лейкоцитов крови и ожоговой раны в динамике заживления раны. Нейтрофильные лейкоциты крови отличались низким уровнем синтеза РНК, так как находились в состоянии покоя. Нередко синтез РНК в них можно уловить лишь биохимически [Cline М., 1966]. При стимуляции лейкоцитов объектами фагоцитоза или же антигенным материалом ожогового струпа отмечаются повышение уровня синтеза РНК в клетке и увеличение числа синтезирующих клеток. Нейтрофильные лейкоциты ожоговой раны являются активированными клетками, на что указывают их морфологические особенности — многочисленные фагосомы в цитоплазме, большое количество псевдоподий, ускоренное их «срабатывание», разрушение, а также резко повышенный (по сравнению с активированными нейтрофильными лейкоцитами крови) синтез РНК в цитоплазме, способность к адгезии. Эти клетки содержат в своих фагосомах детрит чаще, чем бактерии. Нейтрофильные лейкоциты in vitro поглощают бак-
терии слабее и синтезируют белок значительно медленнее, чем нейтрофилы крови. Значительную часть нейтрофилов раны составг ляют клетки с грубыми нарушениями структуры. В таких клетках особенно четко проявляется реципрокность синтеза РНК и белка (чем сильнее выражен синтез РНК, тем слабее синтезируется белок). Отмечается отсутствие прямой связи уровня синтеза РНК в нейтрофиле с фагоцитозом ими бактерий. В лейкоцитах, фагоцитирующих бактерии, напротив, синтез РНК выражен слабее [Паль- цын А. А., 1987].
Интенсивность фагоцитоза при ожоговой болезни, как считают большинство исследователей, снижена [Победина В. Г., 1973; Alexander J. М. et al., 1971; Howard J. Т., Simmonds В. В., 1974], преобладает незавершенный фагоцитоз в связи с усиленной при ожогах селекцией микрофлоры и повышенной вирулентностью микроорганизмов [Втюрин Б. В. и др., 1985]. Наиболее выражены эти процессы при сепсисе, часто осложняющем ожоговую болезнь. Д. С. Саркисов, В. А. Пальцын, И. И. Колкер (1983), изучая поглотительную функцию лейкоцитов, показали, что у больных с сепсисом при тяжелых ожогах кожи поглотительная способность нейтрофильных лейкоцитов «флюктуирует» [Alexander J. W. et al., 1971 ], сопровождаясь временными снижениями фагоцитарного индекса (до 19%) и фагоцитарного числа (до 1,8%) при соответствующих величинах у здоровых людей 68±8% и 4,2±0,5%. По-видимому, от продолжительности снижения фагоцитарной активности зависит исход инфекционных процессов. При изучении поглотительной и переваривающей способности нейтрофильных лейкоцитов крови у пострадавших эти же авторы установили, что сыворотка обожженных больных в культуре не дает бактериостатического эффекта в отсутствие нейтрофильного лейкоцита (как и сыворотка здоровых доноров). Это противоречит широко распространенному мнению о бактерицидных свойствах сыворотки крови. Нейтрофильные лейкоциты крови обожженных больных в отсутствие сыворотки крови этих больных (в отличие от нейтрофилов доноров) не убивают микроорганизмы как интра-, так и экстрацеллюлярно. При добавлении же сыворотки обожженных в культуру клеток способность нейтрофильных лейкоцитов к интра- и экстрацеллюлярному лизису бактерий значительно возрастает и превосходит даже таковую у здоровых людей: фагоцитарный индекс у доноров — 18,5+5%, у больных — 64±13% [Саркисов Д. С. и др., 19.88].
Из этих данных можно сделать два вывода. Первый вывод: в Цитоплазме нейтрофильных лейкоцитов обожженных больных подавлены антибактериальные факторы (killed-факторы), что обусловливает феномен незавершенного фагоцитоза. Второй вывод: в сыворотке крови обожженных содержатся мощные стимуляторы фагоцитоза, которые пока не идентифиц рованы. Не исключено, что ими могут быть некоторые продукты распада раны и нарушенного обмена — гликопрртеиды, олигопептиды, лизосомальные гидролазы и клеточные протеолитические ферменты [Камаев М. ф., Ващук В. В., 1976; Ремизова М. И., Кочетыгов Н. И.,
Рис. 9.22. Морфология воспалительного процесса в ожоговой ране при инфицировании ее грамположительными бактериями. Окраска гематоксилином и эозином.
а — скопление кокковой флоры в дне раны. * 400; б — микроабсцесс на фоне гнойного воспаления в дне раны. * 160.
1976; Федоров Н. А., 1978; Лившиц Р. И., 1986J. Возможно также, что в их роли выступает и бактериальный фактор. Высокая об- семененность ожоговой раны, обусловливающая Интенсивную резорбцию продуктов бактериального происхождения, способствует выработке антител к комплексным антигенам типа ткань + бактериальный антиген.
В значительной степени характер воспаления в ожоговой ране связан с особенностями инфекционного агента, вегетирующего в ожоговом струпе, а после его отторжения — в ране. В ожоговой ране вегетируют разнообразные микробные ассоциации, периодически сменяющие друг друга. В тех случаях, когда в составе ассоциации преобладает стафилококк, обладающий мощным пио- генным действием, в ране развиваются выраженное гнойное воспаление, глубокая лейкоцитарная инфильтрация грануляционной ткани, формируются абсцессы (рис. 9.22). При преобладании в ране грамотрицательных палочковидных микроорганизмов, характеризующихся преимущественно некротическим действием, отмечают скопление большого количества фибрина, очаги некроза и вначале угнетение лейкоцитарной реакции (рис. 9.23). При прорыве «грануляционного барьера» в ожоговой ране в тканях, лежащих под грануляциями, образуются гнойные (стафилококк) или
Рис. 9.23. Морфология воспалительного процесса в ожоговой ране, инфицированной ассоциациями грамотрицательных бактерий.
■ — гнойно-некротический процесс в подкожной ткани. Окраска гематоксилином и эозином. х 200; б — палочковидное микробное тело в толще коллагеновых волокон зоны некроза. Интенсивное включение "^Н-уридина в цитоплазме микроорганизма. Электронно-радиоавтогра- фическое исследование, х 32 000.
некротические (грамотрицательные бактерии) васкулиты, лимфангиты и лимфадениты, свидетельствующие о генерализации инфекции.
Фаза очищения ожоговой раны и последующее гранулирование.
организация и эпидермизация отражают заключительный этап воспалительного процесса, его пролиферативную фазу.
Фаза очищения ожоговой раны наступает позже по сравнению с обычной (хирургической) раной, что связано, как уже указывалось выше, с замедлением формирования демаркационного вала, торможением лизиса струпа, запаздыванием макрофагальной реакции. Последнее обстоятельство, по-видимому, связано со значительным количеством разрушенных лейкоцитов, выделением ими фактора, тормозящего миграцию макрофагов. Грануляционная ткань поэтому формируется неравномерно, преимущественно под участками отторжения струпа, а также непосредственно под струпом. Особенно велико микробное обсеменение при сепсисе у обожженных. Элект- ронно-радиоавтографическое исследование [Саркисов Д. С. и др., 1986, 1987] показало, что при инвазии микроорганизмов в рану происходит их селекция, повышаются вирулентность и патогенность. Одновременно меняется характер лейкоцитарной реакции: среди лейкоцитов грануляционной ткани много разрушенных, мало макрофагов и много лимфоцитов.
Течение этих процессов в значительной степени связано с особенностями лечения ожогов. В лечении тяжелых ожогов применяют традиционный «закрытый» метод с использованием масляных повязок и современный комбинированный, который включает как важнейшую составную часть «открытый» метод с применением камер абактериальной управляемой среды.
«При традиционном «закрытом» методе лечения в ране зона некроза представлена обычно толстым разлагающимся струпом, богатым разнообразной микрофлорой, содержание которой достигает Ю^/г струпа. Струп обильно инфильтрирован нейтрофильными лейкоцитами, многие из которых разрушены, что способствует лизису струпа, благодаря выделению лейкоцитарных протеаз, лизосомальных ферментов. Формирование грануляций, как уже указывалось выше, значительно запаздывает вследствие позднего очищения раны от струпа. Они появляются лишь на 25—ЗО-е сутки после начала лечения, причем в виде небольших островков. Количество капилляров в них значительно меньше, чем в «чистых» хирургических ранах. Среди клеток грануляций преобладают «круглоклеточные элементы»; макрофагальная реакция и пролиферация фибробластов угнетены (рис. 9.24, а). Грануляции отечны, инфильтрированы значительным количеством нейтрофильных лейкоцитов, многие из них распадающиеся (рис. 9.24, б). В грануляционной ткани часто происходят кровоизлияния в ее толщу, некроз капилляров, что обусловливает неоднородность самих грануляций. Для фибробластов грануляций характерна гиперпродукция коллагена, следствием чего нередко является ранний их склероз. При этом обычно нарушается процесс эпителизации. Характерно также наличие в грануляциях большого количества лимфо- и плазмоцитов. Подобное развитие грануляций ведет к тому, что репаративные процессы в ране и заживление ее затягиваются нередко до 100 сут, так как продлеваются сроки некрэктомии и аутопластики в связи
Рис. 9.24. Морфология воспалительного процесса в ожоговой ране при лечении «закрытым» способом.
а — в. инфильтрате наряду с нейтрофильными лейкоцитами много круглоклеточных элементов. Окраска гематоксилином и эозином. * 400; б — в пищеварительных вакуолях нейтрофильного лейкоцита располагаются неизмененные коккоподобные микробные тельца. Включения JH-ypn- Дина в цитоплазме микроорганизмов свидетельствуют об их жизнеспособности и незавершенном фагоцитозе. Электронно-радиоавтографическое исследование, х 32 000.
с тем, что развивающиеся в ране грануляции малопригодны для приживления аутотрансплантатов.
В отличие от «закрытого» при «открытом» методе лечения ожогов
Рис. 9.25. Морфология воспалительного процесса в ожоговой ране при лечении «открытым» способом в управляемой абактериальной среде. Окраска гематоксилином и эозином.Рис. 9.25. Морфология воспалительного процесса в ожоговой ране при лечении «открытым» способом в управляемой абактериальной среде. Окраска гематоксилином и эозином.а — поверхностное обсеменение ожогового струпа микроорганизмами, х 460; б — в грануляционной ткаии — большое количество фибробластов и кровеносных капилляров, в строме — единимые нейтрофильные лейкоциты («чистые» грануляции). *240.а — поверхностное обсеменение ожогового струпа микроорганизмами, х 460; б — в грануляционной ткаии — большое количество фибробластов и кровеносных капилляров, в строме — единимые нейтрофильные лейкоциты («чистые» грануляции). *240.
Рис. 9.25. Морфология воспалительного процесса в ожоговой ране при лечении «открытым» способом в управляемой абактериальной среде. Окраска гематоксилином и эозином.
Рис. 9.25. Морфология воспалительного процесса в ожоговой ране при лечении «открытым» способом в управляемой абактериальной среде. Окраска гематоксилином и эозином.
а — поверхностное обсеменение ожогового струпа микроорганизмами, х 460; б — в грануляционной ткаии — большое количество фибробластов и кровеносных капилляров, в строме — единимые нейтрофильные лейкоциты («чистые» грануляции). *240.
а — поверхностное обсеменение ожогового струпа микроорганизмами, х 460; б — в грануляционной ткаии — большое количество фибробластов и кровеносных капилляров, в строме — единимые нейтрофильные лейкоциты («чистые» грануляции). *240.
быстро образуется сухой тонкий струп, в котором вегетация микрофлоры и инвазия ее обычно угнетены (рис. 9.25, а). Количество микрофлоры в ране уже на 5—7-е сутки лечения „резко снижено: поверхностно вегетирующая флора составляет до 10 на 1 см2 раны, а флора в глубине раны — по 102 на 1 г ткани. Значительно уменьшается содержание микрофлоры, ведущей в развитии раневой инфекции, — стафилококка и синегнойной палочки. Полностью ликвидируется обсеменение кишечной палочкой, протеем, энтеробактериями, стрептококком. На 5—10-е сутки после хирургической . или химической некрэктомии в области раны начинается формирование грануляционной ткани, содержащей многочисленные капилляры. В ней преобладают активные макрофаги, нейтрофильные лейкоциты, а плазмоциты единичны (рис. 9.25, б). Характерно отсутствие отека грануляционной ткани и тенденции к раннему ее склерозу, что типично для «естественного» заживления ожоговой раны. Даже на 15—20-е сутки грануляции остаются относительно свежими и содержат большое количество капилляров, что обеспечивает хорошее приживление аутолоскутов. Важной особенностью является равномерное созревание грануляций, обусловленное отсутствием в ране фокусов нагноения.
Таким образом, для воспалительных процессов при ожогах кожи характерен ряд особенностей. Они развиваются на фоне вторичной им-
мунологической недостаточности, токсикоза продуктами распада ожоговой раны и выраженных нарушений обмена, характеризующихся преобладанием катаболических процессов, гипоксии, выраженных микроциркуляторных нарушений и дистрофических процессов в клетках паренхиматозных органов. Для воспаления характерно наличие в очаге массивного некроза и распространенного инфекционного процесса. Всё фазы воспаления заметно сдвинуты: альтеративная фаза пролонгирована за счет прогрессирующих некроза и нагноения, фаза очищения раны замедлена в связи с угнетением макрофагальной реакции и фагоцитарной функции лейкоцитов. В эту фазу остаются выраженной «перегрузочная блокада» нейтрофильных лейкоцитов продуктами распада раны и клеточного детрита, быстрое их «срабатывание». Характерно также торможение пролиферативного компонента воспаления, в частности развития капилляров и фибробластов грануляционной ткани, что придает течению воспалительного процесса некоторые черты подострого или хронического воспаления, в связи с гиперпродукцией коллагена и ранним неравномерным склерозом. Это, как известно, свойственно хроническому воспалению в ранах [Аничков Н. Н. и др., 1951 ]. Торможение пролиферативного компонента воспаления тесно связано с торможением репаративных процессов, свойственных ожоговой болезни.
Воспалительные процессы, развивающиеся при ожогах в других органах и тканях (пневмонии, острые гастроэнтериты, восходящий воспалительный процесс в почках и печени и т. д.), в целом подчиняются тем же закономерностям, которые характеризуют воспаление в ожоговой ране. Однако имеется и ряд патогенетических особенностей.
Значительная часть воспалительных процессов во многих органах связана с утратой тканями их барьерной функции. Так, при ожогах дыхательных путей в связи с утратой функции мерцательного эпителия бронхов наблюдаются нисходящий гнойный трахеобронхит и «первичная» пневмония, нередко аспирационного типа. Нарушение свойств эпителия желчных и мочевыводящих путей нередко ведет к развитию восходящего цистопиелита, гнойного нефрита, холангита.
Наличие длительной бактериемии, свойственной ожоговой болезни, в сочетании с дистрофическими нарушениями всех элементов гистогематических барьеров и явлениями незавершенного фагоцитоза лейкоцитами и макрофагами обусловливает феномен интра- целлюлярной микробной инвазии и явления эндоцитобиоза [Втюрин Б. В. и др., 1985]. С этим связаны пролонгированный характер инфекционных процессов при ожогах, а также частое развитие при них сепсиса. Фактор транзиторной бактериемии и микробного обсеменения органов играет немаловажную роль в развитии воспалительных процессов в органах и тканях [Каем Р. И., 1966].
Отличительной особенностью ожоговой болезни является обострение ранее существовавших подострых и хронических воспалительных заболеваний, особенно у лиц пожилого возраста. У тяжело- обожженных часты обострения хронического бронхита, пневмонии, Миокардита, гепатита и т. д.
ГЛАВА 10
ХАРАКТЕР ВОСПАЛЕНИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ
В главе показано своеобразие воспалительной реакции в зависимости от структурно-функционалыных особенностей легких, желудка, кишечника, брюшины, печени, почек, сердца, сосудов, мышц, суставов, костей, ЦНС, кожи.
ЛЕГКИЕ
Воспаление в легких развивается чаще в бронхах, чем в респираторном отделе, поскольку первые представляют открытую среду для повреждающих факторов внешней среды. Но, несмотря на многочисленные защитные механизмы, инфекционные и другие агенты проникают в бронхиолы, альвеолы, вызывая бронхопневмонию. Последняя при этом носит очаговый характер и до слияния по величине соответствует пораженному калибру бронхов, подразделяясь на сегментарную, субсегментарнуво, дольковую, ацинозную. Гематогенное поражение альвеолярной паренхимы развивается реже, в частности метастатическим путем и преимущественно в верхних отделах легких, нося очаговый характер, и часто в субплевральных отделах. Двусторонний, лобарный или тотальный характер носят развивающиеся гематогенно пневмонии при системных, нередко аутоиммунных заболеваниях, когда базальные мембраны альвеол поражаются антителами или иммунными комплексами.
Воспаление в легких, как и в других органах, развивается на базе микроциркуляторного русла, из которого проникают нейтрофильные палочкоядерные гранулоциты, «запускающие» воспаление, где локализуются лаброциты, поддерживающие процесс, выделяя активные биологические амины. Надо иметь в виду, что в легком есть участки, где микроциркуляторное русло развито слабо, практически отсутствует, где нет скоплений лаброцитов или их мало. Это плотные фиброзные прослойки, окружающие крупные бронхи первых порядков, адвентиция всех ветвей легочной артерии до разветвления на артериолы, а также прослойки, подразделяющие анатомические единицы легких, особенно в верхних отделах; далее они сливаются с плеврой. Здесь проходят лимфатические коллекторы, вены, заложены лимфатические фолликулы — часть иммунной системы легких. Соединительная ткань представлена компактно расположенными пучками коллагеновых волокон, единичными эластическими волокнами. Из клеточных элементов преобладают фибро-
бласты, мало гистиоцитов, миофибробластов. В связи с отсутствием развитого микроциркуляторного русла клеточные воспалительные инфильтраты здесь развиваются слабо или отсутствуют. Однако вследствие проникновения в лимфу из соседних воспалительных очагов протеолитических ферментов происходит растворение, как бы «расчесывание» коллагеновых фибрилл, между которыми скапливается лимфа. Эти изменения наблюдаются и при гемодинамически обусловленном отеке легких и нередко. рентгенологически ошибочно принимаются за интерстициальную пневмонию. Исключением служит вовлечение этих прослоек в нагноительный процесс, когда почкующиеся капилляры грануляций проникают в них или расплавляются под действием ферментов нейтрофилов.
В легком обильно развита микроциркуляторная сеть в альвеолярной ткани, всей толще мелких бронхов, внутренней и средней оболсчках крупных бронхов. Строма здесь рыхлая, преобладают ретикулярные и тонкие коллагеновые волокна. Именно эти структуры являются основной базой воспалительных реакций легкого.
Бронхит
Следует выделять воспаление: 1) проксимальных крупных и средних бронхов и 2) дистальных мелких бронхов и бронхиол. Это подразделение оправдано дифференцированной клинической картиной [Чу- чалин А. Г., 1986] и рядом анатомических особенностей: наличием «адвентиции» в проксимальных отделах бронхов и особой защитной системой их слизистой оболочки в виде мукоцилиарного аппарата, мощной системой бронхоассоциированной лимфоидной ткани в виде фолликулов (БАЛТ), крупными лимфатическими коллекторами в адвентиции. Благодаря этим структурам, обеспечивающим высокий бронхолимфатический клиренс, и иммунным реакциям в крупных бронхах воспаление проявляется менее ярко, чем в мелких, и чаще в виде эндомезобронхита, а не панбронхита [Струков А. И., Кодолова И. М., 1970].
Первым при воспалении бронхов реагирует мукоцилиарный аппарат, представленный взаимодействием ресничек цилиарного эпи- 1лия с секретом бокаловидных клеток эпителиальной выстилки и белково-слизистых желез. Реснички совершают до 1500 колебаний в минуту. Каждое колебание происходит в две фазы — эффективную и возврата в спокойное состояние. Подсчитано, что попавшие в бронхи инородные частицы благодаря движению ресничек контактируют в норме с одной клеткой не более V10 с, что затрудняет Развитие инфекции [Шварцман Я. С., Хазесон Л. Б., 1978]. При воспалительной гиперемии бронхов нарушается вязкость секрета, так как нарастает количество бокаловидных клеток, выделяющих оолее вязкий секрет, чем железы. Реснички при этом обволакиваются тизью (рис. 10.1), замедляют свою работу вследствие возросшего сопротивления и подвергаются деформации (их органеллы слипайся, частично теряются). Иногда в основе воспаления бронха лежит
Рис. 10.1. Серозногнойный бронхит. Вязкая слизь покрывает цилиндрический эпителий, много нейтрофильных лейкоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, х 200.Рис. 10.1. Серозногнойный бронхит. Вязкая слизь покрывает цилиндрический эпителий, много нейтрофильных лейкоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, х 200.
Рис. 10.1. Серозногнойный бронхит. Вязкая слизь покрывает цилиндрический эпителий, много нейтрофильных лейкоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, х 200.
Рис. 10.1. Серозногнойный бронхит. Вязкая слизь покрывает цилиндрический эпителий, много нейтрофильных лейкоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, х 200.
первичная недостаточная работа ресничек, связанная с отсутствием их специфических органелл (микротрубочки, динеиновые ручки, урадиарные спицы и др.), например при синдроме Картагенера, когда обусловленные этим бронхоэктазы сочетаются с обратным расположением органов [Березовский В. А. и др., 1979]. Серознослизистый секрет желез обладает протеолитической активностью, под его влиянием расщепляются белковые молекулы микроорганизмов, улучшается реология слизи, но при воспалении эта функция может подавляться. Изменение реологии слизи и подавление функции ресничек вызывает дым сигарет [Danielle R. Р., 1980], что объясняет предрасположенность курящих к бронхиту.
Помимо мукоцилиарного механизма, частицы диаметром более 5 мкм" удаляются макрофагами, всегда присутствующими в слизистой оболочке и подслизистой основе бронхов, и далее транспортируются в лимфатические пути и лимфатические узлы. Засорение последних пылью затрудняет этот транспорт. В секрете крупных бронхов содержится IgA вместе с гликопротеином, который предохраняет его от протеаз. Его концентрация в секрете бронхов превышает сывороточную [Чернух А. М. и др., 1974; Чучалин А. Г., 1986; Burnett D. et al., 1987]. Именно IgA в основном поддерживают бактерицидное состояние крупных бронхов, не соединяясь с комплементом. В базальной мембране бронхов сосудов содержится IgG, причем соотношение IgA и IgG в норме
равно от 3:1 до 8:1 [Шварцман Я. С., Хазесон Л. Б., 1978]. При повреждении эпителия бронхов количество иммуноглобулинов уменьшается, изменяется их соотношение в пользу IgG [Непомнящих Г. И. и др., 1986; Кононов А. В. и др., 1988 ].
Иммунная защита бронхов обеспечивается бронхоассоциированной лимфоидной тканью (БАЛТ), которую впервые описали в 1973 г. J. Bienenstock и соавт. Эта система состоит из лимфатических фолликулов, расположенных под базальной мембраной эпителия, особенно вблизи протоков желез, а в мелких бронхах — из менее дифференцированных скоплений лимфоцитов. Над фолликулами эпителий уплощен, лишен ворсинок, но имеет микровиллы. При растровой электронной микроскопии эти овальные поля хорошо выделяются среди ресничек. Как показали J. Bienenstock и соавт. (1973), лимфатический аппарат бронхов не отличается от такового в кишечнике. В системе БАЛТ Т-лимфоциты преобладают над В-лимфоцитами, обнаруживаются так называемые нулевые лимфоциты, функция которых недостаточно выявлена. Иммунная активность БАЙТ во многом зависит от соотношения Т-хелперов и Т-супрес- соров, уменьшение первых и увеличение субпопуляции незрелых лимфоцитов характеризует иммунную недостаточность [Сильвестров В. П. и др., 1986]. В норме в стенках бронхов человека макрофаги составляют 60—88%, лимфоциты — 11—30%, из них Т-лимфоциты — 20—26%, В-лимфоциты — 11—28% [Danielle R. Р., 1980].
При гиперергических реакциях количество лимфоцитов резко увеличивается. По степени развития лимфоидной ткани и выработки иммуноглобулинов ряд авторов рассматривают легкое как один из важнейших периферических рганов иммунной системы [Авербах М. М., 1980; Чучалин А. Г., 1986].
Подавление защитных механизмов бронхов — мукоцилиарного, . иммунного и лимфатического клиренса — разными факторами способствует прогрессированию бронхита. Большую роль при этом I играет курение, способствуя проникновению микрофлоры в дис- I тальные отделы бронхов, которые в норме стерильны. Генетически зависимый дефицит IgA в системе лимфоэпителиального аппарата I может сопровождаться рецидивированием бронхита, пневмонии и одновременным поражением пищеварительного тракта, печени [Чучалин А. Г., Шимкович Б. И., 1980]. Инфицированию бронхов 1 способствует запыление, которое, «загружая» макрофаги, нарушает I лимфогенный клиренс, а также газы, особенно NH3, формальдегид и чистый O2i вызывая альтерацию эпителия. Слизистая оболочка I бронхов отвечает воспалением на кислородное голодание, например, в условиях высокогорья [Жаворонков А. А., Ростовщи- кое А. С., 1984].
Из микробной флоры наибольшую роль в развитии бронхита играют вирусно-микробные ассоциации, пневмококки, условно-патогенная флора при нарушении бронхиального и лимфатического клиренса.
Воспаление крупных бронхов
Острый бронхит. Воспаление крупных бронхов чаще всего протекает как катаральное или катарально-гнойное, реже деструктивное, сопровождающееся гнойным расплавлением или фибринозно-некротическим язвенным процессом. Последний более характерен не для диффузных первичных форм, а для очагового поражения бронхов, дренирующих абсцессы, каверны. При катаральных и гнойно-катаральных формах изменения происходят чаще всего в мукоцилиарном аппарате. Количество бокаловидных клеток увеличивается. В норме они относятся к реснитчатому эпителию как 1 :5, при воспалении вытесняют реснитчатые клетки, ворсинки их деформируются. Объем желез увеличивается за счет растяжения их секретом, воспалительной инфильтрацией. Увеличиваются индексы Рид (соотношение диаметра желез и толщи стенки) и Стерлинга—Родмана (отношение слизистой оболочки и подслизистой основы ко всей толще стенки бронха). Базальная мембрана набухает, слизистая оболочка утолщается за счет полнокровия, отека. Их инфильтрация клеточными элементами мало отличается от находящихся здесь в норме лим- фогистиоцитарных скоплений, осуществляющих бронхогенный клиренс. Однако присоединение ПЯЛ меняет картину. Следует учитывать количество лейкоцитов, так как гиперсекреция, описанная выше, может отражать не сам бронхит [Бобков А. Г., 1978]. Она может быть вызвана изменением температуры, влажности среды, гемодинамическими нарушениями при заболеваниях сердца. При отсутствии нагноения адвентиция крупных бронхов не подвергается инфильтрации, и поэтому воспаление крупных бронхов чаще протекает как эндомезобронхит, а не панбронхит.
Хронический бронхит. Существуют разные классификации хронического бронхита [Струков А. И., Кодолова И. М., 1970; Есипова И. К., 1976; Непомнящих Г. И., 1979], но все авторы этих классификаций отличают катарально-гнойные и катаральные формы от деструктивных, называя их склерозирующими, деформирующими, гранулирующими. Мы считаем, что следует выделять: 1) первичные диффузные (иногда неравномерно выраженные) двусторонние (системные) бронхиты и 2) вторичные бронхиты с поражением отдельных бронхов, дренирующих абсцессы или каверны. Вторые по сравнению с первыми протекают тяжелее.
Принципиальными отличиями хронического бронхита от острого являются склероз слизистой оболочки, перестройка мышечных пластов, где чередуются атрофия, гипертрофия, иногда жировая дистрофия, разрывы, скручивание эластических волокон, часто представленных комками; атрофия эпителия желез с их кистовидным расширением; метаплазия цилиндрического эпителия в многослойный плоский (признаки метаплазии на ультраструктурном уровне выражаются в появлении полигональных клеток с длинными отростками, обилием фибриллярных структур). Некоторые авторы указывают на возможность прямой метаплазии, т. е. развития плоского эпителия не из стволовых базальных клеток, а из дифференциро*
Рис. 10.2. Воспаление долевого бронха. Биоптат. Дистрофия покровного эпителия, реснитчатый аппарат поврежден. На поверхности клеток — цитоплазматические выросты. *4600 (по Г. И. Непомнящих).
ванных [Lugo М., Putong Р., 1984], как ранее считал Р. Вирхов. По данным В. Г. Гаршина, о метаплазии можно говорить лишь после исчезновения воспалительных инфильтратов в подлежащей ткани, так как в расцвете воспаления она может отражать временную раздифференцировку пролиферирующих стволовых клеток.
При хроническом воспалении клеточные инфильтраты внутреннего и среднего слоя, строма желез изобилуют плазмоцитами, лим- оцитами, макрофагами. Адвентиция может быть гиалинизирована. Такие бронхиты носят название катарально-фиброзных или фиброзных, они могут быть деформирующими, сопровождаться бронхоэктазами. При очаговых формах воспаления бронхов, дренирую-
щих каверны или абсцессы, преобладают гранулирующие формы с уничтожением предшествующих структур, вовлечением адвентиция. При очаговых формах чаще, чем при диффузных, в слизистой оболочке возникают полипы. При туберкулезе фиброз бронхов развивается на фоне специфических туберкулезных изменений (или параспецифических), обусловленных ограниченным выпячивание стенок в зоне казеозного лимфаденита, нодулобронхиальными свищами, рубцовым стенозированием просвета, редко встречающимся при неспецифических формах бронхита [Непомнящих Г. И., 1979].
Ультраструктурные изменения бронхов подробно изучены. Отмечены признаки дистрофии эпителия (рис. 10.2) с появлением в его клетках вторичных лизосом, фаголизосом, набуханием клеток, утолщением и вместе с тем расширением межклеточных щелей, куда проникает большее, чем в норме, количество лимфоцитов. Утолщается весь базальный слой, а в самой базальной мембране появляются дефекты. В секрете желез и бокаловидных клеток нарастает продукция муцинов, что затрудняет действие ресничек эпителия. В них происходит аутолиз надьядерной зоны. Развивается склероз на фоне усиливающейся инфильтрации внутренних и средних слоев лимфогистиоцитарными элементами, плазмоцитами, ПЯЛ. Эти изменения способствуют деформации бронхов как за счет ретенции слизи, так и ослабления тонуса стенок бронхов, вследствие чего развиваются преимущественно цилиндрические бронхоэктазы.
При хроническом воспалении отдельных бронхов, дренирующих абсцессы или каверны, деформация на фоне деструкции выражена еще'сильнее: она возникает по типу бронхоэктатических каверн; развивается полипоз слизистой оболочки, в процесс вовлекается адвентиция, бронхит имеет характер панбронхита.
Иммунное воспаление крупных бронхов наблюдается при бронхиальной астме. Типичны эозинофильная инфильтрация стенок бронхов, резкое утолщение базальной мембраны, онкоцитарная дифференцировка эпителия желез. Другой особой формой является так называемый лимфоматоидный бронхит с вовлечением не только крупных, но и мелких бронхов: крупные лимфатические фолликулы с многочисленными зародышевыми центрами сплошным кольцом окружают бронхи [Liebow А. А., 1973].
Воспаление мелких бронхов и бронхиол
В мелких бронхах и бронхиолах нет или очень мало желез, хрящевые пластинки мелкие, имеют вид распорок в участках деления мелких бронхов. В бронхиолах эпителий кубический, нет также бокаловидных клеток, но есть безворсинчатые клетки Клара, секретирующие сурфактант, функция которых не до конца выяснена. Как видно, мукоцилиарный аппарат в этих бронхах отсутствует. Вместе с тем сильно развиты мышечная оболочка, доходящая до респираторных бронхиол 3-го порядка, и эластические волокна, заложенные в строме с богатым микроциркуляторным руслом. Деление на слои не выражено. Структура БАЛТ упрощена, вместо лимфоидных фол-
Рис. 10.3. Панбронхит (мелкий бронхит) с переходом воспаления на альвеолярную паренхиму. Окраска гематоксилином и эозином, х 120.
ликулов имеются малодифференцированные образования — агрегаты лимфоидных клеток. В слизистой оболочке меняется соотношение IgA/IgG в пользу последних. Лимфатические пути в виде капилл ров следуют до респираторных бронхиол 3-го порядка. Особенности стромы, богатой мышечно-эластическими элементами, обеспечивают большой диапазон изменения просвета бронхов; спазм их является одним из приспособлений при внедрении раздражающих газов и пыли. В тонусе мышц играет роль активный обмен простагландинов . в легком [Сильвестров В. П. и др., 1986; Чучалин А. Г., 1986]. Отсутствие деления стенки мелких бронхов и бронхиол на слои и хорошо выраженная микроциркуляторная система объясняют развитие при воспалении панбронхита. В случае изъязвления слизистой оболочки (адвентиция отсутствует) воспаление легко переходит на окружающую альвеолярную ткань, развивается перифокальная бронхопневмония (рис. 10.3).
Воспалительные процессы в любом участке бронхиального дерева могут осложняться обтурационным синдромом. Он характеризуется обтурационными ателектазами, очаговой эмфиземой, бронхоэктазами [Есипова И. К., Евсегнеева М. В., 1982].
Ателектазы чередуются с очагами вздутия легких (эмфиземы) вследствие нескольких причин: усиленного прохождения воздуха в свободные бронхи при закупорке или спазме одного из бронхов в зонах их разветвлений; ослабления мышечно-эластического каркаса, что сопровождается расширением витков этого каркаса и устьев Расположенных между ними альвеол с последующим уплощением их; деструкции эластики, которая возникает под влиянием измене-
ния соотношения многочисленных ферментов, вырабатываемых легким, нарастанием протеаз, в чем большую роль играют макрофаги, ПЯЛ, особенно у злоупотребляющих курением. Чередование синюшных западающих участков ателектаза и вздутых светлых полей придает легкому пестрый вид, особенно характерный для вирусных бронхопневмоний. Среди бронхоэктазов при обтурационном синдроме, помимо цилиндрических, мешотчатых, веретенообразных, целесообразно выделять, руководствуясь патогенезом, ретенционные и деструктивные. У первых сохраняется выстилка и их эпителий не имеет резких повреждений, они граничат с воздушной тканью; вторые характеризуются деструкцией стенок, перифокальной пневмонией, склерозом [Есипова И. К., 1976].
Пневмония
Пневмония — воспаление альвеолярной паренхимы, последних генераций респираторных бронхиол, несущих в стенках альвеолы. В ее развитии, помимо недостаточно бронхолимфатического клиренса, играет роль повреждение собственных защитных систем альвеолярной паренхимы. Сюда относятся альвеолярные макрофаги, альвеолоциты 1-го и 2-го порядка. Последние не только вырабатывают «антиателектатическую пленку», но и активно участвуют в разных видах обмена веществ [Bend J. R. et al., 1986]. Сурфактантная система включает не только эту «пленку», но и производящие ее альвеолоциты 2-го порядка, щеточные альвеолоциты и макрофаги, резорбирующие избыток сурфактанта [Романова Л. К., 1983; Бир- кун А. А., Нестеров Е. Н., Кобозев Г. В., 1981 ]. При недостатке последних развивается, в частности, альвеолярный липопрОтеиноз (скопление в альвеолах эозинофильной белковой массы и кристаллов), который следует дифференцировать с пневмонией, несмотря на возможную реакцию альвеолярного интерстиция. Белковая часть сурфактанта обладает антигенными свойствами, но содержит иммуноглобулины, как и базальная мембрана альвеол. Повреждение сурфактантной системы при воспалении характеризуется развитием ателектазов или дистелектазов и скоплением альвеолярных макрофагов.
Альвеолярные макрофаги относятся к общей мононуклеарной фагоцитарной системе, находятся на поверхности альвеолярной выстилки, в просвете воздухоносных путей. Альвеолярные макроф ги характеризуются высоким цитоплазматическим ядерным отношением, богато развитыми органеллами, обилием первичных лизос м и фагосом. В лизосомоподобных структурах содержится ряд гидролитических ферментов и белковых продуктов, в частности простагландинов. В секрете макрофагов есть интерферон, фракции комплемента, лизоцим, гликозиды и особые ферменты, играющие роль в инактивации аминов, что свидетельствует об их активном уча ии наряду с ПЯЛ в воспалительном процессе [Ерохин В. В., 1987 L Секреторная и фагоцитарная функции макрофагов чередуются.
Альвеолярные макрофаги характеризуются бактерицидным дси-
ствием, но не способны переваривать микобактерии туберкулеза, бруцеллы, грибы. В них осуществляется эндоц тобиоз, что приводит к образованию специфических многоядерных клеток: гигантских клеток Пирогова—Лангханса при туберкулезе, клеток типа инородных тел при микозах и т. д. Деятельность альвеолярных макрофагов связана с Т-лимфоцитами, наличием хемотаксического фактора. Дефицит последнего может способствовать рецидиву пневмонии развитию гранулематозных процессов. Функция этих клеток подавляется дымом сигарет, некоторыми лекарствами. Помимо функции зашиты, альвеолярные макрофаги участвуют в обмене, особенно липидном, и легко превращаются в пенистые клетки, характерные для эндогенной или экзогенной липидной пневмонии. Кроме того, макрофаги участвуют в развитии пневмосклероза, вырабатывая фактор роста фибробластов, фибронектин [Есипова И. К., 1989].
Исходя из морфологических особенностей выделяют экссудативную и интерстициальную пневмонии. Они могут быть вызваны возбудителями инфекций, запылением, аэрозолями, лекарственными средствами, в их развитии часто играют роль иммунные механизмы.
Экссудативная пневмония
Как показали экспериментальные исследования [Чернух А. М. и др., 1974; Ерохин В. В., 1987], экссудативная пневмония начинается с повреждения эндотелия капилляров стенок альвеол. Повышение проницаемости сосудов способствует экссудации, набуханию основного вещества стенок альвеол. Выход экссудата в просвет альвеол некоторое время удерживается альвеолоцитами 1-го порядка, отростки которых соединены десмосомами. Дистрофия последних определяет переход воспаления стенок альвеол в экссудативную пневмонию.
Стенки альвеол утолщаются за счет полнокровия, собственно экссудации, скопления ПЯЛ и макрофагов, которые могут лежать пластами вдоль стенок и в просвете, симулируя «десквамативную» пневмонию [Ерохин В. В., 1987]. Просветы альвеол суживаются вследствие утолщения стенок, а также дистелектаза, обусловленного повреждением сурфактанта, местами растягиваются экссудатом. В развитии ателектазов принимает участие спазм бронхиол, так как воспаление охватывает ацинусы целиком. Все это создает пестроту, менее выраженную при долевой пневмококковой (крупозной) плевропневмонии, поскольку при ней имеет значение ингаляционный механизм с проникновением возбудителя прямо в респираторный отдел, щадя мелкие и средние бронхи, но вовлекая респираторные, иногда терминальные бронхиолы. При атипических формах пневмонии могут вовлекаться и крупные бронхи. Если они заполняются экссудатом, бронхиальное дыхание исчезает (в связи с этим возможны диагностические ошибки). Такую пневмонию называют массивной, хотя это и не отражает распространенность процесса.
Большое значение в развитии экссудативной пневмонии имеют ПЯЛ. Нарушение проницаемости мембран их лизосом проявляется накоплением кислой фосфатазы в очагах воспаления. Выявление ее в виде гранул свидетельствует о внутриклеточном расположении, а в виде диффузных скоплений — поражении клеточных мембран [Ященко Л. В., 1977]. Регрессия ПЯЛ приводит к аутолизу окружающей ткани, сопровождаемому новой мобилизацией этих клеток, пневмония прогрессирует. Подобные изменения возникают при введении стерильной нити в дыхательные пути (по модели Н. Н. Аничкова и М. А. Захарьевской), что способствует включению защитных механизмов бронхов, активации аутофлоры. При дополнительной иммунизации в эксперименте процесс становится более интенсивным, особенно на 17-е сутки, когда в альвеолярных перегородках обнаруживаются иммунные комплексы, а в лимфоцитах — IgG. Вместе с тем появляются компенсаторные процессы: высокая степень выявления ДНК и РНК, гиперплазия БАЛТ, лимфоидная инфильтрация всех слоев бронхов, регенерация альвеолоцитов 2-го типа. Последняя на световом уровне определяется как выстилка кубическим эпителием, и часто принимается ошибочно за пролиферацию бронхиол, если альвеолы имеют щелевидные контуры. В стенках альвеол нарастает количество фибробластов, при течении процесса более месяца развивается выраженный пневмосклероз.
Патологическая анатомия пневмоний зависит в основном от характера возбудителя и иммунного ответа, который может быть модулирован многими неспецифическими факторами: алкоголиз- мох!, сахарным диабетом, курением, состоянием сердечно-сосудистой системы и факторами среды (температура, влажность, запыление) .
Значение возбудителя в развитии экссудативной пневмонии хорошо изучено (см. главу 9). При бациллярных формах в очагах воспаления отмечается завершенный фагоцитоз со скоплением ПЯЛ и выпотом фибрина, по периферии — зона серозного воспаления или отека. При кокковых пневмониях в центре очага выявляется некроз (часто расплавление), а по периферии — фибринозный или серозный экссудат. Нагноительные процессы в легких развиваются чаще при иммунодефиците Сг, Сз, Cs компонентов комплемента [Чучалин А. Г. и др., 1980].
Развитие атипичных пневмоний не укладывается в классическую схему. Они возникают большей частью на фоне вторичных иммунодефицитных состояний. Это клебсиеллезная, микоплазменная, пневмоцистная пневмонии, болезнь легионеров.
Аутоинфекция условно-патогенной флорой вызывает при нарушении бронхиальной проводимости аспирационную пневмонию, часто ихорозного характера, если участвуют анаэробы полости рта, например при аспирации рвотных масс. Близка к ней гипостатическая пневмония, где нарушен бронхолимфогенный клиренс в задненижних отделах легких. Она протекает на фоне полнокровия. .
Интерстициальная пневмония
К интерстициальным пневмониям относят ряд неоднородных легочных поражений разного генеза [Струков А. И., Пауков В. С., Орехов О. О., 1984].
Вирусные пневмонии. Наряду с разрушением сурфактантной системы (вирусы паразитируют в альвеолоцитах и макрофагах) при этих пневмониях развиваются дистелектазы, отек, пролиферация эпителия бронхов, альвеол. Выражена воспалительная реакция альвеолярного интерстиция, которую необходимо дифференцировать с кажущимся увеличением клеток в стенках альвеол при ателектазе (подробнее см. главу 9).
Гранулематозное воспаление легких. Оно может быть вызвано инертными частицами без иммуноглобулинов, но чаще, даже при пылевом загрязнении, включает развитие иммунных реакций, так же как при туберкулезе, микозах, сифилисе, глистных инвазиях. При «переваривании» макрофагами возбудителей с восковидной обо лочкой образуются эпителиоидные клетки (например, при туберкулезе или шистосомозе). Некоторые авторы читают, что эпителиоидные клетки всегда отражают иммунное воспаление [Струков А. И., Кауфман О. Я., 1989].
Среди интерстициальных пневмоний могут быть выделены относительно специфичные «иммунные пневмонии» [Серов В. В., 1975; Струков А. И., Пауков В. С., Орехов О. О., 1984; Чучалин А. Г., 1986 ]. К ним следует отнести экзогенный аллергический альвеолит и идиопатический фиброзирующий альвеолит (подробнее см. главу 9).
Экзогенный аллергический альвеолит. Это заболевание характеризуется инфильтрацией респираторных бронхиол и окружающих их альвеол лимфогистиоцитарными элементами в ответ на отложение на базальной мембране стенок бронхиол иммунных комплексов. Возникает в ответ на раздражение антигенами грибов сена.
Идиопатический фиброзирующий альвеолит — частое аутоиммунное поражение легких при ревматических болезнях. Развивается как двусторонняя интерстициальная пневмония. Стенки альвеол инфильтрированы лимфоцитами, макрофагами, иногда плазматическими клетками, в зависимости от преобладания реакции ГЗТ или ГНТ в ответ на отложение в базальной мембране альвеол антител или иммунных комплексов. Чисто антительный механизм характерен для синдрома Гудпасчера, при котором продуктивная интерстициальная пневмония без выраженного фиброза Сочетается с экстракапиллярным продуктивным гломерулонефритом. При значительном участии цитолитических фракций комплемента возникает некроз эпителия, тогда присоединяется фибринозный выпот (гибель альвеолоцитов 1-го типа) и к нарастающему Фиброзу перегородок альвеол присоединяется карнификация. При некрозе эпителия бронхиол образуются гиалиновые мембраны. Такое сочетание дает быстро прогрессирующий легочный фиброз.
Рис. 10.4. Аэрогематический барьер при пневмосклерозе. Склероз и ги- перэластоз основного вещества. * 12 000.
известный как синдром Хаммена—Рича. При реакциях ГНТ с участием цитолитических фракций комплемента, активации фактора Хагемана иммунная реакция легких может выразиться в синдроме Вегенера — васкулитах с тромбозами обеих систем сосудов легких, развитием ишемических, геморрагических инфарктов наряду с гигантоклеточной пневмонией. Обычно синдром протекает с поражением верхних дыхательных путей и гломерулонефритом, но может характеризоваться только поражением легких [Spencer Н., 1974]. Существует так называемая некротическая пневмония без васкулитов, она протекает по типу феномена Артюса и получена в эксперименте путем иммунизации IgE, адъювантом Фрейнда [Zavala D. С. et al., 1975].
О воспалительных процессах легких дают представление бронхоальвеолярные смывы [Чучалин А. Г., Шмушкович Б. И., 1980; Кокосов А. Н. и др., 1988; Копьева Т.Н., Амосова О. М., 1989], в которых оцениваются соотношения клеточных элементов, тип иммуноглобулинов, ферментов, в частности протеаз и их ингибиторов.
В исходе любого затяжного воспаления легких, бронхита или пневмонии возникает разрастание соединительной ткани — пневмосклероз (рис. 10.4). Следует различать: 1) лимфогенный склероз фиброзных прослоек, не выходящий за их пределы, в виде круп' нопетлистой сетки, подчеркивающей рисунок сосудов, границ сег-
Рис. 10.5. Утолщение фиброзной стромы (сетчатый пневмосклероз). Вверху справа — фиброзная строма без капилляров. Импрегнация серебром по Гомори. х 400.
ментов, особенно в верхних долях; 2) очаговый склероз в участках воспаления или ателектазов, в основе развития которых лежат карнификация, гранулематоз, интерстициальная пневмония. Пневмосклероз сопровождается утолщением аэрогематического барьера за счет его склероза и гиперэластоза (рис. 10.5). Ателектаз может подвергаться склерозу без воспаления в результате вызванного им нарушения лимфотока, сближения фиброзных прослоек, но ателектатические поля рубцуются быстрее при сочетании с воспалением. Сам по себе ателектаз, еще до склероза, втягивает участки легкого, а если переходит в фиброателектаз, обезображивает его, т- е. вызывает пневмоцирроз.
ЖЕЛУДОК, КИШЕЧНИК, БРЮШИНА
Воспалительные изменения могут развиваться во всех слоях стенки желудка и кишечника, но наибольшее клиническое значение имеет воспаление слизистой оболочки.
Слизистая оболочка пищеварительного тракта обладает рядом особенностей, определяющих своеобразие развивающихся в ней воспалительных изменений. Эти особенности касаются как ее «паренхимы» (железы и поверхностный эпителий), так и стромы (собственная пластинка).
Для эпителия пищеварительного тракта характерно активное клеточное обновление (физиологическая регенерация). Так, поверхностный эпителий желудка полностью обновляется за 4—6 сут, тонкой кишки — за 3 сут, толстой — за 4—5 сут. Каждую минуту с поверхности желудка отторгается около полумиллиона клеток [Croft D. N., 1977] и с поверхности тонкой кишки — 20—50 млн или 287 млрд клеток в сутки [Croft D. N., Cotton Р. В., 1973] и ровно столько же приходит им на смену. Источником всех эпителиоцитов, невзирая на их структурные и функциональные особенности, являются недифференцированные (стволовые) клетки, расположенные в строго локализованных генеративных, или «стартовых», зонах. В желудке эти зоны занимают область шеек желез, в кишечнике — дно крипт. Из этих участков клетки перемещаются в функциональные зоны, подвергаясь при этом дифференциации, а заусм отторгаются в просвет. Постоянство структуры слизистой оболочки обеспечивает строгая синхронизация всех фаз клеточного обновления: пролиферации, миграции, дифференциации и экструзии.
Альтеративные изменения эпителия, возникающие при воспалении, приводят к компенсаторному усилению пролиферации и миграции. В результате этого на месте зрелого специализированного эпителия оказываются не полностью дифференцированные клетки. Длительное действие повреждающего фактора приводит к значительным структурным изменениям слизистой оболочки, сущность которых сводится к нарушению фаз клеточного обновления и замещению специализированных эпителиоцитов не полностью дифференцированными. Это и является морфологическим субстратом нарушения функции органа. Из особенностей морфогенеза структурных нарушений слизистой оболочки вытекает и возможность «обратного развития» с восстановлением структуры и функции органа после устранения повреждающего фактора.
Собственная пластинка (строма) слизистой оболочки всегда содержит элементы лимфоидной ткани. Лимфоидная ткань пищеварительного тракта в функциональном отношении считается идентичной лимфоидной ткани лимфатических узлов и селезенки [Шварцман Я. С., Хазенсон Л. Б., 1978; Helmke К., 1978]. Она занимает 25% массы слизистой оболочки [Douglas А. Р., Weltman А. Р., 1975]. На протяжении 1 м тонкой кишки содержится около 101и клеток, секретирующих иммуноглобулины [Brangizaeg R. et
al., 1988]. В состав лимфоидной ткани пищеварительного тракта входят межэпителиальные лимфоциты, лимфоциты и плазматические клетки собственной пластинки, а также лимфоидные узелки (фолликулы).
Большинство межэпителиальных лимфоцитов относится к Т- клеткам-супрессорам, они первыми из всех иммунокомпетентных клеток встречаются с различными антигенами, находящимися в просвете пищеварительного канала. Больше всего межэпителиальных лимфоцитов в тонкой кишке — от 100 до 300 на 1000 эпителиоцитов [Лившиц Е. Г., Медне Т. А., 1979; Ferguson А., 1977], в желудке их значительно меньше — 52—59% [Аруин Л. И., Шаталова О. Л., 1981]. Р. Brandizaeg и соавт. (1988) считают, что межэпителиальные лимфоциты (Т-супрессоры) ответственны за так называемую оральную толерантность, они контролируют иммунную реактивность слизистой оболочки. Как известно, реакции гиперчувствительности развиваются в пищеварительном тракте реже, чем в респираторном. Не исключено, что одна из причин этого — различие в содержании межэпителиальных супрессоров и хелперов. Среди межэпителиальных лимфоцитов кишечника на долю Т-8 (супрессоров) приходится 84—87%, на долю Т-4 (хелперов) — 13— 16%. В эпителии слизистой оболочки носа Т-8 составляют 32%, а Т-4 — 68% [Brandizaeg Р. et al., 1988]. По-видимому, межэпителиальные лимфоциты блокируют местную реакцию гиперчувствительности, возникающую при взаимодействии антигена с IgG, что могло бы привести к повреждению ткани.
Межэпителиальные лимфоциты могут участвовать и в регуляции пролиферации эпителия [Аруин Л. И., Шаталова О. Л., 1981; Бабаева А. Г., 1985]. Установлена даже возможность переноса гиперпластического гастрита мышам с помощью эффекторных Т-лимфоцитов [Prehn L. М., 1986]. Интактные лимфоидные клетки влияют на пролиферацию и дифференциацию кишечного эпителия как в норме [Соболева И. Н. и др., 1987], так и при целиакии [Marsh М. N., 1982] и при болезни Крона [Pallone F. et al., 1983].
В собственной пластинке слизистой оболочки желудка и кишечника преобладают В-лимфоциты и плазматические клетки, почти 90% которых синтезируют IgA [Шварцман Я. С., Хазенсон Л. Б., 1978]. Вырабатываемые иммуноцитами димерный IgA и пентамер- ный IgM избирательно транспортируются с помощью секреторного компонента через эпителиоциты. Секреторный IgA при взаимодействии с антигенами не присоединяет комплемент и поэтому не повреждает ткани, он препятствует прикреплению микроорганизмов и других антигенов к эпителию. Источником плазматических клеток слизистой оболочки считаются лимфатические фолликулы [Hamashima W., 1976]. '
Ю.2.1. Желудок •
Воспаление желудка (гастрит) может быть острым и хроническим.
Острый гастрит
Острый гастрит характеризуется отеком, полнокровием, полиморфно-ядерной инфильтрацией слизистой оболочки, а также вакуолизацией поверхностного эпителия слизистой оболочки и мелкими некрозами. Наиболее тяжелой формой острого гастрита является флегмонозный гастрит. При этом поражается преимущестенно подслизистая основа, она подвергается почти полной деструкции и лейкоцитарной инфильтрации, которая распространяется на слизистую оболочку и мышечный слой. При микотическом гастрите обнаруживаются множественные изъязвления и микроабсцессы слизистой оболочки, в которых удается выявить большое количество мицелиев.
Хронический гастрит
Хронический гастрит — одно из наиболее распространенных заболеваний человека. Для него характерно сочетание воспалительных и дисрегенераторных изменений, обусловливающих структурную перестройку и последующие нарушения функции желудка.
При хроническом гастрите могут преобладать признаки интерстициального воспаления и почти не вовлекаться в процесс паренхиматозные элементы слизистои оболочки (поверхностный гастрит — рис. 10.6). При другой морфологической форме на первое место выдвигаются поражения паренхимы в виде дисрегенераторных изменений эпителия, что может быть исходом воспаления (атрофический гастрит).
Поверхностный гастрит. Типична инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки плазматическими клетками (рис. 10.7), большинство которых вырабатывает IgA, и лимфоцитами. По мнению Р. Niedobitek (1985), инфильтрация слизистой оболочки желудка может расцениваться как проявление патологии только при сочетании со структурными изменениями желез и с нарушениями секреции. В поверхностном эпителии видны признаки преобладания стадий экскреции над стадией накопления секрета, а также белковой дистрофии. Встречаются и не полностью дифференцированные эпителиоциты.
При обострении хронического гастрита в инфильтрате появляются нейтрофильные ПЯЛ, расположенные обычно под эпителием и проникающие в него. При пищевых аллергиях, медикаментозных поражениях и при глистной инвазии наблюдается инфильтрация эозинофильными лейкоцитами, диффузно распространяющимися по всей толще слизистой оболочки.
В зависимости от интенсивности воспалительной инфильтрации различают легкую, умеренную и выраженную формы поверхностного гастрита. В диагностике поверхностного гастрита, особенно легкой и умеренной его форм, следует учитывать, что инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки имеется и в норме. Правда,
Рис. 10.6. Поверхностный гастрит. Обильная мононуклеарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки. Окраска гематоксилином и эозином, х 112.
Рис. 10.7. Поверхностный гастрит: в инфильтрате собственной пластинки преобладают плазматические клетки, много межэпителиальных лимфоцитов Окраска гематоксилином и эозином, х 630.
это относится к антральному отделу, в фундальном отделе инфильтрация весьма незначительна.
В 1988 г. J. Hoot и соавт. выделили «новую» форму гастрита, названного ими лимфоцитарным. При этой форме имеется выраженная инфильтрация поверхностного и ямочного эпителия малыми и средними лимфоцитами, окруженными светлым ободком. Межэпителиальные лимфоциты встречаются при всех формах гастрита [Аруин Л. И., Шаталова О. Л., 1981 ], но при лим4юцитарном гастрите их особенно много (около 30 на 100 эпителиоцитов), и ин- фильтр фуют они преимущественно фундальную слизистую оболочку. В то же время лимфоцитарная инфильтрация собственной пластинки весьма умеренная. Все это отличает лимфоцитарный гастрит от «обычного» поверхностного, при котором поражается преимущественно пилороантральный отдел, а лимфоцитарная инфильтрация собственной пластинки выражена больше, чем эпителия.
Прогноз поверхностного гастрита благоприятный. Обычно изменения слизистой оболочки сохраняются без заметной динамики на протяжении многих лет, но могут подвергаться как обратному развитию, так и прогрессировать в атрофический гастрит. Следует отметить, что больных поверхностным гастритом значительно больше, чем атрофическим, что можно рассматривать как свидетельство редкой трансформации одной формы гастрита в другую.
Прогрессирование гастрита зависит от особенностей строения слизистой оболочки желудка. Так, в антральном отделе гастрит разбивается в более молодом возрасте, в фундальном отделе он возникает позже и продолжает прогрессировать у пожилых людей [Siurala М., 1985].
Атрофический гастрит. Для него характерно замещение специализированных клеток не полностью дифференцированными. Он бывает диффузным и мультифокальным [Correa Р., 1988 ].
Слизистая оболочка желудка при атрофическом гастрите может быть истончена, но это не обязательный его признак. Главное, что определяет его функциональное значение, — это уменьшение количества специализированных клеток. На этом основании к атрофическому гастриту следует отнести и так называемый гастрит с поражением желез, который, по мнению ряда авторов [Масе- вич Ц. Г., 1967; Аруин Л. И., 1975], занимает промежуточное положение между поверхностным и атрофическим гастритом. Основным признаком такого гастрита считается «мукоидизация» неатрофированных фундальных желез, т. е. появление в их составе вместо париетальных и главных клеток их не полностью дифференц ро- ванных предшественников. Из-за того что количество специализированных клеток уменьшено, правильнее говорить об атрофическом гастрите, несмотря на то что количество и глубина желез не уменьшаются.
При хроническом гастрите значительно (до 163% вместо 51 /о в норме) возрастают содержание межэпителиальных лимфоцитов и плазмоклеточная инфильтрация собственной пластинки, количество лимфоцитов остается при этом в пределах нормы. Увеличивается
Рис. 10.8. Аутоиммунный гастрит (тип А). Антитела к париетальным клеткам. Иммунофлюоресцентйая микроскопия с сывороткой больного. X 1000.
и число клеток, вырабатывающих иммуноглобулины всех классов, но особенно IgA [Аруин Л. И., Шаталова О. Л., 1981]. Правда, по данным А. В. Кононова и соавт. (1988), тяжелые дистрофические изменения поверхностного эпителия при атрофическом гастрите сопровождаются утратой способности к синтезу IgA. Это не противоречит усилению инфильтрации слизистой оболочки IgA-плазмоцитами. Как показали электронно-микроскопические исследования этих авторов, такие клетки являются не столько продуцентами иммуноглобулинов, сколько их депо.
При хроническом гастрите значительно возрастает и содержание IgG-плазмоцитов, особенно в базальных отделах слизистой оболочки. Как известно, IgG обеспечивают так называемую вторую линию защиты. Поэтому увеличение числа IgG-клеток может рассматриваться как реакция адаптации. Однако в связи с тем что IgG-антитела являются комплементактивированными, они могут не только задерживать проникновение антигена, но и увеличивать проницаемость эпителия для макромолекул. Подобный механизм может участвовать в поддержании хронического воспаления слизистой оболочки и атрофии желез [Valens К. et al., 1986]. Увеличение числа IgG-продуцирующих клеток может свидетельствовать о дефектах ауторегуляции местного иммунитета. Подобные картины А. И. Струков (1981) расценивал как выражение иммунного воспаления.
Деление хронического гастрита на поверхностный и атрофический характеризует лишь.структурные особенности слизистой обо-
Рис. 10.9. Пилорические ^еликобактеры на поверхности слизистой оболочки.
Окраска по методу Гимзы, * 1000.
лочки. Патогенетически выделяют два типа хронического гастрита.— А и В.
'Хронический гастрит типа А встречается сравнительно редко, его находят менее чем у 1% населения, но у 16% больных пернициозной анемией [Strickland R. G., Mackay J.R., 1973; Mie- derer S. E., 1979]. Для гастрита типа А характерна атрофия фундальных желез с резкой ахлоргидрией. В то же время слизистая оболочка антрального отдела почти не изменена. Постоянно наблюдаются гиперплазия гастринпродуцирующих клеток и гипергастри- немия. Характерным признаком гастрита типа А является наличие у 85—90% больных антител против париетальных клеток (рис. 10.8), а у 25—50% и против внутреннего фактора [Owen D. А., 1979]. Поэтому гастрит типа А рассматривается как аутоиммунный. Введенная экспериментальным животным сыворотка таких больных вызывает атрофию слизистой оболочки [Inada М., Glass G., 1975]. Аутоантитела могут иметь патогенетическое значение, так как они нарушают дифференциацию железистого эпителия [Glass G. В., 1977]. Однако на биопсийном материале цитотоксический эффект аутоантител установить не удалось [Салупере В. П., Карнер К). К., 1972 ].
Ряд исследователей находили при гастрите А больше,чем при других типах гастрита, IgG-содержащих клеток [Camilleri J. Р. et al., 1973], другие не смогли подтвердить этого [van Spreewel J. el al., 1986].
Хронический гастрит типа В характеризуется поражением антрального отдела, где может развиваться как поверхностное воспа-
ление, так и атрофический гастрит. Собственная пластинка инфильтрирована плазматическими клетками, содержащими IgA, IgM и IgG. Воспаление может распространяться в оральном направлении на зону фундальных желез.
В отличие от гастрита типа А при гастрите типа В антитела против париетальных клеток не выявляются. Этиология его неизвестна. В последние годы появилось много работ, в которых обсуждается этиологическое значение пилорических хеликобактеров [Логинов А. С. и др., 1987]. Установлены тесная связь между наличием хеликобактеров (рис. 10.9) и активным хроническим гастритом, развитие гастрита при случайном или намеренном (на добровольцах) заражении здоровых людей.
Особой формой хронического гастрита считается рефлюкс-гастрит, обусловленный действием щелочного содержимого кишечника на слизистую оболочку желудка. Для него характерны удлинение ямок, принимающих извитой штопорообразный вид, и атрофия желез. Поверхностный и ямочный эпителий уплощен, клеточное обновление в нем резко усилено. Собственная пластинка отечна, обильно инфильтрирована плазматическими клетками и лимфоцитами со значительной примесью нейтрофильных лейкоцитов. Здесь же видны группы гладкомышечных клеток, фибробласты и коллагеновые волокна. В отличие от хронического гастрита типа В при рефлюкс- гастрите нет обсеменения слизистой оболочки пилорическим хели- кобактером.
Кишечник
Воспаление различных отделов кишечника лежит в основе большой группы заболеваний. Это не только энтерит и колит, но и целиакия, болезнь Уиппла, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, поражение кишечника при многих инфекциях, среди которых особое место занимает ВИЧ-инфекция.
Острые энтерит и колит
Острые энтерит и колит вызывают различные микроорганизмы, вирусы, грибы и простейшие. Встречается также энтерит алиментарного и аллергического происхождения. Морфологически острые энтерит и колит проявляются катаральным, фибринозным, крупозным (дифтеритическим) или гнойным воспалением. При всех формах воспаления наблюдаются гиперплазия и ретикуломакрофагальная трансформация лимфатического аппарата кишки.
Ю.2.2.2. Хронические энтерит и колит
Следует отметить, что в современной зарубежной литературе термины иронический энтерит», «хронический колит» применяются значительно реже, чем в отечественной. К хроническому энтериту
Рис. 10.10. Целиакия. Резкая атрофия ворсинок, удлинение крипт. Окраска гематоксилином и эозином, х 100.
и хроническому колиту относят лишь достаточно четкие клиникоморфологические понятия.
Хронический энтерит и хронический колит могут быть бактериальными (туберкулез), протозойными (лямблиоз, балантидиаз). Наибольшее клиническое значение имеют хронический энтерит и хронический колит неизвестной этиологии, к которым относят болезнь Крона, язвенный колит, эозинофильный энтерит, идиопати- ческии язвенный энтерит, диффузную узелковую гиперплазию, воспалительный фибриноидный полип и др. [Remmele W., 1984]. В литературе последних лет термином «хронические неспецифические заболевания кишечника» обозначают только болезнь Крона и язвенный колит. .
Клиническую картину хронического энтерита имеют многие энтеропатии. Более того, часть из них, например целиакия, и морфологически вполне соответствует представлениям о хроническом воспалении тонкой кишки. Это свидетельствует об условности понятий «энтерит» как воспалительное заболевание и «энтеропатия» как ферментная недостаточность.
Целиакия (нетропическая спру, глутеновая энтеропатия). Заболевание обусловлено генетически детерминированной предрасположенностью к выработке иммунных реакций типа реакции «трансплантат против хозяина». Считается, что иммунокомпетентные клетки тонкой кишки (макрофаги или В-лимфоциты) таких больных под влиянием фракции глютена воспринимаются Т-лимфоцитами кишечника как чужеродные лимфоидные клетки. Они не элимини-
руются, наступает их автономная пролиферация, и развивается местная реакция «трансплантат против хозяина» [Neld G. Н., 1981 ]. В крови большинства больных целиакией находят антитела против фракции глютена — глиадина [Savilathi Е. et al., 1983]. Установлено также, что у больных целиакией В-лимфоциты обладают значительно большим числом рецепторов глиадина, чем у здоровых [Vercasalo М. А., 1982 ], что ведет к выработке антиглютеновых антител.
Еще сравнительно недавно была широко распространена концепция о том, что целиакия является ферментопатией. Считалось, что из-за дефицита пептидаз происходит неполное расщепление глютена, что и ведет к токсическому повреждению эпителия. Однако оказалось, что ферментная недостаточность не причина, а следствие повреждений эпителия, что было доказано у больных, лечившихся аглютеновой диетой [Pena A. S., Mearin М. L, 1986].
У всех больных целиакией имеется выраженная атрофия ворсинок слизистой оболочки. Они резко укорочены, часто представляют собой лишь небольшие широкие выступы, придающие поверхности слизистой оболочки на гистологических срезах своеобразный волнистый вид; крипты, напротив, значительно удлинены (рис. 10.10). Эпителий, выстилающий ворсинки, уплощен, базофильный, концентрация РНК в нем значительно увеличена, за счет чего свойственный неизмененной тонкой кишке градиент РНК почти не отмечается. Эпителиальный пласт обильно инфильтрирован лимфоцитами, подавляющее большинство которых располагается над базальной мембраной на уровне ядер энтероцитов. Большинство этих межэпителиальных лимфоцитов — это Т-лимфоциты, цитотоксические супрессоры и хелперы-индуцеры. Соотношение между этими двумя типами Т-лимфоцитов в норме составляет 6,9:1, у больных целиакией оно возрастает до 12,3:1. После лечения аглютеновой диетой уменьшается инфильтрация эпителия, а соотношение между типами Т-клеток становится почти таким же, как в норме. Введение глютена вызывает быстрое (в течение нескольких часов) нарастание инфильтрации эпителия, укорочение ворсинок и углубление крипт. На этом основании А. Е. Freedman и соавт. (1987) считают, что Т-лимфоциты принимают участие в патогенезе целиакии. Количество бокаловидных энтероцитов значительно уменьшено. Они встречаются только в глубине крипт.
Собственная пластинка слизистой оболочки обильно инфильтрирована плазматическими клетками. Почти равномерно увеличено количество клеток, секретирующих все виды иммуноглобулинов, особенно много IgM-плазмоцитов [van Sprrenwel I. et al., 1986]. Лимфоцитов в собственной пластинке значительно меньше, чем в норме. Среди них встречаются трансформированные лимфоциты с крупными ядрами, хорошо развитой эндоплазматической сетью и малым числом цитоплазматических органелл [Guix М. et al., 1979 ]. Содержание Т-лимфоцитов в собственной пластинке в отличие от эпителия в пределах нормы [Freedman А.Е., 1987].
Результаты гистологического, гистохимического и радиоавтогра-
фического исследования свидетельствуют о глубоких нарушениях процессов регенерации в тонкой кишке. Резкое удлинение крипт — генеративной зоны слизистой оболочки кишки — характеризует своеобразие атрофии у таких больных, которую можно обозначить как гиперрегенераторную.
Нарушение абсорбции при целиакии обусловлено не только уменьшением всасывающей поверхности тонкой кшпки из-за резко выраженной атрофии ворсинок, но и замещением зрелых энтеро- цитов мало ифференцированными. Длительное лечение аглютеновой диетой приводит к значительному улучшению общего состояния больных и нормализации процессов всасывания. Однако повторная биопсия даже при строгом соблюдении диеты показывает восстановление нормального строения слизистой оболочки только у части пациентов. У остальных ворсинки остаются атрофичными, но высота эпителия отчетливо увеличивается во всех случаях. В нем появляется щеточная каемка, восстанавливается градиент РНК, снижается индекс метки 3Н-тимидином [Аруин Л. И. и др., 1983].
Оценка регенераторных потенций слизистой оболочки имеет первостепенное значение для прогнозирования успеха лечения. Он возможен только у тех больных, у которых высок пул пролиферирующих энтероцитов. В этих случаях удается добиться даже восстановления ворсинок. Если же скорость клеточного обновления находится на уровне «нормы», возможностей для восстановления становится меньше.
4У больных с пищевой аллергией собств иная пластинка инфильтрирована плазматическими клетками, среди которых много IgE-клеток, и эозинофилами. Интересно, что исключение из пищи аллергена приводит к нормализации слизистой оболочки, однако инфильтрация IgE-клетками сохраняется [van Spreewel J. et al., 1986].
Болезнь Уиппла. Наиболее характерным признаком этого редкого заболевания является наличие крупных своеобразных ШИК-поло- жительных макрофагов, обильно инфильтрирующих собственную пластинку слизистой оболочки (такие же макрофаги имеются в брыжеечных лимфатических узлах, синовиальной жидкости, печени, мозговых оболочках). В полутонких срезах, окрашенных толуидиновым синим, и при электронно-микроскопическом исследовании в слизистой оболочке кишки (рис/ 10.11) и в лимфатических узлах обнаруживаются бациллы, тип которых до настоящего времени установить не удалось.
Обычно при микроскопическом исследовании можно отметить небольшое укорочение, утолщение, а местами и деформацию ворсинок. Энтероциты несколько расширены, с отчетливо исчерченной каемкой, дающей положительную ШИК-реакцию. Собственная пластинка ворсинок диффузно ифильтрирована крупными клетками со абоэозинофильной и пиронинофильной пенистой цитоплазмой, дающей резко положительную ШИК-реакцию. В собственной пластинке слизистой оболочки в ворсинках и между криптами располагаются полости различных размеров, часть их имеет эндотели-
Рис. 10.11. Болезнь Уиппла. Бациллы в межклеточном пространстве иРис. 10.11. Болезнь Уиппла. Бациллы в межклеточном пространстве имакрофагах, х 12 000.макрофагах, х 12 000.
Рис. 10.11. Болезнь Уиппла. Бациллы в межклеточном пространстве и
Рис. 10.11. Болезнь Уиппла. Бациллы в межклеточном пространстве и
макрофагах, х 12 000.
макрофагах, х 12 000.
альную выстилку. Содержимое этих полостей окрашивается осмием, жировым красным О и другими красителями, выявляющими липиды.
Диагностика болезни Уиппла, в которой решающую роль играет энтеробиопсия, имеет очень большое клиническое значение: своевременно начатая антибиотикотерапия приводит к значительному улучшению состояния больных. При дифференциальной диагностике болезни Уиппла следует иметь в виду, что сходная макрофагальная инфильтрация наблюдается при микобактериальных инфекциях у больных ВИЧ-инфекцией.
Болезнь Крона (гранулематозный энтерит и энтероколит). Болезнь Крона характеризуется утолщением стенки кишки, глубокими щелевидными язвами; слизистая оболочка имеет вид булыжной мостовой. У 25% больных в острой фазе болезни Крона и у 60—70% в хронической фазе обнаруживаются мелкие саркоидоподобные .гранулемы. Особенно часто они встречаются в анальной области, где их находят в 36 раз чаще, чем в тонкой кишке, в 6 раз чаще, чем в ободочной, и в 2 раза чаще, чем в прямой [RemmeleW., 1984].
Характерным признаком болезни Крона считается наличие очаговых скоплений лимфоидных клеток во всех слоях кишки, а также трансмуральных щелевидных язв, окруженных воспалительным ин- фильгратом, который больше выражен в подслизистой основе, чем в слизистой оболочке. Встречаются также ангииты, лимфангиэктазии и участки пилорической метаплазии слизистой оболочки. В пора женных участках повышено содержание Т-лимфоцитов. Соотноше-
ние между Т-хелперами и Т-супрессорами не зависит от активности процесса и от лечения, что ставит под сомнение патогенетическую роль Т-лимфоцитов в развитии болезни Крона.
Неспецифический язвенный колит. В 36—39% случаев поражает всю ободочную кишку, в 25—28% — ее левую половину, в 7— 18% — прямую и сигмовидную, в 7—9% колит бывает сегментарным, в 9—11% правосторонний колит сочетается с илеитом [Otto Н. et al., 1976; Roth J. L, 1976]. Макроскопически находят эрозии и плоские язвы, полиповидные изменения слизистой оболочки.
При микроскопическом исследовании выявляется лейкоцитарная инфильтрация дна язв, крипт-абсцессы в сохранившейся слизистой оболочке (они встречаются почти у 70% больных), уменьшение числа бокаловидных клеток (это важный признак в дифференциальной диагностике : болезнью Крона). Слизистая оболочка и подслизистая основа обильно инфильтрированы лимфоцитами, макрофагами и плазматическими клетками с высоким содержанием всех иммуноглобулинов. При этом инфильтрация (в отличие от болезни Крона) интенсивнее в слизистой оболочке, чем в подслизистой основе. Значительная примесь эозинофильных лейкоцитов свидетельствует о протрагированном, сравнительно благоприятном течении заболевания [Willoughby С. Р. et al., 1979].
В фазе ремиссии наступает регенерация эпителия, уменьшается воспалительная инфильтрация. Слизистая оболочка подвергается атрофии с метапластическим образованием клеток Панета в криптах и гиперплазией лимфатических узелков. Нередко при язвенном колите развивается дисплазия эпителия. Тяжелая дисплазия считается истинным предраком, и выявление ее служит показанием к превентивной колэктомии [Remmele W., 1984].
Следует отметить, что при остром инфекционном колите в воспалительном инфильтрате слизистой оболочки преобладают IgA- и IgM-клетки, количество IgG-клеток не изменяется. В то же время у больных с активным хроническим воспалением при болезни Крона и язвенном колите заметно увеличено содержание IgG-, а также IgA-клеток. Наряду с этим у больных с болезнью Крона особенно много IgM-плазмоцитов. Этот показатель используется для дифференциальной диагностики болезни Крона и язвенного колита [Spreenwell J. Р. et al., 1986].
Синдром приобретенного иммунодефицита (ВИЧ-инфекция). Пищеварительный тракт вовлекается при всех формах ВИЧ-инфекции (см. главу 9). В тонкой кишке нередко встречается микобактериоз, для которого характерна инфильтрация собственной пластинки ШИК-положительными макрофагами такого же вида, как при болезни Уиппла. В отличие от нее макрофаги содержат огромное количество кислотоустойчивых бацилл. При цитомегаловирусном поражении иногда выявляются типичные включения в эпителии. Много таких включений находят в фибробластах, миоцитах и эн- дотелиоцитах.
В ободочной кишке отмечено резкое уменьшение содержания лимфоцитов в фолликулах. На этом фоне развиваются картины
цитомегаловирусного, микобактериального, герпетического и крип- тоспоридиозного колита разной степени выраженности. Лейкоцитарная реакция при этом выражена слабо. У больных СПИДом гомосексуалистов часто развивается воспаление слизистой оболочки прямой кишки, которое может быть вызвано большим количеством возбудителей. В слизистой оболочке кишечника заметно снижено (на 50—90%) содержание плазматических клеток, секретирующих IgA. В то же время возрастает количество IgM-плазмоцитов [Kotler D. Р. et al., 1987]. Дефект IgA важен для понимания патогенеза инфекционных поражений кишечника при СПИДе, так как в этих условиях облегчается проникновение возбудителей в слизистую оболочку.
Брюшина
Уникальные свойства брюшины обусловлены ее анатомическими особенностями и определяются своеобразием строения и функции мезотелия, волокнистого каркаса, межклеточного вещества, а также гемо- и лимфомикроциркуляторного русла. На I мм2 брюшины располагается до 75 тыс. кровеносных капилляров. Во многих участках ее имеются две сети лимфатических капилляров, которые неодинаково взаимодействуют с системой гемомикроциркуляции. Особую роль в резорбции жидкости из брюшной полости играют терминальные лимфатические лакуны брюшины диафрагмы, которые через стоматы — щелевидные субмикроскопические отверстия — сообщаются с брюшной полостью [Барон М. А., 1949; Кауфман О. Я., Ростовщиков А. С., 1987]. Стоматы открываются при повышении внутрибрюшинного давления в связи с накоплением жидкости в брюшной полости [Tsilibary Е. С., Wissig S. L., 1983]. Через стоматы проникают не только жидкость, но и сравнительно крупные частицы, в том числе клетки. Важно подчеркнуть, что различные области брюшины имеют некоторые анатомо-функциональные особенности, что находит отражение в клинической картине местного, распространенного или разлитого перитонита.
Функционально-морфологическими особенностями брюшины объясняется ее огромная всасывательная способность. Брюшина способна «перекачивать» в сутки до 70 л жидкости [Шалимов А. А. и др., 1981 ].
Ю.2.3.1. Перитонит
Перитонит может быть первичным (при проникновении в брюшную полость бактерий гематогенным или лимфогенным путем, а также через маточные трубы) и вторичным (при распространении инфекции из органов чаще брюшной полости). Этиологически различают бактериальный и абактериальный (асептический) перитонит, а по течению — острый, подострый, вялотекущий и хронический. В зависимости от поражения анатомических областей брюшной полости
перитонит бывает местным (если поражена одна область), распространенным (при поражении нескольких областей) и разлитым (при поражении всей брюшины).
Причины острого разлитого перитонита чрезвычайно разнообразны, однако наиболее часто он является следствием перфоративного аппендицита и опухолей толстой кишки, сопровождающихся ее перфорацией [Пауков В. С., Петров В. И., 1983; Глумов В. Я. и др., 1987; Струков А. И., Пауков В. С., 1987]. Морфологической специфики, обусловленной причиной перитонита, обнаружить не удается, но отчетливо выявляются особенности, связанные с длительностью течения перитонита. Поэтому можно проследить динамику изменений брюшины и внутренних органов в зависимости от стадии заболевания. Следует отметить, что еще до развития острого перитонита в крови больных острым аппендицитом, опухолями кишечника, другими воспалительными заболеваниями пищеварительного тракта отмечается умеренно выраженный вторичный иммунодефицит, обусловленный угнетением Т-звена иммунитета.
Патоморфология перитонита изучена на биопсийном, секционном и экспериментальном материале. Наибольшее значение имеет острый разлитой перитонит, смертность от которого составляет 10—67% [Кузин М. И., 1986; Глумов В. Я. и др., 1987; Delaitre В. et al., 1988]. При этом заболевании состояние больных и неблагоприятное течение связаны не только с резкими нарушениями функции легких, сердца, печени, почек, но и с наличием вторичных нарушений иммунного гомеостаза. Ведущим патогенетическим фактором является прогрессирующая интоксикация, связанная с особыми условиями, в которых развивается заболевание: при нарушении целостности полых органов в брюшную полость вместе с микробами-сапрофитами попадают пищевые массы, ферменты, кислоты или щелочи.
Можно выделить 4 морфологических типа перитонита: серознофибринозный, гнойно-фибринозный, гнойно-фибринозный с выраженным некротическим компонентом, гнойно-продуктивный. Следует иметь в виду, что при исследовании материалов вскрытий умерших от перитонита, которым при жизни была произведена операция, воспалительные изменения брюшины обычно представлены не очень ярко из-за послеоперационной санации брюшной полости. В таких случаях брюшина может быть без каких-либо наложений, тусклой, несколько клейкой. Аналогичная картина наблюдается при так называемом сухом перитоните или «остром перитонеальном сепсисе».
В патогенезе острого перитонита выделяют 3 стадии: реактивную, токсическую и терминальную [Симонян К. С., 1971 ].
При разлитом перитоните морфологические изменения быстро нарастают и коррелируют со стадией процесса. В реактивной стадии перитонита следует выделять две фазы — раннюю (до 12 ч) и позднюю (свыше 12 ч). В ранней фазе обычно наблюдается серозно-фибринозный перитонит. Брюшина тусклая, гиперемированнэ#, с умеренным количеством фибринозных наложений. Обнаруживается
отек брюшины, особенно глубокого слоя эластических и коллагеновых волокон, где нередко наблюдаются очаговые кровоизлияния, отдельные ПЯЛ. Мезотелиоциты округляются в связи с сокращением их сократительных элементов, большинство из них слущивается (рис. 10.12, а). В обнаруженных участках базальной мембраны брюшины фиксируются IgG и комплемент, что способствует накоплению вблизи нее ПЯЛ. .
Значительно страдает микроциркуляторное русло брюшины. Нарастают его гиперемия, набухание и отек эндотелия и базальной мембраны сосудов. Происходит очаговая деструкция цитомембран и цитоплазмы эндотелиоцитов, уменьшается количество пиноцитоз- ных везикул в них, чему способствует и нарастающая деструкция цитоскелета эндотелиальных клеток. В поздней фазе реактивной стадии, кроме того, отмечается сокращение эндотелиоцитов с образованием межэндотелиальных щелей, что в определенной степени компенсирует снижение пиноцитоза, способствуя сбросу жидкости, так как при этом быстро выравнивается градиент концентрации между просветом сосуда и периваскулярным пространством. Образование межэндотелиальных щелей обеспечивает и эмиграцию из сосудов форменных элементов крови: резко возрастает проницаемость микроциркуляторного русла. В результате этого в брюшине появляются кровоизлияния, скопления мелкогранулярных белковых масс. Вместе с тем в капиллярах и венулах наблюдаются стазы крови, эритроцитарные агрегаты и тромбы (рис. 10.12, б), а также краевое стояние ПЯЛ, их эмиграция из сосудов и расположение периваскулярно в виде муфт. По существу развиваются флебиты, артериолы при этом обычно спазмированы. Широко раскрываются лимфатические стоматы брюшины. Вместе с тем в брюшине мало ПЯЛ, причем к концу 1-х суток заболевания в ней наблюдаются в основном дегранулированные ПЯЛ. В части из них виден фагоцитоз бактерий и продуктов распада тканей. Изредка встречаются «гнойные тельца».
Активность функции ПЯЛ, характер инфильтрации ими брюшины в динамике острого разлитого перитонита разнообразны [Ермакова Н. Г., 1988 ]. В поздней фазе реактивной стадии в брюшине обнаруживаются единичные макрофаги, иногда фагоцитирующие бактерии. В мазках-отпечатках с брюшины содержится 94% ПЯЛ, их фагоцитарный индекс составляет 50% при значительном количестве микроорганизмов (свыше 100 в поле зрения), 4% моноцитов, 2% лимфоцитов. •
Иммунодефицит при остром разлитом перитоните независимо от стадии процесса характеризуется отчетливым снижением содержания в крови Т- и Т-хелперных (Тх) лимфоцитов, относительным увеличением количества Т-супрессорно-цитотоксических (Тсц) и В- лимфоцитов, а также снижением отношения Тх — Тсц. В реактивной стадии в мезентериальных лимфатических узлах происходят гиперплазия коркового вещества и паракортикальной зоны, увеличение количества и размеров лимфоидных фолликулов. В Т-зависимой зоне в основном расположены Тх, почти в 2 раза меньше Тсц-лим-
Рис. 10.12. Серознофибринозный перитонит (реактивная стадия), а — на поверхности брюшины — сохранившиеся округлые мезотелноциты, брюшина умеренно инфильтрирована полиморфно-ядерными лейкоцитами. Окраска гематоксилином и эозином, х 120.Рис. 10.12. Серознофибринозный перитонит (реактивная стадия), а — на поверхности брюшины — сохранившиеся округлые мезотелноциты, брюшина умеренно инфильтрирована полиморфно-ядерными лейкоцитами. Окраска гематоксилином и эозином, х 120.
Рис. 10.12. Серознофибринозный перитонит (реактивная стадия), а — на поверхности брюшины — сохранившиеся округлые мезотелноциты, брюшина умеренно инфильтрирована полиморфно-ядерными лейкоцитами. Окраска гематоксилином и эозином, х 120.
Рис. 10.12. Серознофибринозный перитонит (реактивная стадия), а — на поверхности брюшины — сохранившиеся округлые мезотелноциты, брюшина умеренно инфильтрирована полиморфно-ядерными лейкоцитами. Окраска гематоксилином и эозином, х 120.
фоцитов. Первичные лимфоидные фолликулы и мантийная зона вторичных фолликулов состоят в основном из В-лимфоцитов и небольшого количества Тх-клеток. Иммунологическое исследование распределения лимфоцитов в суспензии из лимфатических узлов больных подтверждает наличие двух фаз реактивной стадии острого разлитого перитонита — фазы активации периферических органов иммуногенеза и фазы угнет ния иммунного ответа [Шлопов Б. В., 1990]. .
После операции, произведенной в реактивной стадии острого разлитого перитонита, иммунодефицит прогрессирует в течение примерно 3 сут, что связано, по-видимому, с повреждением иммунной системы экзо- и эндотоксинами, а также с угнетающим влиянием на нее наркоза и самого оперативного вмешательства. Вторичный иммунодефицит исчезает чаще на 14-е сутки после операции.
Токсическая стадия острого разлитого перитонита развивается у больных на 2-е сутки заболевания. Экссудат приобретает гнойно-фибринозный характер. На поверхности брюшины очень мало мезотели- оцитов, нередко выявляются эритроциты и капли жира. Иногда в базальной мембране брюшины обнаруживается фиксация IgG, изредка в сочетании с Сз. Меняются тинкторйальные свойства коллагеновых волокон. В глубоком решетчато-коллагеново-эластическом слое брю-
Рис. 10.12. Продолжение.б — тромбоз мелкой вены брюшины. В просвете вены — гранулярные массы, тромбоциты, выщелоченные эритроциты. Эндотелноциты резко сокращены, под ними — скопления фибрина. * 4000.Рис. 10.12. Продолжение.б — тромбоз мелкой вены брюшины. В просвете вены — гранулярные массы, тромбоциты, выщелоченные эритроциты. Эндотелноциты резко сокращены, под ними — скопления фибрина. * 4000.
Рис. 10.12. Продолжение.
б — тромбоз мелкой вены брюшины. В просвете вены — гранулярные массы, тромбоциты, выщелоченные эритроциты. Эндотелноциты резко сокращены, под ними — скопления фибрина. * 4000.
Рис. 10.12. Продолжение.
б — тромбоз мелкой вены брюшины. В просвете вены — гранулярные массы, тромбоциты, выщелоченные эритроциты. Эндотелноциты резко сокращены, под ними — скопления фибрина. * 4000.
шины появляются свертки фибрина, капли жира, отмечаются кровоизлияния, умеренная инфильтрация ПЯЛ и макрофагами, которая более выражена вокруг сосудов (рис. 10.13, а). Сохраняется резкая капиллярная и венозная гиперемия. В просветах капилляров и венул много стазов и микротромбов, а в венах — агрегаты из измененных эритроцитов, трансформирующихся в агглютинаты. Выражен эритро- диапедез. Количество тромбоцитов снижается, часть из них разрушена. Не исключено, что такие изменения отражают морфологию «коагулопатии потребления», характ рную для ДВС. Выражены краевое стояние и эмиграция ПЯЛ. Нарастают дистрофические и деструктивные изменения эндотелиоцитов. Количество пиноцитозных везикул в них снижается до 5-—10 на клетку. Между резко сокращенными эндо- телиальн ми клетками образуются широкие щели. Под эндотелием часто наблюдается незначительное количество фибрина. В базальных мембранах микрососудов фиксируются иммуноглобулины, в основном IgG и IgM, иногда Сз. Фиксация иммуноглобулинов отмечается и на поверхности эмигрирующих ПЯЛ. Гистогематический барьер разрушается, что усиливает сосудистую проницаемость и процессы экссудации. Вместе с тем повреждение стенок сосудов, активация кининовой системы и фактора Хагемана способствуют развитию внутрисосудистой коагуляции.
Рис. 10.13. Гнойно-фибринозный перитонит (токсическая стадия).
а — брюшина отечная, мезотелиоциты набухшие; базальная мембрана местами разрушена, около нее внутри просвета — фибрин, снаружи — скопления полиморфно-ядерных лейкоцитов, х 4000; б — большое количество микроорганизмов на поверхности брюшины, х 2500.
По мере развития заболевания в брюшине нерастает лейкоцитарная инфильтрация, многие ПЯЛ фагоцитируют микроорганизмы. Вместе с тем много ПЯЛ, в цитоплазме которых мало гранул, очаги цитолиза и хроматолиза, картина незавершенного фагоцитоза. При этом в целом увеличивается количество микроорганизмов в экссудате и на поверхности брюшины (рис. 10.13, б). В экссудате и инфильтрате обычно встречаются макрофаги, которые при благоприятном течении перитонита на 3—4-е сутки заболевания формируют от- граничительный вал в толще брюшины.
После хирургической санации брюшной полости происходит интенсивное выселение макрофагов на поверхность брюшины. Они фагоцитируют погибшие ПЯЛ, детрит, отмечаются явления фиб- роклазии. В инфильтрате встречаются ПЯЛ, лаброциты, лимфоциты. Снижение количества или отсутствие макрофагов в инфильтрате
является неблагоприятным прогностическим признаком и наблюдается при нарастании интоксикации и прогрессировании заболевания. При исследовании мазков-отпечатков с поверхности брюшины отмечается снижение по сравнению с реактивной стадией количества ПЯЛ до 81% и фагоцитарного индекса до 28%; количество моноцитов и лимфоцитов возрастает на 2% и достигает 12% и 7% соответственно.
Через сутки после операции у больных, поступивших в токсической стадии, при благоприятном течении заболевания общее количество лимфоцитов в крови достоверно снижается почти в 1/2 раза, особенно за счет Тх- и Тсц-лимфоцитов. Уменьшается соотношение лимфоцитов Тх- и Тсц-, отчетливо снижается и количество В-лимфоцитов. Иммунодефицит нарастает в течение 3 сут после операции, затем стабилизируется, и после 7-х суток начинает повышаться количество иммунокомпетентных клеток. Иммунодефицит ликвидируется примерно через 20—25 сут после операции. В этой стадии перитонита в брыжеечных лимфатических узлах обычно несколько стерт рисунок, еще больше, чем в реактивной стадии, уменьшаются размеры коркового вещества, паракортикальной зоны и лимфоидных фолликулов. В лимфатических узлах резко снижается количество Тх-клеток. При иммунологическом исследовании отмечается прогрессирующее снижение содержания Тх- и Тсц-лимфоцитов.
При развитии осложнений и неблагоприятном послеоперационном течении процесса в крови прогрессивно снижаются все популяции и субпопуляции лимфоцитов, однако процентное содержание Тсц- и В-клеток в противоположность их абсолютному количеству нарастает. Значительно уменьшается соотношение Тх- и Тсц-лимфоцитов, что нарушает кооперативные взаимодействия как между субпопуляциями Т-лимфоцитов, так и между Т-лимфоцитами и другими лимфоидными клетками.
Таким образом, для токсической стадии острого разлитого перитонита характерны гнойно-фибринозный экссудат, усиление лейкоцитарно-макрофагальной инфильтрации брюшины, нарастание интоксикации, прогрессирующее нарушение микроциркуляции, усиление вторичного иммунодефицита, нарастание количества микроорганизмов в брюшине и экссудате при некотором снижении фагоцитарной функции ПЯЛ и макрофагов, коррелирующем с неблагоприятным течением заболевания.
В терминальной стадии острого разлитого перитонита у больных отмечаются выраженная интоксикация и декомпенсированный метаболический ацидоз. При лапаротомии в брюшной полости определяется иногда до 2 л гнойно-фибринозного экссудата, покрывающего брюшину в области диафрагмы, желудка, вздутые петли кишечника и скапливающегося в различных участках брюшной полости. Брюшина тусклая, местами грязно-багрового цвета, сосуды ее резко гиперемированы. В экссудате, на поверхности брюшины, лишенной мезотелиоцитов, и во всех других ее слоях выявляется большое количество разнообразных микроорганизмов. В толще брю-
Рис. 10.14. Острый разлитой перитонит' (терминальная стадия), а — в отечной брюшине — скопление мелкогранулярных масс, фибрина, много гнойных телец и свободно лежащих микроорганизмов. Картина гнойно-фибринозного перитонита с выраженным некротическим компонентом. * 12 000.Рис. 10.14. Острый разлитой перитонит' (терминальная стадия), а — в отечной брюшине — скопление мелкогранулярных масс, фибрина, много гнойных телец и свободно лежащих микроорганизмов. Картина гнойно-фибринозного перитонита с выраженным некротическим компонентом. * 12 000.
Рис. 10.14. Острый разлитой перитонит' (терминальная стадия), а — в отечной брюшине — скопление мелкогранулярных масс, фибрина, много гнойных телец и свободно лежащих микроорганизмов. Картина гнойно-фибринозного перитонита с выраженным некротическим компонентом. * 12 000.
Рис. 10.14. Острый разлитой перитонит' (терминальная стадия), а — в отечной брюшине — скопление мелкогранулярных масс, фибрина, много гнойных телец и свободно лежащих микроорганизмов. Картина гнойно-фибринозного перитонита с выраженным некротическим компонентом. * 12 000.
шины видны и грубозернистые азурофильные массы, фибри i; коллагеновые волокна набухшие, фрагментированы. Во всех слоях брюшины видны очаговые инфильтраты из ПЯЛ, много гнойных телец, эритроцитов, лаброцитов, лимфоцитов, незначительное количество макрофагов (рис. 10.14, а). Отчетливо снижается фагоцитарная активность ПЯЛ и макрофагов: в их цитоплазме почти нет микробных тел, хотя рядом имеются скопления бактерий. В мазках-отпечатках с брюшины количество ПЯЛ снижается до 66%, а их фагоцитарный индекс — до 14%; количество моноцитов возрастает до 28%, а число лимфоцитов снижается до 6%. Изменения сосудов выражены очень резко: отчетливо видны эмиграция из сосудов ПЯЛ, инфильтрация ими периваскулярной ткани. Наблюдается картина гнойного тромбофлебита и тромбоартерии а. В микролимфоцирку- ляторных сосудах встречаются ПЯЛ и эритроциты.
После операций, произведенных в терминальной стадии острого разлитого перитонита при благоприятном течении процесса, у больных отмечается резко выраженная иммунодепрессия. Количество Т-, Тх и Тсц-лимфоцитов достоверно снижается на 3-и сутки после операции более чем в 2 раза, В-лимфоцитов — почти в 2 раза по
Рис. 10.14. Продолжение.б — гнойно-продуктивное воспаление брюшины через б сут после операции по поводу гнойно-фибринозного перитонита. Окраска гематоксилином и эозином, х 180.Рис. 10.14. Продолжение.б — гнойно-продуктивное воспаление брюшины через б сут после операции по поводу гнойно-фибринозного перитонита. Окраска гематоксилином и эозином, х 180.
Рис. 10.14. Продолжение.
б — гнойно-продуктивное воспаление брюшины через б сут после операции по поводу гнойно-фибринозного перитонита. Окраска гематоксилином и эозином, х 180.
Рис. 10.14. Продолжение.
б — гнойно-продуктивное воспаление брюшины через б сут после операции по поводу гнойно-фибринозного перитонита. Окраска гематоксилином и эозином, х 180.
сравнению с их дооперационным уровнем. Тенденция к увеличению количества лимфоцитов появляется лишь через 7 сут после операции, однако полного восстановления не происходит даже на 21-е сутки. Соотношение Тх—Тсц-клеток постепенно увеличивается пропорционально длительности послеоперационного периода. В брыжеечных лимфатических узлах отмечаются гипоплазия Т-зависимых зон и уменьшение площади первичных и вторичных лимфоидных фолликулов и их количества, причем большинство из последних не имеет светлых центров. Продолжает снижаться количество Тх-лимфоцитов в корковом веществе. Количество В-лимфоцитов в мозговом веществе несколько уменьшается. В суспензии из лимфатических узлов по сравнению с токсической стадией болезни достоверно снижается содержание общей популяции Т-клеток и их субпопуляций, а содержание В-лимфоцитов увеличивается. Соотношение Тх—Тсц-клеток резко падает при прогрессировании перитонита, что коррелирует с тяжестью течения заболевания. Иммунологические изменения коррелируют с морфологическими изменениями лимфатических узлов и свидетельствуют о продолжающемся угнетении иммунной функции.
При присоединении осложнений или при неблагоприятном исходе заболевания независимо от стадии, в которой был оперирован больной, в крови отмечается снижение всех популяций и субпопуляций лимфоцитов, однако процентное содержание Тсц- и В-клеток в противоположность их абсолютному количеству обычно нарастает. Значительно уменьшается соотношение Тх- и Тсц-лимфоцитов, что нарушает кооперативные взаимодействия как между субпопуляциями Т-звена иммунитета, так и между Т-лимфоцитами и другими лимфоидными клетками.
Таким образом, морфология терминальной стадии острого разлитого перитонита характеризуется гнойно-фибринозным воспалением брюшины с выраженным некротическим компонентом, гнойными тромбофлебитами и тромбартериитами микрососудов брюшины, тяжелым вторичным иммунодефицитом, отчетливым снижением фагоцитарной активности ПЯЛ и макрофагов.
При длительно текущем местном перитоните часто наблю ается гнойно-продуктивное воспаление брюшины (рис. 10.14, б). Аналогичная картина возникает и при разлитом перитоните после хирургического лечения и санации брюшной полости. Однако в этом случае гнойный компонент быстро исчезает и в брюшине преобладают процессы репарации. При этой форме перитонита в инфильтрате брюшины, который носит диффузный и дифф зно- очаговый характер, наряду с ПЯЛ особенно много лимфоцитов, макрофагов и фибробластов. Между листками брюшины образуются спайки.
10.3. ПЕЧЕНЬ
Особенности воспаления в печени определяются прежде всего этиологическими факторами, однако структурно-функциональные особенности органа не менее важны для характеристики воспалительной реакции.
Своеобразие строения печени определяется прежде всего особым ее положением. Печень — это барьер между пищеварительн м трактом и остальными системами организма. Вопрос о том, что считать структурно-функциональной единицей печени, решается неоднозначно [Gerber М. A., ThungS. N., 1987]. Чаще пользуются более удобным понятием — «печеночная долька», так как ее условные границы могут быть легко определены. В центре гексагональной печеночной дольки расположена выносящая централ ная вена, а в ее углах — портальные тракты. Гепатоциты образуют балки, которые радиарно расходятся от центральной вены. Внутри печеночной балки, состоящей из двух гепатоцитов, располагаются желчные капилляры. Между балками находятся синусоиды, не имеющие базальной мембраны и ограниченные синусоидальными клетками — эндотелиоцитами, звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами, липоцитами и Pit-клетками.
В печеночной дольке различают центральную, промежуточную
и перипортальные ее части. Однако считается, что понятию структурно-функциональной единицы печени более соответствует печеночный ацинус [Rappoport А., 1982 ], в котором различают 3 зоны: I — вокруг портального тракта, III — примыкает к центральным венам, II — располагается между II и III зонами. Ацинус — трехмерная структура. Кровоток в ней формируется из терминальных воротных венул и терминальных печеночных артериол портальных трактов (I зона), которые впадают в синусоиды. Из синусоидов кровь попадает в терминальные печеночные венулы периферии ацинусов (III зона). Как видно, кровоснабжение в разных отделах ацинуса неоднозначно, что отражается на метаболической активности гепатоцитов. Зоны ацинуса и части гексагональной печеночной дольки совпадают не полностью, и это надо учитывать.
Гепатоциты разделяют на темные и светлые. Темные гепатоциты локализуются преимущественно в перипортальной трети печеночной дольки, но могут встречаться в промежуточной и даже центральной зонах. Большинство светлых гепатоцитов располагается в центральной зоне дольки и лишь единичные — в перипортальной [Бекетова Т. П., 1982]. Темные и светлые гепатоциты имеют различную ультраструктуру и выполняют разные функции. Темные гепатоциты по сравнению со светлыми имеют более развитую зернистую цитоплазматическую сеть, в них больше митохондрий, свободных рибосом, полисом и гликогена, лучше развит пластинчатый комплекс [Шкурупий В. А., 1973; Miller D. et al., 1978]. Высокая активность ферментов глюконеогенеза, дыхательных ферментов позволяет считать, что функция гепатоцитов периферических отделов дольки связана с синтезом белков плазмы [Секамова С. М., Бекетова Т. П., 1989]. В светлых гепатоцитах печеночной дольки хорошо развита не зернистая, а гладкая цитоплазматическая сеть, они содержат много микротелец, мелкие удлиненные митохондрии [Шкуру- пий В. А., 1973; Inestrosa N. et al., 1979]. В них высока активность ферментов липидного обмена, синтеза желчи, метаболизма ксенобиотиков [Фактор В. М. и др., 1979]. Основная функция гепатоцитов центральной зоны печеночной дольки — детоксикационная.
Гепатоциты находятся в кооперативных связях с синусоидальными клетками, не только «защищающих» печеночные клетки, но и обеспечивающих выполнение их многообразных функций. Нарушение этих кооперативных связей составляет сущность многих патологических процессов в печени, в том числе и воспаления.
В основе выделения групп воспалительных заболеваний печени лежит структурный принцип. Воспалительный процесс, локализующийся преимущественно в паренхиме и строме печени, называют апатитом, в желчных протоках — холангитом и холангиолитом. Характеристика этих воспалительных процессов складывается из повреждения, воспалительной инфильтрации, трансформации клеток, завершающейся фиброзом. Особенности этих компонентов воспалительной реакции в печени зависят от этиологии процесса и Механизма развития [Серов В. В., Лапиш К., 1989].
Гепатит
Гепатит относится к наиболее частым заболеваниям печени, имеет ключевое значение в развитии цирроза этого органа. Поэтому особое внимание уделяют изучению морфологических признаков гепатитов, позволяющих определить прогноз заболевания.
10 3.1.1. Повреждение — неотъемлемый компонент гепатита
Ведущим видом повреждения при гепатите является некроз гепатоцитов, механизмы развития которого различны. Выделяют пятнистые, ступенчатые, мостовидные (сливающиеся) и массивные некрозы [Bianchi L., 1986 ].
Пятнистые некрозы. Они могут быть цитолитическими (коллик- вационными), ацидофильными (коагуляционными) или в виде апоптоза.
Цитолитические некрозы — результат чрезмерной гидропии гепатоцита. Поражаются, как правило, мелкие группы печеночных клеток центральной (перивенулярной) зоны. Такие некрозы типичны для острого вирусного гепатита с пятнистыми некрозами. В связи с тем что цитолитические некрозы развиваются чрезвычайно быстро и в короткий срок приводят к лизису клетки, их редко наблюдают в биопсийном материале. Стигмами таких некрозов служат очаговые скопления лимфоцитов и макрофагов в центрах печеночных долек. Исследования in vitro и верификация сублопуляций лимфоцитов показали, что цитолитические некрозы лучше коррелируют с Т-клеточной цитотоксичностью [Edde- leston A. L. W. Е. et al., 1985]. Реакцйя Т-клеток нередко связана с экспрессией HBcAg или HBsAg в гепатоцитах. Цитолитические некрозы могут быть вызваны также алкоголем и лекарствами (рис. 10.15).
В отличие от цитолиза ацидофильный некроз является следствием чрезмерной потери гепатоцитом воды, вероятно, из-за повреждения мембран. Такие как бы мумифицированные гепатоциты с ацидофильной цитоплазмой и пикнотичным ядром выталкиваются из печеночной балки и могут поглощаться фагоцитами. Ацидофильные тельца называют тельцами Каунсилмена. Они описаны в печени при желтой лихорадке, вирусном гепатите.
Апоптоз рассматривается как физиологический путь завершения жизненного цикла клетки без повреждения ее мембраны, но может быть пусковым моментом повреждения. При этом цитоплазма отдельных гепатоцитов или групп клеток конденсируется, хроматин становится глыбчатым. Распад цитоплазмы ведет к формированию ацидофильных апоптотических телец. В отличие от других типов пятнистых некрозов апоптотические тельца часто не окружены клетками воспалительного инфильтрата. Это объясняют тем, что при апоптозе не освобождаются биологически активные вещества. Ацидофильные тельца без клеточной реакции часто наблюдаются при вирусном гепатите С. Они являются, очевидно,
Рис. 10.15. Алкогольный гепатит. Пятнистые некрозы гепатоцитов внутри дольки. Окраска гематоксилином и эозином, * 250.
апоптотическими, однако значение апоптоза при вирусном гепатите остается неясным.
Ступенчатые некрозы впервые описаны Н. Popper и соавт. (1965) как иммунологический тип некроза. Они служат проявлением постепенной воспалительной деструкции мелких групп гепатоцитов перипортальной ограничивающей пластинки. Определяется тесная связь ступенчатых некрозов с мононуклеарными клетками воспалительного инфильтрата. Взаимодействие лимфоцитов, макрофагов и гепатоцитов с развитием периполеза и эмпериполеза является наиболее важным признаком ступенчатых некрозов. Плазматические клетки и нейтрофилы в зонах, прилежащих к ступенчатым некрозам, не часты и диагностического значения не имеют. В зонах ступенчатых некрозов гепатоциты выглядят по-разному: набухшие, фрагментированные, с формированием апоптотических телец; сохранные гепатоциты формируют розетки (рис. 10.16). В патогенезе ступенчатых некрозов ведущее значение придают антителозависимому клеточному цитолизу. Обсуждается значение в развитии ступенчатых некрозов ряда аутоантигенов — печеночно-специфического белка и антигена печеночных мембран, однако их прямая патогенность остается недоказанной. Ступенчатые некрозы следует отличать от перипортальных некрозов, редко встречающихся при вирусном гепатите А. Различия состоят в том, что в зонах перипортальных некрозов при вирусном гепатите А преобладают плазматические клетки, а не лимфоциты, некрозы гепатоцитов литического типа, периполез лимфоцитов не наблюдается.
Рис. 10.16. Вирусный гепатит. Ступенчатые некрозы гепатоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, * 250.
Мостовидные (сливающиеся) некрозы. Среди мостовидных некрозов в зависимости от топографии разделяют центроцентральные, центропортальные и портопортальные.
Центроцентральные некрозы, литические по своей природе, захватывают периферическую часть ацинуса (III зону) от одной центральной вены до центральной вены соседней дольки. Такие некрозы не нарушают печеночной микроциркуляции, могут быстро организовываться, если не сочетаются со ступенчатыми некрозами.
Центропортальные некрозы также литические по своей природе. Они занимают пространство от центральной вены до портального тракта. Этот тип мостовидного некроза рассекает печеночный ацинус, создает условия для развития портокавальных шунтов. В его исходе развиваются портокавальные септы с шунтирующими сосудами. Сохранившиеся жизнеспособные гепатоциты, персистирующие в некротической зоне, рассматриваются как проявление неэффективной элиминации антигенов вируса или компонентов клеточных мембран, т. е. нарушенного иммунного ответа. Эти островки сохранившихся гепатоцитов могут стать источником узловой регенерации. Патогенез центроцентральных и центропортальных некрозов остается неясным. Предполагается, что для их развития имеет значение активация системы комплемента при наличии циркулирующих эндотоксинов, а также недостаточность функции звездчатых ретику- лоэндотелиоцитов.
Портопортальные некрозы тесно связаны со ступенчатыми, распространяются они от одного портального тракта до другого вдоль
I зоны ацинуса. Наиболее характерны они для тяжелого хронического активного гепатита. Показано, что иммуносупрессивная терапия может вести к уменьшению воспалительной активности в портопортальных мостах, при этом развивается перилобулярный фиброз, не нарушающий печеночной микроциркуляции.
Массивные некрозы. Эти некрозы более распространенные, чём мостовидные, и захватывают гепатоциты всей дольки (панлобулярные) или даже несколько печеночных додек. Тркие некрозы особенно часто встречаются при вирусном гепатите В с дельта-суперинфекцией, реже их наблюдают при инфекционном мононуклеозе, цитомегаловирусной инфекции, лекарственном гепатите. В исходе массивных некрозов развивается коллапс стромы.
Массивные некрозы печени могут быть воспроизведены в эксперименте на основе механизмов феномена Шварцмана [Mori W. et al., 1986]. Повторное введение эндотоксина (через 24 ч) в общий желчный проток или в воротную вену вызывало у кроликов развитие центролобулярных и панлобулярных некрозов с выраженными геморрагиями в пограничной зоне. В синусоидах и ветвях воротной вены определялись фибриновые тромбы. На фоне беременности и приема стероидов такие некрозы развиваются при однократном введении эндотоксина в общий желчный проток. Провокацию реакции Шварцмана в печени удалось вызвать и вирусными агентами. Введение кроликам частиц аденовирусов и HBsAg, полученных от человека, на фоне предварительного введения эндотоксина моделировало некрозы печени. Эти же вирусные агенты при инъекции в общий желчный проток вызывали массивные некрозы печени у кроликов на фоне беременности. Фибриновые тромбы у экспериментальных животных наблюдали не только в печени, но и в других органах. Эти эксперименты показали, что фульминантный гепатит человека весьма сходен с проявлениями реакции Шварцмана.
Массивные некрозы лежат в основе такой клинической формы, как фульминантный гепатит. Заболевание может иметь острое и подострое течение [Mori W. et al., 1986]. Острый фульминантный гепатит заканчивается обычно смертью в сроки от 2 до 10 дней. При аутопсии находят резко уменьшенную, со сморщенной поверхностью печень. Масса ее менее 800 г, передний край заострен, на разрезе видны темно-красные участки с коричневатыми очагами, напоминает ткань селезенки. Гистологически выявляют некрозы гепатоцитов, главным образом центролобулярные, но могут наблюдаться и панлобулярные. Иногда поражена капсула печени. В центральных венах нередко обнаруживаются воспаление, тромбоз. При выздоровлении исходом панлобулярных некрозов является замещение их рубцовой соединительной тканью, однако пространственные взаимоотношения портальных трактов не изменяются. Прогрессирование в цирроз наблюдалось только при персистенции вируса гепатита в печени [Mori W. et al., 1986].
Подострый фульминантный гепатит также протекает чаще Фатально, но смерть наступает в более отдаленные сроки. Печень на аутопсии уменьшена в разменах на */з—*/2 от нормы. Повер-
хность неравномерная, край закруглен. На разрезе орган желто-зеленого цвета с красноватыми участками. Гистологически инициальные некрозы локализуются в ограничивающей пластинке, рециди- вирование заболевания сопровождается развитием панлобулярных или центролобулярных некрозов. Наряду с этим обнаруживаются очаги нерегулярной гипертрофии, регенерации, формируются ложные дольки. Эта форма гепатита, обычно вирусной этиологии, в течение короткого промежутка времени ведет к формированию цирроза печени.
Оценка некротических изменений гепатоцитов при гепатите крайне важна. Об этом свидетельствует тот факт, что клинические проявления гепатита коррелируют с выраженностью некротического компонента. В основу морфологической классификации острого вирусного гепатита положен именно этот принцип: различают острый вирусный гепатит с пятнистыми, ступенчатыми, мостовидными и массивными некрозами. •
Особенности воспалительного инфильтрата при гепатите
Характер воспали ельного инфильтрата при гепатите зависит от многих факторов — этиологии, механизма развития, локализации и типа некроза. Важно, что особенности клеточного состава воспалительного инфильтрата позволяют судить и о прогнозе гепатита.
Состав клеток воспалительного инфильтрата имеет значение для установления этиологии первичного гепатита, характера его течения. Так, при вирусном гепатите преобладают лимфоциты, макрофаги, плазматические клетки (рис. 10.17). При остром вирусном гепатите с пятнистыми некрозами в стадии разгара заболевания соотношение лимфоцитов и макрофагов примерно одинаково, в более поздней стадии становится больше макрофагов по сравнению с лимфоцитами. Преобладание макрофагов в инфильтрате при остром вирусном гепатите служит показателем выздоровления. С другой стороны, при хронических формах вирусного гепатита основным компонентом воспалительного инфильтрата являются лимфоциты. Поэтому если при остром вирусном гепатите процесс растягивается во времени и в инфильтрате продолжают преобладать лимфоциты, то это является показателем хронизации воспаления.
Преобладание нейтрофильных лейкоцитов в воспалительном инфильтрате связывают с образованием лейкотаксических субстанций (алкогольный гиалин, желчь, лейкотриены, простагландины). Становится понятной эта особенность воспалительного инфильтрата при алкогольном [Серов В. В., Лебедев С. П., 1988] и холестатическом гепатите. Преобладание нейтрофилов в инфильтрате имеет важное значение в оценке остроты алкогольного гепатита (рис. 10.18): такой инфильтрат характерен для стадии разгара заболевания. При стихании признаков активности острого алкогольного гепатита преобладающими становятся макрофаги и лимфоциты [Серов В. В., Ла- пиш К., 1989]. Редко нейтрофилы появляются при остром вирусном
Рис. 10.17. Вирусный гепатит. Лимфомакрофагальный воспалительный инфильтрат. Окраска гематоксилином и эозином- * 250.
гепатите с мостовидными некрозами, особенно когда они сочетаются с пролиферацией дуктул.
Большое число эозинофилов в воспалительном инфильтрате характерно для токсико-аллергического лекарственного гепатита, в основе которого лежат реакции гиперчувствительности. Однако нередко воспалительный инфильтрат не имеет характерных особенностей, что можно видеть при так называемом неспецифическом реактивном гепатите. Иногда ведущим в морфологической картине такого вторичного гепатита является гранулематозное воспаление и гепатит называют гранулематозным [Серов В. В и др., 1985]. Различают макрофагальные и эпителиоидно-клеточные гранулемы [Altman Н., 1980]. В клетках макрофагальных гранулем может быть выявлен фагоцитированный материал (липиды, продукты распада клеток, эритроциты, пигменты). В эпителиоидно-клеточных гранулемах довольно часто встречаются ги антские клетки, фагоцитированный материал в них обычно не выявляется. С помощью повторных биопсий печени прослежена динамика формирования гранулем. Вначале появляются очаговые скопления звездчатых ретикулоэндоте- лиоцитов и моноцитарных фагоцитов, затем формируется эпителиоидно-клеточная гранулема с единичными гигантскими клетками, постепенно превращающаяся в смешанную сложную гранулему. В смешанной гранулеме появляются различные клетки-спутники (лимфоциты, нейтрофилы, эозинофилы , которые могут придавать гранулеме некоторые характерные черты.
Гранулемы могут обнаруживаться в портальных трактах и внутри
Рис. 10.18. Алкогольный гепатит: преобладание в воспалительном инфильтрате нейтрофилов. Окраска гематоксилином и эозином, х 250.
до^ек. Гранулематозное воспаление может сочетаться с выраженным диффузным воспалением или протекать без такового [Popper Н., 1986]. Гранулематоз, сочетающийся с диффузным воспалением, наиболее ярко представлен при туберкулезе, бруцеллезе, Ку-лихорадке, цитомегалии, реже — при саркоидозе, лекарственном воздействии. Гранулематоз без выраженного диффузного воспаления описан в печени при саркоидозе, первичном билиарном циррозе, шистосомозе. Этиологию гранулематозного гепатита удается установить не всегда. Микробиологические исследования, бактериоскопия довольно редко (около 50%) дают положительные результаты даже при явном туберкулезе. Наблюдаемые при СПИДе гранулемы, состоящие обычно из ШИК-положительных макрофагов, связаны с Mycobacterium intercellularis. f
Преимущественная локализация воспалительного инфильтрата позволяет различать портальный, перипортальный и лобулярный гепатит [Popper Н., 1986 ]. При портальном гепатите воспалительный инфильтрат локализуется главным -образом в портальных трактах. Ои представлен преимущественно лимфоцитами, моноцитами, иногда ШИК-положительными макрофагами и единичными эозинофилами. Портальные тракты расширены, но пограничная пластинка перипортальной паренхимы остается интактной. Портальная воспалительная инфильтрация может наблюдаться у взрослых при отсутствии заболевания печени, может быть проявлением неспецифического реактивного гепатита или первичного гепатита в неактивной. стадии.
Ярким примером портального гепатита является хронический персистирующий гепатит вирусной или иной этиологии. При портальном гепатите в трактах могут образовываться лимфоидные фолликулы с зародышевыми центрами. Наличие таких лимфоидных фолликулов заставляет предполагать гепатит С или дельтагепатит.
При перипортальном гепатите воспалительный инфильтрат проникает в пограничную пластинку, вызывает ее деструкцию с развитием ступенчатых некрозов. Среди клеток инфильтрата преобладают лимфоциты, которые тесно контактируют с гепатоцитами, но могут встречаться также моноциты, плазматические клетки и даже эозинофилы. Такое перипортальное воспаление со ступенчатыми некрозами характерно для хронического активного гепатита. В отличие от этого при остром вирусном гепатите клетки инфильтрата портальных трактов могут распространяться на перипорталь- ную паренхиму, не вызывая ее некроза.
При лобулярном гепатите, который связывают только с вирусной этиологией, воспалительный лимфомакрофагальный инфильтрат располагается внутри дольки вокруг пятнистых некрозов; портальные тракты при этом мало изменены. Считают, что такой гепатит может иметь как острое, так и хроническое течение.
Особое место занимает так называемый аутоиммунный гепатит, выделение которого обосновано с патогенетических и клинических позиций. За последние годы совершенствовались серологические тесты его диагностики, среди которых наиболее важными стали ги- пергаммаглобулинемия, обнаружение в сыворотке антител к ДНК, антигена мембран гепатоцитов, растворимого печеночного антигена [Dienes Н. Р., 1988]. Установлено, что аутоиммунный гепатит в инициальной фазе может иметь характер хронического персистирующего. Ранее считалось, что гистологически для него характерны ступенчатые некрозы гепатоцитов и инфильтрат из плазматических клеток. Однако в последующем оба эти признака стали рассматриваться как нехарактерные [Dienes Н. Р., 1988 ]: ступенчатые некрозы наблюдаются при хроническом активном гепатите любой этиологии, а плазматические клетки типичны для вирусного гепатита А. Как видно, патогномоничные гистологические признаки аутоиммунного гепатита отсутствуют. Дифференциальный диагноз особенно труден гепатитом С, специфические маркеры которого также отсутствуют. Для аутоиммунного гепатита относительно характерным можно считать поражение портальных трактов и перипортальных зон, лимфоцитарный инфильтрат с отдельными плазматическими клетками, который может образовывать лимфоидные фолликулы. На границе с паренхимой в портальных трактах, где находят дендритические Ретикулярные клетки, обнаруживают только лимфоциты, которые проникают в синусоиды в виде дорожки. Перипортально развиваются пипоцеллюлярные коллапсы паренхимы, которые напоминают ступенчатые некрозы. Зоны коллапса могут распространяться в глубь паренхимы и даже занимать всю дольку в поздней стадии гепатита. Сохранившиеся островки гепатоцитов претерпевают микроацинар-
ную трансформацию: крупные набухшие гепатоциты группируются вокруг расширенных желчных канальцев. Преобладает гидропическая дистрофия гепатоцитов, ацидофильные некрозы редки. Повреждение клеток опосредовано цитотоксическим эффектом лимфоцитов. В зонах коллапса в результате некроза гепатоцитов в отличие от вирусного гепатита в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах отсутствует цероид, обнаруживается незначительное число клеток инфильтрата. Все эти изменения находят только при «цветущем» аутоиммунном гепатите, но не при персистирующей его форме, которая наблюдается у 15% больных (переход в персистирующую форму возможен при лечении стероидами). При отмене стероидов вновь развивается активный гепатит.
В патогенезе аутоиммунного гепатита играют роль, вероятно, два основных механизма: антительный цитолиз и антителозависимый клеточный цитолиз. Показано, что определенные компоненты мембран гепатоцитов имеют антигенйые свойства. К таким компонентам относят антиген мембран гепатоцитов и печеночный специфический протеин. К ним в крови у больных аутоиммунным гепатитом обнаружены циркулирующие антитела [Meyer zum Biischenfelde К. Н„ Manns М., 1984]. В эксперименте моноклональные антитела к печеночному специфическому протеину фиксируются на плазмолемме гепатоцитов и вызывают их повреждение. Развивается морфологическая картина, сходная с таковой при аутоиммунном гепатите человека [Poralla Т. et al., 1987]. Значение антителозависимого клеточного цитолиза в развитии заболевания подтверждено в экспериментах in vitro и in vivo. Показано, что в лимфоцитарном инфильтрате преобладает популяция СД-8-положительных супрессоров — цитотоксических лимфоцитов [Dienes Н. Р., 1988]. Не исключают также роли в развитии аутоиммунного гепатита экспрессии на гепатоцитах антигенов HLA 1 класса [Poralla Т. et al., 1988].
Признаки хронизации воспаления печени.
Фиброз как исход гепатита
Вопрос о морфологических различиях острого и хронического гепатита сложен. Характер некротических изменений и воспалительного инфильтрата зависит главным образом от этиологического фактора, а не от особенностей течения гепатита. Важно также учитывать, что фиброз внутридольковой и портальной стромы может быть пред- существующим, связанным с ранее перенесенными заболеваниями. Становится понятным, что ведущим критерием различия острого и хронического гепатита является временной фактор: к острому относят гепатит, продолжающийся менее 6 мес, к хроническому — гепатит, продолжающийся более 6 мес.
Важное значение имеет поиск гистологических признаков, свидетельствующих о хронизации острого гепатита: преобладание в портальном и перипортальном воспалительном инфильтрате лимфоцитов, отсутствие пигментированных макрофагов, ступенчатые некрозы, их сочетание с центропортальными мостовидными некро-
зами, формирование лимфоидных фолликулов в портальных трактах, резко выраженная плазмоклеточная инфильтрация портальных трактов и внутридольковой стромы, поражение желчных ходов, наличие матово-стекловидных гепатоцитов и HBsAg в ткани печени.
В исходе некротических изменений и воспалительной инфильтрации при гепатите развивается фиброз, который при хроническом гепатите становится его проявлением. Различают внутридольковый и портальный фиброз.
Внутридольковый фиброз — результат коллапса предсуществу- ющей стромы и новообразования соединительной ткани. Ведущее значение в коллагеногенезе внутри дольки придают липоцитам (клеткам Ито) синусоидов. Механизм портального фиброза не отличается от такового в других органах. Различают несколько вариантов внутридолькового фиброза, которые иногда приобретают свойственные для определенного этиологического воздействия черты [Popper Н., 1986 ]. Перицеллюлярный фиброз, характеризующийся появлением коллагеновых волокон в перисинусоидальных пространствах, часто наблюдается при воздействии на печень лекарств, этанола, различных метаболитов (например, при сахарном диабете). Своеобразный внутридольковый фиброз в виде «куриной лапы» описан при алкоголизме. Перивенозный (перивенулярный) фиброз, проявляющийся разрастанием фиброзной ткани вокруг центральных вен, нередко наблюдается также при алкогольном повреждении печени.
Портальный и перипортальный фиброз может быть пассивным и активным. Пассивный фиброз обычно возникает в исходе портального и перипортального воспаления. В отличие от этого активный фиброз характеризуется внедрением прослоек соединительной ткани (септ) от портальных трактов в дольку. В этих радиально идущих септах воспалительный инфильтрат скудный, но определяются сосуды, пролиферирующие желчные ходы. Такие картины часты при неспецифическом реактивном гепатите. В результате пассивного и активного перипортального фиброза формируются септы (септальный фиброз), которые могут соединять портальные тракты и центральные вены, нарушая печеночную микроциркуляцию — септальный фиброз.
Ю.3.2. Холангиты, холангиолиты
Воспалительный процесс в желчных ходах может локализоваться преимущественно в мелких или крупных желчных протоках [Ludwig J., 1988]. Воспаление мелких желчных протоков чаще связано с иммунологическими нарушениями, крупных желчных протоков — с механическим препятствием оттоку желчи по внепеченочным желчным путям. Промежуточное положение занимает первичный склерозирующий холангит, при котором, вероятно, в связи с иммунологическими нарушениями могут быть поражены мелкие или крупные желчные протоки или те и другие одновременно.
Воспаление преимущественно мелких желчных протоков
К этой группе холангитов относят первичный билиарный цирроз, реакцию отторжения трансплантата печени, болезнь «трансплантат против хозяина», холангит при саркоидозе, приеме лекарственных средств.
При первичном билиарном циррозе воспалительная деструкция холангиол проходит ряд стадий. Общепринято выделять 4 стадии первичного билиарного цирроза печени [Rubin Е. et al., 1965]. Первая стадия характеризуется деструкцией желчных ходов, хроническим негнойным воспалением портальных трактов с образованием нередко эпителиоидно-клеточных гранулем (рис. 10.19); процесс преобладает в септальных и междольковых желчных протоках. Во II стадии наблюдается пролиферация желчных протоков, воспалительный инфильтрат распространяется из портальных трактов в пограничную пластинку и вызывает ее деструкцию. В III стадии происходят склероз портальных трактов, частичная регрессия воспалительных изменений. Для IV (цирротической) стадии характерны редукция дуктул, уменьшение их количества в склерозированных портальных трактах.
Накоплено достаточно фактов, подтверждающих значение аутоиммунизации в деструкции холангиол при первичном билиарном циррозе [Mac Sween R. N. et al., 1981]. Полагают, что иммунные реакции направлены против антигенов желчных протоков. О значении иммунных нарушений при первичном билиарном циррозе свидетельствуют нередкие его сочетания с синдромом Шегрена, аутоиммунным тиреоидитом, ревматоидным артритом [Попова И. В. и др., 1988 ]. Участие клеточных иммунных механизмов в развитии первичного билиарного цирроза подтверждается многими фактами. Во-первых, развитием гранулематоза, сходного с таковым при тех болезнях, при которых участие иммунных механизмов убедительно доказано (микобактериальные, грибковые инфекции). Во-вторых, развитием при первичном билиарном циррозе реакции гиперчувствительности замедленного типа к антигену желчного эпителия и печеночно-специфическому антигену. В-третьих, развитием цитотоксичности лимфоцитов к аутологичным клеткам печени у большинства больных, причем эта цитотоксичность наиболее выражена в стадии разгара заболевания. На участие реакций гуморального иммунитета в деструкции дуктул указывают поликлоновая гипергаммаглобулинемия (особенно повышен уровень IgM), циркуляция в сыворотке различных аутологичных антител (к гладким мышцам, ядрам, желчным канальцам, мембранам гепатоцитов, митохондриям, а также ревматоидный фактор), иммунных комплексов, наличие депозитов IgG и Сз вблизи желчных канальцев (особенно в ранней стадии заболевания). Среди факторов, определяющих развитие аутоиммунизации при первичном билиарном циррозе, допускаются вирУсЫ гепатита, лекарственные средства.
Рис. 10.19. Первичный билиарный цирроз печени- деструкция холангиол, гранулематозное воспаление в портальном тракте. Окраска гематоксилином и эозином, х 250
Реакция отторжения трансплантата печени стала изучаться в последнее время особенно интенсивно в связи с появлением центров ортотопической трансплантации этого органа. Показано, что холангит является одним из наиболее существенных проявлений такой реакции [Snover D. С. et al., 1987 ]. Его выраженность (при отсутствии инфекционных осложнений) позволяет прогнозировать выживаемость трансплантата. Морфологически обнаруживают негнойный холангит в инфильтрате вокруг желчных ходов преобладают лимфоциты (хелперы, Супрессоры — цитотоксические Т-клетки), макрофаги, иногда единичные плазматические клетки. Деструкция желчных ходов не выражена, базальная мембрана интактна. В портальных трактах может появляться инфильтрат из нейтрофилов и эозинофилов. Часто обнаруживают повреждение иммуноцитами эндотелия портальных и терминальных печеночных вен. Нередко поражены и артерии (артериит), иногда развивается своеобразная ксантоматозная артериопатия.
Болезнь «трансплантат против хозяина» наблюдается у 45— 70% реципиентов после аллогенной трансплантации костного мозга. Развивающийся холангит морфологически сходен с наблюдаемым при реакции отторжения печеночного трансплантата [Snover D. С. ct al., 1984].
Воспалительная деструкция мелких желчных ходов возможна при саркоидозе. Морфологическая картина может напоминать первичный билиарный цирроз, однако гранулематоз более выражен и
является ведущим в картине воспаления. У таких больных часто наблюдаются хронический внутрипеченочный холестаз, положительная реакция Квейта, а антимитохондриальные антитела не обнаруживаются. В развитии заболевания придают значение нарушенному иммунному ответу, о чем свидетельствует часто развивающаяся при саркоидозе поликлоновая гипергаммаглобулинемия. In vitro в культуре лимфоцитов больных саркоидозом снижены показатели реакции бласттрансформации в ответ на фитогемагглютинин.
Деструктивный холангит, индуцированный лекарствами, сходен с таковым при первичном билиарном циррозе. Полагают, что воспалительные изменения холангиол связаны с идиосинкразией к лекарственным препаратам [Ludwig J., 1988].
При первичном склерозирующем холангите, как уже упоминалось, могут поражаться как внутрипеченочные, так и внепеченочные желчные протоки. Холангит имеет хроническое течение с тенденцией к склерозу стенок желчных протоков, вплоть до полной их облитерации. В инфильтрате преобладают лимфоциты и макрофаги. Заболевание прогрессирует и переходит в цирроз печени. В цирротической стадии первичный склерозирующий холангит морфологически трудно отличим от первичного билиарного цирроза печени. Однако для первичного склерозирующего холангита более характерны холангиэктазии желчных протоков крупного и среднего калибра, сочетающиеся с облитерацией холангиол. Наиболее вероятен аутоиммунный генез заболевания. В крови у больных обнаруживают циркулирующие иммунные комплексы. Уровень иммуноглобулинов и иммунных комплексов повышен и в желчи. Среди факторов аутоиммунизации при первичном склерозирующем холангите обсуждаются реовирусы 3-го типа [Siddiqui Н. М. et al., 1988]. Заболевание преобладает у мужчин, иногда носит семейный характер.
Воспаление внепеченочных желчных протоков
Склерозирующий холангит с поражением крупных протоков описывают при первичном склерозирующем холангите, при внутриартериальном лечении флоксиуридином, СПИДе. Однако наиболее часто воспаление крупных желчных протоков связано с их механической обструкцией — стриктурой, опухолью, камнями. Восходящий холангит может развиться как осложнение после операций на желчевыводящих путях. С увеличением продолжительности холестаза нарастает воспалительный процесс, в инфильтрате преобладают нейтрофилы. Постепенно воспаление распространяется на перидуктальную ткань, мелкие протоки, паренхиму печени.
ПОЧКИ
Воспаление в ткани почек локализуется в клубочках или в строме, причем характер воспалительной реакции определяется не только особенностью ее причины и механизма развития, но и своеобразием функционирования упомянутых структур.
Гломерулонефрит
Значение структурно-функциональных особенностей почечной ткани, в частности ее клубочков, в развитии воспаления наиболее ярко представлено при гломерулонефрите (гломерулите). Механизм его развития в подавляющем большинстве случаев связан с иммунными реакциями. Исследования, проведенные в этом направлении, позво- ) лили получить огромное количество фактов, убеждающих в причастности структурных элементов клубочков к разыгрывающейся в I них иммунной реакции [Серов В, В., 1988].
Структурные основы иммунных гломерулярных реакций
К иммунным гломерулярным реакциям причастны как структуры почечных клубочков (неклеточные и клеточные), так и компоненты иммунной реакции (иммунные комплексы, антитела, комплемент, клетки-эффекторы), причем при развитии самой реакции происходит взаимодействие структур почечных клубочков с клетками иммунной I системы.
Основной неклеточной структурой почечного клубочка и гломерулярного фильтра, на которой разыгрываются имммунные I реакции при гломерулонефрите, является гломерулярная ба-, зальная мембрана (ГБМ). Ее высокая функциональная способность обусловлена наличием специализированных структурных I белков, количество и распределение которых меняется с возрастом и при различных заболеваниях. В состав ГБМ входят несколько j специфических белков, которые объединяются в высокоорганизо- I ванный матрикс. Это прежде всего коллаген IV типа, ламинин и I две формы гепарансульфатпротеогликанов (ГСПГ), которые обра- I зуют «рабочую сеть», соединяющуюся с клетками и другими ком- I понентами матрикса, включая коллаген V типа, энтактин, ВМ-40, нефритогенозид, фибронектин [Dziadek М. et al., 1985; Abrahamson D. R., 1986]. Если с коллагеновыми белками связано структурирование ГБМ, то с неколлагеновыми гликопротеинами — ламинином, [ энтактином и фибронектином — адгезия клеток на базальной мем- I бране. Протеогликаны ГБМ совместно с сиалопротеинами подоцитов и в меньшей мере эндотелия обеспечивают отрицательный заряд 1 базальной мембраны (lamina гага externa - lamina densa - lamina ' rara interna), который является основным барьером для анионных и нейтральных макромолекул [Melvin Т., Michael A. F., 1986].
С ГБМ тесно связан мезангиальный матрикс, основными компонентами которого, как и ГБМ, являются коллаген IV и V типов, ламинин и фибронектин. В отличие от ГБМ мезангиальный матрикс не содержит энтактин и другие «мелкие» гли- I копротеины, вместе ГСПГ присутствует хондроитинсульфатпроте- огликаны — ХСПГ [Melvin Т., Michael A. F., 1986]; кроме того, выявляется форма ламинина, не встречающаяся в ГБМ. В фун- I кциональном отношении мезангиальный матрикс, образуя систему ■ каналов, выполняет роль «мусоропровода» для анионных и нейт-
ральных макромолекул, микроорганизмов и т. д. [Latta Н., Fligiel S 1985].
Биосинтез и метаболизм ГБМ и мезангиального матрикса связан с клетками клубочкового фильтра и мезангия. Синтез ГБМ в постнатальном периоде осуществляется только подоцитами. На их поверхности найдены эпителиальный антиген почечных канальцев, гликопротеин щеточной каймы (gp 330) и подоксалин. Вопрос об антигене в настоящее время решен в пользу эндогенной природы гликопротеина, который включается в состав рецепторов, осуществляющих эндоцитоз в подоцитах [Kerjaschki D. et al., 1986]. gp 330 локализован в углублениях плазматической мембраны ножек подоцитов и в структурах синтеза этих клеток [эндоплазматическая сеть и пластинчатый комплекс (Гольджи) ]. Подоксалин — основной сиалопротеин клубочка — обеспечивает отрицательный заряд ГБМ и локализован в основании ножек подоцитов и на поверхности самих клеток, обращенной к базальной мембране.
Утилизация основных компонентов ГБМ осуществляется, по-ви- димому, эндотелием. На его поверхности и внутри пор найдено небольшое количество ГСПГ, отличных от ГСПГ базальной мембраны, и подоксалина, находящегося на поверхности, обращенной внутрь капилляра [Kerjaschki D. et al., 1986]. Не исключается и роль мезангиальных клеток в утилизации деградирующих компонентов ГБМ [Серов В. В., 1983].
Основной клеточной структурой почечного клубочка, причастной к иммунной реакции, является мезангиальная клетка. Различают три типа этих клеток: гладкомышечного типа, которые преобладают в мезангии; костномозгового происхождения, относящиеся к системе мононуклеарных фагоцитов; транзитные типа моноцитов, попадающие в клубочек из циркулирующей крови [Kashgarian М., 1985]. Синтез всех компонентов мезангиального матрикса и их утилизация осуществляются мезангиальными клетками гладкомышечного типа. Мезангиальные клетки костномозгового происхождения осуществляют в основном функцию фагоцитоза различных макромолекул, в том числе циркулирующих иммунных комплексов, контролируют синтетическую деятельность мезангиальных клеток гладкомышечного типа [Striker G. Е., Striker L.J., 1985]. Среди мезангиальных клеток выявлены la-положительные, антигенпредставляющие клетки, в роли которых могут выступать как костномозговые мезангиальные клетки, так и транзиторные моноциты [Shigematsu Н., Yano А., 1986].
Изменения ГБМ при гломерулонефрите в значительной мере связаны с нарушениями биосинтеза или метаболизма ее компонентов, гиперпродукцией мезангиального матрикса или снижением скорости обменных процессов. Так, при мезангиопролиферативных формах гломерулонефрита накопление, коллагена IV типа и фибронектина наблюдается в мезангии, при мезангиокапиллярном гломерулонефрите ламинин мезангиального матрикса в связи с интерпозицией появляется в отдельных участках ‘ ГБМ [Koide Н.» HorikoshiS., 1985; Hara М. et al., 1986]. С этими нарушениями
биосинтетических процессов связывают истончение ГБМ и персистирующую гематурию. Показано, что при мезангиопролифератив- ном гломерулонефрите фибронектин чаще обнаруживается в мезангии, а при мембранопролиферативном и мембранозном гломерулонефрите — в мезангии и ГБМ [Ikeya М. et al., 1985].
Не менее интересны исследования по выявлению анионных сайтов ГБМ, выполненные с помощью катионизированных агентов (рутениевый красный, полиэтиленэймин, коллоидное железо, катиони- зированный ферритин). По местоположению они оказались идентичными протеогликанам и располагались в норме с интервалом 60 нм. Исследования показали, что при разных морфологических формах гломерулонефрита характер распределения анионных сайтов и структурных белков клубочкового фильтра различен, что предопределяет в значительной степени и особенности изменения функциональных способностей почек. Например, при эндокапиллярном пролиферативном гломерулонефрите изменяется распределение анионных сайтов в lamina гага externa и interna и в местах непосредственного контакта нейтрофилов с ГБМ [Okada К. et al., 1986]. Нейтрализация анионных сайтов повышает проницаемость ГБМ, что ведет к протеинурии [Rohrbach R., 1986]. Происходит повреждение сиалопротеиновых анионных сайтов и карбоксильных групп, слой ГСПГ изменяется мало, хотя нельзя исключить фокальных дефектов ГБМ [Furness Р. N. et al., 1986 ].
Таким образом, кооперативная работа внеклеточных (ГБМ, мезангиальный матрикс) и клеточных (подоцит, мезангиальная клетка, эндотелиоцит) структур клубочка, определяющая в норме морфобиохимический и функциональный гомеостаз гломерулярного фильтра, при гломерулонефрите нарушается, что ведет к изменению и перераспределению структурных белков и полисахаридов клубочков. Эти изменения могут быть как следствием развивающейся в гло- мерулах иммунной реакции, связанной чаще с циркулирующими иммунными комплексами, так и причиной ее возникновения при формировании иммунных комплексов за счет антигенов структурных компонентов клубочков.
Структурные компоненты иммунологической реакции, иммунокомпетентные клетки. В подавляющем большинстве случаев развитие гломерулонефрита связано с повреждением клубочков иммунными комплексами, как циркулирующими в крови, так и образованными локально за счет структурного антигена клубочков и циркулирующих в крови антител. Ведущая роль в фиксации Циркулирующих иммунных комплексов в клубочках принадлежит электростатическим силам. Лишенные Fc-фрагментов иммунные комплексы распределяются в клубочке в зависимости от заряда: катионные — в ГБМ, нейтральные и анионные — в мезангии [Caulin-Glaser Т. et al., 1985]. На ранних стадиях депозиты циркулирующих иммунных комплексов образуются за счет эндогенных катионных белков, освобождающихся из тромбоцитов и нейтрофилов под действием фактора, активирующего тромбоциты (ФАТ) IgE- сенсибилизированных базофилов. Причем катионизированные анти-
гены обладают более высокой аффинностью к рецепторам Т-клеток, понижают активность Т-супрессоров и активируют Т-хелперы. Такие антигены быстрее и эффективнее распознаются антигенпред- ставляющими клетками и/или Т-хелперами [Muckerheide A. et al., 1987]. Способность катионизированных комплексов образовывать депозиты, в том числе и в почечных клубочках, значительно выше, чем у самих катионизированных антигенов [Mannick М. et al., 1987], что связано не только с характером заряда, но и размером макромолекул.
Оседающие в клубочках циркулирующие иммунные комплексы взаимодействуют с протеогликанами мембраны, в их субэндотелиальной или мезангиальной фиксации безусловна роль Fc-рецепторов эндотелиоцитов и мезангиоцитов. Однако эффекторная функция Fc-рецепторов, вероятно, не так уж велика, так как основная масса циркулирующих иммунных комплексов, фиксированная на эритроцитах с помощью CRI-рецептора, захватывается или расщепляется мононуклеарными фагоцитами печени и селезенки [Hebert L. А., Cosio F. G., 1987]. Вместе с тем при дефекте Fc-рецепторов моно- нуклеарных фагоцитов количество циркулирующих иммунных комплексов возрастает, и они могут оседать в мезангии и ГБМ [Roccatello D. et al., 1985].
Значение иммунных комплексов, возникающих in situ, не менее важно, чем циркулирующих комплексов. Их образование при гломерулонефрите некоторые исследователи считают ведущим [Causer W. G., 1986], так как в роли антигенов в этом случае могут выступать не только структурные компоненты самого клубочка (gp 330, структурные белки ГБМ, мембранные антигены эндотелия, мезангиоцитов, подоцитов), но и фиксированные негломерулярные антигены. Образующиеся in situ депозиты иммунных комплексов могут располагаться субэндотелиально, субэпителиально и в мезангии. Субэндотелиальные и мезангиальные депозиты формируются in situ в результате захвата крупных макромолекул мезангием; задержкой в ГБМ больших поликатионных антигенов, биохимического сродства антигенов с гликопротеинами базальной мембраны, взаимодействия с ревматоидным фактором, антиидиопатическими антителами и рядом других факторов [GouserW. G., 1986].
Образующиеся иммунные комплексы активируют различные гуморальные и клеточные медиаторные системы и эффекторные клетки — ПЯЛ, макрофаги, тромбоциты, с которыми связано повреждение почечных клубочков. Характер повреждения клубочка зависит от места и механизма образования в нем иммунного комплекса, а также биологических свойств его компонентов — антигена, антитела, комплемента [Серов В. В. и др., 1983]. Субэпителиальные иммунные комплексы, образованные in situ, вызывают повреждение подоцитов, которые активируют терминальные компоненты комплемента (С5В- С9), так называемый мембраноатакующий комплекс (МАК), повреждающий ГБМ. Субэндотелиальные и мезангиальные иммунные комплексы, также образованные in situ, вызывают внутрисосудистую активацию комплемента, образование С5а, являющегося хемоатт-
рактантом для ПЯЛ, и повреждение ГБМ эффекторными клетками. В свою очередь сама система комплемента может играть важную роль в иммунном повреждении клубочковых структур при гломерулонефрите. Например, СЗ-компонент комплемента обеспечивает транспорт иммунных комплексов эритроцитами, участие в фагоцитозе, солюбилизацию иммунных комплексов.
Считают, что рецепторы, прежде всего CRI подоцитов, участвуют в их защите от действия активированного комплемента, вероятно, путем солюбилизации субэпителиальных депозитов иммунных комплексов. Следует подчеркнуть, что биологически активные вещества, активирующие систему комплемента, могут стимулировать выделение и других медиаторов, повреждающих ГБМ, — ФАТ, метаболиты арахидоновой кислоты, свободные радикалы кислорода [Воусе N. W., Holdsworth S. R., 1986].
Активация комплемента и эффекторных клеток иммунными комплексами — это конечные этапы патогенеза гломерулонефрита, на ранних же его этапах основную роль играют иммунорегуляторные нарушения, прежде всего в звене клеточного иммунитета [Matsumo К. etal., 1986; McCluskey R. Т., Bhan А. К., 1986]. Экспериментально показано, что клеточно-опосредованный иммунный ответ в почечных гломерулах может проявлять себя различно: 1) антителонезависимой цитотоксичностью, обусловленной Т-супрессорами; 2) антителозависимой цитотоксичностью с участием киллеров, в том числе естественных; 3) гиперчувствительностью замедленного типа при взаимодействии Т-хелперов с мононуклеарными фагоцитами; 4) естественной киллерной активностью.
О причастности клеточно-опосредованного иммунного ответа к развитию гломерулонефрита свидетельствуют и данные по определению при нем в ткани почки Т-лимфоцитов. Оказалось, что в интактном клубочке процент Т-лимфоцитов и моноцитов невелик, в интерстиции почки он значительно выше [Eddy A. A. et al., 1986]. При «непролиферативных формах» гломерулонефрита (минимальные изменения, ФСГГ, мембранозная нефропатия) число лейкоцитов в клубочках практически не изменяется, но в интерстиции почки значительно возрастает число Т-лимфоцитов; при пролиферативных формах гломерулонефрита (интракапиллярном постинфекционном, экстракапиллярном, мезангиопролиферативном и мезангиокапиллярном) число клеток в клубочках значительно увеличивается за счет моноцитов и нейтрофилов, но не Т-лимфоцитов; однако в интерстиции почки резко нарастает число Т-лимфоцитов.
Взаимодействие клеток почечного клубочка и клеток иммунной системы. Этот вопрос наиболее интересен в плане изучения морфогенеза гломерулонефрита, причем можно говорить лишь о первых шагах в этом направлении.
Уже говорилось о том, что среди мезангиальных клеток существуют антигенпредставляющие клетки, которые имеют костномозговое происхождение. Мезангиальные клетки костномозгового происхождения, кроме того, синтезируют ингибиторы нейтральных
протеаз, они активно фагоцитируют и экспрессируют на своей поверхности Fc- и СЗЬ-рецепторы, la-, CALLA- и общий лейкоцитарный антиген, что свидетельствует об их активной роли в иммунных реакциях [Striker G. Е., Striker L.J., 1985]. Велика роль в иммунной реакции и подоцитов, которые, помимо синтеза всех компонентов ГБМ, экспрессируют антигены, общие с клетками кроветворной системы, в частности CALLA- и CRI-рецептор [Striker G. Е., Striker L. J., 1985 ].
Подоциты в норме секретируют гепариноподобное вещество, ингибирующее пролиферацию мезангиоцитов [Carpenter С. В., 1986]. При гломерулонефрите эта связь, естественно, нарушается, чем можно, вероятно, объяснить мезангиальную пролиферацию. Известно, что поражение подоцитов ведет к образованию МАК, с чем связывают развитие сегментарного склероза клубочков.
При гломерулонефрите появляются новые кооперации клубочковых и иммунокомпетентных клеток. В почечном клубочке наблюдается аккумуляция моноцитов. Активированные моноциты синтезируют и выделяют интерлейкин-1, который вызывает пролиферацию мезангиальных клеток, синтез ими простагландинов и тромбоксанов, освобождение собственного интерлейкина-1 и нейтральных протеаз, вызывающих деградацию мезангиального матрикса [McCarthy R. Т. et al., 1986]. Интерлейкин-1, с одной стороны, активирует Т-лимфоциты и стимулирует иммунные реакции, с другой — вызывает освобождение гистамина из базофилов и лаброцитов, индуцируя воспалительную реакцию. Клетки мезангия, эндотелий, активированные макрофаги и моноциты выделяют ФАТ и хемотаксические факторы, вовлекая в воспалительные реакции тромбоциты и ПЯЛ — источники катионных белков, литических ферментов, радикалов свободного кислорода и эндоперекисей, которые в комплексе повреждают ГБМ и мембраны клеток клубочка [Johnson R. J. et al., 1987 ]. Макрофаги и нейтрофилы, экспрессирующие на своей поверхности рецепторы к ламинину, могут взаимодействовать непосредственно с ГБМ и повреждать ее, так как гистамин, вызывая сокращение эндотелия, способствует «обнажению» отдельных участков ГБМ. Кроме того, следует помнить, что макрофаги и тромбоциты являются основным источником факторов роста, стимулирующих пролиферацию гломерулярных клеток.
Мезангиальные, эндотелиальные клетки и подоциты секретируют метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины, лейкотриены, тромбоксаны), которые регулируют тонус этих клеток, почечный кровоток и иммунные реакции. Простагландины Ei и 1г< например, замедляют пролиферацию Т-лимфоцитов, уменьшают количество циркулирующих иммунных комплексов за счет подавления синтеза антител. Лейкотриен В4 усиливает пролиферацию Т-хелперов, экспрессию СЗЬ-рецептора и является модулятором продукции монокинов и лимфокинов. В условиях измененного почечного кровотока макрофаги экспрессируют прокоагулянтные тканевые факторы, которые запускают механизмы свертывания крови, что ведет к выпадению фибрина.
По-видимому, клетки почечного клубочка, взаимодействуя между собой и с эффекторными клетками крови, определяют кинетику иммуновоспалительной реакции при гломерулонефрите.
Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика гломерулонефрита
В зависимости от характера течения различают острый, подострый и хронический гломерулонефрит. Морфология каждого из них имеет свои особенности.
Острый гломерулонефрит, который обычно вызывается нефритогенным стрептококком (постстрепто окковый, бактериальный гломерулонефрит), а патогенез связан с циркулирующими иммунными комплексами, содержащими IgG и Сз, может протекать 10—12 мес. В первые дни заболевания выражены диффузные изменения — гиперемия клубочков, к которой довольно быстро присоединяется инфильтрация мезангия и капиллярных петель нейтрофилами. Она связана с лейкотаксическим свойством ранних компонентов комплемента (Сз—Cs), входящих в иммунные комплексы. Вскоре появляется пролиферация эндотелиальных и особенно мезангиальных клеток, а экссудативная реакция убывает.
При преобладании в клубочках нейтрофилов говорят об экссудативной фазе острого гломерулонефрита. Иногда в полости капсулы клубочков скапливается геморрагический экссудат, что характерно для геморрагической формы острого нефрита [Серов В. В., Варшавский В. А., 1977}. При сочетании пролиферации клеток клубочка с лейкоцитарной инфильтрацией речь идет об экссудативно-пролиферативной фазе (рис. 10.20), а при преоб- I ладании пролиферации эндотелиоцитов и особенно мезангиоцитов — о пролиферативной фазе острого гломерулонефрита.
Пролиферация клеток клубочка, особенно мезангиоцитов, свидетельствует о репаративных процессах. Со временем она уменьшается, но может оставаться довольно долго, особ нно в осевой части сосудистого пучка. Эти изменения могут персистировать в течение нескольких лет [Kincaid-Smith Р., 1975; James J. А., 1976]. В таких случаях иногда появляются фиброэпителиальные полулуния и синехии в полости капсулы. Подобные изменения, выявляющиеся спустя более года после нефритической атаки, позволяют говорить об остром затянувшемся гломерулонефрите, который может трансформироваться в хронический. Такая трансформация наблюдается редко, обычно острый гломерулонефрит заканчивается обратимостью характерных для него изменений и выздоровлением больных.
Почки при остром гломерулонефрите несколько увеличены, набухшие. Пирамиды темно-красные, корковое вещество серовато-коричневого цвета с мелким красным крапом на поверхности и разрезе или с сероватыми полупрозрачными точками («пестрая почка»). Иногда (смерть в первые дни болезни) почки кажутся макроскопически совершенно не измененными, и лишь гистологически выявляется острый диффузный гломерулонефрит.
Рис. 10.20. Острый бактериальный гломерулонефрит, экссудативно-пролиферативная фаза (биоптат почки).
а — гистологическая картина. Импрегнация серебром полутонкого среза. *200; б — гранулярное свечение иммунных комплексов, содержащих IgG, на базальной мембране гломерулярного фильтра. Прямой метод Кунса, *400; в — субэпителиальные иммунные комплексы в виде горбов (указаны стрелками). *24 000.
Рис. 10.21. Подострый, экстракапиллярный продуктивный гломерулонефрит, синдром Гудпасчера (биоптат почки).
а — гистологическая картина. Окраска полутонкого среза метиленовым синим — азуром И-фуксином. *200; б — линейное и комковатое свечение IgG на базальной мембране гломерулярного фильтра. Прямой метод Кунса. *300.
Подострый гломерулонефрит развивается в связи с поражением клубочков почек как циркулирующими иммунными комплексами, так и антителами, что типично для синдрома Гудпасчера. Для иммунокомплексного поражения клубочков характерно обычно гранулярное или комковатое свечение IgG и Сз [Thoenes W., 1976; Wihitworth J. A. et al., 1976], для антительного поражения — линейное свечение IgG — рис. 10.21,6 [Heptinstall R. Н., 1974].
Подострый гломерулонефрит скоротечен (быстро прогрессирующий гломерулонефрит), рано наступает почечная недостаточность (злокачественный гломерулонефрит).
Гистологически характерны экстракапиллярные продуктивные изменения клубочков — экстракапиллярный продуктивный гломерулонефрит. В результате пролиферации эпителия капсулы (не- фротелия), подоцитов и макрофагов появляются полулунные образования («полулуния»), сначала эпителиальные (рис. 10.21, а), а затем фиброэпителиальные. Капиллярные петли подвергаются некрозу, в просвете их образуются фибриновые тромбы. Массы фибрина обнаруживаются также в полости капсулы, куда они. поступают через микроперфорации капиллярных мембран, и в полулуниях [Rosen S., 1975]. Со скоплениями фибрина в полости капсулы клубочков и в полулуниях связано быстрое превращение их в фиброэпителиальные, а затем в фиброзные спайки или гиалиновые поля. Изменения клубочков сочетаются с выраженной дистрофией нефро- цитов, отеком и инфильтрацией стромы почек. Рано наступают склероз и гиалиноз клубочков, атрофия канальцев и фиброз стромы по^ек (тубулоинтерстициальный компонент нефрита).
Почки при подостром гломерулонефрите увеличены, дряблые, корковое вещество широкое, набухшее, желто-серое, тусклое, с красным крапом и хорошо отграничено от темно-красного мозгового вещества почки («большая пестрая почка») либо красное и сливается с полнокровными пирамидами («большая красная почка»).
Хронический гломерулонефрит представлен группой мезангиального нефрита, которая объединяет формы (варианты), близкие по морфогенезу, а также фибропластич'еским (склерозирующим) гломерулонефритом.
Возникновение мезангиального гломерулонефрита связано с отложением иммунных комплексов в мезангии и под эпителием капилляров клубочка и реакций прежде всего мезангия на эти отложения [Серов В. В. и др,, 1983]. На основании клинико-лабораторных данных и результатов морфологического исследования, включающего светооптическое, иммуногистохимическое и электронно-микроскопическое, в этой группе выделяются относительно стабильные варианты. Их общими морфологическими признаками служат расширение мезангия сосудистого пучка клубочка, пролиферация мезангиальных клеток, накопление мезангиального матрикса. Изменения стенок капилляров связаны не только с отложением иммуноглобулинов под эндотелием, но и с интерпозицией мезангия [Arakawa М., Kimmelstiel Р., 1969], которая представлена выселением отростков мезангиальных клеток и вещества мезангиального
Рис. 10.22. Хронический мезангиопролиферативный гломерулонефрит (био- птат почки).
а — гистологическая картина. Окраска полутонкого среза метиленовым синим — азуром И-фуксином. *200; б — пролиферация мезангиоцитов. *12 000.
матрикса на периферию капиллярных петель, что создает светооптический феномен двухконтурности или расщепления базальных мембран капилляров клубочка. Для мезангиальных форм хронического гломерулонефрита очень характерно вовлечение в процесс, помимо клубочков, других структурных элементов почечной ткани — канальцев, стромы, сосудов. В связи с этим говорят о тубулярном, тубулоинтерстициальном (ТИК) и тубулоинтерстициальнососудистом компонентах хронического гломерулонефрита.
По характеру и выраженности изменений мезангия и стенок капилляров мезангиальный гломерулонефрит подразделяют на три основных варианта (формы) — мезангиопролиферативный, мезан- гиокапиллярный и лобулярный [Серов В. В. и др., 1983].,
Для мезангиопролиферативного гломерулонефрита характерно расширение мезангия, связанное прежде всего с пролиферацией мезангиальных клеток. Она сопровождается очаговым накоплением мезангиального матрикса, очаговым утолщением и удвоением базальных мембран в участках капиллярной стенки, прилежащих к мезангию. Расширение мезангия в результате гиперплазии мезан-
гиальных клеток и накопления мембраноподобного вещества ведет к расширению осевой части сосудистого пучка, укрупнению сосудистых долек (рис. 10.22, а). Диффузная интракапиллярная пролиферация клеток дополняется фибропластическими изменениями: клубочки приобретают лапчатый вид, нередко между капиллярами и капсулой появляются синехии.
Иммуногистохимически в стенках капилляров и в мезангии определяют отложения IgG, IgA, Сз-компонента комплемента. Эти отложения комковатые или очагово-линейные. При электронномикроскопическом исследовании отложения электронно-плотного материала находят в мезангии и под эндотелием, мезангиальные клетки активны, их количество увеличено (рис. 10.22, б). Изменения эндотелия и подоцитов не имеют каких-либо характерных черт.
В последнее время получены данные о клинико-морфологической гетерогенности мезангиопролиферативного гломерулонефрита. Так, Б. И. Шулутко (1983) выделяет, руководствуясь особенностями течения этой формы нефрита, два его типа — прогрессирующий и непрогрессирующий (по типу персистирующего). Показано, что морфологические особенности вариантов мезангиопролиферативного гломерулонефрита определяются прежде всего характером иммуноглобулина, содержащегося в гломерулярных иммунных комплексах [Серов В. В., Варшавский В. А., Гасанов А. Б., 1990; Гасанов А. Б., 1990]. Первый вариант — это IgA-мезангиопролиферативный гломерулонефрит. Для него клинически характерны повышение уровня сывороточного IgA — преимущественно латентная и гематурическая формы нефрита. Морфологически обнаруживаются преобладание в гломерулярных иммунных комплексах также IgA, чаще в сочетании с Сз, очаговое расширение мезангия за счет выраженной пролиферации мезангиальных клеток и накопления мезангиального матрикса, преобладание в мезангии фагоцитирующих мезангиальн х клеток, при этом фибропластическая трансформация клубочков отсутствует, а тубулоинтерстициальный компонент (ТИК) незначителен. Для второго варианта — IgM-мезангиопролиферативного гломерулонефрита — клинически характерны гипер-М-иммуноглобулине- мия, нефротическая форма с доброкачественным течением. Морфологически выявляются гломерулярные отложения IgM, чаще в сочетании с Сз, диффузная слабая пролиферация мезангиальных клеток и умеренное накопление мезангиального матрикса, наличие в равном количестве фагоцитирующих и синтезирующих мезангиальных клеток; фибропластическая трансформация клубочков и ТИК отсутствуют. Третий вариант — мезангиопролиферативный гломерулонефрит с IgG-депозитами или без них (т. е. «иммуноне- гативный» мезангиопролиферативный гломерулонефрит). Клинически для него типичны гипер-С-иммуноглобулинемия, гипертоническая и смешанная формы нефрита. Морфологически при этом варианте в гломерулах иммунных комплексов, содержащих IgG и Сз, имеются отложения либо эти комплексы отсутствуют, мезангии расширен за счет увеличения мезангиального матрикса и умеренной
Рис. 10.23. Хронический мезангиокапиллярный гломерулонефрит (биоптат почки).
а — гистологическая картина. Окраска полутонкого среза метиленовым синим — азуром И-фуксином. *300; б — интерпозиция мезангия, отростки пролиферирующих мезангиоцитов (указаны стрелками) отслаивают эндотелий от базальной мембраны капилляра. х 12 000.
пролиферации преимущественно синтезирующих и «фиброзирующих» мезангиальных клеток, отмечается фибропластическая трансформация клубочков и ТИК. Каждый вариант мезангиопролифера- тйвного гломерулонефрита, отличающийся особенностями патогенеза, клиники и морфологии, является относительно самостоятельным,
поэтому можно говорить о мезангиопролиферативном гломерулонефрите как о групповом понятии. Выделение клинико-морфологических вариантов мезангиопролиферативнрго гломерулонефрита позволяет понять разнообразие его клинических проявлений и характер течения, а также разный прогноз. Среди вариантов мезангиопро- лиферативного гломерулонефрита прогностически наименее благополучен третий вариант, более благополучны первый и второй варианты.
Мезангиокапиллярный (мембранопролиферативный) гломерулонефрит — одна из форм (вариантов) мезангиального, при котором в связи с выраженной пролиферацией и интерпозицией мезангиальных клеток наблюдаются неравномерное диффузное утолщение стенок капилляров, двухконтурность их базальных мембран (рис. 10.23, а, б), что служит важным диагностическим признаком этого варианта гломерулонефрита [Серов В. В. и др., 1983; Rotter W., 1985; Jackson Е. С. et al., 1987 ]. В процесс вовлекаются все клубочки, они увеличены, сосудистый пучок имеет дольчатое строение, просветы капилляров сужены, в них иногда обнаруживаются ПЯЛ; встречаются полулуния, синехии сосудистых долек с капсулой клубочка.
При иммуногистохимическом исследовании в капиллярах клубочка находят отложения IgG и Сз, иногда IgM и IgA, фибрин. Могут определяться только Сз или другие компоненты комплемента [Шулутко В. И., 1983; Habib R. et al., 1975]. Иммуноглобулины и комплемент распределены в виде гирлянд или лент по периферии капилляров, иногда имеют вид гранул [Серов В. В. и др., 1983; Goldman М., 1988].
В зарубежной литературе на основании электронно-микроскопического исследования выделено три типа мезангиокапиллярного, (мембранопролиферативного) гломерулонефрита. " .
Первый — мембранопролиферативный гломерулонефрит с субэндотелиальными отложениями электронно-плотного материала иммунных комплексов [Habib R. et al., 1975; Рябов С. И., 1984; Jackson Е. С., 1987]. С отложениями иммунных комплексов под эндотелием в таких случаях сочетаются гиперплазия и интерпозиция мезангия, обусловливающие феномен двухконтурности базальных мембран капилляров; собственно базальная мембрана капилляров клубочка при этом не изменена.
Второй тип — мембранопролиферативный гломерулонефрит с плотными отложениями, или «болезнь плотных отложений», «болезнь плотных мембран», впервые описанная J. Berger и Р. Galle (1963). Отложения электронно-плотного материала обнаруживают внутри резко утолщенной lamina densa базальной мембраны капилляров; они занимают всю толщину lamina densa и прослеживаются на большом протяжении базальной мембраны всех капилляров. Гиперплазия мезангиальных клеток не так выражена, интерпозиция мезангия обнаруживается не столь постоянно, но часто развивается пролиферация клеток капсулы клубочка с формированием фиброэпителиальных полулуний [Spargo В. et al., 1980].
Третий тип [Churg J., Sobin L, 1982; Jackson E. C., 1987] напоминает мембранозную нефропатию тем, что пролиферация мезангиальных клеток невелика и при серебрении срезов в отдельных сегментах встречаются характерные «шипики». Однако электронномикроскопически обнаруживают участки замещения базальной мембраны материалом, не воспринимающим серебро при импрегнации ультратонких срезов.
Клинически все три типа мембранопролифера ивного гломерулонефрита идентичны.
Лобулярный гломерулонефрит рассматривают и как разновидность мезангиокапиллярного [Zollinger R., Mihatsch М., 1978]. Для него характерно расширение мезангия в центральных отделах сосудистых долек клубочка, что определяет его долчатый рисунок на светооптическом уровне. В связи с пролиферацией мезангиальных клеток и выраженным увеличением мезангиального матрикса в центре долек происходят смещение капиллярных петель к периферии долек, сдавление и сужение просвета капилляров, что определяет ранний гиалиноз центра сосудистых долек. Иммуногистохимически и электронно-микроскопически в мезангии и под эндотелием капилляров обнаруживаются отложения иммунных комплексов.
При разных вариантах мезангиального гломерулонефрита обязательны изменения эпителия канальцев — гиалиново-капельная или вакуольная дистрофия. При мезангиопролиферативном гломерулонефрите чаще отмечают субатрофию эпителия канальцев, при мезангиокапиллярном и лобулярном — атрофию самих канальцев, их базальная мембрана утолщается и со временем исчезает. Строма коркового и мозгового вещества почек при мезангиальном гломерулонефрите отечна, с очагами склероза. При всех вариантах мезангиального нефрита склероз стромы сопровождается очаговой лим- фогистиоцитарной инфильтрацией. В сосудах отмечаются явления плазморрагии, утолщение интимы и склеротические проявления в случаях, когда заболевание сопровождается артериальной гипертензией.
Почки при мезангиальном гломерулонефрите, если судить об их состоянии по удаленному перед трансплантацией органу, обычно плотные, бледные, в корковом веществе определяются желтые пятна, артерии хорошо контурированы [Heptinstall R., 1974].
Фибропластический (склерозирующий) гломерулонефрит завершает эволюцию большинства форм нефрита присоединением фибропластического компонента: склероза капиллярных петель клубочка, синехий сосудистых долек с капсулой, фиброэпителиальных полулуний, утолщенной базальной мембраны капилляров и капсулы клубочка.
Склероз капиллярных петель клубочка обусловлен прогрессирующим накоплением в мезангии и за его пределами (интерпозиция мезангия) мембраноподобного вещества мезангиального матрикса, синтезируемого мезангиальными клетками, что приводит к сдавлению, облитерации и коллапсу капилляров. В случае разрывов стенок капилляров мембраноподобное вещество появляется в полости кап-
суды. Образование фиброэпителиальных полулуний усиливает коллапс сосудов клубочка и способствует развитию его гиалиноза. Гиалиноз сосудов клубочка вызван также «организацией» массивных отложений иммунных комплексов. При гиалинозе клубочка его клеточные элементы, как правило, атрофируются и погибают.
В начале фибропластической трансформации клубочков с помощью светооптической и электронной микроскопии, а также иммуногистохимических методов удается выявить признаки, свойственные исходной форме гломерулонефрита, но со временем фибропластическая трансформация нивелирует эти признаки.
Фибропластические изменения клубочков сопровождаются дистрофией и субатрофией нефроцитов проксимальных и дистальных канальцев, йх атрофией и коллапсом; на месте канальцев разрастается соединительная ткань. Характерны лимфогистиоцитарные инфильтраты в строме почки, склероз интерстиция не только коркового, но и мозгового вещества, периваскулярный склероз. Эти изменения, как уже говорилось, являются тубулоинтерстициальным компонентом гломерулонефрита (ТИК), который в значительной мере определяет скорость эволюции гломерулонефрита во вторичное сморщивание почек. Тубулоинтерстициальный компонент гломерулонефрита может дополняться и тубулоинтерстициальным нефритом [Серов В. В. и др., 1985 ], который в таких случаях имеет единый с гломерулонефритом патогенез. В развитии ТИК определенную роль играет склероз (гиалиноз) артериол и мелких артерий, который связан не столько с самим гломерулонефритом, сколько с почечной артериальной гипертензией.
К хроническому гломерулонефриту причисляют также, не имея на то должных оснований [Серов В. В., 1987], так называемые минимальные изменения (липоидный нефроз), мембранозную (эпи- мембранозную) нефропатию и фокальный сегментарный гломерулярный гиалиноз (ФСГГ). При каждом из этих видов гломерулярных поражений воспалительные изменения клубочков отсутствуют. В основе минимальных изменений лежит редукция малых отростков подоцитов как проявление врожденного дефекта подоцитов [Bader Р. I. et al., 1974] или базальной мембраны [Brenner В. М. et al., 1978] гломерулярного фильтра. При мембранозной нефропатии, сопровождающейся трансформацией базальной мембраны в склероз и гиалиноз в результате «организации» иммунных комплексов, воспалительная реакция отсутствует в результате дефицита Fc-рецепторов макрофагов и мезангиальных клеток [Berthoux F. С. et al., 1984 ]. ФСГГ, как следует из самого названия этого поражения клубочков, представлен не воспалением, а дистрофией гломерулярных структур. ■
Как видно, в групповом понятии «гломерулонефрит» должны остаться лишь те заболевания, морфологической основой которых является воспаление гломерул, составляющее сущность морфологических форм (типов) гломерулонефрита: пролиферативного эндока- пиллярного, пролиферативного экстракапиллярного, мезангиопроли- феративного, мезангиокапиллярного (мембранопролиферативного) и
склерозирующего (фибропластического). Каждая из этих форм может отражать особенности этиологии (наличие инфекта), патогенеза (характер иммунопатологического процесса), морфологии (вид и распространенность воспаления в клубочках), клинические проявления (выраженность почечных и внепочечных симптомов) гломерулонефрита, его течения (острое, подострое, хроническое) и прогноза.
Тубулоинтерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН) представляет собой гетерогенную группу заболеваний, имеющих разные этиологию и патогенез и характеризующихся преимущественным поражением ин- терстиция и канальцев почек; возможны вторичные изменения клубочков. Наибольший интерес для понимания роли структурнофункциональных особенностей тубулрстромальных отношений почечной ткани в развитии этого своеобразного варианта межуточного нефрита имеет ТИН, развитие которого связано с иммунными механизмами, т. е. иммунологически обусловленный, или иммунный тубулоинтерстициальный, нефрит (ИТИН).
Структурные основы иммуновоспалительных интерстициальных реакций в почках
Соединительная ткань в различных слоях почки развита неодинаково, да и «качество» ее различно. С этим связаны неоднозначные потенциа ьные возможности как самой соединительной ткани, так и лимфатической системы различных слоев почки, которая является вторым звеном почечной реабсорбции и определяет в значительной мере метаболизм почечной ткани, состояние ее тубулярного аппарата [Серов В. В., 1983 ]. В пограничном слое соединительная ткань, представленная в основном ретикулярными волокнами, развита лучше всего. Этот слой более богат лимфатическими дренажами, формирующими сложную систему с высокими функциональными возможностями. В корковом веществе стромы немного, она представлена в основном ретикулярными волокнами и «своими», «корковыми», фибробластами и гистиоцитами. Лимфатические капилляры окутывают клубочки и канальцы и переходят в анастомозирующие сети, сопровожд ющие междольковые артерии. В мозговом веществе соединительной ткани также немного; она очень рыхлая и способна легко «набухать», так как богата кислыми гликозаминогликанами (гиалуроновые структуры преобладают над хондроитинсульфатами). Лимфатическая система пирамид развита слабо, представлена лимфатическими капиллярами лишь в артериовенозных пучках и крайне лабильна. Интерстициальные клетки ткани пирамид продуцируют простагландины, влияющие на обмен электролитов и воды путем включения в работу противоточного умножителя почки, с чем связана исключительно большая гидрофильность стромы пирамид.
Функциональная специфика соединительной ткани почек объясняет избирательную ранимость стромы как коркового, так и особенн мозгового вещества при различных патологических процессах, особенно при воспалении.
Следует иметь в виду также особенность кровообращения в почках, представленную наличием двух структурно и функционально разных кругов кровообращения (большого кортикального и малого юкстамедуллярного). Этой особенностью объясняется развитие при ряде воздействий на почки ишемии или застойного полнокровия коры или пирамид, что ведет к гипоксии и повреждению как нефроцитов, так и их базальных мембран.
Особенность соединительной ткани коркового и мозгового вещества почки определяет своеобразие тубулостромальных (точнее ту- буломембранных) отношений, учитывая, что базальная мембрана перитубулярных капилляров на значительном протяжении является и мембраной нефроцитов. С этой особенностью тубуломембранных отношений связана содружественная тубулоинтерстициальная (или интерстициально-тубулярная) реакция на многие воздействия, включая компоненты иммунной реакции — антитела, комплемент, иммунные комплексы, клетки-эффекторы.
Для понимания ИТИН важны результаты исследований, показавшие, что антитела к тубулярной базальной мембране могут перекрестно реагировать с базальной мембраной капилляров клубочков [Lehman D. Н. et al., 1974], что при гломерулонефрите возможно появление антител не только к базальным мембранам канальцев, но й*к щеточной каемке нефроцитов [Edington Т. Е., 1967], причем эти антитела могут перекрестно реагировать с антителами к тубулярной базальной мембране.
Патогенетическая и иммуноморфологическая характеристика иммунного тубулоинтерстициального нефрита
Исходя из особенностей патогенеза (преобладание того или иного иммунопатологического механизма) выделяют три вида ИТИН [McCluskey, 1979; Cotran R. S., 1983]: иммунокомплексный, обусловленный воздействием антител или реакцией ГЗТ. Развитие ИТИН связывают как с экзогенными (инфекция; лекарственные средства, особенно антибиотики, анальгетики и цитостатики; ионизирующее излучение), так и эндогенными (метаболические нарушения, дисциркуляторные расстройства, аутоиммунизация, паранеоплазия, наследственные нарушения) факторами.
^Иммунокомплексный ТИН, чаще вторичный, встречается при гломерулонефрите, системной красной волчанке, реакции отторжения почечного трансплантата. ГИИ, обусловленн и воздействием антител, может быть идиопатическим или чаще лекарственным; в ряде случаев он встречается при синдроме Гудпасчера и в трансплантате почки. ТИН как проявление ГЗТ находят обычно при инфекционном гранулематозе (туберкулез, токсоплазмоз, брюшной
тиф и др.); он может быть и проявлением .трансплантационного иммунитета.
Иммуноморфологическая характеристика ИТИН различна при остром и хроническом его течении.
Острый ИТИН. Он обычно лекарственный, развивается чаще на 5—7-е сутки после приема лекарств и существует несколько недель [Heptinstall R. Н., 1976; Cotran R. S., 1983]. Иммуноморфологиче- ские изменения независимо от этиологии однотипны и складываются из трех стадий, которые являются вместе с тем и формами нефрита [Серов В. В. и др., 1983; Zollinger Н. U., Mihatsch, 1978; Cotran R. S., 1983]: отечной, клеточной и тубулонекротической.
В отечной стадии, которая встречается наиболее часто, преобладает «серозный отек» почечного интерстиция, клеточная инфильтрация (лимфоциты, плазмоциты, нейтрофилы) незначительна. В прямых сосудах, как правило, находят активированные лимфоциты. Тубулярная базальная мембрана разрыхлена; нефроциты в состоянии дистрофии, некробиоза, изредка субатрофии. Вслед за отечной следует клеточная стадия ИТИН, при которой проявления иммунного повреждения тубулярной базальной мембраны выражены наиболее ярко. Эту стадию находят в 3 раза реже отечной, что свидетельствует об обратимости последней в большинстве случаев. Для клеточной стадии типична выраженная клеточная инфильтрация интерстиция почки, особенно вокруг полнокровных сосудов кортико-медуллярной зоны. Инфильтрат чаще представлен лимфоцитами, макрофагами и гистиоцитами (лимфогистиоцитарный вариант), реже — преимущественно плазмобластами и плазмоцитами (плазмоцитарный вариант) или эозинофилами (эозинофильный вариант); редко в интерстиции появляются гранулемы из макрофагов, эпителиоидных клеток, лимфоцитов и плазмоцитов (гранулематозный вариант). Клетки инфильтрата повреждают тубулярную базальную мембрану, но не разрушают нефроциты, в которых находят дистрофические или некробиотические изменения. Тубулонекроти- ческая стадия ИТИН — финальйая. Она встречается не более чем в 5% случаев ИТИН, что свидетельствует о частой обратимости и клеточной стадии нефрита. Основной признак этой стадии — разрушение нефроцитов клеточным воспалительным инфильтратом (рис. 10.24, а, б). Инфильтрат, состоящий в основном из лимфоцитов, макрофагов, плазмоцитов и нейтрофилов, «выходит» из кортикомедуллярной зоны и распространяется в корковое вещество почки, преодолевая тубулярную базальную мембрану, проникая между не- фроцитами и разрушая их. При этом можно видеть тесные контакты клеток инфильтрата с нефроцитами, а иногда и проникновение клеток-эффекторов в цитоплазму эпителия канальцев. Со временем эффекторные клетки инфильтрата вытесняются фибробластами, увеличивается количество коллагеновых волокон, замещающих погибшие и атрофированные канальцы, — развивается фиброз почки.
Иммуногистохимически острый ИТИН гетерогенен, что связано с разными иммунными механизмами его развития [Серов В. В. и др., 1983; Cotran R. S., 1983]. При иммунокомплексном ИТИН на
Рис. 10.24. Острый иммунный тубулоинтерстициальный нефрит.
а — гистологическая картина. Окраска гематоксилином и эозином. *200; б — разрушение канальцев клетками стромального инфильтрата — лимфоцитами и макрофагами. Электроно- грамма. *8000.
базальной мембране канальцев находят гранулярные отложения IgG и Сз, иногда IgA и IgM или только Сз [Lehman D. Н. et al., 1976]. Иммунные комплексы выявляются электронно-микроскопически в виде плотных депозитов в (на) тубулярной базальной мембране. При ИТИН антительного генеза отложения IgG и Сз на тубулярной базальной мембране имеют не гранулярный, а линейный характер
Рис. 10.25. Тубулоинтерстициальный нефрит. Очаговое линейное свечение в тубулярной базальной мембране. Прямой метод Кунса. *350.
(рис. 10.25); электронно-микроскопически находят деструктивные изменения мембраны. ИТИН как выражение реакции ГЗТ представлен агрессией лимфоцитов и макрофагов в отношении тубулярной базальной мембраны и нефроцитов, реже гранулематозом, причем морфологические проявления этого вида гиперчувствительности встречаются не ранее чем через 1 нед от начала заболевания.
Хронический ИТИН. Основная роль в его развитии принадлежит, по-видимому, клеточным иммунным реакциям. В пользу этого свидетельствует преобладание в воспалительном инфильтрате Т-лимфоцитов и макрофагов — эффекторных клеток ГЗТ, киллерное действие лимфоцитов в отношении тубулярной базальной мембраны и нефроцитов, отсутствие иммуноглобулинов и компонентов комплемента на (в) базальной мембране канальцев при иммунолюминес- центном исследовании [Серов В. В. и др., 1983; McCluskey R. Т. et al., 1976; Cotran R. S., 1983]. На это указывает и гранулематоз при хроническом течении ИТИН, встречающийся как при инфекционных (туберкулез, токсоплазмоз и др.), так и при аутоиммунных (ревматоидный артрит) заболеваниях.
При гистологическом исследовании находят не только лимфоги- стиоцитарный инфильтрат, окутывающий тубулы и проникающий в их межклеточные пространства, резко выраженную дистрофию и некробиоз нефроцитов, но и регенерацию эпителия канальцев, их атрофию, перидуктальный и периваскулярный склероз ткани коркового вещества и кортико-медуллярной зоны. Финалом хронического ИТИН могут стать нефросклероз и хроническая почечная недостаточность.
Таким образом, своеобразие воспалительной реакции как при гломерулонефрите, так и варианте межуточного нефрита — ИТИЦ связаны не только с характером первичного фактора и механизма развития, но и со структурно-функциональными особенностями почечной ткани, в частности гломерул и интерстиция почек.
СЕРДЦЕ
Особенности воспаления в сердце зависят от строения тканей, образующих эпикард, миокард и эндокард.
Эндокард состоит из 4 слоев, 3 из которых представляют собой различные сочетания коллагеновых и эластических волокон, и 1 слой состоит из гладких мышц, причем наружный слой покрыт эндотелиальными клетками. Эндокард по" строению близок сосудистой стенке, что и обусловливает особенности развивающегося в нем воспаления. Здесь наиболее часто возникает фибринозное либо гранулематозное воспаление.
Миокард состоит из поперечнополосатой мышечной ткани и соединительнотканного каркаса. При его воспалении мышечные волокна подвергаются дистрофии, некробиозу и некрозу, в то время как воспалительный инфильтрат располагается в основном в интерстициальной ткани или в области очага некроза кардиомиоцитов. В миокарде обычно возникает серозное, иногда гнойное воспаление в вуде абсцессов, а также гранулематозное воспаление.
Эпикард представляет собой серозную оболочку и включает мезотелий, базальную мембрану и различные комбинации эластических и коллагеновых волокон. Возникающий в нем воспалительный процесс несет все признаки, характерные для воспаления серозных оболочек, в которых обычно развивается фибринозное или гнойнофибринозное воспаление; редко встречается гранулематозное воспаление.
Сочетание разнородных тканей в стенке сердца объясняет развитие нередко изолированного поражения одного из его слоев — эндокарда, миокарда или перикардита, хотя при определенных условиях в воспалительный процесс могут вовлекаться одновременно эндокард и миокард (кардит) или все оболочки сердца (панкардит). Однако и при этом сохраняются особенности, обусловленные своеобразием структуры оболочек сердца.
Эндокардит
Наиболее часто поражается эндокард клапанов сердца, значительно реже возникает воспаление периетального эндокарда и эндокарда, выстилающего сухожильные хорды. Однако нередко встречается сочетание воспаления этих отделов сердца. На основании этиологических и клинико-морфологических признаков можно выделить следующие виды эндокардита: инфекционный (бактериальный, септи-
ческий) острый, подострый или хронический (затяжной) эндокардит; неинфекционный тромбоэндокардит; ревматический эндокардит; париетальный фибропластический эозинофильный эндокардит Леффлера.
Инфекционный (бактериальный, септический) эндокардит представляет собой обычно определенную форму сепсиса. Воспаление локализуется чаще в клапанах сердца, значительно реже — в париетальном эндокарде. Известно, что он может развиваться как на неизмененных (первичный инфекционный эндокардит), так и на склерозированных клапанах (вторичный инфекционный эндокардит).
В 60—80% случаев инфекционный эндокардит вызывают стреп тококки, энтерококк, в 30% — стафилококки, а также грамотри- цательные микроорганизмы, патогенные грибы и риккетсии [Davies М. J., 1980; Geraci J.E., Wilson W.R., 1982]. В крови примерно 10—30% больных инфекционным эндокардитом не находят возбудителей инфекции [Серов В. В. и др., 1981 ].
До сих пор нет ответа на вопрос, почему проникший в организм возбудитель внедряется именно в клапаны сердца, где вызывает очаг воспаления. Существуют лишь различные предположения. Согласно одной из наиболее распространенных гипотез [Durack D., 1975; CarrizosaJ. et al., 1978], инфекционному эндокардиту всегда предшествует неинфекционный эндокардит, при котором в результате травмы и слущивания эндотелия на эндокарде клапана образуется стерильный тромб. Если в этих условиях развивается бактериемия, то в тромботические массы внедряются бактерии и вызывают воспаление в клапане. Не исключено, что при этом тромб защищает бактерии от фагоцитирующего действия лейкоцитов и бактерицидного действия плазмы крови. Однако в настоящее время большинство исследователей рассматривают инфекционный эндокардит как иммунокомплексную болезнь с недостаточностью системы моноцитарных фагоцитов, которая может быть врожденной или связанной с гиперпродукцией иммунных комплексов, синтезом гуморальных ингибиторов фагоцитоза, длительным приемом лекарств [Сура В. В. и др., 1980; Серов В. В., 1981 ]. Чаще эта ситуация определяет подострое или хроническое течение инфекционного эндокардита.
По характеру течения выделяют 3 формы инфекционного эндокардита: острый, подострый и хронический (затяжной).
Острый инфекционный эндокардит возникает обычно на интактных клапанах сердца в связи со стафилококковой септикопиемией. На эндокарде клапанов появляются язвенные или язвенно-полипозные изменения, быстро формирующие порок клапанов. Вначале по краям створок митрального (иногда аортального) клапана появляются мелкие гранулярные образования величиной от нескольких миллиметров до сантиметра и более, желтого или темно-коричневого Цвета. Под ними обнаруживаются язвенные дефекты клапанов, которые увеличиваются и, распространяясь, могут переходить на сухожильные хорды и пристеночный эндокард (полипозно-язвенный
Рис. 10.26. Морфология различных вариантов эндокардита. Окраска гематоксилином и эозином. *125.
а — острым ннфсжиионмый эндокардит: клапан мэмвзален, отражены «кпалмтслыва# инфильтрация и отложение фибрина, видны колонии микроорганизмов
эндокардит). Часто изъязвление створок клапанов приводит к по- явлбнию их аневризм, в 50% всех смертных случаев обнаруживается перфорация створок клайана.
При микроскопическом исследовании на некротизированной поверхности клапана часто видны колонии микроорганизмов, тромботические массы из фибрина и тромбоцитов, причем в более глубоких слоях изъязвленного клапана больше фибрина, а на поверхности клапана — тромбоцитов (рис. 10.26, а). Ткань клапана набухшая, пронизана фибрином, инфильтрирована ПЯЛ (иногда они могут отсутствовать). Характерны опасные осложнения, быстро ведущие к смерти, — отрыв части клапанов, сухожильных хорд, тромбобак- тсриальиыс эмболии с формированием септических инфарктов.
При затихании процесса тромботические массы подвергаются организации, колонии микробов обычно петрифицируются, створки клапана сморщиваются и деформируются.
Подострый инфекционный эндокардит, который в последнее время встречается довольно редко, развивается не только на неизмененных, но и на склерозированных клапанах сердца. При этом чаще поражается аортальный, реже — митральный клапан. Обычно это полипозно-язвенный эндокардит. В отличие от острого инфекционного эндокардита для подострой iJk’Pmij характерно развитие в язвенных дефектах клапанов под тромботическими наложениями грануляционной ткани. Вокруг очагов некроза, образующихся в клапанном, пристеночном эндокарде и в трабекулах, выявляются мононуклеарныс инфильтраты в виде палисадов.
1*ис. 10.26. Продолжение.
6 — ютажион инфекционный кадокардигт: ■ створке клышиа — рубцукициеса очжм некроза * свежне тромботические массы, выражена восплоительнае инфильтрация; в — ре«м|гтнчесхмй •одпрепю-боролаичжтый эндокардит: на склерозированной створке клапана видны свежие тромботические на.1ожения.
Хронический (затяжной) инфекционный (септический) эндокардит в большинстве случаев (85%) развивается на склерозированных и деформированных клапанах (приобретенные или врож-
денные пороки сердца). В 15% случаев возникает жа неизмененных клапанах — «болезнь Черногубова». По данным В. В. Серова и соавт. (1982), затяжной инфекционный эндокардит составляет 45% от всех инфекционных эндокардитов. Отмечается рост первичного затяжного инфекционного эндокардита, чаще у лиц молодого возраста. Изолированное поражение клапанов встречается в 73%, случаев, из них в 53% поражаегся аортальный клапан, в 3 раза реже (16%) — митральный клапан (обычно при сепсисе инъекциожного происхождения у наркоманов или как осложнение, связангнос с внутрисердечной катетеризацией), сочетанное поражение мигтрального и аортального клапанов отмечается в 27%, поражение трехстворчатого клапана — в 19% случаев ICepoe В. В. и др., 1982}.
Первичный затяжной септический эндокардит морфологически отличается от вторичного, так как процесс, развивающийся при последнем, накладывается на предшествующие изм1снения клапанов склеротического характера. В целом же динамика этой формы эндокардита как бы повторяет морфогенез острого и подострого инфекционного эндокардита, приобретая при этом, однако, некоторые морфологические особенности. Так, для него характерны язвенные дефекты створок клапанов, сухожильных хорд, иногда пристеночного эндокарда. На участках изъязвления образуются мгассивиые крошащиеся тромботические наложения. Вокруг очагов некроза с колониями микроорганизмов появляются лим^югистиоц итарные инфильтраты, иногда гигантские клетки. Грануляционная ткань под тром- ботмусскими наложениями, созревая, деформирует* клапан, тромботические массы подвергаются организации, что также ведет к деформации клапана. Так как для болезни характерно хроническое рецидивирующее течение, в клапане можно видеть одновременно организованные и свежие тромботические массы, а также рубцующиеся и свежие участки некроза и изъязвлений (рис. 10.26, б). Помимо этого в сухожильных хордах и в париетальном эндокарде можно найти очаги набухания и дезорганизации соединительной ткани, лимфомакрофагальную инфильтрацию, иногда небольшие тромботические наложения на неизмененном эндокарде.
Осложнения затяжного септического эндокардита и причины смерти больных те же, что и при подостром инфекционном эндокардите. Необходимо отметить, что нередко довольно трудно дифференцировать подострый септический и затяжной эндокардит.
Неинфекционный тромбоэндокардит (абактериальный тромбоэндокардит, минимальный эндокардит, дегенеративный бородавчатый эндокардит, марантический или терминальный эндокардит, небактериальные тромботические вегетации и др.> развивается нс только у резко ослабленных больных и при старческом маразме, но и при эндогенных и экзогенных интоксикациях (уремия, отравление некоторыми ядами и др.). Он характеризуется образованием на эндокарде клапанов, в основном левого желудочка сердца, стерильных тромботических наложений, как это имеет место при бородавчатом или полипозном эндокардите. Однако воспаление эндокарда как таковое практически отсутствует или представлено не-
большими скоплениями моноцитов, макрофагов и фибробластов под тромботическими наложениями по краю створок митрального или аортального, значительно реже трехстворчатого клапанов. Поэтому нсинфекционный тромбоэндокардит — проблема не воспаления, а скорее нарушения реологических свойств крови. Как видно, термин «нсинфекционный эндокардит» среди эндокардитов имеет лишь историческое значение.
Ревматический эндокардит — одно из самых ярких проявлений ревматизма, в основе которого лежит системная дезорганизация соединительной ткани, связанная с воздействием Д-гемолитического стрептококка группы А и выраженными иммунными нарушениями.
При ревматическом эндокардите воспалительные изменения возникают на клапанах сердца, сухожильных хордах и в париетальном эндокарде. Наиболее часто поражается митральный клапан, несколько реже — аортальный, очень редко — трехстворчатый. В 30% случаев наблюдается сочетание поражения митрального и аортального клапанов или комбинация их поражения с воспалением эндокарда других локализаций. Изолированное поражение клапанов правой половины сердца является исключительной редкостью. Воспаление может распространяться на сухожильные хорды и пристеночный эндокард, особенно предсердий, в связи с чем различают клапанный, хордальный и пристеночный эндокардит.
А. И. Абрикосов (1947) выделил 4 формы ревматического эндокардита: диффузный, острый бородавчатый, возвратно-бородавчатый и фибропластический. Суть происходящих при этом процессов была раскрыта А. И. Струковым и его сотрудниками (1963, 1974).
В основе диффузного (или простого) эндокардита лежит мукоидное, а затем фибриноидное набухание соединительной ткани створок клапанов и фиброзных колец, но без поражения эндотелия (вальвулит Талалаева). Поэтому при этой форме эндокардита на поверхности клапана не выпадает фибрин и нс образуются тромботические бородавки. Однако дезорганизация соединительной ткани клапанов сопровождается клеточной реакцией с тенденцией к образованию гранулем из гистиоцитов и макрофагов, которые имеют характерное строение, особенно при пристеночном эндокардите (ашофф-талалаевские гранулемы). Изменения соединительной ткани клапанов больше выражены со стороны той его поверхности, которая испытывает большее давление крови.
В острой стадии заболевания при диффузном эндокардите клапан изменен незначительно: его створки несколько утолщаются полинии замыкания, становятся полупрозрачными.
Исход этих изменений может быть различным. Если лечение ревматизма проведено успешно в тот период, когда в эндокарде имело место лишь мукоидное набухание соединительной ткани, то возможно обратное развитие изменений без каких-либо последствий. Если же этого нс произошло, нарастают фибриноидные изменения соединительной ткани клапанов, заканчивающиеся гиалинозом и утолщением их створок, но без выраженной деформации самих клапанов. В тех случаях, когда резко выражена клеточная реакция
с наличием большого количества фибробластов, развиваются склероз и деформация створок клапанов, укорочение, утолщение и сращение сухожильных хорд, что более характерно для фибропластического эндокардита, приводящего к формированию ревматического порока сердца.
Острый бородавчатый эндокардит развивается в тех случаях, когда дезорганизация соединительной ткани клапана особенно выражена в субэндотелиальных слоях и ведет к повреждению и слущиванию эндотелия. В этих участках выпадают тромботические массы и развивается острый бородавчатый эндокардит. На поверхности клапана, обращенной к току крови, образуются мелкие, полупрозрачные, светло-коричневые или серые бугорки (бородавки), состоящие из фибрина, тромбоцитов и других элементов крови. Обычно они располагаются в одни ряд по замыкающему краю клапана, нередко также вблизи фиброзного кольца, иногда пи всей поверхности створки. Они могут быстро увеличиваться в размерах, образуя конгломераты, вегетации в виде гроздьев, сосочков, гирлянд (острый полипозный эндокардит).
При микроскопическом исследовании створки клапана выглядят набухшими, в ткани их обнаруживается фибрин. Инфильтраты состоят из макрофагов, гистиоцитов, лимфоцитов, а также гранулоцитов. Гранулемы Ашоффа—Талалаева в эндокарде клапанов встречаются редко. Если ремиссия ревматизма наступает, когда имеются лишь небольшие фибринозные наложения, их организация приводит к умеренному фиброзному утолщению створок, при организации массйвных фибринозных наложений развивается выраженный склероз и гиалиноз створок, формируется порок сердца.
О возвратно-бородавчатом эндокардите говорят в тех случаях, когда изменения, характерные для острого бородавчатого эндокардита, развиваются при ревматической атаке в створках порочных, склерозированных клапанов (рис. 10.26, в). При этом в тромботические массы могут выпадать соли кальция, происходит васкуляризация клапана. В соединительной ткани клапана наблюдается замена типов коллагена, коллагеновые волокна фрагментируются, наступающий гиалиноз способствует выпадению солей кальция.
Фибропластический эндокардит при ревматизме может быть финалом каждого из описанных типов эндокардита при выраженной и быстрой фибропластической реакции. В таких случаях склероз преобладает над затухающей клеточной реакцией.
Эндокардит при других ревматических болезнях. Например, при системной красной волчанке примерно в 50% случаев возникает так называемый атипический небактериальный бородавчатый эндокардит (эндокардит Либмана—Сакса). Поражены обычно створки митрального клапана, но иногда и клапаны правых отделов сердца- Особенность эндокардита заключается в том, что на обеих поверхностях клапана или у основания створок (но нс по замыкающему краю) образуются сначала мелкие, прочно связанные с клапаном плоские гранулярные тромботические образования, которые быстро превращаются в широкие и плоские вегетации. Они могут распо-
лагаться и на эндокарде желудочков, а также сухожильных нитей. В очагах повреждения обнаруживаются фибриноидный некроз ткани клапана и характерные для системной красной волчанки гематоксилиновые тельца в виде базофильных масс, а также инфильтраты из гистиоцитов, лимфоцитов, плазматических клеток. Организация тромботических наложений приводит к развитию порока митрального и аортального клапанов. Если при эндокардите Либмана—Сакса в тромботические наложения попадают бактерии, то возможно развитие вторичного бактериального язвенного эндокардита.
Париетальный фибропластический эозинофильный эндокардит (фибропластический париетальный эндокардит с эозинофилией, эндокардит Леффлера) характеризуется тем, что при нем сочетаются абсолютная эозинофилия крови и поражение париетального эндокарда с последующим развитием выраженного его фиброза и утолщения, сужение камер сердца. Заболевание заканчивается сердечной недостаточностью. По существу правильнее говорить об эндомиокардите, так как практически всегда в процесс вовлекаются миокард, его субэндокардиальные отделы. Этиология заболевания неизвестна. Морфологически в патогенезе этого эндокардита Е. J. Olsen (1973) выделяет 3 стадии: острую (некротическую), тромботическую и стадию фиброза.
Острая (некротическая) стадия продолжается 5—6 нед, характеризуется отчетливыми воспалительными изменениями париетального эндокарда, обычно обоих желудочков сердца, но больше левого, особенно в области верхушки. На париетальном эндокарде появляются тромботические наложения. Воспаление распространяется на субэндокардиальные отделы миокарда, где возникают очаги некроза. В воспалительном инфильтрате много эозинофилов, но присутствуют также лимфоциты, плазматические клетки, ПЯЛ. Раз- виваегся эндартериит или панартсриит ветвей венечных артерий сердца (те же изменения находят в сосудах кожи и внутренних органов).
В тромботической стадии полости желудочков сердца обычно несколько сужены, может быть небольшая эксцентрическая гипертрофия миокарда. На париетальном эндокарде левого желудочка, особенно в области верхушки, располагаются организующиеся тромбы различной величины. Такие же тромбы выявляются в правом желудочке по ходу приносящего тракта. При микроскопическом исследовании обнаруживаются фиброзирование и утолщение эндокарда обоих желудочков, на котором видны организующиеся плоские тромбы. Между утолщенным эндокардом и миокардом имеется зона грануляций, богатая сосудами, эозинофилами, лимфоцитами и плазматическими клетками. Часть мышечных волокон гипертрофируется, часть атрофируется. На месте очагов некроза развивается сетчатый или очаговый склероз, особенно в субэндокардиальном и среднем слоях миокарда. Псриваскулярно разрастается молодая соединительная ткань.
В стадии фиброза камеры сердца сужены, париетальный эндокард желудочков белесоватый, плотный, особенно по ходу при-
носящих трактов и в области верхушки сердца. Нередко отмечается выраженный фиброз папиллярных мышц и сухожильных хорд (особенно задней створки митрального клапана), в результате чего может возникнуть порок сердца. Иногда развивается и порок аортального клапана. При микроскопическом исследовании обнаруживаются выраженный склероз и утолщение эндокарда, распространяющиеся в виде пальцевидных рубцов на субэндокардиальные и средние слои миокарда. В склерозированных участках и в эндокарде отмечают незначительную лимфогистиоцитарную инфильтрацию с наличием отдельных эозинофильных гранулоцитов. Наблюдается также склероз сосудов с остаточными явлениями воспаления в их стенках. Эта стадия лиффлеровского эндокардита гистологически не отличается от описанного Н. Davis в 1948 г. эндомиокардиального фиброза жителей Южной Африки. Большинство специалистов полагают, что эндомиокардиальный фиброз Дейвиса и париетальный фибропластический эозинофильный эндокардит Леффлера — одно заболевание. •
Миокардит
Миокардит различного происхождения встречается в 5% всех вскрытий, хотя неярко выраженные воспалительные изменения в миокарде выявляются довольно часто при многих заболеваниях, особенно инфекционных. Напротив, тяжелый, приводящий к смерти миокардит‘развивается относительно редко. В большинстве случаев миокардит успешно излечивается, причем в миокарде может не остаться даже следов перенесенного воспаления. .
Иногда миокардит может быть проявлением реакции гиперчувствительности или физико-химических (в том числе токсических) повреждений миокарда, они могут быть осложнением различных лечебных мероприятий, интоксикаций, отравлений. Считают также, что иногда миокардит в конечной стадии может переходить в застойную (конгестивную) или гипертрофическую, обычно рестриктивную, кардиомиопатию [Joshi V. V. et al., 1988; McAllester et al., 1986].
Общепринятой классификации миокардита не существует, хотя имеется немало попыток классифицировать различные варианты воспаления миокарда. Предлагается делить миокардиты на неспецифические, гранулематозные и гигантоклеточные; идиопатические и сопутствующие и т. д. Мы полагаем, что в основе классификации миокардитов должен лежать прежде всего нозологический принцип. Поэтому следует выделять первичный (идиопатический миокардит Абрамова—Фидлера) и вторичный миокардиты. Существует несколько этиологических групп вторичных миокардитов: группа инфекционного миокардита (вирусный, бактериальный, паразитарный, грибковый); группа инфекционно-аллергического миокардита и группа токсического миокардита. Разумеется, эта классификация в достаточной степени условна.
Идиопатический миокардит Абрамова—Фидлера
В тех случаях, когда не удается определить основное заболевание, при котором развился миокардит, говорят об идиопатическом миокардите Абрамова—Фидлера. При этом обсуждается возможная этиологическая роль вирусной инфекции и лекарственных средств, а также аллергических механизмов, тем более что около */4 больных миокардитом Абрамова—Фидлера страдают также миозитом, миастенией, некоторыми формами тимом. Встречаются диффузные и очаговые, гранулематозные формы - этого миокардита. Он может протекать остро, с быстро наступающим смертельным исходом, но имеются и латентные формы течения болезни [Davies М. J. et al., 1975]. Воспалительный инфильтрат состоит из лимфоцитов, плазмоцитов, отдельных гранулоцитов, а также гигантских клеток, которые иногда напоминают клетки Пирогова—Лангханса (рис. 10.27, а); однако многие авторы полагают, что эти клетки имеют миогенное происхождение. В центре инфильтратов образуются очаги некроза с последующим рубцеванием, что приводит к выраженному кардиосклерозу.
Инфекционный миокардит
Чаще всего встречается вирусный миокардит. Он обусловлен отчетливой кардиотропностью определенных вирусов, особенно пикор- навирусов. В процесс нередко вовлекается перикард. Такой миоперикардит обычно является следствием вирусного поражения верхних дыхательных путей. Спектр вирусов, вызывающих воспалительный процесс в миокарде, довольно широк, однако наиболее часто обнаруживаются Коксаки- и ЭКХО-вирусы, а также вирусы гриппа и краснухи. Вирусный миокардит может возникать при вирусном гепатите, инфекционном мононуклеозе, кори, полиомиелите, пситтакозе и др.
Патогенез вирусного миокардита рассматривается в рамках иммунологических реакций [Egeers Н. J., Biiltmann В. D., 1981 ]. Кар- диотропные вирусы вызывают лизис кардиомиоцитов. При этом появляются антивирусные и комплементактивирующие антитела (IgM, IgG). В капсиде вируса содержится гликопротеин, имеющий молекулярное сходство с гликопротеидами сарколеммы кардиомиоцитов. Т-хелперные лимфоциты сенсибилизируют Т-цитотоксиче- ские лимфоциты, которые разрушают инфицированные вирусом кардиомиоциты. При этом стимулируются естественные клетки-киллеры (механизм этого процесса неизвестен). В ответ на разрушение кардиомиоцитов, индуцированное вирусом, развивается иммунная реакция, приводящая к деструкции мышечных клеток сердца, причем уже после того, как организм. очистится от вирусов. Переход же вирусного миокардита в рестриктивную кардиомиопатию связывают с уменьшением активности Т-лимфоцитов-супрессоров [Eggers Н. J., Biiltmann В. D., 1981 ], однако этот вопрос еще мало изучен.
В первом триместре беременности миокардит наиболее часто
Рис. 10.27. Морфология первичного и вторичного инфекционного миокардита. Окраска гематоксилином и эозином.
а — идиопатический миокардит: очаговый воспалительный полиморфно-клеточный инфильтрат с гигантскими клетками. *500; б — вирусный миокардит: очаги некроза кард ио миоцитов, вокруг них — лимфоплазмоцитарная и моноцитарная инфильтрация, отек интерстициальном ткани, х 100; в — миокардит Шагаса: очаги некроза миокарда с выражеиной лимфомакрофагальной инфильтрацией. *250.
связан с краснухой. При этом в субэндокардиальных слоях миокарда возникают ареактивные некрозы. В последнем триместре беременности миокардит у плодов чаще связан с Коксаки-инфекцией, и в большинстве случаев именно этим обусловлен фиброэластоз эндокарда у новорожденных [Woodruff J. Е., 1980]. При вирусном миокардите у новорожденных обнаруживаются очаги некроза миофибрилл, вокруг которых формируется вначале гранулематозная реакция, быстро сменяющаяся очаговым гистиолимфоцитарным инфильтратом. Затем в этих участках развивается грануляционная ткань, а в некротизированные кардиомиоциты откладываются соли кальция.
У взрослых вирусный миокардит обычно поражает заднюю стенку предсердий, перегородку сердца и его верхушку. Иногда воспаление возникает изолированно в области предсердно-желудочкового (атриовентрикулярного) узла, тогда миокардит протекает с выраженными нарушениями ритма сердца. В ранней стадии заболевания развивается гиперэозинофилия отдельных групп мышечных волокон, в интерстиции появляется серозный экссудат с небольшим количеством ПЯЛ. Затем происходит глыбчатый распад мышечных волокон и образуются очаги коагуляционного некроза, вокруг них нарастает лимфоплазмоцитарная и моноцитарная инфильтрация (рис. 10.27, б). Нередко присоединяется серозный или серозно-фибринозный перикардит. В дальнейшем очаги некрозов замещаются соединительной тканью, возникают выраженный кардиосклероз и компенсаторная гипертрофия миокарда. Бактериальный миокардит встречается несколько реже, чем вирусный. Он возникает наиболее часто благодаря воздействию на миокард бактерий, возможен и как проявление аллергических реакций, связанных с инфекционным заболеванием. Обычно миокардит развивается через 2—3 нед после начала тонзиллита, туберкулеза легких, скарлатины, сальмонеллез- ной, менингококковой или других инфекций.
Различные типы миокардитов имеют достаточно характерную топографию поражений миокарда.
Наиболее яркую морфологию находят при гнойном миокардите, который возникает при септикопиемии.В миокарде выявляются множественные абсцессы, окруженные красным венчиком. В абсцессах обычно обнаруживаются стафилококки или стрептококки, изредка — патогенные грибы. Если абсцессы расположены субэн- докардиально, может возникнуть абсцесс на внутренней поверхности сердца; если гнойник располагается в субэпикардиальных слоях, возможен гнойный перикардит.
Туберкулезный миокардит чаще развивается при генерализованном милиарном туберкулезе. В миокарде появляются многочисленные туберкулезные гранулемы. Крупные туберкулезные бугорки встречаются чрезвычайно редко, я основном они появляются в миокарде при туберкулезном перикардите или медиастините.
Паразитарный миокардит. При протозойных заболеваниях миокард также может вовлекаться в процесс, особенно при токсоплазмозе либо при болезни Шагаса. Toxoplasma gondii во всем мире
широко распространена среди домашних животных и иногда может поражать человека, вызывая миокардит. Чаще он возникает у людей, страдающих СПИДом. Паразит проникает в кардиомиоциты, размножается в иих, образуя псевдоцисты, в результате чего мышечные клетки разрушаются. Вокруг некротизированных мышечных волокон располагаются инфильтраты из лимфоцитов, эозинофилов, ПЯЛ и других гранулоцитов. В 50% случаев токсоплазменный миокардит приводит к остановке сердца. При соответствующей терапии ток- соплазма может погибать и возникает очаговый кардиосклероз.
Шагаса миокардит, или южноамериканская эндемическая болезнь Шагаса. Возбудитель болезни Tripanosoma cruzi chagas распространен в Южной и Средней Америке, включая южные штаты Северной Америки. Поэтому ВОЗ считает это заболевание одним из наиболее тяжелых эндемических страданий южноамериканского континента.
Попавший в кровоток возбудитель проникает в клетки гладкой и поперечнополосатой мускулатуры, в том числе в кардиомиоциты, и разрушает их. В ранней фазе, продолжающейся 1—3 нед, наблюдаются очаговые некрозы миокарда, окруженные лимфомакрофагальным инфильтратом с небольшим количеством эозинофилов и плазматических клеток (рис. 10.27, в). Иногда в кардиомиоците можно увидеть паразита в псевдоцисте. Воспаление возникает в основном в межжелудочковой перегородке и в левом желудочке, миокард которого становится дряблым, его полость растягивается. Иногда (примерно через месяц после начала заболевания) в области верхушки сердца может возникнуть аневризма. После острой фазы обычно наступает латентный период, который длится 10—20 лет, но при этом воспалительный процесс в миокарде не прекращается. При хроническом миокардите происходит организация очагов некроза с образованием множественных мелких рубцов с незначительной клеточной инфильтрацией. Развивается умеренная гипертрофия миокарда. Характерно вовлечение в процесс не только мышечной ткани, но и нервных клеток сердечных ганглиев, что приводит к тяжелым нарушениям ритма сердца. При этом в субэпикардиальных слоях нередко видны воспалительные инфильтраты по ходу шванновских оболочек нервов.
Помимо указанных паразитов, очень редко в миокард могут попадать трихины и вызывать интерстициальный эозинофильный миокардит. Еще реже в сердце обнаруживается эхинококк. Его цисты могут свободно лежать в полости перикарда или внедряться в кардиомиоциты, особенно ушка предсердий. В миокарде возникает характерное для этого паразита продуктивное воспаление.
Инфекционно-аллергический миокардит
Ведущим звеном патогенеза этого миокардита является длительный контакт с возбудителями, в результате чего в организме развивается реакция клеточной гиперчувствительности. Это способствует борьбе с возбудителями и их токсинами, но одновременно страдают и
Рис. 10.28. Морфология инфекционно-аллергического миокардита. Окраска гематоксилином и эозином.
а — ревматический миокардит: «цветущая* гранулема Ашоффа — Талалаева. * 250; б — гигантоклеточный миокардит при генерализованном саркоидозе, х 125.
собственные ткани, в том числе миокард [Grouls V. et al., 1979]. При некоторых заболеваниях, таких как затяжной септический эндокардит, первичный туберкулез, бруцеллез, язвенный колит, ревматизм, такой механизм патогенеза миокардита практически не вызывает сомнений. При других заболеваниях — генерализованном саркоидозе, гигантоклеточном артериите, гранулематозе Вегенера и некоторых других — этот механизм можно лишь предполагать.
Изменения развиваются преимущественно в правых отделах сердца, его верхушке и в межжелудочковой перегородке. Здесь в строме миокарда, преимущественно периваскулярно, имеется серозный экссудат, а также очаговые некробиотические и некротические изменения миофибрилл, диффузные и очаговые лимфоплазмоцитарные инфильтраты, иногда (при некоторых ревматических заболеваниях, туберкулезе, саркоидозе и др.) инфильтраты могут принимать гранулематозный характер.
Среди инфекциоюк^аллергических миокардитов наиболее часто встречается ревматический миокардит. Различают 3 формы ревматического , миокардита: узелковый продуктивный (гранулематозный), диффузный межуточный экссудативный, очаговый межуточный экссудативный.
Гранулематозный миокардит в ранних стадиях ревматизма характеризуется образованием в интерстициальной и периваскулярной соединительной ткани «цветущих» ашофф-талалаевских гранулем, состоящих из крупных макрофагов (рис. 10.28, а). Гранулемы обнаруживаются в миокарде всех отделов сердца, но особенно часто в задней стенке левого желудочка, папиллярных мышцах, в левом предсердии и его ушке, а также в межжелудочковой перегородке. В мышечных клетках рядом с гранулемами отмечаются некробиотические изменения, заканчивающиеся лизисом кардиомиоцитов.
При хроническом течении ревматизма гранулемы Ашоффа — Талалаева встречаются значительно реже, чаще видны рубчики в связи с их склерозированием. В миокарде отмечаются выраженный диффузный кардиосклероз, периваскулярный склероз с дистрофическими и некробиотическими изменениями мышечных волокон. Гипертрофия миокарда связана в основном со сформировавшимся ревматическим пороком сердца.
Диффузный межуточный экссудативный миокардит наблюдается в основном у детей (он описан М. А. Скворцовым). Для этой формы миокардита характерны отек интерстициальной ткани и ее диффузная лимфогистиоцитарная и нейтрофильно-эозинофильная инфильтрация; гранулемы почти не встречаются, кардиомиоциты в состоянии резко выраженной белковой дистрофии. Миокард дряблый, полости сердца растянуты, сократительная способность миокарда ослаблена. Процесс заканчивается диффузным кардиосклерозом.
Очаговый межуточный экссудативный миокардит возможен при латентном течении ревматизма. Он характеризуется очаговой лим- фогистиоцитарной инфильтрацией интерстиция с наличием в экссудате отдельных ПЯЛ. Гранулемы Ашоффа — Талалаева почти не встречаются, в связи с чем этот миокардит называют также
неспецифическим. В кардиомиоцитах отмечаются дистрофические и некробиотические изменения.
При генерализованном саркоидозе, гигантоклеточном артериите, гранулематозе Вегенера, при некоторых видах тимом [Sekiguchi М. J. et al., 1980] встречается, хотя и относительно редко, так называемый гигантоклеточный миокардит. В миокарде, преимущественно левой половины сердца и в межжелудочковой перегородке, обнаруживаются гранулемы, образованные гигантскими клетками саркоидного типа. Размеры сердца увеличены, полости его расширены, особенно левого желудочка; нередко наблюдается фиброз эндокарда по ходу приносящего тракта. При микроскопическом исследовании выявляются гипертрофированные и атрофированные мышечные волокна. В кардиомиоцитах имеются перинуклеарные вакуоли, просветление саркоплазмы. Находят как сетчатый кардиосклероз, так и крупные рубцы (рис. 10.28, б). В рубцах и в несклерозированном миокарде обнаруживаются отдельные гранулемы из лимфоцитов, гистиоцитов, а также гигантских клеток типа Пирогова — Лангханса. Вокруг гранулем можно наблюдать глыбчатый распад мышечных волокон и незначительную гистиоцитарную инфильтрацию [Silvermann К. J. et al., 1977].
Токсический миокардит
Токсический миокардит — большая группа воспалительных заболеваний миокарда. Наибольшее клиническое значение имеют дифтерийный и лекарственный миокардиты.
Дифтерийный (инфекционно-токсический) миокардит возникает при дифтерии, а чаще при противодифтерийной вакцинации. В настоящее время показано, что дифтерийный токсин, имея сходную молекулярную структуру с цитохромом С, замещает его в цикле Кребса. Это нарушает окислительное фосфорилирование, транспорт длинноцепочечных жирных кислот, а также рибосомальный синтез протеинов в митохондриях кардиомиоцитов [Strukov A. I., Paukov V. S., 1972; DickM. R. et al., 1982]. В результате развиваются выраженная жировая дистрофия и распад кардиомиоцитов, особенно правого желудочка сердца. Морфологически наблюдаются очаговая эозинофилия и коагуляционный некроз мышечных волокон (восковидная дегенерация), в интерстиции, преимущественно периваскулярно, появляются серозный экссудат и небольшие очаговые лимфоплазмоцитарные инфильтраты (рис. 10.29). Вследствие некроза миофибрилл происходит коллапс стромы, миокард частично теряет свойства функционального синцития, что может составлять один из компонентов патогенеза острой сердечной недостаточности (обычно на 2-й неделе заболевания). Очаги некроза подвергаются организации, и развивается сетчатый (не грубый) кардиосклероз. Сходная картина наблюдается в миокарде при газовой гангрене и бактериальной дизентерии. Рубцы в миокарде могут подвергаться гиалинозу, что приводит к тяжелому постдифтерийному кардиосклерозу.
Рис. 10.29. Дифтерийный (инфекционно-токсический) миокардит. Очаговая эозинофилия и распад кардиомиоцитов, незначительная периваскулярная лимфоплазмоцитарная инфильтрация. Окраска гематоксилином й эозином. X 125.
Лекарственный (эозинофильный, или «гиперчувствительный») миокардит возникает при передозировке некоторых лекарств или индивидуальной их непереносимости. Такими лекарственными средствами являются отдельные антибиотики, противовоспалительные, противо- эпилептические препараты, антидепрессанты и др. В основе воспаления миокарда лежит реакция гиперчувствительности замедленного типа. Миокардит развивается преимущественно в левых Отделах сердца и в межжелудочковой перегородке. Мышца сердца дряблая, на глинистом фоне видны многочисленные желтовато-красноватые пятна.
При гистологическом исследовании наблюдается поражение преимущественно субэндокардиального слоя миокарда, в котором имеются множественные очаги миоцитолиза. В интерстиции отмечается диффузная лимфоплазмоцитарная инфильтрация, в инфильтрате особенно много эозинофильных гранулоцитов, в мелких интрамуральных сосудах — признаки «гиперчувствительного» васкулита. Иногда в воспалительный процесс вовлекаются перикард и париетальный эндокард. Далеко не всегда в таких случаях удается связать такой панкардит с повышенной чувствительностью к лекарственным средствам, хотя, как правило, у таких больных имеются бронхиальная астма, аллергия на пищевые продукты и т. д. В таких ситуациях очень затруднен дифференциальный диагноз эозинофильного миокардита с париетально-фибропластическим эозинофильным эндокардитом Леффлера.
После излечения больных от лекарственного миокардита, особенно протекающего с перикардитом и эндокардитом, в миокарде остаются множественные тонкие рубцы, наблюдаются париетальный фиброз эндокарда и фиброз перикарда, констриктивный перикардит. Считают, что такие изменения мышцы сердца могут трансформироваться в рестриктивную кардиомиопатию.
Перикардит
Перикардит может быть самостоятельным заболеванием, но значительно чаще он служит проявлением других заболеваний или их осложнением, особенно заболеваний органов средостения, легких и сердца. Перикардит встречается в 4—6% случаев всех вскрытий, а по "клиническим данным его частота колеблется от 0,5% до 1% [Olsen Е. G. J., 1980; Schneider W., Kaltenbach М., 1982].
Первичный изолированный перикардит, или идиопатический перикардит, составляет 7—33% всех перикардитов [Scholmerich Р. et.al., 1980]. Он может протекать остро или хронически с рециди- вированием. Этиология заболевания неизвестна, в качестве возможных его причин обсуждаются вирусная инфекция и реакция гиперчувствительности.
Морфологически обнаруживается серозный или серозно-фибринозный, иногда геморрагический перикардит. В зависимости от стадии болезни при микроскопическом исследовании отмечаются отек обоих листков перикарда, их гиперемия,.в полости перикарда имеется фибринозный экссудат, который постепенно организуется. Возможно кровотечение из новообразованных капилляров, и экссудат при этом становится геморрагическим. В листках перикарда — лимфоплазмоцитарная и макрофагальная инфильтрация. При выздоровлении в большинстве случаев экссудат рассасывается, облитерация полости перикарда наступает крайне редко.
Вторичные перикардиты. Неспецифический бактериальный перикардит наиболее часто развивается при септикопиемии. Бактерии могут проникать в полость перикарда гематогенным, лимфогенным или контактным путем. Обычно перикардит вызывают стафилококки, пневмококки, стрептококки, кишечная палочка, грамотрица- тельные бактерии. При неспецифическом бактериальном перикардите возникает гнойное или гнойно-фибринозное воспаление. Состав экссудата зависит от вида возбудителя и длительности процесса, начале в экссудате .очень много гранулоцитов и фибрина, позднее появляются лимфоциты, начинается склерозирование листков перикарда и организация экссудата. Гнойный перикардит почти всегда заканчивается облитерацией полости перикарда.
Туберкулезный перикардит обычно наблюдается у лиц пожилого возраста, среди других перикардитов он составляет 7—10% [Olsen Е. G. J., 1980]. Заболевание возникает при распространении микобактерии туберкулеза из легких гематогенным или лимфогенным путем, но чаще при туберкулезе медиастинальных лимфати-
ческих узлов. В патогенезе этого перикардита выделяют 3 стадии. Вначале развивается фибринозный перикардит («сухая стадия»), который не подвергается обратному развитию. Затем наступает «влажная стадия», при которой в полости перикарда появляется серозно-фибринозный выпот (до 3 л) с большим количеством лимфоцитов. Листки перикарда утолщаются, на них обнаруживаются туберкулезные бугорки. В абсорбционно-констриктивной стадии выпот резорбируется. В г/з случаев полость перикарда облитерируется, его листки склерозируются, утолщаются, в них выявляются туберкулезные очаги.
Среди других перикардитов следует упомянуть вирусный перикардит, вызываемый Коксаки-вирусом групп А или В, вирусом полиомиелита, ЭКХО-вирусами, а также вирусами гриппа, инфекционного мононуклеоза и др. Морфологически — это серозно-фибринозный перикардит. При ревматизме развивается серозно-фибринозный или фибринозный перикардит. В листках перикарда могут обнаруживаться гранулемы Ашоффа — Талалаева. Уремический перикардит наблюдается у 9% больных, страдающих уремией. Морфологически — это обычно фибринозный или фибринозно-геморрагический перикардит.
СОСУДЫ
Характер воспаления, развивающегося в сосудах, во многом опре- делйется структурными особенностями сосудистой стенки. Как известно, она включает эндотелиальную выстилку, базальный слой, эластические мембраны, коллагеновые волокна, межуточную субстанцию, гладкие мышечные клетки, адвентициальную соединительную ткань, систему vasa vasorum, перицитарные клеточные элементы. Эндотелий представляет собой огромное рецепторное поле для связывания циркулирующих в крови иммуноглобулинов, комплемента. Эндотелиальные клетки могут выступать в роли мишени для цитотоксических антител и цитотоксических Т-лимфоцитов. Повреждение эндотелия сопровождается выбросом коагулирующих факторов, «запускающих» свертывающую систему крови, в результате чего развивается тромбоз, что проявляется картиной тромбоэндова- скулита. Нарушение целостности базального слоя и эластического барьера способствует проникновению внутрь стенки из просвета сосуда иммунных комплексов, компонентов плазмы, фибрина, форменных элементов крови. В исходе развиваются отек сосудистой ткани, плазморрагия вплоть до фибриноида, лейкоцитарная реакция — формируется картина экссудативного воспаления. Деструкция клеточных и неклеточных элементов сосудистой стенки вследствие токсического воздействия комплемента, цитокинов, лизосом- ных ферментов, перекисных радикалов сопровождается альтератив- ными процессами и некротическими изменениями, в том числе фибриноидным некрозом, что проявляется деструктивными формами васкулита. Пролиферация эндотелиальных клеток, перицитов, кле-
ток адвентициального слоя, инфильтрация сосудистой стенки моно- нуклеарными клетками являются выражением пролиферативного воспаления. Инициативным звеном в возникновении воспаления могут быть vasa vasorum, откуда процесс переходит на другие слои стенки.
Воспалительный процесс, развивающийся в стенках сосудов, имеет широкий спектр морфофункциональных и клинических проявлений, что связано как со сложностью структурно-функциональной организации сосудистой системы, так и с разнообразием патогенетических механизмов, лежащих в основе этого процесса. Воспаление,, протекающее в ткани сосудов, принято обозначать терминами «васкулит» или «ангиит».
Васкулит
Васкулиты систематизируют и группируют исходя из разных критериев — этиологических, патогенетических, анатомических, пато- морфологических, клинических, на основе которых предложены многочисленные классификации [Зербино Д. Д., 1977; Семенкова Е. Н., 1989; Ярыгин Н. Е. и др., 1990; LieJ. Т., 1988; Moore Р. М., 1989, и др. ]. В зависимости от анатомической принадлежности и калибра вовлеченного в воспалительный процесс сосуда васкулит подразделяют на артериит, аортит, флебит, капиллярит, артериолит, венулит, лимфангит. Васкулиты могут быть системными, когда имеется распространенное поражение каких-то звеньев сосудистого русла, и локальными (региональными), когда воспаление сосудов ограничивается определенной областью в пределах органа или ткани. В клинической и исследовательской работе удобна предложенная В. В. Серовым и Е. А. Коган (1982) классификационная схема васкулитов, учитывающая их этиологию, патогенез, нозологическую принадлежность, характер распространенности воспалительной реакции, морфологический тип поражения сосуда, локализацию процесса и клиническую картину заболевания. Согласно этой классификации васкулиты подразделяются на первичные и вторичные.
При первичных васкулитах воспаление развивается как самостоятельный патологический процесс, что выражается своеобразными проявлениями конкретных нозологических форм и синдромов. К ним. относятся узелковый периартериит (болезнь Куссмауля — Майера), болезни Такаясу, Бехчета, Кавасаки, Хортона, Черджа — Строе, Винивартера — Бисвангера, гранулематоз Вегенера, геморрагическая пурпура Шенлейна — Геноха, ревматическая полимиалгия, синдромы Мошковича, Гудпасчера, гиперсенситивный васкулит, лимфоматоидный гранулематоз Либова, тромбангиит Бюргера и др. [Семенкова Е. Н., 1989; Moore Р. М., 1989]. Вторичные васкулиты возникают при вовлечении сосудов в воспалительный процесс по ходу развития какого-либо заболевания. К ним относятся васкулиты при инфекционных болезнях, паразитарных инвазиях, интоксикациях, опухолях, коллагеновых болезнях, лекарственной и сывороточной болезни и др.
Воспалительный процесс, развивающийся на уровне сосудов мик- роциркуляторного русла, также может возникать первично в структурных элементах терминального сосудистого русла. Тогда речь идет о васкулите в элементах системы микроциркуляции, обозначаемом соответственно калибру пораженного сосуда как капиллярит, арте- риолит или венулит. Воспаление в периваскулярной ткани носит в этих условиях вторичный характер, переходя на окружающую ткань со стороны сосудов. Однако возможна ситуация, когда в предсуще- ствующем очаге воспаления микрососуды вовлечены в процесс опосредованно. Можно ли говорить в этих случаях о васкулите (капиллярите, артериолите, венулите) — вопрос дискуссионный, неоднозначно решаемый разными исследователями (например, когда речь идет о поражении сосудов в очаге пневмонии).
По течению васкулиты подразделяют на острые, подострые и хронические. Некоторые авторы выделяют рецидивирующие васкулиты, хотя Д. Д. Зербино (1977) предлагает относить их к подострым формам.
При всем многообразии подходов к систематизации васкулитов для патологоанатомов наибольший интерес представляет группировка их по механизмам развития, а также по характеру структурных проявлений, т. е. по патогенетичекому и патоморфологическому принципам. В преобладающем большинстве случаев механизмы развития васкулитов бывают связаны с иммунопатологическими процессами, реже они реализуются за счет прямого повреждающего воздействия на сосуды химических субстанций, токсинов, микробных и вирусных факторов [Семенкова Е. Н., 1989; Lie J. Т., 19881. В качестве примера такого влияния можно привести артерииты (коро- нариты, аортиты), вызванные хроническим токсическим воздействием на сосуды соединений тяжелых металлов, в первую очередь свинца [Зербино Д. Д., 1977].
Патогенез
Иммунопатологические процессы, лежащие в основе развития подавляющего большинства васкулитов, принято подразделять, согласно современной классификации реакций гиперчувствительности [Серов В. В., 1990]. При всем многообразии реакций гиперчувствительности одни из них связаны с проявлениями гуморального иммунитета (антителами или иммунными комплексами), т. е. с ГНТ, другие — с проявлениями клеточного иммунитета (лимфоцитами, макрофагами), т. е. с ГЗТ.
Васкулит, в основе которого лежат реакции ГНТ, можно разделить по механизмам развития на антительный и иммунокомплексный.
При антительном васкулите цитотоксические антитела взаимодействуют с компонентами сосудистой стенки, производя повреждающий эффект. Обычно это аутоантитела, но могут быть также и антитела, выработанные на внешние антигены и перекрестно
реагирующие со структурными элементами стенки сосудов. Примером антительного васкулита может служить болезнь Бюргера (облитерирующий тромбангиит), при которой имеет место выработка антител к эластическим мембранам [Семенкова Е. Н., 1989].
Наиболее распространенной формой антительного васкулита является васкулит, вызванный антителами к эндотелиальным клеткам. У 86% больных системными васкулитами обнаруживаются в крови цитотоксические комплементфиксирующие антиэндотелиальные антитела [Brasile L. et al., 1989]. Эти антитела способны реагировать не только с эндотелиальными клетками, но и с моноцитами. Поскольку они не реагируют с Т- и В-лимфоцитами, они не направлены против антигенов системы HLA. Их антигенная направленность сопряжена с антигенами, экспрессируемыми эндотелиоцитами: АВН, МНС (major histocompatibility complex), тканевые антигены, тромбоцитарные антигены.
Ярким примером антительного васкулита с антиэндотелиальной направленностью может служить болезнь Кавасаки, протекающая в форме острого заболевания у детей [Moore Р. М., 1989]. Гистологически обнаруживают панваскулит с некрозом эндотелия, осаждением в сосудистой стенке иммуноглобулинов, мононуклеарной клеточной инфильтрацией. Поражаются сосуды среднего и мелкого калибра. В сыворотке больных выявляют цитотоксические компле- ментсвязывающие антитела класса IgG, IgM, специфически реагирующие с культивируемыми эндотелиальными клетками, экспрессирующими поверхностный антиген Н4/Н18. Эти антитела способны также реагировать с гладкими мышечными клетками и фибробластами. Антиэндотелиальные антитела выявлены у группы больных ревматоидным и волчаночным васкулитом [Heurkens А. Н. et al., 1989]. Они относятся к классу IgG, способны реагировать с фибробластами и не связываются с другими антигенами (ядерными, групп крови и др.). При этом в крови больных отсутствуют циркулирующие иммунные комплексы.
К категории антительных васкулитов с антиэндотелиальной направленностью, по-видимому, следует отнести и трансплантационный васкулит при реакции отторжения, так как именно поверхностные белки эндотелиальных клеток выполняют роль трансплантационных иммуногенов [Brasile L. et al., 1989].
С эндотелием могут перекрестно реагировать антитела к разным антигенам. Много внимания в последнее время уделяется антифос- фолипидным антителам, особенно их разновидности — антителам к кардиолипину. Появление этих антител отмечают при ряде форм системных васкулитов, в частности при кожной форме узелкового периартериита, артериите Такаясу, пурпуре Шенлейна — Геноха, синдроме Бехчета, лейкоцитокластическом васкулите [Зербино Д. Д. и др., 1990; Degitz К. et al., 1989; Katayama I. et al., 1989]. Эти антитела вступают в реакцию с антигенами фосфолипидов свертывающей системы, в частности с факторами свертывания тромбоцитов, с мембранами эндотелиальных клеток, вызывая формирование тромбов [Degitz К. et al., 1989], хотя in vitro антифосфолипидные ан-
титела проявляют антикоагулянтные свойства [Alarcon-Segovia D. et al., 1989].
Важным шагом к раскрытию механизмов и в диагностике большой группы системных васкулитов антительного генеза было обнаружение в крови больных аутоантител к цитоплазме нейтрофилов или, как их по другому называют, аутоантител к внеядерным антигенам нейтрофилов. Эти антитела впервые были обнаружены в 1985 г. Е. J. Van der Woude и соавт. у больных гранулематозом Вегенера и расценены как специфический маркер этого заболевания. Позже было установлено, что данные антитела характерны не только для гранулематоза Вегенера, но и для других форм системных васкулитов, в частности для синдрома Черджа — Строе, болезни Кавасаки, микроскопического варианта периартериита, лейкоцитокластического васкулита [Jennette J. S. et al., 1989; Lie J. T. et al., 1988]. Антитела к цитоплазме нейтрофилов дают перекрестную реакцию с антигенными детерминантами эндотелиальных клеток, относятся к классам иммуноглобулинов G, М и А, но наиболее характерны IgM [Lockwood С. М., 1989]. Их выявляют иммунофлюоресцентным или иммунопероксидным методом, используя в качестве антигена мазки лейкоцитов здоровых людей. Появление этих антител у больных системными васкулитами нередко сочетается с развитием некротизирующего или экстракапиллярного пролиферативного гломерулонефрита [Lennette J. С. et al., 1989], а также с поражением легких, сопровождающимся легочными геморрагиями [Jayne D. R. et al., 1989].
Перекрестные антительные реакции описаны также при васкулите,'сопровождающем развитие волосато-клеточного лейкоза, так как и в волосковых лейкозных, и в эндотелиальных клетках содержатся общие антигены [Conn D. L., 1989].
Вторым механизмом, по которому реализуются реакции ГНТ, приводящие к васкулиту, является иммунокомплексный механизм, связанный с фиксацией в стенке сосудов комплексов антиген — антитело — комплемент. Примерами иммунокомплексных васкулитов служат васкулит при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, гломерулонефрите, при различных инфекциях, сывороточной болезни; природной моделью такого васкулита является алеутская болезнь норок [Moore Р. М., 1989]. В стенках сосудов могут осаждаться циркулирующие в крови иммунные комплексы либо возможно формирование иммунных комплексов непосредственно в сосудистой стенке. Условиями осаждения циркулирующих иммунных комплексов являются повышение сосудистой проницаемости, вызванное вазоактивными аминами и инициируемое IgE, а также избыток антигена в составе комплекса, что наблюдается при продукции низких титров антител. К факторам, локализующим иммунные комплексы в сосудистой стенке, относят гемодинамические условия, заряд сосудистой ткани (например, отрицательный заряд гломерулярной базальной мембраны), особенности строения сосуда [Moore Р. М., 1989]. Под последним подразумевают, например, тип структуры эндотелия. Так, фенестрированный эндотелий клубочков
Рис. 10.30. Иммунофлюоресценция IgG в стенке венулы кожи при системной красной волчанке. Прямой метод Кунса. * 600.Рис. 10.30. Иммунофлюоресценция IgG в стенке венулы кожи при системной красной волчанке. Прямой метод Кунса. * 600.
Рис. 10.30. Иммунофлюоресценция IgG в стенке венулы кожи при системной красной волчанке. Прямой метод Кунса. * 600.
Рис. 10.30. Иммунофлюоресценция IgG в стенке венулы кожи при системной красной волчанке. Прямой метод Кунса. * 600.
почки способен легко «захватывать» крупные молекулы, и при экспериментальной иммунокомплексной болезни комплексы антиген — антитело долго выявляются в стенке гломерулярных капилляров после их исчезновения из стенок других сосудов.
Примерами иммунных комплексов могут служить криоглобули- ны, ревматоидный фактор, в которых роль антигена выполняют иммуноглобулины классов G. Среди разных антигенов, входящих в состав иммунных комплексов при васкулитах, в последнее время большое внимание уделяется поверхностному антигену вируса гепатита B-HBsAg, выявленному, например, у одной трети больных узелковым периартериитом [Семенкова Е. Н., 1989; LieJ. Т., 1988; Moore Р. М., 1989]. Установлена также этиологическая роль в развитии васкулитов вирусов гепатита А, Т-клеточной лимфомы 1 или 3, парвовируса, лимфотропного вируса, цитомегаловируса, вируса герпеса [Conn D. L, 1989]. Последние два вируса способны внедряться в сосудистую стенку, вызывая развитие реакции антиген — антитело на месте.
Примером васкулита, при котором образование иммунных комплексов происходит in situ в тканях, является реакция Артюса. В последние годы получены данные, что при системной красной волчанке антиген ядерной ДНК, циркулирующий в крови больных, первоначально фиксируется в стенке сосудов, в частности в гломерулярной базальной мембране, а затем антинуклеарные антитела, реагируя с ним, формируют иммунные комплексы in situ [Moore Р. V., 1989]. -
Важным патогенетическим звеном в развитии васкулита, обусловленного ГНТ, является активация комплементарной системы с высвобождением хемотаксических факторов, ведущих к аттракции ПЯЛ. Присутствие комплемента, так же как и иммуноглобулинов, в составе иммунных комплексов удается визуализи-
ровать иммуногистохимическими методами (рис. 10.30), а также с помощью иммунной электронной микроскопии. Так, на ультраструк- турном уровне с помощью поликлональных антител в биоптатах кожи больных иммунокомплексным васкулитом показано осаждение комплементсодержащих комплексов на люминальной поверхности мембран эндотелиоцитов и на инфильтрирующих стенку сосуда ПЯЛ [Boom В. W. et al., 1989]. Лейкоцитарная реакция сопровождается высвобождением из лейкоцитов медиаторов воспаления — катионных лизосомных белков, гидролаз, перекисных радикалов, приводящих к выраженной деструкции ткани. Высвобождение медиаторов из нейтрофилов стимулируется ФАТ, рецепторы к которому содержатся на поверхности нейтрофилов [Warren J. S. et al., 1989]. Существенна также роль тромбоцитов в качестве источника гистамина и серотонина.
При преобладании в генезе васкулита реакций Г 3 Т развитие воспаления определяется главным образом специфическим взаимодействием Т-лимфоцитов с сосудистыми, в первую очередь эндотелиальными, антигенами. Ведущую роль при этом играют Т-лимфоциты подтипа CD, которые, как установлено на примере васкулита сетчатки при симпатической офтальмии, доминируют в составе клеточного инфильтрата, в то время как число клеток подтипа CD8 и В-лимфоцйтов незначительно [Chan С. et al., 1986].
Среди многочисленных антигенов, экспрессируемых эндотелио- цитами (МНС, HLA, ABH, Н4/Н18, антиген фактора VIII и др.), в индукции реакций ГЗТ особое значение придается антигенам класса, I HLA (DR, DP, DQ), экспрессия которых индуцируется медиаторами Т-клеток — лимфокинами, интерфероном [Brasile L. et al., 1989; Chan С. et al., 1987; Moore P. M., 1989]. Эти антигены стимулируют пролиферацию Т-клеток и реагируют с Т-хелперами, что ведет к высвобождению медиаторов ГЗТ (интерферон, интерлейкины, ФНО), повреждению эндотелия с выделением из него тромбопластина, простациклина, ФАТ.
Клиническим выражением участия медиаторов ГЗТ в развитии васкулитов служит повышение их содержания в сыворотке больных. Так, при болезни Кавасаки в сыворотке резко возрастает концентрация ФНО [Lang В. A. et al., 1989], при болезни Черджа — Строе, узелковом периартериите — ИЛ-2 и «-интерферона [Grau G. Е. et al., 1989].
Большую роль среди эндотелиальных антигенов играет антиген фактора VIII (фактора Виллебранда), идентификация которого в плазме крови больных при ряде системных васкулитов (узелковый периартериит, системная красная волчанка, нейроваскулит и др.) считается диагностическим критерием сосудистых поражений {Lie J. Т„ 1988; Moore Р. М., 1989].
С эндотелиальными антигенами, по-видимому, в значительной мере связана органная специфичность локализации васкулитов, так как именно эндотелиоциты содержат органоспецифические антигены. Например, эндотелиальные клетки сосудов головного мозга крысы, помимо общих для эндотелия антигенов (МЕ-2, АСЕ), обладают
антигенами, специфичными для клеток головного мозга (Thy-1, ВАТ, МВБ) [Moore Р. М„ 1989 ].
Имеются экспериментальные данные, согласно которым развитие мононуклеарно-клеточного (пролиферативного) васкулита (т. е. васкулита в условиях ГЗТ) у мышей С57В1/6 связано с экспрессией аутосомного мутантного гена лимфопролиферации 1рг, что сопровождается накоплением в селезенке и лимфатических узлах Т-лимфоцитов Thy-1, CD4, CD8, В 220 [Cerny A. et al., 1989].
Следует заметить, что определяющие развитие васкулитов реакции ГНТ и ГЗТ обычно не происходят изолированно, а тесно взаимосвязаны и один тип реакции трансформируется в другой. Поэтому правильнее говорить лишь о преобрадании той или иной реакции в генезе васкулита. Так, при феномене Артюса можно считать, что преобладает ГНТ, а при феномене Овари — ГЗТ, хотя при том и другом феномене происходит смена реакций [Серов В. В. и др., 1970; Серов В. В., 1990; Ярыгин Н. Е. и др., 1980]. Смена фаз ГНТ и ГЗТ отмечена при гранулематозе Вегенера [Van der Woude F. J. et al., 1989], болезни Кавасаки [LieJ. T., 1988].
Морфологическая характеристика
Следует подчеркнуть справедливость утверждения J. Т. Lie (1988), что в диагностике васкулита окончательное заключение почти всегда возможно лишь после гистологического подтверждения диагноза с помощью биопсии. Морфологические проявления васкулита соответствуют в основном известным фазам воспалительного процесса. В зависимости от преобладания той или иной фазы воспаления выделяют деструктивную, экссудативную, пролиферативную формы васкулита и их смешанные варианты. Особо выделяют гранулематозный васкулит. В случае вовлечения в воспалительный процесс внутренней оболочки сосуда с деструкцией эндотелия и присоединением тромбоза речь идет о тромбоваскулите. По распространенности воспаления в стенке сосуда выделяют эндо-, мезо-, пери- и панваскулит.
Примером деструктивного васкулита, развивающегося на уровне сосудов микроциркуляции, может служить лейкоцитокластический васкулит, при котором деструкция стенок микрососудов сопровождается формированием фибриноидного некроза и лейкоцитарной реакцией с распадом нейтрофильных лейкоцитов и образованием ядерных осколков. Эта форма васкулита встречается при различных токсических поражениях, гиперергических состояниях, инфекциях, в частности она выявлена в коже при ВИЧ-инфекции [Chren М.-М. et al., 1989]. Путем повторных биопсий кожи удалось проследить эволюцию лейкоцитокластического васкулита в пролиферативный [Zax R. Н. et al., 1990]. Примером деструктивного васкулита на уровне крупных сосудов может служить узелковый периартериит, при котором развивается фибриноидный некроз внутренней и средней оболочек артерий с пролиферативной клеточной
Рис. 10.31. Деструктивно-пролиферативный васкулит при узелковом периартерите (фрагмент артерии мелкого калибра). Фибриноидный некроз интимы и средней оболочки, клеточная реакция в адвентиции. Окраска гематоксилином и эозином, х 400 (препарат Т. Н. Копьевой).
реак(гией в адвентиции, поэтому его правильнее обозначать как деструктивно-пролиферативный васкулит (рис. 10.31).
Экссудативный васкулит характеризуется преобладанием признаков повышенной сосудистой проницаемости, отеком стенки сосуда, плазморрагией, отложением в стенке сосудов нейтральных мукополисахаридов, выявляемых при ШИК-реакции, образованием фибриноида, выходом форменных элементов крови в стенку и за пределы сосуда. Дискуссионным представляется вопрос о морфологической верификации экссудативного капилляра, если не выражены другие компоненты воспаления, так как в этом случае критерии капиллярита в основном совпадают с признаками обычной плаз- моррагии. В какой-то мере здесь могут помочь ультраструктурные критерии (которые тоже не абсолютны): отек и набухание клеток эндотелия, резкое усиление пиноцитоза, утолщение базального слоя (рис. 10.32).
Продуктивный васкулит характеризуется преобладанием пролиферации клеточных элементов сосудистой стенки (эндотелиоцитов, перицитов, адвентициальных гистиоцитов) и инфильтрацией ее мо- нонуклеарными клеточными элементами гематогенного происхождения — макрофагами, лимфоцитами. В сосудах микроциркулятор- ного русла наблюдается формирование клеточных тяжей, в которых не определяются сосудистые просветы (рис. 10.33). При сочетании этих изменений с периваскулярной клеточной инфильтрацией капилляры бывают практически неразличимы в составе инфильтрата
Рис. 10.32. Экссудативный капиллярит кожи при системной красной волчанке: резкое набухание эндотелиоцитов, сужение просвета капилляра, усиление пиноцитарной активности, неравномерное утолщение базальной мембраны, х 32 000.
Рис. 10.33. Пролиферативный капиллярит кожи при системной красной волчанке: капилляры имеют вид клеточных тяжей. Окраска гематоксилином и эозином, х 280.
Рис. 10.34. Пролиферативный капиллярит кожи при системной красной волчанке с периваскулярной лимфогистиоцитарной инфильтрацией. Окраска гематоксилином и эозином, х 400.
Рис. 10.35. Высокая активность кислой фосфатазы в пролиферирующих по ходу сосудов клетках при продуктивном васкулите. Кожа больной системной красной волчанкой. Реакция Гомори. х 160.
(рис. 10.34). Подобного типа васкулиты составляют основу межуточного воспаления, наблюдаемого, например, в органах больных диффузными болезнями соединительной ткани («коллагеновыми заболеваниями»). В пролиферирующих по ходу сосудов клетках высока метаболическая активность, о чем свидетельствуют, в частности, ферментогистохимические реакции на окислительно-восстановительные и гидролитические ферменты (рис. 10.35).
Морфологические варианты васкулита отражают в значительной мере иммунопатологические механизмы, лежащие в основе их развития. Так, деструктивные и экссудативные формы васкулита с фибриноидным некрозом, лейкоцитарной реакцией являются выражением реакций ГНТ, а преимущественно продуктивные формы — реакций ГЗТ. Иммунопатологическая природа васкулитов расшифровывается благодаря иммуногистохимической идентификации маркеров реакций ГНТ, ГЗТ (антигенов, антител, комплемента). Так, при иммунокомплексных васкулитах в стенках сосудов иммуногистохимически идентифицируют иммуноглобулины и комплемент, а электронно-микроскопически — эквиваленты иммунных комплексов в виде электронно-плотных депозитов. Следует иметь в виду, что иммунные комплексы, согласно экспериментальным данным, удаляются из сосудистой стенки благодаря фагоцитозу нейтрофилами уже через 24—48 ч после их осаждения [Moore Р. М., 1989].
В качестве примера иммуногистохимической идентификации маркеров ГЗТ можно привести выявление сосудов сетчатки, инфильтрированных Т-лимфоцитами [Chan С. et al., 1987], или пероксидазными методами — антигена Н4/18 при экспериментальной реакции ГЗТ [CktranR. С., RoberJ. S., 1988].
МЫШЦЫ
Распространенность, течение и исход воспалительных реакций в мышцах во многом определяются сложной организацией паренхимы мышечной ткани и особенностями архитектоники стромального компонента.
В отличие от клеток паренхимы других органов и тканей скелетное мышечное волокно представлет собой многоядерный симп- ласт, что, по-видимому, связано с большими размерами волокна и высоким уровнем пластической потребности при нагрузках. Так, восстановление ультраструктур мышечных волокон после больших физических нагрузок сопровождается активацией ядер и структур белкового синтеза одновременно во многих околоядерных зонах в виде гиперплазии рибо- и полисом, пластинчатого комплекса, элементов шероховатой эндоплазматической сети как проявления внутриклеточной регенерации.
Мышечное волокно окружено двойной мембраной — плазматической и базальной. Уникальной особенностью скелетных мышечных волокон является наличие между мембранами сарколеммы клеток- сателлитов. Являясь камбиальными клетками (потенциальными мио-
бластами), клетки-сателлиты играют огромную роль в регенераторных процессах. По данным Moss Leblond С. Р. (1971), за счет клеток-сателлитов пополняется пул собственных ядер мышечного волокна после повреждения. Активация их находится, по-видимому, под контролем ядерно-цитоплазматических отношений мышечного волокна. При необратимом повреждении волокон клетки-сателлиты служат источником новых волокон.
Каждое мышечное волокно имеет индивидуальную иннервацию: терминали двигательного аксона и специализированная, холинорецепторная, зона сарколеммы образуют нервно-мышечное соединение. При некоторых видах патологии аксомышечных синапсов воспалительный процесс локализуется преимущественно вокруг этих зон. Именно с патологией холинорецепторов сарколеммы связано нарушение нервно-мышечного проведения возбуждения при миастении, при этом признаки иммунного воспаления в виде лимфоги- стиоцитарных инфильтратов выявляются вблизи нервно-мышечных соединений, в структурах которых определяются IgG и Сз-
Следует отметить еще одну особенность скелетной мышцы: она состоит из мышечных волокон различных типов (красных и белых), что связано с иннервацией их разными мотонейронами (соответственно медленными и быстрыми). Избирательное вовлечение в патологический процесс того или другого типа волокон имеет практическое значение в дифференциальной диагностике некоторых мышечных заболеваний^
Стромальный компонент скелетных мышц представлен анастомозирующей системой соединительной ткани — пери- и эндомизием с широкой сетью сосудов и нервов. Подобная организация интер- стиция и взаимоотношение ее с паренхимой обеспечивают полноценное функционирование мышцы в целом, поддерживая необходимый уровень гомеостаза. Однако при различного рода повреждениях и заболеваниях мышц строма служит плацдармом воспалительных и репаративных процессов, а тесная анатомическая связь различных ее отделов обусловливает диффузный характер экссудативного воспаления. Так, при флегмонах мышц различной этиологии, в частности при пиомиозите, гнойное расплавление скелетных мышц, вызванное золотистым стафилококком или ^-гемолитическим стрептококком, быстро распространяется по интерстициальным пространствам и может охватывать обширные участки скелетной мускулатуры [Свистанюк И. У. и др., 1985; Рындин В. Д. и др., 1988; MinorR. L., 1988]. К инфильтрату главным образом из лимфоцитов в начале воспаления присоединяется массивная инвазия ПЯЛ, мышечные волокна подвергаются некрозу. Вовлечение всех компонентов соединительнотканной стромы и мышечных волокон в воспалительный процесс наблюдается также и при эозинофильном фасциите; лишь в части случаев воспаление ограничивается глубокой фасциеи мышц или эпимизием [Huand К., Chen X., 1987 ].
Мышечная ткань характеризуется чрезвычайно развитой сосудистой системой, причем в эндомизии вокруг каждого мышечного волокна на поперечном срезе определяется до 3—4 капилляров.
Повышение проницаемости капилляров при некоторых видах патологии мышц обусловливает быстрое развитие подфасциального отека и вторичного гипоксического повреждения мышечных волокон и сосудов. Например, значительная экссудация после восстановления кровотока в длительно ишемизированных мышцах конечностей при компрессии их после удаления тромбоэмболов или снятия жгута вызывает сильнейшую гидратацию мышц со сдавлением мышечных волокон и увеличением размеров ишемического некроза. В сосудах микроциркуляторного русла отмечается резкое полнокровие, обнаруживаются микротромбы, десквамация эндотелия с обширными периваскулярными кровоизлияниями. Таким образом создаются неблагоприятные условия для фагоцитоза некротического детрита и регенерации мышц [Секамова С. М., 1987].
МИОЗИТ
В группу воспалительных миопатий S. Carpenter и G. Kaspati (1984) объединили миозиты, развивающиеся при различных повреждениях и заболеваниях (при наличии клеток воспалительного инфильтрата): бактериальные и паразитарные миозиты, полимиозит, дерматомиозит, миозиты при ревматических болезнях, вирусный миозит, эозинофильный фасцит и др.
Для всех видов миозита характерно развитие дистрофических изменений; очагового или тотального некроза мышечных волокон с воспалительной реакцией, поражением сосудов и соединительной ткани. В скелетных мышцах могут развиваться коагуляционный и колликвационный некроз. Последний чаще наблюдается при ишемии мышц в виде так называемого дискоидного некроза с выраженной картиной поперечной исчерченности, обусловленной лизисом изотропных дисков вследствие высокой активности протеаз в зоне Z- дисков. Локализация воспалительного инфильтрата, особенно в острой фазе миозита, зависит от первичного вовлечения в процесс различных структур мышечной ткани.
При полимиозите, например, с самого начала заболевания развивается некроз мышечных волокон, и воспалительный процесс развертывается в основном в эндомизии (вокруг волокон). В инфильтрате много В- и Т-лимфоцитов, причем среди последних преобладают , по-видимому, с цитотоксическим эффектом в отношении мышечных волокон; наличие В- и Т4 -лимфоцитов свидетельствует в пользу присоединения гуморального механизма мышечного некроза. Для дерматомиозита характерно первичное поражение сосудов микроциркуляции, воспалительная реакция отмечается периваскулярно. При этом высокий процент В-лимфоцитов и высокое отношение т4+/Т8+ свидетельствуют о преобладании гуморального механизма ангиопатии и повреждения соединительной ткани при дерматомиозите [Arahata К., Engel A. G., 1984]. При оссифицирующем миозите выявляются очаги пролиферации миофибробластов и гигантских клеток вблизи зон остеоида. При пара-
Рис. 10.36. Дерматомиозит. Перифасцикулярная атрофия и склероз мышечных волокон, редукция капилляров. Проникновение лимфогистио- цитарного инфильтрата из перимизия в эндоми- зий. Полутонкий срез. Окраска толуидиновым синим, х 150.Рис. 10.36. Дерматомиозит. Перифасцикулярная атрофия и склероз мышечных волокон, редукция капилляров. Проникновение лимфогистио- цитарного инфильтрата из перимизия в эндоми- зий. Полутонкий срез. Окраска толуидиновым синим, х 150.
Рис. 10.36. Дерматомиозит. Перифасцикулярная атрофия и склероз мышечных волокон, редукция капилляров. Проникновение лимфогистио- цитарного инфильтрата из перимизия в эндоми- зий. Полутонкий срез. Окраска толуидиновым синим, х 150.
Рис. 10.36. Дерматомиозит. Перифасцикулярная атрофия и склероз мышечных волокон, редукция капилляров. Проникновение лимфогистио- цитарного инфильтрата из перимизия в эндоми- зий. Полутонкий срез. Окраска толуидиновым синим, х 150.
Рис 10.37. Миозит. Некроз мышечного волокна. Макрофаг (МФ) и полиморфно-ядерный лейкоцит (ПЯЛ) среди мышечного детрита. Вдоль базальных мембран (БМ)— клетки-сателлиты (КС) в различных стадиях трансформации. х 6500.
зитарных миозитах (трихинеллез, цистицеркоз, токсоплазмоз и др.) очаги хронического продуктивного воспаления в эндомизии могут обнаруживаться вокруг мышечных волокон, пораженных личинками паразитов.
Характер и выраженность воспалительных реакций в мышцах обусловлены прежде всего основным заболеванием, но даже при одной и той же нозологической форме можно обнаружить зависимость характера и локализации воспалительного процесса от структурно-функциональной характеристики мышц. Так, особенности анатомо-физиологических взаимоотношений соединительнотканного и собственно мышечного компонентов растущего организма в сочетании с другими факторами могут определять при дерматомиозите у детей преимущественно перифасцикулярное поражение сосудов и мышечных волокон [Comola М. et al., 1987 ]: преобладают некроз и редукция капилляров перимизия с обширными периваскулярными лимфогистиоцитарными инфильтратами, которые как бы наползают из перимизиальной соединительной ткани в эндомизий, в процесс вовлекаются артериолы и даже септальные артерии. В связи с прогрессирующей ишемией на уровне микрососудов в исходе воспалительного процесса резко выражены перифасцикулярная атрофия и склероз мышц (рис. 10,36). Для дерматомиозита у взрослых также характерна редукция капиллярного русла, однако не столь выражена избирательная локализация повреждения: перифасцикулярная атрофия наблюдается редко, чаще отдельные атрофированные волокна или их группы и очаги инфильтратов располагаются внутри пучка.
Структурно-функциональные особенности волокон склетной мышечной ткани, очевидно, обусловливают и особенности фагоцитоза при миозите. При некрозе мышечных волокон плазматическая мембрана, как правило, разрушается, в то время как базальная мембрана остается интактной. В эксперименте обычно через 6—8 ч или позже макрофаги пенетрируют базальную мембрану и осуществляют резорбцию некротического детрита внутри сарколеммного футляра. При очаговых повреждениях мышечного волокна можно наблюдать несколько участков фагоцитоза среди сохранных миофибрилл: Характерно, что фагоцитоз детрита сопровождается активацией клеток-сателлитов. Не исключено, что при некрозе удаляется ингибирующий фактор, продуцирующийся в мышечном волокне и контролирующий структурно-функциональное состояние потенциальных миобластов. Известно также, что макрофаги вырабатывают факторы роста, поэтому можно ожидать, что стимулирующий сигнал для клеток-сателлитов исходит от фагоцитов. Нередко в одном сарко- леммном футляре одновременно можно видеть остатки детрита, нередко с петрификатами, макрофаги в различных фазах фагоцитоза и клетки-сателлиты (рис. 10.37). При этом отличить макрофаги можно лишь при реакции на кислую фосфатазу — в самом мышечном волокне кислая реакция не определяется. Большую помощь в этом могут оказать результаты электронно-микроскопического исследования. Обычно скопления макрофагов располагаются в центре волокон, а по периферии их вдоль сохранившихся базальных мембран
определяются уплощенные недифференцированные клетки-сателл; j- ты, которые после митотического деления образуют новые популяции миобластов [Schmal Р. Н. et al., 1985] и растут «в обход детрита». Нередко одновременно можно наблюдать различные стадии их дифференцировки — от миобластов до мышечных трубок с образованием собственных базальных мембран (через неделю после некроза). Старая базальная мембрана играет важную роль в процессах регенерации: постсинаптический участок ее способствует врастанию нерва в базальную мембрану нового волокна [Carlson В. М., Fanlkner J. А., 1983]. Прогрессирующее увеличение количества клеток-сателлитов отмечается при дистрофии Дюшенна, а уменьшение их числа — при неонатальной центронуклеарной миопатии. От пролиферативной активности клеток-сателлитов во многом зависят характер и исход воспалительных процессов в мышцах. При благоприятных для регенерации условиях уже на 7—10-е сутки после некроза выявляются зрелые молодые волокна.
СУСТАВЫ
Острые и хронические артриты являются постоянным «спутником» инфекционных болезней, а также системных заболеваний соединительной ткани. Это связано прежде всего со структурно-функциональными особенностями синовиальной оболочки, адаптированно к быстрому обмену воды и растворимых веществ. Хорошо развитая поверхностная и глубокая капиллярная сеть синовиальной оболочки содержит значительное количество фенестр в базальной мембране и не отделена от поверхностного слоя и полости сустава базальной мембраной. Кроме того, капилляры образуют гломерулы, подобные тем, которые имеются в почечных клубочках, хороидальных сплетениях и др.
Артрит
Основные морфологические изменения при синовите складываются из повреждения или утолщения синовиального пласта, а также клеточной инфильтрации покровного и поверхностного стромального слоев (рис. 10.38). Гистологические особенности синовита зависят от патогенетических механизмов заболевания. При инфекционных артритах изменения в синовиальном пласте обычно незначительные, воспалительный инфильтрат представлен нейтрофилами, лимфоцитами и макрофагами. Для артритов, сопровождающих ревматические заболевания, активно текущему синовиту свойственны выраженные пролиферативные или деструктивные изменения синовиального пласта и преимущественно лимфомакрофагальный характер воспалительного инфильтрата.
Важное место в развитии воспалительной реакции в суставе принадлежит покровному слою, 20—30% клеток которого (синовио-
Рис. 10.38. Ревматоидный синовит (фрагмент гиперплазированной ворсинки): утолщение синовиального пласта, гипертрофия синовиоцитов, диффузный воспалительный инфильтрат из лимфоцитов, плазмоцитов и гистиоцитов в субпокровном слое. Окраска гематоксилином и эозином, х 200
циты типа А) имеют костномозговое происхождение и являются макрофагами. В. нормальной синовиальной оболочке синовиоциты типа А располагаются очагово, не активированы; они удаляют продукты распада из синовиальной жидкости. При синовитах, характерных для ревматических заболеваний, синовиоциты типа А составляют 80—100% клеток, они активно участвуют в разрушении тканей суставов [Henderson В. el al., 1988 J. При артритах классические макрофаги и дендритические клетки обнаруживаются в разных отделах" синовиальной среды суставов " [Dejkstra С. D. et al., 1987]. Макрофаги и моноциты, секретирующие ферменты и радикалы кислорода, выявляются в синовиальном пласте и синовиальной жидкости; при этом моноциты синовиальной жидкости «притягиваются» к поверхности суставного хряща. Дендритические клетки определяются в субпокровном слое в виде небольших перивенуляр- ных скоплений совместно с Т-хелперами-индукторами.
Хронический синовит при ревматических заболеваниях рассматривается как проявление нарушенной местной иммунорегуляции. Об этом свидетельствует наличие избыточного количества активированных Т-лимфоцитов, преимущественно хелперов-индукторов (CD4+), и макрофагов с фенотипом дендритических клеток (RFD1+) как в синовиальной оболочке, так и в синовиальной жидкости [Stamenkovic I. et al., 1988]. Дендритические клетки, представляя
антиген, активируют определенный клон Т-лшмфоцитов. В очаге хронического воспаления показана прямая кор]реляция выраженности воспалительного мононуклеарного инфилыграта и избыточного синтеза коллагена [Salisbury А. К. et al., 1987]].
Различия иммунопатологических реакций п]ри отдельных ревматических заболеваниях отражаются на морфологической картине синовитов. Характерными особеннюстями ревматоидного синовита являются значительная гиперплазия и гипертрофия синовиоцитов, мезенхимоидная трансформация клеток субпокровного слоя, поликлональная пролиферация В-лимфоцитов, развитие грануляционной ткани [Павлова В. Н. и др., 1*988]. Выявлена клеточная гетерогенность воспалительного инфильтрата разных участков синовиальной оболочки. В одних очагах шреобладают Т-лимфоциты, в других — Т- и В-лимфоциты, в третьих — дендритические клетки. В-лимфоциты в ревматоидной синовиальной оболочке активированы. С помощью plug-фотометрии показано увеличение синтеза иммуноглобулина одной плазматической клеткой [Fritz F., 1986]. Вырабатывающиеся антитела образуют иммунные комплексы с другими молекулами антител и антигенов. Фагоцитоз иммунных комплексов нейтрофилами синовиальной среды суставов приводит к активации различных систем: медиаторных, коагуляции, кининовой, комплементарной, фибринолитической. Пюликлональную пролиферацию В-лимфоцитов с гипергаммаглобулшнемией и образованием аутоантител при ревматоидном артрите связывают с недостаточностью супрессорно-индукторной субпопуляции Т-лимфоцитов. Морфологической основой развития грануляционной ткани считают фибрин. Организация фибринозного экссудата и созревание грануляционной ткани ведут к образованию фибрюзных спаек между суставными поверхностями вплоть до полной облитерации полости сустава (фиброзный анкилоз). ■
При остром волчаночном синовите преобладает экссудативнонекротическая реакция с ядерной патологией и скудным воспалительным инфильтратом, что связано с характерной для системной красной волчанки антинуклеарной направленностью антител. Общим признаком волчаночного и склеродермическоп» синовитов является поражение капилляров с деструкцией эндотелия,, резким утолщением базальной мембраны и редукцией капиллярной сети. Для ранней стадии склеродермического синовита, кроме того, характерен диссеминированный капилляротромбоз, при подостром и хроническом течении заболевания преобладают процессы штрофии, склероза и гиалиноза [Русакова М. С. и др., 1981 ].
Гистологическая картина псориатического (синовита в виде поверхностной локализации воспалительного прощесса, лейкопедеза и примеси нейтрофилов в инфильтрате, ангиогенеза с высокой активностью щелочной фосфатазы в эндотелии кашилляров во многом совпадает с характером кожных тканевых изменений при псориазе [Копьева Т. Н и др., 1985].
Особое место в характеристике артрита занимают изменения г и ал и н о в о г о хряща суставов, который, как известно, не
Рис. 10.39. Системная склеродермия. Клеточный синовиальный паннус, разрушающий поверхность суставного хряща, видны очаги погибших хондроцитов; низкое содержание гликозаминогликанов в. промежуточной зоне. Окраска сафранином О. * 160.
содержит кровеносных и лимфатических сосудов. Разрушение хряща при воспалении обусловлено кооперирующимся действием различных типов клеток, которые или секретируют катаболические ферменты, или регулируют выработку и освобождение их другими клетками [Вулли Д. Е., 1988]. В этот процесс вовлечены как клетки воспалительного инфильтрата, так и хондроциты. Наиболее выраженное разрушение суставного хряща с развитием узур, очаговых деструктивных и пролиферативных изменений хондроцитов отмечается в участках синовиального (рис. 10.39) и костномозгового паннусов.
Синовиальный паннус представляет собой хронический гипертрофический синовит перихондральной части синовиальной оболочки, распространяющийся над хрящом и проникающий в его матрикс. Чаще всего паннус встречается при ревматоидном и псориатическом артритах, реже — при системной склеродермии. Поверхностная часть синовиального паннуса сохраняет структуру синовиальной оболочки и содержит синовиоциты и субпокровный слой. Около 80% синовиоцитов ревматоидного паннуса экспрессируют фенотип дендритических клеток (RFD 1) и зрелых макрофагов (RFD 7), которые редко встречаются в нормальной синовиальной оболочке [Saliabury А. К. et al., 1987]. В субпокровном слое определяются большое количество капилляров, венул и артериол, а также периваскулярный инфильтрат из Т-лимфоцитов хелперно-индукторного типа и большого количества макрофагов, экспрессирующих главным
Рис. 10.40. Ревматоидный артрит. Костно-мозговой паннус в субхондральной зоне эпифиза кости; скопление остеокла тов. Пластинчатая кость почти не содержит линий склеивания, количество остеоцитов уменьшено. Окраска гематоксилином и эозином, х 100.
образом антиген дендритических клеток. Примыкающий к субпокровному поверхностный стромальный слой содержит мало клеток, которые экспрессируют антиген фенотипов дендритических клеток, зрелых классических макрофагов и моноцитов.
В непосредственном соединении суставного хряща и паннуса выделяют два типа участков: клеточный (без сосудов и в сочетании с пролиферирующими сосудами) и фиброзный [Вулли Д. Е., 1988 ].
Участки клеточного паннуса содержат фибробластоподобные и макрофагоподобные клетки, ПЯЛ, лаброциты и плазматические клетки. Фибробластоподобные клетки имеют вытянутое ядро и цитоплазму, богатую гранулярной эндоплазматической сетью; в макрофагоподобных клетках выявляются лизосомы, митохондрии и большое количество цитоплазматических вакуолей. С помощью моноклональных антител показано, что большинство макрофагоподобных клеток клеточного паннуса экспрессируют фенотип зрелых макрофагов [Salisbury А. К. et al., 1987]. Электронно-микроскопически в макрофагах и полинуклеарах обнаружены фрагменты коллагеновых волокон. Клеточный паннус содержит значительное количество сосудов, он обладает слабым деструктивным действием и разрушает уже некротизированные хондроциты, поврежденный матрикс, разрушенные костные балки субхондральной кости.
В фиброзном паннусе определяется небольшое количество фибробластов и макрофагов, расположенных среди толстых пучков кол-
лагеновых волокон. Характерной особенностью его является поляризация клеток. Поверхность их, обращенная к паннусу, гладкая и богата мелкими везикулами. Противоположная сторона, направленная к хрящу, имеет цитоплазматические выросты. В клетках находят фрагменты коллагена на разных стадиях переваривания: одни с хорошо выраженной поперечной исчерченностью, другие — окруженные мембраноподобным материалом.
Характерной особенностью костномозгового паннуса (рис. 10.40) является наличие в нем хондрокластов, остеокластов, многоядерных клеток с зазубренной поверхностью, обращенной к хрящевой ткани. Цитоплазма их содержит многочисленные везикулы, лизосомальные тельца, фагоцитированные коллагеновые волокна [Bromley М. et al., 1985]. В хряще вблизи паннуса определяются большое количество пустых лакун, некротизированные хондроциты. Встречаются также очаги пролиферирующих хондроцитарных клонов.
В процессе разрушения хряща различные типы клеток выделяют разные ферменты [Вулли Д. Е., 1988]. Синовиоциты вырабатывают ряд металлопротеиназ, нейтрофилы — сериновые протеиназы, многоядерные хондрокласты, возможно, секретируют лизосомные ферменты типа катепсинов. Каждый фермент действует лишь на определенные субстраты в строго определенных условиях среды. Два основных структурных компонента внеклеточного матрикса суставного хряща — протеогликаны и коллагеновые волокна — разрушаются специфическими ферментами. Для протеогликанов наиболее важными являются протеогликаназа, эластаза нейтрофилов и протеиназа лаброцитов. Лизис коллагена осуществляется главным образом коллагеназой. Другие ферменты (эластаза и катепсин) облегчают действие коллагеназы, ускоряя распад коллагена. Как показали ультраструктурные и иммуногистохимические исследования, разрушение коллагена in vivo — локальный процесс, ограниченный микроокружением клеток.
При ревматоидном артрите в местах эрозий хряща и особенно на стыке хряща и паннуса иммуногистохимически находят увеличенное количество коллагеназы. Коллагеназа обычно сосредоточивается в перицеллюлярных пространствах отдельных клеток или небольших групп их и не имеет тенденции к диффузному распределению. В разрушении суставного хряща участвуют также гуморальные иммунные реакции. Об этом свидетельствует прежде всего наличие в его матриксе иммунных комплексов.
Характер поражения кости при артритах связан с особенностями регуляции функции клеток, образующих и резорбирующих кость. Регуляция клеточного обмена осуществляется взаимодействием местных (цитокины, факторы роста, простагландины) и системных (кальцитонин, паратиреоидный гормон, витамин D) факторов. При воспалении баланс между резорбцией и образованием кости нарушается в сторону резорбции. Местная потеря кости вокруг очага воспаления рассматривается как следствие клеточных взаимодействий остеокластов и прилежащих «воспалительных» клеток. Остеокласты, мобильные многоядерные клетки костномозгового происхож-
дения, образуются путем слияния моноцитов под влиянием цитокинов, простагландинов, витамина D и гормона паращитовидной железы [Marks S. С., PopoffS. W., 1988]. . •
Резорбция кости с помощью остеокластов представляет собой уникальный образец разрушения соединительной ткани на ограниченном пространстве с помощью так называемой полувакуоли. Последняя представляет собой обращенную к кости активированную сторону остеокласта с микроворсинками, а также прилежащий костный матрикс. С помощью электронной микроскопии и микрофильмирования показано, что именно в пределах этой полувакуоли остеокласты секретируют лизосомальные ферменты, ионы водорода и протоны. Ионы водорода и протоны создают кислое окружение, благодаря которому соли кальция растворяются, ферменты фрагментирует и растворяют органические компоненты (коллаген и протеогликаны) костного матрикса, способствуют их эндоцитозу и дальнейшему внутриклеточному перевариванию. Благодаря непрерывному движению остеокластов ферменты и переваривающий субстрат кости смешиваются. Рядом с остеокластами находятся лимфоциты и макрофаги. Параллельно деструкции отмечается репарация костной ткани. В очаги резорбированной кости мигрируют остеобласты, которые формируют новую кость. Новообразованная кость отличается от предшествующих пластинчатых образцов более крупными округлой формы остеоцитами и грубыми коллагеновыми волокнами. Полагают, что остеобласты используют сохранившиеся предсуществующие коллагеновые волокна для ремодуляции кости. При «завершении процесса определяется пластинчатая кость с неправильными контурами коры, педжетоидными структурами, беспорядочным слиянием цементных линий.
Повреждение кости при артритах наиболее выражено в области костно-хрящевых соединений, где развивается костномозговой паннус (см. рис. 10.40). В субхондральной костной пластинке находят множественные эрозии, местами полное разрушение ее. Особенно резко изменения выражены в межфаланговых, метакарпофаланго- вых, коленных и голеностопных суставах. Между остатками кости определяется грануляционная и фиброзная ткань с очагами фибриноидного некроза и лимфоплазмоцитарной инфильтрацией. Постоянным признаком является периостальное новообразование кости с формированием остеофитов [Worlock Р. et al., 1988].
КОЖА
Воспаление в коже вызывают различные как экзогенные, так и эндогенные повреждающие факторы. К первым относятся биологические (вирусы, грибы, животные паразиты), физические (лучевая энергия, высокая или низкая температура), химические (скипидар, кротоновое масло и др.) факторы, ко вторым — продукты азотистого обмена, распада опухолей, эффекторные клетки иммунной системы, медиаторы, иммунные комплексы и др.
Воспалительный очаг в коже может быть небольшим, ограниченным или занимать большие площади, иногда весь кожный покров (эритродермия). Кожа постоянно вовлекается в процесс и при системных заболеваниях.
Морфологические виды воспаления
Воспаление в' коже, как и в других тканях, всегда развивается на территории гистиона — структурно-функциональной единицы соединительной ткани и складывается из последовательно развивающихся фаз — альтерации, экссудации и пролиферации. Альтера- тивный компонент может быть представлен фибриноидными изменениями соединительной ткани, как, например, при аллергических васкулитах, ревматических болезнях; при этом особенно поражаются сосуды субэпидермальных отделов кожи. Усиливают альтеративные изменения в очаге воспаления процессы, связанные с образованием тромба, что наблюдается при васкулитах кожи, протекающих с некротическим компонентом (аллергический васкулит кожи Руите- ра, узелковый некротический васкулит Вертера — Дюмлинга).
Преобладание экссудативного компонента при воспалительных процессах в коже обусловлено резко выраженной реакцией микро- циркуляторного русла с образованием большого количества экссудата. Характер последнего различный в зависимости от степени повреждения стенок посткапиллярных венул, а также от интенсивности действия медиаторов.
Серозное воспаление встречается в коже наиболее часто при остром дерматите, экземе, вирусных поражениях кожи (герпетическая инфекция). При этом в эпидермисе развивается межклеточный отек (спонгиоз) с образованием спонгиотических пузырьков и пузырей (рис. 10.41). Спонгиоз может сопровождаться внутриклеточным отеком, приводящим к ретикулярной дистрофии эпидермиса, характеризующейся сильным отеком эпидермоцитов с разрывом их оболочек, в результате чего образуется многокамерный пузырь. Ретикулярная дистрофия часто сочетается с баллонной, при которой наблюдается разрушение межклеточных мостиков и клетки свободно плавают в серозном экссудате. По локализации пузыри подразделяют на внутри- и субэпидермальные. Внутридермальные в свою очередь могут быть субкорнеальными и супрабазальными. По патогенетическим критериям различают пузыри, образующиеся в результате первичной деструкции клеток (вирусные), спонгиоза, и акантолитические пузыри (рис. 10.42), а также пузыри в результате повреждения дермоэпидермальных связей (рис. 10.43). Как считает К. Bork (1980), интра- и субкорнеальные пузыри наблюдаются при воздействии бактерий, дерматофитов и УФО-излучения, спонгиоти- ческие — вызывают многочисленные контакты с аллергенами, токсическими субстанциями, бактериями, грйбами и УФО-излучением, акантолитические — проявляются в связи с воздействием вирусов, бактерий, действием высоких температур, а субэпидермальные —
Рис. 10.41. Спонгиотический пузырек при острой экземе с деструкцией клеток эпидермиса, х 75.
Рис. 10.42. Акантолитический надбазальный пузырь при болезни Дарье.х 75.
Рис. 10.43. Внутри- и субэпидермальные пузыри при болезни Дюринга, х 75.
образуются при воздействии лекарственных препаратов, высоких и низких температур, УФО-излучения, ионизирующего излучения, вакуума, иприта.
Гнойное воспаление в коже протекает как остро, так и хронически. Основным элементом при остром гнойном воспалении является пустула — полостной элемент, заполненный гранулоцитами и распадающимися клетками. Располагается она в зависимости от возбудителя субкорнеально (как при обыкновенном импетиго) либо в более глубоких отделах эпидермиса, захватывая и сосочковый слой дермы (эктима). Пустулы, связанные с волосяными фолликулами, наблюдаются при фолликулитах, а связанные с сальными железами — при обычных угрях. Разновидностью гнойничка может служить пустула Когоя — многокамерная пустула, локализующаяся в верхней части эпидермиса; характеризуется наличием сетки из остатков оболочек погибших эпидермоцитов, заполненной нейтрофильными гранулоцитами (рис. 10.44). Эпидермис в состоянии акан- тоза с явлениями межклеточного отека. Пустула Когоя встречается при пустулезном псориазе, болезни Рейтера, акродерматите Аллопо, герпетиформном импетиго, гонорейном кератозе и кандидозе.
К хроническому гнойному воспалению в коже относятся пиодермии — длительно текущие заболевания, обусловленные нарушением механизма формирования воспалительной реакции организма на гноеродную инфекцию, что связано с нарушением клеточного иммунитета, фагоцитарной и бактерицидной функций нейтрофильных гранулоцитов [Пауков В. С., Кауфман О. Я., 1983]. А. И. Лесницкий
Рис. 10.44. Подроговая спонгиоформная пустула Когоя при субкорнеальном пустулезе. х 75.
(1980), изучая механизм воспалительной реакции у больных пио- дерь!йями, установил, что наиболее выраженные нарушения притока клеток в очаги антигенного раздражения связаны с ослаблением реактивности больных и в первую очередь с угнетением клеточного иммунитета.
Геморрагическое воспаление возникает, кроме сибирской язвы, наиболее часто при васкулитах кожи, особенно при таких разновидностях, как геморрагический васкулит Шенлейна — Геноха, геморрагический васкулит Мишера и узелковый некротический васкулит Вертера — Дюмлинга. При всех формах васкулита на коже всегда наблюдаются геморрагические пятна — петехии и экхимозы. Гистологически эти геморрагические васкулиты характеризуются поражением мелких сосудов типа фибриноидного некроза, который часто обнаруживается и в окружающей сосуды соединительной ткани. Иногда стенки сосудов полностью некротизированы, периваскулярный инфильтрат содержит в основном нейтрофильные гранулоциты с примесью эозинофилов. Характерен кариорексис нейтрофильных гранулоцитов с образованием ядерной «пыли» (лейкокла- зия). На фоне выраженного отека и фибриноидных изменений коллагеновой субстанции дермы видны обширные кровоизлияния. Подобные изменения приводят к некротическим изменениям в коже с образованием язв, покрытых геморрагическими корочками.
Продуктивное (пролиферативное) воспаление, как и в других тканях, характеризуется преобладанием в очаге воспаления клеточных элементов как гематогенного, так и гистиогенного происхож-
дения. Инфильтраты могут иметь различное строение в зависимости от характера возбудителя и реактивности организма. Они могут быть лимфоцитарными, гистиоцитарными, эпителиоидно-клеточными, но чаще все эти виды клеток присутствуют одновременно (смешанные инфильтраты).
Продуктивное воспаление в коже сопровождается не только пролиферацией клеток дермы, но и эпидермиса, что может приводить к образованию папилломатозных образований или полипов. Последние встречаются при многих дерматозах, например при веррукозной форме красного плоского лишая, псориазиформном сифилисе, а также при лихенификации, которая развивается на почве хронического воспаления. Последняя характеризуется утолщением кожи в результате акантоза и гиперкератоза, а также фиброза в дерме, где располагаются небольшие воспалительные инфильтраты. При импрегнации серебром среди клеток инфильтрата можно видеть значительное количество шванновских клеток, особенно при нейродермите.
Одной из форм проявления продуктивного воспаления в коже является образование вегетаций, что наблюдается при таких заболеваниях, как болезнь Дарье, бородавчатые формы туберкулеза, вегетирующая форма пузйрчатки. Вегетации представляют собой разрастание эпидермиса и сосочков дермы в папулах, характеризующееся акантозом с удлинением эпидермальных выростов, глубоко погружающихся в дерму. При болезни Дарье и вегетирующей пузырчатке в акантотичном эпидермисе, кроме того, имеются пузыри, в просвете которых можно видеть акантолитические клетки и эозинофилы. Удлиненные сосочки дермы могут быть при этом инфильтрированы воспалительными элементами или фиброзно изменены. Подобные виды продуктивного воспаления, как правило, имеют хроническое течение и могут длиться неопределенно долго, пока не исчезнет возбудитель или раздражающий агент. Они чаще всего связаны с наличием в тканях ГЗТ к белковым компонентам (фибриногену) или инфекционным агентам (например, к туберкулезной палочке, возбудителю бластомикоза).
Воспалительный процесс в коже завершается, особенно при замещении глубоких ее дефектов, образованием рубцов. Последние могут быть поверхностными атрофическими и глубокими втянутыми, спаянными с подлежащей тканью, или, напротив, выступающими гипертрофическими.
Воспалительные заболевания кожи
В патогенезе заболеваний кожи широко представлена аллергия. Аллергодерматозы очень трудно классифицировать, так как в аллергических реакциях принимают участие все структуры кожи, что иногда не дает возможности идентифицировать различные формы заболевания. Э. Райка (1966) классифицирует все аллергодерматозы по видам гиперчувствительности немедленного или замедленного
типов, хотя это требует уточнения, так как при большинстве дерматозов имеется смешанный тип реакции.
Характерным примером ГНТ является крапивница, представляющая собой анафилактическую реакцию кожи на различные биологически активные вещества эндогенного или экзогенного происхождения. Различают острую и хроническую крапивницу. Острая крапивница характеризуется резко выраженным отеком дермы, особенно в ее верхней трети, разрыхлением пучков коллагеновых волокон, расширением кровеносных сосудов и небольшой периваскулярной инфильтрацией, главным образом лимфоцитами. Часто как внутри сосудов, так и в окружающей ткани обнаруживаются эозинофильные гранулоциты. В эпидермисе отмечаются спонгиоз и внутриклеточный отек различной степени. Острый отек кожи развивается при этом в результате ангиогенных воздействий на тканевые базофилы, сенсибилизированные специфическими IgE-антигенами. При некоторых формах крапивницы имеет место прямое воздействие различных антигенов (атибиотики, сульфаниламиды и др.).
D. Schreiber и соавт. (1986) выделяют среди аллергодерматозов аллерготоксическую сыпь. Она, как правило, симметричная, появляется на коже конечностей, лица, туловища в ответ на воздействие различных аллергенов (лекарственных препаратов, возбудителей инфекций и др.); может быть локализованной и генерализованной. Воспалительный процесс при этом развивается в области сосудистого сплетения, где наблюдается расширение сосудов, часто с явлениями стаза, сопровождающееся повышением проницаемости и резким отеком сосочков дермы. Вокруг сосудов располагаются инфильтраты смешанного характера. При более глубоких поражениях стенок сосудов в дерме обнаруживаются кровоизлияния, отмечается образование пузырей и некроз эпидермиса. Если воспалительный процесс захватывает более глубокие отделы дермы на границе с подкожной клетчаткой, то D. Schreiber и соавт. рассматривают его как кожно-васкулярную интолерантную реакцию. Примером аллерготоксической сыпи может служить аллергический поверхностный васкулит кожи Руитера (лейкокластический васкулит), представляющий собой системную анафилактическую пурпуру, как и васкулит Шенлейна — Геноха. Гистологически в области локализации иммунных комплексов наблюдаются фибриноидный некроз стенок сосудов, инфильтрация их распадающимися нейтрофильными гранулоцитами с образованием ядерной «пыли». Иммунные комплексы при электронно-микроскопическом исследовании выглядят как электронно-плотные депозиты в местах поражения стенок сосудов, и иммунохимически в них определяются иммуноглобулины и комплемент [Gower R.G., 1977].
К токсико-аллергическим заболеваниям относится и многоформная экссудативная эритема, представляющая собой полиэтиоло- гический синдром гиперсенсибилизации, развивающийся большей частью в результате действия лекарственных препаратов и возбудителей инфекции. Различают 3 типа поражения: дермальный, сме-
шанный дермоэпидермальный и эпидермальный. Первый тип характеризуется наличием периваскулярных мононуклеарных инфильтратов с примесью нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов, резким отеком тканей вплоть до образования субэпидермальных пузырей. Дермоэпидермальный тип протекает с наличием, кроме субэпидермальных инфильтратов смешанного характера, некробио- тических изменений эпидермоцитов и гидропической дистрофии базальных клеток. При эпидермальном типе в дерме отмечается лишь небольшая инфильтрация вокруг сосудов, а в эпидермисе уже в ранних стадиях наблюдаются некробиотические изменения эпидермоцитов, в результате чего пораженные клетки сливаются в сплошную массу.
К тяжелым токсико-аллергическим заболеваниям относится острый токсический некролиз, характеризующийся появлением на коже эритематозных и буллезных элементов, быстро вскрывающихся и распространяющихся по периферии с образованием обширных ожогоподобных, резко болезненных поверхностей. При гистологическом исследовании обнаруживают некробиотические изменения в эпидермисе типа некролиза, сопровождающегося баллонной дистрофией клеток. В области дефектов верхние слои эпидермиса некротизированы.
К локализованным формам аллерготоксической сыпи относится фиксированная эритема, развивающаяся после приема некоторых лекарственных препаратов в одних и тех же местах в виде одиночных или множественных пятен, иногда с образованием пузырей в центре. Гистологические изменения при этом виде эритемы напоминают таковые при многоформной эритеме, а при распространении процесса — синдром Лайелла.
К лекарственной аллергической сыпи относятся также бромодерма и йододерма. Бромистые угри наиболее часто встречаются на лице, спине и конечностях. Иногда возникает туберозная вегетирующая бромодерма, при которой резко выражены акантоз, гиперкератоз, папилломатоз, нередко с явлениями псевдоэпителиоматоз- ной гиперплазии и наличием внутриэпидермальных абсцессов. В дерме обычно наблюдается диффузная инфильтрация смешанного характера, иногда с образованием абсцессов.
К аллергическому воспалению кожи типа ГЗТ относятся экзематозная реакция и группа экзем. Экзематозная реакция является одной из наиболее часто встречающихся среди различных дерматозов. Это интолерантная реакция на различные раздражители как экзогенного, так и эндогенного характера, вызывающие повреждение эпидермиса [Schreiber D., 1986]. Локализованные очажки поврежденного эпидермиса приводят к локальному увеличению осмотического давления, сопровождающемуся усилением движения жидкости из дермы в эпидермис, что ведет к образованию в нем крупных пузырей (см. рис. 10.41), а при движении ее к поверхности — к образованию «колодцев» (рис. 10.45). В основе экзематозной реакции лежат иммунные нарушения, аналогичные таковым при аллергическом контактном дерматите. Большей частью эта реакция является
Рис. 10.45. Акантоз, спонгиоз с образованием в верхних отделах «колодцев» при острой экземе. * 250.
следствием реакции антиген — антитело. Морфологическая картина в коже при экзематозной реакции, независимо от ее разновидности, боле!Ь или менее однотипна, видоизменяясь лишь в зависимости от остроты процесса.
При острой экзематозной реакции динамика процесса характеризуется несколькими следующими друг за другом клинико-морфологическими фазами: 1) эритематозной, проявляющейся покраснением кожи, а гистологически характеризующейся отеком верхней половины дермы, ограниченными лимфоцитарными инфильтратами и расширением капилляров сосочков; 2) папулезной, наиболее типичный для этой реакции, характеризующейся появленйем спонги- оза и акантоза, отечными изменениями как эпидермиса, так и дермы с образованием очажков паракератоза и небольших пузырьков; 3) везикулезной, сопровождающейся появлением пузырьков в эпидермисе, заполненных серозным содержимым; 4) пустулезной, развивающейся при инфицировании, что приводит к превращению пузырьков в пустулы. В эпидермисе при этом имеется выраженный экзоцитоз, в дерме в периваскулярных инфильтратах появляется значительное количество эозинофильных гранулоцитов. Заканчивается этот процесс образованием корок, что связано с высыханием серозного экссудата на поверхности эпидермиса. В дальнейшем корки отторгаются с последующей эпителизацией очагов поражения.
Электронно-микроскопически в остром периоде этой реакции в коже выявляется внутриклеточный отек с образованием в цитоплазме эпидермоцитов вакуолей различных размеров, располагающихся преимущественно вокруг ядра [Цветкова Г. М. и др., 1966;
Jones R., 1983 ]. Последние также находятся в различных стадиях «отечной» дистрофии. Тонофиламенты гомогенные; митохондрии, эндоплазматическая сеть и пластинчатый аппарат не определяются. Глыбки кератогиалина в зернистом слое не видны, что свидетельствует о резкой гипоксии эпидермальных клеток. Дермоэпидермальная зона характеризуется в области плотной пластинки разрыхлением с появлением отверстий, через которые из дермы в эпидермис проникают клетки экссудата. В сосудах сосочкового слоя дермы отмечается увеличение объема эндотелиоцитов, наблюдается экс- травазация эритроцитов.
Хроническая экзематозная реакция может развиваться под влиянием постоянного воздействия раздражителя в течение длительного времени. В дерме при этом отечность выражена меньше, инфильтраты большей частью периваскулярного характера, состоят, как правило, из гистиоцитов, в эпидермисе же отмечаются акантоз и массивный гиперкератоз, иногда — паракератоз. Электронно-микроскопически в эпидермоцитах определяется большое количество рибосом, много крупных митохондрий, хотя в некоторых из них имеются дистрофические изменения.
R. Jones (1983), изучая различные фазы экзематозной реакции, показал, что ранние изменения всегда начинаются с сосудистого аппарата дермы, что сопровождается резким отеком сосочков дермы, из которых отечная жидкость элиминируется в эпидермис через дермоэпидермальную мембрану. Затем появляется межклеточный отек эпидермиса и наступает вакуолизация эпидермоцитов, приводящие к образованию пузырьков. В настоящее время в этом существенную роль отводят гуморальным факторам. Так, В. А. Лосева (1981), проводя количественное изучение иммунокомпетентных клеток периферической крови (Т- и В-лимфоцитов), показала, что у больных различными формами экземы содержание Т-лимфоцитов несколько увеличено. При изучении инфильтрата оказалось, что его основу составляют иммунные лимфоциты и дегранулированные базофилы, среди которых имеются макрофаги, что указывает на реакцию ГЗТ.
Гранулематозное («специфическое») воспаление отражает особое состояние иммунитета, характеризующееся несостоятельностью мо- нонуклеарных фагоцитов по отношению к возбудителю, который персистирует в пораженных тканях. О. Reyes-Flores (1986) приводит классификацию гранулематозного воспаления в коже в зависимости от иммунного статуса организма. Все виды гранулематозного воспаления он делит на иммунокомпетентное, гранулематозное воспаление с неустойчивым иммунитетом и иммунодефицитное. К иммунокомпетентным гранулемам автор относит туберкулез, туберку- лоидную форму лепры и сифилис, к инфекционным гранулемам с неустойчивым иммунитетом — пограничную форму лепры, туляремию, фелиноз (болезнь кошачьих царапин), венерическую лимфогранулему и риносклерому, к иммунодефицитным — лепроматозную форму лепры. Таким же образом О. Reyes-Flores (1986) подразделяет гранулематозное воспаление при грибах, относя к иммунокомпетен-
тным гранулемам хромомикоз, с неустойчивым иммунитетом — кандидоз, североамериканский бластомикоз,' кокцидиоидоз, гистоплазмоз, актиномикоз, мицетому и к иммунодефицитным — системный паракокцидиоидомикоз. К паразитарным иммунокомпетентным гранулемам он относит американский мукокутанный лейшманиоз, к иммунодефицитным — диффузный кожный лейшманиоз.
Туберкулез кожи возникает гематогенно, клинически проявляется сыпью, которая в зависимости от степени казеозного некроза варьирует от пятен до язвенных поражений. Гематогенные поражения кожи при туберкулезе внутренних органов проявляются в виде индуративной эритемы Базена, милиарного диссеминированного туберкулеза кожи, «колликвативного» туберкулеза и др. При таких формах, как туберкулезная волчанка, бородавчатый туберкулез кожи, некроз почти не выявляется. При милиарных формах туберкулеза кожи (петехии, пятна, папулы) специфической реакции в очаге воспаления не отмечается.
При туберкулезе кожи (как и других органов) наблюдаются признаки различных видов иммунного ответа, включая циркулирующие антитела, ГЗТ-гранулематозную чувствительность. Туберкулезная гранулема, чаще наблюдаемая при туберкулезной волчанке, состоит из эпителиоидных клеток, небольшого количества клеток Пирогова — Лангханса, окруженных валом из Т-лимфоцитов. Строму гранулемы составляют аргирофильные волокна, а в центре ее, как правило, имеется казеозный некроз.
Сифилис относится к иммунокомпетентному гранулематозному воспалению с образованием гранулем в позднем вторичном и третичном периодах. В развитии воспалительного процесса при сифилисе наблюдаются тканевые реакции следующих видов: продуктивно-инфильтративная, когда инфильтрат состоит из лимфоидных, плазматических и эпителиоидных клеток с наличием продуктивного васкулита (твердый шанкр); продуктивно-некротическая (бугорок) и экссудативно-некротическая, наблюдающаяся при врожденном сифилисе. В очаге воспаления при сифилисе в отличие от туберкулеза больше вовлекаются в процесс кровеносные сосуды в виде артериитов и флебитов. При позднем вторичном сифилисе в дерме наблюдается диффузный воспалительный инфильтрат преимущественно из лимфоцитов с тенденцией к формированию гранулемы с гигантскими клетками типа Пирогова — Лангханса. В третьем (гуммозном) периоде в коже развиваются характерные для этого заболевания гранулемы, состоящие в центре из очага казеозного некроза, окруженного лимфоцитами, плазмоцитами и эпителиоидными клетками с примесью гигантских клеток типа Пирогова — Лангханса.
Лепра, как и туберкулез, характеризуется комплексом различных клинико-морфологических проявлений, связанных с нарушением на различных уровнях клеточного и гуморального иммунитетов. Различные формы лепры характеризуются различной резистентностью организма по отношению к возбудителю. Так, туберкулоидная форма лепры, для которой типичны туберкулоидного типа гранулемы, характеризуется высокой резистентностью организма по отношению
к возбудителю, лепроматозная форма — низкой, а промежуточная форма имеет признаки как первой, так и второй форм.
Туберкулоидная форма лепры характеризуется образованием гранулем, которые формируются из высокодифференцированных мо- нонуклеаров (эпителиоидных клеток) в момент максимума гиперсенсибилизации, располагающихся в виде плотных гранулем, окруженных валом из лимфоцитов, которые могут находиться и внутри гранулемы. Последние являются Т-хелперами (ОКТ4), а окружающие очаг — Т-супрессорами (ОКТ8) [Joihman-Jahr М., 1982]. Гранулематозная реакция может захватывать весь эпидермис, а также различные структуры дермы — мышцы, поднимающие волос, потовые железы и нервы. При окраске по Цилю — Нильсену микобактерии не выявляются либо в небольшом количестве находятся в нервах и мышцах кожи. При неустойчивом иммунитете развивается пограничная форма лепры, которая характеризуется макрофагальной реакцией дермы, но .местами можно наблюдать и эпителиоидные клетки с различной степенью дифференцировки. Гигантские клетки, как правило, отсутствуют, выявляется умеренное количество микобактерий лепры.
При иммунодефицитных состояниях, как уже было указано, развивается лепроматозная форма лепры, характеризующаяся наличием специфических инфильтратов, состоящих главным образом из макрофагов, обнаруживающих различную степень липодистрофии. Лимфоцитов среди последних немного, их число соответствует степени развития очага воспаления, большей частью они находятся в нервах и придатках кожи. В активном периоде лепроматоза макрофаги образуют отдельные очажки, показывающие умеренную вакуолизацию, превращающиеся затем в крупные пенистые клетки (лепрозные клетки), содержащие большое количество микобактерий в виде глобул ей.
К иммунокомпетентным гранулемам при грибковых поражениях кожи относят хромомикоз, вызывающийся различными типами хро- момицет. При кожных формах этого заболевания эпидермис подвергается акантозу, иногда с картиной псевдоэпителиоматозной гиперплазии. В дерме образуются гранулемы из эпителиоидных клеток, плазмоцитов, гигантских клеток типа инородных тел, нейтрофильных гранулоцитов, которые формируют микроабсцессы. В центре последних могут наблюдаться некробиоз и наличие хромомицет (рис. 10.46). При подкожных формах хромомикоза имеются нейтрофильные абсцессы с гранулематозной реакцией вокруг.
Кандидоз является примером гранулематозного воспаления с неустойчивым иммунитетом. Острая поверхностная, а также системная его формы сопровождаются свежими изменениями кожи, гранулематозом с различной интенсивности неспецифической воспалительной реакцией, с наличием возбудителя в виде спор и ветвящихся гифов. Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек сопровождается акантозом, папилломатозом, гиперкератозом с везикуля- цией. В дерме имеются инфильтраты из лимфоидных и плазматических клеток, макрофагов, эпителиоидных и гигантских клеток с
Рис. 10.46. Хромомикоз: эпителиоидно-клеточные гранулемы с микроабсцессами в центре, х 75.
наличием нейтрофильных гранулоцитов. Подобные изменения могут наблйадаться и в подкожной жировой клетчатке.
К этой же группе относится и североамериканский бластомикоз, вызываемый Blastomyces dermatitidis. Он является системным заболеванием, а изменения в коже, как правило, вторичны и представляются в виде хронических язвенных и язвенно-вегетирующих очагов поражения. Гистологически при этом наблюдаются акантоз, папилломатоз, иногда с явлениями псевдоэпителиоматозной гиперплазии. В дерме нейтрофильные гранулоциты формируют микроабсцессы, вокруг которых наблюдается макрофагальная реакция с большим количеством гигантских клеток. Нейтрофильные гранулоциты мигрируют в эпидермис, нередко образуя здесь микроабсцессы, в которых локализуется возбудитель.
Кокцидиоидомикоз, вызываемый Coccidioides imitis, характеризуется поражением кожи и регионарных лимфатических узлов. Изменения кожи напоминают узловатую эритему без образования гранулем. Грануляционное воспаление имеет место в лимфатических узлах, бляшках, узлах и подкожных поражениях, где обнаруживают гранулемы, состоящие из эпителиоидных, гигантских и мононукле- арных элементов, среди которых отмечаются нейтрофильные гранулоциты с тенденцией к образованию микроабсцессов. Местами имеются участки некроза. Возбудитель локализуется как внутри, так и вне клеток.
Среди паразитарных гранулем с иммунокомпетентной реакцией можно выделить американский мукокутанный лейшманиоз, вызы- 592
ваемый Leishmania braziliensis. Гистологические изменения в коже различны в зависимости от клинической картины: язва, узел, бляшка и т. д. В эпидермисе отмечается выраженный акантоз, иногда с псевдоэпителиоматозной гиперплазией. В дерме в ранних стадиях может наблюдаться неспецифическая воспалительная реакция, при которой инфильтраты состоят из недифференцированных макрофагов, лимфоцитов, плазматических клеток с небольшим количеством эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов. В более старых очагах макрофаги дифференцируются в эпителиоидные клетки, формируя гранулемы, окруженные лимфоцитами и плазматическими клетками. Гранулема может инвазировать и подкожную клетчатку. Лейшмании находятся внутриклеточно, и их число варьирует в зависимости от интенсивности процесса. Они часто располагаются вблизи язв.
Диффузный кожный лейшманиоз относят к иммунодефицитным гранулемам. Гистологически эта форма лейшманиоза напоминает лепроматозную форму лепры. Образуется плотный инфильтрат из вакуолизированных макрофагов, содержащих множество паразитов, которые видны даже при окраске гематоксилином и эозином. Однако в отличие от лепры в вакуолизированных клетках жир отсутствует. В этих очагах среди вакуолизированных макрофагов, содержащих много паразитов, имеются макрофаги с различной степенью дифференцировки и большое число лимфоидных элементов. Эпидермис атрофичен благодаря давлению плотным инфильтратом.
ЛИТЕРАТУРА
К главе 1
Абрикосов А. И. Основы общей патологической анатомии. — М.—Л.: «Медгиз», 1933. — 394 с.
Абрикосов А. И. Основы общей патологической анатомии. — 9-е испр. изд. — М.: Медгиз, 1949. — 499 с."
Аничков Н. Н. Ретикулоэндотелиальная система и тканевой обмен в свете гистофи- зиологических исследований//Арх. пат. — 1937. — Т. 3, вып. 6. — С. 20—30.
Вайль С. С., Шейнина Л. Б. Сравнительная морфология так называемого «физиологического» и «патологического» воспаления слизистой желудка//Тр. Всерос. конф, патол. — М.—Л., 1935. — С. 68—81.
(Virchow R.) Вирхов Р. Целлюлярная патология как учение о физиологической и патологической гистологии. — СПБ, 1871. — 388 с.
(Galenas С.) Гален К. О назначении частей человеческого тела. — М.: Медицина, 1971. — 553 с.
(Hippokrates) Гиппократ. Избранные книги: Пер. с греч. — М.: Биомедгиз, 1936. — 736 с.
Головин Д И. Очерки сравнительной патологии воспаления. — Кишинев: Картя молдовеняска, 1961. — 46 с.
Давыдовский И. В. Воспаление//БМЭ. — 1-е изд. — 1928. — Т. 5. — С. 626—641.
Давыдрвский И. В. Н. И. Пирогов как патолог//Труды Пироговских чтений. — М.: Медицина, 1986. — Т. 1. — С. 34.
' Зильбер Л. А. И. И. Мечников и учение об иммунитете//Научное наследство. — М.—Л.. 1948. — Т. 1. — С. 482—519.
(CohnheimJ.) КонгеймЮ. Общая патология. — СПБ, 1878. — 698 с.
(Menkin V.) МенкинВ. Динамика воспаления. — М.: Медгиз, 1948. — 100 с.
Мечников Й. И. Страницы воспоминаний. — М.: Изд-во АН СССР, 1946. — 278 с.
Мечников И. Й. Невосприимчивость в инфекционных болезнях. — М.: Медгиз, 1947. — 698 с.
Мечников И. И. Современное состояние вопроса об иммунитете и инфекционных болезнях//Научное наследство. — М.—Л , 1948. — Т. 1. — С. 520.
Мечников И. И. Речь нобелевского лауреата//Научное наследство. — М.—Л., 1948. — Т. 1. — С. 536.
Мечников И. И. Этюды оптимизма. — М.: Наука, 1966. — 289 с.
Пальцын А. А. Новые данные с функциональной морфологии полиморфноядерного лейкоцита//Актуальные вопросы хирургии. — М., 1985. — С. 161—166.
Пигаревский В. Е. Зернистые лейкоциты и их свойства. — М.: Медицина, 1978. — 127 с.
Пигаревский В. Е О секреторной активности полиморфноядерных лейкоцитов//Арх. патол. — 1982. — Вып. 5. — С. 3—12.
Пирогов Н. И. Собрание сочинений. — М.: Медгиз, 1961. — Т. 6. — С. 19.
Подвысоцкий В. В. Основы общей и экспериментальной патологии. — СПБ, 1899. — 741 с.
Рёссле Р. Сущность и проявления острого воспаления//Новое в медицине. — Сборник № 6. — Киев, 1925. — С. 78—105..
(Ribbert Н.) Рибберт Г. Учебник общей патологии и общей патологической анатомии: Пер. с нем. — Киев: Изд. студ.-медиков, 1905. — 521 с.
Саркисов Д С. О влиянии нарушений морфологии и функции головного мозга на течение и исходы экспериментальной пневмонии. .— Л.: Изд. ВМА им. С М- Кирова, 1956. — 70 с.
Саркисов Д. С., ПальцынА. А., ЧервонскаяН. В. и др. Влияние сыворотки на внутри- и внеклеточную бактерицидную способность нейтрофилов//Арх. патол. — 1988. — Вып. 7. — С. 17—23.•
Серов В. В. Воспаление, иммунитет, гиперчувствительность//Арх. патол. — 1983. — Вып. 11. — С. 3—14.
Серов В. В., ШехтерА.Б. Соединительная ткань. — М.: Медицина, 1981.
Струков А. И. Воспаление//Общая патология человека. Ред. А. И. Струков, В. В. Серов, Д. С. Саркисов. — М.: Медицина, 1982. — С. 271—328.
(Horst А.) Хорст А. Молекулярные основы патогенеза болезней: Пер. с польск. — М.: Медицина, 1982. — 454 с.
(Celsus А) Цельс А. О медицине. — М.: Медгиз, 1959. — 499 с.
Цинзерлинг Ё. Д, Цинзерлинг А. В. Патологическая анатомия острых пневмоний разной этиологии. — Л.: Медгиз, 1963. — 175 с.
Чернух А. М. Воспаление. — М.: Медицина, 1979. — 448 с.
Klebanoff S. J., Clark К A. The neutrophil: function and clinical disorders. Amsterdam: North-Holland, 1978. — 810 p.
MbvatH.S. (Мовэт Г. 3.) Воспаление, иммунитет и гиперчувствительность: Пер. с англ. — М.: Медицина, 1975. -г 560 с.
Schade Н. Physikalische Chemie in der inneren Medlzin. Dresden—Leipzig: Stelnkopff, 1923. — 605S.
van Furth R. Identification of mononuclear phagocytes: overviw and dlfinlction/ZMethods for tudying mononuclear phagocytes. — New York etc., 1981.
Weissmann G., Smolen J. E., Korchak H. M. Release of inflammatory mediators from stimulated neutrophilsZZN. Engl. J. Med. — 1980. — V. 303. — P. 27—34.
Wright D. G., Gallin J. I. Secretory responses of human neutrophils: Exocytosls of specific (secontary) granules by human neutrophils during adherence in vitro and during exudation in vivoZZJ. Immunol. — 1979. — V. 123. — P. 285—294.
Wright D. G. The neutrophil as a secretory organ of host defense//Advances in host defence mechanisms. — New York, 1982. — V. 1. — P. 75—110.
К главе 2
Галанкин В. II. Об особенностях взаимодействия системы полиморфноядерного лейкоцита с бактериальными агентами//Арх. патол. — 1984. — Вып. 11. — С. 80—86. •
Галанкин В. Н. О взаимоотношении приспособления и болезни в фило- и онтогене' зе//Арх. пат. ^ 1988. — Вып. 16. — С. 73—76.
Гусейнов А. 3. Динамика заживления гнойных ран под влиянием иммуноре!улиру- ющих препаратов//Арх. пат. — 1988. — Вып. 9. — С. 28—34.
Даабуль С., Королева С. А., Дорохова Е А., Ермакова Н. С. Особенности течения абсцессов в условиях воздействия на систему фагоцитирующих мононуклеаров//Арх. пат. — 1988. — Вып. 7. — С. 45—51.
Давыдовский И. В.. Общая патология человека. — М., 1961. — С. 301—357.
Давыдовский И. В. Проблемы причинности в медицине. — М., 1962.
Ермакова Н. Г. Хемотаксис лейкоцитов периферической крови у больных разлитым гнойным перитонитом//Арх. пат. — 1988. — Вып. 1. — С. 59—64.
Крапчев А. К Сравнительное изучение ультраструктуры энтероцитов и микрососудов тонкого кишечника у безмикробных и обычных морских свинок при заражении их Е. со!1-055//Пат. физиол. — 1981. — № 3. — С. 35—42.
Мечников И. И. Лекции о сравнительной патологии воспаления. — М.: Медгиз, 1947.
Пауков В. С. Роль нейтрофилов и макрофагов в локализации гноеродной инфск- ции//Арх. пат. — 1986. — Вып. 3. — С. 30—38.
Пауков В. С., Орехова Е. В. Изменения мышечной оболочки и межмышечного нервного сплетения при экспериментальном перитоните крыс//Арх. пат. — 1990. — Вып. 9. — С. 56—62.
Пауков В. С., Петров В. И. Острый разлитой перитонит как проблема воспале- ния//Арх. пат. — 1983. — Вып. 11,- — С. 66—74.
Саркисов Д. С. Очерки истории общей патологии. — М.: Медицина, 1988.
Серов В. Ё., ШехтерА.Б. Соединительная ткань. — М.: Медицина, 1981.
Струков А. И. Новые аспекты учения о воспалении (иммунное воспаление)//Арх. пат. — 1981. — Вып. 1. — С. 3—12.
Струков А. И., БегларянА.Г Колла новые болезни. — М.: Медицина, 1963.
Струков А. И., Серов В. В. Патологическая анатомия. — М.: Медицина, 1985.
vf Чернух А. М. Воспаление. — М.: Медицина, 1979.
ШлоповБ.В., Пауков В. С. Морфология лимфатических узлов при вторичном иммунодефиците, обусловленном острым разлитым перитонитом//Арх. пат. — 1991. — Вып. 7. — С. 66—70.
Bekemeier Н., Hirschelmann R. Systemische Modulation der Entziindung//Z. kiin. Med. — 1987. — Bd 42, N 10. — S. 839—846.
Brailsfords., LunecJ., Winyard P., Blake D. R. A possible roie for ferritin during infiammation//Free Radical Res. Commun. — 1985. — V. 1, N2. — P. 101—109.
CavagnaroJ. Molecular basis for the bidirectional modulation of the neuroendocrine and the immune systems//J. Immunol. — 1986. — V. 2. (Basel). — P. 303—322.
Chipens G., VegnersR., Levina N., Rosenthal G. Polarins: A novel group of immunological active peptides//Immunol. Res. — 1986(1987). — V. 5, N 4. — P. 314—327.
Cornaglia-Ferraris P. Sensory neuropeptides (substance P) and 4— 11 SP enhance human neutrophils chemiluminescence; the role of L-arginine//Int. J. Immunopharmacol — 1986. — V. 8, N 4. — P. 463—468.
De Blasi A., FratelliM., WieloszM., LipartitiM. Regulation of beta adrenergic receptors on rat mononuclear leukocytes by stress receptor redistribution and down-regulation are altered with aging//J. Pharmacol, exp. Then — 1987. — V. 240, N 1 . — P. 228—233.
Foreman J. C. Neuropeptides and the pathogenesis of ali'rgy//Allergy. — 1987. — V. 42, N 1. — P. 1 — 11.
Ganz T. Extracellular release of antimicrobial defensins by human polymorphonuclear leukocytes/Zlnfect. and Immun. — 1987. — V. 55, N 3. — P. 568—571.
GlibeticM. D., BaumannH. Influence of chronic inflammation of the level of mRNA for acute-phase reactants in the mouse liver//J. Immunol. — 1986. — V. 137, -N 5. — P. 1616—1622.
Hartungji.-P., Wolters K., ToykaK. К Substance P: binding properties and studies on cellular responses in guinea pig macrophages//J. Immunol. — 1986. — V. 136, N 10. — P. 3856—3863.
Payan D. G., McGiliis J. P., GoetzlE.J, Neuroimmunology//Adv. Immunol. (Orlando). — 1986. — V. 39. — P. 299—323.
RuffM.R., WahlS.M., PertC.B. Substance P receptor-mediated chemotaxis of human monocytes/ZPeptides. — 1985. — V. 6, Suppl. N 2. — P. 107—111.
К главе 3
Адо А. Д. Общая аллергология. — М.: Медицина, 1978. — 463 с.
Беклемишев Н. Д. Иммунопатология и иммунорегуляция (при инфекциях, инвазиях и аллергиях). — М.: Медицина, 1986. — 256 с.
Герасимов А. М., Фурцева Л. Н. Биохимическая диагностика в травматологии и ортопедии. — М.: Медицина, 1986. — 235 с.
Давыдовский И. В. Общая патология человека. — М.: Медицина, 1969. — 610 с.
Демуров Е. А., Игнатова В. А. Метаболические и нейрогормональные механизмы ишемических повреждений миокарда//Итоги науки и техники. Серия: Физиол. человека и животных. — М., 1985. — Т. 30.
Епифанов О. И., Терских В. В., Полуновский В. А. Регуляторные механизмы пролиферации клеток//Итоги науки и техники. Серия: Общие проблемы физико-химической 6иологии/М., 1988. — Т. 10. "
Киреева Е. Г., Струкова С. М. Молекулярные механизмы инактивации тромбина природными и синтетическими ингибиторами//Успехи совр. биол. — 1987. — Т. 103. — С. 371—389.
Кудряшов Б. А. Молекулярная основа триггерного механизма возбуждения противо- свертывающ й системы в организме//Вестн. Моск, ун-та, "сер. биология. — 1986. - № 2. - С. 3—15.
Кудряшов Б. А., Струкова С. М. Значение молекулярных особенностей тромбина во взаимодействии с рецепторными структурами в организме//Успехи совр. биол. — 1984. — Т. 97. — С. 193—209.
Кузик Б. И., Васильев Н. В., Цыденов Н. Н. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. — М.: Медицина, 1989. — 320 с.
Кульберг А. Я. Регуляция иммунного ответа. — М.: Медицина, 1986. — 224 с.
МенкинВ. (Menkin W.). Динамика воспаления: Пер. с англ. — М.: Медгиз, 1948 — 100 с.
Мусил Я. (Musil J-). Основы биохимии патологических процессов: Пер. с чешек. — М.: Медицина, 1965. — 314 с. -
Ошват П. (Osvath Р.). Аллергические и иммунологические болезни детского возраста: Пер. с венгер. — Будапешт. — 1983. — 249 с.
Панченко Л. Ф„ Герасимов А. М., Антоненков В. Д. Роль пероксисом в патологии клетки. — М.: Медицина, 1981. — 208 с.
Пауков В. С., Петров В. И. Острый перитонит как проблема воспаления//Арх. пат. — 1983. — № 14. — С. 66—74.
Саркисов Д. С. Очерки истории общей патологии. — М.: Медицина, 1988. — 336 с.
Серейская А. А., Струкова С. М. Особенности действия тромбина на высокомолекулярные субстраты//ДАН СССР. — 1985. — Т. 282. — С. 481—484.
Струков А. И. Микроциркуляция и воспаление//Архив патол. — 1983. — №8. — С. 73—76.
Струков А. И., Струкова С. М. Тромбоз//Там же — С. 297—370.
Струков А. И., Пауков В. С., Кауфман О. Я. — В кн.: Общая патология человека. Руководство/Под ред. А. И. Струкова, В. В. Серова, Д. С. Саркисова. — М.:- Медицина, 1989. — С. 3—74.
Струков С. М. Структурно-функциональные особенности тромбина//Биохимия животных и человека. — 1982. — Киев, Паукова думка. — Вып. 6. — С. 26—37.
Струкова С. М., Серейская А. А., Осадчук Т. А. Структурные основы специфичности тромбина//Успехи совр. биол. — 1988. — Т. 107. — С. 41—54.
Умаров Б. А., Шапиро Ф. Б., Хлгатян С. В., Струкова С. М. Включение ^-гепарина в тучные клетки крысы и выделение его в кровеносные сосуды//Бюлл. экспер. биол. мед. — 1989. — Т. 58. № 12. — С. 648—651.
Хаитов Р.М., Атауллаханов Р. И. Мембранозависимые медиаторы, регулирующие метаболизм, пролиферацию и дифференцировку иммуноцитов Итоги науки и техники. Серия «Иммунология». — Т. 9. Медиаторы иммунной системы. — М.: Медицина, 1981.■
Хорст A. (Horst А.). Молекулярные основы патогенеза болезней. — М.: Медицина, 1982. — 454 с.
Чернух А. М., Александров П. Н., Алексеев О. В. Микроциркуляция. — М.: Медицина, 1984. — 426 с.•
Austen К F. Tissue mast cells in immediate hypersensitivity//Hosp. Pract. — 1982. — V. 17. — P. 98—108.
Bar-Shavit R., HruskaKA., Kahn A. J., Wilner G. D. Hormone-like activity of human thrombin//Ann. N. Y. Acad. Sci. USA. — 1986a. — V. 485. — P. 335—348.
Berrettini M., Lammle B., Griffin J. H. Initiation of coagulation and reguiationships between intrinsic and extrinsic coagulation pathways//Thrombosis and Haemostasis. Eds. Verstraete M. et al. Leuven Univ. Leuven. — 1987. — P. 473—495.
Bevilacqua M. P., GimbroneM.A. Inducible endothelial functions in inflammation and coaguIation/ZSeminars Thromb. Hemost. — 1987. — V. 13. — P. 425—433.
Boogaets M. A., Vermylen J., Deckmyn H. et at Enkephalins modify granulocyte-endothelial interactions by stimulating prostacyclin production//Thromb. Haemost. — 1983. — V. 50. — P. 572—575.
BraquetP., TouquiL, ShenT. S. et aL Perspectives in platelet-activating factor re- search//Pharmacol. Rev. — 1987. — V. 39. — P. 97—145.
Buchanan M. R. Mechanisms of pathogenesis of arterial thrombosis//Seminars Thromb. Hemost. — 1988. — V. 14. — P. 33-40.
Bussolino F., Camussi G., Breviario F. et al Endothelial cells and inflammation: the roie of platelet-activating factor, interleukin L tumor necrosis factor and circulating neutrophils//Platelet-activating factor and cell immunology/Ed Braquet P. — Karger Basel. — 1988. — P. 135—143.
Cannistra S. A., VellengaE., GroshekP. et aL Human granulocyte-monocyte colonystimulating factor and IL3 stimulate monocyte cytotoxlclty//Biood. — 1988. — V. 71. — P. 672—676.
Carrel R. W., Christey P. B., Boswell D.R. Serplns: antithrombin and other inhibitors of coagulation and fibrinolysis/ZThrombosis and Haemostasis. Eds Verstraete M. et al. — Leuven Univ. Press. Leuven. — 1987. — P. 1—15.
Cosio F. G. Human fibronectin Is an opsonin for IgG antibodycoated sheep erythrocytes//J. Lab. Clin. Med. — 1984. — V. 103. — P. 613—619.
Del Maestro R. F. et aL Цит. по A. M. Герасимову, Л. H. Фу рцевой//Биохими ческа диагностика в травматологии и ортопедии. — М.: Медицина, 1986. — 235 с.
Doolittle R. F. Fibrinogen and fibrin//Ann. Rev. Biochem. — 1984. — V. 53. — P. 191—229.
Duband J. L, Rocher S., Chen W. et aL Cell adhesion and migration of the early vertebrate embryo//J. Cell. Biol. — 1986. — V. 102. — P. 160—178.
DuffG. M., Durum S. K. The pyrogenic and mitrogenic actions of interleukin — 1 are related/ZNature. — 1983. — V. 304. — P. 449—451.
Esmon С. T. The regulation of natural anticoagulant pathwaysZZScience. — 1987. — V. 225. — P. 1348—1352.
EantoneJ. C., Ward P. A Role of oxygen-derived free radicals and metabolites in ieukicyte- dependent inflammatory reactions//Am. J. Pathol. — 1982. — V. 104(3). — P. 397—418.
Fox J. E. B. The platelets cytoskeletonZZThrombosis and Haemostasis. Eds Verstraete M. et al. — Leuven Univ. Press. Leuven. — 1987. — P. 175—225.
Freeman B. A, CrapoJ.D. Biology of disease: Free radicals and tissue injuryZZLab. Invest. — 1982. — V. 47(5). — P. 412—426.
Garcia J. G. N., Azghani A, Callahan K. S., Johnson A. R. Effect of PAF on leukocyte endothelial cell interactionsZZThromb. Res. — 1988. — V. 51. — P. 83—96.
GirmaJ. P„ Meyer D., Verweij C. L, SixmaJ. J. Structure function relationship of human von Willebrand factorZZBiood. — 1987. — V. 70. — P. 605—611.
Greeberger J. et aL Цит. по КульбергА. Я. Регуляция иммунного ответа. — М.: Медицина, 1986. — 224 с.
Groer M.W., Shekleton М. Е. Basic pathophysiology. A conceptual approachZSecond ed. — The С. V. Mosby Company. St. Louis—Toronto—London. — 1983. — 641 p.
Gustafson E. J., Colman R. W. Interaction of PMNs (Polymorphonuclear cells with contact activation factorsZZSeminars Thronb. Hemost. — 1987. — V. 13. — P. 95—104.
HayJ.B., Movat II. Z. Hyperemia, Stasis and Increase in vascular Permeability: New Methods for Their QuntitationZZCutt. Top. in Pathol. — 1979. — V. 68. — P. 33—45.
HeltianuC., Simionescu M., Simionescu N. Histamine receptors of the microvasculsr endothelium revealed in situ with a histamine-ferritine conjugate: Characteristic high- affinity binding sites in venulesZZJ. Cell Biol. — 1982. — V. 93. — P. 357—364.
Hurley J. V. Acute InfiammationZ2nd ed. — Baltimore; Williams & Wilkins Co. — 1983. — 157 p.■
Janoff A., CarpH. Proteases, antiproteasesand oxidants: Pathways of tissue injury during infiammationZEds. G. Majno, R. S. CotranZZCurrent Topics in inflammation and Infection. — Baltimore: Williams & Wilkins Co. — 1982. — P. 62—82.
KaneW.R., Davie E W. Blood coagulation factor V and VIIlZZBlood. — 1988. — V. 71. — P. 539—555.
LeeC. W. et aL Generation and metabolism of Сб-sulfodipeptide leukotrienes in IgE dependent reactions: Mast cell heterogeneityZZln Piper P. (ed): Proc. Symp. on Leukotrienes and other Lipooxygenase Products. — London: John Wiley & Sons., 1983.
Levin E., MarzeC., Anderson J. et al. Thrombin stimulates tissue plasminogen activator release from cultured human endothelial cellsZZJ. Ciin. Invest. — 1984. — V. 74. — P. 1988—1995.
Libby P. The active roles of cells of the blood vessel wail in health and diseaseZ/Moiec. Aspects Med. — 1987. — V. 9. — P. 499—567.■
LiuC.-S., Chang J.-Y. The heparin binding site of human antithrombin II1ZZJ. Biol. Chem. — 1987. — V. 262. — P. 17356—17361
Marcus A. J. Eicosanoids: transcellular metabolism//Inflammation: Basic principles and clinical correlatesZEds. Gallin J. I. et al. — N. Y.: Raven Press, 1988. — P. 129—137.
McGuire E. A, Tolleffsen D. M. Activation of heparin cofactor II by fibroblasts and vascular smooth muscle ceils//J. Biol. Chem. — 1987. — V. 262. — P. 169—175.
Metcalf D. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factors//Control of animal cell proliferaton. V. II. Eds. A. L. Boynton, H. L. Leffert. — Acad. Press, 1987. — P. 109—131.•
Moncada S., Palmer R. M. J., Higgs E. A. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilatorZZHypertenslon. — 1988. — V. 12. — P. 365—372.
Moore K. L, EsmonC. T., EsmonN. L Tumor necrosis factor leads to the internalization and degradation of thrombomodulin from the surface of bovine aortic andothelial cells in cuitureZZBlood. — 1989. — V. 73. — P. 159—165.
Movat H. The Inflammatory reactionZZAmsterdam—New York—Oxford—Elsevier. — 1985. — 365 p.
Movat H.Z., Cybulsky M. I., Colditz LG. et al Acute inflammation in gram-negative Infection: endotoxin, interleukin I, tumor necros factor, and neutrophilsZZFed. Proc. — 1987. — V. 46. — P. 97—104.
Miiller-Berghaus G. Septicemia and the vessel wallZZThrombosis and HaemostasisZEds. _ Verstraete M. et al. — Leuven Univ. Press. Leuven. — 1987. — P. 619—671.
Milller-Esterl W. Novel functions of the kininogensZZSeminars Thromti Hemost. — 1987. — V. 13. — P. 115—126.
Nachman R. L, Silverstein R. L, Asch A. S. Thrombospondin: cell biology of an adhesive glycoproteinZZThrombosis and Haemostasis. Eds. Verstrete M. et al. — Leuven Univ. Press. — 1987. — P. 81—91.
NawrothP. P., Handley D. A., EsmonG.T. et al Interleikln induces and othelial cell procoagulant while suppessia cell-surface anticoagulant activityZZProc. Nati. Acad. USA. — 1986. — V. 83. — P. 3460—3464.
NawrothP. P., Stern D. M. et al Endothelial cell procoagulant properties and the host responseZZSeminars in Thromb. Hemost. — 1987. -=• V. 13. — P. 391—397.
NemersonY., Repke D. Tissue factor accelerates the activation of coagulation factor VIlZZThromb. Res. — 1985. — V. 40. — P. 351—358.
OrningL, Hammarstrom S., Samuelsson B. Leukotriene D: A slow reacting substance from rat basophilic leukemia cellZZProc. nat. Acad. Sci. U.S.A. — 1980. — V. 77(4). — P. 2014—2017.
Palmblad J., Malmsten C. L, Uden A. M. et al Leukotriene B4 Is a potent and stereospecific stimulator of neutrophil chemotaxic and adherenceZZBlood. — 1981. — V. 58(3). — P. 658—661.
Perez H.-D., Weksler В. B., Goldstein I. M. Generation of Chemotaxic Lipid from arachidonic acid by exposure to a superoxide generation systemZZlnflammation. — 1980. — V. 4(3). — P. 313—328.
Pinckard N. The «new» chemical mediators of inflammationZZln: G. Majno and R. S. Cotran (eds). — Current Topics in Inflammation and Infection. — Baltimore: Williams & Wilkins Co. — 1982. — P. 38—54.
PloplisV.A., Edgington T. S., Fair D. S. et al Initiation of the extrinsic pathway of coagulationZZJ- Biol. Chem. — 1987. — V. 262 — P. 9503—9508.
Pratt C. W., Church F. C., PizzoS. V. In vivo catabolism of heparin cofactor II and its complex with thrombinZZArch. Biochem. Brophys — 1988. — V. 262. — P. Ill —117.
RaoL. V. M., Rapaport S. L, Bajaj S. P. Activation of Human Factor VII in tne initiation of tissue factor-dependent coagulationZZBlood. — 1986. — V. 68. — P. 685—691.
Rocklin R. E. et at Mediators of immunity: Lymphokines and monokinesZZAdv. Immunol. — 1980. — V. 29. — P. 56.
Rodgers G. M., Shuman M. A. Congenital thrombotic disordersZZAmer. J. Hemat. — 1986. — V. 21. — P. 419—430.
Rosenberg R. D., Bauer K. A. Thrombosis in inherited deficiences of antithrombin protein C and prote n SZZHum. Pathol. — 1987. — V. 18. — P. 253—262.
Rosing J., ZwaaalR. F. A., TansG. Formation of meizothrombin as intermediate in factor Xa-catalyzed prothrombin activationZZJ. Biol. Chem. — 1986. — V. 271. — P. 4224—4230.
Sanberg A. E ComplementZln: J. Oppenhein et al. (eds.)ZZCelluiar Functions In Immunity and Inflammation. — Amsterdam. — ElsevierZNorth-Holland. — 1981. — P. 373—395.
Stern D., NawrothP., Handley D., KisielW. An andothelian al cell-dependent pathway of coagulationZZProc. nat. Acad. Sci. USA. — 1985. — V. 82. — P. 2523—2527.
StieJT. W., AabA, HeimburgerN. et aL Oxidative Inactivation of purified human antiplasmin, AI III and CI-lnhibitor//Thromb. Res. — 1988. — V. 49. — P. 581—589.
Straight D. L, Yokoi L, MckeeP., ShydermanR. Binding of Macroglobulin-thrombin compleves and methylamine treated macroglobulin to human blood mono- cytes//Biochem. — 1988. — V. 27. — P. 2885—2890.
Strickland D. K, Kessler С. M. Biochemical and functional properties of pC and pS//Clin. Chern. Acta. — 1987. — V. 170. — P. 1—24.
Toy J. I. The rewiew interferons//Clln. exp. Immunol. — 1983. — V. 54. — P. 1—13.
TracyP. B., Mann К G. et al A model for assambly of coagulation factor complexes on ceil surfaces: prothrombin activation on pletelets/ZBlochemistry of platelets/Eds. Phillips D. R. et al. — Acad. Press. — 1986. — P. 295—318.
Tuszynski G. P., Rothman V., MurphyaA et aL Thrombospondin promotes cell-substratum adhesion//Science. — 1987. — V. 236. — P. 1570—1573.
Van IwaardenF., Bouma B.N. Role of high molecular weight kininogen in contact activation//Seminars Thromb. Hemost. — 1987. — V. 13. — P. 15—24.
Yamada К M., Akiyama S. K, Hasegawa T. et aL Resent advances research on fibronectin and other cell adgeslve proteins//J. Ceil Blochem. — 1985. — V. 28. — P. 79—97.
Weiss W., Drazen J. M., Coles N. Bronchoconstrictor effects of Leukotrience C in human subjects//Science. — 1982. — V. 216. — P. 196—198.
Wachtjogel Y., ZervoP., ColmanR. W.//Thromb. Res. — 1986. — Suppi. VI. — P. 56.
Zimmerman G. A, Whatley R. E., McIntyre T. M., Prescott S. M. Production of platelet activating factor, a biologically active lipid, by vascular endothelial cells//Am. Rev. Respir. Dis. — 1987. — V. 136. — P. 204—207.
К главе 4
Беклемишев H. Д. Иммунология и иммунорегуляция. — М.: Медицина, 1986. — 256 с.
БоброЛ. П. Фибробласты и их значение в тканевых реакциях//Арх. пат. — 1990. — Вып. 12.
Вылков И. Г. (Вълков Ив.) Патология лимфатических узлов: Пер. с болг. — София: Медицина и физкультура, 1980.
Гаврильчак А. В. Ультраструктурная характеристика перитонеальных макрофагов, стимулированных коллагепом//Соедипительная ткань в норме и патологии. — Новосибирск, 1980. — Т. 1. — С. 30—32.
ДааБуль С., Королева С. А, Дорохова Е. И. и др. Особенности течения абсцессов в условиях воздействия на систему фагоцитирующих мононуклеаров//Арх. пат. — 1988. — № 7. — С. 45—48.
КэйА (КауАВ). Роль эозинофилов в физиологических и патологических процессах//Последние достижения в клинической иммунологии: Пер. с англ. — М., 1983. — С. 159—200.
Линднер Д. П., Коган Э.М. Регуляторы тканевого гомеостаза и их место в ряду биологических регуляторов//Арх. пат. — 1976. — № 8. — С. 3—14.
Маянский А Н., Маянский Д. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. — Новосибирск: Наука, 1983. — 255 с.
Маянский Д. Н. Клетки Купфера и система мононуклеарных фагоцитов. — Новосибирск: Наука, 1981. — 168 с.
Пальцын А А, Бабикова А К, Червонская Н. В. и др. Радиоавтографическое выявление интрацеллюлярного и экстрацеллюлярного бактерицидного действия ней- трофилов//Бюлл. экспер. биол. — 1988. — № 11. — С. 621—623.
Пальцын А А, Червонская Н. В., Бабикова А К, Учанешивили Э. К Электронно-ра- диоавтографическое выявление интра- и экстрацеллюлярного бактерицидного действия полиморфноядерных лейкоцитов//Бюлл. экспер. биол. — 1987. — № 11. — С. 637—638.
Паркер Ч. В. (Parker Ch. W.). Медиаторы: высвобождение и функции//Иммунология. — М.: Мир, 1989. — Т. 3. — С. 185—206.
Пауков В. С. Роль нейтрофилов и макрофагов в локализации гноеродной инфек- ции//Арх. пат. — 1986. — № 3. — С. 30—38.
ПерсинаИ. С. Клетка Лангерганса — структура, функция, роль в патологии//Арх. пат. — 1985. — № 2. — С. 86—93.
Петров Р. В. Иммунология и иммуногенетука. — М.: Медицина, 1976.
Петров Р. В., Хаитов Р. М., МанькоВ.М., Михайлова А. А. Контроль и регуляция иммунного ответа. — Л.: Медицина, 1981.
Пигаревский В. Е. Зернистые лейкоциты и их свойства. — М.: Медицина, 1978. — 302 с.
ПолУ. (PaulE). Иммунология: Пер. с англ. — М.: Мир, 1987. — Т. 1, 2.
Саркисов Д. С., Палицын А. А., Втюрин Б. В. Электронно-микроскопическая радиоавтография клетки. — М.: Медицина, 1980.
СаркисовД С., Палицын А. А, Колокольчикова Е. Г. и др. Электронно-радиоавтогра- фическое изучение инфицированной раны человека//Арх. пат. — 1984а. — № 9. — С. 16—24.
Саркисов Д. С., Палицын А. А, Колоколичикова Е. Г. и др. Синтез РНК в полиморфноядерных лейкоцитах гнойной раны//Бюлл. экспер. биол. — 19846. — № 10. — С. 499—502.
Саркисов Д. С., Палицын А А., КолкерИ. И. и др. Синтез РНК при активации ней- трофила//Арх. пат. — 1986. — № 12. — С. 6—13.
Сидоренко С. П., ГлузманДФ., Уманский Ю. А Поверхностный фенотип и цито- 'химические особенности Т-лимфоцитов в норме и при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях//Иммунология. — 1982. — № 1. — С. 49—53.
Смирнов А В. Специфические эффекты и возможные механизмы действия экзогенных РНК//Успехи совр. биол. — 1988. — Т. 106, № 1(4). — С. 20—36.
Струков А. И., Пауков В. С., Кауфман О. Я. Воспаление//Общая патология человека. — М.: Медицина, 1990. — С. 3—73.
Тернер-Уорвик М. (Turner-Warwick М.) Иммунология легких: Пер. с англ. — М.: Медицина, 1982. — 336 с.
Тищенко Л. М., Гусева С. А Механизмы нарушения фагоцитарной функции нейтрофилов при остром миелобластном лейкозе//Гематол. и трансфузиол. — 1986. — № 1. — С. 16—19.
Учанешивили Э. К Особенности синтеза РНК и белка в сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитах раны//Бюлл. экспер. биол. — 1987. — №2. — С. 202—205.
ФрейдлинИ.С. Система мононуклеарных фагоцитов. — М.: Медицина, 1984. — 272 с.
ФриденштейнА Я., Лурия Е. А. Клеточные основы кроветворного микроокружения. — М.: Медицина, 1979. — 216 с.
Фриденштейн А. Я., МанькоВ.М., Колобов А. В., Перцев Н. В. Стромальная и Т- клеточная регуляция кроветворных стволовых клеток//Иммунология. — 1985. — № 2. — С. 91—93.
ЧередеевАН., Ковальчук Л. В. Итоги науки и техники//Иммунология/Под ред. Р. В. Петрова. — М.: ВИНИТИ, 1989. — Т. 19.
Шахламов В. А., Гайдар ГО. А Иммуноморфология групповых лимфатических фолликулов//Арх. патол. анат. — 1984. — Т. 87. — Вып. 12. — С. 87—97.
Шехтер А. Б., Верченко Г. Н. Грануляционная ткань: воспаление и регенерация//Арх. пат. — 1984. — Вып. 2. — С. 20—28.
Шехтер А Б., Дворникова О. Г., Гаврильчак А. В. Сравнительная характеристика макрофагов грануляционной ткани, перитонеальных и легочных макрофагов (фагоцитарные и секреторные клетки)//Изучение репаративных процессов и методов их коррекции. — М.: I ММИ им. И. М. Сеченова, 1985. — С. 31—35.
Шехтер А Б. Репаративная регенерация и дисрегенерация (роль межклеточных взаимодействий)//Современные проблемы регенерации. — Йошкар-Ола, 1987. — С. 48—63.
Шехтер А Б., Гаврильчак А В., Дворникова О. Г. Структурно-функциональная гетерогенность макрофагов и их роль в патологических процессах//Морфологиче- ские основы изучения и преподавания морфогенеза тканей и органов в адаптивных процессах. — Иркутск, 1987. — С. 184—186.
Шехтер А Б., Дворникова О. Г., Гаврильчак А В. Ультраструктура секреторных и фагоцитарных макрофагов при воспалении, регенерации и склерозе//Ультра- структурные основы патологии органов и тканей. — Тбилиси, 1989. — С. 292—294.
Шехтер А Б. Склеротические процессы//Общая патология человека. — М.: Медицина, 1990. — Т. 2. — С. 124—150.
Adams D. О. The biology of the granulomas//Pathology of gr,ranulomas/Ed. by H. L. loachim. — New York, 1983. — P. 1 —19.
Adams D. O., Hamilton T. A. Phagocitic Ceils: Cytotoxic: Activities of Macro- phages//Inflammation: Basic Principles and clinical correlatees/Eds. by J. 1. Gallin et al. — New York, 1988. — P. 471—492.
Ackermans S. J., Kephart G, Habermann T. et at Localization oft eosinophil granule major basic protein in human basophiis//J. exp. Med. — 1983. — V. 158, N 3. — P. 946—961.
Ackerman S. J., LoegeringD. A., VelgeP. et al. Distinctive cationiiic proteins of the human eosinophil granule major basic protein, eosinophii cationic । protein, and eosinophil- derived neurotoxin//J. Immunol. — 1983. — V. 131, N 6. — P. 2977—2982.
Amenta P. S.. Gay S., Vaheri A. The extracellular matrix is a integgrated unit: uitrastructural localization of collagen types, fibronectin and laminin//Coii. Relat. Res. — 1986. — V. 6, N2. — P. 125—152.
Anderson R., JooneG. Inhibition of polymorphonuclear leukocyte i motility by benoxaprafen related to activation of cellular oxidative metaboiism//Int. J. Immunopharmac. — 1984. — V. 6. N 4. — P. 269—274.
■Andrews P., Babior B. Phosphorylation of cytosolic proteins by resBting and activated human neutrophiis//Blood. — 1984. — V. 64, N 4. — P. 883—8900.
AustynJ.M. Migration patterns of dendritic ieukocytes//Res. Inrnmunoi. — 1989. — V. 140, N 9. — P. 898—902.
Assem E. S„ Azizan A N., Cowie A. G. Kidney mast cells, IgE andd release of inflammatory mediators capoble of altering renal haemodynamics/ZArch. Alieergy a. Appi. Immunoi. — 1987. — V. 84, N2. — P. 212—126.
Beeken W. L, Northwood L, Beliveau J. et al. Eosinophiis of hunman colonic mucose: C3b and Fc receptor expression and phagocytic capabilities//Clin. Iilmmunol. Immunopath. — 1987. — V. 43, -N 3. — P. 289—300.
BenvenisteJ.. PretolaniM. PAF-acether (piatelet-activatingg factor): its role in inflammation//Adv. Inflam. Res. — 1986. — V. 10. — P. 77—19.
Besedovsky H., Key A., Sorkin E. Immunoregulation by neeuroendocrine mecha- nism//Neuroimmunology/Ed. by Beham, F. Spreafico. — N.-.-Y.: Raven Press, 1984. - V.J2. — P. 445—450.
BienenstockJ., Otsuka H., DolovichJ. et al. Growth and differenntiation of mast ceils and basophils//Progr. Immunoi. VI: 6th Int. Congr. Immunol., 11986. — Orlando e. a., 1986. — P. 851—860.
BraathenER., BjerckeS., Thorsby E. The antigen-presentinng function of human Langerhans ceils//Immunobiology. — 1984. — V. 168, N 3—-5. — P. 301—312.
Buys J., Wever R., RuitenbergE. Trichiella spiralis in vitro. M4yeioperoxidase in more efficient than eosinophii peroxidase in the vitro Keliing of newbiborn larvae of Trichineiia spiralis//Immunology. — 1984. — V. 51, N 3. — P. 601—6607.
Capron M., Nogueira-Queiroz J., Papin J. et al. Interactions bOetween eosinophils and antibodies: in vivo protective role against rat schistosomiasis//C£eii immunoi. — 1984. — V. 83, N 1. — P. 60—72.
Carr J. (КаррЯ). Макрофаги. — M.: Медицина, 1978. — 1877 с.
Castor С. W. Regulation of connectiv tissue metabolism//Artritis annd allied conditions/Eds. D. Melarty et al. — Filadelphia: Lea a. Febinger, 1989.P. 256—272.
Chakravarty N„ Nielsen E. Regeneration of mast cells after hisistamine secretion//Adv. Histamine Res. Proc. Int. Histamine Symp. Okayama, 26—277 July, 1981. — Oxford e. a.. 1982. — P. 47—56.
Chaturvedi U. C., Rizvi N., Mathur A. Antigen presentation//Cunrr. Sci. — 1987. — V. 56, N 12. — P. 561—568.
Choi K. L., ClamanG.N. Mast ceils, fibroblasts and fibrosis//Im*imun. Res. — 1987. — V. 6, N 3. — P. 145—152.
Church M. K, Lowman M. A., Rees P. H. et al Plenary lecture, MMast ceils, neuropeptides and inflammation//Agents and Actions. —. 1989. — V. 27, AN I. — P. 8—16.
Cohen S. Eosinophils in cell-mediated immunity//Immunobioi. EEosinophii. Proc. I Int. Symp. Fukuoka, 27—28 No. 1981. — New York e. a., 19833. — P. 3—10.
Colins T., RoberJ. S., GimbroneM. A. Cultured human endotheliaiai ceils express platelet- derived growth factor A-chain//Am. J. Pathol. — 1987. — 1 V. 126. — P. 7—12.
Colvin R. B. Fibronectin in wound healing//Fibronectin/Ed. by D. >. Mosher. — San Diege: Acad. Press, 1989. — P. 213—254.
Daems W. T. Peritoneal macrophagesZZReticuloendothelial system a comprehensive tnatise. Voi. 1. MorphologyZEds. by J. Carr, W. Daems. — New York, i 980.
DaleM., Muid R E., Wilson H. K. The effect of inhibitors of macromolecular synthesis on neutrophil-mediated antibody-dependent cellular cytotoxicity: exacerbation by mitomycin CZZlnt. J. Immunopharmacol. — 1984. — V. 6, N 4. — P. 279—285.
DallegriR., Petrone F., FrumentoG. et al Phagocytosis-dependent neutrophil-mediated extracellular cytotoxicity against different target cellsZZActa Haemal. — 1984. — V. 71. N 6. — P. 371—375.
Davenas E., Beauvais R, Amara J. et at Human basophil degranulation triggered by very dilute antiserum against IgEZZNature. — 1988. — V. 333, N 6176. — P. 816—818.
De Week A. Lymphokines and other immunoactive soluble cellular products: prospects for the future//Lymphokines and thymic hormones their potential utilization in cancer therapeutics/Eds. by A. Goldstein, M. Chirigos. — N. Y.: Raven Press, 1981. — P. 1-13.
Di CorletoP. E., Bowen Pope D. P. Cultured endothelial cells produce a platelet-derived growth factor-like protein//Proc. nat. Acad. Sci. USA. — 1983. — V. 80. — P. 1919—1923.
Diegelman R R, Cohen I. K., Kaplan A M. The role of macrophages in wound repair: a reviewZZPlast. reconstr. Surg. — 1980. — V. 68. — P. 107—113.
Diegelmann R., Cohen I., Kaplan A. Effect of macrophages on fibroblast DNA synthesis and proliferation//Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.). — 1982. — V. 169, N 4. — P. 445—451.
Diegelman R. F., Lindbland W., Cohen I. К Fibrogenic processes during tissue repairZZCoilagen/Ed. M. Nlmni. — Florida: CPC Press, 1988. — P. 114—138.
Druvefors P., Norrby K. Molecular aspects of mast-cell-mediated mitogenesis in fibroblasts and mesothelial cells in sltuZZVirch. Arch. — 1988. — Bd B55, N 3. — S. 187—192.
Dunn C. J., Elliott G., OostveenJ. et at Development of prolonged eosinophil rich inflammatory leukocyte Infiltration In the guinea-pig asthmatic responce to albumin in halation//Amer. Rev. resp. Dis. — 1988. — V. 137, N 3. — P. 541—547.
Dvorak A, Schleimer R., Lichtenstien I. Morphologic mast cell cycles/ Cell Immunol. — 1987. — V. 105, N 1. — P. 199—204.
Enerback L, Norrby К The mast ceilsZZCell Kinel. Inflammatory React. — Berlin etc., 1989. — C. 169—204.
Ehrlich P. (1887) Цит. no Hirsch J. G., Hirsch В. I. Paul Ehrlich and the discovery of the eosinophilZZThe Eosinophil//Eds. by A. Mahmond, K. F. Austen. — N. Y., 1980. — P. 3—25.
Ferrante A., MocattaT. Human neutrophils require activation by mononuclear leukocyte conditioned medium to kill the pathogenic free-living amoeba, Naegleria fowieriZZClin. Exp. Immunol. — 1984. — V. 56, N 3. — P. 559—566.
Fossum S. Dendritic leukocytes, features of their In vivo physioiogyZZRes. Immunol. — 1989. — V. 140, N 9. — P. 883—991.
Gabbiani G. The myofibroblast: a key cell for wound healing and fibrocontractive diseasesZZProgr. clin. blol. Res. — 1981. — V. 54. — P. 183—194.
Galli S. J., Dvorak A. M., Dvorak H. R Basophils and mast cells: Morphologic insights into their biologl, secretory pattersm, and functionZZProgr. Allergy. — 1984. — V. 34. — P. 1—141.
Ganwerky Ch., Golda D. W. Development of blood monocytes and alveolar macro- phageZZBasic and Clinical Aspects of Granulomatous DiseasesZEds. D. L. Boros, T. Yoshida. — Elsevier North Holland a. New York, 1980. — P. 35—48.
Gordon S. Macrophage neutral protlinase and lysosomal hydrolases — role in tissue destructionZZldem. — P. 119-131.
GrinnelF. Cell-collagen InteractlonsZZStructural and contractu proteinsZEd. L. W. Cunningham. — N. Y.: Acad. Press, 1982. — Part A. — P. 499—509.
Griffin R M., Mullinax P. J. Augmentation of macrophage compiem nt receptor function in vivoZZJ. Exp. Med. — 1981. — V. 154. — P. 291—302.
PormD.M., Auerbach R PGER and angiogenesisZZProc. Soc. exp. Biol. (N. Y.). — 1983. — V. 172. — P. 214—221.
HeimarkRL, Twardzik D. R., Schwartz S. M. Inhibition of endothelial regeneration by type-beta transforming growth factor from plateletsZZSclence. — 1986 - V. 233. — P. 1078—1080.
Hirashima M., HirotsuY., MayashiM. Natural mediators of eosinophil chemotaxis in inflammationZZlmmunobiol. Eosinophil. Proc. 1 Int. Symp., Fukuoka, 27—28 No. 1981. — New York, e. a., 1983. — P. 213—226.
Holgate 5., Chirch M. Mast ceils heterogeneity and its clinical implicationsZZAIIergologie. — 1989. — V. 12, N 9. — P. 109—113.
HuntT.K, Banda M. J., Silver A. Celt interaction in post-traumatic fibrosisZZFibrosis. — London: Pitman, 1985. — P. 127—149.
Hunter J. A. The Langerhans ceil: from gold to giitterZZCIin. Exp. Dermatol. — 1983. — V. 8, N 6. — P. 569—592.
JanossyG. Human lymphocyte subjects: their tissue distributionZZProgr. Immunol. J. — Tokyo e. a., 1984. — P. 1089—1101.
Jaffe E. Endothelial cellsZZlnflamation basic principles and clinical correlatesZEd. J. Gallin. — N. Y.: Raven Press, 1988. — P. 559—575.
KaulT.W., FadenH., Baker R., OgraP. Virus-induced complement activation and neutrophil-mediated cytotoxicity against respiratory syncytial virusZZCiin. exp. Immunol. — 1984. — V. 46, N 3. — P. 501—508.
Kay A. B. Eosinophils as effector cells in immunity and hypersensitivity disordersZZCiin. exp. Immunol. — 1985. — V. 62, N 1. — P. 1 —12.
KazuraJ., Mahmoud A. Protective role of eosinophils: The Schistosome egg granu- lomaZZlmmunobioi. Eosinophil. Proc. 1 Int. Symp. Fukuoka, 27—28 No. 1981 (New York), 1983. — P. 363—394.
Knight S. C., KrejaJ., MalkovskyM. et al. The role of dendritic ceils in the intribition of immune responses to contact sensitizersZZCell Immunol. — 1985. — V. 94, N 2. — P. 427—434.
Korec S. The role of granulocytes in host defense against tumorsZZNatural cell-mediated immunity against tumorsZEd- R. B. Herberman. — N. Y.: Acad. Press, 1980. — P. 1301—1307.
Kunn Ch Macrophages and the turnover of connective tissue in the lungZZCeii. Bioi. Lung. Proc. Sth Course Int. Sch. Thorac. Med. Erices, i—6 March 1981. — New York, London, 1982. — P. 227—289.
Kuhn К The collagen family-variations in the molecular and supermoiecular strnctureZZConnective tissue: biological and clinical aspectsZZEd. K. Kuhn. — Basel: Karger, 1986. — P. 29—69.
Leblond С. P., Laurie G. W. Morphological features on connective tissuesZZConnective tissue: biological and clinical aspectsZEd. K. Kiihn. — Basel: Karger, 1986. — P. 1—28.
LenziH., Mednis A., DesseinA. Activation of human eosinophils by monokines and lymphokinesZZCeii Immunol. — 1985. — V. 94, N 2. — P. 333—341.
LescoS., Lorentzen R., Ts’o P. Role of superoxide in deoxyribonucleic acid strand scissionZZBiochemistry. — 1980. — V. 19, N 13. — P. 3023—3028.
Levi-Schaffer F., Austen К, KatxH. et al. T-cell-derived factors and fibroblast-derived factors regulate the growth and differentiation of mast cellsZZProgr. Immunol. VI: 6th Int. Congr. Immunol. — Orlando e. a., 1986. — P. 840—850.
Lindner J. Biochemical and morphological basic of wound heaiingZZMed. Welt. Stuttg. — 1983. — Bd 24. — S. 897—911.
LobbR., SasseJ., SilvianR. Purification and characterization of endothelial cell growth factorsZZj. Bioi. Chern. — 1986. — V. 261. — P. 1924—1928.
Marchi F., Leblond С. P. Radioautographic characterization of successive compartments along pathway of collagen precursors in foot-pad fibroblastsZZCell. Biol. — 1984. — V. 98. — P. 1705—1709.
Martin J. B. Neuroendocrine regulation of the immune responseZZNeuroimmunoiogyZEd. by P. Beham, F. Spreafico. — N. Y.: Raven Press, 1984. — V. 12. — P. 433—444.
Miller J. M. Collagen types: structure, distribution and functionZZCoiiagenZEd. by M. E. Nimni. — Florida: CRC Press, 1988. — V. 1. — P. 140—157.
Misosses P., Cavender D. E., ZiffM. Productions of interieikin I by human endothelial celisZZJ. Immunol. — 1986. — V. 136. —P. 2486—2491.
Montes G. S., Junquera L C. Histochemical localization of collagen and of proteoglycans in tissuesZZCoilagenZEd. M. Nimni. — Florida: CRC Press, 1988. — V. 2. — P41—78.
Muller-Hermeiink H. The Human thymus. Histophysiology and Pathology. — Berlin Springer-Verlag, 1986. — 275 p.
Nenietschek-Gansler H., Meinel A., Nemetschek T. Uber Vorkommen und Bedeutung extra-
und intracellular periodisch fllamentar AssoziateZZVirch. Arch. Abt. A. Path. Anat. — 1988. — V. 375. — P. 185—196.
NibberingP. H., Leijh P. C. J., van FurtR. Quantitative immunochemical characterization of mononuclear phagocytes. 1. Monoblast, promonocytes, monocytes, peritoneal and alveolar macrophages//Cell Immunol. — 1987. — V. 105. — P. 374—385.
Nielsen E., Clausen J., Bytzer P. Membrane retrieval in non-exocytic and exocytic rat peritoneal mast ceiisZZExp. Cell. Res. — 1981. — V. 135, N 2. — P. 291—298.
Nieuwenhuis P., Opstelten D. Functional Anatomy of Germinal CentersZZCiin. Immunoi. - Immunopath. — 1984. — V. 31, N 1. — P. 421—425.
NimniM. E., Harkness R. D. Moiecuiar structures and functions of coliagenZZCoiiagenZEd. M.E. Nimni. — Florida: CRC Press, 1988. — V. i. — P.l—78.
Okai Y. Macrophage-activating factors in extracellular matrix of human embruo fibroblast cell lineZZZooi. Sci. — 1986. — V. 3, N 4. — P. 621—626.
ParwareschM. R., Horny H. P., Lennert K. Tissue mast ceiis in health and disease//Path. Res. Pract. — 1985. — V. 179. — P. 439—461.
PimentaP., De Souza W. Ultrastructure and cytochemistry of the ceil surface of eosinophils ZJ. Submicr. Cytol. — 1982 .— V. i4, N 2. — P. 227—237
Pinehard R. N., Ludwig J. C., McManus LM. Piateiet-activating factorsZZlnfiamation: basic principles and clinical correlatesZEd. J. Gallin — N. Y.: Raven Press, 1988. — P. 139—167.
Podleski IP. Autoreactive eosinophils associated with spontaneous autocytotoxicity in bronchial asthma//Agents and Action. — 1988. — V. i—2. — P. 20—25.
PoitevinB., Davenas E., BenvenisteJ. In vitro immunoiigical degranuiation of human basophils is modulated by lung histamine and Apis meiiificeZZBrit. J. din. Pharmacol. — 1988. — V. 25, N 4. — P. 439—444.
PopovA. Uitrastructural changes in the size of masi ceii granules and in the granular matrix during an experimental anaphylactic shockZZAnat. Anz. — 1988. — N 1 —5. — P. 267—273.
Postlethwaite A. E., Kang A. H. FibrobiastZZlnfiamation basic principles and clinical correiatesZEd. J. Gaiiin. — N. Y.: Raven Press, 1988. — P. 577—597.
PretolaniM., VargaftigB. Roie du PAF-acether dans ies reactions infiammatoires et aiiergiquesZZMZS. Med. sci. — 1987. — V. 3, N 9. — P. 508—514.
Proud D., Siekierski E., Bailey G. Identification of human lung mast cell kininogenase as tryptase and relevance of triptase kininogenase activityZZBiochem. Pharmacol. — 1988. — V. 37. N 8. — P. 1473—1488.
Rand T., Colley D. Lymphokine-mediated regulation of murine eosinophiisZZlmmunobioi. Eosinophil. Proc. 1 Int. Symp., Fukuoka, 27—28 No. 1981. — New York e. a., 1983. — P. 13—26.
Rand J. Intravital microscopic studies on acute mast cell-dependent inflammationZZActa physiol, scand. — 1989. — V. 135, Suppi. N 576. — P. 1 —58.
Reichert R., JerabekK, Gallatin W. et aL Ontogeny of lymphocyte homing receptor expression in the mouse thymusZZJ. Immunoi. — 1986. — V. 136, N iO. — P. 3535—3542.
Rigby P. J., Papadimitrion J. M. Cytoskeietai control of nuckear arrangementin Langerhans muitinucieate giant cellsZZJ. Pathol. — 1984. — V. 143, N I. — P. i7—29.
Romani N., Schuler G. Structural and functional relationships between epidermal Langerhans ceiis and dendritic celisZZRes. Immunoi. — 1989. — V. 140, N 9. — P. 895—898.
Roos D. The metabolic response to phagocytosisZZThe ceii biology of infiammationZEd. G. Weissmann. — New York, 1980. — P. 337—385.
Roske A. K, Lipsky P. E. Monocytes and MacrophagesZZTextbook of ReumatoiogyZEd. W. N. Keiioy, E. D. Harris, W. Saunders. — Philadelphia, 1989. — P..346—366.
Rothschild A. M., Gomes E. L, Gousaives R. P. Non-histamine releasing activities of rat mast ceiisZZAdv. Histamine Res. Proc. Int. Histamine Symp., Okayama, 26—27 July 1981. — Oxford, 1982. — P. 57—68.
Rouse R., Reichert R., Gallatin W. et al. Localization of lymphocyte subpopulations in peripheral lymphoid OrgansZZCIin. Immunoi. Immunopath. — 1984. — V. 31, N 1. — P. 64—68.
RyterA., Chastellier Ch. Phagocyte-pathogenic microbe interactionsZZlnt. Rev. Cytoi. — 1983. — V. 85. — P. 287—327.
SageH. Collagen synthesis by endothelial ceiis in cultureZZBiologe of endothelial ceilsZEd. E. A. Jaffe. — Boston, 1984. — P. 161 —i 77.
SaviiiJ., Bransfield ., HoggN. et al. Vironectin receptor mediated phagocytosis of ceiis undergoing apoptosis//Nature. — 1990. — V. 343, N'6254. — P. 170—173.
Schaffner Th., Kellner H., Hess M. et al. Macrophage functions in antimicrobial defense//Kiin Wochenschr. — 1982. — V. 60, N 14. — P. 720—726.
Schweigerer K., Neufeld G., Gospadoriwicz D. Capillary endothelial cells express basic fibroblast growth factor//Nature. — 1987. — V. 325. — P. 257—259.
Shekhter А. В. (Hlexmep А. Б.) Connective tissue as an integral system (role of ceil ceil and cell-matrix interactions)//Connect. Tiss. Res. — 1986. — V. 15. — P. 23—31.
Sitaganian R. P. Mast cells and basophiis//Infiammation: Basic Principles and Clinical Correlates/Eds. J. Gallin et al. — New York, 1988. — P. 513—541.
Snyderman R., PikeM. C. Structure and function of monocytes and macrophages//Arthritis and allied conditions/Ed. D. McCarty — N. Y.: Lea a. Febiger, 1989. — P. 306—335.
Sorensen L S., Mullarkey M. F., Bean M. et al. Prapagation and characterization of human blood basophils//Int. Arch. Allergy. — 1988. — V. 86, N 3. — P. 267—280.
Steinman R. M. Dentritic ceiis: cinicai aspects//Res. Immunol. — 1989. — V. 140, N 9. — P. 911—918.
Stoic V. Formation of ingibitor of aminoacid incorporation into protein in the phagocytosing human polymorphonuclear leukocytes//Exp. Hematol. — 1981. — V. 9, N 7. — P. 745—753.
Stricklin G. P., Hibbs M. S. Biochemistry a physiology of mammalian coilage- nase//Collagen/Ed. M. E. Nimni. — Florida: CRC Press, 1988. — V. 1. — P. 188—205.
SuttorpN., Simon L Lung cell oxidant injury. Enhancement of polymorphonuclear leukocyte-mediated cytotoxicity in lung ceils exposed to sustained in vitro hyperoxia//J. Ciin. Invest. — 1982. — V. 70, N 2. — P. 342—350.
Ten Cate A. R., Freeman E. Collagen remodelling by fibroblasts in wound repair//Anat. Rec. — 1974. — V. 179, N 4. — P. 543—556.
Thorne К, Free J., Franks D. et al. The mechanism of Fc-mediated interaction of eosynophils with immobilized immune complex//J. Cell Sci. — 1982. — V. 56. — P. 357—369.
Tracey D. Macrophages-mediated injury//Reticuloendothei. System: Compr. Treatise. Vol. 4. Immunopathol. — New York — London, 1983. — P. 77—101.
Trelstac^R. L, Birk D. E. The fibroblast in morphogenesis and fibrosis: ceil topography and turface related functions//Fibrosis. — London: Pitman, 1985. — P. 4—19.
Unkelles J. C. Fc receptor of mouse macrophage//Mononuciear Phagocyts: Functional Aspects/Ed. R. van Furth. — Martinus Nijhoff, 1980.
Vadas M. Activation of eosinophils and regulation of eosinophilia/Zlmmunobiol. Eosinophil. Proc. 1 Int. Symp., Fukuoka, 27—28 No., 1981. — New York, 1983. — P. 77—94.
van Furth R. Cells of the mononuclear phagocyte system: nomenclature in. terms sites and conditionsZZMononuclear Phagocytes. Functional Aspects/Ed. by R. van Furth. — Boston, 1980. — P. 1—30.
van Furth R. Monocyte production during infiammationZZComp. Immunol., MicrobioL a. Infect Diseases. — 1985. — V. 8, N 2. — P. 205—211.
van Furth R. Phagocytic Ceils: Development and distribution of Mononuclear Phagocytes in Normal Steady State and InflammationZZlnflammation: Basic Principles and Clinical CorrelatesZEd. by J. 1. Gallin et al. — New York, 1988. — P. 281—291.
van Furth R. Origin and turnover of monocytes and macrophagesZZCeil Kinetik Inflammatory Reaction. — Berlin, 1989. — P. 125—150.
van Overveld F. J., Terpstra G. K,, BruijnzeelP. et al. The isolation of human lung mast cells by affinity chromatographyZZScand. J. Immunol. — 1988. — V. 27, N 1. — P1—6.'
, VelW., Namavar F., VerweijA. et at Killing capacity of human polymorphonuclear leukocytes in aerobic and anaerobic conditions//!. Med. Microbiol. — 1984. — V. 18, N2. — P. 167—172.
VengaP., Dahl R., Fredens K. et at Epithelial injury by human eosinophilsZZAmer. Rev. Respir. Disease. — 1988. — V. 138, N 6. — Pt. 2. — P. 54—57.
Wahl S. M. Inflammaty cell regulation of corinectiv tissue metaboiismZZConnective tissue: biological and clinical aspects/Ed. K. Kuhn. — Basel: Karger, 1986. — P. 404—429.
Wasserman S. I. Mast Cells and Eosinophils//Textbook of Rheumatology/Eds. W. Kelley et al. — New York. 1989. — P. 367—379.
Weiss S. J., PeppinG., Ortiz X. et at Oxidative autoactivation of latent collagenase by human neutrophiisZZScience. — 1985. — V. 227, N 4688. — P. 747—749.
Weitberg A. В., Wetzman S. A., Destrempeg M. et al. Stimulated human phagocytes produce cytogenetic changes In cutured mammalian cells//N. Engi. J. Med. — 1983. — V. 308, N 1. — P. 26—30.
Weitzman S. A., Stossel T. P. Effects of oxygen radical scavengers and antioxidants on phagocyte-induced mutagenesis//J. Immunol. — 1982. — V. 128, N 6. — P. 2770— 2772.
Weitzman S. A, Weitberg A. B., Clare E. P., Stossel T. P. Phagocytes as carcinogenes. malignant transformation produced by human neutrophils//Science. — 1985. — V. 227, N4691. — P. 1231—1233.
Williams G. T., Williams J. Granulomatous Inflammation: a review//J. Clin. Pathol. — 1983. — V. 36. — P. 723—733.
Woodbury R. G., TrongH.E, NeurathH. Structure and function of mast cell prote- ases//Acta histochem. et cytochem. — 1987. — V. 20, N 2. — P. 261—269.
Wright D. G. The neutrophil as a se relory organ of host defense//Advances in host defense mechanisms. — New York, 1982. — V. 1. — P. 75—110.
К главе 5
Абрикосов А. И. Морфологические проявл ния аллергических реакций у человека. — Сов. клиника, 1933. — № 19. — С. 109—112.
Абрикосов А И. Аллергия и вопросы патологии. — М.: Изд-во АН СССР, 1963. — С. 16—43.
Зотиков Е. А Антигенные системы человека и гомеостаз. — М., 1982.
Ивановская Т. Е. Болезни иммунной системы. — В кн.: Патологическая анатомия болезней плода и ребенка. — М.: Медицина, 1981, гл. X. — С. 67—90.
Ивановская Т. Е. Иммунная система и ее связь с характером инфекционного процесса у детей. — Арх. пат. — 1983. — Вып. 7. — С. 3—13.
Ивановская Т. Е. Значение иммунодефицитных состояний в патологии человека. — Арх. пат. — 1983. — Вып. 11. — С. 75—82.
ИвановскаяТ. Е., ГуревичП. С. и др. Некоторые наследственные иммунодефициты, сцепленные с X-хромосомой. — Арх. пат. — 1986. — Вып. 5. — С. 53—59.
Ивановская Т. Е., Катасонова Л. П. Структура тимуса, иммунный статус и патологический процесс. — Арх. пат. — 1986. — Вып. 1. — С. 3—9.
Йегер Л. Клиническая иммунология и аллергия: Пер. с нем. — Т. 2—3. — М., 1990.
Лесков В. П., Халатян Н. А, Гущин И. С. Структура и функции рецептора для Fc- фрагмента IgG // Иммунология. — 1981. — № I — С. 17—26.
Лямперт И. М. Иммунологические механизмы, имеющие значение при возникновении аутоиммунного процесса // Вести. АМН СССР. — 1988. — №5. — С. 12—20.
Матвеева Л. А. Диагностика иммунологической недостаточности у детей с заболеваниями легких // Педиатрия. — 1988. — № 10. — С. 39—43.
Маянский А. Н., МаянскийД.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск, 1983.
Медуницин Н. В. Участие IA-антигенов в иммунных реакциях // Иммунология. — 1982. — № 4. — С. 19—26.
Морфологическая диагностика заболеваний печени // Под ред. В. В. Серова, К. Лапиша. — М.: Медицина, 1989.
Насонов ЕЛ., Сура В. В. Взаимосвязь аутоиммунной и иммунокомплексной патологии: современное состояние проблемы И Тер. арх. — 1984. — №10. — С. 4—10.
Общая патология человека / Под ред. А. И Стр кова В. В. Серова, Д. С. Саркисова. — 2-е изд. — М.: Медицина, 1990. — Т. 2.
Петров Р. В. Иммунология. — М.: Медицина, 1982.
Петров Р. В., Орадовская И. В. Эпидемиология иммунодефицитов ВНИИМИ. Серия: Мед генетика и иммунология. М., 1988. — Вып. 3.
Пигаревский В. Е. Зернистые лейк циты и их свойства. — М.: Медицина, 1978.
Саркисов Д. С. Очерки истории общей патологии. — М.: Медицина, 1988.
Серов В. В. Воспаление, иммунитет и гиперч вствительность // Арх. пат. — 1983. — Вып. 11. — С. 3—14.
Серов В. В. Перспективные направления патологоанатомических исследований // Лрх. пат. — i986. — Вып. 3. — С. 20—29.
Серов В. В., Шехтер А Б. Соединительная ткань. — М.: Медицина, 1981.
Серов В. В., ЗайратьянцО. В. Аутоиммунизация и аутоиммунные болезни // Арх. пат. — 1922. — Вып. 3. — С. 5—11.
Струков А. И. Некоторые современные аспекты в учении о воспалении // Арх. пат. — 1972. — Вып. 4. — С. 9—18.
Струков А. И. Механизмы иммунного воспаления // Вести. АМН СССР. — 1979. — № 11. — С. 76—84.
Струков А. И., Кауфман О. Я. Гранулематозное воспаление и гранулематозные болезни. — М.: Медицина, 1989.
Сура В. В., Насонов Е. Л., Борисов И. А., Тимофеева Е. Б. Клинико-патогенетические закономерности развития болезней иммунных комплексов // Тер. арх. — 1980. — № 12. — С. 3—10.
Чередеев А. Н., Ковальчук Л. В. Клеточные и молекулярные аспекты иммунных процессов // ВИНИТИ (Сер.: Иммунология). — 1989. — Т. 19.
Чернух А М. Воспаление. — М.: Медицина, 1979.
Чернушенко Е. Ф., КогосоваЛ.С. Механизмы формирования и биологическая роль аутоиммунизации. — В кн.: Аутоиммунные процессы и их роль в клинике внутренних болезней. — Киев: Здоров’я, 1985. — С. 3—18.
Яковлева А. Ф. Значение патоморфологического исследования последа в перинатологии // Арх. пат. — 1988. — Вып. 5. — С. 87—92.
Ярыгин Н.Е., Насонова В. А, Потехина Р. Н. Системные аллергические васкулиты.— М.: Медицина, 1980.
Albrecht W., Kurth R. HJV-Infektionen in Kindes-aiter. Soziai-padiatrie. — 1987. — Bd 9. — N 9. — S. 600—603.
AmorB., Dougados M., Mery Ch. et al. Nonathymuiin in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 1987. — V. 46. — N 7. — P. 549—554.
BiggemanB., NeuenE., Wechsler W. et al. Nevrologicai manifestations in three german children with AIDS// Neuropediatrics. — 1987. — V. 18. — N 2. — P. 22—106.
Boyd $y Oberhuber Y., Hala K, Wick G. Obese strain chicieus with spontaneous autoimmune thyroiditis have a deficiency in thymic nurce ceils // J. Immunol. — 1984. — V. 132. — N 2. — P. 718—724.
BultmannB., Wildfeuer A., Haferkamp O. Die septiche Granulomatose. Pathogenese und Differential diagnose // Zbl. allg. Path. path. Anat. — 1981. — Bd 125. — N 3. — S. 232.
Cantani A. Les erworbene Immunoorganel syndrom (AIDS) im kindesalter // Derzeitiger Sand. Mschr. Kinderheiik. — 1987. — Bd 135. — N 9. — S. 610—6i4.
Carlson H. Endocrinology. — N. Y., 1983.
Cohen M., Rubinstein A, Li J. et al. Thymus hypoplasia associated with isotretinoin embryopathy. — Amer. J. Dis. Child. — 1987. — V. 144. — N 3. — P. 263—266.
Cottier H. Pathogenese. — Berlin, 1980.
Cumming I. Proc, of the VI. Intern. Congress of Endocrinology. Neiburne (Australia), 1980.
Drachman D. Myasthenia Gravis: biology and Treatment. — N. Y., 1987.
Eipstein-Knesch S. et al. Desimineted Sporotchrix shenckii infection with artritis in a patients with acquireed immunodeficiency Syndrome// J. Rheumatol. — 1985. — V. 12. — P. 805—808.
FudelbergH., Stites D., Caldwell J., Wells J. Basic and clinival immunology. Los-Atlas (LMP), 1980.
van Gaudecker P. The development of the human thymus microenvironment. In: The Human thymus /Ed. by Mulier-Hermelink H. — Berlin etc., 1986. — P. 1—43.
GellP., Coombs R. Clinical aspects of immunology. — 3rd. ed. — Oxford, 1975.
Lesgold BelmanA, Diamond G., Dickson D. et aL Pediatric acquired immunodeficiency syndrome. Necrologis syndromes. — Amer. J. Dis. Child. — 1988. — V. 142. — N 1. — P. 29—35.
Mcnjatyl. The nature of autoimmune disease. — In: Autoimmunity and autoimmune diseases /Ed. by Evered D., Whelan J. Chicjester etc., 1987. — P. 177—193.
Marion R., WizniaA, Hutchen R. et al. Fetal AIDS Syndrom Score // Amer. J. Dis. Child., 1987. — V. 141. — N 4. — P. 429—431.
MovatH. Inflammation, immunity and hypersensitivity. New York, 1971.
MUller-Hermelink H. The Human thymus. — Berlin, 1986.
Nezelof Ch. Pathology of the Thymus in Immunnodeficiency Status. The Human Thymus. Editor Muiier-Hermelink H. Springer-Verlag. Berlin, Heidelberg, New York, Tokio, 1986. — P. 151—178.
PanayiC. S. Lymphocyte studies in rhevmatoid arthritis // Scand. J. Rheum., 1982. — V. 11, Suppi. — P. 133—137.
QaziQ., Sheikh T., Fikrig S. el al. Lack of evidence for craniofacial dysmorphism in perinatal human immunodeficiency virus infection // J. Pediat. — 1988. — V. 112. — N I. — P. 7—11.
Robbins S., AngellM., Kumar V. Basic Pathology. — Philadelphia, 1981.
Rossie R Uber die Merkmale der Entziindung im aliergischen organismus // Verh. Dtsch. path. Ges. — 1914. — Bd 17. — S. 281—285.
Schatz H., DomiachD. Autoimmunity in thyroid disorders. — N.Y., 1984.
SellS. Immunopathoiogy (Teaching monograph). — Amer. J. Path. — 1978. — V. 90. — P. 211—288.
SellS. Immunology, Immunopathoiogy and immunity. — N.Y., 1980.
Sonnichsen N., Apostoloff B. Autoimmunkiankheiten. Fischer Veriag, Jena, 1987.
SteihmE., Fulgini V. Immunologic disorders in infants and children. Philadelphia, 1980.
Svejgaard A, MozlingN., Platz P. et al. Clinical implications of associations between HLA and disease. — In: Clinical Immunology and Allergology. — Amsterdam, 1981. — P. 121—128.
TerragnaA., De Maria A. L’infezione de MJV in eta pediatrica. — Minerva pediat. — 1987. — V. 39. — N 21. — P. 915—923.
Tsuji K. HLA and immune response mechanism. — Dokkyo J. med. Sci. — 1981. — V. 8. — P. 1—9.
WiedmannK H., BergP. A. Autoimmunophanomene bei gastrointestinalen Erkran Kungen und Leberkrankhelten. Therapiewoche, 1981. — Bd 31. — S. 6419—6426.
Williams R S. Immune complexes in clinical and experimental medicine. — Boston, 1980.
К главе б
Блинова Е. Н. К экспериментальному обоснованию патогенеза нейрогенных артропатий. — В кн.: Нарушение механизмов регуляции и их коррекция. — Т. 1. — М„ 1989. — С. 9.
Быков К М. Кора головного мозга и внутренние органы. Избранные произведения,-— Л. — М.: Изд-во АН СССР, 1954.
Глебов Р. Н., Крыжановский Г. Н. функциональная биохимия синапсов. — М.: Медицина, 1978. — С. 328.
Гращенков Н. И. Гипоталамус, его роль в физиологии и патологии. — М.: Наука, 1964. — С. 368.
Давыдовский И._ В. Общая патология человека. — М.: Медицина, 1969. — С. 6il.
Данилова Л. Я., Потоцкая И. И., КолесоваН. А. и др. Роль свободно-радикального окисления в патогенезе нейродистрофического процесса в мышцах и возможность его коррекции. — В кн.: Нарушения механизмов регуляции и их коррекция. — Т. 1. — М„ 1989. — С. 119.
Зайко Н. Н., ЗаярнаяЛ.П., Михнев В. А. и др. Особенности метаболизма денервированных тканей и их реакции на гормональные влияния. — В кн.: Нарушения механизмов регуляции и их коррекция. — М., 1989. — С. 21.
Каменская М. М. Развитие представлений о иейросекреции. Пептидергические нейроны. Итоги науки и техники. Физиология человека и животных. — Т. 34. — М„ 1988. Нейропептиды в синаптической передаче. — С. 14—22.
Князев Г. Г„ Князева Г. Б., Никифоров АФ. Микроциркуляторное нарушение при деафферентации глаза. — Патол. физиол. — 1990. — № 1. — С. 32—34.
Крыжановский Г. Н. Общая патофизиология нервной системы..— Патол. физиол. — 1989. — № 2. — С. 63—71.
Лазуркина Н. Н. Хемилюминесцентный анализ феномена Орбели — Гинецинского. — В кн.: Нарушение механизмов регуляции и их коррекция. — Т. 1. — М„ 1989. — С. 32.
Павлов И. П. Труды по физиологии кровообращения К иннервации сердца (1898). — М.: Медгиз, 1954. — С. 201—202.
Саркисов Д С. Проблема взаимоотношения структуры и функции в ее историческом аспекте. — В кн: Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций / Под ред. Д. С. Саркисова. — М.: Медицина, 1987. — С. 9—20.
Саркисов Д. С., Туманов В. П. Приспособительные и компенсаторные процессы. — В кн.: Общая патология человека. 2-е изд. / Под ред. А. И. Струкова, В. В. Серова, Д. С. Саркисова. — Т. 2. — М.: Медицина, 1990. — С. 199—322.
Сперанский А. Д. Избранные труды. — М.: Медгиз, 1955.
Струков А. И., Пауков В. С., Кауфман О. Я. Воспаление. — В кн.: Общая патология человека. — 2-е изд. / Под ред. А. И. Струкова, В. В. Серова, Д. С. Саркисова. — М.: Медицина. — Т. 2. — 1990. — С. 3—73.
Сукманский О. И., Бахвала Ю. П., КлопацкийГ. А. и др. Исследование трофических расстройств в слизистой оболочке рта при нарушении тригеминальной иннервации. — В кн.: Нарушение механизмов рефляции и их коррекция. — Т. 1. — М., 1989. — С. 59.
Хитрое Н. К, Пауков В. С. Адаптация сердца к гипоксии. — М.: Медицина, 1991.
Чернух А. М. Воспаление (очерки патологии и экспериментальной терапии). М.: Медицина, 1979. — С. 448.
Шухов В. С. Боль: механизмы формирования, исследование в клинике. — В кн.: Медицина и здравоохранение. Серия: Невропатология и психиатрия. Обзорная информация. — Выл. 1. НПО: Союзмединформ. — М., 1990.
ChallL., Szolcsanyil., LembeckE. Antidromie vasodilatation and neurogenic inflammation. Sateihte Symp. of the 29 th. Int. Congr. of Physiological Sciences. Newcastle. Australia, 1983. Acad. Kiado. — Budapest, 1984. — 353 p
Dowling 1. Autonomic measures and behavioral induces of pain sensitivity. — Pain, 1983. — V. 16. — N 2. — P. 193—200.
Fields H. L, BasbaumA. I. Endogenous pain control mechanisms Textbook of Pain. — Edinburgh: Churchill Livingstone, 1985. — P. 142—152.
Hunt 8. P., Rossi I. Peptide and non-peptide-containing unmyelinated primary affevents: the parallel processing of nociceptive information. Nociception and Pain. — London: Roy Soc., 1985. — P. 65—72.
Del Maestro F. Цит. no Герасимову A. M. и Фурцевой Л. H. Биохимическая диагностика в травматологии и ортопедии. — М.: Медицина, 1986. — 235 с.
Magendie М. Del influence de la cinquieme paire de nerfs sur la nutrition et les fonctions de L’ocii. J. Physiol. (Paris), 1824. — T. 4. — P. 176.
Nielsh V. Цит. no Chall L., Szolcsangi L, Lembeck E. Antidromie vasodilation and neurogenic inflammation. Satellite Symp. of the 2th Int. Congr. of Physiological Sciences. Newcastle. Australia, 1983. Acad, Kiado. Budapest, 1984. — 353 p.
К главе 7
Зотиков E. А., Кутьина P.M., Сидельникова С. M. Сенсибилизация больных иерси- ниозной артропатией к HLA-B27 антигену // Ревматология. — 1985. — № 3. — С. 56—58.
Медуницын Н. В. Антигены II класса главного комплекса гистосовместимости как универсальные рецепторы и носители антигенов (гипотеза) // Иммунология. — 1986. — № 4. — С. 85—87.
Amaldil., Reith W., BerteC. et al. Induction of HLA class II genes by IFN-y is transcriptional and requires a trans-action protein // J. Immunol. — 1989. — V. 142. — P. 999—1004.
Ballardini G., Mirakian R., Bianchi F. B. et al. Aberrant expression of HLA-DR antigens on bibeduct epithelium in primary biliary cirrhosis: relevance to pathogenesis // Lancet. — 1984. — V. 2. ■ P. 1009—1013.
Basham T. Y., Nickoloff B. J., Merigan T. C. et al. Recombinant gamma interferon differentially regulates class II antigen expression and biosynthesis on cultured normal human keratinocytes // J. Interferon Res. — 1985. V. 5. — P. 23—32.
Beutler В., CeramiA. Cachectin: more than a tumor necrosis factor // N. Engl. J. Med. — 1987. — V. 316. — P. 379—385.
Bjerke S., Gaudernack G. Dendric cells and monocytes as accessory cells In T-cell responses In man. II fraction antigen-presented cells // Scand. J. Immuntol. — 1985. — V. 21. — P. 501—508.-
В histone J. A., Matts L. A. TCR у cells-mlnor redundant T cell subset or specialized Immune system componant // J. Immunol. — 1989. — V. 142. — P. 1785—1788.
Bottazzo G. F., Path M. R C., Dean В. M. et at In situ characterization of autoimmune phenomena and expression of HLA molecules In the pancreas In diabetic insulitis // New Engl. K. Med. — 1985. — V. 313. — P. 353—359.
Bottazzo G. F., Pujol-Borrell R, Hanafusa T. et aL Role aberrant HLA-DR expression and antigen presentation In Induction autoimmunity // Lancet. — 1983. — V. 2. — P. 1115—1119.
BurrineO.R, Kefford R F., Gilmore J., Milstein C. Stimulation of HLA-A, В, C by IFN-a. The derivation of Molt 4 variants and the differential expression of HLA- A, В, C subsets// EMBO J. — 1985. V. 4. — P. 2855—2860.
Christophers E., Schubert C., Schroder J. M. Psorias // Triangle. Sandoz. J. Med. — 1987. — V. 26. — P. 167—175.
Collins T., Lappierre L. A., Fiers W. et al. Recombinant human tumor necrosis factor increases in RNA levels and surface expression HLA-A, В antigens In vascular endothelial ceiis and dermal fibroblasts in vitro //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1986. — V. 83. — P. 446—450.
CordobaS. R. Marshall P., Rubinstein P. Molecular characterization by high resolution isoelectric focusing of the products encoded by the II class MHC // J. Immunol. — 1989. — V. 142. — P. 836—841.
Durum S. K.. Schmidt J. A., Oppenheim J. J. Interleukin I: an immunological perspective // Ann. Rev. Immunol. — 1985. — V. 3. — P. 263—387.
GeczyA. F., Alexander K.,Bashir H.V. et al. HLA-B27, Klebsiella and ankylosing
spondilitis: Biological and chemical studies // Immunol. Rev. — 1983. — V. 70. — P. 23—50.
Girdlstone J., Milstein C. Differential expression and interferon response of HLA class I genes in thymocyte lines and response of HLA class I genes in thymocyte iines and response variants // Eur. J. Immunol. — 1988. — V. 18. — P. 139—143.
Grumer F. C., Fetidly В. M., FishL. et al. Monoclonal antibody (B27M2) subdividing HLA-B27 human // Immunology. — 1982. — V. 5. — P. 61—72.
Hakem R., Bouteiller P. L, Barad M. IFN-mediated differential regulation of the expression of HLA-B7 and HLA-A3 class I genes // J. Immunol. — 1989. — V. 142. — P. 297—305.-
Hanafusa T., Pujol Borrell R., Chiovato L et al. Aberrant expression of HLA antigen on thyrocytes in Graves disease: releavance to autoimmunity // Lancet. — 1983. — V. 2. — P. 1111—1115.
Hayashi H., Ennis P.D., Ariga H. et al. HLA-B51 and HLA-B52 differ by only two aminoacids which are in the Helical region on the ai domain // J. Immunol. — 1989. V. 142. — P. 307—310.
Jensenius J. C. Williams A. F. The T-lympocyte antigen-receptor-paradigm lost // Nature. — 1982. — V. 300. — P. 583—588.
Jewell D. P., Lowes J. R. Aetiology and pathogenesis of ulcerative colitis and Crohn’s disease // Sandoz J. Med. Sci. Triangle. — 1987. — V. 27. — P. 137—141.
KohaseM., Ilenriksen-Destefano D., MayL. T. et aL Induction of Д-interferon by tumor necrosis factor: a homeostatic mechanism in control of ceii proliferation // Cell. — 1986. — V. 45. — P. 659—666.
Libby P., OrdovasJ.M., Auger K. R et al. Endotoxin and tumor necrosis factor induce interleukin I gene expression in adult human vascular endothelial cells // Amer. J. Path. — 1986. — V. 124. — P. 179—185.
Upton J. M. Genetic restriction in the suppression of erythropoiesis and the role of la-like antigens in progenitor differentiation // Progr. Clin. Biol. Res. — 1985. — V. 184. — P. 425—443.
Lopez de Castro J. A, Strominger J. A. et al. Structure of crossreactive human histocompalitolity antigens HLA-A28 and HIA-A2: possible implications for the generation of HLA polymorphism //Proc. Nat. Acad. Sci. US. — 1982. — Vol. 79. — P. 3813—3817.
Lunger T. A., Kock A., Danner M. Characterization of immunoregulatory cytokines produced by epidermal cells // Scand. J. Immunol. — 1985. — V. 21. — P. 455—462.
NanerothP. P., Bank!., Handley D. el al. Tumor necrotic factor cachectin interacts with endothelial cell receptors to induce release of interleukin I // J. exp. Med. — 1986. — V. 163. — P. 1363—1368.
Nawroth P. P., Stern D. M. Modification of endothelial cell hemostatic properties by tumor necrosis factor // J. exp. Med. — 1986. — V. 163. — P. 740—745.
OrrH. T., Lopez de Castro J. A., Parham P. et cd. Comparison of amino and sequences of two human histocompatibility antigens HLA-A2 and HLA-B7; location of putative ailoantigenic sltez // Proc. nat. Acad. Sci USA. — 1979. V. 76. — P. 4395—4399.
Paegelow I., Werner H., Vietinghoff G. The production of lnterleukin-I induced by an acute non-specific inflammation In mice// Agents a. Actions. — 1988. — V. 23. — P. 79—81.
Pober J. S., Bevilacqua M. P., Mendrick D.L et al. Two distinct monokines interleukin I and tumor necrosis factor, each Independently induce biosynthesis and transient expression on the same antigen on the surface of cultured human vascular endothelial cells // J. Immunol. — 1986. — V. 136. — P. 1680—1687.
Schlosstein L, Terasaki P. I., Bluestone R. et at High association of an HLA antigen W27 with ankylosing spondylitis //New Engl. J. Med. — 1973. — V. 288. — P. 704—706.
Schmid D. S. The human МНС-restricted cellular response to herpes simplex vims type I is mediated by CD4+, CD8+ T cells and restricted to the DR region of the MHC complex // J. Immunol. — 1988. — V. 140. — P. 3610—3615.
Sheehy M., SondelP., BachM.L et al. HLA-D typing a rapid assay using primed lymphocytes // Science. — 1975. — V. 188. — P. 1308—1311.
Snary D., Barnstable C., Bodwer W. F. et al. Human la antigenspurificatlon and molecular structure // Cold. Spring. Harber Sump. Quant. Biol. — 1977. — V. 41. — P. 379—386.
Stetler D., Das H., NunbergJ. H. et al. Isolation of a cDNA" clone for the human HLA-DR antigen a chain by using a synthetic oligonucleotide as a hybridization probe // Proc, nat. Acad. Sci. USA. — 1982. — V. 79. — P. 5965—5970.•
Svejgdard A., Platz P., Ryder L. HLA and disease // Immunol. Rev. — 1983. — V. 70. — P. 193—218.
Takematsu IL, Suzuki R., Tagami H. et al. Interieukin-I-like activity in horny layer extracts: decreased activity in scale extracts of psoriasis and sterile pustular dermatoses// Dermatology. — 1986. — V. 172. — P. 236—240.
Torok-Storb B., Hansen H. A. Modification of in vitro BFU-E growth by normal la positive T-ceii in restricted by HLA-DR // Nature. — 1982. — V. 298. — P. 473—474.
Torpey D. J„ Lindsley M. D., Rinaldo C. R. HLA restricted lysis of herpes simplex vims — induced monocytes and macrophages mediated by CD4+ and CD8+ T-lymphocytes // J. Immunol. — 1989. — V. 142. — P. 1325—1332.
Tschachler E., GrohV., Popovic M. et al. Epidermal Langerhans ceil — a target for HTLV-III/LAV infection // J. invest. Derm. — 1987. — V. 88. — P. 233—237.
Vinci G., Vernant M., Nakazawa M. et aL In vitro innibition normal human hematopoiesis by marrow CD3 , CD8+, HLA-DR \ HNK+, lymphocytes// Blood. — 1988. — V. 72. — P. 1616—1621.
Warner S. T. G., Libby P. Human vascular smooth muscle cells. Target for and source of tumor necrosis factor // J. Immunol. — 1989. — V. 142. — P. 100—109.
Wernet P. Human la-type alloantigens:method of detection, aspects of chemistry and biology markers for disease states // Transplant. Rev. — 1976. — V. 30. — P271—298.
Wolff K, StinglG. Cellular interaction and skin: the epidermis as a immune organ // Sandoz J. Med. Sci. Triangle. — 1987. — V. 27. — P. 139—153.
Zinkernagel R. M., Doherty P.C. Restriction of in vitro T ceil mediated cytotoxicity in lymphocytic choriomeningitis a singeneic or semi-allogenic system II Nature. — 1974. — V. 248 — P. 701—702.
К главе 8
Афанасьева В. М., Покровская Л. Я., Леонова Л. В. Анализ сепсиса у детей по секционным данным прозектуры ДКБ № 1 за 1943—1975 гг. // Арх. пат. — 1976. — Вып. 10. — С. 12—18.
Батори Г., Береги Э., Петрами Г. Изменение субпопуляций лимфоцитов при старении // В сб.: Вопросы геронтологии. — Киев. — 1982. — Вып. 4. — С. 19—27.
Бутенко Г. М., Войтенко В. П. Генетические и иммунологические механизмы возрастной патологии. — Киев: Здоровье, 1983. — 144 с.
Бутенко Г. М., Андрианова Л. Ф., Зайченко А. П. и др. Изменение субпопуляций Т-лимфоцитов у людей при старении, определяемое с помощью моноклональных антител // Иммунология. — 1986. — №2. — С. 81—82.
Вельтищев Ю. Е, Ермолаев М. В., Ананенко А А Обмен веществ у детей. — М.: Медицина, 1983. — 462 с.
ГацкоГ. Г., Жукова А. С., ЧайкоЛ. Д Жировая ткань при старении. — Минск: Наука и техника, 1985. — 184 с.
Гуревич П. С., Барсуков В. С, Иммунологические аспекты сепсиса у детей раннего возраста // Арх. пат. — 1982. — Вып. 3. — С. 74.
Давыдовский И. В. Геронтология. —М.: Медицина, 1961. — 300 с.
Ивановская Т. Е. Особенности общих патологических процессов у детей // В кн.: Патологическая анатомия болезней детского возраста/Ред. Т. Е. Ивановская, А. В. Цинзерлинг. — М.: Медицина, 1976. — С. 6—11.
Ивановская Т. Е. Пренатальные инфекции // В кн.: Патологическая анатомия болезней плода и ребенка: Руководство/ Ред. Т; Е. Ивановская, Б. С. Гусман. — М.: Медицина, 1981. — Т. 2. — С. 10—15.■
КапугоМ. Биохимия старения. — М.: Мир, 1982. — 296 с.
Когой Т. Ф. Патологическая анатомия рубеолярной эмбриофетопатии // Арх. пат. — 1979. Вып. 4. — С. 62—64.
Лазюк Г. И. Общие данные о патологических процессах пренатального периода И В кн.: Патологическая анатомия болезней плода и ребенка: Руководство / Ред. Т. Е. Ивановская, Б. С. Гусман. — М.: Медицина, 1981. — Т. 1. — С. 5—9.
Лещинская Е. В., Келли Е. И., Мартыненко И. Н'. и др. Клиника и морфология острых некротических энцефалитов у детей // Педиатрия. — 1985. — № 11. — С. 14—19.
Нейрогуморальная регуляция и двигательная активность при старении / Ред. А. С. Дмитриев. — Минск: Наука и техника, 1984. — 200 с.
Патологическая анатомия болезней плода и ребенка: Руководство, 2-е изд. / Ред. Т. Е. Ивановская, Л. Н. Леонова. — М: Медицина, 1989. — 384 с.
Робинсон М. В., Топоркова Л. Б.» ТруфакинВ.А. Морфология и метаболизм лимфоцитов. — Новосибирск: Наука, 1986. — 128 с.
Сапин М.Р., Юрина Н. А., Этинген Л. Е. Лимфатический узел. — М.: Медицина, 1978. — 272 с.
СеровВ. В., ШехтерА. Б. Соединительная ткань. — М.: Медицина, 1981. — 312 с.
Серов В. В., Зыкова Л. Д. Старческий амилоидоз И Тер. арх. — 1987. — №8. — С. 14—20.
Скворцов М. А. Пупочный сепсис И В кн.: Руководство по патологической анатомии / Ред. М. А. Скворцов. — М„ 1960. — Т. 3. — С. 425—437.
Сосудистый эндотелий / Ред. В. В. Куприянов, И. И. Бобрин, Я. К. Карачаков. — Киев: Здоровье, 1986. — 248 с.
Струков А. И., Соловьева И. П. Морфология туберкулеза в современных условиях. — М.: Медицина, 1976. — 256 с.
Струков А. И., Пауков В. С., Кауфман О. Я. Воспаление // В кн.: Общая патология человека: Руководство. 2-е изд. / Ред. А. И. Струков, В. В. Серов, Д. С. Саркисов. — М.: Медицина, 1990. — Т. 2. — С. 3—73.
Ступина А. С., Межиборская Н. А., Квитницкая-Рыжова Т. Ю. Ультраструктура нейрона при старении // В сб.: Геронтология и гериатрия. Нервная система и старение. — Киев, 1983. — С. 28—33.
ТерновскийС. Д. Хирургия детского возраста. — М.: Медгиз, 1953. — С. 90—93.
Фролькис В. В. Старение. Нейрогуморальные механизмы. — Киев: Наукова думка, 1981. — 320 с.
Фролькис В. В., Мурадян X. К. Экспериментальные пути продления жизни. — Л.: Наука, 1988. — 248 с.
Хмельницкий О. К, Ступина А. С. Функциональная морфология эндокринной системы при атеросклерозе и старении. — Л.: Медицина, 1989. — 248 с.
Цеттерштрем Р., Бенют Р., Эриксон М. Сепсис новорожденных частота, этиология и патогенез // Педиатрия. — 1988. — №2. — С. 36—40.
ЧекневС. В., "КовальчукЛ. В. Возрастные особенности активности естественных киллеров у здоровых доноров //В кн.: Вопросы геронтологии. Иммунитет и старение. — Киев, 1987. — С. 79—83.
ШвабР., Векслер М. Старение и иммунитет // В кн.: Вопросы геронтологии. Иммунитет и старение. — Киев, 1987. — С. 19—27.
Blankwater М. J. Ageing and the humarai immune respons in mice. — Rijswijk, Inst. Exp1. Gerontology, 1978. — 201 p.
Francois P., Gugot A., JeonD. et al. Complications de la varicelle en fonction duterrain. Apropos de 103 observations // Pediatrie. — 1985. — V. 40, N 2. — P. 99—106.
Haaijman I., ShuitH. R., Himans W. Immunoglobulincontaining cells in different limphoid organs CBA mouse during in lifespan // Immunology. — 1977. — V. 32, N 4. — P. 427—434.
Jensen T. L, HallgrenH. M., YasminerW. G. et al. Do immature T-cells accumulate in advanced ege? // Meeh. Ageing Develop. — 1986. — V. 33, N 3. — P-237—245.
Kreutner A. Listeriosis. Prine. Med. Then pregnancy. — New York — London, 1985. — P. 467—469.
Makinodan T. 11 In: The Handbock of the Biology of Ageing С. E. Finch and L. Hayflink Eds. — Reinhoid, New York, 1977. — P. 379—408.
Meredith P. I., Walford R. L. Autoimmunity histocompatibility and ageing // Meeh. Ageing. Develop. — 1979. — V. 9, N 1—2. — P. 61—77.
Norska-BorowkaJ., Godula-StuglikU., GajewskaJ. Wpiyw perinataluych czynnikowza- grozenia nu wyniki ieczenia posocznic u noworodkow // Pediat. Pol. — 1983. — V. 58, N 1. — S. 47—55.
Potter E, Craig G. Pathology of the Fetus and the Infant. Third Edition. — London, 1976. — P. 121—149.
Schaller J. The rheumatic disorder // In: Immunologie disorder in infants and children, 2ed / Ed. E. Stiehm, V. Fulginiti. — Philadelphia, 1980. — 518 p.
Schaller J. Paucirticular arthritis of childhood // Ann. Pediat. — 1983. — V. 30, N 8. — P. 557—563.
Segal J. Stadies on the age-related decline in the respons of lymphoid cells to mitogens measurement of conconavalin A binding and stimulation of coicium and sugar uptake in thymocytes from rats of varying ages // Meeh. Ageing Develop. — 1986. — V. 33. — P. 295—303.
Traill К N., Schonitzer D., Jurgens G. et al. Age relation changes in lymphocytes subset proportions, surface differentiation antigen densiti and plasma membrane fluiditi: application of the Eurige Senicur Protocol admission criteria // Meeh. Ageing Develop. — 1985. — V. 33. — P. 39—66.
Waller P„ BlotP., IvanoffB. The placental lesions in congenital suphilis // Virchows Arch. Abt. Path. Abat. — 1982. — Vol. 397, N 3. — P. 313—326.
Weksler M. E. The influence of immune function on lifespan. // Buii. New-York Acad. Med. — 1978. — V. 54. — P. 964—969.
YamakidoM., Takaishi M., Onori К et al. Roie of regulatory T ceil in age-related increase of mitogen-induced IgG production in vitro by hyman lymphocytes // Hiroshima J. Med. Sci. — 1983.' — V. 32, N 2. — P. 199—206.
К главе 9
АвцынА. П.. ШройтИ. Г., Ермак Б. А. Своеобразие воспалительных процессов при вирусных инфекциях // Вести. АМН СССР. — 1983. — № 11. — С. 3—10.
Агеев А. К., БалябинА.А., Вяземский Л. И. и др. Сравнительная клинико-морфологическая характеристика анаэробных инфекций мирного времени // Арх. пат. — 1984. — № 1. — С. 57—63.
Алиев О. М. Некоторые аспекты иммунологической резистентности у больных с ожоговым шоком. — В кн.: III Всесоюзная конференция по проблеме: Современные средства скорой помощи и методы лечения ожогов 11—12 декабря 1986 г.. Москва. М., 1986. — С. 209—211.
Андреева Т. В. Изменения в легких и плевре при инфицировании Serratia marcescens // Арх. пат. — 1983. — №5. — С. 64—66.
Архангельский А. В., Астафьева О. Г., Исупов И. В. Влияние инфракрасного лазера на морфоэнзимологию и кислородный баланс раны в эксперименте // Арх. пат. — 1980. — № 6. — С. 19—23.
Африканова Л. А. Острая лучевая травма кожи. — М.: Медицина, 1975. — 190 с.
Байжомартов М. С, Прозоровский С. В., Царевский Л. П. Этиопатогенез и ускоренная лабораторная диагностика микоплазменной пневмонии. — Алма-Ата: Казахстан, 1988. — 163 с.
Балябин А. А., Кочеровец В. И.» Столбовой А. В. Неклостридиальные анаэробные инфекции мягких тканей // Арх. пат. — 1983. — № 3. — С. 12—18.
Бардычев М. С., Цыб А Ф. Местные лучевые повреждения. — М.: Медицина, 1985. — 240 с.
Барковский В. С. Влияние лазерного облучения на процесс васкуляризации ткани после ее повреждения // Арх. пат. — 1983. — №8. — С. 72—76.
Белянин В. Л., Керимов А X. Видовые особенности экспериментальных кацдидозных поражений легких // Бюлл. экспер. биол. и мед. — 1987. — Т. 103. — №2. — С. 224—226.
Быков В. Л. Патогенез и морфологические особенности кандидозного кольпита // Арх. пат. — 1986. — № 5. — С. 59—63.
Варясин В. В., Шастина Г. В. Изменения сердца при некоторых острых респираторных инфекциях у детей // Арх. пат. — 1983. — № 10. — С. 21—26.
Вишневская С. М., Панова Ю. М. Т- и В-лимфоциты у больных с ожоговой травмой. — В кн.: III Всесоюзная конференция по проблеме «Современные средства скорой помощи и методы лечения ожогов» 11—12 декабря 1986 г., Москва. — М., 1986. — С. 194—196.
Вихриев Б. С., Бурмистров В. М. Ожоги. Изд. 1-е. — Л.: Медицина, 1981. — 163 с.
Вихриев Б. С., Бурмистров В. М. Ожоги. — Изд. 2-е. — Л.: Медицина. — 1986. — 271 с.
Войно-ЯсенецкийМ. В. Сведения и гипотезы о патогенезе малярии // Арх. пат. — 1987. — № 9. — С. 3—9.
Втюрин Б. В., Каем Р. И., Туманов В. П. Ультраструктурный анализ взаимоотношений микробов и клеток гистогематических барьеров при тяжелых ожогах кожи // Вести, дерматол. и веперол. — 1981. — №6. — С. 18—23.
Втюрин Б. В., Каем Р. И. Ультраструктурное исследование клеток лимфатических узлов при экспериментальной ожоговой травме И Бюлл. экспер. биол. и мед. — 1984. — № 4 С. 506—508.
Втюрин Б. В., Каем Р. И. Ультраструктурные основы инфекционного процесса в развитии ожогов кожи и раннего сепсиса // Вести, дерматол. и веперол. — 1985. — № 8. — С. 20—27.
Галанкин В. Н., Боцманов К В. О путях заживления ран, нанесенных углекислотным лазером // Арх. пат. — 1984. — №9. — С. 48—56.
Гаршин В. Г. О качественных изменениях воспалительных реакций под влиянием рентгеновых лучей // Вести, рентгенол. и радиол. — 1938. — Т. 20.'— С. 292— 294.
Гуревич П С., Гусман Б. С., Еремеева А. С. и др. Бактериальные инфекции. — В кн.: Патологическая анатомия болезней плода и ребенка. Руководство (ред. Т. Е. Ивановская, Б. С. Гусман). — Т. 2. — М.: Медицина, 1981. — С. 208—242.
Гусман Б. С. Кишечные иерсиниозы. В кн.: Патологическая анатомия болезней плода и ребенка (Ред. Т. Е. Ивановская, Б. С. Гусман). — Т. 2. — М.: Медицина, 1981. — С. 229—234.
Гуськова А К., Байсоголов Г. Д. Лучевая болезнь человека. — М.: Медицина, 1971. — 383 с.
Давыдов Б. И., Тихончук В. С., Антипов В. В. Биологическое действие, нормирование и защита от электромагнитных излучений. — М.: Энергоатомиздат, 1984. — 176 с.
Дадиомова М. А. Энцефалиты при экзантемных инфекциях. — В кн.: Острые нейроинфекции у детей. Руководство для врачей (Ред. А. П. Зинченко). — Л.: Медицина. 1986. — С. 158—170.
Диагностика, клиника, лечение и профилактика криптоспородиоза / Ред. Т. В. Бейер и др. — Л.: ЛенНИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, 1987.
Дроздов С. Г., Покровский В. И., ШекоянЛ. А., Метилов В. П. Ротавирусный гастроэнтерит. — М.: Медицина, 1982. — 158 с.
Елагина Г. А., Лагнилава М. Г., Гордеев В. Ф. Изменение уровня циркулирующих иммунных комплексов и иммуноглобулина Е в крови ожоговых больных при открытом и повязочном методах лечения. В кн.: III Всесоюзн. конф. «Современные средства скорой помощи и методы лечения ожогов». 11 —12 декабря 1986 г. Москва. — М.: Медицина, 1986. — С. 203—204.
Елисеенко В. И., Скобелкин О. К, Брехов Е. И, Морфология гнойной раны при лечении углекислым лазером И Арх. пат. — 1984. — №9. — С. 56—61.
Елисеенко В. И., Скобелкин О. К, Брехов Е. И. и др. Особенности микроциркуляции и ангиогенеза при заживлении экспериментальных гнойных ран, обработанных расфокусированным лучом углекислого лазера // Арх. пат. — 1987. — № 11. — С. 50—54.
ЕрманБ. А., Шестопалова Н. М., Бочаров А. Ф и др. Ультраструктурная патология нейровирусных инфекций. — Новосибирск: Наука, 1984. — 101 с.
Ерохин В. В., Уварова О. А., ГедыминЛ.Е. и др. Морфофункциональное состояние легких при экзогенном аллергическом альвеолите // Арх. пат. — 1986. — №7. — С. 64—68.
Захаренко О. М. Диагностика и лечение вторичных иммунодефицитов у больных ожоговой болезнью. — В кн.: III Всесоюз. конф. «Современные средства скорой помощи и методы лечения ожогов», 11 —12 декабря 1986 г., Москва. — М.: Медицина, 1986. — С. 198—200.
Захарьевская М. А. О действии рентгеновых лучей на гнойное воспаление // Вести, рентгенол. и радиол. — 1988. — Т. 19. — С. 359—368.
Иванов А. К, Куршакова Н. И., Шиходыров В. В. Патологическая анатомия лучевой болезни. — М.: Медицина, 1981. — 303 с.
Индикова.М. Г., Цинзерлинг В. А., Карпова О. Б. Патологическая анатомия герпетических поражений головного мозга у детей // Арх. пат. — 1986. — №7. — С. 47—54.
ИсачковаЛ. М., Жаворонков А. А., Антоненко Ф. Ф., Тимченко Н.ф. Патоморфология кишечника и регионарного лимфатического аппарата при псевдотуберкулезе // Арх. пат. — 1988. — № 9. — С. 22—28.
Казанцев А. П.» Попова Н. И. Внутриутробные инфекционные заболевания детей и их профилактика. — Л.: Медицина, 1980. — 150 с.
Клименко Б. В. Трихомониаз. — Л.: Медицина, 1987. — 159 с.
Константинов Г. С., Блохин А. В. О морфологии амебиаза // Арх. пат. — 1988. — № 4. — С. 44—50.
Кочетыгов Н. И. Ожоговая болезнь. — Л., 1973. — 211 с.
Краевский Н. А., Иванов А. Е. Воспаление и проникающее ионизирующее излучение // Арх. пат. — 1963. — №8. — С. 3—14.
Кузин М. И., Колкер И. И., Сологуб В. К. Инфекция у обожженных // Клин. мед. — 1981. — № 3. — С. 93—98.-
Лещинская Е. В. Острый энцефалит, вызванный вирусом обычного вируса герпеса. — В кн.: Острые нейроинфекции у детей. Руководство для врачей (ред. А. П. Зинченко). — Л.: Медицина, 1986. — С. 138—152.
Литвинов Н. Н., Казенашев В. Ф. Особенности морфологической реакции легких животных при воздействии различными соединениями бериллия // Гиг. труда. — 1982. — № 2. — С. 86—93.
Логинов А. С., Аруин Л. И. Клиническая морфология печени. — М.: Медицина, 1985. — 239 с.
Максимович Н. А.» Горин В. И. Патологическая анатомия острых респираторных заболеваний и их значение в детской летальности // Арх. пат. — 1980. — №7. — С. 20—24.
Максимович Н. А., СуптельЕ. А., Юрчак В. Ф. Значение метода ФА в диагностике, прогнозе и профилактике пневмоний у детей // Значение биопсии в педиатрии, морфология болезней перинатального периода и детских инфекционных болезней
Тез. докл. Ill Всесоюзн. научн. конф. дет. патологоанатомов — Харьков, 1985. — С. 224—225.
Мамонтов П. Н. Кишечный шистосомоз с массивным поражением легких // Арх. пат. — 1985. — № 6. — С. 72—73.
Мельникова В, Ф., Аксенов О. А. Взаимное влияние экспериментальных гриппозной и стафилококковой инфекций И VIII Всесоюзный съезд патологоанатомов. Тбилиси, 17—20 октября 1989 г. — М., 1989. — С. 62—64.
Мельникова В. Ф„ Шастина Г. В., Михайлова Л. Е. О микоплазменном плацентите // Арх. пат. — 1984. — № 3. — С. 59—65.
Минкина А. Е., Панова Ю. М., Морозове. С. Прогнозирование инфекционных осложнений у больных с ожоговой травмой по данным реакции ГЗТ. — В кн.: III Всесоюзн. конф. «Современные средства скорой помощи и методы лечения ожогов», 11—12 декабря 1986 г., Москва. — М.; Медицина, 1986. — С. 194—196.
Музыкант Л. И., Каем Р. И., Вадикова А. К, Богатова И. П. Сравнительное морфологическое изучение динамики заживления ожоговых ран при различных методах лечения // Арх. пат. — 1984. — № 3. — С. 52—59.
Нагаи К, КаматаУ., ТатескаТ. Пневмоцистоз легких // Арх. пат. — 1982. — № 8. — С. 55—62.
Новикова А. В., Смирнова Е. А., Шебекова В. М. и др. Патологоанатомические изменения при ротавирусном гастроэнтерите у детей // Арх. пат. — 1989. — №6. — С. 75—80.
ОреховО. О., Ермакова Н. Г., Салтыков Б. Б. Иммунопатологические реакции при некоторых экспериментальных формах интерстициальных заболеваний легких. — В кн.: Изучение репаративных процессов и методов их коррекции. Тез. докл. — М., 1985. — С. 95—98.
Ориэл Дж. Д, Риджуэй Дж. Л. Хламидиоз: Пер. с англ. — М.: Медицина, 1984. — 191 с.
ПальцынА. А., Червонская Н. В., БадиковаА. К и др. Электронно-радиоавтографи- ческое выявление бактерицидного действия полиморфноядерных лейкоцитов // Бюлл. экспер. биол. — 1987. — № 11. — С. 637—638.
Парусов В. Н. Патологическая анатомия, патогенез и экспериментальная терапия тяжелых форм гриппа. — Л.: Медицина. — 1981. — 192 с.
Петров И. О. (ред.). Влияние СВЧ-излучений на организм человека и животных. — Л.: Медицина, 1970. — 230 с.
Покровский В. И., Малеев В. В., Шалыгина Н. Б. Патогенез и патологическая анатомия холеры. — В кн.: Холера (Ред. В. И. Покровский и В. В. Малеев). — Л.: Медицина, 1978. — С. 9—30, 98—105.
Покровский В. В., Яркина 3. К, Покровский В. И. и др. Синдром приобретенного иммунодефицита и генерализованная лимфаденопатия у лиц, серопозитивных к вирусу HLV // Тер. арх. — 1987. — №7. — С. 35—39.
Портнов В. Г., Дронов Н. Е., Ремез И. М. Динамика иммунологических показателей в процессе электроаэрозольтерапии ожоговых ран в эксперименте. — В кн.: III Всесоюзн. конф. «Современные средства скорой помощи и методы лечения ожогов», 11—12 декабря 1986 г., Москва. — М.: Медицина, 1986. — С. 207—209.
Преображенская Т. М. Нервно-септическая форма листериоза у мужчины 19 лет // Арх. пат. — 1986. — № 1. — С. 65—69.
Прозоровский С. В., Покровский В. И., ТартаковскийИ. С. Болезнь легионеров. — М.: Медицина, 1982. — 206 с.
Простой герпес (этиология, диагностика, клинико-анатомические проявления) / Ред. А. В. Цинзерлинг. — Л.: Медицина, 1968. — 128 с.
Савичева А. М., Калашникова Е. П., ПоляковаГ. П. Внутриутробная пневмония, вызванная хламидиями // Акушерство, 1983. — № 1. — С. 46—48.
Самохин П. А. Цитомегаловирусная инфекция у детей (клинико-морфологические аспекты). — М.: Медицина, 1987. — 159 с.
Саркисов Д. С., Каем Р. И., Втюрин Б. В., Туманове. П. Морфологические изменения при ожоговой болезни и их значение в ее патогенезе // Хирургия. — 1980. — № 3. — С. 8—13.
Саркисов Д. С., ПальцынА. А., КолкерИ.И., Червонская Н. В. Некоторые закономерности взаимоотношения лейкоцитов крови и микробов в инфекционном процессе // Арх. пат. — 1983. — №11. — С. 51—58.
Саркисов Д. С., Колокольчикова Е. Г., КолкерИ.И. и др. Морфологические и мик-
робиологические исследования бактериальной обсеменешности ожоговой раны и механизма проникновения микробов в кровяное русло. — В кн.: III Всесоюзн. конф. «Современные средства скорой помощи и методы, лечения обожженных , 11—12 декабря 1986 г., Москва. — М.: Медицина, 198(6. — С. 48—50.
Саркисов Д. С. Электронно-радиоаутографическое исследование бактериальной инвазии у тяжелообожженных // Арх. пат. — 1987. — №8. — С. 35—41.
Саркисов Д. С. Влияние сыворотки крови на внутри- и внекл<еточную бактерицид ю активность нейтрофилов // Арх. пат. — 1988. — № 7.. — С. 23—27.
Серов В. В., Варшавский В. А., Куприянова Л. А. Иммунопатология почек. — М.: Медицина, 1983. — 174 с.
Серов В. В., Лапши К (ред.). Морфологическая диагностика заболеваний печени. — М.: Медицина, 1989. — 336 с.
Смольянников А. С. Анаэробная гангрена: Многотомное руководство по патологической анатомии. — Т. 9. — М.: Медицина, 1964. — С. 365—385.
Смольянников А. В., Саркисов Д. С. Современное состояние проблемы патогенеза сепсиса // Арх. пат. — 1982. — № 3. — С. 3—13.
Струков А. И., Кауфман О. Я. Гранулематозное воспаление и гранулематозные болезни. — М.: Медицина, 1989. — 179 с.
Струков А. И., Соловьевой. П. Морфология туберкулеза в современных условиях. — М.: Медицина, 1986. — 232 с.
Тимофеева Г. А., Цинзерлинг А. В. Острые кишечные инфекции у детей. — Л.: Медицина, 1983. — 309 с..
Толгская М. С., Гордон 3. В. Морфофизиологические изменения при действии электромагнитных волн радиочастот. -^ М.:'Медицина, 1971. — 134 с.
Хмельницкий О. К Гистологическая диагностика поверхностных и глубоких микозов. — Л.: Медицина, 1973. — 239 с.
Хмельницкий О. К, Белянин В. Л. О кандидозе новорожденных // Арх. пат. — 1981. — № 5. — С. 21—25.
Цинзерлинг А. В. Этиология и патологическая анатомия острых респираторных инфекций. — Л.: Медицина, 1977. — 160 с.
Цинзерлинг А. В. Современные аспекты инфекционной патологии у детей и плодов // Арх. пат. — 1986. — № 9. — С. 7—13.
Цинзерлинг А. В. Сочетанные и смешанные инфекции в патологии человека // Арх. пат. — 1991. — № 9.
Цинзерлинг А. В. Хламидиозы (диагностика, роль в патологии человека) U Арх. пат. — 1989. — № 1. — С. 3—9.
Цинзерлинг А. В., АброянН. А., Комарова Д. В., Быков В. Л. <0 некоторых критерия для морфологической диагностики СПИДа на секционном материале // Арх. пат. — 1990. — № 11. — С. 46—51.
Цинзерлинг А. В., Богданова А. В., Загорская Н. К и др. Особенности проявлений бронхолегочной патологии и гепатита В у детей с гипогаммаглобулинемией // Арх. пат. — 1984. — № 3. — С. 65—69.
Цинзерлинг В. Ф., МорозА. Ф. Сравнительная оценка патологического процесса на модели острой экспериментальной пневмонии крыс, обусловленной штаммами Pseudomonas aeruginosa различного происхождения // Журн. микробиол. — 1984. — № 12. — С. 68—72.,
Цинзерлинг А. В., Вуду Г. А. Внутриутробный микоплазмоз. — Кишинев: Штиинца, 1986. — 190 с.
Цинзерлинг А. В.. Иоакимова К Г. Стрептококковая инфекция (формы и морфол > гические проявления) // Арх. пат. — 1987. — № 5. — С. 3—И.
Цинзерлинг А. В., Мельникова В. Ф. Инфекционные плацентиты, их влияние на плод и развитие ребенка // Арх. пат. — 1988. — №5. — С. 70—79.
Цинзерлинг В. А., Мурина Е. А., Аксенов О. А. и др. Некоторые вопросы патогенеза и патоморфологии вирусно-бактериальных ассоциаций у детей, умерших от менингококковой инфекции // Арх. пат. — 1985. — № 8. — С. 26—32.
Цинзерлинг В. А., Сорокина М. Н., ВолковаМ. О и др. Патологическая анатомия и некоторые вопросы патогенеза пневмококковых менингоэнцефалитов у детей // Арх. пат. — 1987. — № 4- — С. 38—45.
Цинзерлинг А. В., СиземовА.Н., Мясникова Т. И и др. Миндалины при дифтерии и носительстве коринебактерий дифтерии // Арх. пат. — 1980. — №8. — С. 75—80.
Цинзерлинг AL В., Офенгейм М. Л., Ильенко В, И. О влиянии вирусных респираторных инфекций на возникновение и течение бактериального сепсиса // Арх. пат. — 1982. — № 3. — С. 54—59.
Цинзерлинг А. В., Шастина Г. В., Выдумкина С. П. и др. Вирусные поражения червеобразного отростка // Арх. пат. — 1982. — № 11. — С. 17—24.
Цинзерлинг А. В., Шастина Г. В., Выдумкина С. П. О взаимоотношениях острых вирусных инфекций и аппендицита у детей // Педиатрия. — 1985. — № 11. — С. 26—30.
Шастина Г. В. Поражение кишечника при острых респираторных вирусных и микоплазменных инфекциях // Арх. пат. — 1986 — № 12. — С. 22—29.
Adamson I. Y. R., Bowden D.H. Role of polymorphonuclear leukocytes in siiica-induced pulmonary fibrosis // Amer. J. Path. — 1984. — V. 117. — Bl. — P. 37—43.
Alacoque B„ Cloppet J., Dumontel C. et al. Hictological, immunofluorescent and ultrastructural features of lymphogranuloma venereum: a case report // Brit. J. Vener. Dis. — 1985. — V. 60 — P. 390—395.
Allegra S. R., ChaoT., Pella J. A. Acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Light Microscopic, ultrastructural and immunocytochemical studies of one case // J. Submicrosc. Cytol. — 1984. — V. 16, N. 3. — P. 561—568.
Andersen L. P., Hoick S-, PovlsenC.O. et aL Campylobacter pyloridis in peptic ucler disease. I. Gastric and duodenal infection cused by C. pyloridis: Histopathologic and Microbioiogic Findings // Scand. J. Gastroenterol. — 1987. — V. 22. — P. 219—224.
Argyle J. C., Schumann G. B., Kjeldsberg C. R. et al. Identification of a toxopiasma cyst by fine-needle aspiration // Amer. J. din. Path. — 1983. — V. 80. — P. 256—258.
AzadehC., Samad A., Ardehali S. Histological spectrum of cutaneous leishmaniasis due to Leishmania tropica // Trans, roy. Soc. trop. Med. — 1985. — V. 79, N 5. — P. 631—636.
Bakker D. J. Pure and mixed aerobic and anaerobic soft tissue infections // Hyperbaric Oxygen Rev. — 1985. — V. 6. — P. 65—96.
Baranton G. Maiadie de Lyme, une terminoiogie recente pour un complexe- pathologique oublie // Sem. Hop. Paris. — 1988. — V. 64, N 14. — P. 1005—1010.
Barros U., Shetty V. P., Antia N.H. Demonstration of Mycobacterium leprae antigen in nerves of tuberculoid leprosy // Acta neuropath. — 1987. — V. 73, N 4. — P. 387—392.
Batcup J., Holt P., Hambling M. H. et al. Placental and fetal pathology in Coxsakie virus A9 infection // Histopathology. — 1985. — V. 9. — P. 1227—1235.
Bayerdiirffer E., Hochter W., Schwarzkopf-Steinhausef G. et al. Bioptic microbiology in the differential diagnosis of enterocolitis // Endoscopy. — 1986. — V. 18. — P. 177—181..
Biberfield P., Portwit A., Bergstrom A. L. et aL Pathogenic Mechanisms in the Development of Hiv Limphodenopathy // Path. Res. Pract. — 1987. — V. 182. — P. 467.
BinazziM. Profile of Cutaneous Toxoplasmosis // Internal. Journal of Dermatology. — 1986. — V. 25. P. 357—363.
Borges de R. J., Carmona O., Machado H. etal. Chlamydial infection in Papanicolou-stained Cervical Smears // Acta cytol. — 1984. — V. 28. — N 4. — P. 471—476.
Cohen C.. Trapuckd S. Toxoplasma cyst with toxoplasmic lymphodenitis // Hum. Pathol. — 1984. — V. 15. — P. 396—397.,,
DavionT., DelamarreJ., Sallebert S. et aL Brucellome hepatique (Necrose caseeuse bruceilienne hepatique pseudotumorale). Etude d’un cas et revue de la litterature // Gastroente ci. Ciin. Bioi. — 1987. — V. 11. — P. 424—428.,
Dorfman S., Salazar F.G. De, Guillermo B. L. Balantidiasis apendicuiar. Aportacion de dos casos // Res. esp. enferm. apar. digest. — 1984. — V. 65, N 2. — P. 167—170.
Epstein W. L. Foreing body granulomas П Basic and clinical aspects of granulomatous diseases // Ed. Boros D. L., Yochida T. — New York, 1980. — P. 133—148.
Fan M. R., Perry J. J., Westermeir Th. G. Rectal syphilis mimicking hystiocytic lymphoma // Amer. J. ciin. Path. — 1983. — V. 80. — P. 719—721.
FawcettH. A., SmithN.P. Injection — site, gtanuloma due to aluminum // Arch. Dermatol. — 1984. — V. 120, N 10. — P. 1318—1322.
KattrunenT., NiemelaS., LehtolaJ. et al. Campylobacteriike organisms and gasritis: histopathology, bile reflux and gastric fluid composition // Scand. J. Gastroenterol. — 1987. — V. 22. — P. 478—486.
Kawanami О., Basset F., Barrios R et al. Hypersensitivity pneumonitis in man. Light- and electron-mictoscopic studies of 18 lung biopsies // Amer. J. Path. — 1983. — V. 110. — N 3. — P. 275—289.
Kelly J. К, PaiC.H., Jadusinghl.fi. et aL The histopathology of rectosigmoid biopsies from adults with bloody diarrhea due to verotoxin-producing Escherichia coli // Amer. J. din. Path. — 1987. — V. 88. — P. 78—82.
KlattE.C., PavlovaZ., TebergAJ. et aL Epidemic perinatal listeriosis at autopsy П Hum. Pathol. — 1986. — V. 17. — P. 1278—1281..
Kleinmann D., Sarov I., Insler V. Infection of endomatrial cells with human cytomegalovirus // Gynec. Obstet. Invest. 1984. — V. 17. — P. 89—95.
KorbiS., Toccanier M.-F., LeyvrazG. et al. Use of silver staining (Dieterle’s stain) in the diagnosis of cat scratch disease П Histopathology. — 1986. — V. 10. — P. 1015—1021.
KoziankaJ., KozuschekW., Edelmann M. Dec Gasbrandeine «wenig bekannte* Infektion mit hoher Mortal!tat // Therapiewoche. — 1987 . — V. 37. — S. 4271 — 4292.
Krusche S., Vogel M., Schmidt R et al. Plazentautersuchung. Eine mogliche Hilfe bei dec Friihdiagnose einer connatalen Toxoplasmose II Padiat. — Prax. — 1984. — V. 29. — S. 649—653.
Lamouliatte H., Megraud F„ De Mascaret A etaL «Campylobacter pyloridis» and epigastric pain: endoscopic, histological, and bacteriological correlations Ц Gastroenterol, din. biol. — 1987. — V. 11. — P. 212—216.
Upton S. A., Hickey IV F., Morris J. H. Candidal infection in the central nervous system П Am. J. Med. — 1984. — V, 76. — P. 101 — 108.
LobeckH., Sanders К, Kretschmer R. et al. Immunohistochemical Detection of HiV — Specific Antigens in Tissue of Patients with AIDS // Path. Res. Pract. — 1987. — " V. 182. — P. 520.
Macpherson G. G., WarrellM. J., White N. J. et al. Human cerebral malaria. A quantitative ultrastructural analysis of parasitized erythocyte sequestration //Amer. J. Path. — 1985. — V. 119. — P. 385—401.
Magalhaes A. V., Moraes M. A., RaickA.N. et al. Histopatologia da leishmaniose tegujnentar рог Leishmania braziliensis. 2. Resposta humoral tissular // Rev. Inst, med. trop. Sao Paulo. — 1986. — V. 28. — P. 293—299.
Martino di L, Ecuba P., de Campora E. et aL Colite assosclata a giardlasi. Descrizione di due casi// Minerva pediat. — 1984. — V.36. — P.635—638.
Miliauskas J. R., Webber B. L Disseminated varicelie at autopsy In children with cancer , // Cancer. — 1984. — V.53. — P.1518—1525.
Naprstkova J. Chlamydia Trachomatis in Pathological Pregnancy (Poster) // Path. Res. Pract. — 1987. — V.182.P.532..
Nielsen J., Syndergaard G. Campylobacter-colitis med lysmikroskopisk pavisning af bacterien i colondiopsler II Igeskr. Iaeger. — 1988. — V.150. — G10—Gil.
Gaafar H. A, El Assi M. N. Skin affection in rhinoscleroma //Acta Otolaryngol. — 1988. — V.105. — P.494—499.
Garcia La Osa I. C., Dehesa E. A., Gonzales P.T. etaL Algunas aspectas morfofunctionales de ia mucosa del intestino deiagado en ninos con diarreas cronicas por giardiasis// Rev. Cub. Med. Trap.— 1987. — V.39. — P.93—99.
Gerber M. A., Sedgwick A., Mac Alister T. J. et aL The aetiological agent of cat scratch disease H Lancet. — 1985. — V.l, N 8440. — P. 1236—1239.
Grandien M„ Stenkvist-Olding E. Rapid diagnosis of viral infections in the central nervous system // Scand. J. Infect. Dis. — 1984. — V.16. — P.l—9.
Guarda L A, Luna M. A., Smith J. L. et aL Acquired immune defidency syndrome. Postmortem findings //Amer. J. din. Path. — 1984. — V.81. — P.549—557.
Hadfield T. L, Maluty R H., Van Dellen A. et aL Electron Micriscopy of Bacillus causing Cat-Scratch Disease // J. Inf. Dis. — 1985. — V.l2, P.643—646.
Henkle J. O., Vijayachandran N. S. Endobronchial pulmonary nocardiosis П JAMA. — 1986. — V.256. — P.1331—1332..
Hood I. C„ Browning D., Sa de D. J. et aL Fetal Inflammatory response In second trimester candidal chorioamniomitis //Early Hum. Dev.— 1985. — V.ll. — P.l—iO.
loasttim H. L, Lerner Ch. W., Tapper M. L The lymphoid lesions associated with the acquired immunodeficiency syndrome //Amer. J. Surg. Path. — 1983. — V.7. — P.543—553.
Judd R-, Deckelbaum R. J., Weizman Z. et al Giardiasis in childhood: poor clinical and histological correlations // Isr. J. Med. Sco. — 1983. — V.19. — P.818—823.
Okuno T., Sano A, Deguchi T. et aL Pathology of acute Hepatitis В // Am. J. Clin. Path. — 1984. — V.81. — P.162—170.
Ortego T. J., Hutchins L F., Rice J. D. et al Tularemic hepatitis presenting as obstructive jaundice // Gastroenterology. — 1986. — V.91. — P.461—463.
Paakko P., Nurmi T., Sarkioja T. et aL Postmortem bacterial culture of bronchial mucus and heart blood in hospital and non-hospital autopsies. Effects of morque time and length of hospitalization // Zbl. Bakteriol. — 1986. — Bd 182. — S.360—371.
Piens M. Ay Garin C.. Richard-Lenoble D. etaL Premier cas du phycomycose sous-coutanee observee an Gabon et traitee avec succes par ketoconazole // Bull. Soc. Path. Exot. Filiales. — 1985. — V.78. — P.17O—178...
Phillips D., Swenson Ch., Schachter J. Ultrastructure of Chlamydia trachomatic infection of the mouse oviduct // J. Ultrastruct. Res. — 1984. — V.88. — P.244—256.
Post M. J. D., Chan V„ Hensley G. T. et aL Toxoplasma encephalitis in Haitian adults with acquired immunodefeclency syndrome. A clinlcal-pathologic-CT correlation // Дшег. J. Roentgenol. — 1983. — V.140. — P.861—868.
Racz P. Molecular, biologic, immunohistochemical, and ultrastructural aspects of lymphatic spread of the human immunodeficiency virus П Lymphology. — 1988. — V.21. — P.28—35.
Rauws E. A J., Langenberg W., Houthoff H. J. et al Histologische, kulturelle sowie atemanalytische Nachweiserfahren und Therapie einer Campylobacter—pylori— Basiedlung des Magens//Z. Gastroenterol. — 1987. — V.25. — Suppl. 4. — S.24—26.
Ravisse P., Rollier R. Reflexions sur 1'histopathologie de la lepre. Etude sur plus de 2300 biopsies // Bull. soc. path. exor. — 1986. — V.79. — P.172—179.
Reichert С. M., O'Leary T. J., Levens D. L et aL Autopsy pathology in the AIDS// Clin. J. Path. — 1983. — V.l 12. — P.357—383.
Rose I., Mohnike D., Burkhardt R. Pathomorphologie von todlich verlaufenden Enteroviruserkrankungen H Padiat. u. Grenzgeb. — 1987. — Bd 26. — S.49—51.
Saljelder K. Histopathology of deep mycoses //Zbl. Bakteriol., Mikrobiol. und Hyg. — 1986. — Bd 262. — 15S.
Schonherr S., Pevny I. Berylliumallergie П Arbeitsmed.. Sozialmed.. Praventivmed. — 1985. — V.20. — N 12. — P.281—286.
Shiina Y. Cytomorphologic and Immunocytochemical studies of chlamydial Infections in cervical smears //Acta cytol. — 1985. — V.29. — P.683—691.
Stjennberg U., Silseth Ch., Ritland St. Granulomatous hepatitis In Yersinia enterocolitica infection // Hepato-Gastroenterol. — 1987. — V.34. — P.56—57.
Tenner-Racz K. Human Immunodeficiency virus-associated changes in germinal centers of lymph nodes and relevance to impaired В-cell function // Lymphology. — 1988. — V.21. — P.36—43..
Thijs J. C., Basma A, Heuzen-Longmans S. S. et al Postinfantile giant cell hepatitis in a patient with multiple autoimmune features // Am. J. Gastroenterol. — 1985. — V.80. — P.294—297.
Thurnbeer U., Nowak A., Michel M. et aL Septische Melioidose nach Aufenthalt im indischen Subkontinent H Schweiz, med. Wschr. — 1988. — V.118. — S.558—564.
Tsutsumi V., Martinez-Palomo A, Anaya-Velazquez F. Intestinal invasive amebiasis: ultrastructure of the early stages during the development of mucosal ulcerations // J. Electron. Microscop. — 1986. — V.3. — Suppl. 4. — P. 3557—3558.
Van Spreeuwel J. P., Duursma G. G, Meijer C. J. L M. et aL Campylobacter colitis: histological. Immunochemical and ultrastructural finding II Gut. — 1985. — V.26. — P.945—951.
Veliath A. J., Bansal R.» Sankaran V. et aL Genital amebiasis// Int. J. Gynaec. Obstet. — 1987. — V.2. — P.249—256.
Vincent M., Guinet R-, Piens M. A et aL Mucormycose pulmonaire. A propos d’un cas confirmation serologique// Rev. malad. resp. — 1984. — V.l. — P.241—244.
Watts J. C., Chandler F. W. Pneumocystis carinii pneumonitis. The nature and diagnostic significance of the methenamin silver-positive «intracystic bodies» //Amer. J. Surg. Path. — 1985. — V.9. — P. 744—751.
Widen R., Carlen B., .Cronstedt J. et al Intestinal spirochaetosis of the colon diagnosed with colono-ileoscopy and multiple biopsies H Endoscopy. — 1985. — V.l7. — P.86—88.
Wyatt J. I., Rathbone B. J., Dixon M. F. et al Campylobacter pyloridis and acid induced gastric metaplasia in the pathogenesis of duodenitis // J. clin. Path. — 1987. — V.40. — P.841—848.
К главе 10
Авербах M. М. Иммунологические аспекты легочной патологин. — М.: Медицина, 1980. — 300 с.
Аруин Л. И. Морфологическое исследование материала гастробиопснй: Методические рекомендации. — М.: М3 СССР, 1975..
Аруин Л. И.» Шаталова О. Л. Межэпителиальные лимфоциты слизистой оболочки желудка при язвенной болезни Ц Арх. пат. — 1981. — №8. — С. 11—17.
Аруин Л. И., Смотрова И. А., Екисенина Н. И. Состояние процессов регенерации слизистой оболочки тонкой кишки при целиакии И Арх. пат. — 1983. — № 8. — С. 54—60.
Бабаева А. Г. Регенерация и система иммунитета. — М.: Медицина, 1985.
Березовский М. Е., Албац Е. И., Клембовский А. И., Сергеев В. М. Структура альвеолярной стенки при обструктивных ателектазах легких у детей И Арх. пат. — 1979. — № 2. — С. 25—31.
Биркун А. А., Нестеров Е. Н., Кобозев Г. В. Сурфактант легких. — Киев: Здоров’я, 1981. — 160 с.'
Бобков А. Г. Некоторые общие вопросы патоморфологии и патогенеза неспецифических заболеваний легких // Руководство по пульмонологии / Под ред. Н. В. Путова, Г. Б. Федосеева. — Л.: Медицина, 1978. — 504 с.
Большакова Г. М. Морфология экземы по данным электронной микроскопии // Всеросс. съезд дермато-венерологов: Тез. докл. — Казань, 1966. — С. 92—94.
Булли Д. Е (Wolley D. Е.). Роль коллагеновых ферментов и деструкция суставов // Ревматология. '— 1988. — № 3. — С. 70—74.
Глумов В. Н., Пермяков А. В., Кирьянов КА., Иванова Г. С. Анализ летальности больных острым перитонитом по данным вскрытия // Арх. пат. — 1987. — Вып. .11.*-*- С. 54—59.
Ермакова Н. Г. Хемотаксис лейкоцитов периферической крови у больных разлитым гнойным перитонитом И Арх. пат. — 1988. — Вып. 1. — С. 59—64.
Ерохин В. В. Функциональная морфология легких. — М.: Медицина, 1987. — 272 с.
Есипова И. К Патологическая анатомия легких. — М.: Медицина, 1976. — 181 с.
Есипова И. К Пневмосклероз И Арх. пат. — 1989. — № 3. — С. 79—84.
Есипова И. К, Евстегнеева М. В. Ателектаз легких И Сов. мед. — 1982. — №8. — С. 68—73.
Жаворонков А. А., Ростовщиков А. С. Патоморфология дисадаптивных изменений нижних дыхательных путей в высокогорье П Акт. вопр. совр. гистопатол. — М., 1984. — С. 7—8. "
Зербино Д. Д. Васкулиты и ангиопатии. — Киев: Здоров’я, 1977. — 104 с.
Зербино Д. Д, Лукасевич Л. Л., Билынская О. А Синдром антифосфолипидных антител: патогенез н клинико-морфологические проявления // Арх. пат. — 1990. — Вып. 4. — С. 65—69.
Кауфман О. II., Ростовщиков А. С. Функциональная морфология брюшины человека и некоторых животных // Острый разлитой перитонит / Под ред. А. И. Струкова и др. — М.: Медицина, 1987. — С. 5—30.
Кокосов А. II., Степанова Н. Г., Александрова Н. И. Клинико-цитологические особенности бронхов при хроническом бронхите // Клин. мед. — 1988. — № 3. — С. 24—27.
Кононов А. В., Непомнящих Г. И., Зиновьев А. С. и др. Морфогенез хронических воспалительных заболеваний дыхательной и пищеварительной систем И Бюлл. Сиб. отд. АМН СССР. — 1988. — № 1. — С. 75—82.
Копьева Т. II., Амосова О. М. Полиморфноядерные лейкоциты. Роль в развитии острых и хронических воспалений легких II Тер. арх. — 1987. — № 3. — С. 142—144.
Копьева Т. II., Агабабова Э. Р., Макарова О. В. и др. Морфология псориатического артрита И Арх. пат. — 1985. — Т. 47. — Вып. 6. — С. 36—44.
Кузин М. И., Шкроб О. С., Сорокина М. И. Лечение разлитого гнойного перитонита в терминальной стадии // Всес. съезд хирургов: Тез. докл. — Ташкент, 1986. — С. 45—46.
Лившиц Е Г., Медне Т. А Синдром мальабсорбции в педиатрической практике. — Рига, 1979.
Масевич Ц. Г. Аспирационная биопсия слизистых оболочек желудка, двенадцатиперстной и тощей кишки. — Л.: Медицина, 1967.
Непомнящих Г. И. Патологическая анатомия и ультраструктура бронхов при хроническом воспалении легких. — Новосибирск: Наука, 1979. — 246 с.
Непомнящих Г. И.» Кононов А. В., Непомнящих Л. М. Иммуногистохимическая и ультраструктурная характеристика слизистой оболочки бронхов при хроническом воспалении // Бюлл. экспер. биол. — 1986. — № 3. — С. 359—367.
Павлова В. Н., Копьева Т. Н., Слуцкий Л. И., Павлов Г. Г. Хрящ. — М.: Медицина. 1988. — 320 с.
Пауков В. С., Петров В. И. Острый перитонит как проблема воспаления И Арх. пат. — 1983. — Вып.П. — С. 66—74.
Пауков В. С., Кранчев А. К, Кауфман О. Я. Изменения паренхимы легких в ранние сроки бактериальной токсемии и острого разлитого перитонита в эксперименте // Арх. пат. — 1987. — Вып. 9. — С. 25—32.
Попова И. В., Попов М. С., Секамова С. М. О морфогенезе первичного билиарного цирроза печени И Арх. пат. — 1988. — Вып. 2. — С. 19—24.
Рапопорт Я. Л. Некоторые вопросы патологии пересаженного сердца. Патология интеграции // Кардиология. — 1971. — Т. 11, № 10. — С. 17—25.
Рапопорт Я. Л. Патология миокардита // Клин. мед. — 1978. — Т. 56, № 6. — С. 7—16.
Романова Л. К Особенности ультраструктурной организации сурфактантной системы легкого в норме и при действии некоторых патологических фактов И Вести. АМН СССР. — 1983. — № 11. — С. 44—53.
Русакова М. С., Яковлева Г. И., Мульдияров П. Я. и др. Морфологические изменения синовиальной оболочки коленного сустава в ранней стадии системной склеродермии. // Вопр. ревм. — 1981. — №4. — С. 28—31.
Рындин В. Д., Фурман В. Н., Анчия Э. П., Октавио Ф. Тропический пиомиозит, некротический фасциит, гангрема Фурнье // Вести, хир. — 1988. — Т. 140, № 5. — С. 48—52.
Рябов С. С. Хронический гломерулонефрит // Клин. мед. — 1984. — № 1. — С. 24—30.
Салу пере В. П., Карнер Ю. К. И Ультраструктура обкладочных клеток желудка при атрофическом гастрите И Арх. пат. — 1972. — С. 20—25.
Свистонюк И. У., Свистонюк А. В., Букения П. М. Пиомиозит И Клип. хир. — 1985. — № 1. — С. 67—68.
Секамова С. М. Морфология и некоторые вопросы патогенеза синдрома длительного раздавливания // Арх. пат. — 1987. — Вып. 2. — С. 3—12.
Секамова С. М., Бекетова Т. П. Функциональная морфология печени И Морфологическая диагностика заболеваний печени / Под ред. В. В. Серова, К. Лапиша. — М.: Медицина, 1989. — С. 8—37.
Семенкова Е Н. Современные проблемы системных васкулитов // Клин. мед. — 1989. — № 4. — С. 18—24..
Серов В. В. Иммунологический аспект пневмоний. Патологическая анатомия пневмоний. — Ташкент, 1975. — С. 3—5.
Серов В. В. Иммунокомплексная болезнь И Арх. пат. — 1981. — №5. — С. 3—9.
Серов В. В. Функциональная морфология почек // Клиническая нефрология / Под ред. Е. М. Тареева. — М.: Медицина, 1983. — Т. 1. — С. 9—33.
Серов В. В. Что называть гломерулонефритом: спорные вопросы классификации И Арх. пат. — 1987. — Вып. 1. — С. 67—75.
Серов В. В. Иммунопатология // Общая патология человека (Руководство для врачей) / Под ред. А. И. Струкова, В. В. Серова, Д. С. Саркисова. — 2-е изд. — М.: Медицина, 1990. — Т. 2. — С. 74—107-
Серов В. В., Лапши К Морфологическая диагностика заболеваний печени. — М.: Медицина, 1989. — 336 с.
Серов В. В., Лебедев С. П. Клиническая морфология висцерального алкоголизма // Вести. АМН СССР. — 1988. — № 3. — С. 48—53.
Серов В. В., Коган Е. А Васкулиты // Руководство по кардиологии. Структура и функция сердечно-сосудистой системы в норме и прн патологии / Под ред. р. И." Чазова: — М.: Медицина, 1982. — Т. 1. — С. 628—656.
Серое В. В., Шехтер А Б. Соединительная ткаиь. — М., 1981. — 310 с.
Серое В. В., Пальцев М. А., Иванов А А. Перспективы иммуноморфологического изучения гломерулонефрита И Арх. пат. — 1988. — Вып. 9. — С. 86—91.
Серов В. В., Буткевич О. М., Чумаков А М. и др. Клинико-морфологический анализ септического (инфекционного) эндокардита // Арх. пат. — 1982. — Т. 44, № 3. — С. 27—33.
Серов В. В., Варшавский А В., Гасанов А Б. Клинико-морфологические варианты мезангиопролиферативного гломерулонефрита И Тер. арх. — 1990. — №6. — С. 22—27.
Серов В. В. Варшавский В. А, Куприянова Л. А Иммунопатология почек. — М.: Медицина, 1983.
Серов В. В., Дрозд Т. Н., Лебедев С. П. и др. Гранулематозный гепатит И Арх. пат. — 1985. — Вып. 2. — С. 23—29.
Сильвестров В. П., Караулов А В., Марциновский В. Ю. и др. О новых подходах к диагностике хронического бронхита. Взаимосвязь функциональных и иммунных нарушений // Тер. арх. — 1986. — №6. — С. 84—93.
Струков А. И. Новые аспекты учения о воспалении (иммунное воспаление) // Арх. пат. — 1981. — № 1. — С. 3—12.
Струков А. И., Кодолова И. М. Хронические неспецифические заболевания легких. — М.: Медицина, 1970. — 255 с.
Струков А. И., Кауфман О. Я. Гранулематозное воспаление и гранулематозные болезни. — М.: Медицина, 1989.
Струков А И., Пауков В. С. Острый перитонит как проблема воспаления И Острый разлитой перитонит / Под ред. А. И. Струкова и др. — М.: Медицина. 1987. — 288 с.
Струков А И., Пауков В. С., Кауфман О. Я. Воспаление // Общая патология человека. — 2-е изд. — М., 1990. — Т. 2. — С. 3—73.
Струков А И., Пауков В. С., Орехов О. О. Морфология, патогенез, классификация интсфстициальных заболеваний легких // Арх. пат. — 1984. — №7. — С. 3—14.
Чучалин А Г., Копылов И. Д., Даниляк И. Г., Дидковский Н. А Современная трактовка хронических неспецифических заболеваний легких // Клин. мед. — 1980. — № 2. — С. 11 — 14.
Чучалин А. Г., Шмушкович Б. И. Пути диагностики и дифференцированной терапии иммунодефицитных состояний у больных с патологией органов дыхания // Тер. арх. — 1980. — № 3. — С. 139—147.
Чучалин А. Г. Актуальные проблемы современной пульмонологии И Тер. арх. — 1986. — № 6. — С. 15—20.
Шалимов А А., Шапошников В. И., Пинчук М. П. Острый перитонит. — Киев: Здоров’я, 1981.
Шварцман Я. С., Хазенсон Л. Б. Местный иммунитет. — Л.: Медицина, 1978.
Шулутко Б. И. Патология почек. — М.: Медицина, 1983.
Ярыгин П. Е., Насонова В. А., Потехина Р. Н. Системные аллергические васкулиты. — М.: Медицина, 1980. — 328 с.
Ященко Л. В. Изменения фагоцитирующих, лимфоидных элементов при обострении пневмонии И Бюлл. экспер. биол. — 1977. — №5. — С. 620—622.
Abrahamson D. R. Recent studies on the structure and pathology of basement membranes // J. Path. — 1986. — V.149. — N4. — P.257—278.
Alarcon-Segovia D., Cardie! M. H., Reyes E. Antiphospholipid arterial vasculopathy // J. Rheumatol. — 1989. — V.16, N6. — P.762—767.
Alderson M., Speers D., Emslie К et aL Acute haematogenous osteomyelitis and septic arthritis — a single disease. A hypothesis based upon the presence of transphyseal blood vessels П J. Bone Jt. Surg. (Br.). — 1986. — V. 68, N 2. — P.268—274-
Altman H. Die granulomatosen Reactioncn dec Leber // Verb, dtsch. Ges. Path. — 1980. — Bd 64. — S.152—177.
Arahata K, Engel A. G. Monoclonal antibody analysis of mononuclear cells in myopathies. I. Quantitation pf subsets according to diagnosis and sites of accumulation and
demonstration and counts of muscle fibers invaded by T-celis // Ann. Neurol. — 1984. — V.16. — P.193—208.
Bend J. R-, Serabjit-Singh С. I. Comparative biochemistry of the lungs: importance of cellular heterogenlty И B. G. A. Schriften. — 1986. — N 4. — P.61—93.
Berthoux F. C., Laurent B.. Le Petit J. C. et aL Immunogenetics and immunopathology of human primary membranous glomerulonephritis П Clin. Nephrol. — 1984. — V.22. — P.15—20.
Bianchi L Necroinflammatory liver disease // Seminars In liver disease. — 1986. — V.6, N 3. — P.185—198.
Bienenstock J. Bronchus associated lymphoid tissue and the source of immunoglobulon- containing celis In the mucosa // Environm. Health Prespect. — 1980. — V.35. — P.39—42.
Bienenstock J., Befus A D. Review mucosal Immunology// J. Immunol. — 1980. — N 41. — P.249—270.
Boom B. W., Mommaas M., Doha M. R., Vermeer B.-J. Complement-mediated endothelial cell damage in immune complex vasculitis of the skin: ultrastructural localization of the membrane attack complex// J. Invest. Dermatol. — 1989. — V.93, Suppl. N 2. — P.68S—72S.
Bork К Pathophysiologie der Blasenbildung // Dermatologia In Praxis und Klinik /Hrsg. G. W. Korting.-Stuttgart, New York, 1980. — Bd 1. — S.8.49—8.60.
Brandisaeg P., Sieliad L M., Thraue P. S. et aL Lymphoepithelial interactions in the mucosal immune system H Gut. — 1988. — V.29. — P.1116—1130.
Brasile L., Kremer J. M., Clarke J. L, Cerilli J. Indentification of an autoantibody to vascular endothelial cell-specific antigens in patients with systemic vasculitis// Amer. J. Med. — 1989. — V.'87, N 1. — P.74—80.
Bromley M., Bertfield H., Evanson J. M. et at Bidirectional erosion od certilage in the rheumatoid knee joint H Ann. Rheum. Dis. — 1985. — V.44, N 10. — P.676—681.
Burnett D., Crocker J., Stockley R. A Cells containing IgA subclass in bronchi of subjects with and without chronic obstructive lung disease//J. Clin. Path. — 1987. — N 40. — P.1217—1220.
Canlin-Glaser T., Emancipator S. N., Gallo G. R-, Lamm M. E. Chargerelated deposition of immune complexes in the glomerular basement membrane is independent of Fc-effector function // Am. J. Path. — 1985. — V.119, N 2. — P.288—293.
Carpenter С. B. Primary renal disease and the major histocompatibility complex (IILA)// Clin. Immunol. Allergy. — 1986. — V.6, N 2. — P.383—394.
Carpenter S., Karpati G. Pathology of skeletal Muscle. — New York: Churchill Livingstone Inc.. 1984.
Cerny A., Kimoto M., Hugin A. W. et al. Anti-IgM treatment of C57B1/6—ipr/lpr mice: depletion of В celle reduces Ipr geneinduced limphoproliferation and mononuclear cell vasculitis// Clin. exp. Immunol. — 1989. — V.77, N 1. — P.124—129.
Chan C., Nussenblatt R., Fujikawa L. et aL Sympathetic ophthalmia: immunopathologic findings // Ophthalmology. — 1986. — V.93. — P.690—695.
Chan C., Wetzig R., Palestine A. et aL Immunohistopathology of occular sarcoidosis // Arch. Ophthalmol. — 1987. — V.105. — P.1398—1402.
Chren M.-M., Silverman R. A., Sorensen R. IL, Elmets C. A. Leukocytoclastic vasculitis in a patient with human immunodeficiency virus // J. Amer. Acad. Dermatol. — 1989. — V.21, N5. Pt.2. — P.1161—1164.
Comola M., Johnson M. A, Howel D., Brunsdon C. Spatial distribution of muscle necrosis in biopsies from patients with inflammatory muscle disorders // J. Neurol. Sci. — 1987. — V.82, N 1—3. — P.229—244.
Conn D. L. Update on systemic necrotizing vasculitis // Mayo Clin. Proc. — 1989. — V.64. N 5. — P.535—543.
Correa P. Chronic gastritis: a clinlco-pathological classiflcation//Am. J. Gastroenterol. — 1988. — V.83. — P.504—509.
Cotran R. S. Tubulo-intersticial nephropaties. — New York — London, 1983. — 381 p.
Cotron R. S., Pober J. S. Endothelial activation. Its role In Inflammatory and immune reactions // Endothelial Cell Biology in Health and Disease /Eds. N. Simonescu, M. Simonescu. — New York, London: Plenum Press, 1988. — P.335—347.
\j Couser W. G. In situ formation of immune complexes and the role of complement activation in glomerunephritis // Clinics in Immunol. Allergy. — 1986. — V.6, N 2. — P.287—306. Danielle R. P. Immune defenses of the lung // Pulmonary diseases and disorders /Ed.
A. P. Fischman. — N. Y., St. Lois, London, Sydney. Tokio: M. C. Grav-Hill Book Company, 1980. — P.624—633.
Davies M. J. Pathology of cardias valver. — London—Boston: Butterworths, 1980.
Degitz K, Kind P., Lakomer H. J., Goerz G. Livedo racemosa bei Nachweis von Anti- Phospholipld-Antikorpern// Ilautarzt. — 1989. — Jg. 40, H.7. — S.437—440.
Delaitre B., Attailia A., Chihnaoni M. Ulceros gastroduodenoux perforas traltement par dlalys peritoneale П Press med. — 1988. — V.17, N 25. — P.1297—1300.
Dienes H. P. Autoimmune hepatitis — new aspects of histopathology, fine structure and immunohistology HTML. allg. Path. path.Anat. — 1988. — Bd 134. — S.143—152.
Dijkstra C. D., Dopp E. A, Vogels I. M. et al Macrophages and dendritic celis In antigen — induced arthritis // Scand. J. Immunol. — 1987. — V.26, N 5. — P.513—523.
Dorr W., Mattjeldt T. Endokarditis-pathologische-anatomisch Gesehen // Dtsch. Arztbl. — 1986. — V.83. — S.37—46.
Dunnil M. Pulmonary pathology. — Edinburgh, 1980.
Eddeleston A L Immunology of chronic active hepatitis // Quart. J. Med. — 1985. — V.55, N218. — P.191—198.
Eggers H.J., Bultmann B. D. Virus und Herz // Verb. Dtsch. Ges. Path. — 1981. — V.65. — S.127.
Ferguson A. Intraepithelial lymphocytes of the small Intestine // Gut. — 1977. — V.18. — P.921—937.
Freedman A. R., Macartny J. C., Nelujer J. M., Ciclitira P. J. Timing of T-lymphocytes induced by gluten Into small intestine in coeliac disease II J. Clin. Path. — 1987. — V.40. — P.741—745.
Fritz P., Mischlinski A., Gran A et al In situ evaluation of immunoglobulin synthesis of synovial plasms celis in rheumatoid artritis and osteoarthritis by plug photometry // Pathol. Res. Pract. — 1986. — V.181, N 2. — P.243—248.
Furness P. N., Turner D. R., Cotton R. E. Basement membrane charge In human glomerular disease // J. Path. — 1986. — V.150, N 2. — P.267—278.
Glass G.B.J. Immunology of atrophic gastritis П N. St. J. Med. — 1977. — V.ll. — P.1697—1706.
Goldman M. Autoimmune gfom rulonephritis: new concepts and therapeutic perspectives // Rev. Med. Brux. — 1988. — Now. Spec. — P.71—78.
Grau G. E., Roux-Lombard P., Gysler C. et aL Serum cytokine changes in systemic vasculitis II Immunology. — 1989. — V.68, N 2. — P.196—198.
Guix M., Skinner J. M., Whitehead R. Morphometric electron and light mlcrospoce analysis of lymphoid cells in соёПас disease Hl. Gastroenterol. — 1979. — V.14. — P.261—265.'
Hamashima V. Immunohistopathology. — Stuttgart, 1976.
Hara M., Mase D., Inaba S. et aL Immunohistochemical localization of glomerular basement membrane antigens in various renal diseases // Virchows Arch.(A). — 1986. — •V.408. N 4. — P.403—420.
Hebert L. A., Cosio F. G. The erythrocyte-immune complex glomerulonephritis connection in man H Kidnes Int. — 1987. — V.31, N4. — P.877—885.
Hebnke К Immunologische Aspekte bei entzundlichen Erkrankungen des Intestinaltrakles // Immun. und Infekt. — 1978. — Bd 1. — S.15—27.
Henderson B., Revell P. A., Edwards J. C. Synovial lining cell hyperplasia in rheumatoid arthritis: dogma and fact // Ann. Rheum. Dis. — 1988. — V.47, N 4. — P.348—349.
Heurkens A. H. M., Hiemstra P. S., Lajeber G. Y. M. et al. Anti-endothelial cell antibodies in patients with rheumatoid arthritis complicated by vasculitis // Clin. exp. Immunol. — 1989. — V.78, N 1. — P.7—12.
Hoot J., Hamichi L, Walletz L, Mainnguet P. Lymphocytic gastritis: a newley described entity// Gut. — 1988. — V.29. — P.1258—1264.
Huang К W., Chen X. H. Pathology of eosinophilic fasciitis and Its relation to polymyositis // Can. J. Neurol. Sci. — 1987. — V.14, N4. — P.632—637.
Okeya M., Nagase M., Honda N. Intraglomerular distribution of fibronectin In primary glomerular disease // Clin. Nephrol. — 1985. — V.24, N 2. — P.53—59.
Jackson E. C., McAdam A. J., Strife C. F. Differences between mambranoproliferative glomerulonephritis typus I and III in clinical presentation H Amer. J. Kidney Des. — 1987. — V.9, N2. — P.115—120.
Jayne D. R. W., Jones S. J., Severn A. et aL Severe pulmonary hemorrhage and systemic
vasculitis In association with circulating antineutrophil cytoplasms antibodies of IgM class only // Clin. Nephrol. — 1989. — V.32, N 3. — P.101—106.
Jennette J. C„ Wilkman A S., Falk R J. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody- associated glomerulonephritis and vasculitis// Amer. J. Path. — 1989. — V.135. — N 5. — P.921—930.
Johnson R J., Conser W. G., Ohl E. V. et al New mechanism for glomerular injury. Myeloperoxidase-hydrogen peroxide-halide system // J. Clin. Invest. — 1987. — V.79, N5. — P. 1379—1387.
Katayama I., Masuzawa M., Nishioka K, Nishiyama S. Anticardiolipin antibody in Henoch-Schonleln purpura and related vascular disorders // Arch. Dermatol. Res. — 1989. — V.281, N 4. — P.296—298.
Kerjaschki D., Sawada H., Farquhar M. G. Immunoelectron microscopy In kidney research: some contribution and limitations ll Kidney Int. — 1986. — V.30, N 2. — P.229—245.
Kotler D. P., Scholes J. V., Tierney A R. Intestinal plasma cell alteration In acquired immunodeficiency syndrom H Digestive Disease and Science. — 1987. — V.32. — P.129—138.
Lang B. A, Silverman E. D., Laxer R M., Lau A S. Spontaneous tumor necrosis factor ‘ production in Kawasaki disease // J. Pediat. — 1989. — V.115, N 6. — P.939—943.
Lie J. T. Classification and immunodiagnoisis of vasculitis: a new solution or promises unfulfilled? J. Rheumatol. — 1988. — V.15, N5. — P.728—732.
Lockwood С. M. Autoimmune responses in systemic vasculitis //Amer. J. Nephrol. — 1989. — V.9, Suppl. 1. — P.30—32.
Ludwig J. Ethiology of biliary cirrhosis: diagnostic features and a new classification //Zbl. allg. Pathol, path. Anat. — 1988. — Bd 134. N 2. — S.132—141.
Mae Sween R., Sand Hand G. P., Whaley К The morphology and" immunology or primere biliary cirrhosis // Frontiers in liver disease /Eds. P. D. Berk, T. C. Chalmers. — New York, 1981. — P.255—268.
Mannich M., Gauthier V. J., Stapleton S. A., Agodoa L V. C. Immune complexes with cationic antibodies deposit In glomeruli more effectively than cationic antibodies alone // J. Immunol. — 1987. — V.138, N 12. — P.4209—4217.
Marcs S. C, Popoff S. N. Bone cell biology: the regulation of development, structure and function In the skeleton Ц Am. J. Anat. — 1988. — V.183, N 1. — P.l—44.
Matsumoto K, Okano K, Hatano M. Defective in vitro T cell colony formation in patients with membranous nephropathy // Nephron. — 1986. — V.42, N 1. — P.91—92.
McCarthy E. P., Hsu A., Ooi Y. M., Ooi B. S. Modulation of mouse mesangial cell proliferation by macrophage products // Immunology. — 1985. — V.56, N 4. — P.695—700.
McCluskey R. T., В han A. К Cell-mediated immunity In renal disease // Human Path. — 1986. — V.17, N2..- P.146—153.
Melvin T., Michael A. F. New insights into the pathogenesis of minimal change disease // Clin. Immunol. Allergy. — 1986. — V.6, N 2. — P.331—352.
Meyer Zum Biischenfelde К-H., Manus M. Mechanismus of autoimmune liver disease // Semin. Liver Dis. — 1984. — V.4, N 1. — P.26—35.
Minor R. L, Baum S., Schulze-Delrieu К S. Pyomyositis In a patient with progressive systemic sclerosis. Case report and review of the literature // Arch. Intern. Med. — 1988. — V.148. N6. — P.1453—1455.
Moore P. M. Ymmune mechanisms in the primary and secondary vasculitis // J. Neurol. Sci. — 1989. — V.93, N 2—3. — P.129—145.
Mori IK, Shiga I., Irie H. Shwartzman reaction as a pathogenetic mechanism in fulminant hepatitis П Semin. Liver Dis. — 1968. — V.6, N 3. — P.267—276.
Muckerheide A., Apple R. J., Pesce A J., Michal J. G. Cationization of protein antigens.
I. Alteration of Immunogenic properties //J. Immunol. — 1987. — V.138, N 3. — P.833—837.
Neild G.H. Coeliac disease // Lancet. — 1981. — V.l. — P.812—812.
Norden C. N. Lessons learned from animal models of osteomyelitis //Rev. Infect. Dis. — 1988. — V.10, N 1. — P.103—110.
Okada K, Kawakami K, Miyao M., Oite T. Ultrastructural alterations of glomerular anionic sites in idiopathic membranous glomerulonephritis // Clin. Nephrol. — 1986. — V.26, N 1. — P.7—14.
Olsen E.G.J. The pathology of the heart, 2ed. — London: Macmilan, 1980.
Otto H. F, Wanke M., Zeitlhofer J. Darm und Peritoneum // Spezielle pathologische
Anatomle// Hrsg. W. Doerr. G. Seifert. F. Uehlinger. — Berlin: Springer, 1976. — Bd 2. — T.2.
Popper H. General pathology of the liven light microscopic aspects serving diagnosis and interpretation // Semin. Liver Dis. — 1986. — V.6, № 3. — P.175—184.
Popper H., Paronetto F., Schaffner F. Immune processes in the pathogenesis of liver disease // Ann. N. Y. Acad. Scl. — 1965. — V.124. № 30. — P.781—799.
Poralla T., Ramadori G.. Dienes H. P. et at Liver cell demage caused by monoclonal antibody against an organ-specific membrane antigen in vivo and in vitro //J. Hepatol. — 1984. — V.4, N 3. — P.373—380.
Rappaport A M. Physioanatomic considerations H Diseasis of the liver /Eds. L. Schiff, E. R. Schiff. — Philadelphia, Toronto: J. B. Lippincoft Company, 1982. — 1681 p.
Remmele W. Jejunum und Ileum Ц Pathologic / Hrsg. W. Remmele. — Berlin: Springer, 1984. — Bd 2. — S.251—322.
Reyes-Flores О. П Int. J. Dermatol. — 1986. — V.25, № 3. — P.158—165.
Rohrbach R. Reduced content and abnormal distribution of anionic sites (arid proteoglycans) in the diabetic glomerular basement membrane // Virchows Arch. (A). — 1986. — V.51, N 2. — P.127—136.
Rubin E, Schaffner F., Popper H. Primary biliary cirrhosis П Am. J. Path. — 1965. — V.46, N 3. — P.387—407.
Salisbury A. K., Duke O., Poulter L. IK Macrophage-like- cells of the pannus area in rheumatoid arthritis joints 11 Scand. J. Rheumatol. — 1987. — V.16, N 4. — P.263—272.
Savilathi E., Viander M., Perkkio M. et at IgA antigliadin antibodies // Lancet. — 1983. — V.l. — P.320—322.
Schmalbruch P. IL, Oksche A, Vollrath L. Skeletal Muscle. — Berlin, Heidelberg. New York, Tokyo: Springer-Verlag, 1985. — 440 p.
Schneider IK, Kaltenbach M. Perimyokarditis // Dtsch Arztbl. — 1982. — V.79. — S.33—44.
Sciiolmerich P., Theile U., Hoppe B. Acute Pericarditis П Dtsch. Arztbl. — 1980. — V.78. — S.369—380.
Schreiber D. Haut 11 Spezielle Pathologie /Hrsg. D. Schreiber. — Jena, 1968. — T.l. — S.540-«-,631.
Siddiqui H. M., Waghdikar U. L, UCosta G. F. Primary sclerosing cholangitis // Indian J. Path. Microbiol. — 1988. — V.l69, N 2. — P.60—63.
Silvestri F., Bussani R., Cosatti C., Giarelli L. Acute complication during infective endocarditis at autopsy// 17th Int. Congr. Int. Acad. Path, and Sth World Congr. Acad, and Environ. Path.//Dublin, 1988. — Book Abstr. — P.175.
Snover D. C., Freese D. K., Sharp H. L et al. Liver allograft rejection. An analysis of the use of biopsy in determining outcome of rejection П Am. J. Surg. Path. — 1987. — V.ll, N 1. — P.l —10.
Snover D. C., Weisdorf S. A., Ramsay N. K. et al Hepatic graft versus host disease: a study of the predictive value of liver biopsy in diagnosis /1 Hepatology. — 1984. — V.4, N 1. — P.l23—130.
van Spreeuwel J., Lindeman J., Meijer C. Quantitative analysis of immunoglobulin containing cells in gastrointestinal pathology // Int. Acad. Cytol. — 1986. — V.8. — P.314—320..
Stamenkovic I., Sreyagno M., Wright K. et al. Clonal dominance among T-lymphocyte infiltrates In arthritis 11 Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1988. — V.85, N 4. — P.1179—1183.
Striker G. E., Striker L. J. Glomerular ceil culture // Lab. Investig. — 1985. — V.53, N 1. — P.122—131.
Tsilibary E. C., Wisslg S. L Lymphatic absorption from peritoneal cavity: regulation of patency of mesothelial stomate 11 Microvasc. Res. — 1983. — V.25, N 1. — P.22—39.
Valens K., Brandtzaeg P., Elgjo K., Stave R. Quantitative distribution of immunoglobulin producing cells in gastric mucosa // Gut. — 1986. — V.27. — P.505—515.
Van der Woude F. J., Doha M. R., Van Es L A The current status of neutrophil cytoplasmic antibodies // Clin. exp. Immunol. — 1989. — V.78, N 2. — P.143—148.
Vercasato M. A Adherance of gliadin fractions of limphocytes in coeliacs disease // Lancet. — 1982. — V.l. — P.1384—1386.
Warren J. S., Mander D. M., Johnson K. J., Ward P. A Evidence for the role of platelet
activating factor in Immune complex vasculitis //J. Clin. Invest. — 1989. — V.83. N 2. — P.669—678.
Willoughby C. P-, Pins J., Truelove S. C. Tissue eosinophils in ulcerative colitis П Scand. J. Gastroenterol. — 1979. — V.14. — P.395—399.
Wortock P., Slack R, Harvey L, Mawhinney R An experimental model of port-traumatic osteomyelitis in rabbits// Brit. J. exp. Path. — 1988. — V.69, N 2. — P.235—244.
Zax R. H., Hodge S. J., Callen J. P. Cutaneous leukocytoclastic vasculitis: serial histopathologic evaluation demonstrates the dynamic nature of the Infiltrate //Arch. Dermatol. — 1990. — V.126, N 1. — P.69—72.
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Абсцесс 187
Актиномикоз 398
Аллергодерматозы 585
— аллерготоксическая сыпь 586
— крапивница 586
Альвеолит аллергический экзогенный 479
— фиброзирующий идиопатический 479
Альтерация см. Повреждение
Амебиаз 417
Апоптоз 506
Анти медиаторы воспаления 97
— — понятие 97
Арилсульфатаза 148
Артрит 574
Аскаридоз 426
Аспергиллез 411
Аутоиммунизация, сущность и механизм развития 241
Аэрозоли 432
Балантидиаз 418
Биогенные амины 83
— — гистамин 83
— — серотонин 84
Биохимия воспаления 39
Бластомикоз Гилькриста 410 — северноамериканский 592 Болезнь (и) аутоиммунные, принципы классификации 246 — — морфология 248 — «кошачьих царапин* см. Фелиноз — Крона 493 — округа Лайм 382 — «трансплантат против хозяина* 517 — Уиппла 492 — Шагаса южноамериканская эндемическая 552
Боррелиозы 382
Ботулизм 397
Бромодерма 587
Бронхит 469
— острый 472
— хронический 472
Бронхоассоциироваиная лимфоидная ткань (БАТЛ) 471
Бруцеллез 387
Брюшина 482; 495
Васкулит(ы) 559
— вторичные 559
— деструктивный 565
— кожи Руитера поверхностный аллергический 586-
— лейкокластический см. Аллергический поверхностный васкулит кожи Руитера
— морфологическая характеристика 565 — патогенез 560
— первичные 559
— продуктивный 566
— экссудативный 566
ВИЧ-инфекция см. Синдром приобретенного иммунодефицита
В-лимфоциты 151 — система 158 Влияния нервно-трофические, значение 268
— — механизмы 268
— — на разных уровнях нервной системы 271
Воспаление 74
— анти медиаторы 97
— биохимия 39
— бронхиол 474
— бронхов крупных 472
— — мелких 474
— геморрагическое 189
— гнилостное 189
— гнойное 186
— — легких 479
— гуморальное гомеостатические системы 52
— гранулематозное 192
— интерстициальное диффузное 191
— и аутоиммунизация 241
— — возраст 297
— — иммунитет 219
— — иммунодефицитные состояния 250
— — нервная трофика 262
— — нервно-трофическая функция 275
— — оптическое излучение 454
— особенности при инфекциях, вызываемых другими микроорганизмами 400
— — реакции гиперчувствительности 225
— — фибринолиз 77
— ихорозное см. Воспаление гнилостное
— катаральное 189
— — пролиферативное см. Воспаление кожи продуктивное
— медиаторы 79, 81
— — классификация 81
— — основные группы 83
— — характеристика 83
— место в биологии и медицине 30
— морфология 100
— — эффекторные клетки 100
— особенности при инфекциях, вызываемых бактериями 350
— продуктивное 190
— — интерстициальное 191
— при лучевой болезни 453
— серозное 184
— стадии 176
— сущность 30
— участие факторов свертывания крови 78
— фибринозное 184
— физиология 39
— 4»рмы 183
— экссудативное 184
Гангрена анаэробная 395
— легкого 383
Гастрит атрофический 484
— острый 484
— поверхностный 484
— хронический 484
— — типа А 488
В 488
Гастроэнтериты вирусные 350
Геликобактериоз 385
Гемофилез 386
Геотрихоз 409
Гепатит 506
— аутоиммушый 513
— вирусный 348
— — фульминантный острый 509
— — — подострый 509
— лобулярный 513
— пери портальный 512
— портальный 513
Герпес внутриутробный 344
— приобретенный в постнатальном периоде 345
— простой 344
Гидроперекиси липидов 90
Гименолепидозы 425
Гиперчувствительность замедленного типа
(ГЗТ) 226; 227
— немедленного типа (ГНТ) 226; 227
Гистоплазмоз 410
Гломерулонефрит 519
— лобулярный 533
— мезангиокапиллярный 532
— мезангиопролиферативный 529
— мембранопролиферативный см. Гломерулонефрит мезангиокапиллярный
— острый 525
— — затянувшийся 525
— подострый 528
— продуктивный экстракап иллярный 528
— склерозирующий см. Гломерулонефрит фибропластический
— фибропластический 533
— характеристика иммуногистохимическая 525
морфологическая 522
— хронический 528
Гомеостаз, активация тромбоцитарного звена 52
Гонорея 362
Гранулематоз 239
Гранулоциты ацидофильные см. Гранулоциты эозинофильные
-- базофильные 137
— эозинофильные 137
Дизентерия 365
Дисрегенерация 213
Дифиллоботриозы 425
Дифтерив 392
D-клетки 151
Дракункулез 426
Желудок 482, 483
Заболевания воспалительные респираторные 428
— вызываемые бактериями коринеформными 392
— — вирусами семейства Herpesviridae 344 — — — — Poxvifidae 347
— — — другими 348
— — гельминтами 420
— — — класса Cestoda 423
— — — — Nematoda 425
— — — — Trema tod а 421
— — грибами 407
— — — класса Ascomycetes 411
—— Deuteromycetes 408
—— Phy соту се tes 411
— — кокками грамотрицатель ними 360
—грам положительны ми 354
— — — семейства Micrococcaceae 354
— — Neisseriaceae 360
— —Strep tococcaceас 357
— — микроорганизмами семейства Clamyliaceae 404
Mycoplasmatoceae 400 — — — — Rickettsiaceae 399.
— — палочками грам отрицательным и 363 — — — грам положительным и 388 — семейств (a) Bacillaceae 395 других 398 —* —Enterobacteriaceae 363 — — — — Legionellaceae 384
Mycobacteriaceae 388
Pseudomonadaceae 377
Spirillacea 385
_ —Spirochaetaceae 379
Vibrionaceae 376
— с неясным положением в систематике 385
— — простейшими 411
— инфекционно-аллергические 431
— токсико-аллергические 586
— — многоформная экссудативная эритема 586
— — острый токсический некролиз 587
Излучения 445 — оптическое и воспаление 454 — рентгеновское, влияние иа воспаление 446 — электромагнитное, влияние на воспаление 456
Иерсиииоз(ы) 374 — кишечный 375 Инфекция (и) внутриутробные 431
— герпетическая см. Герпес простой
— ки щечные 429
— менингококковая 361
— пневмококковая 359
— синегнойная см. Псевдомоноз
— смешанные 427
— сочетанные 427
— стафилококковая 354
— стрептококковая 357
Йодерма 587
Кандидоз 408; 591
Кислородные радикалы 90
Кишечник 482; 489
Клебсиеллезы 370; 428
К-клетки 151
— Лангерганса 126
— микроглиальные i 26
— тучные 137
Клеточная рецепция 222
Кожа 580 — виды воспаления 581 — аллергическое 585 — геморрагическое 584 — гнойное 583 — гранулематозное 589 иммунодефицитное 589 — — — — с неустойчивым иммунитетом
589
— — — продуктивное 584
— — — серозное 581
— воспалительные заболевания 585
Коклюш 385
Кокцидиоидомикоз 410; 592
Колит острый 489
— хронический 489 Коллаген, синтез, секреция, фибриллогенез и катаболизм 170
Коллагенобласты 166
Коли инфекция кишечная 368 Колониестимулирующий фактор (КСФ) 146 Криптококкоз 410 Криптоспоридиоз 418 Ку-лихорадка 400
Лаброциты 137 — базофильные 137 — слизистых оболочек 139 — соединительной ткани 139 Легионеллез 384
Лейкоциты полиморфно-вдерные 100 Лейшманиоз 415 — американский мукокутанный 592 — висцеральный 415 — кожный 416 диффузный 593 Лепра 391; 590 — форма лепроматозная 391 туберкулоидная 391; 392; 591 Лептоспирозы 381 Лимфокины 148 Лимфоциты 151 — особые типы 162
Листериоз 394
Лихорадка марсельская 400 — пятнистая Скалистых гор 400 — окопная 400 — Цуцугамуши 400 Лямблиоз 416
Мадуроми1&з 410
Макрофаги 115 — в очагах воспаления 126 — — — — острого 126 —— хронического 126
— как клетки секреторные 134 — — — фагоцитарные 134 — костного мозга 123 — легочные 121 — лимфатических узлов 123 — печени 122 — разновидности 120 — селезенки 123 — соединительной ткани (гистиоциты) 120 — эпидермальные 126
Малярия 414
— трехдневная 414 — тропическая 415 — четырехдневная 414 Медиаторы взаимодействия в динамике воспаления 95 — воспаления 221 — лейкоцитов полиморфно-ядерных 92 — лимфоцитов 92 — моноцитов 92 Мелиоидоз 379 Менингит менингококковый гнойный 361 Меиингококкемия 361 Миозит 571 Миокардит 548
Механизм (ы) нервно-трофических влияний 268
— ограничения тромбообразоеания 71 зависимый от эндотелия 72 — — — нарушение при воспалении 71
— положительных обратных связей между клетками крови 70
— —* — — — гуморальными и клеточными медиаторами воспаления 70
— — —эндотелия 70
Микозы глубокие 409
Микоплазмоз внутриутробный 401
— респираторный 401
Миокардит гигантоклеточный 555
— гиперчувствительиый см. Миокардит лекарственный
— гнойный 551
— дифтерийный 555
— идиопатический Абрамова—Фидлера 549
— интерстициальный эозинофильный 552
— инфекционно-аллергический 552
— инфекционно-токсический см. Миокардит дифтерийный
— инфекционный 549
— лекарственный 556
— паразитарный 551
— ревматический 554
— токсический 555
— Шагаса 552
— эозинофильный см. Миокардит лекарственный
Миофибробласты 167
Монокины 148
Мукороз 411
Мышцы 569
Насморк зловонный см. Озена
Нейроинфекции 430
Некроз(ы) ацидофильные 506
— массивные 507
— мостовидные 508
— — портопортальные 508
— — центропортальные 508
— — центроцентральные 508
— пятнистые 506
— ступенчатые 507
— цитолитические 506
Нервная трофика и межклеточное взаимодействие 266
— — расстройства 273
Нефрит тубулоинтерстициальный 535
— — иммунный острый 537
— — — хронический 539
— — —- характеристика иммуноморфологическая 536
— — —* — патогенетическая 536
N К-клетки 151
Нокардиоз 398
Ожоги 457
Озена 371
Q-клетки 151
Описторхоэ 421
Органы лимфоидные периферические 152
— центральные 152
Орнитоз см. Хламидиоз респираторный
Оспа натуральная 347
Острица 426
Паратиф 365
Пары веществ отравляющих дейстаия кожно-нарывного 439
—* — удушающего 439
Паннус костномозговой 579
— синовиальный 577
Паракокцидиом икоз 410
Перикардит (ы) 557
— бактериальный неспецифический 557
— вирусный 558
— вторичные 557
— идиопатический см. Перикардит изолированный первичный
— изолированный первичный 557
— туберкулезный 557
— уремический 558
Перитонит 495
Печень 504
Плазменные полипептиды и белки 83
— — гемостаза 86
— — кининов 85
— — фибринолиза 86
— — фрагменты комплемента 88
Плацентиты 431
Пневмония (и) 359; 476
— вирусные 479
— интерстициальная 479
— экссудативная 477
Пнеамоцистоз 419
Повреждение (я) 221
— иммунопатологические 443
— механические 433
— токсические 434
Поздиие хемотаксические факторы (ПХФ) 148
Полиморфно-вдерные лейкоциты (ПЯЛ) 100
— — базофилы 100
— — нейтрофилы 100
— — эозинофилы 100
Препараты лекарственные 432
Производные арахидоновой кислоты 88
— — — лейкотриены 90
— — — простагландины 88
— — — хемотаксические липиды 90
Проницаемость стенок микрососудов 43
Простатиты 431
Протеоз 370
Процессы аутоиммунные, морфология 248
Псендомоноз 377
Пыли 432
Разрастания гиперпластические см. Разрастания гиперрегенероторные
— ги пер регенераторные 199
Реакция (и) аиафилаксические 227
— — немедленные 227
— воспалительно-репаративная как стереотипный процесс 201
— иммунокомплексные 231
— инактивации 231
— нейтрализации 231*
— отторжения трансплантации печени 517
— цитотоксические 229
—1 экзематозная 587
— — острая 588
— — хроническая 589
Регенерация 200
Рефлюкс-гастрит 489
Риккетсии 399
Риккетсиозы прочие 399
Сап 378
Саркоидоз 517
Сердце 540
Свертывание крови, активация 62
— — контактная фаза 77
- факторы 62—66
Североамериканский бластомикоз 592 Силикоз 434
Синдром приобретенного иммунодефицита 494
Синовит волчаночный острый 576
— псориатический 576
— ревматоидный 576
— склеродерм и чески й 576
Сибирская язва 397
Система В-лимфоцитов 158 — лимфоцитов, межклеточные взаимодействия 163
— Т-лимфоцитов 154
— Т4-лимфсцитов 157
— Т8-лимфоцитов 157
Сифилис 379, 590
Скарлатина 357
Соединительная ткаиь, ауторегуляция 200
Сосуды 558 — изменение диаметра 39 — — перфузии кровью и лимфой 39 — реакция в очаге воспаления 39 Спорагнозы 425 Спирохетозы кишечника 383 Споротрихоз 410 Спру некротическая 490 Стадия(и) альтерации 176 — воспаление 176 — продуктивная 182
— пролиферативная см. Стадия продуктивная
— экссудации 178
Столбняк 396
Суставы 574
Сыпь аллергическая лекарственная 587
— — — бромодерма 587
— — — йодерма 587
Сыпь аллерготоксическая 586
— — аллергический поверхностный васкулит кожи Руитера 586
фиксированная эритема 587
Тениидоз кишечный 423
Тиф брюшной 363 — возвратный эндемический 382 — — эпидемический 1 382 — сыпной 399 Ткань грануляционная 209 — лимфоидная бронхоассоциированная 471 — соединительная, ауторегуляция 200 Т-лимфоциты 151 — система 154 Т4-лимфоциты 152 — система 157 Т8-лимфоциты 152 — система 157 Токсоплазмоз 412 — Внутриутробный 412 — врожденный см. Токсоплазмоз внутриутробный — постнатальный 413 Тонзиллиты 429 Трахома 406 Трихинеллез 425 Трихинеллы 425 Трихомоноз 416 Трихоцефалез 426 Тромбин 67 — действие противовоспалительное 67 Тромбообраэоваиие, активация 62
Тромбоэндо кардит нсинфекционный 544
Т-супрессоры 156
Туберкулез 389
— аторишый 390
— гематогенный 390
— кожи 590
Туляремия 387
Т-киллеры 156
Т-супрессоры 156
Т-хелперы 156
Уретриты 431
Фактор(ы) колониестимулирующий 146
—* свертывания 62—66
— хемотаксические поздние 148
Фасциолезы 421
Фелиноз 407
Фибробласты 164
— зрелые 166
— малодиффереицированные 165
— структурно-функциональные типы 165
— юные 166
Фиброз внутридолькОвый 515
— как исход гепатита 514
— пери портальный 515
— портальный 515
—- септальный 515
Фиброциты 167
Физиология воспаления 39
Фикомикоз см. Мукороз
Флегмона 188
Форменные элементы крови, эмиграция из сосудистого русла 49
Формы воспаления 183
— — смешанные 190
Фрамбезия 380*•
Хламидиоз внутриутробный 405
— глаз 406
— респираторный 405
— урогенитальный 405
Холангиолиты 515 •
Холангит(ы) 515
— индуцированный лекарствами 518
— первичный склерозирующий 518
Холера 376
Хромомикоз 410; 591
Целиакия 490
Цепень бычий 423
— карликовый 425
—- свиной 423
Цестозы 423
Цирроз билиарный пераичный 516
Цистицеркоз 423
Цитотоксичность, опосредованная антителами 229
— — комплементом 229
Шистосоматоз 422
— кишечный 422
— мочеполовой 422
— японский 423
Экзематозная реакция 587
— — острая 588
* хроническая 589
Экссудация, механизмы 43
Эмпиема 188
Эндокардит 540
— бактериальный см. Эндокардит' инфекционный
— инфекционный 541
— — подострый 543
— — хронический 543*
— Леффлера см. Эндокардит париетальный фибропластический эозинофильный
— Либмана—Сакса см. Эндокардит небактериальный атипический бородавчатый
— париетальный фибробластический с эозинофилией 547
— — — эозинофильный 547
— нсбактериальный атипический бородавчатый 546■
— при других реамагических болезнях 546
— ревматический 545
— — возвратно-бородавчатый 546
— — диффузный 545
— — острый бородавчатый 546
— — фибропластический 546
— септический см. Эндокардит инфекционный
— — затяжной см. Эндокардит хронический инфекционным
Энтерит острый 489
— хронический 489
Эитеробиоз 426
Энтеропатия глутеновая 490
Эритема фиксированная 587
Эффекторные клетки воспаления 100
— — — гранулоциты эозинофильные 137
— — — лаброциты базофильные 137
— — — лимфоциты 151
—макрофаги 115
— — — фибробласты 164
— — — полиморфно-ядерные лейкоциты 100
Эхинококкоз 424
— альвеолярный см. Эхинококкоз многокамерный
— гудатидозный см. Эхинококкоз однокамерный
— многокамерный 424
— однокамерный 424
ОГЛАВЛЕНИЕ
Предисловие 3
Глава 1. История учения о воспалении. — Д. С. Саркисов, В. В. Серов. 7
Глава 2. Сущность воспаления, его место в биологии и медицине —
В. С. Пауков, В. В. Серов 30
Воспаление как защитно-приспособительная реакция . . . .30
Воспаление как категория общей патологии 32
«Местное» и «общее» в воспалении 35
Глава 3. Физиология и биохимия воспаления 39
Реакция сосудов в очаге воспаления. — Н. К. Хитрое39
Изменения диаметра сосудов и перфузии их кровью и лимфой 39
Проницаемость стенок микрососудов и механизмы экссудации 43
Эмиграция форменных элементов крови из сосудистого русла 49
Гуморальные гомеостатические системы при воспалении. —
М. Струкова 52
Активация тромбоцитарного звена гемостаза 52
Активация свертывания крови и тромбообразовани .62
Противовоспалительное действие тромбина 67
Механизмы ограничения тромбообразования и их нарушения при воспалении 71
Контактная фаза свертывания крови. Фибринолиз и воспаление 77
Медиаторы воспаления. — Н. К. Хитров 81
Классификациямедиаторов воспаления 81
Характеристикаосновных групп медиатороввоспаления83
Взаимодействиемедиаторов в динамикевоспаления..95
Понятие об антимедиаторах воспаления 97
Глава 4. Морфология воспаления 100
Эффекторные клетки воспаления 100
Полиморфно-ядерные лейкоциты. — А. А. Пальцын . .100
Макрофаги. — О. Я. Кауфман, А. Б. Шехтер 115
Разновидности макрофагов 120
Макрофаги в очагах острого и хронического воспаления 126
Макрофаги как фагоцитарные и секреторные клетки 134
Лаброциты, базофильные н эозинофильные гранулоциты - О. Я. Кауфман 137
Тучные клетки и базофильные гранулоци137
Эозинофильные (ацидофильные)гранулоты146
Лимфоциты — О. В. Зайратьянц 151
Центральные и периферические лимфоиди органы 152
СистемаТ-лимфоцитов 154
СистемаВ-лимфоцитов 158
Особые типы лимфоцитов 162
Межклеточные взаимодействия в системе м- фоцитов...... 163
Фибробласты. — А. Б. Шехтер 164
Структурно-функциональные типы фиброб. стов 165
Синтез, секреция, фибриллогенез и катаболизм коллагена 170
Фибробласт как регуляторная клетка, учас; в межклеточномвзаимодействии 173
Стадии воспаления. — В. С. Пауков, О. Я. Кауфман . . .176
Стадияальтерации 176
Стадияэкссудации 178
Продуктивная(пролиферативная) стадия . 182
Формы воспаления 183
Экссудативноевоспаление 184
Продуктивноевоспаление 190
,4.3.2.1.Интерстициальное диффузноевоспаление .191
Гранулематозное воспаление 192
Воспалительные гиперпластические (гиперрегенераториые) разрастания . . . .199
Воспаление и регенерация. — А. Б. Шехтер, В. В. Серов .200
Ауторегуляция соединительной ткани 200
Воспалительно-репаративная реакция как стереотипй процесс 201
Грануляционная ткань — продукт воспалительно-р«- ративного процесса 209
Дисрегенерация как результат нарушения и извраи ния кинетики воспалительно-репаративной реакциг .213
Глава 5. Иммунологические и иммунопатологические аспекты восп ления. — В. В. Серов 219
Воспаление и иммунитет 219
Реакции гиперчувствительности и воспаление 225
Анафилактические реакции 227
Цитотоксические реакции 229
Иммунокомплексные реакции 231
Гранулематоз 239
Аутоиммунизация и воспаление. — В. В. Серов, О. В. За( 241 ратьянц -
Сущность и механизм развития аутоиммунизации .241
Принципы классификации аутоиммунных болезней .246
Морфология аутоиммунных процессов и болезней .248
Воспаление как возможная причина аутоиммунного процесса 249
Иммунодефицитные состояния и воспаление. — Т. Е. Ивановская 250
Особенности воспалительной реакции у детей с врожденными иммунодефицитными синдромами 252
Гл а а 6. Нервная трофика и воспаление. — Н. К. Хитров 262
Некоторые исторические аспекты изучения нервной трофики в норме и при патологии 262
Современные представления о нервнотрофической функции .266
Межклеточное взаимодействие и нервная трофика . . .266
Значение нервнотрофических влияний и их механизмы268
Нервнотрофические влияния на разных уровнях нервной системы 271
Расстройства нервной трофики 273
Нервнотрофическая функция ивоспаление 275
*6.4.1. Нервнотрофические влиянияи альтеративные процессы
при воспалении 277
Нервнотрофические влияния и сосудисто-экссудативные изменения в процессе развития воспаления . . . .281
Нервнотрофические влияния и пролиферация при воспалении 283
Глава7.Система HLA и воспаление.— Е. Н. Зотиков 287
Глава8.Возраст и воспаление 297
Особенности воспалительной реакции у зародыша и детей разного возраста. — Т. Е. Ивановская 297
Воспаление у зародыша человека 298
Воспаление у новорожденных и детей грудного возраста 305
Воспаление у детей в отроческом и пубертатном периодах 308
Воспаление в пожилом и старческом возрасте. — К. А. Рогов 311
Системагомеостаза и старение 312
Иммунная система 313
Нервная система 314
Эндокринная система 31 б
.8.2.1.4.Сосудистая система 317
Система соединительной ткани *318
Старение и воспаление ......... I -е .........320
Глава 9. Характер воспаления в зависимости от особенностей причинногофактора 326
Биологическиеагенты.— А. В. Цинзерлинг 326
Особенности воспаления при инфекциях, вызванных вирусами 327
РНК-вирусныеинфекции 329
Заболевания, вызываемые вирусами семейств Orthomyxoviridae и Рагашу- xovlridae 329
Заболевания, вызываемые вирусами семейства Picornaviridae 334
Заболевания, вызываемые вирусами семейства Rabdoviridae 336
Заболевания, вызываемые вирусами семейства Togavlridae 337
Заболевания, вызываемые вирусами семейства Retroviridae 339
ДНК-вирусные инфекции 341
Заболевания, вызываемые вирусами семейства Adenovlridae 341
Заболевания, вызываемые вирусами семейства Herpesviridae •344
Заболевания, вызываемые вирусами семейства Poxviridae 347
Заболевания, вызываемые другими вирусами.348
Особенности воспаления при инфекциях, вызываемых бактериями 350
Заболевания, вызываемые грамположительны- ми коккамн 354
Заболевания, вызываемые кокками семейства Micrococcaceae 354
Заболевания, вызываемые кокками семейства Streptococcaceae 357
Заболевания, вызываемые грамотрицательными кокками 360
Заболевания, вызываемые кокками семейства Neisseriaceae 360
9.1.2.3. Заболевания, вызываемые грамотрицательными палочками 363
Заболевания, вызываемые палочками семейства Enterobacieriaceae 363
Заболевания, вызываемые палочками семейства Vibrionaceae 376
Заболевания, вызываемые палочками семейства Pseudomonadaceae377
Заболевания, вызываемые палочками семейства Splrochaetaccae 379
Заболевания, вызываемые палочками семейства Legionellaceae 384
Заболевания, вызываемые палочками семейства Spirillaceae 385
Заболевания, вызываемые палочками с неясным положением в систематике 385
Заболевания, вызываемые грамположительны- ми палочками .. .388
Заболевания, вызываемые палочками семейства Mycobacteriaceae388
Заболевания, вызываемые коринефор- мными бактериями 392
Заболевания, вызываемые палочками семейства ВасШасеае 395
Заболевания, вызываемые палочками других семейста 398
Заболевания, вызываемые микроорганизмами семейства Rlcketteiaceae 399
Особенности воспаления при инфекциях, вызываемых другими микроорганизмами 400
Заболевания, вызываемые микроорганизмами семейства Mycoplasmatoceae 400
Заболевания, вызываемые микроорганизмами семейства Chlamydiaceae 404
Заболевания, вызываемые грибами 407
Заболевания, вызываемые простейшими....411
Заболевания, вызываемые гельминтами ."....420
Заболевания, вызываемые гельминтами класса Trematoda 421
Заболевания, вызываемые гельминтами класса Cestoda 423
Заболевания, вызываемые гельминтами класса Nematoda 425
Сочетанные инфекции 427
Пыли, другие аэрозоли и лекарственные препараты. — О. О. Орехов 432
Механические повреждения 433
Токсические повреждения 434
Иммунопатологические повреждения 443
Излучения. — Е. Ф. Лушников 445
Влияние рентгеновского излучения на воспаление . . .446
Воспаление при лучевой болезни 453
Оптическое излучение и воспаление 454
Влияние электромагнитно излучения на воспаление 456
Ожоги. — Р. И. Каем 457
Глава 10. Характер воспаления в зависимости от структурно-функциональных. особенностей органов и тканей 468
Легкие. — И. К. Есипова, Ю. Г. Алексеевских 468
Бронхит 469
Воспаление крупных бронхов 472
Воспаление мелких бронхов и бронхиол . .474
Пневмония 476
Экссудативная пневмония 477
Интерстициальная пневмония 479
Желудок, кишечник, брюшина 482
Желудок. — Л. И. Аруин 483
Острый гастрит 484
Хронический гастрит 484
Кишечник. — Л. И. Аруин 489
Острые энтерит и колит 489
Хронические энтерит и колит 489
Брюшина. — В. С. Пауков 495
Перитонит 495
Печень. — В. В. Серов 504
Гепатит 50б’
Повреждение — неотъемлемый компонент гепатита 506
Особенности воспалительного инфильтрата при гепатите 510
Признаки хронизации воспаления печени. Фиброз как исходгепатита 514
Холангиты, холангиолиты 515
■10.3.2.1. Воспаление преимущественно мелких желчных протоков 516
Воспаление внепеченочных желчных протоков 518
Почки. — В. В. Серов : 518
Гломерулонефрит 519
Структурные основы иммунных гломерулярных реакций 519
Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика гломерулонефрита 525
Тубулоинтерстициальный нефрит 535
Структурные основы иммуиовоспалительных интерстициальных реакций в почках535
Патогенетическая и иммуноморфологическая характеристика иммунного тубулоинтерстициального нефрита 536
„ 10.5. Сердце. — В. С. Пауков 540
Эндокардит 540
Миокардит548
Идиопатический миокардит Абрамова—Фидлера 549
°10.5.2.2. Инфекционный миокардит 549
Инфекционно-аллергический миокардит . . .552
'10.5.2.4. Токсический миокардит 555
Перикардит 557
Сосуды. — Л. В. Кактурский 558
Васкулит 559
Патогенез 560
,10.6.1.2. Морфологическая характеристика ..*.....565
Мышцы. — С. М. Секамова, Г. Н. Копьева 569
Миозит 571
‘10.8. Суставы. — С. М. Секамова, Т. Н. Копьева 574
j10.8.1. Артрит 574
Кожа. — Г. М. Цветкова 580
Морфологические виды воспаления 581
*10.9.2. Воспалительные заболевания кожи .-585
Литература : 594
Предметный указатель 630