Книга
← К списку книгЗагрузка разделов…
активнаАктивные записи участвуют в каталоге и синках. Неактивная книга скрыта, но не удалена из базы.
Книга
ПРЕДИСЛОВИЕ К АНГЛИЙСКОМУ ИЗДАНИЮ
Первоначально предполагалось посвятить настоящий том гетероциклическим соединениям, содержащим четыре атома азота в одном кольце или в бициклических системах. Однако стало очевидным, что для этого понадобилась бы книга нестандартного размера, поэтому вместо одного тома будет выпущено два. Химии птеридинов, аллоксазинов и изоаллоксазинов будет посвящен том 9 настоящей серии.
Поскольку в литературе отсутствуют достаточно исчерпывающие обзоры по химии пуринов, было признано целесообразным уделить в книге значительное место материалу об этих соединениях, начиная с классических исследований Э. Фишера. При этом не ставилось задачи осветить химию нуклеотидов и нуклеозидов, так как этому вопросу посвящен ряд исчерпывающих обзоров.
Наряду с пуринами в этом томе рассматриваются родственные бициклические системы, например пиразолопиримидины, которые приобрели в последнее время важное значение.
По традиции, сложившейся при составлении предыдущих томов, в циклических формулах опущены атомы водорода; исключения сделаны только в тех случаях, когда без изображения этих атомов нет полной ясности. Во всех циклических формулах даны двойные связи. Соединения пуринового ряда, существующие в двух таутомерных формах, например ксантин (2,6-диоксипу- рин или 2,6-дикето-1,2,3,6-тетрагидропурин), как правило, изображены в окси-форме, даже если имеются данные, говорящие в пользу лактамной структуры. Это сделано с целью избежать излишнего усложнения названий соединений.
Авторы приложили максимум усилий, чтобы как можно полнее осветить имеющуюся литературу по каждому вопросу; так, материалы периодических изданий на английском и немецком языках использованы по 1965 г., а где это было возможно — по 1966 г. включительно.
Роберт К- Эльдерфильд Анн-Арбор, Мичиган
январь 1967 г.
Глава 1
ТЕТРАЗОЛЫ
Ф. Р. Бенсон
ВВЕДЕНИЕ
Пятичленный ненасыщенный гетероцикл с одним углеродным атомом и четырьмя атомами азота называется тетразолом и нумеруется так, как показано ниже [11:
вс—Ni4N N23вс—Ni4N N23R-C —NHII IN N\ ZN1Н-ТетразолIR-C —NHII IN N\ ZN1Н-ТетразолIR-C = NR-C = NN NHN NH2Н-ТетразолII2Н-ТетразолII
вс—Ni
4N N2
3
вс—Ni
4N N2
3
R-C —NH
II I
N N
\ Z
N
1Н-Тетразол
I
R-C —NH
II I
N N
\ Z
N
1Н-Тетразол
I
R-C = N
R-C = N
N NH
N NH
2Н-Тетразол
II
2Н-Тетразол
II
Как следует из таутомерных формул I и II тетразола или 5-монозамещен- ных тетразола, для этого гетероцикла существуют три ряда монозамещенных и два ряда дизамещенных производных.
Монозамещенные тетразолы
НС— n-c2h5НС— n-c2h5С1-С —NHС1-С —NH
НС— n-c2h5
НС— n-c2h5
С1-С —NH
С1-С —NH
1-Этилтетразол1-Этилтетразол2-Фенилтетразол2-Фенилтетразол5-Хлортетразол5-Хлортетразол
1-Этилтетразол
1-Этилтетразол
2-Фенилтетразол
2-Фенилтетразол
5-Хлортетразол
5-Хлортетразол
Дизамещенные тетразолы
H2N - С — N — СН2С6Н5II IN N\zN1-Бензил-5-амино-тетразолH2N - С — N — СН2С6Н5II IN N\zN1-Бензил-5-амино-тетразолНООС —C = N I I NN— СН32-Метилтетразолкар- боновая-5 кислотаНООС —C = N I I NN— СН32-Метилтетразолкар- боновая-5 кислотаТетразолопиридинТетразолопиридин
H2N - С — N — СН2С6Н5
II I
N N
\z
N
1-Бензил-5-амино-тетразол
H2N - С — N — СН2С6Н5
II I
N N
\z
N
1-Бензил-5-амино-тетразол
НООС —C = N I I NN— СН3
2-Метилтетразолкар- боновая-5 кислота
НООС —C = N I I NN— СН3
2-Метилтетразолкар- боновая-5 кислота
Тетразолопиридин
Тетразолопиридин
Примером 1,5-дизамещенных конденсированных тетразолов является тетра- золопиридин.
Соли тетразолия и тетразолины имеют заместители у двух атомов азота. Известны соли с заместителями в 2,3-, 1,4- и 1,2-положениях.
СН3 —С — NII II С1NN+ —С6Н5CgH5СН3 —С — NII II С1NN+ —С6Н5CgH5СН3—С —N —СН3II IСН3 —+NN\ ZNСН3—С —N —СН3II IСН3 —+NN\ ZN2,3-Дифенил-5-метил- тетразолийхлорид2,3-Дифенил-5-метил- тетразолийхлорид1,4,5-Триметилтетразолий-иодид1,4,5-Триметилтетразолий-иодид
СН3 —С — N
II II С1
NN+ —С6Н5
CgH5
СН3 —С — N
II II С1
NN+ —С6Н5
CgH5
СН3—С —N —СН3II I
СН3 —+NN
\ ZN
СН3—С —N —СН3II I
СН3 —+NN
\ ZN
2,3-Дифенил-5-метил- тетразолийхлорид
2,3-Дифенил-5-метил- тетразолийхлорид
1,4,5-Триметилтетразолий-иодид
1,4,5-Триметилтетразолий-иодид
Большинство из изученных тетразолинов имеет заместители в 1,4- или 1,3- положениях кольца.
О=С— N— СН3О=С— N— СН31,3- Диметилтетразолинон-51,3- Диметилтетразолинон-5HN=C— N— С Н3
О=С— N— СН3
О=С— N— СН3
1,3- Диметилтетразолинон-5
1,3- Диметилтетразолинон-5
СеНбСН2 N N XNZ
I - Метил - 4 - бензил- 5 - иминотетразолин
Известны также 1,2-тетразолины. 1,3-Дизамещенные тетразолины являются мездионными соединениями.
Впервые тетразол был открыт в 1885 г. Владином [2] в Упсальском университете при исследовании дицианфенилгидразина — продукта конденсации дициана с фенилгидразином. Обработка дицианфенилгидразина азотистой кислотой привела к соединению, которое, как было показано позже, оказалось 5-циан-2-фенилтетразолом (III) . Эту реакцию удалось объяснить тогда, когда была установлена структура дицианфенилгидразина [4].
нмо2 NG — C=N
(CN)2 + H2NNHCeH5 -» NCCNHNHC0H5 >||
IIN N-C0H5
NHN /
'N
III
Владин убедительно доказал наличие циклической тетразольной системы превращением цианфенилтетразола в исходное соединение [5, 6]. Значительная прочность циклической системы с одним углеродным атомом и четырьмя атомами азота проявилась в устойчивости этих производных по отношению к кислотам, щелочам, окислителям и восстановителям при деградации соединения III в тетразол. -
NC—C = Nкон НООС — C = Nнмоз
I I > I I >•
N N-C0H5N N-C0H5
НООС —C = NSnci2 НООС —C = Nкмпо4 НС—NH
> I |>| I> II I
N N — C0H4NO2N N — C0H4NH2N N
" "S /\ /\ Z
NNN
ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ТЕТРАЗОЛОВ
Общие свойства. Большинство тетразолов — кристаллические твердые вещества, но среди членов каждого моноциклического ряда найдены жидкие тетразолы. Температуры кипения и плавления 2-монозамещенных тетразолов, как правило, ниже, чем у соответствующих 1-монопроизводных. 5-Монозаме- щенные тетразолы плавятся обычно значительно выше, чем 1- и 2-заме- щенные изомеры. Сам тетразол имеет т. пл. 156°, возгоняется ниже 50°, кристаллизуется в виде триклинической системы [7], легко растворим в воде и спирте, но трудно в эфире и бензоле. Инфракрасный спектр тетразола в твердом состоянии и в неполярных растворителях показывает наличие межмолекулярной ионизации [8]. Температуры плавления и качественные характеристики растворимости ряда производных тетразола суммированы в работе [9].
Методом рентгеноструктурного анализа установлена кристаллическая и молекулярная структура солей 1,3-диметил-5-иминотетразолина [10], некоторых 5-аминопроизводных тетразола [11—13] и моногидрата натрий-тетразола [14]. Для ряда тетразолов были получены рентгеновские дифракционные порошковые спектры, пригодные для идентификации этих соединений [15, 16].
Инфракрасные спектры. Тетразол [8, 17], 5-замещенные тетразолы [17] и 1,5-дизамещенные тетразолы[18, 19] поглощают в инфракрасной области в пределах 9—10 мк. Поглощение при 7,7—7,9 мк, характерное для группы N — N = N в цикле, обнаружено как у большинства тетразолов, так и у виц- триазолов и тиатриазолов [20, 21]. Тионовая структура 1-замещенных тетра- золинтионов установлена на основании поглощения при 7,2—7,5 мк, харак-
S = C— N — СН2С0Н5О = С — N — С0Н5
Н^ NHN j!j.
\ //\//
NN
терного для связи С = S и отсутствия поглощения, вызываемого тиольной группой [20]. Аналогично этому инфракрасный спектр 1-арилтетразолинонов подтверждает наличие 5-кетоструктуры, а не изомерной 5-оксиформы [22]. Полосы поглощения при 3 и 6 .мк, принадлежащие соответственно амино- и иминогруппам, обнаружены в ПК-спектрах 5-аминотетразола, 1-замещенных 5-аминотетразолов и 1-метил-5-метиламинотетразола [23].
Ультрафиолетовые спектры. Тетразол и алкилтетразолы показывают слабое поглощение в области 200—220 мк ультрафиолетового спектра [24—26]. Замещение в положении 5, включая непосредственное присоединение к 5- углеродному атому атомов азота, серы или кислорода, приводит к ожидаемому батохромному сдвигу: у 1-аллил-5-аминотетразола максимум наблюдается при 222 мм, у его 2-аллильного изомера — при 244 ммк, у 5-нитроаминотетразола и его солей — при 277 ммк [27], у этилтиотетразола — при 237 ммк [21] и у 1-метилтетразолинона-5 — при 218,5 ммк [22]. Введение фенильного заместителя (Хмакс = 255 jWjWk) в ядро вызывает гипсохромный сдвиг, различный для каждого изомера. Так, 1-фенилтетразол имеет максимум, при 236 ммк [26], 2-фенилтетразол — при 250 ммк [28] и 5-фенилтетразол — при 241 ммк [26]. Электронооттягивающее действие 1-тетразолильной группировки на бензольное кольцо, обнаруженное с помощью ультрафиолетовых спектров, напоминает действие ацетильной группы [29].
и 2-метил-5-фенилтетразола (V)C0H5-C = NNN—СН3и 2-метил-5-фенилтетразола (V)C0H5-C = NNN—СН3Максимум поглощения в пятичленных гетероциклах, содержащих арильные заместители, в том числе и в арилтетразолах, связан с положением арильных групп в гетероциклической сопряженной системе [25]. Линейному сопряжению с арильным заместителем, находящимся в конце четырехатомной конъюгированной цепи, соответствует поглощение при 270—290 ммк. В том случае, когда арильный заместитель находится у среднего атома сопряженной системы, поглощение наблюдается при более низких длинах волн. Эта закономерность наглядно иллюстрируется спектрами линейно сопряженного 2,3-дифенил- 5-гексилтетразолийхлорида (IV)
и 2-метил-5-фенилтетразола (V)
C0H5-C = N
NN—СН3
и 2-метил-5-фенилтетразола (V)
C0H5-C = N
NN—СН3
с0н5с0н5IV^макс ~— 270 ммкIV^макс ~— 270 ммкн-С0Н13— С— N
с0н5
с0н5
IV
^макс ~— 270 ммк
IV
^макс ~— 270 ммк
V
^макс ~ 240 ммк
Наличие у 1-метил-5-фенилтетразола максимума поглощения при 232 ммк [251 позволяет предположить значительный вклад нелинейной сопряженной диполярной формы.
С6Н5—С — N — СН3 С6Н5—С—N —СН3
NN
В трициклических 1-фенил-5,2'-полиметилентетразолах (VI) относительно
N = N
N N/\/
■"%/(С Нг) n
VI
напряженные системы с двумя и тремя метиленовыми группами в среднем кольце имеют максимумы поглощения соответственно при 250 и 235 ммк. Конденсированные тетразолы (VI) с четырьмя и пятью метиленовыми группами обладают поглощением вблизи коротковолновой границы спектра [31].
Максимум поглощения вблизи 265 ммк имеют тетразолопиридин в циклогексане [32] и 5,7-диметилтетразоло[1,5-а] пиримидин [33] в нейтральном растворе спирта или в кислой среде [34]. У 3-фенилтетразолопиридинийбро- мида наблюдается максимум при 293 ммк [35]. Максимумы поглощения при 260 и 267 ммк с низкими коэффициентами экстинкции имеются в спектрах 1,4-диметил-5-иминотетразолина [23]. 1,3-Диалкил-5-иминотетразолины, подобные сиднонам, поглощают при 254—258 ммк [36]. Наличие поглощения в области 258 ммк у 2-метил-5-метиламинотетразола свидетельствует о значительном вкладе мезоионной структуры [36].
CH3NH—C=NCH3NH—C=N
CH3NH—C=N
CH3NH—C=N
N N —СН3
Дипольные моменты. 1- и 5-Монозамещенные и 1,5-дизамещенные тетразолы имеют высокие дипольные моменты, как это видно на примере 5-аминотетразола (VII) [37], пентаметилентетразола (метразола ) (VIII) [38], 1-метил-5-фенилтетразола (IX) и 1-этилтетразола [39]. Положительный конец диполя расположен вблизи кольцевого атома углерода, а отрицательный —
H2N —С—NH
II 1
N N
/СН2СН2С — Nс0Н5-С — N-CH3НС — N-C2H5
СН2И ।
xch2ch2nn\NN\ n
X/NN
U=5,71D
VII
ц=6,14Оp,=5,70Dp,=5,46D
VIIIIXX
между 2- и 3-атомами азота [39]. Электроноакцепторные арильные заместители в фенилзамещенных тетразолах снижают дипольный момент, оказывая
действие, противоположное действию электронооттягивающего тетразоль- ного кольца; это наглядно видно на примере 1-метил-5-(п-нитрофенил)тетра- зола — его р, = 3,87 D [401.
2-Замещенные изомеры имеют более низкие величины дипольных моментов, чем 2-этилтетразол (ц = 2,65 D) [391. Так как сам тетразол имеет ц = = 5,11 D [37], то на основании расчетов дипольных моментов для 1- и 2-таутомеров [411 и спектров ЯМР [40] можно сделать вывод, что он существует в виде 1-таутомера. Поскольку дипольный момент 1,3-диметил-5-иминотетра- золина (ц = 4,02 D) ниже, чем многих тетразолов, имеющих чисто ковалентную структуру, то было высказано мнение, что эта константа не может служить надежной характеристикой для опознания мезоионных соединений [39]. Отличие тетразолиновой циклической системы от тетразольной проявляется в значительном снижении дипольного момента: 1,4-диметилтетразолин имеет ц = = 1,14 D, а 1,4-диметил-5-иминотетразолин — ц = 1,65 D [391.
Термохимические свойства. Большинство тетразолов, теплоты образования которых определены [43, 44], получаются с поглощением энергии. Теплота образования тетразола составляет 56,66 ккал!моль; для сравнения те же величи- чины для бензола и пиррола равны соответственно 11,63 и 20,5 ккал!моль. Рассчитанная величина энергии резонанса тетразола колеблется между 55,2 и 63,1 ккал!моль [43, 45], т. е. она выше, чем у других незамещенных моно- циклических гетероциклов, что свидетельствует об ароматическом характере тетразола.
Существование легко образующегося свободного радикала дифенил- (2-Метил-5-тетразолил)метила (XI) [461 служит дополнительным подтверждением наличия резонансной стабилизации в тетразольной циклической системе.
С6Н5
N = C —С-
СН3—N N С6Н5\ /N
XI•
КИСЛОТНОСТЬ, основность, соли'
И КОМПЛЕКСЫ ТЕТРАЗОЛОВ
Тетразолы — слабые кислоты, по силе близкие к уксусной кислоте (рДа = 4,76). Кислотность 5-монозамещенных тетразолов зависит от характера заместителя в положении 5: увеличивается в случае электроноакцепторных и уменьшается в случае электронодонорных групп (табл. 1). В литературе
Таблица 1
Константы кислотности тетразолов
Заместитель в положении 5
РКа в воде
Литература
CF3
1,14
47
Cl
2,07
48
C2H5S
4,28
21
С2Н5ООС
4,4
49
с6н5
4,54
50
н
4,89
48
СНз
5,56
51
nh2
5,93
52
c2h5nh
6,12
53
(C2h5)2n
6,33
52
обсуждается вопрос об аналогии 5-замещенных тетразолов RCN4H и карбоновых кислот RCOOH [50, 54, 55]. Как правило, соли щелочных металлов 5-замещенных тетразолов хорошо растворимы в воде, серебряные соли нерастворимы.
. Кислотность 5-азидотетразола приблизительно такая же, как и кислотность сильных минеральных кислот [48]. По-видимому, благодаря большой энергии резонанса комбинации азидной группы и тетразольного кольца происходит стабилизация этого аниона. Тетразольное кольцо увеличивает кислотность амидного атома водорода; так, 5-нитроаминотетразол ведет себя как двухосновная кислота [48, 56]. Хотя 5-ацетиламинотетразол является одноосновной кислотой в воде, в растворе этилендиамина он ведет себя как двухосновная ■ кислота [58]. 1-Арилтетразолиноны [22] и 1-арилтетразолинтионы [21] представляют собой слабые кислоты: величины рКа их 1 -фенилпроизвод- ных соответственно равны 5,53 и 3,65. Ионы кадмия, свинца и цинка высаживаются из водных растворов 1-фенилтетразолинтиона [59].
Основной характер тетразольного кольца проявляется в способности 1-метилтетразола давать кристаллический хлоргидрат [60] и в наблюдаемой депрессии температуры замерзания безводной серной кислоты в присутствии тетразола, который образует два иона на 1 моль кислоты [61]
' HCN4H + H2SO4 —> HCN4H^ + HSOf
Для определения констант основности были использованы константы гидролиза 1- и 2-метил и 1- и 2-этилтетразолов, определенные при изучении влияния их хлоргидратов на гидролиз метилацетата [62]. Основность некоторых, 5-аминотетразолов определена титрованием хлорной кислотой в растворе ледяной уксусной кислоты [63]. Тетразолы, константы основности которых измерены (табл. 2), слабее, чем анилин (рКь = 9,30). Коразол (VIII)
Таблица 2
Тетразол
РК6
Литература
1-Метилтетразол
9,7
62
1-Этилтетразол
10,1
62
2-Метилтетразол
10,4
62
2-Этилтетразол
10,7
62
5-Аминотетразол
12,18
63
1 -Метил-5-аминотетразол
12,18
63
1 -Фенил-5-аминотетразол
12,88
63
при действии хлорной кислоты в ледяной уксусной кислоте ведет себя как слабое основание [64]. Наоборот, кривые титрования коразола и подобных тетразолов n-толуолсульфокислотой в растворе муравьиной кислоты показывают, что эти соединения являются сильными основаниями [65].
1,4-Диалкил-5-иминотетразолины [36, 66, 67] и 1,3-диалкил-5-иминотетра- золины [36] достаточно сильные основания, способные образовывать соли. 1,4-Диметил-5-иминотетразолин имеет рКъ = 5,32, 1,3-диметил-5-иминотетра- золин — около 2,5 [36].
Спектры протонного магнитного резонанса подтверждают, что в растворе сернистого ангидрида 5-метилтетразол существует в виде димера, образованного за счет водородной связи [68].
Получены комплексы, содержащие два тетразольных аниона на каждый ион металла, из 5-аминотетразола и различных 5-арилтетразолов с солями двухвалентной меди [69, 70] и из 5-трифторметил-, 5-нитро- и 5-хлортетразолов с хлоридом железа(П) [71]. Эти комплексы нелетучи, нерастворимы в большинстве растворителей и могут образовывать полимеры. Ионы металла в них
соединены с кольцевым атомом азота и некопланарны с тетразольными кольцами. Двухвалентная медь, кобальт и никель координируются с двумя анионами 5-трифторметилтетразола [72]. Известны также монотетразольные комплексы двухвалентной меди [70].
Пентаметилентетразолы и подобные тетразолы, не содержащие атома водорода в кольце, слабо комплексуются с ионом серебра в воде или ацетонитриле [64]. Нерастворимые комплексы, используемые для определения пентаметилентетразола, образуются в воде с хлоридами ртути(П), кадмия и меди(1) [73—76]. С другой стороны, не доказана способность пентаметилентетразола образовывать устойчивые комплексы с ионами кадмия, таллия и кобальта(П). Пентаметилентетразол образует твердый комплекс с монохлориодом [771; с помощью спектроскопического метода доказана способность его к комплексообразованию в растворах с иодом, бромиодом [78], иодцианом [79] и бромом 180]. Метил-, emop-бутил- и трет-бутилзамещенные пентаметилентетразолы также образуют комплексы с монохлориодом в растворе четыреххлористого углерода [81].
Твердый продукт получен при взаимодействии 1 моля декаборана с 2 молями 2-изопропилтетразола; одновременно выделяется 1 моль водорода [83].
СИНТЕЗЫ
Реакции присоединения. Тетразолы образуются при присоединении азотистоводородной кислоты к соединениям, содержащим ненасыщенные связи азот — углерод: нитрилам, изонитрилам, цианатам, тиоцианатам, цианамидам, карбоди имидам, изоцианатам и изотиоцианатам.
Нитрилы, реагируя с азотистоводородной кислотой, образуют 5-моноза- мещенные тетразолы. Предполагается, что здесь, как и в других методах синтеза 1-, 5- и 1,5-замещенных тетразолов, вероятными промежуточными продуктами являются имидазиды, которые циклизуются в изомерные тетразолы. Как правило, эти промежуточные имидазиды невозможно выделить. Вопросы
R — С — NH
RCN + HNo RC = NH —»II I •
|N N
N3\Z'
N
взаимопревращения имидазидной и тетразольной систем будут рассмотрены ниже (стр. 53). Сам тетразол образуется при взаимодействии цианистого водорода с азотистоводородной кислотой в спиртовом растворе [83]. Выходы 5-алкил- и 5-арилтетразолов, как правило, достаточно высокие [51], но для завершения реакции обычно требуется несколько дней.
НС — NH
. HCN4-HN3 |||
N N
N
80%
(СН3)2СН-С — NH
(CH3)2CHCN + HN3 ->[I I
N N
\ /N87%
Известно несколько методов, исключающих стадию приготовления растворов азотистоводородной кислоты. Одна из них заключается в нагревании азида натрия и ледяной уксусной кислоты с нитрилом в изопропаноле или
бутаноле [50, 51]
п-СН3ОС6Н4 — С — NH .
n-CH3OC6H4CN + NaN3+CH3COOH —>|||
N N
81%
Азиды аммония, получаемые in situ действием азида натрия на хлористый аммоний или замещенные аммониевые соли [84, 85], легко и относительно быстро реагируют с нитрилами. Подходящей реакционной средой является диметил- формамид, в котором хорошо растворяются неорганические азиды.
СеН5СН2 — С—NH
CeH5CH2CN + NaN3 + NH4Cl —»И I
N N
X /
N
.84%
Увеличение положительного заряда на атоме углерода нитрильной группы облегчает атаку азидного иона. Это может быть достигнуто добавлением небольших количеств азида аммония или кислот Льюиса, которые оказывают координационное влияние на атом азота молекулы нитрила. Азид аммония был применен для получения полимеров, содержащих тетразольные группировки из полиакрилонитрила и сополимеров акрилонитрила со стиролом, а также из метилакрилата [86].
Если по соседству с нитрильной группой имеется сильно электроотрицательная группировка, то присоединение азотистоводородной кислоты часто проходит в более мягких условиях, чем в случае алкил- или арилнитрилов. Этилцианформиат, бромциан и дициан, например, образуют соответствующие тетразолы при реакции с HN3 в эфирном растворе [87]
О
c2h6occn+hn3 —> С2Н5ОС-С— NH .
IIIII
ОN N.
N
Дизамещенные цианамиды также могут быть превращены в тетразолы, как это показано ниже на примере метилфенилцианамида [88] и дибутилциана- мида [52].
СН3.СН3
CeH5NCN + HN3 —» C6H5N— С — NH
N Nr
\ /
N
20%
(h-C4H9)2NCN + HN3 —» (h-C4H9).2N—C —NH
II I
N N
\ /
N
85%
Реакция бис-(2-цианэтил)цианамида с азотистоводородной кислотой проходит по более поляризованной цианамидной нитрильной группе, не затраги-
вая цианэтильной группировки [89]
(NCCH2CH2)2NCN + HN3(NCCH2CH2)2N — с — NH
N N
62%
Более электроотрицательные арилнитрилы реагируют, легче, что подтверждается величинами выходов 5-замещенных фенилтетразолов (табл. 3), полу-
Таблица 3
Заместитель в положении 5
Выход, %
n-NH2CeH4 СвН5 n-NO2C6H4
10,4
75,6
96,9
ценных с использованием азида аммония (3 час, 100°) [84]. Тиоцианаты реагируют так же, как нитрилы со смесью азида натрия и хлористого аммония, образуя 5-алкил- или 5-арилтиотетразолы [21, 84]. Цианаты присоединяют азотистоводородную кислоту в мягких условиях, давая тетразолы с эфирной группой в положении 5 [90]. Так как реакция азида с цианидом протекает через стадию присоединения азидного иона к углеродному атому нитрильной
CH3S — С — NH
ДМФ|1|
CH3SCN + NaN3-|-NH4Cl> n n
71%
H+ C6H5O-C— NH
C6H5OCN+NaN3> J .
93%
группы, то нет необходимости специально приготавливать азотистоводородную кислоту. Действительно, азид натрия без добавления кислоты в процессе реакции взаимодействуете бензонитрилом в диметилформамиде, образуя натрий-5-фенилтетразол; при подкислении выделяется свободный тетразол*[84]
C6H6CN+ Na NaC6H6CN+ Na Na51%51%
C6H6CN+ Na Na
C6H6CN+ Na Na
51%
51%
Трифторацетонитрил реагирует экзотермически с азидом натрия в ацетонитриле при комнатной температуре, давая натрий-5-трифторметилтетразол с выходом 75% [47]. Натриевая или аммониевая соли динитроацетонитрила взаимодействуют с азидом аммония при кипячении в воде, но не в диметилформамиде; 5-динитрометилтетразол получается после подкисления с низким выходом [91]. Азид алюминия также вступает в реакцию с нитрилами в тетрагидрофуране [92, 93]; из бензонитрила при нагревании в течение 24 час с этим реагентом 5-фенилтетразол получен с количественным выходом, но прореагировала лишь х/3 имевшихся азидных групп.
Для взаимодействия органических азидов с нитрилами, приводящего к 1,5-дизамещенных тетразолам, требуется или оптимальная геометрия молекулы или высокая электроотрицательность заместителя в нитрилах. Тетразолы с конденсированными кольцами получаются при внутримолекулярном присоединении, когда азидная и нитрильная группы в одной и той же молекуле разделены тремя или четырьмя атомами [94, 95]. Попытки зациклизовать азидонитрилы с пятью или шестью метиленовыми группами, расположенными между азидной и нитрильной группами, оказались безуспешными.
/СН2—c = N
ciso3H /2। I
N3CH2CH2CH2CN> сн2
\cH2-N N
'X /
N
N
/ X
N N
I II
N3 CNN — С
II/ X
/ XУ X / X/ X
Межмолекулярная конденсация перфтор- или перхлорнитрилов с органическими азидами приводит к ожидаемым тетразолам [96]. С неактивированными нитрилами органические азиды не вступают в реакцию даже при катализе протонными или льюисовскими кислотами.
CF3 —С— N-(CH2)7CH3
CF3CN + N3(CH2)7CH3-»II I
N N
X z
N
Нитрилиевые соли, получаемые алкилированием нитрилов триалкилоксониевыми солями, реагируют с азидом натрия, образуя 1,5-дизамещенные тетразолы [97]
+СН3 —С N —С2Н5
CH3C = NC2N5 BFf+NaN3 ->. ||.
33%
Взаимодействие азотистоводородной кислоты с изонитрилами в эфирном или бензольном растворе дает 1-замещенные тетразолы [26, 60, 98—100]. Выходы 1-алкилпроизводных по этому методу, как правило, лучше, чем в случае 1-арилтетразолов.
нс — n-c6h5
C6H5NC + HN3II I
N N
16%
нс — N-(CH2)5CH3
CH3(CH2)5NC + HN3II
57%
НС N—CH2CH2N(C2H5)2 (C2H5)2NCH2CH2NC + HN3 ! II
Изонитрилы могут быть превращены в 1-замещенные 5-(а-оксиалкил)те- тразолы в мягких условиях взаимодействием альдегидов или кетонов с азотистоводородной кислотой или азидом алюминия, как это показано на примере получения 1-циклогексил-5-(Г-окси-2'-метилпропил)тетразола (XII) [101].
ОН
(СН3)2СНСН- С — N — С6НИ (СЩзСНСНО+ННз+СбНиНСИ
XII (85%)
Аналогичная реакция приводит к 1-замещенным 5-(а-замещенным гидра- зиноалкил)тетразолам; если вместо альдегидов и кетонов берут ацилгидра- збны или азины [102]. При одновременном взаимодействии амина, карбо- СН3
C6H5CNHN = C(CH3)2+HN3 + CeH11NC —> С6Н5СМНМН^ — С—N—С6НИ
ЙЙ СН3 Л N
N
77% нильного соединения, изонитрила и азотистоводородной кислоты быстро образуются 1-замещенные 5-(а-аминоалкил)тетразолы [103]
</^NH + CH^+NaNg+HCl + CeHuNC —>■ /^N-CH2—С—N — С6НИ
N N
94%Те же 1,5-дизамещенные тетразолы получены исходя из енаминов путем превращения в солеобразные азиды, получающиеся при реакции с изонитрила-94%Те же 1,5-дизамещенные тетразолы получены исходя из енаминов путем превращения в солеобразные азиды, получающиеся при реакции с изонитрила-ми [104] (СН3)2СНСНми [104] (СН3)2СНСНг (CH3)2CHCHN3г (CH3)2CHCHN3(C2H6)3NHN3(C2H6)3NHN3NN(СН3)2СНСН II N+ N3(СН3)2СНСН II N+ N3Н2С СН2Н2С СН2Н2С — СН2Н2С — СН2Н2С СН2Н2С СН2н2с сн2н2с сн2Н2С — СН2Н2С — СН2CeHuNCCeHuNCн2с—сн2 J(СНОзСНСН —С— N—С6НнIIIINNNн2с—сн2 J(СНОзСНСН —С— N—С6НнIIIINNN
94%
Те же 1,5-дизамещенные тетразолы получены исходя из енаминов путем превращения в солеобразные азиды, получающиеся при реакции с изонитрила-
94%
Те же 1,5-дизамещенные тетразолы получены исходя из енаминов путем превращения в солеобразные азиды, получающиеся при реакции с изонитрила-
ми [104] (СН3)2СНСН
ми [104] (СН3)2СНСН
г (CH3)2CHCHN3
г (CH3)2CHCHN3
(C2H6)3NHN3
(C2H6)3NHN3
N
N
(СН3)2СНСН II N+ N3
(СН3)2СНСН II N+ N3
Н2С СН2
Н2С СН2
Н2С — СН2
Н2С — СН2
Н2С СН2
Н2С СН2
н2с сн2
н2с сн2
Н2С — СН2
Н2С — СН2
CeHuNC
CeHuNC
н2с—сн2 J
(СНОзСНСН —С— N—С6Нн
IIII
NNN
н2с—сн2 J
(СНОзСНСН —С— N—С6Нн
IIII
NNN
Н2С СН2 NН2С СН2 NРеакция енамина с азотистоводородной кислотой водит к бис-тетразольным производным [105]Реакция енамина с азотистоводородной кислотой водит к бис-тетразольным производным [105]Н2С — СН295%и диизоцианометаном при-Н2С — СН295%и диизоцианометаном при-
Н2С СН2 N
Н2С СН2 N
Реакция енамина с азотистоводородной кислотой водит к бис-тетразольным производным [105]
Реакция енамина с азотистоводородной кислотой водит к бис-тетразольным производным [105]
Н2С — СН2
95%
и диизоцианометаном при-
Н2С — СН2
95%
и диизоцианометаном при-
2-617
Соли тропилия, взаимодействуя с изонитрилами и азидом натрия или азотистоводородной кислотой в присутствии нейтрализующего агента, образуют 1-замещенные циклогептатриенилтетразолы [106].
90%90%
90%
90%
Карбодиимиды реагируют с азотистоводородной кислотой, давая 1,5-ди- замещенные тетразолы с азотсодержащим заместителем в 5-положении; этот метод пригоден для получения тетразолов, исходя как из алкил- [66], так и из арилкарбодиимидов [107, 108].
NaNsc6h5n=c=nc6h5> c6h5nh-c —n-c6h5
N N
Специально получать для этого карбодиимиды не обязательно, если исходить из производных тиомочевины. Под действием окиси свинца тиомочевины превращаются в карбодиимиды, которые, не выделяя, можно ввести в реакцию с азидом натрия. Примером такого синтеза может служить получение 5-аллил- амино-1-фенилтетразола из 1-аллил-З-фенилтиомочевины [109]
NaN3
СН2 = CHCH2NHCNHC6H5 + РЬО>
[CH2 = CHCH2N = C = NC6H5] —» CH2 = CHCH2NH—С — N —С6Н5
N N
Подобно карбодиимидам с азотистоводородной кислотой взаимодействуют монозамещенные цианамиды [110]. По-видимому, эти соединения реагируют в таутомерной карбодиимидной форме. В результате реакции не образуются 5-аминозамещенные тетразолы, получения которых следовало бы ожидать, если бы присоединение шло по нитрильной группе. Циклизация всегда^про- ходит в этом направлении: различные монозамещенные цианамиды — от
NCNH(CH2)6CH3 -}- HN3NCNH(CH2)6CH3 -}- HN3rH2NC = N(CH2)6CH34[ A, JrH2NC = N(CH2)6CH34[ A, JH2N — С — N— (СН2)6СН3N NH2N — С — N— (СН2)6СН3N N
NCNH(CH2)6CH3 -}- HN3
NCNH(CH2)6CH3 -}- HN3
rH2NC = N(CH2)6CH34
[ A, J
rH2NC = N(CH2)6CH34
[ A, J
H2N — С — N— (СН2)6СН3
N N
H2N — С — N— (СН2)6СН3
N N
N
74%
метильного до n-нитрофенильного производного — образуют лишь 1-замещенные 5-аминотетразолы. В случае присоединения азотистоводородной кислоты к цианамиду циклизации в обоих направлениях приводят к одному и тому же продукту — 5-аминотетразолу [111]. Дициандиамид, который диссоциирует до цианамида, служит удобным исходным продуктом для получения 5-аминотетразола [51, 112].
Н2М — С— NHh2ncn+hn3 -> II !
N N
Другие соединения, содержащие кумулированные связи, взаимодействуя с азидами, также образуют тетразолы. Реакции с изоцианатами [221 и изотиоцианатами [113, 114] приводят к 1-замещенным тетразолинам и тетра- золинтионам
C6H5NCO+A1(N3)3C6H5NCO+A1(N3)3Тетрагидрофуран О = С— N — CgHg
C6H5NCO+A1(N3)3
C6H5NCO+A1(N3)3
6 н. НС1
C2H5NCS + NaN3C2H5NCS + NaN3Н2О, кипячение S = C— N — С2Н5> I IКонц. НС1 щ^ эдН2О, кипячение S = C— N — С2Н5> I IКонц. НС1 щ^ эд
C2H5NCS + NaN3
C2H5NCS + NaN3
Н2О, кипячение S = C— N — С2Н5
> I I
Конц. НС1 щ^ эд
Н2О, кипячение S = C— N — С2Н5
> I I
Конц. НС1 щ^ эд
С азотистоводородной кислотой изотиоцианаты образуют аминотиатриазолы [112]. Ариламинотиатриазолы при нагревании с основными реагентами изомеризуются в тетразолилтионы. Сообщается [115], что гексафторазометан реаги-
S
CgHsNH-Z \ NaHCO3 S = C — N-C6H3
C6H5NCS + HN3 ->|||| ||
N — NHN N
V
рует с диазометаном и образуется смесь 1,2-бис-(трифторметил)тетразолина и бис-(трифторметил)диазиридина в виде эфиратов:
(С2Н5)2О
cf3n = ncf3+ch2n2 —>
CF3-N— N-CF3.(C2Hs)2O \ /+N2CF3-N— N-CF3.(C2Hs)2O \ /+N2сн2сн2CH2-N-CF3.(C2H5)2O
CF3-N— N-CF3.(C2Hs)2O \ /+N2
CF3-N— N-CF3.(C2Hs)2O \ /+N2
сн2
сн2
A N — CF3
Реакции обмена. Реакция между имидохлоридами и азидами или азотистоводородной кислотой является основным методом получения 1-монозамещен- ных и 1,5-дизамещенных тетразолов. Так, взаимодействие фенилбензимидохло- рида с азидом натрия приводит к 1,5-дифенилтетразолу [116]. В неводной среде с применением безводной азотистоводородной кислоты наряду с тетразолами получаются побочные продукты, производные карбодиимидов —соответствующие мочевины [117].
С6Н5-С — N-C6H5
C6H5C = NC6H5 + NaN3 ->1||
В буферных водных растворах азида натрия при реакции с имидохлоридами происходит нуклеофильная замена хлора азидной группой и водой, приводящая к образованию 1,5-дизамещенного тетразола и соответствующего амида [117, 118]
NaN3
n-O2NC6H4C = NC6H5 ——» n-O2NC6H4—С — N —С6Н5 |-n-O2NC6H4CNHCgH5
I H2°II III
ClNNО
V
Циклические имидохлориды также могут быть превращены в конденсированные тетразолы, как это показано на примере получения тетразоло- 2»
пиридина из 2-хлорпиридина [119]
N = NN = N
N = N
N = N
+ HC1+ HC1
+ HC1
+ HC1
Необходимые для этого синтеза имидохлориды удобно приготовлять in situ взаимодействием N-замещенных амидов с пятихлористым фосфором в инертном растворителе и полученный раствор обрабатывать раствором азотистоводородной кислоты [120]. Исключение стадии выделения весьма неустойчивых имидохлоридов дает возможность значительно повысить выходы тетразолов. В этом синтезе могут применяться как алифатические, так и ароматические N-замещенные амиды. Например, 1-изобутил-5-метилтетразол получает с выходом 46% из N-изобутилацетамида
CH3CNHCH2CH(CH3)2 pci5 ГСН3С = 1ЧСН2СН(СН3)2-| HN3
II> I>
оL ciJ
CH3—C— N — CH2CH(CH3)2
Исходя из N-монозамещенных формамидов, с относительно низкими выходами получены 1-алкил- и 1-арилтетразолы [26]
,HCNHCH2CH(CH3)2 1.РС15 нс—N—СН2СН(СН3)2
оо2. HNg N N2. HNg N N
о
о
2. HNg N N
2. HNg N N
18% .
hcnh —/ S— ch3 _LZSL> H9 n—c6h4ch3\=/2. HNg I I
о
1 28%
Имидохлориды могут быть также получены взаимодействием изонитрилов с ацилхлоридами. Реакция азотистоводородной кислоты с имидохлоридом, полученным этим способом, служит основным методом синтеза 1-замещенных 5-ацилтетразолов [121]
ооCl
о
о
120-50°IHNg, 0—20°
CH3CCl + CNC6Hn> CH3-CC = NC6H11> CH3C—C — N-C6Hn
11Д11 ।
ОоNN
N82%
Азиды или азотистоводородная кислота могут замещать не только хлор, но и другие группы в соединениях с общей формулой RC = NR'. Этокси-
X
группа в бензиминоэфире, например, замещается азидом с образованием
c8h5g=nhОС2Н5c8h5g=nhОС2Н5HN3>HN3>5-фенилтетразола [122].
c8h5g=nh
ОС2Н5
c8h5g=nh
ОС2Н5
HN3>
HN3>
С8Н5 —С— NH
II I +С2н5он
N N
Одновременное замещение этокси- и азидогрупп происходит при превращении 1,1-диазидо-1-этоксиэтана в 5-метил-1-фенилтетразол [123, 124]
сн3—с—n-c8h5
CH3C(N3)2OC2H5 + C8H5NH2II I+hn3 + c2h5oh
N N
Весьма близок указанным выше синтез 5-ароилтетразолов из 2-бром-2-фено- ксиацетофенонов и азида натрия в ледяной уксусной кислоте. Атом брома вначале замещается азидной группой; образовавшийся при этом азидофеноксиацетофенон отщепляет азот, а вторая азидная группа замещает феноксирадикал. Этот процесс наглядно иллюстрируется схемой синтеза 5-бензоилтетразола [125]:
ОО
C8H5(icHOC8H5-|-NaN3 22^2^ с6н5сснос8н5 NaN3>
BrN3
О
-> С8Н5С-С — NH + C8H5OH + N2
Если исходить из 2-бром-З-кумаранонов, то образуются-5-(о-оксибензоил)- тетразолы, как показано на примере получения 5-(5-хлор-2-оксибензоил)- тетразола [126]
Хотя промежуточно образующиеся азиды могут быть выделены, удобнее проводить реакцию прямо до тетразолов.
Метилнитрозоамино- и метилмеркаптогруппировки замещаются в соответствующих нитрогуанильных производных на азидную группу с образованием 5-нитроаминотетразола [127]. Замещение происходит и при реакции
NO
| NaN3
O2NNHCNCH3> O2NNH —С—NH <— O2NNHCSCH3
IIII III
NHNNNH
азида натрия с солями М-алкил-Б-метилтиурония, при этом выделяется метил- меркаптан и образуется 1-алкил-5-аминотетразол [53].азида натрия с солями М-алкил-Б-метилтиурония, при этом выделяется метил- меркаптан и образуется 1-алкил-5-аминотетразол [53].rCeH5CH2NHC = NH2"1+LSCH3rCeH5CH2NHC = NH2"1+LSCH3■rCgH5CH2NHC = NH2"lI- + NaN3|■rCgH5CH2NHC = NH2"lI- + NaN3|LLSCH3SCH3—> CH3SH +—> CH3SH +H2N - C. — N — CH2C6H5H2N - C. — N — CH2C6H5
азида натрия с солями М-алкил-Б-метилтиурония, при этом выделяется метил- меркаптан и образуется 1-алкил-5-аминотетразол [53].
азида натрия с солями М-алкил-Б-метилтиурония, при этом выделяется метил- меркаптан и образуется 1-алкил-5-аминотетразол [53].
rCeH5CH2NHC = NH2"1+
LSCH3
rCeH5CH2NHC = NH2"1+
LSCH3
■rCgH5CH2NHC = NH2"l
I- + NaN3|
■rCgH5CH2NHC = NH2"l
I- + NaN3|
L
L
SCH3
SCH3
—> CH3SH +
—> CH3SH +
H2N - C. — N — CH2C6H5
H2N - C. — N — CH2C6H5
Аналогичным образом 2-(метилмеркапто)пирролин превращен в триметилентетразол [128], а мeтил-(N-мeтил)дитиoкapбaмaт — в 5-меркапто-1-метилтетразол [129, 130]
HN3, CHCI3HN3, CHCI34- ch3sh4- ch3shСН2 - CSCH3dH2^CHz—N
HN3, CHCI3
HN3, CHCI3
4- ch3sh
4- ch3sh
CH3SCNHCH3 T± CH3SC = NCH3 4- NaN3 1. Спирт HS - C — N — CH3 4- CH3SH
SSH21 HC1 ■ N N
Реакция тиоацетамида или тиокапролактама с азидом алюминия, происходящая с замещением тиольной группы, приводит к соответствующему тетразолу [92]. Азидная группа замещает 3,5-диметилпиразольный радикал в амиде 3,5-диметилпиразолкарбоновой-1 кислоты с образованием 5-аминотетразола [131]
СН3СН3
N=H2N-C — NH N =
//
H2NC-N +NaN3NN 4-HN
II \=\ Z \=
NH INI
CH3CH3
Циклическая лактонная группа, находящаяся в ненасыщенной углеродазотной части молекулы, может быть замещена азидной группой. Так, азидолиз оксазолинонов-5 и 4-арилиденоксазолинонов-5 приводит к получению соответственно а-(1-тетразолил) карбоновых [132] и а-(1-тетразолил) коричных [133] кислот
NСН2СдН5
СН3 — / ^СНСН2С8Н5 HN3 СН3 - С — N — (^НСООНI I > II I
.О—С=ОN N
NНСС8Н5
сн3—=снс8н5 NaN3 сн3 - с — n - (Усоон
I I■—>II I
О—С = ОN N
Циклические карбоксимидангидриды указанных ниже типов превращаются в тетразолы с о-карбоксифенильными заместителями [134, 135]
Азотистоводородная кислота замещает циклическую группировку —NHNSO— в молекуле 3-окиси 1,2,3,5-тиатриазоло[5,4-а]пиридина (XIII) с образованием тетразолопиридина [136]
HN3 >HN3 >
HN3 >
HN3 >
При действии азида натрия в воде на N-замещенные изоксазолиноны, не имеющие заместителя в 3-положении, происходит раскрытие изоксазолинонового цикла и замещение водородного атома в положении 3. При этом получаются 1-замещенные 5-тетразолуксусные кислоты. Эта реакция не идет, если в положении 3 изоксазолинонового цикла имеется метильная группа [137].
О
С2Н5ООССН2 — С — n - сн3С2Н5ООССН2 — С — n - сн326,5%26,5%0 = ^ \—сн3 с2н5оос-^=^н
С2Н5ООССН2 — С — n - сн3
С2Н5ООССН2 — С — n - сн3
26,5%
26,5%
Реакция гидразидинов с азотистой кислотой. Действие азотистой кислоты на гидразидины — наиболее часто применяемый метод для получения тетра- зольных соединений. Этим методом синтезированы тетразолы с алкильными и арильными заместителями, амино- и циангруппами в положении 5, а также конденсированные тетразолы. Примером синтеза 5-алкилпроизводных служит получение 5-метилтетразола [1381 и 5-гексадецилтетразола [139]. Диазотирование бензгидразидина приводит к 5-фенилтетразолу [140]. Впервые синтез 5-аминотетразола был осуществлен Тиле [141] этим методом, исходя
CH3CNHNH2.HC1 + C2H5ONONHCH3CNHNH2.HC1 + C2H5ONONHCoHj-C — NHIIIN N \ //NCoHj-C — NHIIIN N \ //Nиз аминогуанидина. Образующийся в начале гуанилазид без выделения цик-
CH3CNHNH2.HC1 + C2H5ONO
NH
CH3CNHNH2.HC1 + C2H5ONO
NH
CoHj-C — NH
III
N N \ //
N
CoHj-C — NH
III
N N \ //
N
C8H5CNHNH24-HNO2 —>
NH
лизуется в растворе. Диазотирование гидразида 1-цианформимидокислоты приводит к 5-циантетразолу [142]. Гидразидин-нитритный метод синтеза пригоден для получения 1,5-дизамещенных тетразолов.
H2N-C— NH
H2NCNHNH2 + HNO2 —> H2NCN3 —>II I
IIIIN N
NHNH\
NC —C— NH
NCCNHNH2 + HNO2 —>|||
IINN
NH\ ,/
N
При диазотировании 1-алкил-2-аминогуанидина циклизация промежуточного несимметричного гуанилазида протекает преимущественно по атому азота, содержащему алкильный заместитель, и приводит к 1-алкил-5-амино- тетразолу. При этом, как показано на примере 1-амино-З-метилгуанидина, одновременно в небольших количествах образуется продукт циклизации по
CH3NHCNHNH2+HNO2 rCH3NHCN3iIIII
NHNH
—> H2N-C — N — СН3 CH3NH—С — NH
II III I'
N N +N N
\ Z\ Z' •
NN
65%11о/о
незамещенному атому азота [143]. Симметрично дизамещенные аминогуанидины также образуют соответствующие тетразолы [23, 144]. Диазотирование арилгидразонов а-гидразинобензальдегида приводит к 1-ариламино-5-фенилте- тразолам [145]
C8H5NHCNHNH2 +HNO2 c8h5nh-c— n-c8h5
IIII I
nc8h5n n
V
В случае ди-п-толуимидоилгидразина (XIV) в результате гидролиза отщепляется одна толуимидоильная группа и образуется 5-(п-толил)тетразол [140, 146]
O2No2n
C8H5C=NNH—X_NO2+HNO2—> С8Н5 —с —N —NH —/ S—NO2
I X=Zи I \=z
VVnhnh2n n
V
V
Выделение гидразидина в большинстве случаев не обязательно, он может вводиться в реакцию in situ.
n-CH3C8H4— C — NHn-CH3C8H4— C — NHNaNO2+CH3COOH n-CH3C8H4CNHNHCC8H4CH3>
n-CH3C8H4— C — NH
n-CH3C8H4— C — NH
IIII
NHNH
XIV
Так, 5-(п-анизил)тетразол [147] получен из соответствующего иминоэфира и гидразина с последующим подкислением и диазотированием
гуHNO3+KN02
СН3О-< >—COC2H5 + N2H4 сн3о-< >— cnhnh2>
\I\/ II
NHLNH
Циклические соединения с элементами гидразиновой структуры могут быть превращены в конденсированные тетразолы. а-Гидразинопиридины или а-гидразинохинолины, обычно получаемые из соответствующих а-хлорпроиз- водных, циклизуются в тетразолы при обработке азотистой кислотой [148].
Этим способом получены производные дитетразолок,/1][1,8]нафтиридина [149, 150]. Подобное замыкание цикла имеет место в ряду 2-гидразинопи-' римидинов, в результате чего были выделены тетразолопиримидины [151, 152]. Исходя из гидразинопиридазинов, синтезированы соответствующие тетразо- лопиридазины [153, 155]
Взаимодействие азотистой кислоты с со-замещенными гидразидинами приводит к 2,5-дизамещенным тетразолам. Именно с помощью этого метода Владин осуществил синтез 5-циан-2-фенилтетразола; аналогично получен 2-(2',4'-
дибромфенил) -5-фенилтетразо л [ 156]
NHNHC6H6CNHNHC6H6CNHNHhno2 >hno2 >
NH
NH
C6H6CNHNH
C6H6CNHNH
hno2 >
hno2 >
Реакция получения 2,5-дизамещенных тетразолов, по-видимому, не проходит через стадию промежуточного имидазида. Весьма близка к гидразин-нитритному методу синтеза реакция превращения нитрофенилгидразонов а-нитробен- зальдегида под действием гидразина в 2,5-дизамещенные тетразолы [157]. Вероятно, в данном случае азотистая кислота образуется в процессе реакции. Примером синтеза этого типа является получение 2-(2'-хлор-4'-аминофенил)- 5-фенилтетразола
ClC6H5C=N 9
CeH5C=NNH^ S-NO2 n2h4 N N— /-NH2
no2n
Реакция ацилгидразинов с диазониевыми соединениями. 1,5-Дизамещен- ные тетразолы легко могут быть получены взаимодействием ацилгидразинов с диазониевыми соединениями в щелочном растворе. Хотя при этом могут быть выделены промежуточные тетразены, удобнее обрабатывать раствор продукта сочетания сильным основанием для осуществления циклизации в тетразол [158]. Циклизация сопровождается отщеплением молекулы воды. Симметричные диацилгидразины также вступают в реакцию, претерпевая гидролитиче-
- + Na2CO3NaOH СН3 — С N — С8Н,
CH3CNHNH2 + C1N2C8H5 > CH3CNHNHN = NC8H5 >3 ц i
"N
ское элиминирование одной из ацильных групп [158—160]. Примером использования этого метода служит получение 1-замещенных тетразолов из дифор- миЛгидразина [158]:
НС N — C8H4CH3II IN NНС N — C8H4CH3II IN N- +NaOH
НС N — C8H4CH3
II I
N N
НС N — C8H4CH3
II I
N N
HCNHNHCH + C1N2C6H4CH3 >
иД
оо
N
Сочетание соли диазония с несимметричным 1-ацетил-2-(/г)-замещенным бензоил гидразином протекает по атому азота, соседнему с бензоильным остатком [161], предпочтительно, но не исключительно. Преимущественно образующийся тетразол имеет метильную группу в положении 5 и арильный остаток соли диазония — в положении 1.
CH3CNHNHCC6H4Br-n + ClN2C8H4NO2-n
Г0IICH3CNHNCC6H4Br-n- Я N = NC8H4NO2-nСН3 — С — N — C8H4NO2-nII IN NГ0IICH3CNHNCC6H4Br-n- Я N = NC8H4NO2-nСН3 — С — N — C8H4NO2-nII IN NООО
Г0
IICH3CNHNCC6H4Br-n- Я N = NC8H4NO2-n
СН3 — С — N — C8H4NO2-n
II I
N N
Г0
IICH3CNHNCC6H4Br-n- Я N = NC8H4NO2-n
СН3 — С — N — C8H4NO2-n
II I
N N
О
О
+ n-BrC8H4CNHNCCH3
(!) N = NC8H4NO2-n-
^NaOH
n-BrC8H4 - C — N — C8H4NO2-n
NN
7%7%60%60%
7%
7%
60%
60%
Подобное сочетание, включающее образование промежуточного тетразена, имеет место также при получении 1,3-бис-(п-нитрофенил)тетразолинона-5 (XV) из бис-метансульфонилметана и хлористого п-нитрофенилдиазония [162]
(ch3so2)2ch2 + ci n2c6h4no2 —* (CH3SO2)2C=NNHC6H4NO2-« 2£NC6H4N2+ci-
O2NC6H4N=NO=C—N—CeH4NO2-«
(£H3SO2)2C=NNC6H4NO2n N+ 2CH3SOaH
x ICeH4NO2-n
XV
Аналогично синтезирован 1,3-дифенилтетразолин, исходя из дикалиевой соли фенилгидразонметансульфокислоты и хлористого фенилдиазония [163]
(KO3S)2C= nnhc6h5 +c6h5n + ci-► c6h5n=no=c— n— c6h5
*"’ I HO I ± I
■ (KO3S)2C=NNC3H5N N
pHs-ю xNz
В аналогичных условиях хлористый n-нитрофенилдиазоний, реагируя с избытком диазометана, образует 1-(п-нитрофенил)тетразол [28]
-10°
O2NC6H4№C1- + CH2N2 > НС — N —С6Н4МО2-п
II I
N N.
Реакция гидразонов с азидами. Фенилазид или трибромфенилазид может служить источником двух атомов азота тетразольного кольца при получении 2,5-дизамещенных тетразолов, исходя из гидразонов альдегидов [156, 164]
ВгIСН3СН = NNHC6H5+ N3 —^^- ВгIВгВгIСН3СН = NNHC6H5+ N3 —^^- ВгIВгСН3С = NВг
Вг
I
СН3СН = NNHC6H5+ N3 —^^- Вг
I
Вг
Вг
I
СН3СН = NNHC6H5+ N3 —^^- Вг
I
Вг
CaHsONa JrX
*/ 6 5+H2N— <Br
NI
Br
Перегруппировки. Одним из важнейших методов получения 1,5-дизаме- щенных тетразолов служит реакция кетонов с азотистоводородной кислотой в присутствии сильных кислот, открытая Шмидтом [165]. Если 1 моль HN3 реагирует с 1 молем карбонильного соединения, то образуются N-замещенные амиды; при использовании двух и более молей азотистоводородной кислоты получаются тетразолы. Реакция Шмидта подробно обсуждается в обзоре [166].
Образование тетразолов из ациклических кетонов может быть проиллюстрировано на примере получения 1,5-диизобутилтетразола из диизобутилке- тона [120]. В качестве побочного продукта реакции в значительных количе-
ствах выделен изобутиламид изовалериановой кислоты.
h2so4
(CH3)2CHCH2CCH2CH(CH3)2+2HN3 > (СН3)2СНСН2-С — N-CH2CH(CH3)2
N
24%
Найдено, что этот метод синтеза более приемлем для циклических кетонов — выходы тетразолов значительно выше, чем в случае ациклических кетонов. Этим способом, исходя из циклогексанона, получен пентаметилентетразол [167, 1681.
'СН2 - СН2СН2СН2С = N
/\H2SO4 /
СН2 C=O + 2HN3 > СН2
СН2 — СН2^CHaCHaN N
\ Z ■ N
70%
Такие различные циклические кетоны, как камфора [169], циветон [170] ибен- зосуберон [171], были превращены в соответствующие тетразолы с помощью указанной перегруппировки.
Смит [172] предложил возможный механизм реакции Шмидта. Первой стадией является превращение карбонильного соединения под действием кислотного катализатора в карбониевый ион. Последний взаимодействует с одной молекулой азотистоводородной кислоты, выступающей в качестве
r2C—-О-}-Н+r2COH
R2COH4-HN3 —> r2coh —> R2C = N —N = N + H2O
HN —N =N
r2C = N — N = NRC = NR + N2‘
RC=NR + HN3-^ R-C—N-R + H+
N
основания, после чего происходит дегидратация промежуточного продукта и перегруппировка в иминокарбониевый ион с одновременным отщеплением молекулы азота. Вторая молекула азотистоводородной кислоты реагирует с иминокарбониевым ионом с отщеплением протона и образованием тетразола. Реакция взаимодействия HN3 с иминокарбониевым ионом, приводящая к тетразолу, конкурирует с гидролизом этого иона, в результате которого образуется N-замещенный амид. В основе этого представления о механизме реакции лежит катализ сильными кислотами.
Трудность превращения амидов непосредственно в тетразолы в условиях реакции Шмидта, вероятно, связана с затруднением образования необходимого иминокарбониевого иона при действии на амиды сильных кислот. В то же время описано превращение капролактама в пентаметилентетразол под действием хлорсульфоновой и азотистоводородной кислот [173]. Хотя наиболее распространенным катализатором реакции Шмидта (превращения кетонов в тетразолы) является серная кислота, для этой цели применяются и другие вещества, например сухой хлористый водород [170], хлористый цинк и хлористый алюминий в нитробензоле [172, 174].
Иминокарбониевый ион образуется также в процессе бекмановской перегруппировки [175]. Аналогичным образом оксимы под действием сильных кислот и азидов превращаются в тетразолы, как это показано на примере получения метилового эфира 7,9-диметилпентаметилентетразолкарбоновой-7 кислоты (XVI) [176].
СН3 СООСНзСН3 СООСН3 N
СН2^С —СН2— ^ \
/ XNaN3 /
Н2СC = NOH —Н2С
/cisO3h 21
'CH—СН2CH —СН2 —N— N
АнзСН3
XVI
Тетразолы могут быть получены также из сложных эфиров оксимов при действии азида натрия в отсутствие кислот; примером подобного превращения может служить получение 1-бензил-5-метилтетразола из п-толуолсульфоната оксима бензилметилкетона [177]
NaN3
СН3ССН2С8Н5 > СН3—С — N—СН2С8Н5
NOSO^H.CH.N N
V
Описаны различные варианты этого метода синтеза тетразолов, в том числе такие, которые исходят из веществ, образующих эфиры кетоксимов in situ в ходе реакции. Так, при взаимодействии оксима циклогексанона с хлорокисью фосфора, пиридином и азидом натрия получен пентаметилентетразол [177]. Сообщается, что азидосульфоновая кислота, реагируя с кетоксимами, образует тетразолы [178].
Близко напоминает реакцию Шмидта катализируемое кислотами превращение нитрилов в 1-алкил- или 1-арил-5-аминотетразолы [179]. Примером этого синтеза может служить получение 5-амино-1-пентилтетразола из капро- нитрила [180]’
h2so4.
NCC5Hn + 2HN3 * H2N—С—N—С5Нц
N
X z .N
Возможный механизм этой реакции включает стадии образования промежуточного карбониевого иона, миграции углеводородного остатка с выделением молекулы азота и присоединения второй молекулы азотистоводородной кислоты.
RCN + H+RC=NH
RC = NH-pHN3 —* RC — NH —> RNHC = NH + N2
HN —N = N
RNHC = NH + HN3 -» H2N —C—N-R + H+Я N
Взаимодействие бензальдегида с эквимолярным количеством азотистоводородной кислоты в присутствии серной кислоты приводит к бензонитрилу. При действии избытка HN3 бензальдегид превращается в 5-амино-1-фенилте-
тразол, который также получается из бензонитрила [181]
h2so4 h2n—с — n-c8h5
c8h5cho+3hn3>|||
N N
Подобная перегруппировка описана для незамещенных амидов, которые под действием хлорокиси фосфора и азотистоводородной кислоты превращаются в 1-замещенные тетразолы [173]. Предположено, что промежуточным продуктом этой реакции является фосфорный эфир енольной формы амида.
c8h5cnh2c8h5cnh21. РОС132. HN31. РОС132. HN3нс —n-c8h5
c8h5cnh2
c8h5cnh2
1. РОС13
2. HN3
1. РОС13
2. HN3
II I
N N
Соединения с двумя азидными группами у одного и того же углеродного атома претерпевают термическое расщепление с выделением молекула азота и образованием тетразолов [166, 182]. Эта реакция аналогична перегруппировке Курциуса. гелг-Диазиды, получаемые из соответствующих дихлорпроиз- водных [182], не обязательно выделять из реакционной смеси при получении тетразолов.
150-160° С8Н5 — С — N — С8Н5
C8H5CCl2C8H5 + 2AgN3 > C8H5C(N3)2C8H5> II I + N2
N N
V
Сложное превращение претерпевает диметиловый или диэтиловый эфир азоди карбоновой кислоты, превращаясь в 5-метокси- или в 5-этокситетразол под действием азотистоводородной кислоты [183]. Наряду с этим образуется соответствующий эфир иминодикарбоновой кислоты.
О
II
NCOC Н3 hn3 СН3О - С — NH
||>||| + HN(COOCH3)2+N2
NCOCH3N N
Как упоминалось выше (стр. 23), ариламинотиатриазолы могут изомеризоваться в щелочной среде в тетразолинтионы. Аминотиатриазолы получаются при присоединении азотистоводородной кислоты к изотиоцианатам [113] или диазотированием тиосемикарбазидов [184]
NaOH S = C — N — C8H5—>I IHN NNaOH S = C — N — C8H5—>I IHN NNaNO2 C8H5NH — СS
NaOH S = C — N — C8H5
—>I I
HN N
NaOH S = C — N — C8H5
—>I I
HN N
c8h5nhcnnh2 —*nI
|[NN
S\ Z
N
До того как была доказана циклическая структура тиатриазолов [184], им приписывали строение тиокарбамоилазидов [88, 185]. Изомеризация ариламинотиатриазолов в тетразолинтионы под действием щелочей протекает параллельно расщеплению до изотиоцианатов и азидного иона. В случае алкиламинотиатриазолов это расщепление является единственной наблюдаемой реакцией.
Тетразолы с заместителями в положениях 2 и 5 получаются в результате перегруппировки виц-триазолов, содержащих кетонную или гидроксильную группу у циклического атома углерода и частично окисленный азотсодержащий заместитель у соседнего углеродного атома кольца. В результате перегруппировки бензоильного производного 4-изонитрозо-5-кето-1-фенил- 1,2,3-триазолина (XVII) получена 2-фенилтетразолкарбоновая-5 кисло-
та [186, 187]
о=с/ \ I II C6H5CON = C — N
II
О
C2H5ONa НООС — С — N
> I I
N N — С6Н5
X /N
Оксиарилазопроизводные виц-триазолов, полученные сочетанием солей диазония с 4-окси-виц-триазолами, превращаются в 2-арил-5-карбамоил- тетразолы [186]
СН3
N
НО — С \
II II + C6H5N.+C1- НС —N
НО — СN —СН3 СНзС00Н
C6H5N = N-C N "
N
II
CH3NHC-C=N
1 I
N N-C6H5
X /
N
Подобную перегруппировку, приводящую к 2,5-дизамещенным тетразолам, претерпевают в присутствии щелочи 3-диазоаминоизоксазолы, которые получаются сочетанием солей диазония с 3-аминоизоксазолами [189]
О СНз +n-O2NC6H4N+Cl-||
NHN = NC6H4NO2-n
NaOH.>
CH3CCH2—C=N IIII
ОNN — C6H4NO2-/i
Окислительное замыкание цикла. Соли тетразолия с заместителями в положениях 2 и 3 получаются окислением формазанов. Последние образуются при сочетании солей диазония с арилгидразонами альдегидов. Наиболее подходящими окислителями в этой реакции являются: амилнитрит, окись ртути [190], тре/и-бутилгипохлорит [191] и более эффективные N-галогенамиды [192] и тетраацетат свинца [30, 193].
-+/N —NC6H5 1. рЬ(0С0СНз)4
С6Н5СН = NNHCeHB + ClN2C6H5 С6Н5с(——з
XNNHC6H5 2‘ HC1
СдН5— С — N
II II С1-
N N+—С6Н5
K3Fe(CN)sK3Fe(CN)sC6H5C6H5XVIIIXVIIIл+ +лНл+ +лН2л2л
K3Fe(CN)s
K3Fe(CN)s
C6H5
C6H5
XVIII
XVIII
л+ +лН
л+ +лН
2л
2л
Окисление 1,5-дифенилтиокарбазона (дитизона) приводит к дегидродитиЗону (XVIII), которому приписана мезоионная тетразольная структура [194]. Химия формазанов и солей тетразолия подробно освещена в обзоре [195].
у \= NC6He s=c
^NHNHCeHe
При окислении формазанов до солей тетразолия в присутствии третбутилата калия и следов кислорода в различных растворителях образуются свободные радикалы [196]. Они обнаружены также при восстановлении тетра- золиевых солей в растворе mpem-бутилата калия в отсутствие кислорода. Диспропорционирование в системе формазан — соль тетразолия может быть выражено следующим уравнением и представлено в виде схемы:
R —N=NXR —N = N.
/С —R Т* Радикал Т’*|„С—R X"
R —NH —R —N—
Особенно высокие выходы радикалов получены при восстановлении солей тетразолия енолят-анионом пропиофенона. На основании данных спектра парамагнитного резонанса высказано предположение о структуре промежуточного радикала [1961. -
Полученные из аминогуанидина или замещенных семикарбазонов фор- мазаны, в которых гуанильная или замещенная карбамоильная группа присоединена к гидразонной части молекулы, могут служить основой для синтеза 2,5-дизамещенных тетразолов. Отщепление гуанильной или карбамоильной группы происходит в процессе окисления под действием азотной кислоты [197], перманганата [198] или N-бромсукцинимида [199]
/N = NCeH5с6н5<^NNHCNH2 II NH/N = NCeH5с6н5<^NNHCNH2 II NHHNO3 С6Н5—С—. N-> I IN N—С6Н, \ /NHNO3 С6Н5—С—. N-> I IN N—С6Н, \ /N^^Г zn=nc6h5 CeH5Cz
/N = NCeH5
с6н5<
^NNHCNH2 II NH
/N = NCeH5
с6н5<
^NNHCNH2 II NH
HNO3 С6Н5—С—. N
-> I I
N N—С6Н, \ /
N
HNO3 С6Н5—С—. N
-> I I
N N—С6Н, \ /
N
^NNHCNtCeFy-j
IIО
бис-Формазаны, полученные сочетанием солей диазония с бис-альдегид- гидразонами диаминогуанидина, могут также служить исходными веществами для синтеза 2,5-дизамещенных тетразолов [200]
' N = NC6H5\ C6H5CZC = NH^NNH — /2' N = NC6H5\ C6H5CZC = NH^NNH — /2pb(OOCCH3)4 CeH5-C = N
' N = NC6H5\ C6H5CZC = NH
^NNH — /2
' N = NC6H5\ C6H5CZC = NH
^NNH — /2
> I I
N N-C6H5
N
Соли тетразолия, содержащие заместители в положениях 1 и 2, могут быть получены окислением триазенов, приготовленных сочетанием а-аминопири-
дииов с солями диазония [35]
87%87%
87%
87%
n-CIC6H4CHOn-CIC6H4CHOn-ClCeH4— CH N— C—NHn-ClCeH4— CH N— C—NHN NN NC61UC61UHNO3HNO3
n-CIC6H4CHO
n-CIC6H4CHO
n-ClCeH4— CH N— C—NH
n-ClCeH4— CH N— C—NH
N N
N N
C61U
C61U
HNO3
HNO3
Окислительная циклизация бензальпроизводных 3-арил-1-(5-тетразо- лил)тетразенов приводит к получению 3,5-диарил-1-(5-тетразолил)тетразолий- бетаинов [201]. Исходное вещество для этого синтеза получают сочетанием диазотированного 5-аминотетразола с арилгидразином и последующей конденсацией образующегося 1,3-тетразена с ароматическими альдегидами
NH,
C6H5NHNH2+CI N2—С —NHC6H5N-N:
N N
Окисление 1,3-диамино- 1,3-диметилгуанидина броматом приводит к 1,4- диметил-5-иминотетразолину [202]
NH.
II
CH3N—С — NCH3 1. квгОз+HCi HN = C—N — СН3.
NH2 NH2 2. NaOHСН3 —NN
\ Z
N
37o/o
Другие методы синтеза. Известно несколько способов получения тетра- зольных систем, которые не удается классифицировать по приведенным выше типам.
Na-Hg C6H5C — NH* II I N NNa-Hg C6H5C — NH* II I N NВ результате обработки амидина азотистой кислотой образуется соединение, которому приписано строение диокситетразотовой кислоты (XIX). Восстановление ее калиевой соли амальгамой натрия дает 5-замещенный тетразол. Так, из бензидина получается 5-фенилтетразол [2031. Этот синтез тетразолов является единственным, который не исходит из производных гидразина или азотистоводородной кислоты.
Na-Hg C6H5C — NH
* II I N N
Na-Hg C6H5C — NH
* II I N N
C6H5CNH2 + 2HNO2 -> C6H5C = NNO
III
NHN = NOH
XIX
При конденсации, диазодезоксибензоина с фенилмагнийбромидом образуется вещество неизвестного строения, окисление которого хлоридом 3-617
'железа(Ш) дает 2,5-дифенилтетразол [204]
C6H5CN2 C6H6MgBrFeCl3 С6Н5 —C = N
I* C27H22N4O>I I
C6H5C-ON N-C6H5
N
Димеризация а-диазоацетофенона под действием mpem-бутилата калия в mpem-бутиловом спирте протекает по двум направлениям, давая 5-бензоил- 1-фенацилтетразол и 5-бензоил-2-фенацилтетразол [205]. Если реакцию проводить в присутствии эфира с последующей обработкой водным раствором
2C6H5CCHN22C6H5CCHN2(СНз)зСОК (СНз)зСОН(СНз)зСОК (СНз)зСОНООО
2C6H5CCHN2
2C6H5CCHN2
(СНз)зСОК (СНз)зСОН
(СНз)зСОК (СНз)зСОН
С6Н5С-С — N-CH2CC6H5 + C6H5C-C=N о
IIIII II
NNN N — СН2СС6Н5
хлорида аммония, то получается 1-фенацилтетразол. При использовании в качестве катализатора метилата натрия образуется смесь продуктов, в состав, которой входят производные пиразола и 5-бензоилтетразола [206].
Этиловый эфир 2-хинолилазокарбоновой кислоты образует с азотистоводородной кислотой смесь тетразоло! 1,5-а]хинолина с веществом, которому приписано строение 1-карбэтокси-2-хинолилтриазиридина [207]
Производное триазиридина является единственным известным соединением этого ряда и недостаточно охарактеризовано, поэтому не исключено, что оно имеет иное строение.■
РЕАКЦИИ
Реакции углеродного атома кольца и его заместителей. В настоящем разделе будут рассмотрены реакции групп, находящихся у тетразольного атома углерода. При обсуждении вопроса о реакционной способности заместителей , у углеродного атома тетразольного кольца имеющийся материал будет сопоставляться с данными для соответствующих бензольных и других органических соединений.
Ряд работ посвящен изучению способности замещения водорода у углеродного атома тетразола. При действии на 1-фенилтетразол брома [108] или ацетата ртути [88] водород в тетразольном цикле замещается быстрее, чем в бензольном, хотя обе реакции идут с бензолом довольно легко. Напротив, нитрование 1- и 2-фенилтетразолов протекает по фенильному заместителю с образованием соответственно 1-(п-нитрофенил)тетразола [208] и 2-(п-нитро- фенил)тетразола [28]. Хлор не реагирует с 1-фенилтетразолом [109]. Водород при циклическом атоме углерода в солях 1,4-диэтил- и 2,3-дифенилтетразолия в тяжелой воде быстро заменяется на дейтерий [209].
Атомы галоида в положении 5 тетразольного кольца замещаются нуклеофильными реагентами. Хлор, бром, иод и азидная группа могут быть замещены в 5-замещенных 1-фенилтетразолах действием щелочей на оксигруппу [109]. Легко протекает замещение брома при действии на 5-бром-1-фенилтетразол
конкон>HO —C = NI IN N —CH3X /N>HO —C = NI IN N —CH3X /Nгидразина и фенилгидразина [109].
кон
кон
>HO —C = N
I I
N N —CH3
X /N
>HO —C = N
I I
N N —CH3
X /N
Br-C = NI INN —СН3
N /
NCH3ONa СН3О — C = N
* I I
N N-CH3
X /
N
5-Окси-1- или 5-окси-2-метилтетразолы получаются при действии щелочей на соответствующие 5-бромпроизводные [210]. Бром в 5-бром-2-метилтетразоле замещается на метоксигруппу [210]. Атомы галогена в 5-галогентетразолах, не содержащих заместителей у циклических атомов азота, менее активны; щелочные реагенты не действуют на 5-хлор- и 5-бромтетразолы, и лишь при длительном кипячении с 60%-ным едким натром 5-иодтетразол превращается в 5-окситетразол [112].
Сплавление калиевой соли 5-тетразолсульфокислоты со щелочью дает с низким выходом 5-окситетразол [208]. 1-Фенил-5-тетразолсульфокислота превращается в 5-оксипроизводное либо при сплавлении [211], либо при обработке 2 н. едким кали [88]. Метил-1-фенил-5-тетразолсульфон под действием водного раствора едкого натра также образует 5-окси-1 -фенилтетразол [881. В тех же условиях гидролизуется эфирная связь в 5-фенокси-1-фенилтетразоле [212]
С8Н5О-С — N-C6H6 NaOHно-с —n-c6h5
II I* с8н5он+ II I
NNNN
Кислотный гидролиз калиевой соли 1-метил-5-тетразолсульфокислоты приводит к 5-окси-1-метилтетразолу [88]. Обнаружены различия в случае гидролиза 5-сульфамидов 1-метил- и 1-фенилтетразолов: в то время как 1-метил- производное остается неизменным после нагревания с. 6 н. соляной кислотой, 1-фенил-5-тетразолсульфамид в этих условиях превращается в 5-окси-1 -фенилтетразол [213].
Оксигруппа в 5-окси-1 -фенилтетразоле замещается хлором под действием хлорокиси фосфора [109]. При обработке 5-ацетоксимеркур-1-фенилтетразола хлором, бромом или иодом почти с количественным выходом образуются соответствующие 5-галогенпроизводные [88]. Кислотный гидролиз этого ацетокси- меркурпроизводного приводит к 1-фенилтетразолу. Метоксигруппа в 5-метокситетразоле [1831 и в 1- и 2-метил-5-метокситетразолах [210] легко удаляется
НО —С—N —СН3II IN NНО —С—N —СН3II IN NСН3О—С— N—СН3 нс1II I
НО —С—N —СН3
II I
N N
НО —С—N —СН3
II I
N N
N N
кипячением с кислотами. Концентрированная (но не разбавленная) иодисто- водородная кислота превращает 5-метилмеркаптотетразол в 5-меркаптотетразол [208].
Некоторые взаимные превращения 1-фенилтетразола и его 5-замещенных производных представлены на схеме 1.
НС — N — CeH4NO2-n
II I
N N
HNO3
HS —С —N-C6H6II I СгОзN N>HS —С —N-C6H6II I СгОзN N>HC —N —C6H5II IN NHC —N —C6H5II IN NHg(OCOCH3)2>HClHg(OCOCH3)2>HClCH3COOHg-C — n-c6h5II IN NCH3COOHg-C — n-c6h5II IN N
HS —С —N-C6H6
II I СгОз
N N>
HS —С —N-C6H6
II I СгОз
N N>
HC —N —C6H5
II I
N N
HC —N —C6H5
II I
N N
Hg(OCOCH3)2>
HCl
Hg(OCOCH3)2>
HCl
CH3COOHg-C — n-c6h5
II I
N N
CH3COOHg-C — n-c6h5
II I
N N
HIHIBr2Br2CH3S —C — N — C6H5II IN NCH3S —C — N — C6H5II IN NBr-C — N — C6H5II IN N\zNBr-C — N — C6H5II IN N\zNBr2Br2Cl2Cl2
HI
HI
Br2
Br2
CH3S —C — N — C6H5II IN N
CH3S —C — N — C6H5II IN N
Br-C — N — C6H5
II I
N N
\zN
Br-C — N — C6H5
II I
N N
\zN
Br2
Br2
Cl2
Cl2
KMnO4+ H2SO4KMnO4+ H2SO4KOHKOH
KMnO4+ H2SO4
KMnO4+ H2SO4
KOH
KOH
CH3SO2 — C N — CgHgCH3SO2 — C N — CgHgHO — C — N — C6H5HO — C — N — C6H5NaOH II J, > N NNaOH II J, > N NСхемаСхемаPOCI3>KOH1POCI3>KOH1Cl — c — n-c6h5II I' N NCl — c — n-c6h5II I' N N
CH3SO2 — C N — CgHg
CH3SO2 — C N — CgHg
HO — C — N — C6H5
HO — C — N — C6H5
NaOH II J, > N N
NaOH II J, > N N
Схема
Схема
POCI3>
KOH
1
POCI3>
KOH
1
Cl — c — n-c6h5
II I
' N N
Cl — c — n-c6h5
II I
' N N
Взаимные превращения 1-фенил-5-замещенных тетразолов.
При подкислении солей тетразолкарбоновой-5 [87, 214] и 1-фенилтетра- золкарбоновой-5 [215] кислот при комнатной температуре происходит декарбоксилирование. 2-Замещенные тетразолкарбоновые-5 кислоты более устойчивы и декарбоксилируются лишь при температурах, близких к температуре плавления [216, 217].
КООС — С — N — С6Н5НС—=N — С6Н5
II IНС1|||
N N> KCI + CO2 + N N
\/\ /
NN
НООС —C=NHC = N
I IНагревание||
N N — С6 Н5> СО2 + N N — С6Н5
Восстановление 5-бром- или 5-иодтетразола до тетразола происходит под действием сульфита натрия или сернистого ангидрида [112]. Меркапто- группа у атома углерода в тетразольном кольце замещается водородом при HS—С — NH НС—NH
IIIНМОзIII
NN> NN
HS-C—N —СН3СН3—N — с —S —S —С —N —СН3
II I Н2О2 I IIII I
2 N N > N NN N
HS —С—N —СН3
II I
N N
КМпО4 —>
KO3S — С — N — сн3 II I N N
окислении концентрированной перекисью водорода [88], а также азотной или хромовой кислотой [208]. Окислением 5-меркаптотетразолов в подходящих условиях получены соответствующие дисульфиды [88, 211] или сульфокислоту [88, 218]. Окислительным хлорированием с последующим аммонолизом меркаптогруппа в 5-меркапто-1-фенилтетразоле превращается в сульфамидную [213].
HS —С— N —С6Н5II IN N\ /NHS —С— N —С6Н5II IN N\ /N1. Cl2, HC11. Cl2, HC1—> 2. NH3—> 2. NH3H2NSO2 — С — N — С8Н5H2NSO2 — С — N — С8Н5
HS —С— N —С6Н5
II I
N N
\ /
N
HS —С— N —С6Н5
II I
N N
\ /
N
1. Cl2, HC1
1. Cl2, HC1
—> 2. NH3
—> 2. NH3
H2NSO2 — С — N — С8Н5
H2NSO2 — С — N — С8Н5
5-Метилмеркаптотетразолы окисляются до соответствующих сульфонов [88, 208]. Атом серы в 4-метил-1-фенилтетразолтионе подвергается окислительному гидролизу под действием бромной воды [219]
S = C— N — С6Н5О=С— N —С6Н5
I IВг2-Н2О||
СН3 — NN> СН3—N N
VV
Реакция 1-фенил-5-меркаптотетразола с о- и n-хинонами приводит к 1-. фенил-5-тетразолилтиогидрохинонам [220, 221]. Соединение, синтезированное этим путем из n-бензохинона, может быть также получено взаимодействием меркаптогидрохинона с 5-бром-1-фенилтетразолом [213]■
О II
HS — С — N —С6Н5сн3он
Й+м
YV
О
он
(Гн+
При метилировании 1-фенил-5-тетразолилтиогидрохинонов происходит необычная миграция 1-фенилтетразолильного радикала от атома серы к атому кислорода [212, 221]
N/ чN NII Iонос — n-c6h5
— S — С — N — С6Н5 CH3I+K2CO3SCH3
II I ->
NN
ivI '
OH NOCH3
При обработке растворов 5-аминотетразола азотистой кислотой образуется диазосоединение, растворы которого взрывают при 0° в концентрациях выше 2% [222]При обработке растворов 5-аминотетразола азотистой кислотой образуется диазосоединение, растворы которого взрывают при 0° в концентрациях выше 2% [222]. H2N-C — NH. H2N-C — NHNaNO2+HClNaNO2+HCl+_ N2-C— NH 2NaOHCl II I> 2Na+N N+_ N2-C— NH 2NaOHCl II I> 2Na+N NСоли тетразолилдиазония более устойчивы и могут быть выделены в твердом виде [222, 223]. Диазотетразолы проявляют типичные свойства диазониевых соединений, сочетаются с ацетоуксусным эфиром [224] или фенолами [141, 225] с образованием азосоединений, реагируют с ароматическими аминами, давая азо- или диазоаминосоединения [112, 226] и с замещенными гидразинами, превращаясь в тетразены [201, 2271. Диазогруппа может быть восстановлена в гидразиновую [222]; последующее диазотирование дает 5-азидотетразол [223]. Диазотетразол вступает в реакцию Зандмейера; так же как и в случае диазотированного анилина, соли меди облегчают введение гидроксильной группы [228], хлора и брома; иодид же получается под действием йодистого калия [112]. Диазотирование 5-аминотетразола в присутствии медных солей й избытка нитрита приводит к 5-нитротетразолу [229]. С помощью обычных реагентов — спирта [223], хлористого олова [222] или фосфорноватистой кислоты [112]—может быть осуществлено восстановительное замещение диазогруппы водородом. При диазотировании 5-аминотетразола в фосфорноватистой кислоте отпадает необходимость разбавления растворов для предотвращения взрыва, так как восстановление идет быстрее, чем диазотирование; в результате тетразол получается с высоким выходом [230, 231].Реакция 5-аминотетразолов, имеющих заместители у атомов азота кольца, с азотистой кислотой приводит к получению нитрозоаминопроизводных, а не диазониевых солей [109, 210, 232]. Нитрозоамины могут быть превращены в ряд производных, которые получаются из солей диазония. Восстановление 5-нитрозоамино-1-фенилтетразола дает 5-гидразино-1-фенилтетразол [109]. При обработке замещенного в кольце 5-аминотетразола азотистой кислотой безH2N — C = NNaNO2+CH3COOHONNH —C = N■I I* I IN N —CeH5N N-CeH5X /X /NNвыделения промежуточного нитрозоамина может быть получен продукт замещения по аминогруппе. Так, из 5-амино-1-фенилтетразола под действием азотистой и соляной кислот образуется 5-хлор-1-фенилтетразол.' H2n—с — n-c6h5’ 'll I'NN\ /NАзотистая кислота превращает тетразол [210]Соли тетразолилдиазония более устойчивы и могут быть выделены в твердом виде [222, 223]. Диазотетразолы проявляют типичные свойства диазониевых соединений, сочетаются с ацетоуксусным эфиром [224] или фенолами [141, 225] с образованием азосоединений, реагируют с ароматическими аминами, давая азо- или диазоаминосоединения [112, 226] и с замещенными гидразинами, превращаясь в тетразены [201, 2271. Диазогруппа может быть восстановлена в гидразиновую [222]; последующее диазотирование дает 5-азидотетразол [223]. Диазотетразол вступает в реакцию Зандмейера; так же как и в случае диазотированного анилина, соли меди облегчают введение гидроксильной группы [228], хлора и брома; иодид же получается под действием йодистого калия [112]. Диазотирование 5-аминотетразола в присутствии медных солей й избытка нитрита приводит к 5-нитротетразолу [229]. С помощью обычных реагентов — спирта [223], хлористого олова [222] или фосфорноватистой кислоты [112]—может быть осуществлено восстановительное замещение диазогруппы водородом. При диазотировании 5-аминотетразола в фосфорноватистой кислоте отпадает необходимость разбавления растворов для предотвращения взрыва, так как восстановление идет быстрее, чем диазотирование; в результате тетразол получается с высоким выходом [230, 231].Реакция 5-аминотетразолов, имеющих заместители у атомов азота кольца, с азотистой кислотой приводит к получению нитрозоаминопроизводных, а не диазониевых солей [109, 210, 232]. Нитрозоамины могут быть превращены в ряд производных, которые получаются из солей диазония. Восстановление 5-нитрозоамино-1-фенилтетразола дает 5-гидразино-1-фенилтетразол [109]. При обработке замещенного в кольце 5-аминотетразола азотистой кислотой безH2N — C = NNaNO2+CH3COOHONNH —C = N■I I* I IN N —CeH5N N-CeH5X /X /NNвыделения промежуточного нитрозоамина может быть получен продукт замещения по аминогруппе. Так, из 5-амино-1-фенилтетразола под действием азотистой и соляной кислот образуется 5-хлор-1-фенилтетразол.' H2n—с — n-c6h5’ 'll I'NN\ /NАзотистая кислота превращает тетразол [210]hno2, НС1 ci —с—1х—с6н5V5-амин о-1-метилтетразол в 5-окси-1-метил-hno2, НС1 ci —с—1х—с6н5V5-амин о-1-метилтетразол в 5-окси-1-метил-• h^N —С —N —СН3 hno2 НО —С —N —СН3 II I > II INNNN• h^N —С —N —СН3 hno2 НО —С —N —СН3 II I > II INNNN
При обработке растворов 5-аминотетразола азотистой кислотой образуется диазосоединение, растворы которого взрывают при 0° в концентрациях выше 2% [222]
При обработке растворов 5-аминотетразола азотистой кислотой образуется диазосоединение, растворы которого взрывают при 0° в концентрациях выше 2% [222]
. H2N-C — NH
. H2N-C — NH
NaNO2+HCl
NaNO2+HCl
+
_ N2-C— NH 2NaOH
Cl II I> 2Na+
N N
+
_ N2-C— NH 2NaOH
Cl II I> 2Na+
N N
Соли тетразолилдиазония более устойчивы и могут быть выделены в твердом виде [222, 223]. Диазотетразолы проявляют типичные свойства диазониевых соединений, сочетаются с ацетоуксусным эфиром [224] или фенолами [141, 225] с образованием азосоединений, реагируют с ароматическими аминами, давая азо- или диазоаминосоединения [112, 226] и с замещенными гидразинами, превращаясь в тетразены [201, 2271. Диазогруппа может быть восстановлена в гидразиновую [222]; последующее диазотирование дает 5-азидотетразол [223]. Диазотетразол вступает в реакцию Зандмейера; так же как и в случае диазотированного анилина, соли меди облегчают введение гидроксильной группы [228], хлора и брома; иодид же получается под действием йодистого калия [112]. Диазотирование 5-аминотетразола в присутствии медных солей й избытка нитрита приводит к 5-нитротетразолу [229]. С помощью обычных реагентов — спирта [223], хлористого олова [222] или фосфорноватистой кислоты [112]—может быть осуществлено восстановительное замещение диазогруппы водородом. При диазотировании 5-аминотетразола в фосфорноватистой кислоте отпадает необходимость разбавления растворов для предотвращения взрыва, так как восстановление идет быстрее, чем диазотирование; в результате тетразол получается с высоким выходом [230, 231].
Реакция 5-аминотетразолов, имеющих заместители у атомов азота кольца, с азотистой кислотой приводит к получению нитрозоаминопроизводных, а не диазониевых солей [109, 210, 232]. Нитрозоамины могут быть превращены в ряд производных, которые получаются из солей диазония. Восстановление 5-нитрозоамино-1-фенилтетразола дает 5-гидразино-1-фенилтетразол [109]. При обработке замещенного в кольце 5-аминотетразола азотистой кислотой без
H2N — C = NNaNO2+CH3COOHONNH —C = N■
I I* I I
N N —CeH5N N-CeH5
X /X /
NN
выделения промежуточного нитрозоамина может быть получен продукт замещения по аминогруппе. Так, из 5-амино-1-фенилтетразола под действием азотистой и соляной кислот образуется 5-хлор-1-фенилтетразол
.' H2n—с — n-c6h5
’ 'll I
'NN
\ /
N
Азотистая кислота превращает тетразол [210]
Соли тетразолилдиазония более устойчивы и могут быть выделены в твердом виде [222, 223]. Диазотетразолы проявляют типичные свойства диазониевых соединений, сочетаются с ацетоуксусным эфиром [224] или фенолами [141, 225] с образованием азосоединений, реагируют с ароматическими аминами, давая азо- или диазоаминосоединения [112, 226] и с замещенными гидразинами, превращаясь в тетразены [201, 2271. Диазогруппа может быть восстановлена в гидразиновую [222]; последующее диазотирование дает 5-азидотетразол [223]. Диазотетразол вступает в реакцию Зандмейера; так же как и в случае диазотированного анилина, соли меди облегчают введение гидроксильной группы [228], хлора и брома; иодид же получается под действием йодистого калия [112]. Диазотирование 5-аминотетразола в присутствии медных солей й избытка нитрита приводит к 5-нитротетразолу [229]. С помощью обычных реагентов — спирта [223], хлористого олова [222] или фосфорноватистой кислоты [112]—может быть осуществлено восстановительное замещение диазогруппы водородом. При диазотировании 5-аминотетразола в фосфорноватистой кислоте отпадает необходимость разбавления растворов для предотвращения взрыва, так как восстановление идет быстрее, чем диазотирование; в результате тетразол получается с высоким выходом [230, 231].
Реакция 5-аминотетразолов, имеющих заместители у атомов азота кольца, с азотистой кислотой приводит к получению нитрозоаминопроизводных, а не диазониевых солей [109, 210, 232]. Нитрозоамины могут быть превращены в ряд производных, которые получаются из солей диазония. Восстановление 5-нитрозоамино-1-фенилтетразола дает 5-гидразино-1-фенилтетразол [109]. При обработке замещенного в кольце 5-аминотетразола азотистой кислотой без
H2N — C = NNaNO2+CH3COOHONNH —C = N■
I I* I I
N N —CeH5N N-CeH5
X /X /
NN
выделения промежуточного нитрозоамина может быть получен продукт замещения по аминогруппе. Так, из 5-амино-1-фенилтетразола под действием азотистой и соляной кислот образуется 5-хлор-1-фенилтетразол
.' H2n—с — n-c6h5
’ 'll I
'NN
\ /
N
Азотистая кислота превращает тетразол [210]
hno2, НС1 ci —с—1х—с6н5
V
5-амин о-1-метилтетразол в 5-окси-1-метил-
hno2, НС1 ci —с—1х—с6н5
V
5-амин о-1-метилтетразол в 5-окси-1-метил-
• h^N —С —N —СН3 hno2 НО —С —N —СН3 II I > II I
NNNN
• h^N —С —N —СН3 hno2 НО —С —N —СН3 II I > II I
NNNN
Диазотирование 5-амино-2-метилтетразола в этих условиях не приводит, однако, к 5-оксисоединению, продуктом реакции оказывается бщ-(2-метил-5-
тетразолил)амин (XX). В более разбавленной азотной кислоте наряду с амином
N CNHC=N
NaNO2'HNO3 >NaNO2'HNO3 >CH3 — N NCH3 — N NNN —CH3NN —CH3
NaNO2'HNO3 >
NaNO2'HNO3 >
CH3 — N N
CH3 — N N
NN —CH3
NN —CH3
H2N-C—NI INN —CH3H2N-C—NI INN —CH3NaNO2+ разб. HNO3 >NaNO2+ разб. HNO3 >n = cn = nnhc = n
H2N-C—N
I I
NN —CH3
H2N-C—N
I I
NN —CH3
NaNO2+ разб. HNO3 >
NaNO2+ разб. HNO3 >
IIII +XX
CH3 —N NN N — CH3
X /
XXIXXINN
XXI
XXI
NaNO2+
CH3COOH
O2N —C = N
I I
N N —CH3
V
образуется соответствующее диазоаминосоединение (XXI). При диазотировании в разбавленной уксусной кислоте получается смесь вещества XXI с 2- метил-5-нитротетразолом [210]. Нитрозирование 1,4-диалкил-5-иминотетра- золинов приводит к нитрозиминам, которые гидролизуются до соответствующих кетопроизводных [66, 210, 223]. При нитровании 5-аминотетразола [56] и его 5-алкильных производных [233] получены 5-нитроаминотетразолы. В противоположность этому нитрование 5-амино-1-фенилтетразола происходит по бен-
С6Н5СН2—N — С = NH • НС1I IN N —СН2С6Н5С6Н5СН2—N — С = NH • НС1I IN N —СН2С6Н5ЫаМОгЫаМОгС6Н5СН2—N —C = NNOllN—СН2С6Н5NС6Н5СН2—N —C = NNOllN—СН2С6Н5Nснзсоон >снзсоон >
С6Н5СН2—N — С = NH • НС1I I
N N —СН2С6Н5
С6Н5СН2—N — С = NH • НС1I I
N N —СН2С6Н5
ЫаМОг
ЫаМОг
С6Н5СН2—N —C = NNO
llN—СН2С6Н5
N
С6Н5СН2—N —C = NNO
llN—СН2С6Н5
N
снзсоон >
снзсоон >
С6Н5СН2 — N— С = О
ill N-CH2CbH§
зальному кольцу, приводя к 5-амино-1-(п-нитрофенил)тетразолу [110].
СН3—N — CNH2-HNO3 Конц. h2so4 CH3-N —CNHNO2
I II* I II
NNNN
.X /X /
NN
no2
HN —CNHC2H5.HNO3HN —CNHC2H5.HNO3Конц. H2SO4>.Конц. H2SO4>.HN — CNC2H5
HN —CNHC2H5.HNO3
HN —CNHC2H5.HNO3
Конц. H2SO4>.
Конц. H2SO4>.
N N
5-Аминотетразолы легко окисляются до азосоединений [44, 109, 141]. Хотя азопроизводные, полученные из 5-аминотетразола, известны лишь в виде солей [234], 1-метил-, 1-фенил- [109] и 2-фенилазотетразолы [232] могут быть выделены в свободном состоянии.
Метильная группа в 1-алкил- или 1-алкил-5-метилтетразолах не вступает в характерную реакцию конденсации с /г-нитрозо-М,М-диметиланилином или
бензальдегидом. В то же время диэтилоксалат реагирует по метильной группе 5-метил-1 -фенилтетр азол а с образованием производного пировиноградной
H2N—С—NHH2N—С—NHKMnO4+NaOHKMnO4+NaOHСН3—N—CN=NC—N —СН3II III INNNNxn^xN^СН3—N—CN=NC—N —СН3II III INNNNxn^xN^MOCIhMOCIh
H2N—С—NH
H2N—С—NH
KMnO4+NaOH
KMnO4+NaOH
СН3—N—CN=NC—N —СН3
II III I
NNNN
xn^xN^
СН3—N—CN=NC—N —СН3
II III I
NNNN
xn^xN^
MOCIh
MOCIh
промежуточные соединепромежуточные соединекислоты, а фениллитий или фенилнатрий образуют
промежуточные соедине
промежуточные соедине
ния, которые карбонизацией могут быть превращены в 1-фенилтетразол-5- уксусную кислоту [235]
НООССН2—с — N—С6Н5НООССН2—с — N—С6Н5свн5ы <СО2свн5ы <СО2СН3—С — N— С6Н5 (соос2н6)2СН3—С — N— С6Н5 (соос2н6)2C2H6ONaC2H6ONaО оII IIС2Н5ОС — ССН2 — С — N — С6Н5II IN N\ ZNО оII IIС2Н5ОС — ССН2 — С — N — С6Н5II IN N\ ZN
НООССН2—с — N—С6Н5
НООССН2—с — N—С6Н5
свн5ы <
СО2
свн5ы <
СО2
СН3—С — N— С6Н5 (соос2н6)2
СН3—С — N— С6Н5 (соос2н6)2
C2H6ONa
C2H6ONa
О о
II II
С2Н5ОС — ССН2 — С — N — С6Н5
II I
N N
\ ZN
О о
II II
С2Н5ОС — ССН2 — С — N — С6Н5
II I
N N
\ ZN
5-(а-Литийалкил)тетразолы вступают в реакцию с альдегидами, кетонами, ацетонитрилом и диалкиламиногалогеналкилами [236]. В молекуле тетразоло- пиридина литием замещаются два атома водорода в пиридиновом кольце у углеродных атомов, соседних с тетразольным ядром. Это подтверждается образованием тетразолопиридиндикарбоновой-5,8 кислоты при карбонизации продуктов реакции [237].
(СНз)2МСН2СН2<УсвН5 9бН6■Н2ОI(C2H6)2NCH2CH2C1LiCH-C — N-CH3(СНз)2МСН2СН2<УсвН5 9бН6■Н2ОI(C2H6)2NCH2CH2C1LiCH-C — N-CH3о
(СНз)2МСН2СН2<УсвН5 9бН6■
Н2ОI(C2H6)2NCH2CH2C1
LiCH-C — N-CH3
(СНз)2МСН2СН2<УсвН5 9бН6■
Н2ОI(C2H6)2NCH2CH2C1
LiCH-C — N-CH3
N N
N
с6нс6нС6Н5 С6Н5
с6н
с6н
(CH3)2NCH2CH2C(CH3)2NCH2CH2C;Н-С —N-CH3;Н-С —N-CH3(C2H5)2NCH2CH2CH -С — N-CH3(C2H5)2NCH2CH2CH -С — N-CH3ононN NN NN NN NNNсоонсоонNN,= N,= NCeH5LiCeH5LiN NN NСО2СО2NNСООНСООН;= N;= NN NN N
(CH3)2NCH2CH2C
(CH3)2NCH2CH2C
;Н-С —N-CH3
;Н-С —N-CH3
(C2H5)2NCH2CH2CH -С — N-CH3
(C2H5)2NCH2CH2CH -С — N-CH3
он
он
N N
N N
N N
N N
N
N
соон
соон
N
N
,= N
,= N
CeH5Li
CeH5Li
N N
N N
СО2
СО2
N
N
СООН
СООН
;= N
;= N
N N
N N
При конденсации солей 1-алкил- или 1-арил-4-алкил-5-метилтетразолия с алкоксиметиленом, роданинами и подобными гетероциклами образуются цианиновые красители [238]. Реакционная способность метильной группы в положении 5 у солей 1,4-тетразолия выше, чем реакционная способность большинства метильных групп, находящихся у углеродного атома, располо-
женного между двумя атомами азота.
S — С=СНОС2Н5S = dС = О+S — С=СНОС2Н5S = dС = О+СН3С— N—C6H5-iCH3-+I^ NСН3С— N—C6H5-iCH3-+I^ NПиридинЧ-(C2H5)3N>ПиридинЧ-(C2H5)3N>
S — С=СНОС2Н5
S = dС = О+
S — С=СНОС2Н5
S = dС = О+
СН3С— N—C6H5-i
CH3-+I^ N
СН3С— N—C6H5-i
CH3-+I^ N
ПиридинЧ-(C2H5)3N>
ПиридинЧ-(C2H5)3N>
СН3СН3CH3ONaСН3ОНCH3ONaСН3ОНС1СН-С —N-C6H5 —С1СН-С —N-C6H5 —NNN NN NNNCH3COON а СНзСООНCH3COON а СНзСООНСН3СН3^СН.^СН.'зСООС — С—N — С6Н5Н II |N N'зСООС — С—N — С6Н5Н II |N N
СН3
СН3
CH3ONaСН3ОН
CH3ONaСН3ОН
С1СН-С —N-C6H5 —
С1СН-С —N-C6H5 —
N
N
N N
N N
N
N
CH3COON а СНзСООН
CH3COON а СНзСООН
СН3
СН3
^СН.
^СН.
'зСООС — С—N — С6Н5Н II |N N
'зСООС — С—N — С6Н5Н II |N N
S —С = СНСН = С— N — C6Hj, IIII
S = CС = О СН3 —N N
I
С2н5
Атомы галогена в a-положении у 5-алкилтетразолов претерпевают обычные реакции обмена. 1-Замещенные 5-(сс-галогеналкил)-тетразолы служат исходными продуктами для получения соответствующих простых [239] и сложных [215, 240] эфиров, аминов [215, 240], спиртов [240] и меркаптанов [241]. сс-Галогенметилтетразолы реагируют с малоновым и ацетоуксусным эфиром, образуя ожидаемые продукты конденсации [215]. Иодид-ион легко замещает хлор в 5-хлорметил-1-фенилтетразоле, однако цианиды в реакцию не вступают и соединение не образует реактива Гриньяра [215, 235].
СН3
сн3ос — с—n-c6h5
Н || I N N
N'
C6H5NHCH2—с — N — С6Н5HSCH2 — С — N — С6Н5
IIIII1
N NNN
\ Z
NN
s “
1. H2NCNH2CeH5NH2 2. NaOH
С1СН2 —С — N — С6Н5
CH2(COOC2H5)2 I 1. Фталимид калияСгНбОЫа 2. Кислотный гидролиз
(С2Н5ООС)2СНСН2—С — N-C6H5H2NCH2-C — n-c6h5
II III I
NNNN
Под действием едкого кали получается не спирт, а диэфир.Под действием едкого кали получается не спирт, а диэфир.22C1CH2-C — N-C6H5 2KOH C6H5-N — CCH2OCH2C — N-CcH,Ц I > I II II 1NNC1CH2-C — N-C6H5 2KOH C6H5-N — CCH2OCH2C — N-CcH,Ц I > I II II 1NNN NN NNNNNNN
Под действием едкого кали получается не спирт, а диэфир.
Под действием едкого кали получается не спирт, а диэфир.
2
2
C1CH2-C — N-C6H5 2KOH C6H5-N — CCH2OCH2C — N-CcH,Ц I > I II II 1
NN
C1CH2-C — N-C6H5 2KOH C6H5-N — CCH2OCH2C — N-CcH,Ц I > I II II 1
NN
N N
N N
N
N
N
N
N
N
Вторичные оксигруппы в сс-положении легко окисляются до кетонных [239, 240]. 5-Ацетил-1 -фенилтетразол нормальным образом реагирует с реак- СН3СН—С — N—С6НИ К2Сг2О7+н25О4 СН3С— С—N — С6НИ
I II I* Д II I
НО N NО N N
NNN
N
N
тивом Гриньяра и бромируется, давая ®-бромацетильное производное [239]. Спиртовый хлористый водород не расщепляет 5-ацетил-1-фенилтетразол, щелочные же агенты превращают его в 1-фенилтетразол [239]. Необычное замещение ацетильной группы иодом было обнаружено при действии на 5-аце-
'N'NN’N’NNNNNNI-C —I-C —СН3С-С —N-C6H5II IIIHON NNСН3С-С —N-C6H5II IIIHON NN
'N
'N
N’
N’
N
N
N
N
N
N
I-C —
I-C —
СН3С-С —N-C6H5
II III
HON NN
СН3С-С —N-C6H5
II III
HON NN
ООООС6Н5С—С—NHС6Н5С—С—NHПолифосфор-Полифосфор-NaNs, полифос-NaNs, полифос-иая кислотаиая кислота» C6H5NHC-C — NH <1|| f фориая кислота» C6H5NHC-C — NH <1|| f фориая кислотаС6Н5С-С—NHС6Н5С-С—NHNNNNNNNNN NN NNNNNNNоксимы 5-ароилтетразолов перегруппировываются по Бекману, образуя N- замещенные 5-карбамоилтетразолы, которые могут быть получены по реакции Шмидта из 5-ароилтетразолов [125].оксимы 5-ароилтетразолов перегруппировываются по Бекману, образуя N- замещенные 5-карбамоилтетразолы, которые могут быть получены по реакции Шмидта из 5-ароилтетразолов [125].NC —C=NNC —C=Nкон НООС — С = Nкон НООС — С = NN N —С6Н5N N —С6Н5NN—С6Н5NN—С6Н5CH3OHсух. HC1CH3OHсух. HC1NCH3OOC-C = NNCH3OOC-C = NNN2H4 H2NNH—С—С — NNN2H4 H2NNH—С—С — Nhno2hno2N N —C6H5N N —C6H5N — С6Н5N — С6Н5NОNОNNN3C-C —NN3C-C —NN = CNHCNHC = NN = CNHCNHC = NN N — С6Н5 C6H5-N NN N — С6Н5 C6H5-N NООNN — С6Н5NN — С6Н5NNNNNN
О
О
О
О
С6Н5С—С—NH
С6Н5С—С—NH
Полифосфор-
Полифосфор-
NaNs, полифос-
NaNs, полифос-
иая кислота
иая кислота
» C6H5NHC-C — NH <
1|| f фориая кислота
» C6H5NHC-C — NH <
1|| f фориая кислота
С6Н5С-С—NH
С6Н5С-С—NH
N
N
N
N
N
N
N
N
N N
N N
N
N
N
N
N
N
оксимы 5-ароилтетразолов перегруппировываются по Бекману, образуя N- замещенные 5-карбамоилтетразолы, которые могут быть получены по реакции Шмидта из 5-ароилтетразолов [125].
оксимы 5-ароилтетразолов перегруппировываются по Бекману, образуя N- замещенные 5-карбамоилтетразолы, которые могут быть получены по реакции Шмидта из 5-ароилтетразолов [125].
NC —C=N
NC —C=N
кон НООС — С = N
кон НООС — С = N
N N —С6Н5
N N —С6Н5
NN—С6Н5
NN—С6Н5
CH3OHсух. HC1
CH3OHсух. HC1
N
CH3OOC-C = N
N
CH3OOC-C = N
N
N2H4 H2NNH—С—С — N
N
N2H4 H2NNH—С—С — N
hno2
hno2
N N —C6H5
N N —C6H5
N — С6Н5
N — С6Н5
N
О
N
О
N
N
N3C-C —N
N3C-C —N
N = CNHCNHC = N
N = CNHCNHC = N
N N — С6Н5 C6H5-N N
N N — С6Н5 C6H5-N N
О
О
NN — С6Н5
NN — С6Н5
N
N
N
N
N
N
тил-1-фенилтетразол гипоиодида натрия; показано также, что оксим этого соединения не подвергается бекмановской перегруппировке. В то же время
NOH
Приложимость некоторых обычных реакций к заместителям у тетразольного атома углерода наглядно иллюстрируется синтезом би^-(2-фенил-5-тетразо- лил)мочевины из 5-циан-2-фенилтетразола [232]
Окислительная деградация заместителей тетразольного кольца. Заместители в тетразольном кольце, содержащие амино- или оксигруппу, легко окисляются. Если они находятся у углеродного кольцевого атома, то продуктами окисления обычно оказываются карбоновые кислоты или их соли. Так, при действии на 5-анилинометил-1-фенилтетразол [215], 5-(п-аминофенил)-2-фенил- тетразол [216] и 5-(о-оксибензоил)тетразол [126] перманганата получаются соответствующие 5-карбоксипроизводные
C6H5NHCH2-C — N-C6H5 КмпО4 К+-ООС-С —n-c6h5
N
КМпО44-разб. HNO3 НООС — C = N
> I I
N N-C6H5\ /
N
KMnO4 Ag+~OOC —С = NH
AgNOsN N
N
Окислительное отщепление аминофенильной группы, находящейся при атоме азота, может быть проиллюстрировано превращением 2-(п-аминофенил)тетра- золкарбоновой-5 кислоты [5] и 1-(и-аминофенил)тетразола [208] в соответствующие незамещенные по азоту тетразолы. При окислении нитрата 3,5-дифе- нил-2-(п-оксифенил)тетразолия легко элиминируется оксифенильная группа с образованием 2,5-дифенилтетразола [242]..
НС—N —/S—NH2 кмпО4+разб. h2so4 НС—NH•
II I* II I
N NN N
С6Н5 — С — NKMnO4+HNO3 С6Н5 — C = N
. II N—/ ОН NO?N N—С6Н5
\ /+ \=/"\ /
, NN
СеН5
Обработка 5-бензилтетразола хромовой кислотой приводит к частичному окислению и получению 5-бензоилтетразола [206]
ОIIС6Н,СН2-С —NH CrOs+H2so4; CH3COOH С6Н5С-С —NH и I —>и ।ОIIС6Н,СН2-С —NH CrOs+H2so4; CH3COOH С6Н5С-С —NH и I —>и ।N NN NN NN N
О
II
С6Н,СН2-С —NH CrOs+H2so4; CH3COOH С6Н5С-С —NH и I —>и ।
О
II
С6Н,СН2-С —NH CrOs+H2so4; CH3COOH С6Н5С-С —NH и I —>и ।
N NN N
N NN N
В более жестких условиях такие заместители тетразольного кольца, как незамещенный фенильный радикал или конденсированный ароматический цикл, окисляются с образованием тетразола часто с высоким выходом: из тетразоло-
хинолина [148] тетразол получен с выходом 97%, при окислении 5-метилдите- тразоло[а,/г][1,8]нафтиридина (XXII) [149] и сульфоэтилата 2,3-дифенил- СН3
I II I
А
NT N N nIlliN=N N=N
XXII
I KMnO4 4 Водн. CHgCOOH
/\/Х КМПО4+СН3СООН HC — NH KMnOi+HNOg
I II IЙ i<—
ч
N = N
C2H5OOC — C — N-
*-II IIO3SOC2H5
N N +
\h5
.C6H5
5-карбэтокситетразолия [243] тетразол образуется с выходом выше 90%.
. Алкилирование тетразолов. Алкилирование тетразола или его 5-замещен- ных производных, как правило, приводит к получению 1- и 2-замещенных продуктов. Некоторые результаты реакции алкилирования тетразольного цикла приведены в табл. 4.
НС —NHNaOH НС — N-CH2CH = CH2 HC = N
II I+BrCH2CH = CH2> II I+11
NNNNN N— CH2CH = CH2
\ z\ ZX /
NNN.
С алкилгалогенидами или диалкилсульфатами в реакцию обычно вводят соли тетразолия. Диазометаном можно алкилировать сам тетразол. Хотя значение
Таблица 4
Алкилирование тетразола и 5-замещенных тетразолов
Заместитель в положении 5
Алкилирующий агент
Растворитель
Температура, °C
Выход, %
Лите-1, ратура
I-изомера
2-изомера
н
СН2 = СНСН2Вг
Вода
Кипячение
37
29
231
сн3осн2сн2
(CH3)2SO4
»
30—40
47
42
244
CF3
н-С8Н17Вг
Ацетонитрил
Кипячение
4
71
96
с6н5
СН31
Вода
»
20
80
245
С6Н5
(CH3)2SO4
»
»
43
29
246
СвН5
(CH3)2SO4
80%-ный ацетон
16
54
246
сн3
CH2N2
Спирт — эфир
0
9,3
47,7
68
Вг
ch2n2
Эфир
Охлаждение
13
68
210
c6h5ch2n
сн3
ch2n2
»
»
38
62
247
NC-C —N-AgNC-C —N-Ag+ СН31+ СН31СН3ОСН3ОСН3ОСН3О— C = NN N - CH2CH2N(C2H5)2— C = NN N - CH2CH2N(C2H5)2
NC-C —N-Ag
NC-C —N-Ag
+ СН31
+ СН31
СН3О
СН3О
СН3О
СН3О
— C = N
N N - CH2CH2N(C2H5)2
— C = N
N N - CH2CH2N(C2H5)2
всех факторов полностью не изучено, однако ясно, что тетразол и его 5-алкил- производные при действии алкилгалогенидов и диалкилсульфатов образуют смесь, состоящую приблизительно из одинаковых количеств соответствующих 1- и 2-алкилпроизводных. Электроотрицательные заместители у тетразоль- ного углеродного атома способствуют алкилированию по атому азота в положении 2. Применение органических растворителей, а также использование диазометана приводит преимущественно к получению 2-изомеров.
В ряде случаев, например при метилировании и этилировании серебряной соли 5-циантетразола [217] или при взаимодействии диалкиламиноэтилхлори- дов с 5-триметоксифенилтетразолом [250], были выделены лишь соответствующие 2-алкилпроизводные [248, 249].
эфир NC— С— N
> I I
N N —СН3
% /
N
NaOH+ C1CH2CH2N(C2H5)2.HC1 >
При обработке тетразола триметилхлорсиланом получен 1-триметилсилил- тетразол [252]
НС—NH(C2h6)3n НС — N — Si(CH3)3
II | +(CH3)3SiCl>|| I •
NNNN
\ z
NN
70%
C6H5 —C—NH145-155» NH3+C6H5—C = N
II I+[(CH3)3Si]2NH I]
NNNN-Si(CH3)3
88%
Тогда как под действием гексаметилдисилазана сам тетразол расщепляется, 5-фенилтетразол образует 2-триметилсилил-5-фенилтетразол.
Из-за кислотности 5-фенилтетразола реакцию Манниха с ним осуществить не удалось [248].
Дизамещенные тетразолы легко образуют четвертичные соли при нагревании с метиловым эфиром бензолсульфокислоты или иодистым метилом [175, 252]. Метилирование проходит по атому азота в положении 4.
Щелочное расщепление тетразолиевой соли, полученной из 5-метил-1- фенилтетразола и йодистого метила, приводит к фенилазиду и метиламину [238, 253]. Аналогично при обработке щелочью четвертичного основания пентаметилентетразола получены капролактам и метилазид [219]. Попытка присоединения йодистого метила к 2,5-дифенилтетразолу оказалась неудачной [242].
Если заместитель при углеродном атоме кольца содержит группировки, имеющие подвижный водородный атом, такие, как амино-, окси- или меркаптогруппы, то появляются дополнительные места, по которым может проходить
СН3— С — N — С6Н5СН3— С — N — С6Н5СН31СН31I~ конI~ конCH3NH, + C6H6N3CH3NH, + C6H6N3N NXN^N NXN^СН3— С—N— С6Н6СН3— С—N— С6Н6//CH2CH2C = N^СН2 | N + СН31 — ^CHaCHjN— N"^//CH2CH2C = N^СН2 | N + СН31 — ^CHaCHjN— N"^СНз I у CH2CH2C=N<^ CH, | N CH2CH2 N—N^СНз I у CH2CH2C=N<^ CH, | N CH2CH2 N—N^
СН3— С — N — С6Н5
СН3— С — N — С6Н5
СН31
СН31
I~ кон
I~ кон
CH3NH, + C6H6N3
CH3NH, + C6H6N3
N N
XN^
N N
XN^
СН3— С—N— С6Н6
СН3— С—N— С6Н6
//CH2CH2C = N^
СН2 | N + СН31 — ^CHaCHjN— N"^
//CH2CH2C = N^
СН2 | N + СН31 — ^CHaCHjN— N"^
СНз I у CH2CH2C=N<^ CH, | N CH2CH2 N—N^
СНз I у CH2CH2C=N<^ CH, | N CH2CH2 N—N^
Ag,O
СНз
/CH2CH2C=O/CH2CH2C=n +
CH2+ CH3N3 -Д-Е2сНаn ОН-
XCH2CH2NHxch2ch,n—
алкилирование. Однако в случае 5-аминотетразола монометилирование направлено преимущественно в цикл: основной продукт реакции 5-аминотетразола с иодистым метилом [247], метилсульфатом [210, 247] или диазометаном [210] представляет собой смесь 5-амино-1- и 5-амино-2-метилтетразолов. Аналогичные результаты получены при действии на 5-аминотетразол этилсульфата этиленхлоргидрина или хлористого бензила [247]. Метилирование тетразолил- гидразона бензальдегида приводит к соответствующему 1-метилтетразолил- гидразону (выход 54%); выход других продуктов метилирования ниже 10% [254]. '
h2n — c = nI IN N —CH3X zNh2n — c = nI IN N —CH3X zN23-32%23-32%H2N-C —NHNaOH H2N — С — N-CH3
h2n — c = n
I I
N N —CH3
X zN
h2n — c = n
I I
N N —CH3
X zN
23-32%
23-32%
|||+(CH3)2SO4>||1
NNNN
\ z\ z
NN
36—53%
Дальнейшее алкилирование 1-алкил-5-аминотетразолов проходит по положению 4 тетразольного цикла, приводя к 1,4-диалкил-5-иминотетразоли- нам [36, 66, 255, 256]. Эквивалентность положений 1 и 4 в аминотетразолинах
H2N —С— N —СН3|||+С1СН2С6Н5 ->N NH2N —С— N —СН3|||+С1СН2С6Н5 ->N NHN = C—N —СН3I I
H2N —С— N —СН3
|||+С1СН2С6Н5 ->
N N
H2N —С— N —СН3
|||+С1СН2С6Н5 ->
N N
С6Н5СН2 —N N
\ ZN
подтверждена различными путями. Например, найдено, что один и тот же продукт получается при этилировании 5-амино-1-метилтетразола и при метилировании 5-амино-1 -этилтетразола [255]-
H2N — С — N —СН3 (C2h5)2SO4HN = C — N —СН3 (ch3)2SO4 H2N —С—N — C2H5
II I> I I *II I
N NC2H5 — N NNN
Другим доказательством может служить восстановление 4-алкил-1 -бензилиминотетразолинов до одного и того же 1-алкил-5-аминотетразола независимо от того, в каком порядке вводились алкильный и бензильный заместители
в кольцо [74, 255]. Замещение по экзоциклической иминогруппе происходит
Н2М —С — N— СН2С6Н5
N N
\ //
N
| CH3CH2CH2OSO2C6H4CH3
H2N — с — N—СН2СН2СН3N NH2N — с — N—СН2СН2СН3N NHN = С — N — СН2С6 Н5 н2/ра
H2N — с — N—СН2СН2СН3
N N
H2N — с — N—СН2СН2СН3
N N
СН3СНгСН2—N Nс^н5сн2с1
N
только после того, как проалкилируется кольцо. При метилировании 1,4- диметил-5-иминотетразолина получен 1,4-диметил-5-метилиминотетразолин, который синтезирован также из 1-метил-5-метиламинотетразола [23]
HN=C— N — СН3 (СНз)25О4 CH3N = C— N— СН3 (CH3)2so4 CH3NH — С—N—СН3 I I> I I <II IСН3 —NNСН3 — N NN NHN=C— N — СН3 (СНз)25О4 CH3N = C— N— СН3 (CH3)2so4 CH3NH — С—N—СН3 I I> I I <II IСН3 —NNСН3 — N NN N
HN=C— N — СН3 (СНз)25О4 CH3N = C— N— СН3 (CH3)2so4 CH3NH — С—N—СН3 I I> I I <II I
СН3 —NNСН3 — N NN N
HN=C— N — СН3 (СНз)25О4 CH3N = C— N— СН3 (CH3)2so4 CH3NH — С—N—СН3 I I> I I <II I
СН3 —NNСН3 — N NN N
При алкилировании 2-замещенных 5-аминотетразолов получаются мезо- ионные 1,3-дизамещенные 5-иминотриазолины с примесью небольших количеств 5-алкиламиноизомера [33, 257]
Н2 N С N сНзОз5СвНбN^ N—СНэН2 N С N сНзОз5СвНбN^ N—СНэCH3NH—C = NCH3NH—C = N35%35%N N —CH32,5%N N —CH32,5%
Н2 N С N сНзОз5СвНб
N^ N—СНэ
Н2 N С N сНзОз5СвНб
N^ N—СНэ
CH3NH—C = N
CH3NH—C = N
35%
35%
N N —CH3
2,5%
N N —CH3
2,5%
To, что при восстановлении продукта метилирования 5-амино-2-бензилте- тразола образуется 5-амино-1-метилтетразол, свидетельствует о вхождении метильной группы в положение 1 или 4. По аналогии с метилированием 5- амино-2-метилтетразола следует предположить, что промежуточным продуктом реакции 5-амино-2-бензилтетразола с метиловым эфиром бензолсульфокислоты является не 5-имино-2-бензил-1-метилтетразол, а соединение с бензильной группой в положении 3 [36] (см. стр. 46 о других случаях метилирования тетразольного цикла).
N N — СН2С6Н, NN N — СН2С6Н, N, H2N—c—N—CH d2/Pd II |, H2N—c—N—CH d2/Pd II |HN=C—N
N N — СН2С6Н, N
N N — СН2С6Н, N
, H2N—c—N—CH d2/Pd II |
, H2N—c—N—CH d2/Pd II |
CH3O3SC6H5 I ± I * CH3—NN—CH2C6H5
Метилирование динатриевой соли 5-цианиминотетразолина приводит к получению смеси 5-цианимино- 1,4-диметилтетразолина и 5-(Ы-циан-Ы- метиламино)-2-метилтетразола примерно в равных количествах [258]. Последнее соединение получается также при метилировании калиевой соли S-N-циан-
N-метиламинотетразола
г NCN — С— N-i2- || 2Na+
N N
CH3NCN — C — NCH3NCN — C — NK+K+- \т// -CH3I ),
CH3
NCN — C — N
CH3
NCN — C — N
K+
K+
CH3
NCN = C—N —CH3 NCN — C = NCH3I
II + II <
CH3 —N NNN—CH3
Тетразолы с атомом водорода у кольцевого азота присоединяются к активированным двойным связям, таким, как в акриловой кислоте или бен- зальацетоне, с образованием соответствующих 1-замещенных тетразолов [2591. с6н5
НС NHc6h5n НС N — СНСН2ССН3
II I +С6Н5СН = СНССН3 > II III
N N||N N О
\ ZО\ z
NN
При цианэтилировании 5-аминотетразола образуется смесь 1- и 2-(р-цианэтил)- 5-аминотетразолов [89]. В то время как 3-хлор- и 3-бромпропионитрил алки- H2N —С — NH ch2=chcn '1
J? С6Н6СН2М(СНз)з он-
N
H2N —С—N — ch2ch2cn h2n— c=n
II I+11
NNN N—CH2CH2CN
VV
330/0270/0•
лируют 5-амино-1-бензилтетразол с образованием иминотетразолина, цианэтилирование этого соединения проходит по атому азота [89]
H2N — С — N— СН2С6Н5 cich2ch2cnHN = C — N —СН2С6Н5
II I>I I
N NNCCH2CH2—N N
I ch2=chcn
NCCH2CH2NH-C—N-CH2C6H5 ch2=chcn (NCCH2CH2)2N-C — N-CH2C6H5
VV
Алкильные производные 5-амино-1-метилтетразола и 5-амино-2-метил- тетразола, замещенные лишь по циклическому атому азота, получают C6H5CHO4-H2N — C = NC6H5CH = N —C = N Ha/Pt^
N N — CH3N N
N
C6H5CH2NH —C = N
N — CH3
взаимодействием с альдегидами с последующим восстановлением образующихся .азометинов [247]. Для получения азометина из 5-аминотетразола была исполь-
HN(C2H6)3 —HN(C2H6)3 —СН3СНО + H2N —С—N I I
HN(C2H6)3 —
HN(C2H6)3 —
N N XNZ
H2/PdHC1H2/PdHC1CH3CH2NH— C — NHCH3CH2NH— C — NHCH3CH = NC—N+
H2/Pd
HC1
H2/Pd
HC1
CH3CH2NH— C — NH
CH3CH2NH— C — NH
|_| HN(C2H6)3 N N
зована его гуанидиновая или триэтиламмониевая соль; при этом было обнаружено, что выделение азометина перед превращением его в 5-алкиламинотетразол не обязательно [260]. Конденсация ацетальдегида с 5-аминотетразолом приводит к альдольному азометину [261]. Образование альдоля происходит здесь под действием 5-аминотетразола, обладающего кислыми свойствами.
2СН3СНО + H2N — С — NHСН3СНСН2СН = N — С — NH
IIIIIII
NNОНNN
.VV
5-Аминотетразол [262], так же как ;и 5-амино-1-метилтетразол [263], вступает в реакцию с формальдегидом и тринитрометаном
(O2N)3C Н + СН2О+H2N — С — N — С Н3(O2N )3СС H2N Н—С — N - С Н3
IIIIII
NNNN
Конденсация диэтилацеталя диметилформамида с 5-аминотетразолом приводит к формамидинному производному, которое, по-видимому, представляет собой внутреннюю соль [264]; винилог этого соединения получен исходя из п-диметиламинобензальдегида [260] '
H,N —С—NH
(CH3)2NHCH = NC—N(CH3)2NHCH = NC—NN NXNZN NXNZ
(CH3)2NHCH = NC—N
(CH3)2NHCH = NC—N
N N
XNZ
N N
XNZ
Обработка 5-аминотетразола гексаметилдисилазаном дает 1-триметилсилил- 5-триметилсилиламинотетразол (XXIII) [251]. .
H2N—С NH150» (CH3)3SiNH—С— N —Si(CH3)3
П I +[(CH3)3si]2NH >и ।' 3,3
NNNN
VV
XXIII
60%
Конденсацией 5-аминотетразола с р-дикетонами [224], кетоэфирами [85, 265, 2661 и 2-оксиметиленкетонами [224] в спиртовой среде в присутствии
пиперидина
синтезированы тетразолопиримидины N
СН3С = ОH2N —C = NСН3—X=N
+ Н|\}”
с-оNCH,N
сн3
N
сн3с=оh2n—c = nch3-^x=n
С2Н5СНHN NС2н5— х Nx ^
СОС2Н5N^
О
N неонh/>=n
Нill
сCNN
/ \/\ ^
Н2СС = ОH2N —C = NН2С С N
II +11 ->11
Н2ССН2HN NН2С СН2
^СНг^СНг
НО—С —N—СНз|||+ СН2 N2 —N NО=С — N—СН3СН3—N NНО—С —N—СНз|||+ СН2 N2 —N NО=С — N—СН3СН3—N N83%83%При метилировании 5-окситетразола (тетразолинона) диазометаном обра- уются 5-метокси-1- и 5-метокси-2-метилтетразолы, а также смесь диметилиро- ванных тетразолинонов [210]. Строение этих тетразолинонов было установлено путем сравнения их с продуктами метилирования 5-окси-1- и 5-окси-2-метил- тетразолов. Основным продуктом реакции метилирования 1-метильного производного по аналогии с метилированием 1-замещенных 5-аминотетразолов является 1,4-диметилтетразолинон. Наряду с этим выделены в небольших количествах 5-метокси-1-метилтетразол и 1,3-диметилтетразолинон ■
НО—С —N—СНз
|||+ СН2 N2 —
N N
О=С — N—СН3
СН3—N N
НО—С —N—СНз
|||+ СН2 N2 —
N N
О=С — N—СН3
СН3—N N
83%
83%
СН3О—С —N—СНзО=С—N—СНз
II I + I * I '
N NN N -
XN^XNZ
I
СНз
' .10%1%
метометоМетилирование 5-окси-2-метилтетразола дает смесь соответствующего
мето
мето
ксипроизводного и 1,3-диметилтетразолинона:
НО—C=N
СН3О—C=NО=С — N —СН3
+ CH2N, -||+| ± |
N N— СНз ^N7
N N — СН3N N
XNZxnz
снэ 40%
Моноалкилирование 1-замещенных 5-меркаптотетразолов проходит по атому серы. Обработка 5-меркапто-1 -фенилтетразола йодистым метилом [211] или диазометаном [88] приводит к 5-метилмеркапто-1-фенилтетразолу. Аналогично при метилировании 5-меркапто-1 -метилтетразола образуется 1-метил-5- метилмеркаптотетразол [267]. На основании того, что при гидролизе промежуточно образующейся четвертичной соли получен 1,4-диметилтетразолинон, сделан вывод, что дальнейшему метилированию подвергается атом азота в поло-
HS-C — N-CH3(CH3)2so4CH3S-C— N-CH3
II Iк co^III
N NK2C°3NN
CH3S — C — N—CH3 (CH3)2so4CH3S — C — N—CH3 (CH3)2so4CH3S-C— N-CH3CH3S-C— N-CH3NaOHCH3SOj >NaOHCH3SOj >O = C— N-CH3O = C— N-CH3
CH3S — C — N—CH3 (CH3)2so4
CH3S — C — N—CH3 (CH3)2so4
CH3S-C— N-CH3
CH3S-C— N-CH3
NaOH
CH3SOj >
NaOH
CH3SOj >
O = C— N-CH3
O = C— N-CH3
жении 4. По этому же месту проходит аминометилирование и оксиметилиро-вание 1-замещенных тетразолинтионов, что подтверждено данными ультра-
C6H5-N — C = S
N NH
сн2осн2оCH2O+HNCH2O+HNCeH5— N — C = SI INN —CH2OH\ /NCeH5— N — C = SI INN —CH2OH\ /NCH3COOHCH3COOHc6h5-n—c=sI I /—\N N-CH2NX/Nc6h5-n—c=sI I /—\N N-CH2NX/Nфиолетовых и инфракрасных спектров полученных производных [268]. Мезо- ионное тетразольное соединение—дегидродитизон (XVIII) алкилируется по атому серы, образуя соли 5-алкилмеркапто-2,3-дифенилтетразолия [194]фиолетовых и инфракрасных спектров полученных производных [268]. Мезо- ионное тетразольное соединение—дегидродитизон (XVIII) алкилируется по атому серы, образуя соли 5-алкилмеркапто-2,3-дифенилтетразолия [194]I ± IN N—С6Н5XNZС6Н5I ± IN N—С6Н5XNZС6Н5НООССН,С1НООССН,С1HOOCCKS— С= Nzn-c6h5N +IC6H5 •HOOCCKS— С= Nzn-c6h5N +IC6H5 •XVIIIXVIIIИзомеризация замещенных аминотетразолов. 5-Аминотетразолы, имеющие арильный заместитель в положении 1, при нагревании изомеризуются в 5-ариламинотетразолыИзомеризация замещенных аминотетразолов. 5-Аминотетразолы, имеющие арильный заместитель в положении 1, при нагревании изомеризуются в 5-ариламинотетразолы
сн2о
сн2о
CH2O+HN
CH2O+HN
CeH5— N — C = S
I I
NN —CH2OH
\ /
N
CeH5— N — C = S
I I
NN —CH2OH
\ /
N
CH3COOH
CH3COOH
c6h5-n—c=s
I I /—\
N N-CH2NX/
N
c6h5-n—c=s
I I /—\
N N-CH2NX/
N
фиолетовых и инфракрасных спектров полученных производных [268]. Мезо- ионное тетразольное соединение—дегидродитизон (XVIII) алкилируется по атому серы, образуя соли 5-алкилмеркапто-2,3-дифенилтетразолия [194]
фиолетовых и инфракрасных спектров полученных производных [268]. Мезо- ионное тетразольное соединение—дегидродитизон (XVIII) алкилируется по атому серы, образуя соли 5-алкилмеркапто-2,3-дифенилтетразолия [194]
I ± I
N N—С6Н5
XNZ
С6Н5
I ± I
N N—С6Н5
XNZ
С6Н5
НООССН,С1
НООССН,С1
HOOCCKS— С= N
zn-c6h5
N +
I
C6H5 •
HOOCCKS— С= N
zn-c6h5
N +
I
C6H5 •
XVIII
XVIII
Изомеризация замещенных аминотетразолов. 5-Аминотетразолы, имеющие арильный заместитель в положении 1, при нагревании изомеризуются в 5-ариламинотетразолы
Изомеризация замещенных аминотетразолов. 5-Аминотетразолы, имеющие арильный заместитель в положении 1, при нагревании изомеризуются в 5-ариламинотетразолы
Н2М—С— М-С6Н5II IN NН2М—С— М-С6Н5II IN NС6Н5МН—С— NHС6Н5МН—С— NHII 1 N NII 1 N N
Н2М—С— М-С6Н5
II I
N N
Н2М—С— М-С6Н5
II I
N N
С6Н5МН—С— NH
С6Н5МН—С— NH
II 1 N N
II 1 N N
С другой стороны, 5-алкиламинотетразолы претерпевают термическую перегруппировку с образованием 1-алкил-5-аминотетразолов. 5-Алкиламино-1- фенилтетразолы аналогичным образом превращаются в 1-алкил-5-анилино-
4*
тетразолы [143]. Обнаружить перегруппировку 5-этиламинотетразола удалосьCH3NH—С— М-С6Н5С6Н5МН-С — N-CH3
с помощью спектров ядерного магнитного резонанса [269]. Указанные превращения протекают в расплаве [143], в суспензии в ксилоле [270] и в растворах этиленгликоля [271], воды и пиридина [272].
Во многих случаях этот процесс носит равновесный характер. На при- Mepfe этильного и О-анизильного производных показано, что независимо от того, из какого изомера исходить, устанавливается одинаковое соотношение изомерных форм [271]. Более электроотрицательные заместители у атома
C2H5NH-C—NH 189-191= Н2М-С— М-С2Н5II I <И I
N N ПлавлениеN N
NN
3,5% при равновесии
ОСН3ОСНЭ
58,9% при равновесии58,9% при равновесии193-194=I
58,9% при равновесии
58,9% при равновесии
,—* Н2М — С — N —\
Этиленгликоль|||/
N N
азота, например нитрогруппа, сдвигают равновесие в сторону изомера с замещенной аминогруппой. 5-Аминотетразолы с электроотрицательными заместителями у экзоциклического атома азота обладают большей кислотностью, чем соединения с электроположительными аминогруппами.
Между величинами рКа 5-замещенных 5-аминотетразолов и содержанием этой формы в равновесной смеси существует обратная, близкая к линейной зависимость [271]. Найдено, что процесс изомеризации является реакцией первого порядка [272].
Наиболее вероятно, что эта перегруппировка протекает по следующему механизму: сначала происходит раскрытие тетразольного цикла с образованием активированного гуанилазида, а затем циклизация его в изомерное
соединение. Предполагается, что в отличие от нормального линейного расположения активированный азид находится в qnc-форме [272]. Для того чтобы концевой атом азота азидной группы мог приблизиться в момент замыкания цикла на расстояние, достаточное для образования связи, азидный радикал должен обладать свободным вращением относительно С — N-связи. Концевой азот в азиде предпочтительно взаимодействует с атомом азота иминогруппы, имеющим более электроположительный заместитель.
Изомеризация имеет место также в процессе ацилирования. Так, 5-алкиламинотетразолы при обработке уксусным ангидридом превращаются в 5- ацетиламино-1-алкилтетразолы [57]. Если цикл имеет арильный заместитель, то при ацилировании происходит изомеризация в направлении, отличном от
термической перегруппировки.
CeH5CH2NH —С— NH (СН3СО)2О CH3CNH-C—М-СН2С6Н5 -
VV
При нагревании с уксусным ангидридом 5-анилинотетразол превращается в 5-ацетиламино-1 -фенилтетразол. Это же соединение получено путем нагре-
CgH5NH —С — NH (сн3со)2о CH3CNH-C—N—С6Н5
к а —*а я а
VV
вания 5-анилинотетразола, ацилированного в кольцо [273]. Весьма сходна с описанными выше реакция натриевой соли 5-анилинотетразола с бромциа- ном, приводящая к 1-фенил-5-цианиминотетразолину [258]
С6Н5МН — С — N , |-| NtN N'XNZС6Н5МН — С — N , |-| NtN N'XNZВг CNВг CNNCN = C— N— С6Н5NCN = C— N— С6Н5HN NHN N
С6Н5МН — С — N , |-| Nt
N N
'XNZ
С6Н5МН — С — N , |-| Nt
N N
'XNZ
Вг CN
Вг CN
NCN = C— N— С6Н5
NCN = C— N— С6Н5
HN N
HN N
Взаимосвязь имидазидов и тетразолов. Соединения с общей формулой RCN4R', в которой R и R' — заместители при соседних атомах углерода и азота, могут существовать в виде открытой формы — имидазида или циклической — тетразола. Этот тип кольчато-цепной таутомерии изучен довольно подробно.
.RC = NR'R —С N-R'-
N
Экспериментально различие между этими изомерами с большой достоверностью может быть обнаружено с помощью инфракрасных и ЯМР-спектров. Как указывалось выше, тетразолы поглощают в области 9—10 мк. Максимум поглощения азидов лежит в интервале 4,65—4,70 мк [17]. В ультрафиолетовой области спектра азиды, не содержащие ненасыщенных заместителей, имеют максимум поглощения при 280—290 ммк, тогда как тетразолы в этой области прозрачны [274, 275]. В противоположность тетразолам, которые трудно восстанавливаются и устойчивы по отношению к щелочам, имидазиды легко восстанавливаются и гидролизуются под действием сильных оснований [258, 276—278]. Эти отличия в некоторой степени закономерны.
Существование молекулы в форме имидазида (называемого также азидоазометином) или в изомерной тетразольной форме зависит от характера заместителей у атомов азота и углерода. Соединения с арильным радикалом при углеродном атоме и с окси-, метокси- или бензоильной группой у атома азота существуют в виде имидазидов [279, 280], а соединения с арильным заместителем у углеродного атома и водородом, метильной или фенильной группой у атома азота — в виде тетразолов [279]. Как правило, сильно отрицательная группа, находящаяся у атома азота, способствует стабилизации азидной формы, поэтому введение электроноакцепторных групп в положение 1 моле-
С6Н5С = МОНС6Н5 —С— N —СН3
. III I
N3NN
N
кулы 5-аминотетразола приводит к раскрытию цикла [275, 279].
При обработке натриевой или калиевой соли 5-аминотетразола бромциа- ном получаются циангуанилазиды (ХХШа, б, в), образование которых происходит через стадию промежуточного 5-амино-1-циантетразола [258, 281].
CNCNRx
CN
CN
\NC — N-
W/ ||| +BrCN
NN
XXIIIa, R = R' = H XXIII6, R = H; R' = CH3 ХХШв, R = R' = CH3
В то время как при взаимодействии бромциана с 1,4-диметил-5-имино- тетразолином не наблюдается раскрытия кольца и продуктом реакции оказывается 5-цианзамещенный тетразолин
HN = C— N — СН3(C2h5)3n NCN = C— N—СН3
|| +BrCN>||
CH3 —NNCH3 —NN
при действии арилсульфохлоридов на 5-аминотетразол в присутствии оснований образуются арилсульфогуанилазиды [278, 282]
H2N—С — NHc5h5n
||| + ArSO2Cl > ArSO2NHC = NH
N N|
\/N3
N
Гуанилазиды изомеризуются в 5-аминотетразолы с большей или меньшей легкостью в зависимости от характера заместителей [283]. Сам гуанилазид относительно устойчив в виде соли, но при нейтрализации быстро превращается в 5-аминотетразол [111, 272]. Изомеризация циангуанилазидов [258], арилсульфонилазидов [282] и нитрогуанилазидов [283] в соответствующие 5-аминотетразолы происходит лишь в присутствии оснований. При определен-
O2NNHC = NH CH3C00NaO2NNH —С — NH
C2H5OH-H2OU■
zкNaOHлx
O2N-< X-SOgNHC-NH > O2N-f X-SOgNH-C — NH
I\=z|I I
N3NN
ных условиях в присутствии гидразина гуанилазид и нитрогуанилазид не превращаются в 5-аминотетразол [284].
Подробно изучено действие оснований на циангуанилазиды (ХХШа, бив); направление реакции зависит от природы применяемого основания и от степени замещенности азида [258]. Под действием алифатических аминов (mpe/тг-бутиламин и диизопропиламин), 1,4-диметил-5-иминотетразолина и разбавленных растворов едкого натра соединение ХХШа превращается при 25° в соответствующие дикатионные соли 5-цианиминотетразолина, из которых подкислением может быть выделено свободное основание ХХШг.
Анилин и фенилгидразин — относительно слабые основания — не реагируют с соединением ХХШа при 25°, при кипячении же в этиловом спирте происходит присоединение по циангруппе и циклизация, приводящая соответственно к 1-фенил-3-(5-тетразолил)гуанидину (ХХШд) и 1-анилино-3-(5- тетразолил) гуанидину (ХХШе).
C6H5NHCNH — С — NHC6H5NHCNH — С — NHNCN = C — N- I I 2Na+-N NNCN = C — N- I I 2Na+-N NHCN —C— N-HCN —C— N-Na+Na+ХХШдC6H5NH2ХХШдC6H5NH2C6H5NHNH2C6H5NHNH2C6H5NHNHCNH-C — NHC6H5NHNHCNH-C — NHXXIIIeXXIIIeNaOH I
C6H5NHCNH — С — NH
C6H5NHCNH — С — NH
NCN = C — N- I I 2Na+
-N N
NCN = C — N- I I 2Na+
-N N
HCN —C— N-
HCN —C— N-
Na+
Na+
ХХШд
C6H5NH2
ХХШд
C6H5NH2
C6H5NHNH2
C6H5NHNH2
C6H5NHNHCNH-C — NH
C6H5NHNHCNH-C — NH
XXIIIe
XXIIIe
zNH2 [(CH3)2ch]2nh NCN = C— N“
NCN = CZ I I
I—NN
N3\Z
XXIIIaN
2[(CH3)2CH]2NH|
!h+
NCN = C —NH
I I
HN N
Y
XXIIIr
Гидразин и метилгидразин — также слабые основания, но более активные нуклеофилы, чем алкиламины,— превращают азид XXIIIa в аминоциангуа- нидины, которые мгновенно циклизуются в триазолы (XXШж и XXI Из)
Н
I
NN
H2N —С ?'с — NH2 ch3nhnh2/NH2 nh2nh2 H2N—СC —NH2
|| I < NCN=C/>|| И
N — N-CH3IN —N
N3
ХХШзХХХШж
nh2nh3+nh2nh3+NCN=C—N—СНз||[(CH3)sCHJ2NH2 +-N N\NZ/NCN=C—N—СНз||[(CH3)sCHJ2NH2 +-N N\NZ/H2NNHCNH— С —N—СНзII II IH2NNHCNH— С —N—СНзII II IЫ-Циан-Ы'-метилгуанилазид (ХХШб) под действием едкого натра- диизопропиламина и гидразина образует соответствующие соли 1-метил-5,
nh2nh3+
nh2nh3+
NCN=C—N—СНз
||[(CH3)sCHJ2NH2 +
-N N
\NZ/
NCN=C—N—СНз
||[(CH3)sCHJ2NH2 +
-N N
\NZ/
H2NNHCNH— С —N—СНз
II II I
H2NNHCNH— С —N—СНз
II II I
цианиминотетразолина. В случае гидразина выделен также 1-амино-3-(1- мети л-5-тетразолил) гуанидин.
Предполагают, что роль основания при циклизации этих электроотрицательно замещенных гуанилазидов состоит в увеличении электронной плотности системы в результате отщепления протона. Образующийся при-этом промежуточный продукт циклизуется [2581. Другое объяснение предполагает одновременное отщепление протона и циклизацию, в результате чего соединение ХХШл непосредственно превращается в ХХШк [257, 275].
ННННNNв"в"NNXN = C —N-RXN = C —N-RX-N = CX-N = CRRX-N-C RX-N-C RВН+ВН+-N N-N NВН+ВН+NgХХШиNgХХШиL Ng JX = ArSO2; NO2; CNR = H; CH3; C8H5L Ng JX = ArSO2; NO2; CNR = H; CH3; C8H5NNХХШкХХШк
Н
Н
Н
Н
N
N
в"
в"
N
N
XN = C —N-R
XN = C —N-R
X-N = C
X-N = C
R
R
X-N-C R
X-N-C R
ВН+
ВН+
-N N
-N N
ВН+
ВН+
Ng
ХХШи
Ng
ХХШи
L Ng J
X = ArSO2; NO2; CN
R = H; CH3; C8H5
L Ng J
X = ArSO2; NO2; CN
R = H; CH3; C8H5
N
N
ХХШк
ХХШк
Циклизация гуанилазида и нитрогуанилазида является реакцией первого порядка [272]. Сравнение теплот образования нитрогуанилазида и 5-нитраминотетразола подтверждает, что перегруппировка происходит с выделением 11,6 ккал!моль [43]. Некоторое различие в теплотах образования наблюдается и у нитратов гуанилазида и 5-аминотетразола. Попытки циклизации карбамоил- азида в тетразолинон оказались безуспешными [285].
При взаимодействии диазометана с соединением XXШа или ХХШб получен 5-цианимино- 1,4-диметилтетразолин (ХХШл); в случае соединения XXШа также образуется в небольших количествах 5-(М-циан-М-метиламино)- 2-метилтетразол (ХХШм) [281]. Структура соединения ХХШл подтверждена синтезом, а также гидролизом до известного соединения (XXIПн). Первой стадией превращения ХХШа в ХХШл является метилирование соединения ХХШа; в последующей стадии циклизации диазометан играет роль основания. '
NHCHg
NC = N/+CH2N2
I
Ng
ХХШ6
nh2NCN = C/Ngnh2NCN = C/Ng4~CH2N24~CH2N2NCN = C— N —CHg+NCN = C— N —CHg+ХХШлХХШлCHg\CHg\ХХШмХХШмХХШаХХШа
nh2
NCN = C/
Ng
nh2
NCN = C/
Ng
4~CH2N2
4~CH2N2
NCN = C— N —CHg+
NCN = C— N —CHg+
ХХШл
ХХШл
CHg\
CHg\
ХХШм
ХХШм
ХХШа
ХХШа
NaOH—H2O
O = c— N—CHg
CHg—N
XXIIIhXXIIIh
XXIIIh
XXIIIh
Калиевая соль 5-(М-циан-М-метиламино)тетразола при обработке иодистым метилом дает преимущественно 5-(П-циан-Х-метиламино)-2-метилтетразол
(XXIИм), строение которого установлено путем превращения его щелочным гидролизом в известный 2-метил-5-метиламинотетразол. Нитрильная группа в соединении XXII 1м легко гидратируется с образованием метил(тетразолил-5)- мочевины (ХХШо), которая лишь с большим трудом гидролизуется до 2- метил-5-метиламинотетразола.
СН3СН3—С —N,NC/ I I K+ + CH3I —* мс/-N NСН3СН3—С —N,NC/ I I K+ + CH3I —* мс/-N N— C = Nkoh-h2o
СН3СН3
—С —N,
NC/ I I K+ + CH3I —* мс/
-N N
СН3СН3
—С —N,
NC/ I I K+ + CH3I —* мс/
-N N
I I
N N-CH3
CH3>-C=NCH3>-C=Nh2n—c/h2n—c/кон-н2о H+ CH3HN —C = Nкон-н2о H+ CH3HN —C = NООN N—CH3N N—CH3N N-CH3N N-CH3NNХХШм
CH3
>-C=N
CH3
>-C=N
h2n—c/
h2n—c/
кон-н2о H+ CH3HN —C = N
кон-н2о H+ CH3HN —C = N
О
О
N N—CH3
N N—CH3
N N-CH3
N N-CH3
N
N
ХХШо
Циангруппа в 5-(М-циан-П-метиламино)тетразоле легко реагирует с азид- ионом с образованием метил-бис-(5-тетразолил)амина (ХХШп), Дес-М-метиль- ный аналог соединения ХХШп может быть получен исходя из бпс-диизопро- пиламониевой соли 5-цианиминотетразолина, а также при нагревании натрийдициандиамида или калий-дициангуанидина с азидом триметиламмония вводе.
СН3। °
NC = N NaNg N=CNC=NNC/ I I K+ —||||
-NNN NH HN N
\ z z z \ z
NNN
ХХШп
NCN = C—N-NCN = C—N--N N 2[(СН3)2СН]2ЙН2-N N 2[(СН3)2СН]2ЙН2NaNgNaNgHN —C—NH-C— NHHN —C—NH-C— NH(CHg)gNHClили NaN(CN)gили KN — C — NHI il I CN NH CN(CHg)gNHClили NaN(CN)gили KN — C — NHI il I CN NH CN
NCN = C—N-
NCN = C—N-
-N N 2[(СН3)2СН]2ЙН2
-N N 2[(СН3)2СН]2ЙН2
NaNg
NaNg
HN —C—NH-C— NH
HN —C—NH-C— NH
(CHg)gNHClили NaN(CN)gили KN — C — NH
I il I CN NH CN
(CHg)gNHClили NaN(CN)gили KN — C — NH
I il I CN NH CN
Строение полученных соединений было подтверждено с помощью инфракрасных спектров. Подробности приведены в работе [258].
Бензальбензгидразидоазид изомеризуется при нагревании в спирте [279, 286, 2871. Близкий по строению бис-(а-азидобензилиден)гидразин (XXIV), полученный из дихлоргидрата дибензгидразида [287], не проявляет тенденции к изомеризации в тетразол. Соответствующий бис-тетразол (XXV) можно получить из бис-гидразина (XXIV) другим путем [288]. Одно из тетразольных колец соединений XXV весьма легко размыкается: образование азидной струк-
C8H5C = NN = CHC8H5С8Н5С— N —N = CHC8H5
N3Й N
туры происходит при нагревании до 50° в растворе хлороформа или сероуглерода. При каталитическом гидрировании бис-гидразина (XXIV), как и следовало ожидать, восстанавливаются обе азидные группы; в бис-тетразоле в этих условиях расщепляется лишь один цикл [288]. Циклическая структура 5-амино-1-бензальаминотетразола (XXVI) подтверждена с помощью инфракрас-
ного спектра [289].
C6H5C = NN=CCeH5ClC6H5C = NN=CCeH5ClNaNs CgH5C = NN = CCgHg
C6H5C = NN=CCeH5
Cl
C6H5C = NN=CCeH5
Cl
—*I I
N3 N3
HN3CHCI3C6H5C = N-N — c-c8h5HN3CHCI3C6H5C = N-N — c-c8h5NNXXIV
HN3
CHCI3
C6H5C = N-N — c-c8h5
HN3
CHCI3
C6H5C = N-N — c-c8h5
N
N
H2/Pt
C8H5C = NN = CCeH5 I I nh2 nh2
N2H4
CeH5C = N-N — C —C8H5
NH N N
I \ /
nh2 n
hno2
CgH5 - C — N-N—C - CgH5
XXV
H2/Pt
CgH5C = N — N — C—CgH5H2N—C — N — N = CHC6H5
XXVI
CH 2NXCH2—N— XXVIICH 2NXCH2—N— XXVII/CH2C=N^ CH I NXCH2N-N^/CH2C=N^ CH I NXCH2N-N^
CH 2N
XCH2—N— XXVII
CH 2N
XCH2—N— XXVII
/CH2C=N^ CH I N
XCH2N-N^
/CH2C=N^ CH I N
XCH2N-N^
Что касается соответствующим образом замещенных циклических соединений, то существуют ли они в форме производных конденсированных тетразолов или в виде азидов зависит от характера соседнего цикла и заместителей
^NH — C=N\
в нем. Цикл, оттягивающий электроны, стабилизирует азидную форму; и наоборот, наличие электронодонорных групп способствует существованию соединения в виде тетразола. Триметилентетразол и тетразолоимидазолидин (XXVII) в твердом состоянии и в растворе хлороформа находятся в виде бициклических соединений [128]. Тетразолопиридин и его амино- и оксипроизводные, согласно спектроскопическим данным, также не обладают азидной структурой [290, 291]. В противоположность этим соединениям З-азидо-4-карбэтокси- 5-метилпиразол (XXVIII), 2-азидобензимидазол (XXIX) [275] и 1,1-диокись
3-азидобензизотиазола (XXX) [128] существуют лишь в азидной форме. 5-Ази-
XXIXXXIXН
XXIX
XXIX
СН3 \С2Н5ООС —L N3
XXVIII
дотетразол и его соли имеют в инфракрасном спектре полосы поглощения, характерные как для азида, так и для тетразола; восстановление его сероводородом приводит к 5-аминотетразолу [265]. Относительно небольшие различия в способности заместителей цикла подавать или оттягивать электроны существенно сказываются на том, в какой из форм — тетразольной или азидной — существует соединение. Замена аминогруппы в 7-хлор-8-амино- тетразоло[1,5-с]пиримидине (XXXI) на этоксиметиленаминную, обладающую достаточно высокой электронооттягивающей способностью, приводит к тому, что последнее производное существует как азид. Гидролиз его приводит к исходному тётразольному соединению (XXXI) [293].
XXXIXXXIоон2он2оСН3СОСН(ОС2Н5)2СН3СОСН(ОС2Н5)2С1С1N = CHOC2H5N3N = CHOC2H5N3
XXXI
XXXI
о
о
н2о
н2о
СН3СОСН(ОС2Н5)2
СН3СОСН(ОС2Н5)2
С1
С1
N = CHOC2H5
N3
N = CHOC2H5
N3
В то время как тетразолопиридазин имеет бициклическую структуру, 1-окись 3-азидопиридазина благодаря наличию электронооттягивающей N- оксидной группы представляет собой моноциклическое соединение [155]. Удаление N-оксидной группировки путем обработки треххлористым фосфором или хлорокисью фосфора приводит к замыканию второго кольца с образованием конденсированного тетразолопиридазина.
^- nhnh2 Z^- nhnh2
| NI N
NN
ОNaNO2NaNO2+HC1+HCIОNaNO2NaNO2+HC1+HCI
ОNaNO2
NaNO2+HC1
+HCI
ОNaNO2
NaNO2+HC1
+HCI
Соединений с более чем одним тетразольным кольцом, сочлененных с шестичленным циклом, не получено. При взаимодействии с азидом натрия 3,6- дихлорпиридазин [155], дихлорфталазин [276], дихлорхиназолин и дихлор- хиноксалин [294] образуют соответствующие соединения с одним конденсированным тетразольным циклом и одной азидной группой. Последняя легко
восстанавливается до аминной и неустойчива по отношению к нуклеофильным:
N3N3
N3
N3
реагентам. Хотя пиримидины с одним конденсированным циклом известны,, однако как при действии азида натрия на 2,4-дихлор-6-метилпиримидин [274], так и в результате замещения и одновременного раскрытия тетразольного кольца в 5-хлор-7-метилтетразоло[1,5-а]пиримидине [275] получается 2,4- диазидо-6-метилпиримидин. Наличие азидной группы и отсутствие тетра
зольного цикла в 4,6-диазодопиримидине подтверждено данными инфракрасного спектра и каталитическим восстановлением в 4,6-диаминопиримидин [295]. Исследование дифракции рентгеновских лучей показало, что циануразид имеет линейную структуру, тем самым подтверждено отсутствие конденсированной тетразольной системы [2961.
В случае 6-нитротетразолопиридина и тетразоло[5,1-61бензтиазола (XXXII) в растворе этилового спирта обнаружены и тетразольные и азидные формы. При 0° преобладающей формой оказывается тетразольная, при 100°— азидная [128]. Показано, что для соединения XXXII в расплавленном состоянии и в растворе оба структурных изомера находятся в равновесии [297].
г\L n/^nг\L n/^nLn>-NiLn>-Ni
г\
L n/^n
г\
L n/^n
Ln>-Ni
Ln>-Ni
N = N
■ XXXII
В растворе четыреххлористого водорода и бензола тетразоло[5,1-61бензтиазол почти полностью существует в азидной форме. Полярные растворители, такие, как диоксан или пиридин, сдвигают равновесие в сторону тетразольного изомера. Для ряда 4-циклоалкиламинотетразоло[1,5-с]хиназолинов и их азидных изомеров определено содержание обеих форм, находящихся в равновесии в растворе хлороформа [298].
При действии ацетилацетона на 5-аминотетразол [224] или азотистой кислоты на 5,7-диметил-2-гидразинопиримидин [151, 152] получен 5,7-диметил- тетразоло[1,5-а]пиримидин (ХХХПа). Инфракрасный спектр этого соединения в кристаллическом состоянии (таблетки с КВг) показывает отсутствие азидной группы [34], в растворах же можно обнаружить полосы поглощения, соответствующие и тетразольной (ХХХПа) и азидной (ХХХПб) формам. Так же как и для других подобных систем [1281, определенное влияние на состояние кольчато-цепной таутомерии в данном случае оказывает способность заместителей оттягивать или подавать электроны, однако еще более важную
.роль играют температура и природа растворителя. В растворе диметилформа- мида в инфракрасном спектре упомянутого соединения отсутствует полоса поглощения азидной группы, тогда как в растворе трифторуксусной кислоты юна’ имеется.
H2N—С — NH
|| I + СН3СОСН2СОСН3
N N
сн3
N ^CHg Ns N СНз
' ХХХНаХХХПб
. CH3ф
HaNNH-l^ )— CH3 + HNO2
N
На основании данных спектров ядерного магнитного резонанса был сделан вывод о том, что в дейтерированном диметилсульфоксиде существует лишь изомер ХХХНа, а в трифторуксусной кислоте — изомер ХХХПб. По-види- мому, трифторуксусная кислота протонирует пиримидиновое кольцо, что приводит к оттягиванию электронов от тетразольного цикла и образованию азидного изомера. Наоборот, в щелочной среде (пиридин) тетразольное кольцо стабилизируется, поэтому в этих условиях преимущественно существует изомер ХХХНа.
Из найденных величин отношения интегральных интенсивностей сигналов метильных групп были определены константы таутомерного равновесия (Кг), равные в пиридине 0,14, в дейтерохлороформе 0,36 и в дейтероацетоне 0,08. Разбавление 6,8%-ного раствора вещества в дейтерохлороформе дейтеродиметилсульфоксидом до концентрации 5,4% приводит к увеличению полярности среды и уменьшению величины К г с 0,36 до 0,10. Влияние температуры на константу равновесия определяется зависимостью в координатах 1g Кт — 1/7, на основании которой сделан вывод, что процесс туатомеризации эндо- термичен, и вычислена величина ДЯ = + 6,8 + 0,5 ккал!моль.
Тетразоло[1,5-с]пиримидин в твердом состоянии и в растворах метанола или диметилформамида существует в виде двух изомерных форм [299]. Вода
легко присоединяется по 5,6-связи системы, образуя ковалентный гидрат, который по данным спектров протонного магнитного резонанса в дейтеродиметилсульфоксиде существует в тетразольной форме, а в трифторуксусной кислоте — в виде азида.
С помощью инфракрасных спектров и спектров протонного магнитного резонанса показано, что превращение 7-метилтетразоло[1,5-а]пиримидин- 5(4Н)-она (ХХХПв) в 5-метилтетразоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-он (ХХХПг) происходит через стадию образования 2-азидо-4-метилпиримидин-6(1Н)-она (ХХХПд) [300]. Этот процесс является реакцией первого порядка. В растворе дейтерированного диметилсульфоксида в интервале температур 38—53° обнаруживается равновесная смесь соединений ХХПв и ХХХПг примерно в одинаковых количествах. В растворе трифторуксусной кислоты существует лишь азидная форма ХХХПд.
ХХХПв ХХХПд ХХХПгХХХПв ХХХПд ХХХПг
ХХХПв ХХХПд ХХХПг
ХХХПв ХХХПд ХХХПг
Это превращение несимметричного 4,6-дизамещенного тетразоло[1,5-а]- пиримидина можно представить как изомеризацию замещенного аминотетразола (стр. 51).
При алкилировании имидазидов может происходить замыкание в тетра- зольную систему. Так, при действии диметилсульфата на тетразоло[5,1-61- бензтиазол или тиазоло[3,2-с(]тетразол, которые существуют в виде смеси изомеров [301], образуются соответствующие соли тетразолия; в инфракрасных спектрах четвертичных соединений азидные полосы поглощения не обнаружены [302]. Метилирование циангуанилазида и его производных описано на стр. 56—57.
Взаимодействие тетразолопиридина, 5,7-диметилтетразолопиримидина и других конденсированных тетразолов с енаминами, приводящее к образованию триазолинов, является характерной реакцией азидов и служит подтверждением наличия имидазидных форм у этих конденсированных тетразолов [303].
ОООО
ОО
ОО
НС — NH||]+ СН3СОС1N NНС — NH||]+ СН3СОС1N N
НС — NH
||]+ СН3СОС1
N N
НС — NH
||]+ СН3СОС1
N N
Ацилирование тетразолов. Тетразол и его 5-алкил- и 5-арилпроизводные реагируют с хлористым ацетилом в мягких условиях, образуя N-ацетильные производные, по-видимому, по атому азота в положении 2 [304, 305]. Эти N- ацетилтетразолы очень реакционноспособны — 1,2,4-триазол и анилин они превращают в их ацетильные производные [304, 306, 307].
HC=NI IN N-CCH3
Ч / 11 N О
При нагревании №ацил-5-алкил(или 5-ар ил)тетр азолов до НО—140° отщепляется молекула азота и образуются 1,3,4-оксадиазолы. В построении этих соединений принимают участие ацильные остатки [305]. Это же превращение происходит под действием света [308].
Оксадиазолы удобнее получать непосредственно ацилированием 5-алкил- или 5-арилтетразолов без выделения промежуточных N-ацилтетразолов [305, n-O2NC6H4C = NN — N
IIII II
N N — ССН3N2+n-O2NCeH4—СС — СН3
\ /II\ /
NOО
309]. Например, действием уксусного ангидрида на 5-(п-толил)тетразол синтезирован 2-метил-5-(«-толил)-1,3,4-оксадиазол, а из хлористого бензоила и 5-изопропилтетразола в пиридине получен 2-изопропил-5-фенил-1,3,4- оксадиазол
n-CH3C6H4 —С —NHN—N
II1 + (СН3СО)2О ->III)
NNп-СН3СвН4-СС-СН3
\ /\ /
NО
94%
(СН3)2СН—С —NH
N — N
II 1 + С8Н5СОС1 —
N N
V
n2 +||||
(СН3)2СН-С С-С6Н5
()
Расщепление тетразольного цикла алифатическими ацилирующими агентами требует более высоких температур по сравнению с расщеплением арил- ацилхлор идами. Так, выделение азота при действии хлористого бензоила на 5-фенилтетразол наблюдается уже при 60° [305].
Путем расщепления «-(тетразолил-5)-бензоилхлорида [310], а также взаимодействием 1,4-ди(тетразолил-5)-бензола с терефталоилхлоридом [311] синтезирован полимер фениленоксадиазола. Ряд олигомерных .и-фенилен- оксадиазолов, строение которых было установлено, получен реакцией .и-замещенных ароилхлоридов с 5-арилзамещенными тетразолами [312].
Тетразольное кольцо в 5-алкил- или 5-арилтетразолах подвержено действию и других электрофильных агентов. Аналогично ацилхлоридам реагирует тиобензоилхлорид, образуя 1,3,4-тиадиазолы [313]. При действии изоцианатов и изотиоцианатов получаются соответственно замещенные амино- 1,3,4-оксадиазолы и амино-1,3,4-тиадиазолы [313]. Имидохлориды и сульфо-
N — Nс6н6мсо
II И*
СбН5-С С —NHCgH3
С8Н5 —С— NH c6h6ncs
II 1 *
N N
\ ^
N
N —N
II II
С6Н5-С c-nhc6h5
92%
64%
С1 IС1 IС8Н5С8Н5наты также вступают в реакцию с тетразолами, давая 1,2,4-триазолы [314, 315]. При действии гетероциклических имидохлоридов образуются конденсированные сильи-триазольные производные [313]
С1 I
С1 I
С8Н5
С8Н5
N — Nс-н>~\А/х
96%
При действии ц-толуолсульфохлорида на 5-фенил- или 5-метилтетразол получается 3,6-дизамещенный дигидро-1,4-дитозил-1,2,4,5-тетразин с примесью нетозилированного тетразина [313]
СН3-С — NH
II I + n-CH3C6H4SO2Cl
N N'
n-CH3C6H4SO2
•^N —N.
сн3-<Х-сн3+сн3-<>-сн3
n-CH3C6H4SO2
Образование 1,3,4-оксадиазолов и других гетероциклов с двумя соседними атомами азота в цикле подтверждает предположение о том, что ацилирование тетразолов проходит по положению 2 кольца. Убедительным доказательством этого вывода служат результаты расщепительного бензоилирования 5-фенилтетразола, меченного N15 в положение 1 (или 4) [316]. Потеря половины метки в процессе бензоилирования указывает на то, что замещение идет в 3,4- или 1,2-положения, но не по атомам в положениях 2 и 3.
С6Н5—С — NH c6H5coci CeH5 —C = NN— N
II I > I IN = N*+||||
*N N*N N —CCgH5C6H5-CC—CoH5
\ /A / II\ /
NNOО
Возможный механизм раскрытия цикла 5-замещенных тетразолов под действием электрофильных реагентов предполагает атаку кольцевого атома в положении 2 с последующим отщеплением молекулы азота и образованием ацилнитрилиминов [313]. Ниже приведены резонансные формулы ацилнитрил- иминов — производных ацилхлоридов, имидохлоридов или сульфонатов и сульфохлоридов
+—4-—+ —
RC = NNCR'RC = NNCR'RC = NNSO2R'
IIII
ОNR’
Если ацильный остаток может стать частью пятичленной циклической системы, то внутримолекулярное замыкание кольца приводит к стабилизации системы; когда это невозможно, например в случае тозильных производных, ацилнитрилимины димеризуются в производные дигидротетразина.
Под действием кипящего тионилхлорида (79°) 5-фенилтетразол расщепляется с образованием азота, хлористого бензоила, бензонитрила и 2,5-дифе- нил-1,3,4-оксадиазола; последний получается в результате взаимодействия хлористого бензоила с исходным тетразолом [313].
Сам тетразол менее устойчив по отношению к расщепляющему действию хлористого бензоила, чем его 5-замещенные производные. При низкой температуре хлористый"бензоил в присутствии пиридина превращает тетразол в N,N'-дибeнзoилмoчeвинy. Обработка тетразола хлористым бензоилом при нагревании приводит к М.М'-дибензоилгидразину [243]. Симметричные ацил-
с6н5сос1 НС—NH с6н5сос1
С»Н5<™НССвН5ГГ^у || J —->LCeH5CNHNHCCeH5
о ;о [о\ Zоо
N
фенилмочевины получаются при действии уксусного ангидрида на 1-фенилтетразол и бензоилхлорида на 5-ацетоксимеркур-1-фенилтетразол [88]
НС —N —СвН5
|||+ (СН3СО)2О -> CH3CNHCNHCeH5
■ NN||||
\ ZОО
N
CH3COOHg — С — N - CeH5
II II + С8Н5СОС1 CeH5CNHCNHCeH5
NN||||
\ Zоо
N
Как было указано выше, тетразол, 5-амино-1-метилтетразол и 1-метил- 5-метиламинотетразол не реагируют с n-толуолсульфохлоридом. Этот реагент, однако, действует на 5-диметиламинотетразол с образованием N,N- диметилгидразина [278]
(CH3)2N —С— NH n-CH3c6H4SO2ci
|||> (CH3)2NNH2
N N
Хлорангидриды и ангидриды карбоновых кислот реагируют с 5-аминотетразолом и 1- и 2-замещенными 5-аминотетразолами, образуя соответствующие 5-ациламинопроизводные [88, 112, 179, 223]
H2N-C — NHC2H5OCNH-CNH
II I + C1COC2H5Il II I
N N ||О N N
H2N—C N — (CH2)5CH3
II 1+ (CH3CO)2O -
N N
\ Z N
H2N —C=N
| I+CeH5COCl -
N N-CeH5
CH3CNH — C — N — (CH2)5CH3
II II 1
0NN
\ z N
CeH5CNH-C = N
II11
ОNN —CBH=
5—617
При нагревании 5-аминотетразола с карбоновыми кислотами происходит ацилирование аминогруппы [266]
H2NC — NH [I I N NH2NC — NH [I I N NCH3CNH —С— NH
H2NC — NH [I I N N
H2NC — NH [I I N N
+ СН3СООН|||||
О N N
\ //N
Сложные эфиры "в отсутствие и в присутствии пиридина не реагируют с 5-аминотетразолом, но ацилируют аминогруппу в растворе ледяной уксусной кислоты [266]
HaN-C — NHснзсоон (C2H5)2CHCNH-C— NHII I + C2H5OOCH(C2H5)2>II II INNО N NHaN-C — NHснзсоон (C2H5)2CHCNH-C— NHII I + C2H5OOCH(C2H5)2>II II INNО N N
HaN-C — NHснзсоон (C2H5)2CHCNH-C— NH
II I + C2H5OOCH(C2H5)2>II II I
NNО N N
HaN-C — NHснзсоон (C2H5)2CHCNH-C— NH
II I + C2H5OOCH(C2H5)2>II II I
NNО N N
Соответствующие производные по аминогруппе получены при действии на 5-аминотетразол пикрилхлорида [317], фенилизоцианата и цианамида [112]
CgH5NHCNH —С— NH c6h5nco H2N-C — NH h2ncn H2NCNH-C — NHII II I <II I> II II IО N NNNNH N NCgH5NHCNH —С— NH c6h5nco H2N-C — NH h2ncn H2NCNH-C — NHII II I <II I> II II IО N NNNNH N N
CgH5NHCNH —С— NH c6h5nco H2N-C — NH h2ncn H2NCNH-C — NH
II II I <II I> II II I
О N NNNNH N N
CgH5NHCNH —С— NH c6h5nco H2N-C — NH h2ncn H2NCNH-C — NH
II II I <II I> II II I
О N NNNNH N N
1,4-Дизамещенные 5-иминотетразолины гладко ацилируются хлористым бензоилом, бензолсульфохлоридом и фенилизотиоцианатом [66]
О
II
HN = C — NCH2CeH5с6Н5СОС1C6H6CN = C — N-CH2CeH5
CeH5CH2-N blNa0HCeH5CH2-N N
\/ NN
S .
HN = C— N —CH3c6h5ncs CeH5NH(iN = C — N-CH3■
I I*I I
CH3 —N NCH3 —NN
VV
5-Алкиламино- и 5-ариламинотетразолы также легко ацилируются по кольцевым атомам азота в мягких условиях [57, 273]. Легкость перегруппировки этих ацилированных в кольцо 5-замещенных аминотетразолов в 1-замещенные 5-ацетиламинотетразолы (стр. 53), а также расщепление 5-аминотетразола под действием арилсульфохлоридов до арилсульфонилгуанилазидов (стр. 54) являются подтверждением того, что ацилирование 5-аминотетразолов протекает по атому азота в положении 1, а не 2.
О
CeH5NH —С—NHк2со3 CeH3NH-C — N-^CH3
II I + (СН3СО)2О II I
NN0NN
Соединение XXXIII и замещенные арильные аналоги претерпевают одновременное внутримолекулярное ацилирование в положение 1 и раскрытие тетразольного кольца с образованием З-арил-5-азидо-1,2,4-триазолов [318, 319]. В противоположность этому метилирование соответствующих производ-
ных приводит к 5-арил-1-метил-силш-триазоло[4,5-с1]тетразолам [254]
Вг
9 5%-ный С2Н5ОН
25°
XXXIII
Вг
С8Н5С = NNH - С МСН3С8Н5С = NNH - С МСН3Диоксан—Н2ОДиоксан—Н2О50°50°
С8Н5С = NNH - С МСН3
С8Н5С = NNH - С МСН3
Диоксан—Н2О
Диоксан—Н2О
50°
50°
При ацилировании 5-окси-1-фенилтетразола получено моноацильное производное, строение которого не установлено [88].
Продолжительное нагревание 5-аминотетразола или 5-амино-1-арил- и 5-ацетиламино-1-арилтетразолов с уксусным ангидридом приводит к соответствующим производным 5-амино-1,3,4-оксадиазола [112, 273]. Предложен механизм расщепления 5-ацетиламинотетразолов, который предполагает отщепление молекулы азота из положений 2 и 3 и перемещение ацетиламино-
Н2М —С—NH (сн3со)2оN—N
II I>Н II +К2
N NCH3CNH —С С-СН3
\/II \ /
NОО
Н2М — С—N — C8H4NO2-n (СН3со)2о
II I>
N N
V
о '
II
N—N(СН3СО)2О CH3CNH — С — N —C8H4NO2-n
Л II < II I
n-O2NC6H4NH — СС — СН3N N■
группы от атома углерода к атому азота с образованием промежуточного карбодиимида, который затем циклизуется.
CH3CNH — С — N—RCH3CNH — С — N—RN2+CH3CNH-C-NRN2+CH3CNH-C-NR
CH3CNH — С — N—R
CH3CNH — С — N—R
N2+CH3CNH-C-NR
N2+CH3CNH-C-NR
О N N
CH3CNHN = C = NRCH3CNHN = C = NR
CH3CNHN = C = NR
CH3CNHN = C = NR
Термическая устойчивость. Устойчивость тетразолов к нагреванию в зависимости от природы заместителей и их положения меняется в широком интервале — от диазотетразола, растворы которого взрывают, до 5-гуаниламинотетразола, который не расщепляется даже при температуре 300°. Однако большинство тетразолов с температурами плавления выше 150° расщепляются в этих условиях. Ароматические циклические соединения с большим числом.
5*
атомов азота, такие, как тетразолы и пентазолы [320], не обладают высокой термической устойчивостью, которая характерна для ароматических углеводородов.'
Термическое расщепление тетразолов протекает различно в зависимости от природы и положения заместителей. Расщепление 5-монозамещенных тетразолов может начинаться с выделения либо азотистоводородной кислоты, либо азота, лцбо обоих вместе.
В газообразном состоянии при 180°—225° тетразолы распадаются с выделением цианистого водорода и азотистоводородной кислоты [8]. При нагревании 5-замещенных 5-меркаптотетразолов до температуры плавления или немного более высокой температуры наряду с остатком темного цвета образуется азотистоводородная кислота и соответствующий тиоцианат. Это позволило предположить, что разрыв кольца происходит по 1,2- или 3,4- и по 4,5- или 1,5-связям [21].
■ - ■C0H5CH2S —С —NH
N NCeH5CH2SCN + HN3
N
Т Диазотетразол расщепляется в водном растворе на дициан и азот на 94,9%. За счет реакции с водой образуется небольшое количество тетразолинона [222]
+ N2—С—N
2 NNXNZ2 NNXNZ+ 2N2+ 2N2I - I ~* (CN)a + 5N2
2 NN
XNZ
2 NN
XNZ
+ 2N2
+ 2N2
CeH5—С —NHCeH5—С —NHРанее было обнаружено, что при нагревании 5-арилтетразолов до температур плавления происходит выделение азота и образуются диарилтетразины и диарил-1,2,4-триазолы [203]. Последующее изучение термического расщепления (термолиза) 5-фенилтетразола в растворе мезитилена или 1,3-диметоксибензола показало, что наряду с этими продуктами образуются азотистоводородная кислота, дифенилдигидротетразин, 4-амино-З,5-дифенил-1,2,4-триазол й 2,4,6-трифенилтриазин (циафенин) [321]. Ниже приводится схема, показывающая соотношение кристаллических продуктов, получающихся при нагревании 5-фенилтетразола в кипящем мезитилене (120 час, 164°):
CeH5—С —NH
CeH5—С —NH
СвН5 + СвН5СвН5 + СвН516%16%свн5+свн5+N —N свн5 ^~
СвН5 + СвН5
СвН5 + СвН5
16%
16%
свн5+
свн5+
N
Н32%
Свн5у N ^С6Н5 свн5+ V ||
N N\/
свн5
13%13%3,2%3,2%14%14%
13%
13%
3,2%
3,2%
14%
14%
Образование этих продуктов можно объяснить, если представить, что расщепление идет по двум различным путям, один из которых приводит к азо-
тистоводородной кислоте и бензонитрилу, а другой — к азоту и реакционноспособному С-фенилнитрилимину (XXXIV). Вторичные реакции этого соединения и приводят к получению указанных веществ.
С6Н5 — С — NH
II I_
C6H5CN + HN3 «— N N —> N2 + [CeH5C = NNH]
N
XXXIV
Так, бензонитрил тримеризуется в циафенин или образует с фенилнитрилими- ном 3,5-дифенил-1,2,4-триазол, который также получается при нагревании 5-фенилтетразола в присутствии бензонитрила. Фенилнитрилимин, димеризуясь, превращается в дифенилдигидротетразин и 4-амино-3,5-дифенил-1,2.4- триазол.
Термическое расщепление 5-фенилтетразола в присутствии реакционноспособных растворителей приводит к образованию продуктов, в состав которых может включаться молекула растворителя. Например, при нагревании 5-фенилтетразола в n-толунитриле в качестве основного продукта наряду с небольшим количеством 3,5-дифенилтриазола выделен 3-фенил-5-(п-толил)- 1,2,4-триазол (XXXV). Если расщепление проводится в среде первичного амина, то продуктом реакции оказывается 1,2,4-триазол (XXXVI), образующийся из двух молекул 5-фенилтетразола и одной молекулы амина. Найдено, что скорости термолиза 5-арилтетразолов при 180—185° находятся в соответствии с предположением об образовании в качестве промежуточного продукта бензонитрилимина [322].
CeH5—С—NH и I
N N + СН3 —V_ CN—>
N
N —N N —N
ceH5-l^ JI-/ У-снз гЕ СвН3-^ Jj—С6Н5
NN
нн■
XXXV
92%894
iiii
ii
ii
XXXVI42%
Температура расщепления 2,5-дизамещенных тетразолов зависит от природы заместителя в положении 2. 2,5-Дифенилтетразол и 5-метил-2-фенил- тетразол выделяют азот при 150—180°, разложение 2-метил-5-фенилтетразола начинается лишь при температуре 220° [246, 323]. Соответствующие нитрили- мины, являющиеся первичными продуктами термического расщепления, могут быть зафиксированы, если термолиз проводить в присутствии реагентов, способных к реакциям присоединения. При расщеплении 2,5-дизамещен-
ных тетразолов в присутствии соединений с кратными связями синтезированы лятичленные гетероциклы. Использование таких реагентов, как нитриЛы,
LCgH5C = NNC8H5]LCgH5C = NNC8H5]НССООСНзНССООСНзС6Н6СНО \Н3ООС1.ИС6Н6СНО \Н3ООС1.ИI— с6н5C6H5—N —C=O 72%I— с6н5C6H5—N —C=O 72%С6Н5С6Н5I—с3н5I—с3н5С3Н5С3Н5-N\N—С6Н5-N\N—С6Н5c6h5c=nnhc6h5c6h5c=nnhc6h5nhch2c6h5nhch2c6h5о—СНС6Н5о—СНС6Н5СНзООССНзООС88%88%•C=N•C=NN N-C6H5N N-C6H5C6H3CNHNC6H3CNHNооСООСНзСООСНзСбН5СбН5сс6н,сс6н,
LCgH5C = NNC8H5]
LCgH5C = NNC8H5]
НССООСНз
НССООСНз
С6Н6СНО \Н3ООС1.И
С6Н6СНО \Н3ООС1.И
I— с6н5
C6H5—N —C=O 72%
I— с6н5
C6H5—N —C=O 72%
С6Н5
С6Н5
I—с3н5
I—с3н5
С3Н5
С3Н5
-N\
N—С6Н5
-N\
N—С6Н5
c6h5c=nnhc6h5
c6h5c=nnhc6h5
nhch2c6h5
nhch2c6h5
о—СНС6Н5
о—СНС6Н5
СНзООС
СНзООС
88%
88%
•C=N
•C=N
N N-C6H5
N N-C6H5
C6H3CNHN
C6H3CNHN
о
о
СООСНз
СООСНз
СбН5
СбН5
сс6н,
сс6н,
о
СбНвСНзМНг
С6Н5С—NNHC3H3
осс6н5осс6н5г +~ НООСС3Н5
осс6н5
осс6н5
[C6H5C=NNC6H3] =-*
c6h5c=nnhc6h5SC6H5c6h5c=nnhc6h5SC6H5О
c6h5c=nnhc6h5
SC6H5
c6h5c=nnhc6h5
SC6H5
С6Н5ОН
"C6H5C=NNHC6H5
. ос3н5
C6H5CNHN(C6H5)2
изоцианаты, азометины, альдегиды, олефины и ацетилены, приводит к получению соответственно 1,2,4-триазолов, 1,2,4-триазолинонов, 1,2,4-триазолинов, 1,3,4-оксадиазолинов, пиразолинов и пиразолов [246, 320, 323—326]. Термолиз является реакцией первого порядка. Так как скорость процесса остается практически одинаковой независимо от того, проводится ли расщепление в инертном растворителе, например в нитробензоле, или в среде таких
реакционноспособных веществ, как бензонитрил или бензальдегид, то можно предположить, что в образовании нитрилимина полярный реагент не участвует [325]. Промежуточный дизамещенный нитрилимин может быть получен дегидрогалогенированием гидразидхлоридов карбоновых кислот. Так, обработкой фенилбензгидразидхлорида триэтиламином в присутствии бензонитрила при 100° синтезирован 1,3,5-трифенилтриазол с выходом 72% [325].
.Расщепление 2,5-дизамещенных тетразолов в присутствии соединений, имеющих активный атом водорода, сопровождается реакцией 1,3-присоединения к промежуточному нитрилимину и последующей перегруппировкой [246, 323].
C6H5-C = NC6H5-C = NПредполагается, что термический распад 5-фенил-2-триметилсилилтетра- зола также протекает через стадию образования нитрилимина, поскольку при проведении реакции в этиловом эфире коричной кислоты получено пиразоли- ■ новое производное [251].
C6H5-C = N
C6H5-C = N
I I
N N-Si(CH3)3 \/
N
N2 + [CeH5C = NNSi(CH3)3] с6н5сн=снсоос!н5 С6Н5- Si(CH3)3 с6н5—1—L СООС2Н5
Диарилтетразолы претерпевают раскрытие цикла при температурах порядка 200—230р, превращаясь в диарилкарбодиимиды и 2-арилбензимида- золы [117, 118]. Образование в качестве основного продукта диарилкарбодиимида предполагает миграцию заместителя из положения 5 кольца исходного соединения. Пиролиз 1,5-диарилтетразолов ускоряется такими заместителями в положении 5, как n-толильная группа, которые облегчают миграцию групп в процессе бекмановской перегруппировки. И, наоборот, заместители у циклического углеродного атома, обычно препятствующие протеканию перегруппировки Бекмана, например n-хлорфенильная группа, затрудняют образова-
ние карбодиимида и способствуют превращению тетразолов в бензимидазолы.
с н / > А^6^5 — с II Iс н / > А^6^5 — с II I14%14%CeH5-C-N-/ \
с н / > А
^6^5 — с II I
с н / > А
^6^5 — с II I
14%
14%
C6H5N = C = NC6H5II I
N N
70%
При нагревании 5-метил-1-фенилтетразола в небольших количествах выделен 2-метилбензимидазол, однако соответствующий карбодиимид или его производные обнаружить не удалось. Добавление порошка меди позволяет снизить температуру расщепления 1,5-дифенилтетразола до 175—180°, тогда как другие добавки — железо, стеклянная вата, окись алюминия — никакого влияния не оказывают.
Возможно, что первоначальной стадией термического разложения 1,5- дизамещенных тетразолов является раскрытие кольца с образованием имида- зида, который далее, отщепляя молекулу азота, превращается в «имидоген», перегруппировывающийся в карбодиимид. Этот «имидоген» подобен промежуточному продукту перегруппировки Курциуса.
RC=NRRC=NRRC=NRRC=NRRN = C = NRRN = C = NR
RC=NR
RC=NR
RC=NR
RC=NR
RN = C = NR
RN = C = NR
Образующийся в результате термолиза ароматической конденсированной тетразольной системы «имидоген» не способен превращаться в карбодиимид, но может вступать в реакцию с соседней реакционноспособной группой или с непредельными соединениями. Например, в то время как тетразолопиридин и его 6-производные при нагревании до 160—180° отщепляют азот с образованием аморфных высокоплавких продуктов, 8-нитротетразолопиридин в этих
NN
N
N
условиях количественно превращается в 1,2,5-оксадиазоло[3,4-&] пиридин [2901. Тетразолопиридин, взаимодействуя с диметиловым эфиром фумаровой кислоты, образует соединение, строение которого позволяет предполагать, что промежуточным продуктом этой реакции также является «имидоген».
^Х= NxНССООСН3
„N +||
N-N^ CHgOOCCH
5-Тетразолилуксусные кислоты декарбоксилируются при температуре плавления (ниже 150°), превращаясь в соответствующие 5-арилпроизводные. Нагревание 1-тетразолилуксусной кислоты выше 175° приводит к образованию смолистых продуктов [327].
Термическое расщепление 1,5-диарилтетразолов с карбоксильной группой в о-положении у арильных радикалов протекает при более низких темпе-
ратурах, чем в случае соответствующих производных без кислотной функции в этом положении [134, 135].
N N
СООНСООНСНС13165-170°СНС13165-170°XXXVIII 80%XXXVIII 80%-С6н5-С6н5N
СООН
СООН
СНС13
165-170°
СНС13
165-170°
XXXVIII 80%
XXXVIII 80%
-С6н5
-С6н5
С = ОС = ОН ■N,Н ■N,нс=о8,5%нс=о8,5%С = ОС = ОН -N.Н -N.о=сс6н5 4%о=сс6н5 4%ООСООНСООНссС —N—С0Н,С —N—С0Н,СНС13 165-170°'СНС13 165-170°'HN3 + I ||HN3 + I ||N-CeH5N-CeH5XXXVII
С = О
С = О
Н ■N,
Н ■N,
нс=о
8,5%
нс=о
8,5%
С = О
С = О
Н -N.
Н -N.
о=сс6н5 4%
о=сс6н5 4%
О
О
СООН
СООН
с
с
С —N—С0Н,
С —N—С0Н,
СНС13 165-170°'
СНС13 165-170°'
HN3 + I ||
HN3 + I ||
N-CeH5
N-CeH5
С
ООXLXLN
О
О
XL
XL
XXXIV
98%
При нагревании 1-(о-карбоксифенил)-5-фенилтетразола (XXXVII) в хлороформе наряду с азотистоводородной кислотой в качестве основного продукта выделен 2-фенил-4Н-3,1-бензоксазинон-4 (XXXVIII). Проведение термолиза без растворителя при температуре 160—220° приводит к снижению выхода соединения XXXVIII и образованию вторичных продуктов реакции [134]. 5-(о-Карбоксифенил)-1-фенилтетразол (XXXIX) при нагревании до 170— 230° превращается в смесь N-фенилфталанила (XL) и 3-фенилтетрагидрохина- золиндиона-2,4 с выходом 50 и 46% соответственно. Последнее соединение не было обнаружено среди продуктов термолиза соединения XXXIX в хлороформе [135]. Участие в реакции термического расщепления тетразольного цикла карбоксильной группы в о-положении подтверждается строением конечных продуктов, отсутствием процесса декарбоксилирования, а также относительной устойчивостью 1-(л/-карбоксифенил)-5-фенилтетразола, который не претерпевает раскрытия кольца при нагревании до 230°, выделяя при этом лишь двуокись углерода [134].
Термолиз 1-триметилсилил-5-триметилсилиламинотетразола приводит к образованию триметилсилилазида, М,М'-бис-триметилсилиламинотетразола и полимерного цианамида [251]
(CH3)3SiNH—С—N—Si(CH3)3 ~» (CH3)3SiN3 + (CH3)3SiN = C = NSi(CH3)3 + (H2NCN)n
N
В процессах разложения 1-триметилсилилтриазола обнаружены лишь производные карбодиимида и полимер цианамида.
При сухой перегонке солей 2,3-дифенилтетразолия, например 2,3-дифе- нил-5-карбэтокситетразолийхлорида, получен азобензол [190]
С2Н5ООС —С—N
II 11 +
N N-C6H5 Cl- -> C6H5N = NC6H5
N54%
I
С6н5
Устойчивость по отношению к кислотам. Большинство тетразолов устойчиво по отношению к сильным кислотам до 150—160°, но разлагается при более высоких температурах. При расщеплении тетразолов в присутствии кислот выделяется азот и образуются продукты, являющиеся результатом гидролиза и (или) перегруппировки атомов, находящихся у циклического атома углерода.
Нагревание тетразола с соляной или серной кислотой приводит к образованию 1 моля углекислого газа, 1 моля азота и 2 молей аммиака [223]; муравьиная кислота в продуктах реакции не обнаружена.
НС — NHh2so4
|||4-2Н2О> СО2+N2+-2NH3
N N'
V
В присутствии сильных кислот многие тетразолы с алкильными или арильными заместителями в положении 5 расщепляются с образованием первичного амина, что свидетельствует о миграции заместителя из 5- в Цили 4)-положе- ние. Другой кольцевой атом азота, соседний с циклическим углеродным атомом, превращается в первичный амин или аммиак в зависимости от того, имелся заместитель в положении 1 тетразольного цикла шли нет. Например, 5-фенилтетразол образует анилин [203], 1,5-диметилтетразол—две молекулы метиламина [328] и пентаметилентетразол — 1,5-диаминопентан [165]
НС1НС1СО2 + \2 + СвН,ХН2 + \Н3СО2 + \2 + СвН,ХН2 + \Н3
НС1
НС1
СО2 + \2 + СвН,ХН2 + \Н3
СО2 + \2 + СвН,ХН2 + \Н3
СО,+ \2 + 2CH3NH2СО,+ \2 + 2CH3NH2СО2+ N2 + Н2\ (CH2)6NH2СО2+ N2 + Н2\ (CH2)6NH2
СО,+ \2 + 2CH3NH2
СО,+ \2 + 2CH3NH2
СО2+ N2 + Н2\ (CH2)6NH2
СО2+ N2 + Н2\ (CH2)6NH2
CH3-C-N-CH3 НС|
N N
, сн—ch2c=n.
I N
ХСН2— CH,N —1ST
Диарилтетразолы гладко расщепляются с образованием двух молекул ариламина при нагревании с сиропообразной фосфорной кислотой до 165—205°, т. е. при температуре вдвое ниже, чем в случае обычного пиролиза [117, 174]. 5-(Фенантрил-1)-1-фенилтетразол в этих условиях дает смесь
1-фенантриламина и анилина
С14Н9 — С — N—С6Н5 H3PO4
II !‘СОг + ^ + С^НдМНг + СцНдМНг
.N N
Образование продуктов, выделенных при кислотном расщеплении алкил- и арилтетразолов, может быть объяснено с помощью механизма [174], предполагающего протонирование атома азота тетразольного кольца и раскрытие цикла с образованием протонированного имидазида. Этот промежуточный продукт после выделения молекулы азота и перемещения радикала от углеродного атома к азоту, быстро гидролизуется и образуются двуокись углерода, амины или аммиак. Перегруппировка, сопровождающая катализируемое кислотами расщепление 5-монозамещенных и 1,5-дизамещенных тетразолов, напоминает перегруппировки, происходящие в процессе реакций Курциуса и Шмидта.
' RC = NR'~
_hnn2 _
[RNH = C = NR'] + + N2[RNH = C = NR'] + + N2Н2О
[RNH = C = NR'] + + N2
[RNH = C = NR'] + + N2
RNH2 + R'NH2 + CO2J-H+ *
Подобное расщепление, сопровождающееся гидролизом и перегруппировкой, характерно и для тетразолов, содержащих свободную или замещенную аминогруппу в положении 5. Наряду с двуокисью углерода при кислотном расщеплении из 5-анилинотетразола получен анилин и гидразин [329], из 5-аминотетразола—аммиак и гидразин, из 5-гидразинотетразола — гидразин, но не аммиак [223].
CeH5NH—С —NHCeH5NH—С —NHн3РО4н3РО4СО2 4- n2 4- с6н5мн2 4- H2NNH2СО2 4- n2 4- с6н5мн2 4- H2NNH2N NN N
CeH5NH—С —NH
CeH5NH—С —NH
н3РО4
н3РО4
СО2 4- n2 4- с6н5мн2 4- H2NNH2
СО2 4- n2 4- с6н5мн2 4- H2NNH2
N N
N N
Кислотное расщепление некоторых тетразолов, сопровождающееся гидролизом и элиминированием азота частично или полностью, может протекать без перегруппировки. При нагревании 5-(«-толил)тетразола с концентрированной соляной кислотой до 240—250° наряду с «-толуидином и аммиаком выделена «-толуиловая кислота [330]. Анилин и метилмеркаптан получены в результате кислотного гидролиза 5-метилмеркапто-1 -фенилтетразола [211]. Единственными продуктами, выделенными после гидролиза 5-амино-1-бензаль- аминотетразола, оказались солянокислый семикарбазид и бензальдегид.
ch3s-c—n-c8h5II IN Nch3s-c—n-c8h5II IN NHCl> CH3SH4-C6H5№2HCl> CH3SH4-C6H5№2
ch3s-c—n-c8h5
II I
N N
ch3s-c—n-c8h5
II I
N N
HCl
> CH3SH4-C6H5№2
HCl
> CH3SH4-C6H5№2
При действии серной кислоты на 1-«гре«г-бутил-5-фенилтетразол выделяется изобутилен; тетразольное кольцо при этом не затрагивается [182]
С6Н5 —С — N —С(СН3)3 H2SO4 С6Н5-С —NH
N NN NNN4-CH2 = C(CH3)2
N N
N N
NNN
N
N
Устойчивость по отношению к основаниям. Не обнаружено никаких следов расщепления 5-фенилтетразола при упаривании его раствора в избытке едкого кали досуха до температуры 240° [203]. 5-Анилинотетразол [272] и 5-(и-толуолсульфамидо)тетразол [278] также выделяются без изменения после кипячения соответственно с 0,1 н. и 1 н. растворами едкого натра. Устойчивость этих соединений по отношению к щелочам связана со стабильностью анионов 5-монозамещенных тетразолов.
В противоположность этому 1-замещенные тетразолы расщепляются под действием щелочей с образованием азота и других продуктов. В результате обработки щелочью 1-арилтетразолов [88, 320] выделены арилцианамиды. Метиламин и аммиак, но не муравьиная кислота, обнаружены в продуктах щелочного распада 1-метилтетразола [331].
НС—N —С6Н5 10%-ный NaOH
II I> N2 + C6H5NHCN
N N
НСN — CH3 Конц, кон
II I*■ N2-I-CH3NH2-I-NH3-I-CO2
N N
Под действием едкого натра 5-амино-1-фенилтетразол образует азид, карбонат натрия, аммиак и анилин, что согласуется с представлением о первоначальном раскрытии кольца этого соединения и превращении его в фенил- гуанилазид, который далее подвергается гидролизу [272]. В тех же условиях 5-амино-1-метилтетразол подвергается незначительному гидролитическому расщеплению.
H2N— С — N — CgH5 NaOH'
|| I > CeH5NH2+NH3+Na2CO3+NaN3
N N
Образование алкил- или арилазидов в результате действия оснований на 1,4-дизамещенные соли тетразолия рассматривалось выше (стр. 46).
У некоторых 1,5-дизамещенных тетразолов под действием основных реагентов происходит отщепление заместителей в положении 1 без раскрытия тетразольного кольца. Так, под влиянием сильных оснований происходит децианэтилирование 5-амино-1-(2-цианэтил)тетразола [89]
Н2М — С — N — С Н2С Н2С NН2М — С — N — С Н2С Н2С NВа(ОН)2Ва(ОН)2N NN NH2N — С — NH
Н2М — С — N — С Н2С Н2С N
Н2М — С — N — С Н2С Н2С N
Ва(ОН)2
Ва(ОН)2
N N
N N
II I
N N
Гидразинолиз 5-замещенных 1-(2,4-динитрофенил)тетразолов приводит к отщеплению динитрофенильной группы и образованию соответствующего 5-замещенного тетразола [332]
N2H4N2H4С6Н5 — С — NHС6Н5 — С — NH+ h2nnh+ h2nnh
N2H4
N2H4
С6Н5 — С — NH
С6Н5 — С — NH
+ h2nnh
+ h2nnh
В результате действия разбавленного раствора едкого натра на 5,7-диметил- тетразоло[1,5-ц]пиримидин получена натриевая соль моноциклического енола.
Окисление этой соли вновь приводит к 5,7-диметилтетразоло[1,5-й]пиримидину [34] '
N = NN = NСН2 N NСН2 N N
N = N
N = N
СН2 N N
СН2 N N
Устойчивость по отношению к окислителям. Высокая степень устойчивости тетразольного цикла к окислению подтверждается образованием самого тетразола или его 5-карбоксипроизводных при окислительном расщеплении различных замещенных тетразолов (стр. 8). Окислители могут разрушать тетра- зольное кольцо, если у кольцевого углерода находятся заместители, содержащие атом азота. Так, например, 5-аминотетразол под действием слабощелочного перманганата расщепляется с образованием цианистого водорода и двуокиси углерода [141]; окисление тетрагидротетразоло] 1,5-а]хиназолина перманганатом приводит к адипиновой кислоте и аммиаку [265]
КМпО4
> HOOC(CH2)4COOH + NH3
Под действием брома натрий-5,5'-азотетразол последовательно превращается в изоцианотетрабромид [234]. Это же соединение образуется непосредственно из 5,5'-гидразотетразола при обработке бромом и бромистоводородной
N— N(p-j ЬВгавэфире Br2C=NNH—С—NHВг2+НВг'_
И“ГнвТ-*II ।-
кислотой. Аналогичное дибромпроизводное образуется из 5-арилиденгидразо- тетразолов [333]
CH3OCBH4CH = NNH—С — NH вГ2
II I тлгтттт* CH3OCeH4CH = NNHCBr2
N N CH3COOH
Однако реакция натрий-5-трифторметилтетразола с хлором приводит к взрывающемуся N-хлорпроизводыому, по-видимому замещенному в положении 2.
I <7 I Na — —*NN N N—Cl
Устойчивость по отношению к восстановителям. Как правило, тетра- зольный цикл не затрагивается при восстановлении заместителей. Тетразолы с нитрогруппами превращаются в мягких условиях в соответствующие аминосоединения, как это показано на примерах каталитического гидрирования
нитроарилтетразолов [22, 208, 334] и 2-метил-5-нитротетразола [2101 или восстановления 6-метил-8-нитротетразолопиридина [335] хлоридом олова(П)
O2N —С = ЫN ЬГ — СН3\ /ы:no2O2N —С = ЫN ЬГ — СН3\ /ы:no2H2/Pt Н2Ы —C = N
O2N —С = Ы
N ЬГ — СН3
\ /
ы:
no2
O2N —С = Ы
N ЬГ — СН3
\ /
ы:
no2
* I I
N NCH3
\ /
N
NH2
Г |=N\ SnCl2+HCl
I >N
СН3-СН3-CH3 I N —
СН3-
СН3-
Восстановление азотетразолов в гидразотетразолы [232, 234] или азометиновых производных 5-аминотетразола в 5-алкиламинотетразолы (стр. 49) также протекает без раскрытия тетразольного кольца. Так, 5-ацетамид-1-бензилтетразол [57] дебензилируется в результате гидрогенолиза и тетразольное кольцо не затрагивается.
Сильный восстановитель — алюмогидрид лития — расщепляет цикл в 1,5- дизамещенных тетразолах с образованием вторичных аминов [336]
СН3—С— N—С6Н5ыаш4
II I> ch3ch2nhc8h6
N N
N
Выше уже упоминалось о легкости восстановления азидов по сравнению с тетразолами (см. стр. 53). Хотя по данным инфракрасного спектра в тетра- золопиридине не обнаруживается азидной формы, результаты восстановления позволяют предполагать, что в щелочной среде этот изомер появляется [335]. Восстановление этого тетразола в растворе щелочи приводит к 2-аминопири- дину. Тетразольное кольцо, обладающее повышенной электронной плотностью, стабилизируется в кислой среде, поэтому восстановлению подвергается лишь пиридиновая часть молекулы. ’
NH,OHNH,OH/С\2
NH,OH
NH,OH
NN, сн2 с
N
N
.\ На/Pd^ I 2 I
N—CHgCOOH
^сн.
Имеются данные об обратном характере действия кислот и оснований на протекание каталитического гидрирования 5-окси-7-метилтетразоло[1,5-й]пиримидина (XLI) [226]; в ледяной уксусной кислоте тетразольное кольцо подвергается восстановительному расщеплению, тогда как при восстановлении в водно-спиртовом растворе едкого кали соединение XLI не изменяется.
NN
СН3-СН3-ОНОНi=N4 H2/Pt, CH3COOH CH3— fNH2
СН3-
СН3-
ОН
ОН
ОН
XLI
Под действием сульфида аммония, аскорбиновой кислоты или гидразина, а также ферментативным способом (при pH 7) 2,3-дизамещенные соли тетразолия
восстанавливаются до соответствующих формазанов [195]. Вместо формазана
(Nh4)2s >(Nh4)2s >C6H5CN = NC6H5IInnhc6h5C6H5CN = NC6H5IInnhc6h5С6н5-С —N
(Nh4)2s >
(Nh4)2s >
C6H5CN = NC6H5IInnhc6h5
C6H5CN = NC6H5IInnhc6h5
II II
NN+ —С6Н5
СбНд
при восстановлении напряженного 2,3-(2,2'-бифенилен)-5-фенилтетразолий- хлорида образуется кристаллический свободный радикал (XLII) [337]. Оливково-зеленый цвет тетразольного радикала исчезает при добавлении иода или трифенилметильного радикала
ЫлзЗзОаЫлзЗзОаВосстановление 3-фенилтетразолопиридинийбромида гидросульфидом натрия приводит к (а-пиридил)-З-фенилтриазену [35]
ЫлзЗзОа
ЫлзЗзОа
XN/^N
I + I
СбНб—N=N
о=с—n-c6h5 Zn+Hc,о=с—n-c6h5 Zn+Hc,С6Н5 NH, + NH3С6Н5 NH, + NH3При обработке 1,3-дифенил-5-тетразолинона цинком получены анилин и фенилмочевина [338]
о=с—n-c6h5 Zn+Hc,
о=с—n-c6h5 Zn+Hc,
С6Н5 NH, + NH3
С6Н5 NH, + NH3
+ c6h6nhcnh8
IIо
Исходя из потенциалов разложения в метаноле, вычислены величины потенциалов восстановления тридцати замещенных тетразолиевых катионов [339]. Обработка полученных данных с помощью корреляционных уравнений Гаммета позволила рассчитать электронную плотность на атомах [3401. Первичный процесс расщепления может быть изображен в виде следующей схемы:
N-N-
\n = N —
ПРИМЕНЕНИЕ ТЕТРАЗОЛОВ(ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ ПРИМЕНЕНИЯ В БИОЛОГИИ)
Тетразолы применяются как компоненты инициирующих смесей во взрывчатых веществах и порохах. В качестве инициатора широко используется гидрат 4-гуанил-1-(5-тетразолил)тетразена (ХЕШ), известный под названием тетрацена [341]
HN — С — N = NNHNHCNH2 • Н2О
IIIII
NNNH
X /
N 'ХЕШ
Сообщается о применении для этих целей различных солей тетразолов, например свинцовой соли азотетразола, кадмиевой соли азидотетразола [342] и медных солей диазоаминотетразола [343] и нитротетразола [229]. Добавление 5-аминотетразола к нитроцеллюлозному пороху предохраняет его от воспламеняемости, при этом полностью сохраняется баллистический потенциал [344]. Полимеры винилтетразолов нашли применение в качестве топлива, а также связывающего вещества в сложных порохах и в массе для изготовления спичечных головок [345].
5-Аминотетразол и его ацильные производные защищают поливинилхлорид и поливинилиденхлорид от обесцвечивания, происходящего под действием света, нагревания или выветривания [346]. Диазоаминотетразол служит катализатором полимеризации акрилонитрила в растворах тиоцианатов [347].
Добавление 1-фенилтетразолинтиона ингибирует коррозию меди и ее каталитическое действие при окислении меркаптанов в жидком топливе [348].
Имеются данные об использовании производных диазотированных 5-аминотетразолов [349], а также Цили 5)-тетразолилароматических первичных аминов [350] в качестве азокрасителей для натуральных и синтетических волокон. Производные стильбена, содержащие 1-тетразолильный заместитель у бензольного кольца, применяются как осветляющие средства для тканей [351].
Тетразолы приобрели определенное значение для фотографии. Придание устойчивости эмульсиям галогенида серебра к вуалированию достигается добавками 1-фенилтетразолилтиона [352, 353], 1-фенил-5-тетразолилтиоуксус- ной кислоты [354] и 5-метилтетразоло[1,5-п]пиримидина [355]. Перепроявле- ние верхнего слоя многослойных цветных пленок предотвращается противо- вуалирующим действием 1-фенилтетразолилтиона, который вводится в проявляющий раствор [356].
Наличие тетразолинтиона в растворах для фиксирования и глянцевания уменьшает бронзирование фотоматериалов [357]; в присутствии этого реагента в эмульсии галогенида серебра улучшается тон и контрастность прямого позитивного изображения [358]. Тетразолинтион способствует увеличению размеров частиц серебра [359]. Цианиновые красители, содержащие тетразольный цикл [238, 360], повышают чувствительность эмульсий галогенида серебра. Соли тетразолия дают цветное фотографическое изображение при взаимодействии с ослабляющими веществами, образующимися при экспозиции солей железа на свету [361].
БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Пента метилентетр азол (коразол, метразол) — эффективный стимулятор центральной нервной системы; он применяется в клиниках для устранения интоксикаций, вызываемых передозировкой барбитуратов [362]. Этот препарат используют также для вызывания судорог при лечении различных психических заболеваний. Исследования с коразолом, меченным С14, показали, что
препарат быстро всасывается и распределяется по всем тканям организма, а метаболизируется в печени [363]. Обнаружено непосредственное действие коразола на изолированную ткань сердца [364]. Высказано предположение о возможности использования конвульсивного эффекта пентаметилентетр азола для химического управления птицами: при введении его птицам они издают тревожные крики, заставляющие других птиц покинуть данное место [365].
1,5-Дизамещенные тетразолы с алкильными, алициклическими, арильными заместителями, амино- и амидными группами оказывают стимулирующий, антидепрессивный или смешанный эффект [19, 366—369]. У ряда 5-монозаме- щенных тетразолов обнаружена аналгетическая и седативная активность [85]. Антиконвульсивное действие проявляет 1-(л<-аминофенил)-5-этилтетразол при судорогах, вызываемых электрошоком, коразолом или стрихнином [370]. Гипотензивная активность найдена у 5-(2-диметиламиноэтоксиметил)-1-фенил- тетразола [241], действие которого проявлялось непосредственно на мышцах сердца и сосудах [371]. Найдено, что 4-фенил-1-[2-(5-тетразолил)этил]пиперазин (XLIIIa) и его аналоги обладают блокирующим действием на альфаадре- нергические системы [372].
/сн2сн2х
С6Н5 —NМ-СН2СН2-С—NH
\сн2сн/II ।
XLIIIa
1-Фенил-5-тетразолосульфамид ингибирует карбоангидразу [373]. Иодированные 5-бензоиламинотетразолы являются рентгеноконтрастными веществами [374, 375].
Тетразольные аналоги физиологически активных карбоновых кислот не обладают заметным антагонистическим действием на бактерии. Производные n-аминосалициловой кислоты, у которых карбоксильная группа заменена тетразольным циклом, неактивны по отношению к Mycobacterium tuberculosis [376]. Тетразольные аналоги глицина, В,Ь-аланина и D.L-фенилаланина не обладают способностью ускорять рост и очень слабо или совсем не тормозят рост Leuconostic mesenteroides или Pediococcus cervisiae [377]. Умеренное конкурентное ингибирующее действие дегидрогеназы на L-глутаминовую кислоту обнаружено у аналога глутаминовой кислоты, содержащего вместо обеих карбоксильных групп тетразольные циклы [378]. Оба монотетразольных аналога глутаминовой кислоты обладают сравнительно слабым тормозящим действием на этот фермент, но проявляют слабую активность как субстраты. Обнаружено, что 1-(п-хлорбензил)-5-имино-4-октилтетразолин (XLIV) и подобные иминотетразолины обладают трихомоноцидной и фунгицидной активностью [379, 380]. ,2,3-Дифенил-5-ундецилтетразолийхлорид и некоторые другие соли проявляют дезинфицирующее действие [30].
HN = C— N — СН2 —
C8H17-N N
XLIV
Тетразольный аналог (XLV) 3-индолилуксусной кислоты слабо стимулирует удлинение клеток в Аиепа [381—383]. 2,4-Дихлорфеноксиуксусная и 3-индолилуксусная кислоты являются антайонистами тетразольного аналога 6—617
2,4-Д [382, 3831.
СН2—С-—NH
II I
N N
XLV
При обработке почвы 5-аминотетразолом во время сева наблюдается временная потеря окраски у злаковых, соевых бобов и других растений [384]. Используя тетразолиевые соли, превращающиеся в окрашенные формазаны под действием восстанавливающих ферментов, можно определить всхожесть семян [385 , 386].
ЛИТЕРАТУРА
Patterson, С а р е 1 1, Walker, The Ring Index, 2nd ed., N.Y. 1960, p. 9.
В 1 a d i n, Ber., 18, 1544, 2907 (1885); 19, 2589 (1886).
F i s h e r, Ann., 190, 138 (1878).
Bamberger, DeGruyter, Ber., 26, 2385 (1893).
В 1 a d i n, Ber., 25, 1412 (1892).
В 1 a d i n, Nova Acta Scientarum Upsaliensis, v. 16, «Ueber Triasol und Tetrasol
Verbindungen» (1893).
7. M с С г о n e, Grabar, Lieber, Anal. Chern., 23, 543 (1951).
8. О t t i g,
В
В
В
В
e n
s о
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
В P
r r r r a
У У
У
У
d d d d
е е е е
n, n, n, n, n,
Ber., 89, 2887 (1956).
1 e n i k,
Chern. Revs., 41, 1 (1947).
Acta Cryst., 8, 211 (1955).
Acta Cryst., 6, 669 (1953).
Acta Cryst., 9, 874 (1956).
Acta Cryst., 11, 31 (1958).
Acta Cryst.
16, 596 (1963).
Burkard t, Moore, Anal. Chem., 24, 1579 (1952).
Moore, Burkard t, Anal. Chem., 26, 1917 (1954).
Lieber, Roberts, Robert Lieber Lieber,
Levering, Patterson, Anal. Chem., 23, 1594 (1951).
Fanta, Martin, s, Maskaleri s, et al., Can. J. Chem.
J. Org. Chern., 24, 654 (1959).
J. Org. Chern., 24, 926 (1959).
36, 801 (1958).
22. Н о г w i z, 23. М u г р h у, 24. S с h u е 1 е 1 25. Е 1 р е г п, 26. Fallon, 27. Lieber,
E n k о j i, J. Org. Chern., 26, 4472 (1961)-.
Tomasewski, J. Am. Chem. Soc., 81, 3076 (1959).
Picard, J. Org. Chem., 19, 1807 (1954).
Fisher,
r et al., J. Pharmacol. Exptl. Therap., 97, 266 (1949).
28.
29.
30.
31.
32.
о d, J. Amer. Chem. Soc., 72, 3379 (1950).
J. Org. Chem., 22, 933 (1957).
n, P a t i n k i n, J. Am. Chem. Soc., 73, 2329 (1951).
h, Ann., 591, 200 (1955).
N a c h Herbst, S h e r m a n, Кос
H u i s g . .
Rao, J. Sci. Ind. Research (India), 17B, 89 (1958).
Kuhn, Jerchel, Ber., 74, 941 (1941).
e
H u i s g e n, U g i, Ann., 610, 57 (1957).
Bower, J. Chern. Soc., 1957, 4510.
N a c h о d, Steck, J. Am. Chem. Soc., 70, 2819 (1948).
Temple, Montgomery, J. Am. Chem. Soc., 86, 2946 (1964); J. Org. Chem.,
30, 826 (1965).
M e s s m e r, G e 1 1 e r i, Angew. Chem., 77, 171 (1965).
H e n r y, Finnegan, Lieber, J. Am. Chem. Soc., 76, 2894 (1954).
J e n s e n, F r i e d i g e r, KgL Danske Videnskab. Selskab. Mat.-fys. Medd.
№ 20, 1 (1943).
Popov, Holm, J. Phys. Chem., 66, 158 (1962).
Kaufman, Ernsberger, McEwan, J. Am. Chem. Soc., 78, 4197 (1956).
Kaufman, Woodman, J. Phys. Chem., 62, 508 (1958).
Lounsbury, J. Phys. Chem., 67, 721 (1963).
M о о r e, Whittaker, J. Am. Chem. Soc., 82, 5007 (1960).
M с E w a n, Rigg, J. Am. Chem. Soc., 73, 4725 (1951).
W i 1 1 i a m s, McEwan, Henry, J. Phys. Chem., 61, 261 (1957).
Zimmerman, G e i s e n f e 1 d er, Z. Elektrochem., 65, 368 (1961).
Gryszkiewicz-Trochimowski, Compt. rend., 246, 2895 (1958).
Norris, J. Org. Chem., 27, 3248 (1962).
L i e b e r, P a t i n k i n, Tao, J. Am. Chem. Soc., 73, 1792 (1951).
49. О I i v е г i - М а
50. Her
51. M i h
Ь
G a
G a
H e
M c
H e
H e
r r r
b b b
s t, n a, r e'c rec s t,
W i
H e h t, h t,
n d a 1 a, Gazz. chim. ital., 45, I, 303 (1915).
Ison, J. Org. Chem., 22, 1142 (1957). r b s t, J. Org. Chem., 15,
Herbst, J. Org. Chem. Herbst, J. Org. Chem
58.
59.
M a
M о
Manu r b s t, r b s t, her, ' ore, 1
in Essays in Biochemistry, N.-Y.,
1082 (1950).
18, 1003 (1953).
18, 1022 (1953).
1955, p. 141.
s,
Herbst, J. Org. Chern., 24, 1044 (1959).
Garrison,
J. Org. Chem., 18, 941 (1953).
Garbrecht, J. Org. Chern., 18, 1283 (1953).
Y о h e,
Robinson,
60. Oliveri-Mandala,
J. Org. Chem., 23, 1082 (1958)..
Anal. Chim. Acta, 23, 533 (I960).
61.
A 1 a g n a,
Hantzsch, Ber., 63, 1782 (1930).
Gazz. chim. ital., 40, II, 441 (1910).
62. Oliver
63.
64.
65.
66.
67.
68.
R
о c h 1 i
Popov, Popov,
P
e r c i v
i - M a n d a 1 a,
Gazz. chim. ital., 43, II, 487 (1913).
n, Murphy, Helf, J. Am. Chem. Soc., 76, 1451 (1954). Holm, J. Am. Chem., Soc., 81, 3250 (1959).
Herbst,
Marshall, J. Inorg. & Nuclear Chem., 19, 340 (1961).
al, Herbst, J. Org. Chem., 22, 925 (1957).
, Stone, J. Org. Chem., 22, 1139 (1957).
" Bachmann, Hollis, J. Org. Chem., 30, 3472 (1965).
Markgraf,.
69. В r u b a к e r, J. Am. Chem. Soc., 82, 82 (1960).
70. D a u g h e r t y, Brubaker, J. Am. Chem. Soc., 83, 3779 (1961).
TT:1 al., J. Am. Chem. Soc., 85, 2927 (1963).
71. Harr
72. J о n a
i s s s
et
73. Sharp, ~‘ ~ a u 1
74. P
75. A
76. D
s e
e n, J.
n,
n d e r s s о
77.
78.
79.
80.
81.
P P P P
a о u s t, e r s о n о p о v, о p о v, e r s о n,
Terry, Harris, J. Inorg. & Nuclear Chem., 25, Pharm. and Pharmacol., 4, 52 (1952).
Medd. Norsk Farm. Selskap, 18, 139 (1960).
n, F о r s, Lindgren, Acta Chem. Scand., 14,
J. Pharm. Sci., 53, 642 (1963).
et al., J. Am. Chem. Soc., 80, 2049 (1958).
В i s i, Craft, J. Am. Chem. Soc., 80, 6513 (1958).
Vaughn,
82. Fetter,
Humphrey,Erickson,W e h m a n,
Person, Buckles,
Am. Chem. Soc., 82,
1239 (1963).
1957 (1960).
.. 1850 (i960).
J. Am. Chem. Soc., 82, 29 (1960).
83. D i m г о t h,
84. Finnegan,
. Popov, J. Inorg. & Nuclear Chem., 26, 2027 (1964). Chem. Ind., 1959, 1548.
Fester,Henry,
Ber., 43, 2219 (1910).
L о f q u i s t, J. Am.
85. Satzinger, Ann., 638, 159 (1960).
86. Пат. США 3096312.
Chem. Soc.,
80, 3908 (1958).
87. Oliveri-Manda
88. S t о 1 1 e, Henke-
89.
90.
Renn,
1 a. Gazz. chim. ital., 41, Stark, J. prakt. Chem.
Herbst, J. Org. Chem., 24, 473 (1959).
I, 59 (1911).
[2], 124, 261
(1930).
Martin et al., Angew. Chem., 77, 96 (1965); G r i g a t, Putter, M ii h 1-
91.
92.
b a u e r,
Chem. Ber., 98, 3777 (1965).
E i n b e r g, J. Org. Chem., 29, 2021 (1964).
W i 1 b e r g,
Michaud, Z. Naturforsch., 9B, 496 (1954).
Behringer, Kohl, Chem. Ber., 89, 2648 (1956).
Пат. США 2020937 (1935).
S m i t h, Clegg, Hall, J. Org. Chem., 23, 524 (1953).
C a r p e n t e r, J. Org. Chem., 27, 2085 (1962).
Lee et al., Tetrahedron Letters, 33, 2885 (1965).
98. S m i t h, К a 1 e n d a,
99.
100.
101.
102.
103.
U g i,
Perl i n g e r,
Bredereck, F 6 h 1
Ugt Ug i. Ugt
Meyer, Chem.Bodesheim,
J. Org. Chem., 23, 1599 (1958).
Behringer, i s c h, Walz,
Ber., 94, 2229 (1961).
Chem. Ber., 94, 2797 (1961).
Chem. Ber., 91, 2324 (1958).
Ann., 688, 93 (1965).
Steinbrucker, Chem. Ber., 94, 734 (1961).
z, Greisinger, Schubert, Ann., 665, 91 (1963).
i d 1 e i n, Angew. Chem., 76, 440 (1964); Arch. Pharm., 298, 491 (1965).
„ i, Betz, Offerman n, Chem. Ber., 97, 3008 (1964).
107. Oliveri-Mandala, Gazz. chim. ital., 52, II, 139 (1922).
О p
N e
U g
i t
108. S t о 1 1 e,
, Ber., 55, 1289 (1922).
109. S t о 1 1 e et al., J. prakt. Chem., [2] 134, 282 (1932). Garbrecht, Herbst, J. Org. Chem., 18, 1014 (1953). Hantzsch, V a g t, Ann., 314, 339 (1901).
110.
111.
112.
113.
114.
S L
L
115. Г
116. S
toile, i e b e r, i e b e r,
Ber., 62, 1118 (1929).
Ramchandran, Can. J. Chem., 37, 101 (1959).
S 1 u t к i n, J. Org. Chem., 27, 2214 (1962).
и н с б у p г, Якубовичи др., ДАН СССР, 142, 354 (1962). chroeter, Ber., 42, 3356 (1909).
117. S m i t h, Leon, J. Am. Chem. Soc., 80, 4647 (1958).
118.
119.
120.
121.
122.
Vaughan, Smith, J. Org. Chem., 23, 1909 (1958).
Braun, Rudolph, Ber., 74, 264 (1941).
H a r v i 1 1 et al., J. Org. Chem., 15, 662 (1950).
U g i, Fetzer, Chem. Ber., 94, 1116 (1961).
Герм. пат. 521870 (1929).
123. S : -*
Вег., 94, 1116 (1961).
Rec. trav. chim., 74, 901 (1955).
Rec. trav. chim., 76, 949 (1957).
Horwitz, J. Org. Chem., 24, 1650 (1959). . Ber., 59, 1246 (1926).
В о s c h a n, J. Am. Chem. Soc., 76, 1949 (1954).
Miller, J. Am. Chem. Soc., 81, 4671 (1959).
129. Пат. США 2386869 (1945).
124.
125.
126.
127.
128.
S
n n
n e m n e m
Fisher,
a, a,
Arens,
Arens,
F
r
e s,
Henry, Boyer,
. T о m s о n, S a f t i e n.
130. Orth,
131.
132.
133.
134.
135.
Scott,
Jones, J. Pharm. Sci., 51, 862 (1962). Chem. Ind., 1956, 547.
B e h r i n g e r, G r i m m e, Chem. Ber., 92, 2967 (1959).
" Fahmy, S a m m о u r, * """ "
Awad,
Behringer, Behringer,
К a u f f m
Ulrich,
О b e r h u
К a u f f m
Pinner,
Thiele,
M a t s u d
J. Org. Chem., 30, 2222 (1965). . Chem. Ber., 94, 1572 (1961).
Fischer, Chem. Ber., 94, 2562 (1961).
M a r h a n, Chem. Ber., 96, 2519 (1963).
Tilley, Sayigh, J. Org. Chem., 27, 2160 (1962). m m e r, Monatsh., 63, 285 (1933).
S p a u d e, Wolf, Chem. Ber., 97, 3436 (1964).
Fischer,
a n,
a n.
Ber., 27, 984 (1894); 30, 1871 (1897).
Ann., 270, 54 (1892).
143. F
a,
144.
145.
146.
147.
148.
В В P L
1 n n e g a n,
u s c h, Bauer,
Morin, J. Org. Chem., 26, 3783 (1961). Henry, Lieber,
Lieber, J. Org. Chem., 18, Ber., 33, 1058 (1900).
779 (1953).
u r g e s s, Gibson, Tetrahedron, 18, 1001 (1962).
inner, Caro, Ber., 27, 3273 (1894).
о s s e n, Colman, Ann., 298, 107 (1897).
Marckwald, Meyer, Ber., 33, 1885 (1900).
149. S e i d e, Ber., 59, 2465 (1926).
150. M a n g a n i, Colonna, Boll. sci. fac. chim. ind. [С. A-, 52, 4699 (1958)].
Bologna, 1941, 85;
151. Япон. пат. 777 152. Giuliano, 10248 (1959)].
(1957) [C.A., 52, 4699 (1958)].
Leonardi, Farmaco (Pavia) Ed. sci., 11,
389 (1956) [C.A., 53,
L i n h о 1 t e r, Rosenorn, Acta Chem. Scand., 16, 2389 (1962).
Kuraishi, Castle, J. Heterocyclic Chem., 1, 42 (1964).
Itai, Kamiya, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 11, 348 (1963).
Chattaway, Parkes, J. Chem. Soc., 1926, 1 IS
IS?. P о n z i o, Macciotta, Gazz. chim. ital., 44, II, 63 (1914).
D i m г о t h, DeMontmollin, Ber., 43, 2904 (1910)..
W u, Herbst, J. Org. Chem., 17, 1216 (1952).
Horwitz, Grakauskas, J. Am. Chem. Soc., 79, 1249 (1957).
H о r w i t z, Grakauskas, J. Org. Chem., 19, 194 (1954).
H ii n i g, Boes, Ann., 579, 28 (1953).
Farrar, -J. Chem. Soc., 1964, 906.
Dimroth, Merzbacher, Ber., 40, 2402 (1907); Ber., 43, 2899(1910).
S c h m i d t, Ber., 57, 704 (1924).
Wolff, Org. Reactions, 3, 307 (1946).
Пат. США 1599493 (1926).
Chapman, McCombie, San de rs, J. Chem. Soc., 1945, 929.
Пат. США 2029799 (1936).
R u z i с к a et al., Helv. Chim. Acta, 18, 659 (1935).
H u 1 s g e n, Ann., 574, 171 (1951).
Smith, J. Am. Chem. Soc., 70, 320 (1948); cp. Newman, Gildenhorn, J. Am. Chem. Soc., 70, 317 (1948).
Герм. пат. 855711 (1952).
Smith, J. Am. Chem. Soc., 76, 436 (1954).
H a r v 1 1 1, Roberts, Herbst, J. Org. Chem., 15, 58 (1950).
Roberts, Herbst, H a r v i 1 1, J. Org. Chem., 15, 671 (1950).
Герм. пат. 538981 (1926).
Венг. пат. 114061 (1936) [С. А., 30, 3947 (1936)].
Braun, Keller, Вег., 65, 1677 (1932).
Herbst, Roberts, Н а г v i 1 1, J- Org. Chem., 16, 139 (1951).
H о u f f, J. Org. Chem., 22, 344 (1957).
Schroeter, Ber., 42, 2336 (1909); 44, 1201 (1911).
S t о 1 1 e, Adam, Ber., 57, 1656 (1924).
Lieber, Pillai, Hites, Can. J. Chem., 35, 832 (1957).
185.
186.
187.
188.
189.
Oliveri-Mandala, Gazz. chim. ital., 44, I, 670 (1914).
D D
P К
i m г о t h, i m г о t h, e d e r s e n,
ano, Y a m a z
Taub, Ber., 39, 3912 (1906).
Diensbach, Ber., 41, 4055 (1908).
Acta Chem. Scand., 12, 1236 (1958).
190.
191.
192.
193.
194.
195.
196.
197.
198.
461 (1964).
v. Peenmann,
a к
Pharm. Bull. (Tokyo), 10, 993 (1962);
Tetrahedron,
20,
199.
200.
201.
В К м о N м
e n s о n, Otten,
u h n, Mu a t t s о n, g i 1 v i e, i n e h a m, a e n d e r,
R
n z 1 n g, dense
u n g e, Ber., 27, 2920 (1894). Schachat, J. Am. Chem. Soc., 76, Chem. Ber., 86, 858 (1953).
1695 (1954).
n,
Corwin,
Dutcher, J. Am. Chem. Soc., 70,
. J. Am. Chem. Soc., 83, 5023 (1961). Chem. Revs., 55, 355 (1955).
Russel], J. Org. Chem., 31, 442 (1966).
Wedekind, Ber., 30, 449 (1897); 31, 473 (1898).
Grakauskas, Tomasewski, Horwitz,
3155 (1958).
Ried, Scott, H о r w i
Hillenbrand, Ann., 590, 128 (1954).
O’S u 1 1 i v a n, "" ~~
202. M с В r i
203.
204.
205.
206.
207.
L о s s e n, 91 (1897).
F о r s t e i Yates, Yates, С о 1 о n n
t z, d e,
1284 (1948).
J. Am. Chern. Soc.,
80,
, Reilly, J. Chem. Soc., 1951, 3508. Grakauskas, J. Am. Chem. Soc., 80, 926 (1958). Finnegan, Henry, J. Org. Chem., 22, 152 (1957).
L о s s e n.
Ann., 263, 96 (1891); L о s s e n, Statius, Ann.,
298,
r,F
F
। a,
Cardwell, J. Chern. Soc., 103, 861 (1913).
a r n u m,
Tetrahedron Letters, 17, 22 (I960).
208. Freund,
209. О 1 о f s о n,
210. Hattori,
211. Freund,
а г n u m, J. Am. Chern. Soc., 85, 2967 (1963).
R i s а 1 i t i, Gazz. chim. ital., 91, 204 (1961).
212.
213.
214.
215.
216.
217.
Chapman
Rob 1 i n,
P a r a d i e T h о m p s Lieber, Hempel, et al., J.
s, Ber., 34, 3110 (1901).
on, M i c h e 1 m a n, J. Am. Chem. Soc., 86, 1865 (1964).
Horwitz, J. Am. Chem. Soc., Ber., 28, 74 (1895).
Org. Chem., 30, 1520 (1965).
78, 411 (1956).
, С 1 a p p, J. Am. Chem. Soc., 72, 4890 (1950).
Schroeter, ” '"~
J а с о b s о n, Wedekind,
Finck, Ber., 71, 671 (1938).
218.
219.
220.
221.
222.
223.
224.
225.
1909 (1954).
J. Org. Chern., 19,
Kerr, Amstutz,
Ber.,
.. -. 31,
Oliveri-Mandala,
43, II, 465 (1913).
Oliveri-Mandala,
942 (1898).
Passalacqua, Gazz.
chim.
ital., 41, II, 430 (1911);
S t о 1 1 e, Porter W i 1 g u s
P о 1 1 e с о f f,
Gazz. chim. ital., 51, II, Henke-Stark, Ber.,
T h
T h
В
R
226. R
227. H
u e e о
i e 1 e, i e 1 e, 1 о w, illy, illy, Iman
et al., J. Org. Chem., 29, 588 (1964). et al., J. Org. Chem., 29, 594 (1964). Marais, Ann., 273, 144 (1893). Ingle, Ann., 287, 233 (1895).
195 (1921).
63, 965 (1930).
Ber., 42, 4429 (1909).
Carey, Sci. Proc. Roy. Dublin Soc., 24, 349 (1948).
228. Lieber,
229. Пат. США
230. Henry,
т т п, Е
e e g a n, e e g a n,
231.
232.
233.
234.
235.
236.
237.
238.
249.
240.
„ Carey, Nature, 159, 643 (1947).
Hock, Ber., 44, 2946 (1911).
n к о j i, Inorg. Syntheses, 6, 62 (1960).
2066954 (1937); герм. пат. 562511 [С.A., 27, 1013 (1933)].
" "J. Am. Chem. Soc., 76 , 290 (1954).
., Finnegan, Finnegan, Henry,- J. Org. Chem., 24,
S t о 1 1 e, Orth, Ber., 58, 2100 (1925).
Garrison, Herbst, J. Org. Chem., 22,
1565 (1959).
Thiele, J а с о b s D’A dam Boyer,
Ann., 303, 57 (1898).
278 (1957).
on, A
m s t u t z,
o, L a F о r g e,
Rein
i s c h,
Англ. пат. 785334 (1957). Jacobson, Ams tu H a r v i 1 1, Herbst,
t z,
J. Org., Chern.,
J. Org. Chem., Am. Chem. Soc.,
18, 1183 (1953).
21, 340 (1956).
82, 2218 (1960).
J. Org. Chern.,
Schreiner, J
Cosgrove, L a F о r ge, J. Org.
Wedekind, Ber., 29, 1846 (1896).
Heller, Ber., 40, 114 (1907).
Chern.,
19, 1652 (1954).
Org. Chem., 17, 1597 (1952).
21, 197 (1956).
Finnegan, Smith, J. Chromatog., 5, 461 (1961).
Henry, J. Am. Chem. Soc., 73, 4470 (1951).
H u i s g e n, Sauer, Seidel, Chem. Ber., 94, 2503 (1961).
Henry, Finnegan, J. Am. Chem. Soc., 76, 923 (1954).
E 1 p e r n, J. Am. Chem. Soc., 75, 661 (1953).
Gryszkiewicz-Trochimowski, Compt. rend., 246, 2627 (1958).
McManus, Herbst, J. Org. Chem., 24, 1387 (1959).
251.
252.
253.
254.
255.
256.
257.
258.
В i r k о f e r, Ritter, Benson, H a r t z e 1, Duffin, Kendall,
Scott,
Herb
W i 1
s
В г у d
Nor
259. W i 1
r
e
Richter, Chem. Ber., 96, 2750 (1963). Saveli, J. Am. Chem. Soc., 73, 4457 (1951). Waddington, Chem. & Ind., 1955, 1355.
Butler, C r
о n i n, Angew. Chem., 77, 963 (1965).
Percival, J. Org. Chem., 19, 439 (1954).
Herbst, H a a k, J. Org. Chem., 24, 1046 (1959). e n et al., J. Am. Chem. Soc., 75, 4863 (1953).
" Henry, J. Org. Chem., 29, 650 (1964).
s о
t,n,
i s,
у et al., J. Am. Chem. Soc., 77, 2572 (1955).
Henry, Finnegan, ’ '"’"-- -
S toile, Heintz, J. prakt. Chem., [2] 148, 217 (1937).
Пат. США 2998424 (1961).
Новиков и др., Изв. АН СССР, отд. хим. наук, 1960, 1302.
Bredereck et al., Angew. Chem., 75, 825 (1963); Intern. Ed., 2, 655 (1963).
Cook, Gentles, Tucker, Rec. trav. chim., 69, 1201 (1950).
J. Am. Chern. Soc., 76, 926 (1954).
262.
263.
264.
265.
266.
267.
268.
Cook,
Brady, H ii n i g, Постов
Gentles,
Herbst, J. Org. Chem., 24, 922 (1959).
(1950).
269. W h i t t a
270. G
271. H
272. H
273.
274.
275.
276.
277.
278.
279.
280.
281.
H В R
S В
J E
a e e e e e
О e t
с к и й,
k e r
r b r e c h t.
n r y, n ry, ' r b s t, n s о n,
у n о 1 d s,
t e,
Ann., 641, 94 (1961).Ниренберг, ЖОХ,
et al., J. Chem. Phys., 25,
H
e r b s t,
Finnegan, Finnegan,
К 1 i n g b e i , H a r t z e 1,
J. Org. Chem.,
34, 2517 (1964).
366 (1956).
18, 1269 (1953).
Lieber, J. Am. Chem. Soc., 76, Lieber, J. Am. Chem. Soc., 77, 1, J. Org. Chem., 23, 1912 (1958).
88 (1954).
2264 (1955).
toile,oyer,
e n s e n,
J. Am. Chem. Soc., 76, 1858 (1954).
Otten,
.Allan, Tinker, J. Org. Chem., 24, 1205 (1959).
Storch, J. prakt. Chem., [2] 135, 128 (1932).
Van
Canter,Peders
1 о y, J. Org. Chem., 26, 952 (1961).
Chem. Revs., 54, 1 (1954).
e n, Acta Chem. Scand., 15, 991 (1961).
Chang, Hart,
M a t u s z k o, J. Org. Chem., 28, 2260 (1963).
282. Nagy, 283. Lieber
284. Scott,
J. Am. Chem. Soc., 50,
T о m s о n,et al., J.
H о Am.
В
285. S
286. S
O’ C
O’Donovan,
r w i t Chem.
R e i
1922 (1928).
z, J. Soc.,
Am. Chem. Soc., 82, 1609 (1960).
73, 2327 (1951).
о n n о r, Horgan, R e i 1
287.
288.
' 289.
290.
291.
292.
293.
294.
295.
296.
297.
298.
299.
300.
301.
302.
303.
304.
305.
306.
307.
308.
309.
310.
311.
312.
313.
314.
315.
316.
S В
S В в L
с о t о t о
t t e n, Reilly, J. Org. Chem., 21, 1519 (1956).
1 1 y, J. Appl. Chem. (London), 2, 368 (1952); y, J. Appl. Chem. (London), 1, 91 (1951); Scott
t t,
1 1 e,
1 1 e,
Koczorski,
e h r i n toile, oyer oyer, i e b e r,
Reilly, Nature, 170, 922 (1952).
Hei worth, Ber., 47, 1132 (1914).
Netz, Ber., 55, 1297 (1922).
g e
G
r,
et al.,
a e r t
Fischer, Chem. Ber., 95, 2546 (1962).
J.
Temple, S t о 1 1 e,
Hyde,L e v e
McKee,
ner, J. prakt. Chem., [2] 132, 209 (1931).
Am. Chem. Soc., 75, 5298 (1953).
J. Org. Chem., 25, 458 (1960).
ring, J. Am. Chem. Soc., 73, 1313 (1951).
Montgomery, J. Org. Chem., 27, 1671 (1962).
. H a n u s c h, J. prakt. Chem., [2] 136, 9, 120 (1933). G u i t h e r, Clark, Castle, J. Heterocyclic Chem., 2, К n a g g s, Proc. Roy. Soc., A150, 576 (1935).
Ш e й н к e p и др., ДАН СССР, 141, 1388 (1961).
Постовский, Гончаров, ЖОХ, 33, 2334 (1963).
Temple, McKee, Montgomery, J. Org. Chem., Temple"
67 (1965).
30, 829 (1965).
et al., J. Org. Chem., 30, 2395 (1965).
, Авраменко, Укр. Хим. Журн., 28, 511 Авраменко, Починок, Розум, ЖОХ, 33, 980 (1963).
Починок,
Fusco, Staab, H u i s g e Staab, Staab, H u i s g e H u i s g e Sauer,
A b
H H H H H
u u u u e
shir i s g e i s g e i s g e
(1962).
Rossi, M a i о r a n a, Tetrahedron Letters, 24, Chem. Ber., 89, 1927 (1956).
n et al., Chem. Ber., 93, 2106 (1960).
О t t i g, U e b e r 1 e,
Z. Elektrochem.,
Ann., 622, 31 (1959).
A n s e 1 m e, Chem. Ber., 98, 2998
61, 1000
s g e n,
n, n, H e, n, n, n,
Sauer, u i s g e n, Marvel,
A x e n, Sturm, Sauer, Sauer,
1965 (1965).
(1957).
Sturm, Sturm,
Angew. Chem.,
(1965).
70, 272 (1958).
Tetrahedron, 11, 241 (1960).
Makromol. Chem., 44-6, 388 (1961).
317. S t о 1 1 e,
318. Scott,
r b s t, J. Org. Chem., 26,
Seidl, Chem. Ber., 98, 2966 (1965).
Seidel, Chem. Ber., 94, 1555 (1961).
Seidel, Chem. & Ind., 1958, 1114.
Seidel, Chem. Ber., 93, 2885 (1960).
R о s e r, J. prakt.
2372 (1961).
Chem., [2] 139, 63 (1933).
Holland, Proc. Chem. Soc., 1962, 106.
319. Scott, C r319. Scott, C rHHHHu uu us g e n, s g e n,s g e n, s g e n,о n i n, Tetrahedron Letters, 1963, 715. Angew. Chem., 72, 359 (1960).
319. Scott, C r
319. Scott, C r
H
H
H
H
u u
u u
s g e n, s g e n,
s g e n, s g e n,
Markgraf et alHuisgen et al.,Markgraf et alHuisgen et al.,Sauer, S e i d a 1, Ann., 654, 146 (1962).
Markgraf et al
Huisgen et al.,
Markgraf et al
Huisgen et al.,
, J. Org. Chem., 29, 2629 (1964).
H u i s g e nH u i s g e net alet al324.325.326.327.328.329.324.325.326.327.328.329.J. Org. Chem., 24, 892 (1959).
H u i s g e n
H u i s g e n
et al
et al
324.
325.
326.
327.
328.
329.
324.
325.
326.
327.
328.
329.
H u i s g e n et alH u i s g e n et alTetrahedron, 17, 3 (1962).
H u i s g e n et al
H u i s g e n et al
Ann., 653, 105 (1962).
Huisgen et al., Chern. Ber., 97, 1085 (1964).
Jacobson,Jacobson,Amstutz, J. Org. Chem., 21, 311 (1956).
Jacobson,
Jacobson,
LLi e b e r, о s s e n.i e b e r, о s s e n.Герм. пат. 427858 (1926); пат. США 1599493 [Frdl., 15, 333 (1930)].
L
L
i e b e r, о s s e n.
i e b e r, о s s e n.
* " ’ Henry, Finnegan, J. Am. Chem. Soc., 75, 2023 (1953).
330. L330. L331. Oliveri-Mandala,331. Oliveri-Mandala,Kirschnick, Ann., 298, 105 (1897).
330. L
330. L
331. Oliveri-Mandala,
331. Oliveri-Mandala,
332. Bianchetti, P о car, Dalia332. Bianchetti, P о car, DaliaAtti accad. Lincei, [5] 19, I, 228 (1910).
332. Bianchetti, P о car, Dalia
332. Bianchetti, P о car, Dalia
~' ' Croce, Gazz. chim. ital., 94, 340 (1964).
333. S с о t t,. С г о n i n,333. S с о t t,. С г о n i n,Chem. & Ind., 1964, 1757.
333. S с о t t,. С г о n i n,
333. S с о t t,. С г о n i n,
Herbst et al., J. Org. Chem., 17, 262 (1952).
Boyer, Chang, R e i n i s c h, J. Org. Chem., 25, 286 (1960).
L a F о r g e, Cosgrove, D’A d a m o, J. Org. Chem., 21, 988 (1956).
Kuhn, Jerchel, Ann., 578, 1 (1952).
Busch, Schmidt, Ber., 62, 1449 (1929).
Schiele, В u r g e r, Z. anal. Chem., 204, 265 (1964).
Schiele, Z. anal. Chem., 204 , 271 (1964).
P a n t i n к i n, Horwitz, Lieber, J. Am. Chem. Soc., 77, 562 (1955).
Англ. пат. 185555 (1921).
Пат. США 2001299 (1935); пат. США 2021478 (1935).
Пат.США2480852(1949).
Пат.США3004959(1961).
Пат.США3007895(1961).
Пат.США2923694(1960).
Чертков, 3 р е л о в, Щ а г и н, Доклады 3-й научной сессии Башкирского филиала АН СССР, 1957, стр. 284 [С. А., 55, 7819 (1961)].
Пат. США 2883373 (1959).
Пат. США 2848447 (1958).
Пат. США 2901477 (1959).
Пат. США 2403927 (1946).
Thompson, Phot. Sci. Eng., 3, 272 (1959).
Пат. США 2981624 (1961).
Пат. США 2837521 (1958).
Пат. США 2725290 (1955).
Пат. США 2432506 (1947).
Пат. США 2699393 (1955); пат. США 2709135 (1955).
W е i d е, К 1 е i п, М е t z, J. Phot. Sci., 10, 110 (1962).‘
Пат. США 2689849 (1954); пат. США 2743274 (1956).
Англ. пат. 670883 (1952).
Beckman, Pharmocology, 2nd ed. 1961, рр. 318—323.
Е s р 1 i п, Woodbury, J. Pharmacol. Exptl. Therap., 118, 129 (1956).
С о v i n o, Gillen, J. Pharmacol. Exptl. Therap., 135, 136 (1962).
Пат. США 3137617 (1964).
Issekutz et al., Arch. Exptl. Pathol. Pharmacol., 177, 398 (1935).
Gross, Featherstone, J. Pharmacol. Exptl. Therap., 87, 291 (1946).
Gross, Featherstone, J. Pharmacol. Exptl. Therap., 92, 323 (1948).
La Forge et al., J. Org. Chem., 21, 767 (1956).
Mitchell, Toxicol. Appl. Pharmacol., 6, 23 (1964).
Y i m, G г о s s, К e a s 1 i n g, J. Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed., 45, 664 (1956).
Rodriguez et al., J. Pharmacol. Exptl. Therap., 148 , 54 (1965).
Miller, Dessert, R о b 1 i n, J. Am. Chem. Soc., 72, 4893 (1950).
Пат. США 2750393 (1956).
E 1 p e r n, Wilson, J. Org. Chem., 22, 1686 (1957).
Brouwer-Van Straaten et al., Rec. trav. chim., 77, 1129 (1958).
Zygmunt, J. Pharm. Sci., 51, 189 (1962)..
Elwood, Herbst, Kilgour, J. Biol. Chem., 240, 2073 (1965).
E 1 s 1 a g e r, Reuther, Peters, 129th Meeting Amer. Chem. Soc., Abstracts,
1956, p. 7M.
Herbst, Froberger, J. Org. Chem., 22, 1050 (1957).
Van de Westeringh, V e 1 d s tr a, Rec. trav. chim., 77, 1107 (19g8).
McManus, Herbst, J. Org. Chem., 24, 1464 (1959).
Hamilton, К i v i 1 a a n, McManus, Plant Physiol., 35, 136 (1960).
R h у k e r d et al., Science, 118, 192 (1953).
Lakon, Ber. deut. botan. Ges., 57, 191 (1939); 60, 299 (1942).
Mattson, Jensen, Dutcher, Science, 106, 294 (1947).
Глава 2
ТЕТРАЗИНЫ И КОНДЕНСИРОВАННЫЕ СИСТЕМЫ,СОДЕРЖАЩИЕ ТЕТРАЗИНОВЫЕ КОЛЬЦА
В. П. Вистрач
ВВЕДЕНИЕ
1141,2,3,4- или виц -тетразин41,2,3,4- или виц -тетразин1,2,4,5- или симм - тетразим1,2,4,5- или симм - тетразимТетразины, шестичленные гетероциклические соединения с четырьмя атомами азота и двумя атомами углерода в кольце, могут быть представлены в виде трех структур, которые изображены ниже. Они отличаются вицинальным, симметричным и асимметричным расположением атомов азота. В «Chemical Abstracts» производные 1,2,4,5-тетразина называются сцльи-тетразинами
1
1
4
1,2,3,4- или виц -тетразин
4
1,2,3,4- или виц -тетразин
1,2,4,5- или симм - тетразим
1,2,4,5- или симм - тетразим
1,2,3,5- илиасимм- тетразин
(s-тетразинами), а 1,2,3,4-тетразины обычно помещаются под рубрикой «озо- тетразины»; это отражает тот факт, что 2,3-дигидро-вт{-тетразины образуются при окислении озазонов.
Имеется краткий обзор по химии тетразинов и их гидрированных производных, охватывающий литературу, включая 1950 г. fl], где критически рассмотрены ранние работы. В настоящем обзоре основное внимание уделено развитию этого раздела химии гетероциклических соединений за последнее десятилетие. Хотя за эти годы химия тетразиновых соединений развивалась не очень интенсивно, отдельные вопросы были изучены достаточно глубоко. Новые работы посвящены в основном уточнению строения, приписанного ранее некоторым тетразинам, более глубокому изучению молекулярной структуры, спектроскопическим исследованиям родоначальных соединений и синтезу новых типов циклических систем, содержащих тетразиновое кольцо.
Полученные данные касаются главным образом соединений, содержащих 1,2,4,5- или с«.и.и-тетразиновое кольцо. До сих пор не известны 1,2,3,5-тетразины [2], и показано, что практически все соединения, которым ранее приписывалось строение виц-тетразинов, оказались производными Гамино-1,2,3- триазола. Этому вопросу посвящен первый раздел настоящей главы.
Весь материал разбит на разделы по типам производных тетразина, а не по методам синтеза этих соединений, поскольку методы синтеза не являются общими для всех типов соединений.
, 1,2,3,4- ИЛИ внц-ТЕТРАЗИНЫ
Химия 1,2,3,4- или вш{-тетразинов подробно рассмотрена в обзоре [3], опубликованном двенадцать лет назад. Именно тогда было доказано, что некоторые соединения, вначале принятые за вт{-тетразины, на самом деле являются производными 1,2,3-триазола. Совсем недавно в основном благодаря работам
Куртина и Александроу [4] и Катрицкого [5] показано, что большинство соединений, которым ранее было приписано строение вщ{-тетразинов, представляют собой 1-амино-1,2,3-триазолы. Поэтому автор настоящего обзора считает целесообразным обратить внимание на все соединения, для которых ранее была предположена вщ{-тетразиновая структура, если отсутствуют надежные данные, подтверждающие их строение. В обзоре будут рассмотрены и новые работы, посвященные обсуждению старых литературных данных, которые оказались ошибочными и поэтому могут вводить в заблуждение.
Полностью ненасыщенные вы^-тетразины, по всей вероятности, еще не получены; большинство соединений, которым приписывалось строение производных вщ(-тетразинов, можно разделить на три группы: 1) соединения с арильными заместителями в положениях 2 и 3 (I), 2) соединения с бензоильными группами в тех же положениях (II) и 3) так называемые бензо-вЩ{-тетра- зины (Ш).
R —R —N — СОС6Н5N — СОС6Н5N — СОС6Н5N — СОС6Н5
R —
R —
N — СОС6Н5
N — СОС6Н5
N — СОС6Н5
N — СОС6Н5
R и R'-H, алкил, арил; Лг-—арил
Представителей первой и второй групп первоначально называли 2,3- дигидро-вм^-тетразинами или озотетразинами. Они были получены окислением озазонов а,р-дикетонов — реакцией, впервые описанной Пехманом [6]. В то время соединениям этого типа приписывалась изомерная быс-фенилазо- этиленовая структура (1а) [7]. Куртин и Александроу [4] показали, что соединение, для которого ранее была предположена структура II, является 1-амино- 1,2,3-триазолом (Па). Их вывод основан на данных спектров ЯМР и ИК-спек- тров ряда соединений — производных диацетила, мети л глиоксаля и бензила,
Ar-N=N —С = С —N = N—ArR —,R
- N N ОСОС6Н5
XN \ = С
1аПа
полученных окислением их быс-бензилгидразонов, например:
О
CH3C=NNH—СС6Н5 [О] СН3 -,-— СН3 OCOCeHs
CH3C = NNH-CC6H3 K3Fe3(CN)6N N-N = C
Д\h5
116
При обработке соединения 116 (называемого амидотриазольным енольным эфиром или иминоангидридом) концентрированной соляной кислотой в течение 5 мин отщепляется бензоильная группа и образуется 1-бензоиламино- 1,2,3-триазол (IV). Раньше считали [8, 9], что соединение IV образуется при гидролизе соединения II (R = R' = СН3). Куртин показал, что продукт термической изомеризации соединения II, выделенный Штолле [9, 10], представ-
ляет собой l-(N,N-дибeнзoилaминo)-l,2,3-триазол (V).ляет собой l-(N,N-дибeнзoилaминo)-l,2,3-триазол (V).Конц. НС1СН3Комн, темп., 15 мин150°СН3Конц. НС1СН3Комн, темп., 15 мин150°СН3ПбПб90 мин90 мин!1 сн3NN — NHCOC6H5!1 сн3NN — NHCOC6H5IVIV7=—снзN N-N(COCeH5)27=—снзN N-N(COCeH5)2
ляет собой l-(N,N-дибeнзoилaминo)-l,2,3-триазол (V).
ляет собой l-(N,N-дибeнзoилaминo)-l,2,3-триазол (V).
Конц. НС1
СН3
Комн, темп., 15 мин
150°
СН3
Конц. НС1
СН3
Комн, темп., 15 мин
150°
СН3
Пб
Пб
90 мин
90 мин
!1 сн3
NN — NHCOC6H5
!1 сн3
NN — NHCOC6H5
IV
IV
7=—снз
N N-N(COCeH5)2
7=—снз
N N-N(COCeH5)2
V
Остается изучить механизм образования соединения На при окислении бис-бензоилгидразонов. Правда, было предположено, что изомеризация Пб в V включает стадию 1,3-миграции бензоильной группы от кислорода к азоту [4].
Куртин [4] исследовал возможность промежуточного образования цвиттерионов типа Пв при получении соединений Па и их аналогов. Катрицкий [11] предположил, что конечные продукты также могут иметь цвиттерионную структуру
СН3 q=7-CH3N N
СвН5-СО / свН5
-О
Пв
Соединения третьей группы типа III (Аг = и-СН3С6Н4), поданным Бауэра и Катрицкого [12], представляют собой производные 1-аминобензо-1,2,3- триазола (Ша). Так называемые дигидробензо-ви^-тетразины получены по методу Цинке и Лоусона [13] восстановлением диазониевых солей типа VI [14]. Строение соединения Ша доказано на основании спектроскопических данных, полученных при изучении моноацетильного производного. В ИК-- спектре этого соединения не наблюдалась частота, подтверждающая наличие N — Н-связи; его УФ-спектр оказался очень похожим на спектры известных бензотриазолов.
NHCeH4CH3-«
С^з"^П—N = NC6H4CH3-n [Н]СН3 —Х\/ \^
N
VIШа
Необходимо еще раз повторить, что следует с осторожностью подходить к работам, посвященным 1,2,3,4-тетразинам, если в них отсутствуют данные, надежно подтверждающие их структуру.
1,2,4,5- ИЛИ силх-ТЕТРАЗИНЫсилглт-Тетразин
Получение. силш-Тетразин впервые синтезирован в 1900 г. Ганчем и Лема, ном [15] декарбоксилированием сильм-тетразиндикарбоновой-3,6 кислоты- Эгот способ может служить препаративным методом получения симм-тетра-
зина, хотя очистка его представляет некоторые трудности из-за летучести. Синтез сихм-тетразина этим путем включает стадию димеризации диэтилового эфира диазоуксусной кислоты, подробно изученную Спенсером [16]. Схема реакции приведена ниже:
2Х2СНСООС2Н5 + 2ХаОН(водн.) -^
/NНNaOOC/NНNaOOCCOONa + 2С2Н5ОНCOONa + 2С2Н5ОНNaNO2 чСНзСООН'NaNO2 чСНзСООН'
/NН
NaOOC
/NН
NaOOC
COONa + 2С2Н5ОН
COONa + 2С2Н5ОН
NaNO2 ч
СНзСООН'
NaNO2 ч
СНзСООН'
VII
zN — К150° zN —К
НООССООН> <> + 2СО2
\N = NZ
VIII
Динатриевая соль 1,2-дигидро-см.ш<-тетразиндикарбоновой-3,6 кислоты (VII) образуется непосредственно в результате димеризации ди азоуксусного эфира под действием водного раствора щелочи по методу Курциуса и Ланга [17]. Окисление кислоты VII азотистой кислотой [18] дает «красновато-розовую» сшюи-тетразиндикарбоновую-3,6 кислоту (VIII), которая декарбоксилируется при нагревании с песком до 150° в сублимационном аппарате. Пурпурные кристаллы очищают возгонкой, т. пл. 99°. сиж^-Тетразины неустойчивы на воздухе и могут сохраняться в запаянных эвакуированных ампулах в темноте. История развития методов синтеза сшюи-тетр азина и взаимосвязь этого соединения с промежуточной смхм-тетразиндикарбоновой-3,6 кислотой обсуждены в обзоре [19]. Хотя молекулярная структура ашм-тетразина изучена подробно, химия его недостаточно исследована. Единственным известным производным является 1,2-диацетил- 1,2-дигидро-смда<-тетразин (IX), который синтезирован Грундманном и Крейцбергером [20] взаимодействием гидразина с сгиш-триазином с последующей обработкой промежуточного 1,2-дифор- милгидразин-бмс-гидразона уксусным ангидридом. бис-Гидразон оказался идентичным продукту, полученному ранее Мюллером и Хердегеном [21] действием синильной кислоты на гидразин.
n2h4n2h4H2NN = CH— NHNH—CH = NNH2H2NN = CH— NHNH—CH = NNH2hcn+n2h4hcn+n2h4(Ch3co)2o N N — COCH3> I IN N —COCH3IX(Ch3co)2o N N — COCH3> I IN N —COCH3IX
n2h4
n2h4
H2NN = CH— NHNH—CH = NNH2
H2NN = CH— NHNH—CH = NNH2
hcn+n2h4
hcn+n2h4
(Ch3co)2o N N — COCH3
> I I
N N —COCH3
IX
(Ch3co)2o N N — COCH3
> I I
N N —COCH3
IX
Под действием света (на воздухе) бис-гидразон образует вещество розового цвета, представляющее собой, по всей вероятности, симм-тетразин; однако попытки выделить его хотя бы в небольших количествах оказались безуспешными [20].
Молекулярная структура. Молекулярная структура и спектроскопические свойства смлгм-тетразинов изучены довольно подробно. Ликвори и сотр. [22] детально исследовали кристаллическую и молекулярную структуру симм- тетразина и установили, что элементарная ячейка его имеет моноклиническую структуру. Она состоит из двух молекул и имеет следующие размеры: а = 5,23, b = 5,79, с = 6,63 ±0,01 А; В = 115°30' ± 15'. Молекула симм- тетразина представляет собой несколько искаженный плоский шестиугольник со следующими длинами связей: С — N 1,334 A, N — N 1,321 А; углы связей имеют следующие значения: С — N — N 115°57' и N — С — N 127°22'. Найденные величины углов хорошо согласуются с данными, рассчитанным
для полностью ненасыщенных шестичленных гетероциклов [231.
С помощью метода молекулярных орбиталей рассчитана молекулярная диаграмма cuAtAt-триазина [24]. Величины найденных значений электронной плотности на атомах углерода и азота соответственно составляют 0,8672 и 1,0662, а порядки связей: С— N 0,6616 и N — N 0,6618. Вычисленная энергия резонанса равна 40,17 ккал!моль [241; величина 20 ккал!моль, найденная ранее [25] с помощью метода валентных связей, как теперь показано, была определена исходя из неверных предположений.
Для сши-и-тетразина подробно изучены электронный [261 и инфракрасный [27] спектры и проведено их сравнение со спектрами других шестичленных азотсодержащих гетероциклических соединений.
Характерные максимумы поглощения сплся-тетразинов обычно расположены в области 520—540 ммк видимой части спектра [21, 28]. Найдено [29], что ультрафиолетовые и видимые спектры сп;и;и-тетразинов и 1,2-дигидро- смло<-тетразинов похожи на спектры близких по структуре аналогов с открытой цепью, например:
zN —Nx,NH —NHX
R-<>-RR-<>-R
zNH NH.,NH2 NH2 ■
R-C^ /С-R R-C^.
\N = Nz-N№
R=c6h5
Инфракрасные спектры смл<л<-тетразинов, снятые в тонких пленках [27], имеют максимумы поглощения при 1448 (ср.), 1200 (с.), 1106 (ср.) и 890 сдг1 (с.). Характеристические частоты поглощения 3,6-замещенных смлци-тетразинов расположены в интервалах 970—880 см"1 и 1495—1320 см-1. Используя данные Спенсера, Кросса и Виберга [27], Нагараджан [31] рассчитал потенциальное поле и силовые константы сммм-тетразиновой молекулы.
Стон и Маки [32] изучили электронный спиновый резонанс смхм-тетра- зинового анион-радикала.
3,6-Дизамещенные симж-тетразииыи их 1,2-дигидропроизводные
Для удобства изложения материала целесообразно объединить 3,6-диза- мещенные смлм<-тетразины (X) с их 1,2-дигидропроизводными (XI). В данном разделе рассмотрены реакции, которые приводят к получению 1,2-дигидропроизводных смхм-тетразина, превращающихся при окислении в смхм-тетра- зины. Большинство 3,6-дизамещенных сщюи-тетразинов может быть восстановлено до соответствующих 1,2-дигидропроизводных. Возможность взаимного превращения этих соединений часто затрудняет их разделение.
Изомеризация 1,2-дигидро-сдлг.м-тетразинов. Важнейшей и характерной реакцией 1,2-дигидро-см.юи-тетразинов является их изомеризация в 4-амино- 1,2,4-триазолы (XII) под действием кислот или при нагревании до высокой температуры. Из-за этой реакции в литературе о сылш-тетразинах появилась значительная путаница и некоторые исследователи были введены в заблуждение, приняв конечный продукт реакции за дигидро-смлсм-тетразин, в то время как на самом деле происходила изомеризация.
или нагреваниеили нагревание» R» RN —NN —N
или нагревание
или нагревание
» R
» R
N —N
N —N
nh2
XII
Легкость изомеризации в кислой среде в большой степени определяется характером заместителей в положениях 3 и 6. Как правило, более электроотрицательные заместители способствуют стабилизации 1,2-дигидро-смл1Л1-тетрази- нового кольца. И наоборот, электроположительные группы облегчают превращение в аминотриазолы. В этом разделе приведен ряд примеров подобной изомеризации.
Для качественного распознавания 1,2-дигидро-смл1Л1-тетразинов и соответствующих 4-амино-1,2,4-триазолов существуют два способа. Аминотриазолы в отличие от большинства 1,2-дигидро-смл1Л1-тетразинов не могут быть окислены в смлсм-тетразины, обладающие интенсивной окраской. Второй метод основан на некоторых отличиях в ИК-спектрах этих двух классов соединений, в случае если в положениях 3 и 6 имеются одинаковые заместители. Хорошей иллюстрацией этого метода может служить сопоставление спектров изомерных 3,6-дипиридил-1,2-дигидро-смл1Л1-тетразина и 4-амино-3,5-дипири- дил-1,2,4-триазола [33]. В подобных соединениях вторичные аминогруппы 1,2-дигидротетразинов дают синглет при 3,06 мк (ср.), тогда как первичные аминогруппы 4-аминотриазолов характеризуются дублетом при 3,05 мк (ср.) и 3,16 мк (ср.). Определение состава смесей изомеров этим способом иногда представляет трудности, однако такие случаи встречаются редко.
Общие методы синтеза. 3,6-Ди замещенные смлсм-тетразины получают обычно одним из четырех общих методов. Выбор того или иного метода определяется доступностью исходных веществ и их реакционной способностью по отношению к гидразину. Наиболее простым способом является взаимодействие гидразина с нитрилами — реакция, открытая Гофманом и Эрхардтом [34] и усовершенствованная впоследствии Мюллером и Хердегеном [21]. Малоактивные нитрилы рекомендуется перед обработкой гидразином перевести в соответствующие иминоэфиры по способу Пиннера [35]. Недавно было найдено [36], что при взаимодействии N-ацетилиминоэфиров с гидразином образуются 3,5-дизамещенные 1,2,4-тетразолы, а не 1,2-дигидро-симм- тетразины.
Если имеются доступные тиоамиды или дитиокарбоновые кислоты, то может быть использован несколько измененный метод Юнгхана [37]. Все три типа реакций приводят к получению в качестве основных продуктов 1,2- дигидро-смлсм-тетразинов, имеющих в положениях 3 и 6 один и тот же заместитель.
Соответствующие смлсм-тетразины могут быть легко получены окислением 1,2-дигидро-смл1Л1-тетразинов кислородом, бромом в уксусной кислоте, амил- нитритом, азотной кислотой и перекисью водорода. Как указывалось выше, дигидро-смлсм-тетразины могут быть, как правило, превращены обратно в дигидропроизводные восстановлением сероводородом или цинком в уксусной кислоте. Более сильные окислители и восстановители расщепляют симм-
тетразиновый цикл. Например, попытка получить N-окись 3,6-дифенил-смхм- тетразина окислением 40%-ной надуксусной кислотой оказалась безуспешной— в результате был выделен 2,5-дифенил-1,3,4-оксадиазол [381. При
n2h4n2h4,NH-HC1
n2h4
n2h4
с6н5с(
ХОС2Н5
c8h5cnc8h5cnN2H4нагреваниеN2H4нагреваниеNNx с8н5-<>-с8н5XNTI — NHZNNx с8н5-<>-с8н5XNTI — NHZ;N— N.;N— N.-с8н5-с8н5C6H5C^xnh2C6H5C^xnh2N2H4нагреваниеN2H4нагревание
c8h5cn
c8h5cn
N2H4нагревание
N2H4нагревание
NNx с8н5-<>-с8н5
XNTI — NHZ
NNx с8н5-<>-с8н5
XNTI — NHZ
;N— N.
;N— N.
-с8н5
-с8н5
C6H5C^
xnh2
C6H5C^
xnh2
N2H4нагревание
N2H4нагревание
действии алюмогидрида лития 3,6-дифенил-сид<л<-тетразин расщепляется с образованием бензальазина и гидразина [39].
Наряду с бензонитрилом и его производными для синтеза смд<л<-тетрази- нов были использованы нитрилы гетероциклического ряда, о чем будет специально идти речь в одном из последующих разделов.
Реже применяется метод синтеза по Штолле [40], заключающийся во взаимодействии гидразина с ароилхлоразинами, полученными обработкой соответствующих гидразидов пятихлористым фосфором. Здесь также первичным продуктом реакции является 1,2-дигидро-си.ш<-тетразин.
РС15
С6Н5СО — NHNH — СОС8Н5> NN
—> С8Н5С = N - N = СС8Н5 -> С8Н5С8Н5
||XNH —NH'
ClCl.
Алкил- и арилпроизводные. В старой литературе отсутствовали какие- либо сведения о 3,6-диалкил-сшьи-тетразинах, в то же время был описан ряд 3,6-диарил-сшюи-тетразинов и их 1,2-дигидропроизводных. За последние десять лет было опубликовано очень мало работ в этой области: синтезировано лишь несколько новых соединений и в старые методы внесены некоторые изменения.
Алкильные производные. Используя метод Пиннера, Вестерманн [41] получил из N-n-тозил- и N-карбобензоксипроизводных иминоэфиров различных «-аминокислот соответствующие 1,2-дигидро-сммм-тетразины. В случае глицина и фенилглицина в эквивалентных количествах образовывались изомерные 1-амино-1,2,4-триазолы. Иминоэфиры, приготовленные из а-амино- масляной (R' = Н, R" = С2Н5) или а-аминоизомасляной (R' = R" = СН3)
„NH-HC1 ,? ,NN. ?
RNH —С —С^2^>с_с —NHR +
ХОС2Н5xnh-nh/
R' N—N R'
I IIII I
+ RNH-C-CС-С —NHR
R" ^N R"R = n-тoзил, R' = H,
кислот в этих условиях давали исключительно 1,2-дигидро-сихм-тетразины, которые обладали свойствами, характерными для подобных соединений: при окислении получались cuAtAt-тетразины, а при обработке соляной кислотой — 1-амино-1,2,4-триазолы.
Фторалкильные производные. Карбони и Линдсей [42] предложили новый способ получения сихм-тетразинов, близкий методу Штолле. Они установили, что 3,6-бмс-(фторалкил)-1,2-дигидро-смхм-тетразины получаются при действии гидразина на фторолефины. Например, обработкой гексафторпропена водным раствором гидразингидрата в течение 6 час при комнатной температуре и 4 час при 50° в автоклаве с серебряной гильзой синтезирован 3,6-бис-(1,2,2,2- тетрафторэтил)-1,2-дигидро-сиххтетразин (XIII). Это вещество выделено в виде двух кристаллических форм желтого цвета с т. пл. 105—106° и 137— 138°. Низкоплавкая форма представляет собой рацемическую смесь d,/-диастереоизомеров, высокоплавкая — Хезо-форму.
HCFCF3 HCFCF3
II
Z\Z\
.n NH HNO3 N N
2CF3CF = CF2 + 2N2H4.H2O]7* I ||
N NH h2s N NZZZZ
HCFCF3HCFCFg
XIIIXIV
Фторалкилдигидротетразины окисляются азотной кислотой в уксусной кислоте в соответствующие сихм-тетразины (XIV), которые вновь могут быть превращены в соединение XIII под действием сероводорода. Дигидро-сихм- тетразин (XIII) легко гидролизуется теплой серной кислотой до 1,2-бис-(2,3,3,3- тетрафторпропионил)гидразина
н2о
ХШFgCCHF — CZXC-CHFCF3 + N2H4.H2SO4
H2SO‘\nh-nhz
При проведении реакции гексафторпропана с гидразином в диоксане или диэтиловом эфире вместо дигидро-сиххтетразина получается промежуточный смхм-фторгидразон (XV). Однако при длительном стоянии или при обработке кислотами соединение XV отщепляет две молекулы фтористого водорода, превращаясь в соединение XIII. Предполагается, что этот процесс проходит через следующие стадии [42]:
yN-NH2
2CF3CF = CF2 + 2N2H4 -> 2CF3CHF-CZ
Zf
XV
F
.NH —NH2 /
CF3CHF -C - CHFCF3
Z \nH—
F
-2HF>-2HF>XIIIXIII-NH-NH /
-2HF
>
-2HF
>
XIII
XIII
CF3CHF-C( Z XC-CHFCF3
Z Xnh-nh/
F
В то время как сам гидразин реагирует с фторолефинами, его производные в эту реакцию не вступают. Так, например, при взаимодействии фенилгидра- зина и семикарбазида с гексафторпропеном образуются а-фторгидразоны.
При нагревании П2-(а-гидразоноперфторалкил)перфторацилгидразинов (XVa) с безводным хлоридом железа (III) происходит циклизация, сопровождающаяся окислением, которая приводит к образованию 3,5-бмс-(трифтор- алкил)-1,2,4.5-тетразинов (XV6) [431. Этим новым методом впервые были синтезированы смлш-тетразины с перфторалкильными заместителями
,NH—HN?2»+1Сл— (/С—С„р2п+1\N_NH2XVa,NH—HN?2»+1Сл— (/С—С„р2п+1\N_NH2XVaFeCl3FeCl3N = N?2п+1СпСп?2п+1N = N?2п+1СпСп?2п+1XVbXVb
,NH—HN
?2»+1Сл— (/С—С„р2п+1
\N_NH2
XVa
,NH—HN
?2»+1Сл— (/С—С„р2п+1
\N_NH2
XVa
FeCl3
FeCl3
N = N
?2п+1СпСп?2п+1
N = N
?2п+1СпСп?2п+1
XVb
XVb
Помимо данных об изомеризации 1,2-дигидро-смльм-тетразинов в 4-амино- 1,2,4-триазолы, о чем упоминалось выше, в литературе имеется очень мало сведений о реакциях и реакционной способности тетразинового кольца. Карбо- ни и Линдсей [44] сообщили, что 3,6-дизамещенные смльи-тетразины вступают в реакцию с непредельными углеводородами с образованием соответствующих 3,6-дизамещенных пиридазинов. Эти реакции, проходящие при комнатной температуре, приведены ниже:
сн2=с=сн2сн2=с=сн2С6Н5СН=СН2С6Н5СН=СН2[О] К2Сг2О7[О] К2Сг2О7R СН3R СН3СНз СНзСНз СНзHNHNRRхсн3хсн3СН2=С— С=СН2СН2=С— С=СН2CrHrC — снCrHrC — сн
сн2=с=сн2
сн2=с=сн2
С6Н5СН=СН2
С6Н5СН=СН2
[О] К2Сг2О7
[О] К2Сг2О7
R СН3
R СН3
СНз СНз
СНз СНз
HN
HN
R
R
хсн3
хсн3
СН2=С— С=СН2
СН2=С— С=СН2
CrHrC — сн
CrHrC — сн
R = CHFCF3
Аллен и ацетилены с концевой тройной связью реагируют с тетразинами, давая 4-замещенные пиридазины. С олефинами, имеющими двойную связь на конце цепи, смльм-тетразины образуют 4-замещенные дигидропирида- зины, которые могут быть легко окислены бихроматом калия в уксусной кислоте до пиридазинов. При взаимодействии смдш-тетразинов с 2,3-дизамешен- ными диенами получаются 4,4-ге.м-дизамещенные 1,4-дигидропиридазины, которые нельзя окислить в полностью ненасыщенные циклические производные.
Предполагается [44], что первичной реакцией при действии непредельных соединений на см^-тетразины является нуклеофильная атака олефина по положениям 3 и 6 гетероциклического кольца, приводящая к 1,4-присоединению к сопряженной системе — С = N — N = С — и последующему отщеплению молекулы азота. Вероятность этого механизма подтверждается тем, что прохождение реакции облегчается при наличии у атомов углерода в положениях 3 и 6 электронооттягивающих заместителей. Так, например, 3,6- дй(полифторалкил)-смл1Л1-тетразины реагируют с непредельными соединениями при комнатной температуре, тогда как в случае 3,6-дифенил- и 3,6- диметил-смльм-тетразинов реакция идет значительно труднее и требуется более высокая температура.
• Взаимодействие смльм-тетразинов с олефинами проходит более легко в тех случаях, когда диенофил содержит электронодонорные заместители.
Например, изобутилвиниловый эфир вступает в реакцию с 3,6-бмс-(1,2,2,2- тетрафторэтил)-сид!Л1-тетразином при комнатной температуре, в то время как для полного завершения реакции с акрилонитрилом требуется длительное нагревание при 70°.
Стерические факторы, по-видимому, также оказывают влияние на прохождение реакции. Как правило, алкены типа RCH = СН2 более реакционноспособны, чем 1,2-замещенные олефины RCH = CHR. Циклопентен и бициклогептадиен реагируют легче, чем циклогексен. Продуктами реакции с циклоолефинами, по-видимому, являются дигидропиридазины, конденсированные с циклоалканами . •
Реакция Карбони и Линдсея [44] была использована Бутте и Кейзе [45] для синтеза ряда 4-замещенных 3,6-ди-(2-пиридил)пиридазинов (XVI) исходя из 3,6-ди-(2-пиридил)-смхм-тетразина, полученного по несколько видоизмененному методу Даллакера [33] взаимодействием 2-цианпиридина с гидразином.
нс = сннс = снXVIa, R=HXVIa, R=HXVI6, R = C8H5XVI6, R = C8H5CgHsC = сн >ch2=chcn[О]CgHsC = сн >ch2=chcn[О]XVIb, R = CNXVIb, R = CN
нс = сн
нс = сн
XVIa, R=H
XVIa, R=H
XVI6, R = C8H5
XVI6, R = C8H5
CgHsC = сн >
ch2=chcn
[О]
CgHsC = сн >
ch2=chcn
[О]
XVIb, R = CN
XVIb, R = CN
Ацетилен и фенилацетилен дают соответственно пиридазины XVIa и XVI6; взаимодействием с акрилонитрилом получен 1,4-дигидропиридазин, который легко может быть окислен бихроматом калия в уксусной кислоте до пирида- зина (XVIb).
Дальнейшее изучение реакции олефинов с силш-тетразинами показало, что она имеет общий характер. Зауэр и сотр. [46] распространили ее на простые и сложные эфиры енолов, енамины и ацетали кетена. Например, ацеталь кетена дает с 3,6-дифенил-сммм-тетразином 3,6-дифенил-4-этоксипиридазин. Образование промежуточного дигидропиридазина установить не удалось; молекула этилового спирта самопроизвольно отщепляется с образованием полностью ненасыщенного продукта. Эта реакция при кипячении в толуоле проходит полностью за 2 час, тогда как для завершения реакции 3,6-бмс- (карбометокси)-смхм-тетразина с ацеталем кетена при комнатной температуре требуется меньше 1 мин. Это наглядно иллюстрирует существенное
RRN N/OR'II I +CH2=C(N N/OR'II I +CH2=C(N NN NRR—N2—N2RA/or'У \OR'HNRA/or'У \OR'HNR1 /OR'R1 /OR'-R'OH N-R'OH NNNRRRR
R
R
N N/OR'
II I +CH2=C(
N N/OR'
II I +CH2=C(
N N
N N
R
R
—N2
—N2
R
A/or'
У \OR'
HN
R
A/or'
У \OR'
HN
R
1 /OR'
R
1 /OR'
-R'OH N
-R'OH N
N
N
R
R
R
R
R = C6H5, СО2СН3; R' = C2H5
7-617
влияние заместителей в сиххтетразиновом кольце на скорость реакции. Аналогичные результаты получены Аврамом [47], который предложил использовать 3,6-бис-(карбометокси)-сиххтетразин в качестве реагента для титрометрического определения олефинов. Реакция проходит быстро и количественно в растворе хлористого метилена при комнатной температуре; в конечной точке красная окраска резко исчезает и раствор становится бесцветным.
Арильные производные. 3,6-Дифенил-сихи-тетразин (XVII) получен различными способами. Интересно, что это соединение чаще являлось не целевым, а побочным или случайным продуктом при проведении различных реакций. Это свидетельствует о разнообразии способов получения 3,6-диарил-сихм- тетразинов. Накахара и Ота [48], используя метод Юнгхама, синтезировали 3,6-дифенил-1,2-дигидро-сиххтетразин кипячением Н.Н'-метилен-бис^тио- бензамида) с 80%-ным гидразингидратом в этиловом спирте в течение 1 час. сиххТетразин был получен окислением промежуточного дигидропроизвод
ного воздухом в результате кипячения в этиловом спирте, содержащем следы щелочи. В процессе реакции элементы метилендиамина и сероводорода, по- видимому, замещаются гидразином.
С8Н8С8Н8
II
sS/\
liII N2H4.H2O N NH KOH N N
c6h5c—nhch2nh—cc8h5-————-> I I -—I IIc2h6oh NH O2H5OH
II
C8H5c6h5
XVII
Голмберг [49] установил, что при S-алкилировании тиобензгидразида иодистым метилом или хлористым бензилом происходит димеризация с образованием 3,6-дифенилдигидро-сиххтетразина. Автор приписал этому соединению строение 1,4-дигидроизомера, однако на основании его температуры плавления следует считать, что он является 1,2-изомером.Голмберг [49] установил, что при S-алкилировании тиобензгидразида иодистым метилом или хлористым бензилом происходит димеризация с образованием 3,6-дифенилдигидро-сиххтетразина. Автор приписал этому соединению строение 1,4-дигидроизомера, однако на основании его температуры плавления следует считать, что он является 1,2-изомером.SSC8H5C-NHNH2 + CH3IC8H5C-NHNH2 + CH3INaOHводный спиртNaOHводный спиртSCH3 c6h5c = n-nh2SCH3 c6h5c = n-nh2С6н5IXXN NH1 1N NHX/ I с6н5С6н5IXXN NH1 1N NHX/ I с6н5
Голмберг [49] установил, что при S-алкилировании тиобензгидразида иодистым метилом или хлористым бензилом происходит димеризация с образованием 3,6-дифенилдигидро-сиххтетразина. Автор приписал этому соединению строение 1,4-дигидроизомера, однако на основании его температуры плавления следует считать, что он является 1,2-изомером.
Голмберг [49] установил, что при S-алкилировании тиобензгидразида иодистым метилом или хлористым бензилом происходит димеризация с образованием 3,6-дифенилдигидро-сиххтетразина. Автор приписал этому соединению строение 1,4-дигидроизомера, однако на основании его температуры плавления следует считать, что он является 1,2-изомером.
S
S
C8H5C-NHNH2 + CH3I
C8H5C-NHNH2 + CH3I
NaOHводный спирт
NaOHводный спирт
SCH3 c6h5c = n-nh2
SCH3 c6h5c = n-nh2
С6н5
I
XX
N NH
1 1
N NH
X/ I с6н5
С6н5
I
XX
N NH
1 1
N NH
X/ I с6н5
Аналогично [50] действием йодистого метила на фенилтиоацетилгидразид в присутствии едкого натра в растворе водного этилового спирта получен 3,6-дибензил- 1,2-дигидро-сиххтетразин [51]. Дигидротетразин часто оказывается примесью фенилтиоацетгидразида при получении последнего взаимодействием гидразина с дитиофенилуксусной кислотой.
Лутц [52] не смог воспроизвести синтез диарил-сиххтетразинов окислением ариламидазинов, полученных из тиоарилгидразидов [53]. Он показал, что в этих условиях сиххтетразин образуется лишь в незначительных количествах и является примесью азина, которую очень трудно отделить даже путем повторной перекристаллизации.
мн2 NH2мн2 NH2
мн2 NH2
мн2 NH2
С8Н5С8Н5ГТ=№НX /- с6н5 NГТ=№НX /- с6н5 NОписаны два новых способа получения 3,6-дифенил-см.ш<-тетразина, близких методу синтеза сшюи-тетразина по Штолле. Фуско и Росси [54] обработкой 3,5-дифенил-4-нитрозопиразола пятихлористым фосфором получили 1-хлор- 4-циан-1,4-дифенил-2,3-диазабутадиен (XVIII) [55]. Последнее соединение действием гидразина превращалось в 1-циан-1,4-дифенил-1,4-гидразино-2,3- диазабутадиен (XIX), который при нагревании с пентагидратом сульфата меди в пиридине дал смхм-тетразин
С8Н5
С8Н5
ГТ=№Н
X /- с6н5 N
ГТ=№Н
X /- с6н5 N
РС15N2H4
—> c6h5c = n-n = cc6h5>
ClCN
XVIII
CuSO4.5H2OzN —
-> c8h5c = n-n = cc8h5 —сбН5-< )-c6H&
IIc5H5N=
NHNH2CN
XIXXVII
В противоположность данным Аггерваля с сотр. [56] Икдае и Канахара [57] нашли, что при обработке 1-бензоил-2-бензальгидразинов дегидратирующими агентами образуются не 1-фенилфталазины, а симм-тетр аз ины или другие продукты в зависимости от выбора реагента. Возможно, что образование симметричных соединений происходит в результате реакции диспропорционирования, поэтому метод Штолле, по-видимому, следует использовать с осторожностью. .
XVIIXVII
XVII
XVII
Вилей и сотр. [58], применив реакцию Пиннера, синтезировали 3,6-ди- (4-бифенилил)-1,2-дигидро-см.ш<-тетразин (XX) и сши.м-тетразин. Авторы указывают, что для успешного проведения реакции необходима абсолютная среда. Водный аммиак и едкое кали они заменили метиловым спиртом и три- этиламином. При этом удалось достигнуть высоких выходов и сократить время реакции.
n2h4(С2Нб)зНn2h4(С2Нб)зНснзон zNH-HCl
n2h4(С2Нб)зН
n2h4(С2Нб)зН
RCN+2HC 1> RC^
\ОСН3
Xr^NH —NH/Xr^NH —NH/изо-С^ Hi 1ONO изо-С^ Hi 1ONO c8H5-c8H5-C8HaC8HaXXXXR=4-БифeнилилR=4-Бифeнилил
Xr
^NH —NH/
Xr
^NH —NH/
изо-С^ Hi 1ONO
изо-С^ Hi 1ONO
c8H5-
c8H5-
C8Ha
C8Ha
XX
XX
R=4-Бифeнилил
R=4-Бифeнилил
Гетероциклические заместители. За последние десять лет синтезирована большое число см^-тетразинов с гетероциклическими заместителями в поло-
7*
жениях 3 и 6. Это связано с широкими исследованиями в ряду производных гидразида изоникотиновой кислоты и других замещенных гидразинов, обладающих противотуберкулезной активностью. В связи с этим большое внимание привлекли к себе изомерные 3,6-дипиридил-си.м.м-тетразины, хотя одновременно были синтезированы производные с самыми различными гетероциклическими заместителями. Большинство этих соединений получено взаимодействием гидразина с соответствующими нитрилами. Весьма целесообразным в данном случае оказалось превращение нитрилов в иминоэфиры; было использовано также несколько видоизменений метода синтеза по Юнгхану.
Производные пиридина. Первый синтез дипиридил-сгшм-тетразина, а именно 4-пиридильного изомера, осуществлен Шаронна и Фабиани [59], однако подробное исследование этих соединений было приведено Даллаке- ром [331. Он синтезировал полный ряд сммм-тетразинов, 1,2-дигидро-силци- тетразинов и родственных им 4-амино-1,2,4-триазолов с а-, Р- и у-пиридиль- ными остатками. Температуры плавления этих соединений, определенные Даллакером, наряду с данными ранних работ приведены в табл. 5.
Таблица 5
Температура плавления (°C) изомерных 3,6-дипиридил-смлтлт-тетразинови родственных соединений
СоединениеСоединениесил1Л4-Тетразинсил1Л4-Тетразин224,5 [33]222[45]224,5 [33]222[45]1,2-Дигидро-сильи-тетразин1,2-Дигидро-сильи-тетразинNH-NHNH-NH194,2 [33] 193—194 [45]189—190 [61]194,2 [33] 193—194 [45]189—190 [61]к - N L \z198,2 [33]256,8 [33]262[59]258[60]235,2 [33]275,5 [33] 272—273 [59] а275 [60]к - N L \z198,2 [33]256,8 [33]262[59]258[60]235,2 [33]275,5 [33] 272—273 [59] а275 [60]
Соединение
Соединение
сил1Л4-Тетразин
сил1Л4-Тетразин
224,5 [33]
222[45]
224,5 [33]
222[45]
1,2-Дигидро-сильи-тетразин
1,2-Дигидро-сильи-тетразин
NH-NH
NH-NH
194,2 [33] 193—194 [45]
189—190 [61]
194,2 [33] 193—194 [45]
189—190 [61]
к - N L \z
198,2 [33]
256,8 [33]
262[59]
258[60]
235,2 [33]
275,5 [33] 272—273 [59] а
275 [60]
к - N L \z
198,2 [33]
256,8 [33]
262[59]
258[60]
235,2 [33]
275,5 [33] 272—273 [59] а
275 [60]
4-Амино-1,2,4-триазол [33]N-N4-Амино-1,2,4-триазол [33]N-N184,8184,8275,5328,6 (разд.)275,5328,6 (разд.)
4-Амино-1,2,4-триазол [33]N-N
4-Амино-1,2,4-триазол [33]N-N
184,8
184,8
275,5328,6 (разд.)
275,5328,6 (разд.)
NH2NH2
NH2
NH2
а Для 1,4-дигидроизомера дана т. пл. 242—243°; по-видимому, он труднее окисляется в симм- тетразин, чем 1,2-изомер.
Шаронна и Фабиани [59] сообщили, что при кипячении 4-цианпиридина с гидразингидратом в воде образуется 1,4-дигидро-сихм-тетразин, тогда как хлоргидрат соответствующего иминоэфира с гидразином в спирте дает 1,2- дигидроизомер. По-видимому, в дальнейшем исследователи не пытались подтвердить данные, полученные в первых работах, поэтому сообщалось только об 1,2-изомерах. Различие между 1,2- и 1,4-изомерами можно обнаружить лишь по относительной легкости окисления их на воздухе в симм-тетразин. Либман и Слак [60] установили, что реакция хлоргидрата иминоэфира, полу-
ценного из 4-цианпиридина, с гидразингидратом проходит не однозначно и дает смесь продуктов, содержащую 1,2-дигидро-смлои-тетразин. Даллакер [33] описал более простую методику. 3,6-Дипиридил-1,2-дигидро-си.мл/-тетразины получены им с умеренными выходами из хлоргидрата цианпиридина с гидразингидратом или из цианпиридина и смеси хлоргидрата гидразина с гидразингидратом. Эти усовершенствования, по-видимому, нашли наиболее широкое применение.
Из хлоргидрата бензилтиоамида изоникотиновой кислоты (XXI) и гидра- зингидрата в этиловом спирте получена смесь 3,6-ди-(4-пиридил)-1,2-дигидро- смльм-тетразина и 4-амино-3,5-ди-(4-пиридил)-1,2,4-триазола [60]
n2H4n2H4C2H6OHC2H6OH■нС1— СН2С6Н5
n2H4
n2H4
C2H6OH
C2H6OH
R-C = N + C6H5CH2SH > R-C^
^NH-HCl
R = NR = N
R = N
R = N
Бутте и Кейзе [45], использовав методику Даллакера, синтезировали 3,6- дй-(2-ниридил)-1,2-дигидро-смл<л<-тетразин с хорошим выходом. 2-Пиридиль- ное производное было также получено действием гидразингидрата на тиоанилид пиколиновой кислоты [61]. Если эту смесь просто перемешивать при комнатной температуре, то образуется амидразон; однако при нагревании в кипящем спирте получается дигидротетразин. В сходных условиях амидразон, взаимодействуя с гидразином, также дает дигидро-сшм.м-тетразин.
Комн, темп., 30 минКомн, темп., 30 минN —NH2N —NH2
Комн, темп., 30 мин
Комн, темп., 30 мин
N —NH2
N —NH2
SSR —С —NHC6H5R —С —NHC6H5RC — NHC6H5 + N2H4. Н2О -RC — NHC6H5 + N2H4. Н2О -n2h4-h2o, с2н5он,n2h4-h2o, с2н5он,
S
S
R —С —NHC6H5
R —С —NHC6H5
RC — NHC6H5 + N2H4. Н2О -
RC — NHC6H5 + N2H4. Н2О -
n2h4-h2o, с2н5он,
n2h4-h2o, с2н5он,
C2H5OH, 4 часC2H5OH, 4 часz—-n;R-<z—-n;R-<
C2H5OH, 4 час
C2H5OH, 4 час
z—-n;
R-<
z—-n;
R-<
Аналогичным образом исходя из тиоамида а-этилизоникотиновой кислоты и гидразингидрата в абсолютном этиловом спирте при 80—85° синтезирован 3,6-бис-[4-(2'-этилпиридил)]-1,2-дигидро-силои-тетразин [62].
3,6-Дипиридил-1,2-дигидро-сил<л<-тетразины легко изомеризуются в 4- амино-3,5-дипиридил-1,2,4-триазолы при кратковременном нагревании с 1 н. соляной кислотой [33]. Под действием водного раствора соды 4-пиридильный изомер гидролизуется, превращаясь в изоникотиноилгидразон 4-пиридиналь- дегида. Гидролиз 1,2-дигидротетразинового кольца идет легче, если пиридиновый атом азота квартернизован, как в соединении XXII; не установлено, образуется ли при гидролизе тот же гидразон.
Даллакер и сотр. [63] действовал на 6-ацетиламино-З-цианпиридин смесью хлоргидрата гидразина и гидразингидрата. В процессе реакции происходил
гидразинолиз амидной группы и в качестве конечного продукта был выделен 3,6-бмс-(6-амино-3-пиридил)-1,2-дигидро-смл<л<-тетразин в виде диацетата. Окисление этой соли азотной кислотой в уксусной кислоте дало динитрат
NN,NN,,NN,Водн. НагСОзNВодн. НагСОзN— CH = N-NH-C—■— CH = N-NH-C—■NN
N
N
,NN,
,NN,
Водн. НагСОз
N
Водн. НагСОз
N
— CH = N-NH-C—■
— CH = N-NH-C—■
N
N
О
он-он->NN=>NN=(CH3)2SO4
он-
он-
>NN=
>NN=
2CH3SO4H- > Продукты гидролиза
—n2
XXII
3,6-бмс-(6-амино-3-пиридил)-смл<л<-тетразина, из которого обработкой пиридином выделено труднорастворимое основание.
Даллакер и сотр. [63] также обнаружили, что при нагревании /г-метокси- бензилцианида со смесью хлоргидрата гидразина и гидразингидрата (кипячение, 5 час) сразу получается 4-амино-3,5-бмс-(4'-метоксибензил)-1,2,4-триазол; дигидро-силш-тетразин выделен лишь в виде следов.
Возможно, что при нагревании тиокарбогидразида в растворе поташа в течение 6,5 час Кёниг и сотр. [64] получили 3-меркапто-6-(4'-пиридил)-1,2- дигидро-силои-тетразин (XXIII). Авторы приписали этому соединению строение 4-амино-3-меркапто-5-(4'-пиридил)-1,2,4-триазола (ХХШа), не обсудив других возможных структур. Предположение, что указанное соединение является тиадиазолом (XXII16), по-видимому, следует исключить из-за его хорошей растворимости в щелочи. ■
S/sIIR —СГ+ H2NNH-C — nhnh2\skN —NR—\shNInh2XXIIIaS/sIIR —СГ+ H2NNH-C — nhnh2\skN —NR—\shNInh2XXIIIaВоди. K2CO3 N.> RSH\nh—nh/XXIIIN —N'R —1^ J!— nhnh2 sXXXIII6Води. K2CO3 N.> RSH\nh—nh/XXIIIN —N'R —1^ J!— nhnh2 sXXXIII6
S
/sII
R —СГ+ H2NNH-C — nhnh2
\sk
N —N
R—\sh
N
Inh2XXIIIa
S
/sII
R —СГ+ H2NNH-C — nhnh2
\sk
N —N
R—\sh
N
Inh2XXIIIa
Води. K2CO3 N.
> RSH
\nh—nh/
XXIII
N —N'
R —1^ J!— nhnh2 s
XXXIII6
Води. K2CO3 N.
> RSH
\nh—nh/
XXIII
N —N'
R —1^ J!— nhnh2 s
XXXIII6
R = NR = NПроизводные пиримидина. Будешинский и Рубинек [65] установили, что результат реакции гидразина с метиловым эфиром 2,6-диметилпиримидинкар- боновой-4 кислоты зависит от чистоты последнего. Эфир, содержащий следыПроизводные пиримидина. Будешинский и Рубинек [65] установили, что результат реакции гидразина с метиловым эфиром 2,6-диметилпиримидинкар- боновой-4 кислоты зависит от чистоты последнего. Эфир, содержащий следыNNNNR—/^—R n2h4-h2oI N CHgOHСО2СНзR—/^—R n2h4-h2oI N CHgOHСО2СНзк-Пгк I N X/conhnh2к-Пгк I N X/conhnh2n2h4-h2o—>СН3ОН (следы CHsONa)n2h4-h2o—>СН3ОН (следы CHsONa)ЪX zN —NH. л/X=NZ \NH—WЪX zN —NH. л/X=NZ \NH—W
R = N
R = N
Производные пиримидина. Будешинский и Рубинек [65] установили, что результат реакции гидразина с метиловым эфиром 2,6-диметилпиримидинкар- боновой-4 кислоты зависит от чистоты последнего. Эфир, содержащий следы
Производные пиримидина. Будешинский и Рубинек [65] установили, что результат реакции гидразина с метиловым эфиром 2,6-диметилпиримидинкар- боновой-4 кислоты зависит от чистоты последнего. Эфир, содержащий следы
N
N
N
N
R—/^—R n2h4-h2o
I N CHgOH
СО2СНз
R—/^—R n2h4-h2o
I N CHgOH
СО2СНз
к-Пгк I N X/
conhnh2
к-Пгк I N X/
conhnh2
n2h4-h2o—>
СН3ОН (следы CHsONa)
n2h4-h2o—>
СН3ОН (следы CHsONa)
ЪX zN —NH. л/
X=NZ \NH—W
ЪX zN —NH. л/
X=NZ \NH—W
метилата натрия, при шестинедельном стоянии с 100%-ным гидразингидратом дает 3,6-бис-(2,6-диметил-4-пиримидил)-1,4(?)-дигидро-сил<л<-тетразин (XXIV). В отсутствие метилата образуется лишь гидразид 2,6-диметилпиримидинкар- боновой-4 кислоты.
Производные фурана. 3,6-бис-(2-Фурил)-1,2-дигидро-силои-тетразин, впервые синтезированный Пиннером и corp. [66] из иминоэфира пирослизевой кислоты и гидразина, получен Дженсеном и Педерсоном [50] конденсацией тиогидразида этой кислоты с иодистым метилом в водно-спиртовом растворе едкого натра
NaOHNaOHС — NHNH2 4 ■ 2СН31ОС — NHNH2 4 ■ 2СН31ОII IM—Ml IIV -н ''Н ' VII IM—Ml IIV -н ''Н ' VПроизводные тиазола. Темже методом, что и 3,6-дипиридил-шлои-тетразины, синтезированы, исходя из 2-циантиазола, 3,6-бис-(2-тиазолил)-сил<л<-тетразины [33, 60, 63]. 2-Циантиазол вступает в реакцию с гидразином легче, чем циан- пиридины: при 0° сразу образуется дигидро-си.ч.ч-тетразин. Для окисления 3,6-бис-(2-тиазолил)-1,2-дигидро-силои-тетразина в 3,6-бис-(2-тиазолил)-силои- тетразин (XXV) требуются особые условия. Это превращение проходит гладко при обработке раствора дигидропроизводного в уксусном ангидриде дымящей азотной кислотой [63]; применение концентрированной азотной кислоты в ледяной уксусной приводит к разложению.М М-^М ^N-XXVПроизводные тиазола. Темже методом, что и 3,6-дипиридил-шлои-тетразины, синтезированы, исходя из 2-циантиазола, 3,6-бис-(2-тиазолил)-сил<л<-тетразины [33, 60, 63]. 2-Циантиазол вступает в реакцию с гидразином легче, чем циан- пиридины: при 0° сразу образуется дигидро-си.ч.ч-тетразин. Для окисления 3,6-бис-(2-тиазолил)-1,2-дигидро-силои-тетразина в 3,6-бис-(2-тиазолил)-силои- тетразин (XXV) требуются особые условия. Это превращение проходит гладко при обработке раствора дигидропроизводного в уксусном ангидриде дымящей азотной кислотой [63]; применение концентрированной азотной кислоты в ледяной уксусной приводит к разложению.М М-^М ^N-XXVПроизводные пиразола. Пиразолзамещенные сил<л<-тетразины получены не из соответствующих нитрилов. Скотт [67], нагревая ацетилацетон с нитратомПроизводные пиразола. Пиразолзамещенные сил<л<-тетразины получены не из соответствующих нитрилов. Скотт [67], нагревая ацетилацетон с нитратомЗСН3СОСН2СОСН3ЗСН3СОСН2СОСН3Комн. темп. СН3Комн. темп. СН3NNH2-HNO3NNH2-HNO3h2nnh —с—nhnh2h2nnh —с—nhnh2C=N-N=CC=N-N=CСН2СОСН3СН2СОСН3КипячениеКипячениеXXVIXXVIНС1НС1RМн —жRRМн —жRXXV11XXV11HNO3>H2SO4HNO3>H2SO4HNO3H2SO4HNO3H2SO4ОН-Н2ООН-Н2О
NaOH
NaOH
С — NHNH2 4 ■ 2СН31
О
С — NHNH2 4 ■ 2СН31
О
II IM—Ml II
V -н ''Н ' V
II IM—Ml II
V -н ''Н ' V
Производные тиазола. Темже методом, что и 3,6-дипиридил-шлои-тетразины, синтезированы, исходя из 2-циантиазола, 3,6-бис-(2-тиазолил)-сил<л<-тетразины [33, 60, 63]. 2-Циантиазол вступает в реакцию с гидразином легче, чем циан- пиридины: при 0° сразу образуется дигидро-си.ч.ч-тетразин. Для окисления 3,6-бис-(2-тиазолил)-1,2-дигидро-силои-тетразина в 3,6-бис-(2-тиазолил)-силои- тетразин (XXV) требуются особые условия. Это превращение проходит гладко при обработке раствора дигидропроизводного в уксусном ангидриде дымящей азотной кислотой [63]; применение концентрированной азотной кислоты в ледяной уксусной приводит к разложению.
М М-^М ^N-
XXV
Производные тиазола. Темже методом, что и 3,6-дипиридил-шлои-тетразины, синтезированы, исходя из 2-циантиазола, 3,6-бис-(2-тиазолил)-сил<л<-тетразины [33, 60, 63]. 2-Циантиазол вступает в реакцию с гидразином легче, чем циан- пиридины: при 0° сразу образуется дигидро-си.ч.ч-тетразин. Для окисления 3,6-бис-(2-тиазолил)-1,2-дигидро-силои-тетразина в 3,6-бис-(2-тиазолил)-силои- тетразин (XXV) требуются особые условия. Это превращение проходит гладко при обработке раствора дигидропроизводного в уксусном ангидриде дымящей азотной кислотой [63]; применение концентрированной азотной кислоты в ледяной уксусной приводит к разложению.
М М-^М ^N-
XXV
Производные пиразола. Пиразолзамещенные сил<л<-тетразины получены не из соответствующих нитрилов. Скотт [67], нагревая ацетилацетон с нитратом
Производные пиразола. Пиразолзамещенные сил<л<-тетразины получены не из соответствующих нитрилов. Скотт [67], нагревая ацетилацетон с нитратом
ЗСН3СОСН2СОСН3
ЗСН3СОСН2СОСН3
Комн. темп. СН3
Комн. темп. СН3
NNH2-HNO3
NNH2-HNO3
h2nnh —с—nhnh2
h2nnh —с—nhnh2
C=N-N=C
C=N-N=C
СН2СОСН3
СН2СОСН3
Кипячение
Кипячение
XXVI
XXVI
НС1
НС1
R
Мн —ж
R
R
Мн —ж
R
XXV11
XXV11
HNO3>H2SO4
HNO3>H2SO4
HNO3
H2SO4
HNO3
H2SO4
ОН-Н2О
ОН-Н2О
триаминогуанидина, синтезировал 3,6-бис-(3,5-диметилпиразолил)-1,4-дигидро- бшш-тетразин (XXVI). При стоянии (комнатная температура) исходные реагенты образуют продукт неполной конденсации (XXVII). Обработка соединения XXVI или XXVII теплой смесью азотной и серной кислот приводит к 3,5— диметил-4-нитропиразолу. При гидролизе соединения XXVI разбавленной кислотой образуется гидрат 6-(3,5-диметилпиразолил-1)-3-окси-1,4-дигидро- силм/-тетразина (XXVIII), 1,4-структура которого не доказана; возможно, что это соединение является изомерным аминотриазолом.
Производные тетразола. С помощью спектров в видимой области Санторо 168, 69] проверил правильность сделанных ранее выводов о структуре изомерных 3,6-бис-(5-тетразолил)дигидро-сил<л/-тетразинов (XXIX) [70, 71]. В основном подтвердилось предположение [70] о том, что это соединение может существовать в двух формах в зависимости от положения атомов водорода в тетразольных кольцах. Кристаллической форме желтого цвета Санторо [69] приписал а-структуру.
N = N[N = N
HN |_ZN-NH\J ш
Х/ \nh-n/
0
XXIX
Растворы соединения XXIX в диоксане устойчивы и имеют желтую окраску; в УФ-спектре наблюдается один максимум при Хмакс = 234 ммк. Водный раствор вначале окрашен в желтый цвет (Диаке = 237 ммк), но через 3 дня желтая окраска переходит в постоянную розовую (Хмакс = 278 ммк). Розовой форме приписана ^-структура. Санторо предположил, что тетразиновое кольцо, вероятно, имеет не 1,2-, а 1,4-дигидростроение. Кроме того, он [691 изучил координационные комплексы с переходными металлами, образуемые 3,6-бис-(5-тетразолил)дигидро-сил<л<-тетразином, однако из-за наличия двух изомерных форм этого соединения трудно было точно установить структуру
различно окрашенных комплексов.
силмс-Тетразины с функциональными заместителями. В течение последних десяти лет наиболее важные исследования по химии симм-тетразинов, с функциональными группами проведены в ряду амино- и карбонилпроизвод- ных. Как и в других разделах химии тетразинов, наибольшее внимание в этих работах уделено соединениям, которым ранее было приписано неверное строение.
Производные карбоновых кислот. сил<л<-Тетразиндикарбоновая-3,6 кислота (VIII, стр. 91) служит важнейшим исходным продуктом для введения различных функциональных заместителей в силои-тетразиновое кольцо. Получение и свойства этой кислоты и ее производных по карбоксильным группам и соответствующих дигидросоединений подробно обсуждено в обзоре [72].
Хотя большинство простейших производных сил<л<-тетразиндикарбоно- вой-3,6 кислоты известно давно, ее динитрил был синтезирован только в 1961 г. [73] дегидратацией диамида с выходом 12—18%. Это соединение представляет собой легко возгоняющиеся кристаллы рубиново-красного цвета; его температура плавления не указана. Динитрил устойчив в сухой инертной атмосфере, но в присутствии влаги расщепляется с образованием азота и синильной кислоты.
Аминопроизводные. Исходя из 1,2-дигидро-силои-тетразиндикарбоновой-3,6 кислоты (XXX), Лин и сотр. [74] синтезировали по методу Курциуса 3,6- диамино-сил«л«-тетразин (XXXI) и охарактеризовали его и промежуточные
продукты спектрами в видимой области. Этот диамин восстанавливали сероводородом или цинком в уксусной кислоте, однако соответствующее дигидро-
CONH2
N N140—170°
III+ Р2О5>
NN0,1 м
^Z
CONH2
CNCNн2о> HCN + N2н2о> HCN + N2СООНINH ch2N2I I >N^ NHСООНXXXСООНINH ch2N2I I >N^ NHСООНXXXCOOCH3I/%н N2H4I I—;N NH\ZcoocHgCOOCH3I/%н N2H4I I—;N NH\ZcoocHgCONHNH2 ICONHNH2 I3HNO23HNO2f/^NH I I N NHf/^NH I I N NH1CONHNH21CONHNH2CON3Z\N N CH3COOHCON3Z\N N CH3COOHCON3CON3NH2IN NII IN N\zInh2XXXINH2IN NII IN N\zInh2XXXInh2nh2H2S илиZn/СНзСООНH2S илиZn/СНзСООНвоздух илиBr2 или HNO3воздух илиBr2 или HNO3N NHN NHN NHN NHnh2XXXIInh2XXXIIпроизводное (XXXII) выделить не удалось, так как оно очень легко окислялось в соединение XXXI.
CN
CN
н2о
> HCN + N2
н2о
> HCN + N2
СООН
I
NH ch2N2
I I >
N^ NH
СООН
XXX
СООН
I
NH ch2N2
I I >
N^ NH
СООН
XXX
COOCH3
I
/%н N2H4
I I—;
N NH
\Z
coocHg
COOCH3
I
/%н N2H4
I I—;
N NH
\Z
coocHg
CONHNH2 I
CONHNH2 I
3HNO2
3HNO2
f/^NH I I N NH
f/^NH I I N NH
1
CONHNH2
1
CONHNH2
CON3
Z\
N N CH3COOH
CON3
Z\
N N CH3COOH
CON3
CON3
NH2
I
N N
II I
N N
\z
I
nh2
XXXI
NH2
I
N N
II I
N N
\z
I
nh2
XXXI
nh2
nh2
H2S илиZn/СНзСООН
H2S илиZn/СНзСООН
воздух илиBr2 или HNO3
воздух илиBr2 или HNO3
N NH
N NH
N NH
N NH
nh2XXXII
nh2XXXII
Авторы пришли к выводу, что сообщение Понцио и Гасталди [75] о синтезе 3,6-диамино-сил<л4-тетразина, по-видимому, является" ошибочным. Это соединение, полученное действием едкого кали на хлоргидрат аминогуанидина, отличалось от диамина, синтезированного Лином и сотр. [74] также через промежуточное соединение XXXII обработкой азотистой кислотой диаминогуанидина в азотной кислоте.
nh2
I
h2nnhHno2C = NH-HNO3> h2nnh/h2nnhHno2C = NH-HNO3> h2nnh/t^NH NaOH,N-NH2
h2nnhHno2
C = NH-HNO3> h2nnh/
h2nnhHno2
C = NH-HNO3> h2nnh/
I I 2CH3S —Cz
N NH pH 8\nH2-HI
\Z
nh2
NH-HC1 кон
II —XXXI < h2nnh—c—nh2
Третий способ получения З.б-диамино-симм-тетразина, заключающийся в обработке S-метилтиосемикарбазида основаниями, предложен независимо Лином с сотр. [74] и Скоттом и Рейли [76]. При действии органических оснований на 5-метил-4-фенилтиосемикарбазид ожидаемый 3,6-дианилино-сыл4Л4- тетразин был выделен лишь в незначительных количествах; основными продуктами реакции оказались триазолы.
Маркус и Реманик [78] из 3,6-диамино-сильм-тетразина получили 3,6- дигидразино-симм-тетразин (XXXIII)
,N — Nx,N — Nx
H3N —<NH2 + N2H4 —> H2NNHNHNH2+2NH3
xn = nz\N = N/
XXXIXXXIII
Предположение о том, что 3,6-дигидразино-сил<л<-тетразин является первичным продуктом реакции, который далее восстанавливается до дигидропроизводного избытком гидразина, было опровергнуто этими авторами на основании того, что 3,6-диаминодигидро-сил<л<-тетразин легко окислялся до 3,6-диамино-сил<л<-тетразина в присутствии гидразина. Возможно, что приведенная реакция является более сложной, чем просто замена аминогруппы гидразиновой,
Большинство описанных моноциклических сил<л<-тетразинов представляли собой симметричные дизамещенные производные, полученные взаимодействием гидразина с производными нитрилов или замещенных гидразинов с альдегидами. До работы Гракаускаса, Томашевского и Горвица [79] отсутствовал общий метод синтеза несимметричных дизамещенных сил<л<-тетразинов или 1,2-дигидро-сил<л<-тетразинов. В предложенном ими способе исходными соединениями служат замещенные С-арил-Ы-гуанил-Ы'-(5-тетразолил)формазаны [80], получаемые путем диазотирования 5-аминотетразола и последующего сочетания с соответствующим образом замещенным бензальгуанилгидразоном. Обработка С-фенил-Х-гуанил-Ы'-(5-тетразолил)формазана (XXXIV) бромом в ледяной уксусной кислоте при 40—60° дает 3-бром-6-фенил-сил<л<-тетразин (XXXV). Бром оказался в данном случае специфическим окислителем; применение других реагентов не привело к положительным результатам. Так, например, при действии водного раствора перманганата калия образуется 5-фенил- 2-(5-тетразолил)тетразол (XXXVI), а при обработке концентрированной кислотой или амилнитритом происходит полное расщепление формазана
NHИВГ2N-NH—С-МН2
■ СНдСООН Г1 „ZКМпО4
CeH5CN — N =||’
— N
Н
XXXIV
,N=NX,N=N H
CeH5 —Z>-BrС6Н5—ZI ZN-N
■ZN_N
XXXVXXXVI
Реакция бромирования формазана имеет сходство с образованием 3,6-дифе- нил-1,4-бис-(тетразолил-5')-1,4-дигидро-сил<л<-тетразина (XXXVII) из 5-тетразоли лги дразон а бензальдегида под действием брома [81]
НВг
HN —Nx|Вг2 _ HN—Nx|
]Z-NHN = C-CeH5* IS-NHN = C-CeH5
N = N/CH3C00H N = N/
CeH5
/\ zN —NH 30%-ная H2O2/C2H6OHNN-<1 <
HN —NxIIXN^N
INN
N = NZX/
I
Cells
XXXVII
Горвиц и сотр. [79] подробно изучили свойства З-бром-б-фенил-си.ч.ч-тетра- зина (XXXV) и его производных. Восстановлением соединения XXXV цинком в уксусной кислоте получено 1,2-дигидросоединение (XXXVIII), содержащее бром, которое вновь превращалось в соединение XXXV при действии брома в уксусной кислоте. Соединение XXXV удалось дебромировать действием боргидрида натрия в тетрагидрофуране или обработкой азотистой кислотой;Горвиц и сотр. [79] подробно изучили свойства З-бром-б-фенил-си.ч.ч-тетра- зина (XXXV) и его производных. Восстановлением соединения XXXV цинком в уксусной кислоте получено 1,2-дигидросоединение (XXXVIII), содержащее бром, которое вновь превращалось в соединение XXXV при действии брома в уксусной кислоте. Соединение XXXV удалось дебромировать действием боргидрида натрия в тетрагидрофуране или обработкой азотистой кислотой;при этом кольцо не восстанавливалось.при этом кольцо не восстанавливалось.,N = N. ^^N-nZ,N = N. ^^N-nZ— Br— BrXXXVXXXVZn/CH3COOH>Br2/CH3COOHZn/CH3COOH>Br2/CH3COOHCeHs —CeHs —/NH —NH^/NH —NH^— Br— BrXXXVIIIXXXVIIINaBH4 или NaNO2/HCI>NaBH4 или NaNO2/HCI>C6H5C6H5^N —nZ^N —nZ
Горвиц и сотр. [79] подробно изучили свойства З-бром-б-фенил-си.ч.ч-тетра- зина (XXXV) и его производных. Восстановлением соединения XXXV цинком в уксусной кислоте получено 1,2-дигидросоединение (XXXVIII), содержащее бром, которое вновь превращалось в соединение XXXV при действии брома в уксусной кислоте. Соединение XXXV удалось дебромировать действием боргидрида натрия в тетрагидрофуране или обработкой азотистой кислотой;
Горвиц и сотр. [79] подробно изучили свойства З-бром-б-фенил-си.ч.ч-тетра- зина (XXXV) и его производных. Восстановлением соединения XXXV цинком в уксусной кислоте получено 1,2-дигидросоединение (XXXVIII), содержащее бром, которое вновь превращалось в соединение XXXV при действии брома в уксусной кислоте. Соединение XXXV удалось дебромировать действием боргидрида натрия в тетрагидрофуране или обработкой азотистой кислотой;
при этом кольцо не восстанавливалось.
при этом кольцо не восстанавливалось.
,N = N. ^^N-nZ
,N = N. ^^N-nZ
— Br
— Br
XXXV
XXXV
Zn/CH3COOH>
Br2/CH3COOH
Zn/CH3COOH>
Br2/CH3COOH
CeHs —
CeHs —
/NH —NH^
/NH —NH^
— Br
— Br
XXXVIII
XXXVIII
NaBH4 или NaNO2/HCI>
NaBH4 или NaNO2/HCI>
C6H5
C6H5
^N —nZ
^N —nZ
CeH5-< S-OHyN-N.с6н5 -Z zCeH5-< S-OHyN-N.с6н5 -Z zАтом брома в соединении XXXV легко вступает в реакции обмена под действием оснований. Со спиртовым раствором едкого кали получено 3-оксипроизводное; соответствующие 3-аминосоединения синтезированы, исходя из соединения XXXV и аммиака, диэтиламина, бмс-(2-оксиэтил)амина и эти- ленимина. Некоторые производные этого типа получены также из З-бром-6- кон/с2н6он ;
CeH5-< S-OH
yN-N.
с6н5 -Z z
CeH5-< S-OH
yN-N.
с6н5 -Z z
СвН5-< >-Вг-
>N = N/
XXXV —'
/Сн2 Z=-NH2, -N(C2H6)2, —N(CH2CH2OH)2, -n( I
(п-хлорфенил)-си.юи-тетразина. Исходя из соответствующих формазанов, синтезированы п- и л«-нитрофенильные аналоги соединения XXXV, однако получить З-(З'-пиридил)- и 3-(2'-тиенил)-6-бром-смл<л<-тетразины не удалось.
Можно было предположить a priori, что 3-амино-6-алкил-1,4-дигидро-смл<л<- тетразины должны получаться при действии гидразингидрата на 2-амино-5- алкил-1,3,4-оксадиазолы, как это описали Гелен и Робиш [82]. Однако конечными продуктами этой реакции оказались 4,5-диамино-3-алкил-1,2,4-триазольь Они образуются, по-видимому, в результате дегидратации у атома азота вторичной аминогруппы предполагаемого промежуточного продукта с открытой цепью.
R = алкнл . CgHgCHg , СдНвСНаСНгR = алкнл . CgHgCHg , СдНвСНаСНг
R = алкнл . CgHgCHg , СдНвСНаСНг
R = алкнл . CgHgCHg , СдНвСНаСНг
Карбонильные производные (п-уразины). За последние несколько лет было решено два неясных вопроса, касающихся структуры симм-тетразина. До сих пор было не ясно, являются ли соединения, называемые «/г-уразинами» и «дитио- /г-уразинами», производными сил<л<-тетразина или амино-1,2,4-триазола. Вилей [83], рассмотрев и оценив старые литературные данные об этих двух соединениях, пришел к выводу, что для /г-уразина более вероятна структура 4-амино- 1,2,4-триазолидиндиона-3,5 (XXXIX), нежели тетрагидро-смл/л/-тетразин- диона-3,6 (XXXIXa). С другой стороны, он полагал, что для дитио-п-уразина более подходит тетразиновая структура (XLa или XLb). В настоящее время установлено, что оба соединения являются 4-аминотриазолами (XXXXIX и XL).
.О
II
NH-NH/\
HN NH
о I I— о II
ииHN NH
N\/
III
nh2о
XXXIXXXXIXa
SSH
ОI
NH-NH/X
|1HN NHNNH
с —IL sII
а ~х -/“HN NHHN N
N\/\/
।11I
NH2SSH
XLXLaXLb
Недавно Лутц [84] показал, что реакции, лежащие в основе предложенных ранее препаративных методов синтеза /г-уразина, на самом деле приводят к получению соединения XXXIX или биурета (XLI). К аналогичному выводу пришли Элой и Муссбуа [85]. При сплавлении мочевины с карбогидразидом они получили биурет, а не /г-уразин, как указывали Гуха и Де [86]. Они также показали, что вещество, синтезированное по методу Чаттауэя [87] действием аммиака на продукт хлорирования мочевины, оказалось димочевиной. Это наблюдение было подтверждено другими авторами [88], которые сообщили, однако, что /г-уразин им удалось синтезировать по методу, предложенному Курциусом и Гейденрейхом [89],— взаимодействием гидразина
H2NCONH2+ H2NNHCONHNH2H2NCONH2+ H2NNHCONHNH21 С122 NH31 С122 NH3h2nconh,h2nconh,
H2NCONH2+ H2NNHCONHNH2
H2NCONH2+ H2NNHCONHNH2
1 С12
2 NH3
1 С12
2 NH3
h2nconh,
h2nconh,
Н gNCONHNHCONH,XLI
с диэтиловым эфиром гидразиндикарбоновой кислоты. В свете данных Элоя и Муссбуа [851, которые при проведении указанной реакции получили 4- аминотриазол (XXXIX), этот результат вызывает сомнение. По видимому.
и метод Пурготти [90], состоящий во взаимодействии димочевины с сульфатом гидразина, приводит к получению не /г-уразина, а соединения XXXIX. До настоящего времени тетрагидро-смлои-тетразиндион-3,6 (XXXIXa) не синтезирован.
О получении необычного ряда замещенных /г-уразинов сообщается в патенте [91]. Эти соединения, являющиеся эффективными инсектицидами, приготовлены взаимодействием хлоругольного эфира с О,О-диалкилтиофосфгидразидом. .О них сообщается, как об /г-уразинах, замещенных в положениях 1 и 4 фосфорными остатками; при этом не приводится доказательства строения и не
■О
SSII S
II1 II /NH-С у
(RO)2P-NHNH2 +C1COOR ->2-(RO)2P-N()n-P(OR)2
XC-NH/
IIо
R = низший алкилрассматривается возможность того, что эти соединения являются изомер-ными аминотриазолами. С другой стороны, можно представить, что тиофос-форная группа настолько дезактивирует ближайший атом азота, что с кар-бонильной группой преимущественно реагирует первичная аминогруппа.
Имеющиеся данные о физических и биологических свойствах /г-уразина и его тиоаналогов должны быть вновь рассмотрены с точки зрения аминотриа- зольной и димочевинной структуры. Например, было найдено, что теплота сгорания /г-уразина составляет —263,2 ± 0,3 ккал!моль [92]. Сообщается, что n-уразин неактивен по отношению к Encephalitis japonica [93], а соединение, которому было приписано строение монотио-/г-уразина, слабо действует на Mycobacterium tuberculosis [94].
в таких жестких условиях, как это оыло показано получаться триазол (XLIIa)./\175" N NHN2H4.H20+900 am CO >||4 час HN NHв таких жестких условиях, как это оыло показано получаться триазол (XLIIa)./\175" N NHN2H4.H20+900 am CO >||4 час HN NHСогласно патентным данным [95], 1,2,3,4-тетрагидро-силои-тетразинон-3 (XLII) получен действием на гидразингидрат окиси углерода под давлением. Маловероятно, что продуктом указанной реакции является тетразин, так как 'еще Штолле [96], должен
в таких жестких условиях, как это оыло показано получаться триазол (XLIIa).
/\
175" N NH
N2H4.H20+900 am CO >||
4 час HN NH
в таких жестких условиях, как это оыло показано получаться триазол (XLIIa).
/\
175" N NH
N2H4.H20+900 am CO >||
4 час HN NH
N —N’
^-ОН
XLIIXLIINInh2XLIIa
XLII
XLII
Тиокарбонильные производные (дитио-п-уразин). Доказательства, что «дитио-/г-уразин» на самом деле представляет собой 4-амино-1,2,4-триазоли- диндитион-3,5 (XL), а не тетрагидро-сшч.я-тетразиндитион-3,6 (XLa), почти одновременно были опубликованы Лутцем [84], Петри [97] и Сандстрёмом [98]. Все авторы начали с получения этого соединения (строение которого вызывало сомнение) по методу Гуха и Де [86]. Продукт реакции тиокарбгидразида с сероуглеродом или этилксантоген атом калия оказался идентичным соединению, синтезированному из дитиомочевины и гидразина [99]. Убедительным доказательством этого служит наличие в ПК-спектре полосы при 1610 см-1, которая характерна для 4-амино-1,2,4-триазолов [97, 98]. Поглощение при этой частоте отсутствует в спектрах соответствующих триазолов, у которых нет 4-аминогруппы. Лутц [84] высказал мнение, что не следует обращать внимание на различия в температурах плавления у различных образцов «дитио- ./г-уразина».
Дальнейшее доказательство наличия триазольной структуры было получено путем алкилирования до диметильного или до дибензильного производных (ХЫПа и XLHI6), которые действием азотистой кислоты были пре-
S
h2nnhcsnhnh2 + KS—C —OC2Hh2nnhcsnhnh2 + KS—C —OC2Hh2nnhcsnhnh2 +h2nnhcsnhnh2 +CS2 + C5H5NCS2 + C5H5Nh2ncsnhnhcsnh2h2ncsnhnhcsnh2+ N2H+ N2HNH—NHNH—NHC = S илиC = S илиNNhs-I^JLshNNhs-I^JLshNHXLNHXLNH2XLbNH2XLb
h2nnhcsnhnh2 + KS—C —OC2H
h2nnhcsnhnh2 + KS—C —OC2H
h2nnhcsnhnh2 +
h2nnhcsnhnh2 +
CS2 + C5H5N
CS2 + C5H5N
h2ncsnhnhcsnh2
h2ncsnhnhcsnh2
+ N2H
+ N2H
NH—NH
NH—NH
C = S или
C = S или
NN
hs-I^JLsh
NN
hs-I^JLsh
NH
XL
NH
XL
NH2
XLb
NH2
XLb
вращены в известные и охарактеризованные ранее 3,5-бпс-(алкилмеркапто)- 1,2,4-триазолы (XLIVa и XLIV6) [1001.
XL или XLbXL или XLbNNNNRS—СRS—СС-SRС-SRNNNH2 ХЕШNH2 ХЕШhono N — N* II ИRS-C C-SRНXLIVhono N — N* II ИRS-C C-SRНXLIV
XL или XLb
XL или XLb
NN
NN
RS—С
RS—С
С-SR
С-SR
N
N
NH2 ХЕШ
NH2 ХЕШ
hono N — N
* II И
RS-C C-SR
Н
XLIV
hono N — N
* II И
RS-C C-SR
Н
XLIV
a) R = CH3; б) R = CH2C6H5
Впоследствии Сандстрём [1011 осуществил синтез истинного дитио-/г-уразина (XLa) реакцией тиокарбгидразида с динатриевой солью бйс-(карбоксиметил)- тритиоугольной кислоты в водной среде при комнатной температуре. Максимальный выход при этом составил 45%; все попытки увеличения выхода путем варьирования растворителей, pH и температуры не дали положительных результатов. Структура XLa доказана превращением в дигидро-сщи-м-тетразин и производные спмм-тетразина. Соединение XLa легко переходит в изомерный 4-аминотриазол (XLb) при кипячении с разбавленной соляной кислотой. Инфракрасный спектр подтверждает, что в твердом состоянии соединение XLa находится в тионной форме. На основании данных спектров протонного магнитного резонанса и ультрафиолетовых спектров можно сделать вывод, что в спирте или в диметилформамиде преобладающей для этого соединения является также тионная форма.
^^SCHaCOaNa
H2NNH—C-NHNH2+S = G
xSCH2CO2Na
. r/NH-NH\r . нс, N-NS==C\G = S > II II
XNH — NErHSC CSH
XLa
I nh2
XLb
Дитио-п-уразин легко алкилируется, образуя, как и следовало ожидать, S-алкильные производные, например 3,6-бйс-(метилмеркапто)-(ХНУа) и 3,6-бш>(бензилмеркапто)-1,2-дигидро-сил<л<-тетразины (XLVB). Оба эти соединения гладко окисляются в соответствующие ярко-красные сщил<-тетразины (XLVIa и XLVI6) действием азотистой кислоты, брома, перекиси водорода
RS—СС—SRRS—СС—SRNH—NH,S=C/ \ = S + RX .Na0,HNH—NH,S=C/ \ = S + RX .Na0,HXLVIa)R=CH3; 6)R=CeH5CH2XLVIa)R=CH3; 6)R=CeH5CH2или хлорида железа (III). Сообщается [102], что тетразин (XLVla) взаимодействует с аминами, образуя соответствующие аминопроизводные. В зависимости
RS—СС—SR
RS—СС—SR
NH—NH,
S=C/ \ = S + RX .Na0,H
NH—NH,
S=C/ \ = S + RX .Na0,H
XLVI
a)R=CH3; 6)R=CeH5CH2
XLVI
a)R=CH3; 6)R=CeH5CH2
XLVa)R=CH3;6)R=CeH5CH2
N —NII IICH3S— C C—SCH3\N/N —NII IICH3S— C C—SCH3\N/I nh2I nh2+ 190°
N —N
II II
CH3S— C C—SCH3\N/
N —N
II II
CH3S— C C—SCH3\N/
I nh2
I nh2
XLVII
от условий можно заместить одну или обе метилмеркаптогруппы, например:
(CH3)2NN(CH3)2XN = N'(CH3)2NN(CH3)2XN = N'(СН3)2МНzN —
(CH3)2NN(CH3)2
XN = N'
(CH3)2NN(CH3)2
XN = N'
XLVI> (CH3)2N—<)— SCH3 или
\n = Nz
бис-(Алкилмеркапто)дигидро-снл4;и-тетразины обладают значительной термической стабильностью. Так, например, при нагревании до 190° соединение XLVa возгоняется, не превращаясь в 4-амино-3,5-бис-(метилмеркапто)-1,2,4- триазол (XLVII).
Алкилированием дитио-и-уразина хлоруксусными эфирами синтезирован интересный ряд соединений. Несмотря на то что некоторые из них представляют собой конденсированные циклические системы, целесообразно их рассмотреть в этом разделе. При действии хлоруксусного эфира на дитио-и-уразин в водном растворе едкого натра при комнатной температуре Сандстрём [1011 выделил и охарактеризовал три с«л4Л4-тетразина: «диэфир» — 3,6-б«с-(карб- этоксиметилмеркапто)-1,2-дигидро-с«л4Л4-тетразин (XLVIII), «бициклический монолактам» (XLIX) и «трициклический дилактам» (L). Чистое соединение XLVIII оставалось неизмененным после кипячения в спирте в течение 1 час; в тех же условиях соединение XLIX медленно превращалось в L; образование соединения L из XLIX ускорялось в присутствии кислот. Дилактам L может
C2H5OCOCH2S —<SCH2COOC2H5 Н2С<)N —NH
2 52 \nh-nh/xs-c< \c-sch2cooc2h5
X
XLVIIIXLIX
CO CO/ \ / \^N —N.
H2C N —N CH2 HOOCCH2S-<SCH2COOH
\ / \ /XN = NZ
S-C C-S
N-N
LLI
быть получен действием на дитио-п-уразин натриевой соли монохлоруксусной кислоты в щелочной среде с последующим подкислением реакционной среды. При обработке щелочного раствора (до подкисления) перекисью водорода выделен 3,6-б«с-(карбоксиметилмеркапто)-снл4Л4-тетразин (LI).
Сообщается [103] о синтезе тетрагидро-снльи-тетразинтиона реакцией, аналогичной получению дитио-и-уразина по Сандстрёму [101]. При нагревании
тиокарбгидразида с 4-бпс-(метилмеркапто)метилен-1,2-дифенилпиразолидин- дионом-3,5 (LII) в растворе спирта и диметилформамида (2 час) получено соединение LIII. Замена тиокарбгидразида тиосемикарбазидом в этой реакции приводит к триазолу (LIVa). Поскольку какие-либо доказательства структуры отсутствуют, возможно, что и в случае тиокарбгидразида образуется 4-аминотриазольное производное (LIV6).
C6H5-N-CO /SCHsnС6Н5 — N — СОNH —NH
I /=С+ H2NNH — C — NHNH2 —>|/=\ ^c = s
C6H5 — N — CO ^SCHgCeH5 —N-CO NH—NH
LIILIII
s
H2N-!i-NHNH2
CeH5 — N — CO NH-NH
IX /X
I>\ >s
CgHg-N-CO
R
LIV
a) R = H; 6) R = NH2
Буш [104] синтезировал тиадиазол (LV) по следующей схеме:
Изб. CSs+KOH С6Н5 — N—NС6Н5СН2С1 С6Н5— N — N
C6H5NHNH2>s=|^ H_SK>s=| П sch2C6H5
ssz
LV
Сандстрём [105] предположил, что 5-гидразино-2-фенил-1,3,4-тиазол может дать аналогичное тиадиазольное соединение (LVI), однако полученный продукт оказался, по-видимому, 3,6-бпс-(бензилмеркапто)-1,4-б«с-(5,-фенил-Г,3', 4'-тиадиазолил-2)-1,4-дигидро-смл4Л4-тетразином (LVII)
N—NI] ||1 KOH/CS2 „СбН5 2 NHNH2 2 Сбн5сн2С1| ^N—NI] ||1 KOH/CS2 „СбН5 2 NHNH2 2 Сбн5сн2С1| ^N—NC6H6-JI J-N-NS=*x /—SCH2C6H5N—NC6H6-JI J-N-NS=*x /—SCH2C6H5
N—N
I] ||1 KOH/CS2 „
СбН5 2 NHNH2 2 Сбн5сн2С1| ^
N—N
I] ||1 KOH/CS2 „
СбН5 2 NHNH2 2 Сбн5сн2С1| ^
N—N
C6H6-JI J-N-N
S=*x /—SCH2C6H5
N—N
C6H6-JI J-N-N
S=*x /—SCH2C6H5
LVILVI
LVI
LVI
SCH2C6H5N—NI MN—N
CeH6—|l II—\-|l JLc6h6
SCH2C6H5
LVII
1,4-Дигидро- симм- тетразины
Дигидро-с«мл*-тетразины сравнительно мало известны; получено лишь несколько представителей с алкильными или арильными заместителями в положениях 1 и 4. Представители этого класса соединений синтезированы путем 1,3-диполярной димеризации. При нагревании 2,5-дизамещенных
тетразолов до 160—220° выделяется азот и, по-видимому, образуется промежу-точный «нитрилимин» [106] . В отсутствие другого реагента, такого, как
С6Н5
An
N NIc.H5-J = N-N-C.H1] - 4XN-C,H.
С6Н5С6Н5ИN2 ceH5-N LCH
С6Н5
С6Н5
LXIII
2C8H5CH = NNHC8H52C8H5CH = NNHC8H5
2C8H5CH = NNHC8H5
2C8H5CH = NNHC8H5
тиофенол или амин, «нитрилимин» может димеризоваться по типу «голова к хвосту», образуя 1,4-дигидро-сил4Л4-тетразин. Так, нагреванием 2,5-дифенилтетразола в растворе бензонитрила (10 час, 160—170°) синтезирован 1,3,4,6- тетрафенил-1,4-дигидро-сил4л<-тетразин (LVIII), который оказался идентичным продукту, полученному [108] окислением фенилгидразона бензальдегида иодом.
C5H5N + ArSO2Cl>C5H5N + ArSO2Cl>С6Н5С = 14—N —SO2ArC6H5C = N — N— SO2ArС6Н5С = 14—N —SO2ArC6H5C = N — N— SO2ArРасщепление тетразолов до нитрилиминов может быть также осуществлено действием арилсульфохлоридов в пиридине [109]. Например, нагревание 5- фенилтетразола с и-толуолсульфохлоридом в пиридине при 60° дало 1,4-бис- (ц-толуолсульфонил)-3,6-дифенил-1,4-дигидро-сижж-тетразин (LIX). В результате этой реакции предполагалось получить производное новой гетероциклической системы LX. Наряду с соединением LIX из реакционной смеси выделено небольшое количество 3,6-дифенил-с«л4Л4-тетразина, образовавшегося, вероятно, в результате гидролиза дисульфонильного производного в процессе реакции.
C5H5N + ArSO2Cl>
C5H5N + ArSO2Cl>
С6Н5С = 14—N —SO2Ar
C6H5C = N — N— SO2Ar
С6Н5С = 14—N —SO2Ar
C6H5C = N — N— SO2Ar
'N— N
J J+-Ar
Cerfs О О
LX
V
H2O (?) >H2O (?) >N
H2O (?) >
H2O (?) >
ArSO2 —N]-^e"5
IN —SO2Ar
C6H5 N
LIX
Ar=n-CH3C6H4
Аналогичная последовательность реакций, по-видимому, имеет место при действии на фенилгидразон а-хлорбензальдегида триэтиламина в среде ацетонитрила в отсутствие реагента, который мог бы взаимодействовать с промежуточным продуктом [ПО].
Лозинский и Пелькис [111] распространили эту реакцию на некоторые нитрофенилгидразоны а-хлорглиоксалевой кислоты. Можно предположить,
N—NH-Ar
Ar(^JCaHslsN^ [Ar-c = N—N —Ar]Ar-| ^1-Ar
\C1CHsCNAr-N LAr
Ar = n-NO2C8H4~
что здесь также имеет место 1.3-диполярное присоединение, однако при этом происходит декарбоксилирована,, в результате чего получаются 1,4-диарил- 1.4-дигидро-сил4лететразины.
(C2H5)3n Г Ar — N — N = C — СО3Н
2ArNH — N = C — СО2Н> г г м м .
I 2 С2Н5он [_НО2С —C = N —N —Аг_
С1+
рсо2
ZN=CH\
Аг — NN—Аг
\ch=n/
Аг = 2-иитрофенил
2-метокси-4-нитрофенил
2-метокси-5-нитрофенил
Необычный продукт, который образуется при кипячении в бензоле «бетаина пиридиний-енола» (LXI) Крольпфейферера [112], оказался 3,6-дибензоил- 1,4-дифенил-1,4-дигидро-сихм-тетразином (LXII) [113]. Возникновение промежуточного нитрилимина в этом случае может быть подтверждено образованием других гетероциклических соединений при введении второго активного компонента. Например, в присутствии стирола получается пиразолин.
Примером более удобного подхода к 1,4-дигидро-сил*л*-тетразину может служить получение 1,4-диметил-З,6-дифенил- М-дигидро-спльч-тетразина алкилированием 1-метилтиобензгидразида иодуксусной кислотой [114]
СвН5
S СН3
|| |N N-CH3
C6HRC-N — NH2+ICH2COOHII
-CH3 — N N
Необычный триарил-с«л4Л4-тетразин, близкий к рассматриваемым выше соединениям, получен из формазана Куном и Тришманном [115]. Метилирование и одновременное дегидрирование трифенилформазана приводит к парамагнитному радикалу темно-зеленого цвета с брутто-формулой C20Hi7N4, для которого предположена структура LXIII. Он может быть проалкилирован по метиленовой группе бензилбромидом или n-бромбензилбромидом. Этот новый тип свободных радикалов получил общее название «вердазилы».
.N — NH СдН5 1. Метилированиеу-С6Н5С<С8Н5-С<м2- ОкислениеX].N — NH СдН5 1. Метилированиеу-С6Н5С<С8Н5-С<м2- ОкислениеX]^СН^СНЬ,
.N — NH СдН5 1. Метилированиеу-
С6Н5С<С8Н5-С<
м2- ОкислениеX]
.N — NH СдН5 1. Метилированиеу-
С6Н5С<С8Н5-С<
м2- ОкислениеX]
^СН
^СН
552
5
5
"is
'LXIII
В отличие от подобных гетероциклических «радикалов», таких, как перхлорат пентафенилпирролия [116] или 2,3-дифенилен-(2,2')-5-фенилтетра- золия [117], соединение LXIII устойчиво по отношению к минеральным кислотам, воздуху и концентрированному раствору метилата натрия. При обработке соединения LXIII соляной кислотой образуется смесь соли фиолетового цвета и бесцветного нейтрального соединения —■ веществ, обладающих диамагнитными свойствами.
2C2OH17N4+HC1 c20h17njci- + c20h18n4
Фиолетовое Бесцветное
Кун с сотрудниками показал, что образование вердазилов является типичной реакцией формазанов и применил ее для получения более сложных соединений. Так, например, вердазилы синтезированы, исходя из фенилгидразонов сахаров [118] путем диазотирования и последующего метилирования и окисления. Аналогичным образом из фенилгидразанов диформил- и триформилбен- золов получены соответствующие бирадикалы [118] и трирадикалы [119].
Аг = С6Н5Аг = С6Н5
Аг = С6Н5
Аг = С6Н5
Гетраазапентенильные радикалы [120] являются линейными аналогами вердазилов. Они могут быть получены окислением продуктов конденсации ортомуравьиного эфира с несимметричным дифенилгидразином кислородом,
Аг. .Аг
\N-N = CH —N—
ArzхАг
окисью серебра или двуокисью свинца. Эти радикалы, имеющие голубоватб- зеленую окраску, значительно менее устойчивы, чем их циклические аналоги.
'Тетрагидро-67/.и .и-тетразины
Несколько представителей тетрагидро-сшиж-тетразинов, полученных специальными реакциями, были описаны ранее [121]. Единственным дополнением за последние годы явилась работа Гинсбурга, Якубовича и сотр. [122], которые синтезировали 1,2-бис-(трифторметил)-3,3,6,6-тетраметилтетрагидро- сымм-тетразин из азина ацетона и бис-(трифторметил)диазина. Последнее соединение реагирует с филодиенами, образуя аддукты типа Дильса — Альдера.
R2
С
■CF3 — N = N — CF3CF3 —
+III
r2C = N — n=cr2cf3—nn
r2
R=CH3
Гексагидро-<?»jfj«-тетразины
Гексагидро-сшиж-тетразипы — бесцветные высококипящие жидкости или сравнительно низкоплавкие твердые вещества. Они получаются, как правило, с хорошими, часто с количественными выходами конденсацией альдегидов с монозамещенными или 1,1- и 1,2-дизамещенными гидразинами.
Сам гидразин и «циклические» гидразины образуют полициклические соединения, о которых речь пойдет ниже в разделе о конденсированных циклических системах. Как правило, для этих соединений отсутствуют данные по доказательству их структуры, и их изображают обычно в виде изомерной формы, у которой центр симметрии совпадает с центром кольца.
Простейший член этого ряда — 1,4-диметилгексагидро-силци-тетразин (LXIV, R = СН3) получен взаимодействием формальдегида с метилгидрази-
СН2
^N —R2RNHNH2+2CH2O —> [H2C = NNH — R] —»|| ■
R — NNH
LXIV
ном; из реакционной смеси Мюллер и Рундель [123] выделили два изомера с т. пл. 104—107° и 121—123°. Они предположили, что высокоплавкий изомер является гексагидро-сил/л/-тетразином . Промежуточный метилгидразон формальдегида, который возможно является предшественником соединения LXIV (R = СН3), выделен в виде литиевого производного в качестве побочного продукта реакции метиллития с диазометаном [123]:
CH3Li + CH2N2[H2C=N — N — CH3]-Li+
Другие 1,4-дизамещенные гексагидро-симм-тетразины получены этим общим методом, исходя из формальдегида и фенилгидразина [125, 126] или бензилгидразина [127]. Шмитц и Оме [127] установили, что 1,4-дифенилгек- сагидро-сило4-тетразин, взаимодействуя с реактивами Гриньяра, образует
1,2-дизамещенные гидразины; например, при действии фенил-, 1-нафтил- и бен- зилмагнийгалогенидов получены 1-фенил-2-бензилгидразин, 1-фенил-2-(Г-наф-
СН2
С6Н5—N \н
||-f 2RMgX -» 2С8Н5 —NHNH—CH2R
HNN—С6Н5
Хсн2
тилметил)гидразин и 1-фенил-2-(2'-фенилэтил)гидразин, которые выделены в виде хлоргидратов с выходами 60, 30 и 37% соответственно.
Большинство моноциклических гексагидро-сил^л^-тетразинов являются 1,2,4,5-тетразамещенными соединениями, полученными из гидразобензолов или 1,2-дизамещенных гидразинов. Старые литературные данные [128, 129] об этой реакции обсуждены подробно в обзоре [130]. В последующие годы, вплоть до последнего десятилетия, никаких новых сведений по этому вопросу не появилось. Шмитц [131], конденсируя формальдегид с 1,2-диизопропил- гидразином и 1,1-диметилгидразином, пытался синтезировать 1,2-диизопро-
СН2
2R-NHNH —R' + 2CH2O2R-NHNH —R' + 2CH2OR —N7 R'
2R-NHNH —R' + 2CH2O
2R-NHNH —R' + 2CH2O
I I
R' — N N-R
Хсн2
пил-4-диметиламино-1,2,4-триазолидин (LXV) — представителя неизвестной циклической системы. Однако вместо ожидаемого вещества им была выделена смесь диметилгидразона формальдегида и 1,2,4,5-тетра(изопропил)гексагидро- сшиж-тетразина (LXVI). Аналогичным образом, исходя из формальдегида
Д=изо-С3Н7; R'= СН3Д=изо-С3Н7; R'= СН3CH2=NNR£CH2=NNR£НСНО+ R—NHNH—R +RiNNH2
Д=изо-С3Н7; R'= СН3
Д=изо-С3Н7; R'= СН3
CH2=NNR£
CH2=NNR£
/СН°\
R—NN—R
R— NN—R
LXVI и 1-фенил-2-бензилгидразина, синтезирован 1,4-дибензил-2,5-дифенилгекса- гидро-сшил-тетразин [127].
Несколько необычное производное— 1,2,4,5-тетра-(1-цианоциклогексил)- гексагидро-симм-тетразин образуется с выходом 52% при взаимодействии формальдегида с 1,2-б«с-(1-цианциклогексил)гидразином [127]. Этот гидра-
зин приготовлен присоединением цианистого водорода к азину циклогексанона
Общий характер этой реакции подтвержден также образованием 1,2,4,5- тетра(карбоксиэтил)гексагидро-с«л1л1-тетразина из формальдегида и диэтилового эфира гидразиндикарбоновой кислоты [132]
'СН2
ОО/ \
IIIIQHgOCO—NN —СООС2Н5
2CH2O + 2C2H5OC-NHNH-COC2H5 —*||
С2Н5ОСО — NN — COOQHg
.ХСН2
О несколько необычной реакции сообщили Клагес и Меш [133], которые действием этилмагнийбромида на 1-фенил-3,3-диметилтриазен в кипящем тетрагидрофуране получили 1,4-диэтил-2,5-дифенилгексагидро-сшчж-тетразин. Механизм этой реакции, по мнению авторов, близок к механизму взаимодействия формальдегида с гидразинами: реактив Гриньяра расщепляет триазен до 1,2-дизамещенного гидразина и N-метилметиленимина, который служит источником метиленовых групп.
СНзСдНз С2Н5
1I I
С6Н5 — N = N — N — CH3 + 2C2H5MgBr —> BrMg — N N — MgBr-P[CH2 = N — CH3] —*
.CH2 .
. c6h5-nn-c2h5
2 C2H5—NN-C6H5
CH2
Сообщается [134], что кристаллические С-замещенные гексагидро-сижж- тетразины получены в результате димеризации маслообразных гидразонов простейших алифатических альдегидов при комнатной температуре. Эти гидразоны были приготовлены взаимодействием альдегидов с гидразингидратом при температуре ниже 5°. 3,6-Диалкилгексагидро-сыжж-тетразины при рас-
н R
5=<25° HN NH
RCHO+N2H4 H2O —> RCH = N —NH2> I | . .HN NH
RZ ХН
R = низший алкил
творении в воде или при нагревании выше температуры плавления диссоциируют, образуя мономеры.
Конденсированные с«лм<-тетразиновые системы
До 1958 г. было описано всего четыре соединения, содержащих симм- тетразиновое кольцо, конденсированное с другими циклами. Строение большинства из них строго не доказано. Важный вклад в химию конденсированных тетразиновых гетероциклов внес своими исследованиями Шмитц с сотрудниками. Он синтезировал ряд новых конденсированных циклических систем, а также исправил некоторые ошибочные выводы о структуре соединений, ранее описанных в литературе.
силл-Тетразины с трансаннулярными мостиками. Шмитц и Оме [125] определили строение различных веществ, получающихся при конденсации фенилгидразина с формальдегидом. Структура трех из девяти соединений осталась под вопросом. Эти авторы показали, что четыре вещества являются производными гексагидро-сидои-тетразина, образующимися в результате варьирования соотношения формальдегида и фенилгидразина, а три содержат трансаннулярные мостики «поперек» сил^дг-тетразинового кольца.
Простейшее соединение, продукт реакции при соотношении исходных компонентов 1:1, впервые синтезировано Уолкером [135], который приписал ему строение фенилгидразона формальдегида. На самом деле это вещество оказалось димером — 1,4-дифенилгексагидро-сщи;и-тетразином (LXVII). При действии дополнительного количества формальдегида это соединение может образовывать два высших гомолога. Обработка соединения LXVII формальдегидом в водной уксусной кислоте дает эндометиленовое производное (LXVIII) [125]. Раньше предполагалось, что это соединение является метилен-бис- диазиридином (LXVIIIa) [135] или соединением с открытой цепью (LXVIII6) [126]. Наличие в нем трансаннулярного метиленового мостика подтверждается отсутствием в молекуле активных атомов водорода, определяемых по методу Церевитинова [124]. Соединение LXVII, а также его гидрированный аналог — 2,5-дициклогексил- 1,4-эндометиленгексагидро-с«л4лг-тетразин — получены непосредственно реакцией формальдегида с фенил- или циклогексилгидразином при соотношении 3 : 2 [ 127]. Этот путь может служить общим методом синтеза подобных соединений.
HNN —CgJlg
2НаС=О+ 2C6H6NHNH, —||
С6Н6—NNH
^СН,^
LXVII
сшоXN-C6H«
LXVII 2222_| СН, |
G6HS—N\N
LXVB!
C6HS— NCH,N—C6H5
N = CH,CH,=NLXVII! 6N = CH,CH,=NLXVII! 6CH,CH,CH,CH,LXVIIIaLXVIIIa
N = CH,CH,=N
LXVII! 6
N = CH,CH,=N
LXVII! 6
CH,CH,
CH,CH,
LXVIIIa
LXVIIIa
Эндометиленовая силл-тетразиновая структура (LXIX), аналогичная LXVIII, как одна из возможных была предположена ранее Сандстрёмом [105] для продукта взаимодействия формальдегида с тиобензгидразидом, взятых в соотношении 3 : 2. Однако он отдал предпочтение структуре LXIXa, аналогичной LX Villa.
2C6H6C— NHNH23H2CO2C6H6C— NHNH23H2CON— N—СН2— N—Nс6н6ДcH2LCeH6 ■
2C6H6C— NHNH2
3H2CO
2C6H6C— NHNH2
3H2CO
LXIXa
55
5
5
LXIX
Обработка 1,4-дифенилгексагидро-сими-тетразина (LXVIl) в нейтральной среде избытком формальдегида дает эндооксидиметиленовое производное (LXX) [125], которому ранее Уолкер [135] приписал ациклическое строение (LXXa).
с=н5С6Нб
N—СН,—О—СН,—N
м=сн2 сн,=х
LXXa
LXXILXXII СН2ОI СН2ОПо-видимому, наиболее интересным соединением этого ряда является эндоэтиленовое производное (LXXI). Оно получено восстановлением^,5-дифе- нил-1,4-эндометиленгексагидро-сил1Л1-тетразина (LXVIII) алюмогидридом лития до промежуточного 4-анилино-2-фенилгексагидро-1,2,4-триазина
LXXI
LXXI
I СН2О
I СН2О
ZNHX
ЫА1Щг ^ у—СбН5 СНдОн2с сн2
Хм/
HN—СвНб
LXXII
С6НВ— NHN=CH—CH=NNH—С6Н5
^12Х С6Н,—NHNH—СН2СН2—NHNH —С6Н6
(LXXII) и последующей реакцией его с формальдегидом [125]. Соединение LXXI синтезировано также Шмитцем и Оме путем обработки формальдегидом продукта восстановления озазона глиоксаля алюмо гидридом лития.
с«л«лг-Тетразиновые кольца, конденсированные с углеводородными циклами. Введение гексагидро-симм-тетразинового кольца в трициклическую систему легко осуществляется путем конденсации пиперидизина с альдегидами. Ринк и Мета [132] установили, что пиперидазин реагирует практически количественно с формальдегидом или бензальдегидом, образуя соответствующие октагидро-бН, 13Н-дипиридазино[1,2-а: Г,2'-Л-симм-тетразины (LXXIII). Гомологи соединения LXXIII (R = Н) с алкильными заместителями в пири- дазиновых кольцах синтезированы из соответствующих алкилпиперидазинов
R = Н или С6Н5R = Н или С6Н5LXXIIILXXIII
R = Н или С6Н5
R = Н или С6Н5
LXXIII
LXXIII
и формальдегида Снайдером и Михельсом [136]. Они также обнаружили, что соединение LXXIII (R = Н) образуется в незначительных количествах в качестве побочного продукта при восстановлении диэтилового эфира тетрагидро- пиридазиндикарбоновой-1,2 кислоты
N — СООС2Н5N — СООС2Н5ЫА1Н« >ЫА1Н« >N—СН3N—СН3N— СООС2Н5N— СООС2Н5N — СН3N — СН3+ LXXIII+ LXXIII
N — СООС2Н5
N — СООС2Н5
ЫА1Н« >
ЫА1Н« >
N—СН3
N—СН3
N— СООС2Н5
N— СООС2Н5
N — СН3
N — СН3
+ LXXIII
+ LXXIII
Аналогичным образом 1,2,3,4-тетрагидрофталазин реагирует количественно с формальдегидом в слабокислых водных растворах, давая исключительно труднорастворимый полиядерный продукт, который является специфическим реагентом для осаждения формальдегида [137, 138]. Любопытно, что другие альдегиды дают растворимые продукты. Сообщается, что чувствительность при определении формальдегида с помощью тетрагидрофталазина составляет 106 г альдегида в 1 мл. Этот способ может быть использован для определения метанола, который окисляют до формальдегида персульфатом калия.
Новое в области химии симм-тетразинов связано с синтезом и изучением свойств 5,6,8,8а,13,14,16,16а-октагидро-симм-тетразино-[6,1-а:3,4-а']диизохи- нолина (LXXIV). Эти данные представляют интерес и для других родственных гетероциклических систем, которые образуются при получении этого соединения и при его превращениях. Шмитц [139] установил, что соединение
LXXIVLXXIV
LXXIV
LXXIV
LXXIV получается с выходом 86% непосредственно при действии 50%-ного гидразингидрата на 2-(2'-хлорэтил)бензальдегид в метаноле при комнатной температуре. Им описаны два других препаративных способа получения этого ■соединения и предположено, что во всех трех реакциях предшественником •соединения LXXIV является гипотетическая гидразониевая соль (LXXV). По второму способу азин 2-(2'-хлорэтил)бензальдегида расщепляется 2,4- динитрофенилгидразином до 2,4-динитрофенилгидразона и, по-видимому, ■соединения LXXV, которое циклизуется в соединение LXXIV при обработке основанием. Третий способ состоит во взаимодействии 2-(2'-хлорэтил)бен- зальдегида с аммиаком, в результате чего образуется 3,4-дигидроизохи- зюлин, который превращается в соединение LXXV при действии хлорамина.
LXXVLXXV
LXXV
LXXV
В дальнейшем было предположено, что при обработке основанием соединение LXXV может превратиться в псевдооснование (LXXVI), сходное с промежуточным продуктом, который, возможно, образуется при получении гекса- гидро-сильм-тетразинов из альдегидов и несимметричных дизамещенных гидразинов.
LXXVLXXVон-он-II n-nh2 \/\/ . ОНнII n-nh2 \/\/ . ОНну LXXIVу LXXIV
LXXV
LXXV
он-
он-
II n-nh2 \/\/ . ОНн
II n-nh2 \/\/ . ОНн
у LXXIV
у LXXIV
LXXVI
RCHO + R'NHNHR"RCHO + R'NHNHR"R'RCH —N —NH —R"OHR'RCH —N —NH —R"OHR HI/R" —NN — R'2"।।R' —N N —R'R HI/R" —NN — R'2"।।R' —N N —R'
RCHO + R'NHNHR"
RCHO + R'NHNHR"
R'
RCH —N —NH —R"
OH
R'
RCH —N —NH —R"
OH
R HI/
R" —NN — R'
2"।।
R' —N N —R'
R HI/
R" —NN — R'
2"।।
R' —N N —R'
Хёйзген [140] предположил, что при действии на М-ариламино-3,4-дигидро- изохинолиниевую соль (LXXVII) такими основаниями, как пиридин, может образовываться промежуточный «азометинимин» (LXXVIII). В отсутствие другого реакционноспособного реагента, например норборнена или метанола, соединение LXXVIII претерпевает димеризацию «голова к хвосту», превращаясь в арилзамещенную конденсированную силш-тетразиновую систему, аналогичную LXXIV. Шмитц [139] также допускал, что промежуточный продукт может иметь N — N бетаиновую структуру.
Хёфт и Рихе [141] получили соединение LXXIV другим путем — окислением насыщенного промежуточного соединения —2-амино-1,2,3,4-тетрагидро-
изохинолина (LXXIX) перекисью водорода, окисью ртути или иодом или встряхиванием бензольного раствора соединения LXXIX на воздухе при облу-
LXXVILXXVIIILXXVILXXVIIIAr = n-C6H4NO2 или СдН5Ar = n-C6H4NO2 или СдН5
LXXVILXXVIII
LXXVILXXVIII
Ar = n-C6H4NO2 или СдН5
Ar = n-C6H4NO2 или СдН5
чении ультрафиолетовым светом. 2-Амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин приготовляют действием гидразингидрата на 2-(2'-хлорэтил)бензилхлорид
/\- СН2СН2С1СН2С1/\- СН2СН2С1СН2С1м2н4 ■ н20I^^jI N-NH2\/\/LXXIXм2н4 ■ н20I^^jI N-NH2\/\/LXXIXО2 или НгОг, HgO или 1з > LXXIVО2 или НгОг, HgO или 1з > LXXIV
/\- СН2СН2С1СН2С1
/\- СН2СН2С1СН2С1
м2н4 ■ н20I^^j
I N-NH2
\/\/
LXXIX
м2н4 ■ н20I^^j
I N-NH2
\/\/
LXXIX
О2 или НгОг, HgO или 1з > LXXIV
О2 или НгОг, HgO или 1з > LXXIV
Кратковременное нагревание силии-тетразйнодиизохинолина (LXXIV) в кипящем изохинолине приводит к необычному расширению цикла с образованием 3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина (LXXX) [142]. При подщелачивании раствора соединения LXXX в разбавленной серной кислоте вновь получается соединение LXXIV, по-видимому, через стадию образования того же промежуточного иона LXXV. Ранее Шмитц сообщил [143], что при термиче-
H2NOSO3HH2NOSO3H
H2NOSO3H
H2NOSO3H
ском расщеплении соединения LXXIV образуется диазиридин (LX XXI). Однако вскоре эти данные им же были признаны ошибочными [142] ,и было
показано, что соединение LXXX может быть получено из 3,4-дигидроизохи- нолина и О-гидроксиламиносульфокислоты. При подкислении и последующей обработке щелочью соединение LXXXI превращалось в конденсированный тетразин LXXXIV, по всей вероятности, также через соединение LXXV [142].
Конденсацией формальдегида с 1,2,3,4-тетрагидро-5Н-2,3-бензодиазепином (LXXXII), полученным восстановлением 3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина (LXXX) над палладированным углем, синтезирована новая конденсированная гексагидро-силии-тетразиновая циклическая система (LXXXIII) [142].
Соединение LXXXIV — 7,15-диметильный гомолог LXXIV — синтезировано в результате взаимодействия 3,4-дигидроизохинолина с N-хлорметил- амином или 2-(2'-хлорэтил)бензальдегида с метилгидразином [144]
/V- СН2СН2С1
Ц-сн°
+
CH3NHNH2^^^l ^ CH3NHC1
\/\/
LXXXIV
силглт-Тетразиновые кольца, конденсированные с гетероциклами. Одним из продуктов конденсации формальдегида с гидразином является так называемый «тетраформальтрисазин» (LXXXV), впервые полученный Гофманном и Штормом [145] . Подтверждение предположенной структуры этого соединения было получено путем превращения его кристаллического дигидрата под действием формалина и перекиси водорода в водной уксусной кислоте в тетрагидроперекись (LXXXVI) [147]
сн2 сн2сн2 сн2
HN7 \н сн2О/Н2О НООСН2—N7СН2ООН
I I I*I I 1
HN N NHНООСН2— N N N—СН2ООН
^сщ сщ'сн^ СН^
LXXXVLXXXVI
Если соединение LXXXV вводили в реакцию в виде водного раствора, то вместо тетрагидроперекиси LXXXVI получалась диперекись LXXXVII, кото-
LXXXVIIILXXXVIIIN— N = CH2N— N = CH2СН2 СН2 СН2
LXXXVIII
LXXXVIII
N— N = CH2
N— N = CH2
^N7 ХО
О N N О^СЩ СН2 СН2
LXXXVII
рая может быть приготовлена также конденсацией гидразина с формальдегидом и перекисью водорода в слабокислом растворе. Это соединение впервые было получено Гирсевальдом и Сигенсом [148], которые приписали ему структуру LXXXVIII, однако Шмитц [137] показал, что оно является димером и имеет строение LXXXVII.
■ Папини и Чекчи [149] предположили, что продукт взаимодействия эквимолярных количеств 3,5-диамино-1,2,4-триазола (гуаназола) и диформилгидра- зина представляет собой 7,8-дигидро-6,8-диимино-6Н-сы.мл«-триазоло[1,2-а]- сылш-тет разин (LXXXIX). Позже Хаузер и Логуш [150] показали, что это соединение является изомерным 5-амино-3,4'-ди-1,2,4-триазолу (ХС), который также может быть получен взаимодействием 1 моля гуаназола с 2 молями диформилгидразина [151]
хсхс
хс
хс
Применение сил«л«-тетразинов
Несколько патентов и оригинальных статей содержат указания о возможности применения производных сылш-тетразина для различных целей. Однако не ясно, находят ли практическое применение эти соединения в настоящее время. Кроме того, вполне возможно, что некоторые из них являются на самом деле не тетразинами, а изомерными аминотриазолами. Запатентованы найлоноподобные полимеры, содержащие 1,2-дигидро-сылш-тетразино- вые или вернее 4-амино-1,2,4-триазольные циклы [152, 153]. Подобные полимеры, полученные сходными методами, подробно рассмотрены в работе [154]. Нагревание дигидразинов себациновой или адипиновой кислот с безводным гидразином при 200—220° в течение 11—12 час дает полимеры, из которых могут быть приготовлены пленки, волокна и листы [153]. Вещества подобного типа получены из адипонитрила или себацонитрила и гидразина по классическим методам Пиннера и Курциуса, о которых шла речь в предыдущих разделах. Лизер [154] пришел к выводу, что эти полимеры имеют не 1,2-дигид-
ро-сылии-тетразиновую (XCIa), а 4-амино-1,2,4-триазольную (XCI) структуру-
—(СН2)4_6—(СН2)4_6XCIaXCIa
—(СН2)4_6
—(СН2)4_6
XCIa
XCIa
Оба полимера хорошо окрашиваются и обладают высокой устойчивостью* по отношению к сильным кислотам и щелочам.
Антрахиноновый краситель, содержащий сильм-тетразиновый цикл, растворим в концентрированной серной кислоте и окрашивает хлопчатобумажную ткань в желтый цвет [155]. Сообщается [156], что 3,6-бис-(4-фторфенил)- силш-тетразин может быть использован в качестве свето- и водоустойчивого* красителя для изделий из найлона.
Динитрат 3,6-диамино-3,6-дигидро-сил«л«-тетразина, испытанный наряду с другими соединениями, оказался непригодным для использования в качестве составной части взрывчатых веществ [157]. Основание указанного соединения упомянуто также в патенте [158], посвященном получению альдегидных смол, однако доказательство его 3,6-дигидроструктуры отсутствует [159]. 3,6-Диамино-силш-тетразин и его N3- и Мв-тетраалкильные гомологи запатентованы как десенсибилизаторы фотографических эмульсий [160].
Имеется указание, что сам сильм-тетразин действует как антикатализатор при разложении диазометана на полиметилен и азот [ 16Г], уменьшая скорость процесса в 100 раз при концентрации 2 мол.%. .
3,6-быс-(Фторалкил)-1,2-дигидро-силш-тетразины, полученные Карбони и Линдсеем [42], предложены в качестве антиоксидантов и стабилизаторов для. природных и синтетических углеводородных полимеров и ненасыщенных масел [162]. Указывается, что тетразины, полученные окислением, могут быть использованы как десенсибилизаторы в фотографии.
Выше упоминалось о туберкулостатической активности 3,6-дипиридил- силш-тетразинов.
Различные 3,6-дизамещенные силш-тетразины запатентованы как гербициды [163].
ЛИТЕРАТУРА
Е г i с k s о п, Wiley, Wystrach, The 1,2,3- and 1,2,4-Triazines, Tetraz-ines and Pentazines, N.Y., 1956, Chapters III, IV and V.
Erickson, см. [1], Chapter IV, pp. 177—178.
Wystrach, cm. [ 1 ], Chapter III, pp. 138ff.
C u r t i n, A 1 e x a n d ro u, Tetrahedron, 19, 1697 (1963); Curtin, Miller,. Tetrahedron Letters, № 23, 1869 (1965).
Katritzky, частное сообщение.
v. P e c h m a п, Ber., 21, 2751 (1888).
В о d f о r s s, Svensk Kern. Tidskr., 53, 183 (1941) [C.A., 36, 1544 (1942)]; G rammat i с a к i s, Compt. rend.. 224, 1509 (1947); Vorlander, Z e h, E n d e r 1 e i n, Ber., 60, 849 (1927); В u c h e r e r, S t i с к e 1, J. prakt. Chern., [2] 110, 309 (1925)..
v. Pechmann, Bauer, Ber., 42, 659 (1909).
S toile, Ber., 59, 1742 (1926).
S toile, J. prakt. Chern., [2] 78, 546 (1908).
Katritzky, частное сообщение.
Bauer, Katritzky, J. Chern. Soc., 1964, 4394.
Z i п с к e, Lawson, Ber., 19, 1452 (1886); 20, 2896 (1887).
Bauer, Bedford, Katritzky, J. Chern. Soc., 1964, 751.
Hantzsch, Lehmann, Ber., 33, 3668 (1900).
Spencer, Vibrational and High Resolution Electronic Spectral Studies of s-Tetra- zine. Ph. D. Thesis, University of Washington; Spencer, Cross, Wiberg,. J. Chem. Phys., 35, 1939 (1961).
C u r t i u s, Lang, J. prakt. Chem., [2] 38, 531 (1888).
C u r t i u s, D arapsky, M ii 1 1 e r, Ber., 39, 3410 (1906).
Wiley, см. [1], pp. 182—186, 197—206.
Grundmann, Kreutzberger, J. Am. Chem. Soc., 79, 2839 (1957).
M ii 1 1 e r, H e r r d e g e n, J. prakt. Chem., [2] 102, 113 (1921).
Bertinotti, G i а с о m e 1 1 o, L i q u о r i, Acta Cryst., 8, 513 (1955); 9, 510' (1956); H a m e к a, L i q u о r y, Koninkl. Ned. Akad. Wetenschap. Proc., Ser. B, 59, 242 (1956) [C.A., 50, 16211 (1956)].
К i m, H a m e к a, J. Am. Chem. Soc. 85, 1398 (1963); de la Vega, Hameka, J. Am. Chem. Soc., 35, 3504 (1963); Coulson, J. Chem. Soc., 1963, 5893.
Liquor i, Vaciago, Gazz. chim. ital., 86, 769 (1956); Ricerca set, 26, 181 (1956); Basu, Proc. Natl. Inst. Sci. India, 21A, 173 (1955) [C. A., 50, 6175 (1956)]; M a t a g a. Bull. Chem. Soc. Japan, 31, 453 (1958).
M а с с о 1 1, J. Chem. Soc., 1946, 670..
Murrell, Mol. Phys., 1, 384 (1958); Goodman, J. Mol. Spectr., 6 109 (1961); Spencer, Cross, Wiberg, J. Chem. Phys., 35, 1925 (1961); Chowdhury, Goodman, J. Chem. Phys., 36, 548 (1962); 38, 2979 (1963); E 1-B а у о u m 1, Kearns, J. Chem. Phys., 36, 2516 (1962); 38, 1508 (1963); E 1 - S a у e d, J. Chem. Phys., 38, 2834 (1963).
S p e п c e r, Cross, Wiberg, J. Chem. Phys. 35, 1939 (1961).
Lin, Lieber, Horwitz, J. Am. Chem. Soc., 76, 427 (1954).
Grammaticakis, Compt. rend., 241, 1049 (1955); 258, 1262 (1964).
Introduction to Infrared and Raman Spectroscopy, Colthup, Daly, Wiberley, N.Y.,. 1964, p. 236.
N a g a r a j a n, Bull. Soc. Chim. Belg., 71, 100 (1962).
Stone, Maki, J. Chem. Phys., 39, 1635 (1963).
D a 1 1 а с к e r, Monatsh., 91, 294 (1960).
Hofmann, Ehrhardt, Ber., 45, 2731 (1912); C u r t i u s, Hess, J. prakt. Chem., [2] 125, 40 (1930).
Pinner, Ber., 2126 (1893); Pinner, Caro, Ber., 27, 3273 (1894).
В a с c a r, Mathis, Compt. rend., 261, 174 (1965).
Junghahn, Ber., 31, 312 (1898); J unghah n, Bunimowicz, Ber., 35,. 3932 (1902)."
Allegretti, Hancock, Knutson, J. Org. Chem., 27, 1463 (1962).
Truitt, C r e a g h, J. Org. Chem., 28, 1910 (1963).
S t о 1 1 e, J. prakt. Chem., [2] 68, 464 (1903); [2] 73, 277 (1906); S t о 1 1 ё, T h о m a, J. prakt. Chem., [2] 73, 288 (1906); S t о 1 1 ё, W e i n d e 1, J. prakt. Chem., [2] 74,. 3, 550 (1906).
Westermann, Chem. Ber., 97, 523 (1964).
Carbon!, Lindsey, J. Am. Chem. Soc., 80, 5793 (1958); пат. США 2817662' (1957) [С. A., 52, 7360 (1958)].
Brown, G 1 s 1 e r, Cheng, J. Org. Chem., 31, 781 (1966).
C a r b о n i, Lindsey, J. Am. Chem. Soc., 81, 4342 (1959); пат. США 3022305. (1962)..
Butte, Case, J. Org. Chem., 26, 4690 (1961).
S a u e r et al., Chem. Ber., 98, 1435 (1965).
Avram et al., Chem. Ber., 95, 2248 (1962).
N a к a h a г a, О h t a, Nippon Kagaku Zasshi, 77, 388 (1956) [C.A., 52, 401 (1958)].
Holmberg, Arkiv Kemi, 9, 47 (1955).
J e n s e n, Pederson, Acta Chem. Scand., 15, 1124 (1961).
Pinner, Ann., 298, 1, 24, 31 (1897).
L u t z, частное сообщение.
W u у t s, L а с о u r t, Bull. soc. Chim. Belg., 45, 685 (1936).
Fusco, Rossi, Ann. chim. (Rome), 50, 277 (1960).
Fusco, Rossi, Tetrahedron, 3, 209 (1958).
Aggarwal, Darbari, R a y, J. Chem. Soc., 1929, 1941.
I к a d e, Kanahara, Ann. Rept. Fac. Pharm. Kanazawa Univ. № 5, 5 (1955> [C.A., 50, 14782 (1956)].
W i 1 e y, J a r b о e, H a у e s, J. Org. Chem., 22, 835 (1957)..
C h a г о n n a t, Fabiani, Compt. rend., 241, 1783 (1955).
Libman, Slack, J, Chem. Soc., 1956, 2253.
61.
62.
63.
64.
Spassov, Golovinski, Compt. rend. acad. bulgare sci., 14, 163 (1961); Ж0Х, 32, 3394 (1962).
65.
Сычёва, Трупп, Лебедева, Щукина, ЖОХ, 32, 3669 (1962). Lipp, D а 1 1 а с k е г, Thoma, Monatsh., 91, 595 (1960).
Konig, S е i I к е п, О I I е, Chem. Ber., 87,"
(1956).
825 (1954);
ср. герм. пат. 953801
В u d е s i
n
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
2871 (1961).
sky, R о u
b i п е k, Collection
Czech oslov.
Chem. Communs., 26,
P S S S L
с a a
C
п n e r, Caro, Ber., 28, 465 (1895); Pin о t t, Angew. Chem., 69, 506 (1957).
n t о r o, Ricerca sci., 29, 2437 (1959).
n t о r o, Ricerca sci., 30, 1738 (I960), f s c h i t; ~
n e
r, Ann.,
298,
1 (1897).
74.
75.
76.
77.
78.
79.
z, Donath, Rec. trav. chim., 37,
i t
270 (1918).
r t i u
— . . . „ „, Darapsky, Muller, Ber., 48, 131 W i 1 e у, см. [1], Chapter V, pp. 182—183, 197—206.
u
s,
1614 (1915).
Cryszkiewicz-Trochimowski, Bousquet, Compt. rend., 253, 2992 (1961).
L i n, L Ponzi Scott, Scott, M a r c u G r a k a (1958). Scott, S с о t t,
i e b e r, Horwitz, J. Am. Chem. Soc., 76, 427 (1954).
o, Gas tai di, Gazz. chim. ital., 43, 11, 129 (1913); 45, I, 181(1915).
Reilly, Chem. & Ind., 1952, 907.
Chem. & Ind., 1954, 158.
s, R e m a n i c k, J. Org. Chem., 28, 2372 (1963); пат. США 3151111 (1964).
us k as, Tomasewski, Horwitz, J. Am. Chem. Soc., 80, 3155
O’ S u 1 1 1 v a n, Reilly, J. Am. Chem. Soc., 75, 5309 (1953).
M о r r i s h, Reilly, J. Org. Chem., 22, 692 (1957).
G e h 1 e n, R о b i s c h, Ann., 663, 119 (1963).
Wiley, см. [1], pp. 192—193.
80.
81.
Lutz, J. Org. Chem., 29, 1174 (1964).
Eloy, Moussebois, Bull. soc. chim. Beiges, 68, 432 (1959).
G u h а, Г
De, J. Chem. Soc., 125, 1215 (1924); J. Indian Chem. Soc., 1, 144 (1924).
87. Chattaway, J. Chem. Soc., 95, 235 (1909); Datta, Gupta, J. Am. Chem. Soc., 35, 1183 (1913).
88.
89.
90.
91.
92.
93.
Grove, G r i 1 1 о t, Chang, J. Org. Chem., 26, 4131 (1961).
Cur t ius, Heidenreich, Ber., 27, 2684 (1894).
Purgotti, Gazz. chim. ital., 27, II, 160 (1897).
Пат. США 2964524 (1960).
Young et al., Ind. Eng. Chem., 48, 1375 (1956).
T s u j u, Pharm. Bull. (Tokyo), 2, 403 (1954).
94. О f f e, S i e f к e n, D о m a g k, Z. Naturforsch., 7b, 446 (1952). ' Пат. США 2589289 (1952).
S to lie, J. prakt. Chem., [2] 75, 416 (1907).
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.
P e S a A r A r S a
tri, Z. Naturforsch., 16b, 767 (1961).
d s t r d m, Acta Chem. Scand., 15, 1295 (1961).
d t, В e i 1 i c h, Ber., 56, 809 (1923); Hoggarth, J. Chem. Soc. 1952, 4818. 54 2109 (1921); Fromm, Ann., 426, 340 (1922).
d s t r d m, Acta Chem. Scand., 15, 1575 (1961).
П П n П
d t, M i 1 d e, Ber.,
США 3155488 (1964).
Бельг, пат. 617873 [С. А., 59, 636 (1963)].
Пат.
104. Busch, Ber., 27, 2507 (1894).
105.
106.
107.
108.
109.
110.
111.
112.
113.
114.
115.
116.
Sandstrom,
H H В H H Л к H H к к
u i s g е n, Sa u i s g e n, Sa amberger,
u i u i о з г о
s g e n, St
Arkiv Kemi, 9, 255 (1955). u e r, Seidel, Chem. Ber.,
94, 2503 (1961).
u e r, Seidel, Ann., 654, 146 (1962).
Grob, Ber., 34, 523 (1901).
u r m, Seidel, Chem. Ber., 94, 1555 (1961).
117. К
118. К
119. К
u о u u u u u
1 h h h
h h
s g e n, Angew. Chem., 75, 604 (1963). и и с к и й, П e л ь к и с, ЖОрХ, 1, llpfeiffer, Braun, Вег., 70, s g е n, Aufderhaar, W а 1 1 b 1 m b е г g, Arkiv Kemi, 9, 47 (1955).
798 (1965).
89 (1937).
1 1 1 c h, Chem. Ber., 98, 1476 (1965).
П, П, П, П, П,
Trischmann, Angew. Chem., 75, 294 (1963); Monatsh., 95, 457 (1964).
К a i n e r, Chem. Ber., 85, 498 (1952).
Jerchel, Ann., 578,
Angew. Chem.
(1965).
120. Kuhn,
N
e u g e b
a u
Intern, e r, T r
1 (1952). Ed., 3,
s
c h m
762 (1964).
a n n, Angew. Chem. Intern. Ed., 4, 72
N
(1964).
121. Wiley, cm.
e u g e b
a u
e r, T r
s
c h m
a n n, Angew. Chem. Intern. Ed., 3, 232
[1], PP-
223—224.
122. Гинсбург, Якубович
и
Др.,
ДАН СССР, 142, 354 (1962).
Muller, R u n d e 1, Chern. Ber., 90, 1301 (1957).
Пат. США 3086016 (1963).
Schmitz, О h m e, Ann., 635, 82 (1960).
Wellington, T о 11 e n s, Ber., 18, 3298 (1885); Goldschmidt, Ber., 29, 1361 (1896).
Schmitz, О h m e, Monatsber. deut. Acad. Wiss. Berlin, 6, 425 (1964).
Rassow et al., J. prakt. Chern., [2] 64, 129 (1901); 65, 97 (1902).
Knorr, W e i d e 1, Ber., 42, 3523 (1909).
Wiley, см. [1], pp. 208—209, 225.
Schmitz, Ann., 635, 73 (1960).
Rink, Mehta, Naturwiss., 45, 313 (1958).
К 1 a g e s, M e s c h, Chern. Ber., 88, 388 (1955).
Kauffmann, Angew. Chem., 75, 1204 (1963).
Walker, J. Chem. Soc., 69, 1280 (1896).
Snyder, Michels, J. Org. Chem., 28, 1144 (1963).
Schmitz, Ann., 635, 73 (1960).
Schmitz, О h m e, Monatsber. deut. Akad. Wiss. Berlin, 1, 366 (1959).
Schmitz, Chem. Ber., 91, 1495 (1958).
Hu isgen et al., Angew. Chem., 72, 416 (1960).
H 6 f t, R i e c h e, Angew. Chem., 73, 807 (1961).
Schmitz, О h m e, Chem. Ber., 95, 2012 (1962).
Schmitz, Angew. Chem., 71, 127 (1959).
Schmitz, Chem. Ber., 95, 676 (1962).
Hofmann, Storm, Ber., 45, 1725 (1912).
Герм. пат. 1140307 (1962).
Schmitz, Chem. Ber., 93, 614 (1960).
v. G i r s e w a 1 d, S i e g e n s, Ber., 54, 492 (1921).
Papin i, Checchi, Gazz. chim. ital., 82, 735 (1952''.
Hauser, L о g u s h, J. Org. Chem., 29, 972 (1964).
Wiley, Hart, J. Org. Chem., 18, 1368 (1953).
Пат. США 2512600 [С. A., 44, 9731 (1950)].
Герм. пат. 854576 (1958) [С. А., 52, 8625 (1958)].
Lieser, Chem. Ztg., 76, 673 (1952).
Герм. пат. 923028 (1955).
Япон. пат. 20380 (1963).
Ficheroulle, К о v а с h е, Mem. poudres, 31, 7 (1949) [С. А., 46, 11687 (1952)].
Пат. США 2369371 (1945) [С. А., 40, 6885 (1946)].
Wiley, см. [1], р. 189.
Франц, пат. 866741 (1941).
М е е г w е i п, Angew. Chem., 60, 78 (1948).
Пат. США 2817662 (1957).'
Пат. США 3155488 (1964); 3166399 (1965); 3166400 (1965).
Глава 3
ПУРИНЫ И РОДСТВЕННЫЕ ЦИКЛИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ
Р. К- Робинс
ВВЕДЕНИЕ И НОМЕНКЛАТУРА
Пурины — интереснейший класс гетероциклических азотсодержащих соединений, многие производные которых встречаются в продуктах биологического происхождения. Рассмотрение химии этих соединений в данном обзоре будет ограничено вопросами получения и свойств простейших производных. Более глубоко ознакомиться с химией пуриновых нуклеотидов и нуклеозидов читателю помогут обзоры [1—22].
Обсуждение вопросов биохимии пуринов, а также биосинтеза и метаболизма этих гетероциклических соединений в микроорганизмах и других биологических системах можно найти в литературе [23—38]. Для более широкого ознакомления с химией пуринов можно рекомендовать дополнительные источники [39—51].
Бициклический гетероцикл (III), состоящий из конденсированных пиримидинового и имидазольного колец (имидазо[4,5Д]пиримидин), впервые был назван Э. Фишером [52] пурином, когда он ввел рациональную номенклатуру соединений этой циклической системы, дав им наименование «purin». Позже Фишер разъяснил [53], что термин «purine» происходит от сочетания слов purum и uricum. Фишер [54] также предложил нумерацию этой системы, которая используется и в настоящее время; этот порядок нумерации используется в «The Ring Index» [55], «Chemical Abstracts» [56], а также в данном обзоре. Следует отметить, что такая система нумерации является исключением из «Правил нумерации» [55, 57], принятых журналом «Chemical Abstracts» и справочником «The Ring Index». Интересно, что формула «прямоугольного» типа (I), введенная Фишером для производных пурина, настолько укоренилась, что до сих пор ею пользуются в учебниках органической и биологической химии. Этим способом изображения пуринов пользуются и в современной периодической литературе [58—66]. Действительно, после названия «Пурины» в предметном указателе [67] «Chemical Abstracts» за 1946 г. приведена «прямоугольная» формула, предложенная впервые Фишером. На той же странице изображена гексагональная структурная формула «p-пурина» (II), которая является лишь таутомерной формой той же самой формулы
Пурин,Фишер (1898)р-ПуринПурин
(„прямоугольная формула")(C-A.J956)(современнаяформула)
(С-А-,1956)'пш
1
В 51-м томе «Chemical Abstracts» [68] приведены две формулы: 7Н- и 9Н- пуринов, представляющие собой таутомерные формы одного и того же соеди-
нения.нения.нNнNN7Н-ПуринN7Н-Пурин9Н-Пурин9Н-Пурин
нения.
нения.
н
N
н
N
N
7Н-Пурин
N
7Н-Пурин
9Н-Пурин
9Н-Пурин
Однако интересно, что в предметном указателе за этот же год дается «прямоугольная» формула для ксантина [69] и мочевой кислоты [70].
HN — СОNH—СО
ОС С —N.СО С —N.
I ХсН I II /СО
HN —С —N^NH —С —N/
Н
КсантинМочевая кислота
(С. А., 1957)(С. А., 1957)
С помощью рентгеноструктурных исследований аденина и хлоргидрата гуанина Брумхид [71, 72] установил, что гексагональное расположение атомов в этих соединениях является более правильным. Брумхид [71, 72] и Кохран [74] пришли к выводу, что в хлоргидрате аденина четыре атома водорода находятся у Nt, С2, С8 и N9 — атомов ядра, а два атома водорода — у азота аминогруппы. В настоящем обзоре используется гексагональная формула, находящаяся в согласии с современными представлениями о строении пуриновой молекулы.
Как в современной, так и в старой литературе существует большая несогласованность и путаница в номенклатуре пуриновых соединений. Проблему неопределенности номенклатуры пуринов следует признать достаточно серьезной по двум основным причинам. Во-первых, большое число пуриновых соединений имеет исторические тривиальные названия, которые давались первооткрывателями; например, аденин (6-аминопурин), гуанин (2-амино-6-окси- пурин), ксантин (2,6-диоксипурин), кофеин (1,3,7-триметалпуриндион-2,6). Употребление тривиальных названий для этих соединений, по-видимому, следует считать более предпочтительным. Действительно, «Chemical Abstracts» помещает ,большинство наиболее распространенных пуринов в отдельных рубриках под тривиальными названиями. Однако при этом возникают труд
IVVSH нон н| N|NIVVSH нон н| N|NVIVIIVIVII
IVV
SH нон н
| N|N
IVV
SH нон н
| N|N
VIVII
VIVII
ен,,
О |ОН Н
II N|N
I СН3
ности в названиях производных этих пуринов. Например, соединение IV, имеющее тривиальное название 8-оксикофеин, может быть названо 1,3,7
9*
триметилмочевой кислотой или 8-окси-1,3,7-триметилпуриндионом-2,6. Бицикл V называют 8-меркаптомочевой кислотой и 8-меркаптоксантином. Название «тиогуанин» [751 одинаково приложимо и к 2-амино-6-меркаптопурину (VI) и к соединению VII. Еще более усложняется вопрос при использовании такого термина, как «изогуанин», для соединения VIII, который может быть применен к целому ряду моноаминомонооксипуринов. Действительно, в указателе «Chemical Abstracts» (21, 4600) соединение VIII помещено под названием 2,3- дигидро-2-кетоаденин.
Это соединение называют также 2-оксиаденином. В «Chemical Abstracts» приведены названия 2- и 8-диметиламинопуринов, и в то же время соединения IX и X названы №-метиладенином и №,№-диметиладенином вместо 6-метил- аминопурин и 6-диметиламинопурин соответственно.
XIXI
XI
XI
Аналогичным образом соединение XI названо в 49-м томе «Chemical Abstracts» 6-фурфуриламинопурином, а в 50-м томе — №-фурфуриладенином. Другим характерным примером может служить соединение XII, называемое 1,3,7,9- тетраметилмочевой кислотой, хотя оно не обладает кислотными свойствами.
СН3—N II
О=1Х 1)N — СН3
N
IСН3
XII
Второй важный фактор, осложняющий проблему номенклатуры пуринов,— возможность написания для большого числа пуриновых гетероциклов различных таутомерных формул. Поскольку в ряде примеров во многих случаях убедительно показано, что для оксипуринов преобладающей является кето-форма, эти соединения называют пуринонами [76]. Так, уже упомянутое
ОН НI NОН НI NXIIIXIIISH нSH нXIVXIV
ОН Н
I N
ОН Н
I N
XIII
XIII
SH н
SH н
XIV
XIV
соединение IV может быть названо 1,3,7-триметилпурин-2,6,8-трионом. Соединение XIII в одном месте значится как 2-аминомочевая кислота, в другом — как 8-оксигуанин, а в 49-м томе «Chemical Abstracts»— как 2-амино-6,8-пуриндиол. «6-Тиомочевая кислота» (XIV) [77] в «Chemical Abstracts» названа 6- мер каптопур индиолом-2,8.
Интересно, что соединение XV в 50-м томе этого реферативного журнала имеет два названия — 2-тиоксантин и 2-меркапто-6-пуринол. Аналогично в 48-м томе соединение XVI в одном месте названо 2,6-пуриндиолом, а в другом— ксантином (пурин-2,6-[1Н,ЗН]-дионом). После основного названия «гипоксантин» (С. А., 61) в скобках приведены следующие: пурин-6-ол, 1Н- пурин-6-ол, ЗН-пурин-6-ол, 8Н-пурин-6-ол, 9Н-пурин-6-ол, пурин-6-(1Н)-он, ' ОН нон нон
|N|N[ N
лх i ft ii a
HS N HO N H2N N - CH3 NNN
XVXVIXVII
пурин-6-(ЗН)-он, 9Н-пурин-6-(1Н)-он, сарцин и саркин. Соединение XVII, которое может быть названо просто 9-метилгуанином, помещено под названием 2-амино-9-метил-6-(1)-р-пуринон (Chemical Abstracts», 32). Некоторые 9-алкил- или 9-арилпроизводные пурина названы р «Chemical Abstracts» производными «Р-пурина». Так как сам пурин является таутомерным соединением, то это представляется излишним. От такой практики, перенятой из ранней литературы, следует отказаться. Еще более запутан вопрос с номенклатурой 9-замещенных производных ксантина. Соединение XVIII может быть названо просто 9-метилксантином, однако в 48-м томе «Chemical Abstracts» оно помещено под названием 9-метилизоксантин (9-метил-р-пурин-2,6- [1Н,ЗН]-дион).
ОН
I N
У\/ \
N II I•
НО—1^ «N—СН3
N
XVIII
Термин «изоксантин» был введен Бильтцем и Штруфе [78] для обозначения 9-замещенных ксантинов. В современной литературе приставка «изо» в большинстве случаев опускается, однако в ряде работ эта номенклатура сохранена [79, 80]. Некоторые приставки соединены с названиями пуринов, например 8-азагуанин (XVI) [81] и 2-азааденин (XVII) [82]. Последнее соединение, между прочим, не является пурином.
В общем, кажется, что в интересах ясности соединения пуринового ряда следует называть как производные пурина, а не как производные некоторых представителей этого класса, что может приводить к двусмысленности. В этом обзоре для названия функциональных групп приняты правила «Chemical Abstracts» с единственным исключением для гидроксильной группы, которая в реферативном журнале обозначается с помощью суффикса «ол». Автор предпочитает приставку «окси», так как она используется в подавляющем числе публикаций, посвященных пуринам. Следует отметить, что в настоящей обзорной статье производные пурина обозначаются и называются как производные ароматической конденсированной циклической системы кекулевского типа, а не как циклические амиды, имиды или тионы, хотя все-таки в некоторых случаях имеется достаточно доказательств наличия структуры названных типов.
НАХОЖДЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ПУРИНОВ В ПРИРОДЕ
Химия пуринов зародилась раньше, чем органическая химия стала наукой. Шееле [83] в 1776 г. обнаружил мочевую кислоту в моче человека, а также установил, что это вещество является основной составной частью мочевых камней. Он подробно описал мочевую кислоту, изучил ее растворимость и показал, что при сухой перегонке образуются уголь, аммиак и двуокись углерода. Фуркрой [84] повторил работу Шееле в 1793 г. и назвал выделенное им вещество «acide ourique». Он обнаружил интересный факт — при действии хлорной воды на мочевую кислоту получалась мочевина [85]. Так, до 1800 г. мочевую кислоту считали производным мочевины. Позже Фуркрой [86] показал, что мочевая кислота содержится в птичьем помете и гуано. Проут [87] сообщил в 1915 г., что экскременты удава боа состоят на 90% из мочевой кислоты, присутствующей в виде аммониевой или калиевой соли.
ОН НI Nу онНО-^ )NN
Мочевая кислота■
Еще в 1848 г. Гаррод [88, 89] показал, что мочевая кислота имеется в крови. Мочевая кислота обнаружена в крови человека [90, 91] в спинномозговой жидкости [92], в женском и коровьем молоке [93] и совсем недавно найдена в голубиных перьях [94]. Птичий помет содержит 3,2% мочевой кислоты [95]. Это вещество обнаружено в растениях [96, 97] и бабочках [98, 99]. Гуано южноморской Исландии приблизительно на 25% состоит из мочевой кислоты [100]. Уолластон [101] в 1797 г. показал, что вытяжки из подагрических отложений в суставах состоят из мочевой кислоты, которую Шееле обнаружил в моче. В то время как среднее количество выделяемой человеком за сутки мочевой кислоты составляет приблизительно 0,6 г [102], у больных подагрой экскреция этого вещества увеличивается в 2—3 раза '[103, 104]. Мочевая кислота в виде ее рибозида выделена из эритроцитов бычьей крови [105], а также обнаружена в печени [106]. Имеются доказательства, что соединение, обнаруженное в бычьей крови, является не 9-, а 3-рибозидом мочевой кислоты [107-—ПО]. Высокие концентрации рибозида мочевой кислоты неустановленной структуры обнаружены в бабочках семейства Sphingidae moths [111]; было высказано предположение, что этот рибозид является промежуточным продуктом превращения пуринового ядра в птеридиновое [111].
Аденин был впервые обнаружен и выделен Косселем [112, 113] в 1885 г. из поджелудочной железы крупного рогатого скота и дрожжей [114]. Позже присутствие аденина было показано в молоке рыб [115], в экскрементах [116], в моче [117—119], в молоке [120, 121] и в печени [122].
NH2 Н
I N
Аденин
Аденин обнаружен также в экстрактах чайного листа [123, 124], в хмеле [125], в сахарной свекле [126] и других растениях [127]. Левин и Якобс [128] показали, что аденин входит в состав аденозиновой части молекулы рибонуклеиновой кислоты. Обнаружено, что аденин в виде 7-а-ц-рибофуранозиладенина
[129, 130] находится в псевдовитамине В12. Это пуриновое производное выделено также из продуктов кислотного гидролиза антибиотика кордеципина [131—133], которому вначале приписывали строение нуклеозида аденина с разветвленной цепью дезоксиальдопентозы в положении 9 [132, 134].
CH3SCH2CH3SCH2он онон оннон2снон2сS • АденозилметионинS • АденозилметионинВпоследствии кордеципину было приписано строение 3'-дезоксиаденозина [135, 136]. Было обнаружено, что этот антибиотик обладает противоопухолевой активностью [137]. Другой антибиотик, в состав которого входит молекула аденина,— нуклеоцидин проявляет широкую антибактериальную активность. Он представляет собой нуклеозид аденина [138], содержащий эфир сульфаминовой кислоты, присоединенный к сахарному остатку. Показано, что аденин в виде тиометилпентазида находится в дрожжах [139—143]. Этому антибиотику приписано строение 9-(5'-дезокси-5'-метилмеркапто-р-п- рибофуранозил)аденина [144—146].
CH3SCH2
CH3SCH2
он он
он он
нон2с
нон2с
S • Аденозилметионин
S • Аденозилметионин
9*(5'* Дезокси -5'- метил*меркапто • p-D-рибофуранозил)-аденин
Аденин входит в состав некоторых важнейших коферментных систем: трифосфопиридиннуклеотида (ТФН), дифосфопиридиннуклеотида (ДФН), флавинадениннуклеотида (ФАД) и кофермента А. Химия этих нуклеотидов подробно рассмотрена в обзорах [147—151].
Показано, что аденин является составной частью S-аденозилметионина [152, 153]. Структура этого нуклеозида установлена путем расщепления [154], а также синтезом [155, 156]. Это соединение участвует в ряде реакций ферментативного трансметилирования.
Установлено, что два антибиотика — ангустмицины А и С — являются производными аденина [157]. Первому из них вначале было приписано строение 6-амино-9-(ь-1,2-фукопиранозенил) пурина [158, 159]. Оказалось, что антибиотик децоинин идентичен ангустмицину А, и представление о его структуре было пересмотрено [160]; он оказался фуранозным производным, содержащим экзоциклическую метиленовую группу. Ангустмицин С, названный псикофуранином, представляет собой 6-амино-9-(Р-ц-псикофуранозил)- пурин [161, 162]. Он был синтезирован [163] и подробно изучен [164—171]. Псикофуранин обладает интересной противоопухолевой и антибактериальной активностью [162, 164, 166, 172].
Другими аденинсодержащими антибиотиками являются З-амино-З'-дезоксиаденозин [173] и гомоцитруллиаминоаденозин [174]. Недавно из Streptomy- ces fimbriatus был выделен другой содержащий аденин противоопухолевый антибиотик — септацидин [175]. Химические и физические данные подтверждают, что в этом антибиотике необычно восстановленный аминосахар, а именно аминогексоза, связан глюкозидной связью с аминогруппой в положении 6 аденинового ядра. Была сделана попытка представить структуру этого анти-
биотика [1751; аминогексоза была идентифицирована в виде производного 4-амино-4-дезокси-ь-глюкозы [176].
Децоиннн (ангустмицин А)Децоиннн (ангустмицин А)Псикофуранин < (ангустмицин с)Псикофуранин < (ангустмицин с)
Децоиннн (ангустмицин А)
Децоиннн (ангустмицин А)
Псикофуранин < (ангустмицин с)
Псикофуранин < (ангустмицин с)
Ряд соединений, содержащих адениновую молекулу в форме №-(амино- ацил)аденозина, выделен из растворимых фракций РНК дрожжей [177]. Невидимому, различные аминокислоты присоединяются к аденину по 6-аминогруппе.
н2с—он■
нс—он
СООСНз
/н\ н II н2 н III
О НС—N—С—с—N —С—(СН2),2—С—СНз
I Iн
СН НС—он
Интересный нуклеотид аденина, который гидролизуется до аденина, глюкозы и фосфата, был выделен из хлопка [178].
Шерер [179] в 1850 г. обнаружил гипоксантин в селезенке крупного рогатого скота и в молоке [180]. Штрекер [181] выделил гипоксантин из экстрактов
ОН НОН НГипоксантинГипоксантинОН Н I NОН Н I NH2N-^ NN ГуанинH2N-^ NN Гуанин
ОН Н
ОН Н
Гипоксантин
Гипоксантин
ОН Н I N
ОН Н I N
H2N-^ N
N Гуанин
H2N-^ N
N Гуанин
мускульных тканей различных животных. Гипоксантин находится в моче человека [117, 119, 182] и в экскрементах [116], в почве [183], в сахарной
свекле [184]] ив чае [185]. Гипоксантин [186] выделен из фактора «G» псевдовитамина В12, обнаруженного в свином навозе.
Гуанин был впервые обнаружен в птичьем помете гуано Унгером [187, 188] (отсюда название гуанин). Вскоре было показано, что это соединение входит в состав нуклеиновой кислоты [189, 190]. Гуанин выделен из экскрементов паука [188, 191, 192]. Найдено, что 90% общего азота экскрементов пауков Argiope auranta и Nephila clavipes составляет гуанин. Около 12% его содержится в выделениях Epeira diadema (обыкновенного садового паука) [193]. Гуанин обнаружен в виде свободного основания в улитках [194], а также в моче человека [195] и в экскрементах [196]. Заболевание свиней, связанное с нарушением обмена, подобно подагре у людей, сопровождается накоплением кристаллического гуанина в костях [197, 198]. Гуанин, находясь в чешуе [199—202], придает рыбам серебристую окраску. Самнер [203] установил, что на образование гуанина в специальных клетках рыбьей кожи в большой степени оказывает влияние поле зрения рыбы, в результате чего создается защитная окраска тела. ■
Хитчингс и Фалко [204] исследовали чешую и кожу рыбы Girella nigricans и подтвердили с помощью фермента гуаназы наличие в них гуанина. Они нашли также, что количество гуанина в рыбьей коже меняется в зависимости от окружающей внешней среды, в которой находится рыба. Гуанин был обнаружен Шульце и Басхардом [205, 206] в продуктах расщепления гуанозина из нуклеиновой кислоты.
Наличие гуанина в моче человека показано Вейссманом, Бромбергом и Гутманом [207, 208]. Сообщается о выделении из сапропеля аналога витамина В12, который содержит гуанин и рибозу [209, 210]. На основании данных ультрафиолетового спектра предположено, что рибоза присоединена к седьмому атому пуринового ядра. По своему строению этот аналог близок витамину В12, только вместо бензимидазольного заместителя в нем содержится гуаниновый остаток. Сходный гуанинсодержащий аналог витамина В12 выделен из ферментативной жидкости Nocardia [211]. Нуклеотид, в состав которого входят гуанин и фукоза, выделен из овечьего молока [212]. Гуанин обнаружен также в нуклеотидном ферменте (гуанозиндифосфат маннозы), который содержится в дрожжах [213—215]. .
Гуанозин трифосфат и дифосфат выделены из мускульных тканей кролика [216, 217], крыс [218], дрожжей [219] и хрусталика глаза теленка [220].
ОН Н
I N
Ксантин
Ксантин был открыт Марке [221] в 1817 г. в камнях мочевого пузыря и назван xanthic oxide. Это основание было обнаружено позже в поджелудочной железе [222]. Ксантин содержится в чае [185], коровьем молоке [223], моче человека [224, 225] и в сахарной свекле [184]. Он выделен из крыльев бабочек [226]. Наличие ксантина в мочевых камнях в виде кальциевой соли показано Ершом и Мельтцером [227]. Некоторые камни мочевого пузыря, по-видимому, представляют собой чистый ксантин [228, 229].
О нахождении пуриновых оснований в нуклеиновых кислотах впервые сообщил Пикард [230], который выделил гуанин и гипоксантин из молок лосося экстракцией соляной кислотой. Это исследование было продолжено Косселем [231—235], который показал, что аденин, гуанин, гипоксантин и ксантин могут быть выделены из продуктов расщепления нуклеиновых кислот. Далее было найдено [236, 237], что гипоксантин и ксантин являются про-
дуктами распада аденина и гуанина, пуринов нуклеиновой кислоты. С историей исследования нуклеиновых кислот и продуктов их расщепления знакомит монография [238]. Применение таких современных методов, как абсорбционная спектрофотометрия, хроматография, ионный обмен и электрофорез, позволили обнаружить наличие пуринов в нуклеиновых кислотах, выделенных из разных субстратов. Подробно об этих методах смотри монографию [239].
Сообщается [240], что гуанин составляет свыше 10% рибонуклеиновой кислоты тимуса и 15,5% рибонуклеиновой кислоты поджелудочной железы. Найдено [241], что 27,5% общего азота нуклеиновой кислоты обычных дрожжей принадлежит аденину, а 33,4% — гуанину.
Кофеин открыт Рунге в 1820 г. [242]. Этот алкалоид встречается в растениях частью в свободном состоянии, частью в связанном виде. Чайные листья содержат от 1 до 5% кофеина, причем в молодых листьях его больше, чем
СН3О |.II N
СНз-^УO=lx JNNIСН3
Кофеин
в старых [243]. В сырых кофейных зернах находится от 1,05% до 2,83% кофеина [244]. Найдено, что растение Ilex vomitoria в Северной Америке содержит до 1,4% кофеина [245].
Теобромин впервые обнаружен в 1841 г. в бобах какао [246, 247], которые по Крейтцу [248] содержат 1,5—2,4% свободного и 1,3—2,8% связанного теобромина. Наличие теобромина в организмах животных показано Бонд-
ТеоброминТеофиллин
цинским и Готтлибом [249]. Теофиллин открыт в 1888 г. Косселем [250, 251], который извлек его из чайных листьев экстракцией спиртом. Параксантин впервые был обнаружен Тудихом (1879 г.) в моче [252]; позже это подтвердил Салмон [253].
СН3СН3
О |ОН |
II N|N
NN
Н
ПараксантинГетероксантин
Гетероксантин (7-метилксантин) выделен из дрожжей [254] и мочи человека [255, 256]. Кругер и Самой [257, 258], выпарив 10 000 л мочи человека, получили 3,4 г 7-метилгуанина (эпи-гуанина), 3,54 г аденина, 8,5 г гипоксантина, 10,11 г ксантина, 15,31 г параксантина, 22,345 г гетероксантина и 31,285 г 1-метилксантина.
Вейссман, Бромберг и Гутман [208, 260, 261] также провели исследование пуринов, находящихся в моче человека [259]. С помощью современных методов— двумерной хроматографии, ультрафиолетовой спектроскопии и ионо- обменников — им удалось обнаружить наряду с найденными ранее пуринами [257] 1-метилгуанин, 6-окси-2-метиламинопурин, 1-метилгипоксантин и 8-окси- 7-метилгуанин. Кроме того, показано, что 7-метилгуанин, 8-окси-7-метилгуа- нин, аденин, гипоксантин, ксантин и мочевая кислота являются эндогенными продуктами организма человека [261]. Методом меченых атомов найдено, что азот из глицина-N15, введенного человеку, ассимилируется пуринами мочи [262]. Несколько еще неидентифицированных производных пурина обнаружено в моче больных лейкемией [262].
Показано, что наряду с упоминавшимися пуринами в моче человека, выпившего кофе, обнаруживаются: 1-метилксантин, 7-метилксантин и 1,7-диметил- ксантин [207]. Сообщается [263], что после принятия больших доз кофеина, теобромина или теофиллина в моче появляется 3-метилксантин. После введения человеку простых метилированных ксантинов в моче найдены: 7-метилмоче- вая, 1,7-диметилмочевая и, по-видимому, 1-метилмочевая кислоты [264]. Кристман, Вайнфельд [265] и Корниш [266] детально изучили пуриновые соединения, появившиеся в моче при введении человеку кофеина, теобромина и теофиллина в дозе 1 г. Прием внутрь кофеина приводит в основном к повышению содержания в моче 1-метилмочевой кислоты и 1-метилксантина; наряду с этим обнаружены в небольших количествах 7-метилксантин, 1,3-диметилмо- чевая кислота и 1,7-диметилксантин. Прием теобромина дает увеличение содержания в моче 7-метилксантина, 3-метилксантина и 7-метилмочевой кислоты, теофиллин—1,3-ди мети л мочевой и 1-метилмочевой кислот, а также 3-метилксантина. По данным Броди, Аксельрода и Райхенталя [267], 1,3-диметилмо- чевая кислота является главным продуктом метаболизма теофиллина в организме человека.
Изогуанин [268] был выделен из свиной крови (из 10 л крови получено 50 мг вещества) и найден в крыльях бабочек [269]. Изогуанин обнаружен также в бобах кротона [270—272], где он находится в виде нуклеозида, содержащего n-рибозу, присоединенную по положению 9 пуринового ядра [272].
Пирумицин
2-Метиладенин [273, 274] и 2-метилгипоксантин [273 , 274] выделены из псевдовитамина В12- Найдено, что 2-метиладенин существует в виде 2-метил- 7-(о^рибофуранозидо)аденина [275]. Из земляных червей был выделен 7-метил-
гуанин [276]. 2-Амино-6,8-диоксипурин (8-оксигуанин) [277] обнаружен в организмах Microcosmos polymorphus.
6-Диметиламинопурин [278, 279] найден в продуктах распада антибиотика пуромицина. Полным синтезом установлено, что он имеет строение [280—282] 6-диметиламино-9-[3'-(п-метокси-ь-фени лалан иламино)-3'-дезокси-р-п-рибофу- ранозил)пурина. Этот интересный нуклеозид обладает способностью ингибировать синтез белка [283, 284].
Диоксиаденин был выделен в кристаллическом виде из почек крыс [285, 286] после введения им большой дозы аденина. В сапропеле обнаружен 2-метилмеркаптоаденин [287]. 1,3,7,9-Тетраметилмочевая кислота [288, 2891 выделена из экстрактов чая.
Показано, что 2-метоксиаденин входит в состав спонгозина — нуклеозида из губки Cryptotethla crypta [290]. По данным Бергманна и Штемпьена [291], спонгозин представляет собой 9-(р-п-рибофуранозил)-2-метоксиаденин.
Сам пурин входит в состав небуларина, 9-(Р-п-рибофуранозил)пурина, который был выделен из некоторых видов грибков [292, 293], а также из стрептомицета в виде антибиотика [294]. Структура небуларина установлена синтезом [295].
В настоящее время еще не ясно, существует ли 6-фурфуриламинопурин (кинетин) в природе как таковой. Это соединение [296—298], выделенное из дезоксирибонуклеиновой кислоты, которая получена из молоки рыбы, подвергнутой автоклавированию, сильно активирует деление клеток бугорковой ткани табака и ускоряет прорастание семян латука [299]. Стимулирующими рост свойствами, помимо кинетина, обладают другие 6-замещенные аминопурины [296—298, 300].
Миллер [301] нашел, что из зерна может быть выделен активный ростовой фактор, имеющий пуриновую структуру, точное строение которого еще не установлено. Из сливы экстракцией извлечено производное б-П-замещенного аденина, которое стимулирует деление клеток [302]. Похожее пуриновое производное (возможно то же самое) выделено из Zea mays [302, 303]. Это вещество было названо зеатином [303]; показано [303, 304], что оно может встречаться в природе либо в виде свободного основания, либо как составная часть нуклео-
Зеатин
тидов и нуклеозидов. Зеатину приписано строение 6-(4'-окси-3'-метил-т/щнс- бутен-2-ил)аминопурина [305], которое подтверждено синтезом [306, 307]. Имеются основания предполагать, что природные факторы деления клеток являются производными 6-замещенных аминопуринов.
Вейссман и Гутман [308] обнаружили в моче человека 6-сукциноамино- пурин, который был получен синтетическим путем [309—311]. Аденилянтарная кислота выделена из печени [312, 313] и из плесени Penicillium chrysogenum [314, 315] и установлено, что она представляет собой 9-(Р-п-рибофуранозил)- производное 6-(1,2-дикарбоксиэтиламино)пурина [316—319]. Показано [320], что вещество, выделенное из Penicillium chrysogenum, является N-[9-(P-d- рибофуранозил)пуринил-6]-Ь-аспарагиновой кислотой. Установлено [321], что кислый гидролизат рибонуклеиновой кислоты дрожжей содержит смесь 6-метил- аминопурина, 6-окси-2-метиламинопурина и 1-метилгуанина. Эти соединения были идентифицированы путем сравнения спектров и хроматограмм с ранее полученными образцами. Смит и Дунн [322] подтвердили наличие 6-окси- 2-метиламинопурина и 1-метилгуанина в рибонуклеиновых кислотах из различных источников и показали, что наряду с этими производными там нахо-
дится 2-диметиламино-6-оксипурин. Содержание этих трех пуриновых оснований достигает 0,05—4% от количества находящегося вместе с ними урацила. Найдено [323, 324], что 6-метиламинопурин входит в состав дезоксирибонуклеиновой кислоты из Escherichia coli, Mycobacterium tuberculosis и Pneumococcus, и в количествах примерно до 2% ко всему аденину содержится в различных видах Е. colt. 6-Метиламинопурин, 6-диметиламинопурин и 2-метиладенин обнаружены в небольших количествах в рибонуклеиновых кислотах [325], выделенных из различных источников.
Сообщается [326] о наличии метилированных пуринов в клеточных фракциях печени мышей и опухолевых тканей; установлено, что «растворимая» фракция цитоплазмы печени мышей и грудной аденокарциномы мышей содержат значительно больше этих оснований, чем митохондриальная или микросомная фракции. Были идентифицированы следующие пуриновые основания: 1-метилгуанин, 6-окси-2-метиламинопурин, 2-диметиламино-6-оксипурин, 6- амино-2-метилпурин, 6-метиламинопурин и 6-диметиламинопурин.
6-Амино-2-метиламинопурин выделен из различных видов Е. coll, которые были инкубированы в присутствии 2,6-диаминопурина [327].
Аккерман и Лист [328, 329] обнаружили новое пуриновое основание, названное ими «гербиполином», в губке Geodia gigis. Этому соединению вначале приписали строение 2-амино-7,7-диметил-6-оксипурина [327], однако позже оказалось [330—332], что оно представляет собой 7,9-диметилгуанин с интересной цвиттерионной структурой. Другое пуриновое основание [333] C6H7N5—■
ГербиполинГербиполинnh2nh2^ zl===N N^ zl===N NСпонгопурин (1-метиладенин)Спонгопурин (1-метиладенин)
Гербиполин
Гербиполин
nh2
nh2
^ zl===N N
^ zl===N N
Спонгопурин (1-метиладенин)
Спонгопурин (1-метиладенин)
•спонгопурин, родственный аденину, был выделен из того же вида губки и был идентифицирован [334, 335] путем сравнения с синтетическим образцом [336] как 1-метиладенин. Было обнаружено, что это соединение входит также в состав рибонуклеиновой кислоты, находящейся в организмах млекопитающих и растений [337].
Ван Виин с сотр. [338, 339] предположил, что токсофлавин — высокотоксичное желтое вещество [340, 341], выделенное из Pseudomonas cocovenenans, является изомером 1-метилксантина (XIX). Попытка синтезировать это соединение оказалась безуспешной [342]. Последующие исследования показали, что токсофлавин представляет собой пиримидотриазин (XX) [343—345].
О
I СН3I СН3XXXXII N
I СН3
I СН3
XX
XX
/X/ \
СН3—N СН2
о
N
Н
XIX
Пуриновый нуклеозид — 2-(1-карбоксиэтиламино)-6-окси-9-(р-о-рибофу- ранозил)пурин—выделен из микроорганизмов вида Fusarium [346]; показано, что при кислотном гидролизе он дает 2-(1-карбоксиэтиламино)-6-оксипу- рин (XXI). Это соединение, являющееся, по-видимому, промежуточным продуктом биосинтеза рибофлавина, было также обнаружено в экстрактах
Е. ashbyii [347, 348]. Осуществление синтеза 2-(1-карбоксиэтиламино)-6-окси 9-(р-о-рибофуранозил)пурина [349] подтвердило строение природного продукта [346].Е. ashbyii [347, 348]. Осуществление синтеза 2-(1-карбоксиэтиламино)-6-окси 9-(р-о-рибофуранозил)пурина [349] подтвердило строение природного продукта [346].NH2I N/ч/ чNH2I N/ч/ ч
Е. ashbyii [347, 348]. Осуществление синтеза 2-(1-карбоксиэтиламино)-6-окси 9-(р-о-рибофуранозил)пурина [349] подтвердило строение природного продукта [346].
Е. ashbyii [347, 348]. Осуществление синтеза 2-(1-карбоксиэтиламино)-6-окси 9-(р-о-рибофуранозил)пурина [349] подтвердило строение природного продукта [346].
NH2I N/ч/ ч
NH2I N/ч/ ч
он н
I N
/\/ \
Н н II II
НООС — С — N —L УN
I N
СН3
XXI
N I I
N
СН2СН = С(СН3)2
XXII
Недавно показано [350—352], что интересный пуриновый алкалоид триакантин [353], который раньше считали 7-замещенным производным аденина [354], на самом деле является 3-(у,у-диметилаллил)аденином (XXII).
Сообщается [355] о выделении пуринового алкалоида тоголамина из Holarrhena floribunda. Близкий по свойствам алкалоид шидловин обнаружен в Chidlowia sanguinea [356]. Показано [354—357], что все эти три алкалоида идентичны. Триакантин был выделен также из Gleditschia horrida [358]; он обладает вазодилаторными свойствами и действует как спазмолитическое средство [359].
ЛИТЕРАТУРА
Michelson, Tetrahedron, 2, 333 (1958).
Barker, Ann. Repts. on Progr. Chern. (Chern. Soc. London), 51, 270 (1955).
Henderson, LePage, Chern. Revs., 58, 645 (1958).
Todd, Proc. Roy. Soc. (London), A227, 70 (1954).
Todd, Proc. Natl. Sci. U.S., 40, 748 (1954).
T о о d, Chern. & Ind., 1958, 170.
Todd, Angew. Chern., 70, 527 (1958).
Kenner, Fortschr. Chern. Org. Naturstoffe, 8, 96 (1951).
Davidson, Ann. Rev. Biochem., 18, 155 (1949).
L у t h g о e, Ann. Repts. on Progr. Chem. (Chem. Soc. London), 41, 200 (1945).
Jordan, Ann. Rev. Biochem., 21, 216 (1952).
В ad d i1 e y, Roy. Inst. Chem.(London) Repts., № 3,1 (1950).
L уt h gо e, Todd, SymposiaSoc. Exptl. Biol.,1,15 (1947).
К hо r an a, Federation. Proc.,19, № 4, Part 1,931(1960).
В ad d i1 e y, Buchanan,Quart. Revs., 12,152(1958).
В a d d i 1 e у, в книге «The Chemistry of Carbon Compounds», Vol. IV, Heterocyclic Compounds, N.Y., 1960, Chapter XXI, pp. 1707—1759.
Jordan, The Chemistry of Nucleic Acids, London, 1960, pp. 97—136.
Montgomerv, Thomas, Advances in Carbohydrate Chem., 17, 301 (1962).
В a d d i 1 e y, Hughes, Advances in Enzymol., 22, 157 (1960).
Михельсон, Химия нуклеозидов и нуклеотидов, изд-во «Мир», М., 1966.
U 1 b ri с h t, Angew. Chem. (Intern. Ed.), 1, 476 (1962).
Steiner, Beers, Polynucleotides, N. Y., 1961.
Potter, Nucleic Acid Outlines, Minneapolis, I960.
Davidson, The Biochemistry of the Nucleic Acids, N. Y., 1965.
Moat, Friedman, Bacteriol. Revs., 24, 309 (1960).
Brown, Roll, в книге «The Nucleic Acids», N. Y., 1955, Vol. II, p. 341.
Carter, Ann. Rev. Biochem., 25, 123 (1956).
Christman, Physiol. Revs., 32, 303 (1952).
H e p p e 1, Rabinowitz, Ann. Rev. Biochem., 27, 613 (1958).
Magasanik, Ann. Rev. Microbiolog., 11, 221 (1957).
Magasanik, К a r i b i a n, J. Biol. Chem., 235, 2672 (1960).
McFall, Magasanik, J. Biol. Chem., 235, 2103 (1960).
Reichard, в книге «The Nucleic Acids», N. Y., 1955, Vol. II, p. 277.
Ros e, Physiol. Revs., 3, 544 (1923).
S c h u 1 m а п, в книге «Chemical Parthways of Metabolism», N. Y., 1954, Vol. II, Chapter 14.,
Buchman, Texas Repts. Biol, and Med., 15, 148 (1957).
Hartman, Buchanan, Ergeb. Physiol, u. exptl. Pharmakoi., 50, 76 (1959).
Buchanan, Hartman, Advances in Enzymol., 21, 199 (1959).
Howard, в книге «The Chemistry of Carbon Compounds», Vol. IV, Heterocyclic Compounds N. Y., 1960, Chapter XX «Purines and Related Ring Systems», p. 1635.
В е n d i с h, в книге «The Nucleic Acids», N. Y., 1955, Vol. I, pp. 81 —136.
Fischer, Untersuchengen in der Puringruppe, Berlin, 1907.
Fisher, Ber., 32, 435 (1899).
В i 1 t z, J. prakt. Chern., [2] 145, 65 (1936).
Meyer, Jacobson, Lehrbuch der Organischen Chemie, Berlin, 1923, Vol. II, s. 1247—1339.
Cramer, в книге «Traite de Chimie Organique», Paris, 1954, Vol. 23, pp. 25—80.
46'. Plant, в книге «Organic Sulfur Compounds», N. Y., 1961, p. 512.
Bredereck, в книге «Festschrift Dr. A. Stoll», Basel, 1957, ss. 637—660.
Cook, H e i 1 b г о n, Rec. trav. chim., 69, 351 (1957).
Langenbeck, Angew. Chern., 60, 297 (1948).
The Chemistry and Biology of Purines, A Ciba Foundation Symposium, Boston, 1957.
Lister, Revs. Pure and Appl. Chern. (Australia), 11, 178—195 (1962).
Fischer, Ber., 17, 329 (1884).
Fischer, Ber., 31, 2550 (1898).
Fischer, Ber., 30, 558 (1897).
Patterson, C a p e 1 1, Walker, The Ring Index, 2nd ed., Washington, 1960, p. 155.
C. A. 39, 5867 (1945).
Patterson, J. Am. Chern. Soc., 47, 543 (1925).
В 1 i c k e, G о d t, J. Am. Chern. See., 78, 5857 (1956).
В 1 i e c e, G о d t, J. Am. Chern. Soc., 76, 2798, 2835, 3653 (1954).
В i r k h о f e г, К u h 1 t h a u, Ritter, Chern. Ber., 93, 2810 (1960).
Головчинская, Ч а м а н, ЖОХ, 30, 1873 (1960).
Rot h, Arch. Pharm., 292, 234 (1959).
Viout, Rumpt, Douvill, Bull. soc. chim. France, 1959, 1123.
Woolley, Science, 129, 615 (1959).
Головчинская, Колганова, Николаева, Ч аман, ЖОХ, 33, 1650 (1963).
К 1 о s a, J. prakt. Chern., [4] 18, 118 (1962).
C. A., 50, 2011 (1956).
C. A., 51, 2001 (1957).
C. A. 51, 2563 (1957).
C. A., 51, 2501 (1957); C. A., 61, 2753 (1964).
Broomhead, Acta Cryst., 1, 324 (1948).
Broomhead, Acta Cryst., 4, 92 (1951).
J о r d a n, в книге «The Nucleic Acids», N. Y., 1955, Vol. I, p. 451.
Cochran, Acta Cryst., 4, 81 (1951).
Elion, H i t c h i n g s, J. Am. Chern. Soc., 77, 1676 (1955).
Robins, Christensen, J. Am. Chern. Soc., 74, 3624 (1952).
Elion, Bieber, H i t c h i n g s, Ann. N. Y. Acad. Sci., 60, 297 (1954).
В i 1 t z, S t r u f e, Ann. 423, 201 (1921).
В 1 i c k e, Schaaf, J. Am. Chern Soc., 78, 5857 (1956).
Овчарова, Николаева, Ч аман, Головчинская, ЖОХ, 32, 2010- (1962).
Kidder, D е w е у, J. Biol. Chern., 179, 181 (1949).
W о о 1 1 e у, S h a w, J. Biol. Chern., 189, 401 (1951).
Scheele, Opuscula, II, 73—79 (1776), «Examen chemicum calculi».
Fourcroy, Ann., 16, 113 (1793).
Fourcroy, Phil. Trans. Roy. Soc. London, 1798, 15.
Fourcroy, Ann., 56, 258 (1805).
Prout, Ann. Phil., 5, 413(1815).
Garbod, Trans. Med. Chir. Soc., Edinburgh, 31, 83 (1848).
Garrod, Jahresber. Chern., 1849, 529.
Folin, Denis, J. Biol. Chern., 14, 29 (1913).
Kingsbury, Sedgwick, J. Biol. Chern., 31, 261 (1917).
Myers, Fine, J. Biol. Chem., 37, 242 (1919).
Denis, Talbot, Minot, J. Biol. Chern., 39, 47 (1919).
Gross, Australian J. Exptl. Biol. Med. Sci., 34, 65 (1956).
Bobranski, Synowiedzki, Acta Polon. Pharm., 11, 41 (1955).
Sum i, Biochem. Z., 195, 161 (1928).
M i c h 1 i n, I v a n о w, Planta, 25, 59 (1936).
T a r t t a r, Z. physiol. Chern., 266, 130 (1940).
Hopkins, Proc. Roy. Soc. (London), B130, 359 (1941 — 1942).
A r p p e, Ann., 87, 237 (1853).
Wollaston, Phil. Trans. Roy. Soc. London, 87, 386 (1797).
Platt, J. Am. Chem. Soc., 19, 383 (1897).
Gutman, Am. Med. J., 9, 799 (1950).
C u t m a n, Am. Med. J., 25, 917 (1958).
Newton, Davis, J. Biol. Chem., 54, 601 (1922).
106. Falconer, Gulland, J. Chem. Soc., 1939, 1369.
107.
108.
109.
110.
111.
112.
113.
114.
Forrest, Hatfield, Lagowski, J. Chem., Soc., 1961, 963.
Adler, Gutman, Federation Proc., 21, 375 (1962).
В i г к о f e r, Ritter, К 0 h 1 t h a u, Angew. Chem., 75, 209 (1963). n n, Lagowski, Forrest, J. Chem. Soc. 1964, 451.
L о h r m a
H
К
e 1 1 e r,
oss
e
К о s s e 1,
К
OSS
e
Jezcwska, Acta Biochim. Polon., 7, 469 (1960).
Ber., 18, 79 (1885).
Z. physiol. Chem., 10, 258 (1886).
Ber., 18, 1928 (1885).
Schindler, Z. physiol. Chem., 13, 436 (1889).
Kruger, Schittenhelm, Z. physiol. Chem., 35, 160 (1902).
Kruger, Salmon, Z. physiol. Chem., 24, 384 (1898).
Stadthagen, Arch, pathol. Anat. u. Physiol., Virchow’s, 109, 390 (1887).
Mendel, L у m a n, J. Biol. Chem., 8, 115(1910).
120.
121.
122.
123.
124.
Schittenhelm, Z. physiol. Chem., 46, 358 (1905).
V о e g t h i n, Sherwin, J. Biol. Chem., 33, 146 (1918).
Mitchell, Am. J. Physiol., 20, 102 (1907).
Ber., 18, 1930 (1885).
Z. physiol. Chem., 16, 161 (1892).
Mendel, К о s s e 1, Kruger,
125. C h a p m a
126.
127.
128.
129.
130.
131.
132.
133.
L i p p m a
Y о s h L e v e
i m n e,
n, J. Chem. Soc., 105, 1903 (1914).
n n, Ber., 29, 2651 (1896).
u r a, Z. physiol. Chem., 88, 334 (1913).
Jacobs, Ber., 42, 2703 (1919).
Friedrich, Bernhauer, Chem. Ber., 89, 2507 (1956).
Montgomery, Thomas, J. Am. Chem. Soc., 85, 2672 (1963).
n i n g h a m et al., J. Chem. Soc., 1951, 2291.
t 1 y, Cunningham, Spring, J. Chem. Soc., 1951, 2301.
Cun
В
К
134. R
135.
136.
137.
138.
К К
e n r e a P a c a c
d i c h, Guarino, Biochim. et Biophys. acta, 47, 529 (1961).
h a e z к a z к a
J agger, Waller
1, Roxburgh, Chem. & Ind., 1953, 1034.
et al., Biochem. Biophys. Research Communs., 14, 452 (1964).
et al., Biochem. Biophys. Research Communs., 14, 456 (1964).
К r e d i c h, Guarino, Cancer Research, 21, 216 (1961).
et al., J. Am. Chem. Soc., 79, 1011 (1957).
Mandel, D u n h a m, J. Biol. Chem., 11, 85 (1912).
Suzuki, J. Tokio Chem. Soc., 34, 1134 (1914).
- 1 e г, M у r b a c k, Z. physiol. Chem., 177, 237 (1928).
141. v. E
u
Suzuki, О h d a к e, Mori, Biochem. Z., 154, 278 (1924).
Falconer, Gulland, J. Chem. Soc., 1937, 1912.
В ad d i1 e y, J. Chem. Soc.,1951, 1348.
В ad d i1 e y, Trauth, W eу g a n d, Nature,167,359(1951).
S at о h,Makino, Nature,167, 238 (1951).
L уt h gо e, Ann. Repts. on Progr. Chem. (Chem.Soc.London),42, 175 (1945).
Needham, Advances in Enzymol., 13, 151 (1952).
В a d d i 1 e y, Advances in Enzymol., 16, 1 (1955).
McNutt, Fortschr. Chem. org. Naturstoffe, 9, 401 (1952).
151. Hen
d e r s о n, LePage, Chem. Revs., 58, 645 (1958).
C a n t о n i, J. Am. Chem. Soc., 74, 2942 (1952).
C a n t о n i, J. Biol. Chem., 204, 403 (1953).
В a d d i 1 e у, C a n t о n y, Jamieson, J. Chem. Soc., 1953, 2662.
В a d d i 1 e y, Jamieson, J. Chem. Soc., 1954, 4280.
H a b a et al., J. Am. Chem. Soc., 81, 3975 (1959).
156. de la
157. Y
158.
159.
160.
H
u u u о
161.
162.
1787.
n n n e
t s e n t s e n, t s e n, к s e m
t s e n,
et J. J.
a,
J.
Schroeder,
al., J. Antibiotics (Japan), 9A, 196 (1956).
Antibiotics Antibiotics S 1 о m p,
(Japan), HA, 233 (1958).(Japan), 11A, 79 (1958).
Van
T a m p e 1 e n,
Tetrahedron Letters, 1964,
. (Japan), 11A, 244 (1958).
Hoeksema, J. Am. Chem. Soc., 81, 1767 (1959).
Antibiotics
Farkas, S о r m, Tetrahedron Letters, 1962, 813.
Eble et al., Antibiotics & Chemotherapy, 9, 419 (1959).
Reames, R hula nd, Antibiotics & Chemotherapy, 9, 421 (1959).
et al., Antibiotics & Chemotherapy, 9, 427 (1959).
Burch, S о к о 1 s к i, Antibiotics & Chemotherapy, 9, 432 (1959). к i, E i 1 e r s, Eble, Antibiotics & Chemotherapy, 9, 436 (1959). t, J. Am. Chem. Soc., 82, 827 (1960).
a, Biochem. Pharmacol., 5, 96 (1960).
a, Biochem. Biophys. Research Communs., 3, 596 (1960).
Evans, Gray, Antibiotics & Chemotherapy, 9, 675 (1959).
Gerber, Lechevalier, J. Org. Chem., 27, 1731 (1962).
К r e d i c h, Guarino, J. Biol. Chem., 236, 3300 (1961).
165. Levis, 166. V a v r a
167. H a n к a,
168. Sokol
169. Garre
S 1 e c h
S 1 e c h
s t t
t
175.
176.
177.
178.
179.
180.
181.
182.
183.
184.
185.
186.
187.
188.
189.
190.
191.
192.
193.
194.
195.
196.
197.
198.
199.
200.
201.
202.
203.
204.
205.
206.
207.
Р “ 1 с h е г, V а п S а 1 t z а, Р а п s у, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1Уио, oo.rj>
A g a h i g i a n
et al., J. Org. Chern., 30, 1085 (1965).
Hall, Biochemistry, 3, 769 (1964).
P 1 a i s t e d, Reggio, Nature, 193, 685 (1962).
Scherer, Ann., 73, 328 (1850). S c **
h
e r e r, Ann., 112, 257 (1859).
Strecker, Ann., 108, 129, 141 (1858).
Kruger, Schmid, Z. physiol. Chem., 34, 549 (1902).
Schreiner, Lathrop, Chem. Zentr., 1911, II, 1609 T i p p m a n n, Ber. 29, 2648 (1896).
aginsky, Z. physiol. Chem., " г о w n et al., Biochem. J., 59,
L
В В U и К К G
n g e r, Ann., 58, 18 (1846). nger, Ann., 59, 58 (1846). os sei, Z. physiol. Chem., о s s e 1, Z. physiol. Chem.,
8, 396 (1884).
82 (1955).
8,
208.
209.
210
211.
212.
213.
214.
215.
216.
217.
218.
219.
220.
221.
404 (1884).
.431 (1882).
orup-Besanez, Will, Ann., 69, 117 (1849).
Schmidt, Z. physiol. Chem., 208, 225 (1932).
6,
Й8)‘о1. Chern., 208, 225 (1932). ure, 136, 145 (1935).
V a j г о p a 1 a, Nature, 136, 145 (1935).
Thiele, Z. physiol. Chem., 332, 319 (1963).
Kruger, Salmon, Z. physiol. Chem., 24, 336 (1898).
Kruger, Schittenhelm, Z. physiol. Chem., 35, 158 (1902).
Mendelson, Am. J. Med. Sci., 95, 109 (1888)
Virchow, Jahresber. Chem., 1866, 721.
Barreswil, Ann. 122. 128 11862).
rreswil, Ann. 122, 128 (1862).
the, Z. physiol. Chem., 20, 472 (1895).
г i a n, Hall, Z. physiol. Chern., 38, 385 (1903).
i t, Z. Zool., 15, 515 (1865).
mner. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S., 30, 285 (1944).
t c h i и g s, F a 1 c o, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S., 30 294 (1944V Schulze, Basshard, Z. physiol. Chern.. 9. 420 H885V
В е В и V о S и Н i
Schulze,
W е i s s m (1954).
W е i s s m F r i e d r i
a
Basshard, Z. physiol. Chem., 9, 420 (1885).
Basshard, Z. physiol. Chem., 10, 80 (1885) П, В к „ - „ ^ .. 4v 7.
Bromberg, Gutman, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 87, 257
a c
n,
Bromberg, Gutman, Nature, 176, 1217 (1955) h, Bernhauer, Angew. Chem., 71, 311 (1959).
F r i e d r i c h В e r n h a u e r, Z. physiol. Chern.,’317, 116 (1959).
В a r c h i e 1 1 i et al., Biochem. et Biophys. Acta, 25, 452 (1957).
Den am u r, F a u с о п n e a u, G u n t z, Compt. rend., 246, 2820 (1958).
C a b i d, L e 1 о i r, J. Biol. Chern., 206, 779 (1954)1
Pontis, C a b i b, L e 1 о i r, Biochem. et Biophys. Acta, 26, 146 (1957) Pontis, Biochim. et Biophys. Acta, 25, 417 (1957).1
В e r g к v i s t, Deutsch, Acta Chem. Scand., 7, 1307 (1953).
222.
223.
224.
225.
226.
227.
228.
229.
230.
231.
232.
233.
234.
235.
236.
237.
238.
239.
240.
241.
* к 7> 1307 (1953).
c , -: -Utsch, Acta Chem. Scand., 8, 1889 (1954).
Schmitz et al., Cancer Research, 14, 66 (1954).
' et aL’ J1 BioL chem-, 218, 521 (1956).
К 1 e t h 1, Mandel, Biochem. et Biophys. Acta, 218, 521 (1956)
M a r c e t An Essay on the Chemical History and Medical Treatment oi Calculous Disorders, London, 1817, p. 95—101.^aicuious
Scherer, Ann., 112, 257 (1859).
Burian, Schur, Z. physiol. Chem., 23, 69 (1897).
Strecker, Ann., 108, 151 (1858).
Salmon, Z. physiol. Chem. 11, 410 (1887).
Pur r m a n n , Z. physiol. Chem., 260, 105 (1939).
J e r s h, Meltzer, J. Urol., 55, 169 (1946).
Butt, Holliman, J. Urol., 52, 89 (1944).
Liebig, Wohler, Ann., 26, 340 (1838).
Piccard, Ber., 7, 1714 (1874).
- s s e 1, Z. physiol. Chem., 3, 284 (1897).
- s e 1, Z. physiol. Chem. ' — sei, Z. physiol. Chem.
В
e r g к v
i s
t,
D e
А у e n g a r
Ko
Ko Ko Ko К о
s s
s s
5,
152 (1881).
6, 422 (1882).
7, 15 (1883).
10, 248 (1886).
sei, Z. physiol. Chem. sei, Z. physiol. Chem., S t e u d e 1, Z. physiol. Chem., 48, 408 (1906). J ones, Z. physiol. Chem., 41, 101 (1904). L eye ne Bass, Nucleic Acids, ACS Monograph № 56, N.Y. 1931. v •a v 1 d s о n, The Nucleic Acids, N.Y., 1955, Vols. I and II
V is che r C bar g a I f, J. Biol. Chem., 176, 715 (1948). Smith, Markham, Biochem. J., 46, 509 (1950).
242. Runge, Neuste phytochemische Entdeckungen, Berlin, 1820, Bd. I, s. 144.
243. Graf, Chem. Zentr., 1897, I, 1248.
244. Graf, Chem. Zentr., 1902, 1, 1414.
Power, Chestnut, J. Am. Chem. Soc., 41, 1307 (1919).
Воскресенский, Ann., 41, 125 (1842).
Воскресенский, J. prakt. Chem., [1] 23, 394 (1841).
К r e u t z, Chem. Zentr., 1909, I, 219.
Bondzynski, Gottlieb, Ber., 28, 1113 (1895).
К о s s e 1, Z. physiol. Chem., 13, 298 (1889).
245.
246.
247.
248.
249.
250.
251. К os sei, Ber., 21, 2164 (1888).
2 52 Thudichum, Ann. Chem. Med., London, 187 9, 1, 160. Z. physiol. Chem., 11, 415 (1887).
J a n s e n, Rec. trav. chim., 53, 205 (1934).
253. Salmon,
254.
255.
256.
257.
258.
259.
W i a r d i, Salmon, Salmon, Kruger,
Kruger,
Ber., 18, 3407 (1885).
Z. physiol. Chern., 11, Salmon, Z. physiol. Salmon, Z. physiol.
412 (1887).Chern., 24,Chern., 26,124 (1929).
T e i t g e, Z. physiol. Chem., 186, ann, Bromberg, Gutman
364 (1898).
350 (1898).
W e iss m
Weissmann, Bromberg, Gutman,
Park, Holland, Jenkins, Cancer Research,
Albanese, Gazz. chim. ital., 25, 298 (1895).
Johnson, Biochem. J., 51, 133 (1952).
J. Biol. Chem., 200,
265. W е i n f е 1 d, Christman,
266. C
267. В
268. В
269. P
о г u u
r n i s c h, Christman, о d i e, Axelrod, Re ic ell, P e г к i n s, J. Biol.
J. Biol. Chern., 224, 407 (1957).
J. Biol. Chern., 224, 423 (1957).
22, 469 (1962).
J. Biol. Chern., 228, h e n t h a 1, J. Biol.
Chern., 72, 745 (1927).
345 (1957).
315 (1957).
Chern., 194, 215 (1952).
C h
S p
F a
В r
D i
. F r
(1940).
r r m a n n, Ann., 544, 182 (1940).
e r b u 1 i e z, Bernhard, Helv. chim. Acta, 15, 464, 978 (1932).
i e s, J. Am. Chem. Soc., 61, 350 (1939).
1 с о n e r, G u 1 1 a n d, Story, J. Chem. Soc., 1939, 1784.
own et al., Biochem. J., 59, 82 (1955).
on, Calkins, P f i f f n e r, J. Am. Chem. Soc., 76 , 948 (1954).
Bernhauer, Chem. Ber., 90, 465 (1957).
Aoyama, J. Pharm. Soc. Japan, 5, 482 (1922) [C.A., 16, 2939
i e d r i
276. M u r a v a
(1922)].
277. К a r r e r.
c h,
m a,
278. Baker, 279. W a 1 1 e
280. В
281. В
282.
283.
284.
285.
286.
а к е г а к е г
F г у t h
T
a к e d
M u n u n t a, Schwyzer, Helv. Chim. Acta, 31, 1214 (1948).
Joseph, Schaub, J. Org. Chem., 19, 631 (1954).
r et al., J. Am. Chem. Soc., 75, 2025 (1953).
et al. J. Am. Chem. Soc., 77, 1, 12 (1955).
M u
et al., J. Am. Chem. Soc, 76, 4044 (1954).
J. Am. Chem. Soc., 80, 2736 (1958).
et al.,a et al
Y armolinsky, В e n d i c h et al.,
J. Biochem. (Tokyo), 48, 169 (1960).
Haba, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S-, 45, 1721 (1959).'
dJ.
287.
288.
289.
290.
291.
Philips, 20 (1952).
T h i e
r
s
e 1 a Biol, c h,
Chem. 183, 267 (1950).
J. Pharmacol. Exptl. Therap., 104,
В e n d i c h,
Wilhelm, Bern
J J
В В
292. L
293.
294.
295.
296.
297.
298.
299.
300.
301.
302.
303.
304.
305.
306.
L
о о e e о о
I s В r M i M i M i M i S к M i L e L e M i L e S h
h n s о п, h n s о п, г g m а п г g m а п f g г е п,
Science, J. Am.
h
a u e
r, Chern. Ber.,
85, 431 (1937).
Chern. Soc., 59, 1261
90, 1966 (1957).
(1937).
n, Burke, J. Org. Chem., 21, 226 (1956).
n, S t e m p i e n, J. Org. Chem., 22, 1575 (1957).
L u n i n g, Acta Chem. Scand., 7, 15, 225 (1953).
L u n i n g, H e d s t г о m, Acta Chem. Scand., 8, 670 (1954).
о n o, Suzuki, J. Antibiotics (Japan), Ser. A, 13, 270 (1960).
W e 1 i k y, J. Biol. Chem., 204, 1019 (1953).
- ** "~" 1392 (1955).
own,
1 1
e e e e
г г г г,
n n e
307. S h
et al., J. Am. Chern. Soc.
et al
J. Am. Chern. Soc.
77,
77,
2662 (1955).
et al., J. Am. Chem. Soc., 78, 1375 (1956).
Plant Physiol., 31, 318 (1956).
r, S h i v e, J. Am. Chem. Soc., 77, 6692 (1955).
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S., 47, 170 (1961).
Iler, _ _ t h a m, Life Sci. 1963, 152.
t h a m, Life Sci., 1966, 551.
Iler, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S., 54, 1052 (1965).
t h a m, Shannon, McDonald, Proc. Chem. Soc., 1964, 230.
■, Wilson, Proc. Chem. Soc., 1964, 231.
', Smallwood, Wilson, J. Chem. Soc., 1966C, 921. Gutman, J. Biol. Chem., 229, 239 (1957).
a w, a w,
Weiss-
Carter, J. Biol. Chem., 223, 139 (1956).
m a
n n,
310.
311.
312.
313.
314.
315.
Baddeley et al., J. Chern. Soc., 1956, 4659.
В a 1 1 i o, D i V i t t о r i o, Gazz. chim. ital., 90, 501 (1960).
J о k 1 i k, Biochem. J., 66, 333 (1957).
J о k 1 i k, Biochim. et Biophys. Acta, 22, 211 (1956).
Hampton, J. Am. Chem. Soc., 79, 593 (1957).
В a 1 1 i о, C as i n о v i, Serlupi-Crescenzi, Biochim. etjBiophys. Acta,
316.
317.
318.
319.
320.
20, 414 (1956).
er, Cohen, J. Am. Chem. Soc., 77, 499 (1955).
Car L i e
В a 1
В a 1
tb
Ball
e r m a n, J. Am. Chem. Soc., 78, 251 (1956).
" Barcellona, Gazz. chim. ital., 90, 517 (1960).
Serlupi-Crescenzi, Nature, 179, 154 (1957).
Barcellona, Vittorio, Arch. Biochem. Biophys., 101, 311
o, o. o.
321.
322.
323.
324.
325.
326.
327.
328.
329.
330.
331.
332.
333.
334.
335.
336.
337.
338.
339.
(1963).
Adler, Weissmann, Gutman, J. Biol. Chem., 230, 717 (1958).
Smith, Dunn, Biochem. J., 72, 294 (1959).
~ n n, S m i t h, Nature, 175, 336 (1955).
u n n. Smith, Biochem. J., 68, 627 (1958).
i t t 1 e f i e 1 d, Dunn, Biochem. J., 70, 642 (1958).
u i s t, Matthews, Biochem. et Biophys, Acta, 34, 567 (1959).
Smith, J. Biol. Chem., 228, 325 (1957).
D D
L В R A A A
В
u
e r g q e m y,
c k c k c k r e
e e e d
r r r e
Р f 1 е i d е
A A A
В D
V V
c c c r
k k k о
e e e о
340.
341.
342.
343.
344.
345.
346.
347.
348.
349.
350.
351.
352.
353.
354.
355.
356.
357.
358.
359.
m a n n, List, Z. physiol. Chern., 309, 286 (1957).
m a n n, List, Naturwiss., 44 , 513 (1957).
m a n n, List, Z. physiol. Chern., 318, 281 (1960).
reck, Christman n, К о s e r, Chern. Ber., 93, 1206 (1960).
r r r k
m m m
r a a a
e s.
er, Ann., 647, 167 (1961).
n n. List, M e n s s e n, Z. physiol. Chern., 312, n n, List, Naturwiss., 48, 74 (1961).
n n. List, Z. physiol. Chern., 323, 192 (1961).
Lawley, J. Chern. Soc., 1960, 539.
210 (1958).
u n n, a n V
Biochem. et Biophys. Acta, 46, 198 (1961).
Baars, Rec. trav. Chim., 57, 248 (1938).
e e n,
an Vee
498 (1937).
Van Vee
666 (1933). Van' V e
Van
n,
n,
Mertens,
Mertens,
Koninkl.
Koninkl.
Ned. Acad. Wetenschap.
Ned. Acad. Wetenschap.
Proc., Ser. B,
Proc., Ser. B,
.chim., 53, 257 (1934).
Amberlang, J. Am. Chem. Soc., 61, 2483 (1939). Damme et al., Rec. trav. chim., 79, 255 (1960).
e s, Robins, Cheng, J. Am. Chem. Soc., 83, 3904 (1961). Robins, Cheng, J. Am. Chem. Soc, 84, 1724 (1962). . D e 1 f i n i, R u s s i, Nature, 186, 968 (1960).
a 1-K h a 1 i d i, Greenberg, J. Biol. Chem., 236, 189 (1961).
a 1-K ha 1 idi, Greenberg, J. Biol. Chem., 236, 192 (1961). Gerster, Robins, J. Am. Chem. Soc., 87, 3752 (1965).
'' L a u r s e n, J. Org. Chem., 27, 1778 (1962).
J о h
V a D a D a
n s о
e n, n.
Mertens,
Rec. trav.
n
e s,
В a 1 1 i o,
Leon Dena Leon Бели Leon J a n о Mons Cave Mori
a r d,
yer, a r d, к о в, a r d,
Carte, Goutarel, Compt. rend., 253, 2994 (1961). ”* Am. Chem. Soc., 84, 2148 (1962).
D e у r u p, J. Банькове
D e у r u p, J.
t, Cave, G о u t a r e u r, Adriaens,
et al., Ann. pharm.
кий, Царев, ЖОХ, 24, 919 (1954). Am. Chem. Soc., 82, 6202 (1960).
e 1, Bull. soc. chim. France, 1959, 896.
J. pharm. Belg., 1960, 279.
fran?., 20, 285 (1962).
mo to, Oshio, Chem. & Pharm. Bull. (Tokyo), 11, 1320 (1963). Goutarel, Quevauviller, В 1 a n p i n, Comt. rend. soc. biol., 155, (1961).
ПЕРВЫЕ СВЕДЕНИЯ О ПРОСТЕЙШИХ ПУРИНАХИ КЛАССИЧЕСКИЕ СИНТЕЗЫ Э. ФИШЕРА
40,
36,
470
Установление структуры мочевой кислоты
Хотя мочевая кислота была открыта Шееле еще в 1776 г., однако лишь 119 лет спустя она была синтезирована из псевдомочевой кислоты Фишером и строение ее было надежно установлено. В обзоре [11 подробно излагается история развития работ, посвященных мочевой кислоте, поэтому здесь этот вопрос будет освещен весьма кратко.
Шееле [2] обнаружил, что мочевая кислота растворима в щелочах и что при сухой перегонке ее образуются уголь, двуокись углерода, аммиак и циа-
10*
нуровая кислота. Позже он обнаружил, что мочевая кислота не реагирует с кипящей соляной кислотой, но под действием азотной кислоты превращается в более растворимое вещество, которое дает мурексидную реакцию. Фуркрой [3] показал, что хлорная вода действует на мочевую кислоту и что одним из продуктов ее расщепления является мочевина.
В 1818 г. Бургнателли [4] из продуктов окисления мочевой кислоты азотной кислотой выделил кристаллическое вещество — аллоксан
ОН НI NОН НI NNNМочевая кислотаМочевая кислотаHNOg(О) >HNOg(О) >АллоксанАллоксан
ОН Н
I N
ОН Н
I N
N
N
Мочевая кислота
Мочевая кислота
HNOg
(О) >
HNOg
(О) >
Аллоксан
Аллоксан
ОН НОН НОН НОН НNNНNНNн+>(О)н+>(О)Парабановая кислотаПарабановая кислота
ОН Н
ОН Н
ОН Н
ОН Н
N
N
Н
N
Н
N
н+
>
(О)
н+
>
(О)
Парабановая кислота
Парабановая кислота
Через 58 лет после открытия мочевой кислоты Либихом [5] был проведен первый элементарный анализ ее и определена эмпирическая формула C5H4N4O3. Вслед за тем Велер и Либих [6] осуществили окисление мочевой кислоты двуокисью свинца до аллантоина и нашли, что в результате щелочного гидролиза
Н
N
PbO2; NH2CONH-/\-OH
но——N
Аллантоин
последнего образуются щавелевая кислота, аммиак и двуокись углерода, а окисление мочевой кислоты в кислой среде дает парабановую кислоту [7]
25 лет спустя на основании имевшихся данных Байер предпринял попытку расшифровать структуру мочевой кислоты. Надеясь получить мочевую кислоту, он обработал урамил цианатом калия [81, однако реакция до конца не прошла и полученное соединение содержало на молекулу воды больше, чем требовалось по формуле для мочевой кислоты. Новое вещество было названо им псевдомочевой кислотой. Байер [9, 10] превратил аллантоин в гидантоин обработкой концентрированной соляной кислотой, а несколько позже доказал структуру гидантоина независимым синтезом. Эти опыты явились первым
™°Н NH,
NH2i jKCNO[N||—NHCO
[HO—1^ IL OH h+ 'HO — ^OH
N' N
УрамилПсевдомочевая кислота
конкретным доказательством наличия в мочевой кислоте имидазольного кольца. В 1882 г. Горбачевскому [12, 13] удалось получить мочевую кислоту
с низким выходом путем сплавления глицина с мочевиной. Хотя это явилось
НNНNН
Н
N
Н
N
N
HI
u—NГидантоинu—NГидантоинНО—u—N Аллантоин
u—N
Гидантоин
u—N
Гидантоин
первым синтезом мочевой кислоты, однако мало что дало для установления ее структуры. В 1875 г. Медикус [14] предложил структурную формулу мочевой кислоты, которая соответствовала имевшимся тогда данным. Через два года Фиттиг [15] выдвинул другую структуру.
HNсо1IнОССNxIII соHNСNzН Мочевая кислота (по Медикусу)HNсо1IнОССNxIII соHNСNzН Мочевая кислота (по Медикусу)HNСNHI/IОССОсоI\IHNСNHHNСNHI/IОССОсоI\IHNСNHМочевая кислота(по Фиттигу)Мочевая кислота(по Фиттигу)
HNсо
1Iн
ОССNx
III со
HNСNz
Н Мочевая кислота (по Медикусу)
HNсо
1Iн
ОССNx
III со
HNСNz
Н Мочевая кислота (по Медикусу)
HNСNH
I/I
ОССОсо
I\I
HNСNH
HNСNH
I/I
ОССОсо
I\I
HNСNH
Мочевая кислота(по Фиттигу)
Мочевая кислота(по Фиттигу)
ОН НОН НЗ-Метилмочевая кислотаЗ-Метилмочевая кислотаНС1КСЮзОНС1КСЮзО™ I + NH2CONH2O=lx 1=0NСН3Метилаллоксан™ I + NH2CONH2O=lx 1=0NСН3МетилаллоксанНС1КСЮзОГ ° + ch3nhconh2 о =1Х )= оN нАллоксанНС1КСЮзОГ ° + ch3nhconh2 о =1Х )= оN нАллоксан
ОН Н
ОН Н
З-Метилмочевая кислота
З-Метилмочевая кислота
НС1
КСЮз
О
НС1
КСЮз
О
™ I + NH2CONH2
O=lx 1=0N
СН3
Метилаллоксан
™ I + NH2CONH2
O=lx 1=0N
СН3
Метилаллоксан
НС1
КСЮз
О
Г ° + ch3nhconh2 о =1Х )= о
N н
Аллоксан
НС1
КСЮз
О
Г ° + ch3nhconh2 о =1Х )= о
N н
Аллоксан
Фишер [16] показал в 1884 г., что при прямом метилировании мочевой кислоты образуются два различных монометильных производных — 3- и 9- метилмочевые кислоты. Окисление 3-метилмочевой кислоты дает метилаллоксан и мочевину, при окислении ее 9-изомера получаются аллоксан и метилмоче- вина. На основании этих экспериментальных данных им была отвергнута
он
I N/X/ X- ОН
НО -1^ JL— N—СН3
N
9-Метилмочеваякислота
структурная формула Фиттига, предполагающая для мочевой кислоты существование лишь одного монометильного производного. В то же время формула Медикуса находилась в согласии с полученными результатами.
В 1888 г. Беренд и Роозен [17] синтезировали мочевую кислоту сплавлением изодиалуровой кислоты с мочевиной. Так как строение изодиалуровой
кислоты было ранее доказано этими же авторами, то структура мочевой кис-
ОН
I 'он
I'+ NH2CONH2 '—^ Мочевая кислота
но —у— он
N
Изо диалуроваякислота
лоты не вызывала сомнений. Вскоре Фишер завершил ранее начатые его бывшим учителем Байером исследования по циклизации псевдомочевой кислоты в мочевую под действием щавелевой кислоты [18]. Позже эта реакция была усовершенствована Фишером, который в качестве циклизующего агента применил концентрированную соляную кислоту вместо щавелевой [19].
Классические доказательства структуры аденина,гипоксантина, гуанина и ксантина
Структурная связь других встречающихся в природе пуринов с мочевой кислотой не была непосредственно очевидной. Превратив аденин в гипоксантин, Коссель [20] обнаружил взаимосвязь между этими соединениями. Структура аденина и его близость к мочевой кислоте были установлены Фишером [211. Он же осуществил превращение мочевой кислоты под действием хлорокиси фосфора в 2,6,8-трихлорпурин(1) [22], из которого обработкой водным раствором аммиака при 100° был получен 6-амино-2,8-дихлорпурин (II) [23]. Восстановлением соединения II иодистоводородной кислотой был синтезирован аденин, который оказался идентичным веществу, выделенному Коссе- лем [20].
ОН НОН НNNРОС13РОС13nh2 нI Nnh2 нI NАденинАденинHIPH4IHIPH4INH4ohNH4oh
ОН Н
ОН Н
N
N
РОС13
РОС13
nh2 н
I N
nh2 н
I N
Аденин
Аденин
HI
PH4I
HI
PH4I
NH4oh
NH4oh
То, что аминогруппа в аденине находится в положении 6, было установлено Фишером [23] следующим образом. Обработкой 6-амино-2,8-дихлорпу- рина (II) концентрированной соляной кислотой при 125° был получен 6-амино- 2,8-диоксипурин (III). При действии на 2,6-дихлор-8-оксипурин (IV) [24] спиртового раствора аммиака (150°) Фишер синтезировал 6-амино-2-хлор-8- оксипурин (V) и превратил его нагреванием с соляной кислотой в 6-амино-2,8- диоксипурин (III). Так как строение 2,6-дихлор-8-оксипурина (IV) ранее было установлено [24] путем превращения его метилированием в известный 2,6- дихлор-7,9-диметилпуринон-8, то из этого следовало, что в соединении III
оксигруппа находится в положении 8. Это не исключает возможности нахождения аминогруппы в соединении II в положениях 2 и 6.
nh2 hI Nnh2 hI NС1 >-N IIС1 >-N IInh2 н
nh2 h
I N
nh2 h
I N
С1 >-
N II
С1 >-
N II
I N
НС1
НО >'
НС1НС1120°120°С1 НI N/X/ 'C.-U-NIVС1 НI N/X/ 'C.-U-NIVnh3nh3nh2 нI N онnh2 нI N онС1 АNVС1 АNVN III
НС1
НС1
120°
120°
С1 Н
I N
/X/ '
C.-U-
N
IV
С1 Н
I N
/X/ '
C.-U-
N
IV
nh3
nh3
nh2 н
I N он
nh2 н
I N он
С1 А
N
V
С1 А
N
V
2-Амино-6,8-диоксипурин (VI) был получен [19] из 8-бромгуанина (2-амино- 8-бром-6-оксипурина) действием на него бромистоводородной кислоты при 120°; структура VI была подтверждена синтезом из аминопсевдомочевой кислоты, полученной ранее Траубе [25]. Поскольку было установлено, что 2-амино-6,8- диоксипурин (VI) отличен от соединения III, то можно было сделать вывод, что в аденине аминогруппа должна находиться у углеродного атома в положении 6. Более убедительное доказательство было получено Фишером, который установил, что при окислении аденина хлорной водой гуанин не образуется.
ОНОН Н
। НJ N
/V N-C= О НС1^ /у у он
H2N —ОН NH2H2N —N
NN '
АминопсевдомочеваяVI'
кислота
A
HC1
OH HI N
Br
H2N~L ”NN
8-Бромгуанин
На основании того, что аденин может быть превращен действием горячей азотной кислоты в гипоксантин [20], был сделан вывод, что гипоксантин представляет собой 6-оксипурин.
Строение гуанина было доказано Фишером следующим образом: 2,6,8- трихлорпурин (I) был переведен в 2,8-дихлор-6-оксипурин (VII), строение которого было определено на основании возможности превращения его в гипоксантин. Затем из соединения VII обработкой спиртовым раствором аммиака при 150° был получен 2-амино-8-хлор-6-оксипурин (VIII). Восстановление соединения VIII иодистоводородной кислотой и иодистым фосфонием привело к гуанину. То, что при окислении гуанина хлорной водой образуется гуанидин, исключает возможность нахождения аминогруппы в положении 6 молекулы
гуанина. Это подтверждено также тем, что гуанин получается из 2,8-дихлор- 6-оксипурина (VII), строение которого уже было установлено превращением
С1 НС1 НNNIIОН н
С1 Н
С1 Н
N
N
I
I
I N
С1-!^ »N
N
VIIVIINHsNHs
VII
VII
NHs
NHs
ГуанинVIII
в гипоксантин. Таким образом, стало известно, что оксигруппа в гуанине находится в положении 6. Вопрос о том, находится ли аминогруппа у атомов ядра в положении 2 или 8, был решен Фишером [19] путем превращения 8- бромгуанина в 2-амино-6,8-диоксипурин, структура которого была известна.
Хотя Медикус [14] в 1875 г. предложил правильную формулу для ксантина, Фишер [26] в 1882 г. на основании предварительных экспериментальных данных приписал этому соединению следующую структуру:
HN-CH
ОС N
I I
HN—C=N
Ксантин
(Фишер, 1882 г.)
Позже он обнаружил свою ошибку [27] и признал правильность формулы Медикуса. Родство ксантина с мочевой кислотой было установлено следующим образом. 2,6,8-Трихлорпурин (I), полученный из мочевой кислоты нагреванием с этилатом натрия до 100°, превращался в 2,6-диэтоксипурин (IX). При обработке его иодистоводородной кислотой и иодистым фосфонием удалялся оставшийся атом хлора и отщеплялись этильные группы. В результате был получен ксантин, который оказался идентичным природному образцу.
НО нНО нКсантинКсантинС2Н5О н I NС2Н5О н I NNNIXIXHIHIС1 Н
НО н
НО н
Ксантин
Ксантин
С2Н5О н I N
С2Н5О н I N
N
N
IX
IX
HI
HI
I N
¥¥¥ ¥ Cl ICaHsONa,
С! —«N
N
Для того чтобы убедиться, что атомы кислорода находятся в положениях 2 и 6, Фишер [28] еще ранее превратил гуанин в ксантин действием азотистой кислоты. А так как было известно, что гуанин является 2-амино-6-оксипури- ном, то ксантин, естественно, должен представлять собой 2,6-диоксипурин.
Строение кофеина
Дальнейшим подтверждением структуры ксантина явились работы по установлению строения кофеина.
Фишер [28] получил кофеин метилированием ксантина. Строение кофеина казалось очевидным, так как при его окислении [28] хлорной водой были
выделены диметилаллоксан и монометилмочевина. Данные этих опытов исключали возможность того, что два кислородных атома в кофеине или ксантине находятся в положениях 2 и 8 или 6 и 8. Это наглядно видно из рассмотрения формул X, XI и XII. Только одна X из трех возможных структур дает при окислении диметилксантин и метилмочевину.
XIXIXIIXII
XI
XI
XII
XII
Следует отметить, однако, что эти опыты не позволили установить, находится ли метильная группа в кофеине у 7- или 9-атомов имидазольного кольца. Это было решено Фишером путем проведения независимого синтеза оксикофеина (8-окси-1,3,7-триметилпуриндиона-2,6) (XIII) по следующей схеме:
ОII сн3-/Хг°О=1Ч J=oN(1н3ОII сн3-/Хг°О=1Ч J=oN(1н3so2>CH3NH2so2>CH3NH2СН3-ГО =СН3-ГО =ОО>'— он N>'— он N,— NHCH3 HCNO,— NHCH3 HCNOСН3—NOCNH2-ОНСН3—NOCNH2-ОНСН3XVСН3XVI сн3I сн3БромкофеинXIVБромкофеинXIVСН3О |II NCaHsONa риОС2Н5 Н+3 | IINСН3СН3О |II NCaHsONa риОС2Н5 Н+3 | IINСН31,3,7-Триметилпсевдо- мочевая кислота1,3,7-Триметилпсевдо- мочевая кислотаXVIXVIОксикофеинXIIIОксикофеинXIIIВГ2ВГ2сн3сн3Кофеин XКофеин X
О
II сн3-/Хг°
О=1Ч J=o
N
(1н3
О
II сн3-/Хг°
О=1Ч J=o
N
(1н3
so2>CH3NH2
so2>CH3NH2
СН3-Г
О =
СН3-Г
О =
О
О
>'— он N
>'— он N
,— NHCH3 HCNO
,— NHCH3 HCNO
СН3
—NOCNH2
-ОН
СН3
—NOCNH2
-ОН
СН3
XV
СН3
XV
I сн3
I сн3
Бромкофеин
XIV
Бромкофеин
XIV
СН3
О |
II N
CaHsONa риОС2Н5 Н+
3 | II
N
СН3
СН3
О |
II N
CaHsONa риОС2Н5 Н+
3 | II
N
СН3
1,3,7-Триметилпсевдо- мочевая кислота
1,3,7-Триметилпсевдо- мочевая кислота
XVI
XVI
Оксикофеин
XIII
Оксикофеин
XIII
ВГ2
ВГ2
сн3
сн3
Кофеин X
Кофеин X
При взаимодействии диметилаллоксана с метиламином и сернистым ангидридом получено соединение XV, названное Фишером 1,3,7-триметилурами- лом [27]. Обработкой изоцианатом калия в кислой среде соединение XV было превращено в соответствующую псевдомочевую кислоту (XVI), циклизация которой привела к 8-оксикофеину (XIII). Ранее бромированием кофеина был получен 8-бромкофеин (XIV), который при обработке спиртовым раствором едкого кали дал 8-этоксикофеин (XVII). Последний действием кислоты был превращен в 8-оксикофеин (XIII) [28k С помощью независимого синтеза было однозначно показано, что соединение XIII является 7-метилпроизводным; отсюда следует, что кофеин (X) должен иметь метильную группу в положении 7.
Дальнейшее доказательство родства кофеина с мочевой кислотой было получено Фишером [27], который превратил 8-оксикофеин (XIII) в 1,3,7,9- тетраметилмочевую кислоту (XVII), ранее синтезированную [16] последовательным метилированием мочевой кислоты
СН3СН3
О|О|
IINIIN
CHg-ZV Х=0 сн31ч CH3-/Y Х|=00=^ )NH он- о=1ч УN — СНзNV~
СН3^Н3
XIIIXVII
Относительно установления строения теобромина [29]; параксантина 130], гетероксантина [30] и теофиллина [27], осуществленных Фишером аналогичным образом, автор отсылает к оригинальной литературе.
Синтез пурина
Так как строение наиболее важных природных пуринов в основном было установлено благодаря исследованиям Эмиля Фишера, в этом кратком обзоре ранних работ необходимо остановиться на том, что явилось, по-видимому, наиболее важным достижением Фишера, а именно на синтезе родоначального ядра — самого пурина.
Хотя еще в 1884 г. Фишер [31] предложил название «пурин», синтез его был осуществлен лишь через четырнадцать лет. Обработав 2,6,8-трихлорпу- рин иодистоводородной кислотой и иодистым фосфонием, Фишер [321 полу-
NNN
Пурин
чил 2,6-дииодпурин, который под действием цинковой пыли и воды был превращен в пурин. Задача получения пурина из мочевой кислоты представляла для Фишера значительную трудность, так как 2,6,8-трихлорпурин мог быть приготовлен в очень небольших количествах по следующей схеме. Калиевую соль мочевой кислоты нагревали с хлорокисью фосфора в запаянной трубке при 160—170° и получали 2,6-дихлор-8-оксипурин с выходом 40—50%, который вновь нагревали в запаянной трубке с хлорокисью фосфора, но при 150— 155°. В результате с выходом 60% получался 2,6,8-трихлорпурин. Согласно данным Фишера [32], из 90 г 2,6,8-трихлорпурина получено 35 г 2,6-дииод- пурина, из которого удалось синтезировать лишь около 2 г пурина.
РОС13РОС13ОНОН-ОН-ОНОНHNOsN°2НО -^ Jj- ОНNОНHNOsN°2НО -^ Jj- ОНNЕще раньше Фишер получил мочевую кислоту циклизацией псевдомоче- вой кислоты, которую Байер [8, 33] синтезировал исходя из урамила. Ура- мил в свою очередь был приготовлен из 5-нитробарбитуровой кислоты [8, 33], полученной нитрованием барбитуровой кислоты, которая была синтезирована Гримо [34] в 1879 г. взаимодействием малоновой кислоты с мочевиной. Таким образом, по существу получение различных пуринов, осуществленное Фише ром [19] из мочевой кислоты, представляет собой полный синтез этих соединений исходя из мочевины.
РОС13
РОС13
ОН
ОН
-ОН
-ОН
ОН
HNOsN°2
НО -^ Jj- ОНN
ОН
HNOsN°2
НО -^ Jj- ОНN
nh2соон
с=о+ (*:н2
II
nh2соон
HI
но нI Nно нI NNNМочевая кислотаМочевая кислотаОНОН
но н
I N
но н
I N
N
N
Мочевая кислота
Мочевая кислота
УХ-ШСОМН2 hncO /\-NH2
НО—ОННО-1^ JI-OH
NN
ОБЩИЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА ПУРИНОВ
Получение пуринов из производных пиримидина
Синтез пуринов из изодиалуровой кислоты. Один из первых синтезов мочевой кислоты был осуществлен Берендом и Роозеном [17] исходя из 6- метилурацила. 5-Аминоурацил был превращен ими в 5-оксиурацил, из которого окислением бромной водой получен 2,4,5,6-тетраоксипиримидин (изо- диалуровая кислота). Взаимодействием его с мочевиной в Присутствии серной кислоты была синтезирована мочевая кислота.
СН3СООН
NH2С2Н5О-С = О।'
II коннноз iQ|-NO2 н2о
IIНО—L ОННО—I Н-он
МН2О = С-СН3NN
/YN0« nY™1 . Л~°Н в„
~> НООН licT* но ОН ~* НО ОН ' Н2о>
ОНОНNH2CONH2H2so4NH2CONH2H2so4NNN
ОН
ОН
NH2CONH2
H2so4
NH2CONH2
H2so4
/хно
N II
НО -1Ч онN
Изодиалуроваякислота
Пруссе [35] и Лойбен [36, 37] использовали этот метод для получения различных метильных производных мочевой кислоты. В литературе, посвященной реакции метилизодиалуровой кислоты с мочевиной, существует некоторая
путаница. Лойбен [36] сообщил, что в результате этой реакции им получена
О
II
О Н
NH2
СН3—N H°-U N
I
|Г +Loсн,-4¥ >ГОН
У—ОН1НО-1 Н N
nh2V
у-метилмочевая кислота. Фишер и Клеми [38] высказали мнение, что вещество, синтезированное Лойбеном, представляет смесь 1- и 3-монометильных производных мочевой кислоты. Позже Фишер и Ах [39] пришли к мнению, что продуктом этой реакции является 3-метилмочевая кислота. Пруссе [40] установил, что при взаимодействии «1-метилизодиалуровой кислоты» (I) с мочевиной образуется 1-метилмочевая кислота, 3-метилизодиалуровой кислоты с метилмочевиной—3,7-диметилмочевая кислота, а 1-метилизодиалуровой кислоты с метилмочевиной — 1,7-диметилмочевая кислота. Попытки синтеза 1,3-диметилмочевой кислоты из 1,3-диметилизодиалуровой кислоты и мочевины оказались безуспешными [40]. При действии изодиалуровой кислоты
ОНОНСН3 hnСН3 hn3,7-Диметилмочевая кислота3,7-Диметилмочевая кислота
ОН
ОН
СН3 hn
СН3 hn
3,7-Диметилмочевая кислота
3,7-Диметилмочевая кислота
CH3OH II NCH3OH II Nна метилмочевину получена 7-метилмочевая кислота [40]. Аналогично из изодиалуровой кислоты и симметричной N.N-диметилмочевины синтезирована 7,9-диметилмочевая кислота (II) [40] ОН■
CH3
OH I
I N
CH3
OH I
I N
JHN—СН3
но А У- он 1v II |NHN-CH3 НО-\ «N-CH3N IIно А У- он 1v II |NHN-CH3 НО-\ «N-CH3N III+с=°
но А У- он 1v II |
NHN-CH3 НО-\ «N-CH3
N II
но А У- он 1v II |
NHN-CH3 НО-\ «N-CH3
N II
Синтез пуринов из пиримидинов, родственных урамилу. Фишер и Ах [18] первыми использовали урамил в качестве исходного соединения для синтеза пуринового ядра.
ОНОНОН Н
IIIN
NHa HN2tnhconh2 <с00н)2 n^'A У он
НО ОН НО -1^ »— ОН> НО -I N
NNN
УрамилПсевдомочеваяУрамилПсевдомочеваякислотакислотаМочевая кислотаМочевая кислота
УрамилПсевдомочевая
УрамилПсевдомочевая
кислота
кислота
Мочевая кислота
Мочевая кислота
Позже Фишер осуществил циклизацию псевдомочевой кислоты в мочевую кислоту действием кипящей 20%-ной соляной кислоты [19] вместо щавелевой.
Исходя из урамила, он синтезировал 9-фенил мочевую кислоту (III) [41]
ОНОН
I1
^\— NH2 c6H6NCO nL- NHCONH —^> HC1
HOL OHK0H HO J— OH
NN
Урамил может быть получен из барбитуровой кислоты либо нитрованием 142] и последующим восстановлением хлоридом олова (II) [43], либо превращением ее путем нитрозирования в виолуровую кислоту [44], которая легко восстанавливается до урамила гидросульфитом натрия [45]. Последний метод наиболее удобен для приготовления урамила в лабораторных условиях. Фишеровский метод синтеза 9-метилмочевой кислоты из урамила был использован [45] для получения Э-(п-хлорфенил)- и 9-(о-хлорфенил) мочевых кислот. Выходы при этом были достаточно высокими. Аналогичным образом, исходя из алкилизоцианатов, синтезированы соответствующие алкилмочевые кислоты [46].
Армстронг [47] получил 9-этилмочевую кислоту из урамила и этилизоцианата
ОНОНОН
NH2 C2H5NCO N II- NHCONHC2H5 HC1°H
HO-I^J-OH * HO-^Jj-OH> HO— —N—C2H5
NN' N
Исходя из меченой синтез меченой мочевойИсходя из меченой синтез меченой мочевойурамил по следующей схеме:урамил по следующей схеме:мочевины и диэтилацетамидомалоната, осуществлен кислоты [48] через промежуточный 5-ацетиламино-
Исходя из меченой синтез меченой мочевой
Исходя из меченой синтез меченой мочевой
урамил по следующей схеме:
урамил по следующей схеме:
ОН
*nh2*nh2с=ос=о*мн2*мн2О = СОС2Н5ICH3OK- CNHCOCH3> o=(Lc2h5онО = СОС2Н5ICH3OK- CNHCOCH3> o=(Lc2h5он*N NHCOCH3 ниНоЦ, OHN **N NHCOCH3 ниНоЦ, OHN *x ЫТ4*N 1Г“ 1Nn2 KCNOAjLoh "N *x ЫТ4*N 1Г“ 1Nn2 KCNOAjLoh "N *он1 /NHCONH2*N Yон1 /NHCONH2*N YHCIHCIМочевая кислотаМочевая кислота**
*nh2
*nh2
с=о
с=о
*мн2
*мн2
О = СОС2Н5
ICH3OK
- CNHCOCH3> o=(Lc2h5
он
О = СОС2Н5
ICH3OK
- CNHCOCH3> o=(Lc2h5
он
*N NHCOCH3 ни
НоЦ, OH
N *
*N NHCOCH3 ни
НоЦ, OH
N *
x ЫТ4
*N 1Г“ 1Nn2 KCNO
AjLoh "
N *
x ЫТ4
*N 1Г“ 1Nn2 KCNO
AjLoh "
N *
он
1 /NHCONH2
*N Y
он
1 /NHCONH2
*N Y
HCI
HCI
Мочевая кислота
Мочевая кислота
*
*
Бильтц и corp. [49], использовав метод Фишера, синтезировали, исходя из урамила и алкил- или арилтиоцианатов, «псевдотиомочевую кислоту» —
М-(2,4,6-триоксипиримидил-5)-М'-замещенную тиомочевину, которая под действием кипящей 20%-ной соляной кислоты была превращена в 2,6-диокси-8- меркапто-9-алкил(арил)пурин (IV)
он SNHC^NHRно —онNон SNHC^NHRно —онNОН
он S
NHC^NHR
но —он
N
он S
NHC^NHR
но —он
N
'NHa RNCS
НО —lxОН NaO^
N
Урамил
Этот путь синтеза 9-замещенных пуринов был использован Гулландом и Стори [50] для получения 9-метилксантина (V, R = СН3).
Элиминирование меркаптогруппы в положении 8 под действием азотистой кислоты, описанное в немецком патенте [51], было использовано Бильтцем и сотр. [49]. Применение азотистой кислоты в смеси с азотной часто приводит к образованию нежелательных побочных продуктов [52]. Этим способом Биль- тцу с corp. [49] не удалось получить 9-фенилксантин (V, R = СвН5) из 2,6- диокси-8-меркапто-9-фенилпурина (IV. R = С6Н5). Указанное превращение удалось осуществить с помощью никеля Ренея [45]. В общем, удаление мер-' каптогруппы при помощи никеля Ренея [45, 53] с целью синтеза 9-замещенных ксантинов (V) явилось, по-видимому, лучшим из старых методов.
По аналогии с получением производных мочевой кислоты из урамила Коппель и Робинс [45], исходя из 2,5-диамино-4,6-диоксипиримидина, синтезировали 2-амино-6-окси-8-меркапто-9-алкилпурины (VI), 2-Амино-4,6-диокси- пиримидин нитрозированием был превращен в 2-амино-4,6-диокси-5-нитро- зопиримидин, из которого восстановлением гидросульфитом натрия получен соответствующий 5-аминопиримидин. Обработка 2,5-диамино-4,6-диоксипири- мидина алкилизотиоцианатами дает тиоуреиды, которые циклизуются под
ОНОНОНОНОНОНHONOHONONONONagSgOaNagSgOa/ V nh2/ V nh2RNCSRNCSH2N — J-1—OHNH2N — J-1—OHNн+н+h2n —I ОНh2n —I ОНH2NH2NNN, /— OH N, /— OH NОНОНSSNHCNHRNHCNHRНС!НС!h2n -к онNh2n -к онNОНОНN —RN —RVIVIh2nh2nNi-РенеяNi-Ренеян.н.N —RN —RNVIINVIIонI NонI N
ОН
ОН
ОН
ОН
ОН
ОН
HONO
HONO
NO
NO
NagSgOa
NagSgOa
/ V nh2
/ V nh2
RNCS
RNCS
H2N — J-1—OHN
H2N — J-1—OHN
н+
н+
h2n —I ОН
h2n —I ОН
H2N
H2N
N
N
, /— OH N
, /— OH N
ОН
ОН
S
S
NHCNHR
NHCNHR
НС!
НС!
h2n -к он
N
h2n -к он
N
ОН
ОН
N —R
N —R
VI
VI
h2n
h2n
Ni-Ренея
Ni-Ренея
н.
н.
N —R
N —R
N
VII
N
VII
он
I N
он
I N
действием соляной кислоты в производные пурина (VI). В случае арилизотиоцианатов замыкание имидазольного цикла осуществить не удалось. Указанный путь может служить хорошим методом синтеза важных 9-алкилгуанинов (VII) [45]. •
Фишер [191 использовал свой метод получения мочевой кислоты для синтеза 2-амино-6,8-диоксипурина (VIII) из2-амино-4,6-диоксиуреидопиримидина._
ОНОН н
II N
N^^il- NHCONH2 НС1°Н
H2N J'-OH> H2N JN
NN
VIII
Другим (IX) [19] изО .Другим (IX) [19] изО .вариантом этого метода явился синтез 7-метилмочевой кислоты. 5-метил амино-2,4,6-триоксипиримидина
Другим (IX) [19] из
О .
Другим (IX) [19] из
О .
ОНОН
II А
HN V0 ch3nh2 N ^"^НСНз KCNO ^\—NCONH2 НС1
О=*х О —502™* НО ОН н+* НО —он
NNN
\-0Н\-0Нх / Nх / NIXIXАналогично из кислота (X)ОIIСНз—К^Г0О =1Х )= ОNСН3Аналогично из кислота (X)ОIIСНз—К^Г0О =1Х )= ОNСН31,3-диметилаллоксана [19] получена 1,3,7-триметилмочевая;1,3-диметилаллоксана [19] получена 1,3,7-триметилмочевая;CH3NH2CH3NH2зо2зо2IICH3-Ap NHCH3 oJx ОНNIICH3-Ap NHCH3 oJx ОНNKCNOН+KCNOН+СН3СН31,3,7-Триметилмочевая кислота1,3,7-Триметилмочевая кислотаСНз-АгК™2о =!х онNI ■сн.СНз-АгК™2о =!х онNI ■сн.НС1НС1XX
\-0Н
\-0Н
х / N
х / N
IX
IX
Аналогично из кислота (X)
О
IIСНз—К^Г0
О =1Х )= О
N
СН3
Аналогично из кислота (X)
О
IIСНз—К^Г0
О =1Х )= О
N
СН3
1,3-диметилаллоксана [19] получена 1,3,7-триметилмочевая;
1,3-диметилаллоксана [19] получена 1,3,7-триметилмочевая;
CH3NH2
CH3NH2
зо2
зо2
II
CH3-Ap NHCH3 oJx ОН
N
II
CH3-Ap NHCH3 oJx ОН
N
KCNO
Н+
KCNO
Н+
СН3
СН3
1,3,7-Триметилмочевая кислота
1,3,7-Триметилмочевая кислота
СНз-АгК™2о =!х онN
I ■сн.
СНз-АгК™2о =!х онN
I ■сн.
НС1
НС1
X
X
Этим способом Фишер и Клемм [38] синтезировали I-метилмочевую кислоту из 1-метилурамила. Следует указать, что при циклизации псевдомочевой кислоты (XI) можно ожидать образования как 1-метил-, так и 3-метилпроизвод- ных мочевой кислоты. В выбранных условиях [38] была выделена лишь 1-метилмочевая кислота, полученная с выходом 80%
ООО н
IIIIII N
СН3—NH2 KCNO CH3-A-NHCONH2 hci^ сн3 —гАА|=0
НО-А—ОН Н+* но— А—Онно— А—NH
NNN
По приведенной ниже схеме из 5-этиламинобарбитуровой кислоты и метилизотиоцианата синтезирована 7-этил-9-метил-8-тио мочевая кислота (XII) [54]
ООН
III
HN^p ° C2H5NH2 N^^H- NHC2H5 CH3NCS
О =lx L О ^ НО —lxОН*
NN
Н
с2н5
ОН г „ОН I
|I N
■N f=s—^Ys
.НО— он NHCH3 НО— N-CH3
NN
XII
Сембритцкий [55], получив 1,3-диэтилмочевую кислоту из 1,3-диэтилбар- битуровой кислоты через промежуточный 1,3-диэтилурамил, показал, что предложенный Фишером метод синтеза мочевой кислоты имеет общий характер.
Производное урамила — 5-цианамидобарбитуровая кислота (XIII), названная Мулдером [56] «изомочевой кислотой», дает при нагревании с 20%-ной соляной кислотой мочевую кислоту [57]. «Псевдомочевая кислота» в этой реакции, вероятно, является промежуточным продуктом. Аналогичным образом при действии сульфида аммония соединение XIII превращается в 5-тиоуреидо- 2,4,6-триоксипиримидин, который, циклизуясь, дает 2,6-диокси-8-меркапто- пурин (XIV) [57]
ОН I
NHCN NH4OH
НО —ОН н2Г* N
XIII
г ОН
/V nhconh2 j
но—он —
- N-
онnhcnh2 НС1^НО он>Nонnhcnh2 НС1^НО он>Nно нно нXIVXIVон нон нМочевая кислотаМочевая кислотаNH2CONH2 > сплавлениеNH2CONH2 > сплавлениеон нон нСинтез мочевой кислоты, исходя из 5-аминоурацил-4-сульфокислоты (XV), осуществлен Фишером, Найманном и Рохом [58]
он
nhcnh2 НС1^
НО он>
N
он
nhcnh2 НС1^
НО он>
N
но н
но н
XIV
XIV
он н
он н
Мочевая кислота
Мочевая кислота
NH2CONH2 > сплавление
NH2CONH2 > сплавление
он н
он н
XV
При действии формамида на соединение XV с выходом 80% получен ксантин [58]. Аналогично из соединения XV и ацетамида [58] синтезирован 8-метил- ксантин с выходом 75%. Вначале 5-аминоурацил-4-сульфокислоте (XV) было
приписано строение 5-сульфаминоурацила [58], так как это соединение было
получено действием гидросульфита ошибка была исправлена [59].
натрия на 5-нитроурацил. Позже этанатрия на 5-нитроурацил. Позже этаОН НОН НЗ-МетилмочеваяЗ-Метилмочеваяnh2conh2 <nh2conh2 <кислотакислотаОНI/VNH2
натрия на 5-нитроурацил. Позже эта
натрия на 5-нитроурацил. Позже эта
ОН Н
ОН Н
З-Метилмочевая
З-Метилмочевая
nh2conh2 <
nh2conh2 <
кислота
кислота
о ='х ”— SO3H
NIСН3
XVI
hconh2>hconh2>ОН нОН нЗ-МетилксантинЗ-МетилксантинОН нОН нсн3сн3сн3сомн2
hconh2
>
hconh2
>
ОН н
ОН н
З-Метилксантин
З-Метилксантин
ОН н
ОН н
сн3
сн3
Бредерек и Эденхофер [60] использовали 5-амино-3-метилурацил-4-сульфо- кислоту (XVI) для получения 3-метилксантина, 3,8-диметилксантина и 3- метилмочевой кислоты.
Исходя из 4-амино-5-карбэтокси-2-оксипиримидина [61], Дорнов и Хинц [62] синтезировали 2,8-диоксипурин, который ранее был получен более длинным путем из урацила [63]
N^l'F COOC^Hg h2nnh2 r^lT C0NHNH2 homo
HO NH2HO JL NH2*
NN■
H
N
Аналогичным путем [62] из 4-амино-5-циан-2-метилпиримидина [64] осуществлен синтез 8-окси-2-метилпурина. Предположено, что промежуточным продуктом в этой реакции является изоцианат
/V ON H2SO4CONH2 NaOCl
CH3 JL NH2 CH3 JL NH2 * NN
HNHN
H
N
H
N
Сообщается [65] о получении 8-окси-2-трифторметилпурина при действии брома на амид 4-амино-2-трифторметилпиримидинкарбоновой-5 кислоты в водном растворе едкого кали.
11—617
Циклизация 4,5-диаминопиримидинов. Синтез Траубе. Наиболее общим методом синтеза пуринов является циклизация соответствующих 4,5-диамино- пиримидинов. Как и в бензимидазольном ряду [66], где циклизация соответствующих ароматических диаминов может быть осуществлена под действием большого числа реагентов, замыкание кольца с образованием пуринового ядра проходит при взаимодействии 4,5-диаминопиримидинов с различными веществами. Метод получения производных 4,5-диаминопиримидина с последующей циклизацией в соответствующие пурины часто называют синтезом Траубе, так как большинство первых работ в этом направлении было выполнено Траубе. Он начал свои исследования с синтеза мочевой кислоты [67], исходя из циануксусной кислоты. При обработке смеси циануксусной кислоты и мочевины хлорокисью фосфора, которая превращает кислоту в хлоран- гидрид, быстро реагирующий с мочевиной, образуется цианацетилмочевина. Это соединение циклизуется в присутствии едкого натра в 4-амино-2,6-диокси- пиримидин, который под действием азотистой кислоты превращается в 5- нитрозопроизводное (XVII). Восстановление последнего сульфидом аммония приводит к 4,5-диамино-2,6-диоксипиримидину, который обработкой хлоругольным эфиром [68] переводят в уретан (XVIII). Натриевая соль соединения XVIII при нагревании превращается в мочевую кислоту.
CNNH2INH2CNICH2pools11С = О + I— ri С = О СН2 01Iс = оIТ—NH2 |HNС = 0онон МО-> N II<nh4)2sНО —NH2NXVIICNNH2INH2CNICH2pools11С = О + I— ri С = О СН2 01Iс = оIТ—NH2 |HNС = 0онон МО-> N II<nh4)2sНО —NH2NXVIIононон,N IIH0N0но }'- nh2NОНNH2 CICOOC2H5НО nh2 * N' ОН Н I N .NHCOOC2H5/V А ОНNH2НО AzNNМочевая кислотаон,N IIH0N0но }'- nh2NОНNH2 CICOOC2H5НО nh2 * N' ОН Н I N .NHCOOC2H5/V А ОНNH2НО AzNNМочевая кислота
CN
NH2INH2CN
ICH2pools11
С = О + I— ri С = О СН2 01
Iс = оIТ—
NH2 |HNС = 0
он
он
МО
-> N II<nh4)2s
НО —NH2N
XVII
CN
NH2INH2CN
ICH2pools11
С = О + I— ri С = О СН2 01
Iс = оIТ—
NH2 |HNС = 0
он
он
МО
-> N II<nh4)2s
НО —NH2N
XVII
он
он
он,
N IIH0N0
но }'- nh2N
ОН
NH2 CICOOC2H5
НО nh2 * N
' ОН Н I N .
NHCOOC2H5/V А ОН
NH2НО AzN
N
Мочевая кислота
он,
N IIH0N0
но }'- nh2N
ОН
NH2 CICOOC2H5
НО nh2 * N
' ОН Н I N .
NHCOOC2H5/V А ОН
NH2НО AzN
N
Мочевая кислота
Позже Траубе [69] усовершенствовал свой метод синтеза мочевой кислоты, получив 4-амино-2,6-диоксипиримидин в одну стадию конденсацией мочевины с этиловым эфиром циануксусной кислоты. Он также показал, что 4,5-диамино- 2,6-диоксипиримидин с цианатом калия в кислой среде образует уреид (XIX), который при нагревании превращается в мочевую кислоту
ОН/Vnh2но A JLnh2N .ОН/Vnh2но A JLnh2N .KCNO>н+KCNO>н+ОН/А nhconh2 но —1^nh2NОН/А nhconh2 но —1^nh2Nон нI Nно А /—NNон нI Nно А /—NN
ОН
/Vnh2но A JLnh2N .
ОН
/Vnh2но A JLnh2N .
KCNO>н+
KCNO>н+
ОН
/А nhconh2 но —1^nh2
N
ОН
/А nhconh2 но —1^nh2
N
он н
I N
но А /—N
N
он н
I N
но А /—N
N
XIX
При нагревании 4,5-диамино-2,6-диоксипиримидина с муравьиной кислотой [67] образуется 5-формиламинопроизводное (XX). Натриевая соль соеди-
нения XX при нагревании циклизуется в ксантин
ОН
ОН
/V NH= HCOOH
HO -1^ NH2 :
N
I— NHCHO
HO »- NH2
NXX
ОН н
I N
H0A / :
N Ксантин
Этот метод с использованием муравьиной кислоты был применен Траубе [70] в 1900 г. для синтеза гуанина. Ниже приведена постадийная схема про-
цесса. Интересно отметить,
кислотой гуанина.
сразу происходит
что в этом замыкание
случае при кипячении с муравьинойимидазольного цикла с образованием
nh2
CN
NH2
CN
ОН
HN = C
2
C2H6ONa
HN = C
CH2
NaOH
HONO
nh2
ос2н5 он
N Н
c=o
OH
(MH4)2S
i- nh2
но -I ii—nh2
N
он н
I N
hcooh
H2NNH2
N
h2n -1ч ”- nh2■ N
N II h2n -1^ — N Гуанин
Траубе применил открытый им и 3-метилгипоксантина [72]. Замена
метод для получения гипоксантина [71] мочевины в синтезе ксантина по Траубе
тиомочевиной привела к получению 6-окси-2-меркаптопурина (XXI), окислением которого азотной кислотой был получен гипоксантин. Последующие исследования [73] показали, что гипоксантин, получаемый этим способом,
часто содержит примесь ксантина.
ОН Н
OH H
N
HS ДN
XXI
hno3
N
Гипоксантин
Взяв вместо тиомочевины N-метилтиомочевину,
2-меркапто-3-метилпуринон-6, который О
при окислении
Траубе [72] получил азотной кислотой дал О'
CH3NH
CN
HONO
(MH4)2S
C=S 4-
NH2
о=сос2н5
hs —U У— nh2
N
нзЯ
i— NH2 hcooh
!-NH2
о
CH3
CH3
о H
N
о
н
N
НМОз
N
hs »— nh2N
hs — i;
N
N
CH3
СН3
СНз
З-Метилгипоксантин
3-метилгипоксантин. Следует заметить, что при взаимодействии N-метилтио- мочевины с этилцианацетатом образуется лишь один из двух теоретически возможных изомеров пиримидина.
Конденсацией тиомочевины с малононитрилом Траубе [71] синтезировал 4,6-диамино-2-меркаптопиримидин, который путем нитрозирования и последующего восстановления был превращен в 4,5,6-триамино-2-меркаптопири- мидин, из которого обработкой муравьиной кислотой получено 5-формиламинопроизводное (XXII). При нагревании до 230° калиевая соль соединения XXII циклизуется в 6-амино-2-меркаптопурин (XXIII); окисление его перекисью водорода в 20%-ной серной кислоте дает аденин [71].
nh2nh2nh2nh2nh2nh2CN1ICH2 c2H5ONa N II£Nhs-MLnh2N nh2CN1ICH2 c2H5ONa N II£Nhs-MLnh2N nh2HONO(NH4)2SHONO(NH4)2Si— NHCHOi— NHCHO230°230°ПоПоnh2nh2/>|-NH2 hs-I H— nh2/>|-NH2 hs-I H— nh2Nnh2 н I NNnh2 н I NH2O2H2O2нсооннсоонnh2 hnh2 hNNHS >1- NH2NXXIIHS >1- NH2NXXIIHS1NXXIIIHS1NXXIIIN H2so4N H2so4NАденинNАденинаналогии с ксантином, исходя из 1,3-диметилмочевиныаналогии с ксантином, исходя из 1,3-диметилмочевиныииной кислоты, синтезирован теофиллин [74]ной кислоты, синтезирован теофиллин [74]циануксусциануксус
nh2
nh2
nh2
nh2
nh2
nh2
CN1
I
CH2 c2H5ONa N II
£Nhs-MLnh2
N nh2
CN1
I
CH2 c2H5ONa N II
£Nhs-MLnh2
N nh2
HONO
(NH4)2S
HONO
(NH4)2S
i— NHCHO
i— NHCHO
230°
230°
По
По
nh2
nh2
/>|-NH2 hs-I H— nh2
/>|-NH2 hs-I H— nh2
N
nh2 н I N
N
nh2 н I N
H2O2
H2O2
нсоон
нсоон
nh2 h
nh2 h
N
N
HS >1- NH2
N
XXII
HS >1- NH2
N
XXII
HS1
N
XXIII
HS1
N
XXIII
N H2so4
N H2so4
N
Аденин
N
Аденин
аналогии с ксантином, исходя из 1,3-диметилмочевины
аналогии с ксантином, исходя из 1,3-диметилмочевины
и
и
ной кислоты, синтезирован теофиллин [74]
ной кислоты, синтезирован теофиллин [74]
циануксус
циануксус
ОООHIINОHIIN
О
О
ОH
IIN
ОH
IIN
CH3—N°=knCH3—N°=kn|— NH2 hcooh|— NH2 hcoohNH2NH2СН3—NNСН3—NN
CH3—N
°=k
n
CH3—N
°=k
n
|— NH2 hcooh
|— NH2 hcooh
NH2
NH2
СН3—N
N
СН3—N
N
СН3
Теофиллин
Тем же способом из соответствующих метилированных 4,5-диаминопири- мидинов под действием муравьиной кислоты получены теобромин [75] и кофеин [68, 70].
Модификации синтеза Траубе. Спир и Реймонд [76] усовершенствовали синтез теофиллина, заменив хлорокись фосфора уксусным ангидридом при получении 4-амино-1,3-диметилурацила из 1,3-диметилмочевины и циануксусной кислоты. Во многих случаях для синтеза различных производных 4-амино- урацила удобнее пользоваться катализируемой основаниями реакцией с этилцианацетатом. Однако симметричные диалкилмочевины не конденсируются с этилцианацетатом в присутствии этилата натрия [77]. Спир и Реймонд расширили применение метода Траубе, синтезировав ряд 1,3-диалкильных гомологов теофиллина.
Важнейшим усовершенствованием метода синтеза по Траубе явилось введение гидросульфита натрия [78—84] для восстановления 5-нитрозопири- мидинов в соответствующие 5-аминопиримидины. Этот реагент впервые был применен Хепнером и Френкенбергом [83], а позже Богертом и Давидсоном [84] при получении 4,5-диаминоурацила из 4-амино-2,6-диокси-5-нитрозо- пиримидина. Гидросульфит натрия очень удобен и дает лучшие выходы и более чистые продукты, чем ранее применявшиеся восстановители. 2,4,5-Триамино- 6-оксипиримидин был выделен в виде бисульфитного производного [76] непосредственно из реакционной массы. Из этой соли легко могут быть приготов-
лены дихлоргидрат [65] или сульфат [86]. При восстановлении 4-амино-5-ни- трозо-2-меркаптопиримидина гидросульфитом натрия из реакционной смеси был выделен 4,5-диамино-6-окси-2-меркаптопиримидин в виде свободного основания. Восстановление нитрозогруппы в положении 5 может быть осуществлено также никелем Ренея [87]; в процессе восстановления 4-амино-5- нитрозо-6-окси-2-меркаптопиримидина происходит отщепление меркаптогруппы и образуется 4,5-диамино-6-оксипиримидин
ОНОН
■N° Ni"PeHea т^^п- NH2
hs nh2 * Nh2
'NN
Хепнер и Френкенберг [83] провели одновременное восстановление 5- нитрозопиримидина и формилирование образующегося аминопроизводного цинковой пылью и муравьиной кислотой. Полученный 5-формиламинопири- мидин (XXIV) нагреванием до 260° был превращен в пурин (XXV)
Интересное изменение в синтезе гипоксантина ввели Лиан, Ямошита и Матсуи [88], которые, обработав 4-амино-5-нитрозо-6-окси-2-меркаптопи- римидин никелем Ренея в кипящей 90%-ной муравьиной кислоте, получили гипоксантин с выходом 76%. Из 2,4-диамино-6-окси-5-нитрозопиримидина обработкой цинковой пылью в 90%-ной муравьиной кислоте с выходом 85,5% синтезирован гуанин [88].
По-видимому, наиболее важным усовершенствованием синтеза Траубе явилось применение формамида в качестве циклизующего средства для превращения 4,5-диаминопиримидинов в соответствующие пурины [86, 89]. Хотя 4,5-диамино-6-оксипиримидины, имеющие в положении 2 водород [82], метильную [90] или аминогруппу [70] гладко циклизуются в соответствующие пурины при кипячении с муравьиной кислотой, в большинстве случаев при этом все же образуются 5-формиламинопиримидины. Циклизацию этих промежуточных производных в соответствующие пурины проводят либо путем медленного нагревания при температуре 250—300° [83, 91—97], либо нагреванием их натриевых или калиевых солей [71, 72, 74—76, 98—106]. Такой способ циклизации часто приводит к осмолению продуктов и поэтому во многих случаях оказывается непригодным.
Циклизация 4,6-диамино-5-формиламинопиримидина осуществлена нагреванием с диэтаноламином при 210° [107]. Кларк и Калькер [108] сообщили об успешном проведении циклизации 4,6-диамино-5-формиламинопири- мидина нагреванием с формилморфолином.
При получении радиоактивного гипоксантина из 4,5-диамино-6-окси- пиримидина были использованы муравьиная кислота и этиленгликоль [1091. Аналогичным образом меченный по С8 гуанин [110] синтезирован из дихлоргид- рата 2,4,5-триамино-6-оксипиримидина действием радиоактивного формиата калия и этиленгликоля.
■ Тодд и сотрудники [111, 112] получили 4,6-диамино-6-тиоформиламино- пиримидин из 4,5,6-триаминопиримидина и дитиоформиата натрия. Циклизация 5-тиоформиламинопиримидина в аденин была осуществлена путем кипячения в воде. Было показано [113], однако, что в этих условиях циклизация проходит не полностью.
Тодд и сотр. [114] установили, что превращение 5-тиоформиламинопиримидина, полученного из 4,5-диамино-6-окси-2-метилпиримидина и дитиоформиата натрия, в 6-окси-2-метилпурин (XXVI) гладко проходит в среде хинолина
XXVI
В некоторых случаях в качестве циклизующего средства для получения пуринов из соответствующих 5-тиоформиламинопиримидинов был применен пиридин [115].
Другой модификацией синтеза Траубе явилось использование нитрозоэтил- цианацетата [87, 88, 116], а также изонитрозомалононитрила [117, 118] на первой стадии — получении пиримидина, содержащего нитрозогруппу в положении 5. Этим способом были синтезированы 2-замещенные аденины (XXVII), в том числе 2,6-диаминопурин (XXVII, R = NH2) и 6-амино-2-оксипурин (изогуанин) (XXVII, R = ОН) [118]. К сожалению, сам гуанин этим методом получить не удалось [118].
NH2
NHCN|
III/X мп
RC + C = NOHN IINa2s2O4
Ан2 (In R-ULno2 "
■N.
nh2h2n h
)}N
; NIpNH2 HCOOH N
R —l^ NH2 R -1^ N
NN
XXVII
Еще одно изменение в метод Траубе было внесено Вильсоном [119], который применил для получения 5-ацетиламино-2,4-диамино-6-оксипиримидина (XXVIII) этиловый эфир ацетиламиноциануксусной кислоты
CNNH2
nh2 I|
IHCNHCOCH3Z\-NHCOCH
HN = C + I—>N II
IС - Оц M I он
NH2IH2N 0H
OC2H5N
XXVIII
Аккер и Кастл [120] продолжили эти исследования и нашли, что этиловый эфир ацетиламиноуксусной кислоты также легко вступает в реакцию с ацетиламидином и мочевиной, образуя соответственно 5-ацетиламино-4- амино-6-окси-2-метилпиримидин и 5-ацетиламино-4-амино-2,6-диоксипири- мидин. Поскольку было установлено, что под действием формамида 5-ацетил-
амино-5-амино-2,6-диоксипиримидин циклизуется в ксантин [121], 5-ацетил- аминопиримидины, полученные этим способом, оказались весьма ценными промежуточными продуктами для синтеза пуринов, содержащих в положении 8 водород или метильную группу [120].
Так как этиловый эфир ацетиламиноциануксусной кислоты вполне доступен и сравнительно недорог, этот метод приемлем для синтезов в небольших лабораторных масштабах. Не ясно, имеет ли способ нитрозирования и восстановления этилцианацетата [122] преимущество перед нитрозированием и восстановлением уже полученных пиримидинов. Изучение конденсации этилового эфира ацетиламиноциануксусной кислоты с другими реагентами, а именно с тиомочевиной, алкилтиомочевинами, 1,3-диметилмочевиной и формамидином, показало широкие возможности применения этого реагента в синтезе пуринов. Аминогруппа, необходимая в положении 5 пиримидинового кольца, может быть получена восстановлением 5-нитрогруппы [100, 123—131] или 5-бензолазогруппы [115, 131—135], введенных в пиримидиновый цикл путем сочетания с солями диазония. Для более детального ознакомления с этими реакциями автор отсылает читателя к недавно опубликованным обзорам 1136, 137].
Кавальери, Тинкер и Бендих [138] использовали фенилазомалононитрил в синтезе аденина; по их данным, под действием муравьиной кислоты 4,5,6- триаминопиримидин циклизуется в аденин с выходом 35—40%, тогда как применение формамида с примесью небольшого количества муравьиной кислоты (нагревание до 160—165° в запаянной трубке) дает аденин с выходом 92%. Робинс и сотр. [86] сообщили, что они получили аденин кипячением сульфата 4,5,6-триаминопиримидина с формамидом с выходом 95%
NH2
nh2nh2CNCN+ CHN =+ CHN =H-C4HgONaH-C4HgONan = n—<n = n—<ZnZnNHNH, P- nh2N, P- nh2N
nh2
nh2
CN
CN
+ CHN =
+ CHN =
H-C4HgONa
H-C4HgONa
n = n—<
n = n—<
Zn
Zn
NH
NH
, P- nh2
N
, P- nh2
N
nh2 Нnh2 НАденинАденинHCONHaHCONHanh2
nh2 Н
nh2 Н
Аденин
Аденин
HCONHa
HCONHa
. ;-nh2N
Бредерек и сотр. [139, 140] также упростили синтез ксантина по Траубе. Обработкой 4-амино-2,6-диоксипиримидина муравьиной кислотой в растворе формамида при 50° в присутствии нитрита натрия они получили 4-амино-2,6- диокси-5-нитрозопиримидин. К нему без выделения из реакционной массы при 110° прибавляли гидросульфит натрия и после образования 4-амино-2,6- диокси-5-формиламинопиримидина кипячением удаляли избыток муравьиной кислоты. При нагревании этого пиримидина в течение 30 мин при 180—200° получался ксантин. Таким образом, по существу, в одной реакционной смеси проходят реакции нитрозирования, восстановления и циклизации. Это видоизменение было успешно применено в синтезе 2-замещенных аденина [1181. Надо полагать, что это упрощение будет широко использовано при проведении синтезов по методу Траубе [141].
Циклизация под действием формамида и других амидов. Бендих, Тинкер и Браун [97], а также Кавальери, Тинкер и Бендих [142] осуществили синтез 6-амино-2-оксипурина (изогуанина), 2,6-диаминопурина [143], 6-амино-2-мер- каптопурина и аденина нагреванием соответствующих 4,5-диаминопиримиди- нов с эквивалентным количеством муравьиной кислоты и избытком формамида
в запаянных трубках при 160°. В тех же условиях [144] 4,5-диамино-6-оксипи- римидин был превращен в гипоксантин. Бредерек, Шух и Мартини [89] получили с хорошим выходом ксантин нагреванием сульфата 2,6-диоксипирими- дина с формамидом в открытом сосуде в отсутствие муравьиной кислоты. Робинс и corp. [86] подробно изучили эту реакцию и показали, что кипящий формамид является прекрасным реагентом для циклизации 4,5-диаминопири- мидинов в соответствующие пурины. Для установления общности этого метода они осуществили циклизацию пятнадцати различных 4,5-диаминопиримиди- нов. Робинс и сотр. показали, что 5-формиламинопиримидины также могут быть превращены с хорошими выходами в пурины при кипячении с формамидом [86]. Вполне возможно, что 5-формиламинопиримидины являются промежуточными продуктами этой реакции циклизации, так как было показано, что при температуре 160—165° формамид формилирует 2,4,6-триамино-си.м.м- триазин (меламин) [145]. Циклизация под действием формамида является, по- видимому, наиболее удобным методом замыкания цикла при получении пуринов, не замещенных в положении 8. Этот метод был использован для циклизации 4,5-диаминопиримидинов с различными заместителями в положениях 2 и 6 [60, 118, 121, 126, 132, 146—168]..
Интересно, что в этих условиях из 6-анилино-4,5-диаминопиримидина получается исключительно 6-амино-9-фенилпурин [148]. Аналогично нагревание 4,5-диамино-6-метиламинопиримидина с формамидом приводит к 6-
NH2nh2
j| N
N NH2 hconh2; /VMl-NHCeH5*N-CeH5
NN
амино-9-метилпурину [148]. Эта реакция была использована для получения ряда 6-амино-9-замещенных фенилпуринов [166]. Под действием формамида [150] 4-амино-6-меркапто-5-формиламинопиримидин превращается в 6-мер- каптопурин (XXIX), тогда как при обработке муравьиной кислотой он образует 7-аминотиазоло[5,4-с?1 пиримидин (XXX) [169]
NH2SHSH нNH2SHSH нXXIXXXIX
NH2SHSH н
NH2SHSH н
XXIX
XXIX
CH3CONH2CH3CONH2ОН нОН нNN8-Метилксантин8-Метилксантин
CH3CONH2
CH3CONH2
ОН н
ОН н
N
N
8-Метилксантин
8-Метилксантин
Бредерек, Шух и Мартини [89] сообщили о том, что при циклизации 4,5- диаминоурацила ацетамидом, пропионамидом и бензамидом ими получены соответственно 8-метил-, 8-этил- и 8-фенилксантины, однако экспериментальные данные приведены не были. Правда, в более поздней работе Бредерека, Хиннига и Пфлейдерера [170] описывается синтез 8-метилксантина с хорошим выходом путем кипячения 6-амино-2,4-диокси-5-формиламинопиримидина с ацетамидом
ОН
I
/ V NHCHO
НО -1^ nh2
N
Действием трифторацетамида на 4,5,6-триаминопиримидин синтезирован 6-амино-8-трифторметилпурин [1711. 5-Ацетиламино-2,4-диамино-6-оксипири-
мидин при [172]мидин при [172]кипячении с ацетамидом гладкокипячении с ацетамидом гладкопревращается в 8-метилгуанинпревращается в 8-метилгуанин
мидин при [172]
мидин при [172]
кипячении с ацетамидом гладко
кипячении с ацетамидом гладко
превращается в 8-метилгуанин
превращается в 8-метилгуанин
ОНОН Н
II N
A- NHCOCH3 ch3conh2^^l- СНз
'H2N NH2H2N J N
.NN
Циклизация под действием ортомуравьиного эфира и уксусного ангидрида. Наиболее удобным способом получения пуринов из 4,5-диаминопиримидинов, осуществляемым в относительно мягких условиях, является обработка последних ортомуравьиным эфиром и уксусным ангидридом [173—180]. Этот метод циклизации имеет то преимущество, что он может быть применен к пиримидинам с заместителями, которые могут быть подвержены действию других циклизующих агентов. В этих условиях из 6-хлор-4,5-диаминопиримидина удалось получить 6-хлорпурин [173], тогда как попытка циклизации с формамидом привела к гипоксантину [86]. Аналогичным образом [173] под действием ортомуравьиного эфира и уксусного ангидрида 2,6-дихлор-4,5-диаминопири- мидин дает 2,6-дихлорпурин. Попытки получить 2,6-дихлор-, 2-хлор- и 6- хлорпурины обычным методом — циклизацией соответствующих 4,5-диаминопиримидинов с помощью муравьиной кислоты или формамида — оказались- неудачными [181]. В случае 2-хлор- и 6-хлор-4,5-диаминопиримидинов хлор отщепляется при формилировании 5-аминогруппы. 2,6-Дихлор-4,5-диаминопири- мидин «переносит» формилирование, но теряет хлор в процессе циклизации. Применение ортомуравьиного эфира и уксусного ангидрида позволяют осуществить превращение 4-фтор-5-амино-6-метиламинопиримидина в 6-фтор-9-
SRSR Н
II N
NHz 2^22^3'll
H2N —l^NH2 (CH3CO)2O HaN
NN '
метилпурин [177]. Эти реагенты оказались очень ценными для получения из соответствующих пиримидинов различных 2-амино-6-алкилмеркаптопури- нов [172]. Этот способ циклизации оказался важным синтетическим методом [149, 182, 183], который с успехом может быть использован в тех случаях, когда при получении относительно хорошо растворимых пуринов путем циклизации с формамидом возникают трудности, так как выделение продуктов, реакции требует удаления избытка формамида.
При циклизации различных хлор-4,5-диаминопиримидинов ортомуравьиным эфиром и уксусным ангидридом образуется смесь ожидаемых хлорпу- ринов и их 7 (или 9)-ацетильных производных [173]. Последние, однако, легко дезацетилируются при обработке холодным раствором едкого натра [173]. Особенно хорошие результаты дало применение смеси ортомуравьиного эфира и уксусного ангидрида при получении 6-хлор-9-метилпурина [175] из 6-хлор- 5-амино-4-метиламинопиримидина. В данном случае положение 9 занято метильной группой, поэтому продукт реакции не может содержать примесь 7-ацетильного производного. Ацетилирование аминогруппы в положении 5, являющееся конкурирующей реакцией, часто может быть предотвращено путем обработки соответствующего 4,5-диаминопиримидина сначала ортомуравьиным эфиром, а затем осторожным прибавлением уксусного ангидрида в количестве, необходимом лишь для осуществления замыкания цикла [183].
Следует отметить, что среди немногих реакций циклизации, которые проводились с различными замещенными 4,5,6-триаминопиримидинами, только
в случае применения ортомуравьиного эфира и уксусного ангидрида получались не 9-замещенные, а исключительно 6-замещенные 6-аминопурины. Эго наглядно иллюстрируется получением кинетина из 4-фурфуриламино-5,6- диаминопиримидина, который под действием формамида образует 6-амино-9- •фурфурилпурин [149]
КинетинКинетинНС(ОС2Н6)з < (СН3СО)2ОНС(ОС2Н6)з < (СН3СО)2О
Кинетин
Кинетин
НС(ОС2Н6)з < (СН3СО)2О
НС(ОС2Н6)з < (СН3СО)2О
Аналогичный результат получен в случае 6-анилино-2,4,5-триаминопирими- дина (XXXI) [132]. В обоих случаях было выделено лишь по одному продукту реакции.
hconh2 <hconh2 <HC(OC2H6)3 —^ (CH3CO)2OHC(OC2H6)3 —^ (CH3CO)2OCgHgNH HCgHgNH HHNCeH5I
hconh2 <
hconh2 <
HC(OC2H6)3 —^ (CH3CO)2O
HC(OC2H6)3 —^ (CH3CO)2O
CgHgNH H
CgHgNH H
/VNH2h2n —JL nh2N
XXXI
При действии смеси ортомуравьиного эфира и уксусного ангидрида 4,5- диамино-6-(Р'-оксиэтиламино)пиримидин циклизуется в 6-(|3-оксиэтиламино)пу- рин (XXXII) [184]. Строение соединения XXX подтверждено встречным синтезом, исходя из 6-хлорпурина и этаноламина [184]
nhch2ch2ohA- NH2J- NH2Nnhch2ch2ohA- NH2J- NH2Nhoch2ch2nh hci hhoch2ch2nh hci hXXXIIXXXII
nhch2ch2oh
A- NH2
J- NH2
N
nhch2ch2oh
A- NH2
J- NH2
N
hoch2ch2nh hci h
hoch2ch2nh hci h
XXXII
XXXII
Таким образом, методы циклизации с помощью формамида и смеси ортомуравьиного эфира с уксусным ангидридом хорошо дополняют друг друга.
Тейлор и Ченж [185] получили гипоксантин с выходом 95,5%, действуя на хлоргидрат 4,5-диамино-6-оксипиримидина эквимолярной смесью ортомуравьиного эфира и уксусного ангидрида.
Монтгомери и Холум [186] показали, что продукт взаимодействия ортомуравьиного эфира с уксусным ангидридом — диэтоксиацетат (XXXIII) [1871
ОС2Н5сн3соос2н5
НСОС2Н5 + о —> НСОС2Н5
ОС2Н5СН3СО(!)СОСНз
XXXIII
ClCl+ хххш+ хххш
Cl
Cl
+ хххш
+ хххш
превращает 4,5-диамино-2,6-дихлорпиримидин в 2,6-дихлорпурин с выходом 85—90%; при этом не образуется, как обычно, 7(или 9)-ацетильное производное. Следует предположить, что именно диэтоксиацетат является, по-ви- димому, циклизующим агентом в случае замыкания кольца смесью орто- муравьиного эфира с уксусным ангидридом.
этот синтез,нэтот синтез,нNH2 (СН3С0)201^ U_ мн2NNH2 (СН3С0)201^ U_ мн2NNNXXXIVXXXIVЗамыкание цикла под действием ангидридов и кислот. Исай [1251 впервые применил уксусный ангидрид для построения пуринового ядра; обработкой 4,5-диаминопиримидина уксусным ангидридом он получил 8-метилпурин (XXXIV). Альберт и Браун [951 повторили
этот синтез,н
этот синтез,н
NH2 (СН3С0)20
1^ U_ мн2
N
NH2 (СН3С0)20
1^ U_ мн2
N
N
N
XXXIV
XXXIV
(СН3С0)20 :—>(СН3С0)20 :—>XXXVXXXVSHSH(СН3С0)20 >(СН3С0)20 >NH2NH2XXXVIXXXVI
(СН3С0)20 :—>
(СН3С0)20 :—>
XXXV
XXXV
SH
SH
(СН3С0)20 >
(СН3С0)20 >
NH2
NH2
XXXVI
XXXVI
Действуя уксусным ангидридом на 4,5-диамино-1,3-диметилпиримидин- дион-2,6, Траубе [188] синтезировал 1,3,7-триметилпуриндион-2,6 (XXXV)
О
IIСНз-Х^Г"^О=( МН2
N
(!:Нз
Коппель и Робинс [189] использовали уксусный ангидрид для получения 8-метилпуринов из соответствующих 4,5-диаминопиримидинов. Этим методом, однако, не удалось синтезировать 2-амино-6-окси-8-метилпурин. Вместо 6- меркапто-8-метилпурина при действии уксусного ангидрида на 4,5-диамино-
6-меркаптопиримидин получен 7-амино-2-метилтиазоло[5,4Д]пиримидин (XXXVI) [189]. Обработкой соответствующих 4,5-диаминопиримидинов уксусным ангидридом синтезированы: 6-амино-8-метилпурин, 2,6-диокси-8-метил- пурин, 6-окси-2-меркапто-8-метилпурин и 6-окси-2-метилмеркапто-8-метил- пурин [189].
Действием трифторуксусного ангидрида на 4,5-диаминопиримидин получен 8-трифторметилпурин [171]. В синтезе 3,8-диметилксантина использованы пиридин и уксусный ангидрид [190]. Описано получение этилового эфира 2- диметиламино-8-метилпуринкарбоновой-6 кислоты действием уксусного ангидрида на этиловый эфир 4,5-диамино-2-диметиламинопиримидинкарбоновой-6 кислоты [191].
Как правило, при действии некоторых кислот алифатического ряда на 4,5-диаминопиримидины образуются 5-ациламинопиримидины, соли щелочных металлов которых при сухой перегонке циклизуются в 8-замещенные пурины.
Траубе с сотр. [69], обработав 2,4,5-триамино-6-оксипиримидин кипящей уксусной кислотой, получил 5-ацетиламино-2,4-диамино-6-оксипиримидин
(XXXVII). Нагревание его натриевой соли привело к замыканию имидазольного цикла с образованием 2-амино-6-окси-8-метилпурина (8-метилгуанина) (XXXVIII)
онон
J^\— NH2 СНзСООНNHCOCH3 На2-соль
H2N — nh2h2n —nh2
NN
XXXVIIOH H
NNXXXVIIIXXXVIII
N
N
XXXVIII
XXXVIII
Недавно было показано (192], что циклизация ряда аминопроизводных пиримидина типа XXXVIIIa в соответствующие 8-(а-оксибензил)пурины (XX XVII16) может быть осуществлена действием этилата калия в спирте. Побочным продуктом этой реакции оказался птеридин (XXXVIIIb) [192], который мог получиться в процессе обработки реакционной смеси кислотой из непрореагировавшегося соединения XXXVIIIa. Подтверждением этого
R он II нR он II нXXXVIIIaXXXVIIIaо—с— сн3о—с— сн3
R о
н II н
R о
н II н
XXXVIIIa
XXXVIIIa
о—с— сн3
о—с— сн3
механизма служит тот факт, что при наличии в пиримидиновом кольце функциональных групп, которые образуют анионы в щелочной среде, способность к отщеплению протона от аминогруппы в положении 4 снижается. Так, обычное замыкание, приводящее к получению пурина XXXVIII6, проходит медленно. Экспериментальные данные [192] подтверждают этот механизм.
ононXXXVIIIbXXXVIIIb
он
он
XXXVIIIb
XXXVIIIb
Аналогичным образом из 2,4,5-триамино-6-оксипиримидина и пропионовой кислоты синтезирован 2-амино-6-окси-8-этилпурин [69]. Показано, что обработка 4,5-диамино-6-окси-3-метилпиримидинона-2 уксусной кислотой приводит к соответствующему 5-ацетиламинопиримидину, при нагревании натрие-
вой соли которого получен 3,8-диметилксантин
ОНОНонон|соонУм—NH2 ^ООНо У У nh2N|соонУм—NH2 ^ООНо У У nh2Ni— NHCOCOOH Na-сольi— NHCOCOOH Na-сольо у L мн2Nо у L мн2NОН нI NОН нI NN°=уNN°=уN
ОН
ОН
он
он
|соон
Ум—NH2 ^ООН
о У У nh2
N
|соон
Ум—NH2 ^ООН
о У У nh2
N
i— NHCOCOOH Na-соль
i— NHCOCOOH Na-соль
о у L мн2
N
о у L мн2
N
ОН н
I N
ОН н
I N
N
°=у
N
N
°=у
N
сн3сн3сн3сн3сн3
сн3
сн3
сн3
сн3
XXXIX
Траубе с сотр. [69]Траубе с сотр. [69]синтезировал 6-окси-3-метилпуринон-2-карбоновую-8
Траубе с сотр. [69]
Траубе с сотр. [69]
кислоту (XXXIX) сплавлением промежуточно образующегося 4,5-диамино- пиримидина со щавелевой кислотой. При реакции с янтарной кислотой получено соединение XL
ОН н
I N
/У у (СН2)2СООН
О У ”N
N
СН3
XL
Исходя из янтарной кислоты и 2,4,5-триамино-6-оксипиримидина, синтезирована |3-[(2-амино-6-окси)пуринил-8]-пропионовая кислота (XLI)
но нно н|— (СН2)2СООН с2нвон|— (СН2)2СООН с2нвонNXLINXLIОН н I N /V ^|- (СН2)2СООС2Н5HCLH2N—уN N .XLIIОН н I N /V ^|- (СН2)2СООС2Н5HCLH2N—уN N .XLIIЭтерификация кислоты XLI этиловым спиртом в среде сухого хлористого водорода приводит к эфиру (XLII) [69], который обладает устойчивым сладким вкусом.Паппалардо и Кондорелли [193] синтезировали ряд 6-окси-2-фенил-8- алкилпуринов (XLIII) кипячением 4,5-диамино-6-окси-2-фенилпиримидина с алифатическими кислотамиЭтерификация кислоты XLI этиловым спиртом в среде сухого хлористого водорода приводит к эфиру (XLII) [69], который обладает устойчивым сладким вкусом.Паппалардо и Кондорелли [193] синтезировали ряд 6-окси-2-фенил-8- алкилпуринов (XLIII) кипячением 4,5-диамино-6-окси-2-фенилпиримидина с алифатическими кислотамиОНОНСвн5Свн5УУ NH2 HCOOH k J-nh2NУУ NH2 HCOOH k J-nh2Nон нI NRон нI NRR=CH3,R=CH3,CeH5 —Ц* у- NXLIIIС2Н5, н-С3Н7CeH5 —Ц* у- NXLIIIС2Н5, н-С3Н72,6-Диамино-8-трифторметилпурин (XLIV) получен из 2,4,5,6-тетраамино- пиримидина и трифторуксусной кислоты [171]2,6-Диамино-8-трифторметилпурин (XLIV) получен из 2,4,5,6-тетраамино- пиримидина и трифторуксусной кислоты [171]nh2nh2nh2 нI Nnh2 нI NN ^П— NH2 F3CCOOH h2n У мн2NN ^П— NH2 F3CCOOH h2n У мн2Nh2n у z Nh2n у z NXLIVXLIV
но н
но н
|— (СН2)2СООН с2нвон
|— (СН2)2СООН с2нвон
N
XLI
N
XLI
ОН н I N /V ^|- (СН2)2СООС2Н5
HCLH2N—уN N .
XLII
ОН н I N /V ^|- (СН2)2СООС2Н5
HCLH2N—уN N .
XLII
Этерификация кислоты XLI этиловым спиртом в среде сухого хлористого водорода приводит к эфиру (XLII) [69], который обладает устойчивым сладким вкусом.
Паппалардо и Кондорелли [193] синтезировали ряд 6-окси-2-фенил-8- алкилпуринов (XLIII) кипячением 4,5-диамино-6-окси-2-фенилпиримидина с алифатическими кислотами
Этерификация кислоты XLI этиловым спиртом в среде сухого хлористого водорода приводит к эфиру (XLII) [69], который обладает устойчивым сладким вкусом.
Паппалардо и Кондорелли [193] синтезировали ряд 6-окси-2-фенил-8- алкилпуринов (XLIII) кипячением 4,5-диамино-6-окси-2-фенилпиримидина с алифатическими кислотами
ОН
ОН
Свн5
Свн5
УУ NH2 HCOOH k J-nh2
N
УУ NH2 HCOOH k J-nh2
N
он н
I N
R
он н
I N
R
R=CH3,
R=CH3,
CeH5 —Ц* у- N
XLIII
С2Н5, н-С3Н7
CeH5 —Ц* у- N
XLIII
С2Н5, н-С3Н7
2,6-Диамино-8-трифторметилпурин (XLIV) получен из 2,4,5,6-тетраамино- пиримидина и трифторуксусной кислоты [171]
2,6-Диамино-8-трифторметилпурин (XLIV) получен из 2,4,5,6-тетраамино- пиримидина и трифторуксусной кислоты [171]
nh2
nh2
nh2 н
I N
nh2 н
I N
N ^П— NH2 F3CCOOH h2n У мн2
N
N ^П— NH2 F3CCOOH h2n У мн2
N
h2n у z N
h2n у z N
XLIV
XLIV
Для получения 6-окси-8-трифторметилпурина (XLV) [171] из 6-хлор-4,5- диаминопиримидина была применена смесь трифторуксусного ангидрида с трифторуксусной кислотой. Примечательно, что в этих условиях атом хлора гидролизуется.
С1ОН н
)1 N ,
N У NH2 (CF3cq)2C0; /у У ^
L NH2 FsCCOOfT |^ L■
NN
XLV
Ряд 8-бензилтеофиллинов был получен сплавлением соответствующих фенилуксусных кислот с 4,5-диамино-1,3-диметилурацилом
Сообщается [196], что циклизацию 5-ацетиламино-6-(у-диэтиламино-н- пропиламино)-2,4-диметилпиримидина (XLVI) удалось осуществить нагреванием с 30%-ной серной кислотой на водяной бане. Попытка зациклизовать 4,6-диамино-5-формиламино-2-меркаптопиримидин действием 2 н. серной кислоты оказалась неудачной [81].СН3СН, НII NNHCOCH3Н2ЗО^ГН3СН3 Д NH(CH2)3N(CH2CH3)2СН3—^ N-(CH2)3N(CH2CH3)2NN _Замыкание цикла с помощью мочевины, тиомочевины, гуанидина и амидинов. Габриэль и Колеман [124] в 1901 г. впервые провели сплавление 4,5- диаминопиримидина с мочевиной и получили 8-оксипурин. Аналогично из 4,5-диамино-6-метилпиримидина и мочевины при 170° синтезирован 8-окси- 6-метилпуринСообщается [196], что циклизацию 5-ацетиламино-6-(у-диэтиламино-н- пропиламино)-2,4-диметилпиримидина (XLVI) удалось осуществить нагреванием с 30%-ной серной кислотой на водяной бане. Попытка зациклизовать 4,6-диамино-5-формиламино-2-меркаптопиримидин действием 2 н. серной кислоты оказалась неудачной [81].СН3СН, НII NNHCOCH3Н2ЗО^ГН3СН3 Д NH(CH2)3N(CH2CH3)2СН3—^ N-(CH2)3N(CH2CH3)2NN _Замыкание цикла с помощью мочевины, тиомочевины, гуанидина и амидинов. Габриэль и Колеман [124] в 1901 г. впервые провели сплавление 4,5- диаминопиримидина с мочевиной и получили 8-оксипурин. Аналогично из 4,5-диамино-6-метилпиримидина и мочевины при 170° синтезирован 8-окси- 6-метилпуринСН3I /Vnh2 1^ L nh2 +NСН3I /Vnh2 1^ L nh2 +Nnh2с = оnh2nh2с = оnh2В тех же условиях из 4,5-диамино-6-метилпиримидина и тиомочевины получен 8-меркапто-6-метилпурин [124]. Спустя несколько лет Джонс [197], используя способ Габриэля и Колемана, синтезировал 2,8-диокси-6-метилпуринВ тех же условиях из 4,5-диамино-6-метилпиримидина и тиомочевины получен 8-меркапто-6-метилпурин [124]. Спустя несколько лет Джонс [197], используя способ Габриэля и Колемана, синтезировал 2,8-диокси-6-метилпуринсн3 нсн3 нNNsII nh2cnh2sII nh2cnh2Выход 80%Выход 80%СН3/умн2НО—1^мн2NСН3/умн2НО—1^мн2Nооnh2cnh2nh2cnh2сн3 нсн3 нNNXLVIIXLVIIВыход 93%Выход 93%
Сообщается [196], что циклизацию 5-ацетиламино-6-(у-диэтиламино-н- пропиламино)-2,4-диметилпиримидина (XLVI) удалось осуществить нагреванием с 30%-ной серной кислотой на водяной бане. Попытка зациклизовать 4,6-диамино-5-формиламино-2-меркаптопиримидин действием 2 н. серной кислоты оказалась неудачной [81].
СН3СН, Н
II N
NHCOCH3Н2ЗО^ГН3
СН3 Д NH(CH2)3N(CH2CH3)2СН3—^ N-(CH2)3N(CH2CH3)2
NN _
Замыкание цикла с помощью мочевины, тиомочевины, гуанидина и амидинов. Габриэль и Колеман [124] в 1901 г. впервые провели сплавление 4,5- диаминопиримидина с мочевиной и получили 8-оксипурин. Аналогично из 4,5-диамино-6-метилпиримидина и мочевины при 170° синтезирован 8-окси- 6-метилпурин
Сообщается [196], что циклизацию 5-ацетиламино-6-(у-диэтиламино-н- пропиламино)-2,4-диметилпиримидина (XLVI) удалось осуществить нагреванием с 30%-ной серной кислотой на водяной бане. Попытка зациклизовать 4,6-диамино-5-формиламино-2-меркаптопиримидин действием 2 н. серной кислоты оказалась неудачной [81].
СН3СН, Н
II N
NHCOCH3Н2ЗО^ГН3
СН3 Д NH(CH2)3N(CH2CH3)2СН3—^ N-(CH2)3N(CH2CH3)2
NN _
Замыкание цикла с помощью мочевины, тиомочевины, гуанидина и амидинов. Габриэль и Колеман [124] в 1901 г. впервые провели сплавление 4,5- диаминопиримидина с мочевиной и получили 8-оксипурин. Аналогично из 4,5-диамино-6-метилпиримидина и мочевины при 170° синтезирован 8-окси- 6-метилпурин
СН3
I /Vnh2 1^ L nh2 +
N
СН3
I /Vnh2 1^ L nh2 +
N
nh2
с = о
nh2
nh2
с = о
nh2
В тех же условиях из 4,5-диамино-6-метилпиримидина и тиомочевины получен 8-меркапто-6-метилпурин [124]. Спустя несколько лет Джонс [197], используя способ Габриэля и Колемана, синтезировал 2,8-диокси-6-метилпурин
В тех же условиях из 4,5-диамино-6-метилпиримидина и тиомочевины получен 8-меркапто-6-метилпурин [124]. Спустя несколько лет Джонс [197], используя способ Габриэля и Колемана, синтезировал 2,8-диокси-6-метилпурин
сн3 н
сн3 н
N
N
s
II nh2cnh2
s
II nh2cnh2
Выход 80%
Выход 80%
СН3
/умн2
НО—1^мн2
N
СН3
/умн2
НО—1^мн2
N
о
о
nh2cnh2
nh2cnh2
сн3 н
сн3 н
N
N
XLVII
XLVII
Выход 93%
Выход 93%
(XLVII) и 2-окси-8-меркапто-6-метилпурин. Джонс и Хоган [198—200] показали, что сплавление 4,5-диаминопиримидина с мочевиной или тиомочевиной является общим методом получения соответствующих пуринов с хорошим выходом. Джонсон и Джонс [201, 202] установили, что сплавление 4,5-диамино- урацила с мочевиной может служить новым путем получения мочевой кислоты.
nh2+ А=оNH2nh2+ А=оNH2он нон нNNМочевая кислотаМочевая кислотаОН
nh2
+ А=о
NH2
nh2
+ А=о
NH2
он н
он н
N
N
Мочевая кислота
Мочевая кислота
/умн,НО—nh2N
Левин и Сеньёр [203] подтвердили полученные Джонсоном и Джонсом» результаты и нашли, что для сплавления с мочевиной с успехом может быть применен сульфат 4,5-диаминоурацила. Бентли и Нейбергер [204] использовали этот метод для получения меченой С14-мочевой кислоты. Позже было найдено [95, 167, 205—207], что лучшие выходы достигаются при использовании от 2 до 4 молей мочевины или тиомочевины на 1 моль 4,5-диаминопиримидина. Если исходят из сульфата 4,5-диаминопиримидина [206, 208], то необходим больший избыток мочевины или тиомочевины, так как в процессе реакции образуется сульфат аммония.
Еще в 1906 г. Исай [125] синтезировал 8-окси- и 8-меркаптопурины при действии на 4,5-диаминопиримидин соответственно мочевины и тиомочевины
SIINH2CNH2SIINH2CNH2о
S
IINH2CNH2
S
IINH2CNH2
II NH2CNH2 >
Описано получение 6-окси-8-меркапто-2-метилпурина сплавлением тиомочевины с 4,5-диамино-6-окси-2-метилпиримидином [209]. Из меченой тиомочевины и 2,4,5-триамино-6-оксипиримидина синтезирован радиоактивный 2-амино-6-окси-8-меркаптопурин (XLVIII) [210]
nh2 I s = c*Inh2nh2 I s = c*Inh2он нон нNNXLVIIIXLVIIIОН
nh2 I s = c*
I
nh2
nh2 I s = c*
I
nh2
он н
он н
N
N
XLVIII
XLVIII
h2n —мн2N
Сплавлением 5-амино-2-окси-6-метиламинопиримидина с мочевиной полу-, чен 2,8-диокси-9-метилпурин (XLIX) [211]
N
/V NH2 NH2CONH2^l- 0Н
НО -^ МНСН3НО -^ ]>N — СН3
NN
XLIX
Браун [46,'112] установил, что при взаимодействии 1,3-диметилмочевины с 4,5-диаминопиримидином образуется только 8-оксипурин, а 4,5-бис-(метил- амино)пиримидин дает с мочевиной 7,9-диметилпуринон-8 (L). Можно предположить, что во всех случаях при сплавлении с мочевиной или тиомочевиной
метильная группа в пиримидине сохраняется. Например [951, из 4-амино-5- метиламинопиримидина и мочевины или тиомочевины получаются соответст- СН3н*
™
I MH2 II N
NHN V
У
8-Оксипурин
■CH3
nh2 n
A-nhch3 iу о
k У NHCH3 + IJN - CH3
NNH2 n
L
венно 8-окси-7-метил- или 8-меркапто-7-метилпурины, а из 5-амино-4-метил- аминопиримидина в тех же условиях — 8-окси-9-метил- или 8-меркапто-9- метилпурины.
Недавно появилось интересное сообщение [191] о циклизации этилового эфира 2-диметиламино-4,5-диаминопиримидинкарбоновой-6 кислоты в этиловый эфир 2-диметиламино-8-оксипуринкарбоновой-6 кислоты нагреванием с мочевиной в кипящем пиридине. Сплавление этого пиримидина с мочевиной при 180° приводит к образованию амида указанной кислоты [191].
Интересное наблюдение сделали Джонс и Бауман [213], которые обнаружили, что при сплавлении 4,5-диамино-6-окси-2-метилтиопиримидина с тиомочевиной получается с 60%-ным выходом 8-амино-6-окси-2-метилмеркапто- пурин (LI), а ожидаемого 6-окси-8-меркапто-2-метилмеркаптопурина обнаружить в продуктах реакции не удалось. Так как отщепление серы в процессе замыкания цикла, осуществляемого с помощью тиомочевины, является исключением, то эта реакция заслуживает внимания и дальнейшего изучения.
ОН н| N 'fY rNH2CH3S ))NNLIОН н| N 'fY rNH2CH3S ))NNLIон
ОН н
| N '
fY rNH2
CH3S ))N
N
LI
ОН н
| N '
fY rNH2
CH3S ))N
N
LI
Is
NH2 NH2CNH2
CH3S У мн2N
ОН< У nh2NОН< У nh2Nон нI Nон нI NNNСплавление 4,5-диамино-6-оксипиримидина с гуанином может служить прекрасным методом [208] получения 8-амино-6-оксипурина (LII)
ОН
< У nh2
N
ОН
< У nh2
N
он н
I N
он н
I N
N
N
nh2
У NH
I
nh2
LII
Аналогичным образом из 4,5-диамино-6-меркаптопиримидина и гуанидина синтезирован 8-амино-6-меркаптопурин [208, 214]. В случае 4,5-диаминоура- цила или 2,4,5-триамино-6-оксипиримидина эта реакция не идет [215]. Однацо из 4,5-диамино-2-оксипиримидина и гуанидина с хорошим выходом получен
8-амино-2-оксипурин [214]. Бергман и Тамари [216] сплавлением различных 4',5-диаминопиримидинов с ацетамидином синтезировали ряд 8-метилпуринов. Бензамидин с 4,5-диамино-6-оксипиримидином дает с высоким выходом 6-окси-8-фенилпурин [216]. Из 4,5-диамино-2-фенилпиримидина сплавлением с бензамидином получен 2,8-дифенилпурин [167]. Недавно описан синтез 2-меркапто-3-метил-8-(пиридил-3)-пуринона-6 (Lila) путем сплавления хлор- гидрата никотинамидина с 4,5-диамино-2-меркапто-3-метилпиримидиноном-6 [217]
Lila
Замыкание цикла с помощью сероуглерода. Применение сероуглерода для циклизации 4,5-диаминопиримидина впервые описано в немецком патенте [218] при получении 2,6-диокси-8-меркаптопурина (LIII)
ОНОН н
II N
/Vnh2 cs2;узн
НО—]1—МН2НО—1^ N
NN
LIII
При действии сероуглерода в присутствии пиридина или триэтиламина [219, 220] на 4,5-диамино-6-диметиламино-2метилмеркаптопиримидин с почти количественным выходом синтезирован 6-диметиламино-2-метилмеркапто-8- меркаптопурин (LIV). Этим способом получены другие 8-меркаптопурины [94]. Метод с использованием сероуглерода особенно привлекателен тем, что выделение и очистка 8-меркаптопуринов в этом случае намного проще, чем при сплавлении с тиомочевиной. Ограниченность применения этого способа состоит в том, что плохая растворимость 4,5-диаминопиримидина препятствует прохождению реакции до конца. Это препятствие может быть устранено путем прибавления к сероуглероду и пиридину водного раствора едкого кали [168, 221, 222, 223].
N(CH3)2(Ch3)2n н
II N
/V мн2 CS2 ?SH
CH3S — ^МН2 пиридин CH3S — 1^ N
NN
LIV'
В то время как сплавление 4,5-диамино-2-меркаптопиримидина с тиомочевиной не приводит к получению соответствующего пурина, сероуглерод в растворе пиридина дает ожидаемый 2,8-димеркаптопурин с высоким выходом [222]. Взаимодействием соответствующих 4,5-диаминопиримидинов с сероуглеродом почти с количественным выходом могут быть синтезированы пурины, содержащие в положении 8 меркаптогруппу [222]. Балсигер с сотр. [224] предложил использовать для циклизации смесь диметилформамида с сероуглеродом.
Представляют интерес данные Кука и Смита [2251, которые, обрабатывая 5,6-диамино-4-метиламино-2-метилмеркаптопиримидин сероуглеродом в пири- 12-617
дине, получили 6-амино-9-метил-2-метилмеркапто-8-меркаптопурин (LV). Таким образом, замыкание цикла проходит предпочтительно с участием метиламиногруппы; изомерный 6-метиламино-2-метилмеркапто-8-меркаптопурин не был выделен.
мн2мн2
11 N
NHz CS2 ;^|—SH
CHoS—I ll-NHCH3 niW™ CH3S-I N-CH3
NN
LV
Взаимодействием 5,6-диамино-1,3-диметилурацила и 5,6-диамино-1,3- диметил-2-тиоурацила с сероуглеродом синтезированы соответственно 8- меркаптотеофиллин и 8-меркапто-2-тиотеофиллин [226].
Замыкание цикла с помощью изотиоцианатов и изоцианатов. Траубе с сотр. [69] реакцией 4,5-диаминоурацила с фенилизоцианатом получили 4-амино- 2,6-диокси-5-фенилуреидопиримидин, который действием 20%-ной соляной кислоты был превращен в 9-фенилмочевую кислоту. Эта реакция близка синтезу мочевой кислоты по Фишеру, исходя из урамила [181 (см. стр. 156).
ОН
I
- мн2
+ C6H5NCO >.
-nh2
N
OHI N/X/ XонI IIIHO —" N-C6H5NOHI N/X/ XонI IIIHO —" N-C6H5NОН
OH
I N
/X/ Xон
I III
HO —" N-C6H5
N
OH
I N
/X/ Xон
I III
HO —" N-C6H5
N
NHCONHC6H5 hci
HO— MH2 .
N
9-Фенилмочевая кислота
Для получения 8-меркапто-3-метил-9-фенилпуринона-2 (LVI) [69] использован фенилизотиоцианат
ОНОН s
1 И
nh2Z\- nhcnhc6h5 hci
I+ CgH3NCSN>
О NH2О nh2
NN
II
CH3CH3
. OH
I N
Xsh
I II Io='x —n-c6h5
N
I CH3
VLI
Блик и Шааф [53] установили, что тиоуреидопиримидин, промежуточно образующийся при реакции циклогексилизотиоцианата с 4,5-диамино-1,3- диметилурацилом, циклизуется в тиазоло[5,4Д]пиримидин (LVII), а не в ожидаемый пурин. Если в эту реакцию ввести этилизотиоцианат [53], то обра-
з'уется смесь 4,6-диметил-2-этиламинотиазоло[5,4Д]пиримидиндиона-5,7 и 8- меркапто-1,3-диметил-9-этилпуриндиона-2,6
ОIICH3-N II NH2+CeH11NCS»— nh2Nсн3ОIICH3-N II NH2+CeH11NCS»— nh2Nсн3о!1NZо!1NZSI!-NHCNHC6Hn-nh2SI!-NHCNHC6Hn-nh2I сн3I сн3НС!НС!LVIILVII
ОII
CH3-N II NH2+CeH11NCS»— nh2
N
сн3
ОII
CH3-N II NH2+CeH11NCS»— nh2
N
сн3
о
!1
NZ
о
!1
NZ
S
I!
-NHCNHC6Hn
-nh2
S
I!
-NHCNHC6Hn
-nh2
I сн3
I сн3
НС!
НС!
LVII
LVII
При взаимодействии 4,5-диампно-2,6-диоксипиримидина с метилизоцианатом и последующей обработке промежуточного уреида сульфидом ртути синтезирован 2,6-диокси-8-метиламинопурин [227]
Н
ООН sНО I
II jl1 N
NH2 ch3ncs?/ V NHCNHCH3 _нед\ NHCH$
НО-1 LnH2 он" OH-M-NH2НО-MlN
NNN
Замыкание цикла с помощью хлорокиси фосфора или полифосфорной кислоты. Хитчингс и Элион [228] сообщили о получении 6-хлор-2-амино-8-фенил- пурина (LVIII) путем замыкания цикла и хлорирования 5-бензоиламино-2,4- диамино-6-оксипиримидина под действием хлорокиси фосфора. Этим методом синтезирован ряд 8-фенилпуринов [229]. Конечные продукты этой реакции содержат примеси соответствующих оксазоло[5,4-с(]пиримидинов типа LIX [229], особенно если исходные вещества не были достаточно сухими. Рассматриваемый общий метод циклизации представляет определенный интерес, так как в процессе реакции происходит замена оксигруппы на хлор. Дейононnh2
IIIN
NH2 . С нNHCOC6H5 росиV СвНа
H2N —NH^ 6 5H2N —!^ L nh2H2NJ— о
NNN
LIX
POC13
Cl HI N
H2N N
N
LVIII
ствием хлорокиси фосфора на различные окси-5-формиламинопиримидиньг синтезирован ряд важных хлорпуринов. Аккер и Кастл [1201 применили.
хлорокись фосфора для превращения некоторых 5-ацетиламино-4-аминопири- мидинов в соответствующие 8-метилпурины
ононононнн/\-NHCOCHg роС1з/\-NHCOCHg роС1зNN'з'з
он
он
он
он
н
н
/\-NHCOCHg роС1з
/\-NHCOCHg роС1з
N
N
'з
'з
NNr nh2N
N
N
R=CH3, ОН, МН2
Кларк и Рамаже [230] синтезировали метиловый эфир 2-хлор-9-(2-хлор- этил)пуринкарбоновой-6 кислоты, действуя на метиловый эфир 2-хлор-5- амино-4-(2-хлорэтиламино)пиримидинкарбоновой-6 кислоты хлорокисью фосфора и диметилформамидом. Кларк и Листер [231] распространили этот метод циклизации для получения других пуринов.
СООСНдnZVnh2Cl -1ч jL NH(CH2)2C1NСООСНдnZVnh2Cl -1ч jL NH(CH2)2C1Npocig—>(СНз)2МСНОpocig—>(СНз)2МСНОCHgOOC I N /X/ XCl "N— (CH2)2C1NCHgOOC I N /X/ XCl "N— (CH2)2C1N
СООСНд
nZVnh2
Cl -1ч jL NH(CH2)2C1N
СООСНд
nZVnh2
Cl -1ч jL NH(CH2)2C1N
pocig—>(СНз)2МСНО
pocig—>(СНз)2МСНО
CHgOOC I N /X/ X
Cl "N— (CH2)2C1
N
CHgOOC I N /X/ X
Cl "N— (CH2)2C1
N
Главное преимущество этого способа состоит в том, что он пригоден для циклизации слабоосновных диаминов. Однако из-за образования нежелательных побочных продуктов применимость его ограничена.
Полифосфорная кислота оказалась наилучшим циклизующим агентом для 4-амино-5-ариламинопиримидинов [232]; 8-арилпурины получались высокой степени чистоты и с хорошими выходами.
Замыкание цикла с помощью пятисернистого фосфора. При действии на 4-амино-5-формиламино-6-оксипиримидин [233] пятисернистого фосфора в присутствии пиридина одновременно проходит обмен гидроксила на меркаптогруппу и циклизация в 6-меркаптопурин.
Пятисернистый фосфор в среде пиридина был использован для приготовления 2-амино-6-меркаптопурина из 2,4-диамино-5-формиламино-6-оксипири- мидина [172]. Этот способ особенно удобен для получения 2-амино-6-меркапто- пурина, так как Пфлейдерер [234] разработал одностадийный метод синтеза
ОНSH Н
I! N
/XnhchoXX/ X
N ||P2S5N II ||
,H2N —NH2 пиридин h2N —N
NN
2,4-диамино-5-формиламино-6-оксипиримидина из 2,4-диамино-6-оксипирими- дина. С применением пятисернистого фосфора в среде пиридина с высоким выходом получен 2-амино-6-меркапто-8-метилпурин из 5-ацетиламино-2,4- диамино-6-оксипиримидина [272].
ОНSH Н
II N
NHCOCHg/V\-CH3
Iпиридин|
h2n —L ф— мн2h2n — »N
NN
2,4-Диамино-1-метилпиримидинон-6 с пятисернистым фосфором в пиридине гладко дает 2-амино-1-метилпуринтион-6, обладающий высокой противоопухолевой активностью [235].
Метод циклизации с помощью пятисернисГого фосфора использован для получения 6-меркапто-2-метилпурина и его аналогов [236]. При этом в некоторых случаях был обнаружен в качестве побочного продукта изомерный тиазоло[5,4-й] пиримидин [236].
Разнообразные способы замыкания цикла. Найдено [209], что 4-амино-6- окси-2-метил-5-фенилуреидопиримидин может быть превращен в 8-анилино- 6-окси-2-метилпурин (LX) действием треххлористого фосфора в толуоле
он/\- МНСОМНС8Н5CH3-I^ мн2Nон/\- МНСОМНС8Н5CH3-I^ мн2NОН н
он
/\- МНСОМНС8Н5
CH3-I^ мн2
N
он
/\- МНСОМНС8Н5
CH3-I^ мн2
N
1 N
РС13^NHC®H5
~СН3-^ N
N
LX
Реакцией тиофосгена с 4,5-диамино-2-метилмеркаптопиримидином в воде Джонс и Бауман [237] синтезировали с выходом 44% 6-окси-2-метилмеркапто- 8-меркаптопурин (LXI), который ранее [213] им не удалось получить сплавлением с тиомочевиной
онон н
I N
/у™- + S
CH3S— jl-NHaCl —С —ClCH3S —J N
NN
LXI
Описано [238] получение на 4,5-диамино-6-оксипиримидинОписано [238] получение на 4,5-диамино-6-оксипиримидин6,8-диоксипуринадействием6,8-диоксипуринадействиемфосгенафосгена
Описано [238] получение на 4,5-диамино-6-оксипиримидин
Описано [238] получение на 4,5-диамино-6-оксипиримидин
6,8-диоксипуринадействием
6,8-диоксипуринадействием
фосгена
фосгена
ононNN+ С1СОС1+ С1СОС1NaOHNaOHОН нОН нВыход 39%Выход 39%Аналогично из 4,5,6-триамино-2-оксипиримидина и фосгена синтезирован 6-амино-2,8-диоксипурин с выходом 29%Аналогично из 4,5,6-триамино-2-оксипиримидина и фосгена синтезирован 6-амино-2,8-диоксипурин с выходом 29%мн2/>|-NH2 но-1^ ]1-мн2Nмн2/>|-NH2 но-1^ ]1-мн2N+ СОС12+ СОС12МН2НМН2Н2,4,5-Триаминопиримидин был превращен в 2-амино-6-оксипурин [214] под действием фосгена в присутствии едкого натра. .Применив хлоругольный эфир, Траубе [68] синтезировал мочевую кислоту, исходя из 4,5-диаминоурацила. При нагревании натриевой соли 4-амино-5- карбэтоксиамино-2,6-диоксипиримидина происходит циклизация, приводящая к мочевой кислоте. Этот способ введения оксигруппы в положение 8 не был распространен на другие 4,5-диаминопиримидины.2,4,5-Триаминопиримидин был превращен в 2-амино-6-оксипурин [214] под действием фосгена в присутствии едкого натра. .Применив хлоругольный эфир, Траубе [68] синтезировал мочевую кислоту, исходя из 4,5-диаминоурацила. При нагревании натриевой соли 4-амино-5- карбэтоксиамино-2,6-диоксипиримидина происходит циклизация, приводящая к мочевой кислоте. Этот способ введения оксигруппы в положение 8 не был распространен на другие 4,5-диаминопиримидины.онAr NH, НО —1^мн2NонAr NH, НО —1^мн2N+ С1СООС2Н5+ С1СООС2Н5он/\-NHCOOC2H5но nh2Nон/\-NHCOOC2H5но nh2Nон нон нNN
он
он
N
N
+ С1СОС1
+ С1СОС1
NaOH
NaOH
ОН н
ОН н
Выход 39%
Выход 39%
Аналогично из 4,5,6-триамино-2-оксипиримидина и фосгена синтезирован 6-амино-2,8-диоксипурин с выходом 29%
Аналогично из 4,5,6-триамино-2-оксипиримидина и фосгена синтезирован 6-амино-2,8-диоксипурин с выходом 29%
мн2
/>|-NH2 но-1^ ]1-мн2
N
мн2
/>|-NH2 но-1^ ]1-мн2
N
+ СОС12
+ СОС12
МН2Н
МН2Н
2,4,5-Триаминопиримидин был превращен в 2-амино-6-оксипурин [214] под действием фосгена в присутствии едкого натра. .
Применив хлоругольный эфир, Траубе [68] синтезировал мочевую кислоту, исходя из 4,5-диаминоурацила. При нагревании натриевой соли 4-амино-5- карбэтоксиамино-2,6-диоксипиримидина происходит циклизация, приводящая к мочевой кислоте. Этот способ введения оксигруппы в положение 8 не был распространен на другие 4,5-диаминопиримидины.
2,4,5-Триаминопиримидин был превращен в 2-амино-6-оксипурин [214] под действием фосгена в присутствии едкого натра. .
Применив хлоругольный эфир, Траубе [68] синтезировал мочевую кислоту, исходя из 4,5-диаминоурацила. При нагревании натриевой соли 4-амино-5- карбэтоксиамино-2,6-диоксипиримидина происходит циклизация, приводящая к мочевой кислоте. Этот способ введения оксигруппы в положение 8 не был распространен на другие 4,5-диаминопиримидины.
он
Ar NH, НО —1^мн2
N
он
Ar NH, НО —1^мн2
N
+ С1СООС2Н5
+ С1СООС2Н5
он
/\-NHCOOC2H5
но nh2
N
он
/\-NHCOOC2H5
но nh2
N
он н
он н
N
N
NH4CNSNH4CNSНNНNИмеется указание," что под действием роданистого аммония 4,5-диамино- 2-оксипиримидин циклизуется в 2-окси-8-меркаптопурин [200]. По-видимому, изучение этого циклизующего агента дальше не проводилось.
NH4CNS
NH4CNS
Н
N
Н
N
A-NH2но —I У—мн2N
Замыкание цикла с применением альдегидов. Траубе и Нитхак [239], обработав 4,5-диамино-1,3-диметилурацил 1 молем бензальдегида, получили 5-бен- зилиденовое производное (LXII), которое далее при действии бензальдегида дало 7-бензил-1,3-диметил-8-фенилпуриндион-2,6 (LXIII). Эта реакция была использована для получения 2-амино-7-бензил-6-окси-8-фенилпурина [239] оо
IIII
СНз-Ап^ + CeHsCHO СН3-А- N=CHCeH5
О =l\ nh2о =Ix мн2
NN
II
сн3сн3
LXII
СН2СдН5СН2СдН5I СН3I СН3LXIIILXIII
СН2СдН5
СН2СдН5
I СН3
I СН3
LXIII
LXIII
Если промежуточное бензилиденовое производное обработать окислите-лем, например хлоридом железа(Ш), то происходит замыкание цикла; этоможет -быть проиллюстрировано на примере получения 1,3-диметил-8-фенил-оон
II N
GHg-rAp^™61^5 CHj-j/V СвНь
O=L L NH,0=1N
NN
СН3СН3
пуриндиона-2,6 [239]. Этим способом с использованием формальдегида синтезирован 3-метилксантин [239]
онон нIi Nонон нIi N
онон н
Ii N
онон н
Ii N
Траубе с сотр. [69] получил 7-бензил-2,6-диоксипурин (LXIV) из 4,5- диамино-2,6-диоксипиримидина четырехстадийным синтезом. Промежуточное
бензилиденовое производное восстанавливалось амальгамой натрия до 4-
он/ V nh2।+ с6н5сноНО ))— мн2Nон/ V nh2।+ с6н5сноНО ))— мн2Nон/\ N = CHCeH5 Na-HgНО nh2Nон/\ N = CHCeH5 Na-HgНО nh2N
он
/ V nh2
।+ с6н5сно
НО ))— мн2
N
он
/ V nh2
।+ с6н5сно
НО ))— мн2
N
он
/\ N = CHCeH5 Na-Hg
НО nh2
N
он
/\ N = CHCeH5 Na-Hg
НО nh2
N
CH2CeH5CH2CeH5OH II NOH II NNNLX IVLX IVонСН3 L NH2NонСН3 L NH2NSS+ C6H5NHCS-NHt+ C6H5NHCS-NHtОН Q/ \ NHCNHCeH5 сн3 —ANH2NОН Q/ \ NHCNHCeH5 сн3 —ANH2N
CH2CeH5
CH2CeH5
OH I
I N
OH I
I N
N
N
LX IV
LX IV
он
СН3 L NH2
N
он
СН3 L NH2
N
S
S
+ C6H5NHCS-NHt
+ C6H5NHCS-NHt
ОН Q
/ \ NHCNHCeH5 сн3 —ANH2
N
ОН Q
/ \ NHCNHCeH5 сн3 —ANH2
N
ОН
I
N^^ii- NHCH2CeH5 hcooh
HO—nh2
N
амино-5-бензиламино-2,6-диоксипиримидина, который далее обрабатывался муравьиной кислотой и циклизовался нагреванием при 280°.
4-Амино-5-метиламинопиримидин, необходимый для синтеза 8-окси-7- метилпурина [9.6], получен восстановлением алюмогидридом лития продукта конденсации 4,5-диаминопиримидина с ацетальдегидом [240].
Взаимодействием 4,5-диамино-6-окси-2-метилпиримидина с аммонийной солью фенилдитиокарбаминовой кислоты приготовлен 5-фенилтиоуреидопири- мидин, при нагревании которого в пиридине отщепляется анилин с образованием 6-окси-8-меркапто-2-метилпурина [209]
пуринпуринон sУ V NHCNHCH3 НО— IVон sУ V NHCNHCH3 НО— IV
пурин
пурин
он s
У V NHCNHCH3 НО— I
V
он s
У V NHCNHCH3 НО— I
V
Кук и Томас [227] осуществили циклизацию 4-амино-2,6-диокси-5-метил- тиоуреидопиримидина в 2,6-диокси-8-метиламинопурин действием окиси ртути. Аналогичным способом синтезирован 6-окси-8-метиламино-2-метилмеркапто-
он н
I N
HgO;/ VNHCH3
НО—ЬN
N
Удобный синтез 8-арилтеофиллинов предложили Тейлор и Гарсиа [242]: при обработке 4-амино-1,3-диметил-5-нитрозоурацила бензальдегидом в диме- тилформамиде выделяется диметиламин и в осадок выпадает 8-фенилтеофиллин (LXIVa). Из фильтрата после концентрирования был выделен второй продукт, которому приписана структура LXIV6. Это соединение является, по-видимому, одним из промежуточных продуктов синтеза (см. схему) и образует при действии щелочного диметилсульфата метиловый эфир (LXIVb), восстановление которого
приводит к соединению LXIVa. Окись LXIV6 действительно является промежуточным продуктом в синтезе LXIVa, так как при нагревании в диметил- формамиде это соединение превращается в соединение LXIVa с выделением
с6н5сно —с6н5сно —
с6н5сно —
с6н5сно —
СНзСНзсн3сн3LXIV аLXIV а
СНз
СНз
сн3
сн3
LXIV а
LXIV а
о
диметиламина. Можно представить по крайней мере два пути (а и б) восстановления соединения LXIV6 диметилформамидом по типу реакции Лейкарта. Если здесь диметилформамид действительно играет роль восстановителя, то прибавление более сильного восстанавливающего агента — муравьиной кислоты должно облегчать образование соединения LXIVa. Это подтвердилось на опыте.
В качестве побочных продуктов этой реакции были выделены также 1,3,6,8-тетраметил-2,4,5,7-(1Н,ЗН,6Н,7Н)-пиримидо[5,4'^1птеридинтетраон (LXIVr) и 1,3-диметилмочевая кислота (ЬХ1Уд)
LXIVrLXIVrЕХ1УдЕХ1Уд
LXIVr
LXIVr
ЕХ1Уд
ЕХ1Уд
Осуществлены также синтезы исходя из других ароматических альдегидов; об использовании в этой реакции алифатических альдегидов сведения отсутствуют.
С фенилглиоксалем реакция идет в другом направлении — одним из продуктов оказывается 1,3-диметил-7-фенил-2,4-(1Н,ЗН)-птеридиндион (LXIVe), образующийся, по-видимому, в результате конденсации фенилглиоксаля с 4,5- диаминй-1,3-диметилурацилом, который получается при восстановлении нитрозоурацила муравьиной кислотой до взаимодействия с фенилглиоксалем. Другим веществом, выделенным из продуктов реакции, был 4-амино-5-бензоиламино- 1,3-диметилурацил (ЬХГУж), который мог получиться при взаимодействии нитрозоурацила с фенилглиоксалем, последующим восстановлением нитрозогруппы до гидроксиламинной, циклизацией, дегидратированием и деформи- лированием.
о
II
сн3—1Аг мнсосвн5
0=^ >I—NH2 •
N
СН3
ЕХ1Уж
Замыкание цикла с помощью реакции Манниха. Конденсация 4-амино-5- нитрозопиримидина с соединениями, содержащими активные метиленовые группы, является известным методом получения птеридинов. Благоприятное прохождение этой реакции обусловлено способностью промежуточного анила циклизоваться путем внутримолекулярного присоединения о-аминогруппы к расположенному соответствующим образом электрофильному центру. Из этого следует, что данная схема может быть использована для синтеза пуринов, если о-аминогруппа быстрее будет присоединяться к двойной аниль- ной связи, нем к электрофильному центру, находящемуся по соседству с углеродным атомом анила. Этого можно достичь, вводя в реакцию в качестве соединения с активной метиленовой группой четвертичную соль основания Манниха [242].
Конденсация 4-амино-2,3-диметил-5-нитрозоурацила с бензилтриметил- аммонийиодидом в кипящем диметилформамиде приводит к 8-фенилтеофиллину (LXIVa) (выход 31%); при этом выделяется триметиламин.
Действие грамина, единственного третичного основания, примененного в этом синтезе, на 4-амино-2,3-диметил-5-нитрозоурацил приводит к 8-(3'-ин-
долил)теофиллину (LXIVk). Реакция сопровождается выделением диметил-
LXIVm, r=c6h5
амина. Предполагается следующий механизм этой реакции:
LXIV к
В этом синтезе соединение с метиленовой группой может быть инактивировано, если конденсация с нитрозогруппой будет проходить внутримолекулярно и в достаточно жестких условиях. Например, 8-замещенные ксантины получены термической дегидратацией 4-амино-5-нитрозурацила, содержащего —СН2 или —СН3 заместители у атома азота аминогруппы [243, 244]. Этот
принцип положен в основу нового способа получения кофеина [244]
GHg-N^-^0О Jx NHCH3NGHg-N^-^0О Jx NHCH3Nch2n2^->ch2n2^->I снI снСН3I= N —>О= NCH3СН3I= N —>О= NCH3■—> Кофеин■—> КофеинСН3СН3
GHg-N^-^0
О Jx NHCH3N
GHg-N^-^0
О Jx NHCH3N
ch2n2
^->
ch2n2
^->
I сн
I сн
СН3
I
= N —>О
= NCH3
СН3
I
= N —>О
= NCH3
■—> Кофеин
■—> Кофеин
СН3
СН3
ЩелочьЩелочьPOGI3POGI3LXVLXVО СНзСНзН II Iо IО СНзСНзН II Iо IIIСН3СН3IIСН3СН3LXVIТеоброминLXVIТеобромин
Щелочь
Щелочь
POGI3
POGI3
LXV
LXV
О СНзСНз
Н II Iо I
О СНзСНз
Н II Iо I
II
СН3СН3
II
СН3СН3
LXVIТеобромин
LXVIТеобромин
Булер и Пфлейдерер [245] предположили, что подобный тип циклизации имеет место при образовании соответствующих пуринов из 5-нитрозо-6-замещенных 6-аминоурацила в результате нагревания последних выше температуры плавления.
Получение пуринов из имидазолов
Впервые синтез пурина замыканием цикла, исходя из имидазольного производного, осуществлен Фишером и Бромбергом [246], которые расщепили кофеин по методу Мали и Андреаша [247] до кофеидинкарбоновой кислоты (LXV), а затем действием хлорокиси фосфора вновь превратили ее в кофеин
СН3о III N
О=Ц NN
СН3 Кофеин
Бильтц и Ракетт [248] обработали кислоту LXV мочевиной и получили амид (LXVI), который при действии разбавленной соляной кислоты дал теобромин
Кофеидинкарбоновая кислота легко декарбоксилируется с образованием кофеидина (LXVII), который может быть получен щелочным расщеплением кофеина [248—250]. Бильтц и Ракетт [248] синтезировали 2-тиокофеин (LXVIII) действием тиофосгена на кофеидин. Сплавление соединения LXVII с мочевиной или N-метилмочевиной при 135—140° дает теобромин. Циклизацией с Ы,Ы-диме- тилмочевиной получен кофеин, а с М,М-диэтилмочевиной — 3,7-диметил-1-этил- пуриндион-2,6 (LXIX). По-видимому, в этой реакции циклизации М-метилами- миды легко отщепляют метиламин. 1,3,8,9-Тетраметилксантин (8-метилизокофе- ин) также легко расщепляется под действием водного раствора основания, давая N-метиламид 2,3-диметил-4-метиламиноимидазолкарбоновой-5 кислоты, который может быть вновь зациклизован в исходное соединение действием метилового эфира хлоругольной кислоты [251]. Протекание этих реакций зависит от
строения пурина (кофеин или изокофеин), который превращают расщеплением в имидазольное производное, но не зависит от характера заместителей в имидазольном цикле. Это было обнаружено Джонсоном [252], которому не удалось
получить пурины из имидазолов. Фаргер и Пиман [253] в 1959 г. и Виндаус и Ленгенбек [254] в 1923 г. также безуспешно пытались синтезировать ксантин из 4-аминоимидазолкарбоновой-5 кислоты. Первый удачный полный синтез пурина из производного имидазола осуществили Саразин и Уэгман [255], получившие 2,6-диокси-7-метилпурин (гетероксантин) по следующей схеме:
H2SO4hno3H2SO4hno3KCNKCNh2so4 —•—>h2so4 —•—>[Н][Н]СН3NСН3NН5С2ОСООС2Н6Н5С2ОСООС2Н6ГетероксантинГетероксантин
H2SO4
hno3
H2SO4
hno3
KCN
KCN
h2so4 —•—>
h2so4 —•—>
[Н]
[Н]
СН3
N
СН3
N
Н5С2ОСООС2Н6
Н5С2ОСООС2Н6
Гетероксантин
Гетероксантин
Замыкание пиримидинового кольца проводилось диэтилкарбонатом [255]. Полученный 2,6-диокси-7-метилпурин оказался идентичным природному гетероксантину [256].
Синтез ксантина был позже осуществлен обработкой метилового эфира 4-аминоимидазолкарбоновой-5 кислоты цианатом калия в присутствии кислоты и последующей циклизацией образующегося уреида (LXX) соляной кислотой [257].
Бакстер и Спринг [258, 259] получили ксантин действием щелочного гипобромита на диамид имидазолдикарбоновой-4,5 кислоты. Предположено, что промежуточным продуктом реакции является изоцианат (LXXI). Из диамида 1-метилимидазолкарбоновой-4,5 кислоты в тех же условиях получен
с хорошим выходом 9-метилксантин [258]. Доступность исходных веществ делает этот метод получения 9-метилксантина весьма привлекательным. .
нN
СН3ООС—/ X
HCbH2N -IJ—
KCNO■——>н+KCNO■——>н+h2nh2nОСН3I нО = С NОСН3I нО = С NLXXLXXНС1НС1КсантинКсантинLXXILXXIИнтересно, что 7-метилксантин, образование которого теоретически можно себе представить в этой реакции, не получается. По всей вероятности, метильная группа в положении 1 подает электроны к ближайшей амидной группе;
KCNO
■——>н+
KCNO
■——>н+
h2n
h2n
ОСН3
I н
О = С N
ОСН3
I н
О = С N
LXX
LXX
НС1
НС1
Ксантин
Ксантин
LXXI
LXXI
в результате атаке положительным атомом брома подвергается амидная группа в положение 5. Она быстро превращается в изоцианатную, которая циклизуется, образуя 9-метилксантин. Этот способ замыкания пиримидинового цикла с успехом применен для синтеза производных ксантина, содержащих сахарные
NHoNCO—X XH2NCO—U—N —СН3NHoNCO—X XH2NCO—U—N —СН3он1 Nон1 NNN9-Метил ксантин9-Метил ксантин
N
HoNCO—X X
H2NCO—U—N —СН3
N
HoNCO—X X
H2NCO—U—N —СН3
он
1 N
он
1 N
N
N
9-Метил ксантин
9-Метил ксантин
остатки в положении 9 [260, 261]. Так, действием на диамид 1-п-рибофурано- зидоимидазолдикарбоновой-4,5-кислоты гипобромитом щелочного металла синтезирован ксантозин [262], идентичный полученному из природных источников.
Монтики [263, 264] обработал 4-амино-5-циан-1-этил-2-метилимидазол (LXXII) уретаномпри 160°и получил 2,6-диокси-7-этил-8-метилпурин (LXXIII)
с2н5С2Н5IОН Iс2н5С2Н5IОН Ih2n-^-n+ c2h5oocnh2 НО —h2n-^-n+ c2h5oocnh2 НО —NNLXXIILXXIILXXIIILXXIII
с2н5С2Н5
IОН I
с2н5С2Н5
IОН I
h2n-^-n+ c2h5oocnh2 НО —
h2n-^-n+ c2h5oocnh2 НО —
N
N
LXXII
LXXII
LXXIII
LXXIII
Манн и Портер [265] использовали метод Саразина и Уэгмана [255] для получения параксантина путем циклизации N-метиламида 4-амино-1-метили- мидазолкарбоновой-5 кислоты (LXXIV) под действием этилового эфира
хлоругольной кислоты. Аналогично синтезирован 2-окси-1-этил-7-метилпури- нон-6, однако циклизацию N-фениламида 4-амино-1-метилимидазолкарбоно- вой-5 кислоты осуществить не удалось.
СН3NСН3NПараксантинПараксантинсн3сн3
СН3
N
СН3
N
Параксантин
Параксантин
NN
NC-/ \ н+ НООС-/ \
O2N-L_]S
СН3I.N
CH3NHCO—^ К2СО3
С1СООС2Щ
LXXIV
Кук, Довнер и Хейлброн [266] обработкой этилового эфира 5-амино-2- меркапто-1-метилимидазолкарбоновой-4 кислоты (LXXV) метилизоцианатом получили уреид (LXXVI), который под действием разбавленного водного раствора едкого натра превратился в 1,9-диметил-8-тиомочевую кислоту (LXXVII). Это соединение было синтезировано ранее Бильтцем с сотр. [49] циклизацией соответствующего тиоуреидопиримидина. Этот тип замыкания пиримидинового цикла позже был изучен Куком с сотр. [267] на примере этилового эфира 4-амино-3-метилимидазолкарбоновой-5 кислоты (LXXVIII), который был приготовлен взаимодействием этилового эфира аминоциануксусной кислоты и ацетиминоэфиром.
NN
С2Н5ООС — /SH CHgNCO С2Н5ООС \— SH он-
H2N——N —СН3CH3NHCONH —— М-СН3
LXXVLXXVI-
.О
II N
.CH3 —N II I
HO~k /N—CH3
N
LXXVII
Образование пиримидинового кольца происходило при обработке тиоуреи- да (LXXIX) щелочью, в результате чего был получен 2-меркапто-1,8-диметил- пуринон-6 (LXXX)
Н
C2H5OOC— /CH3 CHgNCSH2N-U—LXXVIIIHC2H5OOC— /CH3 CHgNCSH2N-U—LXXVIIIHО = С-ОС2Н5 ос2н5
C2H5OOC— /CH3 CHgNCS
H2N-U—
LXXVIII
H
C2H5OOC— /CH3 CHgNCS
H2N-U—
LXXVIII
H
НС-МН2 + HN = C-CH3
CN
н
N
С2Н5ООС — / \— СН3 он^ сн3 — ^^ll^ ^il-СНз
CH3NHCNH -U— nHS
IIN
LXXXLXXXS
LXXX
LXXX
LXXIX
Аналогично, исходя из этилового эфира аминоциануксусной кислоты и хлористоводородного ацетамидина, синтезирован этиловый эфир 4-аминоимидазол- карбоновой-5 кислоты (LXXXI) [267]О = С —ОС2Н5HNI2 XНС-МН2 + ^СН-НС1HNнНН01NN||NС2Н5ООС—/ \ ch3ncs С2Н5ООС—/ \ он- гн _/Х/ XН2М —О—NCHgNHCNH—и—NHS-Ц nIINSАналогично, исходя из этилового эфира аминоциануксусной кислоты и хлористоводородного ацетамидина, синтезирован этиловый эфир 4-аминоимидазол- карбоновой-5 кислоты (LXXXI) [267]О = С —ОС2Н5HNI2 XНС-МН2 + ^СН-НС1HNнНН01NN||NС2Н5ООС—/ \ ch3ncs С2Н5ООС—/ \ он- гн _/Х/ XН2М —О—NCHgNHCNH—и—NHS-Ц nIINSLXXXILXXXILXXXIILXXXIIОбработкой соединения LXXXI метилизотиоцианатом получен тиоуреидо- имидазол (LXXXII), который при циклизации дал 2-меркапто-1-метилпури- нон-6. Малая доступность этилового эфира аминоциануксусного эфира мешает широкому распространению этого метода. Возможно, будут найдены пути использования для этой цели имеющегося в продаже этилового эфира ацетиламиноциануксусной кислоты.Показано, что циклизация с образованием пиримидинового кольца может быть осуществлена с помощью сероуглерода [268]: из амида 5-амино-2-меркап- то-1-метилимидазолкарбоновой-4 кислоты этим путем получен 6-окси-2,8-димер капто-9-метилпуринОбработкой соединения LXXXI метилизотиоцианатом получен тиоуреидо- имидазол (LXXXII), который при циклизации дал 2-меркапто-1-метилпури- нон-6. Малая доступность этилового эфира аминоциануксусного эфира мешает широкому распространению этого метода. Возможно, будут найдены пути использования для этой цели имеющегося в продаже этилового эфира ацетиламиноциануксусной кислоты.Показано, что циклизация с образованием пиримидинового кольца может быть осуществлена с помощью сероуглерода [268]: из амида 5-амино-2-меркап- то-1-метилимидазолкарбоновой-4 кислоты этим путем получен 6-окси-2,8-димер капто-9-метилпуринNH2NCO—X X—SHIH2N -u—N — CH3NH2NCO—X X—SHIH2N -u—N — CH3cs2пиридинcs2пиридинон1 NN II |HS~k /N-CH3Nон1 NN II |HS~k /N-CH3NЦиклизацией амида 5-амино-2-метилмеркапто-1-метилимидазолкарбоно- вой-4 кислоты под действием муравьиной кислоты Кук и Смитт [268] синтезировали 6-окси-8-метилмеркапто-9-метилпурин. Это соединение ранее было, получено другим способом [269].Циклизацией амида 5-амино-2-метилмеркапто-1-метилимидазолкарбоно- вой-4 кислоты под действием муравьиной кислоты Кук и Смитт [268] синтезировали 6-окси-8-метилмеркапто-9-метилпурин. Это соединение ранее было, получено другим способом [269].H2NCO — / X— SCH3Н2М—L—N-CH3H2NCO — / X— SCH3Н2М—L—N-CH3HCOOHHCOOHOHI N✓X/ XSCH-, N |||k /N-CH3 NOHI N✓X/ XSCH-, N |||k /N-CH3 NУксусный ангидрид и муравьиная кислота были применены для превращения амида 5-амино-1-циклогексил-2-метилимидазолкарбоновой-4 кислоты (LXXXIII) в 6-окси-9-циклогексил-8-метилпурин (LXXXIV) [270]Уксусный ангидрид и муравьиная кислота были применены для превращения амида 5-амино-1-циклогексил-2-метилимидазолкарбоновой-4 кислоты (LXXXIII) в 6-окси-9-циклогексил-8-метилпурин (LXXXIV) [270]LXXXIIILXXXIIIнсоон(СН3СО)2Онсоон(СН3СО)2ООНОНLXXXIVLXXXIV
Аналогично, исходя из этилового эфира аминоциануксусной кислоты и хлористоводородного ацетамидина, синтезирован этиловый эфир 4-аминоимидазол- карбоновой-5 кислоты (LXXXI) [267]
О = С —ОС2Н5HN
I2 X
НС-МН2 + ^СН-НС1
HN
н
НН01
NN||N
С2Н5ООС—/ \ ch3ncs С2Н5ООС—/ \ он- гн _/Х/ X
Н2М —О—NCHgNHCNH—и—NHS-Ц n
IIN
S
Аналогично, исходя из этилового эфира аминоциануксусной кислоты и хлористоводородного ацетамидина, синтезирован этиловый эфир 4-аминоимидазол- карбоновой-5 кислоты (LXXXI) [267]
О = С —ОС2Н5HN
I2 X
НС-МН2 + ^СН-НС1
HN
н
НН01
NN||N
С2Н5ООС—/ \ ch3ncs С2Н5ООС—/ \ он- гн _/Х/ X
Н2М —О—NCHgNHCNH—и—NHS-Ц n
IIN
S
LXXXI
LXXXI
LXXXII
LXXXII
Обработкой соединения LXXXI метилизотиоцианатом получен тиоуреидо- имидазол (LXXXII), который при циклизации дал 2-меркапто-1-метилпури- нон-6. Малая доступность этилового эфира аминоциануксусного эфира мешает широкому распространению этого метода. Возможно, будут найдены пути использования для этой цели имеющегося в продаже этилового эфира ацетиламиноциануксусной кислоты.
Показано, что циклизация с образованием пиримидинового кольца может быть осуществлена с помощью сероуглерода [268]: из амида 5-амино-2-меркап- то-1-метилимидазолкарбоновой-4 кислоты этим путем получен 6-окси-2,8-димер капто-9-метилпурин
Обработкой соединения LXXXI метилизотиоцианатом получен тиоуреидо- имидазол (LXXXII), который при циклизации дал 2-меркапто-1-метилпури- нон-6. Малая доступность этилового эфира аминоциануксусного эфира мешает широкому распространению этого метода. Возможно, будут найдены пути использования для этой цели имеющегося в продаже этилового эфира ацетиламиноциануксусной кислоты.
Показано, что циклизация с образованием пиримидинового кольца может быть осуществлена с помощью сероуглерода [268]: из амида 5-амино-2-меркап- то-1-метилимидазолкарбоновой-4 кислоты этим путем получен 6-окси-2,8-димер капто-9-метилпурин
N
H2NCO—X X—SH
I
H2N -u—N — CH3
N
H2NCO—X X—SH
I
H2N -u—N — CH3
cs2
пиридин
cs2
пиридин
он
1 N
N II |
HS~k /N-CH3
N
он
1 N
N II |
HS~k /N-CH3
N
Циклизацией амида 5-амино-2-метилмеркапто-1-метилимидазолкарбоно- вой-4 кислоты под действием муравьиной кислоты Кук и Смитт [268] синтезировали 6-окси-8-метилмеркапто-9-метилпурин. Это соединение ранее было, получено другим способом [269].
Циклизацией амида 5-амино-2-метилмеркапто-1-метилимидазолкарбоно- вой-4 кислоты под действием муравьиной кислоты Кук и Смитт [268] синтезировали 6-окси-8-метилмеркапто-9-метилпурин. Это соединение ранее было, получено другим способом [269].
H2NCO — / X— SCH3
Н2М—L—N-CH3
H2NCO — / X— SCH3
Н2М—L—N-CH3
HCOOH
HCOOH
OH
I N
✓X/ XSCH-, N |||
k /N-CH3 N
OH
I N
✓X/ XSCH-, N |||
k /N-CH3 N
Уксусный ангидрид и муравьиная кислота были применены для превращения амида 5-амино-1-циклогексил-2-метилимидазолкарбоновой-4 кислоты (LXXXIII) в 6-окси-9-циклогексил-8-метилпурин (LXXXIV) [270]
Уксусный ангидрид и муравьиная кислота были применены для превращения амида 5-амино-1-циклогексил-2-метилимидазолкарбоновой-4 кислоты (LXXXIII) в 6-окси-9-циклогексил-8-метилпурин (LXXXIV) [270]
LXXXIII
LXXXIII
нсоон
(СН3СО)2О
нсоон
(СН3СО)2О
ОН
ОН
LXXXIV
LXXXIV
Описан синтез 6-окси-2-меркапто-8-метилмеркапто-9-метилпурина (LXXVI) из амида 5-амино-2-метилмеркапто-1-метилимидазолкарбоновой-4 кислоты [225]. Стадии этого синтеза, осуществленного исходя из этилового
эфира аминоциануксусной кислоты, приведены ниже:
CNhc-nh2 о=сОС2Н5CNhc-nh2 о=сОС2Н5CN nh3 HC-NH2 н2° o=inh2Nh2nco-/ ^-shh2n-— n—ch3CN nh3 HC-NH2 н2° o=inh2Nh2nco-/ ^-shh2n-— n—ch3N
CN
hc-nh2 о=с
ОС2Н5
CN
hc-nh2 о=с
ОС2Н5
CN nh3 HC-NH2 н2° o=i
nh2
Nh2nco-/ ^-shh2n-— n—ch3
CN nh3 HC-NH2 н2° o=i
nh2
Nh2nco-/ ^-shh2n-— n—ch3
H,NCO-/yNHCH, N1=co>;
~*h2n —-— s
N
(CH3)2so4 H2MCO — / \— SCH3 ch3ncs
I
H2N — -—N—CH3
N
H2NCO —/SCH3
CH3NHCNH — N-CH3
ПиридинПиридинOHOHLXXXVILXXXVILXXXV
Пиридин
Пиридин
OH
OH
LXXXVI
LXXXVI
NH2NCO-/ V-SCH3NH2NCO-/ V-SCH3о CH3^N=C=Sо CH3^N=C=SH2NH2N-СН3-СН3CH3CNHCNHCH3CNHCNHNSCH3 „ , 3 POC13-N—CH3*NSCH3 „ , 3 POC13-N—CH3*ООSSNNNC-/ y-SCH3NC-/ y-SCH3C12CNHCNH —!C12CNHCNH —!-СН3-СН3L Н3сL Н3сSSон-он-LXXXVIInh21 NV SCH3LXXXVIInh21 NV SCH3HS~k /N-CH3 NHS~k /N-CH3 N(CH3)2SO,(CH3)2SO,Замыкание цикла метилтиоуреидоимидазола (LXXXV) проводилось в кипящем пиридине, при этом происходило выделение метиламина. При введении в эту реакцию ацетилизотиоцианата был выделен в качестве промежуточного продукта амид 5-(М-ацетил)тиоуреидо-2-метилмеркапто-1-метилимидазолкарбо- новой-4 кислоты (LXXXVII), который при обработке хлорокисью фосфора дал хлорсодержащее вещество, превращающееся под действием щелочи в 6-амино-2-меркапто-8-метилмеркапто-9-метилпурин (LXXXVIII). Строение его было установлено путем метилирования до 6-амино-2,8-ди(метилмеркапто)-
N
H2NCO-/ V-SCH3
N
H2NCO-/ V-SCH3
о CH3^N=C=S
о CH3^N=C=S
H2N
H2N
-СН3
-СН3
CH3CNHCNH
CH3CNHCNH
N
SCH3 „ , 3 POC13
-N—CH3*
N
SCH3 „ , 3 POC13
-N—CH3*
О
О
S
S
N
N
NC-/ y-SCH3
NC-/ y-SCH3
C12CNHCNH —!
C12CNHCNH —!
-СН3
-СН3
L Н3с
L Н3с
S
S
он-
он-
LXXXVII
nh2
1 N
V SCH3
LXXXVII
nh2
1 N
V SCH3
HS~k /N-CH3 N
HS~k /N-CH3 N
(CH3)2SO,
(CH3)2SO,
Ni-РенеяNi-Ренея9-Метиладенин9-Метиладенин
Ni-Ренея
Ni-Ренея
9-Метиладенин
9-Метиладенин
LXXXVIII
NH2
I N
nz¥ YSCH'
CH,S-^ JI—J,_CHjN
LXXXIX
9-метилпурина (LXXXIX) и превращением последнего действием никеля Ренея в известный 9-метиладенин. Этот путь синтеза был использован для получения 6-амино-2,8-ди(метилмеркапто)-9-фенилпурина из амида 5-амино-2-меркапто- 1-фенилимидазолкарбоновой-4 кислоты [225].
Об интересном методе синтеза гуаниновых производных из имидазолов сообщили Кук и Томас [227]. Они обработали этиловый эфир 2-бензил-4-
(М,5-диметилуреидо)имидазолкарбоновой-5 кислоты (XC) окисью ртути в присутствии метиламина и получили 2-метиламино-8-бензил-1-метилпуринон-6 (XCI)
CH3NHCNHCH3NHCNHHNHNch2n2ch2n2НNС2Н5ООС —/ \— СН2С6Н5НNС2Н5ООС —/ \— СН2С6Н5NNCH3NHC = NCH3NHC = NNNHgO _ch3nh2HgO _ch3nh2
CH3NHCNH
CH3NHCNH
H
N
H
N
ch2n2
ch2n2
Н
N
С2Н5ООС —/ \— СН2С6Н5
Н
N
С2Н5ООС —/ \— СН2С6Н5
N
N
CH3NHC = N
CH3NHC = N
N
N
HgO _ch3nh2
HgO _ch3nh2
SSSCH3
S
S
xc
C2H5OOC -,C2H5OOC -,CH3NHCNHCH3NHCNH। NCH3। NCH3Н-N' СН2С6Н5Н-N' СН2С6Н5NNООHNHNСН3—N IIIFCH3NH-^ ф nNСН3—N IIIFCH3NH-^ ф nN55
C2H5OOC -,
C2H5OOC -,
CH3NHCNH
CH3NHCNH
। NCH3
। NCH3
Н-
N
' СН2С6Н5
Н-
N
' СН2С6Н5
N
N
О
О
H
N
H
N
СН3—N IIIF
CH3NH-^ ф n
N
СН3—N IIIF
CH3NH-^ ф n
N
5
5
XCI
Образование цикла, по всей вероятности, проходит через промежуточный гуанидиноимидазол, который самопроизвольно превращается в соединение XCI. Этим же способом Кук и Томас [227] синтезировали 2-метиламино-1- метилпуринон-6 и диметильное производное 8-бензилгуанина.
Синтез аденина, гипоксантина и ксантина циклизацией имидазольных производных впервые осуществил Шоу [271]. Изучение амида 4-аминоимида- золкарбоновой-5 кислоты, предпринятое Штеттеном и Фоксом [272], и предположение о том, что этот амид может быть предшественником в метаболизме пуринов [273], побудили Шоу и Вулли [274] осуществить синтез этого соединения и исследовать превращения его в биологически важные пурины. Шоу [271] нашел, что амид 4-аминоимидазолкарбоновой-5 кислоты при нагревании с формамидом до 185° дает гипоксантин. Аналогично при сплавлении этого амида с мочевиной образуется ксантин, который был также получен Шоу
Н.ОН Н|ОН Н| NNI N"Н.ОН Н|ОН Н| NNI N"КсантинКсантинГипоксантинГипоксантин
Н.
ОН Н|ОН Н
| NNI N"
Н.
ОН Н|ОН Н
| NNI N"
Ксантин
Ксантин
Гипоксантин
Гипоксантин
путем обработки амида хлоругольным эфиром и последующей циклизацией образовавшегося уретана нагреванием при 175°. Прасад и Робинс [275] установили, что при сплавлении амида 4-амино-1-метилимидазолкарбоновой-5 кислоты с мочевиной с хорошим выходом образуется 7-метилксантин:
Н
ННОН |
NN| N
H2NCO—/ \ С1СООС2Н6H2NCO—/ \гФ^^П^
H2N-Ln КПС0з—> C2H6OOCNH— Lnно—JN
N
Ксантин
Аналогично из амида 1,5-диамино-2-метилимидазолкарбоновой-4 кислоты и мочевины синтезирован 9-амино-8-метилксантин [276].
Шоу [271] описал получение аденина исходя из (4-аминоимидазолил-5)- амидина (ХСП) путем обработки муравьиной кислотой и уксусным ангидридом 13-617
и последующей циклизацией образующегося промежуточного (4-формилами- ноимидазолил-5)-амидина 0,5 н. раствором бикарбоната калия. Исходным соединением в этом синтезе служит малононитрил; на последних двух стадиях выход достигает 80% [271]. Патерсон и Збарский [277] использовали этот метод для получения аденина, меченного С14 по второму атому углерода, из- (4-аминоимидазол-5)-амидина (ХСП) и меченой муравьиной кислоты.
CNh2n— c = nhh2n— c = nh
IIC6H6N2CI-IZn
CH2 —CH2-2HC1> 2НСП HC-N = NCBH5 —
।।[ HCO<
CN h2n-c=nhh2n-c=nh
h2nc-/ \ h2n-LJIh2nc-/ \ h2n-LJIhcooh > (CH3CO)2Ohcooh > (CH3CO)2OXCIIXCIIАденинАденинh2n-c=nh
h2nc-/ \ h2n-LJI
h2nc-/ \ h2n-LJI
hcooh > (CH3CO)2O
hcooh > (CH3CO)2O
XCII
XCII
Аденин
Аденин
HC-NHCHO ->
H2N —C = NH
Сообщается [271, 278], что сплавление (4-аминоимидазолил-5)-амидина с мочевиной дает с хорошим выходом 6-амино-2-оксипурин (изогуанин) (ХСШ). Под действием фосгена [278] в присутствии едкого натра также замыкается цикл в (4-аминоимидазолил-5)-амидине и образуется соединение ХСШ. Монтгомери с сотр. [279] усовершенствовал способ получения хлористоводородного (4-аминоимидазолил-5)-амидина по методу Шоу [271]. Этот важный продукт теперь стал доступен в достаточных количествах для использования его в качестве промежуточного соединения в синтезе пуринов.
ХСПХСШХСПХСШ
ХСПХСШ
ХСПХСШ
Циклизация тиоамида 4-аминоимидазолкарбоновой-5 кислоты формамидом
приводит к 6-меркаптопурину [280]. Новый синтез этого тиоамида предложен Шоу и Батлером [281].
P2S5 пиридинP2S5 пиридинSH нI NSH нI N
P2S5 пиридин
P2S5 пиридин
SH н
I N
SH н
I N
Формамид был использован также для превращения N-бензиламида 4-фор- миламиноимидазолкарбоновой-5 кислоты (XCIV) в 1-бензилгипоксантин (XCV) [271]. Этот метод синтеза явился интересным развитием старого способа
получения гипоксантина из амида 4-аминоимидазолкарбоновой-5 кислоты [2711
CNCNH2N—C = NHH2N—C = NHc6h5ch2nh—c6h5ch2nh—c6h5n=n—chC6H6CH2NH — i = Оc6h5n=n—chC6H6CH2NH — i = ОZnHCOOHZnHCOOHh2n-c=nhh2n-c=nhH NH NHCONH-CHHCONH-CHC6H5CH2NH— c = oC6H5CH2NH— c = oH2N -U-H2N -U-HCOOH(CH3CO)2OHCOOH(CH3CO)2OHNHNооHNHN
CN
CN
H2N—C = NH
H2N—C = NH
c6h5ch2nh—
c6h5ch2nh—
c6h5n=n—ch
C6H6CH2NH — i = О
c6h5n=n—ch
C6H6CH2NH — i = О
Zn
HCOOH
Zn
HCOOH
h2n-c=nh
h2n-c=nh
H N
H N
HCONH-CH
HCONH-CH
C6H5CH2NH— c = o
C6H5CH2NH— c = o
H2N -U-
H2N -U-
HCOOH(CH3CO)2O
HCOOH(CH3CO)2O
H
N
H
N
о
о
HN
HN
2E2^^ c6h5ch2-n
HCONHHCONHNNXCIVXCIVHxcvHxcv
HCONH
HCONH
N
N
XCIV
XCIV
H
xcv
H
xcv
Шоу и Батлер [281] описали интересный синтез 6-меркапто-9-метилпурина исходя из циантиоацетамида. К сожалению, авторы не подтвердили строения
nh2nh2nh2nh2nh2nh2ch2ch2CNCNhono C = Shono C = SC = NOHC = NOHS NII Л h2nc -rfS NII Л h2nc -rfH2NH2N\a2S2O4\a2S2O4c=sc=sHC-NH2HC-NH2CNCNHCOOHHCOOHHN = CHHN = CHSSH2NC —H2NC —CH3CH3NNN —CH3N —CH3(CH3CO)2O(CH3CO)2OHCONHHCONHN-CH3N-CH3SHSH
nh2
nh2
nh2
nh2
nh2
nh2
ch2
ch2
CN
CN
hono C = S
hono C = S
C = NOH
C = NOH
S N
II Л h2nc -rf
S N
II Л h2nc -rf
H2N
H2N
\a2S2O4
\a2S2O4
c=s
c=s
HC-NH2
HC-NH2
CN
CN
HCOOH
HCOOH
HN = CH
HN = CH
S
S
H2NC —
H2NC —
CH3
CH3
N
N
N —CH3
N —CH3
(CH3CO)2O
(CH3CO)2O
HCONH
HCONH
N-CH3
N-CH3
SH
SH
полученного соединения сравнением его с синтезированным ранее образцом [175]. Так как недавно [283] появился прекрасный метод синтеза циантиоацетамида, дальнейшее изучение использования его в качестве промежуточного продукта для пуринового синтеза вполне оправдано.
-СН3-СН3Амид 5-амино-1-метилимидазолкарбоновой-4 кислоты под действием сулемы дает 5-амино-4-циан-1-метилимидазол (XCVI) [281]. Последнее соединение при обработке ортомуравьиным эфиром превращается в4-циан-5-этоксимети- ленамино-1-метилимидазол (XCVII), который циклизуется в 9-метиладенин при нагревании со спиртовым раствором аммиака в запаянной трубке.
-СН3
-СН3
N
н8с12 NC —/ \ нс(ос2н6)2
H2N -U— n — СН3
XCVI
nh2 N| Nnh2 N| NXCVII9-МетиладенинXCVII9-Метиладенин
nh2 N| N
nh2 N| N
XCVII9-Метиладенин
XCVII9-Метиладенин
Вполне вероятно, что циклизация 5-амино-4-циан-1-метилимидазола в 9-метиладенин может быть осуществлена в одну стадию кипячением с формамидом, поскольку Прасад и Робинс [275] синтезировали 7-метиладенин обработкой 4-амино-5-циан-1-метилимидазола формамидом
7-Метиладенин7-Метиладенин
7-Метиладенин
7-Метиладенин
6-Окси-2-меркапто-7-метилпурин (XCVIII) получен сплавлением амида 4-амино-1-метилимидазолкарбоновой-5 кислоты с тиомочевиной [275]
СН3СН3IОН |СН3СН3IОН |XCVIIIXCVIII
СН3СН3
IОН |
СН3СН3
IОН |
XCVIII
XCVIII
СН3СН3+ С Н3С (ОС2Н6) з>+ С Н3С (ОС2Н6) з>2-Метилгипоксантин2-Метилгипоксантин
СН3
СН3
+ С Н3С (ОС2Н6) з>
+ С Н3С (ОС2Н6) з>
2-Метилгипоксантин
2-Метилгипоксантин
Действием ортомуравьиного эфира и диметилформамида амид 4-амино-2- метилимидазолкарбоновой-5 кислоты превращается в 8-метилгипоксантин [284]
НN
H2NCO-/ СН3
НС(ОС2Н5)з +н2ы—И—
2-Метилгипоксантин получен аналогично в две стадии из амида 4-амино- имидазолкарбоновой-5 кислоты и ортоуксусного эфира [284]
1-Окись гипоксантина синтезирована циклизацией 4-аминоимидазол-5- гидроксамовой кислоты под действием ортомуравьиного эфира в присутствии диметилформамида [285]
НОН Н
N| N
наос н > + HONHCO-|f ) o^/Y )|
нс(осгн5),+I^LII
tN
Замыкание цикла 4-аминоимидазол-5-гидроксиминовой кислоты сероуглеродом дает 1-окись 6-амино-2-меркаптопурина [286].
Под действием уксусного ангидрида и ортомуравьиного эфира амид 1,5- диамино-З-метилимидазолкарбоновой-4 кислоты замыкается в 9-амино-8-метил- гипоксантин [2751. Аналогичным образом Лизе и Тиммис [287] синтезировали
9-диметиламино-8-метилгипоксантин из амида 5-амино-1-диметиламино-2-ме- тилимидазолкарбоновой-4 кислоты.
В синтезе 3-окиси 7-метиладенина замыкание пиримидинового кольца осуществлено уксуснокислым формамидином [288]--
Действием трифторацетамида (4-аминоимидазолил-5)-амидин (XCIX) был превращен в 6-амино-2-трифторметилпурин (С) [289]
СС
С
С
Аналогично из трифторацетамида и амида 4-аминоимидазолкарбоновой-5 кислоты получен 6-окси-2-трифторметилпурин [289].
Сообщается о новом синтезе амида 4-формиламиноимидазолкарбоновой-5 кислоты [290] из амида З-аминофуразанкарбоновой-4 кислоты (CI), который получается исходя из малононитрила. Под действием бикарбоната калия 4-фор- миламиноимидазолкарбоновая-5 кислота гладко циклизуется в гипоксантин
NOH
CNСН2CNCNСН2CNHONOHONOCNC = NOHCNCNC = NOHCNNH2OHNH2OHHaN^ XC = NOHC-NOHHaN^HaN^ XC = NOHC-NOHHaN^
CN
СН2
CN
CN
СН2
CN
HONO
HONO
CN
C = NOH
CN
CN
C = NOH
CN
NH2OH
NH2OH
HaN^ XC = NOH
C-NOH
HaN^
HaN^ XC = NOH
C-NOH
HaN^
NOH
H2n/ \= N.2= N- h2nzCIH2n/ \= N.2= N- h2nzCIHCOOHZn, НСООН*HCOOHZn, НСООН*
H2n/ \= N.
2= N- h2nz
CI
H2n/ \= N.
2= N- h2nz
CI
HCOOH
Zn, НСООН*
HCOOH
Zn, НСООН*
Ni-РенеяNi-РенеяKHCOgKHCOgooll неонll неонАденинАденинOH HI NOH HI NГипоксантинГипоксантин
Ni-Ренея
Ni-Ренея
KHCOg
KHCOg
o
o
ll неон
ll неон
Аденин
Аденин
OH H
I N
OH H
I N
Гипоксантин
Гипоксантин
(271, 290]. При добавлении никеля Ренея к муравьиной кислоте нитрозогруппа в соединении СП восстанавливается, что предотвращает ее гидролиз, и в результате замыкания цикла образуется аденин с выходом 55% [290]. Использование для этой цели палладия на угле дает выход аденина 59%.
1-Окси-7-алкилксантины (СП) синтезированы исходя из диэтилового эфира 1-алкилимидазолдикарбоновой-4,5 кислоты (СШ) [291]. При действии на соединение СШ гидроксиламина и последующей обработке бензолсульфохлоридом происходит своеобразная перегруппировка Лоссеня, приводящая к образованию К^-окси^-алкилксантинов. Строение соединения СП подтверждено путем расщепления [291]. ,
RIN С2Н5ООС —X с2н5оос-ЦRIN С2Н5ООС —X с2н5оос-ЦR
RI
N С2Н5ООС —X с2н5оос-Ц
RI
N С2Н5ООС —X с2н5оос-Ц
I
_N
nh2oh Na+OHNOC—/ X
Na+OHNOC— U—й
СШ
C6H6SO2C1
NaOHNaOHСПСП
NaOH
NaOH
СП
СП
■Синтез пуринов, включающий одновременное замыкание
пиримидинового и имидазольного циклов
Первая публикация о синтезе пуринового производного появилась в 1882 г.— Горбачевский [292] сообщил, что при сплавлении глицина с мочевиной им получена мочевая кислота.
ОН Н nh2 nh2 nh2I N
111 ZY Voh
C = O+ C = O + C = O —*1
1I IHO-I N
nh2 hcoh NH2n
Zl3
Мочевая кислота
Позже он показал [293], что при сплавлении мочевины с трихлор ацетамидом мочевая кислота образуется с выходом 10—15%.
Беренд [294] не смог воспроизвести реакцию мочевины с глицином, но получил мочевую кислоту из мочевины и трихлорацетамида, подтвердив данные Горбачевского [293]. Горбачевский сплавлением N-метилглицина с мочевиной синтезировал метилмочевую кислоту, но не установил ее строение [13, 295]. Эта ранняя работа, несомненно, представляет интерес, так как недавно показано, что глицин является биохимическим предшественником мочевой кислоты in vivo [296, 297].
Готье [298, 299] в 1884 г. синтезировал ксантин и метилксантин нагреванием синильной кислоты с водой и небольшим количеством уксусной кислоты. Идентификация пуринов, как правило, проводилась с помощью цветных реакций, подтверждающих наличие ксантина [300, 301].
Оро и Кимбалл [302] нашли, что при нагревании до 220° различных смесей мочевины и глицина с формамидом, р-аланином или формиатом аммония наряду с другими продуктами получается аденин и гуанин. С помощью ультрафиолетовых спектров Оро установил [303, 304], что в качестве основного продукта при нагревании водного раствора синильной кислоты с аммиаком образуется аденин. Из 1 л 1,5 н. раствора цианистого аммония получается около 20 мг аденина. Так как аденин является одним из пуринов, входящих в состав нуклеиновых кислот и некоторых наиболее важных коферментных систем, то несомненный интерес вызывает тот факт, что синтез этого пурина может быть осуществлен из таких простых исходных веществ. Синильная кислота, аммиак и вода являются простыми составными частями солнечной системы, и поэтому можно предположить, что аденин мог образоваться на нашей планете в весьма примитивных условиях [305]. Оро и Кимбалл [304, 306] предложили механизм синтеза аденина из синильной кислоты в этих условиях. Они предположили, что этот процесс состоит из шести стадий. В подтверждение выдвинутого механизма этими авторами [306] было показано, что в этих условиях образуются (4-ами- ноимидазолил-5)-амидин и формамидин. При взаимодействии этих двух веществ получается аденин [304]. Дальнейшим подтверждением двух первых стадий этого механизма явилась работа Ферриса и Оргела [307], которые установили, что аминомалононитрил представляет собой «полимер» цианистого водорода. •Они также нашли, что аминомалононитрил дает с ацетатом формамидина в водном растворе 4-амино-5-цианимидазол, который под действием того же амидина превращается в аденин [307]. На этом основании было высказано мнение, что 4-амино-5-цианимидазол, а не соответствующий амид, как предполагал Оро [304], является предшественником аденина.
НС = N+ НС = N —* N = ССН = NH
НС = N + N = CCH=NH —* N = ССНС = NINH2
НС = N + NH3 —> HN = CHNH2 nh2 N = CCHC = NiNH3 H2NC(!hCNH2 ' III II
NH2NH NH'
Аденин
Кальвин и сотр. [276] облучали электронами смесь метана, аммиака, водорода и воды и установили, что при этом образуется аденин; эта газовая смесь .должна была имитировать атмосферу Земли добиологического периода.
Шоу [271] обратил внимание на то, что реакция одновременного замыкания двух циклов может служить методом получения гипоксантина из формиламино-
малонамидинкарбоксамида (CIV) и формамида
HCONH2HCONH2ОН НОН НГипоксантинГипоксантин
HCONH2
HCONH2
ОН Н
ОН Н
Гипоксантин
Гипоксантин
В зависимости от условий реакции формиламино-М-бензилгуанилацетамид (CV) может циклизоваться в амид 4-бензиламиноимидазолкарбоновой-5 кислоты (CVI) или в амид 1-бензил-5-аминоимидазолкарбоновой-4 кислоты (СУП). При замыкании колец в соединениях CVI и СУП образуются соответственно 3- и 9-бензилгипоксантины [309]
О
HNzCNH2ХС-(/HNzCNH2ХС-(/С6Н5СН2 — n/XNh ■н / о=снС6Н5СН2 — n/XNh ■н / о=сн/=N c6h5h2c-n/=N c6h5h2c-nс=ос=оCVCVInh2Inh2evilevil
HNzCNH2
ХС-(/
HNzCNH2
ХС-(/
С6Н5СН2 — n/XNh ■
н / о=сн
С6Н5СН2 — n/XNh ■
н / о=сн
/=N c6h5h2c-n
/=N c6h5h2c-n
с=о
с=о
CV
CV
I
nh2
I
nh2
evil
evil
OHOH/= N
OH
OH
HN\ I
C6H5CH2^HXC = O
nh2
9-Бензилгипоксантин
З-Бензилгипоксантин
В работе [310] сообщается об одностадийном синтезе гипоксантина из доступного этилового эфира ацетиламиноциануксусной кислоты. Нагревание этого эфира с ацетатом аммония, ортомуравьиным эфиром и спиртовым раствором аммиака в стальной трубке при 180° в течение 8 час дает гипоксантин с выходом 75%. Эта интересная реакция, по-видимому, проходит через следующие стадии: 1) дезацетилирование этилового эфира ацетиламиноциануксусной кислоты и образование ацетата формамидина из ортомуравьиного эфира и ацетата аммония; 2) циклизация аминоцианацетамида и ацетата формамидина
в амид 4-аминоимидазолкарбоновой-5 кислоты и 3) циклизация последнего с ортомуравьиным эфиром, приводящая к конечному продукту — гипоксанти-
CNCN
II
CHNHCOCH3 Спирт. NH3 CHNH2
с=ос=о
II
nh2nh2
Спирт. NH3
CH3COO-NH+ + HC(OC2H5)3 > СН3СООН
н
Ih2nco — iнс—nh2 4- ;снIн2ьиh2n-IIh2nco — iнс—nh2 4- ;снIн2ьиh2n-IГипоксантинГипоксантинH2N —С = Отт1тД
Ih2nco — i
нс—nh2 4- ;сн
Iн2ьиh2n-I
Ih2nco — i
нс—nh2 4- ;сн
Iн2ьиh2n-I
Гипоксантин
Гипоксантин
HC(OC2H5)3HC(OC2H5)3N
HC(OC2H5)3
HC(OC2H5)3
ну. По данным советского авторского свидетельства [311] гипоксантин получен нагреванием а-амино-а-цианацетамида с формамидом при 190°
Описан 1117] новый одностадийный синтез 2-замещенных аденинов, заключающийся в нагревании амидиновой соли изонитрозомалононитрила с формамидом в присутствии гидросульфита натрия и муравьиной кислоты. Этим способом 2-фениладенин получен с выходом 80%. Эта реакция, вероятно, включает следующие стадии: 1) термическую циклизацию амидина и нитрозома- лононитрила, приводящую к соответствующему 5-нитрозопиримидину; 2) восстановление нитрозопиримидина в соответствующее 5-аминопройзводное и 3) циклизацию формиламино-4,5-диаминопиримидина в пурин.
nh2
,nh2CeH5C/,nh2CeH5C/CNCNIhconh2HC—N = O;Ihconh2HC—N = O;CNCNNCeH5 Д zNNCeH5 Д zNj— N = О Na2S2O4j— N = О Na2S2O4■—NH2■—NH2
,nh2
CeH5C/
,nh2
CeH5C/
CN
CN
Ihconh2
HC—N = O;
Ihconh2
HC—N = O;
CN
CN
N
CeH5 Д zN
N
CeH5 Д zN
j— N = О Na2S2O4
j— N = О Na2S2O4
■—NH2
■—NH2
HCOOH ^—»HCONH2HCOOH ^—»HCONH22-Фениладенин2-Фениладенин
HCOOH ^—»
HCONH2
HCOOH ^—»
HCONH2
2-Фениладенин
2-Фениладенин
nh2I
NH2
CeH5 Д Д nh2N
Эта реакция представляет собой как бы одностадийный синтез Траубе. Замена амидина углекислым гуанидином в указанном синтезе с использованием в качестве исходного продукта калиевой соли изонитрозомалононитрила дает 2,6-диаминопурин с выходом 71% [311]. Тейлор с сотр. [285, 312, 313] удачно использовал реакцию аминомалоноамидамидина [274] с различными ортоэфирами в уксусном ангидриде или диметилформамиде для осуществления одновременного замыкания имидазольного и пиримидинового циклов. Исходя
из ортомуравьиного эфира и аминомалоноамидамидина, в одну стадию был получен гипоксантин с выходом 85% [284, 312]. Эта реакция была использована для синтеза ряда 2,8-диалкилзамещенных гипоксантина [313]. Изучение этого
H2N—С-^ОНС —nh2 hn = c-nh2H2N—С-^ОНС —nh2 hn = c-nh2он н1 Nон н1 N
H2N—С-^О
НС —nh2 hn = c-nh2
H2N—С-^О
НС —nh2 hn = c-nh2
он н
1 N
он н
1 N
превращения показало, что реакция может быть прервана после замыкания имидазольного кольца, образующегося в первую очередь. Из промежуточного амида 4-аминоимидазолкарбоновой-5 кислоты затем могут быть получены различные 8-замещенные пурины, например 8-метилгипоксантин [284]. Из ами- номалонодиамидина и ортомуравьиного эфира в диметилформамиде аденин получен с выходом 72% [284]. При использовании высших ортоэфиров 2,8-
H2n—С^ОНС-МН2 hn=c-nh2H2n—С^ОНС-МН2 hn=c-nh2СН3С(ОС2Н5)з •—> С2Н5ОН, CH3ONaСН3С(ОС2Н5)з •—> С2Н5ОН, CH3ONaон н I Nон н I NНN
H2n—С^О
НС-МН2 hn=c-nh2
H2n—С^О
НС-МН2 hn=c-nh2
СН3С(ОС2Н5)з •—> С2Н5ОН, CH3ONa
СН3С(ОС2Н5)з •—> С2Н5ОН, CH3ONa
он н I N
он н I N
H2NCO—/ \— СН3 НС(ОС2Н5)3
H2N-L Д'
nh2 нI Nnh2 нI NNNАденинАденин8-Метилгипоксантин диалкиладенины образуются с более низкими выходами. Если бы аминомало- нодиамидин и аминомалоноамидамидин удалось сделать более доступными, то этот метод синтеза представил бы большой интерес из-за широты его применимости и простоты проведения процесса.
nh2 н
I N
nh2 н
I N
N
N
Аденин
Аденин
h2n—c = nh
IНС(ОС2Н5)з
С-МН2 :>
II
h2n-c-nh2
Сообщается [314], что при нагревании формамида, насыщенного сухим аммиаком (180—200°, 280—300 ат\ в течение 3—4 час образуется пурин с выходом 3%. Этот удивительно простой синтез пуринового кольца представляет практический и теоретический интерес. Оро и Кимбалл [306] предположили, что в этих условиях из циановой кислоты сначала образуется аденин, который под действием высокой температуры и водорода претерпевает восстановительное дезаминирование, превращаясь в пурин.
Бредерек и сотр. [315] предложили простой синтез пурина исходя из аминоацетонитрила и формамида. При нагревании сульфата аминоацетонитрила с формамидом до 205° пурин получается с 35%-ным выходом. Предполагается, что эта интересная реакция проходит через следующие стадии [325]:
СН2-МН2Н |H2N-C = O + CNСН2-МН2Н |H2N-C = O + CNнсн2/ 4c-nh2tA~ nh2CN/— NH2О = СХNн\nh2нсн2/ 4c-nh2tA~ nh2CN/— NH2О = СХNн\nh2нNнNПуринПурин
СН2-МН2
Н |
H2N-C = O + CN
СН2-МН2
Н |
H2N-C = O + CN
н
с
н2/ 4c-nh2tA~ nh2
CN/— NH2
О = СХN
н\
nh2
н
с
н2/ 4c-nh2tA~ nh2
CN/— NH2
О = СХN
н\
nh2
н
N
н
N
Пурин
Пурин
Из метиламиноацетонитрила и ацетата формамидина при 145° синтезирован 7-метилпурин с выходом 54% [316]; тем же способом получен с выходом 70%
7-фенилпурин [316]. Предложенный механизм предполагает образование в качестве промежуточного продукта в этих реакциях имидазольного производного [316].
Н нN = C —NH2Н нN = C —NH2RН2С —NN = с inRН2С —NN = с inR .NHC7 ^CHII IIH2N-C~ nR .NHC7 ^CHII IIH2N-C~ nH IN = c - nh2H IN = c - nh2
Н н
N = C —NH2
Н н
N = C —NH2
R
Н2С —N
N = с in
R
Н2С —N
N = с in
R .
N
HC7 ^CH
II II
H2N-C~ n
R .
N
HC7 ^CH
II II
H2N-C~ n
H I
N = c - nh2
H I
N = c - nh2
7-Замещенный пурин
ЛИТЕРАТУРА
Levene, Bass, «Nucleic Acids», ACS Monograph No. 56, N.Y., 1931.
Scheele, Opuscula, II, 73—79 (1776), «Examen chemicum calculi».
Fischer, «Untersuchungen in der Puringruppe», Berlin, 1907, s. 4.
Burgnatelli, Giorn. fis. chim., II, 38, 117(1818).
Liebig, Ann., 10, 47 (1834).
W 6 h 1 e r, Liebig, Ann., 26, 241 (1838).
Wohler, Liebig, Ann., 26, 285 (1838).
v.Вaeу e r,Ann.,127,1 (1863).
v.Вaeу e r,Ann.,117,178 (1861).
v.Вaeу e r,Ann.,130,158 (1864).
v.Вaeye r,Ber.,8, 612 (1875).
Horbaczewski, Monatsh., 3, 796 (1882).
Horbaczewski, Monatsh., 6, 356 (1885).
Me die us, Ann., 175, 243 (1875).
F i t t i g, Lehrbuch D. Org. Chemie (1877).
Fischer, Ber., 17, 1776 (1884).
В e h r e n d, R о о s e n, Ann., 251, 235 (1888).
Fischer, Ac h, Ber., 28, 2473 (1895).
Fischer, Ber., 30, 559 (1897).
К о s s e 1, Ber., 18, 1928 (1885).
Fischer, Ber., 30, 2238 (1897).
Fischer, Ber., 30, 2220 (1897).
Fischer, Ber., 30, 2226 (1897).
Fischer, Ber., 30, 2208 (1897).
T r a u b e, Ber., 26, 2558 (1893).
Fischer, Ann., 215, 301 (1882).
Fischer, Ber., 30, 549 (1897).
Fischer, Ann., 215, 253 (1882).
Fischer, Ber., 30, 1839 (1897).
Fischer, Ber., 30, 2400 (1897).
Fischer, Ber., 17, 329 (1884).
Fis’cher, Ber., 31, 2550 (1898).
v. В
G r i
P r u
L о
L о
e e
a e у e r, Ann., 127, 199 (1863). maux, Ber.,, 12, 378 (1879). s s e, Ann., 441, 211 (1925). ben, Ann., 298, 181 (1897).
ben, Ann., 452, 79 (1927).
38. Fischer, С 1 e m m, Ber., 30, 3089 (1897).
Fischer, A c h, Ber., 32, 2721 (1899).
P r u s s e, Ann., 441, 210 (1925).
41. Fischer, Ber., 33, 1701 (1900).
Shephard, Org. Syntheses. Coll. Vol., II, 440 (1943).
Shephard, Org. Syntheses, Coll. Vol., II, 617 (1943).
Ann., 127, 210 (1863).
о b i n s, J. Am. Chem. Soc., 80, 2751 (1958).
42. Hartman,
43. Hartman,
v. В a e у e r,
Koppel, R
Moore, Ga
47. Armstron
t е w о о d, J. Am. Chem. Soc., 45, 144 (1923).
g, Ber., 33, 2308 (1900).
48. Cavalieri, Blair, Brown, J. Am. Chem. Soc., 70,
49. Biltz et al., Ann., 423, 200 (1921).
50. G u 1 1 a n d, Story, J. Chem. Soc., 1938, 694.
1240 (1948).
Герм. пат. 120437 [Frdl., 6, 1180 (1900)].
В i 1 t z, S a u e r, Ber., 64, 752 (1931)-
52.
В
53. В
54. В
1 t z, Sauer,
i с к e, S c h a 1 t z, H e i n r
55. Sembritzki,
56. Mulder,
a f, j. Am. Chem. Soc., 78, 5857 (1956).
i c h, Ann., 426, 269 (1922).
Ber., 30, 1814 (1897).
57. F
58. F
59.
60.
F В
i s c h e r, i s c h e r, i s c h e r, r e d e r e
Ber., 6, 1235 (1873).
T u 1 1 n e r, Ber., 35, 2563 (1902).
Neumann, Roch, Chem. Ber., 85, 752
E i 1 i n g s f e 1 d, Neumann, Ann., 651,
ck, Edenhofer, Chem. Ber., 88, 1306 (1955).
(1952).
49 (1962).
61. Whitehead, J. Am. Chem. Soc., 75, 671 (1953).
62.
Dornow, Hinz, Chem. Ber., 91, 1834 (1958).
Johns, Am. Chem. J., 45, 84 (1911).
W e i j 1 a r d, T i s c h 1 e r, Erickson, J. Am. Chem. Soc.,
65. Barone,
66. Wright,
J. Med. Chem., 6, 39 (1963).
66, 1957 (1944).
67. T
68. T
69. T
70. T
71. T
72. T
73. E
74. T
75. T
76. S
77. C
r r r
r
P
a a a a a a
u u u u u u
b b b b b b
1 о n, a u b a u b e e r,
о n r a
e, e, e e, e, e,
В e, e,
R d,
Chem. Ber., Ber., et al., Ber., Ann., W i n
Revs., 48, 397 (1951).
33, 1382 (1900).
33, 3035 (1900).
Ann., 432, 266 (1923).
33, 1371 (1900).
331, 64 (1904).
ter, Arch. Pharm., 244, 11
u r g i, H i t c h i n g s, J. Am. Chem.
Ber., Ber., a у m Ann.,
78. M a 1 1 e t t e, Ta
33, 3052 (1900).
33, 3047 (1900).
о n d, J. Am. Chem. Soc., 75, 340, 310 (1905).
(1906).
Soc., 74, 412
115 (1953).
у 1 о r, Cain, J. Am. Chem. Soc.,
79. C a i n, M a 1 1 e t t e, Taylor, J. Am. Chem. Soc
80. В e n d i c h, Tinker, Brown, J. Am.
81. Albert, 82. Elion, В
Brow u r g i.
n, Cheeseman, J.
Chem. Soc.,Chem. Soc.
69, 1814
68, 1996
70, 3109
(1952).
1951, 474.
(1947).
(1946).
(1948).
Hepner, F r e n
В о g e r t, Davi
85. King, S p e n s 1
~’ et al..
86. Robins
H i t c h i n g s, J. Am. Chem. Soc., 74, 411 (1952). к e n b e r g, Helv. Chim. Acta, 15, 350 (1932).
d s о n, J. Am. Chem. Soc., 55, 1667 (1933).
e y, J. Chem. Soc., 1952, 2147.
J. Am. Chem. Soc., 75, 263 (1953).
87. Albert, Wood, J. Appl. Chem.
88. Lian, Yamoshita, Matsui,
89. В
r
e d e r e
90. T r a u b e, Ann.
c k, v. Schuh, Mart
3, 1 Agr.
521 (1953).
Biol. Chem. (Tokyo), 26, 624 (1962).
432, 288 (1923).
Ber., 83, 201 (1950).
Traube, Ber., 37, 4547 (1904).
Isay, Ber., 39, 257 (1906).
G a b r i e 1, Coleman, Ber., 34,
94. Baker,
Joseph, Williams,
1256
(1901).
95. A 1 b e r t, Brown, J. Chem. Soc
96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
В В T E J J J
rown, Mason, J.
end r a u n g e о h n о h n о h n
Chem. Soc
J. Org. Chem., 19, 1793 (1954).
1954, 2060.
1957, 682.
i c h, Tinker, Brown, J. Am. Chem. Soc., 70, 3112 (1948). be, Ann., 331, 84 (1904).
1 m a n n, Ber.
42, 18 (1909).
Am. Chem. J., 41, 65 (1909). s, J. Biol. Chem. ' s, J. Biol. Chem., 11, 73 (1912).
s,
11, 67 (1912).
Elion, H i t c h i n g s, J. Am. Chem. Soc., 76, 4027 (1954).
R u t t i n k. Rec. trav. chim., 65, 751 (1946).
В e n d i c h, Tinker, Brown, J. Am. Chem. Soc., 70, 3109 (1948).
Isay, Ber., 39, 250 (1906).
Abrams, Clark, J. Am. Chem. Soc., 73, 4609 (1951).
Clark, К a 1 c k a r, J. Chem. Soc., 1950, 1029.
109. W e у g a n d et al., Z. Naturforsch., 9b, 450 (1954).
'"' We у ga n d, Grosskinsky, Chem. Ber., 84, 839 (1951). В a d d i 1 e y, Lythgoe, Todd, J. Chem. Soc., 1943, 386. Howard, Lythgoe, Todd, J. Chem. Soc., 1945, 556. ~ г о w n et al., J. Biol. Chem., 172, 476 (1948).
110.
111.
112.
113.
114.
115.
116.
117.
118.
119.
В В
В L V T
a a a о a
ddiley et al., J. Chem. Soc., 1948, 383.
d d i 1 e y, L у t h о e, Todd, J. Chem. Soc., 1944, 318.
n d a u e r, R у d о n, J.
g 1, Taylor, J. Chem.
120. A
121. В
122. F
W i
c
у 1 о г, V о g 1, Cheng, "" Chem. Soc.,
1 s
on, J.
к e r, Cas
red
e r e c
к
tie, J. Org.
Chem. Soc., 1953, 3721.
Soc., 79, 1518 (1957).
J. Am. Chem. Soc., 81, 2442 (1959).
1948, 1157.
Chem., 23, 2010 (1958).
123.
124.
125.
126.
127.
128.
129.
130.
i e 1 d s, W a
Kaiser, В u
et al., Chem. Ber., 86, 333 (1953).
1 z, R о t h s h i 1 d, J. Am. Chem. Soc., 73, 1000 (1951). r g e r, J. Org. Chem., 24, 113 (1959).
Gabriel, Coleman, Ber., 34, 1234 (1901).
Isay, Ber., 39, 258 (1906).
Prasad, N о e 1 1, Robins, J. Am. Chem. Soc., 81, 193 (1959).
Boon, Jones, Ramage, J. Chem. Soc., 1951, 99.
Elion, H i t c h i n g s, J. Am. Chem. Soc., 69, 2553 (1947).
Whittaker, J. Chem. В i t t e r 1 i, E r 1 e n m e
Soc., 1951, 1016.
13LAndersag, Westph 132. Koppel, O’B r i e n, R 133. Lythgoe, Todd, To
У a о
P
134. В a d d i 1 e y, L у t h g о e,
e r, Helv. Chim. Acta, 34, 835 (1951).
1, Ber., 70, 2045 (1937).
bins, J. Am. Chem. Soc., 81, 3046 (1959).
ham, J. Chem. Soc., 1944, 315.
135.
136.
137.
138.
139.
140.
141.
142.
143.
144.
145.
146.
147.
148.
149.
150.
151.
152.
153.
154.
155.
156.
157.
158.
159.
160.
161.
162.
163.
164.
165.
166.
167.
168.
169.
170.
171.
172.
Todd,
Kenner, L у t h g о e, Todd, J.
J. Chem. Soc., 1943, 387.
Chem. Soc., 1944, 652.
«Гетероциклические соединения», под ред. Эльдерфильда, М., 1960, т.
В c в в L C В
r a r r e a e
о
w п,
«The Pyrimidines», N.Y., 1963.
6, гл.
G e О s
D i D i
e e
v v n
a 1 i e r i, Tinker, В e n d i c h, J. Am. Chem. Soc., 71, d e r e c k, Edenhofer, Chem. Ber., 88, 1311 (1955).
533
(1949).
d
e r e c k et al., Angew. Chem., 71, 753 (1959).
in, Tamari, J. Chem. Soc., I960, 2782.
a 1 i e r i, Tinker, В e n d i c h, J. Am. Chem. Soc., 71, d i c h et al., J. Biol. Chem., 185, 428 (1950).,
tier et al., J. Biol. Chem., 178, 262 (1949). trogovich, Gazz. chim. ital., 65, 566 (1935).
lie, Christensen, J. Am. Chem. Soc., 76, 5087 (1954).
lie, Sutherland, Christense
Daly, Christensen, J. Org. Chem., Hull, J. Chem. Soc., 1958, 2746.
Пат. США 2724711 (1955). Robins, Jones, Lin,
E E В В L L L L L В T L
J. Org. Chem.,
lion, Lange, H i t c h i n g s, J. Am.
535
(1949).
n, J. Org. Chem., 20, 171 (1955).
21, 177 (1956).
21, 695 (1956).
Chem. Soc., 78, 2858 (1956).
lion, Lange, H i t c h i n g s, J. Am. Chem. Soc., 78, 217 (1956). e a m a n, J. Am. Chem. Soc., 76, 5633 (1954).
r
e
e d e r e c e s e, T i
i s t i s t i s t
e r, e r, e r,
T T J.
k et al., Chem. Ber., 86, 845 (1953). m m i s, J. Chem. Soc., 1958, 4107.
i m m i s, J. Chem. Soc.. 1960, 327.
1 m m i s, J. Chem. Soc., 1960, 1113.
Chem. Soc., 1960, 3394.
e v i n,
Tamari, J. Chem. Soc., 1960, 2782.
e r g m a n n et al., Biochem. et Biophys. Acta, 47, 1 (1961). о w n s e n d, Robins, J. Am. Chem. Soc., 84, 3008 (1962).
i s t e r,
J. Chem. Soc., 1963, 2228.
Okumura, Kusaka, Takemats u, J. Biochem. (Japan), 49, 133 (1961).
Greenberg, Ross, Robins, J. Org. Chem., 24, 1314 (1959).
Goldner, Carstens, J. prakt. Chem., [4] 12, 242 (1961).
Bergmann et al.,
C r e s s w e
11, S t r a
Elion, Lange, H
В r e d e r e
c k, Hen
Giner-Sorolla,
J. Chem. Soc., uss, Brown, i t c h i n g s, J. nig, Pf 1 eid В e n d i c h, J.
1963, 3729.
J. Med. Chem., 6, 817 (1963). Am. Chem. Soc., 78, 2860 (1956). e r e r, Chem. Ber., 86, 321 (1953).
Am. Chem. Soc., 80, 5744 (1958).
Daves et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 2633 (1960).
Montgomery, J. Am. Chern. Soc., 78, 1928 (1956).
Goldman, M a r s i с о, G a z z о 1 a, J. Org. Chern., 21, 599 (1956).
Robins, L 1 n, J. Am. Chern. Soc., 79, 490 (1957).
Montgomery, Temple, J. Am. Chern. Soc., 79, 5238 (1957).
Beaman, R о b 1 n s, J. Med. Chern., 5, 1067 (1962).
N о e 1 1, Robins, J. Med. Pharm. Chern., 5, 558 (1962).
Nagano et al., J. Med. Chern., 7, 215 (1964).
Brown, England, Lyall, J. Chern. Soc., 1966(C), 226.
Robins, D 1 1 1 e, Christensen, J. Org. Chern., 19, 930 (1954).
Montgomery, Temple, J. Am. Chern. Soc., 80, 409 (1958).
• Kazmirowski, Dietz, Carsten, J. prakt. Chern., [4], 19, 162 (1963).
U s b e c k, Robins, неопубликованные данные.
Taylor, Cheng, J. Org. Chern., 25, 148 (1960).
Montgomery, H о 1 u m, J. Am. Chern. Soc., 80, 404 (1958).
Post, E r i c k s о n, J. Org. Chern., 2, 260 (1937).
Traube et al., Ann., 432, 281 (1923).
Koppel, Robins, J. Org. Chern., 23, 1457 (1958).
Bredereck et al., Chern. Ber., 86, 337 (1953).
Clark et al., J. Chern. Soc., 1964, 3221.
Haggerty, Springer, Cheng, J. Med. Chern., 8, 797 (1965).
Pappalardo, Condorelli, Ann. chim. (Rome), 43, 727 (1953).
Hager, Kramer, J. Am. Pharm. Assoc., 44, 649 (1955).
Kostolansky, M о kr y, Tamchyna, Chern, zvesti, 10 , 96 (1956) [C. A., 50, 13947 (1956)].
Hull et al., J. Chern. Soc., 1947, 51.
Johns, Am. Chern. J., 51, 58 (1909).
J о h n s, Am. Chern. J., 45, 79 (1911).
Johns, Hogan, J. Biol. Chern., 14, 299 (1913).
Johns, J. Biol. Chern., 21, 319 (1915).
Johnson, Johns, J. Am. Chern. Soc., 36, 545 (1914).
Johnson, Johns, J. Am. Chern. Soc., 36, 970 (1914).
Levene, Senior, J. Biol. Chern., 25, 616 (1916).
В e n t 1 y, Neuberger, Biochem. J., 52, 694 (1952).
Todd, В e r g e 1, J. Chern. Soc., 1936, 1561.
N о e 1 1, Robins, J. Org. Chern., 24, 320 (1959).
Elion et al., J. Am. Chern. Soc., 81, 1898 (1959).
Robins, J. Am. Chern. Soc., 80, 6671 (1958).
King, King, J. Chern. Soc., 1947, 943.
Graff et al., Cancer Research, 11, 388 (1951).
J о h n s, J. Biol. Chern., 9, 161 (1911).
В г о w n, в книге «The Chemistry and Biology of Purines», A Ciba Foundation Symposium, Boston, 1957, p. 50.
Johns, Baumann, J. Biol. Chern., 14, 381 (1913)..
Lewis et al., Can. J. Chern., 41, 1807 (1963).
Robins, неопубликованные данные.
Bergmann, Tamari, J. Chern. Soc., 1961, 4468.
Bergmann et al., J. Chern. Soc., 1966(C), 10.
Герм. пат. 142468 [Chern. Zentr., 1903, II, 80].
Пат. США 2705715 [С. A., 50, 5041 (1956)].
Baker et al., J. Org. Chern., 19, 631 (1954).
N о e 1 1, Robins, J. Am. Chern. Soc., 81, 6003 (1959).
Beaman, Gerster, Robins, J. Org. Chern., 27, 986 (1962).
G i ne r - S о г о I 1 a, Thom, В e n d i c h, J. Org. Chern., 29, 3209 (1964).
В a 1 s i g e r et al., J. Org. Chern., 26, 3386 (1961).
Cook, Smith, J. Chern. Soc., 1949, 3001.
Dietz, В u r g i s о n, J. Med. Chern., 9, 160 (1966).
Cook, Thomas, J. Chern. Soc., 1950, 1888.
Пат. США 2628235 (1953).
Elion, В u r g i, H i t c h i n g s, J. Am. Chern. Soc., 73, 5235 (1951).
Clark, Ramage, J. Chern. Soc., 1958, 2821.
Clark, Lister, J. Chern. Soc., 1961, 5048.
F u, Chinoporos, T e r z i a n, J. Org. Chern., 30, 1916 (1965).
Пат. США 2697709 (1954).
P f 1 e i d e r e r, Chern. Ber., 90, '2274 (1957).
Noel, Smith, Robins, J. Med. Pharm. Chern., 5, 996 (1962).
Ueda et al., Chern. & Pharm. Bull. (Tokyo), 11, 912 (1963).
Johns, Baumann, J. Biol. Chern., 15, 515 (1913).
Cavalieri, В e n d i c h, J. Am. Chern. Soc., 72, 2587 (1950).
Traube, N i t h a c k, Ber., 39, 227 (1906).
Brown, J. Appl. Chern., 5, 358 (1955).
Taylor, Garcia, J. Am. Chem. Soc., 86, 4721 (1964).
Taylor, Garcia, J. Am. Chem. Soc., 86, 4720 (1964).
Goldner et al., Naturwiss., 51, 137 (1964).
Goldner et al., Tetrahedron Letters, 1965, 2701.
Buhler, Pfleiderer, Angew. Chem., 77, 129 (1965).
Fischer, Bromberg, Ber., 30, 219 (1897).
Maly, Andreasch, Monatsh., 4, 369 (1873).
В i 1 t z, R a к e t t, Ber., 61, 1409 (1928).
Strecker, Ann., 123, 360 (1862).
Strecker, Rosengarten, Ann., 157, 1 (1871).
Головчинская, Колганова, Николаева, Чаман, ЖОХ, 33, 1650 (1963).
Johnson, J. Am. Chem. Soc., 36, 338 (1914).
F a r g h e г, P у m a n, J. Chem. Soc., 115, 217 (1919).
W i n d a u s, Langenbeck, Ber., 56, 683 (1923).
S a r a s i n, Wegman n, Helv. Chim. Acta, 7, 713 (1924).
S a 1 m о n, Ber., 18, 3407 (1885).
Allsebrook et al., J. Chem. Soc., 1942, 232.
Baxter, Spring, J. Chem. Soc., 1945, 232.
Baxter, Spring, Nature, 154, 462 (1944).
Baxter, Spring, J. Chem. Soc., 1947, 378.
Baxter et al., J. Chem. Soc., 1948, 528.
Howard et al., J. Chem. Soc., 1949, 232.
M о n tiq u i,Anales fis.у quim. (Madrid), 25, 182 (1927).
M о n tiq u i,ibid., 24,731(1926).
Mann, Porter, J. Chem. Soc., 1945, 751.
Cooket al.,J. Chem.Soc.,1949, 1069.
Cooket al.,J. Chem.Soc.,1949, 1071.
Cook, Smith, J. Chem. Soc., 1949, 2329.
Fischer, Ber., 31, 114 (1898).
Shaw et al., J. Chem. Soc., 1959, 1648.
Shaw, J. Biol. Chem., 185, 439 (1950).
Stetten, Fox, J. Biol. Chem., 161, 333 (1945).
S h i v e et al., J. Am. Chem. Soc., 69, 725 (1947).
Shaw, Wooley, J. Biol. Chem., 181, 89 (1949).
Prasad, Robins, J. Am. Chem. Soc., 79, 6401 (1957).
Naylor et al., J. Chem. Soc., 1961, 4845.
Paterson, Z b a r s k y, J. Am. Chem. Soc., 75, 5753 (1953).
C a v a 1 i e r y, Tinker, Brown, J. Am. Chem. Soc., 71, 3973 (1949).
Montgomery et al., J. Org. Chem., 24, 256 (1959).
Пат. США 2756228 (1956).
Shaw, Butler, J. Chem. Soc., 1959, 4040.
Shaw, J. Am. Chem. Soc., 80, 3899 (1958).
Schmidt, К u b i t z e k, Chem. Ber., 93, 1559 (1960).
Richter et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3144 (I960).
Taylor et al., J. Org. Chem., 24, 2019 (1959).
Cresswell, Brown, J. Org. Chem., 28, 2560 (1963).
Leese, T i m m i s, J. Chem. Soc., 1961, 3818.
Taylor, Loeffler, J. Org. Chem., 24, 2035 (1959).
G i ne r - S о г о 1 1 а, В e n d i ch, J. Am. Chem. Soc., 80, 5744 (1958).
Ichikawa, Kato, Takenishi, J. Heterocyclic Chem., 2, 253 (1965).
В a u e r, N a m b u r y, Dhawan, J. Heterocyclic Chem., 1, 275 (1964).
Horbaczewski, Monatsh., 3, 792 (1882).
Horbaczewski, Monatsh., 8, 201 (1887).
Behrend, Ann., 441, 215 (1925).
Horbaczewski, Monatsh., 8, 584 (1887).
Buchanan, Hartman, Advances in EnzymoL, 21, 199 (1959).
Moat, Friedeman, Bacteriol. Revs., 24, 309 (1960).
Gautier, Bull. soc. chim. France, 42, 141 (1884).
Gautier, Ber., 31, 449 (1898).
Gautier, Compt. rend., 98, 1523 (1884).
Fischer, Ber., 30, 3131 (1897).
Oro, Kimball, Federation Proc., 19, 201 (1960).
Oro, Biochem. Biophys. Research Communs., 2, 407 (1960).
Oro, Nature, 191, 1193 (1961).
Oro, Kimball, Arch. Biochem. Biophys., 94, 217 (1961).
Oro, Kimball, Arch. Biochem. Biophys., 96, 293 (1962).
Ferris, О r g e 1, J. Am. Chem. Soc., 87, 4976 (1965).
Ponnamperuma, Lemmon, Mariner, Calvin, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S., 49, 737 (1963).
Shaw, J. Org. Chem., 30, 3371 (1965)..
Taylor, Cheng, Tetrahedron Letters, 12, 9 (1959).
Сов. авт. свид. 143267 (1960).
Taylor, Richter, Angew. Chem., 67, 303 (1955).
Taylor et al., в книге «The Chemistry and Biology of Purines», A Ciba Foundation Symposium, Boston, 1957, p. 20.
Bredereck, Ulmer, Waldmann, dhem. Ber., 89, 12 (1956).
Bredereck et al., Ann., 659, 133 (1962).
Bredereck, Effenberger, Rainer, Ann., 673, 82 (1964).
ФИЗИЧЕСКИЕ, СПЕКТРАЛЬНЫЕ И ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПУРИНОВ■
Для ряда пуринов определены константы ионизации, которые приведены в обзоре Альберта [1]. Дополнительные данные, начиная с 1962 г., можно найти в статьях Пфлейдерера, опубликованных в «Chemische Berichte» и «Annalen der Chemie», и в работах Альберта в «Journal of the Chemical Society».
Весьма подробно изучены ультрафиолетовые спектры пуринов [2—51. Наиболее точные данные можно найти в статье [61, которая содержит сводку ранних работ с библиографией. Сопоставление данных ультрафиолетовых спектров пурина, аденина, 6-метоксипурина, 6-хлорпурина, 9-метилгипоксан- тина, 9-этилгуанина и 2,6-диаминопурина позволяет предположить, что электронное состояние простейших замещенных пуринов подобно таковому для бензола. Классификация спектральных полос основана на экспериментальных данных о влиянии изменения поляризации и pH среды на ультрафиолетовые спектры.
Для пурина, дейтерированного в положениях 6 и 8, сняты ЯМР-спектры на ядрах 13С и определены химические сдвиги атомов углерода в положениях 2, 8 и 6 171. В спектре эти три атома дают три дублета при —23,1, —15,9 и —19,0 м. д. соответственно. На основании теоретических представлений о величине л-электронной плотности химическим сдвигам атомов С4 и С5 приписаны значения —25,9 и +0,4 м. д.
Смещение сигналов атомов углерода 13С в сторону более сильного поля в ряду С2 -* С8 -* С6 отличается от порядка, наблюдающегося для протонных сигналов (Н0 -► Н2 -»■ Н8). Отсюда следует, что для предсказания электронной плотности на атомах величинами химических свигов нужно пользоваться с большой осторожностью. Значения химических сдвигов 13С весьма приблизительно коррелируются с теоретически найденными величинами распределения зарядов, рассчитанными четырьмя различными способами (см. следующий раздел), по-видимому, из-за различия принятых для расчетов исходных параметров.
Результаты изучения химических сдвигов в спектрах ЯМР 2,6-дизамещен- ных пуринов приведены в работе [8]. Спин-спиновое взаимодействие протонов в положениях 2 и 6 в пурине определено в трифторуксусной кислоте (J2,e = = 1,05 ± 0,05 гц) и в разбавленной кислоте (J2,8 = 1,05 + 0,05 гц\ Дальнее спин-спиновое взаимодействие между Н2 и Н6 в кислоте имеет величину J 0,3 гц. Для шестнадцати 2,6-дизамещенных пуринов проведена корреляция значений химических сдвигов (в диметилсульфоксиде) протона при С8 с различными параметрами реакционной способности (уравнения Гаммета и другие корреляционные уравнения). Линейная зависимость между величинами химических сдвигов и электрофильными константами заместителей Брауна [9] Ор отвечает уравнению
6Н8 = (8,658 + 0,017) + (0,342 ± 0,016) 2 о^
2,6
где 6н, выражается в м. д. относительно тетраметилсилана как внутреннего стандарта. Стандартное отклонение дн, составляет± 0,066 м. д., коэффициент корреляции равен 0,984. Использование других констант заместителей не дало лучших результатов. ,
Аналогичное исследование проведено и для восьми 6-замещенных пуринов [10]. В этом ряду также обнаружена линейная зависимость между величинами химических сдвигов протонов у 8-углеродного атома, измеренных в диметилсульфоксиде, и электрофильными константами заместителей Брауна, которая выражена уравнением:
6Н8 = (8,653 ± 0,013) + (0,359 ± 0,013) 2 ^
2,6
Здесь стандартное отклонение 6н8 составляет + 0,035 м. д., а коэффициент корреляции равен 0,991. Найдено, что значения 6Hs удовлетворительно коррелируются с константами оДб Тафта [11]. Для шестнадцати 2,6-дизамещенных, восьми 6-замещенных и двух 2-замещенных пуринов и для самого пурина в диметилсульфоксиде наблюдается хорошая корреляция 6н„ с величинами
6Н8 = (8,655 ± 0,013)+ (0,347 ± 0,013) 2 ^
2,6
Коэффициент корреляции равен 0,984, стандартное отклонение 6н, == ± 0,064 м. д.
Химические сдвиги пуринов, не содержащих аминогрупп, измеренные в трифторуксусной кислоте, коррелируются с Хор с коэффициентом корреляции, равным 0,995. Значения разности химических сдвигов протонов у С2 и С8 использованы [12] для установления расположения заместителей в положении 3 у различных N-замещенных аденинов. Подробно исследовано влияние концентрации растворов на спектры ЯМР пурина и 6-метилпурина [13]. Установлено, что концентрационная зависимость ЯМР-спектров является функцией температуры и природы растворителя. На основании этих данных предположено, что в концентрированных растворах этих соединений имеет место частичная ассоциация молекул с образованием слоев из колец в вертикальном направлении.
Изучены масс-спектры кофеина, теобромина и теофиллина [14]. В предварительном сообщении [15] приведены масс-спектры некоторых пуриновых нуклеозидов. Эти производные возгонялись непосредственно в ионизационной электронной камере масс-спектрометра.
Для пуринов подробно изучены и обсуждены инфракрасные спектры [8, 16—21], которые подтверждают, что оксипурины в твердом состоянии в основном существуют в амидной форме [2], а меркаптопурины — в тионной [2, 18]. На основании данных ИК-спектров можно сделать вывод, что у гуанина в твердом состоянии преобладает кетоаминная структура, а у аденина — аминная [20].
Для ряда пуринов и пиримидинов изучено полярографическое и амперометрическое поведение [22] на капельном ртутном и стационарном графитовом электродах. Найдены условия, при которых пурины или пиримидины могут быть количественно определены в присутствии родственных соединений, например аденин, цитозин и гуанин в смеси с некоторыми другими производными. Гипоксантин, ксантин и мочевая кислота могут быть качественно идентифицированы в присутствии других пуринов.
Изучено электрохимическое восстановление пурина, аденина и других соединений путем полярографического и препаративного электролиза [23]. Пурин восстанавливается в две стадии, в каждой из которых участвуют по два электрона: сначала происходит восстановление 1,6-двойной связи до 1,6-дигид- ропурина, а далее, вероятно, образуется 1,2,3,6-тетрагидропурин, который, гидролизуясь, превращается в 4-аминоимидазол. 1,6-Дигидропурин медленно окисляется в пурин в присутствии кислорода.
Аденин претерпевает шестиэлектронное восстановление. Этот процесс, по-видимому, включает двухэлектронное присоединение водорода по 1,6- двойной связи с последующим двухэлектронным восстановлением 2,3-двойной связи, дезаминированием в положении 6 и двухэлектронным восстановлением вновь образовавшейся 1,6-двойной связи. Далее следует гидролитическое расщепление 2,3-связи с образованием того же самого продукта, который получается при четырехэлектронном восстановлении пурина. Гипоксантин восстанавливается, по-видимому, по двухэлектронному механизму до 2,3-дигидро- гипоксантина, который далее подвергается гидролизу. В обзоре [24] рассмотрены имеющиеся в литературе данные об электрохимическом поведении пуринов и пиримидинов и использовании их для аналитических целей. О полярографии некоторых меркаптопуринов сообщается в работе [25].
Исследованы спектры флуоресценции ряда пуринов, представляющих интерес с биологической точки зрения [26—30]. Эти спектры весьма характерны для различных пуриновых производных и, как правило, зависят от pH. Гуанин, например, имеет флуоресцентный эмиссионный максимум при pH 11, равный 340 мм, а при pH 2—355 линк [30].
ЛИТЕРАТУРА
А 1 Ь е г t, в книге «Physical Methods in Heterocyclic Chemistry», N.Y. 1963, Vol. 2, p. 99.
Albert.Brown, J. Chem.Soc., 1954, 2060.
Mason, J. Chem. Soc., 1954, 2071.
Brown,Mason, J. Chem.Soc., 1957, 682.
С 1 a r k, Tinoco, J. Am. Chem. Soc., 87, 11 (1965).
M a u t n er, Bergson, ActaChem. Scand., 17,1694(1963).
P u g m i re et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 2225 (1965).
С о b u r n et al., J. Org. Chem., 30, 1110 (1965).
Brown, Okamoto, J. Am. Chem. Soc., 80, 4979 (1958).
С о b u r n et al., J. Org. Chem., 30, 1114 (1965).
T a f t, J. Phys. Chem., 64, 1805 (1960).
Townsend et al., J. Am. Chem. Soc., 86, 5320 (1964).
Cha n etal., J. Am. Chem.Soc., 86, 4182 (1964).
Spi t t e 1e r, S p i t t e 1 e r -F r i e d m a n, Monatsh.,93, 632(1962).
Вie m a nn, McCloskey,J. Am. Chem. Soc., 84,200$ (1962).
В1о u t, Fields, J. Biol.Chem., 173, 335 (1949).
В 1 о u t, Fields, J. Am. Chem. Soc., 72, 479 (1950)..
W i 1 1 i t s et al., J. Am. Chem. Soc-, 77, 2569 (1955).'
Ts ub о ietal., Biochim. et Biophys. Acta,55, 1(1962).
An ge 1 1,J.Chem.Soc., 1961, 504.
La ch e retal., J.Phys. Chem., 59, 615 (1955).
S m i t h, E 1 v i n g, Anal. Chem., 34, 930 (1962).
Sm it h, E 1v i n g,J. Am. Chem. Soc., 84,1412(1962).
E1 vi n g,St r u k,Smith, Mises au pointchim.anal, pure appl. et anal, broma-
tol., 14, 141 (1965).
Horn, Z u m a n, Collection Czechoslov. Chem. Communs., 25, 3401 (1960).
Steele, Szent-Gyorgyi, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S., 43, 477 (1957).
Агроскин и др., ДАН СССР, 131, 1440 (1960).
Duggan et al.. Arch. Biochem. Biophys., 68, 1 (1957).
Udenfriend, Z a 1 t z m a n, Anal. Biochem., 3, 49 (1962).
Borresen, Acta Chem. Scand., . 17, 921 (1963).
НУКЛЕОФИЛЬНОЕ И ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕВ ПУРИНОВОМ ЯДРЕ
Расчет электроииой плотности
Химическая реакционная способность пуринового ядра представляет теоретический интерес, так как эта циклическая система состоит из двух сочлененных колец, одно из которых (пиримидиновое) является л-электронодефи- цитным, а другое (имидазольное) — л-электроноизбыточным. В общем, можно
ожидать, что положения 2 и 6 в пурине химически подобны положениям 2 и 4 пиримидинового цикла. Положение 8 в пурине можно сравнить с положением 2 в имидазоле. Таким простым сравнением действительно пользуются при изучении пурина и его производных. Так как в пуринах имеет место перекрывание л-электронных облаков обоих моноциклических систем, следует ожидать, что подлинная электронная плотность каждого цикла может в определенной степени изменяться в результате подачи электронов имидазольным кольцом в пиримидиновое. Наличие электронодонорных групп в пиримидиновой части молекулы способствует восстановлению электронной плотности в имидазольном цикле. С другой стороны, электроноакцепторные группы в пиримидиновом цикле будут снижать электронную плотность имидазольного ядра. Это проявляется в более кислых свойствах имидазольного атома водорода. Так, 2,6,8-трихлорпурин является кислотой, способной разлагать раствор бикарбоната.
Для пурина проведены расчеты электронной плотности молекулы [1, 2]. Пюльман и Пюльман [2] приводят три молекулярные диаграммы исходя из различных представлений о структуре молекулы пурина. Первый расчет [2] основан на том, что водород в имидазольном кольце находится у девятого атома, а исходные параметры атомов азота в положениях 1, 3 и 7 одинаковы. Результаты этих расчетов приведены на схеме I.
1,2161,2160,9110,9111,3611,3610,9750,9751,370N1,370N1,205 N 1.0541,205 N 1.0540,9170,9170,9970,997N 1,209111N 1,209111
1,216
1,216
0,911
0,911
1,361
1,361
0,975
0,975
1,370
N
1,370
N
1,205 N 1.054
1,205 N 1.054
0,917
0,917
0,997
0,997
N 1,209
111
N 1,209
111
Во втором случае [2] авторы исходили из того, что имидазольный атом водорода присоединен к 7-атому азота (II). И, наконец, для третьего расчета [2] было сделано различие между атомами азота в положениях 7 и 9 и для них были приняты параметры, как и для атомов азота в пиримидиновом кольце (III).
Пюльман [31, использовав расчеты по первому варианту, получил величины энергии локализации (в единицах Р) для нуклеофильной (IV), электрофильной (V) и свободнорадикальной (VI) атак пуринового ядра.
2,1762,176Нуклеофильная атакаНуклеофильная атакаVI *Свободнорадикальная атакаVI *Свободнорадикальная атака
2,176
2,176
Нуклеофильная атака
Нуклеофильная атака
VI *
Свободнорадикальная атака
VI *
Свободнорадикальная атака
Следует подчеркнуть, что, для того чтобы выполнить эти квантовомеханические расчеты, необходимо было сделать ряд предположений и допущений. Поскольку одни и те же авторы [2] дают различные величины, то совершенно ясно, что к оценке этих результатов как абсолютных следует подходить с большой осторожностью. Использование различных единиц для выражения величин электронной плотности часто смущает читателя. Например, в расчетах iy,
V и VI величины энергии даны в единицах Р; чем ниже энергия, тем больше вероятность прохождения реакции (электрофильной или нуклеофильной).
Пюльман [3] указывает, что данными о распределении зарядов в изолированной молекуле следует пользоваться с определенной осторожностью при объяснении химической реакционной способности. Например, наведенная поляризация, благоприятствующая нуклеофильной или электрофильной реакции, может оказаться не параллельной постоянной поляризации молекулы. Пюльман [31 также сообщил, что в соответствии с расчетами для статической молекулы 1, положение 8 имеет более низкую электронную плотность и поэтому оно будет вступать в электрофильную реакцию значительно легче, чем атомы в положениях 2 и 6. Если рассматривать поляризацию молекулы при электрофильной атаке (V), то наиболее низким энергетическим барьером обладает 8-атом; поэтому можно ожидать, что электрофильная атака легче будет проходить по положению 8, нежели по положению 2 или 6 кольца. Это предположение согласуется с экспериментом. .
Плотность зарядов в различных положениях пуринового ядра была также рассчитана Масоном [4] с использованием приближенного метода ЛКАО МО (VII). В этом расчете для атомов азота в положениях 1 и 2 приняты одинаковые параметры; для 7- и 9-атомов кольца также выбраны одни и те же исходные величины.
V11Плотность зарядов (,Масон)V11Плотность зарядов (,Масон)Электрофильная атака (Масон)Электрофильная атака (Масон)Нуклеофильная атака (АХасон)Нуклеофильная атака (АХасон)
V11
Плотность зарядов (,Масон)
V11
Плотность зарядов (,Масон)
Электрофильная атака (Масон)
Электрофильная атака (Масон)
Нуклеофильная атака (АХасон)
Нуклеофильная атака (АХасон)
При рассмотрении нуклеофильной (IX) и электрофильной (X) атаки Масон [4] использовал средние значения для двух высших занятых уровней как меру реакционной способности пуринового ядра к электрофильной атаке и средние значения низшего незанятого уровня для измерения чувствительности пуринового кольца к нуклеофильной реакции.
Различия в результатах расчетов распределения электронной плотности пуриновой молекулы в статическом состоянии, полученных разными авторами,
1,2401 Ха Миллер и Ликос1,2401 Ха Миллер и Ликос0,8641,4880,8641,4881,2831,283X Фернандес • Алонсо и СебастьянX Фернандес • Алонсо и Себастьян
1,2401 Ха Миллер и Ликос
1,2401 Ха Миллер и Ликос
0,8641,488
0,8641,488
1,283
1,283
X Фернандес • Алонсо и Себастьян
X Фернандес • Алонсо и Себастьян
обусловлены*^ основном широким набором параметров, использованных для описания атомов азота в положениях 7 и 9. Поскольку для имидазольной части
молекулы характерна таутомеризация, то можно ожидать, что точное отнесение атома водорода к тому или другому атому азота, вероятно, приводит к ошибке в вычислении электронной плотности. Этой проблемой занимались Фернандес-Алонсо и Себастьян [5], которые рассчитали электронную плотность молекулы пурина, приняв для атомов азота в положениях 7 и 9 одинаковые значения резонансных интегралов. Выбор параметров для этих атомов азота основан на общем вкладе трех л-электронов N7- и Ng-атомов в ароматическую систему. При этом принят во внимание таутомерный эффект атомов водорода. Результаты этого расчета приведены на схеме X. Критика [6] расчетов Пюль- мана, Пюльмана и Бертье [7] была поддержана Миллером и Ликосом [8], которые установили, что простой расчет по Хюккелю для пуринов не учитывает геометрии молекулы и что основные предпосылки слишком категоричны для того, чтобы правильно оценить действительное распределение зарядов. Эти авторы [8, 9] применили полуэмпирический метод молекулярных орбиталей с самосогласованием для расчета пуриновой молекулы (Ха), который позволил учесть внутренний эффект двух л-электронов пиррольного азота.
Эти расчеты подверглись критике со стороны Пюльмана [10], результаты расчетов которого, по его мнению, подтверждаются данными спектров ядерного магнитного резонанса [11]. Однако было показано [12, 13], что интерпретация ЯМР-спектров [11] оказалась ошибочной и что наименее экранированный ароматический протон находится у 6-углеродного атома, затем следуют протоны у С2 и С8, причем последний наиболее сильно экранирован. Если предположить, что наиболее экранированный протон находится у атома углерода с большой плотностью заряда, то распределение зарядов, рассчитанное Миллером и Ликосом, правильнее, чем найденное Пюльманом с сотр. по методу Хюккеля. Сравнение различных методов, использованных для расчета электронной плотности молекулы пурина, критически проведено в работе [14]. Дополнительные расчеты молекулы пурина выполнены Вейллардом [15] и Брауном [16].
Расчеты электронной плотности сделаны также для оснований, входящих в состав нуклеиновой кислоты,— аденина и гуанина [2, 7]. Данные расчетов по методу молекулярных орбиталей, выполненные Нагата с сотр. [17] для аденина, предполагают следующий порядок изменения величин электронной плотности у атомов Nt > N3 > N7, тогда как Вейллард и-Пюльман [18] дают иную последовательность N7 > Ni > N3. Так как известно, что протонирование аденина проходит по атому азота в положении 1 [19, 20], как и образование окиси [21], то данные Нагата с сотр., по-видимому, лучше согласуются с экспериментом.
Необходимо еще раз отметить,что любая попытка использования имеющихся расчетов электронной плотности молекулы пурина для предсказания химических реакций должна быть сделана с большой осторожностью. Наличие различных функциональных групп, естественно, изменяет распределение электронов в молекуле. Был выполнен расчет электронной плотности для енольной формы мочевой кислоты [22]. Наиболее реакционноспособным центром по отношению к электрофильным и радикальным реакциям оказался углерод в положении 8, а наиболее подверженным нуклеофильной атаке — 6-углеродный атом ядра. Такого типа сведения представляют для химика органика не больше чем академический интерес, так как мочевая кислота существует исключительно в кето-форме и до сих пор не известно замещение оксигрупп электрофильными или нуклеофильными реагентами. Можно надеяться, что будут предприняты расчеты таких реакционноспособных молекул, как 2,6,8-трихлорпурин, и химики смогут экспериментально проверить полученные результаты. Вполне возможно, что в будущем расчеты электронной плотности азотсодержащих гетероциклических систем удастся экспериментально проверить, коррелируя данные магнитного резонанса на ядрах 13С с величинами электронной плотности на атомах углерода. Такие надежные данные могут иметь большое значение при изучении химической реакционной способности соединений.
Электрофильное замещение
Согласно имеющимся в литературе данным, электрофильное замещение у атомов углерода пуринового ядра происходит только в положении 8. Сообщение о хлорировании кофеина с образованием 8-хлоркофеина появилось в 1850 г. [231. Бромирование кофеина до 8-бромкофеина осуществлено в 1867 г. [24]. Бильтц и Топп [25] получили 8-хлортеобромин прямым хлорированием теобромина хлором в хлороформе. Пурины, содержащие метильные группы в положениях 1, 3, 7 или 9, гладко галогенируются по 8-углеродному атому. Это понятно, поскольку метильные группы увеличивают электронную плотность пуринового ядра по индуктивному механизму. Наличие метильной группы в положении 7 или 9, по-видимому, наиболее сильно сказывается на повышении электронной плотности у 8-углеродного атома.
Кофеин легко бронируется, давая 8-бромкофеин [24, 26—29]. В тех же условиях из теобромина получается 8-бромтеобромин [26, 28—31]. Легко проходит бромирование теофиллина в уксусной кислоте до 8-бромтеофиллина [28, 32, 33]. Аналогично при нагревании 9-метилксантина с бромом в уксусной кислоте на водяной бане получается 8-бром-9-метилксантин [34]. В этих условиях ксантин не бронируется [351; ввести атом брома в молекулу этого соединения удалось лишь при нагревании до 100° с избытком брома в запаянной трубке [36, 37]. Бромирование гуанина и аденина бромом проходит после нагре-
ОНон
I N| N
XBr2V\/ X Rr
ноДР-СН,^НоД1и_СН>NN
вания образующейся твердой массы на масляной бане, в результате чего получаются соответственно 8-бромгуанин [36] и 8-бромаденин [38]. Как и следовало ожидать, хлорирование пуринов хлором идет аналогично бромированию. 8-Хлоркофеин может быть получен действием хлорной воды на водную суспензию кофеина [33, 36] или обработкой кофеина раствором хлора в хлороформе [36, 39]..
Расчеты электрофильного замещения V, VIII и Ха предсказывают, что положение 8 должно быть наиболее подвержено электрофильной атаке. Возможно, что в некоторых случаях галогенирование протекает по радикальному механизму, особенно при проведении реакции в запаянных трубках при высокой температуре. Примером может служить превращение кофеина в 8-иодко- феин при нагревании с иодом в запаянной трубке при 150° [40]. Проиоди- ровать кофеин раствором иода в хлороформе не удалось [41]. Рассмотрение схемы V, иллюстрирующей результат расчета свободнорадикальной атаки, подтверждает, что реакции этого типа также должны легче всего проходить по положению 8 пуринового ядра. Коон [42] синтезировал 8-иодтео- бромин взаимодействием теобромина с монохлориодом. Эта реакция служит подтверждением электрофильного механизма замещения у 8-углеродного атома.
сн3сн3
О|оI
IlNIIN
HN || ±L2X HN |||| 1
О —'х " N 0=^ J,1N
NN
сн3сн3
8-Иодтеобромин
Сообщается о прямом бромировании аденозина и гуанозина [43] и иодировании гуанозина [44, 45], в результате чего получены соответствующие 8-галогенпу- р и новые нуклеозиды.
- Другим примером электрофильного замещения в пуриновом ряду является реакция сочетания с солями диазония. Буриан [46] первым исследовал соче-
СН3 —N II IIСН3 —N II IIО Jx NО Jx NIIN—N=N-^V-SO3H
СН3 —N II II
СН3 —N II II
О Jx N
О Jx N
№28204№28204
№28204
№28204
СН3
такие диазотированной сульфаниловой кислоты с простейшими пуринами в разбавленных щелочных растворах. Он показал, что пурины, незамещенные в положении 7, дают при этом ярко окрашенные красители, и предположил, что сочетание идет по атому азота в положении 7 с образованием соответствующих азопроизводных. Продукту сочетания с теофиллином он приписал структуру XI, так как с теобромином и кофеином эта реакция не шла. На этом основании Буриан пришел к выводу, что для прохождения реакции сочетания пуриновая молекула должна содержать в положении 7 атом водорода. Буриан [46] также осуществил сочетание ксантина, гуанина, гипоксантина и аденина с диазотированной сульфаниловой кислотой.
Штейдель [47] и Паули [48], изучавшие сочетание аденина, нашли что в условиях, описанных Бурианом [46], аденин в реакцию с диазотированной сульфаниловой кислотой не вступает. Кавальери и Бендих [49] сообщили, что не удалось получить 8-амино-6-оксипурин и 6,8-диаминопурин сочетанием аденина или гипоксантина с хлористым 2,4-дихлорфенилдиазонием и последующим восстановлением гидросульфитом натрия. Робинс [50] также не смог получить продуктов сочетания аденина и гипоксантина с солями диазония.
Фишер [51, 52] в 1909 г. установил положение, по которому проходит сочетание диазониевых солей с теофиллином, ксантином .и гуанином, восстановив гидросульфитом натрия их 8-азобензольные производные в соответствующие известные 8-аминопурины. Реакция сочетания солей диазония с теофиллином, ксантином и гуанином с последующим восстановлением часто используется в качестве препаративного метода получения соответствующих 8-аминопроизводных [49, 53, 54]. Показано, что изогуанин также сочетается с солями диазония по положению 8 [54, 55].
^-МНг
СН38-Аминотеофиллин
По-видимому, для того чтобы проходило сочетание в положение 8, по крайней мере необходимо, чтобы у 2- и 6-атомов ядра находились электронодонорные группы, а атомы азота имидазольного кольца были не замещены. Так, например, 2,6-диаминопурин сочетается с хлористым 2,4-дихлорфенил- диазонием, давая после восстановления 2,6,8-триаминопурин [49]. Попытки провести сочетание с самим пурином оказались безуспешными [56].
2,8- и 6,8-Диоксипурины [56], а также 2-аминопурин [57] не вступают в реакцию сочетания. Так как сам имидазол сочетается в щелочной среде
с хлористым фенилдиазонием, то на основании экспериментальных данных можно сделать вывод, что избыток электронов, имеющийся в имидазольном кольце, в значительной степени передается в пиримидиновый конденсированный цикл. Благодаря же наличию двух электронодонорных заместителей в пиримидиновом кольце электронная плотность у 8-углеродного атома восстанавливается до такой степени, что делает возможным прохождение реакции сочетания.
Из рассмотрения данных о прямом галогенировании различных пуринов по 8-углеродному атому следует, что наличие метильной группы у 7- или 9-атомов азота должно повышать электронную плотность в положении 8 ядра и тем самым облегчать электрофильную атаку. Однако если в имидазольном кольце имеется Метильная группа в положении 7 или 9, то реакция сочетания с солями диазония не идет. Это кажущееся несоответствие легко может быть объяснено, если учесть, что все описанные реакции сочетания проводятся в водных слабощелочных растворах и, вероятно, в этих условиях во взаимодействие с солью диазония вступает анион пурина. В таком анионе отрицательный заряд распределен между 7- и 9-атомами азота, и это настолько увеличивает электронную плотность в положении 8, что делает возможным прохождение реакции сочетания по этому месту.
Введение нитрогруппы в положение 8 пуринового ядра прямым нитрованием впервые осуществлено Щульценом [24], который пронитровал кофеин, упарив его раствор в концентрированной азотной кислоте на водяной бане. Аналогичным способом синтезирован 8-нитротеобромин [58]; для того чтобы конечный продукт не содержал примеси исходного, процесс упаривания с азотной кислотой был повторен. Согласно патентным данным [59], 8-нитротеобро- мин получен нитрованием теобромина 35%-ной азотной кислотой при 80р. Обработка теофиллина азотной кислотой в среде уксусной при 87° дает с высоким выходом 8-нитротеофиллин [60].
ОНон
II N|| N
СН3—HN°3 , СНз-!^^ ||“ N°2
O=IXJJN°-\/N
NN
(*:н3сн3
8-Нитротеофиллин
Последующие исследования подтвердили эти данные [61]. Какае и Мази- рони [62], используя цитированные выше данные, прямым нитрованием кофеина, теобромина и теофиллина получили соответствующие 8-нитропроизводные.
Джонс и Робинс [53] установили, что при кипячении 9-метилксантина с разбавленной азотной кислотой образуется 9-метил-8-нитроксантин (XII).
Это соединение ранее было синтезировано действием нитрита натрия и азотной кислоты на 2,6-диокси-8-меркапто-9-метилпурин [631. Авторы, осуществившие
ОНОН
| N| N
/\/ X/у у no,
N-CH3HO-^JN-CH3
NN
XII
эту реакцию, считали, что они имеют дело с 9-метил-8-нитрозоксантином, однако Джонс и Робинс [531 показали, что на самом деле это вещество представляет собой смесь 9-метилксантина с 9-метил-8-нитроксантином. По данным этих же авторов [64], при нитровании ксантозина кипящей разбавленной азотной кислотой с низким выходом получается 8-нитроксантин. Так как в этих условиях ксантин не нитруется, то можно предположить, что нитрование предшествует гидролизу рибозного остатка.
Интересно, что пурины не нитруются смесью концентрированных серной и азотной кислот. Это, по-видимому, происходит потому, что под действием такой сильнокислой среды происходит протонизация имидазольного кольца, что приводит к снижению электронной плотности в положении 8 и тем самым препятствует электрофильной атаке по этому месту. Так же как при галогенировании, метильная группа в положении 7 или 9 облегчает прохождение реакции нитрования.'
Для пуринов не изучены реакции сульфирования и хлорсульфирования.
Описано получение 8-ацетоксимеркуркофеина действием ацетата ртути на кофеин [65]
СН3СН3
О|О |
IINUN
' CH3-/Y (CHsCOQ)2Hg сНз-Л7 V HgOOCCH3
О =1 Нn снзсоон q _|^
N’NZ'
СНзСН3
Нуклеофильное замещение
Последовательность атаки нуклеофильными реагентами. Большинство' реакций, известных для производных пурина, может быть отнесено к реакциям нуклеофильного замещения. Наиболее часто на нуклеофильный остаток заменяется галоген. Галогенированные пурины рассматривались как важные промежуточные продукты для синтеза новых пуриновых производных еще Фишером [26, 66, 67]. Так как среди имеющихся экспериментальных данных в настоящее время большую долю составляют данные о реакциях галогенированных пуринов, исследование нуклеофильного замещения в ряду этих соединений дает богатый материал для понимания нуклеофильного замещения в пуриновом ядре. Интересные результаты получены при обработке нуклеофильными реагентами ди- и трихлорпуринов. Как правило, могут быть выбраны такие условия проведения реакции, при которых возможно селективное замещение. Впервые реакции таких галогенированных пуринов изучил Фишер [681, который получил 7-метил-2,6,8-трихлорпурин (XIII) из 7-мети л мочевой кислоты или теобромина. При обработке соединения XIII горячей 20%-ной соляной кислотой им был выделен 2,6-дихлор-8-окси-7-метилпурин. Это же соединение образуется при действии на соединение XIII 1 н. раствора едкого кали при комнатной температуре [69]. Обработка соединения XIII при 0° спиртовым раство-
ром едкого кали дает 2,6-дихлор-8-этокси-7-метилпурин, а при 35° — 2-хлор- ■6,8-диэтокси-7-метилпурин [69]. Действием горячего раствора аммиака в спирте из соединения XIII получен 8-амино-2,6-дихлор-7-метилпурин [69]. Способы доказательства строения упомянутых выше продуктов реакций читатель может найти в работе [69].
Спирт. КОН <Спирт. КОН <XIIIXIII20%-ная НС120%-ная НС11 н. КОН1 н. КОНNNСпирт. NH3Спирт. NH3
Спирт. КОН <
Спирт. КОН <
XIII
XIII
20%-ная НС1
20%-ная НС1
1 н. КОН
1 н. КОН
N
N
Спирт. NH3
Спирт. NH3
Фишер [69] показал, что 2,6,8-трихлор-9-метилпурин (XIV) при действии водной щелочи или спиртового раствора едкого кали дает соответственно 2,6- дихлор-8-окси-9-метилпурин и 2,6-дихлор-8-этокси-9-метилпурин. В то же время при нагревании со спиртовым раствором аммиака соединение XIV образует смесь 2,8-дихлор-6-амино-9-метилпурина и 2,6-дихлор-8-амино-9-ме- тилпурина в соотношении 2 : 1 [70]. ’
Спирт. NH3Спирт. NH3nh2nh2NNCl1 NCl —N-CH3NCl1 NCl —N-CH3NС1
Спирт. NH3
Спирт. NH3
nh2
nh2
N
N
Cl
1 N
Cl —N-CH3
N
Cl
1 N
Cl —N-CH3
N
I N
А( ус|
Cl N-CH3
N
XIV
Интересно отметить, что проведение некоторых реакций нуклеофильного замещения для 2,6,8-трихлор-9-метилпурина (XIV) требует более жестких условий, чем для изомерного 2,6,8-трихлор-7-метилпурина (XIII). Это хорошо иллюстрируется следующим наблюдением: 1 н. раствор щелочи при комнатной температуре не действует на соединение XIV, но легко превращает соединение XIII [69] в 2,6-дихлор-8-окси-7-метилпурин.
Также подробно изучены реакции 2,6,8-трихлорпурина (XV) с нуклеофильными реагентами. Фишер [71] нашел, что соединение XV при действии кипящей 20%-ной соляной кислоты превращается с хорошим выходом в 2,6- дихлор-8-оксипурин. Под действием 1 н. раствора едкого кали при 100° соединение XV образует изомерный 2,8-дихлор-6-оксипурин [72]. Аналогично при нагревании с водным раствором аммиака до 100° соединение XV дает 2,8-ди- хлор-6-аминопурин [72]. Обработка соединения XV едким натром в спирте при
комнатной температуре приводит к 2,8-дихлор-6-этоксипурину, тогда как при действии избытка едкого натра в абсолютном этиловом спирте при 100° с хорошим выходом получается 8-хлор-2,6-диэтоксипурин [72]
nh2 нnh2 нNH3 <NH3 <C2H5ONa >C2H5ONa >ЫС1ЫС1конконC2H5ONaC2H5ONaон нон нNN
nh2 н
nh2 н
NH3 <
NH3 <
C2H5ONa >
C2H5ONa >
ЫС1
ЫС1
кон
кон
C2H5ONa
C2H5ONa
он н
он н
N
N
Найдено, что 2,6,8-трихлорпурин, реагируя с различными первичными и вторичными аминами при строго контролируемых условиях, образует соответствующие 2,8-дихлор-6-замещенные 6-аминопурины [73—75]. Оказывается, что наличие алкильных групп в положении 7 или 9 меняет порядок нуклеофильного замещения в молекуле 2,6,8-трихлорпурина.
Рассмотрение схемы IV (стр. 211) показывает, что, согласно расчетам Пюльмана [3] нуклеофильной атаки пуринового ядра, положения 6 и 8 одинаково благоприятны для таких реакций, затем следует положение 2. Масон [4] рассчитал, что для нуклеофильной атаки пуриновой молекулы (IX) способность к замещению уменьшается в ряду С8 -»- Св ->• С2. Данные Мюллера и Ликоса- 18] для основного состояния предполагают, что легкость нуклеофильного замещения снижается в следующей последовательности: С6 ->- С2 ->- С8. Следует,
конконCH3ONaCH3ONaRNHRRNHRНО нНО нСН3О нСН3О нRNR НRNR НNN
кон
кон
CH3ONa
CH3ONa
RNHR
RNHR
НО н
НО н
СН3О н
СН3О н
RNR Н
RNR Н
N
N
однако, учитывать [76], что данные об электронной плотности получены лишь для самого пурина; к сожалению, еще отсутствуют расчеты молекул галогенсодержащих производных. ■
Может возникнуть вопрос: почему положение 8 в 2,6,8-трихлорпурине так инертно по отношению к нуклеофильной атаке, хотя атом хлора у этого атома углерода наиболее легко гидролизуется в присутствии кислот? Аналогичное положение имеет место и в случае 6,8-дихлорпуринов (XVI). Робинс [50] показал, что кислотный гидролиз соединения XVI дает 6-хлор-8-оксипурин, тогда как обычные нуклеофильные агенты — едкое кали, метилат натрия, метил- меркаптид калия, аммиак и различные первичные и вторичные амины алифатического ряда — атакуют только положение 6. Робинс предположил, что в сильнокислой среде имидазольный цикл протонируется по обоим атомам азота; в результате распределения заряда между ними происходит стабилизация этого катиона. Вследствие этого у восьмого атома ядра понижается электронная плотность и он делается чувствительным к нуклеофильной атаке. Устойчивость промежуточного состояния (XVII) в этом случае может служить дополнительным фактором. Возможно, что легкость гидролиза атома хлора в 8-положении 2,6,8-трихлорпурина в кислом растворе также обусловлена этой катализируемой кислотами нуклеофильной атакой. В этих реакциях, как следует
XVIIXVII
XVII
XVII
из результатов расчетов электронной плотности пурина (схемы I, II, III и VI, стр. 211), атомы азота имидазольного кольца всегда имеют большую электронную плотность, чем атомы азота пиримидинового ядра/
Было предположено [1, 77, 78], чтолтротонированир/самого пурина вначале идет по Ni -атому, однако до настоящеговремени экспериментальное подтверждение отсутствует. Интересно, что 2,8-дихлортб-оксипурин и 6-амино-2,8- дихлор-6-аминопурин в кислой среде гидролизуются соответственно в 8- хлорксантин и 8-хлор-6-амино-2-оксипурин [79 , 80]. Вполне возможно, что в этом случае благодаря наличию амино- и гидроксильной групп основность пиримидинового кольца повышается. Это приводит к тому, что протонированию подвергается преимущественно пиримидиновый цикл, в результате чего происходит гидролиз атома хлора в положении 2.
МН2 НМН2 НМН2 Н
МН2 Н
МН2 Н
I N
НО-1^ »N
N
Кажется вполне возможным, что катализируемое кислотами нуклеофиль - ное замещение 2,6,8-трихлорпурина позволяет относительно слабым нуклеофильным реагентам первоначально атаковать положение 8. Характерным примером нуклеофильного замещения подобного типа является реакция 2,6,8-
трихлорпурина с п-хлоранилином в присутствии каталитических количеств соляной кислоты [81], в результате которой выделен с хорошим выходом лишь
С1Г С1 н
XV
С1 н | N
-> f¥ VH “<=>~С|- Cl >'NN
\XVIII
8-(п-хлоранилин)-2,6-дихлорпурин (XVIII). В отличие от этого обычное нуклеофильное замещение при действии сильноосновных аминов приводит к 2,8- дихлор-6-замещенным 6-аминопуринам [79, 80]. Аналогичные катализируемые кислотами реакции описаны для хлорпиримидинов [82 , 83].
Пассивность атома хлора в 6,8-диxлop-(XVI) и 2,6,8-трихлорпуринах (XV) У обычным нуклеофильным реагентам может быть удовлетворительно объяснена следующим образом. При обработке 2,6,8-трихлорпурина (XV) такими нуклеофильными реагентами, как едкий натр, метилат натрия, водный аммиак, алифатические амины или алкилмеркаптиды натрия, прежде всего происходит образование соли, так как сам 2,6,8-трихлорпурин обладает кислотным характером (Фишер [84] обнаружил, что уксусная кислота не высаживает 2,6,8- трихлопурин из разбавленных щелочных растворов). Таким образом, получается анион, в котором отрицательный заряд распределен между атомами азота в положениях 7 и 9. В этом устойчивом анионе электронная плотность у 8-углеродного атома настолько повышена, что делает невозможным нуклеофильное замещение по этому положению [85]. С другой стороны, можно предположить, что необходимое для осуществления нуклеофильного замещения промежуточное состояние (XVI Па) реализуется с большим трудом, так как для этого в имидазольном кольце должно образоваться одновременно два аниона. Таким образом, образование соединения XVIПа энергетически не выгодно. Наличие в положении 7 или 9 метильной группы приводит к тому, что нуклеофильная атака преимущественно направляется по восьмому атому углерода потому, что благодаря индукционному эффекту этих алкильных групп повы-
С1 — Z
ci-k /—N N —
X Villa
шается электронная плотность в положении 8. Однако наличие алкильного заместителя у N7 или N9 препятствует образованию аниона в имидазольном
XV
кольце и тем самым благоприятствует нуклеофильному замещению по положению 8.
Интересно, что дезактивация этого положения при образовании аниона в имидазольном цикле такая же, как и после нуклеофильной атаки атома углерода в положении 6. В этих условиях атом хлора в положении 8 замещается в последнюю очередь. Так, например, при действии избытка этилата натрия (100°) на 2,6,8-трихлорпурин (XV) образуется 8-хлор-2,6-диэтоксипурин [821,. тогда как спиртовый раствор едкого кали с 2,6,8-трихлорметилпурином при 35—40° дает 2-хлор-6,8-диэтокси-7-метилпурин [691.
По данным Фурно [861 при взаимодействии 2,6,8-трихлор-9-фенилпурина с аммиаком при 60° в качестве основного продукта получается 2,8-дихлор-6- амино-9-фенил пурин с примесью изомерных 9-фениламинодихлор пурина и 9-фенилдиаминохлорпурина. Предположено, что последние два соединения представляют собой соответственно 2,6-дихлор-8-амино-9-фенилпурин и 6,8- диамино-9-фенилпурин.
Сообщается [851, что при взаимодействии 2,3-дигидропирана с пуринами [871 образуется 2,6,8-трихлор-9-(тетрагидропиранил-2)-пурин (XIX). Этот заместитель способствует прохождению нуклеофильного замещения преимущественно по положению 8.
С1С1ClClМН3 >МН3 >NNXXXX
С1
С1
Cl
Cl
МН3 >
МН3 >
N
N
XX
XX
Так как пиран легко отщепляется в присутствии кислот, эта реакция может служить методом синтеза 2,6-дихлор-8-замещенных пуринов, которые трудно получить другими способами. Таким образом, вводя или не вводя тетрагидро- пиранильную группу по Ng-атому, можно направлять нуклеофильную реакцию, по положению 6 или 8. Этим способом получен 2,6-дихлор-8-аминопурин (XX). Аналогичным образом в строго контролируемых условиях действием 1 экв этилата натрия, метилмеркаптида натрия, едкого натра и других реагентов на соединение XIX синтезированы соответствующие 8-замещенные пурины [851, в частности 2,6-дихлор-8-этоксипурин.
В 2,6-дих лор пурине реакционная способность атома хлора в положении 6 выше, чем реакционная способность атома хлора у второго атома углерода, поэтому нуклеофильная атака предпочтительно направлена по 6-углеродному атому. Наглядным примером могут служить реакции 2,6-дихлор-7-метилпу- рина (XXI) [31, 88—911, 2,6-дихлор-9-метилпурина [921 и 2,6-дихлор-9-фенил- пурина [931. При более жестких условиях легко может проходить дизамещение [88—901. Аналогично реагирует сам 2,6-дихлорпурин: обычные нуклеофильные реагенты замещают хлор в положении 6 [74, 94, 95]. Благодаря различию в реакционной способности обоих атомов хлора последовательное замещение удается провести без труда.
Более высокую реакционную способность атома хлора в положении 6 по сравнению с хлором в положении 2 в 2,6-дихлорпурине можно объяснить,.
СН3СНзSH |С1 |СН3СНзSH |С1 |XXIXXIC2H6ONaC2H6ONach3nh2ch3nh2NHgNHgСНзСНзCH3NH |I NCH3NH |I NCH3CH3
СН3СНз
SH |С1 |
СН3СНз
SH |С1 |
XXI
XXI
C2H6ONa
C2H6ONa
ch3nh2
ch3nh2
NHg
NHg
СНз
СНз
CH3NH |
I N
CH3NH |
I N
CH3
CH3
рассматривая переходные состояния молекулы в процессе атаки нуклеофильным реагентам; так называемая «пара-хиноидная» резонансная структура (XX Па) более устойчива [96,971, чем «орто-хиноидные» резонансные структуры (XXII, б, в, г). Для образования переходного состояния (ХХПа) требуется меньше затраты энергии, и в результате нуклеофильное замещение проходит преимущественно по 6-атому ядра.
Z С1НZ С1НХХПбХХПбХХПвХХПвХХПгХХПг
Z С1Н
Z С1Н
ХХПб
ХХПб
ХХПв
ХХПв
ХХПг
ХХПг
Осуществление синтеза 2,8-дихлорпурина [98, 991 позволило изучить ряд его интересных производных. Оказалось, что во всех случаях [1001 атом хлора в положении 8 значительно легче замещается, чем в положении 2.
На основании того, что 6-хлор-7-метилпурин реагирует со спиртовым раствором аммиака при нагревании на водяной бане, был сделан вывод [91], что в этом соединении атом хлора более реакционноспособный, чем в 6-хлор- пурине или 6-хлор-9-метилпурине. Это согласуется с данными Фишера [69] о том, что 2,6,8-трихлор-7-метилпурин (XIII) более активен по отношению к нуклеофильным реагентам, чем 2,6,8-трихлор-9-метилпурин (XIV).
Значительно меньше изучен 2-хлорпурин; найдено лишь [94], что при действии на него гидразина при 80° получается 2-гидразинопурин. Барлин и Чапмен [101] исследовали реакцию 2-хлор-, 6-хлор- и 8-хлор-9-метилпури- нов с пиперидином в этиловом спирте. Изучив кинетику нуклеофильного замещения, эти авторы пришли к выводу, что наличие метильной группы у атома азота в положении 9 затрудняет образование аниона. Они установили, что 6-хлор-9-метилпурин значительно быстрее вступает в реакцию, чем изомер
с атомом хлора в положении 8, а 2-хлор-9-метилпурин менее реакционноспособен, чем два других монохлормонометилпурина. Взаимодействием 2-хлор-9-0г -о-рибофуранозилпурина с различными нуклеофильными реагентами синтезирован ряд 2-замещенных 9-р-о-рибофуранозилпуринов [102]. Так, кипячением 2-хлорпуриннуклеозида с раствором метилата натрия в метиловом спирте синтезирован 2-метокси-9-р-п-рибофуранозилпурин; обработка исходного хлорпурина диметиламином при 87° дала соответствующее 2-диметиламинопроизводное. При кипячении 2-хлор-9-р-о-рибофуранозилпурина с метанольным раствором гидросульфида натрия получен 9-р-п-рибофуранозил-2-мер- каптопурин. Интересно, что в данном случае для замены атома хлора, находящегося в положении 2, не требуется нагревания в запаянных трубках выше 100°. Это в какой-то степени связано с наличием заместителя в положении 9, который затрудняет образование аниона в присутствии нуклеофильных реагентов. Интересно, что нуклеофильное замещение атома хлора в положении 2 проходит намного труднее, если у 6- или 8-атомов ядра имеются такие заместители, как окси-, амино- или меркаптогруппы. Это легко понять, если учесть, что наличие электронодонорных заместителей снижает способность хлора к действию нуклеофилов. Действительно, если один атом хлора замещен нуклеофильной группой, оставшиеся в молекуле галогены замещаются значительно труднее. Наглядной иллюстрацией этого служит следующий факт: 2,6,8-трихлорпурин при кипячении с 20%-ной соляной кислотой дает 2,6-ди- хлор-8-оксипурин, который устойчив по отношению к кипящей концентрированной азотной кислоте [71]. В этих условиях 6-хлор- и 2,6-дихлорпурины гидролизуются, так как в этих соединениях отсутствует стабилизирующая оксигруппа в положении 8. Другим примером является устойчивость галогена в 8-хлорксантине [72, 73], возникающая под влиянием двух гидроксильных групп. 6-Хлор-8-оксипурин не изменяется при нагревании с концентрированной соляной кислотой на водяной бане [50].
Монтгомери и Холум [95] установили, что 2-хлор-6-алкиламинопурины не реагируют с водным раствором аммиака при нагревании в течение 16 час до 130°. В данном случае хлор в положении 2 оказался инертным по отношению к нуклеофильному реагенту из-за наличия у шестого атома кольца электронодонорной алкиламиногруппы. Подтверждением этого служит тот факт, что действием тиомочевины 2-хлор-6-алкиламинопурины не удалось превратить в 6-алкиламино-2-меркатопурины [103], в то время как 2,6-дихлорпурин с тиомочевиной в кипящем спирте дает 2,6-димеркаптопурин [104]. .
Неудачной оказалась также попытка гидролизовать хлор в 2-хлор-6-алкил- аминопуринах кислотой [103]. Следует предположить, что наличие алкильной группы приводит к дополнительному увеличению электронной плотности у второго атома кольца, поскольку Даволлу и Леву [105] удалось превратить кислотным гидролизом 2-хлораденин в изогуанин.
Наличие электроноакцепторных групп в пуриновом ядре облегчает нуклеофильное замещение атома галогена. Так, щелочной гидролиз хлора в положении 6 в 2,6,8-трихлорпурине удается провести [72] кипячением с 1 н. раствором едкого кали, тогда как для превращения 6,8-дихлорпурина в 8-хлор-6- оксипурин в тех же условиях требуется 4 н. раствор щелочи [50].
Интересным примером наличия в молекуле одновременно активирующей и дезактивирующей групп может служить 6-хлор-8-оксипурин-2-сульфокис- лота [106]. Можно было предположить, что благодаря присутствию электроноакцепторного заместителя — сульфогруппы сводится на нет дезактивирующее влияние оксигруппы. Действительно, 6-хлор-8-оксипурин-2-сульфокислота легко реагирует с тиомочевиной, давая 8-окси-6-меркаптопурин-2-сульфокис- лоту. Однако при действии различных алифатических аминов на 6-хлор-8- оксипурин-2-сульфокислоту атом хлора не замещается, а образуются лишь аминные соли по сульфогруппе. При обработке соединения XXIII разбавленным раствором едкого натра получается натриевая соль, кипячение же с кис-
лотой приводит к мочевой кислоте.
SH HSH HNNон нci н
SH H
SH H
N
N
I NINs
0Н НС10Н NHsCNHs
।<_ | II
но NHO3S —N
NN
Мочевая кислотаХХШ
CH3NH2
Cl НI N
HCH3NH+НHCH3NH+Н/ууон
HCH3NH+
Н
HCH3NH+
Н
-O3S—NN
Замена галогена другими нуклеофильными группами. Было найдено [107, 108], что 8-бромкофеин под действием цианистого калия в 80%-ном этиловом спирте дает 8-цианкофеин. Обработкой 8-хлоркофеина водным раствором сульфита натрия при 150° получена натриевая соль кофеин-8-сульфокислоты [109]. Фритц [110] обнаружил, что под действием кипящего нейтрального водного раствора сульфита 8-бромкофеин превращается в кофеин-8-сульфокислоту.
Маккей и Хитчингс [111] обработали 6-иодпурин цианистой медью в пиридине и получили 6-цианпурин с выходом 50%
SH НI Nур-онС1 >'NNSH НI Nур-онС1 >'NNNaaSOsNaaSOsSH н
SH Н
I Nур-он
С1 >'N
N
SH Н
I Nур-он
С1 >'N
N
NaaSOs
NaaSOs
I N/X/ \он
N 11||
Na+-O3S—NN
Сообщается [112] также о замене атома хлора на сульфогруппу. При нагревании 2-хлор-8-окси-6-меркаптопурина с водным раствором сульфита натрия. на водяной бане образуется натриевая соль 8-окси-6-меркаптопурин-2-суль- фокислоты с выходом 60% [112].
При действии на 6-хлорпурин водного раствора сульфита натрия получена натриевая соль пурин-6-сульфокислоты [113]; аналогично из 8-хлортеофилли- на (при 150°) с высоким выходом приготовлена натриевая соль теофиллин-8- сульфокислоты [114]. Из 6-хлорпурина и гидроселенида натрия в кипящем этиловом спирте синтезирован 6-селенопурин [115, 116]. Аналогичным образом из 6-хлор-2-аминопурина получен 2-амино-6-селенопурин [117]
С1 нС1 нNaSeHNaSeH
С1 н
С1 н
NaSeH
NaSeH
При взаимодействии 8-бромкофеина [118] с натрмалоновым эфиром образуется кофеин-8-малоновая кислота, которая, легко отщепляя двуокись углерода, превращается в кофеин-8-уксусную кислоту (см. стр. 226).
Из 6-хлор-9-(2'-тетрагидропиранил)пурина и натрмалонового эфира после гидролиза и декарбоксилирования получен 6-метилпурин [119].
Интересную реакцию алкилирования осуществил Эрхарт [120], проведя взаимодействие 8-хлоркофеина с З-диметиламино-1-фенилбутиронитрилом
1 5—617
в присут^131111 амида натрия в бензоле. Он синтезировал ряд подобных производных, содержД'цих различные заместители в бензольном кольце. Сообщается,
I СН3I СН3СН3
I СН3
I СН3
О |
I! N
СНз —Т^^Н^ СН2СООН
О=1Х >'N
N
IСН3
Кофеин-8-уксусная кислота
что действием азида натрия на 6-хлорпурин получен 6-азидопурин [122, 123],однако до сих пор экспериментальное описание этой реакции не опубликовано.
СН3
О |
CNCNIIN
CN
CN
СН3 —No=LNСН3 —No=LNINaNH2
СН3 —N
o=L
N
СН3 —N
o=L
N
+ -:cch2ch2n(ch3)2>
СН3СН3ООСН3СН3СН3СН3NNCNCNСН3СН3ССН2СН2М(СН3)2 H2SO4ССН2СН2М(СН3)2 H2SO4СНз-СНз-/У Чн— СНСН2СН2Ы(СНз)2/У Чн— СНСН2СН2Ы(СНз)2ч >1N С6Н5Nч >1N С6Н5N-со2-со20 = \ , N0 = \ , Nсвн5свн5С6Н5
СН3
СН3
О
О
СН3
СН3
СН3
СН3
N
N
CN
CN
СН3
СН3
ССН2СН2М(СН3)2 H2SO4
ССН2СН2М(СН3)2 H2SO4
СНз-
СНз-
/У Чн— СНСН2СН2Ы(СНз)2
/У Чн— СНСН2СН2Ы(СНз)2
ч >1N С6Н5
N
ч >1N С6Н5
N
-со2
-со2
0 = \ , N
0 = \ , N
свн5
свн5
СНзСНзСН3
СНз
СНз
Действием роданистого калия на 6-хлорпурин синтезирован 6-тиоцианпурин [123].
Нуклеофильное замещение других групп. Алкилмеркаптогруппа. При действии на 6,8-диокси-2-метилмеркаптопурин кипящей 20%-ной соляной кислоты в течение 20 час получена мочевая кислота [124], которая в тех же условиях образуется из 6,8-диокси-2-карбоксиметилмеркаптопурина [125]. Кипячение 6-окси-2-карбоксиметилмеркаптопурина с 20%-ной соляной кислотой с количественным выходом дает ксантин [125]
ОН нОН нКсантинКсантин
ОН н
ОН н
Ксантин
Ксантин
В результате нагревания 2,6-диокси-8-карбоксиметилмеркапто-9-метилпурина с концентрированной соляной кислотой (140°, 2 час^ выделена 9-метилмочевая
кислота. О замене 6-карбоксиметилмеркаптогруппы аминами сообщается в работе [126].
Р-Оксиэтилмеркаптогруппа в 8-(Р-оксиэтилмеркапто)изокофеине гидролизуется кипящей водой, давая 8-оксиизокофеин (1,3,9-триметилмочевую кислоту) [127]
ОII NСН3 —у°нО JN-CH3NI сн31,3,9-Триметилмочевая кислотаОII NСН3 —у°нО JN-CH3NI сн31,3,9-Триметилмочевая кислотаО
О
II N
СН3 —у°н
О JN-CH3
N
I сн3
1,3,9-Триметилмочевая кислота
О
II N
СН3 —у°н
О JN-CH3
N
I сн3
1,3,9-Триметилмочевая кислота
il N
СНз-/¥ у SCH2CH2OH
О=1Х N —СН3
N
' СН3
8- (Р-Оксиэт илмеркапто) изокофеин
Аналогичный факт, наблюдавшийся при действии кипящей воды на 6-(|3- оксиэтил)меркаптопурин, послужил причиной для изучения устойчивости некоторых 6-алкилмеркаптопуринов [128]. Было найдено [128], что 6-этил- меркапто- . и 6-бензилмеркаптопурины медленно гидролизуется кислотами до гипоксантина, но практически не изменяются в щелочном растворе. В то же время оказалось, что 6-(р-оксиэтил)меркаптопурин легко гидролизуется и кислотами и щелочами, и даже кипящей водой, забуференной до pH 7. Авторами предложен механизм катализируемого щелочью гидролиза этого соединения.
Имеются указания [57], что 8-меркаптопурин гидролизуется кипящей 1 н. соляной кислотой.
Десметил ирование 6-метилмеркапто-8-фенил-3-метилпурина сероводородом в присутствии оснований с образованием 6-меркапто-8-фенил-3-метилпу- рина может служить примером нуклеофильного замещения метилмеркаптогруппы сульфид-ионом [129] .
Различные замещенные аминопурины получены взаимодействием соответствующих алкилмеркаптопуринов и аминов при высокой температуре (см. стр. 246, «Аминопурины из алкилмеркаптопуринов»).
Алкилсульфонильная группа. Во всех изученных случаях нуклеофильное замещение метансульфонильной группы протекает значительно легче, чем замещение соответствующей метилмеркаптогруппы. Например, Брауну и Масону [130] удалось из 8-метансульфонилпурина получить 8-метоксипурин.
При нагревании раствора 6-амино-9-метил-2-метансульфонилпурина с раствором бензилата натрия в бензиловом спирте на водяной бане образуется 6-амино-2-бензилокси-9-метилпурин (XXIV) [131]
NH2nh2
IN|N
С,Н5СН2О-На+^/"V
CH3O2S-^ JN —CH3C6H5CH2O-^ ”N—CH3
NN
XXIV
Кипячением 2,6,8-три(метансульфонил)пурина (XXV) с 1 н. соляной кислотой получен 8-окси-2,6-бис-(метансульфонил)пурин (XXVI) [132]. В тех же 15*
условиях 6-окси-2,8-б«с-(метансульфонил)пурин превращается в 6,8-диокси-2- метансульфонилпурин [132]. Протекание гидролиза по 8-положению первоначально было предсказано на основании сравнения различных производных хлорпурина.
CH3O2S НCH3O2SН
|N|N
ОН ^нс1N^^H^^SO2CH3(Ch3)2Nh
CH3O2S NCH3O2S JN
NN
XXVIXXV
■(CH3)2N h
I N
?/V V SO2CH3
CH3O2S N
N
XXVII
Метансульфонильная группа в пуринах" также легко заменяется на аминную, как и соответствующие атомы хлора. Так, 6-хлор-2,8-б«с-(метансульфо- нил)пурин и 2,6,8-три(метансульфонил)пурин (XXV) при кипячении с водным раствором диметиламина образуют один и тот же продукт — 6-диметиламино- 2,8-бис-(метансульфонил)пурин (XXVII) [132]. В тех же условиях из 8-хлор- 2,6-бмс-(метансульфонил)пурина получается ожидаемый 8-хлор-6-диметила- мино-2-метансульфонилпурин [ 132]. При более высокой температуре происходит замена и 2-метансульфонильной группы. Так, при нагревании 6-диметил- амино-2-метансульфонилпурина с водным раствором диметиламина при 1259 в течение 12 час образуется 2,6-бис-(диметиламино)пурин (XXVIII)
(CH3)2N н I N(CH3)2N н I NCH3O2S NNCH3O2S NN(CHs)2NH—■>(CHs)2NH—■>(CH3)2N Н I N(CH3)2N Н I N(CH3)2N Д NNXXVIII(CH3)2N Д NNXXVIII
(CH3)2N н I N
(CH3)2N н I N
CH3O2S N
N
CH3O2S N
N
(CHs)2NH—■>
(CHs)2NH—■>
(CH3)2N Н I N
(CH3)2N Н I N
(CH3)2N Д NN
XXVIII
(CH3)2N Д NN
XXVIII
Интересно, что Монтгомери и сотр. [103], нагревая 2,6-бис-(метилмеркап- то)пурин с водным раствором диметиламина при 150° в течение 16 час, получили с выходом 47% 6-диметиламино-2-метилмеркаптопурин. Это свидетельствует о большей подвижности метансульфонильной группы.
8-Метансульфонилпурин использован в качестве промежуточного продукта для синтеза 8,8'-димеркапто-бмс-(этиленимино)дипурина [133].
Нитрогруппа. Известно, что нитрогруппа очень легко подвергается нуклеофильному замещению. По своей подвижности она обычно превосходит атомы галогена [134]. К сожалению, известно лишь очень ограниченное число нитропуринов. Было обнаружено, что 8-нитрокофеин, 8-нитротеобромин и 8-нитро- теофиллин устойчивы по отношению к слабым растворам щелочей, но расщепляются при обработке концентрированными растворами щелочей [62]. При нагревании же этих соединений с концентрированной соляной или бромистоводородной кислотами на водяной бане с хорошими выходами получаются соответствующие 8-галогенпурины. Как и можно было ожидать, под действием иодистоводородной кислоты 8-нитротеофиллин превращается в 8-аминотеофил- лин [62]. При обработке 8-нитротеофиллина серной кислотой получена 1,3- диметилмочевая кислота. Эти реакции являются прекрасной иллюстрацией катализируемого кислотами нуклеофильного замещения у 8-углеродного атома.
НВг <НВг <НС1 ——>НС1 ——>
НВг <
НВг <
НС1 ——>
НС1 ——>
Сульфокислотная и сульфинокислотная группы. Найдено [106, 112], что сульфогруппа может замещаться гидроксилом; например, кипячение 8-окси-6-меркаптопурин-2-сульфокислоты (XXIX) с разбавленной соляной кислотой дает 2,8-диокси-6-меркаптопурин. При кипячении 6-хлор-8-оксипу- рин-2-сульфокислоты с концентрированной НС1 получена мочевая кисло-
SH НSH н
| NI N
он —он
HO3S —NНО—L JN
XXIX
та [106]. Обнаружено, что 8-оксипурин-2,6-дисульфокислота не изменяется при действии кипящего раствора 2 н. едкого натра или при нагревании с аминами в водной среде. Таким образом, анион сульфокислоты в сочетании с оксигруппой в положении 8 дезактивируют молекулу по отношению к нуклеофильным реагентам.
Под действием хлористого тионила натриевая соль пурин-6-сульфиновой кислоты (XXX) превращается в 6-хлорпурин [ИЗ]; по всей вероятности, здесь происходит замещение кислотной группировки хлор-ионом. В результате кислотного гидролиза этой соли гладко получается гипоксантин [113].
Na+-O2S НCl Н
INJ|N
N II || 22^ N ||к кN к /N
NN
XXX
Хотя в настоящее время известно мало производных пурина, содержащих остатки сульфоновой и сульфиновой кислот, получение этих соединений может быть осуществлено без большого труда путем окисления легко доступных меркаптопуринов. Исследование этих производных должно привлечь внимание химиков, так как сульфогруппа, например, значительно повышает растворимость относительно труднорастворимых в воде биологически важных пуриновых производных.
Диазониевая группа. В некоторых случаях диазониевая группа в положении 2 может быть заменена на фтор. Так, при диазотировании 2,6-диамино- пурина нитритом натрия в борфтористоводородной кислоте с выходом 6% выделен 2-фтораденин [135]. В тех же условиях из 2-амино-6-метилпурина получен 2-фтор-6-метилпурин с выходом 26% [1351. Хорошо знакомое превращение гуанина в ксантин [136] под действием нитрита натрия в горячей минеральной кислоте, по всей вероятности, проходит через стадию кислотного гидролиза промежуточно образующегося 2-диазониевого производного.
При дезаминировании гуанозина в ксантозин обычным методом — обработкой азотистой кислотой — в качестве побочного продукта выделен 2-нитро- инозин [137]. При избытке нитрит-иона это соединение в виде аммонийной соли
образуется с выходом 5% [137]. 2-Нитроинозин является единственным представителем пуринового ряда, содержащим нитрогруппу в положении 2. Он образуется, вероятно, в результате нуклеофильного замещения диазониевой группы нитрит-ионом.
Диазониевая группа в положении 8 легко замещается на гидроксильную при кипячении с разбавленной соляной кислотой [53]. В этих условиях [83] 8-диазогуанин легко превращается в 2-амино-6,8-диоксипурин, 8-диазоксан- тин — в мочевую кислоту [51, 53] и 8-диазогипоксантин — в 6,8-диоксипурин [53]. Обработка 8-диазогипоксантина кипящим водным раствором гидросульфида калия дает 6-окси-8-меркаптопурин [53]. В аналогичных условиях из 8-диазогуанина образуется 2-амино-6-окси-8-меркаптопурин.
' Путем замены диазониевой группы в положении 8 на нитрогруппу действием водного раствора нитрита натрия синтезированы 8-нитротеофиллин, 8-нитрогуанин, 8-нитрогипоксантин (XXXI) и 8-нитроксантин [53]. При действии соляной кислоты на 8-диазоаденин получен 8-хлораденин [53]. В концентрированной соляной кислоте диазотированный 2-аминопурин превращается с низким выходом в 2-хлорпурин [135].
Сообщается 1138] о синтезе различных 2-фтор-6-замещенных аминопуринов диазотированием соответствующих 2-амино-6-замещенных аминопуринов в борфтористоводородной кислоте. Аналогичным способом получены 2-фтор- 6-бензилокси- и 2-фтор-6-бензилмеркапто-9-р-о-рибофуранозилпурины [139].
Нуклеофильное замещение других групп. Еще в 1882 г. Фишер [36] обнаружил, что при гидролизе 8-этоксикофеина 10%-ной соляной кислотой образуется 8-оксикофеин и что это соединение не изменяется в разбавленной щелочи. Под действием соляной кислоты 2,6-дихлор-8-этокси-7- и 2,6-дихлор-8-этокси- 9-метилпурины превращаются соответственно в 2,6-дихлор-8-окси-7- и 2,6-ди- хлор-8-окси-9-метилпурины [69].
Обработав 8-хлор-2,6-диэтоксипурин иодистоводородной кислотой, Фишер [72] получил ксантин; при действии на это соединение соляной кислоты образуется 8-хлорксантин [72, 140].
Робинс и Христенсен [73] синтезировали 6-(ди-«-бутиламино)-2-оксипурин действием разбавленной иодистоводородной кислоты на 8-хлор-2-этокси-6-(ди- «-бутиламино)пурин
(h-C4H9)2N Н(H-C^g^NН
|N|N
С2Н5О -1^ иЯнО —N
NN
Галогенпурины, которые значительно легче вступают в реакции нуклеофильного замещения, чем соответствующие алкоксипроизводные [134], являясь предшественниками последних, более доступны. Поэтому алкоксигруппы мало изучены как промежуточные заместители в реакциях нуклеофильного замещения.
Типичным примером гидролиза, катализируемого кислотами, является замена 8-аминогруппы на гидроксил. Джонс и Бауман [124] получили мочевую кислоту при кипячении 8-амино-6-окси-2-метилмеркаптопурина с 20%-ной соляной кислотой. Под действием метанольного раствора хлористого водорода 8-бис-(Р-оксиэтил)триазенопурин (XXXII) превращается в 2-амино-6,8-диокси- пурин [1411. Одним из продуктов гидролиза 6-цианпурина горячей 2 н. серной кислотой оказался гипоксантин [1111, который получен также при обработке 6-(Ы-гидроксиламино)пурина 6 М азотной кислотой.
он нI N \онN IIон нI N \онN IIН
он н
I N \он
N II
он н
I N \он
N II
НО II N/V >i-N = N-N(CH2CH2OH)2 снзон
NN
XXXII
Значительный интерес для изучения представляет фторсульфонильная труппа. При действии 25%-ного водного раствора диметиламина при 0° на пурин-2,6-дисульфонилфторид (XXXIII) образуется (М.М-диметил)сульфамид (XXXIV) [142]. Эта реакция может служить подтверждением того, что заменн
FO2s I(CH3)2N I
|N|N
nY (CH3)2NH ;/у
FO2S N(CH3)2NO2S N
NN
XXXIIIXXXIV
ститель в положении 6 более подвержен нуклеофильному замещению, чем заместитель в положении 2. Интересно, что соединение XXXIV образуется также при действии диметиламина на 6-хлорпурин-2-сульфонилфторид [142]:'
С1 н
I N
<ch3)2nh
V II> xxxiv
FO2S —N.
N
XXXV
fo2s н h2n нI N|Nfo2s н h2n нI N|NЭто показывает, что нуклеофильное замещение фторсульфонильной группы в положении 6 проходит легче, чем замена атома хлора. Другой иллюстрацией подвижности фторсульфонильной группы служит получение аденина из пурин- б-сульфонилфторида под действием водного раствора аммиака при 100° [1421.
fo2s н h2n н
I N|N
fo2s н h2n н
I N|N
Аденин
6-Хлорпурин в этих условиях в реакцию не вступает [143]. Возможно, что в указанном превращении промежуточным продуктом является пурин-б-суль- фамид.
ЛИТЕРАТУРА
Nakajima, Pullman, J. Am. Chern. Soc., 81, 3876 (1959).
Pullman, Pullman, Bull. soc. Chim. France, 1958, 766.
P u 1 1 m a n, J. Chern. Soc., 1959, 1621.
M a s о п, в книге «The Chemistry and Biology of Purines», A Ciba Foundation Symposium, Boston, 1957, p. 72.
Fernandez-Alonso, Sebastian, Anales real soc. espan. fis. у quim. (Madrid), 56B, 687 (1960).
L у n c h, Robins, Cheng, J. Chem. Soc., 1958, 2973.
P u 1 1 m a n, Pullman, В e r t h i e r, Compt. rend., 243, 380 (1956).
M i 1 1 e r, Lykos, Tetrahedron Letters, 11, 493 (1962).
Miller, L у k о s, Schmeising, J. Am. Chem. Soc., 84, 4623 (1962).
Pullman, Tetrahedron Letters, № 4, 231 (1963).
J ardetzky, J ardetzky, J. Am. Chem. Soc., 82, 222 (1960).
Matsuura, Goto, Tetrahedron Letters, № 22, 1499 (1963).
Schweizer et al., J. Am. Chem. Soc., 86, 696 (1964).
L у k о s, Miller, Tetrahedron Letters, № 23, 1743 (1963).
V e i 1 1 a r d, J. chim. phys., 59, 1056 (1962).
Brown, Proc. Roy. Australian Chem. Inst., 31, 1 (1964).
N a g a t a et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 38, 1638 (1965).
V e i 1 1 a r d, Pullman, J. Teoret. Biol., 4, 37 (1963).
Broomhead, Acta Cryst., 1, 324 (1948); 4, 92 (1951).
Cochran, Acta Cryst., 4, 81 (1951).
Stevens, Brown, J. Am. Chem. Soc., 80, 2759 (1958).
Pullman, Pullman, Quantum Biochemistry, N.Y., 1963, p. 227.
Rochleder, Jahresber. Chem., 1850, 435.
S c h u 1 t z e n, Z. physiol. Chem., 1867, 614.
В i 1 t z, Topp, Ber., 44, 1524 (1911).
Fischer, Ann., 215, 253 (1882).
К 1 о s a, Arch. Pharm., 289, 211 (1956).
Lespagnol, Gaumeton, Bull. soc. chim. France, 1961, 253.
Yoshitomi, Chem. Zentr., 1924, II, 1593.
Koppel et al., J. Org. Chem., 27, 2173 (1962).
Adams, Whitmore, J. Am. Chem. Soc., 67, 1271 (1945).
Fi sc h e r, A c h,Ber.,28, 3135 (1895).
Вi 1t z,Beck, J.prakt.Chem., [2]118,149(1928).
Вi 1t zet al., Ann., 423,200 (1921).
Вi 1t z,Beck, J.prakt.Chem., [2]118,166(1928).
Fischer, Reese, Ann., 221, 336 (1883).
Fischer, Ber., 31, 2550 (1898).
38. Kr u ger, Z. physiol. Chem., 16, 5 (1892).
Long, J. Am. Chem. Soc., 69, 2939 (1947).
Yoshitoma, J. Pharm. Soc. Japan, 508, 460 (1924).
Gomberg, Am. Chem. J., 14, 611 (1892).
Coh n, Pharm. Zentralhalle, 53, 27 (1912) [Chem. Zentr., 1912, I, 996J.
Holmes, Robins, J. Am. Chem. Soc., 86, 1242 (1964).
L i p k i n et al., J. Biol. Chem., 238, P.C. 2249 (1963).
Nowotny, L i p k i n, Monatsh., 96, 125 (1965).
В u r i a n, Ber., 37, 697 (1904).
S t e u d e 1, Z. physiol. Chem., 48, 428 (1906).
Pauly, Z. physiol. Chem., 42, 512 (1904).
C a v a 1 i e r i, В e n d i c h, J. Am. Chem. Soc., 72, 2587 (1950).
R о b i n s, J. Am. Chem. Soc., 80, 6671 (1958).
Fischer, Z. physiol. Chem., 60, 69 (1909).
Герм. пат. 230401 [Frdl., 10, 1178 (1911)].
J ones, Robins, J. Am. Chem. Soc., 82, 3773 (1960).
Spies, Harris, J. Am. Chem. Soc., 61, 351 (1939).
Cherbuliez, Bernhard, Helv. Chim. Acta, 15, 471 (1932).
A 1 b e r t, в книге «The Chemistry and Biology of Purines», A Ciba Foundation Symposium, Boston, 1957, p. 97.
Albert, Brown, J. Chem. Soc., 1954, 2060.
Brunner, Leins, Ber., 30, 2584 (1897).
Герм. пат. 399903 [Frdl., 14, 1325 (1921 — 1925)].
D u e s e 1 et al., J. Am. Pharm. Assoc., 43, 621 (1954).
Morozowich, Воре, J. Am. Pharm. Assoc., 47, 173 (1958).
С a с a e, M a s i г о n i, Ann. chim. (Rome), 47, 366 (1957).
В i 1 t z, Sauer, Ber., 64, 752 (1931).
J о n e s, Robins, неопубликованные данные.
Rosenthaler, Arch. Pharm., 266, 695 (1929).
Fischer, Ber., 17, 328 (1884).
Fischer, Ber., 30, 1839 (1897).
Fischer, Ber., 28, 2480 (1895).
Fischer, Ber., 30, 1846 (1897).
Fischer, Ber., 32, 267 (1899).
Fischer, Ber., 30, 2220 (1897).
Fischer, Ber., 30, 2226 (1897).
Robins, Christensen, J. Am. Chem. Soc., 74, 3624 (1952).
Breshears et al., J. Am. Chem. Soc., 81, 3789 (1959).
В a d d i 1 e у et al., J. Chem. Soc., 1956, 4659.
Pullman, J. Org. Chem., 29, 508 (1964).
Nakajiama, Pullman, Bull. soc. chim. France, 1958, 1502.
Pullman, Bull. soc. chim. France, 1958, 953.
Lio yd, Chem. & Ind., 1963, 953.
Fischer, Ber., 30, 2226 (1897).
S u t с 1 i f f, Robins, неопубликованные данные.
M a g g i о 1 о, Phillips, J. Org. Chem., 16, 376 (1951).
Greenberg, Ross, Robins, J. Org. Chem., 24, 1314 (1959).
Fischer, Ber., 30, 2222 (1897).
S u t с 1 i f f, Robins, J. Org. Chem., 28, 1663 (1963).
Fourneau, Ber., 34, 112 (1901).
Robins et al., J. Am. Chem. Soc., 83, 2574 (1961).
Fischer, Ber., 31, 104 (1898).
Fischer, Ber., 31, 431 (1898).
Fischer, Ber., 30, 2400 (1897).
Prasad, Robins, J. Am. Chem. Soc., 79, 6401 (1957).
G u 1 1 a n d, Story, J. Chem. Soc., 1938, 694.
Koppel, Robins, J. Am. Chem. Soc., 80, 2751 (1958).
Montgomery, H о 1 u m, J. Am. Chem. Soc., 79, 2185 (1957).
Montgomery, H о 1 u m, J. Am. Chem. Soc., 80, 404 (1958).
Longuet-Higgins, J. Chem. Soc., 1949, 971.
Chapman, R u s s e 1 - H i 1 1, J. Chem. Soc., 1956, 1563.
Beaman, Robins, J. Appl. Chem., 41, 1807 (1963).
В a 1 1 w e g, Ann., 649, 114 (1961).
Lewis, Beaman, Robins, Can. J. Chem., 41, 1807 (1963).
Barlin, Chapman, J. Chem. Soc., 1965, 3017.
Schaeffer, T h о m a s, J. Am. Chem. Soc., 80, 4896 (1958).
Montgomery, H о 1 u m, Johnston, J. Am. Chem. Soc., 81, 3963 (1959).
Пат. США 2697709 (1954).
D a v о 1 1, Lowy, J. Am. Chem. Soc., 74, 1563 (1952).
Robins, J. Org. Chem., 26, 447 (1961).
Gomberg, J. Am. Chem. Soc., 17, 403 (1895).
Einhorn, Baumeister, Ber., 31, 1138 (1898).
Герм. пат. 74045 (1893) [Frdk, 3, 979 (1890—1894)].
Fritz, Pharm. Post., 28, 130 (1895).
Mackay, H i t c h i n gs, J. Am. Chem. Soc., 78,3511(1956).
Elion,Mueller, H it c h i n g s, J. Am. Chem.Soc.,81, 3042(1959).
Doerret al., J. Org.Chem., 26, 3401 (1961).
G i a n i,M о 1 t e n i, Farmaco (Pavia) Ed. sci., 12,1016(1957) [C.A.,52, 12874
(1958)].
M a u t n e r, J. Am. Chem. Soc., 78 5292 (1956).
Mautner et al., J. Med. Chem., 6, 36 (1963).
Mautner, Jaffe, Biochem. Pharmacol., 5, 343 (1961).
В a r g i о n i, Boll. chim. farm., 64, 869 (1935).
Lett re et ak, Naturwiss., 50, 224 (1963).
E h r h a r t, Arch. Pharm., 290, 16 (1957).
Giner-Sorolla, В e n d i c h, J. Am. Chem. Soc., 80, 3932 (1958).
Bendich, G i n e r - S a г о 1 1 a, Fox, в книге «Chemistry and Biology of Purines», A Ciba Foundation Symposium, Boston, 1957, p. 8.
Elion et al., J. Am. Chem. Soc., 81, 1898 (1959).
Johns, Baumann, J. Biol. Chem., 14, 381 (1913).
Johns, Hogan, J. Biol. Chem., 14, 302 (1913).
Huber, Angew. Chem., 68, 706 (1956).
В 1 i c k e, Schaaf, J. Am. Chem. Soc., 78, 5857 (1956).
Johnston, H о 1 u m, Montgomery, J. Am. Chem. Soc., 80, 6265 (1958).
Neiman, Bergmann, Israel J. Chem., 3, 85 (1965).
Brown, Mason, J. Chem. Soc., 1957, 682-
Andrews et ak, J. Chem. Soc., 1949, 2495.
N о e 1 1, Robins, J. Am. Chem. Soc., 81, 5997 (1959).
Johnston, Gallagher, J. Org. Chem., 28, 1305 (1963).
В ti n n e t t, Zahler, Chem. Revs., 49, 332 (1951).
Montgomery, Hewson, J. Am. Chem. Soc., 82, 463 (1960).
Fischer, Ann. 215, 309 (1882).
Shapiro, J. Am. Chem. Soc., 86, 2948 (1964).
Leonard, Skinner, S h i v e, Arch. Biochem. Biophys., 92, 33 (1961).
Gerster, Robins, J. Am. Chem. Soc., 87, 3752 (1965).
MacCorquodale, J. Am. Chem. Soc., 51, 2245 (1929).
U s b e c k, J ones, Robins, J. Am. Chem. Soc., 83, 1113 (1961).
Beaman, Robins, J. Am. Chem. Soc., 83, 4038 (1961).
В e n d i c h, Russell, F о x, J. Am. Chem. Soc., 76, 6073 (1954).
НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
Введение атома галогена
Реакция оксипуринов с галогенфосфорными соединениями. Первым осуществил превращение оксипурина в соответствующее хлорпроизводное Э. Фишер [1], который обработал 8-оксикофеин смесью хлорокиси фосфора и пятихлористого фосфора и получил почти с количественным выходом 8-хлорко- феин. Аналогичным способом, но при нагревании до 140—150° в запаянной трубке, 8-окситеофиллин был превращен в 8-хлортеофиллин [2]
О НО НОН poets РС15ОН poets РС15ОНIINОНIINN I СН3N I СН38-Хлортеофиллин8-Хлортеофиллин
О Н
О Н
ОН poets РС15
ОН poets РС15
ОН
IIN
ОН
IIN
N I СН3
N I СН3
8-Хлортеофиллин
8-Хлортеофиллин
В 1884 г. Фишер [3] действием смеси хлорокиси и пятихлористого фосфора на 9-метилмочевую кислоту в запаянной трубке при 130° получил с выходом 30% 2,6-дихлор-8-окси-9-метилпурин. В тех же условиях, но при нагревании до 160°, им был выделен с выходом приблизительно 25% 2,6,8-трихлор-9- метилпурин [41•
ОНС1О
I N|N| N
^W0H —iAZYC11
НО —N-CH3 РС16 Cl-^JlN-CH3Cl —JN-CH3
NNN
Фишер [2] ■ усовершенствовал метод получения 2,6,8-трихлор-9-метилпу- рина из 2,6-дихлор-8-окси-9-метилпурина, нагревая последний только с хлорокисью фосфора при 165°. Аналогично синтезированы 2,6,8-трихлор-7-метил- пурин [5], 8-хлор-З-метилксантин [61, 8-хлортеобромин [61 и 8-хлорпа- раксантин [7].
NNсн3NNсн3ТеоброминТеобромин
NN
сн3
NN
сн3
Теобромин
Теобромин
Из теобромина действием РОС13 в запаянной трубке при 140° Фишер [8] получил 2,6-дихлор-7-метилпурин. В процессе реакции наблюдалось элиминирование метильной группы в положении 3. Добавление пятихлористого фосфора к реакционной смеси и повышение температуры до 160° приводит к 2,6,8- трихлор-7-метилпурину [9].
Трихлор-7-метилпурин получен Фишером [9] в тех же условиях из кофеина, но с низким выходом.
Найдено [10], что при действии хлорокиси фосфора (130—135°) из 3-этил- мочевой кислоты получается 8-хлор-З-этилксантин. Попытки применения хлорокиси фосфора или смеси ее с пятихлористым фосфором для хлорирования самой мочевой кислоты оказались безуспешными [11]. Мочевая кислота слишком плохо растворима в хлорокиси фосфора, а при добавлении пятихлористого фосфора она подвергалась окислительному расщеплению. Однако при нагревании калиевой соли мочевой кислоты с хлорокисью фосфора в запаянной трубке до 160—170° Фишеру [11] удалось получить с выходом 40—50% 2,6-дихлор- 8-оксипурин, который при нагревании с хлорокисью фосфора в запаянной трубке (150—155°) дал с выходом 65% 2,6,8-трихлорпурин [12].
Бильтц и Бюлов [13] повторили работу Фишера и получили этим способом небольшое количество 2,6,8-трихлорпурина. Буллард и Стори [14] провели реакцию 2,6-дихлор-8-оксипурина со смесью хлорокиси фосфора и пятихлористого фосфора в бомбе с серебряным покрытием и получили 2,6,8-трихлорпурин с более низким выходом, чем Фишер [11].
Болдырев и Макитра [15] усовершенствовали метод Фишера, предложив использовать на первой стадии дикалиевую соль мочевой кислоты, а на второй — большой избыток хлорокиси фосфора. При этом выход 2,6,8-трихлорпурина на последней стадии удалось повысить до 87%.
При нагревании 9-метилксантина с хлорокисью фосфора в запаянной трубке до 180—190° синтезирован 2,6-дихлор-9-метилпурин [16]. Недавно было показано, что это соединение может быть получено обработкой 1,9-диметил- ксантина кипящей хлорокисью фосфора в присутствии пятихлористого фосфора [17].
Недостатком упомянутых выше реакций хлорирования является то, что они требуют применения запаянных трубок или специальных бомб, для того чтобы проводить процесс при температурах выше температуры кипения хлорокиси фосфора. Это в основном и ограничивает применение данного метода/
В 1946 г. Даволл, Лиджо и Тодд [181 усовершенствовали фишеровский метод синтеза 2,6,8-трихлорпурина. Они получили это соединение с хорошим выходом из аммонийной соли 2,6-дихлор-8-оксипурина при кипячении с хлорокисью фосфора в N.N-диметиланилине. Позже Даволл и Лови [19] в тех же условиях синтезировали 2,6,8-трихлорпурин из мочевой кислоты с выходом 16—25%. Обработав аммонийную соль 8-хлорксантина кипящей хлорокисью фосфора в диметиланилине, Гаркуша [20] получил 2,6,8-трихлорпурин с выходом 46,6%. Неудобство использования М,М-диметиланилина состоит в том, что в процессе реакции хлорпурин может реагировать с избытком его. Так, было показано [21], что вместо ожидаемого 6-хлор-8-метилмеркапто-2-метил- пурина при хлорировании 6-окси-8-метилмеркапто-2-метилпурина в указанных выше условиях был выделен 8-метилмеркапто-6-(П-метиланилино)-2- метилпурин. Подобное замещение атома хлора N-метиланилиновой группой наблюдалось и в ряду пиримидина [22, 23].
Помимо прохождения этой побочной реакции, при взаимодействии самой хлорокиси фосфора с М,П-диметиланилином могут образовываться другие третичные основания [24]. Сообщается [25], что реакцией монокалиевой соли мочевой кислоты с хлорокисью фосфора и триэтиламином с хорошим выходом получен 8-хлорксантин; применение избытка триэтиламина и увеличение времени кипячения не привело к получению 2,6,8-трихлорпурина — вместо него был выделен 2,8-дихлор-6-диэтиламинопурин [251.
Бендих, Руссель и Фокс [261 синтезировали 6-хлорпурин с выходом 61— 70% действием РОС13 и N.N-диметиланилина на гипоксантин, хотя ранее сообщалось [27], что эту реакцию осуществить не удалось. В большинстве случаев при проведении реакций хлорирования лучшие результаты по сравнению с N.N-диметиланилином дает N.N-диэтиланилин. При обработке 6,8- диоксипурина хлорокисью фосфора и N.N-диметиланилином вообще не удалось- получить 6,8-дихлорпурин, тогда как в тех же условиях в присутствии N,N- диэтиланилина эта реакция проходила нормально [28]. N.N-Диэтиланилин был использован в ряде случаев для замены оксигруппы в пуринах на хлор. Этим способом получены: 6,8-дихлор-2-метилпурин [29], 6,8-дихлор-2-метил- меркаптопурин [29], 8-хлор-2-метилмеркаптопурин [29], 6-хлор-2-метилмеркап- топурин [29], 6-хлор-8-метилмеркаптопурин [28], 8-хлор-6-метилмеркапто- пурин [28], 6-хлор-8-метилпурин [30] в 8-хлор-2-трифторметилпурин [31].
С помощью М,Й-диметиланилина и хлорокиси фосфора были синтезированы следующие хлорсодержащие пурины: 6-хлор-2-метилпурин [32, 33], 6-хлор- 2,8-диметилпурин [33], 6-хлор-8-этил-2-метилпурин [33], 6-хлор-2-метил-8-про- пилпурин [33] и 6-хлор-8-метилпурин [34]. Действием хлорокиси фосфора и N.N-диметиланилина теобромин превращен в 2,6-дихлор-7-метилпурин с выходом 25% [35], что явилось усовершенствованием реакции, осуществленной ранее Фишером и Рисе [36] в запаянных трубках.
Описан ряд случаев, когда оксипурины удалось превратить в соответствующие хлорпроизводные кипячением только с хлорокисью фосфора. Так были получены 6-хлор-2,8-ди(метилмеркапто)пурин [37], 6-хлор-7-метилпурин [38], 6-хлор-2,8-диметилпурин [39] и 6-хлор-8-метилмеркапто-2-метилпурин [21].
Найдено, что при кипячении с хлорокисью фосфора 5-бензоиламино-2,4- диамино-6-оксипиримидин циклизуется и хлорируется с образованием 6-хлор- 2-амино-8-фенилпурина [40]
ОНС1 Н
II N
NHCOC6H5 jpocu /V С6Н5
H2NNH2H2N N
NN ■
Элион и Хитчингс [41] обнаружили, что при действии РОС13 в присутствии N.N-диметиланилина ксантин не хлорируется. Превратить это соединение в 2,6-дихлорпурин с выходом 43% им удалось нагреванием с «пирофосфорил- хлоридом» при 165° в запаянной трубке. «Пирофосфорилхлорид» был приготовлен добавлением воды к хлорокиси фосфора. Сообщается [42], что этот реагент был применен для получения 6-хлорпурина из гипоксантина путем нагревания в запаянной трубке до 165°. Хлорирование 7-метил ксантина удалось осуществить при нагревании его со смесью хлорокиси фосфора и пятихлористого фосфора без использования запаянных трубок [38]. Аналогично 9-фенилксантин (2,6-диокси-9-фенилпурин) был превращен в 2,6-дихлор-9- фенилпурин [43] кипячением со смесью РОС13 и РС15 в течение 40 час.
Дихлорангидрид фенилфосфоновой кислоты, используемый для хлорирования азотсодержащих гетероциклов, нашел ограниченное применение в ряду пуринов [44]. При хлорировании этим реагентом теобромина и мочевой кислоты Робинсон [44] выделил лишь продукты, которые не удалось идентифицировать.
. С помощью бромокиси фосфора [41] гипоксантин и ксантин превращены соответственно в 6-бромпурин и 2,6-дибромпурин.
Реакция оксипуринов с галоидокисями фосфора проходит, по-видимому, по следующему общему механизму: 1) образование связи фосфор — кислород, как в соединении I, и 2) атака ионом галогена, приводящая к замещению обедненного электронами атома кислорода.
В настоящее время еще точно не выяснена роль третичного амина в этой реакции; возможно, однако, что амин образует комплекс с галоидокисью фосфора, облегчая ионизацию сравнительно малополярной хлорокиси фосфора
Для превращения в этих условиях гипоксантина в 6-хлорпурин достаточно нагревания в течение 5 мин при температуре кипения хлорокиси фосфора [451. Небольшая продолжительность реакции исключает возможность прохождения побочных процессов.
Замена галогенов другими галоген-ионами. Фишер [36] сообщил в 1898 г. о получении 2,6-дииодпурина при действии на 2,6,8-трихлорпурин смесью йодистого водорода и йодистого фосфония. В тех же условиях 2,6-дихлор-7- метилпурин был превращен в 2-иод-7-метилпурин [36]. 6-Иод-2-амино-8-окси- пурин синтезирован Фишером [46] нагреванием 6-хлор-2-амино-8-оксипурина с дымящей иодистоводородной кислотой и иодистым фосфонием в запаянной трубке при 100° в течение 4 час.
Фишер описал также получение 9-фенилиодпурина [47] и 9-метилиодпури- на [361 неизвестного строения (вероятно, 2-иодпроизводных) из соответствующих 2,6-дихлорпуринов и иодистоводородной кислоты.
С тех пор появилась лишь одна работа, посвященная замене иодом другого атома галогена, а именно синтезу 6-иодпурина из 6-хлорпурина и иодистоводородной кислоты [411. Для получения 6-иодпурина с хорошим выходом оказалось достаточным применения иодистоводородной кислоты с удельным весом 1,5 без йодистого фосфония [41]. В этих условиях легко проходит превращение 6-хлор-2-аминопурина в 6-иод-2-аминопурин [48]. 2-Хлор-6,8-дииодпурин синтезирован обработкой 2,6,8-трихлорпурина 50%-ной иодистоводородной кислотой при 0° [49].
Ранее сообщалось о неудачных попытках получения 6-фторпурина из 6-хлорпурина [50, 51], однако Беману и Робинсу [52] удалось заменить атом хлора на фтор. Действием фтористого серебра на 6-хлор-9-бенз ил пурин в толуоле им удалось синтезировать 6-фтор-9-бензилпурин (II). Строение этого соединения было подтверждено встречным синтезом исходя из 4,6-дифтор-5-
аминопиримидина (III).
FI NFI NС1 I NС1 I NСН2С6Н5СН2С6Н5AgF—^—>AgF—^—>ч >'—n-ch2c6h5 Nч >'—n-ch2c6h5 NFNH2 NH2CH2C6H51 LF 5NFNH2 NH2CH2C6H51 LF 5NII"(СНзСО^О (С2Н50)3СнF '/Vnh2nhch2c6h5NII"(СНзСО^О (С2Н50)3СнF '/Vnh2nhch2c6h5N
F
I N
F
I N
С1 I N
С1 I N
СН2С6Н5
СН2С6Н5
AgF—^—>
AgF—^—>
ч >'—n-ch2c6h5 N
ч >'—n-ch2c6h5 N
F
NH2 NH2CH2C6H5
1 LF 5
N
F
NH2 NH2CH2C6H5
1 LF 5
N
II
"(СНзСО^О (С2Н50)3Сн
F '
/Vnh2
nhch2c6h5
N
II
"(СНзСО^О (С2Н50)3Сн
F '
/Vnh2
nhch2c6h5
N
III
Фторид серебра в ксилоле был использован для превращения 2,6-дихлор- 7-метилпурина в 2,6-дифтор-7-метилпурин [52]. Этим способом синтезирован также 8-фтор-9-метилпурин [52]
8-Фтор-9-метилпурин8-Фтор-9-метилпурин
8-Фтор-9-метилпурин
8-Фтор-9-метилпурин
Это соединение интересно тем, что оно является первым описанным 8-фторпро- изводным пурина. Реакция обмена проходит только в тех случаях, когда атом водорода в имидазольном кольце замещен алкильной группой. Так, соответствующие фтор производные не удалось получить из 8- и 2-хлорпуринов и 6-хлор-2-аминопурина [52]. Интересным примером, однако, может служить получение 6-фтор-2-амино-9-(2',3',5'-триацетил-|3-о-рибофуранозил)пурина [53]..
Реакция меркапто- и алкилмеркаптогрупп с хлором, бромом или иодом.
Бильтц и Бюлов [54] действовали на 9-метил-8-тиомочевую кислоту иодистым калием и иодом в присутствии бикарбоната натрия и обработали образовавшееся твердое вещество сернистым ангидридом; таким путем они получили с высоким выходом 8-иод-9-метилксантин
ОНОН
| N|N
ЧрSH Д Д1
HQ-У N-CH3 KI НО-1^ N-CH3NN
Действием бромной воды на 2,6-диокси-8-меркапто-9-метилпурин с хорошим выходом синтезирован 8-бром-2,6-диокси-9-метилпурин (IV) [551. В тех же условиях с избытком брома 2,6-диокси-8-меркапто-9-аллилпурин превращался в 8-бром-9-(2,3-дибром-«-пропил)-2,6-диоксипурин [551.
ОНОН
| N| N
Д уSH ли n У УВг
НО— I ”N—СН3 Н2° НоД. J N-CH3
NN
Метилмеркаптогруппы в положениях 6 и 8 пуринового ядра гладко заменяются на атомы хлора [37]. Газообразный хлор в метаноле окисляет метилмеркаптогруппу, делая возможным замену ее ионом хлора.
CH3S Н.ci Н
. I N|N
nY $СН3 С12/V- С1
CH3S— N СНзОН CH3O2S — I IIN
' N. N.
'V
Замещение 2-мётйлмёркаПтбТрупПь1 на Хлор проходит труднее; в выбранных условиях [37] 2,6,8-три(метилмеркапто)пурин превращается в 6,8-дихлор- 2-метансульфонилпурин (V). Аналогичным образом из 6-меркаптопурина получен 6-хлорпурин [37]. Эта реакция может служить общим методом синтеза и найдет широкое применение, поскольку действием газообразного хлора в метаноле из 6-метилмеркапто-2-аминопурина с хорошим выходом синтезирован 6-хлор-2-аминопурин [56]. Адамс и Уитмор [57] не смогли получить этосоединение нагреванием гуанина с хлорокисью фосфора при 150 и 175° или со смесью РОС13 и РС15 при 145°.
Имеются два патента [58, 59], описывающие получение 6-хлорпурина из 6-меркаптопурина и 6-хлор-2-аминопурина из 2-амино-6-меркаптопурина при действии хлора в этиловом спирте. Однако ультрафиолетовый спектр полученного таким способом 6-хлор-2-аминопурина [Хмакс = 295 Мм« (рШ) и Хмако = 292 ммк (pH 11) не совпадает со спектром этого соединения, описанного в работе [56].
Замена меркаптогруппы хлором подробно изучена на примере 2,6,8- тримеркаптопурина [60]. При действии на него газообразного хлора в присутствии метанола и концентрированной соляной кислоты (раствор, насыщенный сухим хлористым водородом) с высоким выходом получен 2,6,8-трихлорпурин [60]. Доступность 2,6,8-тримеркаптопурина [37, 61] делает этот метод синтеза 2,6,8-трихлопурина более привлекательным, чем все ранее описанные. В этих же условиях 2,6-димеркаптопурин превращен в 2,6-дихлорпурин [451. Этот способ имеет несомненное преимущество по сравнению с получением 2,6-ди- хлорпурина хлорированием ксантина в запаянной трубке [41] или циклизацией малодоступного 2,6-дихлор-4,5-диаминопиримидина [62, 63]. С высокими выходами синтезированы 2-хлор-, 6-хлор- и 2,8-дихлорпурины из соответствующих меркаптопуринов при действии газообразного хлора в метанольном, растворе концентрированной соляной кислоты [451.
Этим способом из 8-метилмеркаптопурина можно получить 8-хлорпурин, который не удалось синтезировать другим путем, а из 6-окси-2,8-димеркапто- пурина в одну стадию с хорошим выходом 2,8-дихлор-6-оксипурин (VII), ранее полученный [64] только исходя из 2,6,8-трихлорпурина. Таким образом, эта реакция может служить общим методом получения.
Н н|
NN
У18СНз VCL
( JN СНз0Н’ HC1 ^ JN iN IN
VI
Этим способом 2,8-диокси-6-меркаптопурин превращен в 6-хлор-2,8-диокси- пурин (VIII) [60], который оказался эффективным ингибитором окисления мочевой кислоты уриказой [65]. Показано [65], что это соединение является
продуктом реакции ксантиноксидазы с 6-хлорпурином. Подтверждением отно-ОН НОН Н
| N •| N
VII
сительно мягких условий введения хлора этим способом может служить синтез 6-хлор-9-(Р-о-рибофуранозил)пурина и 6-хлор-2-амино-9-(|3-о-рибофурано-
SH НSH НС12С12СН3ОН, НС1СН3ОН, НС1VIIIVIII
SH Н
SH Н
С12
С12
СН3ОН, НС1
СН3ОН, НС1
VIII
VIII
зил)пурина из соответствующих зидов [66, 67].зил)пурина из соответствующих зидов [66, 67].меркаптопурин- и метилмеркаптопуринрибс-меркаптопурин- и метилмеркаптопуринрибс-
зил)пурина из соответствующих зидов [66, 67].
зил)пурина из соответствующих зидов [66, 67].
меркаптопурин- и метилмеркаптопуринрибс-
меркаптопурин- и метилмеркаптопуринрибс-
Механизм этой реакции состоит в том, что в результате окисления серы значительно снижается электронная плотность связи С — S и ион галогена как нуклеофил атакует молекулу. Промежуточным продуктом реакции по всей вероятности, является сульфохлорид (IX). Наиболее легко заменяется меркаптогруппа в положении 8, затем — в положении 6. Значительно труднее происходит замещение 2-меркаптогруппы. Так, например, в отсутствие водной концентрированной соляной кислоты 2,6,8-тримеркаптопурин превращается в 6-хлор-8-оксипурин-2-сульфокислоту (X) [60]. Очевидно протонирование гетероциклического ядра под действием сильной кислоты облегчает обмен окисленной серы на ион хлора. Эта реакция была использована для получения различных бромпуринов [61].
SH НSH НС12 > СН3ОН, НС1С12 > СН3ОН, НС1С12СН3ОНС12СН3ОНС1 НС1 НН2О » н+Н2О » н+С1 нС1 н
SH Н
SH Н
С12 > СН3ОН, НС1
С12 > СН3ОН, НС1
С12
СН3ОН
С12
СН3ОН
С1 Н
С1 Н
Н2О » н+
Н2О » н+
С1 н
С1 н
При действии на 6-меркаптопурин брома в смеси водной бромистоводородной кислоты с метанолом получен 6-бромпурин с выходом около 75% [61]. Этим способом из 2,6,8-тримеркаптопурина синтезирован не описанный ранее
НО ННО н
| N| N
/ Y Vой/ Y Yон
HS—JN HBr Br — JN
NN
трибромпурин. Используя эту реакцию, удается ввести бром в положение 2 при наличии оксигрупп у 6- и 8-атомов углерода. Исходя из соответст-
SH НВг Н
NN
вующих меркаптопуринов, синтезирован ряд ранее неизвестных простейших бромпуринов, в том числе 2-бром-, 8-бром-, 6,8-дибром- и 2,8-дибромпурины [61]. На примере получения 2-амино-6-бромпурина [61] из 2-амино-6-меркапто- пурина видно, что эта реакция применима и в тех случаях, когда в молекуле имеется аминогруппа. Этим способом синтезированы 6-бром-9-(Р-о-рибофу- ранозил)пурин и 2-амино-6-бром-9-(|3-о-рибофуранозил)пурин из соответствующих 6-меркаптопуриннуклеозидов [68].
Сообщается, что действием газообразного хлора на 2-амино-6-метилмер- капто-3-метилпурин получен 2-амино-6-хлор-3-метилпурин [69]; аналогично приготовлены 6-хлор-З-метилпурин и 6-хлор-8-фенил-3-метилпурин [70]. Обнаружено, что у производных 6-хлор-З-метилпурина заметно повышена способность к нуклеофильному замещению [68, 69].
Другие методы введения галогена. Интересный способ введения хлора в молекулу пурина предложен Приве и Поляк [71], которые действием хлорида железа(Ш) в разбавленной соляной кислоте на 8-гидразинокофеин получили 8-хлоркофеин. Аналогично из 6-гидразинопурина с выходом 6% синтезирован 6-хлорпурин [72].
Прямое введение меркаптогруппы
Получение из галогенпуринов. Впервые синтез пуринового производного, содержащего атом серы, осуществил Фишер [731. Обработкой 2,6-дихлор-7- метилпурина 1н. раствором гидросульфида калия при комнатной температуре он получил 2-хлор-6-меркапто-7-метилпурин, который при действии соляной кислоты дал 6-меркапто-7-метилпурин (XI) [73]
XI
Положение меркаптогруппы было доказано путем превращения соединения XI обработкой разбавленной азотной кислотой в известный 7-метилксан- тин. При действии избытка гидросульфида калия при 100° на 2,6-дихлор-7- метилпурин получен 2,6-димеркапто-7-метилпурин [73].
В тех же условиях из 2,6,8-трихлорпурина и 2,6,8-трихлор-7-метилпурина синтезированы 2,6,8-тримеркаптопурин и 2,6,8-тримеркапто-7-метилпурин [73]
16—617
8-Бромксантин удалось превратить в 2,6-диокси-8-меркаптопурин лишь обработкой гидросульфида калия при 120° в запаянной трубке [73]. 8-Мер-
С1 НSH Н
каптокофеин получен нагреванием 8-хлоркофеина с 1н. раствором гидросульфида калия на водяной бане [74]. Бильтц и Пейкерт [10] синтезировали 3- этил-8-тиомочевую кислоту действием кипящего 1 н. раствора гидросульфида калия на 8-хлор-З-этилксантин.
2,6-Дихлор-8-оксипурин при нагревании с гидросульфидом калия до 140—150° образует 8-окси-2,6-димеркаптопурин [75], в то время как под действием сульфида аммония при 40° он превращается в 2-хлор-8-окси-6-меркапто- пурин [76].
Описан синтез меченного 35S 6-меркаптопурина нагреванием 6-хлорпу- рина, гидросульфида калия и 355-сульфида бария в запаянной трубке при 100° в течение 7 час.
Замена атома хлора серой в пуриновом ряду с помощью тиомочевины впервые была осуществлена Бендихом и сотр. [26], которые получили 6-меркап- топурин кипячением раствора 6-хлорпурина и тиомочевины в этиловом спирте. Предполагается, что промежуточным продуктом реакции является тиуро- ниевая соль. Этот общий метод введения 6-меркаптогруппы использован для получения 6-меркапто-9-фенилпурина [78], 2,8-ди(метилмеркапто)-6-меркапто- пурина [37], 6-меркапто-2,8-диметилпурина [39, 79], 6-меркапто-8-метилпу- рина [30], 6-меркапто-7-метилпурина [8], 6-меркапто-9-метилпурина [80],
- H2NC = NH "
6-меркапто-2-метилпурина [32], 8-метилмеркапто-6-меркаптопурина [19] и 2- метилмеркапто-6-меркаптопурина [29].
Монтгомери и Темпл [81, 82] синтезировали ряд 9-замещенных 6-меркаптопурина нагреванием соответствующих 9-замещенных 6-хлорпуринов с тиомочевиной в инертном растворителе. Аналогично получен 6-меркапто-2-метил- 8-этилпурин [34].
Действием тиомочевины в кипящем абсолютном этиловом спирте 6,8- дихлорпурин удалось превратить в 6,8-димеркаптрпурин [28]
В тех же условиях из 6,8-дихлор-2-метил- и 6,8-дихлор-2-метилмеркаптопу- ринов получены 6,8-димеркапто-2-метилпурин и 2-метилмеркапто-6,8-димер- каптопурин [29], а из 8-хлор-6-метилмеркаптопурина — с хорошим выходом 6-метилмеркапто-8-меркаптопурин (XII) [28]. Наличие в пуриновой молекуле
способность замены галогена приспособность замены галогена присильно электронодонорных групп снижает
способность замены галогена при
способность замены галогена при
CH3S НCH3S НNNssnh2cnh2nh2cnh2XIIXII
CH3S Н
CH3S Н
N
N
s
s
nh2cnh2
nh2cnh2
XII
XII
С1 нС1 нННреакции с тиомочевиной. Так, замещение атома хлора в 8-хлор-6-метиламино- пурине удается провести только при нагревании с 2н. раствором гидросульфида калия в запаянной трубке при 125° [28]. Имеется патентное сообщение [83] о получении 2-хлор-6-меркаптопурина из 2,6-дихлорпурина в спирте при действии 1 моля тиомочевины в присутствии безводного ацетата натрия; если берется избыток тиомочевины, то образуется 2,6-димеркаптопурин. Еще одним примером замены атома хлора в положении 2 на серу с помощью тиомочевины может служить получение 2,6-димеркапто-9-фенилпурина из 2,6-дихлор-9- фенилпурина [43]. Показано [84], что 2,6,8-трихлорпурин с тиомочевиной в кипящем спирте дает 2-хлор-6,8-димеркаптопурин. По-видимому, наличие двух меркаптогрупп затрудняет прохождение нуклеофильной реакции обмена в этих условиях у 2-углеродного атома. Так как тиомочевина, будучи активным нуклеофильным агентом, является слабым основанием, то замещение идет в положениях 6 и 8, как и можно было предвидеть в случае отсутствия возможности образования аниона в имидазольном кольце.
С1 н
С1 н
Н
Н
S
IINH2CNH2
Прямое замещение кислорода серой. Впервые прямая замена кислорода в пуриновом ряду на серу была осуществлена в 1948 г. Хал’ецким и Эшманном [85], которые, нагревая кофеин с трехсернистым фосфором в керосине при. 150—160°, получили 1,3,7-триметилпуринон-2-тион-6 (XIII) с выходом выше 60%. При повышении температуры до 220° ими был выделен 1,3,7-триметил- пуриндитион-2,6 (XIV) с выходом около 50%
210-220°P2S3210-220°P2S3КофеинКофеин150-160°P2S3150-160°P2S3XIIIXIII
210-220°
P2S3
210-220°
P2S3
Кофеин
Кофеин
150-160°
P2S3
150-160°
P2S3
XIII
XIII
Сообщается о синтезе 6-меркаптопурина путем нагревания гипоксантина с пятисернистым фосфором в тетралине [27] с выходом 54%; при этом возвращается около 30% исходного гипоксантина. В дальнейшем этот способ был усовершенствован [86]: в качестве растворителя применен пиридин, время реакции сокращено с 12 до 3 час; в результате выход 6-меркаптопурина повысился до 85% и исходного продукта в реакционной смеси не обнаруживалось [83, 86—88]. Эта реакция, по-видимому, имеет общий характер, с ее помощью можно вводить меркаптогруппу в пуриновое ядро при наличии в нем амино- 16*
группы. Так, например, действием пятисернистого фосфора на гуанин в растворе пиридина получен 2-амино-6-меркаптопурин [56, 89]; аналогично синтезированы 2-амино-6,8-димеркаптопурин из 2-амино-6-окси-8-меркаптопурина [90] и 2,8-диамино-6-меркаптопурин из 2,8-диамино-6-оксипурина [91].
Нн
ОН |SH I
| N| N
nY P2Ss ;NH2
H2N-^JN пиридин H2N-I N
NN
Замещенные 2-амино-6-оксипурины гладко превращаются в соответствующие производные 2-амино-6-меркаптопурина [92]. Сообщается [78, 81] о получении ряда 9-замещенных 6-меркаптопуринов из соответствующих 9-алкил- и 9-арилгипоксантинов. Аналогично синтезированы 9-алкил- и 9-арилзамещен- ные 2-амино-6-меркаптопурины [44, 93, 94]. Этим способом 7-метилгипоксантин и 7-метилгуанин были превращены соответственно в 6-меркапто-7-метилпурин и 2-амино-6-меркапто-7-метилпурин [81.
Наличие в молекуле алкильной и алкилмеркаптогруппы не сказывается на прохождении этой реакции [32, 90]. Если имеется несколько гидроксильных групп, то, как правило, в первую очередь замещается оксигруппа в положении 6. По данным Бимана [95], при действии пятисернистого фосфора в пиридине ксантин с хорошим выходом превращается в 2-окси-6-меркаптопурин. Аналогично из 9-фенил- [43], 9-метил- [96], 7-метил- [8] и 3-метилпроизводных ксантина получены соответствующие 2-окси-6-меркаптопурины. В этих условиях мочевая кислота дает 2,8-диокси-6-меркаптопурин [76, 98] с примесью небольшого количества 2-окси-6,8-димеркаптопурина [76]. Эта реакция непригодна для получения 2,8-диокси-6-меркаптопурина в больших масштабах из-за значительных трудностей при выделении и очистке конечного продукта. Присутствующие в нем примеси продуктов разложения могут быть удалены только с помощью ионообменной хроматографии.
Робинс [28] показал, что при обработке 6,8-диоксипурина пятисернистым фосфором в качестве основного продукта образуется 8-окси-6-меркаптопурин. Позже эта реакция с тем же результатом была повторена Бергманном и Каль- мусом [99]. Увеличение продолжительности реакции приводит к получению 6,8-димеркаптопурина [100, 101]. Из 6,8-диокси-2-фенилпурина с высоким выходом получен 8-окси-6-меркапто-2-фенилпурин [102].
Тионированием теофиллина [103] и теобромина [103, 104] синтезированы соответственно 1,3-диметилпуринон-2-тион-6 и 3,7-диметилпуринон-2-тион-6. 8-Меркаптотеофиллин дает с пятисернистым фосфором в пиридине 8-меркапто- 6-тиотеофиллин [105].
• Если у атомов углерода в положении 2 или 6 находится меркаптогруппа, то тионирование 6-оксигруппы происходит значительно легче. Например, 6-окси-2,8-димеркаптопурин под действием пятисернистого фосфора в пиридине легко превращается в 2,6,8-тримеркаптопурин [37]. Аналогично из 6- окси-2-меркаптопурина с хорошим выходом получен 2,6-димеркаптопурин [95], а из 6,8-диокси-2-меркаптопурина — 8-окси-2,6-димеркаптопурин [371.
ОН НSH Н
IN| N
nY 0Н р2Ч ;0Н
HS-MlN пиридин HS-MlN
NN
8-Окси- и 2,8-диоксипурины, по-видимому, устойчивы по отношению к пятисернистому фосфору [99, 100].'
Интересное наблюдение было сделано Элионом и сотр. [90], которые обнаружили, что при действии пятисернистого фосфора в тетралине 2-амино-6- окси-8-метилмеркаптопурин образует 2-амино-6,8-димеркаптопурин. При проведении этой реакции в пиридине образуется ожидаемый 2-амино-8-метил- меркапто-6-меркаптопурин [56].
SH Н ОН Н
SH нSH н
SH н
SH н
| N| N
Известны лишь две реакции прямого замещения гидроксильной группы в пуринах и обе они осуществляются с помощью соединений фосфора. Возможно, что тионирование пятисернистым фосфором проходит по механизму, сходному с тем, который предложен для взаимодействия оксипуринов с хлорокисью фосфора. Первой стадией, по-видимому, является образование связи кислород — фосфор; далее следует нуклеофильная атака серы с образованием* промежуточного тиофосфорного эфира, который расщепляется при кипячении с водой до меркаптопурина. Бергманн и Кальмус [100, 106] показали, что в синтезе 6-окси-8-меркапто-2-метилпурина промежуточным продуктом реакции является тиофосфорный эфир.
Изучено тионирование некоторых пуринов элементарной серой [107]. При нагревании эквимолярных количеств пурина и серы до 245° с 75%-ным выходом получен 8-меркаптопурин. Взаимодействием 2-аминопурина с 2 экв
НН
NN
ДSHNHz
H2N — JN H2N — J]N KOH H2N -^ "— NH2NNN
серы синтезирован с выходом 15% 2-амино-8-меркаптопурин, строение которого подтверждено встречным синтезом. Тионирование 6-метилпурина до 8-меркапто-6-метилпурина проходит с большим трудом; с гипоксантином, гуанином, 1-окисью 6-метилпурина, 6-хлорпурином, урацилом и 6-метилура- цилом реакция вообще не идет.
Вхождение меркапто группы в положение 8 согласуется с данными Пюль- мана [108], который предсказал, что реакция по этому положению требует наименьшей энергии активации.
При действии диацетилсульфида или тиоуксусной кислоты на 1-окись 6-метилпурина образуется смесь 8- и 2-меркапто-6-метилпуринов. Прямое введение серы в метильную группу 6-метилпурина этим методом осуществить не удалось. Гидразон или оксим пурин-6-альдегида образует с тиоуксусной кислотой ацетильное производное пурин-6-тноальдегида.
X=CH = NNH илиСН= NOH ■X=CH = NNH илиСН= NOH ■
X=CH = NNH или
СН= NOH ■
X=CH = NNH или
СН= NOH ■
При обработке тиоуксусной кислотой 6-гидразинопурина, 6-М-окси- аминопурина, 6-хлор- и 6-иодпуринов образуется 6-меркаптопурин.
Получение аминопуринов путем реакцийпрямого нуклеофильного замещения
Аминопурины из алкилмеркаптопуринов. 8-Аминопурин получается при реакции 8-метилмеркаптопурина с аммиаком при температуре 160° в присутствии ацетата меди или медной бронзы [109]. Аналогичное замещение 8-метилмеркаптогруппы метиламином и диметиламином приводит соответственно к 8-метиламинопурину и 8-диметиламинопурину [109] '
NfY rNH=NNfY rNH=NН
N
fY rNH=
N
N
fY rNH=
N
N
j/YY Y—NHCH3 ^ch3nh2
k /N
N
При действии на 6-хлор-8-метилмеркаптопурин водного раствора аммиака синтезирован 6,8-диаминопурин [28], который в тех же условиях получен из 6,8-дихлорпурипа с более высоким выходом
С1 НI NС1 НI NNH3NH3nh2 нI Nnh2 нI N
С1 Н
I N
С1 Н
I N
NH3
NH3
nh2 н
I N
nh2 н
I N
Губер [ПО] получил ряд 6-замещенных 6-аминопуринов, проведя нуклеофильное замещение карбэтоксиметилмеркаптогруппы в положении 6. Интерес к кинетину, 6-фурфуриламинопурину [111—113], как к ростовому фактору растений, в значительной степени способствовал проведению синтеза подобных 6-замещенных 6-аминопуринов [114—132]. Большинство этих соединений получено из 6-хлорпурина или 6-метилмеркаптопурина нагреванием
с первичными или вторичными аминами.
Ц CH2NH Н
О I N//X/ X
Кинетин
Сообщается [132], что 6-бензиламинопурин и другие близкие кинетину производные, будучи распыленными в виде водных растворов, проявляют свойства консервантов и предохраняют зеленые фрукты и овощи от быстрой порчи [132]. Особенно хорошие результаты получены при обработке салата и шпината.
Введением в положение 9 тетрагидропиранильного остатка синтезирован кинин [133], обладающий исключительно высокой активностью [134]. 6-Бен- зиламино-9-(тетрагидропиранил-2)-пурин (SD 8339) оказался очень активным стимулятором партенокарпии при испытаниях на Calimyrna fig [134].
Н. N/V ^-NHCH3НО—NNН. N/V ^-NHCH3НО—NNRNHR' >RNHR' >RNR' НRNR' НXVXV
Н
. N
/V ^-NHCH3
НО—N
N
Н
. N
/V ^-NHCH3
НО—N
N
RNHR' >
RNHR' >
RNR' Н
RNR' Н
XV
XV
Джонс [135] в 1915 г. осуществил замену метилмеркаптогруппы алкиламинной при получении 2-окси-8-метиламинопурина из 2-окси-8-метилмер- каптопурина (выход 75%)
Н
N
SCH3 CH3NH2
I I*
НО——-N
N
6-Метилмеркаптопурин взаимодействует с различными первичными и вторичными аминами с образованием соответствующих 6-алкиламинопуринов (XV) [27]. Эта реакция проводится при 130—180°, а в случае летучих аминов — в запаянной трубке.
Аналогично из 2-амино-6-метилмеркаптопурина нагреванием с первичными аминами до 130—150° синтезирован ряд 2-амино-6-замещенных 6-амино- пуринов [84, 129, 136]. Несколько 6-окси-2-замещенных аминопуринов (N2- замещенных гуанинов) [92] получено нагреванием 6-окси-2-метилмеркапто-
пурина с аминами в спиртовом растворе при 140°
ОН нОН н
ОН н
ОН н
2,6-Ди(метилмеркапто)пурин дает с водным диметиламином при 150° 6-П,П-диметиламино-2-метилмеркаптопурин [137]. Бензилмеркаптогруппа
■CH3S Н(CH3)2N н
I NIN
N ||N ||||’
CH3S ”NCH3S N
NN
в положении 6 также замещается аминами [137]. При нагревании 2-окси-6-бен- зилмеркаптопурина с водным диметиламином при 130° с выходом 80% получен 2-окси-6-диметиламинопурин. Аналогично из 2,6-ди(бензилмеркапто)пу- рина и водного «-бутиламина при 130° приготовлен 6-бутиламино-2-бензил- меркаптопурин.
Обработкой 6-метилмеркапто-9-(|3-о-рибофуранозил)пурина о,ь-аспара- гиновой кислотой в кипящем водном растворе едкого натра Хамптон [138] синтезировал 6-(1,2-дикарбоксиэтиламино)-9-(|3-о-рибофуранозил)пурин, идентичный аденозилянтарной кислоте, выделенной из печени мышей и крыс [139].
Интересная реакция замещения была осуществлена Уайтхидом и Траверсо [140], которые, нагревая аденин с бензиламином при 165—170° в присутствии хлоргидрата бензиламина, с выходом 54% получили 6-бензиламинопурин. Эта реакция, по-видимому, имеет общий характер: с помощью ее синтезированы кинетин (6-фурфуриламинопурин) и 6-анилинопурин [140]. Этот способ аминирования обладает тем преимуществом, что исходным продуктом служит весьма доступный аденин..
Сообщается о неудачных попытках [92, 141] замены 2-метилмеркаптогруппы в 6-амино-2-метилмеркаптопурине аммиаком или аминами в различных условиях. Причина, по-видимому, состоит в том, что при высоких температурах происходит расщепление пуринового ядра [141].
Аминопурины из галогенпуринов. Крамер [142] получил соответствующие 8-замещенные аминокофеины обработкой 8-хлоркофеина различными алифатическими и ароматическими аминами. Синтез различных 8-замещенных аминокофеинов этим способом осуществлен также другими авторами [143— 147].
Исходя из 8-хлоркофеина и диалкиламиноалкиламинов приготовлено несколько 8-диалкиламиноалкилзамещенных кофеинов (XVI) [146].
Циммер и Метталиа [148] усовершенствовали метод синтеза 8-амино- кофеина, исключив необходимость проведения реакции в запаянной трубке: при кипячении 8-гидразинокофеина с диметилформамидом в течение 14 час они получили 8-аминокофеин с выходом 40%. 8-Гидразинокофеин легко получается из 8-хлоркофеина кипячением с водным раствором гидразингидрата [142]. Аналогичным путем из 8-хлорпараксантина [149] и 8-хлортеофиллина [146] синтезированы различные 8-замещенные аминопроизводные.
Адамс и Уитмор [57] повторили синтез 2-хлор-6-амино-7-метилпурина по Фишеру и провели замещение хлора различными диалкиламиноалки ламинами. Было обнаружено, что при действии диэтиламинопропиламина при температуре ниже 125° образуется 2-хлор-6-(у-диэтиламинопропиламино)-7-метилпурин
СН3СН3
NH2 INH2 I
| NI N
(C2H5)2N(CH2)3NH2^'ll
Cl 1N(C2H5)2N(CH2)3NH JN
NN
Атом хлора в положении 6 2,6-дихлор-7-метилпурина может быть замещен в более мягких условиях; например, диэтаноламин или этиленимин при комнатной температуре дают соответственно 2-хлор-6-ди(оксиэтил)амино-7-метил- пурин и 2-хлор-6-этиленимино-7-метилпурин.
6-Хлорпурин не изменяется при нагревании с концентрированным водным раствором аммиака в запаянной трубке при 100° в течение 4 час [26]. Замещение атома хлора в этом соединении первичными и вторичными аминами удается провести нагреванием в водной или спиртовой среде на водяной бане [25, 55, 64, 136, 149—159].
Сютерленд и Христенсен [130] обрабатывали 6-хлорпурин высокомолекулярными первичными и вторичными аминами в кипящем бутиловом спирте; 6-алкиламинопурины, выделенные из реакции, очищались от непрореагировавших аминов и бутилового спирта перегонкой воднощелочных растворов с водяным паром.
Замещение атома галогена у 8-углеродного атома проходит труднее, чем у шестого. Так, например, при действии метиламина на 6,8-дихлорпурин при 80° образуется 8-хлор-6-метиламинопурин (XVII) [160], который при нагревании до 125° с диметиламином дает 8-диметиламино-6-метиламинопурин (XVIII) [160]. Аналогичным образом из 6,8-дихлорпурина синтезирован изомерный 6-диметиламино-8-метиламинопурин (XIX) [160].
(CH3)2n Н(CH3)2n Н(CH3)2NH >(CH3)2NH >ch3nh2 >ch3nh2 >CH3NH НCH3NH НXVIIXVII
(CH3)2n Н
(CH3)2n Н
(CH3)2NH >
(CH3)2NH >
ch3nh2 >
ch3nh2 >
CH3NH Н
CH3NH Н
XVII
XVII
ch3nh2н(CH3)2N II N/ VNHCH3Nch3nh2н(CH3)2N II N/ VNHCH3N(CH3)2NH(CH3)2NHCH3NH H I N/V ^ N(CH3)2 k /— nNCH3NH H I N/V ^ N(CH3)2 k /— nN
ch3nh2
н
(CH3)2N II N
/ VNHCH3
N
ch3nh2
н
(CH3)2N II N
/ VNHCH3
N
(CH3)2NH
(CH3)2NH
CH3NH H I N
/V ^ N(CH3)2 k /— n
N
CH3NH H I N
/V ^ N(CH3)2 k /— n
N
Описано несколько примеров замещения атома хлора в положении 2 пуринового ядра аммиаком или аминами [64, 84, 136, 161]. Путем ступенчатой замены атомов хлора в 2,6-дихлорпурине синтезирован ряд замещенных 2,6-диаминопуринов [130]. Хлор в положении 6 замещается при кипячении с водными растворами алифатических аминов, тогда как обмен хлора в положении 2 осуществляется обычно нагреванием с соответствующим амином при 130°. Аминолиз различных хлорпуринов подробно изучен Брешерсом с сотр. [114]. Они установили, что при кипячении 2,6-дихлорпурина с водными растворами высококипящих аминов, таких, как фурфуриламин, пиперидин или морфолин, образуются соответствующие 2-хлор-6-замещенные 6-аминопурины. Кипячение же с избытком амина в отсутствие воды приводит к замене обоих атомов хлора. Изучение поведения 2,6,8-трихлорпурина показало, что при кипячении с водным раствором амина заменяется только 6- углеродный атом. Если же 2,6,8-трихлорпурин кипятить с избытком фурфу- риламина, «-гексиламина или гидразина, то получаются соответственно 2,6,8-трифурфуриламино-, 2,6,8-три-(«-гексиламино)- и 2,6,8-тригидразино- пурины.
Строго контролируя условия реакции, можно, например, получить такое соединение, как 2,8-ди-(«-гексиламино)-6-морфолинопурин [136].
Несколько необычный метод замены гидроксила диалкиламинной группой в пуриновом ряду предложен Робинсом и Христенсеном [25]: при действии смеси триалкиламина и хлорокиси фосфора оксигруппа в гипоксантине и ксантине замещается соответствующим диалкиламинным остатком. Так, из ксантина, хлорокиси фосфора и триэтиламина получен 2,6-бис-(диэтиламино)пурин. Аналогично приготовлен 2,6-бис-(диметиламино)пурин (XX). Прёдпола-
■ НО Н(CH3)2N н
| NI N
У\/ \/\/ \
N II ||(CH3)3NN || II
НО-^Poci^ (CH3)2N-MI81NN
XX
гается, что промежуточным продуктом этой реакции является 2,6-дихлорпу- рин, который, взаимодействуя с избытком триалкиламина, по-видимому, образует четвертичную соль, превращающуюся при нагревании в диалкиламинное производное.
Интересным примером введения замещенной аминогруппы может служить реакция 6-хлорпурина с аспарагиновой кислотой при pH 9,5, приводящая к 6-сукциниламинопурину [162], являющемуся продуктом дегидратации аденилянтарной кислоты [163]. Сообщается о получении других 6-пуриниламино- кислот взаимодействием 6-хлорпурина с различными аминокислотами [157, 164, 165].
Н
НООС—С — СН2СООН
Cl НNH Н
Сукциниламинопурин
Обработкой 2,6,8-трихлорпурина аспарагиновой кислотой при pH 9 получен 6-(1,2-дикарбоксиэтиламино)-2,8-дихлорпурин [166], который был восстановлен в сукциниламинопурин смесью йодистого фосфония и йодистого
водорода. При взаимодействии 2,6,8-трихлорпурина с о,ь-аланином в кипящем растворе карбоната натрия образуется 6-(1-карбоксиэтиламино)-2,8- дихлорпурин [167]. Сукциниламинопурин и подобные ему карбоксиаминопурины легко расщепляются при нагревании с водой в присутствии некоторых ионов металлов, превращаясь в аденин или 6-аминопурин [167]. Найдено, что оптимальным условием для такого расщепления является нейтральная среда. Можно представить, что здесь имеет место следующий механизм: в результате протонирования аминогруппы происходит разрыв связи С — N, который облегчается в результате образования хелатного комплекса с участием этого атома азота [167]. Возникающий карбониевый ион может затем присоединить гидроксил или отщепить протон и превратиться в фумаровую кислоту.
NH2 н°н
y\/N\ нс - сн2 — соон
NОМ
Кислотные фрагменты не идентифицированы. По-видимому, эта химическая реакция аналогична ферментативному превращению, проходящему при аминировании инозина, которое приводит к аденилянтарной кислоте.
Робинс с сотр. 1168], а также Монтгомери с Хевсоном и Темпле [169] синтезировали ряд 6-этилениминопроизводных пурина (XXI), которые обладают умеренной противоопухолевой активностью. Эти соединения получены действием этиленимина на 6-хлор-9-алкилпурины; в отсутствие заместителя в положении 9 реакция проходит также по имидазольному кольцу [168], но в результате образуются продукты, которые не удалось идентифицировать.
XXIXXI
XXI
XXI
При действии на галогенпурины третичных аминов получены соответствующие четвертичные соли [68, 170, 171]. Из 2-хлор-6-оксипурина и гистамина синтезирован 6-оксипуринил-2-гистамин [49].
Описан несколько необычный путь синтеза 8-аминокофеина [148] путем превращения 8-бромкофеина действием гидразина в 8-гидразинокофеин и обработкой последнего кипящим диметилформамидом. При получении 8-амино- гуанозина из 8-бромгуанозина был использован водный гидразин [171].
Другой косвенный метод синтеза аминопуринов из хлорпуринов также включает стадию получения соответствующих гидразинов [172]. Так, действием гидразина на 2,6,8-трихлор-7-метилпурин приготовляют 2,6,8- тригидразино-7-метилпурин, который при обработке HNO2 превращается в 2,6,8-триазидо-7-метилпурин. Каталитическое гидрирование его
над палладированным углем дает 2,6,8-триамино-7-метилпурин [172]. Взаимо-СН3• СН3
С1 I- H2NNH I
|N| N
C1 h2nnh2NHNH2
NЦ
Cl NN
I HONOI HONOCH3CH3CH3CH3NNNNдействием некоторых хлорпуринов с пиридином синтезированы интересные пуринпиридиниевые бетаины (XX 1а—ХХ1в) [1731:действием некоторых хлорпуринов с пиридином синтезированы интересные пуринпиридиниевые бетаины (XX 1а—ХХ1в) [1731:
I HONO
I HONO
CH3CH3
CH3CH3
NN
NN
действием некоторых хлорпуринов с пиридином синтезированы интересные пуринпиридиниевые бетаины (XX 1а—ХХ1в) [1731:
действием некоторых хлорпуринов с пиридином синтезированы интересные пуринпиридиниевые бетаины (XX 1а—ХХ1в) [1731:
Обнаружено, что при дезацетилировании 2-амино-6-фтор-9-(2',3',5'- три-0-ацетил-|3-о-рибофуранозил)пурина метанольным . раствором аммиака происходит замещение фтора с образованием 2,6-диамино-9-(|3-п-рибофурано- зил)пурина [53]. Атом фтора в положении 2 легко замещается при действии алкиламинов [114]. Например, обработка 2-фтор-6-бензилокси-9-(|3-о-рибо- фуранозил)пурина (XX 1г) метиламином приводит к селективной замене атома галогена и получению соединения ХХ1д [174]. Иначе ведет себя 2-хлор-6- метокси-9-(Р-о-рибофуранозил)пурин, который с метанольным раствором аммиака дает 2-хлораденозин [1751
СН2ОI Nch3nh2XX/ S
>н I
CH3N-^ I'А
N |
R
ХХ1д
Алкокси- и алкилмеркаптопурины
Впервые синтез алкоксипурина был осуществлен Фишером [151], который кипячением 8-бромкофеина со спиртовым раствором едкого кали получил 8-этоксикофеин. Позже он синтезировал 8-метоксикофеин [1551 из 8-хлор- кофеина действием метанольного раствора едкого натра. Вислиценус и Корбер [176], а также Бильтц и Бергиус [177] повторили эти синтезы. Бауманн [178}
получил из 8-хлоркофеина и фенола в присутствии эквивалентного количества едкого кали 8-феноксикофеин. Ряд 8-алкоксипроизводных кофеина приготовлен кипячением 8-хлор- или 8-бромкофеина со спиртами, содержащими 1 же натрия [179]. 8-(2-Метоксиэтокси)кофеин [180] и другие 8-(2-алко- ксиэтокси)производные кофеина [181] получены из 8-хлоркофеина и соответствующих спиртов в присутствии щелочи. Некоторые из этих соединений, как оказалось, обладают цитостатическим действием на опухолевые клетки в культуре ткани [180, 181].
Показано [182], что при действии на 2,6,8-трихлорпурин кипящего раствора этилата натрия в этиловом спирте получается с выходом около 70% 8-хлор-2,6-диэтоксипурин. Таким образом оказалось, что проведение реакции в запаянной трубке по Фишеру [64] совсем не обязательно. Из 2,6-дихлор- 7-метилпурина действием этилата натрия при комнатной температуре получен 2-хлор-6-этокси-7-метилпурин. 2,6-Диаллилокси-7-метилпурин и 2,6-ди-(н- пропокси)-7-метилпурин синтезированы нагреванием 2,6-дихлор-7-метилпу- рина с соответствующим алкоголятом при 100—140° [183]. При обработке 2,6,8-трихлор-7-метилпурина (XXII) спиртовым раствором едкого кали при 40° образуется 2-хлор-6,8-диэтокси-7-метилпурин (XXIII) [155]
СН3СН3
С1 |С2Н5О|
|N|N
Y C1ОС2Нз
Cl J)N. C1 “к N
NN
XXIIXXIII
Ряд 6-алкоксипуринов получен из соответствующих алкоголятов натрия и 6-хлорпурина [184]. Описан синтез 2-этокси-9-метиладенина (XXIV) нагреванием 2-метансульфонил-9-метиладенина с кипящим раствором этилата натрия в этиловом спирте [141]
nh2nh2
|N| N
Z\/\^\/'\
N II IC2H5ONaN I I
CH3O2S j) N — CH3C2H5O N _ CH3
NN
XXIV
Нагреванием 2-хлораденина с метилатом натрия в запаянной трубке при 150° получен 2-метоксиаденин [185, 186]; аналогично из 8-хлораденина приготовлен 8-метоксиаденин [28]. Ряд других алкоксипуринов синтезирован путем нуклеофильного замещения атома галогена алкоголятом натрия [28, 38, 146, 180, 183, 187—190]. Описано получение нескольких 6-феноксипури- нов взаимодействием соответствующих 6-хлорпуринов с фенолятом натрия или калия [38, 42].
Заслуживает внимания синтез 8-метоксикофеина действием на 1,3,7- •триметилмочевую кислоту диазометана [191].
СН3СН3
О |О|
IIN[|N
ch2n2
NN
II
сн3сн3
8-Метоксикофеин
Аналогично из 1,7,9-триметилмочевой кислоты приготовлен 2-метокси-1,7,9- триметилпуриндион-6,8 [191]
ch2n2ch2n2
ch2n2
ch2n2
Фишер [151], обработав сухую серебряную соль 1,3,7-метилмочевой кислоты (8-оксикофеина) иодистым этилом в запаянной трубке при 100°, с хорошим выходом получил 8-этоксикофеин, идентичный приготовленному [151)
СН3СН3
О|О|
IIN||N
сн3 -0 Ag+СН3 -ОС2Н5
о ='х NО =!х ”N
NN
II
сн3сн3
8-Этоксикофеин
из бромкофеина и спиртового едкого калия. При обработке 8-хлор-2-тиокофеина метилатом натрия образуется 8-метокси-2-тиокофеин [192].
Взаимодействием 6-хлор-2-аминопурина со спиртами в присутствии соответствующих алкоголятов синтезирован ряд 2-амино-6-алкоксипуринов [193].
Впервые получение алкилмеркаптопурина было описано Фишером [73], который обработкой 6-меркапто-7-метилпурина 1 молем йодистого метила в присутствии 1 и. раствора щелочи синтезировал 6-метилмеркапто-7-метил- пурин почти с количественным выходом
СН3СН3SH |CH3S |СН3СН3SH |CH3S |
СН3СН3
SH |CH3S |
СН3СН3
SH |CH3S |
На основании того, что при нагревании этого соединения с кислотой выделялся метилмеркаптан, Фишер [73] пришел к выводу, что алкилирование идет по атому серы. Действием йодистого метила на 2-окси-8-меркаптопурин в присутствии основания Джонс [194] получил 2-окси-8-метилмеркаптопурин.
Бильтц и Гейдрих [195] приготовили 8-метилмеркаптокофеин, обработав 8-меркаптокофеин диметилсульфатом. Найдено [196], что действием йодистого метила в присутствии основания при комнатной температуре 8-меркаптотео- бромин и 8-меркаптотеофиллин могут быть превращены в соответствующие 8-метилмеркаптопурины (XXV и XXVI). Диметилсульфат в тех же условиях дает 8-метилмеркаптокофеин (XXVII), который также получается с хорошим выходом обработкой 2,6-диокси-8-меркаптопурина (XXVIII) избытком диметилсульфата в присутствии 2 и. раствора едкого натра при комнатной температуре [196]. При кипячении 8-меркаптотеобромина или 8-меркаптотео- филлина с избытком бромистого этила и 1 и. раствором едкого натрия также с хорошим выходом образуются соответственно 8-этилмеркаптотеобромин
н 8-этилмеркаптотеофиллин.
О Н
II N
СНз-^Y V 51
о 4 М N
СН3
(CH3)2SO4-он(CH3)2SO4-онСН3СН38-Метилмеркаптокофеин XXVII8-Метилмеркаптокофеин XXVII-ОН (CH3)2SO4-ОН (CH3)2SO4(CH3)2SO4 или ch2n2(CH3)2SO4 или ch2n2-он СН31-он СН31XXVIXXVIXXVIIIXXVIII8-МеркаптотеоброминXXV8-МеркаптотеоброминXXV8-Меркаптоте офиллин
(CH3)2SO4
-он
(CH3)2SO4
-он
СН3
СН3
8-Метилмеркаптокофеин XXVII
8-Метилмеркаптокофеин XXVII
-ОН (CH3)2SO4
-ОН (CH3)2SO4
(CH3)2SO4 или ch2n2
(CH3)2SO4 или ch2n2
-он СН31
-он СН31
XXVI
XXVI
XXVIII
XXVIII
8-МеркаптотеоброминXXV
8-МеркаптотеоброминXXV
Если обрабатывать 2,6-диокси-8-меркаптопурин (XXVIII) избытком диазометана, то метилированию подвергаются 1-, 3- и 7-атомы азота и в качестве основного продукта получается 8-метилмеркаптокофеин (XXVII) [196]. 2,6- Диокси-8-меркапто-9-метилпурин дает с хлоруксусной кислотой в присутствии основания 2,6-диокси-8-карбоксиметилмеркапто-9-метилпурин (XXIX) [55]
ОНОН
IN|N
/У V SHcich2cooh /V V SCH2COOH
НО 4 / N - СН3НО 4 } N - СН3
NN
XXIX
Действием на 8-меркапто-2-тиотеофиллин диметилсульфата в присутствии основания получен 8-метилмеркапто-2-тиотеофиллин [101].
О синтезе различных 6-алкилмеркаптопуринов обработкой соответствующих 6-меркаптопуринов алкилгалогенидами в присутствии оснований сообщаемся в работах [27, 81, 94, 128, 197—201]. 6-Пуринилкарбоновые кислоты излучены из 6-меркаптопурина [202, 203] и 2-амино-6-меркаптопурина [56] действием а- или |3-бромалкановых кислот. Алкилирование 2-амино-6-мер- каптопурина алкилгалогенидами дает соответствующие 2-амино-6-алкилмер- каптопурины [56, 90]. Строение 2-амино-6-метилмеркаптопурина, полученного прямым метилированием 2-амино-6-меркаптопурина, установлено [56] встречным синтезом исходя из 2,4,5-триамино-6-метилмеркаптопиримидина путем замыкания цикла под действием смеси ортомуравьиного эфира и уксусного ангидрида.■
8-Метил- и 2-метилмеркаптопурины получены метилированием соответствующих 8- и 2-меркаптопроизводных [109]. Аналогично приготовлены 6,8-
ди(метилмеркапто)пурин и 2,6,8-три(метилмеркапто)пурин из 2,8-ди- и 2,6,8- тример каптопуринов соответственно [37]. Сообщается о синтезе 6-карбэтокси- метилмеркаптопурина [ПО] и 8- и 2-карбоксиметилмеркаптопуринов [109].
SH НCH3S НSCH3
IN|N|
/Y CHsI >
H2N-O'N NHiOH~^ H2N-NIn H2NNH2
NNN
Получение других алкилмеркаптопуринов прямым алкилированием меркаптопуринов описано в работах [28—30, 38, 75, 76, 92, 137, 170, 192, 204—108].
Сообщается [209], что при действии хлорацетона на 8-мер капто-6-этилпу- рин получен 4-этил-6-метилтиазоло[2,3-/]пурин [209]
Н5С2 н I NН5С2 н I NNNС1СН2СОСНзС1СН2СОСНзС2Н5 IС2Н5 I4-Этил-6-метилти- азоло[2,3-/]пурин4-Этил-6-метилти- азоло[2,3-/]пурин
Н5С2 н I N
Н5С2 н I N
N
N
С1СН2СОСНз
С1СН2СОСНз
С2Н5 I
С2Н5 I
4-Этил-6-метилти- азоло[2,3-/]пурин
4-Этил-6-метилти- азоло[2,3-/]пурин
Аналогично из 8-меркаптотеофиллина и хлорацетона синтезирован
1,3,6-триметилтиазоло[2,3-/]пуриндион-2,4 (XXX) [210]
ОНОII N||ОНОII N||XXXXXX
ОНО
II N||
ОНО
II N||
XXX
XXX
NH2HNH2HNN+ С1СН2СОСН3+ С1СН2СОСН3•НС1•НС1HCl —> C2H5OHHCl —> C2H5OHXXXIXXXI
NH2H
NH2H
N
N
+ С1СН2СОСН3
+ С1СН2СОСН3
•НС1
•НС1
HCl —> C2H5OH
HCl —> C2H5OH
XXXI
XXXI
Реакция 2,6-диамино-8-меркаптопурина с хлорацетоном описана Гордоном [211]. Он выделил промежуточный 2,6-диамино-8-ацетонилмеркаптопурин, который действием спиртового раствора хлористого водорода превращен в 2,4-диамино-6-метилтиазоло[2,3-/]пурин (XXXI)
nh2 н
I N
1з1з/V \-SCH2COCH:
1з
1з
N
Следует отметить, однако, что ни один из авторов [209—211] не доказал, что замыкание цикла проходит по положению 7 пуринового ядра. Вполне возможно, что в циклизации участвует атом азота в положении 9. Определенная ясность в этот вопрос была внесена последующими работами. Элдерфилд
и Прасад [212] показали, что циклизация 6-окси-8-карбоксиметилмеркапто- 2-метилпурина под действием уксусного ангидрида приводит к 6,7-дигидро- 4-окси-2-метилтиазоло[2,3-/]пуринону-6 (XXXII). Аналогично 8-карбокси- этилмеркаптопурин превращается в 6,7-дигидро-4-окси-2-метил-1,3,6-тиазоло- [2,3-/]пуринон-6 [212].
ОН НОН Н
| N| N
SH cich2coohSCH2COOH (сн3со)2о
сн3-М1—I^Нз-М!—Ц>
NN
■ОН .
_ ■Лг'П"0
(2н I I I I
XXXII
Первой описанной реакцией замены галогена на алкилмеркаптогруппу явилось получение ряда 8-алкилмеркаптокофеинов действием алкилмеркап- тидов натрия на 8-хлоркофеин в 50%-ном водном спирте [144]
Ряд 6-алкилмеркаптопуринов приготовлен из 6-хлорпурина и соответствующих алкилмеркаптанов в растворе разбавленного едкого кали и диоксана [30, 37, 72, 142]. Димеркаптоэтан с 6-хлорпурином дает с хорошим выходом соединение XXXIII [200]
С1 н
INN N
I сн2
I сн2
S н
I N
XXXIII
При нагревании 6,8-дихлорпурина на водяной бане с избытком метил- меркаптида калия получен 8-хлор-6-метилмеркаптопурин (XXXIV) [28]. Строение этого соединения подтверждено синтезом соединения XXXIV из 17—617
8-окси-6-метилмеркаптопурина (XXXV) [28] и хлорокиси фосфора. Изомерный 6-хлор-8-метилмеркаптопурин приготовлен аналогично из 6-окси-8-метил- меркаптопурина [28]. 6,8-Дихлор-2-метилмеркаптопурин при нагревании на
водяной бане с избытком метилмер каптана
8-хлор-2,6-ди(метилмеркапто)пурин
6,8'ди(метилмеркапто)пурин [28]
[37], а
в присутствии основания дает 6-хлор-8-метилмеркаптопурин —
Cl Н
I N
CH3S
H
N
CH3S
H
N
CH3SK
РОС1з
N
N
N
XXXIV
Ч /N
N
XXXV
CH3I
-OH
SH H
I N
Ч /N
N
ЛИТЕРАТУРА
F
F
F
F
F
F
F
s c s c s c s c s c s c s c
h h h h h h h
e e e e e e e
г, г, г, г, г, г, г,
Ann., А с h, Вег., Вег., Вег.,
215, 271 (1882).
, Ber., 28, 3135 (1895).
17, 328 (1884).
2568 (1898).
271 (1899).
A ch, Ber., 31, 1980 (1898).
С 1 e m m, Ber., 31, 2622 (1898).
8. Fischer, Вег., 30, 2400 (1897).
Fisc
В i 1 t
Fisc
Fisc
В i 1 t
14. Gul
15. Бол
h z, h h z, a
e r, Ber., 28, 2480 (1895).
Peukert, Ber., 58, 2190 (1925).
er, A ch, Ber., 30, 2208 (1897).
e r, Ber., 30, 2220 (1897).
Billow, Ann., 423, 159 (1921).
nd, Story, J. Chem. Soc., 1938, 260.
д ы р е в,
Макитра, ЖПХ, 28, 399 (1955).
16. G u 1 1 а г d, Story, J. Chem. Soc., 1938, 694.
17.
О в ч
a p о в a,
Николаева, Чаман, Головчинская, ЖОХ, 32,
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26- 27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
2010 (1962).
D a v о 1 1, Lythgoe, Todd, J. Chem. Soc., 1946, 836.
D a v о 1 1, Lowy, J. Am. Chem. Soc., 73, 2936 (1951).
Г a p к у ш а, ЖОХ, 27, 1712 (1957).
i n g, King, S p e n s 1 e y, J. Chem. Soc., 1947, 1247.
К К м R R В E R N К В R
i n g, King, J. Chem. Soc., 1947, 943.
a r s h a 1 1, Walker, J. Chem. Soc., 1951, 1016.
о b i ns, Christensen, J. Org. Chem., 16, 324 о b i ns, Christensen, J. Am. Chem. Soc., 74, e n d i c h, R u s s e 1, F о x, J. Am. Chem. Soc., 76, lion, В u r g i, H i t c h i n g s, J. Am. Chem. Soc., о b i n s, J. Am. Chem. Soc., 80, 6671 (1958).
(1951).
3624 (1952).
6073 (1954).
74, 411 (1952).
о е 1 1, ■ о р р е 1,
a г о о b i
C r a v C r a v
Robins, J. Org. Chem., 24, 320 (1959).
R
n e, J.
n s, J е г i, е г i,
У р е ц к а я, Fischer,
оZZ
о b i n s, J. Org. Chem., 23, 1457 (1958).
Med. Chem., 6, 39 (1963).
n e s, Lin, J. Org. Chem., 21, 695 (1956).
о n i, о n i,
Chimica,
33,
Chimica, 34,
Рыбкина, Мень
Reese, Ann., 221, 336 (1883).
473 (1957).
267 (1958).
шиков, ЖОХ, 30, 327 (1960).
N о e 1 1, Robins, J. Am. Chem. Soc., 81, 5997 (1959).
38- Prasad, Robins, J. Am. Chem. Soc., 79, 6401 (1957).
39. Prasad, N о е 1 1, Robins, J. Am. Chern. Soc., 81, 193 (1959).
40. Elion, В u r g i, H i t c h i n g s, J. Am. Chem. Soc., 73, 5235 (1951).
41.
42.
43.
44.
45.
Elion, H i t c h i n g s, J. Am. Chem. Soc., 78, 3508 (1956).
Пат. США 2746961 (1956)..
Koppel, Robins, J. Am. Chem. Soc., 80, 2751 (1958).
~" n, J. Am. Chem. Soc., 80, 5481 (1958).
R
В
F
F
В
В
G
о b i n s о e a m a n, i s c h e r, i s c h e r, e a m a n, a 1 1 w e g,
Robins, J. Appl. Chem., 12, 432 (1962).
Ber., 31, 2619 (1898).
v. L о e b e n, Ber., 33, 2278 (1900).
Robins, неопубликованные данные.
Ann., 649, 114 (1961).
_ i ne r-So г о 1 1 a, В e n d i c h, J. Am. Chem. Soc., 80, 5744 (1958). 51. В e n d i c h, G i ner - S о г о 1 1 a, Fox, в книге «The —• ••
52.
53.
54.
55.
56.
Purines»,
В G В В
D
e a m a e r s t e i 1 t z, i 1 t z,
A Ciba Foundation Symposium, Boston, 1957, n, Robins, J. Org. Chem., 28, 2310 (1963).
r, Beaman, Robins, J. Med. Chem., 6, Bulow, Ann., 426, 306 (1922).
Chemistry and Biology of pp. 7—8.
340 (1963).
57. A
58.
59.
60.
a v d a
Пат.
Англ. Rob
. Sauer, Ber., 64, 752 (1931).
e s et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 2633 (1960).
ms, Whitmore, J. Am. Chem. Soc., 67, 1271 (1945). США 2815346 (1957).
пат. 767216 ins, J. Org.
(1957).
Chem., 26, 447 (1961).
. 61. Be a m a n, Gerster, Robins, J. Org. Chem., 27, 986 (1962).
Montgomery, J. Am. Chem. Soc., 78, 1928 (1956).
Goldman, M a r s i c o, G a z z о 1 a, J. Org. Chem., 21, 599 (1956).
Fischer, Ber., 30, 2226 (1897).
D
R
R
G
T
В
P
G
F
F
R
u g g a n, Titus, J. Biol. Chem., 234, 2100 (1959).
о b i n s, J. Am. Chem. Soc., 82, 2654 (I960).
о b i n s, Biochem. Preparations, 10, 145 (1963).
erster, Jones, Robins, j. Org. Chem., 28, 945 (1963).
о w n s e n d, Robins, J. Am. Chem. Soc., 84, 3008 (1962). e r g m a n, Neiman, Kleiner, J. Chem. Soc., 1966(C), 10. r i e w e, P о 1 j a c k, Chem. Ber., 88, 1932 (1955).
i n e r ■ So г о 1 1 a, В e n d i c h, J.
i s c h e r, Ber., 31, 431 (1898).
i s c h e r, Ber., 32, 485 (1899).
88, 1932 (1955).
Am. Chem. Soc., 80, 3932 (1958).
ay, Chakravarti, Bose, J.
76. Elion, Mueller, Hitchings,
Chem. Soc., 123, 1957 (1923).
..„ . J. Am. Chem. Soc., 81, 3042 (1959).
77. Elion, H i t c h i n g s, J. Am. Chem. Soc., 76, 4027
78. Greenberg, Ross, Robins, J. Org. Chem., 24, ~Zoni, Chimica, 34, 185 (1958).
79. Cr
a v e r i,
(1954).
1314 (1959).
Robins, Lin, J. Am. Chem. Soc., 79, 490 (1957).
Montgomery, Temple, J. Am. ""_
Montgomery, Temple, J. Am.
Chem. Soc., 79,
83.
Пат. США
2697709 (1954).
., 5238 (1957).
Chem. Soc., 80, 409 (1958).
84. В a 1 1 w e g, Ann., 649, 114 (1961).
85.
86.
X а л e ц
В e
V i
C e
E 1
E 1
J о
E
К
N
В
R
В
L
a m a out, i" n y, i о n, i о n n e s, i о n
к и n,
о p p e о e 1 1, e a m a
й, Эшман, ЖОХ, 18, Robins, J. Am. Chem.
2116 (1948).
..Soc., 83, 4038 (1961).
R u m p f, Douyille, Bull. soc. chim. France, 1959, 1123.
Semonsky, Ceskoslov. farm., 7, 402 (1958).
" i t c h i n g s, J. Am. Chem. Soc., 77, 1676 (1955).
al., J. Am. Chem. Soc., 81, 1898 (1959).
H
et R et
R n,
о b i n s,
Chem. Soc., 81, 1898 (1959).
Am. Chem. Soc., 82, 3773 (1960).
Chem. Soc., 78, 217 (1956).
Robins, J. Am. Chem. Soc., 81, 3046 (1959).
Med. Pharm. Chem., 5, 558 (1962).
J. Am. Chem. Soc., 76, 5633 (1954). неопубликованные данные.
о b i n s, J. al., J. Am. O’B r i e n, о b i n s, J.
99.
100.
101.
102.
e r
о о
Ber В e r В e r Ber
gmann et al., J. Org. Chem., 26, 1504 (1961).
' al., J. Am. Chem. Soc., 81, 3039 (1959).
n, К a 1 m u s, J. Org. Chem., 26, 1660 (1960).
. К a 1 m u s, J. Chem. Soc., 1962, 860.
an, К a 1 m u s, Bull. Research Council Israel, ПА, 1 (1962).
- -L J. Chem. Soc., 1963, 3729.
et
g g g g
m m m m
a a
n n,
103. W о о 1 d
Ka 1
D i e
a r
n
et al.,
i d g e. Slack, J. Chem. Soc., 1962, 1863.
m u s, Bergmann, J. Chem. Soc., 1960, 3679.
В u r g i s о n, J. Med. Chem., 9, 160 (1966).
Bergmann, К a 1 m u s, Bull. Research Council Israel, 10A, 133 (1961).
Giner-Sorolla, Thom, В e n d i c h, J. Org. Chem., 29, 3209 (1964).
t z,
Pullman, J. Chern. Soc., 1959, 1621.
Albert, Brown, J. Ch^m. Soc., 1954, 2060.
Huber, Angew. Chern., 68, 706 (1956).
Milleretal.,J.Am.Chem.Soc.,77,2662(1955).
Milleretal.,J.Am.Chem.Soc.,77,1392(1955).
M i 1 1 e retal.,J.Am.Chem.Soc.,78,1375(1956).
Breshears et al., J.Am. Chem.Soc., 81,3789 (1959).
Baizer et al., J. Org. Chem., 21, 1276 (1956).
Daly, Christensen, J. Org. Chem., 21, 177 (1956).
Bullock, Hand, Stokstad, J. Am. Chem. Soc., 78, 3693 (1956).
Skinner, S h i v e, J. Am. Chem. Soc., 77, 6692 (1955).
О к u m u r a et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 30, 194 (1957).
Okumura et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 32, 886 (1969).
Okumura et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 32, 889 (1959).
Schindler, Helv. Chim. Acta, 40, 2156 (1957).
A 1 m i r a n t e Ann. chim. (Rome), 49, 333 (1959).
Let ire, В a 1 1 w e g, S c h 1 e i c h, Naturwiss., 44, 634 (1957).
Lettre, Endo, Naturwiss., 43, 84 (1956).
Skinner, Gardner, S h i v e, J. Am. Chem. Soc., 79, 2843 (1957).
Ham et al., J. Am. Chem. Soc., 78, 2648 (1956).
Skinner et al., J. Am. Chem. Soc., 78, 5097 (1956).
Leonard et al., J. Am. Chem. Soc., 81, 907 (1959).
Sutherland, Christensen, J. Am. Chem. Soc., 79, 2251 (1957).
Supniewski, Bany, Bull. acad. polon. sci., Ser. sci. biol., 4, 361 (1956) [C. A., 54, 1527 (1060)}.
Пат. США 3013885 (1961).
Robins et al., J. Am. Chem. Soc., 83, 2574 (1961).
Crane, Overbee k, Science, 147, 1468 (1965).
Johns, J. Biol. Chem., 21, 320 (1915).
Montgomery, H о 1 u m, J. Am. Chem. Soc., 80, 404 (1958).
Montgomery, H о 1 u m, J о h n s t о n, J. Am. Chem. Soc., 81, 3963 (1959);
Leonard et al., Arch. Biochem. Biophys., 99, 16 (1962).
Hampton, J. Am. Chem. Soc., 79, 503 (1957).
J о к 1 i k, Biochim. et Biophys. Acta, 22, 211 (1956).
Whitehead, Travers o, J. Am. Chem. Soc., 82, 3971 (1960).
Andrews et al., J. Chem. Soc., 1949, 2490.
Cramer, Ber., 27, 3089 (1894).
В 1 i с к e, G о d t, J. Am. Chem. Soc., 76, 2835 (1954).
Long, J. Am. Chem. Soc., 69, 2939 (1947).
Einhorn, Baumeister, Ber., 31, 1138 (1898).
Burckhalter, Dill, J. Pharm. Assoc., 48, 190 (1959).
К 1 о s a, Starke, Naturwiss., 46, 401 (1959).
Zimmer, M e t t a 1 i a, J. Org. Chem., 24, 1813 (1959).
В 1 i с к e, G о d t, J. Am. Chem. Soc., 76, 3655 (1954).
S c h u 1 t z e n, Z. Chem., 1867, 614.
Fischer, Ann., 215, 253 (1882).
Герм. пат. 3999903 [Frdl., 14, 1325 (1921 — 1925)].
Morozowich, В о p e, J. Am. Pharm. Assoc., 47, 173 (1958).
Rosenthaler, Arch. Pharm., 266, 695 (1929).
Fischer, Ber., 30, 1846 (1897).
Montgomery, H о 1 u m, J. Am. Chem. Soc., 79, 2185 (1957).
L e t t г ё, В a 1 1 w e g, Ann., 633, 171 (1960).
Lettre, В a 1 1 w e g, Ann., 649, 124 (1961).
Brown, England, Lyall, J. Chem. Soc., 1966(C), 10.
Robins, J. Am. Chem. Soc., 80, 6671 (1958).
Fischer, Ber., 31, 542 (1898).
Carter, J. Biol. Chem., 223, 139 (1956).
Carter, Cohen, J. Biol. Chem., 222, 17 (1956).
В a 1 11 i o, D i V i t t о r i o, Gazz. chim. ital., 90, 501 (1960).
Ward et al., J. Org. Chem., 26, 5000 (1961).
В a d d i 1 e у et al., J. Chem. Soc., 1956 , 4659.
В a d d i 1 ey, Buchanan, Stephenson, Arch. Biochem. Biophys., 83,
54 (1959).
Robins et al., J. Am. Chem. Soc., 83, 2574 (1961).
Montgomery, Hewson, Temple, J. Med. Pharm. Chem., 5, 15 (1962).
Lewis, Schneider, Robins, J. Org. Chem., 26, 3837 (1961).
Horwitz, Vaitkevicius, Experientia, 17, 552 (1961); Hol mes, R о bi ns, J. Am. Chem. Soc., 87, 1772 (1965).
Itai, Ito, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 10, 1141 (1962).
Bredereck et al., Angew Chem., 72, 708 (1960).
Gerster, Robins, J. Am. Chern. Soc., 87, 3752 (1965).
Schaeffer, Thomas, J. Am. Chern. Soc., 80, 3738 (1958).
W i s 1 i c e n u s, Korber, Ber., 35, 1992 (1902).
Blitz, Bergins, Ann., 414, 59 (1917).
Baumann, Arch. Pharm. Inst. Univ. Berlin, 10, 127 (1913) [Chern. Zentr., 1913, II, 2036].
Huston, Allen, J. Am. Chern. Soc., 56, 1356 (1934).
В a h n e r, D i P а о 1 o, Jones, J. Org. Chern., 23, 1816 (1958).
KI os a, J. prakt. Chern., [4] 18, 118 (1962).
MacCorquodale, J. Am. Chern. Soc., 51, 2247 (1929).
Bergman, He imbol d, J. Chern. Soc., 1935, 1365.
Huber, Chern. Ber., 90, 698 (1957).
Bergman, Burke, J. Org. Chern., 21, 226 (1956).
Bergman, S t e m p i e n, J. Org. Chern., 22, 1575 (1957).
Chakravarty, Jones, J. Am. Pharm. Assoc., 47, 233 (1958).'
Balaban, J. Chern. Soc., 1926, 572.
Hull, J. Chern. Soc., 1958, 2746.
Townsend, R о b i n s, J. Am. Chern. Soc., 84, 3008 (1962).
Biltz, Max, Ber., 53, 2327 (1920).
Biltz, R a к e t t, Ber., 61, 1409 (1928).
В a 1 s i g e r, Montgomery, J. Org. Chern., 25, 1573 (1960).
J о h n s, J. Biol. Chern., 21, 322 (1915).
В i 1 t z, Heidrich, Ann., 426, 293 (1922).
Biltz, Beck, J. prakt. Chern., [2] 118, 198 (1928).
J о h n s t о n, H о 1 u m, Montgomery, J. Am. Chern. Soc., 80, 6265 (1958).
Skinner et al., J. Org. Chern., 21, 1330 (1959).■
Koppel, O’B r i e n, Robins, J. Org. Chern., 24, 259 (1959).
Lewis et al., J. Med. Pharm. Chern., 5, 607 (1962).
Koppel, O’B r i e n, J. Med. Pharm. Chern., 5, 639 (1962).
Skinner et al., J. Org. Chern., 23, 1223 (1958).
Semonsky, Cerny, Jelinek, Collection Czechoslov. Chern. Communs., 25, 1091 (1960).
В 1 i с к e, Schaaf, J. Am. Chern. Soc., 78, 5857 (1956).
Baker, Joseph, Schaub, J. Org. Chern., 19, 631 (1954).
Baker, Joseph, Williams, J. Org. Chern., 19, 1793 (1954).
Elion, Lange, H i t c h i n g s, J. Am. Chern. Soc., 78, 2858 (1956).
Пат. США 2875203 (1959).,
Todd, Bergel J. Chern. Soc., 1936, 1559.1
Ochiai, Ber., 69, 1650 (1936).
Gordon, J. Am. Chern. Soc., 73, 984 (1951).
Elderfield, Prasad, J. Org. Chern., 24, 1410 (1959).
ДРУГИЕ РЕАКЦИИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
Замена функциональных групп водородом
Замена галогена водородом. Фишер [11 в 1884 г. обработал 2,6-дихлор-8- окси-9-метилпурин иодистым фосфонием и иод истоводородной кислотой и получил 8-окси-9-метилпурин (I). Аналогичным образом 2,6-дихлор-7,9- диметилпуринон-8 был превращен Фишером [11 в 7,9-диметилпуринон-8. При действии иодистоводородной кислоты 8-хлор- и 8-бромтеофиллины легко дают
теофиллин [21. Из 2,6-дихлор-8-амино-7-метилпурина обработкой смесью йодистого фосфония и иодистоводородной кислоты получен 8-амино-7-метилпу- рин [31. Известен ряд других примеров замены атома хлора в положениях 2, 6 и 8 на водород с помощью этих реагентов [4—101. Показано, что иодисто- водородная кислота и иодистый фосфоний замещают хлор и при наличии мер-
каптогруппы [71; например, 2-хлор-6-меркапто-7-метилпуриН дает с хорошим выходом 6-меркапто-7-метилпурин (II)
HI —'—> рнцHI —'—> рнцIIII
HI —'—> рнц
HI —'—> рнц
II
II
Попытка восстановления 2,6,8-трихлорпурина смесью йодистого водорода и йодистого фосфония привела к получению соединения неизвестного строения C4H9N4PO3, названного Фишером [111 «гидринфосфорной кислотой». По-видимому, в этом случае произошло раскрытие пуринового кольца. Изучение структуры этого соединения явилось предметом последующих работ. Проведение реакции при температуре около 0° приводит к получению 2,6- дииодпурина [121. В отсутствие йодистого фос<|юния 2,6,8-трихлорпурин с высоким выходом превращается в 2-хлор-6,8-дииодпурин [131. В тех же условиях 2,6-дихлор-7-метилпурин образует 2-иод-7-метилпурин [121.
■ Восстановление 8-иодксантина иодистоводородной кислотой дает ксантин [14]. Различные ксантины получены из соответствующих 8-хлорксантинов при действии дымящей иодистоводородной кислоты и йодистого фосфония [151. Робинс и Христенсен [161 применили для восстановления 8-хлорксантина смесь иодистоводородной и фосфорноватистой кислот. Последняя служит той же цели, что и иодистый фосфоний — для поддержания избытка иода, в результате чего реакционная масса становится прозрачной и из нее легко выделяется конечный продукт. Эта смесь была использована также для синтеза 6-диэтил- аминопурина [161 из 2,8-дихлор-6-диэтиламинопурина
(C2H5)2N Н(C2H5)2N Н
| N|N
Z\/ \- С1 ,\
N I 11 М hi ^ N I- IС1—/N Н3РО2. q
NN'
Действием иодистоводородной кислоты и йодистого фосфония проведено дехлорирование различных 2-хлор-6-замещенных 6-аминопуринов и 2,8- дихлорпурина [17]. Этот метод имеет преимущество перед каталитическим гидрированием. Смесь фосфина и иодистоводородной кислоты дегалоидирует при 70° 6-(1,2-дикарбоксиэтиламино)-2,8-дихлорпурин, тогда как каталитически это сделать не удается [181. Для удаления хлора из 2-хлор-7-метиладе- нина и 2-хлор-7-метилгипоксантина была использована смесь иодистоводородной кислоты и красного фосфора [191. Имеется указание, что 8-хлортео- филлин превращается в теофиллин при действии тетрагидронафталина и иода [20].
Бильтц и Бюлов [211 восстановили 8-иод-2,7-диокси-9-метилксантин хлористым оловом в концентрированной соляной кислоте
ОНОНОНОНNNNN
ОНОН
ОНОН
NN
NN
Фишер [121 первым применил цинковую пыль в кипящей воде для замещения хлора водородом в пуриновом ряду. В этих условиях 2,6-дихлор- или
2,6,8-трихлор-7-метилпурины превращены в 2-хлор-7-метилпурин, а 2-иод- 7-метилпурин дал 7-метилпурин [121 с выходом 73%. Аналогично из 2,6,8- трихлор-9-фенилпурина (III) получен монохлор-9-фенилпурин (IV) [22], который под действием иодистоводородной кислоты был превращен в моноиод-9- фенилпурин (V). При восстановлении соединения V цинковой пылью образуется 9-фенилпурин [22]. Хотя структура промежуточных монохлор- и моно- иод-9-фенилпроизводных не установлена, можно предположить, что галоген находится в положении 2. Армстронг [10] также использовал иодистоводород- ную кислоту и цинковую пыль для ступенчатого восстановления. Описано получение кофеина действием цинковой пыли на 8-иодкофеин [14].
9-ФенилпуринV
Розенмунд и Цечше [23] первыми применили каталитический метод для дегалогенирования производных пурина, восстановив 8-хлоркофеин до кофеина водородом в присутствии коллоидного палладия на гуммиарабике. Дегалогенирование 8-хлортеофиллина, 8-бромтеобромина и 8-хлорпараксантина проведено водородом в присутствии щелочного коллоидного палладиевого катализатора [24, 25]; аналогично восстановлен 8-хлор-7-хлорметилкофеин (VI) в кофеин
СН2С1СН3'
ОIОI
||NIIN
о j Ц
NN
VIКофеин
Каталитическим восстановлением 8-хлортеофиллина над палладием на карбонате бария в присутствии 1,6%-ного едкого натрия и водорода при 105° и 40 ат теофиллин приготовлен с выходом 90% [261.
Описано получение синтетического аденозина гидрированием 2,8-дихлор- аденозина над палладием на сульфате бария в присутствии водного раствора едкого натра [27]. Этот же катализатор был применен для дегалогенирования 2,8-дихлор-9-(|3-ц-глюкопиранозидо)аденина [28] и Э-(а-ц-арабофуранозидо)- 2,8-дихлораденина [29]. Интересно, что дегалогенирование 2,8-дихлор-9-(р-п- арабофуранозидо)аденина [28, 30] в разбавленном растворе едкого натра в присутствии водорода и палладия на сульфате бария может быть приостановлено после удаления атома хлора в положении 8, при этом с хорошим выходом образуется 2-хлораденозин. Аналогично из 2,8-дихлораденина (VII) действием 5%-ного палладия на сульфате бария получен с 51%-ным выходом
2-хлораденин [30]2-хлораденин [30]МН2НМН2НNNVIIVIIН2Н2Pd на BaSO4Pd на BaSO4
2-хлораденин [30]
2-хлораденин [30]
МН2Н
МН2Н
N
N
VII
VII
Н2
Н2
Pd на BaSO4
Pd на BaSO4
Палладий на угле (5%) был использован для превращения 6-хлорпурина в пурин [311. Аналогично из 6-хлор-2,6-диметилпурина и 6-хлор-2-метилпурина в присутствии небольших количеств водного аммиака приготовлены 2,8- диметилпурин и 2-метилпурин [32].
Монтгомери и Темпле [33, 34], а также Шеффер и Веймар [35, 36] для восстановления различных 6-хлор-9-алкилпуринов в соответствующие 9-алкил- пурины использовали 5%-ный палладиевый катализатор на угле в водноспиртовой среде с добавкой окиси магния.
2,6,8-Трихлорпурин превращен в пурин каталитическим дегалогенированием над палладием, нанесенном на особо активированный уголь в водноспиртовом растворе в присутствии ацетата натрия или разбавленной щелочи в качестве связывающих кислоту средств [37, 38]. Сообщается [38], что этим способом из 2,8-дихлораденина с выходом 70% получен аденин [38]. Имеются указания, что этот способ имеет преимущество перед дегалогенированием с помощью палладия на сульфате бария. Восстановление 2,6,8-трихлорпурина над продажным палладиевым катализатором на угле может быть легко остановлено на стадии 2-хлорпурина [13, 37] или 2,8-дихлорпурина [13]. В процессе каталитического дегалогенирования важно поддерживать щелочную или нейтральную реакцию раствора, так как Бендих [39] показал, что пурин
НС1 Н
N|N
Х\/ \ riХ\/ \ ci
N I || С| < и,сN || |j °
С1 йН2; NaOH Cl ”N
NN ■.
Выход 70 %
в присутствии соляной кислоты и 5% -ного палладия на угле легко присоединяет водород. Накаима и Пюльман [40] проверили это наблюдение и предположили, что продуктом восстановления 6-хлорпурина [411 является 1,6-дигидропурин. Веществу, полученному восстановлением 2,6,8-трихлорпурина над 10%-ным палладием на угле в ледяной уксусной кислоте, приписано строение дихлор- гидрата тетрагидропурина [17, 41].
Замена меркапто- или алкилмеркапто групп водородом. Траубе [42] окислил 6-окси-2-меркаптопурин (VIII) в гипоксантин разбавленной азотной кислотой. Значительно позже [43] было показано, что полученный этим способом гипоксантин содержит примесь ксантина. При обработке 6-амино-2- меркаптопурина разбавленной азотной кислотой образуется не ожидаемый
аденин, а гипоксантин. Однако нагревание этого соединения с 3%-ной перекисью водорода и 20%-ной серной кислотой на водяной бане дает с выходом
VIIIVIII25%-ная HNO325%-ная HNO3ГипоксантинГипоксантин
VIII
VIII
25%-ная HNO3
25%-ная HNO3
Гипоксантин
Гипоксантин
около 50% аденин [42]
АденинАденин
Аденин
Аденин
С помощью разбавленной соляной кислоты и нитрита натрия была удалена меркаптогруппа в различных 9-замещенных 8-меркаптоксантинах [44]. Этим способом 1,3-диметилурамил превращен в изокофеин (1,3,9-триметилксан- тин) (IX) [44], а 3-метил-9-фенил-8-тиомочевая кислота — в З-метил-9-фенил-
ОНОН|N| NОНОН|N| N
ОНОН
|N| N
ОНОН
|N| N
ксантин [45]. При обработке 2,6-диокси-8-меркаптопурина горячей 20%-ной соляной кислотой и нитритом натрия с выходом 70% получен ксантин [46].
Этим методом приготовлены 9-изопропилксантин и 1,3-диметил-9-этилксан- тин [47]
ООCHg-l/^ll- NH20=^ онNCHg-l/^ll- NH20=^ онNCHgNCSCHgNCSон-он-I сн3I сн3оII4 NHCSNHCH30=1 J-OHNСН3оII4 NHCSNHCH30=1 J-OHNСН3IXИзокофеинIXИзокофеинNaNOgНС1NaNOgНС1
О
О
CHg-l/^ll- NH20=^ онN
CHg-l/^ll- NH20=^ онN
CHgNCS
CHgNCS
он-
он-
I сн3
I сн3
о
II
4 NHCSNHCH3
0=1 J-OH
N
СН3
о
II
4 NHCSNHCH3
0=1 J-OH
N
СН3
IX
Изокофеин
IX
Изокофеин
NaNOg
НС1
NaNOg
НС1
Никель Ренея впервые был применен для удаления серы в пуринах в синтезе 9-метиладенина из 2-метилмеркапто-9-метиладенина [48]. Этим способом
получены 9-п-манно- [49] и 9-о-глюкопиранозидоаденины [50] из соответствующих 2-метилмеркаптопроизводных. Многостадийным синтезом, последней стадией которого является удаление 2-метилмеркаптогруппы никелем Ренея, получен аденозин [51—53].
1,3,9-Триметил-8-тиомочевая кислота действием никеля Ренея превращена в изокофеин [47]. Коппель и Робинс [54] применили никель Ренея в кипящем разбавленном растворе едкого натра для получения 9-фенилмочевой кислоты из 9-фенил-8-тиомочевой кислоты
ОНI NXshN IIIН0"А / N-C6H5NОНI NXshN IIIН0"А / N-C6H5NNi-РенеяNi-РенеяNaOHNaOHонI NонI NН0 А /—n-c6h5NН0 А /—n-c6h5N
ОН
I N
Xsh
N III
Н0"А / N-C6H5
N
ОН
I N
Xsh
N III
Н0"А / N-C6H5
N
Ni-Ренея
Ni-Ренея
NaOH
NaOH
он
I N
он
I N
Н0 А /—n-c6h5N
Н0 А /—n-c6h5N
Аналогично приготовлены 9-метил- и 9-изобутилксантины из соответствующих 8-меркапто-9-алкилпуринов и 9-метилгуанин (X) — из 2-амино-6-окси-8-мер- капто-9-метилпурина [54]
Ni-РенеяNi-РенеяNaOHNaOHОН
Ni-Ренея
Ni-Ренея
NaOH
NaOH
I N
N I I
H2N JJN-CH3
N
2-Метилмеркаптоаденин превращен действием никеля Ренея в аденин с выходом 50% [55]. Этот синтез аденина представляет интерес, так как промежуточный 4,6-диамино-2-метилмеркапто-5-нитрозопиримидин (XI) [55] легко может быть получен из S-метилизотиомочевины и изонитрозомалоно- нитрила
мн2мн2CH3S-CI/NHCH3S-CI/NHCN+ C-NOHCNCN+ C-NOHCNМН2N IINa2S2O4CH3S nh2 :NXIМН2N IINa2S2O4CH3S nh2 :NXInh2nh2CH3sCH3shcoohhconh2hcoohhconh2NH2 HI NNH2 HI NNi-РенеяNi-РенеяАденинАденин
мн2
мн2
CH3S-C
I/
NH
CH3S-C
I/
NH
CN
+ C-NOH
CN
CN
+ C-NOH
CN
МН2
N IINa2S2O4
CH3S nh2 :
N
XI
МН2
N IINa2S2O4
CH3S nh2 :
N
XI
nh2
nh2
CH3s
CH3s
hcooh
hconh2
hcooh
hconh2
NH2 H
I N
NH2 H
I N
Ni-Ренея
Ni-Ренея
Аденин
Аденин
Скелетный никелевый катализатор был использован для получения 6- диэтиламинопурина из 6-диэтиламино-2-метилмеркаптопурина [56]. Кипячением 6-диметиламино-2,8-ди(метилмеркапто)пурина с никелем Ренея в метил- целлозольве синтезирован 6-диметиламинопурин [57].
Бендих, Тинкер и Браун [58], применив никель Ренея с углекислым натрием, получили из 6-амино-2-меркаптопурина аденин, хотя имелись данные [43], что в этих условиях 6-окси-2-меркаптопурин не удалось превратить в 6-оксипурин. При нагревании 6-меркаптопурина с никелем Ренея в кипящей воде [31] или в разбавленном водном аммиаке [59] с выходом около 50% выделен пурин [31, 59]. В тех же условиях 2,6-димеркаптопурин превращается
в пурин с выходом 35% [59]
N II II Ni-Ренея N II II
HS-U—Д nh4o^ ЛNN
Пурин
С помощью никеля Ренея Баллвег [13] приготовил 2-хлорпурин из 2- хлор-6,8-димеркаптопурина [XII). Удивительно, что атом хлора в этих условиях не затрагивается.
SH ннI NNSH ннI NNNNXIINNXII
SH нн
I NN
SH нн
I NN
NN
XII
NN
XII
Интересным примером замены меркаптогруппы на водород является реакция 7,9-диметил-8-тиомочевой кислоты с никелем Ренея, приводящая к «7,9- диметилдезоксимочевой кислоте» [60]. Это соединение было получено ранее обработкой 7,9-диметил-8-тиомочевой кислоты нитритом натрия [61]. Бильтц,
СН3
О |
II N
HN V I
°=\ / N —СН3
N
XIII•
7,9-Диметилдезоксимочевая.
кислота (Бильтц и др.)
Бюлов и Гейдрих [61] приписали ему структуру XIII. По мнению Бредерека с сотр. [60], это соединение представляет собой внутренний бетаин, строение которого можно изобразить с помощью структур XIV, XV и XVI. Показано
О СН3О СН3XVIXVIНН
О СН3
О СН3
XVI
XVI
Н
Н
[60], что 1,3,7,9-тетраметилдезоксимочевая кислота, полученная Бильтцем с сотр. [61] из 1,3,7,9-тетраметил-8-тиомочевой кислоты и нитрита натрия, имеет аналогичное строение.
Обработкой 2-меркапто-3-метилпуринона-6 никелем Ренея синтезирован 3-метилгипоксантин [62]. 8-Окси-2,6-димеркапто-3-метилпурин превращен в 8-окси-З-метилпурин действием никеля Ренея в кипящем разбавленном растворе едкого натра [62]. Аналогично из 6-меркапто-3-метилпуринона-2
(XVII) приготовлен З-метилпуринон-2 [62]:
SH нн| NNSH нн| NNсн3сн3сн3сн3XVIIЗ-Метилпуринон-2XVIIЗ-Метилпуринон-2
SH нн
| NN
SH нн
| NN
сн3сн3
сн3сн3
XVIIЗ-Метилпуринон-2
XVIIЗ-Метилпуринон-2
1-Метилпурин (XVIII) синтезирован детионированием 6-меркапто-2-ме- тилпурина скелетным никелем [63]
Ni-РенеяNi-РенеяXVIIIXVIII
Ni-Ренея
Ni-Ренея
XVIII
XVIII
Превратить 6-меркапто- и 2,6-димеркапто-З-метилпурины в 3-метилпурин этим способом не удалось [64], хотя из 6-метилмеркапто-З-метилпурина под действием никеля Ренея в горячем метаноле гладко образуется 3-метилпурин [65]
СН3ОНNi-РенеяСН3ОНNi-РенеяЗ-МетилпуринЗ-Метилпурин
СН3ОН
Ni-Ренея
СН3ОН
Ni-Ренея
З-Метилпурин
З-Метилпурин
В одном случае при детионировании наблюдалось восстановление пуринового кольца: в результате обработки 6-меркаптотеобромина (XIX) никелем Ренея был выделен 3,7-диметил-1,2,3,6-тетрагидропуринон-2 (XX) [661
Ni-РенеяNi-РенеяXXXX
Ni-Ренея
Ni-Ренея
XX
XX
Сообщается о получении никеля Ренея соответственно [67].Сообщается о получении никеля Ренея соответственно [67].8-амино- и 2,8-диаминопур инов действием на 8-амино- и 2,8-диамино-6-меркаптопурины
Сообщается о получении никеля Ренея соответственно [67].
Сообщается о получении никеля Ренея соответственно [67].
Окисление пуриновых производных
Окисление меркаптопуринов. Лонг [68] первым осуществил окисление серусодержащих соединений пурина: при обработке некоторых производных 8-алкилмеркаптокофеина 30%-ной перекисью водорода в присутствии ледяной уксусной кислоты и небольших количеств уксусного ангидрида он получил соот-
ветствующие 8-алкилсульфонилпурины сн3сн3
О|ОI
II NII N ■
СН3 —r^^Tl^ YS* Н2°2 . СН3 —j|—S02Rq __1 II—^ CH3COOH 0=1 HN
NZN
CH3Ah3
Андревс и corp. [69] превратили 6-амино-2-метилмеркаптопурин в 6-амино- 2-метансулфонилпурин, действуя хлорной водой. Этим же способом из 8- метилмеркаптопурина получен 8-метилсульфонилпурин [70]. Ряд 6-алкил- сульфонилпуринов синтезирован действием хлора в водном метаноле при 10° на соответствующие 6-алкилмеркаптопурины [71]
Применение хлора в безводном метаноле привело к получению из 6-метил- меркаптопурина с хорошим выходом 6-хлорпурина [71]. Обработка хлором 2,6,8-три(метилмеркапто)пурина в водном метаноле при 10° дала 2,6,8-три- (метансульфонил)пурин (XXI); в абсолютном метаноле с высоким выходом был выделен 6,8-дихлор-2-метансульфонилпурин (XXII)
CH3O2S НCH3S н
INI N
N^^h/ SO2CH3 CI2N^^T|// SCH3 CI2
CH3O2S— I—NCH3OH-H2O CH S-I —Nch3oh
NN
’ Cl H
I N .
\ci
VIM CH3O2S j1 N
N
XXII
Наличие в молекуле электронодонорных групп способствует образованию сульфона и затрудняет нуклеофильное замещение хлор-ионом. Так, 8-окси- 2,6-диметилмеркаптопурин в безводном метаноле дает только 8-окси-2,6- диметансульфонилпурин.
При окислении 6-меркаптопурина водным раствором иода и йодистого калия в присутствии карбоната натрия получен пуринил-6-дисульфид (XXIII) [72]. Эта реакция была использована для синтеза дисульфида из 2-амино-6- меркаптопурина [73]. Окисление дисульфида кислородом в присутствии щелочи дало натриевую соль 6-пуринсульфиновой кислоты (XXIV). В тех же условиях из 2-амино-6-пуринилдисульфида приготовлена натриевая соль 2-амино-6- пуринсульфиновой кислоты [73].
При окислении 6-меркаптопурина хлором в присутствии метанола, фтористого калия и фтористоводородной кислоты с хорошим выходом получен пурин- 6-сульфофторид (XXV) [74]. По-видимому, промежуточным продуктом в этой реакции является пурин-6-сульфонилхлорид. Сульфофторид (XXV) достаточно устойчив и может быть без разложения перекристаллизован из спирта.
Действием метанольного раствора аммиака при 0° этот интересный пурин превращается в пурин-6-сульфамид (XXVI). Окисление меркаптогруппы во
фторсульфонильную может проходить и при наличии в молекуле таких заместителей, как гидроксил или аминогруппа [75, 76]. Так, 6-окси-2-меркапто- пурин (XXVIII) и 6-амино-2-меркаптопурин (XXIX) последовательно были
fo2s нfo2s нSH нI NSH нI NNNКОН КМпО<КОН КМпО<L NL NrC102S н L NrC102S н L NNNСН3ОНNHgСН3ОНNHgXXVXXVK+~O3S Н I NK+~O3S Н I NXXVIIXXVIIH2NO2S Н I ' NH2NO2S Н I ' NXXVIXXVI
fo2s н
fo2s н
SH н
I N
SH н
I N
N
N
КОН КМпО<
КОН КМпО<
L N
L N
rC102S н L N
rC102S н L N
N
N
СН3ОН
NHg
СН3ОН
NHg
XXV
XXV
K+~O3S Н I N
K+~O3S Н I N
XXVII
XXVII
H2NO2S Н I ' N
H2NO2S Н I ' N
XXVI
XXVI
превращены в соответствующие 6-замещенные пурин-2-сульфофториды, из которых действием жидкого аммиака получены соответственно 6-оксипурин- 2-сульфамид (XXX) и 6-аминопурин-2-сульфамид (XXXI). Реакции этого типа осуществлены для ряда меркаптопуринов.
R НR НR НR НR НR Н
R НR НR Н
R НR НR Н
R = OHXXX, R = OH
R = NH2XXXI, R = NH2
Робинс [76] показал, что при действии хлора в метаноле 8-окси-2,6-димер-
каптопурин дает 8-оксипурин-2,6-дисульфоновую кислоту. Действием щелоч-
ного перманганата калия на 6-меркаптопурин получена калиевая соль пурин- 6-сульфоновой кислоты [73]. Икехара и сотр. [77] использовали в качестве окислительного агента N-хлорсукцинимид в диметилформамиде и синтезировали 2,6-ди(метансульфонил)пурин из 2,6-ди(метилмеркапто)пурина.
Пуриновые альдегиды, кетоны и карбоновые кислоты. Головчинская [78] получила кофеин-8-альдегид (XXXII) из 8-метилкофеина гидролизом промежуточного 8-дихлорметилкофеина (XXXIII). Водный раствор перманганата калия дает 8-карбоновую кислоту (XXXIV). 1,3,9-Триметилксантин-8-альдегид синтезирован, исходя из 1,3,8,9-тетраметилксантина, путем обработки его
XXXIIIXXXIIIСН3
XXXIII
XXXIII
О J
II N
СН3—N II ||
О =1^ ')— N
N I СН3
СН3о |II N\СНГ)СН3—N ||||О =!х NNсн3XXXIIСН3о |II N\СНГ)СН3—N ||||О =!х NNсн3XXXIIСН3о |II N
СН3о |II N\СНГ)
СН3—N ||||
О =!х N
N
сн3
XXXII
СН3о |II N\СНГ)
СН3—N ||||
О =!х N
N
сн3
XXXII
КМпО4СНз_^/Ч|/ СООН
О =1Х »NN
СН3XXXIV
хлористым сульфурилом и последующего гидролиза образующегося 8-дихлор- метильного производного [79]. Аналогично из 8-дихлорметидтеобромина при действии кипящей воды приготовлен теобромин-8-альдегид [80, 8]]. Халл [82] ввел альдегидную группу в положение 8 пуриновой молекулы окислением сахарного остатка перйодатом: из 8-п-глюкопентаоксипентил-2-метил- 6-морфолинопурина им получен 2-метил-6-морфолинопурин-8-альдегид. Бре- дерек с сотр. [83] синтезировал ряд производных ксантин-8-альдегида окислением соответствующих 8-оксиметилксантинов бихроматом натрия в уксусной кислоте. Этим способом получены с хорошими выходами теобромин-, теофиллин- и кофеин-8-альдегиды. Промежуточные 8-оксиметильные производные были приготовлены циклизацией соответствующих 4,5-диаминоурацилов под действием уксусной кислоты. Некоторые из этих ксантинальдегидов были получены также кислотным гидролизом нитронов (XXXV), как это видно на примере теофиллин-8-альдегида.
Ксантин-8-альдегиды проявляют типичные свойства ароматических альдегидов [84]: они окисляется до кислот, образуют семикарбазоны, альдоксимы, конденсируются с малоновой кислотой, претерпевают бензоиновую конденсацию. Головчинская [85] показала, что кофеин-8-альдегид взаимодействует обычным образом с иодметилатом а-пиколина, в результате чего образуется соответствующий стирильный аналог. Такая же реакция проведена с теобромин-8-альдегидом [86]. Получены также другие производные пуриновых альдегидов [87].
Альберт [88] синтезировал пурин-8-альдегид окислением 8-оксиметил- пурина. Сообщается [89], что при действии на 8-(<х-оксиэтил)теофиллин хромовой кислоты образуется 8-ацетилтеофиллин (XXXVII). 8-(<х-Оксиэтил)тео-
о н•II Nо н•II N
о н•
II N
о н•
II N
снз-г^7 У™
N
СН3
XXXVI
филлин получен взаимодействием 4,5-диамино-1,3-диметилурацила с молочной кислотой [89]
ООН
IIII N
СН3 — / V NH2 СН3СНОНСООН сНз-Н^У У“СНОНСН3
О Jx L nh2О =1’Nон
NN|| N
I СН3
XXXVII
Окисление пурин-6-альдегида перманганатом калия дает с выходом 82% пуринкарбоновую-6 кислоту [90], которая синтезирована в тех же условиях из пурин-6-метиленпиридинийиодида (XXXVIII) с выходом 77% [90]. Четвертичная соль (XXXVIII), полученная из 6-метилпурина, была превращена с хорошим выходом в пурин-6-альдегид (XXXIX) [90]
Попытка получения альдегида XXXIX окислением непосредственно 6-метилпурина двуокисью селена оказалась безуспешной [90]. Пурин-6-аль- дегид — весьма реакционноспособное соединение — легко вступает в реакции, свойственные ароматическим альдегидам [90].
Превращение 6-метилпурина в пуринкарбоновую-6 кислоту (XLI) удалось осуществить через соответствующее трихлорметильное производное (XL) [911; обработкой его бикарбонатом натрия получена кислота XLI, при действии же водного аммиака образуется ее амид
СН3 НС13СННООСН]
I N|N|N
^ll _SO2C12NaHCOg1
I IIcocoon || ||(
NNN
XLXLI
NH3 H2O
Весьма интересной реакцией 6-трихлорметилпурина является образование с аминокислотами N-пуриноильных производных [92]. Предложен механизм этого процесса [92], предполагающий образование реакционноспособного незаряженного промежуточного продукта (XLII), который содержит в высокой степени электрофильный экзоциклический атом углерода. Эта реакция может быть использована для введения пуриноильных групп при синтезе белковых систем, представляющих биологический интерес [92, 93].
18—617
При взаимодействии 6-трихлорметилпурина с фенолятом натрия по типу реакции Реймара — Тиманна образуется (пуринил-6)-4-оксифенилкетон [94). В этом случае промежуточный продукт, возможно, также имеет строение
С13СС13СNaHCOaNaHCOaооООннN'N'н2 с—N—с—.н2 с—N—с—.с—онс—он■NН■NНГлицинГлицин
С13С
С13С
NaHCOa
NaHCOa
о
о
О
О
н
н
N'
N'
н2 с—N—с—.
н2 с—N—с—.
с—он
с—он
■N
Н
■N
Н
Глицин
Глицин
XL11
О
Н н2 II
О=С— N—С—С —ОН
М-Пуриноилглиции
XLII или XLIIa, так как из-за необходимости соблюдения валентностей невозможно представить образование промежуточного продукта карбенового типа.
2-Амино-6-метилпурин, 2-метиламино-6,9-диметилпурин и 8-трифторме- тил-6-метилпурин были превращены в соответствующие 6-трихлор метильные производные обработкой хлористым сульфурилом в трифтор уксусной кислоте [951.
Декарбоксилированием пуринкарбоновой-6 кислоты (XLI) путем нагревания получен пурин [69]. Показано [97], что при действии на 8-трихлорметил- кофеин ацетата калия образуется кофеинкарбоновая-8 кислота. При обработке 8-метилтеобромина хлором гладко получается 8-трихлорметилтеобро- мин [98], который при обработке кипящим этиловым спиртом дает этиловый эфир теоброминкарбоновой-8 кислоты (ХЕШ) [80, 97]. Тем же способом синтезирован этиловый эфир 1,7,9-триметилпуриндион-2,6-карбоновой-8 кислоты [80]. 8-Трихлорметилтеобромин при обработке кипящей соляной кислотой превращается в теобромин [98]. Вероятно, при этом вначале образуется теоброминкарбоновая-8 кислота, которая в этих условиях декарбоксилируется.
Взаимодействием оксима пурин-6-альдегида с тиоуксусной кислотой получен N-ацетил-б-тиоальдегид [99].
ООО
II N|| N|| N
Y Аснз ci2; YСС1а нс|> Y
0=1 УN-CH3 А1С13 oJx IIN-CH3 0=0N-СНз
NNN
CH3CH3CH3
Теобромин
C2H5OH
О II N
0=1N-CH3
N I CH3
XLIII
N-Окиси пуринов. Об N-окисях пуринов не было ничего известно до 1957 г., т. е. до того времени, когда несколько групп исследователей почти одновременно начали работы в этой области. Наиболее интенсивные исследования были предприняты Брауном и сотрудниками, которые опубликовали серию сообщений [100—114], посвященных химии и биохимии различных М-окисей пуринов.
Стевенс и Браун [101] показали, что при окислении аденина 30%-ной перекисью водорода в присутствии уксусной кислоты образуется с выходом 84% 1-окись аденина. Такое строение было приписано окиси на основании того, что при гидролизе соляной кислотой она превращалась в амид 4-аминоимида- золкарбоновой-5 кислоты (XLIV). Получение N-окиси аденина описано также Эйлером и Хассельквистом [115]. Действием на 2,6-диаминопурин перекиси- водорода в уксусной кислоте синтезирована М-окись [100], которой приписано
NH2 Н ^.РенеяNH2 НNH2
\ ^«онУ\/ \HON = C-/X
I II II но I II II НК
N На°2 ?I'NH2N
NN
Адении1-ОкисьXLIV
аденина
строение 1-окиси 2,6-диаминопурина [105]. В тех же условиях 2-метиладенин дает 1-окись 2-метиладенина [105]. Аденозин также образует с перекисью водорода 1-окись [100, 116, 117], что подтверждено превращением ее гидролизом в 1-окись аденина [100]. Попытки получить N-окиси гипоксантина,
NH2 НNH2 Н
NH2 Н
NH2 Н
гуанина, 7-метиладенина и мочевой кислоты окислением перекисью водорода не дали положительных результатов [100]. Позже было найдено, что при действии смеси трифторуксусной кислоты и перекиси водорода из гуанина может быть получена 7-окись [112]. Положение кислорода было определено путем превращения в результате гидролиза в N-оксиглицин. 1-Окись гипоксантина (1-оксигипоксантин) синтезирована дезаминированием 1-окиси аденина [113] в присутствии разбавленной уксусной кислоты при низкой температуре. Обнаружено [114], что 7-окись гуанина вызывает появление различных опухолей у крыс. Сообщается о синтезе 1-окиси гипоксантина [118] и 3-окиси 7-метиладенина [119] циклизацией соответствующих имидазольных производных. При действии на 1-окись аденина уксусного ангидрида происходит расщепление пиримидинового кольца, а не образование ожидаемого 2-оксиаденина [105]. Изучено электролитическое восстановление 1-окиси аденина и ее полярографическое поведение при различных значениях pH [107]. 6-Метилпурин под действием надуксусной кислоты образует 1-окись 6-метилпурина (XLV) [108]. Так как сам пурин в этих условиях не дает N-окиси [108], то можно предположить, что метильная группа, являющаяся донором электронов, стабилизирует образующуюся N-окисную группу.
СН3 НСН3 НСН3СООСН2 Н
| N| N|N
XLV
XLVI
По аналогии с N-окисью пиколина соединение XLV образует с уксусным ангидридом 6-ацетоксиметилпурин (XLVI) [108]. При обработке 8-окси- пурина надуксусной кислотой выделена N-окись, строение которой не установлено [108]. Сообщается о синтезе некоторых пуриновых производных, содержащих стирильную группу в положении 6 [120].
Описан трехстадийный синтез 1-окиси 2-хлораденина'[110]: амид 4-амино- имидазолкарбоновой-5 кислоты (XLIV) действием сероуглерода превращают в 1-окись 6-амино-2-меркаптопурина, S-метилпроизводное которого при обработке газообразным хлором в метаноле дает 1-окись 2-хлораденина. Последняя реакция проходит, вероятно, через стадию образования промежуточной 1-окиси 6-амино-2-метансульфинилпурина.
1-Окись 6-амино-
2-метансульфинил- пурина
NH2 Н
I N
Наличие N-окисной группы в 6-амино-2-метансульфинилпурине в значительной степени способствует нуклеофильному замещению метансульфинильной группы [ПО]. Например, при действии едкого натра при комнатной температуре образуется 1-окись изогуанина.
Окислением 6-меркаптопурина не удалось получить N-окиси из-за того, что происходило окисление серы [1111. N-Окись этого соединения синтезирована обработкой 7-аминотиазоло[5,4-<Дпиримидина смесью перекиси водорода и уксусной кислоты и последующей перегруппировкой образующейся N-окиси едким натром [1111. Хотя положение атома кислорода не установлено, но по аналогии с аденином в 7-аминотиазоло[5,4-<Япиримидине, по всей вероятности, окисляется атом азота в положении 6, что приводит к образованию 3-окиси 6-меркаптопурина.
Сообщается [121] о синтезе 3-окиси ксантина путем замыкания имидазольного кольца по типу реакции Траубе. Цианацетилмочевина при взаимодействии с гидроксиламином дает с хорошим выходом р-карбоксиуреидоаце- тамидоксим (XLVIa), при нагревании которого в диметилформамиде выделяется аммиак и образуется 1-окись 6-амино-2,4-диоксипиримидина (XLVI6) с выходом 10—12%. При этом из реакции возвращается около одной трети непрореагировавшего исходного вещества. Нитрозирование соединения XLVI6 и последующее восстановление дает 1-окись 5,6-диамино-2,4-диоксипиримидина (XLVIb), из которой действием горячей муравьиной кислоты и уксусного ангидрида получают 3-окись ксантина (XLVIг). Это соединение исключительно устойчиво по отношению к восстановителям.
CNNH2ОН
INH2OH IHCON(CH3)2I1. hno2
CH2> C = NOH>„VT?*
II" "
conhconh2 сн2
conhconh2
XLVIaО
XLVI6
ОНОНXLVIrXLVIrон•
ОН
ОН
XLVIr
XLVIr
NH2 hcooh
НО —l^ L NH2 №НзСО)2о
N
О
XLVIb
Реакция с гриньяровскими реагентами
Шульце [122] в 1907 г. обработал кофеин фенилмагнийбромидом в бензоле и получил соединение (т. пл. 162°, C20H20N4O) неизвестной структуры. Приведенная брутто-формула свидетельствует о том, что молекула содержит две фенильные группы, поэтому соединению была приписана структура XLVII. При обработке в тех же условиях 8-бромкофеина фенилмагнийбромидом образуется соединение XLVII [122]. Дальнейшие подтверждения правильности этой структуры приведены не были. 8-Этокси- и 8-метоксикофеин с тем же реагентом дают вещество состава C26H24N4O, строение которого также не установлено [122].
В 1956 г. Эрхарт и Хенниг [89], обработав 8-цианкофеин метилмагний- иодидом, получили 8-ацетилкофеин (XLVIII). 8-Цианкофеин был приготовлен ими действием хлорокиси фосфора на амид кофеинкарбоновой-8 кислоты.
При обработке 8-ацетилкофеина диоксандибромидом этими авторами синтезирован 8-бромацетилкофеин, который действием 1 моля фенилмагнийбро- мида был превращен в третичный спирт (XLIX). Из него взаимодействием
НО С6Н5\/ NСНз-N^YНО^'х уN —СН3H5Ce N
СН3
.XLVII
с метиламином получен конечный продукт (L), который, как было установлено, сочетает фармакологические свойства эфедрина и кофеина.
CH3О |II NCH3О |II NСН3СН3СН3—Nо Jx ,NСН3—Nо Jx ,N.— сомн2.— сомн2Z22!l ch3-n o=\ NZ22!l ch3-n o=\ NО |II N\ пм >• CHsMgl q— CN 2. hciО |II N\ пм >• CHsMgl q— CN 2. hci
CH3
О |
II N
CH3
О |
II N
СН3
СН3
СН3—N
о Jx ,
N
СН3—N
о Jx ,
N
.— сомн2
.— сомн2
Z22!l ch3-n o=\ N
Z22!l ch3-n o=\ N
О |
II N
\ пм >• CHsMgl q— CN 2. hci
О |
II N
\ пм >• CHsMgl q— CN 2. hci
СН3СН3СН3СН3
СН3
СН3
СН3
СН3
ООСН3СН3NNООСН3СН3ооО • ВгаО • ВгаСН3 —N о JNСН3 —N о JN33CH3 —N o=\NCH3 —N o=\NN\— COCH2Br c6H6MgBrN\— COCH2Br c6H6MgBr
О
О
СН3
СН3
N
N
О
О
СН3
СН3
о
о
О • Вга
О • Вга
СН3 —N о J
N
СН3 —N о J
N
3
3
CH3 —N o=\
N
CH3 —N o=\
N
N
\— COCH2Br c6H6MgBr
N
\— COCH2Br c6H6MgBr
^п3XLVIII^п3XLVIIIСН3СН3
^п3
XLVIII
^п3
XLVIII
СН3
СН3
ООСН3СН3NNОНОНООСН3СН3NNОНОНCH3-NO=lxNCH3-NO=lxNC—CH2Br ch3NH2C—CH2Br ch3NH2с6н5с6н5CH3 —N °=\ , NCH3 —N °=\ , Nсвн5свн51з1з
О
О
СН3
СН3
N
N
ОН
ОН
О
О
СН3
СН3
N
N
ОН
ОН
CH3-N
O=lx
N
CH3-N
O=lx
N
C—CH2Br ch3NH2
C—CH2Br ch3NH2
с6н5
с6н5
CH3 —N °=\ , N
CH3 —N °=\ , N
свн5
свн5
1з
1з
СН3LСН3LСН3
СН3L
СН3L
XLIX
Действием 2 молей фениллития на 6-хлорпурин в тетрагидрофуране синтезирован 6-фенилпурин [123]. В некоторых реакциях 6-хлорпурина с различными металлорганическими производными [123] в качестве блокирующей группы атома водорода в имидазольном кольце был использован тетрагидро-2- пиранильный остаток [124].
Реакции сочетания производных 8-диазопурина
Гомберг [125] продиазотировал 8-аминокофеин и провел сочетание диазо- ниевой соли в растворе с М,М-диметиланилином, р-нафтолом, фенолом, ацетоуксусным эфиром и нитроэтаном. Некоторые из продуктов сочетания были выделены и проанализированы.
Фишер [1261 описал получение производных 8-диазотеофиллина и 8-диазо- ксантина. Он показал, что эти два диазониевых соединения легко сочетаются
с натриевой солью 2-нафтол-3,6-дисульфокислоты с образованием интенсивно окрашенного азокрасителя, однако выделить и охарактеризовать это вещество не удалось. Джонес и Робинс [127] синтезировали ряд 8-диазопуринов.
N = NN = N
N = N
N = N
С НаС На
С На
С На
Для некоторых из этих интересных соединений была изучена реакция сочетания. 8-Диазоксантин сочетается с ди-«-бутиламином в этиловом спирте с образованием 8-[ди-(«-бутил)триазено]ксантина (LI) [127]. 8-Диазотеофиллин легко вступает в реакцию сочетания с этиловым эфиром циан уксусной кислоты в присутствии этилового спирта и пиридина. Сочетанием некоторых 8-диазопуринов с диэтаноламином и последующей обработкой образующихся 8-три-
CN
СН2
СООС2Н5
онононон— N — М(СН2СН2ОН),— N — М(СН2СН2ОН),LIILIIазенопуринов тионилхлоридом синтезированы пуриновые производные, содержащие быс-2-хлорэтильные группировки, например 8-[бмс-(2'-хлорэтил)три- азено]ксантин (LII), 8-[быс-(2'-хлорэтил)триазено]гуанин и ряд] других подобных соединений [128] ' J
он
он
он
он
— N — М(СН2СН2ОН),
— N — М(СН2СН2ОН),
LII
LII
Взаимодействием 8-диазоаденина непосредственно с хлоргидратом бис- (2-хлорэтил)амина в слабокислой среде получено соединение LIII [128]
NH,NH,
NH,
NH,
Путем сочетания 8-диазогуанина с 2-меркаптоэтанолом [128] синтезирован 2- амино-6-окси-8-(2-оксиэтил)тиазопурин (LIV)
LIV
Пурины с различными функциональными группами
ОIIHO-C HОIIHO-C HПроизводные 6-цианпурина. Гидролиз 6-цианпурина (LV) разбавленным едким натром дает амид пуринкарбоновой-6 кислоты [96], который при действии водной щелочи превращается в кислоту:
О
II
HO-C H
О
II
HO-C H
NHNH-HC1
цИ
H2NC НС2Н5ОС н
NaOHNaOH|N|N
NaOH
NaOH
/Y)|/Y)|
N ^
NN
LVIIILVII
HClHCl
HCl
HCl
Тиоамид пуринкарбоновой-6 кислоты (LVI) [961 приготовлен пропусканием сероводорода через суспензию 6-цианпурина в спиртовом растворе аммиака на холоду. Действием спиртового раствора хлористого водорода на 6-цианпурин получен иминоэфир (LVII), аммонолиз которого дает амидин (LVIII) [96]. С гидроксиламином в спиртовом растворе 6-цианпурин образует оксиамидин (LIX), а с гидразином — амидразон (LIXa) [129]. Каталитическим восстановлением 6-цианпурина над палладиевым катализатором на угле синтезирован 6-аминометилпурин [129]. Хлорангидрид пуринкарбоновой-6 кислоты, приготовленный действием пятихлористого фосфора [129], настолько реакционноспособен, что не может быть выделен в чистом виде; с различными алифатическими аминами он дает соответствующие алкиламиды (LX) [129].
LX
Обработкой азотистой кислотой гидразида пуринкарбоновой-6 кислоты (LX R, = H, R2 = NH2) синтезирован азид этой кислоты [129]. При восстановлении 6-цианпурина никелем Ренея в присутствии семикарбазида с выходом 24% получен семикарбазон пурин-6-альдегида [90].
6-Меркаптометилпурин образуется при действии сероводорода на 6- хлорметилпурин [130]. 6-Бромметилпурин дает с роданистым калием 6-пуринил- метилтиоцианат [130], а 6-хлорметилпурин с метилмеркаптидом натрия — 6-метилмеркаптометилпурин.
HSCH2 нхсн2 нncsch2 н
|NINI N
X=C1, Br
HSCH3
CH3SCH2 H I N
6-Метилмеркаптометилпурин
Производные аденина. Коссель [131] действием бензойного ангидрида на аденин синтезировал 6-бензоиламинопурин, который позже был также получен [132, 133] из аденина и бензоилхлорида в пиридине. В условиях бензоилирования по Шоттен-Бауманну из аденина образуется смесь 7- и 9-бен- зоильных производных [134]. Из аденина при нагревании с ангидридами кислот [135] до 140° или при кипячении с ними в среде ксилола [135] или толуола [136] легко получаются 6-ациламинопурины. 6-Хлорацетиламинопурин и некоторые его аналоги синтезированы взаимодействием хлоруксусного ангидрида с аденином или другими 6-аминопуринами в кипящем толуоле.
Кипячением смеси аденина с уксусным ангидридом приготовлен 6-аце- тиламинопурин [137, 138]. При нагревании с кипящей водой диацетиладенин, выделенный Биркхофером [138], образует моноацетильное производное. Предположено, что в диацетиладенине одна ацетильная группа находится в положении 7 или 9, так как известно [139], что ацетильная группа у имидазольных атомов азота легко гидролизуется. Восстановлением 6-бензоилами- нопурина алюмогидридом лития синтезирован 6-бензиламинопурин [1331.
Хубер [140] получил М-(6-пуринил)-М'-фенилмочевину (LXI), обработав аденин фенилизоцианатом. При действии 2 молей алкилизоцианата аденин превращается в диалкилуреидопурин. Вторая молекула изоцианата реагирует по 7- или 9-атому азота.
C8H5NHCONH H I NC8H5NHCONH H I NLXILXINH2 Н
C8H5NHCONH H I N
C8H5NHCONH H I N
LXI
LXI
I N
Z\/ \
N II || +C6H5NCO k /—N
N
Сообщается о получении 6-сульфаниламидопурина (LXII) [141] действием на аденин n-нитробензолсульфонилхлорида с последующим восстановлением над палладиевым катализатором. Аналогично из аденина и п- ацетиламинобензолсульфохлорида получен 6-ацетиламинобензолсульфамидопу- рин, который не удалось гидролизовать до сульфаниламидного производного — в качестве единственного продукта был выделен аденин [141]. Строение соединения LXII и его ацетильного производного, приготовленного непосредственно из п-ацетиламиносульфанилхлорида и аденина, было подвергнуто сомнению [142, 143].
nh2h so2ci o2n— \—so2nh н
h2n —V- SO2NH н I Nh2n —V- SO2NH н I NI N |] N
h2n —V- SO2NH н I N
h2n —V- SO2NH н I N
LXII
Йенсен и Фалькенберг [142] предположили, что эти соединения являются •6-амино-7(или 9)-сульфанилпуринами (LXIIa и LXII6). Интересные данные получены Беманом и сотр. [143], которые синтезировали 6-сульфаниламидо-
LXIIa, R = H1XII6, R=-CH3COLXIIa, R = H1XII6, R=-CH3CO
LXIIa, R = H
1XII6, R=-CH3CO
LXIIa, R = H
1XII6, R=-CH3CO
пурин (LXII) другим путем: из 6-хлорпурина и натрий-сульфаниламида. Это соединение имеет т. пл. 363° и хорошо растворяется в разбавленной щелочи,
HNHHNHС1 НС1 НI NI NNNLXIILXII
HNH
HNH
С1 Н
С1 Н
I N
I N
N
N
LXII
LXII
-HNSO2 Na+
тогда как вещество, полученное Берлином и др. [141], плавится при 258° и нерастворимо в водной щелочи. Исходя из различных галоидпуринов и натрий- сульфаниламида, Беман с corp. [143] синтезировал ряд пуринилсульфамидов. Однако, как оказалось, ни одно из них не обладало заметной биологической активностью. При действии натрий-сульфаниламида на 2,6-дихлор-7-метил- пурин происходит замещение по положению 6 с образованием соединения ЬХПв, которое было превращено в 2-метоксипроизводное (LXIIr)
Na-сульфаннламид ^Na-сульфаннламид ^NNСНзОНа >СНзОНа >LXIIbLXIIbLXIIrLXIIr
Na-сульфаннламид ^
Na-сульфаннламид ^
N
N
СНзОНа >
СНзОНа >
LXIIb
LXIIb
LXIIr
LXIIr
Обработкой азида пуринкарбоновой-6 кислоты кипящим этиловым спир-' том получен соответствующий 6-пуринилкарбамат (LXIII), который при нагревании с концентрированным водным аммиаком дает 6-уреидопурин (LXI) [129]
C2H5OOCNH НC2H5OOCNH НN3CO Н I NN3CO Н I NС2Н5ОНС2Н5ОНLXIIILXIIIH2NCONH Н I NH2NCONH Н I NLXIVLXIV
C2H5OOCNH Н
C2H5OOCNH Н
N3CO Н I N
N3CO Н I N
С2Н5ОН
С2Н5ОН
LXIII
LXIII
H2NCONH Н I N
H2NCONH Н I N
LXIV
LXIV
Сообщается [144] о получении пуринов, содержащих нитрозометилмочевинную группировку, таких, как 1-нитрозо-1-метил-3-[2-(пуринил-6-тио)этил]- мочевина и 1 -нитрозо-1 -метил-3-[2-(пуринил-6-амино)этил]мочевина.
(С2Н5О)2СНСОСНз(С2Н5О)2СНСОСНзHCONH2HCONH2
(С2Н5О)2СНСОСНз
(С2Н5О)2СНСОСНз
HCONH2
HCONH2
силои-Триазоло[3,4-/]пуринсимм-Триазоло[5,1-z] пурин
При действии на 6-гидразинопурин диэтоксиметилацетата синтезирован сылм(-триазоло[3,4-1]пурин [145], который обработкой формамидом был превращен в изомерный сылм4-триазоло[5,1-1‘]пурин. Ряд азидопуринов получен взаимодействием галогенпуринов с амидом натрия или действием азотистой кислоты на соответствующие гидразинопурины [146—148] Было найдено, что 6-азидопурин находится в равновесии с тетразоло[5,1-1-]пурином [149]. 2-Азидопурин существует в равновесии с двумя тетразольными структурами — тетразоло[1,5-й]пурином и тетразоло[5,1-6]пурином. Наличие всех трех таутомеров обнаружено с помощью ПМР-спектров [149]. Наиболее устойчи-
N3 Н||Н| NNNN3 Н||Н| NNNN—-N
N3 Н||Н
| NNN
N3 Н||Н
| NNN
6-Азидопурин Т етразоло[5,1 -/] пурин
вым из них, по-видимому, является 2-азидопурин, затем следует тетразо- ло[5,1-6] пурин; третий таутомер содержится в очень небольших количествах [149].
НННN NNNНННN NNNТетразоло[ 1,5-п] пурин Т етразоло[5,1 -6] пуринТетразоло[ 1,5-п] пурин Т етразоло[5,1 -6] пурин
ННН
N NNN
ННН
N NNN
Тетразоло[ 1,5-п] пурин Т етразоло[5,1 -6] пурин
Тетразоло[ 1,5-п] пурин Т етразоло[5,1 -6] пурин
Сообщается [150], что при обработке горячим этиловым спиртом 6-(2-хлор- этил)меркаптопурин циклизуется в 7,8-дигидротиазоло[2,3-1‘]пурин, который с никелем Ренея превращается в 1-этилпурин [150]
NСН2 II NNСН2 II N1-Этилпурин1-Этилпурин
NСН2 II N
NСН2 II N
1-Этилпурин
1-Этилпурин
Н2С — S
7,8-Дигидротиазоло[2,Зч]пурин
Тиазольное кольцо в 7,8-дигидротиазоло[2,3-1‘]пурине раскрывается при действии меркаптид- или сульфид-ионов с образованием соответствующих 1-(2-алкилмеркаптоэтил)пуринтионов [151].
Пурины и реакция Манниха
Вебер, Потт и Толленс [152, 153], обработав мочевую кислоту формалином, получили продукт конденсации неустановленного строения, который содержит 2 моля формальдегида. В щелочной среде мочевая кислота конденсируется с 1 молем формальдегида [154], давая 7-оксиметилмочевую кислоту
(LXV) [155]. Положение оксиметильной группы установлено [156] путем превращения продукта реакции в хлорметилмочевую кислоту (LXVI), которая была восстановлена до 7-метилмочевой кислоты (LXVII). При обработке 3-метилмочевой кислоты смесью формальдегида и концентрированной соляной кислоты и последующего добавления в реакционную смесь олова получена 3,7-диметилмочевая кислота [157]. О реакции теофиллина с формальдегидом и дымящей азотной кислотой впервые было сообщено в немецком патенте
О н
II N
HN^^Tj^7 0 СН2°
О ='ч ”NH кон
N
Н
LXVLXVОООО. Буркхальтер и Дилл [159] воспроизвели эту реакцию и приписали образующемуся продукту структуру 7-хлорметилтеофиллина. При обработке теофиллина формалином и вторичными аминами получены основания Манниха (LXVIII). Окуда [160] подтвердил, что это соединение имеет структуру LXVIII и приготовил из него иодметилат (LXIX)
LXV
LXV
ОО
ОО
СН3СН3
LXVIII
О Н
II N_
0=1N —СН2—
V |\r
СНз
LXIX
Показано [161], что аденин с формальдегидом образует метилольное производное и метилен-быс-аденин. Хотя этим соединениям было приписано строение Ne-замещенных, однако строгие доказательства отсутствовали. Левин [162] подробно исследовал эту реакцию. Так как формальдегид взаимодействуете аденозином [161] и рибонуклеиновой кислотой [163—168], нахождение места, по которому он присоединяется к пуриновой части молекулы, представляет в настоящее время значительный интерес с точки зрения биохимии. На основании спектральных данных можно сделать вывод, что продукт реакции аденозина с формальдегидом имеет Мв-оксиметильную структуру. Это вещество устойчиво только в присутствии избытка формальдегида.
ЛИТЕРАТУРА
1. F 2. F
3. F 4. F 5. F 6. F 7. F 8. F
s s s s s s s s
c c c c c c c c
h h h h h h h h
e e e e e e e e
r, r, r, r, r, r, r, r,
Вег.,
17, 328 (1884).
A ch, Вег., 28, 3135 (1895).
Вег.,
30, 1846 (1897).
А с h, Вег., 30, 2208 (1897).
Ber. Ber, Ber
30, 2226 (1897).
31, 104 (1898).
31, 431 (1898).
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
F А F F В В В R В В
о и г п е а
A ch, Вег., 32, 250 (1899). и, Вег., 34, 112 (1901).
rmstrong, Вег., 33, 2308 (1900).
i s с h е г, Вег. i s с h е г, Вег
31, 2546 (1898).
31, 2550 (1898).
a 1 1 w e g, Ann., 649, 114 (1961).
i 1 t z, Beck, J. prakt. Chem., [2] i 1 t z, P e u k e r t, Ber., 58, 2196 о b ins, Christensen, J. Am.
118, 198 (1928).
(1925).
Chem. Soc., 74, 3624 (1952).
reshears et al., J. Am. Chem. Soc., 81, 3789 (1959).
a d d i 1 e у et al., J. Chem. Soc., 1956, 4659.
У pe цк а я, Рыбкина, Меньшиков, ЖОХ, 30, 327 (1960). Герм. пат. 576604 (1931) [FrdL, 18, 1895 (1932—1933)].
В i 1 t z, Bulow, Ann., 426, 306 (1922).
22. F i s c h e r, v. L e о b e n, Ber., 33, 2278 (1900).
23.
24.
25.
26.
27.
28.
Rosenmund, Zetzsche, Ber., 51, 582 (1918).
Yoshitomi, J. Pharm. Soc. Japan, 508, 4 (1924).
Yoshitcmi, J. Pharm. Soc. Japan, 512, 839 (1924).
Герм. пат. 582435 (1928) [FrdL, 19, 1451 (1934)].
a v о 1 1, L у t h g о e, Todd, J. Chem. Soc., 1948, 967.
a v о 1 1, L у t h g о e, Todd, J. Chem. Soc., 1948, 1685.
D D
29. В
30. D
г i s t о w, L у
g о е, J. Chern. Soc., 1949, 2306.
31.
32.
33.
34.
В P
35. S
36. S
37. В
38. В
a v о 1 1, Lowy, J. Am. Chem. Soc. 74, 1562 (1952).
" s e 1 1, F о x, J. Am. Chem. Soc., 76, 6073 (1954).
1, Robins, J. Am. Chem. Soc., 81, 193 (1959). Temple, J. Am. Chem. Soc., 79, 5238 (1957). Temple, J. Am. Chem. Soc., 80, 409 (1958). e i m e r, J. Am. Chem. Soc., 81, 197 (1959). e i m e r, J. Org. Chem., 25, 774 (1960).
er 1 in ger, Graudums, Chem. Ber., 95, 54
e n d i c h, R u s
r a s a d, Noel
Montgomery, Montgomery,
с h с h г е г е
a a d d
e e e e
f f e r, W f f e r, W
reck, reck,
H
Herlinger, Graudums, Angew. Chem., 71,
В e n d i c h, в книге «The Chemistry and Biology of Pufines», A Ciba Symposium, Boston, 1957, p. 308.
N a k a j i a m a, Pullman, J. Am. Chem. Soc., 81, 3876 (1959),
Smith, Christensen, J. Org. Chem., 20, 829 (1955).
" a u b e, Ann., 331, 64 (1904).
(1962).
524 (1959). Foundation:
42. T
43. E
44. В
r
1
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
T В В
r
ion, В u r g i, H i t c h i n g s, J. Am. Chem. Soc., 74, 411 (1952). ' ' et al„ Ann., 423, 200 (1921).
1 t z
a u b e et al., Ann., 432, 266 (1923).
1 t z, Be i c k e, S
Howard, L у t h g о е, Holland,
c k, J. prakt. Chem., [2] 118, 166 (1928).
c h a a f, J. Am. Chem. Soc., 78, 5857 (1956). L у t h g о e, Todd, S m i tn, Todd, J.
L у t h g о e, Todd,
J. Chem. Soc., 1945, 556.
Chem. Soc., 1947, 355.
D a v о 1 1, L о w у, J. Am. Chern.
J. Chem. Soc., 1948, 965. Soc., 74, 1563 (1952).
Chem. Soc., 1949, 1620.
Kenner, Taylor, Todd, J., _. _,
53. S h i m a d a t e, Yoshimura, Sato, Nippon Kagaku Zasshi, 78, 208 (1957). Koppel, Robins, J. Am. Chem. Soc., 80, 2751 (1958).
54.
55.
56.
57.
58.
59.
T В В В В
60. В
61. В
62. В
63. T
64. В
65. Т
а а а е е г
у 1 о г, V о g 1, Cheng, J. Am. Chem. Soc., 81, 2442 (1959).
k e r, Joseph, S c h a u b, J. Org. Chem., 19, 631 (1954).
k e r, Joseph, Williams, J. Org. Chem., 19, 1793 (1954).
n d i c h, Tinker, Brown, J. Am. Chem. Soc., 70, 3109 (1948).
a m a n, J. Am. Chem. Soc., 76, 5633 (1954).
e d e г e с k, К u p s c h, Wieland, Chem. Ber., 92, 566 (1959).
"Heidrich, Ann., 426, 237 (1922).
et al., J. Org. Chem., 26, 1504 (1961).
Robins, J. Org. Chem., 27, 990 (1962).
Neiman, К 1 e i n e r, J. Chem. Soc., 1966(C), 10.
Robins, J. Heterocyclic Chem., 3, 241 (1966).
Bergmann, J. Chem. Soc., 1960, 3679.
1 t z,
В fi 1
о w,
e о
г g m а w п s е
e r g m a о w n s e
66. К a 1 m u s,
nnnn
и d, n, d,
67. L
68. L
69. A
70. В
71. N
e w i s, Beaman, Robins, Can. J. Chem., о n g, J. Am. Chem. Soc., 69, 2939 (1947). ndrews et al., J. Chem. Soc., 1949, 2490. г о w n. Mason, J. Chem. Soc., 1957, 682. oe 11, R о b i n s, J. Am. Chem. Soc., 81, 5997
41, 1807 (1963).
Пат. США 2697709 (1954).
D о e r r et al., J. Org. Chem., 26, 3401 (1961).
В e a m a n, Robins, J. Am. Chem. Soc., 83,
(1959).
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
Пат. США 3074948 (1963).
Robins, J. Org. Chem., 26, 447 (1961).
Ikehara, Yamazaki, Fujieda, Chem. (1962).
4038 (1961).
Pharm. Bull (Tokyo), 11, 1075.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
г 4 4 г
о л о в ч а м а и, а м.а н,
о л
H u 1 В r e В r e Гол
о в 4
1, J.
и н с к а я, ЖОХ, 18, 2129 (1948).
Г о л о в ч Черкас и н с к а я,
и н с к а я, ЖОХ, 32, 2015 (1962).
о в а, Г о л о в ч Э б е д, Чама
Chem. Soc., 1958, 4069.
d е г е с k, Siegel, F б h 1 i s с d е г е с к, F б h 1 1 s с h, Chem. овчинская, ЖОХ, 32, 452
и н с к а я, ЖОХ, 30, 1878 (1960).
и, ЖОХ,
h, Chem. Ber., 95, (1962).
32, 4097 (1962).
Вег., 95, 403 (1962).
414 (1962).
Луговкин, ЖОХ, 33, 3205 (1963).
M a r t i u s, A v i о, T a f f о 1 i, Ann. chim. (Roma) 52, 37 (1962).
A 1 b e r t, в книге «The Chemistry and Biology of Purines», A Ciba Foundation Symposium, Boston, 1957, p. 97.
р. 97.
E h r h a r t, Henning, Arch. Pharm., 289, 453 (1956).
Gin— e1 1 -^ :° — J : - L т «
2515С о h
C В c c
о h u t о h о h
е г - S о г о 1 1
(1959).
e n, e n,
1 e r e n, e n,
Thom,Thom,
a,
Z
i m m e
r m a n,
В е п d 1 с h, J. Am. Chem.
n d i c h, J. Org. Chem., 27, 3545 (1962).
В e n d i c h, Biochemistry, 2, 176 (1963).
В e
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S., 48, 1597 (1962). Thom, В e n d i c h, J. Org. Chem., 28, 1379 (1963). V i n c z e, Israel J. Chem., 2, 1 (1964).
Mackey, H i t c h i n g s, J. Am. Chem. Soc., 78, 3511 (1956). Герм. пат. 153121 [Frdl., 7, 674 (1902—1904) .
оловчинска I
99.
Giner-Sorol
100.
Stevens et al.
101.
Stevens, Bro Brown et al., .
102.
103.
Brown, S t e v <
104.
Stevens, S m i
105.
Stevens, S m i
106.
Stevens, S m i
107.
McGinn, Bro
108.
Stevens et al,
109.
Dunn, M a g u i
110.
Cresswell, В
111.
Leven, Brow
112.
Delia, В г о w i
113.
Parham, F i s :
114.
Brown, Sugi
115.
v. Euler, Has
Г
116.
117.
118.
119.
120.
121.
122.
123.
124.
125.
126.
127.
128.
129.
130.
131.
132.
Soc., 8Г,_
я, Федосова, Черкасова, ЖПХ, 31, 1230 (1958)* a, Thom, В e n d 1 c h, J. Org. Chem., 29, 3209 (1964).
J. Am. Chem. Soc., 80, 2755 (1958).
> w п, J. Am. Chem. Soc., 80, 2759 (1958). J. Biol. Chem., 233, 1509 (1958).
e n s, S
i t h, i t h, i t h, w n,
I., J.
В В В J.
m i t h, J. г о w n, J. г о w n, J. г о w n, J. Am. Chem.
Biol. Chem., 233,
Am. Am. Am.
Chem. Soc., Chem. Soc., Chem. Soc.,
1513
81,
82,
82, ;
Soc., 82, 3193 (1960).
Org. Chem., 27, 567 (1962).
i (1958).
1734 (1959).
1148 (1960).
3189 (1960).
. Brown, J. Biol. Chem., 234, 620 (1959). г о w n, J. Org. Chem., 28, 2560 (1963).
n, J. Med. Chem., 6, 825 (1963).
r e,
n, J. Org. Chem., 3 , 178 (1966).
sekis, Brown, J. Org. Chem., 31, 966 (1966). u r a, Cresswell, Cancer Res., 25, 986 (1965),. ,> s e 1 q u 1 s t, Arkiv Kemi, 13, 185 (1958).
Cramer, Randerath, Angew. Chem., 70, 571 (1958).
v. Euler, Hasselquist, Arkiv Kemi , 13, 225 (1958). Taylor, Cheng, V о g 1, J. Org. Chem., 24, 2019 (1959). Taylor, Loeffler, J. Org. Chem., 24, 2035 (1959).
’ ' ' Timm is, J. Chem. Soc., 1960, 1113.
Lister, С г е s s w (1964).
Schulz L e t t г e
ell et al., J. Org. Chem., 30, 408 (1965); К 1 о t z e r, Monatsh., 95, 265, e, Ber., 40, 1774 (1907).
et al
Naturwiss., 50, 224 (1963).
Robins et al., J. Am. Chem. Soc., 83, 2574 (1961).
Gomberg, Am. Chem. J., 23, 51 (1900).
Fischer, Z. physiol. Chem., 60, 69 (1909).
’ s, Robins, J. Am. Chem. Soc., 82, 3773 (I960).
c k, J о n e s, R о b i n s, J. Am. Chem. Soc., 83, 1113 r - S о г о 1 1 а, В e n d i c h, J. Am. Chem. Soc’., 80, r - S о г о 1 1 а, В e n d i c h, J. Med. Chem., 8 ’ 667 e 1, Z. physiol. Chem., 12, 247 (1888).’
ne, T i p s о n, J. Biol. Chem., 121, 143 (1937).
J о U s G i G i
n e b e
n e
n e
Koss L e v e
(1961).
3932 (1958).
(1965).
Bullock, Hand, Stokstad, J. Org. Chem., 22 , 568 (1957).
Altman, Ben-Ishai, Bull. Research Council Israel, 11 A, 4 (1962).
Baizer et al., J. Org. Chem., 21, 1276 (1956).
C r a v e r i, Zoni, Chimica, 35, 2 (1959).
D a v о 1 1, Lowy, J. Am. Chem. Soc., 73, 1650 (1951).
Birkhofer, Chem. Ber., 76, 769 (1943).
Montgomery, J. Am. Chem. Soc., 78, 1928 (1956).
Huber, Angew. Chem., 69, 642 (1957).
Berlin, S j d r g r e n, Svensk Kem. Tidskr., 53, 457 (1941).
Jensen, Falkenberg, Dansk Tidsskr. Farm., 16, 141 (1942).
Beaman, T a u t z, Duschinsky, J. Med. Chem., 9, 373 (1966).
Johnston, McCaleb, Montgomery, J. Med. Chem., 6, 669 (1963).
Temple, К u s s n e r, Montgomery, J. Org. Chem., 30, 3601 (1965).
Johnson, Thomas, Schaeffer, J. Am. Chem. Soc., 80, 699 (1958).
Смирнова, Постовский, ЖВХО им. Менделеева, 9, 711 (1964).
Itai, Ito, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 10, 1141 (1962).
Temple et al., J. Org. Chem., 31, 935 (1966).
В a 1 s i g e r, J. Org. Chem., 26, 3446 (1961).
Montgomery et al., J. Org. Chem., 27, 195 (1962).
Weber, Pott, T о 1 1 e n s, Ber., 30, 2514 (1897).
Weber, T о 1 1 e n s, Ann., 299, 340 (1898).
Герм. пат. 102158 [FrdL, 5, 827 (1897—1900)].
Герм.пат.106493; FrdL,5,829(1897—1900).
Герм.пат.105345; FrdL,5,831(1897—1900).
Герм.пат.109665; FrdL,5,832(1897—1900).
Герм.пат.254488; FrdL,11, 963(1912—1914).
В u г с k h а 1 t е г, Dill, J. Org. Chem., 24, 562 (1959).
Okuda, J. Pharm. Soc. Japan, 80, 205 (1960).
Фельдман, Биохимия, 27, 378 (1962).
Lewin, J. Chem. Soc., 1962, 1462; 1964, 792.
Fraenkel-Contrat, Biochim. et Biophys. Acta, 15, 307 (1954).
Al derson, Nature, 187, 485 (1960).
S t о 1 1 a r, Grossman, J. Mol. Biol., 4, 31 (1962).
H a s e 1 к о r n, Doty, J. Biol. Chem., 236, 2738 (1961).
Freifelder, Davison, Biophys. J., 3, 49 (1963).
P e n n i s t о n, Doty, Biopolymers, 1, 145 (1963).
S h e i t, Tetrahedron Letters, 1965, 1031.
Алкилирование пуринового ядра
В 1894 г. Крюгер [1], изучая алкилирование аденина хлористым бензилом в присутствии едкого кали, получил монобензиладенин неизвестного строения. В отсутствие щелочи было выделено в виде хлорида дибензильное производное. В настоящее время строение этих бензиладенинов установлено с помощью встречного синтеза [2—4]. Дибензильное производное охарактеризовано ультрафиолетовым спектром [2]. Крюгер [1] также нашел, что свинцовая соль аденина дает с иодистым метилом монометильное производное, однако строение его он также не установил. Метилированием гипоксантина им был получен диметилгипоксантин, которому была приписана структура I. Эта старая работа никем не была проверена.
СН3
N—СН СН3Т
/III 1
НСС — Nx
ЧI >с = о
N—C=NZ
I
При взаимодействии серебряных и свинцовых солей оксипуринов с алкил- галогенидами (как правило, в запаянных трубках) получены различные N-алкилпурины. Так, например, серебряная соль теофиллина и серебряная
соль теобромина были превращены в кофеин [6—8], а свинцовая соль ксантина — в теобромин [91.
Алкилирование мочевой кислоты было подробно изучено Фишером [10], а также Бильтцем, Максом и Германом [11, 12]. В зависимости от алкилирующего агента и условий реакции были выделены различные продукты. Фишер [131 осуществил метилирование ксантина до кофеина. Бильтц и Бек [14] усовершенствовали этот синтез, применив диметилсульфат в щелочной среде. Интересно, что при метилировании ксантина изомерный 3,7,9-триме- тилксантин не образуется. Этот факт лучше всего, по-видимому, объяснили Пфлейдерер и Нюбель [15], которые показали, что в щелочной среде депротонированию в первую очередь подвергается М3-атом ксантина. По всей вероятности, по этому атому прежде всего и происходит метилирование. Благодаря вхождению в положение 3 метильной группы создается стерическая затрудненность для метилирования по 9-атому, поэтому в щелочной среде метилирование ксантина дает лишь единственный изомер — кофеин.
Фишер [16] обнаружил, что при метилировании 2,6,8-трихлорпурина йодистым метилом в водной щелочи образуется смесь 7- и 9-метил-2,6,8-трихлор- пуринов. Метилирование 6-хлорпурина также дает смесь изомеров [17, 18]. Однако Монтгомери с сотр. [19] удалось, обработав 6-хлорпурин иодистым метилом в присутствии поташа в среде диметилсульфоксида, получить преимущественно 9-метилпроизводное. Этот метод нашел широкое применение [20—241. При метилировании 2-хлор-, 8-хлор- и 2,6-дихлорпуринов получены
. сн3
С1 НС1 I
| NI N
ci IО
N Ц„ || Г°
NN-CH3
NN
смеси соответствующих 7- и 9-метилированных производных [20] с преобладанием 9-изомера, 6,8-дихлорпурин в этих условиях дает, однако, 6-хлор-7,9- диметилпуринон-8 [20].•
Описано алкилирование 6-хлорпурина акрилонитрилом в присутствии щелочного катализатора [25], в результате чего получен 6-хлор-9-цианэтил- пурин (1а)
С1С1
NI N
А/ \ сн,.™^ /у х
ОN К2С°3N-CH2CH2CN
NN
la
Большинство исследований по алкилированию пуринов проведено с использованием соответствующих алкилгалогенидов или алкилсульфатов в присутствии разбавленных щелочей [26—41]. Во всех случаях предполагается, что алкилирование проходит по атому азота, который образует анион. Действительно в присутствии основания алкилирование ксантина идет по положениям 1, 3 и 7, так как, вероятно, в этой последовательности происходит отщепление протонов от атомов азота; в результате получается кофеин. Однако, как показали Джонес и Робинс [42], в нейтральной или слабокислой среде при действии диметилсульфата ксантин дает 7,9-диметилксантин (II). В этом случае метилированию первоначально подвергается наиболее основной атом азота, не содержащий водорода, в результате чего образуется 7- или 9-метилксантин, который далее метилируется до соединения II. Джонес и Робинс [42], а также
19 — 617
Пфлейдерер и Нюбель [151 показали, что 8,9-диметилксантин, синтезированный Бильтцем и Зауэром [34], и 3,9-диметилксантин Гуланда и Макре [43] на самом деле являются 7,9-диметилксантином (II).
КсантинКсантин(CH3)2SO4 он-(CH3)2SO4 он-КофеинКофеин
Ксантин
Ксантин
(CH3)2SO4 он-
(CH3)2SO4 он-
Кофеин
Кофеин
<CH3)2SO4 HCON(CH3)a<CH3)2SO4 HCON(CH3)a7,9 - Диметилксантин (ll) .7,9 - Диметилксантин (ll) .IVIV
<CH3)2SO4 HCON(CH3)a
<CH3)2SO4 HCON(CH3)a
7,9 - Диметилксантин (ll) .
7,9 - Диметилксантин (ll) .
IV
IV
(CH3)2SO4
HCON(CH3)2
Другим примером реакции этого типа может служить прямое метилирование гипоксантина и гуанина, приводящее соответственно к 7,9-диметил- гипоксантину и 7,9-диметилгуанину [41]. При метилировании аденина диметилсульфатом в N.N-диметилацетамиде получен 3-метиладенин (III) [42]
Прямое алкилирование аденина в положении 3 описано в работах [44—46]. Метилирование 6-меркаптопурина в отсутствие щелочных агентов дает 6-метилмеркапто-З-метилпурин (IV) [42]. Поскольку в тех же условиях из 6-метилмеркаптопурина легко образуется 6-метилмеркапто-З-метилпурин (IV) [47, 48], то было высказано мнение, что алкилирование по меркаптогруппе
предшествует N-метилированию. 6-Метилмеркапто-7-метилпурин и 6-метил- меркапто-9-метилпурин метилируются по атому азота в положении 3 [48]. При нагревании соединения IV с метанольным раствором аммиака до 100° образуется соединение (III), строение которого доказано превращением в 3-метил- гипоксантин. Пал [49] показал, что 7-метиладенин, полученный ранее [50] обработкой аденина диметилсульфатом, на самом деле является 3-метиладени- ном. С помощью бумажной хроматографии обнаружено, что при метилировании аденина диметилсульфатом в фосфатном буфере (pH 7) образуется смесь 9-метил- и 1-метиладенинов [49].
Продуктам метилирования 6-диметиламино-2,8-ди(метилмеркапто)пурина диметилсульфатом в метанольном растворе едкого натра вначале была приписана структура 7- и 9-метилпроизводных [51]. Последующее изучение этой реакции показало [52], 'что при удалении метилмеркаптогруппы никелем Ренея [51] образуется не 6-диметиламино-7-метилпурин, как предполагалось ранее, а 6-диметиламино-З-метилпурин. Строение последнего соединения подтверждено встречным синтезом, исходя из 6-метилмеркапто-З-метилпурина [52]. Было обнаружено [53], что 6-метилмеркапто-З-метилпурин получается наряду с другими продуктами в результате прямого метилирования 6-диме- тиламинопурина: однозначный синтез 6-диметиламино-7-метилпурина осуществлен взаимодействием 6-хлор-7-метилпурина с диметиламином. При получении 9-метиладенина и 9-метилгуанина в качестве метилирующего агента была применена гидроокись тетраметиламмония [54].
Заместитель в положении 3 молекулы аденина ориентирует дальнейшее алкилирование по 7-атому азота. Для получения 7-алкильных производных положение 3 блокируется бензильной группой [55, 56], которую на последней стадии можно удалить каталитическим гидрированием. 7-Замещенный аденин, по-видимому, алкилируется значительно легче в положение 3 с образованием 3,7-диалкиладенина [56, 57]. 3-Бензиладенин был использован в синтезе 7-(а-о-рибофуранозил)аденина [55] —продукта деградации псевдовитамина Bi2.
Сообщается [57, 58], что 9-алкиладенин более легко алкилируется в положение 1, а 1-замещенный аденин — в положение 9. Так, аденозин и 2-дезоксиаденозин гладко образуют соответствующие 1-алкилпроизводные [59, 60]. В качестве блокирующей группы для нужного направления прохождения реакции алкилирования был использован аллильный заместитель [61]. Действием йодистого метила на 9-аллиладенин получен 9-пропенил-1-метиладенин, который был окислен перманганатом калия в щелочной среде до 1-метиладенина [61]. Обнаружено, что 1-бензиладенин [58] аналогично кинетину обладает способностью ускорять рост растений [62].
Изучение направления алкилирования природных пуриновых оснований представляет определенный интерес, поскольку мутагенные противоопухолевые алкилирующие средства действуют на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК). Для ознакомления с работами в этом направлении можно порекомендовать обзор Уилера [63]. Катрицкий, Шеферд и Уоринг [64] изучили действие метилэтилсульфата на различные аналоги пуриновых нуклеозидов. Брукес и Леулей [65] сообщили, что при метилировании аденина ими получен сульфат 1,3-диметиладенина,• однако позже было показано [57], что продуктом реакции является 3,7-диметильное производное аденина. Таким образом, к имеющимся данным о строении различных продуктов алкилирования пуринов нужно подходить с большой осторожностью. Направление алкилирования зависит как от условий проведения реакции, так и от строения пурина.
Херциг [66], а также Бильтц, Макс и Пардон [11, 67] изучали действие диазометана на мочевую кислоту и ее производные. 7-Метил- и 1-метилмочевые кислоты превращаются при этом в 8-метоксикофеин [11], который также получается при обработке диазометаном мочевой кислоты, 1,3-диметил- и 1,7- диметилмочевых кислот [11, 67]. 9-Метил-, 1,9-диметил- и 7,9-диметилмочевые кислоты дают в этих условиях 2-метокси-1,7,9-триметилпуриндион-6,8. Херциг 19*
[66] сообщил, что при действии диазометана на мочевую кислоту образуется 1,3,7,9-тетраметилмочевая кислота.
Взаимодействием 7-(Р-оксиэтил)гуанина с окисью этилена синтезирован
7,9-б«с-ф-оксиэтил)гуанин (V) [68]
Исходя из 5-формиламино-4-6-б«с-(метиламино)пиримидина и йодистого метила получен 7,9-диметил-6-метиламинопуринийиодид (VI) [69]
сн3сн3
сн3
сн3
При алкилировании 1-окиси аденина алкильный радикал присоединяется по атому кислорода [70]. Так, например, при действии бромистого бензила на N-окись аденина в N,N-димeтилaцeтaмидe получен бромгидрат 1-бензил- оксиаденина (VII), из которого приготовлено основание (VIII). 1-Алкоксигруппа ориентирует дальнейшее алкилирование в положение 9, после чего она легко может быть элиминирована восстановлением [70],. ,
nh2 нnh2h
I N| N
2^™> CeHaCHaO-ZY ^jl
NNHBr-
VIIVIIННnh2NH2 IIN| Nnh2NH2 IIN| NVIIIVIIINN
VII
VII
Н
Н
nh2NH2 I
IN| N
nh2NH2 I
IN| N
VIII
VIII
Аденин
Сообщается о необычном алкилировании теофиллина бромистым кротилом [71] в положение 8. Обычно алкилирование теофиллина в щелочной среде приводит к 7-алкилпроизводным [36, 40, 41].
Проведено силилирование некоторых пуринов [72—76]. Мочевая кислота с триэтилсилиламином дает «тетратриэтилсилилмочевую кислоту» [72] с т. пл. 43°, которая, вероятно, имеет структуру IX. Ее аналог получен циклизацией диаминопиримидина (XI) с помощью двуокиси углерода [77]. Триалкилси-
лильные заместители являются блокирующими группами, которые превращают труднорастворимые кислородсодержащие пурины с водородными свя-
OSi(C2H5)3I N
/V OSi(C2H5)3
(C2H5)3SiO-^ N-Si(C2H5)3
N
IX
полярных растворителях и легко очи-Si(CH3)3(CH3)3SiO |I NCO2^N II j- и(CH3)3Si Д NNISi(CH3)3Xполярных растворителях и легко очи-Si(CH3)3(CH3)3SiO |I NCO2^N II j- и(CH3)3Si Д NNISi(CH3)3Xзями в производные, растворимые в щаемые перегонкой в вакууме.
полярных растворителях и легко очи-
Si(CH3)3
(CH3)3SiO |I N
CO2^N II j- и
(CH3)3Si Д NNI
Si(CH3)3
X
полярных растворителях и легко очи-
Si(CH3)3
(CH3)3SiO |I N
CO2^N II j- и
(CH3)3Si Д NNI
Si(CH3)3
X
OSi(CH3)3
К Н
NSi(CH3)3
(CH3)3SiO Д ;l-NSi(CH3)3N Н
XI
Эти силильные производные могут быть использованы для газохроматографического анализа различных пуринов; последние регенерируются путем снятия триалкилсилильных групп обработкой спиртом в мягких условиях.
ЛИТЕРАТУРА
К r ii g e r, Z. physiol. Chern., 18, 423 (1894).
Leonard, Carraway, Helgeson, J. Heterocyclic Chem., 2, 291 (1965).
G о 1 d n e r, Corstens, J. prakt. Chem., 12, 242 (1961).-
Montgomery, Thomas, J. Heterocyclic Chem., 1, 115 (1964).
К r ii g e r, Z. physiol. Chem., 18, 459 (1894).
К о s s e 1, Z. physiol. Chem., 13, 304 (1889).
Strecker, Ann., 118, 170 (1861)..
Blitz, Max, Ann., 423, 320 (1921).
Fischer, Ann., 215, 311 (1882).
Fischer, Ber., 32, 461 (1899).У
Biltz Max, Ber., 53, 2327 (1920).
В 1 1 tz, Herrmann, Ber., 54, 1676 (1921).
Fischer, Ber., 39, 434 (1906); 32, 454 (1899).
Biltz, Beck, J. prakt. Chem., [2] 118, 198 (1928).
Pfleiderer, Nubel, Ann., 647, 155 (1961); P f 1 e i d e re r, Ann., 647, 161 (1961).
Fischer, Ber., 30, 2220 (1897).
Prasad, Robins, J. Am. Chem. Soc., 79, 6401 (1957).
Elion, J. Org. Chem., 27, 2478 (1962).
Montgomery, Temple, J. Am. Chem. Soc., 83, 630 (1961).
Beaman, Robins, J. Org. Chem., 28, 2310 (1963).
Baker, Sachdev, J. Pharm. Sci., 52, 933 (1963).
Schaeffer, Vince, J. Med. Chem., 8, 33 (1965).
S c h a e f f e r, Vince, J. Med. Chem., 8, 710 (1965).
Baker, T a n n a, J. Pharm. Sci., 54, 1609 (1965).
Baker, T a n n a, J. Org. Chem., 30, 2857 (1965).
R u t t i n k, Rec. trav. chim., 59, 723 (1940).
Traube, Ann., 432, 289 (1923).
Biltz, J. prakt. Chem., [2] 145, 94 (1936).
Biltz, Damm, Ann., 413, 190 (1916).
Biltz, Ber., 43, 1600, 3555 (1910).
Johns, J. Biol. Chem., 17, 1 (1914).
F г у d m a n, Troparesky, Anales asoc. quim. arg., 45, 79 (1957).
Bredereck et al., Chem. Ber., 83, 201 (1950).
В i 1 t z, Sauer, Ber., 64 752 (1931).
В i 1 t z, S t r u f e, Ann., 423, 223 (1921).
I s h а у, J. Chem. Soc., 1956, 3975.
Fischer, А с h, Вег., 30, 2208, 2226 (1897); Fischer, Вег., 30, 2400 (1897).
Головчинская, ЖПХ, 30, 1442, 1876 (1957).
Self, Rankin, Quart. J. Pharmacol., 4, 346 (1931).
К 1 о s a, Arch. Pharm., 288, 301 (1955).
P a г i k h. Burger, J. Am. Chem. Soc., 77, 2386 (1955).
J о n e s, Robins, J. Am. Chem. Soc., 84, 1914 (1962).
G u 1 1 a n d, Macrae, J. Chem. Soc., 1933, 662.
Leonard, D e у г u p, J. Am. Chem. Soc., 84, 2148 (1962).
A b s h i г e, Berlinguet, Can. J. Chem., 42, 1599 (1964).
D e n a у e r, Bull. soc. chim. (France), 1962, 1358.
В e r g m a n, Kleiner, Israel J. Chem., 1, 477 (1963).
N e i m a n, Bergmann, Israel J. Chem., 3, 161 (1965).
Pal, Biochemistry, 1, 558 (1962).
Reiner, Zamenhof, J. Biol. Chem., 228, 475 (1957).
Baker, Schaub, Joseph, J. Org. Chem., 19, 638 (1954).
Townsend et al., J. Am. Chem. Soc., 86, 5320 (1964).
P a 1, Horton, J. Chem. Soc., 1964, 400.
Myers, Z e 1 e z n i c k, J. Org. Chem., 28, 2087 (1963).
Montgomery, Thomas, J. Am. Chem. Soc., 85, 2672 (1963).
Leonard, F u j i i, J. Am. Chem. Soc., 85, 3719 (1963).
Brown et al., Biochemistry, 3, 494 (1964).
Leonard, Fujii, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S., 41, 73 (1964).
J о n e s, Robins, J. Am. Chem. Soc., 85, 193 (1963).
Montgomery, Thomas, J. Am. Chem. Soc., 87, 5442 (1965).
Montgomery, Thomas, J. Org. Chem., 30, 3235 (1965).
H a m z i, S k о о g, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S., 41, 76 (1964).
Wheeler, Cancer Research, 22, 651 (1962).
Katritzky, Shepherd, Waring, Rec. trav. chim., 81, 443 (1962).
Brookes, Lawley, J. Chem. Soc., 1960, 539.
H e r z i g, Z. physiol. Chem., 117, 23 (1921).
В i 1 t z, Pardon, J. prakt. Chem., [2] 134, 310 (1932).
Brookes, Lawley, J. Chem. Soc., 1961, 3923.
В г о w n, Jacobsen, J. Chem. Soc., 1965, 3770.
F u j i i, Itaya, Yamada, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 13, 1017 (1965).
Donat, Carstens, Chem. Ber., 92, 1500 (1959).
В i r k h о f e r, Ritter, Angew. Chem., 71, 372 (1959).
Nishimura, Iwai, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 12, 352 (1964).
Nishimura, Shimizu, Agr. Biol. Chem., 28, 224 (1964).
Nishimura, Shimizu, Iwai, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 12, 1471 (1964).
В i г k h о f e r et al., Angew. Chem., 75, 209 (1963)..
Birk h of er et al., Chem. Ber., 93, 2810 (1960).
ПЕРЕГРУППИРОВКИ И РАСКРЫТИЕ ЦИКЛАВ СОЕДИНЕНИЯХ ПУРИНОВОГО РЯДА
Перегруппировки
Фишер [1J в 1898 г. обнаружил, что 2-хлор-6-амино-7-метилпурин превращается в 2-амино-6-окси-7-метилпурин (7-метилгуанин) при нагревании с едким натром до 100°. Строение полученного соединения не вызывало сомнений, так как 7-метилгуанин был получен им ранее [2] действием водного раствора аммиака на 2-хлор-6-окси-7-метилпурин при 150°. Ниже приведена схема предполагаемого механизма обнаруженной перегруппировки.
Этот механизм аналогичен предложенному Ченгом и Робинсом [3] механизму перегруппировки изомерного 6-хлор-4-амино-1-метилпиразоло[3,4Д]- пиримидина. В его основе лежит раскрытие пиримидинового кольца, происходящее в результате атаки нуклеофильного гидроксил-иона по положению 6. Затем соединение I претерпевает циклизацию, превращаясь в 7-метилгуанин. Предположение о размыкании пиримидинового цикла и последующей циклизации впервые было высказано Фишером.
Для подтверждения этого механизма Фишер [1] обработал 2-хлор- 6-метиламино-7-метилпурин едким натром при 100° и получил с выходом 25% 1,7-диметилгуанин, который был идентифицирован сравнением с образ-
цом, приготовленным ранее [2] другим путем.
' О СН3П н II I СН3—N/Cs' О СН3П н II I СН3—N/Csон-он-1,7-Диметилгуанин1,7-ДиметилгуанинClCl
' О СН3П н II I СН3—N/Cs
' О СН3П н II I СН3—N/Cs
он-
он-
1,7-Диметилгуанин
1,7-Диметилгуанин
Cl
Cl
Шоу [4], изучая перегруппировку Фишера, выделил изомерный нормальный продукт гидролиза — 6-амино-2-окси-7-метилпурин (II). Промежуточным продуктом этой реакции оказался 5-циан-1-метил-4-уреидоимидазол (III), который циклизуется в соединение II
IIIIIIIIII
III
III
II
II
Элион [5, 6] сообщил, что при действии спиртового раствора аммиака на 1-метилпуринтион-6 при 160° образуется 6-метиламинопурин. Эта реакция, по-видимому, проходит через стадию образования промежуточного 1-метиладенина, так как было показано [7], что это соединение в присутствии основания перегруппировывается в 6-метиламинопурин
СН3СН3
II
NN = С N
N = С —У У нс(ос2н5)з н УУ У ch3nh2
H2n-1Ln' C2H5O-Cj|_c2h6oV
N
CH3CH3
NH |CH3NH |
II N| N
NN
Тейлор и Лоффлер [8] синтезировали 6-амино-1,7-диметилпурин (1,7-диметиладенин) и показали, что это соединение легко перегруппировывается в присутствии основания в 6-метиламино-7-метилпурин. Они предположили, что при этом происходит раскрытие пиримидинового кольца с образованием замещенного имидазоламидина, который может далее циклизоваться в 6-алкил- аминопурин.
НО—С. нНО—С. нCH3NH СНЭ"CH3NH СНЭ"^cvnxHN I^cvnxHN I
НО—С. н
НО—С. н
CH3NH СНЭ"
CH3NH СНЭ"
^cvnx
HN I
^cvnx
HN I
В этом превращении, как и в рассмотренных выше перегруппировках, начальной стадией является нуклеофильная атака молекулы гидроксил-ионом. Только в одном случае было предположено, что эта атака направлена по 6-атому ядра, в остальных случаях подразумевалось, что ион гидроксила атакует положение 2. Описано получение 2-окси-8-меркапто-9-метилпурина циклизацией 4,5-диамино-3-метилпиримидинона-2 сероуглеродом в пиридине
N
N IICSa; N I I
oJ4jJ-NH2 HO-I IIN-CH3NN
I CH3
. Возможно, что образованию пуринового ядра предшествует раскрытие пиримидинового кольца. Элион [6] предположил, что при перегруппировке 2,6-диамино-1-метилпурина в 6-амино-2-метиламинопурин происходит расщепление 1,6-связи с последующим замыканием цикла. ■
Вислиценус и Корбер [10] первыми обнаружили, что при нагревании 8-метоксикофеина в течение 3 час в запаянной трубке до 200° образуется 1,3,7,9-теграметилмочевая кислота. Аналогично 8-этоксикофеин при 240° дает 9-этил-1,3,7-триметилмочевую кислоту [10]. Бильц и сотр. [11, 12] показали, что эту реакцию не обязательно проводить в запаянных сосудах и что она может быть использована для синтеза в широком масштабе.
Хоустон и Аллен [13] продолжили исследования Бильтца с сотр. [11, 12] и нашли, что перегруппировка некоторых 8-алкоксикофеинов в соответствую-
СН3сн3
ОIОI
IINIIN
СНз-Г^У ^-ОСНзСНз-А^0
О =1Ч NО =( N — СН3
NN
II
сн3сн3
8-Метоксикофеин1,3,7,9-Тетраметил-
мочевая кислота
щие 9-алкил-1,3,7-триметилмочевые кислоты легко идет при нагревании в открытых сосудах на парафиновой бане. Этим способом, например, 1,3,7,9- теграметилмочевая кислота получена из 8-метоксикофеина с выходом 95% [11, 13], а 9-бензил-1,3,7-триметилмочевая кислота — из 8-бензилоксикофеина
с выходом 54%. Описываемая реакция была использована [14] для введения диметиламиноэтильной группы в положение 9.
+ Na+"OCH2CH2N(CH3)2 —>+ Na+"OCH2CH2N(CH3)2 —>
+ Na+"OCH2CH2N(CH3)2 —>
+ Na+"OCH2CH2N(CH3)2 —>
СНз-N Y V OCH2CH2N(CH3)2N I CH3СНз-N Y V OCH2CH2N(CH3)2N I CH3ОIIОIICH3 INCH3 INCH3-N II0=^ IIN-CH2CH2N(CH3)2 NCH3-N II0=^ IIN-CH2CH2N(CH3)2 NCH3CH3
СНз-N Y V OCH2CH2N(CH3)2
N I CH3
СНз-N Y V OCH2CH2N(CH3)2
N I CH3
О
II
О
II
CH3 I
N
CH3 I
N
CH3-N II
0=^ IIN-CH2CH2N(CH3)2 N
CH3-N II
0=^ IIN-CH2CH2N(CH3)2 N
CH3
CH3
Нагреванием 2,6-диаллилокси-7-метилпурина получен 1,3-диаллил-7-ме- тилксантин [151. Двойная связь в аллильном радикале мигрирует в процессе перегруппировки; например, соединение IV при 165° превращается в соединение V. Положение двойной связи в соединении V определено озонированием [151:
С2Н5
I СН3сн3
СН3СН = СНСНО IО I
■I NСН3 II N
/\/ \I /\Х \
N_>C2H5CH = CHCH-N ||||
СН3СН = СНСНО -II NО =lx N
К NN
СНСН = СНС2Н5
сн3
IVV
Хустон и Аллен [16] осуществили замену 8-этоксильной группы на метильную. При нагревании 8-этоксикофеина до 260—270° с уксусным ангидридом в запаянной трубке они получили 8-метилкофеин с выходом 46%. Возможно, что промежуточным продуктом в этой реакции является 8-оксикофеин, который, как показали авторы, в тех же условиях с пропионовым ангидридом образует с 19%-ным выходом 8-этилкофеин.
СН3СН3О |О |II N|| NСН3СН3О |О |II N|| N8-Этоксикофеин8-Метилкофеин8-Этоксикофеин8-Метилкофеин
СН3СН3
О |О |
II N|| N
СН3СН3
О |О |
II N|| N
8-Этоксикофеин8-Метилкофеин
8-Этоксикофеин8-Метилкофеин
Обработка мочевой кислоты уксусным ангидридом дает 8-метилксантин, что впервые было обнаружено в 1899 г. [17]. Было предположено [18], что промежуточным продуктом этой реакции является 4,5-ди-(ацетиламино)ура-
цил. Бильтц и Шмидт [19], повторив этот синтез, пришли к выводу, что промежуточный продукт имеет структуру «диацетата» (VI), который превращаетсяцил. Бильтц и Шмидт [19], повторив этот синтез, пришли к выводу, что промежуточный продукт имеет структуру «диацетата» (VI), который превращаетсяОН НОН НМочевая кислотаМочевая кислота(СН3СО)2О —>(СН3СО)2О —>ОН н онI NОН н онI NНО —^ N — СОСНз NНО —^ N — СОСНз NОН нОН н8-Метилксантин8-МетилксантинVIVIв 8-метилксантин. Бредерек, Хеннинг и Пфлейдерер [20] исследовали эту реакцию и установили, что едиацетат» имеет иное строение — VII, а промежуточное соединение, которое Бильтц и Шмидт [19] назвали «диацетатом», на самом деле является «триацетатом» (VIII). Бредерек с сотр. [20] предложили многостадийный механизм превращения мочевой кислоты в 8-метилксантин под действием уксусного ангидрида в присутствии пиридина. Согласно этому меха-в 8-метилксантин. Бредерек, Хеннинг и Пфлейдерер [20] исследовали эту реакцию и установили, что едиацетат» имеет иное строение — VII, а промежуточное соединение, которое Бильтц и Шмидт [19] назвали «диацетатом», на самом деле является «триацетатом» (VIII). Бредерек с сотр. [20] предложили многостадийный механизм превращения мочевой кислоты в 8-метилксантин под действием уксусного ангидрида в присутствии пиридина. Согласно этому меха-низму, вначале происходит раскрытие имидазольного кольца, а затем циклизация. Синтез 8-метилксантина из мочевой кислоты был воспроизведен другими авторами [21, 22].низму, вначале происходит раскрытие имидазольного кольца, а затем циклизация. Синтез 8-метилксантина из мочевой кислоты был воспроизведен другими авторами [21, 22].ОН НОН НОНОН|— ОН ' (СН3СО)2О|— ОН ' (СН3СО)2ООН ||N —С —СН3ОН ||N —С —СН3ПиридинПиридинНО —IN'НО —IN'но —Nно —Nl—N —С —СН3Н IIl—N —С —СН3Н IIМочеваяМочеваякислотаСНоСОНО || N ОНкислотаСНоСОНО || N ОННО —^ «NHNVIIНО —^ «NHNVIIХСН3ХСН3(СН3СО)2О(СН3СО)2ОооСН3СОНО IN ООССН3СН3СОНО IN ООССН3NНО-*NНО-*NVIII 'NVIII '— СОСНз— СОСНзСН3СОНО II NСН3СОНО II Nно нно нN ноА / . NN ноА / . N1з1зNно—INно—I■.-СНз■.-СНз
цил. Бильтц и Шмидт [19], повторив этот синтез, пришли к выводу, что промежуточный продукт имеет структуру «диацетата» (VI), который превращается
цил. Бильтц и Шмидт [19], повторив этот синтез, пришли к выводу, что промежуточный продукт имеет структуру «диацетата» (VI), который превращается
ОН Н
ОН Н
Мочевая кислота
Мочевая кислота
(СН3СО)2О —>
(СН3СО)2О —>
ОН н он
I N
ОН н он
I N
НО —^ N — СОСНз N
НО —^ N — СОСНз N
ОН н
ОН н
8-Метилксантин
8-Метилксантин
VI
VI
в 8-метилксантин. Бредерек, Хеннинг и Пфлейдерер [20] исследовали эту реакцию и установили, что едиацетат» имеет иное строение — VII, а промежуточное соединение, которое Бильтц и Шмидт [19] назвали «диацетатом», на самом деле является «триацетатом» (VIII). Бредерек с сотр. [20] предложили многостадийный механизм превращения мочевой кислоты в 8-метилксантин под действием уксусного ангидрида в присутствии пиридина. Согласно этому меха-
в 8-метилксантин. Бредерек, Хеннинг и Пфлейдерер [20] исследовали эту реакцию и установили, что едиацетат» имеет иное строение — VII, а промежуточное соединение, которое Бильтц и Шмидт [19] назвали «диацетатом», на самом деле является «триацетатом» (VIII). Бредерек с сотр. [20] предложили многостадийный механизм превращения мочевой кислоты в 8-метилксантин под действием уксусного ангидрида в присутствии пиридина. Согласно этому меха-
низму, вначале происходит раскрытие имидазольного кольца, а затем циклизация. Синтез 8-метилксантина из мочевой кислоты был воспроизведен другими авторами [21, 22].
низму, вначале происходит раскрытие имидазольного кольца, а затем циклизация. Синтез 8-метилксантина из мочевой кислоты был воспроизведен другими авторами [21, 22].
ОН Н
ОН Н
ОН
ОН
|— ОН ' (СН3СО)2О
|— ОН ' (СН3СО)2О
О
Н ||
N —С —СН3
О
Н ||
N —С —СН3
Пиридин
Пиридин
НО —I
N'
НО —I
N'
но —
N
но —
N
l—N —С —СН3Н II
l—N —С —СН3Н II
Мочевая
Мочевая
кислота
СНоСО
НО |
| N ОН
кислота
СНоСО
НО |
| N ОН
НО —^ «NH
N
VII
НО —^ «NH
N
VII
ХСН3
ХСН3
(СН3СО)2О
(СН3СО)2О
о
о
СН3СО
НО I
N ООССН3
СН3СО
НО I
N ООССН3
N
НО-*
N
НО-*
N
VIII '
N
VIII '
— СОСНз
— СОСНз
СН3СО
НО I
I N
СН3СО
НО I
I N
но н
но н
N ноА / . N
N ноА / . N
1з
1з
N
но—I
N
но—I
■.-СНз
■.-СНз
8-Метилксантин
Предположено [23], что реакция монокалиевой соли мочевой кислоты с сероуглеродом при 150°, приводящая к 2,6-диокси-8-меркаптопурину, также сопровождается раскрытием имидазольного кольца
Сандвик [24, 25] установил, что мочевая кислота при нагревании с водной щелочью в кипящем хлороформе образует ксантин с примесью гипоксантина. Эта относительно простая реакция в дальнейшем никем не изучалась. Интересно было бы проверить эту старую работу, учитывая возможность образования в этих условиях дихлоркарбена из хлороформа и щелочи. Мочевая
кислота количественно превращается в ксантин при обработке кипящим формамидом [261. Механизм этого процесса включает размыкание цикла и последующую циклизацию [27].
Монтгомери, Томас и Хьюсон [28] обнаружили, что бензильная группа, находящаяся у третьего атома азота, может мигрировать к одному из атомов азота пиримидинового или имидазольного цикла. Так, например, при бензилировании 3-бензилгипоксантина бромистым бензилом в отсутствие основания получается смесь 1,7- и 1,9-дибензилгипоксантинов. В результате дальнейшего изучения этой реакции было получено строгое доказательство, что в качестве промежуточного продукта здесь образуется бромид 1,3-дибензил- гипоксантина. Это однозначно свидетельствует о внутри- или межмолекулярной миграции бензильной группы. Подобная миграция наблюдалась также при перегруппировке 6-бензамино-З-бензилпурина в 6-бензамино-9-бензилпурин [29]. Данный тип перегруппировки имеет, по-видимому, общий характер, так как бромгидрат Ne-бензоилтриакантина при нагревании с диметилформамидом дает 9-(3'-метил-2'-бутенил)-М6-бензоиладенин (Villa) [30]. Предположено, что
C6H5CONHС6Н5СОМН
Н2ССН = ССН3villa
СН3
в основе механизма этой реакции лежит межмолекулярная миграция радикала, так как при действии на бромгидрат З-бензил-М-бензоиладенина радиоактивного 6-бензоиламинопурина получается 6-бензоил-9-бензиладенин с 52% удельной радиоактивностью [30].
Расщепление различных пуринов
Фишер [31, 32] обнаружил, что полиметилированные пурины неустойчивы по отношению к щелочи. Холодный 1н. раствор щелочи за 1 час полностью расщепляет кофеин [32] и тетраметилмочевую кислоту [31]. Чем меньше в молекуле имеется N-метильных групп, тем более устойчив пурин. Теобромин менее подвержен действию щелочей, чем кофеин [33, 35]. При действии на кофеин йодистого метила образуется иодид 9-метилкофеина (IX) [36—82], который в присутствии щелочи с раскрытием имидазольного кольца превращается в соединение X [112]
Аналогичное раскрытие имидазольного кольца, катализируемое щелочью, наблюдалось для различных 7,9-дизамещенных пуринов [39—42]. Пфлейдерер
IXIXон*он*
IX
IX
он*
он*
и Саги [42] использовали эту реакцию раскрытия цикла для получения малодоступных 4-амино-5-алкиламинопиримидинов. 9-Бензил-7-метилгуанин в присутствии основания превращается в 2-амино-4-бензиламино-5-(1Ч-метилформил- амино)-6-оксипиримидин. При каталитическом дебензилировании последнего получается 2,4-диамино-5-(М-метилформиламино)-6-оксипиримидин, который
H2 Pd/cH2 Pd/c
H2 Pd/c
H2 Pd/c
отщепляет 5-формильную группу под действием метанольного раствора хлористого водорода и превращается в 2,4-диамино-5-метиламино-6-оксипирими- дин [42]. Раскрытие цикла здесь ускоряется, по-видимому, в результате атаки гидроксил-ионом обедненного электронами 8-углеродного атома. 7-Алкил- пурины при обработке горячей щелочью образуют соответствующие 4-амино- 5-алкиламинопиримидины [43]. Этим способом из 7-фенилпурина с выходом 93% получен 4-амино-5-анилинопиримидин.
Херст и Капсис [44] изучили расщепление различных пуринов под действием горячей щелочи. Оказалось, что аденин, гуанин, гипоксантин и ксантин устойчивы к нагреванию с 1н. раствором едкого натра до 100°. Аденозин в этих условиях распадается с образованием аденина, инозина и 4,5,6-три- аминопиримидина [45]. Альберт и Браун [46] установили, что в отличие от пурина 9-метилпурин расщепляется при обработке горячим раствором 1н. щелочи. При действии щелочи в мягких условиях происходит раскрытие имидазольного цикла в 9-(Р-о-рибофуранозил)пурине [47]. Изучено поведение отдельных пуринов в 10 н. растворе едкого натра [46]. Оказалось, что пуриновые соединения более устойчивы к щелочам, чем птеридиновые производные [46]. В какой-то степени это можно, по-видимому, объяснить способностью пуринов образовывать анионы в растворах сильных щелочей, что приводит к стабилизации электронодефицитного пиримидинового цикла.
При обработке амида изокофеин-8-р-пропионовой кислоты гипобромитом натрия происходит разрыв пиримидинового кольца и образуется метиламид 5-метиламино-2-(Р-аминоэтил)-1-метилимидазолкарбоновой-4 кислоты [48]
В N°^ ° N
/\/ X-CH2CH2-C-NH2 NaOBr HN-C-,< X-CH2CH2NH2
О = \ /N-CH3NaOHHN—— N-CH3
N|
ICH3
CH3
Изучая действие сильных кислот на гуанин при высокой температуре, Хунтер [49 — 51] выделил в качестве одного из продуктов расщепления 4-гуанидиноимидазол (XI)
ОН НI NОН НI NМочевая кислотаМочевая кислотаNНО —ОНN NNНО —ОНN N-со2-со2NНО—/ 'll— ОНN NX/NНО—/ 'll— ОНN NX/
ОН Н
I N
ОН Н
I N
Мочевая кислота
Мочевая кислота
N
НО —ОН
N N
N
НО —ОН
N N
-со2
-со2
N
НО—/ 'll— ОНN NX/
N
НО—/ 'll— ОНN NX/
При нагревании ксантина с концентрированной соляной кислотой до 220° образуются двуокись и окись углерода, аммиак и глицин [52]. Кислотное расщепление аденина приводит к (4-аминоимидазолил-5)-амидину [53], который далее под действием кислоты распадается с образованием глицина [53]. Предположено, что этот процесс проходит следующим образом [53]:
nh2nh2
nh2 НIН|
| NCNCNH2 HO-C—CH—NH2 H2C — NH2
/X/ \/X/ X /X /II I /О . I
N II ||, HN || II . HN С . О C<~* C
•ч / N/со он
NЦ fQ/ \■
H2N NH2Глицин
Альберт и Браун [46] изучили устойчивость ряда пуринов по отношению к кипящей 1 н. серной кислоте. В этих условиях 2-оксипурин быстро расщепляется с образованием 4-амино-5-формиламино-2-оксипиримидина и 4,5-диа- мино-2-оксипиримидина. Другие изученные пурины оказались более устойчивыми в этих условиях.
Окислительная деградация оксипуринов изучалась различными авторами, начиная с 1838 г., когда Велер и Либих [54] окислением мочевой кислоты перекисью свинца получили аллантоин. Для подробного ознакомления с этим
НN N
-NH3>-NH3>н2°г; о=сХ ХсХ Хс=о
-NH3>
-NH3>
он h2n соон nh2
СООН
хшхшXII
хш
хш
вопросом читателю можно порекомендовать обзоры [55—57]. Более поздними работами Далглейша и Нейбергера [58], Бранденбергера [59], а также Хартманна и Феллига [60] показано, что авторы ранних исследований ошибочно приписали продуктам расщепления строение оксониевой кислоты и аллантоксаидина. При окислении мочевой кислоты перекисью водорода в щелочной среде отщепляется атом углерода в положении 6 с образованием оксониевой кислоты (XII), которая при декарбоксилировании превращается в 2,4-диокси-сылри-триазин (XIII) (аллантоксаидин). Оксониевая кислота представляет интерес в химиотерапии рака [61], как антагонист природного пиримидина — оротовой кислоты.
Пфлейдерер [62, 63] показал, что при нагревании мочевой кислоты с водой до 200° под давлением образуются различные птеридины и другие гетероциклические системы с высоким молекулярным весом, получающиеся преимущественно в результате конденсации продуктов расщепления мочевой кислоты.
ОН ОНОН ОНho-U\ А АонN N Nho-U\ А АонN N NОБ НОБ НМочевая кислотаМочевая кислотаОНОНОНОНN NN Nн2о>н2о>ОНОНI N NI N NОНОН
ОН ОН
ОН ОН
ho-U\ А АонN N N
ho-U\ А АонN N N
ОБ Н
ОБ Н
Мочевая кислота
Мочевая кислота
ОН
ОН
ОН
ОН
N N
N N
н2о
>
н2о
>
ОН
ОН
I N N
I N N
ОН
ОН
Облучение растворов аденина в воде приводит к образованию в качестве основных продуктов 4,6-диамино-5-формиламинопиримидина и 6-амино-8- оксипурина [64]; наряду с ними обнаружены также гипоксантин и 4-амино-5- формиламино-6-оксипиримидин [64, 65]. Эти исследования представляют интерес в связи с возможным генетическим действием радиации.'
Изучено окисление пуринов двуокисью марганца в водной суспензии при 100° [66]. В этих условиях гуанин легко образует гуанидин и мочевину, аденин — мочевину и биурет, а 6-метиламинопурин — аденин, метил мочевину, мочевину и биурет. Из этих трех пуринов наиболее легко окисляется в указанных условиях гуанин.
При действии горячего, 1н. раствора едкого натра на 6-хлор-9-(тетра- гидро-2-фурил)пурин (XIV) [67] или 6-хлор-9-(тетрагидро-2-пиранил)пурин образуется 6-хлор-4,5-диаминопиримидин [45, 67]. Раскрытие имидазольного кольца, по всей вероятности, проходит значительно быстрее, чем нуклеофильное замещение атома хлора.
С1С1■
I N|
у,-мн2
)'NOA NH2
N / \N
XIV
Ирдид 6-диэтиламино-3,9-диметилпурина (XV) расщепляется щелочью при 100° до нитрила 5-метиламино-1-метилимидазолкарбоновой-4 кислоты
(XVI) [68] и соответствующего амида (XVII)
| INм LN
H,NC-/^
N—СН3CH3HN——N—СН3 CH3HN—N—СН3
+уXVIXVII
сн3гXV
ЛИТЕРАТУРА
Fischer, Вег., 31, 542 (1898).
Fischer, Вег., 30, 2400 (1897).
С h е n g, Robins, J. Org. Chem., 24, 1570 (1959).
S h a w, J. Org. Chem., 27, 883 (1962).
E 1 i о n, в книге «The Chemistry and Biology of Purines», A Ciba Foundation Symposium, Boston, 1957, p. 44.
Elion, J. Org. Chem., 27, 2478 (1962).
Brooks, Lawley, J. Chem. Soc., 1960, 539.
Taylor, Loeffler, J. Am. Chem. Soc., 82, 3147 (1960).
Brown, J. Appl. Chem., 9, 203 (1959).
W i s 1 i c e n u s, Korber, Ber., 35, 1991 (1902).
Вi I t z,S tr u f e, Ann., 413,197(1917).
Вi 1 t z,В er g i u s, Ann., 414, 54(1917).
Huston, Allen, J. Am. Chem. Soc., 56, 1358 (1934).
К1 о s a,J.prakt. Chem., [4],6, 8(1958).
Вe r g ma nn, H e i m b о 1 d,J. Chem. Soc., 1935, 1365.
Huston, Allen, J. Am. Chem. Soc., 56, 1793 (1934).
Герм. пат. 121224 [Frdl., 6, 1182 (1900—1902)].
Герм. пат. 126797 [Frdl., 6, 1185 (1900—1902)].
Biltz, Schmidt Ann., 431, 70 (1923).
Bredereck, Hennig, Pfleiderer, Chem. Ber., 86, 321 (1953).
Bredereck, Chem. Ber., 83, 203 (1950).
Головчинская, ЖОХ, 29, 1213 (1959).
Герм. пат. 128117 [Frdl., 6, 1188 (1900—1902)].
Sundwik, Z. physiol. Chem., 23, 476 (1897).
S u n d w i k, Z. physiol. Chem., 26, 131 (1898).
Bredereck, Schuh, Martini, Chem. Ber., 83, 203 (1950).
Bredereck et al., Angew. Chem., 71, 753 (1959).•
Montgomery, Thomas, Hewson, Chem. & Ind., 1965, 1596.
S h i m i z u, Miyaki, Tetrahedron Letters, 1965, 2059.
M i у a k i, Iwos e, Shimizu, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 14, 87 (1966).
Fischer, Ber., 31, 3266 (1898).
Fischer, Ber., 30, 219 (1897).
M a 1 y, Andreasch, Monatsh., 4, 378 (1885).
Schmidt, Ber., 14, 816 (1881).
Biltz, Ann., 404, 143 (1914).
S c h m i d t, Schilling, Ann., 228, 141 (1885).
Biltz, Ber., 43, 1618 (1910).
Bredereck et al., Chem. Ber., 92, 583 (1959).'
Brooks, L a w 1 e y, J. Chem. Soc., 1961, 3923.
Townsend, Robins, J. Am. Chem. Soc., 85, 242 (1963).
Broom, Robins, J. Heterocyclic Chem., 1, 113 (1964).
P f 1 e i d e r e r, S a g i, Ann., 673, 78 (1964).
Bredereck et al., Ann., 673, 82 (1964).
Hurst, К u p s i s, Can. J. Biochem. and Physiol., 36, 931 (1958).
Jones et al., J. Chem. Soc., 1966, (C), 692.
A 1 b e r t, Brown, J. Chem. Soc., 1954, 2060.
Gordon et at, J. Am. Chem. Soc., 79, 3245 (1957).
Головчинская, Колганова, Николаева, ЖОХ, 33, 1650 (1963).
Hunter, Nature, 137, 405 (1936).
Hunter, Biochem. J., 30, 1183 (1936).
Hunter, Biochem. J., 30, 1189 (1936).
Schmidt, Ann., 217, 308 (1883).
C a v a 1 i e r i et al., J. Am. Chem. Soc., 71, 3973 (1949).
W 6 h 1 e r, Liebig, Ann., 26, 285 (1838).
J о h n s о n, in «Organic Chemistry», N. Y., 1938, Vol. II, p. 948.
В i 1 t z, S c h i e m a n n, J. parkt. Chem., [2] 113, 77 (1926).
Howard, in «Chemistry of Carbon Compounds», Vol. IV, N. Y., 1960, p. 1654. 58. D a 1 g 1 e i s c h, Neuberger, J. Chem. Soc., 1954, 3407.
Branderberger, Biochim. et Biophys. Acta, 15, 108 (1954); Helv. Chim. Acta, 37, 641, 2207 (1954); Experientia, 12, 208 (1956).
Hartmann, F i 1 1 i g, J. Am. Chem. Soc., 77, 1051 (1955).
Handschumacher, Proc. Am. Assoc. Cancer Research, 3, 326 (1962).
P f 1 e i d e r e r, in «The Chemistry and Biology of Purines», A Ciba Foundation Symposium, Boston, 1957, p. 77.
P f 1 e i d e r e r, Chem. Ber., 92, 2468 (1959).
Ponnamperuma, Lemmon, Calvin, Radiation Research, 18, 540 (1963). 65. Ponnamperuma et al., Science, 134, 113 (1961).
J о n e s, Walker, W i 1 1 i a m s о n, J. Chem. Soc., 1963, 6033.
Lewis, Schneider, Robins, J. Org. Chem., 26, 3837 (1961).
M a r s i c o, G о 1 m a n, J. Org. Chem., 30, 3597 (1965).
ЗНАЧЕНИЕ ПУРИНОВ В БИОХИМИИ И МЕДИЦИНЕ
Пурины как противоопухолевые средства
Исходя из представлений о важной роли пуринов в химии нуклеиновых кислот и биохимии клеток, с 1935 г. были начаты исследования по изучению возможности использования производных пуринов в качестве химиотерапевтических средств для лечения злокачественных новообразований.
Люстиг и Вахтель [11 обнаружили, что различные пурины, содержащие метильную группу в положении 7, обладают способностью продлевать жизнь экспериментальных животных, пораженных опухолями. Бурхеналь с сотр. [2] нашел, что 2,6-диаминопурин более эффективен по отношению к экспериментальной лейкемии АК-4, чем азотистые иприты. Систематическое изучение различных пуриновых аналогов, предпринятое в Уэллкомских лабораториях [3, 4], привело в 1952 г. к синтезу 6-меркаптопурина [5]. Хорошие результаты, полученные с этим препаратом на опухолях экспериментальных животных, ускорили клинические испытания его, и уже в 1954 г. вышел том «Annals of the New York Academy of Sciences» [6], который был посвящен результатам изучения этого интересного лекарственного препарата. Хотя по биологическим исследованиям 6-меркаптопурина опубликовано свыше тысячи статей, биохимический механизм его противоопухолевого действия еще остается неясным. Предполагается, что это соединение взаимодействует с никотинамид-аденин- динуклеотидной коферментной системой [7, 8]. Получены также доказательства [9], что 6-меркаптопурин ингибирует биосинтез пуринов не обычным путем.
Данные о синтезе и противоопухолевой активности 6-меркаптоурина опубликованы Бендихом, Расселлем и Фоксом в 1954 г. [10], после чего было подробно изучено действие его на лейкемию у лабораторных животных и у людей [11—13]. 6-Хлорпурин, по-видимому, несколько превосходит 6- меркаптопурин по своему действию на взрослых пациентов при острой лейкемии [14], хотя терапевтическое действие обоих веществ примерно одинаково.
Позже было обнаружено [15], что производные, содержащие в положении 9 низшие алкильные заместители, также обладают активностью. Исходя из 4,6-дихлор-5-нитропиримидина синтезированы 6-хлор-9-метилпурин (I) и 6- меркапто-9-метилпурин (II):
CICIС1
III.
N°2 CH3NH2N°2(H)(CH3CO)2O
ClNHCH3^ NHCH3 (C2H5o)3ch
NNN
ClSH
Алкилированием 6-меркаптопурина получен ряд 6-алкилмеркаптопуринов, обладающих также высокой противоопухолевой активностью [16, 17]. В работах [18—22] приведены результаты по изучению связи строения и действия в ряду различных алкильных производных 6-меркаптопурина.
Показано [231, что 6-(2'-пиридилметил)меркаптопурин (III) имеет терапевтический индекс 128 на экспериментальной опухоли мышей аденокорцинома 755, в то время как для 6-меркаптопурина он равен 30.
NH2N -I онNNH2N -I онNРОС13РОС13H2N —ciNH2N —ciNNaOHNaOHh2n ci ■Nh2n ci ■NH-C3H7NH2H-C3H7NH2OHOHOHOHHONOHONOH2N —, Jj— NHC3H7-HH2N —, Jj— NHC3H7-H/Vno/Vno(H) HCOOH(H) HCOOHH2N —^ JI— NHC3H7NH2N —^ JI— NHC3H7N
N
H2N -I он
N
N
H2N -I он
N
РОС13
РОС13
H2N —ciN
H2N —ciN
NaOH
NaOH
h2n ci ■N
h2n ci ■N
H-C3H7NH2
H-C3H7NH2
OH
OH
OH
OH
HONO
HONO
H2N —, Jj— NHC3H7-H
H2N —, Jj— NHC3H7-H
/Vno
/Vno
(H) HCOOH
(H) HCOOH
H2N —^ JI— NHC3H7N
H2N —^ JI— NHC3H7N
2-Амино-6-меркаптопурин [24, 25] оказывает сильное тормозящее действие на опухоли животных [26] и лейкемию у людей [13, 27, 28], однако из-за токсичности клиническое применение его несколько ограничено. Адамс и Боуман [29] показали, что 2-амино-6-меркаптопурин в адекватных дозах вызывает отчетливое рассасывание саркомы 180 и аденокарциномы 755 у мышей. В случае аденокарциномы 755 вторичный курс лечения 2-амино-6-меркаптопурином привел к «излечению» нескольких животных [30]. 2-Амино-6-меркапто-9-(н- пропил)пурин (IV) [31] активен при меньших дозировках, чем 2-амино-6- меркаптопурин и обладает более высоким терапевтическим индексом на мышах, пораженных аденокарциномой 755. Синтез соединения IV осуществлен в несколько стадий исходя из 2-амино-4,6-диоксипиримидина с использованием видоизмененного метода Траубе. Широким спектром противоопухолевой
ОН С1 ОН
HCONH2HCONH2OH1 NOH1 N
HCONH2
HCONH2
OH
1 N
OH
1 N
OH
/унсноh2n —^ J— NHC3H7-h
N
H2N —N — C3H7-h
N
активности по отношению к различным типам опухолей у мышей обладают также 2-амино-6-алкилмеркаптопурины [25, 31, 32], 2-амино-6-меркапто-1- метилпурин (V) [33] и другие аналогичные производные.
20—617
(CH3)3N(CH3)3NN Cl-N Cl-
(CH3)3N
(CH3)3N
N Cl-
N Cl-
Высокую противоопухолевую активность в эксперименте [20] показали 9-р-о-рибофуранозильные производные 6-меркаптопурина и 2-амино-6-мер- каптопурина [34], а также 9-(0-о-рибоуранозил)-6-алкилмеркаптопурины [351 и 2-амино-9-(Р-о-рибофуранозил)-6-алкилмеркаптопурины [36].
sн
IIN
СН3—N II ||
H2N—>1N
N
V
В то время как 9-фенил-6-меркаптопурин [37] не обладает противоопухолевым действием, соответствующий 9-(2'-тетрагидрофурфурил)-6-меркапто- пурин (VI) [38] проявляет высокую активность по отношению к различным видам опухолей у животных [39]. Соединение VI синтезировано из соответствующего 6-хлорпроизводного (VII), которое приготовлено действием 2,3- дигидрофурана на 6-хлорпурин. "
(CH3)3N
N VNH:N VNH:нсоон ^нсоон ^SOC12SOC12JN-(CH2)3N(CH2CH2OH)2JN-(CH2)3N(CH2CH2OH)2но нно нI NчI Nч
N VNH:
N VNH:
нсоон ^
нсоон ^
SOC12
SOC12
JN-(CH2)3N(CH2CH2OH)2
JN-(CH2)3N(CH2CH2OH)2
но н
но н
I N
ч
I N
ч
VIII
Обработкой соединения VII триметиламином получена четвертичная соль (VIII), которая также эффективна по отношению к аденокарциноме 755. Найдено, что 6-триметиламинопуринхлорид [40] активен по отношению к асцитной опухоли Эрлиха у мышей и эпидерматокарциноме DC-5.
6-Бром- и 6-иодпурины тормозят развитие различных экспериментальных опухолей [41, 42]. Интересно, что пурин-6-сульфонамид оказывает действие на аденокарциному 755 [23].
В обзоре Робинса [41] подробно рассмотрены и обсуждены вопросы связи противоопухолевой активности и строения в ряду пуринов.
ОН
I N
”- NH(CH2)3N(CH2CH2OH)2 N
>1N-(CH2)3N(CH2CH2C1)2
Синтезированы производные пуринов, содержащие быс-2-хлорэтильные группировки. При этом предполагалось, что пуриновая часть молекулы будет играть роль носителя при осуществлении специфического действия на опухолевые клетки. Лин и Прайс [43] получили активный гипоксантин с бис-2-хлор- этильным заместителем в положении 9 (IX). 8-[б«с-(2'-Хлорэтил)триазено]тео- филлин (X) [44] подавляет рост спонтанных раковых опухолей у мышей. Элдер- фильд, Прасад и Лиао [45] осуществили конденсацию 6-гидразинопурина с п- [бис-(2-хлорэтил)амино]бензальдегидом и синтезировали производное азотистого иприта нового типа (XI)
О Н
II N
сн3 - rTY ^Г N = N - N(CH2CH2C1)2 (C1CH2CH2)2N -
0=^ JN
N I CH3
Аналогичное соединение^, XII получено [46] в несколько стадий из 6-окси- 8-карбоксиметилмеркапто-2-метилпурина (XIII)
О II ОН нон /с
| NI N
/V \-SCH2COOH (сн3со)2о /V \S о=сн-<—>-n(ch2ch2ci)2
сн3— )NCH3-^JN
NN
XIII
О
II с_
?Н / ХС--СН-/ Х-N(CH2CH2C1)2 ■
СНз "NN
XII
Методам синтеза бис-2-хлорэтилпроизводных пуринов посвящены работы [47— 53]. В одной из них описано [50, 53] образование трициклической системы (XIV) за счет алкилирования хлорэтильной группой атома азота пиримидинового кольца.
Н2
С СН2СН2С1
(HOCH2CH2)2N Нн / ^n Н С1~
1 NI N
*NJ_„
NzN
XIV
Показано [54], что 6-(1-азиридинил)-9-бензилпурин (XV) в значительной степени тормозит развитие аденокарциномы 755 и опухоли Уокера 256. ■
В обзоре Монтгомери [55] подробно обсуждено значение пуринов и их антагонистов в химиотерапии рака.
Н2С— СН2
XV
Пурины как диуретики
Диуретическое действие кофеина открыто Шрёдером [561 в 1887 г. Аш [57] в 1900 г. обобщил имевшиеся к тому времени данные о диуретической активности метилированных ксантинов. Он показал, что теофиллин более эффективен как диуретик, чем параксантин, а последний активнее теобромина. Сообщается [58] о заметной диуретической активности аденина при оральном введении его экспериментальным животным.
СН2СН2ОН
ОНО |'
II NоII N
/\/ \ н /\/ \СН3 —N I || Н2С—сн2^ Ch3_n и и
О N°=\ /
NN
СН3(^Н3
XVI
Показано [59], что 7-(2'-оксиэтил)теофиллин (XVI) обладает преимуществом по сравнению с теофиллином. Соединение XVI было синтезировано действием окиси этилена на теофиллин. Эффективным диуретиком, обладающим незначительным побочным действием, является 1,7-диметилгуанин [60]. Найдено [61], что сильное диуретическое действие проявляет 8-бром-1,3-диэтилксантин. "
В 1948 г. Хаас [62] опубликовал обзор, в котором рассмотрена диуретическая активность производных ксантина и показано, что наиболее эффективными диуретиками среди пуринов являются 1-аллил-3,7-диметилксантин и 1,3,7-триметилмочевая кислота. В обзорной статье Папеша и Шрёдера [63] приведены таблицы, содержащие большой список пуриновых производных, которые были испытаны как диуретики. Фармакологии теофиллина и его производных посвящена обзорная статья [64].
. Пурины, обладающие противовирусным действием
Томпсон [65] в 1950 г. установил, что 2,6-диаминопурин обладает активностью по отношению к вирусу оспы на измельченной эмбриональной культуре ткани. Обнаружено, что это соединение задерживает развитие русского весеннего и летнего энцефалита в культуре ткани [66], защищает лабораторных животных от смертельной дозы Paramecium aurelia — микроорганизма с вирусоподобными свойствами [67], а также тормозит развитие вируса полиомиелита. Найдено [65], что 2,6,8-трихлорпурин и 2,6-дихлор-7-метилпурин активны по отношению к вирусу оспы на культуре ткани. Противовирусной активности пуринов и их аналогов посвящен обзор [68].
Положительные результаты, полученные в клинике при лечении герпетических кератитов 5-иод-2-дезоксиуридином [70, 71], привлекли внимание
исследователей к производным компонентов нуклеиновой кислоты как к возможным химиотерапевтическим средствам для лечения вирусных заболеваний.
Обнаружено, что 6-меркаптопурин [72] обладает активностью на вирус in vitro, а 2-амино-6-меркаптопурин [73, 74]—in vivo.
Пурины, обладающие иной биологической активностью
Манн и Портер [60] сообщили, что 1,7-диметилксантин обладает анти- тироидной активностью; аналогичное действие проявляют и другие 1,7-диал- килксантины [75]. Найдено [76], что 2,6-бш>(диэтиламино)пурин тормозит рост Neurospora crassa [77]. 6-Метилпурин в противоположность аденину является сильным ингибитором роста организмов Tetrahymena pyriformis [78]. 6-Метил- пурин тормозит также рост Candida utilis, препятствуя синтезу гуаниловой кислоты из адениловой [791.
Обнаружено, что 2-амино-6-меркаптопурин высокоактивен по отношению к Tripanosoma cruzi [80]. Исследование использования пуриновых производных для лечения трипаносомных инфекций может оказаться весьма перспективным, так как известно, что различные трипаносомы в процессе роста потребляют трансформированные пурины [80—82].
Изучено тормозящее действие пуриновых производных на регенерацию гидры и скорость прорастания семян салата [83—85]. 6-(7'-Фенил)гептиламино- пурин (XVII) в 5000 раз сильнее, чем аденин, ингибирует образование новых щупалец у гидры [86].
C6H5(CH2)7NH нI N^\/ \
N
XVII
Различные 6-замещенные пурины стимулируют развитие почек у мха [871 и усиливают действие гиббереллина, ускоряющего прорастание семян [88].
Некоторые 2-амино-6-замещенные 6-аминопурины [89] тормозят рост . Lactobacillus arabinosis.
Сообщается [90—92], что 3-изобутил-1-метилпуринон-2-тион-6 (3-изобу- тил-1-метил-6-тиоксантин) (XVIII) и подобные производные обладают значительным коронарорасширяющим и бронхорасширяющим действием. Синтез соединения XVIII осуществлен обработкой соответствующего ксантинового производного пятисернистым фосфором в пиридине
ОНSН.
II NIIN
NN
II
CH2CH(CH3)2CH2CH(CH3)2
XVIII
Бейкер и Захдев [93] обнаружили, что аденин-9-масляная кислота (XIX) тормозит лактодегидрогеназу и глутаминдегидрогеназу. Высказано предположение [93], что соединение XIX моделирует аденозин-5-монофосфат (АМФ), который конкурирует с ДПН. 9-(п-Карбоксибензил)аденин (XX) аналогичным образом ингибирует дегидрогеназу глутаминовой кислоты. Проведены интересные исследования по изучению различных конформаций соединений XIX
и XX и их взаимосвязи с АМФ [93]. Показано, что соединение XXI [94] ингибирует сукциноаденилаткиносинтетазу [94]. Этими же свойствами обладают синте-
nh2I Nnh2I Nч N-(CH2)4COOH
nh2
I N
nh2
I N
N
XIX
SHSH-(СН2)4—C-NH-(СН2)4—C-NHОООНОН-соон-соонтические 6-меркаптопуринил-9-пентил-5-фосфат (XXII) и 9-(5-карбамоилок- сипентил)-6-меркаптопурин (XXIII) [95].
SH
SH
-(СН2)4—C-NH
-(СН2)4—C-NH
О
О
ОН
ОН
-соон
-соон
XXI
SH I NSH I NSH
SH I N
SH I N
I N
/X/ X
N ||
II[у —(СН2)5 —О
XXIIIXXIIInh2nh2(СН2)5 о
XXIII
XXIII
nh2
nh2
О<-Р(ОН)2
XXII
Предположено [95], что карбамоилоксигруппа в этих соединениях может моделировать фосфатную связь с ферментом. Обнаружено стимулирующее действие 2-фурфуриламинопурина (изокинетина )на рост листьев и некоторый тормозящий эффект на развитие корневой системы [95, 97]. 2-Аминопурин обладает сильным мутагенным действием [98, 99].
Ряд полученных 6-амино-9-(оксиалкил)пуринов испытывались как ингибиторы аденозиндеаминазы [100—104]; обнаружено [100], что 6-амино-9-(у-окси- пропил)пурин (XXIV) превосходит по активности соответствующие 9-(6-окси- бутил)- и 9-(Р-оксиэтил)-производные. Замена водорода в 6-аминогруппе приводит к снижению тормозящего действия соединения XXIV [101]. Способностью ингибировать этот фермент обладает также транс-4-(6-амино-9-пури- нил)циклогексилкарбинол [102]. Интересно, однако, что оксиметильная группа в этих соединениях, как оказалось, мало участвует в образовании связи с аденозиндеаминазой. Сообщается [103] о синтезе 6-амино-9-(Р-оксипропил)- и 6-амино-9-(Р,у-диоксипропил) пуринов. 6-Амино-9-(Р-оксипропил)пурин (XXV) более активен как ингибитор, чем соединение XXIV или 6-амино-9- (Р,у-диоксипропил)пурин. Таким образом наличие оксигруппы, находящейся на расстоянии двух или трех атомов углерода от положения 9 аденина, способствует упрочнению связи с ферментом [105]. Предположено, что гидроксильный водород ингибитора участвует в образовании водородной связи с ферментом [104]. Это представление находит подтверждение в том, что 6- амино-9-(у-метоксипропил)пурин намного слабее тормозит аденозиндеаминазу, чем соединение XXIV [104].
Обнаружено [106], что 9-(Р-оксиэтил)-6-(о-хлорбензил)меркаптопурин (XXVI) и 9-(Р-хлорэтил)-6-(о-хлорбензил)меркаптопурин (XXVII) обладают
активностью по отношению к некоторым экспериментальным опухолям у живот-
NH2nh2
|N.| N
N— (CH2)3-OHN —CH2 —CH —CH3
NN|
OH
XXIVXXV
ных. 2- и 8-Тиомочевые кислоты ингибируют уратоксидазу [107]. 6-Тиомоче- вая кислота заметно тормозит окислительную дегидратацию мочевой кислоты уриказой [107, 108]; мощным ингибитором этого фермента оказалась 6-хлор- мочевая кислота [109].
Y = OH
Y = C1
Начиная с 1950 г. химия пуринов вызвала к себе исключительный интерес. Весьма вероятно, что в будущем станут известны много новых соединений пуринового ряда, представляющих большой интерес с точки зрения биохимии.
ЛИТЕРАТУРА-
Lustig, Wachtel, Z. Krebsforsch., 43, 54 (1935).
Burchenal et al., Cancer, 2, 119 (1949).
Hitchings et al., Ann. N. Y., Acad. Sci., 52, 1318 (1950).
Elion, Hitchings, Vandrwerff, J. Biol. Chern., 192, 505 (1951).
Elion, В u r g i, H i t c h i n g s, J. Am. Chem. Soc., 74, 411 (1952).
Ann. N. Y. Acad. Sci., 60, article 2 (1954).
A t k i n s о n, Jackson, Morton, Nature, 192, 946 (1961).
Atkinson et al., Biochem. J., 89, 167 (1963).
Bennett et al., Cancer Research, 23, 1574 (1963).
В e n d i.c h, Russel, Fox, J. Am. Chem. Soc., 76, 6073 (1954).
Sartorelli, Booth, Cancer Research, 20, 198 (1960).
S a r t о r e 1 1 i, Booth, Biochem. Pharmocol., 5, 245 (1960).
E 1 1 i son, Burchenal, Clin. Pharmocol. and Therap., 1, 631 (1960).
Whittington et al., Cancer, 16, 244 (1963).
Robins, Lin, J. Am. Chem. Sec., 79, 491 (1957).
S e m о n s k y, Cerny, Jelinek, Collection Czechoslov. Chem. Communs., 25, 1091 (1960).
C e r n y, Semonsky, Jelinek, Collection Czechoslov. Chem. Communs., 27, 57 (1962).
S k i p p e r et al., Cancer Research, 19, 425 (1959).
Montgomery, Cancer Research, 19, 447 (1959).
S c h a b e 1 et al., Cancer Research, 21, 690 (1961).
С 1 a r k e et al., Cancer Research, 18, 445 (1958).
Francova et al., Neoplasms, 11, 165 (1964).
Lew is et al., J. Med. Pharm. Chem., 5, 607 (1962).
Elion, H i t c h i n g s, J. Am.. Chem. Soc., 77, 1676 (1955).
D a v e s et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 2633 (1960).
C 1 a r k e et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 60, 235 (1954).
M u r p h у et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Research, 2, 36 (1955).
L a s z 1 o, Lane, Rundles, Proc. Am. Assoc. Cancer Research, 4, 337 (1962).
A d a m s, Bowman, Cancer Research, 23, 883 (1963).
LePage, J u n g a, Bowman, Cancer Research, 24, 835 (1964).. •
N о е 1 1, Robins, J. Med. Pharm. Chern., 5, 558 (1962).
E 1 i о n et al., J. Am. Chern. Soc., 81, 1898 (1959).
Noel, Smith, Robins, J. Med. Pharm. Chern., 5, 997 (1962).
Fox et al., J. Am. Chern. Soc., 80, 1669 (1958).
Montgomery et al., J. Med. Pharm. Chern., 3, 265 (1961).
N о e 1 1, Robins, J. Med. Pharm. Chern., 5, 1074 (1962).
Greenberg, Ross, Robins, J. Org. Chern., 24, 1314 (1959).
Lewis, Schneider, Robins, J. Org. Chern., 26, 3837 (1961).
В о w 1 e s et al., J. Med. Chern., 6, 471 (1963).
Horwitz, Vaitkevicius, Experientia, 17, 552 (1961).
R о b i n s, J. Med. Chern., 7, 186 (1964).
S a r t о r e 1 1 i, Booth, Robins, Biochem. Pharm., 11, 1017 (1962).
Lin, Price, J. Am. Chern. Soc., 26, 108, 264 (1961).
U s b e c k, Jones, Robins, J. Am. Chern. Soc., 83, 1113 (1961).
E 1 d e r f i e 1 d, Prasad, Liao, J. Org. Chern., 27, 573 (1962).
E 1 d e r f i e 1 d, Prasad, J. Org. Chern., 24, 1410 (1959).
C h u et al., J. Org. Chern., 25, 1759 (1960); Koppel et al., J. Org. Chern., 27, 2173 (1962).
Глушков, Головчинская, Магидсон, ЖОХ, 29, 3742 (1959).
Расо, Т а и г о, Ann. chim. (Rome), 47, 698 (1957).
Johnston, Fikes, Montgomery, J. Org. Chern., 27, 973 (1962).
Huber, Angew. Chem., 68, 706 (1956).
Пат. США 2957875 (1960).
Burstein, R i n g о 1 d, Can. J. Chem., 40, 561 (1962).
Montgomery et al., J. Med. Pharm. Chem., 5, 15 (1962).
Montgomery, Progress in Drug Research, 8, 469 (1965).
v. Schroeder, Arch, exptl. Pathol. Pharmacol., 22, 39 (1887).
A c h. Arch, exptl. Pathol. Pharmocol., 44, 319 (1900).
L ipschi t :, H a d i d i a n, J. Pharmocol. Exptl. Therap., 81, 84 (1944).
Hildebrandt, Deut. med. Wochschr., 77, 13 (1952).
M a n n, Porter, J. Chem. Soc., 1945, 751.
Katt us et al., Bull. Johns Hopkins Hosp., 89, 1 (1951).
H a a s, Pharmazie, 3, 97 (1948).
Papesch, Schroeder, в книге «Medicinal Chemistry», N. Y. 1956, Vol 111. pp. 175—237.
Quevauiller, Actualites pharmacol., 8, 106 (1955).
Thompson et al., J. Immunol., 65, 529 (1950).
Friend, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 78, 150 (1951).
W i 1 1 i a m s о n et al., J. Biol. Chem., 197, 763 (1952).
M u n у о n, Virology, 22, 15 (1964).
Matthews, Smith, Advances in Virus Research, 3.. 74 (1955).
Kaufman, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 109, 251 (1962).
Kaufman, Chemotherapia, 7, 1 (1963)..
Ge me, J. Lab. Clin. Med., 62, 1010 (1963).
Sartorelli, Nature, 197, 316 (1963).
A d a m s.Bowman, Nature, 197,316 (1963).
H u t e r,Pharmazie, 3, 289 (1948).
Robins, Christensen, J. Am. Chem. Soc., 74, 3624 (1952).
F u e r s tet al., J. Bacteriol., 72, 387(1956).
D e w e уet al., Biochem. Pharmacol.,3, 173(1960).
Miller, Kempner, Biochim. et Biophys. Acta, 76, 333 (1963).
Fernandes, Castellani, Exptl. Parasitol., 8, 480 (1959).
В о n e, Steiner, Nature, 173, 1100 (1956).
H e w i t t et al., J. Trop. Med. Hyg., 2, 254 (1953).
S k i n n e r, Gardner, S h i v e, J. Am. Chem. Soc., 79, 2843 (1957).
Sk i nn e retal.,J.Am. Chem. Soc., 78, 5097 (1956).
Sk i nn e retal.,J.Org. Chem., 21, 1330 (1956).
Ham, Eakin, Skinner, J. Am. Chem. Soc., 78, 2648 (1956).
Gо r tо n, Ski n ne r, Eakin, Arch. Biochem. Biophys.,66, 493 (1957).
Sk i nn e r,Sh i ve,Arch. Biochem. Biophys., 74, 283(1958).
Leonard et al., J. Am. Chem. Soc., 81, 907 (1959).
A r m i t a ge, Wooldridge, Nature, 188, 1107 (1960).
Armitage et al., Brit. J. Pharmocol., 16, 59 (1961); 17, 196 (1961).
Wooldridge, Stock, J. Chem. Soc., 1962, .1863.
Baker, Sachdev, J. Pharm. Sci., 52, 933 (1963).
В a k e r, T a n n a, J. Pharm. Sci., 54, 1609 (1965).
В a k e r, T a n n a, J. Pharm. Sci., 54, 1774 (1965).
Okumura, Kusaka, Takematsu, Bull. Chem. Soc. Japan, 33, 1471 (1960).
О k u m u r a et al., J. Biochem. (Tokyo), 49, 133 (1961).
W a c k e r et al., J. Mol. Biol., 2, 69 (1960).
G о t t s с h 1 i n g, Freese, Z. Naturforsch., 16b, 515 (1961).
Schaeffer, Bhargava, Biochemistry, 4, 71 (1965).
Schaeffer, Vince, J. Med. Chem., 8, 33 (1965).
Schaeffer, Odin, J. Pharm. Sci., 54, 421 (1965).
Schaeffer et al., J. Med. Chem., 8, 502 (1965).
Schaeffer et al., J. Pharm. Sci., 54, 978 (1965).
Schaeffer, Vogel, J. Med. Chem., 8, 507 (1965).
O’B r i e n et al., J. Med. Chem., 6, 182 (1965).
Bergmann et al., Biochem. J., 86, 292 (1963).
Habermann, Collection Czechoslov. Chem. Communs., 30, 2502 (1965).
Duggan, Titus, J. Biol. Chem., 234, 2100 (1959).
ПИРА30Л0[3,4-б/]ПИРИМИДИНЫ
Синтез пиразоле] 3,4-<Цпиримидинов
Получение из пиразольных производных. Пиразоло[3,4-^]пиримидиновое ядро (I) изомерно пуриновому. Многие свойства производных соединения I напоминают свойства соответствующих пуринов.
44Пиразоле [3,4 -d J пиримидин ШПиразоле [3,4 -d J пиримидин Ш
4
4
Пиразоле [3,4 -d J пиримидин Ш
Пиразоле [3,4 -d J пиримидин Ш
Первый представитель этой гетероциклической системы был синтезирован Джастони и Фуско Ш, которые нагреванием амида 5-ацетиламино-1,3-дифенил- пиразолкарбоновой-4 кислоты (II) получили 1,3-дифенил-4-окси-6-метилпира- золо[3,4-^]пиримидин (III)
СвН5С6Н5
N. N N
снзсонн-/ \сн3 у
h2nco11 с6н5J—L с6н5
он
II III
Робинс [2] в 1956 г. сообщил о синтезе З-амино-4-цианпиразола (IV), который он использовал в качестве исходного соединения для получения пиразоло[3,4-^]пиримидиновых аналогов природных пуринов (см. стр. 314). Соединение IV обработкой формамидом было превращено в 4-аминопира- золо[3,4-^]пиримидин^) [2], аналог аденина. Циклизация соединения IV под действием мочевины или тиомочевины приводит соответственно к 4-амино- 6-оксипиразоло[3,4-^]пиримидину (VI) и 4-амино-6-меркаптопиразоло[3,4-^1- пиримидину (VII). При действии концентрированной серной кислоты соединение IV дает амид З-аминопиразолкарбоновой-4 кислоты (VIII), который при кипячении с формамидом образует 4-оксипиразоло[3,4-^1пиримидин (IX) [2], аналог гипоксантина. Сплавлением соединения VIII с мочевиной синтезирован ксантиновый аналог — 4,6-диоксипиразоло[3,4-^]пиримидин (X) 12]. Из соединения IV и уксусного ангидрида получено ацетиламинопроизводное (XI), которое превращается при обработке перекисью водорода в водной щелочи в соответствующий 4-окси-6-метилпиразоло[3,4-сЛпиримидин (ХП)[3].
С хлорокисью фосфора и М,М-диметиланилином соединение IX дает 4-хлорпиразоло[3,4-^1 пиримидин (XIII) [2], восстановлением которого над
HCONH2
Н
N N
он
IX
палладиевым катализатором на угле синтезирован родоначальный пиразоло-
-^]пиримидин (XIV) [2]. Реакцией соединения XIII с различными ами-
нами получены 4-замещенные 4-аминопиразоло[3,4-^]пиримидины (XV) [21;
RNH
XV
они обладают значительной противоопухолевой активностью на штаммах аденокарциномы 755, лейкемии L 1210 и других опухолях у экспериментальных животных [4—6].
4,6-Диоксипиразоло[3,4-^1пиримидин (X) синтезирован также действием на диамид пиразолдикарбоновой-4,5 кислоты гипохлоритом натрия [7].
Тейлор и Хартке [8], обработав фенилгидразин малононитрилом, получили 5-амино-4-циан-3-цианметил-1-фенилпиразол (XIV), который в несколько стадий был превращен в 4-амино-3-цианметил-1-фенилпиразоло[3,4-^]пирими- дин (XVII). Общий метод синтеза пиразоло[3,4-^]пиримидинов из аминоциан- пиразолов использован для получения различных 1-алкил- и 1-арилпроиз- водных [9, 10]. Обнаружено, что вместо 3-амино-4-циан-1-фенилпиразола
СеН5
CNСН2 +c6h6nhnh2CNCNСН2 +c6h6nhnh2CNN
CN
СН2 +c6h6nhnh2
CN
CN
СН2 +c6h6nhnh2
CN
H2N —/(С2Н5О)3СН
NC -U11— CH2CN
XVI -
ch2cnch2cnс6н5I
ch2cn
ch2cn
N
C2H5OCH = N-/ ^мн3
NC —UИ— ch2cn
(XVIII) при взаимодействии фенилгидразина с этоксиметиленмалононитри- лом получается изомерный 5-амино-4-циан-1-фенилпиразол (XIX) [10]. CgHgС6Н5
NN
if \H2N ~lf \
nc —U—LL nh2nc U
XVIII" f:XIX
Этим способом синтезированы различные 1-алкил(арил)-5-амино-4-цианпира- золы, которые могут быть использованы для получения 1-алкил(арил)-4- или 4,6-дизамещенных пиразоло[3,4-^]пиримидинов [9,10]. Синтез различных 1-алкил(арил)-4,6-дизамещенных пиразоло[3,4-^]пиримидинов [9] осуществлен также из 4,6-дихлорпроизводных (XX), которые приготовлены из соответствующих 1-алкил(арил)-4,6-диоксипиразоло[3,4-^]пиримидинов (XXI) и хлорокиси фосфора. Беджер и Рао [11] использовали метод Ченга и Робинса для получения ряда 3-метилпиразоло[3,4-^]пиримидинов, исходя из 5-амино-4-
RINRINH2N-Z \С2Н5ООС иH2N-Z \С2Н5ООС иHCONH2HCONH2R INR INциан-3-метилпиразола [10]. Шмидт, Эйхенбергер и Друэй [12—14] взаимодействием этоксиметиленциануксусного эфира с различными гидразинами синтезировали ряд этиловых эфиров 1-алкил(арил)-5-аминопиразолкарбоновой-4 кислоты (XXII), которые были превращены в соответствующие пиразоло- 13,4-б/]пиримидины. Обработка этоксиметиленциануксусного эфира бензаль- метилгидразином и последующее кислотное расщепление образующегося про-
RIN
RIN
H2N-Z \
С2Н5ООС и
H2N-Z \
С2Н5ООС и
HCONH2
HCONH2
R I
N
R I
N
CN
C = CHOC2H5 + RNHNH2 —>
СООС2Н5
XXII
NH2CONH2.
R
N NНО-|' У VN
ОН
дукта приводит к этиловому эфиру З-амино-1-метилпиразола (XXIII) [15], который дает с метилизоцианатом 2,5-диметилпиразоло[3,4-^]пиримидиндион- 4,6 (XXIV)
Н
NN N
H2N — XN _ СНз CH3NC0 0 =|Z Y N - СН3
XXIIIXXIV
Циклизация соединения XXII может быть осуществлена также с помощью нитрилов. Так, бензонитрил и соединение XXII (R = изопропил) в при-
сутствии этилата натрия образуют 4-окси-1-изопропил-2-фенилпиразоло[3,4-^]- пиримидин [16]. Бредерек с сотр. [17], обработав 3-амино-1-фенилпиразолон-5
O=j iH2NCHOно ।/ ^^j
c6h5-nJ_NH2" с6н5-Иу
NNN
h2nchOh2nchO
^О =|—i=c— NH2 C6H5-N J_Nh2N
формамидом, с высоким выходом получили 3-окси-2-фенилпиразоло[3,4-^]- пиримидин. При действии на него аминов или гидразинов происходит раскрытие пиримидинового кольца [18].
R'R'
NN N
^\-NH2 R"CN /yyR'
INH3 [J[I N
I
NH2
Тейлор и Боррор [19] сообщили о прямом синтезе различных 4-амино-1,6- диалкилпиразоло[3,4-^]пиримидинов из соответствующих 5-амино-4-цианпира- золов путем нагревания с нитрилами до 200° в бомбе в присутствии спиртового раствора аммиака.
Хотя этот метод имеет ряд преимуществ перед другими [19], однако благодаря жестким условиям, в которых проводится реакция,, в качестве побочных продуктов образуются высокоплавкие вещества, вероятнее всего димеры или полимеры.
4-Метиламино-1-метилпиразоло[3,4-(/]пиримидин, впервые описанный Ченгом и Робинсом [10], синтезирован в несколько стадий исходя из 5-амино-4- циан-1-метилпиразола [20]. Образующийся 1,5-диметил-4-иминопиразоло- [3,4-^]пиримидин расщепляется при нагревании с водой; одновременно происходит циклизация с образованием 4-метиламино-1-метилпиразоло[3,4-^]пири- мидина. Механизм, предложенный [20] для этой перегруппировки, предполагает нуклеофильную атаку гидроксил-иона по положению 6.
СН3СН3N'ИNH2N—/ У J^y C2H5OC=N—/ У NC —иLINC —UУСН3Н Н,NCH3NH2 CH3N —C = N—/ УNC—иLIСН3СН311N NN N.( Y XN\ Y ¥СН3—N [JN |I]\/VII1NHCH3NHСН3СН3N'ИNH2N—/ У J^y C2H5OC=N—/ У NC —иLINC —UУСН3Н Н,NCH3NH2 CH3N —C = N—/ УNC—иLIСН3СН311N NN N.( Y XN\ Y ¥СН3—N [JN |I]\/VII1NHCH3NH
СН3СН3
N'ИN
H2N—/ У J^y C2H5OC=N—/ У NC —иLINC —UУ
СН3
Н Н,N
CH3NH2 CH3N —C = N—/ У
NC—иLI
СН3СН3
11
N NN N
.( Y XN\ Y ¥
СН3—N [JN |I]
\/V
II1
NHCH3NH
СН3СН3
N'ИN
H2N—/ У J^y C2H5OC=N—/ У NC —иLINC —UУ
СН3
Н Н,N
CH3NH2 CH3N —C = N—/ У
NC—иLI
СН3СН3
11
N NN N
.( Y XN\ Y ¥
СН3—N [JN |I]
\/V
II1
NHCH3NH
Сообщается о синтезе 4-амино-3-цианпиразоло[3,4-^]пиримидина (XXIVa) исходя из 5-амино-3,4-дицианпиразола [21] ■
Н
CNCN| ■ (С2Н5О)3СН NC-ILcN
CN
CN
ННnh2nh2XXIVaXXIVaNH3NH3
Н
Н
nh2
nh2
XXIVa
XXIVa
NH3
NH3
Действием тиоацетамида на З-амино-4-цианпиразол в спиртовом растворе хлористого водорода с последующим упариванием и обработкой остатка щелочью получен 4-меркапто-6-метилпиразоло[3,4-^]пиримидин [22]. Из
Нн
ДН Д
H2N— /(СН3СО)2ОC2H5OC = N—/ \ j
NC —ИИ (С2н5о)3сн>NC Ц||
NaSHNaSH
NaSH
NaSH
4-Меркаптопиразоло[3,4-с1] пиримидин
cs2cs2SHSH
cs2
cs2
SH
SH
З-амино-4-цианпиразола и смеси ортомуравьиного эфира и уксусного ангидрида с последующей обработкой остатка после упаривания реакционной смеси 1,5 н. раствором гидросульфита натрия с выходом 97% синтезирован 4-меркаптопиразоло[3,4-^] пиримидин [23]. Показано, что при циклизации 3- амино-4-цианпиразола сероуглеродом в пиридине с хорошим выходом образуется 4,6-димеркаптопиразоло[3,4-^]пиримидин (XXIV6) [24].
6-Трифторметилпиразоло[3,4-^]пиримидины, в том числе 4-амино-6-три- фторметилпиразоло[3,4-^]пиримидин, были получены [25] по методу Ченга и Робинса [3]. Взаимодействием 5-амино-4-циан-1-метилпиразола с 2-фуро- нитрилом в присутствии метилата натрия синтезирован 4-амино-6-(2'-фурил)- 1-метилпиразоло[3,4-^]пиримидин [26].
Получение из пиримидиновых производных. Шмидт и сотр. [15], обработав 4-хлор-5-циан-2-диметиламинопиримидин гидразином, получили 3-амино- 6-диметиламинопиразоло[3,4-^]пиримидин (XXV)
Н
NN N
(CH3)2N — \— Cl H2NNH2 (CH3)2N -К V XN
V-CN"V-1I-NH,
XXV
Пфлейдерер и Шундехутте [27] осуществили циклизацию 1,3-диметил-4- гидразинопиримидиндиона-2,6 (XXVI) уксусным ангидридом в соединение XXVII
СН3СН3
II Н
NN N
О =|Z NHNH2 (снзсо)2о О =|Z "И XN
CH3-nJ|> CH3-nJ|П_ Сн3
II оо .
XXVIXXVII
Хаузер, Петерс и Тикельманн [28] использовали этиловый эфир 4-хлор- 2-метилпиримидинкарбоновой-5 кислоты для синтеза ряда 6-метилмеркапто- пиразолоно[3,4-^]пиримидинов (XXVIII). В случае алифатических гидразинов получены 1-замещенные производные (XXVIII), тогда как фенил- и арил- гидразины дают соединения типа XXIX.
R
IН
N NNN N
CH3S-V V \ RNHNH2 CH3S—< %—ClH2NNH2 CH3S—/ V \
ИЬ- он ’—СООС,Н5 —*ик_ он
XXVIII .
R'NHNH2
НNНNCH3SCH3SXXIXXXIX
Н
N
Н
N
CH3S
CH3S
XXIX
XXIX
Описано получение 6-трифторметилпиразолоно[3,4-^]пиримидина из этилового эфира 4-гидразино-2-трифторметилпиримидинкарбоновой-5 кислоты в присутствии едкого натра.
Пиразоло[3,4-Й]пиримидины, представляющие особый интерес
АденинАденин4-Аминопиразоло[3,4-^]пиримидин (XXX) [2] широко изучен в качестве противоопухолевого агента [4—6, 30—32], а также ингибитора роста микробиологических систем [32—351 и клеток в культуре тканей [36, 37]. Поскольку соединение XXX структурно близко аденину, влияние его на метаболизм пуринов изучено в различных биологических системах. 4-Аминопиразоло-
Аденин
Аденин
Н
N N
NH2
4-Аминопиразоло[3,4-с0пи- римидин (XXX)
[3,4-^]пиримидин был испытан в клиниках на больных раком [43], а 4-(«-про- пиламино)пиразоло[3,4-^]пиримидин [2] — при диссеминированных опухолях и лейкемии [44]. Последний препарат оказался активным по отношению к острой миелобластической лейкемии у людей.
НN N
HNC3Hrw
4-(н-Пропиламино)пира-золо[3,4-с?]пиримидин ’
Для изучения противоопухолевого действия синтезирован ряд других 4-замещенных 4-аминопиразоло[3,4-^]пиримидинов [33, 45, 46]. Найдено, что между величинами р/(о этих соединений и их противоопухолевой активностью имеет место хорошая корреляция.
4-Аминопиразоло[3,4-^]пиримидин задерживает развитие яичек мексиканской фруктовой мухи [48] и ответствен за жировое перерождение печени. Грибки Cordyceps militaris превращают 4-аминопиразоло[3,4-^]пиримидин в рибозидное производное. Подробно изучена связь строения с противоопухолевой активностью различных аминопиразоло[3,4ч!]пиримидинов по отношению к аденокарциноме 755 [5, 46].
Противоопухолевой активности пиразоло[3,4-^]пиримидинов посвящен обзор [51].
Шмидт, Эйхенбергер и Друэй [14], обработав 4,6-диокси-1-метилпиразо- ло[3,4-^]пиримидин диметилсульфатом, синтезировали аналог кофеина (XXXI). Прямым метилированием 4,6-диоксипиразоло[3,4-^]пиримидина получен 2,5,7- триметилпиразоло[3,4-^]пиримидиндион-4,6 (XXXII). Обнаружено [14, 52], что соединения XXXI и XXXII обладают диуретическим действием.
Сообщается также [15] о синтезе параксантинового, теоброминового и теофиллинового аналогов пиразоло[3,4-^]пиримидинового ряда.
Ряд 6-алкилпиразоло[3,4ч1]пиримидинов получен из соответствующих амидов 5-аминопиразолкарбоновой-4 кислоты [3, 53]. Так, например, 4-окси- 6-метил-1-фенилпиразоло[3,4-^]пиримидин {XXXIII) приготовлен в несколько
стадий из соединения XXXIV через промежуточный оксазин (XXXV). Некоторые 6-алкилпиразоло[3,4Д]пиримидины оказывают коронарорасширяющее
Н NН NСН3 I NСН3 I N(СНз)25О<1 он-^(СНз)25О<1 он-^СН3СН3N 1^1СН3СН3N 1^1НNНN(СО3) 2SO4 он-(СО3) 2SO4 он-
Н N
Н N
СН3 I N
СН3 I N
(СНз)25О<1 он-^
(СНз)25О<1 он-^
СН3СН3
N 1^1
СН3СН3
N 1^1
Н
N
Н
N
(СО3) 2SO4 он-
(СО3) 2SO4 он-
XXXII
действие [16, 53, 54]; еще более высокой активностью обладают 4-окси-6-бен- зил-1-изопропилпиразоло[3,4-й]пиримидин [55] и 4-окси-6-(п-хлорбензил)-1- изопропилпиразоло[3,4Д]пиримидин [56].
С6Н5С6Н5С6Н5
III
NN NN
H2N ^ (СНзСО)2О ^ 'п' ^г МНз CH3CONH / ^ он-
H2NCO—иII~>H2NCO— ОУ
О
XXXIVXXXV
XXXIII .
Для 4-аминопиразоло[3,4Д]пиримидина проведены расчеты электронной плотности [57, 58]. Накаяма и Пюльман [57] на основании этих данных рассчитали р/(о 4-аминопиразоло[3,4Д]пиримидина, которое оказалось равным 3,3; экспериментально найденная величина р/(а 4,6 [47]. На основании этого сделан вывод [47, 59], что данными расчетов электронной плотности следует пользоваться с большой осторожностью для предсказания химической реакционной способности гетероциклических соединений.
Аналогично аденину 4-аминопиразоло[3,4Д]пиримидин образует моно- N-окись [46] при действии перекиси водорода и уксусной кислоты. Предположено, что образование окиси происходит по более основному Х5-атому [47, 58].
Ряд 4-алкилмеркаптопиразоло[3,4Д]пиримидинов получен [60] алкилированием 4-меркаптопиразоло[3,4-^1 пиримидина [2]. Интересно, что ни одно из меркаптопроизводных не обладает противоопухолевой или другой биологической активностью, характерной для меркаптопуринов. Гипоксантиновый
аналог — 4-оксипиразоло[3,4-^]пиримидин [2] усиливает противоопухолевую активность 6-меркаптопурина у людей, ингибируя расщепление его ксантино- ксидазой [611. 4-Оксипиразоло[3,4Д] пиримидин [2] эффективен при гиперури- кемии и подагре у людей [62, 631. Показано, что это соединение, названное аллопуринолом, препятствует синтезу мочевой кислоты путем ингибирования ксантиноксидазы [64, 65]. Благодаря хорошей переносимости этот новый лекарственный препарат может представить несомненный интерес в качестве средства против подагры и гиперурикемии [66, 72].
Обнаружено, что 4,6-диоксипиразоло[3,4Д] пиримидин [2] и 4-окси-6- меркаптопиразоло[3,4-^1 пиримидин [2] могут служить стабилизаторами светочувствительных эмульсий галогенидов серебра [73].
Нуклеофильное замещение в пиразоле]3,4-(/]пиримидинах
Изучено нуклеофильное замещение различных групп в положениях 4 и 6 молекулы пиразоло[3,4-й]пиримидина [9, 74]. Действием метилата, едкого натра, метилмеркаптида калия и алкиламинов [74] осуществлено селективное замещение атома хлора в положении 4 в 4,6-дихлорпиразоло[3,4Д]пирими- дине (XXXVI). С 4,6-дихлор-1-метилпиразоло[3,4Д]пиримидином (XXXVII) [3] такую избирательную реакцию провести не удалось. Например, с метила-
RСН3
Н||
N NN NN N
С1"¥ ¥ XN С1¥ ¥ N СН3О—Y N
>/>/N/
III
ОСН3С1осн3
R —Н
R=CH3
том натрия соединение XXXVII дает 4,6-диметокси-1-метилпиразоло[3,4-^]пи- римидин в тех же условиях, в которых из соединения XXXVI образуется 6-хлор-4-метоксипиразоло[3,4Д]пиримидин. Такое различие в реакционной способности можно объяснить тем, что в присутствии основного атакующего нуклеофила (метилата натрия) соединение XXXVI превращается в анион (XXXVIa), в результате чего значительно снижается способность пиримидинового кольца вступать в реакцию с нуклеофильным реагентом. Такая дезактивация не имеет места в XXXVII, так как в этом случае не может образоваться анион.
N N
I CI
XXXVIa
При обработке 6-хлор-4-амино-1-метилпиразоло[3,4Д]пиримидина (XXXVIII) кипящей разбавленной щелочью вместо ожидаемого 4-амино- 6-окси-1-метилпиразоло[3,4-б?] пиримидина (XXXIX) образуется изомерный 6-амино-4-окси-1-метилпиразоло[3,4Д]пиримидин (XL). Строение соединения XL подтверждено встречным синтезом [91 исходя из соединения XLI. Предполагаемый механизм этой перегруппировки [75] состоит в том, что сначала гидроксил-ион атакует положение 4 ядра, в результате чего происходит циклизация, приводящая к соединению XL. 4-Амино-6-окси-1-метилпиразоло-
[ЗД-гАпиримидин (XXXIX) образуется в результате обработки соединения XXXVIII кислотой.
сн3сн3
N NN N
C1 Y Y XN ОН\ HaN ~|Z Y XN
N 11N ||||
N/у
NH2OH■1
XXXVIIIXL
H+NHa
CH3CH3
NN 11
Y y Xn Cl Y Y Xn
N ||UN ||!|
4/—\/
nh2oh
XXXIXXLI
При действии щелочи на 6-хлор-4-аминопиразоло[3,4-г1]пиримидин [74] не наблюдалось ни перегруппировки, ни замещения атома хлора в положении 6. По-видимому, и в данном случае чувствительность пиримидинового кольца к воздействию иона гидроксила значительно снижена благодаря образованию в этих условиях аниона (XLII) в пиразольной части молекулы.
N N
I IIN
N ||||
\/•
INH2XLII
Действием водного раствора метиламина на 6-хлор-4-метоксипиразо- ло[3,4-<1]пиримидин (XLIII) и 6-хлор-4-метилмеркаптопиразоло[3,4-^]пирими-
НН
N NN N
XLVI <5Ha)2NH C1 Y CHaNH= C1 Y
у—
OCH3HNCH3
XLIIIXLV
CHaNH2
H
IH
NNNN
(CH3)2N Y Y \ (CHa)2NH C1 —|z Y XN
N(CH3)?SCH3
XLVIXLIV
дин (XLIV) прй нагревании на водяной бане получено соединение XLV [741. Это свидетельствует о высокой чувствительности атома углерода к нуклеофильной атаке. В аналогичных условиях соединения XLIII и XLIV с водным раствором диметиламина тоже дают один продукт — 4,6-б«с-(диметиламино)- пиразоло[3,4-г/1 пиримидин (XLVI) [741. Это различие в активности атомов в положениях 4 и 6 по отношению к различным аминам и другим нуклеофильным реагентам позволяет получать разнообразные 4,6-дизамещенные пира- золо[3,4-^1 пиримидины. Например, весьма доступными являются такие соединения, как 6-диметиламино-4-бензиламинопиразоло[3,4-^1пиримидин (XLVII) [741.
ннн
(CH3)2N у У \-ч/c6h5ch2nh(CH3)2N у У \-ч/c6h5ch2nh• N NN NN N
(CH3)2N у У \-ч/
c6h5ch2nh
(CH3)2N у У \-ч/
c6h5ch2nh
(CH3)2NH >(CH3)2NH >I С6Н5СН2МНI С6Н5СН2МНXLVIIXLVII\/ \
(CH3)2NH >
(CH3)2NH >
I С6Н5СН2МН
I С6Н5СН2МН
XLVII
XLVII
| II N СвН6СН2МН2
N ||>
Ч/
С1
XXXVI
ЛИТЕРАТУРА
Justoni, Fusco, Gazz. chim. itak, 68, 66 (1938).
Robins, J. Am. Chern. Soc., 78, 784 (1956).
Cheng, Robins, J. Org. Chem., 23, 191 (1958).
Skipper, Robins, Thomson, Proc. Soc. Expptl. Biol. Med., 89, 594 (1955).
S k i p p e r et al., Cancer Research, 17, 579 (1957).
S c h о 1 1 e r, Bittner, Cancer Research, 18, 464 (1956).
Falco, H i t c h i n g s, J. Am. Chem. Soc., 78, 3143 (1956)..
Taylor, H a r t k e, J. Am. Chem. Soc., 81, 2456 (1959).
Cheng, Robins, J. Org. Chem., 23, 852 (1958).
Cheng, Robins, J. Org. Chem., 21, 1240 (1956).
Badger, Rao, Australian J. Chem., 18, 1267 (1965).
S c h m i d t, D r u e y, Helv. Chim. Acta, 39, 986 (1956).
Герм. пат. 1056613 (1959).
Sc hmidt,Eichenberger, D ru e y, Helv. Chim.Acta,41,1052(1958).
Sc hmidtetal., Helv. Chim. Acta, 42, 349 (1959).
Sc hmidtetal., Ann. chim. (Rome), 53, 61 (1963). ■
Вredereck,Effenberger, Resemann, Chem.Ber.,95,2796(1962).
Bredereck, Effenberger, Angew. Chem. Inter. Ed., 1, 219 (1962).■
Taylor, В о г г о r, J. Org. Chem., 26, 4967 (1961).
Taylor, Loeffler, J. Am. Chem. Soc., 82, 3147 (1960).
T а у 1 о r, A b u 1 • H u s n, J. Org. Chem., 31, 342 (1966).
Taylor, Z о 1 t e w i c z, J. Am. Chem. Soc., 83, 248 (1961).
T а у 1 о r et al., Angew. Chem. Intern. Ed., 5, 308 (1966).
T а у 1 о r et ak, Angew. Chem., 78, 333 (1966).
I n о u e et al., J. Med. Chem., 7, 816 (1964).
Голланд, пат. 6412365 [С. A., 63, 9962 (1965)].
Pf 1 eiderer, Schundehutte, Ann., 615, 42 (1958). '
Hauser, Peters, Tiekemann, J. Org. Chem., 25, 1570 (1960).
В a г о n e, J. Med. Chem., 6, 39 (1963).
V e n d i t t i, Frei, Goldin, Cancer, 13, 959 (1960).
В о о t h, Sartorelli, J. Biol. Chem., 236, 203 (1961).
White, Cancer Chemotherapy Repts., 3, 26 (1959).
Szybalski, Ann. N. Y. Acad. Sci., 76, 475 (1958).
S о m e r s, F u e r s t, Hsu, Antibiotics & Chemotherapy, 7, 363 (1957).
F u e r s t, Somers, Hsu, J. Bacterio!., 72, 387 (1956).
Hsu, Robins, Cheng, Science, 123, 848 (1956).
Hsu et ak, Antibiotics & Chemotherapy, 9, 333 (1959).
В e n n e t t et ak, Biochem. Pharmacol., 11, 81 (1962).
Fei g e 1 s о n,Davidson, Robins, J. Biol. Chem., 226, 993 (1957).
Fei g e 1 s о n,Davidson, Cancer Research, 18, 226 (1958).
Hen d e r s о n, J u n g a, Cancer Research, 21, 118 (1961).
Zim m e r m an, Mandel, Exptl. Cell Research, 33, 138 (1964).
S c h a w et al., Cancer, 13, 482 (1960).
S с о t t, Foye, Cancer Chemotherapy Repts., 20, 73 (1962).
N о е 1 1, Robins, J. Org. Chern., 23, 1547 (1958).
S u t с 1 i f f e et al., J. Med. Pharm. Chem., 5, 588 (1962).
Lynch, Robins, Cheng, J. Chem. Soc., 1958, 2973.
S h a w, R i v i e 1 1 o, Science, 137, 754 (1962).
Henderson, J. Lipid Res., 4, 68 (1963).
C u r t i s, Thomas, Biochem. J., 82, 381 (1962).
Robins, J. Med. Chem., 7, 186 (1964).
S ch m i d t, Eichenberger, Wilhelm, Angew. Chem., 73, 15 (1961).
Schmidt, Eichenberger, Wilhelm, Helv. Chim. Acta, 45, 1620 (1962).
Герм.пат.1089388[С.A.,57, 4681 (1962)].
Герм.пат.1147234[С.А.,59, 11529 (1963)].
Герм.пат.1153023[С.А.,60, 2981 (1964)].
N а к a j i m a, Pullman, Bull. soc. chim. France, 1958, 1502.
Pullman, Pullman, Nakajima, Bull soc. chim. France, 1959, 590.
P u 1 1 m a n, Pullman, J. Chem. Soc., 1959, 1621.
Koppel, O’B r i e n, Robins, J. Org. Chem., 24, 259 (1959).
E 1 i о n et al., Biochem. Pharmacol., 12, 85 (1963).
R u n d 1 e s et al., Trans. Assoc. Am. Physicians, 76, 126 (1963).
К 1 i h e b e r g et al., Arthritis Rheumat., 6, 799 (1963).
Wyngaarden et al., Arthritis Rheumat., 6, 306 (1963).
К г а к о f f, Meyer, J. Pharmacol. Exptl. Therap., 149, 417 (1965).
F e i g e 1 s о n, Davidson, Robins, J. Biol 1 Chem., 226, 993 (1957).
Klinenberg et al., Ann. Internal Med., 62, 639 (1965).
Wyngaarden, Arthritis Rheumat., 8, 883 (1965).
Klinenberg, Arthritis Rheumat., 8, 891 (1965).
H о u p t, Arthritis Rheumat., 8, 899 (1965).
Y u, Arthritis Rheumat., 8, 905 (1965).
Smyth, Arthritis Rheumat., 8, 907 (1965).
Пат. США 3161515 [С. A., 62, 4817 (1965)].
Robins, J. Am. Chem. Soc., 79, 6407 (1957).
C h e n g, Robins, J. Org. Chem., 24, 1570 (1959).
ПИРАЗОЛОМ, 3-</]ПИРИМИДИНЫ
Первый синтез пиразоло[4,3-бПпиримидиновой системы был осуществлен Берендом [1] в 1888 г. Он получил 5,7-диоксипиразоло[4,3-бПпиримидин (I)
4
Пиразоле[4,3-tZl пиримидин
путем диазотирования 5-амино-6-метилурацила и последующей циклизации под действием соляной кислоты в присутствии хлорида олова (II). Строение соединения I подтверждено независимым синтезом [2] исходя из амида 4-
ОН IN II- 2 HONO SnCl2 НО— СН3> "нсГNОН IN II- 2 HONO SnCl2 НО— СН3> "нсГNОН нI NОН нI NНО - . NНО - . NННNN (NH2)2CO H2NCO/NN (NH2)2CO H2NCO/H2NH2N
ОН I
N II- 2 HONO SnCl2 НО— СН3> "нсГ
N
ОН I
N II- 2 HONO SnCl2 НО— СН3> "нсГ
N
ОН н
I N
ОН н
I N
НО - . N
НО - . N
Н
Н
N
N (NH2)2CO H2NCO/
N
N (NH2)2CO H2NCO/
H2N
H2N
I
аминопиразолкарбоновой-3 кислоты и мочевины. Розе [3] получил ряд 5- амино-6-метилпиримидинов и изучил условия замыкания пиразольного цикла диазотированием и последующим внутримолекулярным сочетанием по метильной группе. Циклизацию, приводящую к пиразоло[4,3-г/]пиримидину (II), удается провести только в том случае, если R — аминогруппа, замещенная аминогруппа, водород или метилмеркаптогруппа, a R'— алкильный или
фенильный заместитель, диалкиламиногруппа или алкилмеркаптогруппа. Если в положении 4 4-пиримидинового кольца имеется меркапто-, амино- илифенильный заместитель, диалкиламиногруппа или алкилмеркаптогруппа. Если в положении 4 4-пиримидинового кольца имеется меркапто-, амино- или
фенильный заместитель, диалкиламиногруппа или алкилмеркаптогруппа. Если в положении 4 4-пиримидинового кольца имеется меркапто-, амино- или
фенильный заместитель, диалкиламиногруппа или алкилмеркаптогруппа. Если в положении 4 4-пиримидинового кольца имеется меркапто-, амино- или
алкилмеркаптогруппа, а также гидроксил, то замыкание цикла преимущественно идет по этому заместителю, а не по метильной группе. Этим способом синтезирован 5-амино-7-метилпиразоло[4,3-^]пиримидин [3], который показал противотуберкулезную активность на мышах [3]. Исходя из 2,5-диамино- 6-метилмеркапто-4-метилпиримидина, в несколько стадий получен гуаниновый аналог — 5-амино-7-оксипиразоло[4,3-^]пиримидин (Па) [13]. Попытки синтезировать этим способом адениновый и гипоксантиновый аналоги оказались неудачными [4]. Однако описанным выше способом удалось получить производные, содержащие различные заместители в положении 3 [4]. Так
HONOHONOOH-OH-CH3S HCH3S HCH3C00HH2O3CH3C00HH2O3OH HOH HIlaIlaSCH3
HONO
HONO
OH-
OH-
CH3S H
CH3S H
CH3C00H
H2O3
CH3C00H
H2O3
OH H
OH H
Ila
Ila
/V NH2 h2n -1^ JL сн3
N
диэтиловый эфир (2-хлор-5-нитро-6-метилпиримидил-4)-малоновой кислоты был превращен через несколько стадий в этиловый эфир 5-хлор-7-метилпира- Золо[4,3-Н]пиримидинкарбоновой-3 кислоты (III)
СН3СН3
IIn,
/ н—NO21. (Н) ^V NОН~;
Cl -^ СН(СООС2Н5)2 2. EI ONO* Cl —J1- COOC2H5 *■
N.N COOC2H5
CH3H
I N
./X/ \
N IIN
Q—^ / — COOC2H5
N
III
Дальнейшее изучение применимости и ограничений этого метода синтеза проведено Папешом и Додсоном [5]. При действии избытка азотистой кислоты на 5-амино-6-метилурацил (Ша) образуется 3-окись пиримидо[5,4-dJ-1,2,3- триазино-6,8(5Н,7Н)-дион (Шб), восстановление которой хлоридом олова (II) дает соединение I [1, 2]. Однако при восстановлении соответствующей 3-окиси 5,7-диметилпиримидо[5,4-^]-1,2,3-триазино-6,8(5Н,7Н)-диона (II 1г) не получается ожидаемого диметилпиразолопиримидина (Ше), который синтезирован по методу Розе [3, 4] из 5-амино-1,3,6-триметилурацила (Шв). При действии на соединение Шв немного меньше 1 экв азотистой кислоты удалось выделить небольшое количество нерастворимого соединения Шб; в фильтрате осталась диазониевая соль (Шд), которая в присутствии сильной щелочи циклизуется в 4,6-диметил-1Н-пиразоло[4,3-шпиримидин-5,7(4Н,6Н)-дион
(Ше). Метилированием этого соединения диметилсульфатом не удалось получить триметилпиразолопиримидиндион, описанный ранее Робинсом с сотрудниками 12]. При повторении метилирования соединения I были выделены два
ОIIR-1O- nh2
О=\ /—сн3
N
R
hno2
Illa, R = H
Шв, R = CH3
Шб, R=H
Шг, R = CH3
Шд
он-
SnC12
(CH3) 2SO4
о н
II N
СН3 —N XN
О=< N сн3 Ше
О
II N
/\z \
СН3— N I М-СН3 oJx
N
I сн3
(CHg)2SO4
CH3
Шж
Ши
Т. пл. 261—263°Т. пл. 211—213°
изомерных триметилпиразолопиримидина [5] (Шж и Ши), строение которых подтверждено независимым синтезом соединения Шж (см. схему, приведенную ниже). Триметилпроизводное, которому вначале была приписана структура Ши, на самом деле оказалось изомерным ему соединением Шж. Этилированием соединения I иодистым этилом в присутствии поташа получены два три- этильных производных аналогов Шж и Ши. Данные ЯМР-спектров о строении полученных соединений, согласуются с представлениями, высказанными
К2СГ2О7—H2SO4CH3К2СГ2О7—H2SO4CH3H2NCONH2 conh2H2NCONH2 conh2(СН3)з5О4(СН3)з5О4ШжШж
К2СГ2О7—H2SO4
CH3
К2СГ2О7—H2SO4
CH3
H2NCONH2 conh2
H2NCONH2 conh2
(СН3)з5О4
(СН3)з5О4
Шж
Шж
на основании инфракрасных спектров.
СН3СН3СН3
III
NNN
НООС —/ XNHNO3^ НООС —Z/ XN
~^-СНз H2S°4O2N——— СНз O2N— —
сн3сн3сн3
III
NNN
/ \/ \/ \
, Н N; II N; И N
o2n —— соонo2n ——— CONH2h2n —L
Синтез аденинового (IV) и гипоксантинового (V) аналогов осуществлен Робинсом с сотр. [2] исходя из 4-нитропиразолкарбоновой-З кислоты через амид 4-аминопроизводного этой кислоты:
ННН
NN-N
НООС —/ н+ С2Н5ООС —Z xn nh4oh h2nco —/ XN (н)
O2N—UW C2H5OH O2N— -1O2N"'—-
H2NCO -iH2NCO -ih2nh2nHNHNHCONH2'—>HCONH2'—>OH HI NOH HI NSH HI N/X/ \P2S5 N IIN CH3I* IIIII/NSH HI N/X/ \P2S5 N IIN CH3I* IIIII/NNH3 >NH3 >nh2.h I Nnh2.h I NIVIV
H2NCO -i
H2NCO -i
h2n
h2n
H
N
H
N
HCONH2
'—>
HCONH2
'—>
OH H
I N
OH H
I N
SH H
I N
/X/ \
P2S5 N IIN CH3I
* IIIII
/
N
SH H
I N
/X/ \
P2S5 N IIN CH3I
* IIIII
/
N
NH3 >
NH3 >
nh2.h I N
nh2.h I N
IV
IV
Циклизацией 4-амино-5-метилпиразолкарбоновой-3 кислоты под действием формамида получен 7-окси-3-метилпиразоло[4,3-^1пиримидин (VI), которыйЦиклизацией 4-амино-5-метилпиразолкарбоновой-3 кислоты под действием формамида получен 7-окси-3-метилпиразоло[4,3-^1пиримидин (VI), которыйНNНООС—['Г ^h2n —и—L СНзНNНООС—['Г ^h2n —и—L СНзОН нС1 нInInhconh2 N^ N POCI3 N II N > I IIll—CH * 1LrHNNVIVIIОН нС1 нInInhconh2 N^ N POCI3 N II N > I IIll—CH * 1LrHNNVIVII
Циклизацией 4-амино-5-метилпиразолкарбоновой-3 кислоты под действием формамида получен 7-окси-3-метилпиразоло[4,3-^1пиримидин (VI), который
Циклизацией 4-амино-5-метилпиразолкарбоновой-3 кислоты под действием формамида получен 7-окси-3-метилпиразоло[4,3-^1пиримидин (VI), который
Н
N
НООС—['Г ^h2n —и—L СНз
Н
N
НООС—['Г ^h2n —и—L СНз
ОН нС1 н
InIn
hconh2 N^ N POCI3 N II N > I IIll—CH * 1LrH
NN
VIVII
ОН нС1 н
InIn
hconh2 N^ N POCI3 N II N > I IIll—CH * 1LrH
NN
VIVII
R нI NR нI N
R н
I N
R н
I N
R=SH, NH2, N(CH3)2, H
был превращен в соответствующее 7-хлорпроизводное (VII). Атом хлора в положении 7 легко замещается под действием различных нуклеофильных агентов [6], что делает возможным получение разнообразных 7-производных.
Найдено, что 5,7-диоксипиразоло[4,ЗД]пиримидин (VIII) гладко галоидируется в положение 3 [1, 2]
ОН нI N /\/ \ х2 ? N || N НаО^ НО—1^ И-NОН нI N /\/ \ х2 ? N || N НаО^ НО—1^ И-NОН н
ОН н
I N /\/ \ х2 ? N || N НаО^ НО—1^ И-
N
ОН н
I N /\/ \ х2 ? N || N НаО^ НО—1^ И-
N
I N/\/ \N II Nноj—И
N
VIIIVIIIХ=Вг, С1
VIII
VIII
Значительный интерес представляет тот факт, что пиразоло[4,3-d]пиримидиновая гетероциклическая система обнаружена среди природных веществ. Антибиотик формицин (IX) впервые был выделен из Norcardia interforma [7], а позже — из продуктов метаболизма Streptomyces lavendulae [8]. Этот антибиотик обладает значительной противоопухолевой активностью по отношению к карциноме Эрлиха у мышей и крысиной саркоме Йошида в культуре ткани [71. Эмпирическая формула формицина изомерна формуле аденозина; показано, что он имеет структуру 7-амино-3-(Р-о-рибофуранозил)пиразоло[4,ЗД]пири- мидина (IX) [91
Формицин IXФормицин IXЛаурузии(формицинВ) " XЛаурузии(формицинВ) " X
Формицин IX
Формицин IX
Лаурузии(формицинВ) " X
Лаурузии(формицинВ) " X
Строение этого антибиотика подтверждено рентгеноструктурным анализом его бромгидрата [ 10]. При действии аденозиндеаминазы или азотистой кислоты формицин превращается в формицин В [11—13], который оказался идентичным [7, 13, 14] лаурузину, выделенному из Streptomyces lavendulae [8, 14]. Ультрафиолетовый спектр формицина весьма сходен со спектром 7-амино-З- метилпиразоло[4,3-d] пиримидина [91 и спектрами лаурузина и 7-окси-З-метил- пиразоло[4,ЗД]пиримидина (VI). Строгое доказательство места присоединения о-рибозильного остатка получено окислением лаурузина (X) хромовым ангидридом в серной кислоте до 7-оксипиразоло[4,ЗД]пиримидинкарбоновой-3 кислоты (XI). Строение этой кислоты подтверждено прямым синтезом путем окисления окси-3-метилпиразоло[4,ЗД]пиримидина (VI) [6]. Декарбоксилирование соединения XI дает 7-оксипиразоло[4,ЗД]пиримидин (V) [2]
В свойствах пиразоло[4,ЗД]пиримидинов, пуринов и пиразоло[3,4Д]пи- римидинов много общего. Ультрафиолетовые адсорбционные спектры последних [15] более близки спектрам пуринов, чем соответствующих [4,ЗД]-анало- гов [2]. Пиразолопиримидины, как правило, менее растворимы в воде, чем
соответствующие производные пуринов. Изучение констант ионизации показало [16], что пиразоло[4,3-й]пиримидины, в общем, более основны, чем пира- золо[3,4-й]пиримидины; самыми слабыми основаниями оказались пурины.
ОН н J N и >
N
V
'ОН нОН н
InIn
Z\z\/\/ \
СгОз N N СгОз N 11 N Лаурузин> .||<। Л |.
N СООНN СН3
XIVI
Для родоначальных пиразоло[4,ЗД]- и пиразоло[3,4-^]пиримидиновых циклов проведены расчеты л-электронной плотности [17—19]. Для объяснения повышенной основности пиразолопиримидинов [16] по сравнению с пуринами был введен «дополнительный ионный резонанс» катиона, образующегося в результате протонирования. Константы ионизации 4-аминопиразоло[3,4-й]пиримидина почти такие же, как у аденина, и превосходят соответственные величины, найденные для 7-аминопиразоло[4,3-^]пиримидина (IV). Предположено, что это, возможно, связано с протонизацией соединения IV по положению 4 [16]. Расчеты л-электронной плотности [17] подтверждают, что N4- атом является наиболее основным центром молекулы. Аденин же, как известно [19], протонируется по Ni-атому.
ЛИТЕРАТУРА
Behrend, Ann., 245, 213 (1888).
Robins et al., J. Am. Chem. Soo., 78, 2418 (1956).
Rо se,J.Chem.Soo.,1952,3448.
Rо se,J.Chem.Soo.,1954,4116.
Pa pe sc h, Dodson,J. Org.Chem.,28, 1329 (1963); 30, 199 (1965).
Rо bi nset al.,J. Org. Chem., 21,833 (1956).
H о r i et al., J. Antibiotics (Japan), 17, 96 (1964).
О t a k e et al., Agr. Biol. Chem., 29, 375 (1965).
R о b i n s et al., J. Heterocyclic Chem., 3, 110 (1966).
Koyama et al., Tetrahedron Letters, 1966, 597.
Koyama, Umezawa, J. Antibiotics (Japan), 18, 175 (1965).
Fukagawa et al., J. Antibiotics (Japan), 18, 191 (1965).
U m e z a w a et al., J. Antibiotics (Japan), 18, 178 (1965).
Yonehara et al., Agr. Biol. Chem., 29, 377 (1965).
Robins, J. Am. Chem. Soc., 78, 784 (1956).
Lynch, Robins, Cheng, J. Chem. Soc., 1958, 2973.
P u 1 1 m a n, J. Chem. Soc., 1959, 1621.
Nakajima, Pullman, Bull. soc. chim. France, 1959, 663.
Cochran, Acta Cryst., 4, 81 (1951).
ПИРАЗОЛО[1, 5-а]ПИРИМИДИНЫ
Известно несколько представителей пиразоло[1,5-а]пиримидинов (I). Конденсацией моноцианацетилгидразина с 1,3-дикарбонильным соединением в нейтральной среде получен гидразид (II), который при нагревании с избытком
едкого натра был превращен в производное 2-оксипиразоло[1,5-д]пиримидина
[I]. В реакцию вводились различные 1,3-дикарбонильные производные.[I]. В реакцию вводились различные 1,3-дикарбонильные производные.СН3 С = < сн2 С = |СН3СН3 С = < сн2 С = |СН3h2nNH■ IСОIch2cnh2nNH■ IСОIch2cnСН3А / NCH N-NH NaOHОНс ЛоснДДсн/он/ЛNСН3А / NCH N-NH NaOHОНс ЛоснДДсн/он/ЛNIIIIIIIIIIВторой путь получения соединения III — конденсация 3-аминопира- золона с 1,3-дикарбонильным соединением [1,2], проходящая в зависимости от условий в двух направлениях:Второй путь получения соединения III — конденсация 3-аминопира- золона с 1,3-дикарбонильным соединением [1,2], проходящая в зависимости от условий в двух направлениях:СН3—С = ОIсн2 +сн3-с=оСН3—С = ОIсн2 +сн3-с=оN —NHN —NHСН3СН3СН3 ОНI I.*сн N 1Н*-Н3—/NHNСН3 ОНI I.*сн N 1Н*-Н3—/NHNПо своим химическим свойствам соединение III походит на пиразолоны: оно легко нитрозируется, образуя 3-нитрозопроизводное, которое может быть превращено действием азотной кислоты в соответствующее 3-нитросоединение или восстановлено в 3-амино-2-окси-5,7-диметилпиразоло[1,5-д]пиримидинПо своим химическим свойствам соединение III походит на пиразолоны: оно легко нитрозируется, образуя 3-нитрозопроизводное, которое может быть превращено действием азотной кислоты в соответствующее 3-нитросоединение или восстановлено в 3-амино-2-окси-5,7-диметилпиразоло[1,5-д]пиримидинШШСН3I N2/ Д 0Н HNO3* СН3 Д NO *Nсн3I N онI NСН3-'Л J=LNh2NСН3I N2/ Д 0Н HNO3* СН3 Д NO *Nсн3I N онI NСН3-'Л J=LNh2NCH3I N/\/ xонCH3-^ J=Lno2NCH3I N/\/ xонCH3-^ J=Lno2N
[I]. В реакцию вводились различные 1,3-дикарбонильные производные.
[I]. В реакцию вводились различные 1,3-дикарбонильные производные.
СН3 С = < сн2 С = |
СН3
СН3 С = < сн2 С = |
СН3
h2n
NH
■ I
СО
I
ch2cn
h2n
NH
■ I
СО
I
ch2cn
СН3
А / N
CH N-NH NaOHОН
с ЛоснДД
сн/он/ЛN
СН3
А / N
CH N-NH NaOHОН
с ЛоснДД
сн/он/ЛN
II
II
III
III
Второй путь получения соединения III — конденсация 3-аминопира- золона с 1,3-дикарбонильным соединением [1,2], проходящая в зависимости от условий в двух направлениях:
Второй путь получения соединения III — конденсация 3-аминопира- золона с 1,3-дикарбонильным соединением [1,2], проходящая в зависимости от условий в двух направлениях:
СН3—С = ОIсн2 +
сн3-с=о
СН3—С = ОIсн2 +
сн3-с=о
N —NH
N —NH
СН3
СН3
СН3 ОН
I I.
*сн N 1Н
*-Н3—/NH
N
СН3 ОН
I I.
*сн N 1Н
*-Н3—/NH
N
По своим химическим свойствам соединение III походит на пиразолоны: оно легко нитрозируется, образуя 3-нитрозопроизводное, которое может быть превращено действием азотной кислоты в соответствующее 3-нитросоединение или восстановлено в 3-амино-2-окси-5,7-диметилпиразоло[1,5-д]пиримидин
По своим химическим свойствам соединение III походит на пиразолоны: оно легко нитрозируется, образуя 3-нитрозопроизводное, которое может быть превращено действием азотной кислоты в соответствующее 3-нитросоединение или восстановлено в 3-амино-2-окси-5,7-диметилпиразоло[1,5-д]пиримидин
Ш
Ш
СН3
I N
2/ Д 0Н HNO3
* СН3 Д NO *
N
сн3
I N он
I N
СН3-'Л J=LNh2
N
СН3
I N
2/ Д 0Н HNO3
* СН3 Д NO *
N
сн3
I N он
I N
СН3-'Л J=LNh2
N
CH3
I N/\/ xон
CH3-^ J=Lno2
N
CH3
I N/\/ xон
CH3-^ J=Lno2
N
При галогенировании соединения III в зависимости от условий образуются различные продукты
Ацетилирование уксусным ангидридом дает 2-ацетоксипроизводное. Алкилирование этиловым эфиром /г-толуолсульфокислоты приводит к Получению 4-этилпроизводного, которое может быть выделено в виде кристаллического
NN1. СгНбЗОзСдШСНз1. СгНбЗОзСдШСНз2. NaC!Ot2. NaC!Ot+СЮ,+СЮ,N^2 л 5N^2 л 5перхлората
N
N
1. СгНбЗОзСдШСНз
1. СгНбЗОзСдШСНз
2. NaC!Ot
2. NaC!Ot
+
СЮ,
+
СЮ,
N
^2 л 5
N
^2 л 5
R=OH, Cl или ОСН3
2-Аминопиразоло[1,5-а)пиримидины не удалось получить аммонолизом соответствующих 2-хлорпроизводных. Однако 2-бромзамещенные производные оказались достаточно реакционноспособными для замены атома брома в жестких условиях [3]
СН3СН3СН3
InInIn
~ он ровгзВгNHa
СНз Д* сн3 Д200'^/1=1
NNN
2-Амино-5,7-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин был продиазотирован, и из полученного диазосоединения сочетанием с различными компонентами приготовлены азокрасители.
соос2н5сн2с=оСНзсоос2н5сн2с=оСНзононIV,X = HV, х=сыили СООСаНвIV,X = HV, х=сыили СООСаНв
соос2н5
сн2
с=о
СНз
соос2н5
сн2
с=о
СНз
он
он
IV,X = H
V, х=сыили СООСаНв
IV,X = H
V, х=сыили СООСаНв
^N н и г \2| 4N ),=с\ JLHN_UU-COOC2HB^N н и г \2| 4N ),=с\ JLHN_UU-COOC2HBВзаимодействием 3-аминопиразола с ацетоуксусным эфиром в кипящем уксусном ангидриде синтезирован 7-окси-5-метилпиразолб[1,5-а)пиримидин [4]. Аналогичная циклизация проходит с З-амино-4-цианпиразолом (V, X = CN) и с этиловым эфиром З-аминопиразолкарбоновой-4 кислоты (V, X = СООС2Н5)
^N н и г \
2| 4N )
,=с\ JL
HN_UU-COOC2HB
^N н и г \
2| 4N )
,=с\ JL
HN_UU-COOC2HB
CNН
I/N\
CH + N
СООС2НВ H2N—СООС2НВ
[4]. Последний с циануксусным эфиром дает 7-амино-5-оксипиразоло[1,5-а)- пиримидинкарбоновую-3 кислоту (VI) [4]. Макисуми [5] расширил эту реак-
VII
цию, введя в конденсацию с аминопиразолом этоксиметиленциануксусный эфир и этоксиметиленмалононитрил. Так, из 3-аминопиразола и этоксиметилен-
СООС2Н5С = СНОС2Н5 +СОСН3HaNСООС2Н5С = СНОС2Н5 +СОСН3HaNСН3 I NСН3 I NVIIIVIII
СООС2Н5
С = СНОС2Н5 +
СОСН3HaN
СООС2Н5
С = СНОС2Н5 +
СОСН3HaN
СН3 I N
СН3 I N
VIII
VIII
XIIXIIмалононитрила в спирте получен с количественным выходом нитрил 7-амино- пиразоло[1,5-а)пиримидинкарбоновой-6 кислоты (VII) [5]. В случае 3-амино-
XII
XII
мн2но
|Р0С,3
С1
„ NJ N
I N IPd/C | N 1—
1-фенилпиразола подобную циклизацию осуществить не удалось [5]. Взаимодействием этоксиметиленацетоуксусного эфира с 3-аминопиразолом синтезирован этиловый эфир 7-метилпиразоло[1,5-ц]пиримидинкарбоновой-6 кислоты (VIII). Обработкой щелочью и последующим декарбоксилированием соединение VIII превращено в 7-метилпиразоло[1,5-ц]пиримидин (IX) [5].
Аналогичным путем синтезирован ряд 2,3-диметил- и 2,3,6-триметилпира- золо[1,5-ц]пиримидинов [6]. Кислотным гидролизом 7-амино-2,3-диметилпи- разоло[1,5-ц]пиримидина (X) получен 7-окси-2,3-диметилпиразоло[1,5-а]пи- римидин (XI) [71, который при обработке хлорокисью фосфора дал 7-хлор-2,3- диметилпиразоло[1,5-ц]пиримидин (XII) [7]. Из него действием различных аминов приготовлены соответствующие 7-замещенные аминопроизводные [71. В результате каталитического гидрирования соединения XII получен 2,3- диметилпиразоло[1,5-ц]пиримидин (XIII).
ЛИТЕРАТУРА
Ried, Kocher, Ann., 647, 116(1961); Pap ini et al., Angew. Chern., 70, 344 (1958).
P a p i n i et al., Gazz. chim. ital., 84, 769 (1954).
R i e d, P e u c h e r t, Ann., 682, 136 (1965).
Makisum i, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 10, 612 (1962).
M a k i s u m i, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 10, 620 (1962).
Takamizawa, Hamashima, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 13, 142 (1965).
Takamizawa, Hamashima, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 13, 1207 (1965).
в«Ч-ТРИАЗОЛО[4,5-й]ПИРИМИДИНЫ
Габриэль и Колман [1] замыканием 4,5-диамино-6-метилпиримидина азотистой кислотой синтезировали в 1901 г. 7-метил-вШ{-триазоло[4,5-Шпирими-
44
4
4
в«Ч~Тр иазоло! 4,5-d] пиримидин
дин (I). Этот метод получения виг{-триазоло[4,5-Шпиримидинов наиболее удобен, так как необходимые 4,5-диаминопиримидины могут быть легко приготовлены по способу Траубе.
сн3сн3
сн3
сн3
Большинство 5- или 7-замещенных вШ{-триазоло[4,5-^1 пиримидинов синтезировано циклизацией соответствующих 4,5-диаминопиримидинов под действием азотистой кислоты [2—20].
Рихтер и Тейлор [21] получили вш{-триазоло[4,5-^]пиримидины из 1,2,3- триазолов. Бензолазомалонамидамидин (II) действием сернокислой меди в аммиаке превращают в амид 4-амино-2-фенил-1,2,3-триазолкарбоновой-5 кислоты (III), который при обработке ортомуравьиным эфиром и уксусным
ангидридом циклизуется в 7-окси-2-фенил-вШ{-триазоло [4,5-с(]пирими- дин (IV). 6-Амино-5-бензолазо-4-оксипиримидин (V), полученный из соединения II, при окислении сульфатом меди в пиридине дает соединение IV.
ОНОНnY- N ~^CgHs hconh2к>'-мн2*NnY- N ~^CgHs hconh2к>'-мн2*Nh2n—с=оh2n—с=оhc-n = n-c6h5hc-n = n-c6h5hn = c—nh2hn = c—nh2CuSO4NH3CuSO4NH3VVIIIICuSO*CuSO*ОНI NОНI NооNNНС(ОС2Н6)з' (СН3СО)2ОНС(ОС2Н6)з' (СН3СО)2ОH2N I “J= NH2N I “J= N55
ОН
ОН
nY- N ~^CgHs hconh2
к>'-мн2*
N
nY- N ~^CgHs hconh2
к>'-мн2*
N
h2n—с=о
h2n—с=о
hc-n = n-c6h5
hc-n = n-c6h5
hn = c—nh2
hn = c—nh2
CuSO4NH3
CuSO4NH3
V
V
II
II
CuSO*
CuSO*
ОН
I N
ОН
I N
о
о
N
N
НС(ОС2Н6)з
' (СН3СО)2О
НС(ОС2Н6)з
' (СН3СО)2О
H2N I “
J= N
H2N I “
J= N
5
5
NNH2N
N
N
HIHIIV
HI
HI
Этот тип замыкания кольца впервые был изучен Бенсоном, Хартцелом и Савел- лом [22], которые получили 5-амино-7-окси-2-фенил-виг{-триазоло[4,5-^]пири- мидин (VI) и другие 2-фенилпроизводные циклизацией 5-бензолазо-2,4-диамино- 6-оксипиримидина сульфатом меди в водном пиридине. Рассматриваемая реакция была использована другими авторами для синтеза различных производных вы^-триазоло[4,5-б!]пиримидина [18, 23—25]. Сплавлением амида 5-амино-1-метил-виг{-триазолокарбоновой-4 кислоты с мочевиной получен 5,7- диокси-3-метил-выг{-триазоло[4,5-с1]пиримидин [26]. Амид 5-амино-1-фенил-
ОНОН
II N •
N = NCgH5 CuSO4^Hg
H2N — Jl-NH2h»o^ h2NN
NN
VI
1,2,3-триазолкарбоновой-4 кислоты, приготовленный из цианацетамида и фени- лазида, аналогичным образом был превращен в 7-окси-фенил-ви^-триазоло- [4,5-сЛпиримидин действием ортомуравьиного эфира и уксусного ангидрида или формамида
ООNC-CH2 — C-NH2 + CeH5N3 гNC-CH2 — C-NH2 + CeH5N3 гс6н5I Nс6н5I NH2N —if XN 'IH2NCO — NH2N —if XN 'IH2NCO — NCsHsN N\ Y Xn hconh2 N I II > X/NI• OH7-Окси-3-фенил-в«ч-триазоло[4,5-б/]пиримидипCsHsN N\ Y Xn hconh2 N I II > X/NI• OH7-Окси-3-фенил-в«ч-триазоло[4,5-б/]пиримидип
О
О
NC-CH2 — C-NH2 + CeH5N3 г
NC-CH2 — C-NH2 + CeH5N3 г
с6н5
I N
с6н5
I N
H2N —if XN 'I
H2NCO — N
H2N —if XN 'I
H2NCO — N
CsHs
N N
\ Y Xn hconh2 N I II > X/N
I
• OH
7-Окси-3-фенил-в«ч-триазоло[4,5-б/]пиримидип
CsHs
N N
\ Y Xn hconh2 N I II > X/N
I
• OH
7-Окси-3-фенил-в«ч-триазоло[4,5-б/]пиримидип
Ряд 3-алкил-вШ{-триазоло[4,5-£/]пиримидинов получен циклизацией соответствующих 4-алкиламино-5-аминопиримидинов под действием азотистой кис-
лоты [11, 12, 18, 19]
XX
II N
N^k- NH2 hono
к NH к /N
N IN I
RR
X = N(CH3)2, r = c2h5X=SCH3, R=CH3YY
.।। N
N NH2 hono
H2N — кNHH2N — 1^ JJN
N IN I
RR
Y = OH, R = C6H5, h-C8H17, CH2C6H5
y=ci,r=c2h5, C4H9
y = nh2,r = c6h5
Исходя из соединения VII синтезировано интересное соединение — 1,6-быс-(7-окси-3-вш{-триазоло[4,5-с1]пиримидинил)гексан (VIII)
OHOH. Inn Ihno2 n 11II N* I IIk ПN-(CH2)6-N_l!x )NNOHOH. Inn Ihno2 n 11II N* I IIk ПN-(CH2)6-N_l!x )NNVIIIVIIIОНОН
OHOH
. Inn I
hno2 n 11II N
* I II
k ПN-(CH2)6-N_l!x )
NN
OHOH
. Inn I
hno2 n 11II N
* I II
k ПN-(CH2)6-N_l!x )
NN
VIII
VIII
/¥^2HaNpkkl
I Ln-(ch2)6-n -ImN HH N
VII
Для триазоло[4,5-<Лпиримидинов изучено лишь несколько реакций. Введение заместителей в эти гетероциклы проводится, как правило, до замыкания второго цикла. Интересно, что 7-метилмеркапто-вш{-триазол[4,5-с1]пири- мидин (IX) вступает в реакцию с различными первичными аминами [12] с образованием соответствующих замещенных 7-амино-вш{-триазоло[4,5-с1]пиримидинов (X) без нагревания в запаянных трубках, как это требуется в случае пуринов [28, 29]. Нуклеофильное замещение хлора в положении 7 молекулы вш{-триазоло[4,5-с(]пиримидина идет, по-видимому, легче, чем у соответствую-
CH3S нHNR н
.InIn
/\Z \м^\z \м
N |LNN „
z z/
NN
IXX
щих пуринов [19]. Описан синтез 2-амино-7-метокси-вмг{-триазоло[4,5-^]пири- мидина (XI) действием на соединение XII хлора в метаноле [12]
XIIXIIIXIIXIIIСН3О н
XIIXIII
XIIXIII
1 N
Х\/ \м
H2N-'x N
N XI
В качестве промежуточного продукта в этой реакции, по всей вероятности, образуется 7-х лор производное (XIII), которое, взаимодействуя с метанолом
в кислой среде, превращается в соединение XI. В тех же условиях 2-амино-6- метилмеркаптопурин образует 6-хлор-2-аминопурин [30]. Циклизацией 6-хлор- 4,5-диаминопиримидина под действием нитрита натрия в 2 н. соляной кислоте синтезирован 7-хлор-вШ{-триазоло[4,5ч/]пиримидин [31]. Найдено [31], что обработка 7-окси-виг{-триазоло[4,5-</]пиримидина хлорокисью фосфора и N,N- диметиланилином не приводит к ожидаемому 7-хлорпроизводному, которое является исключительно реакционноспособным соединением и легко гидролизуется до 7-оксипроизводного даже при стоянии на влажном воздухе. Исходя из соединения XIII синтезирован ряд замещенных 7-амино-виг{-триазоло[4,5ч/]- пиримидинов [31].
5-Амино-7-метил-виц-триазоло[4,5-4/]пиримидин (XIV) сочетается в кислой среде с хлористым n-нитрофенилдиазонием, давая соединение XV [32]
N = N—/\— NO2
СН3 нН2С н
I nIn
У^/ XN o2n-^ %—n2ci—4n
I||1=1>||
H2N -4 NH2N »N
NN
XIVXV
Эта реакция может служить наглядным примером активации метильной группы кислотой, возникающей, по-видимому, благодаря протонизации гетероциклической системы.
Алкилирование 7-диметиламино-виг{-триазоло[4,5-</]пиримидина иодистым этилом в присутствии метанольного раствора едкого натра дает смесь 1-, 2- и 3-этильных производных [18]. '
Синтез некоторых вш{-триазоло[4,5-£1]пиримидиновых аналогов биологически важных пуринов, входящих в состав нуклеиновых кислот, осуществлен Роблином с сотр. [33] в 1945 г. Наиболее широко была изучена биологическая активность одного из полученных ими соединений — 5-амино-7-окси-впг{-три- азоло[4,5-4Йпиримидина (XVI). Он оказался эффективным по отношению к экспериментальным опухолям [34]. 5-Амино-7-окси-впц-триазоло[4,5-4/]пири- мидин был введен в структуру нуклеиновых кислот некоторых биологических систем [35—38] и интенсивно изучался в качестве противоопухолевого средства [39, 40]. Имеется несколько обзоров, посвященных биохимии и фармакологии 8-азагуанина (XVI) [41,42].
Действием на 1-окись 5,6-диамино-2,4-диоксипиримидина азотистой кислоты при комнатной температуре синтезирована 4-окись 5,7-диокси-виг{-три- азоло[4,5-</]пиримидина (3-окись 8-азаксантина) (XVII) [43], из которой получены 5,7-диокси-вШ{-триазоло[4,5ч/]пиримидин и 7-мер капто-еи^-триазоло- [4,5-гАпиримидин
ОН нI N z NH2NNОН нI N z NH2NNXVIXVIОН I
ОН н
I N z N
H2N
N
ОН н
I N z N
H2N
N
XVI
XVI
Н^-^Нг [HONOh2n-^ >Lnh2
N
Нюбель и Пфлейдерер [44] синтезировали пятнадцать теоретически возможных моно-, ди- и триметильных производных 5,7-диоксотетрагидро-виц-
триазоло[4,5-^]пиримидина по следующей схеме:
■ ОНОНн
IIN
, НО-^ y-NHaНО-*. ”N
NN
, ОО
н2, PtO2н2, PtO2ноноОН нОН нP2S5P2S5SH нSH нXVII
н2, PtO2
н2, PtO2
но
но
ОН н
ОН н
P2S5
P2S5
SH н
SH н
Авторы подробно изучили свойства полученных соединений; определили величины Rf для восходящей бумажной хроматографии, значения р/<о и сняли УФ-спектры. ' '
Ряд М-(5-амино-3-алкил-вШ{-триазоло[4,5-с(]пиримидинил-7)аминокислот синтезирован исходя из 7-хлор-5-амино-3-этил-вШ{-триазоло[4,5-а!]пиримидина (XVI 1а) и свободных аминокислот в безводном спирте, содержащем эквивалент триэтиламина [44]
[СН2СООН
NH
мн2сн2соонмн2сн2соонJ N
мн2сн2соон
мн2сн2соон
H2N.—'х N
ЛИТЕРАТУРА
G а b г i е 1, Colman, Вег., 34, 1249 (1901).
D 1 1 1 е, Christensen, J. Am. Chern. Soc., 76, 5087 (1954).
D i 1 1 e et al. J. Org. Chern., 20, 171 (1955).
Leonard et al., Arch. Biochem. Biophys., 92, 33 (1961).
C a v a 1 i e г i et al., J. Am. Chern. Soc., 70, 3875 (1948).-
Bitterly, Erlenmeyer, Helv. Chim. Acta, 34, 835 (1951).
Вahn e г,В i 1 a n c i o, J. Am. Chern. Soc.,75, 6038 (1953).
Вahn e гet al., J.Org. Chern., 22, 558 (1957).
Davо 1 1,J. Chern.Soc., 1958, 1593.
Davо 1 1,Evans,J. Chern. Soc., 1960,5041.
Koppel, O’B г i e n, Robins, J. Am. Chern. Soc., 81, 3046 (1959).
W e i s s,- Robins, N о e 1 1, J. Org. Chern., 25, 765 (1960).
Hull, J. Chern. Soc., 1959, 481.
Yamada, C h i b a t a, Kiguchi Tanabe Seiyaku Kenkyu Nempo, 2, 13 (1957) -[C. A., 52, 1177 (1958)].
L e e s e, T i m m i s, J. Chern. Soc., 1958, 4107.■ —:
L i s t e г, T i m m i s, J. Chern. Soc., 1960, 327.
L i s t e r, J. Chern. Soc., 1960, 3394.
Angier, M a r s i c o, J. Org. Chern., 25, 759 (1960).
Shealy et al., J. Org. Chern., 26, 4433 (1961).
Israel et al., J. Pharm. Chern., 54, 1626 (1965).■
Richter, Taylor, J. Am. Chern. Soc., 78, 5848 (1956).
В e n s о net al., J.Am. Chern. Soc., 72, 1816 (1950).
H a г t z e 1, Benson, J. Am. Chern. Soc., 76, 2263(1954).'
T i m m i set al., J.Pharm. and Pharmacol., 9, 46 (1957).
M о d e s tet al., J.Pharm. and Pharmacolog., 9, 68(1957).
В a d d i 1 ey, Buchanan, Osborne,J. Chern. Soc.,1958,1651.
D о г n о w,H e 1 b e r g, Chern. Ber., 93,2001 (1960)
Elion, Вu r g i, H i t c h r-n g s, J. Am.Chern. Soc., 74,411 (1952).
Montgomery, H о 1 u m, Johnston, J. Am. Chern.Soc.,81, 3963 (1959).
D a v e s et al., J. Am. Chern. Soc., 82, 2633 (1960).
Ballweg, Ann., 657, 141 (1962).
Карлинская, Хромов-Борисов, ЖОХ, 32, 1858 (1962).
R о b 1 i n et al., J. Am. Chern. Soc., 67, 290 (1945).
К i d d e r et al., Science, 109, 511 (1949).
Matthews, Nature, 171, 1065 (1953)..
L a s n i t s k i, Matthews, Smith, Nature, 173, 346 (1954).
Mandel, Carlo, J. Biol. Chern., 201, 335 (L953).•
Brockman et al., Cancer Research, 19, 856 (1959).
Law, Cancer Research, 10 186 (1950)..
G e 1 1 h о г n, Cancer, 6, 1030 (1953).
Matthews, Pharmacol. Revs., 10, 359 (1958).
Mandel, Pharmacol. Revs., 11, 743 (1959).
С г e s s w e 1 1 et al., J. Org. Chern., 30, 408 (1965).
N fl b e 1, P f 1 e i d e r e r, Chern. Ber., 98, 1060 (1965).
Shealy, O’D ell, Montgomery, J. Med. Chern., 9, 417 (1966).
си^-ТРИАЗОЛО[2,3-а]-си^-ТРИАЗИН Ы
Родоначальное соединение — сильи-триазоло[2,3-ц]-сил/л/-триазин(5-азапу- рин) (XVIII) — изомерно вш(-триазоло[4,5-с1]пиримидину и отличается от него тем, что не содержит NH-функции, которая может участвовать в образовании рибозида. Описан синтез 5-азааналогов аденина и гипоксантина как потенциальных антагонистов пуринов [Ц:
XVIII
3-Амино-сил<л<-триазол при взаимодействии с ортомуравьиным эфиром образует М,М'-бис-сил<л<-триазолоформамидин (XIX) [2], который с цианамидом кальция дает 5-амино-сил<л<-триазоло[2,3-а:]-сил<л<-триазин(5-азааденин) (XX), по-видимому, через стадию образования промежуточного соединения XXI3-Амино-сил<л<-триазол при взаимодействии с ортомуравьиным эфиром образует М,М'-бис-сил<л<-триазолоформамидин (XIX) [2], который с цианамидом кальция дает 5-амино-сил<л<-триазоло[2,3-а:]-сил<л<-триазин(5-азааденин) (XX), по-видимому, через стадию образования промежуточного соединения XXIXXIXXIххххПопытка дезаминирования соединения XX до 5-азагипоксантина (XXIII) оказалась безуспешной. Однако последнее соединение удалось получить дру
3-Амино-сил<л<-триазол при взаимодействии с ортомуравьиным эфиром образует М,М'-бис-сил<л<-триазолоформамидин (XIX) [2], который с цианамидом кальция дает 5-амино-сил<л<-триазоло[2,3-а:]-сил<л<-триазин(5-азааденин) (XX), по-видимому, через стадию образования промежуточного соединения XXI
3-Амино-сил<л<-триазол при взаимодействии с ортомуравьиным эфиром образует М,М'-бис-сил<л<-триазолоформамидин (XIX) [2], который с цианамидом кальция дает 5-амино-сил<л<-триазоло[2,3-а:]-сил<л<-триазин(5-азааденин) (XX), по-видимому, через стадию образования промежуточного соединения XXI
XXI
XXI
хх
хх
ООHN—NH2N J NHN—NH2N J NНС(ОС2Н5)3НС(ОС2Н5)3СН31 > на Ag-солиСН31 > на Ag-солион-он-ООСН3— ^\—NСН3— ^\—Nн3О+ >н3О+ >нс—hnAzнс—hnAzс/ \HN —NCH3NH N-N нз°+ } I IIH2N A ) tS^ H2N А /NNс/ \HN —NCH3NH N-N нз°+ } I IIH2N A ) tS^ H2N А /NNгим путем:
О
О
HN—N
H2N J N
HN—N
H2N J N
НС(ОС2Н5)3
НС(ОС2Н5)3
СН31 > на Ag-соли
СН31 > на Ag-соли
он-
он-
О
О
СН3— ^\—N
СН3— ^\—N
н3О+ >
н3О+ >
нс—hnAz
нс—hnAz
с
/ \HN —N
CH3NH N-N нз°+ } I II
H2N A ) tS^ H2N А /
NN
с
/ \HN —N
CH3NH N-N нз°+ } I II
H2N A ) tS^ H2N А /
NN
NH2XXVINH2XXVI
NH2
XXVI
NH2
XXVI
О
Примечательно, что в настоящее время отсутствуют строгие доказательства того, что соединение XX не является 5-амино-еил<л<-триазоло[4,3-а:]-сил<л<-три- азолом (XXIV). Действительно, промежуточное соединение XXI может циклизоваться в соединение XXIV.
Возможно также, что соединение XXIII является силси-триазолоН.З-а]- сил<л<-триазиноном-5 (XXV). Окончательное установление подлинной структуры этих соединений является задачей дальнейших исследований.
ЛИТЕРАТУРА
Taylor, Hendress, J. Am. Chem. Soc., 87, 1980, 1995 (1965).
Пат. США 2534914 [С. A., 45, 2350 (1951)].
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Аденилянтарная кислота 140
Аденин
5-азааналог 339
алкилирование 288, 291
ацетилирование 282
бензоилирование 281
восстановление 210
диуретическая активность 308
метилирование 290, 291
нахождение в природе 134, 135, 136,
139
окисление 275
1-окись, реакции 276, 292
— синтез 275
расщепление 301, 302
реакции 248, 282, 285
синтез 164, 166, 167, 193, 194, 196, 197,
202, 231, 251, 264, 265
строение 150 и сл.
Аденин-9-масляная кислота 309
S-Аденозилметионин 135
Аденозин
алкилирование 291
бромирование 215
окисление 275
1-окись 275
расщепление 300
реакции 285
синтез 263, 266
8-Азагуанин 337
З-Азидобензизотиазол, 1,1-диокись 58 и сл.
2-Азидобензимидазол 58
2-Азидо-4-карбэтокси-5-метилпиразол 58
З-Азидопиридазин, 1-окись 59
2-Азидопурин, таутомерия 284
6-Азидопурин
синтез 226
таутомерия 284
5-Азидотетразол 12, 59
восстановление 59
синтез 38
соли 59, 80
6-(1-Азиридинил)-9-бензилпурин 307
Азотетразолы 78, 80
4-Алкиламино-5-аминопиримидины, циклизация 335 и сл.
6-Алкиламинопурины 249
1-Алкил-5-аминотетразолы
алкилирование 46
синтез 22, 24, 29, 46, 51
5-Алкил аминотетразолы
ацилирование 52, 66
термическая перегруппировка 51
5-Алкиламино-1-фенилтетразолы, перегруппировка 51
1-Алкил-5-анилинотетразолы 51.
1-Алкил(арил)-5-амино-4-цианпиразолы ■ 315, 316
1-Алкил(арил)-4,6-диоксипиразоло[3,4-й]пи- римидины 316
4-Ал кил-1 -бензил иминотетразолины, восстановление 46
9-Алкилгуанины 158
1-Алкилимидазолдикарбоновая-4,5 кисло
та, диэтиловый эфир, циклизация 198 б«с-(Алкилмеркапто)дигидро-с«.и.и-тетрази- ны, термическая стабильность 111
2-Ал килмеркапто-2,3-дифенилтетразол ия соли 51
8-Алкилмеркаптокофеины окисление 268 и сл. синтез 257
4-Алкилмеркаптопиразоло[3,4-й]пиримиди- ны 321
6-Алкилмеркаптопурины биологическая активность 305 синтез 247, 255, 256
3,5(Алкилмеркапто)-1,2,4-триазолы110
1-(2-Алкилмеркаптоэтил)пуринтионы 284 1-Алкил-5-метилтетразолия соли 40 1-Алкил-5-метилтетразолы 39 2-Алкил-5-метилтетразолы 39 6-Алкилпиразоло[3,4-й]пиримидины
биологическая активность 321
синтез 320
7-Алкилпурины, расщепление 300
6-Алкилсульфонилпурины 269
8-Алкилсульфонилпурины 269 Ал кил тетразолы
1-, синтез 13 и сл., 16, 20
5-, ацилирование 63, 64
— расщепление 75
— реакции 41
5-Алкилтиотетразолы 15
3-Алкил-ви1(-триазоло[4,5-^]пиримидияы 335 и сл.
8-Алкоксикофеины, перегруппировка 296 8-(2-Алкоксиэтокси)кофеииы 253 Аллантоин 148, 149 9-Аллиладенин, метилирование 291 1(или 2)-Аллил-5-аминотетразол 9 5-Аллиламино-1-фенилтетразол 18
-Ал л ил -3,7-диметил ксантин,диуретиче
ская активность 308
Аллоксан 148, 149
2-Амино-6-алкил меркаптопурины биологическая активность 305 синтез 169, 255
5-(а-Аминоалкил)тетразолы, 1-замещенные 17
М-(5-Амиио-3-алкил-вац-триазоло[4,5-й]- пиримидииил-7)амииокислоты 338
2-Амиио-6-алкоксипурины 254
4-Амиио-5-ариламииопиримидииы, циклизация 180
5-Амиио-1-арилтетразолы 67
5-Амиио-1-беизальамииотетразол
кислотный гидролиз 75
синтез 57, 58
2-Амино-4-бензиламино-5-(М-метилформил- амиио)-6-оксипиримиднн 300
6-Амино-2-бензилокси-9-метилпурин 227
2-Амино-7-беизил-6-окси-8-феиилпурин 182
5-Амино-1-бензил тетразол
алкилирование 48
цианэтилирование 48
5-Амнио-2-бензилтетразол, метилирование
47
4-Амино-5-беизоиламиио-1,3-диметилу ра- цил 185
6-Амиио-5-беизолазо-4-оксипиримидии, окисление 335
1-Амииобеизо-1,2,3-триазол 90
2-Амино-6-бромпурин 241
2-Амиио-6-бром-9-(0-о-рибофураиозил)пу- рин 241
8-Аминогуаиозии 251
З-Амиио-З'-дезоксиадеиозии 135
4-Амиио-1,6-диалкилпиразоло[3,4-й(]пири-
мидииы 317
2-Амиио-6,8-димеркаптопурин 244, 245
5-Амиио-1 -диметиламиио-2-метил имидазол - карбоновая-4 кислота, амид, циклизация 197
3-Амиио-6-диметиламииопиразоло[3,4-с(]- < пиримидин 319
6-Амиио-2,8-ди(метилмеркапто)-9-метилпу- рии 192
6-Амиио-2,8-ди(метилмеркапто)-9-феиилпу- рии 192
4-Амиио-1,3-диметил-5-иитрозоурацил, конденсации 183 и сл., 185
4-Амиио-2,3-диметил-5-иитрозоурацил, конденсации 185
2-Амиио-5,7-диметилпиразоло[1,5-а]пири- мидии, диазотирование 332
7-Амиио-2,3-диметилпиразоло[1,5-а] пири
мидин, кислотный гидролиз 334
6-Амиио-1,7-диметилпурии(1,7-диметиладе- иии)
перегруппировка 296
синтез 296
4-Амиио-1,3-диметилурацил 164
4-Амиио-2,6-диокси-5-метилтиоуреидопи-
римидии, циклизация 183
4-Амиио-2,6-диокси-5-иитрозопиримидин, восстановление 164, 167
4-Амиио-2,6-диоксипиримидии
реакции 162, 167
синтез 162
6-Амиио-2,4-диоксипиримидии, 1-окись 277
6-Амиио-9-(Р,у-диоксипропил)пурии, био
логическая активность 310
6-Амиио-2,8-диоксипурии 150, 181
2-Амиио-б, 8-диоксинурии(8-оксигуаиин)
151, 152, 159, 230, 231
4-Амиио-2,6-диокси-5-феиилуреидопирими- дии 178
4-Амиио-2,6-диокси-5-формиламинопирими- дии, циклизация 167
6-Амиио-2,4-диокси-5-формиламинопирими- дии, циклизация 168
4-Амиио-3,5-ди-(4-пиридил)-1,2,4-триазол
101
5-Амиио-3,4'-ди-1,2,4-триазол 125
4-Амиио-3,5-дифеиил-1,2,4-триазол 68, 69
6-Амиио-2,8-дихлор-6-амииопурии, кис
лотный гидролиз 220
8-Амиио-2,6-дихлор-7-метилпурин 218
6-Амино-2,8-дихлорпурии 150
5-Амино-3,4-дицианпиразол 318
4-Амииоимидазол 209
4-Амииоимидазол-5-гидроксамовая кислота, циклизация 196
(4-Амииоимидазол ил-5)-амидии
реакции 193, 194, 197
синтез 194
4-Амииоимидазолкарбоновая-5 кислота амид, циклизация 193, 196, 197 метиловый эфир, циклизация 188 тиоамид, синтез 194 — циклизация 194
этиловый эфир, циклизация 191
4-Амино-5-карбэтокси-2-оксипнримидин
161
8-Амииокофеии.
диазотирование 278
синтез 249, 251
Амииокофеииы, 8-замещеииые 248
5-Амиио-2-меркапто-1-метилимидазолкар- боиовая-4 кислота
амид, циклизация 191
этиловый эфир, циклизация 190
6-Амиио-2-меркалто-8-метилмеркапто-9- метилпурин 192
2-Амиио-6-меркапто-1-метилпурин 305
2-Амиио-6-меркапто-7-метилпурии 244
2-Амино-6-меркапто-8-метилпурии 180
4-Амиио-6-меркаптопиразоло[3,4-й] пиримидин 313
2-Амиио-6-меркапто-9-(н-пропил)пурии биологическая активность 305 синтез 305
2-Амиио-2-меркаптопурии, окисление 270
2-Амиио-6-меркаптопурии
алкилирование 255
биологическая активность 305, 309
бромирование 241
окисление 239
реакции 255
синтез 176, 180, 244
2-Амино-8-меркаптопурии 246
6-Амиио-2-меркаптопурии
окисление 164, 264, 265
1-окись 196
реакции 266
синтез 164, 167
8-Амиио-6-меркаптопурии 268
2-Амиио-6-меркаптопурииы, 9-замещеииые
244
5-Амино-2-меркапто-1-фенилимидазолкар- боиовая-4 кислота, амид, циклизация 192
4-Амино-6-меркапто-5-формиламииопири- мидии, циклизация 168
6-Амино-2-метансульфииилпурии, 1 -окись 276, ЧП
6-Амиио-2-метаисульфоиилпурии 269 4-Амиио-5-метиламииопиримидии 176, 183 6-Амиио-2-метиламинопурии 141, 296
9-Амино-8-метилгипоксантин 196
4-Амино-1-метилимидазолкарбоновая-5 кислота, амид, реакции 189, 190, 193, 196
4-Амино-2-метилимидазолкарбоновая-5 кислота, амид 196
5-Амин о-1-метилимидазол карбон овая-4 кислота, амид 195
9-Амино-8-метилксантин 193
2-Амино-8-метилмеркапто-6-меркаптопурин 245
5-Амино-2-метилмеркапто-1 -мётилимидазол - карбоновая-4 кислота, амид, циклизация 191 и сл.
2-Амино-6-мётилмеркапто-3-метилпурин
241
2-Амино-6-метилмеркаптопурин
- реакции 247,. 337
синтез 255
6-Амино-2-метилмеркаптопурин, окисление 269
6-Амино-9-метил-2-метансульфонилпурин 227
6-Амино-9-метил-2-метилмеркапто-8-мер- каптопурин 178
З-Амино-1-метилпиразол, этиловый эфир, циклизация 316
4-Амино-5-метилпиразолкарбоновая-5 кислота, циклизация 328
5-Амино-7-метилпиразоло[4,3-4]пиримидин 326
2-Амино-6-метилпурии, реакции 229, 274
6-Амино-2-метилпурин 281
6-Амино-8-метилпурии 171
8-Амино-7-метилпурин 261
2-Амино-1-метилпуринтион-6 180
5-Амино-1-метил тетразол
алкилирование 46, 48 и сл.
синтез 46, 47
щелочный гидролиз 76
5-Амино-2-метилтетразол алкилирование 47, 48 и сл. диазотирование 38 синтез 46
1 -Амино-3-(1 -метил-5-тетразолил)гуанидин 56
7-Амино-2-метилтиазоло[5,4-4]пиримидин
171
5-Амин о-1-метил-виц-триазолкарбон овая-4 кислота, амид 335
5-Аминогб-метилурацил, реакции 325, 326
4-Амин о-3,5-бис-(4'-метоксибензил)-1,2,4- триазол 102
6-Амино-9-(у-метоксипропил)пурин, биологическая активность 310
2-Амино-7-метокси-вац-триазоло[4,5-4]пи- римидин 336
5-Амино-1-(п-нитрофенил)тетразол 39
Амино-1,3,4-оксадиазолы 63, 67
б-Амино-Э-(оксиалкил) пурины, биологическая активность 310
3-Амино-2-окси-5,7-диметилпиразоло- [1,5-а]пиримидин 331
2-Амино-6-окси-8-меркапто-9-алкилпурины
2-Амино-6-окси-8-меркапто-9-метилпурин 266
2-Амино-6-окси-8-меркаптопурин
реакции 244
синтез 175, 230
5-Амино-2-окси-6-метиламинопиримидин, циклизация 175
2-Амино-6-окси-8-метилмеркаптопурин 245
8-Амино-6-окси-2-метилмеркаптопурин
гидролиз 231
синтез 176
4-Амино-6-окси-1-метил пиразол о[3,4-4]пи- римидин 323
6-Амино-4-окси-1 -метилпиразоло [3,4-d]пиримидин 322
2-Амино-6-окси-7-метилпурин (7-метилгуа- нин) 294
2-Амино-6-окси-8-метил пурин (8-метил- гуанин) 172
6-Амино-2-окси-7-метилпурин 295
4-Амино-6-окси-2-метил-5-фенилуреидопи-
римидин, циклизация 181
2-Амино-6-окси-8-(2-оксиэтил)тиазопурин
280
2-Амино-6-оксипурин 6-Амино-2-оксипурин
167, 194
181 (изогуанин) 166,181 (изогуанин) 166,8-Амино-2-оксипурин 177
181 (изогуанин) 166,
181 (изогуанин) 166,
8-Амино-6-оксипурин 176
4-Aминo-6-oкcипиpaзoлo[3,4-d]пиpимидин
313
5-Амино-7-оксипиразоло [4,3-d] пиримидин 326
7-Амино-5-оксипиразоло [1,5-а ]пиримидин- карбоновая кислота 333
6-Амино-9-(|3-оксипропил) пурин, биологи
ческая активность 310
5-Амино-7-окси-вац-триазоло[4,5-4]пирими- дин, биологическая активность 337
5-Амино-7-окси-2-фенил-вяц-триазоло[4,5-
dJnnpHMHAHH 335
2-Амино-6-окси-8-этилпурин 172
5-Амино-1-пентилтетразол 29
3-Аминопиразол, конденсации 333, 334
3-Аминопиразол карбоновая-4 кислота
амид 313
этиловый эфир, конденсация 333
4-Аминопиразолкарбоновая-З кислота, амид 325
4-Aминoпиpaзoлo[3,4-d]пиpимидин 321
биологическая активность 320
4-замещенный 315
моно-М-окись 321
синтез 313
7-Аминопиразоло[1,5-а]пиримидинкарбо-
новая-б кислота, нитрил 333
3,6-бис-(6-Амино-3-пиридил)-1,2-дигидро- силл-тетразин
окисление 102
синтез 102
3,6-бис-(6-Амино-3-пиридил)-си.и.и-тетра-
зин 102
Аминопсевдомочевая кислота 151
2-Аминопурин
биологическая активность 310
реакции 230, 245 и сл.
6-Аминопурин 140, 251
8-Аминопурин 246, 268
2-Амино-6-пуринилдисульфид, окисление
269
6-Аминопурин-2-сульфамид 270
2-Амино-6-пуринсульфиновая кислота, Na-соль 269
2-Амино-9-(р-о-рибофуранозил)-6-алкил-
меркаптопурины 306
7-Амино-3-(|3-п-рибофуранозил)пиразоло- [4,3-</]пиримидин (формицин) 329
2-Амино-6-селенопурин 225 6-Амино-7(или 9)-сульфанилпурины 282 8-Аминотеофиллин 215, 228 5-Аминотетразол 9 азометины 49 ацетилирование 67 биологическая активность 82 диазотирование 38 комплексы с металлами 12 монометилирование 46 нитрование 39 расщепление 66, 75 реакции 38, 48, 49, 50, 54, 59, 60, 65, 66, 76 синтез 18, 22, 33 устойчивость к основаниям 76
5-Аминотетр азолы ацилирование 66 1-замещенные 9 — реакции 65 — синтез 18 2-замещенные, реакции 47, 65 изомеризация 51—53 нитрование 39 окисление 39 основность 12 реакции 38 синтез 54
Амино-1,3,4-тиадиазолы 63 7-Аминотиазоло[5,4-</]пиримидин 168 Аминотиатриазолы изомеризация 19 синтез 19, 30
1-Амино-1,2,3-триазол 89 изомеризация 89 и сл. синтез 89, 90
З-Амино-силл-триазол 340 4-Амино-1,2,4-триазол 113 4-Амино-1,2,4-триазолидинтион-3,5 см.
Дитио-п-уразин.
7-Амино-вац-триазоло[4,5-</] пиримидины 336, 337
5-Амино-са.и.и-триазоло[2,3-а1-са.и.и-триа- зин(5-азааденин) 340 1-Амино-1,2,4-триазолы 94, 95
4-Амино-1,2,4-триазолы, таутомерия 93 5-Амино-1,3,6-триметилурацил 326 4-Амино-6-тр ифторметилпир азоло [3,4-d]- пиримидин 319
4-Амино-2-тр ифторметилпиримидинкарбо- новая-5 кислота, амид 161
6-Амино-2-трифторметилпурин 197 6-Амино-8-трифторметилпурин 168 4-Аминоурацил 164 5-Аминоурацил 155
5-Аминоур ацил-4-сульфокислота160,
161
6-Амино-9-фенилпурин 168
5-Амино-1 -фенил тетр азол нитрование 39 синтез 30 хлорирование 38 щелочной гидролиз 76
1-(п-Аминофенил)тетразол 43
2-(п-Аминофенил)тетр азолкарбоновая-5 кислота 43
4-Амино-2-фенил-1,2,3-триазолкарбоно- вая-5 кислота, амид, циклизация 335
5-Амино-1- фенил-1,2,3-тр иазолкарбоновая- 4 кислота, амид, циклизация 335
5-(п-Аминофен ил) -2-фен илтетр азол,ок ис-
ление 43
1-(л<-Аминофенил)-5-этилтетразол, биологическая активность 81
4-Амино-5-формиламино-6-оксипиримидин, циклизация 180
2-Амино-6-фтор-9-(2',3',5'-три-О-ацетил- P-D-рибофуранозил) пурин, дезацетилирование 252
4-Амино-6-(2'-фурил)-1-метилпиразоло- [3,4-</]пиримидин 319
6-Амино-9-фурфур ил пурин 170 2-Амино-6-хлор-3-метилпурин 241 2-Амино-8-хлор-6-оксипурин 151, 152 6-Амино-2-хлор-8-оксипурин 150 4-Амино-5-циан-1-метилимидазол, циклиза
ция 196
5-Амино-4-циан-1-метилимидазол, циклизация 195, 196
5-Амино-4-циан-1-метилпиразол 317, 319 5-Амино-4-циан-3-метилпиразол 316 4-Амино-5-циан-2-метилпиримидин, цикли
зация 161
4-Амино-3-цианметил-1-фенил пиразоло-
</]пиримидин 315
З-Амино-4-цианпиразол конденсации 318, 319 синтез 313 циклизация 333
4-Амино-З-циан пир азол о [3,4-d] пиримидин 318
5-Амино-1-циантетразол 53 5-Амино-4-циан-1-фенилпиразол 315 5-Амино-4-циан-3-цианметил-1-фенилпира- зол 315
4-Амино-5-циан-1-этил-2-метил имидазол, циклизация 189
5-Амино-1-(2-цианэтил)тетразол, децианэтилирование 76
5-Амино-1-циклогексил-2-метилимидазол- карбоновая-4 кислота, амид, циклизация 191
5-Амино-1-этилтетразол, метилирование 46 5-(п-Анизил)тетразол 25
Ангустмицин А [6-амино-9-(Ь-1,2-фуко- пиранозенил)пурин] 135
Ангустмицин С [псикофуранин, 6-амино- 9-(Р-о-псикофуранозил)пурин] 135
6-Анилино-4,6-диаминопиримидин, циклизация 168
5-Ан ил инометил-1 -фен илтетр азол,ок ис-
ление 43
8-Анилино-6-окси-2-метилпурин 181 .
6-Анилинопурин 248
1-Анилино-3-(5-тетразолил)гуанидин 54
5-Ан ил инотетр азол
ацетилирование 53
кислотный гидролиз 75
Na-соль 53
устойчивость к основаниям 76
6-Анил ино-2,4,5-триаминопиримидин, циклизация 170
4-Анилино-2-фенилгексагидро-1,2,4-триазин 119 и сл.
9-(а-о-Арабофуранозидо)-2,8-дихлораденин, дехлорирование 263
1-Арил-4-алкил-5-метилтетразолия соли
40
5-Арил-5-азидо-1,2,4-триазолы 66
5-Арил аминотетразолы
ацилирование 66 синтез 51
1-Арил-5-аминотетразолы 29 1-Ариламино-5-фенилтетразолы 24 5-Арил иденгидразотетразолы,окисление
77
2-Арил-5-карбамоилтетразолы 31
5-Арил-1-метил-сщил-тр иазоло[4,5-</]те- тразолы 67
8-Арилпурины 180
8-Арилтеофиллины 183
1-Арилтетразолинтионы, кислотность 12
1-Арилтетразолиноны 9, 12
1-Арилтетразолы 9
синтез 13 и сл., 15, 16, 20
щелочной гидролиз 76
5-А р илтетр азолы ацилирование 63, 64 расщепление 75 термическая устойчивость 68 и сл.
5-Арилтиотетразолы 10 комплексы с металлами 12 и сл.
синтез 15
2-Ароилтетразолы 21
5-Ароилтетразолы 42
5-Ацетамид-1-бензилтетразол, гидрогенолиз 78
5-Ацетил амино-1-алкилтетразолы 52
5-Ацетил амино-4-аминО-2,6-диоксипирими- дин 166
5-Ацетиламино-4-амино-6-окси-2-метил пиримидин 166
5-Ацетиламино-4-аминопиримидины, циклизация 180
5-Ацетиламино-1-арилтетразолы 67
5-Ацетил амино-2,4-диамино-6-оксипирими- дин
синтез 166, 169
циклизация 180
б-Ацетиламино-б-ф-диэтиламино-н-про- пиламино)-2,4-диметилпиримидин, циклизация 174
6-Ацетиламинопурнн 282
5-Ацетиламииотетразол, кислотность 12
8-Ацетилкофеин
реакции 278
синтез 277
8-АцетнлтеофиЛлин 271, 272
М-Ацетилтетразолы 62
5-Ацетил-1-фенилтетразол
реакции 42 синтез 53
6-Ацетоксиметилпурин 276
6-Ациламинопурины 281
5-Ацилтетразолы, 1-замещенные 20
Барбитуровая кислота 155
6-Бензамино-З-бензилпурин, перегруппи
ровка 299
6-Бензамино-9-бензилпурин 299
1-Бензиладенин, биологическая актив
ность 291
3-Бензиладенин 291
6-Бензил аминопурин
биологическая активность 247
синтез 248
б-Бензиламино-Э^тетрагидропиранил-г)1) > пурин (SD 8339), биологическая активность 247
1-Бензилгипоксантин 194 исл.
З-Бензилгипоксантин 200, 299
9-Бензилгипоксантин 200
2-Бензил-4-(N,S-диметил у реидо) имидазол- карбоновая-5 кислота, этиловый эфир, циклизация 192 и сл.
7-Бензил-1,3-диметил-8-фенилпуриндион- 2,6 182
7-Бензил-2,6-диоксипурин 182
3,6-бис-(Бензилмеркапто)-1,2-дигидро- силл/-тетразин
окисление НО и сл.
синтез НО
6-Бензилмеркаптопурин, гидролиз 227
3,6-бис-(Бензилмеркапто)-1,4-бис-(5'-фенил- Г, 3', 4'-тнадиазол ил-2')-1,4-дигидро- сщил-тетразин 111
9-Бензил-7-метилгуанин, расщепление 300 1-Бензил-5-метилтетразол 29 1-Бензилоксиаденин, бромгидрат 292 8-Бензил оксикофеин, перегруппировка 296 и сл.
8-Бензилтеофиллин 174
5-Бензилтетразол 43
9-Бензил-1,3,7-триметилмочеваякислота
296
5-Бензоиламино-2,4-диамино-6-оксипири- мидин, циклизация 179, 236
6-Бензонламинопурин восстановление 282 синтез 281
5-Бензоил аминотетразолы, биологическая активность 81
1-Бензоиламино-1,2,3-триазол 89 6-Беизоил-9-бензиладенин 299 5-Бензоилтетразол 21, 34, 43 5-Бензоил-1-фенацилтетразол 34 5-Бензоил-2-фенацилтетразол 34 5-Бензолазо-2,4-диамино-6-оксипиримидин, циклизация 335
Бензо-вт(-тетразины 89
2,3-(2,2'-Бифенилен)-5-фенилтетразолий- хлорид, восстановление 79
8-Бромаденин 214
8-Бромацетилкофеин 278
8-Бромгуанин (2-амино-8-бром-6-оксипу- рин)
реакции 151, 152, 251
синтез 214
8-Бром-9-(2,3-дибром-н-пропил)-2,6-диокси- пурин 238
8-Бром-2,6-диокси-9-метил пурин 238
8-Бром-1,3-диэтилксантин, диуретическая активность 308
8-Бромкофеин
реакции 153, 154, 225, 226, 251,252, 253, 277
синтез 214
8-Бромксантин 242
8-Бром-9-метилксантин 214
6-Бромметилпурин 281
5-Бром-2-метилтетразол 35
2-Бромпурнн 241
6-Бромпурин биологическая активность 306 синтез 236, 241
8-Бромпурин 241
6-Бром-9-(0-п-рибофуранозил)пурин 241 8-Бромтеобромин, дебромирование 263 8-Бромтеофиллин
реакции 261
синтез 214
5-Бромтетразол, реакции 35, 36
5-Бром-1-фенилтетразол, реакции 34 и сл.,
37
3-Бром-6-фенил-силм<-тетразин
реакции 107
синтез 106
3-Бром-6-(п-хлорфенил)-си;и;и-тетразин 107 6-Бутиламино-2-бензилмеркаптопурин 248 1-трет:Бутил-5-фенилтетразол, кислот
ный гидролиз 75
Вердазилы 115
Вииилтетразолы, полимеры 80
Виолуровая кислота 157
5-Гексадецилтетразол 23
Гербиполин(7,9-диметилгуанин) 141 Гетероксантин 138
Гидантоин, структура 148, 149
8-Гидразинокофеин
реакции 249, 251
хлорирование 241
2-Гидразинопурии 223
6-Гидразииопурин
реакции 246, 284, 307
хлорирование 241
5-Гидразинотетразол, расщепление 75 5-Гидразино-1-фенилтетразол 38 5-Гидразино-2-фенил-1,3,4-тиазол 112 5,5'-Гидразотетразол 77
Гидр азотетр азолы 78
Гипоксантин (6-оксипурин)
5-азаанаЛог 339, 340
бромирование 236
восстановление 210
метилирование 288, 290
нахождение в природе 136, 137, 139
1-окись 196, 275, 276
реакции 215, 243, 250
синтез 151, 152, 163, 165, 168, 169, 170,
197, 200 и сл., 202, 227, 229, 231,
265, 298
хлорирование 236, 237
8-п-Глюкопентаоксипентил-2-метил-6-мор-
фолинопурии, окисление 271 9-п-Глюкопираиозидоадении 266 Гомоцитруллиаминоадеиозин 135 4-Гуанидииоимидазол 301 Гуанилазид, циклизация 54, 56 5-Гуаниламинотетразол, термическая ус
тойчивость 67
4-Гуанил-1-(5-тетразолил)тетразен, гидрат-
(тетрацен) 80
Гуанин (2-амиио-6-оксипурин)
бромирование 214
метилирование 290
нахождение в природе 136, 137, 138
окисление 151, 276
7-окись 276
расщепление 302
реакции 152, 215, 244
синтез 152, 163, 165, 199
строение 151 и сл.
Гуанозин
бромирование 215
дезаминирование 229 иодирование 215
Гуанозиндифосфат 137
Гуанозинтрифосфат 137
Дегидродитизол, алкилирование 51
Дегидродитизон 32 2-Дезоксиаденозин, алкилирование 291 Децоинин 135
2,4-Диазидо-6-метилпиримидин 60
4,6-Диазидопиримидин восстановление 60 структура 60
8-Диазоаденнн, реакции 230, 280
Диазоаминотетразол 80 8-Диазогипоксантин 230 8-Диазогуаннн, реакции 230, 280 8-Диазоксантин
реакции 230, 278 и сл.
синтез 278
8-Диазотеофиллин 278 и сл.
Диазотетразол, термическая устойчивость 67, 68
Диазотетразолы 38
3,6-Диалкилгексагидро-солл-тетразины, диссоциация 118
1,3-Диалкил-5-иминотетразолины 10, 12
1,4-Диалкил-5-иминотетразолииы нитрозирование 39 основность 12
синтез 46
1,3-Диаллнл-7-метилксантин 297
2,6-Диаллилокси-7-метилпурин перегруппировка 297 синтез 253
4,5-Диамиио-3-алкил-1,2,4-триазолы 107
3,6-Диамино-3,6-дигидро-салл-тетразин динитрат 126 окисление 106 •
4,5-Диамиио-6-диметиламино-2-метилмер- каптопиримидин, циклизация 177 '
4,5- Диамино-1,3-диметилпиримидиндион-
циклизация 17
4,5-Диамино-2-диметиламииопиримидин- карбоновая-6 кислота, этиловый эфир циклизация 171
5,6-Диамино-1,3-диметил-2-тиоурацил, циклизация 178
4,5-Диамино-1,3-диметилурацил, реакции 174, 178, 185
5,6-Диамино-1,3-диметилурацил, циклизация 178
4,5-Диамино-2,6-диоксипиримидин реакции 162, 179, 183 и сл.
синтез 162
5,6-Диамино-2,4-диоксипиримидин, 1-окись 277
Диамино-6-меркаптопиримидин, реакции 171, 176
4,6-Диамино-2-меркаптопиримидин реакции 164, 177 синтез 164
2,6-Диамино-8-меркаптопурии 256
2,8-Диамино-6-меркаптопурин реакции 268 синтез 244
5,6-Диамино-4-метиламино-2-метилмеркап- топиримидин, циклизация 177 и сл.
1,5-Диамино-2-метилимидазолкарбоновая-4 кислота, амид, циклизация 1931,5-Диамино-3-метилимидазолкарбоновая-4 кислота, амид, циклизация 1962,5-Диамино-6-метилмеркапто-4-метилпи- римидин 3264,5-Диамино-2-метилмеркаптопиримидии, циклизация 1814,5-Диамино-б-метилпиримидии, циклизация 174, 3342,4-Диамино-1-метилпиримидинои-6, циклизация 1802,6-Диамиио-1 -метилпурин,перегруппировка 2962,4-Диамиио-6-метилтиазоло [2,3-/]пурин 2562,4-Диaминo-5-(N-мeтил формил амино)-6- оксипиримидин 3004,5-Диамино-6-окси-2-метилпиримидин, реакции 166, 175, 1834,5-Диамино-б-окси-З-метилпиримидинон-циклизация 172 и сл.4,5-Диамино-6-окси-2-метилтиопиримидин, циклизация 1762,4-Диамино-6-окси-5-нитрозопиримидин1654,5-Диамино-2-оксипнрнмидин, циклизация1824,5-Диамино-5-оксипиримидин синтез 165циклизация 168, 170, 176, 177, 180, 1814,5-Диамино-4-оксипиримидины,' 2-заме- щенные, циклизация 1652,8-Диамино-6-оксипурин 2444,5-Диамино-6-окси-2-фенилпиримидин, циклизация 1734,5-Диамино-6-(Р-оксиэтиламино)пирими- дин, циклизация 1704,6-Диаминопиримидинконденсация 183синтез 60сульфат 175циклизация 171, 174, 175, 177Диаминопиримидины, циклизация 162—174синтез Траубе 162—1642,6-Диаминопурин 141биологическая активность 304диазотирование 229окисление 2751-окись 275реакции 215синтез 166, 1672,8-Диаминопурин 2686,8-Диаминопурии 2462,6-Диамино-9-(Р-В-рибофуранозил)пурин 2523,6-Диамино-си;и;и-тетразин 106 восстановление 105 применение 126 синтез 104, 105Диамино-6-тиоформил аминопиримидин 1663,5-Диамино-1,2,4-триазол (гуанозол) 1252,6-Диамин о-8-трифгорметилпурин 1734,5-Диаминоурацил 175, 181синтез 164сульфат 175циклизация 168, 1786,8-Диамино-9-фенилпурин 2221,5-Диамино-2-метилимидазолкарбоновая-4 кислота, амид, циклизация 1931,5-Диамино-3-метилимидазолкарбоновая-4 кислота, амид, циклизация 1962,5-Диамино-6-метилмеркапто-4-метилпи- римидин 3264,5-Диамино-2-метилмеркаптопиримидии, циклизация 1814,5-Диамино-б-метилпиримидии, циклизация 174, 3342,4-Диамино-1-метилпиримидинои-6, циклизация 1802,6-Диамиио-1 -метилпурин,перегруппировка 2962,4-Диамиио-6-метилтиазоло [2,3-/]пурин 2562,4-Диaминo-5-(N-мeтил формил амино)-6- оксипиримидин 3004,5-Диамино-6-окси-2-метилпиримидин, реакции 166, 175, 1834,5-Диамино-б-окси-З-метилпиримидинон-циклизация 172 и сл.4,5-Диамино-6-окси-2-метилтиопиримидин, циклизация 1762,4-Диамино-6-окси-5-нитрозопиримидин1654,5-Диамино-2-оксипнрнмидин, циклизация1824,5-Диамино-5-оксипиримидин синтез 165циклизация 168, 170, 176, 177, 180, 1814,5-Диамино-4-оксипиримидины,' 2-заме- щенные, циклизация 1652,8-Диамино-6-оксипурин 2444,5-Диамино-6-окси-2-фенилпиримидин, циклизация 1734,5-Диамино-6-(Р-оксиэтиламино)пирими- дин, циклизация 1704,6-Диаминопиримидинконденсация 183синтез 60сульфат 175циклизация 171, 174, 175, 177Диаминопиримидины, циклизация 162—174синтез Траубе 162—1642,6-Диаминопурин 141биологическая активность 304диазотирование 229окисление 2751-окись 275реакции 215синтез 166, 1672,8-Диаминопурин 2686,8-Диаминопурии 2462,6-Диамино-9-(Р-В-рибофуранозил)пурин 2523,6-Диамино-си;и;и-тетразин 106 восстановление 105 применение 126 синтез 104, 105Диамино-6-тиоформил аминопиримидин 1663,5-Диамино-1,2,4-триазол (гуанозол) 1252,6-Диамин о-8-трифгорметилпурин 1734,5-Диаминоурацил 175, 181синтез 164сульфат 175циклизация 168, 1786,8-Диамино-9-фенилпурин 222
1,5-Диамино-2-метилимидазолкарбоновая-4 кислота, амид, циклизация 193
1,5-Диамино-3-метилимидазолкарбоновая-4 кислота, амид, циклизация 196
2,5-Диамино-6-метилмеркапто-4-метилпи- римидин 326
4,5-Диамино-2-метилмеркаптопиримидии, циклизация 181
4,5-Диамино-б-метилпиримидии, циклизация 174, 334
2,4-Диамино-1-метилпиримидинои-6, циклизация 180
2,6-Диамиио-1 -метилпурин,перегруппи
ровка 296
2,4-Диамиио-6-метилтиазоло [2,3-/]пурин 256
2,4-Диaминo-5-(N-мeтил формил амино)-6- оксипиримидин 300
4,5-Диамино-6-окси-2-метилпиримидин, реакции 166, 175, 183
4,5-Диамино-б-окси-З-метилпиримидинон-
циклизация 172 и сл.
4,5-Диамино-6-окси-2-метилтиопиримидин, циклизация 176
2,4-Диамино-6-окси-5-нитрозопиримидин
165
4,5-Диамино-2-оксипнрнмидин, циклизация
182
4,5-Диамино-5-оксипиримидин синтез 165
циклизация 168, 170, 176, 177, 180, 181
4,5-Диамино-4-оксипиримидины,' 2-заме- щенные, циклизация 165
2,8-Диамино-6-оксипурин 244
4,5-Диамино-6-окси-2-фенилпиримидин, циклизация 173
4,5-Диамино-6-(Р-оксиэтиламино)пирими- дин, циклизация 170
4,6-Диаминопиримидин
конденсация 183
синтез 60
сульфат 175
циклизация 171, 174, 175, 177
Диаминопиримидины, циклизация 162—174
синтез Траубе 162—164
2,6-Диаминопурин 141
биологическая активность 304
диазотирование 229
окисление 275
1-окись 275
реакции 215
синтез 166, 167
2,8-Диаминопурин 268
6,8-Диаминопурии 246
2,6-Диамино-9-(Р-В-рибофуранозил)пурин 252
3,6-Диамино-си;и;и-тетразин 106 восстановление 105 применение 126 синтез 104, 105
Диамино-6-тиоформил аминопиримидин 166
3,5-Диамино-1,2,4-триазол (гуанозол) 125
2,6-Диамин о-8-трифгорметилпурин 173
4,5-Диаминоурацил 175, 181
синтез 164
сульфат 175
циклизация 168, 178
6,8-Диамино-9-фенилпурин 222
1,5-Диамино-2-метилимидазолкарбоновая-4 кислота, амид, циклизация 193
1,5-Диамино-3-метилимидазолкарбоновая-4 кислота, амид, циклизация 196
2,5-Диамино-6-метилмеркапто-4-метилпи- римидин 326
4,5-Диамино-2-метилмеркаптопиримидии, циклизация 181
4,5-Диамино-б-метилпиримидии, циклизация 174, 334
2,4-Диамино-1-метилпиримидинои-6, циклизация 180
2,6-Диамиио-1 -метилпурин,перегруппи
ровка 296
2,4-Диамиио-6-метилтиазоло [2,3-/]пурин 256
2,4-Диaминo-5-(N-мeтил формил амино)-6- оксипиримидин 300
4,5-Диамино-6-окси-2-метилпиримидин, реакции 166, 175, 183
4,5-Диамино-б-окси-З-метилпиримидинон-
циклизация 172 и сл.
4,5-Диамино-6-окси-2-метилтиопиримидин, циклизация 176
2,4-Диамино-6-окси-5-нитрозопиримидин
165
4,5-Диамино-2-оксипнрнмидин, циклизация
182
4,5-Диамино-5-оксипиримидин синтез 165
циклизация 168, 170, 176, 177, 180, 181
4,5-Диамино-4-оксипиримидины,' 2-заме- щенные, циклизация 165
2,8-Диамино-6-оксипурин 244
4,5-Диамино-6-окси-2-фенилпиримидин, циклизация 173
4,5-Диамино-6-(Р-оксиэтиламино)пирими- дин, циклизация 170
4,6-Диаминопиримидин
конденсация 183
синтез 60
сульфат 175
циклизация 171, 174, 175, 177
Диаминопиримидины, циклизация 162—174
синтез Траубе 162—164
2,6-Диаминопурин 141
биологическая активность 304
диазотирование 229
окисление 275
1-окись 275
реакции 215
синтез 166, 167
2,8-Диаминопурин 268
6,8-Диаминопурии 246
2,6-Диамино-9-(Р-В-рибофуранозил)пурин 252
3,6-Диамино-си;и;и-тетразин 106 восстановление 105 применение 126 синтез 104, 105
Диамино-6-тиоформил аминопиримидин 166
3,5-Диамино-1,2,4-триазол (гуанозол) 125
2,6-Диамин о-8-трифгорметилпурин 173
4,5-Диаминоурацил 175, 181
синтез 164
сульфат 175
циклизация 168, 178
6,8-Диамино-9-фенилпурин 222
2,4-Диамино-5-формиламино-6-оксипирими- дин, циклизация 180
Диамино-5-формиламинопиримидин, циклизация 165
3,6-Дианилино-си.и.и-тетразин 105
Диарил- 1,4-дигидро-силл-тетразины
114
Диарилтетразины 68
3,6-Дирил-си.и.и-тетразианы 98 и сл.
3,5-Диарил-1-(5-тетразолил)тетр азолийбе- таины 33
Диарилтетразолы, расщепление 71, 72 и сл., 74
Диарил-1,2,4-триазолы 68
Диацетиладенин 289
1,2-Диацетил-1,2-дигидро-силл-тетразин
91
3,6-Дибензил-1,2-дигидро-сил л-тетразин 98
1,4-Дибензил-2,5-дифенилгексагидро-сиял- тетразин 117
1,7-Дибензилксантин 299
1,9-Дибензилксантин 299
2,6-Ди(бензилмеркапто) пурин, реакции 248 1-(N,N-Дибензоиламино)-1,2,3-триазол 90 3,6-Дибензоил-1,4-дифенил-1,4-дигидро- силж-тетразин 114
3,6-Ди-(4-бифенилил)-1,2-дигидро-сщи.и-те- тразин 99
2,8-Дибромпурин 241
6,8-Дибромпурин 241
2-(2',4'-Дибромфенил)-5-фенилтетразол 26 6-(Ди-н-бутиламино)-2-оксипурин 230 2,8-Ди-(н-гексиламино)-6-морфолинопурин 250
З.б-Дигидразино-смл-тетразин 106
3,4-Дигидро-5Н-2,3-бензо диазепин восстановление 124 синтез 123, 124
Дигидробензо-аиц-тетразины 90
7,8-Дигидро-6,8-диимино-6Н-сал;и-триазо- ло[1,2-а]-са;и;и-триазин 125
Дигидро-1,4-днтозил-!,2,4,5-тетразин 64
6,7-Дигидро-4-окси-2-метил-1,3,6-тиазол о- [гД-^пуринон-б 257
Дигидропурин окисление 209 синтез 264
1,2-Дигидро-сы;и;и-тетразин 100, 101
Дигидро-сил<л<-тетразин 100
1,2-Дигидро-си.и.и-тетразиндикарбоновая- 3,6 кислота 104 динатриевая соль 91
7,8-Дигидротиазоло[2,3-1]пурин 284
Диизобутилтетразол 27 и сл:
Динодпурин 154, 237, 262
6-(1,2-Дикарбоксиэтиламино)-2,8-дихлор- пурнн
дехлорирование 262
синтез 250
6-(1,2-Дикарбокснэтиламино)-9-(Р-О-рибо- фуранозил)пурин 248
2,6-Димеркапто-7-метилпурин 241
6,8-Димеркапто-2-метилпурин 242
4,6-Димеркаптопиразоло [3,4-с1]пиримидин 319
2,6-Димеркаптопурин реакции 266, 267 - синтез 224, 243. 244 хлорирование 239
2,8-Димеркаптопурин метилирование 256 синтез 177
6,8-Димеркаптопурин 242, 244
2,6-Димеркапто-9-фенилпурин 243
8,8'-Димеркапто-бас-(этил енимино) дипурин 228
2,6-Ди(метансульфонил)пурин 271
6-Диметил амино-4-беиз иламинопиразоло-
[3,4-d] пиримидин 324
2-Диметиламино-4,5-диаминопир имидин- карбоновая-6 кислота, этиловый эфир, циклизация 176
6-Диметил амино-2,8-ди(метилмеркапто)- пурин 266, 291
6-Диметиламино-2,8-бас(метансульфонил)- пурин 228
6-Диметил амино-8-метиламинопурин 249
8-Диметиламино-6-метил аминопурин 249
9-Диметиламино-8-метилгипоксантин 197
6-N,N-Димeтилaминo-2-мeтилмepкaптoпy- рин 228
6-Диметиламино-2-метилмеркапто-8-мер- каптопурин 177
6-Диметиламино-З-метилпурин 291
6-Диметиламино-7-метилпурин 291
2-Диметиламино-8-метилпуринкарбоновая-
6 кислота, этиловый эфир 171
2-Диметиламино-6-оксипурин 141
2-Диметиламино-8-оксипуринкарбоновая-6 кислота, этиловый эфир 176
4,6-бас-(Диметиламино)пиразоло[3,4-с(]пи- римидин 324
6-Диметиламинопурин 140, 141
метилирование 291
синтез 266
8-Диметиламинопурин 246
2,6-бис-(Диметиламино)пурин 228, 250
5-Диметиламинотетразол 65
7-Диметиламино-вац-триазоло [4,5-d]пири
мидин, этилирование 337
Диметил аллоксан 153, 154, 159
5-(2-Диметиламиноэтоксиметил)-1-фен ил тетразол, биологическая активность 81
8-[Диметил-(н-бутил)триазено ] ксантин 279*
Диметилгексагидро-солл-тетразин 116
5,7-Диметил-2-гидразинопиримидин 60
1,3-Диметил-4-гидразинопиримидиндион-
циклизация 319
7,9-Диметилгипоксантин 290
1,7-Диметил гуан ин
диуретическая активность 308
синтез 294
7,9-Диметилгуанин 290
7,9-Диметилдезоксимочевая кислота 267
Диметил-3,6-дифен ил-1,4-дигидро-салл- тетразин 114
Диметил-4-иминопир азол о [3,4-сЦпири- мидин 317
Диметил-5-иминотетразолин 11, 12
Диметил-5-иминотетразолин 10, 11, 12, 54
метилирование 47
синтез 33
1,7-Диметилксантин 139, 309
1,9-Диметилксантин 235
3,8-Диметилксантин 161, 171, 173
7,9-Диметилксантин 289, 290
2,8-Ди(метилмеркапто)-6-меркаптопурин 242
2,6-Ди(метилмеркапто)пурин окисление 271 реакции 248
6,8-Ди(метилмеркапто)пурин 256, 258
7,9-Диметил-6-метиламинопуринийиодид 292
Диметил-5-метил иминотетр азол ин 47
1,3-Диметилмочевая кислота 139
реакции 156, 164, 291
синтез 184, 185, 228
1,7-Диметилмочевая кислота 139, 156, 291
1,9-Диметилмочевая кислота 291
3,7-Диметилмочевая кислота 156, 285
7,9-Диметилмочевая кислота 156, 291
Диметил пентаметилентетразол карбоновая-7 кислота, метиловый эфир 29
3,6-бас-(3,5-Диметилпиразолил)-1,4-дигид- ро-салл-тетразин 104
6-(3,5-Диметилпиразолил-1)-3-окси-1,4- дигидро-силл-тетразин, гидрат 104
2,3-Диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин 334
Диметил пиразол о [3,4-й]пиримидин - дион-4,6 316
Диметил- 1Н-пир азоло [4,3-й]пирими- дин-5,7(4Н,6Н)-дион 326
бас- (2,6-Диметил-4-пиримидинил)-1,4- дигидро-са.м-тетразин 103
5,7-Диметилпиримидо[5,4-сП-1,2,3-триази- но-6,8(5Н,7Н)-дион, 3-окись, восстановление 326
2,8-Диметилпурин 264
7,9-Диметилпуринон-8 175, 261
1,3-Диметилпуринон-2-тион-6 244
3,7-Диметилпуринон-2-тион-6 244
3,7-Диметил-1,2,3,6-тетрагидропуринон-2 268
3,6-Диметил-сижл-тетразин 96
1,5-Диметилтетразол, расщепление 74
1,4-Диметилтетразолин 11
1,3-Диметилтетразолинон 50
1,4-Диметилтетразолинон 50, 51
5,7-Диметилтетразолопиримидин 62
5,7-Диметилтетразоло[1,5-а]пиримидин 10, 60
таутомерия 60
синтез 60
щелочной гидролиз 76 и сл.
1,9-Диметил-8-тиомочевая кислота 190
7,9-Диметил-8-тиомочевая кислота 267
1,3-Диметилурацил 265
1,3-Диметил-7-фен ил-2,4(1Н,ЗН)-птеридин- дион 185
1,3-Диметил-8-фенилпуриндион-2,6 182
4,6-Диметил-2-этиламинотиазоло[5,4-й]пи- римидиндион-5,7 179
1,3-Диметил-9-этилксантин 265
Диметил- 1-этилпуриндион-2,6 187
4,6-Диметокси-1-метилпиразоло[3,4-</]пи- римидин 322
5-Динитрометилтетразол 15
1 - (2,4 - Д ин итр офен ил) тетр азол ы,5-заме-
щенные, гидразинолиз 76
2,8-Диоксиаденин 140
2,6-Диокси-8-карбоксиметилмеркапто-9- метилпурин
реакции 226
синтез 255
2,6-Диокси-8-меркапто-9-аллилпурин 238
2,6-Диокси-8-меркапто-9-метилпурин, реакции 217, 238, 255
2,6-Диокси-2-меркаптопурин 242
2,6-Диокси-8-меркаптопурин
реакции 254, 255, 265
синтез 160, 177, 298
2,8-Диокси-6-меркаптопурин 229, 239, 244
6,8-Диокси-2-меркаптопурин 244
2,6-Диокси-8-меркапто-9-фенилпурин 158
6,8-Диокси-2-метансульфонилпурин 228
6,8-Диокси-2-метилмеркаптопурин 226
4,6-Диокси-1-метилпиразоло[3,4-с1] пиримидин 320
Диокси-8-метилпурин 171, 179, 183
Диокси-7-метилпурин(гетер оксантин) 188
2,8-Диокси-6-метилпурин 174
2,8-Диокси-9-метилпурин 175
5,7-Диокси-3-метил-аш(-триазоло[4,5-£1]пи- римидин 335
4,6-Диоксин иразоло[3,4-с1] пиримидин метилирование 320 применение 322 синтез 313, 315
5,7-Диоксипиразол о[4,3-</]пиримидин 325, 329
2,6-Диоксипиримидин, циклизация 168
Диоксипурин 161
6,8-Диоксипурин
реакции 236, 244
синтез 181, 230
Диокситетразотовая кислота 33
2,4-Диокси-силл-триазин 301, 302
5,7-Диокси-ви1(-триазоло[4,5Д]пиримидин 4-окись 337
синтез 337
6,8-Диокси-2-фенилпурин 244
2,6-Диокси-7-этил-8-метилпурин 189
3,6-Ди-(2-пиридил)-1,2-дигидро-силл-тетра- зин 101
3,6-Ди-(4-пиридил)-1,2-дигидро-сил!л-тетра- зин 101
3,6-Дипиридил-1,2-дигидро-силл(-тетрази- ны 101
3,6-Ди-(2-пиридил)пиридазины, 4-замещен- ные 97
2,6-Ди-(«-пропокси)-7-метилпурин 253
3,6-Ди-(2-пиридил)-силл-тетразин 97
3,6-Дипиридил-си-ил1-тетразины
изомеризация 101
применение 126
синтез 100, 101
1,4-Ди(тетразолил-5)-бензол 63
Дитетразоло[а, Л] [1,8] нафтиридин, производные 25
Дитио-п-уразин
алкилирование НО, 111
синтез НО
строение 109 и сл.
Дифен и л гексагидр о-симм -тетр азин реакции 116 и сл., 120 синтез 119
строение 119, 120
2,3-Дифенил-5-гексилтетразолийхлорид 9
3,6-Дифенил-1,2-дигидро-сщил-тетразин 68,
98, 113
2,3-Дифенил-5-карбэтокситетр азолий, сульфоэтилат, окисление 44
Дифенил-4-нитрозопиразол 99
2,5-Дифенил-1,3,4-оксадиазол 65, 94
3,5-Дифенил-2-(п-оксифенил)тетразолий, нитрат, окисление 43
2,8-Дифенилпурин 177
Дифенил-силл -тетразин
восстановление 94
реакции 96, 97
синтез 98, 99, 113
Дифенилтетразол 19, 72
2,5-Дифенилтетразол
синтез 34, 43
термическое расщепление 69, 113
3,6-Дифенил-1,4-бис-(тетразолил-5')-1,4-ди- гидро-силл-тетразин 106
1,3-Дифенилтетразолинон-5
восстановление 79
синтез 23, 27
2,3-Дифенилтетразолия соли 34, 74
3,5-Дифенил-1,2,4-триазол 69, 113
2,3-Дифенил-5-ундецилтетразолийхлорид, биологическая активность 81
3,6-Дифенил-4-этоксипиридазии 97
4,6-Дифтор-5-аминопиримидин, циклизация
237, 238
2,6-Дифтор-7-метилпурин 238
2,8-Дихлораденин 263, 264
2,8-Дихлораденозин 263
2,6-Дихлор-8-амино-7-метил пурин 261
2,6-Дихлор-8-амино-9-метилпурин 218
2,8-Дихлор-6-амино-9-метилпурин 218
2,6-Дихлор-8-аминопурин 222
2,8-Дихлор-6-аминопурин 219
2,6-Дихлор-8-амино-9-фенилпурин 222
2,8-Дихлор-6-амино-9-фенилпурин 222
2,8-Дихлор-9-(Р-п-арабофуранозидо) аде
нин, дехлорирование 263
2,8-Дихлор-9-(Р-п-глюкопиранозидо)а де
нин, дехлорирование 263
2,6-Дихлор-4,5-диаминопир имидин формилирование 169 циклизация 169, 171, 239
2,6-Дихлор-7,9-диметилпуринон-9 150, 261
2,8-Дихлор-6-диэтиламинопурин
реакции 262
синтез 235
6,8-Дихлор-2-метансульфонилпурин 239,
6,8-Дихлор-2-метилмеркаптопурин
реакции 242, 258
синтез 236
4,6-Дихлор-1-метил пир азоло[3,4-й] пип имидин 322к
2,4-Дихлор-6-метилпиримидин 60
2,6-Дихлор-7-метилпурин
биологическая активность 308
восстановление 262, 263
иодирование 237
реакции 222, 241, 249, 253, 262, 283
синтез 235, 236
фторирование 238
2,6-Дихлор-9-метилпурин
реакции 222
синтез 235
6,8-Дихлор-2-метилпурин
реакции 242
синтез 236
8-Дихлорметилтеобромин, окисление 271
4,6-Дихлор-5-нитропиримидин 304
2,6-Дихлор-8-окси-7-метил пурин
гидролиз 220, 230
синтез 217, 218, 230
2,6-Дихлор-8 окси-9-метилпурин реакции 234, 261 синтез 230, 2342,6 Дихлор-8-оксипуринреакции 235, 242синтез 150, 154 , 218, 224, 2352,8-Дихлор-6-оксипурин 151, 152, 218, 2394,6-Дихлорпиразоло[3,4-с1] пиримидин, реакции 3223,6-Дихлорпиридазин 59, 602,6-Дихлорпуринметилирование 289реакции 222, 223, 224, 243, 250синтез 169, 171, 236, 2392,8-Дихлорпурин 239, 2646,8-Дихлорпуринметилирование 289реакции 220, 221, 242, 246, 249, 257, 258синтез 236щелочной гидролиз 2242,6-Дихлор-9-фенилпуринреакции 222, 243синтез 236Дихлорфталазин 59, 602,6-Дихлор-8-этокси-7-метилпурин 2182,6-Дихлор-8-этокси-9-метилпурингидролиз 230синтез 2182,8-Дихлор-6-этоксипурин 2192,5-Дициклогексил-1,4-эндометиленгекса- . гидро-силл-тетразинвосстановление 120синтез 1196-Диэтиламино-3,9-диметил пурин, иодид, расщепление 302 и сл.6-Диэтиламино-2-метилмеркаптопурин 2666-Диэтиламинопурин 262, 2662,6-бис-(Диэтиламино)пуринбиологическая активность 309синтез 250Диэтилбарбитуровая кислота 160Д иэтил-2,5-дифенил гексагидро-силл - тетразин 118Диэтилмочевая кислота 160Диэтилтетразолия соли 342,6-Диэтоксипурин 1522,6-Дихлор-8 окси-9-метилпурин реакции 234, 261 синтез 230, 2342,6 Дихлор-8-оксипуринреакции 235, 242синтез 150, 154 , 218, 224, 2352,8-Дихлор-6-оксипурин 151, 152, 218, 2394,6-Дихлорпиразоло[3,4-с1] пиримидин, реакции 3223,6-Дихлорпиридазин 59, 602,6-Дихлорпуринметилирование 289реакции 222, 223, 224, 243, 250синтез 169, 171, 236, 2392,8-Дихлорпурин 239, 2646,8-Дихлорпуринметилирование 289реакции 220, 221, 242, 246, 249, 257, 258синтез 236щелочной гидролиз 2242,6-Дихлор-9-фенилпуринреакции 222, 243синтез 236Дихлорфталазин 59, 602,6-Дихлор-8-этокси-7-метилпурин 2182,6-Дихлор-8-этокси-9-метилпурингидролиз 230синтез 2182,8-Дихлор-6-этоксипурин 2192,5-Дициклогексил-1,4-эндометиленгекса- . гидро-силл-тетразинвосстановление 120синтез 1196-Диэтиламино-3,9-диметил пурин, иодид, расщепление 302 и сл.6-Диэтиламино-2-метилмеркаптопурин 2666-Диэтиламинопурин 262, 2662,6-бис-(Диэтиламино)пуринбиологическая активность 309синтез 250Диэтилбарбитуровая кислота 160Д иэтил-2,5-дифенил гексагидро-силл - тетразин 118Диэтилмочевая кислота 160Диэтилтетразолия соли 342,6-Диэтоксипурин 152Зеатин 140 [6-(4'-окси-3'-метил-транс-бу- тен-2-ил)аминопурин ] 140
2,6-Дихлор-8 окси-9-метилпурин реакции 234, 261 синтез 230, 234
2,6 Дихлор-8-оксипурин
реакции 235, 242
синтез 150, 154 , 218, 224, 235
2,8-Дихлор-6-оксипурин 151, 152, 218, 239
4,6-Дихлорпиразоло[3,4-с1] пиримидин, реакции 322
3,6-Дихлорпиридазин 59, 60
2,6-Дихлорпурин
метилирование 289
реакции 222, 223, 224, 243, 250
синтез 169, 171, 236, 239
2,8-Дихлорпурин 239, 264
6,8-Дихлорпурин
метилирование 289
реакции 220, 221, 242, 246, 249, 257, 258
синтез 236
щелочной гидролиз 224
2,6-Дихлор-9-фенилпурин
реакции 222, 243
синтез 236
Дихлорфталазин 59, 60
2,6-Дихлор-8-этокси-7-метилпурин 218
2,6-Дихлор-8-этокси-9-метилпурин
гидролиз 230
синтез 218
2,8-Дихлор-6-этоксипурин 219
2,5-Дициклогексил-1,4-эндометиленгекса- . гидро-силл-тетразин
восстановление 120
синтез 119
6-Диэтиламино-3,9-диметил пурин, иодид, расщепление 302 и сл.
6-Диэтиламино-2-метилмеркаптопурин 266
6-Диэтиламинопурин 262, 266
2,6-бис-(Диэтиламино)пурин
биологическая активность 309
синтез 250
Диэтилбарбитуровая кислота 160
Д иэтил-2,5-дифенил гексагидро-силл - тетразин 118
Диэтилмочевая кислота 160
Диэтилтетразолия соли 34
2,6-Диэтоксипурин 152
2,6-Дихлор-8 окси-9-метилпурин реакции 234, 261 синтез 230, 234
2,6 Дихлор-8-оксипурин
реакции 235, 242
синтез 150, 154 , 218, 224, 235
2,8-Дихлор-6-оксипурин 151, 152, 218, 239
4,6-Дихлорпиразоло[3,4-с1] пиримидин, реакции 322
3,6-Дихлорпиридазин 59, 60
2,6-Дихлорпурин
метилирование 289
реакции 222, 223, 224, 243, 250
синтез 169, 171, 236, 239
2,8-Дихлорпурин 239, 264
6,8-Дихлорпурин
метилирование 289
реакции 220, 221, 242, 246, 249, 257, 258
синтез 236
щелочной гидролиз 224
2,6-Дихлор-9-фенилпурин
реакции 222, 243
синтез 236
Дихлорфталазин 59, 60
2,6-Дихлор-8-этокси-7-метилпурин 218
2,6-Дихлор-8-этокси-9-метилпурин
гидролиз 230
синтез 218
2,8-Дихлор-6-этоксипурин 219
2,5-Дициклогексил-1,4-эндометиленгекса- . гидро-силл-тетразин
восстановление 120
синтез 119
6-Диэтиламино-3,9-диметил пурин, иодид, расщепление 302 и сл.
6-Диэтиламино-2-метилмеркаптопурин 266
6-Диэтиламинопурин 262, 266
2,6-бис-(Диэтиламино)пурин
биологическая активность 309
синтез 250
Диэтилбарбитуровая кислота 160
Д иэтил-2,5-дифенил гексагидро-силл - тетразин 118
Диэтилмочевая кислота 160
Диэтилтетразолия соли 34
2,6-Диэтоксипурин 152
9-Изобутилксантин 266
3-Изобутил-1-метилпуринон-2-тион-6, био
логическая активность 309
1-Изобутил-5-метилтетразол 20
Изогуанин
1-окись 277
реакции 139, 215
синтез 224
Изодиалуровая кислота 149, 150, 155, 156
Изокинетин (2-фурфуриламинопурии),биологическая активность 310
Изокофеин (1,3,9-триметилксантин) 265,
266
Изокофеин-8~р-пропионовая кислота, амид, расщепление 301
Изомочевая кислота 160
9-Изопропил ксантин 265
2-Изопропилтетразол, комплексы с декабораном 13
5-Изопропилтетразол, ацилирование 63 2-Изопропил-5-фенил-1,3,4-оксадиазол 63 Имидазиды 53—62
алкилирование 62 восстановление 53 гидролиз 53
действие оснований 54—56
изомеризация в тетразолы 54, 57 и сл. метилирование 56 и сл.
физические свойства 53
Имидазолдикарбоновая-4,5 кислота, диамид, циклизация 188
5-Иминотетразолины, 1,4-дизамещенные, ацилирование 66
8-(3'-Индолил)теофиллин 185 6-Иод-2-амино-8-оксипурин 237 6-Иод-2-аминопурин 237
5-Иод-2-дезоксиуредин, противовирусная активность 308
8-Иод-2,7-диокси-9-метилксантин, восстановление 262
8-Иодкофеин
восстановление 263
синтез 214
8-Иодксантин, восстановление 262
8-Иод-9-метилксантин 238
2-Иод-7-метил пурин восстановление 263 синтез 237, 262
6-Иодпурин биологическая активность 306 реакции 225, 246 синтез 237
8-Иодтеобромин 214
5-Иодтетразол, реакции 35, 36
9-(5-Карбамоилоксипентил)-6-меркаптопу- рин, биологическая активность 310
5-Карбамоилтетразо’лы, N-замещенные 42 9-(п-Карбоксибензил)аденин, ■ биологическая активность 309
2-Карбоксиметилмеркаптопурин 256 6-Карбоксиметилмеркаптопурин 256 8-Карбоксиметилмеркаптопурин 256
3,6-бис-(Карбоксиметилмеркапто)-силл- тетразин 111
1-(о-Карбоксифенил)-5-фенилтетразол 73 1-(л-Карбоксифенил)-5-фенилтетразол 73 5-(о-Карбоксифенил)-!-фенилтетразол 73 6-(1-Карбоксиэтиламино)-2,8-дихлорпурин
251
2-(1 - Карбоксиэтил амино)-6-оксипурин 141, 142
2-(1-Карбоксиэтиламино)-6-окси-9-(Р-о-ри- бофуранозил) пурин 141, 142
8-Карбоксиэтилмеркаптопурин 257
3,6-бис-(Карбометокси)-силл-тетразин 97, 98
3,6-бис-(Карбэтоксиметилмеркапто)-1,2- дигидро-силл-тетразин 111
1-Карбэтокси-2-хинолилтриазиридин 34
Кинетин (6-фурфуриламинопурин) 140,
246, 247, 248
Кинин, биологическая активность 247 Кольчато-цепная таутомерия 53 и сл. Коразол см. Пентаметилентетразол Кордеципин 135
Кофеидин 187
Кофеидинкарбоновая кислота 187
Кофеин
бромирование 214
диуретическая активность 308
иодирование 214, 299
нитрование 216
окисление 152 и сл.
расщепление 187, 299
реакции 217, 243, 277
синтез 164, 187, 263, 289
строение 152—154
хлорирование 214
Кофеин-8-альдегид 271
Кофеинкарбоновая-8 кислота
реакции 277
синтез 274
Кофеин-8-малоновая кислота 225, 226
Кофеин-8-сульфоксилота, Na-соль 225
Кофеин-8-уксусная кислота 225, 226
Ксантин
бромирование 226, 236
диуретическая активность 308
метилирование 152, 289
3-окись 277
расщепление 301
реакции 215, 244, 250
синтез 160, 163, 167, 188, 193, 198, 226,
262, 265, 298, 299
строение 152, 153
хлорирование 239
Ксантин-8-альдегид 271
Ксантозин
нитрование 217
синтез 189, 229
Лаурузин 329, 330
5-(а-Литийалкил) тетразолы 40
Манниха реакция 284 и сл.
9-(О-Маннопиранозидо)аденин 266
6-Меркапто-2,8-диметилпурин 242
8-Меркапто-1,3-димет ил-9-этилпур индион-
179
8-Меркаптокофеин
реакции 254, 255
синтез 242
4-Меркапто-6-метилпиразоло[3,4-</] пиримидин 318
2-Меркапто-3-метил-8-(пиридил-3)-пури- нон-6 177
2-Меркапто-6-метилпурин 246
6-Меркаптометилпурин 281
6-Меркапто-2-метилпурин
реакции 268
синтез 181
6-Меркапто-З-метилпурин 268
6-Меркапто-7-метилпурин
реакции 254
синтез 241, 242, 244, 262
6-Меркапто-8-метилпурин 242
6-Меркапто-9-метилпурин 195, 242, 304
8-Меркапто-6-метилпурин 174, 246
8-Меркапто-7-метилпурин 176
8-Меркапто-9-метилпурин 176 2-Меркапто-1-метилпуринон-6 191 2-Мер капто-З-метилпуринон-6
реакции 163, 267
синтез 163
6-Меркапто-3-метилпуринон-2 267, 268
5-Меркапто-1 -метилтетразол 22
8-Меркапто-3-метил-9-фенилпуринон-2 178 6-Меркапто-2-метил-8-этилпурин 242 4-Меркаптопиразоло[3,4-<1] пиримидин.
алкилирование 321
биологическая активность 322
синтез 319.
3-Меркапто-6-(4'-пиридил)-1,2-дигидро-,
силл-тетразин 102
6-Меркаптопурин
алкилирование 305
биологическая активность 304, 309
бромирование 241
метилирование 290
меченный 358 242
окисление 269, 271
3-окись 277
реакции 255, 266
синтез 168, 180, 194, 242, 243 и сл., 246
8-Меркаптопурин
гидролиз 227
синтез 175, 177, 245
6-Меркаптопуринил-9-пентил-5-фосфат, биологическая активность 310
6-Меркаптопурины, 9-замещенные 242, 244 6-Меркаптотеобромин 268
8-Меркаптотеобромин 254, 255
8-Меркаптотеофиллин
реакции 244, 254, 255, 256
синтез 178
5-Меркаптотетразол 35, 37
5-Меркаптотетразолы, 5-замещенные 51, 68
8-Меркапто-2-тиотеофиллин
реакции 255
синтез 178
8-Меркапто-6-тиотеофиллин 244
7-Мер капто-виг#-триазоло[4,5-</] пиримидин 337
6-Меркапто-8-фенил-3-метилпурин 227 6-Меркапто-9-фенилпурин 242 5-Меркапто-]-фенилтетразол, реакции 37, 51
8-Меркапто-6-этилпурин 256
2-Метансульфонил-9-метиладенин 253
8-Метансульфонилпурин, реакции 227,
228
1-Метиладенин 291
2-Метиладенин окисление 275 1-окись 275 синтез 139, 141
3-Метиладенин 290, 291
7-Метиладенин
3-окись 197, 276
синтез 196
9-Метиладенин 192, 195, 196, 265, 291
1-Метилазотетразол 39
Метилаллоксан 149
2-Метиламино-8-бензил-1-метилпуринон-6 193
2-Метиламино-6,9-диметилпурин 274
4-Метиламино-1 -метилпиразоло[3,4-<1] пи
римидин 317
6-Метиламино-7-метилпурин 296
2-Метиламино-2-метилпуринон-6 193
6-Метиламинопурин
расщепление 302
синтез 141, 295
8-Метиламинопурин 246
5-Метиламнио-2,4,6-триоксипиримидин, циклизация 159
9-(3,-Метилбутеи-2'-ил)-Ng-бензоил аденин
299
1-Метилгипоксантин 139
2-Метилгипоксаитии 139, 196
З-Метилгипоксантин 163, 164, 267, 291
7-Метилгипоксаитии 244
8-Метилгипоксаитии 196, 202
1-Метилгуаиин 139, 140, 141
7-Метилгуаиин 139, 244
9-Метилгуаиин 266, 291
5-Метилдитетразоло[а, Л] [1,8] нафтиридин, окисление 44
Метилен-бис-адеиии 285
9-Метилиодпурин 237
8-Метил кофеин
окисление 271
синтез 297
9-Метил кофеин, иодид 299, 300
1-Метилксантин 139
З-Метилксантин
реакции 182, 244
синтез 139, 161
7-Метилксантии
реакции 236, 244
синтез 139, 193, 289
8-Метил ксантии 160, 168, 297, 298
9-Метилксантин
реакции 158, 214, 216, 235, 244
синтез 189, 266, 289
2-Метилмеркаптоаденин 140, 266
6-Метилмеркапто-2-аминопурии 239
3,6-бис- (Метилмер капто) -1,2-дигидро-силл - тетразии ПО и сл.
2-Метилмеркапто-6,8-димеркаптопурин 242
8-Метилмеркаптокофеии 254, 255
6-Метилмеркапто-8-меркаптопурин 242
8-Метилмеркапто-6-меркаптопурин 242
2-Метилмеркапто-9-метиладенин 265
8-Метилмеркапто-6-(М-метиланилино)-2-ме- тилпурин 235
6-Метилмеркаптометилпурин
окисление 269
реакции 247
синтез 281
6-Метилмеркапто-2-метилпурин 242
6-Метилмеркапто-З-метилпурин 290, 291
6-Метилмеркапто-7-метилпурин
метилирование 291
синтез 254
6-Метилмеркапто-9-метилпурин 291
6-Метилмеркаптопиразолоно[3,4-с1]пирими- дины 319
2-Метилмеркаптопурин 255
2,6-бис-(Метилмеркапто)пурин 228
6-Метилмеркаптопурин, реакции 246 и сл., 290
8-Метилмеркаптопурин
окисление 269
реакции 246
синтез 255
хлорирование 239
8-Метилмеркаптопурииы 254, 255
5-Метилмеркаптотетразол 35, 37
8-Метилмеркапто-2-тиотеофиллин 255
6-Метилмеркапто-8-фенил-3-метилпурии 227 5-Метилмеркапто-1-феиилтетразол
кислотный гидролиз 75
синтез 51
1-Метил-5-метиламинотетразол 9, 10 метилирование 47 синтез 57
1-Метил-5-метилмеркаптотетразол 51 1-Метил-5-метокситетразол 35 2-Метил-5-метокситетразол 35 2-Метнл-6-морфолинопурин-8-альдегид 271 1-Метилмочевая кислота 139
реакции 291
синтез 156, 159
З-Метилмочевая кислота
реакции 285
синтез 149, 161
7-Метилмочевая кислота 139
реакции 217, 291
синтез 156, 159, 285
9-Метилмочевая кислота реакции 149, 234, 291 синтез 157, 226 и сл.
9-Метил-8-иитроксаитии 216, 217
2-Метил-5-нитротетразол
каталитическое гидрирование 78 синтез 39
6-Метил-8-иитротетразол пиридин, восстановление 78
НМетил-5-(п-нитрофенил)тетразол 11 7-Метилпиразоло[1,5-а] пиримидин 334 7-Метилпиразоло[1,5-а]пиримидиикарбоно- вая-6 кислота, этиловый эфир 334
3-Метилпиразоло[3,4-с1]пиримидины 316 1-Метилпурии 268 2-Метилпурии 264 З-Метилпурин 268 6-Метилпурии
биологическая активность 209 окисление 273, 276 1-окись 246, 276 реакции 246 синтез 225
7-Метилпурин 202, 203, 263
8-Метилпурин 171, 177
9-Метилпурин, расщепление 300
З-Метилпуринон-2 268.
1-Метилпуриитион-6, перегруппировка 295 8-Метилпурины 171, 177, 180 8-Метилсульфоиилпурин 269 8-Метилтеобромин, окисление 274 1-Метилтетразол 12, 76 5-сульфамид, гидролиз 35
2-Метилтетразол 12
5-Метилтетразол
димер 12
реакции 64
синтез 23
Метил-бис-(5-тетразолил)амин 57 бис-(2-Метил-5-тетразолил)амии 38 1-Метилтетразолинон-5 9 3-Метилтетразоло[1,5-а]пиримидии 80 5-Метилтетразоло [1,5-а ]пиримидии-7-(4Н)- он 62
7-Метилтетразоло[1,5-а]пиримидии-5-(4Н)- он 62
1-Метил-5-тетр азолсульфокислота, К-соль, кислотный гидролиз 35
9-Метил-8-тиомочевая кислота 238
2-Метил-5-(п-толил)-1,3,4-оксадиазол 63
7-Метил-виг|-триазоло[4,5-с1]пиримидин 334
7-Метил-2,6,8-трихлорпурии
реакции 217, 218
синтез 217, 289
9-Метил-2,6,8-трихлорпурин 2891-Метилурамил 159З-Метил-9-фенилксантии 2659-Метил-2,6,8-трихлорпурин 2891-Метилурамил 159З-Метил-9-фенилксантии 265
9-Метил-2,6,8-трихлорпурин 289
1-Метилурамил 159
З-Метил-9-фенилксантии 265
9-Метил-2,6,8-трихлорпурин 289
1-Метилурамил 159
З-Метил-9-фенилксантии 265
1-Метнл-5-фенилтетразол 10, 26
2-Метил-5-фенилтетразол 9, 69
5-Метил-1-феиилтетразол
реакции 40, 45, 72 синтез 21
5-Метил-2-фенилтетразол, расщепление
69
Метил-(1-фенил-5-тетразол)сульфон 35 4-Метил-1-фенил тетразолтион, окислительный гидролиз 37
3-Метил-9-фенил-8-тиомочевая кислота, окисление 265
1-Метил-5-цианиминотетразолии 55
2-Метоксиаденин 140, 253
8-Метоксиаденин 253
8-Метоксикофеин
перегруппировка 296
реакции 277
синтез 252, 253, 291
5-Метокси-1-метилтетразол 50
5-Метокси-2-метилтетразол 50
8-Метоксипурин 227
5-Метокситетразол 30, 35
8-Метокси-2-тиокофеин 254
2-Метокси-1,7,9-триметилпуриндион-6,8
254, 291
8-(2-Метоксиэтокси)кофеин 253
Мочевая кислота
алкилирование 289, 291, 292
конденсации 284 и сл.
метильные производные 155 и сл.
нахождение в природе 134, 139
окисление 148
перегруппировка 297, 298
расщепление 301 и сл.
реакции 148, 235, 244, 292, 293, 298, 299
синтез 148, 149, 155, 156, 157, 160, 162, 175, 181, 198, 226, 230, 231
строение 148—150
сухая перегонка 147
Натрий-5,5'-азотетразол, окисление 77
Натрий-тетразол 9
Натрий-5-трифторметилтетразол
реакции 77
синтез 15
Натрий-5-фенилтетразол 15
Небуларин [9-(Р-п-рибофуранозил)пурин] 140
5-Нитроаминотетразол 9, 12, 21 5-Нитробарбитуровая кислота 155 8-Нитрогипоксантин 230
Нитрогуанилазид, циклизация 54, 56
8-Нитрогуанин 230
5-Нитрозоамино-1-фенилтетразол, восстановление 38
1-Нитрозо-1-метил-3-[2-(пу ринил-6-ами-
но)этил] мочевина 283
1-Нитрозо-2-метил-3-[2-(пуринил-6-тио)- этил]мочевина 283
5-Нитрозопиримидин, восстановление 164,
165
2-Нитроинозин 229, 230
8-Нитрокофеин
реакции 228
синтез 216
8-Нитроксантин 217, 230
4-Нитропиразолкарбоновая-З кислота, циклизация 328
8-Нитротеобромин
реакции 228
синтез 216
8-Нитротеофиллин
реакции 228
синтез 216, 230
5-Нитротетразол
комплексы с металлами 12 и сл.
синтез 38
Си-соль 80
6-Нитротетразолопиридин 60
8-Нитротетразолопиридин, расщепление
72
1-(п-Нитрофенил)тетразол 27, 34
2-(п-Нитрофенил)тетразол 34
1,3-бис-(п-Нитрофенил)тетразолинон-5 27
Нуклеоцидин [9-(5'-дезокси-5'-метилмер- капто-Р-п-рибофуранозил)аденин] 135
Озотетразины (2,3-дигидро-еиг<-третразины) 89
1,2,5-Оксадиазоло [3,4-6 Пиридин 72
1,3,4-Оксадиазолы 63 и сл., 164
1-Окси-7-алкилксантины 198
5-(а-Оксиалкил)тетразолы 17
6-Оксиаминопурин 246
4-Окси-6-бензил-1-изопропилпиразоло[3,
4-d]пиримидин, биологическая активность 321
2-Окси-6-бензилмеркаптопурин 248
8-(а-Оксибензил)пурины 172
5-(о-Оксибензоил)тетразол
окисление 43
синтез 21
1-Оксигипоксантин см. Гипоксантин, 1- окись
6-Окси-2,8-димеркапто-9-метил пурин 191
8-Окси-2,6-димер капто-3-метил пурин267
2-Окси-2,6-димеркаптопурин 244
2-Окси-6,8-димеркаптопурин 244
6-Окси-2,8-димеркаптопурин, реакции 239, 244
8-Окси-2,6-димеркаптопурин окисление 270 синтез 242
8-Окси-2,6-диметансульфонилпурин 269 2-Окси-6-диметиламинопурин 248
8-Окси-2,6-диметилмеркаптопурин, окисление 269
7-Окси-2,3-диметилпиразоло[1,5-а Пиримидин 334
8-Оксиизокофеин см. 1,3,9-Триметилмо- чевая кислота
4-Окси-1-изопропил-2-фенилпиразоле [3,4- (Дпиримидин 317
6-Окси-8-карбоксиметилмеркапто-2-метил- пурин 257, 307
6-Окси-2-карбоксиметилмеркаптопурин 226 8-Оксикофеин (8-окси-1,3,7-триметилпурин- дион-2,6)
реакции 234
синтез 153, 154, 230
6-Окси-2-меркапто-8-метилмеркапто-9-ме- тилпурин 191, 192
2-Окси-8-меркапто-6-метилпурин 175
2-Окси-8-меркапто-9-метилпурин 296
6-Окси-2-меркапто-7-метилпурин 196 6-Окси-2-меркапто-8-метилпурин 171 6-Окси-8-меркапто-2-метилпурин 175, 183, 245
4-Окси-6-меркаптопиразоло[3,4-d] пиримидин 322
2-Окси-6-меркаптопурин 244
2-Окси-8-меркаптопурин
реакции 254
синтез 182
6-Окси-2-меркаптопурин
окисление 163, 264, 270
реакции 244
синтез 163
6-Окси-8-Меркаптопурин 230
8-Окси-6-меркаптопурин 244
8-Окси-6-меркаптопурин-2-сульфокислота
реакции 229
синтез 224, 225
8-Окси-6-меркапто-2-фенилпурин 244
6-Окси-2,8-бис-(метансульфонил)пурин 228
8-Окси-2,6-бис-(метансульфонил) пурин 227
6-Окси-8-метиламино-2-метилмеркаптопу- рин 183
2-Окси-2-метиламинопурин 247
6-Окси-2-метиламинопурин 139, 140
8-Окси-7-метилгуаиин 139
-8-Оксиметилксантины, окисление 271
6-Окси-2-метилмеркапто-8-меркаптопурин 171, 181
6-Окси-8-метилмеркапто-2-метилпурин,
хлорирование 235
6-Окси-8-метилмеркапто-9-метилпурин 191
2-Окси-8-метилмеркаптопурин
реакции 247
синтез 254
6-Окси-2-метилмеркаптопурин 247 и сл.
6-Окси-8-метилмеркаптопурин 258
7-Оксиметилмочевая кислота 284
7-Окси-3-метилпиразоло[ 4,3-d] пиримидин
окисление 329
синтез 328
4-Окси-6-метилпиразоло[3,4-d] пиримидин 313
7-Окси-5-метилпиразоло[ 1,5-а]пиримидин 333
6-Окси-2-метилпурин 166
8-Окси-2-метилпурин 161
8-Окси-З-метилпурин 267
8-Окси-7-метилпурин 176, 183
8-Окси-9-метилпурин 174, 176, 261
6-Окси-3-метилпуринон-2-карбоновая-8 кислота 173
5-Окси-1 -метилтетразол
ацилирование 67
метилирование 50
реакции 35
синтез 35, 38
5-Окси-2-метилтетразол
метилирование 50
синтез 35
5-Окси-7-метилтетразоло[1,5-а]пиримидин, каталитическое гидрирование 78
4-Oкcи-6-мeтил-l-фeнилпиpaзoлo[3,4-d] пиримидин 320 и сл.
2-Оксипиразоло[ 1,5-а]пиримидин
реакции 332
синтез 331
4-Оксипир азоло [3,4-d] пиримидин
биологическая активность 322
синтез 313
7-Оксипиразоло[4,3-d]пиримидин 329
7-Oкcипиpaзoлo[4,3-d]пиpимидинкapбoнo- вая-3 кислота 329
2-Оксипурин, расщепление 301
8-Оксипурин
окисление 276
М-окись 276
синтез 174, 175
2-Оксипурин-2,6-дисульфоновая кислота
270
6-Оксипуринил-2-гистамин 251
6-Оксипурин-2-сульфамид 270
8-Окситеофиллин 234
5-Окситетразол
метилирование 50
синтез 35
7-Oкcи-вuг|-тpиaзoлo[4,5-d]пиpимидин, реакции 337
6-Окси-8-трифторметилпурин 174
8-Окси-2-трифторметилпурин 161
8-Оксиурацил 155
6-Окси-2-фенил-8-алкилпурины 173
3-Окси-2-фенилпиразоло[3,4-d] пиримидин 317
6-Окси-8-фенилпурин 177
5-Окси-1-фенилтетразол 35
7-Oкcи-2-фeнил-вцг|-тpиaзoлo[4,5-d]пиpими- дин 335
4-Окси-6-(п-хлорбензид)-!-изопропилпира- зoлo[3,4-d]пиpимидин, биологическая активность 321
6-Окси-9-циклогексил-8-метилпурин 191
6-(Р-Оксиэтиламино)пурин 170
7-(Р-Оксиэтил)гуанин 292
7,9-бис-(Р-Оксиэтил)гуанин 292
8-(Р-Оксиэтил)меркаптоизокофеин, гидролиз 227
6-(Р-Оксиэтил)меркаптопурин, гидролиз 227
2-Окси-1-этил-7-мет;илпуринон-6 190
7-(2'-Оксиэтил)теофиллин как диуретик 308
8-(а-Оксиэтил)теофиллин
окисление 271
синтез 271, 272
8-бцс-(Р-Оксиэтил)триазенопурин, гидролиз 231
9-(Р-Оксиэтил)-6-(о-хлорбензил)меркапто- пурины, биологическая активность 310 и сл.
Октагидро-бН, 13Н-дипиридазино [ 1,2-а;
Г,2'^]-силл-тетразины 121
5 6,8,8а, 13,14,16,16а-Октагидро-силл-тетра- зино[6,1-а;3,4-а']диизохинолин 121 и сл.
Парабановая кислота 148
Параксантии диуретическая активность 308 синтез 138, 189, 190
Пентаметилентетразол 10, 12 биологическая активность 80 и сл. кислотный гидролиз 74 комплексы с металлами 13 расщепление 45 синтез 28, 29
Пиразоло[1,5-а]пиримидины 330 — 334
Пиразоло[3,4-с1]пиримидины 313—325 биологическая активиость 320—322 4,6-дизамещенные 316 4-замещенные 316 применение 322'
расчет электронной плотности 330 реакции нуклеофильного замещения 322-324 синтез. 313—320
Пиразоло[4,3-с1] пиримидины 325—330 расчет электронной плотности 330 синтезы 325—328 физические свойства 329 и сл.
6-(2'-Пиридилметил)меркаптопурин, противоопухолевая активность 305
(а-Пиридил)-З-феиилтриазен 79 Пиримидо[5,4-^М,2,3-триазино-6,8(5Н, 7Н)-дион, 3-окись 326
9-Пропенил-1-метиладенин 291
4-(н-Пропиламино)пиразоло [3,4-^]пиримидин, биологическая активность 320 Псевдомочевая кислота синтез 148, 156, 160 циклизация 159
Псевдотиомочевая кислота 157, 158
Пурин (имидазо[4,5-</]пиримидин) 130, 131, 140
расчет электронной плотности 211 и сл. реакциониая способность 220 реакции 245
синтез 154 и сл., 202, 209, 264, 266, 267, 274
Пу рии-6-альдегид окисление 273 реакции 246, 275 синтез 273, 281
Пурин-8-альдегид 271
Пурин-2,6-дисульфонилфторид 23
Пурин ил-6-дисульфид 269
■6-Пуринилкарбоновые кислоты 255 6-Пуринилметилтиоцианат 281 {Пуринил-6)-4-оксифеиилкетон 274 Пуринилсульфамиды 283 Пуринкарбоновая-6 кислота азид 283 амид 280 гидразид 281 декарбоксилирование 274 синтез 273, 280 хлорангидрид 281
Пурин-6-сульфамид 270
Пурин-6-сульфиновая кислота, Na-соль, реакции 229
Пурин-6-сульфокислота 27, 225 Пурин-6-сульфонамид 306 Пурин-6-сульфофторид реакции 231, 270 синтез 269
Пурин-2-сульфофториды, 6-замещенные 270
Пурин-6-тиоальдегид, производные 246 Пурины алкилирование пуринового ядра 288— 293 биологическая активность 304—322 — — как диуретики 308 —■ — противовирусное действие 308 и сл.-
— — противоопухолевое действие 304— 308
константы ионизации 208 нахождение в природе 134—141 номенклатура 131—133 нумерация 130 и сл.
М-окиси 275—277
окисление 268—277 перегруппировки 294—299 расчет электронной плотиости 210— 213, 219, 220
расщепление 299—303
реакции Манниха 284 и сл.
— нуклеофильного замещения 217—268
— — — алкилмеркаптогруппы 226 и сл.
— — — — на аминогруппу 246—248
— — — алкилсульфонильной группы 227 и сл.
■— — — водородом 261—268
— — — — галогена 261—264
— — — — меркапто- и алкилмеркаптогрупп 264—268
— — галогена иа алкилокси- и алкилмеркаптогруппы 252—258
— — — —■ на аминогруппу 248—251
— — — — на галоген 237 и сл.
— — — — на другие нуклеофильные группы 225—226
— — — — на меркаптогруппу 241—243
— — — гидразиногруппы на хлор 241 — — •— диазогруппы 229 и сл.
— — — кислорода на серу 243—246 — — — меркапто- и алкилмеркаптогрупп на галоген 238—241
— — нитрогруппы 228
— — оксигруппы на галоген 234— 237
■— — последовательность атаки нуклеофильными реагентами 217—225
— — сульфокислотных и сульфино- кислотных групп 229
с реактивами Гриньяра 277 и сл.
■— сочетания 278—280
— электрофильного замещения 214—217 — — — галогена 214 и сл.
— — нитрование 216 и сл.
— — сочетание с солями диазония 215 и сл.
синтез 155—156, 162—167
— из 4,5-диаминопиримидинов 169—187 — — циклизация под действием альдегидов 182
— — — — амидинов 176, 177
— — — — ангидридов кислот и кислот 171 — 174
— — — гуанидина 176
— — — изотиоцианатов и изоцианатов 178 и сл.
— — — — мочевины 174, 175, 176
— — — ортомуравьиного эфира 169—171
— — — пятисернистого фосфора 180 и сл.
— — — сероуглерода 177 и сл.
— — — — тиомочевииы 174, 176, 176
— — — хлорокиси фосфора и фосфорной кислоты 179 и сл.
— из имидазолов 187—198
с одновремеиным замыканием пиримидинового и имидазольного колец 198—203
Пурины
спектры ИК 209
— масс-209
— УФ 208
— флуоресценции 210
— ЯМР 209 и сл.
электрохимическое восстановление 209 и сл.
Пуромиции 139, 140
7-(а-п-Рибофуранозил)аденин134, 291
9-(Р-п-Рибофуранозил)-6-алкилмеркаптопу- рины, противоопухолевая активность 306
9-(Р-п-Рибофуранозил)пурин 224, 300
М-[9-(Р-п-Рибофуранозил)пуринил-6)-Ь-ас- парагиновая кислота 140
6-Селенопурин 225
Септацидин 135 и сл.
Спонгозин [9-(Р-п-рибофуранозил)-2-меток- сиаденин] 140
Спонгопурин (1-метиладенин) 141
6-Су кцин ил аминопурин
расщепление 251
синтез 250
6-Сукциноаминопурин 140
6-Сульфаниламидопурин 282 и сл.
Теобромин 138, 139
диуретическая активность 309
иодирование 214
нитрование 216
реакции 217, 234, 235, 236, 244
синтез 164, 187, 274, 289
хлорирование 214
Теобромин-8-альдегид 271
Теоброминкарбоновая кислота, этиловый эфир 274
Теофиллин
алкилирование 292
бромирование 214
диуретическая активность 308
нахождение в природе 138, 139
нитрование 216
реакции 215, 244, 285
сиитез 164, 261, 262
Ag-соль 288, 289
Теофиллин-8-альдегид 271
Теофиллин-8-сульфокислота, Na-соль 225
Тетрааминопир имидин, циклизация 173
1,2,3,4-Тетрагидро-5Н-2,3-бензодиазепин 124
1,2,3,4-Тетрагндропурин 209, 264
1,2,3,4-Тетрагидро-силл-тетразинон-3 109
Тетрагидро-силл-тетразинтион 111 и сл.
Тетрагидротетр азол о [ 1,5-а]хиназолин, окисление 77
1,2,3,4-Тетрагидрофталазин 121
9-(2'-Тетрагндрофурфурил)-6-меркаптопу- рин 306
силл-Тетр аз ин
молекулярная структура 91 и сл.
применение 126
синтез 90 и сл.
спектры 92
силл-Тетразиндикарбоновая-3,6 кислота декарбоксилирование 90, 91 динитрил 104 синтез 91, 104
Тетразины, номенклатура 88
1,2,3,4-Тетразины (euq-тетразины) 88—90 изомеризация в 1-амино-1,2,3-триазолы
89
синтез 89 и сл.
строение 89
1,2,4,5-Тетразины (силл-тетразины) 90— 126
алкилпроизводные 94—98 арилпроизводные 98 и сл. гексагидропроизводные 116—118 с гетероциклическими заместителями
99—104
дигидропроизводные 93—112
дизамещенные 93 и сл. конденсированные 119—125 применение 125 и сл.
реакционная способность 96 и сл.
синтез 90 и сл., 94 и сл., НО и сл.
фторалкильные производные 95 и сл.
Тетразол 7, 8, 9, 11
алкилирование 44
ацилирование 62, 64, 65
реакции 45, 74
синтез 13, 36, 38, 44
п-(Тетразолил-5)-бензоил хлорид, расщепление 63
3,6-бис-(5-Тетразолил)дигидро-силл-тетра- зины, строение 104
а-(1-Тетразолил)карбоновая кислота 22
а-(1-Тетразолил)коричная кислота 22
1-Тетразолилуксусная кислота, термичес
кое расщепление 72
5-Тетразолилуксусные кислоты декарбоксилирование 72 1-замещение 23
Тетразолиноны 27,. 50
Тетразолинтионы 9, 12
мещенные, реакции 51
синтез 19, 30
Тетразолины 7, 8, 10
дипольные моменты 11
1-замещенные 19
основность 12
соли, структура 9
Тетразолия соли 7
биологическая активность 81, 82 восстановление 78 и сл.
расщепление 45
синтез 31 и сл.
Тетразолкарбоновая-5 кислота 36
Тетразоло[5,1-6]бензтиазол 60, 62
Тетразолоимидазолидин 58
Тетразолопиридазин 59
Тетразолопиридазины 25
Тетразолопиридин 7, 10, 58
восстановление 78
реакции 40, 62
синтез 19 и сл., 23
термическое расщепление 72
Тетразолопиридиндикарбоновая-5,8 кислота 40
Тетразоло[1,5-с]пиримидин, таутомерия 61 и сл.
Тетразолопиримидины 25, 50
Тетразоло[5,1-6]пурин, таутомерия 284
Тетразоло[5,1-/]пурин, таутомерия 284
Тетразоло[1,5-а]хинолин 34, 43
Тетразолы 7
алкилирование 44—51
ацилирование 62—67
биологические свойства 80—82 взаимосвязь с имидазолами 53—62 дипольные моменты 10 и сл.
изомеризация замещенных аминотетразолов 51—53
ИК-спектры 9
кислотность 11 и сл.
комплексы с металлами 12 и сл.
конденсированные 25
окислительная деградация заместителей тетразольного кольца 43 и сл.
основность 12
применение 80
бис-производные 17
реакции 34—43
синтезы 13—34
термохимические свойства 11
устойчивость к восстановителям 77—79
— к кислотам 74 и сл.
к окислителям 77
к основаниям 76 и сл.
термическая 67—74
УФ-спектр 9 и сл.
физические свойства 8 и сл.
ЯМР-спектры 53
(1,2,4,5-Тетраизопропил)гексагидро-сил м- тетразин 117
1,2,4,5-Тетра(карбоксиэтил)гексагидро- силл-тетразин 118
Тетраметилдезоксимочевая кислота 267
Тетраметил ксантин (8-метил изокофеин)
реакции 271
синтез 187
1,3,7,9-Тетраметилмочевая кислота
расщепление 299
синтез 140, 154, 292, 296
1,3,6,8-Тетраметил-2,4,5,7-(1Н,ЗН,6Н,7Н)- пиримидо[5,4-й]птеридитетраон 184, 185
Тетраметил-8-тиомочевая кислота 267
Тетрафеи ил-1,4-дигидро-силл-тетра- зин ИЗ
1,2-бис-(2,3,3,3-Тетрафторпропионил)гид- разин 95
3,6-бис-( 1,2,2,2-Тетрафторэтил)-1,2-дигид- ро-силл-тетразин 95
3,6-бис-(1,2,2,2-Тетрафторэтил)-силж-тет- разин 97
1,2,4,5-Тетра-(1-цианоциклогексил)гекса- гидро-силл-тетразии 117
1,3,4-Тиадиазолы 63
3,6-бис-(2-Т иазолил)-1,2-дигидро-силл-тет- разин, окисление 103
3,6-бис-(2-Т иазол ил)-силл-тетразины 103
Тиазоло[5,4-с1]пиримидин 178, 181
Тиазоло[3,2-й]тетразол 62
1,2,3,5-Тиатриазоло [5,4-а] пиридин, 3-окись
23
Тиатриазолы, структура 30
2-Тиокофеин 187
2-Тиомочевая кислота, биологическая активность 311
6-Тиомочевая кислота, биологическая активность 311
8-Тиомочевая кислота, биологическая активность 311
5-Т иоформиламинопиримидин, циклизация 166
6-Тиоцианпурин 226
Тоголамин 142
Токсофлавин (пиримидотриазин) 141
б-(п-Толил) тетразол
ацилирование 63
кислотный гидролиз 75
синтез 24
5-(п-Толуолсульфамидо)тетразол 76
1,4-бис-(п-Толуолсульфонил)-3,6-дифенил-
1,4-дигидро-силл-тетразин 113
Тpay бе синтез 162—164
модификации 164—167
2,6,8-Триазидо-7-метилпурин 251 и сл.
виц-Триазоло[4,5-б] пиримидины 334—339 синтезы 334—336
силл-Триазоло [3,4-/]пурин 283, 284
силл-Триазоло [5,1-1]пурин 283, 284
симм-Триазоло [2,3-а]-силл-триазины 339 И СЛ.
1,2,4-Триазолы 64
Триакантин [3-(у, у-диметилаллил)аденин], 142
4,5,6-Триамино-2-меркаптопиримидин 164
2,6,8-Триамино-7-метилпурин 252
2,4,5-Триамино-6-оксипиримидин восстановление 164 циклизация 171, 172, 173, 175
4,5,6-Триамиио-2-оксипиримидин, циклизация 181
2,4,5-Триаминопиримидин, циклизация 181
4,5,6,-Триаминопиримидины, циклизация 166, 167, 168, 169 и сл.
2,6,8-Триаминопурин 215
2,4,6-Триамино-силл-триазин, циклизация 168
2,6,8-Трибромпурин 241
2,6,8-Три-(н-гексиламино)пурин 250
2,6,8-Тригидразинопурин
реакции 251, 252
синтез 250, 251, 252
2,6,8-Тримеркапто-7-метилпурин 241
2,6,8-Тримеркаптопурин
бромирование 241
метилирование 256
синтез 241, 244
хлорирование 239, 240
2,6,8-Три(метансульфонил)пурин
реакции 227, 228
синтез 269
2,4,5-Триметиламино-6-оксипиримидин 165
6-Триметиламинопуринхлорид 306
Триметилентетразол 22, 58
1,3,9-Триметилксантин-8-альдегид 271
2,6,8-Три(метилмеркапто)пурин
окисление 269
синтез 256
хлорирование 239
1,3,7-Триметилмочевая кислота
реакции 253, 254
синтез 159
1,3,9-Триметилмочевая кислота 227
1,7,9-Триметилмочевая кислота 254
2,3,6-Триметилпиразоло[1,5-а] пиримидин 334
2,5,7-Триметилпиразоло [3,4-d] пиримидин- дион-4,6 320
1,3,7-Триметилпсевдомочевая кислота 153, 154
1,3,7-Триметилпуриндион-2,6 171
1,7,9-Триметилпуриндион-2,6-карбоновая-8 кислота, этиловый эфир 274
1,3,7-Триметилпуриндитион-2,6 243
1,3,7-Триметилпуринон-2-тион-6 243
-Триметилсилилтетразол синтез 45
термическое расщепление 74
-Триметилсили л-5-триметилсил и ламинотетразол
синтез 49
термическое расщепление 73 '2-Триметилсилил-5-фенилтетразол 45 1,3,6-Триметилтиазоло[2,3-^]пуриндион-2,4
256
Триметил-8-тиомочевая кислота 266
1,3,7-Триметилурамил 154
5-Триметоксифенилтетразол, алкилирование 45
Тримочевая кислота, диуретическая активность 308
2,4,6-Трифенилтриазин 68, 69
2,4,6-Трифенил-силл-триазин 113
Трифенилтриазол 71 Трифенилформазан 115
3,5-бис-(Трифторалкил)-1,2,4,5-тетразины 96
6-Трифторметилпиразоло[3,4-с1] пиримидины 319, 320
8-Трифторметил-6-метилпурин 171, 274
5-Трифторметилтетразол, комплексы с металлами 12 и сл.
бис-(Трифторметил)тетразолин 19
1,2-бис-(Трифторметил)-3,3,6,6-тетраметил- тетрагидро-силл-тетразин 116
2,6,8-Трифурфуриламинопурин 250 8-Трихлорметилкофеин 274 6-Трихлорметилпурин 273, 274 2,6,8-Трихлор-7-метилпурин
восстановление 263
реакции 218, 223, 241, 251, 252, 253
синтез 234
2,6,8-Трихлор-9-метилпурин
реакции 218, 223
синтез 234
■8-Трихлорметилтеобромин 274
2,6,8-Трихлорпурин
биологическая активность 308
восстановление 264
иодирование 237
каталитическое дехлорирование 264
метилирование 289
реакции 151, 152, 154, 218, 219 и сл., 221, 222, 224, 241, 243, 250, 251, 253, 262
синтез 150, 152, 154, 235, 239
‘2,6,8-Трихлор-9-(тетрагидропиранил-2)-пу- рин 222
2,6,8-Трихлор-9-фенилпурин, реакции 222, 263
л-Уразины 108 и сл.
Урамил
реакции 148, 156, 157
синтез 155, 157
5-(Фенантрил-1)-1 -фенилтетр азол,кислот
ное расщепление 74 и сл.
1-Фенацилтетразол 34
2-Фениладенин 201
1-Фенилазотетразол 39
2-Фенилазотетразол 39
2-Фенил-4Н-3,1-бензоксазинон-4 73
6-(7'-Фенил)гептиламинопурин, биологическая активность 309
9-Фенилиодпурин 237
8-Фенилксантин 168
9-Фен ил ксантин (2,6-диокси-9-феиилпурин) реакции 244 синтез 158 хлорирование 236
1-Фенил-5-меркаптотетразол 37
5-Фенил-2-метил-силл-тетразол, термиче
ское расщепление 71
9-Фенилмочевая кислота 157, 178, 266 1-Фенил-5,2'-полиметилентетразолы 10 6-Фенилпурин 278
7-Фенилпурин 203, 300
8-Фенилпурин 179
9-Фенилпурины 263
8-Фенилтеофиллин 183, 185
1-Фенилтетразол 9
5-замещенный 34, 36
нитрование 34
расщепление 65
реакции 34, 36
синтез 35, 42
5-сульфамид 35
2-Фенилтетразол 9
нитрование 34
5-Фенилтетразол 9 ацилирование 63—65 кислотный гидролиз 74 реакции 45 синтез 15, 21, 23, 33 термическое расщепление 68 и сл., 113 устойчивость к основаниям 76
1-Фенил-3-(5-тетразолил)гуаиидин 54 бис-(2-Фенил-5-тетразолил)мочевина 43.
1-Фенил-5-тетразолилгидрохинон 37 5-Фенил-2-(5-тетразолил)тетразол 106 1-Фенил-5-тетразолилтиоуксусная кислота
80
4-Фенил-1-[2-(5-тетразолил)этил] пиперазин, биологическая активность 81
1-Фенилтетразолинтион 13, 80
1-Фенилтетразолкар боновая-5кислота,
соли, декарбоксилирование 36
2-Фенилтетразол карбоновая-5кислота
30
З-Фенилтетразолопиридинийбромид 10, 79
-Фенил-5-тетразолосульфамид, биологическая активность 81
1-Фенил-5-тетразолсульфокислота 35 1-Фенилтетразол-5-уксусная кислота 40 9-Фенил-8-тиомочевая кислота 266 3-Фенил-5-(и-толил)-1,2,4-триазол 69 1-Фенил-5-цианиминотетразолин 53 8-Феноксикофеин 253 6-Феноксипурин 253
5-Фенокси-1-фенилтетразол, гидролиз 35
Формазаны
окисление 31, 32
синтез 79
4-Формиламиноимидазол кар боновая-5 кислота
N-бензиламид, циклизация 194, 195 циклизация 197
5-Формиламинопиримидины синтез 165 циклизация 168
2-Фтораденин 229
3,6-бис-(Фторалкил)-1,2-дигидро-силл-тет- разииы
применение 126
синтез 95
4-Фтор-5-амино-6-метиламинопиримидин, циклизация 169
6-Фтор-2-амино-9-(2',3',5'-триацетил-Р- п-рибофуранозил)пурин 238
2-Фтор-6-бензилмеркапто-9-(Р-п-рибофура-
нозил)пурин 230
2-Фтор-6-бензилокси-9-(Р-п-рибофурано- зил)пурин 230, 252
6-Фтор-9-бензилпурин 237
2-Фтор-6-метилпурин 229
6-Фтор-9-метилпурин 169
8-Фтор-9-метилпурин 238
3,6-бис-(4-Фторфенил)-силл-тетразин 126
3,6-бис-(2-Фурил)- 1,2-дигидро-сил м-тетразин 103
4-Фурфуриламино-5,6-диаминопиримидин, циклизация 170
2-Хлораденин
кислотный гидролиз 224
1-окись 276
8-Хлораденин 230, 253
2-Хлораденозин
реакции 253
синтез 252, 263, 264
6-Хлор-9-алкилпурины, реакции 251, 264
6-Хлор-5-амино-4-метиламинопиримидин, циклизация 169
6-Хлор-4-амино-1-метилпиразоло[3,4-с1]-пи- римидин, перегруппировка 233
2-Хлор-6-амино-7-метилпурин
перегруппировка 294
реакции 249
синтез 249
'6-Хлор-2-амино-8-оксипурин 237
8-Хлор-6-амино-2-оксипурин 220
■6-Х лop-4-aминoпиpaзoлo[3,4-d] пиримидин 323
•6-Хлор-2-аминопурин
иодирование 237
реакции 225, 254
синтез 239
•6-Хлор-2-амино-9-(Р-п-рибофуранозил)пу- рин 240
7-Х лор-8-аминотетразоло[ 1,5-с]пиримидин, циклизация 59
6-Хлор-2-амино-6-фенилпурин 236
■6-Хлор-2-амино-8-фенилпурин 179
2-(2'-Х лор-4'-аминофенил)-5-фенилтетра- зол 26
8-(п-Хлоранилин)-2,6-дихлорпурин 221
1-(п-Хлорбензил)-5-имино-4-октилтетра- золин, биологическая активность 81
■б-Хлор-9-бензилпурин, фторирование 237
-2-Хлор-4,5-диаминопиримидин, дехлори- роваине 169
6-Хлор-4,5-диаминопиримидин дехлорирование 169
циклизация 169, 174, 337
2-Хлор-6,8-дииодпурин 237, 262
2-Хлор-6,8-димеркаптопурин
реакции 267
синтез 243
8-Хлор-6-диметиламино-2-метансульфонил- пурин 228
6-хлор-2,8-ди(метилмеркапто)пурин 236
8-Xлор-2,б-ди(метилмеркапто)пурин 258
7-Хлор-2,3-диметилпиразоло[1,5-а]пирими- дин 334
6-Хлор-2,6-диметил пурин, восстановление 264
6-Хлор-2,8-диметнлпурин 236
6-Хлор-7,9-диметилпуринон-8 289
6-Хлор-2,8-диоксипурин 239
2-Х лор-6-ди(оксиэтил)амино-7-метилпур ин 249
2-Хлор-6-(у-диэтиламинопропиламино)-7- метилпурин 249
2-Хлор-6,8-диэтокси-7-метилпурин 218, 222, 253
8-Хлор-2,6-диэтоксипурин
реакции 230
синтез 219, 222, 253
8-Хлоркофеин
восстановление 263
реакции 225, 226, 242, 248, 249, 252, 253, 257
синтез 214, 234, 241
8-Хлорксантин
восстановление 262
реакции 224, 235
синтез 220, 230, 235
2-Хлор-6-меркапто-7-метилпурин 241, 262
2-Хлор-6-меркаптопурин 243
6-Хлор-2,8-бис-(метансульфонил)пурин 228 8-Хлор-2,6-бис-(метансульфонил)пурин 228 2-Хлор-7-метиладенин, дехлорирование 262 2-Хлор-6-метиламино-7-метилпурин, перегруппировка 294 ,и сл.
8-Хлор-6-метил аминопурин
реакции 243, 249
синтез 249
2-Хлор-7-метилгипоксантин, дехлорирование 262
6-Хлор-2-метилмеркаптопурин 236
6-X л ор-8-метил меркаптопурин
реакции 246
синтез 236, 258
8-Хлор-2-метилмеркаптопурин 236
8-Хлор-6-метилмеркаптопурин
реакции 242
синтез 236, 257, 258
6-Хлор-8-метилмеркапто-2-метилпурин 236 6-Х лор-4-метилмеркаптопир азоло [3,4-d]- пиримидин 323
7-Хлор-З-метилпиразоло [4,3-d] пиримидин 329
5-Х лор-7-метил пиразол о [4,3-d] пиримидин - карбоновая-3 кислота, этиловый эфир 326
6-Хлор-2-метил-8-пропилпурин 236
2-Хлор-7-метилпурин 263
2-Хлор-9-метилпурин, реакции 223, 224
6-Хлорметилпурин, реакции 223, 281
6-Хлор-2-метилпурин
восстановление 264
синтез 236
6-Хлор-З-метилпурин 241
6-Хлор-7-метилпурин
реакции 223, 291
синтез 236
6-Хлор-9-метилпурин 169, 236, 304
8-Хлор-9-метилпурин 223
7-Хлорметилтеофиллин 285
5-Хлор-7-метилтетразоло[1,5-а]пирими-
дин 60
5-Хлорметил-1-фенилтетразол 41, 42
6-Хлор-4-метоксипир азоло [3,4-</]пирими- дин
реакции 323 и сл.
синтез 322
2-Хлор-6-метокси-9-(Р-в-рибофуранозил)- пурии 252
6-Хлормочевая кислота, биологическая активность 311
5-(5-Хлор-2-оксибензоил)тетразол 21
2-Хлор-8-окси-6-меркаптопурин
реакции 225
синтез 242
2-Хлор-6-окси-7-метилпурин 294
2-Хлор-6-оксипурин 251
6-Хлор-8-оксипурин 220 224
8-Хлор-6-оксипурин 224
6-Хлор-8-оксипурин-2-сульфокислота
реакции 224 и сл., 229
синтез 240
8-Хлорпараксантин
дехлорирование 263■
реакции 249
синтез 234
4-Хлорпиразоло[3,4-</]пиримидин 314
2-Хлорпурин
метилирование 289
реакции 223
синтез 230, 239, 262, 267
6-Хлорпурин
восстановление 264
иодирование 237
9-замещенный, реакции 242
метилирование 289
применение 304
реакции 170, 224, 225, 226, 240, 242,
246 и сл., 249, 250, 253, 257, 269, 278, 283, 306
синтез 24, 169, 229, 236, 237, 239
8-Хлорпурин
метилирование 289
синтез 239
6- Xлор пур ин -2-сульфон илфтор ид 231
6-Хлор-9-(Р-п-рибофуранозил)пурин
240
8-Хлортеобромин 214, 234
8-Хлортеофиллин
дехлорирование 263
реакции 225, 249, 261, 262
синтез 234
6-Хлор-9-(2'-тетрагидропиранил)пурин, реакции 225, 302
6-Хлор-9-(тетрагидро-2-фурил)пурин, расщепление 302
5-Хлортетразол
комплексы с металлами 12 и сл.
реакции 35
8-Хлор-2-тиокофеин 254
7-Хлор-виг(-триазоло[4,5-</]пиримидин 337 8-Хлор-2-трифторметилпурин 236
9-(Хлорфенил)мочевые кислоты 157
5-Хлор-1-фенилтетразол 38
8-Хлор-7-хлорметилкофеин, восстановление 263
2-Хлор-9-(2-хлорэтил)пуринкарбоновая-6
кислота, метиловый эфир 180
4-Хлор-5-циан-2-диметиламинопиримидин, циклизация 319
6-Хлор-9-цианэтилпурин 289
2-Хлор-6-этиленимино-7-метилпурин 249
8-Хлор-З-этилксантин
реакции 242
синтез 234, 235
6-(2-Хлорэтил) меркаптопурин, циклизация 284
6-Хлор-8-этил-2-метилпурин 236
8-[бис-(2'-Хлорэтил)триазено]гуанин 279
8-[бис-(2'-Хлорэтил)триазено] ксантин 279
8-[бис-(2'-Хлорэтил)триазено]теофиллин, противоопухолевая активность 307
8-Хлор-2-этокси-6-(ди-н-бутиламино)пурин 230
2-Хлор-6-этокси-7-метилпурин 253
-Циан-1,4-дифенил-1,4-гидраз ино-2,3-диа- зобутадиен 99
Цианилгуанилазиды, циклизация 54 и сл., 56
5-Циан имино-1,4-диметилтетразолин4 7:
5-Циан иминотетразолин,дикатионные
соли 47, 54, 57
8-Цианкофеин
реакция 277
синтез 225, 277
5-(М-Циан-М-метиламино)-2-метилтетразол синтез 47, 56
К-соль, реакции 56 и сл.
5-(М-Цианметиламино) тетразол, К-соль, метилирование 46, 48
М-Циан-М'-метилгуанилазид 55
6-Цианпурин '
восстановление 281
гидролиз 231, 280'
реакции 281
синтез 225
5-Циантетразол
синтез 24
Ag-соль, алкилирование 45
5-Циан-2-фенилтетразол 8
реакции 43
синтез 25
1-(Р-Цианэтил)-5-аминотетразол 48
2-ф-Цианэтил)-5-аминотетразол 48
4-Циклоалкиламинотетразоло[1,5-с]хина-
золины, таутомерия 60
1-Циклогексил-5-(1'-окси-2'-метилпропил)- тетразол 17
Циклогептатр иен илтетразолы, 1-замещенные 18
Шидловин 142
Шмидта реакция 27 и сл.
Штолле метод синтеза симм-тетр аз инов 94
5-Этиламинобарбитуровая кислота 160
5-Этиламинотетразол, перегруппировка 52
8-Этилкофеин 297
8-Этилксантин 168
6-Этилмеркаптопурин, гидролиз 227
8-Этилмеркаптотеобромин 254, 255
8-Этилмеркаптотеофиллин 255
4-Этил-6-метилтиазоло[2,3-/]пурин 256
7-Этил-9-метил-8-тиомочевая кислота 160
З-Этилмочевая кислота 235
9-Этилмочевая кислота 157
3,6-бис-[4-(2'-Этилпиридил) ]-1,2-дигидро- сильи-тетразин 101
1-Этилпурин 284
1-Этилтетразол 10, 12
2-Этилтетразол 11, 12
З-Этил-8-тиомочевая кислота 242
Этилтиотетразол 9
9-Этил-1,3,7-триметилмочевая кислота 296
8-Этоксикофеин
гидролиз 230
перегруппировка 296, 297
реакции 277
синтез 154, 252, 254
2-Этокси-9-метиладенин 253
5-Этокситетразол 30
СОДЕРЖАНИЕ
Предисловие к английскому изданию . . - 5
Глава 1
Тетразолы
'Ф. Р. Бенсон
Введение 7
Физические свойства тетразолов 8
Кислотность, основность, соли и комплексытетразолов 11
Синтезы 13
Реакции 34
Применение тетразолов (за исключениемпримененияв биологии) 80
Биологические свойства 80
Литература 82
Глава 2
Тетразины и конденсированные системы,содержащие тетразиновые кольца
В. П. Вистрач
Введение ?8
1,2,3,4- или вш^-тетразины 88
1,2,4,5- или силш-тетразины 90
силсм-Тетразин 90
3,6-Дизамещенные силои-тетразины и их 1,2-дигидропроизводные 92 1,4-Дигидро-силои-тетразины 112
Тетрагидро-силси-тетразины 116
Гексагидро-смлг-тетразины 116
Конденсированные силои-тетразиновые системы 119
Применение силл-тетразинов 125
Литература' 126
Глава 3
Пурины и родственные циклические системы
Р. К- Робинс
Введение и номенклатура 130
Нахождение различных пуриноввприроде 134
Литература 142
Первые сведения о простейших пуринах и классические синтезы
Э. Фишера 147
Установление структурымочевойкислоты 147
Классические доказательства структуры аденина, гипоксантина гуанина и ксантина 150
Строение кофеина 152
Синтез пурина 154
Общие методы синтеза пуринов 155
Получение пуринов из производных пиримидина 155
Получение пуринов из имидазолов 187
Синтез пуринов, включающий одновременное замыкание пиримидинового и имидазольного циклов 198
Литература 203
Физические, спектральные и электрохимические свойства пуринов 208 Литература 210
Нуклеофильное и электрофильное замещениев пуриновом ядре 210
Расчет электронной плотности 210
Электрофильное замещение 214
Нуклеофильное замещение 217
Литература 232'
Нуклеофильное замещение функциональных групп 234
Введение атома галогена 234
Прямое введение меркаптогруппы 241
Получение аминопуринов путем реакций прямого нуклеофильного замещения 246
Алкокси- и алкилмеркаптопурины 252
Литература 258
Другие реакции функциональных групп 261
Замена функциональных групп водородом 261
Окисление пуриновых производных 268
Реакция с гриньяровскими реагентами 277
Реакции сочетания производных 8-диазопурина 278
Пурины с различными функциональными группами .....280
Пурины и реакция Манниха 284
Литература 286
Алкилирование пуринового ядра 288
Литература 293
Перегруппировки и раскрытие цикла в соединениях пуринового ряда 294
Перегруппировки 294
Расщепление различных пуринов, 299
Литература 303
Значение пуринов в биохимии и медицине 304
Пуриныкак противоопухолевые средства 304
Пуриныкак диуретики 308
Пурины,обладающие противовирусным действием 308
Пурины, обладающие иной биологической активностью . . .309
Литература 311
Пиразоло[3,4-^]пиримидины 313
Синтез пиразоло[3,4-^]пиримидинов 313
Пиразоло[3,4-^]пнримидины, представляющие особый интерес 320
Нуклеофильное замещение в пиразоло[3,4-^]пиримидинах . . .322
Литература 324
Пиразоло[4,3-^]пиримидины 325
Литература 330
Пиразоло[1,5-а]пиримидины 330
Литература 334
виц-Триазоло|4,5-г1]пиримидины 334
Литература . . .339
сим>и-Триазоло[2,3-а]-силои-триазины 339
Литература 340
Предметный указатель--....341
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Том 8
Редактор Г. Б. Шкляева
Художник В. М. Новоселова
Художественный редактор
Н. А. Фильчагина
Технический редактор Н. В. Соколова
Корректор Л. Г. Чучукина
Сдано в производство 28/XI 1968 г.
Подписано к печати 29/V 1969 г.
Бумага № 1 70х 1081/ig—11,38 бум. л.
Усл.-печ. л. 31,85
Уч.-изд. л. 30,17. Изд. № 3/4755
Цена 3 р. 22 к. Зак. № 617
ИЗДАТЕЛЬСТВО «МИР»
Москва, 1-й Рижский пер., 2
Московская типография № 1 6Главполиграфпрома •Комитета по печати при Совете
Министров СССР
Москва, Трехпрудный пер., 9
Ч /'=Lch3 I СНN- - N
XIII
ИЗДАТЕЛЬСТВО
«М И Р»
HETEROCYCLICCOMPOUNDS
Volume 8
Tetrazoles, Tetrazines, and Purinesand Related Ring Systems
Edited by
ROBERT C. ELDERFIELDUniversity of Michigan
JOHN WILEY & SONS
NEW YORK • LONDON • SY. D N_E Y
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕСОЕДИНЕНИЯ
том 8
Под редакцией
Р. ЭЛЬДЕРФИЛЬДА
Перевод с английского
доктора хим. наук В. Г. ЯШУНСКОГО
ИЗДАТЕЛЬСТВО «МИР»
Москва, 1969
УДК 547.7/.S
Очередной том серии монографий по химии гетероциклических соединений — единственного систематического источника обширного материала о сложном и многообразном классе органических соединений — гетероциклах. Данный том включает обзорный материал по химии гетероциклических соединений, содержащих четыре атома азота в кольце или в двух конденсированных циклах — тетразолов, тетразинов и пуринов. Основное место в книге занимает обзор по химии пуринов — соединений, привлекающих в последнее время все большее внимание химиков, биохимиков, бцологов, генетиков, биофизиков.
Книга предназначена для химиков-органиков и биохимиков — научных работников, аспирантов и студентов.
Редакция литературы по химии
Инд. 2-5-3 76-69