Книга
← К списку книгЗагрузка разделов…
активнаАктивные записи участвуют в каталоге и синках. Неактивная книга скрыта, но не удалена из базы.
Книга
ПРЕДИСЛОВИЕ ЭЛЬДЕРФИЛЬДАК РУССКОМУ ИЗДАНИЮ
Мне доставляет большое удовольствие написать предисловие к русскому изданию седьмого тома «Гетероциклических соединений».
Когда в 1949 г. была начата публикация этого издания, то предполагалось выпустить не более трех томов критического, но не энциклопедического характера. В дальнейшем стало ясно, что уложиться в такой объем не удастся. В настоящее время число томов этой серии достигло семи и готовится к изданию восьмой том. Однако по возможности сохранен первоначальный замысел — дать критическую оценку значительного и все возрастающего числа работ, посвященных химии гетероциклических соединений, этого важного раздела органической химии. Читатель не найдет в этом труде перечисления всех тех гетероциклических соединений, описание которых имеется в соответствующих изданиях. Мы постарались лишь проиллюстрировать основные положения путем тщательного подбора примеров.
При издании настоящего тома снова возникла проблема номенклатуры, которая, насколько возможно, отвечает принятой в Chemical Abstracts. При применении другой номенклатуры это всегда оговаривается. Двойные связи в кольце обозначены на всех структурных формулах, но атомы водорода кольца не приводятся, за исключением тех случаев, когда это вызвано требованиями наглядности. •
Мне приятно поблагодарить всех тех, кто способствовал выходу в свет этого тома. Я благодарен также моей жене за неоценимую помощь при чтении корректур и подготовке указателя. Мы очень ценим, что русские коллеги признали это издание заслуживающим перевода, и искренне надеемся, что наше сотрудничество будет способствовать лучшему взаимопониманию.
Ann Arbor, Michigan,январь 1964 г.Ann Arbor, Michigan,январь 1964 г.Роберт Эльдерфильд
Ann Arbor, Michigan,январь 1964 г.
Ann Arbor, Michigan,январь 1964 г.
Глава I
СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ДВА ГЕТЕРОАТОМА КИСЛОРОДАВ РАЗЛИЧНЫХ КОЛЬЦАХ
■ У. Б. Валли
ВВЕДЕНИЕ
В настоящей главе рассматриваются гетероциклические соединения, содержащие лишь кислород в качестве гетероатома и имеющие два (или более) таких атомов. Этот класс соединений включает большое количество природных веществ, в том числе и обладающих биологической активностью. Разрозненные сведения, имеющиеся в отношении соединений этой группы, сведены воедино в настоящей главе, где рассматриваются синтез и расщепление как природных, так и синтетических Представителей этого ряда.
Рассматриваемые соединения пй возможности расположены в порядке возрастания сложности молекулы; соединения с пятичленными гетероциклами предшествуют шестичленным гетероциклическим системам, хотя в некоторых случаях имеются вынужденные отклонения от этого порядка.
ФУРАНОФУРАНЫ. БИСФУРАНОИДНЫЕ ЛИГНАНЫ
Многие фуранофураны встречаются в природе и образуют группу бисфу- раноидных лигнанов, в свою очередь состоящую из двух подгрупп: одна из них включает соединения, содержащие метилендиоксигруппы в 3-, 4-, 3'- и 4'- положениях, а другая — соединения, имеющие в тех же положениях метоксильные или гидроксильные группы. К первому классу относятся сезамин (I) [1, 2] и сезамолин (II) [31, содержащийся в семенах сезама и в сезамовом масле, а также изосезамин [4], L-сезамин [5] и азаринин [6] (I) (эпи-Ь-сеза- мин), первоначально названный ксантоксилом S [7], который встречается во многих растениях, произрастающих в Азии, и в коре колючего ясеня Xanthoxylum americanum Mill. .
Второй класс включает пинорезинол [8] (III, R = ОН, R' = СН3О), входящий в состав смолистых выделений различных хвойных, и эвдесмин [9 ] (III, R = ОН, R' = СН3О), выделенный из камеди эвкалипта.
Деметиленирование сезамина, сопровождающееся метилированием, дало возможность установить определенную связь между обеими группами соединений. Например, D-сезамин был превращен таким путем в оптический антипод эвдесмина, О-диметиловый эфир D-пинорезинола [101. Аналогичным образом L-азаринин был превращен в L-эвдесмин.
Этим соединениям посвящено большое число работ (см. библиографию в обзоре Карнмальм и др. [3]). В настоящей главе приведены только данные, характеризующие конечные стадии определения их строения.
Общие черты структуры этих веществ были установлены: а) окислением, в результате которого образуется пиперониловая или вератровая кислота совместно с ди-у-лактоном а,р-бпс-(оксиметил)янтарной кислоты (VI), и б) расщеплением азотной кислотой, иногда с предварительным бромированием, в результате чего образуются нитро- или бромнитрофенолы. Например,
L-азаринин [6] и сезамин [1] при расщеплении концентрированной азотной кислотой превращаются в метиленовый эфир 4-нитропирокатехина (IV). Окисление перманганатом привело к получению пиперониловой кислоты. Аналогичным путем О-диметиловый эфир пинорезинола (полученный из пино- резинола и щелочного раствора диметилсульфата) и эвдесмин образуют с дымящей азотной кислотой 4,5-динитровератрол (V), а при окислении перманганатом дают вератровую кислоту.
VI
Подтверждением этих данных явилось гидрирование азаринина и сезами- на, сопровождающееся расщеплением тетрагидрофуранового кольца [11] (ср. гомоптерокарпин иптерокарпин, стр. 47, и ротенон, стр. 117) и образованием 1,4-дигликоля (Via), представляющего собой антипод продукта гидрирования природного соединения альдегида кубебина.
Основным препятствием на пути к полному выяснению строения этих веществ служит наличие у них четырех асимметрических центров (атомы углерода в положении 1, 2, 3 и 4 в формулах I и II), в связи с чем возникают стереохимические проблемы такого же порядка, как и в случае биотина (т. I, стр. 199).
Эвдесмин(a]D—68°L-АзарининCH2R[a]D — 122cI' П +HC!1+H 2CH <L-СезаминI (изоазаринин)CH2OH [aJo —68°Эвдесмин(a]D—68°L-АзарининCH2R[a]D — 122cI' П +HC!1+H 2CH <L-СезаминI (изоазаринин)CH2OH [aJo —68°При кипячении со спиртовым раствором хлористого водорода природный сезамин частично превращается в изосезамин, что считают результатом эпимеризации асимметрических центров 1 или 4. Эта реакция, будучи обратимой, приводит к образованию равновесной смеси сезамина и изосезамина независимо от того, какое вещество служит исходным. Азаринин является оптическим антиподом изосезамина и при обработке кипящим спиртовым раствором хлористого водорода образует подобным же образом равновесную смесь изосезамина и L-сезамина [6]. Схематически это превращение изображено ниже.
Эвдесмин
(a]D—68°
L-Азаринин
CH2R[a]D — 122c
I' П +HC!
1+H 2
CH <L-Сезамин
I (изоазаринин)
CH2OH [aJo —68°
Эвдесмин
(a]D—68°
L-Азаринин
CH2R[a]D — 122c
I' П +HC!
1+H 2
CH <L-Сезамин
I (изоазаринин)
CH2OH [aJo —68°
О-Диметиловый эфир D-пинорезинола
D-Сезамин [a]D + 68°RCH2
^+HCII
+H2 IИзосезамин> CH 1а1в + 122°|
.CH2OH
Via
Лактон (VI), получаемый окислением сезамолина, сезамина и пиноре- зинола, оптически активен и поэтому должен быть г^нс-лактоном 112], что находится в соответствии с общим выводом о слишком большом напряжении, препятствующем существованию транс-лактона 15, 12].
Следовательно, строение этих бисфураноидов можно представить формулами VI6, Via или VIr. .
Эрдтман [8] и Грипенберг [13] показали, что пинорезинол и эвдесмин «симметричны» и поэтому должны быть представлены структурами VI6 и Via, тогда как эпипинорезинол (VIr) не является «симметричным» [13].
Указанные соотношения приведены ниже. Сезамолин, как было показано, имеет ацетальную структуру (II) [3—5], афарагол идентичен DL-сезамину [31.
«Симметричные»L-Сезамин«Симметричные»L-СезаминL-ЭвдесминL-ЭвдесминD-СезаминD-Сезамин«Несимметричные» L-Азаринин L-Эпиэвдесмин* D-Изосезамин«Несимметричные» L-Азаринин L-Эпиэвдесмин* D-Изосезамин
«Симметричные»
L-Сезамин
«Симметричные»
L-Сезамин
L-Эвдесмин
L-Эвдесмин
D-Сезамин
D-Сезамин
«Несимметричные» L-Азаринин L-Эпиэвдесмин
* D-Изосезамин
«Несимметричные» L-Азаринин L-Эпиэвдесмин
* D-Изосезамин
Диметиловый эфир D-пииорезинолаДиметиловый эфир D-пииорезинолаДиметиловый эфир D-эпипинорезинолаДиметиловый эфир D-эпипинорезинола
Диметиловый эфир D-пииорезинола
Диметиловый эфир D-пииорезинола
Диметиловый эфир D-эпипинорезинола
Диметиловый эфир D-эпипинорезинола
Синтез DL-сезамина, а следовательно, и DL-азаринина, в который первый легко может быть эпимеризован, был осуществлен [14] исходя из диэтилового эфира а,а'-дипиперонилянтарной кислоты (¥1д). Это вещество существует в кристаллической и жидкой модификациях. Восстановление последней алюмогидридом лития приводит к тетраоксисоединению (Vie), а последующее замыкание цикла с помощью разбавленной соляной кислоты дает DL- сезамин.
RCOCHCOOC2H5RCOCHCOOC2H5RCOCHCOOC2H5RCOCHCOOC2H5WWRCH —СН —СН2ОНон.ОН
RCOCHCOOC2H5
RCOCHCOOC2H5
RCOCHCOOC2H5
RCOCHCOOC2H5
W
W
/СН-СННОСН2 XR
Vie
VIIVIIФуранобензофураны. Известно сравнительно немного представителей этого класса соединений, содержащих два фурановых кольца, сконденсированных с бензольным ядром. Большинство из них синтезировано конденсацией бензоинов с двухатомными фенолами [15—18]. Взаимодействием бензоина и резорцина в присутствии концентрированной серной, кислоты получена смесь соединений VII, VIII и IX.
VII
VII
О ОVIII
CrOg
с6н5сохух/сос6н5! «НО/Х/хОН
X
СгОзСгОзCeHsCO/^^COCeHsОНCeHsCO/^^COCeHsОН
СгОз
СгОз
CeHsCO/^^COCeHs
ОН
CeHsCO/^^COCeHs
ОН
Ангулярные и линейные структуры (IX и VIII) легко можно различить при окислении хромовой кислотой, так как они образуют соответственно 2,4-дибензоил- и 4,6-дибензоилрезорцины (XI и X). При конденсации бензоина с гидрохиноном под действием 73%-ной серной кислоты в течение 15 мин при 150° образуется с небольшим выходом фуранобензофуран (XII). В аналогичных условиях из бензохинона и тимогидрохинона получают его ана-
'ОО■
на-п—/ V V С6н5НА -/ УсбН5
Н6С6Д Lc6h5 н5с6Lah5
о। о
XIIсн
Нэе/ "сНз
XIII
лог (XIII), а из бензоина и орцина — смесь ангулярного и линейного соединений (XIV и XV).
С6Н5
XIV■ XV
Подобным же образом конденсацией 1,3-диоксинафталина (XVI) с бензоином получают тетрафенилнафтодифуран (XVII). Это соединение при действии хромового ангидрида окисляется, причем фурановые кольца расщепляются и образуется 1,3-дибензоилокси-2,4-дибензоилнафталин (XVIII), который гидролизуется щелочью до 1,3-диокси-2,4-дибензоилнафталина (XIX). Таким путем устанавливается строение родоначального соединения (XVII).
с8н5
оно%
С6Н5
XVII
ОНОСОС6Н5
II
сос6н5 Na0H у/\-сосвн5
U кА °н*U кАосоСбН5
ioceH5ioceH5
Фуранобензофураны можно также синтезировать с помощью общих методов синтеза бензофуранов [19, 20]. Например, конденсация 2,4-диацетилре- зорцина (XX) с этиловым эфиром бромуксусной кислоты приводит к феноксиацетату (XXI); гидролиз его дает феноксикислоту, которая при нагревании с ацетатом натрия и уксусным ангидридом легко циклизуется и одновременно декарбоксилируется, давая 5-ацетил-4-окси-3-метилкумарон (XXII). Повторение этого процесса приводит к фуранобензофурану (XXIII), идентичному «бензодиметилдифурану» Ганча [21], которому не было приписано определенного строения.
СОСН3
С2Н6ООССН2ОХ J ^ / он
х^хсосн3
XXI
CH3COONa(CH3CO)2O
сн3 Iсн3 I^/^СОСНзXXII^/^СОСНзXXII
сн3 I
сн3 I
^/^СОСНз
XXII
^/^СОСНз
XXII
Линейный фуранобензофуран типа XXIV образуется при циклизации соответствующего дистирилкетона (XXV) в присутствии ацетата натрия и уксусного ангидрида [22]. Соединение типа XXVI синтезировано [23] конденсацией дибром-ц-ксилохинона (XXVII) с натриймалоновым эфиром. Образующийся ксилохинон (XXVIII) может быть превращен непосредственно в соединение XXVI обработкой цинковой пылью в уксусной кислоте.
О О/ \/\/ \RCH = НС— J LH = CHR
XXIV
НООССН2ОХ „ / ОСН2СООНГ|
RCH = СНСО/Х^ ХСОСН = CHR
XXV
Аналогично хинон (XXVIII) может быть восстановлен в гидрохинон (XXIX) с последующей циклизацией в фуранобензофуран (XXX) и декарбоксилированием в соединение XXVI. "
ОIIН3С—/Z—Вг сн2(Соос2н5)2Вг —1^1— СН3'XXVIIОZn вСНзСООН2f I I ОС\ / V—СНз0XXVIОIIН3С—/Z—Вг сн2(Соос2н5)2Вг —1^1— СН3'XXVIIОZn вСНзСООН2f I I ОС\ / V—СНз0XXVIоIIН3С —ZZ—СН(СООС2Н5)2(С2Н5ООС)2НССН3.ОXXVIIIоIIН3С —ZZ—СН(СООС2Н5)2(С2Н5ООС)2НССН3.ОXXVIIIонон-С2Н5ОН-со2-С2Н5ОН-со2Н3С -ZS- СН(СООС2Н5)2(С2Н5ООС)2НС СН3 онXXIX| Разб.^71^304Ос2н6ооснсZ^/ хсоосх /U<*:нсоос2н5оН3С -ZS- СН(СООС2Н5)2(С2Н5ООС)2НС СН3 онXXIX| Разб.^71^304Ос2н6ооснсZ^/ хсоосх /U<*:нсоос2н5о
О
II
Н3С—/Z—Вг сн2(Соос2н5)2
Вг —1^1— СН3'
XXVII
ОZn в
СНзСООН
2f I I
ОС\ / V—СНз
0
XXVI
О
II
Н3С—/Z—Вг сн2(Соос2н5)2
Вг —1^1— СН3'
XXVII
ОZn в
СНзСООН
2f I I
ОС\ / V—СНз
0
XXVI
о
II
Н3С —ZZ—СН(СООС2Н5)2
(С2Н5ООС)2НССН3
.О
XXVIII
о
II
Н3С —ZZ—СН(СООС2Н5)2
(С2Н5ООС)2НССН3
.О
XXVIII
он
он
-С2Н5ОН
-со2
-С2Н5ОН
-со2
Н3С -ZS- СН(СООС2Н5)2
(С2Н5ООС)2НС СН3 он
XXIX| Разб.^71^304
Ос2н6ооснсZ^/ хсоосх /U<*:нсоос2н5о
Н3С -ZS- СН(СООС2Н5)2
(С2Н5ООС)2НС СН3 он
XXIX| Разб.^71^304
Ос2н6ооснсZ^/ хсоосх /U<*:нсоос2н5о
XXX
Бензофуранобензофураны. При обработке резорцина смесью уксусного ангидрида и уксусной кислоты в соответствующих условиях образуется бензофуранобензофуран (XXXI, R = СН3) [24]. В аналогичных условиях бензоин дает дифенильный аналог (XXXI, R = С6Н5) '
RXXXIRXXXI
R
XXXI
R
XXXI
ФУРАНОКУМАРИНЫ
Введение. Фуранокумарины [25, 26] являются ядами рыб и инсектици- дами[(ср. ротенон и его производные). Растения семейств Rutaceae и Umbet- liferae служат основными источниками получения многих из встречающихся в природе представителей этой группы. Другие соединения, еще не полученные из природного сырья, синтезированы методами, разработанными для получения природных веществ. Теоретически возможно существование нескольких линейных и ангулярных фуранокумаринов изомерного строения. Однако, за исключением гальфордина и изогальфордина (стр. 29), из природного сырья были получены производные только двух из этих изомеров: а) производные псоралена (I), 2',3',7,6-фуранокумарина, линейного типа; б) производные ангелицина (II), 2',3',7,8-фуранокумарина, ангулярного типа.
III, однако представителиIII, однако представителиТакже были синтезированы фуранокумарины типа
III, однако представители
III, однако представители
других возможных типов неизвестны.
Расщепление. Основными методами расщепления, применяемыми для выяснения строения фуранокумаринов, являются следующие: 1. Гидрирование, обычно с последующим окислением. 2. Окисление. 3. Щелочное метилирование. 4. Сплавление со щелочью.
При восстановлении фуранокумаринов амальгамой натрия образуется дигидрокоричные кислоты типа IV, тогда как каталитическое гидрирование в присутствии платины или палладия приводит к быстрому насыщению связи 4',5' фуранового кольца, после которого проходит медленное восстановление а-пиронового кольца с образованием 3,4,4',5'-тетрагидрофуранокумари- нов (тип V). Раскрытие лактонного кольца при растворении в 5%-ном едком кали сопровождается образованием о-оксикоричной кислоты, которая легко гидрируется над палладием; свободные о-оксидигидрокор ичные кислоты (тип IV), полученные любым методом, могут быть превращены в соответствующие 3,4-дигидрокумарины возгонкой в вакууме или нагреванием выше температуры плавления. Дигидро- и тетрагидрофуранокумарины легко дегидрируются в фуранокумарины при нагревании с палладиевой чернью [27].
В результате окисления перманганатом калия разрушается концевой гетероцикл и образуется замещенная бензойная кислота из центрального бензольного кольца, а также жирные кислоты из ненасыщенных боковых цепей. Разрыв гетероциклов происходит также и при озонолизе; при этом из бензольного кольца образуется о-оксикарбонильный остаток и одновременно получаются кетоны и альдегиды из ненасыщённых боковых цепей. Перекись водорода в противоположность перманганату калия расщепляет а-пироновое и бензольное кольца, не затрагивая фурановое; продукты окисления выделяются в виде производных фурандикарбоновых-2,3 кислот. Окисление 3,4-дигидрофуранокумаринов азотной кислотой в течение нескольких дней при комнатной температуре приводит к образованию янтарной кислоты в результате расщепления а-пиронового кольца. Следует заметить, что атомы углерода обеих карбоксильных групп в фурандикарбоновой-2,3 кислоте и атом углерода одной из карбоксильных групп в янтарной кислоте происходят из центрального бензольного ядра.
При метилировании фуранокумаринов с помощью щелочного раствора диметилсульфата [28] раскрывается кумариновое кольцо и образуется метиловый эфир о-метоксикоричной кислоты. Последний в результате гидролиза до коричной кислоты и последующего окисления перманганатом калия дает о-метоксибензойную кислоту с одновременным расщеплением фуранового кольца. Прежде чем применять эти методы деструктивного окисления, необходимо метилировать оксифуранокумарины диазометаном.
-°. ,осн3
У СО ™sa У
I кон
/^СН^СНСООСНз
| (1) Гидролиз ^ (2) КМпО4
Х/ОСН3
^/^СООН
При сплавлении фуранокумаринов со щелочами разрушаются концевые кислородсодержащие кольца, в результате чего образуются фенолы и фенолкарбоновые кислоты (из центрального бензольного кольца).-
Известные фуранокумариновые эфиры (за исключением метиловых эфиров) весьма чувствительны к кислотам И легко расщепляются на фенольный компонент и спирт при действии ледяной уксусной кислоты, содержащей несколько капель концентрированной серной кислоты.
Синтез. Синтез многочисленных природных и большого числа не встречающихся в природе фуранокумаринов был осуществлен сочетанием нескольких методов, обычно применяемых для получения кумаринов и кумаронов. Возможны два основных пути.
Присоединение соответствующим способом а-пироновой системы к о-оксиальдегидобензофурану дает продукты с четко определенным строением. Часто применяют конденсацию по Пехману Р-кетокислот с соответствующими фенолкумаранами с последующим дегидрированием [27 ] образующихся 4',5'-дигидрофуранокумаринов. Однако этот метод нужно применять с осторожностью, потому что в результате реакции могут образоваться изомерные хромоны или смесь хромона и кумарина. Строение получающихся при этом кумаринов также неопределенно, поэтому метод синтеза не является однозначным.‘
Пристройку фурановой системы к о-оксиальдегидо- или о-оксикетоку- марину можно осуществить обычным образом действием феноксикислоты. Для этой цели наиболее пригодны различные о-оксиацилкумарины, которые дают 4'-замещенные фуранокумарины. Однако о-оксиальдегидокумарины трудно доступны, вследствие чего возможности получения таким путем фуранокумаринов, не замещенных в положении 4', весьма ограниченны.
Производные псоралена. Псорален (I), известный также под названием фикусина, содержится в Ficus carica Linn, и Psoraleacorylifolia Linn. Обработка его щелочным раствором диметилсульфата и последующее окисление образующейся р-(6-метоксибензофурано)-5-акриловой кислоты (VI) перманганатом калия приводит к резорциндикарбоновой-4,6 кислоте (VII), идентифицированной в виде тетраметилового эфира (VIII) [29], чем доказывается ее линейное строение.
/.„.осн,но\/ч/он сн,0 осн,
OYLJО
■х^хсн=снсоон ноос/х^хсоон СН3ООС/Х^ХСООСН3
VIVIIVIII
Псорален был синтезирован Шпетом [29] следующим образом: 6-оксибен- зофуран (IX) был прогидрирован в кумаран (X), а затем подвергнут по методу Пехмана конденсации с яблочной кислотой в присутствии серной кислоты,
в результате чего образовался главным образом 4',5'-дигидропсорален (Х1а). Дегидрированием над палладием на угле получен псорален (I) с примесью следов ангелицина (II). Превращение соединения IX в X до образования кумаринового кольца является необходимым вследствие чувствительности незамещенных бензофуранов к минеральным кислотам. Кумараны более
ОО- сно- сноXIXIООЯблочная кислота 4* H2SO4Яблочная кислота 4* H2SO4Pd при 170°I <Pd при 170°I <о оhY YY “о оhY YY “
О
О
- сно
- сно
XI
XI
О
О
Яблочная кислота 4* H2SO4
Яблочная кислота 4* H2SO4
Pd при 170°
I <
Pd при 170°
I <
о о
hY YY “
о о
hY YY “
Xia устойчивы к кислотам. Этот синтез не является однозначным. Робертсон с сотрудниками [30] описал другой, строго определенный путь синтеза псоралена.■
Применение метода синтеза альдегидов по Гаттерману к 6-оксикумарану (X) приводит к альдегиду (XI), который был превращен в кумарин (дигидропсорален) (Х1а) конденсацией с циануксусной кислотой с последующим гидролизом и декарбоксилированием. Дегидрирование соединения Х1а дает псорален (I). Строение альдегида (XI) было установлено восстановлением 6-окси-5-метилкумарана (XVI), идентичного образцу, приготовленному в соответствии со схемой XII XVI.
В связи с гидрированием кумаронов в кумараны следует заметить, что каталитическое гидрирование а,р-незамещенных бензофуранов проходит очень легко, но наличие карбоксильной, карбометоксильной или карбэтоксильной группы в a-положении сильно затрудняет присоединение водорода к фурановому кольцу [31]. Скелет псоралена имеется в значительном числе природных фуранокумаринов, отличающихся от псоралена только наличием гидроксильных или алкоксильных групп в положениях 5 и 8.
hox/woh нохл/он с6н5сн2ох/ ОН
II I - III - III
HgC^^HgC^^CHOHgC^^^CHO
H0\Zx/°\CH CH2HgC/XVIH0\Zx/°\CH CH2HgC/XVIXIIXIIIXIV
H0\Zx/°\CH
CH2
HgC/
XVI
H0\Zx/°\CH
CH2
HgC/
XVI
„C6H5CH2OX /ОСН2СООН
(1) Циклизация b °X/\/
*(2)-CO2I
(3) ГидрированиеH I
H3C/X^XCHO
XV
Бергаптол (XVII, R = H), 5-оксипсорален, содержится в плодах Citrus bergamia Risso. Определение его строения является-заслугой главным образом Померанца [32], Томса [33] и, в меньшей степени, Шпета [34].
Метилирование бергаптола дает метиловый эфир, бергаптен (XVII, R = СН3). Гераниловый эфир (XVII, R — геранил) — бергамоттин (называемый также бергаптином)— содержится в бергамотовом масле. При нагревании в высоком вакууме или же при обработке смесью ледяной уксусной и серной кислот бергамоттин расщепляется, образуя бергаптол и гераниловый спирт [35].
При сплавлении бергаптола с поташом разрушается концевое кольцо с образованием флороглюцина, а нитрование метилового эфира (бергаптена) в ледяной уксусной кислоте дает мононитробергаптен. При восстановлении последнего в амин с последующим окислением бихроматом калия в серной кислоте образуется хинон, идентичный ксантотоксинхинону (стр. 19).
О ОО О
О О
О О
Наличие фуранового кольца в бергаптоле, а также в аллобергаптоле (XVIII, R = Н), обладающем ангулярной структурой, доказано окислением с помощью перекиси водорода в фурандикарбоновую-2,3 кислоту. Синтез Шпета [36], дающий смесь бергаптола (XVII, R = Н) и аллобергаптола (XVIII, R = Н), не является однозначным. Исходным веществом служит 3,4,6-триацетокси кумар ан (XXII), приготовленный исходя из соединения XIX. Смесь, содержащая главным образом аллобергаптол (XVIII, R = Н), при действии диазометана дает аллобергаптен (XVIII, R = СН3) вместе с небольшим количеством бергаптола (XVII, R = Н), получающимся в результате
XVIIIXIXXXXVIIIXIXXX
XVIIIXIXXX
XVIIIXIXXX
СН.СООI II IСНОСОСНзОСОСНдXXIIСН.СООI II IСНОСОСНзОСОСНдXXII(СН3СО)2О СН3СОС1VСН3СОО 0хсн' IICOCOCHgОСОСНдXXI(СН3СО)2О СН3СОС1VСН3СОО 0хсн' IICOCOCHgОСОСНдXXI
СН.СОО
I II IСНОСОСНз
ОСОСНдXXII
СН.СОО
I II IСНОСОСНз
ОСОСНдXXII
(СН3СО)2О СН3СОС1V
СН3СОО 0хсн
' II
COCOCHg
ОСОСНдXXI
(СН3СО)2О СН3СОС1V
СН3СОО 0хсн
' II
COCOCHg
ОСОСНдXXI
конденсации 3,4,6-триацетоксикумарана (XXII) с натрийформилуксусным эфиром в присутствии этилата натрия. Следует отметить, что, когда два возможных орто-положения могут принимать участие в замыкании цикла с образованием линейной и ангулярной структур, получается почти исключительно ангулярный изомер. Этот эффект особенно заметен, когда соединение содержит флороглюциновый остаток. Положение 7 в бензофуране и положение 8 в кумарине более реакционноспособны, чем соответствующие положения 5 и 6. Превосходным доказательством этого [37] является образование исключительно 7-формилпроизводного при применении реакции Гаттермана 2 Заказ № 978
к а-замёщенным бензофуранам, производным флороглюцина (замещение в положение 5 полностью отсутствует). Робертсон описал [38] однозначный рациональный синтез бергаптена из апоксантоксилетина (XXIII) [39] (стр. 77). Конденсация соединения (XXIII) с этиловым эфиром бромуксусной кислоты в кипящем ацетоне, содержащем поташ, дает 6-формил-5-метокси-7-карбэток- симетоксикумарин (XXIV). Под действием ацетата натрия и уксусного ангидрида соответствующая кислота превращается в бергаптен.
НООНОНООНОIIОСН3ОСН3XXIIIXXIIIс2н5ооссн2ох^Х/О\
НО
ОНО
НО
ОНО
I
I
ОСН3
ОСН3
XXIII
XXIII
ОНС/^^
.ОСНз
XXIV
Робертсон с сотрудниками [31 ] описал также рациональный синтез алло- бергаптена. Сложный феноксиэфир (XXV) циклизуется в присутствии этилата натрия с образованием этилового эфира 6-бензилокси-4-метоксикумаронкар- боновой-2 кислоты (XXVI, R = СвН6СН2), который над палладиевым катализатором в присутствии водорода дебензилируется с образованием этилового эфира 6-окси-4-метоксикумаронкарбоновой-2 кислоты (XXVI, R = Н). Из него по методу Гаттермана получен альдегид (XXVII), строение которого подтверждено восстановлением и метилированием в известный этиловый эфир 4,6- диметокси-7-метилкумаронкарбоновой-2 кислоты (XXVIII). Декарбоксилирование альдегида (XXVII) приводит к 7-формил-6-окси-4-метоксикумарону
С6Н5СН2ОХ/, /ОСНгСООСгНзС6Н5СН2ОХ/, /ОСНгСООСгНзСООС2Н5СООС2Н5III ^^сноОСН3'XXVIII ^^сноОСН3'XXVсносноОСНзXXVIIОСНзXXVIIСНзCH3oxJx °Х/СООС2Н6СНзCH3oxJx °Х/СООС2Н6IIОСНзXXVIIIОСНзXXVIIIсносноОСНзXXIXОСНзXXIX
С6Н5СН2ОХ/, /ОСНгСООСгНз
С6Н5СН2ОХ/, /ОСНгСООСгНз
СООС2Н5
СООС2Н5
III ^^сно
ОСН3'
XXV
III ^^сно
ОСН3'
XXV
сно
сно
ОСНз
XXVII
ОСНз
XXVII
СНз
CH3oxJx °Х/СООС2Н6
СНз
CH3oxJx °Х/СООС2Н6
I
I
ОСНз
XXVIII
ОСНз
XXVIII
сно
сно
ОСНз
XXIX
ОСНз
XXIX
(XXXI), который при конденсации с циануксусной кислотой дает аллобер- гаптен (XVIII, R = СН3). Следует отметить, что наличие карбометоксильной группы в a-положении препятствует восстановлению фуранового кольца при каталитическом гидрировании соединения XXVI (R = С6Н5СН2) в соединение XXVI (R = Н) и соединения XXVII в соответствующий монометиловый
ОНОН'со'со
ОН
ОН
'со
'со
эфир, соединения XXVIII. Метилирование бергаптола щелочным раствором диметилсульфата дает ?{ыс-р-(4-окси-6-метоксибензофурано)-5-акриловую кис-
ОСН3 О | ООСН3 О | О
ОСН3 О | О
ОСН3 О | О
XXX XXXI
лоту (XXX), которая превращается в транс-форму при нагревании до 100° в течение 2,5 час с 5%-ным едким кали. При подкислении образуется изо- бергаптен (XXXI) [40].
Ксантотоксин (XXXII) (ксантотоксолметиловый эфир, или 8-метокси- псорален) содержится в семенах Fagara xanthoxyloid.es Lam. Строение этого соединения определено Томсом [33, 41], получившим при сплавлении его с едким кали пирогаллолкарбоновую-4 кислоту и пирогаллол. При нитровании ксантотоксина образуется мононитросоединение, изомерное, но не идентичное мононитропроизводному бергаптена и легко превращающееся при
XXXII-
j INОСXXXIII ■(1) ch2n2XXXII <-(2) Дегидрирование, к A /Un ТТ р /н Л 1XXXIVЯблочная кислотаH2S.O4он о | о Н2с/ VY ХСО н 11XXXVj INОСXXXIII ■(1) ch2n2XXXII <-(2) Дегидрирование, к A /Un ТТ р /н Л 1XXXIVЯблочная кислотаH2S.O4он о | о Н2с/ VY ХСО н 11XXXVОНОНО |О|ОНОНО |О|окислении хромовым ангидридом соответствующего амина в бергаптенхинон (стр. 17). Синтез был осуществлен Шпетом [42, 43] исходя из кумаранона (XXXIII), который был прогидрирован в кумаран (XXXIV), а последний был превращен реакцией Пехмана с яблочной кислотой в 8-окси-4',5'-дигидро-' 6,7,3',2'-фуранокумарин (XXXV). Метилирование соединения XXXV с последующим дегидрированием над палладием на угле дает ксантотоксин (XXXII) (ср. синтез бергаптена). Ксантотоксин через промежуточную стадию получения 5-нитроксантотоксина [44] был превращен в изопимпинеллин (стр. 23).
j IN
ОС
XXXIII ■
(1) ch2n2
XXXII <-
(2) Дегидрирование
, к A /Un ТТ р /
н Л 1
XXXIV
Яблочная кислота
H2S.O4
он о | о Н2с/ VY ХСО н 11
XXXV
j IN
ОС
XXXIII ■
(1) ch2n2
XXXII <-
(2) Дегидрирование
, к A /Un ТТ р /
н Л 1
XXXIV
Яблочная кислота
H2S.O4
он о | о Н2с/ VY ХСО н 11
XXXV
ОНОН
О |О|
ОНОН
О |О|
Соотношение между бергаптолом и ксантотоксолом может быть выражено следующей схемой:Соотношение между бергаптолом и ксантотоксолом может быть выражено следующей схемой:БергаптенБергаптенБергаптенхинонБергаптенхинонКсантотоксинКсантотоксинБергаптолБергаптолИзопимпииеллинИзопимпииеллинОНОНКсантотоксолКсантотоксол
Соотношение между бергаптолом и ксантотоксолом может быть выражено следующей схемой:
Соотношение между бергаптолом и ксантотоксолом может быть выражено следующей схемой:
Бергаптен
Бергаптен
Бергаптенхинон
Бергаптенхинон
Ксантотоксин
Ксантотоксин
Бергаптол
Бергаптол
Изопимпииеллин
Изопимпииеллин
ОН
ОН
Ксантотоксол
Ксантотоксол
Биакангелицин (XXXVI, R = R' = Н), содержащийся в корнях Angelica glabra Makino, образует кристаллы светло-желтого цвета, [a Jd 24,62° (в пиридине) [45]. При его ацетилировании образуется диацетат (XXXVI, R = R' = = СНзСО). На присутствие фуранового кольца указывает образование фурандикарбоновой-2,3 кислоты при окислении перекисью водорода. Восстановление амальгамой натрия с последующей перегонкой продукта реакции приводит
ORORI ОСН3I ОСН3XXXVIIXXXVIIXOR'XOR'о I оо I оОСН3ОСН3XXXVIXXXVI/СНзOCH2CHORC-CH3
OR
OR
I ОСН3
I ОСН3
XXXVII
XXXVII
XOR'
XOR'
о I о
о I о
ОСН3
ОСН3
XXXVI
XXXVI
к 3,4-дигидробиакангелицину, при окислении которого азотной кислотой образуется янтарная кислота. Разложение биакангелицина в ледяной уксусной кислоте, содержащей несколько капель концентрированной серной кислоты, приводит к фенолу (XXXVII, R = Н), из которого при метилировании диазометаном образуется изопимпииеллин (XXXVII, R = СН3) (стр. 23). Дегидратация пятиокисью фосфора в толуоле а-дигликолевой группировки в биакан- гелицине дает ангидробиакангелицин (XXXVIII). При окислении перманганатом калия биакангелицин отщепляет боковую, цепь в виде а-оксиизомасля- ной кислоты, тогда как окисление хромовым ангидридом приводит к бергап- тенхинону и биакангелициновой кислоте (XXXIX). Последняя в свою очередь была синтезирована из 5-метокси-8-оксипсоралена и метилового эфира хлоруксусной кислоты. 5-Метокси-8-оксипсорален был получен нитрованием
бергаптена в 5-метокси-8-нитропсорален (XL) с последующим восстановлением нитросоединения и диазотированием обычным образом.
no2no2OCHgOCHgXLXLOCH2COOHOCH2COOHО I ОО I ОI OCH3I OCH3XXXIXXXXIX■/СН3
no2
no2
OCHg
OCHg
XL
XL
OCH2COOH
OCH2COOH
О I О
О I О
I OCH3
I OCH3
XXXIX
XXXIX
ОСН2СОСН
ЛА/°х х™-
II I II f°
ОСН3
XXXVIII
/СН3 ОСН2СН-С(\ / хсн3 О/СН3 ОСН2СН-С(\ / хсн3 ОооOCHgOCHgXLIXLIСН2СН2О Хснс/I о онО Хснс/I о онСНзсн3СНзсн3Биакангеликол (XLI) [45], [aId 34,77° (в пиридине), содержится вместе с биакангелицином в корнях Angelica glabra Makino. Несмотря на название, биакангеликол не имеет свободных гидроксильных групп. Восстановление
/СН3 ОСН2СН-С(
\ / хсн3 О
/СН3 ОСН2СН-С(
\ / хсн3 О
о
о
OCHg
OCHg
XLI
XLI
СН2
СН2
О Хснс/I о он
О Хснс/I о он
СНзсн3
СНзсн3
/
" \^ХСН = СНСООН
ОСН3
XLII
а-пиронового кольца амальгамой натрия приводит к соответствующей о-окси- дигидрокоричной кислоте, при окислении которой азотной кислотой образуется янтарная кислота. Окисление биакангеликола хромовым ангидридом дает бергаптенхинон наряду с биакангелициновой кислотой (XXXIX). При окислении перекисью водорода образуется фурандикарбоновая-2,3 кислота, а под действием перманганата калия боковая цепь отщепляется, в виде а-оксимасля- ной кислоты. Отщепление эфирной боковой цепи под действием смеси уксусной и серной кислот дает 5-метокси-8-оксипсорален, который в свою очередь может быть превращен в изопимпинеллин при метилировании диазометаном.
Эпоксидная группа в боковой цепи размыкается при действии ацетата натрия и уксусного ангидрида с образованием биакангелициндиацетата и может быть непосредственно прогидратирована продолжительным нагреванием с 1%-ным водным раствором щавелевой кислоты, в результате чего образуется биакангелицин. При кипячении толуольного раствора биакангеликола с фосфорным ангидридом биакангеликол изомеризуется в ангидробиакан- гелицин (XXXVIII). При нагревании до 100° в течение 1 час с 10%-ным спиртовым раствором поташа биакангеликол превращается, вероятно, через промежуточную стадию образования биакангелицина в изобиакангеликол, который, по-видимому, имеет строение XLII.
Императорин (ХЕШ) (мармелозин, или у,у-диметилаллиловый эфир ксантотоксола) содержится главным образом в плодах Aegle marmelos Linn. [46—48]. При его каталитическом гидрировании легко получается гексагидро- императорин, при окислении которого азотной кислотой образуется янтарная кислота (из а-пиронового кольца). При действии перекиси водорода на императорин образуется фурандикарбоновая-2,3 кислота, а при окислении перманганатом калия — а-оксиизомасляная кислота (за счет боковой цепи). Окисление хромовым ангидридом приводит к получению ацетона также за счет окисления боковой цепи. Расщепление с помощью смеси ледяной уксусной и серной кислот дает ксантотоксол (XLIV) и у,у-диметилаллиловый спирт (XLV),
который был восстановлен в изоамиловый спирт. Сплавление ксантотоксола с поташом приводит к образованию двух продуктов, которые после метилирования и очистки были идентифицированы как 2,3,4-триметоксибензойная
XLIIIXLIIIОСН2СНО | ООСН2СНО | О/СН3хсн3/СН3хсн3ОНОНXLIVXLIV
XLIII
XLIII
ОСН2СН
О | О
ОСН2СН
О | О
/СН3
хсн3
/СН3
хсн3
ОН
ОН
XLIV
XLIV
СООНА/0™» liYXOCH3осн3XLVIСООНА/0™» liYXOCH3осн3XLVIXLVIIIXLVIIIОНОНI СН2СН=СI СН2СН=СXLIXXLIX/СН3 хсн3/СН3 хсн3
СООН
А/0™» li
YXOCH3
осн3
XLVI
СООН
А/0™» li
YXOCH3
осн3
XLVI
XLVIII
XLVIII
ОН
ОН
I СН2СН=С
I СН2СН=С
XLIX
XLIX
/СН3 хсн3
/СН3 хсн3
н3с
)С = СНСН2ОНн3с/
XLV
(XLVI) и 4,5,6-триметоксибензолдикарб0новая-1,3 (XLVII) кислоты. Это служит дополнительным подтверждением линейного строения императорина, а следовательно, и ксантотоксола.
СООН сн3охД
СН3О/Х^ХСООН
ОСНз
XLVII
Императорин был синтезирован [471 из ксантотоксола и гидробромида изопрена. Так как сам ксантотоксол тоже получается синтетически [42, 43], то таким образом был осуществлен полный синтез императорина. При окислении императорина надбензойной кислотой образуется эпокись (XLVIII), изомерная оксипеуцеданину (стр. 24) и являющаяся, следовательно, рацемической формой биакангеликола (стр. 21).
При возгонке императорина в высоком вакууме происходит аллильная перегруппировка Клайзена — боковая цепь мигрирует в положение 5, т. е. в пара-положение, и образуется аллоимператорин (XLIX). Таким образом, обращения у,у-диметилаллильной системы не происходит. Аллоимператорин образует монометиловый эфир, а при каталитическом гидрировании — гексагидропроизводное. При окислении этого гексагидросоединения азотной кислотой образуется янтарная кислота из а-пиронового кольца и у-метил-н-вале- риановая кислота — из боковой цепи. Окисление перекисью водорода и хромовым ангидридом приводит соответственно к фурандикарбоновой-2,3 кислоте и ацетону. М
Изоимператор ин (L) (у,у-диметилаллиловый эфир бергаптола) содержится в корневищах Peucedanum ostruthium Koch, (синоним Imperatoria ostruthium Linn.) и относится к императорину так же, как ксантотоксол к бергаптолу.
■0 О
'/ \^\/\ z
II III f°
/СН3
OCH2CH=C(.■
\сн3
•L
Образование фурандикарбоновой-2,3 кислоты [49, 501 при окислении перекисью водорода указывает на наличие в молекуле (L) незамещенного фуранового кольца. О строении эфирной боковой цепи свидетельствует образование ацетона при окислении хромовым ангидридом и присоединение кислорода к двойной связи при действии надбензойной кислоты с образованием эпоксисоединения, идентичного оксипеуцеданину (стр. 24). Гидрирование дает гексагидроизоимператор ин, при окислении которого азотной кислотой образуется янтарная кислота из а-пиронового кольца и у-метил-«-валериановая кислота из боковой цепи. При действии смеси уксусной и серной кислот получается бергаптол и у,у-диметилаллиловый спирт.
Изоимператорин был синтезирован конденсацией бергаптола с гидробромидом изопрена (ср. синтез императорина); поскольку сам бергаптол также получен синтетически, был осуществлен, таким образом, полный синтез изо- императорина.
Йзопймпинеллин (LI) представляет собой 5,8-диметоксипсорален и содержится [44] в корневищах Pimpinella saxifraga Linn. Образование фурандикарбоновой-2,3 кислоты при окислении перекисью водорода свидетельствует о наличии незамещенного фуранового кольца. Присутствие а-пироно-
ОСН3ОСН3
'Ч/\Z \сн = СНСООН
осн3осн3
LILII.
вого кольца и связь между пимпинеллином и изопимпинеллином подтверждаются результатами метилирования последнего щелочным раствором диметилсульфата, в результате чего образуется р-(4,6,7-триметокси-5-бензофурано)- акриловая кислота (LII), идентичная продукту, получающемуся по той же реакции из пимпинеллина. Полный синтез изопимпинеллина [51 ] был осуществлен исходя из бергаптола окислением его хромовым ангидридом в бер- гаптохинон с последующим восстановлением и метилированием. '
Нодакенетин (LIII), [ah — 22,4°, содержится в виде глюкозида, нода- кенина С2оН2909-Н20, в Peucedanum decursivum Maxim. [52, 53]. Перегонка нодакенетина с пятиокисью фосфора в высоком вакууме дает ангидронода- кенетин, образующийся при дегидратации третичного спирта, строение которого может быть выражено формулой LIV или, более вероятно, LIVa. Гидрирование соединений LIV приводит к тетрагидронодакенетину, идентичному дезоксидигидроореоселону (LV) (стр. 25). При окислении щелочным раствором перманганата калия из изопропилиденовой группы фуранового кольца образуется ацетон. При помощи этих реакций ■ установлена наиболее вероятная структура нодакенетина, а именно L1II, хотя положение гидроксильной
группы однозначно не доказано. Частичный синтез нодакенетина был осуществлен взаимодействием р-пентаацетил-D-глюкозы с нодакенетином в при
сутствиисутствииц-толуолсульфокислоты.
сутствии
сутствии
LVLVLIVaLIVaH3C\J _ А/\А ы г A I I II СОH3C\J _ А/\А ы г A I I II СООН ~'
LV
LV
LIVa
LIVa
H3C\J _ А/\А ы г A I I II СО
H3C\J _ А/\А ы г A I I II СО
Острутол (LVI), [а]ц —18,3° (в пиридине), содержится в корневищах Peucedanum ostruthium Koch, (синоним Imperatoria ostruthium Linn.). Окисление перекисью водорода [54] указывает на наличие незамещенного фуранового кольца. При действии щелочного раствора перманганата калия отщепляется
О о*
/\
|| Г || СОСН3СН = С(СН3)СООН
I /СН3
ОСН2СНС—ОН
.I Хснз
ОСОС(СН3) = СНСН3
LVI
боковая цепь в Виде tz-оксиизомасляной кислоты. Присутствие трех реакционноспособных двойных связей доказывается каталитическим гидрированием в гексагидрострутол, насыщенный а-пироновый цикл которого при окислении азотной кислотой превращается в янтарную кислоту. Строение ядра однозначно доказывается образованием бергатола при расщеплении смесью уксусной и серной кислот. Гидролиз острутола раствором поташа в метиловом спирте дает рацемический оксипеуцеданингидрат (LVIII) и ангеликовую кислоту (LVII).
О оО оО оО оLIXLIXОксипеуцеданин (LIX) [55] содержится в корневищах Peucedanum officianale Linn. Образование бергаптола при его кислотном расщеплении дает основание судить о строении большей части его молекулы. Эпоксидное кольцо гидратируется при кипячении с разбавленным водным раствором
О о
О о
О о
О о
LIX
LIX
I/Онз
ОСН2СНОНС^ОН хсн3
LVIII
щавелевой кислоты и дает а-дигликоль, оксипеуцеданингидрат (VIII). При ацетилировании гидрата образуется диацетат, при кипячении которого в толуольном растворе с пятиокисью фосфора оксипеуцеданин превращают в изоок- сипеуцеданин (LX) (ср. превращение биакангеликола в ангидробиакан- геликол).
Окисление оксипеуцеданингидрата (LVIII) хромовым ангидридом дает ацетон и оксипеуцеданиновую кислоту (LXI), которая была также синтезиро- . вана из бергаптола и бромуксусной кислоты. О строении боковой цепи свиде-
о оО о
ОСН2СОСНОСН2СООН
ХСН3
LXLXI
тельствует образование изомасляной кислоты при действии щелочного раствора перекиси водорода.'
Феллоптерин (LXII), или 5-метокси-8-(у,у-диметилаллилокси)псорален, содержится в Angelica glabra Makino и Phellopterus litleralis Benth. [56]. Строение скелета доказывается образованием 5-метокси-8-оксипсоралена и у,у-диметилаллилового спирта при кислотном расщеплении, а также образованием бергаптолхинона при окислении хромовым ангидридом. Каталити-
СН3/СНз/ОСН2СН2СНСН3/СНз/ОСН2СН2СНLXIILXIIILXIILXIIIIХСН3IХСН3О I оО I о
СН3/СНз
/ОСН2СН2СН
СН3/СНз
/ОСН2СН2СН
LXIILXIII
LXIILXIII
IХСН3
IХСН3
О I о
О I о
ческое гидрирование, прерванное после поглощения одного моля водорода, дает смесь, из которой выделен 5-метокси-8-изоамилпсорален (LXIII). При окислении перекисью бензоила образуется эпокись, идентичная В,Е-биакан- геликолу.
Пеуцеданин (LXIV), или 4'-метокси-5'-изопропилпсорален [57], содержится в Peucedanum officianale Linn, и является одним из примеров немногих встречающихся в природе фуранокумаринов, замещенных в фурановом кольце. Название этого соединения неудачно, так как предполагает тесное структурное сходство с оксипеуцеданином, тогда как пеуцеданин представляет собой метиловый эфир енольной формы ореоселона (LXV). Обработка пеуце- данина спиртовым раствором хлористого водорода приводит к деметилированию в ореоселон [58]. Обратное превращение было осуществлено действием хлористого алюминия на раствор ореоселона в метиловом спирте [59].
LXIV■LXVН3СХLXIV■LXVН3СХЙс ° /ОН/ X /\ / XX /Йс ° /ОН/ X /\ / XX /
LXIV■LXV
Н3СХ
LXIV■LXV
Н3СХ
Йс ° /ОН
/ X /\ / XX /
Йс ° /ОН
/ X /\ / XX /
ХСН2СН2СООН
LXVI
. Гидрирование ореоселона над палладием в разбавленном растворе едкого кали приводит к дигидроореоселоновой кислоте (LXVI), которая при возгонке в высоком вакууме превращается в дигидроореоселон (LXVII).
LXVIILXVIIILXVIILXVIII
LXVIILXVIII
LXVIILXVIII
(1) SOC12(2) С2Н5СОС1(1) SOC12(2) С2Н5СОС1С2Н5СООХ Д1.11 ?аос/1^/^LXXС2Н5СООХ Д1.11 ?аос/1^/^LXX(1) НС1(2) NH4OH(1) НС1(2) NH4OHLXXIILXXII1 Ацетон1 Ацетон
(1) SOC12
(2) С2Н5СОС1
(1) SOC12
(2) С2Н5СОС1
С2Н5СООХ Д
1.11 ?
аос/1^/^
LXX
С2Н5СООХ Д
1.11 ?
аос/1^/^
LXX
(1) НС1
(2) NH4OH
(1) НС1
(2) NH4OH
LXXII
LXXII
1 Ацетон
1 Ацетон
Сплавление ореоселона со щелочью дает p-резорциновую кислоту. Дигидроореоселон в аналогичных условиях превращается в 7-окси-3,4-дигидрокума- рин (LXVIII). При нагревании до 240° с медью в хинолине происходит изомеризация дигидроОреоселона в изодигидроореоселон неизвестного строения. В противоположность фуранокумаринам, ореоселон, содержащий кумарано- новую систему, при действии перекиси водорода образует не фуранкарбоновую кислоту, а изомасляную. При окислении ореоселона перманганатом калия в серной кислоте образуется а-оксиизовалериановая кислота, а окисление щелочным раствором перманганата калия дает а-оксиизомасляную кислоту. Эти кислоты получаются в результате разрушения фуранового кольца. В последнем случае была выделена также резорциндикарбоновая-4,6 кислота, что свидетельствует о линейной структуре ореоселона.
Строение ореоселона было подтверждено двумя независимыми синтезами [60, 61]. Согласно первому методу, умбеллиферонкарбоновая-6 кислота (LXIX) при действии тионилхлорида и пропионилхлорида превращается в кумарин (LXX). Обработка последнего избытком диазометана и циклизация образующегося ю-диазокетона (LXXI) хлористым водородом в уксусной кислоте приводит к tz-пиронокумаранону (LXXII). При конденсации реакци-
Н0\/\/°\
I II “
НООс/^/^
LXIX
ch2N2
c2H,cooxZ о
III ?
NaHCCO/^/
LXXI
LXXIII
онноспособной метиленовой группы в кумараноновом кольце с ацетоном в присутствии хлористого цинка образуется изопропилиден-а-пиронокумара- нон (LXXIII). Восстановлением последнего получен ореоселон (LXV), который обычным методом превращен в дигидроореоселон.
Исходным продуктом второго пути синтеза [61] служил со-хлоррезацето- фенон (LXXIV), который при взаимодействии с щавелевоуксусным эфиром в присутствии хлористого цинка превращался в 4-карбэтокси-6-хлорацетилум- беллиферон (LXXV). Циклизация последнего под действием аммиака приводила к получению кумаранона (LXXVI). Конденсация этого кумаранона с ацетоном в присутствии пиперидина в качестве катализатора с последующим восстановлением, гидролизом и декарбоксилированием приводит к ореоселону.
^/ХСОСН2С1^/ХСОСН2С1LXXIVLXXIVLXXVLXXVН0\/\/°\I м° -ClCHaCo/^4^СООС2Н5Н0\/\/°\I м° -ClCHaCo/^4^СООС2Н5
^/ХСОСН2С1
^/ХСОСН2С1
LXXIV
LXXIV
LXXV
LXXV
Н0\/\/°\
I м° -
ClCHaCo/^4^
СООС2Н5
Н0\/\/°\
I м° -
ClCHaCo/^4^
СООС2Н5
Производные ангелицина. Ангелицин (II, стр. 13), или изопсорален, содержится в Psoralea corylifolia Linn, и Angelica archangelica Linn. [62] и является одним из простейших ангулярных фуранокумаринов, не имеющих заместителей. Окисление щелочным раствором перекиси водорода дает фурандикарбоновую-2,3 кислоту, а перманганатом калия в пиридине — кислоту, при декарбоксилировании которой был получен умбеллиферон (LXXVII), что доказывает наличие фурановой и кумариновой систем. При гидрировании и последующем окислении азотной кислотой а-пироновое кольцо расщепляется, образуя янтарную кислоту. Под действием щелочного раствора диметилсульфата раскрывается кумариновое кольцо, приводя к р-(4-метокси-5-бензо- фуран)акриловой кислоте (LXXVIII), при окислении которой перманганатом калия образуется дикарбоновая кислота (LXXIX), идентифицированная в виде дианилида. Этим подтверждено ангулярное строение ангелицина.
^/\^^/ХСН = СНСООН НО/Х^ХОСН3'соонLXXVIILXXVIIILXXIX^/\^^/ХСН = СНСООН НО/Х^ХОСН3'соонLXXVIILXXVIIILXXIX
^/\^^/ХСН = СНСООН НО/Х^ХОСН3
'соон
LXXVIILXXVIIILXXIX
^/\^^/ХСН = СНСООН НО/Х^ХОСН3
'соон
LXXVIILXXVIIILXXIX
Ангелицин был синтезирован несколькими методами. По первому из них [63] натриевое производное умбеллиферона конденсировали с ацеталем бромацетальдегида с последующей возгонкой образующегося эфира (LXXX), в результате чего получали ангелицин. Этот синтез не однозначен. Замыкание кольца может проходить по атомам углерода в положении 6 или 8 кумарино-
с2н5охxCHCH2Br + NaO —, С2Н5СГс2н5охxCHCH2Br + NaO —, С2Н5СГ
с2н5ох
xCHCH2Br + NaO —, С2Н5СГ
с2н5ох
xCHCH2Br + NaO —, С2Н5СГ
с2н5ох0
LXXX
вого ядра. Циклизация в линейную структуру должна привести к псоралену, поэтому ангулярное строение было выведено на основании неидентичности получаемого продукта псоралену. Этот синтез служит иллюстрацией предпочтительного образования ангулярной структуры по сравнению с линейной.
Второй синтез Шпета [64] также неоднозначен и осуществлен путем превращения умбеллиферона под действием гексаметилентетрамина в ледяной уксусной кислоте в умбеллиферон-8-альдегид (LXXXI) [65]. При конденсации натриевого производного (LXXXI) с этиловым эфиром иодуксусной
СНОСНОНОНОLXXXILXXXIСНО с2н5ооссн2ох
СНО
СНО
НО
НО
LXXXI
LXXXI
LXXXII
кислоты образуется 7-карбэтоксиметоксиумбеллиферон-8-альдегид (LXXXII), который в свою очередь гидролизуется, а затем циклизуется с одновременным декарбоксилированием, превращаясь в ангелицин (II). Строение альдегида (LXXXI) установлено [66] восстановлением его в продукт, идентичный 7-окси-8-метилкумарину, приготовленному из 2-метилрезорцина конденсацией по Пехману.
Третий синтез ангелицина был проведен Лимайе [67] исходя из караниола. Караниол (LXXXIII), полученный расщеплением караньина (стр. 43), был превращен в 5-формил-4-оксикумарон (LXXXIV) по методу Реймера — Тимана (чувствительность незамещенного фуранового кольца к действию минеральных кислот исключала возможность применения реакции Гаттермана). Последующая конденсация по Перкину приводила к ангелицину.
В связи с синтезом альдегида (LXXXIV) нельзя не учитывать некоторых отклонений в поведении кумаронов в условиях получения альдегидов по методу Гаттермана. Бензофураны, не замещенные в а- и [3-положениях, очень чувствительны по отношению к минеральным кислотам. Однако наличие карбоксильной группы в «-положении в фурановом кольце стабилизирует всю систему и делает возможным проведение синтеза Гаттермана [34]. Альдегидная группа в этом случае входит в положение 7 бензольной системы, если эта последняя является производной флороглюцина. После гидролиза защитная группа легко удаляется декарбоксилированием. Наличие метильной группы в «- и [3-положениях также стабилизирует систему. Если метильная группа находится в [3-положении, то формильная группа вступает в фурановое кольцо в «-положение по отношению к бензольному кольцу. Если же бензофурановая система такова, что замещение возможно в обоих кольцах, и если желательно ввести формильную группу в бензольное кольцо, то «-положение в фурановом цикле должно быть блокировано, например карбоксильной группой.
LXXXIIILXXXIVLXXXIIILXXXIV
LXXXIIILXXXIV
LXXXIIILXXXIV
LXXXVLXXXVсн3о/ хсн=снсоонOCH3сн3о/ хсн=снсоонOCH3
LXXXV
LXXXV
сн3о/ хсн=снсоонOCH3
сн3о/ хсн=снсоонOCH3
Пимпинеллин (LXXXV), или 5,6-диметоксиангелицин, содержится в корневищах Pimpinella saxifraga Linn, и Heracleum sphondylium Linn. [44]
LXXXVI
и является ангулярным изомером изопимпинеллина. Строение его установлено путем раскрытия а-пиронового кольца под действием щелочного раствора диметилсульфата с образованием р-(4,6,7-триметокси-5-бензофуран)акрило- вой кислоты (LXXXV1), идентичной продукту, полученному из изопимпинеллина при помощи той же реакции.
Гальфордин (LXXXVIa или LXXXVI6) и изогальфордин (LXXXVIb или LXXXVIr)— два изомерных фуранокумарина, содержащихся в коре Halfordia scleroxyla F. Muell. 168]. Строение их определено обычными методами. Они представляют особый интерес в качестве двух первых выделенных природных 3-метоксикумаринов.
LXXXVIaLXXXVI6LXXXVIaLXXXVI6о?СН1о?СН16 чсоНИ | и “НзСО/^/^^ОСНз/П/\И\0СН.ОСН3X I'6 чсоНИ | и “НзСО/^/^^ОСНз/П/\И\0СН.ОСН3X I'
LXXXVIaLXXXVI6
LXXXVIaLXXXVI6
о?СН1
о?СН1
6 чсо
НИ | и “
НзСО/^/^^ОСНз/П/\И\0СН.
ОСН3X I'
6 чсо
НИ | и “
НзСО/^/^^ОСНз/П/\И\0СН.
ОСН3X I'
СНзСИА/ХИСНзСИА/ХИLXXXVIILXXXVIICHOCHOLXXXVIIILXXXVIII
СНзСИА/ХИ
СНзСИА/ХИ
LXXXVII
LXXXVII
CHO
CHO
LXXXVIII
LXXXVIII
LXXXVIbLXXXVIr
Сфондин (LXXXVII), или 6-метоксиангелицин [69], содержится в Нега- cleum sphondylium Linn, вместе с другим фуранокумарином — сфондилином, строение которого не выяснено, но который, возможно, является метоксиан- гелицином. Озонолиз сфондина приводит к скополетин-8-альдегиду (LX XXVIII)
ОН 'HoxzU\IIIСНзО/^И4^LXXXIX
(в виде твердого вещества, светло-желтого цвета, дающего зеленое окрашивание в реакции с хлорным железом), при окислении которого разбавленной перекисью водорода образуется фраксетин — 7,8-диокси-6-метоксикумарин (LXXXIX).
(СН3)2СОН(СН3)2СОН(СНз)2СООССН2СН(СН3)2(СНз)2СООССН2СН(СН3)2\/\И XCI\/\И XCIАтамантин (ХС), [а]Ь° 96° (в метаноле), содержится в Peucedanum oreose- linum Moensch. (синоним Athamantum oreoselinum Linn.) [70]. Гидролиз хлористым водородом в метаноле дает одну молекулу ороселона (ХСП) и две
(СН3)2СОН
(СН3)2СОН
(СНз)2СООССН2СН(СН3)2
(СНз)2СООССН2СН(СН3)2
\/\И XCI
\/\И XCI
молекулы изовалериановой кислоты на каждую молекулу атамантина. Оросе- лон, вероятно, образуется через промежуточное диоксипроизводное (XCI), которое в условиях гидролиза теряет две молекулы воды, образуя соединение (ХСП). Ни ореоселон (стр. 25), ни ороселон не найдены в природе. После гидролиза 5%-ным едким натром [71] и подкисления раствора образующаяся изовалерианова я кислота удаляется перегонкой с водяным паром. Оставшийся раствор снова подщелачивают и окисляют перманганатом калия. Из изопропильной группы фуранового кольца диоксиороселона (XCI) образуется ацетон. Получение диоксиороселона (XCI) в условиях гидролиза более вероятно, чем образование ороселона.
При гидрировании ороселона с большой легкостью получаются последовательно дигидроороселон (в результате превращения изопропенильной группы в изопропильную), тетрагидроороселон и гексагидроороселон. Окисление ороселона перекисью водорода не приводит к фурандикарбоновой-2,3 кислоте, а озонолиз дает резорцин-2,4-диальдегид и умбеллиферон-8-альдегид, чем подтверждается ангулярное строение соединения ХСШ. В результате озонолиза дигидроороселона получается изомасляная кислота и умбелдиферон- 8-альдегид. Окисление тетрагидроороселона щелочным раствором перманганата калия приводит к изомасляной кислоте (из боковой цепи фуранового кольца).
хспхеш
При раскрытии а-пиронового кольца в гексагидроороселоне под действием раствора щелочи образуется о-оксидигидрокоричная кислота. На основании этих данных атамантину было приписано строение ХС, что было подтверждено последующими работами [72, 73].
Аураптен (XCIV), [alp —33,4° (в этиловом спирте), извлекаемый из корки апельсинов, является эпоксикумарином и поэтому не должен был бы рассматриваться вместе с фуранокумаринами. Однако, как один из кумаринов этого типа (являющийся ядом рыб), содержащий два гетероатома кислорода, он ' может быть здесь рассмотрен.
XCIVXCIVXCVXCV
XCIV
XCIV
XCV
XCV
При растворении аураптена [74, 75] в 5%-ном растворе метилата натрия в метиловом спирте и подкислении раствора через несколько суток образуется цис-аураптеновая кислота (XCV), превращающаяся под действием горячего раствора метилата натрия в mpawc-аураптеновую кислоту. цис-Кислота не обнаруживает склонности к обратному превращению в a-пироновую систему даже при возгонке, при которой вместо аураптена получается транс- аураптеновая кислота. Обработка аураптена щелочным раствором диметил-
сульфата по методу Кантера и Робертсона [28] дает о-оксикоричную кислоту, а не сложный эфир о-метоксикоричной кислоты или о-метоксикоричную кислоту. Однако при действии диазометана на свободную кислоту образуется сложный эфир транс-кислоты. Попытки прометилировать фенольную гидроксильную группу оказались безуспешными.
Гидрирование цис- и транс-аураптеновых кислот приводит к одной и той же дигидроаураптеновой кислоте, идентичной продукту, полученному восстановлением аураптена в разбавленной щелочи. Дигидроаураптеновая кислота возгоняется без изменения, не обнаруживая склонности к превращению в дигидрокумарин, обычной для о-оксидигидрокоричных кислот. Это необычное поведение кумаринового ядра аураптена трудно объяснимо, и объяснить его стерическим влиянием заместителя большого размера в положении 8, по- видимому, невозможно, так как остенол (XCVI) содержит такой же заместитель в том же положении и все же ведет себя нормально [76]. Эти особенности дигидроаураптеновой кислоты напоминают о-оксикоричные кислоты, производные кумаринов, содержащие отрицательные (электрофильные) заместители [77—79], и могут быть также объяснены наличием водородной связи, как показано в формуле XCV [80].
СН3/СНз
СН2СН = С/СН2СОСН
НО. \ О СНзно I о \СН3
I I. СО.i II со
XCVIXCVII
При кипячении в течение 4 час с 20%-ной серной кислотой аураптен изомеризуется в оптически неактивный изоаураптен (XCVII), что напоминает превращение биакангеликола в ангидробиакангелицин (стр. 20). Гидратация эпоксидного кольца нагреванием с разбавленной щавелевой кислотой приводит к а-дигликолю (XCVIII), превращающемуся в изоаураптен при кипячении гликоля с 20%-ной серной кислотой. Дальнейшим доказательством наличия эпоксидного кольца в аураптене является присоединение диметиламина [81 ] с образованием аминоспирта.
Д* /С—НМ(СНз)2 / | ОНД* /С—НМ(СНз)2 / | ОНСХ
Д* /С—
НМ(СНз)2 / | ОН
Д* /С—
НМ(СНз)2 / | ОН
1Х
N(CH3)2
Окисление аураптена хромовым ангидридом дает ацетон и 7-метоксику- марин-8-уксусную кислоту, идентичную образцу, полученному из остола [82]. При действии на аураптенгидрат [а-дигликоль (XCVIII)] тетраацетата свинца образуется ацетон и 7-метоксикумарин-8-ацетальдегид (XCIX), дающий при обработке окисью серебра 7-метоксикумарин-8-уксусную кислоту [83], идентичную образующейся при окислении аураптена хромовым ангидридом. Эта кислота может быть декарбоксилирована в 7-метокси-8-метилкумарин.
Н3СХ СН3
С—ОН
Н-С-ОНН-С-ОНI сн2I сн2XCVIIIXCVIIICHOсн2CHOсн2XCIXXCIX
Н-С-ОН
Н-С-ОН
I сн2
I сн2
XCVIII
XCVIII
CHO
сн2
CHO
сн2
XCIX
XCIX
Окончательным доказательством строения аураптена является окисление остола мононадфталевой кислотой в DL-аураптен, изомеризующийся при действии серной кислоты в изоаураптен.
Синтетические фуранокумарины. Значительное число 4- и 4'-замещенных фуранокумаринов, не найденных в природе, было получено синтетическим путем. Приведенные ниже примеры иллюстрируют основные применявшиеся для этой цели методы. Лимайе [84] применил реакцию Фриса к ацетату 4-метилумбеллиферона и получил соединение неизвестного строения, которое, однако, по аналогии с хорошо изученным поведением 7-ацилоксикумаринов в условиях той же реакции, вероятно, представляло собой 8-ацетил-4-метилум- беллиферон (С). Конденсация соединения С с бромуксусным эфиром и последующая циклизация феноксикислоты под действием ацетата натрия и уксусного ангидрида привела к фуранокумарину (CI). .
СН3СОСН3СОСН3СН3СН3СН3СН3СН3
СН3
СО
СН3
СО
СН3
СН3
СН3
СН3
СН3
СН3
При взаимодействии 4-метилумбеллиферона с хлорацетоном получено соединение СП [85], которое при циклизации под действием серной кислоты было превращено в фуранокумарин, отличавшийся от соединения CI и являвшийся, вероятно, 4,4'-диметилпсораленом (СШ).
Н3СН3ССШСШсн3сосн2ох^х/о^
Н3С
Н3С
СШ
СШ
I II ?
СНз
СП
Были также синтезированы фуранокумарины со структурой типа III, изомерные ангелицину и псоралену [86, 87]. 6-Ацетил-4-карбэтокси-5- оксикумарин (CIV), полученный взаимодействием у-формилрезоацетофенона и малонового эфира, при конденсации с этиловым эфиром бромуксусной кислоты и последующей циклизации с этилатом натрия и декарбоксилировании превращался в 4'-метил-5,6,2',3'-фуранокумарин (CV). Его 4'-этильный гомолог был синтезирован таким же путем. В другом случае 2-ацетилрезорцин конденсировали с бромацетоном, причем образовалось соединение CVI, при циклизации которого под действием этилата натрия получено соединение CVII. При дальнейшей циклизации соединения CVII по методу Перкина с ацетатом натрия и уксусным ангидридом образовывалась смесь, из которой был выделен фуранокумарин (CVIII). Одновременно, по-видимому, образуется фуранохромон (CIX).
СНзСо/^^^СООСг^СНзСо/^^^СООСг^ОНCIVОНCIV
СНзСо/^^^СООСг^
СНзСо/^^^СООСг^
ОН
CIV
ОН
CIV
СОСН3Н3С. LСОСН3Н3С. LСОСН3I IIо=с—сн3 CVI .СОСН3I IIо=с—сн3 CVI .СОСН3 НОХ jx ОСОСН3 НОХ jx ОevilevilСН3СН3CH3COONa(СН3СО)2ОCH3COONa(СН3СО)2ОCH3COONa (Сн3СО)2ОCH3COONa (Сн3СО)2ОСН3СН3ОСОСоооо-СНз-СНзCVIIICVIII| со о J о| со о J остхстхСН3СН3Многие другие фуранокумарины с арильными и алкильными заместителями в положениях 4 и 4' были синтезированы Лимайе [88] присоединением фуранового кольца к соответствующему 7-окси-8-ацилкумарину с последующей конденсацией с бромуксусным эфиром и циклизацией в 4,4'-дизамещен- ный фуранокумарин. Необходимые для этой цели 2-ацилрезорцины получали по методу Лимайе [891: соответствующий фенол, например резорцин, превращали подходящим способом в 7-оксикумарин (СХ), а свободную оксигруппу ацилировали. Сложные эфиры 7-оксикумарина в условиях перегруппировки Фриса образуют только 8-ацил-7-оксикумарины (CXI), которые легко подвергаются щелочному гидролизу с отщеплением а-пиронового кольца и образованием 2-ацилрезорцина. •Многие другие фуранокумарины с арильными и алкильными заместителями в положениях 4 и 4' были синтезированы Лимайе [88] присоединением фуранового кольца к соответствующему 7-окси-8-ацилкумарину с последующей конденсацией с бромуксусным эфиром и циклизацией в 4,4'-дизамещен- ный фуранокумарин. Необходимые для этой цели 2-ацилрезорцины получали по методу Лимайе [891: соответствующий фенол, например резорцин, превращали подходящим способом в 7-оксикумарин (СХ), а свободную оксигруппу ацилировали. Сложные эфиры 7-оксикумарина в условиях перегруппировки Фриса образуют только 8-ацил-7-оксикумарины (CXI), которые легко подвергаются щелочному гидролизу с отщеплением а-пиронового кольца и образованием 2-ацилрезорцина. •но.но.О' \ соО' \ соCOR -НО. । о\/\/ XI ' соCOR -НО. । о\/\/ XI ' соСН3 схСН3 схАн3CXIАн3CXIСпособ получения производных 4',5'-дигидрофуранокумаринов [90] заключается в превращении оксикумарина в хлорацетат (СХП), который далее подвергают перегруппировке по Фрису. Промежуточно образующийсяСпособ получения производных 4',5'-дигидрофуранокумаринов [90] заключается в превращении оксикумарина в хлорацетат (СХП), который далее подвергают перегруппировке по Фрису. Промежуточно образующийся7-окси-8-хлорацетилкумарин под действием ся непосредственно в р-фурайон (СХШ).7-окси-8-хлорацетилкумарин под действием ся непосредственно в р-фурайон (СХШ).хлористого алюминия циклизует-хлористого алюминия циклизует-С1СН2СОО.С1СН2СОО.о' Xсоо' Xсосо\ о-V\z XI сосо\ о-V\z XI соХ/х^
СОСН3
Н3С. L
СОСН3
Н3С. L
СОСН3
I II
о=с—сн3 CVI .
СОСН3
I II
о=с—сн3 CVI .
СОСН3 НОХ jx О
СОСН3 НОХ jx О
evil
evil
СН3
СН3
CH3COONa
(СН3СО)2О
CH3COONa
(СН3СО)2О
CH3COONa (Сн3СО)2О
CH3COONa (Сн3СО)2О
СН3
СН3
ОС
ОС
о
о
о
о
-СНз
-СНз
CVIII
CVIII
| со о J о
| со о J о
стх
стх
СН3
СН3
Многие другие фуранокумарины с арильными и алкильными заместителями в положениях 4 и 4' были синтезированы Лимайе [88] присоединением фуранового кольца к соответствующему 7-окси-8-ацилкумарину с последующей конденсацией с бромуксусным эфиром и циклизацией в 4,4'-дизамещен- ный фуранокумарин. Необходимые для этой цели 2-ацилрезорцины получали по методу Лимайе [891: соответствующий фенол, например резорцин, превращали подходящим способом в 7-оксикумарин (СХ), а свободную оксигруппу ацилировали. Сложные эфиры 7-оксикумарина в условиях перегруппировки Фриса образуют только 8-ацил-7-оксикумарины (CXI), которые легко подвергаются щелочному гидролизу с отщеплением а-пиронового кольца и образованием 2-ацилрезорцина. •
Многие другие фуранокумарины с арильными и алкильными заместителями в положениях 4 и 4' были синтезированы Лимайе [88] присоединением фуранового кольца к соответствующему 7-окси-8-ацилкумарину с последующей конденсацией с бромуксусным эфиром и циклизацией в 4,4'-дизамещен- ный фуранокумарин. Необходимые для этой цели 2-ацилрезорцины получали по методу Лимайе [891: соответствующий фенол, например резорцин, превращали подходящим способом в 7-оксикумарин (СХ), а свободную оксигруппу ацилировали. Сложные эфиры 7-оксикумарина в условиях перегруппировки Фриса образуют только 8-ацил-7-оксикумарины (CXI), которые легко подвергаются щелочному гидролизу с отщеплением а-пиронового кольца и образованием 2-ацилрезорцина. •
но.
но.
О
' \ со
О
' \ со
COR -НО. । о\/\/ X
I ' со
COR -НО. । о\/\/ X
I ' со
СН3 сх
СН3 сх
Ан3
CXI
Ан3
CXI
Способ получения производных 4',5'-дигидрофуранокумаринов [90] заключается в превращении оксикумарина в хлорацетат (СХП), который далее подвергают перегруппировке по Фрису. Промежуточно образующийся
Способ получения производных 4',5'-дигидрофуранокумаринов [90] заключается в превращении оксикумарина в хлорацетат (СХП), который далее подвергают перегруппировке по Фрису. Промежуточно образующийся
7-окси-8-хлорацетилкумарин под действием ся непосредственно в р-фурайон (СХШ).
7-окси-8-хлорацетилкумарин под действием ся непосредственно в р-фурайон (СХШ).
хлористого алюминия циклизует-
хлористого алюминия циклизует-
С1СН2СОО.
С1СН2СОО.
о
' X
со
о
' X
со
со
\ о
-V\z X
I со
со
\ о
-V\z X
I со
СНз
СХП
СН3СХШСН3СХШ3 Заказ № 978
СН3
СХШ
СН3
СХШ
Фуранокумарины, замещенные в 4- и 4'-положениях, были синтезированы также из 4-ацилрезорцинов [91]. Например, резоацетофеноны по реакции Пехмана с ацетоуксусным эфиром в присутствии хлористого алюминия в качестве катализатора превращались в 6-ацил-5-окси-4-метилкумарины (CXIV). Конденсация этих соединений с этиловым эфиром бромуксусной кислоты приводит к 6-ацил-4-метил-5-(карбэтоксиметокси)кумаринам (CXV), которые при последующих гидролизе и циклизации с ацетатом натрия и уксусным ангидридом превращались в фуранокумарины (CXVI).
ОО
А\/ \^Х/ \
I I!I II
’RCO/^/4^RCO-7^^^
ОН сн3 'о сн3
CXIVсн2
СООС2Н5
'CXV
CXVIИндийскими учеными [95] был применен редко используемый метод [92—94] для получения 5'-метил-4',5'-дигидрофуранокумаринов. Этим способом 7-оксикумарины конденсировались с аллилбромидом с образованием 7-аллилоксикумаринов (CXVII), которые подвергали затем аллильной перегруппировке Клайзена при нагревании в вакууме в течение нескольких часов и получали 7-окси-8-аллилкумарины (CXVIII). Под действием хлорида ртути (II) в растворе метилового спирта (комнатная температура, 2 суток) происходило замыкание кольца с образованием 5'-хлормеркурметилфуранокумари- на (CXIX). Обработкой концентрированным раствором йодистого калия удаляли ртуть и полученный иодметилфуранокумарин восстанавливали натрием в этиловом спирте в а-метилдигидрофуранокумарин — а-метил-4',5'-дигидро-CXVIИндийскими учеными [95] был применен редко используемый метод [92—94] для получения 5'-метил-4',5'-дигидрофуранокумаринов. Этим способом 7-оксикумарины конденсировались с аллилбромидом с образованием 7-аллилоксикумаринов (CXVII), которые подвергали затем аллильной перегруппировке Клайзена при нагревании в вакууме в течение нескольких часов и получали 7-окси-8-аллилкумарины (CXVIII). Под действием хлорида ртути (II) в растворе метилового спирта (комнатная температура, 2 суток) происходило замыкание кольца с образованием 5'-хлормеркурметилфуранокумари- на (CXIX). Обработкой концентрированным раствором йодистого калия удаляли ртуть и полученный иодметилфуранокумарин восстанавливали натрием в этиловом спирте в а-метилдигидрофуранокумарин — а-метил-4',5'-дигидро-ангелицин (СХХ).сн2=снсн2ох/ о1 1 соUuCXVIIсн2НзСНс/Х О о—г^х/ \ 1 1 соСХХсн=снсн3нохА/°х1СОMlCXVIII^сн2ClHgCHaHMX ОО — /X/ \1 II 7CXIXангелицин (СХХ).сн2=снсн2ох/ о1 1 соUuCXVIIсн2НзСНс/Х О о—г^х/ \ 1 1 соСХХсн=снсн3нохА/°х1СОMlCXVIII^сн2ClHgCHaHMX ОО — /X/ \1 II 7CXIX
CXVI
Индийскими учеными [95] был применен редко используемый метод [92—94] для получения 5'-метил-4',5'-дигидрофуранокумаринов. Этим способом 7-оксикумарины конденсировались с аллилбромидом с образованием 7-аллилоксикумаринов (CXVII), которые подвергали затем аллильной перегруппировке Клайзена при нагревании в вакууме в течение нескольких часов и получали 7-окси-8-аллилкумарины (CXVIII). Под действием хлорида ртути (II) в растворе метилового спирта (комнатная температура, 2 суток) происходило замыкание кольца с образованием 5'-хлормеркурметилфуранокумари- на (CXIX). Обработкой концентрированным раствором йодистого калия удаляли ртуть и полученный иодметилфуранокумарин восстанавливали натрием в этиловом спирте в а-метилдигидрофуранокумарин — а-метил-4',5'-дигидро-
CXVI
Индийскими учеными [95] был применен редко используемый метод [92—94] для получения 5'-метил-4',5'-дигидрофуранокумаринов. Этим способом 7-оксикумарины конденсировались с аллилбромидом с образованием 7-аллилоксикумаринов (CXVII), которые подвергали затем аллильной перегруппировке Клайзена при нагревании в вакууме в течение нескольких часов и получали 7-окси-8-аллилкумарины (CXVIII). Под действием хлорида ртути (II) в растворе метилового спирта (комнатная температура, 2 суток) происходило замыкание кольца с образованием 5'-хлормеркурметилфуранокумари- на (CXIX). Обработкой концентрированным раствором йодистого калия удаляли ртуть и полученный иодметилфуранокумарин восстанавливали натрием в этиловом спирте в а-метилдигидрофуранокумарин — а-метил-4',5'-дигидро-
ангелицин (СХХ).
сн2=снсн2ох/ о
1 1 со
Uu
CXVII
сн2
НзСНс/Х О о—г^х/ \ 1 1 со
СХХ
сн=снсн3
нохА/°х
1СО
Ml
CXVIII
^сн2
ClHgCHaHMX О
О — /X/ \
1 II 7
CXIX
ангелицин (СХХ).
сн2=снсн2ох/ о
1 1 со
Uu
CXVII
сн2
НзСНс/Х О о—г^х/ \ 1 1 со
СХХ
сн=снсн3
нохА/°х
1СО
Ml
CXVIII
^сн2
ClHgCHaHMX О
О — /X/ \
1 II 7
CXIX
ФУРАНОХРОМОНЫ
Введение. Как и в случае соответствующих фуранокумаринов, теоретически возможны шесть типов структурно изомерных фуранохромонов, однако из них известны только соединения типа I, II и III. Несмотря на то что простейшие члены ряда не известны, описан ряд их производных как синтетических, так и природных; в числе последних келлин (V), виснагин (XXVI),
келлол (XLVII) икараньин (XLVIII). Первым членом ряда, полученным синтетически, был 7-метокси-2,8,2',3'-тетраметил-5',4',5,6-фуранохромон (IV) [961.
НзС/^/ ХСН3
ОСН3 IV
Общие вопросы. Реакции расщепления фуранохромонов во многом сходны с аналогичными реакциями фуранокумаринов.
Окисление перекисью водорода разрушает у-пироновое и бензольное кольца (см. фуранокумарины). Фурановое кольцо сохраняется и образует производное фурандикарбоновой-2,3 кислоты. .
При сплавлении фуранохромонов со щелочью разрушаются оба концевых гетероцикла с образованием соответствующих фенола, фенолкарбоновой кислоты или о-оксиацетофенона, что напоминает поведение фуранокумаринов.
Под действием слабой щелочи легко раскрывается у-пироновое кольцо, причем первоначально образуется р-дикетоновая система, которая быстро подвергается кетонному расщеплению, превращаясь в кислоту и о-оксибензо- фуранокетон, как показано ниже. ’
О
.И li I + RCOOH
^^СОСНз
о-Окси-0-дикетоны легко циклизуются вновь под действием нагретой разбавленной минеральной кислоты в соответствующие хромоны, и хотя а,р-незамещенные бензофураны обычно очень чувствительны к действию
сильных минеральных кислот, а,р-незамещенные фуранохромоны обнаруживают значительную, а в некоторых случаях даже исключительную стабильность по отношению к этим реагентам вообще и к иодистоводородной кислоте, в частности (см. ниже).
Подобно фуранокумаринам, фуранохромоны могут быть получены комбинацией тех же методов, которые применяются для синтеза хромонов и бензофуранов. Существуют два основных пути: 1) фурановое кольцо может быть пристроено к уже существующему хромону или 2) у-пироновое кольцо присоединяется путем циклизации к бензофурану. Второй метод обладает, по-види- мому, большими возможностями, поскольку необходимые о-оксибензофуран- кетоны гораздо более доступны, чем о-оксиформил- и о-оксикетохромоны, из которых строится фурановое кольцо.
Лишь небольшое число фуранохромонов выделено из природного сырья, большинство же получено синтетически. В первую очередь будут рассмотрены встречающиеся в природе представители указанного класса соединений.
Келлин. Келлин (V), содержащейся в семенах Ammi visnaga Linn. 1971, использовался как антиспазматическое и сосудорасширяющее средство [98]. Первоначально этому соединению ошибочно приписывали кумароновую структуру [99], однако аналитическое исследование Шпета [97] в сочетании с синтезами Кларка и Робертсона [100], а также Бэкстера, Рэмеджа и Тим- сона [101] с несомненностью установили строение, соответствующее формуле V. Окисление келлина перекисью водорода дает фурандикарбоновую-2,3 кислоту, а обработка слабой щелочью приводит к размыканию хромонового кольца с последующим расщеплением первоначально образующегося р-дикетона, в результате чего образуется уксусная кислота и кел- линон (VI, R = Н). Ацетилирование последнего соединения в мягких условиях дает ацетат (VI, R = СН8СО), однако обработка теми же реагентами в более жестких условиях .приводит к 3-ацетилкеллину (VII), из которого действием нагретого раство*ра карбоната натрия получают келлин [97].
ОСНзО 1
AAz°x/CH-/охА/он■
LU I IILil s
^Ч^^СОСНз^/^СОСНз
.СН3О оо
VIIVIII
Этилирование келлинона (VI, R = Н) щелочью и диэтилсульфатом дает о-этилкеллинон (VI, R = С2Н5), представляющий собой бесцветную жидкость и охарактеризованный в виде семикарбазона. При окислении келлинона дымящей азотной кислотой образуется хинон (VIII).
При озонолизе этилового эфира келлинона (VI, R = С2Н5) фурановое кольцо размыкается и образуется о-оксиальдегид (IX), дающий при этилировании 3,6-диметокси-2,4-диэтокси-5-формилацетофенон (X). Окисление последнего перманганатом калия приводит к кислоте (XI), которая при декарбоксилировании превращается в 3,6-диметокси-2,4-диэтоксиацетофенон (XII), идентифицированный путем синтеза, чем окончательно было доказано линейное строение келлина. Будучи производным 2-метилхромона, келлин конденсируется с ароматическими альдегидами с образованием стирилпроиз- водных.
Келлин был синтезирован четырьмя группами исследователей [100—103]. Метод Кларка и Робертсона [100] заключается в приложении реакции Гаттер-
мана к 2,5-диметоксирезорцину (XIII), в результате чего образуется альдегид
(XIV, R = Н), превращаемый бензилированием в эфир (XIV, R = С6Н5СН2),
ОСНз
ОСНз
НОХ
^А/СС-Н,
С2Н5ОХ JX/OC2H5
(C2H6)2SO4
1 1
ОШУ
II' >
/х^
ОНС/^^СОСНз
ОСН3
ОСНз
IX
X
I КМпО4
ОСНз;
ОСНз
СгНбО^
Jx/0C=H=
c2H5ox/lwoc2H5
II 1^с°2
1 i
^^СОСНз
НООС/^^СОСНз
ОСНз
ОСНз
XII
XI
строение которого было доказано положительной реакцией с хлоридом железа (III) и превращением в соединение XV (R = С6Н5СН2) обычным методом. Каталитическое дебензилирование последнего приводит к получению
ОСНз
ОСНз
ОСНз
но^/1 он
RO, 1 /ОН
RO J О ГООСД
II 1
1! 1
у хсно
1 1! li.
ОСНз
ОСНз
ОСН3
XIII
XIV
XV ■
соединения XV (R = Н) (наличие карбэтоксильной группы предотвращает восстановление фуранового кольца), а при конденсации с хлористым ацетилом в условиях реакции Фриделя — Крафтса соединение XV (R = Н) образует кислоту (XVI), декарбоксилирующуюся с образованием синтетического
ОСНзОСНзонСОСН2СОСН3онСОСН2СОСН3ОСНзОСНзXVIIXVIIОСН3
ОСНз
ОСНз
он
СОСН2СОСН3
он
СОСН2СОСН3
ОСНз
ОСНз
XVII
XVII
° А /0НН00СТи 1
\^чсосн3ОСНзXVI
кетона — келлинона, идентичного природному продукту. Конденсация синтетического келлинона с этилацетатом приводит к дикетону (XVII), легко циклизующемуся под действием кислот в келлин.
Получение 2-метилхромонов из о-оксиацетофенонов через стадию промежуточного - образования дикетонов позволяет избежать применения высоких температур и образования 3-ацилхромонов, которые получаются в результате хорошо известного процесса ароилирования по Робинзону; поэтому этот метод синтеза является более надежным. ' .
По второму методу келлин [101] был получен исходя из 6-окси-4,7-димет- оксикумарана (XVIII), который но реакции Геша превращали в 5-ацетил-
6-окси-4,7-диметоксикумаран (XIX). Последний дегидрировали над палла- дированным углем в келлинон, который затем через дикетон (XVII) превращали в келлин. Деметилирование келлина иодистоводородной кислотой
ОСН3ОСН31 ОСН31 ОСН3XVIIIXVIIIОСН3ОСН3ОСН3ОСН3XIXXIX
ОСН3
ОСН3
1 ОСН3
1 ОСН3
XVIII
XVIII
ОСН3
ОСН3
ОСН3
ОСН3
XIX
XIX
и последующее повторное метилирование привели к изокеллину [98], сохраняющему 2-метилхромоновое ядро и образующемуся в результате раскрытия и последующей циклизации шести- либо пятичленного кислородсодержащего кольца (ср. виснагин, см. ниже). Изокеллину может быть приписана структура XX или XXI. По аналогии с виснагином структура XX более вероятна.
ОСН3ОСН3XXXXСН3О ОXXIСН3О ОXXI
ОСН3
ОСН3
XX
XX
СН3О О
XXI
СН3О О
XXI
ОСН3ОСН3ОСНзОСНзСН3О оСН3О оXXIIIXXIIIПри конденсации келлинона с рядом ароматических альдегидов получены стирилкетоны (XXII), которые под действием горячего спиртового раствора фосфорной кислоты гладко превращались в соответствующие фурано-
ОСН3
ОСН3
ОСНз
ОСНз
СН3О о
СН3О о
XXIII
XXIII
x^^coch=chr
ОСН3
XXII
флавоны (XXIII). При перегруппировке Бэкера [104] соответствующие сложные эфиры келлинона легко образуют дикетоны (XXIV), которые затем обычным методом были превращены в фуранофлавоны (XXV).
ОСНз°°. /RОСНз°°. /RСН3О ОXXVСН3О ОXXVОСН3 z°Jx/0H
ОСНз
°°. /R
ОСНз
°°. /R
СН3О О
XXV
СН3О О
XXV
IIJ ।^^COCHzCORОСНз
XXIV
Виснагин. Виснагин (XXVI), содержащий одну метоксильную группу, сопровождает келлин и глюкозид келлола в семенах Ammi visnaga Linn. [105] и при растворении в дымящей азотной кислоте образует кристаллический
нитрат оксония ярко-зеленого цвета, вновь превращающийся в виснагин при гидратации.
I СН3ОI СН3ОXXVIXXVIх^хсосн3 осн3XXVIIх^хсосн3 осн3XXVII
I СН3О
I СН3О
XXVI
XXVI
х^хсосн3 осн3
XXVII
х^хсосн3 осн3
XXVII
Как можно было ожидать, деструктивное окисление виснагина полностью аналогично окислению келлина. Окисление перекисью водорода позволяет обнаружить фурановое кольцо в виде фурандикарбоновой-2,3 кислоты, а разбавленная (1%-ная) щелочь размыкает хромоновое кольцо с последующим образованием уксусной кислоты и виснагона (XXVII, R = Н). Виснагин получают из виснагона конденсацией с этилацетатом и циклизацией образующегося р-дикетона или же обработкой ацетатом натрия и уксусным ангидридом в жестких условиях с образованием промежуточного соединения XXVIII (ср. превращение келлинона в келлин). Присутствие флороглюцинового ядра в виснагоне, а следовательно, и в виснагине доказано сплавлением виснагона с едким кали.
Н3СО оН3СО оXXVIIIXXVIIIс2н5ох хос2н5НООс/^/^СНгСНзосн3с2н5ох хос2н5НООс/^/^СНгСНзосн3КМпОа<КМпОа<XXXIXXXI^^^СНгСНд ОС Н3XXIXi°3RO\/> ZOC2H5нтОНс/^^СНгСНзОСН3XXX^^^СНгСНд ОС Н3XXIXi°3RO\/> ZOC2H5нтОНс/^^СНгСНзОСН3XXX
Н3СО о
Н3СО о
XXVIII
XXVIII
с2н5ох хос2н5
НООс/^/^СНгСНз
осн3
с2н5ох хос2н5
НООс/^/^СНгСНз
осн3
КМпОа<
КМпОа<
XXXI
XXXI
^^^СНгСНд ОС Н3
XXIX
i°3
RO\/> ZOC2H5
нт
ОНс/^^СНгСНз
ОСН3
XXX
^^^СНгСНд ОС Н3
XXIX
i°3
RO\/> ZOC2H5
нт
ОНс/^^СНгСНз
ОСН3
XXX
Этилирование виснагона щелочным раствором диэтилсульфата дает О-этилвиснагон (XXVII, R = С2Н5), который легко восстанавливается в 6-этокси-5-этил-4-метоксибензофуран (XXIX) по методу Клемменсена. При озонолизе соединения XXIX фурановое кольцо размыкается с образованием жидкого о-оксиальдегида (XXX, R = Н), охарактеризованного в виде л-нит- рофенилгидразона. Этилирование соединения XXX (R = Н) приводит к получению О-этилового эфира (XXX, R = С2Н5) (дающего семикарбазон, идентичный синтетическому образцу), ' который при окислении превращается в кислоту (XXXI), что доказывает линейное строение виснагина.
Альдегид (XXX, R = С2Н5) [106] синтезировали из флороацетофенона, который был восстановлен в С-этилфлороглюцин по методу Клемменсена, а затем реакцией Гаттермана превращен в 2-этил-4-формилфлороглюцин (XXXIa, R Н). Этилирование иодистым этилом в ацетоне дает диэтиловый эфир (XXXIa, R = С2Н5), который действием щелочного раствора диметилсульфата был превращен в соединение XXXI6, идентичное природному продукту, что также явилось подтверждением линейной структуры виснагина.
Попытки синтезировать виснагин применением реакций Геша или Фриделя — Крафтса к кумарону (XXXII) дали лишь С-ацетильное производ-
RO. „ ZORIОНС/Х^ХС2Н5он
XXXIa
С2Н5О. /. /ОС2Н5 \/ч/ 11) оно-7 Y ХС2Н5 ОСН3С2Н5О. /. /ОС2Н5 \/ч/ 11) оно-7 Y ХС2Н5 ОСН3XXXI6XXXI6I ОСНзI ОСНзСООС2Н5СООС2Н5XXXIIIXXXIIIН3СО о XXXVН3СО о XXXVНОХ^Х/ОХ/СООС2Н5НОХ^Х/ОХ/СООС2Н5ОСН3XXXIIОСН3XXXIIное, отвечающее формуле XXXIII, так как гидролиз и последующее декарбоксилирование приводило к кетону, изовиснагону, изомерному, но не идентичному виснагону [107]. '
С2Н5О. /. /ОС2Н5 \/ч/ 11) оно-7 Y ХС2Н5 ОСН3
С2Н5О. /. /ОС2Н5 \/ч/ 11) оно-7 Y ХС2Н5 ОСН3
XXXI6
XXXI6
I ОСНз
I ОСНз
СООС2Н5
СООС2Н5
XXXIII
XXXIII
Н3СО о XXXV
Н3СО о XXXV
НОХ^Х/ОХ/СООС2Н5
НОХ^Х/ОХ/СООС2Н5
ОСН3
XXXII
ОСН3
XXXII
При помощи обычных методов изовиснагон был превращен в изовисна- гин (XXXIV, R = СН3), идентичный продукту, полученному деметилированием виснагина и последующим метилированием деметилированного продукта. Такой путь получения изовиснагина ясно указывает на то, что фурановое кольцо виснагина раскрывается в процессе деметилирования, а затем вновь замыкается с образованием фуранохромона (XXXIV, R = Н), так как размыкание и последующая циклизация хромонового кольца дает третий возможный изомер—алловиснагин (XXXV), синтезированный, как описано в работе [108]. Взаимодействие 2,4-диокси-6-метоксиацетофенона (XXXVa)
НО. /ОННО. /ОНОСН3XXXVaОСН3XXXVa^/ХСОСН3ОСНзXXXVr^/ХСОСН3ОСНзXXXVrC^HgOOCCH^O. /ОН
НО. /ОН
НО. /ОН
ОСН3
XXXVa
ОСН3
XXXVa
^/ХСОСН3
ОСНз
XXXVr
^/ХСОСН3
ОСНз
XXXVr
Х/ХСОСН3
ОСН3
XXXV6
СНО
С2Н5ООССН,О. ' /ОН
III
ХСОСН3
ОСНзXXXVB
с этилбромацетатом приводит к феноксиэфиру (XXXV6), который был превращен в кумарон (XXXVr)—алловиснагон — через альдегид (XXXVb). Конденсация алловиснагона с этилацетатом с последующей циклизацией продукта дает алловиснагин (XXXV). Раскрытие и замыкание хромонового кольца с образованием другой структуры наблюдалась ранее при деметилировании вогонина и его эфиров [109, 110], однако расщепление фуранового кольца в этих условиях не наблюдалось ранее под действием как кислых, так и щелочных агентов (ср. превращение роттлерина в изоаллороттлерин, стр. 113, при котором 2,2-диметилхромоновое кольцо раскрывается и вновь замыкается по другому положению). Высокая устойчивость по отношению к кипящей иодистоводородной кислоте, обнаруживаемая келлином и виснагином (при деметилировании), совершенно необычна для а, р-незамещенных бензофуранов. Аналогичную исключительную стойкость по отношению к сильным минеральным кислотам обнаруживают О-этилвиснагон (XXXVII, R = С2Н5), который при восстановлении по методу Клемменсена превращается с хорошим выходом в соответствующий этилкумарон (XXIX), а также келлинон (VI, R = Н), окисляющийся под действием азотной кислоты в хинон (VIII).
Образование соединения XXXIII из XXXII по реакциям Фриделя — Крафтса и Геша находится в полном соответствии с протеканием реакции Гаттермана в случае соединения XXXII [111]. Аналогично конденсация 6-оксй-4-метоксикумарана (XXXVI) с ацетил хлор и дом по Фриделю — Крафтсу дает только один продукт (XXXVII) [107]. Этот результат не является неожиданным, если принять во внимание свойства самого флороглюцина; в условиях реакций Фриделя — Крафтса, Геша и Гаттермана монометиловый эфир флороглюцина (XXXVIII) образует производные типа XXXIX, а 2,4-диокси-6-метокситолуол (X) — производные типа XLI. Виснагон был
СОСН3СОСН3ОСН3ОСН3XXXVIXXXVIIОСН3ОСН3XXXVIXXXVII
СОСН3
СОСН3
ОСН3ОСН3
XXXVIXXXVII
ОСН3ОСН3
XXXVIXXXVII
Н°\/\/онН°\/\/онноноОСНзОСНзXXXIXXXXIXCORCORОСН3XLIОСН3XLI
Н°\/\/он
Н°\/\/он
но
но
ОСНз
ОСНз
XXXIX
XXXIX
COR
COR
ОСН3
XLI
ОСН3
XLI
синтезирован [112] исходя из этилового эфира 3-ацетил-2,4,6-триоксибен- зойной кислоты (XLII) через промежуточные продукты, включая соединение XLVI. Эта последовательность реакций представляет полный, хотя и не одно-
IОСН3
XXXVIII
н°.х/Х/он
ИзС/^
ОСН3
XL
значный синтез виснагина. Следует заметить, что в этом синтезе виснагона реакционноспособное положение в флороглюциновом кольце типа XL (поло-
жение 7 кумаронового кольца) блокировано сложноэфирной группой, чтобы в процессе реакции по Гешу направить ацетильный радикал в требуемое положение.
Описан также другой синтез виснагина [113].
СООС2Н6 нет ,онII^/^соснзонXLIIСООС2Н6 нет ,онII^/^соснзонXLIIСООС2Н60' /ОНСООС2Н60' /ОНОНОНсосн3сосн3ХЕШХЕШ
СООС2Н6 нет ,он
II^/^соснзон
XLII
СООС2Н6 нет ,он
II^/^соснзон
XLII
СООС2Н6
0' /ОН
СООС2Н6
0' /ОН
ОН
ОН
сосн3
сосн3
ХЕШ
ХЕШ
(СН3СО)2О+СН3СОС1
Гидрирование
соонсоон/сосн3ОСН3XLV/сосн3ОСН3XLV(1) ch2n2(2) Гидролиз(1) ch2n2(2) ГидролизСООС2Н5СООС2Н5Х^ХСОСН3ОНXLIVХ^ХСОСН3ОНXLIV-со2-со2,^ СОСН3ОСН3XLVI,^ СОСН3ОСН3XLVI
соон
соон
/сосн3
ОСН3
XLV
/сосн3
ОСН3
XLV
(1) ch2n2
(2) Гидролиз
(1) ch2n2
(2) Гидролиз
СООС2Н5
СООС2Н5
Х^ХСОСН3
ОН
XLIV
Х^ХСОСН3
ОН
XLIV
-со2
-со2
,^ СОСН3
ОСН3
XLVI
,^ СОСН3
ОСН3
XLVI
Келлол и визамминол. Глюкозид келлола (или хеллола) содержится вместе с виснагином и келлином в семенах Ammi visnaga Linn. [114] и при гидролизе гидратом окиси бария дает келлол и глюкозу. Келлол имеет метоксильную группу и спиртовой гидроксил. При расщеплении его разбавленным едким кали образуется виснагон; следовательно, строение келлола может быть представлено формулой XLVII
XLVIIXLVII
XLVII
XLVII
Визамминол С16Н1вО6 — оптически активный компонент Ammi visnaga [115] — был исследован Шмидом с сотрудниками [116]. Ему приписана структура XLVIIa.
При дегидратации визамминола в присутствии кислот образуется дегидро- визамминол (XLVII6), который после метилирования и расщепления щелочью
XLVIIaXLVIIaXLVII6XLVII6
XLVIIa
XLVIIa
XLVII6
XLVII6
^^COCHgОСН3 XLVIIb^^COCHgОСН3 XLVIIbXLVIIIXLIXXLVIIIXLIX^/ХСОСН2ОСН3^/^СООНLLI^/ХСОСН2ОСН3^/^СООНLLI
^^COCHg
ОСН3 XLVIIb
^^COCHg
ОСН3 XLVIIb
XLVIIIXLIX
XLVIIIXLIX
^/ХСОСН2ОСН3^/^СООН
LLI
^/ХСОСН2ОСН3^/^СООН
LLI
нох^х/ос2н6
ОНС/^/^СОСНз
ОСН3 XLVIIr
в мягких условиях дает кумарон (LVIIb, R = Н) и уксусную кислоту в результате раскрытия у-пиронового кольца. Этилирование визамминола приводит к соединению XLVIIb (R = С2Н5), которое при озонолизе превращается в альдегид (XLVIIr), идентичный полученному из виснагона.
Караньин. Караньин (XLVIII) был впервые выделен Билом и Кэтти [117] из масла семян бобового растения Karania pongamia Glabra и является одним из трех фуранофлавонов, полученных до настоящего времени из природных источников [118]. Щелочной гидролиз караньина [119] приводит к раскрытию хромонового кольца с образованием бензойной кислоты, фенолкетона — караньола (L) и фенолкислоты — караньиновой кислоты (LI), образующихся при расщеплении промежуточного дикетона (XLIX) (по пунктирным линиям).
Флавоновая природа караньина доказана превращением караньола в караньин при энергичном бензоилировании смесью бензоата натрия и бензойного ангидрида. Декарбоксилирование кислоты (LI) дает 4-оксикумарон (IV, R = Н), который был синтезирован [120] из О-диметил-у-резорцилаль-
дегида (LII) частичным деметилированием в монометиловый эфир и последующей конденсацией с этиловым эфиром бромуксусной кислоты, в результате СНОСНО
CH3OXJX/OCH3 СН3Ох/1^/ОСН2СООС2Н6
III IM III II
\/\/
’OR
LII-LIIILIV
чего образуется феноксиальдегид (LIII). Деметилирование последнего и циклизация под действием смеси ацетата натрия и уксусного ангидрида приводит к 4-ацетоксикумарону (LIV, R = СОСН3), который легко дезацетилир уется в 4-оксикумарон (LIV, R = Н). Дополнительным доказательством строения караньиновой кислоты и, следовательно, ангулярного строения караньина является окисление караньиновой кислоты перекисью водорода в фурандикарбоновую-2,3 кислоту и образование 3-формил-р-резорциновой кислоты (LV) при озонолизе.
СНО
СНО
С2Н5ООССН2О ' уон
,соон /у/
НОХ । он
Х/\/
II 1
HOZ х^х он
1 1 хсоосн3
х^хсоосн3
СНО
LV
LVI '
LVII
Сама караньиновая кислота была синтезирована [121] взаимодействием сложного альдегидоэфира (LVI) с этиловым эфиром бромуксусной кислоты и образованием соединения LVII, которое при гидролизе в соответствующую двухосновную кислоту с последующей циклизацией под действием ацетата натрия и уксусного ангидрида дало смесь О-ацетилкараньиновой и караньиновой кислот (LI).‘
Синтез фенолкетона (L) и, следовательно, полный синтез караньина [1221 были осуществлены исходя из Ощцетилкараньиновой кислоты (LVIII), хлор- ангидрид которой конденсировался с этиловым эфиром а,у-диметоксиацето- уксусной кислоты, давая соединение LIX. Последнее было превращено с помощью контролируемого щелочного гидролиза в караньол. Описано также выделение двух линейных фуранофлавонов — пиннатина (LIXa) и гама-
ОО
У\/ \У\/ \
IU I о
■НОСКУосх
ОСОСНзI ососн3
С2Н6ООССОСН3
I
СОСН2ОСН3
LVIIILIX
I III IIСН3О оСН3О оI III IIСН3О оСН3О оLIXa.LIXa.LIX6LIX6
I III II
СН3О оСН3О о
I III II
СН3О оСН3О о
LIXa.
LIXa.
LIX6
LIX6
тина (LIX6) из Pongamia pinnata Мегг., а также их синтез [123] исходя из вис- нагона (стр. 41) [124].
Синтетические фуранохромоны. Первый синтез фуранохромона описан Кердом и Робертсоном [96], превратившими О-монометилуснетол (LX) в дикетон (LXI) и затем в соединение IV обычными методами.
сосн3
СОСН2СОСН3
Н<\АЛ/СН*
I II II
H0\Az°x/CH'
1 II II
1 IIи
HsC^Y ХСН3
1 II II НзС/^/^СН3
осн3
осн3
LX
LXI
Несколько фуранохромонов было синтезировано исходя из различных 7-окси-8-ацилхромонов путем построения фуранового кольца [125]. Например, при конденсации 8-ацетил-7-окси-2,3-диметоксихромона с этиловым эфиром бромуксусной кислоты получен феноксиацетат (LXII), который был превращен декарбоксилированием в соединение LXIII.
СН3
С°СН3)
С2Н5ООССН2Ох I 0 ,СН3 I X О ,СНз
52 \Z\z\/A_Z\z\/ 2
||
Оо
LXIILXIII
Фуранофлавон (LXV), представляющий собой караньин, не содержащий метоксильной группы,, был синтезирован [126] исходя из караньиновой кислоты, которую превращали в метиловый эфир (LXIV, R = ОСН3) и затем в хлорангидрид (LXIV, R = С1). Из последнего с метилцинкиодидом получен о-оксиацетофенон (LXIV, R = СН3), который при деметилировании и последующей циклизации под действием бензоата натрия и бензойного ангидрида был превращен в 2',3',7,8-фуранофлавон (LXV).
ОСН3CORОСН3CORLXIVLXIVLXVLXVLXVILXVI
ОСН3
COR
ОСН3
COR
LXIV
LXIV
LXV
LXV
LXVI
LXVI
Циклизацией караньола под действием смесей различных ангидридов кислот с соответствующими натриевыми солями синтезирован ряд аналогов караньина типа LXVI [127]. .
Ротиорин, рубропунктатин и монаскорубрин. Метаболиты грибковых — ротиорин, рубропунктатин и монаскорубрин (и склеротиорин) — являются представителями нового класса кислородсодержащих гетероциклов. С точки зрения классификации их можно рассматривать как производные фуранохромонов, отдаленно их напоминающие. Строение этих соединений было выяснено Холькером, Робертсоном, Уолли и их сотрудниками.
Ротиорин [128] С23Н24О5 (I), рубропунктатин [129] С21Н22О5 (II) и монаскорубрин [130, 131] СгзНгбО5 (III) были выделены из мицелий Peni- cillium sclerotiorum van Beyma, Monascus rubropunctatus Sato и M. purpureas Wentii соответственно. Склеротиорин [130, 132—136] С21Н2зО6С1 (IV), хотя и выходит за рамки настоящего обзора, но является тесно с ними связанным пигментом, выделенным из мицелия Penicillium sclerotiorum van Beyma.
Химия этих веществ исключительно сложна, однако о двух ее особенностях следует упомянуть. Эти метаболиты быстро реагируют при комнатной температуре с аммиаком и первичными аминами с образованием производных, например, типа ротиорамина (V). Это «аммонийное соединение» легко аро- матизуется при восстановлении в самых различных условиях, образуя апо- соединения, например апоротиорамин (VI), являющийся изохинолоном.
Исследован также биосинтез склеротиорина [137].
СОС^Н^-нССОС^Н^-нССОСдНц-НССОСдНц-НСсн3сн3IIIIсн3сн3IIIIIIСНзСОо/СНзСОо/сн3сн3сн3 сн3I Iсн=снс= снснс2н6сн3 сн3I Iсн=снс= снснс2н6IVIVсн3 сн3СН = СНС=СНСНС2НЬсн3 сн3СН = СНС=СНСНС2НЬсн3сн3
СОС^Н^-н
С
СОС^Н^-н
С
СОСдНц-Н
С
СОСдНц-Н
С
сн3
сн3
II
II
сн3
сн3
III
III
СНзСОо/
СНзСОо/
сн3
сн3
сн3 сн3
I I
сн=снс= снснс2н6
сн3 сн3
I I
сн=снс= снснс2н6
IV
IV
сн3 сн3
СН = СНС=СНСНС2НЬ
сн3 сн3
СН = СНС=СНСНС2НЬ
сн3
сн3
V
сн3 сн3
СН3СОСН2х/. /СН = СН^ = СНСНС2Н6
I I NH
о
КУМАРАНОХРОМАНЫ
Гомоптерокарпин и птерокарпин. Единственными известными представителями кумаранохроманов являются гомоптерокарпин (I) и птерокарпин (II), содержащиеся в «нерастворимом» красном дереве [138, 139], сандаловом дереве (Pterocarpus santalinus Linn.) и различных породах африканского красного дерева (разновидности Baphia nitida Lodd.).
СН3ООН'СООНIII 'СН3ООН'СООНIII 'Гомоптерокарпин содержит две метоксильные группы, а птерокарпин — одну. Карбонильная и гидроксильная группы отсутствуют. Оба соединения обнаруживают сильное левое вращение. Окисление гомоптерокарпина перманганатом калия в ацетоне приводит к расщеплению гетероциклических колец и образованию смеси 2-окси-4-метоксибензойной кислоты (I II) и 5-меток- си-2-карбоксифеноксиуксусной кислоты (IV) (ср. поведение фуранокумаринов и фуранохромонов). Образование феноксикислоты (IV) указывает на наличие по крайней мере одного эфирного атома кислорода. Восстановление гомоптерокарпина и птерокарпина над палладированным углем, протекающее медленно при комнатной температуре и значительно ускоряющееся при 100° приводит
СН3ООН
'СООН
III '
СН3ООН
'СООН
III '
сн3о —осн2соон соон
IV
к разрыву эфирной связи дигидрофуранового кольца и образованию соответственно фенольного L-дигидрогомоптерокарпина (V, R = Н) и L-дигидро- птерокарпина (VI, R = Н). Это напоминает поведение ротенона (стр. 117), у которого тубанольный остаток превращается в тетрагидротубанол, а также азаринина и родственных ему соединений (стр. 9). При восстановлении по Клем- менсену гомоптерокарпин и птерокарпин образуют одинаковые дигидросоединения.
ООVVооVIVI
О
О
V
V
о
о
VI
VI
Окисление перманганатом калия обоих фенольных дигидросоединений дает DL-7-метоксихроманкарбоновую-З кислоту (VII), что подтверждает наличие 7-метоксихроманового ядра в L-дигидрогомоптерокарпине и L-дигидро- птерокарпине, а следовательно, и в родственных им соединениях. Образование этих кислот, а также результаты гидрирования однозначно доказывают наличие двух атомов кислорода в циклической системе. DL-Кислота была синтезирована исходя из 5-метокси-2-формилфеноксипропионовой кислоты (VIII), при циклизации которой в присутствии ацетата натрия и уксусного ангидрида с низким выходом получена 7-метокси-А3-хроменкарбоновая-3 кислота (IX), гидрированием легко превращающаяся в соединение VII. Чтобы
проверить, не образуется ли при циклизации соединения VIII изомерная кума- рон-2-уксусная кислота (X), ее синтезировали циклизацией сложного эфира (XI) с последующим гидролизом в соединение XII и применением реакции
VI, R = HV, R = HVI, R = HV, R = HКМпОд >КМпОд >VIIVIIСН3ОСН3ОCH3COONa > (СНЯСО)2ОCH3COONa > (СНЯСО)2О\/\^\соон\/\^\соонIXIXоСНз°\/\/ ХСН2|| |. (*:н2соон х^чсноVIIIоСНз°\/\/ ХСН2|| |. (*:н2соон х^чсноVIIIСН3О ОСН2СООС2Н5СН3О ОСН2СООС2Н5
VI, R = H
V, R = H
VI, R = H
V, R = H
КМпОд >
КМпОд >
VII
VII
СН3О
СН3О
CH3COONa > (СНЯСО)2О
CH3COONa > (СНЯСО)2О
\/\^\соон
\/\^\соон
IX
IX
о
СНз°\/\/ ХСН2
|| |. (*:н2соон х^чсно
VIII
о
СНз°\/\/ ХСН2
|| |. (*:н2соон х^чсно
VIII
СН3О ОСН2СООС2Н5
СН3О ОСН2СООС2Н5
Арндта — Эйстерта. Полученная кислота отличалась от изомерной хроменкарбоновой-3 кислоты (IX). •
Остаток молекулы L-дигидрогомоптерокарпина, элиминирующийся при окислении соединения V (R = Н) с образованием соединения VII, содержит вторую метоксильную группу, а также фенольный гидроксил, образовавшийся при расщеплении дигидрофуранового кольца.
Судя по цветным реакциям птерокарпина с галловой кислотой, он содержит, по-видимому, метилендиоксигруппу в фенильном радикале, однако во многих отношениях он близко напоминает гомоптерокарпин.
Окисление L-дигидрогомоптерокарпина хромовым ангидридом дает и-хинон — L-дигидрогомоптерокарпон (XV), тогда как L-дигидроптеро- карпин в тех же условиях образует дигидроптерокарпон (XIII), охарактеризованный в виде 2,4-динитрофенилгидразона. Образование и-бензохино-
ООООXIIIXIIIXIVXIV
ОО
ОО
XIII
XIII
XIV
XIV
на (XIII) ясно указывает на то, что метилендиоксигруппа находится в 3',4'° положениях фенильного заместителя. При действии перманганата калия
на метиловый эфир L-дигидроптерокарпина (VI, R = СН3) образуется вещество, которое по аналогии с продуктом, полученным из гомоптерокарпина, почти несомненно является изофлаваноном (XIV).
XVXVI
Метиловый эфир L-дигидрогомоптерокарпина (V, R = СН3) иод действием перманганата калия превращается в левовращающий изофлаванон (XVI), рацемизующийся при повторной перегонке и дающий при восстановлении по методу Клемменсена рацемический изофлаван (V, R = СН3). Последний идентичен образцу, полученному путем превращения фенилбензилкетона (XVII) в изофлавон (XVIII) с последующим каталитическим восстановлением его в DL-изофлаван (V, R = СН3). Подобным же образом строение птерокарпина
осн3о осн3
XVIIXVIII
было подтверждено синтезом метилового эфира . DL-дигидроптерокарпина (VI, R = СН3) [140]. Был описан [141, 142] независимый синтез соединения типа XVIIIa, имеющего углеродный скелет этих соединений. Его можно изобразить следующей последовательностью реакций:
НзС0\/\/0Н•
\^\сосн2 -/ осн3
н3о
ио Н3СО
0х
XVIIIa
Дегидрирование гомоптерокарпина (I) дает дегидрогомоптерокарпин (XVII16), который при окислении образует соединение XVIIIa, что является 4 Заказ К» 978
косвенным доказательством тетрациклической структуры гомоптерокарпина [143].
— осн3— осн3
— осн3
— осн3
XVIII6
Гомоптерокарпин и птерокарпин в противоположность их высокой устойчивости по отношению к щелочам — свойству, характерному для хромановой системы (ср. дракорубин), —быстро осмоляются при нагревании даже с разбавленными минеральными кислотами. Это связано, по-видимому, с наличием дигидрофурановой системы.
Бензофурано-а-пироны. Несколько бензофурано-а-пиронов типа XVI Па встречаются в природе. Кумэстрол (ХУШв) является эстрогенным компонентом клевера Ladino [144], а веделолактон [145, 146] (XVIIIr, R = Н) содержится в листьях "Wedelia calendulacea. Описан синтез три-О-метилведело- лактона (XVIII, R = СН3) [141, 142]. Структурно сходные соединения
XVIIIr
Н3СО
XVIIIe
эрознин [147] (XVI Пд) и пахиррхицин [148] (XVIIIe) выделены из семян батата Pachyrrhizus erosus и установлена их структура. Пири- лиевые соли типа XX [149] синтезированы путем катализируемой щелочами
конденсации о-ванилина и p-нафтокумаранона с образованием стирилкето- на (XIX), который под действием хлористого водорода и хлорида железа (III) превращался в соединение XX. Соли типа XX легко образуют стабильные
■ОН О: ■сн=
этиловые эфиры пиранольных оснований при обработке ацетатом натрия в этиловом спирте (ср. аналогичное поведение О-диметилцитромицинола,
стр. 90).
КУМАРО-а- И КУМАРО-у-ПИРОНЫ
Кумаро-а-пироны. Представители этого ряда соединений в природе не обнаружены. Значительное число кумаро-а-пиронов (ди-а-пиронов) типа I и II были синтезированы путем применения к кумаринам общих методов синтеза, пригодных для получения а-пиронов. Приведенные ниже примеры являются типичными.
Конденсация по Пехману умбеллиферона с яблочной кислотой может дать соединения I или II, т. е. соответственно линейный или ангулярный изомеры. Сен и Хакраварти [150] получили кумарины этого ряда конденсацией различных 7-оксикумаринов с яблочной кислотой или ацетоуксусным
СНОI ОСНОI Оно—\=оно—\=о
СНО
I О
СНО
I О
но—\=о
но—\=о
II
эфиром и безуспешно пытались разделить с помощью окисления изомеры типа I и II. Однако строение веществ I и II было однозначно установлено [151 ] путем циклизации умбеллиферон-8-альдегида (III) в присутствии ацетата натрия и уксусного ангидрида, т. е. полным синтезом ангулярного изомера II. Дальнейшее подтверждение такого строения было получено в результате опытов по окислению, проведенных Шпетом и Лови [152]. Обработка линейного кумаро-а-пирона (I) щелочным раствором диметилсульфата дает
ш
коричную кислоту (IV) (ср. простые кумарины), которая была окислена перманганатом калия в О-диметилрезорциндикарбоновую-4,6 кислоту (V), что подтвердило линейное строение исходного вещества I и, следовательно, ангу- лярное строение другого соединения II. Ангулярный изомер легко получается по реакции Перкина из резорцин-2,4-диальдегида (VI) и ацетата натрия и уксусного ангидрида. Продукт конденсации яблочной кислоты и умбелли-
ферона состоит на 95% из соединения II. При взаимодействии яблочной кислоты и 4-метилумбеллиферона получается исключительно ангулярный изо-
сн3о —осн3
КМпО4
СН3О-/^,-ОСН3
НООССН = CH -y^L сн=с нсоон
ноос —^'— соон
IV
V
сно
НО —/ S— ОН
У-сно
VI
мер (VII). Преимущественное образование ангулярного изомера было уже рас
СН3СН3VIIVIIсмотрено выше.
СН3
СН3
VII
VII
СНз I ОСНз I ОI СН3I СН3IXIXОНО
СНз I О
СНз I О
I СН3
I СН3
IX
IX
I О
НО—\=О
\/\Z
-. I
СНз
VIII
Строение соединения VII легко установлено синтезом [1511 из 4-метил- умбеллиферон-8-альдегида (VIII) по реакции Перкина. Структура соединения VIII была принята по аналогии с умбеллиферон-8-альдегидом и строго доказана восстановлением в 4,8-диметилумбеллиферон (IX), идентичный продукту, синтезированному из 2-метилрезорцина и ацетоуксусного эфира.
При конденсации ацетофенонов типа X с ацетоуксусным эфиром в присутствии хлористого алюминия реакция протекает предпочтительно в поло-
жении 2 резорцинового кольца, а не в положении 4, как это обычно бывает при реакции с серной кислотой или с хлорокисью фосфора, применяемыми в качестве конденсирующих средств; при этом образуются кумарины типа XI [1531. Строение соединения XI было установлено на основании его идентичности продукту, полученному по реакции Фриса из соответствующего 5-ацилкумарина (XII). Замыкание кольца в соединении XI под действием
ацетата натрия и уксусного ангидрида приводит к ангулярному кумаро-а- пирону (XIII). Циклизация о-оксиацетофенонов по методу Костанецкого обычно приводит к получению смеси кумарина и изомерного хромона. Например, обработка в жестких условиях ацетатом натрия и уксусным ангидридом 6-ацетил-8-этилумбеллиферона (XV) [154], полученного перегруппировкой по Фрису из соединения XIV, дает кумаро-у-пирон (XVII) и кумаро-а-пи- рон (XVI). '
С2Н5I оС2Н5I о/\/\zI/\/\zIСН3СН3С2Н5
С2Н5
I о
С2Н5
I о
/\/\z
I
/\/\z
I
СН3
СН3
НОСН3СОНОСН3СОСН,СООХ 'хд! I Г
НО
СН3СО
НО
СН3СО
. СН3
XIVXV
CH3COONaCH3COONa(СН3СО)2О(СН3СО)2О
CH3COONa
CH3COONa
(СН3СО)2О
(СН3СО)2О
XVIXVI
XVI
XVI
Фенольный компонент в синтезе по Пехману может быть заменен 4-окси- кумарином, как, например, при конденсации 4-окси-6,7-диметоксикумарина (XVIII) с ацетоуксусным эфиром под действием хлорокиси фосфора с образованием а-пиранокумарина (XIX) [155].
о о
СН3О-.^Х;.-/
СН3О—Х = ОCH3°-UV'ОНСН3О—Х = ОCH3°-UV'ОНch-°-UUx_ch
СН3О—Х = О
CH3°-UV'
ОН
СН3О—Х = О
CH3°-UV'
ОН
О
н
о
XIXXIXXVIII
XIX
XIX
Продукты окисления галловой кислоты. Продукты окисления галловой кислоты изучались в течение многих лет. Однако только в настоящее время удалось точно установить их строение. Большая часть этих соединений содержит одно, два или более конденсированных а-пироновых колец.
Эллаговая кислота известна уже по крайней мере 130 лет как компонент дубильных веществ. Она может быть получена синтетически окислением галловой кислоты мышьяковой кислотой. Строение ее было выяснено главным образом Герцигом и Поллаком [156].
ОО
I!II
О
XIXa XIX6
Окисление щелочного раствора галловой кислоты воздухом дает галло- флавин (XIXa) [157, 158], строение которого было установлено Хэуорсом и сотрудниками [159, 160] на основании изучения изогаллофлавина (XIX6, R = Н), полученного из галлофлавина действием щелочи. Щелочное расщепление в жестких условиях декарбоксилированного тетраметилизогаллофла- вина приводит к муравьиной кислоте и фталиду (Х1Хв), как это показано на приведенной ниже схеме.
Положение карбоксильной группы в изогаллофлавине, который по легкости декарбоксилирования напоминает продукт, чувствительный к кислотам, в противоположность устойчивому к кислотам изогаллофлавину было установлено путем превращения триметилизогаллата (XIX6, R = Н) в производное Х1Хд через соединение Х1Хг. Строение 2-(«-пропил)фурана Х1Хд было доказано путем расщепления щелочью, в результате чего образуются соединение XIХв и метил-н-пропилкетон. В соответствии с установленной для изогаллофлавина структурой (XIX6, R = Н) галлофлавин имеет строение XIXa. Переход галлофлавина в изогаллофлавин протекает по хорошо известному пути превращения 3-метокси-, 3-окси- и 3-галогенкумаринов в 2-карбоксибензофураны, например, так же как перегруппировка ротенона в ротеноновую кислоту (стр. 129).
Тетраметилизогаллофлавин
h3coXZx/coohII!сн-со идтиIОСНз \|сн=снh3coXZx/coohII!сн-со идтиIОСНз \|сн=снН3СОХ „ .соон d \/=\/—сн°нН3СО7 у|ОСНз СО•СН2СНОН3СОХ „ .соон d \/=\/—сн°нН3СО7 у|ОСНз СО•СН2СНО
h3coXZx/cooh
II!сн-со идтиI
ОСНз \|
сн=сн
h3coXZx/cooh
II!сн-со идтиI
ОСНз \|
сн=сн
Н3СОХ „ .соон d \/=\/
—сн°н
Н3СО7 у|
ОСНз СО
•СН2СНО
Н3СОХ „ .соон d \/=\/
—сн°н
Н3СО7 у|
ОСНз СО
•СН2СНО
о
Ю+НСООН
ОСНз|
С ОСН3
1) РС16 Триметилизогаллат ;F2) Cd (С2Н6)21) РС16 Триметилизогаллат ;F2) Cd (С2Н6)2H>cow\A
1) РС16 Триметилизогаллат ;
F2) Cd (С2Н6)2
1) РС16 Триметилизогаллат ;
F2) Cd (С2Н6)2
I II. °
h3cozyy\
Н3СО О\ Z
IСОСН2СН3
Х1Хг
Н3СОН3СОН3СО ох/ сн2сн2сн3Н3СО ох/ сн2сн2сн3Х1ХдХ1Хд
Н3СО
Н3СО
Н3СО ох/ сн2сн2сн3
Н3СО ох/ сн2сн2сн3
Х1Хд
Х1Хд
Другим продуктом окисления галловой кислоты мышьяковой кислотой в серной кислоте является флавогаллол, гексаоксифенол С21Н8О12 (XIXe) [1611.
Одно из лактонных колец в флавогаллоле очень неустойчиво и легко раскрывается (давая флавогалловую кислоту) в таких условиях, при которых не затрагиваются кумарины. Это реакционноспособное кольцо, несомненно,
является кольцом Л в соединении XI Хе, так как из-за стерических препятствий оно не обладает плоской конфигурацией. При энергичном метилировании, сопровождаемом гидролизом, флавогаллол превращается в двухосновную кислоту (XIХж, R'= Н), в которой расположенная в центре сложно- эфирная группа пространственно труднодоступна и вследствие этого устойчива по отношению к гидролизу. Поэтому флавогаллол ведет себя как ангидрооснование, производное катиона с плоской структурой типа Х1Хз.
Синтез флавогаллола был осуществлен [162] конденсацией по Ульману сложных бромэфиров (XIХи, XIХк), сопровождаемой одновременным деметилированием и циклизацией промежуточного соединения Х1Хж (R = СН3). «Дегидродиэллаговая кислота» (Х1Хл) образуется в результате автоконденсации сложного эфира (Х1Хк).
СООСНзСООСНзНзСО^^^^ОСНзОСН3НзСО^^^^ОСНзОСН3Х1ХиХ1ХиВг
СООСНз
СООСНз
НзСО^^^^ОСНз
ОСН3
НзСО^^^^ОСНз
ОСН3
Х1Хи
Х1Хи
Н3СОХ^Х/СООСНз
I |1 ОСН3
A Jx /ОСНз
Н3СО 1СНзООс/^/^ОСНз
ООно/^АХ Y о || Iно/^АХ Y о || IононононононононХ1ХлХ1ХлХ1Хк
О
О
но/^АХ Y о || I
но/^АХ Y о || I
он
он
он
он
он
он
он
он
Х1Хл
Х1Хл
СНз
СО I
■/ \/Х
О-Дигиталоза-О-фукоза ОО I [
z\/\/V
М I о
। соно
Х1Хм
Гликозидный антибиотик — чатрейзин [163] имеет строение, подобное строению эллаговой кислоты с конденсированными ct-пироновыми кольцами (XI Хм). '
Кумаро-у-пироны. Единственно известными природными представителями этого ряда являются О-диметилцитромицинон (XX, R = Н), метил-О- диметилцитромицетинон (XX, R = СООСН3) (см. цитромицетин, стр. 85) и дистемонантин (ХХа) Ci7H10O9, содержащиеся в древесине Distemonanthus
, О О
СН3О V V
CH3°A/vJ\^°
R О |
сн3
XX
СН3О-^/1х/' -ОСН3О-^/1х/' -ОХХаХХаbenthamianus. Хромоно-(3',2',3,4)-изокумариновая структура была установлена путем расщепления щелочью [165] пентаметилового эфира, в результате чего образовались гемипиновая кислота (ХХб) и ю-метоксиацетофенон (ХХв). Соответствующая обработка пентаэтилового эфира позволила установить положение метоксильной группы. Хотя сам дистемонантин не синтезирован, соединения такого типа были получены, например, ацилированием ю-метокси- резоацетофенона 2-метоксикарбонилбензоилхлоридом. Полученный продукт
СН3О-^/1х/' -О
СН3О-^/1х/' -О
ХХа
ХХа
ОСН3
СН3О -|ZV" онСН3О СОСН2ОСН3осн3ХХвСН3О -|ZV" онСН3О СОСН2ОСН3осн3ХХвI/\-ОСН3
СН3О -|ZV" он
СН3О СОСН2ОСН3
осн3
ХХв
СН3О -|ZV" он
СН3О СОСН2ОСН3
осн3
ХХв
соон
соон
ХХб
подвергался перегруппировке Бекера — Венкатарамана и было получено соединение ХХг, которое при деметилировании дало хромоноизокумарин ХХд.
ХХгХХг
ХХг
ХХг
Лейкоантоцианидин, пелтогинол [166] (XX, R = Н), содержащийся в древесине Peltogyne porphyrocardia, является производным флавандиола-3,4 с восстановленным дистемонантиновым кольцом. Окисление О-триметилпелтогинола (ХХе, R = СНд) дает О-триметилпелтогинон (ХХж). Пелтогинол-В (ХХе,
ХХеХХеХХжХХж
ХХе
ХХе
ХХж
ХХж
R = Н), встречающийся в природе вместе с пелтогинолом, также может быть окислен в О-триметилпелтогинон. Поскольку при пространственно не затрудненном восстановлении карбонильной группы в О-триметилпелтогиноне бор- гидридом натрия в качестве единственного продукта восстановления образуется О-триметилпелтогинол, то очевидно, что пелтогинол должен обладать экваториальной, а пелтогинол-В — аксиальной 4-оксигруппой. Синтезированы многочисленные кумаро-у-пироны типа XXI, XXII и XXIII путем присоединения а-пиронового кольца к хромоновому или же путем построения
у-пиронового ядра на кумариновом. Последний метод находит более широкое применение ввиду большей доступности исходных материалов. Типичным примером первого метода служит конденсация резоацетофенона (XXIV) с ацетоуксусным эфиром под действием хлористого алюминия [167], в результате которой образуется 6-ацетил-5-окси-4-метилкумарин (XXV). В то же время аналогичная конденсация с хлорокисью фосфора [1681 приводит к изомерному 6-ацетил-7-окси-4-метилкумарину (XXVI). Циклизация соединений XXV
XXIVXXIVСН3С0СН2С00С2Н5| дТсйНО-^-ОНИ1_сосн3СН3С0СН2С00С2Н5| дТсйНО-^-ОНИ1_сосн3о о1 CH3COCH2COOC2H5РОС13о о1 CH3COCH2COOC2H5РОС13XXVXXVСН3СН3XXVIXXVIи XXVI под действием ацетата натрия и уксусного ангидрида дает соответствующие кумаро-у-пироны типов XXI и XXII. Как и при обычном образовании хромона из о-оксиацетофенона (XXVII) под действием ацетата натрия и уксусного ангидрида, циклизация протекает с промежуточным образованием З-ацетил-2-метилхромонов (XXVIII), из которых ацетильная группа удаляется затем гидролизом раствором углекислого натрия. В результатеи XXVI под действием ацетата натрия и уксусного ангидрида дает соответствующие кумаро-у-пироны типов XXI и XXII. Как и при обычном образовании хромона из о-оксиацетофенона (XXVII) под действием ацетата натрия и уксусного ангидрида, циклизация протекает с промежуточным образованием З-ацетил-2-метилхромонов (XXVIII), из которых ацетильная группа удаляется затем гидролизом раствором углекислого натрия. В результатеОН CH3COONaII—COCH3 (СНзСО)2ООН CH3COONaII—COCH3 (СНзСО)2ОXXVIIXXVIIОY Г3ОXXVIIIОY Г3ОXXVIIINa2COaNa2COaобразуется 2-метилхромон (XXIX). Метильная группа в положении 2 хромонового ядра, так же как и в простом 2-метилхромоне, реакционноспособнаобразуется 2-метилхромон (XXIX). Метильная группа в положении 2 хромонового ядра, так же как и в простом 2-метилхромоне, реакционноспособна
XXIV
XXIV
СН3С0СН2С00С2Н5
| дТсй
НО-^-ОН
И1_сосн3
СН3С0СН2С00С2Н5
| дТсй
НО-^-ОН
И1_сосн3
о о
1 CH3COCH2COOC2H5
РОС13
о о
1 CH3COCH2COOC2H5
РОС13
XXV
XXV
СН3
СН3
XXVI
XXVI
и XXVI под действием ацетата натрия и уксусного ангидрида дает соответствующие кумаро-у-пироны типов XXI и XXII. Как и при обычном образовании хромона из о-оксиацетофенона (XXVII) под действием ацетата натрия и уксусного ангидрида, циклизация протекает с промежуточным образованием З-ацетил-2-метилхромонов (XXVIII), из которых ацетильная группа удаляется затем гидролизом раствором углекислого натрия. В результате
и XXVI под действием ацетата натрия и уксусного ангидрида дает соответствующие кумаро-у-пироны типов XXI и XXII. Как и при обычном образовании хромона из о-оксиацетофенона (XXVII) под действием ацетата натрия и уксусного ангидрида, циклизация протекает с промежуточным образованием З-ацетил-2-метилхромонов (XXVIII), из которых ацетильная группа удаляется затем гидролизом раствором углекислого натрия. В результате
ОН CH3COONa
II—COCH3 (СНзСО)2О
ОН CH3COONa
II—COCH3 (СНзСО)2О
XXVII
XXVII
О
Y Г3
О
XXVIII
О
Y Г3
О
XXVIII
Na2COa
Na2COa
образуется 2-метилхромон (XXIX). Метильная группа в положении 2 хромонового ядра, так же как и в простом 2-метилхромоне, реакционноспособна
образуется 2-метилхромон (XXIX). Метильная группа в положении 2 хромонового ядра, так же как и в простом 2-метилхромоне, реакционноспособна
и может вступать в конденсацию с ароматическими альдегидами с образованием соответствующих стирилпроизводных.
Аналогично при конденсации 6-бромрезоацетофенона (XXX) [169, 170] с ацетоуксусным эфиром в присутствии хлористого алюминия образуется
Вг
I О о
илпн
I ||СН8СОСН2СООС2НВ||| II CH3COONa
Br-^J-соСНз aIcu CH3CO-^JXJ (СНзСО)^
I I
ОН сн3
XXXXXXI
Вг'
I о
, о I I
СНзСО-^ СНз
СН3 .
XXXII
кумарин (XXXI), который циклизуется при действии ацетата натрия и уксусного ангидрида в кумаро-у-пирон (XXXII). Аналогичным путем 5-этилрезо- ацетофенон (XXXIII) дает кумаро-у-пирон (XXXV), причем в качестве промежуточного продукта образуется 6-ацетил-8-этил-5-окси-4-метилкумарин (XXXIV). Подобная конденсация орцинола и ацетоуксусного эфира [171]
С2Н5
I О ‘
^Х/ \_ п
НО—|ОН CH3COCH2COOC2H5I| CHgCOONp'
С2Н5-Ц1-СОСН3 * СН^О-1^;^ (СНзСО)2О
XXXIIIон сн3
XXXIV
СНдСО-^0 СНз .
СН3
XXXV
приводит к 5-окси-4,7-диметилкумарину (XXXVI). Этерификация соединения XXXVI бромистым аллилом дает аллиловый эфир (XXXVII), претерпевающий при нагревании перегруппировку Клайзена с одновременным замыканием кольца и образованием хроманокумарина (XXVIII). Кумаро-у- пироны типа XXIII легко доступны при получении по схеме XXXIX ->- XLI с применением метода циклизации по Костанецкому 8-ацил-7-оксикумаринов,
ОООО
н оX/и г^\/
\I II I
\/\/\/\/
ОН СН3I сн3
ОСН2СН = СН2
XXXVIXXXVII
о о
СНдО-/^/ \^
/\/\Z
| О СН3
XXXVIII
полученных перегрупировкой Фриса из сложных эфиров 7-оксикумаринов. Кумарины не вступают в реакцию кетонного синтеза по Гешу и поэтому требуемые для этого синтеза о-оксикетоны не могут быть получены этим способом.
„ О О RCOO—I II I\/\zСНз„ О О RCOO—I II I\/\zСНзCORI О О НО— ^/ X"III I\/\/СНзCORI О О НО— ^/ X"III I\/\/СНзCH3COONa■—>(СН3СО)2ОCH3COONa■—>(СН3СО)2ОRН3С | Оо I о О\Z\z\ZRН3С | Оо I о О\Z\z\ZXXXIXXXXIXXLXL\/\ZСН3XLI\/\ZСН3XLI
„ О О RCOO—
I II I
\/\z
СНз
„ О О RCOO—
I II I
\/\z
СНз
COR
I О О НО— ^/ X"
III I
\/\/
СНз
COR
I О О НО— ^/ X"
III I
\/\/
СНз
CH3COONa■—>
(СН3СО)2О
CH3COONa■—>
(СН3СО)2О
R
Н3С | О
о I о О\Z\z\Z
R
Н3С | О
о I о О\Z\z\Z
XXXIX
XXXIX
XL
XL
\/\Z
СН3
XLI
\/\Z
СН3
XLI
Присоединение а-пиронового кольца к хромоновому ядру менее привле
кательно по сравнению с только что описанным методом,, поскольку оксихро- моны не вступают в реакцию конденсации по Пехману, в реакцию синтеза кетонов по Фриделю— Крафтсу и в реакцию синтеза альдегидов по Гаттер- ману. Однако формильная группа может быть введена, хотя и с плохим выходом, в положение 8 оксихромона действием гексаметилентетрамина в ледяной уксусной кислоте. Получающиеся 7-окси-8-формилхромоны могут быть
превращены в кумарины при помощи стандартных методов, таких, например, как конденсация по Перкину или же с худшим результатом действием циануксусной кислоты.
Строение хромон-8-альдегидов доказано их восстановлением в 8-метил- хромоны, идентичные соответствующим хромонам, синтезированным из 2-метил-
резорцина.
Получен также ряд кумаро-у-пиронов типа XXI [172]. Например, 7-окси- 3-метоксифлавон (XLII, R = Н) дает альдегид (XLII, R = СНО), превращающийся в результате конденсации по Перкину в у-пиронокумарин (XLIII).
О—R, I
I оо ! о
но-/у >-c6H5ус6н5
NNLoch,
Аналогичным образом из 7-окси-3-метокси-2-метилхромона (XLIV, R = Н) получают альдегид (XLIV, R = СНО) и затем циклизуют его в кумаро-у- пирон (XLV). Путем конденсации 8-формил-7-окси-3-метоксифлавонов типа
■О—
I ОО I о
'Vx/0™3 UU~0CH3
IIII
оо
XLIVXLV
(XLIX) и замещенных умбеллиферон-8-альдегидов типа XLVIII с о-окси- ацетофенонами в стандартных условиях был синтезирован также ряд пири- лиевых солей типа XLVI и XLVII, аналогичных хромоно-а- и хромоно-у- пиронам [173].
XLVlllXL1XXLVlllXL1X
XLVlllXL1X
XLVlllXL1X
ООООI II LchJ II Iон онООООI II LchJ II Iон онLL
ОООО
I II LchJ II I
он он
ОООО
I II LchJ II I
он он
L
L
Пиранокумарины. Производные 3,3'-метилен-б»с-(4-оксикумаринов). Установлено, что вещество, вызывающее геморрагическое заболевание крупного рогатого скота и содержащееся в клевере, является 3,3'-метилен-б«с- (4-оксикумарином) (L, R = Н) [174—177], который образует диметиловый эфир по двум кислым енольным гидроксильным группам. Расщепление соединения L (R = Н) 10%-ным едким кали при 100° дает дикетон (LI), 1,3-диса-
/Y°h но-^>,Yl-COCH2CH2CH2CO-^I
LI .
о о
он
лицоилпропан, а сплавление при 300° с поташом — салициловую кислоту. При нагревании соединения L (R = Н) с анилином при 180° в течение 30 мин образуется анил 2,4-дикетохроман-(4-оксикумарина) (LII). Синтез 3,3'-мети- лен-бис-(4-оксикумарина) был осуществлен конденсацией 4-оксикумарина с формальдегидом. Этот метод синтеза был использован для получения ряда 3,3'-метилен-б«с-(4-оксикумаринов) типа L (R — арил или алкил) путем конденсации других альдегидов [1781 с 4-оксикумарином. Конденсация легко проходит при кипячении соответствующих компонентов в этаноле.
При кипячении 4-оксикумарина с о-оксиальдегидом (например, салициловым) конечным продуктом оказывается соединение LIV, которое, вероятно, получается из промежуточно образующегося 3,3'-(о-оксибензилиден)-бис-(4- оксикумарина) (LIII).
Продукты конденсации альдегидов типа L легко дегидратируются уксусным ангидридом в пиридине с образованием 1,4-пиранокумаринов (LV) [179]. Простейший член этого ряда — 3,3'-метилен-б«с-(4-оксикумарин) — нельзя получить этим способом, но он может быть превращен в пиранокумарин действием плавленого бисульфата калия. Моноэфиры 3,3'-метилен-б«с-(4-окси- кумаринов) легко превращаются в пиранокумарины (LV) при нагревании,
но диэфиры оказываются более устойчивыми. Пирановое кольцо легко можно раскрыть действием избытка метилата натрия, в результате чего образуется монометиловый эфир типа L.
Относительная легкость расщепления пиранового кольца в этих соединениях становится понятной при рассмотрении свойств З-алкил-4-оксикумари- нов, которые ведут себя подобно кислотам и простые эфиры которых проявляют свойства сложных эфиров [180]. Это не удивительно, поскольку в 4-окси- кумаринах имеется система, близкая к винилогам карбоновых кислот, в которых но—со—сн = сн—он
вторая гидроксильная группа отделена от карбонильной группы винильной группировкой. Поэтому превращение бис-кумаринов типа L в пиранокумарины типа LV равносильно образованию ангидрида кислоты. Действительно, свойства пирановой системы сходны со свойствами ангидридов.
Новобиоцин и фусцин. Продукты обмена веществ грибов — новобиоцин и фусцин — также будут рассмотрены в настоящем разделе.
Выделение и химические свойства антибиотика новобиоцина C31H36N20n, полученного из Streptomyces niveus, описаны несколькими авторами [181, 182]. Хотя этот глюкозид содержит только один гетероатом кислорода в агли-
коне, в нем имеется второе потенциальное кислородсодержащее кольцо, обнаруживающееся в некоторых продуктах его расщепления. Новобиоцин имеет структуру LVI и при расщеплении метанольным раствором хлористого водорода ' превращается в метил-З-О-карбамил-4-О-метилновобиозу (LVII) с конфигурацией L-ликсозы [183—185].
СНОСНз неоно HCOCONH,СН3О^Нс^СН3 СНд LVIIСНОСНз неоно HCOCONH,СН3О^Нс^СН3 СНд LVII
СНОСНз неон
о HCOCONH,
СН3О^Н
с^
СН3 СНд LVII
СНОСНз неон
о HCOCONH,
СН3О^Н
с^
СН3 СНд LVII
Расщепление уксусной кислотой приводит к сахариду и новобиоциновой кислоте (LVIII), образующейся в результате циклизации изопентенильного остатка, присоединенного к кольцу Л. Сама кислота была синтезирована [186] путем превращения 4,7-диокси-8-метилкумарина (LIX, R = Н) в оксими-
ОСОСНз. о О
нопроизводное с последующим восстановлением и образованием соединения LIX(R = NH2-HCI), которое при конденсации с хлорангидридом 6-карбокси- 2,2-диметилхромана (LX) и последующем дезацетилировании превращалось в циклоновобиоциновую кислоту (LVIII).
При гидрировании новобиоцина восстанавливается боковая изопентениль- ная цепь и образуется дигидроновобиоцин. В результате действия на это дигидросоединение метанольным раствором хлористого водорода получается дигидроновобиоциновая кислота (LXI), которая была синтезирована методом, аналогичным примененному для синтеза циклоновобиоциновой кислоты.
Место присоединения агликона к сахариду было установлено путем расщепления новобиоцина при нагревании с уксусным ангидридом, в результате чего образовались изопентенил-кислота (L X11) и производное оксазола (LX 111), в котором было определено положение гликозидной связи.
Этот метаболит был охарактеризован первым среди тех, в которых содержатся 4-оксикумариновая и, возможно, потенциальная 2,2-диметилхромано- вая группировки, хотя восстановленную 4-оксикумариновую группу содержит также цитромицетин (стр. 85).
Фусцин Ci5Hi6O5 был выделен Михаэлем [187] из фильтратов культуры Oidiodendron fuscum Robak и затем исследован Биркиншоу с сотрудниками [ 188]; эта экспериментальная работа была продолжена Бартоном [189] и Бирчем [ 190 ] с целью установления строения LXIV, которое было подтверждено полным синтезом фусцина [189]. ■
СООНСООН/х/Х/х/ХLXVILXVI
СООН
СООН
/х/Х
/х/Х
LXVI
LXVI
В соответствии с формулой LXIV фусцин обнаруживает свойства енольного лактона, содержащего метиленгидрохиноновую систему, при гидрировании которой образуется дигидрофусцин (LXV). При гидролизе в мягких условиях это производное превращается в ацетальдегид и фусциновую кислоту (LXVI), тогда как сплавление со щелочами дает уксусную, изовалериа- новую и 3,4,5-триоксифенилуксусную кислоты. При окислении О-диметил- фусциновой кислоты перманганатом калия образуются а-оксиизомасляная кислота (из гсщ-диметильной группы), трикарбоновая а-кетокислота (LXVII), а также монокарбоновая Ci3Hi4O6 и дикарбоновая Ci5Hi80s кислоты, строение которых выражается соответственно формулами LXIX и LXVIII. Обра-
зование их происходит, вероятно, по схеме, приведенной ниже:
cocoon
'-coon
СНзО-М( ^оп
CHjO
соонсоонсоонсоонLXIXLXIXсоонсоонLXVI1ILXVI1ILXXLXXI.XXII.XXILXV1I
соон
соон
соон
соон
LXIX
LXIX
соон
соон
LXVI1I
LXVI1I
LXX
LXX
I.XXI
I.XXI
Метилирование фусцина диазометаном дает метилгомофусцин (LXX), который легко превращается при гидрировании в дигидрометилгомофусцин (LXXI, R = X = Н), при титровании холодной щелочью — в гомофусцин- гидрат (LXXI, R = Н, X = ОН), а под действием хлористого водорода — в соединения LXXI (R = Н, X = С1). Эти легко протекающие реакции, несомненно, обусловлены наличием в соединении LXX циклопропанового кольца, блокирующего ароматизацию циклогексадиеновой системы.
Синтез фусцина был осуществлен стандартными методами. Взаимодействием хлорангидрида р,р-диметилакриловой кислоты с метиловым эфиром 3,4,5-триметоксифенилуксусной кислоты получен хроманон (LXXII), который при восстановлении дал О-диметилфусциновую кислоту (LXXIII). Конденсацией этой кислоты с ацетил хлоридом синтезирован кетон (LXXIV), существующий частично в форме лактола (LXXV). Восстановление последнего боргидридом калия приводит к .дигидрофусциндиметиловому эфиру, который в результате деметилирования и последующего окисления воздухом в щелочном растворе легко превращается в фусцин (LX1V). Фусцин — первый из про- 5 Заказ М 978
дуктов обмена веществ грибов, в котором доказано присутствие 2,2-диметил- хроманового остатка.
СООНСООНСООНСООНСООНСООНLXX1ILXX1JILXXIVLXX1ILXX1JILXXIVОО
СООНСООНСООН
СООНСООНСООН
LXX1ILXX1JILXXIV
LXX1ILXX1JILXXIV
О
О
НО
ОСН3
LXXV
ХРОМОНО-у-ПИРОНЫ
Простые хромоно-у-пироны. Хромоно-у-пироны до сих пор еще не выделены из природных источников, однако их производные типа I и II были получены синтетически. Немногие представители соединений типа I были синтезированы применением к хромонам (с некоторыми ограничениями) стандартных методов синтеза, пригодных для получения у-пиропов, как это видно из приведенных ниже примеров 1191, 1921. .
Обработка 2-метил-7-ацетоксихромона (III) хлористым алюминием в условиях перегруппировки Фриса приводит к 8-ацетил-7-окси-2-метилхромону (IV), который циклизуется с ацетатом натрия и уксусным ангидридом в хромоно- у-пирон (V). Аналогично при действии ацетата натрия и уксусного ангидрида на соединение VI также образуется хромоно-у-пирон (VII).
СОСН3
оI о _
/"Х/ \CH3COONa
СНуСОО । и i.( I, и OHo>
I I! II— ’i II II ,c"iCoi-°
■Ч/\/\/\/
II
оо
IIIIV
COCHg
-HoC-^^O
о I о ,\Л/ \
IIо
V
CH3
COC2H5I
I 0h3c -/у о
HO — X/ — CH3 CH3COONa 0 J О^MI-СНз <CH3CO)2OI || ip^H.3
СНз0II ■
viо
VII
Линейные члены ряда типа II более многочисленны, однако обычные методы синтеза хромонов и флавонов находят весьма ограниченное применение в синтезе соединений этого типа и не приводят часто к ожидаемым продуктам. Наиболее надежным методом синтеза, так же как и в случае хромонов, является циклизация бис-да кетонов типа VIII, катализируемая кислотами. Эти бис-дикетоны трудно получить обычными методами и, по-видимому, 00
СН3О Y ОСН3R Y | У У R
RCOCH2CO COCH2COR\/
IX
СН3О У У ОСН3
RCH = СНСО -У™ COCH = CHR
IX
их лучше синтезировать путем превращения халконов (IX) в соответствующие тетрабромиды с последующим дебромированием метилатом натрия, что приводит к соединению VIII 1193]. Реакция, вероятно, протекает через следующие стадии:
- COCH = CHR —> - СОСНВгСНВг —-
-НВг
—» — COCHBrCHOHR> — СОСН = С —R—>
IОН
■—coch2cor
Циклизация соединения VIII (R = СвН5) под действием кипящей иодисто- водородной кислоты, сопровождающаяся одновременным деметилированием, дает соединение X (R = С6Н5) 1194]. Применимость этого метода строго ограничена природой заместителя R в соединении VIII, так как 1194] если R представляет собой и-анизил или 3,4-метилендиокси'фенил, то вместо ожидае- 5*
68 'соединения, содержащие два гетероатома кислорода
мого хромоно-у-пирона образуются продукты неопределенного строения. Сообщено [195] об успешном превращении тетрабромида дибензилиденди- ацеторезорциндиацетата в хромоно-у-пирон (X, R = С6Н5) действием горячего спиртового раствора поташа. Однако этот метод непригоден для синтеза хромоно-у-пиронов [196], содержащих заместители в фенильных остатках: в этом случае обычно образуются не хромоно-у-пироны, а, по-видимому, изомерные p-фуранонкумараноны, хотя окончательно этот вопрос не выяснен.
Ограниченное применение для получения флавонов имеет также метод ароилирования по Робинзону [197]. Бензоилирование диацеторезорцина (XI) бензоатом натрия и бензойным ангидридом дает соединение XII, которое в результате щелочного гидролиза превращается в бис-дикетон (XIII) и затем под действием кипящей хлористоводородной кислоты циклизуется в соединение X (R = С6Н5).
О ,0
НО /^-ОН C6H5COONa CfiH5-/
CH3CO COCH3 (С6н5со)2о cfiH5CO Y/^/х/ COCfjHr, ■XIII 'll
о о
•XII
I KOH
ИС1HO -/V OH
X(R = C6H5) <
C6H5COCH2COCOCH2COC6H5
XIII
XIVXIVНО ОННО ОНОднако обработка диацеторезорцина (XI) и-этоксибензоатом натрия и анисовым ангидридом [198] дает вещество, являющееся, по-видимому, флавоном (XIV). Гидролиз последнего 5%-ным едким кали приводит к бпс-дике-
XIV
XIV
НО ОН
НО ОН
сн30 -/соо -
СН3О-/\- СОСН2СО -
—> СН3О-^^-СОСН2СО YJ-COCH2CO-^ ^-О^з
XVНС!
СН3ОСН3ООС н3ОС н3
СН3О
СН3О
ОС н3
ОС н3
НО ОН
RCH = СНСО -^/ С0СН - CHR
XVII
XVIII аXVIII аОСН3ОСН3XVIII вXVIII вОН ООН ОXVIII гXVIII г
XVIII а
XVIII а
ОСН3
ОСН3
XVIII в
XVIII в
ОН О
ОН О
XVIII г
XVIII г
тону (XV), который циклизуется под действием кипящей хлористоводородной кислоты в соединение XVI. Трудности, встречающиеся при применении обычных методов синтеза флавонов к получению хромоно-у-пиронов, вероятно, обусловлены тем, что бензольное ядро в флавоновой группе значительно менее реакционноспособно, чем фенольное кольцо, и поэтому замыкание второго у-пиронового кольца происходит значительно труднее.
Обработка о-оксифенилстирилкетонов перекисью водорода в горячем спиртовом растворе едкого кали дает хорошие выходы флаванолов [1991. При применении этого метода к халконам типа XVII, где R может быть фенил, анизил или пиперонил, получают соответствующие флавонолы (XVIII) [2001.
Бифлавонилы. Бифлавонильная структура XVI Па была установлена для ряда веществ природного происхождения 1201, 2021. Гинкгетин СзоН1204(ОН)4(ОСН3)2 (XVIIIa, R = СН3, R' = R" = Н) — желтый пигмент, содержащийся осенью в листьях дерева адиантум Ginko biloba — был
ОСН3
соон
Ч/
соон
XV1I1 б
первоначально выделен Наказава [203]. Бейкер и др. |202| выделили изо- гинкгетин С3оН12О4(ОН)4(ОСН3)2 (XVIIIa, R = R' = Н, R" = СН3) из того же источника, а сциадопитизин С3оН12О4(ОН)3(ОСНз)з (XVIIIb, R — R" = --= СН3; R' = Н) из зонтичной сосны Sciadopitys verticillata [204]. Метилирование каждого из этих бифлавонилов дает О-тетраметилгинкгетин, который при окислении щелочным раствором перекиси водорода образует «-анисовую кислоту, 2-окси-4,6-диметоксибензойную кислоту и дифенилдикарбоновую кислоту Ci2H4(OCH3)3OH(COOH)2. Окисление сциадопитизина (XVIIIa, R = R" = СН3, R'= Н) приводит к получению «-анисовой и 4-метоксиизофталевой (XVII16) кислот. Щелочное расщепление дает «-анисовую кис-
лоту, 2,6-диокси-4-метоксиацетофенон и кетон (XVIIIa). На основании этих данных и других соображений [201, 2021 было установлено строение гинкге- тина, изогинкгетина и сциадопитизина 1205].
Карийон и Савада [206] показали, что кайафлавон C3oHt2O4(OH)3(OCH3)3 и сотетсуфлавон С3оН120/1(ОН)5ОСН3 являются бифлавонилами, близко родственными гинкгетину, так как при метилировании они дают тетраметиловый эфир гинкгетина. Бейкер с сотрудниками [202] определил строение кайа- флавона (XVIIIa, R = Н, R' — R" = СН3) и сотетсуфлавонa (XVIIIa, R = R' = R" = Н).
Хинокифлавон из листьев Chamaecyparis obtusa [207], вероятно, также имеет строение бифлавона (XVIIIг).
Синтезирован также ряд других бифлавонилов 12081.
Пейценин (XIX, R = Н) [2091, содержащийся в корневищах Реисе- danum ostruthium Koch., не имеет метоксильных групп и имеет только один
гетероатом кислорода, однако некоторые из продуктов его превращения являются хромано-у-пиронами (дигидрохромоно-у-пиронами). При метилировании диазометаном легко образуется монометиловый эфир пейценина (XIX, R = СН3), однако вторая гидроксильная группа, экранированная
двумя соседними карбонильными группами (ср. осайин и помиферин), метилируется с трудом. Ацетилирование монометилового эфира в жестких условиях с помощью ацетата натрия и уксусного ангидрида дает моноацетат монометилового эфира. При гидрировании пейценина восстанавливается двойная связь в боковой цепи с образованием дигидропейценина, который, как и исходное соединение, легко образует монометиловый, но не диметиловый эфир.
Пейценин при кипячении в растворе ледяной уксусной кислоты, содержащей небольшое количество серной кислоты, легко превращается в смесь двух изомерных 2,2-диметилхромано-у-пиронов — аллопейценин (XXI) и изопей- ценин (XX) — при циклизации ненасыщенной у,у-диметилаллильной боковой цепи. (Ср. аналогичное превращение осайина и помиферина в изоосайип и изо- помиферин соответственно, стр. 102.)
Циклизация монометилового эфира пейценина (XIX, R = СН3) в этих условиях дает в качестве единственного продукта монометиловый эфир алло- пейценина, чем доказывается ангулярное строение аллопейценина (XXI) и, следовательно, линейное строение изопейценина (XX).
Озонолиз пейценина дает ацетон, образующийся из у,у-диметилаллиль- ной боковой цепи, а щелочное расщепление приводит к получению уксусной кислоты из хромонового кольца и 5,7-диокси-2,2-диметилхромаЩа. Последний образуется в результате циклизации боковой цепи в процессе обработки
щелочью (ср. поведение осайина и помиферина). Отсутствие подобной группировки в самом пейценине легко доказывается тем, что при щелочном расщеплении дигидропейценина, не способного к циклизации, образуется только уксусная кислота и изоамилфлороглюцин.
Метиловый эфир аллопейценина был синтезирован 12101 конденсацией 8-ацетил-7-окси-5-метокси-2,2-диметилхромана (XXII) с этилацетатом и последующей циклизацией образующегося дикетона.
ХРОМЕНО-a-П ИРОН Ы
Введение. Простейшие представители этого класса (I и II) и соответствующие им ангулярные формы не известны. Первым выделенным представителем этого класса был ксантоксилетин из Xanthoxylum americanum Mill. [211, 2121
55
5
5
I и
Затем из этого же источника были изолированы один из ангулярвых изомеров—аллоксантоксилетин [213i и родоначальное соединение ряда—ксан- тилетин 1214]. Из природных источников был выделен также [215, 216] сезе- лин, а в орехах Calophyllum inophyllum обнаружены три более сложных представителя этого класса [217].
В этих соединениях сс-пироновое кольцо ведет себя подобно простым кумаринам, а двойная связь трудно гидрируется без предварительного превращения в коричную кислоту.
Диметил-А3-хроменовое ядро. 2,2-Диметил-А3-хроменовое ядро (III), содержащееся в соединениях этого класса, имеет несколько характерных особенностей и специфических свойств. В связи с трудностями, возникающими при окончательном доказательстве строения, и ввиду наличия этой группировки во многих природных веществах представляется уместным рассмотреть химию этой важной циклической системы, прежде чем перейти к рассмотрению поведения веществ, в которых она содержится.
Диметил-А3-хроменовое ядро характеризуется некоторыми реакциями, свойственными высокореакционноспособной двойной связи.
Гидрирование протекает очень быстро с полным превращением хромена (III) в хроман (Ша), прежде чем значительно более устойчивая двойная связь в a-пироновом кольце хромено-а-пироновой системы подвергнется воздействию водорода.
Хроменовое ядро легко расщепляется под действием окислителей. Аномальные результаты получены при озонолизе, при котором удаляется гем-диметильная группировка с одновременным разрывом двойной связи в положении 3,4 и эфирной связи с образованием о-оксиальдегида, вместо того чтобы окисление протекало только у двойной связи с образованием соединения типа IV, как этого следовало бы ожидать. Окисление такими аген-
тами, как перманганат калия,
также приводит
к расщеплению обеих эфир
ных связей и двойной связи
с образованием
сс-оксиизомасляной кислоты
//хЛл^
//\/°\/СНз
Д.А /СНз
1 II АСН3
| j СНз
\ il <сн'
1 1хсоон
\/х/
V/X(СНО)
соон
(СНО)
ш
III а
IV
Хроменовое ядро легко расщепляется под действием щелочей с образованием ацетона. Это очень характерное, хотя и неожиданное свойство 2,2-диметил-А3-хроменовой группировки наблюдалось ранее при разложении токсикарола с образованием апотоксикарола (стр. 134). По-видимому, это еще не получившее объяснения свойство является общим для этих хромонов. Образование ацетона можно объяснить прохождением реакции через стадию образования соединений V и VI. Это гидролитическое расщепление 2,2-диме- тил-А3-хроменовой группировки близко напоминает поведение кумаринов при действии концентрированных щелочей. Однозначного метода синтеза 2,2-диметил-А3-хроменов еще не найдено, хотя установлено, что эта система
о/УУ-сн»ИЛИ \) Iо/УУ-сн»ИЛИ \) Iполучается с низким выходом при конденсации 2-метилбутин-3-ола-2 с фенолами под давлением 12181. Этот синтез может привести и к изомерной 2-изо- пропилфурановой системе (VII), однако продукты реакции (см. ниже) оказались идентичными природным веществам, в которых путем расщепляния было точно установлено наличие 2,2-диметил-А3-хроменовой группы.
о
/УУ-сн»
ИЛИ \) I
о
/УУ-сн»
ИЛИ \) I
СН3
।
НО-С-OIL,
с
VII
НС
Кроме 2,2-диметилхромена, был синтезирован также лапахенол (Vila) [219|. Восстановлением хроманона (VIIb) боргидридом натрия получен хроманол-4
(VII6, R Н); его ацетат (VII*6, R = СН3СО) был превращен пиролизом
в лапахенол, полученный с
плохим выходом.
ОСН3
ОСН;;
ОСН;;
О
о |
\ /
\ /
У
Н3С СН3
Н3с СН3
Н3с СНз
VII а
VII б
VII в
Робертсон с сотрудниками окончательно установил строение 2,2-диметил- хроманового ядра (Ша): таким путем, вполне логично допуская, что гидрирование не вызывает никаких других превращений, было получено полное доказательство строения хроменовой группы.
5,7-Диокси-2,2-диметилхроманон-4 (VIII) был получен конденсацией флороглюцина с хлорангидридом р,0-диметилакриловой кислоты 12201. Этот процесс, весьма вероятно, может протекать с образованием одного или нескольких изомерных соединений (VIII, IX, X, XI или XII). Однако единственный
изолированный продукт, устойчивый по отношению к гидрированию над палладированным углем, давал 2,4-динитрофенилгидразон, а также диметиловый эфир, нерастворимый в холодном 2 н. растворе едкого натра, и показывал отрицательную реакцию с хлорным железом. Таким путем сразу были исключены из рассмотрения структуры X, XI и XII, но не структура IX. Попытки доказать присутствие — СОСН2—группы, что позволило бы сделать выбор между структурами VIII и IX, оказались безуспешными. Поэтому был проведен однозначный синтез изопропилкумаранона (IX).
Конденсацией по Фриделю — Крафтсу флороглюцина с хлорангидридом а-бромизовалериановой кислоты было получено с низким выходом соединение XIII (R = Н). Этот p-кумаранон, который отличался от изомерного /СНз
ORORXIIIXIIIНО-^'.-ОН/СНз
OR
OR
XIII
XIII
I I + СНВгСН— >
-СОС1 СНз
он
хроманона (VIII), вел себя как насыщенное соединение при гидрировании над палладированным углем, не образовывал 2,4-динитрофенилгидразона и при метилировании давал, как и ожидали, смесь диметилового (XIII, R = = СНЙ) и триметилового эфиров енольной формы. 2,4-Динитрофенилгидра- зон диметилового эфира (XIII, R — СН3) оказался неидентичным соответствующему производному О-диметилового эфира 5,7-диокси-2,2-диметилхро- манона (VIII). Образец p-кумаранона (XIII, R = СН3) для сравнения был приготовлен из диметилового эфира флороглюцина и этилового эфира бромизовалериановой кислоты с промежуточным получением соединений XIV и XV. Он оказался идентичным О-диметиловому эфиру соединения XIII (R = = Н) и образовывал тот же 2,4-динитрофенилгидразон. Таким образом, хро-
маноновая структура (VIII) продукта взаимодействия флороглюцина с хлор- ангидридом р,р-диметилакриловой кислоты была окончательно установлена.
сн3о W \/
ОСН;,
ОН
/СН3 ВгСНСН
ХСН3
СООС2Н5
снз°\^./°
ОС113 XIV
X /СНз
СНСН
ХСНз
СООС2Н5
СН3О
zCH3
-СН
ХСН3
.о
СНзО-^У
\ /СН"
СНСН
\/
~0
COCI СИз
ОСН3оспа
XV
/СН3 нох ° ,,снУ Х/ ХСН3 онXVII/СН3 нох ° ,,снУ Х/ ХСН3 онXVIIОднако все еще оставалась вероятность того, что хроманоповая группировка способна размыкаться в условиях восстановления по Клемменсену с образованием промежуточного соединения типа XVI, которое в свою очередь может замыкаться с образованием изопропилкумарана (XVII). По аналогии с незамещенными хроманонами и флавононами можно думать, что такое
/СН3 нох ° ,,сн
У Х/ ХСН3 он
XVII
/СН3 нох ° ,,сн
У Х/ ХСН3 он
XVII
но-/х-он СНз
^-СНгСН-Сiхсн3
он
XVI
5 ,7-диоксихроманоновое кольцо вряд ли будет легко раскрываться под действием кислот, и более вероятным представляется, что циклизация должна приводить, скорее, к шестичленному, а не к пятичленному кольцу (ср. образование аллоротенона из p-дигидроротенона, стр. 125, и превращение осайина и помиферина в соответствующие изосоединения, стр. 102).
Аналогичные сомнения существовали и в отношении строения 7-окси-2,2- диметилхромана, а следовательно, и соответствующего хромена [2111. Этот вопрос был разрешен следующим образом. Конденсацией резорцина с хлор- ангидридом р,р-диметилакриловой кислоты (XVIII) получен хроманон (XIX, R = Н). Строение его однозначно подтверждено монометилированием в соединение XIX (R =-- СН3). Это соединение не изменяется при гидрировании в присутствии палладия на угле, нерастворимо в холодном 2 н. едком натре и является изомерным, но не идентичным соответствующему р-кумара- нону (XX), синтезированному двумя взаимно подтверждающими методами (а и б), как и в случае4,6-диметокси-2-изопропил-р-кумаранона (XIII, R=CH3).
Взаимодействие 7-бензилокси-3,4-дигидрокумарина (XXI) с метилмагний- иодидом и последующее дебензилирование дали 7-окси-2,2-диметилхро- ман (XXII), идентичный образцу, полученному с хорошим выходом и с большой легкостью восстановлением 7-окси-2,2-диметилхроманона (XIX, R == Н) по методу Клемменсена. Тем самым получено еще одно доказательство хро- мановой структуры продукта восстановления соответствующего хроманона.
Изомерные ему а-кумараноны восстанавливаются по методу Клеммеисена с трудом.
Окончательным доказательством строения синтетического 7-окси-2,2- диметилхромана явился синтез изомерного 6-окси-2-изопропилкумарана (XXVa) двумя взаимно подтверждающими методами, а также неидентичность
но 0Ино 0И/СПзС-СН3ilСИ
но 0И
но 0И
СОС1
XVIIIXIX
/СН3
СНВгСН
I ^СНз
XXXXснснСНВгСН iociСНВгСН iociНОон(6> I I\/НОон(6> I I\/XXIXXI(1) CIlaMsl(2) Дебензилирование(1) CIlaMsl(2) ДебензилированиеXXJ1XXJ1СООС2Н5
XX
XX
сн
сн
СНВгСН ioci
СНВгСН ioci
НОон
(6> I I
\/
НОон
(6> I I
\/
XXI
XXI
(1) CIlaMsl
(2) Дебензилирование
(1) CIlaMsl
(2) Дебензилирование
XXJ1
XXJ1
продукта изомерному хромапу (XXII). Согласно первому методу, 6-окси- 2-изопропилкумараноп-З (XXIII) был превращен с плохим выходом через
О /СН3о /СН3
НО - у \ - СНХ >— сн
Ц U О ХСНуМОН СНз
XXIIIXXIV
О уСН3 но оу сн3
—СНj-Z у сн
LNHCHyI хсн3
XXVXXVa
промежуточную стадию образования оксима (XXIV) и амина (XXV) в 6-окси- 2-изопропилкумаран (XXVa) [222]. '
Очень изящный и более удобный и однозначный способ синтеза предложен Робертсоном с сотрудниками [223]. Взаимодействие 6-бензилокси-2-ацетил- бензофурана (XXVI) с метилмагнийиодидом привело к получению 6-бензил- окси-2-изопропенилкумарона (XXVII), из которого каталитическим гидрированием и дебензилированием был получен 6-окси-2-изопропилкумаран (XXVa), идентичный продукту, синтезированному первым методом, и изомерный, но не идентичный 7-окси-2,2-диметилхроману.
Аналогичным путем [2241 был осуществлен однозначный синтез 4,6-ди" окси-2-изопропилкумарана (XVII), как показано на приведенной ниже схеме.
О'
СВН5СН2О—А,—СОСН3 сн3мщ
XXVI
О ^СН2
С0Н5СН2О—Г^^н/ 'п — СНя и дебензилирование
I II хсн3
XXVII
Неидентичность полученного продукта изомерному 5,7-окси-2,2-диметилхро- ману [2201 явилась окончательным доказательством строения хроманового кольца.’
ч’О
но ОН С6Н5СН2О p^iO ОН С6Н5СН2О "VV Y-СОСН3CHOCHOp JU
OHOCH2C6H5OCH2C6H5
j CH3MgI
H2 „C6H5CH2O у Y
XVII ; 'ХСНз
ДеоензилированисII
\p6сн2с6н5
Реакция 7-бензилокси-4-метилкумарина (XXVIII) с метилмагнийиодидом приводит к получению А3-хромена (XXIX), который при озонолизе дал о-окси- ацетофенои (XXX), что строго соответствует поведению 2,2-диметилхромено- вой системы в аналогичных условиях.
* о оо сн3
СВН;,СН2О Y СН М1 сф5сн2о-/'У^
I il II II га|-
СНаСИ3
XXVIIIXXIX
о3
С^рСНгО - ОН
■СОСИ,
XXX
Ксантоксилетин. Ксантоксилетин (XXXI) содержится вместе с ксанти- летином и аллоксантоксилетином в коре колючего ясеня Xanthoxylum ате- ricanum Mill. Впервые он детально был исследован Гордином [2121, нашедшим, что это вещество содержит метоксильную группу, но не имеет ни окси-, ни кетогрупп. Полное строение ксантоксилетина установлено Робертсоном с сотрудниками [225, 2261.
Метилирование его щелочным раствором диметилсульфата дает О-метил- ксантоксилетиновую кислоту (XXXII), т. е. происходит обычное размыкание а-пиронового кольца. С другой стороны, при щелочном расщеплении образуется ацетон и монометиловый эфир флороглюцина. Каталитическое гидрирование быстро приводит к насыщению реакционноспособного хроменового кольца с образованием дигидроксантоксилетина (XXXIII), который легко превращается в О-метилдигидроксантоксилетиновую кислоту (XXXIV). Гидрирование последней дает О-метилтетрагидроксантоксилетиновую кислоту (XXXV).
(CH3)2SO4 кон '(CH3)2SO4 кон '— осн3-СН=.СНСООН— осн3-СН=.СНСООНОкислительное расщепление ксантоксилетина щелочным раствором перманганата калия приводит к образованию а-оксиизомасляной кислоты из гем- диметильной группы хроменовой системы, а при осторожном озонолизе происходит разрыв хроменового кольца с образованием о-оксиальдегида — апо- ксантоксилетина (XXXVI). Каталитическое восстановление формильной группы в соединении XXXVI дает дезоксиапоксантоксиксилетин (XXXVII, R = Н), который при метилировании превращается в О-метилдезоксиапо- ксантоксилетин (XXXVII, R = СН3). Кумарин (XXXVII, R = СН3) был
(CH3)2SO4 кон '
(CH3)2SO4 кон '
— осн3
-СН=.СНСООН
— осн3
-СН=.СНСООН
XXXIIXXXIIН2Н2ОСН3ОСН3XXXIIIXXXIVОСН3ОСН3XXXIIIXXXIVН3С °Н3С °осн3
XXXII
XXXII
Н2
Н2
ОСН3ОСН3
XXXIIIXXXIV
ОСН3ОСН3
XXXIIIXXXIV
Н3С °
Н3С °
AZ У V ОСН3
Н3С^ I I
СН2СН2СООП
ОСН3XXXVIОСН3XXXVIОСНзXXXVО оRO VY YОСНзXXXVIIОСНзXXXVО оRO VY YОСНзXXXVIIНО онН3СJ- сноIОСН3XXXVIIIНО онН3СJ- сноIОСН3XXXVIII
ОСН3
XXXVI
ОСН3
XXXVI
ОСНзXXXV
О о
RO VY Y
ОСНз
XXXVII
ОСНзXXXV
О о
RO VY Y
ОСНз
XXXVII
НО он
Н3СJ- сно
I
ОСН3
XXXVIII
НО он
Н3СJ- сно
I
ОСН3
XXXVIII
синтезирован из альдегида (XXXIX) путем превращения его реакцией с циануксусной кислотой в кумарин (XL) и последующим декарбоксилированием. Апоксантоксилетин не был синтезирован, и строение его было установлено О о
сн3о -/V ОНсн3о V
НдсЦу-СНОН3Ссоон
ОСН,ОСНз
XXXIXXL
косвенно следующим образом. 7-Этокси-5-метокси-8-метилкумарин (XLI,
R Н) был
приготовлен из альдегида (XLH) через кислоту (XLI, R =
СН3СНз
loo1
с2н5о - /VС2Н5О -АА- он
II I 1р1 ilОНО
ОСНзОСНз
XUXL1I
= СООН). Обработка этого кумарина щелочным раствором диметилсульфата дала 2,6-диметокси-4-этокси-3-метилкоричную кислоту (ХЕШ), идентичную кислоте, полученной в аналогичных условиях из О-этилдезоксиапоксантокси- летина. Строение этого эфира должно отвечать формуле XLIV, поскольку
ОСНз XLIVОСНз XLIVСН3
ОСНз XLIV
ОСНз XLIV
С2Н5О -/Д-ОСН,
сн=снсоон
ОСНз ХЕШ ■
соединение, имеющее другое возможное строение,— 5-этокси-7-метокси-6-ме- тилкумарин — при обработке щелочным раствором диметилсульфата должно превращаться в 4,6-диметокси-2-этокси-3-метилкоричную кислоту (XLV). Следовательно, строение апоксантоксилетина выражается формулой XXXVI, СН3
СН3О -// ОСНзOR'
'‘НзС/
- CI I = CHCOOIIх R
ОС2Н5ОСНз
XLVXLVI■ '
из которой ясно следует линейное строение ксантоксилетина. Дальнейшее доказательство строения апоксантоксилетина, а следовательно, и ксантоксилетина было получено благодаря синтезу дезоксиапоксантоксилетина [2271 и этилового эфира (XLIV) исходя из 2,4-диокси-5-метил-6-метоксибензальде- гида (XXXVIII) [2281 обычными методами.
Наличие 2,2-диметилхроменового ядра в ксантоксилетине было также доказано озонолизом дигидроксантоксилетина)(ХХХШ), в результате которого образовался о-оксиальдегид; поскольку ксантоксилетин имеет линейное строение (XXXI), то строение получающегося о-оксиальдегида должно отвечать формуле XLVI (R = CHO, R' = Н). Метилирование последнего дает соединение XLVI (R = СООН, R' = СН3), которое окисляется в кислоту (XLVI, R = СООН, R' = СНз) и затем декарбоксилируется в 5,7-диметокси- 2,2-диметилхроман (XLVII, R = Н). Последний был идентифицирован превращением в альдегид по методу Гаттермана (XLVII, R = СНО). Строение
R'
Н3СЧ ° J
4 z ОСНз
НзСУ!
ОСНзОСНз
ОСНз
ОСНз
XIАЧ!
8-формил-5,7-диметокси-2,2-диметилхромана (XLVII, R = СНО) было установлено на основе его неидентичности изомерному альдегиду (XLVI, R = = CHO, R' = СН3). Наличие о-оксиформильной группировки в соединении XLVI (R = CHO, R = Н) было показано далее конденсацией с рядом ацетофенонов, в результате которой образовались пирилиевые соли типа XLVIII [229].
XLVIII
Взаимодействие альдегида (XLVI, R — CHO, R' = H) с циануксусной кислотой и последующее декарбоксилирование продукта реакции дало дигид- роксантоксилетйн.
Аллоксантоксилетин. Аллоксантоксилетин (XLIX) [229], ангулярный изомер ксантоксилетина, содержится вместе с последним в коре колючего ясеня и аналогично ведет себя при расщеплении. При щелочном расщеплении
О о° О
сн3оСНз°
/\/\^/\/\^
ПзС^^СНз.H3C/XCH3
XLIXL
образуется ацетон и монометиловый эфир флороглюцина, а .гидрирование приводит к дигидроаллоксантоксилетину (L) благодаря преимущественному восстановлению реакционноспособного хроменового кольца.
Наличие a-пиронового кольца в последнем соединении подтверждается превращением его в О-метилдигидроаллоксантоксилетиновую кислоту, которая легко восстанавливается в О-метилтетрагидроаллоксантоксилетиновую кислоту (LI).
СН3О ОСН3сно
НзСх 0 А
L ^-СН=СНСООНУуу-ОН
YМ || |
! О\/\Z
\/. I
Н3С/ХСН30СНз
LILII
Озонолиз дигидроаллоксантоксилетина (L) дает 7-окси-8-формил-5-меток- си-2,2-диметилхроман (LII), идентифицированный сравнением с образцом, полученным синтезом, что подтверждает ангулярную структуру аллоксанто- ксилетина. Взаимодействие альдегида (LII) с циануксусной кислотой и последующее декарбоксилирование продукта реакции привели к дигидроаллоксантоксилетину; тем самым был завершен полный синтез этого соединения.
Ксантилетин. Ксантилетин (LHI) 1214, 230] встречается в природе вместе с аллоксантоксилетином и ксантоксилетином, от которых его трудно отделить, и отличается от них лишь отсутствием метоксильной группы. Гидролитическое
расщепление щелочами дает резорцин и ацетон, а гидрирование приводит к дигидроксантилетину (LIV). При щелочном метилировании ксантилетина и дигидроксантилетина образуются соответственно О-метилксантилети- новая и О-метилдигидроксантилетииовая кислоты. Обе при дальнейшем Н3СХ ^/^^у0нзС\ °х'
НзС^'H3cq ) i I
4/\/xZv/x/x,/
LIIILIV
гидрировании превращаются в О-метилтетрагидроксантилетиновую кислоту (LV). Озонолиз ксантилетина дает апоксантилетин (LVI, R - СНО), восстановление которого в дезоксоапоксантилетин (LVI, R = СН3), идентичный 7-окси-6-метилкумарину, подтверждает линейное строение ксантилетина.
-ОСН3- СН2СН2СООН-ОСН3- СН2СН2СООНLVLVLVILVI
-ОСН3
- СН2СН2СООН
-ОСН3
- СН2СН2СООН
LV
LV
LVI
LVI
н3с оН3Сн3с оН3С/V~CHOLVII/V~CHOLVIIОзонолиз дигидроксантилетина приводит к 7-окси-6-формил-2,2-диметилхро- ману (LVIII), синтезированному по методу Гаттермана, исходя из 7-окси- 2,2-диметилхромана.
н3с о
Н3С
н3с о
Н3С
/V~CHO
LVII
/V~CHO
LVII
Альдегид (LVII) обычным путем был превращен в дигидроксантилетин, в результате чего был завершен полный синтез последнего.
Ксантилетин синтезирован с плохим выходом [218] конденсацией 2-метил- бутин-З-ола-2 с 7-оксикумарином (умбеллифероном) в соответствии с приве-
СНСН
СН
СН
денной схемой. Одновременное образование ангулярного изомера — сезе- лина — ясно указывает на неоднозначность подобных синтезов.
Сезелин. Сезелин (LVIII) [215, 216] содержится в Seseli indicum Wight и Arn. и в Skimmia japonica Thunb. Под действием смеси ледяной уксусной и серной кислот разрушается хроменовое кольцо с образованием умбелли- ферона, а при окислении перманганатом калия гел-диметильная группа пре-
LVIIILVIIIнооссн=нсСН3Онооссн=нсСН3ОLIXLIX
LVIII
LVIII
нооссн=нс
СН3О
нооссн=нс
СН3О
LIX
LIX
вращается в а-оксиизомасляную кислоту. Озонолиз сезелина приводит к одновременному разрыву хроменового и а-пиронового кольца с образованием резорцин-2,4-диальдегида, что подтверждает ангулярную структуру сое-
динения LVIII. При щелочном метилировании сезелина образуется коричная кислота (LIX).
Сезелин был получен конденсацией умбеллиферона и 2-метилбутин-3-ола-2. Уже упоминалось (стр. 80) о конкурирующем образовании линейного соединения —■ ксантилетина — и этот факт вместе с синтезом дигидроксантиле- тина из умбеллиферона и изопрена [231] является дальнейшей иллюстрацией двойственного характера этого метода синтеза.
Лувангетин. Лувангетин (LX) [232] содержится в плодах Luvanga scan- dens Ham. вместе с изопимпинеллином, ксантотоксином и ксантилетином. По своему химическому поведению лувангетин сходен с ксантоксилетином,
ОСН3ОСН3LXLX
ОСН3
ОСН3
LX
LX
от которого он отличается только положением метоксильной группы, являясь производным пирогаллола, тогда как ксантоксилетин представляет собой производное флороглюцина. Гидрирование дает последовательно дигидролу- вангетин (LX1) и тетрагидролувангетин (LX1I).
LXIILXII
LXII
LXII
Окисление азотной кислотой обоих — ди- и тетрагидросоединений приводит к янтарной кислоте, а при осторожном озонолизе лувайгетина преимущественно расщепляется хроменовое кольцо с образованием 6-формил-8-меток- сиумбеллиферона (LX1V, R = СНО), идентичного соединению, полученному при озонолизе ксантотоксина (стр. 19). Окисление перманганатом калия в щелочном растворе дает а-оксиизомасляную кислоту из гел-диметилыюй группы хроменового ядра.
Лувангетин был синтезирован следующим образом [2331. Пирогаллол метилировали в 2-метиловый эфир и по методу Гаттермана превращали в альдегид (LXIII). Циклизация альдегида по Перкину давала 8-метоксиумбеллифе- рон (LXIV, R = Н), который превращался в лувангетин с очень низким выходом при конденсации с 2-метилбутин-3-олом-2 в запаянной трубке. Следует отметить, что наличие 2,2-диметилхроманового кольца в дигидросезе-
ОСН3
/у СНО
I О о ноуу у
НО У он
ОСН3
LXIII
LXIV
лине и дигидролувангетине, по-видимому, не было отмечено, и большая часть имеющихся аналитических и синтетических данных вполне совместима с фуранокумариновой структурой типа LXV. По аналогии с ксантилетином, ксанто- 6 Заказ № 978
ксилетином и т. п. для этих двух соединений наиболее вероятной является хроменокумариновая структура. Работа Шмида (см. ниже), посвященная выяснению строения виснагина, подтверждает эту точку зрения.
изСх о О о
LXV
Представляют интерес биогенетические соотношения между соединениями, содержащими а-изопропилфурановую группировку, такими, как эйпарин, подакенетин и ротенон, и соединениями, содержащими 2,2-диметилхромено- вую группировку,— роттлерином, ксантоксилетином, ксантилетином, токси- каролом, дегвелином и пигментами маклюры оранжевой. Концевые фурановое и хроменовое кислородсодержащие кольца в каждом типе соединений теоретически могут быть построены путем присоединения изопреновой группы к фенольной системе. Только различием в месте присоединения потенциального гетероатома определяется образование пяти- или шестичленного кольца. Эта точка зрения более полно рассмотрена Уолли [234].
Виснаганы. Кроме описанных выше кристаллических производных фура- иохромонов (стр. 36), из семян Ammi visnaga Linn, путем разделения аморфной фракции [235—238], названной виснаганом, были выделены три других вещества, не обладающие этим строением: самидин С21Н22О7, дигидросамидин С21Н24О7 и виснадин С21Н24О7. Эти соединения (виснаганы) были охарактеризованы Шмидом и его сотрудниками [239—241], а впоследствии Смитом и другими авторами [242, 243] как производные 2,2-диметилхроменокумаринов.
Гидролиз самидина, дигидросамидина и виснадина дает уксусную кислоту и один и тот же келлактон (LXVI), а также соответственно сенециевую, изо- валериановую и а-метилмасляную кислоты. Строение келдактона установлено дегидратацией его в хромонокумарин (LXVII), сопровождающейся восстановлением в дигидросезелии (LXVIII). Окисление а-дигликольной части иодной кислотой дает диальдегид (LX1X), легко гидролизующийся в умбеллифе- рон-8-альдегид (LXX), который образуется вместе с муравьиной кислотой и ацетоном. При обработке горячим спиртовым раствором щелочи виснаганы образуют сенециевую, изовалериановую и L-a-метилмасляную кислоты наряду с обычными продуктами расщепления — уксусной кислотой и продуктом этанолиза, соединением LXX1. Эту реакцию представляют как отщепление О-алкильной группы бензилацетата с последующим образованием этилового эфира [244]. На этом основании строение самидина, дигидросамидипа и вис- падина соответственно выражается формулами
LXXII R = CO—СН = С/ , LXXII R = COCH2CH\хсн3/ \хсн3/
и LXXII /R = COCHCHCH3\ .
1
\ СН3 /
Хотя стереохимия келлактона еще неполностью выяснена, вполне вероятно, что a-дигликольная группировка в нем имеет цис-конфигурацию [241].
Синтез DL-трпнс-самидина из сезелина был осуществлен по схеме, приведенной на стр. 83 [241].
Калофиллолиды. Орехи Calophyllum inophyllum [245, 2461 содержат три кристаллических вещества — калофиллолид (С2вН24О5, LXXIII), кало- филловую кислоту (C25H24Oti, LXXIV) и инофиллолид (С25Н22О5, LXXV). При щелочном расщеплении калофиллолида образуются ацетон (из хроменового ядра), ацетальдегид и пропионовая кислота (в результате процесса, обратного альдольной конденсации остатка тиглиновои кислоты), а также
5-окси-7-метокси-4-фенилкумарин (LXXVI). Под действием фосфористой и иодистоводородной кислот образуются тиглиновая кислота и хроманокума- рин (LXXVII, R = Н и R = СН3) [247]. Оба этих соединения были синтезированы путем ацилирования соединения LXXVI хлорангидридом р,р-ди- метилакриловой кислоты и последующей перегруппировки по Фрису полученного сложного эфира, сопровождающейся циклизацией предполагаемого промежуточного продукта в хроманокумарин (LXXVII, R = СН3). При
обработке калофиллолида хлористым алюминием в нитробензоле происходит циклизация тиглиновой боковой цепочки и одновременно раскрытие кумаринового кольца с образованием калофилловой кислоты (LXXIV). Это необычно устойчивая ^uc-о-оксикоричная кислота, стабильность которой обусловлена образованием хелатного комплекса карбонильной и гидроксильной группами, как показано на схеме. Калофилловая кислота путем лактонизации кипячением с уксусным ангидридом может быть превращена в инофиллолид, а последний в свою очередь может быть вновь переведен в калофилловую кислоту действием разбавленной щелочи.
При гидрировании инофиллолида восстанавливается хроменовое кольцо и образуется дигидроинофиллолид (LXXVIII), полученный также перегруппировкой по Фрису сложного эфира тиглиновой кислоты (LXXIX) и хромано- кумарина (LXXVII, R = Н). Неустойчивое промежуточное соединение превращается в дигидроинофиллолид. -
ХРОМЕНО-у-ПИРОН Ы
Введение. Описаны свойства нескольких представителей из числа встречающихся в природе соединений, имеющих два кислородсодержащих кольца, которые образуют хромено-у-пироновое ядро.
Цитромицетин (I, R COOH)— продукт метаболизма различных видов Citromyces— единственный из известных представителей этого ряда, имеющий ангулярное строение, содержит два конденсированных шестичленных
кислородсодержащих цикла. К нему тесно примыкаютпирилиевые соли типа II (стр. 147), являющиеся синтетическими продуктами. Ангидрофульвиновая кислота (1а), легко получаемая из продуктов обмена веществ грибов, и фуль- виновая кислота (16) обладают линейной структурой.
Ямаицин, якарейбин и пигменты маклюры оранжевой — осайин и поми- ферин — содержат хромено-у-пироновый скелет типа III. Вообще говоря, осайин и помиферин проявляют в реакциях характерные свойства 2,2-диме- тил-А3-хроменовой и у-пироновой систем, тогда как свойства колец цитро- мицетина и фульвиновой кислоты довольно специфичны. Свойства и реакции дигидроротенонов и родственных им веществ (Ша), содержащих «обращенное» цитромицетиновое ядро, более подробно будут рассмотрены в разделе, посвященном хроманохроманонам (стр. 115), которые являются единственными синтетическими представителями этого ряда.
В заключение речь пойдет о химии роттлерина, включение которого в обзор является вполне уместным, поскольку многие из продуктов его превращения представляют собой хромено-у-дигидропироны, хотя сам роттле- рин содержит только 2,2-диметил-А3-хроменовую систему.
Цитромицетин, фульвиновая кислота. Цитромицетин (I, R = СООН) С14Н10О7 — продукт обмена веществ грибов, обладающий кислотными свойствами, впервые был выделен Хезерингтоном и Райстриком [2481 из метаболитной жидкости некоторых образцов Cytromyces, выросших на питательной среде, содержащей либо глюкозу, либо глицерин в качестве источника углерода. После детального исследования с целью нахождения оптимальных условий образования цитромицетина, указанные авторы начали изучение О
R О |
ООоCH3O-/V YСНзО-^у\-СИуCH3O-NM-CH3 CH3O-NM-OHIIIоноVIVIIо СП3О -СОСНзCH30-L »—LoООоCH3O-/V YСНзО-^у\-СИуCH3O-NM-CH3 CH3O-NM-OHIIIоноVIVIIо СП3О -СОСНзCH30-L »—Loэтого вещества и его производных, показав, что оно является диоксикислотой, образующей диацетат, простой диметиловый эфир и диметиловый эфир сложного метилового эфира (IV, R ~ СООСН3). При нагревании с разбавленной серной кислотой цитромицетин декарбоксилируется в двухатомный фенол цитромицин (1, R Н), образующий диацетат и диметиловый эфир. Те же авторы 1248] показали, что цитромицетин содержит оксихинольный цикл, а метил-О-диметилцитромицетин (IV, R = СООСН3) при щелочном гидролизе образует диметоксиоксифталевую кислоту, являющуюся, вероятно, З-окси-5,6-диметоксифталевой кислотой (V). Хезерингтои и Райстрик выделили также продукт щелочного расщепления, который, по их предположению, представлял собой либо 4-окси-6,7-диметокси-3-метилкумарин (VI), либо же изомерный 3-окси-6,7-диметокси-2-метилхромон (VII).
ООо
CH3O-/V YСНзО-^у\-СИу
CH3O-NM-CH3 CH3O-NM-OH
III
оно
VIVII
о СП3О -СОСНз
CH30-L »—Lo
ООо
CH3O-/V YСНзО-^у\-СИу
CH3O-NM-CH3 CH3O-NM-OH
III
оно
VIVII
о СП3О -СОСНз
CH30-L »—Lo
СН3О - Ар он сн3о—соон соон V
VIII
Вслед за этим, Робертсон, Уолли и их сотрудники 1249—255] обстоятельно исследовали химию и строение цитромицетина и подтвердили наличие в нем скелета 2,4,5-триоксифталевой кислоты, а также приписали ему структуру V [249] на основании синтеза с применением обычных методов. Далее было показано, что вторичный продукт щелочного расщепления метил-О-диме- тилцитромицетина не идентичен полученным в этих условиях соединениям VI и VII или же изомерному 5,6-диметокси-2-ацетилкумаранону-3 (VIII) [250] и является, по всей вероятности, случайным образованием.
На основании исследований Робертсона и Уолли цитромицетину при- ' писана структура I (R = СООН), а цитромицину — формула I (R = Н).
Для исследования продуктов расщепления был выбран О-диметилцитро- мицин. Это соединение обладает сильными основными свойствами и дает ряд солей — бромгидрат, хлоргидрат, HFeCl4, а также имеет один активный атом водорода и одну связанную с атомом углерода метильную группу. Это соединение не содержит реакционноспособной двойной связи и не дает производных с обычными реагентами на гидроксильную и карбонильную группы. Метильная группа, связанная с атомом углерода, конденсируется с пипероналем в присутствии этилата калия с образованием стирилпроизводного (XVI) (ср. аналогичное поведение 2-метилхромонов). Окисление О-диметилцитро- мицина хромовой кислотой дает лактон (IX, R = Н) — О-диметилцитроми- цинон. Последнее соединение образуется вместе с промежуточным продуктом окисления — О-диметилцитромицинолом (XIII, R = Н) в том случае, если окисление проводится озоном. Дальнейшее окисление О-диметилцитро- мицинола (XIII, R = H) озоном или хромовой кислотой приводит к О-диме- тилцитромицинону. При окислении О-димеТилцитромицина тетраацетатом свинца с хорошим выходом образуется только О-диметилцитромицинол.
Выводы о строении О-диметилцитромицина и, следовательно, цитроми- цина и цитромицетина почти полностью основываются на реакциях О-диме- тилцитромицинона и О-диметилцитромицинола; наиболее полное понимание сложной химии этого соединения было получено из рассмотрения реакций обоих этих веществ.
При исследовании методом Куна — Рота найдено, что О-диметилцитро- мицинон (IX, R = Н) содержит С-метильную группу. Окисление пиперонилиденового производного (ХУ1).О-диметилцитромицина дает стирилпроиз- водное 0-диметилцИтромицин.она (XVII). Таким образом, С-метильная группа в у-пироновом кольце не является той метиленовой группой, которая при окислении О-диметилцитромицина дает О-диметилцитромицинол (XIII, R = Н)
и О-диметилцитромицинон (IX, R = Н). Характер расщепления О-диметил- цитромицинона определяется его структурой, которая, за исключением бензольного кольца, включает действительно существующие или потенциальные
метиленовые группы, чередующиеся с карбонильными. При каталитическом гидролизе раскрывается лактоновое кольцо с образованием оксикислоты, которая, будучи z^uc-о-оксикоричной кислотой, легко дегидратируется, превращаясь в соединение IX (R — Н). О-Диметилцитромицинон и оксикислота (XVIII) реагируют с анилином, образуя один и тот же анилид (XIX) и монооксим, строение которого, вероятно, выражается формулой XXI. Дпоксиму, который также может быть получен, пока еще невозможно приписать определенного строения. Гидролитическое расщепление О-диметилцитромиципона горячей щелочью дает кислоту (X), ацетофенон (XI), 4-окси-6,7-диметокси- кумарнн (XII), 3-ацетоацетш1-4-оксп-6,7-диметоксикумарп11 (XV), ацетон и уксусную кислоту.
При кислотном гидролизе О-диметилцитромицинона происходит размыкание у-пиронового кольца с образованием в качестве основного продукта ацетоацетилкумарина (XV), находящегося, по-видимому, в равновесии с соединением ‘IX в кислом растворе. Размыкание у-пиронового кольца в этих- условиях происходит легче, вероятно, вследствие того, что атом кислорода в у-пироновом кольце обладает отчасти ангидридным характером из-за наличия в положении 4 потенциального 4-оксикумаринового кольца гидроксильной группы, являющейся винилогом кислотного гидроксила. (Ср. поведение пиранового кольца в пиранокумаринах, производных 3,3'-метилен-бис-4-окси- кумаринов, стр. 62.) Устойчивость О-диметилцитромицина в аналогичных условиях подтверждает эту точку зрения. З-Ацетоацетилкумарин (XV) легко циклизуется под действием концентрированной серной кислоты, образуя О-диметилцитромицИнон; этот факт наряду с некоторыми другими данными, рассматриваемыми ниже, подтверждает ангулярное строение (IX, R = Н) О-диметилцитромицинона. Этим отвергается возможная линейная структура XX, в пользу которой, однако, говорят некоторые другие факты, полученные при изучении расщепления О-диметилцитромицинона. В соответствии с приписываемой структурой кислотный гидролиз его приводит к соединению XV, гидролитическое расщепление которого щелочами дает ожидаемые продукты — кислоту (X), кетон (XI), 4-оксикумарин (XII), ацетон и уксусную кислоту. Эти продукты могут быть также получены в аналогичных условиях из 3-ацетил-4-окси-6,7-диметоксикумарина (XXII). Последнее, однако, неспособно к циклизации в соединение IX (R = Н) и его синтез несколькими взаимно подтверждающимися и однозначными методами исключает эту возможность. Синтез соединения XV еще не закончен, однако близкое совпадение между аналитическими данными для соединений XXII и XV, которое
сначала вносило некоторую путаницу, делает установление структуры соединения XV путем однозначного синтеза соединения XXII очень важным.
Для синтеза 3-ацетил-4-окси-6,7-диметоксикумарина (XXII) были использованы следующие три метода, которые привели к получению одного и того же продукта [254].'
Конденсация подходящего о-ацетоксихлорангидрида с ацетоуксусным эфиром:
СН3О -/ >.— ОСОСНз СООС2Н5СН3О-Д^— СОС1 СН2СОСН3СН3О -/ >.— ОСОСНз СООС2Н5СН3О-Д^— СОС1 СН2СОСН3СН3О—СН3О -СН3О—СН3О -— ОСОСНзСООС2Н 5— ОСОСНзСООС2Н 5IСНСОСНзIСНСОСНз
СН3О -/ >.— ОСОСНз СООС2Н5
СН3О-Д^— СОС1 СН2СОСН3
СН3О -/ >.— ОСОСНз СООС2Н5
СН3О-Д^— СОС1 СН2СОСН3
СН3О—
СН3О -
СН3О—
СН3О -
— ОСОСНзСООС2Н 5
— ОСОСНзСООС2Н 5
I
СНСОСНз
I
СНСОСНз
о о
XXIIIXXIIIСН3О Y
XXIII
XXIII
СН3ОСОСН3
ОН
XXII
СН3ООНС1-СОСН3О —\ ~ COCHNaCOCH3 ClСН3ООНС1-СОСН3О —\ ~ COCHNaCOCH3 ClЦиклизация натриевого производного 2-окси-4,5-диметоксибензоил- ацетона под действием фосгена:
СН3ООНС1-СО
СН3О —\ ~ COCHNaCOCH3 Cl
СН3ООНС1-СО
СН3О —\ ~ COCHNaCOCH3 Cl
СН3ООН СОС1
СН3О СОСНСОСНз
ХХЦ XXIII
C-Ацетилирование 4-окси-6,7-диметоксикумарина уксусным ангидридом в присутствии трехфтористого бора:
СН3О -IСН3О -IО о' Х/ (СН3СО)20I ВЕ3О о' Х/ (СН3СО)20I ВЕ3О оО оононСНзО /CH3°A/UОСОСН3СНзО /CH3°A/UОСОСН3XXIIXXII
СН3О -I
СН3О -I
О о
' Х/ (СН3СО)20
I ВЕ3
О о
' Х/ (СН3СО)20
I ВЕ3
О о
О о
он
он
СНзО /
CH3°A/U
ОСОСН3
СНзО /
CH3°A/U
ОСОСН3
XXII
XXII
Из этих трех методов только третий является абсолютно однозначным. Методы 1 и 2 менее определенны и легко могут привести к изомерной хромоновой кислоте (XXIII) в результате циклизации предполагаемого промежуточного соединения другим возможным путем. Установить различие между соединениями XXII и XXIII оказалось трудным, потому что З-ацил-4-оксикумарины растворимы в бикарбонате натрия, т. е. обнаруживают кислые свойства, а реакционноспособная метильная группа в З-ацил-4-оксикумаринах дает пиперонильные производные, напоминая в этом отношении 2-метилхромоны. Разделение этих соединений было осложнено также тем, что З-ацетил-4-окси- 6,7-диметоксикумарин не реагирует с 2,4-динитрофенилгидразином и другими реагентами на карбонильную группу.
Подтверждением З-ацетил-4-оксикумариновой структуры у соединений, полученных тремя указанными способами, служил синтез изомерной хромоновой кислоты (XXIII) [2541. Конденсация 2-окси-4,5-диметоксиацетофенона со щавелевым эфиром дала сложный глиоксиловый эфир (XXIV), строе-
ние которого было установлено путем циклизации его в соединение XXV действием кипящего спиртового раствора соляной кислоты с последующим декарбоксилированием в известный 6,7-диметоксихромон. Циклизация соединения XXIV под действием ацетата натрия и уксусного ангидрида привела к смеси З-ацетил-2-карбэтоксихромона (XXVI) и изомерного этилового эфира 2-метилхромои-З-глиоксалевой кислоты (XXVII). Эти вещества легко удалось различить по их отношению к теплой концентрированной серной кислоте.
СН3О -/Х- онСН3О - СОСНзСН3О -/Х- онСН3О - СОСНз(СООС2Н5)2(СООС2Н5)2сн3о -А-онсн3о —L СОСН2СОСООС2Н6сн3о -А-онсн3о —L СОСН2СОСООС2Н6НС!НС!
СН3О -/Х- он
СН3О - СОСНз
СН3О -/Х- он
СН3О - СОСНз
(СООС2Н5)2
(СООС2Н5)2
сн3о -А-он
сн3о —L СОСН2СОСООС2Н6
сн3о -А-он
сн3о —L СОСН2СОСООС2Н6
НС!
НС!
СН3О —СН3О -СН3О —СН3О -— СОО1I— СОО1Iсн3о -А/ >- СООС2Н5
СН3О —
СН3О -
СН3О —
СН3О -
— СОО1I
— СОО1I
1<CHgCOONa
СН3О—' I I'-COCHg(CH3CO)2O
J \/\z3
о
CH3O-/y VCH3сн3о -к/сосоос2н5
о
I
XXIII
Сложный эфир (XXVI) в этих условиях гидролизуется в соответствующую кислоту, тогда как гидролиз изомерного сложного эфира (XXVII) протекает с одновременным отщеплением окиси углерода и образованием 2-метил-6,7- диметоксихромонкарбоновой-3 кислоты (XXIII), которая резко отличается от изомерного З-ацетил-4-оксикумарина (XXII). ■ ■
Ясно, что дополнительные доказательства, полученные при расщеплении О-диметилцитромицинона, не позволили сделать выбора между возможной линейной и ангулярной структурами — IX (R = Н) и XX —для этого соединения. Окончательное доказательство было получено в результате изучения реакций расщепления О-диметилцитромицинола (XIII, R = Н).
Дальнейшие данные о положении легко окисляемой метиленовой группы в О-диметилцитромицине были получены из наблюдений, что О-диметилцитро- мицинол (XIII, R = Н) является пиранольным основанием, дающим хорошо определяемые пикраты и хлоргидраты типа XIV. Образование пиранольного основания при окислении метиленовой группы заставляет предположить, что последняя находится в шестичленном кислородсодержащем кольце; тем самым совершенно исключается вероятность того, что окисление идет по С- метильной группе хромонового ядра. Кроме того, С-метильная. группа 2-метил- хромонов не окисляется тетраацетатом свинца в тех условиях, в.которых проводят окисление О-диметилцитромицина в О-диметилцитромицинол [256].
При кипячении О-диметилцитромицинилхлорида (XIV, X = С1) с метиловым спиртом получается почти с количественным выходом триметиловый эфир. Аналогичным образом при действии этилового спирта образуется простой эфир карбинольного основания, что является хорошо известной харак- териртикой карбинольных оснований [257]. Расщепление О-диметилцитромицинола и карбинольного метилового эфира, изученное в самых различных условиях в общем дало одни и те же результаты. Гидролиз горячим разбав-
ленным раствором едкого натра приводит к кислоте (X), кетону (XI), уксусной и муравьиной кислотам и ацетону. При нагревании с баритовой водой наряду с этими соединениями образуется 2-окси-4,5-диметоксибензоилуксусная кислота (XXX), которая легко циклизуется в 4-оксикумарин (XII) при растворении в концентрированной серной кислоте. Основным продуктом при расщеплении теплым разбавленным метанольным раствором едкого натра является 3-формил-4-окси-6,7-диметоксикумарин (XXVIII), получающийся из О-диме- тилцитромицинола с промежуточным образованием соединений XXXI и XXIX. Наличие формильной группы в соединении XXVIII подтверждено образованием анила и конденсацией с резорцином, ведущей к образованию пирилий- хлорида (XXXV). Дальнейшее доказательство строения соединения XXVIII получено восстановлением его в 3-метил-4-окси-6,7-диметоксикумарин (XXXVI) и гидролитическим расщеплением под действием щелочи в муравьиную и бензоилуксусную (XXX) кислоты и ацетофенон (XI), тогда как кислотное расщепление дает муравьиную кислоту и 4-оксикумарин (XII).
Расщепление О-диметилцитромицинола (XIII, R = Н) щелочью в очень мягких условиях приводит к получению наряду с другими веществами соединений XXXII (R = Н) и XXXIII. Последнее не является кислотой, дает
цветную реакцию со спиртовым раствором хлорида железа (III) и образует производное изоксазола, что указывает на наличие 1,3-дикарбонильной группировки. Расщепление щелочью дает ацетон, ацетофенон (XI) и 4-оксикума- рин (XII), образующийся при циклизации фрагмента бензоилуксусной кислоты (XXX). Растворение в концентрированной серной кислоте привело к образованию 2-ацетонилхромона (XXXIV).
Другое соединение (XXXII, R = Н) в соответствии с его формулой не дает реакции с хлоридом железа (III), не образует карбонильных производных и, таким образом, легко отличается от трикетона и ацетонилхромона (XXXIV), которому оно изомерно. Это соединение может образоваться из О-диметилцитромицинола с промежуточным получением соединения XXXI и с последующим отщеплением формильной группы. Ацетилирование трикетона (XXXIII) дает ацетат (XXXII, R = СН3СО), идентичный ацетату у-пирона (XXXII, R = Н), а дезацетилирование ацетатов, полученных различными способами, приводит к одному и тому же у-пирону (XXXII, R = Н).
Эти превращения О-диметилцитромицинола и характер продуктов его расщепления в сочетании с образованием муравьиной кислоты и 3-формил- 4-оксикумарина (XXVIII), а также реакции О-диметилцитромицинона, дают полное основание считать, что молекулы О-диметилцитромицина, а следовательно, и цитромицина имеют ангулярное строение IV (R = Н) и I (R = Н). Дальнейшее подтверждение наличия у О-диметилцитромицинона у-пироно- кумариновой структуры было получено при конденсации 4-окси-6,7-диметок - сикумарина и ацетоуксусного эфира, в результате чего был получен а-пиро- нокумарин (XXXVII). Он оказался изомерным (но не идентичным) О-диме- тилцитромицинону и легко от него отличался благодаря нерастворимости в кислотах, неспособности образовывать соли, а также наличию у него свойств, присущих а-пиронокумаринам.'
XXXVIIXXXVII
XXXVII
XXXVII
Подтверждение ангулярного строения этих веществ синтетическим путем получено [258] конденсацией 6,7-диметоксихроманона (XXXVIII) с ацетил- ацетоном (XXXIX) под действием хлорокиси фосфора, в результате чего образуется ппранольиое основание (XL), идентичное продукту, полученному при
СН3ОСН3Осн3СН3Осо1СН3ОС НоИ —осоСН3ноXXXIXXLсн3СН3Осо1СН3ОС НоИ —осоСН3ноXXXIXXLООО •О •L—СН3L—СН3сн3сн3оXXXVIIIоXXXVIII
СН3О
СН3О
сн3
СН3О
со
1
СН3О
С Но
И —
о
со
СН3
но
XXXIX
XL
сн3
СН3О
со
1
СН3О
С Но
И —
о
со
СН3
но
XXXIX
XL
О
О
О •
О •
L—СН3
L—СН3
сн3
сн3
о
XXXVIII
о
XXXVIII
действии метилмагнийиодида на О-диметилцитромицин. Окисления метиленовой группы в соединениях типа О-диметилцитромицина ранее не наблюдалось, однако реакционноспособность метиленовой группы в ядре обращенного типа, содержащемся в ротеноне (стр. 129), хорошо известна. Озонолиз протекает, по-видимому, однозначно, и, вероятно, по свободнорадикальному
механизму, что подтверждается окислением О-диметилцитромицина тетраацетатом свинца. Для последней реакции свободнорадикальный механизм надежно установлен.-
° о
СН3О-^\-ОНСНзО-^уу
CHgO-^L- СООН СН3О-СОСН2СОСН3
соосн3СН3ООС он
XLIXLIII
CORСН3I
.снзоос о I
■СН3
XLII
Кажется весьма вероятным, что цитромицетин отличается от цитромицина только наличием карбоксильной группы, что подтверждается образованием кислого сложного эфира фталевой кислоты (XLI) при окислении метилового эфира О-диметилцитромицетина (IV, R = СООСН3) перманганатом калия и опытами по щелочному расщеплению. Тем не менее не исключена вероятность более глубоких изменений при декарбоксилировании. Однако в работе [259], посвященной выяснению этого вопроса, показано, что формулы IV (R = СООСНз) для метилового эфира О-диметилцитромицетина и, следовательно, I (R = СООН) для цитромицетина правильны.
Окисление метилового эфира О-диметилцитромицетина озоном затруднительно, но окисление тетраацетатом свинца приводит к О-диметилцитромице- тинолу (XIII, R = СООСН3), который далее может быть превращен в метиловый эфир О-диметилцитромицетинона (IX, R = СООСНз) действием хромовой кислоты. Последний можно получить непосредственно из соединения IV (R = СООСН3) при действии хромовой кислоты. Реакционноспособная С-метильная группа в у-пироновом кольце образует стирильное производное, окисляющееся хромовой кислотой в стирильное производное метилового эфира О-диметилцитромицинона, что указывает на неидентичность С-метиль- ной группы и метиленовой группы в О-диметилцитромицетине, реакционноспособной по отношению к окислителям.
Гидратация соединения IX (R = СООСН3) дает неустойчивую цис-о-окси- коричную . кислоту (XLII, R = ОН), образующую анилид (XLII, R = = NHC6Hj), идентичный анилиду, полученному непосредственно из соединения IX (R — СООСНз). Кислотный гидролиз метилового эфира О-диме- тилцитромицетинона приводит к размыканию концевого у-пиронового кольца с образованием З-ацетоацетил-4-оксикумарина (ХЕШ), легко дегидратирующегося в исходное соединение.
Изомерные гидраты XV и XVIII, производные О-диметилцитромицина, и ХЕШ, и XLII (R = ОН), производные метилового эфира О-диметилцитромицетина, не трудно отличить друг от друга. Кислоты [XVIII и XLII (R = = ОН)] легко растворимы в растворе бикарбоната натрия и в минеральных кислотах, благодаря солеобразующим свойствам у-пйронового кольца, тогда как 3-ацетоацетильные производные (LXV и LVIII) растворимы в бикарбонате натрия лишь с трудом, не растворяются в минеральных кислотах, но образуют карбонильные производные.
Щелочное расщепление метилового эфира О-диметилцитромицинола, который, будучи пиранольным основанием, дает хорошо определяемые пикрат, хлор- гидрат и хлорплатинат, приводит к образованию муравьиной кислоты в соответствии с его ангуля рным строением XIII (R = СООСН3). Основным продуктом щелочного расщепления метилового эфира О-диметилцитромицетинона является вещество состава С1зН12О6, которому первоначально приписывали строение XLIV. Оно образуется в результате циклизации промежуточного
соединения XLV. Однако структуру индандиона-1,3
окончательно доказать, что это вещество имеет (XLVI) не удалось [260].
'СН3О—А-ОН
0 СН3О-А/ ^сн3
СНз°
CH3O -Z\ он
СНз°АА/
1 II .
НООС 0
XLIV
СН3ОСОСН2СОСН3Асн
соони сосн3
■XLVXLVI
Фульвиновая кислота С14Н12О8 была впервые выделена Райстриком и сотрудниками как метаболит Penicillium griseofulvum Dierckx [261] и интенсивно исследовалась Дином с сотрудниками [260], приписавшими ей строение XLVII (R = Н). В соответствии с таким строением — полуацеталя,
О ORО
ноНО—сн„
0-1 II I! 0х™. „о J II iU\/\/\/\/\/\/
II II
НООС оноос о
XLVIIXLVIII
находящегося в «замаскированном» сопряжении с а, Р-ненасыщен ной карбонильной группой, фульвиновая кислота легко дегидратируется в ангидро- фульвиновую кислоту (XLVIII). Катализируемое кислотами и основаниями присоединение элементов воды или спиртов к ангидрофульвиновой кислоте снова дает фульвиновую кислоту (XLVII, R = Н) или ее соответствующие производные (XLVII, R = алкил).
Метилирование фульвиновой кислоты приводит к метиловому эфиру О-диметилангидрофульвиновой кислоты, в котором С-метильная группа в концевом кольце обладает повышенной реакционной способностью по отношению к ароматическим альдегидам и к образованию стирильных производных. Метиловый эфир О-диметилангидрофульвиновой кислоты окисляется во фталевую кислоту (XLI), идентичную той, которая получается из метилового эфира
НО -А- ОН
Цитромицетин <—СН2ОН■—> Фульвиновая кислота
но1
ухсо —сн
НОООСОСН2СОСН3
XLIXXLIX33LILI
XLIX
XLIX
3
3
LI
LI
О-диметилцитромицетина (стр. 93), и гидролизуется щелочами в 2-ацетил- индандион-1,3 (XLVI), идентичный полученному из метилового эфира О-диме- тилцитромицетинона. Таким образом, индандион-1,3, несомненно, образуется случайно в результате самопроизвольной циклизации промежуточного соединения XLV так же, как это происходит и в случае цитромицетина 12601. Хотя ни один из продуктов расщепления фульвиновой кислоты и ее производных не содержит хромоновой группировки, тем не менее свойства фульвиновой кислоты, а также и цитромицетина (стр. 93) полностью подтверждают приписанную ей структуру XLVII (R = Н). ■
Хотя фульвиновая и ангидрофульвиновая кислоты не обнаруживают свойств карбонильных соединений, тем не менее метиловый эфир О-диметил- ангидрофульвиновой кислоты с гидроксиламином образует N-окись пиридина (L), получающуюся также из соединения LI при окислении воздухом (ср. работу Роджерса [262]). .
Примечательно, что и цитромицетин и ангидрофульвиновая кислота (а следовательно, и фульвиновая кислота) могут быть получены исходя из одного и того же гипотетического промежуточного соединения XLIX.
Осайин, помиферин и родственные соединения. Желтые пигменты осайин (I, R = Н)С25Н24О5 и помиферин (I, R = ОН) С2бН24Ов [263—270] содержатся в маклюре оранжевой Madura pomifera Raf. Изофлавоновое ядро в этих соединениях сконденсировано с 2,2-диметил-А3-пирановым кольцом, и, кроме
того, имеется другой потенциальный 2,2-диметилпирановый цикл. Они являются немногими представителями природных веществ, имеющих подобное строение, и их сопоставление с калофиллолидами (стр. 83) представляет большой интерес. Эти соединения не содержат метоксильной и реакционноспособной карбонильной групп, оптически неактивны и не дают аддуктов с малеиновым ангидридом.
Обработка диазометаном ' или щелочным раствором диметилсульфата в мягких условиях приводит к метилированию оксигрупп только в фенильном радикале с образованием монометилового эфира осайина (II) и диметилового эфира помиферина (III). Оба эти вещества дают зеленую цветную реакцию со спиртовым раствором хлорида железа (III). Положение гидроксильной и карбонильной групп в положениях 5 и 4 эквивалентно их орто-положению. Эта эквивалентность выявляется по устойчивости к дальнейшему метилированию монометилового эфира осайина и диметилового эфира помиферина, которые только в жестких условиях при применении диметилсульфата в кипящем ацетоне или йодистого метила в горячем ацетоне дают соответственно диметиловый эфир осайина (IV) и триметиловый эфир помиферина (V).
\ °\ °
UU-o- °снз JU-<z>-
но оСН3О о
ОСН3JОСН3Jу— осн3у— осн3\ / \ ОСН3СН3О о\ / \ ОСН3СН3О о
ОСН3
J
ОСН3
J
у— осн3
у— осн3
\ / \ ОСН3
СН3О о
\ / \ ОСН3
СН3О о
ш
На наличие одной реакционноспособной гидроксильной группы в осайине и двух в помиферине указывает также легкое образование моноацетата осай- ина и диацетата помиферина при обработке уксусным ангидридом в пиридине на холоду. Ацетилирование осайина или его моноацетата в жестких условиях ацетатом натрия и уксусным ангидридом дает диацетат осайина, а помиферин или его диацетат при подобной обработке образуют триацетат. В тех же условиях нереакционноспособная гидроксильная группа в монометиловом эфире осайина и в диметиловом эфире помиферина может быть проацетилирована с образованием ацетата О-монометилового эфира осайина и ацетата О-диме- тилпомиферина. Эти превращения можно представить в виде следующей схемы:
Помиферин (CH3)2so4^Осайин на холодуПомиферин (CH3)2so4^Осайин на холодуО-Диметиловый эфир помиферинаО-Монометиловый эфир осайинаО-Диметиловый эфир помиферинаО-Монометиловый эфир осайина(CH3)2SO4 I в кипящем ацетоне(CH3)2SO4 I в кипящем ацетоне(CH3)2SO4 в кипящем 1 ацетоне(CH3)2SO4 в кипящем 1 ацетонеО-Триметиловый эфир помиферинаО-Триметиловый эфир помиферинаО-Диметиловый эфир осайинаО-Диметиловый эфир осайинаCH3COONa, (СН3СО)2ОVCH3COONa, (СН3СО)2ОV
Помиферин (CH3)2so4^
Осайин на холоду
Помиферин (CH3)2so4^
Осайин на холоду
О-Диметиловый эфир помиферина
О-Монометиловый эфир осайина
О-Диметиловый эфир помиферина
О-Монометиловый эфир осайина
(CH3)2SO4 I в кипящем ацетоне
(CH3)2SO4 I в кипящем ацетоне
(CH3)2SO4 в кипящем 1 ацетоне
(CH3)2SO4 в кипящем 1 ацетоне
О-Триметиловый эфир помиферина
О-Триметиловый эфир помиферина
О-Диметиловый эфир осайина
О-Диметиловый эфир осайина
CH3COONa, (СН3СО)2О
V
CH3COONa, (СН3СО)2О
V
Ацетат О-диметилового эфира помиферина Ацетат О-монометилового эфира осайина
Окисление диметилового эфира осайина и триметилового эфира помиферина перекисью водорода в щелочной среде дает соответственно анисовую и вератровую кислоты из изофлавонового кольца молекулы; при этом происходит раскрытие гетероциклических колец (ср. свойства фурано-ct- и фура- но-у-пиронов). ■
Н3С Н3С
/\/\П3С сн3Н3С сн3VIVIIн3с /I IН3С О j о/\/\П3С сн3Н3С сн3VIVIIн3с /I IН3С О j о
/\/\
П3С сн3Н3С сн3
VIVII
н3с /I I
Н3С О j о
/\/\
П3С сн3Н3С сн3
VIVII
н3с /I I
Н3С О j о
Н3С./ 1чОН
^СН — С!Ь - СН2Х| 1|,, _ /он о
При гидрировании осайина в этиловом спирте под платиновым катализатором при прекращении реакции после поглощения одной молекулы водорода в результате восстановления хроменового кольца образуется дигидро- осайин (VI, R = п-НОС6Н4). Следовательно, реакционная способность двойной связи в 2,2-диметилхроменовом кольце даже выше, чем реакционная способность двойной связи в у,у-диметилаллильной боковой цепи. Дальнейшее гидрирование осайина или дигидроосайина приводит к тетрагидроосайину (VII, R = н-НОС6Н4), в котором хроменовое кольцо превратилось в хро- мановое, а у,у-диметилаллильная боковая цепь также восстановлена. Конечным продуктом гидрирования является гексагидроосайин. Последний представляет собой, по-видимому, изофлаванон (VIII), хотя сравнительно большая легкость частичного восстановления изофлавонового кольца в изофлавононовое довольно поразительна и, вероятно, обусловлена активирующим влиянием других заместителей.
Различие в реакционной способности двух гидроксильных групп, наблюдаемое в случае осайина, характерно и для продуктов его восстановления: в пиридине и уксусном ангидриде образуются соответственно моноацетаты дигидроосайина, тетрагидроосайина и гексагидроосайина из ди-, тетра- и гекса- гидроосайина. В жестких условиях ацетилирования ацетатом натрия и уксусным ангидридом ди-, тетра- и гексагидроосайины или их моноацетаты превращаются соответственно в диацетаты дигидро-, тетрагидро- и гексагидро- осайинов. Эти превращения иллюстрируются следующей схемой:
н2
Осайин> (1) Днгидроосайин
Тетрагидроосайин
CH3COONa „гсн.со^о"(3) Гексагндроосаинн
Диацетат дигидроосайина- CHgCOONaДиацетат тетрагидроосайина ^—..(СН3СО)2ОДиацетат гексагидроосайинаДиацетат дигидроосайина- CHgCOONaДиацетат тетрагидроосайина ^—..(СН3СО)2ОДиацетат гексагидроосайинаI (СН3СО)2О,ф пиридин
Диацетат дигидроосайина
- CHgCOONa
Диацетат тетрагидроосайина ^—..
(СН3СО)2О
Диацетат гексагидроосайина
Диацетат дигидроосайина
- CHgCOONa
Диацетат тетрагидроосайина ^—..
(СН3СО)2О
Диацетат гексагидроосайина
Моноацетат дигидроосайина
Моноацетат тетрагидроосайина
Моноацетат гексагидроосайина
Помиферин при гидрировании ведет себя аналогично осайину, образуя первоначально дигидропомиферин (в результате восстановления хроменового кольца) [VI, R = 3,4-(НО)2С6Н3], дающий ди- и триацетаты. При дальнейшем поглощении водорода восстанавливается боковая аллильная цепь и образуется тетрагидропомиферин [VII, R = 3,4-(ОН)2С6Н3], из которого приготовлены ди- и триацетаты. Помиферин проявляет обычные свойства изофлавонов и не дает гексагидропроизводных.
При расщеплении диметилового эфира осайина (IV) щелочью в мягких условиях образуется одна молекула муравьиной кислоты и одна молекула о-оксикетона (IX, R = Н) (диметилового эфира осайетина); в этом проявляется изофлавоновый характер осайина. Расщепление диметилового эфира осайина (IV) или же диметилового эфира осайетина (IX, R = Н) щелочью в более <жестких условиях дает гомоанисовую кислоту в результате отщепления от центрального, полностью замещенного флороглюцинового ядра п-меток- сифенацильного остатка из фенильной группы изофлавона. (Ср. аналогичное отщепление 7-ацетильной группы от усниновой кислоты и ее производных.) На наличие о-оксидезоксибензоиновой группировки в диметиловом эфире осайетина указывает его легкая циклизация под действием натрия и этил- формиата в исходный изофлавон через промежуточную стадию образования гидрата, строение которого выражается, по-видимому, формулой X (R = н-СНзОСвНО.
Промежуточное соединение типа X легко превращается в диметиловый эфир осайина при обработке кипящей уксусной кислотой. Циклизация в изофлавоны о-оксидезоксибензоинов, образующихся из осайина и помиферина и их производных, также протекает с образованием устойчивых промежуточ- - ных соединений типа X. Лишняя по сравнению с изофлавоном молекула воды
Н3С
I ОСН3X
СН■
н3с сн3
IX
связана, по-видимому, химически, и выбор для этого соединения формулы X, а не другой возможной структуры типа XI, основывается на отсутствии взаимодействия со спиртовым раствором хлорида железа (III) и на отрицательной пробе Вильсона сборной кислотой [271]. Образование промежуточных соединений этого типа в синтезе изофлавонов, хотя и возможно теоретически, однако редко наблюдается в действительности. Тем не менее циклизация
CHR
ОСН3
XI'
2-метокси-о-оксидезоксибензоинов под действием натрия и этил- или метил- формиата неизменно приводит к высоким выходам соответствующего 2-окси- изофлавонона (типа X) [272, 2731.
Подобным же образом диметиловый эфир тетрагидроосайина при расщеплении щелочью в мягких условиях дает муравьиную кислоту и диметиловый эфир тетрагидроосайетина (XII, R = Н), который способен циклизоваться с натрием и этилформиатом в промежуточный гидрат, дающий при нагревании с ледяной уксусной кислотой диметиловый эфир тетрагидроосайина.
н3с
н3с о I
Н3СVV °R =
^СНСН2СН2 -\/~ СОСН2 -/ осн3
Нзс/I
осн3
XII
При расщеплении щелочью в жестких условиях образуются муравьиная и гомоанисовая кислоты как из диметилового эфира осайина, так и из диметилового эфира тетрагидроосайина; тем самым подтверждается, что изофлавоновая группировка не поглощает водород при гидрировании. Циклизация
диметилового эфира тетрагидроосайетина под действием ацетата натрия и уксусного ангидрида дает диметиловый эфир 2-метилтетрагидроосайина, превращающийся в диметиловый эфир тетрагидроосайетина при обработке щелочью в мягких условиях; тем самым получено дополнительное доказательство в пользу изофлавонового строения осайина. Эти превращения иллюстрируются следующей схемой:
О-Диметиловый эфиросайинаО-Диметиловый эфиросайинаконконН2Н2Na + НСООС2Н5 КОНNa + НСООС2Н5 КОНО-Диметиловый эфир/ осайетина + НСООНО-Диметиловый эфир/ осайетина + НСООНконконГомоанисовая кислотаГомоанисовая кислотаО-Диметиловый эфир 2-метилтетрагидроосайинаКОН“О-Диметиловый эфир 2-метилтетрагидроосайинаКОН“О-Диметиловый эфир тетрагидроосайинаО-Диметиловый эфир тетрагидроосайинаконконNa + НСООС2Н5Na + НСООС2Н5CH3COONa (СН3СО)2ОО-Днметиловый эфиртетрагидроосайетина + НСООНCH3COONa (СН3СО)2ОО-Днметиловый эфиртетрагидроосайетина + НСООН
О-Диметиловый эфиросайина
О-Диметиловый эфиросайина
кон
кон
Н2
Н2
Na + НСООС2Н5 КОН
Na + НСООС2Н5 КОН
О-Диметиловый эфир
/ осайетина + НСООН
О-Диметиловый эфир
/ осайетина + НСООН
кон
кон
Гомоанисовая кислота
Гомоанисовая кислота
О-Диметиловый эфир 2-метилтетрагидроосайина
КОН“
О-Диметиловый эфир 2-метилтетрагидроосайина
КОН“
О-Диметиловый эфир тетрагидроосайина
О-Диметиловый эфир тетрагидроосайина
кон
кон
Na + НСООС2Н5
Na + НСООС2Н5
CH3COONa (СН3СО)2О
О-Днметиловый эфиртетрагидроосайетина + НСООН
CH3COONa (СН3СО)2О
О-Днметиловый эфиртетрагидроосайетина + НСООН
Диметиловые эфиры осайетина и тетрагидроосайетина метилируются диметилсульфатом в кипящем ацетоне и образуют соответственно триметиловый эфир осайетина (IX, R = СН3) и триметиловый эфир тетрагидроосайетина (XII, R = СН3). Окисление диметилового эфира осайетина перекисью водорода в щелочном растворе приводит к гомоанисовой кислоте, а окисление триметилового эфира осайетина дает анисовую кислоту (расщепление проходит по пунктирной линии, как показано на приведенной ниже схеме). Это является косвенным подтверждением изофлавоновой природы остатка.
ОСН._
Окисление двуокисью селена реакционноспособной метиленовой группы в триметиловом эфире тетрагидроосайетина (XII, R = СНз) Дает а-дике- НзС\/\
снснн3с/Хсн3н3с/Хсн3
сн
сн
н3с/Хсн3
н3с/Хсн3
XIIIXIV
тон (XIII) — триметиловый эфир тетрагидроосайетинона, идентичный продукту, полученному в результате отщепления изонитрозогруппы с помощью азотистой кислоты из изонитрозопроизводного (XIV) триметилового эфира тетрагидроосайетина.
Соответствующие производные помиферина ведут себя аналогичным образом, что дает дополнительные данные, подтверждающие наличие изофлавоновой системы в исходных соединениях и сохранение ее в соответствующих ди- и тетрагидропроизводных. Так, например, триметиловый эфир помиферина (V) расщепляется едким кали с образованием муравьиной кислоты и триметидового эфира помиферитина (XV, R = Н), который может быть обычным образом переведен в триметиловый эфир помиферйна. В тех же условиях триметиловый эфир тетрагидропомиферина превращается в муравьиную кислоту и триметиловый эфир тетрагидропомиферитина (XVI, R = Н). Расщепление щелочью в жестких условиях триметиловых эфиров помиферитина и тетрагидропомиферитина приводит к образованию гомоанисовой кислоты в результате гидролитического отщепления изофлавоновой группировки.
НзС\/\НзС^ |
- осн3- осн3ОСН3ОСН3ОСН3
- осн3
- осн3
ОСН3
ОСН3
н3сх /\/
)С = СН —СН2 |■
НдС/ОСН3
XV
НзС\/\НзС^ |
:- Н3СХ/Х/ СОСН2 ^-ОСН3
-)СН—СН2— СН2 I.
НзС/ОСНз
XVI
Эти реакции суммированы на приведенной схеме.
О-Триметиловый эфирпомиферииаО-Триметиловый эфирпомиферииаконконн2н2Na + НСООС2Н5Na + НСООС2Н5О-Триметиловый эфирпомиферитинаО-Триметиловый эфирпомиферитинананаконконГомовератроваякислотаГомовератроваякислотаГомовератронаякислотаГомовератронаякислота
О-Триметиловый эфирпомиферииа
О-Триметиловый эфирпомиферииа
кон
кон
н2
н2
Na + НСООС2Н5
Na + НСООС2Н5
О-Триметиловый эфирпомиферитина
О-Триметиловый эфирпомиферитина
на
на
кон
кон
Гомовератроваякислота
Гомовератроваякислота
Гомовератронаякислота
Гомовератронаякислота
О-Триметиловый эфир КОН тетрагидропомиферинаО-Триметиловый эфир КОН тетрагидропомиферинаО-Триметиловый эфир тетрагидро- • помиферитцна
О-Триметиловый эфир КОН тетрагидропомиферина
О-Триметиловый эфир КОН тетрагидропомиферина
(CHg^SO^
О-Тетраметиловый эфир тетра-гид ропомиферитииа
Вератровая кислота
Дальнейшее метилирование триметиловых эфиров помиферитина и тетрагидропомиферитина дает соответственно тетраметиловые эфиры помиферитина (XV, R = СН3) и тетрагидропомиферитина (XVI, R = СН3). Оба эти вещества не реагируют с хлоридом железа (III).
Окисление триметилового эфира помиферитина (XV, R = Н) и тетраметилового эфира тетрагидропомиферитина (XVI, R = СН3) щелочным раствором перекиси водорода приводит соответственно к гомовератровой и вера-
осн3осн3
осн3
осн3
тровой кислотам (из изофлавоновой боковой цепи). Двуокись селена окисляет тетраметиловый эфир тетрагидропомиферитина (XVI, R = СН3) в а-дике- тон — тетраметиловый эфир тетрагидропомиферитона (XVII).
НзС\/\
нзс^ |.
осн» осн3
нСОСО —/ОСН3
)сн—сн2~сн2 |
Н3Сzосн3'
XVII
нзс\/\
V V ОСНз
н3с /ULc00H
>СН — СН2—СН2 I
. H3CZОСНз
XVIII
При окислении тетраметилового эфира тетрагидропомиферитона (XVII) щелочным раствором перекиси водорода образуется анисовая кислота и диметиловый эфир тетрагидроосайетиновой кислоты (XVIII). Подобным же образом триметиловый эфир тетрагидроосайетинона (XIII) дает вератровую и хро- мановую (XVIII) кислоты, что указывает на идентичность большей части углеродного скелета помиферина и осайина, а также на то, что различие между осайином и помиферином имеет место лишь в фенильном заместителе изофлавоновой системы.
При кипячении с ледяной уксусной кислотой, содержащей небольшое количество серной кислоты, осайин (I, R ~ Н) превращается в изоосайин
(XIX, R = п-НОСвН4) в результате циклизации ненасыщенной у,у-диметил- аллильной боковой цепи по гидроксильной группе в положении 5 с образованием второй 2,2-диметилхромановой системы. (Ср. с превращением пеуценина в изо- и аллопеуценины, стр. 70, и с образованием аллоротенона, стр. 126.) Помиферин также циклизуется в изопомиферин [XIX, R = 3,4-(НО)2СвН3].
НзС\/Х' НзС^ | о
н3с/хсн3
XIX
Аналогичным образом дигидроосайин превращается в дигидроизоосайин; это свидетельствует о том, что в первую очередь гидрируется двойная связь в 2,2-диметилхроменовом кольце. В соответствии с этим моноацетат изоосайина превращается при гидрировании в продукт, идентичный моноацетату дигид- роизоосайина; это указывает на то, что наиболее реакционноспособная гидроксильная группа в осайине не принимает участия в процессах превращения в изоформу.
Эти превращения могут быть изображены следующей схемой:
Дигидроосайин^, (1) Дигидроизоосайин
Дигидропомиферин(2) Дигидроизопомиферин
(СН3СО)2Ов пиридине
Моноацетат дигидронзоосайина
Диацетат дигидроизопомиферина
Моноацетат дигидроосайина (1) Моноацетат изоосайина (2) Диацетат дигидропомиферина (2) Диацетат изопомиферина
Метилирование изоосайина щелочным. раствором диметилсульфата дает монометиловый эфир изоосайина (XIX, R = п-СНзОС8Н4), идентичный продукту, полученному изомеризацией монометилового эфира осайина (I, R = Н). Подобным же образом изомеризация диметилового эфира помиферина (III) путем циклизации аллильной боковой цепи приводит к диметиловому эфиру изопомиферина (XXV), идентичному продукту метилирования изопомиферина. Это указывает на то, что две легко метилируемые гидроксильные группы не участвуют в циклизации в изосоединения. Дигидропомиферин изомеризуется в дигидроизопомиферин, идентичный продукту, полученному гидрированием изопомиферина. Аналогично диацетат дигидроизопомиферина идентичен продукту гидрирования диацетата изопомиферина. Триметиловый эфир помиферина (V) с трудом переходит в изосоединение, но в жестких условиях отщепляются элементы метилового спирта с образованием диметилового эфира изопомиферина (XXV). В соответствии с точкой зрения, согласно которой циклизация в изосоединения обусловлена наличием двойной связи в у,у-диме- тилаллильной боковой цепи, тетрагидроосайин (VII, R = п-НОС6Н4), тетра- гидропомиферин [VII, R = 3,4-(HQ)2C6H3] и гексагидроосайин не изомеризуются.
Обработка осайина и его диметилового эфира горячей смесью иодисто- водородной и уксусной кислот дает дигидроизоосайин. В тех же условиях помиферин или его триметиловый эфир образуют дигидроизопомиферин. Восстановление имеющегося хроменового кольца в хромановое сопровождается деметилированием, протекающим одновременно с циклизацией у,у-диметил- аллильной боковой цепи и образованием второй 2,2-диметилхромановой системы, характерной для соединений изо-ряда.
При осторожном окислении триметилового эфира помиферина получается его эпокись (XX). Способность триметилового эфира тетрагидропомиферина, диметилового эфира изопомиферина и монометилового эфира изоосайина образовывать эпокиси еще раз подтверждает следующее: 1) двойная связь в изофлавоновом кольце участвует в образовании эпокисей; 2) изофлавоновая группировка не восстанавливается в тетрагидропомиферине, а следовательно, сохраняется также и в тетрагидроосайине; 3) «изофлавоновая» двойная связь не принимает участия в изомеризации.
Эпоксидная природа продуктов окисления подтверждена реакцией с кипящей уксусной кислотой, содержащей иодистый калий, в результате чего выделялся свободный иод. Эта реакция характерна для кетоокисей [274].
Дальнейшее окисление эпокисей триметиловых эфиров помиферина, тетрагидропомиферина и изопомиферина, а также диметилового эфира помиферина дает во всех случаях вератровую кислоту. Аналогично окисление перекисью водорода эпокиси монометилового эфира изоосайина и монометилового эфира осайина приводит к анисовой кислоте. Эти результаты показывают, что 4'-гидроксильная группа в осайине и 3',4-гидроксильные группы в помиферине не участвуют в изомеризации. Образование этих эпокисей и восстановление изофлавонового кольца изофлавоновой системы в гекса- гидроосайине указывает на необычайно реакционноспособную двойную связь у этих изофлавонов в положении 2,3. Дополнительным подтверждением наличия изофлавоновой группировки в осайине и помиферине, а также в соответствующих им изосоединениях служит способность соединений изо-ряда реагировать со щелочью так же, как исходные соединения и их производные.
Так, монометиловый эфир изоосайина (XIX, R = п-СН3ОС8Н4) при обработке спиртовой щелочью в мягких условиях образует муравьиную кислоту и монометиловый эфир изоосайетина (XXI, R = Н), дающий зеленую цветную реакцию с хлоридом железа (III); при его метилировании образуется диметиловый эфир изоосайетина (XXI, R = СН3), не реагирующий с хлоридом железа (III). Подобным образом монометиловый эфир дигидроизоосайина
XXIIXXIIхх шхх шXXIVXXIV
XXII
XXII
хх ш
хх ш
XXIV
XXIV
(XXII) при расщеплении переходит в монометиловый эфир дигидроизоосайе- тина (ХХШ). Осторожное расщепление осайина щелочью дает смесь муравьиной кислоты (из изофлавонового кольца), ацетона (из гел<-диметильной группы хроменового кольца) (ср. щелочное расщепление токсикарола, ксан- тилетина и. ксантоксилетина), изоосайетина [дающего зеленую цветную реакцию с хлоридом железа (III) 1, n-оксифенилуксусной кислоты (из изофлавонового кольца) и 5,7-диокси-2,2-диметилхромана (XXIV) (из хроманового кольца, образующегося при переходе в изосоединение в результате циклизации у,у-диметилаллильной боковой цепи).
Аналогичные реакции протекают и в случае соединений ряда помиферина. Диметиловый эфир изопомиферина (XXV) при расщеплении щелочью переходит в диметиловый эфир изопомиферитина (XXVI, R = Н), а диметиловый эфир дигидроизопомиферина (XXVII) дает диметиловый эфир дигидроизо- помиферитина (XXVIII, R = Н). При дальнейшем метилировании диметиловый эфир изопомиферитина (XXVI, R = Н) превращается в триметиловый эфир помиферитина (XXVI, R = СН3), а диметиловый эфир дигидроизопо- миферитина (XVIII, R = Н) — в его триметиловый эфир (XXVIII, R = СН3). Эти реакции можно представить следующей схемой:
О-Диметиловый эфир изопомиферина КОН О-Диметиловый эфир изопомиферитина + |>+НСООН
I Нз| (ch3)2so4
О-Диметиловый эфир дигидроизопо- . О-Триметиловый эфир изопомиферитина миферина
I кон
О-Диметиловый эфир дигидроизопо- миферитина | (CH3)2SO4
О-Триметйлевый эфир дигидроизопо-
миферитина
XXVIIIXXVIIIXXVIIXXVII
XXVIII
XXVIII
XXVII
XXVII
Модифицированный способ расщепления изопомиферина едким кали приводит к получению ацетона из 2,2-диметилхроменового кольца и 5,7-ди-
окси-2,2-диметилхромана из 2,2-диметилхроманового кольца, образующегося в процессе превращения в изоформу.
Щелочное расщепление диметилового эфира тетрагидроосайина и триметилового эфира тетрагидропомиферина дает небольшое количество 5-окси- 7-метокси-2,2-диметил-7-изовалерилхромана (XXIX), охарактеризованного в виде 3,5-динитробензоата.
О синтезе этого хромана сообщалось [2751. Заслуживает внимания раздельное расщепление 2,2-диметилхроменового и изофлавонового колец в осай- ине и помиферине, а также в соответствующих их производных, которое показало, что в этих веществах, по крайней мере в отношении расщепления щелочами, 2,2-диметилхромановая система значительно превосходит по устойчивости изофлавоновое кольцо.
Строение, приписываемое осайину и помиферину, было подтверждено полным синтезом монометилового эфира дигидроизоосайина (XXII) и диметилового эфира дигидроизопомиферина (XXVII), осуществленным Вольфро- мом и Уилди [2761.
XXIXaXXIXaПри взаимодействии флороглюцина с у,у-диметилаллилбромидом в присутствии хлористого цинка из продуктов реакции был выделен хроман (XXIХа). Конденсация последнего с n-метоксибензилцианидом дает монометиловый
XXIXa
XXIXa
СН3I
^СН-СНг-Сн/^/
СН3ОСН3
XXIX
эфир дигидроизоосайетина (XXIII), который был превращен обычными методами в монометиловый эфир дигидроизоосайина. Тем же методом был синтезирован диметиловый эфир дигидроизопомиферина. .
Изофлавон, ямаицин (XXIX6) С22Н)8О6, содержащийся в коре Piscidia erythrina L., имеет строение, сходное со строением осайина и помиферина [277].
XXIX6XXIXbXXIXtXXIX6XXIXbXXIXt
XXIX6XXIXbXXIXt
XXIX6XXIXbXXIXt
Основные особенности его структуры были выяснены в результате образования 6-метоксипиперониловой кислоты (XXIXb) и р-тубаиновой кислоты (XXIXr) при окислении щелочным раствором перекиси водорода.
Якарейбин Ci8H)4O6 был выделен из древесины Calophyllum brasilien.se Catnb. [278]. Под действием щелочи разрушается 2,2-диметилхроменовое кольцо и образуется 1,3,5,6-тетраоксиксантон (ХХ1Хд), идентифицированный синтезом. Имеющиеся данные не позволяют пока сделать выбора между двумя возможными структурами — XXIXe и ХХ1Хж— для якарейбина, однако исходя из общих соображений можно допустить, что наиболее вероятной является ангулярная структура, выражаемая формулой XXIXe.
Мундулон (ХХ1Хз)С2бН2бОб, выделенный [279] из коры Mundulea sericea, был первым из найденных в природе хроманолов-3 и первым фенольным сое-
динением состава Ci5 растительного происхождения, содержащим изопреновые остатки, соединенные с кольцами А и В.
ононI ОI Оно —но —ХХ1ХдХХ1Хд
он
он
I О
I О
но —
но —
ХХ1Хд
ХХ1Хд
онI- ОонI- Оо оно онXXIXeXXIXe
он
I- О
он
I- О
о он
о он
XXIXe
XXIXe
НО _V\/\/\/\/ Пз
I II II I \/\/\Z\Z
II I
О ОН
ХХ1Хж
Расщепление щелочью в мягких условиях приводит к дезоксибензоину — мундулетону (ХХ1Хи), который легко вновь превращается в мундулон. В соответствии со своим положением гидроксильная группа в мундулоне инертна по отношению к кислотным реагентам. Окисление деметилированного
мундулона дает мундулоксиновую кислоту (XXIXk, R = Н). При окислении метилового эфира дигидромундулетона образуется метиловый эфир мундулоксиновой кислоты (XXIXk, R = СН3) и метиловый эфир дигидро-р- тубаиновой кислоты (ХХ1Хл).
Роттлерин. Роттлерин (I, R = Н) C3oH2s08 представляет собой основной кристаллический компонент природного красителя камала (или камела). Это порошок, имеющий окраску от оранжевой до ярко-красной, является сухим выделением кожуры зрелых плодов Mallotus phUllplnensis Muell. (синоним
СН3СОСН = СНС6Н5
II О гн
RO-^V-OR RO-/V V
II снз
сн3со-^—сн2—
II
OROR
Rottlera tinctoria Roxb.), небольшого вечнозеленого дерева, произрастающего в тропической Индии, Индокитае, на Яве и островах Малайского архипелага. Камала применяется как субстантивный краситель для шелка и шерсти (в щелочных ваннах), а в Индии еще и как антигельминтное средство. Роттле- рин был, по-видимому, впервые выделен Андерсоном [280] (ср. Лейбе [281]), который, однако, не сумел получить его в кристаллическом состоянии, а затем Перкиными [282], назвавшими его маллотоксином и показавшими, что он идентичен роттлерину Андерсона [280] (ср. работу Явейна [283]).
Это соединение служило объектом многочисленных исследований [284— 290], и хотя полученные результаты в свете наших теперешних представлений несколько противоречивы и нет необходимости рассматривать их целиком, все же следует отметить, что наличие в молекуле роттлерина флороглюциновой группы, остатка коричной кислоты [284], метилфлороглюцина и двойных связей, а также его восстановительное расщепление с образованием диме- тилфлорглюцина [286] находят свое отражение и в принятых в настоящее время формулах.
В обширном и элегантном исследовании химии и строения "роттлерина Робертсон с сотрудниками [291—296] с несомненностью установили структуру роттлерина и смогли определить природу тех изменений, которым способно подвергаться это хамелеоноподобное соединение (ср. Брокман и Майер [297]).
• СОСН = СНС6Н5 СОСН = СНС6Н5
Роттлерин (I, R = Н) экстрагируется из камала кипящим бензолом. Сырой продукт очищают затем экстракцией четыреххлорйстым углеродом и кристаллизацией из этилацетата и ацетона. Вещество имеет эмпирическую формулу С3оН2808 и образует пентаацетат СзоН2з08(СНзСО)5 (I, R = СН3СО)
СН3IНО -/^-ОНСН3СО СН3IНО -/^-ОНСН3СО СОСН2СН2С6Н5СОСН2СН2С6Н5ононононIIIIII
СН3
I
НО -/^-ОН
СН3СО
СН3
I
НО -/^-ОН
СН3СО
СОСН2СН2С6Н5
СОСН2СН2С6Н5
онон
онон
III
III
и пентаметиловый эфир С3оН2308(ОСН3)5 (Г R = СН3). Гидролитическое расщепление щелочью в отсутствие цинковой пыли дает уксусную, бензойную и коричную кислоты, а также флороглюцин. В присутствии цинковой пыли получают С-метил- и С-диметилфлороглюцины, а также р-фенилпропионовую кислоту. Триметилфлороглюцин при этом не образуется (ср. Телле [286]). С ацетатами фенилгидразина и семикарбазида соединение I (R = Н) дает аморфные продукты. При обработке роттлерина водным раствором соды получается с плохим выходом хорошо выкристаллизовывающийся продукт роттлерон (II, R = Н) С41Н38О8, образующий О-тетраметиловый эфир С41Н32О4(ОСН3)4 (II, R = СН3). -
Аналогично тетрагидророттлерин (III) (получаемый гидрированием роттлерина в этилацетате в присутствии палладия на угле) с 8%-ным водным раство-
ром едкого натра дает октагидророттлерон (IV), идентичный продукту гидрирования роттлерона и образующий тетраацетат и тетраметиловый эфир
СОСН2СН2С6Н5 COCH2CH2C6HS
онон
IV
С41Н40О4(ОСН3)4. Эти взаимные превращения могут быть представлены следующей схемой:
н2
Роттлерин (I, R = H)> Тетрагидророттлерин (III)
| Щелочь| Щелочь
н2Роттлерон (II, R = H)> Октагидророттлерон (IV)
При расщеплении тетрагидророттлерина кипящей уксусной кислотой получают второй продукт, производное гексаоксидифенилметана Ci9H2oO8(V, R = Н). При превращении роттлерина и тетрагидророттлерина СН3СН3
II
RO OR RO ML- ORCH3CO -MCH2ML COCH3
II
OROR
V соответственно в роттлерон и октагидророттлерон образуется в небольших количествах С-метилфлороглюцин. Наличие С-метилфлороглюциновой группировки в роттлерине подтверждено также образованием С-метилфлороацё- тофенона, выделенного в виде 2,4,6-триокси-5-ацетил-3-метилазобензола (VI) при расщеплении роттлерина под действием диазоаминобензола по методу Бэма [2981.
Строение роттлерина выведено исходя из структуры тетрагидророттлерина, также дающего 2,4,6-триокси-5-ацетил-3-метилазобензол (VI) при расщеплении по методу Бэма. Роттлерон получается лишь в незначительном количестве, однако октагидророттлерон образуется с почти количественным выходом. Октагидророттлерон дает тетраацетат С41Н4о04(ОСОСН3)4, тетраметиловый эфир С41Н4оО4(ОСНз)4 и диоксим С41Н46О8М2.
СН3R
IIО гн
НоММоннох/
I СНз
СН3СО —N = NC6HSЧ/\/
'II
ОНон
VIVII
Расщепление октагидророттлерона щелочью приводит к р-фенилпро- пионовой кислоте, 5,7-диокси-2,2-диметилхроману (VII, R = Н) и 5,7-диокси- 8-(Р-фенилпропионил)-2,2-диметилхроману (VII, R = C8HSCH2CH2CO). Первоначально строение октагидророттлерона было не совсем ясно. Судя по со-
ставу продуктов расщепления, казалось, что его правильное строение выражается формулой дигидроциннамоилхромана (VIII, R — Н, или IX). Одна- ■ ко синтез показал [293], что два возможных дигидроциннамоилхромана неидентичны октагидророттлерону, откуда был сделан вывод, что октагидро- роттлерон представляет собой дихроманилметан (IV).
С6Н5СН2СН2 — соI оС6Н5СН2СН2 — соI оСН3СН3° /СНз° /СНз
С6Н5СН2СН2 — со
I о
С6Н5СН2СН2 — со
I о
СН3
СН3
° /СНз
° /СНз
С6Н5СН2СН2СО
ORVIIIORVIIIОН
OR
VIII
OR
VIII
IX
При конденсации p-фенилпропионитрила с диоксихроманом (VII, R = Н) по методу Геша образуется смесь кетонов (VIII, R H, и IX). При алкилировании соединения VIII (R = Н) легко образуется монобензиловый и монометиловый эфиры, нерастворимые в разбавленном едком натре и дающие резко выраженную реакцию с хлоридом железа (III), что характерно для о-оксикетона типа VIII (R = СН3).
Метилирование монобензилового эфира (X, R = СН2С6Н5, R' = Н) дает эфир (X, R = СН3, R' = СН2С6Н5). При дебензилировании последнего образуется монометиловый эфир (X, R = СН3, R' = Н), легко растворимый в разбавленном растворе едкого натра и в соответствии с приписываемой ему структурой дающий отрицательную реакцию с хлоридом железа (III). Строение этого соединения было в дальнейшем подтверждено конденсацией 5,7-диокси-8-ацетилхромана (XI) с бензальдегидом с образованием 8-цинна- моилхромана (XII), при гидрировании которого было получено соединение VIII (R = Н).
СОСН2СН2С6Н5
1 II Гсн-ч/\/
OR
X
Получение 8-(Р-фенилпропионил)хромана (VIII, R = Н) этим методом открыло простой путь синтеза октагидророттлерона. При взаимодействии формальдегида и хромана (VII, R = C6HSCH2CH2CO) в спиртовом растворе серной кислоты с высоким выходом получен октагидророттлерон, идентичный природному продукту, что и подтвердило его диарилметановое строение.
COCHgCOCHgСОСН = СНС6Н5СОСН = СНС6Н5ОНОНXIXIч/\/ч/\/ононXIIXII
COCHg
COCHg
СОСН = СНС6Н5
СОСН = СНС6Н5
ОН
ОН
XI
XI
ч/\/
ч/\/
он
он
XII
XII
Строение дифенилметана (V, R = Н), полученного вместе с октагидро- роттлероном при действии горячей уксусной кислоты на тетрагидророттлерин, было установлено следующим образом. При расщеплении щелочью роттлерина и тетрагидророттлерина до соответствующих роттлеронов обязательно образуется в небольшом количестве С-метилфлороглюцин. В соответствии с пред-
положением, что эта группировка присутствует в молекулах роттлерина и тетрагидророттлерина, Брокман и Майер [297 ] получили азопроизводное С-метилфлороацетофенона по реакции Бэма. Несомненно, что эта группа имеется в гексаоксидифенилметане. Это было подтверждено превращением этого соединения в 2,4,6-триокси-5-ацетил-3-метилазобензол (VI) по методу Бэма, применяемому для расщепления дифенилметанов. Дальнейшим подтверждением этого вывода явился синтез 2,4,6,2',4',6'-гексаокси-5,5'-диаце- тил-3,3'-диметилдифенилметана (V, R — Н) взаимодействием С-метилфлоро- ацетофенона с формальдегидом в спиртовом растворе серной кислоты.
Что касается структуры тетрагидророттлерина, то образование соединений II и V (R = Н) может являться подтверждением его более сложного строения, чем строение соединения III. Разложение тетрагидророттлерина и роттлерина с образованием азопроизводного (VI) по реакции Бэма, несомненно, требует данных, подтверждающих существование С-метилфлороаце- тофеноновой группы, присоединенной к остатку молекулы через метиленовую группу. Превращение тетрагидророттлерина в смесь соединений II и V (R = Н), казалось бы, может указывать на наличие в молекуле тетрагидророттлерина обеих группировок. Однако результаты определения молекулярных весов роттлерина, тетрагидророттлерина и их метиловых эфиров исключают эту возможность. В соответствии с этим роттлерин изображается формулой I (R = Н), а превращение его в роттлерон и соединение V (R =Н) под действием уксусной кислоты рассматривается как реакция диспропорционирования, согласно приведенной ниже схеме:
2RCH2R' ^ CH2R2 + CH2R' (1)
В подтверждение этого было найдено [296], что при взаимодействии соединения VIII (R = Н) с метилфлороацетофеноном и формальдегидом в спиртовом растворе серной кислоты получается тетрагидророттлерин, а также дифенилметан (V, R = Н) и дихроманилметан (IV). Обнаружено также [296], что реакция диспропорционирования, показанная уравнением (1), действительно является обратимой.
В соответствии с ранее приведенным строением тетрагидропроизводного, ■роттлерину должна соответствовать формула I(R = Н). Это строение находится в согласии с тем фактом, что роттлерин имеет две двойные связи и что под действием щелочных агентов в результате обратимой реакции образуется бензальдегид.
. C6H5CHO + CH3COR ^ C6H5CH = CHCOR
Далее, вторая двойная связь в тетрагидророттлерине должна находиться в 2,2-диметилхромановой системе. Следовательно, роттлерин содержит 2,2- диметил-А3-хроменовую группировку.
Такая структура согласуется с неустойчивостью молекулы в присутствии теплых кислотных или щелочных агентов. Хотя остаток о-оксикорич- ной кислоты и способен к циклизации с образованием 2-фенилдигидро-у- пирона (т. е. соединения флаванонового типа), однако эта реакция обратима, а из изучения реакций гидрирования и метилирования становится ясным, что роттлерин содержит стирилкетонную группировку.
Аллороттлерин. При продолжительном кипячении с уксусной кисло- . той, спиртом, толуолом и другими высококипящими растворителями роттлерин превращается в изомерное соединение с т. пл. 182° [294, 297] —изо- аллороттлерин (XIV), первоначально названный Брокманом и Майером изо- роттлерином [297] (см. стр. 113).
Гидрирование изоаллороттлерина протекает более сложно, чем гидрирование роттлерина. Восстановление при атмосферном давлении в уксусной кислоте приводит к насыщению хроменового кольца и образованию дигидро- изоаллороттлерина (XVI, R = Н), дающего при кипячении со щелочью бен-
зальдегид вследствие расщепления флаванонового кольца. Если же гидрирование проводят при давлении 0,35—0,7 ат и в качестве растворителя ОН
СН3-f СОСНз
НО-к II— он
СОСН=СНС6Н5СОСН=СНС6Н51 /СНз-СН2-к 11-СН = СНС<VХСН31 /СНз-СН2-к 11-СН = СНС<VХСН3онXIIIонXIIIсн2 /кАЛ/™» I I II |хсн- \/А/\АII I о онXIVсн2 /кАЛ/™» I I II |хсн- \/А/\АII I о онXIV
СОСН=СНС6Н5
СОСН=СНС6Н5
1 /СНз
-СН2-к 11-СН = СНС<
VХСН3
1 /СНз
-СН2-к 11-СН = СНС<
VХСН3
он
XIII
он
XIII
сн2 /кАЛ/™» I I II |хсн- \/А/\А
II I о он
XIV
сн2 /кАЛ/™» I I II |хсн- \/А/\А
II I о он
XIV
применяют этилацетат или спирт, не содержащий уксусной кислоты, то изо- аллороттлерин превращается в тетрагидроаллороттлерин (XV). При гидрировании в тех же условиях, но при атмосферном давлении образуется смесь тетра- гидроаллороттлерина (XV) и дигидроизоаллороттлерина (XVI, R = Н).
OROROH
OR
OR
СН3- СОСН3СН3- СОСН3HO—k II-ОНHO—k II-ОНСН3~,ROСН3~,RO,- COCH3,- COCH3I- ORI- ORC6H5CH2CH2CO -IC6H5CH2CH2CO -Iсн2Ах°ч/СН«|Хснзсн2Ах°ч/СН«|Хснзсн2О I осн2О I оc6H5c6H5CH3CH3
СН3- СОСН3
СН3- СОСН3
HO—k II-ОН
HO—k II-ОН
СН3~,RO
СН3~,RO
,- COCH3
,- COCH3
I- OR
I- OR
C6H5CH2CH2CO -I
C6H5CH2CH2CO -I
сн2
Ах°ч/СН«
|Хснз
сн2
Ах°ч/СН«
|Хснз
сн2
О I о
сн2
О I о
c6H5
c6H5
CH3
CH3
OHXVOHXVРрттлеринРрттлеринИзоаллороттлерин —- XIV|Н2■Тетрагидроаллороттлерин' XVИзоаллороттлерин —- XIV|Н2■Тетрагидроаллороттлерин' XVДигидроизоаллороттлеринXVI, R=HДигидроизоаллороттлеринXVI, R=H
OH
XV
OH
XV
Ррттлерин
Ррттлерин
Изоаллороттлерин —- XIV
|Н2■
Тетрагидроаллороттлерин
' XV
Изоаллороттлерин —- XIV
|Н2■
Тетрагидроаллороттлерин
' XV
Дигидроизоаллороттлерин
XVI, R=H
Дигидроизоаллороттлерин
XVI, R=H
О OR
XVI
Последний при дальнейшем гидрировании в этилацетате превращается в тетрагидроаллороттлерин (XV). Эти превращения могут быть изображены следующей схемой:
О- Пецтдметилаллороттлерин
XIX, R=CH3
Н2 „
► О-Пентаметилтетра-
О-Тетраметилдигидро-изоаллороттлеринXVI, R = CH3О-Тетраметилдигидро-изоаллороттлеринXVI, R = CH3гидроаллороттДерин
О-Тетраметилдигидро-изоаллороттлерин
XVI, R = CH3
О-Тетраметилдигидро-изоаллороттлерин
XVI, R = CH3
XXIII
Тетрагидроаллороттлерин (XV) легко вступает в реакцию Бэма с диазоаминобензолом с образованием обоих возможных продуктов: 2,4,6-триокси- 5-ацетил-З-метилазобензола (VI) .и 8-фенилазо-5,7-диокси-6-(Р-фенилпропио-
нил)-2,2-диметилхромана (XVII), идентичного азосоединению, получаемому при взаимодействии диазоаминобензола с 5,7-диокси-6-(Р-фенилпропионил)- 2,2-диметилхроманом (IX). Этот результат указывает на то, что в молекулу
N = NC6H5। 0 /СН3
С6Н5СН2СН2СО—1С6Н5СН2СН2СО—133
С6Н5СН2СН2СО—1
С6Н5СН2СН2СО—1
3
3
ОН
XVII
тетрагидроаллороттлерина входит С-метилфлороацетофеноновая группировка, присоединенная через метиленовую группу к 5,7-диокси-6-(Р-фенилпро- пионил)-2,2-диметилхроману (IX) в положении 8, а поэтому тетрагидроалло- роттлерин имеет строение, выражаемое формулой XV. Этот вывод был подтвержден синтезом тетрагидроаллороттлерина тем же методом, который был использован для получения тетрагидророттлерина. Аналогичным образом были получены гексаоксидифенилметан (V, R = Н) и октагидроаллороттле- рон (XVIII).
По аналогии с роттлерином и в соответствии с приписываемой ему структурой XV тетрагидроаллороттлерин превращается в роттлерон при действии теплой щелочи и при обработке кипящей уксусной кислотой. Первый агент приводит к образованию октагидроаллороттлерона (XVIII), строение которого установлено синтезом из 5,7-диокси-6-(0-фенилпропионил)-2,2-диметил-
ононСН3- СОСНзНОI—онСН3- СОСНзНОI—онсн2J О сн3НО — zzxz \/о. I II Г™'сн2J О сн3НО — zzxz \/о. I II Г™'ОН
он
он
СН3- СОСНз
НОI—он
СН3- СОСНз
НОI—он
сн2
J О сн3
НО — zzxz \/
о. I II Г™'
сн2
J О сн3
НО — zzxz \/
о. I II Г™'
С6Н5СН2СН2СО
/СНз
но—L
сн2
। 0 ,сн3
НО —
I li hCH3
С6Н5СН2СН2СО
он
XVIII
С6Н5
XX
OR сн3-А- сосн3 RO -У L OROR сн3-А- сосн3 RO -У L ORROС6Н5СН = СНСОROС6Н5СН = СНСОI сн2I сн2OROR
OR сн3-А- сосн3 RO -У L OR
OR сн3-А- сосн3 RO -У L OR
RO
С6Н5СН = СНСО
RO
С6Н5СН = СНСО
I сн2
I сн2
OR
OR
хромана (IX) и формальдегида обычным путем. Хотя октагидророттлерон и октагидроаллороттлерон очень похожи друг на друга, они заметно отличаются по отношению к диазоаминобензолу в кипящем спирте. Октагидроаллороттлерон медленно реагирует, давая почти количественный выход азопроизводного, тогда как октагидророттлерон даже при продолжительном кипячении с этим реактивом не вступает в реакцию. Было высказано предположение, что это различие обусловлено высокой реакционной способностью положения 8 в 5,7-диокси-2,2-диметилхромане, например, в отношении реакций Гаттермана и Геша [295, 299], а также тем, что разрыв связи метиленовой группы с углеродным атомом в положении 8 происходит более легко. Это наблюдение согласуется, по-видимому, с тем фактом, что тетрагидроаллороттле- рин (XV) при обработке горячим спиртовым раствором диазоаминобензола дает два азосоединения (VI и XVII), тогда как тетрагидророттлерин в этих условиях не дает азопроизводных кетохромана. Показано, что в этом ряду, так же как и в ряду роттлерина, превращение в роттлерон в уксусной кислоте является обратимым.
Оригинальное объяснение Брокмана и Майера [297 ] изомеризации роттлерина в дигидроизоаллороттлерин и обратного процесса как следствия циклизации халконовой группировки с образованием соединения типа дигидро- а-пирона (флаванона) (XXI) не было принято Робертсоном и сотрудниками. Они выдвинули другое объяснение, подтвержденное расщеплением и синтезом. По их мнению, эти превращения заключаются в глубоких изменениях молекулярного строения, в результате которых размыкается хроменовое кольцо с образованием промежуточного соединения (XIII) и с последующим замыканием кольца в последнем таким образом, что образуется изомер — алло- роттлерин (XIX, R = Н). Одновременно халконовая система в аллороттле- рине циклизуется, образуя дигидро-у-пироновое кольцо, и дает изоаллороттле- рин (XX или XIV). Робертсон и сотрудники думают, что название изороттле- рин должно быть сохранено для еще неизвестного соединения (XXI), образующегося при циклизации халконовой системы в роттлерине. Следовательно, теоретически возможен только один изороттлерин. С другой стороны, та же последовательность превращений аллороттлерина (XIX, R — Н) может дать два изомера — а- и p-изоаллороттлерины (XIV и XX). Какая из этих двух формул соответствует изоаллороттлерину, пока не ясно. Если циклизация халконовой системы в роттлерине предшествует раскрытию хроменового кольца, как это предположено Сешадри [300], то вполне вероятно, что изо- аллороттлерин имеет линейное строение XIV. Робертсон и сотрудники придерживаются иной точки зрения на течение реакции, поскольку очевидно, что образование дигидро-у-пиронового кольца с блокировкой гидроксильной группы в хроменовом кольце будет стабилизировать последнее. Поэтому они считают, что предпочтительным будет механизм, предполагающий первоначальное размыкание хроменового кольца. Строение XX или XIV, приписываемое изоаллороттлерину, дает рациональное объяснение свойств этого соединения в отношении реакций гидрирования и метилирования.
Размыкание 2,2-метилХроменовой циклической системы, происходящее при превращеции роттлерина в изоаллороттлерин, ранее не наблюдалось. Этот факт совершенно аналогичен раскрытию фуранового кольца в виснагине и келлине, которое также происходит в кислой среде с образованием изовис- нагина и изокеллина соответственно (стр. 38) и является дальнейшей иллюстрацией равновесия, существующего в кислотных и щелочных средах между открытыми и замкнутыми формами кислородсодержащих циклов. Положение равновесия и, следовательно, соотношение между циклическими и разомкнутыми формами в смеси зависит от pH раствора и строения молекулы.
При гидрировании изоаллороттлерин (XIV) образует дигидроизоаллороттлерин (XVI, R = Н) в результате насыщения двойной связи в хроменовом 8 Заказ № 978 '
кольце, а также тетрагидропроизводное — тетрагидроаллороттлерин (XV) — вследствие одновременного раскрытия пиронового кольца и насыщения двойной связи. Метилирование дигидроизоаллороттлерина (XVI, R = Н) дает смесь О-тетраметилдигидроизо-(Х\П, R = СН3) и О-пентаметилдигидроалло-кольце, а также тетрагидропроизводное — тетрагидроаллороттлерин (XV) — вследствие одновременного раскрытия пиронового кольца и насыщения двойной связи. Метилирование дигидроизоаллороттлерина (XVI, R = Н) дает смесь О-тетраметилдигидроизо-(Х\П, R = СН3) и О-пентаметилдигидроалло-роттлеринов (XXII), из которыхроттлеринов (XXII), из которыхпервый является насыщенным веществом,первый является насыщенным веществом,СН3СН3НООННООН° /СНз° /СНзСН3С0 -I IIсн2СН3С0 -I IIсн2ОНОНОНОНXXIXXIОСН3ОСН3ОСН3ОСН3СН3 -^\- СОСН3СН3 -^\- СОСН3-СОСНз-СОСНзсн3о-| ||-осн3сн3о-| ||-осн3— осн3— осн3С6Н5СИ = СНСО -С6Н5СИ = СНСО -сн2Ъ°х/Сн»II Сен,сн2Ъ°х/Сн»II Сен,с6н5сн2сн2со —!с6н5сн2сн2со —!сн2I Осн2I О
кольце, а также тетрагидропроизводное — тетрагидроаллороттлерин (XV) — вследствие одновременного раскрытия пиронового кольца и насыщения двойной связи. Метилирование дигидроизоаллороттлерина (XVI, R = Н) дает смесь О-тетраметилдигидроизо-(Х\П, R = СН3) и О-пентаметилдигидроалло-
кольце, а также тетрагидропроизводное — тетрагидроаллороттлерин (XV) — вследствие одновременного раскрытия пиронового кольца и насыщения двойной связи. Метилирование дигидроизоаллороттлерина (XVI, R = Н) дает смесь О-тетраметилдигидроизо-(Х\П, R = СН3) и О-пентаметилдигидроалло-
роттлеринов (XXII), из которых
роттлеринов (XXII), из которых
первый является насыщенным веществом,
первый является насыщенным веществом,
СН3
СН3
НООН
НООН
° /СНз
° /СНз
СН3С0 -I IIсн2
СН3С0 -I IIсн2
ОН
ОН
ОН
ОН
XXI
XXI
ОСН3
ОСН3
ОСН3
ОСН3
СН3 -^\- СОСН3
СН3 -^\- СОСН3
-СОСНз
-СОСНз
сн3о-| ||-осн3
сн3о-| ||-осн3
— осн3
— осн3
С6Н5СИ = СНСО -
С6Н5СИ = СНСО -
сн2
Ъ°х/Сн»
II Сен,
сн2
Ъ°х/Сн»
II Сен,
с6н5сн2сн2со —!
с6н5сн2сн2со —!
сн2
I О
сн2
I О
осн3XXIIосн3XXIIосн3
осн3
XXII
осн3
XXII
XXIII
-сн2сн2 —/
СОСНзсо
но-А,-он но-Лу°V™3
СНз-Iсн2—I I СНз
СНзОН2
онон
XXIV
нерастворимым в едком натре, а второе Соединение содержит двойную связь, образующуюся при раскрытии флаванонового кольца. При гидрировании соединения XXII присоединяется одна молекула водорода и образуется О-пен- таметилтетрагидроаллороттлерин (XXIII). .
Пергидророттлерин. Дальнейшее гидрирование тетрагидророттлерина над окисью платины дает пергидророттлерин, который еще полностью не исследован. Возможно, что строение этого соединения выражается формулой XXIV, а дальнейшее гидрирование заключается в превращении фенильного радикала в циклогексильный. Из пергидророттлерина в результате роттлероновой перегруппировки образуется пергидророттлерон.
Общий характер роттлероновой перегруппировки. Реакция диспропорционирования с уксусной кислотой или уксусным ангидридом была изучена на ряде простейших полиоксидифенилметанов [301] и имеет общий характер. С другой стороны, реакция Бэма приложима, по-видимому, к дифенилмета- нам с двумя флороглюциновыми кольцами, в которых только одна гидроксильная группа может быть блокирована в результате алкилирования.
Мангостин. Мангостан С24Н2вО6— основной компонент латекса манго- стинового дерева Garcinia mangos, tana. Ранее приписывавшиеся ему строение и формулы пересмотрены Ятесом и Стутом [302], предложившими для деметил- и изодеметилмангостинов ксантоновую (XXV) и 2,2-диметилхромановую (XXVI и XXVII) структуры.
„ Оно—^^^—он
II Loch,
7 он о7 он оXXVXXVХРОМАНОХРОМАНОНЫ, ХРОМЕНОХРОМОНЫ И ХРОМОНОХРОМАНЫХРОМАНОХРОМАНОНЫ, ХРОМЕНОХРОМОНЫ И ХРОМОНОХРОМАНЫВведение. Ряд встречающихся в природе веществ этого ряда вклю- хромано-(3',4';2,3)-хроманоновоеВведение. Ряд встречающихся в природе веществ этого ряда вклю- хромано-(3',4';2,3)-хроманоновоечает ротенон и его гомологи, кольцо (I).чает ротенон и его гомологи, кольцо (I).содержащиесодержащие
7 он о
7 он о
XXV
XXV
ХРОМАНОХРОМАНОНЫ, ХРОМЕНОХРОМОНЫ И ХРОМОНОХРОМАНЫ
ХРОМАНОХРОМАНОНЫ, ХРОМЕНОХРОМОНЫ И ХРОМОНОХРОМАНЫ
Введение. Ряд встречающихся в природе веществ этого ряда вклю- хромано-(3',4';2,3)-хроманоновое
Введение. Ряд встречающихся в природе веществ этого ряда вклю- хромано-(3',4';2,3)-хроманоновое
чает ротенон и его гомологи, кольцо (I).
чает ротенон и его гомологи, кольцо (I).
содержащие
содержащие
Хроманоновая система в ряду ротенона очень сходна с соответствующей системой в группе флаванонов (III); следовательно, эти соединения могут по существу рассматриваться как изофлаваноны, в которых равновесная халконо-флаваноновая система может проявляться в щелочной или кислой среде. Это означает, что в соответствующих условиях хроманоновое кольцо может раскрываться, давая изомерный халкон типа IV.
Хроманохроманоны, обладающие, подобно хроманонам, обычными характерными для кетонов свойствами, проявляют также некоторые особенности
при действии мягких окислителей. Два отмеченных звездочкой атома водорода в формуле I при этом удаляются, и эти соединения превращаются в хро- мено-(3',4',2,3)-хромоны (II). Реакция окисления легко осуществляется непосредственно действием перманганата калия или красной кровяной соли или, косвенно, путем применения иода и ацетата натрия. В последнем случае происходит замещение одного из атомов водорода хроманонового кольца, по всей вероятности, в положении 3 на ацетоксигруппу (V, R = ОССНз). При гидролизе этого соединения получаются соответствующие оксисоединения (V, R=H), а последующая дегидратация дает хроменохромон или дегидросоединение (II). В отличие от родоначального соединения дегидропроизводное не образует кетопроизводных. Это означает, что карбонильная группа с двойной связью в а,р-положении ведет себя подобно хромоновой системе.
При превращении хроманонового кольца в хромоновое проявляются характерные свойства этой группировки по отношению к щелочному гидролизу. Первой стадией является, вероятно, размыкание хромонового кольца
ОVОV
О
V
О
V
с образованием дикетона (VI), также содержащего хроманоновую-3 систему, неустойчивую по отношению к щелочам [303]. В дальнейшем щелочной гидролиз протекает по направлению, указанному пунктирной линией в формуле VI с раскрытием 1,3-дикетоновой группировки, с присоединением молекулы воды и образованием дерризовой кислоты типа VII.
Ряд хроменохромонов был получен общими методами, разработанными Робертсоном с сотрудниками [304], путем конденсации нитрила типа VIII
Z\—och2coorУ-СНзСЫZ\—och2coorУ-СНзСЫR'но—/^-ОНR'но—/^-ОНVIIIVIIIR'ZZ—OCH2COOR ।Iно-А-он\/\ I IСН2—СО—IXR'ZZ—OCH2COOR ।Iно-А-он\/\ I IСН2—СО—IX
Z\—och2coor
У-СНзСЫ
Z\—och2coor
У-СНзСЫ
R'но—/^-ОН
R'но—/^-ОН
VIII
VIII
R'
ZZ—OCH2COOR ।
Iно-А-он
\/\ I I
СН2—СО—
IX
R'
ZZ—OCH2COOR ।
Iно-А-он
\/\ I I
СН2—СО—
IX
с резорцином и его аналогами, в результате которой образуются сложные кетоэфиры типа IX, циклизующиеся под действием ацетата натрия и уксусного ангидрида в хроменохромоны типа II. Эти синтезы будут подробно описаны в настоящем разделе.
Показано [305], что пигмент дракорубин, основной компонент «драконовой крови», содержит хроманохромоновое ядро (X), в котором две гетероциклические системы не связаны непосредственно шестичленным кислородсодержащим кольцом, как в соединениях ряда ротенона. Поэтому указанный пигмент также можно рассматривать как производное у-пираноксантона.
По-видимому, он является единственным известным представителем этого класса соединений.
55
5
5
ОСН3ОСН3XX
ОСН3
ОСН3
X
X
Высокая устойчивость этой циклической системы в противоположность устойчивости ротеноновой группировки обусловлена наличием ксантонового кольца. '
В заключение настоящего раздела будет рассмотрено несколько соединений смешанного типа.
Группа ротенона (общие вопросы). Применение некоторых растений в качестве средств для ловли рыбы с незапамятных времен практиковалось в тропических и субтропических странах. Эти растения принадлежат к семейству Fabaceae или Papilionaceae и видам Derris, Milletia, Tephrosia и Loncho- carpus. Токсичные компоненты образуют ряд соединений, тесно связанных между собой, из которых ротенон является наиболее распространенным. Другими соединениями, близкими по своему строению и токсичности, являются тефрозин, дегвелин, суматрол, токсикарол, эллиптон и малаккол (см. ниже).
В результате исследования ротенона и родственных ему соединений были получены многие продукты расщепления. Для полного познания химии этой сложной молекулы достаточно описать лишь некоторые из этих веществ.
Для ротенона и его аналогов было подмечено два характерных факта: 1) дегидрирование хроманохроманоновой системы в хроманохромоновую систему и 2) образование тетрагидропроизводных в результате расщепления фуранового и дигидрофуранового колец с одновременным насыщением двойной связи при гидрировании над палладиевым катализатором. Так, ротенон (XI) присоединяет либо два атома водорода с образованием а-дигидророте- нона (XII) или p-дигидроротенона (XIII), либо четыре атома водорода и превращается в тетрагидроротенон (XIV) [3061. Ротенон и родственные соединения, а также многие их производные в значительной степени проявляют диморфизм, поэтому к использованию температуры плавления как критерия чистоты и идентичности соединений этого ряда следует относиться с осторожностью.
Несколько представителей ряда ротенона содержат пятичленное кислородсодержащее кольцо: в ротеноне и суматроле — дигидрофурановая группа, в эллиптоне, пахиррхизоне и малакколе — фурановый цикл, а в дегвелине и токсикароле — 2,2-диметил-А3-пирановая группировка (см. приведенную ниже схему). Вследствие сложности систематической номенклатуры производ- Дигидрофуранохроманохроманоны
РотенонС23Н22О6
СуматролС23Н22О7
Пиранохроманохроманоны
ДегвелинС23Н22О6
ТефрозинС23Н22о7
ТоксикаролС23Н22О7
'Фуранохроманохроманоны
ЭллиптонС20Н16О6
МалакколС20Н16О7
ПахиррхизонС21Н16О7
ных и продуктов расщепления соединений группы ротенона разработана номенклатура, основанная на получивших широкое применение «тривиальных» названиях. Эта терминология принята и в настоящем разделе, хотя следует учесть, что многие из названий претерпели изменения в процессе развития химий ротенона. Поэтому некоторые названия, применяемые в настоящее время, означают совсем не то, что в более ранних работах, а это, к сожалению, может иногда приводить к недоразумениям.
Различным образом нумеруют также атомы углерода в соединениях ряда ротенона. Наибольшее применение получила нумерация, показанная в формуле XI, которая используется в настоящей главе. Отдельные кольца в ротеноне и подобных молекулах часто обозначаются различными буквами — А, В, С, D и Е, как это показано в формуле XI.
Ротенон. Из соединений этой группы наиболее полно исследован ее диморфный представитель — ротенон (XI) С23Н22О6, т. пл. 163 и 185°. Поэтому как типичный пример он будет описан здесь более подробно. Ротенон был впервые выделен в 1895 г. из Robinia nicuo 13071— растения, произрастающего во французской Гвиане. Вслед за тем он стал объектом изучения большого числа исследователей. Наиболее выдающимися были работы Ла Форжа и сотрудников [3081. В 1932 г. окончательно была установлена структура ротенона [309—3121.
Оптически активный ротенон содержит две метоксильные группы, реакционноспособную кетонную группу, способную к енолизации, три неактивных атома кислорода в гетероциклах и реакционноспособную двойную связь.
Хроманохроманоновая группировка в нем легко дегидрируется в хроменохромоновую (II) под действием мягких окислителей, например перманганата калия и красной кровяной соли. При обработке ротенонов ацетатом натрия
СН3СН3 хснсн2СП2СН3СН3 хснсн2СП2осн3осн3XVIXVI
СН3СН3 хсн
сн2
СП2
СН3СН3 хсн
сн2
СП2
осн3
осн3
XVI
XVI
СНСНСН3СН3СН3СН3хснСН3СН3хснI сн2I сн2СН3О -/\- ОСН2СООН / V ho-ZS-o сн3о iСН3О -/\- ОСН2СООН / V ho-ZS-o сн3о iI сн2I сн2CHgO-/^- ОСН2СООН .1=н.=-Ц но-Пgh2—со—CHgO-/^- ОСН2СООН .1=н.=-Ц но-Пgh2—со—
СН
СН
СН3
СН3
СН3СН3хсн
СН3СН3хсн
I сн2
I сн2
СН3О -/\- ОСН2СООН / V ho-ZS-o сн3о i
СН3О -/\- ОСН2СООН / V ho-ZS-o сн3о i
I сн2
I сн2
CHgO-/^- ОСН2СООН .1
=н.=-Ц но-П
gh2—со—
CHgO-/^- ОСН2СООН .1
=н.=-Ц но-П
gh2—со—
XVIIXVIIXVIII
XVII
XVII
и иодом образуются различные ацетилротенолоны (V, R = СН3СО) в результате ацетоксилирования атома углерода в положении 2, или, более вероятно, в положении 3 хромановой системы (отмечен звездочкой в соединении I). Гидролиз ацетатов ротенолона в рбтенолоны (V, R = Н) с последующей дегидратацией дает тот же хроменохромон или дегидросоединение, которое получается из ротенона и названо дегидроротеноном (XV) [3131.
Карбонильная группа в соединениях ряда дегидроротенона лишена обычной кетонной активности (ср. хромоны).
Карбонильная группа хроманохроманонового ядра способна к енолиза- ции и может быть прометилирована и проацетилирована (см. стр. 129), но вследствие особенностей строения хроменохромонов (т. е. дегидроротенонов) подобная енолизация невозможна в случае дегидроротенонов.
Строение ротенона становится особенно понятным при рассмотрении реакций тетрагидродегидроротенона (XVI, R = Н), который гидролизуется щелочью в тетрагидродерризовую кислоту (XVII) [3081. Аналогично щелочной гидролиз дегидроротенона (XV) дает исходную дерризовую кислоту (XVIII) [308]. Тетрагидродерризовая кислота (XVII) — одноосновная кетокислота, дающая интенсивную реакцию с хлоридом железа (III) в спирте вследствие наличия карбонильной группы в орто-положении по отношению к гидроксилу. Хроменохромоновая группировка регенерируется при кипячении с ацетатом натрия и уксусным ангидридом [3031. Этим способом из тетрагидродерризо-
вой кислоты получают ацетат тетрагидродегидроротенона (XVI, R = СН3СО), вероятно, с промежуточным образованием соединения типа VI.
Эта точка зрения подтверждается тем наблюдением, что в подобных же условиях простые аналоги тетрагидродерризовой кислоты типа XVI 1а циклизуются в 4-ароилхроманон-З типа XVII6 [314].
СН3 О-/\-ОСН2СООН СН3О ОСН3I Lch2со.СН3 О-/\-ОСН2СООН СН3О ОСН3I Lch2со.XVIIaXVIIaстох
СН3 О-/\-ОСН2СООН СН3О ОСН3
I Lch2со.
СН3 О-/\-ОСН2СООН СН3О ОСН3
I Lch2со.
XVIIa
XVIIa
• I II I
н ОСН3
СО —^ ^— ОСНд
XVII6^
Расщепление тетрагидродерризовой кислоты горячей концентрированной щелочью дает дерровую кислоту (XIX) и 2-изоамилрезорцин (тетрагидро- тубанол) (XX) [315].
Эти характерные реакции суммированы на приведенной ниже схеме.
Ротенон (XI) —Дегидроротенон (XV)+ 2Н2О | j — 2Н2ОДерризовая кислота (XVIII)Ротенон (XI) —Дегидроротенон (XV)+ 2Н2О | j — 2Н2ОДерризовая кислота (XVIII)—>Тетрагидроротенон (XIV)
Ротенон (XI) —
Дегидроротенон (XV)
+ 2Н2О | j — 2Н2ОДерризовая кислота (XVIII)
Ротенон (XI) —
Дегидроротенон (XV)
+ 2Н2О | j — 2Н2ОДерризовая кислота (XVIII)
Тетрагидродегидроротенон (XVI, R = H)
-2И2О || +2Н2О
Тетрагидродерризовая кислота (XVII)
Дерровая кислота (Х1Х)-|-Тетрагидротубанол (XX)
Строение тетрагидротубанола (XX) было установлено синтезом исходя из 2,6-диметоксибензонитрила (XXI) [316] путем взаимодействия его с изо- бутилмагнийбромидом с последующим восстановлением ’ в изовалерофенон (XXII, R = СН3) и деметилированием образующегося изовалерилрезорци' нового эфира (XXIII, R = СН3).
Тетрагидротубанол (XX) был также получен и другим путем [317].
Применение перегруппировки Фриса к сложному изовалериановому эфиру (XXIV) 7-окси-4-метилкумарина приводит к 7-окси-8-изовалерил-4- метилкумарину (XXV), дающему при расщеплении щелочью 2,6-диоксиизовалерофенон (XXII, R = Н). При восстановлении последнего по методу Клем- менсена образуется тетрагидротубанол (XX).
СН3
СН2СН2СН
СН3О\- ОСН2СООН НО -^1- ОН СНз "
СН3О СН2СООН
XIXXX
Строение двухосновной дерровой кислоты (XIX) было выяснено посредством окисления и подтверждено синтезом [312]. Эта кислота, содержащая две метоксильные группы и один эфирный атом кислорода, имеющийся также и в ротеноне, дает при окислении перманганатом калия ближайший низший гомолог (XXVI) — риссовую кислоту. Последняя при декарбоксилировании превращается в декарбориссовую кислоту (XXVII, R = Н); эта кислота
была синтезирована конденсацией 3,4-диметоксифенола (XXVIII) с иодэтил-
ацетатом с последующимацетатом с последующимгидролизом сложного эфира (XXVII, R = С2Н5).
ацетатом с последующим
ацетатом с последующим
СН3СН3СН3
СН3
СН3
CNCNСОСН2СНСОСН2СНСН2СН2СНСН2СН2СН
CN
CN
СОСН2СН
СОСН2СН
СН2СН2СН
СН2СН2СН
сн3о осн3сн3о осн3ROOR СНзROOR СНзRO OR СНзRO OR СНз
сн3о осн3
сн3о осн3
ROOR СНз
ROOR СНз
RO OR СНз
RO OR СНз
XXIXXIXXIIXXIIXXIIIXXIII
XXI
XXI
XXII
XXII
XXIII
XXIII
Н3С CHS
сн
сн2
Н3СН3СоооосоI О ОсоI О О
Н3С
Н3С
о
о
о
о
со
I О О
со
I О О
н3сн3сXXIVXXIVСН3СН3СНз XXVСНз XXVСинтез риссовой кислоты был осуществлен исходя из 3,4-диметоксифенола (XXVIII) через соединения XXIX, XXX и XXXI, а дерровой кислоты — ■через соединения XXX, XXXII и XXXIII с применением обычных методов.Синтез риссовой кислоты был осуществлен исходя из 3,4-диметоксифенола (XXVIII) через соединения XXIX, XXX и XXXI, а дерровой кислоты — ■через соединения XXX, XXXII и XXXIII с применением обычных методов.СН3О -/>.-ОСН2СООНСН3О -/>.-ОСН2СООН-со2-со2СН3О -/\- och2coorСН3О -/\- och2coorch3o -L coohch3o -L coohСН3О -1СН3О -1XXVIсн3о -/\- онXXVIсн3о -/\- онСН3О онСН3О онXXVIIСН3О -/L- ОСН2СООС2Н5XXVIIСН3О -/L- ОСН2СООС2Н5СН3ОXXVIIIСН3ОXXVIIIСН3О —L I - сноСН3О —L I - сноСН3О -L I!- сноСН3О -L I!- сноСН3О -LL- ОСН3СООС2Н5СН3О -LL- ОСН3СООС2Н5СН3ООСН2СООС2Н5СН3ООСН2СООС2Н5сн3о — L у-сн=с—сосн3о — L у-сн=с—соCH3O —4COOHCH3O —4COOH
н3с
н3с
XXIV
XXIV
СН3
СН3
СНз XXV
СНз XXV
Синтез риссовой кислоты был осуществлен исходя из 3,4-диметоксифенола (XXVIII) через соединения XXIX, XXX и XXXI, а дерровой кислоты — ■через соединения XXX, XXXII и XXXIII с применением обычных методов.
Синтез риссовой кислоты был осуществлен исходя из 3,4-диметоксифенола (XXVIII) через соединения XXIX, XXX и XXXI, а дерровой кислоты — ■через соединения XXX, XXXII и XXXIII с применением обычных методов.
СН3О -/>.-ОСН2СООН
СН3О -/>.-ОСН2СООН
-со2
-со2
СН3О -/\- och2coor
СН3О -/\- och2coor
ch3o -L cooh
ch3o -L cooh
СН3О -1
СН3О -1
XXVI
сн3о -/\- он
XXVI
сн3о -/\- он
СН3О он
СН3О он
XXVII
СН3О -/L- ОСН2СООС2Н5
XXVII
СН3О -/L- ОСН2СООС2Н5
СН3О
XXVIII
СН3О
XXVIII
СН3О —L I - сно
СН3О —L I - сно
СН3О -L I!- сно
СН3О -L I!- сно
СН3О -LL- ОСН3СООС2Н5
СН3О -LL- ОСН3СООС2Н5
СН3ООСН2СООС2Н5
СН3ООСН2СООС2Н5
сн3о — L у-сн=с—со
сн3о — L у-сн=с—со
CH3O —4COOH
CH3O —4COOH
СНСНгСОО
ооXXXI
о
о
N = CС8Н5
XXXII
CH3 o-z V оснгсоонНгО2
ch3o-L IL ch2cocooh XIX
XXXIII
После установления строения обеих «половин» тетрагидродерризовой кислоты можно попытаться воссоздать ее формулу. Однако следует учитывать, что воссоединение обеих «половин» с отщеплением воды и образованием кетокислоты со свойствами, отвечающими тетрагидродерризовой кислоте, может быть произведено одним из двух путей, каждый из которых приводит к различным формулам — XXXIV или XXXV.
СН3О -А-снз°ААСН3О -А-снз°ААCgH^^tiSOОСН2СООН Iу онсн2—СО—CgH^^tiSOОСН2СООН Iу онсн2—СО—С5Н ц*&30 сн3о -А- сн2соон । НОонCH3O-II IС5Н ц*&30 сн3о -А- сн2соон । НОонCH3O-II IXXXIVXXXIVО—СН2—СО— XXXVО—СН2—СО— XXXV
СН3О -А-
снз°АА
СН3О -А-
снз°АА
CgH^^tiSO
ОСН2СООН I
у он
сн2—СО—
CgH^^tiSO
ОСН2СООН I
у он
сн2—СО—
С5Н ц*&30 сн3о -А- сн2соон । НОон
CH3O-II I
С5Н ц*&30 сн3о -А- сн2соон । НОон
CH3O-II I
XXXIV
XXXIV
О—СН2—СО— XXXV
О—СН2—СО— XXXV
Выбор между этими двумя структурами был сделан в результате осуществления полного синтеза тетрагидродерризовой кислоты и тетрагидродегидроротенона [3181. Обработка оксима (XXXVI) пировиноградной кислоты (XXXIII) ацетатом натрия и уксусным ангидридом дала нитрил (XXXVII, R = Н), при этерификации которого диазометаном получен сложный метиловый эфир (XXXVII, R = СН3).
сн3о - Аг ОСН2СООНСН3О jL СН2ССООН г^онXXXVIсн3о - Аг ОСН2СООНСН3О jL СН2ССООН г^онXXXVIСН3О V ОСН2СО°КCH3O-'aLch2CNXXXVIIСН3О V ОСН2СО°КCH3O-'aLch2CNXXXVII
сн3о - Аг ОСН2СООН
СН3О jL СН2ССООН г^он
XXXVI
сн3о - Аг ОСН2СООН
СН3О jL СН2ССООН г^он
XXXVI
СН3О V ОСН2СО°К
CH3O-'aLch2CN
XXXVII
СН3О V ОСН2СО°К
CH3O-'aLch2CN
XXXVII
Конденсация этого сложного нитрилоэфира с 2-изоамилрезорцином (XX) (тетрагидротубанолом) по методу Геша приводит к получению сложного метилового эфира кетокислоты (XXXIV), который способен гидролизоваться в свободную кислоту, идентичную тетрагидродерризовой кислоте. Выделение этого сложного эфира доказывает, что тетрагидродерризовая кислота имеет строение XXXIV, а не другую возможную структуру XXXV. Циклизация соединения XXXIV под действием ацетата натрия и уксусного ангидрида приводит к синтетическому тетрагидродегидроротенону. Следует отметить, что эту циклизацию нельзя использовать при выборе между структурами XXXIV и XXXV, поскольку последняя может дать хроменохромон типа XXXVIII. Отсюда вытекает важность выделения сложного эфира, получаемого конденсацией по методу Геша.
CjHn-uso
ч 0
\/\пп
тубовую кислоту (XL), т. е. рацемическую смесь D- и L-дигидротубовых кислот. Тубовая, дигидротубовая и изотубовая кислоты дают интенсивную цветную реакцию со спиртовым раствором хлорида железа (III), что находится в соответствии с приписываемым им строением о-оксикислот.
НООС-/^н°4д1 ? /СН11—СНХСН3НООС-/^н°4д1 ? /СН11—СНХСН3ХСН3ХСН3XXXIXXXXIXНООС-/Хн°4ЛI ? /сн‘хсн3НООС-/Хн°4ЛI ? /сн‘хсн3сн2сн2 СНН3С СН3сн2сн2 СНН3С СН3HOOC-/SНО-'А-ОНHOOC-/SНО-'А-ОНсн2нс=ссн2нс=сXLIXLI/СН3 ХСНз/СН3 ХСНзХЕШХЕШXL
НООС-/^
н°4д
1 ? /СН1
1—СН
ХСН3
НООС-/^
н°4д
1 ? /СН1
1—СН
ХСН3
ХСН3
ХСН3
XXXIX
XXXIX
НООС-/Х
н°4Л
I ? /сн‘
хсн3
НООС-/Х
н°4Л
I ? /сн‘
хсн3
сн2
сн2 СН
Н3С СН3
сн2
сн2 СН
Н3С СН3
HOOC-/S
НО-'А-ОН
HOOC-/S
НО-'А-ОН
сн2нс=с
сн2нс=с
XLI
XLI
/СН3 ХСНз
/СН3 ХСНз
ХЕШ
ХЕШ
XLII
Тубовая кислота по своему поведению при гидрировании напоминает сам ротенон. При энергичном гидрировании тубовая кислота дает смесь оптически активной дигидротубовой (XL) и оптически неактивной тетрагидротубовой (XLII, R = СООН) кислот. Последняя образуется в результате раскрытия изопропенилдигидрофуранового кольца и восстановления образующейся боковой цепи, что приводит к исчезновению центра асимметрии. Если гидрирование проводят в щелочной среде, то фурановое кольцо раскрывается при каталитическом гидрогенолизе, а двойная связь не восстанавливается. В результате образуется промежуточное соединение — изо- или р-дигидротубо- вая кислота (ХЕШ) [319], изомерная дигидроизо- и дигидротубовым кислотам. Дальнейшее гидрирование соединения ХЕШ в нейтральной среде дает тетрагидротубовую кислоту (XLII, R — СООН). Как указывает Ла Форж, поведение тубовой кислоты при гидрировании очень напоминает поведение в этих условиях соединений ряда кодеина, в которых присутствует та же -1234
группировка —О—СН—С=СН, что и в тубовой кислоте. Согласно Шёпфу 1320], эта группировка по своим свойствам сопоставима с системой сопряженных связей. Присоединение водорода сначала происходит в положение 1,4 и сопровождается образованием двойной связи в положении 2,3.
При декарбоксилировании тубовой кислоты получают оптически активный фенол — тубанол (XXXIX, R = Н), а различные производные тубовой кислоты дают соответствующие производные тубанола, включая изотубанол и тетрагидротубанол (XLII, R = Н). Последний идентичен продукту, полученному из тетрагидродегидроротенона при расщеплении щелочью. Таким образом установлено соответствие между этими частями молекулы.
Правильность приписываемого изотубовой и тетрагидротубовой кислотам строения была проверена синтезом. Так, карбоксилирование тетрагид- ротубанола по методу Кольбе [321] дало тетрагидротубовую кислоту, идентичную кислоте, полученной окислением диацетата альдегида (XLIV) (син-
тезированного по реакции Гаттермана из тетрагидротубанола) с последующим дезацетилированием продукта реакции [322].
HO-Z^-OH
U"ch°
XLIV
Изотубовая кислота была синтезирована следующим образом [323]. По реакции Перкина из 2-формил-5-изопропилфурана (XLV), сукцината натрия и янтарного ангидрида получен сложный эфир (XLVII), который после гидролиза и декарбоксилирования превращался в изотубанол. Эта реакция, несомненно, протекает через промежуточное образование соединения XLVI к XLVII. Карбоксилирование изотубанола дает изотубовую кислоту JX LI).
н3сх О
СН3
О
СН3 \ 0
НС—/ СНО
нс-
/ СН=ССООС2Н5
НС-/ ^Ч-СООС^
Н3с/ | 1-
СН3
1—1сн2
сн3 у
XLV
соосгн5
II
О
XLVI
XLVII
Описан также другой метод синтеза изотубанола (XLVIIb) через промежуточное образование соединений XLVIIa и XLVI 16 [324].
ОСОС6Н5ОСОС8Н5 он
XLVIIaXLVH6XLVIIb
Изоротеноны. При обработке ротенона серной кислотой происходит изомеризация в изоротенон (XLVIII) в результате миграции двойной связи боковой цепи в фурановое кольцо. Все аналоги и производные ротенона, содержащие изопропенильную боковую цепь, способны к изомеризации такого
II
ОСН3ОСН3
XLVIIIXLIX
типа. Расщепление изоротенона дает изотубовую кислоту (XLI), тем самым устанавливается природа изомеризации. Дегидроизоротенон (XLIX) и изо- дерризовая кислота (LIV) (стр. 126) получены обычными методами синтеза, а также изомеризацией нормальных изопропенильных производных [325].
Ротенолоны. Имеющиеся мнения относительно возможности получения разнообразных ротенолонов из ротенона в различных условиях весьма неопределенны. Ла Форж и Галлер [3261, а также Мияно и Матсуи [327] внесли
значительный вклад в решение этой трудной проблемы, однако остающиеся неясности в этом вопросе требуют дальнейшей работы в указанном направлении и не рассматриваются в настоящей главе.
Продукты гидрирования ротенона. При каталитическом гидрировании рртенон ведет себя подобно тубовой кислоте. Наблюдающиеся при этом различия связаны с остатком тубовой кислоты. Подобным же образом изменения, происходящие при изомеризации в соединения ряда изоротенона путем превращения 2-изопропенилдигидрофурановой группировки в 2-изопропилфура- новую, также обусловлены радикалом тубовой кислоты.
Гидрирование ротенона дает оптически активный а-дигидроротенон (XII) (изомерный дигидроизоротенону, полученному при гидрировании изоротенона) и Р-дигидроротенон (XII) (часто называемый ротеноновой кислотой). Р-Дигидроротенон представляет собой ненасыщенный фенол, соответствующий p-дигидротубовой кислоте (L), при дальнейшем гидрировании которого образуется тетрагидроротенон (XIV) [328, 329].
При обработке серной кислотой Р-дигидроротенон (XIII) превращается в насыщенный изомер — аллоротенон (LI), не обладающий фенольными
"/\/СНз
.О I О а
IdО I II
■онI I
ни ин/W\/\/
/СН3 СНзО-^1 0
СН=С|
ХСН3ОСН3
LLI
LIII
свойствами. Это соединение получается в результате циклизации ненасыщенной боковой цепи и образования 2,2-диметилхромановой группировки, так как при раскрытии кольца под действием щелочи аллоротенон дает Р-дигидро- тубовую кислоту, изомерную дигидротубовой кислоте и, по всей вероятности, имеющую строение LII. [Ср. аналогичное превращение осайина в изоосайин, помиферина в изопомиферин (стр. 102) и пеуценина в алло- и изопеуценины (стр. 70).]
У каждого из указанных выше производных ротенона, так же как и у самого ротенона, сохраняется хроманохроманоновая группировка, а поэтому при окислении в мягких условиях получаются соответствующие дегидросоединения. Например, дигидроизоротенон (XII) образует дигидродегидроизоротенон (LIII). Подобно дегидроротенонам, при щелочном гидролизе которых
легко образуются дерризовые кислоты, дегидроизоротеноны могут быть превращены в соответствующие изодерризовые кислоты. Например, дигидродегидроизоротенон (LIII) образует дигидроизодерризовую кислоту (LIV).
/СН3он
СН3О—/Ч—ОСН2СООН НО—/4-0 ХСН3
3 \/\сн2 со/\/
LIV
Эти реакции иллюстрируются следующей схемой:
Изоротенон (XLVIII)Изоротенон (XLVIII)Дегидроизоротенон (XL1X) —*-
Изоротенон (XLVIII)
Изоротенон (XLVIII)
(L1V)(L1V)—►■ Изодерризовая кислота
(L1V)
(L1V)
— Ротенон (XI)— Ротенон (XI)Дегидроротенон (XV)Дегидроротенон (XV)Дерризовая кислотаДерризовая кислота(XVIII)(XVIII)
— Ротенон (XI)
— Ротенон (XI)
Дегидроротенон (XV)
Дегидроротенон (XV)
Дерризовая кислота
Дерризовая кислота
(XVIII)
(XVIII)
а-Дигидроротенон (XII) —*- Дигидродегидроротенон
—► Дигидродерризовая кислота
■-►p-Дигидроротенон (XJJ1) —•- Дегидро-р-дигидроротенон —*- I—► p-Дигидродерризовая кислота■-►p-Дигидроротенон (XJJ1) —•- Дегидро-р-дигидроротенон —*- I—► p-Дигидродерризовая кислота+н2+н2+н2+н2Тетрагидроротенон (XVLR-H)—*■—► Тетрагидродегидроротедон —*•Тетрагидроротенон (XVLR-H)—*■—► Тетрагидродегидроротедон —*•|+н2|+н2Тетрагидродерризовая кислота (ХУП)Тетрагидродерризовая кислота (ХУП)
■-►p-Дигидроротенон (XJJ1) —•- Дегидро-р-дигидроротенон —*- I—► p-Дигидродерризовая кислота
■-►p-Дигидроротенон (XJJ1) —•- Дегидро-р-дигидроротенон —*- I—► p-Дигидродерризовая кислота
+н2
+н2
+н2
+н2
Тетрагидроротенон (XVLR-H)—*■
—► Тетрагидродегидроротедон —*•
Тетрагидроротенон (XVLR-H)—*■
—► Тетрагидродегидроротедон —*•
|+н2
|+н2
Тетрагидродерризовая кислота (ХУП)
Тетрагидродерризовая кислота (ХУП)
Аллоротенон (LI)
Дерритол и ротенол. При расщеплении ротенона щелочью в присутствии восстановителей в качестве основных продуктов образуются дерритол (LV, R = Н) и ротенол (LV), легко разделяющиеся при действии разбавленной щелочи, в которой одноосновный о-оксикетон, ротенол, почти нерастворим.
/УсхСН3О—/Ч—OR НО—/4-0СНзCH3o-NLcH2-co-yl/УсхСН3О—/Ч—OR НО—/4-0СНзCH3o-NLcH2-co-ylLVLVLVILVI
/Усх
СН3О—/Ч—OR НО—/4-0СНз
CH3o-NLcH2-co-yl
/Усх
СН3О—/Ч—OR НО—/4-0СНз
CH3o-NLcH2-co-yl
LV
LV
LVI
LVI
Аналогичным образом дигидроизоротенон дает дигидроизодерритол и дигидро- изоротенол. Гидроксильная группа, находящаяся в ор/ио-положении по отношению к СН2-группе, легко метилируется, причем образуется метиловый эфир дерритола (LV, R = СНз). Гидрирование последнего приводит к полу-
чению метилового эфира тетрагидродерритола (LXII), который перекисью водорода окисляется в 2,4,5-триметоксифенилуксусную кислоту (LVIII);
/СН3
СН2СН2СНА ХснзСНзО-^^рОСНз но-/\-онсн3о J-ch2—LVII
CHgO-^.-OHсн3о—соонLIXCHgO-^.-OHсн3о—соонLIXСНзО-^^-ОСНз
CHgO-^.-OH
сн3о—соон
LIX
CHgO-^.-OH
сн3о—соон
LIX
CH3O—I J-CH2COOH
LVIII
в результате окисления самого дерритола перманганатом калия образуется 2-окси-4,5-диметоксибензойная кислота (LIX). При сплавлении со щелочью дерритол превращается в изотубовую кислоту (XLI), а при окислении перманганатом калия образуется тубовая кислота (XXXIX, R ~ СООН). (Тубовая кислота при сплавлении со щелочью изомеризуется в изотубовую кислоту.)
О-Метилтетрагидродерритол (LVII) был синтезирован [311] конденсацией тетрагидротубанола (XX) и гомоазароновой кислоты (LVIII) в присутствии хлористого цинка. При конденсации тетрагидротубанола с 2,4,5-три- метоксифенилацетонитрилом по методу Геша были получены лишь следы ожидаемого продукта [322].
Вероятная схема реакций, приводящих к образованию дерритола, показана ниже [3091. Первая стадия идет с раскрытием кольца С и может протекать по пути а или б, что находится в соответствии со способностью этого кольца
легко раскрываться, как это происходит при образовании енолацетата ротенона и превращении токсикарола в линейный токсикарол (стр. 137). Последующая дегидратация этой формы с разомкнутым кольцом (путь а) дает А3-хро- , меновую систему (непосредственно получаемую путем б), которая в соответствии с хорошо известной реакционной способностью этого кольца расщепляется, как показано пунктирной линией на схеме. Восстановление двойной
связи в хроменовом кольце соответствующим восстановителем без одновременного раскрытия хроменового кольца щелочью приводит к получению ротенола (LVI).
Неторовая и токсикаровая кислоты. Окисление ротенола (или тетрагид- роротенола) перекисью водорода дает неторовую кислоту (LX) [330], полученную также синтезом [321].
О
CH3°-U\/
Н/ХСООН
LX
В результате циклизации этилового эфира дерровой кислоты (LXI) в присутствии металлического натрия образуется сложный эфир хромена (LXII), при гидрировании над платиной превращающийся в соединение LXIII. Последующие дегидратация и гидролиз соединения LXIII дают токсикаровую кислоту (LXIV), получаемую также из ротенона окислением щелочным раствором перекиси водорода [332, 333]. При восстановлении ацетата соединения LXIII получается сложный эфир (LXV) неторовой кислоты;
О
СН3О-/\|-ОСН2СООС2Н5сн3о-^\/ \
CH3O-I^J-CH2COOC2H5СНзО-У'^-ОН
IIIIСООС2Н5СООС2Н5LXIILXIICH3o-^Y ch3°-UU н/^СООСгЩCH3o-^Y ch3°-UU н/^СООСгЩ
II
II
СООС2Н5
СООС2Н5
LXII
LXII
CH3o-^Y ch3°-UU н/^СООСгЩ
CH3o-^Y ch3°-UU н/^СООСгЩ
LXV
Ротенонон., При окислении ротенона хромовым ангидридом [334] или азотистой кислотой [335] образуется ротенонон С23Н18 О7 (LXVI). Аналогичные соединения получаются из изо-, а-дигидро-, Р-дигидро- и тетрагидроротенонов. Тетрагидроротенонон, для примера, изображается формулой LXVII. Окисление метиленовой группы в карбонильную сопровождается образованием соответствующего дегидроротенона с превращением бензопирановой группировки в кумариновую. Те же ротенононы получаются при окислении соответствующих дегидроротенонов упомянутыми выше агентами. (Ср. окисление О-диметилцитромицина в О-диметилцитромицинон, стр. 85.)
Ротенонон при действии щелочей в мягких условиях превращается в ротенононовую кислоту [3361 С23Н20О8 (LXVIII), а расщепление ротенонона ,СН3
СН3О-'СН3О-'ОII ООII ОооОСН3LXVIОСН3LXVI^СН2 т СхСН3^СН2 т СхСН3СН3О—'СН3О—'СН2--СНО СН2 ЧсНзи о IСН2--СНО СН2 ЧсНзи о I/\/\/\^II I о/\/\/\^II I оосн3LXVIIосн3LXVII(LXVI) и ротенононовой кислоты (LXVIII) щелочью в жестких условиях приводит к дерритолу и щавелевой кислоте [311, 337].'.,СНо(LXVI) и ротенононовой кислоты (LXVIII) щелочью в жестких условиях приводит к дерритолу и щавелевой кислоте [311, 337].'.,СНоооСН3СН3СН3О—СН3О—со—LXVIIIсо—LXVIIIРотенонон был синтезирован взаимодействием дерритола с хлороксалил- этиловым эфиром [337]. Окисление ротенононовой кислоты дает тубовую кислоту и двухосновную арбутовую кислоту 1310] (LXIX, R = Н), котораяРотенонон был синтезирован взаимодействием дерритола с хлороксалил- этиловым эфиром [337]. Окисление ротенононовой кислоты дает тубовую кислоту и двухосновную арбутовую кислоту 1310] (LXIX, R = Н), котораятакже 1338],также 1338],была синтезирована двумя методами [338, 339]. Согласно первому 3-хлоркумарин (LXXI), полученный из 4-оксивератрола и этиловогобыла синтезирована двумя методами [338, 339]. Согласно первому 3-хлоркумарин (LXXI), полученный из 4-оксивератрола и этилового
СН3О-'
СН3О-'
О
II О
О
II О
о
о
ОСН3
LXVI
ОСН3
LXVI
^СН2 т СхСН3
^СН2 т СхСН3
СН3О—'
СН3О—'
СН2--СН
О СН2 ЧсНзи о I
СН2--СН
О СН2 ЧсНзи о I
/\/\/\^
II I о
/\/\/\^
II I о
осн3
LXVII
осн3
LXVII
(LXVI) и ротенононовой кислоты (LXVIII) щелочью в жестких условиях приводит к дерритолу и щавелевой кислоте [311, 337].
'.,СНо
(LXVI) и ротенононовой кислоты (LXVIII) щелочью в жестких условиях приводит к дерритолу и щавелевой кислоте [311, 337].
'.,СНо
о
о
СН3
СН3
СН3О—
СН3О—
со—
LXVIII
со—
LXVIII
Ротенонон был синтезирован взаимодействием дерритола с хлороксалил- этиловым эфиром [337]. Окисление ротенононовой кислоты дает тубовую кислоту и двухосновную арбутовую кислоту 1310] (LXIX, R = Н), которая
Ротенонон был синтезирован взаимодействием дерритола с хлороксалил- этиловым эфиром [337]. Окисление ротенононовой кислоты дает тубовую кислоту и двухосновную арбутовую кислоту 1310] (LXIX, R = Н), которая
также 1338],
также 1338],
была синтезирована двумя методами [338, 339]. Согласно первому 3-хлоркумарин (LXXI), полученный из 4-оксивератрола и этилового
была синтезирована двумя методами [338, 339]. Согласно первому 3-хлоркумарин (LXXI), полученный из 4-оксивератрола и этилового
ОGHgO-V^ X,-COORСН3О—I LcoorОGHgO-V^ X,-COORСН3О—I LcoorLXIXLXIXСН3О—ОСН2СООС2Н5CHgO-^J—СОСООС2Н5LXXСН3О—ОСН2СООС2Н5CHgO-^J—СОСООС2Н5LXX
О
GHgO-V^ X,-COOR
СН3О—I Lcoor
О
GHgO-V^ X,-COOR
СН3О—I Lcoor
LXIX
LXIX
СН3О—ОСН2СООС2Н5
CHgO-^J—СОСООС2Н5
LXX
СН3О—ОСН2СООС2Н5
CHgO-^J—СОСООС2Н5
LXX
0
СН3О-1
.соон
'LXXI
эфира ману,эфира ману,Р-хлорф-карбэтоксипировиноградной кислоты конденсацией по Пех- был превращен обработкой щелочью в арбутовую кислоту (LXIX,
эфира ману,
эфира ману,
R = Н). Этот процесс аналогичен предложенному Ла Форжем механизму превращения ротенонона в ротенононовую кислоту; тем самым подтверждается предположение о строении ротенононовой кислоты. По второму методу [339] эфир 2-окси-4,5-диметоксифенилглиоксалевой кислоты конденсируют с этиловым эфиром бромуксусной кислоты, образующийся феноксиэфир (LXX) под ■ действием этилата натрия циклизуют в бензофурановый диэфир (LXIX,
R = С2Н5) и затем гидролизуют с образованием соединения LXIX (R = Н), 9 Заказ № 978
идентичного соединению, полученному при помощи первого метода, и арбу- товой кислоте.
Оптическая активность и стереохимия ротенона и родственных ему соединений. Оптическая активность ротенона обусловлена наличием в нем трех асимметрических атомов углерода (7, 8 и 20 в формуле XI), один из которых С20 находится в дигидрофурановом кольце, а два других — в положениях 7 и 8 хроманонового кольца. Это следует из того, что если асимметрия атома углерода в дигидрофурановом кольце нарушена в результате изомеризации в изосоединение или в результате восстановления в Р-дигидро- или тетрагидроротенон, то получаемые продукты все же обладают оптической активностью. Если же хроманоновое кольцо в этих изомерных продуктах или в продуктах гидрирования превращалось в хромоновое, то тогда такое соединение, т. е. дигидроизоротенон или тетрагидродегидроротенон, становилось оптически неактивным вследствие одновременного исчезновения асимметрии атомов углерода 7 и 8 в хроманоновом кольце. Если же сначала разрушаются эти активные центры, например при окислении ротенона в дегидроротенон, то тогда дегидроротенон оказывается оптически активным вследствие наличия асимметрического атома углерода С20 в дигидрофурановом кольце. Если же этот асимметрический центр ликвидируется, как это имеет место, например, при превращении дегидроротенона в дегидроизоротенон или тетрагидродегидроротенон, то продукт опять получается оптически неактивным. Наибольший вклад в решение вопросов оптической активности и стереохимии соединений группы ротенона внес Кан с сотрудниками 13401. Стереохимическая проблема в случае этих соединений состоит в следующем. В результате соединения колец В и С в XI может образоваться цис- или транс-конфигурация. Хотя образование транс-конфигурации более вероятно, тем не менее окончательного- решения по этому поводу принято не было. Одна из конфигураций, какой бы она ни была, называется нормальной формой, а другая — аллоформой [340]. Таким образом изменение конфигурации атомов С7 или С8 влечет за собой переход от нормальной к аллоформе. На стереохимию атома С20 указывает наличие или же отсутствие приставки эпи-. Если эта приставка отсутствует, то атомы водорода у С20 и С8 находятся в том же соотношении, как и в ротеноне. Атом углерода С7 не может служить опорным пунктом для С20 по той причине, что, как это станет ясно из дальнейшего изложения, активность этого центра асимметрии легко нарушается в результате енолизации.
Ротенон (XI) является левовращающим в бензоле и при окислении дает L-дегидроротенон (XV), в котором отсутствуют центры асимметрии С7 и С8. Отсюда следует, что левовращающим является атом углерода в положении 20. При нагревании ротенона в уксусной кислоте с добавкой серной кислоты происходит изомеризация его в изоротенон, который также является левовращающим 1341]. Нет никаких оснований предполагать, что эта изомеризация затрагивает атомы С7 и С8: нарушена асимметрия только атома углерода С20. Следовательно, С7 и. С8, рассматриваемые как единое целое, являются левовращающими. В 'приведенной ниже таблице иллюстрируется использование различных терминов (придерживаясь номенклатуры, предложенной Капом, по аналогии со стеринами) и поясняется их значение [3401.
Для изоротенона (XLVIII), дегвелина (XCVIII), токсикарола (LXXXII) и других веществ, у которых центр асимметрии в кольце Е отсутствует, существуют обычные L-, D- и DL-нормальные и L-, D- и DL-аллоформы. Дегидросоединения не могут существовать в нормальной и аллоформах, поэтому ямеется только оптически неактивный дегидроизоротенон и D-, L- и DL-дегидроротеноны.
При растворении L-ротенона в спиртовом растворе едкого кали вращательная способность его постепенно падает и через несколько часов становится приблизительно постоянной. Полученный продукт, изомерный ротенону и на-
Номенклатура стереоизомеров ротенона
Приставка
Центр асимметрии при атомах Рацемические
углерода
формы
Никакой или L
D■ L-эпи
D-эпи
L-алло
D-алло L-эпиалло ■ D-эпиалло
зываемый мутаротеноном,
Нормальный ряд
L|Г.X
DD j
L!Lй
I)jDJ
Аллоряд
L D L D
DI.
" DL-эпн
DL-алло
DL-эпиалло
имеет т. пл. 146° и [a]D —83° [340, 342]. Это же
вещество получается при нагревании L-ротенона либо с ацетатом калия в абсолютном или 96%-ном спирте, либо с поташом в ацетоне, содержащем небольшое количество воды. При кристаллизации мутаротенона из четыреххлористого углерода приблизительно половина по весу от первоначально взятого
количества вещества выделяется в виде ротенона, содержащего кристаллизационный четыреххлористый углерод. Остаток представляет собой некристалли- зующуюся смолу. Окисление мутаротенона щелочным раствором иода дает почти с количественным выходом L-дегидроротенон. Это указывает на то, что все компоненты молекулы мутаротенона имеют конфигурацию левовращающего атома С20. Подобным образом серная кислота превращает мутароте- нон с высоким выходом в DL-изоротенон. Это свидетельствует о том, что компоненты смеси имеют только нормальную стереохимическую конфигурацию атомов С7 и С8 и что смесь состоит из равных количеств стереоизомеров, имеющих взаимно противоположную оптическую конфигурацию атомов С7 и С8. Эта смесь состоит наполовину из L-ротенона, имеющего асимметрические атомы. L-(C7+ С8) и L-C20, и наполовину из вещества нормального ряда, изомерного ротенону, имеющего асимметрические атомы О-(С7+ С8) и L-C20, т. е. D-эпи-
ротенона..
Поташ в ацетоне или ацетат натрия в спирте вызывают быструю рацемизацию атомов углерода С7 и С8; это наиболее удобный метод для получения оптически неактивных изоротенона, дигидродегвелина и изодигидроротенона из оптически активных изомеров [340]. Рацемизация С20 в D-эпиротеноне при изомеризации дает с высоким выходом D-изоротенон, энантиоморфный L-изоротенону. Это наблюдение подтверждено получением DL-изоротенона смешением равных частей D- и L-изоротенонов. Таким образом основным компонентом смолообразного D-эпиротенона является правовращающее соединение с асимметрическими атомами (С7+ С8). Дальнейшее подтверждение этого предположения о структуре D-эпиротенона получено в опытах по гидрированию. В присутствии катализатора Адамса D-эпиротенон в этилацетате превращается в D-дигидроэпиротенон, не энантиоморфный хорошо известному L-дигидроротенону. При гидрировании D-эпиротенона над палладированным сульфатом бария в диоксане образуется фенольная смола, которая почти несомненно представляет неочищенный D-P-дигидроротенон, поскольку он легко превращается с высоким выходом в D-дигидродегвелин (D-дигидроалло- ротенон)*.
Механизм рацемизации атомов углерода С- и С8 в соединениях группы ротенона. Рацемизация С7 происходит, вероятно, благодаря енолизации
* Термин «алло» в данном случае не имеет отношения к конфигурации колец В и С
9*
у этого атома, так как енолацетаты ротенона хорошо известны [343]. Однако для рацемизации атома углерода С8 не может быть принят тот же механизм. Здесь, по-видимому, причина состоит в том, что устанавливается равновесие между нормальными и аллоформами при соединении колец В и С. Удовлетворительное объяснение требует допущения разрыва кольца при рацемизации атома С8, и в качестве типов промежуточных соединений могут быть рассмотрены следующие: LXXII, LXXIII, LXXIV и LXXIVa. Учитывая мягкие условия, при которых происходит рацемизация атомов С7 и С8 и, следовательно,
легкость одновременно протекающего раскрытия кольца, Робертсон и сотрудники исключают промежуточное образование соединения LXXIII, поскольку раскрытие кольца и его замыкание в этом соединении происходят недостаточно легко. Промежуточное образование соединения LXXII следует, по-видимому, исключить на основании опытов с токсикаролом (стр. 137), которые показали, что раскрывается кольцо С. Таким образом, рацемизация протекает, вероятно, с промежуточным образованием соединений типа LXXIV и LXXIVa, в соответствии с механизмом, предположенным Бутенандтом и Хильгетагом [333] для гидролитического расщепления ротенона.
•Кан с сотрудниками [340] показал, что рацемизация атомов С7 и С8 сопровождает образование енолацетата ротенона. Так, L-изоротенон образует ацетат DL-изоротенона, а кислотный гидролиз ацетата дает DL-изоротенон. Механизм рацемизации атома С8 при ацетилировании остается неясным. Если ацетилирование протекает с раскрытием кольца (LXXIV), а это, по-видимому, правильно, то следует ожидать образования ацетата со свободным фенольным гидроксилом. Однако, по всей вероятности, достаточно надежно установлено существование замкнутой формы енолацетата ротенона (LXXV) [343]. При щелочном и кислотном гидролизе енолацетата ротенона образуются лишь нормальные стереохимические формы, аллоформа полностью отсутствует. Возможно, что при этом аллоформы образуются в очень малых количествах и их трудно обнаружить и выделить. Однако, по-видимому, необратимое превращение цис-а-декалона в транс-а-декалон [344] показывает, что стереохимические соображения не всегда пригодны для рассмотрения этого типа взаимопревращений.
Кольца В и С в хроманохроманоновой системе ротенонов почти наверняка имеют конформацию полукресла [345]. Конформационные соображения убедительно подтверждают ту точку зрения [340], что кольца В и С соединены между собою в транс-положении. Ни абсолютная, ни относительная конфигурация асимметрических центров С7, С8 и С20 не установлена, однако имею-
ХРОМАНОХРОМЛНОНЫ, ХРОМЕНО ХРОМОНЫ И ХРОМОНОХРОМАНЫ 133 щиеся данные определенно указывают на то, что большинство, если не все ротеноны, обладают одной и той же абсолютной конфигурацией.
Суматрол (LXXVI), как и ротенон, имеет асимметрические атомы углерода в положениях 7, 8 и 20, и его производные проявляют аналогичные оптические свойства. Так, дегидросуматрол оптически активен вследствие асимметрии атома С20, а тетрагидросуматрол, в котором асимметрия этого атома нарушена, все еще оптически активен, так как атомы С7 и С8 не затрагиваются при гидрировании. Как и следовало ожидать, тетрагидродегидросуматрол (LXXVII) оптически неактивен.
Отсутствие оптической активности у токсикарола, дегвелина и тефрозина, каждый из которых содержит потенциальные центры асимметрии С7 и С8 , с большой степенью вероятности должно быть отнесено за счет рацемизации этих двух центров, происходящей в процессе экстракции (см. стр. 137).
Суматрол. Суматрол С2зН22О7 (LXXVI), впервые выделенный [3461 из неспецифичного представителя рода Derris, по-видимому, диморфен и изомерен тефрозину и токсикаролу. Опытами по разрушению и синтезу [347, 348] установлено, что он представляет собой флороглюциновый аналог ротенона. Наличие карбонильной группировки подтверждено образованием оксима, а интенсивная реакция с хлоридом железа (III) свидетельствует о том, что это соединение содержит о-оксикарбонильную группировку в пери-положении (положения 11 и 15), эквивалентном орто-положению (ср. свойства осайина и помиферина). Дегидросуматрол и его производные легко получаются из суматрола при действии иода и ацетата натрия. Воздействие других окислителей дает мало удовлетворительные результаты. Гидрированные суматро- лы, соответствующие ротенонам, получаются аналогичными методами. Дегид- росуматролы легко гидролизуются в кислоты типа дерризовой. Например, тетрагидродегидросуматрол (LXXVII) превращается в тетрагидросуматроло- вую кислоту (LXXVIII), которая была также получена синтетически [348]
LXXVILXXVII
С5Н1Гизо ■
СН3О —!^|— ОСН2СООН НО —он
сн3о СН2СО
он
LXXVIII
обычными методами из метилового эфира 2-цианметил-4,5-диметоксифенил- уксусной кислоты (LXXIX) и изоамилфлороглюцина (LXXX) с последующей циклизацией под действием ацетата натрия и уксусного ангидрида в тетрагидродегидросуматрол. При циклизации могут также получаться изомерные
вещества (LXXXI), которые заставляют допустить возможность линейного строения для суматрола. Тем не менее по аналогии с другими членами ряда .СН3
СН2СЫ2СН
СН3О ОСН2СООСН3 но_) . „ он сн3
СН3О—LcH2CN|;|
LXXIX[
он
LXXX
/°\ /ОН
0СНз
i ‘I I—СН2СН2СН
ОСН3 '
LXXXI
вообще и с токсикаролом. в частности, предпочитают ангулярное строение LXXVI.
Хотя реакции суматрола явно указывают на присутствие в нем 2-изо- пропенильной группировки, как и в ротеноне, тем не менее все попытки изомеризовать суматрол и другие пригодные для этой цели его производные оказались безуспешными.
Токсикарол. Токсикарол (LXXXII) С23Н22О7 содержит хроманохрома- ноновое кольцо ротенонового типа, способное к окислению в дегидротокси- карол (LXXXIII) [332, 333, 349—351], при расщеплении которого образуются дерровая и токсикаровая кислоты, благодаря чему устанавливается идентичность хромановых колец в токсикароле и ротеноне. Однако в отличие от ротенона в нем отсутствует дигидрофурановое кольцо Е и вместо него присутствует 2,2-диметил-А3-пирановая группировка. Вследствие этого при расщеплении токсикарола 5%-ной щелочью образуется ацетон и апотоксикарол (LXXXIV), т. е. происходит превращение, при котором 2,2-диметилхроменовая группировка проявляет характерную для нее реакционную способность (ср. ксан- тилетип и ксантоксилетин, стр. 76).
При гидрировании токсикарола хроменовое кольцо быстро насыщается и образуется дигидротоксикарол (LXXXV), который в свою очередь легко превращается в дигидродегидротоксикарол (LXXXVI) обычными методами. При действии па последнее щелочи, так же как и в ротеноне, раскрывается хроменохромоновое кольцо с образованием дигидротоксикароловой кислоты (LXXXVII, R = Н), которая при расщеплении 50%-ной щелочью превра-
— Tigw^flg
LXXXIILXXXIII
СН3ОСН3ОLXXXVLXXXVСН3ОСН3ОLXXXVILXXXVI
СН3О
СН3О
LXXXV
LXXXV
СН3О
СН3О
LXXXVI
LXXXVI
- щается в 5,7-диокси-2,2-диметилхроман (LXXXVIII), идентичный синтетическому образцу [3521.
Доказательства ангулярной структуры токсикарола были получены при метилировании дигидродегидротоксикарола диметилсульфатом в присутствии поташа в ацетоне, в результате чего образуется О-метилдигидродегидротокси- карол (LXXXIX), который был гидролизован 5%-ной щелочью в О-метил- дигидротоксикароловую кислоту (LXXXVII, R СН3). Гидролитическое рас-
СН3О -- ОСН2СООНСН3О -- ОСН2СООНСН3О—(» сн2-соСН3О—(» сн2-со. О сн3R0 । Y кI хсн3. О сн3R0 । Y кI хсн3
СН3О -- ОСН2СООН
СН3О -- ОСН2СООН
СН3О—(
» сн2-со
СН3О—(
» сн2-со
. О сн3
R0 । Y к
I хсн3
. О сн3
R0 । Y к
I хсн3
LXXXV1ILXXXV1Iонон
LXXXV1I
LXXXV1I
он
он
оооох/СНзОСНзх/СНзОСНз
о
о
о
о
х/СНз
ОСНз
х/СНз
ОСНз
I .СН:1I .СН:1оо
I .СН:1
I .СН:1
о
о
ононСН3ОСН3Оооосн.осн.LXXXVIIILXXXVIIIосн3осн3LXXXIXLXXXIX
он
он
СН3О
СН3О
о
о
осн.
осн.
LXXXVIII
LXXXVIII
осн3
осн3
LXXXIX
LXXXIX
щепление последней 50%-ной щелочью п 5-окси-7-метокси-2,2-диметилхроману О /CH.., он хсщепление последней 50%-ной щелочью п 5-окси-7-метокси-2,2-диметилхроману О /CH.., он хсприводит к дерровой кислоте (XIX) (ХС) [3531, идентичному синтетиче-приводит к дерровой кислоте (XIX) (ХС) [3531, идентичному синтетиче-ОН оОН оXCIXCI
щепление последней 50%-ной щелочью п 5-окси-7-метокси-2,2-диметилхроману О /CH.., он хс
щепление последней 50%-ной щелочью п 5-окси-7-метокси-2,2-диметилхроману О /CH.., он хс
приводит к дерровой кислоте (XIX) (ХС) [3531, идентичному синтетиче-
приводит к дерровой кислоте (XIX) (ХС) [3531, идентичному синтетиче-
ОН о
ОН о
XCI
XCI
скому образцу [352]. Этот образец был получен монометилированием 5,7- диоксихроманона (XCI) и восстановлением монометилового'эфира по методу Клемменсена. Образование 5-окси-7-метоксихромана (ХС) свидетельствует о том, что О-метилдигидротоксикароловая кислота (LXXXVII, R — СН3) имеет указанное строение и что О-метилдигидродегидротоксикарол, а следовательно, и сам токсикарол правильно изображаются ангулярными структурами.■
При конденсации метилового эфира 2-цианметил-4,5-дцметоксифенокси- уксусной кислоты (LXXIX) с флороглюцином образуется кетокислота (XCII, R =-• Н). Аналогично О-диметиловый эфир флороглюцина дает кетон (ХСП, R = СН3). Однако ожидаемой циклизации соединений XCII (R = Н) ’ СН3ООСНоСООН НО-7 OR
■OR
■XCII
и XCII (R = СНз) соответственно в дегидроапотоксикарол и его О-диметиловый эфир в обычных условиях осуществить не удается [354].
При конденсации метилового эфира 2-цианметил-4,5-диметоксифенокси- уксусной кислоты (LXXIX) и 5,7-диокси-2,2-диметилхромана (LXXXVIII) образуется кислота (ХСШ), изомерная, но не идентичная дигидротоксика- роловой кислоте. Строение этого соединения, называемого аллодигидротокси- кароловой кислотой, находится в соответствии с тем фактом, что применение реакции Гаттермана к 5,7-диокси-2,2-диметилхроману (LXXXVIII) дает 8-альдегид [355], но противоречит обычному поведению С-метилфлороглюцин- Р-метилового эфира.
Аллодигидротоксикароловую кислоту не удалось зациклизовать в ди- гидродегидроаллотоксикарол, хотя оказалось возможным осуществить циклизацию кетокислоты (XCIV) в хроменохромон (XCV).
.СН3О -/ Л- ОСН2СООН
CHgO-L
^/хсн2СО-. О СН3.
но-< V у '1 ХСН3
\/\/
хеш он
Л r°CH,COOH он/^Х/Х_ОН
I I!I0 II
^/^СНг — СО-^^>-011 /Ч/a/aZ
ОНI о он
XCIVXCV .
При нагревании раствора токсикарола в ацетоне с безводным поташом получают смесь, содержащую токсикарол (называемый а-токсикаролом е целью идентификации) и изомер а-токсикарола — Р-токсикарол [342]. Это превращение, по-видимому, обратимо, поскольку Р-токсикарол может быть превращен в смесь а- и Р-токсикаролов в тех же условиях. Действие спиртовой щелочи на Р-токсикарол вызывает такое же превращение, однако, поскольку а-токси-
карол значительно меньше растворим в спирте, чем Р-токсикарол, то реакция доходит почти до конца, так как образующийся а-токсикарол выделяется из раствора. Это превращение нельзя объяснить какой-либо инверсией центров асимметрии у атомов углерода в положении 7 и 8, так как в этом случае дегид- ро-а-токсикарол и дегидро-р-токсикарол должны были бы быть идентичными. Однако они различаются между собой, и истинное соотношение между а- и ^-изомерами показано ниже.
В результате применения обычных методов из а-токсикарола (LXXXII) получают дигидродегидро-а-токсикарол (LXXXVI), а ф-токсикарол образует изомерный дигидродегидро-р-токсикарол. При нагревании с раствором едкого кали эти два соединения дают одну и ту же дигидродегидротоксикароловую кислоту (LXXXVII, R = Н). Это возможно лишь в том случае, если дигидро- дегидро-Р-токсикарол имеет линейное строение (XCVI), а следовательно, и р- токсикарол должен обладать соответствующей линейной структурой XCVII.
осн3осн3
XCVIXCVII
Токсикарол, дегвелин и тефрозин, получающиеся обычной щелочной экстракцией, оптически неактивны. Однако долгое время подозревали, что эти вещества, находящиеся в природных источниках, оптически активны. В отношении токсикарола это было подтверждено двумя группами исследователей [340, 342], изолировавшими L-a-токсикарол, т. пл. 101—102°, lain —53 в бензоле, путем осторожной экстракции смолы Derris. Кану с сотрудниками [340] удалось доказать, что это соединение действительно является L-a-токси- каролом, а не каким-либо изомерным соединением. Так, L-a-токсикарол под действием щелочи превращался в DL-a-токсикарол, что доказывает отсутствие в нем суматрола, имеющего левовращающий атом углерода С20, который может содержаться в виде примеси. При обработке спиртовым раствором едкого кали получается смесь а- и p-токсикаролов, что дает дальнейшие доказательства природы этого предшественника D L-a-токсикарола.
При растворении L-a-токсикарола в метанольном растворе едкого кали первоначальное небольшое левое вращение быстро переходит в сильное правое вращение (от + 300° до +321°). Если этот раствор подкислить, прежде чем начнет уменьшаться вращение, то получается неизмененный L-a-токсикарол. Поэтому изменение оптических свойств в данном случае следует приписать [340] енолизации атома водорода при С7, а следовательно, атом С7 в L-a-токси- кароле является левовращающим, а атом С8 — правовращающим, причем левое вращение у атома С7 преобладает.
Оптическое вращение ротенона не претерпевает больших изменений в этих условиях, что находится в соответствии с предположением, согласно которому хроманокарбонильная группа в кольце С значительно менее способна к енолизации.
Следовательно, выделение L-a-токсикарола из щелочного раствора показывает, что рацемизация атома С7 в этих условиях не происходит, а конфигурация атома С8 такова, что способствует перемещению атома водорода обратно в его исходное (транс) положение с образованием связи нормального типа между кольцами В и С. Это ясно указывает на то, что аллоформа токсикарола образуется с большим трудом.
Дегвелиз и тефронин. Кларк 1356] показал, что в Derris elliptica вместе с ротеноном содержится еще два родственных вещества: дегвелин С23Н22ОВ (XCVIII) и тефрозин С23Н22О7 (XCIX, Rt = Н, R = ОН или же ORt = Н и R = Н).
Обычными методами дегвелин превращается в дегидродегвелин (С), который легко гидрируется в дигидродегидродегвелин (CI). Гидрирование дегве-
лина в дигидродегвелин с последующим дегидрированием хроманохроманоно- вого кольца дает тот же дигидродегидродегвелин (CI). Идентичность дигидро- дегидродегвелина с дегидроаллоротеноном (стр. 126) служит простейшим доказательством его строения.
ОСН3ОСН3СCI •ОСН3ОСН3СCI •
ОСН3ОСН3
СCI •
ОСН3ОСН3
СCI •
Тефрозин [356] представляет собой оксидегвелин ротенолопового типе и может получаться при окислении дегвелина кислородом воздуха. Он легко дегидратируется и образует продукт, идентичный дегидродегвелину. При окислении этого продукта образуется тефровая кислота С^Н^Оц, строение которой, вероятно, выражается формулой СП. Следовательно, при окислении раскрывается двойная связь, причем этот процесс не сопровождается, как обычно, одновременным разрывом эфирной связи в 2,2-диметилхроменовом кольце. Если эта структура подтвердится, то мы будем, возможно, иметь единственный пример аномального поведения 2,2-диметил-А3-хроменовой группы по отношению к окислителям.
О-С—СН3соонО-С—СН3соон
О-С—СН3
соон
О-С—СН3
соон
ОСНз■
■СП'
Эллиптон. DL-Эллиптоп (СШ) С20Н|вОв был впервые выделен Бэкли [357]. Природное соединение L-эллиптон [358 , 359] легко рацемпзуется при
обработке ацетатом натрия. Наличие хроманохроманоновой группировки в нем доказывается образованием дегидроэллиптона (CIV) при синтезе с использованием обычных методов. Щелочное расщепление эллиптона приводит к дерровой (XIX) и каранииновой (CV) кислотам, причем последняя аналогична тубовой кислоте и дает 4-оксикумарон (CVI) при декарбоксилировании.
Оо
\/Х-0/X/\/\_О
? III I? II II I
I II II
. СНзО-У 0СНзО-У 0
ОСНзОСН3
■СШC1V
Гидрирование эллиптона приводит к дигидро-и тетрагидроэллиптонам (CVII и СУШ).
О
X 1\
Н0У г° I II II
ноос-Ух/—
■' он
CVCVI
При обработке дигидродегидроэллиптона цинком и щелочью образуется дигидроэллиптовая' кислота (CIX) и дигидроэллиптол (СХ), аналогичный дерритолу (LV). Окисление эллиптола азотистой кислотой или хромовым ангидридом дает эллиптонон (CXI), который был также получен из эллиптола 'С2Н5
(СХП) при нагревании со смесью метилового эфира щавелевой кислоты и ацетата натрия.
СХП
Тетрагидроэллиптовая кислота (СХШ) синтезирована 13601 обычным методом взаимодействием 2-этилрезорцина с метиловым эфиром 2-цианметил- 4,5-диметоксифеноксиуксусной кислоты; циклизацией под действием ацетата натрия и уксусного ангидрида получен тетрагидроэлл и птон (CXIV).
Ci 13О —/''и™ OCH2COOCf L
СН3Оch2cn1
> CHgO-^ ОСН2СООН НО- /\-ОН
СН3О J^J-CH2СО] z
CXIII
осн3
CXIV
Малаккол. Малаккол (CXV) С2оН|6О-, выделенный из Derris maiaccensis, оптически активен. Он представляет, по-видимому, 15-оксиэллиптон (CXV), т. е. флороглюциновый аналог эллиптона, и способен к типичным превращениям, свойственным ротенону Г361 ].
Тетрагидромалакколовая кислота (CXVI) была синтезирована и затем превращена в тетрагидродегидромалаккол (CXVII или CXVIII), который, по-видимому, обладает соответствующими этому соединению свойствами, но, однако, не сравнивался непосредственно с природным продуктом. До сих пор вопрос о структуре малаккола — линейной или ангулярной — окончательно не решен, однако по аналогии с другими членами этого ряда более правильной, по-видимому, является ангулярная структура.
Пахиррхизон. Ротеноид пахиррхизон (CXVlIIa) С21Н16О7 IocJd l96° (в хлороформе) содержится в японском ямсе Pachyrrhizus erosus Urban 13621. Он был тщательно исследован Биккелем и Шмидом [363], которые показали,
что это соединение проявляет типичные ротеноноподобные свойства. Присутствие метилендиоксигруппы вместо обычной метоксильной группы в кольце А доказано с помощью инфракрасных спектров. При щелочном расщеплении дегидропахиррхизона в жестких условиях образуется кумароновая кислота
CXVIIIaCXVIIIaCXV11I6CXV11I6
CXVIIIa
CXVIIIa
CXV11I6
CXV11I6
(CXVIII6, R — Н), которая была превращена в 6,7-диметоксикумаранкар- боновую-5 кислоту (CXVIII6, R = СН3), идентичную синтетическому образцу, что служит доказательством линейной конфигурации колец В, С, D и Е в отличие от ангулярной у других ротеноидов.
Гарпер [364] выделил из Derris malaccensis вещество фенольного характера, при щелочном гидролизе которого образуется муравьиная кислота. Для этого соединения было предложено изофлавоновое строение CXlXa. В кожуре корней Mundulea suberosa Benth. содержится аналогичный изофлавон, мунетон (CXIX) [365]. При циклизации [366] монометиловых эфиров дерритола (СХХ), изодерритола (CXXXII) и эллиптола (CXXIV) под действием натрия и этилформиата образуются соответствующие изофлавоны (CXXI, СХХШ и CXXV), дающие положительную пробу Дархэма [367], которая до сих пор считалась специфической цветной реакцией соединений группы ротенона.
CXIXCXIXООCXIXaCXIXa
CXIX
CXIX
О
О
CXIXa
CXIXa
/VC\
СН3О—ZS—ОСН3НО—/^г°СНз
сн3осн2 — со
■СХХ
142 Соединения, содержащие два геДероАгоМа кислорода
II о
CXXI
/СН3
СИ
CUgO-r^-OCHaНО— /^-о ХсНз
сн3о ДСН2 — со
CXXII
о
сххш
Синтез ротенонового кольца. Робертсон и сотрудники опубликовали серию статей, в которых описаны попытки синтеза ротенонового и ротенононового колец.
СН3О осн3 но —
СНзО-^-СП,СО
CXXIV-
о /х\
СН3О—' V-OCHg/ О
СН0Л :I
СН3О- zХ/хЛ-
IIО
CXXV
Получены хромено-(3',4',4,3)-кумарины типа CXXVI [368]. Некоторые из этих веществ изомерны хромено-(3',4',2,3)-хромонам, синтезированным Робертсоном и сотрудниками 1318, 369, 370] при помощи описанных выше общих методов синтеза.
Конденсация сложных енольных эфиров типа CXXVII с фенолами типа CXXVIII была осуществлена по методу Пехмана (с серной кислотой), а в тех случаях, когда для получения хроменокумаринов (CXXIX) способ Пехмана оказался непригодным, — со спиртовым раствором хлористого водорода. Эти хромено-(3',4',4,3)-кумарины обычно сильнее окрашены и менее растворимы в органических растворителях, чем аналогичные изомерные хроменохромоны типа дегидроротенона.
110
°
о
CXXVIС5Нц-изо
С5Ни-»з<>
I о
CH3O —;
СНзОД;х^-ОН
-OCH3
C00C2H.
OCH3
CXXVII
CXXVIII
о
о z
CXXIX
о
' — С00С0Н5
сххх
-ОН
CXXXI
СНаО-^
о о
' V но—он
СН3О —,
о о
о
С0С1
СХХХП
■ со
о
о о
он
схххш
,-он
■—он
о
CH3O-^Z! '
CXXXIV
СН3О—
о о
CXXXVI
CXXXV
СХХХ VII
О О
СОС1
CXXXVIII
СН3О—/V ,.Осо
о
И о
/х/х/х^ I II
CXXXIX
CH3O — \^
CXL
Конденсация сложных p-кетоэфиров типа СХХХ с л-диоксифенолами по методу Пехмана дает кумароно-(2',3',3,4)-кумарины типа CXXXI 1371]. Синтезированы также хромонокумарины ротенонового типа 1372]. Конденсация по Фриделю — Крафтсу хлорангидрида 7-метоксикумаринкарбоповой-4
кислоты (СХХХП) с резорцином дает 4-ацилкумарин (СХХХШ), который несмотря на многочисленные попытки не удалось циклизовать в хроманокума- рин (CXXXIV). Однако аналогичный 3-ацилкумарин (CXXXVI) легко циклизуется при кипячении в спиртовом растворе соляной кислоты с образованием хроманонокумарина (CXXXVII), который в отличие от хроманохрома- ноновой группировки ротенона трудно дегидрируется. Однако при обработке тетраацетатом свинца образуется хромонокумарин (CXXXV).
При конденсации хлорангидрида 3,7-диметоксикумаринкарбоновой-4 кислоты (CXXXVIII) с резорцином легко образуется 4-ацилкумарин (CXXXIX), который одновременно циклизуется и деметилируется под действием бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте, в результате чего получается хромонокумарин (CXL). Таким путем был осуществлен первый синтез соединения, содержащего ротеноновое кольцо. Система типа CXL легко может быть получена в результате циклизации под действием иодистоводородной кислоты 2-карбэтокси-2'-метоксиизофлавонов типа СХЕа, которые в свою очередь получаются конденсацией о-оксидезоксибензоинов типа СХЕб с этокса- лилхлоридом [373].
Этим методом был синтезирован ряд аналогов ротенона, подвергающихся перегруппировке типа ротенонон — ротенононовая кислота [374]. Осуществлен также полный синтез L-a-дигидроротенона (XII) [375]. Конденсация синтетического Е-5-окси-2-изопропилкумарана (L-дигидротубанола) (CXLb) с нитрилом (LXXIX) дает дигидродерризовую кислоту (CXLr), идентичную заведомо полученному образцу.
Циклизация соединения CXLr под действием ацетата натрия и уксусного ангидрида приводит к дигидродегидроротенону (СХЕд), образующему при восстановлении боргидридом натрия смесь диастереомерных дигидророте- нонолов (СХЕе). Окисление этой смеси по методу Оппенауера дает L-дигидроротенон (XII).
Дракорубин. Дракорубин, основное красящее вещество продажной «драконовой крови», было выделено Брокманом и Хаазе [3761. Почти одновременно Хессе [3771 выделил сходный красный краситель, дракокармин, из красной смолы пальмы Dracaena draco Blume. Брокман и Хаазе [3781 предложили для дракорубина эмпирическую формулу С3Л12/.О;,. Робертсон и сотрудники [379, 3801 пришли к заключению, что дракорубин и дракокармин очень сходны, если не идентичны 1379, 380 1.
В результате этих исследований было установлено, что дракорубин представляет собой оптически деятельное ангидробензопиранольное основание (I) [3801 хиноидного типа, в свою очередь являющееся производным карбинольного основания (III, R Н), дракорубанола [379]. Ангидрооснование образует ряд хорошо кристаллизующихся солей (II, R Н), например хлор- гидрат и перхлорат, легко регенерирующих дракорубин при обработке ацетатом натрия. В соответствии с известным превращением ангидробеизопира- полов [381] в метиловые эфиры оксибензопиранолов метилирование дракорубина [3791 щелочным раствором диметилсульфата даст левовращающий О-ме- 10 Зака?. № 978
тилдракорубанол (III, R = СН3), из которого легко получены соответствующие соли (II, R = СН3). При щелочном расщеплении дракорубина образуется ацетофенон и небольшое количество бензойной кислоты (образующейся из ацетофенона) в качестве единственных идентифицированных веществ. Окисление
щелочным раствором перекиси водорода приводит к разрыву пиранольного Кольца и образованию оптически активного двухатомного фенола, драконола (IV, R = Н), содержащего, так же как и дракорубин, трудно обнаруживаемую метоксильную группу, на что не обратили внимания немецкие исследователи. Метилирование 1379] этого фенола дает О-метилдраконол (IV, R = СН3), идентичный продукту, полученному вместе с ацетофеноном при щелочном расщеплении О-метилдракорубанола.
Окисление дракорубина перекисью водорода или дальнейшее окисление драконола приводит к насыщенной левовращающей драковой кислоте (V) 1382], не обладающей кетонными свойствами и дающей интенсивную фиолетовую цветную реакцию с хлоридом железа (III). Эта кислота, строение которой было неправильно указано Брокманом [382], была синтезирована следующим путем 1380]. 5,7-Диоксифлаванон (VI) превращали в монобензиловый эфир (VII), затем метилировали в соединение VIII и каталитически дебензи- лировали с образованием 7-окси-5-метоксифлаванона (IX). Последний восстанавливали с высоким выходом, применяя модифицированный метод Клеммен- сена, в ПБ-7-окси-5-метоксифлаван (X, R = Н). Применение реакции Гаттер- мана к соединению X (R = Н) легко дает соединение X (R = СНО) в качестве единственного продукта, который в свою очередь был превращен ацетилированием, окислением и дезацетилированием в DL-драковую кислоту (V). Расщепление этой DL-кислоты на оптические антиподы с помощью бруциновых солей привело к получению L-драковой кислоты, идентичной во всех отношениях природному продукту. Вероятно, она образуется из драконола при окислительном расщеплении, как показано пунктирной линией в формуле IV (R = Н). Строение альдегида (X, R = СНО) было установлено вос-
ООVIIVIIСвН5СН2ОСвН5СН2ОСН3ОVIIIСН3ОVIIIСН3СН3ооI— СОСНзI— СОСНзосн3XIIIосн3XIII
О
О
VII
VII
СвН5СН2О
СвН5СН2О
СН3О
VIII
СН3О
VIII
СН3
СН3
о
о
I— СОСНз
I— СОСНз
осн3
XIII
осн3
XIII
становлением в 5-метокси-7-окси-8-метилфлаван (XII), идентичный образцу, полученному восстановлением флаванона (XI), приготовленного из флоро- ацетофенона (XIII) обычным способом.
Плохая растворимость, устойчивость при сплавлении со щелочью, зеленая цветная реакция с хлоридом железа (III) и образование перхлоратов драконолом и О-метилдраконолом 13801, а также отсутствие реакций, свойственных карбонильной группе, свидетельствует о наличии в этих соединениях ксантонового кольца. Дальнейшим подтверждением присутствия 1-окси- ксантоновой системы является способность этих соединений образовывать комплексы со смесью борной кислоты и уксусного ангидрида [3801. По мнению Кун-Рота, это указывает на присутствие одной С-метильной группы в дра- коноле и по аналогии с дракородином [3851 этот еще не полностью идентифицированный верхний фрагмент молекулы драконола, по-видимому, имеет С-метилфлороглюциновый остаток, расположенный как указано на схеме. Установление строения драконола, а также образование ацетофенона и драконола из дракорубина при действии щелочи подтверждает строение этого красителя, представленное формулой I. Образование ксантоновой группировки при гидролизе О-метилдракорубанола и дракорубина объясняет также отсутствие обычной карбонильной активности у О-метилдраконола и драконола и неспособность этих соединений конденсироваться вновь с ацетофеноном с образованием соответственно О-метилдракорубанола и дракорубина.
Смешанные соединения. Пирилиевые соли типа II с двумя конденсированными шестичленными кислородсодержащими гетероциклами тесно свя-
заны с циклическими системами, имеющимися в цитромицине и его производных (стр. 86) и в соединениях группы ротенона. Поэтому они также могут быть включены в этот раздел, посвященный хроманохромонам. Конденсация вератрового альдегида с 7-метоксихроманоном-4 приводит к образованию стирилкетона (I), который был превращен в соединение II действием хлорида железа (III) в уксусном ангидриде. Тот же продукт был получен прямой конденсацией 2-оксивератрового альдегида с 7-метоксихроманоном-4 [384, 385].
В случае о-ванилина образуются пирилиевые соли (III). Получен также ряд солей типа II и III 1386] конденсацией 7-метокси- и 6,7-диметоксихрома-
00ОО
-rRCH^CHCOR'J_CHRCH2COR'
ОНон
V
нона-4 с различными о-оксиальдегидами, включая 6-формил-7-окси-5-меток- си-2,2-диметилхроман (стр. 79), из которого образуется сложное производное (IV).
VIVIVIIVII
VI
VI
VII
VII
Конденсация 4-оксикумаринов с сс,р-ненасыщенными. кетонами по типу реакции Михаэля протекает с большой легкостью [387] и дает вещества типа V.
Если R представляет собой о-оксифен ильную группу, то образующееся соединение VI легко циклизуется в хроманокумарины типа VII, по своему строению близкие О-диметилцитромицинону (стр. 90).
R' ^ОСНо
VIII
Аддукты типа V легко циклизуются под действием 4%-ного метанольного раствора хлористого водорода в полуацеталь типа VIII, содержащий пиранокумариновое кольцо.
ЛИТЕРАТУРА'
Boeseken, С о li е п, Biochem. Z., 201, 454 (1928).
В е г t г a m, van d е г S t е u г, Watermann, Biochem. Z., 197, 1 (1928).
С а г n т а 1 ш, Е г d t т a n, Р е 1 с 11 о w i с z, Acta Chem. Scand., 9, 1111 (1955).
Haslam, Haworth, J. Chem. Soc., 1955, 827.
5. В е г о z a, J. Am. Chem. Soc., 77. 3332 (1955).
6. Huan g-M i ii I о и, Ber., 70, 951 (1937).
e t e r 1 e, S c h w e n g I e r. Arch. Pharm.. 277, 33 (1939). d t in а и, Sveusk l\eiu. Tidskr.. 48, 230, 236, 250 (1936).
7. D
8.
10.
I I.
E
R
ci
l\ a
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
В E G В D D D D
e
L i
к u,
t s о ii, S ni i I h, J. Proc. Roy. Soc. N. S. Wales, 84, 449 (1914). R i, J. Pliarni. Soc., Japan, 57. 1015 (1937).
u с к h a use n, G e r h a r cl, Ber.. 72. 830 (1939).
ci t
г о
s c
in an, Gripeube r g, Acta Chem. Scand., 1, /I (194/).
e
hh
n b e r g a, Sell
e e e e
ii и и и
о о о о
Acta Chem. Scand., 2, 82 (1948).
■ch t e r, .1. Am. Chem. Soc., 78, 1242 (1956).
ie. r, Monatsh., 62, 263 (1933).
1
1
in a у e, in a у e.
r, Monatsh., 66. 201 (1935).
r, Monatsh., 68, 41 (1936).
r, Monatsh., 74, 25 (1941).
N a g a г к a r, Rasayanam, 1, 255 (1943).
r
f
e e e
Pause, Rasayanam, 1, 231 (1941).
H a n t s c h, Ber., 19, 2928 (1896).
A 1 g a r. Barry,' T w о in e y, Proc. Roy. Irish Acad., B41, 8 (1932). S in i t h, Nichol s, J. Am. Chem. Soc., 65, 1739 (1943).
N S
P
S e S p C a S p F о F о P о
eder 1,
Nagel, J. Am. Chem. Soc., 63. 580 (1941).
ii t h, Ber., A70, 83 (1937).
t h ii a, Sha li, Chem. Revs., 36, 1 (1945).
a n ii s s
th, G a 1 i n о v s к у, Ber., 70, 235 (1937). ter, R о b e r t s о u, J. Chern. Soc., 1931, 1875.
t h et al., Ber., 69, 1087 (1936).
b e r t s о ii, В u s Ii r a, J. Chem. Soc., 1948, 2254.
t e r, ter,
R о H о
well, R о b e r t s о ii, J. Chem. Soc., 1939, 930.
T h
S p
S p
S p
Fo
38.
39.
40.
4].
42.
43.
m e r a о in s, a t h, a t h, a t h, s t e r,
Howel,
В s T s s
1> a
li о
p a
P a
I, R t h, ni s, t h, t h,
44. W esse
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
N о S p S p S p S p S p
g u c
a a a a a
t t t t
li,
i n z В a
К u К a W e
e, Monatsh., 12, 379 (1891); 14, 28 (1893).
e t с к e, Ber., 45, 3705 (1912).
b i c z e k, Ber., 70, 1253 (1937).
i u r a t h, Ber., 70, 2272 (1937).
s s e 1 у, К a i и r a t Ii, Ber.. 70, 243 (1937).
Robertson, J. Chem. Soc., 1939, 92].
Robertson, J. Chem. Soc., 1937, 293.
obertson, S u b r a in a n i a m, J. Chem. Soc., 1930, 627. К u b i c z e k. Ber., 70, 1253 (1937).
Ber., 44,P a i I e r,V i e r h a
3325 (1911).
Ber., 69, 767 (1936).
p p e r, Ber., 70, 248 (193/).
1 у, К a 1 1 a b, Monatsh., 59, 161 (1932).
hi, Kawana ni i, Ber., 71, 344, 1428 (1938); 72, 483 (1939).
H о H о
h et al.,
h.
t li,
W e s s e
К a D о
S p S p S p
1 z e n, Ber., 66, 1 137 (1933).
I z e n, Ber., 68, 1123 (1935).
, Ber., 70, 1021 (1937).
h о v e c, Ber., 66, 1 146 11933).
b г о v о 1 n y. Ber., 72, 52 (1939).
К a I I a b, Monatsh.. 59, 161 (1932).
55. S p
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
6,3.
N о
a a ii a g
t t t t
К a i n r a t h, Ber., 69, 2062 (1936).
T у r a y, Ber., 72, 2089 (1939).
Christian!, Ber., 66, I 150 (1933).
. ... К I a g e r, Ber., 66, 914 (1933).
u t i, К a w a n a m i, J. Pharm. Soc. Japan, 60. 57 (1940).
S p a t h, К I a g e r, Ber., 66, 749 (1933).
Spath, К 1 a g e r, Schlosser, Ber.. 64, 2203 (1931).
Schmid, E b n 6 t h e r, Helv. Ch Im. Acta, 34. 1982 (1951).
В r u с к h
К u m
a r,
Spath, Spath,
a u s e ii,Ram, 1
, Hoffman n, Ber., 74, 1584 (1941).
R a y, J. Indi/in Chern. Soc., 23, 370 (1946).
S i. a t h,
D u f f, В
R a n g a s
P e s t a, Ber., 67, 853 (1934).
P a i 1 e r, Ber., 67, 1212 (1934).
P a i I e r, Ber.
68, 940 (1935).
1934, 1305.
ills, J. Chem. —. —,
w a m I, Sesha dr i. Proc. Indian Acad. Sci., 9Д, 7 (1939).
Soc.
1 (1936).
Limaye, Rasayanam, 1, 1 (1936).
Hegarty, Lahey, Australian J. Chem., 9, 120 (1956).
S p a t h, Schmid, Ber., 74, 595 (1941).
S p a t h, P I a t z e r, ’S c h m i d, Ber., 73, 709 (1940). ~' 'mi d, Ber.. 73, 1309 (1940).
S c h
S p a t h,
Schmid, Sci. Proc. Royal Dublin Soc., 27, 145 (1956).
Halpern, Wiser, Schmid, Helv. Chem. Acta, 40, 758 (1957).
В о h niс,Piets с 11,Вег.. 72, 774 (1939).
Boh ше,S с h n е1 dе г, Вег., 72, 780 (1939).
S р a t к,В г и с к,Вег., 70, 1023 (1937).
М 1 I 1 ег,К 1 и к е1 1в, Вег., 22, 1706 (1889).
Jordan, Thorpe, J. Chem. Soc., 1915, 387.
W h a 11 e y, J. Cheni. Soc., 1951, 3235.
Crawford, R a s b u r n, J. Cheni. Soc., 1956, 2155.
Fоu r n e au, T i f f e n e a u, Compt. rend., 146. 699 (1908).
Spa t h, Pe s t a, Ber., 66, 754(1933).
DeI e p i ne, Compt. fend., 149,39 (1909).
Lim a у e,Ber., 65, 375 (1932).
Ray, S i 1 о о j a, V a i d, J. Cheni. Soc.. 1935, 813.
Shah, Sha h, J. Indian Cheni. Soc., 17, 41 (1940).
L i m a у e, S a t h e. Rasayanam, 1, 87 (1937).
L i m a у e et ah, Rasayanain, 1, 187 (1939).
L i m a у e, Ber., 67, 12 (1934).
Row, Seshadri, Proc. Indian Acad. Sci., 11 A, 206 (1940).
C h u d g a r, S h a h, J. Univ. Bombay, 13, Pt. 3, 15 (1944).
A d a m s, Roman, S p e r r v J. Am. Chem. Soc., 44, 1781 (1922).
M i 1 I s, A d a m s, J. Am. Chem. Soc., 45, 1842 (1923).
Несмеянов, Царевич, Ber., 68, 1476 (1935).
К r i s h n a s w a m у, Seshadri, Proc, Indian Acad. Sci., 13Д, 43 (1941).
C u r d, Robertson, J. Chem. Soc., 1933, 1 173.
Spath, Gruber, Ber., 71, 106 (1938).
A.n r e p et al., Lancet, 1, 557 (1947).
F a n t I, Salem, Biochem. Z., 226, 166 (1930).
Clarke, Robertson, J. Chem. Soc., 1949, 302.
Вaxt e r. Ramage,T i in s о n, J, Chem. Soc.,1949, S30.
Murt i, Seshadri,Proc. Indian Acad. Sci., 30,107 (1949).
Gei s m a n n, H a I s a1 1, J. Ami Chem. Soc., 73, 1280 (1951).
Вaкer, J. Chem. Soc.,1933, 1381; 1940, 1370.
S p a t h, Gruber, Ber., 74, 1492 (1941).
Cp. Curd, R о b e r t s о n, J. Chem. Soc., 1933, 437.
С 1 a г к e, Glaser, Robertson,.!. Chem. Soc., 1948, 2260.
P h i 1 1 i p p s, Robertson, Wli a 1 le y, J. Cheni. Soc., 1952, 4951.
W e s s e 1 e у et al., Monatsh., 56, 97 (1930); 60, 26 (19.32).
Hattori, Ber., 72, 1914 (1939).
Foster, Howell, R о b e r t s о n, J. Chem. Soc., 1939, 930.
G r u b e r, Horvath, Monatsh., 80, 874 (1949).
D a v i e s, N о r r i s, J. Chem. Soc., 1950, 3195.
S p a t h, Gruber, Ber., 74, 1549 (1941).
S ni i t h, P u с c u, Bywater, Science, 115, 520 (1952).
Schmid, Sci. Proc. Royal Dublin Soc., 27, 145 (1956); В e n c z e, E i s e n b e i s s, Schmid, Helv. Chim. Acta, 39, 923 (1956).
В e a I, К a t t 1, Chem. Zentr., 1926, H, 596; J. Am. Pharm. Assoc., 14, 1086 (1925).
L i m a у e, Rasayanam, 1, ] (1936).
Manjunath, Seetharamiah, S i d d a p p a, Ber., 72, 93 (1939).
L i m a у e, Rasayanam., 1, I 19 (1937).
Foster, Robertson, J. Chem. Soc., 1948, 115.
Seshadri, Venkateswarlu, Proc. Indian Acad. Sci., 13A, 404 (1941).
Pavanaram, Row, Australian J. Chem., 9, 132 (1956).
Row, Australian J. Sci. Research, A5, 754 (1952).
К e I к a r, L i m a у e, Rasayanam; 1, 228 (1941).
M a n j u n a t h, Seetharamiah, Half-Yearly J. Mysore Univ., B2, Pt. 3, 19 (1941).
Manjunath, Seetharamiah, Ber., 72, 97 (1939).
J а с к m a n et al., J. Chem. Soc., 1958, 1825.
Haws et al., J. Chem. Soc., 1959, 3598.
P о w e I 1, Robertson, W h a I I e v, Chem. Soc. (London) Spec. Publ. No. 5, 27 (1956).
Fielding et al., Tetrahedron Letters, No. 5, 24 (I960).
E a d e et al., J. Chem. Soc., 1957, 4913.
Graham et al., J. Cheni. Soc., 1957, 4924-
Fielding et al., J. Chem. Soc., 1957, 4931.
Fielding et al., J. Chem. Soc., 1958, 1814.
Dean, Staunton, W h a 1 I e y, J. Chem. Soc., 1959, 3004.
В i r c h et al., J. Chem. Soc., 1958, 4576.
M c G о о к i n, Robertson, W h a I I e v, J. Chem. Soc., 1940, 787.
Spath, S c h 1 a g e r, Ber., 73, 1 (1940).
Robertson, Whalley, J. Chem. Soc., 1954, 1440.
В о w у e r, Robertson, Whalley. J. Chem. Soc., 1957, 542.
G о V in d ach ar i, Nagarajan, Parthasarathy, J. Chem. Soc.,
1957, 548.
H a n d f О r d, Whalley, неопубликованные данные.
Emerson, В i с k о f f, J. Am. Chem. Soc., 80, 4381 (1958).
G о v i n d a c h a r i, Nagarajan, P a i, J. Chem. Soc., 1956, 629.
Govin d a c h a r 1, Nagarajan, Pai, Parthasarathy,.!. Chem. Soc.
1957, 545.
Eisenbeiss, Schmid, Helv. Chinr. Acta, 42, 61 (1959).
S i m о n i t s c h, Frei, Schmid, Monatsh., 88, 54 (1957).
Ridgeway, Robinson..!. Chem. Soc., 125, 214 (1924).
Se и, C h a kr a v a r t i, J. Indian Chem. Soc., 6,793(1929).
Rа и g a s w am i, S e s h a d r i, Proc. Indian Acad.Sci.,6A, 112 (1937).
Spath, Low y, Monatsh., 71, 365 (1938).
De 1 i w a 1 a,Shah, J. Chem. Soc., 1939, 1250.
Li m a у e, Gh a t e, Rasayanam, 1, 169 (1939).
Badcock et al., J. Chem. Soc., 1950, 903.
H e r z i g, Pollak, Monatsh.. 29, 263 (1908).
Bohn, G r a e b e, Ber., 30, 2327 (1897).
H e r z i g, Ann., 421, 247 (1920).
Haworth, M c L a c h 1 a n, J. Chem. Soc., 1952, 1583.
Grimshaw, H a w о r t h, J. Chem. Soc., 1956, 418.
В 1 e u 1 e r, P e r k i n, J. Chem. Soc., 109, 529 (1916).
G r i m s h a w, H a w о r t h, J. Chem. Soc., 1956, 4225.
Leach et al., J. Am. Chem. Soc., 75, 4011 (1953).
Simoni tsch et al., Helv. Chini. Acta. 43, 58 (I960).
King, King, S t о k e s, J. Chem. Soc., 1954, 4594-
Chan, Forsyth, H a s s a 1 1, J. Chern. Soc., 1958, 3174.
S e t h n a, Shah, S h a h, J. Chem. Soc., 1938, 228.
Desai, Hamid, Proc. Indian Acad. Sci., 6A, 185 (1937).
D e 1 i w a 1 a, Shah, Proc. Indian Acad. Sci., 13A, 352 (1941).
Desai, Ekhlas, Proc. Indian Acad. Sci., 8A, 567 (1938).
. К r i s h n a s w a m y, Rao, Seshadr 1, Proc. Indian Acad. Sci., 19A, 5 (1944).
R a n g a s w a m i, S e s h a d r i. Proc. Indian Acad. Sci., 9A, 7 (1939).
Row, S e s h a d r 1, Proc. Indian Acad. Sci., 15A, 118 (1942).
Campbell, Link, J. Biol. Chem., 138, 21 (1941).
Stahmann, Huebner. Link, J.( Biol. Chern., 138, 513 (1941).
Huebner, Link,.!. Biol. Chem., 138, 529 (1941).
Overman et al., J. Biol. Chem., 142, 941 (1942).
Sullivan et al., J. Am. Chem. Soc., 65, 2288 (1943).
Huebner et al., J. Am. Chem. Soc., 65,2292 (1943).
Jones et ah, J. Chem. Soc., 1949, 562.
Hinman et al., J. Am. Chem. Soc., 78, 1072 (1956).
Sh un k et ah, J. Am. Chem. Soc., 78, 1770 (1956).
Walton et al., J. Am. Chem. Soc., 78, 5454 (1956).
Stammer et al., J. Am. Chem. Soc., 80, 137 (1958).
Spencer et al., J. Am. Chem. Soc., 80, 140 (1958).
Spencer et ah, J. Arn. Chem. Soc., 78 , 2655 (1956).
Michael, Biochem. J., 43, 528 (1948).
Birkinshaw et al., Biochem. J., 48, 67 (1951).
Barton, Hendrickson, Chem. & Ind. (London), 1955, 682; J. Chem. So
1956, 1028.
Birch, Chem. & Ind. (London), 1955, 682.
W i t t i g, В a n g e r t, Richter, Ann., 446, 155 (1925).
Wittig, Ber., 59, 116 (1926).
Pond, Maxwell, Norman, J. Am. Chem. Soc., 21, 964 (1899).
A 1 g a r, Hanway, Proc. Roy. Irish Acad., 42B, 9 (1934).
Ryan, O’N e i 1 1, Proc. Ro '. Irish Acad., 32, 48 (1915).
Ryan et al. Proc. Roy. Irish Acad., 32, 167, 185, 193 (1915); 39, 432 (1930).
Allan,R о b i n s о n, J. Chem. Soc., 125, 2192 (1924).
A1g ar,McCarthy, Dick, Proc. Roy. Irish Acad., 41B, 155 (1932).
A1g ar,Flynn. Proc. Roy. Irish Acad., 42B, 1 (1934).
A1g ar,Hurley, Proc. Roy. Irish A-ad., 43B, 83 (1936).
В a k e r et al., Proc. Chem. Soc., 1959, 91.
Baker, Ollis, Robinson, Proc. Chenr. Soc., 1959, 269.
Nakazawa, J. Phartn. Soc. Japan, 61, 174, 228 (1941).
Kari yro ne, Kawano, J. Pharm. Soc. Japan, 76, 448, 451, 453, 457 (1956).
Kawano, Chem. and Ind. (London), 1959, 852.
Кагiу ОIIе, 8a w а <1a. J. РНагш. Soc.Japan,78, 1010,1013, 1016 (1958).
Fukui.Кa wa n o, J.Am. Cheni. Sue.,81. 6331 (1959).
208 Chen et al.. Proc. ('.hem. Soc., 1959, 232.
Spatii,Ei 1 cr, Ber.,74, 1851 (1941).
Вackh оus e,R о b er t s о n, .1. Chem. Soc.,1939. I 258.
Staples, Am. J. Pharm., 1829, 163.
Cm. G о r <1 i ii, J. Am. Chem. Soc., 28. 164 9 (1906).
Robertson, S u b r a in a n i a m. J. Ch.mi. Soc., 1937, 1515.
214 Bell, R о b e r t s о n, J. Chein. Soc., 1936, 1828.
215' Spiith et al., Ber.. 72, 821(19.39).
Spath, Hillel, Ber., 72, 963 (1939).
217 Polonsky, Bull. soc. chim. France, 1956. 91 1.
S p a t h, Hillel, Ber., 72, 2093 (1939).
Livingstone, Watson, J . Chem. Soc.. • 1956, 3701.
Bridge, H e у e s, Robertson,.!. Cheni. Soc., 1937, 279.
Bridge et al., J. Cheni. Soc., 1937, 1530.
К a m t h о ii g, Robertson, J. Cheni. Soc., 1939, 933.
McKenzie, Robertso n, .1. Cheni. Soc., 1949, 2057.
Robertson, Towers, неопубликованные данные.
Bell, Robertson, S u b r a in a n i a in, J. Cheni. Soc., 1936, 627.
Robertson, S u b r a in a n i a hi, J. Client. Soc., 1937, 286.
Robertson, Whalley,,). Chem. Soc., 1951, 1935.
Robertson, W h a 1 ) e y, J. Chein. Soc., 1950, 1882.
Robertson, 1 s a r a s e и а, неопубликованные данные.
Bell, Bridge, Ro h e r t s о n, J. Chem. Soc., 1937, 154 2.
231 .Spath, M о c ii i k, Ber., 70. 2276 (1937).
2.32 Spath et al., Ber., 73, 1361 (1940).
Spath, S c h m i d, Ber., 74, 193 (1941).
Whalley, неопубликованные данные.
S a in a a n. Quart. J. Pharm. and Pharmacol., 4, 14 (1931).
C a v a 1 1 i t o, Rockwell , .1. Org. Chem., 15, 820 (1950).
S in i t h, Pucci, В у w a t e r, Science, 115, 520 (1952).
238 Smit h, II о s a n s k v, В v w a t e r, 126th Meeting Am. Chem. Soc., Abstr.,
1954, 24N.'
. Schmid, Sci. Proc. Royal Dublin Soc., 27, 145 (1956).
В e и c z e, Halper n, S c h m i d, Experienti;i, 12, 137 (1956).
S c 11 in i d, частное сообщение.
Smit h, H о s a n s k у, В у w a t e r, Chem. & Ind. (Loudon), 1956, 718.
Smit h et al., J. Am. Chem. Soc., 79, 35,34 (1957)..
1) a v i e s, К e пу о u. Quart. Rev. Chem. Soc., 9, 203(1955).
О r ni а и с e у - Pо t i e г, В u z a s, L e d e Г e r. Bill I.soc. chim.1 'rance,1951, 577.
Polonsk у, Tо ii b i a n a, Compt. rend., 242, 2877(1956).
Polonsky, Compt. rend., 242, 2961 (1956).
Hetherington, R a i s t r i e k, Phil. Trans. Roy. Soc. London, B220, 209 (1931).
249. M a c k e и z i e, R о b e 250. J о n e s et al., J. Chem.
251. Robertson, W h a 1
252.
253.
254.
255.
256.
D e
В
a
C
257. Z
a e
ill, Robertso ii, Robertson.
r t s о n, J. Chem. Soc., 1949, 497.
Soc., 1949, 562.
1 e y, .). Chein. Soc., 1949, 848.
u, W h a 1 1 e y, .1. Chem. Soc., 1949, 1567.
W h a 1 1 e y. J. Chein. Soc., 1950, 895.
d с о c k et al., J. Chem. Soc.. 1950. 903.
v i 1 1, Robertson, Whalley,,!. Cheni. Soc., 1950. 1031. vill, Robertson, W h a 1 1 e y, J. Chem. Soc., 1949, 1567.
i g 1 e r, Ann., 434, 34 (192.3).
Mackenzie,
Robertson,
D e. a n et al., J.
261 .Oxford, Rai
262. John
W
W
W
W
W
a о о о о
t f f f f
s о и,' Rogers,
Robertson, Wh a W h a 1 1 e v, Yate s, Chem. Soc., 1957, 3497. strick, S i m о n a r
J.
t,
(1941).
e r, г о г о г о г о
in
m, m, m,
W о 1 f г о ni,
e v, J. Chem. Soc., 1950, 2965. Chem. Soc., 1951, 207.3.
Biochem. J., 29, 1102 (1935).
T r a p p e, J. Chem. Soc., 1956, 1093.
H e s s, J. Ain. Chein. Soc., 60, 574 (1938).
et al., J. Am. Chem. Soc., 61, 2832 (1939).
Gregory. J. Am. Chem. Soc., 62, 651 (1940).
M о
M
о
r g
a n, Benton, J. Am. Chem. Soc., 62, 1484 (1940).
an, В e n t о n, J. Am. Chein. Soc., 63, 422, 1248, 1253, 3356
W о 1
W о 1
W о 1
Wil
f f f
M M
h a n, J. Am. Chem. Soc., 64, 308 (1942).
f f e t, J.Am. Chem. Soc., 64, 311 (1942).
m, m.
о о о
a о
m et al., J. Arn. Cheni. Soc., 68, 406 (1946).
n, J. Am. Chem. Soc., 61, 2303 (1939).
272. W h a 1 1 e y, J. Cheni. Soc., 1953, 3366.
r
s о
W h a 1 1 e y, J. Am. Chem. Soc., 75, 1059 (1953).
Weitz, Scheffer, Ber., 54, 2327 (1921).
Pierpoint, Robertson, W h a 1 1 e y, J. Chem. Soc., 1951, 3104.
276. W о 1 f г о m, W i 1 d i, J. Am. Chem. Soc., 73, 235 (1951).
Stam m, Schmid, Biichi, Helv. Chim. Acta, 41, 2006 (1958).
278. King, King, M a n n i n g, J. Chem. Soc., 1953, 3932.
277.
Burrows et al., Proc. Chem. Soc., 1959, 150.
Anderson, Edinburgh New Phil. J., 1, 296 (1855).
L.e u b e, Vierteljahresschr. prakt. Pharm., 9, 319 (I860).
282.
283.
284.
285.
286.
287.
288.
289.
290.
291.
292.
293.
294.
295.
296.
297.
298.
Perkin, Perkin, Ber., 19, 3109 (1886).
J a w e i n, Ber., 20, 182 (1887).
P e r k i n, J. Chem. Soc., 63, 975 (1893); 67, 230 (1895); 75. 443, 829 (1899).
В a r t о 1 о t t i, Gazz. chim. ital., 24, I, 1 (1894); 24, 11, 480 (1894).
Telle, Arch. Pharm., 244, 441 (1906).
Hermann, Arch. Pharm., 245, 572 (1907).
D D H M M
u t t, J. Chem. Soc., 127, 2044 (1925).
u t t, G о s w о f f in a n n, c G о о к i n, c G о о к i n,
Backhouse, M c G о о к i n,
a n i, J. Indian Chem. Soc., 5, 21 (1928).
F a r i, Arch. Pharm., 271, 97 (1933).
Reed, Robertson, J. Chem. Soc., 1937, 748.
Percival, Robertson, J. Chem. Soc., 1938, 309.
Robertson, J. Chem. Soc., 1939, 1257.
Robertson, Tittensor, J. Chem. Soc., 1939, 1579, 1587.
299. a
Morton, S a w 1 r e s, J. Chem. Soc., 1940, 1052. Backhouse et al., J. Chem. Soc., 1948, 113. Brockmann, Maier, Anri., 535, 149 (1938). Boehm, Ann., 318, 262 (1901).
300.
301.
302.
obertson, Subra ma n ia rn. J. Chem. Soc., 1937, 286.
Seshadri, Sci. Proc. Royal Dublin Soc., 27, 84 (1956).
M c G о о k i n, Robertson, Simpson, J. Chern. Soc., 1951, 2021.
303.
304.
305.
306.
307.
308.
Yates, (1958).
R R R L G
о о о a e
b e b e b e
r
r
S
t t t
Cm.
L
В
T
R
L
tout, Chem. & Ind. (London), 1956, 1392; J. Am. Chern. Soc., 80, 1691
s
s
о о о
Forge, о f f г о y, La For
a u a
о a
n, частное сообщение.
n, J. Chem. Soc., 1933, 489.
n, Whalley, Y a t e s, J Chem Soc., 1950, 3117. Smit h, J. Am. Chem. Soc., 51, 2574 (1929).
Ann. inst. colon. Marseille, 2, 1 (1895).
g e, Haller, Smith, Chem. Revs., 12, 181 (1933)
„ , H a 1 1 e r, J. Am. Chem. Soc., 54, 810 (1932).'
te n a n d t, McCartney, Ann., 494, 17 (1932)..
Forge,
k e i, Miyajima, Ono, Ber., 65, 1041 (1932).
b e r t s оForge,
314. W h a 1 1 e
315.
316.
318.
319.
320.
321.
322.
323.
R H R R T
о a о о a
b
b b к
e r t 1 e r, e r t e r t e i,
У,s о
n, J. Chem. Soc., 1932, 1380..
Smith, J. Chem. Soc., 52, 1091 (1930). неопубликованные данные.
n, неопубликованные данные.
J. Am. Chem. Soc., 55, 3032 (1933).
son, Subramaniam, J. Chem. Soc., 1937, 278.
son, J. Chem.Miyajima,
Soc., 1933, 1163.
...Ono, Ber., 65, 279 (1932).
S c h 6 p f, Ann., 483, 157 (1930).
Takei,
R о
Koide, Ber.,
62, 3030 (1929).
b e r t s о n, R u s b y, J. Chem. Soc., 1935, 1371.
Reichstein, Hirt, Helv. Chim. Acta, 16, 121 (1933).
324. Miyano, Matsui, Bull. Agr. Chem. Soc. Japan, 23, 141 (1959). '" .Hildebrandt, Ann., 477, 245 (1930).
H a 1 1 e r, J. Am. Chem. Soc., 56, 1620 (1934).
325.
326.
327.
328.
329.
330.
331.
332.
333.
Butenandt,
La Forge,
Miyano, Matsui,
H a 1
H a 1
S m i
1 e r, 1 e r,
t h.
. Chem. Ber., 92, 1438 (1959).
J. Am. Chem. Soc., 53, 733 (1931).
R В В
334. T
335. В
336. L
337. L
obert u t e n a u t e n a
J. Ain. Chem. Soc., 54, 2126 (1932).
La F о r g e, J. Am. Chem. Soc., 52, 4595 (1930).
son,
R u s b y, J. Chern. Soc., 1936, 212.
n d t, H i 1 g e t a g, Ann., 495, 172 (1932). n d t, H i 1 g e t a g, Ann., 506, 158 (1933).
a к e i, Biochem. Z., 157, 1 (1925).
u
a a
H о
H a
t e n a n d t, Ann., 464, 253 (1928).
Forge, S m i t h, J. Am. Chem. Soc., 52, 1091 (1930).
Forge, J. Am. Chem. Soc., 54, 3377 (1932).
1 t о n, P
a г к e
Robertson, J. Chern. Soc., 1949, 2049.
rgreaves, M c G о о k i n, R о b e r t s о n, J. Chem. Soc., 1957, 5093.
340. Cahn, P h i p e r s,
В о a rn. J. Chem. Soc., 1938, 513.
Wright, J. Аш. Chern. Soc., 50, 3355 (1928).
Tattersfield, Martin, Ann. Appl. Biol,, 23, 899 (1936); ,1. Soc. Chehi. Ind, (London), 56, 77T, 88T (1937).'
Smith, La F о r g e, J. Am. Cheni. Soc., 54, 2996 (1932).
H й с к e 1, Ann., 441, 1 (1925).
Cm. Whalley, The Chemistry of Vegetable Tannins — A Symposium, Cambridge, 1956, editor the Society of Leather Trades’ Chemists — Croydon 1957, p. 151.
Cahn, В о a m, .1. Soc. Cheni. Ind. (London), 54, 42T (1935).
Robertson, R и s b y, J. Cheni. Soc., 1937, 497.
,348. Kenny, Robertson, George,,!. Chem. Soc., 1939, 1601.
Clark, J. Am. Chem. Soc., 52, 2461 (1930).
С 1 a r k, J. Am. Chem. Soc., 53, 2264 (1931).
С 1 a r k, J. Am. Chem. Soc., 54, 1600, 2537 (1932).
Bridge, H e у e s, Robertson, J. Chem. Soc., 1937, 279.
George, Robertson, J. Chem. Soc., 1937, 1535.
H e у e s, Robertson, J. Chem. Soc., 1935, 681.
Robertson, S и b r a m a n i a m, J. Chem. Soc., 1937, 286.
С 1 a r k, J. Am. Chem. Soc., 53, 729, 2369 (1931).
В и с к 1 e y, J. Soc. Chem. Ind. (London), 55, 285T (1936).
Meyer, Koolhaas, Rec. trav. chini., 58, 207, 875 (1939).
Harper, J. Chem. Soc., 1939, 1099, 1424.
H a r p e r, J. Chem. Soc., 1942, 593.
H a r p e r, J. Chem. Soc., 1940, 309.
Th. M. Meiyer, Rec. trav. chim., 65, 835 (1946).
Bickel, Schmid, Helv. Chim. Acta, 36, 664 (1953).
Harper, J. Chem. Soc., 1940, 1178.
D и t t a, J. Indian Chem. Soc., 36, 165 (1959).
H a r p e r, J. Chem. Soc., 1942, 595.1
Harper, J. Chem. Soc., 1939, 1099.
Hilton et al., J. Chem. Soc., 1936, 423.
Robertson, J. Chem. Soc., 1933, 489.
King, Robertson, J. Chem. Soc., 1935, 993.
King et al., J. Chem. Soc., 1948, 1672.
Parker, Robertson, J. Chem. Soc., 1950, 1121.
Baker, Harborne, О 1 1 i s, J. Chem. Soc., 1953, 1860.
Whalley, Lloyd,,). Chem. Soc., 1956, 3213.
Matsui, Miyano, Proc. Jap. Acad., 35, 175 (1959).
Brockmann, Haase, Ber., 69, 1950 (1936).
Hesse, Ann., 524, 14 (1936)..
Brockman n, Haase, Ber., 70, 1733 (1937).
Collins et al., J. Chem. Soc., 1950, 1876.
Robertson, Whalley, ¥ a t e s, J. Chem. Soc., 1950, 31 17.
381 .Pratt, Robinson, J. Chem. Soc., 1923, 739.
Brock ni an n, F r e i e n s e h n e r, Ber., 77, 279 (1944).
Robertson, W h a 1 1 e y, J. Chem. Soc., 1950, 1882.
Perkin, Ray, Robinson, J. Chem. Soc., 1926, 950.
Keller, Robinson, J. Cheni. Soc., 1934, 1533.
Isarasena, Robertson, неопубликованные данные.
Ikawa, S t a h m a n n, L i n k, J. Am. Chem. Soc., 66, 902 (1944).
Глава II
НАФТИРИДИНЫ
М. В е йс, Ч. Г а у з е р
ВВЕДЕНИЕ
.Соединения, содержащие два конденсированных пиридиновых кольца, называются нафтиридинами. В зависимости от взаимного расположения атомов азота нафтиридины могут быть шести типов (см. приведенную ниже схему). Эти соединения называли также диазонафталинами, бензодиазинами и пири- допиридинами. Нафтиридин типа 1,5 называется изонафтиридином, а типа
54541,8-1,7-1,6-1,8-1,7-1,6-1,5-1,5-&6-&6-
54
54
1,8-1,7-1,6-
1,8-1,7-1,6-
1,5-
1,5-
&6-
&6-
2,7 — копирином. Известны представители всех шести типов нафтиридинов, однако из незамещенных описаны только 1,8- и 1,5-нафтиридины.
СИНТЕЗЫ
Методы синтеза нафтиридинов в большинстве случаев аналогичны методам получения хинолинов. Их удобно классифицировать на два типа: тип А, включающий реакцию циклизации с образованием пиридинового кольца, и тип Б, когда эта реакция отсутствует. В синтезах типа А исходными веществами служат аминопиридины, а в синтезах типа Б — орто-дизамещенные соединения. В первом случае (тип А) особое значение имеет электронодонорная способность пиридинового кольца, тогда как во втором (тип Б) это свойство существенного значения не имеет. Кроме того, известно несколько различных примеров синтеза, которые не относятся ни к первой, ни ко второй группе реакций.
Синтезы типа А
Циклизации с образованием пиридинового кольца.Методы типа А представляют видоизменения хорошо известных синтезов с применением этоксиметиленмалонового эфира (ЭММЭ), методов Конрада — Лимпаха, Кнорра, Комбе, Скраупа и других синтезов с использованием аминопиридина вместо
анилина. Аминоциридин обрабатывают соответствующим карбонильным соединением, например ЭММЭ, ацетоуксусным эфиром или ацетил ацетоном с целью получения кротоната, анила или амида, который затем циклизуют при нагревании, часто в кислой среде. Подобные реакции циклизации сопровождаются углерод-углеродной конденсацией ионного типа, причем пиридиновое кольцо
IllIllIVIV
Ill
Ill
IV
IV
служит донором электронов, а карбоксильная группа — акцептором (см. соединения I, III, V и VII). Из 2-аминопиридина образуется 1,8-нафтиридин (II), из 3-аминопиридина — 1,5-(IV) или 1,7-нафтиридины (VI) и из 4-амино- пиридина — 1,6-нафтиридин (VIII).
Таблица 1
Заместители в пиридиновом кольце, образующемся при циклизации
Карбонильное соединение
Метод
Заместители
RCOCH2COOC2H5
Кнорра
2-ОН, 4-R
rcoch2cooc2h6
Конрада — Лимпаха
4-ОН, 2-R
RCOCH2COR'
Комба
2-R, 4-R'
С2Н5ОСН = С(СООС2Н5)2
ЭММЭ
4-ОН, 3-СООС2Н5
сн2=снсно
Скраупа
Нет
RCHO, СНзСОСООН
Дёбнера
2-R, 4-СООН
CH3CH0, CH3CH0
Дёбнера— Миллера
2-СН3
СН3(СООС2Н5)2
Чичибабина
2-ОН, 4-ОН
Эти реакции циклизации непосредственно или о одновременной дегидрогенизацией приводят к образованию нового пиридинового кольца, которое обычно содержит различные заместители. Характер заместителя зависит от природы карбонильного соединения, а в некоторых случаях от применяемого метода синтеза (табл. 1).
Вообще синтез нафтиридинов этими методами менее эффективен, чем
синтез хинолинов, что не является неожиданностью, так как гетероциклический азот склонен оттягивать электроны из остатка пиридинового кольца, снижая тем самым электронодонорные свойства последнего в реакциях циклизации соединений I, III, V и VII по сравнению с бензольным кольцом соответствующих производных анилина (IX). Этот характер атома азота в пиридине особенно ярко проявляется в положениях 2 и 4, как это показано в формуле X. Действительно, соответствующие резонансные формы XI и XII с положительными зарядами в положениях 2 и 4 имеют существенное значение для понимания строениясамого пиридина [11.
IXIX++ХЙХЙ
IX
IX
+
+
ХЙ
ХЙ
Поскольку циклизация производных 3-аминопиридина (III или V) должна проходить по 2- или 4-положениям, можно ожидать, что эта реакция будет идти с большими трудностями. Действительно, только небольшое число реакций циклизации производных 3-аминопиридина протекает успешно. Циклизация производных 2- или 4-аминопиридинов, по-видимому, протекает легче, но применение этой реакции для получения нафтиридинов ограничивается другими факторами.
Циклизация производных 2-аминопиридина: 1,8-нафтиридины. Общие соображения. Значение 2-аминопиридинов для получения 1,8-нафтиридинов ограничено тем, что промежуточные продукты — анил, кротонат или амид (I) — могут циклизоваться не только в положении 3 пиридинового кольца с образованием нафтиридина (II), но также по атому азота кольца, как это показано в формуле XIII, что приводит к производному пиримидина (XIV).
ХШ - XIV
Вообще нормальным ходом реакции является образование пиримидина. Это не вызывает удивления, так как резонансная структура XV, которая может рассматриваться как активированная форма, ведущая к образованию пиримидинов, по-видимому, вносит значительный вклад в структуру производных 2-аминопиридина [2]. Электронодонорная способность гетероциклического азота может быть дополнительно усилена благодаря таким резонансным структурам, как XVI, поскольку вклад соответствующих структур XI и XII в структуру самого пиридина значителен [1]. Резонансные структуры XVII или XVIII [3], которые можно рассматривать как активированные формы, приводящие к образованию 1,8-нафтиридинов, также могут иметь значение, однако, как правило, реакция циклизации будет происходить только при наличии стерических препятствий у атома азота в кольце.
Таким образом, хотя нафтиридины обычно не образуются из производных 2-аминопиридина с боковой цепью, их удается получить из производных 2,6-диаминопиридина, у которых реакция по циклическому атому азота затруднена вследствие стерических препятствий [4 ]. Положение 3 в кольце производного 2,6-диаминопиридина, по-видимому, активируется благодаря наличию резонансной структуры XIX.
Синтезы на основе этоксиметиленмалонового эфира (ЭММЭ). Реакция 2-аминопиридина с ЭММЭ (XX), протекающая, по-видимому, с присоединением в положения 1,4 и сопровождающаяся отщеплением этоксигруппы, приводит к образованию кротоната (XXI), который при циклизации дает З-карбэтокси-4-окси-1,8-нафтиридин (XXII) или пиримидин (XXIII). Схемы этих реакций приведены ниже. Нафтиридин образуется с хорошим выходом, когда R является 6-амино-[5], 6-метил-[4] или 6-этоксигруппой [4]. Пиримидин [4] получается, когда R — 4-метил-, 5-метил-, 5-хлор-, 5-бром- или 4-этоксигруппы. Если R —-водород [4, 51, 4-хлор [4] или 6-бром [4|, то наблюдалось лишь образование смол. Следует отметить, что два последних производных содержат относительно реакционноспособный атом галогена. Из 6-ок- си-, 5-нитро- или 5-карбэтокси-2-аминопиридина кротонат не образуется |4|.
СООС2НЭ
ХХ111
Оба типа образующихся гетероциклов заметно отличаются друг от друга- Нафтиридины (XXII) высокоплавки (выше 220°), нерастворимы в большинстве органических растворителей, за исключением пиридина, и гидролизуются щелочами с образованием соответствующих нафтиридинкарбоновых кислот. Пиримидины (XXIII) имеют более низкие температуры плавления (ниже 170°), растворимы в большинстве органических растворителей и разлагаются щелочами с образованием исходных 2-аминопиридинов [4]. Реакцией декарбэтокси- лирования (гидролиз и декарбоксилирование) эти нафтиридиновые эфиры, по-видимому, могут быть превращены в 7-замещенные 4-окси-1,8-нафтиридины. Так, например, из 3-карбэтокси-4-окси-7-амино-1,8-нафтиридина был получен с хорошим выходом 4-окси-7-амино-1,8-нафтиридин [51.
I) Разб. NaOH2) 320—330°(—СО2)I) Разб. NaOH2) 320—330°(—СО2)+ r'coch2cooc2h5+ r'coch2cooc2h5XXIVXXIV
I) Разб. NaOH
2) 320—330°(—СО2)
I) Разб. NaOH
2) 320—330°(—СО2)
+ r'coch2cooc2h5
+ r'coch2cooc2h5
XXIV
XXIV
он
ZV^-COOC2H5 h2n-\ Д
N N
Синтезы на основе ^-кетоэфиров. Методы Кнорра и Конрада — Лимпаха. 2-Аминопиридины подобно анилину [61 могут вступать в реакцию с р-кето- эфирами либо по эфирной группе с образованием амида (XXIV), либо по кетон- ной (или енольной) — с образованием кротоната или анила (XXV). Эти два направления реакции могут быть выражены в общем виде следующими уравнениями:
XXV
Циклизация амида (XXIV) (реакция Кнорра) приводит к образованию либо 2-окси-1,8-нафтиридина (XXVI), либо пиримидина (XXVII). Подобно
XXV!)XXV!)XXIVXXIV
XXV!)
XXV!)
XXIV
XXIV
этому циклизация анила (XXV) (реакция Конрада — Лимпаха) дает 4-окси- 1,8-нафтиридин (XXVIII) или пиримидин (XXIX).
Амиды (XXIV, R = Н, R' = С6Н5; R = Н, R' = СН3), полученные из 2-аминопиридина и этилового эфира бензоилуксусной кислоты |71 или ацетоуксусного эфира [81, образуют соответствующие пиримидины (XXVII, R = Н, R'= С6Н5; R = Н, R'= СН3). Однако амид (XXIV, R = 6-NH2. R'= СН3), полученный из 2,6-диаминопиридина и ацетоуксусного эфира по реакции Кнорра, дает с хорошим выходом 2-окси-4-метил-7-амино-1,8- нафтиридин (XXVI, R = 7-NH2, R'=CH3) [9, 10]. Описано также получение нафтиридина (XXVI, R = 7-NH2, R'= С6Н5) из 2,6-диаминопиридина и
С-ацетилпроизводного этилового эфира бензоилуксусной кислоты, причем в ходе реакции ацетильная группа, по-видимому, отщеплялась fill.
Аналогично анил (XXV, R = Н, R' = СН3), полученный из 2-аминопи- ридина и ацетоуксусного эфира, вероятно, образует пиримидин (XXIX, R = Н, R' = СН3) [121. Однако анил (XXV, R = 6-NH2, R'= СН3), полученный из 2,6-диаминопиридина и ацетоуксусного эфира в результате реакции Конрада—Лимпаха, дает с 8%-ным выходом 2-метил-4-окси-7-амино- 1,8-нафтиридин (XXVIII, R = 7-NH2, R' = СН3) [12]. Эта реакция совершенно неожиданно проходила при комнатной температуре в условиях, при которых обычно образовывался только анил, однако продолжительность реакции была значительно больше, чем обычно. Кроме нафтиридина, был выделен также дианил (XXX) с выходом 13%-. Циклизацией дианила путем кратковременного нагревания с обратным холодильником в кипящем теплоносителе (даутерм А) был получен продукт, представляющий собой либо пиримидонаф- тиридин (XXXI), либо пиридонафтиридин (XXXII) 112].
ОС2Н5
С = О
ОНОНО = С ^СНо \ Z ■ снО = С ^СНо \ Z ■ сн
ОН
ОН
О = С ^СНо \ Z ■ сн
О = С ^СНо \ Z ■ сн
XXXIXXXIXXXII
XXXI
XXXI
В результате конденсации 2,6-диаминопиридина с диэтиловым эфиром щавелево-а-пропионовой кислоты, который может рассматриваться как р-кето- эфир, по-видимому, образуется 1,8-нафтиридин (XXXIV) 112]. Эта реакция, которую проводили в присутствии драйерита при продолжительном нагревании с обратным холодильником в кипящем этаноле, по-видимому, протекала с образованием промежуточного анила (XXXIII, R = 6-МН2). Однако в результате реакции между 2-аминопиридином и диэтиловым эфиром щавелево-а- пропионовой кислоты [12] не удалось выделить какого-либо продукта. Из 2- амино-6-метилпиридина не был получен ни нафтиридин, ни пиримидин, а был выделен малеимид (XXXV) 112]. Он получается, по-видимому, в результате реакции промежуточно образующегося анила (XXXIII, R = 6-СН3) со второй молекулой аминопиридина. Описан аналогичный малеимид, выделенный при реакции л-хлоранилина с диэтиловым эфиром щавелево-а-пропионовой кислоты [13].
Синтезы на основе 'Кдикетоное. Метод Комба. При взаимодействии 2,6-диаминопиридина с ацетилацетоном образуется анил, который в результате циклизации дает 2,4-диметил-7-амино- 1,8-нафтиридин (XXXVI) ]14, 151.
Выход (60—70%) при проведении реакции в концентрированной серной кислоте значительно выше, чем в присутствии хлорида цинка [10, 16].
+ С2Н5ООССОСН(С113)СООС2Н5*"
Аналогично проведена циклизация анила, полученного из 2,6-диамино- пиридина и несимметричного р-дикетона — бензоилацетона [17]. Однако, какой образовался изомер — 2-метил-4-фенил- или 2-фенил-4-метил-1,8-наф- тиридин — окончательно не было установлено. Несмотря на то что из 2-ами- но-6-метилпиридина и ацетилацетона анил получается легко, попытки его циклизации остались безрезультатными [12].
Синтезы на основе малонового эфира. Метод Чичибабина. 2-Аминопиридины реагируют с малоновым эфиром, причем образуются амиды (XXXVII), которые затем могут быть превращены циклизацией либо в нафтиридины (XXXVIII), либо в пиримидины (XXXIX); фактически нафтиридин удается получить только в том случае, когда заместитель находится в положении 6. Если этими заместителями являются амино-, ацетамидо- или этоксигруппа [18], то с высокими выходами получаются 7-замещенные 2,4-диокси-1,8-нафти- ридины (XXXVIII). Из 6-метилпроизводного [18] выделен только соответствующий нафтиридин с очень малым выходом. Циклизация с образованием пиримидина (XXXIX) протекает с хорошим выходом в случае 4- и 5-метил-[ 18], 5-хлор-[18] или 5-бром-[18] и незамещенного [29] аминопиридина. С моноалкил- или моноарилзамещенным малоновым эфиром 2-амино-6-метилпири-
II Заказ № 978
дин дает 2,4-диокси-7-метил-1,8-нафтиридин, замещенный соответственно в положении 3 (выход 35—50%) [20].
XXXVIIIXXXVIIIXXXIXXXXIX
XXXVIII
XXXVIII
XXXIX
XXXIX
Попытки синтеза по Дёбнеру, Дёбнеру — Миллеру и Скраупу. Имелись сообщения, что 2-аминопиридин вступает в реакцию Дёбнера с пировиноградной кислотой и бензальдегидом [21 ], анисовым альдегидом [22] и другими ароматическими альдегидами [221 с образованием 2-арил-1,8-нафтиридин- карбоновых-4 кислот. Однако более поздние работы показали, что 1,8-нафтиридины, по-видимому, не были получены, а вместо них были выделены такие соединения, как соединение XL [23]. Оно, вероятно, образуется в результате присоединения 2-аминопиридина к n-метоксифенилпировиноградной кислоте. Этим соединениям приписана пиримидиновая структура [24].
СН3О-^ ^-CHO + CHgCOCOOH->
хх2-Аминопиридин
->сн3о-^ ^сн = снсосоон>
-о
> СН3О-^СНСН2ССООН
NH
XL
Неудачной была также попытка осуществить реакцию Дёбнера — Миллера с 2-аминолепидином и паральдегидом с целью получения бензо-2,5- диметил-1,8-нафтиридина [25].
Сообщено, что в обычных условиях реакция Скраупа с 2-аминопиридином ]26], а также с 2-аминолепидином J25] не происходит.
Попытки циклизации 2-{о-карбоксианилино)пиридинов. Попытки провести синтезы различных бензо-4-окси-1,8-нафтиридинов циклизацией пиридина [27—29] или хинолина [30—32], замещенных в положении 2 о-карбок- сианилиновой группой, привели к образованию только производных пиримидина. Поэтому взаимодействие 2-хлорпиридина с антраниловой кислотой приводит к соединению XLII через промежуточное образование соединения XLI [27]. Соединение XLII было также получено из 2-аминопиридина и о-хлорбензойной кислоты [29]. В отношении некоторых соединений, полученных при этой конденсации, было высказано предположение о возможности образования антраниловой структуры, как, например, XII (см. стр. 166)
[31, 32]. Однако это маловероятно, так как строение XLII подтверждено независимым синтезом [27, 29].[31, 32]. Однако это маловероятно, так как строение XLII подтверждено независимым синтезом [27, 29].XLIXLIIXLIXLII
[31, 32]. Однако это маловероятно, так как строение XLII подтверждено независимым синтезом [27, 29].
[31, 32]. Однако это маловероятно, так как строение XLII подтверждено независимым синтезом [27, 29].
XLIXLII
XLIXLII
Попытки синтеза по Померанцу — Фритчу. Неоднократные попытки провести синтез изохинолинового типа по Померанцу — Фритчу* с шиффовыми основаниями (например, ХЕШ), полученными из 2,2-диэтоксиэтилами- на и пиридил-2-, пиридил-3- и пиридил-4-альдегидов, а также хинолин-2-аль- дегида, оказались неудачными. Применение различных кислотных реагентов в качестве циклизующих агентов приводило либо к гидролизу шиффова основания и регенерации исходного альдегида, либо к образованию смол [33]. Попытка синтеза 1,7-нафтиридина показана на приведенной ниже схеме.
(ОС2Н5)2(ОС2Н5)2ХЕШХЕШ
(ОС2Н5)2
(ОС2Н5)2
ХЕШ
ХЕШ
Хотя основой рассмотренных синтезов и не являются реакции производных аминопиридина, все же можно было ожидать, что циклизацию с образованием пиридинового кольца удастся провести. .
Циклизация производных 3-аминопиридина: 1,5-нафтиридины. Общие, соображения. Как уже отмечалось, производное 3-аминопиридина должно подвергаться циклизации по любому из двух наиболее инактивированных положений — 2 или 4. Хотя резонансные структуры, такие, как структура I, могут облегчить циклизацию, их влияние, по-видимому, в значительной степени парализовано участием резонансных структур типа II, поскольку подобные ей структуры XI и XII (стр. 157) вносят наибольший вклад в структуру самого пиридина [1].
Фактически для ряда производных 3-аминопиридина не удалось осуществить циклизации. Большего успеха можно было бы достигнуть при использовании некоторых замещенных 3-аминопиридинов, таких, как 3,5-диами- нопиридин, у которого положения 2 и 4 сравнительно более реакционноспособны. Когда циклизация происходит, то, по крайней мере в изученных случаях, реакция предпочтительно протекает в положении 2 с образованием
нннн
нн
нн
нафтиридина. Циклизация, несомненно, возможна и в положении 4 с образованием 1,7-нафтиридинов, если у исходных производных 3-аминопиридина положение 2 блокировано каким-либо заместителем. В одном из сообщений указывается, что у N-окиси 3-аминопиридина циклизация происходит предпочтительно в положении 4 с образованием 1,7-нафтиридина.
Метод с применением этоксиметиленмалонового эфира (ЭММЭ). Реакция 3-аминопиридина с ЭММЭ дает З-карбэтокси-4-окси-1,5-нафтиридин (III) 15, 34]. Однако удовлетворительные выходы были достигнуты только при нагревании реагентов в кипящем теплоносителе (даутерм А) в сильно разбавленном растворе. При гидролизе и последующем декарбоксилировании соединения III с хорошим выходом образовывался 4-окси-1,5-нафтиридин 15, 34]. Синтезы по этому методу проводились также с З-амино-6-метоксипи- ридином [35], З-амино-6-бутоксипиридином [35] и 3-аминохинолином [36].
При реакции N-окиси 3-аминопиридина с ЭММЭ циклизация протекает по 4-положению с образованием 1,7-нафтиридина (IV) [37]. Восстановление, гидролиз и декарбоксилирование последнего приводят к образованию 4-окси- 1,7-нафтиридина с суммарным выходом 22% [37].
/х-мн2.
I н +С2Н5ОСН^С(СООС2Н5)2-
г/
N'N
Z\Z Ч.^\z X
I II ,(!) Разб. NaOH I II I
> k Д^-СООСзНд (2) 320-330= *
’N ।N ।
OHOH
III
*+C2Hr,OCH = C(COOC2H5).
OHOH■
1(I) Fe, CH3COOH\
/X/ COOCoHr (2) Разб. NaOH />I> I I IIO^_N I(3) Кипящий ХННОЛНИ
.x NN
IV
Приведенный пример циклизации указывает на способность N-окиси пиридина претерпевать электрофильное замещение предпочтительно в положении 4 [38].
Методы Кнорра, Конрада — Лимпаха и Комба. Эти методы не дали положительных результатов с 3-аминопиридином, несмотря на то что промежуточные анилы или амиды были предварительно выделены ]36]. Однако, как сообщается, реакция Конрада — Лимпаха с З-амино-6-метоксипиридином и 3-ами- но-6-бутоксипиридином проходила успешно и был получен с 80%-ным выходом соответствующий 2-метил-4-окси-6-алкокси-1,5-нафтиридин [35]. Метод Кнорра оказался неприменимым к 3-аминохинолинам, однако по методу Конрада — Лимпаха из этого амина оказалось возможным получить с 40 %- ным выходом 2-метил-4-окси-5,7-бензо-1,5-нафтиридин (V) [36].
Попытки провести реакцию Кнорра с 3-аминохинальдином и ацетоуксусным эфиром были безуспешны [39]. Сообщается также о неудачной попытке проведения реакции Комба с ацетилацетоном и З-амино-6-ацетамидопириди-
ном [40], а также с 2,6-диметил-З-аминопиридином [39, 41 ], в случае которых циклизация должна была бы пройти по 4-положению. Попытки получить нафтиридины исходя из N-окиси 3-аминопиридина методами Конрада — Лим- паха, Кнорра или Комба оказались безрезультатными. По-видимому, аминогруппа в этом соединении имеет недостаточно основной характер и не может
-мн2-мн2+ СН3СОСН2СООС2Н5+ СН3СОСН2СООС2Н5Комн. темп.Комн. темп.3 дня3 дняСН2СН2/с/С2Н5О II/с/С2Н5О II
-мн2
-мн2
+ СН3СОСН2СООС2Н5
+ СН3СОСН2СООС2Н5
Комн. темп.
Комн. темп.
3 дня
3 дня
СН2
СН2
/с/
С2Н5О II
/с/
С2Н5О II
образовать с ацетоуксусным эфиром или ацетилацетоном необходимый промежуточный анил или амид [37].
Метод Скраупа. Этой реакцией из 3-аминопиридина [36, 42, 43] получен 1,5-нафтиридин (36%), из З-амино-4-оксипиридина [44] — 4-окси-1,5- нафтиридин, а из З-амино-6-оксипиридина [44, 451 и 3,6-диаминопиридина [40]—■ 2-окси- и 2-амино-1,5-нафтиридины соответственно. З-Аминохинолин был превращен в 2,3-бензо-1,5-нафтиридин [46], причем указывается, что выходы были низкими. Сам 1,5-нафтиридин или его однозамещенное производное этим путем получаются легко.
Глицерин, H2SO4 As2O5Глицерин, H2SO4 As2O5
Глицерин, H2SO4 As2O5
Глицерин, H2SO4 As2O5
Глицерин, H2SO4Ai-Ннтробензол сульфокислотаГлицерин, H2SO4Ai-Ннтробензол сульфокислотаZ^-NHz с6н6сноС] _lx i;CH3COCOOHNZ^-NHz с6н6сноС] _lx i;CH3COCOOHN
Глицерин, H2SO4
Ai-Ннтробензол сульфокислота
Глицерин, H2SO4
Ai-Ннтробензол сульфокислота
Z^-NHz с6н6сно
С] _lx i;CH3COCOOH
N
Z^-NHz с6н6сно
С] _lx i;CH3COCOOH
N
Из 2-окси-З-аминопиридина, циклизация которого в положении 2 исключена, получен с 20%-ным выходом 8-окси-1,7-нафтиридин [47].
Методы Дёбнера и Дёбнера — Миллера. Реакция Дёбнера с 3-аминопи- ридином, бензальдегидом и пировиноградной кислотой не идет [48J. В случае З-амино-6-хлорпиридина (VI) пиридиновое кольцо не участвует в циклизации, и образуются продукты реакции, которые ранее принимали за пирролиди- ноны [48], а в настоящее время считают производными фуранона (VII) [49] (см. стр. 165).
Реакция Дёбнера — Миллера между З-амино-6-оксипиридином и ацетальдегидом дает 2-метил-6-окси-1,5-нафтиридин (VIII) с выходом 27?6 [45,
NNг NH2+ 2СН3СНОг NH2+ 2СН3СНОКонц. НС1Конц. НС1VIIIVIII
N
N
г NH2
+ 2СН3СНО
г NH2
+ 2СН3СНО
Конц. НС1
Конц. НС1
VIII
VIII
Конц. НС1Конц. НС1(30%)(30%)IXIXСН3СПО-|-С113ССН3СН3СПО-|-С113ССН3ООСухол I1CIСухол I1CIСН3СН3
Конц. НС1
Конц. НС1
(30%)
(30%)
IX
IX
СН3СПО-|-С113ССН3
СН3СПО-|-С113ССН3
О
О
Сухол I1CI
Сухол I1CI
СН3
СН3
50]. Подобным же образом З-амино-6-хлорпиридин образует 2-метил-6-хлор- 1,5-нафтиридин [51], а 1-метил-5-аминопиридон-2— 1,6-диметил- 1,5-нафти-
ридон-2 (IX) [45].
NH2-,A
I + 2CH3CHO/=о.
N
СН3
Имеются данные, что реакция Дёбнера — Миллера не идет с 2,6-диме- тил-3-аминопиридином, у которого циклизация должна происходить в положении 4, приводя к образованию 1,7-нафтиридина [52].
В результате конденсации 3-аминопиридина с ацетальдегидом и ацетоном образуется 2,4-диметил- 1,5-нафтиридин [40], а З-амино-6-оксипиридин дает 2,4-диметил-6-окси-1,5-нафтирвдин [40].
Циклизация 3-(о-карбоксианилино)пиридинов. При циклизации соединения X (R = С1) образуется 4-окси-1,5-нафтиридин (XI, R = С1), который
н
NN
ноосон
можно превратить в трихлорпроизводное [53]. Указывается, что аналогично из соединения X (R = Н) синтезировано соединение XI (R — Н) 154], однако получить дихлорпроизводное из последнего не удалось [54]. Промежуточные продукты X (R = Н и С1) были получены конденсацией 2,4-дихлорбензойной кислоты с соответствующим 3-аминопиридином.
Петров и Стёрджен [45] изучили эту реакцию и высказали предположение, что продуктом ее является антранил (XII). Имеются сообщения, что некоторые попытки проведения циклизации 3-(о-карбоксианилино)пиридина и 3-(о-карбоксианилино)хинолина оказались неудачными [55, 56].
Однако описан и успешный синтез подобного типа [57]. Циклизацию проводили, нагревая соединение X (R = алкоксигруппа) с хлорокисью фосфора. Этим методом можно непосредственно получать 4-хлор-1,5-нафтиридины, которые могут быть превращены в 4-аминопроизводные, аналоги акридинового препарата, хинакрина, обладающего противомалярийным действием. Сообщается, что один из таких аналогов (ХПа, азакрин) обладает ценными антималя- рийными свойствами.
HNCH(CH2)3N(C2H5)2
СНз
ХПа
Циклизация производных 4-аминопиридина: 1,6-нафтиридины. Общие соображения. Производные 4-аминопиридина подобно производным 2-амино- пиридина могут циклизоваться по наименее дезактивированному третьему атому углерода кольца с образованием нафтиридинов. В отличие от производных 2-аминопиридина замещенные 4-аминопиридина не могут циклизоваться по атому азота в кольце с образованием пиримидинов. Поэтому можно было ожидать, что 4-аминопиридины будут циклизоваться в нафтиридины не только с большей легкостью, чем 3-аминопиридины (которые циклизуются по наиболее дезактивированному положению), но и легче, чем производные 2-аминопиридина, многие из которых циклизуются с образованием пиримидинов. В тех случаях, когда могли быть получены промежуточные производные 4-аминопиридина, это предположение подтвердилось. Однако из 4-аминопиридина в отличие от 2- или 3-аминопиридинов не удалось получить промежуточных продуктов обычного типа, тогда как из 4-аминохинолина они образуются чрезвычайно легко.
Метод на основе этоксиметиленмалонового эфира (ЭММЭ). Эта реакция проводилась с 4-аминопиридином и привела к 1,6-нафтиридину (I) с суммарным выходом 68%; с 4-аминохинолином выход составил 93% [36].
С2Н5ОСН = С(СООС2Н5)2С2Н5ОСН = С(СООС2Н5)2ОС2Н5ОС2Н5I о=сI о=сКипячение с обратнымхолодильником>в даутерме АКипячение с обратнымхолодильником>в даутерме Аон/VVcooc2H5он/VVcooc2H5
С2Н5ОСН = С(СООС2Н5)2
С2Н5ОСН = С(СООС2Н5)2
ОС2Н5
ОС2Н5
I о=с
I о=с
Кипячение с обратнымхолодильником>
в даутерме А
Кипячение с обратнымхолодильником>
в даутерме А
он
/VVcooc2H5
он
/VVcooc2H5
Методы Кнорра, Конрада — Лимпаха и Комба. Попытки получить анил или амид из 4-аминопиридина и ацетоуксусного эфира, а также анил из этого амина и ацетилацетона оказались безуспешными, несмотря на относительно жесткие условия проведения реакции [36]. В этом отношении 4-аминопири- дины напоминают о-нитроанилин, который также не дает анила [58] или амида [36] с ацетоуксусным эфиром. Эти свойства, по-видимому, можно объяснить относительно слабым основным характером амина [361. Однако были получены промежуточный анил (II) и амид (III) из 4-аминохинолина и ацетоуксусного эфира и установлено, что они способны циклизоваться по методам Конрада — Лимпаха и Кнорра с образованием с высокими выходами соединений IV и V соответственно [36].
СН3СN СН2О=С-ОС2Н5СН3СN СН2О=С-ОС2Н5сн3
СН3
С
N СН2
О=С-ОС2Н5
СН3
С
N СН2
О=С-ОС2Н5
^хА/он
Комн. темп. I l| I —>li Катал. НС1 •
N
IV 70%
/ VонNH СН2|/ VонNH СН2|IIIVIIIV58%58%О II С
/ Vон
NH СН2|
/ Vон
NH СН2|
IIIV
IIIV
58%
58%
Реакцию Кнорра проводили также с 4-аминохинальдином и получил:1 с удовлетворительным выходом соединение VI [39].
ОНОНVIVI
ОН
ОН
VI
VI
Методы Скраупа и Дёбнера. С 4-аминопиридином синтез по методу Скрау- па не удалось осуществить [43], что обусловлено слабой основностью этого амина [43]. Однако реакция Скраупа проходит успешно с 4-аминохинальдином, хотя и с невысоким выходом [39]. 4-Аминохинальдин вступает в реакцию Дёбнера — Миллера [39], но выход при этом невелик.
Циклизация 4-(о-карбоксианилино)пиридинов. Конденсация 4-хлор хинальдина с антраниловой кислотой дает соединение VII [59]. Синтез протекает
в две стадии. Нагревание реагентов в кипящем растворе уксусной кислоты приводит к промежуточному продукту — 4-(о-карбоксианилино)хинальдину, который затем циклизуется при кратковременном нагревании при 100° в растворе концентрированной серной кислоты; о выходах не сообщается.
VIIVII
VII
VII
Синтезы типа Б
Циклизация opzwo-дизамещенных соединений. opmo-Дизамещенные пиридины, как правило, аминопиридины, имеющие структуру типа I или II, а также opmo-дизамещенные производные бензола могут вступать в реакции циклизации с различными соединениями, в том числе содержащими активный водород, образуя нафтиридины. Из 2,3-дизамещенных аминопиридинов со структурой I получаются 1,8-нафтиридины, а из соединений со структурой II — 1,5-нафтиридины.
\/XN
II
Эти синтезы обычно основаны на применении некоторых методов получения хинолинов, в том числе методов Ниментовского, Фридлендера и Пфитцин- гера 12]. В большинстве случаев синтез нового пиридинового кольца включает две конденсации: с образованием азот-углеродной и углерод-углеродной связей.
Азот-углеродная конденсация приводит к получению анила или амида, а углерод-углеродная, как правило, является конденсацией альдольного или ацильного типа. Окси нафтиридин получается в результате промежуточного образования амида или протекания конденсации ацильного типа.
Поскольку эти методы обычно не приводят к циклизации с образованием пиридинового кольца, они не ограничены факторами, рассмотренными при обсуждении синтезов типа А.
Синтезы на основе о-аминопиридинкарбоновых кислот или антраниловой кислоты. Метод Ниментовского. Метиловый эфир 2-аминоникотиновой кислоты при реакции с малоновым эфиром образует 2,4-диокси-З-карбометокси- 1,8-нафтиридин (III), который в результате гидролиза и декарбоксилирования превращается в 2,4-диокси- 1,8-нафтиридин (IV). Заслуживает внимания факт переэтерификации в процессе реакции. Сообщается о хорошем суммарном выходе продукта [60]. Аналогичными методами из 2-амино-З-карбометокси- хинолина и З-амино-З-карбэтоксипиридина получены с хорошими выходами 2,4-диокси-6,7-бензо-1,8-нафтиридин (V) [61] и 2,4-диокси-1,5-нафтирипин (Va) [62] соответственно.
Примером другого применения этого метода служит реакция между 3-аминопиколиновой кислотой и флороглюцином с образованием соединения VI, которое в результате окисления и последующего декарбоксилирования переходит в 4-окси-1,5-нафтиридин [63]. Сообщается о хорошем выходе веще-
NaOC2H5 (в этаноле)NaOC2H5 (в этаноле)15%-ный води, р-р КОИ15%-ный води, р-р КОИононIVIVон N Iон N IVaVaОписан аналогичный путь образования 4-окси-1,8-нафтиридина из 2-амино- никотиновой кислоты [64].Описан аналогичный путь образования 4-окси-1,8-нафтиридина из 2-амино- никотиновой кислоты [64].VIVI
NaOC2H5 (в этаноле)
NaOC2H5 (в этаноле)
15%-ный води, р-р КОИ
15%-ный води, р-р КОИ
он
он
IV
IV
он N I
он N I
Va
Va
Описан аналогичный путь образования 4-окси-1,8-нафтиридина из 2-амино- никотиновой кислоты [64].
Описан аналогичный путь образования 4-окси-1,8-нафтиридина из 2-амино- никотиновой кислоты [64].
VI
VI
ства VI, однако выход 4-окси-1,5-нафтиридина не указывается [63]. Это соединение, по-видимому, более удобно получать синтезом с ЭММЭ (стр. 164).
СООСН3
+ СН2(СООС2Н;,)2+ СН2(СООС2Н;,)2JLnh2
+ СН2(СООС2Н;,)2
+ СН2(СООС2Н;,)2
S N
он
^\/\-СООСНз
UL’-oh
N N
III
онНО—ОНонНО—ОН/Ч- соон/Ч- соонон онон онVIIVIIАнтраниловая кислота и 2,4,6-триоксипиридин дают 1,6-нафтиридин (VII), но в результате последующего окисления непрочное диоксипиридиновое кольцо разрушается и образуются производные хинолина [65]. Синтез соеди-
он
НО—ОН
он
НО—ОН
/Ч- соон
/Ч- соон
он он
он он
VII
VII
пения VII проходил с отличным выходом при проведении реакции в растворе уксусной кислоты или в нейтральной водной среде, однако попытки осуществить реакцию в щелочной среде или в растворе минеральной кислоты были
ОН
СООНI
/Ч/ /\^\/Ч/ч
UJLMLU
\/\/х^/'n/4n
Нvia
безуспешными [65]. Интересно, что аналогичная реакция между антраниловой кислотой и флороглюцином приводит к трем различным продуктам [66].
При нагревании 2-анилиноникотиновой кислоты с полифосфорной кислотой и хлорокисью фосфора образуется соединение Via [67].
Синтез незамещенного бензо-1,6-нафтиридина (VIb) проводят следующим образом: циклизуют полученное из анилина и 1-ацетил-З-карбэтоксипипери- дона-4 о-дизамещенное производное пиперидина (VI6); после снятия ацетильной группы и дегидрирования образуется нафтиридон, который превращают с помощью цинка в щелочи в дигидропроизводное и, наконец, дегидрируют [681.
С2Н5ООСС2Н5ООСV16V16(I) НС1(I) НС1(2) Pd/C(3) Zn, NaOH(4) Pd/C(2) Pd/C(3) Zn, NaOH(4) Pd/CVIbVIb
С2Н5ООС
С2Н5ООС
V16
V16
(I) НС1
(I) НС1
(2) Pd/C
(3) Zn, NaOH
(4) Pd/C
(2) Pd/C
(3) Zn, NaOH
(4) Pd/C
VIb
VIb
Конденсацией 3-аминопиколиновой кислоты с метазоновой кислотой (оксимом нитроацетальдегида) с образованием промежуточного этилиденового производного (VIII) синтезирован З-нитро-4-окси-1,5-нафтиридин (IX), причем выход не указан [44]. Этот нафтиридин был также получен нитрованием 4-окси-1,5-нафтиридина, который можно синтезировать по реакции Скраупа [44] из З-амино-4-оксипиридина. Сообщено о безуспешной попытке осуществить реакцию между 3-аминоизоникотиновой и метазоновой кислотами [69, 70].
nh2. ■
+ HON = CHCH2NO2 —>
соон2 2
N
(СН3СО)2ОCHgCOONa(СН3СО)2ОCHgCOONaIXIX/Ч— N = СНСН2МО2
(СН3СО)2О
CHgCOONa
(СН3СО)2О
CHgCOONa
IX
IX
соон
N
VIII
Синтезы с антраниловым альдегидом. Метод Фридлендера. При взаимодействии антранилового альдегида с 2,4,6-триоксипиридином образуется 2,3- бензо-5,7-диокси-1,6-нафтиридин (X); выход не указан [71]. Из продуктов реакции было выделено также вещество XI, которое, как предполагают, образуется в результате конденсации соединения X со второй молекулой антранилового альдегида. В результате обработки соединения X соляной кислотой при 215° или горячей 25%-ной щелочью диоксипиридиновое кольцо разрушается и образуются производные хинолина [71].
Анил n-толуидина и З-аминопиридил-4-альдегида (XII) были применены в синтезе по Фридлендеру для получения с высокими выходами некоторых 1,7-нафтиридинов [69]. Так, например, конденсацией соединения XII с ацетофеноном получен 2-фенил-1,7-нафтиридин (XIII), а с циклогексаноном — тетрагидробензо-1,7-нафтиридин (XIV) [70]. При действии на соединение XII
изонитрозоацетона образуется с 56?6-ным выходом 1,7-нафтиридин-2-аль- доксим. Анил (XII) приготовлен окислением З-нитро-4-пиколина двуокисью 'ОН
Z~>-CHOZ~>-CHO— nh2он— nh2онНОНОNОНNОНонон
Z~>-CHO
Z~>-CHO
— nh2
он
— nh2
он
НО
НО
N
ОН
N
ОН
он
он
^\/Х/\
- он- он++
- он
- он
+
+
NXNXН3Н3NH,NH,NNXIV66%XIV66%С6Н5СОСН3С6Н5СОСН3NNXIII 84%XIII 84%
N
X
N
X
Н3
Н3
NH,
NH,
N
N
XIV
66%
XIV
66%
С6Н5СОСН3
С6Н5СОСН3
N
N
XIII 84%
XIII 84%
N I n
XI
селена, в результате чего образуется З-нитропиридил-4-альдегид (37%) с последующим получением производного п-толуидина (95%), которое, наконец, восстанавливается сульфидом натрия (80%) [69].
о
XII
циклизацией с образова-циклизацией с образова-Восстановление оксима (XV) сопровождается,
циклизацией с образова-
циклизацией с образова-
пием 5,8-диокси-7-карбометокси-1,6-нафтиридина (XVI) [72]. Несмотря на то
что соединение XVI получается с хорошим выходом, синтез исходного оксима (XV) сложен, поэтому соединение XVI удобнее получать методом расширения цикла (стр. 174) [44]. '
ОН
СООСН3NOHСООСН3NOH[HJ, Pd/C[HJ, Pd/CС —С—СООСН3оXVС —С—СООСН3оXVX //- СООСНчN (ОНX //- СООСНчN (ОНXVIXVI
СООСН3
NOH
СООСН3
NOH
[HJ, Pd/C
[HJ, Pd/C
С —С—СООСН3
о
XV
С —С—СООСН3
о
XV
X //- СООСНч
N (
ОН
X //- СООСНч
N (
ОН
XVI
XVI
Внутримолекулярные синтезы с образованием лактама. Лактамная циклизация Р-[4-(3-аминопиридил)]акриловой кислоты (XVIII), полученной восстановлением ее 3-нитропроизводного (XVII), дает с отличным выходом 2-окси-1,7-нафтиридин [69]. Этот синтез представляет собой видоизменение предложенного Хиоцца способа получения 2-оксихинолина из о-нитрокорич-
ной кислоты [1, 73]. Промежуточный продукт (XVIII) синтезируют из 3-нит- ро-4-пиколина окислением его двуокисью селена в 4-альдегид и последующей конденсацией с малоновой кислотой [69].
А-сн=снсоон Fe(0H)2 А-сн=снсоон
^J-NO2* V-nh2
XVIIXVIII■
Сплавление аммонийной соли Р-гомохинолиновой кислоты дает 6,8-диокси- 1,7-нафтиридин (выход 23%) [69, 74]. Этот метод аналогичен описанному синтезу 1,3-диоксиизохинолина из гомофталевой кислоты [75].
Через стадию образованияаммонийной солнЧерез стадию образованияаммонийной солн/\- СН2СООН
Через стадию образованияаммонийной солн
Через стадию образованияаммонийной солн
Ц Д-СООН
N
Циклизация продуктов присоединения кетонов к четвертичным солям никотинамида. Описан интересный синтез 1-окси-З-арил- или 1-окси-З-алкил- 2,7-нафтиридинов путем циклизации продуктов присоединения кетонов, легко получаемых из четвертичных солей никотинамида [76, 77]. З-Фенилпроизвод- ное синтезировано из продукта присоединения с ацетофеноном. Можно применять также аддукты, полученные из хлорметилата- никотинамида, причем метильная группа из промежуточного 2-хлорметилата нафтиридина удаляется возгонкой при 300° в виде хлористого метила [77].
i I ill '66%-иая НВг , \/\^" ОНi I ill '66%-иая НВг , \/\^" ОН
i I ill '
66%-иая НВг , \/\^
" ОН
i I ill '
66%-иая НВг , \/\^
" ОН
Синтезы с опицеплением галогеноводородов. Циклизация соединения XIX под действием спиртового раствора едкого кали дает дигидро-1,8-нафтиридин
VXNH2CH-CH2NHCH3
ВгXIX
(1) СНз 1(2) КОН(1) СНз 1(2) КОНвг _/х/\
(1) СНз 1
(2) КОН
(1) СНз 1
(2) КОН
( II |/н
YYXCH24h
Н
(XX) с низким выходом [78, 79]. Сообщается, что превращение этого продукта в триметил-четвертичную соль и последующая реакция с едким кали дает 2-метил-6-бром- 1,8-нафтиридин [75, 78].
Расширение кольца у циклических имидов. У N-замещенного циклического имида (XXI), полученного взаимодействием этилового эфира бромуксусной кислоты с калиевой солью хинолинимида, при нагревании с раствором метилата натрия в метаноле происходит расширение кольца с образованием 5,8- диокси-7-карбометокси-1,6-нафтиридина (XXII) (выход 50%) и изомерного 5,8- диокси-6-карбометокси-1,7-нафтиридина (XXIII) (выход 20%) [47]. Сложные метиловые эфиры образуются в результате переэтерификации под действием растворителя. Основной продукт (XXII) после кратковременного нагревания в растворе иодистоводородной кислоты гидролизуется и декарбоксилируется с образованием 5,8-диокси-1,6-нафтиридина (XXIV) с выходом 55% [80]. Несмотря на то что эта реакция была известна ранее [80—82], образование 1,7-нафтиридина (XXIII) первоначально не было обнаружено, возможно, вследствие его большой растворимости в воде.
Эти - же два продукта получены действием раствора метилата натрия в метаноле на соединение XXV [83].
Расширение цикла может сопровождаться ионизацией а-водорода ими- доэфира (XXI) с образованием аниона сложного эфира [84], который претерпевает перегруппировку. Можно предположить, что перегруппировка проходит через стадию карбаниона XXVI, являющегося резонансной структурой
XXIXXIОНCH3ONa Г ''|'l XN сн3он 1^ Д 1-СООСНзN fОНОНCH3ONa Г ''|'l XN сн3он 1^ Д 1-СООСНзN fОНон/^/V-COOCHg! i NN ,ОНон/^/V-COOCHg! i NN ,ОНI!-С — nhch2cooc2h5-СООНI!-С — nhch2cooc2h5-СООНNNXXVXXVCHgONaCHgONaXXIII20%XXIII20%XXII 4- XXIIIXXII 4- XXIII
XXI
XXI
ОН
CH3ONa Г ''|'l XN сн3он 1^ Д 1-СООСНз
N fОН
ОН
CH3ONa Г ''|'l XN сн3он 1^ Д 1-СООСНз
N fОН
он
/^/V-COOCHg
! i N
N ,ОН
он
/^/V-COOCHg
! i N
N ,ОН
I!
-С — nhch2cooc2h5
-СООН
I!
-С — nhch2cooc2h5
-СООН
N
N
XXV
XXV
CHgONa
CHgONa
XXIII20%
XXIII20%
XXII 4- XXIII
XXII 4- XXIII
аниона сложного эфира, в котором анионный атом углерода, реагируя с а- карбонильной группой имидного кольца, образует соединение XXII (показано стрелками), а с Р-карбонильной группой — соединение XXIII. 1,6-Нафтиридин (XXII) является основным продуктом реакции, что обусловлено большей реакционной способностью а-карбонильной группы. -
[N—С—СООСН3[N—С—СООСН3'N С ХООСНд'N С ХООСНдXXVI ■
[N—С—СООСН3
[N—С—СООСН3
'N С ХООСНд
'N С ХООСНд
Аналогично происходит расширение цикла у имида N-замещенной цинхо- мероновой кислоты (XXVII), причем образуется с хорошим выходом 1,4- диокси-З-карбометокси-2,7-нафтиридин (XXVIII) [85]. Однако попытки гидролизовать и декарбоксилировать его оказались безуспешными [85].
ОН
о
XXVII
ОНОНXXVIIIXXVIIIАналогичные синтезы изохинолинов проводят путем перегруппировки фталимидоуксусных эфиров [86].
ОН
ОН
XXVIII
XXVIII
Разнообразные синтезы
РЕАКЦИИРЕАКЦИИПерегонка ди-(3-аминопропил)уксусной кислоты дает октагидро-1,8- нафтиридин с низким выходом [87].
РЕАКЦИИ
РЕАКЦИИ
■ В настоящее время можно сказать, что для нафтиридинов характерны реакции, свойственные соответствующим пиридинам , хинолинам и изохинолинам .
Реакции по гетероциклическим атомам азота. С кислотами гетероциклические атомы азота нафтиридинов образуют соли. Они могут алкилироваться алкилгалогенидами с образованием солей нафтиридиния [45, 52, 88, 89]. При перегонке в вакууме иодметилатов 1,8-нафтиридина наряду с другими продуктами получен исходный нафтиридин [77, 88].
С перекисью водорода нафтиридины дают производные N-окисей [42, 45, 90, 91], причем, как правило, образуются диокиси [42, 44, 90]. Однако при обработке 1,5-нафтиридина эквивалентным количеством водной надуксусной кислоты получают смесь, из которой может быть выделена моноокись с низким выходом ([42]; см. также [45]). Реакцией 1,5-нафтиридина с избытком водной надуксусной кислоты получают 1,5-диокись с высоким выходом [42]. Обра-
ботка ди- и моноокисей 1,5-нафтиридина хлорокисью фосфора дает соответственно 2,6-дихлор- и 2-хлор- 1,5-нафтиридины (реакция Мейзенгеймера, ср. стр. 182).
НС(ОС2Н6)зизбыток (СНзС0)2О,кипячение 30 мин собратным холодиль-никомНС(ОС2Н6)зизбыток (СНзС0)2О,кипячение 30 мин собратным холодиль-никомN N 1+c2h5CH3/\/xCH3CONH N NC2H5CH,CONHN N 1+c2h5CH3/\/xCH3CONH N NC2H5CH,CONH
НС(ОС2Н6)з
избыток (СНзС0)2О,кипячение 30 мин собратным холодиль-ником
НС(ОС2Н6)з
избыток (СНзС0)2О,кипячение 30 мин собратным холодиль-ником
N N 1+
c2h5
CH3
/\/x
CH3CONH N N
C2H5
CH,CONH
N N 1+
c2h5
CH3
/\/x
CH3CONH N N
C2H5
CH,CONH
СН3
CH3CONH-\ jx J- СН3N N
' Г I-
C2H5
сн3сн3
CH3CONH-IX Д J-CH=CH-CH Jx J-NHCOCH3 N N c2H5
II
илиNHCOCH3
XN
CH = CH-CH=(/XM-C2H5 .
CH3
III
илиNHCOCH3
N^^N
C2H5 —NZ\-сн = сн~сн=/XN-C,H5
Реакция алкилнафтиридинов. Можно было ожидать, что замещенные нафтиридины с алкильной группой в а- или у-положении по отношению к атому азота в кольце будут по аналогии с соответствующими пиридинами и хинолинами вступать в различные реакции конденсации типа Клайзена и Михаэля, в которых алкильная группа является донором водорода 192]. Однако, за исключением упоминаемых ниже случаев, примеры реакций такого типа не известны.
С целью получения ряда карбоцианиновых красителей из нафтиридина были применены обычные методы синтеза. Так, например, конденсацией 1-иодэтилата 2,4-диметил-7-ацетамино-1,8-нафтиридина (I) с ортомуравьиным эфиром в избытке уксусного ангидрида был получен карбоцианиновый краситель с выходом 69% [89]. Строение этого продукта, для которого могут быть предложены три формулы — II, III или IV, точно не определено. При проведении конденсации в щелочной среде (спирт — пиперидин, спирт — потащ или пиридин —- триэтиламин) выходы значительно ниже, около 20%. При применении ортоуксусного и ортопропионового эфиров вместо ортомуравьиного, а также 1-иодэтилата 2,4-диметил-7-метокси-1,8-нафтиридина вместо 1-иодэтилата 2,4-диметил-7-ацетамино-1,8:нафтиридина были получены удовлетворительные результаты [89]. '
Реакции электрофильного замещения. Попытки нитрования 1,5-нафтиридина, как это можно было ожидать по аналогии с пиридином , оказались безуспешными [42]. Однако наличие гидрокисла или аминогруппы облегчает электрофильное замещение. Так, например, нитрование 2-окси-1,5-нафтиридина даете хорошим выходом 2-окси-З-нитро-1,5-нафтиридин [44, 93], а из 4-окси- 1,5-нафтиридина получается З-нитро-4-окси-1,5-нафтиридин [44, 94].
Аналогично при бромировании 4-окси-1,5-нафтиридина в водном растворе с хорошим выходом образуется З-бром-4-окси-1,5-нафтиридин [44]. По патентным данным [85], хлорирование 2-амино-5,7-диметил-1,8-нафтиридина дает с высоким выходом 3-хлор производное.
ОНОН
N IN I
Водн. Вгг j
ОН
N I
/Вг
Предположение, что замещающая нитрогруппа или атом галогена вступает в положение 3 основано на аналогии с известными реакциями оксипиридинов и оксихинолинов [44]. Строение З-нитро-4-окси-1,5-нафтиридина, полученного нитрованием 4-окси-1,5-нафтиридина, твердо установлено путем синтеза его из 3-аминопиколиновой и метазоновой кислот (см. стр. 171) [44]. Отмечается, однако, что при нитровании 2,7-диокси-5-метил-1,8-нафтиридина, по всей вероятности, образуется 4-нитропроизводное [96].
Обработка 1,5-нафтиридина бромом в холодном растворе хлороформа дает с высоким выходом соединение V [42], представляющее собой соль нафтири-
дилнафтиридиния. В результате реакции этой соли с водой при 100° образуется смесь 1,5-нафтиридина и 4-окси-1,5-нафтиридина, которую можно разделить, однако выходы не приводятся [42]. Последнее соединение было получено
также по реакции Скраупа из З-амино-4-оксипиридина (см. стр. 165) [42] и синтезом на основе ЭММЭ из 3-аминопиридина с последующим гидролизом и декарбоксилированием промежуточного 3-карбэтоксипроизводного [5, 34] (см. стр. 164). .
Сообщается [65, 71], что оксипроизводные 1,6-нафтиридинов (VII и X, стр. 170,172) в щелочной среде сочетаются с хлористым «-нитрофенилдиазонием.
Окси нафтиридины могут также вступать в реакцию с реакционноспособными альдегидами [96]. Так, например, описано, что при действии на 2,4- диоксинафтиридин глиоксалевой кислоты образуется 3,3'-метилен-бцс-производ- пое [97]. Это соединение было получено как аналог дикумарина.
Некоторые а-гидразинонафтиридины при действии азотистой кислоты циклизуются с образованием производных тетразола [9, 11, 16]. Так, например, 2,7-дигидразино-4-метил-1,8-нафтиридин (VI) превращается в соединение VII |9]. В этой реакции гетероциклический атом азота ведет себя как донор электронов. При окислении соединение VII переходит в тетразол (VIII) [9].
Замещение первичной аминогруппы на гидроксил. При действии азотистой кислоты на некоторые 2-аминонафтиридины происходит замещение аминогруппы на гидроксил, как это имеет место при обычных диазореакциях [11, 15, 16, 411. Так, например, из 2,7-диамино-4-метил-1,8-нафтиридина (IX) получают с хорошим выходом 2,7-диокси-4-метил- 1,8-нафтиридин (X) [91. Данные об успешном проведении реакций Зандмейера или Гаттермана с аминонафтиридином, по-видимому, отсутствуют.
Замещение гидроксильной группы на хлор или водород. Гидроксильная группа, находящаяся в а- или у-положении молекулы нафтиридина, при
обработке хлорокисью фосфора [9, 11, 15, 35, 981 или смесью хлорокиси фосфора с пятихлористым фосфором [9, 10, 45, 60, 93] может замещаться на хлор. По-видимому, не известен случай замещения Р-гидроксильной группы на атом галогена. Предпочтительное замещение гидроксильной группы в а-положении видно на примере реакции 5,8-диокси-1,6-нафтиридина (XI)'с хлорокисью фосфора с образованием 5-хлор-8-окси-1,6-нафтиридина (XII) ([72, 991; см. также [49]).
СН3СН3
II
H2N д /-nh2 ноон
N NN N
IXIXXОНС1XОНС1/\/Х port ^Х'/\1 I! N Р0С‘з ;] N/\/Х port ^Х'/\1 I! N Р0С‘з ;] NXI' XIIXI' XII
IX
IX
X
ОНС1
X
ОНС1
/\/Х port ^Х'/\
1 I! N Р0С‘з ;] N
/\/Х port ^Х'/\
1 I! N Р0С‘з ;] N
XI' XII
XI' XII
Сообщается о дегидроксилировании под действием цинковой пыли, однако выходы при этом были очень низкие [59, 63]. При дегидроксилировании у-нафтиридина цинковой пылью и едким натром выход составил 34% [68].
Замещение атома галогена основаниями. Атом хлора в нафтиридине, находящийся в а- или у-положении, может замещаться под действием различных нуклеофильных реагентов, в том числе алкоголятов металлов [14—16, 98, 100, 101], фенола [5, 45], меркаптидов металлов [101], аммиака [102], различных аминов [11, 14, 16, 45] и гидразинов [9, 11, 13, 41]. Реакция с аминами нашла применение для синтеза аналогов некоторых антималярийных препаратов [5, 53, 57, 103, 104]. Так, например, 4-хлор-1,5-нафтиридин, полученный из соответствующего 4-оксипроизводного, при взаимодействии с 1-диэтилами- но-4-аминопентаном, дал соединение XIII с выходом 85% [5].■
CH3CH(CH2)3N(C2H5)2
ClNH
N IN i
/\/\,/\/\
I || | + ch3chch2ch2ch2n(c2h6)2 222j—| || ]
NH,
XIII.
Изучение реакционной способности 2,4-дихлор-1,5-нафтиридина по отношению к нуклеофильным реагентам позволило установить ярко выраженное предпочтительное замещение атома хлора в положении 2 на аммиак, гидразин и воду (водн. соляная кислота) [62]. Однако в случае анилина и бензиламина 2,4-диаминопроизводные были получены даже в тех случаях (с анилином), когда расходовалась только половина молярного эквивалента амина.
' NHRtN I/ х/\L 1 к NHR,NR^CeH,, С6Н5СН2' NHRtN I/ х/\L 1 к NHR,NR^CeH,, С6Н5СН2С!С!N I/ х/ЧN I/ х/Чr = nh2, hnnh2, он.12*r = nh2, hnnh2, он.12*
' NHRt
N I
/ х/\
L 1 к NHR,
N
R^CeH,, С6Н5СН2
' NHRt
N I
/ х/\
L 1 к NHR,
N
R^CeH,, С6Н5СН2
С!
С!
N I/ х/Ч
N I/ х/Ч
r = nh2, hnnh2, он
.12*
r = nh2, hnnh2, он
.12*
Для ряда 2,4-дихлор-1,8-нафтиридинов также наблюдалось, что атомы хлора в положении 2 обладают предпочтительной реакционной способностью по отношению к гидразину [105, 1061.
Из соответствующего 8-оксинафтиридина и диазометана был синтезирован 8-метокси-1,6-нафтиридин [84].
Другие реакции нуклеофильного замещения. Известен случай нуклеофильного замещения гидрид-иона на амид-ион при синтезе 2-амино-1,5-иафтиридииа из 1,5-нафтиридина и амида натрия [42].
NaNH2NaNH2
NaNH2
NaNH2
При взаимодействии соединения XIV с амидом калия в жидком аммиаке (комнатная температура, продолжительность 48 час) происходит замещение фенильной группы с образованием 2-амино-1,7-нафтиридина (XV) с удовлетворительным выводом [107].
Реакции карбоновых кислот и их производных. Карбоновые кислоты при нагревании легко декарбоксилируются [5, 34, 48, 60]; как уже указывалось ]11, 24, 39], эта реакция использовалась в некоторых синтезах. Декарбоксилированию подвергаются карбоксильные группы, находящиеся в а- и (3-положениях по отношению к атому азота в кольце. 2,4-Диокси-3-карбометокси-1,8- нафтиридин при обработке аммиаком, а затем хлорокисью фосфора превращается в соответствующий дихлорнитрил (XVI) [100].
ОНС1
/Х/^-СООСН3 (1) NH3 XX,/S-CN
L °H <2) рос‘з L X ciNNNN
XVI'
Дегалогенирование, гидрирование и восстановление. Амино- и гидроксильная группы могут замещаться на водород через стадию дегалогенирования (— NH2—— ОН51 — Cl-^ —Н). Это очень важно для синтеза, так как получение многих нафтиридинов связано с первоначальным образованием амино- или оксизамещенных продуктов.
Описано несколько случаев успешного дехлорирования под действием водорода в присутствии палладия на углекислом кальции. Однако выходы не приводятся [10, 15, 40, 108]. Так, например, гидрирование 2,7-дихлор-4-метил- 1,8-нафтир иди на (XVII) в присутствии этого катализатора дает 4-метил-1,8- нафтиридин [15, 108]. Попытки осуществить дегалогенирование действием водорода в присутствии катализатора — палладия на угле [15] или красным фосфором и иодистоводородной кислотой при 170—180е [9] привели не только
к удалению хлора, но и, по крайней мере, к частичному восстановлению кольца. При применении йодистого калия и иодистоводородной кислоты при 127 происходит гидролиз и образуется диоксипроизводное [9]. Однако сообщается об удовлетворительном дехлорировании 1,6-нафтиридина иодистоводородной
XVII
J
лoтoй [47]. Описаны попытки дегалогенирования других хлорнафтириди- различными путями: действием водорода над платиновым катализатором , 99, 100] или над палладием на угле в присутствии метанольного раствора ого кали [10, 40], с помощью порошкообразного железа и разбавленной wpHoft кислоты [100], цинковой пыли и водно-спиртовой смеси [1001, под действием концентрированной иодистоводородной кислоты и йодистого фосфора [100]. Все эти попытки оказались либо безуспешными, либо приводили к восстановлению кольца. Отдельные попытки дегалогенирования натрием в спирте привели к образованию декагидропроизводных [98, 109]. В результате каталитического гидрирования 2,4-дихлор- 1,8-нафтиридина в присутствии палладия на угле получена смесь, из которой с низким выходом выделен 1,8-нафтиридин 199, 100).
В патенте [93] описано дегалогенирование и восстановление нитрогруппы 2-хлор-З-нитро- 1,5-нафтиридина водородом над палладиевым катализатором. Избежать при этом гидрирования ядра, по-видимому, удалось в результате прекращения реакции на стадии, поглощения рассчитанного количества водорода..
Некоторые нафтиридины, имеющие в одном из пиридиновых колец одну или две метильные группы, подвергались гидрированию под высоким давлением над платиной или никелем Ренея. Преимущественно гидрировалось неметилированное пиридиновое кольцо с образованием тетрагидропроизвод: ных [10, 16, 40, 65]. Однако восстановление этих метилнафтиридинов натрием в спирте привело к образованию декагидро- и гексагидропроизводных, у которых были восстановлены оба кольца [40, 65]. Гидрирование 1,5-нафтиридина над платиной или никелем Ренея дает тетрагидропроизводное [40].
Обработка щелочью толуолсульфонилгидразинного производного, полученного конденсацией n-толуолсульфонилгидразида с хлорнафтиридином, является примером другого метода дегалогенирования [42, 62]. Этим путем из 2-хлор-1,5-нафтиридина, а также из 2,6-дихлор-1,5-нафтиридина, получен (без указания выхода) 1,5-нафтиридин [42].
N
Окисление. Как уже отмечалось (стр. 170), оксинафтиридины легко окисляются [65]. Несколько неожиданно, что даже незамещенный 1,8-пафти-
ридин, по имеющимся данным, обесцвечивает холодный разбавленный водный раствор перманганата калия 188].
Моноиодметилат 2,4-диметокси-1,8-нафтиридина (XVIII) окисляется феррицианидом калия с образованием производного нафтиридона (XIX) [109].
ОСН3к осн3N, NI I-СН3 ■XVIIIОСН3к осн3N, NI I-СН3 ■XVIIIK3Fe(CN)6 >K3Fe(CN)6 >■ ОСН3X ^-ОСИз N NСН3XIX■ ОСН3X ^-ОСИз N NСН3XIX
ОСН3
к осн3
N, N
I I-
СН3 ■
XVIII
ОСН3
к осн3
N, N
I I-
СН3 ■
XVIII
K3Fe(CN)6 >
K3Fe(CN)6 >
■ ОСН3
X ^-ОСИз N N
СН3
XIX
■ ОСН3
X ^-ОСИз N N
СН3
XIX
N-Окиси. Образование и реакции N-окисей нафтиридина изучены весьма ограниченно [106]. При взаимодействии 1,5-нафтиридина с 30%-ной перекисью водорода в уксусной кислоте получается №,№-диокись и небольшое количество моноокиси. В противоположность легко протекающему нитрованию N-окиси пиридина с образованием 4-нитропроизводного [ПО], N-окиси 1,5-нафтиридина в условиях, которые не ведут к разложению, совершенно не поддается нитрованию. Это обусловлено дезактивирующим влиянием пиридинового кольца, примыкающего к месту возможного замещения.
Диокись 1,5-нафтиридина при действии хлорокиси фосфора претерпевает реакцию Мейзенгеймера и дает 2,6-дихлор-1,5-нафтиридин. Окисление этого дихлорпроизводного перекисями ведет к образованию диокиси, однако с потерей одного атома хлора.
В противоположность этому 2,4-дихлор-1,8-нафтиридин относительно устойчив в реакциях образования N-окисей. Он дает с небольшим выходом диокись (также с потерей одного атома хлора) и продукт, принимаемый за моноокись этого дихлорпроизводного (см. стр. 179).
ЛИТЕРАТУРА.
S с h о m a k е г, Р a u I i п g, J. Am. Chem. Soc., 61, 1769 (1939).
S t е с к, Ewing, J. Am. Chem. Soc., 70, 3397 (1948).
Remick, Electronic Interpretations of Organic Chemistry, 2nd ed., John Wiley and Sons, New York, 1949, p. 372.'
L a p p i n, J. Am. Chem. Soc., 70, 3348 (1948).
Adams et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 1317 (1946).
H a и s e r, R e у n о 1 d s, J. Am. Chem. Soc., 70, 2402 (1948).
Зейде О. A., Ber., 58, 352 (.1925).'
C r i p p a, S c e v о 1 a, Gazz. chim. ital., 67, 327 (1937) [C. A., 32, 166 (1938)].
3 e й д e O. A., Ber., 59, 2465 (1926).
M i у a к i, J. Pharin. Soc. Japan, 62, 26 (1942) [C. A., 45, 627 (1951)].
M a n g i n i, Colonna, Boll. sci. fac. chim. ind. Bologna, 1941, 85 [C. A., 37, 3096 (1943)].
Hauser, W e i s s, J. Org. Chem., 14, 453 (1949).
S и r r e y, G и t 1 e r, J. Am. Chem. Soc., 68, 514 (1946).■
Mangini, Boll. sci. fac. chim. ind. Bologna, 1940, 165 [C. A., 36, 5476 (1942)].
Ochiai, M i у a к i, Ber., 74, 1115 (1941).
M a n g i n i, Colonna, Gazz. chim. ital., 73, 323 (1943) [C. A., 41, 1225 (1947)].
Mangini, Colonna, Gazz. chim. ital., 73, 330 (1943) [C. A., 41, 1225 (1947)].
Lappin, Petersen, W h e e 1 e r, J. Org. Chem., 15, 377 (1950).
Чичибабин A. E., Ber., 57, 1168 (1924).
В u u - H о i, D e с 1 e r c q, Rec. trav. chim., 73, 377 (1954).
M a z z a, M i g 1 i a r d i, Atti accad. sci. Torino, Classe sci. fis. mat. e nat., 75, 438 (1940) [C. A., 36, 5477 (1942)].
M i g 1 i a r d i, Atti accad. sci. Torino, Classe sci. fis. mat. e nat., 75, 548 (1940) [C. A.,
1507 (1944)].
A 1 1 e n, Spangler, W e b s t e r, J. Org. Chem., 16, 17 (1951)..
Р е t г о w, Rewald, Sturgeon, J. Chem. Soc., 1947, 1407.
M ar с к w a 1 d, Ann., 279, 1 (1894).
Bobranski, Suchard a, Roczniki Chem., 7, 192 (1927) [C. A., 22, 777 (1928)1.
Sp at h,Кu fn e r, Ber., 71,1657 (1938).
3e йд eО.А.,ЧелинцевВ. В.,ЖОХ,7,2314(1937)[С.А.,32,572(1938)1.
3е йд еО.A.,Ann., 440, 311 (1924).
3е йд еО.А.,ЧелинцевВ. В.,ЖОХ,7,2318(1937)[С.А.,32,572(1938)1.
Bose, S е n, J. Chem. Soc., 1931, 2840.
Backeberg, J. Chem. Soc., 1933, 390.
Hart, J. Chem. Soc., 1954, 4030.
Price, R о b e r t s, J. Am. Chem. Soc., 68, 1204 (1946).
Goldberg, Theobald, Williamson, J. Chem. Soc., 1954, 2357.
Hauser, R e у n о 1 d s, J. Org. Chem., 15, 1224 (1950).
Murray, H a u s e r, J. Org. Chem., 19 , 2008 (1954).
Ochiai, J. Org. Chem., 18, 534 (1953).
L i о n s R i t c h i e, J. Proc. Roy. Soc. N. S. Wales, 74, 443 (1941) [C. A., 35, 4771 (1941)1.
M i у a к i, J. Pharni. Soc. Japan, 62, 257 (1942) [C. A., 45, 2950 (1951)].
G u 1 1 a n d, R о b i n s о n, J. Chem. Soc., 127, 1493 (1925).
H a r t, J. Chem: Soc., 1954, 1879.
Bobranski, Suchard a, Ber., 60, 1081 (1937).
H a r t, J. Chem. Soc., 1956, 212.
P e t г о w, Sturgeon, J. Chem. Soc., 1949, 1157:
S h i m i zu, J. Pharm. Soc. Japan, 64, № 10A, 46 (1944)[C.A.,45, 8525 (1951)].
A 1 b e r t,H a m p t о n, J. Chem. Soc., 1952, 4985.
W e i s s,H a u s e r, J. Am. Chem. Soc., 68, 722 (1946).
Meyer,V a u g h a n, J. Org. Chem., 22, 1554, 1560, 1565(1957).
Герм. пат. 507637 (1926) [Chem. Zentr., 101, II, 3084 (1930)].
Takahashi et al., J. Pharm. Soc. Japan, 64, № 7/8A, 9 (1944) [C. A., 46, 110(1952)].
G u 1 1 a n d, R о b i n s о n, J. Chem. Soc., 127, 1493 (1925).
Takahashi, H a у a s e, J. Pharm. Soc. Japan, 65, № 5/6A, 9 (1945) [C. A., 45, 8530 (1951)].
P r i c e, Roberts,,!. Org. Chem., 11, 463 (1946).
К e r m a c k, Weatherhead, J. Chem. Soc., 1942, 726.
P e t г о w, J. Chem. Soc., 1945, 927.
В e s 1 y, G о 1 d b e r g, J. Chem. Soc., 1954, 2448.
С о f f e y, Thomson, W i 1 s о n, J. Chem. Soc., 1936, 856.
Backeberg, J. Chem. Soc., 1933, 390.
Koller, Ber., 60,. 407 (1927). Синтез 3-карбометокси-2!4-Диокси-6,7-циклогек- сено-1 8-нафтиридина этим методом см. Dornow, N е u s е, Arch. Pharm., 288, 174 (1955) [С. А., 50, 16769 (1956)].
К о 1 1 е г, Strang, Monatsh., 50, 144 (1928).
О a k е s Rydon, J. Chem. Soc., 1958, 204.
К 1 i s i e c k i, Suchard a, Roczniki Chem., 7, 204 (1927) [C. A., 22, 777 (1928)].
Suchard a, Kosmos, 1920 [C. A., 22, 2948 (1928)].
von Niementowski, Suchard a, J. prakt. Chem. [2] 94, 193 (1916).
v о n Niementowski, Ber., 29, 76 (1896); 39, 385 (1906).
C a r b о n i, Gazz. chim. ital., 85, 1201 (1955) [C. A., 50, 9404 (1956)].
С о s с 1 a, Dickerman, J. Am. Chem. Soc., 81, 3098 (1959).
Baum g'a r t e n, К г i e g e r. J. Am. Chem. Soc., 77, 2439 (1955).
В a и ni g a r t e n, С о о k, J. Org. Chem., 22, 138 (1957).
v о n Niementowski, Sucharda, Ber., 52, 484 (1919).
О c h i a i, Miyaki, Sato, Ber., 70, 2018 (1937).
C h i о z z a, Ann., 83, 117 (1852).
R e y-B e 1 1 e t, Erlenmeyer, Helv. Chim. Acta, 39, 2106 (1956).
Meyer, V i t t e n i t, Ann. chim. (Paris), [10] 17, 291 (1932).
К г о h n k e, E 1 1 e g a s t, Bertram, Ann., 600, 198 (1956).
В i r k о f e r, Kaiser, Ber., 90, 2933 (1957).
Ж у к о в а и др., Изв. АН СССР, ОХН, 1952, 743 [С. А., 47, 401 (1953)].
Гольдфарб, Кондакова, Изв. АН СССР, ОХН, 1951, 610 [С. А. 46, 8113 (1952)].
Fei s, Вег., 37, 2129 (1904).
Ос hiai,А г a i, J. Pharni.Soc. Japan, 59,458(1939) [C. A., 34, 108 (1940)].
Оc hiaiet al., Ber., 70, 2018 (1937).
Ochiai et al., J. Pharm. Soc. Japan, 65, 69 (1945) [C. A., 45, 8018 (1951)].
Ha иseг,К a n t о r, J. Am.Chem. Soc., 73,1437(1951).
Ga brie 1, Colman, Ber.,35, 1358 (1902).
Гетероциклические соединения, т. 4, Издатинлит, М.. 1957.
Reissert, Ber., 27, 979 (1894).
Koller, Вег., 60, 1918 (1927).
Р ai 1е г,Kuhn,Monatsh., 84, 85 (1953).
С о1 оn na, R u пt i, Gazz. chim. ital., 82, 513 (1952) [C. A., 48, 680(1954)].
С о1 оп na, R i s а1 i t i, Boll. sci. fac. chim. ind. Bologna, 9, 82 (1951) [C. A.,46,
7102 (1952)].'
Weiss, Hauser, J. Am. Chern. Soc., 71, 2023 (1949); 71, 2026 (1949).
Герм. пат. 700862 (Dec. 5, 1940) [C. A., 35, 7422 (1941)].■
S й s et al., Ann., 593, 91 (1955).
Швейц, пат. 263148 (Nov. 1, 1949) [C. A., 44, 6088 (1950)].
Mangini, Boll. sci. fac. chi. ind. Bologna, 1940, 165 ]C. A., 36, 5476 (1942)].
F и c i к et al., Chern, listy, 45, 23 (1951) [C. A., 45, 10245 (1951)].
К о 1 1 e r, Strang, Monatsh., 54, 952 (1929).
О c h i a i, M i у a к i, J. Pharm. Soc. Japan, 58, 764 (1938) [C. A., 33, 2525 (1938)].
Koller, Ber., 60, 1572 (1927).
Пат. США 2517929 (Aug. 8, 1950) [C. A., 45, 672 (1951)].
Англ.пат. 583109 (Dec. 9, 1946) [C. A., 42, 2403 (1948)].
К e r m a c k, S t о r e y, J. Chern. Soc., 1951, 1389.
Colonna, Gazz. chim. ital., 78, 502 (1948).
D о r n о w, von Loh, Arch. Pharm., 290, 136 (1957).
H у d о r n, Ph. D. Dissertation, University of Michigan, 1960.
Berg, P e t г о w, J. Chern. Soc., 1952, 3713.
M i у a к i, К a t а о к a, J. Pharm. Soc. Japan, 60, 367 (1940). [C A., 35, 1404 (1941)].
Koller, К a n d 1 e r, Monatsh., 58, 213 (1931).
НО. О c h i a i, J. Org. Chern., 18, 534 (1953).
Глава III
КАРБОЛИНЫ
В. К ер мак, Дж. Мак-Keir л
ВВЕДЕНИЕ
Карболиновая циклическая система состоит из бензольного, пиррольного* и пиридинового колец, соединенных таким образом, что пиррольное кольцо находится между двумя другими, присоединенными к нему через его атомы углерода в положениях 2,3 и 4,5. Карболин можно рассматривать как карбазол (том 3, гл. III), в котором одно из бензольных колец заменено пиридиновым. Совершенно очевидно, что атом азота в пиридиновом кольце может находиться в четырех положениях (они показаны в формулах I — IV), поэтому известны четыре ряда карболиновых соединений.
6 ■56 ■59-Пирид-[2,3-Ъ]-индол 1а9-Пирид-[2,3-Ъ]-индол 1аа-Карболин Iа-Карболин I9-Пирид-[3,4-Ь]-индол Па9-Пирид-[3,4-Ь]-индол Па5-Пирид-[4,3-Ь] -индол Ша5-Пирид-[4,3-Ь] -индол Ша5-Пирид-[3,2-Ь]- индол IVa5-Пирид-[3,2-Ь]- индол IVa
6 ■5
6 ■5
9-Пирид-[2,3-Ъ]-индол 1а
9-Пирид-[2,3-Ъ]-индол 1а
а-Карболин I
а-Карболин I
9-Пирид-[3,4-Ь]-индол Па
9-Пирид-[3,4-Ь]-индол Па
5-Пирид-[4,3-Ь] -индол Ша
5-Пирид-[4,3-Ь] -индол Ша
5-Пирид-[3,2-Ь]- индол IVa
5-Пирид-[3,2-Ь]- индол IVa
Для карболиновых циклических систем применялись различные наименования и нумерация атомов. В настоящей книге принята система Гулланда (1 — IV) [11 главным образом потому, что она позволяет избежать громоздкой терминологии. В справочнике «The Ring Index» [21 карболины называются пиридиндолами и атомы нумеруются, как показано в формулах 1а — IVa. Иногда систему Гулланда модифицируют, заменяя греческие буквы а, 0, у и 6, указывающие положение основного атома азота в пиридиновом кольце, на цифры 2, 3, 4 и 5. Так, например, а-карболин называется 2-карболином. В системе, предложенной Перкином и Робинзоном [31, общие атомы углерода нумеруются вместе с другими, как показано в формулах V —VIII, а четыре циклические системы обозначаются соответственно как 3- 4-, 5- и 6-карболииы.
9696
VVI
Можно предположить, что, кроме упомянутых выше карболиновых структур, существуют близкие им изомерные формы, у которых атом водорода, находящийся у атома азота в положении 1, перемещается к одному из других атомов молекулы. Некоторые из этих изомерных форм известны, но лишь в виде алкильных или других устойчивых производных. Сюда относятся а-, 0- и у- нзокарболины (IX — XI), алкильные производные которых получены из четвертичных солей соответствующих карболинов в виде анГидрониевых оснований (стр. 211 и 213). ■ .
Следует упомянуть о довольно необычном соединении L1X (стр. 208), которое можно рассматривать как тетрагидропроизводное гипотетической «псевдокарболиновой» структуры XII.
Кроме этих четырех карболинов, будут рассмотрены некоторые более сложные системы, которые можно считать производными карболинового ядра. Сюда относятся системы из четырех циклов, известные под названием бензокарболинов, а также ряд природных алкалоидов более сложной структуры.
Первая часть настоящей главы будет посвящена простым карболипам, включая гарминовые алкалоиды; во второй части будут рассмотрены бензокар-
болины (и родственные им соединения); в третьей части будут описаны некоторые природные соединения, молекула которых содержит карболиновое ядро как часть более сложной циклической системы.
' ПРОСТЫЕ КАРБОЛИНЫ
Введение
Карболиновую циклическую систему можно рассматривать как карбазол, в котором одна из групп — СН = бензольного кольца заменена на — N . Поэтому химии карболинов и карбазолов свойственны некоторые общие черты. Метод синтеза карбазолов по Гребе — Ульману (том 3, стр. 235) может быть применен и для карболинового ряда. Он является наиболее общим методом синтеза карболиновых производных. Все четыре простых карболина, а также разнообразные бензокарболины были синтезированы этим способом. Как и в карбазоле, атом азота пиррольного кольца не имеет основного характера. Как карбазол, так и карболины не дают ни одной из характерных цветных- реакций, свойственных пиррольным или индольным производным, не имеющим заместителей в а- или 0-положениях. И карбазольная, и карболиновая цикли ческие системы проявляют ярко выраженный ароматический характер и весьма устойчивы. Соединения, не имеющие заместителей в кольце, устойчивы при перегонке в токе водорода над цинковой пылью; карболиновое ядро обычно обнаруживают в продуктах глубокого расщепления сложных природных оснований, содержащих карболиновый скелет.
Карболины отличаются от карбазолов тем, что обладают явно основными свойствами благодаря наличию атома азота пиридинового кольца. Они ведут себя как одноатомные основания и дают с минеральными кислотами хорошо выделяемые соли. С такими реагентами, как иодистый метил или диметилсульфат, они образуют также четвертичные соли. Один из наиболее интересных вопросов в химии карболинов — связь этих четвертичных солей с получающимися из них ангидрониевыми основаниями — будет рассмотрен ниже (стр. 211).
Наибольшее число проведенных до настоящего времени исследований простых карболинов относится к производным 0-карболина. Поэтому удобнее рассмотреть сначала производные а-, у- и 6-карболинов вместе, а затем 0-карболины и, наконец, ангидрониевые основания.
' а-, у- и 6-Карболины
Применение метода синтеза карбазолов Гребе — Ульмана. Синтез а- и у-карболинов с помощью этого метода осуществляется легко. 2-(2'-Амино- анилино)пиридин (XIII), необходимый для получения а-карболина, можно легко приготовить из о-фенилендиамина и 2-хлор- [4] или 2-бромпиридина [5]. Обработка соединения XIII азотистой кислотой дает 1-(2-пиридил)бензотрйазол (XIV) [4], который при энергичном нагревании с плавленным хлоридом цинка теряет азот и переходит в а-карболин (I). Разложение бензотриазола (XIV) проходит более гладко и с лучшими выходами в горячей сиропообразной фосфорной кислоте [61.
а-Карболин кристаллизуется из бензола в виде бесцветных плоских игл. Разбавленные нейтральные растворы а-карболина обладают фиолетовой флуоресценцией, тогда как растворы его солей не флуоресцируют (ср. с 0-карболином, стр. 195). Восстановление натрием в бутаноле приводит к образованию 3-(3'-аминопропил)индола, который был выделен в виде фталимидного производного наряду с другими продуктами реакции.
' у-Карболин (III) может быть получен из о-фенилендиамина и 4-хлорпйрп- дина при помощи такого же ряда реакций 17, 8]. 14 в этом случае превращение
триазола в карболин лучше всего проходит в горячей сиропообразной фосфорной кислоте. у-Карболин образует бесцветные блестящие призматические иглы;триазола в карболин лучше всего проходит в горячей сиропообразной фосфорной кислоте. у-Карболин образует бесцветные блестящие призматические иглы;XIVXIVZnClj илиНзРОь нагреваниеZnClj илиНзРОь нагреваниеII
триазола в карболин лучше всего проходит в горячей сиропообразной фосфорной кислоте. у-Карболин образует бесцветные блестящие призматические иглы;
триазола в карболин лучше всего проходит в горячей сиропообразной фосфорной кислоте. у-Карболин образует бесцветные блестящие призматические иглы;
XIV
XIV
ZnClj или
НзРОь нагревание
ZnClj или
НзРОь нагревание
I
I
растворы его, нейтральные или кислые, водные или спиртовые, не флуоресцируют при дневном свете, но в ультрафиолетовом свете солянокислый спиртовой раствор у-карболина дает синевато-фиолетовую флуоресценцию [7]. у-Карбо- лип был получен Бремером [9] с высоким выходом нагреванием 1-фенилпиридо- |3,4-с(]-«ш4-триазола (XV) в парафине при 320—350". Кристаллографические данные для у-карболина приведены Гринвудом [10].
XVXV
XV
XV
Получение Р- и 6-карболинов методом Гребе — Ульмана более сложно вследствие трудности синтеза 3-(2'-аминоанилино)пиридина. Последний был получен Шпетом и Эйтером [11] нагреванием 3-бромпиридина с о-фениленди- амином в запаянной трубке в присутствии сульфата меди и небольшого количества воды при 155е. Обработка 3-(2'-аминоанилино)пиридина азотистой кислотой дает Г(3'-пиридил)бензотриазол (XVI), при нагревании которого с хлоридом цинка в высоком вакууме в течение 15 мин при 320° получена смесь трех компонентов. Один из них, как было показано, представлял собой 3-ани- линопиридин; два других по анализу имели составы, соответствующие брутто- формуле CUH8N2, причем один с т. пл. 198,5° был идентичен Р-карболину (II) (см. стр. 192), а другой оказался неизвестным до того времени 6-карболином (IV), т. пл. 214—215°. Смешанная проба с а-карболином (т. пл. 218°) давала
ZnC 1а320°ZnC 1а320°-NHC6H6-NHC6H6
ZnC 1а
320°
ZnC 1а
320°
-NHC6H6
-NHC6H6
депрессию температуры плавления нового соединения, что исключает возможность изомеризации при нагревании, необходимом для превращения триазола в карболин. Изомерные карболины, хотя это и маловероятно, по-видимому, образовались в результате простой миграции радикала, находящегося в а- или ^-положении пиридинового кольца.
Получение а-, у- и 6-карболинов разложением азидов. При термическом разложении 3-(2'-азидофенил)пиридина образуется смесь а- и у-карболинов (II и III) [ 12]. В противоположность этому из 2-(2'-азидофенил)пиридина 6-карболин не получается. Термическое разложение в этом случае, по-видимому, сопровождается отщеплением двух атомов водорода либо от молекулы растворителя, либо от другой молекулы с образованием 2-(2'-аминофенил)пиридина.
170-180°170-180°1%-ный раствор в декалине.1%-ный раствор в декалине.^\/Чн^\/Чн
170-180°
170-180°
1%-ный раствор в декалине.
1%-ный раствор в декалине.
^\/Ч
н
^\/Ч
н
IIIII
Получение карболинов реакций Пшорра. В условиях фенантренового синтеза по методу Пшорра из 2-метил-(2'-аминофенил)аминопиридина (XVII) был получен с выходом 7% 1-метил-а-карболин (XVIII). Основному продукту реакции (84%) была приписана структура XIX [13]. Однако, если взять такие исходные соединения, чтобы замыкание кольца происходило у бензольного, а не у пиридинового кольца, то выход соединения XVIII увеличивается до 78% (XX — XVIII).
Разные методы. Одно из производных 6-карболина было получено Гуллан- дом и сотрудниками [1] окислением 3,4-диоксихиндолина (стр. 243) азотной кислотой (29 или 47%-ной). При этом образовывался трудно поддающийся очистке студенистый продукт, из которого при нагревании с уксусной кислотой выделялась двуокись углерода и получалась, по всей вероятности, 7-нитро-6- карболинкарбоновая-3 кислота. Положение нитрогруппы не было точно установлено, и возможно, хотя и маловероятно, что карбоксильная группа находится в положении 4.
Иодиды 1,2,4-триалкил-у-карболиния были получены [14] из соединения ХХа, синтезированного из 2-литий- 1-метилиндола и диалкиламиноацетонов. При диметиламинометилировании соединения ХХа по методу Манниха получено соединение ХХб, которое при действии йодистого метила давало четвертичную соль (ХХв). При кипячении водного раствора соединения ХХв обра-
зуется иодид тетрагидро-у-карболиния (ХХг), который нагреванием при 220° превращается в соль у-карболиния (ХХд). Если для реакции применяют бен- зилэтиламиноацетон и продукт дебензилируют, то получающийся вторичный амин (ХХе) может при действии формальдегида циклизоваться в тетрагидро- у-карболин (ХХж) (аналогично образованию тетрагидро-Р-карбол.инов из триптамина и альдегидов).
N(CH3)2N(CH3)2ХХаХХбХХаХХбГ N(CH3)3Г N(CH3)3XXвХХгXXвХХг220°220°ХХдХХд
N(CH3)2
N(CH3)2
ХХаХХб
ХХаХХб
Г N(CH3)3
Г N(CH3)3
XXвХХг
XXвХХг
220°
220°
ХХд
ХХд
ХХеХХеХХжХХж1з1зXXII, R = HXXIV, R = aлкилXXII, R = HXXIV, R = aлкил
ХХе
ХХе
ХХж
ХХж
1з
1з
XXII, R = H
XXIV, R = aлкил
XXII, R = H
XXIV, R = aлкил
nhc2h5
Н ]
,сн2
Гидрированные производные. При нагревании фенилгидразона 1-метилпи- перидона-4 (XXI) с разбавленной серной кислотой происходит замыкание индольного кольца по Фишеру (том 3, стр: 7) с образованием 4-метил-2,3,4,5- тетрагидро-у-карболина (XXII) [15]. Несколько лучшие выходы получаются при насыщении спиртового раствора фенилгидразона хлористым водородом [161.
Zx/\
I N—СН3
X/ \N-nX'' /
R.
XXI, R = H
XXIII, И ^алкил
Этот общий метод был использован для получения 1-замещенных тетрагидро-у- карболинов из N-алкилзамещенных фенилгидразонов (XXIII и XXIV) [17].
Робинзону и Торнлею [7] не удалось получить аналогичный тетрагидрокарболин из фенилгидразона триацетонамина, но при нагревании метилфенил- гидразона триацетонамина с разбавленной серной кислотой циклизацию удалось осуществить и был выделен 1,3,3,5,5-пентаметил-2,3,4,5-тетрагидро-у-карбо- лин (XXV). Позднее Бёкельхайде и Айнсворт!16] синтезировали тетрагидрокарболин (XXVI) конденсацией фенилгидразона триацетонамина под действием хлористого водорода в спирте [18]. Из фенилгидразона 1 -метил-3,5-ди- этилпиперидона-4 получен гексагидрокарболин (XXVII) [18]. При восстановлении у-карболина натрием в бутаноле образуется 2,3,4,5-тетрагидро-у- карболин, являющийся сильным основанием [7]. .
XXV, R = CH3XXV, R = CH3XXVI, R=HXXVI, R=H
XXV, R = CH3
XXV, R = CH3
XXVI, R=H
XXVI, R=H
Манн, Приор и Виллкокс сообщили, что при нагревании 4-пиридилгидра- зона циклогексанона в течение 10 мин с хлоридом цинка при 240° образуется 6,7,8,9-тетрагидро-у-карболин [19]. '
Р- Карболины '
Введение. Из всех карболинов наиболее подробно изучены производные Р-карболина (I). Это, несомненно, объясняется тем, что большое число алкалоидов являются производными Р-карболина. Первые алкалоиды, для которых это было установлено, выделены из семян Peganum harmala, причем двумя главными основаниями были гармин и гармалин. Затем было выяснено, что некоторые алкалоиды, выделенные из других растений, также представляют собой простые производные карболина: телепатин, ягеин и банистерин из Bani- steria caapi идентичны гармину, а арабин из Araribra rubra (идентичный лотурину из Symplocos racemosa) — даже более простое производное Р-карболина. В некоторых других алкалоидах Р-карболиновая циклическая система является частью более сложного скелета молекулы. Среди них следует упомянуть эво- диамин и рутекарпин из Evodia rutaecarpa, иохимбин и связанные с ним основания, а также алкалоиды различных видов Rauwolfia (резерпин и родственные ему алкалоиды). Поскольку эти вещества содержат более трех Р-карболиновых колец, они будут рассмотрены в одном из следующих разделов. Так как природные соединения исчерпывающе описаны в трудах, посвященных химии алкалоидов [20], они здесь не будут рассматриваться. Однако в настоящей главе будут освещены те разделы химии алкалоидов, которые способствуют пониманию химии Р-карболинов.
Что касается номенклатуры, то, согласно принятой в этой главе системе, рассматриваемые соединения будут обозначаться как производные Р-карболина с нумерацией атомов, как указано в формуле I. Однако при пользовании литературой читатель должен иметь в виду, что некоторые авторы применяют систе-
му нумерации, показанную формулой II и предложенную Перкином и Робинзоном 121], согласно которой рассматриваемая кольцевая система называется 4-карболином. В ряде случаев очень удобно описывать соединения как производные встречающихся в природе алкалоидов гармина и гармалина. Это особенно относится к соединениям, родственным этим алкалоидам или легко из них получающимся. Г армии представляет собой 8-метокси-2-метил-Р-карболин (Ш), а гар- малин—его 4,5-дигидропроизводное (IV). Алкалоид гармалол, найденный вместе с сопровождающими его гармином и гармалином в семенах Р. harmala, представляет собой 8-окси-2-метил-4,5-дигидро-Р-карболин. Гармол—это 8-окси-2-метил Р-карболин, а гарман—соединение, образующееся из гармина после удалени- метоксигруппы, это—2-метил-Р-карболин. Гарман, по-видимому, не содержится
в семенах Р. harmala. Однако установлено, что арабин из Araribra rubra и лотурин из Symplocos racemosa идентичны этому основанию [221. Показано также, что пассифлорин, получаемый из страстоцвета, идентичен гарману [23]. Поскольку сам Р-карболин получен впервые путем удаления метильной группы из гармана, он был первоначально известен как норгарман, причем это название до сих пор иногда употребляется. •
Общие методы синтеза. Существующие методы синтеза р-карболинового ядра удобно систематизировать следующим образом.Т
При применении синтеза карбозолов по методу Гребе — Ульмана к бензотриазолу, образующемуся из 3-(2'-аминоанилино)пиридина, получается смесь Р" и 6-карболинов (см. стр. 188).
При обработке диалкилацеталей амида индолилкарбоновой-2 кислоты общей формулы V спиртовым раствором соляной кислоты может произойти циклизация с образованием производных 2-кето-2,3-дигидро-Р-карболина (VI) (см. стр. 201)..
При обработке ацильных производных триптамина такими циклизующими агентами, как хлорокись или пятиокись фосфора, образуется третье кольцо
согласно следующей схеме:
R
Этот синтез совершенно аналогичен синтезу изохинолинов из ацильных производных фенилэтиламина по реакции Бишлера — Напиральского (т. 4).
При взаимодействии триптамина с соответствующими альдегидами в кислом или нейтральном растворе образуются производные 2,3,4,5-тетра- гидро-Р-карболина, предположительно через шиффово основание, согласно следующей схеме: .
Аналогия этого методас синтезом изохинолина по методу Пикте — Шпенглера очевидна (т. 4). Этот удобный синтез особенно подробно исследован Ханом и сотрудниками, которые показали, что альдегид можно с успехом заменить какой-либо а-кетокислотой; получающийся при этом продукт представляет собой производное 2,3,4,5-тетрагидро-р-карболинкарбоновой-2 кислоты (стр. 204). -
В упомянутой выше реакции с альдегидом триптамин может быть заменен триптофаном; в результате получается 2,3,4,5-тетрагидро-р-карболинкар- боновая-4 кислота (стр. 209).
При применении реакции Курциуса к р-(3-индолил)пропионилазиду, получающийся сначала карбимид немедленно циклизуется с образованием 2-кето-2,3,4,5-тетрагидро-р-карболина (стр. 207).
Производные р-карболинкарбоновой-4 кислоты получают конденсацией 2-карбэтоксииндол-З-альдегида с гиппуровой кислотой и обработкой образующегося азлактона спиртовым раствором едкого кали. Одним из продуктов реак-' ции является калиевая соль 2-кето-2,3-дигидро-р-карболинкарбоновой-4 кислоты (стр. 209). ■ ’
Другой метод с промежуточным образованием 2,3-дизамещенного производного индола представлен синтезом гармалина, проведенным Ингом, Манске и Робинзоном, которые получили 2-ацетил-3-(Р-фталимидоэтил)-7-меток- сииндол путем циклизации соответствующего гидразона, синтезированного реакцией Джаппа — Клингемана. При удалении фталевой кислоты амин немедленно терял воду и превращался в гармалин (стр. 198).
Р-Карболин (норгарман). p-Карболин впервые был получен из гармина путем последовательного удаления метоксильной и метильной групп. Метод, которым из гармина получали деметоксигармин, будет описан в разделе, посвященном гарману; для удаления метильной группы ее сначала превращали в карбоксильную (стр. 208). Получающуюся гармановую кислоту декарбоксилировали нагреванием в глицерине [24]. Р-Карболин (I) был получен синтетически различными путями. Впервые он был получен из 1-метилиндолкарбоно- вой-2 кислоты, которую конденсировали с диэтилацеталем аминоацетальдегида. Циклизация образующегося при этом амида (VII) привела к 2-кето-1-метйл-2,3- дигидро-Р-карболину (VIII) (стр. 201). При перегонке этого соединения над цинковой пылью в токе водорода был получен не совсем чистый продукт, 13 Заказ 978
представлявший, вероятно, смесь Р-карболина (I) и 1-метил-Р-карболина (IX) [24]. Вещество, полученное после очистки, оказалось идентичным норгарману, приготовленному из гармина, как описано выше. Другие производные Р-
г
I II ПH2NCH2CH(OC2H5)2 |||||
M^Lcooh* LcoNHCH2(OC2H5)2
СН3сн3VIIСН3сн3VIIII
СН3сн3
VII
СН3сн3
VII
I
I
СН2ОСН2ОСгОзСгОз168168XIXI
СН2О
СН2О
СгОз
СгОз
168
168
XI
XI
карболина, такие, как 2_-кето-2,3,4,5-тетрагидро-Р-карболин [24] (стр. 207) или 2-кето-3-метил-2,3-дигидро-Р-карболин [25] (стр. 201), при перегонке над цинковой пылью также дают норгарман, обычно с примесью индола и других продуктов распада [26].
Ниже кратко описаны другие методы синтеза Р-карболина. Один из них уже упоминался (стр. 192) — это применение синтеза Гребе—Ульмана к 1- -(З-пиридил)бензотриазолу, из которого получают смесь р- и 6-карболинов.
</\/Xсоон
I II II I
Х/\/ NH2 Н
А
Pd
Р-Карболин был также синтезирован исходя из 2-карбэтоксииндол-З-аль- дегида. Путем ряда последовательных реакций, которые будут приведены ниже (стр. 209), его превращали в 2-хлор-Р-карболинкарбоновую-4 кислоту. После дегалогенирования и декарбоксилирования получался Р-карболин.
Конденсацией триптофана с формальдегидом может быть получена 2,3,4,5- тетрагидро-Р-карболинкарбоновая-4 кислота (X). При окислении хромовой кислотой она теряет 4 атома водорода и одновременно отщепляется карбоксильная группа [24]. Описаны усовершенствования первоначальной методики [27] и предложен механизм реакции для объяснения интересного превращения соединения X в соединение I [27].
Шпет и Ледерер [28] получили подобным образом р-карболин из триптамина и формальдегида, причем промежуточное соединение — 2,3,4,5-тетра- гидро-р-карболин (XI) — дегидрировали нагреванием с губчатым палладием.
Р-Карболин кристаллизуется в виде бесцветных игл. Его растворы в разбавленных кислотах, как и аналогичные растворы многих его производных, обладают интенсивной синей флуоресценцией. Р-Карболин образуется в результате распада многих природных алкалоидов и благодаря своей флуоресценции может быть легко обнаружен. Наличие его в продуктах распада обычно указывает на присутствие Р-карболиновой системы в исходном алкалоиде.
При ацилировании Р-карболин образует ацильные производные по индольному, а не по пиридиновому атому азота [291. '
Алкил- и алкоксипроизводные. Гарман и гарман. Как уже указывалось (стр. 192), 2-метил-Р-карболин (гарман) (XII), хотя и не был найден вместе с гармином и гармалийом в Р. harmala, но оказался идентичен встречающимся в природе алкалоидам — арабину и лотурину; он был также обнаружен в продуктах распада более сложных алкалоидов. Показано [30], что мелинонин F, полученный из Strychnos melinoniana, является четвертичной солью гармана. Гарман был получен из гармина (XIII) путем удаления метоксильной группы.
Деметилирование в гармол (XIV) может быть гладко проведено по методу Культарда, Левина и Пимана [31] кипячением гармина с серной кислотой, взятой в количестве 35—60 вес.%; требующееся для реакции время может изменяться от 100 до 2 час в зависимости от концентрации кислоты. Если количество кислоты превышает 60 вес.%, то получают продукт, загрязненный гармолсульфоновой кислотой. Коновалова, Проскурнина и Орехов [32] рекомендуют применять сиропообразную фосфорную кислоту (уд. вес 1,7), при нагревании с которой при 150° гладко удаляется метильная группа и образуется гармол с выходом 78%. При применении этого метода устраняются осложнения, встречающиеся при реакции с серной кислотой. Когда гармол обрабатывают смесью хлорида цинка с аммиаком [33], то гидроксильная группа замещается аминогруппой и образуется аминогарман (XV). При удалении из этого
соединения аминогруппы обычными методами получают гарман, 2-метилф- карболин.
Гарман, подобно многим другим производным p-карболина, отличается интенсивной флуоресценцией. Очень разбавленные растворы в кислых и нейтральных растворителях обнаруживают яркую фиолетовую флуоресценцию. Впервые эту флуоресценцию наблюдали Гопкинс и Коле [341, хотя в то время они не знали истинной природы соединения, которое ее вызывало.
Гарман легко, получается из гармалана (2-метил-4,5-дигидроф-карболина) (стр. 198) в результате дегидрирования, например при нагревании с губчатым палладием при 200° [351; таким образом, синтезы гармалана, описанные ниже, являются также синтезами гармана. Подобным образомдегидрирование 2-метил- 2,3,4,5-тетрагидро-р-карболина (тетрагидрогармана) нагреванием в водном растворе с малеиновой кислотой и палладиевой чернью [36] дает гарман. При окислении 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-р-карболинкарбоновой-4 кислоты хромовой кислотой [241 одновременно происходит дегидрирование и декарбоксилирование и образуется то же соединение. Как будет показано ниже, тетрагидрогарман и тетрагидрогарманкарбоновая-4 кислота очень легко получаются конденсацией ацетальдегида с триптамином или с триптофаном соответственно.
Впервые лабораторный синтез гармана осуществили Гопкинс и Коле в 1903 г. [341 при изучении строения недавно открытой тогда аминокислоты — триптофана, хотя они и не установили природу синтезированного соединения. При окислении этого соединения хлоридом железа (III) они получили два продукта: один нейтральный — с т. пл. 195°, а другой — основание C12H10N2 с т. пл. 238°, растворы которого в разбавленной кислоте обладали, как указывают авторы, очень интенсивной синей флуоресценцией. Первое из этих двух соединений, как было показано несколько лет спустя, представляло собой индол- 3-альдегид; природа второго оставалась невыясненной до 1919 г., когда Перкин и Робинзон [371 выдвинули веские доводы в пользу p-карболиновой структуры гармина и гармалина. Кроме того, этим авторам удалось показать идентичность соединения Гопкинса и Коле с гарманом, полученным из гармина в результате удаления метоксильной группы. Простейшее объяснение состоит в том, что триптофан взаимодействует с альдегидом, образуя тетраГидрогарманкарбо- новую-4 кислоту (XVI), которая окисляется с одновременным декарбоксилированием и дает гарман (XII). В своей статье Гопкинс и Коле указывали, что реакционную смесь после окисления экстрагировали эфиром для выделения нейтрального продукта и экстракт затем оставляли стоять в течение нескольких дней до окончательной обработки — выделения основания. Возможно, что эфир, применяемый для экстрагирования, содержал спирт, окислявшийся при стоянии
I INI I NH2
н нсо
СН3СН3XVIXVI
СН3
СН3
XVI
XVI
до альдегида, который и реагировал с триптофаном. Такой синтез гармана, как это сразу было оценено, доказывал, что метильная группа находится в положении 2, а не 4 (факт в то время еще не установленный экспериментально).
Алкилирование гармина, гармана и их производных алкилгалогенидами или алкилсульфатами первоначально протекает по пиридиновому атому азота (N3). Поскольку химия этих веществ тесно связана с проблемой получающихся из карболинов ангидрониевых оснований, они будут подробно рассмотрены ниже (стр. 214).
Алкилпроизводные p-карболина, в которых алкильная группа находится у индольного атома азота, были получены из ацилпроизводных 1-алкилтрипт- аминов [28, 381.
При взаимодействии ^-метилтриптамина (XVII) с формальдегидом в 0,5 н. серной кислоте образуется смесь соединений XVIII, XIX и XX, причем происхождение этих веществ очевидно [391.•
n-CH2CH2NHCH3 нсно >^ЧХ\ + 4AJ
нн
XVIIXVIII
Если алкилировать гармин путем последовательной обработки амидом калия и алкилгалогенидом в толуоле, то алкильная группа вступает к индольному атому азота [27, 38, 40, 41].
Алкил
Замещенные в бензольном кольце метокси-p-карболины теоретически могут быть получены из соответствующих производных пиридилбензотриазола, но этот метод трудно осуществим на практике из-за сложности синтеза промежуточных продуктов. Поэтому те p-карболины с метоксигруппой в бензольном кольце, которые были синтезированы, получались окислением соответствующих ди гидро- и тетрагидропроизводных (стр. 198). Так, гармин легко был получен'из гармалина или из тетрагидрогармалина, и приведенные ниже (стр. 199) синтезы этих соединений являются, следовательно, и синтезами гармина. Среди метокси-р-карболиновых соединений, синтезированных Шпетом и Ледерером [28], имеются 7-метокси- и 9-метокси-2-метил-Р-карболины. Другие примеры замещенных в бензольном кольце Р-карболинов будут приведены при описании многоядерных p-карболинов. .
Ряд О-длкиловых эфиров гармола был синтезирован Культхардом, Левином и Пиманом [31 ]. Общим методом получения служила обработка спиртового раствора гармола 1 молем едкого натра и 1 молем алкил- или аралкилгалоге- нида с последующим нагреванием смеси с обратным холодильником. Главным продуктом реакции был О-алкиловый или О-аралкиловый эфир, который, однако, был загрязнен N-алкил- и О,М-диалкилпроизврдными. Синтезированы были все О-алкиловые эфиры от этилового до додецилового. Представляет интерес поведение хлоргидратов этих соединений при действии на них воды.
Горячие концентрированные водные растворы бутилового эфира и следующих за ним ближайших гомологов при охлаждении становятся желеобразными. Начиная с н-октилового эфира и выше соли мало растворимы даже в горячей воде, но при контакте с водой делаются желеобразными. Соль амилового эфира и его высших гомологов постепенно гидролизуется в растворе, причем выделяются кристаллы основания. Лактаты, которые растворимы значительно лучше, чем хлоргидраты, желатинируются труднее.
Гидрированные производные 0-карболина. Гармалин и тетрагидрогармин. Первые синтезированные простые соединения ряда 0-карболина были производными гармина, которые были выделены из природных веществ или легко получались из природных алкалоидов. Гармалин — это дигидрогармин; установление его точного строения представляет определенный интерес. Гармалин может быть окислен в гармин, но осуществить обратную реакцию непосредственно не удается. Так, например, гармаллн превращается в гармин при окислении хромовой кислотой [42] или азотной кислотой в спиртовом растворе [43]; последний способ рекомендуется для получения Чистого гармина из неочищенной смеси алкалоидов, выделенных из семян Р. harmala, основным компонентом которой является гармалин [421. Гармалин может быть также дегидрирован нагреванием при 200° в присутствии губчатого палладия [35]. Для превращения гармина в гармалин его необходимо сначала восстановить в тетрагидрогармин и затем перевести это основание с помощью контролируемого окисления в гармалин [441. Гармалан, дигидрогарман, так же дегидрированием над губчатым палладием при нагревании превращается в гарман [35]. Интересный вопрос о точном положении двух дополнительных атомов водорода в дигидропроизводных, таких, как гармалин, будет рассмотрен после обсуждения химического строения некоторых метилпроизводных.
Гармалин реагирует с диметилсульфатом или иодистым метилом с образованием четвертичных солей, легко растворимых в воде и не осаждающихся аммиаком. Однако концентрированная щелочь осаждает основание, анализ которого показывает, что его состав соответствует метилгармалину, получаемому из гидроокиси четвертичного основания при потере элементов воды.
Метилгармалин [45], так же как и сульфометилат гармалина [24], легко окисляется перманганатом калия с образованием нейтрального соединения C13H14O2N2, т. пл. 227—228°, структура которого установлена синтезом и не вызывает сомнений. Ниже (стр. 201) мы рассмотрим синтез 8-метокси-З-метил- 2-кето-2,3-дигидро-0-карболина (XXI), получаемого из 6-метоксииндол-2-карб- оксидиметилацеталилметиламида путем обработки спиртовым раствором хлористого водорода. Восстановление этого соединения натрием в бутиловом
спирте дает З-метил-2,3,4,5-тетрагидроноргармин (XXII) с т. пл. 182°. Это основание может быть вн<?вь превращено в нейтральное соединение ст. пл. 227— 228°, образующееся из него при окислении перманганатом калия. Обратная
реакция протекает при восстановлении нейтрального соединения металлическим натрием в бутиловом спирте [26].
Эти наблюдения показывают, что соединение с т. пл. 227—228° должно иметь строение XXIII и что единственной приемлемой структурой для метил- гармалина является структура XXIV. Превращение метилгармалина в соединение с т. пл. 227—228° заключается просто в замещении метиленовой группы атомом кислорода. Следует заметить, что идентичность синтетического метилтетрагидроноргармина (XXII), полученного из гармалина через соединение XXIII, служит первым эксперимейтальным доказательством положения метоксильной группы в гармине и гармалине.
При установлении точной структуры гармалина необходимо сделать выбор между двумя возможными структурами — XXV и XXVI. То обстоятельство, что гармалин .образует с диметилсульфатом соли, не осаждающиеся из водных растворов аммиаком и, следовательно, сходные с четвертичными солями, заставило предположить, что атом азота в пиридиновом кольце гармалина третичный, и, таким образом, этот факт свидетельствует в пользу структуры XXV. На основании этого метилгармалину следует приписать строение XXIV, которое хорошо объясняет легкость его окисления в соединение ст. пл. 228° (XXI). С другой стороны, если гармалин имеет строение XXVI, то метилгармалину следует приписать строение XXVII и его окисление в соединение XXI становится малопонятным. Дальнейшим подтверждением структуры XXIV служит тот факт, что гармалин и его соли легко реагируют с такими соединениями, как синильная кислота, и что гармалин, экстрагированный из растения, получается в оптически неактивной форме и поэтому, вероятно, не содержит асимметрического атома углерода.1
XXVXXVIXXVXXVI
XXVXXVI
XXVXXVI
XXVII
Позднее гармалин был синтезирован Манске, Перкином и Робинзоном [461 с помощью ряда реакций, показанных на приведенной ниже схеме.
Последняя стадия состоит в удалении остатка фталевой кислоты из 2-ацетил-3-(Р-фталимидоэтил)-6-метоксииндола (XXVIII). Получающийся при этом 2-ацетил-3-(Р-аминоэтил)индол (XXIX) немедленно циклизуется с потерей молекулы воды и образует гармалин. Эти результаты лучше и естественней согласуются с формулой XXV в качестве возможной структуры основания. .
.СО —С2Н5ООССН(СН2)3 — Iхсо —.сосн3.СО —С2Н5ООССН(СН2)3 — Iхсо —.сосн3NaOOCCH(CH2)3—NHCO —,СОСН3NaOOC —’NaOOCCH(CH2)3—NHCO —,СОСН3NaOOC —’
.СО —
С2Н5ООССН(СН2)3 — Iхсо —.
сосн3
.СО —
С2Н5ООССН(СН2)3 — Iхсо —.
сосн3
NaOOCCH(CH2)3—NHCO —,
СОСН3NaOOC —’
NaOOCCH(CH2)3—NHCO —,
СОСН3NaOOC —’
CH2CH2CH2n/
Н 1сосн3
Манске, Перкин и Робинзон [46] аналогичным образом синтезировали гармалан (2-метил-4,5-дигидро-Р-карболин); непосредственное образование гармалана из 2-ацетил-3-(Р-фталимидоэтил)индола при удалении заместителя у аминогруппы является в данном случае подтверждением предложенной для этого основания структуры XXX.
Приведенная выше структура гармалина (формула XXV) не лишена недостатков. Так, например, гармалин образует ацетильное производное, не обладающее основными свойствами, что, по-видимому, говорит в пользу формулы XXVI. Однако Нишикава, Перкин и Робинзон [45] показали, что ацетилгармалин C15H18O2N2 может быть окислен в соединение C14H14O3N2 с т. пл. 207—208°. Очевидно, что при этом теряется СН2-группа и присоединяется атом кислорода. Эта реакция, по всей вероятности, аналогична той, которая проходит при окислении метилгармалина в соединение XXIII (стр. 198). Это заставляет предположить, что ацетилгармалин имеет структуру XXXI и тогда продукт окисления будет иметь строение XXXII, что хорошо согласуется со всеми известными фактами. Следует отметить, что и метилгармалин и ацетилгармалин являются производными соединения XXXIII, которое можно рассматривать как изогармалин, и возможно, что в определенных условиях гармалин представляет собой равновесную смесь изомерных структур XXXIV и XXXIII со значительным преобладанием первой. Оба изомера, вероятно, находятся в равновесии с катионом гармалиния (XXXV), и та или иная структура образуется в зависимости от того, каким образом удаляется протон, что приводит к молекуле основания, не имеющей заряда (ср. [44]).
Таутомерная природа гармалана подтверждается получением гармалина [47] и 6-метокситриптамина и гармалана из триптамина или триптофана путем взаимодействия с гликолевым альдегидом с образованием соответствующего 2-оксиметил-2,3,4,5-тетрагидро-Р-карболина, и последующей дегидратацией под действием горячей серной или фосфорной кислоты. Синтезированная таким путем из триптофана гармаланкарбоновая-4 кислота идентична кислоте, полученной циклизацией этилового эфира 2-ацетамино-2-карбэтокси-3-(3-индолил)- пропионовой кислоты под действием хлорокиси фосфора, с последующим гидролизом и отщеплением двуокиси углерода [47, 48]. Гармалин получается также окислительным декарбоксилированием 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-р-карбо-
линкарбоновой-2 кислоты при кипячении ее водного раствора со свежеприготовленной окисью серебра.
Другой синтез гармалина, который целиком согласуется с формулой XXXIV, предложен Шпетом и Ледерер'ом [35]. Они обрабатывали ацетильное производное 6-метокситриптамина (XXXVI) пятиокисью фосфора в кипящем ксилоле. Происходящая циклизация полностью аналогична синтезу дигидроизохинолинов по методу Бишлера — Напиральского. С помощью этой же реакции из ацетилтриптамина получен гармалан.
Широкое применение синтезов типа Бишлера — Напиральского для получения соединений Р-карболинового ряда продемонстрировано многими исследователями. Так, например, Асахина и Осада [49] синтезировали 2-фенил- и 2-бензил-4,5-дигидро-Р-карболины из соответствующих бензоил- и фенацетилпроизводных триптамина, а Хан с сотрудниками применил эту реакцию к амидам высших жирных кислот к триптамину, а также к бис- триптаминовым производным некоторых алифатических двухосновных кислот [501. (См. также Шпет и Ледерер [28], Хан и Людевиг [51], Клемо и Сван [52], Снайдер и Катц [53] и Джулиан и др. [54].)
Производные 2-кето-2,3-дигидро-^>-карболина. Значительное число производных 2-кето-2,3-дигидро-Р-карболина было синтезировано по методу Кермака, Перкина и Робинзона [24]. При обработке амидов общей формулы XXXVII спиртовым раствором хлористого водорода или эфирным раствором серной кислоты происходит циклизация с выделением двух молекул спирта. При этом могут получаться два типа соединений в зависимости от того, будет ли ацеталь- ная группа реагировать с атомом азота в положении 1 или с атомом углерода в положении 3 индольного кольца. В первом случае продуктом реакции будет индолодиазин (XXXVIII), во втором — Р-карболиновое производное (XXXIX). Показано, что если в индольном кольце свободны оба положения — 1 и 3, то преимущественное образование того или другого продукта реакции будет зависеть главным "образом от того, содержит ацеталь первичную или вторичную аминогруппу. В первом случае главным продуктом будет индолодиазин; если же аминогруппа вторичная, как, например, у метиламинодиэтилацеталя
(XXXVII, Rt = H, R2 = CH3, R3 = H или алкил, R4=C2H5), то основным продуктом реакции оказывается карболиновое производное, а в некоторых случаях реакция идет исключительно в сторону их образования.
XXXXXVIIXXXVIIHC(OR4)2'CHR,1 J,N—R
X
X
XXXVII
XXXVII
•XXXIX
Если атомы водорода в положении 1 или 3 индольного кольца замещены, например'метильной группой, то циклизация идет в единственно возможном направлении, т. е. по незамещенному месту. Если же оба положения (1 и 3) индольного кольца защищены, то не образуется вещества, похожего на карболин или индолодиазин. Влияние природы заместителей видно из табл. 1.
Таблица 1
Индолодназин
Амнд (XXXVII)
Карболнн (XXXIX)
Индолодназин (XXXVIII)
Литература (примечания)
Ri
Rs
Rs
R1
X
R1
Rs
Rs
х
Rs
Rs
X
Н
н
н
С2Н5
—
11
Не выделено
Н
н
—
24
Н
н
н
с2н5
—
Н
н
Н
-
н
Н
—
55» '
-
20%
80% .
сн3
н
н
С2Н5
—
сн3
Н
н
—
24
сн3
н
н
с2н5
—
сн3
Н
н
—
55
(выход 65%)
н
н
н
с2н5
6-СН3О
I
Чет
н
Н
7-СН3О
24
н
сн3
н
сн3
—
н
сн3
Н
—
Нет
26
н
сн3
н
С2Н5
—
н
сн3
Н
—
Нет
55
н
н
сн3
С2Н6
—
н
н
сн3
—
н
СН3
—
55
н
сн3
сн3
С2Нд
—
н
сн3
СН3
—
Нет
55 6
сн3
сн3
н
с2н5
—
сн3
сн3
н
—
56
сн3
СН3
сн3
с2н5
—
сн3
сн3
сн3
—
55
(выход 62%)
н
сн3
н
сн3
4-СН3О
н
сн3
н
6-СН3О
Не выделено
57
н
н
н
сн3
5-СН3О
5-СН3О
8-СН3О
н
н
н
С2Н5
Чет
Н
Н
57
н
сн3
н
С2Н5
5-СН3О
н
сн3
Н
7-СН3О
сн3
н
8-СН3О
57
н
сн3
н
сн3
6-СН3О
н
СНз
Н
8-СН3О
сн3
н
7-СН3О
26
н
сн3
н
сн3
7-СН3О
н
сн3
Н
9-СН3О
сн3
н
6-СН3О
57
80%
20%
а Выделены противоточным методом.
6 На основании ультрафиолетового спектра в сыром продукте индолодиазин не обнаружен.
Так, в случае вторичного аминоацеталя, когда положения 1 и 3 в индольном ядре свободны, на соотношение количеств образующихся индолодиазина и карболина могут влиять заместители, находящиеся в бензольном ядре. Наличие метоксигруппы в положении 5 или 6 индольного кольца, по-видимо- му, благоприятствует образованию индолодиазина. Если в реакции участвует первичный аминоацеталь, то метоксильная группа не оказывает такого действия, так как в этом случае даже при отсутствии какого-либо заместителя в бензольном кольце карболин образуется в настолько незначительных коли
чествах, что его даже невозможно выделить.
О 2-кето-2,3-дигидро-0-карболинкарбоновой-4 кислоте см. стр. 209.
Тетрагидро-^-карболины. Ранее наиболее известными представителями этого типа соединений были тетрагидрогармин и N-метилтетрагидрогармин. По мере развития химии пентациклических p-карболинов (стр. 248) было синтезировано большое число других тетрагидро-Р-карболинов. Тетрагидрогармин получается восстановлением гармина или гармалина, N-метилтетрагидрогармин— из метилгармина или метилгармалина [44]. То, что метилирование вторичного основания — тетрагидрогармина дает такой же метилтетрагидрогармин, как и полученный из метилгармина или метилгармалина, показывает, что в этих двух соединениях метильная группа действительно находится у ато
ма азота пиридинового кольца.
Наблюдалась интересная реакция при нагревании соли четвертичного основания (XL) — сульфометилата К3-метилтетрагидрогармина в метанольном растворе едкого кали. При этом получалось соединение, имеющее эмпирическую формулу CieH24O2N2, что соответствует замещению группы CH3SO’ метоксильной; продукт реакции представляет, вероятно, 2-(а-метокси)этил-3-(Р-диметил- аминоэтил)-8-метоксииндол (XLI). Если вместо метилового взять этиловый
спирт, то получается гомологичное основание, содержащее вместо метоксигруппы этоксильную. Это доказывает, что источником метоксильной группы является растворитель. Хотя основание наиболее вероятно, имеет строение XLI, не исключена возможность и структуры XLII; при этом следует предположить,
что расщепление кольца происходит несколько иначе.
СН2
CH3SOjCH3SOjXLXLСН3О —СН3О —нн. N (СН3)2 СНОСН3. N (СН3)2 СНОСН3сн3сн3XLIXLI
CH3SOj
CH3SOj
XL
XL
СН3О —
СН3О —
н
н
. N (СН3)2 СНОСН3
. N (СН3)2 СНОСН3
сн3
сн3
XLI
XLI
сн2
/\
| |||| СН2ОСНз
„ CH-N(CH3)2
сн3 .
XLII '*
Производные тетрагидро-Р-карболина легко могут быть получены взаимодействием триптамина или триптофана с альдегидами в соответствующих условиях; в реакциях с триптамином альдегиды могут быть заменены а-кетокисло- тами. Этот тип реакции был широко изучен рядом исследователей, в том числе Татсуи [58], Акабори и Сайто [36], Ханом с сотрудниками [51, 59—62], Джекобсом и Крейгом [63], Уадсвортом и Пангборном [64], Харвеем и Робсоном
и Харвеем, Миллером и Робсоном [66]. Такого рода конденсации проводились первоначально в присутствии кислоты, но Хан с сотрудниками [51, 59] показал, что эти реакции протекают более гладко при 37° или даже при комнатной температуре при pH в пределах 3—7,4. Татсуи [58] нашел, что триптамин легко конденсируется с паральдегидом, причем образуется 2-ме- тил-2,3,4,5-тетрагидро-0-карболин (тетрагидрогарман), из которого он полу-
СН2СН2RRСН2СН2RR
СН2
СН2
R
R
СН2
СН2
R
R
сн2
\/\N / NH2
Н СО-СООН
R
чил ряд производных, в том числе 2,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-0-карболин (Ма-метилтетрагидрогарман).
Акобори и Сайто [36] аналогичным путем синтезировали тетрагидрогарман из ацетальдегида и триптамина в кислом растворе. Хан и Людевиг [51 ] получили тетрагидрогарман из триптамина и ацетальдегида в буферных растворах при pH 5,2 и 6,2; они синтезировали также 2-бензил-2,3,4,5-тетрагиДро- Р-карболин из фенилацетальдегида и триптамина, причем лучший выход был получен при pH 6 и температуре 25°. ■
В этой реакции ацетальдегид может быть заменен а-кетокислотами. Действительно, Хан и сотрудники [59] показали, что такая видоизмененная реакция проходит значительно легче, причем продуктами реакции оказываются производные тетрагидро-Р-карболинкарбоновой-2 кислоты. Выделение двуокиси углерода происходит очень легко. Благодаря применению этого метода многие производные тетрагидрокарболина стали легко доступными. Так были получены, например, 2-метил-, 2-фенил-, 2-бензил- и 2-(3',4'-метилендиокси- бензил)-2,3,4,5-тетрагидро-р-карболины [59]. .
Если триптамин обрабатывать производными фенил ацетальдегида, содержащими гидроксильную или метоксигруппу, то p-карболин может и не получиться. Однако при использовании соответствующих производных фенилпировиноградной кислоты реакция проходит гладко. Так, З-метокси-4-оксифе- нилпировиноградная кислота, 3,4-диметокси- и 3,4,5-триметоксифенилпи- ровиноградные кислоты дают соответственно 2-(3-метокси-4-оксибензил)-, 2-(3,4-диметоксибензил)- и 2-(3,4,5-триметоксибензил)-2,3,4,5-тетрагидро-Р-кар- болинкарбоновые-2 кислоты [59 К Реакция метилтриптамина с формальдегидом описана на стр. 197. . •
Обычно эти тетрагидро-Р-карболинкарбоновые-2 кислоты претерпевают декарбоксилирование при попытке этерифицировать их по методу Фишера — Шпейера. Обработка кислот хлористым водородом в горячем этаноле действи-
тельно представляет удобный способ получения тетрагидро-0-карболина из соответствующей карбоновой-2 кислоты.
При ‘ действии на 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-0-карболинкарбоновую-2 кислоту (XLIII) хлористого водорода в метаноле получают некоторое количество сложного метилового эфира (XLIV) наряду с декарбоксилированным основанием [59]. Хан и Ханзель [60] воспользовались этим наблюдением для того, чтобы решить вопрос, действительно ли продукт, полученный из тр'ипт- амина и а-кетокислоты, представляет производное тетрагидро-0-карболнна (ХЕШ), а не просто шиффово основание (XLV). Не подлежит сомнению, что декарбоксилированные соединения, получаемые в результате обработки хлористым водородом в метаноле, являются производными тетрагидро-р- карболина, но циклизация может происходить под действием кислоты. Если метиловый сложный эфир (XLIV) гидролизовать кипячением непродолжительное время со спиртовым раствором едкого кали, то получается небольшое количество исходной кислоты. Это указывает на то, что тетрагидро-Р-карболиновая кольцевая система, безусловно присутствующая в сложном эфире после обработки кислотой, должна была содержаться и в исходной кислоте, откуда следует, что циклизация должна проходить в мягких условиях, применявшихся Ханом и сотрудниками для проведения этих конденсаций.
/\i/\iнсн3 соонХЕШнсн3 соонХЕШXLIVXLIV
/\
i
/\
i
нсн3 соон
ХЕШ
нсн3 соон
ХЕШ
XLIV
XLIV
Интересно отметить, что эти конденсации протекают гладко и дают хорошие выходы при «физиологических» условиях pH и температуры, но при pH в интервале от 3 до 7 они не проходят удовлетворительно даже при' более высоких температурах. Когда, однако, pH уменьшается до величин, близких к 1, реакции проходят гладко как при 25°, так и при значительно более высоких температурах. Действительно, при таком pH более высокая температура представляет определенное преимущество, реакция протекает гораздо скорее и до некоторого предела с повышением температуры- выходы увеличиваются. Так, при конденсации триптамина с л-оксифёнилпировиноградной кислотой выходы 2-(л-оксибензил)-2,3,4,5-тетрагидро-Р-карболинкарбоновой-2 кислоты при pH 1, следующие: при 25° за 24 дня — 58%; при 35° за 22 дня — 68%; при 45° за 74 час — 65%; при 55° за 48 час — 54%; при 70° за 24 час — 36%. При 100° за 48 час кислота получилась лишь с выходом 10%; кроме того, был выделен с выходом 35% хлоргидрат декарбоксилированного основания. Очевидно, водная кислота при относительно высоких температурах способст-
вует декарбоксилированию. Хорошие выходы при низком pH и высокой температуре получаются и с другими кислотами, кроме упомянутой лг-оксифенилпи- ровиноградной, например с 3,4-диметоксифенилпировиноградной кислотой.
Эта реакция при физиологических условиях протекает удовлетворительно, когда кетокислота содержит вторую карбоксильную группу. Из триптамина и а-кетоглутаровой кислоты при 25° и pH 3,8—5,8 была получена с выходом приблизительно 50% 2-(2-карбоксиэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-0-карболинкарбо- новая-2 кислота (XLVI). Если это соединение обработать хлористым водородом в метаноле, то оно теряет карбоксильную группу у атома углерода в положении 2, и одновременно теряется молекула воды в результате образования другой карбоксильной группой внутреннего амида. Получающееся соединение выделяется в виде хлоргидрата, и поскольку эта соль не очень сильного основания, то считается, что аминогруппа в пиперидиновом кольце осталась свободной и, следовательно, в образовании амида должен участвовать азот индольного ядра. Поэтому основание имеет строение XLVII; новое кольцо, как это будет видно из дальнейшего, является шестичленным.
СН2СООНXLVIСН2СООНXLVI
СН2
СООН
XLVI
СН2
СООН
XLVI
При замене монокетокислот какой-либо а.а'-дикетодикарбоновой кислотой происходят дальнейшие изменения. Так, при pH 1 и 45° триптамин и а,а'- дикетопимелиновая кислота дают либо бис-тетрагидрокарболиновое основание (XLVIII), либо тетрациклическую кислоту (XLIX), которая образуется, очевидно, в результате самопроизвольной циклизации промежуточного соединения L. В обоих случаях декарбоксилирование проходит у атома углерода карбо- линового ядра в положении 2.
XLVIIIXLVIIIО = С —СООНСН2О = С —СООНСН2
XLVIII
XLVIII
О = С —СООН
СН2
О = С —СООН
СН2
8-Метокси-2-кето-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-0-карболин уже упоминался в связи с получением его путем окисления метилгармалина (стр. 197); окислением ацетилгармалина (стр. 200) получен соответствующий 8-метокси-З-аце-
тил-2-кето-2,3,4,5-тетрагидро-Р-карболин. При гидролизе последнего спиртовым раствором едкого кали образуются два вещества: одно нейтральное — 8-метокси-2-кето-2,3,4,5-тетрагидро-0-карболин (LII, R = ОСН3) [45, 671; второе имеет свойства аминокислоты и, вероятно, представляет собой 6-метокси-3-(0- ,аминоэтил)индолкарбоновую-2 кислоту [45] (ЫН, R = ОСН3).
Родоначальное соединение — 2-кето-2,3,4,5-тетрагидро-0-карболин (LII, R = Н) — получается при растворении азида а-(3-индолил)пропионовой кислоты (LI) в кипящем бензоле и насыщении раствора хлористым водородом 'после прекращения выделения азота [25]. При этом тотчас же происходит -циклизация изоцианата, образующегося, по-видимому, в качестве промежуточного продукта реакции превращения соединения Ы в соединение ЫП. Соединение LII (R = Н) было синтезировано иным путем Кейматсу, Сугасава
LIILIILIIILIII
LII
LII
LIII
LIII
и Касуйа [68], которые показали, что при нагревании со спиртовым раствором едкого кали оно дает 3-(Р-аминоэтил)индолкарбоновую-2 кислоту (LIII,R = Н). 2-Кето-2,3,4,5-тетрагидро-Р-карболин является ценным исходным продуктом для синтеза природных алкалоидов — эводиамина и рутекарпина (см. стр. 249, 250). ' .
Производные 2,4,5-трикето-2,3,4,5-тетрагидро-0-карбодина были синтезированы Джонсоном и сотрудниками [56] в связи с выяснением структуры глиотоксина. При окислении хромовой кислотой в ледяной уксусной кислоте 1,3-диметил-2-кето-2,3-дигидро-0-карболина (LIV), синтезированного из диметилацеталя метиламида 1-метилиндолкарбоновой-2 кислотбц получен 1,3- диметил-2,4,5-трикето-2,3,4,5-тетрагидро-Р-карболин (LV), строение кото-
LIVLVLIVLVLVILVILVIILVII
LIVLV
LIVLV
LVI
LVI
LVII
LVII
рого было подтверждено синтезом его исходя из метиламида 1-метилиндолкар- боновой-2 кислоты (LVI) и этоксалилхлорида. Подобным образом окисление 3- метил-2-кето-2,3-дигидро-Р-карболина хромовой кислотой в уксусной кислоте или в кислом растворе перманганата калия дало 3-метил-2,4,5-трикето-2,3,4,5- тетрагидро-Р-карболин; причем это соединение не могло быть получено другим способом, так как при конденсации этиламида индолкарбоновой-2 кислоты образовывался исключительно индолодиазин (LVII).
СН3СН3LVIHLVIHLXLXНесколько иной тип восстановленного производного p-карболина был обнаружен Робинзоном и Суджином [691 в процессе работы над синтезом физостигмина. При обработке этилового эфира 5-этокси-3-метил-3-(р-фталими- доэтил)индоленинкарбоновой-2 кислоты (LVIII) гидразингидратом в спирте, а затем соляной кислотой отщеплялась фталевая кислота и происходила циклизация с образованием 2-кето-7-этокси-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро-Р-псевдокар- болина (LIX). Название Р-псевдокарболин было дано неизвестной изомерной форме (LX) Р-карболина. Это вещество присоединяет два атома водорода, а при восстановлении его сульфометилата получается производное гексагидрокарболина, а именно 2-кето-7-этокси-1,2,3,4,10,11-гексагидро-р-карболин.
СН3
СН3
LVIH
LVIH
LX
LX
Различные производные. Карбоновые кислоты и сложные эфиры. Первой из синтезированных Р-карболинкарбоновых кислот была норгарминкарбоновая, полученная Перкином и Робинзоном [70] при окислении в особых условиях бензилиденгармина — продукта конденсации гармина и бензальдегида. Норгарминкарбоновая кислота (8-метокси-р-карболинкарбоновая-2 кислота) теряет двуокись углерода с образованием норгармина (8-метокси-р-карболина). Подобным образом при окислении бензилиденгармана получена р-карболинкарбоно- вая-2 кислота, которая не выделялась, а непосредственно декарбоксилировалась с образованием p-карболина (норгармана) [24].
Тетрагидропроизводные Р-карболинкарбоновых кислот образуются чрезвычайно легко при конденсации триптофана с альдегидами или триптамина
LXILXIILXILXIILXIIILXIII
LXILXII
LXILXII
LXIII
LXIII
с сс-кетокислотами. Об этих конденсациях уже упоминалось в связи с синтезом различных производных тетрагидрокарболина, легко получающихся из этих кислот в результате декарбоксилирования, поэтому нет необходимости здесь на них останавливаться. Однако можно упомянуть работу Снайдера и сотрудников [71], которые показали, что сложные эфиры (LXI) 2,3,4,5-тетрагидро-Р- карболинкарбоновых-4 кислот можно дегидрировать либо серой в ксилоле, либо хлоранилом в тетрахлорэтане и получать соответствующие Р-карболи- новые сложные эфиры (LX 11), которые могут быть омылены в карбоновые кислоты (LXIII).
Интересный синтез 2-кето-2,3-дигидро-Р-карболинкарбоновой-4 кислоты описан Кингом и Стиллером [72]. При гидролизе азлактона (LXIV), образующегося из 2-карбэтоксииндол-З-альдегида, 10%-ным раствором едкого кали в метиловом спирте получалась калиевая соль 2-кето-2,3-дигидро-Р-карболин- карбоновой-4 кислоты (LXVI), образовавшаяся из промежуточной 0-(2-карбок- сииндол)-а-аминоакриловой кислоты (LXV). Маточные растворы содержали соединение, при кислотном гидролизе которого в мягких условиях получен метиловый эфир 2-кето-2,3-дигидро-р-карболинкарбоновой-4 кислоты. Реакции этого соединения показали, что оно представляет собой метиловый эфир 4- (2-кето-2,3-дигидро-р-карболин)ортомуравьиной кислоты (LXVII).
СН = С-С=ОN = CZСООС2Н5 С6Н5СН = С-С=ОN = CZСООС2Н5 С6Н5LXIVLXIVN \ н соонN \ н соонсоон2соон2/'X СООН/'X СООНN || н оLXVIN || н оLXVILXVLXVLXVIIILXVIIIС(ОСН3)зС(ОСН3)зLXVIILXVII
СН = С-С=О
N = CZ
СООС2Н5 С6Н5
СН = С-С=О
N = CZ
СООС2Н5 С6Н5
LXIV
LXIV
N \ н соон
N \ н соон
соон
2
соон
2
/'X СООН
/'X СООН
N || н о
LXVI
N || н о
LXVI
LXV
LXV
LXVIII
LXVIII
С(ОСН3)з
С(ОСН3)з
LXVII
LXVII
Тот же метиловый ортомуравьиный эфир получается и тогда, когда в качестве исходного азлактона для синтеза брали 2-карбометоксииндол-З-альдегид. При действии на азлактон (LXIV) спиртового раствора едкого кали, кроме карбоксикарболина (LXVI), получается соответствующий этиловый ортомуравьиный эфир, который легко гидролизуется кислотой в этиловый' эфир 2-кето-2,3-дигидро-Р-карболинкарбоновой-4 кислоты.
Если 2-кето-2,3-дигидро-Р-карболинкарбоновую-4 кислоту обработать пятихлористым фосфором в хлорокиси фосфора, а неочищенные продукты реакции превратить в их метиловые сложные эфиры, то получается метиловый эфир 2-хлор-р-карболинкарбоновой-4 кислоты, а также побочный продукт с брутто-формулой C27H20O4N4, строение которого не было выяснено. Атом галогена в хлоркарболиновом сложном эфире и в свободной 2-хлоркарболинкарбо- новой-4 кислоте (LXVIII) настолько прочно связан, что не может быть удален каталитически. Однако при восстановлении сложного эфира иодистоводородной кислотой и красным фосфором при 180° образуется Р-карболинкарбоновая-4 кислота, которая при декарбоксилировании дает Р-карболин [72].
Нитро-, амино- и галогенпроизводные. Аминопроизводные самого Р-карбо- лина, по-видимому, не были получены, но различные аминогарманы описаны в литературе. Один из них — 8-аминогарман (8-амино-2-метил-Р-карболин) — уже упоминался как промежуточный продукт при получении гармана из Гармина (стр. 195). 4-Аминогарман был синтезирован Снайдером, Пармертером и Уокером [73] из метилового эфира гарманкарбоновой-4 кислоты. Этот 14 Заказ № 978
эфир с трудом превращается в амид, так что реакцию Гофмана нельзя было применить, но гидразид получается легко и соответствующий азид превращается в 4-аминогарман либо непосредственно кипячением с 50%-ной уксусной кислотой, либо через бензиловый эфир 4-гарманилкарбаминовой кислоты, который гидролизуют едким кали в диэтиленгликоле.
При нитровании гармана получаются два мононитропроизводных с т. пл. 299—300° и 209—210° соответственно. Нитрогруппа в первом из них находится в положении 7 карболинового кольца, что было показано Снайдером, Пармерте- ром и Катцем [74]. Восстановлением этого нитросоединения они получили аминогарман с т. пл. 269—271°, который вступал в реакцию диазотирования. Попытки превратить его в метоксисоединение непосредственно или через оксисоединение оказались безуспешными, но соответствующий бромгарман был получен реакцией Зандмейера. Продукт плавился при 246—247° и был идентичен 7-бромгарману, полученному из 5-бром-ПГ-триптофана конденсацией с ацетальдегидом (с образованием тетрагидрогарманкарбоновой-4 кислоты) и последующим окислением бихроматом. Положение нитрогруппы во втором нитропроизводном пока точно не доказано, но, вероятно, она находится вкар- болиновом ядре в положении 9.
При нитровании гармалина О. Фишер [75] получил мононитропроизводное с т. пл. 122° (ср. с работой Фритцше [76]). То же соединение было получено Коноваловой, Проскурниной и Ореховым [32], которые приводят т. пл. 132° (с разл.). При окислении этого вещества хромовой кислотой и разбавленной соляной кислотой образуется нитрогармин ст. пл. 204—205° [32, 75]. Положение нитрогруппы в этих соединениях, по-видимому, точно не установлено, но по аналогии с хиндолином и другими производными индола можно предположить, что она находится у седьмого атома углерода; это предположение подтверждается наблюдением Снайдера, Пармертера и Уокера [73], которые установили, что главным продуктом нитрования гармана является 7-нитрогарман.
Известно сравнительно немного галогенпроизводных 0-карболина; о 7-бромгармане уже упоминалось. 1 -Метил-2-хлор-0-карболин был получен Кер- маком, Перкином и Робинзоном [77] обработкой 1-метил-2-кето-2,3-дигидро-0- карболина хлорокисью фосфора и пятихлористым фосфором (ср. также с рабо-
той Кермака и Тебриха [78]). Это соединение не реагировало с иодистым метил- магнием в кипящем изоамиловом эфире с образованием метилгармана; единственным выделенным при этом соединением был 2-кето-1-метил-2,3-дигидро-р- карболин. По-видимому, образовывались лишь следы метилгармана, о чем можно было судить по его флуоресценции.
Атом хлора в 1-метил-2-хлор-р-карболине, по-видимому, еще в меньшей степени способен к реакции с первичными аминами, чем атом хлора в 2-хлорпи- ридине или 2-хлорхинолине. При нагревании этого соединения с диэтиламино- этиламином, хотя и происходила, по-видимому, какая то реакция, но чистого продукта выделить не удалось. Когда в реакцию вводился сульфометилат 1-метил-2-хлор-р-карболина, реакционноспособность атома хлора в положении 2 увеличивалась и удалось выделить салициловую соль образовавшегося основания, а именно дисалицилат 2-(р-диэтиламино)этиламино-1,4-диметил-р-кар- болиния. При взаимодействии с 3-диметиламинопропиламином была получена соль соответствующего гомолога.
Ангидрониевые основания, получаемые из карболинов
В карболиновом ряду мы встречаемся с явлением, которое хотя и наблюдалось у многих типов органических соединений, однако здесь оно особенно ярко выражено, почему и послужило предметом тщательного изучения. Это образование так называемых «ангидрониевых оснований». Все четыре карболина способны давать такие основания. Ангидрониевым основаниям, образовавшимся из p-карболинов, уделялось значительно больше внимания, несомненно, потому, что они встречаются в большой группе алкалоидов. Ангидрониевые основания а- и у-каболинов несколько менее изучены, а соответствующие основания 6-карболинов, по-видимому, вовсе не исследовались.
Первые исследования ангидрониевых оснований а- и у-карболинов проведены Робинзоном и сотрудниками, что послужило прочной основой для последующего глубокого изучения p-карболиновых оснований. Выводы Робинзона, касающиеся структуры этих оснований, тем более замечательны, что в то время, когда они были сделаны, современные концепции, основанные на теории резонанса, были еще сравнительно мало разработаны. Армит и Робинзон [79] ввели термин «ангидрониевое основание» для обозначения ангидропроизводных ароматических ониевых гидроокисей. В настоящей главе прежде всего будет уделено внимание основаниям, являющимся производными а- и у-карболинов, а затем уже будут рассмотрены p-карболиновые основания.
Образование ангидрониевых оснований лучше всего можно проследить на конкретном примере. В а-карболине (I) атом азота пиррольного кольца (Ni) практически не обладает основными свойствами, тогда как атом азота пиридинового кольца (N2) сообщает молекуле свойства основания. а-Карболин легко реагирует с диметилсульфатом, образуя сульфометилат [79, 80], с иодистым метилом дает иодметилат [80], а с этилсульфатом — сульфоэтилат [80]; в этих соединениях алкильная группа присоединена к пиридиновому атому азота (II). Если раствор сульфометилата обработать крепким едким кали, то выделяется масло, которое затвердевает и, будучи перекристаллизованным из ацетона, плавится при 138—139° [79, 80]. По составу это соединение является метил-а-карболином и, очевидно, образуется из метогидроокиси в результате потери молекулы воды. Метильная группа должна быть связана с атомом азота N2,h по сравнению с'родоначальным соединением — а-к'арболином — здесь отсутствует атом водорода у атома азота NP Ангидрониевое основание, очевидно, является производным не самого а-карболина, а гипотетического а-изо- карболина (IX) (стр. 187).
2-Метил-ос-изокарболин (III) растворяется в воде, причем раствор имеет щелочную реакцию; при этом, очевидно, присоединяется молекула воды *41
с образованием гидроокиси карболиния; иными словами, присоединяется протон к пиррольному атому азота Nj и получается катион карболиния (II).
II
I
I
Благодаря этому наблюдению становится ясно, что хотя в а-карболине пиррольный атом азота Ni не обладает основным характером, в 2-метил-а- изокарболине он имеет явно выраженные основные свойства. Это доказывается также изучением реакции 2-алкил-а-изокарболиновсалкилсолями. 2-Метил- а-изокарболин взаимодействует с иодистым этилом, образуя вещество с т. пл. 195°. Подобным образом 2-этил-а-изокарболин при действии на него диметилсульфата и последующего превращения получающегося сульфометилата в иодид дает продукт с т. пл. 209,5°, изомерный приведенному выше, но не идентичный ему. Эти два изомерных соединения представляют собою соли метилэтилкарболиния; при действии щелочи они превращаются в гидроокиси метилэтилкарболиния, не обладающие склонностью к образованию ангидрони- евого основания путем потери молекулы воды. Различие между этими двумя продуктами показывает, что вторая алкильная группа не присоединилась к атому N2 и, следовательно, она должна быть связана с атомом азота N^ Это подтверждает предположение, что в изокарболинах основными свойствами обладает атом азота Ni [80].
Возникает вопрос, как изобразить при помощи формулы ангидрониевое основание? Рассмотрим в качестве характерного примера 2-метил-а-изокарбо- лин. Как известно, он образуется из гидроокиси метил карболиния в результате потери молекулы воды или, точнее, из катиона метилкарболиния путем потери протона. Основным компонентом катиона карболиния, без сомнения, является структура IV, в которой оба шестичленных кольца обладают ароматическим характером. Атом Nt имеет два свободных электрона, тогда как атом азота N2—
Н СН3IVН СН3IVVV
Н СН3
IV
Н СН3
IV
V
V
четвертичный и свободных электронов у него нет. Отсутствие основных свойств у атома Ni а-карболина, а также карбазола показывает, что два свободных электрона в значительной мере участвуют в образовании циклической ароматической системы. В ионе карболиния можно ожидать еще более значительного смещения этих электронов в сторону пиридинового кольца с его положительно заряженным атомом азота, и структуру иона можно частично представить эле- ктромерными формами, какУ. Таким образом, в дополнение к различным резонансным формам структуры IV, например VI и VII, можно добавить форму VIII, где положительный заряд находится не у N2, а у атома NP Если мы отнимем протон от IV, то получим для ангидрониевого основания формулу IX. В ней оба шестичленных кольца обладают ароматическим характером, но у атомов Nj и N2 имеются заряды; атом Ni имеет четыре свободных электрона и несет отрицательный заряд; атом N2, не имея свободных электронов, несет положительный заряд. Молекула является диполем, как молекула бетаина. Но если считать, что протон удален не от IV, а от VIII, то мы получим другую структуру — X. Здесь ни один из атомов азота не несет заряда; отсутствие локализованного заряда будет благоприятствовать существованию этой формы, а не дипольной (IX). С другой стороны, у формы X пиридиновое кольцо не полностью ароматично, что должно противодействовать ее образованию.
Г ■- !СН3 . СН3Г ■- !СН3 . СН3IXXIXX
Г ■- !
СН3 . СН3
Г ■- !
СН3 . СН3
IXX
IXX
Даже в то время, когда важное значение резонанса в органических структурах не оценивалось и отсутствовала интерпретация на основе квантовой механики, Армит и Робинзон [79] уже предполагали, что для полного изображения ангидрониевого основания, такого, как 2-метил-а-изокарболин, необходимы обе структуры IX и X и что это соединение является в некотором роде, гибридом этих двух форм. В ангидрониевом основании существованию одной формы благоприятствует то, что она полностью ароматична, но это преимущество ослабляется тем, что молекула представляет достаточно сильный диполь. В катионе карболиния обе формы несут положительный заряд, и здесь форма, имеющая полностью ароматический характер, получает преобладающее значение, так как распределение зарядов не является помехой.
При наличии соответствующего катиона или катион-радикала (как, например, Н4" или СН3) атом Ni в формуле IX благодаря своему отрицательному заряду будет притягивать молекулу реагента, с которой затем соединится. Отсюда следует, что у такого ангидрониевого основания, как 2-метил-а-изокарболин, центром основных свойств будет атом NP
Образование ангидрониевого основания можно проиллюстрировать на примере соединения из ряда у-карболинов. Так, например, при действии на сульфометилат у-карболина (XI) большого избытка горячего концентрированного раствора едкого кали получается 4-метил-у-изокарболин [81]. Строение этого соединения так же, как и строение 2-метил-а-изокарболина, лучше все-
XIXIXIIXIIXIIIXIII
XI
XI
XII
XII
XIII
XIII
го представить в виде резонансного гибрида двух форм — XII и XIII. 4- Метил-у-изокарболин—основание, имеющее желтую окраску в противоположность бесцветному у-карболину; в безводном состоянии он плавится при 203— 204°, но очень гигроскопичен. В холодной воде этот изокарболин дает щелочную реакцию, а в горячей воде он растворяется с образованием сильнощелочного раствора, содержащего, без сомнения, метогидроокись у-карболина. Безводный 4-метил-у-изокарболин образует бесцветный сульфометилат, в котором вторая метильная группа связана с атомом азота в положении 1. Метогидроокись, получаемая действием едкого кали на растворы этого сульфометилата, нерастворима в эфире и бензоле, но растворяется в воде; сульфометилат 4-метил-у- изокарболина резко отличается по своим свойствам от сульфометилата у-карболина.
Образование ангидрониевых оснований в ряду p-карболинов изучено весьма подробно. Химия p-карболиновых оснований будет рассмотрена в следующих разделах. Практически, все, что было сказано выше, также применимо и к этому ряду соединений. Однако следует указать на одно обстоятельство: структура соединений,соответствующих формулам X или XII, в случае р-изокар- болина не вполне очевидна. Мы не можем представить себе сопряженную систему, расположенную по кратчайшему пути от одного атома азота к другому. Оказалось необходимым представить незаряженную форму р-изокарболина так, как изображено в формуле XIV. В этом случае сопряженная система между двумя атомами азота проходит через бензольное кольцо. Обе формы структуры p-изокарболина представлены формулами XIV и XV.
/ч
I |: N-Clh | |l !| N —СПз -
XIVXV
Выводы, к которым пришел Робинзон с сотрудниками относительно химического строения ангидрониевых производных карболина, получили веское подтверждение в последующих работах. В частности, следует указать на критический обзор и дальнейшее исследование p-карболинангидрониевых соединений, опубликованное Шварцем и Шлиттером [82]. Их исследование и вытекающие из него выводы одинаково хорошо приложимы к р-карболинангидро- ниевым соединениям как природным, так и синтетическим независимо от сложности их строения. В общем для этих соединений характерны следующие свойства: все эти основания окрашены, начиная от интенсивно желтого цвета до оранжево-красного. Основность этих оснований несколько больше, чем основность аммиака (величина рК колеблется в пределах 10,4—10,6).
Спиртовые растворы оснований — желтого цвета, а растворы в абсолютном ацетоне или хлороформе — оранжево-красные. Следовательно, цвет растворов этих оснований зависит от полярности растворителя. Видимый и ультрафиолетовый спектры этих оснований в кислых и нейтральных спиртовых растворах одинаковы и имеют максимумы поглощения около425, 315 и 255 л<р и минимумы — около 330 и 280 л<р. В слабощелочной среде наблюдается характерный сдвиг поглощения в направлении более длинных волн с максимумами около 425, 330 и 285 л<р и минимумами при 350 и 300 лщ.
Основания кристаллизуются из различных водных растворов в виде гидратов, содержащих от одной до трех молекул кристаллизационной воды, причем последнюю молекулу воды удалить из них крайне трудно.
Основания образуют соли с одним молем кислоты. Нитраты характеризуются малой растворимостью. Соли имеют несколько более светлую окраску, чем ■ основания, и кристаллизуются с одной или двумя молекулами воды; в безводном состоянии сильно гигроскопичны.
Строение четвертичных солей пиридиния и получающихся из них псевдооснований уже обсуждалось (т. 1) [83—85]. Шварц и Шлитер [821 считают, что образование p-карболиновых ангидрониевых оснований может протекать по приведенной ниже схеме. Паолини и Марини-Беттоло [86] обратили внимание на валентные состояния атомов азота в карболинах и образующихся из них ангидрониевых основаниях.
Псевдооснование (бледно-желтое)АПсевдооснование (бледно-желтое)АИнтенсивно-желтоеААИнтенсивно-желтоеАААльдегидная формаАльдегидная форма
Псевдооснование (бледно-желтое)
А
Псевдооснование (бледно-желтое)
А
Интенсивно-желтое
АА
Интенсивно-желтое
АА
Альдегидная форма
Альдегидная форма
Образование ангидрониевых оснований известно и в ряду бензокарболинов; некоторые исследования, касающиеся этого явления, будут описаны в соответствующих разделах настоящей главы (стр. 224). Обнаружено, что соединения, получаемые из простых карболинов в виде ангидрониевых оснований, обычно имеют более желтую окраску, чем самые близкие им соединения с нормальной карболиновой структурой; это распространяется и на ряд бензокарболинов, но ангидрониевые основания соединений этого ряда иногда бывают красного или пурпурного цвета. Следует ожидать, что изокарболиновые производные будут иметь более интенсивную окраску, чем соединения типа нормальных карболинов, если правилен высказанный выше взгляд на их структуру, как резонансный гибрид; но специальной теории о зависимости их цвета от структуры не выдвигалось.
Представляет интерес поведение p-карболиновых ангидрониевых оснований при восстановлении [82]. При действии натрия в спирте или олова в соляной кислоте гидрируется пиридиновое кольцо с образованием тетрагидропроизводных (XVI — XVII). Тот же результат получают при каталитическом гидрировании над окисью платины в щелочной среде. В противоположность этому при восстановлении в уксуснокислом растворе затрагивается бензольное кольцо
XVIIIXVIXVIIXVIIIXVIXVII
XVIIIXVIXVII
XVIIIXVIXVII
индольной части молекулы (XVI — XVIII). При восстановлении бор- гидридом натрия бромметилат гармана восстанавливается в 2,3,4,5-тетрагидрогарман [87].
Интересное исследование сравнительной основности а-, р- и у-карболино- вых ангидрониевых оснований, целиком согласующееся с ранее высказанными
взглядами Робинзона, было опубликовано Греем 188]. Величины рА"и для ангидрониевых оснований 2-метил-а-карболина, З-метил-0-карболина и 4-метил- у-карболина, определенные в 60%-ном этаноле при 25°, составляли 7,75,
11,11 и 10,54 соответственно. Повышенная основность p-производного, обусловленная увеличением свободной энергии при удалении протона из соли, может быть предположительно приписана более низкой энергии стабилизации Р-карболинангидрониевого основания. Выводы, которые можно сделать из рассмотрения хиноидных форм (XIX — XXI) относительно общей устойчивости
этих оснований, подтверждают эти предположения. Поскольку структура XX, в которой имеет место нарушение резонанса бензольного кольца, является структурой с относительно более высокой энергией, можно ожидать, что P-основание будет энергетически менее выгодным, чем любой из его аналогов (XIX и XXI).
N-Алкилпроизводные Р-карболина
p-Карболины, имеющие алкильные заместители у одного или обоих атомов азота, могут быть получены несколькими способами. ■
Применение стандартного синтеза p-карболинов (стр. 195) к 1-алкилза- мещенным триптамина приводит к 1-алкил-р-карболинаМ 189, 90].
При алкилировании p-карболинов с помощью амида калия.в жидком аммиаке [91 ] или амида натрия в толуоле [92] и алкилгалогенида алкильная группа присоединяется к атому азота индольного кольца. При действии алкилсульфатов или алкилиодидов на p-карболины четвертичные соли образуются за счет атома азота пиридинового кольца.
Эта реакция была рассмотрена в разделе, посвященном ангидрониевым основаниям (стр. 211). Применяя различные сочетания этих трех методов, Грей и сотрудники [92 , 93 ] получили большое число четвертичных карболинов, из которых некоторые имеют второй четвертичный атом азота. Ряд подобных соединений приведен на стр. 217, некоторые из них обладают сильным гипо- тенсивным действием.
При нагревании хлористого диметилгармина (хлористого 1,2,3-триметил- 8-метокси-0-карболиния) (I) при 290—300° и 10 мм рт. ст. выделяется хлористый метил и образуется метилгармин ст. пл. 124—125°, отличающийся от рассмотренного ранее. Как и можно было ожидать, наиболее легко будет отщепляться метильная группа от пиридинового атома азота, и новый метилгармин
представляет собой 1,2-диметил-8-метокси-р-карболин (II). Это подтверждается тем, что при действии йодистого метила он образует хорошо известный иодме-
сс4сн2)34сн2)3
с
с
4сн2)3
4сн2)3
тилат метилгармина. В отличие от изомерных желтых производных метил-0- изокарболина метилгармин совершенно бесцветен [95].
N |I ГСН3 СН3N |I ГСН3 СН3II
N |
I ГСН3 СН3
N |
I ГСН3 СН3
I
I
БЕНЗОКАРБОЛИНЫ
Введение
Бензокарболины, образующиеся из карболинов путем пристройки к ним еще одного бензольного кольца, могут быть разделены на два класса в зависимости от того, куда присоединено новое бензольное кольцо: к бензольному или к пиридиновому кольцу карболина. Первый класс включает 12 теоретически возможных циклических систем, по три производных от каждого из четырех изомерных карболинов. Однако пока лишь один представитель этого класса бензокарболинов описан в литературе (стр. 219), а именно 6,7-бензо-а-карбо- лин (I). Второй класс включает две циклические системы, образуемые из а-карболина: 3,4-бензо-а-карболин (II), обычно называемый хининдолином, и 4,5-бензо-а-карболин (III). Несколько производных соединения II описаны, но производные соединения III до сих пор не известны. Как из 0-,так и из у- карболина возможно образование только одного бензокарболина данного класса, а именно4,5-бензо-р-карболина (IV) и 2,3-бензо-у-карболина (V). Представители обеих этих циклических систем известны. Из 6-карболина можно образовать два бензокарболина второго класса: 2,3-бензо-6-карболин(У1), ни одного производного которого до сих пор не синтезировано, и 3,4-бензо-6-карболин (VII), обычно называемый хиндолином. Это первый из открытых бензокарболинов и, по всей вероятности, наиболее хорошо из них изученный.
Номенклатура этих циклических систем основана на системе Гулланда Д'сотрудников [96], принятой в настоящей главе для простых циклических
соединений. В литературе иногда применяется старая номенклатура Перкина и Робинзона [97]; так, например, 4,5-бензо-Р-карболин часто называют 5,6-бензо-4-карболином, а 2,3-бензо-у-карболин — 3,4-бензо-5-карболином.
VIVI
VI
VI
В справочнике «The Ring Index» [98] 6,7-бензо-а-карболин называется 7Н-бензо[е]пирид-[2,3-61-индолом с нумерацией атомов, приведённой в формуле Ja; 4,5-бензо-0-карболин — 7Н-индоло-[2,3-с|-хинолином с нумерацией атомов, показанной в формуле IVa; 2,3-бензо-у-карболин обозначается как 11Н-
индоло-[3,2-с]-хинолин; нумерация атомов этого соединения приведена в формуле Va. Названия хининдолин и хиндолин, как и нумерация атомов, указанная в формулах II и VII, приняты в справочнике «The Ring Index».
Для бензокарболинов, не являющихся производными хиндолина и хинин- долина, будет применяться нумерация атомов, принятая для простых карболинов, причем необобществленные атомы углерода в новом бензольном кольце будут иметь номера 14, 15, 16 и 17, как показано в формулах I, IV и V. Нумерация атомов хиндолина и хининдолина будет соответствовать общепринятой в литературе и в справочнике «The Ring Index».
Природных производных бензокарболина пока не найдено, за исключением алкалоида криптолепина. Поскольку некоторые бензокарболины синтезируются легче, чем сами карболины, то они изучены довольно полно.
Некоторые производные бензокарболина удобно получать по методу Требе — Ульмана (стр. 187), но в отдельных случаях применялись и другие методы, приведенные в соответствующих разделах.
Кроме упомянутых бензокарболинов, описано несколько производных типа VIII, которые большей частью являются продуктами восстановления исходной структуры VIII. Их называют индоло-[2,3-а]-хинолизинами и нумерация атомов в них соответствует принятой в справочнике «The Ring Index».
6,7-Бензо-а-карболин
При реакции 2-хлорпиридина с 1,2-диаминонафталином образуется пири- диламинонафтиламин; по мнению Фрика и Робинзона [99], это скорее всего 1-амино-2-(2-пиридиламино)нафталин, а не изомерное ему 2-амино-1-(2-пиридил- амино)-п(юизводное. Полученный из этого соединения действием азотистой кислоты 3-(2-пиридил)-нафто-[1, 2]-триазол (IX) разлагается при нагревании с сиропообразной фосфорной кислотой, образуя 6,7-бензо-а-карболин (9,10- бензо-3-карболин) (I).
Хининдолин
Хининдолин (3,4-бензо-а-карболин, nepu-хиндолин, индоло-2',3',2,3-хино- лин, бензо-3-карболин) впервые получен Габриелем и Эшенбахом [100] путем восстановления либо а,р-бис-о-нитрофенилпропионовой кислоты (X) сульфатом железа (II) и аммиаком, либо нитрила этой кислоты спиртовым раствором сернистого аммония в запаянной трубке при 100°. Вместо ожидаемого продукта C15H12N2 (XI), получающегося в результате отщепления двух молекул воды от диаминокарбоновой кислоты (Ха), было получено соединение формулы CJ5H1oN2, которому была приписана структура XII или XIII и дано название «хининдолин», потому что его можно рассматривать как соединенные хинолиновую и индольную структуры. В настоящее время установлено, что это основание имеет структуру XII; но, как будет показано ниже, производные изохинин- долина (XIII) легко получаются в видеангидрониевых оснований из метилатов хининдолина.
Второй способ синтеза хининдолиновых производных состоит в применении реакции Гребе — Ульмана, уже упоминавшейся при описании синтеза прос-
тых карболиновых соединений (стр. 187). Так, сам хининдолин был получен нагреванием 1-(2-хинолил) бензотриазола (XIV) [101] одного или с сиропообразной фосфорной кислотой [102].
СООНСООН-nh2[ h2n-соон-nh2[ h2n-соонХаХа
СООН
СООН
-nh2[ h2n-
соон
-nh2[ h2n-
соон
Ха
Ха
Хининдолин выделяется из нитробензола в виде бледно-желтых листочков и дает фиолетовую флуоресценцию в растворе серной кислоты и этилацетата, в котором он очень мало растворим. Другие производные хининдолина, полученные этим путем, это 11-метилхининдолин, 2-метокси-11-метилхининдолин и 8,9-диметоксихининдолин [102]. Хольт и Петров [102] заметили, что при нагревании триазолов в нейтральной или щелочной среде циклизацию провести не удается, но ее протекание значительно облегчается при применении в качестве растворителя фосфорной кислоты. .
Третий путь синтеза хининдолина заключается в циклизации о-аминобен- зилиденоксиндола (XV) [103], однако эта реакция проходит иногда с большим трудом. Борше, Вагнер-Рёммих и Бартенхейер [104] установили, что для этого необходимо нагревать о-аминобензилиденоксиндол до 300°. Они применили вариант этого метода, при котором хининдолин был получен с 70%-ным выходом, а именно нагревали оксиндол и о-аминобензальтолуидин в присутствии небольшого количества пиридина при 150° в течение нескольких часов. Если реакцию проводили в кипящем амиловом спирте, то замыкания кольца не происходило и продуктом реакции был 3-(о-аминобензилиден)оксиндол (XV). Этим методом были получены другие соединения, в том числе 2,3-диметокси- хининдолин и 2,3-метилендиоксихининдолин.
XVXV
XV
XV
При восстановлении 2,4-диокси-3-(о-нитрофенил)хинолина образуется смесь 11-оксихининдолина (XVI) и 5-окси-2,3-бензо-у-карболина (XVII) [105]. •
N-Алкилпроизводные. Хининдолин, как и все карболины и бензокарболины, содержит атом азота основного характера, который легко реагирует с алкил-
XVI IjXVI IjXVIXVI
XVI Ij
XVI Ij
XVI
XVI
галогенидами или соответствующими сложными алкиловыми эфирами, образуя 5-алкилхининдолиниевые соли. Эти соли при действии щелочей превращаются
RXIXRXIX
R
XIX
R
XIX
не в гидроокиси алкилхининдолиния, а в соответствующие ангидрониевые основания, которые можно рассматривать как производные гипотетического изохининдолина (XIII) и аналоги ангидрониевых оснований карболинового ряда, рассмотренных выше (стр. 211). Подобно последним, их лучше представлять в виде гибридных структур: бензоидной формы с зарядами (XVIII) и сопряженной, небензоидной, не несущей зарядов (XIX).
R
XVIII
2,3-Метилендиокси-5-метилизохининдолин был синтезировав Армитом и Робинзоном [106]. Действуя на б'-аминопиперонилиденоксиндол диметил- сульфатом они получили б'-метиламинопиперонилиденоксиндольную соль метилсерной кислоты (XX), которую затем циклизовали при помощи спиртового раствора едкого кали. Получающийся 5-метил-2,3-метилендиоксиизохинин- долин (XXI) кристаллизуется из спирта в виде лимонно-желтых игл. Раствор в серной кислоте дает яркую синевато-фиолетовую флуоресценцию.
СН3
XX
Борше, Вагнер-Рёммиху и Бартенхейеру [104] не удалось получить хининДолины из 3-(о-аминобензилиден)-1-метоксиндолов при нагревании с пиперидином в различных условиях. Портер, Робинзон и Вайлер [107] также встретили затруднения при циклизации 3-(6-аминопиперонилиден)-1-метил- оксиндола, но они установили, что реакция может быть проведена при нагревании с сульфаминовой кислотой в растворе хинолина; образующийся при этом 2,3-метилендиокси-6-метилхининдолин флуоресцирует в нейтральных и кислых растворах.
Нитропроизводные. Габриель и Эшенбах [100] нитровали хининдолин с целью получения мононитропроизводного. Следовало ожидать, что хининдолин будет нитроваться в положении 9. Хольт и Петров [102] подтвердили
это следующим образом. Они конденсировали 5-нитрооксиндол с о-нитробенз- альдегидом и получившийся 2,5-динитробензилиденоксиндол восстанавливали каталитическим путем в ледяной уксусной кислоте. Ацетилирование полученного продукта уксусным ангидридом дало триацетилпроизводное 9-аминохи- ниндолина. Это соединение идентично полученному из мононитропроизводного хининдолина в результате восстановления последнего в аминосоединение и последующего ацетилирования. Промежуточный продукт — микрокристаллический желтый порошок — представлял собой 9-аминохининдолин. 9-Нит- рохининдолин дает хлорметилат, который при обработке щелочью образует ангидрониевое основание — 9-нитро-5-метилизохининдолин.
Хининдолинкарбоновые кислоты. При кипячении индиго с водноспиртовым раствором едкого натра одним из продуктов оказалась карбоновая кислота с формулой C16H10O2N2; при нагревании выше 300° она теряет двуокись углерода и дает хининдолин [108]. В качестве промежуточного продукта, очевидно, образуется хининдолинкарбоновая-11 кислота по следующей схеме: '
ИзоиндигоИзоиндигоХининдолинХининдолинСООН
Изоиндиго
Изоиндиго
Хининдолин
Хининдолин
Хининдолинкарбоновая-11 кислота получается также в качестве промежуточного продукта реакции при конденсации оксиндола с изатином. '
4,5-Бензо-Р-карболин
Первый синтез одного из производных 4,5-бензо-р-карболина был описан Лаусоном, Перкином и Робинзоном (109]. Основная реакция — это конденсация 2,2'-диаминобензофенона с каким-либо а-галогенкетоном в соответствии с приведенным ниже уравнением. Ввиду относительной доступности был применен диаминовератрон (6,6'-диамино-3,4,3',4'-тетраметоксибензофенон). При
нагревании с ю-бромацетофеноном в растворе уксусной кислоты он давал бром- гидрат N-фенацилдиаминовератрона. При добавлении 30%-ного водного раствора едкого кали к суспензии сухого бромгидрата в спирте получали темно-
красный раствор; после кипячения в течение 1 мин. цвет его становился светлооранжевым и при разбавлении водой выпадали бесцветные игольчатые кристаллы 2-фенил-7,8,15,16-тетраметокси-4,5-бензо-р-карболина (фенилдивератро- гармирина). Это вещество растворимо в метиловом спирте и выпадает из раствора в виде призм, не растворяющихся вновь при нагревании. Растворы этого основания в нейтральных растворителях имеют фиолетовую флуоресценцию, а кислые желтые спиртовые растворы обладают лишь слабой зеленой флуоресценцией. Раствор этого основания в серной кислоте имеет заметную зеленую флуоресценцию.
При реакции диаминовератрона с бромацетоном в уксусной кислоте не удалось выделить промежуточного соединения. Единственным полученным продуктом оказался бромгидрат 2-метил-7,8,15,16-тетраметокси-4,5-бензо- p-карболина, из которого действием водного раствора едкого кали получено свободное основание.
Горячие водные растворы этого основания при охлаждении остаются пересыщенными и становятся чрезвычайно вязкими, вследствие чего даже разбавленные растворы по своему внешнему виду похожи на глицерин. При добавлении затравки основание закристаллизовывается почти нацело и жидкость утрачивает свою аномальную вязкость. Бензольные растворы этого основания обладают фиолетовой флуоресценцией. Вещество является сильным основанием и на воздухе образует углекислую соль. Растворы основания в водных кислотах имеют бледно-зеленую флуоресценцию, а в кислых спиртовых растворах и в ледяной уксусной кислоте обладают более сильной зеленовато-голубой флуоресценцией. Основание образует кристаллический сульфометилат, который в растворе этилового спирта имеет исключительно яркую голубовато-зеленую флуоресценцию.
При кипячении бромгидрата 2-метил-7,8,15,16-тетраметокси-4,5-бензо-р- карболина с иодистоводородной кислотой (уд. вес 1,7) выделяется иодистый метил и образуется метилтетраокси-4,5-бензо-р-карболин. Основание, выделенное из водного раствора иодида добавлением ацетата натрия, легко окисляется воздухом и трудно очищается. При окислении этого тетраоксисоединения хромовой кислотой получалась кислота, превращавшаяся при перегонке над натронной известью в токе водорода в 7-метил-6-азаиндол (апогармин) (XXII) с незначительным выходом. ■ '
Второй способ синтеза производных 4,5-бензо-р-карболина заключается в получении их из ацетильных производных 3-(о-аминофенил)индола. 3-(о- Нитрофенилиндол)карбоновая-2 кислота легко образуется при действии спиртового раствора хлористого водорода на фенилгидразон о-нитрофенилпи- ровиноградной кислоты, причем происходит индольная циклизация по Фишеру. Декарбоксилирование 3-(о-нитрофенилиндол)карбоновой-2 кислоты,
СН3
XXII
сопровождающееся восстановлением, дает 3-(о-аминофенил)индол. Аналогично из метилфенилгидразона получают 1-метил-3-(о-аминофенил)индол, причем в этом случае циклизация проходит несколько легче [1101.
При кипячении 3-(о-аминофенил)индола с безводной муравьиной кислотой получается 3-(о-формамидофенил)индол и следы 4,5-бензо-р-карболина, образующегося, по-видимому, при дегидратации формамидофенилиндола под действием муравьиной кислоты. Сырое формильное производное при обработке хлорокисью фосфора в кипящем толуоле циклизуется с образованием 4,5-
бензо-р-карболина. Это соединение не вступает ни в одну из обычных реакций индола; в кислых растворах оно обладает красивой голубовато-зеленой флуо-
Схема 1
ресценцией. При обработке З-(о-ацетамидофенил)- или 3-(о-пропионамидофе- нил)индола хлорокисью фосфора в кипящем толуоле аналогичным образом получены 2-метил- и 2-этил-4,5-бензо-р-карболины (схема 1, Ri = Н).
N-Метилпроизводные, метилаты и т. д. Вследствие сравнительной легкости синтеза 1-метил-3-(о-аминофенил) индола, о котором уже сообщалось, производные 1-метил-4,5-бензо-р-карболина особенно легко доступны. Так, при кипячении 3-(о-формамидофенил)-1-метилиндола с хлорокисью фосфора в толуоле получается 1-метил-4,5-бензо-р-карболин. 3-(о-Ацетамидофенил)-1-метил- индол в тех "же условиях дает 1,2-диметил-4,5-бензо-р-карболин (схема 1, Ri = R2 = СН8.)
4,5-Бензо-р-карболины легко дают четвертичные соли, причем алкильная группа присоединяется к атому азота пиридинового кольца. Таким образом в результате действия диметилсульфата на соответствующие основания были получены следующие метилаты [111]: сульфометилат 4,5-бензо-р-карболина, его 1-метил-, 1,2-диметил- и 2-этил производные. Все эти сульфометилаты легко растворимы в воде, причем растворы обладают сильной флуоресценцией, обычно зеленоватой, голубовато-зеленой или зеленовато-желтой. С увеличением числа метильных групп флуоресценция становится все более желтой (см. работу Кер- мака и Слетера [111]).
Ангидрониевые основания получаются при действии щелочи на растворы метилатов 4,5-бензо-р-карболина, не замещенных в 1-положении. Эти основания представляют собой производные 4,5-бензо-р-изокарболина. Относительная легкость синтеза соединений ряда 4,5-бензо-р-карболина позволяет легко получить экспериментальные доказательства положения метильных групп в солях четвертичных оснований.
Если водный раствор сульфометилата 4,5-бензо-р-карболина подщелочить, то осаждается оранжевое ангидрониевое основание. При растворении в бензоле и обработке диметилсульфатом это 3-метил-4,5-бензО-р-изокарболи- новое основание дает сульфометилат, идентичный сульфометилату, полученному из 1-метил-4,5-бензо-р-карболина (см. выше). Так как в последнем соединении одна метильная группа, несомненно, присоединена к атому азота пиррольного кольца, то, следовательно, при присоединении диметилсульфата к ан-
гидрониевому основанию, у которого метильная группа связана с атомом азота в пиридиновом кольце, новая метильная группа присоединяется к атому азота пиррольного ядра [111]. Этот вывод был в дальнейшем подтвержден при проведении параллельных опытов с гомологичными 2-метилсоединениями; сульфометилат, полученный из 2,3-диметил-4,5-бензо-0-изокарболина, оказался идентичным сульфометилату 1,2-диметил-4,5-бензо-0-карболина [111].
Производные 2-окси-4,5-бензо-р-карболина. 2-Окси-4,5-бензо-0-карболин и его производные синтезируются особенно легко. Так, например, при восстановлении 3-(о-нитрофенил)индолкарбоновой-2 кислоты происходит циклизация с образованием 2-окси-4,5-бензо-р-карболина (XXV). Это соединение, вероятно, существует главным образом в таутомерной форме в виде 2-кето-2,3-дигидро- 4, 5-бензо-р-карболина (XXIV), который можно рассматривать как внутренний амид, получающийся в результате отщепления воды от карбоксильной и аминогруппы индоламинокислоты (XXIII). Восстановление удобно проводить цинковой пылью в 80%-ной уксусной кислоте; циклизация З-(о-аминофенил)- индолкарбоновой-2 кислоты наступает немедленно. О легкости, с которой замыкание кольца происходит даже в щелочной среде, свидетельствует следующее: при проведении восстановления при помощи сернокислого железа (II) и аммиака раствор оставался щелочным в течение всего опыта. В фильтрате после отделения окиси железа продукт не был обнаружен; производное бензо-0- карболина было получено после растворения окиси железа в разбавленной кислоте. '
XXVXXV
XXV
XXV
2-Кето-2,3-дигидро-4,5-бензо-р-карболин при кристаллизации из пиридина образует бесцветные прямоугольные призматические иглы. Он практически нерастворим в большинстве органических растворителей, кроме ледяной уксусной кислоты и пиридина. В уксуснокислом растворе, так же как и при кипячении с водой, содержащей следы соляной кислоты, он дает красивую синюю флуоресценцию. Превращение этого соединения в.4,5-бензо-0-карболин затруднительно, и лишь восстановлением цинковой пылью в токе водорода удалось превратить его в основание с небольшим выходом [ПО].
Нагревание 2-кето-2,3-дигидро-4,5-бензо-р-карболина при 110° с хлорокисью фосфора и одним молем пятихлористого фосфора приводит к получению 2-хлор-4,5-бензо-0-карболина. При освещении вольтовой дугой (но не при дневном свете) сильно разбавленные спиртовые растворы этого соединения дают сине-фиолетовую флуоресценцию. Аналогично 2-кето-1-метил-2,3-дигидро- 4,5-бензо-р-карболин, получаемый восстановлением 1-метил-3-(о-нитрофенил)- 15 Заказ № 978
индолкарбоновой-2 кислоты, превращается в 2-хлор-1-метил-4,5-бензо-р- карболин, очень сходный по своим свойствам с соединением, не имеющим метильного заместителя.
Если при реакции 2-кето-2,3-дигидро-4,5-бензо-р-карболина с хлорокисью фосфора и пятихлористым фосфором взять больше 1 моля последнего на 1 моль карболина, то получается дихлорбензо-p-карболин. То, что второй атом хлора находится в карболиновом кольце в положении 7, было доказано синтезом этого соединения из 5-хлор-3-(о-нитрофенил)индолкарбоновой-2 кислоты. Кислота при восстановлении циклизуется обычным образом и дает 7-хлор-2-кето- 2,3-дигидро-4,5-бензо-р-карболин, который при реакции с хлорокисью фосфора и 1 молем пятихлористого фосфора (на 1 моль карболина) дает 2,7-дихлор-4,5- бензо-р-карболин, идентичный упомянутому выше дихлорбензо-Р-карболину [112]. Присоединение атома хлора в пара-положение относительно группы NH согласуется с тем, чего следовало бы ожидать на основании общих соображений. Хлорирующее действие пятихлористого фосфора в данном случае аналогично наблюдаемому при действии избытка пятихлористого фосфора в хлорбензоле на некоторые дифениламинокарбоновые кислоты [113].
Как и можно было ожидать, атом хлора, находящийся в 4,5-бензо-Р-кар- болинах в положении 2, в некоторой степени способен к реакциям с анио- ноидными реагентами. Например, при нагревании 2-хлор-1-метил-4,5-бензо- Р-карболина с р-диэтиламиноэтиламином при 145° образуется 2-(Р-диэтил- аминоэтиламино)-!-метил-4,5-бензо-р-карболин. Разбавленные спиртовые растворы его обладают сине-фиолетовой, а разбавленные водные растворы — зеленовато-синей флуоресценцией. Он имеет ясно выраженный горький вкус и даже следы его оказывают анестезирующее действие на язык. 2-(Р-Диэтил- аминоэтиламино)-4,5-бензо-Р-карболин может быть получен подобным образом; очень разбавленные водные растворы его обладают сине-фиолетовой флуоресценцией, исчезающей под действием кислоты [112].
2-Метил-6,7,8,9-тетрагидро-4,5-бензо-р-карболин синтезирован Робинзоном и Робинзоном [114] кипячением смеси 3-гидразинохинальдина, циклогексанона и ледяной уксусной кислоты в течение 10 час. Образующийся в качестве промежуточного соединения гидразон (XXVI), которой не был выделен, претерпел индольную циклизацию по Фишеру и дал 2-метил-6,7,8,9-тетра; гидро-4,5-бензо-р-карболин (XXVII) с общим выходом 63%. Слабый спиртовой раствор этого соединения имеет светло-фиолетовую флуоресценцию,
III
/X/X/ /X/\/
I Ln_nhJ J I II II 4
сн3Н сн3
XXVIXXVII
которая становится более интенсивной при добавлении соляной кислоты. Сульфометилат этого основания, образующий микроскопические бледножелтые иглы, легко растворим в воде и спирте; растворы имеют очень яркую синевато-фиолетовую флуоресценцию. Обработка этих растворов щелочью дает ангидрониевое основание, 2,3-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-4,5-бензо-р-изо- карболин, в виде длинных желтых игл; желтые растворы последнего в эфире или бензоле обладают зеленой флуоресценцией. Это соединение образует сульфометилат, раствор которого флуоресцирует ярко-голубым цветом. Концентрированный водный раствор едкого натра осаждает метогидроокись, нерастворимую в эфире и бензоле. Как и следовало ожидать, образования ангидрониевого основания в этом случае не происходит.
2,З-Бензо-у-карболин
Клемо и Перкин [115], нагревая фенилгидразон 4-кето-1,2,3,4-тетрагид- рохинолина (XXVIII) с 20%-ной серной кислотой на водяной бане, выделили соединение, кристаллизовавшееся из метанола в виде бесцветных призм неправильной формы и обладавшее в метанольном растворе слабой красноватоголубой флуоресценцией. Это основание имело формулу C15H10N2, а не C15H12N2; последняя соответствует дигидро-2,З-бензо-у-карболину (XXIX), образования которого можно было бы ожидать в случае простой индольной циклизации. Клемо и Перкин пришли к выводу, что происходит не только циклизация, но соединение теряет два атома водорода, и поэтому в действительности является 2,3-бензо-у-карболином (XXX) (названным авторами 3,4-хининдо- лином). Правильность их заключения подтверждает не оставляющий сомнения синтез этого основания по реакции Гребе — Ульмана [116], исходя из 1-(4-хинолил)бензотриазола (XXXI). При нагревании этого соединения с сиропообразной фосфорной кислотой было получено бесцветное кристаллическое основание, которое оказалось идентичным соединению Клемо и Перкина. В частности, хотя сырой продукт и обладал сильной фиолетовой флуоресценцией в серной кислоте, чистое соединение, так же как и основание Клемо и Перкина, не флуоресцировало в этом растворителе.
XXVIIIXXVIII
XXVIII
XXVIII
При сплавлении циба желтого (индиго желтого, Ciba 2 G) (XXXII) со щелочью де Дисбах, де Би и Рубли [117] выделили соединение состава С15Н10М2, которому авторы на основании результатов его окислительного расщепления приписали строение 2,3-бензо-у-карболина. При окислении хромовой кислотой оно дает дикарбоновую кислоту C13H8O4N2, теряющую при нагревании выше температуры плавления двуокись углерода и дающую соединение СцН8М2, которое представляет собой, по всей вероятности, 3,4,3',2'-пирролохинолин (XXXIII). Последний при окислении перманганатом калия дает оксалилантраниловую кислоту, а при окислении азотной кислотой — 4-оксихинолинкарбоновую-З кислоту. Образование этих двух веществ доказывает наличие хинолинового ядра и указывает на положение пиррольного кольца в соединении CnH8N2, подтверждая правильность формулы XXXIII. Поэтому авторы считают, что продукт, полученный ими при сплавлении со щелочью, весьма вероятно, является 2,3-бензо-у-карболином (названный ими 2,3-индолохинолином); это заключение подтверждается также удовлетворительным совпадением определенной авторами температуры плавления (332°) с температурой плавления (342°) этого основания [116].
Следует обратить внимание на два других соединения, выделенные де Дис- бахом, де Би и Рубли [117] из продукта сплавления циба желтого со щелочью.
Эти соединения оказались изомерами, имеющими состав С15Н10О^2 и, вероятно, представляли различные формы одного и того же соединения. Их строение не установлено, но авторы считают, что они являются, возможно, диоксипроизводными 2,3-бензо-у-карболина, причем гидроксильные группы предположительно находятся в положениях 1 и 5. То же диоксисоединение
2,3-Бензо-у-карболин2,3-Бензо-у-карболинНООС-п—НООС-п—
2,3-Бензо-у-карболин
2,3-Бензо-у-карболин
НООС-п—
НООС-п—
было получено при сплавлении со щелочью 12-кето-6-фенил-7,12-дигидрохино- [3,4-6]-хинолина (XXXIVa) и его диметильного гомолога (XXXIV6), тогда как 10-метилпроизводное (XXXIVb) дало гомолог состава C10H12O2N2 [118]. Действием пятихлористого фосфора в нитробензоле гидроксильные группы
J НJ Н
J Н
J Н
2
XXXIVa, R1 = R2 = R3 = H
XXXIV6, r1 = r2 = ch3, r3 = h
XXXIVb, R1 = R2=H, R3 = CH3
были замещены на хлор, но ввиду того, что существуют сомнения — являются ли эти соединения действительно производными 2,3-бензо-у-карболина,— они здесь не будут рассматриваться.
Следует заметить, что Манн и сотрудники [119] провели циклизацию 4-хинолилгидразона циклогексанона и получили при этом 6,7,8,9-тетра- гидро-2,3-бензо-у-карболин.
Метилпроизводные 2,3-бензо-у-карболина. 2,3-Бензо-у-карболин образует иодметилат, который при действии щелочи дает не метогидроокись, а ангид- рониевое основание — 4-метил-2,3-бензо-у-изокарболин. Структуру этого соединения следует рассматривать как резонансный гибрид подобно другим, уже описанным ангидрониевым основаниям.
Кермак и Смит [120] получили 5-метил-2,3-бензо-у-карболин нагреванием 1-(2-метил-4-хинолил)бензотриазола (XXXV) в сиропообразной фосфорной кислоте. Во всех растворах — нейтральных и кислых — основание обладает сильной сине-фиолетовой флуоресценцией. Аналогичным образом из 1-(2-метил-6-метокси-4-хинолил)бензотриазола был получен 15-метокси- 5-метил-2,3-бензо-у-карболин (XXXVI). Едва ли можно сомневаться в том, что синтез по методу Гребе — Ульмана действительно приводит к соединению, имеющему структуру XXXVI. Однако исходя из теоретических соображений можно было ожидать, что циклизация приведет к образованию нового шестичленного (вместо пятичленного) кольца, как в формуле XXXVII. Между тем, Кермак и Смит показали, что при кипячении 1-(6-метокси-2,3-диметил- 4-хинолил)бензотриазола (XXXVIII) в сиропообразной фосфорной кислоте не получается основания с синей флуоресценцией. Образование бензокарболина здесь исключено, но иное направление циклизации все же возможно. Это является негативным доказательством в пользу того, что вышеприведенным соединениям соответствуют приписанные им формулы. Как будет показано ниже, это подтверждено и доказательством положительного характера.
СН3СН3
XXXVXXXVI
XXXVIIГ
ОСН3
XXXVIII
1,5-Диметил-2,3-бензо-у-карболин получен следующим образом: метил- фенилгидразон (XXXIX) о-ацетаминоацетофенона при действии хлорокиси фосфора в кипящем толуоле претерпевает двойную циклизацию. Сначала в результате циклизации по Фишеру образуется 1-метил-2-(о-ацетамидофе- нил)индол (XL), а затем по реакции Бишлера — Напиральского это соеди-
нение превращается в соединение XLI. Растворы последнего в нейтральных растворителях и разбавленных минеральных кислотах имеют синевато-фиолетовую флуоресценцию, а в разбавленных уксусной и молочной кислотах — интенсивно зеленую. Раствор этого соединения в концентрированной холодной серной кислоте имеет красновато-коричневую окраску с легкой синей флуоресценцией, которая при нагревании становится фиолетовой, причем раствор теряет свой красноватый оттенок.
Это соединение было использовано для доказательства строения вещества, полученного по методу Гребе — Ульмана, а также для того, чтобы доказать несостоятельность предположения, что этот метод дает структуры типа XXXVII. Соединение, полученное по реакции Гребе — Ульмана и имевшее предположительно структуру ХЕШ, было переведено в сульфометилат (XLV). Ангидрониевое основание, приготовленное из этого сульфометилата при обработке щелочью, было выделено из спирта в виде моногидрата. Как и следовало ожидать, это соединение — 4,5-диметил-2,3-бензо-у-изокарболин (XLIV) — присоединяло диметилсульфат, превращаясь в сульфометилат (XLII6).
СН3СН3ОСОССН3СН3ОСОСXLIXLIIaXLIXLIIaСН3СН3СН3СН3XLIVXLII6XLIVXLII6(CHg)2SO4(CHg)2SO4CHgSO,CHgSO,
СН3СН3
ОСОС
СН3СН3
ОСОС
XLIXLIIa
XLIXLIIa
СН3СН3
СН3СН3
XLIVXLII6
XLIVXLII6
(CHg)2SO4
(CHg)2SO4
CHgSO,
CHgSO,
При обработке 1,5-диметил-2,3-бензо-,у-карболина диметилсульфатом получена четвертичная соль (XLIIa). Температура плавления смеси этих двух соединений не обнаруживала заметной депрессии, т. е. они были идентичны; растворимость, флуоресценция и другие физические свойства обоих сульфометилатов полностью совпадали. Это говорит в пользу того, что продукт, синтезированный по методу Гребе — Ульмана, имеет строение XXXVI, а не XXXVII [120].
Метод, применявшийся для синтеза 1,4-диалкил-,у-карбониевых солей (см. стр. 189), был использован для получения иодида 4-этил-10,11,12,13- тетрагидро- 1-метил-2,3-бензо-у-карболиния (XLVa) из 2-литий-1-метилин- дола и 2-диэтиламиноциклогексана [121]. Иодид 4,4-диэтил-2,3,4,5,10,11,12,13- октагидро-2-окси-1-метил-2,3-бензо-у-карболиния (XLV6) был получен аналогичным путем. При нагревании в о-нитротолуоле до 230° он превращался в соединение XLVa.
I-
/\
| J || n+-c2h5|| || || N+(C2H5)2
нсн3сн3
XLVaXLV6
Индоло-[2,3-в]-хинолизин. Это соединение можно рассматривать как родственное у-карболину, однако его называют 11Н-индоло-[2,3-в]-хиноли- зином; нумерация атомов приведена в формуле XLVb. Описан синтез неко-
XLVbXLVbXLVe, R = HXLVjk,R = CH2N(CH3)2XLVe, R = HXLVjk,R = CH2N(CH3)2XLVkXLVkXLVa, R = CH2N(CH3)3XLVa, R = CH2N(CH3)3XLVaXLVa
XLVb
XLVb
XLVe, R = H
XLVjk,R = CH2N(CH3)2
XLVe, R = H
XLVjk,R = CH2N(CH3)2
XLVk
XLVk
XLVa, R = CH2N(CH3)3
XLVa, R = CH2N(CH3)3
XLVa
XLVa
торых его производных [121]. Эти соединения были названы хинолизино- [2,3-в]-индолами, а нумерация атомов соответствовала формуле ХЬУв. При взаимодействии 2-литий-1-метилиндола с 2-ацетилпиридином образуется 2-[1-окси-1-(2-пиридил)этил]-1-метилиндол (ХЬУе). Основание Манниха (ХЬУж), полученное при реакции соединения X LVe с формальдегидом >и диметиламином, даете иодистым метилом четвертичный иодид (ХЬУз). Нагревание раствора соединения ХЬУз в целлозольве (1,2-диэтоксиэтане) до 100° приводит к иодиду 11,12-диметил-11Н-индоло-[2,3-в]-5-хинолизиния (ХЬУг). Каталитическое восстановление соединения X ЬУе водородом на платине в уксусной кислоте дает производное пиперидина (ХЬУи), которое при действии формальдегида в уксусной кислоте циклизуется с образованием 1,2,3,4,5,6,12, 12а-октагидро-12-окси-11,12-диметил-11Н-индоло-[2,3-в]-хинолизина (ЬХУк); последний при действии йодистого метила образует соль четвертичного основания (ХЬУл). При нагревании последнего до 250—270° отщепляется вода и метан и образуется иодид 1,2,3,4-тетрагидро-11,12-диметил-11Н-индоло- [2,3-в]-5-хинолизиния (ХЬУд).
Бензо-6-карболин. Эта циклическая система (ХЬУм) известна также под названием 11Н-индоло-[3,2-с]-изохинолина (согласно справочнику «The Ring Index») с нумерацией атомов, как указано в формулах ХЬУм или ХЬУн. Авторы придерживаются нумерации ХЬУм. Производные соединения ХЬУм получают циклизацией З-ациламино-2-фенилиндолов по методу Бишлера — Напиральского [122]. Замыкание кольца проходит легче, когда атом азота в индольном кольце замещен. Из З-ацетиламино-2 фенилиндола (ХЬУо) при обработке пятиокисью фосфора в кипящем нитробензоле получен с низким выходом один лишь 4-метил-2,3-бензо-д-карболин (XLVc). Робинзону и Торнли [123] не удалось зациклизовать соединение ХЬУо при помощи треххлористого
XLVmXLVmXLVhXLVhXL Vo, Ri=H, R2=CH3 XLVn, R|—C5H5, R2=CH3 XLVp, Rj=R2=C6H5XL Vo, Ri=H, R2=CH3 XLVn, R|—C5H5, R2=CH3 XLVp, Rj=R2=C6H5XLVc,R,=H, R2=CH3 XLVt, r, = c6h5, r2=ch3 XLVy, Ri=R2 = C6H5XLVc,R,=H, R2=CH3 XLVt, r, = c6h5, r2=ch3 XLVy, Ri=R2 = C6H5ХЬУф, R,-H XLVx, R1=C3H,ХЬУф, R,-H XLVx, R1=C3H,
XLVm
XLVm
XLVh
XLVh
XL Vo, Ri=H, R2=CH3 XLVn, R|—C5H5, R2=CH3 XLVp, Rj=R2=C6H5
XL Vo, Ri=H, R2=CH3 XLVn, R|—C5H5, R2=CH3 XLVp, Rj=R2=C6H5
XLVc,R,=H, R2=CH3 XLVt, r, = c6h5, r2=ch3 XLVy, Ri=R2 = C6H5
XLVc,R,=H, R2=CH3 XLVt, r, = c6h5, r2=ch3 XLVy, Ri=R2 = C6H5
ХЬУф, R,-H XLVx, R1=C3H,
ХЬУф, R,-H XLVx, R1=C3H,
фосфора в кипящем эфире. 4-Метил-1 -фенил- (XLVt) и 1,4-дифенил-2,3-бен- зо-д-карболины (XLVy) были получены с удовлетворительными выходами при кипячении 3-ацетиламино- (XLVn) и соответственно 3-бензоиламино- 1,2-дифенилиндола (XLVp) с пятиокисью или хлорокисью фосфора в ксилоле.
Из соединений XLVc и XLVt были приготовлены иодметилаты (XLVф и X LVx). Не сообщается о попытке получить ангидрониевое основание из соединения X LVф, однако это соединение вводили в конденсацию с п-диметиламино- бензальдегидом, 2-окситианафтен-З-альдегидом и нитрозосоединениями для получения цианиновых красителей [124]. ■
Хиндолин (3,4-бензо-6-карболин)
Хиндолин был первым из описанных в литературе производных бензокарболина. Его открыл Лоран [125], который, конечно, совершенно не знал структуры соединения, с которым он имел дело. Изучая продукты распада индиго, он обнаружил образование желтого кристаллического соединения, названного им «флавиндином» и заметил, что этот продукт легко растворим в аммиаке. При нагревании это соединение превращалось в бесцветное вещество, которое возгонялось. По всей вероятности, этот «флавиндин» являлся хиндолинкарбоновой-11 кислотой, а бесцветное соединение, полученное при нагревании, представляло сам хиндолин (нумерацию атомов см. стр. 218).
Следующее упоминание о хиндолине встречается в работе Шютценбер- гера [126], который также получил его из индиго. Он нагревал 1 ч. индиготина, 2 ч. кристаллического барита, 1,5 ч. цинковой пыли и 10 ч. воды в закрытом сосуде в течение 48 час при 180°. Сначала индиготин восстанавливался в белое индиго, но после 48-часового нагревания голубая окраска при встряхивании на воздухе более не появлялась. После извлечения твердого остатка спиртом и возгонки экстрагированного продукта в присутствии цинка Шютценбергер получил соединение, которому он приписал формулу Ci6Hi4N2. Он назвал его «индолин», так как считал его продуктом восстановления индиго, содержавшим два индольных ядра. Позднейшие работы показали, что это соединение на самом деле является хиндолином [127]. ‘
Модификацией проведенного Шютценбергером превращения индиго в индолин служили опыты Жиро [128], который нагревал индиго со щелочным гидросульфитом при 186—190° в течение 48 час. Из полученного продукта он выделил кислоту, которой приписал формулу Сз2Н24О5М4 и которую считал идентичной «флавиндину», полученному Лораном. Эта кислота при перегонке над цинковой пылью давала «индолин»; в отсутствие цинковой пыли выход «индолина» был значительно меньше. Кислота Жиро действительно была хиндолинкарбоновой-11 кислотой, вероятно гидратированной, и при перегонке с цинковой пылью она декарбоксилировалась с образованием хин- долина. Жиро ошибочно считал, что происходит восстановление, а не декар-
боксилирование и, так же как Шютценбергер, приписывал получавшемуся «индолину» формулу С16Н14М2 вместо правильной C15Hi0N2.
Истинная природа «флавиндина» и «индолина» была выяснена работами Нольтинга и Штейера [129] и Фихтера и Ронера [130]. Нольтинг и Штейер сообщили, что в лабораториях «Badische Anilin und Soda-Fabrik» «флавин- дин» был получен конденсацией индоксила с изатином в щелочном растворе и, следовательно, он являлся хиндолинкарбоновой-11 кислотой. Образование этой кислоты проходило, как показано на стр. 233.
НННольтинг и Штейер показали, что сам хиндолин можно получить конденсацией о-нитробензальдегида с индоксилкарбоновой-2 кислотой, протекающей с отщеплением двуокиси углерода и с последующим восстановлением получающегося промежуточного соединения цинковой пылью в уксусной кислоте, оловом в соляной кислоте или щелочным гидросульфитом; при этом немедленно происходит циклизация. Они синтезировали хиндолин также конденсацией индоксилкарбоновой-2 кислоты с о-аминобензальдегидом в присутствии соляной кислоты.
Н
Н
НН
+ II Г
онс/х^■
н
В этих условиях происходило и декарбоксилирование и циклизация.
Почти одновременно Фихтер и Ронер [130] пришли к таким же выводам. Они показали, что хиндолинкарбоновая-11 кислота, полученная от «Badische Anilin und Soda-Fabrik», вероятно синтезированная из изатина и индоксиловой кислоты, дает при восстановлении цинковой пылью в растворе едкого натра и последующем окислении воздухом хиндолин. В качестве промежуточного продукта предположительно получается дигидрохиндолинкарбоновая
н СООНн СООНн СООНн СООН
н СООНн СООН
н СООНн СООН
кислота, легко отщепляющая двуокись углерода. Таким образом, подтвердились и были объяснены наблюдения Жиро [128], что «флавиндин», или хиндо- линкарбоновая кислота, может быть восстановлен в хиндолин.
За несколько лет до этого Фихтер и Берингер [131] получили хиндолин совершенно иным путем: при действии горячего спиртового раствора едкого натра на диэтиловый эфир ди-о-нитробензилмалоновой кислоты (I) происходила бурная реакция; раствор приобретал красную окраску, и после удаления углекислого натрия и последующего концентрирования раствора выпадала натриевая соль красного цвета. При подкислении кипящего спиртового раствора этой соли уксусной кислотой выпадал мелкий кристаллический порошок соединения состава ClsHi0O2N2, представлявшего собой, по всей вероятности, оксихиндолин, возможно 10,11-диоксихиндолин (II).
При действии фенилгидразина это вещество легко теряло атом кислорода, вероятно находившийся у атома Ni0, образуя соединение III; при более энергичном восстановлении фенилгидразином или иодистоводородной кислотой и фосфором вещество теряло оба атома кислорода и получался хиндолин.
Выше упоминалось о превращении индиго в хиндолин в опытах Шютцен- бергера [126] и Жиро [128]. Гранмужен [127] предложил три возможных механизма этой реакции.
. 1. Разложение индиго на индоксилальдегид и антраниловую кислоту с последующей конденсацией и замыканием кольца.
Расщепление индиго на индоксил и антраниловую кислоту с последующей конденсацией и циклизацией в оксихиндолин и восстановлением в хиндолин.
Превращение индиго в изатин и индоксил с последующей конденсацией и циклизацией в хиндолинкарбоновую-11 кислоту. Последнее объяснение кажется наиболее вероятным (см. схему на стр. 236).
I
Гранмужен [132] нашел, что индиго может быть превращено в хиндолин иным путем — через дианилиновый синий, который получается при взаимодействии 2 молей анилина и 1 моля индиго и имеет формулу C28H20N4 и вероятную структуру IV. Это соединение при действии минеральной кислоты на его раствор в уксусной кислоте дает желтое изомерное основание, которое при энергичном гидролизе кислотой теряет 1 моль анилина и образует новое желтое основание C22H16ON3 — по всей вероятности, антранилилхиндолин, так как при сплавлении со щелочью это вещество дает антраниловую кислоту и хиндолин. Аналогичный ряд соединений получен исходя из п-толуидина. В каче-
стве конечного продукта получалось соединение, выпадающее из спирта в виде бесцветных игл,- которому Гранмужен приписал строение 2-метил- хиндолина (V). Строение промежуточных соединений и их превращения пока не выяснены.
Наилучшим методом получения хиндолина, по-видимому, является непосредственное декарбоксилирование хиндолинкарбоновой-11 кислоты нагреванием
Н
Хиндолин
ее в парафине при 300° [133]. Такой способ декарбоксилирования более удобен, чем косвенный метод Фихтера и Ронера [130], заключающийся в восстановлении цинковой пылью в растворе едкого натра с последующим окислением воздухом, или модификация этого способа, предложенная Армитом и Робинзоном [134], которые проводили восстановление с помощью амальгамы натрия.
IVIV
IV
IV
Хиндолинкарбоновые кислоты. Как уже сообщалось, хиндолинкарбоно- вая-11 кислота («флавиндин») образуется при реакции индоксила с изатином в щелочном растворе (Фихтер и Ронер [1301, Нольтинг и Штейер [129]). Если считать, что из изатина образуется изатиновая кислота, то конденсация проходит по схеме, приведенной на стр. 233.
Предложены различные видоизменения этого метода. Армит и Робинзон [134] применяли «технический плав индоксила», содержавший требуемое эквивалентное количество индоксила, и, проводя реакцию в атмосфере светильного газа, получали хиндолинкарбоновую-11 кислоту почти с количественным выходом. Хольт и Петров [133] применяли О-ацетилиндоксил или О,М-диацетилиндоксил также в атмосфере светильного газа. При взаимодействии с тионилхлоридом образуется хлоргидрат хлорангидрида кислоты, из которого легко получаются метиловый эфир и амид. Если амид подвергнуть возгонке при 300° или кипятить с уксусным ангидридом или пятиокисью фосфора в ксилоле, то образуется 11-цианхиндолин. Амид не удалось превратить в амин по реакции Гофмана, однако последний можно получить из кислоты реакцией Курииуса [133].
Бром-, нитро- и аминопроизводные хин долина. При бромировании хин- долина Фихтер и Ронер [130] получили монобромпроизводное. Хольт и Петров [133] доказали, что при этом образуется 7-бромхиндолин (VI), осуществив синтез его из 5-бромдиацетилиндоксила и изатина. Промежуточно образующаяся 7-бромхиндолинкарбоновая-11 кислота (VII), полученная в виде аморфного оранжевого порошка при бромировании хиндолинкарбоновой кислоты, отщепляла двуокись углерода при нагревании в жидком парафине при 285° и превращалась в 7-бромхиндолин (см. схему на стр. 238).
При нитровании хиндолина концентрированной азотной кислотой, взятой в избытке, получается смесь веществ. (Фихтер и Ронер [130]), которая, как показали Хольт и Петров [133], может быть хроматографическим путем разделена на два соединения. Главный продукт — 7-нитрохиндолин (VIII), в котором положение нитрогруппы доказано превращением этого соединения через 7-аминохиндолин (IX) в 7-бромхиндолин. Второе нитропроизводное, образующее великолепные алые шелковистые иглы, представляет собой 11-нитро- хиндолин (X), так как при восстановлении оно дает 11-аминохиндолин (XI). Строение его было доказано синтезом, исходя из хиндолинкарбоновой-11 кислоты путем превращения ее в гидразид (XII), из которого реакцией Кур- циуса получали 11-аминохиндолин (XI).
При нитровании хиндолина в различных условиях главным продуктом реакции всегда оказывается 7-нитропроизводное, и, если подобрать подходящие условия реакции, то получаются лишь следы 11-нитросоединения. Один из динитрохиндолинов был получен при кипячении хиндолина с концентрированной азотной кислотой. Одна нитрогруппа в этом соединении находится в положении 7, поскольку оно получается также и при нитровании 7-нитро- хиндолина. Однако оно не образуется при нитровании 11-нитрохиидолина; таким образом, положение второй нитрогруппы не известно. Нитрование хиндолинкарбоновой-11 кислоты при 100° дает 7-нитрохиндолинкарбоновую-11 кислоту (XIII), при декарбоксилировании которой получают 7-нитрохин- долин [133].
N-Алкилпроизводные. Фихтер и Берингер [131] установили, что иодме- тилат хиндолина (XIV) при обработке едким натром в водном растворе дает продукт темно-красного цвета, разлагающийся со вспениванием при 160° и по составу отвечающий формуле CieHi4ON2 или C17Hi6 ON2; первая соответствует метогидроокиси, а вторая — тому же соединению, в котором гидроксил заменен метоксигруппой. Фихтер и Пробст [135] показали, что правильна первая формула. Это соединение при действии иодистоводородной кислоты вновь превращается в иодметилат; оно реагирует даже с двуокисью углерода с образованием соли хиндолиния. Армит и Робинзон [134] получили сульфометилат хиндолина в виде оранжево-желтых игл, которые со щелочью дали лиловато-розовый, похожий на мел осадок, являющийся, по-видимому, гидратной формой метогидроокиси. Хольт и Петров [136] описывают основа-
N
н
VI
It
н
COCH3
XII
VIII
o2n
н соон
XIII
ние, полученное из хлорида 5-метилхиндолиния (хлорметилата хиндолина) как псевдооснование темно-фиолетового цвета, легко растворимое в хлороформе. Они согласны с Армитом и Робинзоном, что это соединение не теряет
XIVXIVСН3СН3ннXVXV
XIV
XIV
СН3
СН3
н
н
XV
XV
молекулы воды и не образует ангидрониевого основания. Неоднократные попытки удалить элементы воды из этого соединения оказались безуспешными. Как Фихтер и Берингер [131], они также считают, что соединение, вероятно, имеет структуру XV, причем гидроксильная группа присоединена к общему атому углерода, а не к атому Си. Главным доказательством этого служит сделанное Фихтером и Берингером наблюдение, что при окислении это соединение не дает 5-метил-11-кето-5,11-дигидрохиндолина.
Более поздние работы показали, что строение криптолепина соответствует формуле XXVII; вопрос о гидратации будет рассмотрен ниже при описании этого алкалоида (стр. 240).
При действии на хлорид 7-нитро-5-метилхиндолиния (XVI) кипящего раствора едкого натра в метаноле получается 7-нитро-5-метилизохиндолин (XVII) в виде темно-красных игл. Очевидно, наличие нитрогруппы способствует выделению воды из промежуточно образующейся метогидроокиси. С другой стороны, хлорид 7-амино-5-метилхиндолиния — желтый микрокристаллический порошок, полученный при восстановлении нитросоединения, не удалось перевести в ангидрониевое основание; при обработке щелочью этот хлорид дал соединение, выделявшееся из хлороформа в виде игл цвета синего индиго. Хольт и Петров [136] считают, что это псевдооснование (XVIII).
СН3 CI-N +СН3 CI-N +XVIXVIXVIIXVII
СН3 CI-
N +
СН3 CI-
N +
XVI
XVI
XVII
XVII
СН3
H0Nh2n-|A—/нXVIII
При действии на 11-аминохиндолин йодистого метила в кипящем метаноле получен иодид 11-амино-5-метилхиндолиния (XIX) в виде желтых микроскопических игл, разлагающихся при нагревании с выделением иода. В пользу строения, приписываемого этому соединению, свидетельствует тот факт, что триацетильное производное 11-аминохиндолина (10-ацетил-11-диацетиламино- хиндолин) при действии диметилсульфата дает соответствующую соль 11-амино- 5-метилхиндолиния (XXI). При гидролизе разбавленной соляной кислотой
соль (XXI) превращалась в хлорид (XXII). Как хлорид, так и иодид, полученные столь различными путями, дают одно и то же алкоксипсевдооснование СН3СН3СН3
N+NN+ С!"
/ \/\//
I IN II II II II II II II I II I
Н NH2hNH2ORН nh2
XIXXXXXII
XXIIIXXIIIсн3
XXIII
XXIII
N+ CH3SO4
/7 Х/Х
III
I M(COCH3)2
COCH3
XXI
и ангидрониевое основание. Так, при обработке иодметилата кипящим раствором едкого натра в метаноле получен 1 Камино-11-метокси-5-метил-5,11- дигидрохиндолин (XX, R = СН3), а в этаноле — соответствующее этоксипроизводное. Оба эти соединения при нагревании в вакууме до 110° превращаются в 11-имино-5-метил-5,Н-дигидрохиндолин (XXIII). Такой же ряд соединений был получен из хлорида 1 Камино-5-метилхиндолиния [136].
Хиндолинкарбоновая-11 кислота слишком плохо растворима, чтобы ее можно было непосредственно перевести в четвертичную соль, которая легко получается из метилового эфира сульфометилата 5-метил-1 Ккарбометоксихин- долиния (XXIV) и при его гидролизе дает хлорид 1 Ккарбокси-5-метилхиндо- линия (XXV); из последнего легко можно получить цвиттер-ион (XXVI) [136], СН3сн3
j\I+ CH3SO4n+ CI—
XXIVXXV
сн3
N+N+N IH coo-XXVIN IH coo-XXVI
N+
N+
N I
H coo-
XXVI
N I
H coo-
XXVI
Криптолепин. Единственным известным в настоящее время природным хиндолином является весьма интересный алкалоид криптолепин, который был выделен из корней Cryptolepis triangularis N. Е. Вт. и из Cryptolepis sanguinolenta. Доказано, что он имеет структуру, изображенную форму-
лой XXVII [137]. Криптолепин образует темно-фиолетовые кристаллы. В растворе их цвет зависит от полярности растворителя и меняется от желтого до красного. Соли его имеют желтую окраску. Как и ангидрониевое соединение, он сольватируется при перекристаллизации из гидроксилсодержащнх растворителей.
При каталитическом гидрировании над окисью платины в метаноле или при восстановлении гидросульфитом натрия криптолепин дает желтое дигидросоединение, которое легко окисляется кислородом обратно в крпптолепин. При дегидрировании селеном теряется одна метильная группа и образуется хиндолпи (XXVIII). Каталитическое восстановление хлоргидрата (XXVIII)
илиили
или
или
16 Заказ № 978186
над окисью платины дает тетрагидропроизводное (XXIX), которое при действии йодистого метила образует тетрагидрокриптолепин (XXX), выделенный в виде нитрата. Таким образом, во время дегидрирования селеном не происходит глубокой деструкции углеродного скелета молекулы. При восстановлении криптолепина над окисью платины в уксусной кислоте получается тетрагидропроизводное (XXXI). При действии кислот на соединение XXXI образуются соли (XXX), идентичные получаемым действием йодистого метила на соединение (XXIX). Каталитическое восстановление криптолепина в соляной кислоте ведет к образованию октагидропроизводного (XXXII). Эти превращения наряду с другими приведены ниже.
Хотя формула XXVII отражает, по существу, структуру криптолепина, по-видимому, невозможно получить ангидрониевое основание, свободное от растворителя, применявшегося для кристаллизации. Армит и Робинзон [134] показали, что имевшиеся у них различные образцы метогидроокиси хиндолина содержали от 1,6 до 2,4 молекул воды. Последний образец соответствует свободному от спирта основанию криптолепина Ci6Hi2N2-2,5H2O, описанному Желлером и сотрудниками [137]. При нагревании основания криптолепина C16H12N2-2,5H2O до 120° при 0,01 мм рт. ст. в течение 5 час был получен полугидрат C16Hi2N2-0,5H2O; таким образом могут быть удалены 2 молекулы воды, хотя они и удерживаются довольно прочно.
Сравнение ультрафиолетовых спектров поглощения спиртовых растворов показало близкое сходство спектров криптолепина, его солей, иодметилатов криптолепина и хиндолина и метогидроокиси хиндолина (метилхиндоланола). Спектры криптолепина и метогидроокиси хиндолина, растворенных в 0,1 н. спиртовом растворе едкого кали, были также сходны и по сравнению со спектрами растворов в чистом спирте обнаруживали поглощение в области более длинных волн. Таким образом, в спирте ангидрониевое основание В отнимает протон от растворителя, образуя ВН+; в присутствии едкого кали протон отщепляется и вновь образуется основание В. Сильные основные свойства и характер ультрафиолетовых спектров позволяют предполагать, что в спиртовом растворе едкого кали ангидрониевое основание (XXVII), несомненно, сольватировано. Выделение полугидрата находится в согласии со структурой XXVII; два протона молекулы воды группируются у отрицательно заряженного атома азота молекулы криптолепина.
Другие производные хиндолина. При конденсации 6-аминопипероналя с индоксилом в атмосфере светильного газа Гулланд и сотрудники [96] получили продукт, который предположительно является б'-аминопиперонилиден- индоксилом (XXXIII). При кипячении с ледяной уксусной кислотой соединение XXXIII циклизовалось в 2,3-метилидендиоксихиндолин (XXXIV), который в этиловом спирте дал фиолетовую, а в серной кислоте — голубую
XXXIVXXXIVXXXVXXXV
XXXIV
XXXIV
XXXV
XXXV
флуоресценцию. Это соединение легко окислялось раствором хромовой кислоты в уксусной, однако в результате удалось выделить лишь небольшое количество кислоты, вероятно, отвечающей формуле XXXV. 2,3-Метилеи- диоксихиндолин при нитровании дал мононитропроизводное, по-видимому, 7-нитро-2,3-метилендиоксихиндолин. Положение нитрогруппы было установлено на основании устойчивости диоксиметиленового цикла по отношению к горячему спиртовому раствору этилата натрия. Это свидетельствует о том, что нитрогруппа вступает в незамещенное бензольное кольцо, как это имеет место в случае карбазола и самого хиндолина (стр. 237).
Диоксихиндолин (XXXVI) получен из метилендиоксипроизводпого кипячением последнего с иодисто водородной кислотой в резорцине или, лучше, нагреванием в запаянной трубке при 180—190° с раствором едкого кали в метиловом спирте. Свободное основание ввиду его нестойкости может быть полу-
XXXVIXXXVI
XXXVI
XXXVI
чено из хлоргидрата с большим трудом. При окислении соединения XXXVI азотной кислотой получается смесь дикарбоновой и монокарбоновой кислот; первая была превращена во вторую нагреванием с уксусной кислотой. Анализ и свойства этой кислоты указывают на то, что она представляет собой 7-нитро-6-карболинкарбоновую-3 кислоту (XXXVII), полученную с очень низким выходом при окислении 7-нитро-2,3-метилендиоксихиндолина 47 %-ной азотной кислотой.
Как уже упоминалось на стр. 235, Фихтер и Берингер [131] получили из диэтилового эфира бис-(о-нитробензил)малоновой кислоты соединение, представлявшее собою, вероятно, 10,11-диоксихиндолин, а из него действием фенилгидразина — монооксисоединение, по-видимому 11-оксихиндолин. Они также синтезировали ряд производных этого соединения, включая простые метиловые эфиры и ацетаты, а также нитропроизводное монооксихиндолина и соответствующее аминосоединение. Они полагали, что нитрогруппа находится в положении 7, что подтверждено позднейшими работами по нитрованию хиндолина.
С азотистой кислотой хиндолин дает 10-нитрозохиндолин, из которого хиндолин может быть получен кипячением со спиртовым раствором соляной кислоты [130]. При восстановлении хиндолина оловом в соляной кислоте образуется двухосновное дигидропроизводное, которое легко окисляется в хиндолин. В отличие от диацетильного производного этого соединения моно- ацетильное—обладает основным характером. Восстановление иодида метил- хиндолиния ведет к образованию 5-метилдиоксихиндолина, который получается при метилировании дигидрохинолина [130] (ср. стр. 195).
ИНДОЛО-[2,3-а]-ХИНОЛИЗИНЫ
Некоторые алкалоиды содержат Р-карболиновое ядро как часть тетрациклической индоло-[2,3-а]-хинолизиновой структуры. Коринантеин (I), дигид- рокоринантеин (II) и коринантеидин (III) были выделены из коры Pseudocinchona africana A. Chev. [138, 139]. Для коринантеина Жано, Гутарель и Прелог предложили структуру I [140]; строение II и III было установлено Жано, Гутарелем и Шабасс-Массоно [139]. Стереохимия этих алкалоидов была изучена благодаря двум исследованиям [141, 142].
В 1952 г. появилось сообщение о первых попытках синтеза циклической системы индоло-[2,3-а]-хинолизина. Гров и Свен [143], исходя из триптамина и последовательно пристраивая остальные кольца, пришли к бромиду 1,2,3,4- тетрагидро-12Н-индоло-[2,3-а]-хинолизиния (IV), который при восстановлении дал соединение (V). Они описали второй путь получения производного соединения V (VII, R = Н). При восстановлении карбонильной группы в этом соединении было получено соединение V с очень низким выходом. Впоследствии было показано, что продукт циклизации соединения VI по методу Дикмана представляет собой смесь кетоэфиров, содержащую лишь около 15% сложного эфира (VII, R = СООС2Н5) [144].
Nн
nh2
NH
Р2Об
N
Н
NH
COCI
N О =
Н
СООС2Н5
ХСООС2Ц
СН2:
^СНСООСоПб |■ ||^
(1) Циклизация по Дикману
' СООС2Н5
N
Н
сн2
(2) Гидролиз
СП2 — СООС2Н5
СООСоНг, VI
N
N
II
О
VII
Рскхоф и Тарбелл 1145] применили индольный синтез по методу Фишера для получения соединения V.
- СООС2Н
Вг(СН2)зСООС2П1
N
II
К^СОз
_ V СООС2П;, N COOC2II5
(j) ) 1ик.л и нация ло /1,нкману
(2) Гидролиз
N
RVIII
N
о
(OCyllsNUNIlo
С1СН2СНО
N ,
(2) НС!
N
N
V
СН2СНО
N+ С1-
IX
н+
N +
С1"
N
сен5сн2 X,
Синтез тетрациклического аналога (X) семпервирина (стр. 259) осуществлен, как показано на схеме, исходя из соединения VIII [1461. Если в соединении IX R = Н, то замыкание кольца, по-видимому, происходило по индольному атому азота с образованием соединения XI, если же атом азота в индоле был защищен, то получался карболин (X).
Сугасава с сотрудниками синтезировали соединение XII, которое при восстановлении дало соединение V [1471.
То же соединение было получено в результате замыкания индольного кольца по методу Фишера в четвертичном кетоне (XIII) [148, 149]. Эти синтезы отличаются только тем, что соединение XIII получалось различными
(I)CH2O, (С2Н5)2МН(I)CH2O, (С2Н5)2МНЫЛ11 uЫЛ11 u(2) (CHs)2SO,i, KI(3) KCN(4) н2о/он-(2) (CHs)2SO,i, KI(3) KCN(4) н2о/он-
(I)CH2O, (С2Н5)2МН
(I)CH2O, (С2Н5)2МН
ЫЛ11 u
ЫЛ11 u
(2) (CHs)2SO,i, KI
(3) KCN
(4) н2о/он-
(2) (CHs)2SO,i, KI
(3) KCN
(4) н2о/он-
Весьма интересным синтезом соединения V, дающим хорошие выходы, является синтез Тезинга и сотрудников [150], которые исходили из грамина.
Наконец, следует упомянуть о стереоспецифическом синтезе [142] DL-дигидрокоринантеана (XIV) из DL-транс-диэтилциклопентанона.
С2Н5С2Н5
(1)РОС1з(2)H2-Pd(1)РОС1з(2)H2-Pd
(1)РОС1з
(2)H2-Pd
(1)РОС1з
(2)H2-Pd
ИНДОЛО-13,2-6]-ХИНОЛИЗИН • '
, Это соединение является линейным аналогом рассмотренного выше индоло-[2,3-а]-хинолизина. Нумерация атомов соответствует «The Ring Index» и показана в формуле XlVa; однако это соединение было описано как индоло- [3',2'-2,3]-пиридоколин и пронумеровано, как в формуле XIV6. Индоло- [3,2-6 ]-хинолизинон-6-(5Н) (XIVb) и 1,4-дихлорпроизводное (XlVr) были синтезированы Клемо и Ситоном [151 ] из этилового эфира 2-[2-(2-пиридил)этил]- ацетоуксусной кислоты, который образует фенилгидразоны (Х1Уд и XlVe) с соответствующими диазониевыми солями по реакции Джаппа — Клин- гемана. Соединение Х1Уд, в котором фенильное кольцо не содержит заместителей, претерпевает индольную циклизацию по методу Фишера при кипячении со спиртовым раствором соляной кислоты и образует соединение Х1Уж, при гидролизе которого образуется кислота (Х1Уз). При нагревании последней при 200° и 0,1 мм рт. ст. получают сублимат соединения XIVb. Гидразон •(XlVe) циклизуется с трудом, но при нагревании до 150° с хлоридом цинка в этаноле претерпевает двойную циклизацию и дает соединение XIVr.
Гексагидрокетон был получен Кейфером [152] следующим образом: этиловый эфир 2,3,4,5-тетрагидро-Р-карболинкарбоновой-4 кислоты, реагируя с 4-бромбутиронитрилом, дал этиловый эфир 3-(3'-цианпропил)-2,3,4,5-тетра- гидро-Р-карболинкарбоновой-4 кислоты; циангруппа превращалась в карб- этоксильную и полученный диэфир подвергался циклизации по методу Дикмана "с последующим гидролизом и декарбоксилированием с образованием 5,6,9,10,11а, 12-гексагидроиндоло-[3,2-6 ]-хинолизинона-11-(8Н) (ХГУи).
XXXlVfl. х = нXlVe, Х = С1XlVfl. х = нXlVe, Х = С1XlVnXlVn
X
X
XlVfl. х = н
XlVe, Х = С1
XlVfl. х = н
XlVe, Х = С1
XlVn
XlVn
ПЕНТАЦИКЛИЧЕСКИЕ Р КАРБОЛИНОВЫЕ АЛКАЛОИДЫ
Существует довольно большая группа,алкалоидов, содержащих р-карбо- линовое ядро, являющееся частью пентацикл ической системы. С 1950 г. исследования этих веществ приобретают все большее значение, что стимулировалось появлением резерпина, очень ценного лекарственного препарата, обладающего транквилизирующим и гипотеисивным действием. В числе р-карбо- линовых алкалоидов следует упомянуть эводиамин и рутекарпин, иохимбин и близкие ему основания, алкалоиды Rauwolfia, алкалоиды Alstonia и многие другие. Поскольку химии этих природных веществ посвящен ряд превосходных работ [153—161], здесь нет необходимости подробно останавливаться на описании этих алкалоидов. Больше внимания будет обращено на химию карболинового ядра и будут приведены доказательства наличия его в алкалоидах, а также описаны некоторые методы синтеза.
Эводиамин и рутекарпин ■
Эводиамин CieH17ON3 и рутекарпин CI8H13ON3 — два алкалоида, содержащиеся в сухом плоде Evodia rutaecarpa. Эводиамин может быть превращен в рутекарпин; при нагревании с водно-спиртовым раствором соляной кислоты он последовательно образует изоэводиамин и ангидроизоэводиамин (III); последний при нагревании без растворителя отщепляет хлористый метил и дегидрируется с образованием рутекарпина [162, 163]. Эводиамин при кипячении со спиртовым раствором едкого кали дает N-метилантраниловую кислоту и дигидроноргарман (3,4-дигидро-р-карболин). В аналогичных условиях изоэводиамин C19H19O2N3 образует N-метилантраниловую кислоту и триптамин [164]. Рутекарпин, обработанный раствором едкого кали в кипящем амиловом спирте, превращается в антраниловую и 3-(Р-аминоэтил)индол- карбоновую-2 кислоту (V) [165]. На основании этих реакций эводиамину
и рутекарпину было приписано строение I и IV, а изоэводиамину — II; как будет показано ниже, образование его требует раскрытия пиридинового кольца
III
ЭводиаминИзоэводиамип
IКОН.I
IС2Н5ОН|
/^-соон .
111
Ангндропзозводпамип
I Сухое нагревание
nh2\
IIV
—СООН ■Рутекарпин
в карболиновом ядре. Частичный синтез рутекарпина был впервые осуществлен Асахина с сотрудниками [166, 1671 исходя из 3-(0-аминоэтил)индолкар-
боновой-2 кислоты (V), полученной, как уже указывалось, при разложении этого алкалоида. о-Нитробензоильное производное (VI) этой аминокислоты восстанавливали до соответствующего антранилпроизводного VII, которое
СООСНд I
циклизовалось под действием хлорокиси фосфора в четыреххлористом углероде с образованием рутекарпина (IV).
Более прямой путь синтеза рутекарпина предложен Асахина, Манске и Робинзоном [168], которые конденсировали метиловый эфир антраниловой кислоты с 2-кето-2,3,4,5-тетрагидро-р-карболином при кипячении в течение 4 час с треххлористым фосфором. Несколько похожий синтез был осуществлен Ота 1169], который нагревал изатойный ангидрид (VIII) с 2-кето-2,3,4,5- тетрагидро-Р-карболином при 195° и 20 мм рт. ст. и получил рутекарпин с хорошим выходом. -
Эводиамин получен Асахина и Ота [170] из N-метилизатойного ангидрида (IX) (приготовленного из этилхлорформиата и N-метилантраниловой кислоты) и триптамина. При взаимодействии этих двух соединений образуется 3-(М-метилантраниламидоэтил)индол (X), при обработке которого ортому- равьиным эфиром при 175—180° происходит двойная циклизация с образованием DL-эводиамина.
Йохимбин и родственные алкалоиды
Йохимбин встречается в коре Johimbe вместе с рядом близких ему алкалоидов. Различные виды Rauwolfia являются также превосходным сырьем для получения алкалоидов, родственных иохимбину. Из Rauwolfia serpentina было выделено по крайней мере 20 алкалоидов, большинство которых содержало p-карболиновое ядро как часть пентациклической системы. Из других видов Rauwolfia получено множество разнообразных алкалоидов этой группы 1159]. Ниже будут приведены типичные примеры расщепления и синтеза, однако рассмотрение всех членов этой группы алкалоидов выходит за пределы настоящей работы.
Родоначальный циклический скелет (XI) можно рассматривать как результат соединения p-карболинового и изохинолинового колец, поэтому ядро можно назвать 2,3,2',3'-изохинолино-Р-карболином. В справочнике «The
Ring Index» [171] принято систематическое наименование для родоначального соединения — бенз[§г]индоло-[2,3-а]-хинолизин. В процессе выяснения структуры иохимбина была разработана система нумерации атомов, приведенная в формуле XI. Нумерация, принятая в справочнике «The Ring Index», показана в формуле XII. В настоящее время применяются обе системы. В данном обзоре будет в основном использована система нумерации атомов, приведенная в формуле XI. Ее преимущество заключается в соответствии с нумерацией, уже применявшейся для р-карболина. В некоторых случаях, когда для ясности необходимо пользоваться нумерацией по формуле XII, это будет отмечаться особо.
Благодаря наличию трех асимметрических атомов углерода в скелете молекула XI обладает стереоизомерией; примеры всех возможных конфигураций известны. Однако подробно рассматриваться эти изомеры не будут. Возможны и известны также соединения с ненасыщенными кольцами С, D и Е, а у некоторых алкалоидов отмечено включение дополнительного гетероатома (кислорода) в кольцо Е.
Йохимбин. При дегидрировании иохимбина (XIII) с помощью селена получаются три продукта 1172, 173]. Одним из них является «тетрагидроиобирин»— 2-[3-(5,6,7,8-тетрагидроизохинолил)]-3-этилиндол (XIV), и его обра-
зование, очевидно, требует разрыва пиридинового кольца в карболиновом ядре. Два других продукта — иобирин (XV) и кетоиобирин (XVI). Строение кетоиобирина не было окончательно установлено до 1948 г. [174, 176]. Кетоиобирин не обладает основными свойствами и при энергичном щелочном гидролизе образует норгарман (XVII) и 2,3-диметилбензойную кислоту (XVIII). При нагревании с палладиевой чернью кетоиобирин дегидрируется в дегид-
рокетоиобирин (XIX), дающий при гидролизе аминокислоту XX, которая очень легко превращается в соединение XIX. Образование кетоиобирина требует, таким образом, раскрытия кольца D и поворота кольца Е на 180° с последующей циклизацией для образования пентациклической системы.
Шлиттлер и Шпейтель [175] синтезировали кетоиобирин из триптамина и 6-метилгомофталевого ангидрида методом, аналогичным тому, который был применен [1761 для получения нор кето иобир ина из триптамина и гомофтале- вого ангидрида.
' Иобирин (XV) был синтезирован Клемо и Свеном [177], а также Джулианом с сотрудниками [178], по существу, тем же самым методом. 3-[р-(о-Толил- ацетамидо)этил ]индол циклизовался в 2-(о-ксилил)-4,5-дигидро-р-карболин (XXI), который дегидрированием над палладиевой чернью превращали в иобирин. При окислении иобирина хромовой кислотой [179] или двуокисью селена получался иобирон (XXII).
Интересно, что правильная структура скелета молекулы иохимбина была впервые предложена Бартером и Шольцем [180] еще в 1933 г., несмотря на то что строение некоторых продуктов его расщепления не было в то время точно известно.
Pd ivPd ivXXIVXXIVXXVIXXVIXXVXXV
Pd iv
Pd iv
XXIV
XXIV
XXVI
XXVI
XXV
XXV
Дальнейшие исследования этих алкалоидов касались главным образом установления положения карбометоксильной (у С1в) и гидроксильной (у CJ7) групп. '
Кроме синтезов соединений, фактически полученных из самого иохим- бина, ряд исследователей разрабатывал методы синтеза скелета ядра. Клемо и Свен [177] из фенилгидразона 1-кето-7,8-бензо-1,2,3,4,6,9-гексагидропири- доколина (XXIII) по реакции Фишера получили 7,8-бензо-2,3-2',3'-индоло- 3,4,6,9-тетрагидропиридоколин (гексагидробенз[^]индоло-[2,3-а]-хинолизин) (XXIV), который при дегидрировании был превращен в иобирин.
(1) c6h5nhnh2
(2) НС1
ххш
Клемо и Свен [177] пытались синтезировать иохимбиновое ядро другим методом исходя из 3-(Р-гомофталимидоэтил)индола. Они надеялись, что он будет циклизоваться с образованием соединения XXV; но при действии хлорокиси фосфора желательного соединения не получилось. Однако при кипячении с хлорокисью фосфора метилового эфира кислоты, полученного конденсацией 3-(Р-аминоэтил)индола с гомофталевым ангидридом, с небольшим выходом
получался продукт, которому было приписано строение XXV. Эти данные были подтверждены Шлиттлером и Аллеманом [176], синтезировавшими соединение XXV с выходом 36%. Эти результаты интересны тем, что кетоиобирин, как это позднее было показано, является метилпроизводным соединения XXV и может быть синтезирован аналогичным путем (см. стр. 252).
Шлиттлер и Аллеман провели подобные синтезы, заменив гомофталевую кислоту цис- и тронс-гексагидрогомофталевыми кислотами, в результате чего получили цис- и транс-формы соединения XXVI [176]. ■
Аналогичные синтезы описаны выше.
Ван-Тамелен с сотрудниками осуществил синтез иохимбанового скелета, доказывающий наличие транс-кольцевой связи между циклами D и Е в иохим- бине [1811.06 аналогичном стереоспецифическом синтезе аллоиохимбана (кольца D и Е в цис-поло чении) одновремен io сообщили Сторк и Хилл [ 182]. Ван- Тамелен проводил синтез через указан ые на схеме стадии, исходя из транс- Р-гидринданона (XXVII). Синтез Сторка и Хилла отличался лишь тем, что в качестве исходного о i взяли цис-р-гидриндапон.
XXXIIXXXIIXXXIXXXI
XXXII
XXXII
XXXI
XXXI
Изящный синтез иохимбинового скелета был выполнен Ханом и сотрудниками [183], применившими общий метод получения тетрагидро-р-карболи- новых соединений из триптамина, и производных пировиноградной кислоты, рассмотренный на стр. 203. Конденсацией триптамина с л«-оксифенилпировино- градной кислотой при стоянии в течение 10 дней при pH 4,2 и температуре 25° была получена с 87%-ным выходом 2-(л«-оксибензил)-2,3,4,5-тетра1идро-р- карболинкарбоновая-2 кислота, которая при действии соляной кислоты в метанольном растворе отщепляла двуокись углерода и превращалась в 2-(л«-окси- бензил)-2,3,4,5-тетрагидро-р-карболин (XXIX). Из последнего при взаимодействии с формальдегидом при pH 4,4 быстро образовывалось оксиметильное производное. Оксиметильная группа находится, вероятно, в положении 6 фенильного кольца соединения XXX, а не в орто-положении к уже имеющейся гидроксильной группе, о чем можно судить по тому, что оксибензильный параизомер (XXXI) не реагирует в аналогичных условиях с формальдегидом. При растворении хлор гидрата соединения XXX в теплой воде и обработке его карбонатом натрия до щелочной реакции происходит циклизация; выпавшее кристаллическое основание имеет строение XXXII.
Полный стереоспецифический синтез самого иохимбина осуществлен Ван-Тамеленом с сотрудниками [184].
Исключительно интересная реакция циклизации с образованием пента - циклического [5-карболинового производного описана Белло 11851, а также Поттсом и Робинзоном [186]. Продукт конденсации 3-(р-хлорэтил)индола с изохинолином (XXXIII) при восстановлении алюмогидридом лития дал пента- циклический р-карболин (XXXIV). Механизм этой реакции до сих пор не выяснен. С соответствующими солями пиридиния (XXXV) циклизация не про-
XXXIIIXXXIII
XXXIII
XXXIII
ходит [187], и продукт реакции, вероятно, имеет строение XXXVI. С помощью боргидрида натрия не удается провести циклизации даже солей изохинолиния [188]. Еще один пример этого синтеза приведен на стр. 260.
Li А! Н* или
NaBH4 '
XXXVI
XXXV
Pt-н, ^
Резерпин, дезерпидин и ресциннамин. Эти три алкалоида Rauwolfia составляют группу близких между собой структур XXXVII, XXXVIII и XXXIX. Строение и стереохимия этих веществ строго обоснованы, и поскольку химия их достаточно подробно и критически рассмотрена [159], здесь эти вопросы
■■ ОСН3
Р^ОСНз, R2=-ос>-осн3
Резерпин1
ОСН3
ОСН3
R1 = H, R2= — ОС—ОСН3
Дезерпидин ।
ОСН3 ' . осн3
R1 = OCH3, R2=-OCCH=CH—^-ОСН3
Ресциннамин4।
ОСН3
обсуждаться не будут. Вудворд с сотрудниками осуществил полный синтез резерпина [189], который приведен на схеме, представленной ниже. Особого внимания заслуживает стереоспецифичность примененных реакций.
Восстановление аддукта Дильса — Альдера (XL), полученного из п-бензо- хинона и винилакриловой кислоты по методу Меервейна — Понндорфа, дает
17 Заказ № 978
186
оксилактон (XLI), который переводят в соединение XLII путем последовательной обработки бромом в метаноле и метилатом натрия. Последнее обладает стереохимией кольца Е резерпина. При действии N-бромсу'кцинимида на соединение XLII и последующем окислении образующегося бромгидрина (XLIII) получают бромкетон (XLIV). Действием цинка в уксусной кислоте из него
LIII
получен ненасыщенный кетон (XLV). Свободная карбоксильная группа в этом кетоне была защищена метилированием, а гидроксильную группу ацетилировали с образованием соединения XLVI, из которого при гидроксилировании был получен гликоль XLVII. Последний путем расщепления и последующего метилирования превращен в альдегидоэфир (XLVIII). p-Карболиновая система построена путем конденсации соединения XLVIII с 6-метокситриптамином с последующим восстановлением имцна (XLIX) в амин (L). Циклизацией лактама (LI) под действием хлорокиси фосфора получена соль (LII), при восстановлении боргидридом натрия превращавшаяся в метиловый эфир DL-O- ацетилизорезерпиновой кислоты (LIII), из которого был выделен изомер
в виде ди-л-толуил-Ь-тартрата. Дезацетилирование и этерификация триметок- сибензоилхлоридом дали изорезерпин.'
Превращение изорезерпина (LIV) в резерпин (LV) может быть осуществлено Тремя путями, из которых простейший показан на приведенной ниже схеме [190]. Этот путь весьма поучителен, поскольку речь идет о стереохимии атома углерода С3. Другие превращения изорезерпина в резерпин описаны Вудвордом и сотрудниками [1891, а также Хубнером и сотрудниками [1911.»
н СНцООС..н СНцООС..Zn-СНаСООПZn-СНаСООПLIV,LIV,LVLVZORдснаZORдсна
н СНцООС..
н СНцООС..
Zn-СНаСООП
Zn-СНаСООП
LIV,
LIV,
LV
LV
ZOR
дсна
ZOR
дсна
. Четвертичные пентациклические p-карболиновые алкалоиды
' Начиная приблизительно с 1945 г. обнаружен ряд пентациклических Р-Карболиновых алкалоидов с четвертичным атомом азота в кольце С, представителями которых являются семпервирин, альстонин, серпентин и альстони- лин. Химия этих интересных веществ будет представлена в настоящем разделе лишь в самых общих чертах.
Из корней Gelsemium semper virens извлечен ряд алкалоидов и среди них семпервирин C19H16N2. При дегидрировании селеном он превращается в иоби-
рин (XV), при этом образуется небольшое количество иобирона (XXII), вероятно, в результате окисления кислородом воздуха [192]. При кипячении в ксилоле с никелем Ренея семпервирин дает «тетрагидроиобирин» (XIV). На основании этих наблюдений для семпервирина предложена структура LVI [1931; при этом скелет ядра казался достоверным и вызывало сомнение лишь положение дополнительной двойной связи. Было синтезировано [194, 195] вещество со структурой LVI, которое оказалось неидентичным семпервирину.
Замечено, что инфракрасный спектр семпервирина не обнаруживает поглощения при 2,9 р, которое является характерным для всех индолов с незамещенным атомом азота. Кроме того, семпервирин окрашен в желтый цвет. Учитывая эти факты, для семпервирина правильной структурой стали считать резонансную структуру LVII [194, 196]. Таким образом, семпервирин представляет собою ангидрониевое основание (стр. 211). Структура LVII была подтверждена синтезом 1-метилпроизводного семпервирина, состоящим в конденсации литиевого производного 1-метилгармана с изопропоксиметиленциклогексаноном и последующей обработке соляной кислотой, в результате чего был получен хлорметилат семпервирина (LVIII] [197]. Это был первый синтез четвертичного пентациклического p-карболина из более простых молекул.
’ СН3 CH2Li’ СН3 CH2LiСНОСН(СН3)2СНОСН(СН3)2
’ СН3 CH2Li
’ СН3 CH2Li
СНОСН(СН3)2
СНОСН(СН3)2
Второй синтез семпервирина, осуществленный путем индольной циклизации по методу Фишера, проведен Свеном по следующей схеме [ 1981:'
Наряду с альстонином (LIX) из коры дерева Alstonia constricta был выделен альстонилин (LX). Из различного растительного сырья получен серпентин — стереоизомер альстонина. Однако с точки зрения химии четвертичных Р-карболиновых алкалоидов в первую очередь будет рассмотрен альстонилин. . Строение альстонилина установлено на основе обычных методов расщепления [200, 201] и подтверждено синтезом одного из его производных [202], для чего был использован весьма замечательный способ замыкания кольца с образованием пентациклической структуры, впервые предложенный Поттсом и Робинзоном [186].
Альстонилин (LX) восстанавливали в растворе основания в тетрагидро- альстонилин (LXI), сложноэфирная группа которого в свою очередь может быть восстановлена алюмогидридом лития с образованием тетрагидроальсто- нилинола (LXII). Последний при дегидрировании дал альстонилинол (LXIII).-
Альстонилинол (LXIII) был синтезирован следующим образом: конденсация 3-(Р-бромэтил)-6-метоксииндола с 5-карбометоксиизохинолином давала четвертичную соль (LXIV). При восстановлении последней алюмогидридом лития кольцо С замыкалось с образованием тетрагидроальстонилинола (LXII), при дегидрировании которого получили альстонилинол (LXIII). При замене алюмогиДрида лития боргидридом натрия, который должен был бы оставлять эфирную группу в соединении LXIV незатронутой и, следовательно, привести к образованию самого альстонилина, замыкания кольца С не происходило. Восстанавливались лишь две двойные связи в пиридиновом кольце изохино линовой системы альстонила.
. СНзООС-1^^LXIV. СНзООС-1^^LXIV-> LXII-> LXIII2-CH8COOK > LXIIII2-CH8COOK > LXIII
. СНзООС-1^^
LXIV
. СНзООС-1^^
LXIV
-> LXII
-> LXII
I2-CH8COOK > LXIII
I2-CH8COOK > LXIII
Сообщается о других методах синтеза пентациклического ядра альстони- Лина. При фишеровской индольной конденсации четвертичного кетона (LXV) с различными арилгидразинами получены аналоги (LXVI) альстонилина, не содержащие карбометоксигруппы 12031. Получить этим способом соединения, содержащие карбометоксигруппу, не удалось.
R = H или ОСН3
ЛИТЕ РА J УРА
G u 1 1 a n d et al., J. Chern. Soc., 1929, 2926.
P a t t e r sо n, C a p e1 1, Walker, The RingIndex,2nded.,American Chemical
Society, 1960. ■\ ,
Perkin,R о b i n s оn, J. Chem. Soc., 115, 970 (1919).\'
L a w s о n,Perkin,R о b i n s и n, J. Chem.Soc., 125, 626(1924).■
Пат. США 2688022 [С. A., 50, 1925 (1956)].
F r e a k, R о b i n s о n, J. Chem. Soc., 1938, 2013.
Robinson, T h о r n 1 e y, J. Chem. Soc., 125, 2169 (1924).
G r a y, J. Am. Chem. Soc., 77, 5930 (1955).
Bremer, Ann.,.514, 291 (1934).
Greenwood, Mineralogical Magazine, 20, 393 (1925); цитируется в [7].
Spath, E i t e r, Ber., 74, 719 (1940).■
S m i t h, В о у e r, J. Am. Chem. Soc., 73, 2626 (1951). Синтез и,свойства б-карболина см. Abramovitch et al., Can. J. Chem., 38, 2152, 2273 (1960).
Abramovitch, Hey, M u 1 1 e y, J. Chem. Soc., 19§4, 4263..
К e b r 1 e, Rossie, Hoffman, Helv. Chim. Acta, 42, 907 (1959).'
С о о k, R e e d, J. Chem. Soc., 1945, 399.
Boekelheide, Ainsworth, J. Am. Chem. Soc., 72, 2132 (1950).
H 6 r 1 e i n, Chem. Ber., 87 , 463 (1954).
" R о s n a t i, Palazzo, Gazz. chim. ital., 84, 644 (1954).
M a n n, Prior, W i 1 1 с о x, J. Chem. Soc., 13)59, 3830.
Henry, The Plant Alkaloids, Blakiston, Philadelphia, 4th ed., 1949; M a n s k e, Holmes, The Alkaloids, Academic Press, New York, 1952, Vol. 2, p. 371; 1960, Vol. 7, p. 4..
Per k i n, Robinson, J. Chem. Soc., 115, 970 (1919).-
Spath, Monatsh., 40, 351 (1919); 41, 401 (1920).
Neu, Arzneimittel Forsch., 6, 94 (1956).
К e r m a c k, Perkin, R о b i n s о n, J. Chem. Soc., 119, 1602 (1921).
M a n s k e, R о b i n s о n, J. Chem. Soc., 1927, 240.
К e r m a c k, Perkin, R о b i n s о n, J. Chen . Soc., 121, 1872 (1922).
G r a y, Spinner, C a v a 1 i t t o, J. Am. Chem. Soc., 76, 2792 (1954), и приведенные там ссылки.
S рa th,Lederer, Ber., 63, 2102 (1930)."
S pe it e1, Schlittler, Helv. Chim. Acta, 32, 863(1949).
В ac h1 iet al., Helv. Chim. Acta, 40, 1167 (1957).
С оu 1t ha r d, Levene, P у m a n, Biochem. J.,27,727(1933).
Коновалова, Проскуриина, Орехов, Arch. Pharm., 273, 156 (1935).
Fischer, Festschrift zum 80. Geburstag des Prinzregenten Luitpold, Erlangen, 1901 (Chem. Soc. Abstr., 1901, 80, 405).•
H о p k i n s, С о 1 e, J. Physiol. (London), 29, 451 (1903).
S p a t h, Lederer, Ber., 63, 122 (1930).
A k a b о r i, Saito, Ber., 63, 2245 (1930).
P e r k i n, R о b i n s о n, J. Chem. Soc., 115, 970 (1919).
Н 6 г 1 е i n, Chern. Вег., 87, 463 (1954).
Юрашевский, ЖОХ, 24, 729 (1954).
A net et al., J. Chern. Soc., 1954, 1242,
Gray et al., J. Am. Chern. Soc., 77, 3533 (1955).JI
Hasenfratz, Sutra, Compt. rend., 182, 703 (1926).
E л г а з н н С., Хим. фарм. пром., № 5, 270 (1933).
Perkin, Robinson, J. Chern. Soc., 115, 933 (1919).
N i s h i k a w a, Perkin, R о b i n s о n, J. Chem. Soc., 125, 657 (1924).
M a n s k e, Perkin, R о b i n s о n, J. Chem. Soc., 1927, 1.
Spenser, Can. J. Chem., 37, 1851 (1959).
H a r d e g g e г, С о г г о d i, Helv. Chim. Acta, 39, 984 (1956).
A s a h i n a, О s a d a, J. Pharm. Soc. Japan, № 534, 629 (1926).
Hahn, G ii d j о n s, Ber., 71, 2175 (1938).
Hahn, Ludewig, Ber., 67, 2031 (1934).
С 1 e m o, Sw a n, J. Chem.Soc., 1946, 617.
S n у d e г,К a t z,J.Am.Chem. Soc.,69, 3140 (1947).
J u 1 i a n et al., J. Am. Chem. Soc., 70, 180 (1948).
J о h n s о net al.,J.Am.Chem. Soc.,69, 2364 (1947).
Johnsonet al.,J.Am.Chem. Soc.,67, 423 (1945).
В 1 a i k i e, P e r k i n, J. Chem. Soc., 125, 296 (1924).
T a t s u i, J. Pharm. Soc. Japan, 48, 92 (1928).
H a h n et al., Ann., 520, 107 (1935).
H a h n, Hansel, Ber., 71, 2163 (1938).
’ H a h n, Hansel, Ber., 71, 2192 (1938).
H a h n, Werner, Ann., 520, 123 (1935).
Jacobs, C r a i g, J. Biol. Chem., 113, 759 (1936).
Wadsworth, Pangborne, J. Biol. Chem., 116, 423 (1936).
Harvey, R о b s о n, J. Chem. Soc.,. 1938, 97.
Harvey, Miller, R о b s о n, J. Chem. Soc., 1941, 153.
В a r r e t t, Perkin, R о b i n s о n, J. Chem. Soc., 1929, 2942.
К e i m a t s u, Sugasawa, К a s u у a, J. Pharm. Soc. Japan, № 558, 762 (1928).
Robinson, S u g i n о m e, J. Chem. Soc., 1932, 304.
Per k i n, R о b i n s о n, J. Chem. Soc., 101, 1778 (1912),
Snyder et al., J. Am. Chem. Soc., 70, 219 (1948).
К i n g, S t i 1 1 e r, J. Chem. Sqc., 1937, 466.
Snyder, Parmerter, W a 1 k e r, J. Am. Chem. Soc., 70, 237 (1948).
S n у d e r, Parmerter, К a t z, J. Am. Chem. Soc., 70, 222 (1948).
F i s c h e г, В о e s 1 e r, Ber., 45, 1930 (1912).
Fritzsche, Ann., 68, 355 (1848); 88, 329 (1853).
К e r m a c k, Perkin, R о b i n s о n, J. Chem. Soc., 121/1872 (1922).
К e r m a c k, T e b r i c h, J. Chem. Soc., 1940, 314.
A r m i t, R о b i n s о n, J. Chem. Soc., 127, 1604 (1925).
Freak, R о b i n s о n, J. Chem. Soc., 1938, 2013.
Robinson, T h о r n 1 e y, J. Chem. Soc., 125, 2169 (1924).
S c h w a r z, Schlittler, Helv. Chim. Acta, 34, 629 (1951).
К a u f m a n n, S t r 0 b i n, Ber., 44, 680 (1911).
H a n t z s c h, Kalb, Ber., 32, 3109 (1899).
G a d a m e r, Arch. Pharm., 243, 12 (1905); 246, 89 (1908).
P а о 1 i n i, Marini-Bettolo, Nature (London), 179, 41 (1957).
Gray, Spinner, C a v a 1 1 i t o, J. Am. Chem. Soc., 76, 2792 (1954).
G r a y, J. Am. Chem. Soc., 77, 5930 (1955).
A k a b о r i, Saito, Ber., 63, 2245 (1930).
H б r 1 e i n, Chem. Ber., 87, 463 (1954).
Stephen, Robinson, Nature, 162, 167 (1948); M u k h e r j i, Robinson, Schlittler, Experientia, 5, 215 (1949).
Gray, Spinner, C a v a 1 1 i t o, J. Am. Chem. Soc., 76, 2792 (1954).
G г a у et al., J. Am. Chem. Soc., 76, 1862 (1954); 77, 3533 (1955).".
C a v a 1 1 i t o, Gray, O’D e 1 1, Arch, intern, pharmacodynamic, 101, 38 (1955) O’D ell, Luna, N a p о 1 i, J. Pharmacol. Exptl. Therap., 114, 306 (1955).
Iyer, R о b i n s о n, J. Chem. Soc., 1934, 1635.
G u 1 1 a n d et al., J. Chem. Soc., 1929, 2926.
P e r k i n, R о b i n s о n, J. Chem. Soc., 115, 970 (1919).
Patterson, C a p e 1 1, Walker, The Ring Index, 2nd ed., American Chemical Society, 1960.
F r e a k, R о b i n s о n, J. Chem. Soc., 1938, 2013.
G a b r i e 1, Eschenbach, Ber., 30, 3017 (1897).
Perkin, Robinson, J. Chem. Soc., 115, 970 (1919).
Holt, P e t г о w, J. Chem. Soc., 1948, 922.
Kirchner, Nachr. kgl. Ges. Wiss. Gottingen, 1921, 161.
■04. В о г s с h е, W a g п е г - R о е m m i с h, В а г t h е n h е i е г, Ann., 550, 160
(1942).
de D i e s b a c h, Gross, T s с h а п n e n, Helv. Chim. Acta, 34, 1050 (1951).
A r m i t, Robinson, J. Chein. Soc., 127, 1604 (1925).
Porter, Robinson, W у 1 e r, J. Chem. Soc., 1941, 620.
Friedlander, Sander, Ber., 57, 648 (1924).
Lawson, Perkin, R о b i n s о n, J. Chem. Soc., 125, 626 (1924).
Кermac k,S1 a ter,J. Chem. Soc., 1928, 32.
Кerinac k,S1 a ter,J. Chem. Soc., 1928, 789.
Кerinас к,Te b rich, J. Chem. Soc., 1940, 314.
Gооda1 1,К e r mack, J. Chem. Soc., 1936, 1163.
R о b i n s о n, R о b i n s о n, J. Chem. Soc., 125, 832 (1924).
С 1 e m о, P e г к i n, J. Chem. Soc., 125, 1612 (1924).
К er m a c k, S t о r ey, J. Chem. Soc., 1950, 607.
d eD i e s b a c h,deBie,R u b 1 i, Helv. Chim.Acta,17,113(1934).
deDiesbach,deBie,R u b 1 i, Helv. Chim.Acta,20,132(1937).
M an n, Prior,W i1 1 с оx, J. Chem. Soc., 1959,3830.
К er m a c k, S m i t h, J. Chem. Soc., 1930, 1999.
К eb r 1 e, Rossi, Hoffmann, Helv. Chim. Acta, 42,907(1959).
Huang-Hsinmin, Mann, J. Chem Soc., 1949, 2911.
r\ оb i n s о n, T h о r n 1 e y, J. Chem. Soc., 1926, 3144.
G 1a u e r t, M a n n, J. Chem. Soc., 1952, 2135; англ. пат.684187[С. A., 47, 6291
(1953)].
Laurent, Compt. rend. trav. chim., 1, 190 (1849); Ann., 72, 282 (1849); J. prakt. Chem., [1], 47, 153 (1849).
Schiitzenberger, Compt. rend., 85, 147 (1877).
Grandmougin, Rev. chim. ind. Paris, 41, 130 (1932).
Giraud, Compt. rend., 89, 104 (1879); 90, 1429 (1880).
Nolting, .Steuer, Ber., 43, 3512 (1910).
F i c h t e r, Rohner, Ber., 43, 3489 (1910).
F i c h t e r, Boehringer, Ber., 39, 3932 (1906).
Grandmougin, Compt. rend., 174, 1175 (-1922).
Holt, P e t г о w, J. Chem. Soc., 1947, 607.
A r m i t, Robinson, J. Chem. Soc., 121, 836 (1922).
F i c h t e r, Probst, Ber., 40, 3478 (1907).
Holt, P e t г о w, J. Chem. Soc., 1948, 919.
Gellert, Raymond-Hamet, Schlittler, Helv. Chim. Acta, 34 , 642 (1951).
Henry, The Plant Alkaloids, Longmans Green and Co., Philadelphia, 4th ed., 1949.
Janot, Goutarel, Ch a b a s se-M assonneau, Bdll. soc. chim. France,
1953 1033-
Janot, Goutarel, P r e 1 о g, Helv. Chim. Acta, 34, 1207 (1951).
Janot et ak, Helv. Chim. Acta, 38, 1073 (1955).
Van T a m e 1 e n, Aldrich, Katz, Chem. and Ind. (London), 1956,' 793.
Groves, S w a n, J. Chem. Soc., 1952, 650.
Prasad, S w a n, J. Chem. Soc., 1958, 2045.
R e с к h о w, T a r b e 1 1, J. Am. Chem. Soc., 74, 4961 (1952).
Bentley, Stevens, Thompson, в книге Recent Work on Naturally Occu- ring Nitrogen Heterocyclic Compounds, Special Publication № 3, The Chemical Society, London, 1955, p. 21.
Sugasawa, Terashima, К a n о к a, Pharm. Bull. (Tokyo), 4, 16 (1956).
E 1 d e r f i e 1 d et al., J. Org. Chem., 23, 435 (1958).
Prasad, S w a n, J. Chem. Soc., 1958, 2024.
TKesing et al., Angew. Chem., 68, 387 (1956); Chem. Ber., 89, 2896 (1956).
С 1 e m o, S e a t о n, J. Chem. Soc., 1954, 2582.
К e u f e r, Ann. pharm. Iran?., 8, 817 (1950).
M a n s к e, Holmes, The Alkaloids, Academic Press, New York, 1952, Vol. 2, p. 369.
Sumpter, Miller, Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems, Interscience, Publishers, New York, 1954, p. 196.
Boekelheide, P r e 1 о g, Progress in Org. Chem., 3, 218 (1955).
S a x г о n, Quart. Revs. (London), 10, 108 (1956).
Henry, The Plant Alkaloids, 4th ed., Longmans Green and Co., Philadelphia, 1949.
Chatterjee, Fortschr. Chem. org. Naturstoffe, 10, 390 (1953).
Woodson et ak, Rauwolfia: Botany, Pharmacognosy, Chemistry and Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, 1957.
Stevens, в книге Recent Work on Naturally Occuring Nitrogen Heterocyclic Compounds, Special Publication № 3, The Chemical Society, London, 1955, p. 19.
Battersby, Hodson, Quart. Revs. (London), 14, 77 (1960).
A
A
A
A
A
A
A
s а
s s s s s
a a a a a
s а
О h t
A s a
P a t
h h h h h h h
n n n n n n n
a, J. h i n
a, О h t a, J. Pharm. Soc. Japan, № 530, 293 (1926).
a, О h t a, J. Pharm. Soc. Japan, 49, 157 (1929).
a, J. Pharm. Soc. Japan, № 503, 1 (1924).
a, F u j i t a, J. Pharm. Soc. Japan, № 476, 863 (1921).
a et al., J. Pharm. Soc. Japan, № 543, 51 (1927); 48, 51 (1928).
a, a,
I s h i m a s a, J. Pharm. Soc. Japan, № 534, 61 (1926).
M a n s k e, Robinson, J. Chem. Soc., 1927, 1708.
Pharm. Soc. Japan, 60, 109 (1940).
a, О h t a, Ber., 61, 319, 869 (1928).
t e r s о n, C a p e 1 1, Walker, The Ring Index, 2nd ed., American Chemical
Society, 1960.
Mendlik,
W i b a u t,
W i b a u t, Rec. trav. chim., 48, 191 (1929); 50, 91 (1931).
V a
174. Woodward,
175.
176.
177.
178.
179.
180.
Schlittler, Schlittler, Swan, Nature,
C J
S В
1 e m o,
S w a
n Castel, Rec. trav. chim., 54, 85 (1935).
W i t k о p, J. Am. Chem. Soc., 70, 2409 (1948).
S p e i t e 1, Helv. Chim. Acta, 31, 1199 (1948).
Alleman, Helv. Chim. Acta, 31, 128 (1948); ср.. С 1 e 162, 693 (1948); J. Chem. Soc., 1949, 487.
n, J. Chem. Soc., 1946, 617.
ni
o,
181. V
u 1 i a n et al., J. Am. Chem. Soc., 70, 174 (1948).
c h о 1 z, Helv. Chim. Acta, 18, 923 (1935).
a r g e r, Scholz, Helv. Chim. Acta, 16, 1343 (1933).
an T a m e 1 e n, S h a m m a, J. Am. Chem. Soc., 76, 951 (1954); V a n T a
182.
183.
184.
185.
186.
187.
188.
189.
1 e n,
Stork, H
Hahn
S h a m m a, Aldrich, ibid., 76, 4628 (1956).
i 1 1, J. Am. Chem. Soc., 76, 949 (1954); 79, 495 (1957).
V a n T a
В e 1
P о t
in
e-
et
1 e a
m u,
t s, R
al., Ann., 520, 107, 123 (1935).
e 1 e n et al., J. Am. Chern. Soc., 80, 5006 (1958).
Chern, and Ind. (London), 1955, 229.
о b i n s о n, J. Chern. Soc., 1955, 2675.
Elderfield, Fischer, Lagowski, J. Org. Chem., 22, 1376 (1957).
E 1 d
er field, F i s c h e r, J. Org. Chem., 23, 949 (1958). Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 78, 2023, 2657 (1956); Tetrahedron,
190.
191.
192.
193.
194.
195.
196.
197.
198.
199.
(1958).
Weisenbor
n,
D i a s s 1, J. Am. Chern. Soc., 78, 2022 (1956).
2,
Huebner et al., Experientia, 12, 249, 250 (1956).*
P r e 1 о g, Helv. Chim. Acta, 31, 588 (1948).
G о u t a r e 1, J a n о t, P r e 1 о g, Experientia, 4, 24 (1948).
Edwards, M a r i о n, J. Am. Chern. Soc., 71, 1694 (1949).
Swan, J. Chern. Soc., 1949, 1720.
Woodward, W it к о p, J. Am. Chern. Soc., 71, 379 (1949).
Woodward, McLamore, J. Am. Chern. Soc., 71, 379 (1949).
Swan, J. Chern. Soc., 1958, 2038.
Обзор алкалоидов Alstonia см. Elderfield, в книге Festschrift Arthur Stoll,
200.
201.
202.
203.
Birkhauser,
E E E E
d d d d
Soc.,
e e e e
r r r
f f f f
1958,
Basel, 1957, p. 353.
eld, W у t h e, J. Org. Chem., 19, 683 (1954).
eld, M с C u r d y, J. Org. Chern., 21, 295 (1956).
eld, F i s c h e r, J. Org. Chern., 23, 332, 949 (1958).
e 1 d et al., J. Org. Chem., 23, 435 (1958); G 1 о v eT, J о n e s, J. Cheiii.
1750; cp. Prasad, Swan, ibid., 1958, 2045.
Глава IV
ФЕНАНТРОЛИНЫ
В. Керм а к, Дж. Мак-Кейл
ВВЕДЕНИЕ
Название фенантролин применяется для обозначения любой из трех гетероциклических систем — I, II и III,— образующихся в результате замещения двух групп — СН=в кольце фенантрена на — N = : одной в положении I или 4 и второй в положении 5 или 8. Эти циклические системы можно считать так- ,же 4,5-диаза- (I), 1,5-диаза- (II) и 1,8-диазафенантренами (III). Нумерация атомов аналогична принятой для фенантрена (IV). Несмотря на то что систематическая номенклатура обладает рядом достоинств, в настоящей главе применяется широко распространенный термин фенантролин. Как будет показано ниже, все три основных соединения — I, II и III — могут быть получены реакцией Скрауяа из соответствующих о-, м- и n-фенилендиаминов, вследствие чего различают о-, м- и п-фенантролины.
Термин фенантролин в принципе должен был бы включать, кроме соединений I, II и* III, и другие диазафенантрены, однако обычно ограничивают его применение циклическими системами I, II и III.
Диазафенантрены можно разделить на три группы: 1) с двумя атомами азота в одном кольце; 2) с двумя атомами азота в смежных кольцах и 3) с одним атомом азота в каждом из внешних колец. К числу диазафенантренов первой группы относятся бензоциннолины, бензохиназолины или бензохиноксалины; ко второй группе — бензонафтиридины. Соединения этих двух групп описаны в т. 6, гл. V, VIII и X, а также в гл.- II настоящей книги, поэтому ниже речь будет идти только о диазафенантренах, принадлежащих к третьей группе.
Таких диазафенантренов десять. Три из них о-(4,5-), л(-(1,5-) и п-(1,8-) фенантролины. Другие семь 1,6-, 1,7-, 2,5-, 2,6-, 2,7-, 3,5- и 3,6-диазафенантре- ны. Большинство этих циклических систем относительно труднодоступны
и исследованы сравнительно мало. Ниже (стр. 284) будут приведены некоторые сведения, касающиеся этих необычных типов соединений.
Фенантролины могут рассматриваться как продукты конденсации пиридинового ядра с ядром хинолина, вследствие чего их можно именовать хино- пиридинами или пиридохинолинами. Так, например, соединения I, II и III иногда называют: 7,8-3',2'-, 5,6-2',3'- или соответственно 7,8-2',3'- и 5,6-3',2'- пиридохинолинами.
В настоящей главе, как уже говорилось, принята система нумерации, основанная на общепринятой для фенантренов. Таким образом, атомы в циклах о-фенантролина, или 4,5-диазафенантрена, нумеруются, как показано в формуле I, м-фенантролина, или 1,5-диазафенантрена,—как в формуле II, и n-фенантролина, или 1,8-диазафенантрена, как в формуле III. Эта нумерация находится в соответствии с принятой у Бейльштейна, но отличается от нумерации в справочнике «The Ring Index», в котором применяется система, приведенная в формулах V, VI и VII, и номенклатуры— 1,10-, 1,7- и 4,7-фенантро- лины. В Англии для м- и п-фенантролинов принята нумерация атомов, показанная в формулах II и III, но для о-фенантролина чаще применяется нумерация,
как в формуле V. Нумерация, принятая в данной главе, имеет то преимущество, что она применима, если соединения описываются как диазафенантрены. Эта система может быть легко приспособлена для обозначения не только трех типов собственно фенантролинов, но также и других и предусматривает единую систему нумерации для всего ряда.
В некоторых случаях, когда в одном из пиридиновых колец фенантролина необходимо показать положение заместителя относительно атома азота, удобно обозначать его греческими буквами а, 0 и у, как это часто делается в случае аналогичных производных пиридина и хинолина.
ОБЩИЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА
Практически все известные производные фенантролина получают одним из стандартных методов синтеза хинолинов, применяя их к соответствующему производному аминохинолина с аминогруппой в бензольном кольце или фенилендиамина. С помощью реакции Скраупа о-, м- и n-фенантролины могут быть синтезированы не только из о-, м- и n-фенилендиаминов, но также и из 8-амино-, 5-амино и 6-аминохинолинов соответственно.
Вместо реакции Скраупа могут быть использованы и другие методы синтеза хинолинов, применимые к простым первичным ароматическим аминам. В последующих разделах будет также упомянут метод конденсации с ацетоуксусным эфиром или щавелевоуксусным эфиром по Конраду — Лимпаху или до некоторой степени аналогичные синтезы с применением этоксиметиленмалонового эфира. Применялись также реакции циклизации Дёбнера с использованием пировиноградной кислоты, позволяющие, в частности, из 5-аминохинолина, бензальдегида и пировиноградной кислоты получить 6-фенил-л-фенантролин- карбоновую-8 кислоту Ш, а из 6-аминохинолина — изомерную 2-фенил-п- фенантролинкарбоновую-4 кислоту [2]. Рао и У.илер [31 синтезировали диэтиловые эфиры 4,8-диокси-2,6-дифенил-.и-фенантролиндикарбоновой-3,7 и 4,5- диокси-2,7-дифенил-п-фенантролиндикарбоновой-3,5 кислот путем конденсации диимидохлоридов (полученных из дибензоильных производных м- и п-
фенилендиамина) с натриймалоновым эфиром. Продукты конденсации циклизовали нагреванием при 200—210°. Поскольку практически все фенантролины синтезируют, пользуясь стандартными методами получения хинолинов, здесь
СООС2Н5 IСООС2Н5 Iс2н5оосонс2н5оосонН5С2ООС СООС2Н5
СООС2Н5 I
СООС2Н5 I
с2н5оос
он
с2н5оос
он
нС—С6Н5
N N
СдНбСУ \^Х /
и
с-н
С2Н5ООС/ХСООС2Н5
подробно не будет рассматриваться механизм циклизации, так как реакции Скраупа, Конрада — Лимпаха и др. рассмотрены в т. 4, гл. I. Однако особое значение в связи с синтезом фенантролинов приобретает вопрос о направлении замыкания кольца.
Уже отмечалось, что n-фенантролин может быть получен по методу Скраупа из*п-фенилендиамина или 6-аминохинолина. Совершенно очевидно, что второе пиридиновое кольцо может присоединяться к 6-аминохинолину (VIII) двумя путями — с замыканием цикла либо по углеродному атому в положении 5, либо в положении 7 хинолинового кольца с образованием соответственно ангулярного n-фенантролина (IX) или линейного 1,5-диазаантра№на (X). Практически образуется только ангулярный н-фенантролин. Ниже (стр. 271) приводится доказательство того, что продукт реакции имеет ангулярную, а не изомерную линейную конфигурацию. ■
VIIIXIX
Уместно напомнить, что при применении реакции Скраупа к 2,5-диметил- /i-фенилендиамину (XI), когда могла бы образоваться линейная, а не ангуляр- ная трициклическая система, ни одна из них фактически не обнаружена и выделенное соединение представляет 6-амино-5,8-диметилхинолин (XII) [41. Если реакцию Скраупа применять к 6-амино-5-хлорхинолину, то хлордиазаантрацен либо совсем не образуется, либо получается с небольшим выходом и вместо него, как правило, удается выделить лишь некоторое количество
СН3СН3
СНзСН3
XIXII
п-фенантролина [51. Таким образом, тенденция к ангулярной циклизации настолько преобладает над линейной, что создающий препятствие атом хлора удаляется из положения 5 и замыкание кольца происходит предпочтительнее по этому месту, а не в положении 7, где нет помех для замыкания кольца#
Эта тенденция к образованию ангулярного фенантролина аналогична наблюдаемой у р-нафтиламина и его производных. Так, например, изр-нафтил- амина реакцией Скраупа получают 5,6-бензохинолин; это же соединение наряду с 8-хлор-6,7-бензохинолином (8-хлор-1-азантраценом) получается из 1-хлор-2-нафтиламина.
При циклизации производных аминохинолина с аминогруппой в бензольном ядре, по-видимому, не имеет места исключение из правила, и если возможно образование обеих систем — линейной и ангулярной, то получаются продукты исключительно ангулярного строения. В отдельных случаях, когда нет надежных доказательств строения полученного соединения, можно смело утверждать, что образуется ангулярная система. Это правило, в частности, распространяется на синтезы Скраупа и Конрада — Лимпаха.
о-, м-и я-ФЕНАНТРОЛИНЫ
О-Фенантролин. Впервые о-фенантролин (1,10-фенантролин, 4,5-фенантро- лин, а-фенантролин, изофенантролин, 7,8,3',2'-пиридохинолин, дипириди- но-3',2', 1,2,2",3",3,4-бензол) был получен Бляу реакцией Скраупа как из о-фенилендиамина, так и из 8-аминохинолина [6]. Позднее различные исследователи изучали синтез этого соединения с целью подбора условий получения его с максимальным выходом. Большинство авторов установили, что из о-фенилендиамина о-фенантролин образуется с низким выходом. Некоторые авторы, в том числе Смит [71, указывают, что получить о-фенантролин исходя из о-фенилендиамина вообще невозможно. По-видимому, некоторое количество фенантролина в действительности все же образуется, однако в жестких условиях реакции Скраупа происходит столь сильное осмоление, что выделение продукта представляет значительные трудности [8]. Тартарини и Самайа [91 использовали способность о-фенантролина образовать комплексы с двухвалентным ионом железа. Эти авторы обрабатывали продукт реакции Скраупа сернокислым железом (II), что приводило к образованию железо- о-фенантролинового комплекса, который осаждали хлоридом ртути (II). Эту соль разлагали едким натром и свободное основание экстрагировали петролей- ным эфиром [91. Хэдель и Гизин [10] сообщили об усовершенствовании реакции получения о-фенантролина по методу Скраупа, проводя ее в присутствии солей меди. Из медного комплекса основание выделено с помощью сероводорода. Выход продукта, полученного из о-фенилендиамина, составил 30%.
В цитируемой работе условия проведения реакции Скраупа были относительно жесткими, причем применялась концентрированная серная кислота и, насколько это было возможно, исключалось попадание влаги. В модифицированном синтезе Скраупа [11 ] применялась примерно 69%-ная серная кислота и реакция проводилась в значительно менее жестких условиях; все это уменьшало тенденцию к смолообразованию. Используя измененный метод синтеза, Холкроу и Кермак [12] получили о-фенантролин из о-фенилендиами- на с выходом 45% (на сырой продукт), затратив меньшие усилия, чем требовалось по методам Хибера и Мюльбауэра [8], а также Тартарини и Самайя [9].
Большинство авторов установило, что 8-аминохинолин в качестве исходного продукта дает лучшие выходы, чем о-фенилендиамин, однако смолообразование все же продолжает оставаться весьма значительным, а очистка продукта представляем собойД довольно затруднительную операцию. Кюстер и Ролл [13] получили 6 г гидрохлорида из 20 г 8-аминохинолина. Смит и Гетц подробно описывают проведение синтеза о-фенантролина из 8-аминохинолина в большом масштабе; выход составлял 40% (20% в расчете на о-нитроанилин). Эти авторы выделили также побочный продукт зеленого цвета, который, по их мнению, является р-(8-хинолиламино)пропионовым альдегидом [14].
служит тот факт, что соединение XIII можетN ’ NN I N ./\ч /\/Х/I II м I Laслужит тот факт, что соединение XIII можетN ’ NN I N ./\ч /\/Х/I II м I LaХ/\^Х/\^хшхшXIVXIVXV .XV .
служит тот факт, что соединение XIII может
N ’ NN I N .
/\ч /\/Х/
I II м I La
служит тот факт, что соединение XIII может
N ’ NN I N .
/\ч /\/Х/
I II м I La
Х/\^
Х/\^
хш
хш
XIV
XIV
XV .
XV .
о-Фенантролин кристаллизуется из воды в виде моногидрата с т. пл. 102°; безводный плавится при 117°; кипит без разложения выше 360°. С кислотами он образует соли обычно состава 1:1. Бихромат и хлороплатинат имеют следующие формулы: (Ci2H8N2)2-H2Cr2O7-2H2O и (C12H8N2)2-H2PtCle- 11/2(2)Н2О. о-Фенантролин окисляется щелочным раствором перманганата в 2,2'-дипи- ридилдикарбоновую-3,3' кислоту [7].
о-Фенантролин обладает ясно выраженной склонностью вступать в соединение с ионами различных металлов, особенно с двухвалентными металлами переходной группы. В аналитической химии приобрел важное значение комплекс с ионом двухвалентного железа, называемый ферроином. Строение и свойства комплексов металлов более полно рассмотрены на стр. 287.
Кейс [15] синтезировал ряд ди- и триметил-о-фенантролинов с помощью реакции Скраупа исходя из соответствующего 8-амйнохинолина и глицерина, а-метилакролеиндиацетата или метилвинилкетона. Автор сообщает, что наилучшие выходы были получены при реакции с глицерином, средние — с а-метилакролеиндиацетатом и наименьшие — с метилвинилкетоном. Так, например, 1,10-диметил-о-фенантролин получался из 4,5-диметил-8-амино- хинолина и глицерина с выходом 24%. Однако синтез того же соединения из 6-метил-8-аминохинолина и метилвинилкетона осуществить не удалось.
Кейс [16] синтезировал различные фенил-о-фенантролины, применяя реакцию Скраупа к соответствующему фенил-8-аминохинолину и глицерину или p-хлорпропиофенону. Автор считает это первым случаем применения p-хлорпропиофенона в качестве второго компонента в реакции Скраупа. Несмотря на то что в некоторых случаях с этим реагентом могут быть достигнуты хорошие выходы, оказалось, что реакция не идет, если фенильная группа находится у_ атома, углерода,’ соседнего с тем, который участвует в замыкании кольца. Так, например, в результате реакции 6-фенил-8-аминохинолина с Р-хлорпропиофеноном не удалось получить 1,10-дифенил-о-фенантролина. Эта неудача обусловлена стерическими препятствиями.
лс-Фенантролин.Скрауп и Бортман [17] в 1882 г. синтезировали щ-фенант- ролин, известный также под названиями фенантролин, 1,7-фенантролин, 1,5-фенантролин, 4,10-фенантролин, 5,6,3',2'- или 7,8,3',2'-пиридохинолин, дипиридино-2'3', 1,2,2",3",3,4-бензол и 4,10-нафтизодиазин, нагреванием смеси двойной оловянной соли щ-фенилендиамина, глицерина, щ-динитробензола и концентрированной серной кислоты. Почти одновременно с ними Ла Кост [18] получил л<-фенантролин из щ-нитроанилина, глицерина, серной кислоты и нитробензола наряду с небольшим количеством побочного продукта, который, как он полагал, представлял собой 2-окси-щ-фенантролин. Впоследствии было показано, что это 10-оксипроизводное (см. стр. 277). Время от времени различные авторы предлагали модификации синтеза Скраупа с целью повысить выход At-фенантролина из щ-фенилендиамина. Смит [7] получил 40—45 г дигидрата основания из 50 г щ-фенилендиамина. При замене глицерина акролеином At-фенантролин выделить не удалось {7].
Доказательством того, что продуктом двойной реакции Скраупа действительно является, ^-фенантролин (1,5-диазафенантрен) (XIII), а не линейный 1,8-диазаантрацен
получено из 5-аминохинолинареакцией Скраупа, а также результаты окисления основания щелочным раствором перманганата калия [7, 17]. При этом образуется 2,3'-дипиридилдикарбоновая-3,2' кислота (XV), которая при декарбоксилировании переходит в 2,3'-дипиридил. Такой дипиридил, безусловно, не мог образоваться из 1,8-диазаантрацена (XIV). Кушинский и Зухарда [20] установили, что лс-фенантролин можно получить нагреванием 7-нитрохино- лина с глицерином и концентрированной соляной кислотой при 160—170° в течение 20 час. Соответствующая реакция с 5-нитрохинолином дает 10-хлор- .м-фенантролин (стр. 280). .'
Безводный л-фенантролин образует бесцветные таблички с т. пл. 78°, обладающие характерным запахом; дигидрат кристаллизуется в виде бесцветных игл. С одним эквивалентом минеральных кислот основание образует устойчивые соли. Дихлоргидрат Ci2H8N2-2HC1 нестоек, при выпаривании водных растворов этой соли выпадает монохлоргидрат. л-Фенантролин легко растворим в спирте, средне растворим в горячей воде и плохо — в эфире, бензоле и петролейном эфире. Он слегка летуч с водяным паром и хорошо растворим в разбавленных кислотах.
и-Фенантролин. м-Фенантролин, известный также под названиями 4,7- фенантролин, 1,8-фенантролин, 5,6,2',3'-пиридохинолин, дипиридино- 2',3',1,2,3",2",3,4-бензол, псевдофенантролин, хино-м-(а-хинолин) и 4,7-нафтизодиазин был впервые получен Скраупом и Бортманом [21 ] нагреванием двойной оловянной соли n-фенилендиамина с глицерином, нитробензолом и серной кислотой. В качестве побочного продукта было выделено небольшое количество хинолина. Позднее Смит [7] описал синтез м-фенантролина из n-фенилендиамина (выход 60%). То же соединение с небольшим выходом наряду с 6-нитрохинолином было получено Борнеманом [22], а также Клаусом и Висом [23] при нагревании смеси м-нитроанилина, глицерина, нитробензола и концентрированной серной кислоты. Хаскельберг [24] усовершенствовал этот метод, в результате чего выход м-фенантролина из м-нитроанилина увеличился до 49%. Модификацией метода явилось применение вместо м-фениленди- амина м-аминоазобензола. Нагревая последний с глицерином и концентрированной серной кислотой, Лельман и Липперт [25] получили м-фенантролин наряду с некоторым количеством хинолина. Позднее Мацумура [26] рекомендовал этот метод, как дающий высокие выходы (около 85%) и не требующий большого труда для синтеза промежуточных продуктов. Мацумура сделал также любопытное наблюдение, что n-фенантролин может быть выделен с небольшим выходом из продуктов реакции Скраупа диметилового эфира м-амино- резорцина с 2,4-диоксиазобензолом или 2,4-диметоксиазобензолом [26].
Помимо синтеза м-фенантролина двойной реакцией Скраупа исходя из п- фенилендиамина или другого соединения с промежуточным образованием м-фенилендиамина, существует еще метод получения n-фенантролина из 6-ами- нохинолина. При нагревании последнего с глицерином, мышьяковой кислотой и концентрированной серной кислотой Кауфман и Радошевич [27] получили м-фенантролин с количественным выходом. Представляет интерес модификация этого метода, предложенная Кушинским и Зухарда [20]: м-фенантролин получен нагреванием смеси 6-нитрохинолина, глицерина и концентрированной соляной кислоты при 160—170° в течение 20 час. '
Ни один из этих методов не дает доказательства строения соединения XVI, так как все они не исключают возможности образования характерной для 1,5- диазааитрацена (XVII) линейной конфигурации. Строение соединения XVI было установлено окислением его щелочным раствором перманганата калия [7, 27.]; при этом образуется 3,3'-дипиридилдикарбоновая-2,2' кислота (XVIII), превращающаяся при нагревании в результате декарбоксилирования в 3,3'- дипиридил. .
XVI XVII XVIII
n-Фенантролин кристаллизуется из лигроина в виде безводных игл с т. пл. 177°. Основание начинает возгоняться при 100°; растворим в спирте и хлороформе. С хлоридом железа (III) в спиртовом растворе п-фенантролин дает оранжевую окраску; образует соли как с одним, так и с двумя эквивалентами минеральных кислот.
(УСТОЙЧИВОСТЬ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ ФЕНАНТРОЛИНОВ
Заслуживает внимания устойчивость всех трех циклических систем фенантролина. Они с большим трудом нитруются и очень стойки ко многим окислительным агентам. Смит и Кэгл [28] установили, что на о-фенантролин не действует кислый раствор бихромата, нейтральный, кислый или щелочный растворы перекиси водорода, подкисленный ванадат или перйодат. Линекер и Эванс [29] нашли, что м- и м-фенантролины не окисляются хромовой кислотой, двуокисью селена, пятиокисью ванадия, йодноватой или иодной кислотой.
Несмотря на то что все три фенантролина могут быть окислены щелочным раствором перманганата калия в дипиридилдикарбоновые кислоты, фенантролины не удается превратить в 9,10-фенантролохиноны при действии окислителей, с которыми обычно протекают реакции этого типа [28, 29]. В этом отношении фенантролины резко отличаются от фенантрена, из которого окислением легко получить 9,10-фенантрахинон. Единственный, полученный до настоящего времени 9,10-фенантролохинон выделен Смитом и Кэглом в качестве побочного продукта при нитровании о-фенантролина в очень жестких условиях (см. стр. 282).
Однако Дрюи и Шмидт [30] сообщили о получении1 с 90%-ным выходом .и-фенантролин-9,10-хинона при окислении 9-метокси- или 9-окси-.и-фенантро- лина смесью дымящей азотной и серной кислот. Авторы указывают, что при действии других окислителей этот продукт не образуется. Подобным образом 9-метокси-м-фенантролин превращается в ц-фенантролин-9,10-хинон, а 9-ме- токси-о-фенантролин— в о-фенантрол ин-9,10-хинон. Сообщается, что в эту реакцию вступают фенантролины, имеющие свободную ил-и замещенную гидроксильную или аминную группу в положении 9 или 10 [31]. .
о-Фенантролин-9,10-хинон при действии разбавленного раствора едкого натра отщепляет окись углерода и переходит в новое азотсодержащее гетероциклическое соединение — 4,5-диазафлуоренон-9 [32]. Это первая реакция, в ходе которой из 1,2-дикетонной группировки выделялась окись углерода. Дрюи и Шмидт [30] действием водного раствора едкого натра при 70° в течение 4 час превратили о-, м- и м-фенантролин-9,10-хиноны соответственно в 4,5- диазафлуоренон-9, 1,5-диазафлуоренон-9 и 1,8-диазафлуоренон-9.
Сирлс и Уоррен [33] исследовали гидрирование м-ф)енантролина и его 3-замещенных. Гидрирование самого п-фенантролина в абсолютном спирте над никелем Ренея и этилатом натрия протекает с поглощением 2 молей водо- рбда и ведет к образованию двух продуктов: более низкоплавкого соединения белого цвета, не способного образовать ацетильное производное^и более высокоплавкого вещества желтого цвета, температура плавления 'которого совпадает с температурой плавления, найденной Мацумура [34] для 1,2,3,4- тетрагидро-м-фенантролина. Образование ацетильного производного и данные анализа подтверждают, что желтое вещество является 1,2,3,4-тетрагидро-
n-фенантролином; тем самым доказывается, что при гидрировании л-фенантро- лина восстанавливается пиридиновое ядро (см. ниже). . .
Для того чтобы выяснить, какое из пиридиновых колец, замещенное или незамещенное, в алкил-м-фенантролинах преимущественно подвергается вое* становлению, был прогидрйрован в описанных выше условиях 3-метил-п-фенан- тролин. Полученное при этом тетрагидропроизводное желтого цвета окисляли щелочным раствором перманганата. Выделенное при этом вещество белого
цвета оказалось пиридинтрикарбоновой-2,3,5 кислотой. Это указывает на тб, что восстановлению подверглось незамещенное пиридиновое кольцо. (Если бы прогидрировался замещенный пиридиновый цикл, то должна была образоваться хинолиновая кислота.)
Показано, что вещества белого цвета, полученные при гидрировании м-фенантролина и его 3-замещенных, представляют. собой 9,10-дигидропроизводные. Это подтверждается количеством поглощенного водорода, неспособностью продуктов давать ацетильные производные, а также образованием при окислении соответствующих 5-замещенных 3,3'-дипиридилдикарбоновых- 2,2' кислот. На основании этого сделан вывод, что наряду с образованием 1,2,3,4-тетрагидро-л-фенантролинов происходит частичное гидрирование бензольного кольца. 1
Ошиаи и Куроианаги [35] исследовали реакцию восстановления л-фе- нантролина и его 2,4-диметилпроизводного оловом в соляной кислоте. Ацетилирование продукта восстановления дало диацетильное производное 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-л-фенантролина. 2,4-Диметил-л-фенантролин в тех же условиях превращался в 5,6,7,8-тетрагидропроизводное — кристаллическое вещество желтого цвета. При гидрировании над никелем Ренея под давлением водорода 100 ат и температуре 180° л-фенантролин дал 1,2,3,4,5,6,7,8- октагидропроизводное. При гидрирований же 2,4-диметил-л-фенантролина под давлением 60 ат и температуре 190° наряду с 5,5а,6,7,8,9,9а, 10-октагидропроизводным образуется небольшое количество '9,10-дигидропроизводного. Два пиридиновых ядра л-фенантролина (как и в хинолине), по-видимому, гидрируются легче, чем бензольное кольцо. Наличие метильных заместителей в пиридиновом кольце л-фенантролина препятствует гидрированию, поэтому 18 Заказ № 978
предпочтительно образуется тетрагидропроизводное. Двойная связь в положении, 9,10, по-видимому, более реакционноспособна, чем соответствующая связь в ядре хинолина, так как при гидрировании образуются 9,10-дигидро- и 5,5а,6,7,8,9,9а, 10-октагидропроизводные. Это указывает на сходство реакционной способности «-фенантролина и фенантрена.
МЕТИЛАТЫ. ПРОДУКТЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ОКИСЛЕНИЯМЕТИЛАТЫ. ПРОДУКТЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ОКИСЛЕНИЯ
МЕТИЛАТЫ. ПРОДУКТЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ОКИСЛЕНИЯ
МЕТИЛАТЫ. ПРОДУКТЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ОКИСЛЕНИЯ
Вступая в реакцию с одной молекулой йодистого метила, о-, м- и «-фенантролины легко образуют моноиодметилаты C12HgN2-CH3I [12, 27, 36]. Оба атома азота в о- и «-фенантролинах равноценны и, следовательно, моноиодметилаты, несомненно, имеют строение I и II, однако у л-фенантролина теоретически возможны две различные четвертичные соли III и IV. Экспериментально удалось получить лишь один иодметилат или сульфометилат [37]. Исходя из общих положений можно предположить, что он имеет строение III. Правильность этого вывода ' подтверждается исследованиями, результаты которых приведены на стр. 281. '
. СН3
W\
N
Сайкес [381 синтезировал моноиодметилаты 10-хлор-, 10-ацетамино- и 10-бром-п-фенантролинов. Во всех случаях единственными продуктами реакции были соответствующие 10-замещенные 8-иодметилаты. Позднее этот автор [391 показал, что у моноиодметилатов «-фенантролинов, замещенных в положении 2, четвертичным становится атом азота в положении 8. Невозможность получить какой-либо из 1-иодметилатов Сайкес объясняет стерическими затруднениями у атома азота в положении 1, обусловленными наличием заместителя в положении 2.
Из о- и л<-фенантролинов не удается получить метилатов, в которых оба атома азота были бы четвертичными. бис-Четвертичные соли образует п-фенан- тролин, который, например, при нагревании с большим избытком йодистого метила в спирте дает дииодметилат C12H8N2-2(CH3I) [21]. Эту соль легче получить обработкой «-фенантролина диметилсульфатом с последующим превращением дисульфометилата в дииодметилат (V) [27].
При обработке гидросульфитом натрия иодметнлаты о-, м- и «-фенантролинов восстанавливаются с образованием дигидропроизводных. Первоначально их обозначали формулами VI—VIII, что отвечало строению, приписываемому 1,2-дигидропроизводным, полученным аналогичным путем из четвертичных солей метилпиридиния [36]. Однако Трабер и Каррер [40] показали, что полученные восстановлением с помощью гидросульфита дигидропиридины представляют, собой 1,4-дигидропроизводные, а менее стабильные 1,2-дигидропроизводные, легко превращающиеся в 1,4-дигидроизомеры, образуются при восстановлении боргидридом натрия. Иодметилат «-фенантролина при восстановлении боргидридом натрия дает неустойчивое дигидропроизводное, отличающееся от продукта, полученного восстановлением гидросульфитом, но легко в него превращающееся [41 ]. По аналогии можно считать вероятным, что неустойчивый продукт восстановления боргидридом натрия имеет строение VIII, а стабильный продукт восстановления гидросульфитом — строение Villa. По-видимому, дигидрометил-о- и дигидрометил-.и-фенантролинам, полученным восстановлением гидросульфитом, соответствует строение Via и Vila, а продуктам восстановления боргидридом — строение VI и VII, однако точные доказательства отсутствуют: Эти соединения энергично восстанавливают нитрат серебра. 1-Метил-1,2-(\ПП) и 1 -метил- 1,4-дигидро-«-фенантролины (Villa) восстанавливаются каталитически водородом над платиной с образованием 1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-«-фенантролина (IX). Как это соединение, так и соответствующие тетрагидро-о- и тетрагидро-л<-производные могут быть также получены непосредственно каталитическим восстановлением иодметила- тов. При восстановлении дииодметилата «-фенантролина с помощью гидросульфита натрия в присутствии бикарбоната натрия образуется темно-красный
I N-CH3 z\/^/I N-CH3 z\/^/VIIн2АN I N —СН3VilaVIIн2АN I N —СН3VilaVIIIVIIIh2A .I N-CH3 z\/^/VxzVillah2A .I N-CH3 z\/^/VxzVilla
I N-CH3 z\/^/
I N-CH3 z\/^/
VII
н2А
N I N —СН3
Vila
VII
н2А
N I N —СН3
Vila
VIII
VIII
h2A .
I N-CH3 z\/^/
Vxz
Villa
h2A .
I N-CH3 z\/^/
Vxz
Villa
раствор, из которого выделить основание экстракцией эфиром невозможно. Манометрические наблюдения показали, что на один моль дииодметилата n-фенантролина расходуется один атом водорода [42], в результате чего, по-видимому, образуется продукт с семихиноидной структурой, изображенной формулой X [37] и сходный с продуктом, полученным из дииодметилата у,у'-дипиридила [43]. О восстановлении иодметилатов производных а-метокси- фенантролинов см. в работе Каррера и Плетчера [441.
Окисление метилатов фенантролина щелочным раствором феррицианида протекает так же, как окисление метилатов пиридина и хинолина (см. т. 1и т. 4). Так, например, иодметилат м-фенантролина дает при этом 1-метил-1,2-дигидро-м-фенантролинон-2 (XI), а дииодметилат аналогичным путем окисляется в 1,8-диметил-1,2,7,8-тетрагидро-м-фенантролинди- он-2,7 (XII) [27]. Это соединение может быть получено также окислением иод-
метилата соединения XI [45]. Четвертичные метильные соли о- и ^-фенантро-линов дают соответствующие метил-о- и метил-лефенантролины [12, 37, 461.
/\/°I N—СН3/\/°I N—СН3I f!j-CH3 Zx/N/ .I f!j-CH3 Zx/N/ .
/\/°
I N—СН3
/\/°
I N—СН3
I f!j-CH3 Zx/N/ .
I f!j-CH3 Zx/N/ .
Вибо, Сйиерс и Оувельтьис [47] сообщают, что при получении м-фенан- тролина из м-фенилендиамина методом Смита [71 они выделили побочный продукт, идентичный полученному Мацумура [481 при восстановлении м-фе- нантролина натрием в амиловом спирте или оловом в соляной кислоте. Это основание, которое не может быть окислено в n-фенантролин и образующее моноацетильное и монобензоильное производные, вероятно, представляют собой 1,2,3,4-тетрагидро-ц-фенантролин.
N-ОКИСИ ФЕНАНТРОЛИНА
Поскольку у фенантролинов имеются два третичных атома азота, можно ожидать образования моно- и ди-М-окисей. N-Окись л-фенантрдлина [49] и N-окись м-фенантрблина [45] образуются при обработке соответствующего фенантролина надбензойной кислотой в растворе хлороформа. Так как при обработке N-окиси л-фенантролина хлорокисью фосфора [49 ] получается 2-хлор-.и-фенантролйн [371 (стр. 281), атом кислорода в исходной окиси нахо-
дится у первого, а не у пятого атома азота (XIII). При действии на М’фенантро-
\/\Zхш\/\Zхш
\/\Zхш
\/\Zхш
лин надбензойной кислоты получена также ди-М-окись [45], которая идентична соединению, синтезированному Линекером и Эвансом [29] окислением n-фенантролина перекисью водорода в кипящей ледяной уксусной кислоте. Те же авторы при действии перекиси водорода в уксусной кислоте на о- и At-фенантролины получили соответствующие ди-М-окиси [29].
При нагревании N-окисей хинолина с хлорокисью фосфора или с хлористым сульфурилом образуются производные 2-хлор-, 4-хлор-и иногда 3-хлорхинолина (см. т. 4). Как уже упоминалось, At-фенантролин при кипячении с хлорокисью фосфора дает 2-хлор-А1-фенантролин; 4-хлор-А1-фенан- тролин при этом выделить не удалось [49]. Тенденцию превращаться в производные а-хлорфенантролина обнаруживают и другие N-окиси фенантролина. Так, например, N-окись л-фенантролина дает 2-хлор-л-фенантро- лин, а ди-М-окись л-фенантролина— 2,7-дихлор-л-фенантролин [45]. Данные о строении этих хлор-At- и хлор-л-фенантролинов, а также дихлор-л- фенантролина будут приведены в следующем разделе.
ОКСИ- И ГАЛОГЕНПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНАНТРОЛИНА
Оксифенантролины могут быть синтезированы: а) из соответствующего оксисоединения реакцией Скраупа; б) из аминохинолина реакцией типа Конрада — Лимпаха или Кнорра, при помощи которых удобно удалить карб- этоксигруппу гидролизом и декарбоксилированием.
Ю-Окси-А1-фенантролин (XIV) наряду с At-фенантроли’ном впервые получен Ла Костом [18] из At-нитроанилина реакцией Скраупа. По мнению автора, соединение представляло собой 2-окси-Ае-фенантролин, однако его действительное^ строение было установлено Мацумура [26], который получил его с низкйм выходом наряду с хинолином реакцией Скраупа из 5-бензолазо-8-окси- хинолина (XV). В опытах Мацумура 5-амино-8-оксихинолин, очевидно, образовался в качестве промежуточного продукта, и весьма вероятно, что в опытах Ла Коста из At-нитроанилина первоначально образовывался 5-нитро- хинблин, который при восстановлении превращался в оксиаминохинолин, изомеризующийся в 5-амино-8-оксихинолин (XVI), из которого уже был получен 10-окси-Ае-фенантролин.
- Хеуорс и Сайкес [50] получили 10-окси-А1-фенантролин из 5-амино-8-окси- хинолина (XVI); другой синтез разработан Турским и Клейном [51], которые подвергли 2,4-диаминофенол (XVII) двойной реакции Скраупа. Ю-Окси- At-фенантролин был получен также Гошем, Роем и Бенерджи [52] при нагревании 2,4-динитрофенола (XVIII) с глицерином и серной кислотой, причем сам динитрофенол при этом действовал как окислитель. Выход составил 50% [52]. ■ .
Оксифенантролины с гидроксильной группой в одном из двух пиридиновых колец могут быть синтезированы любым из двух общих методов, указанных выше. Так, например, 4-окси-л-фенантролин (XX) (т. пл. 300—301°) был получен как реакцией Скраупа из 4-окси-6-аминохинолина (XIX) [53], так и конденсацией 6-аминохинолина (XXI) с этоксиметиленмалоновым эфиром с последующей циклизацией в этиловый эфир 4-окси-л-фенантролинкарбоно-
вой-3 кислоты,•который затем подвергали гидролизу и декарбоксилированию [54]. Продукты циклизации имеют ангулярную структуру в обоих слу- •
чаях, что доказано образованием n-фенантролина при перегонке декарбоксилированного продукта с цинковой пылью [53].
XIXXXXIXXX
XIXXX
XIXXX
С2Н5ООС СООС2Н5
ХС/ .СООСгН5
си
NHI N
XXIXXI
XXI
XXI
Этими методами получены многие пиридинокси- и метилоксипроизводные о-, м- и П7фенантролинов [33, 37, 45, 49, 53,55—58]. Поскольку применяемые реакции описаны ранее в разделе, посвященном синтезу производных хинолина, здесь нет необходимости на них останавливаться.
НО-^-СН3ОННО-^-СН3ОНXXIIXXIIно —сн3ОН ||I N/х/Х/| II соонНз^^^СООНно —сн3ОН ||I N/х/Х/| II соонНз^^^СООНононXXIVXXIVононXXIIIXXIII
НО-^-СН3
ОН
НО-^-СН3
ОН
XXII
XXII
но —сн3
ОН ||
I N
/х/Х/
| II соон
Нз^^^СООН
но —сн3
ОН ||
I N
/х/Х/
| II соон
Нз^^^СООН
он
он
XXIV
XXIV
он
он
XXIII
XXIII
Подобно тому как фенантролины могут быть получены в одну стадию из фенилендиаминов по реакции Скраупа (включая двойную циклизацию), так и диоксифенантролины могут образоваться из о-, м- или м-фенилендиами- нов при взаимодействии с двумя молекулами ацетоуксусного или этоксиметиленмалонового эфира с последующей двойной циклизацией. Так, например, Джакини [59] получил этим путем из м- и м-фенилендиаминов и ацетоуксусного эфира м- и м-фенилен-бис-аминокротонаты, которые после циклизации дали 2,6-диметил-4,8-диокси-л<- ' и 2,7-диметил-4,5-диокси-п-фенантро- лины соответственно. Окислением 2,7-диметил-4,5-диокси-м-фенантролина (XXII) щелочным раствором перманганата получена 4,4'-диокси-6,6'-диметил- 3,3'-дипиридилдикарбоновая-2,2' кислота (XXIII) [60]. Это служит доказательством прохождения ангулярной циклизации, и тем самым исключается возможность образования соединения линейного строения, подобного диаза- айтрацену (XXIV). ■
"Снайдер и Фрейер [581 сообщили о легкости циклизации в дифениловом эфире этилового эфира о-фенилен-бис-Р-амино-а-карбэтоксиакриловой кислоты с образованием диэтилового эфира 1,8-диокси-о-фенантролийдикарбоновой-2,7 кислоты. Дуглас и Кермак [541 синтезировали диэтиловый эфир 4,5-диокси-п-. фенантролиндикарбоновой-3,6 кислоты из м-фенилендиамина и этоксиметиленмалонового эфира. Гидролизом и декарбоксилированием этих соединений получены 1,8-диокси-о- и 4,5-диокси-м-фенантролины.
- Серрей и Катлер [611, применив тот же метод, получили с выходом 70% 4,8-диокси-л<-фенантролйн из м-фенилендиамина и этоксиметиленмалонового эфира. При использовании этоксиаллил уксусного эфира выход диокси-лс- фенантролина составил лишь 10%.
Аналогичные диоксипроизводные о-фенантролина не могут быть легко получены из о-фенилендиамина и ацетоуксусного эфира вследствие тенденции обеих аминогрупп вступать в реакцию с одной молекулой сложного эфира с отщеплением воды или спирта [55, 57, 62—641.
Производные фенантролина, замещенные-в бензольном ядре галогеном, могли бы, казалось, быть получены из соответствующих производных фенилендиамина при проведении двойной реакции Скраупа. Практически, однако, эти реакции протекают с сильным осмолением и в лучшем случае желательный продукт получается с очень низким выходом. Поэтому фенантролины, замещенные в бензольном кольце галогеном, следует синтезировать из соответствующих аминогалогенхинолинов. Этим путем Рихтер и Смит [651 получили 9-хлор- и 9-бром-о-фенантролины из 6-хлор- и 6-бром-8-аминохинолинов. 9-Хлор-о-фенантролин был ранее синтезирован Кушинским и Сухарда [20] нагреванием 8-нитрохинолина с глицерином и соляной кислотой при 160— 170° под давлением. Образовавшийся из нитрохинолина 8-аминохинолин
при хлорировании, по-видимому, превращается в N-хлораминохинолин, который изомеризуется в 5-хлор-8-аминохинолин. Из этого соединения должен образоваться тот же хлор-о-фенантролин, который получается из 6-хлор-8- аминоханолина. 9-.Бромтг>4енайтрааин синтезирован кук.уз 5^ром-8-амино- хинхмяня !12!, так'^ из 6Ч>рожпщниводтгото №51. Кейс 1'861 получил при помощи реакции Скраупа ряд бром-о-фенантролинов с целью использования их в качестве осадителей в аналитической химии (см. табл. 1).
Таблица 1
Бром-о-фенантролины
о-Феиантролин
Применявшийся 8-аминохииолин
Второй компонент
Выход, %
2-Бром
З-Бром
Глицерин
20,4
2,10-Днбром ■
6-Бром
а-Бромакролеиндиацетат
1,4
2,9-Днбром
3,6-Дибром
Глицерин
28,2
9,10-Ди бром
5,6-Дибром
»
14,1
2,9,10-Трнбром
3,5,6-Трибром
26,9
2,7,9,10-Тетрабром
3,5,6-Трибром
а-Бромакролеиндиацетат
4,3
- Запатентовано [67] получение 10-хлор- и 10-бром-.и-фенантролинов из 4-хлор- и 4-бром-.и-фенилендиамина двойной реакцией Скраупа. Хеуорс и Сайкес [50] подтвердили возможность такого синтеза для бромопроизводных, но отметили низкие и неустойчивые выходы (10—30%). Уже упоминавшийся 10-бром-.и-фенантролин может быть синтезирован из 5-амино- или 5-бензолазо- 8-броь1охинолина по реакции Скраупа [67]. Ю-Хлор-ж-фенантролин получен нагребанием 5-нитрохинолина при 160—170° с глицерином и концентрированной соляной кислотой [20]. Эта реакция аналогична приведенной выше для 8-нитрохинолина, причем 8-хлор-5-аминохинолин, вероятно, образуется в Качестве промежуточного продукта [20]. .'
■ 9-Бром-я-фенантролин может быть синтезирован [67] двойной реакцией Скраупа из 2-бром-п-фенилендиамина, однако Хеуорс и Сайкес [50] рекомендуют исходить из 8-бром-6-аминохинолина.
.Уже упоминалось, что N-окиси м- и м-фенантролинов при действии на них хлорокиси фосфора дают хлорпроизводные, содержащие атом хлора в «-положении пиридинового кольца. Более общий метод получения производных фенантролина с галогеном в а- или у-положении в одном из пиридиновых колец состоит в обработке соответствующих оксипроизводных галогенокисью фосфора или пентагалогенидом фосфора. Этим методом Дуглас и Кермак [54] синтезировали 1-хлор-п-фенантролин из 1-оксипроизводного почти с количественным выходом. С другой стороны, можно использовать М-метилфенантро- лон, однако в этом случае условия реакции обычно должны быть более жесткими. Применяемые при этом реакции сходны с реакциями в ряду пиридина и хинолина, - и поэтому достаточно рассмотреть один-два примера. Первый пример служит доказательством приведенного выше утверждения, что четвертичные метильные соли .и-фенантролина имеют структуру III (но не IV) (стр. 274). ■
7-Амино-2-оксихинолин (XXV) по реакции Скраупа дает соединение, которое из-за его тенденции к ангулярной циклизации следует принять за б-окси-лг-фенантролин (XXVI). Обработка его хлорокисью фосфора и пятихлористым . фосфором в течение 3 час приводит к б-хлор-лг-фенантролину (XXVII). Изомерный 2-хлор-л<-фенантролин (XXX) получается аналогичным путем из 5-амино-2-оксихинолина (XXVIII) через стадию промежуточного
образования 2-окси-л-фенантролина (XXIX). При окислении сульфометилата
.I III II
N'N I N N I N
НО-/ VV- МН2 НО-/W Cl— /
HI I >I И
\/\Z■^/\/N/\/
' XXVXXVIXXVII
Z\ оргг/\ Г1
j Н ОН.
nh2
XXVIIIXXIXXXX
л-фенантролина щелочным раствором феррицианида [37, 461 образуется метил-лгфенантролон, имеющий строение XXXI или XXXII в соответствии с принимаемыми для четвертичных солей структурами III или IV (стр. 274).
XXXIXXXII
' При действии на этот метилфенантролон хлорокиси фосфора и пятихлористого фосфора при температуре 150—160° в течение 10 чар образуется 2-хлор-л-фенантролин, идентичный синтезированному из 5-амино-2-окси- хинолина, но отличающийся от изомерного соединения, полученного из 7-ами-- но-2-оксихинолина. Поэтому И-метил-л-фенантролон должен представлять собой 1 -метил- 1,2-дигидро-л-фенантролинон-2 (XXXI), откуда следует, что у четвертичных солей л-фенантролина метильная группа находится у атома азота в положении 1.
Другие примеры, иллюстрирующие введение атома хлора в фенантролиновое ядро при действии на оксифенайтролин или метилфенантролон хлорокиси фосфора или пятихлористого фосфора, служат доказательством строения хлорфенантролинов, полученных действием хлорокиси фосфора на N-окиси. Хлор-л-фенантролин, полученный из N-окиси л-фенантролина, идентичен 2-хлор-л-фенантролину (XXX), упомянутому в предыдущем разделе, но отличается от б-хлор-л-фенантролина [49].
2-Хлор-п-фенантролин получен как из 2-окси-п-фенантролина, так и из 1-метил-п-фенантролона-2 [45]. Он идентичен хлор-п-фенантролину, выделенному из продуктов реакции N-окиси n-фенантролина с хлорокисью фосфора [45]. .
Наконец, 2,7-дихлор-п-фенантролин был получен действием хлорокиси фосфора и пятихлористого фосфора на 1,8-диметил-1,2,7,8-тетрагидро-п-фе- нантролиндион-2,7 (стр. 276). Это соединение оказалось идентичным дихлор- n-фенантролину, полученному действием хлорокиси фосфора на ди-И-окись п-фенантролина [45].
Как и следовало ожидать, атомы галогена в а- или у-положении пиридинового кольца фенантролина обычно легко замещаются нуклеофильными груп-
нами, такими, как алкил О — или RNH—. Атом галогена в бензольном кольце или в 0-положении пиридинового кольца менее реакционноспособен и, как правило, может быть замещен только в значительно более жестких условиях.
' НИТРО- И АМИНОФЕНАНТРОЛИНЫ
Согласно Хеуорсу и Сайкесу [50], ни м-, ни n-фенантролин не нитруются и после обработки концентрированной или дымящей азотной кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты при 20 или 100° выделяются неизмененными. Друи и Шмидт [30] при обработке At-фенантролина смесью дымящей азотной и серной кислот получили с выходом 8% Ю-нитро-лс-фенан- тролин. Не удалось также получить нитрофенантролин двойной реакцией Скраупа из 2-нитро-п-фенилендиамина или 4-нитро-.и-фенилендиамина [68], однако, согласно Коржинскому и Брайдоуну [69], Э-нитро-^и-фенантролин образуется из б-нитро-лс-фенилендиамина в результате двойной реакции Скраупа.
о-Фенантролин с определенным трудом может быть . пронитрован [70] смесью серной и дымящей азотной кислот при 100° с образованием мононитропроизводного. Холкрау и Кермак [12] доказали, что нитрогруппа вступает в положение 9 (или 10) и получили то же соединение из 5-нитро-8-аминохинолина реакцией Скраупа [12]. Однако синтезировать это соединение из 4-нитро-о- фенийендиамина двойной реакцией Скраупа им не удалось.
Смиту и Кэглу [28] удалось добиться выхода при нитровании о-фенантро- лина более 90%, проводя реакцию при 165° с концентрированной азотной кислотой (уд. вес 1,42) и 15—25%-ным олеумом. Из маточного раствора после стояния в течение 15 суток было выделено небольшое количество желтых пластинок, анализ и свойства которых почти с несомненностью доказывают, что это фенантролин-9,10-хинон. Согласно Рихтеру и Смиту [65], 9-метил- о-фенантролин нитруется легче, чем о-фенантролин, причем образуется, по-ви- димому, 9-метил-10-нитро-о-фенантролин.
■ 9-Амино-л<-фенантролин может быть получен восстановлением соответствующего Э-нитро-л-фенантролина хлоридом олова (II) [7Г]. Однако удобный метод синтеза Ю-амино-лс-фенантролина и 9-амино-п-фенантролина восста-. новлением соответствующих нитропроизводных по существу отсутствует, ввиду малой доступности последних. Эти аминосоединения образуются при обработке соответствующих бромфенантролинов аммиаком в запаянной трубке в присутствии меди в качестве катализатора [50, 71 ]. Ю-Амино-лс-фенантролин также получен Хеуорсом и Сайкесом нагреванием Ю-окси-лс-фенантролина с аммиаком в течение .15 час при 210—220° [50, 72]. .
При обработке 9-амино-п-фенантролина 0-диэтиламиноэтилхлоридом в толуоле в присутствии амида натрия по методу Дьюара [73] получают 9-(0-диэтиламиноэтиламино)-п-фенантролин. В этих условиях удается избежать образования четвертичных солей, которые получаются при присоединении диэтиламиноалкилхлорида к пиридиновым атомам азота, что происходит, очевидно, ■ когда аминофенантролин обрабатывают непосредственно диэтиламиноэтилхлоридом [74]. ■
Выше отмечалось (стр. 281), что атомы галогена в а- или у-положении пиридинового кольца фенантролина легко замещаются нуклеофильными реагентами, и в том числе первичными аминами. Этим путем получают различные производные, главным образом диалкиламиноалкиламинопроизводные, которые представляют интерес ввиду их возможного химиотерапевтического значения. Типичными представителями этого класса соединений являются следующие: 3-(2-диэтиламиноэтиламино)-о-фенантролин [12], 1-(4-диэтил- амино-1 -метилбутиламино)-10-метокси-о-фенантролин [58 ], 1,8-бис-(4-диэтил- амино- 1-метилбутиламино)-о-фенаитролин [58], 8-(2-диэтиламиноэтиламино)-
6-метил-л<-фенантролин [37], 4-(4-диэтиламино-1-метилбутиламино)-2-метил- .м-фенантролин [37], 6-(2-диэтиламиноэтиламино)-8-метил-лгфенантролин [37], 4-(2-диэтиламиноэтиламино)-2-метил-п-фенантролин [53], 2-(4-диэтиламино- 1-метилбутиламино)-п-фенантролин [31 ], 4-(3-диэтиламинопропиламино)-9- хлор-п-фенантролин [54], 4-(4-диэтиламино-1-метилбутиламино)-п-фенантро- лин [54], 1,10-ди-(3-диэтиламинопропиламино)-п-фенантролин [54], 4-(3-ди- этиламино-2-оксипропиламино)-.и-фенантролин [61 ], 8-(3-диэтиламино-2-окси- пропиламино)-4-окси-л-фенантролин [61 1, 8-(2-оксиэтиламиноэтиламино)-4- окси-л-фенантролин [61] и 4,8-бис-(3-диэтиламино-2-оксипропиламино)-л- фенантролин [61].
ФЕНАНТРОЛИНАЛЬДЕГИДЫ '
л-Фенантролин-2- и лгфенантролин-8-, а также п-фенантролин-4-альдегид получены окислением соответствующих метилфенантролинов Двуокисью селена [75]. Однако 1-метил-о-фенантролин, хотя и восстанавливал двуокись селена до селена, но альдегид при этом выделить не удалось.
\ ФЕНАНТРОЛИНКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ И СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ
" Карбоновые кислоты и сложные эфиры фенантролинов не заслуживают подробного рассмотрения. Фенантролинкарбоновые кислоты получаются окислением метилфенантролинов. Так, например, лгфенантролинкарбоновая-2 и л-фенантролинкарбоновая-10 кислоты [77] синтезированы соответственно из 2- и Ю-метил-л-фенантролинов. Однако Рихтер и Смит [65] не смогли окислить 9-метил-о-фенантролин в о-фенантролинкарбоновую-9 кислоту.
Сайкес [39] описал синтез п-фенантролинкарбоновой-2 кислоты бромированием 2-метил-п-фенантролина с последующим гидролизом. Попытки получить эту кислоту реакцией Рейсерта оказались безуспешными.
Большая часть известных фенантролинкарбоновых кислот содержит карбоксильную группу в одном из пиридиновых колец. Эти кислоты получают одним из методов синтеза хинолинов, позволяющих ввести карбоксиль- .ную или карбэтоксильную группу в нужное положение. На стр. 277 уже приводились примеры получения оксифенантролинкарбоновых кислот и сложных эфиров из аминохинолинрв и щавелевоуксусного, а также этоксиметиленмалонового эфиров. Сарри и Катлер [61] показали, что динатриевая соль, полученная омылением диэтилового эфира 4,8-диокси-лгфенантролиндикарбоновой- 3,7 кислоты под действием соляной кислоты переходит в нерастворимую мононатриевую соль. Эта соль не изменяется при действии горячей 3 н. соляной кислоты. Гидролиз диэфира разбавленной соляной кислотой приводит к образованию дикарбоновой кислоты с количественным выходом. Об использовании метода синтеза хинолинов с пировиноградной кислотой (метода Дёбнера) упоминалось выше (см. стр. 267). Другими примерами являются получение б-метил-л-фенантролинкарбоновой-8 кислоты из 5-аминохинолина [1] и 2-метил-п-фенантролинкарбоновой-4 кислоты из 6-аминохинолина [2].
Аллан [78] сообщил о синтезе 10-метил-2,6-дифенил-л£-фенантролинди- карбоновой-4,8 кислоты из 4-амино-5-метил-7-изатинглиоксалевой кислоты и ацетофенона путем кипячения водного, раствора основания с обратным холодильником. В качестве побочного продукта при этом образуется некоторое количество 2-фенил-4-карбокси-5-амино-6-метилхинолин-8-глиоксалевой кислоты.
Борше и Вагнер-Рёммих применили к аминохинолинам видоизмененную реакцию Дёбнера с пировиноградной кислотой. Так, например, нагреванием 8-аминохинолина с бензальдегидом и фенилпировиноградной кислотой синтезирована 2,3-дифенил-о-фенантролинкарбоновая-1 кислота [79]; из 7-амино- 2-фенилхинолина, бензальдегида , и пировиноградной кислоты получена
дифенил-.и-фенантролинкарбоновая-4 кислота, которая при нагревании с медной бронзой декарбоксилировалась с образованием 2,6-дифенил-.и-фе- нантролина [80].
ноосх^х/с6н6НООС I ||ноосх^х/с6н6НООС I ||XXXIIIXXXIIIПример синтеза п-фенантролиндикарбоновой-4,5 кислоты приводят Вуд- рюф и Адамс [81], которые обрабатывали пировиноградной кислотой в кипящем спирте полученное из n-фенилендиамина и бензальдегида двойное основание Шиффа. Полученная при этом 2,7-дифенил-п-фенантролинкарбоновая-4,5 кислота (XXXIII) с выходом 42—50% окислением щелочным раствором перманганата калия была превращена в 6,6'-дифенил-3,3'-дипиридил-2,4,2',4'- тетракарбоновую кислоту (XXXIV). В соединении XXXIV имеет место затруднение вращения одного цикла относительно другого. Отсюда следует, что, когда два пиридиновых кольца находятся в одной плоскости, а атомы азота расположены по одну сторону связи, соединяющей оба кольца, карбоксильные группы оказывают влияние друг.на друга. Поэтому возможно, что в исходном соединении — фенантролиндикарбоновой-4,5 кислоте — две карбоксильные группы расположены настолько близко, что оказывают взаимное влияние. В связи с этим кажется вероятным, что у этого соединения возможны некоторые деформации молекулы, выражающиеся либо в нарушении копланар- ности, либо в изменении углов между связями.
ноосх^х/с6н6
НООС I ||
ноосх^х/с6н6
НООС I ||
XXXIII
XXXIII
НООС\У\/С6Н5
НООС I III I N^\/\/| II соон
Н5С(/ N^COOH
XXXIV
РАЗЛИЧНЫЕ ДИАЗАФЕНАНТРЕНЫ
■ Мизани и Богерт [57] конденсировали 5-аминоизохинолин с ацетоуксусным эфиром, и полученный аминокротонат при нагревании в дифениловом эфире до 250° превращался в 6-метил-8-окси-2,5-диазафенантрен (XXXV), из которого действием хлорокиси фосфора и пятихлористого фосфора получали 8-хлорпроизводное. Удаление атома хлора каталитическим восстановлением дало 6-метил-2,5-диазафенантрен (XXXVI). Другое производное 2,5-ди- азафенантрена синтезировано Борше и Вагнер-Рёммихом [79], применявшими
XXXVXXXV
XXXV
XXXV
видоизмененную реакцию Дёбнера с пировиноградной кислотой. При нагревании 5-аминоизохинолина с бензальдегидом и фенилпировиноградной кислотой образуется 6,7-дифенил-2,5-диазафенантролинкарбоновая-8 кислота, которая при декарбоксилировании превращается в 6,7-дифенил-2,5-диазафе- нантрен.
Диазафенантрен получен Рэггли и Шетти [82] следующим путем: терефталевый альдегид конденсировали с аминодиэтилацеталем и полученное
фталилиденовое соединение (XXXVII) восстанавливали в п-ди-(0,0-диэтокси- этиламинометил)бензол (XXXVIII). При обработке 33%-ным олеумом отщепляется 4 молекулы этанола и 4 атома водорода и с небольшим выходом образуется 2,7-диазафенантрен (XXXIX).
Берг и Петров [83], применив перегруппировку Штиглица, синтезировали 2,10-диазафенантрены. Из 1,3-диметил-2-азафлуоренона-9 и фенилмагнийброми- да получен 1,3-диметил-9-фенил-2-азафлуоренол-9 с выходом 52%. Пятихлористый фосфор в толуоле превращает это соединение в 9-хлорпроизводное, которое под действием амида калия в жидком аммиаке дает соответствующее 9-аминопроизводное. При окислении 1 н. гипохлоритом калия и последующем подкислении соляной кислотой образуется 9-хлораминопроизводное, которое
действием безводного метилата натрия в пиридине превращают в 1,3-диметил- 9-фенил-2,10-диазафенантрен с 20%-ным выходом. Ход синтеза показан на приведенной на стр. 285 схеме.
Хаузер и Рейнольдс [84] описали различные способы получения 3- и 4-аминохинолинов: с применением этоксиметиленмалонового эфира, а также методов Конрада — Лимпаха и Кнорра. Первичные продукты конденсации образовывались из обоих аминохинолинов легко (о невозможности осуществить с 4-аминопиридином первую ступень синтезов Конрада — Лимпаха и Кнорра см. стр. 168). Циклизация промежуточных продуктов, полученных из 4-аминохинолина, происходит легче, чем циклизация аналогичных продуктов из 3-аминохинолина. Так, например, из 4-аминохинолина и этоксиметиленмалонового эфира был получен этиловый эфир 1-окси-4,9-диазафенантрен- карбоновой-2 кислоты (XL) с выходом 92%.
' В противоположность этому выход диазаантрацена (XLI) составил всего 22%. Аналогичным образом амид, полученный из 4-аминохинолина и ацетоуксусного эфира дал З-окси-1-метил-4,9-диазафенантрен (XLII) с выходом 58%, тогда как соответствующий амид из 3-аминохинолина не удалось зацик- лизовать. Далее, 4-аминохинолин и ацетоуксусный эфир в присутствии каталитических количеств кислоты при комнатной температуре образует 1-окси- З-метил-4,9-диазафенантрен (XLIII), между тем циклизация промежуточного продукта, полученного из 3-аминохинолина, в соединение XLIV требует нагревания. По аналогии с образованием 1,5-нафтиридинов из 3-аминопири- дина (стр. 163) соединениям XLI и XLIV приписана линейная структура. Однако, учитывая большую тенденцию к образованию ангулярных структур, о чем уже упоминалось выше (стр. 268), может оказаться, что эти соединения являются 1,9-диазафенантренами.
/V СООС2Н5Loh/V СООС2Н5LohN
/V СООС2Н5Loh
/V СООС2Н5Loh
. XL
ОН
N IIУ\Л/СН>N IIУ\Л/СН>N
N II
У\Л/СН>
N II
У\Л/СН>
ОНОНXL1XL1СН3СН3XLIIIXLIIINNОНОНXLIVXLIVXLVXLVXLII
ОН
ОН
XL1
XL1
СН3
СН3
XLIII
XLIII
N
N
ОН
ОН
XLIV
XLIV
XLV
XLV
О возможности использования упоминавшейся выше реакции сообщает Девис [85]. Проводя реакцию Скраупа с 4-амино-2-фенилхинолином, он получил 10-фенил-4,9-диазафенантрен (XLV):
Таким,, образом, реакция 4-амино-2-фенилхинолина о. этоксиметиленмалоновым эфиром проходила несколько иначе, чем с 4-аминохинолином у Хаузера и Рейнольдса. Ниже приведена схема реакций.
. NH2.
I Ц |+ С2Н5ОСН = С(СООС2Н5)2>
N
CH—NH.
/СН .। С(СООС2Н5)2/СН .। С(СООС2Н5)2NH — СО—СNH — СО—ССООС2Н5СООС2Н5NNС6Н5С6Н5н6с6АNн6с6АNНагреваниеНагревание
/СН .
। С(СООС2Н5)2
/СН .
। С(СООС2Н5)2
NH — СО—С
NH — СО—С
СООС2Н5
СООС2Н5
N
N
С6Н5
С6Н5
н6с6А
N
н6с6А
N
Нагревание
Нагревание
■ КОМПЛЕКСЫ 2,2 -ДИПИРИДИЛА И о-ФЕНАНТРОЛИНА С МЕТАЛЛАМИ
Уже упоминалось о способности о-фенантролина образовывать комплексные соединения с ионом двухвалентного железа и ионами других металлов [86]. С этой точки зрения о-фенантролин очень напоминает 2,2'-дипиридил, поэтому при изучении комплексов о-фенантролина с металлами не следует забывать и бб аналогичных соединениях дипиридила.
. Как дипиридил, так и о-фенантролин образуют стабильные комплексные соли с различными переходными металлами общей формулой М (фен)3Х2-уН2О (где фен — о-фенантролиц). Металлы имеют координационное число 6, и, таким образом, координационные связи полностью насыщены тремя молекулами бидентата 2,2'-дипиридила (дипи) или о-фенантролина. Соли эти большей частью окрашены. Так, например, никельсодержащее соединение [Ni(фeн)з]Bг2•7H2O кристаллизуется в форме розовато-красных табличек, а кобальтовая соль [Со(фен)3]С12-8Н2О образует бледно-желтые таблички; [Ru (дипи)3]Вг2-6Н2О кристаллизуется в виде розовых листков. Наиболее интенсивно окрашены соли двухвалентного железа, как, например, [Ре(феи)3]Вг2-7Н2О, которая кристаллизуется в . виде призм красного цвета.
Как дипиридильные, так и о-фенантролиновые комплексы ионов двухвалентного железа обладают в водном растворе интенсивной красной окраской.
Это дает возможность определять следы Fe2+ при концентрациях порядка 1 ч. на 1 млн. ч. Такие ионы являются красителями, окрашивающими непро- травленный шелк и шерсть в розово-красный цвет и обладают значительной устойчивостью; холодные разбавленные кислоты и щелочи на них не действуют, однако оии разрушаются более концентрированными горячими растворами.
Строение и оптическая активность комплексов с металлами. Установлено, что устойчивые формы таких соединений, как дифенил или дипиридил, состоят из двух лежащих в одной плоскости ароматических колец, причем углы между связями близки к 120°.
2,2'-Дипиридил известен в двух устойчивых конфигурациях: с атомами азота, расположенными по одну сторону (цис-форма, I) и по обеим сторонам (транс-форма, II) центральной оси. Совершенно очевидно, что в образовании комплекса участвует цис-форма, геометрически сходная с о-фенантролином (III). Действительно, если допустить, что все валентные углы равны 120°,
XX X/N=\ С) X
\=n/XN=/X=N/х^X=NZXN = Z
IIIIII■
а длины всех связей одинаковы, то группа — CH = СН —, необходимая для превращения цис-2,2'-дипиридила (I) в о-фенантролин (III), может быть введена без нарушения конфигурации остатка молекулы дипиридила. По-ви- димому, оба эти предположения не очень строго обоснованы, но они достаточны, чтобы показать весьма близкое сходство координационной способности обеих молекул.
Имеется достаточно доказательств того, что шесть координационных связей вокруг атомов таких металлов, как железо или платина, расположены октаэдрически вдоль трех общих координационных осей (IV). Если мы представим, что все связи имеют равную длину, то концы их займут вершины правильного октаэдра. В некоторых случаях удобно принять, что октаэдры ориентированы, как показано на схеме V. Оба атома азота любой координационно
связанной молекулы дипиридила или фенантролина, естественно, займут смежные вершины. Таким образом, три органические молекулы могли бы занять соответственно положения ДД', ВВ' и СС (Via). Совершенно очевидно, что образующийся комплексный ион имеет элемент асимметрии и не идентичен своему зеркальному изображению. У энантиоморфного соединения три молекулы будут занимать соответственно положения.ДС', ВА' и СВ’, как показано
на схеме V16. Отсюда следует, что если эти комплексные ионы достаточно 4 устойчивы, то они могут быть расщеплены на оптически активные формы.
В некоторых случаях это расщепление было осуществлено фракционной кристаллизацией их солей с помощью оптически активной кислоты,
Так, например, Вернер [87] кристаллизацией тартрата и превращением его в бромид получил левовращающий трис-2,2'-дипириднлбромид железа (II) [Ре(дипи)3]Вг2-6Н2О, [а]лампа Нернста = — 520°. трис-2,2'-Дипириднлхло- рид никеля аналогичным путем был расщеплен Морганом и Бёрсталлом [88]: для правовращающего и левовращающего изомеров [а]^ =+529° и —501° ([М] = + 3735° и —3536°). Соли железа и никеля практически теряют свою оптическую активность после 2-часового пребывания в водном растворе. Интересно, что трис-2,2'-дипиридилрутенийхлорид [Кп(дипи)3]Вг2- •6Н2О, также разделенный Бёрсталлом [86] оказался значительно устойчивее. Найдено, что для него [а]^ =+860° и —815° ([А1 ] = + 7205° и —6828°). Эта соль сохраняет свою оптическую активность при комнатной температуре неограниченное время не только в твердом состоянии, но ив 0,1%- ном растворе. Оптическая активность не исчезает после перекристаллизации из горячей воды или при кипячении водного раствора в течение нескольких минут.-■
, Особые свойства комплексов железа и рутения. Атом железа взаимодействует с дипиридилом и о-фенантролином не только в двухвалентном, но и в трехвалентном состоянии. Бляу [6] установил, что темно-красный раствор комплекса о-фенднтролина и двухвалентного железа ,[(фен)3Ре]2+, для удобства называемого ферроином, при окислении приобретает синюю окраску, но менее интенсивную, чем у комплекса трех валентного железа. Синий о-фенантроли- новый комплекс трехвалентного железа [(фен)3Ре]3+ «феррин» не может быть получен взаимодействием о-фенантролина с ионами Ре3+. Согласно Бляу [6] о-фенантролин образует плохо охарактеризованное соединение с ионами трехвалентного железа. Гейнс, Гаммет и Вальден [90] выделили кристаллическое соединение коричневого цвета, которому они приписали следующее строение. ■ •
Если красные ионы Ре2+ и светло-синие ионы Ре3+ находятся в равновесии, то, казалось, можно было бы измерить окислительно-восстановительный потенциал. Однако провести эти измерения с дипиридильными соединениями не удалось, по-видимому, вследствие неустойчивости образующегося комплекса с ионами трехвалентного железа. Для о-фенантролин-железного комплекса нзмернть точный окислительно-восстановительный потенциал легче; величина его по отношению к нормальному водородному электроду равна 1,06 в [911. Вальден и Эдмондс [92] приводят слегка завышенную величину 1,14 в.
Свойства ферроина, сообщающие ему особую ценность как окислительно-восстановительного индикатора в аналитической химии, следующие: 1. Относительно высокий окислительно-восстановительный потенциал вследствие фактической неспособности окисляться под действием окисляющего реагента, до тех пор пока более легко окисляющееся Исследуемое соединение 19 Заказ М 978 .
практически не окислится полностью. 2. Окраска изменяется от темно-красной к светло-синей или, при малых концентрациях, от красной к бесцветной.
Ли, Кольтгофф и Леуссинг [93] измерили константы диссоциации ферроина и феррина и определили константу скорости реакции ■ [Ре(фен)3]2+ = = Fe2+ + 3(фен), равную 5-10~22, которая у феррина зависит от концентрации присутствующей серной кислоты и изменяется от 8-10-15 в 0,05 М серной кислоте до 7,5-10~21 в 8 М серной кислоте.
Рутений занимает в периодической системе положение, очень близкое к железу, и поэтому можно было ожидать, что его комплексы с 2,2'-дипирйди- лом и о-фенантролином будут напоминать комплексы железа и смогут применяться в аналитической химии. Комплекс хлорида рутения (II) и 2,2'-дипири- дила [Кп(дипи)3]С12.Н2О, исследованный Бёрсталлом [89], а также Штейг- маном, Бирнбаумом и Эдмондсом [94], имеет окислительно- восстановительный потенциал, равный 1,33 в. Концентрированные растворы окрашены в оранжево-красный цвет, который при окислении изменяется до зеленого. У разбавленных растворов окраска изменяется от желтой до бесцветной. Относительно слабо выраженное изменение цвета отрицательно влияет на применение его в качестве индикатора окисления. Комплексы о-фенантролина с ионами двухвалентного рутения, по-видимому, пока еще недостаточно исследованы.
Комплексы с другими металлами. Способность этих органических молекул взаимодействовать с металлами не ограничена металлами переходной группы. Пфейфер и Кристелейт (95) описали следующие соли: [Ы(фен)]С1О4, [На(фен)2]С1О4-ЗН2О, [Ag(фeн)2]NO3•H2O, [Т1(фен)2]ЫО3-2,5Н2О и [Са(фен)4] (С1О4)2-ЗН2О. Медь и серебро образуют комплексы как в одновалентном, так и в двухвалентном состоянии. Дипиридилтиоцианат меди Си(дипи)(ЗСМ)2 окрашен в светло-зеленый цвет, а после восстановления бисульфитом ■ натрия образует оранжево-красную медную соль Си(дипи)5СЫ [96]. При взаимодействии двух молекул о-фенантролина с азотнокислым серебром в растворе образуется бесцветный желеобразный осадок, который под действием персульфата аммония переходит в стабильный ди-о-фенантролин- персульфат серебра [Ag(фeн.)2]S2O8 коричневого цвета. Из раствора этой соли в 64%-ной азотной кислоте могут быть осаждены различные соли, как, например, перхлорат [Ag(фeн)2](C104)2 [8]. Морган и Бёрсталл [97] описали аналогичные устойчивые серебряные комплексы с дипиридилом, а также с трипиридилом (см. следующий раздел). Неустойчивый ион серебра стабилизируется при образовании комплексов с органическими молекулами.
Соединения, родственные о-фенантролину и дипиридилу. Как и следовало ожидать, комплексообразующие свойства проявляются также и у ряда простых производных о-фенантролина. Так, например, 9-хлор-, 9-бром-,
Таблица 2
Окислительно-восстановительные потенциалы комплексов металлов
Соединение
Е° комплекса с,
железом
рутением •
хромом
о-Фенантролин
1,06 [98]
0,77
9-Метилфенантролин
1,02 [98]
9-Хлорфенантролин .
1,12 [98]
9-Бромфенантролин
1,12 [98]
9-Нитрофенантролин
1,25 [98]
9-Нитро-10-метилфенантролин
2,2'-Дипиридил
1,23 [98]
0,97
1,33 [94]
9-метил- и 9-нитро-о-фенантролины >образуют темно-красные комплексы с ионами Fe2+. Окислительно-восстановительные потенциалы этих комплексных ионов приведены в табл. 2. Эти соединения исследовались с целью нахождения аналитического реагента, превосходящего по своим свойствам о-фенан- тролин. Однако, по-видимому, за исключением 9-метил- и 9-нитропроизводных, ни одно из этих соединений не представляет ценности как реагент в аналитической химии. 9-Нитро-о-фенантролинсульфат железа (II) известен под названием нитроферроин. Он применяется для титрования в тех случаях, когда полезен относительно высокий окислительно-восстановительный потенциал.
Как и 2,2'-дипиридил, способность образовывать внутрикомплексные соли проявляют 2,2',2"-трипиридил [2,6-бис-(2-пиридил)пиридин, трипи, VII] и 2,2',2'',2'"-тетрапиридил [6,6'-бис-(2-пиридил)-2,2'-дипиридин, тетрапи, VHI], которые ведут себя соответственно как тридентатные и тетрадентатные основания. Трипиридил дает соли состава [(трипи)2М]Х2-1/Н2О или [(трипи)2М]Х3, где М— двух- или трехвалентный элемент из числа переходных, как, например, железо (II), рутений, осмий (II), кобальт (II и III), никель или хром. Уже были высказаны соображения, которые позволяют с уверенностью утверждать, что в образовании комплекса участвует цисизомер с тремя атомами азота, расположенными по одну сторону. Комплексные ионы имеют структуру IX, у которой три смежные вершины октаэдра, лежащие в одной плоскости, проходящей через центр, координируются
с тремя атомами азота одной молекулы трипиридила. Если это действительно так, то образующийся ион не будет асимметрическим, что подтверждается отсутствием расщепления красного рутениевого комплекса [(трипи)2Ки]2+ при кристаллизации тартрата [99].
Тетрапиридил (VIII) также образует комплексы с различными ионами металлов и обычно ведет себя, как тетрадентатное основание. Морган и Бёр- сталл [99] получили следующие соли: [Ее(тетрапи)]5О4-4Н2О, красно-коричневые иглы; [Ее(тетрапи)]Вг2-2Н2О, зеленые иглы или черные ромбы; [Со(тетрапи)]С12-2Н2О розовые листочки; [СоС12(тетрапи)]С1-ЗН2О, серебристые таблички; [2п(тетрапи)]С12-2Н2О, бледно-желтые листочки. Весьма вероятно, что все четыре пиридиновых кольца лежат в одной плоскости, а четыре атома азота связаны с расположенным в центре атомом металла четырьмя копланарными валентными связями. Относительная жесткость плоской структуры тетрапиридила делает вероятным некоторое искривление координационных валентных связей металла [99].
6,6'-Диметилдипиридил (X), синтезированный Виллинком и Вибо [100], не дает окраски с ионами двухвалентного железа [101]. Позднее Кэгл и Смит [102] исследовали реакцию между изомерными 3,3'-, 4,4'- и 5,5*-диметил-
19*
2,2-'дипиридилами (XI — XIII) и ионами двухвалентного железа. Они провели количественные измерения коэффициентов экстинкции и получили следующие величины: 1770 (525 лр), ,8470 (529 лр) и 8300 (510 лр). Соответствующая величина для самого 2,2'-дипиридила составляет 8650 (522 жр).
Х111Х111XIIXII
Х111
Х111
XII
XII
Обе метильные группы в положениях 4,4' или 5,5' не оказывают влияния на образование комплексов с Fe2+ или на интенсивность полос поглощения. Метильные группы в положении 3,3' весьма значительно ослабляют поглощение света, а также уменьшают интервал pH, вне которого комплекс устойчив. Для 4,4'- и 5,5'-соединений этот интервал лежит в пределах pH от 3 до 8, а для соединения 3,3* от 4 до 6. *
Эти данные могут быть объяснены стерическими факторами. Едва ли возможно без некоторого напряжения существование планарной конфигурации молекулы дипиридила с двумя атомами азота в tfuc-положении, когда обе метильные группы находятся в положении 3,3'. Поэтому у 3,3'-диметил- 2, 2'-дипиридила можно ожидать некоторого искривления плоской конфигурации и известного уменьшения межъядерного резонанса. Уменьшение устойчивости комплексного иона и ослабление интенсивности его окраски является нормальным следствием нарушения конфигурации молекулы. Метильные группы в 4,4'- и 5,5'-диметилпроизводных расположены таким образом, что они не вызывают стерических препятствий ни "у свободной молекулы дипиридила, ни у комплексного иона, У 6,6'-изомера обе метильные группы в свободной молекуле не могут оказывать влияния друг на друга, тогда как в комплексном ионе на обоих его концах сосредоточено по три метильные группы. Взаимное пространственное влияние метильных групп, по-видимому, создает препятствие для сближения всех трех молекул дипиридила с ионом Fe2+и образования стабильного комплекса.
Подобными стерическими влияниями можно объяснить неспособность 2,2'-дихинолила (XIV) образовывать окрашенный комплекс с ионами Fe2+. Смирнов [103] установил, что 2-(2'-пиридил)хинолин (XV) также неспособен лавать комплексы с ионами двухвалентного железа. .
XIVXV -XIVXV -
XIVXV -
XIVXV -
Это позволяет предположить, что наличие двух бензольных колец на одном конце комплексного иона может вызвать пространственные затруднения. Другим объяснением неспособности 2,2'-дихинолина и 2-(2'-пиридил)хино- лина давать окрашенные комплексы с ионами Fe2+, по мнению Смирнова [103], является понижение основности и уменьшение комплексообразующей способности атомов азота под влиянием ненасыщенных связей смежного бензольного кольца. ■ ' ,
Согласно Бреккенриджу, Льюису и Квику 1104], 2,2'-дихинолил образует устойчивые комплексы с хлоридами меди (II) и кобальта (II) — Ci8Hi2N2CuC12 и C18H12N2CoC12. Первый представляет собой оранжево-красный микрокристаллический порошок, а второй — блестящие серо-зеленые листочки. С ионом одновалентной меди 2,2'-дихинолил дает интенсивную пурпурную окраску, появление которой обусловлено, по-видимому, образованием комплекса. Выделена также не совсем чистая коричневато-зеленая микрокристаллическая соль, вероятно, состава (C18H12N2)2CuC1. Цветная реакция с дихинолилом весьма характерна для ионов одновалентной меди и чувствительность ее составляет 1 : 108. Если растворы соли меди (I) в разбавленной соляной кислоте, уксусной кислоте, спирте или диоксане смешать с растворами основания, то жидкость окрашивается в темно-пурпурный цвет. Склонность к образованию комплексов с медью очень велика, о чем можно судить по тому, что окрашивание появляется при соприкосновении металлической меди со спиртовым раствором основания, а также при контакте в течение некоторого времени соединения меди со спиртом. Длительное экспонирование на солнечном свету, кипячение в течение нескольких часов или продувание через раствор воздуха в течение нескольких дней не оказывают заметного действия на окраску.
Комплексы, содержащие С1, СО и NO. У большинства известных соединений координационные валентности металла все направлены к атому азота о-фенантролина, дипиридила или любого другого органического соединения. Исключение составляет тетрапиридил в сочетании с хлоридом кобальта. В этом соединении [СоС12(тетрапи)]С1 четыре из шести координационных валентностей кобальта направлены к тетрапиридилу, а две — к атомам хлора. Другие комплексы тетрапиридила с общей формулой М(тетрапи)Х2 могут также включать в качестве координационных компонентов атомы хлора, однако тетраэдрическая конфигурация, по мнению Моргана и Бёрсталла [97], менее вероятна, чем планарный координационный комплекс типа [М(тетрапи)]Х2. . Описан ряд комплексных ионов, содержащих металл, координационно связанный не только с дипиридилом, но и с СО или NO. Так, например, Морган и Бёрсталл показали, что калийнитрозорутенийпентахлорид K2[RuNOC15] дает с 2,2'-дипиридилом темно-зеленые кристаллы комплекса [RuNOCl3(flHnH)] или оранжево-коричневую соль [RuNOCl(flHnH)2][RuNOCI5] в зависимости от условий реакции. -
Известны комплексы, содержащие СО и о-фенантролин, отличающиеся от уже упомянутых тем, что в них входит не ион, а нейтральный атом металла. Так, например, Хибер и Мюльбауэр [105] показали, что при легком нагревании пентакарбонила железа Fe(CO)5 и о-фенантролина в ацетоне при температуре 60° появляется синее окрашивание; при 65—70° выделяется СО, окраска переходит в красную и выпадает осадок желтовато-коричневого соединения состава Ее(СО)3(фен). Подобным образом карбонил никеля Ni(CO)4 и о-фенантролин в пиридине, ацетоне или безводном спирте дают относительно устойчивый комплекс №(СО)3(фен) в виде рубиново-красных игл, а карбонил; кобальта Со(СО)4 и о-фенантролин в разбавленном метаноле дают темнокоричневый комплекс Со(СО)3(фен) [106].
К этим солям близок смешанный нитрозо-о-фенантролиновый комплекс Ре(ЫО)2(фен), полученный Хибером и Андерсоном [107] действием о-фенантролина на нитрозокарбонил железа Fe(CO)2(NO)2 в бензоле. Нитрозокарбонил кобальта Co(NO)(CO)3 и о-фенантролин в пиридине дают черные с голубым оттенком иглы Со(ЫО)(СО)(фен). ■
Следует отметить, что соединения Ее(НО)2(фен), Со(НО)(СО)(фен) и №(СО)2(фен) образуют ряд, в котором число электронов и сумма атомных номеров атомов, образующих комплекс, остаются постоянными.
J1ИТЕРАТУРА
W i 1 1 g е г о d t, von N е a n d е г, Вег., 33, 2928 (1900).
W i 1 1 ge г о d t, Jablonski, Вег., 33, 2918 (1900).
R a о, W h e e 1 e r, J. Chem. Soc., 1938, 476.
Marckwald, Ann., 274, 336 (1893).
C a i r n s, К e r m а с к, неопубликованные данные.
В 1 a u, Monatsh., 19, 647 (1898).
S m i t h, J. Am. Chem. Soc., 52, 397 (1930).
_ 8. H i eb er, Muhlbauer, Ber., 61, 2149 (1928).
Tartarin i, S a m a j a, Ann. chim. appk, 23, 353 (1933).
Пат. США 2535417 [С. A., 45, 4747 (1951)].
Англ пат. 394416 [Brit. Chem. Abstr., В, 856 (1933)].
H a 1 с г о w, Kermack, J. Chem. Soc., 1946, 155.
К u s t e r, R о 1 1, Z. Physiol. Chem., 155, 157 (1926).
Smith, Getz, Chem. Revs., 16, 113 (1935).
C a se, J. Am. Chem. Soc., 70, 3994 (1948); 71, 821, 1828 (1949).
Case, J. Org. Chem., 16, 1541 (1951).
S k r a u p, Vortmann, Monatsh., 3, 572 (1882).
L a Coste, Ber., 16, 674 (1883).
Skr a u p, Vortmann, Monatsh., 5, 531 (1884).'
Kuczynski, Suchard a, Roczniki Chem., 16, 513 (1936).
S kra u p, Vortmann, Monatsh., 4, 570 (1883).
Bornemann, Ber., 19, 2377 (1886).
С 1 a u s, W i s, J. prakt. Chem., [2], 38, 393 (1888).
Haskelberg, J. Am. Chem. Soc., 69, 1538 (1947).
L e 1 1 m a n n, Lippert, Ber., 24, 2623 (1891).
Matsumura, J. Am. Chem. Soc., 52, 3974 (1930).
Kaufmann, Radosevic, Ber., 42, 2612 (1909).
Smith, C a g 1 e, J. Org. Chem., 12, 781 (1947).
L i n s k e r, E v a n s, J. Am. Chem. Soc., 68, 403 (1946).
D r u e y, Schmidt, Helv. Chim. Acta, 33, 1080 (1950).
Англ. пат. 688802 [С. A., 48, 4009 (1954)].
I n g 1 e t t, S m i t h, J. Am. Chem. Soc., 72, 842 (1950).
S e a r 1 e s, W a r r e n, J. Org. Chem., 18, 1317 (1953).
Matsumura, J. Am. Chem. Soc., 57, 495 (1935).
О ch i a i, Kuroyanagi, J. Pharm. Soc. Japan, 63, 213 (1943) [C. A., 45, 5152 (1951)].
К a r r e r, Pletscher, Manz, Helv. Chim. Acta, 30, 1146 (1947); 31, 1431 (1948).
Kermack, Webster, J. Chem. Soc., 1942, 213.
Sykes, J. Chem. Soc., 1953, 3543.
Sykes, J. Chem. Soc., 1956, 3087.
Traber, К a r r e r, Helv. Chim. Acta, 41, 2066 (1958).
T r a b e r, H u b m a n, К a r r e r, Helv. Chim. Acta, 43 , 265 (1960).
К a r r e r, Pletscher, Manz, Helv. Chim. Acta, 31, 1431 (1948).
К a r r e r et al., Helv. Chim. Acta, 21, 223 (1938).
. К a r r e r, Pletscher, Helv. Chim. Acta, 31, 786 (1948).
Douglas, J а с о m b, Kermack, J. Chem. Soc., 1947, 1659.
Герм. пат. 654444.
W i b a u t. Spiers, Outweltjes, Rec. trav. chim., 56, 1219 (1937).
Matsumura, J. Am. Chem. Soc., 57, 495 (1935).
К e r m a c k, T e b r i c h, J. Chem. Soc., 1945, 375.
Haworth, S у k e s, J. Chem. Soc., 1944, 311.
- 51. T u r s k i, К 1 e j n, Roczniki Chem., 18, 31 (1938).
Ghosh, Roy, В a n e r j e e, J. Indian Chem. Soc., 22, 219 (1945).
Kermack, Weatherhead, J. Chem. Soc. 1940, 1164.
Douglas, К e r m a c k, J. Chem. Soc., 1949, 1017.
Hazlewood, Hughes, L i о n s, J. Proc. Roy. Soc. N. S. Wales, 71, 462 (1938)
Burger, Bass, Fredericksen, J. Org. Chem., 9, 373 (1944).
M i s a n i, В о g e r t, J. Org. Chem., 10, 347 (1945).
Sn уd e r,F r e i e r, J. Am. Chem. Soc., 68, 1320 (1946).
Ja cin i,В e r t i 1 1 i, Gazz. chim. itak, 69, 111, 405 (1939).
Ja cin i,S a 1 i n i, Gazz. chim. itak, 69, 717 (1939).
Su ггe у,C u t 1 e r, J. Am. Chem. Soc., 76, 1109 (1954).
H i n s b e r g, Koller, Ber., 29, 1500 (1896).
Sexton, J. Chem. Soc., 1942, 303.
В a x t e r, S p r i n g, J. Chem. Soc., 1945, 229.
Richter, S m i t h, J. Am. Chem. Soc., 66, 396 (1944).
Case, J. Org, Chem., 16, 941 (1951).
Англ. пат..454526 [Brit. Chern. Abstr., В, 1179 (1936)].-
/ 68. Bulow, Man n, Ber., 30, 979 (1897).
Korczynski, Brydowna, Bull. soc. chim. France, [4] 37, 1483 (1925).
H a m m e t t, Walden, E d m о n d s, J. Am. Chem. Soc., 56, 1092 (1934).
Англ. пат. 454525 [Brit. Chem. Abstr., B, 1179 (1936)].
Англ. пат. 451932 [Brit. Chem. Abstr., B, 1144 (1936)].
' 73. D e w a r, J. Chem. Soc., 1944, 619.
J а с о m b, Kermack, J. Chem. Soc., 1946, 62.
E i f e r t, H a m i 1 t о n, J. Am. Chem. Soc., 77, 1818 (1955).
Gerdeissen, Ber., 22, 251 (1889).
S к r a u p, Fischer, Monatsh., 5, 527 (1884).
■ 78. A 11 a n, Chem. listy, 46, 224 (1952).
В о rsche, Wagner-Roemmich, Ann., 544, 280 (1940).
В о r sche, Wagner-Roemmich, Ann., 544, 287 (1940).
Woodruff, A d a m s, J. Am. Chem. Soc., 54, 1977 (1932).
R u g g1 i,S c h e t t y, Helv. Chim. Acta, 23, 725(1940).
В e r g,P et г о w, J. Chem. Soc., 1952, 3713.
H a u se r,R e у n о 1 d s, J. Org. Chem., 15, 1224(1950).
Davis, J. Chem. Soc., 1958, 828.
Brandt, Dwyer, G у a r f a s, Chem. Revs., 54, 959 (1954).
Werner, Ber., 45, 433 (1912).
M оr g a n,В u r s t a 1 1, J. Chem. Soc., 1931, 2213.
В ur s t a 11, J. Chem. Soc., 1936, 173.
G ai n e s,Hammett, W a 1 d e n, J. Am. Chem.Soc.,58, 1668 (1936).
H um e, Ко 1 t h о f f, J. Am. Chem. Soc., 65, 1895(1943).
Walden, Edmonds, Chem. Revs., 16, 81 (1935).
L e e, К о 1 t h о f f, L e u s s i n g, J. Am. Chem. Soc., 70, 2348 (1948).
S t e i g m a n, Birnbaum, Edmonds, Ind. Eng. Chem., Anal. Ed., -14, 30 (1942)..
Pfeiffer, Christeleit, Z. anorg. u. allgem. Chem., 239, 133 (1938).
Tartarin i, Gazz. chim. ital., 63, 597 (1933).
M оrg a n, В ur sta1 1, J. Chem. Soc., 1930, 2595; 1937,1649.
S mit h, Richter,Ind. Eng. Chem., Anal. Ed., 16, 580(1944).
M оrg a n, В ur sta1 1, J. Chem. Soc., 1938, 1672.■
W i11 i n k, Wi baut, Rec. trav. chim., 54, 275 (1935).
F e i g 1, Ind. Eng. Chem., Anal. Ed., 8, 406 (1936).
Cagle, S m i t h, J. Am. Chem. Soc., 69, 1860 (1947).
Smirnoff, Helv. Chim. Acta, 4, 802 (1921).
Breckenridge, Lewis, Quick, Can. J. Research, 17B, 258 (1939).
H i e b er, Muhlbauer, Ber., 65, 1082 (1932).•
H i e b e r, Muhlbauer, E h m a n n, Ber., 65, .1090 (1932)..
H i e b er, Anderson, Z. anorg. u. allgem. Chem., 211, 132 (1932)..
Глава V
МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ТРИАЗОЛЫ И БЕНЗОТРИАЗОЛЬ!
Дж. Бойер
ВВЕДЕНИЕ
Триазолы представляют собой ароматические циклические соединения с тремя атомами азота и двумя атомами углерода. Два возможных сочетания этих пяти атомов дают так называемые вицинальные и симметричные триазолы. Вицинальные триазолы в «Chemical Abstracts» именуются также— 1Н-1,2,3- триазолы или пирро-[а&]-диазолы и 2Н-1,2,3-триазолы или пирро-[oat 1-диазолы. В старой литературе симметричные триазолы иногда называли пирродиазо- лами. Термин озотриазол относится к производным 2Н-1,2,3-триазола, особенно к полученным из озазонов. Реже применяемая номенклатура будет приведена при соответствующих формулах. Производные 1,2,4-изотриазолов пока не известны, производные же 1,2,3-изотриазолов впервые описаны в 1958 г. (стр. 312).
eutf-Триазол, или 1-,2,3-триазол:
нс=сннс=сн1Н-1,2,3-Триазол1Н-1,2,3-Триазол2Н-1,2,3-Триазол, озотриазол, 1,2,5-триазол, 2,1,3-триазол2Н-1,2,3-Триазол, озотриазол, 1,2,5-триазол, 2,1,3-триазолН2С —СН/ . ЧN NX /N •Н2С —СН/ . ЧN NX /N •1,2,3-Изотриазол1,2,3-Изотриазол
нс=сн
нс=сн
1Н-1,2,3-Триазол
1Н-1,2,3-Триазол
2Н-1,2,3-Триазол, озотриазол, 1,2,5-триазол, 2,1,3-триазол
2Н-1,2,3-Триазол, озотриазол, 1,2,5-триазол, 2,1,3-триазол
Н2С —СН
/ . Ч
N N
X /
N •
Н2С —СН
/ . Ч
N N
X /
N •
1,2,3-Изотриазол
1,2,3-Изотриазол
силл-Триазол, или 1,2,4-триазол:
HN —NN — NN = N ■
'/ чч / \
. НС СН> НС СНз. Н2с СН
X/\/\
. NNN
Н
1Н-1,2,4-Триазол4Н-1,2,4-Триазол,1,2,4-Изотриазол
1,3,4-триазол,
4,1,2-триазол,пирродиазол
Если считать, что таутомеры не поддаются разделению, то замещение водорода как у вицинальных, так и у симметричных триазолов (за исключением изотриазолов) допускает образование трех однозамещенных, четырех дизамещенных (при одинаковых заместителях), семи дизамещенных (при различных заместителях), двух тризамещенных (при одинаковых заместителях), пяти тризамещенных (при двух различных заместителях) и девяти
тризамещенных (при трех различных заместителях). В большинстве случаев это, по-видимому, точно характеризует структурную изомерию триазо' лов. Исключение представляют таутомеры: 3-метил-5-нитрамино-1,2,4-три- г азол и З-нитроамино-5-метил-1,2,4-триазол (стр. 350).
НН1Н-Бензотриазол, азимидобензол, бензолазоимид, бензизотриазол,1,2,3-бензотриазо л1Н-Бензотриазол, азимидобензол, бензолазоимид, бензизотриазол,1,2,3-бензотриазо л• Для бензотриазола характерна ор/по-конденсация бензольного кольца с кольцом виц-триазола. В «Chemical Abstracts» таутомерные формы родоначаль- - иого соединения обозначаются как 1Н-бензотриазол и 2Н-бензотриазол и атомы нумеруются так, как показано в приведенной ниже формуле.
Н
Н
1Н-Бензотриазол, азимидобензол, бензолазоимид, бензизотриазол,
1,2,3-бензотриазо л
1Н-Бензотриазол, азимидобензол, бензолазоимид, бензизотриазол,
1,2,3-бензотриазо л
2Н-Бензотриазол, псевдоазимидобензол, 2,1,3-бензотриазол
У бензотриазола с заместителем в положении 2 отсутствуют некоторые хиноидные свойства и строение их, по-видимому, нельзя исчерпывающе описать при помощи только ковалентных связей.
Химия виц-триазолов, включая бензотриазол, рассмотрена в работе [1].
вац-ТРИАЗОЛЫ
.Методы получения •
Ацетиленовые соединения и азиды. Продукт присоединения фенилазида к метиловому эфиру ацетиленди карбоновой кислоты неустановленного состава впервые описан в 1893 г. [2—4]. Несколько лет спустя Димрот и Фестер установили, что 1-фенилтриазол получается в результате присоединения фенилазида к'ацетилену [5]. По-видимому, эта общая реакция образования кольца триазола необратима. В частности, фенилазид, присоединяясь к аддукту, обратимо образующемуся из дивинилфульвена и метилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты, ■ дает диметиловый эфир 1-фенилтриазолдикарбоно- вой-4,5 кислоты (I) [6].
Монозамещенные ацетиленовые соединения дают изомерные продукты, присоединения [7, 8], одйако преимущественно получаются 1,4-, а не 1,5-диза- мещенные триазолы [9]. Несимметричные дизамещенные ацетиленовые производные также образуют изомерные продукты присоединения, как, например, дифенилтриазолальдегиды, полученные из фенилазида и фенилпропиолового альдегида [10]. Алкилазиды и азотистоводородная кислота также вступают в реакцию с ацетиленовыми соединениями. Интересный ряд триазолов получен
в результате присоединения фенил-, бензил-, w-гексил- и «-додецилазидов
CeH5C = CCHO+CgHgNg 24CeH5C = CCHO+CgHgNg 24ОНСС—NОНСС—NCeH5C-NCeH5C-NСвН,СвН,ОНСС NОНСС N
CeH5C = CCHO+CgHgNg 24
CeH5C = CCHO+CgHgNg 24
ОНСС—N
ОНСС—N
CeH5C-N
CeH5C-N
СвН,
СвН,
ОНСС N
ОНСС N
NNсвн522%свн522%N
N
N
свн5
22%
свн5
22%
СвНв40%
к диацеталю 2-бутиндиаля-1,4. Гидролиз аддукта приводит к соответствующим 1-замещенным 4,5-диформилтриазолам (II) [И]. Триазолы, а также 4-заме- щенные и 4,5-дизамещенные триазолы получены реакцией присоединения
В запаянной трубке Н3О+(C2H5O)2CHC = CCH(OC2H5)2+RN3 ——>
IIIIонсс=ссно ■ RNZ 'n
II
II
R=CeH5, СвН5СН2, СН3(СН2)6, СН3(СН2)И
ацетиленовых соединений к азотистоводородной кислоте [1, 2]. Любопытно, что монозамещенные 4-алкил-1,2,3-триазолы оставались неизвестными до 1954 г., когда они были синтезированы этим методом [12].
Ацетиленовые соединения с сопряженными связями, реагируя с азотистовоДородной кислотой, алкил- или арилазидами, дают ди-(1,2,3-триазолы) [13].
'/ 0Н \
ОНОН(СН3)2СС = С —
II/ \
(СН3)2СС = СС = CC(CH3)2 + RN3 * * RN N
■\ \z к
R=H, СвН5, С8Н5СН2
Оптическая активность 4,5'-бис-(1-оксициклогексил)-ди-[5,4'-(1,2,3-триазолил)]- 1, Г-диацетилуксусной кислоты является результатом пространственного затруднения свободного вращения двух триазольных колец [13].
■r=ch2cooh .
Алкоголяты и азиды. При нагревании фенилазида с этилатом натрия в этиловом спирте при атмосферном давлении образуются 1-фенил-1,2,3-триазол, анилин, азот и едкий натр. Арилтриазолы с алкильными заместителями в положении.4 получаются из высших первичных спиртов, тогда как в случае алкоголятов вторичных спиртов происходит только восстановление в анилин [14—161. Удовлетворительного объяснения этой реакции не предложено.
CH3CH2ONa + CeH5N3> HC = CH + N2 + CeH5NH2 + NaOH
■С2н5-/\
\ /
Соединения с активными метиленовыми группами и азиды. В результате реакции между фенилазидом и ацетоуксусным эфиром в присутствии этилата натрия образуется 1-фенил-4-карбалкокси-5-метил-1,2,3-триазол [17]. Аналогичные реакции наблюдались между арилазидами и другими соединениями, содержащими способные к енолизации метиленовые группы [2]. Взаимодействием эфиров циануксусной кислоты с фенилазидом синтезированы 1-фенил- 5-амино-1,2,3-триазолы [18]. Продукт (III), полученный из ацетофенона
.свн5
'CeH5C—N.
C2H5ONaII X
CeH5COCH3 + CeH5N3>И N
CeH5COCH2N=NC —
III
и фенилазида, строение которого подтверждено независимым синтезом, содержит связь N = N, появление которой не удается объяснить [191. Некоторые арилазиды не вступают в эту реакцию, и иногда наряду с триазолами образуются пиразолы [2]. Для аналогичных синтезов триазолов успешно применяются алкил-, ацил- и сульфонилазиды [1].
В присутствии /пре/п-бутилата калия в безводном тетрагидрофуране алкилазиды при комнатной температуре вступают в реакцию с фенилацетонитрилом с образованием 1-алкил-4-фенил-5-амино-1,2,3-триазолов [20].
Ацетилениды металлов и азиды. В результате присоединения реактивов
Гриньяра к азидам образуются триазеновые соли [2]. При взаимодействии
BrMgC = CMgBr + Br—^^—N3>
С6Н4Вг-и
НС —
—‘II /
n-BrCeH4NHN = NC — ЬГIV
гриньяровского ацетиленового комплекса с n-бромфенилазидом образуется не только линейный бис-триазен, но и изомерное диазоаминопроизводное триазола (IV) [21]. Аналогичная реакция фенилацетиленида натрия с избытком тозилазида приводит к натриевой соли триазолтриазена. При гидролизе получается соответствующий триазолазид [22].
Фенилацетиленид натрия также вступает в реакцию с Р-хлорэтилазидом, nb-видимому взаимодействуя с азидогруппой [22], а не с атомом хлора.
CeH5C = CNaCeH5C = CNaTsN3..
CeH5C = CNa
CeH5C = CNa
CeH6C=C-Na+Ts^ 'nCeH6C=C-Na+Ts^ 'nTsN8TsN8rCeH5C = CNN = NTs-, TsNZ N\ /L NJrCeH5C = CNN = NTs-, TsNZ N\ /L NJ_ Na+_ Na+H3O+>H3O+>CeH6C=CN3TsN N\ /NCeH6C=CN3TsN N\ /N> [CeH5C = С — N — N=N — Ts]-Na+
CeH6C=C-Na+
Ts^ 'n
CeH6C=C-Na+
Ts^ 'n
TsN8
TsN8
rCeH5C = CNN = NTs-, TsNZ N
\ /
L NJ
rCeH5C = CNN = NTs-, TsNZ N
\ /
L NJ
_ Na+
_ Na+
H3O+
>
H3O+
>
CeH6C=CN3
TsN N
\ /N
CeH6C=CN3
TsN N
\ /N
Олефины и азиды. Присоединение азидогруппы к олефинам ведет, как правило, к образованию триазолинов. Вольф и Грау получили из фенилазида
и n-бензохинона Один моно- и два бис-аддукта, являющихся триазолами (V — VII) [23]. В результате дегидрирования первоначально образующихся
триазолинов получается гидрохинон. Аналогичные моноаддукты были получены из а-нафтохинона [24], тогда как Р-нафтохинон не вступал в реакцию с органическими азидами [25]. Анил циклогексанона сочетается с фенилазидом, по-видимому, в виде енаминного таутомера. Аддукт, являющийся, вероятно, производным триазолина, после отщепления анилина превращается в 1-фенил- 4,5-тетраметилен-1,2,3-триазол [261. .
Триазолины не всегда легко дегидрируются. Так, продукт присоединения М,М'-диэтилэтиленсульфонамида к фенилазиду не поддается дегидрированию ни хиноном, ни N-бромсукцинимидом, ни бромом [27]. В противоположность этому этиленсульфохлорид вступает в реакцию с фенилазидом самопроизвольно при комнатной температуре и дает с количественным выходом аддукт состава 2:1, которому на основании данных ультрафиолетового и инфракрасного спектров приписано строение 2-(1-фениЛ-1-прото-1,2,3-три- азол-3-ил)-1-хлорсульфонилэтанхлорида (VIII) [27]. При стоянии этот продукт превращается в соединение, принятое за 2-(1-фенил-1-прото-1,2,3-три- азол-2-ил)этансульфонат, который можно синтезировать также из 1-фенилтриазола и этиленсульфохлорида. .
.сн=сн
2CH2 = CH-SO2Cl + CeH5N3 —> CeHs^NCH2CH2SO2C1
'\ /
■ Nci-
■Vin
сн = сн
C6H6N N +CH2 = CH—SO2C1C6H6N N +CH2 = CH—SO2C1h2O I I> CgH5N . МСН2СН280зh2O I I> CgH5N . МСН2СН280з
C6H6N N +CH2 = CH—SO2C1
C6H6N N +CH2 = CH—SO2C1
h2O I I
> CgH5N . МСН2СН280з
h2O I I
> CgH5N . МСН2СН280з
NNN
N
N
Синтез из диазосоединений. Образование 4-циан-1,2,3-триазола из диазометана и циана [28] аналогично синтезу 5-циантетразола из циана и азотисто-
водородной кислоты. Подобно этому диазоэтан при взаимодействии с цианом
HC=CCN
'—10° I |
CH2N2 + (CN)2 —> HN N
дает 4-циан-5-метил-1,2,3-триазол [28]. В реакцию вводились другие цианистые соединения: метилцианугольный эфир, хлор- и бромциан, а также тозилацетонитрил [1]. По-видимому, весьма сходной является реакция образования 4-фенил-1,2,3-триазола йз закиси азота, ацетонитрила и фениллития [29].
Изомеризация а-диазоамидов в 4-окси-1,2,3-триазолы, катализируемая, как правило, щелочами, известна под названием перегруппировки Димрота /30,31]. Сообщается [32], что диазотирование некоторых а-аминоамидов
НОС = ССООС2Н5НОС = ССООС2Н5C2H5OOCCHCONH2nh2.hciC2H5OOCCHCONH2nh2.hci
НОС = ССООС2Н5
НОС = ССООС2Н5
C2H5OOCCHCONH2
nh2.hci
C2H5OOCCHCONH2
nh2.hci
может привести к образованию триазола. При подкислении солей окситриазола вновь получаются линейные а-диазоамиды. Изучение этих превращений имело
К+К+с=со-
К+
К+
N2CHCONH2 —ДN2CHCONH2 —Дhn" \
N2CHCONH2 —Д
N2CHCONH2 —Д
\N
большое значение для исследования природы таутомерии. В качестве циклизующих агентов могут быть использованы другие вещества; так, метиловый эфир 1-фенил-5-хлор-1,2,3-триазолкарбоновой-4 кислоты (IX) [18] получен нагреванием метилдиазомалонанилида с пятихлористым фосфором.
свн5I
O = CNHCeH5PCI5C1C-NX
I > Il N
CH3OCOCN2CH3OCOC—N^
IX
* \ Таутомерная перегруппировка, по-видимому, носит бимолекулярный характер с первоначальной атакой протона по замещенному атому азота кольца [33]. Перегруппировка 1-арил-4-карбэтокси-5-окси-1,2,3-триазолов
замедляется электронодонорными заместителями, находящимися в параположении арильных групп, применением среды, в которой триазол хорошо растворим, а также, при добавлении некоторых солей [34].
’ Замыкание цикла, приводящее к образованию триазолов из а-диазокето- нов, а также из соединений, содержащих аминогруппу, как, например, гидро-
ксиламин, первичные амины и гидразины, является необратимым процессом [35]..
сн3с=ссоос2н5
' CH3COC(=N2)COOC2H5 + RNH2rn" Xn
XN
Бензотриазол и многие его производные получают из диазотированного о-фенилендиамина или из соответствующим образом замещенного производного [1]. Источником третьего атома азота в триазоле вместо азотистой кислоты может служить соль диазония. Так, например, бензотриазолкарбоновая-4
кислота получена из 2,3-диаминобензойной и диазотированной сульфаниловой кислот [36]. При наличии моноалкильных или моноарильных заместителей у атома азота замыкание кольца приводит к образованию соответствующих 1-замещенных производных бензотриазола [1], однако сообщается, что некоторые моноациламины дают 1-'ацилбензотриазолы [37, 38] и что ацильная группа
N = CHR N = N
R=n-CeH4NO2
может отщепиться в процессе диазотирования [39]. Диазотирование моно- сульфонилпроизводных ароматических о-диаминов также сопровождается образованием триазола [40,41].
Примером редко наблюдаемого замещения аминопроизводного в положении 1 у виц-триазола является реакция, имеющая, по-видимому, общий характер. При циклизации диазотированного 4-метил-5-амино-6-(п-нитробен- заль)гидразинопиримидина образуется соответствующий 1-(п-нитробензаль)- аминотриазол [42]. Аналогичным образом при диазотировании 4-окси-8- . аминоциннолица получается триазолоциннолон [43].
Реакции конденсации смежных групп. При исследовании продуктов окисления, подученных из фенилозазонов 1,2-дикарбонильных производных, Пехман обнаружил образование моноциклических виц-триазолов [44]. Окислением фенилозазона диметилглиоксаля (X) получен продукт, позднее идентифицированный как бис-азобутен. При нагревании этого соединения в кислоте образуется 2-фенил-4,5-диметил-1,2,3-триазол (XI).
CH3C = NNHCeH5ch3c=nnhc6h5CH3C = NNHCeH5ch3c=nnhc6h5СН3С— ссн3СН3С— ссн3ch3cn=nc6h5
CH3C = NNHCeH5
ch3c=nnhc6h5
CH3C = NNHCeH5
ch3c=nnhc6h5
СН3С— ссн3
СН3С— ссн3
[О] jlн+
снД=ысвн5
Выделять промежуточные азопроизводные нет необходимости; при нагревании бис-гидразона диацетила до 170° образуются 4,5-диметил-1,2,3-триазол и аммиак и происходит полимеризация [45]. При пиролизе фенилозазона (X) или монофенилгидразонмоноксима диацетила получается соединение XI и наряду с ним анилин или вода соответственно [44, 45]. Полученное при пиролизе фенилгидразона пировиноградной кислоты соединение XI является продуктом распада первоначально образующегося вещества X через промежуточные соединения XII и XIII, которые также были выделены [45].
СН3СН3-со2-со2СН3
СН3
СН3
-со2
-со2
C6H5NHN = CCOOHc6h5nhnh = ccoo-
—» [CeH5NHfcH=:CCH3] —> c6h5nhn=chch3
XIIXIIXIII
XII
XII
300°
XII + XIII -> X -> XI+CeH5NH2
Фенилозазоны или фенилгидразоноксимы 1,2-дикарбонильных соединений превращаются в триазолы при более низких температурах под действием уксусного ангидрида, уксусной кислоты или пяти хлористого фосфора в хлороформе [1]. Этим путем получено большое число разнообразных 2,4-ди- или 2,4,5-тризамещенных триазолов. Исследуя фенилозазоны сахаров, Гудсон [46] установил, что сульфат меди в кипящей воде отщепляет анилин, в результате чего образуются озотриазолы сахаров. Теубер [47] ' с помощью нитрозодисульфоната калия превратил глюкозазон в глюкозотриазол. Фенилозазон бензила не взаимодействует с этим реагентом. Получены озотриазолы сахаров с изотопом брома в 2-(п-бромфенильном) заместителе [48].
• Окиси триазола образуются при нагревании производных монофенилгидразонмоноксима 1,2-дикарбонильных соединений с окисью ртути или N2O4 [1 ]. В восстановительных условиях реакции Кижнера — Вольфа а-окси- минокетоны образуют триазолы [49]./
.°CH3C = NOHСН3С-ССН3
IЖ™ Hgo 0^_jf\•
IИЛИ N2O4X /
ch3c=nnhc6h5\ /
N
v'СвН5
2-Фенил-1,2,3-триазол (XV) синтезирован из а, 0-бис-(бензолазо)этилена при действии хлорида железа (III) в разбавленной кислоте, причем исходный продукт получают окислением фенилозазона глиоксаля (XIV) [50]. Соединение XIV при кипячении в водном растворе сульфата меди также переходит в триазол (XV) [51]. В противоположность этому бензоилозазон глиоксаля в щелочном растворе феррицианида калия превращается в 1-бензамидо-
hc=nnhc6h5hcn=nc6h5^С-2н
IК2СГ2О7 ИFeCls
hc=nnhc6h5СНзСООН hcn=nc6h5 раэб- НС1 \ /
. N
CeHg
. XIVXV
. 1,2,3-триазол, а бензоилозазон метилглиоксаля — в 1-бензамидо-4-метил-
1,2,3-триазол и 1-бензамидо-5-метил-1,2,3-триазол [50]. Аналогично заме-
щенные в 1-положении 1,2,3-триазолы получают из тозилозазонов димеТил- глиоксаля действием металлического натрия в этиленгликоле [52]. Тозилоза- зон метилфенилдикетона вступает в аналогичную реакцию, тогда как тозилоза- зон бензила с этим реагентом дает дифенилацетилен [52].
CH3C=NNHSO2C7H7CH3C=NNHSO2C7H7CH3C=NNHSO2C7H7CH3C=NNHSO2C7H7Na(СН2ОН)2Na(СН2ОН)2СН3С = ССН3c7h7so2nhn/ \СН3С = ССН3c7h7so2nhn/ \
CH3C=NNHSO2C7H7
CH3C=NNHSO2C7H7
CH3C=NNHSO2C7H7
CH3C=NNHSO2C7H7
Na
(СН2ОН)2
Na
(СН2ОН)2
СН3С = ССН3
c7h7so2nhn/ \
СН3С = ССН3
c7h7so2nhn/ \
Имеется очень мало работ, посвященных изучению образования триазолов путем отщепления различных аминов от озазонов. Так, от фенил-о-карбокси- фенилозазона метилглиоксаля элиминируется анилин [53]
HC=NNHC6H4COOHch3c=nnhc6h5HC=NNHC6H4COOHch3c=nnhc6h5Горячая СН3СООН-CeH5NH2 'Горячая СН3СООН-CeH5NH2 'НС-ССН3/ \НС-ССН3/ \
HC=NNHC6H4COOH
ch3c=nnhc6h5
HC=NNHC6H4COOH
ch3c=nnhc6h5
Горячая СН3СООН
-CeH5NH2 '
Горячая СН3СООН
-CeH5NH2 '
НС-ССН3
/ \
НС-ССН3
/ \
С6Н4СООН
■ Другие три'метода синтеза триазолов, вероятно, имеют отношение к методам, обсуждаемым в настоящем ■ разделе. Так, 2-оксй-5-метилтриазолкарбо- новая-4 кислота (XVI) получена дегидратацией триазолина, образующегося при восстановлении этилового эфира а-оксимиио-0-нитрозоиминомаеляной кислоты [54]. Обработка аминОиминосукцинонитрила, тетрамера цианистого водорода ' [55], азотистой кислотой приводит к образованию 4,5-дициан- 1,2,3-триазола (XVII), в котором может происходить аналогичное замыкание
CH3C=NNOCH3C=NNOC2H5OOCC=NOHC2H5OOCC=NOHZnCHgCOOHZnCHgCOOH
CH3C=NNO
CH3C=NNO
C2H5OOCC=NOH
C2H5OOCC=NOH
Zn
CHgCOOH
Zn
CHgCOOH
XVI
кольца. Третьим примером является получение 2-окси-4,5-тетраметилен- 1,2,3-триазола (XVIII) действием хлоргидрата гидроксиламина на натриевую соль моноксима циклогександиона-1,2 [56].
'NCC=CCN
NCC = NH hno2 /\
■|> HN N'
ncchnh2 \ /'■
■N
XVII.
NONaNONa3NH2OHHC1H2O "3NH2OHHC1H2O "CaCOaCaCOaH2O Кипячение 48 часH2O Кипячение 48 час
NONa
NONa
3NH2OHHC1
H2O "
3NH2OHHC1
H2O "
CaCOa
CaCOa
H2O Кипячение 48 час
H2O Кипячение 48 час
XVIII
Некоторые типы циклизации, характерные лишь для реакций, ведущих к образованию триазолов, сконденсированных с ароматическими коладами, аналогичны Другим методам, описанным в настоящем разделе. Так, например, бензотриазол образуется при нагревании о-аминофенилгидразоиа кетомало-
новой кислоты с аммиачным раствором сульфата меди [57 ]. Примером циклизации о-нитрогидразинопроизводных ароматических соединений служит получение 1-окси-6-нитробензотриазола (XIX) в результате реакции, когда для открытия некоторых карбонильных соединений динитрофенилгидразином употребляют щелочь [58]. Аналогичным образом циклизация 2,4-динитро- 5-карбоксигидразобензола приводит к соответствующей 1-окиси бензотриазола
— NHNHC6H5 СН3С0ОН- NO2 ■■— NHNHC6H5 СН3С0ОН- NO2 ■■
— NHNHC6H5 СН3С0ОН
- NO2 ■■
— NHNHC6H5 СН3С0ОН
- NO2 ■■
(XX) [59]. При избытке гидразосоединения или при наличии некоторых других восстановителей образуется бензотриазол вместо его N-окиси [1].
Каждое из Двух азопроизводных, полученных в результате реакции между диазотированным анилином и л-фенилендиамином, окисляется. Образующиеся бис-триазолбензолы являются изомерами. Строение ангулярного изомера было подтверждено независимым синтезом [60]. Структура бис- триазолбеизола, замещенного в каждом триазольном кольце в положении 2,
до сих пор не установлена, поэтому приписывать 2-замещенным бензотриазолам хиноидную форму, по-видимому, нет необходимости. При действии более ' энергичных окислителей получаются линейные бис-триазолбензохиноны, вос- становление которых приводит к соответствующим гидрохинонам [61 ]. В щелочной среде происходит циклизация 2,4-динитро-5-карбэтоксиметилфенилгидра- зина с образованием 1-окси-5-карбэтоксиметил-6-нитробензотриазола, однако
20 Заказ ?в 978
2,4-динитро-5-гидразинофенилгидразин в тех же условиях разлагается [62]. Сообщено о получении три(триазол)бензола [63].
Циклизация ароматических о-аминоазопроизводных происходит как в окислительных [60], так и в восстановительных [64] условиях с образова-
C7H7SO2NH- c6h5n=n-C7H7SO2NH- c6h5n=n--nhso2c7h,-n=nc6h5-nhso2c7h,-n=nc6h5NagCfjOyNagCfjOy
C7H7SO2NH- c6h5n=n-
C7H7SO2NH- c6h5n=n-
-nhso2c7h,
-n=nc6h5
-nhso2c7h,
-n=nc6h5
NagCfjOy
NagCfjOy
нием производных бензотриазола. При действии сульфида аммония на о-нитро- азобен^ол образуется 2-фенилбензотриазол [65], однако 2-нитро-4-метилазо- бензол при этом превращается в 1-окись 2-фенил-6-метилбензотриазола [66].
N
С2Н5ООССН2 ->Ч- n2h3 ‘ С2Н5ООССН2 V Ч•■ N
N
он
Замыкание триазольного цикла может происходить и при взаимодействий азофункции с о-фенилгидразинной, азидной и тиониламинной группами [1].
Некоторые р-замещенные производные азоксибензола могут циклизоваться с образованием бензотриазолов или их N-окисей. При нагревании о-амино- азоксибензола в концентрированной серной кислоте происходит дегидратация и образуется 2-фенилбензотриазол [67]. 1-Окись 2-фенилбензотриазола получена при действии сульфида аммония на о-нитроазоксибензол, щелочи на о-оксиаминоазоксибензол и перекиси на о-аминоазобензол (возможно, через обычный промежуточный продукт [1]).
Сужение кольца. У 2,3-дизамещенных 2,3-дигидротетразинов при нагревании или под действием кислот происходит сужение кольца с образованием . триазола. Сообщается, что как дигидротетразины, так и изомерные им бис-азо-
c6h5c = nnhc6h5Icbhsc=nnhc6h5c6h5c = nnhc6h5Icbhsc=nnhc6h5NМаОС2Н6 С6Н5—У ХМС6Н5>2' С6Н5-^ ХС6НаNМаОС2Н6 С6Н5—У ХМС6Н5>2' С6Н5-^ ХС6НаСеНдС—ССдН5СеНдС—ССдН5с2н6он ■ ^^^на-* , \V NС6Н5с2н6он ■ ^^^на-* , \V NС6Н5
c6h5c = nnhc6h5
I
cbhsc=nnhc6h5
c6h5c = nnhc6h5
I
cbhsc=nnhc6h5
N
МаОС2Н6 С6Н5—У ХМС6Н5
>2' С6Н5-^ ХС6На
N
МаОС2Н6 С6Н5—У ХМС6Н5
>2' С6Н5-^ ХС6На
СеНдС—ССдН5
СеНдС—ССдН5
с2н6он ■ ^^^
на-* , \
V N
С6Н5
с2н6он ■ ^^^
на-* , \
V N
С6Н5
олефины являются продуктами окисления озазонов. Полученный из бензил- фенилозазона 2,3,5,6-тетрафенил-2,3-дигидро-виц-тетразин вспиртовом растворе хлористого водорода превращается в 2,4,5-трифенил-1,2,3-триазол [68]. В работе [50] описано превращение ряда дигидротетразинов в три азолы под действием кислот или при нагревании. Достоверное объяснение этихпревраще-
ний требует дальнейших исследований.
HC = CCH3N
/\140°'
(CeH5CO)2NNN < I
NN
CH3C=CH
VNCOC6H5 C2H8OH HzN / x .NCOCeHg HCI\ /
.N
Превращения циклов. Некоторые производные изоксазола легко превращаются в триазолы. Диазотирование 4-амино-3,5-диметилизоксазола и последующее кипячение с подкисленным раствором сульфата меди дает 4-ацетил-5-метил-1,2,3-триазол [69]. При диазотировании 3-(п-метоксианили- но)-4-амино-5-фенилизоксазола изоксазольное кольцо не разрушается, а обра-
Н3СС —ОH2N^ NН3СС —ОH2N^ NСН3СОС = ССН3СН3СОС = ССН3ГСН3ГСН3
Н3СС —О
H2N^ N
Н3СС —О
H2N^ N
СН3СОС = ССН3
СН3СОС = ССН3
Г
СН3
Г
СН3
CeH5C=NNHCeH5. IC = NXCeH5C = с/Свн5XXICeH5C=NNHCeH5. IC = NXCeH5C = с/Свн5XXIc6h5c=nnhc6h5C = NXHC = CZс6н5XXIIc6h5c=nnhc6h5C = NXHC = CZс6н5XXIIch3c=nnhc6h5C = NX. HC=CZ' ICH3ch3c=nnhc6h5C = NX. HC=CZ' ICH3CH3C — N.180,c6h5n=nc=c/ ■CeH5CH3C — N.180,c6h5n=nc=c/ ■CeH5CH3C—CCOC6H5CH3C—CCOC6H5NN^6^5^6^5
CeH5C=NNHCeH5. I
C = NX
CeH5C = с/
Свн5
XXI
CeH5C=NNHCeH5. I
C = NX
CeH5C = с/
Свн5
XXI
c6h5c=nnhc6h5
C = NX
HC = CZ
с6н5
XXII
c6h5c=nnhc6h5
C = NX
HC = CZ
с6н5
XXII
ch3c=nnhc6h5
C = NX
. HC=CZ
' I
CH3
ch3c=nnhc6h5
C = NX
. HC=CZ
' I
CH3
CH3C — N.180,
c6h5n=nc=c/ ■
CeH5
CH3C — N.180,
c6h5n=nc=c/ ■
CeH5
CH3C—CCOC6H5
CH3C—CCOC6H5
N
N
^6^5
^6^5
зующийся продукт представляет, по-видимому, 3-(п-анизил)-6-фениЛтриазол- [с]-изоксазол [70]. Другой пример демонстрирует термическую перегруппировку фенилгидразона З-ацетил-5-метилизоксазола с образованием 2-фенил- 4-метил-5-ацетонил-1,2,3-триазола [71]. Эта реакция напоминает образование
С6н5
C=CNH2 о <!:мн—с6н4осн3
С6Н4ОСН3
триазолов из производных монофенилгидразонмоноксимов 1,2-дикарбониль- ных соединений. Некоторые изоксазолы, как, например, XXI и XXII, не претерпевают такой перегруппировки [71]. Термическая изомеризацйя 3-метил- 4-бензолазо-5-фенил изоксазола в 2-фенил-4-метил-5-бензоил-1,2,3-трйазол [72]
сн3с—cn=nc6h5«- N Nсн3с—cn=nc6h5«- N NСН3С—CNO2СН3С—CNO2CeH8N2OHCeH8N2OHможет проходить аналогично. Примером менее понятного превращения изокса- золов в триазолы является синтез 1-окиси 2-фенил-4-бензолазо-5-метилтриазо- ла из 3,5-диметил-4-нитроизоксазола и щелочного раствора гидроокиси фенилдиазония [73]. Предложен следующий возможный механизм реакции:
сн3с—cn=nc6h5
«- N N
сн3с—cn=nc6h5
«- N N
СН3С—CNO2
СН3С—CNO2
CeH8N2OH
CeH8N2OH
i6H5
Ациламинотриазолы получаются пиролизом гидразонов З-ацил-1,2,4- оксадиазолов [74].
Более глубокая перегруппировка имеет место при действии едкого кали, а затем анилина на диоксим 3,4-диформилфуроксана, тетрамер гремучей кислоты. Строение продукта реакции — (1-фенил-1,2,3-триазол-4-ил)изо- нитрозоацетанилида — установлено путем превращения его действием тионил- хлорида в 1-фенил-4-циан-1,2,3-триазол [75].
C6H5C = NNHC6H5 IC6H5C = NNHC6H5 IC6H5C —CNHCOC6H5C6H5C —CNHCOC6H5C = NN = CC = NN = Cd6H5d6H5190°190°
C6H5C = NNHC6H5 I
C6H5C = NNHC6H5 I
C6H5C —CNHCOC6H5
C6H5C —CNHCOC6H5
C = N
N = C
C = N
N = C
d6H5
d6H5
190°
190°
HON = CHC—CCH = NOHHON = CHC—CCH = NOH(1) KOH(2) CeH5NH2(1) KOH(2) CeH5NH2NOHIIC6H5NHCOCC = CHNZ XN-CeH5\ /NNOHIIC6H5NHCOCC = CHNZ XN-CeH5\ /N
HON = CHC—CCH = NOH
HON = CHC—CCH = NOH
(1) KOH
(2) CeH5NH2
(1) KOH
(2) CeH5NH2
NOH
II
C6H5NHCOCC = CH
NZ XN-CeH5
\ /
N
NOH
II
C6H5NHCOCC = CH
NZ XN-CeH5
\ /
N
Расщепление бензотриазолов. Устойчивость триазольного кольца бензотриазола к окислению — это свойство, которое, в частности, проявляется при окислении перманганатом 5-метилбензотриазола в триазолдикарбоновую- 4,5 кислоту [76]. Аналогичным образом окисление перманганатом 1-окси- 6-нитробензотриазола дает 1-окси-1,2,3-триазолдикарбоновую-4,5 кислоту (XXIII) [77]..■
Nноосс=ссоон
I II Щелочной раствор КМпО8 /\
м* HON N
IN
он
XXIII
ноосс=ссоонСН3 —N^ \ноосс=ссоонСН3 —N^ \
ноосс=ссоон
СН3 —N^ \
ноосс=ссоон
СН3 —N^ \
сн3
Алкильные заместители, находящиеся у атома азота триазола, устойчивы к окислению [78], а винильные [22,79] и ароматические — неустойчивы. Ароматический остаток с активирующим заместителем легче отщепляет-
ся, чем незамещенный [80, 81].
При неокислительном расщеплении из обработанного щелочью бис-аддукта хинона и фенилазида получена 1-фенил-1,2,З-триазолкарбоновая-4 кислота [82]. Различные хлорированные и содержащие кислород производные
С6Н5ОС6Н5Оноосс = снноосс = сн6%-НЫЙ NaOH:—>6%-НЫЙ NaOH:—>
С6Н5О
С6Н5О
ноосс = сн
ноосс = сн
6%-НЫЙ NaOH
:—>
6%-НЫЙ NaOH
:—>
ди- и тетрагидробензотриазола также подвергали щелочному расщеплению, причем получены соответствующие замещенные моноциклические триазолы [11.
N-n-C6h5II IN-n-C6h5II IОНО соонXXIVОНО соонXXIVПары HgЛампа, —N2Пары HgЛампа, —N2
N-n-C6h5
II I
N-n-C6h5
II I
ОНО соон
XXIV
ОНО соон
XXIV
Пары Hg
Лампа, —N2
Пары Hg
Лампа, —N2
XXV
Сообщается о двух примерах гомоциклического сужения кольца: образование соединения XXIV в результате перегруппировки типа бензиловой кислоты [83] и превращение диазотированного 2-фенил-4-амино-5-оксибензо- триазола в соединение XXV [84].
Окисление и декарбоксилирование боковой цепи. Деструктивный метод декарбоксилирования применяется весьма широко для синтеза производных триазола с небольшим числом заместителей. Известно, что связанные с атомом азота триазола винильные и активированные арильные группы легко окисляются; продукты реакции —■ карбаминовые кислоты — могут декарбоксилироваться в процессе их образования. Окисление 2,4-бис-(диаминофенил)-1,2,3- триазсла перманганатом дает триазолкарбоновую кислоту (XXVI) [85].
Для превращения 2-нитрофенил-1,2,3-триазолкарбоновой кислоты в соединение XXVI, по-видимому, необходимо восстановить исходное соединение до 2-аминофенилтриазол карбоновой кислоты, которую потом окисляют [86].
(H2N)2CeH3C—СН(H2N)2CeH3C—СНKMnO4KMnO4NaOH100°NaOH100°нс=ссоон Hl/нс=ссоон Hl/XXVIXXVICeH3(NH2)2CeH3(NH2)2
(H2N)2CeH3C—СН
(H2N)2CeH3C—СН
KMnO4
KMnO4
NaOH100°
NaOH100°
нс=ссоон Hl/
нс=ссоон Hl/
XXVI
XXVI
CeH3(NH2)2
CeH3(NH2)2
Неактивированные арильные или алкильные заместители у атома азота триазола более устойчивы к окислению, чем алкильные заместители у атома углерода триазольного кольца. Окисление перманганатом 1-бензил- [82], а также 1-фенил-5-метил-1,2,3-триазола [87] дает соответствующую 1-замещенную триазолкарбоновую-5 кислоту. '
При окислении карбинольных боковых цепей в положениях 4 и 5 могут образоваться триазол альдегиды. При окислении фенилглюкОзотриазола красной окисью свинца (РЬ3О4) с выходом 83% получен 2-фенил-4-формил-1,2,3- триазол [88].
Декарбоксилирование у атома углерода в триазольном цикле протекает труднее и обычно требует нагревания примерно до 200° [11. Типичными примерами являются образование 1-этил-1,2,3-триазола из 1-этил-1,2,3-триазол- карбоновой-5 кислоты [82], а также 1,2,3-триазол-1-илуксусной кислоты из 4,5-дикарбокси-1,2,3-триазол-1-илуксусной кислоты [89]. Декарбоксилирование серебряной соли 2-(п-нитрофенил)-1,2,3-триазолкарбоновой-4 кислоты протекает при 250° [90]. Карбоксильную функцию в арильных группах, связанных с атомом азота или углерода кольца триазола, удалить довольно трудно. При кипячении в хинолине с обратным холодильником в присутствии меди 2-фенил-4-(о-карбоксифенил)-1,2,3-триазолкарбоновая-5 кислота превращается в 2,4-дифенилтриазол [85], тогда как 2-(п-карбоксифенил)-1,2,3- триазолдикарбоновая-4,5 кислота при возгонке дает 2-(п-карбоксифенил)- 1,2,3-триазол [91]. 4-Карбокси-5-оксибензотриазол при кипячении в воде теряет двуокись углерода и переходит в 5-оксибензотриазол, а изомерный 5-окси-6-карбоксибензотриазол в этих условиях не изменяется [92].
свн5свн5о-НООССвН4С —ссоон с6н5с—сн
свн5
свн5
ноосс—ссоон
N
■■ С6Н4СООН-« /н4СООН-п•
Пиролиз 1-карбалкоксибензотриазолов полностью сходен с реакциями декарбоксилирования. Нагревание метилового эфира бензотриазолкарбоновой- 1 кислоты приводит к отщеплению двуокиси углерода и образованию 1-метил- (60%), а также 2-метилбензотриазолов (35%) [79]. '
Молекулярная перегруппировка, происходящая в процессе декарбоксилирования 1-фенил-5-амино-1,2,3-триазолкарбоновой-4 кислоты до 4-анилино-
триазола, рассматривается в следующем разделе.
H2NC = CCOOH\ /, NH2NC = CCOOH\ /, N-СО2-СО2CeH5NHC=CHHN/ "n\NCeH5NHC=CHHN/ "n\N
H2NC = CCOOH
\ /
, N
H2NC = CCOOH
\ /
, N
-СО2
-СО2
CeH5NHC=CH
HN/ "n\
N
CeH5NHC=CH
HN/ "n\
N
Изомерия положения. Димрот [18] в 1909 г. открыл термическую изомеризацию 1-арил-5-амино-1,2,3-триазолов. В спиртовом растворе при 150° из соединения XXVII образуется равновесная смесь, состоящая на 77% из 4-карб- этокси-5-анилино-1,2,3-триазола (XXVIII, Аг = С6Н5) (кислый) и на 23% из 1-фенил-4-карбэтокси-5-амино-1,2,3-триазола (XXVII, Аг — С8Н5) (нейтральный). Количественное превращение нейтральной формы в* кислую происходит в присутствии пиридина или эТилата натрия. Предложенное объяснение этой изомеризации предполагает первоначальное раскрытие кольца, затем состояние - промежуточного равновесия "между а-ддазоацетамидинами и далее замыкание кольца [93], т. е. близко объяснению механизма аналогич-
H2NC = ССООС2Н5/\150=Ar—N N3:H2NC = ССООС2Н5/\150=Ar—N N3:XXVIIXXVIIArNHC = CCOOC2H5
H2NC = ССООС2Н5
/\150=
Ar—N N3:
H2NC = ССООС2Н5
/\150=
Ar—N N3:
XXVII
XXVII
hn" \
\ zN-■
XXVIII
ной перегруппировки некоторых тетразолов [93]. Состояние промежуточного равновесия требует, чтобы аминогруппа в 5-положении соединения XXVII содержала по крайней мере один атом водорода. В своем оригинальном исследовании Димрот[18] установил, что 1-фенил-5-метиламино-1,2,3-триазол при 110° перегруппировывается в 1-метил-5-анилино-1,2,3-триазол.
' .. NH2NH‘.
■I _ I _.
XXVII ArNC = CN = N 5: ArNHC = CN = NXXVIII
.■СООС2Н5СООС2Н5
nh2ArNH —C—C(R)N2nh2ArNH —C—C(R)N2В кинетическом исследовании изомеризации [94] скорости превращения XXVII XXVIII измерялись путем титрования соединения XXVIII спиртовым раствором едкого кали. Каталитическое действие пикриновой или хлорной кислоты, эффективных при [Н+] < 10"4 М, может быть объяснено аналогичным механизмом, который согласуется со способностью электроноакцепторных групп, находящихся в пара-положении арильного заместителя, увеличивать скорость реакции, в то время как электронодонорные заместители
nh2
ArNH —C—C(R)N2
nh2
ArNH —C—C(R)N2
- NH2
XXVII :^ArN = C— C(R)N2
NH
II
^.ArNHCC(R)N2^± XXVIII
в пара-положении оказывают противоположное действие. Все попытки синтезировать соединёнйе XXVII (Ar = n-O2NC6H4) привели к образованию соединения XXVIII [94], что находится в соответствии с аналогичной реакцией изомеризации тетразола [93]. Образование из n-нитрофенилазида и п-бензо- хинона [95] производного азациклопропена (XXX) вместо ожидаемого триазола (XXIX) происходит благодаря неустойчивости триазольного кольца.
Примером катализируемой кислотой перегруппировки, в результате которой может происходить миграция арилсульфонильной группы, является получение 4-(1пнафтил£ульфонил)карбоксамидо-5-окси- 1,2,3-триазола (XXXII)
XXIXXXIXXXXXXXh2ncoc=co- nh4h2ncoc=co- nh4Н3О"Н3О"—S02CioH7-c—S02CioH7-c
XXIX
XXIX
XXX
XXX
h2ncoc=co- nh4
h2ncoc=co- nh4
Н3О"
Н3О"
—S02CioH7-c
—S02CioH7-c
XXXIXXXIхххи
XXXI
XXXI
из соединения XXXI [96]. Сопоставление объяснений перегруппировки Дим- рота 5-ОКСИ-1,2,3-триазолов и перегруппировки соединения XXVII в соединение XXVIII позволяет представить это превращение следующим образом:
— н+— н+ОArSO2NHCC=N2 ^ X X XIIНО—C = NHОArSO2NHCC=N2 ^ X X XIIНО—C = NHОН
— н+
— н+
О
ArSO2NHCC=N2 ^ X X XII
НО—C = NH
О
ArSO2NHCC=N2 ^ X X XII
НО—C = NH
н+'|
XXXI> ArSO2NH С —СМ2 * + I
conh2
Таким образом, исключается необходимость миграции арилсульфонильной группы, что находится в соответствии с экспериментальным фактом — гидролиз сульфонамидов встречает большие трудности [97]. '
. 1,2,3-Изотриазолы. Восстановление а-азидоэфиров и нитрилов может протекать с замыканием кольца и образованием соответственно окси- и амйно- изотрйазолов [98]. .
(С8Н5)2ССООС2Н5N3(С8Н5)2ССООС2Н5N3ИзPdИзPd(С8Н5)2ССООС2Н5-n=nnh2_(С8Н5)2ССООС2Н5-n=nnh2_(С8Н5)2С —СОН(С8Н5)2С —СОН(C8H5)2CCNN3(C8H5)2CCNN3(С8Н5)2С —CNH(С8Н5)2С —CNH
(С8Н5)2ССООС2Н5
N3
(С8Н5)2ССООС2Н5
N3
Из
Pd
Из
Pd
(С8Н5)2ССООС2Н5-
n=nnh2_
(С8Н5)2ССООС2Н5-
n=nnh2_
(С8Н5)2С —СОН
(С8Н5)2С —СОН
(C8H5)2CCN
N3
(C8H5)2CCN
N3
(С8Н5)2С —CNH
(С8Н5)2С —CNH
Реакции замещения .
Триазол содержит три, а бензотриазол — пять атомов водорода, способных замещаться на другие группы. Вследствие таутомерии группы, замещающие водород у атома азота в несимметричных 1,2,3-триазолах, занимают три различных положения; в случае симметричных 1,2,3-триазолов возможно образование двух изомерных производных, имеющих заместитель у атома азота.
Алкилирование и окисление у атома азота вй^-триазола. Если не считать бензотриазолов, то проблему установления различий между изомерными 1^2,3-триазолами, имеющими алкильные заместители в положениях 1 и 2, нельзя считать удовлетворительно решенной [99]. Алкилирование бензотриазола алкилсульфатами или алкилгалогенидами ведет к Замещению преимуще-
ХХХ111ХХХ111(CH3)2SO4(CH3)2SO4СН3СН3NO2 |I N+NO2 |I N+НННагреваниеНагреваниеCH3SO;CH3SO;XXXVXXXVXXXIVXXXIV(CH3)2SO4>(CH3)2SO4>СН3СН3NO2 iNO2 iСН3СН3CH3SOjCH3SOj_^2!^ xxxv_^2!^ xxxv
ХХХ111
ХХХ111
(CH3)2SO4
(CH3)2SO4
СН3
СН3
NO2 |
I N+
NO2 |
I N+
Н
Н
Нагревание
Нагревание
CH3SO;
CH3SO;
XXXV
XXXV
XXXIV
XXXIV
(CH3)2SO4
>
(CH3)2SO4
>
СН3
СН3
NO2 i
NO2 i
СН3
СН3
CH3SOj
CH3SOj
_^2!^ xxxv
_^2!^ xxxv
ственно в положении 1, между тем как диазометан дает главным образом 2-метилбензотриазол [1]. Метилирование несимметричного 5-нитробензотриазола приводит к двум соединениям: 1-метил-5- и 1-метил-6-нитробензотриазолам [100]. Любопытно, что метилирование 4-нитро-6-метил- (XXXIII) и 4-нитро- 1,6-диметилбензотриазолов (XXXIV) дает только 7-нитро-1,5-диметилбензо- триазол (XXXV) [100]. Это требует деметилирования исключительно у атома азота, находящегося в лета-положении по отношению к нитрогруппе; так ведет себя иодистый 1,3-диметил-5-нитробензотриазолий, который при пиролизе превращается только в 1-метил-5-нитробензотриазол [100]. В японском патенте [101] описано получение бромистого 1-гексадецил-З-карбэтокси- метилбензотриазолия. '
ВгСН2СООС2Н5ВгСН2СООС2Н5СН2СООС2Н5СН2СООС2Н5N+N+(СН2)15СН3(СН2)15СН3(СН2)15СН3(СН2)15СН3
ВгСН2СООС2Н5
ВгСН2СООС2Н5
СН2СООС2Н5
СН2СООС2Н5
N+
N+
(СН2)15СН3
(СН2)15СН3
(СН2)15СН3
(СН2)15СН3
При изучении различий между изомерными 1- и 2-алкил-1,2,3-триазолами было сделано наблюдение, что бензилирование 1-метил-1,2,3-триазола и метилирование 1-бензил-1,2,3-триазола дают одну и туже соль триазолия (XXXVI или XXXVII), которая не алкилируется в положении 2 [99]. (Ср. реакцию между фенилтриазолом и этиленсульфохлоридом, стр. 300.) Алкилирование по незамещенному атому азота приводит к соединению XXXVI и аналогично алкилированию 1-алкилбензотриазолов. Неизвестные соли 1,1-диалкилтриазо-
лия по своему строению сходны с 1-окисью 1,6-диметилбензотриазола [1001.
НС=СННС=СНнс=сннс=сн/ \СН3— N • N —СН2С8Н5+ ^ /N/ \СН3— N • N —СН2С8Н5+ ^ /NСН3—NСН3—NСН2С8Н5СН2С8Н5
НС=СН
НС=СН
нс=сн
нс=сн
/ \
СН3— N • N —СН2С8Н5
+ ^ /
N
/ \
СН3— N • N —СН2С8Н5
+ ^ /
N
СН3—N
СН3—N
СН2С8Н5
СН2С8Н5
XXXVI
нс=сн сн3
-/ \ /
N N/+\N СН2С8Н5XXXVII
Метил- и бензил-1,2,3-триазолы [102] получены из ацетилендикарбоновой кислоты и метил- и бензилазидов соответственно с последующим декарбоксилированием. Один из них был также получен из серебряной соли триазола и йодистого метила [5]. При метилировании 1,2,3-триазола диметил сульфатом получают как 1-метилтриазол (в преобладающем количестве), так и 2-метилтриазол [103]. Алкилирование. 2-замещенных 1,2,3-триазолов не исследовалось.
Сопряженное присоединение бензотриазола к акриловой кислоте, акрилонитрилу, акриламиду, кротоновой кислоте, коричному альдегиду или бензальацетофенону приводит к производным 1-бензотриазола [104], идентифицируемым с помощью ультрафиолетового спектра (двойной максимум при 255 и 283 л/р). Подобным продуктам присоединения, полученным из 1,2,3-триазола, приписывается по аналогии строение 1-алкилтриазола [104]. Как бензотриазол, так и 1,2,3-триазол в реакциях с формальдегидом и аминами дает основания Манниха с заместителями в положении 1 [105]. Из формальдегида и бензотриазола получен 1-оксиметилбензотриазол [105], который при действии тионилхлорида превращается в 1-хлорметилбензотриазол. Аналогичной реакцией из нитробензальдегида и бензотриазола получен нитрофенилкарбинол- [104]. а-Бензотриазоилизомасляная кислота образуется при кипячении смеси бензотриазола, едкого натра, хлороформа и ацетона [106].
В отдельных сообщениях описывается алкилирование производных бензотриазола в положении 2. Смесь 1,5,6- и 2,5,6-триметилбензотриазолов получена при метилировании 5,6-диметилбензотриазола диметил сульфатом и щелочью [78]. При метилировании 4,5,6,7-тетрахлорбензотриазола тем же способом получена смесь 1- и 2-метилпроизводных [107]. Акрилонитрил, кротоновая кислота и другие подобные им соединения реагируют с 4,5,6,7-тетрахлорбензотриазолом не по 1-, а по 2-положению, что, по-видимому, обусловлено влиянием стерических факторов [107].
Метилирование 1-оксибензотриазола ставит задачу изучения сравнительного алкилирования у атомов кислорода и азота. При использовании метилсульфата соотношение продуктов алкилирования по кислороду и по азоту в 2Л1 щелочи составляло 1,12 для гидроокиси лития; 0,97 для едкого натра; 1,02 для едкого кали; 1,17 для гидроокиси рубидия; 1,26 для гидроокиси цезия и 1,53 для гидроокиси метилтриэтиламмония [108].
Ацилирование у атома азота ви^-триазолов. Реакция ацилирования у атома азота известна для бензотриазолов и неизвестна для моноциклических 1,2,3-триазолов. Ряд N-ацильных и N-сульфонильных производных 1,2,3-триазола получены другими методами, например присоединением ацилазида или сульфонилазида к ацетиленовому производному или к натриевой соли производного малонового эфира.
Ацилирование бензотриазолов происходит, по-видимому, в большинстве случаев по атому азота в положении 1 (или 3). Из 5-метилбензотриазола и ацетилхлорида (или уксусного ангидрида) получена смесь 1-ацетил-4- и 1-ацетил-5-метилбензотриазолов [1091. По имеющимся данным продукт, полученный из 5-метоксибензотриазола и уксусного ангидрида, представляет собой 2-ацетил-5-метоксибензотриазол (т. пл. 94—96°). Его изомеры — 1-аце- тил-5-метоксибензотриазол (т. пл. 140—142°) и 1-ацетил-б-метоксибензотриа- зол (т. пл. 107—108°) — синтезированы диазотированием соответствующих ацетамидоанизидинов [ПО]. При действии на 5,6-диметилбензотриазол уксусного ангидрида, бензоилхлорида или бензолсульфохлорида происходит ацилирование у атома азота в положении 1 [111], причем нет указаний о замещении у атома азота в положении 2. Присоединение фенилизоцианата к бензотриазолу приводит к 1-фенилкарбамилбензотриазолу [112].
CONHCeHsCONHCeHs
CONHCeHs
CONHCeHs
' Дезалкилирование и дезацилирование у атома азота ea^-триазола. Реакция окислительного отщепления алкильных и арильных групп от атома азота триазола рассматривалась выше (стр. 309). При гидрировании 1-бензил-1,2,3- триазола над палладием на угле при 175° и давлении 28—84 ат образуется 1,2,3-триазол [102]; под действием алюмогидрида лития 1-бензоилбензотриазол превращается в бензотриазол [113]. Исключительная устойчивость кольца
Нг, Ni-РенеяНг, Ni-Ренея120°62 ит120°62 итn-c8h5n-c8h5
Нг, Ni-Ренея
Нг, Ni-Ренея
120°
62 ит
120°
62 ит
n-c8h5
n-c8h5
euzj-триазола к гидрированию обнаружена также на примере восстановления 2-фенил-4-метил-5-амино-6-бензолазобензотриазола в 2-фенил-4;метил-5,6-диаминобензотриазол [64]. Восстановение сульфометилата 1-метил-2-бензйл- бензотриазолия аммиачным раствором гидросульфита натрия протекает с количественным выходом, при этом отщепляется бензольная группа в положении 2 и образуется 1-метилбензотриазол [79]. Легкость, с которой 1-оксиме-
СН2О№СН2О№2н. NaOH2н. NaOH
СН2О№
СН2О№
2н. NaOH
2н. NaOH
XXXVIII
тил-5-оксибензотриазол перегруппировывается в 4-оксиметил-5-оксибензо- триазол (XXXVIII) [114], кажется несколько неожиданной, если учесть, что ни алюмогидрид лития, ни водород над никелем Ренея, ни палладий на угле не действуют на 1-оксиметилбензотриазол [113]. Сообщается, что аммонолиз 1-(2,4-динитрофенил)-4-карбометокси-5-окситриазола в метаноле при 100° сопровождается образованием 4-карбометокси-5-окситриазола [115].
При реакции 1-бензоилбензотриазола сфенилмагнийбромидом образуются трифенилкарбинол и бензотриазол [116]. .
Отщепление ацильных групп путем гидролиза обычно проходит успешно с минеральными кислотами [1, 117] и может протекать у диазотированных ароматических моноацильных производных о-диаминов с замыканием три- азольного кольца (стр. 302). Сольволиз 1-ацетил-5,6-диметилбензотриазола в абсолютном этаноле идет быстрее, чем в 75%-ном спирте [37]. Сообщается,
что гидролитическое отщепление бензолсульфонильной группы происходит в тех случаях, когда спиртовый раствор 1-бензолсульфонил-5-бромнафто- [1,2]-триазола оставляют стоять на некоторое время [118, 119]. Термическая изомеризация 1-бензолсульфонил-5-метилбензотриазола в 1-бензолсульфо- нил-6-метилбензотриазол [118, 119], по-видимому, связана с миграцией бензолсульфонильной группы от атома азота в положении 1 к азоту в положении 3 (см. стр. ЗГ4).
Реакции замещения по атому углерода в вй^-триазолах. Реакции электрофильного замещения по атому углерода в триазольном ядре идут с трудом. Нитрование 2-фенил-1,2,3-триазол-4-альдегида, соответствующей кислоты или 2-фенил-4-метил- 1,2,3-триазола проходит по фенильной группе [90,. 120, 121]. Вхождение нитрогруппы в пара-положение указывает на то, что триазольное кольцо может активировать ароматический заместитель в положении 2. Предполагается, что хлорсульфоновая кислота превращает 2-фенил-1,2,3- триазол в 2-(п-хлорсульфонилфенил)-1,2,3-триазол [51]. В результате восстановления окисей 2-арил-1,2,3-триазола соляной или 'бромистоводородной кислотой высвобождается соответственно хлор или бром, которые замещают водород в пара-положении арильного остатка [122]. По-видимому, реакции ароматического электрофильного замещения могут проходить также в орто- и (или) пара-положения фенильных заместителей триазола, находящихся у атомов азота в положении 1 и 3.
В 1947 г. установили, что при взаимодействии триазола с бромом образуется 4,5-дибром-1,2,3-триазол [123]. Хлор в воде при 0°, в водном растворе ацетата натрия при 90°, в уксусной кислоте при 20 или 100°, а также в присутствии железа или иода не хлорирует триазола [103]. Однако хлор в водной среде реагирует с 1-метил-1,2,3-триазолом, давая 1-метил-4-хлор-1,2,3-три- азол, а хлор, бром или иод в хлороформе превращают 4-метил-1,2,3-триазол
СН3С-СНСН3С-СНС6Н5С1-пС6Н5С1-пСН3С-СН
СН3С-СН
СН3С-СН
С6Н5С1-п
С6Н5С1-п
N N —О
Iс6н5
в 4-метил-5-галоген-1,2,3-триазол [103]. Бромирование 2-метил-1,2,3-триазола приводит к 2-метил-4,5-дибром-1,2,3-триазолу [103]. Галогенирование триазола по атому азота наблюдается в случае 4,5-диметил-1,2,3-триазола [103]. Под действием гипобромита натрия триазол превращается в 4,5-дибром- или 4,5,М-трибром-1,2,3-триазол. Аналогичные результаты получены при
реакции с гипохлоритом натрия [103].
НОС = СН свн5-^ 'n \ 7/ NНОС = СН свн5-^ 'n \ 7/ NHOC = CNOHOC = CNOнос=ссооннос=ссоонHONO—>HONO—>HONO-СО2HONO-СО2
НОС = СН свн5-^ 'n \ 7/ N
НОС = СН свн5-^ 'n \ 7/ N
HOC = CNO
HOC = CNO
нос=ссоон
нос=ссоон
HONO—>
HONO—>
HONO
-СО2
HONO
-СО2
Электрофильное замещение по атому углерода триазольного кольца облегчается присутствием электронодонорной группы, находящейся у другого атома углерода. Нитрозирование 1-фенил-5-окси-1,2,3-триазола дает 1-фенил- 5-окси-4-нитрозо-1,2,3-триазол [124]. Этот же продукт получен из 1-фенил- 5-окси-1,2,3-триазолкарбоновой-4 кислоты [124]. Как это видно на примере диазотированного n-толуидина, 4-окси-1,2,3-триазол сочетается с ароматическими диазониевыми соединениями, образуя 4-окси-5-арилазо-1,2,3-триазолы [125]. Галогенирование, нитрование, сульфирование или другие реакции электрофильного замещения в активированном триазольном кольце не изучены.
Реакции замещения в бензотриазоле. Нитрование бензотриазола и 1-метилбензотриазола дает соответственно 4-нитробензотриазол (31%) и 1-метил-7- нитробензотриазол (32%) [126]. Как 1-арил-, так и 2-арилбензотриазолы нитрируются в положение 4 (7) [127]. Сравнение реакции нитрования бензотриазола и других «бензазолов», приводящей к мононитропроизводным, обнаруживает сходство с бензофуразаном (бензо-1,2,3-оксадиазолом), который тоже нитруется в положение 4, но не с бензимидазолом, индазолом или 2,3- диметилиндолом, которые нитруются в положение 5. Относительно получения динитропроизводных бензотриазола данные отсутствуют. Представляет интерес изучить, будет ли 5-нитробензотриазол (из диазотированного 4-нитро-1,2- диаминобензола) нитроваться в соседнее Р(или 6)-положение (как это наблюдалось у 5-нитробензимидазолов и 6-нитроиндазола) или же в «(или 4)-положе- ние [128].
Хлорирование бензотриазола и 2-метилбензотриазола смесью соляной Ф азотной кислот (царской водкой) приводит к образованию 4,5,6,7-тетрахлорбензотриазола (87%) и 2-метил-4,5,6,7-тетрахлорбензотриазола (50%) [107]. В этих условиях из 1-метилбензотриазола получен неидентифицированный продукт, которому приписано строение 1-метил-4,5,6-трихлорбензотриазола [107], а из 5-метил- или 5-бромбензотриазола — 4,6,7-трихлорпроизводные [129].
SnCl2SnCl2Реакции замещения в ряду 4- и 5-окси-, а также 4- и 5-аминобензотриазолов идут легче; они изучены более широко [114, 127]. Ниже приводится схема превращения 5-аминобензотриазола в 5-(«, |3-дихлорвинил)триазол-4-илглиок- силовую кислоту. ■
SnCl2
SnCl2
ci
С1СН =сс= ссосоон
HN N
При нагревании 5-оксибензотриазола с углекислым калием и двуокисью углерода при 160—180° около 24 час образуется 5-оксибензотриазолкарбоно- вая-4 кислота [130]. Активность 4-положения также проявляется в реакции сочетания между 2-арил-5-аминобензотриазолом и арилдиазониевыми соединениями, приводящей к образованию 2-арил-4-арилазо-5-аминобензотриазола [131], а также при нитровании 1-ацетил-5-метоксибензотриазола в 4-нитро- 5-метоксибензотриазол [131].
Ar'N2X >Ar'N2X >' Аммонолиз галогенпроизводных ea^-триазолов. При образовании 4-ани- лино-1,2,3-триазола при нагревании 1-фенил-5-хлор-1,2,3-триазола со спиртовым раствором аммиака [18], по-видимому, сначала происходит замещение атома хлора аминогруппой, как это видно на примере получения 1-метил- 5-анилино-1,2,3-триазола при действии анилина на 1-метил-5-хлор-1,2,3- триазол [18] '' Аммонолиз галогенпроизводных ea^-триазолов. При образовании 4-ани- лино-1,2,3-триазола при нагревании 1-фенил-5-хлор-1,2,3-триазола со спиртовым раствором аммиака [18], по-видимому, сначала происходит замещение атома хлора аминогруппой, как это видно на примере получения 1-метил- 5-анилино-1,2,3-триазола при действии анилина на 1-метил-5-хлор-1,2,3- триазол [18] 'С1С=СНС1С=СНNH3NH3H2NC=CH~CeH5 —'nH2NC=CH~CeH5 —'nДиазотированные аминотриазолы. Диазотированные аминогруппы, связанные с атомом азота или углерода, легко замещаются водородом. Один из методов получения триазола состоит в обработке 1-амино-1,2,3-триазола смесью окислов азота [50]. Замещение аминогруппы водородом при диазотировании является типичным для. N-аминоазолов и наблюдалось, в частности, / у 1-амино-4,5-дифенил- и 4,5-диметил-1,2,3-триазолов [132, 133]. Диазотирование 2-фенил-4-амино-5-окси-1,2,3-триазола и последующее нагревание с порошком меди дает 2-фенил-4-окси-1,2,3-триазол [134]. В реакции Занд- мейера диазотированный 1,4-дифенил-5-амино- 1,2,3-триазол, обработанный хлоридом меди (I), превращается в 1,4-дифенил-5-хлор-1,2,3-триазол [135]. Из диазотированных амино-1,2,3-триазолов были также получены соответствующие окситриазолы. Кипячение в воде диазотированного 2-фенил-4- метил-5-амино-1,2,3-триазола дает ожидаемый окситриазол [136]. Другие типичные диазореакции представлены сочетанием диазотированного 1-фенил- 5-амино-1,2,3-триазола с р-нафтолом и диазотированного 2-фенил-4-амино- 5-ацетамидо-1,2,3-триазола с солью R [134]. Диазотирование 2-фенил-4,5- диамино-1,2,3-триазола ведет к образованию N-фенилтриазолотриазола [134].Диазотированные аминотриазолы. Диазотированные аминогруппы, связанные с атомом азота или углерода, легко замещаются водородом. Один из методов получения триазола состоит в обработке 1-амино-1,2,3-триазола смесью окислов азота [50]. Замещение аминогруппы водородом при диазотировании является типичным для. N-аминоазолов и наблюдалось, в частности, / у 1-амино-4,5-дифенил- и 4,5-диметил-1,2,3-триазолов [132, 133]. Диазотирование 2-фенил-4-амино-5-окси-1,2,3-триазола и последующее нагревание с порошком меди дает 2-фенил-4-окси-1,2,3-триазол [134]. В реакции Занд- мейера диазотированный 1,4-дифенил-5-амино- 1,2,3-триазол, обработанный хлоридом меди (I), превращается в 1,4-дифенил-5-хлор-1,2,3-триазол [135]. Из диазотированных амино-1,2,3-триазолов были также получены соответствующие окситриазолы. Кипячение в воде диазотированного 2-фенил-4- метил-5-амино-1,2,3-триазола дает ожидаемый окситриазол [136]. Другие типичные диазореакции представлены сочетанием диазотированного 1-фенил- 5-амино-1,2,3-триазола с р-нафтолом и диазотированного 2-фенил-4-амино- 5-ацетамидо-1,2,3-триазола с солью R [134]. Диазотирование 2-фенил-4,5- диамино-1,2,3-триазола ведет к образованию N-фенилтриазолотриазола [134].
Ar'N2X >
Ar'N2X >
' Аммонолиз галогенпроизводных ea^-триазолов. При образовании 4-ани- лино-1,2,3-триазола при нагревании 1-фенил-5-хлор-1,2,3-триазола со спиртовым раствором аммиака [18], по-видимому, сначала происходит замещение атома хлора аминогруппой, как это видно на примере получения 1-метил- 5-анилино-1,2,3-триазола при действии анилина на 1-метил-5-хлор-1,2,3- триазол [18] '
' Аммонолиз галогенпроизводных ea^-триазолов. При образовании 4-ани- лино-1,2,3-триазола при нагревании 1-фенил-5-хлор-1,2,3-триазола со спиртовым раствором аммиака [18], по-видимому, сначала происходит замещение атома хлора аминогруппой, как это видно на примере получения 1-метил- 5-анилино-1,2,3-триазола при действии анилина на 1-метил-5-хлор-1,2,3- триазол [18] '
С1С=СН
С1С=СН
NH3
NH3
H2NC=CH~
CeH5 —'n
H2NC=CH~
CeH5 —'n
Диазотированные аминотриазолы. Диазотированные аминогруппы, связанные с атомом азота или углерода, легко замещаются водородом. Один из методов получения триазола состоит в обработке 1-амино-1,2,3-триазола смесью окислов азота [50]. Замещение аминогруппы водородом при диазотировании является типичным для. N-аминоазолов и наблюдалось, в частности, / у 1-амино-4,5-дифенил- и 4,5-диметил-1,2,3-триазолов [132, 133]. Диазотирование 2-фенил-4-амино-5-окси-1,2,3-триазола и последующее нагревание с порошком меди дает 2-фенил-4-окси-1,2,3-триазол [134]. В реакции Занд- мейера диазотированный 1,4-дифенил-5-амино- 1,2,3-триазол, обработанный хлоридом меди (I), превращается в 1,4-дифенил-5-хлор-1,2,3-триазол [135]. Из диазотированных амино-1,2,3-триазолов были также получены соответствующие окситриазолы. Кипячение в воде диазотированного 2-фенил-4- метил-5-амино-1,2,3-триазола дает ожидаемый окситриазол [136]. Другие типичные диазореакции представлены сочетанием диазотированного 1-фенил- 5-амино-1,2,3-триазола с р-нафтолом и диазотированного 2-фенил-4-амино- 5-ацетамидо-1,2,3-триазола с солью R [134]. Диазотирование 2-фенил-4,5- диамино-1,2,3-триазола ведет к образованию N-фенилтриазолотриазола [134].
Диазотированные аминотриазолы. Диазотированные аминогруппы, связанные с атомом азота или углерода, легко замещаются водородом. Один из методов получения триазола состоит в обработке 1-амино-1,2,3-триазола смесью окислов азота [50]. Замещение аминогруппы водородом при диазотировании является типичным для. N-аминоазолов и наблюдалось, в частности, / у 1-амино-4,5-дифенил- и 4,5-диметил-1,2,3-триазолов [132, 133]. Диазотирование 2-фенил-4-амино-5-окси-1,2,3-триазола и последующее нагревание с порошком меди дает 2-фенил-4-окси-1,2,3-триазол [134]. В реакции Занд- мейера диазотированный 1,4-дифенил-5-амино- 1,2,3-триазол, обработанный хлоридом меди (I), превращается в 1,4-дифенил-5-хлор-1,2,3-триазол [135]. Из диазотированных амино-1,2,3-триазолов были также получены соответствующие окситриазолы. Кипячение в воде диазотированного 2-фенил-4- метил-5-амино-1,2,3-триазола дает ожидаемый окситриазол [136]. Другие типичные диазореакции представлены сочетанием диазотированного 1-фенил- 5-амино-1,2,3-триазола с р-нафтолом и диазотированного 2-фенил-4-амино- 5-ацетамидо-1,2,3-триазола с солью R [134]. Диазотирование 2-фенил-4,5- диамино-1,2,3-триазола ведет к образованию N-фенилтриазолотриазола [134].
N = CNH2С6Н5-/N=CNH2N = CNH2С6Н5-/N=CNH2N=C—NСбЩ — NN=C —№HN=C—NСбЩ — NN=C —№H
N = CNH2
С6Н5-/
N=CNH2
N = CNH2
С6Н5-/
N=CNH2
N=C—N
СбЩ — N
N=C —№
H
N=C—N
СбЩ — N
N=C —№
H
Реакции боковых цепей у ea^-триазола
Алкильные и карбинольные производные триазола в положениях 4 и 5 изучены мало. По-видимому, метильная группа в положении 4 и 5 галогенируется труднее (см. стр. 316), чем метильная группа в толуоле. Под действием тионилхлорида 1-оксиметилбензотриазол превращается в 1-хлорметилбензо-
триазол, который при восстановлении алюмогидридом лития может дать 1-метилбензотриазол [1131. При получении 2-фенил-1,2,3-триазол-4-илуксусной кислоты из 2-фенилтриазол-4-карбинола последний действием бромистоводородной кислоты переводят в бромид, который, взаимодействуя с цианистым калием, дает триазоилацетонитрил, превращающийся при гидролизе в указанную кислоту [120].
Альдегиды триазола оказались ценными исходными продуктами для получения разнообразных производных 1,2,3-триазола. 2-Фенил-1,2,3-триа- зол-4-альдегид (XXXIX) по реакции Канницаро превращается в 2-фенил- 1,2,3-триазол-4-карбинол [121], а с реактивом Гриньяра образует ожидаемый вторичный спирт [121 ]. Реакции конденсации соединения XXXIX с ацетофеноном или уксусным ангидридом ведут к образованию соответствующего а,р- непредельного кетона и кислоты 1121]. В синтезе аминокислот по методу Штрекера соединение XXXIX нормально реагирует со смесью цианистого калия и хлористого аммония [120].-
. Из альдегидов триазола получены азлактоны. 1-Фенил-1,2,3-триазол- 4-альдегид и гиппуровая кислота дают азлактон (XL, R = С6Н5), который переводят в замещенную гиппуровую кислоту (XLI, R = С8Н5) действием горячей щелочи с последующим восстановлением образовавшейся а,р-непре- дельной кислоты окисью платины. При восстановлении красным фосфором
НС = С—СН = С — С=ОНС=ССН2СНСООН
rn" 'n N ХО RN ' N NHCOCeH5rn" 'n N ХО RN ' N NHCOCeH5CellsXLXLICellsXLXLI
rn" 'n N ХО RN ' N NHCOCeH5
rn" 'n N ХО RN ' N NHCOCeH5
Cells
XLXLI
Cells
XLXLI
HC = CCH2CHCOOH / \ IRNN NH2\Z . NHC = CCH2CHCOOH / \ IRNN NH2\Z . Nhc=cch2ch2nh2Rl/ Nhc=cch2ch2nh2Rl/ N
HC = CCH2CHCOOH / \ I
RNN NH2
\Z . N
HC = CCH2CHCOOH / \ I
RNN NH2
\Z . N
hc=cch2ch2nh2
Rl/ N
hc=cch2ch2nh2
Rl/ N
XLIIXLIIXLIII
XLII
XLII
и иодистым водородом образуется аминокислота (XLII, R = CeH5). Аналогичные соединения (XL, XLI, XLII, R = CH3) синтезированы из 1-метил-1,2,3- триазол-4-альдегида [137]. Продукт конденсации 1-фенил-1,2,3-триазол-4- альдегида с нитрометаном восстанавливали над палладием на угле в оксим, который в свою очередь восстановлением над окисью платины превращали в замещенный этиламин (XLIII, R = С8Н5) [137]. Продукту конденсации альдегида с аммиаком приписывается строение XLIV. Из 1 -метил-1,2,3-триазол- 4-альдегида и родамина получен продукт конденсации, который по методу
■ОН
HC=CCHN = CHC=CHhc=cch2ch2nh2
С8Н5—N ^ N^ ~N —С8Н5СН3—N^ N
.XLIVXLV
Шихана и Робинзона [10, 138] может быть превращен в замещенный оксим пировиноградной кислоты. Из последнего пиролизом может быть получен нитрил, который восстанавливается до амина (XLV) [137].
Диальдегид— 1-гексил-4,5-диформил-1,2,3-триазол (II, стр. 298) — при конденсации с глиоксальбисульфитом дает 1-гексил-4,7-дикето-4,7-дигидро-
5,6-диоксибензотриазол [11].
CHOHSO3NaCHOHSO2NaCHOHSO3NaCHOHSO2Na
CHOHSO3Na
CHOHSO2Na
CHOHSO3Na
CHOHSO2Na
ОН оОН оh2so4h2so4Из о-фенилендиамина триазолфеназины [127].Из о-фенилендиамина триазолфеназины [127].иNH2иNH2
ОН о
ОН о
h2so4
h2so4
Из о-фенилендиамина триазолфеназины [127].
Из о-фенилендиамина триазолфеназины [127].
иNH2
иNH2
Следует упомянуть о двух реакциях хлорангидридов триазолкарбоновых кислот. Хлорангидрид 2-фенил-1,2,3-триазолкарбоновой-4 кислоты, реагируя с диазометаном, образует диазокетон, который при действии аммиака в присутствии спиртового раствора азотнокислого серебра дает соответствующий три- азоилацетамид [139]. С бромистоводородной кислотой диазокетон образует а-бромкетон, который алкилирует метиламин. Полученный продукт может быть восстановлен в замещенный этаноламин [139]. В другом примере хлор- ангидрид 1-фенил-5-метил-1,2,3-триазолкарбоновой-4 кислоты действием перекиси натрия превращается в перекись, которая при гидролизе опять дает кислоту [140]. .
Ангидрид 2-фенил-1,2,3-триазолдикарбоновой-4,5 кислоты конденсируется в присутствии серной кислоты с гидрохиноном, образуя 2-фенил-4,9-дигидро-4,9-дикето-5,8-диоксинафто- [2,31-триазол [ 141 ].
О
II
С —C=N.
+ О/ | )N-CeH5
ХС—c=n/
и соответствующих о-хинонов были получены
С2Н5ОСОС=ССООС2Н5СвН5-/С2Н5ОСОС=ССООС2Н5СвН5-/CH3COOC2H6CH3COOC2H6СН3С—ССОО- сен5/ nСН3С—ССОО- сен5/ nCgHsClCgHsClСН3С—ССООС6Н5СН3С—ССООС6Н5
С2Н5ОСОС=ССООС2Н5
СвН5-/
С2Н5ОСОС=ССООС2Н5
СвН5-/
CH3COOC2H6
CH3COOC2H6
СН3С—ССОО- сен5/ n
СН3С—ССОО- сен5/ n
CgHsCl
CgHsCl
СН3С—ССООС6Н5
СН3С—ССООС6Н5
Этилацетат конденсируется в присутствии металлического натрия с 1-фенил-4,5-дикарбэтокси-1,2,3-триазолом; при этом отщепляется карбэтоксиль- ная группа и образуется 1-фенил-4-(а-карбэтоксиацетил)-1,2,3-триазол [142].
НС= ССОСН2СООС2Н5
CaHs-N7 N
\
N
Ацилоксирадикал, образующийся при пиролизе перекиси диацила 1-фе- нил-5-метил-1,2,3-триазолкарбоновой-4 кислоты, вступает в реакцию с галогенопроизводными бензола, давая фениловый сложный эфир [143].
Выделение азота из в«/(-триазольного кольца
с2н6онс2н6онCH3CONHC—снN NCH3CONHC—снN NПиролиз 1-ацетил-1,5-дигидро-5-фенил-1,2,3-триазоло [d [триазола в спирте сопровождается выделением азота и образованием 2-фенил-4-ацетиламино- 1,2,3-триазола [134]. По меньшей мере в одном случае при пиролизе триазола, по-видимому, образуется азациклопропен (стр. 311). Пиролиз 1-арилбензо-
с2н6он
с2н6он
CH3CONHC—сн
N N
CH3CONHC—сн
N N
триазолов при температуре, как правило, выше 350° является общим методом получения карбазолов [144] и карболинов [145]. В качестве растворителя для_этого используется сиропообразная фосфорная кислота [146]. В аналогичной реакции 1-бензилбензотриазол превращается в фенантридин [147].
Хотя триазольное кольцо устойчиво по отношению к восстановителям, однако под действием натрия в бутаноле 1-алкилбензотриазолы превращаются в моноалкил-о-фенилендиамины [148]. 1,4-Диалкил-1,2,3-триазолы, устойчи
вые к расщеплению кольца действием амальгамы натрия в метаноле или цинка в,соляной кислоте, могут быть восстановлены с хорошим выходом в амины натрием в абсолютном спирте [9].
Кислотность ви^-триазольного кольца
Кислотность вм/{-триазола, по-видимому, меньше, чем у тетразола (К" = 1,62- 10"в) [1491, но измерена не была. Производные, диссоциация которых происходит за счет водорода, связанного с атомом азота кольца, являются слабыми кислотами. К их числу относятся: 4-фенил-5-(п-нитрофенил)ймино- 1,2,3-триазол, р/Са 6,60 [150]; 4-фенил-5-(м-метоксифенил)амино-1,2,3-триазол, рКа 7,91 [150]; 4-фенил-1,2,3-триазол, рКа 7,68 [151 ]. Исключение составляет 21 Заказ № 9 78
4,5-дициан-1,2,3-триазол, рКа2,53 [152], у которого исключительное значение может иметь резонансная стабилизация соответствующего аниона. Триазолкарбоновые кислоты и окситриазолы, по-видимому, более сильные кислоты, чем аналогичные производные бензойной кислоты и фенола [151, 153]. 4-Окси-ви/{-триазол титруется как одноосновная кислота [154], в то время как окси-ви^-триазолкарбоновые кислоты титруются как двухосновные кислоты [1531; в качестве индикатора применяется фенолфталеин. При титровании едким натром 1,2,3-триазол-4-альдегида и 1-метил-1,2,3-триазолкарбоновой-4 кислоты требуется 1 моль щелочи, а в случае 1,2,3-триазолкарбоновой-4 кислоты— 2 моля [123]. Получены продукты присоединения 1-фенил-1,2,3-три- азолальдегида с едким кали или метилатом натрия [123]. Кислотность бензотриазола (рКа 8,2) [144] повышается, если атомы водорода в бензольном кольце замещаются на хлор, как это имеет место у 5-хлорбензотриазола, рКа 7,7 [155] и у 4,5,6,7-тетрахлорбензотриазола, рКа 5,48 [107]. Последний образует с гидроокисью бензилтриметиламмония взаимопревращаемые соли в молекулярных соотношениях 2:1 и 3 : 1 [107].
Основность вн^-триазольного кольца
Известен неустойчивый хлоргидрат вы^-триазола [86] и хлороплатинат 1-фенил-1,2,3-триазола [4]. Если у атомов углерода или азота триазольного кольца имеются алкильные группы, то основность соединения возрастает [156]. Бензотриазол или 1-алкилбензотриазолы в отличие от 2-алкилбензотриазолов реагируют с соляной кислотой или хлористым водородом в эфире [79]. Предположение, что 2-алкил-ви^-триазолы обладают меньшей основностью, чем замещенные в положении 1 изомеры, подтверждается тем, что 2-метил-1,2,3- триазол не образует нерастворимой серебряной соли, хлоргидрата или пикрата [1031, а 1-метилбензотриазол более растворим в азотной кислоте, чем 2-метилбензотриазол [107]. Бензотриазол, 5-хлор бензотриазол и 2-метилбензотриазол в отличие от 4,5,6,7-тетрахлорбензотриазола растворимы в царской водке [107]. 1-Бензил-1,2,3-триазолы образуют кристаллические хлоргидраты, которые не получены для соответствующих 1-фенил-1,2,3-триазолов [9]. '
Соли и комплексы в«^-триазольного кольца
Применение триазолов в фотографии и аналитической химии связано с их способностью образовать производные металлов. Как бензотриазол, так и его 5-бромпроизводное могут применяться для количественного определения ионов серебра в присутствии ионов меди, никеля, висмута, таллия, свинца, кадмия, цинка, железа, кобальта и хлора [157, 158]. Изучены комплексы бензотриазола с кобальтом [1591 и палладием [160]. 1,2,3-Триазол образует также нерастворимую серебряную соль с азотнокислым серебром.
■ 4- и 5-Окси-щцртриазолы, как и другие триазолы, дают характерные цветные реакции с хлоридом железа (III) [84].
, Сообщается о бензотриазольных производных дибензолсульфонимида. [161], трифенилфосфина 1162] и малеинового ангидрида [163]. С малеиновым ангидридом 1-метил-, но не 2-метилбензотриазол дает аналогичную реакцию [163]. Некоторые полинитроароматические соединения образуют с 2-фенил- нафтотрназолом комплексные продукты присоединения в соотношении 1 : 1 [164]. .
Водородные связи в ви^-триазолах
Определение молекулярных весов бензотриазолов в нафталине [165] и бензоле [1661 показало, что они представляют собой высокоассоциированные линейные полимеры, в которых водород связан с атомом азота триазола.
Между тем 1- и 2-замещенные бензотриазолы являются мономерами. Наличие внутримолекулярной водородной связи объясняет большую летучесть, легкость восстановления, более низкую кислотность и меньшую ассоциацию 4-нитробензотриазола по сравнению с 5-нитроизомером [1261.
■ Спектры поглощения в«^-триазолов
Ультрафиолетовые спектры поглощения виц-триазолов, включая бензотриазолы, изучены весьма детально [167]. ■
Первые ультрафиолетовые спектры поглощения моноциклических виц- триазолов были сняты в 1954 г. Родоначальное соединение показывает максимум при 210 яр (log е 3,6), который смещается для 4-алкилпроизводных к 215—216 яр (log е 3,65) [11]. Максимум при 245 яр (log е 4,2) и минимум при 218 яр (log е 3,6) характерны для двух соединений: 4-фенил-ви^-триазола и бифенила [12]. Аналогичный максимум при 243 яр (log е 4,0) имеется у 1-фенил-ви^-триазола [27], однако его иодметилат, которому приписывается строение иодида 1-фенил-З-метилтриазолия, поглощает при 251,6 яр (log е 3,9) [27]. 2-Фенил-1,2,3-триазол поглощает при 262яр (log е 4,21) [167]. Поглощение в инфракрасной области для кольца вш{-триазолов лежит в интервалах 8,8—9,2 р и 9,8—10,3 р [12, 27].
В растворах концентрированных кислот и оснований бензотриазол поглощает при 274 яр, тогда как в слабокислых или нейтральных растворах имеется два максимума поглощения: при 260 и 274 яр 1155]. Принято считать, что для бензоидной .хромофорной группы характерно поглощение с меньшей длиной волны, а для хиноидной — с большей [155]. Свойственный 1-алкилбензотриазолам двойной максимум поглощения при 255 яр (log е 3,81) и 283 яр (log е 2,68) и единственный максимум при 275 яр (log е 3,90), который дают 2-алкилбензотриазолы, позволяет разделять эти изомеры 1104]. Приписываемая бензотриазолу хиноидная хромофорная структура, которая обычно фигурирует при рассмотрении 2-замещенных бензотри азолов, плохо согласуется с химическими свойствами этих соединений [107].
Для бензотриазола и 1- и 2-метилбензотриазолов были изучены спектры комбинационного рассеяния. Флуоресцирующие бензотриазолы применяются в красителях [169].
Различные свойства
Благодаря стабильности триазольного кольца многие производные триазола могут перегоняться неизмененными, как, например, 1,2,3-триазол с т. пл. 23° и т. кип. 204° (740 яя). При попытке перегонять бензотриазол при температуре 160° (2 яя) происходит сильное разложение со взрывом [170]. Галогенпроизводные щ/^-триазола бурно взрываются при температуре выше 260°; 1-фенил-4-метил-5-окси-1,2,3-триазол разлагается при 134°, а при более высокой температуре взрывает; триазол карбоновые кислоты нестойки 'выше 200°.
Многие триазолы растворимы в воде и гигроскопичны; так, например, 4,5-диметил-1,2,3-триазол образует тригидрат с т. пл. 97°.
Дипольный момент eu^-триазола равен 1,77 р [171]; он ближе к дипольному моменту пиразола (1,57 р), а не имидазола (3,84 р). Это позволяет утверждать, что таутомерная структура с атомом водорода в положении 2 наиболее точно отражает строение молекулы. Дипольный момент бензотриазола равен 4,07 р, 1-фенилбензотриазола — 4,08 р, а . .1-метилбензотриазола— 4,16 р. Эти величины заметно отличаются от дипольного момента 2-фенилбензотриазола, который равен 0,97 р [171, 172].
Восстановительные потенциалы различных производных триазола имеют следующие значения: бензотриазол-4,7-хинон (XLVI), £о = 0,526 в; 1-фенил-
бензотриазол-4,7-хинон (XLVII), До = 0,539 в; 2-фенилбензотриазол-4,7-хинон (XLVIII), До = 0,487 в. Эти данные заставляют предположить, что последнее соединение не так легко ароматизируется [173].
Знание показателей преломления и удельных весов позволило вычислить величины молекулярных рефракций eu^-триазолов. Вычисленная рефракция для триазольного скелета C2N3H равна 13,11 ±0,16 [12]. При изучении показателей преломления замещенных в положении 2 бензотриазолов оказалось, что экзальтации этих соединений сравнимы с таковыми для 2-ал- килиндазолов, которые могут иметь и хиноидную структуру.
Теплота сгорания бензотриазола равна 794,97 ± 0,21 ккал!моль. Эта величина позволяет подсчитать энергию резонанса, равную 57 ккал/моль [175]. Для сравнения может быть приведена теплота сгорания изомерного фенил- азида, равная 817,4 ккал/моль [176].
XLVIXLVIXLVIIXLVIIООООXLVIIIXLVIIIВычисленные электронные плотности у атомов азота eu^-триазола равны 1,406 (в положениях 1 и 3) и 1,356 (в положении 2) [177].Описаны оптические кристаллографические свойства некоторых виц- триазолов [178], а также полиморфизм бензотриазола [179].Стирол в присутствии бензотриазола полимеризуется при 70° [180].Образование предполагаемого промежуточного соединения [125] при превращении 1-фенил-4-фенилазо-5-окситриазола в анилид 2-фенилтетразол- карбоновой-5 кислоты (кипячение с ледяной уксусной кислотой) напоминает получение триазолов из а-диазокетонов и первичных аминов (стр. 302)Вычисленные электронные плотности у атомов азота eu^-триазола равны 1,406 (в положениях 1 и 3) и 1,356 (в положении 2) [177].Описаны оптические кристаллографические свойства некоторых виц- триазолов [178], а также полиморфизм бензотриазола [179].Стирол в присутствии бензотриазола полимеризуется при 70° [180].Образование предполагаемого промежуточного соединения [125] при превращении 1-фенил-4-фенилазо-5-окситриазола в анилид 2-фенилтетразол- карбоновой-5 кислоты (кипячение с ледяной уксусной кислотой) напоминает получение триазолов из а-диазокетонов и первичных аминов (стр. 302)НС = СОНN N —С6Н5NНС = СОНN N —С6Н5NCeH5N2CeH5N2CH3COOHCH3COOH■'C6H5N = NC-COH■'C6H5N = NC-COHIC6H5JIC6H5J,n=cconhc6h5-> c6h5n( IXN = N,n=cconhc6h5-> c6h5n( IXN = NПерегруппировка 1-фенил-4-бензоилоксимино-1,2,3-триазолона-5 в 1-фе- нилтетразолкарбоновую-5 кислоту проходит в холодном водном растворе едкого натра [18Г]. -Перегруппировка 1-фенил-4-бензоилоксимино-1,2,3-триазолона-5 в 1-фе- нилтетразолкарбоновую-5 кислоту проходит в холодном водном растворе едкого натра [18Г]. -C6H5COON=C—NC6H5COON=C—NО = СО = СNaOH-10°NaOH-10°N —NНООСС NN —NНООСС NСбЩСбЩ
XLVI
XLVI
XLVII
XLVII
О
О
О
О
XLVIII
XLVIII
Вычисленные электронные плотности у атомов азота eu^-триазола равны 1,406 (в положениях 1 и 3) и 1,356 (в положении 2) [177].
Описаны оптические кристаллографические свойства некоторых виц- триазолов [178], а также полиморфизм бензотриазола [179].
Стирол в присутствии бензотриазола полимеризуется при 70° [180].
Образование предполагаемого промежуточного соединения [125] при превращении 1-фенил-4-фенилазо-5-окситриазола в анилид 2-фенилтетразол- карбоновой-5 кислоты (кипячение с ледяной уксусной кислотой) напоминает получение триазолов из а-диазокетонов и первичных аминов (стр. 302)
Вычисленные электронные плотности у атомов азота eu^-триазола равны 1,406 (в положениях 1 и 3) и 1,356 (в положении 2) [177].
Описаны оптические кристаллографические свойства некоторых виц- триазолов [178], а также полиморфизм бензотриазола [179].
Стирол в присутствии бензотриазола полимеризуется при 70° [180].
Образование предполагаемого промежуточного соединения [125] при превращении 1-фенил-4-фенилазо-5-окситриазола в анилид 2-фенилтетразол- карбоновой-5 кислоты (кипячение с ледяной уксусной кислотой) напоминает получение триазолов из а-диазокетонов и первичных аминов (стр. 302)
НС = СОН
N N —С6Н5
N
НС = СОН
N N —С6Н5
N
CeH5N2
CeH5N2
CH3COOH
CH3COOH
■'C6H5N = NC-COH
■'C6H5N = NC-COH
IC6H5J
IC6H5J
,n=cconhc6h5
-> c6h5n( IXN = N
,n=cconhc6h5
-> c6h5n( IXN = N
Перегруппировка 1-фенил-4-бензоилоксимино-1,2,3-триазолона-5 в 1-фе- нилтетразолкарбоновую-5 кислоту проходит в холодном водном растворе едкого натра [18Г]. -
Перегруппировка 1-фенил-4-бензоилоксимино-1,2,3-триазолона-5 в 1-фе- нилтетразолкарбоновую-5 кислоту проходит в холодном водном растворе едкого натра [18Г]. -
C6H5COON=C—N
C6H5COON=C—N
О = С
О = С
NaOH
-10°
NaOH
-10°
N —N
НООСС N
N —N
НООСС N
СбЩ
СбЩ
Биохимические свойства в«^-триазолов
Рост Micrococcus pyogenes aureus, Е. coll, Klebsiella pneumoniae и Serratia marcescens в некоторой степени ингибируется 4-алкил-ви^-триазолами. Эти соединения неэффективны в отношении роста саркомы 180 у мышей [12]. Некото-
рые триазольные аналоги гистамина обнаруживают антигистаминную и анти- ацетилхолиновую активность. eu^-Триазольное кольцо является антагонистом имидазольного кольца в триазольных аналогах аденина и гуанина [10, 1381. Сообщается о мидриатическом действии этаноламинных производных еиц- триазола. Аминотриазолкарбоновые кислоты обладают сосудорасширяющим действием, а также являются ингибиторами роста [182]. Сообщается, что в некоторых случаях бромид 1-додецил-З-бензилтриазолия обладает таким же мутагенным действием на Chlamydomonos eugametos, как и рентгеновские лучи [183].
' При исследовании бензотриазолов как антагонистов роста оказалось, что 4-метокси-6-нитробензотриазол угнетает простейшее одноклеточное Т. gelii, нуждающееся в гуанине, и тормозит развитие эмбриона R. pipiens [184]. Упомянутое выше соединение — 4-окси-6-нитробензотриазол — ингибирует деление клеток Е. coll [185]. Соли М,М'-диалкилбензотриазолия обладают /ермицидной активностью [101].
<чмы<-ТРИ АЗОЛЫ
Методы получения
Внутримолекулярные конденсации. Циклизация в щелочной среде. Циклизация ацильных производных семикарбазидов, тиосемикарбазидов или аминогуанидинов в щелочных растворах представляет собой широко применяемый метод получения сил<л<-триазолов. Исходные вещества получают ацилированием семикарбазида, тиосемикарбазида, аминогуанидина или их производных. Необходимые ацилсемикарбазиды или ацилтиосемикарбазиды могут быть синтезированы также взаимодействием ацилгидразинов или тиокарбогидразидов с цианатом или тиоцианатом калия [186, 187].
Известно небольшое число окситриазолов, полученных из ацилсемикарбазидов в щелочном растворе. Гелен [186] указал, что 3-окси-5-алкил-с«лои- - триазолы получаются по этому методу с 40—50%-ным выходом, однако соответствующие 5-арилтриазолы образуются с более низкими выходами. Согласно данным ранних работ, аналогичной реакцией из ацилированных производных 1-фенилсемикарбазида [1881 получены 1-фенил-3-окси-5-алкил-смл<л<-триазолы. Этот метод был успешно применен для синтеза сил<л<-3,3'-диокси-5,5'-дитриазоила (I) [186]. N-Циан-М'-ацилгидразины, полученные из соответствующего гидразида или бромистого циана, также превращаются в щелочном растворе * в окситриазолы [186].
R'HN —N
IКНСО8 /\
.RCONNHCONH2> RC СОН
■R' = H, С6Н5X /
N
г . N-NH -.
-КОН^\
(H2NCONHNHCO)2> нос с-\/
L N J2
I
При получении смлои-триазолов из ацилтиосемикарбазидов применение сильной щелочи позволяет уменьшить или совсем избежать образования тиадиазолов [1891. Ряд З-алкил-5-меркапто-1,2,4-триазолов (III) был получен действием метилата натрия [190] или углекислого натрия [191] на соответ-
ствующий 1-ацилтиосемикарбазид (II, R' = R" = Н) или 4-ацилтиосемикар- базид. Изомерные 1-метил- и 4-метилпроизводные соединения (III) образуются
R'HN-N
ICH3ONa ■7\
RCONIINCSNIIR" HSC СК
IIX /
■N
III'
аналогичным путем из 1-ацил-2-метилтиосемикарбазида (11, R' — СН3, R" = Н) или 1-ацил-4-метилтиосемикарбазида (II, R' Н, R" - СН3) соответственно [190]. Действием едкого натра карбэтокситиосемикарбазид (II, R ОС2Н;,, R' — R" Н) и карбэтоксифенилтиосемикарбазид . (Il, R ОС2Н5, R' = Н, R" = СеН5) можно превратить в З-окси-5-меркапто-1,2,4-триазол (III, R = ОН) (тиоуразол) и его 4-фенильное производное [1921. Иминотио- уразол или его таутомер (III, R — NH2) получен из б»с-тиомочевины (H2NCSNH)2 [1931. Меркаптотриазол (III, R Н) образуется из 1-этокси- метиленсемикарбазида (H2NCSNHN=CHOC2H5) в водном растворе углекислого натрия [194]; эта методика сходна с методом получения 3-меркапто- 4-амино-1,2,4-триазола из тиокарбогидразида и этилортоформиата [194]. В процессе получения тиокарбогидразида из диэтилксантата и гидразина образуется в небольшом количестве 3-меркапто-4-амино-5-гидразино-1,2,4-триазол [195]. При этом может происходить внутримолекулярная конденсация дитиосемикарбазида..
.N—N
n2h4■X
ДС2Н5)2С83> (H3M2)2CS — (H3M2CSMH)2 —> HSCC —M2H3
N
nh2
Циклизация фенилкарбамилтиосемикарбазида (II, R = CeH5NH, R' = = R" = H) приводит к тиоуразолу и 4-фенилтиоуразоЛу в зависимости от того, выделяются ли соответственно анилин или аммиак. Отмечается, что.
N —N
NaOH У \
XCSNHNHC( -МН)МН2 > HSC C-NH2
■IV\ /
N 'I
'R
V
первая реакция преобладает 1196]. Меркаптотриазоламины (V) образуются при циклизации в щелочной среде М-алкил(или арил)-М'-гуанидинотиомоче- вин (IV, X = RNH или ArNH) или гуанидинодитиокарбаминовых кислот jIV, X = SH) [197].
Ациламидогуанидины близки по своим свойствам к соединению IV и превращаются в соответствующие 5-амино-смщм-триазолы при нагревании или под действием водного раствора соды [198]. При действии хлористого бензоила на 2-метйлгуанидин в растворе едкого натра проходит циклизация 1-бензами- до-2-метилгуанидина, приводящая к образованию 1-метил-3-фенил-5-амино- 1,2,4-триазола, выделенного в форме бензоильного производного [199].
СН3Н3С—N-N
C6H5CONHNC( = NH)NH2CgHsCONHC7 'c-CgHg
Сообщается о превращениях фенилазоацетальдоксима в присутствии йодистого метила и метилата натрия, а также соответствующего N-метилпро- изводного в присутствии метилата натрия в 1-фенил-З-метил-1,2,4-триазол 12001.
'сн3 сн3 . h5c,-n-n
CH3ONai |CH3ONa/ X
C6H5N = NC(CH3) = NOH> CeH5NN = CN = O> НСC—CH,
CH3I/
N
Замыкание цикла в кислой среде. Склонность ацилтиосемикарбазидов превращаться в присутствии кислот преимущественно в тиадиазолы, а не в триазолы [201] ограничивает число производных силкм-триазола, которые могут быть получены этим путем. В концентрированной соляной кислоте из карбамилтиосемикарбазида (VI, R = Н) образуется тиоуразол (III, R = ОН), однако фенилкарбамилтиосемикарбазид (VI, R = С6Н5), по-видимому, превращается в 2-амино-5-окситиадиазол [201]. В концентрированной соляной кислоте из соединения VII получен 4-аминотиоуразол [187].
■. RNHCONHNHCSNH2 h2nnhcsnhnhcsnh2
VIVII
Ацильные производные аминогуанидина (но не семикарбазида) 1188] превращаются в кислой среде в силл-триазолы. Дегидратация аминогуанидин- карбоната концентрированной серной кислотой рекомендуется как метод получения 3-амино-1,2,4-триазола 1203]. Синтез З-амино-5-алкил-1,2,4-три- азолов осуществлен нагреванием аминогуанидиннитрата с карбоновой кислотой [204]. Дегидратация кислотой бензальдегидного производного гидразида бензгидроксамовой кислоты ведет к образованию 3,5-дифенил'-1,2,4-триазола [2051.'
■С6Н5HN —N
Iн+ / X '
c6h5ch=nnhc=noii —* С6Н5С СС6Н5.
М,М'-бцс-Бензимидилгидразин lC(iHsC( NH)NH]3, полученный в результате реакции двух молекул бензиминоэфира с гидразином, устойчив по отношению к щелочам, однако в разбавленных кислотах или в кипящей уксусной кислоте превращается в 3-,5-дифенил-1,2,4-триазол [206]. Это же соединение получено из бензоилгидразида и бензонитрила в присутствии бензолсульфо-, кислоты [207]. В качестве промежуточных соединений в этой реакции образуется М-бензоил-М'-бензимидилгидразин С6Н5С(= NH)NHNHCOC6H5.
Замыкание некоторых триазольных колец осуществляется путем дегидрирования. По этому методу продукты конденсации (VIII) «дицианфенил- гидразина» с альдегидами [208], семикарбазонами или тиосемикарбазонами
CNН5С6—N-N
IЧ
RCH = N-C = NNHCeH5 -> . RC CCN
VIII% /
N
могут быть превращены в силж-триазолы. Хлорид железа (III) окисляет производное 2-бензилсемикарбазида бензальдегида и производное 2-метилсеми- карбазида n-анисового альдегида в соответствующие 1,3,5-тризамещенные
сылш-триазолы [209, 210]. В результате подобного окисления тиосемикарбазо-
RRN —N
IFeCl3 / Ч
ArCH = NNCONH2НОС САг
нов можно ожидать образования как аминотиадиазолов, так и меркаптотриазолов. Алкилирование у атома серы, предшествующее окислительной циклизации, по-видимому, исключает образование тиадиазола [2111. По этому методу из тиосемикарбазона бензальдегида, а также его S-метилпроизводного (IX, R = С6Н5, R' = СН3) получены З-фенил-5-метилтио-1,2,4-триазол [2121 (X, R = CeH5, R ' = СНз), а из тиосемикарбазонап-ацетиламинобензальдегида, а также его S-бензилпроизводного (IX, R = n-CH3COMHC6H4, R' = = С6Н5СН2) — 3-(и-ацетиламинофенил)-5-бензилтио-1,2,4-триазол (X, R = = n-CH3CONHC6H4, R'=CeH5CH2) [213].
'SR'HN —N
I ' FeCl3 /4
RCII^NN^-CNH2 R'SC CR
ixX /
-N
X
Окислительная циклизация в присутствии перекиси. Сообщается, что окисление S-алкилтиосемикарбазонов перекисью водорода позволяет, по крайней мере в некоторых случаях, получать триазолы с лучшими выходами, чем при окислении хлоридом железа (Ш) [211]. Из S-метилтиосемикарбазона бензальдегида (IX, R = C6H5, R ' = СН3) окислением перекисью водорода [211] получен З-фенил-5-метилтио-1,2,4-триазол (X, R = С6Н5, R = СН3) с хорошим, но точно не установленным выходом. При окислении же хлоридом железа (Ш) выход составил 53% [212]. В присутствии избытка перекиси тиосемикарбазон бензальдегида превращается в З-фенил-1,2,4-триазол, причем в некоторых случаях первоначально образовавшиеся меркаптотриазолы окисляются в соответствующие дисульфиды [211]..
Термическая циклизация. Некоторые ацильные производные семикарбази- , дов, тиосемикарбазидов и аминогуанидинов превращаются при нагревании в симм-триазолы. Согласно одному из наиболее ранних сообщений о получении уразола, быс-мочевину нагревали некоторое время при 180—250° [2141. Сернистый аналог (H2NCSNH)2 превращается в дитиоуразол и З-амино-5-меркап- то-1,2,4-триазол при 210°. Аналогичным образом получают 4-арил-З-амино- 5-меркаптотриазолы [215]. Дифенилгидразидины, полученные из хлорбензани- лида и из семикарбазида или тиосемикарбазида теряют при нагревании аммиак -и превращаются в триазолы [216]. Отщепление метилмеркаптана от S-метилового эфира фенилгуанилтиомочевины происходит с образованием фенилгуана- зола [196]. Элиминирование метилмеркаптана может сопровождаться цикли- С6н5N—N
I200»Ч
. c6h5n=cnhnhconh2> нос ссен5
сйн5
NH NHN—N
II IIЧ
c6h5nhcnhnhcsch3 —> Н2МС CNH2+CH3SH
зацией другого типа, ведущей к образованию монотиоуразола [196]. В аналогичных условиях из 1-ацил-4-алкилтиосемикарбазидов образуются симм-
HN — N/ Ч
CH3SCONHNHCSNH2 —>HOCCSH + CH3SH
■N
триазолы 1202]. В кипящем спирте, содержащем аминогуанидин, 1-формамидо-
N — N 200°^
RCONHNHCSNHR'> RC CSH
R = H, СН3; R' = C2H5
2-нитрогуанидин превращается в З-нитрамино-1,2,4-триазол, выделенный в виде аминогуанидинной соли [217]. Дифенилбензамидогуанидин дает при HN — N
HCONHNHC(NH2) = NNO2 НС7 ^мнмо2
х /
•N
нагревании 3,4-дифенил-5-анилино-1,2,4-триазол [218] и 1-фенилтиокарбамил- 2-анилиногуанидин C6H5NHCSNHC( = NH)NHNHC6H5; при пиролизе отщепляется сероводород и образуется 1-фенил-3-амино-5-анилино-1,2,4-триазол 1219]. Дифурилгидразидин в кипящей уксусной кислоте превращается в 3,5-дифурил-1,2,4-триазол [220], а бензоил-и-толилгидразидин при 120° образует 3-фенил-5-(и-толил)-1,2,4-триазол [220]. Образование 3,5-динитрами- по-1,2,4-триазола (XI) при восстановлении сероводородом неочищенного
Гн—Н NH 1Н—Л HN —Nй—П
II L&h- IMO О
о ]„ о \ / VN .
азида, полученного из 1,6-динитро-З-аминогуанилбигуанидина и азотистой кислоты или же при выделении 5-аминотетразола из образовавшегося в результате перегруппировки азида неустойчивого тетразола, по-видимому, происходит в результате термически индуцируемых реакций.
NH NC( = NH)N3HN — N
Ih2s/\
o2nnhcnhnhcnhno2 > o2nnhc cnhno2 .
ГXI
'HN —N
NHNc\ |5
jl|| N —NHN —N
O2NNHCNHNHCNHNO2XI + h2nc/ II
N —N
Получение диалкиламино-силш-триазола нагреванием алифатического нитрила и гидразина в железном сосуде [222], а также образование 1,3,5-три-
фенил-1,2,4-триазола из фенилгидразина и бензонитрила в присутствии металлического натрия [223] представляют собой реакции, в которых вероятными
Г NHNH"!
N2H4R-CNN2H4R-CNn2h4n2h4III!
N2H4
R-CN
N2H4
R-CN
n2h4
n2h4
Lrcniiniicr _
промежуточными соединениями являются амидразоны. Нерастворимый полимер, полученный из полиакрилонитрила и гидразина, содержит повторяющиеся звенья 4-амино-1,2,4-триазолов [224]. Дегидратация ацилпроизводных w-N-
NaG6H6CN
C6H5N2H3 + CeH5CN> |C6H5NHNHC( = NH)C6H5>
н5с6 —n—n/
■ C6H5NHN = C(C6H5)NHC(C6H5) = NH1 —> h5c6-n ccuh
N
фенил-С-цианформамидразона — одна из наиболее давно известных реакций, ведущих к образованию снлш-триазолов [225]. При 200° как оксальамидразбн, так и оксальгидразидин превращаются в 4-амино-1,2,4-триазол [226].
CNH5C6-N-N
I\
RCONHC=NNHC0H5 —>RC CCN
X /
N
Н2МССООНIIh2nnН2МССООНIIh2nnN —Nнс CHN —Nнс CH200°200°-co2—N2H4-co2—N2H4h2nnhccoohII .h2n.nh2nnhccoohII .h2n.n
Н2МССООН
II
h2nn
Н2МССООН
II
h2nn
N —Nнс CH
N —Nнс CH
200°
200°
-co2
—N2H4
-co2
—N2H4
h2nnhccooh
II .
h2n.n
h2nnhccooh
II .
h2n.n
, Межмолекулярные конденсации. Диацилгидразины и амины. При обработке диформилгидразина (XII, R = Н) избытком аммиака в автоклаве при 200° в течение 24 час образуется с хорошим выходом 1,2,4-триазол (XIII, R = R ' = Н) [1901. В тех же условиях смесь гидразина, аммиака и формамида дает диформилгидразин, который в результате последовательных реакций превращается в 1,2,4-триазол [190]. Другие алифатические и ароматические диацилгидразины вместе с аммиаком (иногда в виде комплексов с хлоридом цинка) применялись для получения 3,5-дизамещенных снлш-триазолов [227]. Замещенный в 4-положение триазол образуется в результате замены аммиака гидразином [228] или первичным амином [2291; однако некоторые гетероциклические первичные ароматические амины не вступают в эту реакцию [229]. Низкие выходы 3,4,5-трифенил-1,2,4-триазола (XIII, R =R' = С6Н5) при получении его из дибензоилгидразина и анилина могут быть повышены до 90%, если реакцию проводить в присутствии пятиокиси фосфора [230] или фенилфосфазоанилида [231]. Из N-метилдиформилгидразина и формамида получен 1-метил-1,2,4-триазол [232]. При взаимодействии бисмочевины (XII, R = = NH2) и анилина образуется 4-фенилуразол (XIII, R = ОН, R' = С6Н5) [233]. При получении 4-амино-1,2,4-триазола (XIII, R = Н, R ' = NH2) из окиси углерода и гидразина промежуточным соединением, по-видимому, является диформилгидразин (XII, R = Н), который затем претерпевает циклизацию [234]. Триазолы могут быть синтезированы из М-ациламидо-
дитиокарбаминовой кислоты и гидразина. Так, например, N-бензамидодитио-
N—NR'NH2 /• Ч■RCONHNHCOR> RC CR
XII\ /.
N
•R'
XIII карбаминовая кислота и гидразин образуют 3-фенил-4-амино-5-меркапто- 1,2,4-триазол [2351.
N —N .
n2h4 X Ч c6h5conhnhcs2h> use CC6II5
nh2
Дибензгидразиддихлорид [C6H5C(C1) — N —]2, полученный из дибензоил - гидразина и пятихлористого фосфора, конденсируется с замыканием кольца с аммиаком или первичным амином. Этим путем из дихлорида дибензоил- гидразина и соответственно аммиака, анилина и гидроксиламина синтезированы 3,5-дифенилтриазол, 3,4,5-трифенилтриазол и 3,5-дифенил-4-окситриазол 12361. Представляет интерес возможность наличия таутомерии у последнего соеди-
N —NN —NОНОН
N —N
N —N
ОН
ОН
нения, поскольку N-окиси сижж-триазола, по-видимому, не известны. Анало-- гичная реакция наблюдалась для бензальазина при превращении его под действием смеси азотной и уксусной кислот и уксусного ангидрида в бензальпро- изводное 3,5-дифенил-4-амино-1,2,4-триазола [237]. Гидразон бензальдегида, по-видимому, является промежуточным продуктом гидролиза.
N —N(C6H5CH=N)2Ч X
(C6H5CH^N)2 C6H5CH=-NNH2> Н5С6С СС6Н5
I
H5C6HC = N '
Амидразоны или гидразидины и карбонильные производные. Две молекулы бензамидразона легкд конденсируются друг с другом, образуя 3,5-дифенил- 1,2,4-триазол и соединение, которому было приписано строение 3,6-дифенил- 1,2-дигидро-1,2,4,5-тетразина [206] (см. стр. 336). В результате аналогичной реакции конденсации из фенилбензамидразона получен дифенилтетразин и 3,4,5-трифенил-1,2,4-триазол 1216]. Подобного рода реакция протекает при пиролизе гидразидов кислот [228, 238] и может иметь место при попытке перегонки гидразида [239]. При действии безводного гидразина на этиловый эфир n-сульфаниламинобензойной кислоты образуется соответствующий гидразид, две молекулы которого, конденсируясь друг с другом в присутствии безводного гидразина, дают 3,5-ди-(п-сульфамидофенил)-4-амино-1,2,4-триазол
. При реакции эквимолекулярных количеств бромистого циана и гидразина образуется аминогуаназол [241].
NH2NH —NHHN —N.
Iч
C6H5C=NNH2 —> С6Н5С ССвН5 |-С6Н5С СС6Н5
N —
nhc0h5
I
N —N —N NN —N/\XXC6H5C CC6H5+CyH5C C6H5N NN —N/\XXC6H5C CC6H5+CyH5C C6H5Н2Н8О2СвН4СООС2НйН2Н8О2СвН4СООС2Нйn2H4> ArCON2H3n2H4> ArCON2H3h2nso2c6h4ch2nso2c6h4cr$JH2r$JH2cc6h4so2nh2cc6h4so2nh2CeH5C -NNH2
N —
N —
N NN —N
/\XX
C6H5C CC6H5+CyH5C C6H5
N NN —N
/\XX
C6H5C CC6H5+CyH5C C6H5
Н2Н8О2СвН4СООС2Нй
Н2Н8О2СвН4СООС2Нй
n2H4
> ArCON2H3
n2H4
> ArCON2H3
h2nso2c6h4c
h2nso2c6h4c
r$JH2
r$JH2
cc6h4so2nh2
cc6h4so2nh2
HN—NH
BrCN + N2H4BrCN + N2H4|NCNHNH2]|NCNHNH2]HN = CHN = CC = NHC = NHI nh2I nh2
BrCN + N2H4
BrCN + N2H4
|NCNHNH2]
|NCNHNH2]
HN = C
HN = C
C = NH
C = NH
I nh2
I nh2
(о-Алкил- или (о-арилбензамидразоны вступают в реакцию с карбоновыми кислотами, хлорангидридами или ангидридами кислот, давая силш-триазолы. Так, например, 1,3-дифенил-5-метил-1,2,4-триазол (XIV, R = С6Н5, R ' = СН3) получен из со-фенилбензамидразона и уксусного ангидрида, а 1-метил-3,5- дифенил-1,2,4-триазол (XIV, R = СН3, R ' = QHs) — из ы-метилбензамидра- зона и хлористого бензоила [242, 243]..
RN —N"
/V
C6H5C = NNH2 + R'COX —> R'CСС6Н5
NH22■ N
XIV
Из аминогуанидина и карбоновых кислот синтезированы З-амино-5-алкил- 1,2,4-триазолы [1991. Аналогичная реакция, по-видимому, приводит, к образованию З-метил-4,5-диамино-1,2,4-триазола (XV) при восстановлении нитроаминогуанидина цинком в уксусной кислоте или водородом над платиной в уксусной кислоте [244]. Нитрон (XVI) легко получить аналогичной реакцией между трифениламиногуанидином и муравьиной кислотой [245]. Перво-
NHNHN-N
NH
NH
ссн.ссн.[Н]
ссн.
ссн.
h2nncnhno2 5^55^ h2nc
N
fsIH2
XV
начально его считали бициклическим соединением, но позднее для нитрона было предложено цвиттерионное [246] и мезоионное [247] строение. Аналогии-
но могут быть охарактеризованы продукты реакции альдегидов с 1,4-диарил- тиосемикарбазидами [245], а также с ангидридом камфорил-ф-семикарбазида [2481.
МС6Н5II c6h5nhnhcnhc6h5МС6Н5II c6h5nhnhcnhc6h5нсооннсоонI С6Н5I С6Н5XVIXVI+СДЬ—N—NNC6H5КГс6н5(дополнительныерезонансныеструктуры)+СДЬ—N—NNC6H5КГс6н5(дополнительныерезонансныеструктуры)ArN—NArN—NRC CNAr*RC CNAr*(и другие тиазольныеили тиадиазольныеструктуры)(и другие тиазольныеили тиадиазольныеструктуры)—*- Ангидрид—*- АнгидридСообщается о замыкании триазольного кольца в результате реакции между S-алкилтиосемикарбазидами и уксусным ангидридом [249], которая напоминает образование 1-фенил-З-окси-1,2,4-триазола из 1-фенилсемикарбазида и муравьиной кислоты [250].Получение линейных поли-4-амино-1,2,4-триазолов из дигидразидов дикарбоновых кислот и гидразина «в условиях, способствующих полимеризации»'S’Сообщается о замыкании триазольного кольца в результате реакции между S-алкилтиосемикарбазидами и уксусным ангидридом [249], которая напоминает образование 1-фенил-З-окси-1,2,4-триазола из 1-фенилсемикарбазида и муравьиной кислоты [250].Получение линейных поли-4-амино-1,2,4-триазолов из дигидразидов дикарбоновых кислот и гидразина «в условиях, способствующих полимеризации»'S’J—NHNHCSCH3 Z^22^$ CH3SC сен s\ ZJ—NHNHCSCH3 Z^22^$ CH3SC сен s\ ZнсоонCeH5NHNHCONH2нсоонCeH5NHNHCONH2H5Ce —N —NНС %онH5Ce —N —NНС %он
МС6Н5
II c6h5nhnhcnhc6h5
МС6Н5
II c6h5nhnhcnhc6h5
нсоон
нсоон
I С6Н5
I С6Н5
XVI
XVI
+
СДЬ—N—N
NC6H5
КГ
с6н5
(дополнительныерезонансныеструктуры)
+
СДЬ—N—N
NC6H5
КГ
с6н5
(дополнительныерезонансныеструктуры)
ArN—N
ArN—N
RC CNAr*
RC CNAr*
(и другие тиазольныеили тиадиазольныеструктуры)
(и другие тиазольныеили тиадиазольныеструктуры)
—*- Ангидрид
—*- Ангидрид
Сообщается о замыкании триазольного кольца в результате реакции между S-алкилтиосемикарбазидами и уксусным ангидридом [249], которая напоминает образование 1-фенил-З-окси-1,2,4-триазола из 1-фенилсемикарбазида и муравьиной кислоты [250].
Получение линейных поли-4-амино-1,2,4-триазолов из дигидразидов дикарбоновых кислот и гидразина «в условиях, способствующих полимеризации»'S’
Сообщается о замыкании триазольного кольца в результате реакции между S-алкилтиосемикарбазидами и уксусным ангидридом [249], которая напоминает образование 1-фенил-З-окси-1,2,4-триазола из 1-фенилсемикарбазида и муравьиной кислоты [250].
Получение линейных поли-4-амино-1,2,4-триазолов из дигидразидов дикарбоновых кислот и гидразина «в условиях, способствующих полимеризации»'S’
J—NHNHCSCH3 Z^22^$ CH3SC сен s\ Z
J—NHNHCSCH3 Z^22^$ CH3SC сен s\ Z
нсоон
CeH5NHNHCONH2
нсоон
CeH5NHNHCONH2
H5Ce —N —N
НС %он
H5Ce —N —N
НС %он
по-видимому, представляет собой новое применение реакции образования 3,5-дизамещенных 4-аминотриазолов при пиролизе гидразидов кислот [251], причем промежуточными продуктами могут быть гидразидины.
Диациламины и гидразины (реакция Эйнхорна — Бруннера). Образование триазолов из диациламинов и гидразинов носит название реакции Эйнхорна — Бруннера [252]. Гидразин или его монозамещенные производные вступают в реакцию с симметричными или несимметричными диациламинами в растворе органической кислоты, в кислом буферном растворе или в присутствии хлор- гидрата пиридина. Более сильные кислоты вызывают понижение выходов триазолов и соответственно увеличение количества образующихся гидразидов, аммонийных солей и соединений неизвестного строения. Из несимметричных
диациламинов изомерные триазолы не образуются [253, 254]. Согласно имеющимся ограниченным литературным данным, реакция не сопровождается первоначальной амидо-гидразидной перегруппировкой.
Типичным примером является образование [253] 1,5-дифенил-1,2,4-триазола (XVII, R = Н, R ' = R" = СвН5) из формилбензамида и фенилгидра- зина [252—254]. Другие триазолы (XVII) образуются при аналогичных реакциях, когда R = СН3, R' = С2Н5, R" = С6Н5 [253]; R=CH3, R' = = С6Н5СН=СН2, R"=C6H5 [255]; R = СН3, R' R" _ Q.H3 [253]; R = Н, R' =CeH5, R" = СН3 [2421; R =R' = СН3, R' = С6Н5 [242]. Реакция между N-ацетилуретаном и фенилгидразином приводит к 1-фенил- 3-метил-5-окси-1,2,4-триазолу (XVII, R СН3, R' = ОН, R" = С6Н5) [242, 256]. 3-Фенилтриазол получают из формилбензамида и семикарбазида [242].
R"N — N/ \■
RCONHCOR' + R"NHNH2 -» R'C CR
'X /
N
XVII
Известен ряд триазолов (XVII), полученных в результате взаимодействия симметричных диациламинов с гидразинами: R = R' = СН3, R" = С6Н5 [2571; R = R' =R" = СН3 [2581; R = R' = СН3, R" = H2NCO [259]; R = R ' - = NH2, R" = H [214].
Диациламины могут быть заменены производными, у которых иминогруппа . замещена одним или двумя карбонильными атомами кислорода. Так, ацетил- и бензоилдициандиамиды под действием гидразина превращаются соответственно в З-уреидо-5-метил- и З-уреидо-5-фенил-1,2,4-триазолы [260]. Любопытно, что ацетилгуанилмочевина CH3Ct)NHC(NHC) = NCONH2 не реагирует с гидразином с образованием триазола [260]. По-видимому, аналогичная реакция между углекислым гуанидином и гидразином приводит к образованию
NCNHN —N.
II n2h4 /\
.rconhcnh2> RC cnhconh2 •
X /.
N
4-амино-3,5-дигидразино-1,2,4-триазола [194]..
Примером получения триазолов из дигуанидов является реакция между л-оксифенилдигуанидом и гидразином [261]. Эта реакция использована для
NH NHII II . N2H4HOCoH4NHCNHCNH2 :NH NHII II . N2H4HOCoH4NHCNHCNH2 :HN —NHaNcf ^NHC6H4OH-/iHN —NHaNcf ^NHC6H4OH-/i
NH NH
II II . N2H4
HOCoH4NHCNHCNH2 :
NH NH
II II . N2H4
HOCoH4NHCNHCNH2 :
HN —N
HaNcf ^NHC6H4OH-/i
HN —N
HaNcf ^NHC6H4OH-/i
получения 3,5-дпамино-1,2,4-триазола (гуаназола) [262, 263] или 1-фенил-
NHHN-N
II n2h4 /\
h2ncnhcn* h2nc cnh2х /N
NH- H5C6 — N — N — CH3
H2NCNHCN + C6H5NHNHCH3—» HN = CC=NH
.H
2-метилгуаназола из дициандиамида и гидразина или 1-фенил-2-метилгидра- зина соответственно [263].
Один или оба атома кислорода карбонильной группы у диациламинов могут быть замещены серой. Дитиоуразол и 1-фенилдитиоуразол образуются в результате взаимодействия гидразина или соответственно фенилгидразина с надтиоциановой кислотой [264]. Реакция между гидразином и бензоилизотиоцианатом, по-видимому, по своему характеру близка к рассмотренным выше реакциям [265].•
RN —N
RN2H34-H2NCSNHCSoH —> hscZ CSH
N R = H, ОД
HN —N
n2H4/\
C6H6CONCS* C6H5C CSH
N
Гидразиды и амиды (реакция Пеллиццари). Нагревание гидразидов и амидов при высоких температурах в отсутствие растворителей приводит к сижж-триазолам [266] и является методом, известным как реакция Пеллиц- цари [2671. В качестве промежуточных продуктов при этом образуются ацил- гидразидины. Характерные для этой реакции низкие выходы связаны с большими потерями амидов вследствие их дегидратации в соответствующие нитрилы, которые не принимают участия в реакции Пеллиццари, ведущей к образованию триазолов. Возможность миграции ацильной группы между амидом и гидразидом может осложнить идентификацию продукта. Эта перегруппировка не происходит до тех пор, пока при нагревании ацетамида с 1-фенил-2-про- пионилгидразином температура не поднимается выше 210°. Ниже этой температуры единственным продуктом реакции является 1-фенил-3-этил-5-метил- 1,2,4-триазол (XVII, R = СН3, R ' = CeH5, R" = С2Н5), тогда как при более высокой температуре образуется в существенных количествах 1-фенил-3,5- диметил-1,2,4-триазол (XIX, R = СН3, R' = СвН5) [253]..
Из бензамида и 1-фенил-2-ацетилгидразина, кроме ожидаемого 1,5-дифе- нил-З-метил-1,2,4-триазола (XVIII, R = R' = С6Н5, R" = СН3), образуется 1-фенил-3,5-диметил-1,2,4-триазол (XIX, R' = QHs, R" = СН3) [253]. Как из бензамида и ацетилгидразина, так и из ацетамида и бензоилгидразина получается ожидаемый 3-метил-5-фенил-1,2,4-триазол, однако во второй реакции в результате ацильной перегруппировки образуется также 3,5-дифе- нил-1,2,4-триазол [242]. Незамещенный 1,2,4-триазол получают из формамида и формилгидразина, а 1-метил- или 1-фенил-1,2,4-триазол — из 4юрмамида и соответственно из 1-формил-2-метил- или 1-формил-2-фенилгидразина [267].
Интересным примером замены амида амидином служит реакция между R'N —N’
RCONH24-R'NHNHCOR" —>R"CONH2 + R'NHNHCORRCONH24-R'NHNHCOR" —>R"CONH2 + R'NHNHCORXVIIIXVIIIR'N —NR'N —N—> (R")RC \r(R")X /N—> (R")RC \r(R")X /NRC7 CR"
RCONH24-R'NHNHCOR" —>
R"CONH2 + R'NHNHCOR
RCONH24-R'NHNHCOR" —>
R"CONH2 + R'NHNHCOR
XVIII
XVIII
R'N —N
R'N —N
—> (R")RC \r(R")
X /
N
—> (R")RC \r(R")
X /
N
RCONH2 + R' NHNHCOR(или R"CONH2 + R'NHNHCOR")
цианацетилгидразином или формилгидразином и М,М'-дифенилформамидином. Эта реакция ведет к образованию 3-цианметил-4-фенил-1,2,4-триазола (R = СН2СМ) или 4-фенил-1,2,4-триазола (R = Н) соответственно [268]. N —N '
RCONHNH2 + C6H5N = CHNHC6H5 —> R^f "сн
CeH5
Вариацией реакции Пеллиццари является применение хлорангидрида карбаминовой кислоты и 1-фенил-2-ацилгидразинов [R = СН3, СН3СН2, С6Нц (циклогексил), но не С6Н5] [269]. Из 2,4-дифенилтиосемикарбазида с6н5—м —n
RCONHNHC6Hs + H2NCOC1 —» О = С/^R
conh2 и хлорбензанилида получен 1,3,4-трифенил-1,5-дигидро-5-тиокето-1,2,4-триазол [216].
С6Н5 ciс6Н6—N—N .
|СвНеС=КСбН5/\
C6H5NHCSNNH2 > S = C ССеН5
СбН5
Хлоргидрат аминогуанидина и мочевина дают 3-амино-5-окси-1,2,4- триазол.-
Молекулярные перегруппировки. Окси-сижж-триазолы получают пиро' лизом гидразонов пировиноградногидроксамовых кислот (реакция Гастальди) [270]. При этом первоначально, по-видимому, происходит перегруппировка гидроксамовой кислоты по Лоссеню; циклизация в присутствии ангидрида кислоты дает соответствующий эфир триазола. Примером реакции может служить получение 1-фенил-3-метил-5-окси-1,2,4-триазола (R = Н) и его этилового эфира (R = С2Н5) из фенйлгидразона пировиноградногидроксамовой кислоты в пропионовом ангидриде [270].■
СН3С6Н5 —N—N
I(С2Н6СО)20/\
C6H5NHN = CCONHOH> ROC ссн3
N
Поскольку 1,2-дигидро-1,2,3,4-тетразин фактически представляет собой изомерный 4-амино-1,2,4-триазол, катализируемое основаниями сужение кольца бис-диазоуксусной кислоты (дигидротетразина) приводит к 4-амино-1,2,4- триазолдикарбоновой-3,5 и 3-амино-1,2,4-триазолкарбоновой-5 кислотам. Очевидно, «дифенилуразин» представляет собой изомерный N-фениламинотриазол. а «гуаназин»—4-аминогуаназол [2711. Позднее была осуществлена катализируемая основаниями перегруппировка 1,4-дигидро-1,4-дифенил-1,2,4,5-тетразина
Н5С6—N—N.
N N —С6Н5CoHjONa/ \
I I> НС CNHC6H5
h5c6-n Nх /
в 1-фенил-З-анилино-1,2,4-триазол [272]. 2-Арил-З-ароиламинохиназолоны в водной щелочи перегруппировываются в 3,5-диарил-4-(о-карбоксиарил)- триазолы (см. т. 6).
N—N
| N-NHCOC6H5нбС0С сс0н5
\/\/\ /
IIN
ОI
С6Н4СООН-о
Бензальдегидное производное 4-аминоуразола, по-видимому, образуется в результате протекающей в кислом растворе перегруппировки соединения XX, сопровождающейся расширением цикла [2731.
О
^.HN-NH
c6h5ch=nn/ Xnnh2 —о=с /С=о
[С
III
О.N = CHC6Hg
XX
силш-Триазолы образуются при взаимодействии 5-замещенныХ тетраЗоЛоВ с иминохлоридами [274]. На следующем примере показан новый путь получения полиароматических соединений и предложен вероятный механизм реакции [274].
tiN-Nzn=n_2N2
■I| + 2C0HsN = C(C1)C6H5>
N = NZ 44-NH
ЛОВЛОВN—NN—NN—NN—NC6H6Пиролиз 5-замещенных тетразолов может и тетразинов 1275].C6H6Пиролиз 5-замещенных тетразолов может и тетразинов 1275].^6^5'привести к получению триазо-^6^5'привести к получению триазо-N-NHRC^ | +R"N = C(C1)R' XN = NN-NHRC^ | +R"N = C(C1)R' XN = N-НС1-НС1/R'.14 — NC^.RCT | XNR">XN = N/R'.14 — NC^.RCT | XNR">XN = NR-C — N = NCR'N—N‘I II -Nz\> +N NR"> RC CR'R-C — N = NCR'N—N‘I II -Nz\> +N NR"> RC CR'
ЛОВ
ЛОВ
N—NN—N
N—NN—N
C6H6
Пиролиз 5-замещенных тетразолов может и тетразинов 1275].
C6H6
Пиролиз 5-замещенных тетразолов может и тетразинов 1275].
^6^5'
привести к получению триазо-
^6^5'
привести к получению триазо-
N-NH
RC^ | +R"N = C(C1)R' XN = N
N-NH
RC^ | +R"N = C(C1)R' XN = N
-НС1
-НС1
/R'
.14 — NC^.
RCT | XNR">
XN = N
/R'
.14 — NC^.
RCT | XNR">
XN = N
R-C — N = NCR'N—N
‘I II -Nz\
> +N NR"> RC CR'
R-C — N = NCR'N—N
‘I II -Nz\
> +N NR"> RC CR'
338МоноЦикЛиЧеские ТРИАЗОЛЫ И БЕЙЗоТРИАзбЛЫ
Неклассифицированные методы. Отдельные примеры получения симм- триазолов, по-видимому, не имеют отношения к другим методам и остались не разработанными. Полученный в одном случае из бензальазина и циановой кислоты триазолотриазол был превращен в 1-бензил-3-фенил-5-окси-1,2,4- триазол, идентичный продукту, полученному окислением бензальдегидного производного 2-бензилсемикарбазида (стр. 327) [209]. Упомянутые триазолотриазолы, полученные замещением циановой кислоты тиоциановой кислотой или фенилизоцианатом, не образуют в аналогичных условиях триазолов [209].
(CeH5CH = N)2(CeH5CH = N)2HOCNHOCNОН Н ЧСвН5ОН Н ЧСвН5конконCtiH5CH2-N-NНОС7 %свнйCtiH5CH2-N-NНОС7 %свнй
(CeH5CH = N)2
(CeH5CH = N)2
HOCN
HOCN
ОН Н ЧСвН5
ОН Н ЧСвН5
кон
кон
CtiH5CH2-N-N
НОС7 %свнй
CtiH5CH2-N-N
НОС7 %свнй
Пиролиз бензилазида в ксилоле дает смесь пяти продуктов: 3,5-дифенил- 4-бензил-1,2,4-триазола, тетрафенилтетразина, дибензилбензамидина, три- фениламина и бензилбензилиденамина. Курциус и Эрхардт сообщают об образовании третичного амина и триазола в соответствии с приведенным ниже уравнением [276]. При проведении реакции в диметиланилине выход триазола увеличивается [276].
N —N
’X X
9CfiH6CII2N3 > СеН5С СС6Н5 -р 2(СдН1СН2)зН-й5Н2-|-4ННз
СН2СИН5
Получение 3-меркапто-4-амино-1,2,4-триазола из тетрахлордиметилсуль- фида и гидразина [277] напоминает некоторые другие методы получения 4-аминотриазолтиолов, как, например, реакции между тиокарбогидразидом и этилортоформиатом, а также между диэтилксантатом и гидразином (стр. 326).
(C12CH)2S(C12CH)2SN-NN-N
(C12CH)2S
(C12CH)2S
N-N
N-N
Производное триазола —4-оксамидо-1-оксамолил-1,2,4-триазолидин- дион-3,5 — получается при конденсации гидразида оксаминовой кислоты с фосгеном [278]. В результате гидролиза образуется кислота, при декарбоксилировании которой получен 1-формил-4-формиламино-1,2,4-триазолидин- дион-3,5. Последний образуется также при нагревании гваяцилформилгидра-
зинкарбоксилата [278].
Н2МСОСОМ—МН
COCI 2./ \
h2ncoconhnh2-> о=с с=о
N11COCONH2
COOR
HCON—NHHOOCCON—NH
МН
—rohО = СС = О —со»О = СС = О
NH
N'
С НО
NHCHO■NHCOCOOH
R^C6H4OCH3-o
Реакции замещения в гизелг-триазольном кольце
В следующих разделах на ряде примеров будет показана инертность с«лии-триазольного кольца. Оно устойчиво к действию фосфора и йодистого водорода при 160° (стр. 345), к расщеплению хлористым бензоилом [279], к восстановлению различными агентами: алюмогидридом лития (стр. 346), водородом над платиной (стр. 332) или никелем (стр. 345), цинком в уксусной кислоте (стр. 332) или натрием в жидком аммиаке (стр. 347). силш-Триазольное кольцо устойчиво также к окислению перманганатом, перекисями и другими реагентами. В концентрированной серной кислоте при 190° происходит полный распад З-метил-5-амино-1,2,4-триазола с образованием аммиака, двуокиси углерода, гидразина и уксусной кислоты [198].’
Поскольку таутомерия допускает переход уразолов и гуаназолов в гидра- • зопроизводные, легкое окисление этих с«»ш-триазолов объясняют образованием соответствующих циклических азопроизводных [196, 233]. Полученные продукты—твердые, легко разлагающиеся, темно-красного цвета, с острым запахом; строение их окончательно не установлено. Удовлетворительным окислителем является щелочной раствор феррицианида калия, но сообщается и об аналогичном действии иона на серебряную соль уразола [280]. Окисленная форма фенилуразола в водной среде частично превращается в фенилуразол; кроме того, образуются анилин, двуокись углерода и азот [280].
Сообщается, что прибавление небольшого количества гидросульфита натрия во время перекристаллизации 1-замещенных гуаназолов позволяет избежать потерь, вызванных образованием продуктов окисления [281].
Реакции электрофильного замещения у атома углерода. Реакция этого типа наблюдается при конденсации 1,2,4-триазола и его 1-бензилпроизводного с формальдегидом [190]. В первом случае получается З-оксиметил-1,2,4- триазол, а в другом — либо 1-бензил-З-, либо 1-бензил-5-оксиметил-1,2,4- триазол. Реакции галогенирования, сульфирования, алкилирования по Фриделю — Крафтсу и ацилирования силии-триазольного кольца не известны. Нитрование 3-окси-1,2,4-триазола дымящей азотной кислотой дает 3-окси- 5-нитро-1,2,4-триазол [282]. В двух случаях обнаружено, что нитрование силгм-триазолов с фенильными группами, связанными с атомами либо углерода, либо азота идет по бензольному кольцу независимо от того, несет ли три-
азольное кольцо активирующие заместители [210, 282]. Появление красной окраски [283] при смешении З-окси-силии-триазола с диазобензолсульфокислотой может служить указанием на прохождение реакции сочетания.
Реакции электрофильного замещения у атома азота. Эти реакции исследовались более широко. Алкилирование натриевого производного триазола, по-видимому, проходит в положении 1, поскольку в результате реакции алкилирования иодистым метилом и реакции конденсации диформилметилгидра- зина с формамидом получается один и тот же продукт [232, 258]. Алкилирование в положении 1 наблюдается также при действии на 1,2,4-триазол и его 3,5-диметил- или 3,5-дифенилпроизводные либо натрия в метаноле, а затем
N—N —СН3 /■ \Н3СС СС6Н5\ /NN—N —СН3 /■ \Н3СС СС6Н5\ /NHN—NHN—Nch2n2ch2n2Н.ус' ^СС6Н5Ч /NН.ус' ^СС6Н5Ч /NNaСН3ОНNaСН3ОН
N—N —СН3 /■ \
Н3СС СС6Н5
\ /
N
N—N —СН3 /■ \
Н3СС СС6Н5
\ /
N
HN—N
HN—N
ch2n2
ch2n2
Н.ус' ^СС6Н5
Ч /N
Н.ус' ^СС6Н5
Ч /N
Na
СН3ОН
Na
СН3ОН
СН31СН31СН3 —N—N
СН31
СН31
НзСС7
X /
N
алкилгалогенида [190, 258], либо диазометана или диазоэтана [258]. Любопытно, что в реакции с 3-фенил- или З-метил-5-фенил-1,2,4-триазолом диазометан атакует главным образом вицинальный атом азота, соседний с фенильным заместителем, в то время как метилирование иодистым метилом происходит преимущественно по другому вицинальному атому азота [242]. В противоположность этому продуктам алкилирования З-уреидо-5-фенилтриазола (XXI) диметилсульфатом или хлористым бензилом в присутствии едкого натра приписывается строение 3,4,5-тризамещенных г«лм4-триазолов [260]. Тому же четвертичному иодиду, полученному в результате метилирования 1,3,5- или 3,4,5-триметил-1,2,4-триазола иодистым метилом, приписывается строение
N—NN—NИЛИ R2SO4 NaOHИЛИ R2SO4 NaOHRC1RC1СсН6С CNHCONH2СсН6С CNHCONH2N—N
N—N
N—N
ИЛИ R2SO4 NaOH
ИЛИ R2SO4 NaOH
RC1
RC1
СсН6С CNHCONH2
СсН6С CNHCONH2
R = CH3, С6Н5СН2
иодида 1,3,4,5-тетраметил-1,2,4-триазолия [279, 284].
Алкилирование функциональных групп в боковых цепях может протекать в конкурирующих направлениях. Степень енолизации, как показывает метилирование диазометаном, в случае 4-фенил-, 1,4-дифенил- и 1,2-диметил- уразолов незначительна. Количественное метилирование превращает 1-фенил- 4-метилуразол в его 3-метоксипроизводное, а 1-фенил-2-метилуразол — в его 4-метилпроизводное. Метилирование атома азота ведет к образованию 1,2-диме- тил-4-фенилуразола из 4-фенилуразола, а метилирование кислорода — к З-метокси-4-метилтриазолону из 4-метилуразола. У уразола, его 1-фенил- и 1-метилпроизводных енолизуется только одна амидная группа [285]. Под действием диазометана уразол превращается в 1,4-диметил-З-метокситриазолон, а 1,2-диметилуразол — в 1,2,4-триметилуразол [285]. Акри [286] сообщает об образовании 1-фенил-3-метокси-4,5-дигидро-4-метил-5-оксо-1,2,4-триазола из 1-фенилуразола и диазометана. С метилатом натрия и иодистым метилом
в метаноле 1-фенил-3-этил-5-окси-1,2,4-триазол дает соответствующее 4-метил- производное [269]. Между тем 1-фенилуразол в аналогичных условиях превращается в 1-фенил-2-метилуразол [285], а 3-фенил-5-меркапто-1,2,4-триазол— в З-фенил-5-метилтио-1,2,4-триазол [212].
c6h5-n-n/ чо=с сонc6h5-n-n/ чо=с сонch2n2ch2n2C6H6-N-N\O-C COCH3C6H6-N-N\O-C COCH3I CH3I CH3
c6h5-n-n
/ ч
о=с сон
c6h5-n-n
/ ч
о=с сон
ch2n2
ch2n2
C6H6-N-N\
O-C COCH3
C6H6-N-N\
O-C COCH3
I CH3
I CH3
С6Н5 — N-NС6Н5 — N-Nнос7нос7CH3IKOI 1CH3IKOI 1C6Hb-N-N/ \О - C CC2H3C6Hb-N-N/ \О - C CC2H3
С6Н5 — N-N
С6Н5 — N-N
нос7
нос7
CH3I
KOI 1
CH3I
KOI 1
C6Hb-N-N
/ \
О - C CC2H3
C6Hb-N-N
/ \
О - C CC2H3
HN—Nсу^с/ \sh\ ZzNHN—Nсу^с/ \sh\ ZzNCH3iKOHCH3iKOHHN-KNC6H5C CSCH3HN-KNC6H5C CSCH3
HN—Nсу^с/ \sh\ ZzN
HN—Nсу^с/ \sh\ ZzN
CH3i
KOH
CH3i
KOH
HN-KN
C6H5C CSCH3
HN-KN
C6H5C CSCH3
Замещение в триазоле, происходящее, по-видимому, в положении 1, обусловлено сопряженным присоединением 1,2,4-триазола к а,Р-непредсльным карбонильным соединениям [287]. От продуктов присоединения алкоксиметиленмалоновых эфиров к З-амино-5-алкил-1,2,4-триазолам (XXII) отщепляется молекула спирта, причем у атома азота триазола остается винильная группа [288]. Атака по атому азота в триазольном кольце является также причиной образования продукта XXIII из соединения XXII и аллилацетоуксусного эфира при нагревании их в нитробензоле при 160° в течение 1 час [288]. Продукт реакции — N-ацилпроизводное триазола, как сообщается, не обла-
HN—N/ \НС CH KCII2—СНСООНHN—N/ \НС CH KCII2—СНСООНHOOCCH2CH2-N-NHOOCCH2CH2-N-NN—NHN—NHN—N —CH=C(COOR)2N—N —CH=C(COOR)2
HN—N
/ \
НС CH KCII2—СНСООН
HN—N
/ \
НС CH KCII2—СНСООН
HOOCCH2CH2-N-N
HOOCCH2CH2-N-N
N—NH
N—NH
N—N —CH=C(COOR)2
N—N —CH=C(COOR)2
RC CNH2 + ROCH = C(COOR)2\ /NXXIIRC CNH2 + ROCH = C(COOR)2\ /NXXIIRCRCNNcnh2cnh2
RC CNH2 + ROCH = C(COOR)2
\ /
N
XXII
RC CNH2 + ROCH = C(COOR)2
\ /
N
XXII
RC
RC
N
N
cnh2
cnh2
дает неустойчивостью, обычно характерной для этого типа соединений.
сн3 СН2СН = СН2
N-N — С = С —СО —N—N
XXII>XXII>
XXII>
XXII>
XXIII
сопровождать или следоватьацилирования у атома азотасопровождать или следоватьацилирования у атома азотаВнутримолекулярная конденсация может за сходными реакциями алкилирования или
сопровождать или следоватьацилирования у атома азота
сопровождать или следоватьацилирования у атома азота
силмптриазольного кольца в З-амино-1,2,4-триазоле. При взаимодействии с этиловым эфиром Р-хлоркротоновой кислоты образуется 5-окси-7-метил- 1,2,8-триазаиндолизин (XXIV), полученный также из 2-гидразино-4-метил- 6-оксипиримидина [289]. Как сообщается, из четырех возможных изомерных продуктов 5-окси-7-метил-1,3-8-триазаиндолизин (XXV) является единственным, полученным из З-амино-1,2,4-триазола и ацетоуксусного эфира или кетена [290]. Продукт конденсации, полученный из а-карбэтоксицикдогексанона
ОНОН
ОН
ОН
N—NH
H2NC^ ^СН
XXVXXVидентифицирован как 7-окси-5,6-тетраметилен-1,3,8(или 1,2,8)-триазаиндо- лизин [291].идентифицирован как 7-окси-5,6-тетраметилен-1,3,8(или 1,2,8)-триазаиндо- лизин [291].
XXV
XXV
идентифицирован как 7-окси-5,6-тетраметилен-1,3,8(или 1,2,8)-триазаиндо- лизин [291].
идентифицирован как 7-окси-5,6-тетраметилен-1,3,8(или 1,2,8)-триазаиндо- лизин [291].
Конденсация гуаназола с этилбензоилацетатом дает гуаназопиразолон, а с диформилгидразицом— гуаназотетразин [292]. Реакция получения гуанат
IINHIINH(HCONH)2(HCONH)2HN=CHN=CС —NHС —NHNH-NHNH-NHООIINHIINH
II
NH
II
NH
(HCONH)2
(HCONH)2
HN=C
HN=C
С —NH
С —NH
NH-NH
NH-NH
О
О
II
NH
II
NH
зола из гидразина и дициандиамида (стр. 334) может сопровождаться конденсацией гуаназола с дициандиамидом и образованием 3,5,7-триамино-1,2,6,8- тетразаиндолизина [262].
nhN N
II h2nc \ н2ну у \
H2NCNHCN + I N —->N N N■
\/
I с
-INH2 I
nh2nh2
По-видимому, такое же неустойчивое ацетильное производное 1,2,4- триазола (предположительно в положении 1) образуется из калиевой соли
триазола и хлористого ацетила или из триазола и уксусного ангидрида [258]. Легкость, с которой происходит отщепление ацетильной группы, наглядно видна при образовании пикрата триазола при действии пикриновой кислоты в хлороформе на N-ацетилтриазол, что согласуется с предпочтительным замещением у атома азота (а не у атома углерода) [258]. При нагревании 1,2,4- триазола с хлористым бензоилом до 100° в течение 3 час не было обнаружено образования бензоилтриазола (исходный триазол был возвращен с 94%-ным выходом) [279]. Однако под действием хлористого бензоила в пиридине соединение XXI превращается в 3-уреидо-4-бензоил-5-фенил-1,2,4-триазол [260]. Ацилирование 1-фенилгуаназола этилформиатом или формамидом идет в положении 2. Однако производные высших жирных кислот не вступают в эту реакцию. При взаимодействии с диэтилмалонатом образуется 1-фенил-2-карб- этоксиацетилгуаназол [293].
С6Н5—N-NH 'IIN = C/ XC=--NHС6Н5—N-NH 'IIN = C/ XC=--NHС6Н5 - N—N — СОСН2СООС2Н5
С6Н5—N-NH '
IIN = C/ XC=--NH
С6Н5—N-NH '
IIN = C/ XC=--NH
HN = C/—NH
Некоторые 1,2,4-триазолы вступают в реакцию с циановой кислотой [259] или фенилизоцианатом [294], при этом происходит замещение у атома азота триазола и образуются производные мочевины.
h2nco-n-nh2nco-n-nHN—N
h2nco-n-n
h2nco-n-n
/ \
СН3С ССНз -
Замещение функциональных групп водородом. Легкость, с которой от атома азота триазола отщепляются ацильные группы, свойственна также и карбамильной группе. Под действием теплой воды, спирта, анилина или семикарбазида 1-карбамил-3,5-диметил-1,2,4-триазол превращается в 3,5- диметил-1,2,4-триазол [259]. При гидролизе 1-фенил-3-метил-4-карбамил- 5-кето-4,5-дигидро-1,2,4-триазола происходит разрыв связи азота с внеколь- цевой карбонильной группой [269].
C6H5-N-N/ чо=с ссн3C6H5-N-N/ чо=с ссн3н2он2оС6Н5-М—NHOC7 \cH3\ /NС6Н5-М—NHOC7 \cH3\ /N
C6H5-N-N
/ ч
о=с ссн3
C6H5-N-N
/ ч
о=с ссн3
н2о
н2о
С6Н5-М—N
HOC7 \cH3
\ /
N
С6Н5-М—N
HOC7 \cH3
\ /
N
сомн2
Окисление активированных арильных групп, связанных с атомом азота в силой-три азол ах, представляет собой свойство, характерное также для аналогичных производных вицинальных триазолов. В одном из наиболее ранних методов получения силои-триазола 1-фенил-5-карбокси-1,2,4-триазол первоначально нитровался в бензольном кольце. После восстановления аминофе- нильную группу удаляли, проводя, окисление и декарбоксилирование. Образующийся 5-карбокси-1,2,4-триазол при температуре его плавления (137°) превращался в триазол [295]. Окисление 1-фенил-1,2,4-триазола перманганатом в кислом растворе сопровождается декарбоксилированием и образованием 1,2,4-триазола [267]. Алкильные группы у углеродного атома симм- триазола, по-видимому, окисляются легче, чем неактивированные арильные группы, связанные с атомом азота силмртриазола. Андреоччи [296] описал получение 1-фенил-1,2,4-триазола путем окисления и декарбоксилирования
c6h5-n-nc6h5-n-nего 3-метилпроизводного. 3-Карбокси-1,2,4-триазол получен окислением 3-метилтриазола [190]. Как и следовало ожидать, алкенильные заместители у атома углерода триазола более подвержены окислению, чем алкильные группы. Частичным доказательством строения 1-фенил-3-метил-5-стирил-1,2,4- триазол а является окисление и декарбоксилирование его в 1-фенил-З-метил- 1,2,4-триазол [255].
c6h5-n-n
c6h5-n-n
С6Н5—N-N
CrH^CH -СПС'/ \сн3
X /N
Известны производные гоги-триазолов с аминогруппами в положении 3, 4 или 5, но не 1 и не 2. Диазотирование 3- или 5-аминотриазолов протекает нормально. Однако при действии азотистой кислоты происходит замещение аминогруппы в положении 4 на водород [235]. Диазотирование З-метил-4,5- диамино-1,2,4-триазола в соляной кислоте приводит к получению хлорида 3-метил-1,2,4-триазол-5-илдиазония, который при действии фосфорноватистой кислоты превращается в 3-метил-1,2,4-триазол [244, 297]. В кипящем этаноле диазотированный З-амино-5-карбокси-1,2,4-триазол дает 1,2,4-триазол [198]. Аналогичная реакция декарбоксилирования происходит при образовании
N—NN—Nhno2НС1hno2НС1HN-NCIN-C7 \-СИ3"X. /NHN-NCIN-C7 \-СИ3"X. /NH3PO2>H3PO2>HN—N/ чПС ссн3X /NHN—N/ чПС ссн3X /N
N—N
N—N
hno2
НС1
hno2
НС1
HN-N
CIN-C7 \-СИ3"X. /N
HN-N
CIN-C7 \-СИ3"X. /N
H3PO2
>
H3PO2
>
HN—N
/ ч
ПС ссн3
X /
N
HN—N
/ ч
ПС ссн3
X /
N
3-хлор-, 3-бром- или 3-иод-1,2,4-триазолов из диазотированного З-амино-5-карб- окси-1,2,4-триазола под действием соответственно соляной кислоты, бромистоводородной кислоты или йодистого калия [198, 282]. При обработке разбавленными минеральными кислотами или уксусной кислотой в мягких условиях соль диазония превращается в 3-окси-5-карбокси-1,2,4-триазол, который декарбоксилируется при температуре плавления [283].
Гидроксильные или сульфгидрильные группы, связанные с атомом углерода триазола, могут замещаться водородом. Открытое Пеллиццари превращение уразола в 1,2,4-триазол при действии пятисернистого фосфора [267] было распространено позднее на получение 3-фенил-1,2,4-триазола из его 5-оксипроизводного [298]. Еще более любопытны превращения 1-метил-З- фенил-5-окси- и 1-фенил-3,4-диметил-5-кето-3,5-дигидро-1,2,4-триазолов соответственно в 3-фенил- и 1-фенил-3-метил-1,2,4-триазолы [198]. Отщепление метильной группы напоминает элиминирование метилмеркаптана и образование 3,5-диамино-4-фенил-1,2,4-триазола при нагревании S-метилового эфира
P2S5P2S5HN—NHN—NС6Н5—N—N о=с \сн3С6Н5—N—N о=с \сн3c6h5-n-nc6h5-n-n
P2S5
P2S5
HN—N
HN—N
С6Н5—N—N о=с \сн3
С6Н5—N—N о=с \сн3
c6h5-n-n
c6h5-n-n
IСНз
фенилгуанилтиомочевины (стр. 328). Дегидроксилирование 1-фенил-З-окси- 1,2,4-триазола осуществляется с помощью пятисернистого фосфора или путем нагревания его серебряной соли [250].
Замещение сульфгидрильных групп водородом происходит при действии как окислителей, так и восстановителей. Разбавленная перекись водорода превращает З-меркапто-1,2,4-триазол и его производные в соответствующие дисульфиды [202, 211] и(или) соответствующий десульфурированный триазол [202, 212]. Метод обессеривания З-алкил-1,2,4-триазолтиолов-5 требует применения концентрированной азотной кислоты [190]. Аналогичные результаты достигаются применением никеля Ренея. В результате восстановительного расщепления 5-меркаптопроизводного образуется 3-фенил-4-амино-1,2,4-триазол [235J.
N—N N—N
н2,н2,Ni- РенеяNi- Ренея^н2^н2
н2,
н2,
Ni- Ренея
Ni- Ренея
^н2
^н2
Различные реакции. Атом галогена у углерода в шлыи-триазоле менее реакционноспособен, чем в вицинальном триазоле. При кипячении в 20%-ном растворе едкого натра З-иод-1,2,4-триазол не изменяется [282]. Действие дымящей азотной кислоты на 3-бром- или З-иод-1,2,4-триазол вызывает образование нитрата триазола, тогда как З-хлор-1,2,4-триазол не вступает в реакцию [282]. При нагревании З-хлор-1,2,4-триазолов с фосфором и иодистым водородом в течение 5 час при 160° получаются соответствующие триазолы [188]. .Образование 5-окси-7-метил-1,2,8-триазаиндолизина (XXIV) из З-бром-1,2,4- триазола и амида ацетоуксусной кислоты в кипящем этаноле требует замещения атома брома. Предположение [289], что З-амино-1,2,4-триазол является промежуточным продуктом (см. стр. 342), находится в противоречии с инертностью галогенпроизводных симм-триазолов.■
Метод получения хлоридов триазолов из окси-шлои-триазолов и пяти- хлористоРо фосфора [188] применяется редко. Замещение диазониевых групп галогеном (стр. 344), вероятно, может быть использовано, однако со времени публикации Тиле и Маншо метод, по-видимому, никем не применялся.
Некоторые диазониевые соединения при действии сульфаминовой кислоты превращаются в соответствующие амины. Одним из наиболее реакционноспособных в этом отношении является диазотированный 3-амино-5-карбокси-1,2,4- триазол [299].
При действии окиси ртути на 5-тио-1,3,4-трифенил-1,2,4-триазолон сера замещается на кислород [216].
n-n-c6h5n-n-c6h5с6н5сс6н5сС6н5С6н5N-N-C„H;HgO/\> С6Н5С с=о160° и ь \/с6н5N-N-C„H;HgO/\> С6Н5С с=о160° и ь \/с6н5
n-n-c6h5
n-n-c6h5
с6н5с
с6н5с
С6н5
С6н5
N-N-C„H;
HgO/\
> С6Н5С с=о
160° и ь \/
с6н5
N-N-C„H;
HgO/\
> С6Н5С с=о
160° и ь \/
с6н5
HN-N
hscZ \sh
X /N
ceH5
Таутомерные превращения некоторых меркаптидов сищщ-триазола цвиттерионного строения в аминотиадиазолы рассматривались на стр. 333. Весьма сходным, по-видимому, является образование 2-анилино-1,3,4-тиадиазолтио- ла-5 из 4-фенил-1,2,4-триазолдитиола-3,5, происходящее в соляной кислоте [264].■
' Реакции боковой цепи .
Известны реакции замещения у атома углерода, связанного с углеродом шщщ-триазольного кольца. Карбинолы взаимодействуют с хлористым тионилом, образуя а-хлоралкил-шщщ-триазолы, алкилирующие в нормальных условиях аммиак и амины [190]. 3-Этоксиметил-1,2,4-триазол (но не 3-метокси- метил- или 3-феноксиметил-1,2,4-триазол) при кипячении с 30%-ным раствором бромистого водорода в уксусной кислоте гидролизуется в 3-оксиметил-1,2,4- триазол [190].
Окисление боковых цепей шщщ-триазолов с последующим декарбоксилированием уже рассматривалось в качестве препаративного метода получения некоторых производных триазола (стр. 343). По-видимому, карбинольные, альдегидные или кетонные производные амш-триазола в качестве продуктов окисления не получались. Карбоксильные или карбалкоксильные группы в боковых цепях сищщ-триазола гладко восстанавливаются до карбинольных под действием алюмогидрида лития. Типичными примерами являются: образование 1,2,4-триазол-З-илкарбинола из этилового эфира 1,2,4-триазолкарбо- новой-3 кислоты и 0-(1,2,4-триазол-1-ил)-этанола из а-(1,2,4-триазол-1- ил)уксусной кислоты [190]. Однако соответствующий триазолилацетамид не
HN—NHN-N
/ ЧЫД1Н4 /\
НС ССООС2Н5> нс ссн2он \X /
_NN
- НООССН2—N—NHOCH2CH2-N-N
NN
удалось восстановить алюмогидридом лития [190], в то время как амиды 1,2,4- триазол-3-илуксусной кислоты превращались в соответствующие триазолэтил- амины [190].'
Щелочной раствор перманганата окисляет З-амино-1,2,4-триазол и его 5-метилпроизводное в соответствующие линейные азопроизводные (ср. стр. 343), которые могут быть восстановлены хлоридом олова (II) до гидразосоединений [198]. Последние легко окисляются кислородом воздуха, хлоридом железа
HN-Nкмпо4 HN-NHN—N
НС CNH2НС CN -NC СН
\ /X / X /
NNN
(III) или аммиачным раствором азотнокислого серебра [198]. Диазотированные амино-шщщ-триазолы по сравнению с солями фенилдиазония обнаруживают определенную стабильность. Азокрасители легко могут быть получены с помощью обычных реакций сочетания с нафтолами, нафтиламинами и другими ароматическими соединениями [198]. Одно азопроизводное получено из ацетоуксусного эфира и диазотированного З-амино-5-пропил-1,2,4-триазола. Диазотированные амино-сищщ-триазолы могут быть восстановлены в соответствующие гидразинотриазолы с помощью хлорида олова (II) [282]. Декарбокси-
лирование и восстановление диазотированной З-амино-1,2,4-триазолкарбоно- вой-5 кислоты дает ожидаемый гидразин, который, реагируя с азотистой кислотой, превращается в 3-азидо-1,2,4-триазол [282], а с бензальдегидом дает гидразон [198].
Гидразоны образуются при конденсации альдегидов с 4-амино-1,2,4- триазолом [300]; однако, если в положении 3(или 5) имеется также аминогруппа, то в результате конденсации могут образоваться триазолы с конденсированными кольцами. Из бензила и З-фенил-4,5-диамино-1,2,4-триазола (XXVI)
N NN NС6Н5С6Н5N
N N
N N
С6Н5
С6Н5
h2n/ \С0НЬСОСОС6Н5 -I- I N>h2nn ухс'
QH5XXVI
получен 3,6,7-трифенил-1,2,5,8-тетразаиндолизин [301]. Замена бензила диацетилом дает аналогичный продукт [301 ]. Продукту, полученному из дибензо- ильного производного соединения XXVI в концентрированной соляной кислоте, приписывают строение триазолотриазола с конденсированными ядрами [301].
N N
С6Н5СОС1 НС1X \
■XXVI>* С6Н5СN
\ /\ /N Сн д
,с6н5.
Конденсация бромистого фенацила с 3-фенил-4-амино-5-меркапто-1,2,4- триазолом приводит к 3,6-дифенил-7,8-дигидро-8-тиа-1,2,5-триазаиндолизину [235]
•NS N '.
hsX х\\•
C6H5COCH2Br h I N>| I N
H=NN ус.нД z
СN С
С6Н5с6н5
Окисление «uut-триазолтиолов в дисульфиды можно проводить с помощью перекисей [202], брома [192] или иода [215]. Хлорангидрид 1,2,4-триазол- сульфоновой-3 кислоты получен окислением и хлорированием 3-меркапто- 1,2,4-триазола действием соляной кислоты и избытка хлора в течение 1 пас при температуре ниже 5° [302]. Обработка более концентрированным раствором перекиси или азотной кислотой вызывает замещение меркаптогруппы водородом (стр. 346). В противоположность этому меркапто-, алкилмеркапто- и сульфогруппы у атома углерода в cruut-триазоле не замещаются при действии аммиака или аминов [212, 272]. Восстановительное расщепление 3-бензилмеркапто- 5-арил-1,2,4-триазола натрием в жидком аммиаке дает соответствующий триазолилтиол (стр. 328) [213].
Кислотность производных симм-триазола
Кислотная диссоциация силих-триазола не изучалась, однако кислотный характер этого соединения подтверждается образованием из него мононатрие- вой [232] и серебряной [303] солей. Аналогичные производные металлов
известны для 5-хлор-1,2,4-триазола [198], З.З'-азо-сююи-триазола [198] и 3,5-диметил-1,2,4-триазола [259]. Кислотным характером 3,3'-азо-с«лш- триазола можно объяснить его растворимость в щелочных растворах, из которых он осаждается минеральной кислотой [198].
Окси- и меркаптопроизводные силл-триазола — более сильные кислоты. Уразол дает с хлоридом железа (III) красное окрашивание, разлагает карбонаты и окрашивает в красный цвет лакмусовую бумажку [214]. Его 1-фенильное производное является двухосновной кислотой с константами диссоциации 1-Ю-5 и 5-10~7 [286]. Сообщается о растворимости 3-окси-5-фенил-1,2,4- триазола в растворах как щелочи, так и минеральных кислот [304]. Однако 3-уреидо-5-фенил-1,2,4-триазол [260] и 3,3'-диокси-5,5'-ди-сил1Л1-триазолил [186] (соединение I на стр. 325) растворимы в щелочах и нерастворимы в водных растворах минеральных кислот. Моно- и димеркапто-1,2,4-триазолы более сильные кислоты, чем их кислородные аналоги. Как окси-, так и меркапто- сил1Л1-триазолы образуют соли с металлами и в некоторых случаях (например, при образовании соли C4O2N6Ag4 из соединения I [186]) происходит замещение водорода триазольного кольца.
Для измерения констант диссоциации производных амино-силмх-триазолов применялись потенциометрический и спектрофотометрический методы [305, 306]. Оба метода характеризуют З-метил-5-нитрамино-1,2,4-триазол как сильную кислоту с рК 4,8, со второй константой диссоциации рК 11,30, определенной спектрофотометрическим методом. Изомерный 3-нитрамино-5-метил-1,2,4- триазол имеет рК 4,3 и 11,10. Близкие величины рК (,3,95 и 10,80) найдены для 3-нитрамино-1,2,4-триазола, который образует стабильную аминогуанидиновую соль [217]. Кислотная диссоциация 3-амино-1,2,4-триазола слишком мала, чтобы ее можно было измерить потенциометрическим методом.
Количественные измерения кислотности сшюи-триазолкарбоновых кислот не проводились.
Основность производных силглг-триазола
Величины рассчитанной л-электронной плотности у атомов азота в симм- триазоле не согласуются между собой [242, 307], поэтому их использование для учета реакционной способности весьма ограничено [242].
1,2,4-Триазол является слабым основанием, его & = 2-Ю'12 [308]. Сравнительно низкая основность С-аминопроизводных по мере увеличения числа алкильных заместителей в кольце [198], по-видимому, возрастает. Соли минеральных кислот известны для моно-, ди- и триалкил-омш-триазолов, а также арил-силш-триазолов [223,232,252, 2591. Моноокси-сшим-триазолы образуют хлоргидраты [188], однако уразол их, по-видимому, не образует [214]. Имеются данные о слабой основности З-хлор-1,2,4-триазола [198], 1,5-дифенил-З-хлор- 1,2,4-триазола [188] и 1,5-дифенил-З-метокси-1,2,4-триазола [188]. Описаны амфотерные свойства 1-фенил-3,5-димеркапто-1,2,4-триазола [264] и монотио- уразола [202]. Гуаназол — слабое основание, для которого известны как моно-, так и дихлоргидраты [263]. Упомянутый 3-амино-1,2,4-триазол найден в почвах, где он принимает участие в системах катионного обмена. Описан ряд солей аминотриазола с кислотами, обладающими гормональным действием [310].
Нитрон (стр. 332)—сильное основание и применяется как реагент для определения нитратов, которые он количественно осаждает в виде трудно растворимого кристаллического нитрата нитрона C20Hi6N4-HNO3 [245, 311]. Нитрон образует также соли с хлорной, иодистоводородной, тиоциановой, хромовой, хлорноватой, азотистой и бромистоводородной кислотами. Сообщается также о получении трифторметилацетата нитрона [312]. М
Соли и комплексы симм-триазолов
Металлические производные триазолов часто описывают как характерные осадки, но не приводится сведений ни об их элементарном составе, ни других аналитических данных. Предполагается, что аддукты силш-триазолов, не содержащих способного к замещению водорода, и некоторых неорганических солей являются комплексными соединениями. В качестве примеров могут быть приведены комплексы, полученные взаимодействием хлорида ртути (II) с 1-фенил- 3,5-диметил-1,2,4-триазолом [313], а также азотнокислого серебра с 1,3,5- трифенил-1,2,4-триазолом [236]. При этом может происходить как замещение водорода, так и образование комплекса: например, из 3,5-диметил-1,2,4-триазола и хлорида ртути (II) получено производное (C4H6N3)2Hg-2HgCl2 с т. пл. 242° [259]. Эти же компоненты образуют также комплекс состава C4H7N3-4HgCl2 с т. пл. 185° [259]. Соли и комплексы могут быть получены из пикриновой кислоты и многочисленных производных силш-триазола, например: 1,5-дифе- нил-3-хлор-1,2,4-триазола [188], З-амино-5-метил-1,2,4-триазола [198], 3-окси- 5-амино-1,2,4-триазола [282] и 1,5-дифенил-1,2,4-триазола [252, 254]. Получены такие производные с платинохлористоводородной [188, 232, 252], щавелевой [232], азотной [232, 282], соляной и серной кислотами, а также с дибензол- сульфонимидом [314].
Спектры поглощения симм-триазолов
силш-Триазол [255], его алкил- и З-амино-5-алкилпроизводные прозрачны для ультрафиолетового излучения с длиной волны выше 214 мр [199, 255, 315]. Отдельные полосы поглощения для каждого из трех фенил-, четырех дифенил-, двух трифенил-, семи метилфенил-, пяти диметилфенил-шлии-триазолов лежат в области 224—272 мр (величина е колеблется от 300 до 29200) [255]. Близость ультрафиолетовых спектров 1-фенил-З-окси-1,2,4-триазола (X 282 мр, е 9100) и 1-фенил-2,3-дигидро-2-метил-З-кето-1,2,4-триазола (X 280 мр, е 7400) заставляет предположить для первого триазолоновое строение [255]. Установлено сходство спектров поглощения 3,5-диметил-1,2,4-триазола (X 222 мр, е 6900) и 3,5-диметил-1-(1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,4-триазола (X 220-мр, £ 6000) [199]. Величины поглощения для 3-амино- и З-окси-5-фенил-1,2,4-триазолов сходны. Как катион, так и нейтральная молекула последнего обнаруживают максимум поглощения при 260 мр; однако для нейтрального соединения е равна 8000, тогда как у катиона е 15 000 [199]..
N-N^"-- С — N
Н3СС ССН3 N СН
\ Z \ /
NN
Н
На основании изучения ультрафиолетовых спектров 1-замещенным гуана- золам, которые можно изобразить пятью таутомерными структурами [316], приписано строение 3(5)-амино-1-арил-5(3)-имино-1,2,4-триазолонов (А и Б) [317].На основании изучения ультрафиолетовых спектров 1-замещенным гуана- золам, которые можно изобразить пятью таутомерными структурами [316], приписано строение 3(5)-амино-1-арил-5(3)-имино-1,2,4-триазолонов (А и Б) [317].HN = C/HN = C/RN—NHRN—NHXC=NHXC=NHHN = C/HN = C/RN—NRN—NCNH2CNH2
На основании изучения ультрафиолетовых спектров 1-замещенным гуана- золам, которые можно изобразить пятью таутомерными структурами [316], приписано строение 3(5)-амино-1-арил-5(3)-имино-1,2,4-триазолонов (А и Б) [317].
На основании изучения ультрафиолетовых спектров 1-замещенным гуана- золам, которые можно изобразить пятью таутомерными структурами [316], приписано строение 3(5)-амино-1-арил-5(3)-имино-1,2,4-триазолонов (А и Б) [317].
HN = C/
HN = C/
RN—NH
RN—NH
XC=NH
XC=NH
HN = C/
HN = C/
RN—N
RN—N
CNH2
CNH2
RN—NHRN—NHHN = CZ CNH2HN = CZ CNH2RN—NHh2ncZ Xc=nhRN—NHh2ncZ Xc=nhRN—Nh2nc cnh2RN—Nh2nc cnh2
RN—NH
RN—NH
HN = CZ CNH2
HN = CZ CNH2
RN—NH
h2ncZ Xc=nh
RN—NH
h2ncZ Xc=nh
RN—N
h2nc cnh2
RN—N
h2nc cnh2
Спектр 1-фенилгуаназола (максимумы при 266 л<р, е 10,6-103 в этаноле, при 250 л<р, е 8,4-103 в 0,01 н. соляной кислоте и при 254 лхр, 8 8,9-103 в 0,01 н. едком натре) отличается от спектра 1-фенил-2-метилгуаназола (максимумы при 216 3tp, е 30,0-103 в этаноле, при 224 лщ, 8 19,7• 103 в 0,01 н. соляной кислоте и при 220 лщ, е 22,1 • 103 в 0,01 н. едком натре). Эти различия приписываются наличию резонансных таутомерных и ионных структур у первого соединения и отсутствию их у второго [317].
Для 3-нитрамино-1,2,4-триазола и изомерного 3(5)-метил-5(3)-нитрамино- 1,2,4-триазола (стр. 348) характерны максимумы поглощения при 284—288 лщ [306]. Отмечаются различия в ультрафиолетовых спектрах изомерных 4-амино- 1,2,4-триазолов и дигидротетразинов [318].
Для силш-триазола изучены инфракрасные спектры [319]. Рассмотрение инфракрасного спектра З-метил-5-нитрамино-1,2,4-триазола заставляет предположить, что азометиновые группы триазольного кольца поглощают при 6,15 ц и что для кольца характерны максимумы при 9,11 и 9,83 ц [320]. Представляет интерес появление у сидии-триазола азометиновой полосы поглощения, которая, по-видимому, отсутствует у вицинальных триазолов и тетразолов [320, 321].
Разработан колориметрический метод определения 3-амино-1,2,4-триазола [322].
Различные свойства и применение
Для 1-фенил-3,5-диметил-1,2,4-триазола [323], З-метил-5-амино-1,2,4-триазола [315] с т. пл. 149° и 152°, а также для 1,2-диацетил-1,2,4-триазолона-5 наблюдался полиморфизм [186]. Приводится рентгеноструктурный анализ гуаназола [211]. Сообщается, что у 1-фенил-З-анилино-1,2,4-триазола [324] дипольный момент составляет 3,54 ± 0,02D, а у незамещенного 1,2,4-триазола—3,170 [325].
Смолы, получаемые из производных аминотриазола и альдегидов, пригодны в качестве пластификаторов и клеев [326]. Разнообразные аминотриазолы являются ингибиторами вуалирования, а также стабилизаторами фотографических эмульсий и цветообразователей для получения фотографического изображения желтого цвета [327].-• .
Биохимические свойства
' Гербицид амизол (3-амино-1,2,4-триазол) особенно эффективен в отношении многолетних сорных трав, таких, как ядовитый плющ, ядовитый дуб, канадский татарник, пырей обыкновенный и водные сорняки [328]. Этот амин также сильно понижает активность каталазы печени и почек крыс (но не крови) в течение 3 час после внутрибрюшинного или внутривенного введения [329].
Изучена зависимость гистаминной активности силш-триазоилэтиламинов и имидазоилэтиламинов от их структуры. Соединения XXVII, XXVIII и XXIX активны, в то время, как XXX и XXXI неактивны [190].
. У гипертонических собак 1-метил-5-ф-аминоэтил)-1,2,4-триазол (XXIX) вызывает снижение кровяного давления, однако после одного или двух приемов животные становятся нечувствительными к этому препарату [190]. З-ф-Амино- этил)-1,2,4-триаэол вызывает длительное понижение кровяного давления у млекопитающих. Увеличение или уменьшение длины, а также разветвлен- CH3-N—XN—N —СН3
/\ZX
■ НС ССН2СН2ЫНонс cch2ch2nh2
\ /\ z
NN■
Х = СНXXIX
X = N
N—X
н</ \ch2ch2nh2
CH3
х=сн .
X = N
мости боковых цепей уменьшает или сводит на нет фармакологическую активность [190]..
Некоторые водорастворимые алкил- и арил-силш-триазолы могут ингибировать активность холинэстеразы [330].
ЛИТЕРАТУРА
В е п s о n Saveli, Chem. Revs., 46, 1 (1950).'
Boyer, Canter, Chem. Revs., 54, 1 (1954).
M 1 c h a e 1, J. prakt. Chem., [2] 48, 94 (1893).
M 1 c h a e 1, L u e h n, Higbee, Am. Chem. J,, 20, 377 (1898).
D 1 m г о t h, Fester, Ber., 43, 2219 (1910).
A 1 d e г, T г 1 m b о r n, Ann., 566, 58 (1950).■
M u g n a n i, Grunanger, Atti accad. nazl. Lincei, Rend., Classe sci. fis., mat. e nat.„ 14, 95 (1953) IC. A., 48, 2684 (1954)].
К i r m s e, Horner, Ann., 614, 1 (1958).
Moulin, Helv. Chim. Acta, 35, 167 (1952).
S h e e h a n, R о b i n s о n, J. Am. Chem. Soc., 73, 1207 (1951).
H enk e 1, W e у ga n d, Ber.,76, 812(1943).
H art z e 1, В e n sо n, J. Am. Chem.Soc., 76, 667 (1954).
D о r n о w, Rombusch, Chem. Ber., 91, 1841, 1851 (1958).
В eгt h o, Ber., 58,859 (1925).
В eгt h o, J. prakt.Chem., [2]120, 89(1929).
В e r t h о, H о 1 d e r, J. prakt. Chem., [2] 119, 173 (1928).■
Dimroth, Ber., 35, 1029 (1902).
Dimroth, Ann., 364, 183, 212 (1909).■
D i m г о t h, F r i s о n i, Marshall, Ber., 39, 3920 (1906).
L i e b e r, Rao, R a j k u m a r, J. Org. Chem., 24, 134 (1959).
К 1 e i n f e 1 1 e г, В о n i g, J. prakt. Chem., [2] 132, 175 (1932).
Boyer et al., J. Org. Chem., 23, 1051 (1958).
Wolff, Grau, Ann., 394, 68 (1912).
C h a t t a w а у, P a r k e s, J. Chem. Soc., 127, 1307 (1925).
F i e s e r, Hartwell, J. Am. Chem. Soc., 57, 1479 (1935).
A 1 d e r, Stein, Friedrichsen, Ann., 501, 1 (1933).
Rondestvedt, C h a n g, J. Am. Chem. Soc., 77, 6532 (1955)..
Peratone r, Azzarello, Gazz. chim. ital, 38, I, 76 (1908).
9. Meier, Chem. Ber., 86, 1483 (1953).
C u r t i u s, Thompson, Ber., 39, 4141 (1906).
Dimroth, Ann., 373, 349 (1910); 377, 131 (1910).
С о о k, H e i 1 b г о n, H u n t e r, J. Chem. Soc., 1949, 1443.
В г о w n, H a m m 1 c k, J. Chem. Soc., 1947, 1384.
L e f f 1 e r, L i u, J. Am. Chem. Soc., 78, 1949 (1956).
Wolff, Ann., 394, 49 (1912).
Griess, Ber., 15, 2199 (1882).
В e n s о n, Hartzell, S a v e 1 1, J. Am. Chem. Soc., 74, 4917 (1952).
Belcher, Sykes, T a t 1 о w, J. Chem. Soc., 1954, 4159.
Sanni e, Compt. rend., 233, 1494 (1951).
S 1 a t e r, J. Chem. Soc., 1932, 2196.
Красовицкий, Кочергина, ДАН СССР, 86, 1121 (1952).
Taylor, 135th American Chemical Society National Meeting, Boston, April 5—10, 1959, Abstracts,of Papers, p. 8N.
S c h о f i e 1 d, T h e о b a 1 d, J. Chem. Soc., 1949, 2404.
v. Pechmann, Ber., 21, 2751 (1888); v. Pechmann, Wehsarg, Ber,, 21, '2992 (1888).
Boyer, Morgan, J. Am. Chem. Soc., 80, 3012 (1958). ■■
Н a n n, Н u d s о и, J. Am. Chern. Soc., 66, 735 (1944); Haskins, Hann, H u ds о n, ibid., 69, 1050 (1947).
T e u b e r, J e 1 1 i n e k, Chern. Ber., 85, 95 (1952).
We у gan d, Grisebach, Schmeiser, Angew. Chern., 63, 27 (1951).
Rapoport, C h e n, J. Org. Chern., 25, 313 (1960).
S t о 1 1 e, Ber., 59, 1742 (1926).
Riebsomer, J. Org. Chern., 13, 815 (1948).
Bamford, S t e v e n s, J. Chern. Soc., 1952, 4735.
К 1 ieg 1, Schmalenback, Ber., 56, 1517 (1923).
E u 1 e r, Euler, Ber., 36, 4256 (1903); 37, 49 (1904).
H i n k e 1, Richards, T h о m a s, J. Chern. Soc., 1937, 1432.
Banks, Pflasterer, J. Org. Chern., 18, 267 (1953).■
F r i e s, Franke, Bruns, Ann., 511, 241 (1934).
T о w e r s, Mortimer, Nature, 174, 1189 (1954).
G о 1 d s t e i n, S t a m m e, Helv. Chim. Acta, 35, 1470 (1952).
S c h mi d t,Hagenbocker, Ber.,54, 2191, 2201 (1921).
M u z i1, Allan, Chern, listy, 52, 486(1958) [C. A., 53, 4173(1959)].
В о r sc h e,Ber., 54, 669 (1921).
Ch m at a 1,Allan, Mui ik, Chern,listy, 52, 948 (1958) [C.A., 53, 5251 (1959)].
M uz ik, A1 1 a n, Chern, listy, 48, 221(1954) [C. A., 49, 2426(1955)].
Grandmougin, J. prakt. Chern., [2] 76, 134 (1907).
В a m b u г g e r, Hubner, Ber., 36, 3822 (1903).
C usm a n o,Gazz.chim.ital., 51,II, 71 (1921).
S paso v, E1 e n kо v, Rо b e v,Bulgar. Acad.Nauk., Otdel Geol.-geograf. i Khim.
Nauk., Izvest. Khim. Inst., 1, 229 (1951) [C. A., 47, 2153 (1953)1.
Q ui1 i с о,M u sa n t e,Gazz. chim. ital., 71,327(1941).
W ie1 a n d,G m e1 i n,R о s e eu, Ann., 375,300(1910).
Ajello, Cusmano, Gazz. chim. ital., 70, 770 (1940); Aje 1 1 o, Tornetta, ibid., 77, 332 (1947).
W i t t i g, В e n g e r t, Kleiner, Ber., 61, 1140 (1928).
Q u i 1 i с о, M u s a n t e, Gazz. chim. ital., 72, 399 (1942).
Gr aman tieri, Gazz.ital.,65, 102(1935).
W i e1 a n d, Frank, Kitasato,Ann., 475,42(1929).
В 1 ad i n, Ber.,26, 545,2736(1893).
C u rt i u s, M aу e r, J.praktChern.,[2] 76,369(1907).
P 1 a u t, J. Am. Chern. Soc., 76, 5801 (1954).
К г о 1 1 p fe i ffe г, P о t z, Rosenberg, Ber., 71, 596 (1938).
E 1 b s et al., J. prakt. Chern., [2] 108, 209 (1924).
C h a r r i e r, Beretta, Gazz. chim. ital., 56, 191 (1926).
Wolff, Ann., 394, 23, 59, 68 (1912)..
R a s s о w, R u 1 k e, J. prakt. Chern., [2] 65, 107 (1902).
Sus et al., Ann., 579, 133 (1953)..
G hig i, Pozzi-Balbi,Gazz. chim. ital.,71, 228(1941).
В a1t z e r,v. Pechmann, Ann., 262, 302(1891).
Di mr о th, Ber., 35, 1031 (1902).
V aгg h a,R e m e n у i, J.Chern. Soc., 1951,1068.
C urt i u s,К 1 a v e h n, J.prakt Chern., [2]125, 498(1930).
Bishop, Science, 117, 715 (1953)..
J о n a s, v. P e c h m a n n, Ann., 262, 277 (1891).
S с a 1 e r a, A d a m s, J. Am. Chern. Soc., 75, 715 (1953).
H e n r y, Finnegan, L i e b e r, J. Am. Chern. Soc., 76, 88 (1954).
Brown, Hammick, Heritage, J. Chem. Soc., 1953, 3820..
С a г о n n a, Palazzo, Gazz. chim. ital., 82, 292 (1952).
C u r t i u s, J. prakt. Chem., [2] 125,303 (1930).:
Snyder, Heckert, J. Am. Chem. Soc., 74, 2006 (1952); Snyder, Geller ibid., 74, 4864 (1952).
Hohenlohe-Oehringen, Monatsh., 89, 557, 562, 588, 597 (1958).
W i 1 e у, M о f f a t, J. Am. Chem. Soc., 77, 1703 (1955).
Brady, Reynolds, J. Chem. Soc., 1928, 193; 1930, 2667.'
Япон. пат. 158894 [С. A., 43, 7971 (1949)].
Wiley, Hussung, Moffat, J. Org. Chem., 21, 190 (1956).
H fl t t e 1, W e 1 z e 1, Ann., 593, 207 (1955).
Wiley et al., J. Am. Chem. Soc., 76, 4933 (1954).
Licari et al., J. Am. Chem. Soc., 77, 5386 (1955): Burckhalter, Stephens, Hall, ibid., 74, 3868 (1952).
Galimberti, Defranceschi, Gazz. chim. ital., 77, 431 (1947).
Wiley, Hussung, Moffat, J. Am. Chem. Soc., 77 , 5105 (1955).
Brady, Jakobvits, J. Chem. Soc., 1950, 767.'
Morgan, Mickelthwait, J. Chem. Soc., 103, 1391 (1913).
ПО. Фельдман, Усовская, ЖОХ, 18, 1699 (1948).
Benson, Н а г t z е 1, S a v е 1 I, J. Am. Chem. Soc., 74, 4917 (1952).
Henry, D е h n, J. Am. Chem. Soc., 71, 2297 (1949).
Gaylord, J. Am. Chem. Soc., 76, 285 (1954).
Fries, Guterbock, Kuhn, Ann., 511, 213 (1934).
D i m г о t h, A i c k e 1 i n, Ber., 39, 4390 (1906).
Mustafa, Asker, Hish mat, J. Am. Chem. Soc., 77, 5127 (1955).
G i 1 1 e s p i e, E n g e 1 m a n, Graff, J. Am. Chem. Soc., 78, 1651 (1956).
Morgan, Godden, J. Chem. Soc., 97, 1702 (1910).
M о г g a n, S c h a r f f, J. Chem. Soc., 105, 120 (1914).
Riebsomer, Stauffer, J. Org. Chem,, 16, 1643 (1951).
Riebsomer, Sumre 1 1, J. Org. Chem., 13, 807 (1948).
Pоn z i o,Gazz. chim. ital., 29, 280 (1899).
Hiit t e 1,Gebhardt, Ann., 558, 34 (1947).
Dim г о th, T a u b, Ber., 39, 3912 (1906).
Dim г о th, A i c k e 1 i n, Ber., 39, 4390(1906); C u r t i u s, Thompson,
Ber., 39, 3403 (1906); Pederson, Acta Chem. Scand., 12, 1236 (1958).
M i 1 1 e r, W a g n e r, J. Am. Chem. Soc., 76, 1847 (1954).
Fries, Roth, Ann., 389, 318 (1912); Fries, E m p s о n, Ann., 389, 358 (1912); Fries, Noll, Ann., 389, 367 (1912); Fries, Guterbock, К u h n, Ann., 511,213 (1934); Z i n c k e, Ann., 311, 27 6 (1900).
Schofield, Quart. Rev. (London), 4, 388 (1950).
Z i n c k e, Arzberger, Ann., 249, 270 (1888).
Пат. США 2700669 ]C.A„ 49, 6614 (1955)].
Пат. США 2462405 [С. А., 44, 341 (1950)].
у. Pechmann, Bauer, Ber., 42, 659 (1909).
S t о 1 1ё, M u n c h, К i n d, J. prakt. Chem., [2], 70, 437 (1904).
Thiele, Schleussner, Ann., 295, 129 (1897).
Dimroth, Letsche, Ber., 35, 4054 (1902).
Bamberger, de Gr u у ter, Ber., 26, 2783 (1893); Jagerspacher, Ber., 28, 1283 (1895).
H ii t t e 1 et al., Ann., 585, 115 (1954).
Sheehan, Robinson, J. Am. Chem. Soc., 71, 1436 (1949).
Stein, D’A n t о n i o, Farmaco (Pavia) Ed. sci., 10, 235 (1955) [C. A., 50, 4924 (1956)].
Cooper, J. Chem. Soc., 1952, 2408.
Beretta, Gazz. chim. ital., 55, 788 (1925).
В о r s c h e, Hahn, Wagner- Roemmisch, Ann., 554, 15 (1943).
F о r d, M с К a y, J. Chem. Soc., 1957, 4620; 1958 1290, 1294.
Campbell, Barclay, Chem. Revs., 40, 359 (1947); Plant, Powell, J. Chem. Soc., 1947, 937; Allen, Su schitzky, ibid., 1953, 3845.
Lawson, Perkin, Robinson, J. Chem. Soc., 125, 626 (1924).
Kermack, Storey, J. Chem. See., 1950, 607.
Gibson, J. Chem. Soc., 1956, 1076.
S t e t t e r, Chem. Ber., 86 , 69 (1953).
M ih i na, Herbst, J. Org. Chem., 15, 1082 (1950); Oliveri-Mandala, Gazz. chim. ital., 44, 175 (1914).
Lieber et al., J. Org. Chem., 23, 1916 (1958).
Oliveri-Mandala, Gazz. chim. ital., 46, 308 (1916).
Taylor, Can. J. Research, 20B, 161 (1942).
Dimroth, Ann., 338, 154 (1905).
C u r t i u s, Bockmuhl, Ber., 43, 2441 (1910).
F a g e 1, E w i n g, J. Am. Chem. Soc., 73, 4360 (1951).
D e d i c h e n, Ber., 39, 1831 (1906).
Тарасевич, Вестник МГУ, 3, № 10, 161 (1948).
Cheng, Anal. Chem., 26, 1038 (1954).
C a m b i, Canonic a, Sironi, Atti accad. nazl. Lincei, Rend., Classe sci. fis., mat. e nat., 18, 583 (1955).
W i 1 s о n, W i 1 s о n, J. Am. Chem. Soc., 77, 6204 (1955); Anal. Chem., 28, 93 (1956).
Runge, Engelbrecht, Franke, Chem. Ber., 88, 533 (1955).
Horner, К 1 ii p f e 1, Ann., 591, 69 (1955).
G h i g i, R о с c h i, Gazz. chim. ital., 85, 183 (1955).
P o.z z о - В a 1 b i, Ann. chim. (Rome), 43, 222 (1953).
H e a f i e 1 d, Hunter, J. Chem. Soc., 1942, 420.
White, Kilpatrick, J. Phys. Chem., 59, 1044 (1955).
Dal Monte, Mangini, Montanari, Gazz. chim. ital., 88, 1035 (1958); Dal Monte et al., ibid., 88, 977 (1958).
К о h 1 г a u sch, S e k a, Ber., 73, 162 (1940).
Англ. пат. 726119 [С. А., 49, 15253 (1955)]; пат. США 2684966 [С. А., 48, 14227 (1954)]."
Chem. Eng. News. 34, 2450 (1956).
Jensen, F r i e d i g e г, Kgl. Danske Videnskab. Selskab, Mat.-fys. Medd., 20, № 20, 1 (1943) [C. A., 39, 2068 (1945)].
Le Fevre, Liddicoet, J. Chem. Soc., 1951, 2743.
F i e s e r, Ames, J. Am. Chem. Soc., 49, 2604 (1927); Fieser, Martin, ibid., 57, 1840 (1935).
v. Auwers Ber., 71, 604 (1938).
F a g 1 e y, Klein, Albrecht, J. Am, Chem. Soc., 75, 3104 (1953); F a g 1 e y, частное сообщение.
R о t h, M fl 1 1 e r, Ber., 62, 1190 (1929).
Basu, Proc. Nall. Inst. Sci. India, 21A, 173 (1955) [C. A., 50, 6175 (1956)].
Castle, Mikrochim. Acta, 1953, 196.'
Kofler, Mikrochemie ver. Mikrochim. Acta, 34, 15 (1948).
Англ. пат. 684489 [С. A., 47, 7258 (1953)].
D i m г о th, Dienstbach, Ber., 41, 4055 (1908).
Пат. США 2714110 [C. A., 50,12116 (1956)].
Jerchel, FIAT Rev. German Sci. Biochemistry Pt. I, 59 (1939—1946) [C. A., 42, 5059 (1948)].
Gillespie, E n g e 1 m a n, Graff, J. Am. Chem. Soc., 76, 3531 (1954).
Loveless, Spoerl, Weisman, J. Bacteriol., 68, 637 (1954).
G e h 1 e n, Ann., 563, 185 (1949); 577, 237 (1952).
Guha, De, J. Indian Chem. Soc., 1, 141 (1924).■
Cleve, Ber., 29, 2671 (1896); W i d m a n, Ber., 29, 1946 (1896); W i d m a n, Cleve, Ber., 31, 378 (1898).
Arndt, Bielich, Ber., 56, 2276 (1923); Girard, Compt. rend., 225, 458 (1947).
Ainsworth, Jones, J. Am. Chem. Soc., 75, 4915 (1953); 76, 5651 (1954); 77, 621, 1538 (1955).-
Wojahn, Arch. Pharm., 285, 122 (1952).
Fromm, N e h r i n g, Ber., 56, 1374 (1923).
G u h a , J. Am. Chem. Soc., 45, 1036 (1923).
К a n а о к a, J. Pharm. Soc. Japan, 75, 1149 (1955) [C. A., 50, 5647 (1956)]; S t о 1 1 ё, Bowles, Ber., 31, 1101 (1908).
Audrieth, Scott, Kippur, J. Org. Chem., 19, 733 (1954).
Arndt, M i 1 d e, Ber., 54, 2089 (1921); Arndt, M i 1 d e, Tschenscher, Ber., 55, 341 (1922); Arndt, Tschenscher, Ber., 56, 1984 (1923).
Англ, пат. 741228 [С. A., 50, 9913 (1956)]; англ. пат. 736568 [С. А., 50, 13097 (1956)].
Thiele, Heidenreich, Ber., 26, 2598 (1893); Thiele, Manchot, Ann., 303, 52 (1898).
Atkinson et al., J. Chem. Soc., 1954, 4508..
Bamberger, Frei, Ber., 35, 746 (1902).,
M i c h a e 1, J. prakt. Chem., [2] 60, 292 (1899).
Freund, Ber., 29, 2483 (1896); Freund, Schander, Ber., 29, 2506 (1896).
Allen, Bell, Org. Syntheses, 26, 11 (1946).
В i e ma n n, Bretschneider, Monatsh., 89, 603 (1958).
Wieland, Ber., 42, 4199 (1909).
Pinner, Ber., 26, 2130 (1893); 27, 985 (1894); Ann., 297, 223, 249 (1897).
P о t t s, J. Chem. Soc., 1954, 3461.
В 1 a d i n, Ber., 25, 183 (1892).
В ai 1 e у, M о о г e, J. An . Chem. Soc., 39, 279 (1917); Bailey, McPherson, ibid., 39, 1322 (1917).
Backer, Mulder, Rec. trav. chim., 44, 1113 (1925).
De, Chakravorty, J. Indian Chem. Soc., 7, 875 (1930).
Hoggarth, J. Chem. Soc., 1949, 1160.
Duschinsky, Gainer, J. Am. Chem. Soc., 73, 4464 (1951).
P e 1 1 i z z a r i, Cuneo, Gazz. chim. ital., 24, 506 (1894).
Guha, Mehta, J. Indian Inst. Sci., 21A, 41 (1938) [C. A., 33, 598 (1939)].
Busch, Schneider, J. prakt. Chem., ]2] 89, 310 (1914).
Henry, DeVries, Boschan, J. Am. Chem. Soc., 77, 5693 (1955).
Busch, Brandt, J. prakt. Chem., [2] 74, 533 (1906).
Fromm, Vetter, Ann., 356, 178 (1907).
P i n n e г, С a г o, Ber., 27, 3273 (1894); Ber., 28, 465 (1895).
Henry, S к о 1 n i k, S m i t h, J. Am. Chem. Soc., 75, 955 (1953).
Oda, Tanimoto, J. Chem. S c. Japan, Ind. Chem. Sect., 55, 595 (1952).
Engelhardt, J. prakt. Chem., [2] 54, 143 (1896).
Sonnerskog, Acta Chem. Scand., 12, 1241 (1958).
В 1 a d i n, Ber., 18, 1544 (1885).
Rat z, Schroeder, J. Org. Chem., 23, 1931 (1958).
S t о 1 1 ё, Вег., 32, 796.(1899).
Herbst, Garrison, J. Org. Chem., 18, 872 (1953).
W i 1 e у, H a r t, J. Org. Chem., 18, 1368 (1953).
В usch, J. prakt. Chem., [2] 89, 552 (1914).
Klingsberg, J. Org. Chem., 231, 1086 (1958).
Pellizzari, Soldi, Gazz. chim. ital., 35, 373 (1905).
Thiele, Strange, Ann., 283, 41 (1894); d’A г с a n g e 1 o, Rev. fac. cienc. quim. Univ. nacl. La Plata, 18, 81 (1943) [C. A., 41, 948 (1947)].
Buckley, Ray, J. Chem. Soc., 1949, 1156.
Hoggarth, J. Chem. Soc., 1952, 4811.
S t о 1 1 ё, T h 6 m a, J. prakt. Chem., [2] 73, 288 (1906).
Miyatake, J. Pharm. Soc. Japan, 72, 1486 (1952).
Pellizzari, Atti reale accad. Lincei, 8, I, 330 (1899); R u h e m a n, S tap- let о n, J. Chem. Soc., 75, 1131 (1899).
Smith, Organic Reactions, 3, 367 (1946).
Schrader, J. prakt. Chem., [2] 95, 312 (1917).
Migrdichian, The Chemistry of Organic Cyanogen Compounds, Reinhold Publishing Corp., New York, 1947, p. 104.
Atkinson, Polya, J. Chem. Soc., 1954, 3319; J. Am. Chem Soc., 75, 1471 (1953).
R i e d, M u 1 1 e r, Chem. Ber., 85, 470 (1952); Jerchel, Kuhn, Ann., 568, 185 (1950); Jerchel, Fischer, Ann., 574, 85 (1951).
Lieber et al., J. Org. Chem., 18, 218 (1953).
Busch, Ber., 38, 856 (1905); J. prakt. Chem., [2] 67, 201 (1903).
Warren, J. Chem. Soc., 1938, 1100.
Baker, Ollis, Poole, J. Chem. Soc., 1950, 1545.
Forster, F'ier z, J. Chem. Soc., 87, 722 (1905).
Beyer, Kreutzberger, Reese, Chem. Ber., 84, 478 (1951).
W i d m a n, Ber., 26, 2612 (1893).
Англ. пат. 682399 [С. A., 47, 4132 (1953)].
Einhorn, В i sch ко p 1 1, S z e 1 i n s к i, Ann., 343, 227 (1905); Brunner, Ber., 47, 2671 (1914).
Atkinson, Polya, J. Chem. Soc., 1952, 3418.
Thompson, J. Am. Chem. Soc., 73, 5914 (1951).
Atkinson, Parkes, Polya, J. Chem. Soc., 1954, 4256.
Ghosh, Betrabet, J. Indian Chem. Soc., 7, 899 (1930).
К о m z a k, Polya, J. Appl. Chem., 2, 666 (1952); Brunner, Monatsh., 36, 509 (1915).
Atkinson, Polya, J. Chem. Soc., 1954, 141.
Brunner, M e d w i t h, Monatsh., 47, 741 (1926); Brunner, ibid., 36, 509 (1915).
Kaiser, Peters, J. Org. Chem., 18, 196 (1953); пат. США 2399598 [С. A., 40, 4227 (1946)].
Пат. США 2406591 [С. А., 41, 488 (1947)].
Kaiser, Peters, W у s t г а с h, J. Org. Chem., 18, 1610 (1953); Pellizzari, Gazz. chim. ital., 24, 481 (1894).
Pellizzari, L’Orosi, 17, 143, 185 (1893).
G u h a, J a n n i a h, J. Indian Inst. Sci., 21A, 60 (1938); Fromm, Schneider, Ann., 348, 174 (1906).
Hoggarth, J. Chem. Soc., 1949, 1160.
S i 1 b e r r a d, J. Chem. Soc., 77, 1190 (1900).
Pellizzari, Gazz. chim. ital., 24, 222 (1894); 41, 20 (1911); Atti reale accad. Lincei, 10 297 (1901).
Pa p i n i, Checchi, R i d i,Gazz. chim. ital., 84,769(1954).
Rupe, Labhart, Ber., 22, 233 (1900); R u p e, M et z,Ber., 36,1092(1903).
Ga s t a 1 d i, Gazz. chim. ital.,53, 629, 635 (1923).
Вii 1 о w, Ber., 39, 4106 (1906);C u r t i u s, D a r a ps кy, Muller,Ber., 41,
3161 (1908).
В а к e г, О 1 1 i s, P о о 1 e, J. Chem. Soc., 1950, 3389.
D i e 1 s, G r u b e, Ber., 53, 854 (1920).
H u i s g e n, Sauer, Seidel, Chem. & Ind. (London), 1958, 1114.
Losse n, Statius, Ann., 298, 97 (1897).
C u r t i u s, Ehrhardt, Ber., 55, 1559 (1922).
Feichtinger, Z. Naturforsch., 3b, 377 (1948).
Rat z, Schroeder, J. Org. Chem., 23, 2017 (1958); Diels, Ber., 47, 2183 (1914).
Atkinson, Polya, Chem. & Ind. (London), 1954, 462.
S t о 1 1 ё, Ber., 45, 273 (1912).
Steck, Brundage, Fletcher, J. Am. Chem. Soc., 80, 3929 (1958).
Manchot, Noll, Ann., 343, 9 (1905); В 1 a d i n, Ber., 25, 741 (1892).
Manchot, Ber., 31, 2444 (1898).
Duffin, Kendall, Waddington, Chem & Ind. (London), 1954, 1458.
Arndt, Loewe, Tarlan-Akon, Rev. fac. sci. univ. Istanbul, 13A, 127 (1948) [C. A., 42, 8190 (1948)].
Acree, Am. Chem. J., 38, 1 (1907).
Wiley et al., J. Am. Chem. Soc., 77, 2572 (1955).
Пат. США 2476549 [С. A., 44, 66 (1950)]; пат. США 2444605 [С. А., 42, 7178 (1948)].
Birr, Werner, Chem. Вег., 86, 1401 (1953).
Allen et al., 135th National American Chemical Society Meeting, Boston, April 5—10, 1959, Abstracts of Papers, p. 78-0.
Cook, Gentles, Tucker, Rec. trav. chim., 69, 343 (1950).
Papin i, Checchi, Gazz. chim. ital.,-82, 735 (1952).
P a p i n i, Manganelli, Gazz. chim. itai., 80, 855 (1950).
H e n r y, D e h n, J. Am. Chem. Soc., 71, 2297 (1949).
В 1 a d i n, Ber., 25, 741 (1892).
Andreocci, Ber., 25, 225 (1892).
Henry, Finnegan, J. Am. Chem. Soc., 76, 290 (1954).
You n g, J. Chem. Soc., 87, 625 (1905).
G r i m m e 1, Morgan, J. Am. Chem. Soc., 70, 1750 (1948).
S t о 1 1 e, Ber., 39, 826 (1906); Ruhemann, Ber., 39, 1228 (1906); Nozoe, I t о, M a t s u i, Proc. Japan. Acad., 30, 313 (1954) [C. A., 50, 972 (1956 ;]; S a z a k i, Pharm. Bull. (Japan), 2, 123 (1954) [C. A., 50, 972 (1956)].
Hoggarth, J. Chem. Soc., 1950, 614.
Пат. США 2554816 [С. A., 46, 3087 (1952)].
S t r a i n, J. Am. Chem. Soc., 49, 1566, 1995 (1927).
Y о u n g, W i t h a m, J. Chem. Soc., 77, 224 (1900).
Lieber, P a t i n k i n, Tao, J. Am. Chem. Soc., 73, 1792 (1951).
D e V r i e s, G a n t z, J. Am. Chem. Soc., 76, 1008 (1954).
Basu, Proc. Natl. Inst. Sci. India, 21A, 173 (1955) [C. A., 50, 6175 (1956)].
D e d i c h e n, Ber., 39, 1849 (1906).
S u n d, J. Agr. Food Chem., 4, 57 (1956).
L e a p e r, Bishop, Research Correspondence, Suppl. to Research (London). 8, № 8, S40 (1955) [C. A., 50, 7783 (1956)].
Gut bier, Z. angew. Chem., 18, 494 (1905).
H a szel d i ne, Leedham, J. Chem. Soc., 1952, 3483.
К о m z a k, Polya, J. Appl. Chem., 2, 666 (1952).
Runge, Engelbrecht, Franke, Chem. Ber., 88, 533 (1955).
Goerdeler, W e m b e r, W о r a c h, Chem. Ber., 87, 57 (1954).
Stolid, Dietrich, J. prakt. Chem., [2] 139, 193 (1934).
Steck, N a c h о d, J. Am. Chem. Soc., 79, 4411 (1957).
Grammaticakis, Compt. rend., 241, 1049 (1955).
Otting, Chem. Ber., 89, 2887 (1956).
Lieber, Levering, Patterson, Anal. Chem., 23, 1594 (1951).
Boyer, Borgers, Wolford, J. Am. Chem Soc., 79, 678 (1957).
S u n d, J. Agr. Food Chem., 4, 57 (1956).
Branstatter, Grimm, Mikrochim. Acta, 1956, 1175 [C. A., 50, 9093 (1956)].
Edgerley, Sutton, J. Chem. Soc., 1950, 3394.
Jensen, Friedriger, KgL Danske Videnskab, Mat.-fys. Medd., 20, № 20, 1 (1943) [C. A., 39, 2068 (1945)].
Англ. пат. 583367 [С. A., 41, 2607 (1947)]; пат. США 2406591 [С. А., 41, 488 (1947)]; пат. США 2723275 [С. А., 50, 10135 (1956)].
Пат. США 2444605 [С. А., 42, 7178 (1948)]; пат. США 2449225 [С. А., 43, 52 (1949)]; англ. пат. 741228 [С. А., 50, 9913 (1956)]; пат. США 2406654 [С. А., 41, 42, (1947)].
Т a f и г о, Beatty, Guest, Proc. Northeast. Weed Control Conf., 1955, 31 [C. A., 49, 6527 (1955)]
Heim, A p p e 1 m a n, P у f г о m, Am. J. Physiol., 186, 19 (1956) [C A. 50, 15665 (1956)].
Polya, Nature, 176, 1175 (1955).
Глава VI
ОКСАДИАЗОЛЫ
Дж. Бойер
ВВЕДЕНИЕ
Каждое из четырех оксадиазольных колец состоит из двух атомов углерода, двух атомов азота и одного атома кислорода. Приведенные под каждой формулой названия применяются для обозначения производных неизвестных
незамещенных гетероциклов.
1,2,3-Оксадиазол, фуро[аЬ]диазол, диазоксид
N—СН
1,2,4-Оксадиазол, фуро[аЬ]диазол, азоксим
НС—СН
' N—N нс* ^сн
1,2,5-Оксадиазол, фуро[аа1]диазол, фуразан, азоксазол
1,3,4-Оксадиазол, фуро[664]диазол, биазол, оксибиазол, оксадиазол
В настоящей главе материал расположен по степени важности соединений, вследствие чего сначала рассматриваются 1,2,5- и 1,2,4-оксадиазолы. Большинство производных 1,2,3-оксадиазола можно представить как изомерные а-диазокарбонильные соединения и поэтому они здесь не будут рассмотрены.
Природные соединения с оксади азольными кольцами не известны. Это обстоятельство, а также отсутствие исследований в области промышленного применения этих гетероциклов является причиной того, что ряд проблем, касающихся их строения, реакций и свойств, остается нерешенным.
.1,2,5-ОКСАДИАЗОЛЫ
,Получение фуразанов
Дегидратация глиоксимов. Фуразаны — внутримолекулярные ангидриды глиоксимов — получены при нагревании глиоксимов с водой [1], водным раствором аммиака или едким натром [2] и, реже, с мочевиной [3], уксусным [4] или янтарным ангидридом [5], а также с хлорокисью фосфора [6]. Применение других кислотных дегидратирующих агентов, по-видимому, безрезультатно [51, а действие хлорокиси фосфора на глиоксимы вызывает образование 1,2,4-оксадиазолов [7]. Другие методы включают обработку а- или Р-бензил-
диоксима сернокислой медью [8], а также длительное экспонирование а-бен- зилдиоксима в разбавленной щелочи на солнце в условиях тропиков [9]. Фуразаны могут быть получены при действии щелочи [10, 11] на сложные диэфиры глиоксима или при перегонке их с паром [12]. В некоторых случаях фуразаны образуются при взаимодействии гидроксиламина с 1,2-дикарбониль- ными соединениями [13]. Ариламиноглиоксимы, по-видимому, существуют в виде двух структурных изомеров, один из которых образует сложный диэфир диоксима, а другой — изомерное O.N-диацильное производное. В присутствии едкого натра сложный диэфир диоксима дегидратируется с образованием 1,2,4-оксадиазола, тогда как изомер теряет молекулу карбоновой кислоты, что приводит к образованию арилациламинофуразана [14].
NH4OH сн3с—ссн3
ИЛИУ К
NaOHЯнтарный ангидрид
[СН3С( = МОН)]2 — > [CH3C( = NOH)]2
О'
Я /C = NOH\
III NH2CONH2, 80°
С4Н3ОС-СС4Н3ОС4Н3ОС-СС4Н3ОСН3С( = NOH)C( = NOH)C( = NOH)NH2СН3С( = NOH)C( = NOH)C( = NOH)NH2(СНЭСО)2О(СНЭСО)2Осн3CH3CO2N = СС—cnh2сн3CH3CO2N = СС—cnh225°25°POCI3C6H5Q = NOH)C( = NOH)NH2POCI3C6H5Q = NOH)C( = NOH)NH2СбЩССС6Н5СбЩССС6Н5(C6H5C = NOCOCH3)2(C6H5C = NOCOCH3)2конконC6H5C-CC6H3г/ ^C6H5C-CC6H3г/ ^C6H5C( = NOCOR)C—NC6H5C( = NOCOR)C—NNaOH:6h5c(=nocor)C(=nocor)nh2 ——>NaOH:6h5c(=nocor)C(=nocor)nh2 ——>C6H5C—CNHCORC6H5C—CNHCORC6H5C( = NOCOR)C(=NCOR )NHOHC6H5C( = NOCOR)C(=NCOR )NHOHNaOH-RCOOHNaOH-RCOOHООI]или Н2О, 165°
С4Н3ОС-СС4Н3О
С4Н3ОС-СС4Н3О
СН3С( = NOH)C( = NOH)C( = NOH)NH2
СН3С( = NOH)C( = NOH)C( = NOH)NH2
(СНЭСО)2О
(СНЭСО)2О
сн3
CH3CO2N = СС—cnh2
сн3
CH3CO2N = СС—cnh2
25°
25°
POCI3
C6H5Q = NOH)C( = NOH)NH2
POCI3
C6H5Q = NOH)C( = NOH)NH2
СбЩССС6Н5
СбЩССС6Н5
(C6H5C = NOCOCH3)2
(C6H5C = NOCOCH3)2
кон
кон
C6H5C-CC6H3г/ ^
C6H5C-CC6H3г/ ^
C6H5C( = NOCOR)C—N
C6H5C( = NOCOR)C—N
NaOH
:6h5c(=nocor)C(=nocor)nh2 ——>
NaOH
:6h5c(=nocor)C(=nocor)nh2 ——>
C6H5C—CNHCOR
C6H5C—CNHCOR
C6H5C( = NOCOR)C(=NCOR )NHOH
C6H5C( = NOCOR)C(=NCOR )NHOH
NaOH
-RCOOH
NaOH
-RCOOH
О
О
Попытки получить три- и тетраметиленфуразаны из соответствующих алициклических глиоксимов действием мочевины [3], уксусного или янтар- , ного ангидрида, гидроокиси аммония или едкого натра оказались безуспешными [15]. Однако сообщается, что дегидратация диоксима (I) в фуразан (II) проходит в присутствии аммиака при 160° [16]. Это является единственным известным примером образования фуразанового (не считая фуроксанов) кольца,
(СН3)2 N(СН^/ | О(СН3)2 N(СН^/ | О(СНз)2ыон(СН3)2|(СНз)2ыон(СН3)2|NH4OH>160°NH4OH>160°конденсированного с неароматическим пятичленным циклом. Тетрабромтетра- метиленфуразан (IV) получен из бензофуразана (III) и брома [17].
(СН3)2 N
(СН^/ | О
(СН3)2 N
(СН^/ | О
(СНз)2ыон
(СН3)2|
(СНз)2ыон
(СН3)2|
NH4OH>160°
NH4OH>160°
Перегонка с паром щелочного раствора диоксима о-бензохинона [18] используется в качестве метода получения бензофуразана (III). Все известные производные, содержащие фуразановое кольцо, конденсированное с ароматическим кольцом, могут быть получены дегидратацией соответствующих диоксимов о-хинонов. Дегидратация иногда происходит самопроизвольно [19], либо при хранении продукта при комнатной температуре [18], либо при нагревании до температуры плавления [20]. Диоксимы о-хинонов могут быть дегидратированы в фуразаны уксусным ангидридом [18, 21 ], фенилизоцианатом [22],
Вг-
,NOHN■ J N
I I—H2OX Ы2 Oi I I X
11—* I I)° =J L /
^/^NOH ^/VyV
Br
IIIIV
абсолютным спиртом (при 130— 150°) [23], серной кислотой [24], а также хлористым ацетилом или хлористым бензоилом со щелочью [24, 25]. При дегидратации уксусным ангидридом тетраоКсим (V) превращается (ступенчато) в ангулярный трициклический фуразан (VI) [26], а диоксим (VII) тетракетотетрагидронафталина — в фуразан (VIII) [4]
NOHNN
-НОН\ -нон\
IlL 7■! L 7
HON^V^NOH HON^Y N/V N.
NOHNOHI'
O—N
VVI
■ оо
(CHCO)2O■
I ICH3COONa> I
^/Y^NOHVYn
О0
VIIVIIVIII
VII
VII
Изомерные иминопроизводные моноксима Р-нафтохинона превращаются при окислении в тот же фуразан [27]. Образуется ли при этом в качестве промежуточного продукта диоксим, установлено не было. Окисление 1-нитрозо-
\/\Z\/\ZX = NOH, Y=NHX = NH, Y = NOHX = NOH, Y=NHX = NH, Y = NOHЩелочной раствор > КзРе(СЫ)в нлн NaOClЩелочной раствор > КзРе(СЫ)в нлн NaOClЩелочной растворKsFe(CN)e нли NaOClЩелочной растворKsFe(CN)e нли NaOClA=NO, - B==NH2 A = NH2j B=NOA=NO, - B==NH2 A = NH2j B=NO
\/\Z
\/\Z
X = NOH, Y=NH
X = NH, Y = NOH
X = NOH, Y=NH
X = NH, Y = NOH
Щелочной раствор > КзРе(СЫ)в нлн NaOCl
Щелочной раствор > КзРе(СЫ)в нлн NaOCl
Щелочной раствор
KsFe(CN)e нли NaOCl
Щелочной раствор
KsFe(CN)e нли NaOCl
A=NO, - B==NH2 A = NH2j B=NO
A=NO, - B==NH2 A = NH2j B=NO
2-амино- и 1-амино-2-нитрозонафталинов гипохлоритом или щелочным раствором феррицианида приводит к тому же фуразану [27, 28]. В аналогичных условиях щелочной раствор гипохлорита количественно окисляет о-нитрозо- ацетанилид (о-нитрозоанилин неизвестен) в бензофуразан128].
При превращении монооксима метилглиоксаля [29] в метиламинофура- зан действием щелочного раствора гидроксиламина, по-видимому, происходит
СН3С—CNH2
CH3COCH = NOHCH3COCH = NOHН2МОНNaOHН2МОНNaOH
CH3COCH = NOH
CH3COCH = NOH
Н2МОН
NaOH
Н2МОН
NaOH
как аминирование, так и дегидратирование диоксима. Об аналогичном превращении оксима фенилглиоксаля (изонитрозоацетофенона) в фениламино- фуразан сообщалось ранее [30].
Превращения циклов. У некоторых ацилизооксазолов при действии щелочного раствора гидроксиламина происходит раскрытие цикла с последующим
СН3СОС-СНСН3СОС-СНh2nohh2nohNOH NOHII IIс6н5ссн2сNOH NOHII IIс6н5ссн2сNOH ' II ссн3NOH ' II ссн3С6Н5ССН2С—ссн3II ^ \HON N NС6Н5ССН2С—ссн3II ^ \HON N Nобразованием фуразана [31]. Так, З-бензоил-5-фенил-1,2,4-оксадиазол превращается при действии гидроксиламина в З-бензамидо-4-фенилфуразан (IX) [32]. Образующийся стабильный оксим исходного соединения перехо-образованием фуразана [31]. Так, З-бензоил-5-фенил-1,2,4-оксадиазол превращается при действии гидроксиламина в З-бензамидо-4-фенилфуразан (IX) [32]. Образующийся стабильный оксим исходного соединения перехо-С6Н5СОС—NС6Н5СОС—Nн2мон60°~*н2мон60°~*С6Н5С—CNHCOC6H5N NС6Н5С—CNHCOC6H5N NIXIXдит при температуре плавления в соединение IX [32]. При действии гидроксиламина изонитрозопирролы также превращаются в фуразаны [33],'СН3Н3С——= NOH h2noh СН3С—ССНССН3[> // К IIН3С— \ — СН3N' N NOHN\ /'Одит при температуре плавления в соединение IX [32]. При действии гидроксиламина изонитрозопирролы также превращаются в фуразаны [33],'СН3Н3С——= NOH h2noh СН3С—ССНССН3[> // К IIН3С— \ — СН3N' N NOHN\ /'О■ Различные методы. Сообщается о превращении перицианиловой кислоты в теплом хлористом тиониле в изоцианат цианфуразана [34].■ Различные методы. Сообщается о превращении перицианиловой кислоты в теплом хлористом тиониле в изоцианат цианфуразана [34].HON NO2HII IINCC —CCH = NOHHON NO2HII IINCC —CCH = NOHNCC—CNCONCC—CNCOПри взаимодействии ацетилена с азотной кислотой в присутствии ацетона [35] наряду с изоксазолами получаются фуразаны, одним из представителей которых является фуразандинитроловая кислота [36].При взаимодействии ацетилена с азотной кислотой в присутствии ацетона [35] наряду с изоксазолами получаются фуразаны, одним из представителей которых является фуразандинитроловая кислота [36].
СН3СОС-СН
СН3СОС-СН
h2noh
h2noh
NOH NOH
II II
с6н5ссн2с
NOH NOH
II II
с6н5ссн2с
NOH ' II ссн3
NOH ' II ссн3
С6Н5ССН2С—ссн3
II ^ \
HON N N
С6Н5ССН2С—ссн3
II ^ \
HON N N
образованием фуразана [31]. Так, З-бензоил-5-фенил-1,2,4-оксадиазол превращается при действии гидроксиламина в З-бензамидо-4-фенилфуразан (IX) [32]. Образующийся стабильный оксим исходного соединения перехо-
образованием фуразана [31]. Так, З-бензоил-5-фенил-1,2,4-оксадиазол превращается при действии гидроксиламина в З-бензамидо-4-фенилфуразан (IX) [32]. Образующийся стабильный оксим исходного соединения перехо-
С6Н5СОС—N
С6Н5СОС—N
н2мон
60°~*
н2мон
60°~*
С6Н5С—CNHCOC6H5
N N
С6Н5С—CNHCOC6H5
N N
IX
IX
дит при температуре плавления в соединение IX [32]. При действии гидроксиламина изонитрозопирролы также превращаются в фуразаны [33],
'СН3
Н3С——= NOH h2noh СН3С—ССНССН3
[> // К II
Н3С— \ — СН3N' N NOH
N\ /
'О
дит при температуре плавления в соединение IX [32]. При действии гидроксиламина изонитрозопирролы также превращаются в фуразаны [33],
'СН3
Н3С——= NOH h2noh СН3С—ССНССН3
[> // К II
Н3С— \ — СН3N' N NOH
N\ /
'О
■ Различные методы. Сообщается о превращении перицианиловой кислоты в теплом хлористом тиониле в изоцианат цианфуразана [34].
■ Различные методы. Сообщается о превращении перицианиловой кислоты в теплом хлористом тиониле в изоцианат цианфуразана [34].
HON NO2H
II II
NCC —CCH = NOH
HON NO2H
II II
NCC —CCH = NOH
NCC—CNCO
NCC—CNCO
При взаимодействии ацетилена с азотной кислотой в присутствии ацетона [35] наряду с изоксазолами получаются фуразаны, одним из представителей которых является фуразандинитроловая кислота [36].
При взаимодействии ацетилена с азотной кислотой в присутствии ацетона [35] наряду с изоксазолами получаются фуразаны, одним из представителей которых является фуразандинитроловая кислота [36].
HNO3С2Н2>HNO3С2Н2>NOH NOHNOH NOHII II O2NCC—ccno2II II O2NCC—ccno2
HNO3
С2Н2>
HNO3
С2Н2>
NOH NOH
NOH NOH
II II O2NCC—ccno2
II II O2NCC—ccno2
При образовании дианилинофуразана из фенилтиоцианата и гидроксиламина [37], по-видимому, имеют место дегидрирование, обессеривание и дегид
h2nohc6h5cns>h2nohc6h5cns>ратация.
h2noh
c6h5cns>
h2noh
c6h5cns>
Представляет интерес способ получения 5-метоксибензофуразана из 2-нитро-4-метоксиацетанилида путем обработки этилкарбаматом и пяти- окисью фосфора в кипящем ксилоле [38].
(■^^Г— NHCOCH3 h2ncooc2h5
СНзОД^-НОгр2о6
В случае многих, но не всех фуроксанов при действии пятихлористого фосфора происходит отщепление кислорода с образованием соответствующих фуразанов (см. стр. 370). .
Получение фуроксанов
Дегидрирование глиоксимов. Фуроксаны представляют собой N-окиси фуразанов. Превращение глиоксимов в фуроксаны осуществляется с помощью щелочных растворов феррицианидов, окислов азота, галогецов или щелочных растворов гипогалогенитов [35]. Диоксим бензила при действии щелочного раствора феррицианида [1, 40], хлора в этаноле или бензоле [39], щелочного ' раствора гипохлорита [41] или N2O3 [42] превращается в дифенилфуроксан (X), который получается также (но в виде следов) из диоксима и N2O4 [39]. Из диалкилглиоксимов и N2O4 соответствующие диалкилфуроксаны получаются с хорошим выходом [39], поэтому метод рекомендуется для получения диметилфуроксана. Диоксим циклогександиона-1,2 (ниоксим) при действии N2O4 нитруется и(или) окисляется, образуя адипиновую кислоту [39]. Тетра- метиленфуроксан получают из ниоксима и гипохлорита натрия [39]. Для подобных превращений был также использован иод в присутствии ацетата ртути в неводной среде [431.
С6Н5С-СС6Н5
N N\ / ^ООN N\ / ^ООXX(C6H5C=NOH)2 —
N N
\ / ^О
О
N N
\ / ^О
О
X
X
С6Н5С: СС6Н4ОСН3С6Н5С: СС6Н4ОСН3С6Н5С—СС6Н4ОСН3С6Н5С—СС6Н4ОСН3С6Н5С-СС6Н4ОСН3С6Н5С-СС6Н4ОСН3Несимметричные глиоксимы окисляются в изомерные фуроксаны. Из у- и 6-модификаций диоксима n-метоксибензила получены оба возможных фенил-п-анизилфуроксана [44]. Каждая из двух других модификаций диоксима образует смеси фуроксанов. Аналогичным образом получены изомерные фуроксаны из диоксимов метиларилдикетонов [45]. Метилфенилглиоксим и фер-
С6Н5С: СС6Н4ОСН3
С6Н5С: СС6Н4ОСН3
С6Н5С—СС6Н4ОСН3
С6Н5С—СС6Н4ОСН3
С6Н5С-СС6Н4ОСН3
С6Н5С-СС6Н4ОСН3
/н Хон
С6Н5ССС6Н4ОСН3
II • II
N N
ью н/
рицианид калия дают метилфенилфуроксан [46]. Фенилфуроксан получают из фенилглиоксальдиоксима и N2O4 [47] или пятиокиси азота [48].
По-видимому, окисление феррицианидом предшествует замыканию кольца, так как попытки осуществить непосредственное окисление фуразана в фурок- сан оказались безуспешными. Это согласуется с наблюдением, что в щелочном растворе а-аци-нитрооксимы дегидратируются с образованием фуроксанов [49, 50]. При смешении глиоксимов и галогена, гипогалогенида или М2О4 'RC—CR'
RC — CR'-NaOH / X
II ||> N N
HON NO2Na\ X
V °
может появиться синяя окраска [39]. Это считают доказательством образования промежуточного гелг-галогеннитрозо- или гельнцтронитрозопроизводного. Отщепление галогена, галогеноводорода, М2О4 или азотистой кислоты приводит к образованию фуроксана. .
NaOCl или CI2 (RCWN0)2
-х2
RC-CR
(RC—INCHхт ' >ИЛИ
’или N2O4
ИЛИ
ININ
RC(X)NO
RC=NOH
-нх
\z 0
Х = С1 или NO2
Попытки получить триметиленфуроксан из диоксима циклопентандиона-1,2 с помощью перечисленных выше реагентов оказались безуспешными [15]. В противоположность этому диоксим камфорхинона превращается в один из двух ожидаемых изомерных фуроксанов (XI) [15, 51], что является единственным доказательством образования конденсированной системы, состоящей из пятичленного и фуроксанового колец.
Фуроксаны из окисей нитрилов. Окись бензонитрила впервые получена в 1894 г. [52]. Полагают, что во многих реакциях те или другие окиси нитрилов образуются в качестве промежуточных продуктов. Окиси нитрилов димери-
зуются в фуроксаны (N-окиси 1,2,5-оксадиазолов), N-окиси азоксимов (N-окиси 1,2,4-оксадиазолов) или 1,4-диокса-2,5-диазины, а также тримеризуются с образованием 1,3,5-триокисей сылш-триазина. Окиси нитрилов являются, по-видимому, промежуточными продуктами в каждом из следующих четырех синтезов фуроксанов.'
Альдоксимы и окислы азота. Ароматические альдоксимы превращаются в соответствующие диарилфуроксаны при действии N2O4 [53], трехокиси азота [42], окислов азота [54, 55] или амилнитрита [56, 57]. Применение алкилнит- ритов может привести к образованию 1,2,4-оксадиазолов. Ароматические альдоксимы одновременно нитруются и окисляются N2O4 [58]. При более высоких температурах нитрование дает более высокий выход нитроловых кислот, которые, по-видимому, теряют элементы азотистой кислоты с образованием окисей нитрилов. Димеризация ведет к образованию фуроксанов. Алифатические нитроловые кислоты более стабильны, чем ароматические или ацилнитроловые кислоты, поэтому в мягких условиях они не могут превращаться в диалкилфуроксаны.
RC-CRМО2
У \-нмо2 I
N N <— RCNO <RC —NOH
V О л1 n204
I n2o4 ■ I
RCH = NOH <RCH = NOH
Превращение альдоксимов в фуроксаны не начинается с окисления в аци- нитроалканы. Вследствие этого такие окислители, как щелочной раствор гипохлорита, щелочной раствор феррицианида или кислота Каро, при взаимодействии с альдоксимами дают другие продукты.
Окисление и декарбоксилирование а-оксиминокарбоновых кислот. Дифенил- фуроксан получают из а-изонитрозофенилуксусной кислоты действием N2O4 [59] или иода в растворе соды [60]. а-Изонитрозо-а-алкилуксусные кислоты в этих условиях превращаются в соответствующие нитроловые кислоты [61].
C6H5C( = NOH)COOH C6H5(C2N2O2)C6H5
N2Ot
RQ = NOH)COOH> RC( = NOH)NO2-
Метилкетоны и азотная кислота. Голлеман [62] открыл превращение метиларилкетонов в фуроксаны действием азотной кислоты. Из ацетофенона получены дибензоилфуроксан (XII) [63] и бис-бензоилформальдоксимино- фуроксан (XIII) [64]. Эти же соединения синтезированы действием на метил- фенилкарбинол [65] и 1,6-дифенилгексантетраон-1,3,4,6 [661 азотной кислоты, а также из хлорангидрида бензоилгидроксамовой кислоты и уксуснокислого
ОО
-II II
С6Н5ССС6Н5
С6Н5СОС — ССОС6Н5 C6H5COON = сс—сс= МООСС6Н5
HNO3 У \у \
С6Н5СОСН3 —N N +N . N
rlUlNU
N °О 0
XIIXIII
натрия [67]. Очень широко изучалась реакция с ацетофеноном [64, 65, 68, 69]. То, что сначала Происходит нитрозирование по метильной группе, согласуется с наблюдениями, что не содержащая окислов азотная кислота не превращает ацетофенон ни в соединение XII, ни в XIII. Эти продукты получены
также из изонитрозоацетофенона или ш-нитроацетофенона при действии не содержащей окислов азотной кислоты [68]. Предложена схема вероятного превращения изонитрозоацетофенона в окись бензоилнитрила, которая затем димеризуется с образованием дифенилфуроксана [69]. Попытки получить мономерную окись бензоилнитрила из бромистого бензоила и гремучего серебра
■HONO .HNO3
СвН6СОСН3 > C6H5COCH=NOH>
no2CeH5COC-NOHno2CeH5COC-NOH-hno2> CeH5COCNO-hno2> CeH5COCNO-> XII-> XIIпривели к образованию бензоилмочевины [70]. Найдено также, что при димеризации окиси бензоилнитрила может образовываться новая окись нитрила, которая, димеризуясь, дает соединение XIII [64].привели к образованию бензоилмочевины [70]. Найдено также, что при димеризации окиси бензоилнитрила может образовываться новая окись нитрила, которая, димеризуясь, дает соединение XIII [64].C6H5COCNO *- C6H5CONCCOC6H5 -*-*■_.CNOC6H5COCNO *- C6H5CONCCOC6H5 -*-*■_.CNOС6Н,С—ON=CCOC6H$ —*- C6HSCOON=CCOC3HS*CNOCNOС6Н,С—ON=CCOC6H$ —*- C6HSCOON=CCOC3HS*CNOCNO► ХШ► ХШАналогичные дизамещенные фуроксаны получены из а-ацетилфурана [71] и р-ацетилтианафтена [72]. Превращение ацетонилацетона вфуроксан, по-види- мому, идет по-стадийно в соответствии с приведенной ниже схемой [73]. О наличии продуктов, строение которых подобно строению соединения XIII, при этом не сообщается. -Аналогичные дизамещенные фуроксаны получены из а-ацетилфурана [71] и р-ацетилтианафтена [72]. Превращение ацетонилацетона вфуроксан, по-види- мому, идет по-стадийно в соответствии с приведенной ниже схемой [73]. О наличии продуктов, строение которых подобно строению соединения XIII, при этом не сообщается. -hno2 (СН3СОСН2)2hno2 (СН3СОСН2)2'CH3COC = NOH'CH3COC = NOHСОСН3СОСН3СН3СОСН2СН3СОСН2COCNO4COCNO4ООН3С-Н3С-c4h4no—сос - ССО—C4H4NOc4h4no—сос - ССО—C4H4NOПри действии смеси 100%-ной азотной кислоты и азотнокислого аммония ацетоксим превращается в 3,4-диацетилфуроксан [74], который может быть получен также из а-оксиминоацетона и N2O4 [75].При действии смеси 100%-ной азотной кислоты и азотнокислого аммония ацетоксим превращается в 3,4-диацетилфуроксан [74], который может быть получен также из а-оксиминоацетона и N2O4 [75].(CH3)2C = NOH(CH3)2C = NOHHNO3HNO3CH3COC-CCOCH3CH3COC-CCOCH3N2O4; СН3СОСН = NOHN2O4; СН3СОСН = NOH
no2
CeH5COC-NOH
no2
CeH5COC-NOH
-hno2
> CeH5COCNO
-hno2
> CeH5COCNO
-> XII
-> XII
привели к образованию бензоилмочевины [70]. Найдено также, что при димеризации окиси бензоилнитрила может образовываться новая окись нитрила, которая, димеризуясь, дает соединение XIII [64].
привели к образованию бензоилмочевины [70]. Найдено также, что при димеризации окиси бензоилнитрила может образовываться новая окись нитрила, которая, димеризуясь, дает соединение XIII [64].
C6H5COCNO *- C6H5CONCCOC6H5 -*-*■
_.CNO
C6H5COCNO *- C6H5CONCCOC6H5 -*-*■
_.CNO
С6Н,С—ON=CCOC6H$ —*- C6HSCOON=CCOC3HS
*CNOCNO
С6Н,С—ON=CCOC6H$ —*- C6HSCOON=CCOC3HS
*CNOCNO
► ХШ
► ХШ
Аналогичные дизамещенные фуроксаны получены из а-ацетилфурана [71] и р-ацетилтианафтена [72]. Превращение ацетонилацетона вфуроксан, по-види- мому, идет по-стадийно в соответствии с приведенной ниже схемой [73]. О наличии продуктов, строение которых подобно строению соединения XIII, при этом не сообщается. -
Аналогичные дизамещенные фуроксаны получены из а-ацетилфурана [71] и р-ацетилтианафтена [72]. Превращение ацетонилацетона вфуроксан, по-види- мому, идет по-стадийно в соответствии с приведенной ниже схемой [73]. О наличии продуктов, строение которых подобно строению соединения XIII, при этом не сообщается. -
hno2 (СН3СОСН2)2
hno2 (СН3СОСН2)2
'CH3COC = NOH
'CH3COC = NOH
СОСН3
СОСН3
СН3СОСН2
СН3СОСН2
COCNO4
COCNO4
О
О
Н3С-
Н3С-
c4h4no—сос - ССО—C4H4NO
c4h4no—сос - ССО—C4H4NO
При действии смеси 100%-ной азотной кислоты и азотнокислого аммония ацетоксим превращается в 3,4-диацетилфуроксан [74], который может быть получен также из а-оксиминоацетона и N2O4 [75].
При действии смеси 100%-ной азотной кислоты и азотнокислого аммония ацетоксим превращается в 3,4-диацетилфуроксан [74], который может быть получен также из а-оксиминоацетона и N2O4 [75].
(CH3)2C = NOH
(CH3)2C = NOH
HNO3
HNO3
CH3COC-CCOCH3
CH3COC-CCOCH3
N2O4
; СН3СОСН = NOH
N2O4
; СН3СОСН = NOH
Тетрамер гремучей кислоты по своему строению близок к соединению XIII и образуется при димеризации окиси нитрила формгидроксамовой кислоты, являющейся в свою очередь димером гремучей кислоты (76)
HON = СНС - ССН = NOH
HONCHONCHON = CHCNOHON = CHCNO
HONC
HONC
HON = CHCNO
HON = CHCNO
Хлорангидриды гидроксимовых кислот. Нитроловая и нитрозоловая кислоты. Некоторые ароматические окиси нитрилов получены" из соответствую-
щих галогенангидридов гидроксамовых кислот или нитроловых кислот. Окись бензонитрила (т. пл. .15°) получается из хлорангидрида бензгидроксимовой кислоты при действии водного раствора карбоната натрия при 0° [52] или при самопроизвольном разложении фенилнитроловой кислоты [77].
С1NO2
II
C6H6C = NOHc6h5cno «— C6H5C = NOH
Окись бензонитрила при комнатной температуре в течение 1 час димеризуется в дифенилфуроксан. Эта реакция ускоряется в присутствии щелочи [78] и, по-видимому, необратима, по крайней мере при низких температурах. В щелочной среде образуется также другой димер — 4-окись 3,5-дифенил- 1,2,4-оксидиазола — и тример [79]. Тример легко деполимеризуется и ведет себя в реакциях как мономер. В ксилоле при 110° окись бензонитрила димеризуется в дифенилфуроксан и перегруппировывается в фенилизоцианат [80].
О С6Н5 t I N-CС6Н5С —N—* О
Щелочь '^ X/ X
X С6Н5СМО> CeH5CN—>0+N С-С6Н5+Х
О свн5
Многие превращения хлорангидридов гидроксимовых кислот или нитроловых кислот в фуроксаны, по-видимому, протекают с промежуточным образованием окисей нитрилов. Дифенилфуроксан получен при обработке хлорангидрида бензгидроксимовой кислоты водным раствором углекислого натрия, азотнокислого серебра или At- или n-нитробензоата серебра [52, 81]. Хлор- ангидриды At- или n-нитробензгидроксимовой кислоты при нагревании с раствором едкого кали превращаются в ожидаемые фуроксаны [82]. Из хлорангидридов ароматических гидроксимовых кислот и аммиака или аминов образуются как фуроксаны, так и амидоксимы [83].
С1М(СН3)2_
A,-C = N0H (CH)NH ArC=NOH + ArC-CAr
kJ—*(К '
I\ / о
no2о
Ранее уже упоминалось, что окиси ацилнитрилов могут образоваться в качестве промежуточных продуктов в некоторых реакциях получения фурок- санов. Щавелевый эфир окиси нитрила, полученный из этилового эфира бромуксусной кислоты и азотнокислого серебра [84], по-видимому, является промежуточным продуктом при превращении как хлорангидрида карбэтоксигид- роксимовой кислоты, так и этилового эфира динитроуксусной кислоты в в дикарбэтоксифуроксан [78, 85—87]; он образуется также при действии азотной кислоты на изонитрозоацетоуксусный эфир [88]. При температуре —16° этиловый эфир бромуксусной кислоты и нитрит натрия реагируют
СН3СОССООС2Н5 hno3 O2NCCOOC2H5 -hno2
||> II* ONCCOOC2H5
NOHNOH
C2H5OOCC — CCOOC2H5
с диметилформамидом, образуя дикарбэтоксифуроксан [89]. Хлорангидриды алифатических гидроксимовых кислот (но не алифатические нитроловые кис-
лоты) могут быть превращены в фуррксаны [87, 901. Окиси алкилнитрилов не известны, за исключением окиси трифенилметилнитрила, полученной из хлористого трифенилметила и гремучего серебра [91]. Однако этот метод не является общим и, как правило, ведет к образованию изоцианатов.
С1(п-С1С6Н4)2СНС-ССН(С6Н4С1-п)2
INa2CO3ZЧ ’
(n-ClCeH4)2CHC = NOH>NN
CeH5C( = NOH)C - СС( = NOH)CeH5CeH5C( = NOH)C - СС( = NOH)CeH55%-ный ЫагСОзC6H5q = NOH)Q = NOH)Iз5%-ный ЫагСОзC6H5q = NOH)Q = NOH)IзХлорангидрид хлоргидроксимовой и бромангидрид бромгидроксимовой кислот превращаются при действии аммиака или аминов в соответствующие дигалогенфуроксаны с высоким выходом [92, 93].Окись бензонитрила считают возможным промежуточным продуктом при образовании дифенилфуроксана из толуола, хлора и окиси азота [941, а также из бромистого бензила и нитрита натрия [88].Хлорангидрид хлоргидроксимовой и бромангидрид бромгидроксимовой кислот превращаются при действии аммиака или аминов в соответствующие дигалогенфуроксаны с высоким выходом [92, 93].Окись бензонитрила считают возможным промежуточным продуктом при образовании дифенилфуроксана из толуола, хлора и окиси азота [941, а также из бромистого бензила и нитрита натрия [88].С1С1С6Н5СН3С6Н5СН3С12NOС12NO_CeH5C = NOH_CeH5C = NOHC6H5CNOC6H5CNO—> X—> XNaNO2CeH5CH2Br —^ . C6H5CH2NO2 —>NaNO2CeH5CH2Br —^ . C6H5CH2NO2 —>C6H5CHNO2i!joC6H5CHNO2i!joC6H5CNOC6H5CNO—> X—> X
CeH5C( = NOH)C - СС( = NOH)CeH5
CeH5C( = NOH)C - СС( = NOH)CeH5
5%-ный ЫагСОз
C6H5q = NOH)Q = NOH)Iз
5%-ный ЫагСОз
C6H5q = NOH)Q = NOH)Iз
Хлорангидрид хлоргидроксимовой и бромангидрид бромгидроксимовой кислот превращаются при действии аммиака или аминов в соответствующие дигалогенфуроксаны с высоким выходом [92, 93].
Окись бензонитрила считают возможным промежуточным продуктом при образовании дифенилфуроксана из толуола, хлора и окиси азота [941, а также из бромистого бензила и нитрита натрия [88].
Хлорангидрид хлоргидроксимовой и бромангидрид бромгидроксимовой кислот превращаются при действии аммиака или аминов в соответствующие дигалогенфуроксаны с высоким выходом [92, 93].
Окись бензонитрила считают возможным промежуточным продуктом при образовании дифенилфуроксана из толуола, хлора и окиси азота [941, а также из бромистого бензила и нитрита натрия [88].
С1
С1
С6Н5СН3
С6Н5СН3
С12NO
С12NO
_CeH5C = NOH
_CeH5C = NOH
C6H5CNO
C6H5CNO
—> X
—> X
NaNO2
CeH5CH2Br —^ . C6H5CH2NO2 —>
NaNO2
CeH5CH2Br —^ . C6H5CH2NO2 —>
C6H5CHNO2
i!jo
C6H5CHNO2
i!jo
C6H5CNO
C6H5CNO
—> X
—> X
Серебряная соль фенилнитрозоловой кислоты при взаимодействии с иодом дает дифенилфуроксан [951.
NOAg i2
II—* X■
CeH5CNO
Алкены или алкины и азотистый ангидрид. Некоторые псевдонитрозиты, продукты присоединения азотистого ангидрида к олефинам, могут изомеризоваться в соответствующие оксимы нитрокетонов. При обработке разбавленного щелочного раствора а-нитрооксима холодной соляной кислотой наряду с другими продуктами образуется фуроксан и при этом в одной модификации, если структура имеет изомерные формы [50, 96]. Нитрометилкетоксим не дает
RC-CR'
RCH—CHRr RCCR'Ч
IIII IIN \
NO NO2NOH NO2H X А
О о О
R = 3,4-CH2 С6Н3 —, 4-СН3ОС6Н4 —,3,4-(СН3О)2С6Н3—; R' = CH3
Хо/ .
фуроксана, вместо него получается соответствующий нитрометилкетон [501. Образование метилнитрофуроксана из пропилена и азотноватого или азотистого ангидрида, возможно, протекает через стадию циклизации а-оксимино- нитроловой кислоты [97]
СН3С—CNO2
NOHNOH NOHу X
IIIIIINN
CH3CH = CH2 —> ch3cch2no2 ch3c—cno2 \ /4.о о
Азотистый ангидрид может быть получен in situ при действии на нитриты металлов кислоты [11, 98—100]. Коричный альдегид под действием окислов азота дает смесь продуктов, содержащую фенилнитрофуроксан [101].
.CeH5C-CNO2
ч
СбН5СН=СНСНО ■—>N N или изомер
Фенилфуроксан получен из фен ил ацетилен а и азотистого ангидрида [102].
Соли гремучей кислоты и галогены. Ртутные и серебряные соли гремучей кислоты при действии хлора, брома или иода образуют дигалогенфурок- саны [103].'
ХС-СХ.
У ч
■MONC + Х2 N N
M = Ag или ^Hg2* Х = С1, Вг или I
Различные методы. Бром в серной кислоте окисляет бензоиламиноглиоксим или его таутомер в бензоиламинофуроксан, что отличает его от таких реагентов, как N2O4, щелочной раствор гипохлорита и азотная кислота, которые
■C6H5COC( = NOH)C( = NOH)NH2 -2^ C6H5CO(C2N2O2)NH2
[или C6H5COC( = NOH)C( = NH)NHOH]
не обладают этим действием [11, 104]. Дифенилфуроксан образуется при действии на бензилмеркурхлорид азотной кислоты или при реакции дибензил- ртути с азотноватым ангидридом, взятым в недостаточном количестве [105]. Азид-ион быстро атакует как цис,- так и транс-1,2-динитроолефины [106], причем азот выделяется по мере образования диалкилфуроксана. Из 2,3-динит- рогексена-2 получен З-пропил-4-метилфуроксан, как и ожидали, в одной из его
^(2ср'
RC = CR' NaN3 ^ Ч||> N N■
o2n no2 \
о о.
R = R- = CH3, С2Н5, С6Н5 R = CH3; R' = n-C3H7
двух структурных модификаций. Эта реакция напоминает образование о-динит- розоароматических производных из соответствующих о-азидонитросоединений, который будут рассмотрены в следующем разделе.
о-Д и и и трозоароматические производи ые
Разработано несколько методов введения в ароматические соединения о-динитрозогрупп, из которых наиболее часто применяются следующие: 1) пиролиз или фотолиз о-нитроарилазидов; 2) окисление о-нитроариламинов щелочным раствором гипохлорита; 3) окисление диоксимов о-хинонов.
Удобным методом получения о-динитрозобензола является пиролиз о-нитрофенилазида [107—109]; он протекает с удовлетворительной скоростью при температуре ниже 65° [ПО]. Отрицательная величина энергии активации указывает на образование циклического переходного состояния (циклического активированного комплекса) [НО]. При облучении [111] 2-азидо-З-нитро-
и 2-азидо-3,5-динитробифенилов ртутной лампой мощностью 100 впг образуются соответствующие динитрозобифенилпроизводные с выходами 52 и 85%. При пиролизе выходы составляют соответственно 55 и 83%. Пиролитический метод распространен широко и, по-видимому, применим ко всем о-нитроарилазидам
RR +
IINO
IIНагреваниеI
R' — ^JL NO2или hv R' —
■_NO
R = R'=H или R = CeH5; R'=H или МО2
Пиролиз 8-нитротетразолпиридина, по всей вероятности, включает первоначальную изомеризацию его в 2-азидо-З-нитропиридин [112, 113].
N = N
Окисление о-нитроанилина щелочным раствором гипохлорита — наиболее удобный метод получения о-динитрозобензола [114, 115]. Аналогичным способом получены 4-хлор-, 4-метил-, 3,5-диметил- и 4-метоксипроизводные 1,2-динитрозобензола [115, 116]. Окисление щелочным раствором гипохлорита 3,3'-динитро-4,4'-диаминобифенила дает ожидаемый тетранитрозобифенил [115]. Тем же путем получают 1,2-динитрозонафталин из соответствующих нитронафтиламинов [28]. Гипогалогениты в нейтральных растворах окисляют о-нитроариламины в о,о'-динитроазопроизводные [115]. В щелочном растворе может происходить замещение некоторых групп, находящихся в пара-положении к аминогруппе. При действии щелочного гипохлорита в метаноле на 2,4-динитроанилин образуется 1,2-динитрозо-4-хлор-5-метокси- бензол [1151..
ми■
O2N NO2 NaoV CH3O LWUH3UH\ЭД0—
В водных растворах щелочной гипохлорит полностью разрушает бензольное кольцо в 2,4-динитроанилине, 2-нитро-1,4-диаминобензоле, 1-амино- 2-нитро-4-ацетаминобензоле и 4-амино-З-нитробензолсульфокислоте [115]. Сообщается об окислении 5-хлор-, 5-метил- и 5-метоксипроизводных 2-нитро- анилина под действием фенилиодозоацетата в бензоле в соответствующие производные 1,2-динитрозобензола [117]. Если бензол заменить уксусной кислотой, то получаются производные азобензола.
Предпочтительным способом получения о-динитрозопроизводных ароматических соединений с конденсированными ядрами часто может служить окисление диоксимов о-хинонов. Корев [40] в 1886 г. обнаружил о-динитрозо- производные в продуктах окисления диоксима Р-нафтохинона в 1,2-динитрозонафталин с помощью щелочного раствора феррицианида. Несколько лет спустя о-динитрозобензол был получен из диоксима о-бензохинона действием щелочного раствора феррицианида или азотной кислоты [107]. Однако этот метод в общем не очень удобен для получения моноциклических ароматических о-динитрозопроизводных, так как сами диоксимы в большинстве случаев (если не считать продукты их восстановления) не известны. Каждый из четырех геометрических изомеров диоксима 2-нитрофенантренхинона окисляется хло-
ром в водном растворе этанола или концентрированной азотной кислотой с образованием 2-нитро-9,10-динитрозофенантрена, который также получается при действии на диоксим фенантренхинона азотной кислоты [118].
ВгВгконконВгI NOА/ВгI NOА/ОО^/^NO-Вг^/^NO-Вг
Вг
Вг
кон
кон
Вг
I NO
А/
Вг
I NO
А/
О
О
^/^NO-
Вг
^/^NO-
Вг
XIVXV
По другому методу тетрабромтетраметиленфуроксан (XIV) дегидроброми- руется в щелочи с образованием 1,2-динитрозо-3,6-дибромбензола (XV) [17, 119], который был идентифицирован восстановлением в 1,2-диамино-3,6-дибром- бензол [119].
С6Н5 +
I
n2h4
XII —
N .
Сг,н5
В заключение упомянем метод, заключающийся в обработке диацилфурок- сана гидразином; этим способом из дибензоилфуроксана (XII) получен 3,6-дифенил-4,5-динитрозопириДазин [66, 1201.
Реакции фуразанов, фуроксанов и о-динитрозоароматических производных
Окисление и восстановление. Фуразаны не удается одностадийным окислением превратить в фуроксаны, и сообщение, что фуразан был окислен азотной кислотой в фуроксан, по-видимому, не соответствует действительности [121].. - Устойчивость к окислению кольцевого атома азота, находящегося по соседству с атомом кислорода в гетероциклических соединениях, по-видимому, является общим правилом.
Фуроксаны также не поддаются окислительному расщеплению; их превращения в соответствующие нитронитрозо- или динитропроизводные не известны. В противоположность этому о-динитрозобензол окисляется в о-динитро- бензол под действием надтрифторуксусной кислоты [122].
Алкильные боковые цепи окисляются обычными способами. Диметилфура- зан с помощью перманганата калия может быть по-стадийно превращен в метилфуразанкарбоновую и фуразандикарбоновую кислоты [2]. Следует отметить, что фуроксанкарбоновые кислоты не образуются при окислении соответствующих алкилфуроксанов. Гидролиз озонида, полученного из дифе- нилфуроксана [123], дает бензойную кислоту.
Н3СС — ССН3НООСС — ссн3ноосс— ссоон
^\ KMnO4 ^\ КМпО4X
N N> N N > N N
Восстановление фуразанов может привести к образованию диаминов или углеводородов. При действии цинка в соляной кислоте 4-нитробензофуразан переходит в 1,2,3-триаминобензол [18, 124]. Каталитическое восстановление одного фуразанового кольца в ангулярном бис-фуразанбензоле дает 4,5-диами-
24 Заказ № 978
нобензофуразан [125]. При температуре выше 200 фосфор с иодистым водородом превращают дифенилфуразан в дифенилэтан.Восстановление фуроксанов изучалось довольно подробно. Многие фур'о- ксаны непосредственно превращаются в фуразаны, теряя кислород принобензофуразан [125]. При температуре выше 200 фосфор с иодистым водородом превращают дифенилфуразан в дифенилэтан.Восстановление фуроксанов изучалось довольно подробно. Многие фур'о- ксаны непосредственно превращаются в фуразаны, теряя кислород приобработке пятихлористым фосфором, дифенилфуроксан (R = R' = С6Н5) иМО2\Zn, НС1обработке пятихлористым фосфором, дифенилфуроксан (R = R' = С6Н5) иМО2\Zn, НС1Типичными примерами являются метил-и-анизилфуроксан (R или nh2I NH2Z\/•Типичными примерами являются метил-и-анизилфуроксан (R или nh2I NH2Z\/•nh2l6H5CH2CH2C6H5nh2l6H5CH2CH2C6H5^/xnh2^/xnh2
нобензофуразан [125]. При температуре выше 200 фосфор с иодистым водородом превращают дифенилфуразан в дифенилэтан.
Восстановление фуроксанов изучалось довольно подробно. Многие фур'о- ксаны непосредственно превращаются в фуразаны, теряя кислород при
нобензофуразан [125]. При температуре выше 200 фосфор с иодистым водородом превращают дифенилфуразан в дифенилэтан.
Восстановление фуроксанов изучалось довольно подробно. Многие фур'о- ксаны непосредственно превращаются в фуразаны, теряя кислород при
обработке пятихлористым фосфором, дифенилфуроксан (R = R' = С6Н5) и
МО2
\Zn, НС1
обработке пятихлористым фосфором, дифенилфуроксан (R = R' = С6Н5) и
МО2
\Zn, НС1
Типичными примерами являются метил-и-анизилфуроксан (R или nh2
I NH2
Z\/•
Типичными примерами являются метил-и-анизилфуроксан (R или nh2
I NH2
Z\/•
nh2
l6H5CH2CH2C6H5
nh2
l6H5CH2CH2C6H5
^/xnh2
^/xnh2
R' = n-CH3OCeH4 и R или R' = CH3) [126, 1271. Сообщается, что один из изомеров фенилметилфуроксана не реагирует с пятихлористым фосфором, тогда как другой превращается при этом в соответствующий метилфенилфуразан [1281. о-Динитрозоароматические производные не дают фуразанов при действии РС15 [26, 127, 129]. -
RC — CR' RC —CR'
При восстановлении фуроксанов цинком в уксусной кислоте получаются диоксимы [И, 47, 51, 52, 54, 130, 1311. При этом, по-видимому, первоначально образуются омфи-изомеры [44], которые далее перегруппировываются в диоксимы с более устойчивой конфигурацией или дегидратируются в фуразаны. Восстановление дибензоилфуроксана (XII, стр. 363)цинком в уксусной кислоте дает с хорошим выходом дибензоилэтан [132]. Не известно, является ли диоксим в этом случае промежуточным продуктом. Олово или хлорид олова (II)
.Zn
XII —> С6Н5СОСН2СН2СОС6Н5
.CH3COOH 6 ь 22° 5
в соляной кислоте восстанавливают фуроксаны в фуразаны, причем диоксимы, по-видимому, являются промежуточными продуктами. Дибензоилфуразан образуется при длительной обработке дибензоилфуроксана хлоридом олова
RC-GR'RC-GR'он^онон^онRC—CR'RC—CR'
RC-GR'
RC-GR'
он^он
он^он
RC—CR'
RC—CR'
(II) и хлористым водородом в уксусной кислоте [1331. Алкиларилфуроксаны также превращаются в фуразаны [11], однако фенилнитрофуроксан с хлоридом олова (II) дает фениламинофуроксан [101]. Циангруппа в фенилцианфурок- сане нереакционноспособна по отношению к хлориду олова (II) и хлористому
водороду в уксусной кислоте в условиях образования фенилцианфуразана [134]. о-Фенилендиамин образуется при восстановлении о-динитрозобензола оловом в соляной кислоте [108]. Восстановление 1,3-динитро- и 1,2-динитро- 4,5-динитрозобензолов дает соответствующие тетрамины, а 1,2-динитрозонафталин— 1,2-диаминонафталин [19].
Каталитическое восстановление фуроксанов мало изучено. Фуроксан, полученный при действии гипогалогенида на диоксим камфорхинона, при восстановлении над платиной дает один из известных (по-видимому, амфи-кон- фигурации) диоксимов камфорхинона [135]. Метилнитрофуроксан в уксусной кислоте восстанавливается над платиной в соответствующий метиламино- фуроксан [97].
Йодистый водород восстанавливает о-динитрозоароматические производные при температуре ниже 80° и не восстанавливает фуроксаны. При использовании недостаточного количества реагента 1,2-динитрозо-4-азидо-5-нитробен- зол восстанавливается в 1,2-диамино-4-азидо-5-нитробензол, а при избытке реагента образуется 2,4,5-триаминонитробензол [136]. о-Динитрозобензол восстанавливается по этому методу в диоксим о-бензохинона [137]. Диметил- и дифенилфуроксаны не вступают в реакцию с иодистоводородной кислотой при кипячении; между тем иодистый водород с красным фосфором при 190° превращает дифенилфуроксан в дифенилфуразан.
Щелочные ■ или аминные растворы гидроксиламина восстанавливают о-динитрозоароматические производные в диоксимы соответствующих хинонов, однако не восстанавливают фуроксанов. Этим методом, например, получены
h2n -ZV nh2
ух ,NO НедостатокN3 —— NHg
ИзбытокN3—' >1
o2n “У- NH2
.^/^NO-
диоксимы 1,2-бензохинона и его 4-хлор-, 3-метил-, 4-метил- и 4-хлор-5-метокси- производных [18, 81, 115]. При образовании диоксима 3-аза-4-амино-5-метил- бензохинона-1,2 в результате восстановления 2,3-динитрозо-5-метилпиридина в диэтиламине происходит аминирование [137].
н3с-^^V^NO-н3с-^^V^NO-н2монr2nhн2монr2nh/X /NOH H3C-/V h2n Д LN wOH/X /NOH H3C-/V h2n Д LN wOH
н3с-^^
V^NO-
н3с-^^
V^NO-
н2мон
r2nh
н2мон
r2nh
/X /NOH H3C-/V h2n Д L
N wOH
/X /NOH H3C-/V h2n Д L
N wOH
Гидразингидрат восстанавливает о-динитрозобензол в о-фенилендиамин, а 4-метил-1,2-динитрозобензол — в 3,4-диаминотолуол, однако 1,2-динитрозонафталин при этом образует соответствующий фуразан [138]. При действии сероводорода в спиртовом растворе аммиака [18] или сульфида натрия в разбавленном спирте [112, 139] ароматические динитрозопроизводные превращаются в диамины. Боргидрид натрия восстанавливает как о-динитрозоаро- матические соединения, так и фуроксаны в диоксимы. Выход диоксима о-бензохинона составляет 54%, а диоксима бензила — 44% [122].
В случае дизамещенных фуразанов и фуроксанов при действии алюмо- гидрида лития происходит восстановительное расщепление кольца с образованием первичных аминов [501. Каждый из двух изомерных фенилметилфурок- свнов дает этиламин и бензиламин. Тетраметиленфуроксан восстанавливается
в гексаметилендиамин. Алюмогидрид лития не вызывает разрыва углеродуглеродной связи у о-динитрозобензола, 1,2-динитрозоаценафтена или фенантрен-9,10-фуразана, каждый из которых восстанавливается в соответствующий
О
/ хХХС—ССН3
Н2С I II XX LJAIH4
\N N* CH2O2C6H3CH2NH2 + CH3CH2NH2
О О
ароматический диамин. Предполагается [50], что распад фуроксана является первичной реакцией, далее следует восстановление нитрила и аниона первичного нитросоединения.
RC — CR'
X X н-■
N N RCN + R'CH = NO?
Весьма любопытна реакция восстановления о-динитрозобензола в о-нитро- анилин под действием меди или ее солей в кислом растворе. Предполагается, что образуется промежуточная содержащая медь хелатная соль диоксима о-бензохинона и что в этих условиях диоксим изомеризуется в о-нитроанилин
/ V МО2
U-nh2
. Наблюдалось также полное восстановление натриевой соли бйсульфит- ного производного 1,2-динитрозонафталин-6-сульфокислоты в разбавленном растворе карбоната натрия в двунатриевую соль 1-амино-2-нитронафталин- 4,6-дисульфокислоты [141]. Те же вещества в кипящем 12,5%-ном растворе карбоната натрия дают соответствующий нитронафтолдисульфонат, а в 15%-ном растворе едкого натра при комнатной температуре — соответствующий п-нафто- хинондисульфонат в виде диоксима [141].
NaOgS—NaOgS—NONONONO•NaHSOg•NaHSOg1%-ный р-р NagCOs1%-ный р-р NagCOsNHg' SOgNaNHg' SOgNa
NaOgS—
NaOgS—
NO
NO
NO
NO
•NaHSOg
•NaHSOg
1%-ный р-р NagCOs
1%-ный р-р NagCOs
NHg
' SOgNa
NHg
' SOgNa
Диоксимы диацилфуразанов и фуроксанов окисляются N2O4, перманганатом, гипохлоритом или азотной кислотой [142, 143]. Строение продуктов, рассматриваемых соответственно как производные фуразана и фуроксана, у которых пятичленное фуразановое кольцо сконденсировано с восьмичленным кольцом диоксадиазина, точно не установлено.
Действие кислот. Устойчивость фуразанового кольца в растворе кислот наглядно проявляется в ряде примеров: дифенилфуразан устойчив к действию соляной кислоты при 200° [144]; при нитровании метил-п-анизилфуразана [11]
получается мононитропроизводное, а дифенилфуразана [1]—динитропроизводное. Дибромфуроксан растворяется и остается неизмененным в дымящей
Н3СС—СС6Н4ОСН3-иН3СС —CC6H3(NO2)OCH3-
С6Н5С— CCqHqO2NC6H4C—CC6H4NO2
/\ ONOSOgH^/
азотной кислоте, но при длительной обработке концентрированной соляной кислотой при 100° расщепляется, давая щавелевую и бромистоводородиую кислоты, гидроксиламин и аммиак [145].
В противоположность этому сообщается, что З-фенил-4-дезилфуразан в кипящей соляной кислоте обратимо превращается в 3-бензоил-4,5-дифенил- изоксазол [1461.
С6Н5
С6Н5С—С^НСОС6Н5С6Н5С-ССОС6Н5
n^ n —c6H5cf \
..\ /-h2noh \ /
оо
Диазотирование З-амино-4-метилфуразана приводит к образованию триа- зена [29].
H3CC-CNH2Н3СС—CN = NNHC-CCH3
При нитровании бензофуразана образуется 4-нитропроизводное, динитро
производное при этом не обнаруживается. Для превращения фуразана (XVI) в 4,6-динитро-7-оксибензофуразан (XVII) — единственный известный пример бензофуразана с гидроксильным заместителем — необходимо проведение гид-
ОН
XVIIIXVIIIXVIIXVIIN —ОII NN —ОII N
XVIII
XVIII
XVII
XVII
N —О
II N
N —О
II N
ролиза, окисления и нитрования [26]. Нафтофуразан (XVIII) сульфируется в положении 4 [141 ].
Ни фенил-, ни дифенилфуроксан не изменяются под действием кипящей концентрированной соляной кислоты [126, 144]. Метил-(3,4-диметоксифенил)-
CH3(C2N2O2)C6H3(OCH3)2 ™%. CH3(C2N2O2)C6H2(OCH»)2NO2
фуроксан легко нитруется в бензольное кольцо [141]. Сообщается, что алкил- арилфуроксаны претерпевают взаимное превращение при кипячении с пропионовой кислотой [127].■
о-Динитрозобензол образует 3-мононитро- и 3,5-динитропроизводные [124]. При нитровании 1,2-динитрозо-4-нитробензола получен 1,2-дйнитрозо- 4,5-динитробензол [124]. Этот пример образования динитропроизводных
со смежными нитрогруппами напоминает нитрование 5-нитробензимидазола и 6-нитроиндазола, которые превращались в соответствующие 5,6-динитропроизводные [147]. .
Действие щелочей. Под действием щелочных растворов легко происходит расщепление однозамещенных фуразановых и фуроксановых колец. Фенил- фуразан (XIX) изомеризуется в а-изонитрозофенилацетонитрил [12]. Диалкил-, диарил- или алкиларилфуразаны более устойчивы к действию щелочей. Фена-
С6Н5С—CH c6h5c=noh •/ CN ■
XIX
цилфенилфуразан в концентрированном спиртовом растворе едкого кали превращается в метилфенилфуразан [148]. Дифенилфуразан не изменяется под действием горячей щелочи [1], однако сообщается, что метил-п-анизилфура- зан разлагается спиртовым раствором едкого кали с образованием п-анисовой кислоты [100]. Моно- и диацилфуразаны в щелочной среде превращаются
С6Н5С-ССН2СОС6Н5с6н5с—ссн3
.УКОН V
RCOC-CCORRCOC-CCORООХолодный р-р NaOHХолодный р-р NaOHRCOC—СНRCOC—СНN N .> N N
RCOC-CCOR
RCOC-CCOR
О
О
Холодный р-р NaOH
Холодный р-р NaOH
RCOC—СН
RCOC—СН
RCOCCN
IINOH
в а-изонитрозо-а-ацилацетонитрилы [149]. Метилбензоилфуразан претерпевает щелочной гидролиз с образованием бензойной кислоты и аммиака [149]. Аминоацилфуразаны изомеризуются в щелочной среде в 1,2,4-оксадиазолы
[150]. Бензофуразан более устойчив к действию щелочей; обсуждалась даже возможность получения его из диоксима о-бензохинона путем щелочной перегонки с паром.
NCC —NNCC —NС6Н5СОС —cnhcoc6h5nccnhcoc6h5
NCC —N
NCC —N
\кон Н
N N— NOH
\ /ROH
О■ ■
Фенилфуроксан неустойчив в щелочных растворах (см. стр. 384). Дифенил- фуроксан при действии метанольного раствора едкого кали дает бензойную кислоту [151]. Дизамещенные фуроксаны с двумя алкильными группами или одной алкильной и второй арильной также неустойчивы по отношению к щелочам. Показано, что один из двух изомеров фенилметилфуроксана в присутствии этилата натрия превращается в 3-фенил-4-амино-5-оксиизоксазол (или в его иминный таутомер); аналогичным образом метилбензилфуроксан образует 3-бензил-4-амино-5-оксиизоксазол [153]. Предложен механизм этого превращения [152].
с н омя H2NC —ССН2С6Н5
CH3(C2N2O2)CH2C6H5 II II HOC N
хох
Карбинол — бис-оксибензилфуроксан — в водном растворе едкого натра образует бензальдегид [122].
С6Н5СН(ОН)С— ССН(ОН)С6Н5 —^ С6Н5СНО.
'о’
Нуклеофильное замещение электроноакцепторных заместителей у атомов углерода фуроксана происходит без разрыва кольца. В .спиртовом растворе едкого кали фенилнитро- и фенилхлорфуроксаиы превращаются в соответствующий фенилалкоксифуроксан [101, 154]. Аналогично в разбавленном водном растворе щелочи образуется феиилоксифуроксан [101]. Дибромфуроксан
С6Н5(С2М2О2)ОН ДДДД1 c6h5(C2n2o2)X —!> c6h5(C2N2o2)or
NaOHROH
x=no2, Cl ■
с аминами дает диоксимы оксамидов, которые при дегидратации могут превращаться в амидоксимьг [103]. Обработка дибензоилфуроксана слабой щелочью приводит к бензойной [69] и бензоилметазоновой [71] кислотам; при взаимо-
Br(C2N2O2)Br ^i. [R2NC(=NOH)]2—> R2N(C2N2O2)NR2
действии с аминами образуются амидоксимы [155]. Амидоксим, получающийся при действии фенилгидразина, дегидратируется в изоксазол, который в теплой
C6H5CO(C2N2O2)COC6H5 —2L> C6HsCOCCH2NO2
II
NOH
уксусной кислоте дает З-бензоил-5-фенилгидразин-1,2,4-оксадиазол [1561. Аналогичные продукты получены из других диароилфуроксанов и фенилгидразина [71, 72]. По-видимому, продукт с брутто-формулой C6H7N3O2 [62], полученный из дибензоилфуроксана и аммиака, является 3-беизоил-
5-амино-1,2,4-оксадиазолом [157], а не 3-бензоил-4-амино-1,2,5-оксадиазо- лом [104].
С6Н5СОС-ССОС6НЬ
/^c«h8n2h3
\ /— CeUsCONHNHCoHB
o' °
-н2о
C0H5COC( = NOH)C(-=NOH)NHNHC6H5:
c6h5c=cnon=cnhnhc6h5
/\CHgCOOHI I
о CNHNHC6H5СсН5СОС о .
Диэтиловый эфир фуроксандикарбоновой кислоты в растворе едкого бария омыляется, и бариевая соль, которую удалось выделить, легко претерпевает гидролитический разрыв кольца [158].
Ва(ОН)2.
С2Н5ООС (C2N2O2)COOC2H5Ba2+[OOC(C2N2O2)COO]2- —-
n°h
HOOCCCONHOH
Изоцианиловая кислота — диоксим диформилфуроксана и тетрамер гремучей кислоты — изомеризуется в крепкой щелочи в эрмтро-цианило- вую кислоту [159]; в растворе аммиака изомеризация ведет к получению nepu-цианиловой кислоты через промежуточное образование эпи-цианиловой кислоты [159]. Производное оксима метилбензоилфуроксана в разбавленном
| NHtOHV| NHtOHVONC — CCH=NOHONC — CCH=NOHHON = CHC —ССН —NOH
| NHtOH
V
| NHtOH
V
ONC — CCH=NOH
ONC — CCH=NOH
NCC( = NOH)C( = NOH) С (= NOH)OH —> NCC( = NOH)C(=NO2H)CH = NOH
растворе едкого натра при 0° претерпевает реакцию, аналогичную превращению изоцианиловой кислоты в эпи-цианиловую кислоту; образуется натриевая соль a^u-нитробензилметилфуразана, которая изомеризуется в разбавленной серной кислоте [1601.
NaOHH2SO4
CH3(C2N2O2)CC6H5> CH3(C2N2O2)CC6H5>
II 00II
NOHNO2Na
CH3(C2N2O) chc6h5
no2
о-Динитрозоароматические производные легко вступают в реакции с основаниями. о-Динитрозобензол в метанольном растворе едкого кали превращается в бензофуразан [17], по-видимому, с промежуточным образованием диоксима о-бензохинона. Указывается, что применение щелочного раствора гидроксиламина позволяет приостановить реакцию на стадии диоксима.
^/^NO-^/^NO-СН3ОКСН3ОНСН3ОКСН3ОНNOH-NOH..NOH-NOH..
^/^NO-
^/^NO-
СН3ОК
СН3ОН
СН3ОК
СН3ОН
NOH-
NOH..
NOH-
NOH..
Как 3-нитро-, так и 3,5-динитро-1,2-динитрозобензолы реагируют с водными растворами едких кали и натра, а также с карбонатами натрия или калия [115, 124]. При этом могут быть выделены металлические соли 3,5-динитро- 1,2-динитрозобензола, которые при подкислении превращаются в исходное соединение. Образование соли, по-видимому, происходит в результате замещения протона в положении 4 ионом металла, так как 1,2-динитрозо-3,5- динитро-4-метилбензол не образует соли [116]. Калиевая соль представляет некоторый интерес как взрывчатое вещество. При продолжительном воздействии щелочи она распадается, при этом появляется запах аммиака. Попытки
no2
| | ~Л (c6hn4o6)-k+o2n-L I
v NO'
проалкилировать калиевую соль хлористым или иодистым метилом в жидком аммиаке оказались безуспешными [116].
Как 1,2-динитрозо-3,5-динитро-, так и 1,2-динитрозо-4,5-динитробензол вступают в реакцию присоединения с анилином [124]. Во втором случае образуются красные иглы 1,2-динитрозо-3,6-дианилино-4,5-динитробензола, тогда
ЙОNC6H5
И
I |+ c6h5nh2 c6h5nhV\
^/^NO-'xJ—NHC6H5
'II
nc6h5
как в первом выделен неидентифицированный продукт присоединения одной молекулы анилина. При 150—160° о-динитрозобензол взаимодействует с анилином, образуя дианил дианилино-п-бензохинона [161].
Различные реакции. Фуроксаны легко реагируют с реактивами Гриньяра, тогда как фуразаны, по-видимому, инертны. Пиперонилметилфуроксан с фенил- магнийбромидом дает пиперонилнитрил, ацетофенон, неидентифицированный кетон и нитропроизводное, которое было принято за аци-l-нитро- 1-фенилэтан [162]. С метилмагнийиодидом получают пиперонилнитрил и пиперонилметил- кетон [135]. Метил-п-метоксифенилфуроксан с фенилмагнийбромидом дает п-метоксибензонитрил [135] и неустойчивое соединение [135], являющееся, вероятно, ациЛ-нитро- 1-фенилэтаном [50]; при гидролизе образуется ацетофенон [135].' ‘
RM х ArCN + RC=NO2HAr(C2N2O2)CH3|.
CH3
rc=no2h ho■
IRCOCHg
CH3
Единственным удобным способом синтеза 2-анилинотрифениламина является реакция между бензофуразаном и фениллитием. При объяснении механизма этой реакции предположили, что наибольший вклад в гибридную структуру бензофуразана (предполагается, что она принадлежит к мезоион- ным [164]), вносит структура с противоположно заряженными атомами азота;
при этом реакция с фениллитием может идти, как показано на схеме:
.Li
N
C6H5Li /"V ^ C8HaLiCeHgLi
'х/\/ " * ^-^СдН^ОЫ ^i2O
C6H5
/\-N(C6H6)LiNLn(c6h5)2/\-N(C6H6)LiNLn(c6h5)2.^\-NHC6H5NLn(C6Hs)2.^\-NHC6H5NLn(C6Hs)2
/\-N(C6H6)Li
NLn(c6h5)2
/\-N(C6H6)Li
NLn(c6h5)2
.^\-NHC6H5
NLn(C6Hs)2
.^\-NHC6H5
NLn(C6Hs)2
Имеется указание, что у дибензоилфуроксана под действием уксусного ангидрида происходит разрыв кольца [165].
C6H5CO(C2N2O2)COC6H5 ^9°25 С6Н5СОС( = NOCOCH3)C( = NOCOCH3)COC6H5
Как бензофуразан, так и о-динитрозобензол присоединяют бром, образуя соответственно тетрабромтетраметиленфуразан (IV) и тетрабромтетраметилен- фуроксан [17].
Наблюдалось образование комплексов ароматических углеводородов с 1,2-динитрозо-З,5-ди нитробензолом, 1,2,3,4-тетранитрозо-5-нитробензолом, гексанитрозобензолом и 1,2-динитрозо-4,5-динитробензолом [166]. '
Физические свойства
В литературе имеются данные о цироскопических и кристаллографических константах, теплотах сгорания, дипольных моментах и спектрах комбинационного рассеяния света 1,2,4-, 1,2,5- и 1,3,4-оксадиазолов, содержащих как алкильные, так и арильные заместители [167]. Теплота сгорания фуразана, как правило, на 20 ккал выше, чем теплота сгорания соответствующего фурок- сана [168]. Для некоторых метиларилфуроксанов наблюдалась разница в теплотах сгорания в 8—10 ккал у двух изомерных форм [168].
Исследование поглощения в инфракрасной области спектра для этих изомерных циклов позволяет считать полосу 1380 см-1 [169], которая имеется в инфракрасных спектрах пиррола и фурана, характеристической для пятичленного кольца. Полосу в инфракрасном спектре фуразана в области 1570 см-' также относят к пятичленному циклу. Полоса поглощения при 1030 см-1, найденная в спектрах 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазолов (но не у фуразанов), отвечает колебаниям связи С — О. Связь N — О [167] в фуразанах характеризуется поглощением в области 1430—1385 см-1 (ср. с фуроксанами). Известны некоторые данные о поглощении бензофуразана в области спектра 6,0—7,0 р [116].
Диметилфуразан дает сильное непрерывное поглощение в ультрафиолетовой области loge 0,67—2,85 при X 2409—2280 А [180],'
Инфракрасные спектры фуроксанов характеризуются наличием семи полос поглощения: 1625—1600 (С = N), 1475—1410 (дублет О— N -> О), 1360—1300 (N — О), 1190—1150, 1030—1000 и.890—840 (фуроксановое кольцо) и 950—900 слГ1 (диароилфуроксаны) [171].
Поглощение в инфракрасной области четырех о-динитрозоароматических производных незначительно отличается от поглощения фуроксанов [172]. Диалкил-, диарил- и диацилфуроксаны поглощают в ультрафиолетовой области 255—285 мр,, а о-динитрозоароматические соединения — в области 350—410 Л1|1 [172].
Дифенилфуразан перегоняется с частичным разложением и дает бензонитрил, фенилизоцианат и 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазол [1].
Сообщаются цироскопические константы и дипольные моменты для некоторых о-динитрозоароматических производных [173]. Теплота сгорания о-динитрозобензола равна 752 ккал, тогда как аналогичная константа для бензофуразана составляет 753 ккал [174].
Проблема строения фуроксана
Исследование структур Виланда— Вернера. Фуроксаны и 1,2-динитрозопроизводные при исследовании их строения оказались тесно связанными друг с другом вследствие внутримолекулярной ассоциации нитрозогрупп. В различное время для этих соединений предлагалась и признавалась та или иная структура от А до М. '
ОNZ ООNZ О\/\^\/\^АБ\/\^\/\^АБКореи, 1886 Кореи, 1886Ильинский, 1886 Ильинский, 1886Кореи, 1886 Кореи, 1886Ильинский, 1886 Ильинский, 1886В настоящее время структурная формула Виланда — Вернера (Е) наиболее широко принята для моноциклических дизамещенных фуроксанов [96, 175], как предложил их называть Виланд [96]. Признание существования сходных по структуре изомерных фуроксанов [44, 1231 (ср. стр. 381) исклю-
О
NZ О
О
NZ О
\/\^\/\^
АБ
\/\^\/\^
АБ
Кореи, 1886 Кореи, 1886
Ильинский, 1886 Ильинский, 1886
Кореи, 1886 Кореи, 1886
Ильинский, 1886 Ильинский, 1886
N
о чсод5
I I
о СС6Н5
N
В
Кореи, 1886
О
ГНельтинг, Коон, 1894Цинке, Шнарц, 1894ГНельтинг, Коон, 1894Цинке, Шнарц, 1894II О дII О дЦинке, Оссенбек, 1894Цинке, Оссенбек, 1894Виланд, 1903Вериер, 1904Виланд, 1903Вериер, 1904(и изомер)(и изомер)
Г
Нельтинг, Коон, 1894
Цинке, Шнарц, 1894
Г
Нельтинг, Коон, 1894
Цинке, Шнарц, 1894
II О д
II О д
Цинке, Оссенбек, 1894
Цинке, Оссенбек, 1894
Виланд, 1903
Вериер, 1904
Виланд, 1903
Вериер, 1904
(и изомер)
(и изомер)
ЖВиланд, 1907ЖВиланд, 19073Грин, Рове, 19123Грин, Рове, 1912
Ж
Виланд, 1907
Ж
Виланд, 1907
3
Грин, Рове, 1912
3
Грин, Рове, 1912
Бойер и др., 1955
чает рассмотрение таких симметричных молекул, как диоксадиазин (В) [4, 40] и эпоксипроизводное (К) [18, 176], однако это не относится к геометрически изомерным динитрозоолефинам (Л) [177] или бициклическому оксазирану (Ж) [126]. Данные инфракрасных спектров для изомерных фенилметилфурок- санов допускают для каждого из них структурную формулу Виланда — Вернера (Е) [50, 1781.
Потеря кислорода фуроксанами при действии пятихлористого фосфора — свойство, которое не распространяется на известные динитрозосоединения и наличие которого нельзя ожидать у неизвестных цис- и трояс-динитрозооле- финов (Л). Структура Ж (оксазиран) не отражает устойчивости фуроксана, так как показано, что оксазираны подвергаются необратимому пиролизу в нитроны даже при такой низкой температуре, как 80° [179].
°t
с6н5сн-\с(сн3)3 "^'^^^ с6н5сн = nc(ch3)3
Фуроксановые (но не фуразановые) соединения легко вступают в реакцию с озоном и, по-видимому, той стороной молекулы, где находится экзоцикличе- ский атом кислорода [123]. При действии на озониды холодного разбавленного раствора едкого натра образующаяся кислота сначала содержит заместитель у атома углерода фуроксана, смежного со связью N —>-О [123].
с6н5с-сс6н4осн3
/ X —СН3ОС6Н4СООН + Остаток
\ /
О
. Кипячение „ _„
Остаток> С8Н5СООН
NaOH
С6Н5С-СС6Н4ОСН3
.N XС6Н5СООН + Остаток
Од-О^ \ /
О
Остаток '^^ILl СН3ОС6Н4СООНNaOH
Деполимеризация дифенилфуроксана в окись бензонитрила обнаружена совершенно независимо при перегруппировке последнего в фенилизоцианат [80, 144]. При термической изомеризации арилметилфуроксанов при темпе- С6Н5С—СС6Н5
^ \^™. C6H5CNO — ^ C6H5NCO
у \q 200°110°
О
-ратуре, близкой к 140°, деполимеризации не происходит, так как симметричные фуроксаны, по-видимому, не образуются [127]. Атомы кислорода должны стать равноценными в переходном состоянии, возможно существующем в виде
АгС—ССН3АгС—ССН3ООактивированного динитрозопроизводного.
АгС—ССН3
АгС—ССН3
О
О
'АгС—ССН3II IIN N+“О О'АгС—ССН3II IIN N+“О ОАгС—ССН31
'АгС—ССН3
II II
N N+
“О О
'АгС—ССН3
II II
N N+
“О О
II II
+N N
О О-
По крайней мере в одном случае был получен только один из ожидаемых двух изомерных фуроксанов. При окислении гипохлоритом каждого из четырех геометрически изомерных диоксимов камфорхинона получается один и тот же фуроксан [135] (XI), который при восстановлении [135] вновь дает один из четырех диоксимов, по-видимому, в виде алфи-формы. Положение внекольцевого атома кислорода в фуроксане не известно, и можно предполагать, что с точки зрения пространственных факторов, он удален от метильной группы, находящейся у мостика.
Монозамещенные фуроксаны. Кроме а- (т. пл. 111—112° [177]) и 0-форм (т. пл. 108° [180]), полученных из изомерных диоксимов фенилглиоксаля, фенилфуроксан (XX) описан как изомерная окись изонитрозофенилацетонитрила (XXI, т. пл. 112—113° с разл.) [177]. Неидентифицированный изомер (т. пл. 96—97° с разл.) образуется из хлорангидрида бензгидроксамовой кислоты и гремучего серебра [70].
СвН5С-СНСвН5С-СНООа-Формаа-ФормаСвН5С—снСвН5С—снс6н5с=монCNOXXIс6н5с=монCNOXXI6-Форма XX6-Форма XX
СвН5С-СН
СвН5С-СН
О
О
а-Форма
а-Форма
СвН5С—сн
СвН5С—сн
с6н5с=мон
CNO
XXI
с6н5с=мон
CNO
XXI
6-Форма XX
6-Форма XX
С6Н5С( = МОН)С1 ^°-^ C8HeN2O2 .
Сообщается об изомеризации [126, 177] «-формы соединения XX в органических растворителях: уксусной кислоте, бензойном ангидриде, а также в водном растворе карбоната натрия. Продукт, представляющий окись изонитрозофенилацетонитрила (XXI), и a-форма соединения XX изомеризуются при кипячении с пропионовой кислотой, по-видимому, в фенилокси-1,2,4-
С6Н5С—СОН
а-ХХ —> XXI —> [C6H5C( = NOH)C( = NOH)OH]/\
XXIII\ /
о
XXII
c6h5c-n/ сонc6h5c-n/ сон~Н2° [XXIII]~Н2° [XXIII]ХХШаХХШа-н2о-н2оHOC—NHOC—NХХШбХХШб
c6h5c-n
/ сон
c6h5c-n
/ сон
~Н2° [XXIII]
~Н2° [XXIII]
ХХШа
ХХШа
-н2о
-н2о
HOC—N
HOC—N
ХХШб
ХХШб
оксадиазол (ХХШа или б), а не в фенилоксифуразан [177] (XXII). Из предполагаемого промежуточного продукта (XXIII) путем дегидратации, сопровождаемой перегруппировками Бекмана и Лоссеня [71 ], могут быть получены изомерные фенилокси-1,2,4-оксадиазолы (ХХШа и б); между тем циклизация при дегидратации без перегруппировки, если бы она произошла, дала бы
382382ОКблДиАзоль!
382
382
соединение XXII. Структурные формулы, приписываемые как оксифураза- нам, так и окси-1,2,4-оксадиазолам, очевидно, не могут основываться на получении этих соединений из глиоксимов.
Однозначного метода синтеза каждого из этих трех продуктов (XXII, ХХШа и б) не разработано, однако существуют два метода, из которых любой кажется бесспорным, но они не дают совпадающих результатов, о чем речь будет ниже. По-видимому, надежный метод синтеза метилового (т. пл. 58—59°)и этилового (т. пл. 49—50°) эфиров соединения ХХШб разработали Янг и Джонсон [181]. Он основан на взаимодействии диалкилбен- зоилимидотиокарбонатов и гидроксиламина. Предполагаемая структура этих
ROC—N /^С6Н5ROC—N /^С6Н5ОХХШвОХХШвC6H5CON — COR HjNOH CgH5CON — COR _н2оSR .*HONH
ROC—N /^С6Н5
ROC—N /^С6Н5
ОХХШв
ОХХШв
R=CHg, С2Н5
сложных эфиров (ХХШв) подтверждается их способностью восстанавливаться в бензоилмочевину при действии цинка в уксусной кислоте [181]. Строение, приписываемое З-окси-5-фенил-1,2,4-оксадиазолу (ХХШб, т. пл. 201—202°), полученному из соответствующего хлорида и разбавленного раствора щелочи [6], основывается теперь на получении его метилового
'ХХШв CeH5CONHCONH2
СН3С00Н
(т. пл. 58—59°) и этилового (т. пл. 47—48°) эфиров при действии на серебряную соль фенола соответствующего ал кил галогенида или алкилсульфата [6], что не согласуется с идентификацией этих соединений как эфиров фенилок- сифуразана (XXII), не известных до этого. Основываясь на упомянутой идеи- •
С1С—N
c6h5c(=noh)C(=noh)ci 2°^ / ссвн5 2222> ХхШб
О ■тификации соединения ХХШб, соответствующий хлорид, полученный из глиоксима (ХХШг) и хлорокиси фосфора, представляет собой З-хлор-5-фенил- 1,2,4-оксадиазол (т. пл. 37—38°), а не фенилхлорфуразан, как указывалось ранее [6] на основании неверного утверждения, что хлорокись фосфора всегда переводит глиоксимы в фуразаны. Обработка глиоксима (ХХШг) пятихлористым фосфором, по-видимому, вызывает перегруппировку и образование З-фенил-5-хлор-1,2,4-оксадиазола (т. пл. 5°), а не изомерного З-хлор-5-фенил- 1,2,4-оксадиазола, как это предполагалось ранее [6], или дегидратацию в неизвестный фенилхлорфуразан. Хлорид при действии соответствующих алкого- лятов натрия превращается в метиловый (т. пл. 26°) и этиловый (т. пл. 64°)С6Н5С—N■ ХХШг —ХХШаО ■тификации соединения ХХШб, соответствующий хлорид, полученный из глиоксима (ХХШг) и хлорокиси фосфора, представляет собой З-хлор-5-фенил- 1,2,4-оксадиазол (т. пл. 37—38°), а не фенилхлорфуразан, как указывалось ранее [6] на основании неверного утверждения, что хлорокись фосфора всегда переводит глиоксимы в фуразаны. Обработка глиоксима (ХХШг) пятихлористым фосфором, по-видимому, вызывает перегруппировку и образование З-фенил-5-хлор-1,2,4-оксадиазола (т. пл. 5°), а не изомерного З-хлор-5-фенил- 1,2,4-оксадиазола, как это предполагалось ранее [6], или дегидратацию в неизвестный фенилхлорфуразан. Хлорид при действии соответствующих алкого- лятов натрия превращается в метиловый (т. пл. 26°) и этиловый (т. пл. 64°)С6Н5С—N■ ХХШг —ХХШаХХШг\ /
О ■
тификации соединения ХХШб, соответствующий хлорид, полученный из глиоксима (ХХШг) и хлорокиси фосфора, представляет собой З-хлор-5-фенил- 1,2,4-оксадиазол (т. пл. 37—38°), а не фенилхлорфуразан, как указывалось ранее [6] на основании неверного утверждения, что хлорокись фосфора всегда переводит глиоксимы в фуразаны. Обработка глиоксима (ХХШг) пятихлористым фосфором, по-видимому, вызывает перегруппировку и образование З-фенил-5-хлор-1,2,4-оксадиазола (т. пл. 5°), а не изомерного З-хлор-5-фенил- 1,2,4-оксадиазола, как это предполагалось ранее [6], или дегидратацию в неизвестный фенилхлорфуразан. Хлорид при действии соответствующих алкого- лятов натрия превращается в метиловый (т. пл. 26°) и этиловый (т. пл. 64°)
С6Н5С—N
■ ХХШг —ХХШа
О ■
тификации соединения ХХШб, соответствующий хлорид, полученный из глиоксима (ХХШг) и хлорокиси фосфора, представляет собой З-хлор-5-фенил- 1,2,4-оксадиазол (т. пл. 37—38°), а не фенилхлорфуразан, как указывалось ранее [6] на основании неверного утверждения, что хлорокись фосфора всегда переводит глиоксимы в фуразаны. Обработка глиоксима (ХХШг) пятихлористым фосфором, по-видимому, вызывает перегруппировку и образование З-фенил-5-хлор-1,2,4-оксадиазола (т. пл. 5°), а не изомерного З-хлор-5-фенил- 1,2,4-оксадиазола, как это предполагалось ранее [6], или дегидратацию в неизвестный фенилхлорфуразан. Хлорид при действии соответствующих алкого- лятов натрия превращается в метиловый (т. пл. 26°) и этиловый (т. пл. 64°)
С6Н5С—N
■ ХХШг —ХХШа
О эфиры [6, 181 ],. которые разлагаются иодистым водородом с образованием вещества с брутто-формулой C8H6N2O2 (т. пл. 175—176° [6]), которое может быть либо соединением ХХШа, что вп?лне вероятно, либо фенилоксифураза- ном (XXII) [183]. Однако последнее было отвергнуто [182] и предпочтение было отдано формуле ХХШб на основании того, что это соединение с анилином при 200° образует П,П'-дифенилмочевину. Идентификация вещества
состава C8H6N2O2 (т. пл. 175—176°) [184] осложняется еще тем, что описаны метиловый (т. пл. 116° [184]) и этиловый (т. пл. 35—36° [185]) эфиры 3-фенил- 5-окси-1,2,4-оксадиазола (XXШа). Для некоторых из этих производных замещение может происходить по атому азота, а не кислорода.
Второй синтез, который, по-видимому, является однозначным, разработан Фальком в 1885 г. [186]. Обработка бензамидоксима этиловым хлоругольным эфиром и последующий гидролиз дают продукт ст. пл. 201—203°, идентифицированный как З-фенил-5-окси-1,2,4-оксадиазол (XX Ша) [187]. Это предположение подтверждено получением таутомера соединения (ХХШа (т. пл. 198°), из хлорангидрида бензгидроксимовой кислоты и цианата калия [188]. Ранее
C6H5C(.= NOH)NH2 -> CeH5C( = NOCOOC2H5)NH2 —> XXIII (т. пл. 201-203°) . С6Н5С-МН
CeH5C( = NOH)Cl —22. l/ СО Да1£!!!2!2_ CeH5Q = NOH)NH2-H2CO3
это соединение было получено пиролизом карбоната бензамидоксима по методу Фалька [189]. Избежать неожиданной молекулярной перегруппировки на одной из стадий и получить неизмененное ядро фенил-1,2,4-оксадиазола при применении синтезов Янга — Джонсона и Фалька не удается. Ниже будут приведены данные, показывающие, что метод Фалька не всегда может быть однозначным (стр. 391)...
По-видимому, аутентичный образец фенилоксифуразана (XXII) не был получен, и имеющиеся данные лучше всего подтверждают, что в указанных условиях происходит изомеризация и a-форма соединения XX превращается в изомер XXIII (т. пл. 201—202°), а не в соединение XXII. Наблюдалась также изомеризация a-формы соединения XX в 0-форму, которая проходит при кипячении в ксилоле в течение 1 час [177]. 0-Изомер при кипячении с пропионовой кислотой превращается в соединение XXIII (т. пл. 201—202°) [177].
Влажные амины, реактивы Гриньяра, ангидриды кислот и минеральные кислоты [177] также дают одни и те же продукты при взаимодействии как с a-формой соединения XX, так и с соединением XXL С аминами в отсутствие влаги реагирует соединение XXI, а a-форма соединения XX не вступает в реакцию; соединение XXI взаимодействует с водными растворами галогено- водородов при комнатной температуре, однако в случае а-изомера XX требуется более высокая температура; хлорокись фосфора вступает в реакцию с соединением XXI и не реагирует с a-формой соединения XX (сообщается, что пятихлористый фосфор переводит а-изомер в З-хлор-5-фенил-1,2,4-окса- диазол [190]); цинк в уксусной кислоте дает различные продукты восстановления, и лишь соединение XXI при этом димеризуется.
а-ХХ или XXI 22222 CeH6C( = NOH)C( = NR)NHOH
а-ХХ или XXI —2^ —22L> CeH6C( = NOH)C( = NOH)CH3 а-ХХ или XXI <222^2$ [C6H5C(=NOCOCH3)CNO12 ' а-ХХ или XXI -^'“^^ С6Н5С = NOCOC6H5
■i ■4-
С( = NOCOC6H5)OCOC6H5
.+ C6H5C( = NOH)C( = NOCOC6H5)OCOC0H5
C6H5C-CNHCOC6H5'
а-ХХ или XXI -^^ l/ N+ С6Н5С( = NOH)C(NO2H)H
апо/ -мая НС1
а-ХХ или XXI —С6Н5СООН + Н2МОН
В инфракрасном спектре а-фенилфуроксана с т. пл. 108° (по-видимому, нечистого) наблюдались полосы поглощения в области 2229 (слабая) и 3225 сл-1, относящиеся к гидроксильным группам в нитрилах и оксимах, что указывает на присутствие соединения XXI. Аналогичные полосы (сильное поглощение группы С г N) характерны также для изонитрозофенилацетонитрила [178], однако в спектре p-фенилфуроксана эти полосы отсутствуют [178].
а-ХХ Zn> С6Н5( = NOH)C( = NOH)H
CH3COOH
Zn C6H5C=NOH
XXI -
CH3COOH CN
C6H5C( = NOH)C—CC( = NOH)C6H5
XXIXXI8 0°CeHe8 0°CeHeО XXIVО XXIV
XXI
XXI
8 0°
CeHe
8 0°
CeHe
О XXIV
О XXIV
В присутствии этилата натрия p-фенилфуроксан изомеризуется в аци- фенилнитроацетонитрил [177], причем предполагается, что механизм реакции аналогичен превращению а-изомера соединения XX в соединение XXI.
p_xx_S^°!^. с6н5с=мо2н
CN
Р-Фенилфуроксан и магнийметилиодид дают продукт присоединения, при гидролизе которого образуются фенилацетат и аммиак [177].
р-хх -lil^-l» C6H5OCOCH3+NH3
При восстановлении фенилфуроксана (не охарактеризованного) алюмо- гидридом лития был получен диаминоэтилбензол [50]. По аналогии с реакцией Гриньяра, можно предполагать, что для реакции был взят а-изомер.
XX (вероятно, а)—15 C6H5CH(NH2)CH2NH2
Продукты превращения диоксимов диацилфуроксанов и диацилфуразанов. При окислении диоксима (XXIV) дибензоилфуроксана образуется твердое вещество желтого цвета CieHioN404 (т. пл. 162—168°, с разл.), которое ошибочно было принято за циклическую перекись с конденсированными циклами (XXV) [67, 90, 177]. Аналогичным образом диоксим дибензоилфуразана дает желтый продукт С1бН10П4Оз (т. пл. 171—172°, с разл.), который идентифицировали как перекись (XXVI) [142]. Особую трудность в каждом из этих примеров представляет установление строения внутримолекулярной ассоциации 1,4-динитрозопроизводных. В качестве примера внутримолекулярной ассоциации нитрозогрупп с образованием связи азот — азот предложен о,о'-динитрозодифенил [191]. По-видимому, подобные представления прием-
С6Н5С6Н5XXVXXVIXXVIIС6Н5С6Н5XXVXXVIXXVII
С6Н5С6Н5
XXVXXVIXXVII
С6Н5С6Н5
XXVXXVIXXVII
лемы и в случае цис- 1,4-динитрозо-1,4-дихлорциклогексана [192]. Продукту, полученному действием N2O4 на 1,6-дифенилгексантетраон-1,3,4,6, приписывают 1193] строение 4,5-ди-М-окиси 3,6-дибензоил-4,5-диаза-1,2-бензохинона
(XXVII). Другие случаи, когда в органических молекулах смежные атомы азота были бы связаны с атомами кислорода (N->0), не известны (или же изменились представления о строении, как, например, для внутримолекулярных нитрозодимеров). В связи с этим гипотетическая формула XXVII, возможно, неправильна и не может быть принята за образец для внесения уточнений в строение соединений XXV и XXVI. Вероятной причиной, что веществу XXV не приписывают строение соединения с конденсированными кольцами (в положении 5,7), является то обстоятельство, что при этом должны были бы существовать два изомера (XXVIIa и XXVII6), однако они до сих пор не обнаружены.
Сообщается о необычном превращении соединения XXIV (с потерей одного атома кислорода) в диоксим (XXVIII) фенил(фенилглиоксилил)фуразана при действии горячего 5%-ного раствора едкого натра 1130]. Тот же продукт получен при аналогичной обработке диоксима дибензоилфуразана [130], однако это является примером реакции изомеризации. Показано также, что соединение XXIV при температуре плавления или в кипящей соляной кислоте дает продукт CieH1oN403 (т. пл. 134—136°), идентифицированный как моноокись
ORORO■
t I tIt
N=C NN = CN
/\/ xz> \
ОI О и ОI о'
\\ /\/ ч /
■N = CNN-C N
ROR
'XXVIIaXXVII6
дифенилдифуразана (XXIX) [1301 и, по-видимому, идентичный C16Hi0N4O3 (т. пл. 135—136°), полученному из одной из конфигураций соединения XXVIII
XXIV ——хXXIV ——хС6Н5С( = МОН)С( = МОН)С = СС6Н5С6Н5С( = МОН)С( = МОН)С = СС6Н5XXVIII 0XXVIII 0CBH5C( = NOH)C—CC( = NOH) CfiH5CBH5C( = NOH)C—CC( = NOH) CfiH5
XXIV ——х
XXIV ——х
С6Н5С( = МОН)С( = МОН)С = СС6Н5
С6Н5С( = МОН)С( = МОН)С = СС6Н5
XXVIII 0
XXVIII 0
CBH5C( = NOH)C—CC( = NOH) CfiH5
CBH5C( = NOH)C—CC( = NOH) CfiH5
25 Зака?. W 0 7 8
11331. Изомер C16H10N4O3 (т. пл. 131—132°) получен окислением другой конфигурации соединения XXVIII. Диоксим (XXVIII) при дегидратировании дает дифенилдифуразан C|6H|0N4O2 (XXX, т. пл. 135—136°) [1331.
СВН5 (C2N2O2) (C2N2O) С6Н5С6Н5 (C2N2O) (C2N2O) С6Н5
XXIXXXX
Диоксим диацетилфуроксана при окислении N2O4 образует твердое вещество желтого цвета CeHeN4O4 (XXXI) с т. пл. 187° (с разл.), которому была приписана структура перекиси, аналогичная структуре XXV [194]. Окисление диоксима диацетилфуроксана азотной кислотой дает неидентифицирован- пый продукт (XXXII) С6Н6М4О5 [195], а обработка щелочью — твердое вещество желтого цвета C6H0N4O3, (XXXIII, т. пл. 188—190°), которому приписывается строение соединения с конденсированными в положении 5,7 кольцами.
Структурные формулы линейных полиариальных соединений (XXIX и XXX), по-видимому, правильны, однако производные с конденсированными кольцами (XXV, XXVI, XXXI и XXXIII) должны быть повторно исследованы.
СН3 ОI tN —СN
/\
ОI О
\/ \ /
N = C N
СН3
XXXIII
o-Динитрозоароматические производные. Бледно-желтому (бесцветному после тщательной очистки) о-динитрозобензолу было приписано строение бен- зофуроксана (3, стр, 379), после того как он был описан Грином и Рове в 1912 г. [115]. В следующем году эти авторы предложили [18] структуру эпоксипроизводного (И) с целью объяснить симметрию половин группы N2O2. Это важное свойство о-динитрозобензола допускает наличие двух, но не четырех изомерных монозамещенных производных. Хиноидные свойства как бензофуразона, так и о-динитрозобензола, проявляющиеся в реакциях присоединения брома, едва ли могут быть объяснены структурами, характеризующимися наличием бензоидного кольца, т. е. эпоксипроизводным (И) или о-динитробензолом (Г). Уже сообщалось о невозможности существования 1,2,4,5-тетранитрозобензола [116], так как одновременная внутримолекулярная ассоциация этих двух пар смежных нитрозогрупп, очевидно, не может иметь места. Это указывает на нестабильность бензоидных форм, таких, как Г и И, по сравнению с о-хиноид- ными формами ароматических о-динитрозопроизводных. В противоположность этому молекулы желтого 1,2,3,4-тетранитрозо-5-нитробензола [1161 и гексанитрозобензола [197] стабильны и могут иметь хиноидную форму. Сообщается, что 1,2-динитрозо-4,5-диаминобензол [136, 198] обладает меньшей устойчивостью.
Требование, чтобы о-динитрозобензол имел симметричное расположение нитрозогрупп и одновременно хиноидную форму, привело к мысли о резонансном гибриде (М), в котором большую роль играют ионные хиноидные и бензоидные структуры [140]. Такое представление о строении о-динитрозобензола говорит о сходстве многих его химических и физических свойств со свойствами /г-динитрозобензола и несходстве с м-динитрозобензолом, как, например, в отношении восстановления в диоксимы бензохинонов.
Неоднократно была показана равноценность в молекуле 1,2-динитрозобензола положений 4 и 5 с целью их использования для замещений. Пиролиз 4- и 5-замещенных 2-нитрофенилазида ведет к получению того же продукта, который образуется при окислении щелочным гипохлоритом 4- или 5-замещен-
ного 2-нитроанилина [18, 144]. Аналогичным образом 1,2-динитрозонафталин получают пиролизом Цили 2)-азидо-2(или 1)-нитронафталина или окислением Цили 2)-амиио-2(или 1)-нитронафталина [199]. Окисление каждого из четырех изомеров диоксима 2-нитро-9,10-фенантренхинона ведет к образованию одного
NO
R n°2 -n2 R у -n2/ no2
NO
NO
R N°2 QCl RVV МГ^ '\/— NH2 OH \/\R""^/—NH2
.NO'
соединения — 2-нитро-9,10-динитрозофенантрена [118].
He установлено, является ли 2,3-динитрозо-1,4-нафтохиноп (Д) примером ароматического динитрозопроизводного или же фуроксана. Продукт его
О +II NOО +II NOII NOОII NOОИ .ПИИ .ПИ
О +
II NO
О +
II NO
II NO
О
II NO
О
И .ПИ
И .ПИ
восстановления — диоксим 1,2,3,4-тетрагидро-1,2,3,4-тетракетонафталина, по-видимому, не изомеризуется в 1,4-диокси-2,3-динитрозонафталин [4]. Любопытно, что известна только одна молекула, которая содержит в качестве заместителей о-динитрозо- и гидроксильные группы в одном и том же ароматическом кольце. Нитрование триоксима 1,2,3,4-тетрагидро-1,2,3,4-тетракетобен-
зола дает соединение, идентифицированное недавно как 1,2-динитрозо-З-окси- 4,6-динитробензол (XXXIV) (в сообщении названное фуроксаном) [26]. Это вещество не является обычным фенолом и обладает необычным свойством: будучи 2-динитрозопроизводным, оно плавится при более низкой температуре, чем соответствующий фуразан (XVII). Поскольку в этих таутомерных системах моноксимы хинона могут превалировать над нитрозофенолами [200], идентичность соединения XXXIV может быть поставлена под сомнение.
Для фуразанового кольца несвойственно образование конденсированных систем с другими пятичленными циклами. Попытки дегидрировать диоксим аценафтенхинона в его ангидрид фуразан [15] — оказались безуспешными. Правда, щелочным гипохлоритом удалось окислить этот диоксим [201 ]. Однако полученному при этом продукту, вероятно, неправильно было приписано строение фуроксана [201]; его следует рассматривать как другой пример ароматического о-динитрозопроизводного. •
1,2,4-ОКСАДИАЗОЛЫ
Методы получения
Пиролиз амидоксимов и их сложных эфиров. Бензамидоксим при 170 теряет аммиак, азот и закись азота и при этом образуются бензамид, бензонитрил, 3,5-дифенил-1,2,4-триазол, 2,4,6-трифенил-1,3,5-триазин и 3,5-дифе- нил-1,2,4-оксадиазол (I) [202]. Нагревание бензамидоксима в низкомолекулярных жирных кислотах [203], а также обработка азотистой кислотой [204] или хлором [205] в этаноле, также служат методами получения соединения I.
Более общим методом получения некоторых дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов оказался пиролиз амидоксимов сложных эфиров; при этом заместители могут оказаться одинаковыми или разными. Сложный о-толуиловый эфир о-толиламидоксима при 180° дает 3,5-ди-(о-толил)-1,2,4-оксадиазол [2061, а ацетат п-бромбензамидоксима — 3-(п-бромфенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол
c6h5c-n
C6H5C( = NOH)NH2 J^I!!)E™JL г/ ^c6h5
ИЛИ C12.\/'
ИЛИ HNO2
I
. Этим методом получены другие 3,5-дизамещенные 1,2,4-оксадиазолы: 3-(3-НОСеН4)-5-СН3-[208], 3-(а- иди ₽-С10Н7)-5-СН3-[209, 210], 3-(4-СН3ОСвН4)- 5-СН3- или 3-(4-СН3ОС6Н4)-5-С6Н5- [212] и 3-[2,4-С6Н3(СН3)2]-5-С6Н5- 12121.
.С7Н7С—N.
С7Н7С ( NOCOC7H7) NH2^ ^СС7Н7
BrC6H4C —NBrCnH4C( = NOCOCH3)NH2> l/ \сн3
В 3-положение могут быть введены алкильные заместители. Нагревание ацетата бензилгидроксамовой кислоты в водной среде дает З-бензил-5-метил-1,2,4-оксадиазол [213]; соответствующий карбинол получают аналогичной обработкой ацетата амидоксима миндальной кислоты [214]. Из бензоата амидоксима корич-
C6H5CH2C-Nc6h5ch2C(=nococh3)Nh2n^ \ch3
ной кислоты получен 3-стирил-5-фенил-1,2,4-оксадиазол [215]. Монобензоат (II) в соляной кислоте дает соответствующий З-ароил-5-фенил-1,2,4-оксадиазол, тогда как в разбавленном растворе едкого натра реакция ведет к образованию
производного оксима [216]. В некоторых других случаях аналогичная дегидратация происходит в присутствии серной кислоты [209, 217].
NOH
С7Н7СС — NNaOH C7H7C-^NOH НС1 С7Н7СОС— N '
У Ч ' < I> Ч Ч ■
N СС6Н5H2NC = NOCOC6H5N ССГ1115
'о7о/
II
Выделение эфира амидоксима не всегда необходимо. Во многих случаях
оксадиазол с лучшими выходами получают при нагревании смеси амидоксима с соответствующим ангидридом кислоты или хлористым ацилом. Производные бензамидоксима в янтарном ангидриде дают соответствующую ^-(З-арил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)пропионовую кислоту [218]. Взаимодействуя с уксусным,
О
II
СН2С
ArC( —NOH) МН2 + О
СН2С
II
О
ArC-Nч чN ССН2СН2СООНArC-Nч чN ССН2СН2СООНпропионовым или масляным ангидридом, бензамидоксим образует соответствующие З-фенил-5-алкил-1,2,4-оксадиазолы [203, 204]. Большое число различных замещенных в кольце производных бензамидоксима обрабатывали аналогичным путем уксусным ангидридом, хлористым ацетилом или хлористым бензоилом [207, 208, 209, 211, 219, 220]. Однозначный синтез 3-амино- 5-фен ил-1,2,4-оксадиазола (III, т. пл. 164°) осуществляется путем обработки бромгидрата диоксигуанидина хлористым бензоилом и бикарбонатом натрия [221, 222]. Тот же продукт получается при гидролизе N,О-дибензоилоксигуанидина [222].
ArC-N
ч ч
N ССН2СН2СООН
ArC-N
ч ч
N ССН2СН2СООН
H2NC = NOCOCgH5H2NC-Nсвн6сош ’ HON = CNH2
[H2NC( — NOH)J2 С112[H2NC( — NOH)J2 С112IslHCOC6H5" / ^СС„Н5N1-1011’
[H2NC( — NOH)J2 С112
[H2NC( — NOH)J2 С112
Тот же продукт — З-метил-5-фенил-1,2,4-оксадиазол— образуется в соответствии с последними двумя схемами, причем вторая реакция сопровождается декарбоксилированием. В уксусном ангидриде как диаминоглиоксим, так и диамидоксим малоновой кислоты дают бис-1,2,4-оксадиазолы [226]. В противоположность этому 1,3-диамино-1,2,3-триоксиминопропан в уксусном
Н2МС- СС (= NOCOCHg) nh2
II2NC(-NOII)C(^NOH)C(^NOH)NH2N^ ^N
ангидриде дает фуразан, тогда как 1,4-диамино-1,2,3,4-тетраоксиминобутан в холодном уксусном ангидриде в реакцию не вступает [226].
Циклизация моноксимов диациламидов. Имидохлорид дибензамида дает с гидроксиламином 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазол [227]. Вероятным проме-
С6Н5СС1 H,NOH rC6H5C = NOH Л С6Н5С—N
II——>I->\
NCOC6H5 L nhcoc6h5J n cc6h5
о
жуточным соединением является оксим дибензамида.
Аналогичный промежуточный продукт, по-видимому, образуется при получении по методу Янга — Джонсона [228] (ср. стр. 382) З-анилино-5-фенил- 1,2,4-оксадиазола, который идентифицирован восстановлением в фенилбен- зоилгуанидин. Этот метод был использован для синтеза 5-окси-1,2,4-оксадиа-
CeHbN.HCSCHgCeHbN.HCSCHgNCOCylL,NCOCylL,HgNOH >HgNOH >-C6H5NHC=NOH -_ ннсосви5_-C6H5NHC=NOH -_ ннсосви5_C6H5NI IC - NN CC6II5C6H5NI IC - NN CC6II5СП3СООПСП3СООПС6Н^НС ( - NH) NIICOC6H5С6Н^НС ( - NH) NIICOC6H5
CeHbN.HCSCHg
CeHbN.HCSCHg
NCOCylL,
NCOCylL,
HgNOH >
HgNOH >
-C6H5NHC=NOH -
_ ннсосви5_
-C6H5NHC=NOH -
_ ннсосви5_
C6H5NI IC - N
N CC6II5
C6H5NI IC - N
N CC6II5
СП3СООП
СП3СООП
С6Н^НС ( - NH) NIICOC6H5
С6Н^НС ( - NH) NIICOC6H5
C2HbOOCMHCSCH3NCOOC2HbC2HbOOCMHCSCH3NCOOC2HbC2H5()OCMIIC—NX XN COIIC2H5()OCMIIC—NX XN COII
C2HbOOCMHCSCH3
NCOOC2Hb
C2HbOOCMHCSCH3
NCOOC2Hb
C2H5()OCMIIC—N
X X
N COII
C2H5()OCMIIC—N
X X
N COII
зол-3-илуретана [229]. В синтезе З-уреидо-5-замещеппых 1,2,4-оксадиазолов исходя из дициандиамидов и гидроксиламина предполагаемым промежуточным соединением является О-замещенный гидроксиламин [222]. Однако эта реакция, по-видимому, тесно связана с рассмотренными выше и может протекать с циклизацией промежуточного амидоксима. При гидролизе З-уреидо-5-фенил-
'H2NCONHC^NOH "_NHCOCgHs.'H2NCONHC^NOH "_NHCOCgHs.C6H5CONHC (. NCN) NH2 L1^!1!н2о-NH3
'H2NCONHC^NOH "
_NHCOCgHs.
'H2NCONHC^NOH "
_NHCOCgHs.
H2NCONHC-NH2NCONHC-Nh2nc-nh2nc-nxcc6n5xcc6n5
H2NCONHC-N
H2NCONHC-N
h2nc-n
h2nc-n
xcc6n5
xcc6n5
1,2,4-оксадиазола образуется З-амино-5-фенил-1,2,4-оксадиазол (т. пл. 164°) [221, 222].
Оксим диациламида, возможно, является промежуточным продуктом в синтезе диамино-1,2,4-оксадиазола из дицианамида натрия и гидроксиламина [230].'■
NaN(CN)2H2NC NOH
.'NHCNN CNH2
Окисление 1,2,4-оксадиазолинов. При конденсации ароматических (по не алифатических) амидоксимов с ацетальдегидом [211, 217, 231—2331, пропионовым альдегидом [234], изомасляным альдегидом [234], фенилацет - альдегидом 1234] и салициловым альдегидом 1234] получены соответствующие дигидро-1,2,4-оксадиазолы. а,0-Дихлорэтиловый эфир может заменить ацетальдегид [233]. Полученные соединения окисляются перманганатом
A.rC(=NOH)NH2 -^^A.rC(=NOH)NH2 -^^[о][о]АгС—N// \\АгС—N// \\НArC-J^N
A.rC(=NOH)NH2 -^^
A.rC(=NOH)NH2 -^^
[о]
[о]
АгС—N
// \\
АгС—N
// \\
N CHRХГ
С6Н6С—NHС6Н6С—NHСНС6Н4ОНСНС6Н4ОНNOCOC6H6 ,^\-CNH2 ML онNOCOC6H6 ,^\-CNH2 ML онв 3,5-дизамещенные 1,2,4-оксадиазолы. Сообщается, что при окислении продукта конденсации бензамидоксима с салициловым альдегидом 1234], а также при нагревании оксима бензоилсалициламидоксима [235] (пример применения метода Фалька, стр. 383) образуется один итотже оксадиазол с т. пл. 128°.
С6Н6С—NH
С6Н6С—NH
СНС6Н4ОН
СНС6Н4ОН
NOCOC6H6 ,^\-CNH2 ML он
NOCOC6H6 ,^\-CNH2 ML он
l^j (или 5)-Фенил- [зо°5 (или 3)-(о-окси- <фенил)-1,2,4-оксадиазол
Если это наблюдение не будет опровергнуто дальнейшими исследованиями, то, следовательно, в одной из приведенных реакций, по-видимому в реакции Фалька, происходит молекулярная перегруппировка. Поэтому необходима строгая проверка строения оксадиазолов, полученных любыми методами.
Дегидратация с перегруппировкой глиоксимов. а-Бензилдиоксим в поли- фосфорной кислоте при 25° превращается главным образом в дифенил-1,2,4- оксадиазол с примесью небольшого количества М-фенил-М'-бензоилмочевипы, а при 120° — только в оксадиазол 1236 |. Серная кислота, хлористый водород в уксусной кислоте, пятиокись фосфора в бензоле, пятихлористый или пятибромистый фосфор и хлорокись фосфора также превращают а-бензилдиоксим в дифенил-1,2,4-оксадиазол [237, 238]. Тот же продукт был получен из у-беп- зилдиоксима и пятихлористого фосфора 1239]. а- или р-Диоксимы метилфенил- дикетона дают с хлорокисью фосфора З-фенил-5-метил-1,2,4-оксадиазол 1238].
C6HBC-N
GyH3C ( = NOH) С ( —NOH) С0Н5> N^ \с«Н3
Однако р-диоксим с пятихлористым фосфором образует бензонитрил, хлористый бензоил и другие продукты [238]. Феииламиноглиоксим в присутствии хлорокиси фосфора превращается в З-фепил-5-амино-1,2,4-оксадиазол 1238, 240].
Присоединение окисей нитрилов к нитрилам. Самопроизвольная димеризация окисей нитрилов в фуроксаны сопровождается образованием углерод-
углеродной и азот-кислородной связей. Другой вид димеризации, ведущий к образованию 1,2,4-оксадиазолов, требует возникновения связей углерод— кислород и углерод — азот, причем процесс, по-видимому, катализируется сильными щелочами или кислотами. Под действием иода в водном растворе
О
c6h5c-n
cgii3c ( —noh) no.nh4ohи
или НС1u
.о
IV
cbh5c-n
CcH3CH_=NOHL2 AHH3 + 1V
Na.,CO3 / \\/
о
карбоната натрия бензальдоксим образует две изомерные М3-окиси производных 3,5-дифенил-1,2,4-оксаДиазола [241], одна из которых (IV) получена из аммонийной соли бензонитрозоловой кислоты в азотной или соляной кислоте [242]. Деполимеризация 1,3,5-триокиси 2,4,6-трифенил-1,3,5-триазина в 20%-ной соляной кислоте приводит к образованию соединения IV [243], которое получается также из хлорангидрида бензгидроксимовой кислоты при комнатной температуре в закрытом сосуде [221 ], однако в последнем случае при высокой температуре N-окиси не образуются. Из хлорангидрида о-хлорбензгид-
С0Н5
N'20%-иая
ПС,’-1 I!IV <- C0H5C(-NOH)C1
N1
роксимовой кислоты получен 3,5-ди-(о-хлорфепил)-1,2,4-оксадиазол [2441. Во всех случаях промежуточным продуктом может быть окись бензонитрила.
С1СуН4С—N
Нагревание^ V
С1С6Н4С( - NOI1)C1> N CCGH4C1
'О
При реакции окиси бензонитрила с ароматическим нитрилом в эфире при комнатной температуре образуется дифенилфуроксан и З-фенил-5-арил-1,2,4- оксадиазол [245]. Электроноакцепторные заместители в кольце ароматических нитрилов облегчают протекание реакции, тогда как электронодонорные заместители и все opmo-заместители препятствуют реакции. Аналогичная реакция, вероятно, происходит при превращении ароматических альдоксимов в 3,5-
■С0Н5С — NCGH5C —ССуН5
У ЧV Ч
ArCN-I CyHyCNO —> N CAr 4- N N
диарил-1,2,4-оксадиазолы под действием алкилпитритов [246], мононадсерпой кислоты [247], щелочного раствора феррицианида [248] или щелочного раствора гипохлорита [249]. При этом первоначально может образоваться N-окись
альдоксимангидрида, которая далее будет диссоциировать с образованием нитрила, окиси нитрила и воды. N-Окись бензальдоксимангидрида получена
|ArCN + ArCNOJ —> N|ArCN + ArCNOJ —> NСАгСАг
|ArCN + ArCNOJ —> N
|ArCN + ArCNOJ —> N
САг
САг
"О"
[О]
ArCH = NOH —>
ArCH .NON ..СНАг — > ArCN + ArCH = NO2H
[ArCH = NO2H] —> ArCNO + H2O ArC —N
при действии на бензальдоксим щелочного раствора гипохлорита [249] или феррицианида [248], N2O4 [250], а такжеалкилнитритов [246]. При нагревании в хлороформе или бензоле эта окись превращается в 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазол [248].
В присутствии бензамидина или другого сильного основания хлорангид- рид бензгидроксимовой кислоты превращается в дифенил-1,2,4-оксадиазол (I) [251].
Основание C6H6C(^NOH)C1-> I
' Превращения циклов. Превращение фуразанов и фуроксанов в 1,2,4- оксадиазолы уже рассматривалось. Другим примером является превращение бензоиламинофуразана в щелочном растворе едкого кали при 40° в амид 5-фенил-1,2,4-оксадиазолкарбоновой-З кислоты [252], который для идентификации превращают путем гидролиза и декарбоксилирования в бензоилцианамид (C6H5CONHCN). Изомерная 3-фенил-1,2,4-оксадиазолкарбоновая-5 кислота
С6Н5СОС—СМН2N NС6Н5СОС—СМН2N NH2NCOC-NH2NCOC-NКОНКОНNNСС6Н5СС6Н5
С6Н5СОС—СМН2
N N
С6Н5СОС—СМН2
N N
H2NCOC-N
H2NCOC-N
КОН
КОН
N
N
СС6Н5
СС6Н5
декарбоксилируется в устойчивый 3-фенил-1,2,4-оксадиазол 1252]. Другими ароматическими гетероциклами, которые могут превращаться в 1,2,4-оксадиазолы, являются имидазолы, изоксазолы, пирролы и пиримидины.
В спиртовом растворе соляной кислоты 2,5(или 4)-дифенил-4(или 5)-нитро- зоимидазол образует З-бензоил-5-фенил-1,2,4-оксадиазол 12531. Изомерный З-фенил-5-бензоил-1,2,4-оксадиазол может быть получен при действии гидроксиламина на 2,5-дифенил-З-иитрозопиррол 1254]; промежуточным продуктом
CgH5C —CNOНг/ XNCgH5C —CNOНг/ XNC6H5COC-NC6H5COC-N11С1C2II5OH11С1C2II5OH
CgH5C —CNO
Нг/ XN
CgH5C —CNO
Нг/ XN
C6H5COC-N
C6H5COC-N
11С1
C2II5OH
11С1
C2II5OH
может быть оксим З-бензоил-5-фенилизоксазола 1254].
/NO
Н5С0—CtiH5 ”2NOH
N Z
Н
Из 3,6-диацетамидобензизоксазола в растворе едкого натра получен 3-(2-окси-4-ацетамидофенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол [255].
NHCOCHg
CHgCONHCHgCONHNaOHNaOHCHgCONH—L “—ОНCHgCONH—L “—ОН,N = CCH3XN — О,N = CCH3XN — О
CHgCONH
CHgCONH
NaOH
NaOH
CHgCONH—L “—ОН
CHgCONH—L “—ОН
,N = CCH3
XN — О
,N = CCH3
XN — О
Из-Окись аденина в кипящем уксусном ангидриде быстро превращается как в 4-формамидо-, так и в 4-ацетамидо-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- имидазол (V) [256]. Независимый синтез соединения V (R = СН3) состоит во взаимодействии 4-аминоимидазол-5-карбоксамидоксима и уксусного
ангидрида.
nh2 н
о I NN-CC = CNHCOR
N II<снзСО)2О н сс N HN N
II ZCHх /
0£
V'' R=H, СН3
H2NC( — NOH)C = CNH2H2NC( — NOH)C = CNH2NHNH(CH3CO)2O(CH3CO)2ONNHHV (R —CH3)V (R —CH3)
H2NC( — NOH)C = CNH2
H2NC( — NOH)C = CNH2
NH
NH
(CH3CO)2O
(CH3CO)2O
N
N
H
H
V (R —CH3)
V (R —CH3)
Различные методы получения. Дифенил-1,2,4-оксадиазол получен: 1) из его 4-окиси отнятием кислорода пятихлористым фосфором [221] или цинком в уксусной кислоте [242]; 2) из хлористого бензоила и нитрометана в пиридине [257]; 3) из метилового сложного эфира ацц-формы фенилнитрометана в соляной кислоте [2581.
Под действием азотистой кислоты N-ацилпроизводные 2-аминоциклогск- сандиона-1,3 превращаются в 3-(<о-карбоксибутирил)-5-замещенные 1,2,4- оксадиазолы [259]. .
. HNO1 HOOC(CH2)3COC-N
NHCOR .
Пиридооксадиазолон получен нагреванием N-окиси 2-этоксикарбонилами- попиридина [2601 или при обработке N-окиси 2-аминопиридина фосгеном [2611,
Z X NHCOOC2H5Z X NHCOOC2H5НагреваниеНагреваниеС0О2С0О2
Z X NHCOOC2H5
Z X NHCOOC2H5
Нагревание
Нагревание
С0О2
С0О2
Описаны тетрагидро-1,2,4-оксадиазолы. Взаимодействием р-фенилгидрок- силамина с ацетальдегидом и бензальдегидом в растворе едкого натра получен N-фенилнитрон коричного альдегида. При реакции последнего с фенилизоциа-
натом образуется 2,4-дифенил-3-стирил-5-кетотетрагидро-1,2,4-оксадиазол [262]. '
Продукт взаимодействия основания Шиффа, полученного из уретана и бензофенона, реагирует с гидроксиламином в присутствии метилата натрия с образованием 3,3-дифенил-1,2,4-оксадиазолидинона-5 [263]. При действии гидроксиламина на хлорангидрид 1,1-дифенилметиленкарбаминовой кислоты получен, 5,5-дифенил-1,2,4-оксазолидинон-3 [263].
NaOHC6H5NCO
C6H5NHOH + CH3CHO + C6H5CHO> C6H5N(O) = CHCH=-CHC6H5;
C6H5CH = CHCH-N —C6H5
->C6H5—N XC = O
(СеН5)2С— NH
(CgHg^C H2MOH (C6H5)2CNHCOOC2H5 CHaONa ./'\
|l>|> NH C = O
C2H5CX)CNNHOH\ /
о
О - C -—NH
h2noh /'
(C6H5)2C = NCOC1» HN C(C6HS)2
Реакции 1,2,4-оксадиазолов
В противоположность дифенилфуроксану 4-окись дифенил-1,2,4-оксадиазола реагирует как основание, образуя устойчивый хлоргидрат [221]. Под действием как кислот, так и оснований эта N-окись распадается на бензойную кислоту и бензонитрил [221]. Обе N-окиси дифенил-1,2,4-оксадиазола превращаются в дифенил-1,2,4-оксадиазол при обработке цинком в уксусной кислоте или пятихлористым фосфором [241 ]. Цинк в уксусной кислоте не действует на дифенил-1,2,4-оксадиазол [242], но цинк в соляной кислоте превращает его в бензонитрил [2041; при взаимодействии с иодистым водородом и красным фосфором образуются бензойная кислота и аммиак [237].
Соляная кислота реагирует с оксимом как З-бензоил-5-метил-, так и З-метил-5-бензоил-1,2,4-оксадиазола с образованием фениламинофуразана [264] — вещества, которое получается также из фениламинофуроксана действием олова в соляной кислоте [265]. Наблюдался также аналогичный пиролиз фенилгидразона З-бензоил-5-фенил-1,2,4-оксадиазола с образованием 2,4-дифенил-5-бензамидо-1,2,3-триазола [216].
. Восстановление З-фенил-5-амино-1,2,4-оксадиазола (т. пл. 153—154°) действием фосфора и йодистого водорода в бензамидин послужило доказатель-
нанаc6h5c-cnh2c6h5c-cnh2190°190°C6H5NHN = C(CeH5)C — NN СС6ЩC6H5NHN = C(CeH5)C — NN СС6ЩСН3С — NСН3С — NCC(^NOH)CGH5CC(^NOH)CGH5ооCGH5CONHC — сс0и5CGH5CONHC — сс0и5
на
на
c6h5c-cnh2
c6h5c-cnh2
190°
190°
C6H5NHN = C(CeH5)C — N
N СС6Щ
C6H5NHN = C(CeH5)C — N
N СС6Щ
СН3С — N
СН3С — N
CC(^NOH)CGH5
CC(^NOH)CGH5
о
о
CGH5CONHC — сс0и5
CGH5CONHC — сс0и5
ством строения оксадиазола [240]. При гидролизе 3-фенил-5-амино-1,2,4- оксадиазола как соляной кислотой, так и едким натром образуется фенилокси-1,2,4-оксадиазол (т. пл. 202°) 12401, полученной также щелочным гидролизом З-амино-5-фенил-1,2,4-оксадиазола [222]. Предполагают, что при этом происходит еще не изученная перегруппировка [222].
H2NC —NN СС6Н5H2NC —NN СС6Н5HO(C2N2O)C6H5HO(C2N2O)C6H5СвЩС — NN CNH2СвЩС — NN CNH2
H2NC —N
N СС6Н5
H2NC —N
N СС6Н5
HO(C2N2O)C6H5
HO(C2N2O)C6H5
СвЩС — N
N CNH2
СвЩС — N
N CNH2
При омылении этилового эфира 3-фенил-1,2,4-оксадиазолкарбоновой-5 кислоты получается соответствующая устойчивая кислота [266]. Щелочное расщепление 1,3-бнс-(3-толил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетона приводит к 3-толил-1,2,4-оксадиазол-5-уксусной кислоте и 3-толил-5-метил-1,2,4-оксадиазолу (VI) [233]. Оксадиазолилуксусная кислота легко декарбоксилируется [223].
(1) NaOH(2) Що(1) NaOH(2) ЩоC7H7C-NC7H7C-NС7Н7С — NС7Н7С — NN ССН2СООН + NN ССН2СООН + NССНССНООоVIоVI
(1) NaOH
(2) Що
(1) NaOH
(2) Що
C7H7C-N
C7H7C-N
С7Н7С — N
С7Н7С — N
N ССН2СООН + N
N ССН2СООН + N
ССН
ССН
О
О
о
VI
о
VI
Активная метильная группа в 3-толил-5-метил-1,2,4-оксадиазоле (VI) проявляется при катализируемой основаниями конденсации со щавелевым эфиром [223]. Полученный кетоэфир обычными методами превращают в 3-толил-5-цианметил-1,2,4-оксадиазол (VII) — соединение, которое с более
(СООС2Н5)2C2H5ONa(СООС2Н5)2C2H5ONaС7Н7С — NС7Н7С — N(1) н2о(2) H2NOII(1) н2о(2) H2NOII(СН3СО)2О(СН3СО)2ОС7Н7С — N\ch2c=nohС7Н7С — N\ch2c=nohС7Н7С —NУ ч.N CCH2CNС7Н7С —NУ ч.N CCH2CN
(СООС2Н5)2
C2H5ONa
(СООС2Н5)2
C2H5ONa
С7Н7С — N
С7Н7С — N
(1) н2о
(2) H2NOII
(1) н2о
(2) H2NOII
(СН3СО)2О
(СН3СО)2О
С7Н7С — N
\ch2c=noh
С7Н7С — N
\ch2c=noh
С7Н7С —N
У ч.
N CCH2CN
С7Н7С —N
У ч.
N CCH2CN
VII
высокими выходами можно получить из толиламидоксима и хлорангидрида циануксусной кислоты в этиловом эфире при комнатной температуре с последующим удалением эфира и кипячением смеси с уксусной кислотой 1223]. Нитрил (VII) получен с низкими выходами действием цианистого калия на 3-тол ил-5-бромметил-1,2,4-оксадиазол [223],.
Реакционноспособность метиленовой группы в 5-положении 1,2,4-окса- диазольного кольца проявляется в реакции Джаппа — Клингемана между 3-(п-толил)-5-ацетонил-1,2,4-оксадиазолом и диазотированным о-анизидином в щелочной среде [267].'
С7Н7С —NС7Н7С— N
V VNaOH ^ V
N CCH2COCH3J CH3OCgH4N2C1> N СССОСН3
CiО |
NH
Физические свойства
. Для некоторых 1,2,4-оксадиазолов известны данные по поглощению в ультрафиолетовой области [2681, дипольным моментам 12691 и тсплотам сгорания [2701.
1,2,3-ОКСАДИАЗОЛЫ
Производные 1,2,3-оксадиазолов, за исключением сиднонов, рассматриваются как изомерные а-диазокарбонильные соединения (диазоокиси) 12711.
RC-CR'
/\RC — CR'
■ NOЦП
Ч /n2 О
.N
Андерсон и Рёдель [272], исследуя спектры поглощения 1,2- и 1,4-диазофенолов, пришли к заключению, что n-диазофенол имеет хиноидную структуру и что орто-изомер не является бициклом, а, по-видимому, тоже имеет хиноидное строение, что подтверждается дипольными моментами 1273]. Строение неустойчивого о-диазофенола можно представить в виде резонансного гибрида, по крайней мере трех структур [274].
N2оN2о
N2
о
N2
о
Сидноны, открытые в Сиднейском университете в 1935 г. [275], пред* ставляют собой мономолекулярные ангидриды некоторых N-нитрозопроизводных а-аминокислот. При получении N-фенилсиднона - (I) из N-нитрозо- N-фенилглицина в уксусном ангидриде первоначально может образоваться
C6H5NNOC6H5NNOСН2СООНСН2СООНrC6H5NNOСН2СОСОСН3rC6H5NNOСН2СОСОСН3C6H5N = N -Н2С оC6H5N = N -Н2С оC8H6N2O2IC8H6N2O2I
C6H5NNO
C6H5NNO
СН2СООН
СН2СООН
rC6H5NNO
СН2СОСОСН3
rC6H5NNO
СН2СОСОСН3
C6H5N = N -
Н2С о
C6H5N = N -
Н2С о
C8H6N2O2
I
C8H6N2O2
I
смешанный ангидрид [276]. Чистый смешанный ангидрид, полученный из хлористого ацетила и калиевой соли аминокислоты, при комнатной температуре медленно теряет элементы уксусной кислоты с образованием N-фенилсид- нона (I) [276]. ■
Для сиднонов предложены различные структурные формулы [277]. В "настоящее время молекулам этих соединений приписывают бетаиновую [278] и мезоионную [277] структуры с координационной ковалентной связью между двумя атомами азота в кольце [279]. У атома азота может быть алкильный или арильный заместитель (R), но не водород, а у атома углерода — алкильный или арильный заместитель или водород. Известны сидноны с конденсированными кольцами [280].
RN—NRN—Nrn^-nrn^-nR’C ОR’C ОIО"IО"
RN—N
RN—N
rn^-n
rn^-n
R’C О
R’C О
I
О"
I
О"
N-Фенилсиднон (I) кристаллизуется из кипящей воды, а в горячем разбавленном растворе едкого натра он гидролизуется с образованием N-нитрозо- N-фенилглицина; при нагревании с бензиламином дает соответствующий N-бензиламид [281]. С-Бром-П-фенилсиднон под действием едкого натра расщепляется с образованием анилина, нитрита натрия и оксалата натрия [279].
При действии водных растворов кислот на сидноны получаются алкил- или "арилгидразины, карбоновые кислоты и двуокись углерода 1275, 282]. В бензоле с эквимолекулярными количествами воды и хлористого водорода сиднон образует гидразид [283], что подтверждает предлагаемый ниже механизм реакции [2771. Метод превращения первичных алифатических и ароматических аминов в соответствующие гидразины зависит от гидролитического
-со2-со2
-со2
-со2
|2 » ■ RNHNH, + R СООН
COR1'
расщепления сиднонового кольца [284, 285]. N-Фенилсиднон (I) можно пронитровать в холодной концентрированной серной кислоте [281]. Хлорирование и бромирование соединения I приводит к замещению водорода лишь в сидноновом кольце [281, 286].'
н snCgH5N—N■
HNQs O2NC ® О'
-10°\ /
СГ
N-Фенилсиднон устойчив к каталитическому гидрированию, но при действии водорода под окисью платины медленно превращается в аммонийную соль N-фенилглицина [281], которая" образуется также под действием цинка в разбавленной уксусной кислоте [286]. Изучалось также полярографическое восстановление сиднонов [287].’
При взаимодействии сиднонов с n-бензохиноном образуются ди- и трициклические хиноны; при этом выделяется двуокись углерода [288].
R'R'
о IО I
IIсNIIС
. '! I NR RN | I NR
IINС||N
О|О
R'
Моно- и диарилсидноны поглощают в области 310—340 щр, а N-бензил- сиднон — около 290 мр [281, 289]. Полоса поглощения в инфракрасных спек-
трах в области 1720—1770 см-1 отвечает карбонильной группе [285, 2901, однако инфракрасные спектры сиднонов подробно не изучены. Найденные дипольные моменты [279] (5,0—6,70 D) с отрицательным полюсом, направленным к карбонильному кислороду, находятся в согласии с теоретически рассчитанными [291], которые показывают, что плоское кольцо этого гетероцикла несет положительный заряд порядка 0,7—0,9, уравновешиваемый аналогичным отрицательным зарядом на экзоциклическом атоме ■ кислорода. М-(3-Пиридил)сиднон обладает фототропными свойствами; его бесцветные кристаллы- синеют после кратковременной экспозиции на солнечном свету и вновь становятся бесцветными после нагревания примерно до 80° [285].
При действии на а-(М-метил-М-нитрозоамино)нитрилы азотной кислоты или хлористого водорода в эфире получаются соли сиднониминов [292]. При нейтрализации солей сиднониминов образуются соответствующие а-(М-метил- М-нитрозоамино)амиды [292].
- RCHCN нх RCCNH2 л он_ RCHCONH-jCH3NNO * СН3/ ® О X- ; * СН3ЫЖ>
Алкил-ф-оксатриазолы получаются из соответствующих семикарбазидов и азотистой кислоты [293] реакцией, аналогичной получению сиднонов из
rnhnhconh2 —> rnnhconh2rnhnhconh2 —> rnnhconh2rn2co2rn2co2
rnhnhconh2 —> rnnhconh2
rnhnhconh2 —> rnnhconh2
rn2co2
rn2co2
NO
N-замещенных глицинов. Их также можно изобразить в виде бетаиновых и мезоионных структур с координационной ковалентной связью между двумя атомами азота. - ■
++1,3,4-ОКСАДИАЗОЛЫМетоды получения1,3,4-ОКСАДИАЗОЛЫМетоды получения
+
+
1,3,4-ОКСАДИАЗОЛЫ
Методы получения
1,3,4-ОКСАДИАЗОЛЫ
Методы получения
Дегидратация 1,2-диацилгидразинов [294]. Циклодегидратация дибен- зоилгидразина при 250—300° приводит к 2,5-дифенил-1,3,4-оксадиазолу [295]. Аналогичным образом при пиролизе N-ацетамидо-М-фенилуретана (при перегонке) происходит отщепление этанола и образуется 2-метил-4,5-дигидро-4- фенил-5-кето-1,3,4-оксадиазол [296]. Диацилгидразиды, по-видимому, являются промежуточными соединениями как при образовании этих продуктов из бензоилгидразида [297], так и при взаимодействии М-фенил-М-аминоуре-
N — N
-н2о ^\-n2h4
(CrH5CONH)2> С6Н5С СС6Н5c6h5conhnh2
о
CRH5NNHCOCH3 -С2Н5ОНСООС2Н5CRH5NNHCOCH3 -С2Н5ОНСООС2Н5C6H5N-NC6H5N-NCH3CONH2-NHg, Н2ОCH3CONH2-NHg, Н2ОCRH5NNH2CRH5NNH2СООС2Н5СООС2Н5
CRH5NNHCOCH3 -С2Н5ОН
СООС2Н5
CRH5NNHCOCH3 -С2Н5ОН
СООС2Н5
C6H5N-N
C6H5N-N
CH3CONH2
-NHg, Н2О
CH3CONH2
-NHg, Н2О
CRH5NNH2
CRH5NNH2
СООС2Н5
СООС2Н5
тана с ацетамидом. При нагревании ди ацил гидр азиды превращаются в 2,5- диалкил-1,3,4-оксадиазолы [298]. Так, например, ацилсемикарбазиды циклизуются в 1,3,4-оксадиазолы с отщеплением амина. В кипящем пиридине семикарбазид 4,4-диметил-1-изоникотиноилсемикарбазида образует 5-(4-пиридил)- 1,3,4-оксадиазолон-2(ЗН) [299].
HN —N
N:N:— CONHNHCON(CH3)2 ■ <снз)^Д— CONHNHCON(CH3)2 ■ <снз)^До=с cc5ii4nо=с cc5ii4n
N:
N:
— CONHNHCON(CH3)2 ■ <снз)^Д
— CONHNHCON(CH3)2 ■ <снз)^Д
о=с cc5ii4n
о=с cc5ii4n
о
способствуют следующиеспособствуют следующиеОбразованию 1,3,4-оксадиазольного кольца
способствуют следующие
способствуют следующие
дегидратирующие агенты: хлорсульфоновая кислота [300], хлористый сульфурил [300], пятиокись фосфора 1301], и-толуолсульфокислота [300], ее хлорангидрид [300], хлористый тионил. [3021, хлорокись фосфора [302, 303], хлорид цинка [304], ' ангидриды органических кислот [305], пятихлористый фосфор [306] и серная кислота [306].
N —N
CCH(CGH5)2CCH(CGH5)2■Р2О5
CCH(CGH5)2
CCH(CGH5)2
(C2H5)2CHCONHNHCOC6H6
(СН3СО)2О(C2H5CONH)2(СН3СО)2О(C2H5CONH)2ООCONHNHCOC0H5CONHNHCOC0H5SOCI2рсцSOCI2рсцооООC6H5CONHNHCO —,<C6H5CONHNHCO —,<РОС|3РОС|3ZnCl2 (C3H7CONH)2#ZnCl2 (C3H7CONH)2#С3Н7СС3Н7СОN —NОN —NооN —NN —NCGH5C СС14Н7О2CGH5C СС14Н7О2N — NN — NооС6Н5С СС4Н3ОС6Н5С СС4Н3ОN —NN —Nоо
(СН3СО)2О
(C2H5CONH)2
(СН3СО)2О
(C2H5CONH)2
О
О
CONHNHCOC0H5
CONHNHCOC0H5
SOCI2
рсц
SOCI2
рсц
о
о
О
О
C6H5CONHNHCO —,<
C6H5CONHNHCO —,<
РОС|3
РОС|3
ZnCl2 (C3H7CONH)2#
ZnCl2 (C3H7CONH)2#
С3Н7С
С3Н7С
О
N —N
О
N —N
о
о
N —N
N —N
CGH5C СС14Н7О2
CGH5C СС14Н7О2
N — N
N — N
о
о
С6Н5С СС4Н3О
С6Н5С СС4Н3О
N —N
N —N
о
о
о
N — N
РС15(a-ClnH7CONH)2РС15(a-ClnH7CONH)2с10н7с сс10н7с10н7с сс10н7
РС15
(a-ClnH7CONH)2
РС15
(a-ClnH7CONH)2
с10н7с сс10н7
с10н7с сс10н7
о
Диацилгидразиды образуются, по-видимому, в качестве промежуточных продуктов при превращении биса хлорбензилиденгидразинов в 2,5-дизаме- щенные 1,3,4-оксадиазолы действием горячей воды или раствора азотнокислого серебра [306, 308]. Аналогичное замыкание цикла протекает при образо-
N — N
Bi CGIL СBi CGIL ССС0Н/, В гСС0Н/, В гAk’N з
Bi CGIL С
Bi CGIL С
СС0Н/, В г
СС0Н/, В г
[/г-ВгСиЫ4С(С1) — N 2 '•
вании 1,3,4-оксадиазолов из бис-а-аминобензилиденгидразинов и азотистой кислоты [309] или из ациламидразонов и азотистой кислоты [309].
[C(tH5C(NH2)=Nj2[C(tH5C(NH2)=Nj2hno2hno2N—NN—NC6H5C( = NH)NHNHCOC6H5C6H5C( = NH)NHNHCOC6H5hno2hno2N-NN-N
[C(tH5C(NH2)=Nj2
[C(tH5C(NH2)=Nj2
hno2
hno2
N—N
N—N
C6H5C( = NH)NHNHCOC6H5
C6H5C( = NH)NHNHCOC6H5
hno2
hno2
N-N
N-N
Гидразиды и фосген. Окси-1,3,4-оксадиазолы или 3-замещенные 1,3,4-окса- диазолоны-2 получаются из соответствующих гидразидов и фосгена. Бензоил- гидразид и фосген в хлороформе дают 2-фенил-5-окси-1,3,4-оксадиазол с количественным выходом [310, 311]. Аналогичным образом получены 5-окси-
N-N 1 coci2 / X C6H5CONHNH2> С6НВС СОН
1,3,4-оксадиазолы с ароматическими, гетероциклическими [312] и алкильными [313] заместителями в положении 2. При замене фосгена Тиофосгеном получены оксадиазолтионы [314].
При взаимодействии замещенных гидразидов с фосгеном образуются 3-замещенные 1,3,4-оксадиазолоны. Из фенилгидразида фенилуксусной кислоты получают 3-фенил-5-бензил-1,3,4-оксадиазолон-2 [315, 316]. Диацетил- гидразин, фенилкарбазиновый и фенилтиокарбазиновый эфиры вступают с фосгеном в аналогичные реакции [311, 317].
C6H5N —N'
СОС12/\
C0H5CH2CONHNHC0H5> о = с ССН2С0Нв
CH3CON — N
СОС12 *4 /\
(СН3СОМН)2> о = сссн3
c6h5n-n
СОС12 /\
C6H5NHNHC( = O)SR> ОС CSR
Конденсированный оксадиазолон получен при обработке М-аминопири- дона-2 фосгеном [318].
Ортоэфиры и гидразиды арилкарбоновых кислот. Монозамещенные 1,3,4-оксадиазолы можно- получить конденсацией гидразида ароматической- 26 Заказ № 978
карбоновой кислоты с этилортоформиатом, взятым в избытке [318]. Из высших ортоэфиров получены соответствующие 2-алкил-5-арил-1,3,4-оксадиазолы
N —N
C6H5CONHNH2+RC(OC2H5)3 —> С6Н5СCR + C2H5OH
R = H, СН3, С2Н5.
[319], причем были выделены промежуточно образующиеся 1-ацил-2-эток- симетиленгидразины [319]. При замыкании цикла в реакции между гидра-
НС(ОС2н6)3) C5H4NCONHN = CHOC2H5
N'
N — N
—> C5H4Ncf ^СС5Н4Ы
-видом пиразолкарбоновой-3 (или 5) кислоты и этилформиатом участвует гетероциклический азот [319].
Реакция Гофмана с амидами N-ацил-Р-арил-Р-аланинов. Гипобромит щелочного металла превращает амид N-ацил-Р-фенил-Р-аланина в 5-фенил- 1,3,4-оксадиазолон-2(ЗН), который идентичен продукту реакции гипобромита
HN-N
C6H5CHCH2CONH2 NaOBr/\ NaOBr
I> О=с СС6Н5 CeH5CONHCONH2
NHCOR '\ /
-О
■III•
с бензоилмочевиной [320]; авторы [320] высказывают предположение о промежуточных продуктах реакции. Соединение II также было получено по реакции Гофмана из соединения III [320]. •
II~c6h5chch2nco_ NIHCOR~c6h5chch2nco_ NIHCORС6Н5СН-СН2С6Н5СН-СН2С6НЬСН—сн2С6НЬСН—сн2HNHNNHNHIIIIC6H5CONHCONH2 —> C6H5CONHNCOC6H5CONHCONH2 —> C6H5CONHNCO
I
I
~c6h5chch2nco
_ NIHCOR
~c6h5chch2nco
_ NIHCOR
С6Н5СН-СН2
С6Н5СН-СН2
С6НЬСН—сн2
С6НЬСН—сн2
HN
HN
NH
NH
II
II
C6H5CONHCONH2 —> C6H5CONHNCO
C6H5CONHCONH2 —> C6H5CONHNCO
N-ХлормочевинЫ, полученные при действии хлора на бензоил- и изони- котиноилмочевины, дают со щелочью соответствующие оксадиазолоны [324].
ArCONHCONHCIArCONHCONHCIон-он-HN—N ■О=С САгHN—N ■О=С САг
ArCONHCONHCI
ArCONHCONHCI
он-
он-
HN—N ■
О=С САг
HN—N ■
О=С САг
Окисление гидразонов. Щелочные растворы феррицианида калия или изоамилнитрита способны превращать бензоилгидразон бензальдегида
в 2,5-дифенил-1,3,4-оксадиазол [322]. Продукт, полученный при действии на семикарбазон бензальдегида гипоиодита или гипобромита натрия был идентифицирован как 2-амино-5-фенил-1,3,4-оксадиазол [323]. В каждой из этих двух реакций первоначальное окисление или галогенирование, по-види- мому, предпочтительнее идет по атому углерода, а не азота.
N-N
C6H5CH=NNHCOC6H5C6H5CH=NNHCOC6H5
C6H5CH=NNHCOC6H5
C6H5CH=NNHCOC6H5
N-N
c6h5ch=nnhconh2 — >c6h5ch=nnhconh2 — >с6н5с cnh2с6н5с cnh2N-NHN-NHCONH2CONH2HC(OC2H6)—>HC(OC2H6)—>
c6h5ch=nnhconh2 — >
c6h5ch=nnhconh2 — >
с6н5с cnh2
с6н5с cnh2
N-NH
N-NH
CONH2
CONH2
HC(OC2H6)
—>
HC(OC2H6)
—>
Ацилтиосемикарбазиды. В присутствии окиси свинца или окиси ртути некоторые ацилтиосемикарбазиды, отщепляя элементы сероводорода, циклизуются в 1,3,4-оксадиазолы [324]. Аналогичное замыкание цикла наблюдается и в присутствии едкого кали [325]. Циклизация 1-карбэтокси-4-фенил-
N—N
Р ЬаО4/^^
(C6H5)2CHCONHNHCSNH2H2NC CCII(CgH5)2
N-N'
PbO z \
HC()NHNHCSNH2> HC CNH2
KOH\
c6h5nhnhconhnhcsnhc6h5 cgh5nhc cnhnhc6h5
тиосемикарбазида, протекающая в концентрированной соляной кислоте, приводит к 2-этокси-1,3,4-оксадиазолтиолу-5 [326].'
N —N
C6H5NHCSNHNHCOOC2H5 —»C6H5NHCSNHNHCOOC2H5 —»HSCHSCСОС2Н5СОС2Н5
C6H5NHCSNHNHCOOC2H5 —»
C6H5NHCSNHNHCOOC2H5 —»
HSC
HSC
СОС2Н5
СОС2Н5
S-Метил производное 1-бензоилтиомочевины при пиролизе теряет метил- меркаптан и превращается в 2-амино-5-фенил-1,3,4-оксадиазол [327].
N —N
.—CHgSH/■ Ч
C6H5CONHNHC(=NH)SCH3 —-—> с6н5с cnh2
Реакция гидразидов карбоновых кислот с сероуглеродом. В 1952 г. Хоггарт наблюдал образование 2-замещенных 1,3,4-оксадиазолтиолов-5 при нагревании калиевых солей 3-ароилдитиокарбазатов [328]. Аналогичные результаты получены при нагревании смеси соответствующих гидразидов,
CS2'Нагревание
rcon2h3 -^э> rconhnhcs2k
N — NN — Nилиилиc=sc=sN — NHN — NH
N — N
N — N
или
или
c=s
c=s
N — NH
N — NH
сероуглерода и спиртового раствора щелочи (без выделения промежуточной соли) [329, 330]. В качестве заместителей в положение 2 могут быть введены ароматические, гетероциклические или алкильные группы [329—333]. Данные инфракрасных спектров указывают на наличие тионового таутомера оксадиазолтиолов [330]. Циклизация карбазиновых эфиров [329] и амидов [332] под действием кислот ведет к образованию 1,3,4-тиадиазолов [333].
Дигидро-1,3,4-оксадиазолы. Обработка серебряной соли бензоилгидразона бензальдегида хлористым ацетилом или бензоилом в инертном растворителе дает 2,5-дифенил-4,5-дигидро-4-ацил-1,3,4-оксадиазол [334]. Аналогичный продукт получен при реакции между иодом и ртутной солью бензофенон-
N — NCOR
C6H5CH = NNHCOC6H5(серебряная соль)C6H5CH = NNHCOC6H5(серебряная соль)RCOC1л* С6Н6СRCOC1л* С6Н6Сснс6н5снс6н5оо
C6H5CH = NNHCOC6H5(серебряная соль)
C6H5CH = NNHCOC6H5(серебряная соль)
RCOC1л
* С6Н6С
RCOC1л
* С6Н6С
снс6н5
снс6н5
о
о
бензоилгидразинового комплекса или между хлористым бензоилом и серебряной солью этого же комплекса [335].
(С6Н5)2СО ■ СдНзСО^Нз (ртутная соль) ,(CeH5)2CO.CcH5CON2H3 (серебряная соль)(С6Н5)2СО ■ СдНзСО^Нз (ртутная соль) ,(CeH5)2CO.CcH5CON2H3 (серебряная соль)ЭфирЭфирС6НбСОС1С6НбСОС1N —NCOC6H5С6Н5С С(С6Н5)2\)N —NCOC6H5С6Н5С С(С6Н5)2\)
(С6Н5)2СО ■ СдНзСО^Нз (ртутная соль) ,
(CeH5)2CO.CcH5CON2H3 (серебряная соль)
(С6Н5)2СО ■ СдНзСО^Нз (ртутная соль) ,
(CeH5)2CO.CcH5CON2H3 (серебряная соль)
Эфир
Эфир
С6НбСОС1
С6НбСОС1
N —NCOC6H5
С6Н5С С(С6Н5)2\)
N —NCOC6H5
С6Н5С С(С6Н5)2\)
Диазотированный о-хлоранилин, взаимодействуя с хлормалоновой кислотой в щелочной среде, дает 2,3-дигидро-2-кето-3-(о-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол [336].
N—МС6Н4С1
.С1СН(СООН)2 У \
o-C1C6H4N2OH > НС с = о
При реакции формилфенилгидразина с анилом фосгена в хлороформе образуется анил 2,3-дигидро-2-кето-3-фенил-1,3,4-оксадиазола [337].
c6h5-n-n/ X
C6H5NHNHCHO+C6H5N=CC12 —» c6h5n = cch
При обработке изоникотиноилгидразона ацетона уксусным ангидридом получен 2,2-диметил-3-ацетил-5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазолин [305]. Пред-
полагают, что реакция протекает следующим образом:
y-C5H4NCONHN = С(СН3)2y-C5H4NCONHN = С(СН3)2(СН3С0)20
y-C5H4NCONHN = С(СН3)2
y-C5H4NCONHN = С(СН3)2
> rC6H4NCONHNC(OCOCH3)(CH3)2
СОСН3
C5H4NQOH) = NNC(OCOCH3)(CH3)2~C5H4NQOH) = NNC(OCOCH3)(CH3)2~CH3CON —NCH3CON —Nсосн3сосн3(СН3)2С(СН3)2СCC5H4NCC5H4Nоо
C5H4NQOH) = NNC(OCOCH3)(CH3)2~
C5H4NQOH) = NNC(OCOCH3)(CH3)2~
CH3CON —N
CH3CON —N
сосн3
сосн3
(СН3)2С
(СН3)2С
CC5H4N
CC5H4N
о
о
Другие методы синтеза. Из фенилтетразола и п-нитробензоилхлорида в пиридине получен 2-(п-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазол [338].
C(iH5C N N NHC(iH5C N N NHN —NN —NO2NCgH4CO2NCgH4CООСС6Н5СС6Н5
C(iH5C N N NH
C(iH5C N N NH
N —N
N —N
O2NCgH4C
O2NCgH4C
О
О
СС6Н5
СС6Н5
2-Тио-3-фенил-5-метил-1,3,4-оксадиазолон-2 при действии окиси ртути превращается в соответствующее кетопроизводное [316].
С6Н5 —N —N/ чs = cссн3С6Н5 —N —N/ чs = cссн3HgOHgOс6н5—n—nс6н5—n—nо = со = сссн3ссн3
С6Н5 —N —N
/ ч
s = cссн3
С6Н5 —N —N
/ ч
s = cссн3
HgO
HgO
с6н5—n—n
с6н5—n—n
о = с
о = с
ссн3
ссн3
Реакции с разрывом кольца
Многие 1,3,4-оксадиазолы легко расщепляются щелочью с образованием производных гидразина [321 ]. В более мягких условиях, применяя гидрат окиси бария [323, 336], углекислый натрий [316], гидразин в метаноле [312], анилин [312, 321], спиртовый раствор аммиака [313] или едкое кали [339], удается выделить гидразиды. В более жестких условиях при действии этилата натрия [316] или едкого кали [304, 316] образуется гидразин или его алкильное или арильное производное.
Расщепление кислотами встречается реже. При продолжительной обработке концентрированной соляной кислотой диалкил-1,3,4-триазолов происходит расщепление гетероциклического кольца [298]; в разбавленной серной кислоте 2-амино-5-фенил-1,3,4-оксадиазол расщепляется с образованием гидразина и бензойной кислоты [323]. Нитрование 2-метил-4-фенил-А2-1,3,4-
С6Н5СООН + м2н4С6Н5СООН + м2н4H2SO4H2SO4С6Н5СС6Н5СXcnh2Xcnh2Ва(ОН)2> C6H5CONHNHCONH2Ва(ОН)2> C6H5CONHNHCONH2C6H5-N-NC6H5-N-NCeH5N2H3CeH5N2H3C2H5ONaили конC2H5ONaили кон/ XО - с ссн3/ XО - с ссн3Na2CO3- C6H5NHNHCOCH3Na2CO3- C6H5NHNHCOCH3
С6Н5СООН + м2н4
С6Н5СООН + м2н4
H2SO4
H2SO4
С6Н5С
С6Н5С
X
cnh2
X
cnh2
Ва(ОН)2
> C6H5CONHNHCONH2
Ва(ОН)2
> C6H5CONHNHCONH2
C6H5-N-N
C6H5-N-N
CeH5N2H3
CeH5N2H3
C2H5ONa
или кон
C2H5ONa
или кон
/ X
О - с ссн3
/ X
О - с ссн3
Na2CO3
- C6H5NHNHCOCH3
Na2CO3
- C6H5NHNHCOCH3
N-N
/ Чn2h4■
HOC C—C5H4N-y> y-C5H4NCONHNHCONHNH2
HN-N
'/4NH3
O = C CCH2CHCeH13> C6H13CHCH2CONHNHa)NH2
NHCOCH3hJHCOCH3
/i-O2NC(iH,-N-N
/ 4s кон
O^C CCH3 > n-O2NC6II4NHNHCOCH3
Хс/
N —N
\NaOH
CH3C CCIJg> N2H4 + cH3COOH
6 или кислота a 4 a.
О
оксадиазолона-5 протекает по бензольному кольцу без расщепления гетероцикла [339].■
При термической изомеризации соединения II с образованием соединения IV в качестве промежуточного продукта образуется, по-видимому, вещество III [330]. Дигидро-1,3,4-оксадиазолы с ацильной группой в положении 3 легко гидролизуются разбавленной кислотой [322, 334, 335].
CeH5 —N —NCeH5 —N —Nn-O2NCeH4 — N — Nn-O2NCeH4 — N — Nо=со=сНМОзНМОзо=со=сССНзССНзIIIIIIIIIIIVIV
CeH5 —N —N
CeH5 —N —N
n-O2NCeH4 — N — N
n-O2NCeH4 — N — N
о=с
о=с
НМОз
НМОз
о=с
о=с
ССНз
ССНз
II
II
III
III
IV
IV
Восстановительное расщепление кольца 1,3,4-оксадиазола приводит к образованию амидов. Обработка 2-(Р-бензамидоэтил)-А2-1,3,4-оксадиазолин- тиона-5 и 2-фенил-А2-1,3,4-оксадиазолинтиона-5 избытком никеля Ренея дает соответственно Р-бензамидопропионамид и бензамид [328, 340]. При этом
HN-N
Разб. HCI/\ Нагревание
CeH5CH = NNHCOR <— CeH5CH CRCeH5CHO + N2H4
.2DкуНаЗи. riLui
суток\/
о
R = CH3, СвН5
N-N-COCeH5\н3О+ -
СвН5С С(СвН5)2 ■ > (C6H5)2CO + (C6H5CONH)2
о
был выделен промежуточный продукт — 2-замещенный 1,3,4-оксадиазол [332, 340]. В аналогичной реакции из 2-метилмеркапто-5-фенил-1,3,4-оксадиазола образуется бензамид [340]. При восстановлении соединения I оловом в соляной кислоте получено некоторое количество и-фенилендиамина [339].
HN—NN-N
/ V Ni-Ренея^ Ni-Ренея
S = СCR —> НС CR> RCONH2
R = C6H5CONHCH2CH2, СвН5, y-C5H4N
n-H2NCeH4 —N — N
II[-H2NCeH4NH2[-H2NCeH4NH2/ V
I
I
[-H2NCeH4NH2
[-H2NCeH4NH2
О = СССН3
Реакции без разрыва -кольца
Обработка соединения V (R — y-C5H4N) иодистым метилом в щелочи дает S-метильное производное, которое при окислении превращается в соответствующий сульфон и оксадиазолон [332]. Последний может быть также получен окислением соединения V (R = y:C5H4N) щелочным раствором перекиси водорода [332]. Под действием окиси ртути оксадиазолинтионы также превращаются в соответствующие оксадиазолоны [316]. Оксадиазолон (VI) вступает в реакцию с пятихлористым фосфором с образованием соответствующего гел^-дихлорида (VII) [341], Цинк,в спиртовом растворе соляной кислоты или
N —N
V(R = Y-C5H4N)
сн31
Na ОН
cc5h4n
КМПО4>
N—NHN—N
ch3so2c* \:c5h4n+o=c/ ^cc5h4n
металлический натрий в спирте превращают дихлорид в соответствующий
c6h5-n-n
S=C/ ' ^СН3
О
VIII
CeH5-N-N'CeH5 —N —N
Ozz \ pci6/\
O-C CCH3* C12C CCH3
о
VI
оксадиазолин. При действии воды на дихлорид регенерируется соединение VI. Аммиак дает соответствующий имин, а сернистый аммоний — тион (VIII) [341 ].
C6H5-N-N
HN — ^ССН3
NH3
50°
C6H5-N-N
Zn/\
> Н2С ссн3
HCI2 у 6
О
N-Бензоильное производное 1,3,4-оксадиазолона-5 (синтезированного из гидразида муравьиной кислоты и фосгена) получается из незамещенного
оксадиазолона [310], однако диметилкарбамилхлорид ацилирует 2-метиль- ный гомолог по атому кислорода [342]. Алкилоксадиазолоны (IX) в реакции Манниха алкилируются по атому азота [343].
Ацилирование [323, 324, 344] и нитрозирование [324] 2-амино-1,3,4- оксадиазолов протекает нормально. При восстановлении 2-нитрозамино-5-
С6Н5СО —N —N/ \о=с СИС6Н5СО —N —N/ \о=с СИN—NHN—N
С6Н5СО —N —N
/ \
о=с СИ
С6Н5СО —N —N
/ \
о=с СИ
(CH3)2NCOo/ ’сСНз £-— О = С^CR
фенил-1,3,4-оксадиазола образуется производное гидразина, которое под действием азотистой кислоты превращается в соответствующий азидооксадиазол [324]. Окисление 2-амино-5-фенил-1,3,4-оксадиазола гипохлоритом
HOCH2N — N0 = ^^CRHOCH2N — N0 = ^^CRCH2OCH2OIXIXСН2ОR'NHСН2ОR'NHr;nch2 —N—N/ ЧО=С CRr;nch2 —N—N/ ЧО=С CR
HOCH2N — N
0 = ^^CR
HOCH2N — N
0 = ^^CR
CH2O
CH2O
IX
IX
СН2О
R'NH
СН2О
R'NH
r;nch2 —N—N
/ Ч
О=С CR
r;nch2 —N—N
/ Ч
О=С CR
приводит к получению азопроизводного, которое может быть восстановлено в соответствующее гидр азосоединение [324].
N—NN—NCNHSO2ArCNHSO2ArCNHNOCNHNON —NN —NCNHCOCIICNHCOCII(C8H5N2O)N = N(C8H5N2O)I (NH4)2Sx(C8H5N2O)NHNH(C8H5N2O)(C8H5N2O)N = N(C8H5N2O)I (NH4)2Sx(C8H5N2O)NHNH(C8H5N2O)Zn, H2OZn, H2O
N—N
N—N
CNHSO2Ar
CNHSO2Ar
CNHNO
CNHNO
N —N
N —N
CNHCOCII
CNHCOCII
(C8H5N2O)N = N(C8H5N2O)
I (NH4)2Sx
(C8H5N2O)NHNH(C8H5N2O)
(C8H5N2O)N = N(C8H5N2O)
I (NH4)2Sx
(C8H5N2O)NHNH(C8H5N2O)
Zn, H2O
Zn, H2O
При обработке 2,5-дитолил-1,3,4-оксадиазолов азотнокислым серебром получаются твердые производные, которые взрывают [304].
Перекись (X) при обработке серной кислотой и далее водой превращается в 2-фенил-5-бензоил-1,3,4-оксадиазол, который с помощью амальгамы цинка
может быть восстановлен в миндальную и бензойную кислоты [345]. Одним из методов получения перекиси (X) является реакция замены атома хлора
, N —NN —N
/\\(I) Hbso4\
С6Н5С СС(С6Н5)2О 72;дд;* С6Н5С ССОС6Н5
\О/2
.X ■
в 2-дифенилхлорметил-5-фенил-1,3,4-оксадиазоле (XI, R = С1) на кислород. Этот процесс, в котором, по-видимому, образуются свободные радикалы, катализируется ртутью [345].
N — N '
7 \, о2
С6Н5С CC(C6H5)2R —-> X
о
.XI
Сообщается об аналогичной реакции соединения XI (R = Н). Окисление соединения XI (R = Н) бихроматом дает карбинол (XI, R = ОН), а бромирование — бромид (XI, R = Вг), который в свою очередь действием щелочи превращается в карбинол (XI, R = ОН), а действием этилата — в соответствующий этиловый эфир (XI, R = ОС2Н5) [301].
Физические свойства и применение
Для некоторых производных 1,3,4-оксадиазола имеются данные по тепло- там сгорания [346], дипольным моментам [347], поглощению в ультрафиолетовой области спектра [348, 349], а также данные по поглощению в видимой [349] и инфракрасной [330] области спектра и рентгеноструктурные данные [350]. Исследование [330] полос поглощения для 2-метил-Д2-1,3,4-оксадиазо- линтиона-5 в области ниже 8ц при различных концентрациях указывает на наличие равновесия мономер — димер с константой диссоциации в хлороформе, равной 0,088 при 27°. Димеру приписывается следующее строение [3301:
О
HaCcf XC = S---H-N — N
II II II
N — N-H-..S = C ССН3
Некоторые антрахиноновые кубовые красители являются производными 1,3,4-оксадиазола [351].'
Фенилбифенилилоксадиазол применялся в сцинцилляционных счетчиках при изучении распада В10 [352].
Биологические свойства
Описана антитуберкулезная активность , 2-(4-пиридил)-А2-1,3,4-окса- диазолона-5 [321, 353]. Соответствующее 3-пиридильное соединение неактивно [321].‘
HN —N
° = С/х
'\ /
О
ЛИТЕРАТУРА
V. Auwers, Meyer, Вег., 21, 784 (1888); Dodge, Ann., 264, 178 (1890).
Wolff, Вег., 28, 69 (1895).
В a n к s, A d a m s, J. Org. Chern., 21, 815 (1950).
Zincke, Ossenbeck, Ann., 307, 1 (1899); Ponzi o, Bertini, Gazz. chim. ital., 61, 51 (1931).
Behr, Brent, Org. Syntheses, 34, 40 (1954).
P о n z i o, Gazz. chim. ital., 62 , 854, 1025 (1932).
D u r i o, S b u r 1 a t o, Gazz. chim. ital., 62, 1035 (1932).
Gunther, Ann., 252, 44 (1889).
M a 1 a v i у a, Dutt, Proc. Acad. Sci. United Provinces Agra Oudh, India, 4, 319 (1935) [C. A., 30, 1056 (1936)].
v. Auwers, Meyer, Ber., 22, 705 (1889).
M a 1 a g n i n i, Gazz. chim. ital., 24, II, 1 (1894); В о e r i s, ibid., 23, II, 165 (1893).
Русанов, Ber., 24, 3497 (1891).
Schmidt, Ber., 28, 1206 (1895).
P о n z i o, Gazz. chim. ital., 61, 704 (1931).
Boyer, Hernandez, неопубликованные данные.
Ingold, Shoppee, J. Chern. Soc., 1928, 396.
Hammick, Edwards, Steiner, J. Chern. Soc., 1931, 3308.
Z i n с к e, S c h w a r z, Ann., 307, 28 (1899); Green, R о w e, J. Chern. Soc., 103, 897 (1913).
P о n z i o, Gazz. chim. ital., 36, II, 313 (1906).
Bromme, Ber., 21, 391 (1888).
N i e t z к i, Knapp, Ber., 30, 1119 (1897).
Goldschmidt, Ber., 22, 3101 (1889).
v. Auwers, Meyer, Ber., 22, 1985 (1889); Goldschmidt, Ber., 16, 2176 (1883); 17, 213, 801 (1884).
Goldschmidt, Schmid, Ber., 17, 2060 (1884).
Hantzsch, Glover, Ber., 39, 4153 (1906); 40, 4344 (1907); S c h m i d t, S d 1 1, Ber., 40, 2454 (1907); 41, 3679 (1908); Schmidt, Mezger, Ber., 40, 4560 (1907).
Borsch e, Weber, Ann., 489, 270 (1931).
Ильинский, Ber., 19, 340 (1886); Harden, Ann., 255, 148 (1889).
G r e e n, R о w e, J. Chern. Soc., Ill, 612 (1917).
Cusmano, Tiberio, Gazz. chim. ital., 81, 106 (1951).
Angelico, C u s m a n o, Gazz. chim. ital,, 66, 3 (1936).
A j e 1 1 о, C u s m a n o, Gazz. chim. ital., 68, 792 (1938); Cusmano, ibid., 78, 622 (1948).
P о n z i o, Gazz. chim. ital., 61, 138 (1931).
Ajello, Petronici, Gazz. chim. ital., 72, 333 (1942).
Wieland, Kitasato, U t z i n o, Ann., 478, 43 (1930).
Гетероциклические соединения, т. 5, ИЛ, Москва, 1959.
Q u i 1 i с о, F г е г i, Gazz. chim. ital., 60, 721 (1930).
G и h a, C h a k 1 a d a r, Proc. 15th Indian Sci. Cong., 1928, 157 [C. A., 25, 2999 (1931)].
Dewar, J. Chern. Soc., 1944, 619.
Boyer, Toggweiler, J. Am. Cheni. Soc., 79, 895 (1957).
К о r e f f, Ber., 19, 176 (1886).
P о n z i o, Gazz. chim. ital., 36, II, 103 (1906).
Beckmann, Ber., 22, 1501, 1588 (1889); C i и s a, P a r i s i, Gazz. chim. ital., 55,416 (1925).
Banks, Richards, Taianta, 2, 235 (1958).
Meisenheimer, Lange, Lamparter, Ann., 444, 94 (1925).
Ponzi o, Torres, Gazz. chim. ital., 59, 46 (1929); P о n z i o, ibid., 59, 713 (1929).
В о r s c h e, Ber., 40, 737 (1907).
Scholl, Ber., 21, 506 (1888); 23, 3490 (1890).
P о n z i o, Gazz. chim. ital., 66, 119 (1936); M i 1 о n e, ibid., 59, 267 (1929).
Wieland, Semper, Ann., 307, 49, 329 (1903).
Dorn о w, Fust, Jordan, Chern. Ber., 90, 2124 (1957).
Forster, J. Chern. Soc., 83, 514 (1903).
Werner, Buss, 27, 2197 (1894); Wieland, Ber., 40, 1670 (1907).
P о n z i o, Gazz. chim. ital., 36, II, 288, 591 (1906).
Чугаев, Спиро, Ber., 41, 2219 (1908).
Q и i 1 i с о, P a n i z z i, Gazz. chim. ital., 72, 155 (1942).
M i n и n n i, C i и s a, Atti accad. Lincei, 14, II, 518 (1905).-
Cius a, Parisi, Gazz. chim. ital., 53, 143 (1923); F r a n z e n, Z i m m e г ni a n n, J. prakt. chem., [2], 73, 255 (1907).
Boyer, A 1 и 1, J. Am. Chem. Soc., 81, 4237 (1959).В
Р о n z i о, Gazz. chim. ital., 39, I, 324 (1909).
В о u g a u 1 t, Bull. soc. chim. France, [4] 25, 384 (1919).
P о n z i o, Gazz. chim. ital., 33, 1, 508 (1903).
Holleman, Rec. trav. chim., 6, 60 (1886).
Holleman, Ber., 20, 3359 (1887).
В о у e r, C h a n g, J. Am. Chern. Soc., 82, 2220 (1960).
Alexander, Kinter, McCollum, J. Am. Chern. Soc., 72, 801 (1950).
W i d m a n, Virgin, Ber., 42, 2798 (1909).
P о n z i o, Gazz. chim. ital., 62, 415, 424 (1932).
P о n z i o, Gazz. chim. ital., 56, 490 (1926); 62, 633 (1932); P о n z i o, D u r i o, ibid., 61, 589 (1931).
Snyder, Boyer, J. Am. Chern. Soc., 77, 4233 (1955).
Wieland, H о c h t 1 e n, Ann., 505, 237 (1933).
Hayes, O’K e e f e, J. Org. Chern., 19, 1897 (1954).
S h i r 1 e y, G г о s s, D a n z i g, J. Org. Chern., 23, 1024 (1958).
Q u i 1 i c o, Gazz. chim. ital., 61, 265 (1931); Q u i 1 i c o, S i m о n e t t a, ibid.,
586 (1947).
Ungnade, Kissinger, J. Org. Chern., 24, 666 (1959).
Mills, Chern. News, 88, 228 (1903).
Wieland et al., Ann., 444, 7 (1925).
Wieland, Ber., 42, 803 (1909).
Wieland, Bauer, Ber., 40, 1667 (1907).
Wieland, Ber., 42, 814 (1909).
Wieland, Ber., 42, 4207 (1909).
Werner, Skiba, Ber., 32, 1654 (1899).
Werner, Ber., 27, 2846 (1894).
В r a d у, P e a к i n, J. Chern. Soc., 1929, 2267.
Scholl, Schofer, Ber., 34, 876 (1901).
Quilico, Parizzi, Gazz. chim. ital., 72, 458 (1942).
Kissinger, U n g n a d e, J. Org. Chern., 23, 1340 (1958).
Hurd, Nilson, W i к h о 1 m, J. Am. Chern. Soc., 72, 4697 (1950).
Jovitschitsch, Ber., 28, 1213 (1895).
К о r n b 1 u m, Weaver, J. Am. Chern. Soc., 80, 4333 (1958).
Carbone, Gazz. chim. ital., 62, 428 (1932).
Wieland, Rosenfeld, Ann., 484, 236 (1930).
Birkenbach, Sennewald, Ann., 489, 7 (1931).
S e h e r, Chern. Ber., 83, 400 (1950).
Muller, Metzger, Chern. Ber., 87, 1282 (1954).
Wieland. Bauer, Ber., 39, 1480 (1906).
Wieland, Ann., 329, 225, 239 (1903).
Levy, Scaife, J. Chern. Soc., 1946, 1100.
Angeli, Ber., 24, 3994 (1891).
Wieland, Ann., 329, 267 (1903).
Toennies, Ber., 13, 1846 (1880).
Wieland, Ann., 328, 206 (1903).
Wieland, Ann., 424, 107 (1921).
Wieland, Ber., 42, 4192 (1909); Sell, Biederman n, Ber., 5, 89 (1872); Birckenbach, Sennewald, Ann., 489, 15 (1931); К e к u 1 e, Ann., 105, 279 (1858); D e P а о 1 i n i, Gazz. chim. ital., 60, 700 (1930); Birckenbach, Sennewald, Ber., 65, 546 (1932).
Ponzio, Cerrina, Gazz. chim. ital., 58, 34 (1928).
Титов, Русанов, ДАН СССР, 82, 65 (1952).
Е m mo ns, F r e e m a n, J. Org. Chern., 22, 456 (1957).
Z i n с к e, Schwarz, Ann., 307, 28 (1899).
N о e 1 t i n g, Kohn, Chern. Ztg., 18, 1095 (1894).
Smith, Boyer, Org. Syntheses, 31, 14 (1951).
Fagley, Sutter, Oglukian, J. Am. Chern. Soc., 78, 5567 (1956).
Smith, Brown, J. Am. Chern. Soc., 73, 2435 (1951).
Boyeret al., J. Am. Chern. Soc., 75, 5298(1953).
Во у e r,M i 1 1 e r, J. Am. Chern. Soc., 81,4671(1959).
Mallory, Org. Syntheses, 37, 1 (1957).
Gr e e n,R о w e, J. Chern. Soc., 101, 2452 (1912);103, 897,2023(1913).
Ga u g hr a n, Picard, Kaufman, J.Am.Chern.Soc.,76,2233 (1954).
Pausacker, Scroggie, J. Chern. Soc., 1954, 4499; Barlin, Pausacker, Riggs, ibid., 1954, 3122.
Boyer, Mamikunian, J. Org. Chern., 23, 1807 (1958).
Boyer, Toggweiler, Stoner, J. Am. Chern. Soc., 79, 1748 (1957).
Snyder, Boyer, J. Arr. Chern. Soc., 77, 4233 (1955).
Б о г д а н о в, Горелик, Хим. наука и пром., 3, 407 (1958).
В о у е г, Е 1 1 z е у, J. Org. Chem., 24, 2038 (1959) и неопубликованная работа.
К 1 п п е у, J. Am. Chem. Soc., 51, 1592 (1929).
D г о s t, Ann., 307, 49 (1899).
В о r s c h e, Weber, Ann., 489, 270 (1931).
Wieland, Semper, Ann., 358, 36 (1907).
P о n z 1 o, Gazz. chim. ital., 59, 713 (1929); Ponzi о, C a r t a - S a t t a, ibid., 60, 150 (1930).
P о n z i o, Gazz. chim. ital., 61, 943 (1931).
Boyer, неопубликованные данные.
Angeli, Ber., 25, 1960 (1892).
Paolini, Armitano, Gazz. chim. ital., 63, 917 (1933).
Holleman, Rec. trav. chim., 10, 211 (1890).
Pоnz iо, В i g 1 i e t t i, Gazz. chim. ital., 63, 159 (1933).
Pоnz io, Gazz. chim. ital., 61, 943 (1931).
Вigi av i, Gazz. chim. ital., 51, II, 324 (1922); К i n n e у,H a r w о о d, J. Am
Chem. Soc., 49, 514 (1927).
Boyer, В u r i k s, Toggweiler, J. Am. Chem. Soc., 82, 2213 (I960).
Boyer, Schoen, J. Am. Chem. Soc., 78, 423 (1956).
F о r s t e г, В a r k e r, J. Chem. Soc., 103, 1918 (1913).
F r i e s, N о 1 1, Ann., 389 , 367 (1912).
Boyer et al., J. Am. Chem. Soc., 77, 5688 (1955).
Богданов, Королева, ЖОХ, 26, 259, 281 (1956).
D e P а о 1 i n i, Gazz. chim. ital., 57, 656 (1927).
V i a n e 1 1 o, Gazz. chim. ital., 62, 131 (1932).
Gabriel, К о P P e, Ber., 19, 1145 (1886).
Scholl, Brenneisen, Ber., 31, 642 (1898).
C u s m a n o, Giambrone, Gazz. chim. ital., 81, 499 (1951).
Schofield, Quart. Revs. (London), .4, 388 (1950).
A j e 1 1 o, Gazz. chim. ital., 67, 779 (1937).
D e P а о 1 i n i, Gazz. chim. ital., 57, 656 (1927).
P о n z i o, Gazz. chim. ital., 62, 415, 860 (1932).
Meisenheim er, Theilacker, Ann., 469, 128 (1928).
Ponzi o, Torres, Gazz. chim. ital., 59, 461 (1929).
Paolini, Gazz. chim. ital., 63, 917 (1933).
P о n z i o, Gazz. chim. ital., 62, 127 (1932).
Quist, Acta Acad. Aboensis Math, et Phys., 5, № 2 (1928) (Chem. Zentr., 1929, 1,802).
R u g g e r i, Gazz. chim. ital., 55, 72 (1925) (Chem. Zentr., 1925, 1, 2071).
Boeseken, Ross, Lennep, Rec. trav. chim., 31, 200 (1912).
Wieland, Semper, Gmelin, Ann., 367, 52 (1909).
Wieland, Frank, Kitasato, Ann.,' 475, 42, 1929; Wieland, Kitasato, From, Ann., 475, 54 (1929).
P о n z i o, Gazz. chim. ital., 66, 819 (1936).
R u g g 1 i, В u c h m e i e r, Helv. Chim. Acta, 28, 850 (1945).
Angeli, Gazz. chim. ital., 46, II, 300 (1916).
Lane, Williams, J. Chem. Soc., 1955. 1468.
В a k e г, О 1 1 i s, P о о 1 e, J. Chem. Soc., 1950, 1546.
P о n z i o, R u g g e r i, Gazz. chim. ital., 56, 733 (1926).
Bailey, Case, Tetrahedron, 3, 113 (1958).
M i 1 о n e, В о r e 1 1 o, Gazz. chim. ital., 81, 368 (1951).
M i 1 о n e, Gazz. chim. ital., 61, 153 (1931).
M i 1 о n e, В о r e 1 1 o, Gazz. chim. ital., 81, 677 (1951); M i 1 о n e, В о г e 1 1 о, N о c i 1 1 a, ibid., 81, 896 (1951).
A c 1 у, F r e n c h, J. Am. Chem. Soc., 49, 847 (1927).
В о у e r et al., J. Am. Chem. Soc., 77, 4238.(1955).
Boyer, Toggweiler, Stoner, J. Am. Chem. Soc., 79, 1748 (1957).
Tapp i, Gazz. chim. ital., 71, 111 (1941).
F a g 1 e у, частное сообщение.
Werner, Lehrbuch der Stereochemie, Gustav Fischer, Jena, 1904, p. 260.
F о r s t e r, F i e r z, J. Chem. Soc., 103, 1918 (1913).
P о n z i o, Gazz. chim. ital., 66, 114, 119, 127, 134 (1936).
В о r e 1 1 o, Colombo, Ann. chim. (Rome), 46, 1158 (1956); 47, 649 (1957)
E m m о n s, J. Am. Chem. Soc., 79, 5739 (1957).
P о n z i o, Gazz. chim. ital., 55, 698 (1925).
Yang, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 54, 2066 (1932).
P о n z i o, Gazz. chim. ital., 57, 117 (1927).
G a s t a 1 d i, Gazz. chim. ital., 55, 201 (1925).
P о n z i o, Gazz. chim. ital., 53, 507 (1923).
Johnson, Menge, Am. Chem. J., 32, 362 (1904).
Falck, Ber., 18, 2467 (1885).
Adams, Kaiser, Peters, J. Org Chern., 18, 934 (1953).
88. M u s a n t e, Gazz. chim. ital., 68, 331 (1938).
Falck, Ber., 19, 1481 (1886).
M i 1 о n e, Gazz. chim. ital., 59, 266 (1929).
R о s s, К u n t z, J. Am. Chern. Soc., 74, 1297 (1952).
Pilot y, Steinbock, Ber., 35, 3101 (1902).
Virgin, Diss. Univ. Uppsala, (1914) [C. A., 14, 1319 (1920)].
P о n z i o, Bernardi, Gazz. chim. ital., 55, 70 (1925).
Behrend, T г у 1 1 e r, Ann., 283, 209 (1894).
Behrend, Steffens, Ann., 309, 241 (1899).
Turek, англ. пат. 298981 [С. A., 23, 3101 (1929)].
В о у e г, В u r i к s, J. Am. Chern. Soc., 82, 2216 (1960)..
F о r s t e r, F i e r z, J. Chern. Soc., 91, 1942 (1907).
H a v i n g a, S c h о r s, Rec. trav. chim., 69, 457 (1950).
Rowe, Davies, J. Chern. Soc., 117, 1344 (1920).
L e a n d r i, R e b о r a, Ann. chim. (Rome), 46, 953 (1956).
Schulz, Ber., 18, 1081 (1885).
Tiemann, Kruger, Ber., 17, 1685 (1884).
К r ii m m e 1, Ber., 28, 2231 (1895).
Stieglitz, Ber., 22, 3158 (1889).
Clarke, J. Chern. Soc., 1954, 4251.
С 1 e m m, Ber., 24, 833 (1891).
E к s t r a n d, Ber., 20, 226 (1887).
Richter, Ber., 22, 2456 (1889).
Miller, Ber., 22, 2793 (1889)..
Oppenheimer, Ber., 22, 2445 (1889).
Knudsen, Ber., 18, 1071 (1885).
Gross, Ber., 18, 1076 (1885).
Wolff, Ber., 19, 1509 (1886).'
Gramantieri, Gazz. chim. ital., 65, 102 (1935).
S c h u b a r t, Ber., 22, 2437 (1889)..
L e a n d r i, M a i о 1 i, R u z z i e r, Boll. sci. fac. chim. ind. Bologna, 15, № 3, 57 (1957) [C. A., 52, 7291 (1958)].
В u u - H о i, L e с о c q, Bull. soc. chim. France, 1946, 139.
Bergmann, Bendas, D’A v i 1 1 a, J. Org. Chern., 18, 64 (1953).
Wieland, Bauer, Ber., 40, 1667 (1907).
Adams, Kaise rcPeters, J. Org. Chern., 18, 934 (1953).
Merckx, Bull. soc. chim. Beiges, 56, 339 (1947); 58, 58 (1949).
N о r d m a n n, Ber., 17, 2754 (1884).
M о d e e n, Ber., 27, 261 Ref. (1894).■
Longo, Gazz. chim. ital., 61, 575 (1931).
Beckmann, Sande 1, Ann., 296, 285 (1897).. ■
Yang, J о h n s о n, J. Am. Chern. Soc., 54, 2066 (1932).
M u r r a y, D a i n s, J. Am. Chern. Soc., 56, 144 (1934).
Пат. США 2648669 [С. A., 47, 11258 (1953)].
Tiemann, Ber., 22, 2412 (1889).
Richter, Ber., 22, 2456 (1889).
Weise, Ber., 22, 2424 (1889).
Zimmer, Ber., 22, 3140 (1889).
S p i 1 к e r, Ber., 22, 2781 (1889).
Conley, Mikulski, J. Org. Chern., 24, 97 (1959).
Gunther, Ber., 21, 517 (1888)..
D u r i o, S b u r 1 a t o, Gazz. chim. ital., 62, 1035 (1932).
Beckmann, Koster, Ann., 274, 21 (1893).
P о n z i o, Gazz. chim. ital., 62, 854 (1932).
В о u g a u 1 t, Robin, Compz. rend., 169, 341 (1919); C i u s a, Parisi, Gazz. chim. ital., 53, 667 (1923).
Wieland, Bauer, Ber., 39, 1486 (1907).
Wieland, Ber., 42, 814 (1909)t
Werner, Bloch, Ber., 32, 1975 (1899).
L e a n d r i, Paollo t ti, Ann. chim. (Rome), 47, 376 (1957).
Franzen, Zimmermann, J. prakt. chem., [2] 73, 255 (1907).
Bamberger, Scheutz, Ber., 34, 2023 (1901).
Beckmann, Ber., 22, 1589 (1889).
Ponzi o, Busti, Gazz. chim. ital., 36, II, 339 (1906).
P о n z i o, Gazz. chim. ital., 36, II, 288 (1906).
M u s a n t e, Gazz. chim. ital., 68, 331 (1938).
P о n z i o, Gazz. chim. ital., 62, 415 (1932).■
C u s m a n o, R u с c i a, Gazz. chim. ital., 85, 1686 (1955).
Ajello, Cusmano, Gazz. chim. ital., 70, 127 (1940).
Lindemann, C i s s ё e, J. prakt. chem., [2] 122, 232 (1929).
S t e v e n s, S m i t h, Brown, частное сообщение.
T e r s s, McEwen, J. Am. Chem. Soc., 76, 580 (1954).
Arndt, Rose, J. Chem. Soc., 1935, 1.
Stetter, Hoehme, Ber., 91, 1123 (1958).
Katritzki, J. Chem. Soc., 1956, 2063.
Boyer, Borgers, Wolford, J. Am. Chem. Soc., 79, 678 (1957).
U t z i n g e r, Regenass, Helv. Chim. Acta, 37, 1892 (1954).
Safi r, Lopresti, J. Am. Chem. Soc., 80, 4921 (1958).
Ponzi o, Avogadro, Gazz. chim. ital., 53, 318 (1923).
V i a n e 1 1 o, Gazz. chim. ital., 58, 327 (1928).
Wurm, Ber., 22, 3130 (1889).
Merckx, Chim. & ind. (Paris), 63, 453 (1952).
M i1оne,Gazz. chim. ital., 62, 154 (1932).
M i1оne,Gazz. chim. ital., 65, 152 (1935).
M i1оne,A 1 1 a v e n a, Gazz. chim. ital., 61,75(1931).
H uisgen, Angew. Chem., 67, 439 (1955) (обзорхимииалифатических диазосоеди
нений).
Anderson, Ro e d e 1, J. Am. Chem. Soc., 67, 955 (1945).
Anderson, Le Fevre, Nature, 162, 443 (1948).
Hodgson, Marsden, J. Soc. Dyers Colourists, 59, 271 (1943).
Earl, Mackney, J. Chem. Soc., 1946, 591.
В a k e г, О i 1 i s, P о о 1 e, J. Chem. Soc., 1950, 1542.
Baker, Ollis, Quart. Revs. (London), 11, 15 (1957).
Katritzky, Chem. & Ind. (London), 1955, 521.
Earl, Chem. & Ind. (London), 1953, 746 , 1284.
H a m m i c k, Roe, V о a d e n, Chem. & Ind. (London), 1954, 251; Kruger, ibid., 1954, 465.
.Baker, Ollis, Poole, J. Chem. Soc., 1949, 307; 1950, 1542.
E a d e, E a r 1, J. Chem. Soc., 1946, 591.
Kenner, Mackay, Nature, 160, 465 (1947).
Fugger, Tien, Hunsberger, J. Am. Chem. Soc., 77, 1843 (1955).
Tien, Hunsberger, J. Am. Chem. Soc., 77, 6604 (1955).
Earl, Rec. trav. chim., 75, 346, 1080 (1956).
Z u m a n, Z. physik. Chem. (Leipzig), 1958, 243.
H a m m i с k, V о a d e n, Chem. & Ind. (London), 1956, 739.
E a r 1, L e Fevre, W i 1 s о n, J. Chem. Soc., 1949, S103.
Earle et al., J. Chem. Soc., 1951, 2207.
H i 1 1, S u t t о n, Longuet-Higgins, J. chim phys., 49, 244 (1949); О r g e 1 et al., Trans. Faraday Soc., 47, 113 (1951).
Brookes, Wilson, J. Chem. Soc., 1957, 4409.
Boyer, Canter, J. Am Chem. Soc., 77, 1280 (1955); Boyer, Hernandez, ibid., 78, 5124 (1956).
S t о 1 1 e, J. prakt. chem., [2] 68, 130 (.1903) (обзор более старых работ).
Р е 1 1 i z z а г i, Atti reale accad. Lincei, [5], 8, I, 328 (1898) (Chem. Centr., 1899, I, 1240).
Rupe, Gebhardt, Ber., 32, 15 (1899).
S i 1 b e r r a d, J. Chem. Soc., 77, 1185 (1900).
S t о 1 1 ё Schatzlein, J. prakt. chem., [2] 69, 503 (1904); S t о 1 1 ё, D e Ilse h a f t, ibid., [2] 69, 506 (1904); пат. США 2512631 (С. A., 44, 9734 (1950)].
Yale et al., J. Am. Chem. Soc., 76, 2208 (1954).
Герм. пат. 825111 [С. A., 49, 630 (1955)].
A s p e 1 u n d, Acta Acad. Aboensis Math, et Phys., 5, No 1, 1 [C. A. 24, 4031 (1930); S t о 1 1 e, Foerster, J. prakt. chem., [2] 69, 382 (1904); S t о 1 1 ё, Hille, ibid., [2] 69, 481, (1904); S t о 1 1 ё, Johannissien, ibid., [2] 69, 476 (1904); S t о 1 1 ё, Thoma, ibid., [2] 73, 289 (1906).
Klingsberg, J. Am. Chem. Soc., 80, 5788 (1958); S t о 1 1 ё, В a m b a c h, J. prakt. chem., [2] 74, 22 (1906); пат. США 2601179 [С. A., 47, 2500 (1953)].
Герм. пат. 806936 [С. А., 46, 7918 (1952)]; Hayes, Rogers, Ott, J. Am. Chem. Soc., 77, 1850 (1955).
S t о 1 1 ё, Ber., 32, 797 (1899); S t о 1 1 ё, Stevens, J. prakt. chem., [2] 69, 379 (1904); S t о 1 1 ё, Z i n s s e r, ibid., [2] 69, 491 (1904).
L a b r i о 1 a, F e 1 i t t e, C. A., 39, 1405 (1945); S t о 1 1 ё, G u t m a n n, J. prakt. chem., [2] 69, 497 .(1904); Yale et al., J. Am. Chem. Soc., 75, 1933 (1953).
A s p e 1 u n d, Acta Acad. Aboensis Math, et Phys., 6, No 4 (1932) [C. A., 28, 5457 (1934)]; S t о 1 1 ё, W e i n d e 1, J. prakt. Chem., [2] 74, 2 (1906).
Пат. США 2616891 [С. A'., 47, 3575 (1953)].
Beckmann, Gunther, Ann., 252, 44 (1889).
Pinner, Ann., 297, 221 (1897); 298, 16 (1897); Pinner, Caro, Ber., 27, 3288 (1894).
D о r n о w, Bruncken, Chem. Ber., 82, 121 (1949).
Lieser, N i s c h k, Chem. Ber., 82, 527 (1949).
Англ. пат. 729891 [С. A., 50, 6514 (1956); пат. США 2665279 [С. А., 49, 2521 (1955)].
Родионов, Зворыкина, Изв. АН СССР, ОХН, 1953, 70.
Freund, Вег., 24, 4178 (1891).
Rube, Labhardt, Ber., 33, 233 (1900).
Freund, Goldsmith, Ber., 21, 1240, 2456 (1888).
Busch, Stern, J. prakt. chem., [2] 60, 235 (1899).
H о e g e r 1 e, Helv. Chim. Acta, 41, 548 (1958).
Ainsworth, J. Am. Chem. Soc., 77, 1148 (1955).
20. Родионов, Киселева, Изв. АН СССР, ОХН, 1951, 57; 195 3, 513.
St е m ре 1, Zelauskas, Aeschlimann, J. Org. Chem., 20, 412 (1955).
Stolle, Munch, J. prakt. chem., [2] 70.393 (1904).
Valenti, Maggio, Ann. chim. (Rome), 42, 18 (1952).
D e, J. Indian Chem. Soc., [2] 7, 651 (1930); S t о 1 1 e, Fehrenbach, J. prakt. chem., [2] 122, 289 (1929); Stolid, G a e r t n e r, ibid., [2] 132, 209 (1932); пат. США 2832787 [С. A. 52, 14703 (1958)].
Guha, Hye, J. Indian Chem. Soc., 7, 933 (1930)..
Majumdar, Guha, J. Indian Chem. Soc., 10, 685 (1933).
H о g g a r t h, J. Chem. Soc., 1949, 1918; 1950, 612, 1579.
Hoggarth, J. Chem. Soc., 1952, 4811.
Y о u n g, W о о d, J. Am. Chem. Soc., 77, 400 (1955).
Ainsworth, J. Am. Chem. Soc., 78, 4475 (1956).
Konig, Seifken, О f f e, Chem. Ber., 87, 825 (1954).
Yoshida, Assai, J. Pharm. Soc. Japan, 74, 946 (1954).
Baron, Wilson, J. Org. Chem., 23, 1021 (1958).
S t о 1 1 e, J. prakt. chem., [2] 68, 421 (1903).
S t о 1 1 e, J. prakt. chem., [2] 70, 419 (1904).
F u sco, Romani, Gazz. chim. ital., 76, 419 (1946); 78, 342 (1948).
Freund, Konig, Ber., 26, 2869 (1893).
H u i s g e n, Sauer, Sturm, Angew. Chem., 70, 272 (1958).
Freund, Haase, Ber., 26, 1315 (1893).
Ainsworth, J. Am. Chem. Soc., 78, 1636 (1956).
Freund, Kuh, Ber., 23, 2835 (1890).
Швейц, пат. 281963 [С. A., 49, 5532 (1955)].
Burckhalter, J. Am. Pharm. Assoc., 47, 799 (1958).
Brooks et al., J. Chem. Soc., 1950, 452.'
A s p e 1 u n d, Ber., 63, 1191, 1352 (1930).1
M i 1 о n e, A 1 1 a v e n a, Gazz. chim. ital., 61, 75 (1931).
M i 1 о n e, Gazz. chim. ital., 65, 152 (1935).
M i 1 о n e, Gazz. chim. ital., 62, 154 (1932).
Grammaticakis, Bull. soc. chim. France, 1953, 86.
Pfeiffer, Anal. Chem., 28, 206 (1956).
Пат. США 2511018 [С. A., 46, 270 (1952)].
Bollinger et al., Proc. Intern. Conf. Peaceful Uses Atomic Energy, Geneva, 1955 , 4 , 47 (1956) [C. A., 50, 12667 (1956)]; Hays, Rogers, Ott, J. Am. Chem. Soc., 77, 1850 (1955).
Smith, Science, 119, 514 (1954)..
Глава VII
ТИАДИАЗОЛЫ
В. Шерман
1,2,3-ТИАДИАЗОЛЫ1,2,3-ТИАДИАЗОЛЫ33
1,2,3-ТИАДИАЗОЛЫ
1,2,3-ТИАДИАЗОЛЫ
3
3
Номенклатура
В старой литературе 1,2,3-тиадиазолы именуются диазосульфидами, тио-[аб 1-диазолами или 3-тио-1,2-диазолами. В настоящем обзоре номенклатура и нумерация атомов заимствованы из справочника «The Ring Index». Нумерация атомов 1,2,3-тиадиазола показана на формуле I. Устаревшая нумерация, иногда еще встречающаяся в литературе, приведена на формулах 1а и 16.'
•Синтезы.
Синтез из диазометана и фенилизотиоцианата. Первый метод получения 1,2,3-тиадиазолов описан Пехманом и Нолдом [1]. Действуя диазометаном на фенилизотиоцианат, они получили продукт, которому приписали строение 5-анилино-1,2,3-тиадиазола (II). При этом считали, что конденсация диазометана с фенилизотиоцианатом протекает по одному из двух вероятных меха-
S
CeH5NCS + CH2N2C6H5HN / xn
N
II
низмов с образованием четырех возможных продуктов в зависимости от того, по какой связи идет присоединение: углерод.— азот или углерод — сера. Наличие триазольных структур исключалось вследствие устойчивости соединения по отношению к окиси ртути, что указывает на отсутствие тиокарбониль-
ной группы. Из двух тиадиазольных структур наиболее вероятно образование структуры II. Повторное исследование 12] подтвердило наличие 1,2,3- тиадиазольной структуры; этот вывод был сделан на основании изучения расщепления соединения II и наблюдения, что метиленовая группа диазометана предпочтительно атакует атом углерода карбонильной или тиокарбонильной группы. При этом не было установлено, существует ли соединение в аминной или иминной форме. Электронная интерпретация этой реакции приводится ниже.
Область применения реакции Пехмана, по-видимому, несколько огра1 ничена, так как оказалось, что метилизоцианат не реагирует с диазометаном при комнатной температуре [2]. Другие алкилизоцианаты в этой реакции не изучались.
Синтез из оксадиазолов и гидросульфида аммония. Второй метод синтеза 1,2,3-тиадиазолов был открыт Вольфом 13] и состоял в действии гидросульфида аммония на 1,2,3-оксадиазолы. Необходимый оксадиазол был получен диазотированием соответствующего а-аминокетона. "
СН3СОСНСООС2Н6nh2СН3СОСНСООС2Н6nh2HONOHONOОS
СН3СОСНСООС2Н6
nh2
СН3СОСНСООС2Н6
nh2
HONO
HONO
Н3С—/ NNH»SHн3С —XN
11> 'I'
С2Н6ООС NС2Н5ООС —и N
Этот синтез позволил впервые получить незамещенный 1,2,3-тиадиазол путем окисления 5-метил-1,2,3-тиадиазолкарбоновой-4 кислоты и последующего ступенчатого декарбоксилирования.
SН3С-/НООС —NSН3С-/НООС —NКМпО4КМпО4SS22НООСНООСSНООС— XNSНООС— XNI!НООС —NI!НООС —N
S
Н3С-/
НООС —N
S
Н3С-/
НООС —N
КМпО4
КМпО4
S
S
2
2
НООС
НООС
S
НООС— XN
S
НООС— XN
I!
НООС —N
I!
НООС —N
Синтез из гидразонов и хлористого тионила. По третьему метрду, описанному Хёрдом и Мори [41, 1,2,3-тиадиазолы получают исходя из ацил- или бензолсульфонилгидразонов, которые обрабатывают хлористым тионилом.
S-
СНЧ NHCOOC2H5 SOC12/ XN
НООС-С -NНООС — N
27 Заказ № 978
Этим же путем карбэтоксигидразон ацетофенона был превращен в 4-фенил- 1,2,3-тиадиазол, бензолсульфонилгидразон дезоксибензоина — в 4,5-дифе- нил-1,2,3-тиадиазол и т. д. Интересный тиадиазол получен при превращении 1-диокиси 4-карбэтоксигидразона тиохромана в 5-диокись 4Н-тиадиазол- 15,4-с1-бензотиопирана.
SOC12 >SOC12 >N = NN = N
SOC12 >
SOC12 >
N = N
N = N
Представление о механизме этой реакции получено на основе выделения промежуточного продукта (IV) в ходе превращения бензолсульфонилгидра- зона дезоксибензоина (III) в 4,5-дифенил-1,2,3-тиадиазол. Обработка соединения III хлористым тионилом приводит к 12% соединения IV и 63% ожидаемого дифенилтиадиазола. Нагревание соединения IV в кипящем метаноле дает тиадиазол с выходом 55%. Кислотный или основной катализ повышает процент превращения примерно до 90%. Катализируемая кислотами реакция "изображена на схеме. Аналогичный механизм предложен и для превращения, катализируемого основанием. "
SOCLSOCLN —SOgCgHsNHN —SOgCgHsNHceHa<j:H2 NHso2ceH5ceHa<j:H2 NHso2ceH5C,H5C=lsl111C,H5C=lsl111OHOHCgHsCCgHsC+ H+ + CeHsSOiH+ H+ + CeHsSOiH
SOCL
SOCL
N —SOgCgHs
NH
N —SOgCgHs
NH
ceHa<j:H2 NHso2ceH5
ceHa<j:H2 NHso2ceH5
C,H5C=lsl
111
C,H5C=lsl
111
OH
OH
CgHsC
CgHsC
+ H+ + CeHsSOiH
+ H+ + CeHsSOiH
Реакции и свойства
Многие 1,2,3-тиадиазолы окрашиваются при экспозиции на свету [4]. Природа этого явления не установлена. Сильные кислоты или основания вызывают разложение 5-анилино-1,2,3-тиадиазола, который, однако, устойчив в кипящей воде. Окисление 5-метил-1,2,3-тиадиазол карбоновой-4 кислоты перманганатом в дикарбоновую кислоту [3] служит доказательством стабильности этой циклической системы по отношению к окислителям.
Родоначальное соединение — 1,2,3-тиадиазол [3] — при комнатной температуре представляет желтую жидкость с т. кип. 157° (при атмосферном
давлении), растворимую в спирте, эфире и воде. Он устойчив к действию кислот, но разлагается основаниями с выделением азота. 1,2,3-Тиадиазол — слабое основание и образует чрезвычайно гигроскопичный хлоргидрат, который разлагается водой на исходные компоненты. При нагревании с иодистым метилом образуется моноиодметилат [3].
Штаудингер и Зинварт 15] пытались синтезировать дифенилтиокетен из 4,5-дифенил-1,2,3-тиадиазола. В обзоре, посвященном тиадиазолам, Бамбдас [6] неправильно утверждает, что этот тиокетен якобы был получен. В действительности же единственным органическим продуктом, полученным Штаудингером и Зигвартом в этой реакции, был тетрафенилтиофен. '
Нагревание>200° ’Нагревание>200° ’
Нагревание
>200° ’
Нагревание
>200° ’
При облучении 4,5-дифенил-1,2,3-тиадиазола в бензоле ультрафиолетовым светом образуются два продукта: 2-бензгидрилиден-4,5-дифенилдитиол- 1,3 (IVa) и 2,3,5,6-тетрафенилдитиин-1,4 (IV6) [7]. При облучении раствора 4-фенил-1,2,3-тиадиазола получен 2-бензилиден-4-фенилдитиол-1,3 (IVb). Авторы предполагают, что при этой реакции первоначально образуется промежуточный бирадикал (IVr), который перегруппировывается соответственно в дифенилтиокетен или фенилтиокетен. Тиокетен затем взаимодействует с молекулой непрореагировавшего бирадикала, образуя дитиол, или же димеризуется в дитиин (последний получается только в случае дифенилтиокетена). Дитиол (IVb) образуется также из 5-фенил-1,2,3-тиадиазола, но с низким выходом. .
sH5C6-/ \NsH5C6-/ \NH5C6H5C6NNhv—N2hv—N2HC /sH5Ce—HC /sH5Ce—CeH5CeH5■5■5IVaIVaH5C6H5C6H5c6x s ,C6H5H5c6x s ,C6H5°^6П5IV6°^6П5IV6ssNN/lV—N2/lV—N2няс.няс.SSCeH5CeH5
s
H5C6-/ \N
s
H5C6-/ \N
H5C6
H5C6
N
N
hv
—N2
hv
—N2
HC /s
H5Ce—
HC /s
H5Ce—
CeH5
CeH5
■5
■5
IVa
IVa
H5C6
H5C6
H5c6x s ,C6H5
H5c6x s ,C6H5
°^6П5
IV6
°^6П5
IV6
s
s
N
N
/lV
—N2
/lV
—N2
няс.
няс.
S
S
CeH5
CeH5
IVb
IVr
[C6H5—C = CH — S • -> CeH5CH = C = S] IVr
При нагревании тетрафенилдитиина (IV6) до температуры 180° происходит отщепление одного атома серы и образуется тетрафенилтиофен. Таким образом, Штаудингер, по-видимому, все же получил дифенилтиокетен, но в условиях реакции он превратился через дитиин в тиофен.
1,2,3-Тиадиазолины
Единственным представителем этой группы является 1,1-диокись 2-фенил- 4-метил-Аа-1,2,3-тиадиазолипа, которая получена следующим образом:О ОЕдинственным представителем этой группы является 1,1-диокись 2-фенил- 4-метил-Аа-1,2,3-тиадиазолипа, которая получена следующим образом:О ОSO3KSO3KСН2 NHCeH5 РС!СН2 NHCeH5 РС!H3C-C=NH3C-C=Ns/ ^-с„н5Н3С -b=Ns/ ^-с„н5Н3С -b=N
Единственным представителем этой группы является 1,1-диокись 2-фенил- 4-метил-Аа-1,2,3-тиадиазолипа, которая получена следующим образом:
О О
Единственным представителем этой группы является 1,1-диокись 2-фенил- 4-метил-Аа-1,2,3-тиадиазолипа, которая получена следующим образом:
О О
SO3K
SO3K
СН2 NHCeH5 РС!
СН2 NHCeH5 РС!
H3C-C=N
H3C-C=N
s
/ ^-с„н5
Н3С -b=N
s
/ ^-с„н5
Н3С -b=N
Это соединение бронируется и нитруется в положение 5 [8].
1,2,3-Бензотиадиазолы и другие 1,2,3-тиадиазолыс конденсированными ядрами
Введение и номенклатура. Литература, посвященная 1,2,3-тиадиазолам с конденсированными ядрами, значительно обширнее, чем о самих 1,2,3-тиадиазолах. Однако, как отмечают Ходжсон и Доджсон [9] в отличном обзоре, посвященном арилтиадиазолам, весьма удивительно то обстоятельство, что несмотря на легкость образования этих соединений, они очень мало освещены в литературе. Номенклатура, принятая для этой системы в «Chemical Abstracts,— 1,2,3-бензотиадиазолы или просто бензотиадиазолы с нумерацией атомов, показанной в формуле V. Другая, встречающаяся в литературе номенклатура,— бензо-1,2,3-тиадиазол, о-фенилендиазосульфиди изопиазтиол. В более старой литературе принята нумерация, приведенная в формуле Va.
Синтез. Диазотирование о-аминотиолов и родственных соединений. Наиболее широко исследованный и простейший метод получения 1,2,3-бензотиадиазолов — диазотирование о-аминотиофенолов с образованием так называемых внутренних диазосульфидов. Этот метод впервые описан Бернтсеном [10], а затем Якобсоном [11], которые в ряде последующих работ расширили применение этой реакции [11—13]. Якобсон получил родоначальное соединение— 1,2,3-бензотиадиазол и далее [12, 13] распространил эту реакцию
на производные нафталина.
S — N
Розе 1141 получил описанным выше методом 1,2,3-тиадиазопиримидин (VI) из 2,5-диамино-4-метил-6-меркаптопиримидина.
N SHN SH11ONO11ONO
N SH
N SH
11ONO
11ONO
Кроме того, в определенных условиях можно превратить S-замещенные
\ Y| И 0) HONO . Xn
! III i (2) Кипячение
H2NZN
VII
тиофенолы в бензотиадиазолы. Так, например, Якобсон [111 сделал поразительное наблюдение, что при кипячении в воде диазотированного 2,2'-диамино- дифенилдисульфида (VII) получается 1,2,3-бензотиадиазол. Ходжсон [151 позднее сообщил, что выход в этой реакции составляет только 50%. Буравой и Тёрнер [161 подтвердили этот факт и установили, что даже в оптимальных условиях при проведении диазотирования в разбавленной азотистой кислоте выход бензотиадиазола никогда не превышал 60%. Эти авторы также показали, что в разбавленной азотистой кислоте диазотируется только одна аминогруппа с образованием монодиазониевой соли (VIII). Однако, если 2,2'- диаминодифенилдисульфид нагревать с нитрозилсерной кислотой в концентрированной серной кислоте, то образуется бпс-диазониевая соль (IX). Последняя при реакции с водой на холоду в присутствии хлорида меди (I) превращается в 1,2,3-бензотиадиазол (V) с выходом 84?».■
VII Разб. H0NOVII Разб. H0NOVIIIVIII| Конц. H;SO4 1ISO3ONO| Конц. H;SO4 1ISO3ONOCuCi V (84%)CuCi V (84%)
VII Разб. H0NO
VII Разб. H0NO
VIII
VIII
| Конц. H;SO4 1ISO3ONO
| Конц. H;SO4 1ISO3ONO
CuCi V (84%)
CuCi V (84%)
Было обнаружено, что диазотирование о-ампнофенилбензилсульфида в присутствии воды приводит к дебензилированию сульфида с образованием 1,2,3-
бензотиадиазола и бензилового спирта [17, 181.
MONOMONO+ с6н5сн2он+ с6н5сн2он
MONO
MONO
+ с6н5сн2он
+ с6н5сн2он
Грин и Перкин [19] синтезировали интересный тиадиазол диазотированием n-фенилендиаминдитиосерной кислоты. n-Фенилендитиадиазол получен при этом с количественным выходом.
h2nx^x/sso3hHOsSs/^/^NHah2nx^x/sso3hHOsSs/^/^NHa
h2nx^x/sso3h
HOsSs/^/^NHa
h2nx^x/sso3h
HOsSs/^/^NHa
Синтез из диазоокисей и пятисернистого фосфора. Бамбергер [20] разработал другой метод получения 1,2,3-нафтотиадиазолов путем обработки диазоокисей пятисернистым фосфором, в результате чего кислород замещается серой.
S-NS-Nх/х/Х/х/N = Nх/х/Х/х/N = N
S-N
S-N
х/х/Х/х/
N = N
х/х/Х/х/
N = N
Синтез аминобензотиадиазолов реакцией Скраупа. Амино-1,2-3-бензотиадиазолы вступают в реакцию Скраупа аналогично Р-нафтиламину. Фрис и Рейтц [21] получили два тиадиазолохинолина методом Скраупа, однако они заметили, что, когда положение 4 в 5-амино-1,2,3-бензотиаДиазоле занято атомом хлора, циклизации в положении 6 не происходит. Авторы указывают,
nh2nh2Реакция СкраупаРеакция СкраупаРеакция СкраупаРеакция Скраупа
nh2
nh2
Реакция Скраупа
Реакция Скраупа
Реакция Скраупа
Реакция Скраупа
что это справедливо также и длячто это справедливо также и длясоединений ряда нафталина.соединений ряда нафталина.
что это справедливо также и для
что это справедливо также и для
соединений ряда нафталина.
соединений ряда нафталина.
Различные синтезы. Первым бензотиадиазолом, описанным в литературе, был 5-хлор-Г,2,3-бензотиадиазол. Он был синтезирован Бейльштейном и Курбатовым в 1879 г. [22] необычным способом — действием на 2-нитро-4-хлор- тиофенол в спирте гидросульфидом аммония. Полученному продукту приписано строение X. При обработке этого соединения азотной кислотой
происходило энергичное окисление с образованием, как полагают, 5-хлор-1,2,3- бензотиадиазола (XI). Сообщалось, что продукт реакции (XI) имеет т. пл. 103,5°.
HCI-CHgCOOH
Cl 2
SnCl2
HNOg
Позднее это соединение было получено Поллаком и сотрудниками 123], которые сообщили т. пл. 107°. Идентичность этих продуктов почти не вызывает сомнений, однако реакция требует дальнейшего изучения, особенно в связи с малой вероятностью тиадиазиридиновей структуры (X). Утверждение авторов, что соединение X не обладает кислотными свойствами, ставит под сомнение наличие в нем свободных сульфгидрильных групп.
Ряд интересных реакций, ведущих к образованию 1,2,3-тиадиазофеназина, описан Фрисом и сотрудниками [24]. Это служит свидетельством устойчивости бензотиадиазолов, так как они не поддаются Бездействию различных реагентов, применяемых в этих реакциях.
Фрис получил также производное акридина из 5-амино-1,2,3-бензотиади- азола через производное бензилидена; он сравнивает поведение в этой и других реакциях 5-амино-1,2,3-бензотиадиазола с Р-нафтиламином, который тем же путем образует аналогичный акридин [25].
СВН3снСВН3снN = NN = N
СВН3
сн
СВН3
сн
N = N
N = N
SSXNXN
S
S
XN
XN
Реакции и свойства. Нитрование 1,2,3-бензотиадиазола в концентрированной серной кислоте [21, 26]-дает два продукта: 4-нитро- и 7-нитро-1,2,3- беизотиадиазолы с преобладанием изомера с нитрогруппой в положении 4; нитрование не идет при температуре ниже 100°. Это происходит, по-видимому
s
hno3 xn
H2SO4 I
У/
NO2
вследствие гетероциклического характера тиадиазола, благодаря чему возможна протонизация гетероатомов, что дезактивирует бензольное ядро по отношению к электрофильной атаке [9].
SSN = NCBH3N = NCBH3
S
S
N = NCBH3
N = NCBH3
Н, N—
В реакции диазосочетания 4-амино-1,2,3-бензотиадиазола с хлористым фенилдиазонием диазогруппа присоединяется в пара-положение к аминогруппе [21]. Если в реакцию сочетания вступает 5-амино-1,2,3-бензотиадиазол, то образуется 4-фенилазо-5-амино-1,2,3-бензотиадиазол [21, 24]. Показано также, что 4-хлор-5-амиио-1,2:3-бщ[Зотиадиазол не вступает в реакцию
сочетания с хлористым фенилдиазонием. Все это напоминает поведение нафталина, причем положения 4 и 7 в молекуле 1,2,3-бензотиадиазола сходны с a-положениями в нафталине.
При диазотировании и последующем гидролизе 4-амино-1,2,3-бензотиадиазол превращается в соответствующее 4-оксипроизводное [211, которое при бромировании обнаруживает, как и следовало ожидать, характерную для фенолов орто- и пара-ориентацию.
Вг
SI S
N сн3соон BrJ
"I!
OHOH
Окисление 4,7-диокси-1,2,3-бензотиадиазола хлоридом железа (III) ведет к образованию л-хинона, однако 5,6-диокси-1,2,3-бензотиадиазол не удалось окислить в о-хинон [21]. Это вновь напоминает поведение соединений ряда нафталина.
Бензотиадиазол весьма устойчив в самых различных условиях 1131. Нагревание 1,2,3-бензотиадиазола в 20%-ном растворе едкого кали при 150° или в 27 %-ной серной кислоте при 200° не приводит к разрыву тиадиазол ьного кольца и во всех случаях удалось выделить неизмененное исходное соединение. Попытки окислить 1,2,3-бензотиадиазол перманганатом или феррицианидом калия, хромовой кислотой или разбавленной азотной кислотой оказались безуспешными; не было выделено ни сульфоксида, ни сульфона. Сообщается 113], что 1,2,3-бензотиадиазол восстанавливается оловом в соляной или железом в уксусной кислоте в о-аминотиофенил. Позднее Фрис 124], восстанавливая 5-нитро-1,2,3-бензотиадиазол в 5-амино-1,2,3-бензотиадиазол
оловом в соляной кислоте, не упомянул о разрыве тиадиазольного кольца. Это можно объяснять стабилизующим влиянием аминогруппы, образующейся в процессе восстановления. Подобная стабилизация гетероциклического кольца электронодонорными группами хорошо известна в ряду птеридина [27 I.
' 1,2,3-Бензотцадиазолы при нагревании в интервале от 200 до 250° превращаются в соответствующие замещенные тиантрены с одновременным выделением азота [131.
Бензотиадиазолы реагируют с иодистыми алкилами при повышенной температуре с образованием главным образом сульфониевых солей [131. Отмечается, что продукт присоединения нодистого метила к 1,2,3-бензотиа-
СН3
SS+ 1-
XN сн31 /yXN
И* 'I
N \ 'N
диазолу обладает термохромными свойствами [281: окрашенный в желтый цвет при комнатной температуре он становится коричневым при нагревании до 100°. При охлаждении происходит обратный процесс. Известны другие обратимые изменения цвета этого соединения, но природа этого явления непонятна. Так, например, если соль растворить в воде, этаноле или хлороформе, то растворы оказываются соответственно бесцветным, желтым и красным. При длительном стоянии хлороформного раствора или при действии брома происходит окрашивание в зеленый цвет, причем из раствора можно осадить твердое вещество зеленого цвета, которое становится желтым при нагревании. Подобные изменения цвета можно было бы, вероятно, объяснить образованием соединения с открытым циклом, как, например, галогенида алкилтиофенилдиазония. Такая соль, вероятно, была бы интенсивно окрашена благодаря наличию резонанса, свойственного соединениям этого типа. Против этого свидетельствует тот факт, что такая соль диазония, по всей вероятности,
разложилась бы с образованием о-иодалкилтиобензола 191. Однако в этом случае соседняя алкилтиогруппа оказывает настолько сильное стабилизирующее влияние на группу диазония, что предотвращает отщепление азота
и образование иодбензола. Предполагается, что окраска обусловена различными промежуточными соединениями между полностью раскрытым кольцом XIII и циклической структурой XII. По мнению Ходжсона и Доджсона [9], чем слабее связь S — N, тем интенсивнее окраска соединения. Такая структура может быть выражена формулой XIV, в которой связь S — N может свободно изменяться по длине в зависимости от условий. 1,2,3-Бензоксадиа- золы представляют собой окрашенные соединения, причем считают, что этот тип резонанса ответствен за их окраску [291. Полагают, что у диазоокисей связь О — N настолько слаба, что вклад циклической структуры незначителен. '
XIVXIV
XIV
XIV
Предполагают, что, в то время как 1,2,3-оксадиазолы в основном существуют в виде нециклической диазониевой формы, 1,2,3-тиадиазолы представляют собой циклическую структуру весьма высокой прочности. В пользу циклической структуры свидетельствует неспособность 5-амино- 1,2,3-бензотиадиазола претерпевать после диазотирования двойную реакцию
Зандмейера [26, 30L Единственными полученными при этом продуктами являются 5-галоген-1,2,3-бензотиадИазолы. Не найдено ни одного дигалоген- производного, в том числе и бис-Диазониевого соединения, образование
которого можно было ожидать. Дополнительным подтверждением циклического строения служит сообщение о том, что в отличие от 1,2,3-бензоксадиазолов, которые легко сочетаются с щелочным раствором р-нафтола, 1,2,3-бензотиадиазолы в эту реакцию не вступают [30].
HONOHONOпрX-прX-РеакцияЗандмейераРеакцияЗандмейера
HONO
HONO
пр
X-
пр
X-
РеакцияЗандмейера
РеакцияЗандмейера
Высокая устойчивость 1,2,3-бензотиадиазолов служит еще одним доказательством циклической структуры, так как только при наличии значительной ароматической стабилизации можно ожидать, что диазосоединение этого типа не будет разлагаться под действием многочисленных, упомянутых в настоящей главе реагентов. Предполагается [30], что 1,2,3-тиадиазольное кольцо подобно тиофену стабилизировано благодаря наличию ароматического секстета. '
1,2,4-ТИАДИАЗОЛЫ1,2,4-ТИАДИАЗОЛЫ
1,2,4-ТИАДИАЗОЛЫ
1,2,4-ТИАДИАЗОЛЫ
Номенклатура
Употребляемая в настоящее время нумерация атомов 1,2,4-тиадиазолов показана на формуле I. Более старая, не популярная теперь система была предложена Рихтером (1а). В старой литературе встречаются также следующие названия для 1,2,3-тиадиазола: тио-labt 1-диазол, биазсульфол, азо- сульфим и миазтиол.
-Синтезы
Число препаративных методов получения 1,2,4-тиадиазолов намного превосходит число методов синтеза 1,2,3-изомера. Синтезы замещенных 1,2,4-тиадиазолов и тиадиазолидинов описаны в самых ранних работах по органической химии, хотя строение полученных соединений не было известно до конца XIX столетия. Первое упоминание о продукте, который, как это было уста-
новлено позднее, оказался 1,2,4-тиадиазолом, мы находим у Вёлера [311. В 1821 г. он установил, что тиоциановая кислота разлагается с образованием соединения C0H2N2S3. Позднее было найдено, что оно содержит тиадиазольное ядро.
Синтез из амидоксимов. По-видимому, наиболее ранняя работа, пробудившая интерес к 1,2.4-тиадиазолам, появилась в 1889 г. Это работа Шубар- та [32|, который действовал на амидоксимы сероуглеродом в спиртовом растворе едкого кали, причем полученному продукту была приписана структура 1,2,4-тиадиазола. Так, например, из бензамидоксима был получен 3-фенил- 5-меркапто-1,2,4-тиадиазол. Не известно, существует это соединение преимущественно в енольной или в кетоформе.
8
N°Hко11 HS-<
-c6h5cnh2 12N-Jс„н5
Вскоре после статьи Шубарта были опубликованы три работы, выполненные в лаборатории Тимана [33—35]. Показано, что при нагревании бензамидоксима с избытком сероуглерода в отсутствие щелочи можно в конечном' счете получить тот же продукт, что и при реакции с щелочным раствором сероуглерода [341. Предполагают, что продуктом реакции в нейтральной среде является смесь (II), состоящая из бензамидсульфима и его N-дитиокарбоната. Нагревание этой смеси до 100° привело к образованию тиадиазола.
NOHIIIBNCCgHjNOHIIIBNCCgHjS NSHNSH
NOH
IIIBNCCgHj
NOH
IIIBNCCgHj
l|I!
НагреваниеНагреваниеNH(H2NCC6H5)2- H2SO3NH(H2NCC6H5)2- H2SO3HSHSIIIIHSCNHCCeH5 ■ H2NCC6H5
Нагревание
Нагревание
NH
(H2NCC6H5)2- H2SO3
NH
(H2NCC6H5)2- H2SO3
HS
HS
II
II
Тима» [33] п^едвела£аа,х. что*, неизвестный гидросульфамин (тиогидроксиламин) можне= получить гидролизом акпедеуляф|яж-'Й^^ВД1И^'' ано .осу-, ществить не удалось, и в свободном виде вещество до сих пор остается неизвестным.
Кох [35] синтезировал 5-анилино-3-фенил-1,2,4-тиадиазол (III) нагреванием бензамидоксима в хлороформе с фенилизотиоцианатом. Несколькими годами раньше Крюгер [36] показал, что бензамидоксим реагирует при комнатной температуре с фенилизотиоцианатом с образованием феиилтиомоче- виппого производного бензамидоксима (IV), из которого, несомненно, может быть получен тиадиазол. Вследствие этого схему реакции можно представить следующим образом:
SCHBHN - /N CRH5IIISCHBHN - /N CRH5IIINOH
S
CHBHN - /
N CRH5
III
S
CHBHN - /
N CRH5
III
I c0h5nhc=s noh z ' 11। т 1 z—. z—. т 1v JHdlpCBdltMC
СС.Н.СС.Н.HNHNC6H6NCS-| H2NCC6H5iL__.
СС.Н.
СС.Н.
HN
HN
IV
Синтез из оксадиазолинов. Вскоре после того как Шубарт получил 5-мер- капто-3-фенил-1,2,4-тиадиазол, Штиглиц [371 показал, что 5-амино-3,5-дифенил- 1,2,4-оксадиазолин можно превратить в меркаптофенилтиадиазол нагре-
ванием при 100° с сероуглеродом. Эта реакция, по-видимому, протекает через промежуточное образование бензамидоксима, так как известно, что оксадиазолин разлагается при нагревании на бензонитрил и бензамидоксим.
с нN———>I! N '
I ([НагреваниеН И
С6Н5N--Сен5
Синтез из тиоамидов. При окислении тиобензамида иодом Гофман [381 наблюдал, что 2 моля тиоамида, по-видимому, реагируют следующим образом:
2C7H7NS + 2I2 —» C14H10N2S + 4HI + S.
Строение полученного продукта было описано спустя несколько лет Гофманом и Габриэлем [39], которые показали, что при окислении образовался 3,5-дифе- нил-1,2,4-тиадиазол. Персульфат аммония [40] и азотистая кислота [41 | также могут служить окислителями. При использовании азотистой кислоты выход дифенилтиадиазола составил 30%, а применение иода в спирте позволило повысить выход до 77 % [411.
’S
sсвн5 ^
c6h5cnh2n_il_C6h5
Шабрие и сотрудники [421 описали окисление тиобензамида и тионикотинамида иодом или метиловым эфиром М,М-дихлоркарбаминовой кислоты. Сообщается, что таким путем были получены 2,5-дифенил- и 2,5-ди-(3-пири- дил)-1,3,4-тиадиазолы. Это сообщение, без сомнения, ошибочно, поскольку температура плавления дифенилтиадиазола, полученного Шабрие, очень близка к температуре плавления аналогичного соединения, синтезированного Гофманом [38]. По всей вероятности, полученные Шабрие'соединения представляют в действительности 3,5-дифенил- и 3,5-ди-(3-пиридил)-1,2,4-тиадиазолы.
Два общих метода получения диарил-1,2,4-тиадиазолов из тиоамидов описаны Ишикава [43, 44]. При обработке тиоамида хлористой серой в спиртовом растворе едкого кали или хлористым тионилом, бензолсульфохлоридом или хлористым сульфурилом в нейтральных условиях были получены 3,5-диарил-1,2,4-тиадиазолы. Наилучшие выходы получены при использовании хлористого тионила и бензолсульфохлорида.
При проведении этих реакций Ишикава выделил различные количества побочного продукта, которому он приписал строение бензиминоизотиобенз- амида (V) [44]. п- и л-Толилпроизводные этого соединения были получены из соответствующего нитрила и тиоамида. Окисление толилиминоизотио- толиламидов иодом дает дитолил-1,2,4-тиадиазолы. Этим способом была осуществлена конденсация- некоторых других арилнитрилов и тиоамидов, однако только толилпроизводные получались с препаративными выходами, которые
в лучшем случае не превышали 23%.
SH NH .
111
СпНг,С N - CQI I.-,V
'S
Н3С - ^<3NH2 +N С —СН3 —>
SH NH
Н3С—C=N—С—СН3 —»Н3С—C=N—С—СН3 —»SS
Н3С—C=N—С—СН3 —»
Н3С—C=N—С—СН3 —»
S
S
Синтез из тиоперимидовых кислот. Иной подход к получению 1,2,4-тиа- диазрла через стадию образования необычного промежуточного продукта описан Китамура 1451, который действовал на тиоамиды перекисью водорода и получил соединения, описанные как «тиоперимидовые кислоты». Эти соединения имеют эмпирическую формулу RCH2NOS. Им приписывается структура VI. Фенилтиоперимидовая кислота устойчива в темноте; однако на свету опа разлагается с образованием 3,5-дифенил-1,2,4-тиадиазола. При нагревании До 100° фенилтиоперимидовая кислота переходит в бензонитрил и тиадиазол. Более важное свойство тиоперимидовых кислот заключается в их спо-
S —■ ОIIСВН5— с — nh2S —■ ОIIСВН5— с — nh2VIVIS
S —■ О
II
СВН5— с — nh2
S —■ О
II
СВН5— с — nh2
VI
VI
НагреваниеН5С6 ~ц N; C6H5CN
N^C6H5
собности конденсироваться с тиоамидами различных кислот с образованием 1,2,4-тиадиазолов с различными заместителями в положениях 3 и 5. В качестве примера приведем получение 5-бензил-З-фенил-1,2,4-тиадиазола из бензилтиоперимидовой кислоты и тиобензамида. Образование бензилтиоперимидовой кислоты указывает на возможность синтеза этим путем 3,5-диалкил- 1,2,4-тиадиазолов, хотя этот вопрос, по-видимому, не освещен в литературе.
.S
s -> о S С6н5сн2 \
I! %11■ II н
C6H5CH2CNHo CbH5CNH2N^-Ch5
Синтез из Ксантамида. В литературе имеются два сообщения о том, что ксантамид может быть окислен в 3,5-диэтокси-1,2,4-тиадиазол с помощью перекиси водорода [461 или хлорида меди (II) [47]. Это единственный метод получения 3,5-диалкокси-1,2,4-тиадиазолов.-
S
s |()] С2Н5О—
. С2Н-,ОСМН2N_J'__qc2h5
Синтез из амидинотиомочевин. В ряде работ [48—53 I Курцер показал, что амидинотиомочевина и замещенные а.мидинотиомочевины могут быть окислены
в амино- и замещенные амино-1,2,4-тиадиазолы. Если амидинотиомочевину, полученную действием сероводорода на дициандиамид, обработать иодом или перекисью водорода, то она окисляется в 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазол [481 с выходом до 80% [491. Эта реакция сходна с окислением толилиминоизо- тиотолиламида, описанном выше [44[. Курцер установил, что при окислении
S
5 N,H ОТ B2N - <.
H,NCNHCNH2ILNh2
иодом в спиртовом растворе поглощение иода прекращается после вступления в реакцию одного эквивалента. Это позволило обнаружить, что иодгидрат амидинотиомочевины не окисляется иодом. При проведении реакции в водном растворе окисление иодом становится обратимым процессом, и только при разведениях меньше 0,066 А4 реакция протекает с препаративными выходами. Однако использование перекиси водорода в присутствии минеральных кислот оказалось для препаративных целей вполне удовлетворительным.
Курцер применил эту реакцию для получения различных 3- и 5-заме- щенных амино-1,2,4-тиадиазолов. Если полученные из гуанидинтиоцианата и соответствующего алкилизотиоцианата [54] М-алкил-Й'-амидинотиомоче- вины обрабатывать перекисью водорода в кислой среде, то с хорошим выходом образуются 5-алкиламино-З-амино-1,2,4-тиадиазолы [49]. Этим способом были получены 5-метиламино-, 5-этиламино- и 5-пропиламинопроизводные. Иод в качестве окислителя для этой реакции, по-видимому, не применим вследствие неблагоприятных равновесных условий.'
■'S
S NHCH3HN-/ \
ch3nhcnhcnh2nJNHq
При окислительной циклизации П-амидино-П'-фенилтиомочевины под действием перекиси водорода или брома образуется З-амино-5-анилино-1,2,4-тиадиазол [50]. Этим путем могут быть также синтезированы 5-(п-толиламино)- и 5-(п-бромфениламино)-3-амино-1,2,4-тиадиазол [50]. Замещенные амидинотиомочевины могут быть получены из изотиоцианатов и гуанидинтиоцианата.
S
S NH ^ C„H5NH-pNCeH5NHCNHdNH2 >N.11—NH2
Этот способ был использован для синтеза 3,5-диариламино- и 3,5-диаралкил- амино-1,2,4-тиадиазолов [50], как, например, 3,5-дианилино-, 5-анилино-З- метиламино- и З-анилино-5-метиламино-1,2,4-тиадиазолов.■
S
S NH ^ CRH5NH-/\c6h5nhcnhcnhch3 " rt.JLNHCH3
В четвертом сообщении серии своих работ Курцер [51] рассматривает окислительную циклизацию N-ароиламидинотиомочевин. При действии на эти соединения перекиси водорода, содержащей один эквивалент хлористого водорода, реакция протекает, как обычно, с образованием 5-амино-З-ароиламино- 1,2,4-тиадиазолов. Если, однако, проводить окисление перекисью водорода в отсутствие минеральной кислоты, то оно протекает совершенно иначе и дает с отличными выходами З-амино-5-арил-1,2,4-тиадиазолы. Ниже приводится
схема этих превращений на примере N-бензоиламидинотиомочевины. Образование З-амино-5-фенил-1,2,4-тиадиазола окончательно доказано путем сравнения продукта реакции с образцом, синтезированным при помощи другого метода. Если при окислении этого соединения изменять количество минеральной кислоты, то образуются смеси соединений VII и VIII, причем содержание соединения VII увеличивается с повышением кислотности. При применении брома в качестве окислителя оба продукта образуются в равных количествах, что можно было ожидать вследствие выделения в процессе окисления бромистого водорода.
NHCC0H5VII ■NHCC0H5VII ■H2NCNHCNHCCeH5 «+'
NHCC0H5
VII ■
NHCC0H5
VII ■
1 Н3°2
S
Н5Си—^ тСо2
N^j-NH2
VIII
Механизм этой реакции точно не установлен, но Курцер предлагает два варианта, из которых наиболее вероятный приводится ниже. Как будет показано, N-аренсульфонамидинотиомочевины циклизуются в тиадиазолы под действием брома [53]. Попытки осуществить реакцию действием кислоты или нейтрального раствора перекиси водорода оказались безуспешными — основным продуктом реакции был аренс/льфонилгуанидин. Выделение замещенного гуанидина подтверждает предположение об образовании ароилгуапи-
О NH S н п О NH Г S Л
‘I II Н -> II II 4- il
ArCNHCNHCNH, ArCNHCNH2 LHOCNH2J
SSAri ^nJUnh2Ari ^nJUnh2h2o2h2o2S NHS NH+ CO2 + NH3+ CO2 + NH3
S
S
Ari ^
nJUnh2
Ari ^
nJUnh2
h2o2
h2o2
S NH
S NH
+ CO2 + NH3
+ CO2 + NH3
дина при окислении ароиламидинотиомочевины. Трудно представить, чтобы сульфонильная группа в процессе циклизации подвергалась тианированию,
S NHS NHH2N<^NH(iNHSO2ArH2N<^NH(iNHSO2Arн2о2.H2NCNHSO2Arн2о2.H2NCNHSO2Ar
S NH
S NH
H2N<^NH(iNHSO2Ar
H2N<^NH(iNHSO2Ar
н2о2.
H2NCNHSO2Ar
н2о2.
H2NCNHSO2Ar
SRNH-/ \N J—NHSo2_SRNH-/ \N J—NHSo2_— СН3— СН3
S
RNH-/ \
N J—NHSo2_
S
RNH-/ \
N J—NHSo2_
— СН3
— СН3
в то время как карбонильная группа ароилгуанидина может реагировать подобным путем, образуя тиадиазол.
Под действием брома М-(п-толуолсульфонамидино)тиомочевина и N-(n- толуолсульфонамидино)-М'-фенилтиомочевина циклизуются, образуя 5-ами-
S NH
II Нz.Ьп
RNHCNHCNHSO,— V - СН3
R — Н или С0Н5
но(или анилино)-З-(н-толуолсульфонамидо)-!,2,4-тиадиазол с почти количественным выходом [53]. Можно также провести циклизацию, но с более низкими выходами, заменив бром аренсульфонилхлоридами в пиридине [53]. Амидинотиомочевина и N-арилзамещенные амидинотиомочевины могут этим способом.одновременно ацилироваться и циклизоваться с образованием 5-ами- но-3-аренсульфонамидо-1,2,4-тиадиазолов. '
j| I ArSOgCl^
H2NCNHCNH2 Пиридин
NHSO2ArNHSO2ArСинтез из тиобиуретов. Последовательно расширяя область применения реакции окисления амидинотиомочевины и ее замещенных Курцер [52] показал, что полученные из изобиуретов 1-фенил-2-тио-4-изобиуреты и 1-фенил-2- тиобиуреты могут быть окислены бромом или перекисью водорода в 3-алкокси (или окси)-5-фениламино- 1,2,4-тиадиазолы с отличными выходами. Полу-
NHSO2Ar
NHSO2Ar
ОС Н3NHC = NHОС Н3NHC = NHS О
ОС Н3
NHC = NH
ОС Н3
NHC = NH
Н И
SCeH5NH —/SCeH5NH —/— ОСН3— ОСН3[О][О]—> CeH5NHCNHCNH2
S
CeH5NH —/
S
CeH5NH —/
— ОСН3
— ОСН3
[О]
[О]
чены также метокси- и этоксипроизводные. Как будет показано ниже, алкокситиадиазолы можно также синтезировать из N-галогенмочевин [55].
Синтез из амидинов. Синтез, описанный Гёрделером [56], ведет к получению 5-амино-1,2,4-тиадиазола и З-замещенпых производных этого соединения. В основе этого метода лежит реакция между тиоцианатом калия и N-галогенамидинами, например N-хлорформамидином:.
S ■H2NC = NC1 + KSCN —> Н2М— < ^'
о
Опасности, связанной с применением N-хлорформамидина, можно избежать, используя хлоргидрат формамидина, метилат натрия, бром и тиоцианат калия в различных комбинациях. Этот метод, по-видимому, носит общий характер и используется для получения многих 5-амино-1,2,4-тиадиазолов, замещенных алкильными или арильными группами в положении 3. При этом выходы колеблются от 50 до 80%, что делает их ценными для практического применения.
NH •S
CH3^NH2-HCl + 2NaOCH3+Br2 + KSCNHaN—Г^ N
n-Lch3
Гёрделер [57] в патентной заявке описал способ получения 5-хлор-1,2,4- тиадиазолов циклизацией амидинов или 5-алкилизотиомочевин под действием трихлорметансульфонилхлорида. Этим методом из ацетамидина получен 5-хлор-3-метил-1,2,4-тиадиазол, а из 5-метилизотиомочевины — 5-хлор-З-ме- 28 Заказ № 978
тилтио-1,2,4-тиадиазол; синтезированы также этилпроизводные.
NHS
ch3c!nh2+ci3csci 2^2 С1“([ N ^22_СНз
SCH3' .s
HN = C —NH24-C13CSC1 —2> C1~f[ N
N-U—SCH3
Синтез из изомочевин. Аналогичным путем Гёрделер [551 успешно осуществил синтезы 3-алкокси- или З-арилокси-5-амино-1,2,4-тиадиазолов, исходя из М-галоген-О-алкил(или арил)изомочевин. Эта реакция также, по-видимому, носит общий характер и позволяет получить ожидаемый продукт с выходом 40—90%. N-Галогенизомочевины ранее не были описаны. Хлор- и бромпроизводные получены с высоким выходом при действии гипо- галогенита натрия на О-замещенные изомочевины. М-Иодизомочевина получена с низким выходом действием йодистого калия и гипохлорита натрия. Уравнение реакции приведено ниже (R может быть метилом, этилом, бензоилом, фенилом или другим заместителем).
NHNC1
IIII
ROCNH2.HC14-NaOClROCNH2 + NaC14-H2O
], NaSCN s
.^N-f N
N-2—OR
Образование тиадиазола по описанному выше методу включает две стадии: быстрое осаждение хлористого натрия и последующую медленную потерю способности реакционной смеси окислять иодистый калий до иода. Доказательством того, что эта реакция имеет место в процессе получения N-тиоцианаталкоксиизомочевины служит выделение промежуточного продукта в опыте' с метилизомочевиной. Показано, что прохождение циклизации промежуточного продукта зависит от pH и оптимальные выходы получались при pH от 2 до 4. Циклизация не идет в растворах щелочей или сильных кислот.
NC1. NSCNS
CH3O^NH2 ch3o(!nh2H2N~^ N .
■.nJLOch3
Синтез из изотиомочевин. Реакция между алкил- или арилизотиомочевинами, гипогалогенитом и тиоцианатом натрия совершенно аналогична описанным выше реакциям изомочевины. Этот метод также носит, по-видимому, общий характер и применялся для получения 3-метил-, 3-этил-, 3-лау- рил- и З-фенилмеркапто-5-амино-1,2,4-тиадиазолов и некоторых других 5-заме- щенных производных [58].
NHS
RSCNH2 +NaSCN+ ВГH2N"H N
кт II N—sr
Синтез из гуанидинов. При попытке распространить описанные выше реакции на N.N-дизамещенные гуанидины Гёрделер [59] обнаружил, что
хотя N.N-дизамещенные N'-хлоргуанидины получались с хорошими выходами, однако они не всегда циклизовались в тиадиазолы. Из N.N-дифенил- и N.N-дибензилгуанидинов были получены N'-хлоргуанидины, которые были выделены с хорошими выходами и затем превращены в 3-дифениламино- и З-дибензиламино-5-амино-1,2,4-тиадиазолы. Реакцию удобно проводить,
NHNH(CeH5)2NCNH2(CeH5)2NCNH2■N—Cl
NH
NH
(CeH5)2NCNH2
(CeH5)2NCNH2
2^L> (CeH5)2NCNH2
| NaSCN s
■N^-N(ceH5)2
получая бромгуанидин in situ в присутствии тиоцианата калия. Этим способом тиадиазол получается сразу и с хорошим выходом.
NHS
R2N^NH2-HCl + Br + NaOCH3+KSCN —> HzN—if N-NRz
В противоположность дифенил- и дибензилпроизводным N-xлop-N',N'- диметилгуанидин и К-хлор-К/^-циклопентаметиленгуанидин были легко получены обычным путем; однако хлорпроизводные превращались в тиадиазолы с очень низкими выходами. 3-Диметиламино-5-амино-1,2,4-тиадиазол получен другим способом из N,N-димeтилгyaнидинa и родана с выходом 31% [59].
NH(ch3)2n(!:nh2+(scn)2NH(ch3)2n(!:nh2+(scn)2S
NH(ch3)2n(!:nh2+(scn)2
NH(ch3)2n(!:nh2+(scn)2
H2N—< \NH
N—N(CH3)2 + (CH3)2NCNH2. hscn
Выше описан осуществленный Курпером [51 ] синтез З-амино-5-фенил- 1,2,4-тиадиазола окислением N-бензоиламидинотиомочевины перекисью водорода в нейтральном растворе. Гёрделер [60] получил это соединение более прямым и однозначным методом синтеза из этилтиобензоата и гуанидина с выходом 28%. ’
SNHS NH Br2S
свн5Яос2н5 + h2n<!nh2 c6h5(1nh&h2 ceH5—ij'
• N-U—NH2
Синтез из тиоциановой кислоты. Надтиоциановая и изонадтиоциановая кислоты. Производные надтиоциановой и изонадтиоциановой кислот представляют наименее полно освещенную в литературе область химии 1,2,4-тиадиазолов. Эти соединения несколько подробнее рассмотрены Бамбасом [61] в обзоре, посвященном тиадиазолам. Он считает, что этот вопрос довольно запутан и полон противоречий. Лишь дальнейшие экспериментальные исследования дадут ясную картину, которая пока сильно усложнена различными догадками. Кратко этот вопрос будет описан ниже, однако более подробные сведения и ссылки на соответствующие работы можно найти в обзоре Бам- баса.
В 1828 г. Вёлер [31] сообщил, что концентрированный раствор тиоциановой кислоты разлагается с образованием соединения с эмпирической формулой C2H2N2S3. В последующие годы это соединение называли надтиоциановой кислотой, изонадтиоциановой кислотой и ксантановодородом. Вёлер обна-
3HSCN —> c2h2n2s3 + hcn
ружил, что при действии на продукт конденсации тиоциановой кислоты водного раствора щелочи осаждается сера. Позднейшие исследователи пытались объяснить эту реакцию либо как расщепление с образованием новой кислоты с более низким содержанием серы [62], либо исходили из предположения, что продуктами реакции являлись «дитиоциановая кислота» и сера [63]. Класон [64], изучая эту реакцию, пришел к выводу, что первоначально образующимися продуктами являются сера и «дитиоциановая кислота», но что при стоянии большая часть серы вновь поглощается и образуется новая кислота, изомерная продукту конденсации тиоциановой кислоты. С этого момента началась путаница в номенклатуре этих соединений: продукт конденсации тиоциановой кислоты стал известен под названием цадтиоциановой кислоты, ■ которой Глюц [65] приписал структуру IX. Класон назвал продукт конденсации «ксантановодородом» (Xantanwasserstoff), а продукт, образовавшийся при обработке «ксантановодорода» щелочью,— нормальной надтио- циановой кислотой. Таким образом, «ксантановодород» превратился в изокислоту вследствие недоразумения. К счастью, после Класона номенклатура стабилизировалась и установились наименования — надтиоциановая и изо- надтиоциановая кислоты. Класон показал тесную связь между этими кис" лотами и их взаимопревращаемость при действии кислоты или основания.
Ниже приводятся схема реакций и номенклатура. Класон предложил структуру IX для изокислоты и структуру для лабильной по отношению к кисло- '
HSCN
Изонадтиоциановая кислота («ксантановодород»)но' 11 н+Надтиоциановая кислота
там надтиоциановой кислоты. Ганч и Вольвекамп [66] в более поздней работе предложили для изонадтиоциановой кислоты дитиазолидиновую структуру и высказали предположение, что надтиоциановая кислота может обладать одной из таутомерных форм IX или X. Таким образом, в соответствии со схемой, предложенной Ганчем и Вольвекампом, тиоциановая кислота претерпе,- вает конденсацию с образованием 3-имино-1,2,4-дитиазолидинтиона-5 (изонад-
Ss
.| NH|| N
HN—L=SN И SH
IXX
тиоциановой кислоты), который при действии основания перегруппировывается в 3,5-димеркапто-1,2,4-тиадиазол (X) (надтиоциановую кислоту). Надтиоциа- .новая кислота устойчива только в форме одной из ее металлических солей;
обработка кислотой вызывает перегруппировку в изонадтиоциановую кислоту. Именно эта номенклатура и структурные формулы соответствуют принятым в справочнике Бейльштейна и, по-видимому, лучше всего отвечают свойствам этих соединений. Однако бесспорное доказательство структуры отсутствует,
SS.
S —/ \ но > HS/ \3HSCN „>S ~|| N
.HNUNH ио+ N-JI . SH
XIX
и вполне возможно, что дитиазолидиновое строение изонадтиоциановой кислоты не соответствует действительности.
■ Реакция изонадтиоциановой кислоты с едким кали детально изучена Ган- чем и Вольвекампом. Флейшер [63] и Класон [64] прежде всего выделили промежуточный продукт реакции изонадтиоциановой кислоты со щелочью, который, как показали авторы, является двухосновной кислотой с формулой C2H2N2S2. Он был выделен и идентифицирован как в форме свободной кислоты, так и в виде некоторых солей металлов. Ход реакции показан ниже. Класон предложил маловероятную структуру XII для «дитиоциановой кис-
C2H2N2S34-2KOH * K2C2N2S2 + S Т 2Н2О
лоты» и предположил, что этот промежуточный продукт реагирует с серой,
HS—п—N
II
n_Lsh
XII ■
образуя надаиоциановую кислоту. Ганч и Вольвекамп считали, что «дитиоциановая кислота» может быть синтезирована действием сероуглерода на цианамид и что, по-видимому, она является N-циандитиокарбаминовой кислотой или одной из ее солей (ХПа). Ганч и Вольвекамп утверждали, что, для того чтобы образовалась соль N-циандитиокарбаминовой кислоты, ее предшественник — изонадтиоциановая кислота — должен иметь, скорее, строение 3-ими- но-1,2,4-дитиазолидинтиона-5 (XI), чем 3,5-димеркапто-1,2,4-тиадиазола, как предполагал Класон. Схема реакции приведена ниже.
' Бамбас [61] в обзоре, посвященном тиадиазолам, указывает, что предложенное Класоном строение изонадтиоциановой кислоты в виде 1,2,4-тиа- диазолидиндитиона-3,5 (IX) имеет несомненное преимущество. Бамбас утверждает, что многие аргументы, приведенные в пользу дитиазолидиновой структуры, имеют силу также и для тиадиазолидиновой структуры. Он считает, например, что тиадиазолидин мог бы также взаимодействовать с едким кали с образованием калиевой соли N-цианднтиокарбаминовой кислоты и приводит следующую приведенную ниже схему реакции. Бамбас высказывает далее
SS '
3HSCN „> s=fXsKS-pS
■HN—_NHN—L=[sjp,
XI.
KOH
KSs
XQ=N —C = N + SKS—CSK
iP XllaN—C^N
предположение, что так как дитиазолидиновая структура для изонадтиоциановой кислоты может быть неверна, то и другие соединения, изображенные в виде дитиазолов, могут быть в действительности тиадиазолами. Так, например, Фромм [67] проводил окисление фенилдитиобиурета иодом, перекисью
конконKS^
кон
кон
' CNCN + S
KS
водорода и другими реагентами, получая «фенилтиурет», и описал э4от процесс как нормальное окисление сульфгидрильных групп в дисульфид. Бамбас предполагает, что окисление может приводить к образованию связи между
атомами серы и азота, подобно тому как происходило при окислении тиобензамида в 3,5-дифенил-1,2,4-тиадиазол (см. работу Гофмана и Габриэля [39]).
SN SHS
. H2NC=N-C = NCeH5 [21 H2N_|f
nJ=nc6h5
В этом случае продукт реакции был бы 5-анилино-З-меркапто-1,2,4-тиадиазолом. Как отмечает в своем обзоре по биуретам Курнер [68], согласно правилу Фромма [69], соединения типа R = С — S — S — С = R' исключительно чувствительны к щелочам и аминам и разлагаются с образованием элементарной серы. Учитывая легкость, с которой «тиуреты» и изонадтиоцианаты реагируют с основаниями, образуя серу и другие продукты, и сопоставляя эти свойства с относительной устойчивостью замещенных 3,5-диамино-1,2,4.
SH NHSе
CeH5NHC = N —(2SH [Д ceH6NH—^ n
N-LsH
тиадиазолов [49], можно считать, что до тех пор, пока не появятся новые экспериментальные данные, наиболее приемлемыми для изонадтиоциановой кислоты и тиуретов будут циклические дисульфидные структуры.
В реакции изонадтиоциановой кислоты со щелочью сера сначала осаждается, а затем, если раствор оставить постоять некоторое время, медленно вновь поглощается. Соль надтиациановой кислоты может быть затем выделена из раствора [64, 66]. Эту последовательность можно представить как первоначальную атаку щелочи на изонадтиоциановую кислоту, в результате которой раскрывается кольцо и образуется N-циандитиокарбамат. Можно предположить, что эта реакция будет протекать быстрее, чем последующая реакция N-циандитиокарбамата с твердой элементарной серой. Реакция может быть представлена следующей схемой:
1,2,4-Тиадиазолидины
Арилтиомочевины при окислении превращаются в тиадиазолидины, обычно называемые «основаниями Гектора». Гектор [70] окислял фенилтиомочевину, дифенилтиомочевину, а-нафтилтиомочевину, а также толил- и ксилилтиомочевины различными окислителями и получил продукты, первоначально принятые им за 1,3,4-тиадиазолы. В более поздней работе [71], в которой описаны результаты исследования расщепления оснований, Гектор изменил свою точку зрения на строение продуктов окисления и пришел к выводу, что они представляют собой 2,4-диар ил-3,5-диимино-1,2,4-тиадиазолидины (XIII). Гектор, в частности, обнаружил, что в результате кислотного гидролиза или восстановления образуется не фенилгидразин, а дифенилгуанидин,
который мог получиться только из молекулы с атомами азота, находящимися в 1,3 положениях.
Гофман и Габриэль [39] предложили другую структуру для оснований Гектора, принимая их за 3,5-диариламино-1,2,4-тиадиазолы. Курцер [50] опроверг это, синтезировав 3,5-дианилино-1,2,4-тиадиазол и показав его неидентичность основанию Гектора, полученному из фенилтиомочевины.
Хаагер и Дот [72] синтезировали 2,4-дифенил-3,5-диимино-1,2,4-тиадиазолидин окислением фенилтимочевины азотистой кислотой. Одним из продку- тов реакции был фенилизотиоцианат.
При действии перекиси водорода [706] или брома в спиртовом растворе [73, 74] на N.N'-дифенилтиомочевину получают 2,4-дифенил-3,5-бис-(фенил- имино)-1,2,4-тиадиазолидин.
CeH5NHCNHCeH5 CeH5N=| N_CeH5С6Н5—N! = МС6Н5
Показано [75], что хлорметилсульфонилхлорид взаимодействует с N,N'- дифенилмочевиной в кипящем хлороформе, образуя с вполне удовлетворительным выходом 2,4-дифенил-1,2,4-тиадиазолидинон-3.
S •
О>|Х ^-СвНз■
ClCHzSCl + CeHgNHCNHCeHsCeH5—N==0
Реакции и свойства
Родоначальное соединение этого ряда—1,2,4-тиадиазол — получено в 1956 г. [76]. Реакцией Зандмейера — Гаттермана 5-амино-1,2,4-тиадиазол превращали в 5-бром-1,2,4-тиадиазол, который каталитически восстанавливали в 1,2,4-тиадиазол. Незамещенное соединение представляет собой бесцветную подвижную жидкость с т. кип. 121° и т. пл. —33° и запахом, напоминающим
запах пиримидина. Представляет интерес, что температура кипения пиримидина 124°. Восстановление или окисление (30%-ной перекисью водорода) вызывает разложение 1,2,4-тиадиазола. Наличие фенильных групп, как, например, в 3,5-дифенил-1,2,4-тиадиазоле, заметно повышает устойчивость к действию кислот [38].
Обработка 5-бром-1,2,4-тиадиазола горячей концентрированной серной кислотой приводит к образованию 5-окси-1,2,4-тиадиазола с выходом 64% [761. Метиламин замещает бром, при этом с высоким выходом образуется 5-метил- амино-1,2,4-тиадиазол.-
SSS
но-/ / Вг-/. \CH3NH / \
II II II ■II ■
NиNUN-
Диазотированный 2-амино-1,2,4-тиадиазол сочетается с замещенными бензолами, образуя азокрасители [77].
При действии йодистого метила на 5-амино-1,2,4-тиадиазол [78] получается метилированный в ядре продукт — 5-имино-4-метил-1,2,4-тиадиазолин.
SSS'
CHgl\ AggO\
n2N II N —>N> ОП3ГМП — N
CHgl
■ SCH3
ch3nh(!;=nh
Обработка иодистым метилом в более жестких условиях приводит к образованию N-метилметилизотиомочевины. Однако 5-амино-З-фенил-1,2,4-тиадизол метилируется сначала по атому азота в положении 4, а затем по иминному азоту без разрыва кольца. Обработка 5-имино-4-метил-1,2,4-тиадиазолина окисью серебра вызывает перегруппировку в 5-метиламино-1,2,4-тиадиазол.
5-Амино-1,2,4-тиадиазолы представляют собой слабые основания, образующие соли с минеральными кислотами, которые при растворении в воде гидролизуются с образованием свободных оснований. Последние легко ацилируются, образуя 5-ациламино-1,2,4-тиадиазолы [56].■
При восстановлении 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола цинком в соляной кислоте он превращается в амидинотиомочевину, из которой это соединение может быть получено [48]. В этом отношении диаминотиадиазол отличается от других 1,2,4-тиадиазолов, которые теряют при восстановлении серу и пре. 'SS NH
и м /• \[Н]|| II
11 N , H2NCNHCNH2 .
n^nh2 [O]
вращаются в замещенные амидины или гуанидины. Так, например, восстановление 3,5-дифенил-1,2,4-тиадиазола приводит к образованию бензилбенз- амидина [43].
SNH
ги / \[Н] И
св»5~н N , ceH5CNHCH2CeH5
II II
N~C6Hg
При обработке 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола одним эквивалентом хлористого сульфурила образуется продукт монозамещения, который считают 3-сульфонамидопроизводным [49]. Получить 5-амино-З-ароиламино-1,2,4-тиадиазолы можно только окислительной циклизацией N-ароиламидинотио- мочевин [51 ]. Действие хлористых ароилов на 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазолы всегда дает ди- и тризамещенные продукты. При взаимодействии 3,5-диамино-
тиадиазола с двумя эквивалентами хлористого бензоила образуется 3,5-дибензамидо-1,2,4-тиадиазол [49]. При использовании избытка хлористого бензоила получается трибензоилтиадиазол невыясненной структуры, однако тетраацилпроизводное не образуется.,
При ацилировании З-амино-5-метиламино-1,2,4-тиадиазола хлористым бензоилом или аренсульфонилхлоридом вступает одна ацильная группа (в положение 3), если в реакции участвует один эквивалент, и три ацильные группы — при большом избытке реагента [49]. Полученным продуктам приписывается строение замещенных тиадиазолидинов.
Реакции З-амино-5-ариламино-1,2,4-тиадиазолов с ацилирующими агентами аналогичны реакциям соответствующих 5-алкиламинопроизводных [50]. Однако 3,5-дианилино-1,2,4-тиадиазол ведет себя подобно «основаниям Гектора», давая только моноацетильные и бензоильные производные независимо ■'■S
H3C-^_>-SO2Cl! и
N— NHSO2->^-СИ3
S
h2n-/ ^■
I и2С6Н5СОС1
N—— NH2’
S •
c6h5cohn-/\
N——МНСОС6Н5
от условий. Строение этих моноацилпроизводных точно не известно. Представляет интерес тот факт, что n-толуолсульфохлорид легко давал дисуль- фонилпроизводное, принимаемое за 2,4-дизамещенный тиадиазолидин.
SS
CH3NH—/ ^ceH5coci CH3N = |// СОС6Н5
ДLNh2 * C6HSCO-NUncoc6h5
Как уже упоминалось, «основания Гектора» ацилируются только по одной из двух иминных групп [70а]. Вследствие большей реакционной способности 3-аминогруппы в 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазоле вполне вероятно, что ацилированные «основания Гектора» представляют собой 3-ацилиминосоединения [49].
SS■
HN"IN—С6Н5 (сн3со)2о HN-N—С6Н5
C6HS-N -=NHC8H5-N ! = NCOCH3
При нагревании 3,5-диимино-2,4-дифенил-1,2,4-тиадиазолидина с концентрированной соляной кислотой одна из иминных групп отщепляется и образуется продукт, которому приписано строение 2,4-дифенил-З-имино- 1,2,4-тиадиазолидинона-5 [79]. При восстановлении этого соединения цинком в уксусной кислоте получается К,М'-дифенилгуанидин. При попытке гидролизовать оставшуюся иминогруппу в более жестких условиях происходит
SS •
HN=|Z ^с6н5 ■ н+ °=|/ 'n—с6нй
■C6H5-N —= NHCeH5—N - = NH
лишь разрыв кольца и образуется также дифенил гуанидин.
При нагревании 3,5-диимино-2,4-дифенил-1,2,4-тиадиазолидина со спиртовым раствором аммиака при 150° получено вещество с эмпирической формулой C14H12N4S [79]. В справочнике Бейлынтейна этому продукту предположительно приписывается строение 1,4-дифенил-5-имино-1,2,4-триазоли- динтиона-3. Курцер [80], однако, показал на основании независимого синтеза из М-фенил-М'-фениламидинотиомочевины, что это соединение является 3,5-ди- анилино-1,2,4-тиадиазолом [50]. ■
Л
C^NH—<
nhc6h5
А HN=< N-C6H5C6H5—N1=NHА HN=< N-C6H5C6H5—N1=NH
А HN=< N-C6H5
C6H5—N1=NH
А HN=< N-C6H5
C6H5—N1=NH
Фромм и Биттерих [74] изучали расщепление 2,4-дифенил-3,5-бис-(фенил- имино)-1,2,4-тиадиазолидина в различных условиях. Они установили, что обработка бромом в спирте или крепкой соляной кислотой приводит к образованию трифенилгуанидина. При нагревании тиадиазолидина с уксусной кислотой получается 2-анилинобензотиазол, а с анилином — 2-(трифенил- гуанидино)бензотиазол. Эти интересные реакции приведены на схеме.
S
НС1 C6H5N=.ZСНзСООН
H5C6-Ni=NQH5
NC6H5IIc6h5nhcnhc6h5NC6H5IIc6h5nhcnhc6h5свн5ын2VX/N
NC6H5
IIc6h5nhcnhc6h5
NC6H5
IIc6h5nhcnhc6h5
||| V-NHCeH5
NNC6H5
I X_N-C-NHC6H5
S C6H5
1,2,5-ТИАДИАЗОЛЫ1,2,5-ТИАДИАЗОЛЫiiIlaIla
1,2,5-ТИАДИАЗОЛЫ
1,2,5-ТИАДИАЗОЛЫ
i
i
Ila
Ila
Введение и номенклатура
Одноядерные 1,2,5-тиадиазолы были синтезированы только в период написания настоящего обзора. Однако бензо- и конденсированные гетероциклические производные, а также некоторые 1,2,5-тиадиазолидины были известны ранее. Первые попытки получить родоначальный гетероцикл относятся к 1897 г. [81], когда в надежде получить 1,2,5-тиадиазол безуспешно
пытались провести реакцию этилендиамина с сернистым ангидридом. Удивительно, что простой метод окисления бензопроизводного, обычно применяемый для получения многих других гетероциклов, не был известен до 1958 г.
Паттерсон предложил номенклатуру и нумерацию этой гетероциклической системы, изображенную формулой I. Рихтер приводит другую нумерацию, соответствующую формуле 1а. Известны другие наименования: тио-[ttoi 1-диазол и пиазтиол. Последнее применяется для бензопроизводного этой системы.
Синтез и реакции
Последним из одноядерных тиадиазолов, который предстоит рассмотреть, является 1,2,5-ти ад и азо л. Окисление 2,1,3-бензотиадиазола озоном [821 или 4-нитро-2,1,3-бензотиадиазола перманганатом калия приводит к 1,2,5-тиа- диазолдикарбоновой-3,4 кислоте. Ступенчатое декарбоксилирование [831 позволяет получить родоначальное соединение— 1,2,5-тиадиазол.
Из моно- и дикарбоновых кислот приготовлены различные производные: сложные эфиры, хлорангидриды, амиды и гиразиды. Попытка получить 4-ами- но-1,2,5-тиадиазол реакцией Курциуса оказалась безуспешной ввиду нестойкости 4-карбэтоксиамино-1,2,5-тиадиазола к щелочному гидролизу и инертности к кислотному гидролизу. '
Тиадиазол [831 — бесцветная жидкость с т. кип. 94°, т. пл.—50,1° и запахом, напоминающим запах пиразина. Он растворим в большинстве органических растворителей и при растворении в воде образует нейтральный раствор. Подобно замещенным 1,2,5-тиадиазолам, родоначальный цикл раскрывается при восстановлении цинком в соляной кислоте с образованием
в качестве одного из продуктов реакции — сероводорода. Окисление 1,2,5-тиадиазола надуксусной кислотой также приводит к расщеплению кольца. Бром не вступает в реакцию с 1,2,5-тиадиазолом в четыреххлористом углероде в присутствии железных опилок или на солнечном свету.
1,2,5-Тиадиазолидин
Некоторые представители ряда 1,2,5-тиадиазолидина синтезированы [84] из N-замещенных этилендиаминов и двухлористой серы. Хлористый сульфурил дает 1,1-диокись, а хлористый тионил — 1-окись. Этим способом были
получены: 2,5-дидодецил-1,2,5-тиадиазолидин, 1,1-диокись 2,5-диметил-1,2,5- тиадиазолидина и 1-окись 2,5-дибензил-3-метил-1,2,5-тиадиазолидина. Сообщается также, что при действии гипохлорита натрия и затем сульфида натрия на дибензоил- или дибензолсульфонилэтилендиамин можно получить 2,5-дибензоил- или 2,5-дибензолсульфонил-1,2,5-тиадиазолидин [85]. Попытка получить этим методом 2,5-бис-(п-толуолсульфонил)-1,2,5-тиадиазолидин оказалась безуспешной [83]. Эти авторы [83] отмечают, что данные, приведенные в работе [85], основаны лишь на результатах элементарного анализа содержания азота и что в случае бензолсульфонилтиадиазола у исходного соединения и продукта реакции температуры плавления очень близки (168 и 163—164°). О температуре плавления смеси ничего не сообщается.
. S■
Ci2H25NHCH2CH2NHC12H25 %- Ci2H25—N N—С12Н25
so2ci2CH3NHCH2CH2NHCH3> СН3—N N—СН3
•О
■'t
S 'SOC12/ \
C6H5CH2NHCH2CHNHCH2C6H5> С6Н5СН2—NN — СН2С6Н5
хсн3
Бензотнадиазолы и родственные конденсированные циклические системы
IIТаТа
I
I
Та
Та
Введение и номенклатура. Большинство литературных данных по‘1,2,5- тиадиазолам относится к бензо-, нафто- и другим конденсированным системам, в состав которых входит этот гетероцикл. Нумерация, предложенная Паттерсоном, показана на формуле I. Наиболее принятые названия 2,1,3-дибензотиадиазол и бензизотиадиазол (1,2,3-бензотиадиазол обычно называют просто бензотиадиазолом). В большом числе работ для этой системы приводится название пиазтиол, которое, к несчастью, было применено к неизвестному родоначальному соединению, самому 1,2,5-ти ад и азолу. Нумерация, как показано в формуле 1а, приведена в справочнике Рихтера, но широко не применяется. В справочнике Бейльштейна эти соединения именуются 3,4-бензо- 1,2,5-тиадиазолами.
Синтез. Гинсберг [86], синтезировавший некоторые 2,1,3-бензоселендиазолы, попытался получить аналогичные соединения, содержащие фосфор, бор, теллур и серу. Опыты оказались успешными лишь в отношении серы и являлись одним из первых синтезов 2,1,3-бензотиадиазола. Этот сийтез Гинсберг проводил либо в автоклаве, в котором о-фенилендиамин нагревался
с сернистой кислотой или с концентрированным раствором бисульфита натрия, либо пропуская в кипящий о-фенилендиамин сухой сернистый газ. Метод с использованием автоклава преподчтительнее, так как дает лучшие выходы,
а при применении SO2 происходит образование смолистых побочных продуктов. Таким же путем Гинсберг синтезировал нафто-[1,2] [1,2,51-тиадиазол из 1,2-диаминонафталина [87]. Другие производные, как, например, 5-метил- и 5-ЭТОКСИ-2,1,3-бензотиадиазол, были также синтезированы этим методом.
^/XNH2^/XNH2+ 2NaHSO3 —*+ 2NaHSO3 —*S+ Na2SO3 + 5H2OS+ Na2SO3 + 5H2O
^/XNH2
^/XNH2
+ 2NaHSO3 —*
+ 2NaHSO3 —*
S+ Na2SO3 + 5H2O
S+ Na2SO3 + 5H2O
Михаэлис [88] получил 2,1,3-бензотиадиазол из о-фенилендиамина и хлористого тионила или тиониланилина. В более поздней работе [89] показано, что метод Михаэлиса носит общий характер и дает высокие выходы.
SOC1S или C6H5N=S=OSOC1S или C6H5N=S=O
SOC1S или C6H5N=S=O
SOC1S или C6H5N=S=O
Интересный аналог пурина или птеридина был получен с выходом 73% из 1,3-диметил-5,6-диаминоурацила и хлористого тионила [90].
. Сообщается, что при действии гидроксиламина на изонитрозотиокамфору образуются а-камфорхинондиоксим, Р-камфорхинондиоксим и борнилен- 1,2,5-тиадиазол [91]. По-видимому, сероводород, выделяющийся в процессе 'СН3сн3
Ох N NH2N N
NСН3 —N | )
/\/\\/\ /
.СН3 IINH2II N
ОО ■
реакции, реагирует с диоксимом с образованием тиадиазола. Сообщается также, что сероводород превращает диоксим Р-камфорхинона в борнилен-d/- 1,2,5-тиадиазол. Диметилглиоксим и диоксим циклогександиона-1,2 не вступают в этих условиях в реакцию с сероводородом [83].
2,1,3-Бензотиадиазолин
Единственным описанным синтезом 2,1,3-бензотиадиазолина является получение 2,3-диацетил-2,1,3-бензотиадиазолина из Ы,Ы'-диацетил-о-фени- лендиамина [85]. Диацетил-о-фенилендиамин превращается в ди-Ы-хлор-
амид, который циклизуется под действием сульфида натрия в бензотиадиазолин.
NHCOCH3NHCOCH3NHCOCH3NHCOCH3СОСН3 iLciСОСН3 iLci;осн3;осн3NaaSNaaSI СОСН3I СОСН3
NHCOCH3
NHCOCH3
NHCOCH3
NHCOCH3
СОСН3 iLci
СОСН3 iLci
;осн3
;осн3
NaaS
NaaS
I СОСН3
I СОСН3
Реакции и свойства. Вопрос о структуре 2,1,3-бензотиадиазола в течение многих лет являлся спорным и только недавно он стал получать удовлетворительное решение. Были предложены следующие структуры: 1,'П и III. Результаты исследования дифракции электронов [92] подтверждают: правомерность структур I и II; при этом предполагается, что вклад этих двух резонансных
форм приблизительно одинаков. Строение этого гетероцикла может изображаться мезоионной структурой (формула IV или V) [93]. Это, по-видимому, не является существенным для понимания строения 2,1,3-бензотиадиазола, так как его дипольный момент (1,73 D) [94] ниже, чем можно было ожидать. Некоторые мезоионные соединения, например сидноны, имеют дипольный момент выше 5,0 [95]. Тем не менее при рассмотрении ионных реакций 2,1,3-бен-
C6H5Li | yx/NLi2^x/NLi2
(C6h5)2s +111I |l
^/xNLi^/^N — SC6H5
CgH5c6H5
h2o I
зотиадиазолов мезоионные структуры, вероятно, имеют преобладающее значение. Так, например, показано [96], что при нуклеофильной атаке 2,1,3-бензотиадиазола нуклеофильный реагент присоединяется к атому азота гетероцикла. При действии фениллития на 2,1,3-бензотиадиазол образуется N-фенил- о-фенилендиамин и дифенилсульфид. Ход реакции, которая представляет собой удобный препаративный метод получения N-замещенных о-фенилен- диаминов, показан на схеме на стр. 446.
Исследования Эфроса и Левита [97, 98] показали, что электрофильные агенты атакуют бензольное кольцо 2,1,3-бензотиадиазолов в положениях 4 и 7. Это, по-видимому, следствие общей электроноакцепторной природы тиадиазоль- ного кольца, которая проявляется в электронной недостаточности в положениях 5 и 6 бензотиадиазола. При нитровании 2,1,3-бензотиадиазола образуется 4-нитропроизводное [97, 98], а не 5-нитро-2,1,3-бензотиадиазол, как сообщалось ранее [99]. Сульфирование тоже ведет к образованию 4-замещенных производных [98]. Выходы в этих реакциях высокие. Восстановление 4-нит- ро-2,1,3-бензотиадиазола цинком в соляной кислоте дает с 67%-ным выходом 1,2,3-триаминобензол [97] и представляет собой препаративный метод его получения.
В присутствии железа в качестве катализатора 2,1,3-бензотиадиазол хлорируется в положения 4 и 7. Монохлорпроизводные при этом не были выделены. Реакция в отсутствие катализатора не проходила [98].
Среди производных 2,1,3-бензотиадиазола, о которых сообщает Гинсберг, имеется полученный из соответствующего диаминотолуола 5-метил-2,1,3-бензотиадиазол [86]. Это соединение при обработке одним эквивалентом брома в уксусной кислоте дает монобромпроизводное. О том, что произошло бромирование бензольного ядра, свидетельствует устойчивость соединения к азотнокислому серебру или основанию. Получено также мононитропроизводное 5-метил-2,1,3-бензотиадиазола.
и 5-Нитро-2,1,3-бензотиадиазолы были синтезированы из соответствующих диаминонитробензолов и хлористого тионила [97—100]. Восстановление нитробензотиадиазолов цинком в уксусной кислоте приводит к образованию аминобензотиадиазолов. Аминосоединения представляют собой слабые основания, по своему поведению сходные с нормальными ароматическими аминами. Например, 4-хлор- и 5-хлор-2,1,3-бензотиадиазолы могут быть получены из аминобензотиадиазолов по реакции Зандмейера. Амино-2,1,3- бензотиадиазолы сочетаются с азосоединениями, образуя интенсивно окрашенные азокрасители.
Бензотиадиазолы по своим физическим свойствам (температурам кипения, запаху и т. п.) сходны с хиноксалинами [86]. Они являются слабыми основаниями и образуют с сильными минеральными кислотами соли, неустойчивые по отношению к воде. 2,1,3-Бензотиадиазол устойчив по отношению к спиртовому раствору хлорида ртути (II) (при 250°) и хромовой кислоте, однако перманганат медленно окисляет его с образованием продуктов неизвестного состава [86]. Как уже указывалось, олово или цинк в соляной кислоте восстанавливают 2,1,3-бензотиадиазолы в о-аминосоединения и сероводород.
1,3,4-ТИАДИАЗОЛЫ
. 1 / 1а
Введение и номенклатура ■
Тиадиазолам и его дигидропроизводным посвящена большая часть литературы по тиадиазолам, и с ними проведено больше исследований, чем со всеми другими изомерами этого ряда. Производные этой циклической системы нашли применение в качестве лекарственных препаратов, ингибиторов окисления, цианиновых красителей и комплексообразователей с металлами.
Нумерация атомов в этом изомере отвечает общепринятой (I). Другая нумерация предложена Рихтером (1а). Правильное наименование— 1,3,4- тиадиазол. Среди других встречающихся в литературе названий — тиобиазол, тио-[MJ-диазол и 1,3,4-тиодиазол.
Синтезы
Синтез из тиосемикарбазидов. Метод I. Многие синтезы 1,3,4-тиадиазолов исходят из, тиосеми карбазида или замещенных тиосемикарбазидов. Фройнд и Мейнеке [101] показали, что сам тиосеми карбазид при взаимодействии с хлористым ацетилом циклизуется непосредственно в 2-амино-5-метил-1,3,4-тиа- диазол. Это простой и, по-видимому, наиболее общий способ получения 2-амино- 5-замещенных 1,3,4-тиадиазолов. В ' приведенном примере R может быть метилом [101], норгиднокарпилом [102], бензилом ПОЗ], циклопропилом 1104] и др. Единственным в своем роде является соединение, полученное из
оR(iciоR(iciSS+ h2ncnhnh2+ h2ncnhnh2SSSSSS, S ООII II II2H2NNHCNH2 + С1С(СН2)8СС1, S ООII II II2H2NNHCNH2 + С1С(СН2)8СС1H2N —\— (СН2)8 —/ й— nh2n-nN —NH2N —\— (СН2)8 —/ й— nh2n-nN —N
о
R(ici
о
R(ici
S
S
+ h2ncnhnh2
+ h2ncnhnh2
S
S
SS
SS
, S ОО
II II II
2H2NNHCNH2 + С1С(СН2)8СС1
, S ОО
II II II
2H2NNHCNH2 + С1С(СН2)8СС1
H2N —\— (СН2)8 —/ й— nh2n-nN —N
H2N —\— (СН2)8 —/ й— nh2n-nN —N
хлорангидрида себациновой кислоты [105]. Во многих случаях предпринимались попытки, не всегда удачные, превратить эти аминотиадиазолы в сульфаниламидные производные.
Пульвермахер [106] впервые показал, что хлористый ацетил может вызывать циклизацию алкил- или арилзамещенных тиосемикарбазидов. Например, из хлористого ацетила и 4-метилтиосемикарбазида был синтезирован 5-ме- тил-2-метиламино-1,3,4-тиадиазол. Аналогичный продукт получен из хлористого ацетила и 4-аллилтиосемикарбазида.-
S
Sсн3оа СН3—/NHCH3
■H2NNHCNHCH3
Синтез из тиосемикарбазидов. Метод II. Когда Пульвермахер [106] попытался ввести фенильную группу в ядро тиадиазола с помощью хлористого бензоила, он натолкнулся на неожиданную трудность. Обработка 4-аллилтиосемикарбазида хлористым бензоилом приводила к 4-аллил-1-бензоилтиосемикарбазиду и только при нагревании бензоилпроизводного с хлористым ацетилом происходила циклизация с образованием 2-аллиламино-5-фенил-1,3,4-
SOS
IIС6Н5СОС1 II IIСН3СОС1
H2NNHCNHCH2CH = CH2> CeH5CNHNHCNHCH2CH = CH2>
. s
? С6Н5— ^nhch2ch = ch2
N—N
тиадиазола. Наблюдалось также, что при взаимодействии хлористого ацетила с 1-формил-4-метилтиосемикарбазидом получался 2-метиламино-1,3,4-тиадиазол..
Ацилгалогениды в качестве агентов циклизации тиосемикарбазидов применялись Марквальдом и Боттом [107]; они указывают, Что, в то время как 1-бензоил-4-фенилтиосемикарбазид удалось превратить при действии хлористого ацетила в 2-амилино-5-фенил-1,3,4-тиадиазол (II), обработка хлористым ■S
О SСН3СОС1 / \ NHCHg
II И
HCNHNHCNHCH3
бензоилом приводила к образованию 3,4-дифенил-5-меркапто-4,1,2-триазола (III). Хоггарт [ 108 ] показал, что выводы Марквальда и Ботта являются относительно правильными, так как при более тщательном изучении обнаружено, что дегидратация 1-бензоил-4-фенилтиосемикарбазида при действии хлористого ацетила или хлористого бензоила дает как тиадиазол, так и триазол — факт, установленный ранее немецкими авторами. В каждом случае преобладающим изомером был тот, о котором сообщили Марквальд и Ботт.
SN
C6Hg-/ \-NHC6H6 HS-^ ^ ■
.С6Н5Л—^СвН5
IIIII
CH3COCI
' I> II (44о/о), III (5о/о).
О I s
|| IIC6H6COC1
-C6H5CNHNHCNHCeH5> II (20%), III (32%)
I^^> 11(40%), III (20%)
29 Заказ № 978
Синтез из тиосемикарбазидов. Метод III. Хоггарт [1081 получил ряд 2-амиио-5-арил-1,3,4-тиадиазолов,. используя в качестве дегидратирующего агента фосфорную кислоту; для этих реакций можно также применять серную кислоту. Хоггарт отмечает, что хотя ацилгалогениды являются столь же эффективными агентами циклизации 1-бензоилтиосемикарбазидов, как фосфорная или серная кислота, однако они нередко частично ацилируют аминогруппу тиадиазолов, давая смесь продуктов. Из всех тиосемикарбазидов, для циклизации которых применяли фосфорную кислоту, только 1-бензоил- 4-фенилтиосемикарбазид дает смесь тиадиазольного и триазольного производных, как это имеет место при использовании в качестве циклизующего агента ацилгалогенида. Примером мягкой циклизации с высоким выходом при действии фосфорной кислоты является образование 2-бензамидо-5-фенил- 1,3,4- тиадиазола из 1,4-дибензоилтиосемикарбазида. Показано также, что 1-ацил- тиосемикарбазиды циклизуются под действием бензолсульфокислоты, например при получении 2:амино-5-амил-1,3,4-тиадиазола [109].-
О S O „ _S ?
IIН3РО4Z
C6HgCNHNHCNHCC6Hg * свн5—ц н—NHCC6Hg N—N■
Хоггарт установил, что при дегидратации 1-бензоилтиосемикарбазидов в щелочной среде, например в присутствии этилата натрия, получаются только замещенные меркаптотриазолы.
Муравьиную кислоту также можно применять для циклодегидратации ацилтиосемикарбазидов. Например, 1-формил- или 1-бензоилтиосемикарба- зид могут быть с помощью муравьиной кислоты легко превращены соответственно в 2-формамино-1,3,4-тиадиазол или 2-формамино-5-фенил-1,3,4-тиадиазол
OSS
HCNHNH^NHa (1) нсо°н / NH2
(2) н+
- OSS
C6HgCNHNHCNH2 5? нсо°^ ceH5—/ XN— NH2(2)Н+|1
.N—N
[ПО]. Формильная группа легко может быть удалена, в результате чего образуется свободное аминосоединение. При действии уксусного ангидрида на 1-ацетилтиосемикарбазид получен 2-ацетиламидо-5-метил-1,3,4-тиадиазол.
Синтез из тиосемикарбазидов. Метод IV. Пульвермахер [106] йаблюдал, что муравьиная кислота может действовать подобно галогенангидридам жирных кислот, осуществляя ацилирование и циклизацию в одну стадию. Так, он установил, что при нагревании 4-фенилтиосемикарбазида с муравьиной кислотой образуется 2-анилино-1,3,4-тиадиазол. Очевидно, здесь сначала происходит формилирование, а затем циклодегидратация, как это имело место в предыдущем методе. Однако вследствие простоты этот метод заслуживает применения специально для синтеза тиадиазолов.
SS
•H2NNH(2NHC6Hg ■ НС00ДNHCeHg
N—N
Синтез из тиосемикарбазидов. Метод V. Удобный препаративный метод получения 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазолов разработал Гуа [111]. При
действии на тиосемикарбазид сероуглерода и едкого кали образуется калиевая соль тиосемикарбазиддитиокарбоновой-4 кислоты (IV). При нагревании соединения IV до 140° происходит циклизация с образованием соли 2-амино-5- меркапто-1,3,4-тиадиазола. При добавлении иода к раствору соединения IV
■ SS SS
h2nnh^nh2+cs2 —°Дkscnhnhcnh2 2222 22KS—|fNHz
N-b
IV
■112'
-■ ss
h2n-/ \ s-s-/ 2.-NH2
IIIll
N-NN —N'
образуется дисульфид. Эта реакция является общей: из 4-замещенных тиосемикарбазидов образуются 2-замещенные амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазолы, а из 1-замещенных и 1,4-дизамещенных тиосемикарбазидов — тиадиазолидины, которые будут рассмотрены ниже. Так, например, 4-фенилтиосемикарба- зид дает 2-анилино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазол. Промежуточное соединение типа IV было выделено только в случае самого тиосемикарбазида.
SS
■H2NNHCNHC6H5 + CS2 2222HS—J
Гуа [111] показал также, что в некоторых случаях сероуглерод в нейтральной среде реагирует непосредственно с тиосемикарбазидами, образуя аминомеркаптотиадиазолы. По-видимому, положение 1 в тиосемикарбазиде не должно быть замещено, поскольку 1-фенилтиосемикарбазид не реагирует с сероуглеродом даже при 190°, а 4-фенилтиосемикарбазид гладко вступает в реакцию при 150°. При взаимодействии сероуглерода с тиосеми карбазидом в нейтральной среде образуется небольшое количество 2,5-димеркапто-1,3,4- тиадиазола, по-видимому, в результате замены аминогруппы при действии образующегося в ходе реакции Сероводорода.■
SSS
H2NNHcJnH2 + CS2 —22HS—^ ^-NH2 + HS—^^-SH
N —NN—К
При проведении реакции в диметилформамиде при 80° 2-амино-5-меркапто- 1,3,4-тиадиазол был получен с выходом выше 90% [112].
Синтез из тиосемикарбазидов. Метод VI. Из калиевой соли дитиоизоникотиновой кислоты и тиосемикарбазида получен тиоизоникотиноилтиосеми- карбазид, который при кратковременном нагревании при 2609 [113] Ч^евра- щался в 2-амино-5-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол с умеренным выходом. %
sss sЧ
n^~/-^sk+h2nnh(I:!nh2 N\/-cnhnhcJnh2 22222222
Синтез из тиосемикарбазидов. Метод VII. В другом методе получения 1,3,4-тиадиазолов с применением тиосемикарбазида используется ортому- равьиный эфир. Эйнсуорс [114], основываясь на более ранних сообщениях о реакции ортомуравьиного эфира с тиокарбогидразидом, при которой образуются 1,2,4-триазолы, провел реакцию с тиосемикарбазидом. Вместо триазола получился 1,3,4-тиадиазол. Первоначальным продуктом реакции в случае избытка эфира, по-видимому, является М,М'-быс-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)форм- амидин (V). Под действием кислоты он легко превращается в 2-амино-1,3,4- тиадиазол, и, взаимодействуя с ортомуравьиным эфиром, может снова превращаться в замещенный формамидин. В присутствии одного эквивалента ортоэфира единственным продуктом, который удалось выделить, был аминотиадиа-
S
Избыток НС(ОС2Н5)зИзбыток НС(ОС2Н5)з100°100°100°100°н+НС(ОС2Н5)зн+НС(ОС2Н5)з22H2NNHCNH2 + HC(OC2H3)3
Избыток НС(ОС2Н5)з
Избыток НС(ОС2Н5)з
100°
100°
100°
100°
н+
НС(ОС2Н5)з
н+
НС(ОС2Н5)з
2
2
зол. Реагируя при более высоких температурах с избытком ортомуравьиного эфира тиосемикарбазид дает эфир VI. При действии на соединение VI одного эквивалента 2-амино-1,3,4-тиадиазола образуется бпс-тиадиазолоформами- дин (V)..
S$
■IIНС(ОС2Н5)3N = CHOC2H5
h2ncnhnh2 ——|| ||
N —N
VI■
При замене ортомуравьиного эфира ортоуксусным образуется замещенный тиосемикарбазон, которому приписывается строение VII. Это соединение при 180° теряет молекулу спирта, причем образуется смесь равных количеств 2-амино-5-метил-1,3,4-тиадиазола и 5-меркапто-3-метил-1,2,4-триазола [1141. Главным продуктом реакции тиосемикарбазида с ортопропионовым эфиром является 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазол. Последняя реакция протекает при температуре кипящей водяной бани.
SСН3 S
(C2H5O)3CCH3+H2NNHCNH2 -* C2H5OC = NNH(^NH2VII
180°180°
180°
180°
SS
С6Н5——NH<
(C2H5O)3CCH2CH3+h2nnhcnh2|||■
N—N
При кратковременном нагревании тиосемикарбазида с одним эквивалентом ортомуравьиного эфира образуется тиосемикарбазон этилформиата (VIII) [114, 115], который, весьма вероятно, является промежуточным продуктом при образовании аминотиадиазола. Это подтверждается превращением соединения VII под действием уксусного ангидрида в 2-ацетиламино-1,3,4-тиадиазол [115]. Интересно отметить, что при действии на соединение VIII теплого разбавленного раствора карбоната натрия образуется 3-меркапто-1,2,4-триазол [115].
SSS
IIр (СН3СО)2О и \— NHCOCH3
HC(OC2H5)3+H2NNHCNH2 —> C2H5OCH = NNHCNH2>
VIIIй
Синтез из тиосемикарбазидов. Метод VIII. Попытка синтезировать 1-(а- метилтиобензилиден)тиосемикарбазид (IX) для изучения его противотуберкулезной активности оказалась безуспешной, так как это соединение в нейтральной или кислой среде, по-видимому, самопроизвольно циклизовалось в 2-амино-5-фенил-1,3,4-тиадиазол [116]. При действии на иодид 4-(а-метил- тиобензилиден)морфолиния (X) тиосемикарбазида в пиридине или другом
SSCH3 j_
Н /X СН31Ь/——X
СвН5СМ^ /О* CeHsC = N^ \)
I s н+ II I h2nnhcnh2
АГ SCH3 s з
СвН5—NH2 -CH3SHIII
■<LCeH3C = NNHCNH2J
N—N
IX
основании реакция протекает в ином направлении с образованием 1-(а-морфо- линобензилиден)тиосемикарбазида (XI). Обработка соединения XI разбавленными кислотами приводит к 2-амино-5-фенил-1,3,4-тиадиазолу, а кипящим спиртовым раствором щелочи — к 3-меркапто-5-фенил-1,2,4-триазолу [116], подобно тому как это имеет место в случае 1-бензоилтиосемикарбазида [117].
X + H2NNHCNH2 > CeH5C=NNHCNH2 :>|
■1 XIN—N
SSСинтез из тиосемикарбазидов. Метод IX. При взаимодействии тиосемикарбазида с сероуглеродом и иодистым метилом в спиртовом растворе щелочи образуется промежуточное соединение, которое, по-видимому, имеет строение S-метилтиосемикарбазиддитиокарбонового эфира [118]. При нагревании его в растворителях или с разбавленной кислотой происходит циклизация с образованием 5-амино-2-метилтио-1,3,4-тиадиазола.
S
S
h2n -^ ^- SCH3N—Nh2n -^ ^- SCH3N—NSSCH3 S
h2n -^ ^- SCH3
N—N
h2n -^ ^- SCH3
N—N
IIкон I || н+
H2NNHCNH2 + cs2+ CH3I> HN = CNHNHCSCH3->
Синтез из тиосемикарбазонов. Метод X. В 1901 г. Янг и Эйр [ 119] сообщили, что бензальтиосемикарбазон может при действии хлорида железа (III) подвергаться окислительной циклизации, превращаясь в 2-амино-5-фенил-1,3,4- тиадиазол. Показано, что 4-фенил- и 4-метилбензальтиосемикарбазоны аналогичным путем образуют 2-анилино- и 2-метиламино-5-фенил-1,3,4-тиадиазолы соответственно. Этим путем Дэ и Рой-Чоудхари [120] синтезировали большое число 5-замещенных 2-амино-1,3,4-тиадиазолов.
SSc6h5ch=nnhcnh2c6h5ch=nnhcnh2FeCl3FeCl3sс6н5_/ \-nh2N-Nsс6н5_/ \-nh2N-N
S
S
c6h5ch=nnhcnh2
c6h5ch=nnhcnh2
FeCl3
FeCl3
sс6н5_/ \-nh2
N-N
sс6н5_/ \-nh2
N-N
SSFeCl3 .FeCl3 .C6H5CH = NNHCNHCH3C6H5CH = NNHCNHCH3sC6H5V 'V-NHCHsIl IIN-NsC6H5V 'V-NHCHsIl IIN-N
S
S
FeCl3 .
FeCl3 .
C6H5CH = NNHCNHCH3
C6H5CH = NNHCNHCH3
s
C6H5V 'V-NHCHs
Il II
N-N
s
C6H5V 'V-NHCHs
Il II
N-N
воен ноеввоен ноевснгов хиснгов хиc=nnhcnb2c=nnhcnb2ноевноеввсон.всовch2qhвсон.всовch2qh
воен ноев
воен ноев
снгов хи
снгов хи
c=nnhcnb2
c=nnhcnb2
ноев
ноев
всон.
всов
ch2qh
всон.
всов
ch2qh
Хольмберг [121] установил, что ряд тиосемикарбазонов альдоз может быть превращен методом Янга и Эйра в производные тиадиазола. Например, из тиосемикарбазона L-арабинозы с небольшим выходом был получен 2-амино- 5-(Ь-арабо)тетраоксибутил-1,3,4-тиадиазол (XII). Некоторые тиосемикарбазоны кетонов способны вступать в реакцию Янга и Эйра только в том случае, если группа, находящаяся в «-положении по отношению к карбонильной, способна отщепляться. Например, тиосемикарбазон фруктозы окисляется хлоридом железа (III) в D-изомер соединения XII с Потерей одного атома углерода. Этот тип расщепления также имеет место при взаимодействии с хлоридом железа (III) тиосемикарбазонов а-оксиацетофенона, бензоина или фенилглиоксиловой кислоты. Каждый из этих тиосемикарбазонов образует один и тот же конечный продукт — 2-амино-5-фенил-1,3,4-тиадиазол.
При попытках окислить тиосемикарбазоны перекисью водорода вместо ожидаемого тиадиазола (стр. 455) [120] получены 1,2,4-триазолы. Показано,
S
II СВ=НМНОМНД неон
НОСВ ■ FeClg
HOCH
CB2OH
СНгОВ.
однако, что феррицианид кальция действует подобно хлориду железа (III) [122]. С помощью этого реагента из соответствующего тиосемикарбазона был получен 2-(п-аминобензолсульфониламино)-5-метил-1,3,4-тиадиазол.
ssC6H5CH=NNHCNH2C6H5CH=NNHCNH2SSC6H5C=NNHCNHj—-CH2OHsC6H5C=NNHCNHj—-CH2OHs;nh.;nh.22СбН5-СНОНСбН5-СНОНsCgH5C=NNHGNH2COOHsCgH5C=NNHGNH2COOHssFeCl3FeCl3li H2O2CeH5CH = NNHCNH2>li H2O2CeH5CH = NNHCNH2>S II //ho-CH3CH = NNHCNHSO2—fNHCOCH3>d2\/2 Ca3[Fe(CN)6]2S II //ho-CH3CH = NNHCNHSO2—fNHCOCH3>d2\/2 Ca3[Fe(CN)6]2
s
s
C6H5CH=NNHCNH2
C6H5CH=NNHCNH2
S
S
C6H5C=NNHCNHj—-
CH2OH
s
C6H5C=NNHCNHj—-
CH2OH
s
;nh.
;nh.
2
2
СбН5-СНОН
СбН5-СНОН
s
CgH5C=NNHGNH2COOH
s
CgH5C=NNHGNH2COOH
s
s
FeCl3
FeCl3
li H2O2
CeH5CH = NNHCNH2>
li H2O2
CeH5CH = NNHCNH2>
S II //ho-
CH3CH = NNHCNHSO2—fNHCOCH3>
d2\/2 Ca3[Fe(CN)6]2
S II //ho-
CH3CH = NNHCNHSO2—fNHCOCH3>
d2\/2 Ca3[Fe(CN)6]2
Дэ и Рой-Чоудхари [1201 окисляли тиосемикарбазон а’цетона перекисью водорода и сообщили о получении 2,5-быс-(ацетонгидразоно)-1,3,4-тиадиазола. При этом авторы основывались на ранней работе Гектора (см. стр. 438 о 1,2,4- тиадиазолидинах), который первоначально установил, что при окислительной конденсации двух молекул тиоамида образуется 1,3,4-тиадиазол. В более поздней работе Гектор показал, что продуктами этих реакций в действительности были 1,2,4-тиаднаэолидины. Как отмечает Бамба [1231 в своем обзоре, посвященном тиадиазолам, Дэ и Рой-Чоудхари, по всей вероятности, получили 1,2,4-тиадвазолндин, а не описанный ими 1,3,4-тиадиазол.
. Синтез из тиокарбазидов. Описанные выше реакции тиосемикарбазидов близко сходны с превращением тиокарбазида и тиокарбазонов в гидразинопроизводные 1,3,4-тиадиазола. Так, например, при нагревании 1-фенилтиокарбазида с муравьиной кислотой образуется 2-фенилгидразино-1,3,4-тиадиа-
зол [124]. Действие муравьиной кислоты напоминает аналогичную реакцию между муравьиной кислотой и тиосемикарбазидами [106].
S$
||нсоон / NHNHC6H5
h2nnhcnhnhc6h5>|
N— N
Другой реакцией, сходной с окислением тиосемикарбазонов [119], является окисление 1-фенилбензальтиокарбогидразона в 2-фенил-5-фенилгидразино- 1,3,4-тиадиазол [125]. Эта реакция распространена и на другие тиокарбогидразоны, так что она носит общий характер.
S$
||FeClg C6H5NHNH-/ \-С6Н5
c6h6ch=nnhcnhnhc6h5>
N—N
SSВ качестве третьего примера, относящегося к замещенным тиокарбазидам, приведем образование 2-меркапто-5-фенилгидразино-1,3,4-тиадиазола из ксантогената калия и фенилтиокарбазида [124].
S
S
C6H5NHNH—/SHC6H5NHNH—/SHSS
C6H5NHNH—/SH
C6H5NHNH—/SH
C6H5NHNHCNHNH2 + C2H5OCSK
Синтез из дитиокарбазатов. Метод I. Другим методом получения 1,3,4-тиадиазолов являются реакции с промежуточным образованием замещенных дитиокарбазиновых (дитиогидразинугольных) кислот и их эфиров. К этой группе относится реакция образования 2,5-ди меркапто-1,3,4-тиадиазола в результате взаимодействия сероуглерода и гидразина в основной среде [117, 126 ].
S
HS-/ SH
H2NNH2+2CS2•
N
Синтез из дитиокарбазатов. Метод II. Эфиры 3-ацилдитиокарбазиновой кислоты при обработке кислотами циклизуются с образованием замещенных тиадиазолов [127, 128]. Реакция эта, по-видимому, носит общий характер. При этом применялись как бензиловые, так и метиловые эфиры 3-ацилдитиокарбазиновой кислоты. Выходы составляли приблизительно 80%. Ацильные группы могут содержать арильные или алкильные радикалы. В двух случаях было
ОSIIIIch3cnhnhcsch2c6h5ОSIIIIch3cnhnhcsch2c6h5Sн-ь СН3—SCH2C6H5
ОS
IIII
ch3cnhnhcsch2c6h5
ОS
IIII
ch3cnhnhcsch2c6h5
N—N
ssh2nnhcsch2c6h5h2nnhcsch2c6h5s
s
s
h2nnhcsch2c6h5
h2nnhcsch2c6h5
(CF3co)2o CF3 — /SCH2C6H5
N— N
показано, что выделение ацилдитиокарбазата из смеси не обязательно. При нагревании бензилового эфира дитиокарбазиновой кислоты с муравьиной кислотой или трифторуксусным ангидридом образуются соответственно 2-бензилмеркапто-1,3,4-тиадиазол и 2-бензилмеркапто-5-трифторметил-1,3,4- тиадиазол. Механизм, предложенный для катализируемой кислотой реакции, приведен ниже.
II иC6H5CNHNHCSCH3II иC6H5CNHNHCSCH3-кнон-кнонHNNHNNНОНОС—SCH, ||+С—SCH, ||+НН
II иC6H5CNHNHCSCH3
II иC6H5CNHNHCSCH3
-кнон
-кнон
HNN
HNN
НО
НО
С—SCH, ||+
С—SCH, ||+
Н
Н
При нагревании эфиров 3-ацилдитиокарбазиновой кислоты в щелочной среде образуются 1,3,4-оксадиазолы. Так, например, бензиловый эфир 3-бен- зоилдитиокарбазиновой кислоты превращается в 2-меркапто-5-фенил-1,3,4- оксадиазол. -
Синтез из дитиокарбазатов. Метод III. Этиловый эфир дитиокарбазиновой кислоты может быть получен взаимодействием диэтилтритиокарбоната с гидразином [129]. В результате реакции эквимолекулярных количеств этилового эфира дитиокарбазиновой кислоты и диэтилтритиокарбоната в щелочной среде образуются 2,5-диэтилмеркапто-1,3,4-тиадиазол и 2-этилмеркапто-5- меркапто-1,3,4-тиадиазол, причем первый получается с более высоким выходом. Предположено, что неустойчивое промежуточное соединение, которое может быть выделено из продуктов реакции, является 1,2-бис-этиЛдитиокарбогид'ра- зидом. При стоянии в течение нескольких дней диэтилмеркаптосоединение превращается с высоким выходом в 2-меркапто-5-этилмеркапто-1,3,4- тиадиазол. Этиловый эфир дитиокарбазиновой кислоты реагирует также с с этилксантогенуксусной кислотой, что приводит к получению 1-этилксанто-
SSIIIIC2H5SCNHNH2 + c2h5scsc2h5SSIIIIC2H5SCNHNH2 + c2h5scsc2h5" ssно- IIII—> [ c2h5scnhnhcsc2h5" ssно- IIII—> [ c2h5scnhnhcsc2h5
SS
IIII
C2H5SCNHNH2 + c2h5scsc2h5
SS
IIII
C2H5SCNHNH2 + c2h5scsc2h5
" ss
но- IIII
—> [ c2h5scnhnhcsc2h5
" ss
но- IIII
—> [ c2h5scnhnhcsc2h5
ген-2-этилдитиокарбогидразида [129]. При его нагревании выделяется сероводород и образуется 2-этокси-5-этилмеркапто-1,3,4-тиадиазол.
SsSSHaroe.
IIIIII,IIванне
c2h5scnhnh2+c2h5ocsch2cooh—>c2h5sgNhnhcoc2h5>
s
c2h5s-/ \-OC2H5
N —N
При взаимодействии этилового эфира дитиокарбазиновой кислоты с карбоксиметилдитиобензоатом предполагаемое промежуточное соединение — этил-
тиобензоилдитиокарбазат немедленно циклизуется с образованием 2-меркап- то-5-фенил- и 2-этилмеркапто-5-фенил-1,3,4-тиадиазолов, причем первый получается с более высоким выходом [129].
SS
IIIIС6Н5—/ \—SC2H5
C2H5SCNHNH2 + C6H5CSCH2COOH —>
N —N
s
C6H5C6H5N —NN —NSHSH
C6H5
C6H5
N —N
N —N
SH
SH
Синтез из дитиокарбазатов. Метод IV. Эфиры дитиокарбазиновой кислоты могут быть превращены в эфиры тиосемикарбазидодитиокарбазиновой кислоты действием тиоциановой кислоты, алкил изотиоцианатов или арилизотиоцианатов. Производные тиосемикарбазидов могут быть затем циклизованы в 1,3,4- тиадиазолы действием кислот средней силы или при нагревании [118]. При обработке метилового эфира дитиокарбазиновой кислоты тиоцианатом калия в соляной кислоте нет необходимости выделять промежуточно образующийся
тиосемикарбазидодитиокарбоновый эфир, так как он непосредственно цикли
зуетсязуетсяв 2-метилмеркапто-5-меркапто-1,3,4-тиадиазол.
зуется
зуется
SSHSCNh2nnhcsch3>"4 НС1HSCNh2nnhcsch3>"4 НС1Г ssi
S
S
HSCNh2nnhcsch3>"4 НС1
HSCNh2nnhcsch3>"4 НС1
II||HS-/ >,-SCH3
H2NCNHNHCSCH3J —>|
N—N
Показано, что в условиях, аналогичных условиях циклизации тиосеми- карбазидодитиокарбоксилатов калия [118], арил- и алкилизотиоцианаты конденсируются с метиловым эфиром дитиокарбазиновой кислоты. При этом образуется промежуточное соединение (XIII), которое при благоприятных условиях сразу же циклизуется в 2-замещенный амино-5-метилмеркапто- 1,3,4-тиадиазол [130]. Например, фенилизотиоцианат при кипячении с метиловым эфиром дитиокарбазиновой кислоты в разбавленной соляной кислоте образует 2-анилино-5-метилмеркапто-1,3,4-тиадиазол. Эта реакция проводилась также с некоторыми арилизотиоцианатами и аллилизотиоцианатом. Про-
SSC6H5NCS + h2nnhcsch3C6H5NCS + h2nnhcsch3SS -IIIIIc6h5nhcnhnhcsch3 —»SS -IIIIIc6h5nhcnhnhcsch3 —»XIIIXIIIs
S
S
C6H5NCS + h2nnhcsch3
C6H5NCS + h2nnhcsch3
SS -I
IIII
c6h5nhcnhnhcsch3 —»
SS -I
IIII
c6h5nhcnhnhcsch3 —»
XIII
XIII
CH3S nhc6h5
N—N
XIV
межуточное соединение (XIII) может быть выделено, если реакция проводится в отсутствие кислоты. При взаимодействии соединения XIII с уксусным ангидридом образуется ацетильное производное соединения XIV, а при его нагревании с концентрированной соляной кислотой происходит отщепление одного эквивалента анилина и получается 2-меркапто-5-метилмеркапто-1,3,4-тиадиазол. Нагревание соединения XIII с 2н. раствором едкого натра приводит к отщеплению метилмеркаптана и образованию 2-анилино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола. При нагревании соединения XIII в отсутствие реагентов при 140° получается соединение XIV [118].
XIIINaOHXIIINaOHCH3S —— SN|| +C6H5NH2N —N/ sHS -< nhc6h5||+CH3SHCH3S —— SN|| +C6H5NH2N —N/ sHS -< nhc6h5||+CH3SHНС1
XIII
NaOH
XIII
NaOH
CH3S —— SN
|| +C6H5NH2
N —N
/ s
HS -< nhc6h5
||+CH3SH
CH3S —— SN
|| +C6H5NH2
N —N
/ s
HS -< nhc6h5
||+CH3SH
Синтез из дитиокарбазатов. Метод V. Этиловый эфир дитиокарбазиновой кислоты вступает в реакцию с альдозами с образованием соответствующих производных дитиокарбогидразона. Для проведения окислительной циклизации двух из этих дитиокарбогидразонов в тиадиазолы был использован
8
НСОН NNНСОН NNHOCH I HOCHI ещонHOCH I HOCHI ещонII
НСОН NN
НСОН NN
HOCH I HOCH
I ещон
HOCH I HOCH
I ещон
ch=nnhcsc2h5
неон
HOCHFeCl3
HOCH
СН2ОН '
хлорид железа (III) [129]. Таким путем получены 2-(Ь-арабо)тетраоксибутил- 5-этилмеркапто-1,3,4-тиадиазол и 2-(О-галакто)пентаоксиамил-5-этилмеркапто- 1,3,4-тиадиазол. Другие производные сахаров этилдитиокарбазата не дали при окислении замещенных тиадиазолов.
sss
IIно- IIFeCl3 CH3S— / \
CH3SCNHNH2 + CH2O—> ch3scnhn = ch2>
N — N
Метиловые и бензиловые эфиры дитиокарбазиновой кислоты реагируют также с формальдегидом в щелочной среде, образуя дитиокарбазоны метили бензилформальдегида [131]. Окисление хлоридом железа (III) дает 2-метил- меркапто-1,3,4-тиадизол и 2-бензилмеркапто-1,3,4-тиадиазол. Последний был также получен из бензилового эфира дитиокарбазиновой кислоты и муравьиной кислоты [128].
Синтез из тиоацилгидразинов. Тиоацилгидразины могут служить исходными веществами для получения 1,3,4-тиадиазолов. При цагревании тиобен- зоилгидразина с ортомуравьиным эфиром образуется 2-фенил 1,3,4-тиадизол [132]. При замене ортомуравьиного эфира ортоуксусным получается 2-метил- 5-фенил-1,3,4-тиадиазол [133].
8,8.
IIи ц-с6н5
C6H5CNHNH2+HC(OC2H5)3-^
N —N
При действии сероуглерода в щелочной среде тиоизоникотиноилгидразин превращается в 2-меркапто-5-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол [113].
л\но" N\SH
N"^-CNHNH2 + CS2>
N —N
Под действием муравьиной кислоты тиобензгидразид Гладко превращается в 2-фенил-1,3,4-тиадиазол [121], который с более низким выходом получают при действии хлорида железа (III) или трибромида пиридиния на тиобензгидра- зон формальдегида.
8SS
||нсоон С6Н6—/>. [О] II
C6H5CNHNH2> I^-c6h5cnhn = ch2
\N— N
Тиобензгидразон ацетальдегида при окислении персульфатом калия или хлоридом железа (III) дает 2-метил-5:фенил-1,3,4-тиадиазол. Тиобензгидра-
зон бензальдегида под действием перекиси превращается в 2,5-дифенил-1,3,4- тиадиазол. Другие тиобензгидразоны альдегидов ведут себя аналогично.
При взаимодействии тиобензгидразида с ксантогенуксусной кислотой получен 2-этокси-5-фенил-1,3,4-тиадиазол [134]. Тот же тиадиазол может быть синтезирован из ксантогенгидразида и тиобензоилтиогликолевой кислоты [ 135 ]. Возможно, что обе эти реакции протекают с образованием одного и того же невыделенного промежуточного соединения — М-тиобензоил-М'-ксантоген- гидразида.
IIII
c2h5ocnhnhcc6h5c2h5ocnhnhcc6h5с2н5о-/ >,-с6н5с2н5о-/ >,-с6н5C2H5OCSCH2COOH + h2nnhcc6h5
c2h5ocnhnhcc6h5
c2h5ocnhnhcc6h5
с2н5о-/ >,-с6н5
с2н5о-/ >,-с6н5
N — N
s
C2H5OCNHNH2 + C6H5CSCH2COOH
Холмберг описал превращение тиобензгидразида в 2,5-дифенил-1,3,4- тиадиазол, протекающее с небольшим выходом при нагревании в бензоле [136]. Эта реакция может быть осуществлена путем нагревания гидразида до температуры плавления, либо в разбавленном этаноле, либо в разбавленной кислоте или основании [ 134 ], либо, лучше всего, окислением перекисью водорода [ 136 ].
N — N
Попытка получить тиоизоникотиноилгидразин действием гидразина на тиоизоникотинамид окончилась неудачей. Вместо него был выделен с умеренным выходом 2,5-ди-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол (XV) [137 ]. Этот дипиридилтиадиазол образуется также в качестве побочного продукта при получении изонико- тинамидразона из тиоизоникотинамида и гидразина в более мягких условиях, чем указывалось выше [138]. Обе эти реакции, возможно, протекают через
h2nnh2 N
N — N XV
стадию промежуточного образования П,П'-дитиоизоникотиноилгидразина (XVI), который самопроизвольно циклизуется в тиадиазол. Предполагается, что получение 2,5-ди-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазола из калиевой соли дитиоизоникотиновой кислоты также включает промежуточное образование N,N'- дитиоизоникотиноилгидразина [113].
CNHNHC
XVI
Синтез изацилгидразинов. Штолле получил 2,5-дифенилтиадиазол различными методами, весьма сходными с описанными выше реакциями. Он пока-
зал, что бензоилгидразин [1391 или М,М'-дибензоилгидразин [140] реагирует с пятисернистым фосфором с образованием 2,5-дифенил-1,3,4-тиадиазола. В реакции с N,N'-дибeнзoилгидpaзинoм промежуточным продуктом является N,N'-дитиoбeнзoилгидpaзин. В условиях, при которых Холмберг синтезировал 2,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол из тиобензоилгидразина [136], по-видимому, можно получить неустойчивый М,М'-дитиобензоилгидразин посредством транстиоамидирования. Аналогичные превращения, по всей вероятности, происходят при реакции бензоилгидразина с пятисернистым фосфором.зал, что бензоилгидразин [1391 или М,М'-дибензоилгидразин [140] реагирует с пятисернистым фосфором с образованием 2,5-дифенил-1,3,4-тиадиазола. В реакции с N,N'-дибeнзoилгидpaзинoм промежуточным продуктом является N,N'-дитиoбeнзoилгидpaзин. В условиях, при которых Холмберг синтезировал 2,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол из тиобензоилгидразина [136], по-видимому, можно получить неустойчивый М,М'-дитиобензоилгидразин посредством транстиоамидирования. Аналогичные превращения, по всей вероятности, происходят при реакции бензоилгидразина с пятисернистым фосфором.ООIIII P2S5c6h5cnhnhcc6h5—>ООIIII P2S5c6h5cnhnhcc6h5—>SS -|||IICeH5CNHNHCC6H5JSS -|||IICeH5CNHNHCC6H5J-H2s-H2sII c6h5cnhnh2 |p2S5ОIIc6h5cnhnh2II c6h5cnhnh2 |p2S5ОIIc6h5cnhnh2Штолле и Кинд [139] синтезировали дифенил-1,3,4-тиадиазол из бен- зальбензгидразида или бензальазина при действии на них пятисернистого фосфора. Дихлорбензальазин, полученный из N,N'-дибeнзoилгидpaзинa и пятихлористого фосфора, также давал с пятисернистым фосфором 2,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол [141].Реакция М,М'-диацилгидразинов с пятисернистым фосфором использована Штолле и его сотрудниками для получения большого числа 2,5-диарил- и диал- килзамещенных 1,3,4-тиадиазолов [142, 143]. Например, М,М-диацетил-Штолле и Кинд [139] синтезировали дифенил-1,3,4-тиадиазол из бен- зальбензгидразида или бензальазина при действии на них пятисернистого фосфора. Дихлорбензальазин, полученный из N,N'-дибeнзoилгидpaзинa и пятихлористого фосфора, также давал с пятисернистым фосфором 2,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол [141].Реакция М,М'-диацилгидразинов с пятисернистым фосфором использована Штолле и его сотрудниками для получения большого числа 2,5-диарил- и диал- килзамещенных 1,3,4-тиадиазолов [142, 143]. Например, М,М-диацетил-ОоIIIICH3CNHNHCCH3ОоIIIICH3CNHNHCCH3гидразин дает 2,5-диметил-1,3,4-тиадиазол и т. д. Штолле и Кинд синтезировали несколько дитиадиазолов из диацилпроизводных оксалилдигидразина. Таким путем были получены 5,5'-диметил- и 5,5'-дифенил-2,2'-ди-1,3,4-гидразин дает 2,5-диметил-1,3,4-тиадиазол и т. д. Штолле и Кинд синтезировали несколько дитиадиазолов из диацилпроизводных оксалилдигидразина. Таким путем были получены 5,5'-диметил- и 5,5'-дифенил-2,2'-ди-1,3,4-ООООIIIlliIICH3CNHNHCCNHNHCCH3ООООIIIlliIICH3CNHNHCCNHNHCCH3
зал, что бензоилгидразин [1391 или М,М'-дибензоилгидразин [140] реагирует с пятисернистым фосфором с образованием 2,5-дифенил-1,3,4-тиадиазола. В реакции с N,N'-дибeнзoилгидpaзинoм промежуточным продуктом является N,N'-дитиoбeнзoилгидpaзин. В условиях, при которых Холмберг синтезировал 2,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол из тиобензоилгидразина [136], по-видимому, можно получить неустойчивый М,М'-дитиобензоилгидразин посредством транстиоамидирования. Аналогичные превращения, по всей вероятности, происходят при реакции бензоилгидразина с пятисернистым фосфором.
зал, что бензоилгидразин [1391 или М,М'-дибензоилгидразин [140] реагирует с пятисернистым фосфором с образованием 2,5-дифенил-1,3,4-тиадиазола. В реакции с N,N'-дибeнзoилгидpaзинoм промежуточным продуктом является N,N'-дитиoбeнзoилгидpaзин. В условиях, при которых Холмберг синтезировал 2,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол из тиобензоилгидразина [136], по-видимому, можно получить неустойчивый М,М'-дитиобензоилгидразин посредством транстиоамидирования. Аналогичные превращения, по всей вероятности, происходят при реакции бензоилгидразина с пятисернистым фосфором.
ОО
IIII P2S5
c6h5cnhnhcc6h5—>
ОО
IIII P2S5
c6h5cnhnhcc6h5—>
SS -|
||II
CeH5CNHNHCC6H5J
SS -|
||II
CeH5CNHNHCC6H5J
-H2s
-H2s
II c6h5cnhnh2 |p2S5
О
II
c6h5cnhnh2
II c6h5cnhnh2 |p2S5
О
II
c6h5cnhnh2
Штолле и Кинд [139] синтезировали дифенил-1,3,4-тиадиазол из бен- зальбензгидразида или бензальазина при действии на них пятисернистого фосфора. Дихлорбензальазин, полученный из N,N'-дибeнзoилгидpaзинa и пятихлористого фосфора, также давал с пятисернистым фосфором 2,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол [141].
Реакция М,М'-диацилгидразинов с пятисернистым фосфором использована Штолле и его сотрудниками для получения большого числа 2,5-диарил- и диал- килзамещенных 1,3,4-тиадиазолов [142, 143]. Например, М,М-диацетил-
Штолле и Кинд [139] синтезировали дифенил-1,3,4-тиадиазол из бен- зальбензгидразида или бензальазина при действии на них пятисернистого фосфора. Дихлорбензальазин, полученный из N,N'-дибeнзoилгидpaзинa и пятихлористого фосфора, также давал с пятисернистым фосфором 2,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол [141].
Реакция М,М'-диацилгидразинов с пятисернистым фосфором использована Штолле и его сотрудниками для получения большого числа 2,5-диарил- и диал- килзамещенных 1,3,4-тиадиазолов [142, 143]. Например, М,М-диацетил-
Оо
IIII
CH3CNHNHCCH3
Оо
IIII
CH3CNHNHCCH3
гидразин дает 2,5-диметил-1,3,4-тиадиазол и т. д. Штолле и Кинд синтезировали несколько дитиадиазолов из диацилпроизводных оксалилдигидразина. Таким путем были получены 5,5'-диметил- и 5,5'-дифенил-2,2'-ди-1,3,4-
гидразин дает 2,5-диметил-1,3,4-тиадиазол и т. д. Штолле и Кинд синтезировали несколько дитиадиазолов из диацилпроизводных оксалилдигидразина. Таким путем были получены 5,5'-диметил- и 5,5'-дифенил-2,2'-ди-1,3,4-
ОООО
IIIlliII
CH3CNHNHCCNHNHCCH3
ОООО
IIIlliII
CH3CNHNHCCNHNHCCH3
тиадиазолы. Несимметрично замещенные 1,3,4-тиадиазолы также можно получить методом Штолле. Так, при действии пятисернистого фосфора М-дифе- нилацетил-М'-бензоилгидразин превращается в 2-бензгидрил-5-фенил- 1,3,4- тиадиазол [144], а М-ацетил-М'-бензоилгидразин — в 2-метил-5-фенил-1,3,4-
P2S5P2S5ОО
P2S5
P2S5
CeHgx ||||
>chcnhnhcc6h5
С6н/
тиадиазол [145]. Аналогично из N-изоникотиноил-М'-ацетилгидразина с небольшим выходом получается 2-метил-5-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол [137].
ООООN.N.CNHNHCCH3CNHNHCCH3
О
О
О
О
N.
N.
CNHNHCCH3
CNHNHCCH3
Синтез из тиоамидов. Шабрие с сотрудниками [146] ошибочно указали, что тиобензамид и тионикотинамид окисляются в 2,5-дифенил и 2,5-ди-(3- пиридил)-1,3,4-тиадиазол под действием метилового эфира N,N'-диxлopкapбa- миновой кислоты или иода [146]. Как указано в разделе, посвященном 1,2,4- тиадиазолам (стр. 429), окисление тиоамидов приводит к 3,5-дизамещенным 1,2,4-тиадиазолам. Гофман и Габриэль [147] описали окисление тиобензамида иодом с образованием 3,5-дифенил-1,2,4-тиадиазола, (с т. пл. 90°), который по своим свойствам очень близок к продукту, полученному Шабрие (т. пл. 94,5°). Сообщается, что 2,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол имеет т. пл. 141° [1391. Отсюда следует, что вещество, описанное Шабрие как 2,5-ди-(3-пиридил)- 1,3,4-тиадиазол в действительности является 3,5-ди-(З-пиридил)-1,2,4-тиадиазолом.
■ Синтез из дитиомочевин. Метод I. Дитиомочевину и замещенные дитиомочевины превращали в 1,3,4-тиадиазолы несколькими методами. Сама дитиомочевина при обработке 3%-ной перекисью водорода циклизуется в 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазол [148].Этим путем 1,6-дифенилдитиомочевинаокисляется в 2,5-дианилино-1,3,4-тиадиазол, а 1-фенилдитиомочевина — в 2-амино-
'Чс
IIи,о,1
H2NCNHNHCNH2 —
5-анилино-1,3,4-тиадиазол [149]. Подобным образом несимметрично замещенные тиадиазолы получают окислением соответствующим образом замещенных дитиомочевин [150].
S S [о] ceH6NH / \ NH2c6h5nhcnhnhcnh2I II ‘
N — N
Синтез из дитиомочевин. Методы II и III. При действии уксусного ангидрида на дитиомочевину образуется диацетильное производное 2,5-диамино- 1,3,4-тиадиазола [151]. Ацетильные группы легко удаляются гидролизом с образованием родоначального тиадиазола. 1,6-Дизамещенные дитиомочевины аналогичным образом превращали в диацетилдизамещенные аминопроизводные.
По-видимому, дитиомочевины могут также циклизоваться в присутствии щелочи. Указывается, что 1-анилино-6-фенилдитиомочевина при действии 20%-ной щелочи дает 2-анилино- и 2-меркапто-5-(0-фенилгидразино)-1,3,4- тиадиазол [124]. Та же дитиомочевина под действием хлорида железа (III) превращается в 2-анилино-5-фенилазо-1,3,4-тиадиазол.
882 0%-ное^
C6H5NHNHCNHNHCNHCeH5 К°н
SS
CgH5NHNH-| SH + CgHgNHNH—NHCeH5
N —NN — N
Синтез из дитиомочевин. Метод IV. Обработка дитиомочевины и замещенных дитиомочевин соляной кислотой, фосгеном и другими реагентами дает продукты, которые ошибочно описаны в старой литературе как триазолы.
То, что эти соединения являются в действительности тиадиазолами, было впервые показано Бушем, [152, 153] и позднее Гуа [154]. Фройнд с сотрудниками [155] обрабатывал 1,6-дифенилдитиомочевину соляной кислотой и
С6Н5С6Н5
■HS~|f V54 + HS-jj/NX||-№C6H5
S &HC1N—NN N
II №XVI1XVm
C6H5NHCNHNHc№c6He
ийх HC^*^
hs ^ *Sj|—nhc6h5 c6h5n,h—\—nh.c6h5Ln + Ln
XIXXX
получил два соединения, которым он приписал триазольные структуры XVII и XVIII. Фройнд [156] также установил, что при действии на дифенилдитиомочевину фосгена образуется лишь одно вещество, которому было приписано строение XVIII [156]. Буш и Шмидт [152], показали, что при нагревании дифенилдитиомочевины до температуры ниже 200° получаются два вещества, идентичные тем, которые описаны Фройндом [155, 156]. Буш приписал этим продуктам изомерные тиадиазольные структуры (XIX) и (XX) на следующем основании: 1) соединение XX не обессеривается при обработке окисью ртути и, следовательно, не содержит серы, способной существовать в форме тиокарбо- нильной группы; 2) соединение XIX в щелочном растворе в присутствии алкилгалогенидов образует моноалкилпроизводные, которые были устойчивы, по отношению к окислителям (не образовывали дисульфидов) и которые имели свободную группу N — Н, способную образовывать нитрозаминопроизводное. Дитиомочевина также реагирует с фосгеном и с соляной кислотой подобно замещенным дитиомочевинам. Полученным продуктам Фройнд [155, 156] первоначально приписал также триазольную структуру; однако позднее Буш иЛотц [1531, атакжеГуа [154] показали, что они в действительности являются тиадиазолами. Один из продуктов взаимодействия дитиомочевины с соляной
s sНС1 : HS-/S\-NH2 + H2N-/S\ NH2
H2NCNHNHCNH2 Нагревание |l III
22N — NN — N
XXI
н
HSni rSHN —N
XXII
кислотой был назван дитиоуразолом и ему было приписано строение XXII. Это соединение изомерно тиадиазолу XXI. Гуа [154] изучил это соединение и представил доказательство невозможности существования двух тиольных или тиокарбонильных функциональных групп, а также с несомненностью установил тиадиазольную природу этого гетероцикла.
Модификации тиадиазолов, отличающиеся по температурам плавления. Гуа [111] первый наблюдал, что 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазол (XXI) способен существовать в формах с различными температурами плавления.
Соединение, полученное Фройндом и Имгартом [155], плавится при 245°. Однако Гуа установил, что при стоянии его в течение 3 месяцев температура плавления этого соединения стала 234°. Гуа также показал, что нагревание до 150° с концентрированной соляной кислотой дает соединение с т. пл. 224°. Все эти модификации, согласно анализу, являются изомерами и обнаруживают идентичные химические свойства. Так, например, с иодом они образуют один и тот же дисульфид, с иодистыми алкилами — одни и те же моноалкилпроиз- водные и т. д. Джанниа и Гуа [157] пытались объяснить различия между изомерными соединениями, но, по-видимому, приуспели только в загромождении химической литературы. При рассмотрении этой проблемы они сначала предположили, а затем отклонили возможность того, что модификации с разными температурами плавления являются кето-енольными таутомерами 2- амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола. Предложенные структуры приведены ниже. Последние две были отвергнуты, так как в этих соединениях ни одним из методов не удалось обнаружить присутствия аминогрупп. Первые две структуры, по мнению авторов, исключаются вследствие того, что такие таутомеры не
hsYY нNNHhsYY нNNHXXIVXXIVмогут существовать как индивидуальные соединения. Между тем в той же статье Джанниа и Гуа указывают, что дитиомочевина существует в виде двух модификаций с разными температурами плавления (223 и 203°), которые описаны как таутомеры. Показано, что эти две дитиомочевины при обработке кипящей соляной кислотой дают один и тот же тиадиазол с т. пл. 245°. Будучи не в состоянии выявить какое-либо химическое различие, Джанниа и Гуа показали, что соединение ст. пл. 245° имеет более коротковолновый максимум поглощения в ультрафиолетовой области спектра, чем соединение с т. пл. 234°. На основании данных ультрафиолетовых спектров сделано предположение, что более легкоплавкое соединение имеет строение 2-имино-5-меркапто-1,3,4- тиадиазола (XXIII), а более высокоплавкая форма — мостиковую структуру XXIV. Последняя противоречит правилу Бредта [158],'согласно которому
hsYY н
NNH
hsYY н
NNH
XXIV
XXIV
XXIII
в соединениях, имеющих кольцо с внутренним мостиком, атом углерода в месте соединения двух колец не может иметь двойной связи. Исключения из правила Бредта встречаются только тогда, когда кольца достаточно велики. Это правило в основном применимо к малым циклам, о которых здесь идет речь. Если бы такое соединение действительно существовало, то оно, несомненно, должно было бы быть очень неустойчивым, в то время как соединение, которому Джанниа и Гуа приписали эидо-иминную структуру, получено в результате обработки дитиомочевины кипящей концентрированной соляной кислотой. Природа модификаций с разными температурами плавления этого меркаптоаминотиадиазола пока еще не может быть объяснена, но с полной уверенностью можно исключить такие структуры, как XXIV. Дальнейшее рассмотрение этого вопроса приведено на стр. 473.
Синтез из монотиодимочевин. Известно, что монотиодимочевины циклизуются аналогично дитиомочевинам, однако при этом образуются аминоокситиадиазолы вместо соответствующих меркаптопроизводных. Первые исследова-
тели полагали, что при циклизации монотиодимочевин подобно дитиомочевинам образуются триазолы. Фройнд и Шандер [159] нагревали монотиодимочевину с концентрированной соляной кислотой и получили соединение, которое ими было принято за оксимеркаптотриазол. Арндт и его ученики 11601 синтезировали триазол, используя щелочь вместо кислоты в качестве агента циклизации, и показали, что полученное вещество отличается от соедипения, синтезированного Фройндом, который, вероятно, получил 2-амипо-5-окси-1,3,4- тиадиазол. В связи с этим снова возникают осложнения. Соединение, сиптези-
О SS
I I|1(-1\Mil
IL,NCNHNrfCNH„ || I1 (t. пл. 177 )
~“N —N
рованное Фройндом, плавится при 177'. Однако если монотиодимочевипа циклизуется в присутствии уксусного ангидрида [1511, то образуется моноаце- тилпроизводное (т. пл. 295°), которое при гидролизе соляной кислотой и последующей нейтрализации хлоргидрата (т. пл. 108 ) дает соединение, изомерное полученному Фройндом тиадиазолу, но с т. пл. 240°. Оба изомера при нагревании с уксусным ангидридом образуют одно и то же моноацетильное производство с т. пл. 295". Джанниа и Гуа [157] объясняют различие температур плавления наличием соединения с мостиковой структурой XXV, однако это объяснение неудовлетворительно, так как противоречит правилу Бредта.
РЛ (т. пл. 240°)
NNH" XXV "
Имеются указания, что эта изомерия не ограничивается незамещенными производными. Так, например, 2-анилино-5-окси-1,3,4-тиадиазол также существует в виде двух форм (т. пл. 206 и 246°). Обработка 1-фенил-2-тиодимочевины уксусным ангидридом и гидролиз образующегося при этом моно- или диацетата дает 2-анилино-5-окси- 1,3,4-тиадиазол с т. пл. 206° [161]. Сообщается [162] также, что изомер этого соединения с т. пл. 246° получается в качестве одного из нескольких продуктов реакции между 4-фенилтиосемикарбазидом и моче-
О sS’'
Н ||(Г)(С1 ТзСОЦО пл / \ МНС
ICNOWNHCNHqjL, --11О^|||”5 (т. пл. 206 )
(-)HClN—N
виной при повышенных температурах. Соединение с т. пл. 246 получено также из 6-анилнно-1-фенил-2-тиодимочевины действием соляной кислоты 11631. Взаимосвязь между производными анилипоокситиадиазола с т. пл. 206 и 246" не была так тщательно изучена, как в случае незамещенного аминоокситиадиазола, так как не удалось получить производных для этих двух форм.
SО
-2NH,Sн°™/ \-мвд(т пл 246П)N--NНС1 t-2NH,Sн°™/ \-мвд(т пл 246П)N--NНС1 t. III
-2NH,
S
н°™/ \-мвд(т пл 246П)
N--N
НС1 t
-2NH,
S
н°™/ \-мвд(т пл 246П)
N--N
НС1 t
Ci;Hr,NHCNHNH2-| IbNCNIB
ОS
IIII
CeH5NHNHCNHNHCNHC6H5
Обработка 6-фенил-2-тиодимочевины уксусным ангидридом приводит к образованию моно- и диацетильных производных 2-амино-5-окси-1,3,4- тиадиазола [161 ]. Из этого и других примеров следует, что заместитель в поло- 30 Заказ № 978
жении 6 всегда отщепляется от молекулы в процессе циклизации, ведущей к образованию тиадиазолов.
ОSIIНC6H5NHCNHNHCNH9ОSIIНC6H5NHCNHNHCNH9(1)(СН3СОЦО(2)Гидролиз(1)(СН3СОЦО(2)ГидролизS
ОS
IIН
C6H5NHCNHNHCNH9
ОS
IIН
C6H5NHCNHNHCNH9
(1)(СН3СОЦО(2)Гидролиз
(1)(СН3СОЦО(2)Гидролиз
НО-/ NH.,
I! h "
N —N
1,3,4-Тиадиазолины и тиадиазолидины
Синтез из замещенных дитиокарбазатов. Различные 1,3,4-тиадиазолидины можно получить, по-видимому, с помощью общей реакции между альдегидами или кетонами и 2-замещенными дитиокарбазиновыми кислотами. Буш [164] показал, что калиевая соль 2-фенилдитиокарбазиновой кислоты и ее метиловый эфир легко вступают в реакцию с альдегидами, образуя А3-1,3,4-тиадиазолины. 11а примере получения 5-метил-5-этил- и 5,5-диметил-2-меркапто-4-фенил-
SC6H5NHNHCSK X CH3CI JOsSC6H5NHNHCSK X CH3CI JOsC(;Hr,NHNHCSCH3 : CI НО —;C(;Hr,NHNHCSCH3 : CI НО —;sоIIHCeH5NHNHCSK ! СН3СС2Н5sоIIHCeH5NHNHCSK ! СН3СС2Н5СНз-М SKC6H6-N-Ns' SCH::CBH5 —N-NCH3sСНз-М SKC6H6-N-Ns' SCH::CBH5 —N-NCH3sC,H5 - -C6H5-NC,H5 - -C6H5-NГ SKNГ SKN
S
C6H5NHNHCSK X CH3CI JO
s
S
C6H5NHNHCSK X CH3CI JO
s
C(;Hr,NHNHCSCH3 : CI НО —;
C(;Hr,NHNHCSCH3 : CI НО —;
sо
IIH
CeH5NHNHCSK ! СН3СС2Н5
sо
IIH
CeH5NHNHCSK ! СН3СС2Н5
СНз-М SK
C6H6-N-N
s
' SCH::
CBH5 —N-N
CH3s
СНз-М SK
C6H6-N-N
s
' SCH::
CBH5 —N-N
CH3s
C,H5 - -C6H5-N
C,H5 - -C6H5-N
Г SK
N
Г SK
N
A2-1,3,4-тиадиазолина Буш и Штерн [165] установили, что с кетонами эта реакция протекает так же, как и с альдегидами.
Буш и его ученики [166, 167] синтезировали также ряд4-арил- или4-алкил- 2-меркапто-А2-1,3,4-тиадиазолинтионов-5 реакцией соответствующих замещенных калийдитиокарбазатов с сероуглеродом. При замене 'сероуглерода фосгеном образуется А2-тиадиазолинон-5 [166].
SS S
II cs2 X / \ s к
CH3NHNHCSK>| |Г К
СН3 —N — N
SOS
IIsi<
CeH5NHNHCSK + COCl2| Ц
С6Н5 — N — N
Калиевая соль 2-фенилдитиокарбазиновой кислоты в зависимости от условий реакции может взаимодействовать с фенилизотиоцианатом по двум путям [168]. Сплавление при 115° дает тиадиазолин, тогда как при комнатной температуре в щелочном растворе образуется изомерный триазол.
SCBH5N S
IIП5°X / X <1/
CeH5NHNHCSK + C6H3NCS>| И
С6Н5 —N —N
При взаимодействии хлористого бензоила с калиевой солью 2-фенилдитиокарбазиновой кислоты Буш [169] получил два вещества, из которых одно, как указывается, представляет собой 1,2-дибензоилфенилгидразин, а другое — окисленный тиадиазолин, которому была приписана мостиковая структура XXVIa [170], отвергнутая в настоящее время, так как она противоречит правилу Бредта [158]. Это же соединение получено в результате термического
расщепления 2,2'-дитио-бис-(4,5-дифенил-АМ,3,4-тиадиазолина). Природа его более детально рассматривается в разделе, посвященном реакциям и свойствам 1,3,4-тиадиазолов (стр. 464). Опубликованные данные в большинстве
ОIIС6Н5СС1 +ОIIС6Н5СС1 +c6h5nhnhcskc6h5nhnhcskC6Hr—N NC6Hr—N NC6H5— NNC6H5— NNXXVIaXXVIaCeHjNNHCOQHsCeHjNNHCOQHsCOC^COC^XXVIXXVIслучаев позволяют приписать этому соединению мезонинную структуру, одна из резонансных форм которого представлена формулой XXVI. Соединения такого типа, не содержащие заместителей в положении 5, могут быть получены реакцией хлоргидрата этилового формиминоэфира 1171] или натрийдитиоформиата |172] с солью арилдитиокарбазиновой.кислоты.случаев позволяют приписать этому соединению мезонинную структуру, одна из резонансных форм которого представлена формулой XXVI. Соединения такого типа, не содержащие заместителей в положении 5, могут быть получены реакцией хлоргидрата этилового формиминоэфира 1171] или натрийдитиоформиата |172] с солью арилдитиокарбазиновой.кислоты.Синтез из тиоацилгидразинов. При обработке замещенных гидразинов дитиокарбоновыми кислотами можно получить большое число тиогидразидов. Установлено, что эти тиогидразиды легко реагируют с альдегидами и кетонами в присутствии соляной или уксусной кислоты с образованием А2-1,3,4- тиадиазолинов 1173, 174]. Так, 1-тиоацетил-2-фенилгпдразин при взаимодействии с ацетальдегидом образует 2,5-диметил-4-фенил-АМ,3,4-тиадиазолин, а с ацетоном — 2,5,5-триметнл-4-фенил-АМ,3,4-тиадиазолин. Найдено, что эта реакция протекает также и с альдозами. Получены производные глюкозы, галактозы, маннозы, арабинозы и других сахаров, однако с фруктозой продукт реакции не был получен 1175, 176]. Обнаружено, что производные сахаровСН3s1 SI /S СН3ССН3\СП;.— Д СИ, си3сноЦ н СНз-/ Vcn:iС0Н5 — N — NС6Н5МНМНССН3> с6Н6 —N—NСинтез из тиоацилгидразинов. При обработке замещенных гидразинов дитиокарбоновыми кислотами можно получить большое число тиогидразидов. Установлено, что эти тиогидразиды легко реагируют с альдегидами и кетонами в присутствии соляной или уксусной кислоты с образованием А2-1,3,4- тиадиазолинов 1173, 174]. Так, 1-тиоацетил-2-фенилгпдразин при взаимодействии с ацетальдегидом образует 2,5-диметил-4-фенил-АМ,3,4-тиадиазолин, а с ацетоном — 2,5,5-триметнл-4-фенил-АМ,3,4-тиадиазолин. Найдено, что эта реакция протекает также и с альдозами. Получены производные глюкозы, галактозы, маннозы, арабинозы и других сахаров, однако с фруктозой продукт реакции не был получен 1175, 176]. Обнаружено, что производные сахаровСН3s1 SI /S СН3ССН3\СП;.— Д СИ, си3сноЦ н СНз-/ Vcn:iС0Н5 — N — NС6Н5МНМНССН3> с6Н6 —N—Nпоказывают более сильное вращение плоскости поляризации, чем исходные сахара 1176].IIСН,ОН(СНОН)4— Г Сс1ЦСНЛИЙСПОПдСН О I CgH5N11NHCC0H5 —г н M■показывают более сильное вращение плоскости поляризации, чем исходные сахара 1176].IIСН,ОН(СНОН)4— Г Сс1ЦСНЛИЙСПОПдСН О I CgH5N11NHCC0H5 —г н M■Синтез из а-хлоргидразонов. Бюлов и Зайдель [1771 показали, что этиловый эфир (2,4-дихлорфенилгидразоно)хлоруксусной кислоты взаимодействует с ксантогенатом калия с образованием 2-карбэтокси-4-(2,4-дихлорфенил)- АМ,3,4,-тиадиазолинтиона-5 в качестве основного продукта. Фуско |178] расширил сферу этой реакции путем использования а-хлорбензальфенилгид- разона и разнообразных реагентов для получения некоторых гетероциклических систем, в том числе и представителей ряда тиадиазола. При нагреванииСинтез из а-хлоргидразонов. Бюлов и Зайдель [1771 показали, что этиловый эфир (2,4-дихлорфенилгидразоно)хлоруксусной кислоты взаимодействует с ксантогенатом калия с образованием 2-карбэтокси-4-(2,4-дихлорфенил)- АМ,3,4,-тиадиазолинтиона-5 в качестве основного продукта. Фуско |178] расширил сферу этой реакции путем использования а-хлорбензальфенилгид- разона и разнообразных реагентов для получения некоторых гетероциклических систем, в том числе и представителей ряда тиадиазола. При нагреванииClsIIIN HN — ССООСЩ15 4- KSCOGjHaClsIIIN HN — ССООСЩ15 4- KSCOGjHa■SSА/ СООС2НГ|—> Cl —АА_ _ NCI■SSА/ СООС2НГ|—> Cl —АА_ _ NCI
ОIIС6Н5СС1 +
ОIIС6Н5СС1 +
c6h5nhnhcsk
c6h5nhnhcsk
C6Hr—N N
C6Hr—N N
C6H5— NN
C6H5— NN
XXVIa
XXVIa
CeHjNNHCOQHs
CeHjNNHCOQHs
COC^
COC^
XXVI
XXVI
случаев позволяют приписать этому соединению мезонинную структуру, одна из резонансных форм которого представлена формулой XXVI. Соединения такого типа, не содержащие заместителей в положении 5, могут быть получены реакцией хлоргидрата этилового формиминоэфира 1171] или натрийдитиоформиата |172] с солью арилдитиокарбазиновой.кислоты.
случаев позволяют приписать этому соединению мезонинную структуру, одна из резонансных форм которого представлена формулой XXVI. Соединения такого типа, не содержащие заместителей в положении 5, могут быть получены реакцией хлоргидрата этилового формиминоэфира 1171] или натрийдитиоформиата |172] с солью арилдитиокарбазиновой.кислоты.
Синтез из тиоацилгидразинов. При обработке замещенных гидразинов дитиокарбоновыми кислотами можно получить большое число тиогидразидов. Установлено, что эти тиогидразиды легко реагируют с альдегидами и кетонами в присутствии соляной или уксусной кислоты с образованием А2-1,3,4- тиадиазолинов 1173, 174]. Так, 1-тиоацетил-2-фенилгпдразин при взаимодействии с ацетальдегидом образует 2,5-диметил-4-фенил-АМ,3,4-тиадиазолин, а с ацетоном — 2,5,5-триметнл-4-фенил-АМ,3,4-тиадиазолин. Найдено, что эта реакция протекает также и с альдозами. Получены производные глюкозы, галактозы, маннозы, арабинозы и других сахаров, однако с фруктозой продукт реакции не был получен 1175, 176]. Обнаружено, что производные сахаров
СН3
s1 S
I /S СН3ССН3\
СП;.— Д СИ, си3сноЦ н СНз-/ Vcn:i
С0Н5 — N — NС6Н5МНМНССН3> с6Н6 —N—N
Синтез из тиоацилгидразинов. При обработке замещенных гидразинов дитиокарбоновыми кислотами можно получить большое число тиогидразидов. Установлено, что эти тиогидразиды легко реагируют с альдегидами и кетонами в присутствии соляной или уксусной кислоты с образованием А2-1,3,4- тиадиазолинов 1173, 174]. Так, 1-тиоацетил-2-фенилгпдразин при взаимодействии с ацетальдегидом образует 2,5-диметил-4-фенил-АМ,3,4-тиадиазолин, а с ацетоном — 2,5,5-триметнл-4-фенил-АМ,3,4-тиадиазолин. Найдено, что эта реакция протекает также и с альдозами. Получены производные глюкозы, галактозы, маннозы, арабинозы и других сахаров, однако с фруктозой продукт реакции не был получен 1175, 176]. Обнаружено, что производные сахаров
СН3
s1 S
I /S СН3ССН3\
СП;.— Д СИ, си3сноЦ н СНз-/ Vcn:i
С0Н5 — N — NС6Н5МНМНССН3> с6Н6 —N—N
показывают более сильное вращение плоскости поляризации, чем исходные сахара 1176].
IIСН,ОН(СНОН)4— Г Сс1Ц
СНЛИЙСПОПдСН О I CgH5N11NHCC0H5 —г н M■
показывают более сильное вращение плоскости поляризации, чем исходные сахара 1176].
IIСН,ОН(СНОН)4— Г Сс1Ц
СНЛИЙСПОПдСН О I CgH5N11NHCC0H5 —г н M■
Синтез из а-хлоргидразонов. Бюлов и Зайдель [1771 показали, что этиловый эфир (2,4-дихлорфенилгидразоно)хлоруксусной кислоты взаимодействует с ксантогенатом калия с образованием 2-карбэтокси-4-(2,4-дихлорфенил)- АМ,3,4,-тиадиазолинтиона-5 в качестве основного продукта. Фуско |178] расширил сферу этой реакции путем использования а-хлорбензальфенилгид- разона и разнообразных реагентов для получения некоторых гетероциклических систем, в том числе и представителей ряда тиадиазола. При нагревании
Синтез из а-хлоргидразонов. Бюлов и Зайдель [1771 показали, что этиловый эфир (2,4-дихлорфенилгидразоно)хлоруксусной кислоты взаимодействует с ксантогенатом калия с образованием 2-карбэтокси-4-(2,4-дихлорфенил)- АМ,3,4,-тиадиазолинтиона-5 в качестве основного продукта. Фуско |178] расширил сферу этой реакции путем использования а-хлорбензальфенилгид- разона и разнообразных реагентов для получения некоторых гетероциклических систем, в том числе и представителей ряда тиадиазола. При нагревании
Cls
III
N HN — ССООСЩ15 4- KSCOGjHa
Cls
III
N HN — ССООСЩ15 4- KSCOGjHa
■SS
А/ СООС2НГ|
—> Cl —АА_ _ N
CI
■SS
А/ СООС2НГ|
—> Cl —АА_ _ N
CI
1C6H5-N — is)1C6H5-N — is)с тиомочевиной в растворе это хлорпроизводное дало 2,4-дифенил-5-имино- А2-1,3,4-тиадиазолин. N-Замещенные тиомочевины образуют ожидаемые тиадиазолины, а тиосемикарбазид реагирует обычным путем, давая производное гидразона. Ксантогенат натрия реагирует так, как показано Бюловом и Зайделем (см. выше), образуя 2,4-дифенил-А2-1,3,4-тиадиазолинтион-5.
1
C6H5-N — is)
1
C6H5-N — is)
s
и
IloNCNH-
I I
C(iH5NHN^C-CRH5
ss
s
s
S SCflHg — N — NS SCflHg — N — NСинтез из замещенных тиосемикарбазидов. Известно, что замещенные тиосемикарбазиды реагируют с фосгеном, тиофосгеном и другими реагентами с образованием тиадиазолинов. Например, 1,4-дифенилтиосемикарбазид и тиофосген образуют 2-анилино-4-фенил-АМ,3,4-тиадиазолинтион-5 [179]. Фосген реагирует с дифенилтиосемикарбазоном с образованием соответствующего тиадиазолинона [180]. Тиосемикарбазид, замещенный в положениях 2,4 и 1,2,4, может также циклизоваться при взаимодействии с фосгеном [181]. В последнем случае продуктом реакции является тиадиазолидин.
S S
CflHg — N — N
S S
CflHg — N — N
S
IICSC12
C6H5NHCNHNHCeH5*
Показано, что различные 1-, 4--и 1,4-замещенные тиосемикарбазиды при действии сероуглерода в щелочи циклизуются в соответствующие тиадиазолины 1111]. Сероуглерод в нейтральной среде легко вступает в реакцию, с 4-фенилтиосемикарбазидом, давая 2-анилино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазол, однако с 1-фенилтиосемикарбазидом тиадиазолин не образуется. Фенилизотиоцианат
SS МС6Н5
CyJl-NHCNNH» -О-2.Н0~1|
|N — N— С6Н-
С»н5■
SOS МС6Н5
IIсось
c(1u5nhcnnhcrh5।।
IC6H5 -N-N-CeH5
CH3
при взаимодействии с 2-метил-4-фенилтиосемикарбазидом дает тиадиазолип. Эта реакция, вероятно, протекает через промежуточное образование замещен-
ssR'NHNHCNHR—конR'NHNHCNHR—конS S
s
s
R'NHNHCNHR—
кон
R'NHNHCNHR—
кон
Y J NHR
R'-N-N
ной дитиомочевины. Тот же тиадиазолин образуется при сплавлении хлоргид- рата замещенного тиосеми карбазида. Эта реакция протекает с выделением метилгидразина в виде его хлоргидрата [179, 182 J.
При действии альдегидов в спиртовом растворе соляной кислоты на S
С01RNHCNNIH-I CgH5NCS!
си.-,!
CJRN S
';--nhc6h,,
I II 1
CH, -N —N
2CeH5NHCNNH,-HCI - cg-fif'
CH3 • ’
1,4-дцфепилтиосемикарбазнд образуется 2-апилшю-4-феш1л-5-арил-или 2-апи- лино-4-феннл-5-алкил-Д2-1,3,4-тпад11азолины с почти количественным выходом [183]. ■
SН S
CclkNHCNHNHCBHs-l RCH О—>з N!IC°H;’
■ CoHs-N— N
Синтез из замещенного семикарбазида. Этиловый эфир а-(4-семикарба- зндо)пропионовой кислоты может быть превращен действием фенилизотиоциа- пата в тиадиазолин [184]. Полагают, что промежуточно образующийся тиоги-
а затем снова циклизуется присин,' N .S=-C с=о- I IJHNCNHNCH" II1ОCl I3i Ba (OH)2C«M5 -H2N s Niloc c coonII /HNN - - CH.CH3а затем снова циклизуется присин,' N .S=-C с=о- I IJHNCNHNCH" II1ОCl I3i Ba (OH)2C«M5 -H2N s Niloc c coonII /HNN - - CH.CH3дантоип претерпевает раскрытие кольца, обработке гидроокисью бария.
а затем снова циклизуется при
син,
' N .
S=-C с=о
- I I
JHNCNHNCH
" II1
ОCl I3
i Ba (OH)2
C«M5 -
H2N s Nil
oc c coon
II /
HNN - - CH
.CH3
а затем снова циклизуется при
син,
' N .
S=-C с=о
- I I
JHNCNHNCH
" II1
ОCl I3
i Ba (OH)2
C«M5 -
H2N s Nil
oc c coon
II /
HNN - - CH
.CH3
О СН3
CBH5NCS + IbNCNHNHCH
COOC-J1
S NC0H-,
I I-- Nl[;i
N —N -CHCOOH
СПз
Имидазо-[2, l-AJ-тиадиазолы
Конденсированные 1,3,4-тиадиазолы могут существовать лишь в виде производных тиадиазолина или тиадиазолидина. Пример такой системы описан в работе Бана и сотрудников, посвященной имидазо-[2,1-6]-тиадиазолам. При обработке 2-амино-1,3,4-тиадиазола а-галогенкетоном образуется 3-заме- щенный 2-иминотиадиазолин. При кипячении в воде эти тиадиазолины легко
циклизуются в имидазотиадиазолы. Конденсация 2-амино-1,3,4-тиадиазола с ct-бромацетоном с последующей циклизацией приводит к 6-метилпмидазо-
ЛоS NH
\\ Й ™= t II Т о
II ||BrCH.CCHj|
N--NN N- СН.ССП,
СИз-||/ Ip N1’2-I СН,СС1Ю^^ N NCi
. S , N. S , NII ГN - N - ,II ГN - N - ,С()ОС2НГ,С()ОС2НГ,[2,1-61-тиадиазолу [185]. В результате реакции этилового эфира 1-хлорацето- уксусной кислоты с 2-амино-5-метил-1,3,4-тиадиазолом получается 5-карб- этокси-2,6-диметилимидазо-[2,1-61-тиадиазол. Синтезирован также ряд других производных, включая 6-фенил- и 6-(п-нитрофенил)-имидазо-12,1-6 1-тиадиазолы [1861.
. S , N
. S , N
II Г
N - N - ,
II Г
N - N - ,
С()ОС2НГ,
С()ОС2НГ,
Реакции и свойства
Незамещенный 1,3,4-тиадиазол синтезирован в 1956 г. 2-Бром-1,3,4- тиадиазол получен реакцией Гаттермана из 2-амино-1,3,4-тиадиазола. Восстановление 2-бром-1,3,4-тиадиазола дает родоначальное соединение— 1,3,4- тиадиазол [1871. 1,3,4-Тиадиазол — бесцветное достаточно устойчивое соеди
нение с т. ил. 42', не дающее максимума в ультрафиолетовом спектре поглощения в области выше 220 лщ. Цинк в соляной кислоте пли 30%-ная перекись водорода разлагают это соединение,.хотя 1,3,4-тиадиазол более устойчив к перекиси, чем 1,2,4-изомер. Водный раствор щелочи также разлагает 1,3,4-тиадиа’ зол, однако он вполне устойчив ио отношению к минеральным кислотам. Интересно отметить сходство температур кипения при атмосферном давлении 1,3,4-тиадиазола (204 ) и пиридазина (208 ).
Амино-1,3,4-тиадиазолы вступают в реакции, характерные для ароматических аминов. Как показано выше, можно продиазотировать и заместить аминогруппу. Диазотированный амин может также вступать в реакцию сочетания с образованием азокрасителей. При диазотировании 2,5-диамино-1,3,4- тиадиазола в концентрированной соляной кислоте образуется только моно- диазониевая соль. Сочетание с фенолом дает 2-(п-окснфенилазо)-5-амино-1,3,4- тиадиазол [188]. Диазотирование в концентрированной бромистоводородпой кислоте приводит к 2,5-дибром-1,3,4-тиадиазолу. Как 2,5-дихлор-, так и 2,5-ди-
бромтиадиазол инертны по отношению к горячему спиртовому раствору азотнокислого серебра.
Аминогруппы 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазола ацилируются нормальным образом с образованием диацилпроизводных, однако конденсация с бензальдегидом, фенилизотиоцианатом и цианом происходит лишь по одной из аминогрупп 1148].
Сообщается, что 2-амиио-1,3,4-тиадиазол при нитровании дымящей азотной кислотой 11891 дает 2-ампно-5-нитро-1,3,4-тиадиазол, который может быть продиазотировап в концентрированной серной кислоте и введен в реакцию сочетания с образованием азокрасителя.
Щ115С1Ю
-NllCNHCJb,-NllCNHCJb,
-NllCNHCJb,
-NllCNHCJb,
Метилтиадиазолы взаимодействуют с бензальдегидом с образованием стирилпроизводных, что указывает на электроноакцепторпый характер кольца тиадиазола. Проведена конденсация 2-метил-5-фенил-1,3,4-тиадиазола с ароматическими альдегидами и п-нитрозодиметиланилином [145]. Реакцию бензальдегида с 2,5-диметил-1,3,4-тиадиозолом можно провести в направлении образования моно- или дибензилиденпроизводных [190]. Дальнейшим подтверждением электронооттягивающего характера ядра 1,3,4-тиадиазола служит сообщение о том, что нитрование 2-фенил-1,3,4-тиадиаэола смесью азотной и серной кислот дает 50% мета-, 33% пара- и 1796 орто-нитрофепил- 1,3,4- тиадиазолов [191].
Попытка восстановления 1,3,4-тиадиазолов в 2,3-днгидропроизводныс оказалась безуспешной 1192]. Были также предприняты попытки восстановить 5-фенил-2-(п-ацетиламннофенил)- и 5-метил-2-амино- 1,3,4-тиадиазолы гидросульфитом натрия, цинком в спиртовом растворе щелочи и 5%-ной амальгамой натрия в спирте. Лишь фенил- и n-ацетиламинофенилтиадиазолы всту-
CuHs-i7 CHil)XN(cilu-> ' %".. r-CH=N-^ \-N(CH3)2
'i '" I II
C6H5CH(C6H5CH(N — NN - ■ N
C6H5CH(
C6H5CH(
|-СН---С11С6Н5
N - N
C0H5CH = CH—/N — NC0H5CH = CH—/N — NCH = CHC6H5CH = CHC6H5
C0H5CH = CH—/
N — N
C0H5CH = CH—/
N — N
CH = CHC6H5
CH = CHC6H5
пали в реакцию, причем только при действии амальгамы натрия. Продукты восстановления представляли собой тиосеми карбазоны бензальдегида и n-ацетиламинобензальдегида. Предполагается, что реакция протекает через
стадию образования 2,3-дигидросоединений, однако вследствие неустойчивости они немедленно разлагались до семикарбазонов. Существует предположение, что 2,3-дигидропроизводное может быть промежуточным продуктом в процессе окисления тиосемикарбазонов альдегидов в тиадиазолы по методу Янга и Эйре [1191.
s И 1S
,II
|| I N|1>.C.JIJ.H „NNHCNlb
N- Nil
Вольшинство меркапто-1,3,4-тиадназолов вступает в обычные реакции арилмеркаптанов, такие, как окисление в дисульфиды и сульфоновые кислоты, алкилирование и т. д. Имеется, однако, несколько реакций, которые, по-види- мому, более или менее специфичны для этого изомера тиадиазола. Окисление 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазола иодом приводит к образованию дисульфида, а при применении хлорида железа (III) образуется полисульфид [193]. Если дитиол обработать уксусным ангидридом [194] или нагревать в течение нескольких дней вводном или спиртовом растворе 1127], то образуется сульфид.
Нагревание или \(СН3СО)2ОНагревание или \(СН3СО)2О
Нагревание или \(СН3СО)2О
Нагревание или \(СН3СО)2О
У некоторых тпадиазолппднсульфпдов при обработке аминами или аммиаком происходит раскрытие кольца. При действии на дисульфид 2-меркапто- 5-метил-4-фенил-А2-1,3,4-тиадиазолина аммиака образуется 1-фенилтиосеми- карбазид и родоначальный меркаптан (XXVII). При замене аммиака анилином получен 1,4-дифенилтиосемикарбазид и соединение XXVII [195]. Взаимодействие аминов или аммиака с дисульфидом 2-меркапто-5-фенил-А2-1,3,4-тиа-
c6h6nhn,hcnh2 +c6h6nhn,hcnh2 +С6н5—N NС6н5—N Nxxvnxxvn
c6h6nhn,hcnh2 +
c6h6nhn,hcnh2 +
С6н5—N N
С6н5—N N
xxvn
xxvn
диазолинтиона-5 протекает иным путем — с образованием смеси сульфенамида (XXVIII) и свободного меркаптана (XXIX) [196]. При действии алкиламинов получены алкилсульфенамиды, однако в реакциях с ариламинами, такими, как анилин, был выделен не промежуточный N-арилсульфенамид, а продукт перегруппировки, который, как было показано, является арилтиадиазолин- сульфидом. Такая перегруппировка N-арилсульфенамидов в сульфиды встречается также в карбоциклических системах [197].
был описан Бушем, лет. Буш [164, 198]был описан Бушем, лет. Буш [164, 198]
был описан Бушем, лет. Буш [164, 198]
был описан Бушем, лет. Буш [164, 198]
Интересный ряд производных 1,3,4-тиадиазолина который изучал эти соединения в течение нескольких
установил, что при нагревании замещенных бис-(-А2-1,3,4-тиадиазолин)дисуль- фидов получаются два продукта: родоначальный меркаптан и соединение, содержащее на два атома водорода меньше, чем исходное соединение. Буш
сначала предположил, что второе соединение имеет строение XXX. После того как он выяснил, что это соединение не обессеривается под действием окиси ртути (т. е. не имеет тиокарбонильной функциональной группы), он приписал
XXXIXXXIXXXIIXXXIIIXXXIIXXXIII
XXXI
XXXI
XXXIIXXXIII
XXXIIXXXIII
этому веществу строение XXXI 1170]. Шёнберг [199] обратил внимание на тот факт, что такая структура, как XXXI, находится в противоречии с правилом Бредта [158], и если все же она способна существовать, то соединения такого типа должны быть крайне неустойчивыми. На самом деле соединения Буша обладают высокой термической и химической устойчивостью. Шёнберг предложил представлять эти соединения в виде гибрида резонансных структур типа XXXII и XXXIII, а также других, вытекающих из теории резонанса. В таких структурах находят отражение как правило Бредта, так и химические свойства этих соединений. Например, известно [200], что при кипячении соединения XXX (R = R' = С6Н5) в течение нескольких минут со спиртовым раствором йодистого метила образуется иодметилат. Шёнберг приписывает иодметилату строение XXXIV. На основании изложенных представлений о строении так называемых эндо-тиотиадиазолов Шёнберг объяснил наличие большого числа этих соединений, которые существуют в виде двух форм с различными температурами (см. об этих соединениях в разделе, посвященном синтезу 1,3,4-тиадиазолов, стр. 464). Буш [200] изобразил одно из этих соединений в виде XXXV. Это вещество существует в двух формах с т. пл. 236 и 255°.
Согласно концепции Шёнберга, это соединение может существовать в виде двух взаимопревращающихся изомерных форм (XXXVI и XXXVII), каждая из
ГXXXIVГXXXIV
Г
XXXIV
Г
XXXIV
сн2с6н»
XXXVIXXXVInch2c6h5nch2c6h5xxxvr.xxxvr.
XXXVI
XXXVI
nch2c6h5
nch2c6h5
xxxvr.
xxxvr.
которых представляет собой гибрид нескольких резонансных структур. Можно ожидать, что в рядах триазола и тиадиазола также будут обнаружены соединения с различными температурами плавления.
Бейкер [172] предположил, что представления Шёнберга правильны, но неполны, поскольку не представлены все возможные резонансные структуры, в том числе XXXII и XXXIII. С целью более удовлетворительного изображения подобных соединений Бейкер предложил применять мезоионную формулу с использованием символа ±, как показано в формуле XXXVIII. Таким
■.R—NN
XXXVIII
образом, более адекватным графическим изображением является циклическая структура с одинарными связями и с распределенным зарядом, показанным символом +. Бейкер предложил для этого соединения название ф-(4-арил)- 2,4-дигидро-2-тио-1 -тиа-3,4-диазол.
Как уже указывалось в разделе, посвященном синтезу тиадиазолинов, наиболее удобным методом получения мезоионных тиадиазолов является
CH3VSVSп
Т + Т кон
„ „ I ~ I—*■ СН3СООН + c6h5nhnhcsk
С e“s—NN
с* YY-
* I—*- c6h5nhnhcnh2
С6Н5—NN
реакция хлорангидрида кислоты с калиевой солью арилдитиокарбазиновой кислоты. На эту реакцию имеется много ссылок в статьях Бейкера [172] по мезоионным соединениям.
При щелочном гидролизе мезоионные соединения расщепляются на исходную кислоту и соль дитиокарбазиновой кислоты [164]. В некоторых случаях амины действуют аналогичным образом. 4,5-Дифенилзамещенное соединение при обработке аммиаком превращается в 1-фенилтиосемикарбазид [200] Бензиламин вызывает образование 1-фенил-4-бензилтиосемикарбазида наряду с другим соединением, которому приписано строение XXXIX, но, по-видимому,
S
C6HSCH,NH,II
-^—-—^ c6h5nhnhcnhch2c6h5
xxxix
имеющего строение XL или XLI. При действии анилина и других ароматических аминов образуются только циклические структуры, но не тиосемикарбазид.
ЛИТЕРАТУРА
Pechmann, N о 1 d, Вег., 29, 2588 (1896).
Sheehan, I z z о, J. Am. Chern. Soc., 71, 4059 (1949).
Wolff et al., Ann., 325, 129 (1902); 333, I (1904).
H u r d, M о r i, J. Am. Chem. Soc., 77, 5359 (1955).
Staudinger, Siegwart, Ber., 49, 1918 (1916).
Bambas, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Interscience Publishers, New York, 1952, p. 5.'
К i r m s e, Horner, Ann., 614, 4 (1958).
Mazak, Suszko, Roczniki Chem., 9, 431 (1929) |C. A., 23, 4187 (1929)!
Hodgson, Dodgson, J. Soc. Dyers Colourists, 64, 65 (1948).
Bernthsen, Ann., 251, 1 (1889).
J а с о b s о n, Ber., 21, 3104 (1888).
Jacobson, Ney, Ber., 22, 904 (1889).
Jacobsonetal., Ann., 277, 209 (1893).
Rose, J. Chem. Soc., 1952, 3448.
Hо d g sо n,J. Soc. Dyers Colourists, 40, 330 (1924).
Вu r a wо у,T u r n e r, J. Chem. Soc., 1950, 469.
Вu r a wо уet al., J. Chem. Soc., 1954, 82, 90.
Specklin, Meybeck, Bull. soc. chim. France, 18, 621 (1951).
G r e e n, P e r k i n, J. Chem. Soc., 83, 1201 (1903).
Bamberger et al., J. prakt. Chem., [2] 105, 251, 266 (1923).
Fries, Reitz, Ann., 527, 38 (1937).
Бельштейн, Курбатов, Ann., 197, 81 (1879).
P о I 1 a k et al., Monatsh., 49, 221 (1918).■
Fries et al., Ann., 454, 172 (1927).
Haase, Ber., 36, 588 (1903).
Hodgson, Dodgson, J. Chem. Soc., 1948, 1006.
Albert, Quart. Revs., 6, 197 (1952).
H a n t z s c h, Ber., 42, 68 (1909).
Hodgson, Marsden, J. Soc. Dyers Colourists, 59, 271 (1943).
Hodgson, Dodgson, J. Chem. Soc., 1948, 870..
Wohler, Gilbert’s Ann. Physik., 69, 273 (1821).
S c h u b a r t, Ber., 22, 2441 (1889).'
Tiemann, Ber., 24, 369 (1891).
С г a у e n, Ber., 24, 385 (1891).
Кос h, Ber., 24, 394 (1891).
К r ii g e r, Ber., 18, 1053 (1885).
S t i e g 1 i t z, Ber., 22, 3148 (1889).
Hofmann, Ber., 2, 645 (1869).
Hofmann, Gabriel, Ber., 25, 1578 (1892).
Walther, J. prakt. Chem., [2] 69, 44 (1904).
С г о п у n, Nakagawa, J. Am. Chern. Soc., 74, 3693 (1952).
C h a b r i e r et al., Bull. soc. chim. France, [5] 16, 237 (1949).
Ishikawa, Sci. Papers Inst. Phys. Chem. Research (Tokyo), 3, 147 (1925) [C. A., 19, 3087 (1925); Chem. Zentr., 96 [2], 2206 (1925)1.
Ishikawa, Sci. Papers Inst. Phys. Chem. Research (Tokyo), 7, 237 (1927) IC. A., 22, 1581 (1928); Chem. Zentr., 99 [1], 1763 (1928)].
Kitamura, J. Pharm. Soc. Japan, 58, 246 (1938) [C. A., 33, 1726 (1939); Chem. Zentr., HO [1], 4606 (1939)]..
Holmberg, Svensk Kem. Tidskr., 41, 249 (1929) [C. A., 24, 2111 (1930)].
D u b s к у, T r t i 1 e k, Chem. obzor., 8, 1 (1933) [C. A., 27, 2137 (1933)].
Kurzer, J. Chem. Soc., 1955, 1.
Kurzer, J. Chem. Soc., 1955, 2288.
Kurzer, J. Chem. Soc., 1956, 2345.
Kurzer, J. Chem. Soc., 1956, 4524.
Kurzer, Chem. & Ind. (London), 1956, 1482.
Kurzer, J. Chem. Soc., 1957, 2999.
Slot ta et al., Ber., 63, 208 (1930).
G о e r d e 1 e г, В e c h 1 a r s, Chem. Ber., 88, 843 (1955).
Goerdeler et al., Chem. Ber., 87, 57 (1954).
Goerdeler, герм. пат. заявка, G 14382 (September, 1956).
Goerdeler, Chem. Ber., 89, 2742 (1956).
G о e r d e 1 e r, W i 1 1 i g, Chem. Ber., 88, 1071 (1955).
G о e r d e 1 e r, F i n с к e, Chem. Ber., 89, 1033 (1956).
В a m b a s, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 4, Interscience Publishers, New York, 1952.
Volckel, Ann., 43, 74 (1842).
Fleischer, Ann., 179, 204 (1875).
KI a son, J. prakt. Chem., [2] 38, 366 (1888).
G 1 u t z, Ber., 3, 343 (1870).
Hantzsch, Wolvekamp, Ann., 331, 265 (1904).
Fromm, Ann., 275, 20 (1893).
Kurzer, Chem. Revs., 56, 154 (1956).
Fromm, Ann., 348, 144 (1906).
Hector, (a) Ber., 22, 1176 (1899); (6) Ber., 23, 357 (1890).
Hector, Ber., 25, Referate 799 (1892).
H a a g e r, Doht, Monatsh., 27, ТП (1906).
H u g e r s h о f f, Ber., 36, 3121 <1903).
Fromm, Bitterich, Ann., 394, 284 (1912).
Brintzinger, S c h m a h 1, Chem. Ber., 87, 314 (1954)
Goerdeler et al., Chem. Ber., 89, 1534 (1956).
Герм. пат. 927944 [С. A., 49, 12842 (1955)].
Goerdeler et al., Chem. Ber., 87, 68 (1954).
Dos t, Ber., 39, 863 (1906).
Kurzer, Chem. & Ind. (London), 1956, 526.
Michaelis, G r a e n t z, Ber., 30, 1011 (1897).
Несин, X а леикий, ЖОХ, 28, 2126 (1958).
Weinstock, Synthesis and Properties of 1,2,5-Thiadiazole and Its Derivatives, Ph. D. thesis to Indiana University (1958), University Microfilms, Ann Ardor, Michigan, Library of Congress Card No. Mic. 58-2947, Carmack, Weinstock, and Shew, paper presented before the 136th American Chemical Society Meeting (1959).
Пат. США 2624729 [С. A., 47, 11256 (1953)].
P e у г о n, Bull. soc. chim. France, 1949, 381.
H i n s b e r g, Ber., 22, 2895 (1889).
H i n s b e r g, Ber., 23, 1393 (1890)..
Michaelis, Ann., 274, 262 (1893).
Халецкийи др., ДАН СССР, 106, 88 (1956) |С. А., 50, 13885 (1956)].
В 1 i с k е, G о d t, J. Am. Chem. Soc., 76, 2798 (1954).
Sen, J. Indian Chem. Soc., 15, 537 (1938).
L u z z a t t i, Acta Cryst., 4, 193 (1951).
В a к e r et al., J. Chem. Soc., 1950, 1542.
H i 1 1, S u t t о n, J. chim. phys., 46, 244 (1949).
Hill, Sutton, J. Chem. Soc., 1.949, 746.
L a n e, W i 1 1 i a m s, J. Chem. Soc., 1955, 1468.
Эфрос, Левит, ЖОХ, 23, 1629 (1953).
Э ф р о с, Левит, ЖОХ, 25, 183 (1955).
Халецкий, Песни, ЖОХ, 20, 1981 (1950).
Халецкий, Песин, ЖОХ, 24, 131 (1954).
Freund, Meinecke, Ber., 29, 2511 (1896).
Arnold, Ber., 75, 87 (1942).
Пат. США 2524729 (1950) [С. А., 45, 2020 (1951)].
Пат. США 2623877 [С. А., 47, 9356 (1953)].
Y а 1 е, J. Am. Chern. Soc., 75, 675 (1953).
Pulvermacher, Вег., 27, 613' (1894").
М а г с к w а 1 d, Bott, Вег., 29, 2914 (1896).
Hoggarth, J. Chern. Soc., 1949, 1163.
Brooks et al., J. Chern. Soc., 1950, 452.
Ba n, J. Pharm. Soc. Japan., 74, 695 (1954) |C. A. 48, 10741 (1954)].
HI. G u h a, J. Am. Chern. Soc., 44, 1510 (1922).
Англ. пат. 726045 (1955) [С. A., 50, 5037 (1956)].■
Konig et al., Ber., 87, 825 (1954).
Ainsworth, J. Am. Chern. Soc., 78, 1973 (1956).'
К a n а о к a, J. Pharm. Soc. Japan, 75, 1149 (1955) [C. A., 50, 5647 (1956)].
Peak, Stansfild, J. Chern. Soc., 1952, 4067.
В u s c h, Ber., 27, 2507 (1894)..
В u s c h, В i e h 1 e r, J. prakt. Chern., [2] 93, 339 (1916).
Young, Eyre, J. Chern. Soc., 79, 54 (1901).'
De, R о у - Ch о u d h u r v, J. Indian Chern. Soc., 5, 269 (1928) |C. A., 22, 4123 (1928)]."
Holmberg, Arkiv Kemi, 9, 65 (1955).
Пат. США 2447702 (1948) [С. A., 42, 8823 (1948)].
Bambas, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 4, Interscience Pitbli- shers 1952.
Guha, Roy-Choudhury, J. Indian Chern. Soc., 5, 163 (1928) [C. A., 23,
1397 (1929)].
Guha, Roy-Choudhurv, J. Indian Chern. Soc., 5, 149 (1928) [C. A., 23, 139 (1929)]."
Losanitch, J. Chern. Soc., 121, 2542 (1922).
Fujii et al., J. Pharm. Soc. Japan, 74, 1056 (1954) [C. A., 49, 11592 (1955)].
Young, Wood, J. Am. Chern. Soc., 77, 400 (1955).
Sandstrom, Arkiv Kemi, 4, 297 (1952).
G u h a, G u h a, Quart. J. Indian Chern. Soc., 4, 161 (1927) [C. A., 21, 3199 (1927)].
Sandstrom, Arkiv Kemi, 9, 255 (1956).
Ainsworth, J. Am. Chern. Soc., 77, 1148 (1955).
Пат. США 2733245 (1956) [С. A., 50, 12115 (1956)].
H a 1 m b e r g,Arkiv Kemi, Mineral. Geol.,25A,№18(1947) [C.A.,42, 5918(1948)].
W a n g e 1, Arkiv Kemi, 1, 431 (1950).
Holmberg,Arkiv Kemi, Mineral. Geol.,17A,№23(1944) [C.A.,39,4065(1945)].
McMillanet al., J. Am. Pharm. Assoc., 42, 457(1953).
Van d e r Burg, Rec. trav. chim., 74, 257 (1955).
S tо11e,Кi n d, J. prakt. Chern., [2] 70, 423(1904)..
S tо11e,J.prakt. Chern., [2] 69, 145(1904).
S tо11e,Th о m a, J. prakt. Chern.,[2] 73,288(1906).
S tо11e,Ber., 32, 797 (1899).
Stole et al., J. prakt. Chern., [2] 69, 145, 366, 382, 474, 506 (1904).
A s p e 1 u n d, Acta Acad. Aboensis Math, et Phys., 5, №1,1 (1929) [Chem. Zentr.,
100 [1], 2414 (1929)].
О h t a et al., J. Pharm. Soc. Japan, 73, 1127 (1953) [C A., 48, 12091 (1954)].
C h a b r i e r et al., Bull. soc. chim. France, [5], 16, 237 (1949).
Hofmann, Gabriel, Ber., 25, 1586 (1892).
Fromm et al., Ann., 433, 1 (1923).
Fromm, J о к 1, Monatsh., 44, 297 (1923).
Patel, Ch a к r a v a r t i,.J. Indian Inst. Sci., A13, 85 (1930) [C. A., 24, 4770 (1930)].
Guha, J. Am. Chem. Soc., 45, 1036 (1923).
Busch, Schmidt, Ber., 46, 2240 (1913).
Busch, Lotz, J. prakt. Chem., [2] 90, 257 (1914).
Guha, J. Am. Chem. Soc., 44, 1502 (1922).
Freund, I m g a r t, Ber., 28, 946 (1895).
Freund, Wischewiansky, Ber., 26, 2877 (1893).
J a n n i a h, Guha, J. Am. Chem. Soc., 52, 4860 (1930).
В r e d t, Ann., 437, 1 (1924).
Freund, Schander, Ber., 29, 2506 (1896).
A r n d t et al., Ber., 55, 341 (1922).
Guha, Chakraborty, J. Indian Chem. Soc., 6, 99 (1929) [C. A., 23, 2974 (1929)].
G u h a, S e n, J. Indian Chem. Soc., 4, 43 (1927) [C. A., 21, 2900 (1927)].
G u h a, H у e, J. Indian Chem. Soc., 7, 933 (1930) [C. A., 25, 3633 (1931)].
Busch, Ber., 28, 2635 (1895).
В u s c h, S t e r n, J. prakt. Chem., [2] 60, 233 (1899).
Busch, Вег., 27, 2507 (1894).
Busch et al., J. prakt. Chem., ,2] 60, 51, 206, 212 (1899).
Busch, Wolpert, Ber., 34, 304 (1901).
Busch, J. prakt. Chem., [2] 60, 216 (1899).
Busch, J. prakt. Chem., [2] 67, 201 (1903).
Busch, Schneider, J. prakt. Chem., [2] 67, 246 (1903).
Baker et al., J. Chem. Soc., 1951, 289; 1950, 1542; 1949, 307.
W u у t s, L а с о u r t, Bull. sci. acad. roy. Belg., 19, 543 (1933) |C. A., 27, 5075 (1933) ].
W u у t s, W a c h s m u t h, J. pharm. chim., 22, 289 (1935)
W u у t s, Compt. rend., 196, 1678 (1933).
Wuyts, Verstraeten, Bull. sci. acad. rov. Belg., 20 168 (1934)- 21 415 П 9354 [C. A., 28, 3407 (1934); 29, 5112 (1935)].'’1
Bulow, Seidel, Ber., 57, 357 (1924).
Fusco, M u s a n t e, Gazz. chim. ital., 68, 147 (1938) JC. A., 32, 7456 (1938)]- ibid., 68, 665 (1938) [C. A., 33, 2518 (1939)]; Fusco Rend. ast. limbardo sci 71 425 (1938) [C. A., 34, 3267 (1940)].
Busch, H о 1 z m a n n, Ber., 34, 320 (1901)
Freund, Kuh, Ber., 23, 2821 (1890).
Busch, Limpach. Ber., 44, 560 (1911).
Marckwald, Sedlaczek, Ber., 29, 2920 (1896).
Bisch, Ridder, Ber., 30, 849 (1897).
В a i 1 y, J. Am. Chem. Soc., 26, 1006 (1904).
В a n, J. Pharm. Soc. Japan, 74, 658 (1954) [C. A., 48, 10740 (1954)].
Matsukawa, В a n, J. Pharm. Soc. Japan, 72, 610 (1952) [C. A., 47 6409 (1953)]
G о e r d e 1 e r, Ohm, Tegtmeyer, Chem. Ber., 89, 1534 (1956)’
Hoile, Teherenbach, J. prakt. Chem., [2] 122 289 (1929)
Пат. США 2708671 (1955) [С. A., 49, 15252 (1955)].’
О h t a, Кi mо t o, J.Pharm. Soc. Japan, 76, 10(1956).
О h t a et al.,J. Pharm. Soc. Japan, 73, 701 (1953) [C. A., 48, 7005(1954)].
Медовщиков а, Постовский, ЖОХ, 24, 1989 (1954)
В u s c h,Z ie g e 1 e, J. prakt. Chem., [2] 60,40 (1899).
Guha, Ja nn i a h,J. Indian Inst. Sci., 21A,60 (1938) [C.A.,33599 (19.39)1
Busch, Munker, J. prakt. Chem., [2] 60, 212 (1899)
Busch, Ber., 29, 2127 (1896).
Moore, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 58, 1091 (1936).
Busch, J. prakt. Chem., [2] 60, 25 (1899).
Schonberg, J. Chem. Soc., 1938, 824.
В u s c h et al., J. prakt. Chem., |21 67, 216 (1903)
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Азакрин 167
Азаринин 7, 8, 9, 10
DL, синтез 10
Азациклопропен 311 321
2-Азидо-1,2,4-триазол 347
3,3'-Азо-сг/л4Л4-триазол, соли 348
5-Алкиламино-3-амино-1,2,4-тиадиазолы 431
2-Алкил-5-арил-1,3,5-оксадиазолы 402
Алкиларилфуроксаны 370, 374, 375
1-Алкилбензотриазолы 321, 322, 323
2-Алкилбеизотриазолы 313, 322, 323
1-Алкил-|3-карболины 216
4-Ал кил-2-меркапто-А2-1,3,4-тиадиазол ин- тионы-5 466
3-Алкил-5-меркапто-1,2,4-триазолы 325
Алкилиафтиридины 177
Алкилоксадиазолоны 408
Алкил-ф-оксатриазолы 399
З-Алкил-4-оксикумарины 62
3-Алкил-1,2,4-триазолтиолы-5 345
1-Алкилтриазолы 314
2-Алкил-ви1ртриазолы 322
4-Алкил-1,2,3-триазолы 298, 324
1 -Алкил-4-феиил-5-амино-1,2,3-триазолы
299
3-Алкокси-5-амино-1,2,4-тиадиазолы 434
3-Алкокси-5-фениламино-1,2,4-тиадиазолы
433
2-Аллиламино-5-фенил-1.3,4-тиадиазол 449
7-Аллилоксикумарииы 34
Аллобергаптен 17, 18
Аллобергаптол 17
Алловиснагии 40, 41
Алловиснагон 41
Аллодигидротоксикароловая кислота 136
Аллоимператорин 22
Аллоксантоксилетии 71, 76, 79
Аллопейцении 70. 71
монометиловый эфир 70
Аллоротеиои 125, 126
Аллороттлерин НО, 113
О-пентаметиловый эфир 1 11
Альстонилин 259, 260
синтез 261, 262
строение 260
Альстэнилинол 261
Альстонин 259, 260
Амидразоны 330
Амизол, см. 3-Амино-1,2,4-триазол
3-Амино-5-алкил-1,2,4-триазолы 327. 332, 341
2-Амино-5-амил-1,3,4-тиадиазол 450
2-Амино-5-анилиио-1,3,4-тиадиазол 462
3-Амино-5-анилино-1,2,4-тиадиазол 431
2-Амино-5-(1.-арабо)тетраоксибутил-1,3,4- тиадиазол 454
5-Амино-3-аренсульфонамидо-1,2,4-тиадн- азолы 433
2-Амино-5-арил-1,3,4-тиадиазолы 450
З-Амино-5-арил-1,2,4-тиадиазолы 431
5-Амино-3-ароиламино-1,2,4-тиадиазолы
431, 440
Аминоацилфуразаны 374
2-(п-Аминобензолсульфониламино)-5- метил-1,3,4-тиадиазол 454
4-Амино-1,2,3-бензотиадиазол 424, 425
5-Амино-1,2,3-бензотиадиазол 423, 424, 425, 426
Амиио-1,2,3-бензотиадиазолы 422
Амино-2,1,3-бензотиадиазолы 448
4-Аминобензотриазол 317
5-Аминобензотриазол 317
Аминогарман 195
4-Амииогарман 209 и сл.
8-Аминогарман 209
4-Аминогуанозол 332, 336
4-Амино-3,5-дигидразииоП,2,4-триазол
334
2-Амино-5,7-диметил-1,8-иафтиридин 177
5-Амино-3,5-дифеиилоксадиазо л ин 428
1 - Амино-4,5-дифенил-1,2,3-три азол 318
3-Амино-5-карбокси-1,2,4-триазол 344, 345
2-Аминолепидин 162
2-Амиио-5-меркапто-1,3,4-тиадиазол 450, 451, 463, 464
3-Амино-5-меркапто-1,2,4-триазол 328 3-Амиио-5-метиламиио-1,2,4-тиадиазол 44 1 11-Амино-5-метил-5,11-дигидрохиндолин
240
8-Амино-2-метил-Р-карболин, см. 8-Аминогарман
2-Амино-5-метил-1,3,4-тиадиазол 448, 452, 470
5-Амино-2-метилтио-1,3,4-тиадиазол 453
З-Амино-5-метил-1,2,4-триазол 346, 349
З-Амино-4-метилфуразан 373
7-Амино-5-метилхиндолиний, хлорид 239
11 -Амино-5-метилхиидолиний. соли 239 и сл.
11-Амино-11-метокси-5-метил-5,11-дигидрохиндолин 240
2-Амино-1,5-иафтиридин 180
2-Амиио-1,7-нафтиридин 180
2-Аминоиафтиридины 178
2-Амино-5-нитро-1,3,4-тиадиазол 471
2-Амиио-1,3,4-оксадиазолон 408
5-Амино-5-окситиадиазол 327 2-Амино-5-окси-1,3,4-тиадиазол 465
З-Амино-5-окси-1,2,4-триазол 336 2-Амино-5-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол 451 3-Ами но-5-пропил -1,2,4-триазол 346 5-Аминотетразол 329 2-Амино-1,2,4-тиадиазол 440
2-Амино-1,3,4-тиадиазол 452, 454, 469, 470, 471
4-Амино-1,2,5-тиадиазол 443
5-Амино-1,2,4-тиадиазол 433, 439, 440
Амииотиадиазолы 328
Амино-1,2,4-тиадиазолы 431
Амино-1,3,4-тиадиазолы 470
5-Амино-1,2,4-тиадиазолы 440
4-Аминотноуразол 327
5-Амино-З-(п-толуолсульфонамидо)-1,2,4- тиадиазол 432
1-Амино-1,2,3-триазол 318
З-Амино-1,2,4-триазол 327, 344, 346, 348, 350
4-Аминотриазол 330, 336, 347
5-Амииотриазол 344
4-Амин о-1,2,4-три азол ди карбонова я-3,5 кислота 336
З-Амино-1,2,4-триазолкарбоновая-5 кислота 336, 347
Аминотриазолкарбоновые кислоты 325
Амино-силмьтриазолы 348'.
4-Аминоуразол 337
9-Амино-л4-фенантролин 282
9-Амино-п-фенантролин 282
Ю-Амино-лифенантролин 282
2-Амино-5-фенил-1,3,4-оксадиазол 403, 405, 408
З-Амино-5-фенил-1,2,4-оксадиазол 380, 389, 396
2-Амино-5-фенил-1,3,4-тиадиазол 453, 454 3-Амино-5-фенил-1,2,4-тиадиазол 432, 435 5-Амино-З-фенил-1,2,4-тиадиазол 440 З-Амино-5-фенил-1,2,4-три азол 349
2-Аминофенилтриазол карбоновая кислота 310
7-Аминохиндолин 237
11-Аминохиндолин 237, 239
9-Аминохининдолин 222
2-Амино-3-хлор-5,7-диметил-1,8-нафтири- дин 177
2-Амино-5-этил-1,3,4-тиадиазол 452
3-ф-Аминоэтил)-1,2,4-триазол 350
11-Амино-11-этокси-5-метил-5,11-дигидро- хиндолин 240
Ангелицин 13, 16, 27 и сл.
Аигидробиакангелицин 20, 21
Ангидроизоэводиамин 248
Ангидрониевые основания 211 и сл.
Ангидронодакенетин 23
Ангидрофульвииовая кислота 85, 94, 95
3-(п-Анизил)-6-фенилтрйазол- [с.]-изоксазол
307
2-Анилинобензотиазол 442
2-Аиилино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазол 451, 458, 468
З-Анилино-5-метиламиио-1,2,4-тиадиазол 431
5-Анилиио-3-метиламино-1,2,4-тиадиазол
431
2-Анилино-5-окси-1,3,4-тиадиазол 465 5-Анилино-1,2,3-тиадиазол 416, 417, 418
2-Ан илино-1,3,4-тиадиазолтион-5 346
5-Анилино-3-(п-толуолсульфонамидо)-
2,4-тнадпазол 433
4-Анилино-1,2,3-триазол 311, 318
2-Анилино-5-фенилазо-1,3,4-тиадиазол 462
4-Анилино-4-фенил-5-алкил-А2-1,3,4- тиадиазолины 4-69
2-Анилино-4-фенил-5-арил-А2-1,3,4- тиадиазолины 469
2-Анилино-5-(Р-фенилгидразиио)-1,3,4-тиа- диазол 462
3-Анилино-5-фенил-1.2,4-оксадиазол 390
2-Анилино-5-фенил-1,3.4-тиадиазол 449.
454
5-Аиилино-3-фенил-1,2,4-тиадиазол 428
2-Анилино-4-фенил-А2-1,3,4-тиадназолинти- он-5 468
Антранилилхиндолин 235
Апогармин 223
Апоксантилетин 80
Апоксантоксилетин 18, 77. 78
Апоротиорамин 46
Апотоксикарол 72
Арабин 191, 192, 195
2-(Ь-Арабо)тетраоксибутил-5-этилмеркап- то-1,3,4-тиадиазол 459
Арбутовая кислота 129 и сл.
2-Арил-5-аминобензотриазол 318
4-Арил-3-амино-5-меркапто-1,2,4-три азолы 328
2-Арил-4-арилазо-5-ампнобензотрпазол 318
Арилациламинофуразаны 358 1-Арилбензотрназолы 321 4-(4-Арил)-2,4-дигидро-2-тио-1-тиа-3,4-дн- азол 473, 474
1-Арил-4-карбэтокси-5-окси-1,2,3-трназолы 301
4-Арил-2-меркапто-А2-1,3.4-тиадиазолинти- он-5 466
Арилметилфуроксаны 380
р-(3-Арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) пропионовая кислота 389
3-Арилокси-5-амино-1,2.4-тиадиазолы -434
2-Арил-1,2,3-триазолы 316
3-Ароил-5-фенил-1,2,4-оксадиазол 388
Атамантин 29,30
Аураптен 30,31 и сл.
Аураптенгидрат 31
Аураптеновая кислота 30,31
4-Ацетамид о-5-(5-метил-1,2,4-оксадиа зол-З- ил) имидазол 394
10-Ацетамино-п-фенантролин 275
2-Ацетиламино-5-метил-1,3,4-тиа диазол
450
2-Ацетиламино-1,3,4-тиадиазол 453.
3-(п-Ацетиламинофенил)-5-бензилтио-1.2.4-
триазол 382
Ацетилгармалин 200-, 206
1-Ацетнл-1,5-дигидро-5-фенил-1,2,3-триазо ло-[с!]-триазол 321
1-Ацетил-5,6-диметилбензотриа зол 316
О-Ацетилкараньиновая кислота 44 6-Ацетил-4-карбэтокси-5-оксикумарин 3! 3-Ацетил-2-карбэтоксихромон 90 З-Ацетилкеллин 36
1-Ацетил-4-метил бензотриазол 315 1-Ацетил-5-метилбензотриазол 315 4-Ацетил-5-метил-1,2,3-триазол 307 8-Ацетил-4-метилумбелл иферон 32
1-Ацетил-5-метоксибензотриазол 315, 317 1-Ацетил-6-метоксибензотри азол 315 2-Ацетил-5-метоксибензотриазол 315 5-Ацетил-6-окси-4,7-диметоксикумаран 38 3-Ацетил-4-окси-б,7-диметоксикумарин 88, 89 и сл.
Ацетил-7-окси-2,3-диметокси хромой 45
6-Ацетил-5-окси-4-метил кумарин 58
6-Ацетил-7-окси-4-метилкумарин 58
5-Ацетил-4-окси-3-метилкумарон 12
8-Ацетил-7-окси-2-метилхромой 66
8-Ацетил-7-окси-5-метокси-2,2-диметил хромай 71
Ацетилротенолоны 119
6-Ацетил-8-этил-5-окси-4-метилкумарин 59 6-Ацетил-8-этилумбеллиферон 53
Ацетоацетилкумарины 88
3-Ацетоацетил-4-окси-6,7-диметокси ку марин 88
4-Ацетоксикумарон 44
2,5-бис-(Ацетонгидразоно)-1,3,4-тиади- азол 455
5-Ацетонил-1,2,4-оксадиазол 389
Ацетоноксипеуцеданиновая кислота 25
5-Ацил амино-1,2,4-тиадиазолы 440
Ацил аминотриазолы 308 1-Ацилбензотриазолы 302 6-Ацил-4-мети л-5-(карбэтоксиметокси) кумарины 34'
З-Ацил-4-оксикумарины 89, 90
6-Ацил-5-окси-4-метилкумарины 34
Банистерин 191
1-Бензамидо-4-метил-1,2,3-триазол ЗСЗ 1-Бензамидо-5-метил-1,2,3-триазол 303 3,5-Бензамидо-1,2,4-тиадиазол 441 1-Бензамидо-1,2,3-триазол 303
2-Бензамидо-5-фенил-1,3,4-тиадиазол 450
З-Бензамидо-4-фенилфуразан 360
2-(Р-Бензамидоэтил)-Д2-1,3,4-оксадиазо- линтион-5 406
2-Бензгидрил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол 461
З-Бензиламино-5-амиио-1,2,4-тиадиазол 435
3-Бензил-4-амино-5-оксиизоксазол 375
1-Бензилбензотриазол 321
2-Бензил-4,5-дигидро-Р-карболин 201 Бензилиденгарман 208
З-Бензилмеркапто-5-арил-1,2,4-триазолы 347
2-Бензилмеркапто-1,3,4-тиадиазол 456, 459 2-Бензилмеркапто-5-трифторметил- 1,3,4- тиадиазол 456
3-Бензил-5-метил-1,2,4-оксадиазол 388 1-Брнзил-5-метил-1,2,3-триазол 310
6-Бензилокси-2-изопропенилкумарон 75 1-Бензил-З-оксиметил-1,2,4-триазол 339 1-Бензил-5-оксимети л-1,2,4-триазол 339 6-Бензил окси-4-метоксикумаронкарбоно- вая-2 кислота, этиловый эфир 18
N-Бензилсиднон 398
2-Бензил-2,3,4,5-тетрагидро-Р-карболин 204 1-Бензил-1,2,3-триазол 313, 315, 322 1-Бензил-3-фенил-5-окси-1,2,4-триазол 338 5-Бензил-З-фенил-1,2,4-тиадиазол 430 4,5-Бензо-Р-изокарболин 224
3-Бензоил-5-амино-1,2,4-оксадиазол 375 Бензоиламинофуразан 393
31 Зак № 978.
Бензоиламинофуроксан 367
1-Бензоилбензотриазол 315, 316
3-Бензоил-4,5-дифенилизоксазол 373
3-Бензоил-5-метил-1,2,4-оксадиазол 395
3-Бензоил-5-фенил гидразин-1,2,4-оксади
азол 375
З-Бензоил-5-фенилизоксазол 393
3-Бензоил-5-фенил-1,2,4-оксадиазол 360,
393
бис- Бензоилформальдоксиминофуроксан
363'
Бензоин 11
2,3-Бензо-у-карболин 227, 229
2,3-Бензо-6-карболин 217, 232 и сл.
Бензо-а-карболии, см. Хининдолин
3,4-Бензо-6-карболин 217, 233
4,5-Бензо-а-карболин 217
4,5-Бензо-Р-карболин 217, 222—224, 225
6,7-Бензо-а-карболин 217 219 Бензокарболины 217 и сл.
2,3-Бензо-у-карболины 227—233
1-Бензолсульфонил-5-бромнафто-11,21-три
азол 316
1-Бензол сульфон ил-5-метил бензотри азол
316
-Бензол су л ьфонил-6-метил бензотри азол
316"
нзо-1,5-нафтиридин 165 .
Бензо-1,6-нафтиридин 171
2,1,3-Бензоселендиазолы 444
Бензотиадиазол 420, 421, 424, 425
2,1,3-Бензотиадиазол 444, 445, 446, 447
2,1,3-Бензотиадиазолины 445
Бензотиадиазолы 420 и сл.
номенклатура 420
реакции 424—427
свойства 424—427
синтез 420—424
2,1,3-Бензотиадиазолы 444
номенклатура 444
реакции 447 и сл.
свойства 448.
синтез 444 и сл.
структура 446
а-Бензот.риазоилмасляная кислота 314
Бензотриазол 302, 312, 315, 316, 323, 324
кислотность 322
комплексы 322
1-окись 305
основность 322
реакции 313, 317 и сл._
свойства 323, 324
синтез 304, 305
1-Бензотриазол, производные 314 '
Бензотриазолкарбоновая-1 кислота, мети
ловый эфир 310
Бензотриазолкарбоновая-4 кислота 302
Бензотриазолы.
кислотность 321 и сл.
номенклатура 297. ,
основность 322
реакции 308 и сл., 314 и сл.
свойства 323 и сл.
— биохимические 325
соли и комплексы 322
Бензотриазо-4,7-хиион 323
Бензофуразан 359, 360, 373, 375, 376, 377,.
378
5,6-Бензохинолин 269
Бергамоттин 17
Бергаптен 17, 18, 20, 21
Берга.птенхинои 19, 20, 21
Бергаптин, см. Бергамоттин
Бергаптол 16, 17, 20, 23, 24*
гераниловый эфир 17
у.удиметилаллиловый эфир 23
метиловый эфир 17, 19
Бергаптолхиион 25
Бергаптохииои 23
Биакангеликол 21
Биакангелицин 20, 21
Биакангелициидиацетат 21
Биакангелицнновая кислота 20, 21
Бифлавонилы 69, 70, 71
Борнилен-<4/-1,2,5-тнадиазол 445
5-Бромбензотриазол 317
7-Бромгарман 210
3-Бром-4-окси-1,5-нафтиридин 177
2-Бром-1,3,4-тиадиазол 470
5-Бром-1,2,4-тиадиазол 439, 440
3-Бром-1,2,4-триазол 344, 345
9-Бром-о-фенаитролин 279
9-Бром-п-фенантролин 280
10-Бром-л-фенантролин 280
10-Бром-п-фенантролин, моноиодметилат
275
5-(п-Бромфеииламиио)-3-амино-1,2,4-тиади- азол 431
3-(п-Бромфеиил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол
388
С-Бром-М-фенилсиднон 398
7-Бромхиидолин 237
7-Бромхиндолиикарбоновая-11 кислота 237
Веделолактон 50
Визамминол 42, 43
Виснаганы 82
Висиагии 35, 38 и сл., 41, 42
Виснагон 39, 41, 42, 45
Виснадин 82
Вогонин 41
2-(D-Галакто) пентаоксиамил-5-этил меркапто-1,3,4-тиадиазол 459
Галловая кислота 53—56
Галлофлавин 54
5-Галоген-1,2,3-бензотиадиазолы 427
З-Галогеи-1,2,4-триазолы 344
• Гальфордии 13, 29
Гаматин 44
Гармалан 196, 198, 200, 201
Гармалин 191, 192, 195, 197, 203
реакции 198 и сл.
синтез 193, 199, 200 и сл.
структура 199, 200
Гармалиний катион 200
Гармалол 192
Гарман 192, 197
бромметилат 215
свойства 196
синтез 195, 196, 197
4-Гарманилкарбаминовая кислота, бензиловый эфир 210
Гармановая кислота 193
Гармин 191, 192, 193, 195, 196, 197, 198, 203
Гармол 195
О-алкиловые эфиры 197 и сл.
Гексагндроаллоимператорин 22
Гексагидроизоимператорин 22
Гексагидроимператорин 21
5,6,9,10,11 а, 12-Гексагидроиидоло- [3.2-6J- хинолизинон-11-(8Н) 247
Гексагидрокарболин 191
Гексагидроороселон 30
Гексагндроосайин 97, 102, 103
- Гексадецил-3- карбэтоксиметилбензотри- азолий, бромистый 313
2,4,6,2',4',6'-Гексаокси-5,5'-диацетил-3,3'- диметилдифенилметан 110
Гексаоксидифенилметан 110, 112
1 - Гексил-4,7-дикето-4,7-дигидро-5,6-диоксибензотриазол 320
1-Гексил-4,5-диформил-1,2,3-триазол 319
Гемипиновая кислота 57
Гинкгетин 69, 70
тетраметиловый эфир 70
Гомоптерокарпин 47, 49, 50
Гомофусциигидрат 65
Грамин 247
Гуаиазил, см. 4-Аминогуанозил
Гуаназол, см. 3,5-Диамино-1,2,4-триазол
Гуаиазолы 349 и сл.
Гуаназопиразолои 342
Гуаназотетразин 342
Дегвелин 82, 117, 118, 138
оптическая активность 130, 133, 137
Дегидровизамминол 43
Дегидрогомоптерокарпии 49
Дегидродегвелин 138
Дегидро-0-дигидроротенон 126
Дегидроизоротенон 124, 126, 130
Дегидрокетоиобирин 253 и сл.
Дегидроротеион 119, 120, 126, 128, 130, 131
Дегидросуматрол 133
Дегидроэллаговая кислота 56
Дегидроэллиптон 139
Дезерпидин 256
Дезоксиапоксантилетин 80
Дезоксиапоксантоксилетин 77
Дезоксидигидроореоселои 23
Декарбориссовая кислота 120, 121
Деметилмангостин 115
Деметоксигармин 193
Дерризовая кислота 116, 119, 120, 126
Дерритол 126, 127, 129
метиловый эфир 126 и сл., 141
Дерровая кислота 120, 121, 134, 135, 139
этиловый эфир 128
1,5-Диазаантрацеи 267, 271
Диазааитрацен 270
Диазафенантрен, см. .ад-Фенантролин
Диазафеиантрен 286
Диазафеиаитрен 284 и сл.
Диазафенантрен 285 и сл.
1,8-Диазафлуоренои-9 272
Диазафлуоренон-9 272
4,5-Диазафлуоренон-9 272
М,М'-Диалкилбензотриазолий, солн 325
2,5-Диалкил-1,3,4-оксадиазолы 400
3,5-Диалкил-1,2,4-тиадиазолы 430
Диалкил-1,3,4-триазолы 405
Диалкил-1,2,3-триазолы 321
Диалкилфуроксаны 361, 374 3,5-Диалкокси-1,2,4-тиадиазолы 430 1,2-Диамино-4-азидо-5-иитробензол 371 4,5-Диаминобензофуразан 369 2,7-Диамнно-4-метил-1,8-нафтирндин 178 Диамино-1,2,4-оксадиазол 391 2, б-Диамино-!, 3,4-тиадиазол 462,470,
471
3,5-Диамино-1,2,4-тиадиазол 431, 440, 441 3,5-Диамино-1,2,4-триазол 334, 342, 348, 350
3,5-Диамино-4-фенил-1,2,4-триазол 344 2,4-бис-(Диаминофенил)-1,2,3-триазол 309 2,5-Дианилино-1,3,4-тиадиазол 462 3,5-Дианилино-1,2,4-тиадиазол 431, 439, 441, 442
Диаиилииофуразан 361 3,5-Диаралкиламиио-1,2,4-тиадиазолы 431
3,5-Диариламино-1,2,4-тиадиазолы 431 2,4-Диарил-3,5-диимиио-1,2,4-тиадиазоли- дииы 438
3,5-Диари л-4-(о-карбоксиарил)три азолы 337
3,5-Диарил-1,2,4-оксадиазолы 392 Диарилсидноны 398
3,5-Диарил-1,2,4-тиадиазолы 429 Диарилфуроксаиы 363, 374 Диароилфуроксаиы 375 2,3-Диацетил-2,1,3-бензотиадиазолин 445 1,2-Диацетил-1,2,4-триазолои-5 350 3,4-Диацетилфуроксан 364, 386 Диацилфуразаиы 372, 374, 384 и сл. Диацилфуроксаны 372, 384 н сл.
2,5-Дибензил-3-метил-1,2,5-тиадиазолидин 444
2,5-Дибензоил-1,2,5-тиадиазолидин 444 Дибензоилфуразан 370 Дибензоилфуроксан 363, 369, 370, 375, 378, 384
2,5-Дибензолсульфонил-1,2,5-тиадиазоли- дин 444
4,5-Дибром-1,2,3-бензотриазол 316
2,5-Дибром-1,3,4-тиадиазол 470 4,5-Дибром-1,2,3-трназол 316 Дибромфуроксан 373, 375 Дигалогеифуроксаны 366, 367 2,7-Дигидразино-4-метил-1,8-нафтиридин 178
Дигидроаллоксантоксилетин 79 Дигидроаураптеновая кислота 31 Дигидро-2,3-бензо-у-карболин 227 3,4-Дигидробиакангелицин 20 Дигидрогарман, см. Гармалан Дигидрогармин, см. Гармалин Дигидрогомоптерокарпин 47, 48, 49 L-Днгндрогомоптерокарпон 48 Дигидродегвелин 131, 138 Дигидродегидроаллотоксикарол 136 Дигидродегидродегвелин 138 Дигидродегидроизоротенон 125, 126 Днгидродегидроротенон 126, 144 Дигидродегидротоксикарол 134, 135 а- 137 Р- 137
Дигидродегидротоксикароловая кислота 137
Дигидродегидроэллиптон 139 Дигндродерризовая кислота 126, 144
Дигидроизоаллороттлерин НО, 111, ИЗ, 114
пентаметиловый эфир 114
тетраметиловый эфир 114
Дигидроизодерризовая кислота 126
Дигидроизодерритол 126
Дигидроизоосайетин 104, 105
Дигндроизоосайин 102, 103
моноацетат 102
монометиловый эфир 103, 105
Дигидроизопомиферин 102, 103 диацетат 102 диметиловый эфир 104, 105
Дигидроизопомиферитин, эфиры 104
Дигндроизоротеиол 126
Дигидроизоротенон 125, 126, 130
Дигидроизотубовая кислота 122 и сл.
Дигидроинофиллолид 84
2,3-Дигидро-3-кето-3-фенил-1,3,4-оксади- азол, анил 404
2,3-Дигидро-2-кето-3-(о-хлорфенил)-1,3,4- оксадиазол 404
Дигидрокоринантеин 243, 244, 247
Днгидроксантилетин 80, 81
Дигидроксантоксилетин 77, 78, 79
Дигидрометилгомофусцин 65
Дигидромувангетин 81
Ди гидром ундулетон, метиловый эфир 106
Дигидро-1,8-нафтиридин 173
Дигидроновобиоцин 64
Дигидроновобиоциновая кислота 64
Дигидроноргарман 248
Днгидро-1,2,4-оксадиазол 391
Днгидро-1,3,4-оксадиазолы 404, 406
Днгидроореоселон 26
Дигидроореоселоновая кислота 26
Дигидроороселон 30
Дигидроосайин 97, 102
Дигндропейценин 71
Дигидропомиферин 97, Ю0, 102
4',5'-Дигидропсорален 16
Дигидроптерокарпин 47 и сл., 49
Дигидроптерокарпон 48
Дигидроротеноиы 118, 125, 126, 128, 144
Дигидросамидин 82
Дигидросезелнн 81, 82
1,2-Дигндро-1,2,3,4-тетразии 336
Дигидротетразины 306
Дигидротоксикарол 134
Дигидротоксикароловая кислота 134 метиловый эфир 135, 136
Дигидротубаиновая кислота, метиловый эфир 106
Дигидротубовая кислота 122, 123, 125
Р- 123, 125
9,10-Днгидро-п-фенантролин 273, 274
Дигидрофусцин 64
Дигидроэллиптовая кислота 139
Днгидроэллиптол 139
Ди гидроэлли птон 139
2,5-Дидодецил-1,2,5-тиадиазолидин 444
3,5-Диимино-2,4-днфенил-1,2,4-тиадиазолидин 441, 442
4,5-Дикарбокси-1,2,3-трназол-1 -илуксусная кислота 310
Дикарбэтоксифуроксан 365
2,5-Димеркапто-1,3,4-тиадиазол 451, 456
3,5-Димеркапто-1,2,4-тиадиазол, см. Над- тиоциановая кислота
3-Диметиламино-5-амино-1,2,4-тиадиазол
435
2,4-Диметил-7-амиио-1,8-нафтиридин 160
О-Диметилаигидрофульвиновая кислота 94, 95
2,4-Диметил-7--ацетамиио-1,8-нафтиридин, 1-иодметилат 177
2,2-Диметил-3-ацетил-5-(4-пиридил)-1,3,4- оксадиазолии 404
2,3-Диметил-4,5-беизо-Р-изокарболии 225
4,5-Диметил-2,3-беизо-у-изокарболии 230
1,2-Диметил-4,5-беизо-р-карболии 224, 225
Диметил-2,3-беизо-у-карболин 229 и сл., 231
Диметилбеизотриазол 313, 314
5,6-Диметилбеизотриазол 314, 315
Диметилгармии хлористый 216
2,6-Диметил-4,8-диокси-л1-фенантролин 279
2,7-Ди мети л-4,5-ди окси-п-фенантролин 279 Диметилдипиридилы, комплексы с металлами 291, 292
5,5'-Диметил-2,2'-ди-1,3,4-тиадиазолы 461
11,12-Диметил-11Н-индоло- [2,3-Ь]-5-хино- лизиний, иодид 232
1,3-Диметил-2-кето-2,3-дигидро-р-карбо- лин 207
5,5-Диметил-2-меркапто-4-фенил-А2-1,3,4- тиадиазолии 466
1,2-Диметил-8-метокси-Р-карболин 217
Диметил-7-метокси-1,8-и афти ридин, 1-иодэтилат 177
1,4-Диметил-З-метокситриазолон 340
1,3-Диметил-5-иитробензотриазолий, йодистый 313
2,4-Диметил-6-окси-1,5-нафтиридин 166
4,4'-Диметилпсоролен 32
2,3-Димети л-6,7,8,9-тетрагидро-4 ,'5-бен зо- В-изокарболии 226
2,3-Димети л-2,3,4,5-тетрагидро-р-карбо- лин 204
1,8-Диметил-1,2,7,8-тетрагидро-п-фенант- ролиндион-2,7 276, 281
2,5-Диметил-1,3,4-тиадиазол 461, 471
2,5-Диметил-1,2,5-тиадиазолидии 444
3,5-Диметил-1,2,4-триазол 340, 343, 348, 349
4,5-Диметил-1,2,3-триазол 303, 316, 318, 323
3,5-Диметил-1 -(1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,4- триазол 349
1,3-Диметил-2,4,5-три кето-2,3,4,5-тетра- гидро-р-карболии 207
4,8-Диметилумбеллиферои 52
Ди.метилуразол 340
1,10-Диметил-о-феиаитролин 270
2,4-Диметил-п-фенаитролии 273
Диметил-о-феиаитролииы 270
Диметил-9-феиил-2,10-диазафеиаитреи 286
Диметил-4-фенил-А2-1,3,4-тиа диазоли и 467
1,2-Диметил-4-феиилуразол 340
С-Диметилфлороглюцин 107
Диметилфуразаи 369, 370, 378
Диметилфуроксаи 361, 371
О-Диметилфусцииовая кислота 64, 65
2,2-Диметилхромен 72
2,2-Диметилхромеиоиовое ядро 71—76 О-Диметилцитромицетин 93, 94 и сл.
О-Диметилцитромицин 86, 87, 90, 92, 93
О-Диметилцитромицинилхлорид 90 О-ДиметилцитромицииоЛ 86, 87, 90, 91, 92, 93
метиловый эфир 94
О-Диметилцитромициион 57, 86, 87, 88, 90, 92, 93
метиловый эфир 93, 95
5,6-Диметоксиаигелицин, см. Пимпииел- лин
5,6-Диметокси-2-ацетилкумаранои-3 86
2-(3,4-Диметоксибензил)-2,3,4,5-тетрагидро- В-карболинкарбоиовая-2 кислота 204
5,7-Диметокси-2,2-диметилхроман 78
4,6-Диметокси-2-изопропил-В-кумараиои 74
4,6-Диметокси- 7 -метилкумароикарбоновая-2 кислота, этиловый эфир 18
2,4-Ди метокси-6-метоксиацетофен ои 40 2,4-Диметокси-1,8-иафтиридин 182
Диметоксипсорален, см. Изопимпинел- лин
2,3-Диметоксихининдолии 220 8,9-Диметоксихиииидолии 220
1,2-Динитрозо-4-азидо-5-нитробензол 371 о-Динитрозоароматнческие соединения реакции 369—378 свойства 378 синтез 367—369 структура 379—388
1,2-Динитрозоацеиафтеи 372
о-Динитрозобеизол 368, 371, 372, 374, 376, 377, 379, 386
1,2-Дииитрозо-3,6-диаиилино-4,5-динитро- беизол 377
1,2-Динитрозо-3,6-дибромбензол 369
1,2-Дииитрозо-3,5-динитробензол 377, 378
1,2-Дииитрозо-4,5-динитробензол 377, 378, 386
1,2-Динитрозо-3,5-Дииитро-4-метилбеизол 377
о,о'-Динитрозодифенил' 384
цис-\ ,4-Динитрозо-1,4-дихлорциклогексаи 384
2,3-Динитрозо-5-метилпиридии 371
Динитрозоиафталии 387
2,3-Динитрозо-1,4-иафтохинои 387
Динитрозо-4-иитробеизол 374
Дин и трозо-3-окси-4,6-ди нитробензол 387
Динитро-4,5-дииитрозобеизол 371, 374 3,5-Дииитро-1,2-динитрозобеизол 377
Динитрозо-4-хлор-5-метоксибензол 368 4,6-Динитро-7-оксибеизофуразаи 373
1 (2,4-Динитрофеиил)-4-карбометокси-5- окситриазол 315
2,4-Диокси-6,7-беизо-1,8-нафтиридии 169
4,7-Диокси-1,2,3-беизотиадиазол 425 5,6-Диокси-1,2,3-беизотиадиЗзол 425 5,7-Диокси-2,2-диметилхроман 70, 76, 108 5,7-Диокси-2,2-диметилхроманои-4 73 1,4-Диокси-2,3-дииитрозонафталин 387 спл1Л1-3,3’-Диоксн-5,5'-днтриазоил 328, 348 2,4-Диокси-2,6-дифеиил-л1-феиантролии-
дикарбоиовая-3,7 кислота, диэтиловый эфир 267
4,5-Диокси-2,7-дифеиил-п-фенаитролииди- карбоиовая-3,5 кислота, диэтиловый эфир 268
4,6-Диокси-2-изопропилкумараи 76
32 Заказ № 97832 Заказ № 978
32 Заказ № 978
32 Заказ № 978
1,4-Диокси-3-карбометокси-2,7-пафтиридин 175
2,4-Диокси-3-карбометокси-1,8-нафти ридип 169,- 180
5,8-Диокси-7-карбометокси-1,6-нафтиридин 172, 174
4,7-Диокси-8-метилкумарин 63
2,7-Диокси-4-метил-1,8-нафтиридин 178
2,7-Диокси-б-метил-F, 8-нафтиридин 177
5,7-Диокси-2-метилхроман 104
7,8-Диокси-6-метоксикумарин, см. Фрак- сетин
2,4-Диокси-1,5-нафтиридин 169
2,4-Диокси-1,8-нафтиридин 169
5,8-Диокси-1,6-нафтиридин 174, 179
6,8-Диокси-1,7-нафтиридин 173
Диоксиороселон 30
1,8-Диокси-о-феиантролин 279
4,5-Диокси-п-феиаитролин 279
1,8-Диокси-о-фенаитролиндикарбоновая-
2,7 Кислота 279
4,8-Диокси-Л1-фенантролиндикарбоиовая- 3,7 кислота 283
б,7-Диокси-8-(В-фенилпропионил)-2,2-диме- тилхроман 108
3,4-Диоксихиндолин 243
10,11-Диоксихиндолин 235
-Дипиридил, комплексы с Металлами
288, 289, 290, 293
2,3'-ДипириДИл 271
3,3'-Дипиридил 271
-Дипиридилдикарбоновая-3,2' кислота 271
3,3'-Дипиридилди карбонова я-3,3' кислота 271
2,5-Ди-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол 460
3,5-Ди(-3-пиридил)-1,2,4-тиадиазол 429
3,5-Ди-(3-пиридил)-1,3,4-тиадиазол 462
Дистемонантин 57
3,5-Ди-(п-сульфамидофенил)-4-амино-1,2,4- триазол 331
Дитиоуразол 328
3,5-Ди-(о-толил)-1,2,4-оксадиазол 388
2,5-Дитолил-1,3,4-оксадиазол 408
Дитолил-1,2,4-тиадиазолы 429
Ди-(1,2,3-триазолы) 298
3-Дифени л а мино-5-амино-1,2,4-тиади азол 435
1,4-Дифенил-5-амино-1,2,3-триазол 318
3,5-Дифенил-4-амино-1,2,4-триазол 331
3,4-Дифени л-5-анилино-1,2,4-триазол
329
2,4-Дифенил-5-бензамидо-1,2,3-триазол 395
3,5-Дифенил-4-бензил-1,2,4-триазол 338
1,4-Дифенил-2,3-бензо-6-карболин 233
6,7-Дифенил-2,5-диазафенантрен 284
6,7-Дифенил-2,5-диаза фенантролин карбоновая-8 кислота 284
2,5-Дифени л-4,5-дигидро-4-ацил-1,3,4-
оксадиазол 404
3,6-Дифенил-1,2-дигидро-1,2,4,5-тетра-> зин 331
3,6-Дифенил-7,8-дигидро-8-тиа-1,2,5-три- азаиндолизин 347
2,4-Дифенил-3,5-диимино-1,2,4-тиадиазо- лидин 479
3,6-Дифени л-4,5-динитрозопиридазин 369
Дифенилдифуразан 385
Дифени л-3-и мино-1,2,4-тиадиазоли- динон-5 441
Дифени л-5-и мп но-А2-1,3,4-тиади азол и и 468
3,4-Дифепил-5-меркапто-4,1,2-триазол 449
1,3-Дифенил-5-метил-1,2,4-триазол 332
1,5-Дифенил-З-метил-1,2,4-триазол 335
1,5-Дифенил-3-метоксн-1,2,4-триазол 348
Дифенил-1,2,4-оксадиазол 391, 393, 394 N-окиси 395
Дифенил-1,3,4-оксадиазол 399, 403
3,5-Дифенил-1,2,4-оксадназол 365, 379, 388, 390, 392, 393
3,3-Дифени л-1,2,4-оксадиазолидинон-5
395
5,5-Дифенил-1,2,4-оксадиазолидинон-З
395
3,5-Дифенил-4-окси-1,2,4-триазол 331
2,4-Дифенил-3-стирил-5-кетотетрагидро-
1,2,4-оксадиазол 395
2,5-Дифенил-1,3,4-тиадиазол 460, 461,462
3,5-Дифенил-1,2,4-тиадиазол 429, 430, 439, 440
4,5-Дифенил-1,2,3-тиадиазол 418, 419
2,4-Дифенил-1,2,4-тиадиазолидинон-З 438
1,5-Дифенил-1,2,4-триазол 334, 349
2,4-Дифенилтриазол 310
3,5-Дифенил-1,2,4-триазол 327, 331, 335, 340
Дифенилуразин 336
2,6-Дифенил-л1-фенантролйн 284
2,7-Дифенил-п-фенантролиндикарбоновая-
4.5 кислота 284
2,3-Дифенил-о-фенантролинкарбоновая-1 кислота 283
2,6-Дифенил-л1-фенантролинкарбоНовая-4 кислота 284
2,4-Дифеяил-3,5-бис-(фен ил имино)-1,2,4-тиа- диазолидин 439, 442
Дифенилфуразан 371,' 372, 373, 374
Дифенилфуроксан 361, 363, 364, 365, 366, .367, 369, 370, 371, 374, 375, 380
2-Дифенил хлорметил-5-фепи л-1,3,4-окса - диазол 409
Дифенил-5-хлор-1,2,3-триазол 318
Дифенил-3-хлор-1,2,4-триазол 348, 349
4,5-Диформилтриазолы 298
3,5-Дифурил-1,2,4-триазол 329
2,2'-Дихинолил, комплексы с металлами 292, 293
Дихлорбензо-Р-карболин 226
2,7-Дихлор-4,5-бензо-Р-карболин 226
5-(а,Р-Дихлорвинил)триазол-4-и л глиоксиловая кислота 317
2,7-Дихлор-4-метил-1,8-нафтиридин 180
2,6-Дихлор-1,5-нафтиридин 176, 179, 182
2,4-Дихлор-1,8-нафтиридин 180, 181, 182
2,5-Дихлор-1,3,4-тиадиазол 470
2,7-Дихлор-п-фенантролин 277, 281
3,5-Ди-(о-хлорфеиил)-1,2,4-оксадиазол 392
4,5-Дициан-1,2,3-триазол 304, 322
1 -(4-Диэтиламино-1 -метилбутиламино)-10- метокси-о-фенантролин 282
4-(4-Диэтиламино-1-метилбутиламино)-2-ме- тил-л1-фенантролин 283
1,8-бис-(4-Диэтиламино-1 -метилбутилами- но)-о-фенантролин 282
2-(4-Диэтиламино-1 - метилбутиламино) -п- фенантролин 283
4-(4-Диэти ламино-1 -метилбутиламино)-п- фенантролин 283
4-(3-Диэти ламино-2 оксипропиламино)-4- окси-л1-фенантролин 283
4,8-бис-(3-Диэтиламино-2-оксипропиламн- но)-л1-фенантролин 283
1,10-бнс-(3-Диэтиламинопропи ламино)-п фенантролин 283
4-(3-Диэтиламинопропиламино)-9-хлор-п-фе- нантролин 283
2-(Р-Диэтиламиноэтиламино)-4,5-бензо-р- карболин 283
2-(Р-Диэтиламино)этиламино-1,4-диме- тил-^-карболиний, дисалицилат 211
2-(Р-Диэтиламиноэтиламино)-! -мети л-4,5- бензо-р-карболин 226
4-(2-Диэтиламиноэтиламино)-2-метил-п-фе- нантролин 283
6-(2-Диэтиламиноэтилам ин о)-8-метил-л<-фенантролин 283
8-(2-Диэтил аминоэтил амино)-6-метил-Л1-фенантролин 282
3-(2-Ди эти л аминоэтил амин о)-о-фенантролин 282
9-(^-Диэтиламиноэтиламино)-п-фенантролин
2,5-Диэтилмеркапто-1,3,4-тиадиазол 475
4,4-Ди эти л-2,3,4,5,10,11,12,13-октагидро-
2-окси-1 -мети л-2,3-бензо-у-карболиний, иодид 231
3,5-Диэтокси-1,2,4-тиадиазол 430
1 -Додецил-З-бензилтриазолий, бромистый 325
Драковая кислота 146
Дракокармин 145
Драконол 146, 147
Дракорубанол 145
Дракорубин 50, 116 и сл., 145, 146, 147
Изоазаринин 9
Изоаллороттлерин НО, 111, 113
Изоаураптен 31, 32
Изобергаптен 19
Изовиснагин 40
Изовиснагон 40
Изогаллофлавины 54
Изогальфордин 13, 29
Изогиикгетин 69, 70
Изодеметилмангостин 115
Изодерризовая кислота 124, 126
Изодерризовые кислоты 126
Изодерритол 141
Изодигидроореоселоп 26
Изодигидроротенон 131
Изоимператорин 23
рИзокарболин 214
Изокеллин 38
Изонадтиоциановая кислота 435, 436—438
Изооксипеуцедании 24
Изоосайетин 103, 104
Изоосайин 101, 102, 103
Изопейцении 70
Изопимпинеллин 19, 20, 21, 23, 29, 81
Изопомиферин 102, 103, 104
Изопомиферитин 104
Изопропилкумараиоп 73 й^зопсорален, см. Аигелициц Изорезерпин 258, 259
Изоротенон 124, 126, 130, 131, 132 Изороттлерин, см. Изоаллороттлерин Изосемазин 7, 9, 10 1,2,3-Изотриазолы 312
Изотубанол 123, 124
Изотубовая кислота 122, 12.3, 124, 127
Изофлаваноны 49, 115
Изохининдолин 221
Изоцианиловая кислота <376
Изоэводиамин 248, 249 3-Имино-1,2,4-дитиазолидинтиои-5 436 5-Имино-4-метил-1,2,4-тиадиазолин 440 Иминотиоуразол 326
Императорин 21, 22
Индолодиазин 201, 202
Индоло-[3,2-Ь]-хинолизин 247
11Н-Индоло-[2,3-8]-хинолизины 231 и сл.
Инофиллолид 83, 84
Иобирин 252, 253, 259
З-Иод-1,2,4-триазол 344, 345
Йохимбин 191, 248, 251, 253—256
Кайафлавон 70
Калофилловая кислота 83, 84
Калофиллолид 83 и сл.
Калофиллолиды 83
Камала 106, 107
Каранииновая кислота 139
Караниол 28
Караньин 28, 35, 43—45
Караньиновая кислота 43, 44, 45
Караньол 43, 44, 45
1-Карбалкоксибензотриазолы 310
1 - Карбамоил-3,5-диметил-1,2,4-триазол 343
11 -Карбокси-5-метилхиндолиний хлорид 240
З-Карбокси-1,2,4-триазол 344
5-Карбокси-1,2,4-триазол 343
2-(п-Карбоксифенил)-1,2,3/Триазол 310
2-(п-Карбоксифенил)-!,2,3-триазолдикарбоновая-4,5 кислота 310
2-(2-Карбоксиэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-2-кар- болинкарбоновая-2 кислота 206
а-Карболин 185, 187, 189, 211
Р-Карболин 185, 193, 194, 195, 208, 209
у-Карболин 185, 187 и сл., 189, 214
6-Карболин 185, 188
Карболиния катион 212, 213
0-Карболин карбоновая-2 кислота 208
0-Карболинкарбоновая-4 кислота 209 Карболины 185 и сл.
ангидрониевые основания 211 и сл.
номенклатура 186
синтез 321
структура 212 и сл.
а-Карболины 185
ангидрониевые основания 211—216
синтез 187—190
[З-Карболины
ангидрониевые основания 214 и сл.
синтез 192—194
у-Карболины 185
ангидрониевые основания 211, 213 и сл.
свойства 190 и сл.
синтез 187—190
6-Карболины 185, 188, 189, 192, 199
4-Карбометокси-5-окситриазол 315
4-Карбэтоксиамино-1,2,5-тиадиазол 443
4-Карбэтокси-5-анилино-1,2,3-триазол 311
5-Карбэтокси-2,6-диметилимидазо- [2,1-6]- тиадиазол 470
2-Карбэтокси-4-(2,4-дихлорфенил)-А2-1 ,3,4- тиадиазолинтион-5 467
7-Карбэтоксиметоксиумбеллиферон-8-альде- гид 28
3-Карбэтокси-4-окси-7-ами но-1,8-нафтиридин 158
4-Карбэтокси-5-оксибензотриазол 310
З-Карбэтокси-4-окси-1,5-нафтиридин 164
3-Карбэтокси-4-окси-1,8-нафтиридины 158
Келлии 35, 36—38, 41, 42
Келлииои 36, 37, 38, 41
Келлол 35, 38, 42
2-Кето-2,3-дигидро-4,5-бензо-р-карболин 192, 201—203, 225, 226
2-Кето-2,3-дигидро-р-карболинкарбоно- вая-4 кислота 193, 209
Кетоиобирин 252, 253, 254
2-Кето-1-мети л-2,3-дигидро-0-карболин
211, 225
2-Кето-3-метил-2,3-дигидро-р-карболин 194 2-Кето-2,3,4,5-тетра гидро-6-карболин 194, 207, 251
2-Кето-7-этокси-1,2,3,4,10,11 -гекса гидрокарболин 208
2-Кето-7-этокси-11 -метил-2,3,4,5-тетрагид- ро-р-псевдокарболин 208
Коринантеидин 243
Корииаитеии 243
Криптолепин 219, 239, 240, 242
Ксаитилетин 71, 76, 79 и сл., 81, 82
Ксантоксил S 7
Ксантоксилетин 71, 76—79
Ксаитотоксилетин 81, 82
Ксаитотоксин 19, 20, 81
Ксантотокси хинон 17
Ксаитотоксол 20, 21 и сл.
Кубебин, альдегид 8
Кумэстрол 50
Лапахеиол 72
3-Лаурилмеркапто-5-амиио-1,2,4-тиадиазол
434
Лотурии 192, 195
Луваигетии 81 и сл.
Малаккол 117, 118, 140
Маигостин 115
Мармелозин.см. Императорин
3-Меркапто-4-амино-5-гидразино-1,2,4-три- азол 326
3-Меркапто-4-амиио-1,2,4-триазол 326, 338, 345
2-Меркапто-5-метилмеркапто-1,3,4-тиа- диазол 458■
5-Меркапто-3-метил-1,2,4-триазол 452
2-Меркапто-5-метил-4-фенил-А2-1,3,4-тиади- азолин 472
2-Меркапто-5-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол 459
Меркапто-1,3,4-тиадиазолы 472
З-Меркапто-1,2,4-триазол 347, 453
Меркаптотриазоламины 326
Меркапто-1,2,4-т.риазолы 328, 348
2-Меркапто-5-фенилгидразино-1,3,4-тиадиазол 456
2-Меркапто-5-(Р-фенилгидразино)-1,3,4-тиадиазол 462
2-Меркапто-5-фенил-1,3,4-оксадиазол 457 2-Меркапто-5-фенил-1,3,4-тиадиазол 458 2-Меркапто-5-фенил-А2-1,3,4-тиадиазолин- тион-5 472
3-Меркапто-5-феиил-1,2,4-триазол 453 2-Меркапто-5-этилмеркапто-1,3,4-тиадиазол 457
Метазоновая кислота 171
7-Метил-6-азаиидол, см. Апогармин 5-Метиламиио-3-амиио-1,2,4-тиадиазол 431 1-Метил-5-аминопиридон-2 166 2-Метиламиио-1,3,4-тиадиазол 449 5-Метиламино-1,2,4-тиадиазол 440 3-Метил-5-амино-1,2,4-триазол 339, 350 2-Метиламино-5-фенил-1,3,4-тиадиаз0л 454 Метиламинофуразан 360 Метиламинофуроксан 371
1 -Метил-5-ф-аминоэтил)-1,2,4-триазол 350
Метил-п-анизилфуразан 372
Метил-п-анизилфуроксан 370 1-Метил-5-анилино-1,2,3-триазол 311, 318 Метиларилфуроксаны 378 2-Метил-7-ацетоксихромои 66 1-Метил-2-бензилбензотриазолий, сульфометилат 315
Метилбензилфуроксан 375 4-Метил-2,3-оензо-у-изокарболин 229 3-Метил-5-бензоил-1,2,4-оксадиазол 395 Метилбензоилфуразан 374 1-Метил-4,5-бензо-0-карболин 224 2-Метил-4,5-беизо-р-карболин 224 4-Метил-2,3-беизо-6-карболин 232 5-Метил-2,3-бензо-у-карболии 229 5-Метил-2,1,3-беизотиадиазол 445, 447 1-Метилбензотриазол 310, 315, 317, 319, 322, 323/
2-Метилбензотриазол 310, 313, 317, 322 2-Метил-4,5,6,7-беизотриазол 317 5-Метилбеизотриазол 308, 315, 3^17 2-Метил-6-бром-1,8-иафтиридии 174 Метилгармалин 198, 199, 203 Метилгарман 21 К Метилгармин 203, 217 Метилгомофусцин 65
О-Метилдезоксиапоксантоксилетин 77 6-Метил-2,5-диазафенаитрен 284 3-Метил-4,5-Диамиио-1,2,4-триазол 332, 344 2-Метил-4,5-дибром-1,2,3-триазол 316_
О-Метилдигидроаллоксантоксилетииовая кислота 79
а-Метил-4',5'-дигидроаигелицин 34
О-Метилдигидродегидротокси карол 135, 136 2-Метил-4,5-дигидро-0-карболии 196 О-Метилдигидроксаитилетииовая кислота 77, 80
1-Метил-1,2-дигидро-п-феиантролии 275
-Метил- 1,4-дигидро-п-феиаитролии 275 1-Метил-1,2-дигидро-л(-фенаитролиион-2 281
1-Метил-1,2-дигидро-п-феиаитролииои-2 276
2-Метил-4,5-дигндро-4-феиил-5-кето-1,3,4- оксадиазол 399
Метил-О-диметилцитромицетии 86
Метил-О-диметилцитромицетинон 57
Метил-(3,4-диметоксифенил)фу роксан 374
2-Метил-6,7-диметоксихромонкарбоновая кислота 90
5-Метилдиоксихиндолин 243
1 - Метил-3,5-дифенил-1,2,4-триазол 332
10-Метил-2,6-дифенил-.и-фена"нтролинди- карбоновая-4,8 кислота 283
О-Метилдракоиол 146, 147
О-Метилдракорубанол 146, 147
2-(3', 4 '-Метилен диоксибензил)-2,3,4,5-тет- рагидро-Р-карболин 204
2,3-Метилендиокси-5-метил изохини идол ин 221 ■
2,3-Метилендиокси-6-метилхининдолин 221 2-Метилеидиоксихиииндолии 220
2,3-Метилеидиоксихиндолин 242, 243 3,3-Метилен-б«с-(4-оксикумарины) 61 и сл. 2-Метил-а-изокарболин 211, 212, 213 4-Метил-,у-изокарболин 213, 214 6-Метилимидазо- [2,1-6]-тиадиазол 470
Метил-З-О-карбамил-4-О-метилновобиоза 63
1-Метил-а-карболин 189, 211, 216
1-Метил-В-карболии 194
2-Метил-р-карболин, см. Гарман
Метилкарболииий катион 212
5-Метил-11-карбометоксихиндолиний, сульфометилат 240
3-Метил-2-кето-2,3-дигидро-Р-карболин 208
О-Метилксаитоксилетиновая кислота 77, 80
3-Метилмеркапто-5-амиио-1,2,4-тиадиазол 434
2-Метилмеркапто-5-меркапто-1,3,4-тиадиа- зол 458
2-Метилмеркапто-1,3,4-тиадиазол 459
2-Метилмеркапто-5-фенил-1,3,4-оксадна- зол 407 .
5-Метил-2-метиламино-1,3,4-тиадиазол 449
5-Метил-5-метил-2-меркапто-4-фенил-Д2-
1,3,4-тиадиазолии 466
Метил-п-метоксифенилфуроксан 377
4-Метил-1,8-нафтиридии 180
З-Метил-5-нитрамино-1,2,4-триазол 297, 348, 350
5-Метил-3-нитрамино-1,2,4-триазол 350
1-Метил-5-иитробензотриазол 313
1-Метил-6-иитробеизотриазол 313 1-Метнл-7-иитробеизотриазол 317 9-Метил- 10-иитро-о-фенаитролин 282
Метилнитрофуроксаи 366, 371
2-Метил-4-окси-6-алкокси-1,5-нафтиридин 164
2-Метил-4-окси-7-амино-1,8-нафтиридин 160'. . .
2-Метил-4-окси-5,7-бензо-1,5-нафтиридин 164
6-Метил-8-окси-2,5-диазафенантрен 284 3-Метил-4-окси-6,7-диметоксикумарин 91 2-Метил-6-окси-1,5-иафтиридин 166 Метилокси-о(л1, п)-фенантролины 279 2-Метил-5-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол 461 О-Метилтетрагидроаллоксантоксилети новая кислота 79
2-Метил,-6,7,8,9-тетр аги дро-4,5-бензо-Р-карболин 226
Метилтетрагидрогарман, см. 2,3-Диметил- 2,3,4,5-тетрагидро-Р-карболин 204.
N-Метилтетрагидрогармин 203
3-Метил-2,3,4,5-тетра гидрогармин 198
2-Метил-2,3,4,5-тетрагидро-Р-карболин, см.
Тетрагидрогарман
2-Метил-2,3,4,5-тетр а гидро-у-карболнн 190
2-Метил-2,3,4,5-тетрагидро-р-карболин-
карбоновая-2 кислота 200 и сл., 205
2-Метил-2,3,4,5-тётрагидро-Р-карболнн- карбоновая-4 кислота 196
О-Метил тетр аги дроке анти лети нова я кислота 77, 80
Метилтетрагидроноргармин 199
2-Метилтетрагидроосайнн, диметиловый эфир 99
1 -Метил-1,2,3,4-тетрагидро-л1(о, ^-фенантролин 275
Метил тетраокси-4,5-бензо-Р-карболин 223
5-Метил-1,2,3-тиадиазолкарбоновая-4 кислота 417, 418
1-Метил-1,2,3-триазол 313, 314, 316
2-Метил-1,2,3-трназол 314, 316, 322
1-Метил-1,2,4-триазол 330, 335
З-Метил-1,2,4-триазол 344
4-Метил-1,2,3-триазол 316
1 -Метил-1,2,3-триазол-4-альдегид 319
З-Метил-1,2,4-триазол-5-нлдиазонип хлорид 344
1-Метил-1,2,3-трназолкарбоновая-4 кислота 322/
3-Мети л-2,4,5-тр и кето-2,3,4,5-тетр агидро- р-карболин 208
Г Мети л-4,5,6-три хлорбензотри азол 317 4-Метилумбеллиферон 32
4-Метилуразол 340
1-Метил-о-фенандролин 283 2-Метил-л1-фенантролин 283 2-Метил-п-фенантролин 283
З-Метил-п-фенантролин 273
9-Метил-о-фенантролпн 2.83, 290, 291
Ю-Метил-.и-фенантролпн 283
6-Метил-ж-фенантролинкарбоновая-8 кислота 283■
2-Метил-п-фенантролин карбоновая-4 кислота 283
N-Метилфенантролон 280, 281
1 -Метил-З-фенил-5-амино-1,2,4-триазол 326 4-Метил-1 -фенил-2,3-бензо-6-карболин 233 2-Метил-4-фенил-1,8-нафтирндин 161 2-Метил-4-фенил-А3-1,3,4-оксадиазолон-4
406
3-Метил-5-фенил-1,2,4-оксадиазол 390
1-Метил-3-феннл-5-окси-3,5-днгидро-1,2,4- триазол 344
2-Метил-5-фенцл-1,3,4-тиадиазол 459, 461, 471
З-Метил-5-фенил-1,2,4-триазол 340
Метилфенилфуразан 370, 374
МетилфенилфурокСан. 362
С-Метилфлороацетофенон 108, НО
С-Метилфлороглюцин 107, 108, 109
Метилфуразанкарбоновая кислота 369 4’-Метил-5,6,2',3'-фур анокумар пн 32 Метилхиндоланол 248 11-Метилхининдолии 220 5-Метилхиндолиний, хлорид 239 1-Метил-2-хлор-Р-карболин 210, 211 2-Метил-6-хлор -1,5-нафтнридин 166 1 -Метил-4-хлор-1,2,3-триазол 316 1-Метил-5-хлор-1,2,3-триазол 318
2-Метилхромон 58 З-Метилхромон-З-глиоксалевая кислота 90 2-Метилхромоны 37, 58 8-Метилхромоны 60
Метилэтилкарболиний, соли 212 Метод
Дёбнера 162, 168
Дёбнера — Миллера 162
Кнорра 156, 159, 164, 165, 168
Комба 160 и сл., 164, 165, 168
Конрада — Лимпаха 156, 159, 164, 165, 168
Костанецкого 53, 59 Ниментовского 169—171 Померанца — Фритча 163 Пфитцингера 169 Скраупа 162, 165, 168 Фридлендера 169, 171 Чичибабина 161 и сл.
6-Метоксиангелицин, см. Сфондии 8-Метокси-3-ацетил-2-кето-2,3,4,5-тетра-
гидро-Р-карболин 206 5-Метоксибензотриазол 315 5-Метоксибензофуразан 361 5-Метокси-8-(у,у-диметил ал л ил окси) псора
лен 25
5-Метокси-8-изоамилпсорален 25
4'-Метокси-5'-изопропилпсорален, см. Пеу- цеданин
8-Метокси-Р-карболин, см. Норгармин 8-Метокси-Р-карболинкарбоновая-2 кис
лота, см. Норгарминкарбоновая кислота Метокси-Р-карболины 197 8-Метокси-2-кето-3-метил-2,3,4,5-тетрагид-
ро-Р-карболин 206
8-Мето кси-2-кето-2,3,4,5-тетрагидро-Р-кар- болин 207
7-Метоксикумарин-8-ацетальдегид 31 7-Метоксикумарин-8-уксусная кислота 31 15-Метокси-5-метил-2,3-бензо-у-карболин 229
7-Метокси-2-метил-Р-карболин 197 9-Метокси-2-метиЛ-р-карболин 197 8-Метокси-З-метил-2-кето-2,3-дигидро-Р" карболин 198
7-Метокси-8-метилкумарин 31 З-Метокси-4-метилтриазолон 340 2-Метокси-11-метилхининдолии 220 8-Метокси-1,6-нафтиридин 180 4-Метокси-6-нитробензотриазол 325 5-Метокси-8-нитропсорален 21 2-(3-Метокси-4-оксибензил)-2,3,4,5-тетра-
гидро-Р-карболин карбоновая-2 кислота 204
5-Метокси-8-оксипсорален 20, 21 6-Метоксипиперониловая кислота 105 8-Метоксипсорален, см. Ксантотоксин 7-Метокси-2,8,2' ,3'-тетраметил-5 ',4' ,5,6- фуранохромон 35
8-Метоксиумбеллиферон 81 З-Метоксиуразол 340 9-Метокси-п-фенантролин 272 а-Метоксифенацтролины, иодметилаты 276 7-Метоксихроманкарбонова я-3 кислота
47
7-Метокси-А3-хромен карбо нова я-3кисло
та 47
Монаскорубрин 45, 46 Моиоарилсидноны 398
Моноацилфуразаны 374
О-Монометилуснетол 45
Мононитробергаптен 17
Монотиоуразол 329
Мундулетон 106
Мундулоксиновая кислота 106
Мундулон 105 и сл.
Мунетон 141
Мутаротенон 131
Надтиоциановая кислота 435, 436
4-(1-Нафтилсульфонил)карбоксамидо-5- окси-1,2,3-триазол 312
Нафтиридилнафтиридиний, соли 177 и сл.
Нафтиридин 156, 165, 180, 181, 182
Нафтир идин 156
Нафтиридин 156, 157, 181 и сл.
1,7-Нафтиридин-2-альдоксим 172
Нафтиридинкарбоновые кислоты 158
Нафтиридины
N-окиси 175, 176
реакции 175—182
Нафтиридины 175
Нафтиридины
реакции 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182
синтез 163—175
Нафтиридины 170■
реакции 178, 17Д
синтез 167—175
Нафтиридины 163, 164, 166
реакции 180
синтез 171, 172, 174
Нафтиридины
иодметилаты 175
реакцйи 175, 177, 178, 180
свойства 158
синтез 155—162, 169—171 1,2,3-Нафтотиадиазолы 422 Нафтофуразан 374 Неторовая кислота 128 З-Нитрамино-5-метил-1,2,4-триазол 297, 348
2-Нитрамино-1,2,4-триазол 329 З-Нитрамино-1,2,4-триазол 348, 350 1-(п-Нитробен зал ь)аминотр и азол 302 а^и-Нитробензилметилфуразан 376 4-Нитро-1,2,3-беизотиадиазол 424 5-Нитро-1,2,3-бензотиадиазол 424 . 7-Нитро-1,2,3-бензотиадиазол 425 4-Нитро-2,1,3-бензотиадиазол 443,447,
448
5-Нитро-2,1,3-бензотиадиазол. 448 4-Нитробензотриазол 317, 323 5-Нитробензотриазол 313, 317, 323 4-Нитробензофуразан 369 7-Нитрогармалин 210 7-Нитрогарман 210
7-Нитро-1,5-диметилбензотриазол 313 1,2-Нитро-4,5-динитрозобензол 371 2-Нитро-9,10-динитрозофенантрен 369, 387 2-Нитрозамино-5-фенил-1,3,4-оксадиазол
408 10-Нитрозохиндолин 243 .:<
7-Нитро-6-карболин карбонова я-3 кислота 189, 243 5-Нитроксантотоксин 19 Нитроловые кислоты- 363, 365
4-Нитро-6-метилбензотриазол 313
7-Нитро-2,3-метилендиокси хиндол ин 243 9-Ннтро-5-метилизохининдолии 222 7-Нитро-5-метилхиндолиний, хлорид 239 4-Нитро-5-метоксибеизотри азол 318 Нитрон 332, 348
3-Нитро-1,2-нитрозобензол 377
З-Нитро-4-окси-1,5-нафтиридин 171, 177 9-Нитро-л1-фенаитролин 282 9-Нитро-о-фенантролии 282, 290, 291 10-Нитро-Л1-фенантролин 282 6-(н-Нитрофеиил)имидазо- [2,1-Ь]-тиади- азол 470
Нитрофенил-1,3,4-тиадиазолы 471
2-Нитрофенил -1,2,3-триазол карбоновая кислота 310
2-(м- Нитрофеиил)-1,2,3-триазол карбоновая-4 кислота 310
2-(п-Нитрофеиил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазол 405
Нитроферроии 291 7-Нитрохиндолин 237 11-Нитрохиндолии 237 ,7-Нитрохиидолиикарбоновая-11 кислота 237
9-Нитрохиииидолии 222 Новобиоцин 62, 63, 64 Новобиоциновая кислота 63 и сл. Нодакенетии 23 и сл., 82 Нодакенин 23
Норгарман, см. р-Карболин
Норгармии 208
Норгарминкарбоиовая кислота 208
1,2,3-Оксадиазол 357
1,2,4-Оксадиазол 357, 358
1,3,4-Оксадиазол 357
1,3,4-Оксадиазолои-5 407
Оксадиазолоны 407
1,3,4-Оксадиазолоны-2 401 ■
1,3,4-Оксадиазолтиолы-5 404
Оксадиазолы 397—399
Оксадиазолы
реакции 395 и сл.
свойства 378, 397
синтезы 388—394
бир-1,2,4-Оксадиазолы 390
Оксадиазолы 357—378
1,3,4-Оксадиазолы
применение 409
реакции 405—409
свойства физические 409
синтезы 399—405
1,3,5-Оксадиазолы 378
4-ОксамиДО-1-оксамолил-1,2,4-триазоли-
диидиои-3,5 338
1-Окси-3-алкил-2,7-нафтиридины 173
3-Окси-5-алкил-сил1Л1-триазолы 325
7-Окси-8-аллилкумарииы 34
о-Оксйальдегидокумарины 15
4-Окси-7-амино-1,8-нафтиридин 158
З-Окси-5-амино-1,2,4-триазол 349
4-Окси-5-арилазо-1,2,3-триазолы 317
1-Окси-3-арил-2,7-нафтириднны 173
З-Окси-б-арил-силш-триазолы 325
3-(2-Окси-4-ацетамидофенил)-5-метил-1,2,4- оксадиазол 393
7-Окси-8-ацилхромоиы 45
3,3'-(о-Оксибензилиден)-бис-(4-оксикума- рнн) 62
2-(л1-Оксибензил)-2,3,4,5-тетрагидро-Р-кар- болии 256
2-^-Оксибензил)-2,3,4,5-тет'рагпдро-Р- карболинкарбоновая-2 кислота 205
бис-Оксибензилфуроксан 375
2-Окси-4,5-бензо-р-карболин 225
5-Окси-2,3-бензо-у-карболин 220
4-Окси-1,2,3-бензотиадиазол 425
1-Оксибензотриазол 314
4-Оксибензотриазол 317
5-Оксибеизотриазол 310, 317, 318
5-Оксибензотриазол карбоновая-4 кислота
318.
6-Оксибензофуран 15
1-Оксн-4,9-диазафенантренкарбоновая-9 кислота 286
7-Окси-3,4-дигидрокумарин 26
5-Окси-4,7-диметилкумарин 59
7-Оксн-2,2-диметилхроман 74, 75, 80
7-Окси-2,2-диметилхромаион 74 6-Окси-4,7-диметоксикумаран 37 4-Окси-6,7-диметоксикумарин 53, 88, 92 7-Окси-6,7-диметокси-3-метилкумарин 86 3-Окси-6,7-диметокси-2-метилхромон 86 7-Окси-8-изовалерил-4-метнл кумарин 120
6-Окси-2-изопропилкумаран 75
6-Окси-2-изопропилкумаранон 75
5-Окси-6-карбоксибензотриазол 310
3-Окси-5-карбокси-1 ,'2Л-триазол 344
-Окси-5-карбэтоксиметил-6-нитробензо- - триазол 305
о-Оксикетокумарииы 15
6-Оксикумаран 16
4-Оксикумарин 62
7-Оксикумарин 33
7-Оксикумарины 34
4-Оксикумарои 43 и сл.
З-Окси-5-меркапто-1,2,4-триазол 326, 327
2-Окси-4-метил-7-амино-1,8-нафтиридин
159
1-Оксиметилбензотриазол 314, 315, 318
1-Окси-3-метил-4,9-диазафенантрен 286 3-Окси-1-метил-4,9-диазафеиантреи 286
-Оксиметил-5-оксибеизоТриазол 315
4-Оксиметил-5-оксибензотриазол 315
2-Оксиметил-2,3,4,5-тетрагидро-р-карбо- лии 200
5-Оксн-5-метил-1,2,8-триазаиидолизин 345
5-Окси-7-метнлг 1,2,8-триазаиндолизин 342
5-Оксн-7-метил -1,3,8-триазаиндолизин 342■
З-Оксиметил-1,2,4-триазол 339, 346
2-Окси-5-метилтриазол карбоновая-4 кислота 304
5-Окси-7-метокси-2,2-диметил-7-изовале- рилхромаи 105
5-Оксн-7-метокси-2,2-диметилхроман 135, 136
6-Окси-4-метоксикумаран 41
6-Окси-4-мето ксику марон карбоновая-2 кислота 18
7-Окси-3-метокси-2-метилхромон 61
5-Окси-7-метокси-4-фенилкумарин 83
7-Окси-З-метоксифлавои 60
а-Оксиминонитроловая кислота 366
2-Окси-1,5-нафтиридин 165, 177
2-Окси-1,7-нафтиридин 172
2-Окси-1,8-нафтиридин 159
4-Окси-1,5-нафтиридин 164, 165, 166, 169, 170, 171, 177, 178
4-Окси-1,7-нафтиридин 164
4-Окси-1,8-нафтиридин 158, 159, 170
8-Окси-1,6-нафтиридин 180
8-Окси-1,7-нафтиридин 165
Оксинафтиридины 181
1 -Окси-6-нитробензотриазол 305, 308
4-Окси-6-нитробензотриазол 325
2-Окси-3-нитро-1,5-нафтиридин 177
З-Окси-5-нитро-1,2,4-триазол 339
5-Окси-1,3,4-оксадиазол 401
5-Окси-1,2,4-оксадиазол-З-илуретан 390
Окси-1,3,4-оксадиазолы 401
Оксипеуцеданин 22, 24, 25
Оксипеуцеданииовая кислота 25
5-Оксипсоралеи, см. Бергаптол
7-Окси-5,6-тетраметилен-1,3,8 (или 1,2,8)- триазаиндолизин 342
2-Окси-4,5-тетраметилен-1,2,3-триазол 304
5-Окси-1,2,4-тиадиазол 440
4-Окси-1,2,3-триазол 301, 317, 322
5-Окси-1,2,3-триазол 312, 322
З-Окси-1,2,4-триазол 339
3-Окси-с«л1Л1-триазол 340
1-Окси-1,2,3-триазол дикарбоновая-4,5 кислота 308
Окси-1,2,4-триазолы 318, 348
2-Окси-Л1 (или п)-фенантролин 281
4-Окси-п-фенантролин 277 и сл.
6-Окси-л(-фенантролин 280
10-Окси-л(-фенантролин 270, 277, 282
Оксифенантролины 277 и сл.
2-(п-Оксифенилазо)-5-амиио-1,3,4-тиадиазол 470
3-Окси-5-феииламино-1,2,4-тиадиазол 433
З-Окси-5-фенил-1,2,4-оксадиазол 382, 383
З-Окси-5-фенил-1,2,4-триазол 348, 349 7-Окси-6-формил-2,2-диметилхроман 80 7-Окси-8-формил-5-метокси-2,2-диметил-
хромаи 797-Окси-8-формилхромоны 60Оксифуранокумарины 1411-Оксихининдолин 220хромаи 797-Окси-8-формилхромоны 60Оксифуранокумарины 1411-Оксихининдолин 2207-Окси-8-хлорацетилкумарин 33 15-Оксиэллиптон, см. Малаккол 8-(2-Оксиэт ил аминоэтил амино)-4-окси-л< - фенантролин 283
хромаи 79
7-Окси-8-формилхромоны 60
Оксифуранокумарины 14
11-Оксихининдолин 220
хромаи 79
7-Окси-8-формилхромоны 60
Оксифуранокумарины 14
11-Оксихининдолин 220
Октагидроаллороттлерон 112, 113
Октагидро-1,8-нафтиридин 175
1,2,3,4,5,6,12,12а-Октагидро-12-окси-
11,12-диметил-11 Н-иидоло-[2,3-6]-хино- лизин 232
Октагидророттлерон 108, 109, 113
1,2,3,4,5,6,7,8-Октагидро-п-фенантролин 273
5,5 а, 6,7,8,9,9а, Ю-Окта гидро-«-фенантролин 273, 274
Ореоселон 25, 26 и сл., 30
Ороселон 29, 30
Орцин 11
Осайетин 97, 99
Осайин 85, 95, 96, 97, 101. 11)2, 103, 105
Остол 31, 32Острутол 24Остол 31, 32Острутол 24Остенол 31
Остол 31, 32
Острутол 24
Остол 31, 32
Острутол 24
Пахиррхизон 118, 140 и сл..
Пахиррхицин 50
Пейценин 70
Пелтогинол 57, 58.
1,3,3,5,5-Пентаметил-2,3,4,5-тетрагидро-у- карболин 191'
Пергидророттлерин 114
Пергидророттлерон 114
Перициаииловая кислота 360
Пеуцеданин 25
Пимпинеллин 23, 28 и сл.
Пиниатин 44
Пинорезинол 7,9, 10
Пиперонилметилфуроксан 377
1,4-Пиранокумарины 61 и сл.
2-(4-Пиридил)-Д2-1,3,4-оксадиазолои-5 409
М-(3-Пиридил)сиднон 399
Пиридиноксифенантролины 279
Пиридонафтиридин 160
Пиридооксадиазолон 394
Пиримидонафтиридины 160
Поли-4-амино-1,2,4-триазолы 333
Помиферин 85, 95, 96 и сл., 100 и сл., 102, 103, 104, 105
Помиферитин 100, 101, 104
5-Пропиламино-З-амино-1,2,4-тиадиазол
431
З-Пропил-4-метилфуроксан 367
0-Псевдокарболин 208
Псорален 13, 15 и сл.
Птерокарпин 47 и сл., 49, 50
Резерпин 191, 248, 255 и сл., 258 и сл.
Ресцинамин 256
Риссовая кислота 120, 121
Ротенол 126, 128
Ротенолоны 124 и сл.
Ротенон 115, 117, 118 и сл., 120, 122, 124,
125 и сл., 128, 130, 131, 132, 142 — 144
Ротенонон 128, 129
Ротеноновая, кислота, см. Р-Дигидроротенон
Ротенононовая кислота 129
Ротеноны 130, 131, 132, 142—144
Ротиорин 45, 46
Роттлерин 82, 85, 106, 107, ПО, 111, 113
Роттлерон 108
Роттлероновая перегруппировка 114
Рубропунктатин 45, 46
Рутекарпин 191, 207, 248, 249
Самидин 82
Сезамин 7, 8, 9, 10
Сезамолии 7, 10
Сезелин 71, 80, 81
Семпервирин 246, 259, 260
Серпентин 259
Сиднонимины 399
Сидноны 397, 398
Склеротиорин 45, 46
Скополитин-8-альдегид 29
Сотетсуфлавон 70 3-Стирил-5-фенил-1,2,4-оксадпазол 388
Суматрол 117, 118, 133, 134
Сфондилин 29
Сфондин 29
Сциадопитизин 69, 70.
Телепатии 191
Тетрабромтетраметиленфуразан 359, 378
Тетрабромтетраметиленфуроксан 369, 378
Тетрагидроаллороттлерин 111, 112, ИЗ, 114
Тетрагидроальстонилинол 261
2,7,8,9-Тетрагидро-2,3-бензо-у-карболин 229
Тетрагидробензо-1,7-нафтиридин 171
Тетрагидрогармалин 197
Тетрагидрогарман 196, 204
2,3,4,5-Тетрагидрогарман 215
Тетрагидрогарманкарбоновая кислота 196
Тетрагидрогармин 198, 203
Тетрагидродегидромаллакол 140
Тетрагидродегидроротенон 130
Тетрагидродегидросуматрол 133
Тетрагидродерризовая кислота 119, 120, 122, 126
Тетрагидродерритол 127
1,2,3,4-Тетрагидро-! 1, 12-диметил-11 Н-ин- доло-[2,3-6]-5-хинолизиний, иодид 232
1,2,3,4-Тетрагидро- 12Н-ИНДОЛО- [2,3-а]-хи- нолизиний, бромид 244
Тетрагидроиобйрин 251, 259
Тетрагидро-р-карболин 203 и сл., 205
2,3,4,5-Тетрагидро-р-карболин 193, 195
Тетрагндро-у-карболин 190, 191 2,3,4,5-Тетрагидро-у-карболии 191 6,7,8,9-Тетрагидро-у-карболин 191
Тетрагидрокарболиний, иодид 190
Тетрагидро-р-карболинкарбоновая-2 кислота 193, 204
2,3,4,5-Тетрагидро-р-карболинкарбоновая- 4 кислота 193, 195, 209
Тетрагидролувангетин 81
Тетрагидромалакколовая кислота 140
Тетрагпдронодакенетин 23
Тетрагидрэ-1,2.4-оксадиазолы 394
Тетрагидроороселон 3)
Тетрагидрэосайетин 98, 99, 100
Тетрагидроосайетиновая кислота 101
Тетрагидроосайетинон 100, 101
Тетрагидроосайин 97, 98, 99,-102, 103, 105
Тетрагидропомиферин 97, 100, 102, 103, 105
Тетрагидропомиферитин 100, 101
Тетрагидропомиферитон 101
Тетрагидроротенол 128
Тетрагидроротенон 118, 119, 120, 125, 126,
130
Тетрагидроротенонон 128
Тетрагидророттлерин 107, 108, 109, 110,
113, 114
Тетрагидророттлерон 109
Тетрагидросуматрол 133
Тетрагидросуматроловая кислота 133
Тетрагидротубанол 120, 123, 124, 127
Тетрагидротубовая кислота 123
1,2,3,4-Тетрагидро-п-фенантролин 276
5,6,7,8-Тетрагидро-п-фенаитролин 278
1,2,3,4-Тетрагидро-п-фенатролинон 272, 273
Тетрагидрофуранокумарины 14
Тетрагидроэллиптовая кислота 140
Тетрагидроэллиптон 140
Тетразины 337
Тетра-Р-карболин 205
О-Тетраметилгинкгетин 69
Тетраметиленфуроксан 361, 371
Тетраметилизогаллофлавин 54
5-Тетраметил-! ,2,4-трпазолип, иодид 340
4-Тетранитрозо-5-нитробензол 378, 386
6-Тетраокси.кеантон .105
2,2',2",2"'-Тетрапиридил 291, 293
2,3,5,6-Тетрафенил-2,3-дигидро-вн1{-тет- разин 306
Тетрафенилнафтодифуран 1 1
Тетрафенилтетразин 338
4,5,6,7-Тетрахлорбензотриазол 314, 317, 322
Тефровая кислота 138
Тефрозин 117. 118, 133, 137
Тиадиазоп 418 и сл.
Тиадиазол 439, 443
1,3,4-Тиадиазол 470
Тиадиазолдикарбоновая-3.4 кислота 443
Тиадиазолидин 443 и сл.
1,2,4-Тиадиазолидины 438, 439
1,2,5-Тиадиазолидины 442
А2-Тиадиазолинон-5 466
1,2,3-Тиадиазолины 420
1,3,4-Тиадиазолины 466—469
Л2-1?374-Тиадиазолины 466, 467
Тиадиазолохинолины 422
Тиадиазолы
с конденсированными ядрами 420—426 номенклатура 416
реакции 418
свойства 418
синтезы 416—418
Тиадиазолы номенклатура 427 синтезы 427—439
Тиадиазолы 442
номенклатура 443
реакции 443
синтез 443.
1,3,4-Тиадиазолы
модификации 463 и сл.
номенклатура 448
реакции 470
синтезы 448—462
1,2,3-Тиадиазопиримидин 421
Тиадиазофеназин 424
Тиантрены 425
Тиоперимидовые кислоты 430
5-Тио-1,3,4-трифенил -1,2,4-триазолон 345
Тиоуразол, см. З-Окси-5-меркапто-1,2,4- триазол
2-Тио-3-фенил-5-метнл-1,3,4-оксад и азолои -
2 405
Токсикаровая кислота 128, 134
Токсикарол 72, 82, 117, 130, 133, 134—137
5-(п-Толиламино)-3-амино-1,2,4-тиадиазол
431'
3-(«-Толил)-5-ацетонил-1,2,4-оксадиазол 396
З-Толил-5-бромметил-1,2,4-оксадиазол 396
З-Толил-5-метил-1,2,4-оксадиазол 396
1,3-бис-(3-Толил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)аце- тон 396
3-Толил-1,2,4-оксадиазол-5-уксусная кислота 396
5-Толил-5-цианметил-1,2,4-оксадиазол 396
бис-Триазен 299
Триазоилацетамид 320
Триазоилацетонитрил 319
1,2,3-Триазол 314, 315, 316, 323
Триазол 335, 340, 343, 344, 348, 350 номенклатура 296 синтезы 325—337
Триазолазид 299
Триазол-4-альдегид 322
бис-Триазолбензолы 305
бис-Триазолбензохиноиы 305 Триазолдикарбоновая-4,5 кислота 308
Триазол-З-илкарбинол 346
Триазол-1-илуксуснаякислота
310
0-(1,2,4-Триазол-1-ил)этанол 346
Триазолииы 299, 300
Триазолия соли 313
1,2,3-Триазолкарбоновая кислота 321
Триазолкарбоновые кислоты 323
Триазолотриазолы 338
Триазолоциннолон 302
Триазолсульфоновая кислота 347 симм-Триазолтиолы 347
Триазолтриазен 299
Триазолфеназины 320
виц-Триазолы(1,2,3-Триазолы)
кислотность кольца 320
номенклатура 296
основность кольца 322
реакции 312—320
синтезы 297—310
термическая изомеризация 311 п сл. сил1Л1-Триазолы (1,2,4-Триазолы)
биохимические свойства 350 и сл.
кислотность кольца 347 и сл.
комплексы 349
основность кольца 348
применение 350
реакции боковой цепи 346 и сл.
— замещения 339—346
синтезы 337, 338, 454
Триалкил-у-карболиний, иодид 189
2,4,5-Триаминонитробензол 371
3,5,7-Триамино-1,2,6,8-тетразаиндолизин 342
3,4,6-Триацетоксикумаран 17
4,5,М-Трибром-1,2,3-триазол 316
2,4,5-Трикето-2,3,4,5-тетрагидро-р-карбо- лины 207
1,5,6-Триметилбензотриазол 314
2,5,6-Триметилбензотриазол 314 Три-О-метилведелолактон 50
Триметилизогаллат 54, 55
О-Триметилпелтогинол 57, 58 О-Триметилпелтогинон 57, 58 1,3,5-Триметил-1,2,4-триазол 340 3,4,5-Триметил-1,2,4-триазол 340
Триметилуразол 340 Триметил-о-фенантролины 270
2,5,5-Триметил-4-фенил-Д2-1,3,4-тиадназо- лин 467
Триметилфлороглюцин 107
2-(3,4,5-Триметоксибензил)-2,3,4,5-тетра- гидро-р-карболинкарбоновая-2 кислота 204
2,2',2"-Трипиридил 291
Трн(триазол)бензол 306
2-(Трифенилгуанидино)бензотриазол 442
1,3,4-Трифенил-1,5-дигидро-5-тиокето-
триазол 336
3,6,7-Трифен ил-1,2,5,8-тетраза индолизин 347
1,3,5-Трифеннл-1,2,4-трназол 329, 349
2,4,5-Трифенил-1,2,3-триазол 306
3,4,5-Трифенил-1,2,4-триазол 330, 331
Р-Тубаиновая кислота 105
Тубанол 123
Тубовая кислота 122, 123,125,127,
129
Умбеллиферон 27, 28, 51, 81
Умбеллиферои-8-альдегид 28. 30, 52, 82
Умбеллиферонкарбоновая-6 кислота 26
Уразол 340
3-Уреидо-4-бензоил-5-феннл-1,2,4-триазол
343
3-Уреидо-5-метнл-1,2,4-триазол 334
З-Урендо-5-фенил-1,2,4-оксадиазол 390
З-Уреидо-5-фенил-1,2,4-триазол 334, 338
Фарагол 10
Феллоцтерин 25
Фенантрен-9,10-фуразан 372
Фенаитридин 321
.и-Фенантрол ин
метилаты 274. 275
М;окиси 276, 277, 280
производные 277—282
реакции 272
свойства 271
синтез 270, 271
о-Фенантролии
комплексы 269, 287—290
метилаты 274, 275
N-окиси 277
производные 277—281
реакции 270, 272
синтез 269
н-Фенантролин
метилаты 274, 275, 276
М-окиси 276, 277, 280
производные 272, 273, 277—282
реакции 272, 273 и сл.
свойства 272
синтез 268
л1-Фенантролин-2-альдегид 283
л1-Фенантролин-8-альдегид 283
п-Фенантролии-4-альдегид 283
м (или п)-Фенантролинкарбоиовая-2 кис лота 283
о-Фенантролинкарбоновая-9 кислота 283 .«-Фенантролинкарбоновая-10 кислота 283 .и (о или п)-Фенантролин-9, Ю-хипон 272 Фенантролины 266
классификация 266
номенклатура 267
производные 273
реакционная способность 272 синтез 267—269
устойчивость 272
9,10-Фенантролохинон 272 Фенацилфенилфуразан 374 4-Фенилазо-5-амино-1,2,3-беизотиадиазол
424
З-Фенил-5-алкил-1,2,4-оксадиазолы 389
Фенилалкоксифуроксаны 375
1-Феиил-3-амиио-5-анилиио- 1,2,4-триазол 329
2-Феиил-4-амиио-5-ацетамидо-1,2,3-триазол 318
3-Феиил-4-амино-5-меркапто-1,2,4-трназрл 331, 347"
З-Феиил-5-амиио-1,2,4-оксадиазол 395, 396 2-Феиил-4-амиио-5-оксибензотриазол 309 3-Феиил-4-амиио-5-оксиизоксазол 375 2-Феиил-4-амиио-5-окси-1,2,3-триазол 318 N-Феииламииотриазол, см. Дифенилура- зии
1-Феиил-5-амиио-1,2,3-триазол 299, 318
3-Феиил-4-амиио-1,2,4-триазол 345 1-Фенил-5-амино-1,2,3-триазолкарбоно- вая-4 кислота 310
Феииламинофуразан 360, 395
Феииламииофуроксаи 370
Феиил-п-аиизилфуроксаи 362 1-Фенил-3-аиилиио-1,2,4-триазол 337, 350 3-Феиил-5-арил-1,2,4-оксадиазол 392 2-Фенил-4-ацетиламино-1,2,3-триазол 321 З-Феиил-5-беизоил-1,2,4-оксадиазол 393 2-Феиил-5-бензо ил-1,3,4-оксадиазол 408 3-Феиил-5-беизоил-1,3,4-оксади азолои-2 401
1-Феиил-4-бензоилоксимиио-1,2,3-триазо- , лон-5 324
2-Феиил-4-беизол азо-5-метил-1,2,3-триазол 308■
1-Феиилбеизотриазол 323 2-Феиилбеизотриазол 306, 323 4-Феиилбензотриазол 306 1-Фенилбеизотриазол-4,7-хиион 324 2-Фенилбеизотриазол-4,7-хиион 324 Фенилбифеиилилоксадиазол 409 2-Феиилгидразиио-1,3,4-тиадиазол 455 1-Феиилгуаиазол 343, 350
З-Фенил-4-дезилфуразан 373 10-Феиил-4,9-диазафеиаитреи 287 2-Феиил-4,5-диамиио-1,2,3-триазол 318 2-Фенил-4,9-дигидро-4,9-дикето-5,8-диок- синафто-[2,3]-триазол 320
2-Фенил-4,5-дигидро-Р-карболии 201 1-Феиил-2,3-дигидро-2-метил-3-кето-1,2,4- триазол 349
1-Фенил-4,5-дикарбэтокси-1,2,3-триазол 320
1-Фенил-3,5-димеркапто- 1,2,4-триазол 348 1-Феиил-3,5-диметил-1,2,4-триазол 335, 349, 350
2-Фенил-4,5-диметил-1,2,3-триазол 302 п-Фенилеидитиадиазол 422 5-Фенилимидазо-[2,1-Ь]-тиадиазол 470 1-Феиил-4-карбалкокси-5-метил-1,2,3-три- азол 299
1-Феиилкарбамилбензотриазол .315 1-Фенил-5-карбокси-1,2,4-триазол 343 2-Феиил-4-(о-карбоксифеиил)-1,2,3-три- азолкарбоиовая-5 кислота 310
1-Феиил-4-карбэтокси-5-амиио-1,2,3-три- азол 311
1-Фенил-2-карбэтокснацетилгуаиазол 343 1-Фенил-4-(а-карбэтоксиацетил)-1,2,3-триазол 320
3-Феиил-5-меркапто-1,2,4-тиадиазол 428
3-Фенил-5-меркапто-1,2,4-триазол 341 2-Фенил-4-метил-5-амино-6-беизол азобеи- зотриазол 315■
1-Фенил-5-метиламино-1,2,3-триазол 311 2-Фенил-4-метил-5-амиио-1,2,3-триазол 318 2-Фенил-4-метил-5-ацетоиил-1,2,3-триазол
307'’
2-Фенил-4-метнл-5-бензоил-1,2,3-триазол
307
2-Феиил-6-метилбеизотриазол 306 .
-Фенил-З-метилгуаиазол 350
2-Феиил-4-метил-5,6-диамииобеизотрпазол 315
1-Феиил-3-метил-4-карбамоил-5-кето-4,5- дигидро-1,2,4-триазол 343
1-Феиил-2,4-метил-5-кето-3,5-дигидро-1,2,4- триазол 344
2-Феиил-4-метил-1,8-иафтиридии 161 1-Феиил-3-метил-5-окси-1,2,4-триазол 334, 336
1-Феиил-4-метил-5-окси-1,2,3-триазол 323
1 -Феиил-З-метил-5-стирил-1,2,4-триазол
344 ■
2-Фенил-4-метил-А3-1,2,3-тиадиазол ин 420
3-Феиил-5-метилтио-1,2,4-триазол 328
1-Феиил-3-метил>1,2,4-триазол 327. 344
1 -Феиил-5-метил-1,2,3-триазол 310
2-Фенил-4-метил-1,2,3-триазол 316
1 -Фенил-5-метил-1,2,3-триазол карбоновая-4 кислота 320
1-Фенил-2-метилуразол 340, 341
Фенилметилфуроксаи 370, 371, 375
1-Феиил-3-метокси-4,5-дигидро-4-метил-5- кето-1,2,4-трназол 340
4-Феиил-5-(п-метоксифеиил)амино-1,2,3- триазол 321
2-Феиил-1,7-иафтиридин 171
2-Феиилиафтотриазол 322
Феиилиитрозоловая кислота 366
Феиилиитроловая кислота 365
4-Феиил-5-(п-иитрофеиил)амино-1,2,3-три
азол 321
Феиилиитрофуроксаи’367, 370, 375
З-Феиил-1,2,4-оксадиазол '393
2-Феиил-Д2-1,3,4-оксадиазолиитиои-5 406 ■
З-Феиил-1,2,4-оксадиазолкарбоиовая-6 кислота 393, 396
5-Фенил-1,2,4-оксадиазолкарбоновая-З кислота 393
5-Фенил-1,3,4-оксадиазолон-2(ЗН) 402
-Фен ил-З-окси-5-алкил-симм-три азолы
325
1-Феиил-5-окси-4-иитрозо-1,2,3-триазол 317
Феиилокси-1,2,4-оксадиазол 381, 396
2-Феиил-5-окси-1,3,4-оксадиазол 401
1-Фенил-3-окси-1,2,4-триазол 349
1-Фенил-5-окси-1,2,3-триазол 317
2-Феиил-4-окси-1,2,3-триазол 318
3-Феиил-5-окси-1,2,4-триазол 344
1-Фенил-5-окси-1,2,3-триазолкарбоновая-4
кислота 317
Феиилоксифуразаи 383
Феиилоксифуроксан 375
2-(1-Феиил-1-прото-1,2,3-триазол-3-ил)-1 - хлорсульфоиилэтанхлорид 300
2-( 1-Феиил-1 -прото-1,2,3-тр и азол-3-ил) этаисульфоиат 300
N-Фенилсидиои 397, 398
2-Фен ил-2,3,4,5-тетрагидро-Р-карбол ин 204
1-Фенилтетразолкарбоиовая-5 кислота 324
2-Фенилтетразолкарбоновая-5 кислота 324 1-Фенил-4,5-тетраметилен-1,2,3-триазол 300
2-Феиил-7,8,15,16-тетраметокси-4,5-беизо-
Р-карболин 223
2-Фенил-1,3,4-тиадиазол 459, 471
4-Фенил-1,2,3-тиадиазол 418, 419
5-Фенил-1,2,3-тиадиазол 419,
Фенилтиоперимидовая кислота 430
3-Фенил-5-(«-толил)-1,2,4-триазол 329
1-Фенил-1,2,3-триазол 297, 298, 300, 323
2-Фенил-1,2,3-триазол 303, .323
4-Фенил-1,2,3-триазол 301, 321, 323
1-Фенил-1,2,4-триазол 335, 343.
3-Фенил-1,2,4-триазол 334, 344
4-Фенил-1,2,4-триазол 336
1-Фенил-1,2,3-триазол-4-альдегид 319, 322
2-Фенил-1,2,3-триазол-4-альдегид 316, 319
1-Фенилтриазол ди карбоновая-4,5 кислота 297
(1 -Фенил-1,2,3-триазол-4-ил)изонитрозо- ацетанилид 308
2-Фенил-1,2,3-триазол-4-карбннол 319
-Фенил-1,2,3-триазолкарбоновая-4 кислота 309
2-Фенил-1,2,3-триазолкарбоновая-4 кислота 320
N-Феиилтриазолотриазол 318
4-Фенил-1,2,4-триазолдитиол-3,5 346
2-Фенил-1,2,3-триазол-4-уксусная кислота
319
1-Фенилуразол 340, 341
4-Фенилуразол 326, 330, 340
2-Фенил-«-фенантролин карбоновая-4 кислота 267
6-Фен ил-м-фенантролин карбонова я-8 кислота 267
Фенил-о-феиантролииы 270
-Фенил-4-фенилазо-5-окситриазол 324
2-Феиил-5-фенилгидразин-1,3,4-тиадиазол 456
Фенил(фенилглиоксил)фуразан 385
3-Фенил-5-фенил-1,2,4-оксадиазол 391
Фенилфуразан 374
Фенилфуроксан 362, 367, 374, 375, 381, 384
3-Фенил-5-хлор-1,2,4-оксадиазол 382
1-Фенил-5-хлор-1,2,3-триазол 318
1 -Феиил-5-хлор-1,2,3-триазолкарбоиовая-4 кислота 301
Фенилхлорфуроксан 375
1-Фенил-4-циаи-1,2,3-триазол 308
Фенилциаифуразан 371
Фенилцианфуроксан 370
1 -Фенил-3-этил-4-метил-5-окси-1,2,4-триазол 341
1-Феннл-3-этил-5-метил-1,2,4-триазол 335
1 -Фенил-3-этил-5-окси-1,2,4-триазол 340
Феррин 289
Ферроии 270, 289
Фикусии, см. Псорален
Флаванолы 69
Флаваноны 115
Флавогалловая кислота 55
Флавогаллол 55, 56
Флавоны 68
4-Формамидо-5-(5-метил-1,2,4-оксадназол-
3-ил)имидазол 394
2-Формамино-1,3,4-тиадиазол 450
2-Формамино-5-фенил-1,3,4-тиадиазол 450
3-Формил-5,7-диметокси-2,2-диметил хромай 79
Фуразаны
6-Ф ормил-5- мето кси-7- карбэто кси метокс и - кумарин 18
3-Формил-4-окси-6,7-диметоксикумарин 91 5-Формил-4-оксикумарои 28 7-Формил-6-окси-4-метоксикумарон 18 8-Формил-7-окси-3-метоксифлавоны 61 1-Формил-4-формил амино-1,2,4-триазоли- диндион-3,5 338
Фраксетин 29
Фульвииовая кислота 85 , 94 , 95 бис-Фуразанбензолы 369 Фуразаидикарбоновая кислота 369 Фуразаидинитроловая кислота 360
N-окиси, см. Фуроксаны реакции 369—378 синтез 357—361 физические свойства 378 Фураиобензофураны 10 и сл.
синтез 10—13
структура 11
Фуранокумарины 13 и сл.
изомеры 13 и сл.
реакции 14—15
синтез 15 н сл., 23 и сл. 2',3',7,8-Фуранофлавон 45 'Фураиофлавоиы 38 Фуранофураны 7 и сл. Фуранохромоны 32
изомеры 35
реакции 35 и сл.
синтез 36
Фуроксандикарбоиовая кислота 376 . Фуроксанкарбоновая кислота 369 Фуроксаны
инфракрасные спектры 379 монозамещенные 381—388 реакции 369—378 синтез 361—367,
структура 379
Фусцин 62, 64, 65
Фусциновая кислота 64
Хиндолин (3,4-Беизо-Р-карболии) 217,233, 235, 241, 242 иодметнлат 237 и сл. синтез 234, 236 структура 233 и сл.,
Хиндолинкарбоновая-11 кислота 222. 233.
235, 236 и сл., 240 Хиниидолин 217, 219—220, 222 Хииокифлавин 70 4-Хлор-5-амино-1,2,3-беизотиадиазол 424 2-Хлор-4,5-бензо-р-карболин 225 4-Хлор-2,1,3-бензотиадиазол 448 5-Хлор-1,2,3-бензотиадиазол 423 и сл. 5-Хлор-2,1,3-бензотиадиазол 448 5-Хлорбеизотриазол 322 8-Хлор-6,7-бензохинолин 269
Хлор-Р-карболинкарбоновая-4 кислота 195
7-Хлор-2-кето-2,3-дигидро-4,5-бензо-Р-кар- болин 226
5'-Хлормеркурметилфуранокумарии 34 2- Хлор-1 -метил-4,5-бензо-Р-карбол ин 226 1 - Хлорметилбеизотриазол 314, 318 5-Хлор-З-метил-1,2,4-тиадиазол 433 5- X лор-3-метилтио-1,2,4-тиа диазол 433
2-Хлор-1,5-нафтиридин 176, 18Г4-Хлор-1,5-нафтиридин 1792-Хлор-3,-нитро-1,5-нафтиридин 1815-Хлор-8-окси-1,6-нафтиридин 1792-(п-Хлорсульфонилфенил)-1,2,3-триазол3162-Хлор-1,5-нафтиридин 176, 18Г4-Хлор-1,5-нафтиридин 1792-Хлор-3,-нитро-1,5-нафтиридин 1815-Хлор-8-окси-1,6-нафтиридин 1792-(п-Хлорсульфонилфенил)-1,2,3-триазол3165-Хлор-1,2,4-тиадиазол 433
2-Хлор-1,5-нафтиридин 176, 18Г
4-Хлор-1,5-нафтиридин 179
2-Хлор-3,-нитро-1,5-нафтиридин 181
5-Хлор-8-окси-1,6-нафтиридин 179
2-(п-Хлорсульфонилфенил)-1,2,3-триазол
316
2-Хлор-1,5-нафтиридин 176, 18Г
4-Хлор-1,5-нафтиридин 179
2-Хлор-3,-нитро-1,5-нафтиридин 181
5-Хлор-8-окси-1,6-нафтиридин 179
2-(п-Хлорсульфонилфенил)-1,2,3-триазол
316
З-Хлор-f ,2,4-трназол 344, 345, 348
5-Хлор-1,2,4-триазол 348
1-Хлор-п-фенантролин 280
2-Хлор-л-фенаитролин 276, 277, 280, 281
2-Хлор-п-фенантролин 277, 281
4-Хлор-м-фенантролин 277
6-Х лор-л<-фенантролин 280
9-Хлор-о-фенантролин 279, 291
10-Хлор-л1-фенантролин 271, 280
10-Хлор-п-фенантролин 275
3-Хлор-5-фенил-1,2,4-оксадиазол 382, 383
Хромано-у-пироны 70
Хромон-8-альдегиды 60
Хромоно-у-пироны 66, 67 и сл., 69
Цатон 30■
Цианнловая кислота 376
4-Циан-5-метил-1,2,3-триазол 301
З-Цианметил-4-фенил-1,2,4-триазол 336 ,
3-(3-Цианпропил)-2,3,4,5-тетрагидро-Р-кар- болинкарбоновая кислота 247
5-Цнаитетразол 300
4-Циан-1,2,3-триазол 300
Цианфуразан 360
1 1-Цианхиндолин 237
Циклоновобиоциновая кислота 64
Цитромицетин 64, 85, 86, 93
Цитромнцин 86, 92, 93, 95
Чатрейзин 56
Эвдесмин 7, 8, 9, 10
Эвдоиамин 191, 207, 248, 251(
Эйпарин 82
Эллаговая кислота 54
Эллиптол 141
Эллиптон 117, 118, 138 и сл., 139
Эпипинорезинол 9, 10
Эпиротенон 131
Эпиэвдесмин 10
Эрознин 50
5-Этнламино-З-амино-1,2,4-тиадиазол 431
2-Этил-4,5-бензо-Р-карболин 224
О-Этилвиснагон 39, 41
О-Этилдезоксиапоксантоксилетин 78
о-Этилкеллинон 36
З-Этилмеркапто-5-амино-1,2,4-тиадиазол 435
2-Этнлмеркапто-5-меркапто-1,3,4-тиади- азол 457
2-Этилмеркапто-5-фенпл-1,3,4-тиадиазол 458
4-Этил-10, 11,12,13 тетрагидро-1-метил-2,3- бензо-у-карболиний, иодид 231
1-Этил-1,2,3-триазол 310
1 -Этил-1,2,3-триазолкарбоновая-5 кислота 310
О-Этилфлороглюцин 39
2-Этил-4-формилфлороглюцин 39
4'-Этнл-5,6,2',3 '-фур анокумар ин 32
5-Этокси-2,1,3-бензотиадиазол 445
З-Этокснметил-1,2,4-триазол 346
5-Этокси-5-метокси-8-мети л ку мар и и 78
5-Этокси-7-метокс и-6-метилкумарии 78
2-Этокси-1,3,4-оксадиазолтион-5 403
2-Этокси-5-фенил-1,3,4-тиадиазол 460
2-Этокси-5-этилмеркапто-1,3,4-тиадиазол 457
6-Этокси-5-этил-4-метокснбензофуран 39
Ягеин 191
Яка реиби и 85. 105
Ямаицин 85, 105
СОДЕРЖАНИЕ
Предисловие Эльдерфильда к русскому изданию 5
Глава I
СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ДВА ГЕТЕРОАТОМА КИ.Л.К ДАВ РАЗЛИЧНЫХ ЦИКЛАХ
У. Б. Валли
Введение .7
Фуранофураны. Бисфурапондные лигианы 7
Фуранокумарины' 13
Фуранохромоны 35
Кумаранохроманы 47
Кумаро-а- и кумаро-у-пироны 51
Хромоно-у-пироны 66
Хромено-а-пироны . ■ 71
Хромено-у-пироны 84
Хроманохроманоны, хромеиохромоныи хромонохроманы 115
Литература148
Глава IIНАФТИРИДИНЫМ. Вейс, Ч. Гаузер
Введение;. .155
Синтезы 155
Синтезы типа А 155
Синтезы типа Б... 169
Разнообразныесинтезы 175
Реакции 175
Литература 182
Глава IIIКАРБОЛИНЫВ. Кермак, Дж. Мак-Кейл
Введение 185
Простые карболины 187
Введение 187
а-, у- и 6-К.арболины 187
Р-Карболины 191
Ангидрониевые основания,получаемые из карболинов 211
N-Алкилпроизводные Р-карболина 216
217217219219222227233243247248248251259217217219219222227233243247248248251259262262266267269272274276277282283283284287294266267269272274276277282283283284287294
217
217
219
219
222
227
233
243
247
248
248
251
259
217
217
219
219
222
227
233
243
247
248
248
251
259
262
262
266
267
269
272
274
276
277
282
283
283
284
287
294
266
267
269
272
274
276
277
282
283
283
284
287
294
Бензокарболнны
Введение'
6,7-Бензо-а-карболин
Хининдолин
4,5-Бензо-р-карболин
2,3-Бензо-у-карболин
Хиндолии[3,4-бензо-6-карболин1
Индоло-[2,3-а]-хинолизнны
Индоло- [3,2-6]-хинолизин'' '
Пентацнклические p-карболиновые алкалоиды'
Эводиамин и рутекарпин
Йохимбин и родственные алкалоиды
Четвертичные пентацнклические p-карболиновые алкалоиды ’ .' . . ‘ . ‘
Литература
Глава IV
ФЕНАТРОЛИНЫ
Кермак, Д. Мак-Кейл
Введение
Общие методы синтеза . . о-, м- и л-Фенантролины
Устойчивость и реакционная способность фенантролинов Метилаты. Продукты восстановления и окисления . . . . N -Окиси фенантролина Окси- и галогенпроизводные фенантролина Нитро- и аминофенантролины
Фенантролииальдегиды
Фенантролиикарбоновые кислоты и сложные эфиры . . Различные диазафенантрены Комплексы 2,2'-дипиридила и о-фенантролнна с металлами Литература..,
Г л а в а V
МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ТРИАЗОЛЫдИ БЕНЗОТРИАЗОЛЫ
Дж. Бойер
Введение 296
виц-Триазолы 297
Методы получения ..297
Реакции замещения 312
Реакции боковых цепей у виц-триазола 318
Выделение азота из виц-триазольного кольца 321
Кислотность виц-триазольного кольца 321
Основность виц-триазольного кольца 322
Соли и комплексы виц-триазольного кольца 322
Водородные связи в виц-триазолах 322
Спектры поглощения виц-триазолов 323
Различные свойства 323
Биохимические свойства виц-триазолов 324
силл-Триазелы 325
Методы получения 325
Реакции замещения в силой-триазольном кольце 339
Реакции боковой цепи 346
Кислотность производных силом-три азола 347
Основность производных силья-триазола 348
Соли и комплексы си-и-и-триазолов .. .349
Спектры поглощения силт-и-триазолов 349
Различные свойства и применение 350
Биохимические свойства 350
Литература■ 351
Глава VI
ОКСАДИАЗОЛЫ
Дж. Бойер
Введение 357
Оксадиазолы 357
Получение фуразанов 357
Получение фуроксанов 361
о-Дипитрозоароматическиепроизводные 367
Реакции фуразанов, фуроксановио-диннтрозоароматических производных. 369
Физические свойства 378
Проблема строения фуроксана 379
Оксадиазелы 388
Методы получения 388
Реакции 1,2,4-оксадиазолов. 395
Физические свойства 397
Оксадиазолы 397
Оксадиазолы 399
Методы получения 399
Реакции с разрывом кольца 405
Реакции без разрыва кольца . . . .' 407
Физические свойства и применение 409
■ Биологические свойства 409
Литература 410
Глава VII
ТИАДИАЗОЛЫ
В. Шерман
Тиадиазолы 416
Номенклатура 416
Синтезы 416
Реакции и свойства 418
Тиадиазолины 420
Бензотиадиазолы и другие 1,2,3-тиадиазолы с конденсированными ядрами 420
Тиадиазолы 427
Номенклатура 427
Синтезы 427
Тиадиазолидииы 438
Реакции и свойства 439
Тиадиазолы- 442
Введение и номенклатура 442
Синтез и реакции 443
1,2,5-Тиадиазолидин 443
2,1,3-Беизотиадиазолы и родственные конденсированные циклические системы 444
2,1,3-Бензотиадиазолин 445
1,3,4-Тиадиазолы 448
Введение и номенклатура 448
Синтезы 448
1,3,4-Тиадиазолины и тиадиазолидины 466
Имидазо-[2,1-6]-тиадиазолы 469
Реакции и свойства 470
Литература 475
Предметный указатель .479
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЙ
Том 7
Редактор Г. Б. ШкляеваТехнический редактор Е. С. ПотапенковаКорректор Л Д. Кучерова
Сдано в производство 18/1II 1965 г.
Подписано к печати 14/V1H 1965 г.
Бумага 70X 1081/16=15,60 бум. л.
. 43,75 печ. л.
Уч.-изд. л. 40,76. Изд. № 3/2520
Цена 3 р. 05 к. Зак. 978 -
ИЗДАТЕЛЬСТВО «МИР»
Москва, 1-й Рижский пер., 2
Московская типография № 16
Главполиграфпрома Государственногокомитета Совета Министров СССР по печати
Москва, Трехпрудный пер., д. 9
111
Производное 5-ацетопил-1,2,4-оксадиазола получено действием ацетоук
сусного эфира на n-толиламидоксим. 5-Галогенметилы1ые производные синтезируют, используя галогепацетилхлорид [220, 223]. Применялись и другие ацилирующие агенты: например, бензотрихлорид и бензойная кислота [204].
Алифатические амидоксимы обнаруживают аналогичные реакции. При взаимодействии амидоксима миндальной кислоты с уксусным ангидридом
[214 I, ацетамидоксима с хлористым бензоилом [224 | и моноамидоксима малоновой кислоты с бензойной кислотой [2251 получаются ожидаемые оксадиазолы.
' М-С-х
// Ч \
ИЗДАТЕЛЬСТВО
«МИР »
HETEROCYCLICCOMPOUNDS
Volume 7
Edited by
ROBERT. C. ELDERFIELD
NEW YORK
196 1
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕСОЕДИНЕНИЯ
Том 7
Под редакцией
Р. ЭЛЬДЕРФИЛЬДА
Перевод с английского
В. А. ГЕТЛИНГА и В. В. ЩЕКИНА
Под редакцией
доктора хим. наук В. Г. ЯШУНСКОГО
ИЗДАТЕЛЬСТВО «МИР»
Москва 1965
Книга представляет собой очередной том серии «Гетероциклические соединения», издаваемой с 1953 г. и предназначенной для широкого круга химиков-органиков (в книгу включены только первые 7 глав американского издания).
Подобно предыдущим томам, книга составлена по публикациям, выходящим в свет на английском, немецком, французском, японском и других языках. Помещен большой обзор, основательно и систематически освещающий химию соединений, содержащих атомы кислорода в двух конденсированных гетероциклах. В круг рассматриваемых объектов входят многие природные соединения, в том числе и фуранокумарины, среди которых найдены эффективные инсектициды. •
Редакция литературы по химии