ОТ РЕДАКЦИИ

Шестой том сборника «Гетероциклические соединения» посвящен химии шестичленных гетероциклических соединений с двумя гетероатомами.

Как и в предыдущих томах сборника, статьи имеют в большей мере обобщающий, чем обзорный характер. В связи с этим ссылки на литературу, включающие частично и работы 1955 г., не являются исчерпывающими.

В статьях, помещенных в шестом томе, обсуждаются вопросы химии таких весьма важных в теоретическом и практическом отношении гетероциклических соединений, как диоксаны и их сернистые аналоги, пиридазины, пиримидины, пиразины и пиперазины, оксазины и тиазины, а также их бензопроизводные.

Эти статьи представляют несомненный и значительный интерес для большого и все расширяющегося круга исследователей в химии гетероциклических соединений и позволяют серьезно познакомиться с результатами, достигнутыми при изучении указанных выше групп соединений.

Отметим, что в приводимых формулах гетероциклических соединений двойные связи обозначены, но атомы водорода опущены и обозначаются лишь в тех случаях, когда это необходимо для большей наглядности.

Главы I—VIII переведены докт. хим. наук профессором И. Ф. Луценко, главы IX—XIV — канд. хим. наук доцентом Т. П. Толстой.

Глава I

ХИМИЯ МОНОЦИКЛИЧЕСКИХ ДИОКСАНОВ

Ч. Кремер, Л. Рохен ■

ДИОКСАН (и-ДИОКСАН)

. Характеристика

Диоксан известен химикам в течение уже восьмидесяти пяти лет. Поэтому может вызвать удивление то, что интенсивное изучение химии диоксана началось только двадцать лет назад. Несомненно, что такое положение явилось следствием особенностей как самого диоксана, так и некоторых его производных. Возросший в последние два десятилетия интерес к этой области химии тесно связан с замечательными свойствами 1,4-диоксана как растворителя. Он полностью смешивается с водой и большинством органических растворителей и является ценным растворителем для большого числа самых разнообразных соединений. Среди них следует назвать жиры, воска, масла, природные и искусственные каучуки, красители, ацетилцеллюлозу, эфиры целлюлозы, пироксилин, целлулоид, сложные эфиры и простые эфиры сложного состава. В качестве растворителя и пластификатора для лаков 1,4-диоксан занимает промежуточное положение между наиболее быстро и наиболее медленно высыхающими растворителями. Поскольку спирты и эфиры растворяются в 1,4-диоксане, то при добавлении его к лаку последний остается гомогенным/

В 1,4-диоксане растворимы и некоторые неорганические соли. Так, соли лития могут быть количественно отделены экстрагированием диоксаном от солей натрия и калия [1]. Соли лития растворяются в диоксане, в то время как соли натрия и калия настолько мало в нем растворимы, что их не удается обнаружить пробой на окрашивание пламени.

Представляет интерес применение 1,4-диоксана вместо воды при проведении йодоформной пробы [2], поскольку это позволяет проводить определение как с растворимыми, так и с не растворимыми в воде соединениями.

Диоксан является циклическим диэфиром следующего строения:

4

Он представляет собой бесцветную жидкость. Данные относительно основных физических свойств диоксана противоречивы, что объясняется трудностью получения чистого образца вещества. Диоксан чрезвычайно гигроскопичен (уже при переливании из одного сосуда в другой его температура плавления изменяется). Препарат, полученный обычными методами, содержит

в качестве загрязнений воду, гликоль, ацетальдегид и 2-метилдиоксолан

Фракционированием не удается полностью удалить ацеталь; это лучше всего достигается кипячением образца диоксана с 1 н. раствором соляной кислоты. Выделившийся ацетальдегид полимеризуется затем при действии твердой щелочи и удаляется. Хорошим методом очистки является осторожное разложение перекристаллизованных продуктов присоединения (см. стр. 7). Наиболее высокая температура плавления очищенного диоксана составляет 12,5—13,0°. Постоянно кипящая смесь, содержащая 80% циклического диэфира и 20% воды, имеет т. кип. 86,8° (742 мм\

Методы получения

Впервые синтезировал и описал 1,4-диоксан Лоренцо [31. Он получил диоксан конденсацией этиленгликоля с бромистым этиленом. В том же году Вюрц [4] получил 1,4-диоксан реакцией этиленхлоргидрина с окисью этилена в щелочной среде и выделил его в виде продукта присоединения с бромом (С4Н8О2Вг2). При обработке этого продукта присоединения ртутью слабо связанный бром выделяется и образуется 1,4-диоксан.

Фаворским [5] предложен метод, аналогичный методу синтеза диэтилового эфира из спирта и серной кислоты. Перегонка этиленгликоля с 4%-ной серной кислотой дает с хорошим выходом диоксан. При этом одновременно получаются в значительных количествах ацетальдегид и циклический этилиденацеталь. Процесс был улучшен с целью сделать его непрерывным.

Ван Альфен [61 получил 1,4-диоксан с помощью непрерывного процесса, состоящего в том, что к этиленгликолю добавляют безводный сульфат закиси железа, нагревают и вводят новые количества этиленгликоля с такой скоростью, с какой отгоняется жидкость из реакционной смеси; при этом большие количества сульфата закиси железа окисляются в сульфат окиси железа, но каталитическое действие от этого не снижается. Единственным недостатком этого метода являются «толчки», причиной которых служит оседающий на дно сульфат закиси железа.

Имеется много патентов, описывающих сходные методы получения диоксана. Краткий обзор свидетельствует о том, что диоксан может быть получен: а) действием на газообразную окись этилена кислых катализаторов—NaHSO4, A12(SO4)3 и т. д. [71; б) нагреванием окиси этилена или полигликолей высокого молекулярного веса с водой и серной кислотой при 160—170° под давлением [8]; в) кипячением этиленгликоля с этерифицирующими веществами, например с серной кислотой, бензолсульфокислотой, фосфорной кислотой или хлористым цинком [91; г) из диоксидиэтилового эфира или моноэтилового эфира этого соединения действием серной кислоты при температуре ниже 110° [10]; д) нагреванием раствора сильного основания, например 5%-ного раствора едкого натра, с Р, Р'-дигалогенодиэтиловым эфиром при 200° [111; е) нагреванием Р-хлор-Р'-оксидиэтилового эфира с теплым раствором щелочи [121; ж) полимеризацией формальдегида с помощью обычных агентов этерификации [13]; з) каталитической обработкой окиси этилена кислыми катализаторами, например бисульфатом натрия, сульфатом алюминия и кислыми фосфатами [14].

Химические свойства

Диоксан вполне устойчив к действию многих окислителей; в результате энергичного окисления его кольцо расщепляется. Относительно образования перекиси имеются противоречивые данные. В недостаточно тщательно очищенном образце диоксана, несомненно, присутствует перекись. Действие воздуха и ультрафиолетовых лучей заметно повышает содержание последней. Известно, что другим фактором, способствующим образованию перекисей, является присутствие 2-метилдиоксолана. Эйгенбергер [15], детально изучавший способы очистки 1,4-диоксана, указал, что диоксан, свободный от ацеталя, не образует перекиси, тогда как диоксан, содержащий ацеталь, перекись образует. Сообщалось [16], что диоксан может окислять йодиды до свободного йода. Однако это, по-видимому, связано с присутствием перекиси в образце 1,4-диоксана.

Существует большое количество продуктов присоединения диоксана [17]; в этом отношении диоксан значительно отличается от алифатических эфиров, которые, как правило, образуют неустойчивые аддукты. Образование продуктов присоединения 1,4-диоксана может быть объяснено в большинстве случаев образованием оксониевых солей. Две эфирные связи, симметрично расположенные в шестичленном кольце, проявляют основные свойства, причиной чего является именно симметричное расположение этих связей. Поэтому основность атома кислорода в диэтиловом эфире очень слаба: диэтиловый эфир образует продукты присоединения, которые, однако, очень неустойчивы. Тот факт, что 1,3-диоксан не проявляет солеобразующих свойств, может быть объяснен теми же причинами.

Некоторые продукты присоединения 1,4-диоксана имеют более высокие температуры плавления, чем их диэтиловые аналоги, что видно на следующих двух примерах:

(С2Н5)2О-Вг.2, т. пл. —40° (С2Н5)2О-H2SO4, т. пл. —65е

(С4Н8О2)-Вг2, т. пл. 65° (C4H8O2)-H2SO4, т. пл. 101°

В большинстве случаев циклические эфиры соединяются с тем же числом молекул, что и ациклические моноэфиры.

Некоторые «диоксинаты» (другое наименование продуктов присоединения диоксана) имеют интересное применение. Так, 1,4-диоксандифосфат, растворимый во многих органических жидкостях, может заменить кристаллическую фосфорную кислоту, когда необходим сухой раствор фосфорной кислоты в органическом растворителе [18]. Дибромид диоксана (диоксандибромид) является удобным бромирующим средством для различных органических соединений. Фенолы, ароматические углеводороды (но не бензол), ароматические альдегиды и кетоны легко бромируются этим соединением [19]. При помощи диоксандибромида можно осуществить непосредственное бромирование ароматических аминов с выходами бромпроизводных от 40 до 70% [20]. Некоторые диоксинаты солей алюминия, цинка, железа и олова находят применение в качестве катализаторов реакции этерификации фумаровой кислоты бутиловым спиртом, триэтиленгликолем, глицерином и другими спиртами [21]. 1,4-Диоксан сульфотриоксид — очень удобное сульфирующее средство [22]. При добавлении 1,4-диоксана к эфирному раствору бромистого бутенилмагния обычно осаждается комплексное соединение реактива Гриньяра с диоксаном; остающийся в растворе дибутенилмагний претерпевает аллильную перегруппировку [23].

Кольцо диоксана может быть раскрыто при обработке хлорангидридами и ангидридами кислот [24, 25]. Это иллюстрируют следующие^реакции:

о

2С6Н5СОС12С6Н5СОС1f CHgCOClf CHgCOCl+ (СН3СО)2О+ (СН3СО)2О+ 2(СНаСО)2О+ 2(СНаСО)2ОTiCi4II

2С6Н5СОС1

2С6Н5СОС1

f CHgCOCl

f CHgCOCl

+ (СН3СО)2О

+ (СН3СО)2О

+ 2(СНаСО)2О

+ 2(СНаСО)2О

1 аг ре в. 2С6Н5С0СН2СН2С1

о

TIC),II

^ТГГ*" 2СН3СОСН2СН2С1

Оо

нагрев. IIИ

*" СН3СОСН2СН2ОСН2СН2ОССН3

о о нагрев.IIII

•- 2СН3СОСН2СН2ОССН3

Хлористый ацетил или хлористый бензоил реагирует с 1,4-диоксаном в присутствии цинковой пыли, образуя продукт присоединения, который затем расщепляется и дает соответствующий эфир этиленгликоля [26].

При пропускании в диоксан бромистого водорода при 25° в количестве, достаточном для образования нормального раствора, и последующей нейтрализации реакционной смеси бикарбонатом образуется с 39%-ным выходом Р,Р -дибромдиэтиловый эфир [27].

Термическое разложение 1,4-диоксана изучалось при различных температурах и давлениях [28]. Реакция протекает в основном по следующему уравнению:

С4Н8О2 —> 2СО+С2Н6+Н2

Димеры со структурой 1,4-диоксана .

Уже 40 лет назад было установлено, что простейшие биозы и триозы существуют как в мономерном, так и в димерном состояниях; с этого времени многие исследователи пытались объяснить химическую структуру димерных форм. Димерные формы наблюдались у таких соединений, как ацетол, ацетоин, диоксиацетон, глицериновый альдегид, метилглиоксаль, гликолевый альдегид, и некоторых их производных. Для димеров было предложено большое число структур, представление о которых менялось по мере расширения знаний о физических и химических свойствах этих веществ. Только в 1941 г. [29] с помощью синтеза была подтверждена диоксановая структура димера.

■ Первая попытка решения проблемы о структуре указанных производных была сделана Э. Фишером [30] в 1895 г. Для димера метилового ацеталя бен- зоилкарбинола Фишер предложил структуру 2,5-дифенил-2,5-диметокси-1,4- диоксана (I). В последующие пятнадцать лет не было внесено никаких изменений в общепринятые представления о структуре димерных соединений. Димерные формы гликолевого альдегида (II), диоксиацетона (III), глицеринового альдегида (IV) и метилового ацеталя ацетона (V) рассматривались как производные диоксана.

Имелось достаточное количество данных, химически подтверждающих эти структуры. Так, некоторые димеры не дают реакций, типичных для сво бодной карбонильной'группы (если они под действием различных растворителей не превращались в мономеры), поскольку эта группа как таковая не сохраняется в димерах, что видно по структуре диоксана. Ацетоновое произ-

водное димерного гликолевого альдегида не может быть получено, так как образование диоксановой структуры исключает возможность существования свободных соседних гидроксильных групп (II). С другой стороны, можно по

Н2С С.С6Н6 || хосн3ХС СН2 СН,о/Н2С С.С6Н6 || хосн3ХС СН2 СН,о/с.| хон сн2с.| хон сн2н2с НО. I хсн2с НО. I хслучить ацетоновое производное димера диоксиацетона, что вполне согласуется со структурой III, предложенной для этого димера.

Н2С С.

С6Н6 || хосн3

ХС СН2 СН,о/

Н2С С.

С6Н6 || хосн3

ХС СН2 СН,о/

с.

| хон сн2

с.

| хон сн2

н2с НО. I хс

н2с НО. I хс

н2с с

IVIVН2с сСНз || хосн3Н2с сСНз || хосн3,с сн2СНзО/ \ /,с сн2СНзО/ \ /Н2Н2НО. I IХСН2ОНхс сн2носн/2 оIII

IV

IV

Н2с с

СНз || хосн3

Н2с с

СНз || хосн3

,с сн2

СНзО/ \ /

,с сн2

СНзО/ \ /

Н2

Н2

В период между 1910 и 1930 гг. объяснения результатов, полученных в этой области, отличаются неопределенностью. Мак-Клелланд 131] предложил четырехчленное неустойчивое гетероциклическое кольцо как возможную структуру димера гликолевого альдегида (VII). Димеры ацетоина и метилового ацеталя ацетоина рассматривались как высокоассоциированные соединения, однако не было предпринято никаких попыток объяснить их структуры. Димерный ацетоин, например, изображали структурой VIII. В 1929 г. Бергман [32] привел новые доказательства в пользу диоксановой структуры димеров,.

нн

I /°\1HOCH, Сс-—СН2ОН

XOZ

VII

°снзосн,

СН3—С,С“ СН,

ю—сн,

VIII

установив, что метиловый кеталь ацетола имеет строение 2,5-диметил-2,5-ди- метокси-1,4-диоксана. При дальнейшем изучении этих димеров все структуры, не содержащие диоксанового кольца, были отвергнуты. Данных, противоречащих общепринятым представлениям о димерах как о соединениях со структурой диоксана, не имеется. Однако синтетически эти представления не были подтверждены до тех пор, пока Саммербелл и Рохен [33] не получили одного из таких димеров, исходя из соединения с диоксановым кольцом. Эти исследователи нашли, что сухой бромистый водород присоединяется к двойным связям 1,4-диоксадиена (стр. 29) с образованием 2,5-дибром-1,4-диоксана; последний при обработке уксуснокислым серебром в сухом толуоле дает 2,5-диацетокси-1,4-диоксан.

ОО° Н

f\ Х[Вг 4-2AgOCOCH3- H2cf4-2AgBr

II lXOCOCH3

\ /Br\ /CH2

°0CH3COOZ ^^

Это соединение оказалось идентичным димеру диацетата гликолевого альдегида, синтезированному по методу Фишера [30]. Димер дибромида гликолевого альдегида, синтезированный по методу Фишера, также оказался идентичным 2,5-дибром-1,4-диоксану. Эти данные заставляют прийти к заключению, что сам димер гликолевого альдегида имеет действительно структуру 2[5-диокси-1,4-диоксана.

Производные 2,5-диалкокси-1,4-диоксана были получены другим путем, как показано ниже [34]:

C6H5CH2ONa + XCH2CH(OR)2 -> С6Н3СН2ОСН2СН (OR)2

R=CH3 или С2Н5Х=С1 или ВтR=CH3 или С2Н5Х=С1 или Вт| (1) Na в NH3i (2) Н2О| (1) Na в NH3i (2) Н2О

R=CH3 или С2Н5

Х=С1 или Вт

R=CH3 или С2Н5

Х=С1 или Вт

| (1) Na в NH3

i (2) Н2О

| (1) Na в NH3

i (2) Н2О

О

/ \ORHOCH2CH(OR)2

Rdf J Эфир СвН^СН3

О

Этот синтез ацеталя гликолевого альдегида значительно лучше ранее описанных. Замыкание диоксанового цикла достигается превращением ацеталя в сухом эфире под действием каталитических количеств серной кислоты.

Галогенопроизводные

Хлорсодержащие соединения. Изучение хлорированных 1,4-диоксанов осложняется существованием большого числа структурных, геометрических и стереохимических изомеров. Незначительные изменения в методе получения хлорпроизводных приводят к различным результатам. Существует приблизительно сорок пять возможных геометрических и структурных изомеров, из которых известно сравнительно небольшое число. В табл. 1 приведено число возможных и известных изомеров (включая оптические изомеры).

Хлор легко реагирует с 1,4-диоксаном при комнатной температуре и еще более легко при нагревании. Выделение хлористого водорода начинается немедленно, и замещение, по-видимому, происходит по стадиям. При введении хлора в жидкость при 90° раствор принимает желтую окраску; затем он внезапно обесцвечивается при выделении тепла. Если продолжать пропускание

Положение

Число

Число

Положение

Число

Число

атомов хлора

возможных

известных

атомов хлора

возможных

известных

изомеров

изомеров

изомеров

изомеров

Монохлопроизвод-

2,2,6,6

1

0

ное

1

1

2,2,5,6

2

0а

Дихлорпроизвод-

2,3,5,6

5

4

ное

Пентахлорпроиз-

2,2

1

1

водное

1 6

2,3

2

1

2,2,3,3,5

1

0

2,5

2

1

2,2,3,5,5

1

0

2,6

2

0

2,2,3,6,6

1

0

Трихлорпроизвод-

2,2,3,5,6

4

0

ное

Гексахлорпроиз-

2,2,3

1

0

водное

2б

2,2,5

1

0

2,2,3,3,5,5

1

0

2,2,6

1

0

2,2,3,3,5,6

2

0

2,3,5

4

0

2,2,3,5,5,6

2

0

Тетрахлорпроиз-

2,2,3,5,6,6

2

0

водное

II Гептахлорпроиз-

1

1

2,2,3,3

1

1

| водное

2,2,3,5

2

2-1

1 Октахлорпроиз-

1

1

2,2,3,6

2

0 а

водное

2,2,5,5

1

0

Изомерные хлорпроизводные 1,4-диоксана

Таблица 1

а Известны два одной из указанных.

изомера несимметричного

тетрахлордноксана,

б Структура этих хлордиоксанов неизвестна.

структура которых может быть

хлора до тех пор, пока удельный вес жидкости не возрастет примерно до 1,45, и после этого фракционировать образовавшийся продукт реакции, то в качестве основного вещества получают дихлор-1,4-диоксан. Как неочищенный хлорированный продукт реакции, так и чистый дихлор-1,4-диоксан легко поглощают и далее вводимый хлор, образуя продукты более высокой степени хлорирования.

Сильное освещение значительно ускоряет реакцию, снижая продолжительность ее с 50 до 20 час. Если реакционная жидкость освещается в течение первых 3 час., то иногда происходят взрывы. Интересно отметить, что при прямом хлорировании получаются лишь такие хлорпроизводные, которые содержат четное число атомов хлора. Наиболее замещенным соединением, полученным прямым хлорированием, является гексахлор-1,4-диоксан. Более продолжительное хлорирование приводит к разрыву кольца и образованию гек- сахлорэтана.

Монохлор-1,4-диоксан. Монохлор-1,4-диоксан получается присоединением хлористого водорода к двойной связи 1,4-диоксена при 0° (стр. 29). Соединение, содержащее атом хлора в a-положении по отношению к атому кислорода, очень реакционноспособно. Монохлор-1,4-диоксан не удалось выделить из продуктов прямого хлорирования 1,4-диоксана. Это может быть следствием его неустойчивости. Возможно, что вначале и происходит образование моно- хлорпроизводного, которое затем отщепляет хлористый водород и дает 1,4- диоксен. Последний в условиях реакции присоединяет молекулу хлора и дает

2,3-дихлор-1,4-диоксан. При присоединении хлора к двойной связи следовало бы ожидать образования главным образом одного изомера, в то время как при хлорировании двух не соседних атомов углерода должна была бы получиться смесь изомеров. Этот механизм представляется вероятным, так как экспериментально полученное дихлор про из водное является индивидуальным соединением.

Монохлор-1,4-диоксан представляет собой бесцветную неустойчивую жидкость, которая постепенно отщепляет хлористый водород и в течение недели превращается в черную тягучую смолу. Температура кипения этого соединения равна 57—65° (25 мм). Его химические свойства будут описаны ниже (стр. 15).

Дихлор-1,4-диоксаны. При описанном выше хлорировании 1,4-диоксана и перегонке получают в качестве главной фракции дихлорированный продукт реакции, который освобождают от избытка хлора продуванием воздуха. По охлаждении жидкость затвердевает в кристаллическую массу с т. пл. 28—30°, которая медленно разлагается при стоянии; кипячение с водой приводит к полному разложению. Поскольку в гидролизате не были найдены органические кислоты или лактиды, можно было сделать вывод, что два атома хлора не находятся при одном и том же углеродном атоме. Тогда остаются возможными только три структуры:

При добавлении n-нитрофенилгидразина немедленно выпадает осадок n-нитрофенилозазона глиоксаля с количественным выходом. Поэтому структуры I и II исключаются. В случае таких структур должны были бы получиться гликолевый и соответственно дигликолевый альдегиды. Выделение этиленгликоля в виде дибензоата также свидетельствует в пользу структуры III. Тогда реакция гидролиза может быть представлена следующей схемой:

сно I +2НС1СНОсно I +2НС1СНОСН2ОНш+гщо —> |+

сно I +2НС1

СНО

сно I +2НС1

СНО

СН2ОН

Следовательно, дихлорированный продукт реакции представляет собой 2,3-дихлор-1,4-диоксан.

Хлористый сульфурил в присутствии перекиси бензоила как катализатора хлорирует 1,4-диоксан и дает исключительно 2,3-дихлор-1,4-диоксан [35]. С высокими выходами это соединение может быть получено хлорированием паров 1,4-диоксана при 100—135° с применением в качестве катализаторов пятихлористой сурьмы и треххлористого или пятихлористого фосфора [36], а также хлорированием жидкого 1,4-диоксана в присутствии таких катализаторов, как хлористое олово (SnCl2) и йод [37].

Дихлор-1,4-диоксан ни разу не был выделен в чистом состоянии, однако его присутствие в продукте реакции, полученном хлорированием раствора 1,4-диоксана в четыреххлористом углероде при температуре выше 0°, было доказано выделением р-оксиэтоксиуксусной кислоты после гидролиза реакционной смеси [38]. '

НОСНгСН2ОСН2СООН f 2HCIНОСНгСН2ОСН2СООН f 2HCI

НОСНгСН2ОСН2СООН f 2HCI

НОСНгСН2ОСН2СООН f 2HCI

Дихлор-1,4-диоксан получали хлорированием 1,4-диоксана в четыреххлористом углероде при температуре ниже 0° или присоединением сухого хлористого водорода к раствору 1,4-диоксадиена в том же растворителе. Структура этого соединения может быть доказана путем гидролиза и количественным превращением образующегося гликолевого альдегида в п-нитрофенилоза- зон глиоксаля.

Образование 2,5-изомера при хлорировании 1,4-диоксана при низких температурах и 2,3-изомера в результате хлорирования при более высоких температурах может быть объяснено поведением монохлордиоксана. Это вещество, первоначально образующееся в реакции, при более высоких температурах расщепляется и дает диоксен (ср. стр. 28). Последний присоединяет хлор с образованием 2,3-изомера. При более низких температурах это расщепление замедляется и главная часть хлористого водорода остается в растворе, снова образуя монохлордиоксан, который, по-видимому, через промежуточный продукт присоединения хлора дает в конечном итоге 2,5-изомер [39].

+ но+ но+нс+нс

+ но

+ но

+нс

+нс

Дихлор- 1,4-диоксан не был получен.

В табл. 2 приведены сведения о дихлор-1,4-диоксанах.

Таблица 2

Структурные изомеры дихлор-1,4-диоксана

Положе-

атомов хлора

Метод получения

Т. пл., °C

Продукты гидролиза

2,2

Хлорирование1,4-диоксана

в четыреххлористом углероде при температуре выше 0°

а

р-Оксиэтоксиуксус- ная кислота

2,3

Хлорирование 1,4-диоксана при 90° до достижения удельного веса 1,45

28—30

Глиоксаль, этиленгликоль

2,5

Присоединениехлористого

водорода к 1,4-диокса диену в четыреххлористом углероде

118—119

Гликолевый альдегид

2,6

Неизвестен

Дигликолевый альдегид

а Соединение не выделено; идентифицировано только по продуктам гидролиза.

Тетрахлор-1,4-диоксаны. Наибольший интерес среди тетразамещенных производных представляют симметричные соединения, так как при гидролизе они образуют глиоксаль и являются поэтому исходными веществами для получения 1,4-диоксадиена. Установлено, что катализаторы не оказывают большого влияния на изменение соотношения между симметричными и несимметричными изомерами, получаемыми при хлорировании 2,3-дихлор-1,4-ди- оксана [37]. Это соотношение колеблется от 33 до 50%. Однако при действии хлористого сульфурила на 1,4-диоксан получается с небольшим выходом один из симметричных тетрахлоризомеров [40]. Выход его может быть существенно повышен путем обычного хлорирования (газообразным хлором) раствора 1,4-диоксана в четыреххлористом углероде [41]. Обычно хлорирование при 70° приводит исключительно к образованию этого изомера 2,3,5,6-тетра- хлор-1,4-диоксана.

Общий метод получения тетрахлордиоксанов, а именно пропускание газообразного хлора в 1,4-диоксан в течение значительно большего периода времени и при более высоких температурах, чем это необходимо для получения 2,3-дихлор-1,4-диоксана, приводит к образованию нескольких изомеров, выделяемых из реакционной смеси фракционированием. Так как известно, что на первой стадии хлорирования образуется 2,3-дихлор-1,4-диоксан, то в те- тразамещенном продукте по крайней мере два атома хлора должны быть вицинальными. Структурные изомеры тетрахлор-1,4-диоксана приведены в табл. 3. Для определения структурного изомера прибегают к гидролизу и

Таблица 3

Структурные изомеры тетрахлор-1,4-диоксана

Положение атомов хлора

Метод получения

Продукты гидролиза

2,3,5,6

Хлорирование 1,4 диоксана в четыреххлористом углероде а

Два моля глиоксаля

2,2,3,5

Хлорирование 2,3-дихлор-1,4-ди- оксана

Гликолевый альдегид, глиоксиловая кислота

2,2,3,6

Хлорирование 2,3-дихлор-1,4-ди- океана

Гликолевый альдегид, глиоксиловая кислота

2,2,3,3

Медленное хлорирование 2,3-ди- хлор-1,4-диоксана при 155— 160° в присутствии йода как катализатора

Этиленгликоль, щавелевая кислота

2,3,5,5

Не выделен

Глиоксаль, гликолевая кислота

а Стереоизомер с т. пл. 101°. .

идентификации продуктов гидролиза. Однако это не включает идентификации возможного стереоизомера. Так, например, имеется пять стереоизомеров, соответствующих симметричному 2,3,5,6-тетрахлор-1,4-диоксану; четыре из них известны (см. табл. 4). При гидролизе все они дают по два молярных эквивалента глиоксаля. Поскольку две фракции хлорпроизводных, полученных при прямом хлорировании диоксана (с т. пл. 59—60° и 143—144°), образуют в результате гидролиза только глиоксаль, то очевидно, что они соответствуют двум стереоизомерам 2,3,5,6-тетрахлор-1,4-диоксана. Две другие фракции

Таблица 4

Стереоизомеры 2,3,5,6-тетрахлор-1,4-диоксана

ИзомерТ. пл., °C

Метод получения

А59—60

Хлорирование 1,4-диоксана при 135° в течение 20 час. а

Б70—71

Хлорирование2,3-дихлор-1,4-ди-

оксанаа

В100—101

Хлорирование раствора 1,4-диоксана в четыреххлористом углероде

Г143—144

Присоединение газообразного хлора к 1,4-диоксадиену

а При этой реакции получаются и другие изомеры.

хлорпроизводных [с т. кип. 93—95° (12 мм^ ист. пл. 57—58°] дают при гидролизе по одному молярному эквиваленту гликолевого альдегида и глиоксиловой кислоты (оба соединения идентифицированы реакцией с м-нитрофенилгидрази- ном). Следовательно, эти тетрахлорпроизводные должны представлять собой либо 2,2,3,5-тетрахлор-1,4-диоксан, либо 2,2,3,6-тетрахлор-1,4-диоксан, или их стереоизомеры.

О

илиили4-4НС14-4НС1ciz ХС12сносно

или

или

4-4НС1

4-4НС1

'■ %ЗН2О > ||

yClСН2ОНсоон

о

Результаты ранних работ по синтезу тетрахлордиоксанов привели к заключению, что 2,2,3,3-тетрахлорпроизводное не может быть получено хлорированием 2,3-дихлор-1,4-диоксана; однако позднее тетрахлордиоксан такого строения был получен с выходом 55% медленным хлорированием дихлорди-' оксана при 160° в присутствии йода как катализатора [42]. Это соединение отличается от других хлорированных диоксанов тем, что оно бурно реагирует с водой. Однако в отсутствие влаги оно является наиболее устойчивым из всех хлорированных 1,4-диоксанов. Его структура была установлена с помощью гидролиза, в результате которого образуются этиленгликоль и щавелевая кислота. Сведения о тетрахлор-1,4-диоксанах приведены в табл. 3.

Более высокохлорированные 1,4-диоксаны. Продолжительное хлорирование 1,4-диоксана (50 час.) при 110° приводит к образованию гексахлор-1,4- диоксана. Известны два изомера этого соединения с т. пл. соответственно 92 и 94°. Еще более длительное хлорирование с последующим фракционированием дает два гептахлор-1,4-диоксана ст. пл. 56 и 123° и октахлор-1,4-диоксан ст. пл. 108° [43].

Химические свойства. Многие из химических свойств хлордиоксанов будут обсуждены при рассмотрении алкильных производных 1,4-диоксана (стр. 18). Остальная часть материала рассматривается в этом разделе.

Монохлор-1,4-диоксан при кипячении с цианистым серебром в толуоле дает циан-1,4-диоксан [44]. Это соединение может быть гидролизовано до кислоты, а также восстановлено в аминометильное производное алюмогидри- дом лития (но не натрием со спиртом). При добавлении к циан-1,4-диоксану бромистого фенилмагния получают бензоил-1,4-диоксан.

Поведение дигалогенопроизводных диоксана, в особенности 2,3-дихлор-1,4- диоксана, аналогично поведению а-хлорэфиров. По мере перехода к высоко- галогенированным диоксанам сходство с а-хлорэфирами уменьшается и усиливается аналогия с полихлорированными углеводородами. Об этом свидетельствуют реакции рассматриваемых соединений с водой, щелочью и азотнокислым серебром. Дихлордиоксаны быстро разлагаются при кипячении с водой, тетрахлорпроизводные разлагаются медленно, а гексахлордиоксан устойчив по отношению к гидролизу. Ди- и тетрахлордиоксаны реагируют со щелочью и азотнокислым серебром аналогичным образом, тогда как гексахлорпроиз- водное устойчиво к действию кипящей щелочи и азотнокислого серебра.

Гидролиз 2,3-дихлор-1,4-диоксана с образованием глиоксаля и этиленгликоля был уже рассмотрен (стр. 12). Это соединение реагирует с уксуснокислым калием или свинцом в ледяной уксусной кислоте, образуя диацетат. Аналогично происходит реакция и с хлоруксусными кислотами. При реакции с вторичными аминами образуется производное третичного амина. Так. в случае монометиланилина получается 2,3-бис-(фенилметиламино)-!,4-диоксан. Аналогичное производное диамино-1,4-диоксана получено следующей реакцией

C6H5CONHCHBrCHBrNHCOCgH5 + НОСН2СН2ОНC6H5CONHCHBrCHBrNHCOCgH5 + НОСН2СН2ОНн C6H5CONiн C6H5CONiC^CON1 нC^CON1 н

C6H5CONHCHBrCHBrNHCOCgH5 + НОСН2СН2ОН

C6H5CONHCHBrCHBrNHCOCgH5 + НОСН2СН2ОН

н C6H5CONi

н C6H5CONi

C^CON1 н

C^CON1 н

При гидролизе этого соединения образуется 1,2-дибензамидогликоль.

Реакция 2,3-дихлор-1,4-диоксана с реактивом Гриньяра дает алкил- и арилзамещенные 1,4-диоксаны (стр. 20); однако с цинкалкилами реакция протекает со взрывом. С магнием 2,3-дихлор-1,4-диоксан не реагирует. С первичными алифатическими и ароматическими спиртами, алкоголятами, енолятами и фенолами образуются эфиры. Эти соединения можно рассматривать как ацетали или как эфиры 1,4-диоксана; при последующем изложении они будут рассматриваться как эфиры. Образование таких эфиров происходит уже при кипячении оксисоединения с хлорированным диоксаном до полного прекращения выделения хлористого водорода. Следующая схема иллюстрирует эту реакцию.

носн2сн2йНОСН2СН2С1носн2сн2йНОСН2СН2С1+ 2НО+ 2НО+ 2HCI+ 2HCI

носн2сн2й

НОСН2СН2С1

носн2сн2й

НОСН2СН2С1

+ 2НО

+ 2НО

+ 2HCI

+ 2HCI

2,3-бис-(2'-Хлорэтокси)- 1,4-диоксан может быть также получен реакцией 1,4-диоксана с этиленом в присутствии хлора [46] и одновременной конденсацией глиоксаля с этиленхлоргидрином и этиленгликолем [47]. В результате обменной реакции с йодистым натрием в ацетоне образуются соответствующие йодпроизводные [48].

0ОСН2СС|3 ос2н50ОСН2СС|3 ос2н5ОСН2СС13ОСН2СНгС1ОСН2СС13ОСН2СНгС1IIIIIIТрихлорэтанол не реагирует с 2,3-дихлор-1,4-диоксаном по рассмотренной выше схеме, но образует в результате реакции моноэфир (I). Оставшийся атом хлора способен конденсироваться со спиртами и давать с этанолом 2-трихлорэтокси-З-этокси-1,4-диоксан (II), с этиленхлоргидрином—2-три- хлорэтокси-З-ф-хлорэтокси)-1,4-диоксан (III), с изобутиловым спиртом — 2-трихлорэтокси-3-изобутокси-1,4-диоксан (IV); однако со второй молекулой трихлорэтанола реакция не происходит [49].

0ОСН2СС|3 ос2н5

0ОСН2СС|3 ос2н5

ОСН2СС13

ОСН2СНгС1

ОСН2СС13

ОСН2СНгС1

III

III

0ОС И 2 С С13

ОСН2СН(СНз)2

IV

Интересно протекает реакция 2,3-дихлор-1,4-диоксана с двухатомными спиртами, например этиленгликолем и триметиленгликолем. Хотя очевидно, что дихлор-1,4-диоксан может существовать в цис- и транс-формах, осуществить разделение изомеров не удалось. Считали, что дихлордиоксан независимо от способа синтеза всегда получается в виде одного соединения. Более того, в продуктах всех ранее упомянутых реакций этого соединения было идентифицировано только одно его производное, хотя здесь также возможна цистранс-изомерия. Впервые два геометрических изомера были получены в реакции с двухатомными спиртами. Так, с этиленгликолем были получены цис- и транс-1,4,5,8-тетраоксадекагидронафталины (нафтодиоксаны) [50]. Аналогично при реакции с триметиленгликолем также образуются цис- и трансизомеры конденсированной системы [51].

Впервые реакцию с этиленгликолем осуществил Дончи [52] в 1895 г., причем им был выделен только один изомер. Позднее Бейкер и Филд [53] также выделили только один изомер.

Лишь Бёзекену с сотрудниками [54] удалось выделить из реакционной смеси два изомера путем фракционной кристаллизации из спирта. По-видимому, как Дончи, так и Бейкер и Филд при получении более высокоплавкого изоМера «откристаллизовывали» изомер с низкой температурой плавления.

Бёзекен и его сотрудники нашли, что дипольный момент низкоплавкого изомера (т. пл. НГ) равен 1,9 0, а высокоплавкого (т. пл. 136°)—0,7 D [55]. Однако на основании данных о кристаллической структуре можно предполагать, что низкоплавкий изомер является 2,2’-бис- 1,3-диоксоланом [56].

СН2 — О\/О —СН2

I /СИ—сн |сн2—охо—сн.2

Вторичные и третичные спирты либо вовсе не реагируют с дихлордиоксанами, либо реагируют в незначительной степени. Во многих реакциях образуется нафтодиоксан. Это может быть объяснено следующим рядом превращений. При нагревании вторичные и третичные спирты дегидратируются, образуя непредельные углеводороды. Вода частично гидролизует 2,3-дихлор- 1,4-диоксан до этиленгликоля, который затем взаимодействует с оставшимся дихлордиоксаном, образуя нафтодиоксан, как это было представлено выше.

2 Заказ № 1345

Дихлор-1,4-диоксан реагирует с диэтиловым эфиром d-винной кислоты, в которой гидроксильные группы ведут себя подобно гидроксильным группам первичных спиртов [50]. '

+ 2HCI+ 2HCIСООС2Н5

+ 2HCI

+ 2HCI

HOCH

HOCH

I

COOC2H5

Лишь немногое было сообщено о реакциях тетрахлор-1,4-диоксанов. Как уже указывалось, они гораздо более инертны, чем ди.хлорпроизводные, и с первичными спиртами, по-видимому, не образуют тетраэфиров. Последние могут быть получены конденсацией глиоксаля с одноатомными спиртами в присутствии серной кислоты [57] по реакции

А

CHORO[ )OR.

2 |+ 4ROH ^К 2НЮ

CHORC\ J°R

Бромсодержащие соединения. Сведения, касающиеся химии бром-1,4- диоксанов, гораздо более скудны, чем данные о хлорсодержащих соединениях. Практически изучением бромпроизводных занималась лишь небольшая группа исследователей [58]. Из дибромидов известны только 2,3- и 2,5-дибром- 1,4-диоксаны.

Дибром-1,4-диоксаны. 2,3-Дибром-1,4-диоксан может быть получен как присоединением брома к 1,4-диоксену (стр. 26), так и прямым бромированием 1,4-диоксана в мягких условиях. В последнем случае при фракционировании реакционной смеси получают небольшое количество нечистого дибромдиоксана и в качестве основного продукта р,Р'-дибромдиэтиловый эфир. Попытки очистить бромированное соединение повторной перегонкой остались безуспешными, так как при этом происходит сильное разложение. р,р'-Дибромдиэтиловый эфир получается при действии бромистого водорода (образующегося при бромировании диоксана) на дибромдиоксан. Таким образом, побочный продукт реакции расщепляет основное соединение, резко понижая его выход. Опыты по удалению из реакционной смеси бромистого водорода не привели к положительным результатам [58в].

При гидролизе дибром-1,4-диоксана, полученного прямым бромированием, не выделено ни гликолевого альдегида (из возможного 2,5-производного), ни органических кислот или лактидов (из возможного 2,2-производного). Из гидролизата выделен с почти количественным выходом глиоксаль (в виде м-нитрофенилозазона), образовавшийся из 2,3-дизамещенного производного.

Дибром-1,4-диоксан синтезируют присоединением бромистого водорода к 1,4-диоксадиену (стр. 29). Для доказательства структуры дибромпро- изводного его гидролизуют при 100°; получающийся при этом гликолевый альдегид количественно превращают в n-нитрофенилозазон при действии н-нитрофенилгидразина. Бромпроизводные алкил- и арилзамещенных диоксанов будут рассмотрены ниже.

Химические свойства. 2,3-Дибром-1,4-диоксан по своему химическому поведению сходен с соответствующим дихлорпроизводным. Однако вследствие трудностей при получении чистого образца детально изучено лишь немногие реакции этого соединения. Обычно дибромдиоксан реагирует более медленно, чем дихлордиоксан. При гидролизе этих дигалогенидов образуются продукты гидролиза, но в случае дибромдиоксана реакции со спиртами, алкоголятами, калиевыми солями и т. д. протекают крайне медленно. При взаимодействии

со вторичными аминами получаются легко характеризуемые аминопроизводные. В немногих работах изучалась реакция дибромида с магнийорганиче- скими соединениями, причем определенные результаты получены только с бромистым фенилмагнием. С этим реактивом Гриньяра реакция протекала обычным образом и приводила к образованию 2,3-дифенил-1,4-диоксана.

Немногое можно сказать относительно 2,5-дибром-1,4-диоксана. Это соединение довольно неустойчиво, и единственной известной реакцией его является взаимодействие с уксуснокислым серебром в сухом толуоле, в результате чего образуется 2,5-диацетокси-1,4-диоксан [58е].

Йодсодержащие соединения. 1,4-Диоксан дает с йодом продукт присоединения; реакция замещения не имеет места даже при нагревании. Происходит разложение с выделением свободного йода. Очевидно, что эта трудность может встретиться при попытке получения йодпроизводных прямым йодированием. Выделяющийся йодистый водород легко расщеплял бы циклический эфир. Однако 2,3-дийод-1,4-диоксан может быть получен обменной реакцией 2,3-дихлор-1,4-диоксана с йодистым натрием в ацетоне [59]. Образующееся соединение неустойчиво и разлагается, выделяя свободный йод. Вследствие такой неустойчивости физические и химические свойства .этого соединения не исследованы.

Сведений о получении 2,5-дийод-1,4-диоксана в литературе не имеется; по-видимому, его можно получить путем регулируемого присоединения йодистого водорода к 1,4-диоксадиену.

Алкильные и арильные производные 1,4-диоксана

Моноалкил-1,4-диоксаны. Можно было бы ожидать, что при перегонке эквимолекулярной смеси этиленгликоля и пропиленгликоля получится монометил-1,4-диоксан. Однако в действительности основными продуктами реакции являются 1,4-диоксан и диметил-1,4-диоксан. В ранних работах пытались получать эти соединения, исходя из эфиров типа RCHOHCH2OCH2CH2OH. Например, эфир СН3СНОНСН2ОСН2СН2ОН может быть синтезирован пропусканием при 70° окиси этилена в пропиленгликоль, содержащий небольшое количество серной кислоты. Однако применение обычных методов замыкания' кольца не приводит к желаемым результатам и основными продуктами реакции являются смолы. По-видимому, на ход реакции оказывает влияние тот факт, является ли используемый спирт первичным или вторичным, что определяет его активность. Попытка замены гидроксильной группы на атом хлора путем обработки хлористым тионилом или пятихлористым фосфором приводит к разложению.

Успешными оказались два метода: реакция монохлор-1,4-диоксана с алкильными магнийорганическими соединениями и циклизация монозамещен- ных £,£'-дигалогендиэтиловых эфиров под действием щелочи [60]. Первый из этих методов основан на том, что хлорированный 1,4-диоксан ведет себя, как а-хлорэфир. Активный атом галоида легко реагирует с алкильными магнийорганическими соединениями, образуя моноалкильные производные с выходами от 30 до 70%. Если монохлор-1,4-диоксан недостаточно тщательно очищен или если присутствуют катализаторы полимеризации, то в этой реакции образуется интересный побочный продукт.

Ввиду того что этот побочный продукт не содержит какой-либо реакционной функциональной группы, кислородные атомы в соответствии с его эмпирической формулой (например, формулой Ci2H22O4 при реакции с бромистым бутилмагнием), по-видимому, принадлежат двум диоксановым кольцам. Поскольку известно, что ct-хлорэфиры в присутствии катализаторов присоединяются к непредельным углеводородам, образование побочного продукта,

2»

вероятно, может быть объяснено следующим механизмом:

RZnCIRZnCI

RZnCI

RZnCI

Второй метод обладает интересными возможностями, поскольку получение необходимых замещенных эфиров не представляет больших затруднений. Он могбы быть с успехом рекомендован, если бы при циклизации не получались низкие выходы. По этому методу, например, получают этил-1,4-диоксан из Р-хлорэтил-Р'-бром-ct'-этилдиэтилового эфира. Смесь эквивалентных количеств уксусного альдегида и этиленхлоргидрина взаимодействует при 0° с сухим хлористым водородом, образуя а',Р-дихлордиэтиловый эфир. Последний при бромировании по методу Бурда [61] дает Р-хлор-а',Р'-дибромдиэтиловый эфир, который при реакции с бромистым этилмагнием образует р-хлорэтил- Р'-бром-а'-этилдиэтиловый эфир. Из этого соединения обработкой 10%-ным раствором едкого кали при 200° получают этил-1,4-диоксан.

Моноалкил-1,4-диоксаны, как представители гомологического ряда, обладают сходными свойствами, которые изменяются закономерно. С увеличением размера алкильной группы плотность понижается, в то время как показатель лучепреломления возрастает. Температуры кипения моно- замещенных 1,4-диоксанов повышаются на 20° при переходе к соседнему высшему гомологу. Как и в большинстве гомологических рядов, свойства метильного производного являются аномальными.

Диалкил-1,4-диоксаны. Эти соединения могут быть синтезированы конденсацией различных гликолей, аналогичной методу получения самого 1,4-диоксана из этиленгликоля [62]. Однако указанный способ дает обычно смесь продуктов реакции. Так, при этерификации пропиленгликоля образуются 2,5- и 2,6-диметил-1,4-диоксаны. Подобным же образом 1,2-бутиленгликоль дает 2,5- и 2,6-диэтил-1,4-диоксаны.

При каталитической полимеризации ацетальдегида образуется диметил-1,4-диоксан [63], однако этот способ не имеет общего значения. Наиболее общим является метод, описанный для получения моноалкйл-1,4-диоксанов. В него необходимо внести некоторые изменения, так как при действии алкил- магнийгалогенидов на 2,3-дихлор-1,4-диоксан получаются лишь низкие выходы 2,3-диал кил-1,4-диоксанов [64]; главным продуктом реакции является 1,4-диоксен в соответствии со следующей схемой:

+ 2C2H5MgBr+ 2C2H5MgBrMgBr2 + MgCl2 + С2Н6 + С2Н4MgBr2 + MgCl2 + С2Н6 + С2Н4

+ 2C2H5MgBr

+ 2C2H5MgBr

MgBr2 + MgCl2 + С2Н6 + С2Н4

MgBr2 + MgCl2 + С2Н6 + С2Н4

По-видимому, магнийорганическое соединение способствует дегалогенированию. Для проведения реакции требуется комплекс, содержащий менее активный металл. Поэтому предварительно из магнийорганического соединения и безводного хлористого цинка получают цинкорганическое соединение (алкилцинкгалогенид); последнее при реакции с дигалогенодиоксаном дает значительно более высокие выходы диалкилдиоксанов. Менее активные реагенты, полученные заменой хлористого цинка безводным хлористым кадмием, позволяют достигать еще лучших результатов.

Описанные выше методы не позволяют получать несимметричные 2,3-ди- алкил-1,4-диоксаны. Метод, применимый для получения как симметричных, так и несимметричных соединений, состоит в превращении замещенных ,Р,Р'-дигалогеноэфиров в необходимые циклические эфиры реакцией с разбав-

ленным раствором едкого натра при 200°, подобно тому как это описано выше для моноалкилдиоксанов. В этом случае алифатические эфиры получаются с хорошими выходами, тогда как выходы циклических эфиров низки. Причиной может быть конкурирующая реакция гидролиза, а также образование непредельного соединения. Например, при получении 2-метил-З-этил- 1,4-диоксана из ы-метил-Р-бромбутил-Р'-хлорэтилового эфира [38] скорость образования диоксана будет зависеть от скорости гидролиза атома хлора и атома брома или того и другого вместе.

Cl Вг

II ос»> снс?н5 / \С2„5

CH, СНСН3 + 2Na0H Jch, '+ NaCl <+ Н2°

Если бы гидролизовались оба атома с образованием гликоля, то единственным путем образования диоксана было бы отщепление молекулы воды. Разбавленный раствор щелочи свел бы к минимуму любую тенденцию в этом направлении. Поскольку атом брома при вторичном углеродном атоме может гидролизоваться более легко, чем атом хлора у первичного атома углерода, то возможно, что диоксаны образуются главным образом путем отщепления молекулы хлористого водорода от промежуточного продукта — Р-окси-Р'-хлор- эфира. Побочной реакцией является происходящее под действием разбавленной щелочи отщепление галогеноводорода и образование двойной связи. Детали этой реакции заслуживают дальнейшего изучения.

Этот метод мог бы найти применение и для получения 2,5- и 2,6-диалкил- 1,4-диоксанов. Для 2,5-производных синтезировать необходимые промежуточные соединения крайне затруднительно, тогда как для 2,6-диалкилдиоксанов они более доступны. Галогенированные эфиры могут быть получены реакцией, подобной той, которая была описана для 2,3-аналогов. Так, бромирование а-хлорэтил-Р'-хлоризопропилового эфира (полученного из паральдегида и про- пиленхлоргидрина) приводит к образованию а,Р-дибромэтил-Р'-хлоризопропи- лового эфира, который при взаимодействии с алкилмагнийгалогенидами дает необходимые р,Р'-дигалогеноэфиры. При нагревании последних с 10%-ным раствором едкого кали при 200° образуются с выходами 8—20% соответствующие 2,6-диалкил- 1,4-диоксаны [38].

Диметил-1,4-диоксан получают также действием концентрированной серной кислоты на диоксипропиловый эфир [62]. Бром бурно реагирует с этим соединением, причем образуется 2,3-дибром-2,6-диметил-1,4-диоксан. В отсутствие растворителя (например, четыреххлористого углерода) происходит сильное осмоление. Доказательство структуры полученного соединения проводится обычным образом, а именно гидролизом и идентификацией продуктов гидролиза.

Свойства отдельных представителей ряда 2,6-диалкилдиоксанов, так же как и в случае моноалкил- и 2,3-диалкилдиоксанов, весьма сходны. Разница в температурах кипения всегда постоянна — на каждую дополнительную СН2- группу температура кипения повышается приблизительно на 20°. С увеличением молекулярного веса плотность диалкилдиоксанов понижается, в то время как показатель лучепреломления с увеличением алкильной группы возрастает приблизительно на одну и ту же величину.

Интересным йодированным производным диалкил-1,4-диоксана является диэпийодгидрин. Ранее этому веществу приписывали структуру бпс-йодме-

тил-1,4-Диоксана [65] и получали его следующей реакцией:

(1) 1 lE(NO,)2 — и'

2СН2=СНСН2ОН у—^—

13) К13

,.„<1> HCI- 200

носн->сн(он)сн>он

<2)KJ,C2H5OH

В дальнейшем то обстоятельство, что при алкилировании как диэпийод- гидрина, так и соответствующего дихлор-1,4-диоксана образуется один и тот же ди(н-бутил)-1,4-диоксан, подтвердило первоначальное предположение [66].

В результате циклизации диаллилового эфира с помощью водного раствора уксуснокислой ртути образуется ртутное производное диоксана, выделенное в виде хлорида; при его йодировании был получен изомер диэпийодгидрина, для которого была предложена структура 2,б-быс-(йодметил)-1,4-диоксана [67]. Это соединение выделено в форме цис- и транс-изомеров [68]. Окисление каждого из них горячей концентрированной азотной кислотой приводит к образованию соответствующих карбоновых кислот. Только ^нс-кислота дает ангидрид. Подобным же образом только рнс-2,6-бнс-(йодметил)-1,4-диоксан дает морфолиновое производное.

Другими соединениями 1,4-диоксана, которые можно рассматривать как производные алкил-1,4-диоксанов, являются: а) 2-оксиметил-1,4-диоксан (I), полученный конденсацией эпихлоргидрина с этиленгликолем и последующей обработкой продукта реакции концентрированной серной кислотой (или действием едкого кали на С1СН2СНОНСН2ОСН2СН2ОН) [69]; б) циклический ацеталь, синтезированный из ацеталя и метилового спирта (II); в) диглицерид (III).

носнносн

носн

носн

Тетраалкил-1,4-диоксаны. Относительно этих соединений имеется лишь немного^сведений. Казалось бы, что метод их получения должен заключаться в реакции тетрахлор-1,4-диоксана с магнийорганическими соединениями. Однако вследствие относительной инертности атомов хлора в этих соединениях такой метод является непригодным. Симметричный 2,3,5,6-тетраметил-1,4-диоксан был получен при действии на 2,3-бутиленгликоль 5%-ной серной кислотой и последующей перегонкой продукта реакции [70]. При фракционировании дистиллата получают тетраметил-1,4-диоксан с выходом около 25%. Бром реагирует с этим соединением, образуя 2,3-дибромпроизводное, структуру которого доказывают обычным путем с помощью гидролиза.

Более высокоалкилированные 1,4-диоксаны и родственные им соединения. Очень интересный синтез, дающий высокозамещенные 1,4-диоксаны, применяют в химии замещенных ацетиленов [71]. Диалкилэтинилкарбинолы реагируют с некоторыми алифатическими спиртами в присутствии небольших количеств окиси ртути и трехфтористого бора, образуя преимущественно диалкоксикарбинолы наряду с 2,5-диалкокси-2,3,3,5,6,6-гексаалкил-1,4-диоксанами. Так. диметилэтинилкарбинол реагирует с метиловым спиртом, образуя 3,3-димет- окси-2-метилбутанол-2 (IV) вместе с 2,5-диметокси-2,3,3,5,6,6-гексаметил- 1,4-диоксаном (V). Этиловый, пропиловый и бутиловый спирты реагируют

аналогично, причем образуются соответствующие 1,4-диоксаны, сн,

сщ—с—с^сн + СН3ОН *-

он

VV

V

V

В описанных выше условиях пропаргиловый спирт присоединяет метиловый спирт и при последующей молекулярной конденсации дает 2,5-диметокси- 2,5-диметил- 1,4-диоксан. Подобным же образом из метилэтинилкарбинола получают 2,5-диметокси-2,3,5,6-тетраметил-1,4-диоксан, а из фенилэтинил- карбинола — 2,5-диметокси-2,5-диметил-3,6-дифенил- 1,4-диоксан. Представ- "ляет интерес аналогичная реакция, при которой из 4-гексен-1-ин-3-ола и метилового спирта получается 2,5-диметокси-2,5-диметил-3,6-дипропенил- 1,4-диоксан.

Все высокоалкилированные 1,4-диоксаны могут гидролизоваться разбавленной кислотой. Так, 2,5-диалкокси-2,3,3,5,6,6-гексаметил-1,4-диоксаны полностью гидролизуются, распадаясь на спирт, из которого они были первоначально получены, и 2-окси-2-метил-3-бутанон.

Диоксаны могут быть также получены из упомянутых выше диалкоксикарбинолов (IV). Например, образование непредельного соединения из 3,3-диалкокси-2-метилбутанолов-2 в приведенной выше реакции достигается применением /z-толуолсульфокислоты.

сн3 осн3сн3—с-—с—сн3он осн3сн3 осн3сн3—с-—с—сн3он осн3-СНзОН-СНзОНСН. ОСН3I Iсн3—сс=сн2онСН. ОСН3I Iсн3—сс=сн2он

сн3 осн3

сн3—с-—с—сн3

он осн3

сн3 осн3

сн3—с-—с—сн3

он осн3

-СНзОН

-СНзОН

СН. ОСН3

I Iсн3—сс=сн2

он

СН. ОСН3

I Iсн3—сс=сн2

он

-СН3ОН-СН3ОН

-СН3ОН

-СН3ОН

Наряду с 2-метилен-5-метокси-3,3,5,6,6-пентаметил-1,4-диоксаном полу- лается 1,3,3,4,6,6-гексаметил-2,5,7-триоксабицикло[2,2, Цгептан.

Так как в этой реакции вначале образуется диалкоксильное производное гексаметилен-1,4-Диоксана, то следовало бы ожидать, что получение непредельного соединения из любого такого производного должно происходить аналогичным образом. Действительно, реакция так и происходит при применении п-толуолсульфокислоты или бисульфата калия. Когда алкоксил представляет собой этоксильную или более сложную алкоксильную группу, преимущественно образуется тетраметилдиметилен-1,4-диоксан, тогда как в случае метоксильной группы получают пентаметилмонометиленовое производное.

Моноарил-1,4-диоксаны. Известно сравнительно небольшое число моноарил-1,4-диоксанов. Общим методом синтеза таких соединений является реакция монохлор-1,4-диоксана с арилмагнийгалогенидами [58д]. Таким путем были получены монофенил-1,4-диоксан, моно(п-анизил)-1,4-диоксан и монобензил-1,4-диоксан.

Диарил-1,4-диоксаны. Большинство известных диарилдиоксанов было получено взаимодействием 2,3-дихлор- 1,4-диоксана с арилмагнийгалогенидами, протекающим по следующей схеме [58д]:

4 2ArMgBr4 2ArMgBr4 MgCls 4 MgBr?

4 2ArMgBr

4 2ArMgBr

• Выходы составляли от 50 до 80%. Хотя в случае 2,3-дизамещенных-1,4-диоксанов существует возможность цис-транс-изомерии, в каждой из проведенных реакций было получено только по одному соединению. Высокий выход единственного продукта реакции и неудача при попытках получить два изомера свидетельствуют о том, что сам исходный 2,3-дихлор-1,4-диоксан представляет собой чистое соединение, а не смесь изомеров.

Хлорирование 2,3-диарил-1,4-диоксанов приводит к образованию 2,3-ди- арил-5,6-дихлор-1,4-диоксанов, которые можно гидролизовать горячей водой. Например, хлорирование 2,3-дифенилпроизводного и последующий гидролиз продукта реакции дают бензил и глиоксаль [72]. '

Впервые 2,5-дифенил-1,4-диоксан был получен действием горячей разбавленной серной кислоты на стиролгликоль [73]. Считают, что это соединение может быть также получено общим методом синтеза 2,5-диарил-1,4-диоксанов, а именно действием диазометана на галоидангидриды ароматических кислот [74]. Первоначально эту реакцию использовали для получения и-галогено- ацетофенонов. Ее течение определяется подвижностью атома галогена в гало- геноангидриде кислоты. Возможное течение реакции представлено ниже.

оС6Н5С\ + ch2n2оС6Н5С\ + ch2n2с6н5—сс6н5—сВг сн,—NВг сн,—NС6Н5ССН2В1С6Н5ССН2В1

о

С6Н5С\ + ch2n2

о

С6Н5С\ + ch2n2

с6н5—с

с6н5—с

Вг сн,—N

Вг сн,—N

С6Н5ССН2В1

С6Н5ССН2В1

Восстановление галогенированного диоксана по методу Гриньяра и Тисье [75] приводит к образованию 2,5-дифенил-1,4-диоксана. При гидролизе последнего раствором едкого кали получается (1,2-диоксиэтил)бензол, что подтверждает правильность структуры фенилированного диоксана. Хлорангид- риды ароматических кислот, в которых атом хлора инертен, ведут себя так, как это представлено выше для бромистого ацила. Так, утверждают, что три- фенилацетилхлорид, атом хлора в котором чрезвычайно инертен [76], при взаимодействии с диазометаном дает 2,5-дихлор-2,5-дитрифенилметил-1,4-диоксан с выходом 92%. Восстановление этого соединения приводит к образованию 2,5-дитрифенилметил- 1,4-диоксана, а в результате гидролиза едким кали получается а-трифенилметил-а,Р-диоксиэтан.

При тщательном анализе указанных выше работ возникает несколько вопросов, требующих более детального изучения. Основными аргументами, свидетельствующими в пользу диоксановой структуры полученных соединений, являются следующие: а) молекулярные веса, установленные опытным путем, совпадают с теоретически вычисленными; б) при добавлении концентрированной соляной кислоты появляется красное окрашивание, что говорит, как принято считать, о наличии диоксанового кольца; в) замена атомов галоида на водород и последующий гидролиз щелочью восстановленного соединения дают (1,2-диоксиэтил)бензол. Эти реакции изображены на схеме

22снонсн2онснонсн2он

2

2

снонсн2он

снонсн2он

Однако само по себе совпадение молекулярного веса еще не доказывает правильность предложенной структуры. Кроме того, имеется много разногласий по вопросу о том, является ли возникновение красного окрашивания при добавлении концентрированной соляной кислоты общей реакцией на соединения с диоксановым кольцом. Более серьезным аргументом против такого строения является результат щелочного гидролиза соединений. В большинстве случаев принято считать, что диоксановые структуры указанного типа должны гидролизоваться сильными кислотами. Однако вызывает сомнение, что такой гидролиз может быть проведен при помощи сильных щелочей. Существенно, что отдельные исследователи не смогли воспроизвести некоторые резуль таты, приведенные в описании синтеза 2,5-диарил-1,4-диоксанов [39, 77) 2,5-Дифенил-1,4-диоксан, полученный действием бромистого фенилмагния на 2,5-дихлор-1,4-диоксан, был разделен на цис- и транс-изомеры [39]. Идентификация двух изомеров была осуществлена посредством изучения ультрафиолетового спектра [78]. ^ас-Структура приписана изомеру с т. пл. 120—121°, а транс-структура—изомеру, плавящемуся при 173°. Подобная же пара изомеров 2,5-ди(и-толил)-1,4-диоксана с температурой плавления соответственно 127° и 200—202° была выделена при реакции 2,5-дихлор-1,4-диоксана с бромистым и-толилмагнием [77].

Имеется сообщение о том, что при синтезе Р-алкокси-а-фенилэтиловых спиртов из окиси стирола и алифатических спиртов образуются 2,6-диарил- 1,4-диоксаны (загрязненные малыми количествами 2,5-изомера); диоксаны по- получаются в качестве побочных продуктов [79].

Полиарил-1,4-диоксаны. Некоторые более высокоарилированные диоксаны получаются различными способами. Так, например, при обработке дезилбро- мида метилатом натрия, помимо ожидаемого дифенилоксирена (VI), образуется эфир дифенилоксиранола (VII). При стоянии в течение нескольких дней или при нагревании эфир превращается в 2,5-диметокси-2,3,5,6-тетрафенил-1,4-диок-

■ осн3 с6н5—сн—с—С6Н5VII■ осн3 с6н5—сн—с—С6Н5VIIсан (VIII) [80].

■ осн3 с6н5—сн—с—С6Н5

VII

■ осн3 с6н5—сн—с—С6Н5

VII

с6н5—с==с—С6Н5ту

VI

При действии на бензоин метилового спирта и хлористого водорода в качестве одного из продуктов реакции получается метокситетрафенил-1,4-диоксан; каталитическое гидрирование тетрафенил-1,4-диоксадиена (стр. 28) дает 2,3,5,6-тетрафенил-1,4-диоксан [81]. .

Алкил- и арил-1,4-диоксаны. Эти соединения получают димеризацией окисей замещенных алкенов. 2,5-Дифенил-2,5-диметокси-3,6-диметил- 1,4-диоксан образуется при обработке окиси 1-метокси-1-фенилпропена-1 метанольным раствором хлористого водорода [82]. 2,5-Дифенил-2,5-диметокси-3,6-диэтил- 1,4-диоксан был получен аналогичным способом из окиси 1 -метокси- 1-фенил- бутена-1 [83]. Другие сообщения относительно получения 2,5-диметокси- 2,5-диметил-3,6-дифенил-1,4-диоксана [84], по-видимому, ошибочны.

1,4-ДИОКСЕН (я-ДИОКСЕН)

Синтез 1,4-диоксена имеет важное значение, так как он является исходным веществом для получения монозамещенных 1,4-диоксанов. Название этого соединения требует некоторого объяснения вследствие возможного противоречия при пользовании старой литературой. Так как наименование «1,4-диоксан» присвоено насыщенному соединению, то вполне логично называть 1,4-диок- сеном и 1,4-диоксадиеном соединения, содержащие одну и соответственно две двойные связи. Однако более ранними исследователями [85] для наименее гидрированного представителя этого ряда было предложено наименование «диоксин». В таком случае это название могло быть отнесено как к структуре 1, С4Н4О2, так и к структуре II, С4Н6О2, в зависимости оттого, имелась ли в виду структура 1,4-«диоксина» (1) или 1,3-«диоксина» (II). Так "как эти соединения не являются изомерными, то им не следует давать одного и того же наименования. Структура II известна под названием 1,3-диоксена, структура III— под названием 1,4-диоксена.

шш

ш

ш

Бёзекен [50] впервые указал на существование 1,4-диоксена, когда он проводил реакцию 2,3-дихлор-1,4-диоксана с йодистым натрием в кипящем ацетоне. Он установил, что при этом осаждается хлористый натрий и выделяется свободный йод; однако выделить 1,4-диоксен ему не удалось. Это соединение не может быть получено обработкой 2,3-дихлор-1,4-диоксана металлами, хотя такой метод является общим для образования соединений с двойными связями из а,Р-дигалогенопроизводных. Так, при взаимодействии 2,3-дихлор- 1,4-диоксана в различных растворителях с цинком и другими металлами получаются только смолы. Металлы, по-видимому, вызывают полимеризацию 1,4-диоксена.

1,4-Диоксен можно получить действием алифатических магнийорганиче- ских соединений на 2,3-дихлор-1,4-диоксан [58д], например:

Озонирование этого соединения с последующим гидролизом озонида дает муравьиную кислоту и этиленгликоль. Этот факт, а также результаты анализа и то обстоятельство, что при присоединении хлора образуется хорошо известный 2,3-дихлор-1,4-диоксан, позволяют правильно идентифицировать полученное соединение. Рассмотренный метод дает лишь низкие выходы 1,4-диоксена.

Другой более эффективный способ получения [60] состоит в проведении реакции дихлордиоксана с йодидом в негидролизующем растворителе (во избежание побочных реакций легкогидролизующихся хлорированных диоксанов) в присутствии металла, реагирующего с выделяющимся йодом. Методика проведения синтеза заключается в первоначальном получении йодистого магния добавлением йода к избытку магния, находящегося в сухом эфире и последующем добавлении по каплям 2,3-дихлор-1,4-диоксана. После попадания в жидкость каждой капли немедленно выделяется йод, который связывается избытком магния.

Mg + J? ^ MgJ,

Можно было предположить, что потребуется лишь небольшое количество йодистого магния, необходимое, чтобы вызвать начало реакции, так как он постоянно будет регенерироваться. Однако это не так. Выход диоксена зависит от количества примененного йодистого магния, что видно из данных таблицы.

Отношение г. мол. йодида к г. мол. дихлордиоксана

Выход 1,4-диоксена, %

1 : 20

1 : 10

1 : 5

31,6 44,0 49,0

Третий метод синтеза 1,4-диоксена основан на получении циклопропена из 1,3-дихлорпропана [86]. 1 моль 2,3-дихлор-1,4-диоксана добавляют по каплям к смеси 1 моля соды, 2 молей цинковой пыли и 0,2 моля йодистого натрия в расплавленном ацетамиде. Скорость прибавления дихлордиоксана регулируется скоростью отгонки 1,4-диоксена. Реакция может быть представлена

следующей схемой:

-+ 2NaCl-+ 2NaClJ2 + Zn —> ZnJ2J2 + Zn —> ZnJ2

-+ 2NaCl

-+ 2NaCl

J2 + Zn —> ZnJ2

J2 + Zn —> ZnJ2

ZnJ2+xCH3CONH2 —* 2J~+Zn3+ (CH3CONH2)X

Каталитическое отщепление спирта от 2,5-диалкокси-1,4-диоксанов над окисью алюминия дает производные 5-алкокси-1,4-диоксена-2 [34].

R=CH3 или С,Н5

Кроме родоначального соединения—1,4-диоксена,—известно большое число замещенных диоксенов. Перегонкой 2,5-диметокси-2,5-диметил-1,4-диок- сана в вакууме при 140° (3 мм) получают 2,5-диметил-5-метокси-1,4-диоксен [87]. Последний энергично реагирует с бромом, выделяя бромистый водород, и быстро гидролизуется 0,1 н. соляной кислотой.

При действии на бензоин метилового спирта и хлористого водорода наряду с другими продуктами реакции получается 2,3,5,6-тетрафенил-2-метокси- 1,4-диоксен [88]. Это соединение при обработке хлористым водородом в бензоле дает соответствующее хлор производное, способное реагировать со спиртами с образованием алкоксипроизводных.

При присоединении брома к 2,3,5,6-тетрафенил-1,4-диоксадиену получается 2,3-дибром-2,3,5,6-тетрафенил-1,4-диоксен. Каталитическое гидрирование указанного тетрафенил-1,4-диоксадиена дает 2,3,5,6-тетрафенил-1,4- диоксен. Большинство из этих соединений существует в изомерных формах, некоторые из которых идентифицированы [81].

1,4-ДИОКСАДИЕН

Это соединение состоит из диоксанового кольца с двумя двойными связями.

О

До 1938 г. оно оставалось неизвестным. Однако сведения о конденсированных системах, включающих кольцо диоксадиена, имелись уже давно. Напри-

мер, бензодиоксадиен (IV) и дибензодиоксадиен (V) известны приблизительно 50 лет.

Диоксадиен содержит симметрично расположенные, но не сопряженные двойные связи. По своим химическим свойствам он подобен непредельным алифатическим соединениям. Синтез этого соединения [89] аналогичен ранее описанному синтезу 1,4-диоксена (стр. 27) и заключается в удалении четырех атомов галогена из симметричного тетрахлордиоксана. Вместо этилового эфира в реакции необходимо применять более высококипящий «-бутиловый эфир. Во избежание полимеризации 1,4-диоксадиена при таких высоких температурах продукт реакции по мере его образования немедленно отгоняют из реакционной смеси.

+ 2Mg + MgJj+ 2Mg + MgJj//'-Бутиловый эфир//'-Бутиловый эфир+ 2MgClj + MgJ2+ 2MgClj + MgJ2

+ 2Mg + MgJj

+ 2Mg + MgJj

//'-Бутиловый эфир

//'-Бутиловый эфир

+ 2MgClj + MgJ2

+ 2MgClj + MgJ2

Представляет интерес сравнение физических свойств 1,4-диоксана, 1,4- диоксена и 1,4-диоксадиена

Т. кип., сС

”Ь°

1,4-Диокса-

75

1,115

1,4350

диен

1,4-Диоксен

94

1,085

1,4380

1,4-Диоксан

101

1 ,033

1,4232

Диоксадиен нерастворим в воде и ведет себя подобно ненасыщенному эфиру. Он обнаруживает большую устойчивость по Отношению к разбавленным кислотам, чем 1,4-диоксен или дивиниловый эфир. 1,4-Диоксадиен запо- лимеризовывается в течение двух или трех недель в твердое бесцветное вещество, не плавящееся ниже 250°. При бромировании в четырех хлор истом углероде присоединяет только 1 моль брома, образуя 2,3-дибром-1,4-диоксен; при взаимодействии с хлором происходит присоединение 2 молей и получается изомер 2,3,5,6-тетрахлор-1,4-диоксана с т. пл. 43°. Присоединением хлористого водорода к 1,4-диоксадиену получают 2,5-дихлор-1,4-диоксан; бромистый водород дает бромсодержащий аналог.

Интересным производным является 2,3,5,6-тетрафенил-1,4-диоксадиен, впервые идентифицированный в 1931 г. [80]. Он был получен нагреванием 2,5-ди- метокси-2,3,5,6-тетрафенил-1,4-диоксана с уксусным ангидридом, содержащим следы серной кислоты, хлористого цинка или хлорного железа, и представляет собой лимонно-желтое нерастворимое твердое вещество. В действительности это соединение было получено гораздо ранее [90], но ему ошибочно приписали строение дибензоилстильбена. Химия этого производного диоксадиена до некоторой степени отличается от химии родоначального соединения. 2,3,5,6-Тетрафенил-1,4-диоксадиен присоединяет лишь 1 моль брома, хлора,

бромистого водорода или хлористого водорода. При нагревании полученного таким образом дибромида или дихлорида регенерируется исходное соединение. Оно регенерируется также при нагревании моногалогенопроизводного с хинолином. Галогенопроизводные реагируют с алкоголятами натрия или уксуснокислым калием, образуя эфиры (ацетали) и ацетаты.

Только в отношении присоединения брома 2,3,5,6-тетрафенил-1,4-диокса- диен подобен самому 1,4-диоксадиену. Тетрафенил-1,4-диоксадиен в присутствии палладиевого катализатора присоединяет лишь 1 моль водорода, образуя тетрафенил-1,4-диоксен. При проведении восстановления натрием в амиловом спирте получают изомерный тетрафенил-1,4-диоксен. Эти соединения представляют собой цис-транс-изомеры. При дальнейшем гидрировании диоксе- нов можно получить насыщенные тетрафенил-1,4-диоксаны. Идентифицированы четыре из пяти возможных изомеров этого соединения.

1,3-ДИОКСАН (м-ДИОКСАН)

Исследование соединений ряда 1,3-диоксана проводится в значительно меньшей степени, чем изучение 1,4-диоксана и родственных ему соединений, которое становится все более интенсивным. Это легко может быть объяснено тем фактом, что 1,4-диоксан уже около двадцати лет является продуктом многотоннажного промышленного производства, в то время как применение изомерного 1,3-диоксана еще ждет промышленного развития.

' Характеристика

Хотя о соединениях со структурой 1,3-диоксана было впервые сообщено еще в 1865 г. [91], сам 1,3-диоксан до 1902 г. оставался неизвестным [92]. Кларк [93] первый охарактеризовал 1,3-диоксан как бесцветную, прозрачную жидкость с приятным запахом, напоминающим запах ацеталей. Температура кипения этого соединения равна 105° (755 мм), d™ 1,03422, ио 1,41652. Единственным основанием присвоения этому веществу названия 1,3-диоксана является аналогия его структуры со структурой 1,4-диоксана, поскольку как тот, так и другой являются шестичленными гетероциклическими соединениями и содержат в цикле по два атома кислорода. По своему химическому поведению 1,3-диоксан более напоминает ацеталь, чем эфир. Это становится понятным, если принять во внимание структуру 1,3-диоксана (I), действительно представляющего собой циклический ацеталь формальдегида. В противоположность 1,4-диоксану он, подобно-ацеталям, легко гидролизуется разбавленными минеральными кислотами. Однако 1,3-диоксан, так же как и 1,4-диоксан, дает с сулемой и пикриновой кислотой продукты присоединения [93].

Имеются также данные относительно образования соединения с формамидом. 1,3-Диоксан, подобно 1,4-диоксану, осаждает некоторые компоненты растворов магнийорганических соединений. Однако недавно в результате работы с 4-метил-1,3-диоксаном было обнаружено, что этот простейший гомолог не дает осадка при действии на растворы магнийорганических соединений; поэтому он является хорошим растворителем при получении таких металлорга- нических соединений и при проведении их реакций [94]. -

Диоксан, как и можно было предполагать, растворим в воде и смешивается со всеми органическими растворителями. С увеличением молекулярного веса гомологов растворимость их в воде понижается.

Хотя 1,3-диоксан не находит широкого промышленного применения, имеются указания, что некоторые из его гомологов обладают ценными свойствами: они растворяют и размягчают производные целлюлозы и смолы и могут быть использованы в приготовлении лаков. Установлено также, что некоторые аминопроизводные применимы в качестве детергентов и смачивающих средств в текстильном производстве [95].

Блик и его сотрудники [96] интенсивно исследовали некоторые фармакологические свойства большого числа производных 1,3-диоксана, а именно 2,2-ди замещенных 5-метил-1,3-диоксанов с основными алкильными радикалами в положениях 2 или 5. Было указано на антиспазмолитическую и антигистаминную активность производных 1,3-диоксана.

По патентным данным [97], продукты конденсации карбонильных соединений с 1-(п-нитрофенил)-2-ациламинопропандиолами-1,3 обладают антибиотическим действием. Изучалось также применение их в области энтомологии [98].

Методы получения

Все препаративные методы получения указанных соединений могут быть отнесены к нескольким основным группам; имеется также несколько менее общих реакций, которые будут обсуждены отдельно.

Получение из альдегидов и полиоксисоединений. При нормальной реакции альдегидов с одноатомными спиртами образуются ацетали. Точно так же, 1,2 и 1,3-гликоли при конденсации с альдегидами в присутствии кислых катализаторов дают циклические формали. Формаль 1,2-гликоля, или диоксолан, получается при нагревании этиленгликоля с водным формальдегидом или па- раформом [99] в присутствии кислого катализатора.

СН2ОН сн, — о

I +НСНО - - | ^Нг+НгОСН2ОН СН2-О

Подобным же образом из триметилен гл и кол я получают формаль 1,3-гли коля, или 1,3-диоксан [92,94].

ZCH2OH /СН2-ОХ .

■ СН2 +НСНО —> СН2 СН2 ]-Н2О

' ^СНгОН ХСН2 — с/

При реакции с глицерином образуется смесь замещенного диоксолана и замещенного 1,3-диоксана [91,100]. Запатентован процесс, состоящий в непрерывном пропускании над кислыми катализаторами при высоких температурах смесей формальдегида и 1,3-бутиленгликоля [101].

Аналогичным путем из соответствующих замещенных гликолей и- альде гидов было получено большое количество гомологов 1,3-диоксана. Конкурирующая реакция 1,2-и 1,3-многоатомных спиртов специально рассматривалась с точки зрения стереохимии гликолей [102]. Правила Гана и Гудсона были распространены на реакции многоатомных спиртов (т. 5).

Взаимодействием гликолей общей формулы СН2ОН(СН2)„СН2ОН (где п> 1) с формальдегидом в кислой среде Хилл и Карозерс [103] получили формаль тетраметиленгликоля и полиформали, используя для реакций пентаметилен- гликоль и высшие спирты. При вакуумной перегонке этих полиформалей они получили циклические соединения с большим числом звеньев и линейные по-

лимеры. Формали получались в виде жидкостей с мускусным запахом, а также макрокристаллических твердых веществ или микрокристаллических соединений, способных вытягиваться в высокоориентированные нити. В этой статье рассмотрен также интересный вариант реакции альдегидов с гликолями. Реакция образования ацеталей обычно является обратимой, что заставляет сделать предположение о подобной же обратимости реакции образования ацеталей из гликолей. Хилл и Карозерс нашли, что это в особенности применимо к формалям; проведя замену спиртовых остатков в ацетале, они получили 1,3- диоксаны. По этому способу при нагревании до 150° эквивалентной смеси ди- бутилформаля и триметиленгликоля в присутствии следов камфорсульфоновой кислоты получают 1,3-диоксан и «-бутиловый спирт.

| I +2я-С4Н9ОНО о| I +2я-С4Н9ОНО оя-С4Н9—О.

| I +2я-С4Н9ОН

О о

| I +2я-С4Н9ОН

О о

)СН2+СН2ОНСН2СН2ОН —>

я-С4Н9 —

Получение из кетонов и полиоксисоединений. Обычно труднее получить простые кетали, чем простые ацетали. Эта трудность возрастает при переходе к циклическим кеталям, вследствие чего только в 1922 г. Бёзекен и Германе [104] впервые сообщили об успешном осуществлении конденсации триметиленгликоля с ацетоном в кислой среде с образованием 2,2-диметил-1,3-диоксан а.

сн2онсн2онсн,СН2ОНсн,СН2ОН

сн2он

сн2он

сн,

СН2ОН

сн,

СН2ОН

В течение ряда лет работы, проводившиеся в указанном направлении, ограничивались конденсацией ацетона и карбонилсодержащих соединений с пентаэритритом в различных условиях, в результате чего получались моно- и бициклические производные 1,3-диоксана [105]. Используя такую реакцию, Фишер и Таубе [106] синтезировали 2,2-диметил-5-кето-1,3-диоксан из ацетона и диоксиацетона в присутствии безводного хлористого цинка. '

сн2оно=с +сн2онсн2оно=с +сн2он

сн2он

о=с +

сн2он

сн2он

о=с +

сн2он

В 1938 г. Бёзекену лишь с относительным успехом удалось провести конденсацию ряда алифатических, циклических и ароматических кетонов с некоторыми гликолями в присутствии кислых дегидратирующих катализаторов [107а]. Сальми [1076] утверждал, что причиной, вызвавшей неудачу при попытках Бёзекена и Теллегена получить кетали и ацетали некоторых исследованных ими кетонов, явилось ингибирующее действие излишка воды, образующейся при конденсации. Он доказал правильность своего предположения, удаляя в процессе реакции воду посредством азеотропной перегонки. Таким способом Сальми (и только он один) успешно осуществил конденсацию ряда кетонов, а именно циклопентанона, ацетона, метилэтилкетона, пинаколина и ацетоуксусного эфира с 1,3-бутиленгликолем и триметилен гликолем и получил

замещенные 1,3-диоксаны. При использовании бензола и толуола в качестве азеотропных растворителей и и-толуолсульфокислоты как конденсирующего агента выходы замещенных 1,3-диоксанов составляли 70—90%.

+ Н2О+ Н2Ос6н5сн=сн2 + нснос6н5сн=сн2 + нсноС6Н5СНСЩСИ2ОН онС6Н5СНСЩСИ2ОН он1 + нсно1 + нсно+ н2о+ н2о

+ Н2О

+ Н2О

с6н5сн=сн2 + нсно

с6н5сн=сн2 + нсно

С6Н5СНСЩСИ2

ОН он

С6Н5СНСЩСИ2

ОН он

1 + нсно

1 + нсно

+ н2о

+ н2о

СН9 Ч” о—с

II

CHOHСН3

сн3 .

Кун [108] применил в реакциях этого типа кетоносоединения, содержащие другие функциональные группы, например метил в ин ил кетон, этиловый эфир левулиновой кислоты, а также фен ацил хлор ид, и получил при этом не менее высокие выходы. Кетали могут быть получены из всех кетонокислот, в молекуле которых карбонильная группа находится в а-, [3- или у-положениях по отношению к карбоксильной группе; если в a-положении к карбонильной группе находится двойная связь, то кетали не образуются.

Получение из насыщенных альдегидов и олефинов. Этот метод, описанный Принсом [109], еще не разработан полностью. Типичным примером его применения является присоединение стирола к формальдегиду при 110° в присутствии ледяной уксусной или серной кислоты в качестве катализатора с образованием диацетата 1,3-диола и фенил-1,3-диоксана. Полученным в этой реакции соединениям Принс приписал без каких-либо экспериментальных доказательств строение диацетата 2-фенилпропандиола-1,3 и 5-фенил-1,3-диоксана. В дальнейшем Фурно и его сотрудники [ПО] установили, что полученный диацетат является диацетатом 1-фенилтриметиленгликоля; это было доказано гидролизом диацетата в гликоль, получением бензоата и сравнением его с бензоатом, синтезированным из заведомого образца 1-фенилтриметиленгликоля. Поэтому циклическое соединение представляет собой 4-фенил-1,3-диоксан.

" Хотя точный механизм рассматриваемой реакции неизвестен, очевидно, что образование гликоля (I) является промежуточной стадией в синтезе диоксана. Позднее Эмерсон [111] подтвердил данные о течении этой реакции, проведя конденсацию стирола с рядом алифатических альдегидов в тех же условиях и получив ацетаты 1-фенилтриметиленгликоля и 2,4-диалкил-6-фенил-

3 Заказ № 134а

1,3-диоксаны (II).

С6Н5СН=СН2+RCHO•- CeH5CHCH2CHR

ОН онI

I + RCHO •-I + RCHO •-

I + RCHO •-

I + RCHO •-

Реакция Принса была развита Шортриджем 1.112j, который из стирола и формальдегида в присутствии одной лишь серной кислоты при комнатной температуре получил 4-фенил-м-диоксан с выходом 88%. Эмерсон [113] распространил эту реакцию на замещенные стиролы. Реакция Принса была с успехом использована для получения 1,3-диоксанов и из других олефинов и их производных. Так, пропилен [114] и пентен-2 [115] дают алкил-1,3-диоксаны. Реакция фенилбутадиена, анетола, фенилпропилена и других арилзамещенных олефинов с карбонильными соединениями также приводит к образованию замещенных 1,3-диоксанов [116]. Ненасыщенные галогено- и цианпроизводные, а также ненасыщенные эфиры [117] реагируют с формальдегидом или ацетальдегидом в присутствии кислых катализаторов и дают замещенные 1,3-диоксаны. В недавно заявленных патентах [118] описывается реакция третичных олефинов, третичных спиртов и галогенопроизводных с альдегидосоединениями в присутствии трехфтористого бора, которая приводит к образованию замещенных 1,3-диоксанов.

Ацетальдегид [119] в присутствии металлического натрия конденсируется при 0° с винилацетатом, в результате чего получается 2,4-диметил-6-ацетокси- 1,3-диоксан.

2сн3сно+ сн2=снососщ2сн3сно+ сн2=снососщснасна

2сн3сно+ сн2=снососщ

2сн3сно+ сн2=снососщ

сна

сна

Эту необычную реакцию не удается провести с другими альдегидами, например с бензальдегидом, пропионовым альдегидом и я- и ызо-масляным альдегидами. Попытки осуществить конденсацию ацетальдегида с винилацетатом в присутствии других катализаторов (щелочей, кислот, солей) остались безуспешными. Реакция, по-видимому, является строго специфичной как в отношении реагентов, так и применяемых условий.

Конденсация формальдегида с 1,3-бутадиеном в присутствии серной кислоты приводит к образованию сложной смеси продуктов реакции [120]. Дальнейшее изучение этой реакции [121] позволило выделить с 30%-ным выходом 4-винил-1,3-диоксан; последний был прогидрирован в 4-этил-1,3-диоксан и действием надмуравьиной кислоты переведен в 4-(1,2-диоксиэтил)-1,3- диоксан.| '

Получение из ацетилена и полиоксисоединений. Впервые об этом способе синтеза было сообщено в немецком патенте [122]. В результате реакции теплого раствора глицерина с ацетиленом в присутствии сулемы в качестве катализатора получается смесь пяти- и шестичленных гетероциклических соедине-

ний. Хилл и Хибберт, используя данные Ньюланда относительно взаимодействия между ацетиленом и спиртами, нашли, что ацетилен реагирует с глицерином в присутствии серной кислоты и сульфата ртути [123], образуя замещенные 1,3-диоксаны. Так, при реакции ацетилена с триметиленгликолем получается 2-метил-1,3-диоксан (III), а 2-метилпентандиол-2,4 дает в тех же условиях 2,4,4,6-тетраметил-1,3-диоксан (IV).

нс=сн + сн?сн2сн2он оннс=сн + сн?сн2сн2он он

нс=сн + сн?сн2сн2

он он

нс=сн + сн?сн2сн2

он он

СН3СН3IVIVсн3

СН3

СН3

IV

IV

нс=сн + СН3ССН2СНСН3 он он

VIVIТе же исследователи повторили ранее запатентованные работы с глицерином и доказали, что в результате этих реакций получается смесь пяти- и шестичленных гетероциклических соединений, а именно 2-метил-5-окси-1,3-диоксана (V) и 2-метил-4-оксиметилдиоксолана (VI).

VI

VI

СН2ОН снон + нс=сн СН2ОН

Их доказательство заключалось в том, что они получили такую же смесь соединений путем взаимодействия глицерина с ацетальдегидом в присутствии концентрированной серной кислоты в качестве катализатора; проведя бензоилирование каждой смеси и пользуясь различной растворимостью бензоатов, они разделили и охарактеризовали производные, полученные из обеих смесей. Чистые циклические соединения были получены гидролизом индивидуальных, бензоатов [124]. Наличие метильной группы в углеводородной цепи гликоля повышает легкость циклизации. Имеются также данные, указывающие на большую легкость образования шестичленных циклов по сравнению с пятичленными (т. 5).

Подробности относительно реакции циклизации указанного типа были окончательно выяснены Хиллом и Пидженом [125]. Они показали, что при взаимодействии ацетилена с гликолем первоначально образуется виниловый эфир СН2 = СНОСН2СН2ОИ, который в присутствии следов серной кислоты быстро перегруппировывается в циклический эфир. Были получены аналогичные виниловые эфиры; в присутствии следов серной кислоты они дали ожйдае- мые циклические эфиры. Так, р-оксиэтилвиниловый эфир (VII) образует 2-метилдиоксолан (VIII), а оксипропилвиниловый эфир (IX) — 2-метил-1,3-диок-

сан (X).сан (X).СН2=СН0СН2СН20НСН2=СН0СН2СН20НСН3VII)СН3VII)VIIVIIСН2=СНОСН2СН2СН2ОНIXСН2=СНОСН2СН2СН2ОНIX

сан (X).

сан (X).

СН2=СН0СН2СН20Н

СН2=СН0СН2СН20Н

СН3

VII)

СН3

VII)

VII

VII

СН2=СНОСН2СН2СН2ОН

IX

СН2=СНОСН2СН2СН2ОН

IX

' Различные конденсации с формальдегидом. Реакции формальдегида с простейшими алифатическими кетонами обычно протекают с меньшей трудностью, чем с ароматическими кетонами. Тем не менее Фьюзон, Росс и Мак-Кивер [126] получили 5-бензоил-1,3-диоксан при действии параформа на ацетофенон в метанольном растворе в присутствии поташа в качестве катализатора. Реакция проводилась в течение 7 дней при комнатной температуре.

с6н5сосн3 + знсно —*-с6н5сосн3 + знсно —*-

с6н5сосн3 + знсно —*-

с6н5сосн3 + знсно —*-

Этот тип щелочной конденсации является весьма необычным, поскольку нормально ацетали получаются в присутствии кислых катализаторов. Однако приведенный пример не единичен, так как Бергман и Микели [127] выделили циклические формали, которые образовывались при взаимодействии простейших первичных аминов с избытком водного раствора формальдегида при низких температурах. Щелочные катализаторы применялись также при получении циклических формалей из смесей альдегидов. Более подробно эта реакция будет рассмотрена ниже. Структура вещества, полученного Фьюзоном и его сотрудниками, была доказана гидролизом этого вещества в ди(хлорметил)- ацетофенон и переводом последнего в со,со-дибензил ацетофенон. Морган с сотрудниками [128] провел реакцию между 1 молем ацетона и 4 молями формальдегида и выделил циклический эфир с т. кип. 164 — 165°. Для этого соединения было предложено две структуры — тетрагидродиметилол-у-пирона (XI) и 5-(р- оксипропионил)- 1,3-диоксана (XII).

о

6

СОСН2СН2ОН

СН2ОН

XIXII

Оростейшие производные формальдегида также реагируют с гликолями, образуя циклические формали. Так, при взаимодействии гексаметилентетрамина с триметиленгликолеМ в присутствии кислых катализаторов—серной или соляной кислот—образуется 1,3-диоксан [129].

При нормальном протекании реакции между формальдегидом и метил- этилкетоном в присутствии щелочи двумя главными продуктами являются З-кето-2-метилбутанол (XIII) и 3-кето-2-оксиметил-2-метилбутанол (XIV) 1128]. Нагреванием соединения XIV с йодом как в присутствии формальдегида, так и без него получают с 69%-ным выходом 5-ацетил-5-метил-1,3-диоксан (XV). Было высказано предположение, что йод катализирует частичное разложение кетола на изопропен ил кетон, формальдегид и воду. Формальдегид реагирует затем с неразложившимся кетолом, образуя производное 1,3-диоксана.

сн3

сн3сос2н5 + нсно—сн3соснсн2он + сн3соссн2онсн3сн2он

XIIIXIV

XIV + НСНОXIV + НСНОXVXV

XIV + НСНО

XIV + НСНО

XV

XV

Полимеризация альдегидов. Выше было уже рассмотрено образование 1,4-диоксанов при димеризации простейших полифункциональных соединений, в которых карбонильная группа находится по соседству с оксигруппой. Этот тип реакции не ограничен соединениями, содержащими заместители в а,13- положении, например гликолевым альдегидом, ацетолом, глицериновым альдегидом и диоксиацетоном; реакция проходит и в случае простейших алифатических соединений, содержащих гидроксильную и карбонильную группы в а,у-положении. В результате длительной работы Бергмана и его сотрудников, принимавших для ацетольных производных структуру 1,4-диоксана, было сделано предположение, что димеры p-оксипропионового альдегида и альдоля, а также их ацетатов в действительности являются производными 1,3-диоксана [130]. При каталитическом восстановлении димерных ацетатов отщепляется одна ацетоксигруппа и образуются более простые гетероциклические соединения. Однако никаких достаточных доказательств правильности этих структур предложено не было. В 1935г. Шилов [131 ] сообщил об образовании 2,4-ди- метил-6-окси-1,3-диоксана при полимеризации ацетальдегида действием 2,5%-ного раствора едкого натра, не приведя, однако, подтверждающих это данных.

Указанная проблема не получала дальнейшего развития до тех пор, пока Шпет и Шмид [132] не опубликовали первую серию своих статей, касающихся альдоля и его производных. Мономер альдоля (СН3СНОНСН2СНО) редко получается как таковой, за исключением тех случаев, когда реакции проводятся при высоких температурах. По-видимому, альдоль существует и реагирует в большинстве случаев в виде бимолекулярного соединения. Опыты Бергмана по ацетилированию альдоля были повторены и привели к получению диацетата димера (XVI), восстановление которого водородом в присутствии палладиевого катализатора привело к образованию 2-(р-ацетоксипропил)-4-метил- 1,3-диоксана (XVII). Гидролиз этого вещества 3%-ным раствором едкого натра в метиловом спирте дал 2-(р-оксипропил)-4-метил-1,3-диоксан (XVIII). Структура соединения XVIII была установлена нагреванием свежеперегнанного альдоля (XIX) с 1,3-бутиленгликолем в присутствии соляной кислоты, в ре-

зультате чего получается соединение, идентичное по свойствам веществу XVIII.

СН3^ Х|ОСОСН3СН2СНОСОСН3СН3^ Х|ОСОСН3СН2СНОСОСН3+ н2+ н2PdPdсн.сн.+ СН3СООН+ СН3СООНсн3XVIсн3XVIСЦ2ОНСЦ2ОНCHOCHOCHCHсн2сн2НС1НС1снонснонснонснонснснонснснонононсн3XVIIIсн3XVIII°х/° снснососн,°х/° снснососн,сн.сн.сн3сн3сн3сн3XIXXIX

СН3^ Х|ОСОСН3

СН2СНОСОСН3

СН3^ Х|ОСОСН3

СН2СНОСОСН3

+ н2

+ н2

Pd

Pd

сн.

сн.

+ СН3СООН

+ СН3СООН

сн3

XVI

сн3

XVI

СЦ2ОН

СЦ2ОН

CHO

CHO

CH

CH

сн2

сн2

НС1

НС1

снон

снон

снон

снон

снснон

снснон

он

он

сн3

XVIII

сн3

XVIII

°х/° снснососн,

°х/° снснососн,

сн.

сн.

сн3

сн3

сн3

сн3

XIX

XIX

Дальнейшим подтверждением того, что вещество XVIII обладает указанной выше структурой, является отсутствие в нем восстанавливающих альдегидных или полуацетальных групп. Исследования конденсации такого типа были расширены с целью установить возможное течение реакции.

Шпет и его сотрудники [133] пришли к заключению, что наличие структуры 1,3-диоксана у димера альдоля обусловлено внутримолекулярной циклизацией промежуточно образующегося полуацеталя (СН3СНОНСН2СНОНСН2СНОНСН2СНО). Следовательно, простые альдегиды также должны реагировать с мономерным альдолем, образуя полуацетали, которые циклизуются в 1,3-диоксаны. Нагревая ацетальдегид с альдолем в запаянной трубке при 100°, эти исследователи получили 2,4-диметил-6- окси-1,3-диоксан (XX). Дальнейшее доказательство правильности предположения о том, что образовавшееся вещество имеет структуру XX, было приведено Ганшке [134]. Неочищенный продукт полимеризации ацетальдегида ацетилировали уксусным ангидридом в пиридине; выделенный ацетат (XXI) оказался идентичным соединению, полученному Шпетом при ацетилировании соединения XX. ■

сн3снонсн2сно + сн3сносн3снонсн2сно + сн3сноСН3^ ^ОНО, .оСН3^ ^ОНО, .о

сн3снонсн2сно + сн3сно

сн3снонсн2сно + сн3сно

СН3^ ^ОН

О, .о

СН3^ ^ОН

О, .о

■сн3

.■XX

Восстановление этого ацетата в присутствии палладия в ледяной уксусной кислоте привело к образованию диалкил-1,3-диоксана (XXII), идентич-

°\/0сн3 XX°\/0сн3 XXсн3 онсн3 он<СН3С0),0пиридин<СН3С0),0пиридинсн3^ ^ососн3XXIсн3^ ^ососн3XXIСН3СНО + СН3СН0НСН5СН20НСН3СНО + СН3СН0НСН5СН20Нсн5сн5

°\/0

сн3 XX

°\/0

сн3 XX

сн3 он

сн3 он

<СН3С0),0пиридин

<СН3С0),0пиридин

сн3^ ^ососн3

XXI

сн3^ ^ососн3

XXI

СН3СНО + СН3СН0НСН5СН20Н

СН3СНО + СН3СН0НСН5СН20Н

сн5

сн5

XXII

ного по своим свойствам соединению, синтезированному из бутандиола-1,3 и ацетальдегида.

Таким образом, при полимеризациях и конденсациях простых альдегидов, несомненно, образуются соединения со структурой 1,3-диоксана. При полимеризации многих альдегидов в отдельности, а также их смесей получаются поли- замещенные 1,3-диоксаны 1135).

Химические свойства 1

Реакции 1,3-диоксанов сходны с реакциями ацеталей, видоизмененных наличием циклической структуры. Холодная вода оказывает на них лишь очень небольшое действие, причем скорость гидролиза пропорциональна температуре воды. Горячие растворы щелочи немедленно разлагают эти соединения. Кольцо 1,3-диоксанов легко раскрывается под действием разбавленных кислот при комнатной температуре, и образуются соответствующие гликоль и альдегид. Лейтнер [136] определил скорости гидролиза пяти-, шести-и семичленных гетероциклических соединений, содержащих два атома кислорода в метаположении друг к другу; на основании полученных результатов он пришел к заключению, что семичленное кольцо более устойчиво, чем шестичленное, и что наименее устойчивым является пятичленное кольцо. Наличие алкильных групп при углеродных атомах кольца повышает скорость гидролиза. Лейтнер [1371 описал также получение формаля, ацеталя и изопропилидено- вого производного 1,3-бутиленгликоля и показал, что относительная скорость гидролиза этих соединений повышается с увеличением числа метильных групп у второго углеродного атома согласно соотношению 1 : 4,4 х 103 : 7 X 10е.

При пиролизе циклические ацетали проявляют большую устойчивость, чем изомерные им простые и сложные эфиры 1138]. Каталитический пиролиз алкилированных 1,3-диоксанов над дегидратирующими катализаторами приводит к получению алифатических диолефинов с хорошими выходами. Так, из 4-метил-1,3-диоксана при контакте в газовой фазе при 150—400° с твердыми дегидратирующими катализаторами, например смесью фосфатов, графитом, окисью алюминия или силикагелем, образуется 1,3-бутадиен [139]. При этом в качестве разбавителей обычно применяют азот или пар, способствующие удалению воды. В аналогичных условиях из 2,4-диметил- 1,3-диоксана образуется изопрен. Эта реакция удобна для получения определенных диолефинов в относительно чистом состоянии. ■

Из циклических формалей и окиси углерода под давлением в присутствии кислых катализаторов синтезируют алифатические кислоты [140]. После этерификации реакционной смеси выделяют соответствующие сложные эфиры.

В противоположность тому, что действие галогенов на 1,4-диоксаны было широко изучено, эта реакция для 1,3-диоксанов осталась неисследованной. В единственном сообщении, сделанном Кларком [93], о действии брома на 1,3-диоксан при 0° указано, что при этом получается тяжелое не растворимое в воде масло, подробнее автором не охарактеризованное.

Пятихлористый фосфор расщепляет кольцо 1,3-диоксана с образованием хлористого триметилена в качестве единственного продукта реакции.

Гидролиз производных 1,3-диоксана в присутствии уксусного ангидрида и следов концентрированной серной кислоты дает соединения типа диацетата 1,3-пропандиола. Так, при гидролизе в указанных условиях 5-нитро- 5-этил-1,3-диоксана получают диацетат 2-нитро-2-этил- 1,3-пропандиола и формальдегид [141].

Каталитическое восстановление циклических эфиров впервые было изучено Бергманом и Картером [142], которых прежде всего интересовало получение чистого p-моноглицерида кислот алифатического ряда. В большинстве случаев при получении таких глицеридов вследствие частичной перегруппировки происходит образование смеси а- и p-изомеров. Используя характерные особенности бензильноэфирной группы 2-фенил-1,3-диоксана, удалось полу-

чить чистые p-моноглицериды. С этой целью из глицерина и бензальдегида был синтезирован чистый 2-фенил-5-окси-1,3-диоксан. Гидроксильная группа последнего была этерифицирована соответствующей кислотой, и полученное вещество каталитически восстановлено в спиртовом растворе в присутствии палладия. При этом происходило расщепление диоксанового кольца и образование чистого p-моноглицерида. -

RCOCIпиридинRCOCIпиридинH2-PdH2-Pd

RCOCI

пиридин

RCOCI

пиридин

H2-Pd

H2-Pd

НОС Н9С НС Н9ОНIOCORНОС Н9С НС Н9ОНIOCOR+ С6Н5СН3+ С6Н5СН3

НОС Н9С НС Н9ОН

I

OCOR

НОС Н9С НС Н9ОН

I

OCOR

+ С6Н5СН3

+ С6Н5СН3

Таким путем была получена серия чистых p-моноглицеридов уксусной, бензойной, пальмитиновой, лауриновой, миристиновой, стеариновой, циклогексилкарбо новой и масляной кислот [1431.

Интересным следствием этой реакции является то,'что при замене в реакции восстановления палладия на платину не происходит раскрытия диоксанового кольца и образуются исходный 2-фенил-5-окси-1,3-диоксан и этиловый эфир соответствующей кислоты [144]. Каталитическое гидрирование в присутствии никеля не приводит к восстановлению ароматического ядра в таких соединениях, как 2-фенил-1,3-диоксан, хотя при этих условиях соединения, подобные фенилацетату, бензилацетату и бензиловому спирту, дают циклогексильные производные. В случае фенильных производных кислородсодержащих гетероциклических соединений в результате гидрирования получаются ароматические углеводороды, простые эфиры, оксиэфиры и гликоли [145]. "

Гидрогенолиз 1,3-диоксанов, проводимый как каталитически, так и с помощью натрия и спирта, является удобной и, по-видимому,, общей реакцией для синтеза некоторых спиртов [113, 146], например

Алкильные и арильные производные 1,3-диоксана

Моноалкил-1,3-диоксаны. Вследствие несимметричного строения гетероциклического ядра монозамещенные 1,3-диоксаны в отличие от аналогичных производных 1,4-диоксана существуют в виде структурных изомеров. Так, 2-, 4- и 5-алкил- 1,3-диоксаны с одной и той же алкильной группой являются изомерными. 2-Алкил-1,3-диоксаны наиболее легко могут быть получены конденсацией триметилен гл и кол я с соответствующим альдегидом в присутствии

кислотных катализаторов; реакцию можно проводить как с помощью азеотропной отгонки образующейся воды, так и не прибегая к этому. Указанный метод был с успехом использован многими исследователями [1076,147]. 4-и 5-Алкил- 1,3-диоксаны получают аналогичным образом из формальдегида и соответствующих замещенных гликолей вместо триметиленгликоля [94,114,147].

+ ясно —*-+ ясно —*-rchch2ch2rchch2ch2•н•н'Н'Н+■ нсно+■ нсноСН9СН,СН.II'он он

+ ясно —*-

+ ясно —*-

rchch2ch2

rchch2ch2

•н

•н

'Н

'Н

+■ нсно

+■ нсно

+ нсно+ нсногде R( и R2-алкильные группы иR3 и R< - алкильные, группы или водородгде R( и R2-алкильные группы иR3 и R< - алкильные, группы или водород

+ нсно

+ нсно

где R( и R2-алкильные группы и

R3 и R< - алкильные, группы или водород

где R( и R2-алкильные группы и

R3 и R< - алкильные, группы или водород

ch2chrch„

II

онон

Единственным моноалкильным производным 1,3-диоксана, полученным Бейкером [114] по реакции Принса, является 4-метильное соединение: конденсация пропилена с параформальдегидом проводилась в присутствии ледяной уксусной и серной кислот. Вполне возможно, что 1,3-диоксаны с более тяжелыми алкильными группами могут быть получены при помощи той же реакции, исходя из а-алкенов большего молекулярного веса.

При использовании ацетилена для получения замещенного 1,3-диоксана возможно получение только одного моноалкильного производного, а именно 2-метил-1,3-диоксана. Для реакции необходимо применять триметиленгли- коль, так как в противном случае образуются полизамещенные 1,3-диоксаны.

Полиалкил-1,3-диоксаны. Полиалкил-1,3-диоксаны с одним или большим числом заместителей при любом углеродном атоме цикла могут быть по лучены классическим методом, состоящим в конденсации соответственно замещенного 1,3-гликоля с алифатическим или циклическим соединением, содержащим карбонильную группу. Для этой реакции могут применяться следующие карбонильные соединения: ацетон, этилметилкетон, пинаколин, циклопентанон и любые из алифатических альдегидов. В качестве гликолей можно использовать триметиленгликоль, 1,3-бутандиол, пентаэритрит, 2,2-диметил-1,3-пропандиол и 2,4-диметил-2,4-пентандиол [104, 1076, 114, 147в, 148].

Два других метода синтеза полиалкил-1,3-диоксанов имеют некоторые ограничения. По реакции Принса, исходя из алкилолефинов, получают только 1,3-диоксаны, алкилированные в положениях 5 и 6.

Согласно последним патентным данным [115, 149], алкил-1,3-диоксаны могут быть получены при конденсации формальдегида с изобутиленом и триметилэтй- леном в присутствии хлористого цинка при 40—150°.

Использование ацетилена ограничено тем, что в образующемся диоксане в положении 2 должна находиться одна метильная группа. Замещение при других атомах углерода зависит от гликоля, применённого для реакции. Однако в этом синтезе было испытано только несколько гликолей [122—125].

Единственным источником информации относительно ненасыщенных ал кил-1,3-диокса нов является патентная литература. При конденсации акролеина с гликолями в присутствии сильных кислот при высоких температурах образуются высококипящие жидкости. Например, в случае 2-ме- тил-2,4-пентандиола получается 2-винил-4,6,6-триметил-1,3-диоксан [150]. В недавно заявленных патентах описана реакция между непредельными альдегидами и нитрогликолями [151]. При нагревании смеси альдегида и гликоля в присутствии концентрированной серной кислоты как катализатора и бензола как азеотропного растворителя образуется замещенный 1,3-диоксан.

. Арил-1,3-диоксаны. Сведений относительно получения полиарил-1,3-диокса- нов не имеется. Более того, исследованы только две группы моноарил-1,3-диоксанов. Общий метод синтеза 1,3-диоксанов с заместителями при углеродном атоме 2 уже описан выше. Реакция бензальдегида с триметиленгликолем в присутствии кислотных катализаторов приводит к образованию 2-фенил-1,3-диоксана [ 147, 148]. Ряд 1,3-диоксанов с арильными заместителями в положении 2 был успешно получен конденсацией n-диметиламинобензальдегида и 3,5-динитро- салицилового альдегида с такими гликолями, как пентаэритрит, 1,3-бутилен- гликоль, амиленгликоль и 2,2-диметил-1,3-пропандиол [152].

Вторая группа моноарил-1,3-диоксановс заместителем в положении 4 была получена реакцией Принса. Образование 4-фенил-1,3-диоксана было уже обсуждено. Стирол также реагирует с ацетальдегидом, пропионовым альдегидом, н-масляным и изомасляным альдегидами и дает 2-алкил-4-фенил-1,3-диоксаны. Принс провел реакцию анетола и изосафрола с формальдегидом. Хотя строение полученных при этом соединений установлено не было, не вызывает сомнения, что при дальнейшем исследовании для них будет доказана структура 6-замещенных диоксанов. Эти реакции были проведены при 100° в присутствии ледяной уксусной и серной кислот в качестве катализаторов.

П

СвН40СНз-л

Конденсация 1,3-гликолей с альдегидами не ограничивается алифатическими и ароматическими альдегидами. Сальми и Яннсон [153] получили 2-фу- рил-1,3-диоксаны с выходом 70—95%, исходя из фурфурола и триметилен- гликоля и 1,3-бутиленгликоля; реакция проводилась в присутствии и-толуол- сульфокислоты как катализатора и с применением бензола для азеотропной отгонки воды.

Замещенные 1,3-диоксаны

Галогенопроизводные. До недавнего времени галогенопроизводные 1,3-диоксана с атомами галогена, находящимися непосредственно при углеродных атомах цикла, были неизвестны. Как уже указывалось выше, реакция прямого галогенирования 1,3-диоксана была мало исследована. Изученные соединения содержали атом'галогена в боковой цепи и реагировали подобно галогенопроизводным алифатического ряда.

В 1950 г. было сообщено о синтезе 5-хлор- 1,3-диоксана 1154]. При действии хлористого тионила в пиридине на 5чжси-1,3-диоксан, полученный из глицерина и формальдегида, образуется 5-хлор-1,3-диоксан. Аналогичным образом был получен и 2-фенил-5-хлор-1,3-диоксан. Интерес к синтезу хлормицетина стимулировал дальнейшие работы по получению замещенных 5-бром-1,3-диок- санов. Так, при взаимодействии ацетона с 1-фенил-2-бром-1,3-пропиленгликолем в присутствии безводной сернокислой меди образуется 2,2-диметил-4-фенил- 5-бром-1,3-диоксан [155]. Замена ацетона бензальдегидом приводит к получению 2,4-дифенил-5-бром-1,3-диоксана [156].

Общим методом синтеза 1,3-диоксанов с галогеном в боковой цепи является взаимодействие галогенальдегидов с гликолями. Гибберт и его сотрудники 1157] проводили реакцию бромацетальдегида и дибромацетальдегида с такими гликолямй, как триметиленгликоль и глицерин. В последнем случае образуется смесь пяти- и шестичленных гетероциклических соединений, которую можно разделить, используя различие в растворимости их бензоатов.

' .он

ВгСН2СНО 4- ШЪСНСН,f ), HOCH2i1

I'll" -*—11+■

OH ОН ОН °\Z°°\/С

СН2ВгСН2Вг

Превосходные выходы 2-хлорметил-1,3-диоксана получаются при нагревании до 160° смеси триметиленгликоля и ацеталя хлорацетальдегида, удалении спирта и перегонке остатка в вакууме.

Хлорированные кетоны, например 2-хлорбутанон, дихлорацетон и хлор- ацетон, также конденсируются с гликолями в присутствии концентрированной серной кислоты и бензола, образуя хлоралкилдиоксаны [158]. По другим патентным данным, галогеносодержащие 1,3-диоксаны могут быть получены реакцией галогенолефинов с альдегидами. Так, хлористый аллил, бромистый металлил и хлористый изокротил в присутствии кислотных катализаторов конденсируются с формальдегидом и ацетальдегидом по следующей схеме [1591:

/\сн?С1.

■СН,=СНСН,С1 + 2НСНО —*- I I

■°\z°

Нитропроизводные. Обычная конденсация карбонильных соединений с гликолями является удобным методом получения 5-нитро-1,3-диоксанов. Зенкус [160] проводил реакцию нитрополиоксисоединений с альдегидами в присутствии п-толуолсульфокислоты как с применением бензола в качестве азеотропного растворителя, так и без него и получал замещенные 5-нитро-1,3-диоксаны. Так, формальдегид и 2-нитро-2-метил-1,3-пропандиол (ХХШ) дают 5-нитро-5- метил-1,3-диоксан (XXIV).

ХХШХХШснч I сн,—ссн, + нсно1'1 I он мо2 онснч I сн,—ссн, + нсно1'1 I он мо2 он

ХХШ

ХХШ

снч I сн,—ссн, + нсно

1'1 I он мо2 он

снч I сн,—ссн, + нсно

1'1 I он мо2 он

Очевидно, что, применяя различные альдегиды и гликоли, можно получить разнообразные производные с заместителями при втором и пятом атомах углерода. В подобных же условиях при замене альдегидов на кетоны реакция протекает не менее успешно [161]. Такие нитропроизводные представляют собой

белые кристаллические соединения или бесцветные жидкости, устойчивые при комнатной температуре и медленно разлагающиеся при нагревании. Они не изменяются при действии разбавленных щелочей, однако быстро гидролизуются в присутствии минеральных кислот.

Каталитическое восстановление нитросоединений при давлении 110 ат в присутствии скелетного никеля в метиловом спирте легко приводит к образованию соответствующих 5-амино-1,3-диоксанов [162], получающихся в виде белых твердых соединений или бесцветных жидкостей.

5-Диметиламино-1,3-диоксаны были синтезированы обычным способом действием диметиламина на соответствующие 5-хлорсоединения [154]. Иминосоединения легко получаются нагреванием аминодиоксанов с формальдегидом с удалением образующейся при этом воды [161,163].

+ нсно+ нсно

+ нсно

+ нсно

1,3-Диоксаны, в молекуле которых при втором й пятом атомах углерода имеются различные заместители, способны существовать в виде двух геометрических изомеров. Исходя из того, что как 5-нитро-,так и 5-амино- 1,3-диоксаны должны существовать в виде геометрических изомеров, Зенкус синтезировал из бензальдегида и соответствующего нитрогликоля 2-фенил-5 нитро-5-метил-1,3-диоксан. Это соединение было разделено на два изомера, имеющих различную растворимость в смеси бензола и циклогексана. Температура плавления изомеров 118 и 78,4°. Амины, образующиеся при их восстановлении, плавятся соответственно при 48,2 и 84° [163]. Подобным же образом' 2-бутил-5-нитро-5-этил-1,3-диоксан был разделен с помощью фракционированной перегонки на геометрические изомеры, которые были восстановлены в соответствующие изомерные амины.

Имеются патентные сообщения относительно получения цианпроизводных 1,3-диоксанов [164]. Параформальдегид в присутствии таких кислотных катализаторов, как фтористоводородная и серная кислоты и др., реагируют с непредельными цианидами, например с аллилцианидом, металлилцианидом и винил- цианидом, образуя циклические циансоединения.

П

сн2сх

" ‘‘ОО

Оксипроизводные. Простейшими из этих соединений являются 5-окси-1,3- диоксаны, наиболее легко получаемые обычной конденсацией глицерина с карбонильными соединениями в присутствии кислотных катализаторов. Реакция ацетилена с полиоксисоединениями, приводящая к образованию 1,3-диокса- нов, рассмотрена выше. Так, этим способом, исходя из глицерина, легко можно получить 2-метил-5-окси-1,3-диоксан [165]. Оба типа конденсации с глицерином всегда дают смесь пяти- и шестичленных гетероциклических соедине-

ний. Шульц и Толленс 1166] впервые разделили смесь изомеров, образующуюся при реакции формальдегида с глицерином, путем ее бензоилирования и разделения бензоатов на основе их различной растворимости. Бензоат-5-оксиметил- диоксолана представляет собой жидкость с т. кип. 270—280°, а бензоат 5-окси- 1,3-диоксана — твердое соединение, плавящееся при 72°.

XXVIXXVIДругими исследователями проведены реакции глицерина с бензальдегидом, коричным альдегидом, ацетальдегидом, валериановым альдегидом, салициловым альдегидом и акролеином [167]. Во всех случаях образуются смеси изомерных гетероциклических соединений. В зависимости от исходных карбонильных соединений получаемые 5-окси-1,3-диоксан (XXV) и 5-оксиметилдиоксолан (XXVI) имеют в положении 2 различные замещающие группы.

XXVI

XXVI

сн2он снон +RCHO сн2он

Состав получаемой смеси зависит от температуры, при которой проводится реакция. Преимущественное образование пятичленных гетероциклических соединений имеет место при всех температурах, превышающих 0°; с повышением температур содержание их возрастает, и при 180° изомерные шестичленные соединения в реакционной смеси совершенно отсутствуют. Возможно, что 1,3-диоксаны получаются исключительно при температурах ниже 0° [168]. Изменения в соотношении получаемых изомерных продуктов привели некоторых исследователей к предположению о возможности перегруппировки этих циклических соединений в процессе реакции. Впервые эта точка зрения была подтверждена Гиббертом и Картером, которые показали, что в производных глицерина ацильные группы, занимающие p-положение, мигрируют при гидролизе минеральными кислотами в а-положение [169]. Более прямые доказательства были получены при обработке смеси пяти- и шестичленных изомерных соединений хлористым водородом при низких температурах; при этом происходило образование исключительно шестичленного циклического производного [170].

Геометрическая изомерия 1,3-диоксанов наблюдается не только в случае амино- и нитропроизводных. Наличие такой изомерии было впервые установлено Гиббертом и Картером при исследовании некоторых производных 5-окси-2- (м-нитрофенил)-1,3-диоксана 1171], а именно 5-метил-, 5-бензоил-и 5-м-нитро- бензоилпроизводных. Разделение 2-фенил-5-окси-1,3-диоксана на цис- и транс-изомеры и идентификацию их в виде фенилуретанов провели Феркаде и Ван Роон [172].

Относительно введения гидроксильных групп в положения 2 и 4 1,3-диоксана сообщений не имеется. Однако считают, что 6-оксипроизводные образуются при альдольной конденсации и в результате реакции альдоля с альдегидами. Эта реакция была рассмотрена выше в качестве метода, с помощью которого из различных альдегидов может быть синтезировано большое число замещенных 6-окси-1,3-диоксанов (стр. 38).

сн3снсн2соон + нсносн3снсн2соон + нсноКарбонильные производные. При нагревании смеси р-оксимасляной кислоты с формальдегидом при 150° в присутствии бензола (для удаления образующейся воды) получают 4-метил-6-кето-1,3-диоксан [173].

сн3снсн2соон + нсно

сн3снсн2соон + нсно

он

. Конденсацией ацетона с диоксиацетоном с применением в качестве катализатора безводного хлористого цинка Фишер и Таубе [174] синтезировали 2,2- диметил-4-кето-1,3-диоксан. -

Полизамещенные соединения. Выше были уже рассмотрены общие реакции, приводящие к образованию полизамещенных 1,3-диоксанов; кроме того, имеется несколько отдельных реакций, представляющих определенный интерес. Доказано, что непредельные простые эфиры реагируют в присутствии кислотных катализаторов с 2 молями насыщенного альдегида, образуя 1,3-диоксаны. Так, 3-метилкротилэтиловый эфир, конденсируясь с формальдегидом, дает 4,4-диметил-5-(этоксиметил)-1,3-диоксан [175]. •

Пентаэритрит может циклизоваться с 1 молем карбонильного соединения в присутствии кислоты с образованием полизамещенного диоксана. Так, из пентаэритрита и ацетона получают 2,2-диметил-5,5-бис-(оксиметил)-!,3-диоксан. Замена кетона на алифатические альдегиды приводит к образованию 2-алкил-5,5-б/щ-(оксиметил)-1,3-диоксанов [105, 176].

Н0Н2С\ сн2он/С + RCHO нон2с сн2онН0Н2С\ сн2он/С + RCHO нон2с сн2он

Н0Н2С\ сн2он

/С + RCHO нон2с сн2он

Н0Н2С\ сн2он

/С + RCHO нон2с сн2он

XXVIIXXVIIHJO,HJO,

XXVII

XXVII

HJO,

HJO,

В результате следующей интересной альдольной конденсации получается полизамещенный 1,3-диоксан [177]. Сначала 2,5-метилен-б/-маннит (XXVII) окисляют надйодной кислотой в метилен-бис-2-о!-глИцерозу (XXVIII); последняя при обработке гидроокисью бария циклизуется в 4,6-бис- (оксиметил)-4- формил-5-окси-1,3-диоксан (XXIX), который затем восстанавливают в присутствии скелетного никеля в тетраоксисоедйнение (XXX).

сно сн9он нсосн2осн

сн2он сноXXVIII

ононXXIXXXIXВа(он)2

он

он

XXIX

XXIX

Полициклические производные

В результате реакции 1 моля пентаэритрита с 2 молями карбонильного соединения образуются диметиленовые производные пентаэритрита. Так, при конденсации пентаэритрита с ацетоном, формальдегидом, м-диметиламино- бензальдегидом, этиловым эфиром пировиноградной кислоты и бензальдегидом в присутствии соляной кислоты получаются бициклические производные [105, 152; 178].

НОН2СХ .СН..ОН4-2RCHO —>НОНоС7 ХСН„ОННОН2СХ .СН..ОН4-2RCHO —>НОНоС7 ХСН„ОН/°^с\ /с"°\RHC ^С CHR^О-СС —о//°^с\ /с"°\RHC ^С CHR^О-СС —о/

НОН2СХ .СН..ОН

4-2RCHO —>

НОНоС7 ХСН„ОН

НОН2СХ .СН..ОН

4-2RCHO —>

НОНоС7 ХСН„ОН

/°^с\ /с"°\

RHC ^С CHR^О-СС —о/

/°^с\ /с"°\

RHC ^С CHR^О-СС —о/

Имеются сообщения о том, что при конденсации формальдегида с сорбитом или маннитом происходит образование трициклических соединений. Промышленно важные смолы с полициклической 1,3-диоксановой структурой образуются при взаимодействии формальдегида с поливиниловым спиртом [179].

1,3-ДИОКСЕН (л-ДИОКСЕН)

1,3-Диоксен в противоположность 1,4-диоксену еще не был получен. Недавно описано единственное производное 1,3-диоксена—2-фенил- 1,3-диок- сен (1).

Это соединение образуется при нагревании 5-м-толуолсульфоната 2-фенил 5-окси-1,3-диоксана с едким кали при 125° [180]. Надбензойная кислота окисляет диоксен в глицериновый альдегид. Бром количественно присоединяется к двойной связи. Восстановление в присутствии палладия в спиртовом растворе дает 2-фенил-1,3-диоксан.

При взаимодействии дикетена с кетонами образуются замещенные 6-кето- 1,3-диоксены [181]. В результате реакции дикетена и ацетона получается 2,2,4- триметил-6-кето-1,3-диоксен; дикетен и ацетофенон дают 2-фенил-2,4-диметил- 6-кето-1,3-диоксен.

CH3COR + СН2=С—СН2CH3COR + СН2=С—СН2

CH3COR + СН2=С—СН2

CH3COR + СН2=С—СН2

R=CH3 или С6Н$

Реакции этих диоксенов сходны с реакциями кетенов. Они неустойчивы в водных растворах щелочей и кислот и не взаимодействуют с реактивами на карбонильную группу. Спирты, анилин и слабые щелочи действуют на них с образованием соответственно эфиров ацетоуксусной кислоты, анилида ацетоуксусной кислоты и дегидрацетовой кислоты. .

ЛИТЕРАТУРА

S i n k a, Z. anal. Chern., 80, 430 (1930).

Fuson, Т u 1 1 о с к, J. Am. Chem. Soc., 56, 1638 (1934).

Louren^o, Ann. chim. et phys., |3] 67, 284 (1863).

Wurtz, Ann. chim. et phys., [3], 69, 323 (1863).

Фаворский A. E., ЖРФХО, 38, 741 (1906).

v а п A 1 p h e n, Rec. trav. chim., 49, 1040 (1930).

Англ. пат. 346550.

Герм. пат. 570674.

Герм. пат. 500223; пат. США 1681861.

Герм. пат. *507761.

Франц, пат. 711595, 729416, 747423; англ. пат. 435110.

Герм. пат. 526478.

Франц, пат. 772154.

Герм. пат. 597496, 598952; англ. пат. 346550.

Е 1 g е п b е г g е г, J. prakt. Chem., [2] 130, 75 (1931).

S е 1 f е г, Hughes, J. Bjol. Chem., 118, 241 (1937).

a) S c h 1 e n k, Schlenk, Ber., 62, 920 (1929); б) Фаворский A. E., Chem. Zentr., [1] 15 (1907); в) P a t e r n o, S p a 1 1 1 о, C. A., 2, 1123 (1908); г) К e h rm a n n, Falke, Helv. Chim. Acta, 7, 992 (1924); д) R he 1 n b о 1 d t, Boy, J. prakt. Chem., [2] 129, 268 (1931); e) v a n A 1 p h e n, Rec. trav. chim., 49, 1041 (1930); ж) E v a n s, Dehn, J. Am. Chem. Soc., 52, 3204 (1930); a) Hepworth, J. Chem. Soc., 119, 1252 (1921); и) Bergmann, Suchard t, Ann., 487, 229 (1931); к) Muller, Ber., 65, 1051 (1932); л) D о a k , J. Am. Pharm. Soc., 23, 541 (1934); m) W a t e r s, Williams, J. Chem. Soc., 1950, 18;h) Necham- k i n, Kurtz, H i s k e y, J. Am. Chem. Soc., 73, 2821 (1951); o) R e d 1 i c h et al., ibid., 72, 4153 (1950); п) К о r t u m-S e 1 1 e r, Kortum, Z. Elektrochem., 54, 70 (1950); p) H о 1 1 1 d a y, S о w 1 e r, J. Chem, Soc., 1952, 11; с) Шека, Карлишева, ЖОХ, 21, 833 (1951); т) He 1 f г e 1 ch, Baumann, Chem. Ber., 85, 461 (1952); у) В a k e r, Curtis, M с О m i e, J. Chem. Soc., 1952, 1774; ф) Rapp et al., J. Am. Chem. Soc., 74, 749 (1952); x) H a u p t s c he i n, G г о s- s e , ibid., 73, 5139 (1951); ц) S c h m e 1 s s e r, J e n k n e r, Z. Naturforsch., 76, 583 (1952); ч) H e i n, Albert, Z. anorg. u..allgem. Chem., 269, 67 (1952); in) M и- хайлов Б. M., Чернова Н., ДА.Н СССР, 84, 967 (1952); щ) Н а е п d 1 е г, Glazier, В г е с k, J. Am. Chem. Soc., 75, 3845 (1943); э) Paul, Joseph, Bull. soc. chim. France, 1953, 758; ю) С о z z 1, С e с с о n i, Ricerca sci., 23, 609 (1953); я) G r i m 1 e y, Holliday, J. Chem. Soc., 1954, 1215; aa) L 1 c h t e n b e r g e r, Baumann, В r e 1 s s, Bull. soc. chim. France, 1954, 687; бб) H o- воселова А. В., Пашинки н, Вестник МГУ, 9, 75 (1954 .

Bae г, J. Am. Chem. Soc., 66, 303 (1944).

Яновская Л. А., ДАН СССР, 71, 693 (1950); Я н о в-с к а я Л. А., Т ер е н т ь е в А. П., Беленький, ЖОХ, 22, 1594 (1952).

Kosolapoff, J. Am. Chem. Soc., 75, 3596 (1953).

Пат. США 2257384.

S u t е г, Evans, Kiefer, J. Am. Chem. Soc., 60, 538 (1938); Truce, Al- fieri, ibid., 72, 2740 (1950); В о r d w e 1 1, Rondestvedt, ibid., 70, 2432 (1948); Домбровский А., ЖОХ, 22, 2136 (1952).

Y о u n g, ,P о k r a s, J. Org. Chem., 7, 223 (1942).

Сморгонский, ЖОХ, 8, 1516 (1938).

M а с 1 e о d, J. Chem. Soc., 1928, 3092.

V a r v о g 1 i s, Prakt. Akad. Athenon, 13, 42 (1938).

v a n Cleave, Blake, Can. J. Chem., 29, 785 (1951).

G г о s s, Suess, Monatsh., 68, 207 (1936).'

Summerbell, R о c h e n, J. Am. Chem. Soc., 63, 3241 (1941).

Fischer, Ber., 28, 1161 (1895).

M с С 1 e 1 1 a n d, J. Chem. Soc., 99, 1827 (1911).

В e r g m a n п, M 1 c k e 1 e y, Ber., 62, 2297 (1929).

Summerbell, Rochen, J. Am. Chem. Soc., 63, 3241 (1941).

P a r h a m, Reiff, J. Am. fhem. Soc., 77, 6391 (1955).

Пат. США 2327855.

Герм. пат. 705435.

К u с е г a, Carpenter, J. Am. Chem. Soc., 57, 2346 (1935).

S u m m e r b e 1 1, R о c h e п, частное сообщение.

В г у a n, Smedley, Summer bell, J. Am. Chem. Soc., 72, 2206 (1950).

R о c h e n, Dialkyldioxanes and the Structure of Glycolic Aldehyde Dimer, Northwestern University, 1940, p. 88.

Umhoefer, Synthesis and Properties of the Monoalkyldioxanes and Dioxadiene, North-western University, 1938, p. 67.

42.

Summerbell, Umhoeffer,

Lappin, J. Am. Chern. Soc., 69, 1352

43.

44.

45.

46.

47.

48.

49.

50.

(1947).

Liidicke, Stumpf, Naturwissenschaften, 40, 363 (1953).

Nelson et al., J. Am. Chem. Soc., 77, 1695 (1955).

R u g g I i,

R a t t i.

Пат. США. 2383091.

Пат. США 2331993.

T e 1 1 e g e n,

Boes В 5 e s

Am. Chem. Soc., 77, 1695 (1955). H en zi, Helv. Chim. Acta,

12, 332 (1929).

51.

52.

53.

54.

(1933). В ~

D

о о

e s

e e

e

kk

e e

e

Rec.

n c i

Baker,

k < u,

n, n,

n,

T T

T

e

e

e

trav. chim., 57, 667 (1938).

P h i s j e, Rec. trav.

e g e g

e g

ee

e

Monatsh., 16,

Bdeseken,

n,n,

n, 8

Henriquez,

Maltha,

Rec.

(1895).

Field, J. Chem. Soc., 1932, 88.

J.

chim., 57, 73 (1938).

Am. Chem.

trav. chim., 52,

Soc., 55, 1284

1067 (1933).

55.

56.

57.

58.

(1931).

В 5 e s e Dano,

T e

1 eg

e n,

Henri

q u e

z, Rec. trav.

chim., 50, 909

ken, Tel

F u r b e r g,

Пат. США 2361456.

e g e

H a

n,

Henriquez,

. Rec. trav. chim., 54, 733 (1935).

s s e 1, Acta Chem. Scand., 4, 965 (1950).

a) v a n

A 1 p h e п,

Rec.

59.

60.

61.

62.

a) v a n A 1 p h e n, Rec. trav. chim., 49, 1041 (1930); б) T e 1 1 e g e n, Dioxaan en Derivaten, Delft, 1934; в) S i e f k e r, The Halogen Derivatives of Dioxane, St. Louis University, 1934; г) В u t 1 e r, Cretcher, J. Am. Chem. Soc., 54, 2987 (1932); д) Summerbell, Bauer, ibid., 57, 2364 (1935); e) Summerbell, Roc hen, ibid., 63, 3241 (1941).

T e 1 1 e g e n, Dioxaan en Derivaten, Delft, 1934, p. 62.

Summerbell, Umhoefer, J. Am. Chem. Soc., 61, 3016 (1939).

В о о r d, J. Am. Chem. Soc., 52, 653 (1930R Levine

W a 1 t i, J. Biol. Chem., 75, 325 (1927);

Chem. Ber., 83, 287 (1950).

Waldmann,

Petru

63. Франц, пат. 772154.

Summerbell, Bauer,

S t о e h r, J. prakt. Chem.,

J. Am. Chern. Soc., 58, 759 (1936). [2], 55, 78 (1897); В i 1 1 m а и и,

Ber.,

33, 1644

(1900); Sand,‘Ber., 34, 1394'(1901).'

Burlingame, диссертация, Northwestern University, 1950.

Несмеянов A. H., Луценко И. Ф., Изв. АН СССР, ОХН,

Summerbell, Stephens, J. Am. Chem. Soc., 76, 731 (1954).

К h a r a s c h, Nudenberg, J. Org. Chem., 8, 189 (1943).

T e 1 1 e g e n, Dioxaan en Derivaten, Delft, 1934, p. 26.

а) Назаров И. H. и сотрудники, Изв. АН СССР, ОХН, 1940, 189; б) Наз а- Н., Нагибина, там же, 1941, 303; в) F г о n i и g, Hennion, j. Am. Chem. Soc., 62, 653 (1940); r) Hennion, Murray, ibid 64, 1220 1942); д) Hennion, Lieb, ibid., 66, 1289 (1944).

Christ, Summerbell, J. Am. Chem. Soc., 55, 4547" (1933).

— --' Ann. v 198, 141 (1879R_

1943, 296.

p о в И.

H e n n i о n,

73. Breuer,

74. Lewis,

Z i n с к e,

, N i e r e n s t e i n, R i c h, J. Am. Chem. 75. Grignard,-"

76. S c h m i d 1 i

77. Bradley,

78. Klan d-E n 3709 (1953).

79. Emerson,

n,

T i s s i e r, Compt. rend., 132, 835

Hodgson,

Robinson,

g 1 i s h,

Ber., 41, 443 (1908). J. Chem. Soc., 1928,

Soc., 47, 1728 (1925). (1901).

J.

Summerbell, Klotz,

1310.

J. Am.

Chem. Soc., 75,

Am. Chem. Soc., 67, 576 (1945); см. также пат. США 2372615.

Oberwegner, Ann., 490, 201 (1931).

Oberwegner, Ann., 526, 195 (1936).

Кропачева, ЖОХ, 22, 1150 (1952).

А л м а ш и, ДАН СССР, 81, 211 (1951).

Кропачева, ЖОХ, 19, 1917 (1949); Темникова, Кропачева, ДАН СССР, 78, 291 (1951).

Widman, Вег., 42, 3269 (1909).

Haas et al., Ind. Eng. Chem., 28, 1178 (1936).

В e r g m а п п, M i e k e 1 y, Ber.,

80. Madelung, 81. Madelung, 82. Темников S3. Темников 84. Темников

a, a, a,

88. Bergmann,

Weil,

89. S u m m e r b e 1 1, Um

90. I

n e,

Ber., 63, h о e f e r,

62, 2297 (1929).

1911 (1930).

, J. Am. Chem. Soc., 61, 3020 (1939).

M c N i с о 1 1, J. Chem. Soc., 93, 951 (1908).

Г a p н и ц .j—,■ —\/■, „

Henry, Bull. acad. roy. Belg., 1902, ^60 fChem. Zentr., 1902, II, 929].

Clarke, J. Chem. Soc., 101, 1803 (1912).

к н и,

Меншуткин,

Ann., 136, 126 (1865).

J. Chem. Soc., 101,'1803 (1912).

Smith, J. Am. Chem. Soc., 69, 2007 (1947).

95. Robinette H., Am. Dyestuff Reptr., 31, 575 (1942); пат. США 2320707

94. Carlin,

и 2317555.

4 Заказ № 1345

96. В 1 i c k e, Andrews, J. Am. Chem. Soc., 74, 1733 m a n n, ibid., 76, 1226, 3153 (1954); В 1 i c k e. Toy, 97. Пат. США 2568555.

(1952); В 1 i c k e, Shu- ibid., 77, 31 (1955).

98. Н о f f m а п, Hopkins, Lindquist, J. Econ.Burnett, ibid., 42, 439 (1949).

Smith,

Entomol., 47, 72 (1954);

99. T r i 1 1 о t, C a m b i e r, Bull. soc. chim., France, [3]

П,

100. a) Schulz, T о 1 1 e n s, Ber., 27, 1893 (1894); 6) S c h u 1 289, 29 (1896); в) N e f, Ann., 335, 215 (1904).

752 (1894).

z, T о 1 1 e n s.

Ann.,

Франц, пат. 828417.

В a r k e г, В о u г

103.

104.

105.

Hill, С a г о t h e

Boeseken,

H

n e,r s,

J. Chern. Soc., 1952, 905.

J. Am. Chem. Soc., 57, 925 (1935).

a) Boeseken, 6) Boeseken, 484, 131 (1930).

e S F

r m a n s, Ber., 55, 3758 (1922).

c h a e f f e r, e 1 i x, Ber.,

Hermans, Rec. trav. 61, 116 (1928); в) О r t h n

chim., 41, 722 (1922);

e

r, F г e у s s, Ann.,

106. Fischer, Ta

107. a) Boeseken,

u b e,

Ber., 60,

T e 1 1 e g e n,

485 (1927).

Rec. trav. chim., 57,

108.

109.

Ber., 71, 1803 (1938).

' prakt. Chem., [2] 156, 103 (1940).

Proc. Acad. Sci. Amsterdam, 22, 51 (1919)

133

(1938); 6) Salmi,

110.

111.

112.

113.

114.

115.

116.

117.

118.

119.

120.

121.

Kuhn, J. a) Prins, б) P r i n s, dale. Mil F о u r n e a 1 (1930).

Emerson,

Chem. Weekblad, k e s k a, Chem. u, Benoit, F

J. Org. Chern.,

16, 1510 (1919) [C. A., 14, Revs., 51, 505 (1952)."

[C.

A., 14, 1662 (1920)];

1119 (1920)]; в) A r u n-

i r m e n i c h, Bull. soc. chim. France, [4] 47, 860

10, 464 (1945).

Shortridge, J. Am. Chem. Soc., 70, 873 (1948). J. Am. Chem. Soc., 72, 5314 (1950).

Emerson,

Baker,

J.

Chern. Soc., 1944, 296.

Пат. США 2362307.

Beets et al , Rec. trav. chim., 70, 20, 25, 29 (1951); 71, 343 (1952); 72, 728 (1953).

Пат. США 2312743, 2296375, 2384268.

Пат. США 2368494.•'

Marvel,

Harmon, Riddle, J. Org. Chem., 4, 252 (1939).

Пат. США 2493964; герм. пат. 800298.

"” N е 1 s о n, J. Am. Chem. Soc., 73, 5869 (1951).

D e r m e r,

Kohn,

122. Герм. пат. 271381.

H i

H i

H i

F u

В e

1

1

1

s

1, 1,

1, о

H H P n.

r g m a n n,

i b b e r t, i b b e r t, i d g e о n, Ross, M

J. Am. Chern. Soc., 45, 3108 (1923).

128. a) Morgan,

M i e

J. Am. Chem. Soc., 45, 3117, 3124 (1922); 50, 2242 (1928).

J. Am. Chem. Soc., 50, 2718, 2725 (1928).

J. Am. Chem. Soc., 60, 2935 (1938).

с К e e v k e 1 e y,

e r.

m e s, ibid., 1932, 129. Англ. пат. 338624. 130. Bergmann, M 131. Шилов, ЖПХ,

Griffiths,

Ber., 57, J. Chern.

2667.

662 (1924). Soc., 1937,

841; б) M о r g a n, Hol-

i e 8, d, z,

k e 1 e y,

L i p p m

a n n, Ber.,

Spath, S c h m i

Spath, Loren

Hanschke, Ber., 76, 180 (1943).

93 (1935).

Ber., 74, 859 (1941).

Freund, Ber., 76, 57 (1943).

62, 1467 (1929).

135. a) Saunders, Murray, С 1 e v e 1 a n d, J. Am. Chem. Soc^, 65, 1714 (1943); 6) S p a t h, Lorenz, Altmann, Ber., 76, 513 (1943); в) S p a t h, S z i- 1 a g у i, Ber., 76, 949 (1943); r) S p a t h, Lorenz, Freund, Ber., 76, 1196

1 a g у i,

(1943).

L e u t n e

L e u t n e

138. Bilger,

Пат. США

r, Monatsh., 60, 317 (1932).

r, Monatsh., 66, 222 (1936).

Hilbert, J. Am. Chem. Soc., 58, 823 (1936). 2218640, 2241777, 2361539; герм. пат. 741152.

Пат. США 2361438.

S e n k u s, J. Am. Chern. Soc., 68, 734 (1946).

142 Bergmann,

143. a) S t i m m e 1,

144.

145.

146.

147.

bron, Jones, 62, 1713 (1940).

Ve

С о

Carter, Z. physiol. Chem., 191, 211 (1930).

King, J. Am. Chem. Soc., 56, 1724 (1934); 6) D a v i e s, H e i 1- J. Chem. Soc., 1934, 1232; в) D a u b e r t, J. Am. Chem. Soc.,

r k a d e. Disk, In't Veld,

Rec. trav. chim., 60, 112 (1941).

vert, Connor, Adkins, j. Am. Chem. Soc., 54, 1651 (1932).

Beets et al.. Rec. trav. ch m., 71, 343 (1952); 70, 20, 25, 29 (1951).

a) L о c h e r t, Ann. chim. (Paris), [6] 16, 48 (1889); 6) H i b b e r t, Timm, J. Am. Chem. Soc., 46, 12 81 (192 4); в) D w о r z a k, Lasch, Monatsh., 51, 59 (1929).

а) А р е 1, Т о 1 lens, Ann., 289, 44 (1896); б) Franke, G i g е г 1, Monatsh., 49, 8 (1928).*

Пат. США 2241777.

Герм. пат. 667793.

Пат. США 2383622.

a) Fairbourne, Woodley, J. Chem. Soc., 1926, 3240; б) Пат. США 2272153.

Salmi, J a n n s о n, Suomen Kemist lehti, 12B, 28 (1939); [C. A., 34, 423 (1940)].

T s a t s о s, Fourneau, Ann. pharm. franc., 8, 273 (1950).

Англ. пат. 707193.

Funke, Kornmann, Compt. rend., 223, 1631 (1951); пат. США 2587641.

a) H i b b e r t. Hill, J. Am. Chem. Soc., 45, 734 (1923); б) H a 1 1 о n q u i s t, Hibbert, Can., J. Res., 8, 129 0933); в) T r i s t e r, H b b e r t, ibid., 14, 415 (1937); г) H i b b e rt, Hallonquist, ibid., 5, 428 (1931).

Пат. США 2260261.

Пат. США 2296375.

S е п к u s, J. Am. Chem. Soc., 63, 2635 (1941); пат. США 2297921.

Пат. США 2368071 (1945).

Пат. США 2254876, 2247256, 2370586, 2399068.

Senkus, J. Am. Chem. Soc., 65, 1656 (1943).

Пат. США 2384268.■.

Hill, Hill, Hibbert, J. Am. Chem. Soc., 50, 2242 (1928).

Schulz, T о 1 1 e n s, Ber., 27, 1893 (1894); Ann., 289, 29 (1896).

a) H i 1 1, Whelan, Hibbert, J. Am. Chem. Soc., 50, 2235 (1928); б) герм, пат. 163518; в) H i b b e r t, Whelan, J. Am. Chem. Soc., 23, 1403 (1929).

van Roon, Rec trav. chim., 48, 173 (1929).

Hibbert, Carter, J. Am. Chem. Soc., 51, 1601 (1929).

Carter, Ber., 63, 2399 (1930).

Hibbert, Carter, J. Am. Chem. Soc., 50, 3376 (1928).

V e г к a d e, van Roon, Rec. trav. chim.. 61, 831 (1942).

L о b г у de Bruyn, van Ekenstein, Rec. trav. chim., 21, 317 (1902).

Fischer, Taube, Ber., 60, 485 (1927).

Пат. США 2312743.

a) О rt hne r, Ber., 61, 116 (1928); 6) S к r a b a 1, Kalpasanov, Ber., 61, 55 (1928). ■

Ness, Hann, Hudson, J. Am. Chem. Soc., 65, 2215 (1943).

а) В а с к e r, S c h u r i n k, Rec. trav. chim., 50, 1066 (1931); 6) Boeseken, Felix, Ber., 61, 1855 (1928).

Morrison, Chemistry & Industry, 60, 390 (1941).

Fischer, A h 1 s t г о m, Richter, Ber., 64, 611 (1931).

С a г г о 1 1, Bader, J. Am. Chem. Soc., 74, 6305 (1952); 75, 5400 (1953).

Глава II

БЕНЗОДИОКСАНЫ

Р. Эльдерфилд

ВВЕДЕНИЕ И НОМЕНКЛАТУРА

Конденсированная в орто-положении система 1,3- или 1,4-диоксана и бензола дает два возможных бензодиоксана, изображаемых формулами I и II.

На этих формулах приведена система нумерации атомов, принятая Chemical Abstracts для бензодиоксанов. 1,3-Бензодиоксан представлен формулой I, а 1,4-бензодиоксан— формулой II. 1,3-Бензодиоксан (I) известен также под названием метиленового эфира 2-оксибензилового спирта; 1,4-бензодиоксан иногда называют 1,3-этилендиоксибензолом или этиленовым эфиром пирокатехина (Па). В настоящей главе будет применяться нумерация, принятая Chemical Abstracts. '

получили в 1928 г. Чаттевейполучили в 1928 г. Чаттевей1,3-БЕНЗОДИОКСАНЫ

получили в 1928 г. Чаттевей

получили в 1928 г. Чаттевей

Родоначальное соединение (V) впервые и Калвет [ 1 ] по следующей схеме:

H?SO4H?SO4IVIV(i)hno2(i)hno2

H?SO4

H?SO4

IV

IV

(i)hno2

(i)hno2

^восстанов-ление

Поскольку непосредственная конденсация формальдегида и фенола не приводит к образованию 1,3-бензодиоксана, то конденсацией п-нитрофенола

и формальдегида по Борше и Беркуту [2] был синтезирован 6-нитро-1,3-бензодиоксан (Ш). Удаление нитрогруппы в соединении III путем восстановления последнего в 6-амино-1,3-бензодиоксан (IV), последующего диазотирования его и восстановления дийзбгруппы обычным методом дает 1,3-бензодиоксан. Это вещество представляет собой бесцветное, сильно преломляющее свет масло, практически не растворимое в воде [3], но легко растворимое во всех органических растворителях. Позднее 1,3-бензодиоксан был синтезирован Бейкером [3] посредством циклической этерификации салигенина метиленсульфатом в присутствии щелочи, а также Бюлером [4] путем прямого взаимодействия салигенина и формальдегида в присутствии кислоты.

Производные 1,3-бензодиоксана

Наиболее общим методом получения замещенных 1,3-бензодиоксанов является метод Борше и Беркута [2], заключающийся в конденсации фенолов с альдегидами в кислой среде, как это представлено формулами VI—VIII.

r2/\oh Rtl^JlcHOHr2/\oh Rtl^JlcHOHR,CHOR,CHO

r2/\oh Rtl^JlcHOH

r2/\oh Rtl^JlcHOH

R,CHO

R,CHO

Замещенные 1,3-бензодиоксаны (где R4=H), так же как и сам 1,3-бензодиоксан, легко окисляются в соответствующее 4-кетонопроизводные перманганатом калия'в уксусной кислоте или хромовой кислотой. Такое окисление используется также для расщепления соединений и доказательства их структуры. Типичным примером является доказательство строения 6-нитро-7-метил- 1,3-бензодиоксана [2] (IX). При окислении этого соединения хромовой кислотой был получен 4-кето-6-нитро-7-метил-1,3-бензодиоксан (X), который при щелочном гидролизе образует 4-метил-5-нитросалициловую кислоту (XI), идентичную соединению, полученному прямым нитрованием /г-метилсалици- ловой кислоты (XII).

В табл. 1 объединены данные по использованию метода Борше и Беркута для получения различных замещенных 1,3-бензодиоксанов. В этих конденсациях применение n-замещенных фенолов с заместителями в орто-положении к фенольной гидроксильной группе затрудняет образование 1,3-бензодиоксанового кольца [13]; заместители в .мета-положении мало влияют на течение этой реакции или вовсе не оказывают никакого действия. Как установили Чаттевей и Гёпп [17], а также Ласкельберг и Леви [25], при конденсации /г-нитрофенола с формальдегидом могут образоваться в зависимости от условий

Таблица 1

1,3-Бензодиоксаны, полученные конденсацией фенолов с альдегидами

Фенол

Альдегид

Кислота

Продукт реакции

Литература

n-NO3

Формальдегид

H2SO4

6-NO2

2,17,21

m-NO3

»

НС1

5-NO2

20

2-CH3-4-NO3

»

НС1

6-NO2-8-CH3

2

3-CH3-4-NO2

»

НС1 z

6-NO2-7-CH3

2

гг-СООН

»

?

6-COOH

5

n-Cl

»

НС1

H2SO4

6-Cl-8-CH2Cl

6

■H-NO3

Формальдегид

H2SO4

5-NO2.

24

2,4-С12

HC1

6,8-CJ2

7,8

^-NO2

СС13СНЭ

H2SO4

6^О2-2,4-быс-Трихлор- метил

9,21

л-СООН

СС13СНО

H2SO4

6-СООН-2Д-бис-Три- хлорметил

10

fi-SO3H

СС13СНО

H2SO4

6-5О3Н-2,4-бис-Трихлор- метил

11

Zl-NHg

СС13СНО

H3SO4

6-КтН2-2,4-биоТрихлор- метил

12

3,5-Cl2-4-OH

СС13СНО

H2SO4

5,7-С13-6-ОН-2,4-бис- Трихлорметил

13

2-NO,-4-CH3

СС13СНО

H2SO4

6-CH3-8-NO3-2,4-6uc- Трихлopметил

14

3-NO2-4-CH3

СС13СНО

H2SO4

6-CH3-7-NO3-2,4-6uc-

Трихлорметил

14

2,4-Cl3

СС13СНО

H2SO4

6,8-СЦ-2,4-б«с-Три4 хлорметил

15

2-COOH-4-CH3

СС13СНО

H2SO4

6-СН3-8-СООН-2,4-б«с- Трихлорметил

16

4-NO3-5-CH3

СС13СНО

H2SO4

6-NO3-7-CH3-2,4-6uc- Трихлорметил

22

18

19,21

n-COOH

СНС12СНО

H2SO4

6-СООН-2,4-бяс-Ди- хлорметил

л-ЬЮ2

СНС12СНО

H2SO4

6^О3-2,4-бя(?-Днхлор- метил

n-SO3H

СНС12СНО

H2SO4

6-5О3Н-2,4-биб'-Дихлор- метил

19

23

n-H

СН3СНО

HC1

2,4-Диметил

реакции три продукта реакции: XIII, XIV и XV.

+ сн2о+ сн2о

+ сн2о

+ сн2о

При избытке п-нитрофенола образуется соединение XIII; при молярном соотношении между альдегидом и фенолом, равным 2 : 1, и температуре 80° получается 6-нитро-1,3-бензодиоксан XIV; избыток формальдегида приводит к образованию вещества XV в качестве главного продукта реакции.

Конденсация формальдегида с лг-оксибензойной кислотой в соляной кислоте при комнатной температуре дает два соединения: 4-оксифталид и лактон 6-оксиметил-1,3-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты [26]. Структура полученного диоксана была доказана как реакцией расщепления, так и встречным синтезом.

нснонсно

нсно

нсно

Для конденсации /г-нитрофенола с хлоралем Чаттевей [9] предложил следующий механизм:

XVIII

На основании сравнения этой схемы с реакцией о-оксиметилирования n-нитроанизола формальдегидом в аналогичных условиях Калвет и Маюто[21], а также Циглер и Зиммлер [81 заключили, что орто-перегруппировка вещества XVI в XVII не является необходимой. Эти авторы постулируют прямое образование вещества XVII как промежуточного соединения, которое затем конденсируется с избытком альдегида, образуя циклический формаль XVIII. Действительно, Бюлер и другие [7] при получении 6,8-дихлор-1,3-бензодиоксана конденсацией 2,4-дихлорфенола с 40%-ным раствором формальдегида в присутствии соляной кислоты выделили в качестве побочного продукта 2-окси-3,5-дихлорбензилхлорид (XX). .

XIXXXXIXXX

XIXXX

XIXXX

Этот результат согласуется с предполагаемым образованием в качестве промежуточного продукта замещенного бензилового спирта XVII, который в соляной кислоте превращается в бензилхлорид XX. Циглер и Зиммлер [81 показали, что 2-окси-3,5-дихлорбензиловый спирт реагирует в присутствии соляной кислоты с формальдегидом, образуя вещество XIX. Согласно некоторым патентам [27], реакцию фенола и формальдегида в соляной кислоте применяют для получения 6,8-дихлорметил-1,3-бензодиоксана.

Подобным же образом салигенин, 2-оксибензиловый спирт и замещенные салигенины (XXI) конденсируются с различными альдегидами, образуя 1,3-бензодиоксаны. Эти производные 1,3-бензодиоксана либо замещены только в положении 2, либо имеют в положениях 2 и 4 два разных заместителя', отсутствовавшие в первоначальных продуктах конденсации фенолов, и альдегидов под действием кислот. ■

+ RCHO+ RCHOXXIXXIКислотаКислотанагреваниенагреваниеXXIIXXII

+ RCHO

+ RCHO

XXI

XXI

Кислота

Кислота

нагревание

нагревание

XXII

XXII

Адамс, Фоглер и Крегер [28] в работе по установлению структуры и способа образования дисалицилальдегида, дибензо-2,6,9-быс-диоксана (XXПа) (The Ring Index № 2682 или 6,12-эпокси-6,12-дибензо-[6,/] [1,5]-диок- социна) проводили конденсацию бензальдегида с салигенином для получения 2-фенил-1,3-дибензодиоксана (XXII; X = Y=H, R = C6H5) по приведенному выше уравнению.

ХХПаХХПа

ХХПа

ХХПа

При дальнейшем изучении этой конденсации Адамс, Слоэн и Тейлор [291 нашли, что некоторые замещенные бензальдегиды конденсируются с салигенином и замещенными салигенинами. Реакция имеет общий характер; применение кислого катализатора, обязательное при конденсации бензальдегида

с салигенином, не является необходимым в случае замещенных соединений. Коричный альдегид конденсируется с салигенином подобно ароматическим альдегидам, тогда как в тех же условиях из простейших алифатических альдегидов и салигенина 1,3-бензодиоксаны не образуются. 2-Арил- 1,3-бензодиоксаны получаются с хорошими выходами (60—95%).

В табл. 2 приведены различные салигенины и альдегиды, использованные в этой реакции.

Таблица 2

Конденсация салигенинов с альдегидами

Салигенин

Альдегид

Замещенный 1,3-беизодиоксаи

Салигенин

Бензальдегид

2-Фенил

»

и-Хлорбензальдегид

2-(и-Хлорфенил)

»

и-Бромбензальдегид

2-(п-Бромфенил)

»

льНитробензальдегид

2-(лг-Нитрофенил)

5-Вг

Бензальдегид

2-Фенил-6-Вг

5-Вг

и-Бройбензальдегид

2-(и-Бромфенил)-6-Вг

5-Вг.

Коричный альдегид

2-(р-Стирил)-6-Вг

5-СН3

Бензальдегид

2-Фенил-6-СН3

5-СН3

и-Бромбензальдегид

2-(и-Бромфенил)-6-СН3

Циглер [30], применяя в качестве катализатора соляную кислоту, использовал эту реакцию для получения 2-фенил-6-метил-8-оксиметил-1,3-бензодиоксана (XXII, R=C6H5, Х=СН3, У=СН2ОН). Так же были синтезированы аналогичные соединения, в которых X=C6Hn, С1 и mpem-C4H9. При проведении реакции с более концентрированной соляной кислотой образуются соответствующие хлорметил-1,3-бензодиоксаны. Конденсация ди-(3,5-диоксиметил-4-ок- сифенил) метана (XXIII) с бензальдегидом в присутствии 1 н. соляной кислоты дает ди-6-(2-фенил-8-оксиметил-1,3-бензодиоксанил)метан (XXIV).

+ 2С6Н5СН0+ 2С6Н5СН0НС!7днейНС!7днейсн2он сн2онсн2он сн2онXXIVXXIV

+ 2С6Н5СН0

+ 2С6Н5СН0

НС!

7дней

НС!

7дней

сн2он сн2он

сн2он сн2он

XXIV

XXIV

Известны и другие модификации метода получения 1,3-бензоди- оксанов, и прежде всего конденсация различных пара-замещенных фенолов и формальдегида под действием щелочи [31 ] или кислот [4]. В этих случаях, в качестве промежуточных соединений образуются замещенные 2-оксибензи- ловые спирты или соответствующие бензилхлориды, которые далее конденси-

руются с формальдегидом или триоксиметиленом и дают циклические формали. Это по существу та же схема реакции, по которой Эйнхорн [32], применив метод Блана для хлорметилирования n-нитрофенола, получил в качестве промежуточного продукта 2-окси-5-нитробензилхлорид, дальнейшая конденсация которого дала 6-нитро-1,3-бензодиоксан (III). Аналогичную серию реакций конденсации .«-нитрофенола и метилаля в присутствии соляной кислоты провели Мехта и Айяр [20], а также Бюлер, Дибел и Эванс [33]. Образующийся первоначально 2-окси-6-нитробензилхлорид в результате дальнейшей конденсации с формалином и соляной кислотой при 100° дает 5-нитро-1,3-бензодиоксан.

В других методах, предложенных Дюпоном [34], а также Маури, Янко и Рингвальдом [35], в. реакцию вводится салициловая кислота. По методу Дюпона из динатрийсалицилата и фосгена заменой иона хлора на фенокси- и бен- зоат-анионы получают 2,4-дикето-1,3-бензодиоксан (XXV).

XXVXXVROMROM

XXV

XXV

ROM

ROM

Реакция вещества XXV с метиловым и этиловыми спиртами приводит к об' разованию соединений XXVI, в молекуле которых R представляет собой соответственно СН3[36] и С2Н5. Маури, Янко и Рингвальд нашли, что при взаимодействии салициловых кислот (XXVII) с винилацетатом в присутствии уксуснокислой ртути получаются 2-метил-4-кето-1,3-бензодиоксаны (XXVIII) <при Х=Н, NO2, Cl и Вг и Y=H, ОСН3, СН3).

+ сн2=снососн3+ сн2=снососн3XXVII ,XXVII ,

+ сн2=снососн3

+ сн2=снососн3

XXVII ,

XXVII ,

Предполагают, что реакция проходит^в две стадии: вначале образуется а-ацетоксиэтилсалицилат, который затем циклизуется с отщеплением уксусной кислоты. Авторы установили также, что промежуточный а-ацетоксиэтилсалицилат, полученный из салицилата натрия и а-хлорэтилацетата, циклизуется, образуя с хорошим выходом 2-метил-4-кето-1,3-бензодиоксан. При взаимодействии салицилата натрия с хлорметилацетатом получается ацеток- симетилсалицилат, который при циклизации дает 4-кето-1,3-бензодиоксан.

Замена винилацетата на изопропенилацетат позволила получить 2,2-ди- метил-4-кето-1,3-бензодиоксаны, хотя и с низкими выходами. 4

Аналогичную реакцию описали Валлах [37] и Бёзекен [38], которые нашли, что при нагревании салициловой кислоты с избытком хлораля получается с низким выходом хлоралид салициловой кислоты — 2-трихлорметил- 4-кето-1,3-бензодиоксан.

По данным Микешки и Арундале [39], конденсация циклогексена с формальдегидом при 60—80° под давлением в присутствии серной кислоты дает тексагидро-1,3-бензодиоксан.

Реакции и свойства 1,3-бензодиоксана

Превращения заместителей бензольного кольца 1,3-бензодиоксанов достигаются обычными методами. Восстановление 6-нитропроизводного в 6-аминопроизводное производят с помощью натрия и уксусного ангидрида, цинка и соляной кислоты, железа и соляной кислоты [40] или олова и соляной кислоты [10]. 6-Амино-1,3-бензодиоксан может быть продиазотирован обычным образом и затем восстановлен в 1,3-бензо диоксан [1]; диазосоединение можно ввести в реакцию сочетания с различными фенолами [41—43] с образованием азокрасителей. По реакции Зандмейера аминогруппа может быть заменена на атом галогена или нитрильную группу [10]. Используя обычные методы, можно превратить 6-сульфокислоту в сульфохлорид и сульфамид [19].

Замещение в ароматическом ядре 1,3-бензодиоксанов свидетельствует об относительной устойчивости их гетероциклического кольца и протекает в положении 6, дизамещение приводит к образованию 6,8-производных. Нитрование 1,3-бензодиоксана дает 6-нитро- и 6,8-динитро-1,3-бензодиоксан [44], а также небольшое количество пикриновой кислоты. При действии дымящей азотной кислоты или азотной кислоты и нитрата мочевины [40] получается 6,8-динитропроизводное. При нитровании [19] 6-нитросоединения или 6-сульфокислоты образуется 6,8-динитропроизводное. Хлорирование (или бромирование) 6-нитро-1,3-бензодиоксана [17] дает 6-нитро-8-хлор(или бром)-1,3-бен- зодиоксан. При бромировании самого 1,3-бензодиоксана [44]образуется 6-бром- 1,3-бензодиоксан.

2-Арил- 1,3-бензодиоксаны [29] весьма устойчивы к действию щелочей, в то время как кислоты разлагают эти соединения на 2-оксибензиловые спирты и альдегиды. Другие 1,3-бензодиоксаны, содержащие электроноакцепторные заместители, например NO2, СООН или SO3H в положениях 6 или 8 [14,22] при обработке щелочами раскрывают гетероциклическое кольцо. Это объясняется нуклеофильной атакой основания на находящийся в положении 9 углеродный атом, который под влиянием электроноакцепторных заместителей становится достаточно катионоидным.

RRRRX=NOZ, СООН или so3h; r = cci8X=NOZ, СООН или so3h; r = cci8

RR

RR

X=NOZ, СООН или so3h; r = cci8

X=NOZ, СООН или so3h; r = cci8

Присутствие электронодонорных групп (X = NH2, ОН,ОСН3) делает углеродный атом в положении 9 анионоидным, и гетероциклическое кольцо вследствие этого приобретает устойчивость к анионным атакам. Например, при действии спиртового раствора едкого кали на 6-амино-2,4-быс-трихлорметил-1,3- бензодиоксан (XXIX) отщепляются две молекулы хлористого водорода и образуется 6-амино-2,4-быс-дихлорметилен-1,3-бензодиоксан (XXX).

XXIXXXIXконС2Н5ОНконС2Н5ОН+ 2НС!+ 2НС!

XXIX

XXIX

кон

С2Н5ОН

кон

С2Н5ОН

+ 2НС!

+ 2НС!

Подобная устойчивость наблюдается и при наличии азогруппы. При действии на 6-нитро-2,4-быс-трихлорметил-1,3-бензодиоксан цианистого калия, едкого натра или уксуснокислого натрия получается 6-нитро-2-трихлорметил-

4-дихлорметилен-1,3-бензодиоксан. Вторую молекулу хлористого водорода не удается удалить, поскольку атом водорода при С2 недостаточно активирован.

Восстановление кольца бензодиоксана цинком и уксусной кислотой выполнили Мельдрум и Тата [16,45], которые при восстановлении 6-замещенных 2,4-быс-трихлорметил-1,3-бензодиоксанов получили соответствующие 5-заме- щенные 2-окси-ф,р-дихлорэтил) бензолы.

Для всех упомянутых 2,4-б«с-трихлорметил-1,3-бензодиоксанов возможно существование ^uc-транс-изомерных форм; однако эти формы выделены не были. В случае 6,6'-ди-(2,4-бис-трихлорметил)-1,3-бензодиоксанилсульфона, полученного конденсацией 4,4'-диоксидифенилсульфона с хлоралем в присутствии серной кислоты [46], были выделены дробной кристаллизацией три из шести возможных ^zzc-транс-изомеров. Они описаны в виде хорошо кристаллизующихся соединений, весьма близких по своим свойствам; однако температуры плавления их различны и составляют соответственно 215, 240 и 248°. Каждое из этих соединений понижает температуру плавления двух других. Изомеры в порядке повышения температуры плавления обозначают как а-, р-, и у-6,6'-ди-(2,4 быс-трихлорметил)-1,3-бензодиоксанилсульфоны. Каждый из изомеров при обработке теоретическим количеством спиртового раствора едкого кали превращается в один и тот же 6,6'-ди-(2,4-быс-дихлор метилен)-1,3-бензо- диоксанилсульфон. При действии разбавленного спиртового раствора едкого кали на а- и у-изомеры образуются соответствующие изомерные а- и у-6,6'-ди- (2-трихлорметил-4-дихлорметилен)-1,3-бензодиоксанилсульфоны с температурой плавления соответственно 241 и 250°.

Амино-1,3-дибензодиоксаны могут быть превращены в зеленовато-синие । красители антрахинонового ряда, как это описано Дабсом и Джонсоном [47].

В результате дебромирования лактона 6-оксиметил-8-бром-1,3-бензодиок- сан-5-карбоновой кислоты [48] в спиртовом растворе по методу Буша [49] с помощью гидразингидрата и водного раствора едкого кали в присутствии палладия, осажденного на карбонате кальция, получается лактон 6-оксиметил-1,3- бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Дехлорирование лактона 6-оксиметил- 8-хлор-1,3-бензодиоксан-7-карбоновой кислоты было выполнено видоизмененным методом Буша и Штове [50] посредством спиртового раствора едкого- кали и водорода в присутствии того же катализатора при давлении 3,5 ат.

1,4 БЕНЗОДИОКСАНЫ

Родоначальное соединение впервые было получено Форлендером [51I путем нагревания пирокатехина и бромистого этилена в присутствии метилата натрия или едкого кали при 100°. Этот синтез повторили Гаттерман [52], который показал, что 1,4-бензодиоксан вступает в реакцию Гаттермана, образуя 1,4-бензодиоксан-6-альдегид, и Мурё [53], увеличивший выходы 1,4-бензодиоксана в результате проведения синтеза в атмосфере водорода.

сн2Сгсн2СгNaOCH3"ли КОНNaOCH3"ли КОН100”100”

сн2

Сг

сн2

Сг

NaOCH3"ли КОН

NaOCH3"ли КОН

100”

100”

В 1915 г. Гош [54] улучшил метод/применив поташ, медную бронзу и глицерин и нагревая при 190—200°. Выход 1,4-бензодиоксана повысился при этом до 66%, в то время как при работе по методу Форлендера он составлял только 33%.

Сабетей и Сандулеско [55], нагревая дихлорметиловый эфир пирокатехина с натрием в бензоле, получили 1,4-бензодиоксан с выходом 32%. Бейкер и Бар-

телл [56] взаимодействием пирокатехина, окиси этилена и едкого натра при 8° синтезировали Р-оксиэтил-2-оксифениловый эфир; последний при перегонке над пятиокисью фосфора циклизуется в 1,4-бензодиоксан.

Бензодиоксан представляет собой тяжелую жидкость, перегоняющуюся при 216° и обладающую очень устойчивым ароматическим запахом. Он нерастворим в воде и растворим в большинстве органических растворителей. Плотность 1,4-бензодиоксана при 0° равна 1,186.

•Производные 1,4-бензодиоксана

Первое производное 1,4-бензодиоксана (6-карбокси-1,4-бензодиоксан) получили Фиттиг и Мак-Алпин [57], исходившие из 4-карбоксипирокатехина, бромистого этилена и едкого кали. Позднее Магатти [58] синтезировал этим методом 5-окси-1,4-бензодиоксан из пирогаллола и бромистого этилена. "2,3-Дикето-1,4-бензодиоксан был получен Гошем [54] с почти количествен

ным выходом в результате реакции пирокатехина с хлористым оксалилом в пиридине. Конденсацию пирокатехина со щавелевой кислотой в присутствии таких дегидратирующих агентов как хлорокись фосфора, ортофосфорная кислота и уксусный ангидрид осуществить не удалось. 2,3-Дикето-1,4-бензодиоксан был также синтезирован Бишофом и Хейденштрёмом [59] из хлорангидрида кислого этилового эфира щавелевой кислоты и мононатриевого производного катехина. Путем циклизации этилового эфира а-(2-оксифенокси)уксусной кислоты кипячением с концентрированной соляной кислотой Гош получил 2-кето-1,4-бензодиоксан.

Конденсацией по методу Форлендера пирокатехина с дибромгидрином в присутствии этилата натрия Мурё [53] синтезировал 2-оксиметил-1,4-бензо- диоксан. Реакцией пирокатехина и эпихлоргидрина в присутствии едкого кали Фурно, Мадерни и де-Лестранж [601 получили 2-оксиметил-1,4-бензодиоксан, который при действии хлористого тионила образовывал 2-хлорметил-1,4-бензодиоксан. Это соединение реагирует с первичными и вторичными аминами и дает различные амины бензодиоксанового ряда [60—63], способные оказывать парализующее действие на симпатическую нервную систему. Гейги [64, 651, Грюн [66] и де-Лестранж [67] применили рассмотренные реакции и к другим замещенным пирокатехинам.•

Реакции 1,4-бензодиоксана

Нитрование 1,4-бензодиокса на впервые было осуществлено Форлен- дером [51] и привело к образованию 6-нитро-1,4-бензодиоксана. Гош [54] показал, что динитропроизводное—6,7-динитро-1,4-бензодиоксан — может быть получено как прямым нитрованием 1,4-бензодиоксана смесью серной и азотной кислот, так и дальнейшим нитрованием мононитропроизводного нитрующей смесью или одной азотной кислотой [68]. 6,7,8-Тринитропроизводное было получено как нитрованием 1,4-бензодиоксана смесью уксусной, азотной и серной кислот [54], так и нитрованием динитросоединения нитрующей смесью [68]. В обоих случаях нитросоединения получают с хорошим выходом. При повторении этой работы было обнаружено, что образуется также и 5,6,7,8- тетранитро-1,4-бензодиоксан [691. 6-Метил-1,4-бензодиоксан нитруется менее легко, чем соответствующие диметиловый или диэтиловый эфиры 4-нитрокате- хина.

Гертье и его сотрудники изучили реакции замещения у многих 1,4-бензо- диоксанов. Превращения полученных таким образом соединений сделали доступными некоторые производные родоначального соединения. Эти превращения приведены в виде следующей схемы [701:

CH3CONH

HCl — H20

nh2

(1) hno2

(2) e2H5OH HCl

НМО3^(уд. вес 1,52)1

Бромирование 1,4-бензодиоксана [54] бромом в кипящей уксусной кислоте дает 6-бром-1,4-бензодиоксан; при избытке брома получается 6,8-ди- бромпроизводное.

Реакция хлорметилирования Блана, примененная к 1,4-бензодиоксану [71J приводит, по-видимому, к образованию 6-хлорметил- 1,6-бензо диокса на.

По реакции Гаттермана, из 1,4-бензодиоксана [52,72] получают с 30%-ным выходом.1,4-бензодиоксан-6-альдегид. Это соединение было синтезировано также с 20% -ным выходом действием этилата натрия на катехин-4-альдегид и бромистый этилен [53]. Перманганат калия окисляет альдегид в 1,4-бензодиоксан-6- карбоновую кислоту.

Реакцией хлористого ацетила с 1,4-бензодиоксаном в сероуглероде в присутствии хлористого алюминия Мартин, Хард и Нерахер [73] получили 6-ацетил-1,4-бензодиоксан, который при окислении гипохлоритом натрия дал 1,4-бензодиоксан-6-карбо новую кислоту. Томита [74] сообщил о других реакциях Фриделя—Крафтса, проведенных с 1,4-бензодиоксаном. Аналогичным путем из фталимидоацетилхлорида и 1,4-бензодиоксана был получен 6-фталимидоацетил-1,4-бензоДиоксан; последний при гидролизе образует 6-аминоацетил-1,4-бензодиоксан. Положение ацетильной группы было доказано окислением аминоацетил-1,4-бензодиоксана в 1,4-бензодиоксан-6-карбо новую кислоту. Из гиппурилхлорида и 1,4-бензодиоксана в тех же условиях образуется 6-бе нзоил ами ноацетил -1,4-бензо диокса н.

Восстановление 6-нитро-1,4-бензодиоксана в 6-аминопроизводное с помощью олова и соляной кислоты [53], хлористого олова и соляной кислоты в воде, ацетоне или хлороформе [75], как и восстановление с помощью сероводорода или гидросульфита натрия в щелочных растворах дало плохие результаты. Восстановление хлористым оловом и соляной кислотой с последующим электролитическим удалением ионов четырехвалентного олова дает лучшие результаты; однако наилучшим методом является прямое восстановление на катоде, в результате которого 6-амино- 1,4-бензодиоксан получается с выходом 65%. Свободный амин представляет собой прозрачное, бесцветное, густое масло, легко окисляющееся на воздухе. Хлоргидрат амина легко диазотируется и сочетается обычным способом с образованием азокрасителей с хорошей эга- лизирующей способностью, красящих в яркие светлые тона.

Реакция 5-циан-1,4-бензодиоксана с бромистым этилмагнием и последующий гидролиз продукта реакции приводят к получению'5-пропионил-1,4-бен- зодиоксана [76]. .

Робинзон и Робинзон [68], изучая расщепление гетероциклического кольца производных 1,4-бензодиоксана, нашли, что при действии аммиака на 5,6,7- тринитро-1,4-бензодиоксан (XXXI) образуются 3,5-динитро-2,4-диамино-р-ок- сиэтоксибензол (XXXII) и 5-амино-6,7-динитро-1,4-бензодиоксан (XXXIII).

хххихххиXXX шXXX ш

хххи

хххи

XXX ш

XXX ш

Кольцо 1,4-бензодиоксана раскрывается при кипячении с йодистоводородной кислотой; оно устойчиво к действию горячих водных или спиртовых растворов аммиака.

Фармакологическое действие

З-Амино-1,4-бензодиоксан и его N-замещенные производные оказывают ингибирующее влияние [77] на двигательные нервные центры и являются антагонистами адреналина [78]. В случае монозамещенных производных с ростом

молекулярного веса возрастает токсичность соединения, а антиадреналинное действие достигает максимума в случае N-этил- и М-пропил-3-амино-1,4-бен- зодиоксанов. В случае третичных аминов наибольшие токсичность и антиадреналинное действие наблюдаются для N,N-диэтил-3-aминo-l,4-бензодиоксана. •Образованйе пиперидинового производного повышает токсичность и понижает антиадреналинное действие. Как было установлено, эти соединения проявляют также антигистаминное действие [79] и продлевают действие паральдегида и барбитуратов [80]. .

2-Пиперидилметилбензодиоксан (бенаден или пипероксан) применяется при диагностике адреналинпроизводящих опухолей (теохромоцитомаз).

ЛИТЕРАТУРА

9.10.11.12.13.14.15.16.17.18.19.20.21.22.23.24.25.26.27.28.29.30.31.32.33.34.35.36. .37.38.39.40.41.42.43.44.45.46.47.•48.9.10.11.12.13.14.15.16.17.18.19.20.21.22.23.24.25.26.27.28.29.30.31.32.33.34.35.36. .37.38.39.40.41.42.43.44.45.46.47.•48.Chattaway, С а 1 v е t, Anales soc. espan. fis. у quim., 26, 420 (1928).

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36. .37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

47.

•48.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36. .37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

47.

•48.

В о rsc he, Berkhout, Ann., 330, 91 (1904).

Baker, J. Chem. Soc., 1931, 1770.

Buehler, J. Tennesse Acad. Sci., 22, 303 (1947) [C. A., 42, 2244 (1948)].

M e j u t о, С a 1 v e t, Anales soc. espan. fis. у quim., 32, 1168 (1934) [C. A., 29, 3342 (1935).]

Buehler et al., J. Am. Chem. Soc., 62, 890 (1940).

Buehler et al., J. Org. Chem., 6, 902 (1941)..

Ziegler, S i m m 1 e r, Ber., 74, 1871 (1941).

Chattaway, J. Chem. Soc., 1926, 2720.

Chattaway, P r a s, J. Chem. Soc., 1927, 685.

Chattaway, Morris, J. Chem. Soc., 1927, 2013.

Chattaway, С a 1 v e t, J. Chem. Soc., 1928, 1089..

Chattaway, С a 1 v e t, J. Chem. Soc., 1928, 2913.

Irving, Curtis, J. Chem. Soc., 1943, 319.

Ettel, W e i c h e t, Collection Czechoslov. Chem. Communs., 13, 433 (1948).

Alimchandani, Meldrum, J. Chem. Soc., 119, 201 (1921).

Chattaway, G о e p p, J. Chem. Soc., 1933, 699.

Chattaway, F a r i n h о 1 t, J. Chem.' Soc., 1931, 1737.

Chattaway, Morris, J. Chem. Soc., 1928, 3241.

Mehta, А у у a r, J. Univ. Bombay, 8, Pt. 3, 176 (1939) [C. A., 34, 2814 (1940)].

С a 1 v e t, M e j u t o, Anales soc. espah. fis. у quim, 30, 767 (1932).

Chattaway, Irving, J. Chem. Soc., 1934, 325.

Alder, Euler, G i e, Arkiv. Kemi, Mineral. Geol., 16A, No. 12 (1943) [C. A., 38, 5839 (1944)].

Buehler, D e e b e 1, Evans, J. Org. Chem., 6, 216.(1941).

Laskelberg, Lavie, J. Org. Chem., 14, 498 (1949).

В uehler et al., J. Am. Chem. Soc., 66, 417 (1944); 68, 574 (1946); 73, 2347 (1953).. Англ. пат. 347887 (3 V, 1930); франц, пат. 695602 [Chem. Zentr., 103, I, 2997 (1932)]. Adams, F о g 1 e r, Kreger, J. Am. Chem. Soc., 44, 1126 (1922).

Adams, Sloan, Taylor, J. Am. Chem. Soc., 45, 2417 (1923).

Ziegler, Ber., 77, 731 (1944).

Ziegler, M e r a 1 1 a, S i m m 1 e r, Ber., 76, 664 (1943).

Einhorn, Bischopf f, S z e I i n s k i, Ann., 343, 245 (1905).

Buehler, D e e b e 1, Evans, J. Org. Chem., 6, 216 (1941).

Франц, пат. 771653 (13 X, 1934) [С. A., 29, 816 (1935)]; пат. США 2047675 (14 VII, 1936) [С. А., 30, 6011 (1936)].

Mowry, Yanko, R i n g w a 1 d, J. Am. Chem. Soc., 69, 2358 (1947).

Чичибабин, Compt. rend., 213, 355 (1941).

Wallach, Ber., 193, 1 (1878).

Boeseken, Verslag Akad. Wetenschappen Amsterdam, 35, 1084 (1926).

Пат. США 2356683 (22 VIII, 1944) [С. A., 39, 91 (1945)].

Chattaway, Irving, J. Chem. Soc., 1931, 2492.

Пат. США 2391137 (18 XII, 1945) [С. A., 40, 2616 (1946)].

Англ. пат. 580092 (27 VIII, 1946) [С. А., 41, 6057 (1947)]. •

Пат. США 2468277 (26 IV, 1949) [С. А., 43, 8149 (1949)].

С а 1 v е t, С а г п е г о, Anales soc. espan. fis., у quim., 30, 445 (1932); [С. A., 26, 4 605 (1932)].

Meldrum, Tata, J. Univ. Bombay, 6, Pt. 2, 120 (1937) [C. A., 32, 3761 1938)].

Chattaway, Bell, J. Chem. Soc., 1934, 43.

Пат. США 2254230 (2 IX, 1941) [С. A., 35, 8309 (1941)].

Buehler et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 574 (1946).

Busch, Z. Angew. Chem., 38, 519 (1925).

В u s c h, Stove, Ber., 49, 1063 (1916).

V о г 1 a n d e r, Ann., 280, 205 (1894).

Gattermann, Ann., 357, 373 (1907).

M о u r e u, Bull. soc. chim. France, [3] 19, 507 (1898); Ann. chim. et phys., [7] 18, 91 (1899); Compt. rend., 126, 1428 (1898).

Ghosh, J. Chem. Soc., 107, 1588 (1915).

S a b e t a y, Sandulesco, Bull. soc. chim. France, 43, 904 (1928).

В e с к e г, В a r t h e 1 1, Monatsh, 77, 80 (1947).

F 1 t t i g, M a с A 1 p i n e, Ann., 168, 99 (1873).

M a g a t t i, Ber., 12, 1860 (1879).

Bischoff, Hedenstrdm, Ber., 35, 3452 (1902).

F о u r n e a u, M a d e r n i, de Lestrange, J. pharm. chim., 18, 185 (1933) [C. A., 27, 5738 (1933)].

Франц, пат. 770485 (14 IX,1934)[С.A.,29,447 (1935)].

Пат. США 2056046 (29 IX,1936)[С.А.,30,8530 (1936)].

Пат. США 2366102 (26 XII,1944)[С.А.,40,2271 (1946)].

Швейц, пат. 223683 (16 XI, 1944) [С. А., 43, 4304 (1949)].

Англ. пат. 565573 (16 XI, 1944) ([С. А., 40, 5072 (1946)].

Пат. США 2366611 (2 I, 1945) [С. А., 39, 1964 (1945)].

de Lestrange, Bull. soc. chim. France, [5], 2, 1678 (1935).

R о b i n s о n, Robinson, J. Chem. Soc., Ill, 929 (1917).

H e e t j e s, D a h m e n, W i e r d a, Rec. trav. chim., 60, 569 (1941).

Heertjes et al., J. Chem. Soc., 1955, 1313; 1954, 18, 1868; Rec. trav. chim., 69, 262 (1950).

Англ. пат. 566732 (11 I, 1945) [C. A., 41, 1250 (1947)].

Perkin, Jr., Pollard, Robinson, J. Chem. Soc., 1937, 49.

Пат. США 2383874 [С. A., 39, 5409 (1945)].

T о m 1 t a, J. Pharm. Soc. Japan, 57, 609 (1937) [C. A., 33, 2898 (1939)].

H e e г t j e s, D a h m e n, Rec. trav. chim., 62, 620 (1943).

Fuson, Gaertner, Chadwick, J. Org. Chem., 13, 494 (1948.)

Mikami, Tohoku J. Eptl. Med., 35, 550 (1939) [C. A;, 33, 8315 (1939)].

В о v e t, Simon, Arch, intern, pharmocodynamie, 55, 15 (1937) [C. A., 31, 5435 (1937)].,

Parrot, Presse med., 50, 771 (1942) [Chem. Zentr., 1943, I, 2217].

В о v e t, Anesthesie et analgesie, 1, 21 (1935) [C. A., 30, 7221 (1936)].

Глава Ill

СЕРНИСТЫЕ АНАЛОГИ ДИОКСАНОВ

Р. Эльдерфилд

ВВЕДЕНИЕ И НОМЕНКЛАТУРА

Существование аналогов в которых один или оба атомаСуществование аналогов в которых один или оба атома1,4-диоксана, 1,4-диоксена и 1,4-диоксадиена, кислорода заменены на серу, теоретически воз-

Существование аналогов в которых один или оба атома

Существование аналогов в которых один или оба атома

1,4 - Оксатиадиен1,4 - Оксатиии п -оксатиин 1,4 - тиоксиа1,4 - Оксатиадиен1,4 - Оксатиии п -оксатиин 1,4 - тиоксиа

1,4 - Оксатиадиен

1,4 - Оксатиии п -оксатиин 1,4 - тиоксиа

1,4 - Оксатиадиен

1,4 - Оксатиии п -оксатиин 1,4 - тиоксиа

1

4

I

1,4 -Оксатиан п-оксатиан

П

1,4 - Оксатнен п -оксатнен

IV

Бензо- 1,4-оксатиеи

Бензо-1,4-оксатиадиен

1,4-беизоксатиин

VIII

VI

Либензо- 1,4- оксатиа диен феноксатиин феиокстии фенотиоксин ди бе изо -1,4-о нет и ин. ;дибензотиоксин

IX

1,4-Дитиан

п -дитиан

XI

1,4-Дитиадиен

1,4 - дити ин

1,4- дитиен п -дитиен

ди ви ниленсульфид биофен

можно; в последние годы наши знания относительно этих соединений значительно пополнились. Химия сернистых аналогов диоксанов представляет интерес с нескольких точек зрения. Эти соединения отличаются от кислородных аналогов главным образом в двух отношениях: а) в то время как кислород неспособен существовать более чем в одном ковалентном состоянии, сера может проявить различную валентность; б) относительное электронное влияние кислорода и серы в случае их одновременного присутствия в молекуле приводит к некоторым отличиям в химическом поведении соединений по сравнению с их кислородными аналогами.

Номенклатура в ряду сернистых аналогов 1,4-диоксана беспорядочна, и твердая система обозначений все еще отсутствует. В статье будет применена номенклатура, указанная ниже. Очевидно, что эта система частично отступает от наименований, данных Паттерсоном и Кейпеллом в The Ring Index. Однако она обладает тем достоинством, что согласуется с номенклатурой, принятой для производных диоксана, и в то же время позволяет читателю ясно представить, что имеется в виду.

В статье будут применяться те названия, приведенные при структурных формулах, которые указаны первыми; исключение сделано только для соединения VI: вместо дибензо-1,4-оксатиадиена будет использовано наименование феноксатиин.

Система нумерации для веществ I и IV совпадает. Однако для соединения VI существуют три системы, появившиеся в разное время и представленные формулами VI, VII, VIII. Наиболее часто встречающаяся система, которая будет использована и в этой статье, предложена Маутнером [1] и представлена формулой VI. Она обладает тем преимуществом, что сходна с системой нумерации антрацена, хотя и не совпадает с системой, принятой в The Ring Index (VII) [2]. Формулой VIII представлена нумерация, которую применяли Поллак, Риц и Риц [3].

1,4-ОКСАТИАНЫ

Синтез. Впервые синтез 1,4-оксатиана был осуществлен Кларком [4]: он аналогичен обычному синтезу 1,4-диоксана.,

(JCH2CH2)2O(JCH2CH2)2Oспирт, кип.спирт, кип.

(JCH2CH2)2O

(JCH2CH2)2O

спирт, кип.

спирт, кип.

Оксатиан образуется также наряду с 1,4-дитианом и 1,4-диоксаном при пропускании смеси окиси этилена и сероводорода над окисью алюминия при 200° [5]. Фромм и Унгер [6] получили 1,4-оксатиан и 1,4-дитиан нагреванием Р,Р'-диоксидиэтилсульфида с бисульфатом калия при 210°.

Кларк и Смайле [7] синтезировали 2,6-диэтокси-1,4-оксатиан, исходя из ацетальдегидсульфида. Подробно эту реакцию исследовал Кохилл [8]; она протекает следующим образом:

Kc2h5o)2chch2]2s -■ >• [c2h5och(oh)ch212s

zs\СН2 CH,НС1(C2HSO)2CH СН(ОС2Н5)2XIIzs\СН2 CH,НС1(C2HSO)2CH СН(ОС2Н5)2XIIСН, СП, сно сноСН, СП, сно сноNH,CNNH,CNHCIHCIС,Н5ОН ноС,Н5ОН ноноосноос

zs\

СН2 CH,НС1

(C2HSO)2CH СН(ОС2Н5)2

XII

zs\

СН2 CH,НС1

(C2HSO)2CH СН(ОС2Н5)2

XII

СН, СП, сно сно

СН, СП, сно сно

NH,CN

NH,CN

HCI

HCI

С,Н5ОН но

С,Н5ОН но

ноос

ноос

При изучении реакции переэтерификации различных замещенных ацеталей в присутствии кислоты как катализатора Пархам [9] исследовал влияние кислоты на многие ацетали типа XIII.

XIVXIVR’

XIV

XIV

R—с—CH2—S—ch2ch(or")2 он

XIII

R—Н или СН3, R - Н „ли СН3, r"=C2H.

Образующееся циклическое соединение устойчиво; действием спиртового раствора хлористого водорода не удается превратить соединение XIV в ацеталь (XIII). Однако в присутствии «-бутилового спирта при применении в качестве катализатора хлористого водорода в соединении XIV происходит замена этоксигруппы на «-бутоксигруппу.

Сульфоны и сульфоксиды. Кларку и Смайлсу [7] не удалось окислить 2,6-диэтокси-1,4-оксатиан перекисью водорода. Однако Фромм и Унгер [6] провели эту реакцию с 1,4-оксатианом и получили как сульфоксид, так и сульфон. •

Оба эти соединения могут быть также получены прямым синтезом. Они образуются при действии водной щелочи соответственно на р,Р'-дихлор- диэтилсульфоксид или сульфон [10]. Интересно отметить, что в подобных условиях сам 1,4-оксатиан не образуется ни из Р,Р'-диоксидиэтилсульфида, ни из Р, Р' -дихл ордиэтилсул ьфида.

При действии горячего 5%-ного раствора соды на полимер, полученный из сернистого газа и пропилена, образуется с невысоким выходом сульфон 2,6-диметил-1,4-оксатиана; структура этого соединения была доказана встреч-

ным синтезом [11].

СН3 СН3сн3 сн3

—CH2CHSO3CHCH2SO2CH2CSO2CHCH2SO2—

СН3СНСН2С1 о

СН3СНСН,С1

При перегонке соединения XV происходит циклизация в сульфон 1,4-оксатиана [12].

HOCHgCH3SOgCH2CH2OR —*-

xv '

R = Н ала CjHg

2-Кето-1,4-оксатиан. 2-Кето-1,4-оксатиан образуется при лактонизации 5-(Р-оксиэтил)тиогликолевой кислоты.

НОСН2СН2ЗСН2СООННОСН2СН2ЗСН2СООН

НОСН2СН2ЗСН2СООН

НОСН2СН2ЗСН2СООН

Циклизация проходит настолько быстро, что указанное соединение образуется уже при высушивании кислоты над хлористым кальцием или даже на воздухе. При стоянии водных растворов тиогликолевой кислоты в течение 24 час. также получается оксатиан [13].

Галогенопроизводные. Фромм и Унгер [6] исследовали действие брома и йода на 1,4-оксатиан. Результаты их работы могут быть представлены следующей схемой:

Эти авторы изучили также реакцию йодистоводородной кислоты с сульфоксидом и сульфоном 1,4-оксатиана.

БЕНЗО-1,4-ОКСАТИЕНБЕНЗО-1,4-ОКСАТИЕН

БЕНЗО-1,4-ОКСАТИЕН

БЕНЗО-1,4-ОКСАТИЕН

Родоначальное соединение этого ряда не описано, но некоторые его производные были исследованы.

Поллак, Риц и Риц [3] при конденсации хлорацетилхлорида с веществом XVI получили соединение XVII.

+ С1СН2СОС1+ С1СН2СОС1XV1XV1

+ С1СН2СОС1

+ С1СН2СОС1

XV1

XV1

Конденсация о-окситиофенола с 2,3-дибромпропилднэтиламином или с 2,3- дибромпропилпиперидином приводит к образованию соединений типа XVIII 114].

+ BrCH2CHBrCH2NR2+ BrCH2CHBrCH2NR2XVIIIXVIII

+ BrCH2CHBrCH2NR2

+ BrCH2CHBrCH2NR2

XVIII

XVIII

'"•^'Присоединением тиогликолевой кислоты к «-бензохинону получают 2-кето- оксибензо-1,4-оксатиен [15].

Относительно других производных бензо-1,4-оксатиена см. стр. 77.

ФЕНОКСАТИИН

Химия феноксатиина рассмотрена в обзоре Дизи [16].

Синтез. Описаны три метода получения феноксатиина.

Феноксатиин (I) получается с выходом, превышающим 80%, при нагрева- нии^дифенилового эфира с серой в присутствии хлористого алюминия. Этот синтез носит название реакции Феррарио [17].

sА1С13sА1С13

s

А1С13

s

А1С13

Рассматриваемое соединение образуется также при нагревании фенокса- теллурина с серой [18].

Феноксатиин получается декарбоксилированием феноксатиин-3-карбоно- вой кислоты [3].

Алкилфеноксатиины. Конденсация трех тол ил фен иловых эфиров по реакции Феррарио приводит к образованию трех метилфеноксатиинов [17д]. Очевидно, что два из них представляют собой 1- и 3-метильные производные. Из лг-толилфенилового эфира можно получить два изомера; предполагают, что более вероятно образование 2-метильного производного.

2,3-Диметилфеноксатиин был получен следующими реакциями [19]:

Этот процесс не является простой дегидратацией. Полагают, что постадийно реакция протекает по схеме

Если вещество 11 обрабатывать серной кислотой только 7—8 мин., то можно выделить гидрат окиси 3,6-диметилфенотиоксония.

Соединение III было также получено реакцией Феррарио из ди-п-толило- вого эфира [20]. Томита синтезировал 3,6-диэтилфеноксатиин восстановлением по Клемменсену 3,6-диацетилфеноксатиина.

Галогенопроизводные. Прямое хлорирование соединения I дает монохлор- производное, которому приписывают структуру 4-хлорфеноксатиина [17д].

Однако бромирование вещества I приводит к образованию 3-бромфеноксатиина [17ж]. Другие хлорфеноксатиины могут быть получены реакцией Феррарио [17д]. 1-Хлорфеноксатиин был синтезирован следующим образом [17в]:

LCLC(11 со,<2> SOCI,(3) мн4он(4> Br-NaOH(11 со,<2> SOCI,(3) мн4он(4> Br-NaOH(1) HNO,(2) Си,Cl,(1) HNO,(2) Си,Cl,

LC

LC

(11 со,

<2> SOCI,

(3) мн4он

(4> Br-NaOH

(11 со,

<2> SOCI,

(3) мн4он

(4> Br-NaOH

(1) HNO,

(2) Си,Cl,

(1) HNO,

(2) Си,Cl,

По-видимому, 3,6-дихлорфеноксатиин-10-окись была получена Гил- дичем и Смайлсом [19] по реакции, аналогичной описанной на стр. 71,

ciso3hciso3h

ciso3h

ciso3h

Некоторые сомнения существуют относительно структуры исходного соединения. Вещество IV было также получено реакциями I—IV [17ж]. '

Как уже указывалось, бромирование феноксатиина одним молярным эквивалентом брома дает 3-бромпроизводное; при действии избытка брома образуется 3,6-дибромпроизводное (V) [17ж]; последнее соединение получается также по реакции [21]

Нитропроизводные. З-Нитрофеноксатиин, полученный реакцией VI—VII, является единственным известным мононитрофеноксатиином [22].

Маутнер [23] получил писал структуру VIII.Маутнер [23] получил писал структуру VIII.динитропроизводноединитропроизводноесоединения I, которому при-соединения I, которому при-

Маутнер [23] получил писал структуру VIII.

Маутнер [23] получил писал структуру VIII.

динитропроизводное

динитропроизводное

соединения I, которому при-

соединения I, которому при-

VIIIVIII

VIII

VIII

Однако Стивенсон и Смайле [21] полагают, что в отщеплении азотистой кислоты скорее участвует гидроксильная, чем тиольная группа. Если это так, то соединение Маутнера должно иметь структуру IX.

IXIX

IX

IX

■ Прямое нитрование феноксатиина, по-видимому, всегда сопровождается окислением его в 10-окись или диокись [24]. При действии на феноксатиин дымящей азотной кислоты в ледяной уксусной кислоте получается фенокса- тиин-10-окись с выходом 91%. Нитрование дымящей азотной кислотой в смеси уксусной и серной кислот привело к образованию 3,6-динитрофеноксатиин-10- диокиси, а нитрование диокиси дало З-нитрофеноксатиин-10-диокись.

Ацильные производные. Ацильные производные феноксатиина получают из феноксатиина по реакции Фриделя — Крафтса. В зависимости от условий образуются либо 2-ацильные, либо 3,6-диацильные производные [17, 20, 24].

Карбоновые кислоты. Беннет, Лесли и Тернер [176] при нагревании феноксатиина с фенилэтилкарбамилхлоридом и хлористым цинком получили 3- или 4-карбоновые кислоты. .

Феноксатиин-З-карбоновая кислота была синтезирована карбоксилированием 3-магниевого [17д] и 3-литиевого производных феноксатиина [17в].

Феноксатиин-2-карбоновую кислоту описал Маутнер [23].

£1£1o2no2nNaOH С2Н5ОНNaOH С2Н5ОН(I) Na2S(2) HNO2<3> Cu3O(I) Na2S(2) HNO2<3> Cu3OXX

£1

£1

o2n

o2n

NaOH С2Н5ОН

NaOH С2Н5ОН

(I) Na2S

(2) HNO2

<3> Cu3O

(I) Na2S

(2) HNO2

<3> Cu3O

X

X

По поводу структуры соединения X могут быть высказаны те же сообра^ жения, что и в отношении структуры вещества VIII.

Феноксатиин-1-карбоновая кислота была получена карбоксилированием 1-литиевого производного феноксатиина [17в].

Сульфокислоты. Взаимодействие феноксатиина с эквимолекулярным количеством хлорсульфоновой кислоты дает 3-сульфоновую кислоту; при четырехкратном избытке хлорсульфоновой кислоты получается 3,6-дисульфоновая кислота [17ж].

Оксипроизводные. Единственным известным оксипроизводным феноксатиина является 1-оксисоединение, которое образуется при окислении кислородом 1-литиевого производного [25]. ■

Аминопроизводные. Нобис, Блардинелли и Бленей [24] опубликовали хороший обзор литературы по аминопроизводным феноксатиина. Они сообщили также о получении 3-амино- и 3,6-диаминофеноксатиина путем бекма- новской перегруппировки оксимов соответствующих ацетильных соединений.

Другие производные. Как уже было указано, феноксатиин при действии бутиллития дает 1-литиевое производное [17в]. Хотя 3-бромфеноксатиин медленно реагирует с магнием, 2-литиевое производное легко образует бромистый 2-феноксатиинмагний [17в]. 2-Литиевое производное получают из бромсоединения и бутиллития.

При конденсации 2-хлор-3,5-динитробензойной кислоты с 3-тиол-п-толил- карбонатом образуется соединение XI [176].

соонсоонконС2Н5ОНконС2Н5ОН

соон

соон

кон

С2Н5ОН

кон

С2Н5ОН

Дезаи и Вали [26] конденсировали фенилдигидрорезорцин и диметилдигидрорезорцин с хлористым тионилом и получили соединения, которым условно

XlhRj^CeMg, Кг = НXm,Rj = R^ СМ3XlhRj^CeMg, Кг = НXm,Rj = R^ СМ3ооRi — С^Нз или СН3R2=H или СН3Ri — С^Нз или СН3R2=H или СН3

XlhRj^CeMg, Кг = Н

Xm,Rj = R^ СМ3

XlhRj^CeMg, Кг = Н

Xm,Rj = R^ СМ3

о

о

Ri — С^Нз или СН3

R2=H или СН3

Ri — С^Нз или СН3

R2=H или СН3

приписали структуры XII и XIII.

Полак, Риц и Риц [3], нагревая вещество^ XV с хлоранилом в спирте, получили соединение XIV.

Реакции. Феноксатиин при окислении легко превращается в 10-окись или в 10-диокись. При применении в качестве окислителя концентрированной азотной кислоты в уксусной кислоте 10-окись получается с 93%-ным выходом [27].

I J21I J21

I J21

I J21

При окислении хромовой кислотой, перманганатом или перекисью водорода образуется диокись [4, 27, 18].

При стоянии с холодной концентрированной серной кислотой половина всего количества феноксатиина превращается в 10-окись. Реакция является обратимой; 10-окись в серной кислоте частично превращается в феноксатиин [ 18].

Феноксатиин растворяется в холодной серной кислоте с фиолетовым окрашиванием; 10-окись также образует фиолетовый раствор, который при нагревании необратимо синеет; 10-диокись окраски не дает.

HSOjHSOj+ hso;XVII+ hso;XVII

HSOj

HSOj

+ hso;

XVII

+ hso;

XVII

Дрю [18] приписывает появление окраски присутствию тионильных соединений (XVI), в то время как Гилдич и Смайле [19] видят причину этого в наличии соединения со структурой XVII.

Применение феноксатиинов. Феноксатиин проявляет бактериостатическое действие в отношении различных стрептококков [28]. Имеются сведения, что при концентрации 0,2% он убивает за 16 час. 50% личинок москитов [29]. Предлагали применять различные производные феноксатиинов в качестве инсектицидов в порошках и жидкостях [30].

1,4-ОКСАТИЕН

В 1952 г. был успешно синтезирован ранее неизвестный 1,4-оксатиен (I); синтез был проведен [31] по следующей схеме:

ZSH сн2 I + сн2 ^онZSH сн2 I + сн2 ^онСН2С1 сн(осн3)2СН2С1 сн(осн3)2■ 19 16■ 19 16

ZSH сн2 I + сн2 ^он

ZSH сн2 I + сн2 ^он

СН2С1 сн(осн3)2

СН2С1 сн(осн3)2

■ 19 16

■ 19 16

В отсутствие следов кислот или перекисей 1,4-оксатиен вполне устойчив; в противном случае он полимеризуется. Дальнейшее изучение реакции между а-галогенацеталем и p-меркаптоэтанолом показало, что образование оксатиено- вого кольца проходит через промежуточную стадию образования сульфоние- вого соединения [32]. При нагревании до 80° диметилового хлорацеталя и р-мер- каптоэтанола в присутствии n-толуолсульфокислоты в качестве катализатора происходила бурная реакция с выделением метилового спирта и хлористого водорода. После перегонки реакционной смеси получали 30% масла, которое представляло собой в основном 2-метокси-1,4-оксатиан.

С1СН2СН(ОСН3Ъ+ hoch2ch2sh

+ СНдОН

С1СН2СН I

^s—сн

Главной примесью, по-видимому, был 2-хлор-1,4-оксатиан, так как при перегонке он легко терял хлористый водород и образовывал 1,4-оксатиен.

При проведении реакции в четыреххлористом углероде был получен с 18%-ным выходом чистый 2-метоксиоксатиан.

2,3-Диметил-1,4-оксатиен-2 был синтезирован двумя путями 132]:

СН3С(ОС2Н5)2СНВгСН3 + NaSCH2CH2OHСН3С(ОС2Н5)2СНВгСН3 + NaSCH2CH2OHос2н5 SCH2CH2OH

СН3С(ОС2Н5)2СНВгСН3 + NaSCH2CH2OH

СН3С(ОС2Н5)2СНВгСН3 + NaSCH2CH2OH

сн3сснсн3

н3о+н3о+ос2н5

н3о+

н3о+

сн3

HOCH2CH2SCHCOCH3

При работе по второму методу 2,2-диэтокси-З-бромбутан вводят в реакцию с Р-меркаптоэтанолом в присутствии n-толуолсульфокислоты в качестве катализатора; этот процесс сходен с описанной выше реакцией р-меркаптоэтанола с хлорацеталем.

Оксатиен представляет специальный интерес как вещество, с помощью которого могут быть получены данные относительно взаимных электронных влияний атомов кислорода и серы. Ультрафиолетовый спектр 1,4-оксатиена отличается от спектров дигидропирана и дигидротиапирана. Два последних соединения не дают абсорбционного максимума выше 227 лщ,. в то время как 1,4-оксатиен обнаруживает отчетливый максимум при 229 дщ (е=3820). Этот бато- хромный эффект указывает на присутствие значительного количества резонансной структуры типа 16. Преимущественное смещение электронов от атома кислорода к атому серы подтверждается реакциями 1,4-оксатиена. Последний реагирует на холоду с метиловым спиртом в присутствии каталитических количеств хлористого водорода, образуя с 87%-ным выходом ацеталь II. При гидролизе 1,4-оксатиена разбавленной кислотой раскрытие цикла происходит исключительно по одному направлению.

HOCH2CH2SCH2CH2CHOHOCH2CH2SCH2CH2CHO

HOCH2CH2SCH2CH2CHO

HOCH2CH2SCH2CH2CHO

БЕНЗО-l,4-ОКСАТИАДИЕН

Бензо-1,4-оксатиадиен был синтезирован тремя путями [33]. 2-Этоксибензо- 1,4-оксатиен (III) легко получается рядом реакций, подобных тем, которые

были с успехом применены для получения бензо-1,4-дитиена (стр. 83).

+ ВгСН2.СН(0С2Н5)2+ ВгСН2.СН(0С2Н5)2конкон

+ ВгСН2.СН(0С2Н5)2

+ ВгСН2.СН(0С2Н5)2

кон

кон

Соединение III было охарактеризовано следующими превращениями:

(NO2)2C5H3NHNH,(NO2)2C5H3NHNH,

(NO2)2C5H3NHNH,

(NO2)2C5H3NHNH,

tiltil

til

til

C^HgOHнс!

C2H5SH

HC1

В результате жидкофазного каталитического дезалкоксилирования вещества III пятиокисью фосфора при 180—190° был получен с низким выходом бензо- 1,4-оксатиадиен, в то время как бензо-1,4-дитиадиен получается по этому методу с превосходными выходами (стр. 83). Подобное же различие наблюдалось и при проведении дезалкоксилирования над окисью алюминия при 270°. Тем не менее бензо-1,4-оксатиадиен (V) был получен дегидратацией 2-оксипроизводного.

Нагревание соединения III с 5%-ной соляной кислотой приводит к образованию эфира (VI). Для установления структуры VI были использованы результаты исследования инфракрасного спектра; правильность ее подтверждается образованием динитрофенилгидразона (IV). Однако при действии на вещество III 3%-ной серной кислотой получается с 80%-ным выходом 2-оксибензо- 1,4-оксатиен. Ацетилирование последнего приводит к образованию 2-аце-

дает вещество V.дает вещество V.токсипр’оизводного, пиролиз которого при 450—460°

дает вещество V.

дает вещество V.

Структура вещества V подтверждаетсяСтруктура вещества V подтверждаетсяследующимиследующимипревращениями:превращениями:

Структура вещества V подтверждается

Структура вещества V подтверждается

следующими

следующими

превращениями:

превращениями:

Реакции бензо-1,4-оксатиадиена (V) отличаются от реакций бензо-1,4- дитиадиена (стр. 84). При действии воздуха на вещество V оно медленно полимеризуется. В присутствии катализаторов полимеризации, перекиси бензоила или трехфтористого бора оно полимеризуется подобно виниловым эфирам. В отличие от 1,4-оксатиена двойная связь в соединении V несходна с двойной связью виниловых эфиров, как это видно на примере присоединения этилового спирта. Присоединение этилового спирта к веществу V происходит лишь после 85-часового кипячения со спиртовым раствором хлористого водорода; выход достигает только 56%.

Бромирование бензо-1,4-оксатиадиена эквимолекулярным количеством брома дает устойчивый дибромид; для доказательства структуры последнего его гидролизуют и вводят продукт гидролиза в реакцию с 2,4-динитрофенилгидра- зином, в результате чего образуется динитрофенилозазон глиоксаля. Бензо-

дитиадиен по химическому поведению резко отличен от вещества V (стр. 84).

(NO2),CeH,NHNH,

ch=nnhc6h3(no2)2

CH = NNHC6H3(NO2)2

1,4-ДИТИАН, 1,4-ДИТИЕН И 1,4-ДИТИАДИЕН

Химия 1,4-дитиана не будет рассмотрена детально, поскольку она в значительной степени сходна с химией диоксана. Наблюдающиеся отличия могут быть отнесены за счет различного валентного состояния серы-. Однако химия 1,4-дитиадиена заслуживает обсуждения.

Дитиан синтезируют действием сернистого натрия на бромистый этилен [34]. В результате прямого хлорирования 1,4-дитиан обугливается; при хлорировании его в четырех хлор истом углероде легко получается тетрахлор- производное, в котором, однако, положение атомов хлора не установлено [35]. При попытке дехлорирования цинком в уксусной кислоте вместо ожидаемого 1,4-дитиадиена образуется бициклический продукт конденсации.

Дитиен был получен двумя путями, аналогичными методу синтеза, 1,4-оксатиена (стр. 76) [32].

Синтез 1,4-дитиадиена— сернистого аналога 1,4-диоксадиена— был осуществлен в 1953 г. [36]. До этого Льюис [37] сообщил о получении 1,4-дитиа- диена действием пятисернистого фосфора на тиогликолевую кислоту. Последующие исследователи не смогли воспроизвести наблюдений Льюиса. Ряд 2,5- диарил-1,4-дитиадиеновбыл получен само конденсацией а-меркапто кетонов [38].

rcoch2sh —>-R = арилrcoch2sh —>-R = арил

rcoch2sh —>-

R = арил

rcoch2sh —>-

R = арил

Этот путь синтеза неприменим к алифатическим кетонам. Вещество, описанное как 2,5-диметил-1,4-дитиадиен, в действительности оказалось 2,5-ди- метил-2,5-эндокси-1,4-дитианом (I) [39]. Штойде [40] сообщил, что соедине

ние, полученное самоконденсацией у-меркаптоацетоуксусного эфира, имеет строение 2,5-дикарбэтоксиметил-1,4-дитиадиена. Результаты . изучения ультрафиолетового спектра [36] показывают, что это вещество действительно обладает структурой 1,4-дитиадиена. 1,4-Дитиадиен был получен следующими реакциями [36]:ss

hsch2ch(or)2 —-—*- I| R f 1 + 2R0H

Rok )x /

s .

R=CHs «ли C2H5

Чистый 1,4-дитиадиен имеет приятный запах непредельного соединения. При окислении его перекисью водорода при комнатной температуре образуется соединение, которое может быть либо дисульфоксидом, либо моносульфоном; дальнейшее окисление этого вещества перекисью водорода дает дисульфон. Дисульфон может быть получен также непосредственно из 1,4-дитиадиена.

Н2О 2комн. темп.Н2О 2комн. темп.Н2О горяч. CH3COOHН2О горяч. CH3COOHZn—СНдСООИ или Н2—PtZn—СНдСООИ или Н2—Pt

Н2О 2комн. темп.

Н2О 2комн. темп.

Н2О горяч. CH3COOH

Н2О горяч. CH3COOH

Zn—СНдСООИ или Н2—Pt

Zn—СНдСООИ или Н2—Pt

На основании рентгенограмм 1,4-дитиадиену приписывают так называемую конфигурацию ванны [41].

Ацилирование 1,4-дитиадиена по методу Фриделя—Крафтса приводит к образованию смолы; бензо-1,4-дитиадиен ацилируется легко (стр. 84) [41].

При нитровании 2,5-дифенил-1,4-дитиадиена (II) нитратом мочевины в уксусном ангидриде получается с 74%-ным выходом 2,5-дифенил-З-нитро- 1,4-дитиадиен [42]. Структура этого соединения доказана окислением его в бензойную кислоту и образованием при пиролизе производных нитротиофена.

КМпО.КМпО.2С6Н5С00Н2С6Н5С00Н

КМпО.

КМпО.

2С6Н5С00Н

2С6Н5С00Н

Интересными являются некоторые реакции 2,5-дифенил-1,4-дитиадиена (II), позволяющие объяснить перегруппировки, к которым способно гетероциклическое кольцо. При попытке формилировать соединение II с помощью диметилформамида и хлорокиси фосфора вместо ожидаемого 3,5-дифенил-1,4- дитиадиен-2-карбоксальдегида образуется с 32 %-ным выходом 2,4-дифенил - 5-тиофенкарбо ксал ьдегид [43]. Такое течение реакции объясняют промежуточным образованием сульфиранового кольца аналогично тому, как это наблюдается в случае изостероидов.

(CHjl,NCHO(CHjl,NCHOPOCI,POCI,шш

(CHjl,NCHO

(CHjl,NCHO

POCI,

POCI,

ш

ш

Можно было бы ожидать, что само соединение II должно быть способно подвергаться подобной же реакции сужения цикла и превращаться в 2,4-дифенилтиофен; однако ввиду отсутствия в веществе II поляризующей карбонильной группы, имеющейся в соединении III, для проведения реакции должна требоваться более высокая температура. Действительно, при нагревании вещества II до 190° получается с 68%-ным выходом 2,4-дифенилтиофен (IV) наряду с серой, выход которой составляет 67%. Сужение гетероциклического кольца было исследовано и в случае моносульфона вещества II. Сульфоновая группа, как можно было предполагать, способствует поляризации двойных связей цикла. Течение реакции можно представить следующей схемой:

+ SO2+ SO2IVIV

+ SO2

+ SO2

IV

IV

Следовало бы также ожидать, что присутствие поляризующей группы в дитиадиеновом кольце должно облегчать выделение серы при образовании соединений тиофенового ряда путем пиролиза. Проверка опытом это подтвердила. При нагревании 2,5-дифенил-З-нитро-1,4-дитиадиена до 135° (в случае 2,5- дифенил-1,4-дитиадиена до 190°) наблюдается бурная реакция, в результате которой образуются сера (14%), 2-нитро-3,5-дифенилтиофен (20?6) и вещество еще неустановленной структуры [42]. Для объяснения такого выделения серы были рассмотрены различные резонансные формы исходного соединения:

4- соединение неустановлен4- соединение неустановленного строенияного строения

4- соединение неустановлен

4- соединение неустановлен

ного строения

ного строения

Присутствие нитрогруппы в молекуле 2,5-дифенил-З-нитродитиадиена оказывает лишь небольшое влияние или вовсе не влияет на образование изомерных моносульфонов при действии перекиси водорода. При окислении 2,5- дифенил-1,4-дитиадиена перекисью водорода образуются дисульфон и вещество неустановленной структуры [44]. Последнее, как было показано, представляет собой молекулярное соединение веществ II и IV.

О,О,N°2li—ЛСбНаN°2li—ЛСбНа26%26%

О,

О,

N°2li—ЛСбНа

N°2li—ЛСбНа

26%

26%

Известно, что бнс-дисульфонилэтилены являются активными диенофилами [45]. В соответствии с этим дисульфон 1,4-дитиадиена реагирует с бутадиеном, 2-метилбутадиеном, 2,3-диметилбутадиеном и циклопентадиеном, образуя в зависимости от экспериментальных условий моно- и диаддукты [41].

БЕНЗО-1,4-ДИТИАДИЕН

Получение 1,4-дитиадиена [46] конденсацией тиогликолевой кислоты с пятисернистым фосфором воспроизвести не удалось [47]. Однако синтез бензо-

1,4-дитиадиена был осуществлен по следующей схеме:

+ ВгСН2СН(ОС,Н^+ ВгСН2СН(ОС,Н^конконSCH2CH(OC:H5)2SHSCH2CH(OC:H5)2SHНС1—эфирНС1—эфир

+ ВгСН2СН(ОС,Н^

+ ВгСН2СН(ОС,Н^

кон

кон

SCH2CH(OC:H5)2

SH

SCH2CH(OC:H5)2

SH

НС1—эфир

НС1—эфир

75% 55 %

Это соединение было также получено с 38% -ным выходом дегидрогенизацией бензо- 1,4-дитиена с помощью хлоранила. Бензо-1,4-дитиадиен представляет собой светлую зеленовато-желтую маслянистую жидкость с ярко-зеленой флуоресценцией в ультрафиолетовом свете. ■

Бензо-1,4-дитиадиен при действии перекиси водорода образует дисульфон, а при восстановлении водородом в присутствии палладия дает бензо-1,4-дитиен. Эти превращения иллюстрируются следующей схемой:

н2о,н2о,Pd-CPd-C

н2о,

н2о,

Pd-C

Pd-C

Электрофильные реагенты атакуют гетероциклическое кольцо бензо-1,4- дитиадиена. Так, при нитровании образуется единственный продукт реакции— 2-нитропроизводное. Взаимодействие с N-метилформанилидом дает 2-альдегид.

При ацетилировании бензо-1,4-дитиадиена уксусным ангидридом в присутствии фосфорной кислоты получают 2-ацетильное производное, структура которого доказывается следующими превращениями [41]:

2-Карбоксипроизводное (V) является довольно неустойчивым соединением.'

' ТИАНТРЕН

Тиантреном называют дибензо- 1,4-дитиа диен; обзоры по химии тиантрена опубликовали Гильман и Свайампати [48], а также Кришна [49]. Синтез циклической системы тиантрена осуществлен различными методами; метод Кришна [49,50] представлен следующей схемой: ,

Окисление тиантрена хлором в горячей разбавленной уксусной кислоте дает 9,10-диокись; дальнейшее действие хлора на двуокись приводит к образованию 9,9,10-триокиси с превосходными выходами [48]. Сообщение относительно окисления тиантрена влажным хлором в 9-окись не подтвердилось.

При бромировании тиантрена получается в зависимости от условий либо 2-бромтиантрен, либо смесь.2,6- и 2,7-дибромтиантренов [48]. Положение атома брома в монобромпроизводном доказано превращением его в 2-амино-

тиантрен, идентичный с веществом, полученным Китсом [50] и Кришна [49]:

При действии водной бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте на сульфоксиды тиантрена наблюдается восстановительное бромирование, подобное восстановительному хлорированию по Пейджу и Смайлсу [51]. Присутствие сульфонной группы дезактивирует кольцо и препятствует бромированию. Так, при обработке 9,9,10-триокиси тиантрена бромистоводородной кислотой образуется 9,9-диокись, устойчивая к дальнейшему бромированию [48]. '

32%-яая НВг32%-яая НВгСН3СООНСН3СООННВг комн, темп»НВг комн, темп»32%-ная НВгСН3СООН32%-ная НВгСН3СООН

32%-яая НВг

32%-яая НВг

СН3СООН

СН3СООН

НВг комн, темп»

НВг комн, темп»

32%-ная НВг

СН3СООН

32%-ная НВг

СН3СООН

ЛИТЕРАТУРА

М a u t h п е г, Вег., 39, 1340 (1906).

Patterson, С а р е 1 1, The Ring Index, Reinhold Publishing Corp., New York, 1940, No. 1914.-'

P о 1 1 a c k, R i e s 2, R i e s z, Monatsh., 58, 130 (1931).

С 1 a r k e, J. Chem. Soc., 101, 1788 (1912); Meadow Reid, J. Am. Chern. Soc., 56, 2177 (1939).■

Ю p ь e в Ю. K-, Новицкий К- Ю., ДАН СССР, 63, 285 (1948).

F г о m m, Unger, Вег., 56, 2286 (1923).

С 1 a г к e. Smiles, J. Chern. Soc., 95, 992 (1909).

С о g h i 1 1, J. Am. Chern. Soc., 59, 801 (1937).

У. Parham, J. Am. Chern. Soc., 69, 2449 (1947).

Cash mo re, J. Chem. Soc., 123, 1738 (1923).'•

H u n t. Marvel, J. Am. Chern. Soc., 57, 1691 (1935).

Кретов, ЖРФХО, 61, 2345 (1926). Price, Bullitt, J. Org. Chem., 12, 238 (1947)..

R e u t e r s к i 6 1 d, C. A., 34, 2791 (1940).

Benoit, В о v e t. Bull. sci. pharmacol., 45, 97 (1938).

S ne 1 1, Weissberger, J. Am. Chem. Soc., 61, 450 (1939); Schubert, ibid., 69, 712 (1947).

Deasy, Chem. Revs., 32, 173 (1943).

a) F e г r a r i o, Bull. soc. chim. France, [4] 9, 536(1911); 6) Bennett, Less lie, Turner, J. Chem. Soc., 1937, 444; в) G i 1 m a n et al., J. Am. Chem. Soc., 62, 2606 (1940); г) герм. пат. 234 743 [С. A., 5, 2912 (1911)]; д) S u t e r, Green, J. Am. Chem. Soc., 59, 2578 (1937); e) Suter, Maxwell, Org. Syntheses. 18, 64 (1938); ж) S u t e r, McKenzie, M a x w e 1 1, J. Am. Chem. Soc., 58, 717 (1936).

Drew, J. Chem. Soc., 1928, 511.

H i 1 d i t c h, Smiles, J. Chem. Soc., 100, 408, 937 (1911).

Tomita, J. Pharm. Soc. Japan, 58, 510 (1938) [C. A., 32 , 7467 (1938)].

S t e v e n s о n, Smiles, J. Chem." Soc.', 1931, 718.

Krishna, J. Chem. Soc., 123, 2782 (1923).

M a u t h n e r, Ber., 38, 1411 (1905).

N о b i s, В 1 a r d i n e 1 1 i, Blaney, J. Am. Chem. Soc., 75, 3384 (1953).

Gilman, E s m a y, J. Am. Chem. Soc., 76, 5787 (1954).

D e s a i, Wali, J. Indian Chem. Soc., 13, 735 (1936).

T о m i t a, Ikeda, J. Pharm. Soc. Japan, 58, 780 (1938)[C.A.,33,2526 (1939)]

E v e r i t t, Sullivan,J. Wash. Acad. Sci., 30, 804(1936)[C.A., 30, 7722

(1936)].

F i п к, V i v 1 a n, J. EconEntomoL, 29, 804 (1936).

Пат. США 2221819, 2221820,2265204, 2273905, 2277833 [С.A.,35,1803 (1941); 36,

2078 (1942); 36, 3807, 4832 (1942)].'

Parham, Gordon, S w a 1 e n, J. Am. Chem. Soc., 74, 1824 (1952).

P a r h a m, H e b e r 1 i n g, W у n b e r g, J. Am. Chem. Soc., 77, 1169 (1955).

Parham, Jones, J. Am. Chem. Soc., 76, 1068 (1954).

J4. Mansfield, Ber., 19, 700 (1886).

V arv о g 1 is, Tsatsaronis, Ber., 86, 19 (1953)..

Parham, Wynberg, Ramp, J. Am. Chem. Soc., 75, 2065 (1953).

Lev i, Chem. News, 62, 216 (1890)..

Johnson, Moran, К о h m a n n, J. Am. Chem. Soc., 35, 447 (1913); Groth, Chem. Zentr., 95, 1, 1036 (1924); Baker, В a г к e n b us,'J. Am. Chem. Soc., 58, 262 (1936).

Hromatka, Engel, Monatsh., 78, 28 (194 8).-'

Steude, Ann., 261, 22 (1891).

И. P a r h a m et al., J. Am. Chem. Soc., 76, 4957 (1954).

P a r h a m, T г а у n e 1 i s, J. Am. Chem. Soc., 77, 5868 (1955).

Parham, T г а у n e 1 i s, J. Am. Chem. Soc., 76, 4960 (1954.)

S z m a n t, Dixon, J. Am. Chem. Soc., 75, 4354 (1953).

Snyder, H a 1 1 a d a, J. Am. Chem. Soc., 74, 5595 (1952).

Levi, Chem. News, 62, 216 (1890).,

P a r h a m, R о d e r, Hasek, J. Am. Chem. Soc., 75, 1647 (1953).

G i 1 m a n, Swayampati, J. Am. Chem. Soc., 77, 5944 (1955).■

Krishna, J. Chem. Soc., 123, 156 (1923).

Keats, J. Chem. Soc., 1937, 1592.

P a g e, Smiles, J. Chem. Soc.. 97, 1112' (1910); Fries, Vogt, Ann., 381, 312 (1911).

II ' nnhc6h5II ' nnhc6h5KMnO4 Nz JlCOOHKMnO4 Nz JlCOOH5%—ная HC15%—ная HC1

II ' nnhc6h5

II ' nnhc6h5

KMnO4 Nz JlCOOH

KMnO4 Nz JlCOOH

5%—ная HC1

5%—ная HC1

Глава IV

ПИРИДАЗИНЫ

Т. Джейкобс

ВВЕДЕНИЕ

Циклическая система пиридазина (I) исследована менее полно по сравнению как с другими диазиновыми системами (пиримидином или пиразином), так и с соответствующей пятичленной гетероциклической системой (пиразолом).

Пиридазин является относительно устойчивым гетероциклическим соединением ароматического характера и с трудом подвергается реакциям замещения при действии электрофильных реагентов.

Наименование «пиридазин» впервые было предложено для такого циклического соединения Кнорром [1]; однако вещество, полученное из этилового эфира а,а'-диацетилянтарной кислоты и фенилгидразина, которому он приписал структуру производного пиридазина, в действительности оказалось производным пиррола [21. Нагреванием фенилгидразоиа левулиновой кислоты (II) Фишер (3) получил циклический ангидрид (III), а затем Ау [41 из вещества III получил соединения IV и V.

сн3ссн2сн2соон —*-

Для циклических систем IV и V он предложил наименование «пирида- зон» по аналогии с наименованиями «пиразолоны» и «пиразолы». Дигидропи- ридазоны, например III, позднее были названы пиридазинонами. Сам пиридазин впервые был синтезирован из феназона (VI) окислением его в пирида- зин-3,4,5,6-тетракарбоновую кислоту с последующим декарбоксилированием последней [5].

NK llCOOH

Для синтеза пиридазинов существуют следующие общие методы:

реакция гидразина или замещенного гидразина с 2,3-непредельным 1,4-дикарбонильным соединением;

окисление дигидропиридазина, полученного из 1,4-дикарбонильного соединения;

действие хлорокиси фосфора на пиридазон с образованием хлорпири- дазина. В результате реакции у-кетонокислоты с гидразином образуется тет- рагидрокетопиридазин (пиридазинон), легко окисляемый в пиридазон;

де-карбоксилирование пиридазинкарбоновой кислоты, получаемой в ряде случаев окислением полициклического соединения, содержащего пиридазино- вое кольцо, например феназона.

СИНТЕЗ ПИРИДАЗИНОВ И ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДАЗИНОВ

Из ненасыщенных 1,4-дикетонов. До сих пор еще широко не исследован наиболее прямой метод синтеза пиридазинов реакций гидразина с 2,3-непре- дельными 1,4-дикетонами. Такие доступные соединения, как дибензоилэти- лен (VII) и замещенные дибензоилэтилены, были превращены с превосходными выходами в 3,6-диарилпиридазины (VIII) [6—10].

VIIIVIII/СОС6Н3

VIII

VIII

нс

II + NoH, • Н,О

НС‘

^сос^з

VII

Реакция легко проходит с щщ-изомерами; для транс-изомеров, как правило, необходимо кипячение с уксусной кислотой, хотя и в этих условиях реакция может вовсе не иметь места. Малеиновый диальдегид, полученный из его ацеталя, был без выделения переведен в пиридазин [11]; существуют, однако, лучшие методы синтеза этого соединения (стр. 91, 92). Предполагают, что гексен-3-дион-2,5 имеет транс-конфигурацию, поскольку он не образует пиридазина [12].

При взаимодействии а,р-дибензоилстирола и избытка гидразингидрата в уксусной кислоте образуется в качестве побочного продукта реакции небольшое количество дигидропиридазина; в случае а,а'-дибензоилстильбена дигид-- ропроизводное является основным продуктом реакции [13].

Аналогичный метод синтеза пиридазина предусматривает применение фурана в качестве исходного соединения. В наиболее известном случае [14] при нитровании самого фурана в уксусном ангидриде получается продукт присоединения, строение которого может быть представлено формулами IX, X или XI [15, 16]. При действии на это соединение гидразингидрата образуется пиридазин.

илиилиN,H, • Н2ОN,H, • Н2О

или

или

N,H, • Н2О

N,H, • Н2О

СН3СООХNO,

)с=СН—СН=Сх, ^ОН

XI

соос2н5соос2н5

соос2н5

соос2н5

Указанная реакция используется как синтетический метод, хотя общие выходы чистого продукта в среднем невысоки [17]. Отдельные стадии этого процесса точно не выяснены; однако известно, что промежуточное соединение гидролизуется теплой водой и раствор легко дает такие производные, как диоксим или бис-фенилгидразон малеинового альдегида [14]. Две метоксильные группы могут подобным же образом присоединяться к производным фурана, например к фурфурилацетату или 2-метилфурану; в результате кислотного гидролиза продукта присоединения, проводимого в мягких условиях, и последующей обработки реакционной смеси гидразингидратом получается пиридазин 118—23].

Из 1,4-дикетонов. Реакция насыщенных 1,4-дикетонов с гидразином или его производными может протекать в различных направлениях. Чаще всего в результате реакции получаются либо дигидропиридазин типа XIII, либо аминопиррол (XIV). Кроме того, были выделены моно- и бис-гидразоны; возможно также образование полимерных соединений. Дополнительные затруднения,, возникающие при проведении синтеза, связаны с неустойчивостью дигидропири- дазинов, способных при перегонке диспропорционироваться с образованием пиридазинов и часто окисляющихся в пиридазины, особенно легко на воздухе.

Одним из детально изученных примеров этого синтеза является реакция между этиловым эфиром а,а'-диацетилянтарной кислоты (XII) и гидразингидратом [24—29]. При проведении ее в спиртовом растворе получают как этиловый эфир 3,6-диметил-4,5-дигидропиридазин-4,5-дикарбоновой кислоты (XIII), так и этиловый эфир 1-амино-2,5-диметилпиррол-3,4-дикарбоновой кислоты (XIV). При проведении реакции в укусной кислоте образуется только соединением^. н

■с2н5оос—сн3

СНЛСОСНСООС2Н5

СН3СОСНСООС2Н5

|СООС2Н5

СнЛ Jch3

NH,XIV

Курциус [24] выделил также третий продукт реакции, которому он приписал структуру бис-пиразолона; однако Бюлов [30] полагает, что это соединение является циклическим гидразидом дигидропиридазиндикарбоновой кислоты (XV).

бис-Пиррол может быть также получен взаимодействием двух молей сложного эфира с одним молем гидразина [26]. Известно много примеров реакции этилового эфира диацетилянтарной кислоты с замещенными гидразинами и гидразидами; во всех случаях продуктом реакции должен быть аминопиррол [1,2,31].

Структуры XIII и XIV были тщательно установлены. Вещество XIV реагирует с азотистой кислотой, образуя с превосходным выходом этиловый эфир 2,5-диметилпиррол-3,4-дикарбоновой кислоты [27]. Эфир аминопиррола не дает характерной цветной реакции на пиррол с сосновой лучинкой, в то время

как 1-амино-2,5-диметилпиррол, полученный гидролизом эфира с последующим декарбоксилированием, легко окрашивает ее. Дигидропиридазин (XIII) без затруднений окисляется в соответствующий пиридазин [28]. Он не бензои- лируется по методу Шоттен—Баумана, в то время как вещество XIV образует бензоильное производное; последнее может быть получено также из эфира диацетилянтарной кислоты и бензгидразида [25]. Аминопирролы и дигидропи- ридазины имеют характерные отличия в ультрафиолетовых абсорбционных спектрах [29]. На этом основании, используя соединения XIII и XIV в качестве эталонов, удалось установить структуры большого числа подобных им соединений [29,32].

Этиловый эфир а,|3-диацетилпропионовой кислоты (а-ацетонилацетоук- сусный эфир) является другим дикетоном, способным образовывать при взаимодействии с гидразингидратом либо аминопиррол, либо дигидропиридазин в зависимости от растворителя, в котором проводится реакция [29, 32, 33]. В случае фенилгидразина или семикарбазида единственными выделенными продуктами были 1-анилино- и 1-урейдопирролы [32, 34]. То, что фенилгидразин и гидразиды не образуют дигидропиридазинов, по-видимому, является общим правилом. Однако работы по доказательству строения продуктов реакции проводились редко и в нескольких случаях им была приписана структура диги- дропиридазина [35—38]. Соединениям, полученным из дезилацетофенона или замещенных дезилацетофенонов и фенилгидразина, с большей вероятностью следует приписать строение 1-анилинопирролов [39, 40], тогда как продуктом реакции с бензгидразидом может быть 1-бензоил-3,4,6-трифенилдигидропирида- зин [41 l.N-Замещенные 1-аминопирролы получаются из ацетонилацетона [40, 42], октан-3,6-диона [43], этилового эфира а, Р-диацетилмасляной кислоты [32, 44], этилового эфира а, Р-дибензоилянтарной кислоты [45] и этилового эфира а-ацето-Р-бензоилпропионовой кислоты [29]. В случае замещенных гидразинов [40, 46—49], в особенности п-нитро-[36] или 2,4-динитрофенилгидрази- нов [50], могут быть выделены также моно- и бис-гидразоны. Эти соединения циклизуются редко [40,51].

При реакции с гидразингидратом, за исключением двух упомянутых выше примеров, не были выделены ни дигидропиридазин, ни аминопиррол. Этиловый эфир а, Р-диацетилмасляной кислоты, по-видимому, дает лишь пиррольное производное [26], в то время как в ряде реакций было выделено только дигидро- пиридазиновое соединение [29, 38, 39, 52, 53]. В других случаях доказательство структуры продукта реакции не было дано [8, 50, 54, 55]. Реакция с ацетонил-' ацетоном оказалась одной из наиболее сложных для изучения. В ранее проведенной работе не были выделены простые продукты реакции, за исключением вещества, которое, согласно предположению, должно быть циклическим димером, содержащим двенадцатичленный цикл [50]. Применение техники высокого разбавления позволило получить циклический мономерный продукт; однако последний скорее представляет собой пиридазин, чем дигидропиридазин [57]. Кроме того, был получен с. 3%-ным выходом кристаллический полимер. В концентрированных растворах образуются только полимеры темного цвета. Выделение димера воспроизвести не удалось [57]. Известны другие случаи образования пиридазина в результате окисления воздухом [52] или реакции диспропорционирования [39, 58, 59]. Циангидрин ацетонилацетона реагирует с гидразином, образуя 3-циан-3,6-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин; последний при 150° отщепляет цианистый водород и дает 3,6-диметилдигидро- пиридазин, идентифицированный в виде 1-бензоильного и 1-ацетильного производных [60, 61].

Таутомерные формы дигидропиридазинов будут обсуждены на стр. 95.

Из дигидропиридазинов. Окисление дигидропиридазина в пиридазин может быть осуществлено нитритом натрия или калия в уксусной кислоте

[33, 39, 53, 62], хромовой кислотой в уксусной кислоте [38, 39], перманганатом в ацетоне [28], перекисью водорода [62а,в] и азотной кислотой [28]. Два первые метода наиболее предпочтительны и обычно дают высокие выходы пиридазина.

Из пиридазонов. Получение пиридазинов из пиридазонов является одним из наиболее общих и применимых методов синтеза этих соединений. Впервые указанным методом был синтезирован 3-фенилпиридазин [63]. Исходные соединения легко могут быть получены из у-кетонокислот или их производных, которые образуют пиридазиноны, дающие в свою очередь пиридазоны. Последние при действии хлорокиси фосфора превращаются в 3-хлорпиридазины. Хотя синтез включает несколько стадий, выходы на каждый из них получаются высокими. Атом галогена может быть заменен на другие группы или удален восстановлением фосфором и йодистоводородной кислотой или каталитическим восстановлением над палладиевым [64] или никелевым [65] катализаторами. В сочетании со стадией декарбоксилирования рассматриваемый метод применим для получения пиридазина (XVI), как это показано на следующей схеме [64,66]: .

НООС£ОСН2СН2СООН’ N2HZ( eH2SO4НООС£ОСН2СН2СООН’ N2HZ( eH2SO4Br2 лсд. CH3COOrtBr2 лсд. CH3COOrtРЧ-HJили Pd + H2 спирт. NH4OHРЧ-HJили Pd + H2 спирт. NH4OHXVIXVI

НООС£ОСН2СН2СООН

’ N2HZ( eH2SO4

НООС£ОСН2СН2СООН

’ N2HZ( eH2SO4

Br2 лсд. CH3COOrt

Br2 лсд. CH3COOrt

РЧ-HJ

или Pd + H2 спирт. NH4OH

РЧ-HJ

или Pd + H2 спирт. NH4OH

XVI

XVI

По данным ранее проведенной работы [66], общие выходы пиридазина из а-кетоноглутаровой кислоты составили 24%; согласно данным недавно опубликованной статьи, они являются несколько более низкими [64]. Поскольку левулиновая кислота недорога, 3-метилпиридазин является даже более легкодоступным соединением, чем пиридазин [65, 67—69]. Этим методом было полу-, чено большое число других пиридазинов (65, 70—79]. Гидразид малеиновой кислоты (стр. 105) легко превращается в 3,6-дихлорпиридазин; последний в результате гидрирования над палладием на угле при 3 атм дает пиридазин; этот синтез, по-видимому, является наилучшим и наименее дорогим способом получения пиридазина [77—82]. Рассмотренный синтетический метод был также применен для получения замещенных пиридазинов [78, 79, 83].

Декарбоксилирование пиридазинкарбоновых кислот. Пиридазинкарбоно- вые кислоты обычно гладко декарбоксилируются при нагревании выше 200 [5,6,25, 28, 38, 53, 626, 78, 84—86]; иногда целесообразно нагревать ихс разбавленной соляной кислотой [5^ 6, 626]. Частичным декарбоксилированием пиридазин-4,5-дикарбоновой кислоты была получена с 56%-ным выходом пири- дазин-4-карбоновая кислота [23]. Образование кислот пиридазинового ряда легко осуществить при помощи уже описанного метода циклизации. Поскольку кольцо пиридазина весьма устойчиво к окислению, эти кислоты синтезируют также окислением полициклических соединений, например феназонов (стр. 88) [5], фталазинов [84], циннолинов [85, 86] и других [63,87]. Метильные группы, соединенные с кольцом, также были окислены в карбоксильные группы [58, 74,78]. Пиридазин-З-карбоновая кислота была получена с 81%-ным выходом окислением 3-оксиметилпиридазина перманганатом [23].

Дигидропиридазины синтезируют главным образом из 1,4-дикарбониль- ных соединений (стр. 90); они могут быть получены восстановлением некоторых фенилированных пиридазинов [13, 58], а также из 2,5-диалкокситетраги- дрофуранов обработкой их минеральной кислотой и фенилгидразином [88]. Тетрагидропиридазины образуются в результате реакции гидразинов с у-хлор- кетонамй [89,90], у-оксикетонами [91,92] и у,о-ненасыщенными кетонами [92]. Они были синтезированы из диенов и диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты (XVII) [62в, 93—95] и аналогичных азосоединений [62в, 95—97].

сн, I С2Н5ООС—N=N—СООС2Н5 4- СН2=СН—С=СН

XVII

Семикарбазон фенацилхлорида при действии этилата натрия дает 3,6- дифенил-3,4,5,6-тетрагидропиридазин [98]. Фенацилгалогениды взаимодействуют при комнатной или более низкой температуре со спиртовым раствором фенилгидразина в присутствии уксуснокислого натрия, образуя 6-бензолазо- 1,3,6-трифенил-1,4,5,6-тетрагидропиридазин [99]. Тетрагидропиридазины изучены очень мало. Известно лишь небольшое число гексагидропиридазинов; они были синтезированы только путем восстановления [626,в, 93].

ФИЗИЧЕСКИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПИРИДАЗИНОВИ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДАЗИНОВ

Пиридазин является слабым однокислотным основанием с довольно высокой температурой кипения. Сам пиридазин представляет собой бесцветную жидкость со слабым запахом, напоминающим запах пиридина, т. пл.—6,4°; т. кип. 207,4° в атмосфере азота при давлении 762,5 мм; п™ 1,5231; d^° 1,1054 [16]. На основании криоскопических определений пиридазин, по-видимому, только немного ассоциирован в бензоле или диоксане; его высокая температура кипения объясняется большим дипольным моментом (около 4D) 117, 100], как это наблюдается и в случае нитробензола. Рассчитанное значение дипольного момента [101, 102] согласуется с экспериментальными данными. Величина поверхностного натяжения пиридазина (46,9 дн/см при 34°) также близка к соответствующей величине для нитробензола, однако пиридазин имеет низкую константу Этваша, которая заметно меняется с температурой. Была измерена также вязкость пиридазина [17]. Абсорбционный спектр этого соединения имеет две сильных полосы, Хмакс. 245—250 и 338 мр, в гексане; в воде вторая из этих полос смещается до 300 мр; водный раствор хлористого водорода обнаруживает очень сходную кривую [64, 103]. Квантовомеханические расчеты предсказывают появление полосы при 336 мр [104]. Исследован также спектр паров пиридазина [105]. Пиридазин смешивается во всех отношениях с водой, бензолом, диоксаном и сйиртом; несколько менее растворим в эфире и почти совсем нерастворим в циклогексане [17]. Он представляет собой очень слабое основание, у которого рКа равно только 2,33 (у пиридина рКа5,23) [106]. Однако пиридазин является более сильным основанием, чем пиримидин (1,30) или пиразин (0,6).

Интересно, что структуры I и II, которые должны являться главными формами резонансной структуры, не эквивалентны. Расчеты показывают, что структура I более устойчива и что энергия резонанса для нее равна только 22 ккал/моль^ в то время как для пиримидина и для пиразина она составляет

33 и для пиридина 37 ккал,;моль [104].

1.11

Гомологи пиридазина очень сходны с самим пиридазином, насколько об этом можно судить по ограниченному числу наблюдений. Для ряда пиридази- нов определены абсорбционные спектры [29, 32, 65, 1.01].

Реакции пиридазинов широко не изучались. Эти соединения, по-видимому, довольно неустойчивы к нагреванию [17] и на воздухе постепенно темнеют [626, 67]. Для характеристики пиридазинов пригодны такие их соли, как пикраты или галогенгидраты, а также двойные соли с хлорным золотом, хлорной платиной или сулемой. Следует обратить особое внимание на гигроскопичность 3-метил-[67] и 3,6-диметилпиридазинов [626]. Метильные группы в положениях 3 или 4 пиридазинового кольца способны вступать в характерную конденсацию с альдегидами [38, 6 7, 69, 83] или фталевым ангидридом [67], образуя, например, соединение III. 4-Метилпиридазин при взаимодействии с йодистым метилом легко образует четвертичную соль; можно предполагать, что образование четвертичной соли происходит за счет атома азота в положении 1, поскольку эта соль при действии этилового эфира ортомуравьиной кислоты превращается в карбоцианинйодид [83].

ш

■ Пиридазиновое кольцо очень устойчиво к реакциям электрофильного замещения. Сильные нитрирующие агенты либо вовсе не действуют на пирида- зин, либо обугливают его [76]. Полученные на основании расчетов диаграммы молекулярных орбит для пиридазина показывают, что замещение в этой циклической системе должно происходить менее легко, чем замещение в любом месте пиридинового кольца [101, 107]. ■ .

Восстановление пиридазина может быть осуществлено различными путями. Детально эта реакция не исследована; единственным восстанавливающим агентом, действие которого было изучено, является натрий в спирте, под влиянием которого в случае пиридазина происходят раскрытие цикла и образование с низким выходом 1,4-диаминобутана и аммиака [14]; в тех же условиях 3,6-дифенилпиридазин дает дигидропроизводное [58], а 3,6-диметилпири- дазин [626] и З-(п-толил) пиридазин [70] образуют гексагидропроизводные.

Хлор в 3-хлорпиридазинах довольно легко замещается на аминогруппу, алкоксильную и сульфгидрильную группы. Реакция проходит в жестких условиях, сходных с условиями, необходимыми для замены хлора в п-хлорнитро- бензоле или 2-хлорпиридине (т. 1, стр. 427). Так, при кипячении 3-хлорпири- дазина с раствором метилата натрия в метиловом спирте в течение 2 час. получают с хорошим выходом 3-метоксипиридазин [64]. Подобным же образом происходит взаимодействие замещенных 3-хлорпиридазинов с другими алкоголя- тами или фенолятами [63, 65, 67, 70, 71, 73, 108]. Реакция 3-хлорпиридазина с аммиаком была проведена в автоклаве в водном [68] и спиртовом [68, 74, 109] растворах, а также с жидким аммиаком [73]; для замещения атома галогена на аминогруппу требуется довольно длительное нагревание при 175—220°. В результате взаимодействия З-хлор-6-метилпиридазина с водным раствором

аммиака образуется 6-метил-З-пиридазон (с выходом 29%) и З-амино-6-метил- пиридазин (с выходом 50%) [68]. При проведении реакции в растворе метилового спирта выход аминосоединения составляет 60%; кроме того, было выделено небольшое количество З-метокси-6-метилпиридазина [68]. В жидком аммиаке выход аминопроизводного составляет 65% [73]. В случае 3-бромпи- ридазинов реакция с водным раствором аммиака может быть проведена при более низких температурах, однако выходы аминосоединения получаются при этом более низкими [73]. З-Анилинопроизводные образуются при непродолжительном кипячении 3-хлор-4-метил-6-фенилпиридазина с анилином 171]. При сплавлении З-хлор-6-метилпиридазина с «-ацетамидобензолсульфамидом и поташом продукт замещения получается с низким выходом [ПО]. Известны примеры замещения атома галогена на меркаптогруппу [109], йод [63,79] (при попытке удалить атом хлора кратковременным кипячением с фосфором и йодистоводородной кислотой), гидразиногруппу [76, 111] и гидроксильную группу [74] (например, при попытке окислить 5%-ной азотной кислотой метильную группу в З-хлор-6-метилпиридазин образуется 6-метил-З-пиридазон). Атом хлора в 6-хлорпиридазин-З-карбоновой кислоте в особенности подвижен; кипячение ее с 2%-ным спиртовым раствором хлористого водорода приводит к образованию этилового эфира З-пиридазон-6-карбоновой кислоты с выходом 59% [74]. ■

В более жестких условиях оба атома хлора в 3,6-дихлорпиридазинах могут быть замещены на алкокси-, амино-, сульфгидрильную и подобные им группы [79, 81, 82, 112, ИЗ]. Замещение одного из двух атомов хлора проходит легче, чем другого, вследствие чего было синтезировано с превосходными выходами большое количество 3-замещенных 6-хлорпиридазинов. Остающийся атом хлора может быть замещен другими группами или водородом (каталитически). Ввиду того что 3-хлорпиридазин и некоторые его гомологи представляют собой неустойчивые соединения и трудны в работе, такое гидрирование может быть ценным для синтеза, как, например, при получении 3-аминопиридазина [112]. Изучен также и 3,(1-дибромпиридазин [81, 112, 113]. ' •

Свойства гидрированных пиридазинов изучены мало. Наиболее полно исследованы дигидропиридазины, получаемые из 1,4-дикарбонильных соединений, поскольку одновременно с ними образовывались аминопирролы и было необходимо различить продукты реакции. Ранее уже упоминалось о легкости окисления дигидропиридазинов, о безуспешных попытках провести их бензоилирование, а также о характерных отличиях в ультрафиолетовых абсорбционных спектрах между этими соединениями и аминопирролами (стр. 91). Теплоты горения дигидропиридазинов и изомерных им аминопирролов в пределах ошибки опыта одинаковы [114]. Не было проведено определений основности дигидропиридазинов, но высказано предположение о том, что этиловый эфир 3,6-диметилдигидропиридазин-4-карбоновой кислоты является более слабым основанием, чем соответствующее производное пиридазина, поскольку он может быть извлечен эфиром из раствора смеси этих соединений в разбавленной соляной кислоте [33].

Дигидропиридазины должны быть способны существовать в нескольких таутомерных формах; в одном случае были выделены две такие формы [62в]. Гидролиз диметилового эфира 3,6-дифенил-1,2-дигидропиридазин-1,2-дикарбоновой кислоты сопровождается декарбоксилированием; при этом образуется довольно устойчивый 3,6-дифенилдигидропиридазин желтого цвета, которому была приписана структура азина IVa. Это соединение при действии уксусной кислоты перегруппировывается в изомер, легко окисляющийся кислородом воздуха в 3,6-дифенилпиридазин; для образовавшегося неустойчивого таутомерного соединения, которое получается также и непосредственно при кратковременном щелочном омылении эфира, предложена структура IV6; оно, по-ви- димому, идентично веществу, ранее синтезированному из гидразина и дибен-

зоилэтана [58].

IV аIV аннIV бIV б

IV а

IV а

н

н

IV б

IV б

Хотя соединение со структурой IV6 должно окисляться более легко, чем соединение со структурой IVa, ацилирование его не удалось [58]. При восстановлении 3,6-дифенилпиридазина натрием в спирте получается дигидропроизводное, которое может отличаться от описанных выше изомеров [58]. Некоторые различия в легкости окисления и ацилирования, наблюдаемые для отдельных дигидропиридазинов, по-видимому, могут быть объяснены особенностями их таутомерных форм.

Имеется лишь очень небольшое число исследований тетрагидропиридази- нов [89—98] и гексагидропиридазинов [78, 79, 93—97].

■ ПИРИДАЗОНЫ, ПИРИДАЗИНОНЫ, АМИНОПИРИДАЗИНЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИМ СОЕДИНЕНИЯ

Синтез пнридазонов. Пиридазоны (I) известны давно [4], однако более^под- робно они были изучены только в последние годы. Обычно их, синтезируют из пиридазинонов. (I I) (3-кето-2,3,4,5-тетрагидропиридазинов), хотя известны также и другие методы получения этих соединений.

1п1п

1п

1п

сн3ссн=снсоонсн3ссн=снсоонсн3сн3SS16С\16С\Реакцию у-кето-а, P-ненасыщенных кислот или их производных (напри- . мер, III) с гидразином или замещенным гидразином используют редко [65, 115— 123]; примером такой реакции является синтез вещества IV, структура которого установлена сравнением его с соединением, полученным из пиридазинона [120].

сн3ссн=снсоон

сн3ссн=снсоон

сн3

сн3

S

S

16С\

16С\

СН3СОСН=СНСООН + c6h5nhnh2

nnhc6hsnnhc6hsIII ■

nnhc6hs

nnhc6hs

Образующийся на промежуточной стадии гидразон обычно может быть выделен. В тех случаях, когда получался только гидразон или когда циклизацию в пи- ридазон осуществить не удавалось, могла происходить циклизация в пира- золинкарбоновую кислоту. Таким путем реагирует бензоилакриловая кислота [124]. Часто не делали попыток установить, какое соединение образуется в результате реакции — пиразолин или гидразон, а также не стремились получить пиридазон. Можно полагать, что только ijuc-форма гидразона должна циклизоваться в пиридазон, однако это не было подтверждено; в случае аналогичных

ненасыщенных 1,4-дикарбонильных соединений геометрические изомеры, как правило; отличаются только легкостью циклизации (стр. 89).

В 1954 г. был разработан новый и широко применимый метод синтеза 3-пиридазонов [125]. Он предусматривал использование трех типов простых и доступных исходных соединений: а-дикетона, кетоноальдегида или глиоксаля; производного кислоты, содержащего активную метиленовую группу, и гидразина, обладающего по крайней мере тремя атомами водорода. Путь синтеза представлен на схеме 1. Иногда целесообразно варьировать эту схему. Получение моногидразона а-дикарбонильного соединения для последующей циклизации (схема 2) рекомендуется в случае ароматических дикетонов. Можно также вначале синтезировать гидразид кислоты, который затем до циклизации превратить в моноацилгидразон а-дикарбонильного соединения (схема 3).

Во всех вариантах синтеза циклизация осуществляется с помощью этилата натрия в абсолютном спирте. К числу а-дикарбонильных соединений, применяемых в этом синтезе, относятся диацетил, бензоилацетил, бензил, циклогексан- дион-1,2, глиоксаль, метил глиоксаль и фенантрахинон. Среди производных кислот, имеющих активную метиленовую группу, используют малоновый эфир, циануксусный эфир и этиловые эфиры фенилуксусной и гиппуровой кислот. Отдельный пример аналогичного образования пиридазона (V) приведен на 7 Заказ № 1345

следующей схеме [126, 127]:

соонСН3— ССН, + C6H5NHNH2 о с=о xczII о.соонСН3— ССН, + C6H5NHNH2 о с=о xczII о.соонСН3-С—СН2 - о c=nnhc6h5соонСН3-С—СН2 - о c=nnhc6h5КИП.НС1КИП.НС1

соон

СН3— ССН, + C6H5NHNH2 о с=о xcz

II о.

соон

СН3— ССН, + C6H5NHNH2 о с=о xcz

II о.

соон

СН3-С—СН2 - о c=nnhc6h5

соон

СН3-С—СН2 - о c=nnhc6h5

КИП.

НС1

КИП.

НС1

Синтез пиридазинонов. Пиридазиноны получают с превосходными] выходами из кислот или их эфиров с карбонильной группой в у-положении и гидразина или его производных, как это показано на следующей схеме:

rcoch2ch2cooh + r'nhnh2 vircoch2ch2cooh + r'nhnh2 viVIIVII

rcoch2ch2cooh + r'nhnh2 vi

rcoch2ch2cooh + r'nhnh2 vi

VII

VII

1СН9СООС5Н51СН9СООС5Н5Наиболее подробно эта конденсация была изучена для левулиновой [3, 24, 67, 68, 73, 75, 120, 128—135], Р-бензоилпропионовой [24, 63, 73, 129, 136—140] и у-кетоноглутаровой [64, 66, 73, 130, 141, 143] кислот, хотя в общей сложности она была проведена примерно с 40 различными у-кетонокислотами. Для синтеза были использованы соединения, замещенные арильными и алкильными группами различной сложности [24, 70—73, 122, 143—170]. Р-Альдегидокислоты, как, например, Р-формилпропионовая кислота, также способны конденсироваться с образованием пиридазинонов [134, 171, 172]. Однако, если карбалкоксильные группы находятся одновременно в Р- и у-положениях к карбонильной группе, циклизация в некоторых случаях приводит к образованию не пиридазинона, а пиразолона, VIII [142, 162, 173]. ■

1СН9СООС5Н5

1СН9СООС5Н5

онсснсн,соос2н5 -

- I+ c6h.nhnh2 —>-

СООС2Н5

Сг,Н5

VIII

В других случаях из аналогичных кислот были получены производные, которым без доказательств приписали структуру пиридазинонов; по-видимому, для этих соединений более вероятной является структура пиразолонов [172, ■ 174]. Однако в одном случае в зависимости от условий может быть получен либо пиридазинон, либо пиразолон [162]. Сообщалось также [155] о возможности

другого пути циклизации у-оксокислот, приводящего к образованию 1-амино-2- пирролона (IX).

Натрий^ иэоамил. спиртНатрий^ иэоамил. спиртс6н5с6н5СбН5СОСН12С(С6Н5)2СООН (с6н5)2

Натрий^ иэоамил. спирт

Натрий^ иэоамил. спирт

с6н5

с6н5

C6H5NHNH2

NMC6H5

IX

Правильность предположения о структуре вещества IX была доказана восстановлением его в соединение X. Непредельные лактоны, полученные из у-оксокислот, также способны давать пиридазиноны, например IX [155].

с6н5с=снсн(с6н5)со +с6н5с=снсн(с6н5)со +

с6н5с=снсн(с6н5)со +

с6н5с=снсн(с6н5)со +

Легкость циклизации зависит от строения гидразина, вводимого в реакцию. Гидразингидрат обычно легко реагирует в водных или спиртовых растворах, и промежуточный гидразон не выделяется. Фенилгидразин иногда дает фенил- гидразон у-оксокислоты, который затем можно замкнуть при нагревании. Наиболее часто применяемым растворителем является уксусная кислота. Для реакции были использованы многие другие замещенные гидразины; в нескольких случаях в условиях реакции циклизация в пиридазинон не наблюдалось. Поведение левулиновой кислоты и ее эфиров при взаимодействии с гидразином и замещенными гидразинами кратко обсуждено в связи с рассмотрением вопроса о легкости кислотного расщепления соответствующих пиридазинонов [175].

Превращение пиридазинонов в пиридазоны. Для дегидрирования пиридазинонов в пиридазоны применяют ряд методов. Лучшим методом, который при отсутствии воды дает почти количественные выходы [68], является действие на пиридазинон брома в уксусной кислоте [63—73, 79, 121, 122, 167, 169, 170]. В присутствии влаги гетероциклическое соединение частично расщепляется, образуя гидразин, у-кетонокислоту, бромгидрат пиридазона и некоторое количество бромированной кислоты [68]. Окисление пиридазинонов азотистой кислотощ или хромовым ангидридом в уксусной кислоте, т. е. реагентами, которые превращают дигидропиридазины в пиридазины (стр. 92), дает низкие выходы пиридазонов [68]. Пятихлористый фосфор одновременно дегидрирует и хлорирует пиридазинон, образуя хлорпиридазон, как, например, это представлено на следующей схеме [4, 75, 120, 135, 168]:

В ранее проведенной работе [4] сообщалось о получении в результате реакции приблизительно равных количеств соединений XIII и XIV. Позднее [120) было указано, что главным продуктом реакции является вещество XIII.

1-Фенил-3-метил-6-пиридазинон подвергается одновременно бромированию и окислению, образуя 1-(п-бромфенил)-3-метил-6-пиридазон [121]. Известны и другие подобные реакции [63, 67]. При проведении реакции галогенирования в качестве растворителей применяют также хлороформ или уксусно- этиловый эфир; бром может быть заменен хлором [73]. Поскольку вещество XIV может.быть превращено действием пятихлористого фосфора в XIII, возможно, что вначале происходит дегидрирование, а затем уже хлорирование [120]. Добавление небольших количеств хлорокиси фосфора повышает выход хлорпроизводного в аналогичных реакциях [75].

4-Пиридазоны. 4-Пиридазоны являются относительно малоизученными веществами. Синтез некоторых представителей этого класса соединений был осуществлен по следующей схеме [176]:

COON а

*" CHaCOCH2COCHN=NC6H4NO2

c6h4no2

XVI!XVI!XVIII

XVI!

XVI!

Нет необходимости выделять образующийся на промежуточной стадии краситель (XVI); ациклическое соединение (XVII) является только вероятным промежуточным соединением, присутствие которого никогда не было доказано. Метод имеет довольно общее значение, хотя он' оказался неприменимым к 3-(2,5-дихлорфенилазо)-4-оксикумарину. Производное (XX) 4-пи-, ридазона было синтезировано из соединения пиррольного ряда (XIX);

попытки гидролизовать вещество XX в свободный пиридазон успеха не имели [177].

Свойства 3-пиридазонов. З-Пиридазоны обладают слабыми основными ■свойствами и образуют соли с кислотами типа бромистоводородной или соляной; эти соли в водных растворах обычно сильно диссоциированы. Пиридазоны, имеющие у атома азота только атом водорода, проявляют кислые свойства и со щелочами дают соли. Как 3-пиридазон, таки его гомологи типа 6-метил-З-пири- дазона растворимы в воде, однако 6-фенил-З-пиридазон с трудом растворим только в горячей воде.

З-Пиридазоны должны быть способны существовать в таутомерных формах XXI и XXII.■

XXII

Ультрафиолетовые абсорбционные спектры З-метил-6-пиридазона и 6-пи- ридазона более близки к спектрам производных пиридазона, замещенных в положении 1, чем к спектрам производных пиридазина [65], на основании чего было сделано заключение, согласно которому эти пиридазоны обычно существуют главным образом в лактамной форме. Однако эти данные могут относиться и к смеси, в которой содержится заметное количество оксипирида- зиновой формы, XXII. Для сравнения в табл. 1 приведены наиболее важные значения спектров пиридазонов и пиридазина [65].

Таблица 1

Соединение

Растворитель

Макс. А

емакс.

6-Метил-З-пиридазон

Вода

2850

2200

Водный раствор щелочи

3000

3000

2-Этил-6-метил-3-пиридазон

Вода

2900

3000

2,6-Диметил-З-пиридазон

Спирт

2940

2460

З-Метокси-6-метилпиридазин

»

2710

2000

В щелочных растворах максимум для 6-метил-З-пиридазона смещен в сторону более длинных волн. Получены также абсорбционные спектры других пиридазонов [65, 76, 121, 122, 178].

Эйхенбергер, Ромеч и Дрюей [179] исследовали ультрафиолетовые спектры 86 пиридазинов и производных 3-пиридазона. Данные этих авторов подтверждают предположение о лактамной структуре 3-пиридазонов. Для соединений, содержащих не более одной сопряженной группы или группы, обладающей сильным индукционным влиянием, в большинстве случаев могут быть сформулированы простые правила инкрементов, определяющие влияние заместителя на абсорбцию. Соответствующие данные приведены в табл. 2.

Таблица 2

Средние смещения абсорбционных максимумов под влиянием заместителей

(Цифры в скобках указывают количество примеров)

Заместитель

Инкремент, xt|L

Заместитель

Инкремент, лр.

Ряд!

пиридазона

Ряд пиридазина

Ряд пиридазона

Ряд пиридазина

2-Метил-

+5 (10)

6-Этокси-

+ 17(3)

+20(1)

6-Метил-

+4 (3)

+4 (2)

4-Хлор-

+6 (5)

4-Метил-

-5 (5)

+ 1 (4)

5-Хлор-

+ 7 (6)

+8 (О

5-Метил-

-7 (3)

6-Хлор-

+ Ю(5)

+ 12(5)

2-Фенил-

+ 19(7)

4-Циан-

+38 (4)

6-Окси-

+21 (8)

4,5-Дибром-

+ 13(4)

6-Метокси-

+ 17(2)

+20(2)

Для определения лактимной формы, XXII, «гетеротаутомеров», например XXI и XXII, используют метилирование диазометаном [180]. При добавлении избытка эфирного раствора диазометана к раствору 6-метил-З-пиридазоиа в метиловом спирте получается с низким выходом лишь З-метокси-6-метилпи-

ридазин и регенерируется исходное соединение. Это указывает, что в таком растворе должно находиться по крайней мере небольшое количество формы XXII. То обстоятельство, что 2,6-диметил-З-пиридазон не образуется, свидетельствует, по-видимому, о том, что форма XXI является настолько слабо кислой, что не способна реагировать с диазометаном.

При метилировании в щелочном растворе не замещенных по азоту 3-пири- дазонов получают только N-метильное производное. В литературе приведено большое число примеров этой реакции [65, 67, 70, 108, 178, 181]. Наиболее изученными являются реакции 6-метил-З-пиридазона [65], поскольку было установлено, что один и тот же продукт образуется при метилировании этого •соединения, при конденсации метилгидразина с этиловым эфиром Р-ацетил- акриловой кислоты и при действии брома на пиридазинон. Известны примеры введения и других алкильных групп [181, 182]. З-Метокси-6-метилпиридазин получается с гораздо лучшим выходом при действии метилата натрия на 3-хлор- 6-метилпиридазин, чем при метилировании с помощью диазометана (стр. 94).

В результате реакции формальдегида с не замещенными по азоту пиридазо- нами, например XXIII, образуется N-метилольное производное; то же соединение получается и при проведении конденсации в условиях реакции Манниха [108]. Бензальдегид подобным же образом конденсируется по азоту, образуя соединение XXIV [108]:

XXIIIXXIIIXXIVXXIV

XXIII

XXIII

XXIV

XXIV

Были измерены молекулярная рефракция и диэлектрическая постоянная (в диоксане) пиридазона; найденный дипольный момент равен 2,69 D [183].

Инфракрасный спектр находящегося в кристаллическом состоянии 3-метил- 6-пиридазона указывает на существование сильной водородной связи [65]. С увеличением концентрации раствора З-метил-6-пиридазона наблюдается значительная ассоциация, как об этом можно судить на основании роста молекулярного веса при криоскопических определениях в бензоле [65].

Реакции электрофильного замещения в пиридазонах проходят с трудом. З-Пиридазон не изменяется при действии сильной нитрующей смеси, а на 6-ме- тил-3-пиридазон не оказывает влияния концентрированная азотная кислота, хотя горячая разбавленная кислота окисляет метильную группу [76]. Нитрование 6-метил-2-фенил-3-пиридазона приводит к образованию 2-(м-нитрофе- нил) пиридазона [120]. Можно предполагать, что реакция нитрования особенно осложняется вследствие солеобразования. Хлорирование 2-фенил-6-метил- 3-пиридазона пятихлористым фосфором, как было уже упомянуто (стр. 99), дает 4-хлорпроизводное. С другой стороны, 6-метил-З-пиридазон превращается в 3,3-дихлор-6-метилдигидропиридазин, который при перегонке или при действии щелочи отщепляет хлористый водород и образует З-хлор-6-метилпирида- зин [68]. Попытки осуществить хлорирование 2,6-диметил-З-пиридазона пятихлористым фосфором оказались безуспешными и приводили главным образом к деметилированию [178]. В результате хлорирования того же соединения хлором при 100° получалась сложная смесь, из которой был выделен с хорошим выходом 2,6-диметил-5-хлор-3-пиридазон [178, 184]. Соответствующее 4,5-дихлорпроизводное также может быть выделено и идентифицировано; смесь содержит другое дихлорпроизводное и другие монохлорированные соединения [167, 178]. Аналогичное изучение реакции бромирования проведено не было, однако известно, что для бромирования 6-метил-2-фенил-3-пиридазона в мара-положение фенильной группы необходимы только мягкие условия [ 121 ];

подобная же реакция бромирования в ароматическое ядро наблюдается и при превращении 2-арил-З-пиридазинонов в пиридазоны действием брома [67, 121].

Взаимодействие хлорокиси фосфора с не замещенными по азоту 3-пирид- азонами проходит гладко при температурах около 100° и дает с превосходными выходами 3-хлорпиридазины [63—74]. Сходным образом реагирует и бром- окись фосфора; аналогичная реакция пятихлористого фосфора была упомянута выше (стр. 102). 6-Метил-З-пиридазон и пятисернистый фосфор в кипящем ксилоле образуют с 20%-ным выходом З-меркапто-6-метилпиридазин [ПО]; это же соединение получается при пропускании паров пиридазона над горячим -сернистым алюминием при пониженном давлении, однако выходы в этом случае еще более низкие. Лучшим методом синтеза указанного меркаптана является реакция З-хлор-6-метилпиридазина с гидросульфидом натрия [1101. Имеются сообщения о таких реакциях этого меркаптана, как образование дисульфида, тиоэфира и сульфона [ПО, 185]. 6-Метил-З-пиридазон вступает также в реакцию Бухерера с водным раствором сульфита натрия и аммиака при 240°, однако выходы З-амино-6-метилпиридазина получаются очень низкими [ПО].

Атом хлора в молекуле 4-хлор-6-метил-2-фенил-3-пиридазона относительно реакционноспособен и обменивается на амино-[75, 120] и на замещенную аминогруппу [75, 168], а также на этоксильную группу [4, 121]. Аналогично ведут себя другие 4-хлорпиридазоны [168]. Обмен атома хлора в 5-хлор-2,6-диме- тил-3-пиридазоне на аминогруппу происходит при несколько более высоких температурах [74], что, однако, не может служить указанием на меньшую реакционную способность атома галогена в положении 5 по сравнению с реакционной способностью атома галогена в положении 4. Имеются данные относительно обмена на алкоксильную и замещенную аминогруппы [184]; замещение на нит- рильную группу в присутствии солей закиси меди было проведено в жестких условиях [178]. Атом брома, находящийся в молекуле 4,5-дибром-2-фенил-3- пиридазона в положении 5, является более реакционноспособным и может быть заменен на алкоксильную и аминогруппы [173, 1861. Реакции этого соединения важны для доказательства структуры циклических гидразидов, полученных из ангидрида хлбрмалеиновой кислоты, и подробно изображены на схеме, приведенной на стр. 108. На этой схеме, как и на двух других, предшествующих ей (стр. 106 и 107), представлены некоторые реакции 6-хлор-2-фенил- 3-пиридазонов. Изучен также б-бром-2-фенил-З-пиридазон- [187]. '

Остальные реакции пиридазонов детально не изучены; следует отметить, что различные 6-метил-З-пиридазоны были окислены в пиридазон-6-карбоно- вые кислоты, которые далее были подвергнуты декарбоксилированию [74, 178]. Другие пиридазонкарбоновые кислоты также способны гладко декарбоксилироваться [78, 125].

Свойства 3-пиридазинонов. З-Пиридазиноны изучены менее полно, чем 3-пиридазоны. На основании результатов исследования ультрафиолетовых и инфракрасных спектров было сделано заключение, что структура XXV является для них более вероятной по сравнению со структурами XXVI или XXVII [65]. Инфракрасные спектры соединения XXV, находящегося в кристаллическом состоянии, указывают на наличие сильной водородной связи [65]. Ультрафиолетовые спектры получены для 3-пиридазинонов как незамещенных у атома азота [681, так и замещенных в положении 2 алкильными [65] или арильными радикалами [65, 121]. Максимумы абсорбции лежат в более

коротковолновой части (2370—2460А), чем для соответствующих пиридазонов (2800—3100 А), и не отличаются сильно от максимума фенилгидразона левулиновой кислоты (2370) [121]. На основании смещения Хмакс., наблюдаемого в спектре 2-(н-нитрофенил)-6-метил-3-пиридазинона при подщелачивании раствора этого вещества (от 3220 А до двойной связи, ХмаКс. 3920 и 5020 А), было высказано предположение о том, что в этих условиях указанное соединение частично превращается в п-нитрофенилгидразон левулиновой кислоты. Однако изучение спектра последнего не подтверждает заключения о расщеплении пи- ридазинона. Было также сделано предположение [ 121 ] о том, что осадок состава C6H9O2N2K, полученный при стоянии в течение ночи 6-метил-З-пиридазинона со спиртовым раствором едкого кали, представляет собой продукт расщепления гетероциклического соединения, а именно калиевую соль гидразона левулиновой кислоты. В более ранних работах было установлено, что пиридази- ноны устойчивы к действию щелочей, хотя известно, что в условиях восстановления по методу Кижнера — Вольфа из пиридазинонов образуются насыщенные кислоты, например XXVIII [132, 139, 145, 154, 1591.

СН3 C2H5ONa

СН3СН2СН2СН2СООН + n2

Xxvhi

З-Пиридазиноны отличаются от 3-пиридазонов отношением к расщепляющему действию кислоты. Авторы ранних работ [24,130,188] наблюдали, что 3-пиридазиноны, не замещенные у атома азота или имеющие в положении 2 алкильную группу, легко расщепляются минеральными кислотами на гидразин или замещенный гидразин и у-альдегидо- или кетонокислоту; аналогичным образом N-арил-З-пиридазиноны дают арилгидразоны. Недавно проведенные работы [175] подтверждают эти результаты. Такое расщепление было использовано в синтетических целях для получения а-алкиллевулиновых кислот, как это показано наследующей схеме: .

СНзСОСН2СН(СООС2Н5)2 +nh2nh2СНзСОСН2СН(СООС2Н5)2 +nh2nh2НС1НС1XXIXXXIX

СНзСОСН2СН(СООС2Н5)2 +

nh2nh2

СНзСОСН2СН(СООС2Н5)2 +

nh2nh2

НС1

НС1

XXIX

XXIX

*- CH3COCH2CHRGOOH

XXX.

Выходы продукта реакции выше, чем при прямом алкилировании ацетонилмалонового эфира [153]. Расщепление 2-фенил-3-пиридазон-6-карбоновой кислоты горячим спиртовым раствором хлористого водорода приводит к образованию 2-карбэтокси-З метил карбэтоксиндола (синтез индола по Фишеру)[142].

В патентной литературе имеется указание на получение З-меркапто-4,5- дигидропиридазина из 3-пиридазинона [189].

Аминопиридазины. Недавно аминопиридазины привлекли внимание в связи с возможностью терапевтического использования их производных, в особенности сульфаниламидных соединений[68, 73—75, 109, 190—194]. З-Амино- пиридазины являются наиболее доступными и легко синтезируются из 3-хлор- пиридазинов, как это подробно рассмотрено на стр. 94. Однако сам 3-амино- пиридазин может быть получен с более высоким выходом из циклического гидразида малеиновой кислоты [1121; подобными методами был синтезирован ряд замещенных аминопиридазинов [68д, 88а,б]. Синтезы, приводящие к более-

низким результатам, основаны на использовании 3-пиридазонов в реакции Бухерера и замене меркапто- и тиоэфирной группы на аминогруппу [ПО].

З-Аминопиридазины образуют моносоли, например хлоргидрат или пикрат, устойчивые в водных растворах [68, 175]. Образование моноацетильных производных происходит с легкостью; соответствующие сульфаниламиды могут быть получены обычными методами [68, 73—75, 109, 190, 192, 193]. При нитровании З-амино-6-метилпиридазина образуется нитрамин [76].

Аминопиридазоны также были получены (стр. 103) и переведены в сульфаниламидные производные [74, 75, 120, 135].

Циклические гидразиды 1,2-дикарбоновых кислот. Известно большое число дикетотетрагидро- и гексагидропиридазинов. Наиболее важными из них являются циклические гидразиды 1,2-дикарбоновых кислот, многие из которых были получены Курциусом при его обширных исследованиях гидразидов и азидов. Циклический гидразид малеиновой кислоты—3,6-дикето-1,2,3,6- тетрагидропир идазин (XXXI)—представляет особый интерес, поскольку он является избирательным гербицидом. Начиная с 1949 г. было проведено широкое изучение этого соединения, однако окончательная оценка его в качестве практического сельскохозяйственного ядохимиката еще не сделана. В списке литературы в конце главы приведены ссылки на некоторые статьи, выбранные из большого числа работ, посвященных этому соединению [195—200]; опубликована также сводка литературы [261].

3,6-Дикето-1,2,3,6-тетрагидропиридазин получают из малеинового ангидрида и гидразингидрата [80, 83, 196, 202, 203]. При проведении реакции в спиртовой среде в качестве побочного продукта образуется в значительных количествах соединение, которому приписывают строение XXXII или XXXIIL

.XXXIXXXIIXXXIII

ннXXXVXXXVСНоССОМ,IIHCCON3XXXVIСНоССОМ,IIHCCON3XXXVIXXXVIIXXXVIIОднако эта побочная реакция почти полностью подавляется в сильнокис лых водных растворах [80,83,203]. Малеиновый ангидрид может быть заменен малеиновой кислотой без заметного снижения выхода циклического соединения [80]. Аналогично реагирует с гидразингидратом и ангидрид цитраконовой кислоты, образуя дикетотетрагидропиридазин (XXXV); однако в случае эфира цитраконовой кислоты получается в зависимости от условий либо то же соединение, либо дигидразид [81, 83, 204]. Взаимодействие дигидразида (XXXIV> с азотистой кислотой в различных условиях дает вещества XXXV, XXXVI или XXXVII.

н

н

XXXV

XXXV

СНоССОМ,II

HCCON3

XXXVI

СНоССОМ,II

HCCON3

XXXVI

XXXVII

XXXVII

ch3cconhnh2

hcconhnh2

XXXIV

Из ангидридов дизамещенных малеиновых кислот было получено большое количество других дикетотетрагидропиридазинов [79, 83, 112, 205, 206]. Соединение, полученное из ангидрида диметилмалеиновой кислоты, при окислении перекисью водорода обнаруживает хемилюминесценцию, хотя это явление

выражено гораздо слабее, чем в случае 5-аминофталгидразида (люминола) (стр. 189) [206]. Фенилгидразин реагирует аналогично с.малеиновой [207], цитраконовой [208] и диметилмалеиновой [209] кислотами или их производными с образованием дикетотетрагидропиридазинов или N-анилиноимидов кислот. В некоторых случаях получаются оба эти соединения, а иногда только одно из них. В реакцию способны вступать и замещенные фенилгидразины.

Детально изучены реакции ангидридов малеиновой и цитраконовой кислот с фенилгидразином [210] и широко исследовано поведение образующихся при этом циклических гидразидов (6-окси-З-пиридазонов). При проведении реакции малеинового ангидрида с фенилгидразином в хлороформном растворе при комнатной температуре получают ациклический монофенил гидразид малеиновой кислоты, в то время как в кипящей уксусной кислоте образуется циклический гидразид (XXXVIIa); то же соединение получают и при нагревании монофенилгидразида малеиновой кислоты. Реакции гидразида XXXVIIa представлены следующей схемой:

о

При конденсации ангидрида цитраконовой кислоты сфенилгидразином в кипящей уксусной кислоте образуются три соединения: имид N-анилиноцит- раконовой кислоты с выходом 50% и смесь изомерных циклических гидразидов XXXVII6 и XXXVIIb с 40%-ным выходом. Доказательство структуры и реакции соединений XXXVII6 и XXXVIIb приведены на следующей схеме:

Ангидрид хлормалеиновой кислоты реагирует с фенилгидразином аналогично цитраконовому ангидриду, однако в этом случае имид N-анилинокислоты образуется в значительно меньшем количестве [211]. Реакции этих и родствен-

ных им соединений представлены следующей схемой:

R2 = (СНзД илиR2 = (СНзД или

R2 = (СНзД или

R2 = (СНзД или

Следует указать на разнообразную и иногда неожиданную относительную реакционную способность атомов галогена.

Многие ароматические и гетероциклические о-дикарбоновые кислоты при взаимодействии с гидразином или замещенными гидразинами образуют циклические гидразиды. В настоящей главе этот вопрос детально не рассматривается (см. гл. VI).''

Дикарбоновые кислоты предельного ряда при взаимодействии с гидразином или замещенными гидразинами могут образовывать 3,6-дикетогекса-

гидропиридазины; однако в этом случае чаще, чем с ненасыщенными кислотами, наблюдается образование N-аминоимидов, как это видно на ряде примеров [180, 212—217]. Более ранние сообщения [212, 217] о получении циклического гидразида янтарной кислоты дегидратацией моногидразиниевой соли той же кислоты или перегруппировкой N-аминосукцинимида оказались ошибочными; в результате этих реакций вместо указанного продукта образуется соединение полимерной структуры [216]. Безуспешными остались и попытки получить этот циклический гидразид из гидразингидрата и ангидрида янтарной кислоты или других ее производных; он образуется, однако, при восстановлении (каталитическом или проводимом с помощью амальгамы алюминия) циклического гидразида малеиновой кислоты [2161.

Гидразиду малеиновой кислоты была приписана структура монолактима (XXXVIII) на основании спектральных данных [81, 179], а также тогообстоя- тельства, что при взаимодействии с диазометаном этот гидразид быстро образует метоксисоединение (XXXIX) и более медленно N-метильное производное (XL) [180].

XXXVIIIXXXVIIIch2n„ch2n„ch2n2ch2n2

XXXVIII

XXXVIII

ch2n„

ch2n„

ch2n2

ch2n2

Если бы гидразид малеиновой кислоты имел структуру диамида (XLI), то можно было бы ожидать образования пиразолина (XLII), чего в действительности не наблюдается. Пиразолиновое производное получают в случае имида малеиновой кислоты [180].

XI. 1XI. 1

XI. 1

XI. 1

Было высказано мнение [180], согласно^которому структура XXXVIII разрешает резонансную стабилизацию гетероциклического соединения, поскольку неподеленная пара электронов при ординарной связи азота может быть использована для заполнения молекулярной орбиты, включающей все шесть атомов гетероциклического кольца. Это дает атому кислорода карбонильной группы отрицательный заряд, и структура соединения может быть изображена формулой ХЕШ. Для наличия такого резонанса нет необходимости в образовании дилактимной формы (XLIV), и она, по-видимому, не присутствует в заметной степени, поскольку при действии диазометана соответствующее диметоксипроизводное не получается.

XL IIIXL IIIXLIVXLIVXLVXLV

XL III

XL III

XLIV

XLIV

XLV

XLV

Резонанс в дилактамной форме (XLI) требует наличия положительных зарядов на обоих атомах азота, как это показано на формуле XLV, что должно понизить устойчивость этой структуры.

Метилирование циклического гидразида малеиновой кислоты диметилсульфатом в во дном щелочном растворе дает N-метильное производное XXXIXa, которое действием диметилсульфата при 120° может быть превращено в два диметильных производных, XL и XLa [218]. При 140—150° эти производные получаются непосредственно из гидразида малеиновой кислоты. Структуры соединений XXXIXa и XLa были установлены синтезом их из малеинового ангидрида и метил- и диметилгидразина. Диметильное производное XLa не обладает свойствами ароматического соединения и легко присоединяет бром и гидрируется с образованием 1,2-диметилгексагидропиридазин-3,6- диона; в случае вещества XXXIXa эти реакции не проходят. Превращение 3,6-диметоксипиридазина в соединения XL и XLa детально представлено» следующей схемой:

Изучены были также аналогичные реакции при наличии других алкильных групп [218]. Имеются также сведения относительно алкилирования 6-окси-2-фенил-3-пиридазона [218].

В некоторой степени было исследовано алкилирование 3,6-диоксотетрагид- ропиридазинов в других условиях. Дисеребряная соль циклического гидразида диброммалеиновой кислоты при действии йодистого метила образует О-моноэтильное производное [205]. С другой стороны, калиевая или серебряная соль циклического гидразида фталевой кислоты дает N-алкильные производные [202], а соответствующий фенилгидразид фталевой кислоты, по* видимому, также алкилируется по азоту [207]. Эти циклические гидразиды обладают кислым характером и обычно образуют моносоли, хотя для гидразида диброммалеиновой кислоты известны как моно-, так и дисеребряные соли [205]. Такие дикетотетрагидропиридазины должны быть вполне устойчивыми к действию кислот; циклический фенилгидразид диметилмалеиновой кислоты расщепляется при нагревании с разбавленными щелочами [209].

Циклический гидразид малеиновой кислоты дает при обработке уксусным ангидридом О-моноацетильное производное [205]. Аналогичные производные получаются и в случае ацилирования хлористым бензоилом в пиридине или разбавленном растворе едкого натра; хлоругольный эфир реагирует подобным образом только в растворе едкого натра, но не в пиридине [219]. 3,6-Диоксотетрагидропиридазин, замещенный в положении 4, дает в этих условиях единственный продукт, структура которого не установлена [219].

Некоторые другие хлорангидриды и ангидриды кислот, взаимодействуя с циклическим гидразидом малеиновой кислоты, дают ацильные производные, в которых положение ацильной группы не установлено [220].

Дикетогексагидропиридазины обнаруживают обычные свойства амидов карбоновых кислот. Циклический гидразид янтарной кислоты может быть потенциометрически оттитрован как одноосновная кислота [216], в то время как N-аминосукцинимид обладает основными свойствами. Для каждого из этих соединений получены диацетаты, обладающие различными температурами плавления. Гидрирование циклического гидразида в присутствии скелетного никеля приводит к образованию амида янтарной кислоты [216].

и 3,5-Дикетотетрагидропиридазины. За исключением циклических гидразидов, дикетотетрагидропиридазины изучены сравнительно мало. Как 3,4-, так и 3,5-дикетотетрагидропиридазины могут быть синтезированы из галогенопиридазонов, как показано на схеме XLVI—XLVII [121,173].

XLVIXLVIIXLVIIIXLVIXLVIIXLVIII

XLVIXLVIIXLVIII

XLVIXLVIIXLVIII

Свойства этих соединений свидетельствуют о том, что они представляют собой моноенолы, поэтому более правильно называть их оксипиридазонами. При действии на соединение XLVII соляной кислоты в более жестких условиях происходит раскрытие кольца с последующим образованием пиразола XLVIII [4, 221]. Найдены также методы получения 5-окси-З-пиридазонов путем циклизации, как это показано на примере синтеза соединений XLIX [222], L[173] и LII [223].

n2c6h5С„Н5ООССНСОСНСООС2Н5 n2c6h3СО(СН2СООС8Н6>2 ^//сНзСООМаСвЩМгС!\CH3COONaалNaOHМасло >он кип. г c6hAv^Xooc2h3 сА°н1с6н5 XL IXонр jjCOOHподкисление1ЭДсоляной '0^ ГЧкислотой|С6Н5 Ln2c6h5С„Н5ООССНСОСНСООС2Н5 n2c6h3СО(СН2СООС8Н6>2 ^//сНзСООМаСвЩМгС!\CH3COONaалNaOHМасло >он кип. г c6hAv^Xooc2h3 сА°н1с6н5 XL IXонр jjCOOHподкисление1ЭДсоляной '0^ ГЧкислотой|С6Н5 L

n2c6h5

С„Н5ООССНСОСНСООС2Н5 n2c6h3

СО(СН2СООС8Н6>2 ^//сНзСООМа

СвЩМгС!

\CH3COONa

алNaOH

Масло >

он кип. г c6hAv^Xooc2h3 сА°н1

с6н5 XL IX

он

р jjCOOH

подкисление1ЭД

соляной '0^ ГЧ

кислотой|

С6Н5 L

n2c6h5

С„Н5ООССНСОСНСООС2Н5 n2c6h3

СО(СН2СООС8Н6>2 ^//сНзСООМа

СвЩМгС!

\CH3COONa

алNaOH

Масло >

он кип. г c6hAv^Xooc2h3 сА°н1

с6н5 XL IX

он

р jjCOOH

подкисление1ЭД

соляной '0^ ГЧ

кислотой|

С6Н5 L

Первый метод, по-видимому, более удобен для получения соединений со свободной оксигруппой; для синтеза этоксипиридазона XLI лучше исходить из ацеталя кетена [223]. Осуществить циклизацию соединения [173] C6H6NHN=C(CO2C2H6)COC(C2H6)2CO2C2H5 не удалось.

4-Окси-6-метил-2-фенил-3-пиридазон обладает свойствами кислоты средней силы и растворим в щелочах и водном растворе аммиака; он растворяется также и в концентрированных минеральных кислотах [4]. Исследованы абсорбционные спектры как соединения со свободной оксигруппой, так и его этоксипроизводного [121]. 5-Окси-2-арил-3-пиридазоны также являются кислотами средней силы. Этилирование натриевой соли 5-окси-2-фенил-3-пиридазона йодистым этилом дает 5-этоксипроизводное [223]. Метилирование 4,6-дикето-1- фенил-1,4,5,6-тетрагидро-3-пиридазинкарбоновой кислоты диазометаном приводит к образованию соединения, которому приписана структура метилового эфира 1,4-дигидро-4-кето-6-метокси-3-пиридазинкарбоновой Кислоты, хотя не было приведено никаких доказательств расположения метоксильной группы, которая может быть и в положении 4 [173].

Интересная реакция образования 3,5-диоксогексагидропиридазина (LIII) представлена следующей схемой [224]:

(с6на)2с=с=о + C2H5OOCN=NCOOC?H5

ЛИТЕРАТУРА-

К п о г г, Вег., 18, 304 (1885).

Knorr, Ann., 236, 294 (1886).

Fischer, Ann., 236, 147 (1886).

А с h, Ann., 253, 44 (1889).

Tauber, Вег., 28, 451 (1895).

P a a 1, Schulze, Ber., 33, 3784, 3795 (1900); 35, 168 (1902).

W e у g a n d, Lanzendorf, J. prakt. Chern., [2], 151, 221 (1938).

Keller, Pasternak, FI a 1 b a n, Helv. Chim. Acta, 29, 512 (1946).

C a m p b e 1 1, Khanna, J. Chem. Soc., 1949, Suppl., 1, S33.

L u t z , King, J. Org. Chem., 17, 1519 (1952).

Wohl, Bernreuther, Ann., 481, 1 (1930).

Schenck, Ber., 77, 741 (1944).

J a p p, W о о d, J. Chem. Soc., 87, 707 (1905).

Marquis, Compt. rend., 136, 369 (1903); Ann. chim., [8] 4, 196 (1905).

F г e u г e, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 53, 1142 (1931).

Rinkes, Rec. trav. chim., 49, 1169 (1930).

H й c k e 1, J a h n e n t z, Ber., 75, 1438 (1942).

Clause n-K a a s, L i m b о г g, Acta Chem. Scand., 1, 619 (1947).

С 1 a u s о n-K a a s, Li, E 1 m i n g, Acta Chem. Scand., 4, 1233 (1950).

Норвежек, пат. 78673 [С. A., 46, 1046 (1952)].

E 1 m in g, Acta Chem. Scand., 6, 572(1952).

H u f fо г d, Tarbell, К о s z a 1 ka, J. Am. Chem.Soc., 74, 3014 (1952).

L e a nz a, Becker, Rogers, J.Am. Chem. Soc.,75, 4086 (1953).

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

C В В в p

u fl fl fl a

г t i u s, J. prakt. Chem., [2] 50, 508 (1894).

1 о w, 1 о w, 1 о w,

a 1,

Вег., 35, 4311 (1902).Sautermeister,

Ber., 39, 647 (1906).

К 1 e m a n n, Ber., 40, 4749 (1907).

Korschun,В u 1 о w, Ber.

U b b e r, Ber., 36, 497 (1903).

Roll, Bull. soc. chim. France,

В fl 1 о w

37, 91 (1904).

[4] 39, 1223 (1926).

et al., Ber., 37, 2424 (1904); 38, 2366,

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

47.

48.

49.

50.

51.

52.

53.

. 54.

4326 (1907); 42, 3311 (1909); 51, 24, 399 (1918); 52, h u n, R о 1 1, Bull. soc. chim. France, n, Ber., 37, 2183 (1904).

Spannagel, Ann., 331, 298

К К

В H Н Н

О Г S с О Г S с О Г S с а г г i а г г i е 1 f е

Bor

s c

h u h e, e s, e s, r i c h e,

Smith, J.

Smith, C a p u a n

К В К к н р

n о г r, 1 a i s e, о r s c h n о r r,

Ber., 31, 37 (1898).

Boegemann, Ber., 42, 439

3914 (1905); 39, 3372 (1906); 40, 632 (1919).

[4] 33, 55 (1923).

(1904).

(1909).

h, Lecher, Ber., 54, 930 (1921).

Klein, Ann., 548, 74 (1941).

Chem. Soc., 57, 643 (1890); Ann., 289, 310 (1896).

McCoy, Ber., 35, 2169 (1902).

Gazz. chim. ital., 68, 521 (1938).

o,

Ber., 22, 168 (1889).

Compt. rend., 171, 34, (1920). u n, Roll, Gazz. chim.

Schmidt, Ann., 293,

a г r i e s, Ber., 34, 1488 (1901). о s n e r, Ber., 34, 3973 (1901).

KI inge mann, Ann., 269, 104

ital., 41, I, 186 (1911).

107 (1896).

(1892).

Kohlrausch, Ann., 253, 15 (1889).

Alder, Schmidt, Ber., 76, 183 (1943).

Арбузов,

A. E., Критский, ЖРФХО, 45, 699 (1913).

В fl 1 о w, F i 1 c h n e r, Ber., 41, 1886 (1908).

P a a 1, P a a 1,

К й h n,

Ber., 40, 4598 (1907).

55. S c h 1 e

56.

57.

58.

59.

60.

Gray,

Z P

i m m a a 1,

Schulze, Ber., 36, 2425 (1903).

H i 1 1 e m a n n, R о d 1 о f t, Ann., 487, 135 (1931).

J. Chem. Soc., 79, 682 (1901).

n k,

e r m a n,

L о c h t e, J. Am. Chem. Soc., 60, 2456 (1938).

D e п c k s, Ber., 36, 491 (1903).

Blaise, Compt. rend., 170, 1324 (1920).

Bacchetti, Gazz. chim. ital., 80, 783 (1950).

61. О v e г b e 62. a) P a a 1,

63. G

64. E

65. О

66. G

67. P

68. О

69. J

Ann.,

а V v а о v о

b a e

585, r i e n s,

r g e г et al., J. Am. Chem. Soc., 74, 3290 (1952).

Koch, Ber., 36, 2538 (1903); 6) Ber., 37, 4382 (1904); в) A 1 d e г al.,

81

1,W

rend,

b r 1 e 1,

(1954).Colmi s e 1 оT u г t

a g о

Ber., 42,

p p e n b e rg, e r e n d, W "

Ber.

n, Ber., 32, 395 (1899).

1 e, J. Am. Chem. Soc., 67, 60 (1945).

n, Wiggins, J. Chem. Soc., 1950, 3500.

654 (1909).

n e s,

Kor

i g 6

., 34, 3257 (1901).

n s, J. Chem. Soc., 1947, 239.

(1950).

70. Katzenelle

71. Oppenheim,

nfe 1 d, McLaughlin, J.

n b о g e n, Ber., 34, 3828 (1901).

Ber., 34, 4227 (1901).

72. A 1 m s t г о m. Ann., 400, 131 (1913).

73. G r u n d m a n n, 74. Homer et al., J.

Chem. Вег., 81, 1 (1948).

Chem. Soc., 1948, 2195.

75. Gregory, Wiggins, J. Chem. Soc., 1949, 2546.

-7<? г, :„ nr ■ — : _ _ j Qhem Soc., 1950, 3236.

76. D 1 x о n, W

77. D r u e y, R

78. Schmidt,

79. H

80. M

81. D

82., I

83. M

84. G

о r n i n g, i z z о n i, r u e у, M

tai,

1 z z о n i,a b г i e 1,

Am. Chem. Soc., 72, 3539

i g i n D A

g 1 g i г и

n s, e r, e У,

m s t u

Igeta,

S p о e г r e i e r, E

85. S t о e r m e r,

86. Stoermer,

87. Hal e,

Helv. Chim. Acta, 34, 195

Helv. Chim. Acta, 37, 1467

t z, J. Org. Chem., 20, 707

(1951).

(1954).

(1955).

J. Am. Chem. Soc., 73, 1873 (1951).

ichenberger, Helv. Chim. Acta, 37, 121 (1954).

J. Pharm. Soc. Japan, 74, 1195 (1954).

S p о e г r i, J. Am. Chem. Soc., 76, 2201 (1954). Ber., 36, 3373 (1903).

, F i n c k e, Ber., 42, 3115 (1909).

, Gaus, Ber., 45, 3104 (1912).

J. Am. Chem. Soc., 38, 2535 (1916).

88. F a k s t о r p, Raleigh, S c h n i e p p, J. Am. Chem. Soc., 72, 869 (1950).

8 Заказ № 134 5

Wohlgemuth, Ann., chim., [9] 2, 403 (1914).

С о n a n t, S e g u r, К i r n e r, J. Am. Chem. Soc., 46, 1882 (1924).

Lipp, Ber., 22, 1196 (1889).

V e г 1 e y, Bull. soc. chim. France, [3] 17, 175 (1897).

D i e 1 s, Blom, К о 1 1, Ann., 443, 242 (1925).

D i e 1 s, Alder, Ann., 450, 237 (1926).

M а с К e n z i e, R о d g m a n, Wright, J. Org. Chem., 17, 1666 (1952).

Baranger, L e v i s a 1 1 e s, V u i d a r t, Compt. rend., 236, 1365 (1953).

L e v i s a 1 1 e s, Baranger, Compt. rend., 238, 592 (1954).

Hoogeveen, van Hoogstraten, Rec. trav. chim., 52, 378 (1933).

G u r t i n, T r i s t r a m., J. Am. Chem. Soc., 72, 5238 (1950).

Schneider, J. Am. Chem. Soc., 70, 627 (1948).

Or gel et al., Trans. Faraday Soc., 47, 113.(1951).

L 6 w d i n, J. Chem. Phys., 19, 1323 (1951).

Halverson, Hirt, J. Chem. Phys., 19, 711 (1951); E i che nber ge r, Rometsch, D r u e y, Helv. Chim. Acta, 37, 1298 (1954).

M а с с о 1 1, J. Chem. Soc., 1946, 670.

Halverson, Hirt, J. Chem. Phys., 17, 1165 (1949).

A 1 b e r t, G о 1 d а с г e, Phillips, J. Chem. Soc., 1948, 2240.

С a 1 v e t, Sandorfy, Compt. rend., 228, 566 (1949).

Gregory, Hills, Wiggins, J. Chem. Soc., 1949, 1248.

Anderson et al., J. Am. Chem. Soc., 64, 2902 (1942).

Gregory, О v e r e n d, Wiggins, J. Chem. Soc., 1948, 2199.

Англ. пат. 629177 [С. A., 44, 4516 (1950)].

S t e c k, Brundage, Fletcher, J. Am. Chem. Soc., 76, 3225, 4454 (1954).

ИЗ. Пат. США 2671086 [С. A., 49, 1824 (1955)].

Go under, Roll, Bull. soc. chim. France, [4] 39, 1222 (1926).

Bistrzycki, Simonis, Ber., 32, 534 (1899).

В i s tr z у с к i, Herbst, Ber., 34, 1010 (1901).

Thiele, R d s s n e r, Ann., 306, 201 (1899).

Вi г к i n s ha w, Oxford, R a i s t г i ck, Biochem., J., 30,394 (1936).

Aj e 1 1 о, Cu s m a n o, Gazz. chim. ital.,70, 765 (1940).

Оv e г e n d,Wiggins, J. Chem. Soc.,1947, 549.

Оv e г e n d,Turton, Wiggins, J. Chem. Soc., 1950, 3505.

Dixon, G r e g o r y,. Wiggins, J. Chem. Soc., 1949, 2139.

Mowry, J. Am. Chem. Soc., 75, 1909 (1953).

A u w e r s, C a u e r, Ann., 470, 284 (1929).

Schmidt, D r u e y, Helv. Chim. Acta, 37, 134, 1467 (1954).

Wolff, Ann., 317, 1 (1901).

de Jong, Ann., 319, 121 (1901); Rec. trav. chim., 23, 147 (1904).

C u r t i u s, J. prakt. Chem, [2] 85, 37, 393 (1912).

M u n g i о 1 i, Gazz. chim.' ital., 45, II, 299 (1915).

Pechmann, Ber., 33, 3323 (1900).

S t e c h e, Ann., 242, 367 (1887).

Wolff, Ann., 394, 86 (1912).

Hol m b e г g, Arkiv. Kemi, Mineral. Geol., 25A, No. 18, 18 pp. (1948) [C. A., 42, 5918 (1948)].

Stevens, Fox, J. Am. Chem. Soc., 70, 2263 (1948).

Англ. пат. 600532 [С. '""

136. F i t t i g, Ann., 299,

137. К u g e 1,

Ann., 299,

Pulvermacher, 139. S к г a u р, Schwa

Феофилактов,

В 1 a i s е, Gault,

142. W i s 1

G

A

145.

146.

147.

148.

A В В

В

149. В

150.

A., 42, 8216 (1948)].

1 (1898).

50 (1898).

Вег., 26,m b е г g еС е м е н о

462 (1893).

Ann., 462, 135 (1928).

r,

в а, ЖОХ, 23, 849 (1953).

Bull. soc. chim. France, [4] 9, 451 (1911).

i c e n u s, W a 1 d m u 1 1 e r, Ber., 44, 1564 (1911). a u 1 t et al., Bull. soc. chim. France, 1954, 916.

h u t z, Gillet, Ann., 247, 99 (1888).

n s c

s о о о о

a n

o,

A

г s c h e,

z u mi,

г s г s

с с

h е, h е,

г s c h e,

Ber., 68, 991 (1935).

'' Ann., 553, 250 (1942).

Barthenheier,

Hofmann,

Kuhn,

Sauernheimer,

Ann., 554, 23 (1943).

Ber., 47, 1645 (1914).

Вег., 72, 1827 (1939).

J. Chem. Soc., 1937, 255.

Schmidt,i с к е п s о п,

С 1 e m о, D

Dittrich, Paal, Ber., 21, 3451 (1888).

E i j к m a n, Chem. Weekblad, 1, 349 (1904); Chem. Zentr., 1904 I, 1258.

Gault, Salomon, Compt. rend., 175, 274 (1922); Ann. chim., [10], 2, 133 (1924).

151.

153.

Haworth, Moore, P a u s о n, J. Chem. Soc., 1949, 3271.

Japp, Kli ngemann, J. Chem. Soc., 57, 662 (1890).

Knott, J. Chem. Soc., 1947, 1190.

К u e s, P a a 1, Ber., 19, 3144 (1886).

L i m p г i c h t,Ann., 312, 110 (1900).

Maeder, Helv. Chim. Acta, 29, 120 (1946).

Mayer, Krieger, Ber., 55, 1659 (1922).

Pummerer, В u c h t a, Ber., 69, 1005 (1936).

R u g g 1 i, Maeder, Helv. Chim. Acta, 25, 936 (1942).

Smith, Chien-Pen L o, J. Am. Chem. Soc., 70, 2209 (1948).

S t о e r m e r, Stroh, Ber., 68, 2112 (1935).

Thiele, Ann., 306, 145 (1889).

Англ. пат. 573770 [С. A., 43, 4296 (1949)].

Кучеров В. Ф., ЖОХ, 20, 1662 (1950).

Англ. пат. 656228 [С. А., 46, 7593 (1952)].

S t е с к, Brundage, Fletcher, J. Am. Chem. Soc., 75, 1117 (1953).

Пат. США 2624730; англ. пат. 696254 ([С. А., 47, 1261 (1953); 48, 3398 (1954)].

Blaise, Compt. rend., 153, 71 (1911).

Carriere, Ann. chim., [9] 17, 38 (1921).

So n n et al., Ann., 518, 290 (1935).

De, Dutt, J. Indian Chem. Soc., 7, 473 (1930).

Overend, Wiggins, J. Chem. Soc., 1950, 3508.

Morgan, J. Am. Chem. Soc., 70, 2253 (1948); пат. США 2454742, англ. пат. 634236 [С. А., 43, 2242 (1949); 44, 4516 (1950)].

Aj е 1 1 о, М i г a g 1 i a, Torcetta, Gazz. chim. ital., 77, 525 (1947).

H о m e г, Gregory, Wiggins, J. Chem. Soc., 1948, 2191.

Richenberger, Rometsch, D r u e y, Helv. Chim. Acta, 37, 1298.(1954).

Arndt, Angew. Chem., 61, 397 (1949); Rev. faculte sci. univ. Istanbul, 9A, 19 (1944) [C. A., 40, 1787 (1946)]; Arndt, Loewe, E r g e n e r, Rev. faculte sci. univ. Istanbul, lЗА, 103 (1948) [C. A., 43, 579 (1949)].

King, McMillan, J. Am. Chem. Soc., 74, 3222 (1952).

Haworth, Wiggins, англ. пат. 631755 [С. A., 44, 4046 (1950)].

H u с ке 1, Jahnentz, Ber., 74, 652 (1941).

Герм. пат. 579391 [С. А., 27, 4631 (1933)].

Gregory, О v е г е п d, Wiggins, J. Chem. Soc., 1949, 2066.

Meier, R i n g i e r, D r u e y, Helv. Chim. Acta, 37, 523 (1954).

Drue у et al., Helv. Chim. Acta, 37, 510 (1954).

Fischer, A c h, Ann., 253, 57 (1889).

Пат. США 2382769 [С. A., 40, 2032 (1946)].

Пат. США 2371115; англ. пат. 563629 [С. А., 40, 604, 3144 (1946)].

Пат. США 2406594 [С. А., 41, 4 89 (1947)].

Англ. пат. 615328 [С. А., 43, 7517 (1949)].

Пат. США 2506351 [С. А., 44, 6883 (1950)].

Пат. США 2524802 [С. А., 45, 2021 (1951)].

S с h o'e n е, Hoffmann, Science, 109, 588 (1949).

White, Agr. Chemicals, 7, No. 1, 40, 111 (1952).

Naylor, Davis, Botan. Gaz., 112, 112 (1950).

Wood, Anal. Chem., 25, 1879 (1953).

Guttenberg, Fortschr. Botan., 15, 377 (1954).

Currier, Day, Crafts, Botan. Gaz., 112, 272 (1951).

United States Rubber Company, Naugatuck Chemical Division, Bethany 15, Connecticut, March 1, 1953.

Cu r t i u s, Foersterling, J. prakt. Chem., [2] 51, 371 (1895).

Пат. США 2575954 [С. A., 46, 6161 (1952)]; англ. пат. 672596 [С. А., 46, 8153 (1952)].

F г е г i, Atti accad. Lincei, 22, 264 (1935); Gazz. chim. ital., 66, 23 (1936).

R u g g 1 i, Hartmann, Helv. Chim. Acta, 3, 493 (1920).

W e g 1 e r, J. prakt. Chem., [2] 148, 135 (1937).

В i q u a r d, Grammaticakis, Bull. soc. chim. France, [5] 7, 766; (1940);,

9, 675 (1942).

08. C h a t t a w a y, Parkes, J. Chem. Soc., 121, 283 (1922).

09. Otto, Holst, J. prakt. Chem., [2] 42, 65 (1890).

Drue уetal., Helv. Chim.Acta, 37, 510 (1954).

Meie r,Ri ng i e r, D r ue y, Helv. Chim. Acta,37,523(1954).

Curt i us,J.prakt. Chem.,[2] 92, 74 (1915); [2] 95,168(1917); [2] 125, 90 (1930).

Mich a e 1i s,H e r m e n s, Ber., 25, 2747 (1892);26,674(1893).

C h a t t a w a y, Parkes, J. Chem. Soc., 125, 464 (1924).

Kaufmann, Z. angew. Chem., 40, 69 (1927).

Feuer, Bachman, White, J. Am. Chem. Soc., 73, 4716 (1951)..

Sernagiotto, Paravagno, Gazz. chim. ital., 44, I, 538 (1914).

Eichenberger, S taeh e 1 i n, Druey, Helv. Chim. Acta, 37, 837 (1954).

S t e f a n у e, Howard, J. Org. Chem., 19, 115 (1954).

Пат. США 2614917 [С. A., 47, 1889 (1953)].

Claisen, Ann., 278, 270 (1894); 295, 305 (1897).

Meyer, Helv. Chim. Acta, 14, 1187 (1931).

M с E 1 v a i n, Jelinek, J. Am. Chem. Soc., 65, 2236 (1943).

Ingold, Weaver, J. Chem. Soc., 127, 378 (1925).

Глава V

ЦИННОЛИНЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИМ СОЕДИНЕНИЯ

Г. Джейкобс

ВВЕДЕНИЕ

Циннолин (I)—конденсированное двухъядерное гетероциклическое основание, содержащее два по соседству расположенных атома азота.

Наименование этой конденсированной системы дано Рихтером [1] на'осно- вании подобия ее хинолину. Рихтер же осуществил первый синтез соединений этого класса по следующей схеме:

(1)(1)

(1)

(1)

Циннолин представляет собой бензо [с]пиридазин; условная нумерация атомов в его молекуле приведена в формуле I. Циннолин остается наименее изученным из всех конденсированных, бициклических гетероциклов ароматической природы, содержащих два атома азота, хотя недавние исследования Симпсона и его сотрудников дали много нового в этой области. По химии циннолина опубликовано два обзора [2, 3]. .

СИНТЕЗ ЦИННОЛИНОВ

Метод Рихтера. Известно три общих метода синтеза циннолина. Все они включают образование пиридазинового кольца циклизацией арилдиазониевого соединения, содержащего в орто-положении непредельную группу. Первоначальный синтез Рихтера (уравнение 1) представляет собой первый из этих методов. Рихтер сообщил о почти количественных выходах соединений II и III; однако при повторении синтеза были получены менее удовлетворительные результаты [4]. В более поздних работах общий выход вещества III составил 39%, считая на о-нитрофенилпропиоловую кислоту [5]. В этой реакции могут быть применены о-аминоарилацетилены и толаны, однако диазотированные 2-аминотолазолы NH2C6H4C=CC5H4N не способны циклизоваться. Все известные примеры указанной реакции представлены в табл. 1.

Таблица 1

Синтез 4-окснцнннолннов по методу РихтераСинтез 4-окснцнннолннов по методу Рихтера

Синтез 4-окснцнннолннов по методу Рихтера

Синтез 4-окснцнннолннов по методу Рихтера

Исходное ацетиленовое соединение

Выход, %

Литература

Из 2-аминофенилпропиоловой R=COOH

R'=H

кислоты

60

1,4,5

R'=OCH3.

68 a, 6

5

R'=C1

66 a, 6

6

R'=Br

66a, 6

6

Метилендиокси (6,7-положения)

37 a, 6

5

Из 2-аминофенилацетиленов R=R'=H

35 6

5

R=H;

R'=OCH3

43», 6

5

R=H;

R'=C1

20 6, в

6

R=H;

R'=Br

20 6

6

R=C6H5;

R'=H

59 3

6

R=C6H5;

R'=OCH3

6

R=2-Пиpидил;

R'=H

Г

6

R=2-Пиpидил;

R'=C1

г

6

R=-C=C-C6H4NH2-o;

R'=H

70д

6

а Выход сырого продукта реакции, обычно достаточно чистого.

б Считая на ннтропропноловую кислот у; аминокислота не была выделена.

• в При восстановлении нитрофенилацетнлеиа в аминофеннлацетнлен выход был равен лишь 32%.•

г Только соединение фенольного характера. Ниниолин не образуется.

А Полагают, что продукт реакции должен быть 4-оксн-3-(о-оксн)фенилэтилцинно- лином.

Хотя получаемые выходы удовлетворительны, исходные материалы труднодоступны, поэтому 4-оксициннолины, за исключением 4-оксициннолин-З-кар- боновой кислоты, легче синтезировать из о-аминоацетофенонов.

Метод Видмана—Штёрмера. Второй общий метод синтеза циннолинов— единственный метод, дающий соединения, не имеющие оксигруппы в положении 4,—состоит в циклизации диазотированных о-аминофенилэтиленов (уравнение 2). Эта реакция была открыта Видманом [7], снова открыта Штёрмером [8,9] и детально разработана Симпсоном с его сотрудниками [10—17].

(2)(2)

(2)

(2)

В табл. 2 приведены известные примеры этой реакции, а также дан перечень олефинов, которые либо не дают циннолинов, либо вступают в другие более легко идущие реакции.

Таблица 2Таблица 2

Таблица 2

Таблица 2

Синтез циннолннов по методу Вндмана—Штёрмера

R

R'

Другой заместитель а

Выход цнннолина, % 6

Литература

с6н5

н

Почти колич.

8

с«н5

сн3

»»

8,13

с,н5

с6н5сн2

»»

11

С6Н5

с6н5

»» в

11

с,н5

1-Нафтил

53 г

11

С6Н5

2-Пиридил

50 я

15,17

с,н5

2-Хинолил

52 е

15,17

С6Н5

Вг

22 ж

8

С6Н5

Н

5-Вг

Почти колич.

10

С6Н5

Н■

з-осн3

86

16

с6н5

2-Пиридил

6-С1

53

17

С6н5

2-Хинолил

6-С1

47

17

Zl'CgH^CHg■

Н

Почти колич.

8

л-С6Н4СНц

2-Пиридил

72

17

п-С6Н4СН3

2-Хинолил

60

17

п-С6Н4ОСН3

Н

Почти колич.

8

п-С6Н4ОСН3

сн3

»» 3

13

п-С6Н4ОСН3

с6н5

»» 3

13

rt-CgH4 ОеНд

2-Пиридил

84».

15,17

n-C6H4OCH3

З-Пиридил

74

17

n-CeH4OCH3

2-Хинолил

85 д

15,17

n-C6H4OH

Н

5-С1

10

2-OH-5-CH3CeH3

н'

5-С1

40 и •

10

2-Пиридил

н

34 «

13,17

2-Пиридил

сн3

43 к

17 ’

З-Пиридил

н

46

17

З-Пиридил

сн3

77 к

17

4-Пиридил'

н

20 л

17

2-Т иенил

н

47

17

2-Хииолил

н

Циннолин не по-

13

лучен

сн3

н

90'

14,18—20

СН3 '

н

4-СООН

95

7,14

СН3

н

5-С1

51

14

сн3

н

4-С1

62

14

сн3

н

з-осн3

67—72

14,21

сн3

2-Пиридил

Циннолин не по-

17

лучен

н

CeH5-z^c

Реакция Пшорра

22,23

н

СвНь-транс

Циннолин не по-

22,24

лучен

н

С6Н5-транс

4-NO2

То же

24

н

С6Н5-транс

4-CN

» »

25

Продолжение табл. 2

R

R'

Другой заместитель а

Выход циннолина, % б

Литература

Н

4-С6Н4МН2-гщс

Реакция Пшорра

26

Н

4-С6Н4МН2-транс

Циинолин не по-

26

лучен

н

СООН

То же

9,27,28

н

СООС2Н5

»»

29,30

н

CN

»»

31

н

н

»»

32

СООН

3~С6Н5СН3

Реакция Пшорра

33

СООН

С6н5

5-СН3

»»

33

а Цифра у заместителя указывает на его положение в аминоарнльном кольце олефина (аминогруппа занимает положение 2).

б Выходы даны только для реакции циклизации и относятся к неочищенному циннолину (если нет других указаний). Обычно полученное соединение является почти чистым и легко очищается.

в Применялись как цис-, так и транс-изомеры олефина.

г Было выделено также небольшое количество 2-феннлхрнзена. Только цас-олефин мог быть про- дназотнрован.

Д Оптимальный выход. Этот пример был изучен для различных концентраций соляной кислоты.

е В соляной кислоте реакция осложняется (может иметь место также реакция Пшорра); приведены лучшие выходы. В серной кислоте оптимальный выход^был равен 35%. Применялись различные концентрации кислоты..

ж Отщеплялся бром и получался 4-феннлциниолин.

3 Применялась смесь стереоизомерных этиленов.

н Выход чистого продукта.1

к В 0,2 и серной кислоте. При применении кислоты другой концентрации получалась только смола.

л В виде пикрата.

Реакция проходит наиболее легко, если R представляет собой арильный или метильный радикал, однако средние выходы циннолинов могут быть получены и тогда, когда R является пиридиновым кольцом; при R=H или СООН циннолины не образуются. В тех случаях, когда R является фенилом или замещенным фенилом, R' может быть атомом водорода и арильной или алкильной группой; реакция сильно замедляется, если R' представляет собой 2-пиридильную или 2-хинолильную группу. Циклизация проходит медленнее при R=CH3, чем при R=C6H5; из 1-(2'-пиридил)-2-(о-аминофенил)пропена циннолин получить не удалось. При наличии в молекуле непредельного соединения пиридильных или хинолильных заместителей выходы циннолина обычно зависят от величины pH [17], по-видимому, вследствие того, что протонизация этих ядер делает их более сильными акцепторами электронов. Если заместитель в радикале R является сильной электронодонорной группой, например л-анизильная, то реакция протекает быстро и выходы в широких пределах pH неизменно получаются высокими. Реакция циклизации всегда конкурирует с реакцией замещения диазогруппы на гидроксил, а в том случае, когда R' представляет собой арил, может происходить также и образование фенантрена по реакции Пшорра. Обычно образованию циннолина благоприятствует низкая температура; в особенности когда R=CH3, лучше оставить раствор диазониевой соли на некоторое время при комнатной температуре, чем ускорять реакцию нагреванием.

Немногочисленные наблюдения [11—13] указывают, что как цис-, так и лгранс-а-(о-аминофенил)-а,|3-дифенилэтилены должны образовывать цинно-

лины с высокими выходами или количественно с приблизительно одинаковой скоростью. Только ^uc-форма 1-(о-аминофенил)-1-фенил-2-(а-нафтил) этилена могла быть продиазотирована, что является единственным примером, когда одновременно образуются циннолин и фенантрен. Другие примеры реакции Пшорра с применением соединений, способных формально образовывать цин- нолины, даны в табл. 2.

Интересно, что 1-(о-аминофенил)-2-бром-1-фенилэтилен дает с низким выходом 4-фенилциннолин [8]. Эта реакция более подробно не исследована, вследствие чего поведение атома брома не установлено и другие продукты реакции не выделены.

Из о-аминоацетофенонов. Синтез 4-оксициннолинов из диазотированных 3-аминоацетофенонов исследован довольно детально. Реакция была открыта сравнительно недавно Борше и Гербертом [34] и изучена главным образом Симпсоном, Шофилдом и их сотрудниками [12, 16,35—48]. Первоначальная реакция представлена уравнением 3, а полученные этим способом соединения приведены в табл. 3.

Обычно выходы продуктов реакции превосходны, хотя во многих случаях не были найдены оптимальные условия проведения синтеза и выходы могут быть улучшены.

Предполагают, что циклизация происходит через стадию образования енольной формы кетона (стр. 122) и облегчается присутствием в аминоацетофеноне заместителей, которые по характеру и положению повышают электрофильные свойства диазогруппы (например, в случае 2-амино-5-нитроацетофенона). При отсутствии таких заместителей реакция в сильной степени зависит от кислотности раствора, и часто бывает целесообразным диазотировать о-ами- ноацетофенон в концентрированной соляной кислоте [38,39,44]. Применение обычных методов диазотирования и циклизации к 5-арилазо-2-аминоацетофе- нонам дает только аморфные соединения. Однако использование муравьиной кислоты в качестве среды для проведения реакции было успешным [45]. Иногда выгодно применять этот метод даже тогда, когда обычные способы дают удовлетворительные результаты [481; он должен быть исследован более подробно. Нередко бывает лучше проводить циклизацию, оставляя реакционную смесь на длительное время при комнатной температуре, хотя, как правило, более важным фактором является кислотность среды: в некоторых случаях удобнее прибегать к повышенным температурам. Исключением является 6-хлор-4-окси- циннолин, выход которого при диазотировании 5-хлор-2-аминоацетофенона в 6 н. соляной кислоте с последующим выдерживанием реакционной смеси при комнатной температуре в течение 12 дней составил 63% [49]; диазотирование в 1,3 н. соляной кислоте и нагревание в течение 1 часа при 90° привели к получению этого соединения с 77%-ным выходом [12].

Рассматриваемая реакция не может быть использована для синтеза 4-ок- сициннолин-3-карбоновых кислот, поскольку необходимые для этого исходные соединения, а именно о-аминобензоилуксусные кислоты, неустойчивы и самопроизвольно образуют 2,4-диоксихинолины [12].

Проведение синтеза осложняют реакции обмена, происходящие в некоторых случаях при диазотировании замещенных о-аминоацетофенонов в галогеноводородных кислотах. Так, при диазотировании в соляной кислоте в обычных

4-Оксилциииоииы, полученные из о-амииоацетофеиоиов

4-Оксициннолнн

Выход, % а

Литература

4-Оксициннолин

Выход, % а

Литература

Без заместителя

70—75

38,49,12

6,7-Д и метокси

67

■ 52

6-Ацетамидо

33

49

6,7-Диметокси-З-уксус-

71 г

12

7-Ацетил

47

44

ная кислота

6-(л<-Ацетил)феиилазо

50 в

45

6,7-Диметил

75

43

З-Бром

75—80

40

З-Этил

68

42

6-Бром

95,5

49,12

Этиловый эфир 7-карб-

18

51

8-Бром

57 г

12

этокси-3-уксусной

З-Бром-6-хлор

75-80

40

КИСЛОТЫ

6-Бром-З-метил

76

49,39

6-Йод

49

6-Бром-7-метил

36

35

8-Йод

50

З-Хлор

75—80

40

5-Метокси

53

6-Хлор

77

12,49

6-Метокси 3

53

7-Хлор

90—95

38,36,49

7-Метокси

53

8-Хлор

74 г

12,41

8-Метокси

92

16 ■

3-Х лор-6,7-циклогексено

68

' 43

З-Метил

83

39,49

3-Х лор-6,7-циклопентеио

57

43

7-Метил

58

41

3-Х лор-6,7-димети л

85 г

43

8-Метил

78

41

З-Хлор-6-метил

87 г

43

З-Метил-6-нитро

82

39,49

6-Хлор-З-метил

94

39

З-Метил-8-нитро

96

39

6-Хлор-7-метил

90

35

7-Метил-6-нитро

76

41

8-Хлор-7-метил

73 г

35

6-Метил-З-фенил

86

46

7-Хлор-6-нитро

57г

36

З-а-Нафтил

87

46

7-Хлор-8-иитро

57г

36 ‘

5-Нитро

79

44

6-Циан

70-90

12

6-Нитро

87

49,34,12

6,7-Циклогексено

70г

43

7-Нитро

71—75

44,48

7,8-Циклогексено

17—50

43

8-Нитро

52

37

6,7-Циклопентеио

60

43

З-Феиил

90

46

7,8-Циклопентено

19

43

6-Фенилазо

■ 60 в

45

3,6-Дибром

75—80

40

3-(Р)-Пропионовая кис-

53

42

6,8-Дибром

65

49

лота

3,6-Дихлор

67 л

40

(4,4-Диокси-6,6'-азоцин-

52 в, ж

45

6,7-Дихлор

60г> с

36

нолнн)

7,8-Дихлор

69 г

35,36

о-Аминоацетофеноны,

не образующие 4-окснциниолннов

Литература

б

12,40121240121212,401212401212с-Амино-ш-аиилииоацетофенон 6-Аминоацетовератрон 2-Амиио-З-метоксиацетофеион о-Амино-ш-фталимидоацетофенон о, <о-Диаминоацетофенон 2,3-Диаминоацетофенон .

12,40

12

12

40

12

12

12,40

12

12

40

12

12

а Приводится наилучший выход. Выходы даны для неочищенных продуктов илн неидеитифици- рованных соединений (если нет других указаний).

6 Первая литературная ссылка относится к той работе, в которой достигнут наивысший выход соединения.-

в При диазотировании и циклизации в обычных условиях были получены аморфные соединения. В качестве среды для проведения реакции диазотирования с успехом была применена муравьиная кислота.

г Выход чистого продукта.

Д Исходным соединением является 5-хлор-и)-бром-2-аминоацетофенон.

е Исходным соединением является 4-хлор-5-нитро-2-амнноацетофенон.

ж Неочищенный продукт, перекристаллизовать который не удалось.

3 Это соединение было также получено декарбоксилированием 4-оксн-6-метокснциннолии-с-карбоновой кислоты [5].

условиях 2-амино-4-хлор-3- или -4-нитроацетофенонов образуются 6,7- и 7,8- дихлор-4-оксициннолины (с выходами соответственно 60 и 75%) [36]. Установлено, что обмен происходит на стадии образования диазониевой соли. Подобным же образом со-бром-о-аминоацетофеноны дают З-хлор-4-оксициннолины, а со-хлор-о-аминоацетофенон—смесь 3-хлор- и З-бром-4-оксициннолинов [40]. При диазотировании этих аминоацетофенонов в серной или уксусной кислоте образование оксициннолинов не сопровождается реакцией обмена.

Механизмы реакций. Количественные исследования, позволяющие установить механизмы трех рассмотренных методов синтеза циннолинов, проведены не были; однако сделанные по этому вопросу предположения [3, 12,17] согласуются с данными о влиянии заместителей на образование циннолинов, как это показано в табл. 1, 2 и 3. Все предложенные схемы механизмов предусматривают электрофильную атаку диазониевым катионом двойной углерод-углеродной связи по схеме IV.

Было предположено, что в реакции Рихтера [5,6,12] (уравнение 4) интрамолекулярное присоединение диазониевой группы к p-углеродному атому происходит одновременно с присоединением элементов гидроксильной группы к а-углеродному атому. Правильность такого предположения не доказана, однако альтернативное представление об образовании координационной связи

положительного диазониевого центра с доступными электронами ацетиленовой связи, что должно привести к изгибу этих линейно построенных групп в положение, благоприятное для циклизации, или о прямом образовании цикла, как это показано на схеме V, с последующей атакой растворителем не имеет больших отличий от предположения, изложенного выше, и не является преимущественным.

Согласно другой совершенно отличной точке зрения, предполагается первоначальное присоединение протона к p-углеродному атому с последую-

щей атакой растворителем а-углеродного атома, что должно быть эквивалентно обычной гидратации ацетиленовой связи. Если это происходит до диазотирования, то при R=COOH должна обоазоваться о-аминобензоилуксусная кислота и попытки синтезировать циннолины приводят к получению 2,4-диок- сихинолинов [12]. Если гидратация происходит после диазотирования, то соединения типа VI должны давать вещество VII, а не VIII; однако VII не может циклизоваться в циннблин.

Кроме того, при гидратации получается замещенный о-аминоацетофенон; на основании этого можно было бы ожидать, что реакция Рихтера должна быть также чувствительна к влиянию заместителей у R и R', как это наблюдается при синтезе циннолинов из о-аминоацетофенонов. Существующие экспериментальные данные далеко не полны, однако известно, например, что о-амино- ацетовератрон не дает циннолина, в то время как 2-амино-5-метоксипропиоло- вая кислота образует с хорошим выходом 4-окси-З-метоксициннолин-З-кар- боновую кислоту. Можно, конечно, оспаривать, что при гидратации непосредственно получается енольная форма и что процессом, определяющим скорость образования циннолина из ацетофенона, является енолизация, поскольку эти две реакции не сравнимы. Для решения этого вопроса необходимы количественные данные; в настоящее время кажется более вероятным, что гидратация тройной связи не является первой стадией синтеза Рихтера.

Объяснение течения реакции Видмана—Штёрмера [12—17] (уравнение 5),' по-видимому, является правильным.

IXIX

IX

IX

Следует отметить, что, согласно приведенной схеме, диазониевая группа вызывает смещение Р-углеродного атома из плоскости бензольного кольца; этим, по-видимому, объясняется то, что как цис-, так и тронс-изомеры реагируют сравнительно легко. Важное значение электронодонорных групп при а-углеродном атоме для того, чтобы в промежуточном соединении IX этот атом мог иметь положительный заряд, также согласуется с этими представлениями.

Образование 4-оксициннолинов из диазотированных о-аминоацетофенонов можно рассматривать как аналогичное другим синтезам, если предположить, что реакция проходит через промежуточное образование енольной формы,

как показано уравнением 6 [12,40]:

н он о(б)(б)

н о

н о

(б)

(б)

Эта реакция, по-видимому, протекает более сложно, чем другие; для нее установлены два главных направления. Если заместители в бензольном кольце не являются сильными электроноакцепторными группами, то скорость образования циннолина зависит от концентрации кислоты; можно предполагать, что стадией, определяющей скорость реакции, является катализируемая кислотой енолизация [40]. Аналогичное явление наблюдается при катализируемом кислотой галогенировании кетонов [40, 54] и о других подобных реакциях. С другой стороны, если бензольное кольцо содержит в соответствующих положениях такие электроноакцепторные группы, как нитрогруппа, повышающие электрофильность иона диазония, то реакция, по-видимому, не должна быть чувствительной к концентрации кислоты.

В рассмотренном синтезе, как и в других, конкурирующей реакцией является образование фенола; это должно осложнять любые попытки количественных исследований механизма реакции. ,

Другие методы. Других методов синтеза циннолинов, столь же общих; как и три описанных ранее, не существует, однако известно большое число примеров образования соединений этого класса или их гидрированных производных, причем реакции, применяемые в таких случаях, иногда имеют довольно общий характер.

Циклизация о-гидразиноминдальных кислот кипячением их в соляной кислоте (уравнение 7) представляет собой удовлетворительный метод синтеза 3-оксициннолина; его использовали также для получения 6-хлор-и 6-оксипроизводных [55].

(7)(7)

(7)

(7)

Обычный метод синтеза пиридазинов из гидразина и 1,4-дикарбонильных соединений можно было бы применить для получения циннолинов, если бы

о-хиноидные производные типа X были доступными.

Этот метод был использован для синтеза полициклических пиридазино- вых производных (стр. 150), однако простейшие циннолины получить таким путем не удалось. Уравнениями 8 [56], 9 [57], 10 [58], 11 [59], 12 [60], 13 [61] показано использование этого и сходных с ним методов для синтеза гидрированных ЦИННОЛИНОВ и циннолонов.

(8)(8)C6H5NHNH,C6H5NHNH,c6h5nhnh2c6h5nhnh2(10)(10)c6h5nhnh, • сн3соонc6h5nhnh, • сн3соон(11)(11)

(8)

(8)

C6H5NHNH,

C6H5NHNH,

c6h5nhnh2

c6h5nhnh2

(10)

(10)

c6h5nhnh, • сн3соон

c6h5nhnh, • сн3соон

(11)

(11)

он"он"ОСОСН3ОСОСН3(сн3со)2оследы H2SO4(сн3со)2оследы H2SO4конц. НС!конц. НС!N—C0H4NO NN—C0H4NO N(сн3со)2о(сн3со)2о(12)(12)

он"

он"

ОСОСН3

ОСОСН3

(сн3со)2о

следы H2SO4

(сн3со)2о

следы H2SO4

конц. НС!

конц. НС!

N—C0H4NO N

N—C0H4NO N

(сн3со)2о

(сн3со)2о

(12)

(12)

Среди этих реакций уравнение 8 иллюстрирует наиболее полно изученный метод синтеза; либо все радикалы R, R' и R" представляют собой атомы водорода, либо один из них является алкильной группой [56]. Соответствующий кетон (XIII) вместо гидрированного циннолина дает индол (XIV) [561; по-видимому, в этом случае имеет место восстановление циннолина в индол стр. 135). .

■ее А ,сс6н5■ее А ,сс6н5хшхшNjHrH^ONjHrH^OXIVXIV

■ее А ,сс6н5

■ее А ,сс6н5

хш

хш

NjHrH^O

NjHrH^O

XIV

XIV

Фенилгидразин и 2,4-динитрофенилгидразин при взаимодействии с соединением XI (R = R'= R" = Н) образуют гидразоны, первый из которых легко циклизуется в N-фенилтетрагидроциннолин [55]. Находится ли фенильная группа при атоме N-1 или при N-2, неизвестно. Нет также уверенности в том, что аналогичное соединение в уравнении 9 имеет приписываемую ему структуру. Метод, представленный уравнением 8, применялся для синтеза дигидро- бензоциннолина (стр. 149). При дегидрировании вещества XII над палладием, осажденным на угле, были получены сложные результаты [56]. При 260— 270° образуется молекулярный комплекс соответствующего циннолина и арил- замещенного 2,3-дифенилиндола; при 350—360° индолу сопутствует изомер циннолина. Абсорбционный спектр последнего указывает на то, что гетероциклическое кольцо остается незатронутым; для этого соединения былаУпред- ложена структура 3,5-диарилциннолина [56]. Дегидрирование с помощью селена приводит к результатам, сходным с полученными при низкотемператур-

ном каталитическом дегидрировании. В условиях каталитического дегидрирования 7-метил-3,4-дифенил-5,6,7,8-тетрагидроциннолина (XII, R' = СН3) наряду с основным продуктом реакции получается дигидроциннолин. Авторы работы [56] пришли к заключению, что приведенные реакции дегидрирования непригодны для получения циннолинов.

5,6,7,8-Тетрагидро-З-циннолоны могут быть также получены общим методом синтеза пиридазонов (стр. 96).

■ Уравнение 14 иллюстрирует способ синтеза циннолинов, являющийся довольно общим. Этим способом были получены вещества XVI (У = NOa, Х=Н и СН3) с выходами соответственно 39—43 и 59% [62].

XVXVXV!XV!(14)(14)

XV

XV

XV!

XV!

(14)

(14)

Эффективным циклизующим агентом при X =Н является едкий натр; в том случае, когда X = СН3, необходимо применение активированной окиси алюминия в ацетоне. Если Х=ОН или ОСН3, циклизацию осуществить не удается. При взаимодействии соответствующих диазотированных аминов, XVII, с натриевой солью нитрометана получаются с хорошими выходами фенилгид- разоны, XVIII (X = Н, СН3 и ОН).

Уравнением 15 представлен более ранний пример общего метода синтеза, приведенного в уравнении 14 [63]. Вещество XIX получается с низким' выходом, так как основным продуктом реакции является индазолон XX.

аасоонnhnh2соонnhnh2с6н5снос6н5сно(15)(15)

а

а

соон

nhnh2

соон

nhnh2

с6н5сно

с6н5сно

(15)

(15)

XX -х,х

В других случаях либо получался только замещенный фенилгидразон, либо происходило образование индазолона вследствие циклизации о-гидрази- нобензойной кислоты до того, как она могла быть выделена. В тех случаях, когда в соединении XV X = ОН, а У= СООС2Н5, циклизацию осуществить не удалось как в присутствии кислоты, так и при нагревании [64]. Не прошла и циклизация антраниловой кислоты в 4-окси-З-нитроциннолин с образованием промежуточных соединений, подобных веществу XVII [65]. При действии горячего водного раствора едкого натра на N-бензилиденамино- изатин, XXI, реакция может произойти путем раскрытия кольца с последующей циклизацией типа, показанного уравнением 14. Однако детальное описа-

ние реакции и доказательство структуры полученного соединения не приведены [66]. Реакция может быть представлена уравнением 16.

XXIXXIсоонсоон(16)(16)

XXI

XXI

соон

соон

(16)

(16)

Другой возможный путь синтеза циннолинов нением 17.Другой возможный путь синтеза циннолинов нением 17.проиллюстрирован урав-проиллюстрирован урав-

Другой возможный путь синтеза циннолинов нением 17.

Другой возможный путь синтеза циннолинов нением 17.

проиллюстрирован урав-

проиллюстрирован урав-

(17)(17)

(17)

(17)

. Этот метод был осуществлен с монофенилгидразонами некоторых а-дике- тонов, например с бензил- (уравнение 18) или циклогександионами [67]. Повторение реакции циклизации монофенилгидразона бензила в немного измененных условиях привело к получению лишь 30%-ного выхода циннолина и значительного количества продукта сульфирования [56].

75-80%-ная H2SO475-80%-ная H2SO4Выход 75%Выход 75%(18)(18)

75-80%-ная H2SO4

75-80%-ная H2SO4

Выход 75%

Выход 75%

(18)

(18)

В случае монофенилгидразона фенилглиоксал я был выделен только продукт сульфирования нециклического строения [56]. Не удалось провести реакцию и по методу, представленному уравнением 17, при Y = ОС2Н6, X = CN, СОСН3 и СООС2Н5 [64] или при Y = NHR, X = CN [64]. Во всех этих случаях условия реакции были сходны с теми, которые были использованы при успешном проведении синтеза соединений хинолинового ряда [62]. Точно так же попытка осуществить аналогичную реакцию, показанную уравнением 19, в расчете на то, что циклизация будет протекать аналогично синтезу Скраупа, к успеху не привела [64]

Примером модификации этого метода может служить реакция фенилгид- разона дифенилоксиацетальдегида с кипящим 1н. раствором серной кислоты, в результате которой образуется соединение, описанное как 4,4-дифенил-1,4- (или 3,4-)дигидроциннолин [68].

9 Заказ № 1345

Уравнением 20 представлен пример образования гидрированного цинно- линового ядра реакцией Дильса—Альдера [69, 70].

NCOOCH, + II

МСООСН3

Аналогичные продукты присоединения получаются и из 1,1-дифенилэтилена и а-метоксистирола; в последнем случае аддукт может быть превращен с хорошим выходом в 4-гидразиноциннолин реакцией с гидразингидратом, в то время как аддукт с 1,1-дифенилэтиленом в этих условиях дает аминодигидроиндол [71]. В случае стильбена, а-метилстирола и пропенилбензола реакция либо вовсе не проходит, либо приводит к образованию других веществ [69].

. Циннолин. Синтез циннолина — родоначального соединения этого ряда— не может быть осуществлен методами непосредственной циклизации. Лучший способ получения циннолина представлен уравнением 21 [18, 20]

колич.колич.бенз о,ф е н о ибенз о,ф е н о и

колич.

колич.

бенз о,ф е н о и

бенз о,ф е н о и

+ 4,4*- Бициннолин 5-6%+ 4,4*- Бициннолин 5-6%ононРОС13 ро6РОС13 ро690%90%62%62%(22)(22)

+ 4,4*- Бициннолин 5-6%

+ 4,4*- Бициннолин 5-6%

он

он

РОС13 ро6

РОС13 ро6

90%

90%

62%

62%

(22)

(22)

(2 0

Впервые синтез циннолина был проведен по следующей схеме (уравнение 22) [72]:

Альтернативное дехлорирование 4-хлорциннолина [73], представленное уравнением 23, имеет целью улучшить этот метод синтеза; все же он, по-види- мому, менее удобен, чем способ, в котором исходят из 4-метилциннолина, так как 4-хлорциннолин является веществом относительно неустойчивым. Вы-

ход циннолина из 4-оксициннолина составляет 47%.

п-Толуолсуль- фонилгидразнап-Толуолсуль- фонилгидразна(23)(23)

п-Толуолсуль- фонилгидразна

п-Толуолсуль- фонилгидразна

(23)

(23)

В результате каталитического гидрирования 4-хлорциннолина в присутствии палладия на углекислом кальции были получены только следы циннолина; 4,4-бициннолин был выделен с 10%-ным выходом [20].

ФИЗИЧЕСКИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЦИННОЛИНОВ

В этом разделе будут рассмотрены все соединения циннолинового ряда, за исключением тех, которые имеют в качестве заместителей окси- или аминогруппу (и их производных), а также галогенозамещенных циннолинов, полученных заменой оксигруппы в оксициннолинах.

Циннолины являются слабыми однокислотными основаниями и обычно получаются в твердом состоянии. Сам циннолин представляет собой светложелтое твердое вещество с т. пл. 40—41° [18, 20, 72]. Он обладает слабым запахом, напоминающим запах хинолина; при стоянии на воздухе расплавляется и зеленеет; образует бесцветный эфират, плавящийся при 24—25°; растворим в обычных органических растворителях. Температура кипения циннолина равна 114° (0,35 мм), т. е. приблизительно на 70° превышает температуру кипения хинолина при том же давлении. Циннолин заметно менее осно- вен крКа 2,70 в воде [74], 2,51 в 50%-ном этиловом спирте [75]), чем хинолин (р/Са4,94 в воде) [74]. Для него известно большое число солей, в том числе хлоргидрат, пикрат, йодметилат и двойные соли с хлористым водородом и хлорной платиной или хлорным золотом. Дипольный момент циннолина в бензоле 4,14 D, в то время как для пиридазина он равен 4, 32 D, а для хинолина—2,18 D [76].

Циннолин токсичен и обнаруживает некоторое антибактериальное действие против Escherichia coli [72].

Ультрафиолетовый абсорбционный спектр циннолина (в спирте; весьма сходен в циклогексане) характеризуется полосой, имеющей два максимума при 276 и 286 му (е 2820 и 2650), полосой с тремя максимумами при 308,5, 317 и 322,5 му (е 1960, 1770 и 2080) и широкой малоинтенсивной полосой (^макс. 390 му., е 265) [77]. Эта длинноволновая полоса приписывается группе — N= N —; в других отношениях спектр циннолина совершенно сходен со спектрами хинолина, изохинолина и хиназолина. Спектр циннолина сравнивали также со спектрами нафталина и фталазина [78]. 4-Метилциннолин обнаруживает в гексане весьма сходный спектр, за исключением того, что длинноволновая полоса смещена в сторону более коротких длин волн (Хмакс • 360 му, е 945) [79]. В спектрах 4-ацетилциннолина и этилового эфира цинно- лин-4-карбоновой кислоты "длинноволновая полоса находится соответственно при 395 и 394 му. (е 140), а другие полосы слились вместе в одну широкую полосу, для которой Хмакс. 311 и 308 и е соответственно 4600 и 4330 [79].

Циннолиновое кольцо обладает ароматическим характером; его можно рассматривать как резонансный гибрид форм I, II и III, не являющихся полностью эквивалентными. Не было сделано никаких расчетов энергии резонанса, но по аналогии с хинолином [69] величина эта примерно равна 50

(для пиридина 37 и для пиридазина 22).

Распределение зарядов внутри циннолиновой системы рассчитано и представлено формулой IV [80, 81].

0,017 -0,2490,017 -0,249

0,017 -0,249

0,017 -0,249

IV

Единственными синтезированными простейшими гомологами циннолина являются 4-метил- [18] и 3-метилциннолины [73]. Последний был получен дегалогенированием 4-хлор-З-метилциннолина. В табл. 2 (стр. 119) перечислена большая часть простых замещенных циннолинов, рассматриваемых в этом разделе; данные таблицы свидетельствуют о том, что в большинстве случаев заместитель вводится в соединение до образования циннолинового кольца. Известно много примеров образования циннолином солей; легко могут быть получены четвертичные циннолиниевые галогениды или сульфаты [8, 9, 14, 18, 72, 82—84]. Можно полагать, что в 4-метилциннолине атом N-1 является носителем основных свойств, поскольку образование четвертичной соли сильно активирует метильную группу [14]. Конденсация йодэтилата 4-метилциннолина с n-диметиламинобензальдегидом в отсутствие катализатора является, как это показано уравнением 1, примером такого активирования [14].

1CH3)2NC6H4CHO

(CH3Co)2O, 160°

Неизвестно, какой из атомов азота 3-метилциннолина участвует в образовании четвертичной соли; йодметилат 3-метилциннолина конденсируется с n-диметил аминобензальдегидом аналогичным образом, хотя выходы продукта реакции низки [84]. Для самого циннолина расчеты распределения зарядов [80, 81] указывают, что атом N -1 обладает наиболее основными свойствами, что, однако, пока не доказано. Окисление йодметилата циннолина щелочным раствором красной кровяной соли дает с 50%-ным выходом циннолин, но 1-метил-4-циннолон при этом не образуется [83]. При действии щелочи на йодметилат циннолина в атмосфере азота не удалось выделить соединения определенного состава [83]. Было изучено также щелочное разложение йодэтилатов 4-(м-оксифенил)циннолина, 3-фенил-4-(м-оксифенил)циннолина и З-метил-4- фенилциннолина [82]. При нагревании первого из этих соединений с водным раствором соды получались ацетальдегид и циннолин с выходами 70—75%; после 4-месячного стояния при комнатной температуре частью образовавшегося продукта оказывался X-йодо-4-(n-оксифен ил) циннолин (отделен от нейодированного соединения в виде ацетильного производного). Так же действуют едкий натр и горячий раствор гидроокиси аммония. Йодэтилат 3-фенил-4-(м- оксифенил)циннолина ведет себя подобным же образом, тогда как йодэтилат З-метил-4-фенилциннолина дает только аморфное вещество. Было высказано

предположение [821, что эта реакция подобна реакции разложения алкилфе- назониевых солей.

4-Метилциннолин конденсируется в присутствии хлористого цинка с бензальдегидом, образуя с превосходными выходами 4-стирилциннолин [18, 85]. В случае других альдегидов выходы' обычно более низкие; иногда конденсация не проходит вовсе [85]. Пиперидин в качестве катализатора непригоден [85], однако 4-метилциннолин конденсируется в пиперидине с хлоралем, образуя с высоким выходом 4-(3,3,3-трихлор-2-оксипропил)циннолин; 3-метил- циннолин в этих условиях не реагирует [84]. При конденсации 8-окси-4-метил- циннолина с бензальдегидом в присутствии сухого хлористого водорода получают стирильное производное с 95%-ным выходом [21]; этот конденсирующий агент следует применять и в случае других 4-метилциннолинов. 4-Метилцинно- лин образует с n-нитрозодиметиланилином анил, который, однако, не удалось гидролизовать до альдегида [17].

Реакции замещения в ряду циннолина изучены сравнительно мало. Нитрование циннолина дымящей азотной кислотой в концентрированной серной кислоте при температурах от —5 до 20° дает смесь нитропроизводных, из которой были выделены 8-нитроциннолин с выходом 28% и 5-нитроциннолин с выходом 33% [20, 73]. Проводимое для сравнения нитрование 4-метилцинно- лина (вместо дымящей азотной кислоты применялась концентрированная) привело к получению единственного чистого продукта реакции, а именно 4-ме- тил-8-нитроциннолина, с 49%-ным выходом [86]. Из 4-хлорциннолина с очень низким выходом был получен 4-хлор-8-нитроциннолин; это соединение легче получить другими методами [41]. Бромирование 4-метилциннолина в уксусной кислоте или четыреххлористом углероде дает неустойчивые соединения, по- видимому, пербромиды, которые, отщепляя бром, легко осмоляются [87]; считают, что 4-фенилциннолин также образует пербромид [8]. Эти данные недостаточны для обобщения, хотя реакции нитрования сходны с аналогичными реакциями хинолина и лепидина, на что и было обращено внимание в связи с обсуждением нитрования азотистых гетероциклических соединений [86, 88].

Гетероциклическое кольцо циннолина устойчиво к окислению перманганатом, в то время как бензоидное кольцо расщепляется довольно легко. 4-Фенилциннолин при окислении дает 5-фенилпиридазин-3,4-дикарбоновую кислоту с 90%-ным выходом [8]; 4-анизилциннолин окисляется аналогичным образом и так же гладко [9]. Метильная группа в гетероциклическом кольце окисляется менее легко, чем та же группа в бензоидном кольце; так, при окислении З-метил-4-фенилциннолина получается 6-метил-5-фенилпиридазин-3,4- дикарбоновая кислота (выход не указан) [6], а 4-метилциннолин дает 5-метил- пиридазин-3,4-дикарбоновую кислоту [87]. Выход последней составляет только 23%, выделение вещества затруднительно, а условия проведения реакции неоптимальны [14, 87]. Окисление 4-метилциннолина двуокисью селена не приводит к получению однородного продукта реакции [17]. 4-Фенилциннолин не реагирует с хромовой кислотой в уксусной кислоте (условия не указаны) [81. При действии щелочного раствора красной кровяной соли на 4-метилциннолин при условиях, в которых ал кил нафталины окисляются в нафталинкарбоновые кислоты [89], происходит выделение аммиака, что указывает на расщепление азотсодержащего кольца, причем определенных соединений из реакционной среды выделено не было [87]. "

М-Окиси З-метил-4-фенил-, З-бензил-4-фенил-, 4-(м-анизил)-3-метил-, 4-(п- анизил)-3-фенил- и 3,4-дифенилциннолинов получаются с превосходными выходами при окислении 30%-ной перекисью водорода в уксусной кислоте при 90—95° [90]. Эти соединения в отличие от N-окисей хиноксалина совершенно не обладают свойствами перекисей. На основании другой работы, согласно которой атом N-1 в циннолине имеет более основной характер (стр. 132), полагают, что образование окиси происходит по указанному атому азота, что,

Восстановление циннолинов

Таблица 4

Циннолин

Восстановитель

Продукт восстановления

Выход,

Выход

NH3, %

Литература

4-и-Анизнл-

А

Масло

15

90

4-и-Аннзил-З-метил-

А

Соответствующий индол

б

58

90

4-и-Анизил-З-фенил-

А

Смесь

б

3

90

4-Хлор-

Б

Дигидроциннолин®

62

72

В

4,4' - Дициннолилг

10

20

6-Хлор-4-метнл-

А

Скатол

б,д

57

90

7-Хлор-4-метил-

А

»

б,е

60

90

3,4-Дифенил-

Г

Дигидропроизводное

ж

56

3,4-Дифеннл-7-метил-

Г

»

ж

56

З-Окси-

д

2-Оксииндол

55

91

Е

Дигидропроизводиое

з

55,91

Дигидро-З-окси-

Д

2-Оксииндол

91

4-Окси-

д

Тетрагидропроизводное

21

91

4-п-Оксифенил-

А

Соответствующий иидол

б,и

53

90

4-и-Оксифенил-З-метил-

А

» -»

б,И

55

90

4-и-Оксифенил-З-фенил-

А

Масло

и

1

90

4-Метил-

А

Скатол

41

87

А

б,и

65

90

Ж

Низкий

87

3

Дигидропроизводное

80

87

Г

75к

87

4-Метил-( хлоргидрат)

г

60й,л

87

Дигидро-4-метил-

А

Тетрагидропроизводное

Низкий

87

Ж

Скатол

Следы

87

Г

Тетрагидропроизводное

21м

87

Дигидро-4-метил - (хлор-

г

»

33

87

гидрат)

•

З-Метил-4-феиил-

А

Соответствующий индол

66“

48

90

4-Фенил-

Г

О

91

Ж

З-Фенилиидол

72

91

и

Дигидропроизводное

90

91

Дигидро-4-фенил-

г

Тетрагйдропроизводное

100

91

к

З-Фенилиндол

91

Продолжение табл. 4

к В абсолютном спирте. Реакция была прекращена после поглощения одного молярного эквивалента водорода. Может быть введено до 1,7 молярного эквивалента водорода, однако при этом было выделено наряду с 53% дигидропроизводного только небольшое количество тетрагидро-4-метилциииолина. Дигидросоединение давало дибензоильное производное и окислялось хлорным железом в 4-метилциииолии.

л В абсолютном спирте при поглощении одного молярного эквивалента водорода. Могут быть введены 2 моля водорода, однако максимальный выход тетрагидро-4-метилциииолина при проведении реакции в этиловом спирте или уксусной кислоте составлял 11%; одновременно образуются небольшие количества ди гидропроизводного. В одном случае при проведении реакции в уксусной кислоте, содержащей небольшой избыток соляной кислоты, был получен с хорошим выходом скатол; этот опыт не мог быть воспроизведен.

м В уксусной кислоте. Было выделено также исходное соединение (26%). При проведении реакции в этиловом спирте водород поглощался медленно и неполностью; ие было выделено каких-либо определенных соединений.

н С учетом того, что регенерировалось 20% исходного соединения.

° Восстановление ие прошло, вероятно, вследствие наличия ядов, отравляющих катализатор.

однако, не доказано. Нитрование М-окиси З-метил-4-фенилциннолина приводит к образованию четырех мононитропроизводных.

Циннолинкарбоновые кислоты получали главным образом методами, включающими образование циннолинового кольца, как это было указано выше. Было упомянуто об окислении 4-стирилциннолина в циннолин-4-карбоновую кислоту [18] (стр. 130). Этот метод был также с успехом применен для синтеза 8-оксициннолин-4-карбоновой кислоты (при использовании бензоильного производного) [21]. Циннолинкарбоновые кислоты легко декарбоксилируются [5, 18, 21]. Этерификация их происходит без труда; этиловый эфир циннолин- 4-карбоновой кислоты был превращен в 4-ацетилциннолин с выходом 49% конденсацией с этилацетатом и последующим кислотным гидролизом образовавшегося эфира |3-кетонокислоты [18]. Аналогичным путем был получен 5-бензамидоамил-4-циннолинилкетон [18]. Хлорангидрид циннолин-4-карбо- новой кислоты при взаимодействии с диазометаном дает хлорметил-4-цинно- линилкетон [18].

При восстановлении циннолинов образуются дигидроциннолины или индолы (X) в зависимости от условий проведения реакции и применяемых восстановителей, как это показано в табл. 4.

VIVIVIIVIIVIIIVIIIIXIX+ NH3+ NH3

VI

VI

VII

VII

VIII

VIII

IX

IX

+ NH3

+ NH3

Прямое восстановление в тетрагидроциннолин не проходит гладко ни при каких экспериментальных условиях, хотя с низкими выходами тетрагидропроизводное было получено при каталитическом восстановлении 4-метилциннолина [87] и при восстановлении 4-оксициннолина йодистоводородной кислотой [91]. Дигидропроизводные 4-метил- [87] и 4-фенилциннолинов [91] при каталитическом восстановлении дают тетрагидросоединения (в случае метильного производного с низкими выходами); из 4-метилциннолина при восстановлении

натрием в спирте образуется также небольшое количество тетрагидропроизводного.

Предполагают, что восстановление циннолиновой системы происходит по двойной связи между атомами азота (V—>VI), и приписывают дигидроцинно- линам структуру VI, а не таутомерную структуру VII, поскольку эти соединения при окислении в мягких условиях образуют циннолин [72, 87], а дигидро- 4-метилциннолин дает дибензоильное производное [87]. Абсорбционный спектр дигидро-4-метилциннолина обнаруживает одну широкую полосу ХмаКс. 290, 1g в 3,8 [79]. Хотя по внешнему виду этому спектру подобен спектр фенилгидра- зона ацетальдегида, полоса его занимает другое положение Кмакс. 268, Ige 4,25 [92]. Однако соединения, сходные по структуре с веществом VI, обычно имеют более сложные спектры, что не дает возможности сделать какие-либо определенные выводы о строении дигидропроизводных. Дальнейшее восстановление соединения VI или VII могло бы дать тетрагидропроизводное (VIII), а гидрогенолиз связи между атомами азота в соединении VI привел бы к образованию виниламина (IX). Было высказано предположение о том, что такой виниламин является промежуточным соединением при синтезе индола по Фишеру [91, 94—99]; образование виниламина при восстановлении цин- нолинов подтверждает эту точку зрения. Возможно, что затруднения при восстановлении циннолинов в тетрагидроциннолины происходят потому, что такие виниламины образуются при условиях, неблагоприятных для циклизации в индолы, вследствие чего они полимеризуются в смолы. Гладкому восстановлению 4-фенилциннолина в тетрагидро-4-фенилциннолин препятствуют загрязнения, отравляющие катализатор; их удаляли на стадии образования дигидропроизводного [91].

Интересно отметить, что дигидро-4-фенилциннолин в присутствии соляной кислоты при 120° диспропорционируется, образуя 4-фенилциннолин и тетрагидро-4-фенилциннолин [91].

ФИЗИЧЕСКИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ОКСИЦИННОЛИНОВ . И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

В этом разделе содержатся сведения относительно оксициннолинов и их производных — хлор-, алкокси- и арилоксисоединений. Среди производных циннолина наиболее важным и подробно исследованным 'классом является класс 4-оксициннолинов. Соответствующие методы синтеза описаны в первом разделе (стр. 117 и 120), а известные представители оксициннолинов приведены в табл. 1 (стр. 118) и 3 (стр. 122). Иногда может быть более удобно ввести оксигруппу в положение 4 циннолина другими методами; например, 4-окси- 3-нитроциннолин получают действием водного раствора едкого натра на 4-амино-З-нитроциннолин [65].

4-Оксициннолины проявляют ясно выраженные кислые свойства и легко растворяются в разбавленном растворе едкого натра (однако, согласно сообщению, 5-хлор-3-фенил-4-оксициннолин нерастворим) [63]. Сам 4-оксицинно- лин как кислота имеет рКа 9,53 [75] (в 50%-ном водном спирте) и является более кислым, чем 4-оксихиназолин или 4-оксихинолин [75, 101]. Представители этого класса соединений, имеющие в положении 6 сильно электроноакцепторные группы, например нитрогруппу или цианогруппу, растворяются в разбавленном растворе соды [5, 12]. 8-Хлор- и 8-бром-4-оксициннолины раство-

ряются в водном растворе аммиака, но соответствующие 6-галогено-4-окси- циннолины не растворяются [12].

4-Оксициннолины представляют собой очень слабые основания. Сам 4-оксициннолин как основание имеетрКа 1,66—1,77 (в 50%-ном водном спирте) и обладает более слабыми основными свойствами, чем 4-оксихиназолин или 4-оксихинолин [75, 101].

Были получены ультрафиолетовые абсорбционные спектры ряда 4-ок- сициннолинов и производных циннолина; они были использованы для решения вопроса о присутствующих таутомерных формах [77]. 4-Оксициннолин может существовать либо в фенольной форме I, либо в виде циннолона II.

I II III IV

Сравнение спектра этого соединения со спектрами 4-метокси-, 4-этокси- и 4-феноксициннолинов (III, R — СН3, С2Н3 и С6Н3), с одной стороны, и со спектром 1-метил-4-циннолона, IV,—с другой, приводит к заключению, что 4-оксициннолин существует главным образом в форме II, хотя в спиртовом растворе может присутствовать 30% формы I. Подвергшиеся исследованию 4-окси- циннолины, замещенные только алкильными группами или галогенами, по- видимому, представляют собой смесь таутомеров, в то время как 6,7-метилен- диокси-4-оксициннолин существует преимущественно в виде циннолона, структуру которого, несомненно, имеет и обладающая простым спектром 4-оксицин- нолин-3-карбоновая кислота, так же как и ее 6-метоксипроизводное. Спектр 4-окси-6-нитроциннолина очень сходен со спектром 1-метил-6-нитро-4-цинно- лона, который при сравнении со спектром 1-метил-4-циннолона обнаруживает в свою очередь только небольшое батохромное смещение. Спектр 4-метокси- 6-нитроциннолина подобен спектру 4-метоксициннолина (наблюдалось батохромное смещение); спектры этих соединений сильно отливаются от спектра 4-окси-6-нитроциннолина, который, следовательно, представляет собой цинно- лон; 4-окси-3-метил-6-нитроциннолин также имеет структуру циннолона.

4-Оксициннолины при действии диметилсульфата и едкого натра превращаются |в 1-метил-4-циннолоны, IV [5, 44, 65, 82, 101]; образование N-метильного производного, по-видимому, свидетельствует о том, что исходное соединение имеет преимущественно циннолоновую структуру [77].

На примере 4-окси-6,7-диметоксициннолин-3-уксусной кислоты удобно проверить это предположение, поскольку она дает смесь О- и N-метильных производных [102]; к сожалению, однако, спектр этого соединения получен не был. 4-Окси-6-нитро- и 4-окси-3-метил-6-нитроциннолины образуют смесь соответствующих 1-метил-4-циннолонов и метилнитронатов, V (R = Н и СН3) [5, 101]. ■

4-Окси-8-метил-5-(или 7-)нитроциннолин, формально неспособный давать нитронат этой структуры, образует единственное соединение, по-видимому, 1-метил-4-циннолон [5, 101].

4-Алкоксициннолины были получены действием алкоголята натрия на 4-хлорциннолины [4, 5, 82, 101]. Однако 4-хлор-8-метил-5-(или 7-)нитроцин- нолин в этих условиях либо не реагирует, либо дает 4-оксипроизводное [101]. 4-МетоксициннОлин представляет собой очень слабое основание (рКа 2,71), хотя и является более основным, чем 4-оксисоединение [75]. Диазометан реагирует с 4-оксициннолин-З-карбоновой кислотой, образуя метилированный метиловый эфир; представляет ли он собой 4-метокси- или N-метил^ное производное, остается неизвестным [5]. С 4-оксициннолином диазометан не реагирует [84].

4-Феноксициннолины синтезируют из 4-хлорциннолинов нагреванием с большим избытком фенола в присутствии едкого кали (взятого в количестве немногим более 1 эквивалента) или избытка порошкообразного углекислого аммония [35, 38, 39, 41 44, 103]. Первый метод является довольно общим, но в случае 6-нитро-4-хлорциннолина и аналогичных соединений выходы получаются болеё низкими, поскольку образуется значительное количество 4-оксипроизводного, а потому при работе с этими соединениями целесообразно применять второй метод. Наличие заместителя в положении 8 затрудняет проведение реакции по второму методу. Например, 4-хлор-8-метил- и 4-хлор- 7-метил-8-нитроциннолины феноксилируются только частично, а в случае 4-хлор-8-нитроциннолина в качестве основного продукта реакции может получиться 4-аминопроизводное; 4-хлор-8-метил-5-(или 7-)нитроциннолин в реакцию почти не вступает [101]. Большинство известных 4-хлорциннолинов было превращено в соответствующие 4-феноксипроизводные, так как последние более устойчивы и обычно дают лучшие выходы 4-аминоциннолинов. 4-Фенокси-циннолины устойчивы при хранении и не гидролизуются кипящей водой; они легко гидролизуются разбавленной кислотой, образуя 4-окси- циннолины [101]. 4-Феноксициннолин при кипячении со спиртом в течение 5 час. дает 4-оксициннолин, а после кратковременного кипячения с уксусным ангидридом переходит в 4-ацетоксициннолин [103]. 4-Феноксицин- нолин представляет собой слабое основание рКа 2,27 (в 50%-ном водном спирте) [75]. ' '

4-Оксициннолины при кипячении с уксусным ангидридом легко ацетилируются [5, 35, 39—41, 43, 104]; в эту реакцию не вступают 4-оксицинно- лины, имеющие заместитель в положении 8 [5, 37, 39, 41]. 8-Нитро-4-окси- циннолины также не ацетилируются в этих условиях, что объясняют стабилизацией циннолоновой структуры .вледствие образования водородной связи (VI) [37, 41]. Эти соединения вследствие легкости их образования и гидролиза рассматривают как О-ацетильные производные, что подтверждается также и спектроскопическими данными, хотя сделанные выводы и не являются окончательными [77]. Ацетилированный 4-окси-6-нитроциннолин, несомненно, представляет собой N-ацетильное производное [77]. 4-Оксициннолин-З- карбоновая кислота при кипячении с уксусным ангидридом декарбоксилируется и дает 4-ацетоксициннолин [5]; ее этиловый эфир ацетилируется обычным образом [104]. Указанная кислота вступает в сложную реакцию с уксусным ангидридом и пиридином; в зависимости от соотношения реагентов получается либо соединение C16HUO3 N3, которое рассматривают как резонансный цвиттерион, либо основание C15H13O2N3 [105]. Одному из важных продуктов расщепления этих соединений было приписано строение 4-(2'-пиридил)цин- нолина, однако встречный синтез не подтвердил этого вывода [15]; структуры всех соединений, полученных при этой реакции, являются поэтому ненадежными. В аналогичные реакции вступает и 4-окси-6-метоксицинно- лин-3-карбоновая кислота [105]. ■

Реакции электрофильного замещения-4-оксициннолинов не были широко исследованы. Нитрование 4-оксициннолина дает в качестве основного продукта реакции 4-окси-6-нитроциннолин [5] наряду с небольшими количествами 8- и 3-нитропроизводных [5, 37, 65, 86]. При нитровании 1-метил-4- циннолона образуется только 8-нитро-1-метил-4-циннолон (выход 84%) [86]. Из 4-окси-7-метилциннолина получается 8-нитропроизводное [41], аиз4-окси- 8-метилциннолина —4-окси-5-(или 7-)нитроциннолин [41]. Прямое галогенирование 4-окси-, 6-хлор-4-окси- и 6-бром-4-оксициннолинов хлористым сульфурилом или бромом в уксусной кислоте дает приблизительно с 20%-ными выходами соответствующие З-галогено-4-оксициннолины [106]; 4-оксихино- лины галогенируются более легко и с лучшими выходами.

Для замены гидроксильной группы в 4-оксициннолинах на 1 атом хлора применяют либо хлорокись фосфора [44, 45, 49, 65], либо хлорокись фосфора вместе с пятихлористым фосфором [4—6, 16, 35, 36, 38, 39, 41, 44, 45, 49, 65, 82, 101, 403]; реакция проводится при 100° и дает хорошие выходы хлорцинно- линов. Продолжительность реакции обычно составляет 1 час; однако в случае 7-метил-8-нитро- и 8-метил-5-(или 7-)нитро-4-оксициннолинов во избежание снижения выхода она не должна превышать 5 мин. [41]. Заместитель в цинно- линовом кольце может быть заменен подобно гидроксильной группе на атом хлора [38, 49, 65, 106]; например, 6-бром-4-оксициннолин при 100° дает 6-бром-4-хлорциннолин, а при 135—140° — 4,6-дихлорциннолин [38, 49].

4-Хлорциннолины являются неустойчивыми и весьма реакционноспособными соединениями; в этом смысле они намного превосходят 4-хлорхинолины. Сам 4-хлорциннолин может титроваться водным раствором азотнокислого серебра [4]; при кипячении с водой он гидролизуется в 4-оксициннолин [4, 101], а при кратковременном нагревании с уксусным ангидридом образует 4-ацетоксициннолин [103]. При действии на 4-хлорциннолин лития или магния металл быстро покрывается черной смолой, препятствующей протеканию дальнейшей реакции [107]. 4-Хлорциннолин представляет собой слабое основание крКа 2,08 в 50%-ном спирте) [75]; описаны хлоргидрат, йодгидрат и хлороплатинат этого соединения [4].

Большинство 4-хлорциннолинов легко гидролизуются кипящей водой или разбавленными водными растворами кислот [101]. При хранении они разлагаются, иногда довольно быстро. 4-Хлор-7-метил-8-нитр'оциннолин неожиданно устойчив к кислотному гидролизу [101]. Относительно устойчив также и 4-хлор-6,7-диметоксициннолин [52, 1081.

4-Хлорциннолин и 4-хлор-6,7-диметоксициннолин конденсируются с натриевой или калиевой солями фенилацетонитрила, замещенных фенилацетонитрилов и сходных ацетонитрилов, например 2-цианометил-4,4'-диметил-1- изопропил-2-имидазол и на образуя 4-циннол ил ацетонитрилы с выходами от средних до хороших [52, 108]. Попытки осуществить аналогичные конденсации 4-хлорциннолина с натриевыми производными ацетоуксусного и малонового эфиров, нитрила малоновой кислоты, бензоил ацетона, фенилацетона и циануксусного эфира не увенчались успехом [52].

+ R"c6H4CHNaCN+ R"c6H4CHNaCNCNCN

+ R"c6H4CHNaCN

+ R"c6H4CHNaCN

CN

CN

Превращения 4-хлорциннолинов в 4-алкокси- и 4-феноксициннолины были уже описаны ранее (стр. 137), а реакции с аммиаком и аминами будут рассмотрены ниже (стр. 141).

Синтез 3-оксициннолинов обсужден на стр. 125. На основании спектроскопических данных было высказано предположение относительно лактимлактамной таутомерии самого 3-оксициннолина (VII и VIII, R = Н), однако не было сделано попыток количественной оценки лактамной формы [84].

VIIVIIVIIIVIII

VII

VII

VIII

VIII

Предполагают также [84], что присутствие лактамной формы является причиной того, что 3-оксициннолин представляет собой более слабую кислоту ^рКд 8,64 в воде), чем 3-оксихинолин (рКа 8,07 в воде); в то же время 4- и 8-оксицицнолины обладают более кислыми свойствами, чем соответствующие хинолины (стр. 136 и 141) [16, 109], чего и следовало ожидать на основании распределения зарядов в цикле (стр. 132) [80, 81, 101]. Достоверность этого аргумента уменьшается наблюдением [77], согласно которому 4-оксициннолин существует главным образом в циннолоновой форме. З-Оксициннолин по сравнению с 4-оксисоединением является более сильной кислотой. З-Оксициннолин легко образует бензоат, однако ацетат получить не удалось [84]. При реакции 3-оксициннолина с диметил сульфатом в присутствии недостаточного количества едкого натра получается 2,3-дигидро-3-кето-2-метилциннолин (VIII, R = СН3); это же соединение образуется и при взаимодействии с диазометаном. Метилирование диметилсульфатом при наличии избытка щелочи приводит к осмолению; из смолы может быть выделено небольшое количество окрашенного в оранжевый цвет вещества, имеющего, согласно предположению, строение IX [84]. Вещество VIII (R = СН3), по-видимому, образует йод- метилат

сн3■

IX который, однако, не удалось выделить в чистом состоянии. З-Метокси- циннолин получают взаимодействием 3-бромциннолина с метилатом натрия [84].

Было уже упомянуто о восстановлении 3-оксициннолина в оксииндол или дигидро-3-оксициннолин (табл. 4, стр. 134) [91]. При восстановлении 3-кето- 2-метил-2,3-дигидроциннолина фосфором и йодистоводородной кислотой образуются метиламин и оксииндол [94]; это служит доказательством того, что метильная группа находится у атома N-2. Восстановление вещества VIII (R = СН3)цинковой пылью в аммиаке дает 3-кето-2-метил-1,2,3,4-тетра- гидроциннолин [84].

В результате взаимодействия 3-оксициннолина с хлорокисью фосфора образуется с незначительным выходом 3-хлорциннолин [84]. Это соединение получается с лучшим выходом реакцией 3,4-дихлорциннолина с м-толуолсуль- фонилгидразидом с последующей обработкой промежуточно образующегося производного горячим водным раствором соды [73]. Таким же путем из З-бром-4-хлорциннолина получают 3-бромциннолин [73].

З-Бромциннолин медленно взаимодействует при 95—135° с хлорокисью фосфора и дает 3-хлорциннолин [84]. Оба этих галогеноциннолина реагируют

под давлением в присутствии сернокислой меди с аммиаком, образуя 3-амино- циннолин [84]. При проведении реакции по методу Майера — Боде (гидроокись меди в водном растворе щелочи при 200°) [110] были выделены только следы 3-оксициннолина [84]. Восстановление 3-бромциннолина гидразином в щелочной среде в присутствии палладиевого катализатора приводит к образованию циннолина [84].

Способность 8-оксихинолина давать с ионами металлов внутрикомплекс- ные соединения, обладающие антибактериальными свойствами, послужила причиной широкого изучения 8-оксициннолина [16, 21, 109]. Последний был получен из 8-метокси-4-метилциннолина [21] и из 4-хлор-8-метоксициннолина [16]. В обоих случаях заместитель в положении 4 был удален при помощи общего метода, уже рассмотренного в связи с получением циннолина (стр. 130 и 131). В указанных синтезах метоксильная группа превращалась в гидроксильную на различных стадиях, однако каждый раз для этой цели применялась броми- (Стоводородная кислота. Так же были получены 8-окси-4-метилциннолин [16, 21] и 8-окси-4-фенилциннолин [16].

Ультрафиолетовые абсорбционные спектры 8-оксициннолинов очень сходны со спектрами 8-метоксициннолина; на основании этого предполагают, что кетоформа присутствует в очень незначительном количестве [16]. Данные спектрального анализа также противоречат представлениям о присутствии в большом количестве формы, содержащей водородную связь между оксигруппой в положении 8 и атомом N-1.

Спектрофотометрическим [16] и потенциометрическим [1091 методами были определены константы диссоциации 8-оксициннолина и его 4-метильного аналога. 8-Оксициннолин является более сильной кислотой (рК» 8,20 в воде) [109] и более слабым основанием (,рКа 2,74 в воде) [109], чем 8-оксихинолин (9,89 и 5,13). 4-Метильный аналог обладает более основными свойствами (рКа 3,18), в то время как кислотные свойства его ослаблены только в незначительной степени (рКа 8,34). Была исследована способность этих оксициннолинов к образованию комплексов с ионами металлов [16, 1091 и определены их коэффициенты распределения между олеиловым спиртом и водой [109].

8-Оксициннолин [16] представляет собой светло-желтоедовольно высокоплавкое соединение (т. пл. 185—187°), способное образовывать бромгидрат оранжево-красного цвета. Натриевая соль 8-оксициннолина кристаллизуется из воды. С диазометаном 8-оксициннолин дает осадок синего цвета. 8-Оксициннолин сочетается с хлористым фенилдиазонием, образуя краситель малинового цвета, и превращается реакцией Бухерера с 87%-ным выходом в 8-амино- циннолин. ■

Методом, уже описанным ранее для циннолина (стр. 131), из соответствующих 4-оксициннолинов через стадию образования 4-хлор- и 4-(п-толуол- сульфонилгидразино)производных были синтезированы 5-, 6-и 7-метоксицин- нолины [53]. 6- и 7-Оксициннолины были получены из метоксисоединений [53].

АМИНОЦИННОЛИНЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИМ СОЕДИНЕНИЯ

Наиболее легко аминогруппа вводится в положение 4 циннолиновой системы, причем соответствующие соединения довольно широко изучены. Меньшее число работ посвящено циннолинам с аминогруппой в других положениях, хотя несколько таких соединений известно. В этом разделе будут кратко рассмотрены циннолиновые производные, имеющие в качестве заместителей несколько амино- или оксигрупп. Некоторые из этих соединений обладают интересными физиологическими свойствами.

4-Аминоциннолины обычно получают быстрым сплавлением при 210— 220° 4-феноксициннолинов с избытком уксуснокислого аммония [41, 44, 103]. При прямом взаимодействии 4-хлорциннолина со спиртовым раствором аммиа-

ка 4-аминоциннолин образуется с умеренным выходом [111]; однако при слегка видоизмененных условиях это соединение не получается и единственным выделенным веществом наряду с исходным является соединение, имеющее состав гидратированного аминооксициннолина [103]. 4-Хлорциннолин не реагирует ни с жидким аммиаком при атмосферном давлении, ни с фталимидом калия. В случае 4-хлор-6-нитро- и 4-хлор-3-метил-6-нитроциннолинов 4-аминопроизводные получаются с лучшими выходами (86 и 63%) при пропускании сухого аммиака через фенольные растворы этих соединений при 135— 145°, чем при обычном методе с помощью 4-феноксипроизводных [112]. Этот метод не был широко исследован, хотя известно, что из 4-хлор-7-нитро- циннолина аминопроизводное образуется с низким выходом, в то время как использование обычного метода через феноксисоединение приводит к хорошим результатам [44, 48]. Подобным же образом с применением сухого аммиака было осуществлено превращение 6-фенилазо-4-фенокси- и 4,4'-дифенокси- 6, б'-азоциннолинов в соответствующие 4-аминопроизводные [45]. При сплавле- йии 7-ацетил-4-феноксициннолина с уксуснокислым аммонием индивидуальных соединений выделить не удалось [44]. При взаимодействии 4-хлор-З-нитро- циннолина с фенолом и углекислым аммонием образуется почти с количественным выходом 4-амино-З-нитроциннолин; однако З-нитро-4-феноксициннолин получается при обработке хлорпроизводного фенолом и поташом или едким кали с довольно низким выходом [65]. Практически 4-амино-З-нитроциннолин синтезируют взаимодействием 3-нитроциннолина с гидроксиламином [65]; это аминосоединение является исходным веществом для получения 4-окси- и 4-хлорпроизводных.

4-Ариламиноциннолины, как и 4-анилино- или 4-(и-толуидино)цинно- лины [4], а также замещенные 4-анилиноциннолины [39, 41, 49, 65, 103] всегда получались из ароматических аминов и 4-хлорциннолинов; однако 4,4'-бис- метиламино-6,6'-азоциннолин синтезируют из 4,4'-дифеноксисоединения нагреванием его с сухим метиламином в фенольном растворе в присутствии хлористого аммония при 90° (выход 71%) [113]. 4-Хлор-7-метил-8-нитроциннолин не вступает полностью в реакцию с анилином в условиях, при которых 4-анилиноциннолины получаются с высокими выходами [101].

Нагреванием соответствующих 4-феноксициннолинов с диалкиламиноал- киламинами при 130° (иногда при более высокой температуре) было получено большое число 6- и 7-замещенных 4-диалкиламиноалкиламиноциннолинов с выходами 90—95% [38]. Некоторые из них были также синтезированы из 4-хлорциннолинов и аминов, однако обычно с более низкими выходами [38, 49]. Была исследована (на цыплятах) антималярийная активность этих аминоцин- нолинов против Plasmodium gallinaceum и показана их высокая активность [38]; два таких препарата были также испытаны против других возбудителей малярии [114]. Наиболее эффективным оказался 7-хлор-4-(4-диэтиламино-1- метилбутиламино)циннолин, X,

ch3ch(ch2)3n(c2h5)?

XX. NH

X

X

являющийся циннолиновым аналогом хлорохина (см. табл. 4, стр. 134).

4-Хлорциннолины реагируют с гидразином или фенилгидразином, образуя соответствующие гидразино- или фенилгидразиноциннолины [20, 115].

При окислении 4-гидразиноциннолинов водным раствором сернокислой меди образуется с низким выходом циннолин; 6-хлор- и 6-бромпроизводные ведут себя аналогично, однако в случае З-хлор-4-гидразиноциннолина происходит бурное разложение [115]. Оксим 7-ацетил-4-гидроксиламиноциннолина получается при действии гидроксил амина на 7-ацетил-4-феноксициннолин; . он способен вступать в перегруппировку Бекмана, образуя 7-ацетамидо-7-гидрок- силаминоциннолин [44].

4-Аминоциннолин (рАа 6,26 в.50%-ном водном спирте) [75, 116] является значительно более сильным основанием, чем циннолин, но более слабым основанием, чем 4-аминохинолин (рКа 8,47). Присутствие в соединении нитрогрупп понижает его основность (для 6-нитро-4-аминоциннолина рАа5,1 в 50%-ном 'водном спирте) [75, 116]. 4-Анилиноциннолин также является более слабым основанием (рКа 5,31) [75]. Эти аминоциннолины растворяются в разбавленных растворах минеральных кислот и могут быть высажены из них аммиаком [103].

4-Аминоциннолин имеет ясно выраженную структуру имина, XI, как об этом свидетельствует его ультрафиолетовый абсорбционный спектр [72].

н

XIXII

Структура 4-анилиноциннолина менее определенна, хотя условно ее считают аналогичной; 4-ацетамидоциннолин имеет строение амина XII [77]. Подобным же образом 4-амино-6-нитро- и 4-амино-3-метил-6-нитроцинноли- ны являются иминосоединениями, а их ацетильные производные обладают аминоструктурой [77].

Химические свойства 4-аминоциннолинов в достаточной степени не исследованы. Эти соединения не изменяются при кипячении их с соляной кислотой [101]. Они легко ацетилируются, и ацетильные производные гидролизуются кислотами [101]. 4-Аминоциннолины не реагируют с 4-хлор-6- и 4-хлор- 7-нитрохиназолинами [116]. При нагревании 4-амино-З-нитроциннолина до 100° с водным раствором едкого натра аминогруппа легко заменяется на окси- гр'уппу [65]. •

4-Амино- или 4-анилиноциннолины при кипячении в спиртовом растворе с алкилгалогенидами образуют четвертичные соли [82, 112]. Алкильная группа в йодистом 4-амино-6-хлор-1-метилциннолинии находится у атома азота N-1, поскольку при кипячении этого соединения с водным раствором щелочи образуются 6-хлор-1-метил-4-циннолон и аммиак [82]. При этом были также выделены небольшие количества нейтрального соединения и йодида, структуры которых неизвестны [82].

З-Аминоциннолин получают из 3-галогеноциннолина (стр. 140) [84] или восстановлением 3-нитроциннолина хлористым оловом [62] (выход 20—31%). Он обладает менее основными свойствами, чем 3-аминохинолин (р/<а 3,63 и 4,96 соответственно, в воде) [84], но является более основным, чем циннолин почти на одну единицу рКа- Предполагают, что протон в катионе, образованном 3-аминоциннолином, локализован при атоме азота N-2, что должно объяснить усиление основных свойств аминопроизводного по сравнению с циннолином. Батохромное смещение в ультрафиолетовых абсорбционных полосах 3-амино- циннолина при переходе от нейтральной среды к кислой подтверждает это предположение [62, 84]. Восстановление З-нитро-4-метилциннолина хлористым оловом дает соответствующее аминопроизводное с 76?'6-ным выходом (считая

на неочищенное соединение) [62]. Его абсорбционный спектр весьма подобен спектру 3-аминоциннолина.

З-Аминоциннолин легко образует ацетильное производное. При попытках провести диазотирование амина и последующее сочетание с а-нафтолом был получен только красновато-коричневый раствор; в тех же условиях 3-аминохинолин образует темно-красное азосоединение [84].

8-Аминоциннолин был синтезирован из 8-оксисоединения реакцией Бухе- рера; из реакционной смеси его выделяют в виде ацетильного производного, которое для удаления ацетильной группы подвергают кислотному гидролизу [16]. Раствор 8-аминоциннолина в разбавленной кислоте имеет темно-пурпурную окраску; пикрат этого соединения окрашен в черный цвет [16]. Ацетильное производное было также получено с низким выходом восстановительным ацетилированием 8-нитроциннолина цинковой пылью, уксуснокислым натрием и уксусным ангидридом [20]. При восстановлении 4-метил-8- нитроциннолина хлористым оловом образуется с 50%-ным выходом 8-амино- 4-метилциннолин [86]. Из этого соединения реакцией Зандмейера был получен с 25%-ным выходом 8-хлор-4-метилциннолин [86]. ■

Попытки получить 5-аминоциннолин из 5-нитроциннолина восстановлением хлористым оловом, железом и уксусной кислотой или щелочным раствором гидросульфита натрия, а также каталитическим путем остались безуспешными [20].

Реакция Бухерера была использована для получения 6-амино- и 7-амино- циннолинов из соответствующих оксициннолинов [53].

Восстановлением соответствующих нитросоединений было синтезировано большое количество диамино- и оксиаминоциннолинов. Из 4-амино-6-нитро- циннолина действием хлористого олова и соляной кислоты был получен с 90%-ным выходом 4,6-диаминоциннолин [101, 112]. Подобным же образом [112] были синтезированы 4,6-диамино-З-метилциннолин [112], 6-амино-4-ани- линоциннолин [112] и 4,5-диаминоциннолин [65]. Восстановление сернокислым закисным железом 4-амино-8-нитроциннолина в 4,8-диаминоциннолин проходит с трудом [44]. Этим методом не удалось восстановить 4-амино-7-нитро- циннолин, в то время как при восстановительном ацетилировании образуется с низким выходом диацетильное производное [44]. 4,7-Диаминоциннолин может быть получен с удовлетворительным выходом восстановлением 7-нитро-4-фенок- сициннолина с последующей заменой феноксигруппы на аминогруппу [48]. Были синтезированы также 5- и 8-амино-4-феноксициннолины [48], однако сведений относительно превращения их в диамины не имеется. 4,6-Диамино- циннолин как основание имеет рКа 6,86 в 50%-ном водном спирте [75]. Диамины при действии уксусного ангидрида легко дают диацетильные производные [101, 112].

6-Амино-4-оксициннолин получают восстановлением 4-окси-6-нитросоедине- ния железом в уксусной кислоте [49]. Его ацетильное производное образуется при обычной циклизации 5-ацетамидо-2-аминоацетофенона (стр. 120) и может быть гидролизовано в свободный амин [49]. 4-Окси-8-нитроциннолин может быть восстановлен подобным же образом в 8-амино-4-оксициннолин [44]. Диазотированием этого амина получают 6Н-и-триазоло(4,5,1-//)циннолин- 6-он, XIII.

N=N

Четвертичные соли 4, Bz-диаминоциннолинов получают либо восстановлением Bz-нитросолей, либо ацетилированием диаминоциннолина, переводом продукта реакции в четвертичную соль и гидролитическим отщеплением ацетильных групп [112]. Эти альтернативные синтезы свидетельствуют о том, что в образовании четвертичной соли участвует атом азота цикла. Доказательства того, что алкильная группа в четвертичных солях находится у атома азота N-1 были получены в случае 4-амино-6-хлорциннолина; при кипячении йодметилата этого соединения с щелочью выделяется аммиак и получается 6-хлор-1-метил-4- циннолон [82]. ■

Было установлено, что йодметилаты 4,6-диамино- и 4,6-диамино-З-метил- циннолинов активны против Trypanosoma congolense, если они получены восстановлением четвертичных солей 6-нитропроизводных, и неактивны, если они получены другим путем — через диацетильные производные 4,6-диаминосоединения. Это заставило произвести поиски примеси, присутствие которой, по-видимому, должно было обусловить наличие активности [112, 117]. В результате было найдено, что дийодметилат Ы1,№-ди(4-амино-6-циннолил) гуанидина, XIV, чрезвычайно активен против Т. congolense [112, 118].

NH

XIV

Соединение XIV было названо «веществом 528». В связи с этим исследованием были изучены различные производные аминоциннолинов; полученные данные подробно изложены в серии статей [45, 47, 48, 112, 113, 119, 120]. Считают, что активной примесью, необходимость выделения которой побудила произвести указанные работы, является четвертичная соль азоциннолина. Четвертичные соли пиримидилциннолина также представляют интерес в качестве трипаноцидных препаратов [121].

КОНДЕНСИРОВАННЫЕ СИСТЕМЫ, СОДЕРЖАЩИЕЦИННОЛИНОВУЮ СТРУКТУРУ

Известно большое количество соединений, в которых циннолиновая система конденсирована с другими кольцами. Из них наиболее подробно изучены бензо [с]циннолины, которые и будут подробно описаны в этом разделе. Кратко будут рассмотрены также и родственные им системы.

Бензо[с]циннолины

Бензо [с]циннолины были открыты Тойбером [122], который получил родоначальное соединение этого ряда восстановлением2,2'-динитродифенила 3%-ной амальгамой натрия. Тойбер назвал полученное соединение дифениленазоном, а позднее [123] предложил кратко именовать его феназоном. Для этого вещества обычно применяют также название 3,4-бензоциннолин; иногда его называют дибензопиридазином, 2,2-азодифенилом и 5,6-нафтоизодиазином. Система нумерации I принята в Chemical Abstracts и The Ring Index [124]. В справочнике Бейльштейна применяют нумерацию, представленную на формуле II. 10 Заказ № 13 45

В настоящем обзоре будетВ настоящем обзоре будетнумерации I.3нумерации I.3применяться системаприменяться система

В настоящем обзоре будет

В настоящем обзоре будет

нумерации I.

3

нумерации I.

3

применяться система

применяться система

11 .

Наиболее общим методом синтеза, бензо Ициннолинов является восстановление соответствующих о,о'-динитробифенилов. Электролитическое восстановление на никелевом катоде в горячем спиртовом растворе, содержащем уксуснокислый натрий, дает превосходные выходы и, по-видимому, является лучшим методом получения этих соединений [125—127]; при восстановлении до окиси V сернистым натрием в щелочном растворе с последующим восстановлением продукта реакции хлористым оловом гладко образуются бензо [с]цин- нолины, как это показано на следующей схеме [126, 128—132]:

VIVI

VI

VI

При недостаточном количестве сернистого натрия могут быть выделены о,о'-динитрозобифенилы, которые также рассматривают как диокиси бензо- циннолинов и которым приписывают резонансные структуры типа IV [131, 132]. Соединения IV и V при каталитическом гидрировании в присутствии платины давали вещество VI; однако последнее далее не восстанавливалось в условиях опыта, хотя вещество III образует аналогичным образом о,о'- диаминобифенил [131, 132]. 2,2'-Динитро-4,4'-бис-(трифторметил)бифенил при восстановлении сернистым натрием образует наряду с бензоциннолином также окись и диокись последнего [131]. Восстановление сернистым натрием 2,2'-диметил-6,6'-динитробифенилового эфира при соответствующем регулировании условий реакции может дать либо окись бензоциннолина, либо 2-амино-6,6'-диметил-2'-нитробифенил [129]. Было сообщено, что цинковая пыль в уксусной кйслоте лучше восстанавливает N-окись бензо [с]циннолина в бензо [с]циннолин, чем хлористое олово [133].

Известно несколько примеров использования [134—136] первоначального метода Тойбера [122], но выходы при этом были не выше средних. Для восстановления о,о'-динитробифенилов в бензоциннолины применяли цинк в щелочной [122, 134] или аммиачной [137] среде, закись железа [140], восстановленное железо [141] и алюмогидрид лития [133], а также использовали каталитические методы [131, 138, 139]; однако в большинстве случаев получа-

лись не те вещества, образование которых ожидалось, и, по-видимому,-только реакции с закисью железа и алюмогидридом лития целесообразно исследовать 6oJiee тщательно в синтетических целях. Алюмогидрид лития восстанавливает о,о'-динитробифенил в бензо [с]циннолин с 92%-ным выходом; столь же эффективно он превращает N-окись бензо[с]циннолина в родоначальное гетероциклическое соединение [133]. Для изучения восстановления динитробифенилов в бензоциннолины применялся полярографический метод [132]. Ни один из основанных на восстановлении способов непригоден для синтеза 1,10-диметил-3,8-динитробензо [с]циннолина из соответствующего о,о'-динитро- бифенила [142].

Бензо [с]циннолины были получены действием восстановителей на о,о'- бис-диазобифенилы [131, 143—146]. В большинстве случаев цель исследования заключалась в замене диазогруппы на другие группы или атомы, например на галоген или водород; получать бензоциннолины с максимальными выходами не пытались. С синтетической точки зрения этот метод не является многообещающим. Были высказаны предположения как о свободнорадикальном [147], так и о ионном [148] механизмах течения этой реакции.

При нагревании о,о'-дигидразинобифенила с 20%-ной соляной кислотой при 150° образуется с превосходным выходом бензо [с]циннолин [149].

Единственный метод синтеза бензо [с]циннолина, в котором исходным соединением не является о,о'-динитробифенил или полученное из него диаминопроизводное, состоит в дегидрировании азобензолов сплавлением их при 60— 120° с хлористым алюминием в присутствии флюсов или разбавителей (например, хлористого натрия) и в присутствии или в отсутствие воздуха или других окислителей [150]. В случае азобензола выход составляет 60%. Метод должен быть исследован более основательно.

2,4-Диметил-1,2,3,4-тетрагидробензо[с]циннолин (VII, R = СН3) был синтезирован с 85%-ным выходом по следующей схеме: ■

VII

Гомолог, не содержащий метильных групп (VII, R = Н), был получен с выходом, не превышающим 15% [67]. Общий метод синтеза был рассмотрен на стр. 125. Большинство бензо [с]циннолинов представляет собой твердые соединения желтого цвета (аминопроизводные могут быть красными), обладающие слабыми основными свойствами. Родоначальное соединение имеет немного менее основной характер, чем циннолин (рКа 2,2 в воде и 1,6 в 50%- ном этиловом спирте при 20°) [151]. Основность 2-аминобензо Ициннолина (рКа 6,7 в воде и 6,2 в 50%-ном спирте при 20°) [151] приблизительно та же, что и 4-аминоциннолина. Соли этих соединений обычно более сильно окрашены, чем свободные основания; окраска растворов аминопроизводных в кислоте часто изменяется в зависимости от количества кислоты; предполагают, что это обусловлено образованием ряда солей [122, 126, 134]. Были получены различные кристаллические соли, в том числе двойные соли с хлорной платиной [125, 134], и многие четвертичные соли [125, 134]; последние образуют характерные двойные соли с хлористым цинком, отличающиеся низкой растворимостью [126]. При обработке этих четвертичных солей аммиаком регенерируется бензо[с]циннолин [126].

Получены ультрафиолетовые абсорбционные спектры бензо [с]циннолина и его моно- и диокисей; они были сравнены со спектрами азо- и азоксибензо- 10*

ла [152—154]. Определены также дипольные моменты многих бензо [с]цинноли- ров и их моноокисей [153, 155].

Из рассмотрения молекулярных моделей следует, что 1,10-диметилбензо- [с]пиннолин (VIII), по-видимому, не является копланарной системой, так как этому препятствует расположение метильных групп. Сталкивающиеся метильные группы деформируют молекулу, что приводит к асимметрии, вследствие чего соединение должно существовать, подобно 4,5-8-триметил- 1-фенантрилуксусной кислоте, в оптически активных формах [156].

VIII

Попытки разделить на оптические антиподы вещество VIII, его 5,6-дигидропроизводное и 1,5,6,10-тетраметил-5,6-дигидробензо [с]циннолин остались безуспешными [127]; однако в случае 4,7-диамино-1,10-диметилбензо [с]циннолина удалось осуществить такое разделение; это соединение при кратковременном кипячении в метиловом спирте полностью рацемизуется [142, 157]. 4,7-Диамино-1,10-диметилбензо [с]циннолин был получен нитрованием 1,10-диметилбензо [с]циннолина и восстановлением получающегося при этом динитропроизводного. Положение нитрогрупп определялось гидрированием соответствующего диацетамидосоединения в уксусной кислоте над платиной в 2,2', 5,5' -тетраметил-4,4' -дибензимидазол.

Очень немногое известно относительно реакций обмена и замещения в ряду бензо[с]циннолинов. Было рассчитано распределение зарядов в родоначальном соединении и предсказано, что электрофильное замещение должно наиболее легко протекать в положении 1, затем в положении 3, далее в положении 2 и труднее всего в положении 4 [81]. Однако положение 1 является пространственно затрудненным, поэтому наиболее вероятными местами атаки должны быть положения 3 и 2. Было уже упомянуто относительно получения динитропроизводного 1,10-диметилбензо [с]циннолина; по-видимому, в этом случае, как и в случае азобензола, происходит образование дизамещенного [130]. При получении мононитропроизводного окиси бензо [с]цинйолина из реакционной смеси могут быть выделены 2-нитроизомер с выходом 63,5% и З-нитроизр- мер с выходом 2,5% [130]. Восстановление этих нитросоединений с помощью хлористого олова дает 2-амино- и 3-аминобензо [с]циннолины, причем первое из этих соединений было превращено с некоторыми трудностями в ряд диэтиламиноалкиламинопроизводных, испытанных в качестве антималярийных препаратов [130]. Ориентация продуктов нитрования была проверена восстановлением ацетамидобензоциннолинов водородом в присутствии скелетного никеля с образованием о,о'-диаминобифенилов, которые были превращены в известные карбазолы. Тем не менее результаты измерения дипольного момента свидетельствуют о том, что 2-изомер в действительности представляет собой 3-изомер [155].

Прямое нитрование самого бензо [с]циннолина смесью кислот при 0—5' дает смесь 57,7% 1-нитробензо[с]циннолина и 12,1%, по-видимому, 3-нитро- изомера. При 30° образуется третье нитропроизводное. Структура 1-нитропроизводного была доказана превращением его в 2-аминобифенил, причем была использована устойчивость двойной азот-азотной связи по сравнению с нитрогруппой к действию таких восстановителей, как хлористое олово и соляная кислота, гидросульфит натрия, водород в присутствии скелетного никеля при небольшом давлении, а также амальгама натрия в спирте [158].

Было сообщено о получении 2-оксифеназона, 2,7-диоксифеназона и 2-ок- сифеназон-7-сульфоновой кислоты щелочной плавкой феназон-2-моно- и 2,7-

дисульфоновых кислот, однако отсутствие в оригинальной патентной литературе указания на нумерацию, применявшуюся для бензоциннолиновой системы, делает эти данные ненадежными [159].

Бензо [с]циннолин относительно устойчив к окислению, хотя щелочной раствор перманганата количественно превращает его в пиридазинтетракарбо- новую кислоту [160]. Хромовая кислота в серной кислоте медленно действует на бензо [с]циннолин (после 10 час. кипячения выделено 60% исходного соединения); описаны соли этого соединения с хромовой кислотой [123]. При окислении указанным реагентом 2,9-диметилбензо[с]циннолина образуется 9-метилбензо [с]циннолин-2-карбоновая кислота [134]. Окись 3,8-бнс-(трифтор- метил)бензо [с]циннолина лучше всего получается окислением соответствующего бензоциннолина надуксусной кислотой [131].

Восстановление бензо [с]циннолинов в 5,6-дигидропроизводные протекает в сравнительно жестких условиях при действии цинка и либо кислот [122, 127, 144, 161], либо щелочей [128]. Эти дигидропроизводные весьма неустойчивы и выделены не были, хотя соли их получались. На воздухе или при действии мягких окислителей, например окиси ртути [128], фелинговой жидкости [122], растворов солей серебра [122, 127], метиленовой сини [127] или лакмуса [127], дигидропроизводные снова превращаются в ароматические гетероциклические соединения. Бензо [с]циннолины редко восстанавливались в о,о'-диаминобифенилы [127, 130, 142]. 5,6-Дигидробензо [с]циннолин при стоянии с эфирным раствором хлористого бензоила образует монобензоильное производное; вторая бензоильная группа вводится при действии на это соединение хлористого бензоила в пиридине [153]. Обработка дибензоильного производного серной кислоты при 100° приводит к образованию бензо [с]цин- нолина и бензойной кислоты. Гидрирование 4,7-диамино-1,10-диметилбензо- [с]циннолина над платиной в уксусном ангидриде, так же как и гидрирование его диацетильного производного в уксусной кислоте, дает триацетильное производное дигидросоединения [142].

Бензо [с]циннолины реагируют со щелочными металлами в эфирном растворе в отсутствие воздуха, образуя окрашенные продукты присоединения, содержащие два атома металла [127, 162]. Титрование их этиловым спиртом или хлористым водородом дает 5,6-дигидробензо [с]циннолины. При взаимодействии дилитиевого производного 1,10-диметилбензо [с]циннолина с диметилсульфатом в положении 5 и 6 вводятся две метильные группы. Раствор этого тетраметильного производного в кислоте медленно разлагается, причем появляется синее окрашивание; такие окислители, как хлорное железо, дают темно-синий раствор, из которого может быть выделен 1,10-диметилбензо [с]цин- нолин [127]. При действии на литиевое производное бензо [с]циннолина хлористым бензоилом, а затем водой получают о,о'-дибензамидобифенил и бензо[с]цин- нолин [162]. Фениллитий гладко присоединяется к бензо[с]циннолину, образуя вещество IX [163].

IXIX

IX

IX

Некоторые бензо [с]циннолины упоминаются как пригодные в качестве красителей, однако, по-Видимому, они практически не применяются. Кубовые красители получают реакцией хлорангидрида бейЭо[с]цин- нолин 3,8-дикарбоновой кислоты с 1-аминоантрахиноном или его производными [137]. 3,8-Диаминобензо [с]циннолин образует бис-диазосоединение и способен сочетаться с нафтионовой кислотой с образованием азокрасителя [164],

. Другие циннолины, конденсированные с карбоциклическими кольцами

Получено большое число циннолинов, содержащих конденсированные карбоциклические кольца. Наиболее общим синтетическим методом является реакция гидразина или, реже, замещенного гидразина с 1,4-дикарбонильными соединениями по общей схеме образования пиридазинового цикла (стр. 125). Иногда при этом получается полностью ароматическое соединение, например X [165] (метильная и изопропильная группы могут занимать и другие положения).

Некоторые из образующихся соединений можно также рассматривать как фталазиновые производные, например XI [166].

Чаще, однако,Чаще, однако,соединения/ получаемые такой реакцией, являются

Чаще, однако,

Чаще, однако,

частично гидрированными [167], как соединение XII [56], или содержат хиноидную систему [168—172], как в случае вещества XIII [164].

хп

Последнее соединение представляет некоторый интерес для химии красителей. Аналогичная циклизация у-кетонокислоты с гидразином, приводящая к образованию кольца пиридазинона или пиридазона, применялась также для синтеза соединений XIV [R=OH и СН3СН(СН2)3СН(СН3)2] [174], XV [175] и родственных им соединений [176].

оXIVXVоXIVXV

о

XIVXV

о

XIVXV

. Аналогичными методами были получены мостиковые циннолиновые системы XVI [177], XVII и XVIII [178].

XXI

Из 2-нитронафталина получается с низким выходом бензо[/]нафто- [2,1-с]циннолин XIX наряду с диамином XX и азосоединением XXI [179].

Циннолин XIX подобен по своим свойствам бензо [с]циннолину, однако действие цинка в уксусной кислоте превращает его в соединение XX. Хлористое олово в соляной кислоте восстанавливает вещество XIX, как и можно было ожидать, в неустойчивое дигидропроизводное; последнее легко регенерирует соединение XIX. Восстановление 2-нитронафталина хлористым оловом в щелочной среде дает окись соединения XIX и азооксипроизводное, соответствующее веществу XXI.

Синтез дифенантро[9,10-с,9',10'-е]пиридазина, XXIII, представляет собой своеобразный путь образования пиридазинового цикла [180]. Окисное кольцо соединения XXII может быть, как и полагали, раскрыто в кислой среде с образованием моноэфиров при действии спиртов, хлоргидрина с хлористым водородом и т. д.

Вещество XXIII окрашено в желтый цвет; оно устойчиво к действию цинка и уксусной кислоты, горячего спиртового раствора едкого кали и горячего водного раствора перманганата. В этом соединении в противоположность бензо [с]циннолину окислители атакуют, по-видимому, гетероциклическое кольцо; так, при действии на него хромового ангидрида в уксусной кислоте образуется фенантренхинон. .

Хлорангидрид пиридазинкарбоновой кислоты, XXIV, полученный обыч-. ными методами, циклизуется в условиях реакции Фриделя—Крафтса, образуя с удовлетворительным выходом дигидробензо [§]циннолиновое производное, XXV [181].

ооооXXIVXXIVAICIAICIXXVXXV

о

о

о

о

XXIV

XXIV

AICI

AICI

XXV

XXV

Синтез Борше (стр. 121) применялся для получения рядаИ-оксициннолинов с конденсированными циклопентеновыми и циклогексеновыми кольцами [43]. Полученные соединения приведены в табл. 3 (стр. 122). Подобным же образом 1-амино-2-ацетилантрахиноны были превращены в 4-оксинафто[2,3-/г]цин- нолин-7,12-дионы—вещества, ценные в качестве полупродуктов при синтезе красителей [182]; оксигруппа в этих соединениях может быть заменена на атом хлора, а последний—на ариламиногруппу [183].

Примером циннолина, в котором циклопентеновое кольцо конденсировано с атомами азота, является 1,3-диоксо-2-(н-бутилпиразолидино)-[1,2-/]бензо[с]-

циннолин, синтез которого представлен на следующей схеме [184]:

Циннолины, конденсированные с гетероциклическими кольцами

В этом разделе не будут даны подробные сведения о соединениях этого класса. Об одном из них было уже упомянуто (стр. 144) [44]; другие получаются из 1,4-дикарбонильного соединения и гидразина реакциями, включающими образование пиридазинового кольца (XXVI [185]; XXVII [186] и его дигидропроизводное).

NN**XXVIXXVI

N

N

*

*

XXVI

XXVI

Соединение, полученное реакцией Дильса—Альдера, как показано уравнением 20 на стр. 130, циклизуется при действии уксусной кислоты, образуя вещество XXVIII [69].

1,3-Дифенил-2-пирроло [3,4-с]цйннолин, XXIX, получается при кипячении

2,3,5-трифенил-4-диазопиррола с 25%-ной серной кислотой [185].

При окислении его образуется 3,4-дибензоилциннолин, который может •быть превращен в производные фурана или тиофена (XXX, Х = О и S) [185, 187]. Соединения XXXI [188] и XXXII [189] были синтезированы следующим образом:

ЧаОНЧаОНXXXIXXXIононK3Fe(CN)6K3Fe(CN)6XXXIIXXXII

ЧаОН

ЧаОН

XXXI

XXXI

он

он

K3Fe(CN)6

K3Fe(CN)6

XXXII

XXXII

Л ИТ ЕРАТУРА

Richter, Вег., 16, 677 (1883).

Leonard, Chem. Revs., 37, 269 (1945).

Simpson, Condensed Pyridazine and Pyrazine Rings (Cinnolines, Phthalazines and Quinoxalines), Interscience Publishers, New York, London, 1953, pp. 3—65.

В u s ch,К 1 et t, Ber., 25, 2847 (1892).

S c h оf ie 1 d,Simpson, J. Chem. Soc., 1945, 512.

S c h оf ie 1 d,Swain, J. Chem. Soc., 1949, 2393.

W i d m a n, Ber., 17, 722 (1884); 42, 4216 (1909).

Stoermer, Finc k e, Ber., 42, 3115 (1909)..

Stoermer, Gaus, Ber., 45, 3104 (1912).

S i m p s о n, Stephenson, J. Chem. Soc., 1942, 353.

S i m p s о n, J. Chem. Soc., 1943, 447.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

Schofield, Simpson, Atkinson, Schofield,

Alford Nunn, J а с о b s

Simpson, J. Chem. Soc., 1945, 520.

J. Chem. Soc., 1946, 673.

Simpson, J. Chem. Soc., 1947, 808.

J. Chem. Soc., 1949, 2408.

et al., J. Chem. Soc., 1952, 3009. Schofield, J. Chem. Soc., 1953, 3700.

M с К e n z Morley, Albert, R u g g 1 i, Taylor, Sachs, 1

et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 1310 (1946).

= - Hamilton, J. Org. Chem., 16, 1414 (1951).

J. Chem. Soc., 1951, 1971.

i е,

Hampton, J. Chem. Soc., 1952, 4985. Staub, Helv. Chim. Acta, 20, 37 (1937). Hobson, J. Chem. Soc., 1936, 181.

H i 1 p e г t, Ber., 39, 899 (1906).

25. U 1 1 m a n n, G s c h w i n d, Ber., 41, 2291 (1908).

Ruggli, Dinger, Helv. Chim. Acta, 24, 173 (1941).

Fischer, Ber., 14, 478 (1881).

S t о e r m e r, Heymann, Ber., 45, 3099 (1912).

К о m p p a, Overs Finska Vetenskaps-Soc. Forh., 36, 121 (1894).

L i n s t e a d, Noble, J. Chem. Soc., 1937, 936.

Ber., 31, 1289 (1898).

Reimann, неопубликованные данные.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

Р s с h о г г,

J а с о b s, Mayer,

В о r s c К e n e f Atkin Simps К e n e f К e n e f

В

h e, ord, son, о n, ord, ord,

а 1 1 е,

Ann., 403, 167 (1914).

Herbert, Ann., 546, 293 (1941). Simpson,

Schofield, Keneford, Keneford, Schofield,

Simpson, J. Chem. Soc., Simpson, Simpson, , Simpson, Morley, S Simpson,

J. Chem. Soc., 1947, 227.

J. Chem. Soc., 1947, 232.

1947 237.

J. Chem. Soc., 1947, 917.

J. Chern. Soc

1948, 354.

J. Chem. Soc., 1948, 1170.

i m p s о n, J. Chem. Soc., 1948, 1702.

J. Chem. Soc., 1948, 2318.

44. Schofield,

M с I

О с к

A t к

A t к

Leo

n t у r e, e n d e n, i n s о n, i n s о n,

Swain, Theobald, J. Chem. Soc., 1949, 2399. " h e о b a 1 d, J. Chem. Soc., 1949, 2404.

T S i S c S i S i

m p s о n, • J. Chem. Soc., 1952, 2606.

h о f i e 1 d, J. Chem. Soc., 1953, 3706.

m p s о n,m p s о n,

Taylor, J. Chem. Soc., 1954, 165.

Taylor,

n a r d. Boyd, J. Org. Chem., 11, 419 (1946.) 50. Schofield,""'

J. Chern. Soc., 1954, 1381.

Theobald, J. Chem. Soc., 1950, 395.

51. К о e 1 s c h, J. Org. Chem., 8, 295 (1943).

52.

53.

Castle, Kruse, J. Org. Chem., 17, 1571 (1952). O.s burn, Schofield, J. Chem. Soc., 1955, 2100.

Ham m e t t, Physical Organic Chemistry, McGraw-Hill, 1940, pp. 229—243.

Alford, Schofield, J. Chem. Soc., 1952, 2102.

56." Allen,

57. E be 1,

Schofield, J. Chem. Soc., 1952, 2102.

58.

59.

60.

61.

62.

63.

64.

65.

V a n A 1 1 a n, J. Am. Chem. Soc., 73, 5850 (1951). "uber, Brunner, Helv. Chim. Acta, 12, 16 (1929).

H

A u w e r s, Clarke, К о r n f e 1 W о о d w a В a u m g a P f a n n s t

Ann., 453, 211 (1927).

Lapworth, J. Chem. Soc., 89, 1869 (1906).

d, r г 1

Leonard, В a u m g a r

, J. Am. Chem. Soc., 70, 1373 (1948).

d, Eastman, J. Am. Chem. Soc., 72, 399 (1950).

ten, De Brunner, J. Am. Chem. Soc., 76, 3489 (1954).

el, J a n e с к e, Ber., 75, 1096 (1942).

Boyd,

Herbrandson, J. Org. Chem., 12, 47 (1947).

66. S t о 1 1 e, 67. Moore, 68. Z e r n e r, 69. Diels, 70. Horner, 71. A 1 d e r, 1 72. Bus c h, 73. Alford, 74. Alb er t,

ten, J. Am. Chem. Soc., 77, 5109 (1955).

Ber., 57, 1123 (1924).

Nature, 163, 918

Becker,

Monatsh., 34, Alder, Ann., , Naumann, Niklas, Ann.,

(1949).

1609 (1913).

450, 237 (1926).

Ann., 587, 81 (1954).

585, 97 (1954).

75.

76.

77.

78.

79.

80.

К R H A E

Rast, Ber., 30, 521 (1897).

Schofield, J. Chem. Soc., 1953, 609.

G о 1 d a c r e, Phillips, J. Chem. Soc., 1948, 2240.

e n e f о r d et al., J. Chem. Soc., 1949, 1356.

о g e r s, Campbell, J. Am. Chem. Soc., 75, 1209 (1953).

earn, Morton, Simpson, J. Chem. Soc., 1951, 3318.

m s t u t z, J. Org. Chem., 17, 1508 (1952).

1 i s b e r g, тезисы, University of California, Los Angeles, 1947, pp. 7

Longue t-H i g g i n s, Coulson, J. Chem. Soc., 1949, 971.

Pullman, Rev. sci., 86, 219 (1948).

Simpson, J. Chern. Soc., 1 47, 1653.

M о r 1 e y, Simpson, J. Chern. Soc., 1949, 1354.

A 1 f о г d, Schofield, J. Chern. Soc., 1953, 1811.

C a s t I e, С о x, J. Org. Chern., 18, 1706 (1953).

S c h о f i e 1 d, Swain, J. Chern. Soc., 1949, 1367.

Cheorvas, тезисы, University of California, Los Angeles, 1948.

Schofield, Quart. Revs. (London), 4, 382 (1950).

R u z i с к a, Steiger, S c h i n z, Helv. Chim. Acta, 9, 976 (1926).

A t к i n s о n, Simpson, J. Chern. Soc., 1947, 1649.

Heber et al., Ann., 471, 113 (1929).

Grammaticakis, Bull. soc. chim. France, [5] 14, 4 38 (194 7).

F r i e d e 1, О r c h i n, Ultraviolet Spectra of Aromatic Compounds, John Wiley and Sons, New York, 1951, spectrum 30.

Rо bi n sо n, Robinson, J. Chern. Soc., 113,639 (1918);125,827 (1924).

A1 1 en,Wilson, J.Am. Chern. Soc., 65, 611 (1943).

Сa r 1i n,Fisher, J.Am. Chern. Soc., 70, 3421(1948).

Сa r 1i n, Wallace,Fisher, J. Am. Chern.Soc., 74,990(1952).

G о r e, Hughes, Ritchie, Nature, 164, 835 (1949).

С 1 u s i u s, W e i s s e r, Helv. Chim. Acta, 35, 400 (1952).

P a u s а с к e r, Schubert, J. Chern. Soc., 1949, 1384; Barnes, Paus a с к e г, В a d с о c k, J. Chern. Soc., 1951, 730.

Keneford et al., J. Chern. Soc., 1950, 1104.

Simpson, J. Chern. Soc., 1946, 480.

Keneford, Schofield, Simpson, J. Chern. Soc., 1948, 358.

Simpson, J. Chern. Soc., 1946, 1035.

Schofield, Simpson, J. Chern. Soc., 1946, 472.

S c h о f i e 1 d, Swain, J. Chern. Soc., 1950, 384.

Kruse, тезисы. University of New Mexico, 1950.

Castle, Cox, J. Org. Chern., 19, 1 117 (1954).

Albert, Hampton, J. Chern. Soc., 1954, 505.

Maie r-B ode, Ber., 69, 1534 (1936).

Baker, J. Chern. Soc., 1948, 1713.

Keneford et al., J. Chern. See., 1952, 2595.

M с I n t у r e, Simpson, J. Chern. Soc., 1952, 2615.

W i s e 1 о g 1 e F. Y., A Survey of Antimalarial Drugs, editor Edwards J. W.. Ann Arbor, Michigan, 1946, Vol. Il, Pt. 2, pp. 1472—1473.

S c h о f i e 1 d, Swain, J. Chern. Soc., 1950, 392.

M о r 1 e y, Simpson, J. Chern. Soc., 1949, 1014.

Keneford et al., Nature, 161, 603 (1948).

Lourie et al., Brit. J. Pharmacol., 6, 643 (1951)..

Macey. Simpson, J. Chern. Soc., 1952, 2602.'

Morley, Simpson, J. Chern. Soc., 1952, 2617.

Англ. пат. 663095 [С. A., 46, 11250 (1952)]; пат. США 2585935; 2585926 [С. А., 47, 6446 (1953)]; герм. пат. 82554 , 833818 [С. А., 47, 7553 (1953)].

Tauber, Вег., 24, 3081 (1891).■

Tauber, Вег., 24, 3883 (1891).

Patterson, С а р е 1 1, The Ring Index, ACS Monograph No. 84, Reinhold Publishing Corp., New York, 1940, p. 258, № 1909.

Wohlfahrt, J. prakt. Chern., [2] 65, 2 95 (1902).

Ullmann, D i e t e г 1 e, Ber., 37, 23 (1904).

Wittig, S t i c h n о t h, Ber., 68, 928 (1935).

Duval, Bull. soc. chim. France, [4] 7, 485 (1910).

Sako, Bull. Chern. Soc. Japan, 9, 393 (1934).

King, К i n g, J. Chern. Soc., 1945, 824..

Ross, Kuntz, J. Am. Chern. Soc., 74, 1297 (1952); пат. США 2643252 [С. A., 48, 4010 (1954)].

Ross, Kahan, Leach, J. Am. Chern. Soc., 74, 4122 (1952).

В a d g e r, Seidler, Thomson, J. Chern. Soc., 1951, 3207.

Meyer, Ber., 26, 2238 (1893).

Kenner, Stubb,i ng s, J. Chern. Soc., 119, 593 (1921).

Schiemann, R о se 1 i us, Ber., 65, 737 (1932).

Герм. пат. 555182 [Friedlander, 19, 2018 (1934); C. A., 26, 5214 (1932i],

Everett, Ross, J. Chern. Soc., 1949, 1972.

Rieger, Westheimer, J. Am. Chern. Soc., 72, 28 (1950).

Waterman, Vivian, J. Org. Chern., 14, 289 (1949).

S 1 a c k, Sack, Nature, 160, 437 (1947).

Theilacker, В a x m an n, Ann., 581, 117 (1953).

D о b b i e. Fox, Gauge, J. Chern. Soc., 99, 1615 (1911).

Hata, Tatematsu, Kubota, Bull. Chem. Soc. Japan, 10, 425 (1935).

S a n d 1 n, Cairns, J. Am. Chem. Soc., 58, 2019 (1936).

Lothrop, J. Am. Chem. Soc., 64, 1698 (1942).

Saunders, Waters, J. Chem. Soc., 1946, 1154.

Hodgson, J. Chem. Soc., 1948, 348.

Tauber, Ber., 29, 2270 (1896).

Герм. пат. 513206 [Friedlander, 17, 650 (1932); C. A., 25, 1266 (1931)1-•

G о r e, Phillips, Nature, 163, 690 (1949).

R a m a r t-L u c a s, В 1 q u a r d. Bull. soc. chim. France, [5] 3, 430 (1936).

С a 1 d e r b a n k, L e F ё v r e, J. Chem. Soc., 1948, 1949.

Badger, Pearce Pettit, J. Chem. Soc., 1951, 3199.

С a 1 d e r b a n k, L e F ё v г e, J. Chem. Soc., 1951, 649.

Newman, Hussey, J. Am. Chem. Soc., 69, 978, 3023 (1947).

Theilacker, В a x m a n n, Naturwissenschaften, 38, 156 (1951).

Smith, Jr., Ruby, J. Am. Chem. Soc., 76, 5807 (1954).

Герм. пат. 577631 [Friedlander, 20, 462 (1935); C. A., 28, 654 (1934)].

Tauber, ' Ber., 28, 451 (1895).

Kuhn, Erlenmeyer, Helv. Chiin. Acta, 38, 531 (1955).

W i t t 1 g, J e s a i t i s, Glos, Ann., 577, 1 (1952).’

Wittig, в книге «Newer Methods of Preparative Organic Chemistry», Interscience Publishers, 1948, примечание 82, p. 590.

F 1 c h t e r, D 1 e t e r 1 e, Z. Farben- und Textilchemie, 3, 157; Chem. Zentr., '1904, I, 1614.

Heiduschka, Khudadad, Arch. Pharm., 251, 682 (1913).

Benndorf, S о r n s, Monatsh., 64, 167 (1934).

В u c h t a et al., Ann., 576, 7 (1952)..

C 1 ar et al., Ber., 62, 940, 1574 (1929); 72, 2139 (1939).

Pummerer et al., Ber., 72, 1623 (1939).

S c h о 1 1, H о r m u f f, Meyer, Ber., 69, 706 (1936).

Waldmann, О b 1 a t h, Ber., 71, 366 (1938).

Шведск. пат. 189407; 194341 [С. A., 31, 6898 (1937); 32, 7284 (1938)].

Scholl, Neumann, Ber., 55, 118 (1922).

W e 1 s e n bо r n, Remy,Jacobs, J. Am.Chem.Soc.,76,552(1954).

Ullmannet al., Ber., 44,128 (1911); Ann., 388, 211, 217(1912);герм.пат.248998

(1911); Chem. Zentr., 1912, II, 303.

В о г s c h e,Sinn, Ann.,555, 70 (1943).

R u p e, В ux t о г f, Helv.Chim. Acta, 13, 444(1930).

-0 d do, Gazz. chim. ital., 27, I, 149 (1897).

M e 1 s e n h e 1 m r, Witte, Ber., 36, 4153 (1903).

Schonberg, Rosenthal, Ber., 54, 1789 1921).

В о г s c h e, Klein, Ann., 548, 74 (1941).

Пат. США 2663708 [С. A., 48, 7312 (1954)]; англ. пат. 709614 [G. А., 48, 11802 (1954)[.

Англ. пат. 719906 [С. А., 49, 7863 (1955)].

К й h n е, Erlenmeyer, Helv. Chim. Acta, 38, 531 (1955).■

Angelico, Atti reale accad. L ncei, [5] 17, II, 655 (1908); Gazz. chim. ital., 39, II, 134 (1909) [C. A., 4, 1618 (1910)].

Steinkopf, Schmitt, Fiedler, Ann., 527, 237 (1937).

Angelico et al., Gazz. chim. ital., 40, I, 411 (1910); 41, II, 378 (1911); 53, 795 (1923).

R и g g 1 1, Straub, Helv. Chim. Acta, 21, 1084 (1938).

В a и d i s c h, D a v 1 d s о n, J. Biol. Chem., 71, 497 (1927).

Глава VI

ФТАЛАЗИН И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ

Р. Эльдерфилд, С. Уайт

ВВЕДЕНИЕ

Фталазин представляет собой бензо[й]пиридазин. Нумерация атомов этой циклической системы соответствует принятой в Chemical Abstracts и показана на формуле I.

545481I81I

54

54

81

I

81

I

Необходимо, однако, указать, что в некоторых случаях фталазин и его производные, в особенности фталгидразиды, нумеруются по схеме, в которой за основу принята фталевая кислота, т. е. по схеме II. Обзор по химии фталазинов опубликован Воганом [1].

ФТАЛАЗИНЫ

Синтез. Все известные синтезы фталазинов основаны на замыкании пиридазинового кольца либо между положением 1 и бензольным кольцом- (тип I), либо между положениями 1 и 2 (или 3 и 4) (тип II).

Циклизация по типу I. При конденсации ароматического альдегида с гидразидом кислоты образуется ацилгидразон альдегида. Циклодегидратация этого гидразона приводит к получению фталазина, замещенного в положении 1 [2,3]. Выходы фталазинов, как правило, не превышают 50%.

H3NH3NNH0=С—RNH0=С—Rс5нпон газ. НОс5нпон газ. НО

H3N

H3N

NH

0=С—R

NH

0=С—R

с5нпон газ. НО

с5нпон газ. НО

Реакция проведена с успехом в случае вератрового и п-анисовоготальдеги- дов, пиперонала, бензальдегида и о-метоксибензальдегида. Вызывает, сомнение возможность образования фталазинов из жета-замещенных бензальдегидов (СН3О или МО2) [2]. Для получения фталазинов были использованы гидразиды бензойной, фенилуксусной, пиперониловой и вератровой кислот.

Циклизация по типу II. При конденсации о-диароилбензола (о получении см. т. 2, стр. 62) с гидразином непосредственно образуется 1,4-диарилфталазин' [4—10]. Реакция проходит также и в случае фталевого альдегида (III, R=H) [11]; по-видимому, иных причин, препятствующих проведению этой реакции при R, равном алкильной группе (в формуле III), помимо малодоступ-

ности о-диацилбензолов, не имеется.

К этой реакции тесно примыкает конденсация а,а,а',а'-тетрагалогено- о-ксилольных производных с гидразином, в результате которой также образуются фталазины [11, 12].

Производное 1,2-дигидрофталазина получено следующей реакцией [131 (ср. том 2):

НС1с2н5онНС1с2н5онСбН5 свн5-СбН5 свн5-

НС1

с2н5он

НС1

с2н5он

СбН5 свн5-

СбН5 свн5-

IV

Соединение IV при кристаллизации исключительно'"прочно удерживает растворитель, которым могут быть бензол, вода или спирт.

Фталазины получаются также восстановлением легкодоступных* 1-хлор - фталазинов (стр. 170).

Свойства. Фталазин представляет собой белое кристаллическое вещество с т. пл. 90°. Как и тетрагидрофталазин [14, 15], он образует однокислотные соли [12, 14, 15].

При восстановлении фталазина амальгамой натрия получается тетрагидрофталазин [14, 15]. Последний при обработке азотистой кислотой образует диоксим о-фталевого альдегида [11], а при действии окиси ртути окисляется вофталазин [11]. Хотя тетрагидрофталазин дает только однокислотные соли,, он образует дибензоильное производное.

Na—HgHgONa—HgHgOнмогнмогH=NOHH=NOHH=NOHH=NOH

Na—Hg

HgO

Na—Hg

HgO

нмог

нмог

H=NOH

H=NOH

H=NOH

H=NOH

При более жестких условиях восстановления (например, при восстановлении цинком в соляной кислоте) кольцо фталазина расщепляется с образованием дихлоргидрата а,а'-диамино-о-ксилола; пиролиз последнего дает

дигидроизоиндол 111, 14, 16, 17].

2п-НС|2п-НС|ch2nh2- нс>ch2nh?- hcich2nh2- нс>ch2nh?- hci

2п-НС|

2п-НС|

ch2nh2- нс>

ch2nh?- hci

ch2nh2- нс>

ch2nh?- hci

Сообщение о восстановлении 1-хлор-4-метилфталазина в 1-метилпсевдоизоиндол [14, 16] оказалось ошибочным; продуктом реакции в действительности оказался дигидроизоиндол (т. 3).

Если принять во внимание большую устойчивость пиридазинового кольца по сравнению с бензольным кольцом во фталазине, то станет неудивительным, что окислители разрушают бензольное кольцо и образуется пиридазин- 4,5-дикарбоновая кислота [18].

щел. КМп'О",щел. КМп'О",ноосноосноосноос

щел. КМп'О",

щел. КМп'О",

ноос

ноос

ноос

ноос

С другой стороны, если легкоокисляющаяся группа находится в положении"'1 фталазинового ядра, то она может быть окислена в мягких условиях [19], подобно; тому как это^наблюдается в ряду хинолиновых производных.

КМпО,КМпО,сн2с6ньсн2с6нь

КМпО,

КМпО,

сн2с6нь

сн2с6нь

1-Окси-2-фенил-1,2-дигидрофталазин (V) (о получении см. стр. 166) во многих отношениях напоминает нормальное псевдооснование пиридинового или хинолинового типа. При нагревании его со спиртами образуются 1-алкоксипроизводные. Окисление соединения V перманганатом калия дает 2-фе- нилфталазон, а обработка сухим хлористым водородом в бензоле приводит к образованию хлористого 2-фенилфталазиния [20]. '

С другой стороны, при обработке щелочью йодистый метилфталазиний (VI) обнаруживает некоторые отличия в поведении от йодметилата хинолина. Псевдооснование, которое, несомненно, возникает вначале, в дальнейшем подвергается диспропорционированию, образуя 2-метил-1,2-дигидрофталазин (VII) и 2-метилфталазон (VIII). Последний получается также при обработке соединения VI окисью серебра [12, 14]. Вещество VII реагирует с 1 молем йодистого метила с образованием йодметилата, который при действии щелочи, по-видимому, снова диспропорционируется и дает соединения, для которых были предложены структуры IX и X. Правильность этих структур не была подтверждена экспериментальными данными.

Атомы водорода в метильной группе 1-метилфталазина‘являются активными. Легко протекающие реакции конденсации этого соединения с хлоралем, бензальдегидом и фталевым ангидридом аналогичны соответствующим реакциям хинальдина и лепидина (т. 4) [14]. Однако 7-мет- окси-1-бензилфталазин при нагревании с фталевой кислотой в этиловом спирте не дает фталазинофталона, и реакция протекает по следующей схеме [21 ]:

сн3осн3осоонсоонсоонсоон

сн3о

сн3о

соон

соон

соон

соон

Атомы галогена в 1- и 4-положениях фталазина столь же активны, как и в 2- и 4-галогенохинолинах. Они легко вступают в реакцию обмена с аминами [19, 22, 23] или с алкоголятами натрия [11, 16, 24—27], образуя соответствующие амино- или алкоксифталазины. Гидразин заменяет в 1-хлор-4-меток- сифталазине как атом хлора, так и метоксильную группу, образуя соответствующие дигидразинопроизводные [28]. ■

Представляет интерес ряд веществ, полученных Штолле и Стррчем [29] из 1,4-дихлор- или 1,4-дибромфталазина и азида натрия. Эти реакции пред- 11 Заказ № 1345

ставлены следующими схемами:ставлены следующими схемами:

ставлены следующими схемами:

ставлены следующими схемами:

XI

Соединение XI образует как моно-, так и диацетильные производные. Для последнего соединения предложена диацетиламинная структура, хотя желательны дальнейшие исследования этого вопроса.

1-Галогенофталазины в зависимости от условий реакции обнаруживают различное отношение к йодистоводородной кислоте. При взаимодействии с одной лишь йодистоводородной кислотой, а также в присутствии фосфора в мягких условиях происходит простое замещение атома водорода на йод; обработка йодистоводородной кислотой и фосфором в более жестких условиях приводит к восстановлению галогенофталазина во фталазин [14, 15, 19, 27].

ФТАЛАЗОНЫ

Фталазоны таутомерны 1-оксифталазинам. Фталазоны, замещенные в положении 2, значительно отличаются как по способу получения, так и по свойствам от фталазонов, имеющих заместитель в положении 3 (см. псевдофтала- зоны, стр. 170).

Синтез. Из о-ацилбензойных кислот. о-Ацилбензойные кислоты или их эфиры легко конденсируются с гидразинами, образуя 2-замещенные фталазоны*.

R — Н, алкил, арил или COOR*R,= Н или алкилЯ"=Н, «рил или NH,COR — Н, алкил, арил или COOR*R,= Н или алкилЯ"=Н, «рил или NH,CO

R — Н, алкил, арил или COOR*

R,= Н или алкил

Я"=Н, «рил или NH,CO

R — Н, алкил, арил или COOR*

R,= Н или алкил

Я"=Н, «рил или NH,CO

Из фталидов. Некоторые фталиды легко раскрывают кольцо, образуя вещества, аналогичные о-ацилбензойным кислотам. Когда для проведения этой реакции применяют гидразин, образовавшийся гидразон (или гидразид) вновь циклизуется во фталазон. Типичные примеры показаны в следующей схеме [25, 30—321:

R = Н, алкил или арилR*= галоген, NH2, ArNH или OR R,,= H} алкил или арилR = Н, алкил или арилR*= галоген, NH2, ArNH или OR R,,= H} алкил или арил

R = Н, алкил или арил

R*= галоген, NH2, ArNH или OR R,,= H} алкил или арил

R = Н, алкил или арил

R*= галоген, NH2, ArNH или OR R,,= H} алкил или арил

Заслуживает рассмотрения реакция 3-аминофталида с гидразинами.' Теппема [31] при обработке гидразином 3-аминофталида, синтезированного из 3-бромфталида и аммиака [33], получил 1-фталазон. Он не использовал для реакции замещенный гидразин. Кроме того, 3-аминофталид был исследован Дюне и Вильмаром [32], по мнению которых ему должна быть приписана структура 3-оксифталимидина. Авторы ввели это вещество в реакцию с фенилгидразином и получили фталазон, идентичный соединению, полученному из полуальдегида фталевой кислоты и фенилгидразина, по-видимому 2-фенил- фталазону.

h,nnhc6h5h,nnhc6h5онсноосонсноос

h,nnhc6h5

h,nnhc6h5

онс

ноос

онс

ноос

Теппема [31] считает, что при раскрытии цикла образуется гидразид, а не гидразон. Если эта точка зрения справедлива, то реакция 3-аминофталйда с фенилгидразином должна привести к образованию соответствующего псев- дофталазона (стр. 164) независимо от того, какая структура принята для

11*

3-аминофталида. В действительности псевдофталазон из продуктов реакции выделен не был.

При кипячении в этиловом спирте эквимолярных количеств фталевого ангидрида и фенилгидразина образуется N-анилинофталимид наряду с небольшим количеством 2-фенил-4-оксифталазона. Фталимид перегруппировывается под действием спиртового раствора этилата натрия с 92%-ным выходом во фталазон [34].

Соединения типа I при взаимодействии с гидразином дают фталазоны [24, 35]. Продукт конденсации ангидрида фталевой кислоты и флуоренона, реагируя с гидразином, также образует 4-(9-флуоренилиден)фталазон [36]. Из продуктов обеих реакций были выделены небольшие количества фталгидразида.

СбН5СН=СНСР^J^^o nh2nh2 оСбН5СН=СНСР^J^^o nh2nh2 о

СбН5СН=СНСР

^J^^o nh2nh2 о

СбН5СН=СНСР

^J^^o nh2nh2 о

В = Н «лв СООН

То, что соединение II преимущественно дает З-замещенный, а не 2-заме- щенный фталазон, может быть объяснено следующим образом [37]. Реакция проводится в водной уксусной кислоте; постулируется, что при непосредственном взаимодействии соединения II с фенилгидразином, приводящем к образованию гидразида III, происходит раскрытие лактонного кольца. Циклизация вещества III должна дать вещество IV. Однако если соединение II гидролизуется до реакции с фенилгидразином, то промежуточным продуктом должен быть гидразон (V), который в свою очередь должен образовать фталазон (VI).

Правильность структуры IV подтверждается данными по растворимости этого соединения в теплом растворе едкого натра или гидроокиси аммония. Однако можно ожидать, что соединение VI будет обнаруживать подобную же растворимость благодаря устойчивости аниона, образовавшегося при удалении енольного атома водорода из боковой цепи. Аналогичные рассуждения применимы и к структуре псевдофталазона (IVa), который, по-видимо- му, должен быть таутомерен веществу IV.

В связи с этими соображениями интересны наблюдения Эфраима [38] относительно образования 2-фенил-4-бензилфталазона (VII) нагреванием бен- зальфталида с фенилгидразином как без растворителя, так и в спиртовом рас-

c6h5nhnh2волн. СН3СООНc6h5nhnh2волн. СН3СООНСН3СОСНСООС2Н5СН3СОСНСООС2Н5GsHsNHNH,GsHsNHNH,

c6h5nhnh2

волн. СН3СООН

c6h5nhnh2

волн. СН3СООН

СН3СОСНСООС2Н5

СН3СОСНСООС2Н5

GsHsNHNH,

GsHsNHNH,

творе. Очевидно, что фталид должен при размыкании кольца давать в качестве промежуточного соединения фенилгидразон, а не фенилгидразид.

Предполагается, что вещество VII также было получено, по-видимому, реакциями VIII—VII, которые можно рассматривать как доказывающие положение фенильной группы в соединении VII [39].

Из эфиров гомофталевой кислоты. При конденсации диметилового эфира 5-нитрогомофталевой кислоты с хлористым фенилдиазонием образуется эфир фталазона (IX); в качестве промежуточного продукта принимается образование гидразона (X)[39]

o2no2nсн2соосн3С00СН3сн2соосн3С00СН3C6H5N2C1C6H5N2C1

o2n

o2n

сн2соосн3

С00СН3

сн2соосн3

С00СН3

C6H5N2C1

C6H5N2C1

По-видимому, присутствие нитрогруппы необходимо для активирования молекулы в реакции азосочетания, поскольку диэтиловый эфир гомофталевой кислоты в подобную реакцию не вступает. Однако в случае ангидрида гомофталевой кислоты получают 2-фенилфталазон-4-карбоновую кислоту [40] (стр. 165).

Другие синтезы. бис-Фенилгидразон фталевого альдегида при частичном гидролизе разбавленной соляной кислотой дает 1-окси-2-фенил-1,2-дигидрофталазин, который в свою очередь может быть окислен во фталазон [20].

2-Фенил-З-этилинденон при озонолизе образует исключительно устойчивый кристаллический озонид, который с фенилгидразином дает 2-фенил-4-этил- фталазон. Ввиду того что предполагаемым промежуточным соединением является о-карбоксипропиофенон, эта конденсация может рассматриваться как частный

случай синтезов, описанных на стр. 162 [41].

(О о3(1) CsllsNUNH2(О о3(1) CsllsNUNH2

(О о3

(1) CsllsNUNH2

(О о3

(1) CsllsNUNH2

Реакции. По своим реакциям фталазоны в основном сходны с аналогичными изохинолонами (т. 4). Однако следует отметить и некоторые отличия.

Фталазоны (XII и XIII) при восстановлении цинком в соляной кислоте подвергаются сужению кольца и переходят во фталимидины (изоиндолоны) (XI) независимо от присутствия заместителей в положениях 2, 3 или 4 [24, 27, 42, 43]. Интересно отметить, что во всех реакциях этого типа, за единственным исключением, происходит удаление незамещенного атома азота в виде аммиака.

Единственным исключением является отщепление 2,4,6-трибромани- лина при восстановлении 3-(2,4,6-трибромфенил)-4-метилфталазона [44]. Однако восстановление 3-(2,4,6-трибромфенил)фталазона проходит нормально с выделением аммиака.

В то время как получение соединений типа XI из псевдофталазонов может быть представлено как протекающее через стадию образования изоиндола (XIV), это объяснение неприменимо к 2-замещенным фталазонам, которые должны отщеплять первичный амин на стадии образования промежуточного вещества XV. Очевидно, что в последнем случае прямое отщепление аммиака, а не воды должно происходить во время замыкания фталимидинового кольца.

Восстановление фталазона или 4-карбоксифталазона цинком в щелочной среде приводит к получению производных 2-аминофталимидина 142].

XII!XII!-н,о-н,о

XII!

XII!

-н,о

-н,о

К = Н или С ООН

Относительно каталитического восстановления фталазона сообщений не имеется. -

Алкилирование фталазонов может дать как О-, так и N-алкильные производные, как показано на следующей схеме 145]:

СН3

ОСН3

Я = Н ел й СИ*Я = Н ел й СИ*R'J т кон-н,оR'J т кон-н,о

Я = Н ел й СИ*

Я = Н ел й СИ*

R'J т кон-н,о

R'J т кон-н,о

Отмечено образование побочных продуктов кислого характера при реакции фталазона или 4-метилфталазона с йодистыми алкилами в щелочной среде. Причиной этого является расщепление цикла, причем для образующейся кислоты предложена структура XVI [15, 16]. С другой стороны, Рове и Пе-

PjSj ва OR соединенияPjSj ва OR соединенияпри R=C2Hs48%-ной HBfпри R=C2Hs48%-ной HBf

PjSj ва OR соединения

PjSj ва OR соединения

при R=C2Hs

48%-ной HBf

при R=C2Hs

48%-ной HBf

терс [45] при аналогичных экспериментальных условиях не наблюдали образования такой кислоты. Структура XVI должна быть принята со значительными оговорками, так как устойчивость йодгидрата в щелочном растворе вызывает удивление.

При ацилировании фталазонов получаются, по-видимому, О-ацильные производные, поскольку они легко расщепляются кипящим спиртом [45, 46].

Однако Ротенбург [26] при ацилировании 4-фенилфталазона уксусным ангидридом получил N-ацетильное производное, которое при нагревании разлагается на гидразин и о-бензоилбензойную кислоту.

Как алкильные, так и ацильные производные фталазона заслуживают более детального изучения. ■

Обработка фталазонов, так же как и других соединений этого типа, хлорокисью фосфора дает 1-хлорфталазины [25]. При действии пятисернистого фосфора образуются 1-меркаптофталазины [47].

При действии на 2-фенил-4-оксифталазон пятисернистого фосфора в ксилоле образуется, помимо ожидаемого 2-фенил-4-меркаптотиофталазона, дифталазинилсульфид [34]. Превращения этих веществ делают доступными различные сернистые производные фталазона (см. стр. 169).

З-АРИЛФТАЛАЗИНИЕВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (ПСЕВДОФТАЛАЗОНЫ)

З-Арилфталазоны, по-видимому, существуют в виде внутренних фтала- зиниевых солей (XVII). Название «псевдофталазон» предложено Воганом [1], и для удобства эта терминология будет сохранена.

о'

■ XVII

Следует отметить, что в последнее время в указателях Chemical Abstracts эти соединения обозначаются как фталазиниевые производные.

Синтез. Все 3-арилфталазиниевые соединения были получены через З-арилдигидрофталазон-4-уксусные кислоты (стр. 180) (в соответствии с Chemical Abstracts через 2-арил-4-окси-1,2-дигидрофталазин-1-уксусную кислоту), как показано на примере следующих типичных реакций [48], с помощью которых было синтезировано большое количество псевдофталазонов с различными заместителями в арильной группе, занимающей положение 3.

При проведении этих реакций, механизм которых обсужден Воганом [1], во многих случаях, например когда Аг представляет собой /г-нитро-,2-нитро-, 2,4-динитро-, 2-нитро-4-метил-, 2-нитро-4-хлор- и 2-нитро-5-хлорфенил, было выделено промежуточное соединение XX. При применении диазониевой соли (уравнение 1), полученной из аминонитрофенола, дигидрофталазонуксус- ные кислоты (XXIII) не были выделены.

Выходы фталазиновых производных обычно бывают средними или хорошими. Основными побочными реакциями являются образование азосоединений (XXII) и образование фталимидинов (изоиндолонов) (XXVI).

SO3—N=N Ar XV111

XXVIXXVI

XXVI

XXVI

Азосоединения образуются путем отщепления бисульфата от вещества XIX до раскрытия цикла (XIX—XXII). Некоторые факторы благоприятствуют получению азосоединений. Количество образующегося красителя заметно повышается, если температура реакции на стадии 3 значительно превышает 10°. Более длительная обработка соединения XIX щелочью до

подкисления, понижает выход азосоединения. Наконец, на образование азосоединений оказывает влияние природа ароматической группы в веществе XIX. Так, атом галогена в орто-положении ароматической группы благоприятствует образованию красителя. Это может явиться следствием стерического фактора, который затрудняет раскрытие кольца в соединении XIX.

Образование фталимидинов наблюдается при гидролизе сульфонатов дигидрофталазина (XXI). Подобное сужение кольца часто наблюдается при обработке кислотой дигидрофталазонуксусных кислот или псевдофталазонов (стр. 174). Обычно чем легче происходит раскрытие цикла в соединении XIX под влиянием щелочи, тем более устойчивым является промежуточное соединение XX, и, наоборот, чем более устойчиво к действию щелочи вещество XIX, тем легче будет происходить циклизация в XXI. Так, если Аг представляет собой 2,4-динитрофенил, соединение XIX очень легко реагирует со щелочью, образуя весьма устойчивую коричную кислоту; для циклизации ее во фталазин требуется более двух дней. С другой стороны, если Аг является 2,4,6-трибромфенилом, вещество XIX очень устойчиво к действию щелочи, а промежуточное соединение XX циклизуется настолько легко, что не может быть выделено из реакционной смеси. В тех случаях, когда соединение XX устойчиво и циклизация во фталазин проходит относительно медленно, фталимидин образуется в большем количестве.

Направление циклизации вещества XX зависит также от pH раствора. В щелочной среде циклизация всегда дает фталазин, в то время как кислая среда благоприятствует образованию фталимидина. В кислой среде циклизации может предшествовать гидролиз сульфонатной группы, в результате чего получается гидразид (XXV), циклизующийся затем' в соединение XXVI. В некоторых случаях гидразиды действительно удалось выделить.

Свойства и реакции. Псевдофталазоны представляют собой внутренние соли гидроокисей оксифталазиния. Как таковые они являются амфотерными соединениями, — образуют с минеральными кислотами устойчивые соли и растворяются в сильных щелочах; щелочные растворы имеют оранжевую окраску. Свободные псевдофталазоны осаждают из кислого раствора аммиаком, а из щелочного раствора—углекислым газом. Сами внутренние соли имеют золотисто-желтый цвет и высокоплавки. ‘

Вообще гидроокиси или псевдфснования, из которых получают псевдо- фталазоны, недостаточно устойчивы для выделения. При выделении они теряют воду, образуя внутреннюю соль. Однако в том случае, когда Аг в соединении XXVII представляет собой 2,4-динитрофенил, псевдооснование настолько устойчиво, что не может быть дегидратировано во внутреннюю соль (491. Другие устойчивые псевдооснования были получены реакциями XXVIII— XXIX и XXX—XXXI [50]. Соединение XXXI нерастворимо ни в кислоте, ни в основании. Структура, предложенная для вещества XXIX, может вызвать некоторые сомнения, поскольку она основана на данных анализа соединения, принятого за дигидрат, из которого вода не могла быть удалена. Динитросоединение (XXXII) не удалось восстановить в XXIX [49]. Соединение XXXI также не было тщательно исследовано.

SnCt,HCISnCt,HCIAt = 2- Cl - 5 - NO2C6HaAt = 2- Cl - 5 - NO2C6HaHCI —h2QHCI —h2QI3S'I3S'

SnCt,HCI

SnCt,HCI

At = 2- Cl - 5 - NO2C6Ha

At = 2- Cl - 5 - NO2C6Ha

HCI —h2Q

HCI —h2Q

I3S'

I3S'

Возможно, что наиболее интересной реакцией, в которую вступают псев- дофталазоны, является легко протекающая перегруппировка в 2-арилфтала- зоны (XXXIV), происходящая при нагревании их с разбавленной кислотой в запаянных трубках [51].

XXXIIIXXXIIIR=H или СН,R=H или СН,t,2n. HCI180°t,2n. HCI180°

XXXIII

XXXIII

R=H или СН,

R=H или СН,

t,2n. HCI180°

t,2n. HCI180°

Реакция интрамолекулярна, имеет первый порядок по'псевдофталазону (константы скорости реакции варьируют от4-10~4до48-10~4 в зависимости от

имеющихся заместителей) и катализируется кислотой, но не водой или основанием 151]. Степень превращения в 2-арилфталазон (XXXIV) заметно зависит от природы заместителей в арильной группе соединения XXXIII, природы радикала'R в соединении XXXIII и от силы кислоты, применяемой для проведения перегруппировки. Влияние заместителей в арильной группе и радикала R b соединении XXXIII иллюстрируется данными табл. 1. Эти данные получены при нагревании псевдофталазонов с 1,2 н. соляной кислотой при 180° в течение 6 час. (если не указаны другие условия).

Таблица 1

Влияние заместителей на превращение соединеиня XXXIII в XXXIV.

Аг

Степень превращения в соединение XXXIV, %

R=H

R=CH3

4-Нитрофенил

66

82

4-Нитро-2-метилфенил

20

27

4-Нитро-2-хлорфенил

49

4-Нитро-2-бромфенил

—

27

4-Нитро -2,6-дихлорфенил

46

.17

4-Нитро-2,6-дибромфенил

20 (10 час.)

—

3-НиТрофенил

14

■ 25

2-Нитрофенил

.—

65

2-Нитро-4-метилфенил

- 36

• 53

2-Нитро-4-хлорфенил

■68

74

Исследовано влияние концентрации кислоты на степень перегруппировки соединения XXXIII в XXXIV при Ar=n-NO2C6H4 и R=CH3. При повышении концентрации кислоты до 1,2 н. степень превращения в XXXIV возрастает до максимума и соответствует 82%, затем она постепенно падает приблизительно до 10%гкогда концентрация кислоты увеличивается до 10 н. [51]. Перегруппировка не наблюдается, когда Аг представляет собой фенил, 4-аминофенил или 3-аминрфенил. Если Аг является 2-аминофенилом (XXXV), то первоначальный процесс изомеризации сопровождается отщеплением воды и образованием тетрациклического соединения (XXXVII). По мнению Рове [51], промежуточное соединение в этой реакции должно иметь структуру XXXVI. Однако Воган [1] возражал против этого на том основании, что в структуре XXXVI нарушено правило Бредта, согласно которому в бициклических системах двойная связь в голове моста существовать не может. Воган [1] предложил альтернативную схему реакций образования соединения XXXVII, в соответствии с которой промежуточным продуктом является соединение XXXVIII. ’

—Н,0—Н,0

—Н,0

—Н,0

Псевдофталазоны, имеющие в положении 4 метильную группу (XXXIX), при нагревании с кислотой до 150° или немного ниже часто образуют метилен- фталимидины (XL). Хотя последние в результате продолжительного нагревания с кислотой при 180° могут быть превращены в 2-арилфталазоны, Рове не считает их промежуточными соединениями в реакции образования фталазонов. Он полагает, что они являются продуктами побочной реакции, поскольку метилейфталимидин не может образоваться из соединения XLI, которое легко превращается в нормальный фталазон (см., однако, стр. 163).

XXXIX. R = CH3 XLI, R = HXXXIX. R = CH3 XLI, R = HКислота ^150° или нижеКислота ^150° или нижеH;SO,180'H;SO,180'

XXXIX. R = CH3 XLI, R = H

XXXIX. R = CH3 XLI, R = H

Кислота ^150° или ниже

Кислота ^150° или ниже

H;SO,180'

H;SO,180'

Как и реакция получения 2-арилфталазонов, образование метиленфталими- динов катализируется кислотой, хотя последние могут быть получены при действии одной только воды. Степень изомеризации в метиленфталимидины XL зависит от концентрации применяемой кислоты и от природы и положения заместителей в арильной группе соединения XXXIX. Так, степень превращения (выраженная в процентах) вещества XXXIX при Ar=4-NO2C6H4 в мети- ленфталимидин является максимальной, когда для каталитической изомеризации применяют 0,3 н. кислоту; при повышении кислотности среды степень изомеризации быстро падает. Легкость образования метиленфталими- динов изменяется в зависимости от природы Аг в веществе XXXIX в следующем порядке: 4-хлор-2-нитрофенил > 2-нитрофенил > 2-нитро-4-метилфе- нил > 2-хлор-4-нитрофенил > 2-бром-4-нитрофенил > 2,6-дихлор-4-нитро- фенил > 2,6-дибром-4-нитрофенил.

Хотя настоящая глава не содержит исчерпывающего обсуждения. механизмов реакции, перегруппировка соединения XXXIII в XXXIV, иллюстрирующая возможность применения изотопов для разъяснения этого вопроса, должна быть рассмотрена подробно. '

Механизм, предложенный Рове, не отличается от предложенного для перегруппировки солей фенацилбензилдиметиламмония [52]. Например,

C6H5COCH2N (СН3)2СН2С6Н5.C6H5COCH2N (СН3)2СН2С6Н5.X- г->X- г->С6Н5СОСНМН (СН3)2 "

C6H5COCH2N (СН3)2

СН2С6Н5.

C6H5COCH2N (СН3)2

СН2С6Н5.

X- г->

X- г->

. сн2с6н5 _

RRо- XLIIо- XLIIПо аналогии перегруппировку псевдофталазонов можно представить следующим образом [51]:

R

R

о- XLII

о- XLII

Другой механизм, предложенный Воганом [1], предполагает образование в качестве промежуточного продукта реакции пятичленного циклического соединения:

ооXL1VXL1V

о

о

XL1V

XL1V

Этот механизм очень близок к механизму реакции, отвергнутому Рове [51] на основании того, что перегруппировка соединения XLII происходит почти так же при R=CHS, как и при R=H. По мнению Рове, такой механизм должен включать образование промежуточного пятичленного циклического соединения (XLIV). Поскольку трудно представить, каким образом может получиться подобное промежуточное соединение, когда R в XLII представляет собой Н, то Рове отвергает эту схему перегруппировки.

Однако Воган, Мак-Кейн и Слоэн [446] сообщили данные, свидетельствующие в пользу механизма, предусматривающего промежуточное образование карбониевого иона (XLV). Перегруппировка, согласно этой точке зрения, может быть представлена следующим образом:

XLVXLVхьшхьш

XLV

XLV

хьш

хьш

Если в действительности перегруппировка происходит по механизму, предложенному Рове, то арильная группа должна мигрировать из положения 3 в положение 2. Если же перегруппировка проходит через промежуточное образование соединения XLV, то арильная группа не должна отрываться от атома азота, находившегося первоначально в положении 3 молекулы псевдо- фталазона. Для решения указанного вопроса были использованы соединения с мечеными атомами азота (N15) (в формулах XLVI и XLVII такие атомы помечены звездочкой) и прослежено поведение этих атомов как при перегруппировке соединения XLVI, так и при восстановлении XLVI и XLVII во фтали- мидины. Полученные данные подтверждают ту точку зрения, согласно которой арильная группа остается присоединенной к атому азота, первоначально занимавшему положение 3 в псевдофталазоне.

о-о-XLVIXLVI

о-

о-

XLVI

XLVI

Не исключена возможность раскрытия гетероциклического кольца и промежуточного образования ациклических соединений, из которых затем при новой циклизации пиридазинового кольца образуются фталазоны.

При действии на З-арилзамещенные псевдофталазоны, содержащие в заместителе нитрогруппы, гидросульфита натрия восстанавливаются, как правило, только нитрогруппы. С другой стороны, восстановление в более жестких условиях, например по Клемменсену, обычно приводит к сужению цикла и образованию фталимидина, хотя в нескольких случаях удалось выделить промежуточный тетрагидрофталазин [44, 53, 54]. Присутствие в арильном заместителе в орто-положении атома галогена затрудняет сужение цикла, и восстановление этих соединений часто останавливается на стадии образования тетрагидрофталазина.

ооZ.n-Hg-HCI или Na.,S;>O4 и щел. р—реZ.n-Hg-HCI или Na.,S;>O4 и щел. р—реZn~Hg-HCIZn~Hg-HCI

о

о

Z.n-Hg-HCI или Na.,S;>O4 и щел. р—ре

Z.n-Hg-HCI или Na.,S;>O4 и щел. р—ре

Zn~Hg-HCI

Zn~Hg-HCI

. nh4ci

При метилировании псевдофталазоны ведут себя различно. Если их метилируют диметилсульфатом в нитробензоле и первоначально образующиеся соединения перекристаллизовывают из спирта, то получают диэфиры. Эти вещества при нагревании в присутствии кислорода воздуха превращаются в полуэфиры фталгидразида; пржнагревании же в атмосфере углекислоты диэфиры не изменяются [55].

Подобным же образом устойчивое псевдооснование (если Аг=2,4-динитро- фенил) (стр. 172) дает эфир.

Аг = 2,4 • динитрофени»Аг = 2,4 • динитрофени»ROHROH

Аг = 2,4 • динитрофени»

Аг = 2,4 • динитрофени»

ROH

ROH

Псевдооснование из соответствующего 4-метилпсевдофталазона не метилируется по гидроксильной группе в положении 1, хотя легко образует эфир по гидроксильной группе в положении 4.

СН,ОН- НС1СН,ОН- НС1NH3- Н,Онагрев.NH3- Н,Онагрев.ОНОН

СН,ОН- НС1

СН,ОН- НС1

NH3- Н,Онагрев.

NH3- Н,Онагрев.

ОН

ОН

При нагревании эфиров,гв которых Аг=С8Н5 или 2-С1С6Н4, происходит конденсация с образованием бимолекулярных соединений. С другой стороны, если Аг является 2-метокси-4-нитрофенилом, то при нагревании отщепляется метоксидный ион, в результате чего регенерируется исходное соединение.

осн3осн3

осн3

осн3

4-Метилпсевдофталазоны при метилировании теряют ион водорода, образуя устойчивые метиленовые основания. В некоторых случаях могли быть выделены промежуточно образующиеся гидроокиси фталазиния. Метиленовые основания дают устойчивые перхлораты и вступают в различные реакции,

характерные дляхарактерные длядругих гетероциклических метиленовых оснований.других гетероциклических метиленовых оснований.

характерные для

характерные для

других гетероциклических метиленовых оснований.

других гетероциклических метиленовых оснований.

Окисление псевдофталазонов широко не изучено. При действии на соединение XLVIII двухромовокислого калия {происходит полное разрушение азинового кольца.

К3Сг2О7 кислотаК3Сг2О7 кислотаXLVIHXLVIHДру ги е продуктыДру ги е продукты1212

К3Сг2О7 кислота

К3Сг2О7 кислота

XLVIH

XLVIH

Дру ги е продукты

Дру ги е продукты

12

12

При окислении псевдооснований образуются N-аминофталимиды [49].

R онR онононСгО3СгО3R = Н ИЛИ СНдR = Н ИЛИ СНд

R он

R он

он

он

СгО3

СгО3

R = Н ИЛИ СНд

R = Н ИЛИ СНд

3.4-ДИГИДР0ФТАЛА30Н-4-УКСУСНЫЕ КИСЛОТЫ

3-Арил-3,4-дигидрофталазон-4-уксусные кислоты получаются в качестве промежуточных соединений в уже рассмотренном синтезе псевдофталазонов (стр. 170). Многие реакции этих кислот представляют значительный интерес.

При действии на дигидрофталазонуксусные кислоты диметилсульфата в присутствии едкого кали образуются N-метильные производные; проводя эту реакцию в нитробензоле, получают О-эфиры [56]. Карбоксильная группа этерифицируется обычным образом.

Уксусный ангидрид реагирует с дигидрофталазонуксусными кислотами по трем направлениям: как кислотный реагент он изомеризует их во фталимиди- ны, как дегидратирующее средство он может вызвать образование внутренних анигдридов (возможно, лактонов или лактамов) и как ацилирующий агент он дает О-ацетильные производные.

Фталимидины преимущественно образуются в том случае, когда Аг= = 2,4-(NO2)2C6H3, 2-NO2-4-CH3C6H3 и 2-NO2C6H4 и когда в качестве реагента применяется уксусный ангидрид в пиридине. Нередко фталимидины дегидрати-. руются далее, образуя соединение XLIX [57, 58].

хыххых

хых

хых

Если Аг—С6Н5 и уксусный ангидрид применяется в отсутствие пиридина, то имеет место О-ацетилирование. Когда Ar=2-CH3O-4-NO2C6H3, нагревание с уксусным ангидридом дает О-ацетильное производное, хотя действие соляной кислоты приводит к сужению кольца и образованию фталимидина.

В результате окисления дигидрофталазонуксусных кислот перманганатом получаются замещенные фталгидразиды [59—61]. При окислении соединения, в котором Аг=2,4,6-Вг3С6Н2, происходит частичная потеря брома из орто-положения. Если Ar=2,4-(NO2)2C6H3, то при 80° наблюдается образование фталгидразида, тогда как при 60° происходит сужение кольца и образование фталимидинуксусной кислоты. Когда Ar=4-NO2C6H4, а окислителем

является перманганат в пиридине, получается небольшое количество соответствующего псевдофталазона.

При окислении дигидрофталазонуксусных кислот кислыми окислителями образуются 4-метилпсевдофталазоны [48]. Обычно в качестве реагента используют холодный кислый раствор бихромата, хотя концентрированная азотная кислота также образует псевдофталазон.

Действие кислоты на дигидрофталазонуксусные кислоты дает незамещенные псевдофталазоны (стр. 170). Обычно в каждой из этих реакций не обрат зуются смеси псевдофталазонов и соответствующих 4-метильных производных. В зависимости от применяемого реагента одно из этих соединений получается в качестве единственного продукта реакции.

Однако имеются несколько аномальных случаев. При кипячении с соляной кислотой дигидрофталазонуксусной кислоты, в молекуле которой Ar=2-CH3O-4-NH2C6H3, образуются как псевдофталазон, так и 4-метилпсев- дофталазон. Соотношение между последними можно до некоторой степени контролировать, регулируя скорость присоединения дигидрофталазонуксусной кислоты к соляной кислоте. Втомслучае, когда Ar=2,5-(CH3O)2-4-NO2C6H2, действие серной кислоты, дымящей соляной кислоты и холодного кислого раствора бихромата приводит к образованию 4-метилпсевдофталазона. По- видимому, кислород воздуха действует как окислитель, когда превращение в 4-метилпсевдофталазон производится под влиянием одной только кислоты. Нагревание дигидрофталазонуксусной кислоты (Ar=2-CH3O-4-NO2C6H3) с дымящей соляной кислотой при 180° дает не только ожидаемый псевдофталазон, но также и фталимидин, образующийся в результате сужения цикла с гетероатомами. Реакция соединения L [Ar=2,4-(NO2)2 С6Н3] в особенности интересна. При действии на дигидрофталазонуксусную кислоту азотной кислоты, а также кислого раствора бихромата не только получается в большом количестве фталимидин, но может быть получен и псевдофталазон, только в виде

гидратированного псевдооснования.

Мягкие восстановители (железо и уксусная кислота, хлористое олово, щелочной раствор гидросульфита натрия) восстанавливают нитрогруппы ди- гидрофталазонуксусных кислот в аминогруппы, не затрагивая циклическую систему. В ранних работах Рове сообщает о восстановлении этих соединений в тетрагидрофталазины, однако в дальнейшем было установлено, что происходит только восстановление нитрогрупп. Было сообщено также о восстановлении во фталимидин; при этом, по-видимому, сначала происходит образование псевдофталазона.

ФТАЛГИДРАЗИДЫ

Фталгидразиды представляют собой 1,4-дикето производные тетрагидрофталазина. Фталгидразид таутомерен 1,4-диоксифталазину. На основании спектров комбинационного рассеяния Канда и Машима полагают, что фталгидразид существует главным образом в форме диола [62]. Сам фталгидразид (I) является белым кристаллическим веществом, возгоняющимся при 200° и плавящимся при 300°.

1 о

о

Хотя фталгидразид не обладает основными свойствами, он растворим как одноосновная кислота в растворах едкого натра, из которых он может быть снова осажден двуокисью углерода. '

Синтез. Наиболее общий метод синтеза фталгидразидов состоит в конденсации фталевой кислоты или ее производных с гидразином.

IVIVVV

IV

IV

V

V

Фталевые кислоты, их эфиры, ангидриды, хлорангидриды, полуэфиры и амиды реагируют с соответствующими гидразинами, образуя фталгидразиды 163—661.

При действии фенилгидразина на ангидрид фталевой кислоты может образоваться в зависимости от условий реакции любое из четырех соединений II—V. Аналогичная серия реакций наблюдается и в случае фталимида. Как правило, при наличии избытка гидразина образуются предпочтительно фталгидразиды, а не изомерные им 2-аминофталимиды [67], например

о

о

Увеличение продолжительности и повышение температуры реакции благоприятствуют образованию фтал гидр азидов [681. Так, при нагревании 3,6-диаминофтал имида (фталимиды нумеруются как производные фталевой кислоты, а не как изоиндолы) с избытком гидразина при 90° получается N,3,6-триаминофталимид, а при 120°—5,8-диаминофталгидразид.

Однако часто определяющими факторами в образовании N-аминофталимидов или фталгидразидов являются природа и положение заместителей в производном фталевой кислоты, так же как и природа применяемого для реакции гидразина. В то время как 3-хлорфталимид в зависимости от условий реакции может дать либо N-аминофталимид, либо фталгидразид, 4,5-дихлор- фталимид образует только фталгидразид, а 3,6-дихлорфталимид дает только N-аминофталимид [68]. В результате реакции ангидрида фталевой кислоты с фенилгидразином может получиться любое из этих соединений, в то время как из указанного ангидрида и метилгидразина образуется только фталгидразид [691.

о

о

Промежуточные нециклические моно- или дигидразиды, например II, III и VI, часто могут быть выделены и далее циклизованы нагреванием [70J. ■ Расширение цикла N-аминофталимидинов может быть достигнуто нагреванием веществ в сильном основании, а иногда просто нагреванием их в глицерине [70].

Фталгидразиды получаются при действии избытка водного раствора гидразина на фталазоны, имеющие в положении 4 заместитель, потенциально способный образовать устойчивый анион [35, 36, 71]. Атом хлора или замещенная аминогруппа, находящаяся в положении 4 фталазонов, гидролизуется сильным основанием с образованием фталгидразидов [46, 72].

hz '

При действии азотистой кислоты на 4-аминофталазоны получаются фталгидразиды [42, 46].

Свойства и реакции. Фталгидразиды, содержащие по крайней мере один способный к замещению атом водорода, представляют собой слабые кислоты, растворимые в едком натре, но не растворимые в соде. Однако при наличии в положении 6 нитрогруппы фталгидразид становится более сильной кислотой, чем угольная [63]. Растворы натриевой соли соединения VII вследствие присутствия резонансной формы VIII окрашены. Аналогичные соображения относятся и к солям 5-нитрофгалгидразида.

Известны все возможные моно- и диметильные производные фталгидразида, имеющие метильные группы в пиразиновом цикле. 2-Метилфталгидразид ст. пл. 238°, синтезированный из ангидрида фталевой кислоты и метилгидрази- на, идентичен веществу, полученному метилированием фталгидразида диметилсульфатом в метанольном растворе едкого кали [45, 73]. Это вещество образует ацетильное производное, и его метильная группа с трудом отщепляется при гидролизе. При кипячении в метаноле серебряной соли фталгидразида с йодистым метилом получается изомерный монометилфталгидразид с т. пл. 188° [45]. Метильная группа этого соединения легко удаляется при гидролизе, поэтому оно представляет собой О-метилфталгидразид (4-метоксифталазон).

Конденсация ангидрида фталевой кислоты с шлл-диметилгидразином дает соединение, плавящееся при 175—176°, которое не может иметь иной структуры, кроме структуры 2,3-диметилфталгидразида. При метилировании 2-метилфталгидразида диметилсульфатом в растворе едкого кали образуется изомерный диметилфталгидразид с т. пл. 93° [45, 73]. Ввиду симметричного строения молекулы фталгидразида полученное соединение должно представлять собой 4-метокси-2-метилфталгидразид.

CH3NHNHCHaCH3NHNHCHa

CH3NHNHCHa

CH3NHNHCHa

(cHshso,конкислота

Оно довольно легко гидролизуется с образованием 2-метилфталгидразида.

Наконец, третий возможный диметилфталгидразид ст. пл. 121°, 1,4-диметоксифталазин, образуется при метилировании серебряной соли 4-метоксифтала- зона йодистым метилом в метанольном растворе. Вещество легко гидролизуется кислотой во фталгидразид. Различные метилированные фталгидразиды по своему химическому поведению сходны с другими азотистыми гетероциклами, имеющими оксигруппы в положении, соседнем с атомом азота цикла.

В противоположность состоянию вопроса о строении метилированных фталгидразидов структуры ацилированных фталгидразидов, за некоторым исключением, требуют окончательного доказательства. Это, по-видимому, связано с тем фактом, что синтезов, заведомо приводящих к получению ацилированных фталгидразидов, не имеется, как показывают приведенные на стр. 186 реакции [64, 74].

Известно два моноацетил ьных производных фталгидразида. При ацетилировании фталгидразида хлористым ацетилом в пиридине образуется моноаце- тильное производное с т. пл. 175—176°. При дальнейшем ацетилировании уксусным ангидридом получается диацетильное соединение, плавящееся при 139—140°. Гидролиз диацетильного производного в сравнительно мягких условиях дает моноацетилфталгидразид с т. пл. 172—173°. (Хотя температуры плавления обоих моноацетильных производных близки, смесь этих соединений

обнаруживает заметную депрессию температуры плавления [64]. Можно предполагать, что ацетильное производное, более устойчивое к] гидролизу, является N-ацетильным производным, а более лабильное соединение представляет собой О-ацетильное производное'1 [64]. На этом основании строение указанных соединений может быть представлено следующим образом:

т.пл. 172-173°т.пл. 172-173°

т.пл. 172-173°

т.пл. 172-173°

Курциус [75] получил диацетильное производное фталгидразида с т. пл. 114°, которому приписал строение 2,3-диацетильного соединения. Было сообщено и о получении третьего диацетильного производного, плавящегося при 126°; по-видимому, оно представляет собой 1,4-диацетоксифталазин. Однако структуры, приписанные этим соединениям, в лучшем случае окончательно не доказаны и требуют новых исследований.

Имеются данные и о различных других ацетилированных и бензоил иро- ванных фталгидразидах, однако структуры их также нуждаются в доказательстве.

Конденсацию N-аминофталимидов с альдегидами использовали для того, чтобы отличать N-аминофталимиды от фталгидразидов. Однако Дрю и Хатт, [64]

нашли, что фталгидразиды также конденсируются с бензальдегидом, хотя и значительно медленнее, образуя то же соединение, которое получается из изомерного N-аминофталимидина. Начальной стадией реакции фталгидразида с бензальдегидом является, по-видимому, образование соединения IX, которое затем изомеризуется и отщепляет воду.

RCHORCHO

RCHO

RCHO

Если в соединении IX R=C6H5CH=CH—, то реакция может проходить

и по другому направлению:

С6Н5СН=СНСНОС6Н5СН=СНСНО

С6Н5СН=СНСНО

С6Н5СН=СНСНО

Фталгидразиды обычно в виде солей или в растворе основания реагируют с соединениями, содержащими активный атом галогена, образуя N-заме-

щепные производные, например [72—74]:

Вещество X может быть также получено из полного хлорангидрида фталевой кислоты и тетрагидрофталазина. Пиридазиновый цикл в соединении X раскрывается под действием этоксидного иона. При восстановлении по Клем- менсеиу происходит сужение цикла и образование соединений Ха и Хб [77].

Хб

Фталгидразиды инертны к электрофильному замещению, хотя при приведении реакции в жестких’условиях происходит разрушение цикла. При действии пятихлористого фосфора они образуют 1,4-дихлорфталазины.

Окисление фталгидразидов. При действии сильных окислителей, например перманганата калия, хромового ангидрида или азотной кислоты, фталгидразид образует фталевую кислоту, что сопровождается выделением свободного азота [75].

соон нооссоон ноосiCOOH ноосiCOOH ноосОкисление более мягкими окислителями протекает более сложно и часто дает соединения, способные к хемилюминесценции. При окислении фталгидразида гипохлоритом натрия в качестве конечного продукта реакции был выделен 2,2'-дикарбоксибензил [78]; в случае замещенных фталгидразидов конечные продукты окисления не выделены. Дрю и Гарвуд [79] сообщили о том, что при проведении подобного окисления ими был выделен о,о'-дикарбоксибензофенон; однако подробности проведения эксперимента не указаны.

соон ноос

соон ноос

iCOOH ноос

iCOOH ноос

Те же исследователи [79] выделили из продуктов окисления 5-аминофтал- гидразида щелочным раствором перекиси водорода перекись в виде ее бариевой соли.

При окислении некоторых гидразидов кислот образуются азосоединения [80]. Однако при окислении фталгидразидов аналогичные азосоединения, если они и образуются, слишком неустойчивы, чтобы их можно было выделить. В одном случае такое азосоединение было охарактеризовано [81]. Окислением дианила 5-аминофталгидразида хлором был получен и выделен дианил азо- сэеДинения. Образование этих неустойчивых азосоединений играет важную роль в явлении хемилюминесценции, .обнаруживаемом фталгидразидами.

CsH5NH;

Хемилюминесценция. Многие фталгидразиды при окислении на холоду щелочными окислителями способны к хемилюминесценции, которая наиболее заметна в случае 5-аминофталгидразида.

5-Аминофталгидразид обнаруживает при окислении голубоватую люминесценцию с максимумом излучения около 4500 А. Это указывает, что на некоторой стадии окислительно-люминесцентного процесса происходит реакция, при которой освобождается энергия в количестве около 63 ккал/моль, способная трансформироваться в световую.

Некоторые факторы оказывают влияние на степень хемилюминесценции, присущей ацилгидразидам. Для проявления максимальной люминесценции диацилгидразид должен быть действительно фталгидразидом. Присутствиё в бензольном кольце фталгидразида электроноакцепторных групп препят-

ствует люминесценции. Наличие заместителей у одного или обоих атомов азота полностью снимает люминесценцию. Например,ствует люминесценции. Наличие заместителей у одного или обоих атомов азота полностью снимает люминесценцию. Например,О мн2цNHО мн2цNHNHNHNH2 nh2NH2 nh2^.CONHNHCO^i\z Sz^.CONHNHCO^i\z SzООСильноНе люминесцируетлюминесцируетСильноНе люминесцируетлюминесцируетСлаболюминесцируетСлаболюминесцируетОын2цОын2цNHNHNHNHООлюминесцирует сильнее, чемлюминесцирует сильнее, чемлюминесцирует сильнее, чемлюминесцирует сильнее, чемО no21!О no21!NHNHNH\z\zNH\z\zООоо

ствует люминесценции. Наличие заместителей у одного или обоих атомов азота полностью снимает люминесценцию. Например,

ствует люминесценции. Наличие заместителей у одного или обоих атомов азота полностью снимает люминесценцию. Например,

О мн2ц

NH

О мн2ц

NH

NH

NH

NH2 nh2

NH2 nh2

^.CONHNHCO^i

\z Sz

^.CONHNHCO^i

\z Sz

О

О

СильноНе люминесцирует

люминесцирует

СильноНе люминесцирует

люминесцирует

Слаболюминесцирует

Слаболюминесцирует

О

ын2ц

О

ын2ц

NH

NH

NH

NH

О

О

люминесцирует сильнее, чем

люминесцирует сильнее, чем

люминесцирует сильнее, чем

люминесцирует сильнее, чем

О no21!

О no21!

NH

NH

NH

\z\z

NH

\z\z

О

О

о

о

Не люминесцируют

Продолжительность и интенсивность света, получаемого при окислении фталгидразидов, изменяется в зависимости от особенностей применяемого окислителя или комбинации окислителей. Например, свет, появляющийся при окислении 5-аминофталгидразида красной кровяной солью, является слабым и непродолжительным, при окислении перекисью водорода—слабым и продолжительным, а при окислении смесью этих двух окислителей—ярким и кратковременным [83]. Хемилюминесценция наблюдается при применении многих окислителей; более всего она заметна при окислении перекисью водорода в присутствии ускорителя. Наиболее часто применяемыми ускорителями являются ионы железа, меди, марганца и других многовалентных металлов, а также их комплексы. По-видимому, ускоритель окисляет фталгидразид (или его перекись) и в свою очередь окисляется перекисью водорода. Восстановители—сернистый натрий, гидрохинон или цианиды—действуют как ингибиторы. Ацетон, пиридин или фенол также препятствуют появлению хемилю

минесценции.

Хемилюминесценция, появляющаяся при окислении фталгидразидов, зависит также от pH раствора. Свечение не имеет места, если окисление проводится в кислом или нейтральном растворе. С другой стороны, в сильноосновной среде люминесценция также гасится. Обычно наиболее благоприятной для свечения средой является среда средней щелочности.

Для объяснения хемилюминесценции, возникающей при окислении фталгидразидов, было предложено несколько механизмов. В своем большинстве

они являются видоизменениями механизма, первоначально предложенного Альбрехтом [84]. Вебер [85] расширил представления Альбрехта, предположив на основании наблюдений Дрю и Гарвуда возможность промежуточного образования перекиси. Каутский и Кайзер [81] критически рассмотрели различные предполагаемые механизмы и представили веские экспериментальные данные

в пользу предложенной ими последовательности реакций. На основании комбинации различных предположений была составлена следующая схема течения реакций, приводящих к - возникновению хемилюминесценции (гипотетические промежуточные соединения заключены в скобки):

активированное.

состояние

XIII

Доказательства правильности приведенной выше схемы являются следующими:■

Данные, подтверждающие промежуточное образование перекиси (XI). Перекиси были выделены в качестве промежуточных соединений при окислении фталгидразидов перекисью водорода (стр. 189); было установлено, что при дальнейшем действии на них щелочи в присутствии гемоглобина или ионов меди появляется хемилюминесценция. Однако промежуточное образование перекиси не является необходимым для появления свечения, поскольку другие окислители, например гипохлорит натрия, при окислении которым перекись, по-видимому, не образуется, также способны вызывать люминесценцию. Все же, ввиду того что характер свечения, появляющегося при действии перекиси водорода и ускорителей, отличается от свечения, вызываемого другими окислителями, и по продолжительности и по интенсивности, альтернативный путь, предполагающий образование перекиси, является, по-видимому, приемлемым..-

Данные, подтверждающие промежуточное образование диацил ьного азосоединения (XII). Каутским и Кайзером было сделано много безуспешных попыток выделить это промежуточное вещество. Однако раствор, в котором наблюдается хемилюминесцентная реакция, обладает многими свойствами,

которые должны быть присущи такому азосоединению. Например, он имеет глубокую (фиолетовую) окраску, неустойчив и окисляет йодиды до свободного йода. Производное такого соединения было выделено (стр. 189).

Данные, подтверждающие гидролиз диацильного азосоединения. Растворы, в которых возможно наличие диацильного азосоединения (XII), более устойчивы в нейтральной среде, чем в щелочной; это указывает, что любое присутствующее соединение подвергается щелочному гидролизу. При добавлении основания к такому раствору, полностью освобожденному от окислителей и непрореагировавшего фтал гидр азида, возникает люминесценция. Об этом свидетельствует приведенная выше схема, поскольку, после того как азосоединение образовалось, для появления свечения нет необходимости в дальнейшем присутствии окислителя; стадия, на которой возникает люминесценция, не зависит от окисления. Можно было бы ожидать, что свечение, появляющееся в отсутствие дополнительных количеств окислителя, должно быть более кратковременным, чем свечение в присутствии избытка окислителя, так как в последнем случае фталгидразид, образующийся на последней стадии, мог бы снова начать этот цикл. Такой эффект действительно наблюдался. '

Данные о природе излучающих соединений. Каутский и Кайзер сравнивали хемилюминесцентный и флуоресцентный спектры 5-аминофталгидра- зида и установили, что они в основном идентичны как по форме, так и по положению максимумов; это заставляет предполагать, что природа излучающих соединений в обоих случаях одна и та же. Однако флуоресценция наблюдается только в кислом или нейтральном растворе (с максимальной интенсивностью при pH 4,86), в котором излучающее соединение, несомненно, находится в не- ионизированной форме (XIII). Хемилюминесценция происходит в щелочном растворе, в котором фталгидразид присутствует, вероятно, в форме одно- или двувалентного аниона. Тем не менее постулированное в приведенной выше схеме активированное соединение не ионизировано; оно может излучать и ионизироваться в основной среде. Ввиду идентичности излучающего соединения при флуоресценции и при хемилюминесценции сходство обоих спектров является логическим следствием. Приведенный выше механизм реакций свидетельствует также о том, что в любом случае при увеличении скорости ионизации до того момента, пока она не превысит скорость излучения радиации, интенсивность излучаемого света должна понизиться. Это иллюстрируется эффектом затухания под действием избытка щелочи, а также влиянием отрицательных заместителей, например нитрогруппы, придающих более сильные кислотные свойства фталгидразиду. По мнению Вандерберга [86], хемилюминесцентные спектры многих фталгидразидов подобны их флуоресцентным спектрам; он, однако, не считает имеющиеся данные подтверждением того, что источником хемилюминесценции является регенерация исходного соединения.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ФТАЛАЗИНА

Некоторые производные фталазина привлекли внимание исследователей как возможные терапевтические препараты. В частности, многие фталазил- гидразины являются, очевидно, гипотенсивными средствами средней силы; оци довольно безопасны [87—89].

Сообщалось [90], что 1-изоамилокси-3-фенил-4-кето-3,4-дигидрофталазин более эффективен против туберкулеза мышей, чем стрептомицин или дигидрострептомицин при действии in vivo. ,

1-(2-Аминоэтиламино)-4-(п-хлоранилино) фталазин обнаруживает небольшую антималярийную активность против avian малярии [91].

Некоторые 2-фенил-4-оксифталазоны проявили высокую туберкулостатическую активность против Mycobacterium tuberculosis при действии как in vitro, так и in vivo [34, 92].

ЛИТЕРАТУРА

Vaughan, Chern. Revs., 43, 447 (1948).

Ray et al., J. Chem. Soc., 1929, 1941, 2661; 1930, 2354.

W i 1 s о n, J. Am. Chem. Soc., 70, 1901 (1948).

G u у о t, P i gn e t, Compt. rend., 146, 984 (1908); Guyot, V a 1 1 e t t e, Ann. chim. et phys., [8] 23, 363 (1910).

S e e r, Dischendorfer, Monatsh., 34, 1493 (1913).

S c h о 1 1, Neumann, Ber., 55, 118 (1922).

С 1 a r, John, H a w r a n, Ber., 62, 940 (1929).

В 1 i с к e, W e i n к a u f f, J. Am. Chem. Soc., 54, 1454 (1932)

Dischendorfer, Monatsh., 66, 201 (1935).

Schenck, Chem. Ber., 80, 289 (1947).

G a b r i e 1, P i n к u s, Ber., 26, 2210 (1893).

G a b r i e 1, Muller, Ber., 28, 1830 (1895).

Seidel, В e z n e r, Ber., 65, 1566 (1932).

Gabriel,E s c h e n b a c h, Ber., 30, 3022 (1897).

Paul, Ber., 32, 2014 (1899).

G a b r i e 1, Neumann, Ber., 26, 521, 705 (1893).

Frankel, Ber., 33, 2808 (1900).

Gabriel, Ber., 36, 3373 (1903).

L i e c k, Ber., 38, 3918 (1905).

T h i e 1 e, Falk, Ann., 347, 112 (1906).

A g g a r w a 1, К h e r a, Ray, J. Chem. Soc., 1930, 2354.

Drake, P e c k, J. Am. Chem. Soc., 68, 1313 (1946).

Пат. США 2235480 (18/Ш 1941), 2394306 (5/II, 1946).

Bromberg, Ber., 29, 1434 (1896).

V a u g h a n, Baird, J. Am. Chem. Soc., 68, 1314 (1946).

Rothenburg, J. prakt. Chem., [2] 51, 140 (1895).

W 6 1 b i n g, Ber., 38, 3925 (1905).

Англ. пат. 654821 (27/VI 1951).

S t о 1 1 e, Storch, J. prakt. Chem., [2] 135, 128 (1932).

Meyer, T urnau, Monatsh., 30, 481 (1909).

T e p p e m a, Rec. trav. chim., 42, 30 (1923).

D u n e t, W i 1 1 e m a r t, Bull. soc. chim. France, 1948, 1081.

Racine, Ann., 239, 78 (1887).

Drain, Seymour, J. Chem. Soc., 1955, 852.

В о r s c h e, Hei m biirger, Ber., 48, 966 (1915).

W i s 1 i c e n u s, Neber, Ann., 418, 274 (1919).

R u gg 1 i, Zickendraht, Helv. Chim. Acta, 28, 1377 (J 945).

Ephraim, Ber., 26, 1376 (1893).

Di e с кma nn,Ber., 47, 1428 (1914).

Di e с кma nn,M e i s e r, Ber., 41, 3,253 (1909).

Frank et al., J. Am. Chem. Soc., 66, 1 (1944).

Da r a psк y,Heinrichs, J. prakt. Chem.,[2],146,307(1936).

Roweetal.J.Chem. Soc., 1948, 1249 и болееранниеработы.

a) Peters, Pringle, Rowe, J. Chem. Soc., 1948, 597; 6) Vaughan, M с C a n e, Sloan, J. Am. Chem. Soc., 73, 2298 (1951).

Rowe, Peters, J. Chem. Soc., 1933, 1331.

S t e p h e n s о n, J. Chem. Soc., 1944, 678; В u u Hoi, Bull. soc. chim. France [5] 9, 351 (1942).

Пат. США 2382769 (14/VIII 1945).

R о we et al., J. Chem. Soc., 1948, 206, 281, 597, 1026, 1249; 1947, 461, 468, 829, см. также ссылку 1.

Rowe, Osborn, J. Chem. Soc., 1947, 829.

Rowe, Peters. R a n g w a 1 a, J. Chem. Soc., 1948, 206.

Rowe et al., J. Chem. Soc., 1937, 90.

S t e v e n s et al., J. Chem. Soc., 1928, 3193; 1930, 2107, 2119; 1932, 55, 1926.

В г о d e r i c k, Peters, R о w e, J. Chem. Soc., 1948, 1026.

R о w e, Dunbar, J. Chem. Soc., 1932, 11.

R о w e, Cross, J. Chem. Soc., 1947, 461.

R о w e, Peters, J. Chem. Soc., 1933, 1067.

Rowe et al.^ J. Chem. Soc., 1935, 1796.

P e te rs, Rowe, Broderick, J. Chem. Soc., 1948, 1249.

R о w e, Peters, R a n g w a 1 a, J. Chem. Soc., 1948, 206.

R о w e, Haigh, Peters, J. Chem. Soc., 1936, 1098.

R о w e, Gillian, Peters, J. Chem. Soc., 1935, 1808.

Kanda, Mashima, Mem. Faculty Sci., Kyushu Univ., Ser. C., Chem. 1,183 [C. A., 46, 9989 (1952)].

C u r t i u s, H о e s c h, J. prakt. Chem., [2] 76, 301 (1908).

D r e w, Hatt, J. Chem. Soc., 1937, 16.

Huntress, Stanly, Parker, J. Am. Chem. Soc., 56, 241 (1934).

Redemann, Redemann, Org. Syntheses, 29, 78 (1949).

Drew, Pearman, J. Chern. Soc., 1937, 26.

D re w, Pearman, J. Chem. Soc., 1937, 586.

В i g u a r d, Grammatikakis, Bull. soc. chim. France, [5] 9, 675 (1942); Drew, Hatt, Hobart, J. Chem. Soc., 1937, 33; Blanks ma, В а к e 1 s, Rec. trav. chim., 58, 497 (1939).

D r e w, H a t t, J. Chem. Soc., 1937, 16.

Bulow, D e s e n i s s, Ber., 39, 2275 (1906).

К i p p i n g, Mann, J. Chem. Soc., 1927, 528.

В 1 a n к s m а, В а к e 1 s, Rec. trav. chim., 58, 497 (1939).

H 6 t t e, J. prakt. Chem., [2] 35, 265 (1887).

C u r t i u s, Foersterling, J. prakt. Chem., [2] 51, 371 (1895).

Heller et al., J. prakt. Chem., [2] 111, 1 (1925).

Hatt, Stephenson, J. Chem. Soc., 1943, 658; 1952", 199.

Zellner, Dougherty, J. Am. Chem. Soc., 59, 2580 (1937).

Drew, Garwood, J. Chem. Soc., 1938, 791.

S t о 1 1 e, Ber., 45, 273 (1912).

Kautsky, Kaiser, Z. Naturforsch., 5b, 353 (1950).

Huntress, J. Am. Chem. Soc., 56, 241 (1934); J. Chem. Educ., 11, 142 (1934), см. такйге Redemann, Org. Syntheses, 29, 8, 78 (1949.)

S t г о s s, Branch, J. Org. Chem., 3, 385 (1938).

A 1 b re c h t, Z. physik. Chem., 136, 321 (1928).

Weber et al., Ber., 75, 565, 1141, 2051 (1942); 76, 366 (1943).

v a n d e r Berg, Rec. trav. chim., 69, 1525 (1950).

Швейц, пат. 266231; 266784 ; 266286—266288 (Chem. Zentr. 1950, I, 1123; II, 2919).

Schroeder, Circulation, 5, 28 (1952).

C r a v e r et al., J. Am. Pharrn. Soc., Sci. Ed., 40, 559 (1951).

В u u Ho 'I et al., Compt. rend., 228, 2037 (1949)..

Haworth, Robinson, J. Chem. Soc., 1948, 777.

Bavin et al., J. Pharni Pharmacol., 4, 844 (1952).

Глава VII

ПИРИМИДИН И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ

Г. Кеннер, А. Тодд

ВВЕДЕНИЕ

Пиримидин (I), известный также под названием л-диазина, является родоначальным соединением большой группы гетероциклических веществ, с давных пор привлекавших большое внимание. Относящиеся к этой группе соединения известны с первых лет истории органической химии в качестве продуктов расщепления мочевой кислоты, однако систематическое изучение их началось с работ Пиннера [1], впервые применившего название «пиримидин» к незамещенному родоначальному веществу. Производные пиримидина играют жизненно важную роль во многих биологических процессах; циклическая система пиримидина присутствует, например, в нуклеиновых кислотах, в некоторых витаминах и коэнзимах, в мочевой кислоте и в других пуринах. Многие синтетические представители этой группы соединений имеют важное значение в качестве лекарственных веществ (например, производные барбитуровой кислоты), а также химиотерапевтических препаратов (например, сульфадиазин).

Пиримидин, подобно своему пятичленному циклическому аналогу— имидазолу,—также играющему большую роль в биологических процессах, может рассматриваться как циклический амидин, что и определяет химическое поведение его производных. Так, хотя положения 2, 4 и 6 в отношении реакционной способности являются сходными, положение15, имеющее более ароматический характер, заметно от них отличается. Равнозначность симмет-

3

2с(ГХсн;

сн

рично расположенных положений 4 и 6 позволила применять различные системы нумерации цикла, что иногда приводило к путанице.

Нумерация ядра, принятая в настоящей статье, изображена формулой 1.

В дальнейшем изложении производные пиримидина, замещенные в положениях 2, 4 или 6, по возможности будут рассматриваться отдельно от 5-заме- щенных соединений, с целью выявления наиболее характерных особенностей химии пиримидина в свете предварительно рассмотренных общих теоретических представлений. Несмотря на некоторые неудобства такого метода изложения, его следует предпочесть изложению материала по отдельным разделам, посвященным моно- и полизамещенным соединениям, в результате чего суще-

ственные различия между С5 и другими углеродными атомами ядра остаются неясными. Настоящее обсуждение не является в каком-либо смысле исчерпывающим; не сделано попытки охватить все громадное количество синтезированных производных пиримидина или детально рассмотреть отдельные соединения или методики их получения.

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА

Пиримидин, представляющий собой бесцветную жидкость с характерным, подобным пиридину, запахом, встречается довольно редко, однако его получают восстановлением ди- и трихлорпиримидинов [3]. Обычно сам пиримидин не применяют в качестве исходного соединения для получения замещенных пиримидинов; их получают с помощью реакций циклизации с последующим в случае необходимости изменением заместителей в синтезированных продуктах. Описано большое число таких синтезов, приводящих к образованию пиримидинового цикла; все они в основном могут быть сведены к трем типам в соответствии с природой фрагментов, комбинация которых дает пиримидиновое кольцо. Этот метод классификации, хотя и не вполне четкий в силу некоторого перекрытия одних типов другими, а также вследствие того, что некоторые- синтезы не могут быть им охвачены, является тем не менее очень удобным. Ниже схематически представлены три основных типа синтеза пиримидинового кольца. .

Тип IТип IТип IIТип IIТип IIIТип III

Тип I

Тип I

Тип II

Тип II

Тип III

Тип III

Синтезы типа I. Наиболее общими синтезами пиримидина являются те, которые относятся к типу I. Обычно циклизация состоит в двойной конденсации с отщеплением элементов воды, спирта или галогеноводброда между аминогруппой и карбонильным соединением, карбоновой кислотой, эфиром карбоновой кислоты, хлорангидридом кислоты или эфиром енола, а также в присоединении аминогруппы к цианогруппе или к поляризованным двойным связям без реакции элиминирования. Наиболее ранним примером реакции этого типа является проведенная Гримо [4] конденсация мочевины с малоновой кислотой в присутствии хлорокиси фосфора, в результате которой образуется барбитуровая кислота (II); однако обычно для реакции используют малоновый эфир и мочевину [5], применяя в качестве катализатора алкоголят натрия.

о NH,

% / 2ссоон

nh2ch,

соон

Примеры использования этой реакции, особенно в случае эфиров диалкилмалоновых кислот, для получения барбитуровых лекарственных препаратов [6] являются слишком многочисленными, чтобы их перечислять; кроме того, они не имеют существенных отличий, за исключением замены метилатом магния и кальция, применяемых в качестве конденсирующих агентов [7]. Подобно мочевине, но менее легко, реагируют N-алкил- и N,N'-диалкилмочевины.

Беренд [8], проведя синтез 4-метилурацила, установил, что эфиры Р-кетонокислот [9], а также эфиры их енольных форм [10] являются подходящими реагентами для конденсации с мочевиной, несмотря на то, что, согласно сообщению, некоторые эфиры Р-кетонокислот (например, эфиры а,а-диалкил- ацетоуксусной кислоты и этиловый эфир пропионилуксусной кислоты) в эту реакцию не вступают [11]. В качестве примера можно указать на получение урацила из мочевины и формилуксусной кислоты, синтезированной In situ действием серной кислоты на яблочную кислоту [12]. Подобным же образом реагирует ацетонди карбоновая кислота, полученная из лимонной кислоты [13].

nh2nh2соос2н5соос2н5COCHgCOCHgО ммсnh2О ммсnh2ОС,НгснIICCOCHjсоощн.ОС,НгснIICCOCHjсоощн.ОНОН

nh2

nh2

соос2н5

соос2н5

COCHg

COCHg

О мм

с

nh2

О мм

с

nh2

ОС,Нг

сн

II

CCOCHj

соощн.

ОС,Нг

сн

II

CCOCHj

соощн.

ОН

ОН

В синтезе 4-метилурацила ацетоуксусный эфир может быть заменен дикетеном [14]. Митчел и Ник [15] нашли, что при получении оротовой (урацил-4-карбоновой) кислоты из мочевины и эфира щавелевоуксусной кислоты [16] в качестве первоначального продукта образуется гидантоин (Ш), который только при обработке щелочью перегруппировывается в пиримидин.

I nh2I nh2Н ■ -

I nh2

I nh2

с с=снсоос2Н3 их—с=ос с=снсоос2Н3 их—с=оСН2СООС2И3 со

с с=снсоос2Н3 их—с=о

с с=снсоос2Н3 их—с=о

соос2и.

** В этом обзоре пиримидиновые циклы будут изображаться со всеми двойными связями в кольце. Однако возможность таутомерии заставляет в случае амино- и оксипиримидинов принимать такое произвольное условие с осторожностью. Так, хотя барбитуровая кислота для удобства изображается как 2,4,6-триоксипиримидин, действительная структура ее, несомненно, соответствует структуре одного из таутомеров. Дальнейшее обсуждение этого вопроса см. иа стр. 211.

nh2nh2HN СН2 сHN СН2 сщелочи.средащелочи.средаАналогично эфирам Р-кетонокислот реагируют с мочевиной и Р-дикето- ны [17].

nh2

nh2

HN СН2 с

HN СН2 с

щелочи.

среда

щелочи.

среда

CN

I

СН.?

/

СООС2Н5

о

Траубе [18] установил, что катализируемое щелочами присоединение аминогруппы к цианогруппе является удобным методом циклизации, как это видно на примере получения 4-амино-2,6-диоксипиримидина из цианоацетил- мочевины [19]. Мочевина, однако, не конденсируется с этиловым эфиром дициануксусной кислоты или этиловым эфиром цианмалоновой кислоты [20].

Согласно другому методу, образование пиримидинового цикла происходит при присоединении аминогруппы к поляризованной двойной связи, как в случае получения дигидроурацилов из мочевины и а. P-ненасыщенных кислот и их эфиров [21].

Дигидроурацилы могут быть дегидрированы например с помощью брома, когда наличие алкильных заместителей позволяет провести эту реакцию.

Эфиры глицидных кислот [22] и Р-аминокислоты [23] также служат для синтеза дигидроурацилов. В связи с этим следует упомянуть об образовании дигидропиримидинов из мочевины, альдегида и ацетоуксусного эфира [24], хотя кажется вероятным, что промежуточный продукт представляет собой скорее алкилиденмочевину, чем а, P-ненасыщенное карбонильное соединение, полученное из альдегида и эфира кетонокислоты [25].

о хн./сI +КН 2о хн./сI +КН 2R

о хн.

/

с

I +

КН 2

о хн.

/

с

I +

КН 2

сно

СН7СООС7Н5 со

сн2

Замена мочевины на О-алкилизомочевину [26] или фенилсемикарбазид [27] приводит к получению соответственно 2-алкокси- или 1-анилинопири- мидинов.

Новый общий метод, применимый для синтеза самых различных пиримидинов, описан Уайтхедом [28]. Ортомуравьиный эфир при нагревании реагирует с мочевинами или тиомочевинами, образуя М,М'-дикарбамилформамиди-

ны; ниже приводится предполагаемая последовательность реакций.

/ОС2Н5

RHNCNH2 + (C3H5O)3CH —> RHNCNHCH +С2Н6ОН

ХОС2Н5

’ll /0С1Н- II

RHNCNHCH - ■ RHNCH = CHOC2H54-C2H5OH

ХОС2Н5

XXXX

IIИII II

RHNCN=CHOC2H5-(-H2NCNHR -> RHNCN=CHNHCNHR + C2H5OH

R—Н, алкил или аралкил; Х=О или S

При кипячении в дихлорэтане N, N'-дикарбамилформамидинов с соединениями, содержащими активную метиленовую группу, образуются уреидоэтилены.

XXXX

II IIII II

RHNCN = CHNHCNHR+H2CYZRHNCNHCHNHCNHR —►

hcIyz

XX

IIII

RHNCNHCH = CYZ+RHNCNH2

R = H, алкил или аралкил; Х = О или S; Y и Z = CN, СНаСО, СООН, СООС2Н5,CONH2 или СОСООС2Н3.

Во многих случаях уреидоэтилены могут быть получены в одну стадию. Например, при нагревании мочевины, ортомуравьиного эфира и этилового эфира циануксусной кислоты получается с 69%-ным выходом этиловый эфир уреидометиленциануксусной кислоты. Уреидоэтилены в присутствии основного катализатора легко циклизуются в пиримидины.

C2H5ONaC2H5ONaсн

C2H5ONa

C2H5ONa

HN \:СООС2Н5

О=С CN

Типичным примером является образование с 96%-ным выходом 5-карбоэтоксицитозина [29]. Суммарный метод позволяет получать многие производные пиримидина более легким путем, чем при помощи старых методов.

Тиомочевина вступает в те же реакции циклизации, что и мочевина, но значительно легче. Так как 2-тиольная группа может быть легко заменена другими заместителями, например водородом, гидроксильной группой и алкилтиогруппой, то описаны многие примеры синтезов с применением тиомочевины. Здесь достаточно упомянуть о реакциях с эфирами малоновой кислоты [5, 30], эфирами Р-кетонокислот [31] или эфирами их енольных форм [32], эфирами циануксусной кислоты [33], нитрилом малоновой кислоты [34], нитрилом Р-аминокротоновой кислоты [35] и а,Р-ненасыщенными карбонильными соединениями [36]. Еще более реакционноспособными являются S-алкилтиомоче-

вины, весьма легко конденсирующиеся с эфирами Р-кетонокислот [9,371 и эфирами их енольных форм [38] с образованием 2-алкилтиопиримидинов.

При конденсации S-бензил- или S-метилтиомочевины с этиловым эфиром у-бромацетоуксусной кислоты образуется пиримидин, а не имидазол; последний может быть получен при конденсации тиомочевины с а-бромкетонной группой. Это указывает на легкость, с которой в таких реакциях образуется пиримидиновое кольцо [39].

NHNHсоос2н5

NH

NH

/СН2

ch2srch2srR—СН3 или CgH^CHjR—СН3 или CgH^CHjконконNHRSCNH,NHRSCNH,СО—СЩВг

ch2sr

ch2sr

R—СН3 или CgH^CHj

R—СН3 или CgH^CHj

кон

кон

NH

RSCNH,

NH

RSCNH,

Очевидно, все рассмотренные реакции циклизации включают нуклеофильную атаку атомом азота электрофильного центра карбонильной группы, эфира карбоновой кислоты или аналогичных групп. В связи с этим можно было бы ожидать, что основность азотосодержащей компоненты должна быть важным фактором, определяющим легкость течения реакции; имеющиеся данные подтверждают эту точку зрения. Так, тиомочевина более реакционноспособна, чем мочевина; то же в еще большей степени относится к их О- и S-алкилированным производным. В этих синтезах очень удобно применять сильное основание гуанидин, обычно в спиртовой среде, где основность создается самим гуанидином, а иногда и алкоголятом натрия; в качестве катализатора была также применена и сильная кислота [40].

Известны синтезы пиримидинового цикла из гуанидина и эфиров р-кето- нокислот [41], Р-дикетонов [42], эфиров енольных форм [43], эфиров малоновой [44] и циануксусной [45] кислот, нитрила малоновой кислоты [46], хлора нгидридов мало новых кислот [47] и а, Р-ненасыщенных карбонильных соединений [48]; выходы при этих реакциях обычно высоки. 2-Аминопирими- дины, замещенные по аминогруппе, обычно образуются при синтезах с замещенными гуанидинами, например с алкильными и арильными производными 149], дициандиамидом [50], арилсульфонилгуанидинами [51] и арилбигуани- дами [52]; однако метилгуанидин, реагируя с ацетоуксусным эфиром [49], дает также и изомерное N-алкильное соединение, а N.N'-дифенилгуанидин образует с хлорангидридом малоновой кислоты 2-амино-4,6-дикето-1,3-ди- фенилгексагидропиримидин [53].

Продукту реакции ацетилацетона с дициандиамидом Хейл и Вибранс [54] первоначально приписали структуру 3-циан-4,6-диметил-2-имино-1,2-дигидро- пиримидина; в дальнейшем было показано, что это соединение должно обладать структурой 2-цианамидо-4,6-диметилпиримидина [55]. Было также отмечено, что многие пиримидины легко образуют комплексы с мочевиной, тиомо-

чевиной и аналогичными соединениями, что может осложнить выделение соответствующих продуктов реакции. .

Так как пиримидины могут рассматриваться как циклические амидины, то неудивительно, что сами амидины являются удобными исходными соединениями для синтеза пиримидинов; эти реакции имеют прямую аналогию с уже описанными синтезами пиримидинов из изомочевин, изотиомочевин и гуанидинов. Пиннер в своем обзоре реакций амидинов, которые благодаря предложенному им способу получения из соответствующих нитрилов через иминоэфиры стали легко доступными, указал, что они конденсируются с ацетоуксусным эфиром, образуя 2-замещенные 6-окси-4-метилпиримидины. Подобным же образом проходит конденсация и с другими эфирами Р-кетонокислот [56], эфирами малоновой кислоты [57] и Р-дикетонами [58]. .

соос,н5соос,н5сосн3сосн3

соос,н5

соос,н5

сосн3

сосн3

Значительное улучшение синтеза 2,4-диметил-6-оксипиримидина [59 [ было достигнуто объединением метода Пиннера с методом Донливи и Кисе [60], предложенного ими для получения 6-метилурацила. Ацетамидин широко применялся для синтеза пиримидинового кольца витамина В1( однако часто карбонильное соединение было удобнее заменять на эфир его енольной формы, полученной по методу Клайзена из эфира ортокарбоновой кислоты и соединения с реакционноспособной метиленовой группой. Так, с нитрилом этоксиметиленмалоновой кислоты ацетамидин образует 4-амино-5-циан-2-метил- пиримидин, а с эфиром этоксиметиленмалоновой кислоты—5-карбэтокси-4- окси-2-метилпиримидин [61]. В случае эфира этоксиметиленциануксусной кислоты промежуточно образующийся эфир а-циан-Р-ацетамидиноакриловой кислоты может далее циклизоваться по двум направлениям.

сн3сн3NHNHnh2nh2NHNHС—CNС—CNщелочнаящелочнаяононсн3\ nh2II NHсн3\ nh2II NHОС2Н5С=МНС—СООС,Н5 снОС2Н5ОС2Н5С=МНС—СООС,Н5 снОС2Н5соос,н5соос,н5нейтр. или кислая' среданейтр. или кислая' средаnh2nh2

сн3

сн3

NH

NH

nh2

nh2

NH

NH

С—CN

С—CN

щелочная

щелочная

он

он

сн3\ nh2

II NH

сн3\ nh2

II NH

ОС2Н5

С=МН

С—СООС,Н5 сн

ОС2Н5

ОС2Н5

С=МН

С—СООС,Н5 сн

ОС2Н5

соос,н5

соос,н5

нейтр. или кислая

' среда

нейтр. или кислая

' среда

nh2

nh2

Детальная проверка механизма реакциипоказала, что конденсация амидина со сложноэфирной группой должна сильно катализироваться щелочью, а конденсации с цианогруппой должна благоприятствовать кислая среда. Это было подтверждено экспериментально^как приведенным примером [62], так и аналогичным синтезом с применением S-метилизотиомочевины [63]. Следует также отметить, что щелочной катализ весьма важен для получения хороших выходов при конденсации амидина с малоновым эфиром. Циклизации по нитрильной группе в этих условиях может благоприятствовать предварительное превращение нитрила в соответствующий иминоэфир с помощью спирта и хлористого водорода [64].

Давно известно, что М,М'-диарилформамидины конденсируются с различными соединениями, содержащими реакционноспособные метиленовые группы, что сопровождается выделением ароматических аминов и образованием анилинометилена и его производных [65]. Этот тип реакции является неприятным осложнением при использовании простых амидинов в синтезе производных пиримидина. На основании теоретических представлений можно предполагать, что такое течение реакции будет преобладающим в случае более основных карб-анионов, образующихся из нитрилов, а не в случае анионов эфиров карбоновых кислот. В соответствии с этим в синтезах с малоновым эфиром не наблюдалось никаких побочных реакций, тогда как в синтезах с циануксусным эфиром имели место обе реакции, причем образованию пиримидиновых производных благоприятствовала щелочность среды; исключение составляет формамидин, при использовании которого 4-амино-6-оксипиримидин не образуется [66]. Формамидин является также и единственным амидином, не образующим производных пиримидина и аномально реагирующим с ацетоуксусным эфиром [67].

К N.H, с

С—CN

СООС2На

В реакции нитрила малоновой кислоты с амидинами конденсация всегда проходит по метиленовой группе без замыкания пиримидинового цикла по типу I [68]. Однако во всех случаях, когда метиленовая группа защищена азогруппой, алкильной группой или другой подобной группой, такая циклизация возможна, как, например, это наблюдается в реакции формамидина с бензолазомалононитрилом [69].

NH / СИ I NHZNH / СИ I NHZ

NH / СИ I NHZ

NH / СИ I NHZ

Детально изучена реакция хлоргидрата ацетамидина с этиловым эфиром циануксусной кислоты [70]. В связи с тем, что первоначальная методика Траубе [71] в различных лабораториях приводила к неодинаковым результатам, было установлено, что на направление реакции оказывают влияние природа и количество применяемого катализатора, как это показано на следующей схеме:

C2H5ONaС2Н5ОН4CH3ONaСН3ОН *C2H5ONaС2Н5ОН4CH3ONaСН3ОН *NHсоос,н5СН3С ■ HCI + сн,мн2CNNHсоос,н5СН3С ■ HCI + сн,мн2CN

C2H5ONa

С2Н5ОН

4CH3ONa

СН3ОН *

C2H5ONa

С2Н5ОН

4CH3ONa

СН3ОН *

NHсоос,н5

СН3С ■ HCI + сн,

мн2CN

NHсоос,н5

СН3С ■ HCI + сн,

мн2CN

При конденсации амидинов с эфирами карбоновых кислот, содержащими ацетиленовую связь [62], получаются пиримидины, а при конденсации с ненасыщенными карбонильными соединениями и эфирами карбоновых кислот [73]—дигидропиримидины; эти реакции подобны соответствующим синтезам из мочевин и гуанидинов.

Бензамидин конденсируется с соединениями типа C6H5CH=CHCOR (в которых радикал R не содержит а-водородного атома), образуя 2,4,6-три- замещенные пиримидины. Реакция проходит в присутствии спиртового раствора едкого кали. Первоначально образовавшийся дигидропиримидин дегидрируется избытком непредельного кетона [74].

RRc6h5ch=corc6h5ch=cor4- C6H5CH2CH2COR4- C6H5CH2CH2CORNH с6н5-с nh2

R

R

c6h5ch=cor

c6h5ch=cor

4- C6H5CH2CH2COR

4- C6H5CH2CH2COR

Бромистый триметилен, взаимодействуя с бензамидином, дает 2-фенил- тетрагидропиримидин [58]; попытка осуществить аналогичную реакцию между тиомочевиной и дихлорацетоном привела к получению тиазолов [67].

Синтезы типа II. Возможно, что наиболее общим вариантом синтезов типа II является приведенная ниже схема реакции, в которой элиминируемая группа А представляет собой—ОС2Н5 [76],—ОН [77],—SH[78] или —NH2 1681. Необходимое для реакции аминометиленовое промежуточное соединение

может быть получено из соответствующего этоксиметиленового производного и аммиака, но может также образоваться в результате реакции иминоэфира, амида или амидина с соединением, содержащим реакционноспособную метиленовую группу с последующей циклизацией с тем же реагентом. Успех реакции циклизации зависит от нуклеофильности аминометиленовой группы (или образующегося из нее аниона), которая будет более высокой при X=CN, чем в том случае, если Х=СООС2Н5. Поэтому нитрил малоновой кислоты дает хорошие выходы пиримидинов в синтезах типа II со всеми амидинами, в то время как реакция с эфиром цианоуксусной кислоты имеет тенденцию задерживаться на образовании промежуточного аминометиленового производного. Тем же путем аминометиленовые соединения реагируют с изоцианатом[79], образуя уреид, который в последующей стадии циклизуется, например

с6н5мсос6н5мсокщ он

с6н5мсо

с6н5мсо

ссосн3

соос2н.

Подобным же образом для получения дигидропиримидинов могут применяться P-аминокислоты [80] и Р-аминокетоны [81], причем замыкание в цикл осуществляется с помощью хлористого ацетила, соляной кислоты или уксусного ангидрида. ■

Наиболее ранние синтезы производных пиримидина могут быть отнесены к типу II. Франкланд и Кольбе [82] нагреванием пропионитрила с калием, получили твердый «цианалкин». Позднее Мейер [83] показал, что цианалкины представляли собой 4-амино-2,5,6-триалкилпиримидины и что Франкланд и Кольбе получили 2,6-диэтил-5-метильное производное. Кратко реакция может быть представлена следующей схемой:

Она была разработана с применением более удобных катализаторов, например алкоголятов щелочных металлов и амида натрия [84],[но широкого применения не нашла.

Синтезы типа III. Получение гидрированного пиримидина введением одного атома углерода между атомами азота в молекуле 1,3-диамина, может быть достигнуто рядом простых реакций, например обработкой диэтилкарбо- натом [85], фосгеном [86] или альдегидами [87].

Амид, полученный из производного карбоновой кислоты, также Сможет

быть циклизован в тетрагидропиримидин [88]. Аналогично амиды Р-амино- кислот могут быть превращены через ацильные производные в 4-окси-5,6-ди- гидропиримидины [89] или в дигидроурацилы с помощью производных угольной кислоты [90]. Метиленаспарагин при действии гипобромита или перманганата претерпевает окислительную циклизацию с последующим дегидрированием, образуя пиримидин [91].

с ООНс ООН

с ООН

с ООН

Диамид малоновой кислоты и его производные часто использовались для синтезов пиримидинов и их гидрированных аналогов. Так, из амидов малоновой кислоты и диалкилкарбонатов [92], фосгена [93] или хлористого оксалила [94] были получены барбитуровые кислоты.

о

X /о=сх2 . >

^^CR,^

До некоторой степени сходным является синтез Траубе [95], в котором хлорангидрид малоновой кислоты реагирует с уретаном и образовавшийся продукт под действием этилата натрия циклизуется в барбитуровую кислоту. При взаимодействии малонового эфира или хлорангидрида малоновой кислоты с амидами малоновой кислоты образуются 4,6-диокси-2-метилпиримидины [961.

+ СО2 Т 2С2Н5ОН+ СО2 Т 2С2Н5ОНМН?

+ СО2 Т 2С2Н5ОН

+ СО2 Т 2С2Н5ОН

С2Н50С0СН2С00С2Н5С2Н50С0СН2С00С2Н5СОI

С2Н50С0СН2С00С2Н5

С2Н50С0СН2С00С2Н5

H2N CHR

СО

Аналогично, но более легко, реагирует малондиамидин, образуя с эфирами карбоновых кислот 2-алкил-4,6-диаминопиримидины, а с хлоругольным эфиром или диэтилкарбонатом—4,6-диамино-2-оксипиримидин [97]. Хотя этот метод и имеет ограниченную область применения, он является особенно ценным, так как позволяет удобно получать 4,6-диаминопиримидин, который трудно синтезировать другими способами. • , ■

HCOOCgHj ■HCOOCgHj ■nh2 nhVnh2 nhV

HCOOCgHj ■

HCOOCgHj ■

nh2 nh

V

nh2 nh

V

Другие методы. Ниже рассматривается несколько методов синтеза пиримидинов, которые не могут быть отнесены ни к одному из трех главных типов; эти методы не имеют общего значения.

Диамид малеиновой кислоты при действии гипохлорита натрия превращается в урацил [98] в результате гофмановской перегруппировки одной из амидных групп. Бакстер и Спринг рассмотрели область применения этого метода [99] и расширили ее [100].

Тетрагидропиримидины могут получаться в качестве побочных продуктов при синтезах пиридиновых производных по Гантчу [101], например

мн2с6н5мн2с6н5С6Н5СНОСу Н - N Н2С6Н5СНОСу Н - N Н2онссвн5СН.2СООС2Н5соснонссвн5СН.2СООС2Н5сосн

мн2с6н5

мн2с6н5

С6Н5СНО

Су Н - N Н2

С6Н5СНО

Су Н - N Н2

онссвн5

СН.2СООС2Н5

со

сн

онссвн5

СН.2СООС2Н5

со

сн

Известно также [102], что некоторые производные уреидокислот при нагревании с хлористым водородом дают смеси дигидропиримидинов и пиримидинов.

Точно так же из окиси мезитила и роданистого аммония в присутствии первичного амина были синтезированы 1-алкил-2-тио-4,6,6-триметилдигидро- пиримидины [103]. Аджелло [104] превратил изонитрозопирролы в 4-окси- и 4-амино-2,5,6-триарилпиримидины, а Пиннер [105] показал, что пиримидины образуются при действии уксусного ангидрида на алкиламидины.

МН,МН,СН3/ NHСН3/ NHсн.. СООСОСНз ' сн3сн.. СООСОСНз ' сн3

МН,

МН,

СН3/ NH

СН3/ NH

сн.. СООСОСНз ' сн3

сн.. СООСОСНз ' сн3

ОБЩИЕ ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ

Пиримидиновое ядро. Пиримидин может рассматриваться как резонанс

ный гибрид соединений IV, V, VI и VII с четырьмя эквивалентными структурами.

Атомы азота, находясь в положениях 1,3, принимают участие в усилении результирующего электронного эффекта. Поэтому можно было бы ожидать, что пиримидин будет обладать свойствами, подобными свойствам пиридина, и в еще большей степени отличаться от бензола, чем последний. Это действительно имеет место, и к пиримидину может быть успешно применена аналогия с нитробензолом [106].

В приведенных выше резонансных формулах отмечена пониженная электронная плотность в положениях 2, 4 и 6; положение 5, хотя и изолированное от атомов азота кольца, будет испытывать меньшую потерю электронного заряда путем индукции. Нуклеофильные реагенты должны поэтому атаковать положения 2, 4 и 6, а электрофильные реагенты—положение 5, но менее легко, чем в бензоле. Опытное подтверждение этих принципов весьма ограничено, так как пиримидин и его гомологи представляют собой химическую редкость. Пиримидины всегда получают лабораторными синтезами, которые дают замещенные соединения; реакции последних более сложны, хотя и подчиняются тем же основным принципам. Следует, однако, указать на получение 2-амино- и 2,4-диамино-6-метилпиримидинов из 6-метилпиримидина и амида натрия [107]. При кипячении 2-аминопиримидина с фениллитием в толуоле происходит нуклеофильная атака в положение 4 и образуется 2-амино- 4-фенилпиримидин [108]. В конкурирующих реакциях замещения между 2 и 4 (или 6) положениями электронные эффекты сильно способствуют замещению в положение 2 [хотя статистический фактор положения 2 благоприятствует реакции в положении 4 (или 6) в незамещенном пиримидине]; это должно быть эквивалентно большему резонансному участию структур V и VI, чем структура VII. Примеров электрофильного замещения пиримидина или его простейших гомологов известно очень немного; однако (как будет указано ниже) в тех случаях, когда в молекуле присутствуют активирующие группы (например, ОН, NH2), атака пиримидиновых производных всегда направляется в положение 5. Окисление хиназолина в пиримидин-4,5-дикарбоновую кислоту и легко протекающее декарбоксилирование ее в пиримидин-5-карбоновую кислоту [109] совершенно аналогичны соответствующим реакциям пиридинового ряда и иллюстрируют сопротивление пиримидинового ядра окислению, обусловленное электронной недостаточностью.

Влияние пиримидинового ядра на свойства заместителей. Алкильные группы, находящиеся в молекуле пиримидина в положениях 2, 4 и 6, активируются так, как этого следовало ожидать по аналогии с соответствующими производными пиридина и нитробензола. Реакции с электрофильными реагентами должны катализироваться щелочами путем образования резонансноустойчивого аниона (VIII) и кислотами путем прототропного обмена с образованием таутомера, IX или X.

Так, бензальдегид образует стирилпиримидины в присутствии хлористого цинка [НО], подобно тому как это наблюдается в ряду пиридина и хинолина. Щелочной катализ, например с помощью литиевых производных, пока еще не исследован. "

4-Метилпиримидин при действии азотной кислоты дает, подобно ацетофенону, 3,4-ди-(4,4-дипиримидил)фуроксан (XI) [111].

Во многих случаях отмечалась способность алкильных групп, находящихся в положениях 2, 4 и 6, к окислению [112]; имеются также сведения о бромировании в боковую цепь [ИЗ].

Относительно реакционной способности алкильных групп в положении 5, которое должно иметь ароматический характер, известно немногое; однако окисление 4,5-диметилпиримидина в 5-метилпиримидин-4-карбоновую кислоту 1114] указывает на различие между двумя классами алкильных групп.

Как было уже упомянуто, пиримидин-4-5-дикарбоновая кислота при перегонке образует пиримидин-5-карбоновую кислоту; хорошо известны и другие примеры неустойчивости карбоксильных групп в положениях 2, 4 и 6. Эти группы должны иметь более высокие константы диссоциации, чем группы, занимающие положение 5, однако соответствующие измерения произведены не были.

Недостаточная электронная плотность в положениях 2, 4 и 6 пиримидинового ядра активирует атомы галогена, занимающие указанные положения, подобно тому как это наблюдается в n-нитрохлорбензоле или а-бромпиридине, что и является причиной алифатических свойств этих соединений. Рентгеноструктурный анализ 2-амино-4,6-дихлорпиримидина и 2-амино-4-хлор-6-ме- тилпиримидина [115] показывает, что расстояние между атомами С и С1 в этих соединениях гораздо ближе к нормальному для алифатических соединений, чем к более короткому для ароматических. Такой результат не является неожиданным с точки зрения общепринятых теорий, поскольку взаимодействие резонансных структур, например XII, должно укорачивать это расстояние, хотя некоторые измерения для ароматических нитрогалогеносоединений обнаруживают аналогичную тенденцию.

XUXU

XU

XU

В то же время главное алифатическое свойство, а именно легкость реакции замещения с нуклеофильными реагентами, например гидроксильным ионом, аммиаком и аминами, может быть результатом переходного резонансного состоя- ния'структур типа XIII, которое возникает вследствие понижения энергии активации. Реакция хлористого пикрила с такими слабыми нуклеофильными реагентами, как вода, является совершенно аналогичной [116]. Применение кислотного катализа при «аминолизе» хлорпиримидинов доводит этот эффект до максимума, способствуя образованию структуры XIV [117]. Было установлено, что аминолиз 4-хлорпиримидина контролируется также степенью нуклеофильности реагирующего амина [118]. Так, 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин легко взаимодействует с анилином в соляной кислоте и только едва реагирует с более нуклеофильными реагентами—пиперидином и диэтиламином. Однако в буферных растворах при pH 10 реакция проходит легко и с двумя последними соединениями. Об алифатическом характере указанных галогенопроизводных свидетельствует также и проводимая по Фриделю—Крафтсу реакция 4-хлор- 5-этоксиметил-2-метилпиримидина с бензолом, не имеющая места в менее активированном ряду пиридина [119]. Кроме того, эти соединения часто легко восстанавливаются цинковой пылью и другими мягкими восстановителями. Хотя описано много примеров частичного нуклеофильного обмена или восстановления полигалогенопиримидинов, относительная реакционная способность положений 2 и 4 (или 6) экспериментально точно не установлена; по-видимому, в обоих случаях она должна быть приблизительно равной. Соотношение получаемых соединений в большей степени зависит от легкости их выделения.

Чапмэн и Риз [120] сообщили количественные данные по кинетике реакций некоторых хлорпиримидинов с пиперидином, морфолином, пиридином и анилином в спиртовой среде. В табл. 1 приведены данные для реакций с пипе-

Таблица 1

Хлорпроизводное

Е, ккал

1g А

2-Хлорпиримидин

12,4

5,7

2-Хлор-З-нитропиридин

12,0

. 6,2

2,6-Динитрохлорбензол

12,2

5,9

4-Хлорпиримидин

-10,5

-5,0

2-Хлор-5-нитропиридин

11,5

6,1

2,4-Динитрохлорбензол

10,2

5,6

4-Хлор-6-метилпиримидин

11,0

5,2

2-Хлор-4-метил-5-нитропиридин-

12,4

6,0

3-Х лор-4,6-динитротолу о л

11,6

6,3

2-Хлор-4-метилпиримидин

12,5

5,4

2-Х лор-4,6-диметилпиримидин

12,1

4,8

4-Хлор-2-метилпиримидин

10,6

5,1

2-Хлорпиридин

19,9

5,5

ридином хлорпиримидинов и .их аналогов пиридинового и бензольного рядов- (об аналогии с нитробензолом см. стр. 206). При интерпретации этих данных с точки зрения структуры следует учитывать строение реагирующих веществ.

В реакциях 2- и 4-хлорпиримидинов с пиридином, анилином и п-толуи- дином отмечено сильное аутокаталитическое влияние образующейся кислоты [120].

Атом галогена в положении 5 соединений, которые следует рассматривать как ароматические пиримидины, является, как и следовало "ожидать, инертным в реакциях. Алкокси- и алкилтиогруппы, помимо их способности расщепляться при действии кислых реагентов, проявляют также некоторую тенденцию к реакциям нуклеофильного обмена. В качестве примера можно указать на общий метод замены 2-тиольной группы на оксигруппу кипячением с хлоруксусной кислотой, причем сначала образуется карбоксиметилтиопрсизводное, которое в свою очередь отщепляет тиогликолевую кислоту.

Пиримидины, замещенные в положениях 2, 4 и 6 «таутомерной группой или группами», т. е. группами, содержащими подвижный атом водорода (ОН, NH2), являются наиболее легко доступными путем прямого синтеза и имеют наибольшее практическое значение. Эти вещества могут существовать во многих таутомерных формах. Простейшим примером таких соединений служит 2-оксипиримидин, имеющий две возможных формы—лактимную и лактамную, которые можно рассматривать как резонансные гибриды соответственно структур XV—XIX и XX—XXIV.

XVIXVIXVUXVU

XVI

XVI

XVU

XVU

14 Заказ № 1345

XVIIIXVIIIХ1хХ1хXXIXXI

XVIII

XVIII

Х1х

Х1х

XXI

XXI

Эти цвиттерион-структуры, очевидно, способствуют образованию водородной связи, чем и объясняются гидрофильный характер и высокие температуры плавления окси- и аминопиримидинов. Рентгеноструктурный анализ 2-амино- 4,6-дихлорпиримидина [115] обнаружил несомненное присутствие водородных связей между атомами азота в кольце одной молекулы и таким же атомом в замещающей аминогруппе другой молекулы; аномально малое межмолекулярное расстояниеС—С1 указывает на силу этой связи. Хантер [121] придает важное значение такому явлению, поскольку оно свидетельствует о незначительности различия между таутомерными формами; хотя это утверждение может быть справедливо для однородной структуры твердого соединения при нормальных условиях теплового колебания, оно представляется менее вероятным для растворов, в которых образование связи с молекулами растворителя будет служить причиной дезагрегации. Однако различие между таутомерами не будет столь велико, как можно было бы ожидать исходя из их классических структур (XV и XX). Например, участие форм XXI и XXII будет способствовать удлинению связи С—О и сокращению связи С—NH по сравнению с размерами этих связей в простом амиде. Кроме того, как в лактимной, так и в лактамной формах электронная плотность в положении 5 должна превышать электронную плотность самого пиримидина (структуры XIX и XXIV). Тем не менее эти формы по своим свойствам не будут идентичными; поэтому важно установить их соотношение при различных условиях реакции, определяемых температурой и применяемым растворителем. Вследствие особого интереса к поведению таких соединений в гидроксильных средах и несоответствие в показателях простых соединений уменьшает ценность таких физико-химических методов исследования, как рентгеноструктурный анализ и анализ, проводимый с помощью инфракрасных спектров. Исследование ультрафиолетовых спектров не является безуспешным, но количество проведенных опытов незначительно [122]. .

Опубликован критический обзор, включающий новые спектрографические данные и константы ионизации для большого числа пиримидинов с ОН-, SH- или МН2-заместителями в положениях 2, 4 или 6 [123]. В обзоре указано, что соединения, содержащие ОН- и SH-группы, по-видимому, существуют в лактамной форме; менее ясен вопрос относительно производных с МН2-группой.

Для решения этой проблемы Арндт [124] применил диазометан, предполагая, что он будет метилировать наиболее кислый атом водорода без перегруппировки [125]. На основании полученных данных Арндт заключил, что оксипиримидины имеют лактамную структуру в тех случаях, когда это совместимо с ароматическим характером пиримидинового кольца. Учитывая результаты предшествующих обсуждений, автор указал, что структуры XXI и XXII отражают ароматический характер лактамной формы, хотя и в меньшей

степени, чем лактимной формы. Так, урацил имеет скорее структуру XXV, чем XXVII [1261; однако барбитуровая кислота неизбежно должна иметь структуру XXVI.

Правильность заключения Арндта о том, что барбитуровая кислота должна обладать структурой XXVI, а не XXVIII подтверждается реакциями 5-бромпроизводных. Бром в 5,5-дибромбарбитуровой кислоте является достаточно «положительным» для того, чтобы в присутствии анилина окислить спирт в альдегид; он гидролизуется даже водой. Второй атом брома не затрагивается при самых различных условиях гидролиза; действительно, он может быть заменен только с трудом, хотя 5-бром-5-метилбарбитуровая кислота реагирует со спиртовым раствором аммиака уже при комнатной температуре. Принцип, согласно которому для окси- или иминопиримидинов допускается существование кето- или иминодигидропиримидиновой структуры, когда это допустимо, без полного нарушения ароматического характера соединения, не может быть справедливым во всех случаях; однако он служит полезным практическим руководством при обсуждении этих явлений. Соединения, содержащие таутомерные группы, за исключением ряда барбитуровой кислоты, будут рассматриваться в этой статье, когда это возможно, как производные ароматического пиримидинового цикла.. Эта условность имеет то преимущество, что она упрощает номенклатуру; будучи заведомо искусственной, она оставляет открытой проблему действительного соотношения таутомерных форм до того времени, когда накопится достаточное количество опытных данных. Как уже указывалось, таутомеры должны обладать сходной, но и не одинаковой, реакционной способностью.'

Анионы, получающиеся из форм XV и XX при потере протона, идентичны ■ и имеют больше возможностей для образования резонансных форм, чем исходное соединение, поскольку энергии всех резонансных структур более близки между собой. Оксипиримидины являются поэтому довольно сильными кислотами по сравнению с фенолом. Барбитуровая кислота имеет константу диссоциации 1,0- 10~4;ее5-моноалкильные производные ведут себя почти как сильные кислоты, однако 5,5-диалкилбарбитуровые кислоты намного слабее [127].

В соответствии с такими структурами, как XX и XXV для 2-, 4- и б-окси- пиримидинов, эти соединения легко превращаются в хлорпиримидины при действии хлорокиси фосфора и других подобных реагентов; эта реакция аналогична реакции образования иминохлоридов из амидов кислот.

5-Оксипиримидины изучались только в нетипичном ряду диалуровой кислоты; однако не следует ожидать, что они обладают нефенольными свойствами.

Полиоксипиримидины образуют очень устойчивые решетки с водородными связями; поэтому они имеют высокие температуры плавления (намного превышающие 300°) и сносно растворимы только в воде. Поскольку азот менее электроотрицателен, чем кислород, связи между молекулами аминопиримидина более слабы. Это падение энергии решетки у аминосоединений обусловливает понижение их температур плавления, большую летучесть (достаточную для возгонки) и повышение растворимости в спирте.

2-, 4- и 6-Аминопиримидины способны к образованию резонансных и таутомерных форм, подобных тем, которые образуются соответствующими оксипиримидинами, как это показано формулами XV—XXIV; поэтому они являются слабыми неароматическими основаниями. При действии на 4,5-диаминопири- мидин натриевой солью дитиомуравьиной кислоты или уксусным ангидридом в пиридине на холоду ацилируется только 5-аминогруппа. Возможно, что при легко протекающем окислении таких соединений также атакуется 5-аминогруппа. Незатрагиваемые на холоду азотистой кислотой «таутомерные аминогруппы» замещаются в теплых растворах на оксигруппы. Напротив, 5-аминогруппа может в некоторых случаях диазотироваться с той или иной скоростью, как это видно на примерах образования метилпиримидотриазола из 4,5- диамино-6-метилпиримидина [128] и диоксипиримидооксадиазола из 4,5- диаминоурацила [129]. Таутомерные аминогруппы также проявляют неароматический характер при замене их в жестких условиях алкиламинами и при кислотном гидролизе. Тиольная группа реагирует аналогично.

Влияние заместителей на свойства пиримидинового ядра. Предшествующее обсуждение структуры и свойств таутомерных групп становится понятным, если учесть сильное влияние последних на пиримидиновое ядро, наиболее очевидное при атаке электрофильных реагентов в положение 5. Взаимодействие двух таутомерных форм 2-аминопиримидина с электрофильным реагентом Х+ может протекать по четырем механизмам.

Хотя и не имеется каких-либо определенных данных, свидетельствующих против механизмов 2 и 3, они, по-видимому, маловероятны, так как 5-замещен- ные урацилы при действии бромной воды не образуют продуктов простого замещения, а превращаются в 5-бром-б-оксидигидропиримидины [130]. С другой стороны, механизм 3 объясняет образование 5-алкил-5-бромбарбитуровых кислот; 5,5-диалкилбарбитуровые кислоты также получаются в результате протекающей по этому общему типу реакции между 5-алкилбарбитурат-анио- ном и алкилгалогенидами. О частично ароматическом характере пиримидинового кольца говорит последовательное превращение урацила в 5-бром-, а затем и в 5,5-дибром-4-оксидигидроурацил. Хотя замещение с сохранением ароматического характера соединения является предпочтительной реакцией, энергия резонанса ядра в этом случае недостаточна для того, чтобы воспрепятствовать присоединению по двойной связи. Введение двух амино- или оксигрупп повышает нуклеофильность положения 5 до такой степени, что становится возможным осуществить реакцию нитрозирования и сочетания с реакционноспособными солями диазония. Литго, Тодд и Топгэм [131] установили, что две группы, занимающие положения 4 и 6, способствуют нитрозированию в боль-

шей степени, чем если бы они находились в положениях 2 и 4.

XXIXXXIXхххххх

XXIX

XXIX

ххх

ххх

Этот вывод можно объяснить, исходя из структур XXIX и XXX [132] и предположив, что реакция,данного соединения по типу 4 проходит быстрее, чем по типу 1.

Взаимодействие заместителей. Заместитель в положении 5 может оказывать влияние на свойства групп в положениях 2, 4 и 6 (и наоборот) таким же образом, как и в бензольном кольце. Так, 5-нитрогруппа заметно повышает реакционную способность атомов хлора в положениях 2, 4 и 6 по отношению к нуклеофильным реагентам [133] и должна соответственно увеличивать кислотность оксигрупп и понижать основность аминогрупп. 5-Аминогруппа оказывает обратное влияние; она повышает основность 4-аминогруппы [134].

В дополнение к этим хорошо изученным явлениям, наблюдающимся в ароматическом ряду, следует отметить, что ядро пиримидина обладает свойством косвенно связывать заместители, занимающие по отношению друг к другу лета-положение, а именно 2,4- или 4,6-положение. Взаимодействие атома азота в кольце с одним из заместителей изменяет способность этого атома оказывать влияние на реакции второго заместителя. 2-Метилмеркаптогруппа повышает чувствительность положения 5 (пара-положения)к электрофильным атакам, например к действию азотистой кислоты, и одновременно, нейтрализуя электроотрицательность атомов азота кольца, повышает основность 4- и ,6-аминогрупп [135]. Частичное аминирование полигалогенопиримидинов является общим препаративным методом; участие структуры XXXI в солеобразовании должно уменьшать возможность образования переходного состояния (XXXII) в реакции обмена второго атома хлора в 4,6-дихлорпиримидине. На основании изложенного можно дать удовлетворительное объяснение тому обстоятельству, что в полихлорсоединениях последовательное замещение атомов хлора проходит' с нарастающей трудностью.

XXXIXXXIхххшхххш

XXXI

XXXI

хххш

хххш

Таутомерная группа может также оказывать влияние на другую находящуюся в лета-положении группу непосредственно в лактамной или аналогичной форме. Курд и Розе [136] отметили большую реакционную способность 4-окси-2-метилмеркапто-6-метилпиримидина по сравнению с 4,6-диметил-2- метилмеркаптопиримидином по отношению к анилину; структура ХХХШ способна к образованию переходного состояния в реакции лактамной формы. Так как таутомерное изменение в лактамную или аналогичную форму понижает ароматический характер ядра, то это может оказать влияние и на заместители в положении 5. Например, трудность замены атома галогена при высоких температурах в молекуле 5-бромизоцитозинов, 5-бромурацилов и 5-бромбарбиту- ровых кислот последовательно уменьшается [137].

2-, 4- И 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИМИДИНЫ

Пиримидиновые производные, замещенные в положениях 2, 4 или 6, получают почти исключительно реакцией циклизации с последующей в случае необходимости заменой групп, присутствующих в образовавшихся соединениях.

Одним из немногих примеров непосредственного введения заместителей в указанные положения (с помощью нуклеофильного реагента) является реакция Чичибабина между 6-метилпиримидином и амидом натрия, приводящая к получению 2-амино- и 2,4-диамино-б-метилпиримидина наряду с диметилдипиримидинами [107].

При окислении изобарбитуровой кислоты и подобных ей соединений атакуется положение 4 (или 6); так, изобарбитуровая кислота (XXXIV) окисляется красной кровяной солью в 4,4'-диизобарбитуровую кислоту (XXXV) [1381, а 5-аминоурацил (XXXVI) в результате окисления тем же реагентом

XXXIVXXXIV

XXXIV

XXXIV

дает при промежуточном образовании соединения XXXVII быс-урацилпири- дазин (XXXVIII) [139].

XXXVIXXXVIIXXXVIIIXXXVIXXXVIIXXXVIII

XXXVIXXXVIIXXXVIII

XXXVIXXXVIIXXXVIII

Изобарбитуровая кислота окисляется азотистой кислотой в изовиолуровую кислоту (XXXIX) [140].

XXXIXXXXIX

XXXIX

XXXIX

2-, 4- и 6-Алкил- и арилпиримидины

Пиримидины, имеющие в положениях 2, 4 и 6 алкильные или арильные заместители, могут быть получены как методами прямой циклизации, так и восстановлением соответствующих алкил- или арилгалогенопиримидинов.

Основным примером применения первого метода является конденсация амидинов с р-дикетонами, проводимая в щелочной среде (см. стр. 201). Второй

метод имеет более общее применение, так как многие реакции циклизации, дающие пиримидины, приводят к образованию 2-, 4- или 6-оксипиримидинов, которые при обработке пятихлористым фосфором легко могут быть превращены в хлорпиримидины. В качестве примера применения этого метода можно указать на получение 2-метилпиримидина восстановлением 4-хлор-2-метилпиримидина [1411 и на получение 4-метилпиримидина восстановлением 2,6-дихлор-4-метил- пиримидина [142].

Известно большое число других менее важных методов синтеза ал кил - и арилзамещенных пиримидинов. Декарбоксилированием 4,6-диметилпирими- дин-2-карбоновой кислоты (XL) получают 4,6-диметилпиримидин [142].

XLXL

XL

XL

При действии бромистого фенилмагния на 4-хлор-5-метил-2,6-дифенилпири- мидин образуется 5-метил-2,4,6-трифенилпиримидин (ХЫ); этот случай применения магнийорганических соединений для синтеза арилпиримидинов является единственным [143].

Арилпиримидины могут быть также получены реакцией Фриделя—Крафтса [144]. Так, 5-бензил-2-метил-6-фенилпиримидин (XLII) был синтезирован взаимодействием бензола и 6-хлор-5-этоксиметил-2-метилпиримидина в присутствии бромистого алюминия. ■

C^OCjHjC^OCjHjсн3с6н5сн3с6н5XL IIXL II

C^OCjHj

C^OCjHj

сн3с6н5

сн3с6н5

XL II

XL II

Низшие алкилпиримидины представляют собой жидкости с запахом, напоминающим запах пиридина; они легко растворимы в воде и образуют кристаллические хлоргидраты, хлороплатинаты, пикраты и комплексные соединения с сулемой.

Свойства метилпиримидинов

Заместитель

Т. пл., °C

Т. кип., °C

2-Метил

от —4 до —5

138

4-Метил

—

142

2,4-Диметил

—

146

4,6-Диметил

25

159

2,4,6-Триметил

—

-160

Известны многие примеры, иллюстрирующие реакционную способность алкильных групп в положениях 2, 4 и 6. Пиримидины, содержащие в этих положениях метильные группы, образуют при нагревании с бензальдегидом в присутствии хлористого цинка стирилпиримидины [ПО]. В этом отношении метильная группа, занимающая положение 2 в молекуле 2,4,6-триметилпири- мидина, является, по-видимому, наиболее реакционноспособной, поскольку при нагревании этого соединения с хлористым цинком и 2,2 молями бензальдегида получается смесь 2-стирил-4,6-диметилпиримидина и дистирилметилпиримидина [145]. При нагревании с 4,5 молями бензальдегида 2,4,6-триметилпиримидин превращается в 2,4,6-тристирилпиримидин.

Диметил-4-оксипиримидин вступает в реакцию Манниха с формальдегидом и пиперидином, образуя 2-бис-(1-пиперидилметил)метил-4-метил-6-окси- пиримидин и, возможно, 2-бис-(1-пиперидилметил)метил-4-(1-пиперидилэтил)- 6-оксипиримидин [59]. Строение бис-соединения было доказано восстановительным расщеплением пиримидинового кольца, в результате которого был получен амид «-масляной кислоты, и гидрогенолизом углерод-азотной связи основания Манниха, который привел к образованию 2-изопропил-4-метил-6- оксипиримидина.

Метильные группы в положениях 2,4 и 6 окисляются легче, чем метильная группа в положении 5; так, при окислении 4,5-диметилпиримидина образуется 5-метилпиримидин-4-карбоновая кислота [114].

Производное пиримидина, имеющее метильную группу в положении 2 (XLIII), окисляется двуокисью селена в альдегид [146]. Метильные группы при окислении перманганатом калия превращаются в карбоксильные группы;

например, 4,6-диметил-2-фенилпиримидин окисляется в 4-метил-2-фенилпири- мидин-6-карбоновую кислоту, а при дальнейшем окислении образует 2-фенил- пиримидин-4,6-дикарбоновую кислоту [147]. • '

Как уже было отмечено (стр. 207), 4-метилпиримидин при действии кощ центрированной азотной кислоты превращается в производное фуроксана. В аналогичную реакцию вступает и 2,4-диметилпиримидин, хотя и остается неизвестным, которая из метильных групп претерпевает изменение.

Описано бромирование алкилпиримидинов в боковую цепь. Так, Прайс, Леонард и Уитл [113, 148] нашли, что при бромировании 2-амино-4,6-диметил- циримидина в уксусной кислоте получается главным образом 5-бромпроизвод-

XLIV

CHgBt

XLV

XLVI

ное (XLIV) наряду с некоторым количеством 2-амино-5-бром-6-бромметил-4- метилпиримидина (XLV).

При конденсации 2, 4, 6-триметил пиримидина с фенацилбромидом в спиртовой среде при 100° образуется бициклическое производное (XLVI) [107]. В тех же условиях 2,4-диметилпиримидин и фенацилбромид в реакцию не вступают.

6-Триметилпиримидин при взаимодействии с фениллитием дает литиевое производное [149]; участие в этой реакции метильной группы, занимающей положение 6, показано на следующей схеме:

2-, 4- и 6-Галогенопиримидины

Среди пиримидинов, замещенных в положениях 2, 4 или 6 атомом галогена, наиболее изученными являются хлорпроизводные; их почти всегда получают действием хлорокиси фосфора на соответствующие оксипиримидины. Так, урацил (2,6-диоксипиримидин) при кипячении с хлорокисью фосфора превращается в 2,6-дихлорпиримидин [150]. Подобным же образом, 2,4,6-трихлор- пиримидин может быть синтезирован нагреванием барбитуровой кислоты (2,4,6-триоксипиримидина) с хлорокисью фосфора при 140° [151].

Известно, что хлорирование оксипиримидинов хлорокисью фосфора часто может быть проведено быстрее и при более низких температурах в присутствии диметил а нил и на [152]. Так, барбитуровая кислота превращается с 46%-ным выходом в 2,4,6-трихлорпиримидин при кипячении ее со смесью хлорокиси фосфора и диметиланилина [153].

Хлорпиримидины могут быть также получены действием пятихлористого фосфора на меркаптопиримидины [ 154]; иногда этот метод находит применение, так как 2-меркаптопиримидины легко доступны. Действие пятихлористого фосфора на барбитал (XLVII) приводит к образованию тетрахлордигидропиримидина (XLVIII) [155].

XLVHXLVHXLVIIIXLVIII

XLVH

XLVH

XLVIII

XLVIII

Йодпиримидины получают из хлорпроизводных действием дымящей йодистоводородной кислоты; например, 2,4-дихлор-6-метилпиримидин дает 4-йод-6-метилпиримидин, так как одновременно происходит восстановление [156]. 2-Амино-4,6-дихлорпиримидин может быть превращен в 2-амино-4,6-

дийодпиримидин обработкой йодистоводородной кислотой при низких температурах [157].

Хлорпиримидины обычно представляют собой легкоплавкие твердые вещества, которые могут быть перегнаны без разложения при атмосферном давлении. Они часто проявляют слезоточивое и раздражающее кожу действие. Атомы хлора в положениях 2, 4 и 6 пиримидинового цикла подобны атомам хлора алифатических соединений и вступают в различные реакции замещения; вследствие этого хлорпиримидины имеют большое препаративное значение. Напротив, атом хлора в положении 5 имеет низкую реакционную способность и ведет себя аналогично атому хлора в хлорбензоле.

Восстановительное дегалогенирование хлор пиримидинов широко применяется в качестве косвенного метода восстановления оксипиримидинов. Было сообщено и о прямом восстановлении оксипиримидинов нагреванием с цинковой пылью, однако выходы при этом получаются низкими [158]. Восстановление хлорпиримидинов является важным еще и по следующей причине. Замещение атомов хлора в 2,4,6-трихлорпиримидине, например на аминогруппы, может быть проведено по стадиям, а получаемые в качестве промежуточных продуктов хлораминопиримидины могут быть восстановлены в моно- и диаминопиримидины. Подобные же соображения применимы к продуктам частичного аминирования других полихлорпиримидинов. Ранее восстановление хлорпиримидинов производилось обычно обработкой такими реагентами, как йодистоводородная кислота и красный фосфор или цинковая пыль в кипящей воде; в последнее время с успехом было использовано каталитическое гидрирование.

При восстановлении йодистоводородной кислотой и красным фосфором могут происходить побочные реакции, например йодирование, или, особенно в тех случаях, когда атом хлора занимает положение 4 (или 6), гидролиз. При применении в качестве восстановителя дымящей йодистоводородной кислоты гидролиз менее вероятен. Все сказанное выше иллюстрируется следующими примерами. При восстановлении 2,4-дихлор-6-метилпиримидина йодистоводородной кислотой и красным фосфором образуется 4-окси-6-метилпиримидин; при применении дымящей йодистоводородной кислоты и красного фосфора наблюдается полное восстановление до 6-метилпиримидина [142]. Восстановление 2,4-дихлорпиримидина йодистоводородной кислотой и'красным фосфором приводит к образованию 4-оксипиримидина [1591. С другой стороны, 4-хлор- 6-метилпиримидин в тех же условиях превращается в 4-йод-6-метилпиримидин [156].

Восстановление цинковой пылью в кипящей воде часто дает более благоприятные результаты; этим способом из 2,4,6-трихлорпиримидина с 20%-ным выходом был получен пиримидин [160]. Однако не все хлорпиримидины могут быть восстановлены этим реагентом. 2-Амино-4-хлорпиримидин восстанавливается до 2-аминопиримидина, однако 4-амино-2-хлорпиримидин остается без изменения [159]. При попытке восстановления 4-хлор-6-метил-2-(и-метоксифе- нил)пиримидина тем же восстановителем происходит гидролиз и образуется 4-окси-6-метил-2-(п-метоксифенил)пиримидин [ 161].

Атом хлора в положении 2, по-видимому, должен проявлять наибольшую устойчивость к реакции восстановления, хотя относительная реакционная способность атомов хлора в различных положениях точно не определена.

Известны и другие химические методы дегалогенирования; к ним относятся восстановление цинком и соляной кислотой или щелочью в присутствии солей висмута и олова [162], а также восстановление гидразином в присутствии палладиевого катализатора [163]. В патентной литературе имеются указания на применение натрия в жидком аммиаке для восстановления 2-аминогалогено- пиримидинов [164]. Было также проведено восстановление хлорпиримидинов через стадию промежуточного образования йодпиримидинов; так, 4-амино-2,6-

дихлорпиримидин, взаимодействуя с дымящей йодистоводородной кислотой, образует 4-амино-6-йодпиримидин, который может быть восстановлен цинковой пылью и водой в 4-аминопиримидин [165].

Очень удобным методом дегалогенирования хлорпиримидинов является каталитическое гидрирование; атомы хлора могут быть легко удалены как из положения 2, так и из положения 4 (или 6). Обычно катализатором служит палладий, осажденный на активированном угле или карбонате кальция, а гидрирование проводят при комнатной температуре и атмосферном давлении. Может быть добавлено основание, например окись бария, однако это не является необходимым. Этим способом были дегалогенированы (наряду с другими) следующие соединения: 2-амино-4-хлорпиримидин [166], 5-амино-2-хлор-4- метилпиримидин и 6-амино-2-хлор-4-метилпиримидин [167], 2-амино-4,6-ди- хлорпиримидин и 4-амино-2,6-дихлорпиримидин [168]. Борланд, Мак-Оми и Тиммс [169] критически рассмотрели методы восстановления хлоропроизводных и способы десульфирования меркаптопиримидинов, с помощью которых алкилпиримидины и сам пиримидин могут быть получены наиболее удачно. Лучшими признаны методы каталитического дехлорирования в присутствии палладия, осажденного на угле, в присутствии уксуснокислого натрия или окиси магния [170] и косвенный метод Альберта [171], включающий щелочной гидролиз промежуточных бензолсульфонилгидразидов. С успехом было проведено десульфирование 2- и 4-меркаптопиримидинов в присутствии скелетного никеля. Удобно выделять пиримидины в виде их комплексов с сулемой и 2'-окси-2,4,4,6,5'-пентаметилфлаваном [172].

Одной из наиболее важных реакций хлорпиримидинов является превращение их в аминопиримидины при нагревании со спиртовым раствором аммиака. В случае полихлорпиримидинов степень замещения атомов хлора на аминогруппы можно варьировать, изменяя условия реакции; образующиеся промежуточные аминохлорпиримидины представляют значительный интерес с точки зрения использования в синтезах. Так, при нагревании 2,6-дихлор- пиримидина со спиртовым раствором аммиака образуется смесь 6-амино-2- хлорпиримидина (40%) и 2-амино-6-хлорпиримидина (60%); при нагревании с водой эти. соединения могут быть превращены соответственно в цитозин (XLIX) и изоцитозин (L) [173]. .

NH,онXLIXLNH,онXLIXL

NH,он

XLIXL

NH,он

XLIXL

В случае 2,4,6-трихлорпиримидина могут быть получены различные продукты частичного аминирования. Нагревание со спиртовым раствором аммиака при 100° дает смесь 2-амино-4,6-дихлорпиримидина (Ы) и 6-амино-2,4-дихлор- пиримидина (LII). При 160° продуктом реакции является 2,6-диамино-4-хлор- пиримидин (LIII), а при нагревании до температуры свыше 200° происходят замена всех трех атомов хлора и образование 2,4,6-триаминопиримидина (LIV) [174].

CIыCIыLHLH

CI

ы

CI

ы

LH

LH

Во всех этих реакциях аммиак может быть заменен первичным или вторичным амином; например, метиламин или анилин при нагревании с 2,4,6-три-

хлорпиримидином дают соответствующие производные, подобные описанным выше для аммиака [175]. ■ •

Хлорпиримидины могут также реагировать и с третичными аминами; 2,4,6-трихлорпиримидин при нагревании с диметиланилином образует 2,4,6-три- (метилфениламино)пиримидин и хлористый метил [176].

□ Аминирование йодпиримидинов производится так же, как и аминирование хлорпроизводных. В случае некоторых галогенопроизводных замена атома галогена на аминогруппу происходит с трудом; так, хотя 4,6-дихлор-2-метил- пиримидин при нагревании с метанольным раствором аммиака превращается с хорошим выходом в диаминопроизводное [177], 4,6-дихлорпиримидин в подобных условиях дает 4,6-диаминопиримидин с очень низким выходом [178]. Столь же' низкий выход 4,6-диаминопиримидина может быть получен при аминировании 4-амино-6-йодпиримидина [165].

Наличие электроотрицательных групп в положении 5 активирует атом хлора в положениях 2 и 4; например 2,4-дихлор-5-нитропиримидин при обработке холодным спиртовым раствором аммиака превращается в 4-амино-2- хлор-5-нитропиримидин [179]. Замещение атомов хлора в положениях 2, 4 и 6 при нагревании с ароматическими аминами в разбавленной соляной кислоте [117] было уже рассмотрено выше (стр. 208).

Замещение атомов хлора на оксигруппы может быть проведено путем нагревания с водой, как в синтезах цитозина и изоцитозина, описанных ранее. Более удобный способ состоит в превращении хлорпиримидина путем обработки алкоголятом натрия в алкоксипиримидин с последующим гидролизом продукта реакции концентрированной соляной кислотой [180].

Алкокси- и арилоксипиримидины легко могут быть получены реакцией хлорпиримидинов с алкоголятами или фенолятами натрия. В случае полихлор- пиримидинов замену атомов галогена можно провести последовательно; так 2,4,6-трихлорпиримидин может быть превращен в 2,4-дихлор-6-этоксипирими- дин [181] или 4-хлор-2,6-диметоксипиримидин, а затем в 2,4,6-триметоксипи- римидин [165, 182].

При действии кислого сернистого калия хлорпиримидины переходят в меркаптопиримидины [156, 183], а при действии алкилмеркаптидов натрия—в. алкилмеркаптопиримидины [184]. .

Взаимодействие хлорпиримидинов с роданистым калием дает тиоцианато- пиримидины, которые при нагревании могут быть изомеризованы в изотиоциа-- натопиримидины.

О реакции 4-хлор-5-метил-2,6-дифенилпиримидина с бромистым фенилмаг- нием и о реакции Фриделя—Крафтса между 4-хлор-5-этоксиметил-2-метил- пиримидином и бензолом в присутствии бромистого алюминия уже было, упомянуто выше (стр. 215).

Реакция Ульмана с галогенопиримидинами проиллюстрирована двумя примерами. 2-(н-Бутил)-4-хлор-6-метилпиримидин (LV) при нагревании с медью в кумоле образует производное бипиримидина (LVI); в подобную же реакцию вступает и 2-бензил-4-йод-6-метилпиримидин [185].

NNсн3LV'сн3LV'

N

N

сн3

LV'

сн3

LV'

2,4-Диэтокси-6-бромпиримидин, полученный из 2,4,6-трибромпиримидина и этилата натрия, реагирует с магнием в тетрагидрофуране при —30°, образуя соответствующее магнийорганическое производное; последнее в свою очередь может быть карбоксилировано в карбоновую кислоту. С более высокими выхо-

щами 2,4-диэтоксипиримидин-6-карбоновая кислота была получена из соответствующего литиевого производного, синтезированного из бромпроизводного и н-бутиллития при—80°. Эти вещества являются первыми металлорганическими соединениями, описанными в ряду пиримидина [186].

2-, 4- и 6-Аминопиримидины

Описано большое количество пиримидинов, имеющих в положениях 2, 4 или 6 одну или более аминогрупп (или замещенных аминогрупп). Помимо упомянутых выше отдельных соединений, полученных прямым замещением, все другие представители этой группы были получены либо реакцией циклизации, либо реакциями обмена. Для получения аминопиримидинов из соответствующих исходных соединений могут быть использованы все обычные типы синтезов пиримидинового кольца. Например, производные гуанидина при применении их в синтезах типа I (стр. 200) образуют производные 2-амино- пиримидина, а 4- и 6-аминопроизводные могут быть синтезированы при использовании нитрилов в качестве второй компоненты в реакции циклизации. Синтезы, проводимые по типу II с нитрилами (стр. 203) и по типу III с малон- диамидином (стр. 205), также приводят к непосредственному образованию аминопиримидинов. Следует указать на прямой синтез 4,6-диаминопиримидинов, изложенный на стр. 205.

Хитчингс и его сотрудники синтезировали целый ряд 2,4-диаминопирими- динов [81а, 187] с помощью методов, иллюстрирующих возможность получения этих соединений различными путями. Многие из них обнаружили резко выраженную антифолевую активность, а 5-(/г-хлорфенил)-2,4-диамино-6-этил- пиримидин под торговым названием «Дараприм» оказался чрезвычайно эффективным антималярийным препаратом [188].

Реакцией замещения, наиболее часто применяемой для получения 2-, 4- тили 6-аминопиримидинов, является аминирование хлорпиримидинов путем непосредственного взаимодействия с аммиаком или алифатическими и ароматическими аминами. Эта реакция была обсуждена при рассмотрении хлорпиримидинов; границы ее применения расширились за счет того, что замена атомов галогена в полихлорсоединениях часто может происходить последовательно с образованием изомерных моно- или полиаминопиримидинов. Аминопиримидины часто получали нагреванием алкилмеркаптопиримидинов с аммиаком или аминами. Интересно отметить, что 4-аминопиримидин может быть получен гидролизом аденина, хотя этот метод едва ли является препаративным [189].

Аминопиримидины представляют собой кристаллические вещества, которые в отличие от соответствующих оксисоединений имеют определенные тем- лературы плавления и могут быть сублимированы при пониженном давлении ■без разложения. Они легко растворимы в воде, а растворы некоторых из них имеют щелочную реакцию[190]; аминопиримидины образуют кристаллические хлоргидраты, пикраты, хлороплатинаты и т. д.

2-, 4- и 6-Аминопиримидины могут быть ацилированы обычным образом, однако с большим трудом, чем 5-аминопиримидины. Так, водные растворы натриевой или калиевой соли дитиомуравьиной кислоты, легко тиоформили- рующей 5-аминопроизводные, не ацилируют 2- или 4-аминопроизводных [191], а при формилировании 4,5-диаминопиримидинов муравьиной кислотой образуются только 4-амино-5-формамидопиримидины [192]. Раствор уксусного ангидрида в пиридине ацетилирует 5-аминопиримидины на холоду обычным путем, в то время как 4-аминопиримидины ацетилируются только при нагревании. Преимущественное ацилирование 5-аминогруппы в 4,5-диаминопирими- динах приводит к образованию моноацильных производных, которые затем могут циклизоваться; эта реакция легла в основу многих обычных методов синтеза ядра пурина. .

Некоторые реакции ацилирования 4-аминогрупп приводят к образованию новых кольцевых систем и имеют большое значение для синтезов. Бергель и Тодд [193] показали, что 4-амино-5-аминометил-2-метилпиримидин при нагревании с тиомочевиной или роданистым калием образует тетразанафталиновое производное (LVII), являющееся промежуточным продуктом при синтезе тиохрома. Виланд и Либих [194], работая в области синтеза птеринов, нагревали 4,5,6-триамино-2-меркаптопиримидин со щавелевой кислотой при 240° для получения соединения LVIII.

L VIIL VIINHNH

L VII

L VII

NH

NH

Ацилирование некоторых производных 4,5-диаминоурацила, легко получаемых действием уксусного ангидрида в пиридине на мочевую кислоту

Lvill аLvill аR = СНз или- НR = СНз или- Н—сндон—сндон£УП!б, R=CH3IVIIIb, R=H£УП!б, R=CH3IVIIIb, R=H

Lvill а

Lvill а

R = СНз или- Н

R = СНз или- Н

—сндон

—сндон

£УП!б, R=CH3

IVIIIb, R=H

£УП!б, R=CH3

IVIIIb, R=H

[195], является удобным методом синтеза многих пуриновых производных за счет образования имидазольного кольца [196]. Превращение 4,5-диаминоура- цила (LVIIIa) в 1,3,7,8-тетраметилксантин (LVIII6) и кофеин (LVIIIb) может быть представлено схемой, которую следует рассматривать как типичную (стр. 222).

При кипячении 4-ацетамидо-5-амино-1,3-диметилурацила с разбавленной серной кислотой происходит реакция другого типа [196]. Вместо ожидаемых 4,5-диамино-1,3-диметилурацила или 1,3,8-триметилксантина получаются производные 1,3-диметилаллоксана. По-видимому, обе аминогруппы подвергались гидролитическому отщеплению с образованием соединения LVIIIr, вступавшего затем в дальнейшую реакцию, в результате которой получались 1,3,1',3'-тетраметилбисаллоксазин (Ь¥Шд) и тетраметилгидуриловая кислота (LVIIIe).

Получение соединений Ь¥Шд и LVIIIe рассматривают как результат одновременно проходящих реакций окислительного и восстановительного диспропорционирования соединений, образовавшихся непосредственно перед этим.

В последние годы был широко исследован синтез арилсульфонамидопири- мидинов, поскольку некоторые соединения этого типа оказались пригодными в качестве химиотерапевтических препаратов. Среди такого рода соединений, применяемых против инфекционных заболеваний, важное место занимают сульфадиазин [2-(«-аминобензолсульфамидо)пиримидин], сульфамеразин [2-(«-аминобензолсульфамидо)-4-метилпиримидин и сульфамезатин [2-(и- аминобензолсульфамидо)-4,6-диметилпиримидин]. Эти лечебные препараты обладают высокой активностью и почти не дают нежелательных побочных

реакций. 2-замещенные соединения могут быть, конечно, получены прямым ■синтезом из соответствующим образом замещенных гуанидинов, взятых в качестве промежуточных продуктов, однако наиболее применимым методом является ацилирование аминопиримидинов хлорангидридами уксусной кислоты или нитробензолсульфокислоты с последующим гидролизом или восстановлением продуктов реакции. Арилсульфенилгалогениды также реагируют с 2-аминопиримидинами, образуя сульфенамидопиримидины, которые затем могут быть окислены в соответствующие сульфамидные производные [197]. Присутствие электроотрицательных групп в положении 5 понижает реакционную способность 2-аминогруппы по отношению к хлорангидридам арилсульфокислот; известно несколько случаев, когда ацилирование 2-амино-5-галогено- пиримидинов этим методом провести не удалось [1981; 2-амино-5-цианпирими- дин также не реагирует с ;и-нитробензолсульфохлоридом [199].

Имеются сообщения о двух случаях раскрытия кольца при ацетилировании производных 4-аминопиримидина. Кипящий уксусный ангидрид превращает 4-амино-5-цианпиримидин в ацетилформамидинометиленмалононитрил, а 4-амино-6-циан-2-метилпиримидин—в соответствующее производное ацетамидина; обработка этих соединений щелочью, как и следовало ожидать, регенерирует первоначальное производное пиримидина [200].

Алкилирование аминопиримидинов обычно осложняется одновременным алкилированием атомов азота пиримидинового ядра, поэтому алкил- (или арил-)- аминопиримидины получают, как правило, взаимодействием 2-, 4- или 6-хлор- пиримидинов с соответствующими аминами. Диалкиламиноалкиламинопири- мидины, многие из которых были испытаны в качестве возможных антималя- рийных препаратов, синтезировали обычно этим способом [201]. Адамс и Уитмор [202], действуя амидом натрия на 2-аминопиримидины в толуоле и вводя полученные натриевые производные в реакцию с диалкиламиноалкилгалогенидами, также синтезировали 2-диалкиламиноалкиламинопиримидины. Однако этот метод алкилирования, по-видимому, не имеет общего значения, поскольку натриевые производные плохо реагируют с такими галогенидами, как бромистый триметилен или этиленхлоргидрин. .

Трифенилхлорметан реагирует с 2-аминопиримидинами в бензольном растворе обычным путем [203], образуя 2-тритиламинопиримидины; описано также арилирование 2-аминопиримидинов пикрилхлоридом [168].

Получение гликозидаминопиримидинов представляет собой особый случай алкилирования. 4,6-Диаминопиримидины, имеющие в положении 2 либо атом водорода, либо заместитель, неспособный участвовать в прототропном обмене (т. е. не являющийся группой-—SH, —ОН, — NH2 и др.), могут конденсироваться с альдозами в спиртовом растворе в присутствии кислотных катализаторов, образуя 6-амино-4-гликозидаминопиримидины типа LIX [204]. Так, в то время как 4,6-диаминопиримидин и 4,6-диамино-2-метилмеркаптопирими- дин легко образуют этим путем гликозиды, 4,6-диамино-2-меркаптопиримидин в реакцию не вступает. Считают, что отсутствие в положении 2 групп, способных к таутомерии, в значительной степени сообщает аминный характер одной из групп в положении 4 и 6 и тем самым способствует образованию гликозида. В соответствии с этой точкой зрения моноаминосоединения, например 4-амино- 2,6-диметилпиримидин, склонные вести себя как 2-иминодигидропиримидины, не могут образовывать гликозиды в сравнимых условиях.

ихLX

Как и следовало ожидать, аминогруппы в положении 5 легче дают гликозиды, чем аминогруппы в положениях 4 или 6; не было описано ни одного примера образования 2-гликозидаминопиримидина.

Конденсацией 4,6-диаминопиримидинов с альдозами можно получить как и-, так и Р-гликозиды; интересно отметить, что эти соединения не подвергаются перегруппировке Амадори и не обнаруживают мутаротации. Однако повышение основности введением в положение 5 дополнительной аминогруппы или ацетилированием сахарного остатка способствует появлению мутаротации 1205]. 4-Амино-6-гликозидаминопиримидины являются важными промежуточ-

CH3Jс8н5онCH3Jс8н5онLXaLXaNa ОНNa ОНсн3сн3

CH3J

с8н5он

CH3J

с8н5он

LXa

LXa

Na ОН

Na ОН

сн3

сн3

15 Заказ № 1345

ными соединениями в хорошо изученном синтезе производных 9-гликозидаденина [206].

Известно лишь немного примеров конденсации альдегидов с аминопиримидинами. Бензальдегид и сахара, содержащие альдегидную группу, конденсируются с 4,6-диамино-2-метилмеркаптопиримидином, образуя основания Шиффа [207]. 2-Амино-4-метилпиримидин конденсируется с бензальдегидом в кипящей муравьиной кислоте и дает смесь 2-амино-4-стирилпиримидина и 2-бензиламино-4-стирилпиримидина [208]. Получение смол из альдегидов и амино- или замещенных аминопиримидинов было несколько раз запатентовано [209]. •

2-Аминопиримидины реагируют с фенацилбромидом, образуя бициклические соединения [107]; например, 2-амино-4-метилпиримидин, взаимодействуя в спиртовом растворе с фенацилбромидом, дает соединение LX.

Получение четвертичных солей пиримидинов, имеющих в качестве функционального заместителя только амишь или замещенную аминогруппу, производилось редко, и ориентация их, как правило, не исследовалась. При изучении четвертичных солей 4-амино-6-(2-амино-6-метил-4-пиримидиламино)- 2-метилхинолина [210], йодметилат которого обладает высокой трипаноцидной активностью, было отмечено, что при нагревании в течение продолжительного времени свободного основания с йодистым метилом происходит образование смеси двух соединений. Это послужило поводом к изучению более простого аналога, а именно 2-амино-4-анилино-6-метилпиримидина (LXa) [211]. При взаимодействии соединения LXa с йодистым метилом в кипяшем спирте происходило образование моночетвертичного йодида (LX6), структура которого была доказана гидролизом ванилин и 1,6-диметилурацил (LXb). Соединение LX6 при действии холодного раствора щелочи давало основание (LXr или ЬХд), из которого вещество LX6 можно было регенерировать действием йодистоводородной кислоты (см. схему на стр. 225).

2-Амино-4-хлор-6-метилпиримидин реагирует с йодистым метилом в запаянной трубке при 115° или при нагревании с 2-этоксиэтанолом при 85°, образуя смесь соединений, из которой было выделено два вещества: йодистый 2-амино- 4-хлор-1,6-диметилпиримидиний (LXe) и йодистый 2-амино-4-йод-3,6-диметил- пиримидиний (ЬХж), доказательство структуры которых показано на схеме.

Аналогично проходит реакция 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидина и с диметилсульфатом. В нитробензоле при 80—90° было получено соединение ЬХз; добавление йодистого натрия к водному раствору этого вещества на хо-

лоду дает соединение LXe. При 100-—110° получался гидроксид ангидро-2-ами- но-3,6-диметил-4-сульфатопиримидиния (ЬХи).

Замена 2-, 4- или 6-аминогрупп на оксигруппу может быть осуществлена путем нагревания с минеральной кислотой или действием азотистой кислоты в теплом растворе (с трудом); в этом' отношении поведение аминогрупп сходно с поведением их в амидах и амидинах. Так, 6-амино-2,4-диметилпиримидин при нагревании с концентрированной соляной кислотой при 180° образует 2,4-диметил-6-оксипиримидин [212], а цитозин (6-амино-2-оксипиримидин) при действии азотистокислого натрия и концентрированной серной кислоты дает урацил [213]. Дезаминирование некоторых аминопиримидинов, например 2-амино-5-нитропиримидина, производится также с помощью едкого натра [214]. Гидрированные аминопиримидины дезаминируются очень легко; каталитическое гидрирование цитозина дает гидроурацил и аммиак [215].

Аминопиримидины часто могут быть превращены в алкиламинопиримидины нагреванием с алкиламинами [216]. Нагревание диалкилиминобарбиту- ровых кислот (LXI) со спиртовым раствором сероводорода приводит к образованию меркаптобарбитуратов [217]. При нагревании иминобарбитуровой кислоты с мочевиной аминогруппа превращается в уреидогруппу и одновременно в положение 5 вводится группа CONH2; при этом образуется соединение LXII.

Концентрированная азотная кислота, взаимодействуя с 6-амино-4-метил- пиримидином, дает 6-нитрамино-4-метилпиримидин (LXIII), который может быть восстановлен в 6-гидразино-4-метилпиримидин [218].

NNNHNO,NHNO,LXIIILXIIINHC1NHC1LXIVLXIV

N

N

NHNO,

NHNO,

LXIII

LXIII

NHC1

NHC1

LXIV

LXIV

Водно-метанольный раствор хлора, содержащий соляную кислоту, превращает 6-амино-2-этилмеркапто-5-метилпиримидин в соединение, которому Джонсон и Спрагу [219] приписали строение LXIV; обработка его бисульфитом натрия дает 6-амино-2-этилсульфонил-5-метилпиримидин.

2-, 4- и 6-0ксипиримидины

Некоторые оксипиримидины встречаются в природе как в свободном состоянии, так и в виде соединений; к таким оксипиримидинам относятся, например, урацил (2,6-диоксипиримидин), тимин (5-метилурацил), цитозин (6-амино-2-оксипиримидин), 5-метилцитозин, оротовая кислота (урацил-4- карбоновая кислота), дивицин (2,5-диамино-4,6-диоксипиримидин) и изоура- мил (6-амино-2,4,5-триоксипиримидин). Отчасти по этой причине, а отчасти вследствие того, что представители рассматриваемого класса соединений получаются в качестве первичных продуктов при многих реакциях циклизации, пиримидины с оксигруппой в положениях 2, 4 и 6 широко изучены. Чаще всего их синтезируют прямой циклизацией, однако получают также и гидролизом хлор-, алкокси-, меркапто-, алкилмеркапто-и аминопиримидинов или действием теплой азотистой кислоты на аминопиримидины.

Интересно отметить, что 2-оксипиримидин, о синтезе которого путем гидролиза 2-этилмеркаптопиримидина в кислой среде сообщили Джонсон и Джойс [220], не был, по-видимому, получен этими исследователями. В настоящее время он получен как гидролизом, так и диазотированием 2-аминопирими- дина [221].

Введение гидроксильной группы в основное пиримидиновое кольцо в положение 2, 4 или 6 дает амфотерное соединение, поведение которого определяется лактим-лактамной таутомерией (обсуждение см. на стр. 209).

С повышением числа оксигрупп кислотность заметно повышается. Так, урацил представляет собой слабую кислоту (рК 9,45) [222]; он легко растворим в водной щелочи и не обладает основными свойствами. Урацил имеет только одну константу диссоциации, так как тенденция к енолизации в положениях 2 и 4 приблизительно одинакова и енолизация в одном положении препятствует енолизации в другом. Барбитуровая кислота (2,4,6-триоксипиримидин) является более сильной кислотой ^Ка= 1051 • Ю" 7), чем уксусная; то же относится и к 5-этилбарбитуровой кислоте (/Са=383-10“7). Высокая кислотность этих соединений отчасти обусловлена наличием ионов водорода, образовавшихся за счет метиленовой группы в положении 5 в таутомерных трикетогексагидропирими- диновых формах, поскольку 5,5-диэтилбарбитуровая кислота, хотя и являющаяся сильной кислотой (/Са=0,37-10~7), значительно слабее 5-этилбарбитуро- вой [223]. Эти выводы согласуются с современными представлениями о строении барбитуровой кислоты, которой приписана структура 4-окси-2,6-дикето- гетрагидропиримидина (XXVI, стр. 211).

Барбитуровая кислота, впервые полученная Байером [224] путем восстановления дибромбарбитуровой кислоты (5,5-дибром-2,4,6-трикетогексагидро- пиримидина), обладает снотворным действием. В еще большей степени эту способность обнаруживают многие алкилбарбитуровые кислоты, которые наряду с меркаптобарбитуровыми кислотами нашли широкое клиническое применение в качестве снотворных и анастезирующих препаратов. По этой причине барбитуровая кислота и ее производные явились предметом многочисленных химических исследований. Более подробно эти работы рассмотрены в‘разделе, касающемся 5-замещенных пиримидинов (см. стр. 241). Барбитуровая кислота легко синтезируется различными методами, являясь двухосновной .кислотой, она, однако, образует обычно мононатриевую соль, но, за исклю-

чением реакций, сопровождающихся замещением в положении 5, вступает в реакции, свойственные оксипиримидинам. При нагревании из двух молекул барбитуровой кислоты отщепляются элементы воды и образуется дибарбитуро- вая кислота [224].

Гочкисс и Джонсон [225] установили, что в образовании связи между циклами в дибарбитуровой кислоте участвуют атомы углерода С-4 одного кольца и С-5 другого. Для этого они метилировали дибарбитуровую кислоту и показали, что при гидрогенолизе образующейся триметилдибарбитуровой кислоты получается смесь 1-метил-4,5-дигидроурацила и 1,3-диметилбарбитуровой кислоты.

Участие 4-оксигруппы барбитуровой кислоты в циклизации было установлено Эрленмейером и Фургером [226], которые в результате реакции 5-бром- барбитуровой кислоты с тиоамидами .получили пиримидотиазолы.

Оксигруппы в положениях 2, 4 и 6 могут быть заменены при действии хлорокиси фосфора или пятихлористого фосфора на атомы хлора (см. раздел о хлор- пиримидинах, стр. 217). В жестких условиях может быть проведено ацилирование; однако образующиеся О-ацильные производные, как и следовало ожидать, легко гидролизуются. 1

Алкилирование оксипиримидинов может быть осуществлено действием алкилгалогенидов в присутствии этилата натрия; этим путем 2-бензоилметил- меркапто-4-окси-6-метилпиримидин был превращен в 4-этоксипроизводное [227]. Однако во многих случаях эта реакция осложняется одновременно идущим алкилированием атомов азота цикла, так что при этом, как правило, образуется смесь продуктов алкилирования [228]. Метилирование с помощью диметилсульфата [229] или диазометана [230] дает главным образом М-метиль- ные производные. По этой причине алкоксипиримидины обычно синтезируют из соответствующих хлорпиримидинов нагреванием их с алкоголятами натрия; подобным же образом получаются и арилоксисоединения.

Алкоксипиримидины могут перегруппировываться в лактамную форму, в которой алкильные группы находятся при атомах азота кольца; например, 2,6-диметокси-4-метил-5-(н-бутил)пиримидин при нагревании перегруппировывается в 1,3-ди-М-метильное соединение [231]. ОТлюкозиды синтезируют действием ацетобромглюкозы на серебряную соль 4-оксипиримидинов [232]. Алкоксипиримидины легко гидролизуются в оксипроизводные; при нагревании с аминами алкоксигруппы могут быть обменены на замещенные аминогруппы. Даже 4-феноксипроизводные, медленно взаимодействуя с алкилами- нами, дают 4-алкиламинопиримидины [233]. Имеются сообщения относительно обмена алкоксильными группами, аналогичного реакции переэтерификации [2341.

Реакций урацила с перманганатом калия в слабокислом растворе, дающие оксалуровую кислоту и углекислый газ, имели важное значение в исследовании расщепления пиримидинового кольца. Изучение распределения радиоактивного углерода в продуктах окисления урацила и 5-нитроурацила, меченных в положении 4, привело к заключению, что при окислении не происходит образования фракций, указывающих на особенности углеродных атомов циклической системы [235].

2-, 4- и 6-Меркаптопиримидины

Применение тиомочевины в качестве исходного вещества в синтезах пиримидинов по типу I (стр. 199) приводит к получению 2-меркаптопиримидинов; таким способом были синтезированы многие представители этого класса соединений. Меркаптопиримидины получаются также взаимодействием соответствующих хлорпроизводных с гидросульфидом калия в водном или спиртовом растворе; этот метод, по-видимому, удобен для получения 4- и 6-меркаптопири- мидинов [236]. 5,5-Диалкилбарбитуровые кислоты при нагревании с пятисернистым фосфором могут превращаться в зависимости от условий реакции в моно-, ди- и тридиалкилмеркаптобарбитуровые кислоты [237].

Меркаптопиримидины по сравнению с соответствующими оксисоединениями обладают более кислыми свойствами. Так, 2-меркаптоурацил(6-окси-2- меркаптопиримидин) является значительно более сильной кислотой, чем урацил, и образует кристаллические металлические соли. В последние годы 2-мер- каптоурацил и его производные привлекли внимание исследователей в связи с их антитироидной активностью [238].

Меркаптопиримидины легко алкилируются в соответствующие алкилмеркаптопиримидины. Так, при действии на 4,6-диамино-2-меркаптопиримидин йодистого метила и метилата натрия образуется 4,6-диамино-2-метилмеркап- топиримидин [239]; столь же эффективным метилирующим средством является диметилсульфат. При алкилировании соединений, содержащих одновременно меркапто- и оксигруппы, первоначально получаются алкилмеркаптопроизводные; обычно на этой стадии реакция может быть задержана, пока не произошло образования О- или N-алкильных соединений. Таким образом, Вилер и Лиддл [240], действуя на 6-окси-2-меркаптопиримидин йодистым этилом и спиртовым раствором этилата натрия, получили 6-окси-2-этилмеркаптопиримидин, а действуя хлористым бензилом и едким кали,—6-окси-2-бензилмеркаптопиримидин. Подобным же образом 5-алкил- и 5,5-диалкил-2-тиобарбитуровые кислоты при обработке йодистым метилом или диметил сульфатом образуют S-метилированные производные [241]. Однако этот легко осуществимый метод получения S-алкильных производных не может быть использован в отношении тиооротовой (6-окси-2-меркаптопиримидин-4-карбоновой) кислоты [242]; это соединение не удалось проалкилировать этиловым эфиром хлоруксусной кислоты, а при продолжительном взаимодействии его с хлористым бензилом получалось только N-бензильное производное.

Обессеривание меркаптопиримидинов, особенно 2-меркаптопиримидинов, было широко исследовано в синтетических целях. Наиболее обычным реагентом для этого служит щелочной раствор перекиси водорода. Таким путем Вилер [243] получил из 6-окси-2-меркаптопиримидина 6-оксипиримидин; известно много других примеров этой реакции [244]. Для той же цели применяют и азотную кислоту [239], однако Использование ее до некоторой степени ограничено, поскольку меркаптогруппа в этом случае может замещаться не на атом водорода, а на оксигруппу; возможна также и реакция нитрования. Так, при действии азотной кислоты на 4,6-диамино-2-меркаптопиримидин образуется 4,6-диамино-2-оксипиримидин [245]. Подобным же образом из этилового эфира 6-окси-2-меркаптопиримидин-5-карбоновой кислоты получается урацил- 5-карбоновая кислота или ее эфир [246]; то же исходное соединение при действии

перекиси водорода дает главным образом урацил-5-карбоновую кислоту и только небольшое количество этилового эфира 6-оксипиримидин-5-карбоно- вой кислоты [2461. Считают, что каталитическое обессеривание с помощью скелетного никеля является наиболее эффективным средством замены меркаптогруппы на атом водорода [169].

Замена меркаптогруппы на оксигруппу обычно осуществляется нагреванием меркаптопиримидинов с водными растворами соляной, бромистоводородной или хлор уксусной кислоты [247]. Для этой же цели иногда применяли и разбавленную азотную кислоту [248]. При действии пятихлористого фосфора меркаптогруппы заменяются на атом хлора. Легкость замены меркаптогруппы весьма непостоянна, причины чего еще недостаточно ясны. Так, 5-этил-5-эток- симетил-2-тиобарбитуровая кислота не реагирует с водным раствором хлоруксусной кислоты [249], а обессериванию 2-меркаптопиримидинов препятствует наличие в положении 5 амино- или замещенных аминогрупп [250].

Окисление меркаптопиримидинов перекисью водорода или реже азотной кислотой приводит, как уже было указано, к обессериванию, поскольку первоначально образующаяся сульфоновая кислота подвергается гидролитическому расщеплению. Окисление йодом протекает нормально и приводит к получению дисульфидов. Так, Габриэль и Колмэн [251] окислили 4-метил-6-мер- каптопиримидин в соответствующий дисульфид раствором йода в йодистом калии; производные 2-тиоурацила образуют дисульфиды при окислении йодом в бикарбонатном буферном растворе (pH 7,4). Дисульфиды могут быть восстановлены в исходные меркаптопроизводные с помощью, например, бисульфита натрия [252].

2-, 4- и 6-Алкилмеркаптопиримидины

Известно большое число пиримидинов, имеющих в качестве заместителей алкилмеркаптогруппы. Значение этих групп в химии пиримидина связано с их использованием в качестве инертных заместителей в одном или нескольких реакционноспособных положениях пиримидинового кольца; на любой стадии синтеза алкилмеркаптогруппы могут быть замещены другими группами. Наглядной иллюстрацией сказанному служит синтез цитозина по Вилеру и Джонсону [253]: .

ононРОС13РОС13NH3NH3НВгНВгnh2nh2

он

он

РОС13

РОС13

NH3

NH3

НВг

НВг

nh2

nh2

Наиболее широко применявшиеся 2-алкилмеркаптопиримидины могут быть получены, как было указано, алкилированием 2-меркаптопиримидинов или конденсацией S-алкилтиомочевин с любой из стандартных трехуглеродных компонент, применяемых для синтеза пиримидинов циклизацией по типу I (см. стр. 200). 4- и 6-Алкилмеркаптопиримидины обычно синтезируют алкилированием соответствующих меркаптосоединений. Обратное превращение алкилмеркаптопиримидинов в меркаптопиримидины изучено мало, однако Вилер и Мак-Фарланд [254] получили 2,6-димеркапто-5-метилпиримидин (2,6-дитиотимин) нагреванием при 215° 2-этилмеркапто-6-меркаптопиримидина в струе газообразного хлористого водорода. .

При нагревании с водными растворами соляной или бромистоводородной кислоты алкилмеркаптопиримидины превращаются в оксипиримидины. Этот метод нашел широкое применение, и в литературе известно много примеров указанной реакции. Водный раствор хлоруксусной кислоты—обычный реагент для замены меркаптогруппы на оксигруппу—замещает 2-алкилмеркапто-

группы на гидроксильные только в том случае, если в положении 4 или 6 находится активирующая группа (например, ОН); 2-этилмеркапто-5-оксипирими- дин, например, при кипячении с этим реагентом дает урацил [255].

Замена 2-алкилмеркаптогрупп на водород была осуществлена в пуриновом ряду нагреванием в спиртовом растворе в присутствии скелетного никеля [2561; этот метод, несомненно, может быть применен и к простейшим производным пиримидина.

Алкилмеркаптопиримидины при нагревании с водным или спиртовым раствором аммиака, обычно под давлением, превращаются в соответствующие аминосоединения. Эта реакция, хотя и широко используемая, не имеет общего применения; известно много случаев, когда замещение в другом месте молекулы затрудняет или делает невозможным реакцию обмена. Структурные особенности, оказывающие влияние на течение реакции, были рассмотрены Тоддом и его сотрудниками. [257], а также Курдом и Розе [258], однако этот вопрос остался неясным. Обычно алкилмеркаптогруппы реагируют с аммиаком менее легко, чем атомы галогена, присутствующие в той же молекуле. Так, в уже упомянутом синтезе цитозина 6-хлор-2-этилмеркаптопиримидин реагирует с умеренно нагретым аммиаком, образуя 6-амино-2-этилмеркаптопирими- дин [253]; для замены обеих групп и получения 2,6-диаминопиримидина необходимо нагревание при 185—195° [259]. В рассмотренных реакциях аммиак может быть заменен первичными или вторичными аминами, например метиламином [260], диалкиламиноалкиламинами [261], анилином и другими первичными ароматическими аминами [262] и N-метиланилином [263]; в этих случаях продуктами реакции являются замещенные аминопиримидины. Легкость течения реакции зависит от применяемого амина; по-видимому, алкилмеркаптогруппы легче замещаются на анилиногруппу, чем на аминогруппу.

Окисление алкилмеркаптопиримидинов перекисью водорода дает относительно устойчивые сульфоны и вследствие этого не может применяться для обессеривания. Во многих случаях изучалось окисление хлором. При пропускании хлора через 5-карбэтокси-4-хлор-2-этилмеркаптопиримидин [264] или 5-карбэтокси-2-этилмеркаптопиримидин [250] в теплой воде 2-этилмеркаптогруппа замещается на хлор. .

Образование в этих реакциях 2-хлорпроизводного обусловлено, по-видимому, возросшей тенденцией к атаке пиримидинового ядра в положении 2, обусловленной дезактивирующим влиянием 5-карбэтоксигруппы. При отсутствии этой группы алкилмеркаптопиримидины под действием хлора при низких температурах обычно превращаются в сульфоны. Так, 4-хлор-2-этилмер- капто-6-метилпиримидин при обработке хлором в ледяной воде дает 4-хлор-2- этилсульфонил-6-метилпиримидин [265]. Джонсон и Спрагу нашли также, что хлор в водном метаноле реагирует с 6-амино-2-этилмеркапто-5-метилпири- мидином, образуя 6-хлорамино-2-этилсульфонил-5-метилпиримидин; последний при действии бисульфита натрия легко превращается в 6-амино-2-этил- сульфонил-5-метилпиримидин.

С другой стороны, при аналогичной обработке 2-этилмеркапто-6-оксипи- римидина происходит обессеривание и образование соединения, содержащего как галоген, так и метоксильную группу, которому приписано строение LXV; при восстановлении этого вещества был получен 5-хлор-2,6-диоксипирими- дин [265].

LXVLXV

LXV

LXV

■ Алкилсульфонилпиримидины при действии разбавленной соляной кислоты могут гидролизоваться в оксипиримидины; они взаимодействуют с аммиаком, аминами и алкоголятами щелочных металлов, образуя амино-, замещенные амино- и алкоксипиримидины; в этих реакциях они очень сходны с хлор- пиримидинами [266].

Пиримидин-2-, -4- и -6-карбоновые кислоты

Пиримидинкарбоновые кислоты (или их эфиры), имеющие карбоксильную группу в положении 4 или 6, могут быть получены прямым синтезом из мочевины илиN-алкилмочевин и эфира щавелевоуксусной кислоты [267]. Таким путем была синтезирована оротовая (2,6-диоксипиримидин-4-карбоновая, ура- цил-4-карбоновая) кислота, обычно содержащаяся в молоке [268]. 4,6-Диамино- пиримидин-2-карбоновую кислоту синтезируют (как и ее этиловый эфир) конденсацией этилового эфира щавелевой кислоты с малондиамидином [269). Получение 4-оксипиримидин-6-карбоновой кислоты из метиленаспарагина описано Шербулье и Ставричем [270].

Карбоновые кислоты получаются также окислением соответствующих метил пиримидинов [271] или альдегидопиримидинов [272]. Пиримидин-2-,-4- и-6-карбоновые кислоты при нагревании легко декарбоксилируются, являясь в этом смысле менее устойчивыми, чем пиримидин-5-карбоновые кислоты, легко, получаемые прямым синтезом.

2,4-Диэтоксипиримидин-6-карбоновую кислоту получают карбонизацией соответствующих магниевых или литиевых соединений (стр. 221).

’ 2-, 4- и 6-Альдегидопиримидины

2-, 4- и 6-Альдегидопиримидины образуют небольшую группу соединений, получавшихся до сих пор только прямым синтезом. Так, например, этилизотиомочевина при конденсации с у,у-диэтоксиацетоуксусным эфиром образует диэтиловый ацеталь 4-альдегидо-2-этилмеркапто-6-оксипиримидина, из которого кислотным гидролизом может быть получен 4-альдегидо-2,6-диоксипи- римидин (урацил-4-альдегид) [273]. Окисление этого соединения дает оротовую кислоту. Если 6-окси-2-меркаптопиримидин-4-альдегид оставить стоять при комнатной температуре с 50%-ным раствором едкого кали, то произойдет реакция Канниццаро, в результате которой образуются 6-окси-2-меркапто- пиримидин-4-карбоновая кислота и 6-окси-2-меркапто-4-оксиметилпиримидин [274]. Известно, что 4(6)-альдегидопиримидины в присутствии хлористого цинка конденсируются с диметиланилином, образуя производные пиримидил- 4(6)-дифенил мета на [275]. '

Пар имид ин-6-кетоны и 6-п.иримидилкарбинолы. 6-Ацилпроизводные урацила получают косвенным путем из 2,4-диэтокси-6-пиримидиллития (стр. 221) [186];

RCHORCHOCHOHRCHOHRCi О3— пиридил или МпО2Ci О3— пиридил или МпО2

RCHO

RCHO

CHOHR

CHOHR

Ci О3— пиридил или МпО2

Ci О3— пиридил или МпО2

R СН3, С2Н5 ИЛИ CgHg

2,4-Диэтокси-6-ацетилпиримидин синтезирует также действием метил- лития на 2,4-диэтоксипиримидин-6-карбоновую кислоту [186].

Пиримидин-2-, -4- и -6-тиоцианаты и изотиоцианаты

Пиримидинтиоцианаты получают действием роданистого калия на соответствующие хлорпроизводные [276]; при нагревании они могут перегруппировываться в изотиоцианаты. Так, в теплом ацетоновом растворе роданистый калий реагирует с 4-хлор-2-этилмеркаптопиримидином, образуя 4-тиоцианат; последний при нагревании в течение нескольких часов при 80—90° превращается в] 2-этилмеркаптопиримидин-4-изотиоцианат [277]; если реакция с роданистым калием проводится в кипящем толуоле, то получается только изотиоцианат [278].

Было сообщено о непосредственном роданировании амино- и оксипиримидинов, -пиридинов и -хинолинов [279]. В то время как в хинолиновом ряду роданирование, по-видимому, возможно при наличии одного заместителя указанного типа в пиридиновом ядре, в ряду пиридина и пиримидина их должно быть по крайней мере два. Если по соседству с введенной тибцианогруппой^при- сутствует.'аминогруппа, то наблюдается идущая с большой легкостью циклиза,- ция в тиазол [4,5-d] пиримидин, как это представлено следующей схемой:

мн2мн2KSCNСН3СООНKSCNСН3СООН

мн2

мн2

KSCN

СН3СООН

KSCN

СН3СООН

Тиоцианаты^; при действии меркаптоуксусной кислоты превращаются в N-ацетилдитиокарбонаты [280]; с аммиаком или спиртом при комнатной температуре они не реагируют. Изотиоцианаты легко взаимодействуют с аммиаком или анилином, образуя тиомочевину или производные фенилтиомочевины. При нагревании тиоцианатов со спиртом происходит перегруппировка в изотиоцианаты, которые реагируют со спиртом обычным путем, превращаясь в тиоуретаны; дальнейшее нагревание приводит к разложению последних и образованию аминопиримидинов [278].

Легкость перегруппировки отдельных тиоцианатов весьма неодинакова; так в противоположность уже упомянутому 2-этилмеркапто-4-тиоцианатопири- мидину для перегруппировки этилового эфира 2-этилмеркапто-4-тиоцианато-

пиримидин-5-карбоновой кислоты необходимо длительное нагревание при 190°. Изучением условий, необходимых для перегруппировки, занимались Ши и его сотрудники [281].

. Пиримидин-2-, -4- и -6-изоцианаты

Действие циановокислого калия на этиловый эфир 4-хлор-2-этилмеркапто- пиримидин-5-карбоновой кислоты в кипящем бензоле, по-видимому, приводит к образованию 4-изоцианатного производного, так как, хотя это соединение и не было выделено, обработка продукта реакции аммиаком и анилином дает 4-уреидо- и 4-фенилуреидосоединения [282].

5-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИМИДИНЫ

Замещение электрофильными реагентами

Как уже было указано (стр. 207), атом углерода в положении 5 пиримидинового цикла, находясь в л/ета-положении к каждому из атомов азота цикла, обладает в известной степени ароматическим характером. Это подтверждается отношением пиримидинов к таким электрофильным реагентам, как галогены, азотная и азотистая кислоты, соли диазония и др.; замещение, если возможно, происходит преимущественно в положении 5. Хотя пиримидины и обладают свойством образовывать с сильными электрофильными реагентами монозаме- щенные продукты, их можно разделить на три группы либо по результатам более энергично протекающего взаимодействия с этими реагентами, либо по их отношению к более слабым электрофильным реагентам.

К первой группе относятся пиримидины, например 2-аминопиримидины, образующие с сильными электрофильными реагентами, например галогенами, только монозамещенные производные и не подвергающиеся атаке со стороны таких более слабых реагентов, как альдегиды. Во вторую группу входят соединения типа урацила (2,6-диоксипиримидина), в случае которых первоначальное замещение в положении 5 часто сопровождается присоединением к двойной связи между атомами С-4 и С-5. Соединения этой группы могут давать производные с более слабыми электрофильными реагентами, например с формальдегидом. Примером соединений, составляющих третью наиболее реакционноспособную группу, являются барбитуровые кислоты; поведение этих соединений, определяемое атомом С-5, является переходным между поведением, которое обусловлено присутствием ароматического атома углерода и характеризуется простым замещением, и тем, которое связано с наличием активной метиленовой группы и доказывается легкостью образования ненасыщенных продуктов конденсации с альдегидами.

Хотя пиримидины могут быть отнесены к трем указанным группам, в настоящей статье удобнее обсудить их реакции с электрофильными реагентами, взяв за основу эти последние, а не рассматривать каждую из групп отдельно. Исключение в этом способе изложения сделано для реакции алкилирования в положении 5, так как она ограничена группой барбитуровой кислоты и, по- видимому, заключается не в простом замещении, а является реакцией барбитурат-иона.

Галогенирование. Хорошо известна легко протекающая реакция замещения в положении 5 пиримидинов, имеющих одну или более активирующих групп, при непосредственном взаимодействии с хлором или бромом; действительно, в литературе не отмечено такого случая, чтобы замещение не имело места, по крайней мере в некоторой степени. Для галогенирования применяли хлор или бром в различных растворителях, например в воде [283], хлороформе [284], спирте [285] и уксусной кислоте [286].

При получении пиримидинов окислением производных аспарагина гипо- бромитом натрия [270] последний действует так же, как галогенирующий агент, и конечным продуктом реакции является 5-бромпиримидин (см. стр. 237). В нескольких случаях окисление производилось хлором в момент выделения, образующимся из бертолетовой соли и соляной кислоты [263], однако более интересным является действие соляной кислоты и 30%-ной перекиси водорода [288], позволяющее проводить хлорирование на холоду и в отсутствие заметного избытка хлора.

Было сообщено о нескольких попытках йодирования [287, 289]; 5-фтор- пиримидины до сих пор не описаны. *

Введение галогена в пиримидины, относящееся к первой группе, является реакцией простого электрофильного замещения. Еще мало сделано для действительной оценки влияния заместителей в положениях 2, 4 и 6 на реакцию галогенирования, хотя Инглиш и его сотрудники [290] нашли, что дальнейшее введение амино- или метильных групп в положения 4 и 6 2-аминопиримидина благоприятствует галогенированию; эти сведения согласуются с данными, полученными теоретически. Хотя можно было предполагать, что 4-или 6-амино- или -оксипиримидины, реагируя в hmhho-(LXVI) или кето-(ЕХУП) формах, образуют 5-замещенные производные, такая реакция в действительности не наблюдалась.

LXVlfLXVlf

LXVlf

LXVlf

В случае 2,6-диоксипиримидинов, например урацила, структура которого лучше всего изображается формулой LXVIII [123], и в еще большей степени в случае 2,4,6-триоксипиримидина, или барбитуровой кислоты, наиболее удачно представляемой формулой LXIX [123], галогенирование является более сложной реакцией; первоначальное замещение у С-5 сопровождается для урацилов присоединением по двойной связи, а для барбитуровой кислоты— дальнейшим замещением.

Реакция урацилов с галогенирующими агентами была широко исследована, особенно Джонсоном и его сотрудниками 1286, 288, 291]. В общем виде реакцию можно проиллюстрировать следующей схемой, где Х2—галоген, a ROH—гидроксисодержащая среда.

При проведении реакции в иных, чем вода или спирты, растворителях происходит только нормальное замещение. Когда в положении 5 заместитель уже имеется, он может при галогенировании замещаться с образованием 5,5-дигалогено-4-алкокси-(или окси-)4,5-дигидроурацила или же полностью препятствовать замещению; в последнем случае происходит только присоединение по кратной связи. Так, 5-йодурацил и урацил-5-карбоновая кислота дают 5,5-дихлор-4-окси-4,5-дигидроурацил, а 5-нитроурацил образует 5-нитро-5- хлор-4-окси-4,5-дигидроурацил [257].

Из тимина (5-метилурацила) и бромноватистой кислоты получают 5-бром- 5-метил-4-окси-4,5-дигидроурацил [292].

Цитозин (6-амино-2-оксипиримидин) ведет себя подобно урацилу 1293].

Изучено несколько примеров галогенирования 4-замещенных урацилов, однако они, по-видимому, реагируют по общему типу; так, 4-бензилурацил при действии хлора в метаноле дает 4-бензил-5,5-дихлор-4-метокси-4,5-дигид- роурацил [286]. С другой стороны, оротовая (урацил-4-карбоновая) кислота при взаимодействии с перекисью водорода и соляной кислотой образует только 5-хлороротовую кислоту [288]. Замещение у атомов азота ядра урацила не меняет направления реакции; 1-метилурацил, 1,3-диметилурацил и 1,3-диметил- цитозин ведут себя подобно урацилу [294].

При галогенировании урацилов могут возникнуть осложнения, связанные с дальнейшей реакцией первоначальных продуктов галогенирования; этот вопрос будет обсужден при рассмотрении свойств 5-галогенопиримидинов. При галогенировании барбитуровой кислоты сначала происходит непосредственное замещение атома водорода при С-5, Дальнейшая реакция с галогеном протекает по механизму типа 3 (см. стр. 212) с отделением протона от 4-оксигруппы, что приводит к образованию 5,5-дигалогенобарбитуровых кислот. Грехем, Макбет и Орр [295] на основании спектроскопических данных приписали этим соединениям строение трикетогексагидропиримидинов. Подобным же образом барбитураты, уже замещенные в положении 5 алкильной или арильной группой, образуют при галогенировании 5-алкил-(или арил-)5-галогенобарбитуро- вые кислоты. Если в положении 5 находятся иные, чем алкильные или арильные, группы, то при галогенировании может произойти их замещение; например, Бильтц и Виттек [296] нашли, что в различных П,М'-диалкил-5-аце- тилбарбитуровых кислотах ацетильная группа заменяется на галоген. 5-Бен- зилиденбарбитуровая кислота при взаимодействии с бромом также дает- 5,5-дибромбарбитуровую кислоту [297]. N-Алкилирование, по-видимому, не имеет большого влияния на течение галогенирования производных барбитуровой кислоты.

Реакция галогенов с производными барбитуровой кислоты, как и реакция с урацилами, не всегда прекращается с образованием 5,5-дигалогенопроизвод- ных; дальнейшее действие галогенов часто приводит к разрушению пиримидинового цикла, что будет рассмотрено ниже.

Нитрование. Обычно для нитрования пиримидинов применяют концентрированную азотную кислоту или смесь ее с серной кислотой; если происходит замещение в кольце, то местом замещения неизменно является положение 5, Реакция менее сложна, чем галогенирование, так как 5,5-динитробарбитураты не образуются, а в случае производных урацила присоединения по кратной связи не происходит. Интересно то обстоятельство, что, хотя галогенирование 5-нитробарбитуратов в водном растворе легко выполнимо [298], о нитрировании 5-хлорбарбитуратов сведений не имеется.

Кольцо пиримидина устойчиво к действию азотной кислоты даже в присутствии концентрированной серной кислоты; однако имеется несколько сообщений о побочных реакциях, протекающих с участием заместителей. Так, 4-метильные группы могут быть окислены в карбоксильные [291, 299], а в слу-

чае 4-метил пир им идина, как было уже упомянуто (стр. 207), преимущественно происходит не нитрование, а образование фуроксанового производного [300]. В побочных реакциях могут принимать участие и аминогруппы, так как, хотя аминопиримидины нитруются, как правило, нормально, однако 4-амино-6-ме- тилпиримидин, взаимодействуя с концентрированной азотной кислотой, образует предпочтительно нитрамин, а не 5-нитропроизводное [300, 301].

Нитрозирование. Зависимость реакции замещения от природы групп, присутствующих в положениях 2, 4 и 6, уже отмеченная при рассмотрении нитрования и галогенирования, еще более заметна в реакции с более слабым электрофильным реагентом—азотистой кислотой. При нитрозированци нитрозогруппа вступает в положение 5 пиримидинового ядра. Так, Литго, Тодд и Топхэм [302] указали, что обычно при нормальных экспериментальных условиях

нитрозируются только те пиримидины, которые имеют в положениях 4 и 6 такие заместители, как ОН или NH2. Теоретическое объяснение этого было

уже приведено выше (см. стр. 212).

Влияние заместителей при С-2 можно проиллюстрировать следующим примером: 4,6-диамино-2-метилмеркаптопиримидин нитрозируется азотистокислым натрием в уксусной кислоте, в то время как для образования 5-нитро

зопроизводного 4,6-диамино-2-метилпиримидина требуется присутствие минеральной кислоты [302, 303]. Возможно, что в последнем соединении более низкая нуклеофильная реакционная способность в положении 5 компенсируется

повышением концентрации ионаповышением концентрации ионаZO - NOZO - NO, обусловленным, обусловленнымувеличениемувеличением

повышением концентрации иона

повышением концентрации иона

ZO - NO

ZO - NO

, обусловленным

, обусловленным

увеличением

увеличением

концентрации Н+ в реакционной среде. Подобным же образом Натан и Богерт

[304] наблюдали, что, хотя 3-(0-оксиэтил)-4-иминобарбитуровая кислота

(сн2)2он(сн2)2онононLXXLXX

(сн2)2он

(сн2)2он

он

он

LXX

LXX

(LXX) легко нитрозируется изоамилнитритом, азотистокислый натрий действует на нее только в присутствии минеральной кислоты.

О роданировании было уже упомянуто на стр. 234.

Сочетание с солями диазония. Вообще говоря, сочетание пиримидинов с солями диазония определяется теми же условиями, что и реакция нитрози- рования. Единственная попытка систематически изучить эту реакцию была сделана Литго, Тоддом и Топхэмом [302], которые установили, что сочетание имело место в тех случаях, когда пиримидиновое кольцо было замещено NH2- или ОН-группами в положениях 4,6 или 2,4, если для реакции применялась достаточно реакционноспособная соль диазония. Так, хотя 4,6-диаминопири- мидины не сочетаются с диазотированным анилином, для диазотированного n-нитроанилина или n-хлоранилина в присутствии избытка бикарбоната натрия реакция проходила гладко с образованием 5-арилазопиримидинов. Барбитуровые кислоты также могут вступать в реакцию сочетания; они более реакционноспособны и легко взаимодействуют с хлористым фенилдиазонием [305]. Применение производных этого типа (в которых Х=О или S) в качестве краси-

телей имеет общепризнанное значение [306].

о

Сочетание с реакционноспособными диазокомпонентами было с успехом применено к 4-гликозидаминопиримидинам [307], как одна из стадий синтеза гликозидов пурина.

Вопрос о сочетании диазосоединений с пиримидинами, уже имеющими при С-5 заместитель, является до некоторой степени запутанным. Джонсон и Клапп [308] сообщили, что при взаимодействии диазотированной сульфаниловой кислоты, например, с тимином (2,6-диокси-5-метилпиримидином), происходило сочетание или во всяком случае появление окраски. Это подтвердили Литго, Тодд и Топхэм [302], безуспешно пытавшиеся выделить окрашенный продукт реакции 2,6-диокси-4-метил-5-(«-бутил)пиримидина и диазотированного «-хлоранил ина.

Очевидная неустойчивость продуктов реакции в таких случаях заставляла предполагать, что сочетание происходит в ином положении, чем положение 5; однако такая неустойчивость в равной степени могла быть свойственна и 5-за- мещенным-5-арилазосоединениям, так как следовало ожидать, что вследствие потери пиримидином ароматического характера при введении двух заместителей по месту С-5 значительно изменятся и свойства азосоединений. Аналогичные изменения можно наблюдать и при сравнении 5-хлорпиримидинов с 5-га- логено-5-алкилбарбитуровыми кислотами.

Другие электрофильные реагенты. Формальдегид реагирует с производными урацила, замещая их в положении 5. Так, 4-метилурацил в кислом или щелочном растворе образует 5-оксиметил-4-метилурацил [309]; подобным же образом ведет себя и 6-окси-4-метил-2-меркаптопиримидин [309, 3101. Кирхер получил также 5-хлорметил-1,4-диметилурацил из 1,4-диметилурацила, формальдегида и соляной кислоты. Эти 5-оксиметильные и 5-хлорметильные производные легко могут быть восстановлены в соответствующие 5-метильные соединения. Барбитуровая кислота [311], 2-тиолбарбитуровая кислота [312] и их N-замещенные [313] легко конденсируются с формальдегидом и многими другими альдегидами, но не с кетонами. Первоначальный продукт конденсации немедленно теряет воду, образуя ненасыщенное соединение типа LXXI. Наиболее успешно реакция проходит с ароматическими а,0-ненасыщенными альде-

R'

о

LXXI

гидами. Акабори [313] рекомендовал использовать 1,3-диметилбарбитуровую кислоту в качестве реактива на альдегиды; она дает с ароматическими альдегидами характерные кристаллические вещества, которые образуют производные с определенной температурой плавления. Реакция с производными барбиту- роной кислоты применялась для количественного определения фурфурола [312, 314].

4-Оксипиримидины вступают в реакцию Манниха обычным путем, например 1315]

нсно R,NHнсно R,NH

нсно R,NH

нсно R,NH

Известно несколько случаев введения в барбитуровые кислоты 5-карбокс- амидогруппы. Нагреванием при 150—160° барбитуровой кислоты с мочевиной Амбеланг и Джонсон [316] получили 4-уреидобарбитуровую кислоту (LXXII). По данным Курциуса [317], при взаимодействии барбитуровой кислоты с азидом карбаминовой кислоты (NH2CON3) или с изоциановой кислотой в момент ее образования получается с низким выходом 5-карбамилбарбитуровая (мало- биуровая) кислота (LXXIII).

оLXXIVоLXXIV

о

LXXIV

о

LXXIV

Нагревание барбитуровой кислоты с ангидридом бензойной кислоты в течение 5 час. при 175° даст 5-бензоилбарбитуровую кислоту [318]; аналогичные результаты были получены и в случае N-алкилбарбитуровых кислот. Хлористый бензоил и бензойная кислота этих соединений не образуют; замещения не наблюдалось также при использовании для реакции хлористого или бромистого оксалила или ангидрида фталевой кислоты.

При конденсации мочевины с малоновой кислотой в присутствии уксусного ангидрида получается 5-ацетилбарбитуровая кислота [296]. Образование ди- барбитуровой кислоты, в которой две молекулы барбитуровой кислоты соединены в положениях 4 и 5', было уже описано (стр. 229).

N-Оксиметилбензамид и N-оксиметилфталимид могут конденсироваться с урацилом с образованием соответственно 5-бензамидометилурацила и 5-фтал- имидометилурацила [319]. Аспелунд [320] использовал перекись водорода для введения оксигруппы в различные 5-замещенные барбитуровые кислоты и получения 5-замещенных диалуровых (5-оксибарбитуровых) кислот (LXXIV); Наик [321] установил, что монохлористая сера реагирует с М,М'-дизамещен- ными барбитуровыми кислотами, образуя 5-тиокарбонильные соединения.

5-Алкил- и 5-арилпиримидины

5-Алкил- или 5-арилпиримидины получают, как правило, прямой циклизацией из соответствующих исходных соединений. Исключение составляют синтез некоторых 5-метилурацилов реакцией окси- или хлорметилирования с последующим восстановлением (стр. 239) [322] и прямое алкилирование барбитуровых кислот в 5,5-дизамещенные соединения (которое представляет особый случай и будет рассмотрено отдельно).

Немногое известно относительно поведения алкильных групп в положении 5 и еще меньше о поведении 5-арильных заместителей. То, что метильная группа в положении 5 более устойчива к окислению, чем та же группа в положении 4, доказано окислением 4,5-диметилпиримидина в 5-метилпиримидин-4-карбоно-

вую кислоту [323]. 5-Галогенометилпиримидины, как и следовало ожидать, сходны по своим свойствам с бензилгалогенидами.

Наиболее известным представителем 5-алкилпиримидинов является тимин (2,4-диокси-5-метилпиримидин), получаемый гидролизом дезоксирибонуклеиновых кислот. Витамин В2 (аневрин, тиамин) также можно рассматривать как более сложное производное 5-алкилпиримидина.

Алкилбарбитураты

С тех пор как 5,5-диэтилбарбитуровая кислота (веронал) нашла клиническое применение в качестве снотворного, было получено большое количество замещенных барбитуратов и накопилась обширная литература по этому вопросу. Здесь будет приведен только краткий обзор без рассмотрения индивидуальных барбитуратов, применяемых как лекарства.

или ее эфира с производным мочевины, какили ее эфира с производным мочевины, какДля получения таких 5,5-дизамещенных барбитуровых кислот могут быть использованы два общих метода. Один из них заключается в конденсации диза- мещенной малоновой кислоты показано на схеме

или ее эфира с производным мочевины, как

или ее эфира с производным мочевины, как

RI,М,RI,М,R

RI,М,

RI,М,

СООС^Н;^CR2R3 соос,н5СООС^Н;^CR2R3 соос,н5' Ч Л

СООС^Н;

^CR2R3 соос,н5

СООС^Н;

^CR2R3 соос,н5

,r2

NR('

Здесь R и Rj могут представлять собой атомы водорода и алкильные или арильные группы; R2 и R3 могут быть алкильными, арильными или гетероциклическими группами почти любого типа; X может быть атомом кислорода или серы.

Другой метод состоит в алкилировании незамещенных или монозамещен- ных по С-5 барбитуровых кислот, ■ обычно действием алкилгалогенида на натриевую соль. Алкилирование проходит при низких температурах в водном растворе, и в реакции, по-видимому, принимает участие барбитурат-анион; для алкилирования применялись самые разнообразные алкил- и аралкилгало- гениды, однако арилирование не может быть осуществлено при помощи этого метода. В этих реакциях циклические атомы азота не алкилируются до тех пор, пока не прореагируют оба атома водорода метильной группы [324].

Центолелла, Нельсон и Каллофф [325]. указали, что наиболее ценные фармакологические свойства барбитуратного лекарственного препарата заключаются в том, что действие его обладает кратким индукционным периодом и что вызываемый им сон имеет среднюю продолжительность при минимальных последствиях. Такая комбинация свойств оказалась присущей барбитуратам, имеющим при С-5 два заместителя—этильную или алкильную группу и цепь из пяти атомов углерода.

' 5,5-Дизамещенные барбитураты устойчивы в течение короткого времени в кислой среде, как это видно на примере образования 5-этил-5-(л-нитрофенил)- барбитуровой кислоты в результате взаимодействия 5-этил-5-фенилбарбиту- ровой кислоты с дымящей азотной кислотой в концентрированной серной кислоте [327]. Следует указать, что в этой реакции имеет место Л1вта-замещение бензольного кольца [328].

Некоторые 5,5-диалкилбарбитуровые кислоты при стоянии в течение нескольких дней с концентрированной серной кислотой при комнатной темпера

туре или при кипячении в толуоле с хлористым алюминием дезалкилируются [329]. Эти опытные данные согласуются со следующим механизмом реакции:

H,SO,H,SO,онон

H,SO,

H,SO,

он

он

Так могут быть вытеснены только те заместители (вторичные алкильные или бензильная группы), которые способны образовывать относительно устойчивые карбониевые ионы. Первичные алкильные или фенильные группы не отщепляются. 5-Этил-5-(1-метилбутил)барбитуровая кислота превращается в 5-этилбарбитуровую кислоту, в то время как 5,5-диэтил-, 5-этил-5-изоамил- и 5-этил-5-фенилбарбитуровые кислоты не изменяются. Моноалкилбарбитуровые кислоты устойчивы независимо от природы алкильной группы.

' Об участии кольца барбитуровой кислоты в реакции дезалкилирования (возможно, посредством резонансных эффектов) свидетельствует устойчивость этил-(1-метилбутил)малонуровой кислоты и аналогично замещенной малоновой кислоты и малонамида. Метиловый эфир малонуровой кислоты образует через 24 часа 40% соответствующей барбитуровой кислоты.

сн3сн2сн2сн соосн3

CHgCH^ ^CONHCON^

В подобных же условиях 5,5-диалкил-2-тиобарбитуровые кислоты перегруппировываются таким образом, что отщепляющаяся алкильная группа алкилирует атом серы, например

5-Аллил-5-(1-метилбутил)барбитуровая~ кислота гидратируется по аллильной двойной связи в течение 10 мин., образуя 5-(2-оксипропильное) производное; при длительном стоянии последнего с серной кислотой продукты дезалкилирования выделены не были. Поведение 5,5-диаллилбарбитуровой кислоты в сравнимых условиях является неожиданным; она легко расщепляется и дает с 85%-ным выходом дилактон бис-(2-оксипропил)малоновой кислоты.

с Н-С^СОI IСН3СН—Ос Н-С^СОI IСН3СН—О

с Н-С^СО

I I

СН3СН—О

с Н-С^СО

I I

СН3СН—О

5-Винил-5-(«-бутил)барбитуровая кислота теряет винильную группу, по- видимому, через промежуточную стадию образования 5-(1-оксиэтильного) производного или его сернокислого эфира, поскольку маловероятно, чтобы эта группа отщеплялась в виде винилкарбониевого иона. Замещенная винильная группа, например 1-метил-1-бутенильная, отщепляется значительно быстрее,

чем любая другая из изученных групп, что может быть объяснено тем, что она удаляется в виде третичного карбониевого иона.

В щелочах пиримидиновое кольцо как диалуровой кислоты, так и бромбарбитуровых кислот является неустойчивым. По наблюдениям Аспелунда и Ско- лунга [330], в этих условиях некоторые барбитураты образуют С,С-дизаме- щенные>малоновые кислоты. В исключительных случаях (например, в случае 5-этил-5-циклогексилбарбитуровой кислоты) разложение наступает уже при кипячении с водой [331].

5-Г алогенопиримидины

В предыдущем разделе уже отмечалась трудность установления общих закономерностей в поведении производных пиримидина в реакциях, сопровождающихся замещением в положении 5. С подобными же трудностями приходится встречаться и при обсуждении свойств 5-замещенных пиримидинов.

5-Бромпиримидины были получены при помощи следующих реакций. [332]:

.nhСН3С ^NH.nhСН3С ^NHВгССООНIIСВгсноВгССООНIIСВгсноC2HsONaC2HsONa(1) КМпО4(з) пагрев.(1) КМпО4(з) пагрев.

.nh

СН3С ^NH

.nh

СН3С ^NH

ВгССООН

II

СВг

сно

ВгССООН

II

СВг

сно

C2HsONa

C2HsONa

(1) КМпО4

(з) пагрев.

(1) КМпО4

(з) пагрев.

5-Галогенопроизводные амино-, алкил- и оксипиримидинов характеризуются низкой реакционной способностью атома галогена, напоминая в этом отношении хлор- или бромбензол. Поэтому такие соединения нашли лишь незначительное применение в качестве исходных продуктов в синтезе; в литературе имеется только несколько указаний на использование галогенопирими- динов в реакциях дегалогенирования и обмена. По данным Губера и Хёльшера [333], при действии на 2-амино-5-бром-4,6-диметилпиримидин спиртового раствора аммиака и медной бронзы или сульфата меди при высокой температуре образуется 2-амино-4,6-диметилпиримидин; дегалогенирование некоторых других 6-галогенопиримидинов было проведено с помощью никель-алюминиевого сплава в растворе едкого кали [334]. Прайс, Леонард и Райтсема [335] не смогли восстановить цинковой пылью 2-амино-5-бром-4-хлор-6-метилпирими- дин; однако им удалось заменить атом галогена в 2-амино-5-бром-6-метилпи- римидине на цианогруппу при реакции этого соединения с цианистой медью в хинолине. Частичную замену брома в положении 5 пиримидина на остаток алкиламина наблюдали Хал, Ловелл, Опеншоу и Тодд [257].

Имеется лишь немного данных, на основании которых можно судить о влиянии галогена в положении 5 на реакционную способность заместителей в. других положениях пиримидинового ядра; уже отмечалось неблагоприятное влияние такого галогена на реакции 2-аминогруппы с арилсульфонилгалогени- дами (стр. 223).

Реакции 5-моногалогеноурацилов, очевидно, малоизучены; главное внимание было сосредоточено на дигалогенокси(или алкокси)дигидроурацилах, образующихся при дальнейшем действии галогенов в водном или спиртовом растворе. Гилберт и Нансен [336] указали на то, что эти оксидигидроурацилы в водном растворе, по-видимому, существуют в равновесии с моногалогенура- цилами и что при выпаривании водного раствора дигалогенпроизводного по-

лучился моногалогенурацил с почти теоретическим выходом. Для наблюдений Гилберт и Иансен использовали бромсодержащие

+ НОВг+ НОВг

+ НОВг

+ НОВг

соединения; однако вызывает сомнение, будут ли дихлороксидигидроурацилы вести себя аналогичным образом, поскольку Беренд [299, 337], а впоследствии Джонсон [338] отметили заметное различие в поведении бром- и хлорпроизвод- ных этой группы соединений. Так, 5,5-дибром-4-окси-4,5-дигидроурацил разлагается теплым спиртом или соляной кислотой, в то время как соответствующее дихлорсоединение может быть перекристаллизовано из горячего спирта, а с соляной кислотой дает новый тип соединения (см. далее). С другой стороны, 4-бензил-5,5-дихлор-4-метокси-4,5-дигидроурацил при действии бромистоводородной кислоты превращается в 4-бензил-5-хлорурацил, а 5-бензил-5-хлор- 4-метокси-4,5-дигидроурацил при взаимодействии с тем же реагентом дает 5-бензилурацил [286]. Было указано, что аналогичные реакции имеют место и при действии красного фосфора и йодистоводородной кислоты. Джонсон [288, 291], нашел, что при обработке соляной кислотой или уксусным ангидридом 5,5-дихлор-4-окси-4-метил-4,5-дигидроурацила образуется новое соединение, которое, по его мнению, является производным 1,5-бициклоурацила; однако предложенная структура требует дальнейшего подтверждения.

Моногалогенбарбитуровые кислоты, не замещенные в положении 5 алкильными или арильными группами, проявляют, как уже отмечалось, пониженную реакционную способность, хотя в литературе имеется лишь немного указаний на соединения такого типа. Бильтц и Виттек [296], а также Бок [297] нашли, что галоген в 5-бромбарбитуровой кислоте при действии соляной кислоты заменяется на хлор; воздействие бромистоводородной кислоты на хлорпроизводное приводит к разрушению пиримидинового цикла. Йодистоводородная кислота полностью восстанавливает бромбарбитуровые кислоты [399]. Эрленмейер и Фургер [340] установили, что бром в бромбарбитуровых кислотах достаточно реакционноспособен для того, чтобы могли иметь место конденсация с тиоамидами, приводящая к образованию пиримидинотиазолов.

5-Алкил-5-галогено- и 5,5-дигалогенобарбитуровые кислоты не могут рассматриваться как настоящие производные пиримидина; скорее их следует считать сильно замещенными галогенсодержащими соединениями, имеющими реакционноспособный атом галогена. Так, замена галогена в 5-алкил-5- галогенобарбитуровых кислотах и одного атома галогена в 5,5-дигал огенобар- битуровых кислотах была осуществлена с помощью различных реагентов. Дибромпроизводные действуют так же, как бромирующие агенты, на что указывает образование n-броманилина при взаимодействии дибромбарбитуровой кислоты с анилином [342]. Гупта и Торпе [343] наблюдали образование ц-бромдиметиланилина в результате реакции дибромбарбитуровой кислоты с диметиланилином. Каталитическое- восстановление 5-алкил-5-бромбарбиту- ровой кислоты изучали Макбет и его сотрудники [344]. Бромистый этилмагний дебромирует фенилбромбарбитуровую кислоту, образуя фенилбарбитуровую кислоту [345]. '

Из 5-алкил-5-бромбарбитуратов и алифатических оснований в мягких условиях можно получить соответствующие 5-алкилурамилы. Так, Буш и Кейзер [346], проводя реакцию 5-бром-5-этилбарбитуровой кислоты с диэтилами- ном в спиртовой среде, получили с 60%-ным выходом 5-этил-5-диэтиламино- барбитуровую кислоту. Этим методом Габель и его сотрудники [347] синтези-

ровали ряд 5-алкилурамилов. В более жестких условиях щелочи, аммиак или органические основания разрушают пиримидиновое кольцо таких соединений, образуя гидантоины. Поданным Гепнера и Френкенберга [3051, реакция 5-ал- кил-5-бром-3-метил-1-фенилбарбитуровой кислоты со щелочью проходит следующим образом (аналогичные реакции 5-окси-5-алкилбарбитуровых кислот рассматриваются ниже):

сн3сн3ООсн3сн3

сн3

сн3

О

О

сн3

сн3

Взаимодействие 2,4-диэтокси-5-бромпиридина с н-бутиллитием при —80° дает соответствующее литиевое производное, которое несколько более устойчиво, чем 2,4-диэтокси-6-пиримидиллитий, и может быть карбоксилировано с образованием 2,4-диэтоксипиримидин-5-карбоновой кислоты [186].

Различие в реакционной способности двух атомов брома в 5,5-дибромбар- битуровой кислоте было впервые отмечено Байером [348]; последующая работа с разнообразными барбитуратами и действующими на них реагентами полностью подтвердила это наблюдение. Бейке, Вест и Уайтли [339] провели отщепление от таких соединений одного атома галогена с помощью нейтрального водного раствора йодистого калия, а Бильтц и Виттек [296] получили аммонийные соли различных 5-бромбарбитуровых кислот из соответствующих дибром- производных и аммиака. Органические основания реагируют подобно аммиаку, образуя с 5-бромбарбитуровыми кислотами соли амина [349]. Отщепление одного атома брома можно осуществить также с помощью гидразина [350] и циклогексена [341]. Влияние N-замещения в этих реакциях проявляется по разному в зависимости .от применяемого реагента. Дегалогенирование при помощи гидразина такого влияния не испытывает; однако в отношении барбитуратов к анилину, алифатическим аминам, тиомочевине [351].и роданистому калию наблюдается заметное различие [352]. С этими реагентами 5,5-дибромбар- битуровая кислота взаимодействует легко, 5,5-дибром-1-фенилбарбитуровай кислота медленнее, а 5,5-дибром-1,3-дифенил-, 5,5-дибром-1-метил-3-фенил- и 5,5-дибром-1 -бутил-3- фенилбарбитуровые кислоты не взаимодействуют вовсе,

Одним из немногих примеров, иллюстрирующих замещение обоих атомов галогена в положении 5, является образование фенилгидразона аллоксана в результате реакции дибромбарбитуровой кислоты с фенилгидразином [351, 353].

Окисление дигалогенбарбитуровых кислот при дальнейшем действии галогенов в водных или щелочных растворах или при простом кипячении водных растворов этих кислот протекает сложно. Среди веществ, образующихся при таком окислении, обнаружены барбитуровые кислоты, гидуриловая кислота, аллоксан, дигалогенгидуриловые кислоты и тригалогенацетилмочевины [354].

5-Нитропиримидины

5-Нитропир имидины, обычно получаемые прямым нитрованием, являются важнейшими исходными соединениями в синтезах соответствующих 5-аминопроизводных. Типичными восстановителями являются: аммиачный раствор гидросульфита натрия [355], олово и соляная кислота [356], а также железо в уксусной кислоте [357]; с успехом применялось также каталитическое гид-

рирование [357]. В случае некоторых нитроурацилов восстановление химиче- Ькими методами приводит к замещению нитрогруппы на оксигруппу; например, 1-метил-5-нитроурацил дает 1-метилизобарбитуровую кислоту [358].

Нитрогруппа в положении 5, как и следовало ожидать, активирует другие заместители в положениях 2, 4 и 6. Так, в то время как 2,4-дихлорпиримидин не взаимодействует при комнатной температуре со спиртовым раствором аммиака, а при нагревании до 100° дает смесь 2-амино-4-хлор- и 4-амино-2-хлорпи- римидинов [359], соответствующее 5-нитропроизводное образует при комнатной температуре 4-амино-2-хлор-5-нитропиримидин, а при 100°—2,4-диамино- лроизводное [360]. Известны многие аналогичные примеры активирования 5-нитрогруппой атома хлора в положении 4. Другим примером активирующего влияния 5-нитрогруппы является легко протекающий гидролиз 2-амино-5-ни- тропиримидина в 2-окси-5-нитропиримидин под действием спиртового раствора 1357, 361].

5-Арилазо- и 5-нитрозопиримидины

Для получения 5-арилазопиримидинов. помимо уже упоминавшегося сочетания пиримидинов с солями диазония (стр. 238), может быть использована циклизация по типу I с участием трехуглеродных компонент, уже содержащих арилазозаместитель (стр. 196) [362].

Важность 5-арилазопиримидинов почти полностью основывается на их применении для получения 5-аминопиримидинов восстановительным расщеплением азо-связи в мягких условиях. Это восстановление может быть проведено каталитически с помощью скелетного никеля или благородных металлов [365], а также действием цинка и уксусной кислоты [364] или щелочного раствора гидросульфита натрия [365]. Обзор по азопроизводным пиримидина, известным до 1932 г., опубликовали Богерт и Даввдсон [366].

5-Нитрозопиримидины, получаемые действием азотистой кислоты или алкилнитритов на соответствующие производные пиримидина (стр. 238), также являются важными исходными соединениями в синтезе 5-аминопиримидинов. Восстановители, упомянутые выше при рассмотрении 5-арилазопроизводных, пригодны и для восстановления нитрозопиримидинов; кроме того, широко использовался в качестве восстановителя сульфид аммонйя [256]. Известные 5-нитрозопиримидины, имеющие как и 5-арилазопроизводные в положениях 4 или 6 «таутомерные» заместители (например, ОН, NH2), обыкновенно окрашены; их соли обладают способностью изменять окраску, что связано с окси- мино-кето-нитрозоенольной таутомерией. Эти явления, а также так называемый «варихромизм» (изменение цвета соединения с изменением физических условий, например температуры), проявляемый некоторыми из указанных соединений, были широко изучены [367].

5-Аминопиримидины

5-Аминопиримидины получают, как правило, восстановлением соответствующих нитро-, нитрозо- или азосоединений. Эти исходные соединения обычно легко доступны, и восстановление в большинстве случаев проходит гладко. Разнообразие восстановителей позволяет проводить реакцию в различных экспериментальных условиях, отвечающих устойчивости других присутствующих в соединении заместителей. Замещение атома галогена в положении 5 на аминогруппу не является практическим методом синтеза, за исключением некоторых отдельных случаев, как, например, уже упомянутого получения ,5-алкиламино-5-алкилбарбитуровых кислот (5,7-диалкилурамилов) (стр. 214). Сам у рамил может быть синтезирован действием сульфита аммония на аллоксан

[368]. 5-Аминопиримидин был получен следующими реакциями [369]:

CHOchno2CHOCHOchno2CHOnh2

CHO

chno2

CHO

CHO

chno2

CHO

CH3S(\ + ' ^NH

В качестве катализатора при циклизации применялся 1-этилпиперидин. Это противоречит более раннему сообщению [370] о том, что тиомочевина и нитромалоновый альдегид в присутствии пиперидина дают 2-имино-5-нитро- 1,3,2-тиазин. Борланд и Мак-Оми нашли, что образующееся соединение должно иметь строение 5-нитро-2-пиперидинопиримидина. 5-Аминопиримидин не образует солей диазония [369, 171].

COOC2H5CHNOОМCOOC2H5CHNOОМC2HsONaC2HsONaононNa,SjO, NI—Н2Na,SjO, NI—Н2ОНОНПрименение варианта синтеза Траубе непосредственно приводит к образованию 5-нитрозопиримидинов, при восстановлении которых получаются 5-аминопиримидины [371]. Конденсация мочевины, тиомочевины, гуанидина или амидинов с легкодоступными этиловыми эфирами оксиминоциануксусной кислоты [372] или оксимйномалоновой кислоты (изонитрозомалонатом) [373] дает 5-нитрозопиримидины в одну стадию, как это показано на следующей схеме:

COOC2H5

CHNO

ОМ

COOC2H5

CHNO

ОМ

C2HsONa

C2HsONa

он

он

Na,SjO, NI—Н2

Na,SjO, NI—Н2

ОН

ОН

NH

II

/С\ +

HjN NH2

ГГо своим свойствам 5-аминопиримидины напоминают слабые ароматические амины, хотя известны и некоторые их реакции, более типичные для аминов алифатического ряда. Ацилирование 5-аминогрупп проходит очень легко; при восстановлении 5-нитрозо- или 5-нитрогрупп металлом в карбоновой кислоте часто непосредственно получается ациламинопроизводное. При наличии в молекуле пиримидина нескольких аминогрупп, прежде всего всегда ацилируется 5-аминогруппа. 5-Ациламинопроизводное 4,5-диаминопиримидина может циклизоваться (часто уже во время ацилирования) в соответствующее пуриновое соединение [374]. Эта реакция имеет большое значение в синтезе пурина. Было проведено изучение тиоформилирования 5-аминопиримидинов с помощью солей щелочных металлов дитиомуравьиной кислоты [375]. Тодд и его сотрудники применили указанную реакцию к синтезу 9-гликозидопуринов [376]. Этим методом тиоформилируются только 5-аминогруппы; другие аминогруппы в той же молекуле в реакцию не вступают. Аналогичным избирательным действием обладают и некоторые другие ацилирующие агенты, например циановокислый или роданистый калий и ароматические изоцианаты [377]. Взаимодействие 5-аминоурацила с азотистой кислотой [378] дает «5-диазоурацил» (LXXV), получаемый в виде гидрата красного цвета. Дальнейшие исследования [379] показали, что это диазосоединение под действием кислоты превращается в бесцветное бициклическое соединение «диазоурацилангидрид» (LXXVI). Окса- диазольное кольцо последнего относительно устойчиво, однако при длительном стоянии с водным раствором щелочи оно раскрывается; вещество LXXVI медленно сочетается в щелочной среде с ароматическими аминами и фенолами. Габриель и Колмэн сообщили об образовании 1-с-триазоло [г/]пиримидина (LXXVII) (согласно номенклатуре, принятой в The Ring Index Паттерсона; в более ранней литературе эта конденсированная циклическая система называлась «азимидопиримидином») при диазотировании 5,6-диамино-4-метилпири-

миди на [380].

ннLXXVLXXVLXXVILXXVIннLXXVIILXXVII

н

н

LXXV

LXXV

LXXVI

LXXVI

н

н

LXXVII

LXXVII

Позднее Роблин и другие [381] действием азотистой кислоты на соответствующие 5,6-диаминопиримидины синтезировали соединения этого ряда, аналогичные по структуре пуриновым производным—гуанину, аденину, ксантину и гипоксантину; указанные вещества обладают бактериостатическими свойствами in vitro.

Окисление некоторых 5-аминопиримидинов проходит очень легко; поэтому часто необходимо отказываться от работы со свободными основаниями и хранить их в виде солей. Причина окисления мало исследована; продукты окисления часто сильно окрашены и флуоресцируют [382]. Получение «диурацил- пиридазина» окислением 5-аминоурацила красной кровяной солью было уже обсуждено (стр. 214).

5-Оксипиримидины

В литературе отсутствуют сведения о синтезе монооксипиримидина с функциональной группой в положении 5, хотя Экели и его сотрудники [383] сообщили о получении ряда соединений, которым они приписали строение 2,4-ди- арил-5-оксипиримидинов, конденсацией ароматических амидинов с ароилглицериновыми альдегидами (по-видимому, образующимися in situ в результате реакции между ароматическим альдегидом и глиоксалем). Эти вещества под действием кислоты перетерпевали обратимое превращение в производные имидазола; предположение о том, что они обладают структурой соединений пиримидинового ряда, по-видимому, требует доказательств.

Единственным известным представителем диоксипиримидинов с одной оксигруппой в положении 5 является изоурацил (2,5-диоксипиримидин); интересно, что это вещество дает преходящую окраску с хлорным железом

оLXXXоLXXX

о

LXXX

о

LXXX

[384]. Изобарбитуровую кислоту (LXXVIII) [385] можно рассматривать как триоксипиримидин, однако диалуровую (LXXIX) и изодиалуровую (LXXX) кислоты [386] лучше всего обсуждать в разделе, посвященном аллоксану и его производным.

АЛЛОКСАН И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

Аллоксан (LXXXI) (2,4,5,6-тетракетогексагидропиримидин, мезоксалил- мочевина), или 5-кетобарбитуровую кислоту, обычно получают окислением мочевой кислоты азотной кислотой, бертолетовой солью и соляной кислотой

[387] или хлором [388].

о LXXXIо LXXXI

о LXXXI

о LXXXI

Аллоксан обладает кислыми свойствами и является кетоном, что подтверждается образованием 5-оксима (виолуровая кислота) [389] и реакциями с ацетофеноном [390] и ароматическими аминами [391], приводящими к получению производных диалуровой кислоты. Конденсация аллоксана с незамещенными о-диаминами дает производные аллоксазина [392]. ■

Если один из атомов азота в молекуле диамина является третичным, то- происходит простая конденсация незамещенной аминогруппы и 5-кетогруппы аллоксана [393]; если же один из атомов азота является вторичным, может произойти циклизация в изоаллоксазин, как это видно на примере конденсации 1-амино-2[П-рибитил]амино-4,5-диметилбензола с аллоксаном, дающей рибофлавин [394]. .

В некоторых случаях, например в случае 3-амино-2-анилинопиридинаг образование 1,4-диазинового кольца сопровождается расщеплением молекулы аллоксана между атомами N-3 и С-4 [395].

Аллоксан очень чувствителен к гидролизу, окислению и восстановлению- с помощью различных реагентов; ход реакции и природа образующихся продуктов в некоторых случаях еще точно не установлены. При действии на аллоксан карбонатов щелочных металлов в результате реакции, аналогичной бензильной перегруппировке, получается аллоксановая кислота (LXXII). При окислении аллоксана разбавленной азотной кислотой выделяется углекислый газ и также образуется пятичленное циклическое соединение—парабановая

«кислота (LXXXIII).

оII

HN—с /ОН

I А

О==с—NСООН

н

LXXXIIILXXXIIILXXXIILXXXIILXXX1VLXXX1VВ результате восстановления сероводородом аллоксан превращается в аллоксантин (LXXXIV), а дальнейшее восстановление хлористым оловом дает диалуровую кислоту (5-оксибарбитуровую кислоту, тартронилмочевину) «(LXXIX) [396].

LXXXIII

LXXXIII

LXXXII

LXXXII

LXXX1V

LXXX1V

NHNHНООС ОННООС ОНщелочь о избыткещелочь о избыткесо I R—NHсо I R—NHДиалуровая кислота является сильной кислотой; на воздухе она медленно окисляется, переходя в аллоксантин. 5-Замещенные диалуровые кислоты, синтезированные из 5-алкилбарбитуровых кислот, были изучены Аспелундом [397], который предложил следующую схему взаимодействия этих соединений ■со щелочью: ■

NH

NH

НООС ОН

НООС ОН

щелочь о избытке

щелочь о избытке

со I R—NH

со I R—NH

ОСОR< I , ос—CHR'ОСОR< I , ос—CHR'ОС—О

ОСО

R< I , ос—CHR'

ОСО

R< I , ос—CHR'

RNt( [/СО ОНос—

'R1

Аналогичным диалуровой кислоте является соответствующее 5-амино- •соединение—урамил; было синтезировано значительное число 5-замещенных производных урамила. Изодиалуровая кислота (LXXX) была получена окислением изобарбитуровой кислоты бромной водой [386, 398]. При действии холодного раствора щелочи она сразу изомеризуется в диалуровую кислоту. Был также синтерирован изоурамил (LXXXV) — агликон встречающегося в природе глюкозида конвицина [399].

Весьма интересным представляется наблюдение, согласно которому аллоксан, введенный экспериментальным животным, вызывает некроз панкреатических островков и последующий диабет, который был подвергнут широкому изучению [400]. ■

Вёлер’и Либих [396] присвоили наименование «мурексид» имеющему пурпурный цвет веществу, образующемуся при выпаривании мочевой кислоты .с азотной кислотой и обработке остатка аммиаком [401]. Это вещество представляет собой моноаммонийную соль двухосновной пурпурной кислоты,

известную только в смеси с хлористым аммонием, которую получают в виде оранжевого порошка при действии на мурексид сухим хлористым водородом [402]; водные кислоты применять нельзя, так как в этом случае происходит гидролиз вещества в аллоксан, урамил и аллоксантин. Мурексид может быть также получен различными другими методами, из которых наиболее пригодный для практических целей заключается, по-видимому, в действии уксуснокислого аммония на горячий раствор аллоксантина в ледяной уксусной кислоте [403]. Структуры (LXXXVI и LXXXVII), предложенные для пурпурной кислоты и мурексида [404], лучше всего объясняют их образование и поведение и в настоящее время являются общепринятыми [405].

LXXXV1LXXXV1

LXXXV1

LXXXV1

N-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА

N-Алкил- и N-арилпиримидины, многие из которых известны, были упомянуты в разных местах предыдущих разделов. Хотя число искусственно полученных представителей этого класса соединений велико, особый интерес привлекает то обстоятельство, что большинство простейших производных пиримидина, встречающихся в природе, являются N-замещенными соединениями, причем заместителем обычно служит углеводный остаток. Так, глюкозиды, вицин и конвицин были найдены в семенах вики, а N-рибозиды или дезоксирибозиды, полученные из урацила, цитозина и тимина, являются, как известно, продуктами гидролитического расщепления нуклеиновых кислот; подробнее эти соединения будут рассмотрены ниже. Конечно, является очевидным, что пиримидины, не имеющие в положениях 2, 4 или 6 заместителей, способных участвовать в прототропном обмене с соседними атомами азота, не могут быть замещены по N-1 или N-3 без образования четвертичных солей; последние, хотя и существуют, изучены мало. При наличии в положениях 2, 4 или 6 таких заместителей как ОН или NH2 алкилирование алкилгалогени- дами, диметилсульфатом или диазометаном дает главным образом N-алкильные производные лактамной формы. Урацил при метилировании его диметилсульфатом образует почти с количественным выходом 1,3-диметилурацил [406], а диазометан, реагируя с тимином и 4-метилурацилом, соответственно дает 1,3-диметилтимин и 1,3,4-триметилурацил [407]. При метилировании 4-окси- 2-этилмеркапто-5-метилпиримидина йодистым метилом в присутствии спиртового раствора едкого кали получается смесь 1-метил- и 3-метилпроизводных [408]. В случае 4-окси-2-алкилмеркаптопиримидинов предпочтительность алкилирования по N в сравнении с алкилированием по О зависит в некоторой степени от природы группы, связанной с атомом серы; занимающие это положение отрицательные группы, например алкильная, благоприятствуют О-ал- килированию [409].

Описано образование N-алкилпиримидинов в результате перегруппировки О-алкильных соединений как при простом нагревании [410], так и при нагревании в присутствии йодистых алкилов в качестве катализаторов [411 ]. Вызывает сомнение, является ли реакция в последнем случае простой перегруппировкой, поскольку она аналогична синтезу 3-гликозидоурацилов [412], в котором ацетогалогенуглеводы конденсируют с 2,6-диэтоксипиримидином. а про-

дукты реакции обрабатывают кислотами, как это показано на схеме

OC^HgOC^Hgкислотакислота

OC^Hg

OC^Hg

кислота

кислота

где R—ацилированный остаток сахара.

N-Алкил- и N-арилпиримидины могут быть также получены прямой циклизацией из N-замещенных мочевин; действительно, эта реакция представляет собой единственный практический путь синтеза N-арилпиримидинов.

N-Алкилирование окси- и аминопиримидинов закрепляет лактамную структуру и, как правило, приводит к повышению растворимости и понижению температуры плавления этих соединений; другие их свойства не нуждаются в специальных комментариях, помимо тех, которые были уже сделаны в отдельных случаях в предыдущих разделах.

ГИДРИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА

При обсуждении общих свойств пиримидинов с одним или более «таутомерными» заместителями многие упомянутые в предыдущих разделах соединения могли рассматриваться, по крайней мере в некоторых таутомерных формах, как производные ди-, тетра- и гексагидропиримидина. В этом разделе внимание будет сосредоточено на таких сравнительно немногочисленных соединениях, которые независимо от таутомерии следует рассматривать как производные восстановленной циклической системы пиримидина. Эти соединения могут быть получены многими методами прямой циклизации, относящимися к типам II и III (см. стр. 196), например конденсацией 0-аминокислот или Р-аминокето- нов с изоцианатами, а также конденсацией производных 1,3-диаминопропана с альдегидами, фосгеном или диэтиловым эфиром угольной кислоты. Получение 2,2,4,4,6-пентаметил-2,3,4,5-тетрагидропиримидина (LXXXVIII) взаимодействием ацетона с аммиаком [413] представляет собой особый случай такого- прямого синтеза. Восстановленные пиримидины можно также получать гидрированием пиримидинового ядра различными методами. Амальгама натрия [414] или натрий и спирт [415] являются эффективными восстанавливающими агентами для большого числа замещенных пиримидинов, однако в условиях синтеза полученные гексагидропиримидины обычно подвергались гидролитическому расщеплению с образованием производных 1,3-диаминопропана. Восстановители кислого характера, например цинк и уксусная кислота или йодистоводородная кислота и красный фосфор, обычно применяемые для восстановления заместителей в пиримидиновом цикле, как правило, не затрагивают ядра. Электролитическое восстановление 4-метилурацила дает 2-кето-4-метил- гексагидропиримидин наряду с 1,3-диамино-«-бутаном, очевидно образующимся в результате гидролиза [416].

В связи с первоначальным наблюдением Левина и Лафоржа [417], согласно которому рибонуклеозид уридина [3-|3(П-рибофуранозидо)урацил] может быть восстановлен в дигидропроизводное [3-0-(П-рибофуранозидо)-2,6-дикетогексаги- дропиримидин], в присутствии коллоидальной платины было проведено каталитическое гидрирование многих производных пиримидина. Например 4,5-двой- ная связь урацила гидрируется в присутствии платинового или палладиевого катализатора при 75°, тогда как при 20—25° реакция не идет [418]. Гидрирование под давлением в присутствии никелевого или медно-бариево-хромоцого окисного катализатора было с успехом применено для восстановления 2-кето-

тетрагидропиримидинов в гексагидропиримидины; двойная связь 2-кетотетра- гидропиримидина устойчива к гидрированию при атмосферном давлении в присутствии платинового катализатора [419].

Было сообщено о другом способе синтеза производных гексагидропиримидина с помощью прямой циклизации [420]. бис-Оксиметилнитрометан конденсируется с формальдегидом и алифатическими первичными аминами с образованием 1,3-диалкил-5-нитрогексагидропиримидинов, которые могут конденсироваться со второй молекулой формальдегида.

(ch2oh)2chno2 + нсно 4- rnh2(ch2oh)2chno2 + нсно 4- rnh2нснонсно

(ch2oh)2chno2 + нсно 4- rnh2

(ch2oh)2chno2 + нсно 4- rnh2

нсно

нсно

Свойства гексагидропиримидина и его производных не требуют обсуждения. Эти соединения проявляют нормальные свойства алифатических оснований; однако они неустойчивы, поскольку атом С-2, непосредственно связанный с двумя атомами азота, легко отщепляется при гидролизе, образуя 1,3-диамино- пропаны. Гексагидропиримидин (LXXXIX), полученный взаимодействием формальдегида с 1,3-диаминопропаном, очевидно находится в равновесии с таутомерным ему основанием Шиффа (ХС) [421]. Сосуществование циклической и нециклической форм гексагидропиримидина не имеет, по-видимому, общего характера; например, найдено, что пентаметилгексагидропиримидин, полученный восстановлением соединения LXXXVIII, хотя и гидролизуется разбавленными кислотами или водой легче, чем сам гексагидропиримидин, однако существует полностью в циклической форме [422].

LXXXVIIILXXXVIII

LXXXVIII

LXXXVIII

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА, ВСТРЕЧАЮЩИЕСЯ В ПРИРОДЕ

Хотя пиримидиновое кольцо встречается во многих природных соединениях, жизненно важных для живых организмов, оно часто входит и в состав более сложных циклических систем, например пуринов (как в коэнзимах I и II, аденозинтрифосфате, мочевой кислоте, кофеине и т. д.), изоаллоксазинов (как в рибофлавине) или обеих этих систем (например, во флавинадениндину- клеотиде), или птеридинов (например, в ксантоптерине, фолиевой кислоте). Кроме того, сложные кислоты (полинуклеотиды) образуют при гидролизе большое количество пуриновых и пиримидиновых гликозидов, известных под названием нуклеозидов, или их фосфорных эфиров—простых нуклеотидов. К пиримидиновым нуклеозидам, получаемым этим путем, относятся уридин, цитидин, тимидин, дезоксицитидин, 5-метилдезоксицитидин и 5-оксиметилдез- оксицитидин.-

Среди соединений, содержащих неконденсированные пиримидиновые ядра и встречающихся в природе в свободном состоянии, можно назвать оро- товую кислоту, ее рибофуранозид—оротидин, гликозиды вицина и конвицина, спонготимидин и спонгоуридин, витамин В, (аневрин, тиамин), амицетин

и различные полифосфатные производные пиримидиновых нуклеозидов, многие из которых выполняют функцию коэнзимов или являются промежуточными соединениями в биосинтезе; эти-вещества, так же как пиримидиновые нуклеозиды и нуклеотиды, будут рассмотрены ниже.

В связи с важным значением пиримидинового ядра в природе, представляет значительный интерес его биогенезис. Ранее высказанные предположения о возможности образования пиримидинового ядра из мочевины по аналогии с наиболее общим типом лабораторного синтеза, по-видимому, неосновательны, по крайней мере в некоторых случаях. Судя по результатам исследований с помощью изотопов азота, кажется довольно вероятным, что атомы С-4 и С-5 пиримидинового ядра, присутствующего в природных пуринах, образуются в живых организмах из глицина [423]. Оротовая кислота (XCI) (2,6-диокси- пиримидин-4-карбоновая, урацил-4-карбоновая) [424] встречается в небольших количествах в молоке. Структура ее установлена на основании реакции декарбоксилирования до урацила, а также на основании синтеза, проводимого различными путями. Оротидин был выделен из мутанта Neurospora crassa в виде D-рибозида оротовой кислоты [425].

Вицин и конвицин впервые были выделены из семян вики Риттгаузеном [426]. Хотя ни одно из этих соединений не было синтезировано, результаты недавно проведенных исследований в противоположность ранее высказанной точке зрения свидетельствуют о том, что вицин (ХСП) представляет собой 2,4-диамино-5-Р-В-глюкопиранозидокси-6-оксипиримидин, а его аглюкон, дивицин, — сильно восстановленный 2,4-диамино-5,6-диоксипиримидин [427]. Полагают, что' конвицин является глюкозидом 4-амино-2,5,6-триоксипирими- дина (ХСШ); его химические свойства показывают, что по структуре он, по-видимому, аналогичен вицину [428]. ■

XCIхсп

он хеш

Витамин Bj (аневрин, тиамин) (XCVI), обладающий антиневритическим действием и применяющийся при лечении бери-бери, известен только в виде солей. Впервые он был выделен в 1926 г. Янсеном и Донатом [430] из рисовых отрубей, а позднее был получен из дрожжей и других материалов. Правильная эмпирическая формула хлоргидрата витамина В4 C12H17ON4SC1-HC1 не была установлена в течение ряда лет после его выделения [431].

При действии раствора сульфита натрия, содержание в котором двуокиси серы достаточно для того, чтобы величина pH была равна 4—5, витамин расщепляется с образованием пиримидинсульфоновой кислоты и третичного основания [432]. Эти соединения были идентифицированы соответственно как 4-амино-2-метилпиримидин-5-метилсульфоновая кислота (XCIV) [433] ги 4-метил-5-Р-оксиэтил)тиазол (XCV) [434], на основании чего хлоргидрату

хлорида витамина В, была приписана структура XCVI.

N

СНзГ п^Н2s—ссн,сн2он

II п

CH2SO3Hнс^ ^ССН3

N

XCIVXCV

Z.N

СНЗГ н^Н2

I 2 ис-s

Nx 1I -на

СН/сг с=с

СН3СН2СН2ОН

XCVI

Правильность такой структуры была подтверждена полным синтезом" витамина, проведенным тремя группами исследователей. Этот синтез может быть осуществлен конденсацией 4-амино-5-бромметил-2-метилпиримидина с 4-метил-5-(Р-оксиэтйл)тиазолом [435] или конденсацией 6-амино-2-метил-5- тиоформамидометилпиримидина с а-хлор-Р-ацетоксипропилкетоном [436].

При окислении витамина В, щелочным раствором красной кровяной соли, а также различными другими окислителями получают окрашенный в желтый цвет тиохром (XCVII) [437]—вещество, выделенное также из дрожжей [438], хотя как таковое оно, по-видимому, в дрожжах не присутствует и образуется в процессе их обработки. Тиохром характеризуется интенсивной синей флуоресценцией, и это свойство используют для оценки содержания витамина В] в биологических материалах [439]. Структура тиохрома подтверждена двумя независимыми синтезами [440]. Другие свойства витамина В1; например способность к обратимому окислению в дисульфид, являются по существу свойствами тиазольной части молекулы (см. т. 5).

Пирофосфат витамина В3 (XCVIII), или кокарбоксилаза, является коэнзимом карбоксилазы дрожжей [441]; по-видимому, в этой этерифицированной форме витамин и выполняет свои функции в биологических системах. Кокарбоксилаза была синтезирована пирофосфорилированием витамина при помощи различных методов [442].

N N S

СНз[^ У ССН2СН2ОН"

М^N——ССН3

сн2

XCVII■

н3с сн2сн,ор—о—р—он

■он он '

XCVIII

Пиримидиновые нуклеозиды и нуклеотиды. При регулируемом гидролизе- рибонуклеиновых кислот энзиматическими или химическими методами может образоваться каждый из четырех рибонуклеозидов—аденозин, гуанозин, цитидин и уридин,— их монофосфаты (по три от каждого) или, в случае уридина и цитидина, их 2',5'- и 3',5'-дифосфаты. При энзиматическом гидролизе дезоксирибонуклеиновых кислот получаются дезоксирибонуклеозиды и их 5'-фос- фаты,, являющиеся производными аденина, гуанина, тимина, цитозина, 5-ме- тилцитозина и 5-оксиметилцитозина; 3',5-дифосфаты пиримидиновых дезокси-

рибонуклеозидов образуются в результате кислотного гидролиза дезоксирибонуклеиновых кислот*.

Определение структуры цитидина и уридина представляло некоторые трудности, так как, хотя результаты элементарного анализа указывали на присутствие в каждом из них остатка пентозы, они не давали обычных реакций, свойственных пентозам. Гликозидная природа этих веществ не могла быть доказана обычными методами, так как они устойчивы к гидролизу разбавленными кислотами, а при действии горячих концентрированных кислот разрушаются, выделяя некоторое количество углевода и образуя соединение, содержащее только пиримидиновую часть молекулы. О близком родстве между этими двумя нуклеозидами свидетельствует то, что цитидин превращается в уридин при дезаминировании азотистой кислотой [444]. Сам уридин при продолжительном воздействии концентрированной кислоты давал урацил и фурфурол (полученный из пентозного остатка). Данные, подтверждающие, что уридин является D-рибозидом урацила, были получены обработкой его бромистоводородной кислотой и бромом, в результате чего образовывались D-рибоновая кислота и 5-бромурацил, а также каталитическим гидрированием его в дигидроуридин, который мог быть гидролизован обычным путем в D-рибозу и 4,5-дигидроурацил [418]. Сделанное на основании различных данных предположение о том, что углеводный остаток в уридине (а следовательно, и в цитидине) расположен у атома N-3, было подтверждено Левиным и Тилсоном [445], синтезировавшими N-метилуридин и показавшими, что при полном гидролизе этого соединения образуется 1-метилурацил. Фуранозная природа рибозы в уридине была доказана метилированием и последующим окислением [446]; то, что гликозидная связь имеет [3-конфигурацию, было установлено Давол-

о н он оно н он ононХС1ХонХС1ХI—0—IСН3СООСН2СИ(СНОСОСН3)2СНВг -гI—0—IСН3СООСН2СИ(СНОСОСН3)2СНВг -гос2н5ос2н5

о н он он

о н он он

он

ХС1Х

он

ХС1Х

I—0—I

СН3СООСН2СИ(СНОСОСН3)2СНВг -г

I—0—I

СН3СООСН2СИ(СНОСОСН3)2СНВг -г

ос2н5

ос2н5

лом, Литго и Тоддом [447], которые нашли, что диальдегид, полученный при окислении уридина йодной кислотой, идентичен соединению, выделенному при аналогичной обработке синтетического 3-(Р-П-глюкозидо)урацила. Несомненным доказательством P-конфигурации для цитидина и уридина является также их превращение в циклонуклеозиды [448]. Заключение о том, что уридин имеет структуру 3-(Р-П-рибофуранозидо)урацила (XCIX), а цитидин— структуру 3-(Р-П-рибофуранозидо)цитозина (С), было окончательно подтверждено полным синтезом цитидина [449] из ацетобром-О-рибофуранозы и 2,6-диэтоксипиримидина по схеме, приведенной на стр. 256.

Дезоксирибонуклеозиды еще не синтезированы, однако структуры дезоксицитидина (CI) [3-(Р-2'-дезокси-П-рибофуранозидо)цитозин] и тимидина (СП) [3-(Р-2'-дезокси-П-рибофуранозидо)тимин] полностью установлены. О фуранозном строении этих соединений свидетельствует их устойчивость по отношению к перйодату [450], а расположение углеводного остатка и Р-конфи- гурация гликозидной связи подтверждаются образованием циклонуклеозидов [451].

5-Метилдезоксицитидин был выделен из продуктов энзиматического расщепления дезоксирибонуклеиновой кислоты, полученной из ростков пшеницы; о правильности предложенной для этого соединения структуры 3-(Р-2'-дезокси- О-рибофуранозидо)-5-метилцитозина говорит то, что при дезаминировании его азотистой кислотой образуется тимидин [452].

Дезоксиуридин [3-(Р-2'-дезокси-П-рибофуранозидо)урацил] был выделен из продуктов бактериального расщепления дезоксирибонуклеиновой кислоты, полученной из спермы сельдей [453]. ■

Существование дезоксирибонуклеозида, являющегося производным 5-окси-. метилцитозина, было доказано присутствием последнего в гидролизатах нуклеиновых кислот, полученных из бактериофага [454].

Из губки Cryptotethia crypta были выделены два пиримидиновых глюкозида—спонготимидин [455] и спонгоуридин [456]. По имеющимся данным эти соединения являются D-арабофуранозидами тимина и урацила [456]; с помощью синтеза было доказано, что спонгоуридин представляет собой 3-(Р-О-арабофуранозидо)урацил [457].

Четыре простых пиримидиновых рибонуклеотида, полученных щелочным гидролизом рибонуклеиновых [458] (уридиловой и цитидиловой) кислот, являются 2'- и З'-фосфатами нуклеозидов уридина и цитидина [459а]. 5'-Фос- фаты уридина и цитидина найдены в энзиматических гидролизатах рибонуклеиновых кислот [460]. Монофосфаты этих соединений синтезированы фосфорилированием соответствующих нуклеозидных производных [461]. 2',5'- и 3',5'-Дифосфаты уридина и цитидина найдены в продуктах гидролиза рибонуклеиновых кислот змеиным ядом [462а]. Были синтезированы циклические 2', З'-фос- фаты уридина и цитидина, встречающиеся в гидролизатах рибонуклеиновых кислот под действием рибонуклеазы [463].

Синтез всех четырех теоретически возможных простых нуклеотидов, являющихся производными дезоксицитидина и тимидина, был осуществлен фосфорилированием соответствующим образом защищенных нуклеозидных производных с последующим удалением защищающих групп [464]. Дезоксицитидин-5'-фосфат и тимидин-5'-фосфат были выделены из энзиматических гидролизатов дезоксирибонуклеиновых кислот [465]; 3',5'-дифосфаты дезоксицитидина и тимидина были обнаружены в кислых гидролизатах и идентифицированы с помощью синтеза [466]. В этих гидролизатах был также найден 3',5'-дифосфат 5-метилдезоксицитидина [466]; Уид и Куртней [467] обнару- жйли 3',5'-дифосфат 5-оксиметилдезоксицитидина в кислых гидролизатах нуклеиновой кислоты, полученной из бактериофага.

Дальнейшее обсуждение нуклеиновых кислот будет приведено в последующих томах этой серии.

5'-Пирофосфаты и 5'-трифосфаты уридина и цитидина обнаружены в различных-биологических материалах; уридин-5'-пирофосфат и уридин-5'-трифос- фат были синтезированы рядом методов [468] и сопоставлены с веществами, выделенными из природных продуктов.

Уридин-дифосфат-глюкоза (СШ), коэнзим галактовальденазы, был выделен и химически изучен Лелуаром [469]. Структура этого соединения подтверждена его синтезом из уридин-5'-фосфата и а-Г)-глюкозы-1-фосфата [470]. В природе встречаются и другие уридин-дифосфат-углеводные соединения, например уридин-дифосфат-галактоза [471], уридин-дифосфат-ацетилглюкоз- амин [472], уридин-дифосфат-глюкуроновая кислота [473], уридин-дифосфат- ацетилглюкозаминуроновая кислота и более сложные производные последней,

содержащие аминокислотные и полипептидные остатки, соединенные, по-види- мому, с остатком уроновой кислоты [474].

Сложное цитидиновое производное—цитидин-дифосфат-холин—найдено в печени крыс; оно может служить промежуточным соединением в синтезе фосфатидов [475].

Амицетин—антибиотик, выделенный из культур Streptomyces vinaceusdrap- pus,— является, по имеющимся данным, сложным производным цитозина [476].

ЛИТЕРАТУРА■

Pinner, Вег., 17, 2519 (1884); 18, 759 (1885).

а) М е у е г, Jacobson, Lehrbuch der organischen Chemie, II, Pt. 3, p. 1172 (Berlin and Leipzig, 1923); 6) Johnson, Hahn, Chern. Revs., 13, 193 (1933); в) Gilman, Organic Chemistry, 1st. ed., John Wiley and Sons, New York, 1938, Vol. II, p. 948.

Gabriel, Ber., 33, 3666 (1900); L у t h g о e, Rayner, J. Chern. Soc., 1951, 2323

G r 1’ m a u x, Ber., 12, 378 (1879); В i 1 t z, W i t t e k, Ber., 54, 1035 (1921); Кошкин, ЖОХ, 5, 1460 (1935).

M i c h a e 1, J. prakt. Chern., [2] 35, 449 (1887).

M e у e r, Jacobson, Lehrbuch der organischen Chemie, II, Pt. 3, p. 1197 (1923); Dox, Yoder, J. Am. Chern. Soc., 44, 1141 (1922); J а с о b s о n, ibid, 58, 1984 (1936).

Lund, KgL Danske Vidensk. Selskab. Mat.-fys. Medd., 13, № 13 (1935) [C. A., 30, 1362 (1936)]; Ber., 69, 1621 (1936); A s p e 1 u n d, Lindh, Acta Acad. Aboen- sis, Math, et Phys., 12, № 10 (1939) [C. A., 37, 5028 (1943)]; Nicholson, австрал. пат. 116407 [С. A., 41, 991 (1947)].

Behrend, Ann., 229, 1 (1885).

W h e e 1 e r, Merriam, Am. Chem. J., 29, 478 (1903).

В u e r g e r, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 56, 2754 (1934).

Ma, диссертация, University of Chicago, 1940; Todd, Bergel, Karimul- 1 a h, J. Chem. Soc., 1936, 1557.

D a v i d s о n, В a u d i s c h, J. Am. Chem. Soc., 48, 2379 (1926).

H i 1 b e r t, J. Am. Chem. Soc., 54, 2076 (1932).

Пат. США 2174239.

M i t c h e 1 1, N у c, J. Am. Chem. Soc., 69, 674 (1947).

Wheeler, Am. Chem. J., 38, 358 (1907); Bachstez, Ber., 63, 1000 (1930); 64, 2683 (1931).

Evans, J. prakt. Chem., [2] 48, 489 (1893); Rupe, К n u p, Helv. Chim. Acta, 10, 299 (1927).

T r a u b e, Ber., 33, 1371, 3035 (1900);Conrad, Ann.,340, 310 (1905);R u t-

t i n k, Rec. trav. chim., 65, 751 (1946);герм. пат. 156384;165222.

R u p e, Metzger, V о 1 g о r, Helv.Chim. Acta, 8, 848(1925); В e rg ma n n,

Johnson, J. Am. Chem. Soc., 55, 1733 (1933).

A m b e 1 a n g, Johnson, J Am. Chem. Soc., 63, 1289 (1941).

Fischer, Roeder, Ber., 34, 3751 (1901); Bachstez, Cavallini, Ber., 66, 681 (1933); Philippi, H e n d g e n, H e r n 1 e r, Monatsh., 69,. 270 (1936).

Sc hie к h, Ber., 69, 967 (1936).

W e i d e 1, R о i t h n e r, Monatsh., 17, 172 (1896).

В i g i n e 1 1 i, Ber., 24, 1317 (1891); F о 1 к e r s, Harwood, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 54, 3751 (1932); Dziewonski, Bernakiewicz, G i z 1 e r, Bull, intern, acad. polon. sci. math, nat., 1935A, 564 [C. A., 30, 5227 (1936)].

F о 1 к e r s, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 55, 3361, 3784 (1933).

Basterfield, В a ughen, Bergsteinsson, Trans. Roy. Soc. Can.. Ill, 33, 115 (1936); Basterfield, R о dm an, T о me с к o, Can. J. Research., 17B, 390 (1939).

Busch, P 6 h 1 m a n n, Arch. Pharm., 272, 190 (1934).

Whitehead, J. Am. Chem. Soc., 75, 671 (1953).

Whitehead, J. Am. Chem. Soc., 74, 4267 (1952); Bergmann, Johnson, Ber., 66, 1492 (1933).

Einhorn, Ann., 359, 145 (1908); герм. пат. 234012; 235801.

Behrend, Ber., 19, 219 (1886); Wheeler, Liddle, Am. Chem. J., 40, 547 (1908); Wheeler, McFarland, ibid., 42, 101 (1909); 43, 19(1910); Bachstez, Ber., 64, 322 (1931).,

В a 11 a r d,Johnson,J. Am.Chem. Soc., 64, 794 (1942).'

T r au b e,Ann. 331, 64(1904);Conrad, Ann.,340,310(1905).

T r a u b e, Ann., 331, 64 (1904); герм. пат. 158621.

Polonovoski et al., Bull. soc. chim. France, 1948, 392.

E r 1e n m eу e r, H e i t z, Helv. Chim. Acta, 25,832(1942).

J о hn s о n,H e у 1, Am.Chem.J., 37, 628 (1907).

W h e e 1 e r, Johnson, Johns, Am. Chem. J., 37, 393 (1907); Johnson, ibid., 42, 505 (1909).

Dodson, Peterson, S e у 1 e r, J. Am. Chem. Soc., 72, 3281 (1950).

Пат. США 2309739.

Jaeger, Ann., 262, 365 (1891); Muller, J. prakt. Chem., [2] 56, 475 (1897); Wheeler, Johnson, Am. Chem. J., 29, 4 96 (1903).

С о m b e s, Combes, Bull. soc. chim. France, [3] 7, 791 (1892); Hale, Brill, J. Am. Chem. Soc., 34, 82 (1912); В e n a r y, Ber., 63, 2601 (1930); Rupe, Huber, Helv. Chim. Acta, 10, 846 (1927).

P r i c e, Moos, J. Am. Chem. Soc., 67, 207 (1945).

T raube, Ber., 26, 2551 (1893); Michael, J. prakt. Chem., [2] 49, 26 (1894).

Tr au be,Ber., 33, 1371(1900); герм. пат.158592,162657, 168405,293163.

Tr au be,Ber., 37, 4544(1904); герм. пат.165692.

Герм. пат. 158890.

Тг au bе,Schwarz,Be"., 32, 3163 (1899); Bowden,Jones, J.Chem.

Soc.,1946, 953; R e p p e,В. I. O. S. Rept.266, 15(London,1946);Phillips,

Mentha, J. Am. Chem. Soc., 76, 574 (1954).

Majima, Ber., 41, 176 (1908); герм. пат. 185800.

Pohl, J. prakt. Chem., [2] 77, 533 (1908); герм. пат. 158591.

Rose, Swain, J. Chem. Soc., 1945, 689; Leitch, Baker, Brickman, Can. J. Research, 25B, 14 (1947).

C u г d, Rose, J. Chem. Soc., 1946, 362.

В a s t e r f i e 1 d, Wright, J. Am. Chem. Soc., 48, 2371 (1926).

Hale, V i b г a n s, J. Am. Chem. Soc., 40, 1060 (1918).

В i г t w e 1 1, J. Chem. Soc., 1953, 1725.

Pinner, Ber., 17, 2519 (1884); 18, 759, 2845 (1885); 22, 1612 (1889); Gabriel, ; Ber., 37, 3638 (1904); McC as 1 and, Tarbell, J. Am. Chem. Soc., 68, 2393 1946).■

Pinner, Ber., 41, 3517 (1908); Dox, Yoder, J. Am. Chem. Soc., 44, 361 (1922); Ferris,' R о n z i o, ibid., 62, 606 (1940); Kenner et al., J. Chem. Soc., 1943, 388; H u 1 1 et al., ibid., 1947, 41; 1951, 2214..

Pinner, Ber., 26, 2122 (1893); Roberts, J. Chem. Soc., 1952, 3065.

S n уd er, F о s t e r, J. Am. Chem. Soc., 76, 118 (1954).

D о n1 ea v у, Kise, Org. Syntheses Coll., Vol. II, 422(1943).

G г e w e, Z. physiol. Chem., 242, 89 (1936); Todd, В e г g e 1, J. Chem. Soc., 1937,364; см. также Челинцев, Беневоленская,14,1142(1944).

T о dd,В е г g е 1, J. Chem. Soc., 1937, 364; F о 1 d i,S a 1 am оn,Ber.,74,

1126 (1941).

Johnson, Am. Chem. J., 42, 505 (1909).

F о 1 d i, S a 1 am оn, Ber., 74, 1126 (1941);F о 1d iet al., Ber.,75, 755(1942).

D a i n s, Ber.,35,2496 (1902).

a) Kenner etal.,J. Chem. Soc., 1943, 388;б) Hu 11 et al., ibid., 1946,357.

Pinner, Ber.,18,2845 (1885); Kenneret al.,J.Chem. Soc.,1943, 388.

jB a d di 1 ey, L у t h g о e, Todd, J. Chem. Soc., 1943, 386; Kenner et al., ibid., 1943, 388.,

В a d d i 1 e y, L у t h g о e, Todd, J. Chem. Soc., 1943, 386; Hull et al., ibid., 1946, 357; герм. пат. 671787.

M a g g iо 1о, Phillips,H i tc h i n g s, J. Am. Chem. Soc.,73, 106(1951).

T г a u be,Ann., 432, 286(1923). .

R u h e m a n n, Stapleton, J. Chem. Soc., 77, 239 (1900).

T г a u be,Schwarz, Ber., 32,3163 (1899); Ruhemann,J. Chem.Soc.,

374,717 (1903); G г e we, Z.physiol. Chern., 242, 89 (1936).

D о d s о n, S e у 1 e r, J. Org. Chem., 16, 461 (1951).■

S p г a g u e, Land, Ziegler, J. Am. Chem. Soc., 68, 2155 (1946).

Kenner et al., J. Chem. Soc., 1943, 388; герм. пат. 667990; пат. США 2235638.

D a v i е s, Piggott, J. Chem. Soc., 1945, 347; Davies, Johnson, Piggott, ibid., 1945, 352.

Англ. пат. 546624; пат. США 2271503.

Behrend, Meyer, Buchholz, Ann., 314, 200 (1901); Behrend, H e s- s e, Ann., 329, 341 (1903); Buerger, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 56, 2754 (1934).•■

F i s c h e r, Roeder, Ber., 34, 3751 (1901); Evans, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 52, 4993 (1930); M о г s c h, Monatsh., 64, 333 (1934); Johnson, L i v a k, J. Am. Chem. Soc., 58, 299 (1936); N у c, Mitchell, ibid., 69, 1382 (1947).

a) T г a u b e, Lorenz, Ber., 32, 3156 (1899); б) M a n n i c h, H e i 1 n e r, Ber., 55, 365 (1922).

F г a n k 1 a n d, Kolbe, Ann., 65, 269 (1848).■

83; Meyer, J. prakt. Chem., [2] 39, 156 (1889).

Meyer, J. prakt. Chem., [2] 37, 396 (1888); W a c h e, ibid, [2] 39, 245 (1889); Anker, Cook, J. Chem. Soc., 1941, 323.

Fischer, Koch, Ann., 232, 222 (1886).

Англ. пат. 560700.

Bischoff, Ber., 31, 3248 (1898); S c h о 1 t z, J а г о s s, Ber., 34, 1504 (1901); T i t h e г e 1 y. Branch, J. Chem. Soc., 103, 330 (1913); S e n k u s, J. Am. Chem. Soc., 68, 1611 (1946).

Hofmann, Ber., 21, 2332 (1888); Aspinall, J. Am. Chem. Soc., 62, 2160 (1940); Z i e n t y, ibid., 68, 1388 (1946); герм. пат. 701322.

M i у a m i c h i, J. Pharm. Soc. Japan, № 548, 866 (1 927) [C. A., 22, 785 (1928); Chem. Zentr., 1928, I, 350]; J. Pharm. Soc. Japan, 48, 807 (1928) [C. A., 23, 840 (1929);, Родионов M. H., Изв. АН СССР, 1945, 233.

Герм. пат. 606349; пат. США 2259925.

“91. Cherbuliez, Stavritch, Helv. Chim. Acta, 5, 267 (1922).

■92. Герм. пат. 163136; 168405; 168407; 168553.

Герм. пат. 167332; М о г s m a n, Helv. Chim. Acta, 18, 1254 (1935).

Bornwater, Rec. trav. chim., 35, 124 (1915); M о г s m a n, Helv. Chim. Acta, 18, 1254 (1935).

Герм. пат. 171992, 225457, 179946, 183628.

Rem fry, J. Chem. Soc., 99, 610(1911).

Kenner et al., J. Chem. Soc., 1943, 574; Howard, L у t h g о e, Todd, ibid., 1944, 476.■

• 98. Rinkes, Rec. trav. chim., 46, 268 (1927).

В a x t e r, Spring, J. Chem. Soc., 1945, 229.

В a x t e r,. S p r i n g, J. Chem. Soc., 1945, 232; 1947, 378.

Bodforss, Ber., 64, 1108 (1931); Erickson, J. Am. Chem. Soc., 67, 1382 (1945).■

Родионов M. H., Изв. АН СССР, 1945, 233.

Mathes, Stewart, Swedish, J. Am. Chem. Soc., 70, 1452 (1948).

10». A j e 1 1 o, Gazz. chim. ital., 69, 460 (1939); 70, 504 (1940); 72, 325 (1942).

Pinner, Ber., 22, 1600 (1889).

S i d g w i c k, Organic Chemistry of Nitrogen, Oxford University Press, 1937, pp. 522 ff.

Ochiai, К a r i i, J. Pharm. Soc. Japan, 59, 18 (1939) [C. A., 33 3791 (1939)].

Detweiler, Amstutz, J. Am. Chem. Soc., 73, 5451 (1951).

Gabriel, Colman, Ber., 37, 3643 (1904).

G ab r i e 1, Colman, Ber., 36, 3379 (1903).

Hi. Gabriel, Colman, Ber., 35, 1569 (1902).

G a b r i e 1, Colman, Ber., 32, 1525 (1899).

ИЗ. P r i c e, Leonard, Whittle, J. Org. Chem., 16, 327 (1945).

Schlenker, Ber., 34, 2812 (1901).

С 1 e w s, Cochran, Acta Cryst., 1, 4 (1948).

Hughes, Trans. Faraday Soc., 37, 627 (1941).

В a n к s, J. Am. Chem. Soc., 66, 1127 (1944).

M a g g i о 1 o, Phillips, J. Org. Chem., 16, 376 (1951).

Ochi a i, J. Pharm. Soc. Japan, 60, 164 (1940) [C. A., 34, 5449 (1940)]. .

Chapman, Rees, J. Chem. Soc., 1954, 1190.

H u n t e r, J. Chem. Soc., 1945, 806

Austin, J. Am. Chem. Soc., 56, 2141 (1934); Loofbourow, Stimson, Hart, ibid., 65, 148 (1943); Evans, ibid., 54, 641 (1932); H e у г о t h, Loofbourow, ibid., 56, 1728 (1934); Uber, J. Chem. Phys., 9, 777 (1941); Uber, Winters, J. Am. Chem. Soc., 63, 137 (1941).

Marshall, Walker, J. Chem. Soc., 1951, 1004; см. также Brown, H о e r- g e r, Mason, J. Chem. Soc., 1955, 211, 4035.

Arndt, Rev. fac. sci. univ. Istanbul., 9A, 19 (1944) [C. A., 40, 1787 (1946)].

Arndt, Rev. fac. sci. univ. Istanbul, 1, № 4, 1 (1936) ]C. A., 31, 1006 (1937)].

Johnson, Hill, Case, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S., 8, 44, (1922).

Wood, J. Chem. Soc., 89, 1831 (1906); Levene, Bass, Simms, J. Biol Chem., 70, 229 (1926).

Gabriel, Colman, Ber., 34, 1234 (1901).

Johnson, В a u d i sch, Hoffmann, Ber., 64, 2629-(1931).

G i 1 m a n n, Organic Chemistry, 1 st ed., John Wiley and Sons, New York, 1938, Vol. II, pp. 982—983-'

L у t h g о e, Todd, Topham, J. Chem. Soc., 1944, 315.

В a d d i 1 e y, L у 1 h g о e, Todd, J. Chem. Soc., 1943, 571.

Gabriel, С о 1 m a n n, Ber., 34, 1234 (1901); В a d d i 1 e y, Topham, J. Chem. Soc., 1944, 678.'

Howard, et al., J. Chem. Soc., 1946, 855.

Kenner, Todd, J. Chem. Soc., 1946, 852.

Curd, Rose, J. Chem. Soc., 1946, 343.

Wheeler, Johnston, Am. Chem. J., 31, 591 (1904).

Davidson, Baudisch, Ber., 58, 1685 (1925); J. Biol. Chem., 64, 619 (1925).

Baudisch, Davidson, J. Biol. Chem., 71, 497 (1927).

Davidson, В о g e r t, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. 18, 490 (1932).

Gabriel, Ber., 37, 3638 (1904).

Gabriel, Colman, Ber., 32, 1525 (1899).

Anker, Cook, J. Chem.- Soc., 1941, 323.

Ochiai, J. Pharm. Soc. Japan, 60, 164 (1940) [C. A. 34, 5449 (1940)].

Kondo, Yanai, J. Pharm. Soc. Japan, 57, 747 (1937) [C. A., 32, 172 (1938)]; Ochiai, Yanai, J. Pharm. Soc., Japan, 58, 397 (1938) [C. A., 32, 6653 (1938)].

Monti, Atti accad. Lincei, Classe sci. fis. mat. e nat., 28, 96 (1938) ]C. A., 33, 2897 (1939)].

Bowman, J. Chem. .Soc., 1937, 494.

Clark, Graham, Christensen, J. Am. Chem. Soc., 70, 1088 (1948).

Roberts, J. Chem. Soc., 1952, 3065; Heyes, Roberts, ibid., 1951, 328.

Hilbert, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 52, 1152 (1930).

Gabriel, Ber., 33, 3666 (1900); Gabriel, Colman, Ber., 37, 3657 (1904).

Kenner et al., J. Chern. Soo., 1943, 574; В a d d i 1 e y, Topham, ibid., 1944, 678.

King, King, S p о n s 1 e y, J. Chem. Soc., 1947, 1247.

Johnson, Menge, J. Biol. Chem., 2, 105 (1906—1907).

Dox, J. Am. Chem. Soc., 53, 1559 (1931).

Gabriel, Colman, Ber., 32, 2921 (1899).

Герм. пат. 738497.

Pinner, Ber., 22, 1612 (1889).

Wheeler, J. Biol. Chem., 3, 285 (1907).

Gabriel, Ber., 33, 3666 (1900).

Gabriel, Colman, Ber., 32, 1525 (1899).

Пат. США 2332615, 2391822.

Robinson, Tomlinson, J. Chem. Soc., 1935, 1283.

Пат. США 2385761.

В fl t t n e г, Ber., 36, 2227 (1903).

R о b 1 i n et al., J. Am. Chem. Soc., 62, 2002 (1940).

Backer, Grevenstuk, Rec. trav. chim., 61, 291 (1942).

Ochiai, Yanai, J. Pharm. Soc. Japan, 60, 493 (1940) [C. A., 35, 743 (1941)].

В о а г 1 a n d, M с О m i e, Timms, J. Chem. Soc., 1952, 4691; В о а г 1 a n d, M с О m i e, ibid., 1952, 4942.

Whittaker, J. Chem. Soc., 1951, 1565; L у t h g о e, Rayner, ibid., 1951, 2323.

Albert et al., J. Chem. Soc., 1949, 1148, 1284.

Baker, Curtis, Edwards, J. Chem. Soc., 1951, 831.

Hilbert, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 52, 1152 (1930).

Gabriel, Ber., 34, 3362 (1901); В fl t t n e r, Ber., 36, 2227 (1903).

Winkelmann, J. prakt. Chem., [2] 115, 292 (1927); Boon, J. Chem. Soc., 1952, 1532.

Kawai, Miyoshi, Sci. Papers Inst. Phys. Chem. Research (Tokyo), 16, 20 (1931) [C. A., 25, 5676 (1931)].

В a d d i 1 e у et al., J. Chem. Soc., 1943, 383.

Kenner et al., J. Chem. Soc., 1943, 574.

Isay, Ber., 39, 250 (1906).

Hilbert, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 52, 1152 (1930).

Winkelmann, J. prakt. Chem., [2] 115,292 (1927).

Fisher, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 54, 727 (1932).

Wheeler, Liddle, Am. Chem. J., 40, 547 (1908).

Backer, Grevenstuk, Rec. trav. chim., 61, 291 (1942); 64, 115 (1945).

Yanai, Naito, J. Pharm. Soc. Japan, 61, 99 (1941) [C. A. 36, 479 (1942)].

Langley, J. Am. Chem. Soc., 78, 2136 (1956).

Hi t ch i n g s et al., J. Am. Chem. Soc., 73, 3753, 3758 (1953).

Hi t ch i n g s et al., Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg., 46, 467(1952).

Вu г ia n, Ergeb, Physiol. (Asher-Spiro), 5, 794 (1906).

Gabriel, Colman, Ber., 32, 2921 (1899); 34, 1234 (1901).

Todd, В e r g e 1, К a r i m u 1 1 a h, J. Chem. Soc., 1936, 1557.

Gabriel, Colman, Ber., 34, 1234 (1901); Johns, Am. Chem. J., 41, 58 (1908).

В e r g e 1, Todd, J. Chem. Soc., 1938, 26.

Wieland, Liebig, Ann., 555, 146 (1944).

Brederick, Hennig, P f 1 e i d e r e r, Chem. Ber., 86, 321 (1953).

Brederick et al., Chem. Ber., 86, 333, 845 (1953).

. Англ. пат. 554055.

Price, Leonard, Curtin, J. Org. Chem., 10, 318 (1945); English et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 453 (1946).

English et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 103 9 (1946).

В a d d i 1 e y, L у t h g о e, Todd, J. Chem. Soc., 1943, 386-

Curd et al., J. Chem. Soc., 1946, 351, 366, 370 и более поздние работы.

Adams, Whitmore, J. Am. Chem. Soc., 67, 735 (1945).

D a h 1 b о m, E kstrand, Svensk Kem. Tidskr., 56, 304 (1944) [C. A. 40, 3415

(1946)].

В a d d i 1 e y, L у t h g о e, Todd, J. Chem. Soc., 1943, 571.

Howard et al., J. Chem. Soc., 1945, 556; 1946, 855.

Kenner, L у t h g о e, Todd, J. Chem. Soc., 1948, 957.

Todd, J. Chem. Soc., 1946, 647; L у t h g о e, Todd, Symposia Soc. Exptl.

Biol., 1, 15 (1947).

Matsukawa, Shirakawa, J. Pharm. Soc. Japan, 72, 909 (1952) [C. A., 47, 6425 (1953)].

Англ. пат. 487120; герм. пат. 667542, 669188, 673588; пат. США 2211710, 2379691, 2382211

Barrett, Curd, Hepworth, J. Chem. Soc., 1953, 50.

A i n 1 e у

W о 1 1 n e

213.

214.

215.

216.

217.

К H В H в

о s s e 1, ale, В г о w n,

et al., J. Chem. Soc., 1953, 59.

r, J. prakt. Chem., [2] 29, 131 (1884).

S t e u d e 1, Z. physiol. Chem., 38, 49 (1903). rill, J. Am. Chem. Soc., 34, 82 (1912).

G

J

u 1 1 о о t a b г о h n

, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 46, 702 (1924). et al., J. Chem. Soc., 1947, 41.

he, Wilson, J. Am. Chem. Soc., 68, 448 (1946).

220. John

.an, Ber., 34, 1234 (1901).

son, Sprague, J. Am. Chem. Soc., 60, 1622 (1938).

Joyce, J. Am. Chem. Soc., 37, 2163 (1915).

i е

1,

Colm

s о

n,

Brown, Nature, 165, 1010 (1950).

Levene, Bass, Simms, J. Biol. Chem., 70, 229 (1926).

Wood, J. Chem. Soc., 89, 1831 (1906).

В a e у e r, Ann. 127, 199 (1863); 130, 129 (1864).

Hotchkiss, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 58, 525 (1936).

Erlenmeyer, F u r g e r, Helv. Chim. Acta, 26, 366 (1943).

Johnson, Moran, J. Am. Chem. Soc., 37, 2591 (1915).

Johnson, Matsuo, J. Am. Chem Soc., 41, 782 (1919).

Davidson, В a u d i s c h, J. Am. Chem. Soc., 48, 2379 (1926).

Case, Hill, J. Am. Chem. Soc., 52, 1536 (1930).

C h i, W e i, Pan, J. Am. Chem. Soc., 60, 1719 (1938).

Hahn, Laves, Z. Biol., 85, 280 (1926).

Curd et al., J. Chem. Soc., 1947, 783.

Rose, T u e y, J. Chem. Soc., 1946, 81.

Fairley, Daus, Krueckel, J. Am. Chem. Soc., 75, 3842 (1953).

Gabriel, Colman, Ber., 32, 2921 (1899); Schlenker, Ber., 34, 2812 (1901); Wheeler, Liddle, Am. Chem. J., 40, 547 (1908).

Carrington, J. Chem. Soc., 1944, 124.

Salter, Ann., Rev., Biochem., 14, 570 (1945).

T r a u b e, Ann., 331, 64 (1904).

Wheeler, Liddle, Am. Chem. J., 40, 547 (1908).

Lee, J. Am. Chem. Soc., 60, 993 (1938).

В a c h s t e z, Ber., 64, 322 (1931).

Wheeler, J. Biol. Chem., 3, 285 (1907).

Johnson, Schroeder, J. Am. Chem. Soc., 53, 1989 (1931); Stein et al., ibid., 63, 2059 (1941); Yanai, Naito, J. Pharm. Soc. Japan, 61, 99 (1941) [C. A.,

479 (1942)].

R о b 1 i n et al., J. Am. Chem. Soc., 67, 290 (1945).

Ballard, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 64, 794 (1942).

Wheeler, Liddle, Am. Chem. J. 40, 547 (1908); Wheeler, McF a r 1 a n d, ibid, 43, 19 (1910).

Robinson, Tomlinson, J. Chem. Soc., 1935, 1283; John

248.

249.

250.

251.

252.

253.

254.

J. Biol. Chem., 2, 105 (1906).

Hill, Keach, J. Am. Chem. Soc., 48, 257 (1926).

Johnson et al, Am. Chem. J., 32, 130 (1904); 34, 191 (1905); J.

35, 994 (1913); ср. с ссылкой 169.

son, Menge,

Am. Chem. Soc.,

Gabriel, Miller et Wheeler, Wheeler,

Colman, Ber., 32, 2921 (1899).

al., J. Am. Chem. Soc., 67, 2201 (1945).

J о h n s о n, Am. Chem. J., 29, 492 (1903).

Johnson,

Howard,

257.

258.

259.

260.

261.

262.

McFarland, Am. Chem. J., Ambler, J. Am. Chem. Soc., L у t h g о e, Todd, J. Chem.

Hull et al., J. Chem. Soc., 1947, 41.

43, 19 (1910).

36, 372 (1914).

Soc., 1945, 556.

C J C C C

263. J

261. S

J

S

u о a u u о P о

г d, h n

s e, г d г d h n

s о

H et

s

rag h n s

rag

Rose, J. Chem. Soc., 1946, 343.

n, Johns, Am. Chem. J., 34, 175

et ; о 1 u ; о : u

....(1905).

ill, J. Am. Chem. Soc., 51, 1590 (1929). al., J. Chem. Soc., 1946, 370.

n, e, n, e,

al., J. Chem. Soc., 1946, 313 351.

H e у 1,

J о h n s о n,

P, -.

267. Wheeler,

Sprague, Johnson,

Am. Chem. J. 38, 237 (1907).'

, J. Am. Chem. Soc., 57, 2252 (1935).

J. Am. Chem. Soc., 60, 1622 (1938).

J. Am. Chem. Soc., 58, 423 (1936).

Wheeler,

Howard,

C he г b u 1 i e z,

Schlenker,

Am. Chem. J., 38, 358 (1907); Bachstez, Ber., Am. Chem. J., 38, 358 (1907).

', T о d d, J. Chem. Soc., 1944, 476.

63, 1000 (1930).

L у t h g о e,

Behrend, 272. J о h n s о n,

Stavritch, Helv. Chim. Acta, 5, 267 (1922).

Ber., 34, 2812 (1901); A n g e г s t e i n, Ber., 34, 3956 (1901);

Struve, Ann., 378, 153 (1910).

Schroeder, J. Am. Chem. Soc., 53, 1989 (1931). '

Johnson, С г е t с h er, J. Am. Chem. Soc., 37, 2144 (1915).

Johnson, Schroeder, J. Am. Chem. Soc., 54, 2941 (1932).

2/5. Johnson, J. Am. Chem. Soc., 51, 1274 (1929).

Wheeler, Merriam, J. Am. Chem. Soc., 23, 283 (1901); Am. Chem. J., 33, 448 (1905); Johnson et al., ibid., 36, 136 (1906); 40, 131 (1908); J. Am. Chem. Soc. 52, 1580 (1930).--

Johnson, Storey, Am. Chem. J., 40, 131 (1908).

Wheeler, Bristol, Am. Chem. J., 33, 448 (1905).

M a g g i о 1 o, J. Am. Chem. Soc., 73, 5815 (1951); M a g g i о 1 о, H i t c h i n g s, ibid.,,73, 4226 (1951).

Johnson, Chi, J. Am. Chem. Soc., 52, 1580 (1930).

C h i et al., J. Am. Chem. Soc., 55, 4181, 4655 (1933); 57, 215 (1935); 58, 769, 773 (1936); J. Chem. Eng. (China), 5, 35 (1938) ]C. A. 33, 6855 (1939)].

C h i, M i n g, Trans. Sci. Soc. China, 8, 77, 91 (1934).

English, et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 453, 1039 (1946).

Hepner, Frenkenberg, J. prakt. Chem., [2] 134, 249 (1932).

Hilbert, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 52, 2001 (1930).

Johnson, A m b e 1 a n g, J. Am. Chem. Soc., 60, 2941 (1938).

J о h n s о n, Am. Chem. J., 40, 19 (1908).

Johnson, J. Am. Chem. Soc., 65, 1218 (1943).

Shepherd, Fellows, J. Am. Chem. Soc., 70, 157 (1948).

English et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 453 (1946).

Johnson, J. Am. Chem. Soc., 66, 146 (1944).

В a u d i s c h, Davidson, Ber., 58, 1680 (1925).

Hilbert, Jansen, J. Am. Chem. Soc., 56, 134 (1934).

Hilbert, J. Am. Chem. Soc., 56, 190 (1934).

Graham, Macbeth, О r r, J. Chem. Soc., 1927, 740.

В i 1 t z, W i t t e k, Ber., 54, 1035 (1921).

Bock, Ber., 55, 3400 (1922).

В i 1 tz, Sedlatscheck, Ber., 57, 339 (1924).

Behrend, Ann., 229, 1 (1885).'

Gabriel, Colman, Ber., 35, 1569 (1902).

Gabriel, Colman, Ber., 34, 1234 (1901).

L у t h g о e, Todd, Topham, J. Chem. Soc., 1944, 315.

В a d d i 1 e у et al., J. Chem. Soc., 1943, 383.

Nathan, В о g e r t, J. Am. Chem. Soc., 63, 2567 (1941).

Hepner, Frenkenberg, J. prakt. Chem., [2] 134, 249 (1932).

Пат. США 2140536—2140539.

Todd et al., J. Chem. Soc., 1944, 318, 652, 657.

Johnson, Clapp, J. Biol. Chem., 5, 163 (1908).

Kircher, Ann., 385, 293 (1911).

Poetsch, Behrend, Ann., 448, 89 (1926).•

С о n r a d, Reinbach, Ber., 34, 1339 (1901)."

Dox, Plaisance, J. Am. Chem. Soc., 38, 2164 (1916).■

A к a b о г i, Proc. Imp. Acad. (Japan), 3, 342 (1927) [C. A., 21, 3185 (1927)]; J. Chem. Soc., Japan, 52, 601 (1931) [C. A., 26, 5077 (1932)]; Ber., 66, 139 (1933).

Unger, Jager, Ber., 35, 4440 (1902); 36, 1222 (1903).

Monti, Franchi, Gazz. chim. ital., 79, 447 (1949).

A m b e 1 a n g, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 63, 1289 (1941).

Curtins, Ber., 56, 1577 (1923).

В i 1 t z, Kohler, Ber., 56, 2482 (1923).

Riehl, Johnson, Rec. trav. chim., 59, 87 (1940).■

A s p e 1 u n d, Acta Acad. Aboensis, Math, et Phys. 10, № 14, 42 (1937) [C. A., 31, 6632 (1937)].

Naik, J. Chem. Soc., 119, 379 (1921).

Endicott, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 63, 1286, 2063 (1941).

S c h 1 e n ke r, Ber. 34,2812 (1901)..

Dox, Jones, J. Am. Chem, Soc., 51, 316 (1929).

Centolella, Nelson, К о 1 1 о f f, J. Am. Chem. Soc., 65, 2091 (1943).

Goodman, Gilman, Pharmacological Basis of Therapeutics, The Macmillan Co., New York, (2nd Ed.), 1955, pp. 123—155.

Bousquet, Adams, J. Am. Chem. Soc., 52, 224 (1930).

Bush, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 55, 3894 (1933).

M a у n e r t, Washburn, J. Am. Chem. Soc., 75, 700 (1953).

A s p e 1 u n d, S к о 1 u n g, Acta Acad. Aboensis, Math, et Phys., 10, № 10,22 (1937).

Бродский, Шувалов а, ЖПХ, 13,. 1225 (19401.

M с О m i e, White, J. Chern? ьос., Г953, 3120; Bu d e 5 i n s к y, Collection Czechoslov. Chem. Communs., 14, 223 (1949).

Huber, Н б 1 s с h е г, Вег., 71, 87 (1938).

English et al., J. Am . Chern. Soc., 68, 1039 (1946).

Price, Leonard, R e i t s e m a, J. Am. Chern. Soc., 68, 766 (1946).

33Q. Hilbert, Jansen, J. Am. Chern. Soc., 56, 134 (1943).

Behrend, Ann., 236, 57 (1886).

Johnson, J. Am. Chern. Soc., 65, 1120 (1943).

Backes, West, Whiteley, J. Chern. Soc., 119, 359 (1921).

Erlenmeyer, Fur ger, Helv. Chim. Acta, 26, 366 (1943).

Schmidt, Ascherl, Knilling, Ber., 59, 1876 (1926).

Conrad, Re in bach, Ber., 35, 511 (1902).

Gupta, Thorpe, J. Chern, Soc., 121, 1898 (1922).

Hughes et al., J. Chern. Soc., 1934, 769, 1938, 1622.

Voorhees, Skinner, J. Am. Chern. Soc., 47, 1124 (1925).

Busch, Keyser, Biochem. Z., 293, 16 (1937).

Габель, Бабич, Труды ин-та Химии Харьковского гос. ун-та, 5, 21 (1940),

Baeyer, Ann., 130, 130 (1864).

Соре, J. Am. Chern. Soc., 54, 1250 (1932).

Macbeth et al., J. Chern. Soc., 1926, 1248.

Nightingale, Morris, J. Am. Chern. Soc., 58, 1469 (1936).

T г zc i ns k i, Ber., 16, 1057 (1883); Nightingale, Taylor, J. Am. Chern. Soc., 61, 1015 (1939).

Whiteley, J. Chern. Soc., 91, 1330 (1907); Nightingale, Schaefer, J. Am, Chern. Soc., 54, 236 (1932).

Baeyer, Ann., 127, 199 (1863); Wohler, Liebig, Ann., 38, 357 (1841); Bock, Ber., 55, 3400 (1922); 56, 1222 (1923).

Boger t, Davidson, J Am. Chern. Soc., 55, 1667 (1933).

Org. Syntheses, 12, 84 (1932).

R о b 1 i n et al, J. Am. Chern. Soc., 64, 567 (1942); Whittaker, Jones, J. Chern, Soc., 1951, 1565.

Prusse, Ann., 441, 203 (1925).

Gabriel, Ber., 38, 1689 (1905).

Isay, Ber., 39, 250 (1906).

Hale, Brill, J. Am. Chern. Soc., 34, 82 (1912).

Baddiley, Lythgoe, Todd, J. Chern. Soc., 1943, 386.

Todd et al., J. Chern. Soc., 1943, 386 и последующие работы.

Kenner, Lythgoe, Todd, J. Chern. Soc., 1948, 957.

Andersag, Westphal, Ber., 70, 2035 (1937).

Bogert, Davidson, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S., 18, 215 (1932).

Hantzsch, Robison, Ber., 43, 45 (1910); L i f s c h i t z, Ber., 50, 1719 (1917);

1619 (1922); Gambh i r, S i ngh, Proc. Indian Acad. Sci., 23A, 330 (1946); Dass, Dutt, ibid., 8A, 145 (1938); Lal, Dutt, Proc. Natl. Inst. Sci. India, 3, 377 (1937).

Fischer, С 1 emm, Ber., 30, 3089 (1897).

Boarland, M с О m i e, J. Chem. Soc., 1951, 1218.

Hale, Brill, J. Am. Chem. Soc., 34, 295 (1912).

Lendauer, Rydon, J. Chem. Soc., 1953, 3721.

Conrad, Schulze, Ber., 42, 735 (1909).‘

Gerchez, Bull. soc. chim. France, 47, 1279 (1930).

Traube, Ber., 33 , 3035 (1900); Traube et al., Ann., 432, 266 (1923).

Todd, Ber gel, К a r i m u 1 1 a h'. J. Chem. Soc., 1936, 1557.

Kenner, Lythgoe, Todd, J. Chem. Soc., 1944, 652.

Traube et al., Ann., 432, 266 (1923); Hepner, Frenkenberg, [Helv. Chim- Acta, 15, 533 (1932); Ochiai, Kitagawa, J. Pharm. Soc Japan, 56, 979 (1936).

Behrend, Ernert, Ann., 258, 347 (1890); Angeli, Gazz. chim. ital., 24, II, 366 (1894).

Johnson, Baudisch, Hoffmann, Ber., 64, 2629 (1931).

Gabriel, Colman, Ber., 34, 1234 (1901).

Robi in et ak, J. Am. Chem. Soc., 67, 290 (1945).

Polonovski et al., Bull. soc. chim. France, 1946, 80.

Eke ley, Ronzio, J. Am. Chem. Soc., 57, 1353 (1935); E k e 1 e y, Elliott, ibid., 58, 163 (1936).

Tafel, Houseman, Ber., 40, 3743 (1907).

Behrend, Roosen, Ann., 251, 235 (1889); Levene, La Forge, Ber., 45r 608 (1912).

Johnson, Jones, Am. Chem. J., 40, 538 (1908).

Sch 1 i eper , Ann., 55 , 251 (1845).

Biltz, Heyn, Ann., 413, 60(1916).

Cere sole, Ber., 16, 1133 (1883).

Kuhl i ng, Ber., 38, 3003 (1905).

Kiih ling, К a s e 1 i t z, Ber., 39, 1314 (1906).

Kuhl i ng, Вег., 24, 2363 (1891); 27, 2116 (1894); 28, 1968 (1895).

Rudy, Cramer. Вег., 71, 1234 (1938).

Kuhn, Weygand, Ber., 68, 1282 (1935).

Rudy, Maj er, Ber., 72, 940 (1939).

Wohler, Liebig, Ann., 26, 241 (1838); В i 11 z, Damm Ber., 46, 3662 (1913).

Aspelund, J. prakt. Chem., [2] 136, 329 (1933); Acta Acad. Aboensis, Math, et Phys., 10, №8, 20; №8, 12; № 14, 42 (1937) [C. A., 31, 6632 (1937)]; 11, №7, 4 (1938 [C. A., 33, 6802 (1939)]; 12, №2 , 32 (1939) [C. A., 37, 6250 (1943)]..

Behrend, Roosen, Ber., 21, 999 (1888).

Bogert, Davidson, Proc, Natl. Acad. Sci. U.S., 18 , 490 (1932).

Russell, Ann., Rev. Biochem., 14,322 (1945); Cori, Cori, ibid., 15, 203 (1946); Stetten, ibid., 16, 136 (1947).

Prout, Ann. chim. Phys., [2] 11, 48 (1819).

Mohlau, Litter, J. prakt. Chem., [2], 73, 449 (1906).

Davidson, J. Am. Chem. Soc., 58, 1821 (1936).

Slimmer, Stieglitz, Am. Chem. J., 31, 661 (1904).

Kuhn, Lyman, Ber., 69, 1547 (1936); Davidson, Epstein, J. Org. Chem., 1, 305 (1937); Winslow, J. Am. Chem. Soc., 61, 2089 (1939).

Davidson, В a u d i s c h, J. Am. Chem. Soc., 48, 2379 (1926).

Case, Hill, J. Am. Chem. Soc:, 52, 1536 (1930).

Johnson, Clapp, J. Biol. Chem., 5, 49 (1908).

Johnson, H a g g a г d,- J. Am. Chem. Soc., 37, 177 (1915); Johnson, Moran, ibid., 37, 2591 (1915);'H о r n, ibid., 43, 2603 (1921).'

C h i et al., ibid., 60, 1719 (1938); 61, 3377 (1939).

Hilbert, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 52, 2001 (1930); Fischer, Johnson, ibid., 54, 727 (1932); Bergmann, H e i m h о 1 d, J. Chem. Soc., 1935, ■ 955."■

Hilbert et al., J. Am. Chem. Soc., 52, 2001 (1930); 58, 60 (1936); 59, 330 (1937); J. Biol. Chem., 117, 371 (1937)..

Patterson, McMillan, J. Chem. Soc., 119, 269 (1921); Bradbury, H a n с о x, Hatt, ibid., 1947, 1394.

M e у e r, J. prakt. Chem., [2] 39, 262 (1889); В i g i n e 1 1 i, Gazz. chim. itak, [ 1] 23, 360 (1893).

В у к, Ber., 36, 1915 (1903); Johnson, Joyce, J. Am. Chem. Soc., 38, 1385, 1854 (1916).

Tafel, Weinschenk, Ber., 33, 3378 (1900).

Levene, L a f о г g e, Ber., 45, 608 (1912).

Johnson, Brown, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S., 7, 75 (1921); J. Am. Chem. Soc., 45, 2 702 (1923).

F о 1 к e г s, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 55, 2886 (1933); 56, 1180 (1934).

42 0. Malinowski, Urbanski, Roczniki Chem., 25, 183 (1951) [C. A., 46, 7993 (1952)].

T i t h e r 1 e y, Branch, J. Chem. Soc., 103, 330 (1913); Branch, J. Am. Chem. Soc., 38, 2466 (1916).

Bradbury, H a n с о x, Hatt, J. Chem. Soc., 1947, 1394.

Buchanan, Sonne, D e 1 1 u v a, J. Biol. Chem., 173, 69 (1948); Abrams, Hammarsten, S h e m i n, ibid., 173, 429 (1948).

В i s с а г о, В e 1 1 о n i, Ann. soc. chim. Milano, XI, Fasc., I, II (1905); Chem. Zentr., 63, II, 64 (1905); Wheeler, Am. Chem. J., 38, 358 (1907); Wheeler, Johnson, J о h n s, ibid., 37, 392 (1907); В a c h s t e z, Ber., 63, 1000 (1930); Johnson, Schroeder, J. Am. Chem. Soc., 53, 1989 (1931); 54, 2941 (1932).

Michelson, D г e 1 1, M i t c h e 1 1, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S., 37, 396 (1951).

R i tthausen, К r e u s 1 e r, J. prakt. Chem. [2] 2, 333 (1870); R i t thausen, Die Eiweisskorper der Getreidearten, Bonn., 1872, pp. 168—169.

В e n d i c h, Clements, Biochem. et Biophys. Acta, 12, 462 (1953).

Fischer, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 54, 2038 (1932).-

Williams, Spies, Vitamin Bi and Its Use in Medicine, The MacMillan Co., New York, 1938; Williams, Ergebn. Vitamin- u. Hormonforsch., 1, 213 (1938); Rosenberg, Chemistry and Physiology of the Vitamins, Interscience Publishers, New York, 1942, pp. 99—150; Robinson, The Vitamin В Complex, John Wiley, Sons, Inc., New York, 1951, pp. 9—116.

Jansen, Donath, Koninkl. Akad. Wetensch. Amsterdam, Wisk. Naturk. Afd., 35,923 (1926).'

W i n d a u s, et al., Z. physiol. Chem., 204, 123 (1932).

Williams, J. Am. Chem. Soc., 57, 229, 536, 10.93 (1935).

Williams, J. Am. Chem. Soc., 58, 1063 (1936); Cline et al., ibid., 59, 530 (1937); Grewe, Z. physiol. Chem., 242, 92 (1936).

Clarke, G u r i n, J. Am. Chem. Soc., 57, 1876 (1935).

Williams, С 1 i n e, J. Am. Chem. Soc., 58, 1504 (1936); Cline, Williams, Finkelstein, ibid., 59, 1052 (1937); Andersag, Westphal, Ber., 70, 2035 (1937).

Todd, В e rge 1, J. Chem. Soc., 1937, 364; Andersag, Westphal, Ber., 70, 2035 (1937).

437.

438.

439.

440.

Barger, Bergel, Todd, Nature, 136, 259 (1935); Ber., 68, 2257 (1935).

Kuhn et al., Z. physiol. Chem., 234, 196 (1935).

Barger, Bergel, Todd, Ber., 68, 2257 (1935); J a n s e n, Rec. trav. chim., 55, 1046 (1936).

Todd et al., J. Chem. Soc., 1936, 1601; 1938, 26.

Lohmann, Schuster, Naturwissenschaften, 25, 26 (1937); Angew. Chem., 50, 221 (1937).

Stern, Hofer, Enzymologia, 3, 82 (1937); W e i j 1 a r d, Tauber, J. Am. Chem. Soc., 60, 730, 2263 (1938); W e i 1-M a 1 h e г b e, J. Soc. Chem. Ind., 58, 1021

443. С

L

L

L

D

C

(1939); Biochem. J., 34, 980 (1940); К a г r e r, Helv. Chim. Acta, 29, 711 (1946).

i d s о n, The Nucleic Acids, Academic Press, New York, 1955.

h а г g

a f f, D

e e e

v

V

V

e e e

n n n

a v о 1lark,

e, e, e,

J T T

a c i P i P

a v

о b

s, Вег., 43, 3150 (1910).

■ 449. H 450. В

451. A

M

452. D

453. D

V a г a d

T

L у t 1 odd,

son, J. Biol. Chem., 104, 385 (1934). J. Biol. Chem., 101, 529 (1933).

s оh g

и,

о e, Todd, J. Chem. Soc., 1.946, 833.

a r a j an,

о w a г d, L у t h g о e, Todd,

Zussman n, J. Chem. Soc., 1951, 2952; Brown, Todd, частное сообщение,

J. Chem. Soc., 1947, 1052.

г о w n, L у t h g о e, J. Chem. Soc., 1950, 1990.

n d e г s о n, Hayes, i c h e 1 s о n, Todd,

Michelson,ibid., 1955, 816.

Todd, J. Chem. Soc., 1954, 1882;

ekker, Elmore, J. Chem. Soc., 1951, 2864. ekker, Todd, Nature, 166, 557 (1950).

Wyatt, С о h

Bergmann,981 (1951).

Bergmann,

Brown, Tod

e n, Biochem. J., 55, 774 (1953). Feeney, J. Am. Chem. Soc., 72, 2809 (1950); J. Org. Chem., 16,

458.

459.

Burke, J. Org. Chem., 20, 1501 (1955); 21, 226 (1956). d, Varadarajan, частное сообщение.

Cohn, J. Am. Chem. Soc., 72, 2811 (1950).

а) В г о w n, Todd,

J. Chem. Soc., 1952, 44; Baron, Brown, ibid., 1955,

2855; 6) Chargaff, Davidson, The Nucleic Acids, Academic Press, New York,

460.

461.

462.

1955.

Cohn,

V о 1 к i n.

Nature, 167, 483 (1951).

463.

464. M

Todd et al., J. Chem. Soc., 1949, 2476; 1950, 2299; 1953, 2947.

а) С о h n, V о 1 к i n, J. Biol. Chem. 203, 319 (1953); 6) Hall, К h о г a n a, J. Am. Chem. Soc., 77, 1871 (1955).

Brown, M a g г a t h, Todd, J. Chem. Soc., 1952, 2708. •

i c h e 1 s о n, Todd, J. Chem. Soc., 19 53, 951; 19 54, 34; Hayes, Michel-

son, Todd, ibid., 1955, 808.

Klein, Thannhauser, Z. physiol. Chem., 218, 173 (1933); 224, 252 (1934);

96 (1935); V о 1 к i n, К h у m, Cohn, J. Am. Chem. Soc., 73, 1933 (1951).

Dekker, Michelson, Todd, J. Chem. Soc., 1953, 947.

Weed, Courtenay, J. Biol. Chem., 206, 735 (1954).

Anand, Clark, Hall, Todd, J. Chem. Soc., 1952, 3665; Kenner, Todd, Weymouth, ibid., 1952, 3675; 1954, 2288; Hall, К h о r a n a, J. Am. Chem. Soc., 76, 5056 (1954).

C a p u t t o, Leloir, С a г d i n i, P a 1 a d i n i, J. Biol., Chem., 184, 333 (1950); Nature, 165, 191 (1950); P a 1 a d i n i, Leloir, Biochem., J., 51, 426 (1952).

Kenner, Todd, Webb, J. Chem. Soc., 1954, 2843.

Leloir, Arch. Biochem., 33, 186 (1951).

P a 1 a d i n i, Leloir, Biochem., J., 51, 426 (1952),

Storey, Dutton Biochem. J., 59, 2 79 (1955).

Park, J. Biol. Chem., 194, 877, 885, 897 (1952); Phosphorus Metabolism, John Hopkins Press, Baltimore, 1951, Vol. I, p. 93.

Kennedy, Weiss, J. Am. Chem. Soc., 77, 250 (1955).

Flynn, Hinman, Caron, Woolf, J. Am. Chem. Soc., 75, 5867 (1953).

Глава VIII

' ХИМИЯ ХИНАЗОЛИНА

Т. Вильямсон

ВВЕДЕНИЕ

Название «хиназолин» является в настоящее время общепринятым для обозначения 1,3-бензодиазиновой циклической системы (I). Впервые его предложил в 1887 г. Веддиге [1] (Лейпцигский университет), который установил, что эти соединения изомерны уже известным в то время производным цинно- лина (II) и хиноксалина (III).

1Хиназолин1ХиназолинIIЦивнолинIIЦивнолинХиноксалинХиноксалин

1

Хиназолин

1

Хиназолин

II

Цивнолин

II

Цивнолин

Хиноксалин

Хиноксалин

Ранее наименования и нумерация циклических хиназолиновых соединений были путанными вследствие употребления каждой школой исследователей различных названий. П. Грисс, первым получивший в 1869 г. соединение, содержащее хиназолиновое кольцо [2], назвал его бицианамидобензоилом (IV); в настоящее время оно известно под названием 2-циан-4-хинозолона. Эту первоначальную номенклатуру Грисс использовал до 1885 г. Бишлер и его сотрудники (Цюрихский университет) назвали полученные ими соединения производными фенмиазина, а Лельман и Штикель (Тюбингенский университет) применяли термин бензиленамидин.

В настоящее время принята нумерация, указанная в формуле I. Ее ввели в 1889 г. Пааль и Буш [3], которые применили предложенную несколькими годами ранее Кнорром (Берлинский университет) нумерацию отдельных атомов цикла. До этого положения атомов в хиноксалине обозначались различным образом, как показано на схемах

При чтении старой литературы следует иметь в виду, что прежние обозначения и нумерация отличны от современных.

Соединения, содержащие хиназолиновый цикл, могут быть разделены на три различных класса на основании физических и химических свойств, а также способа и легкости их получения. В настоящей главе будут рассмотрены эти три класса хиназолиновых производных, их получение, реакции и важная проблема их взаимопревращения. '

Простейший класс хиназолинов объединяет соединения, незамещенные в гетероциклическом кольце. Они могут быть замещенными или незамещенными в карбоциклическом кольце. Если в бензольном кольце имеется заместитель, а гетероциклическое кольцо незамещено, то такие соединения обозначаются как Bz-замещенные хиназолины. Эта группа соединений характеризуется отсутствием удовлетворительного метода получения; их физические, химические и биологические свойства недостаточно исследованы, а потому неясен вопрос о их применении. Все описанные Bz-замещенные хиназолины представляют собой хорошо охарактеризованные, низкоплавкие, кристаллические твердые вещества, довольно неустойчивые при хранении в лабораторных условиях; они легко изменяются при обычных химических реакциях окисления, восстановления и гидролиза. Простейшим представителем этого класса соединений является хиназолин, впервые полученный в 1903 г. Габриелем [4] путем окисления в мягких условиях 3,4-дигидрохиназолина щелочным раствором красной кровяной соли.

KgFetcN)^ водн. КОНKgFetcN)^ водн. КОН

KgFetcN)^ водн. КОН

KgFetcN)^ водн. КОН

Хиназолин является бесцветным кристаллическим соединением с т. пл. 48—49°. Он обладает слабым ароматным запахом и горьким вкусом. Хиназолин и его простейшие замещенные в природе не встречаются. Некоторые алкалоиды содержат хиназолиновый скелет, включенный в их структуру (стр. 305).

Ко второму классу соединений относятся производные, имеющие в положениях 2 и 4 хиназолинового цикла оксигруппу, расположенную по соседству с гетероциклическим атомом азота. Сюда же входят соединения, функциональная группа которых может быть легко получена превращением или заменой гидроксильной группы в этих положениях. Эта категория включает алкокси-, арилокси-, хлор-, амино-, меркапто-, алкил(арил)меркапто-, селено- и некоторые другие производные. Подобные хиназолины, имеющие оксигруппу в положениях 2 или 4, таутомерны соответствующим кетодигидрохиназолинам. Так, 4-оксихиназолин, таутомерный 4-кето-3,4-дигидрохиназолину, называют обычно 4(3)-хиназолоном или просто 4-хиназолоном. Подобным же образом 2-оксихиназолин называют 2(1)-хиназолоном или 2-хиназолоном; 2,4-диокси- хиназолин, таутомерный 2,4-дикето-1,2,3,4-тетрагидрохиназолину, обычно называют бензоиленмочевиной. Вследствие этой таутомерии хиназолоны представляют собой высокоплавкие нерастворимые соединения, крайне устойчивые к нагреванию и действию света и воздуха; они не подвергаются химическому окислению, восстановлению и гидролизу и не замещаются в бензольном кольце. Известны многие методы синтеза хиназолонов и описаны многие представители этого класса соединений. Поэтому естественно, что были приложены усилия для превращения хиназолоновой структуры в соответствующий хиназолин. Несмотря на многочисленные попытки, был достигнут только незначительный успех и вполне удовлетворительного метода для проведения такого превращения не найдено. По-видимому, наиболее пригодный метод заключается в превращении хиназолона в хлорхиназолин, каталити-

ческом восстановлении последнего в дигидрохиназолин и последующем окис-

4 (з) — Хиназолон4 (з) — ХиназолонБензоиленмочеви наБензоиленмочеви на

4 (з) — Хиназолон

4 (з) — Хиназолон

Бензоиленмочеви на

Бензоиленмочеви на

лении, по Габриелю, сотрудниками [5].лении, по Габриелю, сотрудниками [5].в хиназолин, как это описано Эльдерфилдом и егов хиназолин, как это описано Эльдерфилдом и его

лении, по Габриелю, сотрудниками [5].

лении, по Габриелю, сотрудниками [5].

в хиназолин, как это описано Эльдерфилдом и его

в хиназолин, как это описано Эльдерфилдом и его

РС15РООаРС15РООа80-90%80-90%.90—95%.90—95%K3Fe(CN))6 водн. КОНK3Fe(CN))6 водн. КОН

РС15

РООа

РС15

РООа

80-90%

80-90%

.90—95%

.90—95%

K3Fe(CN))6 водн. КОН

K3Fe(CN))6 водн. КОН

Другие описанные методы не нашли широкого применения. Превращение хиназолонов в соответствующие хлорхиназолины легко осуществляется с помощью раствора пятихлористого фосфора в хлорокиси фосфора; высокая активность атома хлора в хлорхиназолинах дает возможность легко ввести многие функциональные заместители. Некоторые из таких производных нашли применение для приготовления красителей и лекарственных препаратов. ■

Третий класс соединений, содержащих хиназолиновое кольцо, включает гидрированные хиназолины. Наиболее важными из них являются 3,4-дигидро- хиназолины (V). Эти частично гидрированные хиназолины являются единственными в своем роде гетероциклическими соединениями вследствие их неожиданной устойчивости и легкости получения. 3,4-Дигидрохиназолин представляет собой бесцветное кристаллическое соединение с т. пл. 127°. При окислении в мягких условиях он превращается в хиназолин, а при кислотном гидролизе— в о-аминобензиламин. 3,4-Дигидрохиназолин устойчив в большинстве химических и каталитических реакций восстановления. Для превращения его в 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин (VI) необходимо применять натрий или амальгаму натрия в кипящем спирте. Два возможных тетрагидрохиназолина (VI и 5,6,7,8-тетрагидрохиназолин) малодоступны й слабо изучены, вследствие чего- здесь им не будет уделено много внимания.

ВоссгановленнеВоссгановленнеIIОкислениеОкислениеVVNa ~Hg кип, спиртNa ~Hg кип, спиртVIVI

Воссгановленне

Воссгановленне

I

I

Окисление

Окисление

V

V

Na ~Hg кип, спирт

Na ~Hg кип, спирт

VI

VI

Для синтеза хиназолиновых производных любого из трех указанных типов прежде всего необходимо иметь в распоряжении удовлетворительный метод образования соответствующего хиназолинового цикла, который затем превращают в желаемую структуру. Так как число удовлетворительных методов образования хиназолинового цикла ограничено, то они будут рассмотрены вначале, после чего будут обсуждены свойства, реакции и методы взаимопревращений хиназолиновых производных.

МЕТОДЫ СИНТЕЗА ХИНАЗОЛИНОВОГО ЦИКЛА

INO2 HCONHINO2 HCONHCH(NHCHO)2CH(NHCHO)2Zn + СН3СООЦZn + СН3СООЦ73%73%90%90%Хиназолин. Существует только один метод прямого синтеза хиназолина или его Bz-замещенного. В 1905 г. Ридель запатентовал способ синтеза хиназолина из о-нитробензальдегида и формамида через промежуточное образование о-нитробензилидендиформамида. При восстановлении последнего цинком и разбавленной уксусной кислотой получался с хорошим выходом хиназолин. Позднее при использовании улучшенной методики Риделя удалось получить хиназолин с общим выходом до 65% [6, 7]. Этот метод получения хиназолина является наилучшим.

INO2 HCONH

INO2 HCONH

CH(NHCHO)2

CH(NHCHO)2

Zn + СН3СООЦ

Zn + СН3СООЦ

73%

73%

90%

90%

+ 5Н2О+ 5Н2О

+ 5Н2О

+ 5Н2О

Недостатком его является только трудность получения о-нитробензальдегида, особенно замещенных о-нитробензальдегидов. Метод был применен для синтеза замещенных хиназолинов лишь однажды, а именно для получения 6,7-диметоксихиназолина через стадию промежуточного образования 6-нитро- вератрового альдегида [8].

CH3o/\no2 HCONH, т ch3o/Xno2 Zn+CH,COOH C^o/V ^|

ch3oLIcho cH3oll Jch(nhcho)2 chA 1 ,n

Алкил- или арилхиназолины. Аммиак легко реагирует с о-ациламинобенз- альдегидами или о-ациламинофенилкетонами, образуя соответствующие хина- золины с высоким выходом [9—14]; реакция одинаково применима как к алифатическим, так и к ароматическим производным бензальдегидов или фенил- кетонов. При доступности замещенных аминокетонов этот метод является наилучшим для получения хиназолинового цикла, замещенного алкильной или арильной группой в положении 2 или 4. Так, о-ацетамидоацетофенон при нагревании в запаянной трубке со спиртовым раствором аммиака дает 2,4-диме- тил хиназолин почти с количественным выходом [10].

Эта реакция применима для получения других производных, имеющих заместитель, в котором атом углерода непосредственно присоединен к циклу. Так, использование замещенных изатовых кислот и их нитрилов, а также различных фенилкетонов наряду с самыми разнообразными ацильными группами доказало, что этот метод синтеза хиназолинов, замещенных в гетероциклическом кольце, является весьма многосторонним.

Вариант общего метода, дающий возможность устранить применение запаянных трубок и получать лучшие выходы, состоит в пропускании аммиака через расплав о-ациламинокетона и уксуснокислого аммония при 165—175° [15].

При конденсации о-аминоацетофенона или о-аминобензофенона с хлористым оксалилом получаются дианилиды, которые после циклизации образуют 2,2'-бихиназолины [15].

+ (соа)2+ (соа)2(NH^OCOCH,(NH^OCOCH,NH3NH3

+ (соа)2

+ (соа)2

(NH^OCOCH,

(NH^OCOCH,

NH3

NH3

(1)РОС13(2)Pd—Н2(1)РОС13(2)Pd—Н2KaFeCNe >KaFeCNe >CeH5CeH5

(1)РОС13

(2)Pd—Н2

(1)РОС13

(2)Pd—Н2

KaFeCNe >

KaFeCNe >

CeH5

CeH5

Шофилд рассмотрел наиболее эффективные методы получения 4-фенилхина золина [16] и пришел к заключению, что наилучшим из них является метод представленный следующей схемой: .

/^NH2

+ NH2COHN2 уЬх.Не

Выход 4-фенилхиназолина из о-формамидобензофенона и аммиака получается низким. Считают, что это обусловлено более низкой реакционной способностью карбонильной группы в бензофеноне по сравнению с алкилацилфено- нами.

Новый путь синтеза хиназолиновых производных описали Даунс и Лайонс [17]. Он основан на легко проводимом получении метилоламидов, описанном Эйнгорном [18], и их последующем превращении в производные ацилированных бензиламидов. Соответствующие реакции представлены на следую-

щей схеме:

H2SO4H2SO4CH.2NHCOCeH5 no2CH.2NHCOCeH5 no2(1)H,-Nl (?)l'OCI,(1)H,-Nl (?)l'OCI,

H2SO4

H2SO4

CH.2NHCOCeH5 no2

CH.2NHCOCeH5 no2

(1)H,-Nl (?)l'OCI,

(1)H,-Nl (?)l'OCI,

Хиназолоны. В противоположность ограниченному числу методов получения большинства хиназолиновых производных, для 2- и 4-хиназолонов известны многие способы синтеза. В большинстве из них исходят из антраниловой кислоты или ее производного, которые переводят в N-ацилантранил- амид; последний обычно не выделяют. Имеется много вариантов этого способа получения. -

4-Хиназолоны. Наиболее общим методом получения 4-хиназолонов является реакция, впервые описанная в 1895 г. Ниментовским [19] и в настоящее время носящая его имя. При нагревании до 120° в открытом сосуде антраниловой кислоты с избытком формамида происходит отщепление воды и образуется с почти количественным выходом 4-хиназолон.

.+ hconh2.+ hconh2120*120*+ н2о+ н2о

.+ hconh2

.+ hconh2

120*

120*

+ н2о

+ н2о

К Реакция Ниментовского подвергалась многочисленным видоизменениям. При проведении ее с различными замещенными антраниловыми кислотами получаются соответствующие Bz-замещенные 4-хинозолоны. В этом случае, как правило, требуется более высокая температура или большая продолжительность нагревания. Реакция была применена ко многим амидам алифатического ряда [19], что позволило получать 2-алкил-4-хиназолоны. Увеличение молекулярного веса амида требует повышения температуры реакции; выходы при этом обычно понижаются. При использовании бензамида выходы получаются крайне низкими; однако Шеррилл и его сотрудники [20], заменив бензамид на тиобензамид или этилимидобензоат, получили 2-фенил-4- 18 Заказ № 1345

хиназолон с 50%-ным выходом.

оо50%50%

о

о

50%

50%

Изучение реакции Ниментовского было проведено Мейером и Вагнером [21]. Работая с З-фенил-4-хиназолоном, они установили, что 4-хиназолон оказался достаточно сильным основанием для того, чтобы он мог во время реакции образовывать соль с антраниловой кислотой; 4-хиназолон дает также соответствующие соли при нагревании с муравьиной, бензойной, фенилуксусной и салициловой кислотами. Такое солеобразование препятствует завершению реакции, и добавление двух молярных эквивалентов антраниловой кислоты повышает выход с 40 до 73%. Выделение продукта реакции облегчается при предварительном извлечении избытка антраниловой кислоты раствором соды. Мейер и Вагнер указали, что в большинстве случаев эти соли антраниловой кислоты недостаточно устойчивы для того, чтобы воспрепятствовать прохождению реакции Ниментовского. Они предложили ряд вариантов для реакций, идущих медленно и с низким выходом. Если затрудненность реакции является следствием декарбоксилирования антраниловой кислоты, то ее метиловый эфир будет реагировать аналогично при более высоких температурах без декарбоксилирования. В особых случаях антраниловая кислота может быть заменена более реакционноспособным ангидридом изатовой кислоты, а амид кислоты ■— более реакционноспособным амидином. Эти реакции будут обсуждены отдельно. Имеющиеся данные указывают, что реакция Ниментовского проходит по следующей схеме:

+ rcnh2+ rcnh2

+ rcnh2

+ rcnh2

Вариант синтеза Ниментовского заключается в конденсации амида антраниловой кислоты с ортомуравьиным эфиром [22]:

сн(ос2н5)з о(сн2сн2он)2 нагрев.сн(ос2н5)з о(сн2сн2он)2 нагрев.

сн(ос2н5)з о(сн2сн2он)2 нагрев.

сн(ос2н5)з о(сн2сн2он)2 нагрев.

Метод, широко применимый для получения 4-хиназолонов, состоит в прямом синтезе и выделении желательных N-ацилантраниламидов [1, 23—36]. При нагревании выше температуры плавления они отщепляют воду с образова-

нием хиназолинового кольца. Формилантраниламид легко дает 4-хиназо- лон [23].

+ н2о+ н2о

+ н2о

+ н2о

4-Хиназолоны с заместителями в любом положении могут быть получены из соответствующих замещенных о-аминобензамидов. Так, при нагревании в течение нескольких часов 5-хлор-М-ацетилантраниланилида при температуре его плавления образуется 6-хлор-2-метил-3-фенил-4-хиназолон.

NHCOCHgCONHC6H5NHCOCHgCONHC6H5нагрев.нагрев.ОО+ Н20+ Н20

NHCOCHg

CONHC6H5

NHCOCHg

CONHC6H5

нагрев.

нагрев.

О

О

+ Н20

+ Н20

В случае N-aлкил-N-aцилaнтpaнилaмидa реакция обычно приводит к получению обычного 4-кето-1,4-дигидрохиназолина—4(1)-хиназолона.

нагрев.нагрев.

нагрев.

нагрев.

В результате исследования этих реакций Веддиге [1] установил, что они протекают с амидами, имеющими различные заместители. Известны некоторые видоизменения этой реакции, в которых N-ацилантраниламид получают и превращают в хиназолон в одну стадию, как и в рекции Ниментовского. Бо- герт и его сотрудники [27—29] предложили такой вариант реакции с применением ацётантранила. «Ацетантранилы» (3, 1, 4-бензоксазоны, ср. стр. 468) могут быть легко получены нагреванием антраниловой кислоты или ее заме-' щенных с уксусным ангидридом. Ацетантранилы реагируют с аммиаком и большинством аминов в водной среде экзотермически, образуя с высокими выходами хиназолоны [28].

+ (сн3со)2о ^1£^+ (сн3со)2о ^1£^RNH, экзогерм.RNH, экзогерм.ВЫХОД КОПИЦ.ВЫХОД КОПИЦ.90-95%90-95%

+ (сн3со)2о ^1£^

+ (сн3со)2о ^1£^

RNH, экзогерм.

RNH, экзогерм.

ВЫХОД КОПИЦ.

ВЫХОД КОПИЦ.

90-95%

90-95%

В этой реакции с успехом применялись самые разнообразные амины •— алифатические, ароматические и гетероциклические, а также семикарбазид и гидразин [30].

Семикарбазид дает 3-хиназолонилмочевину, а гидразин может реагировать с одним или двумя молями ацетантранила, как показано на схеме

АцетантранилАцетантранил

Ацетантранил

Ацетантранил

2-Мети л-Замино - 4- хи-назолон

.3,3^ - ^ис - (2-Метил - 4 - хина золой и л)

Богерт и его сотрудники изучили течение этой реакции и установили, что она проходит через образование N-ацилантраниламида.

Н- 2Н2ОН- 2Н2О4-Хиназолоны могут быть также получены непосредственно нагреванием соответствующих N-ацилантраниловых кислот с аммиаком или аминами. Богерт и Штейнер [31 ]| синтезировали 2-метил-3-алкил-7-нитро-4-хиназолоны из М-ацил-5-нитроантраниловой кислоты и различных аминов.

Н- 2Н2О

Н- 2Н2О

+ RNH,+ RNH,С,Н5ОН.100°в зап. трубке

+ RNH,

+ RNH,

Вариант указанного выше метода состоит в получении аммонийной соли замещенной антраниловой кислоты и нагревании ее в сухом виде при 200— 240°. Нагревание аммонийной соли N-формилантранилов'ой кислоты при 220° в течение нескольких часов дает 4-хиназолон [10, 31]. .

0NHCHOсоомщ0NHCHOсоомщНягрев.220°Нягрев.220°4- 2Н2О4- 2Н2О

0NHCHO

соомщ

0NHCHO

соомщ

Нягрев.

220°

Нягрев.

220°

4- 2Н2О

4- 2Н2О

Эта реакция только в редких случаях является предпочтительной по сравнению с реакцией, проводимой со спиртовым раствором аммиака в запаянных трубках. ,

4-Хиназолоны образуются также и при нагревании антраниловой кислоты с нитрилом. Богерт и его сотрудники [32—34] указали, что эта реакция проходит через стадию промежуточного образования соответствующего амида, как показано на схеме

+■ RCN+■ RCN200-220" в зап. трубке200-220" в зап. трубкеОО

+■ RCN

+■ RCN

200-220" в зап. трубке

200-220" в зап. трубке

О

О

Выходы по этому методу получаются низкими, и ценность его для целей синтеза ограничена отдельными случаями. При применении N-ацилан- траниловой кислоты или проведении реакции в присутствии органической кислоты или ее ангидрида выходы обычно бывают очень хорошими; при наличии двух различных ацильных групп могут получиться два соединения.

В большинстве случаев реакция проходит по направлению I. Богерт, Б ренеман и Хенд [35] определили относительные количества каждого из соединений, образующихся при различных комбинациях ацильных групп.

Два метода получения 4-хиназолонов, близко примыкающие к рассмотренному выше, заключаются в нагревании антранилонитрила с уксусным ангидридом и гидролизе N-ацилантранилонитрила [34].

170-180°

в зап. трубке3*6 час.

При проведении синтеза ангидриды карбоновых кислот могут быть заменены хлорангидридами [35], например

n-ClCgH^OCl пиридинn-ClCgH^OCl пиридинCNNHCOCeH4Cl-nCNNHCOCeH4Cl-nщелочьНоО2щелочьНоО2

n-ClCgH^OCl пиридин

n-ClCgH^OCl пиридин

CN

NHCOCeH4Cl-n

CN

NHCOCeH4Cl-n

щелочь

НоО2

щелочь

НоО2

Эти реакции являются общими для самых различных ацильных производных. Исключение составляют формильные производные, неизменно дающие весьма низкие выходы хиназолонов.

Аналогичный синтез состоит в нагревании антраниловой кислоты с фенйл- псевдометилтиомочевиной, в результате чего выделяется метилмеркаптан и образуется 2-фениламино-4-хиназолон [37, 38].

120-130°120-130°

120-130°

120-130°

Для получения трех замещенных 4-хиназолонов Кларк и Вагнер [39] применили ангидрид изатовой кислоты. При нагревании последнего с орто- муравьиным эфиром и первичным амином выходы составляют 65—70% для различных ароматических аминов.

С целью прямого получения 4-хиназолонов были сделаны многочисленные попытки осуществить конденсацию уретанового производного с анилином. Хотя общий метод синтеза и не удалось разработать, ряд замещенных 4-хиназолонов был этим способом получен. При нагревании уретана и ацетанилида с пяти- окисью фосфора в течение 3 час. в ксилоле был получен 2-метил-4-хиназолон [40, 41].

NHCOCH3NHCOCH3С^О оС^О оРА , толуол 130-140°РА , толуол 130-140°

NHCOCH3

NHCOCH3

С^О о

С^О о

РА , толуол 130-140°

РА , толуол 130-140°

Установлено, что эта реакция должна быть общей для многих замещенных ацетанилидов. Менее общий характер имеет аналогичная реакция ацетилуре- тана с ароматическими аминами. С л-толуидином и большим избытком пятиоки- си фосфора получается 2,7-диметил-4-хиназолон [40]. Анилин и многие другие амины в такую реакцию не вступают.

Натриевое производное уретана, полученное обработкой эфирного раствора уретана натрием, быстро реагирует с ароматическими иминохлоридами, образуя замещенные уретаны, которые при нагревании дают 2-арил-4-хина- золоны.

Так, бензанилидиминохлорид полученный из бензанилида и пятихлористого фосфора, дает 2-фенил-4-хиназолон [42]..

NHNaNHNa

NHNa

NHNa

2-Хиназолоны. Единственный известный метод непосредственного синтеза 2-хиназолона заключается в конденсации о-аминобензальдегида [43] или о-аминофенилкетона [44] с мочевиной. В результате нагревания о-аминоацето- фенона с избытком мочевины при 190° в течение 20 мин. получается с 60%-ным выходом 4-метил-2-хиназолон. Подобным же образом о-аминобензальдегид дает 2-хиназолон. '

мн2+ со nh2мн2+ со nh2190*20 мин.190*20 мин.

мн2

+ со nh2

мн2

+ со nh2

190*

20 мин.

190*

20 мин.

Бензоиленмочевина. Бензоиленмочевина может быть ле1;ко получена сплавлением антраниловой кислоты с мочевиной [45а] или действием водного раствора циановой кислоты на антраниловую кислоту [456, 46]. ■

+ HCNO+ HCNOволн, раствор 35еволн, раствор 35еводн. NaOHводн. NaOH62-8.7°62-8.7°

+ HCNO

+ HCNO

волн, раствор 35е

волн, раствор 35е

водн. NaOH

водн. NaOH

62-8.7°

62-8.7°

Эти методы применялись для синтеза самых разнообразных Bz-замещенных бензоиленмочевин.

Ангидрид иззтовой кислоты [39] и о-аминобензамид [47] реагируют с мочевиной, уретаном или хлоругольным эфиром [456] аналогичным обрззом.

ОС2Н5ОС2Н5220-240°220-240°4- со2 4- С2Н5ОН4- со2 4- С2Н5ОН44%44%0NH,сомн20NH,сомн2мн2+ СОnh2мн2+ СОnh2200° несколько часов200° несколько часов4* 2МН34* 2МН3полученияполученияОписзн [49] интересный способ представленный на следующей схеме:Описзн [49] интересный способ представленный на следующей схеме:3-оксибензоиленмочевины,3-оксибензоиленмочевины,CSHUONO насыщ. р-р.Na2CO3CSHUONO насыщ. р-р.Na2CO3сн80нсн80носадокосадокНС1 > нагрев.НС1 > нагрев.Fe(OH)2Fe(OH)288%| Na-HgОН88%| Na-HgОН

ОС2Н5

ОС2Н5

220-240°

220-240°

4- со2 4- С2Н5ОН

4- со2 4- С2Н5ОН

44%

44%

0NH,

сомн2

0NH,

сомн2

мн2

+ СОnh2

мн2

+ СОnh2

200° несколько часов

200° несколько часов

4* 2МН3

4* 2МН3

получения

получения

Описзн [49] интересный способ представленный на следующей схеме:

Описзн [49] интересный способ представленный на следующей схеме:

3-оксибензоиленмочевины,

3-оксибензоиленмочевины,

CSHUONO насыщ. р-р.

Na2CO3

CSHUONO насыщ. р-р.

Na2CO3

сн80н

сн80н

осадок

осадок

НС1 > нагрев.

НС1 > нагрев.

Fe(OH)2

Fe(OH)2

88%

| Na-Hg

ОН

88%

| Na-Hg

ОН

При нзгревании в щелочном растворе дибензо ильного производного о-фталогидроксамовой кислоты обрззуется бензоат 3-оксибензоиленмочевины [50]. Считают, что при этом однз из групп гидроксзмовой кислоты претерпевает перегруппировку Лоссенз в изоцианат, который присоединяет другую группу гидроксамовой кислоты. Дальнейший гидролиз дает 3-оксибензоиленмочевину; последняя может быть также получена из о-карбэтоксифенилуретана и гидроксиламина (см. схему на стр. 281).

При бензоилировании о-фталогидроксамовой кислоты образуется побочный продукт, натриевая соль которого после кратковременного нагревания в водном растворе и последующего подкисления дает о-фенилуреидобензойнук>

EonноNaEonноNa+ ;2ceHscoci+ ;2ceHscociяагрев.МаОН-Н2Ояагрев.МаОН-Н2ОCONHONaCONHONaCONHOCOC6HtCONHOCOC^HjCONHOCOC6HtCONHOCOC^Hj0NHCOOC2H5 c.oqc2h30NHCOOC2H5 c.oqc2h3+ n:h2qh+ n:h2qhC2HsONaC2HsONa

EonноNa

EonноNa

+ ;2ceHscoci

+ ;2ceHscoci

яагрев.

МаОН-Н2О

яагрев.

МаОН-Н2О

CONHONa

CONHONa

CONHOCOC6Ht

CONHOCOC^Hj

CONHOCOC6Ht

CONHOCOC^Hj

0NHCOOC2H5 c.oqc2h3

0NHCOOC2H5 c.oqc2h3

+ n:h2qh

+ n:h2qh

C2HsONa

C2HsONa

кислоту. Последняя при дальнейшем нагревании переходит в 3-фенилбензоилен- мочевину

0COONHCOC6H3COONHCOCeH60COONHCOC6H3COONHCOCeH6кратковр. нагрев. Na-соли в водеН"1"кратковр. нагрев. Na-соли в водеН"1"

0COONHCOC6H3

COONHCOCeH6

0COONHCOC6H3

COONHCOCeH6

кратковр. нагрев. Na-соли в воде

Н"1"

кратковр. нагрев. Na-соли в воде

Н"1"

кип. в воде в течение 15 мин.кип. в воде в течение 15 мин.

кип. в воде в течение 15 мин.

кип. в воде в течение 15 мин.

Аналогично натриевая соль о-фталогидроксамрвой кислоты взаимодействует с арилсульфонилхлоридами лучше всего в присутствии триэтиламина или пиридина^ образуя эфиры арилсульфокислоты и 3-оксибензоиленмочеви- ну [51].

CONHONaCONHONaCONHONaCONHONa+ 2ArSO2CI+ 2ArSO2CI(CzH6)aN яляCSH6N(CzH6)aN яляCSH6NNCOCONHONaNCOCONHONa

CONHONa

CONHONa

CONHONa

CONHONa

+ 2ArSO2CI

+ 2ArSO2CI

(CzH6)aN яляCSH6N

(CzH6)aN яляCSH6N

NCO

CONHONa

NCO

CONHONa

+ ArSO3H + 2NaCI+ ArSO3H + 2NaCI

+ ArSO3H + 2NaCI

+ ArSO3H + 2NaCI

Гидрированные хиназолины. Гидрированные хиназолины обычно могут ‘быть отнесены к одному из трех типов: 3,4-дигидрохиназолинам, 1,2,3,4-тетра- гидрохиназолинам и 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинам. Последние целесообразнее рассматривать вместе с алкилпиримидинами и поэтому здесь обсуждены не будут. Хиназолины первых двух типов часто получают гидрированием хиназоли- нового цикла, хотя известно, несколько методов их прямого синтеза.

Дигидрохиназолины. Единственный общий метод получения соединений, ^содержащих 3,4-дигидрохиназолиновый цикл, заключается в восстановлении нитрогруппы ацилированных о-нитробензиламинов [52—56]. Циклизация проходит в процессе восстановления.

СН3СООНСН3СООН

СН3СООН

СН3СООН

Бензиламин может содержать N-алкильные заместители; в этом случае получаются 3-алкилдигидрохиназолины. Так, восстановление М-метил-М-(о-ни- тробензил)бензамида оловом и уксусной кислотой дает с высоким выходом 2-фенил-3-метил-3,4-дигидрохиназолин. 3,4-Дигидрохиназолин образуется при .аналогичном восстановлении о-нитробензилформамида. Необходимые о-нитро- бензиламины могут быть получены из о-нитробензилхлорида, который в свою очередь" получают нитрованием хлористого бензила. о-Аминобензиламин неустойчив, однако он был получен в растворе восстановлением о-нитробен- зиламина или оксима о-аминобензальдегида. Нагревание такого раствора с муравьиной кислотой и муравьинокислым натрием дает с низким выходом :3,4-дигидрохиназолин [44].

о-Ациламинобензиламины, полученные из соответствующих оксимов, при нагревании легко образуют 3,4-дигидрохиназолины [37]. Если «-замещенный анилин и взятый в избыткеформальдегид оставитьстоять в течение нескольких дней в водном растворе кислоты, то произойдет ряд сложных реакций, в результате которых наряду с другими соединениями получатся замещенные 3,4-дигидрохиназолины. .

0MHCORCH=NOH0MHCORCH=NOHвосстановлениевосстановлениеУ \nhcor LJch2nh2У \nhcor LJch2nh2ZnCI2200’ZnCI2200’

0MHCOR

CH=NOH

0MHCOR

CH=NOH

восстанов

ление

восстанов

ление

У \nhcor LJch2nh2

У \nhcor LJch2nh2

ZnCI2200’

ZnCI2200’

Так, из «-броманилина получается с 38%-ным выходом 6-бром-3-(«-бромфе- нил)-3,4-дигидрохиназолин. При введении в реакцию различных «-замещенных анилинов получаемый дигидрохиназолин всегда содержит этот заместитель в положениях 6 и 4'.

воли - НО комн. темп.воли - НО комн. темп.

воли - НО комн. темп.

воли - НО комн. темп.

Многие исследователи изучали механизм этой реакции и установили, что его можно представить следующим образом [57—62]:

Две молекулы анилина конденсируются с формальдегидом в N.N'-метилен- дианилин (1). Последний в присутствии кислого катализатора перегруппировывается (по типу бензидиновой перегруппировки), образуя N-арил-о-амино- бензиламин (11). Заметное количество формальдегида окисляется кислородом воздуха в муравьиную кислоту, благодаря чему может образоваться окси- тетрагидрохиназолин (III), который самопроизвольно теряет воду и превращается в 3,4-дигидрохиназолин (IV). В результате дальнейшей реакции некоторого количества N-арил-о-аминобензиламина с формальдегидом получается в качестве вторичного продукта тетрагидрохиназолин (V).

При проведении этой реакции с n-толуидином выход б-метил-З-(п-толил)- 3,4-дигидрохиназолина составляет менее 10%. К другим обнаруженным продуктам реакции относятся N-метил-п-толуидин, N.N-диметил-п-толуидин и два сложныххиназолиновыхоснования. Одно из них впервыебыло выделено в 1884 г. Трегером [63] и потому названо основанием Трегера (VI). Другое соединение представляет собой промежуточный продукт (VII) в реакции образования основания Трегера из тетрагидрохиназолина, вступающего в дальнейшее взаимодействие с формальдегидом. Тетрациклическое соединение этого типа получалось тогда, когда пара-заместителем являлась метильная, метокси- и этоксигруппа, но не атом галогена [62]. В последнем случае было выделено небольшое количество соединения, аналогичного по строению продукту VII.

Основание ТрегераОснование Трегера

Основание Трегера

Основание Трегера

Дигидрохиназолины. Впервые простейшие 1,2-дигидрохиназолины были описаны в 1955 г. [64] (ср. стр. 302). Синтезы и взаимные превращения этих соединений показаны на следующей схеме:

-+ (сн3)2со —-—►--+ (сн3)2со —-—►-SHSH

-+ (сн3)2со —-—►-

-+ (сн3)2со —-—►-

SH

SH

1,2,3,4-Тетрагидрохиназолины. 1,2,3,4-Тетрагидрохиназолины образуются при действии ал ьдегидов на о-аминобензиламины [53,54]. Так как последние получаются с трудом и неустойчивы, если они сильно не замещены, и поскольку тетрагидрохиназолиновое кольцо не может быть превращено в хиназо- линовое или дигидрохиназолиновое, то эта реакция исследована мало. Буш [66] сообщил о выделении им ряда замещенных о-аминобензиланилинов и о реакциях их с различными альдегидами, дающими сильнозамещенные 1,2,3,4-тетра-

гидрохиназолины.

4-Кето-1,2,3,4-тетрагидрохиназолины. Эти соединения получают взаимодействием формальдегида ил и метилендиимина с о-аминобензанил идами [551.

Было сообщено только о тех случаях, когда амидный азот имеет заместитель, вследствие чего образуются 3-замещенные производные тетрагидрохина- золина.

2-Кето-1,2,3,4-тетрагидрохиназом1ны. 2-Кето-1,2,3,4-тетрагидрохина- золины могут быть получены несколькими путями. При действии алкил- или ар ил изоцианата на о-аминобензиловый спирт образуется соответствующий о-уреидобензиловый спирт; нагревание последнего в кислом растворе дает с высоким выходом 3-замещенный 2-кето-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин [68].

Этот метод не был применен к а-замещенным о-аминобензиловым спиртам. Однако Габриель [69] достиг того же результата, сплавляя о-аминодифенилкар- бинол с мочевиной, в' результате чего был получен 4-фенил-2-кето-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин. При применении изотиоцианата образуется 2-меркаптопроизводное.

нн

н

н

Обычно менее желательным, ноболее прямым путем является действие фосгена на замещенный о-аминобензиламин [581; выходы при этом получаются низкими.

/>н2С< п4 ■ zc0✓yv—11+ 2HC1vv\/>н2С< п4 ■ zc0✓yv—11+ 2HC1vv\

/>н2С< п

4 ■ zc0

✓yv

—11+ 2HC1

vv\

/>н2С< п

4 ■ zc0

✓yv

—11+ 2HC1

vv\

РЕАКЦИИ И ПРЕВРАЩЕНИЯ ХИНАЗОЛИНОВОГО ЦИКЛА

Химия простых хиназолинов. Получение. Метод Риделя для прямого синтеза хиназолинового цикла, дающий хиназолины или их Bz-замещенные, был уже обсужден (стр. 271). Не считая указанного, только один метод получения этих соединений, а именно окисление дигидрохиназолинов в соответствующие- хиназолины с помощью красной кровяной соли, нашел некоторое применение. Помимо первоначального использования этого метода Габриелем для синтеза хиназолина, он был применен Вилькендорфом [71] для получения 6,7-метилен- диоксихиназолина и Эльдерфилдом и его сотрудниками [5] для прямого окисления 7-амино-3,4-дигидрохиназолина в соответствующий хиназолин.

K3Fc(cN)6 вода. КОНK3Fc(cN)6 вода. КОН

K3Fc(cN)6 вода. КОН

K3Fc(cN)6 вода. КОН

Имеются сообщения о многих попытках восстановления 2- или 4-хлорхиназолина в хиназолин. Ранее применяли такие восстановители, как йодистоводородную и уксусную [73] кислоты, красный фосфор и йод [69] и йодистый фосфоний [69, 73], и всегда выделяли при этом только 3,4-дигидрохиназолин. С любым гидролитическим растворителем образовывался либо хиназолон, либо алкоксихиназолин вследствие гидролиза или алкоголиза активного атома хлора. Дюар [74] указал, что каталитическое восстановление 4-хлорхиназолина в присутствии палладиевого катализатора в кипящем ксилоле дает только 3,4-дигидрохиназолин. Эльдерфилди его сотрудники [5] изучили течение каталитического восстановления 4-хлорхиназолина в различных растворителях в присутствии палладия и скелетного никеля. Они установили, что сначала происходило восстановление 4-хлорхиназолина в хиназолин, который был выделен с выходом 51 %, по прекращении восстановления после поглощения одного моля водорода. Хиназолин, однако, в тех же условиях легко восстанавливался в 3,4-дигидрохиназолин. При наличии в молекуле хлорхиназолина других восстанавливающихся групп, например нитрогруппы, восстановление не может быть резко прервано после поглощения определенного' количества водорода, так как одновременно восстанавливаются несколько групп. В случае 8-нитро- 4-хлорхиназолина непосредственно получался с 24%-ным выходом 8-амино- хиназолин.

80%80%(общий выход)(общий выход)

80%

80%

(общий выход)

(общий выход)

Дюар [75] опубликовал ряд дополнительных методов получения хиназолина, однако ни один из них не нашел еще достаточного применения, чтобы можно было судить о его пригодности. 4-Гидразинохиназолин был окислен фелинго- вой жидкостью или красной кровяной солью в хиназолин (выход продукта реакции не указан), однако в случае соответствующего 6-метокси-7-нитрогидра-

зинохиназолина* подобная реакция не происходит. При нагревании п-толуол- сульфонильного производного 6-метокси-7-нитро-4-гидразинохиназолина с водным раствором поташа образуется очень небольшое количество 6-метокси- 7-нитрохиназолина. Этот выход улучшить не удалось, и метод сочли непригодным для препаративных целей. '

ааNH,NH,NH,NH,CH3C_H.SO.3ClCH3C_H.SO.3Cl

а

а

NH,NH,

NH,NH,

CH3C_H.SO.3Cl

CH3C_H.SO.3Cl

Имеется много сообщений о безуспешных попытках получения хиназолинов или их Bz-замещенных иными методами. Наиболее интересные из них, помимо восстановления хлорхиназолинов, состоят во взаимодействии о-формиламино-г оксалиламино- или этилоксалиламинобензальдегида с аммиаком [12], форма- нилида с уретаном [40] и амидина с 3,5-динитро-2-метоксибензальдегидом [74].

Реакции. Простейшие замещенные хиназолины являются типичными органическими гетероциклическими основаниями. Обычно они представляют собой кристаллические вещества, растворимые в большинстве органических растворителей, за исключением низкомолекулярных алканов; они нерастворимы в воде и петролейном эфире, но растворимы в водных растворах сильных кислот. Хиназолин как основание имеет константу ионизации порядка 2-Ю-11. Другие данные по титрованию кислотами и по адсорбции в ультрафиолетовой области спектра для ряда производных хиназолина даныЭльдерфилдом иегосотруд- никами *. С обычными неорганическими кислотами хиназолин образует устойчивые одноосновные соли. Последние так же, как и пикрат, хлороплатинат, хлораурат и хлоргидрат комплекса с сулемой, обычно служат для целей идентификации [12]. Хиназолин образует монойодметилат. Было указано, что последний должен иметь структуру йодистого 3-метилхиназолиния, так как при перегонке с паром соответствующей гидроокиси был выделен о-аминобен- зальметиламин [55].

При длительном нагревании с концентрированной соляной кислотой хина- золин гидролитически расщепляется, образуя о-аминобензальдегид [4]. Хина- золины обычно устойчивы к окислению; однако при окислении в жестких условиях происходит разрушение бензольного кольца и образование пиримидинкарбоновых кислот [55]. Из реакционной смеси выделены в малых количествах некоторые хиназолоны [12]. Впервые структура хиназолина была доказана окислением его перманганатом в 4,5-пиримидиндикарбоновую кислоту[44].

КМпО4 OH-КМпО4 OH-ноосноосноосноос

КМпО4 OH-

КМпО4 OH-

ноос

ноос

ноос

ноос

О действии различных восстановителей на хиназолиновый цикл было уже упомянуто. Единственными известными реагентами, полностью восстанавливающими хиназолиновый цикл до 1,2,3,4-тетрагидрохиназолина, являются натрий и амальгама натрия в спирте [4, 19, 28, 75].

Реакции замещения хиназолинового ядра почти не исследованы. Какхина- золин, так и 4-хиназолон нитруются в положении 6 [5] в отличие от хинолина и изохинолина. Других данных о влиянии ориентации не имеется.

. 2- и 4-Алкилхиназолины. Как уже было указано (стр. 271), 2- и 4-алкил- хиназолины легко получаются из о-ациламинобензальдегида или о-ациламино- фенилкетонов. Им свойственны типичные реакции, связанные с наличием алкильных групп в орто- и пара-положениях по отношению к гетероциклическому атому азота. Так, метильная группа, занимающая это положение, должна легко конденсироваться с альдегидами, образуя винильную или замещенную винильную группу [76—78];

сн3соо"нсн3соо"н

сн3соо"н

сн3соо"н

она будет реагировать с фталевым ангидридом с образованием 4-хиназолон-2- фталона [661;

200*200*

200*

200*

она1 будет легко галогенироваться, а также окисляться двуокисью селена, образуяДсоответствующий хиназолиновый альдегид.

ScO2сплавл.ScO2сплавл.

ScO2

сплавл.

ScO2

сплавл.

Метильная группа 2-метилхиназолина достаточно активна для того, чтобы конденсироваться (по типу конденсации Клайзена) в щелочной среде с диэтиловым эфиром щавелевой кислоты [80].

+ (СООС2Н5),+ (СООС2Н5),с,н5окс2н5онс,н5окс2н5он60%60%

+ (СООС2Н5),

+ (СООС2Н5),

с,н5ок

с2н5он

с,н5ок

с2н5он

60%

60%

В положении 4 метильная группа значительно более реакционноспособна, чем в положении 2 [81]. Это согласуется с тем наблюдением, что обычно замещение нуклеофильными реагентами с большей легкостью происходит в положении 4, чем в положении 2.

2-Метил- и 2,4-диметилхиназолины вступают в реакцию Манниха 182]. Гипобромит натрия атакует метильную группу преимущественно в положении 4, а не в положении 2.

NaOBrNaOBrNaOBrNaOBr

NaOBr

NaOBr

NaOBr

NaOBr

Алкильные группы в положениях 2 и 4 хиназолинового цикла легко окисляются до карбоксильных групп [831; полученные карбоновые кислоты при умеренном нагревании могут декарбоксилироваться. Данных, свидетельствующих об относительной легкости декарбоксилирования карбоксильной группы в положении 2 по сравнению с карбоксильной группой в положении 4, не имеется. Хиназолинкарбоновые кислотымогутбытьсинтезированы из о-оксалил- аминобензальдегида или ациламинофенилглиоксиловой кислоты с помощью метода, обычно применяемого для получения алкилхиназолинов (стр. 271).

Богерт и его сотрудники [76] установили, что 2- и 4-метилхиназолины не изменяются при всех попытках перевести их в четвертичные соли действием йодистых алкилов или диалкилсульфатов, хотя многие близкие по строению хиназолоны легко подвергаются этому превращению.

Хиназолоны и их производные. Получение. Хиназолоны легко могут быть получены различными методами и превращены в любое из обычных производных хиназолина (хиназолин, дигидро- и тетрагидрохиназолин). Они служат исходными соединениями в синтезах многих функциональных производных хиназоли- нов, в том числе хлор-, алкокси- и меркаптохиназолонов и их эфиров; в этом их ценность.

Некоторые методы получения хиназолонов были обсуждены в разделе, посвященном способам образования хиназолинового цикла. Действительно, хина- золон является наиболее обычным продуктом таких циклизаций. Хиназолоны могут быть получены из других хиназолиновых производных, однако эти способы синтеза не всегда имеют широкое практическое применение. Соединения с функциональными группами в положениях 2 и 4 могут гидролизоваться, давая хиназолоны. Окисление хиназолинового кольца часто приводит к образованию некоторого количества хиназолона. При окислении хиназолина в пири- мидин-4,5-дикарбоновую кислоту Габриель выделил небольшое количество 4-хиназолона [55]. Присутствие заместителя в положении 2 позволяет повысить выход 4-хиназолона; в качестве окислителя в этой реакции лучше всего применять хромовый ангидрид в уксусной кислоте [12]. При аналогичном окислении 4-хиназолона или 2-хиназолона получается бензоиленмочевина [83, 84].

19 Заказ № 1 345

С-О3СЩСООНС-О3СЩСООНОО

С-О3

СЩСООН

С-О3

СЩСООН

О

О

Известны многочисленные примеры окисления замещенных 3,4-дигидро- хиназолинов в соответствующие 4-хиназолоны [3, 65, 85]. Наличие арильного заместителя в положении 3, по-видимому, стабилизирует молекулу настолько, что позволяет получить хиназолон с умеренным выходом. При окислении перманганатом 2-метил-3-фенил-3,4-дигидрохиназолина Пааль смог выделить 2-метил- З-фенил-4-хиназолон [85]. Параллельное окисление метильной группы и одновременное декарбоксилирование образующейся карбоновой кислоты привело к получению З-фенил-4-хиназолона. •

ззК Мп О, КОНК Мп О, КОНС6Н5С6Н5К'МпО,конК'МпО,кон

з

з

К Мп О, КОН

К Мп О, КОН

С6Н5

С6Н5

К'МпО,кон

К'МпО,кон

Свойства и реакции. Реакции, связанные стаутомерной природой хиназоло- иов, часто довольно сложны и обычно не могут быть предсказаны заранее. Этот вопрос был подвергнут широкому химическому исследованию. Возможность селективной реакции по двум атомам азота или по двум атомам кислорода безгранично раздвигает границы изучения.

Возможные таутомерные формы бензоилеимочевины

■ Амидные связи хиназолонов не следует рассматривать как существующие преимущественно в кетонной или енольной формах; здесь имеет место настоящая кето-енольндя таутомерия и наблюдаются реакции, характерные для обеих форм.

Хиназолоны неизменно представляют собой высокоплавкие кристаллические соединения, не растворимые в воде и большинстве органических растворителей, но растворимые в водных щелочах. Обычно они нерастворимы в разбавленных растворах сильных кислот, но иногда растворяются в концентрированных сильных кислотах. Простейшие 2- и 4-хиназолоны, хотя и нерастворимы в разбавленных кислотах, растворяются в 6 н. соляной кислоте. Бензоиленмо- чевииа в концентрированных минеральных кислотах не растворяется. 2- и4-Хи- назолоны образуют устойчивые монохлоргидраты, хлорплатинаты, хлораураты и пикраты [3,681; описаны их металлические соли, а именно соли серебра, ртути цинка, меди, натрия и калия [1, 24].

Циклическая система хиназолонов чрезвычайно устойчива к окислению, восстановлению и гидролизу; другие реакции приводят к разрушению цикла. Неизвестны случаи распада хиназолона при простом химическом окислении. После кипячения в течение нескольких часов с концентрированной азотной кислотой 4-хиназолон количественно превращается в 6-нитро-4-хиназолон [86]. Аналогично реагируют с дымящей азотной кислотой 2-метил-4-хиназолон [87] и бензоиленмочевина [88]. Окисление 2- или 4-хиназолона или дигидрохиназо- лона (т. е. 2- или 4-кето-1,2,3,4-тетрагидрохиназолина) перманганатом [3,84] или хромовой кислотой [89] дает бензоиленмочевину, которая далее не подвергается действию этих окислителей [83].

Любые алкильные или арильные группы как в одном, так и в другом кольце превращаются при таком окислении в карбоксильные группы; полученные'карбоновые кислоты при более высоких температурах могут декарбоксилироваться.

Обычные лабораторные методы восстановления оставляют хиназолоновый цикл незатронутым. Нагревание 7-метилбензоиленмочевины с йодистоводородной кислотой и красным фосфором в уксусной кислоте при 210° в течение 8 час. приводит к разрушению цикла [90]. При перегонке этого соединения с цинковой пылью были получены следы 7-метилхиназолина [90].

перегонка, с

цинковой пылъю

следы

Широко исследованы две1 реакции хиназолонов — алкилирование их алкилгалогенидами и диалкилсульфатами и хлорирование хлоридами фосфора с образованием 2- и 4-хлорхиназолинов, реакции которых также были подробно изучены. Поскольку каждое из этих соединений имеет по два аналогичных реагирующих центра, они являются весьма интересными объектами как для синтетической, так и для теоретической работы. Все они требуют дальнейшего исследования.

Алкилирование хиназолонов. Вопрос о месте, по которому происходит алкилирование хиназолонов, сходен с проблемой, относящейся ко всем ароматическим азотосодержащим гетероциклическим системам, в которых оксигруппа находится в орто- или пара-положении к гетероциклическому атому азота. Такие соединения существуют в виде смеси таутомеров; две таутомерные структуры могут взаимопревращаться при смещении одного протона и одной пары электронов. В щелочном растворе ионы этих соединений существуют как резонансные гибриды, причем две основные формы отличаются друг от друга только положением двух пар электронов, как показано на схеме

При алкилировании таких оксипроизводных пиридина, пиримидина и аналогичных гетероциклических соединений вступающая группа может присоединиться либо к атому азота, образуя, например, N-алкилпиридон (I), либо к атому кислорода с образованием алкоксипиридина (II).

Действительно, давно известно, что такое алкилирование может дать любой из двух продуктов или, чаще, их смесь. В 1907 г. Богерт и Сейл рассмотрели все подобные реакции, известные ктому времени [91], и установили, что факторами, определяющими направление алкилирования, обычно являются природа алкилирующего агента и условия реакции, но не природа гетероциклического ядра. Они указали, что все гетероциклические соединения в сходных условиях реагируют аналогично и сформулировали свои обобщения по реакциям и по продуктам реакции в виде следующих положений.

«1. Алкилирование спиртом, щелочью и йодистым метилом в обычных условиях неизменно дает N-метильное производное и только в некоторых случаях небольшие количества простого эфира. Этот результат не изменяется, если

вместо йодистого метила применяется диметилсульфат. Однако при использовании галогенного этила шансы получения простого эфира сильно возрастают. Будет ли главным продуктом реакции OR- или NR-производное, зависит в значительной степени и от особенностей исследуемого вещества и от условий проведения алкилирования.

При действии на серебряную соль йодистым метилом могут образоваться как производные по кислороду, так и производные по азоту; однако с йодистым этилом часто получается только чистое этоксисоединение.

Лучшим методом получения чистого продукта алкилирования по кислороду является действие алкоголята на хлорпроизводные.

Соединения, алкилированные по кислороду, имеют более низкие температуры плавления и кипения, отличаются более сильным запахом, значительно легче гидролизуются минеральными кислотами и более устойчивы к окислителям, чем соединения, алкилированные по азоту. Подобно азотистым гетероциклам с оксигруппой в a-положении, сходным по структуре и поведению с амидами, а такжесоответствующима-галогенопроизводным, занимающим, по-видимо- му, промежуточное положение между истинными арилгалогенидами и галоге- ноангидридами кислот, эти простые эфиры по легкости, с которой многие из них гидролизуются минеральными кислотами, напоминают сложные эфиры.

В то время как многие соединения, алкилированные по кислороду, изомеризуются при простом нагревании или иным путем в N-алкилированные производные, в литературе не отмечено ни одного случая, когда бы алкильная группа перешла от азота к кислороду».

Все эти ранее произведенные наблюдения полностью относятся к 2-хина- золону, 4-хиназолону и бензоиленмочевине. Алкилирование их натриевых или калиевых солей йодистым метилом в спиртовом растворе неизменно приводит к образованию N-метилхиназолонов или 1,3-диметилбензоиленмочевины. При алкилировании серебряной соли обычно получается смесь О- и N-метилхиназолонов с преобладанием последнего. Однако алкилирование натриевых солей йодистым этилом дает смесь N-этилхиназолонов и этоксихиназолинов, которые обычно получаются в большом количестве; в случае применения серебряной соли преобладающим продуктом реакции является этоксихиназолин. С другими солями хиназолонов и иными алкилирующими агентами исследования не проводились. '

В дальнейшем изучением алкилирования хиназолонов занимались Морлей . и Симпсон [92]. Метилирование 6-нитро-4-хиназолона диметилсульфатом в растворе едкого кали дает 3-метильное производное. Однако при метилировании 4-ацетамидо- или 4-фенокси-6-нитрохиназолина метиловым эфиром и-толуол- сульфокислоты происходит образование 1-метильного производного, чтосопро- вождается гидролизом группы, первоначально находившейся в положении 4.

R=NHCOCH3 или ОС6Н5

Алкилирование бензоиленмочевины диазометаном первоначально дает 3-метилбензоиленмочевину; дальнейшее метилирование приводит к получению 1,3-диметилбензоиленмочевины [93].

Чистые алкоксихиназолины удобнее всего синтезировать реакцией алкогол я- та натрия с хлорхиназолинами, а чистые N-алкилхиназолоны—из о-ациламино-

бензальдегида и амина или метилированием натриевой соли хиназолона. N-Алкилхиназолоны представляют собой высокоплавкие, бесцветные, не имеющие запаха кристаллические вещества, нелетучие с водяным паром и устойчивые к действию концентрированных минеральных кислот. Напротив, алкок- сихиназолины получаются в виде маслянистых жидкостей или низкоплавких твердых веществ; низшие представители обладают приятным запахом, летучи с водяным паром и легко гидролизуются горячей разбавленной кислотой.

Хлорхиназолины. При нагревании 2- или 4-хиназолонов или бензоиленмо- чевины с эквивалентным количеством раствора пятихлористого фосфора в хлорокиси фосфора образуется соответствующий хлор- или дихлорхиназолин.

PCI/+ РОС13(US')PCI/+ РОС13(US')Cl 95%Cl 95%

PCI/+ РОС13

(US')

PCI/+ РОС13

(US')

Cl 95%

Cl 95%

Эта реакция явилась общим и широко применимым методом получения 2- и 4-хлорхиназолинов. Если метильная группа занимает в молекуле 4-хиназо- лона положение 3, исключая таким образом обычную таутомерию, то при хлорировании эта метильная группа отщепляется [94].

РС15 РОС1а нагрев.РС15 РОС1а нагрев.С1С1

РС15 РОС1а нагрев.

РС15 РОС1а нагрев.

С1

С1

Лишьдля некоторых хиназолонов хлорирование проходит е трудом. Марр [7] сообщил, что 5-нитро-4-хиназолон не реагирует с избытком пятихлористого фосфора в самых различных условиях. С подобным же затруднением пришлось столкнуться и в случае 4-кето-3,4-дигидропиридо [5,6-с?]пиримидина [95].

Как и во всех азотистых гетероциклических соединениях, атомы галогена, находящиеся в орто- и пара-положениях по отношению к атомам азота в кольце хиназолина, могут быть замещены анионными реагентами. Однако в хиназоли- нах такая замена происходит с большей легкостью, чем в большинстве гетероциклических систем. Это может быть объяснено тем, что атом галогена, занимающий в молекуле хиназолина положение 2, находится в ор/по-положении к двум атомам азота кольца, а галоген, занимающий положение 4,— в ор/по-положении к одному из этих атомов ив пара-положении к другому. Вследствие этого промежуточный активированный комплекс может при таких нуклеофильных замещениях иметь две структуры, в которых атом азота принимает на себя отрицательный заряд, как показано на следующей схеме:

Реакция 2-хлорхнеазодмна с основаниемРеакция 2-хлорхнеазодмна с основанием

Реакция 2-хлорхнеазодмна с основанием

Реакция 2-хлорхнеазодмна с основанием

Реакция 4-хлорхиназолваа с основание*Реакция 4-хлорхиназолваа с основание*отщепление Clотщепление Cl

Реакция 4-хлорхиназолваа с основание*

Реакция 4-хлорхиназолваа с основание*

отщепление Cl

отщепление Cl

В 4-хлорхиназолине образование этих двух резонансных структур происходит без участия резонанса бензольного кольца; однако для схематического написания этих резонансных структур при изображении замещения атома хлора в положении 2 резонанс бензольного ядра приходится учитывать. Это различие в энергии активации может объяснить то известное наблюдение, согласно которому положение 4 является значительно более реакционноспособным при нуклеофильном замещении, чем положение 2 [96—98].

В таких реакциях кислота действует как сильный катализатор, поскольку в том случае, когда хиназолиновый цикл образует соль, легче допустить существование различных резонансных форм, благоприятствующих нуклеофильной атаке в положениях 2 и 4 [99].

Так, взаимодействие 2- или 4-хлорхиназолина с любым нуклеофильным реагентом в присутствии следов кислоты в мягких условиях приводит к замещению атома хлора сначала в положении 4, а затем и в положении 2. В присутствии сильного основания (едкого натра или метилата натрия) замена атомов галогена как в положении 2, так и в положении 4 проходит быстро при комнатной температуре. В случае более слабых оснований (воды, метанола, анилина) замещение при комнатной температуре будет наблюдаться лишь в присутствии следов кислоты, в отсутствие которой реакция будет проходить только при повышенных температурах. Поскольку во многих случаях в результате реакции образуется свободный хлористый водород, эти реакции являются аутокаталитическими, вследствие чего 4-хлорхиназолин оказывается неустойчивым во влажном воздухе при комнатной температуре, а при стоянии в метаноле в течение нескольких часов при комнатной температуре превращается в 4-мет- оксихиназолин [99]. К основаниям, используемым в таких реакциях, относятся вода и гидроокиси щелочных металлов, спирт и алкоголяты металлов, феноляты металлов, сероводород и бисульфиды щелочных металлов, меркаптаны и меркаптиды щелочных металлов, аммиак, алифатические и ароматические амины, гидразины и цианистый калий (см. схему на стр. 296).

Морлей и Симпсон [100] исследовали реакции 6- и 7- нитро-4-хлорхиназоли- нов с большим числом оснований различной силы. Они установили, что конденсация любого из этих нитрохиназолинов с амином может проходить в том случае, если значение рКа Для амина лежит в пределах между 1 и 5,2. Менее основные амины не конденсируются.

Нуклеофильные замещения 4-хлорхиназолнна

Указанный метод является наиболее удобным для получения большинства таких производных хиназолина. Некоторые алкоксихиназолины могут быть получены прямым алкилированием серебряной соли хиназолона (стр. 293). Леонард и Куртин [101] предложили новый метод синтеза производных хиназолина. 4-Тиохиназолон полученный действием пятисернистого фосфора на 4-хина- золон, -может быть превращен в 4-аминохиназолин обработкой аммиаком или аминами или прометилирован с образованием 4-метилсульфидного производного, которое в свою очередь вступает в реакцию с аминами (см. схему на стр. 297). '

Любая из этих функциональных групп в положениях 2 или 4 может гидролизоваться с образованием соответствующего хиназолона и при благоприятных условиях реагировать с другими основаниями. Легкость таких реакций сильно зависит от природы заместителя. Заместитель в положении 4 замещается

SHSH59%59%(с.Зз)25О4NaOH(с.Зз)25О4NaOHSCH3SCH3

SH

SH

59%

59%

(с.Зз)25О4NaOH

(с.Зз)25О4NaOH

SCH3

SCH3

с большей легкостью, чем тот же заместитель в положении 2; такие реакции сильно катализируются следами кислоты.

Отмечено необычное расщепление 4-хиназолилмалонового эфира и родственных ему соединений в кислом растворе. Это расщепление, ранее не наблюдавшееся, может быть изображено следующим уравнением [1021:

R । — Н j CjHg или СдН§ ^ R) — COOCjH§ ^ R^ — СО ОС2 Н5 или СNR । — Н j CjHg или СдН§ ^ R) — COOCjH§ ^ R^ — СО ОС2 Н5 или СN

R । — Н j CjHg или СдН§ ^ R) — COOCjH§ ^ R^ — СО ОС2 Н5 или СN

R । — Н j CjHg или СдН§ ^ R) — COOCjH§ ^ R^ — СО ОС2 Н5 или СN

Ланге и его сотрудники [38, 97, 98, 103, 104] изучали различие в активности функциональных групп, занимающих положения 2 и 4, в реакциях нуклеофильного обмена. Путем проведения селективных реакций им удалось получить самые различные производные со смешанными функциями, как это показано на схеме на стр. 298.

Сравнительные экспериментальные условия при проведении многих таких реакций обмена изложены в статьях этих авторов. Кроме того, Томисек и Кристенсен [99] наблюдали, что при взаимодействии хлорхиназолина с метанолом образуются как 4-метоксихиназолин, таки 4-хиназолон; для объяснения полученного результата они предложили серию реакций. Необходимо более детально исследовать эту область, прежде чем можно будет представить себе их течение. Особенно полезными должны быть результаты количественных физикохимических измерений.

Атом хлора в положениях 2 или 4 хиназолина может быть легко удален химическим восстановлением или каталитическим гидрированием. Первоначаль-

но при этом образуется хиназолин, который обычно подвергается дальнейшему восстановлению в 3,4-дигидрохиназолин (стр. 286). Однако при наличии в "положениях 2 или 4 метоксильной группы, как, например, в 2-хлор-4-метоксихина- золине или 4-хлор-2-метоксихиназолине, после удаления атома хлора получается соответствующий метоксихиназолин. В дальнейшем было показано, что сам

4-метоксихиназолин устойчив при гидрировании или восстановлении теми методами, которые превращают хиназолин в 3,4-дигидрохиназолин [5]. Даже при восстановлении натрием и спиртом 2-хлор-4-этоксихиназолин дает только 4-этоксихиназолин, в то время как хиназолин переходит в этих условиях в 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин [97].

ос2н5

Было проведено изучение пригодности метода Альберта для замены атома хлора в положении 2 на водород, однако он оказался не столь эффективным, как метод каталитического восстановления [15]. Ниже приведена соответствующая схема реакций.

nh2nh2nh2nh2Талуо4сульфох«дрплТалуо4сульфох«дрпл

nh2nh2

nh2nh2

Талуо4сульфох«дрпл

Талуо4сульфох«дрпл

Среди других немногих реакций хлорхиназолинов, о которых было сообщено, следует отметить неудачную попытку получения реактива Гриньяра из 2-хлор-4-метоксихиназолина [97], а также реакцию 2,4-дихлорхиназолина с двумя эквивалентами азида натрия, приводящую к образованию трициклического соединения со структурой I или II [105].

ИЛИИЛИ

ИЛИ

ИЛИ

Другие реакции хиназолонов. 2-Арил-З-ароиламинохиназолоны при нагревании с разбавленной водной щелочью претерпевают сложную перегруппиров-

ку и дают замещенные триазолы. Геллер и его сотрудники [106—108] занимались изучением этой реакции и для объяснения образования ее продуктов предложили следующую схему течения реакции:

разб. щелочьразб. щелочьсуммарная реакциясуммарная реакция

разб. щелочь

разб. щелочь

суммарная реакция

суммарная реакция

С помощью этой схемы может быть объяснено то обстоятельство, что продуктами перегруппировки всегда являются 3,5-дифенил-4-(о-карбоксилфенил)- триазолы. Исходные хиназолоны легко могут быть получены из антраниловой кислоты любым из двух сходных путей:

0

nhcoc6h5 сомнмнсос6н5

Кёльш [109] сообщил о необычно протекающей реакции З-фенил-4-хиназо- лона с хлористым бензилмагнием, дающей в качестве главного продукта N-(P, Р'-дифенилизопропил)антраниланилид. В своей статье он обсуждает возможный механизм этой реакции (см. приведенную на стр. 301 схему). Если, однако, хиназолон имеет в положении 2 заместитель, то реактив Гриньяра, по-видимому, взаимодействует с карбонильной группой в положении 4 [109, ПО]. Аналогичная реакция с реактивом Гриньяра наблюдается и в случае 1,2-диметил-4-хиназолона [109].

nhch(ch2c6h5)2 conhc6h5nhch(ch2c6h5)2 conhc6h5К = СбН5 или а-с10н7К = СбН5 или а-с10н7R'MgXr' = c6h5, я-сан7,Я-С4Н9 или л-толил

nhch(ch2c6h5)2 conhc6h5

nhch(ch2c6h5)2 conhc6h5

К = СбН5 или а-с10н7

К = СбН5 или а-с10н7

Однако при взаимодействии бромистого фенилмагнияс2,3-дифенил-4-хиназо- лоном образуется 2,4,4-трифенил-3,1-бензоксазин [111].

Гидрированные хиназолины. Дигидрохиназолины. Единственными простейшими замещенными дигидрохиназолинами, о которых было сообщено, являются 3,4-дигидрохиназолины, образующиеся в большинстве случаев при восстановлении хиназолиновогоили хлорхиназолинового цикла (стр. 286), а также в результате прямого синтеза из ацил-о-аминобензиламинов (стр. 282). Прежде всего необходимо отметить, что 3,4-дигидропроизводное может, по-видимому, существовать в равновесии стаутомерной 1,4-дигидроформой, хотя последняя никогда не была выделена.

3,4 - Дигидро-3,4 - Дигидро-хиназолинхиназолинхиназолиихиназолиихииазолинхииазолин

3,4 - Дигидро-

3,4 - Дигидро-

хиназолин

хиназолин

хиназолии

хиназолии

хииазолин

хииазолин

Дигидрохиназолины удавалось получать соответствующими синтезами только в тех случаях, когда положения 1 и 2 были заняты алкильными или арильными группами [44].

Спиртв зап. трубке120°

R - Н ила СН3R - Н ила СН3НАШ,НАШ,ононПервое сообщение о 1,2-дигидрохиназолине появилось в 1949 г. При восстановлении алюмогидридом лития бензо [gI-4-хиназолона или его 2-метиль- ного производного образуется 1,2-дигидро-4-оксихиназолин (1,2-дигидро-4- хиназолон) [112] (стр. 284).

R - Н ила СН3

R - Н ила СН3

НАШ,

НАШ,

он

он

Для получения отдельных представителей 3,4-дигидрохиназолинов обычна наиболее удобны два метода. Один из них состоит в превращении соответствующего 4-хиназолона (полученного из антраниловой кислоты) в 4-хлорхиназолин с последующим каталитическим или химическим восстановлением его в 3,4-ди- гидрохиназолин. Предельный выход 8-амино-3,4-дигидрохиназолина (из 3-нит- роантраниловой кислоты) при применении этого метода [составлял 40% [5].

Второй метод заключается в нагревании М-ацил-о-аминобензиламина. Ацильный заместитель может находиться у любого атома азота, однако обычно удобнее получать о-нитробензиламин, а затем проводить одновременно восстановление и циклизацию. Необходимое для этого исходное соединение синтезируют либо ацилированиемо-нитробензиламина [4, 41], либо действием натриевого производного форманилида на о-аминобензилхлорид [3, 71] в зависимости

от природы и положения заместителя.

(rco)2o(rco)2ono2ch2nhcorno2ch2nhcorZn . сн3соонZn . сн3соонсноI+ Na—NС6Н5сноI+ Na—NС6Н5ЭфирЭфир

(rco)2o

(rco)2o

no2

ch2nhcor

no2

ch2nhcor

Zn . сн3соон

Zn . сн3соон

сно

I

+ Na—N

С6Н5

сно

I

+ Na—N

С6Н5

Эфир

Эфир

3,4-Дигидрохиназолины представляют собой довольно сильные органические основания (рКь=10~6), нерастворимые в воде и легко растворимые в большинстве органических растворителей и водных кислотах. Они дают устойчивые одноосновные соли с органическими и неорганическими кислотами и легко образуют моноацетильные производные. Йодистый метил реагирует с дигидро-

хиназолином по атому N-3, в результате чего получаются йодметилаты [53]. 3,4-Дигидрохиназолины сравнительно устойчивы к окислению, восстановлению и гидролизу, хотя и разрушаются в жестких условиях. Сам 3,4-дигидрохиназо- лин не может храниться длительное время в лабораторных условиях, однако в вакууме его можно сохранять неопределенно долго. Замещенные 3,4-дигидро- хиназолины в обычных условиях устойчивы. При химическом окислении перманганатом образуется небольшое количество 4-хиназолона [45]. Мягкое окисление с помощью красной кровяной соли дает соответствующий хиназолин (стр. 270). При гидролизе в жестких условиях кольцо раскрывается и образуется некоторое количество исходного о-аминобензиламина [44]. 3,4-Дигидрохина- золины устойчивы к действию обычных химических восстановителей, за исключением натрия в спирте. В последнем случае они гладко восстанавливаются в соответствующие 1,2,3,4-тетрагидрохиназолины [4,56]. Известно, что 3-фенил- 3,4-дигидрохиназолин при перегонке с цинковой пылью образует анилин и бензонитрил [3] и что перегонка 2-фенил-3,4-дигидрохиназолина при 300° дает в результате окислительно-восстановительной реакции 3-фенилхиназолин, о-толуидин и бензонитрил [56].

Была отмечена заметная чувствительность некоторых 3-фенил-3,4-дигидро- хиназолинов к атмосферному кислороду при их температурах плавления [1131; в результате образуются 4-хиназолоны. Удобнее, однако, проводить окисление этих соединений перманганатом. ■

Тетрагидрохиназолины. Простейшие тетрагидрохиназолины изучены мало. 1,2,3,4-Тетрагидрохиназолины могут быть получены либо восстановлением соответствующих хиназолинов, дигидрохиназолинов или тиохиназолонов натрием и спиртом [69], либо непосредственно конденсацией о-аминобензиламина с альдегидом.

нн

н

н

Обратная реакция легко может быть осуществлена действием разбавленного водного раствора кислоты при комнатной температуре. о-Аминобензиламин может иметь алкильные или арильные заместители при одном или при обоих атомах азота или при а-углеродном атоме, что позволяет получать любой желаемый замещенный тетрагидрохиназолин [114, 115].

7,8-Тетрагидрохиназолины, которые правильнее рассматривать как алкилпиримидины, получают из гуанидина или сходных с ним по структуре соединений и этилового эфира циклогексанон-2-карбоновой кислоты [116,117].

91 % 0Н91 % 0Нnh2 XC=NH

91 % 0Н

91 % 0Н

nh2

3,4-Тетрагидрохиназолины являются сильными органическими основаниями, образующими с органическими и неорганическими кислотами устойчивые двухосновные соли, а также дающими диацетильные производные. Они довольно устойчивы к восстановлению и щелочному гидролизу, однако, будучи метилендииминами, весьма чувствительны к кислотному гидролизу. Окисление в мягких условиях дает небольшие количества кетотетрагидрохиназолинов [11, 84]. Более жесткое окисление разрушает цикл.

СЕРНИСТЫЕ И СЕЛЕНИСТЫЕ ХИНАЗОЛОНЫ

Могут быть получены хиназолоны, содержащие вместо кислорода серу или селен; их называют тиохиназолонами и селенохиназолонами. Богерт и Чен [118] описали ряд соединений последнего типа, полученных действием селени- да’натрия и уксусного ангидрида на о-аминобензонитрил. При стоянии в лабораторных условиях они медленно окисляются в соответствующий хиназолон и свободный селен.

Na2Se (сн3со)2оNa2Se (сн3со)2о(СН3СО)2О(СН3СО)2О

Na2Se (сн3со)2о

Na2Se (сн3со)2о

(СН3СО)2О

(СН3СО)2О

Тиохиназолоны легко получаются обычными методами, большинство из которых аналогично методам, описанным для кислородных аналогов. Так, о-амино- тиобензойные кислоты и их амиды реагируют соответственно с амидами или ангидридами кислот, образуя 4-тиохиназолоны. В некоторых случаях обычные кислородные аналоги действием тиокислот или сероводорода могут быть превращены в 4-тиохиназолоны [35].

■2-Тио-3,4-дигидрбхиназолоны легко получаются изо-аминобензиламинови сероуглерода [65, 70]..

t^CH2NHRt^CH2NHR+ CS2+ CS2100°(часа100°(часа

t^CH2NHR

t^CH2NHR

+ CS2

+ CS2

100°

(часа

100°

(часа

Тиохиназолоны можно синтезировать из соответствующих хиназолонов нагреванием с пятисернистым фосфором в инертном растворителе [101].

Тиохиназолоны в тиольной форме более реакционноспособны, чем хиназолоны. Тиохиназолон метилируется почти количественно по атому серы диметил сульфатом в щелочной среде; 4-тиохиназолон или его метиловый тиоэфир, реагируя с аминами, дают с хорошими выходами 4-аминохиназоли- ны [101].

Группа замещенных 2-тиохиназолонов обладает способностью давать ярко-красное окрашивание в сильнокислых растворах; это обстоятельство послужило причиной детального изучения этих соединений. К таким веществам относятся 3-арил-4-окси-2-тио-3,4-дигидрохиназолоны или их кислородные эфиры; они могут быть легко получены действием арилизотиоцианатов на о-амино- бензальдегиды, фенилкетоны или их производные [119—122]. ■

‘з‘зnh2nh2+ c6h5ncs+ c6h5ncsСзЩОН нагрев.СзЩОН нагрев.

‘з

‘з

nh2

nh2

+ c6h5ncs

+ c6h5ncs

СзЩОН нагрев.

СзЩОН нагрев.

Эти замещенные 2-тиохиназолоны представляют собой бесцветные твердые соединения, растворы которых в большинстве органических растворителей также бесцветны. Растворяясь в серной или хлорной кислоте, они дают яркие оттенки от красного до пурпурного. Такие же окраски образуют растворы комплексов этих веществ с солями тяжелых металлов (галогенидами ртути, серебра и др.) в галогенсодержащих кислотах или при нагревании их в индифферентных растворителях. В последнем случае при охлаждении окраска исчезает, но снова восстанавливается при нагревании. Этот процесс можно повторять неограниченное число раз. Георгиу и его сотрудники рассматривают указанное явление как следствие внутриионной диссоциации с образованием структуры, содержащей «гетерополярные, координационно ненасыщенные атомы углерода и азота» [123, 124]. Аналогичная цветная реакция присуща и некоторым спиранам [125] и аминобензилиденацетофенонам [126].

2-Мер капто-З-фенил-4-это кси-3,4-дигидрохиназол ин при нагревании с ароматическими аминами претерпевает раскрытие цикла по следующему уравнению [127]: '

ArNH2КСИЛОЛ нагрев*ArNH2КСИЛОЛ нагрев*(ДгМН)2СО + масла(ДгМН)2СО + масла

ArNH2

КСИЛОЛ нагрев*

ArNH2

КСИЛОЛ нагрев*

(ДгМН)2СО + масла

(ДгМН)2СО + масла

В веществах этого типа этоксильная группа может быть заменена другими заместителями, способными образовывать устойчивые анионы, например

R=CH3COAr, СН2СОСН2СООС2Н5,СН(СООС2Н5)2, С6Н6СНСОС6Н6 н

ПРИМЕНЕНИЕ ХИНАЗОЛИНОВ

Алкалоиды. Описан ряд алкалоидов, содержащих хиназолиновый цикл. Среди них следует назвать васицин (пеганин), рутекарпин и эводиамин. Два последних соединения обычно классифицируют как карболиновые алкалоиды.

20 Заказ № 1345

Структура каждого из них доказана синтезом и приведена ниже.

ононРутекаряииРутекаряииЭводиаминЭводиамин

он

он

Рутекаряии

Рутекаряии

Эводиамин

Эводиамин

Свойства и синтезы этих соединений рассмотрены в других обзорах [81, 128—130].

Возможно, что наиболее интересным алкалоидом хиназолинового ряда является фебрифугин, обладающий высокой антималярий ной активностью; однако токсичность его настолько высока, что препятствует его практическому применению. Алкалоид, впервые описанный под названием дихроин, выделен из корней Dichroa febrifuga Lour.; он долгое время применялся в Китае в качестве жаропонижающего средства под названием чанг-шан [131]. Структура фебрифугина была доказана реакциями расщепления и приведена ниже [133].

/^ОСНз/^ОСНз4 стадии4 стадии33/СН2СОСН2Вг NСООС2Н5/СН2СОСН2Вг NСООС2Н5!х /'СН2СООНNСООС2Н5!х /'СН2СООНNСООС2Н5(1)НС1(2) НПг(1)НС1(2) НПгно,/ХчI - 2НС1но,/ХчI - 2НС1

/^ОСНз

/^ОСНз

4 стадии

4 стадии

3

3

/СН2СОСН2Вг N

СООС2Н5

/СН2СОСН2Вг N

СООС2Н5

!х /'СН2СООН

N

СООС2Н5

!х /'СН2СООН

N

СООС2Н5

(1)НС1

(2) НПг

(1)НС1

(2) НПг

но,/Хч

I - 2НС1

но,/Хч

I - 2НС1

Дихлоргидрат <1,1-фебрифугина

Имеется сообщение о синтезе dZ-формы этого алкалоида [134]. Получена большая серия аналогов фебрифугина [135].

Так как синтез хиназолиновой части молекул осуществлялся обычными методами, детали этих реакций рассмотрены не будут.

Синтезировано большое количество хиназолиновых аналогов обычных хинолиновых и изохинолиновых алкалоидов и лекарственных препаратов. Ни в одном из случаев хиназолиновый аналог не обнаруживал заметной активности того типа, которую проявляет родоначальное соединение. Однако получение

этих соединений явилось хорошей иллюстрацией применимости ранее рассмотренных методов синтеза производных хиназолина.

Аналог цинхофена—2-фенилхиназолин-4-карбоновая кислота—был получен из изатина через стадию образования соответствующей N-бензоилизато- вой кислоты [136]. ■

С ООН.С ООН.

С ООН.

С ООН.

Аналоги алкалоидов Angostura— галипин, галиполин и куспарин — были синтезированы методами, показанными на примере получения аналога куспа- рина [81, 137]. ■

PClgPOCIgPClgPOCIgХиьазолниовый аналог куспаринаХиьазолниовый аналог куспарина

PClg

POCIg

PClg

POCIg

Хиьазолниовый аналог куспарина

Хиьазолниовый аналог куспарина

Было сообщено о частичном синтезе хиназолинового аналога папаверина [1381.

Лекарственные препараты. Имеются только отрывочные сведения об исследованиях хиназолиновых производных в качестве лекарственных препаратов.

20*

Их синтезировали главным образом как антималярийные средства или в виде замещенных сульфаниламидов. Биологические данные о таких соединениях весьма ограничены.

В качестве антималярийных препаратов были получены многочисленные хиназолиновые аналоги серии 4-аминохинолинов (хлорохина) [1391; было сообщено о получении двух аналоговсерии 8-аминохинолинов (плазмохина) ([5]; см. примечание на стр. 286 и [72]). Первые довольно легко синтезируются из соответствующего амина и 4-хлорхиназолина или 4-тиохиназолона или его метилового эфира. На схеме представлен синтез 7-хлор-4-(4-диэтиламино-1-метилбутил- амино)хиназолина [139].

+ hconh2+ hconh2

+ hconh2

+ hconh2

Среди других хиназолиновых производных, полученных в качестве анти- малярийных препаратов, следует назвать группу 3-(диалкиламиноалкил)-4-хи- назолонов [140], 2,4-диметил-7-(1-окси-3-диметиламинопропил)хиназолин [141], некоторые 2-(диалкиламиноалкиламино)4-хиназолоны [142] и серию 2-амино- 4-окси- и 2,4-диамино-5,6,7,8-тетрагидрохиназолинов [116, 117]. Соединения двух последних типов являются аналогами активных пиримидиновых производных. Многие из этих хиназолиновых производных обнаруживают незначительную активность против avian малярии [143]. .

Было сообщено о получении большого числа П1-хиназолилсульфанилами- дов. 4-Аминохиназолин, образующийся при аминировании 4-хлорхиназолина, и 2-аминохиназолин, полученный из о-аминобензальдегида и гуанидиннитра- та, вводили в реакцию конденсации с N-ацетилсульфанилилхлоридом в пиридине, получая соответствующие N4-aцeтил-N1-xинaзoлинилcyльфaнилaмиды. В результате гидролиза в кислой или щелочной среде получались «сульфахина- золины». По сообщениям, эти соединения «слишком нерастворимы, чтобы проявлять химиотерапевтическую активность» и, по предварительным данным, не обладают активностью против avian малярии [143].

2-Амино-5,6,7,8-тетрагидрохиназолины были получены конденсацией гуанидина с оксиметиленциклогексаноном. В этой реакции были использованы также ментон и камфора [145]. Полученные из этих аминов М^тетрагидро- хиназолилсульфаниламиды обнаружили незначительное защитное действие в опытах с мышами, зараженными р-гемолитическим стрептококком [146].

В недавно опубликованном патенте описано получение N-{4 [(4-хиназолин) аминобензоил]}глутаминовой кислоты—соединения, родственного фолиевой кислоте,— которая, по мнению автора, должна быть применима в качестве витамина и химиотерапевтического средства [118].

Полупродукты для красителей. В многочисленных патентах утверждается возможность применения различных хиназолиновых производных в качестве

полупродуктов для красителей. В большинстве из них описана конденсация 2- и 4-хлорхиназолинов и их производных с различными ароматическими амино-, окси- и сульфгидрильными соединениями, содержащими хромофорные группы.' В качестве примера можно указать на конденсацию 6-нитро-2,4-дихлор- хиназолина с 2-аминоантрахиноном, дающую желтый кубовый краситель, формула которого приведена ниже.

о

о

ЛИТЕРАТУРА

1.

2.

8.

9.

13.

W e d d i g e, J. prakt. Chem., [2] 36, 141 (1887).

Griess, Ber., 2, 415 (1869).

P a a 1, Busch, Ber., 22, 2683 (1889).

Gabriel, Ber., 36, 800 (1903).

E 1 d e r f i e 1 d et al., J. Org. Chem., 12, 405 (1947).

В о g e r t, McColm, J. Am. Chem. Soc., 49, 2650 (1927).

Marr, диссертация, Columbia University, 1935. " cher, ~.. -—..

F В В В В

e t i .s

s

С h

s S S г

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

Siegle,

h 1 e r, h 1 e r, h 1 e r, h 1 e r, stens

В о g e r t, J. Org. Chem., 4, 71 (1939). Ber., 24, 506 (1891).

Burkart, Ber., 26, 1349 (1893).

Howell, Ber., 26, 1384 (1893).

Lang, Ber., 28, 279 (1895).

S S

S

c h о f i e 1

c h о f i e 1

c h о f i e 1

e n, Graham, G r i f f i t h, J. Am. Chem. Soc., 67, 2001 (1945); Christensen, ibid., 73, 5777 (1951).

d,

Swain, Theobald, J. Chem. Soc., 1952, 1924.

Downes,

Е N

i n h о г п i е m е n t

d, J. Chem. Soc., 1954, 4034.

d, J. Chem. Soc., 1952, 1927.

Lions, J. Am. Chem. Soc., 72 , 3053 (1950). et al., Ann., 343, 207 (1905); 361, 113 (1908). о w s k i, J. prakt. Chem., [2] 51, 564 (1895).

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

Endicott et 1., J. Am. Chem. Soc., 68, 1299 (1946); Andrisano, Modena, Gazz. chim. ital., 80, 228, 321 (1950).

Meyer, Wagner, J. Org. Chem., 8, 239 (1943). McKee, " ".- -..--

W e d d i g Korner, К n a p e, Ahmed,

В В В В

31. В

о g о g О g О g О g

е е е е е

[С. А.,

г г г г г

t, t, t, t, t,

32. В о

33.

34.

35.

36.

G о В о В о М с

g е

41,г t,

McKee, Bost, J. Am. Chem. Soc., 69, 184 (1947).

e, J. prakt. Chem., [2] 31, 124 (1885).

J. prakt. Chem., [2] 36, 155 (1887).'

J. prakt. Chem., [2] 43, 215 (1891).

N a r a n g, Ray, J. Indian Chem. Soc., 15, 152 (1938).

Chambers, J. Am. Chem. Soc., 27, 649 (1905)

Seii, J. Am. Chem. Soc., 27, 1305 (1905).

Chambers, J. Am. Chem. Soc., 28, 207 (1906).

Seii, J. Am. Chem. Soc., 28, 884 (1906).

Steiner, J. Am. Chem. Soc., 27, 1327 (1905); пат. США 2408633 1251 (1947)]..■

G о t t h e 1 f, J. Am. Chem. Soc., 22, 129, 522 (1900).

t t h e 1 f, J. Am. Chem. Soc., 23, 611 (1901).

g e r t, Hand, J. Am. Chem. Soc., 24, 1031 (1902).

g е г t,Кее,

Breneman,

McKee,

Hand, J. Am. Chem. Soc., 25, 372 (1903).

W h e e 1 e r, Johnson,

L a n g e, S h e i b 1 e y, J.

Bost, J. Am. Chem. Soc., 68, 1902 (1946); 69, 940 (1947).

McFarland, J. Am. Chem. Soc., 25, 787 (1903). Am. Chem. Soc., 54, 1994 (1932).

Clark, Wagner, J. Org. Chem. 9, 55.(1944).

Bhattacharyya, В о s e, Г . . ..

41.

42.

43.

44.

45.

Aggariwal, Das,

Shah,

Bose, Ray, J. Indian Chem. Soc., 6, 279 (1929). Ray, J. Indian Chem. Soc., 6, 717 (1929).

. Ichaporia, J. Chem. Soc., 1936, 431. Gabriel, Posner, "

Вег., 28, 1029 (1895).

46.

47.

48.

49.

50.

51.

52.

53.

54.

55.

56.

57.

В i s c h 1 e r, Ber., 26, 1891 (1893).’'

а) В о g e r t, Scatchard, J. Am. Chem. Soc., 41, 2052 (1919); 6) S h e i b 1 e y, J. Org. Chem., 12, 743 (1947).

Lange, S h e i b 1 e y, Org. Syntheses, Coll. Vol. II, 79 (1943).

Curd, Landquist, Rose, J. Chem. Soc., 1948, 1759.

A b t, J. prakt. Chem., [2] 39, 140(1889).

J a c i n i, Gazz. chim. ital., 74, 3 (1944); Baeyer, Ann., 140, 21 (1866). ” d, В u e s s, Bauer, J. Org. Chem., 19, 1140 (1954).

Н

В G G

u u a a

г e b b

Wo 1 Gab Paa M a f

s s, г i e г i e f f, г i e

Bauer, J. Org. Chem., 20, 33 (1955).

1, Jansen, Ber., 23, 2807 (1890).

1, Jansen,

Вег., 25, 3030 (1892).

Вег., 24, 3091 (1891).

1,

58.

59.

60.

61.

62.

Colman, Ber., 3 7, 3643 (1904).

1, J. prakt. Chem., [2] 48, 547 (1893). r - Gazz. chim. ital., 58, 261 (1928) [C.

[C. A., 23, 3929 (1929)].-

f е i,

Eisner, Wagner, Wagner,

Wagner, J. Am. Chem. Soc., 56,

А., 22, 4464 (1928)]; 59,

1938 (1934).

J. Am. Chem. Soc., 57, 1296 (1935).

Eisner, J. Am. Chem. Soc., 59, 879 (1937).

3

(1929)

63.

64.

65.

66.

67.

Wagner, J. Org. Chem., 2, 157 (1937).

Miller, Wagner, J. Am. Chem. Soc., 63, 832 (1941); S p i e 1 m 57, 583 (1935); Smith, Schubert, ibid, 70, 2656 (1948); Cooper, d g e, J. Chem. Soc., 1955, 991.

T г о e g e r, J. prakt. Chem., [2] 36, 227 (1887).

Carrington, J. Chem. Soc. 1955, 2527.

Busch, Brunner, J. prakt. Chem., [2] 52, 373 (1895).

Busch, J. prakt. Chem., [2], 53, 414 (1896).

Feldman, Wagner, J. Org. Chem., 7, 31 (1942).

a

n,

P a

ibid., г t г i-

68. S о d e г b a u m, W i d m a n, Ber., 22, 1665 (1889).

69. Gab

В u

Wi

Ma

G a

D e

s 1 c b

riel, S t e 1 z n e r, Ber., 29, 1300 (1896).

c h, Ber., 25, 2853 (1892).

к e n do r f, Ber., 52, 606 (1919). Millan, J. Chem. Soc., 1952, 4019. riel, Colman, Ber., 3 8, 3559 (1905).

war, J. Chem. Soc., 1944, 619.

В i s c h 1 e г, В a г a d, Ber., 25, 3080 (1892).

В о g e г t, Clark, J. Am. Chem. Soc., 46, 1294 (1924).

H e i 1 b г о n et al., J. Chem. Soc., 1925, 2167.

M о n t i, Sim 5478 (1942)].

В о g e г t, He

В о г s c h e, D

M а г г, В о g e

о n e t t i, Boll. sci. fac. chim. ind. Bologna, 1940, 166

idelberger, J. Am. Chem. Soc., 34, 183 (1912). о e 1 1 e r, Ber., 76, 1176 (1944).

г t, J. Am. Chem. Soc., 57, 729 (1935).

Siegle, Christensen, J. Am. Chem. Soc., 73 , 5777 (1951).

Niementowski, Ber., 29, 1356 (1896).

Busch, J. prakt. chem., [2] 51, H3 (1895)..

P a a 1, К г e с к e, Ber., 23, 2634 (1890).

Магидсон, Головчииская, ЖОХ, 8, 1797 (1938).

В о g e г t, Geiger, J. Am. Chem. Soc., 34, 524 (1912).

В о g e r t, Scatchard, J. Am. Chem, Soc., 41, 2067 (1919).

S о d e г b a u m, W i d m a n, Ber., 22, 2933 (1889).

N i e m e n t о w s к i, J. prakt. Chem., [2] 40, 1 (1889).

В о ger t, Seii, J. Am. Chem. Soc., 29, 517 (1907).

92. Morley, Simpson, J. Chem. Soc., 1948, 360; 1949, 1354.

' г n d t, Loewe, . E r g e n e r, Rev. fac . sci. univ. Istanbul, 13A,

A

В

C

V

L

L

о g e г t, M a y, J. Am. Chem. Soc., 31, 507 (1909).

u г

tin D. Y.,

частное сообщение.

о p i c a, Lange, J. Am. Chem. Soc., 57, 1068 (1935).

a n g e, R о u s h, . A s b e c k, J. Am. Chem. Soc., 52, 3696 (1930).

a n g e, S h e i b 1 e y, J. Am. Chem. Soc., 54, 4305 (1932).

99. To m i s e k,

Christensen,

J. Am. Chem. Soc., 67, 2112 (1945).

[C. A., 36,

103 (1948).

M о г 1 e у, S i m p s о n, J. Chem. Soc., 1949, 1014.

Leonard, Curtin, J. Org. Chem., 11, 349 (1946); Russell et al.. J. Am. Chem. Soc., 71, 2279 (1949).

102.

103.

104.

E 1 d e r f i e 1 d, S e r 1 i n, J. Org. Chem., 16, 1669 (1951). Lange, S h e i b 1 e y, J. Am. Chem. Soc., 53, 3867 (1931). Lange, Shei!' * " '

S е г 1 i n, J. Org. Chern., 16, 1669 (1951).

105.

106.

107.

108.

109.

Soc., 1947, 775.

S t о 1 1 e,

Han

110.

111.

112.

113.

114.

115.

116.

117.

118.

b 1 e y, J. Am. Chem. Soc., 55, 1188 (1933); Curd et al., J. Chem.

u s c h, J. prakt. Chem., [2} 136, 9 (1933).

Heller et ak, J. prakt. Chem., [2] 120, 49 (1928).

Heller, M e и с к e, J. prakt. Chem., [2] 126, 76 (1930).

Heller, i -------

. M e и с к e, J. prakt. Chem., [2] 131, 82 (1931).

К о e 1 s c h,"

1932, 251.

Sen, Cep

Hammer Mustafa Ё t i e n n e,

J. Am. Chem. Soc., 67, 1718 (1945); Hammer et al., J. Chem. Soc.,

a d h у a у a, J. Indian Chem. Soc., 27, 40 (1950); 25, 437 (1948); et ak, J. Chem. Soc., 1932, 251.

et ak, J. Am. Chem. Soc., 77, 1612 (1955).

Legrand, Compt. rend., 229, 220 (1949).

Farrar, J. Chem. Soc.,

1954, 3253.

Busch, J. prakt. Chem., [2] 51, 257 (1895).

Busch, J. prakt. Chem., [2] 55, 356 (1897).

Hull et al., J. Chem. Soc., 1946, 357.

Curd, R В о g e r t,

i c h a

Г d s о n, Rose, J. Chem. Soc., 1946, 378.

чи. В о g e r t, Chen, J. Am. Chem. Soc.,- 44, 2352 (1922).

119. Gheorghi "'’

120. M а и о 1 e

121. М а и о 1 е

s с s с

u, u, 11,

Compt. rend., 197, 622 (1933).

4994 (1939)].

122. Sandovaen

123. Gheorghiu,

124. Gheorghiu,

125.

126.

127.

128.

129.

D i 1 t h e y, W

Pfeiffer,

C r i v e t z,

G i 1

130.

131.

132.

133.

134.

135.

136.

137.

138.

139.

140.

Bull. soc. chim. France, [5] 4, 1126 (1937).

P a v e 1 e s c u, Ann. soc. univ. Jassy, [1] 25, 223 (1939) [C. A., 33,

u, Ann. sci. univ. Jassy, [I] 26, 531 (1940) [C. A. 35, 3260 (1941)].

Compt. rend., 199, 68 (1934).

Stoicescu, Ber., 76, 994 (1943).

u b к e n, Ber., 61, 963 (1928).

К 1 e u, Ber., 66, 1058 (1933). nnn. sci. univ. jassy, uj 29, 14U ^943).

, Organic Chemistry, John Wiley, Sons, New York, 1943, Vol. II, p. 1166. Morton, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, McGraw-Hill., New York, 1946,

man,

p. 498.

M a n s к e, Holmes, The Alkaloids, Academic Press, New York, 1953, Vol.,3, p. 101. Liu et ak, Chinese Med. J., 59, 575 (1941); Natl. Med. J., China, 27, 327 (1941); Jang et ak, Chinese Med. J., April, June, 1944; Science, 103, 59 (1946).

A b 1 о u d i, et ak, J. Org. Chem"., 17, 14 (1952).

Koepfli, Brockman, Mead, J. Am'. Chem. Soc., 71, 1048 (1949); 72 , 3323

(1950).

ВВ

a к a к

e

r

et al., J. Org. Chem., 17, 132 (1952).

e r et ak, J. Org. Chem., 17, 35 (1952) и последующие работы.

e r t, Nabenhauer, J. Am. Chem. Soc., 46, 1702 (1924).

а, В о g er t, J. Am. Chem. Soc., 58, 1701 (1936).

г, В о g e r t, J. Am. Chem. Soc., 57, 1329 (1935).

Price, Leonard, Curtin, J. Am. Chem. Soc., 68, 1305 (1946).

Bog Pap Mar

Родионов M. H., Федорова, ЖОХ, 13, 249 (1943).

141. C h r i s t e n s e n, Graham, G r i f f i t h, J. Am. Chem. Soc., 67, 2001 (1945).

142.

143.

144.

145.

146.

147.

В u n n e t t, J. Am. Chem. Soc., 68, 1327 (1946).

W i s e 1 о g 1 e, Survey of Antimalarial Drugs 1941—1945, Edwards Brothers, Ann Arbor, Mich., 1946.

Macbeth, Caldwell,

Rodda, Nature, 156, 207 (1945).

К о r n f e 1 d, Donnell, J. Am. Chem. Soc., 63, 2188 (1941).

Fellows, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 48, 680 (1941). Пат. США 2440649 (18/1 1947).

Глава IX

ПИРАЗИНЫ И ПИПЕРАЗИНЫ

И. Пратт

К моноциклическим 1,4-диазинам относятся ароматические пиразины (I), дигидро- и тетрагидропиразины и полностью насыщенные пиперазины (II). Особый класс пиперазинов представляют дикетопиперазины (Ш), являющиеся производными важных в биологическом отношении' аминокислот.

ншнш

н

ш

н

ш

ПИРАЗИНЫ

Исторический обзор

Н, » j ^2 -2НДО 2RC—CHR1Н, » j ^2 -2НДО 2RC—CHR1-Н,-Н,Получение «амарона» Лаурентом [1] в 1844 г. является первым зарегистрированным синтезом пиразина. Метод Лау рента, однако, остался неясным, и лишь спустя более пятидесяти лет «амарон» был идентифицирован как тетрафенил- пиразин [2]. Тем временем этот ряд соединений систематически начали изучать Гуткнехт [3] и Трэдвелл [4]— ученики В. Мейера, которые нашли, что при восстановлении нитрозированных кетонов вместо ожидаемых а-аминокетонов образуются не содержащие кислорода основания. Теперь известно, что это превращение можно представить следующим образом:

Н, » j ^2 -2НДО 2RC—CHR1

Н, » j ^2 -2НДО 2RC—CHR1

-Н,

-Н,

о NOH

II II , 2RC—С—R

Правильная структура циклической системы продуктов реакции впервые была предложена Влюгелем [51; синтез производных пиразина, проведенный другим методом [61, по-видимому, подтвердил эту структуру и позволил установить истинное положение заместителей. Наконец, осуществленное Вольфом [7] в 1893 г. превращение тетраметилпиразина в пиперазин рядом указанных на стр. 313 реакций дало однозначное доказательство структуры пиразинов.

Образование пиразина из а-аминокетона должно сопровождаться отщеплением водорода и воды. Габриэль и Пинкус [81 установили, что выходы получаются значительно более высокими, если окислитель добавляется к реакционной

смеси после того, как закончилась конденсация. Габриэль доказал промежуточное образование дигидропиразинов (стр. 333) выделением этих соединений в условиях отсутствия воздуха и последующим окислением их до соответствующих пиразинов. ■

нооснооснооснооссоонсоонсоонсоон—СО;—СО;

ноос

ноос

ноос

ноос

соон

соон

соон

соон

—СО;

—СО;

На основании молекулярных рефракций различных производных Брюль [9] установил, что структура пиразинового кольца скорее относится к типу структур Кекуле, чем к типу структур Дьюара.

Вследствие недостатка в природных источниках пиразина и его производных эти соединения прежде были сравнительно дорогостоящими. До последнего времени они не находили никакого важного применения, и после опубликования первых работ по химии пиразина этим соединениям уделялось мало внимания. Когда успехи химиотерапии открыли новые возможности применения этих малодоступных веществ, то снова возник интерес к пиразинам. Гидразиды пиразинмонокарбоновой кислоты были запатентованы в качестве укрепляющих средств [10], а то, что пиразинкарбоновые кислоты оказались эффективными при лечении пеллагры [11], показывает, что физиологическое действие некоторых пиразинов подобно действию соответствующих пиридинов. После открытия превосходных бактериостатических свойств сульфапиразина (IV) и некоторых его производных [12] началось широкое использование сульфамидных препаратов, которое привело также к общему оживлению в исследовании пиразинов.

IVIV

IV

IV

С этого времени стали разрабатывать новые и более экономичные методы синтеза пиразинов. Следует ожидать, что возросшая доступность этих соединений привлечет большее внимание к возможностям их использования как для фундаментальных исследований, так и для практического применения. Присутствие пиразиновых ядер в некоторых биологически важных природных продуктах (см. ниже) должно было дать дальнейший толчок в этом направлении. Было найдено, что пиразинамид активен против возбудителя туберкулеза [13] и что некоторые сложные эфиры тиолпиразинкарбоновых кислот [14] также проявляют антибактериальные свойства.

Нахождение в природе

Хотя моноциклические пиразины, возможно, и могут быть синтезированы из соединений, родственных аминокислотам (стр. 317 и 353) или сахарам (стр. 318), они не были обнаружены в сколько-нибудь заметных количествах в природных веществах. Из сивушного масла, полученного различными способами, были выделены небольшие количества 2,5-диметил-, 2,5-диэтил-. тетраметил- и триметилпиразинов [15, 16]. Возможно, что эти соединения образовались в результате циклизации продуктов разложения протеинов в ферментативной смеси..

Значительно больший интерес представляют два производных пиразина, вырабатываемые плесенью Aspergillus flatus, а именно флавакол, 3,6-диизобу-

тил-2-оксипиразин (V) [17] и аспергилловая кислота—антибиотик, обладающий бактерицидными свойствами [18]. Вслед за более ранними исследованиями Датчера и Винтерштейнера [186], в работах которых аспергилловая кислота описана как циклическая гидроксамовая кислота, таутомерная с 1-окисью 3,6-диалкил-2-оксипиразина (VI),Спринг и сотрудники [19] расшифровали природу алкильных групп аспергилловой кислоты и подтвердили синтезом ее структуру. ’

N.N.N ■N ■C2H5\C Hl]CH3Z vVC2H5\C Hl]CH3Z vVс2н5с2н5ОНОНVIКхалкилVIКхалкилrQo»tоrQo»tосн.сн.С2н5-С2н5-N/ ^|СН2СН(СН3)2 снУ уонN/ ^|СН2СН(СН3)2 снУ уон[HI[HI.NCH3x f V^^2chII ^JohC2H5Z 4.NCH3x f V^^2chII ^JohC2H5Z 4оViaоViaVI6VI6(2) Zn-CH3COOH(2) Zn-CH3COOHнн|СН2СН(СНз)2|СН2СН(СНз)2снсн“ HVIb“ HVIbС ООНС ООННВгНВгC2HC2HснснC2HS/ xnh2снснC2HS/ xnh2NH9 \, ,снсн2сн(сн3)2 соонNH9 \, ,снсн2сн(сн3)2 соонVIAVIAVIrVIr

N.

N.

N ■

N ■

C2H5\

C Hl]

CH3Z v

V

C2H5\

C Hl]

CH3Z v

V

с2н5

с2н5

ОН

ОН

VI

Кхалкил

VI

Кхалкил

rQo»tо

rQo»tо

сн.

сн.

С2н5-

С2н5-

N

/ ^|СН2СН(СН3)2 снУ уон

N

/ ^|СН2СН(СН3)2 снУ уон

[HI

[HI

.N

CH3x f V^^2

chII ^Joh

C2H5Z 4

.N

CH3x f V^^2

chII ^Joh

C2H5Z 4

о

Via

о

Via

VI6

VI6

(2) Zn-CH3COOH

(2) Zn-CH3COOH

н

н

|СН2СН(СНз)2

|СН2СН(СНз)2

сн

сн

“ H

VIb

“ H

VIb

С ООН