От редактора

Эту книгу Вадим Александрович завершал, будучи тяжело больным. В Сибирской издательской фирме “Наука" РАН сделали все возможное, чтобы ускорить выход книги, но Вадим Александрович скончался 15 августа 2002 г., так и не узнав, что верстка книги уже готова.

Книга была задумана как эстафета, которую автор принял от великих ученых XX века, с честью пронес свой отрезок дистанции и передает в XXI век.

Вадим Александрович создал настоящую научную школу математических генетиков и не страшился, что эстафету некому принять. Более ста его учеников продолжают начатое им дело и развивают собственные научные направления. Он хотел рассказать, как развивались те или иные отрасли науки, о живых участниках великих открытий, хотел, чтобы новые поколения ученых знали их всех поименно.

Вадим Александрович был романтиком и свято относился к науке и людям науки. Это святое отношение к науке и ее творцам он постарался пронести через все страницы книги.

Своеобразными девизами его были два коротеньких стихотворения любимого им поэта Леонида Мартынова. Один — девиз по жизни:

И вскользь мне бросила змея:

—У каждого судьба своя!—

Но я-то знал, что так нельзя —

Жить, извиваясь и скользя.

/949

Другое стихотворение “След" — девиз его отношения к науке:

А ты?

Входя в дома любые —

И в серые,

И в голубые,

Всходя на лестницы крутые,

В квартиры, солнцем залитые, Прислушиваясь к звону клавиш И на вопрос даря ответ. Скажи:

Какой ты след оставишь?

След,

Чтобы вытерли паркет

И посмотрели косо вслед,

Или

Незримый прочный след

В чужой душе на много лет?

1949

Л.А. Васильева

Предисловие

Настоящая книга представляет собой коллекцию биографических, исторических и популярных научных статей, очерков, подготовленных мною и частично опубликованных в 1990-е годы. Поскольку при публикации в журналах некоторые из них были урезаны или изменены редакторами, я позволил себе восстановить наиболее существенные утраченные тексты. Так что в настоящем варианте они ближе к задуманному, чем в других изданиях. Кроме того, многие главы пополнились дополнительными фотографиями и рисунками. Чтобы не повторять одни и те же рисунки в разных главах, введены перекрестные ссылки. Ссылки на литературу приведены раздельно по главам. Это более удобно, хотя некоторые ссылки и дублируют друг друга. Наконец, я обновил некоторые материалы и цифры, чтобы соответствовать началу нового тысячелетия.

Выражаю глубокую благодарность всем, кто на разных этапах работы помогал мне в подготовке рукописей, фотографий и рисунков. Во-первых, это инициаторы и редакторы нескольких мемориальных и исторических сборников: Н.Н. Воронцов, Н.А. Ляпунова, В.И. Иванов, Я.И. Фет, чья инициатива подвигла меня на подготовку многих мемориальных статей. Во-вторых, это редакторы отдельных статей: J.F. Crow ("Genetics"), О.О. Астахова (“Природа”)， Т.Ф. Клименко (“Соросовский образовательный журнал”)， О.С. Ушакова (мНаука в Смбнри”)，А.А. Ончукова (uИнформационный вестник ВОГнС") и др., во взаимодействии с которыми оттачивался стиль публикаций. В-третьих, это научный редактор предлагаемой книги Л .А. Васильева, которая была самым жестким фильтром на авторском пути. Отдельная благодарность Н.А. Ляпуновой, Е.А. Ляпуновой, Ю.Ф. Богданову, В.И. Иванову, С.В. Аргутинской за предоставление фотографий и других материалов из личных архивов, В.А. Прасолову —за фотографии из архива ИЦиГ СО РАН.

Издание книги финансировалось Сибирским отделением РАН, Институтом цитологии и генетики СО РАН и поддержано издательским грантом РФФИ № 02—04—62021. Кроме того, многие отдельные главы (статьи) этой книги были поддержаны различными исследовательскими грантами РФФИ, ГНТП Минобразования РФ ^Университеты России — фундаментальные ис- следования" и грантом программы ^Соросовские профессора".

В.А. Ратнер, академик РАЕН, Соросовский профессор Новосибирск, сентябрь 2001 г.

Введение

Непосредственным поводом для подготовки этой книги было предложение Сибирской издательской фирмы “Наука" РАН опубликовать что-то важное на животрепещущую тему. Так оно в итоге и получилось. Но истинные причины этого лежали, конечно, гораздо глубже.

Рубеж тысячелетий ——это прекрасный момент для оценки содеянного за 40 лет в новой и быстро развивающейся области науки ——молекулярной кибернетике. Следует отдавать себе отчет в том, что идея кодирования генетической информации возникла еще в недрах довоенной науки в трудах ряда выдающихся и прозорливых исследователей ——генетиков, физиков, химиков. Затем эта идея была Мматериализованаи не менее выдающимися исследователями 石 рамках молекулярной биологии и молекулярной генетики. Выявлены материальные носители генетической информации, определены закономерности кодирования, принципы управления работой генов, проанализированы механизмы фундаментальных генетических процессов.

Особенность ситуации состояла в том, что на этом пути огромную роль сыграл информационно-кибернетический подход к описанию молекулярно-генетических систем и процессов в клетках и организмах. Иначе говоря, принципы молодой тогда науки ——кибернетики ——оказались очень продуктивными в приложении к еще более молодым наукам молекулярно-генетического цикла.

Так возникла классика молекулярной кибернетики (1930-1950-е годы), связанная с именами Н.К. Кольцова, Н.В. Тимофеева-Ресовского, М. Дельбрюка, Э. Шредингера, Л. Полинга, Ф. Крика, Дж. Уотсона, Г.А. Гамова, Дж. фон Неймана и многих других. Интересно, что многие основополагающие проблемы молекулярной генетики сформулированы и решены именно в рамках информационно-кибернетического подхода (и терминологии): генетический код, генетическая информация, концепция последовательности, информационная РНК, функциональные сайты (знаки) генетического управления, опероны, генетический контроль метаболизмом и онтогенезом и т.п. Успехи молекулярной кибернетики стали неоспоримыми.

В 1960-70-е годы фактические результаты молекулярных наук генетического цикла были столь значительными, что встал вопрос о своевременном теоретическом обеспечении работ. К этому времени уже сложились основы кибернетики (Н. Винер, Дж. фон Нейман, К. Шеннон, Л. Бриллюэн и др.). Обобщив опыт и результаты кибернетики, А.А. Ляпунов и С.В. Яблонский сформулировали представление о центральном объекте этой науки ——управляющих системах. И.А. Полетаев уточнил понятие ^информации по смнслу", физические требования к системам управления и принципы лимитирования в сложных

системах. Параллельно А.А. Ляпунов сформулировал концепцию управляющих систем живой природы и представление о живых системах с позиций теории устойчивости. Эти идеи и подходы использованы нами для построения теоретического фундамента молекулярной кибернетики и моделирования многих конкретных молекулярно-генетических систем.

В те же годы М. Эйген и сотрудники выполнили фундаментальный цикл работ по моделированию ансамблей макромолекул, где проанализировали некоторые аспекты проблемы самовоспроизведения, катастрофы мутационных ошибок, устойчивости консенсусов и др. С. Кауфман, Р. Тома, М. Саважо и др. начали построение моделей оперонов и оперонных систем. Р. Экк и М. Дайхоф основали первый Банк данных белковых последовательностей (теперь это PIR). Э. Цукеркандль и Л. Полинг, У. Фитч, М. Дайхоф, М. Гудмен, М. Кимура, М. Неи и многие другие начали развивать Теорию молекулярной эволюции.

Именно тогда под влиянием идей А.А. Ляпунова начался наш цикл работ по Теории молекулярно-генетических систем управления (МГСУ). В 1960-е годы заложены основы концепции МГСУ, определены базовые понятия и проблемы. Тогда же на факультете естественных наук Новосибирского университета и в Институте цитологии и генетики СО АН СССР была начата подготовка студентов и аспирантов ——математических биологов, которые очень быстро влились в ряды участников работ и получили первоклассные результаты. Их имена читатель найдет в соответствующих разделах книги.

Ими разработаны математические модели оперонов и оперонных систем, модели самовоспроизводящихся ансамблей макромолекул (сайзеров), модели полирепликонных систем, компьютерная модель развития фага 入,модели помехоустойчивости и эволюции генетического кода, основные представления о генетическом языке, построены многие новые комплементационные карты ге- нов и филогенетические деревья генов и белков, доказана теорема об асимптотическом невырождении популяций с информационно-генетическими свойствами и многое другое.

В конце 1970-х годов молекулярная генетика вступила в эпоху секвенирования. Процедура дешифровки (секвенирования) нуклеотидных поеледовательно- стей превратилась в рутинную технологическую операцию. В результате стало стремительно нарастать число секвенированных генов, фрагментов, плазмид, геномов вирусов, органелл и, наконец, клеточных геномов. Тогда же, в начале 1980-х годов возникли первые международные банки данных: GenBank в США, EMBL Library в Европе и др. Остро встал вопрос о разработке компьютерных методов анализа последовательностей, поиска генов, функциональных сайтов, повторов. Иначе говоря, наши разработки, специалисты, результаты, концепции оказались востребованными. Матбиологи новосибирской школы оказались хорошо подготовленными к такому повороту событий.

В 1980-90-е годы Теория молекулярно-генетических систем управления наполнилась новым содержанием. Прежде всего в самой теории нами были осмыслены и разработаны многие фундаментальные проблемы: роль сайзеров как основы молекулярно-генетической организации; условия структурной устойчивости ансамблей макромолекул; свойства генетического языка на основе огромного количества генетических текстов; проблема возникновения и эво-

люции генетического кода; блочно-модульный принцип молекулярно-генетической организации и эволюции МГСУ; принцип лимитирующих факторов в экспрессии, организации и эволюции МГСУ; проблема роли мобильных элементов в экспрессии генов, изменчивости и эволюции геномов эукариот; проблемы теории молекулярной эволюции, включая сценарий процесса молекулярной эволюции МГСУ, и т.д.

В 1990-е годы во многих странах стала быстро развиваться биоинформатика ——наука о технических средствах исследования и моделирования макромолекул и их систем. Появилось множество компьютерных специализированных банков данных разной направленности, разработаны многие десятки пакетов прикладных программ анализа полинуклеотидных и полипептидных текстов, поиска функциональных сайтов, анализа геномов, построения вторичных и пространственных структур макромолекул по первичной последовательности, построения филогенетических деревьев и многие другие. Были начаты и частично завершены крупные международные проекты полного секвенирования клеточных геномов, включая геномы Е. co/i, «црожже访,дрозофилы и человека. Матбиологи новосибирской школы приняли участие во многих из этих направлений. *

В конце 1990-х годов в биоинформатике обозначились новые направления: начаты исследования генетических сетей контроля метаболизма, онтогенетических процессов, иммунного ответа, клеточного цикла, гемопоэза и других функциональных систем клетки и организма. Новые экспериментальные технологии, например технология микрочипов, способны одновременно анализировать десятки тысяч фракций РНК клетки. Появилась возможность моделировать большие генные сети, вплоть до клетки в целом. В Теории молекулярной эволюции стали активно развиваться геномика ——теория эволюции полных клеточных геномов и протеомика ——наука об эволюции белковых комплексов. Во многих из этих направлений наши матбиологи вносят существенный, а иногда и решающий вклад.

Таким образом, научный потенциал молекулярной кибернетики, Теории молекулярно-генетических систем управления оказался очень высок. В 1990-е годы автору пришлось затратить немало усилий на пропаганду этих и других результатов. В НГУ были прочитаны курсы лекций по Молекулярной генетике/ Теории МГСУ, Теории молекулярной эволюции и др. Популярные лекции читались Соросовским учителям, аспирантам, научным сотрудникам. Популярные и полупопулярные статьи были опубликованы в Соросовском образовательном журнале, в журнале “Прмрода”，Информационном вестнике ВОГиС, газете "Наука в Сибири^, а также в сборниках и трудах конференций, выставлены на институтском сайте ИНТЕРНЕТ.

Это тем более важно, поскольку молекулярную кибернетику и биоинформатику в последние годы захлестнула волна “мигрантов” из смежных областей знания: программистов, математиков, физиков, инженеров и т.д. Они приходят из своих областей со своими математически ми или компьютерными методами, но имеют смутное, а подчас очень упрощенное представление о ситуации в молекулярной кибернетике. Базового генетического или математике- биологи - ческого образования они не имеют. В результате возникают большие трудности

в понимании проблем молекулярной кибернетики и направленности теоретических работ. Поэтому в предлагаемой книге представлено около 15 популярных очерков о главных проблемах молекулярной кибернетики.

Но и это еще не все. В 1990-е годы стал остро ощущаться дефицит преемственности поколений исследователей в области молекулярной кибернетики. Поколение основателей давно ушло. Новым поколениям, особенно не имеющим базового математико-биологического образования, кажется, что до них никого не было. Я чувствую сейчас острую ответственность за то, чтобы донести до матбиологов новой волны да и всего молодого поколения исследователей имена своих предшественников-теоретиков и понимание того, что ими сделано. К этому обязывают и многочисленные юбилеи ведущих ученых.

В результате книга пополнилась персоналиями многих крупнейших генетиков и математических биологов, особенно отечественных, а также историческими очерками о развитии идеи генетического кодирования, генетики как науки, теории гена, а также о живой истории новосибирской школы математических генетиков.

Желаю читателю ощутить не только мощь и величие современной науки, получить ответы на некоторые принципиальные вопросы генетической организации и эволюции, но и соприкоснуться с эмоциональным и творческим миром тех, кто делал эту науку своими руками.

Not for sale! For preview only! Scanned byMykhaylo (molbioKfl'ukr. net)

I. PERSONALIA

Мамонт

(заметки。H.B. Тимофееве-Ресовском)

Прежде всего должен сказать, что ассоциация Николая Владимировича с зубром, укрепившаяся после публикации прекрасной книги Д. Гранина, кажется мне случайной и искусственной. По-моему, он больше похож на мамонта. Зубр мне всегда представлялся существом темным и злобным, с непредсказуемыми приступами ярости. Мамонта же никто из нас не видел, но в воображении нашем он кажется чем-то огромным, гигантом среди прочей живности, вымирающим гигантом, которого очень легко уязвить, гигантом, который бродит среди окоченевшей пустыни, разыскивая остатки иссохшей травы. Гигантом, который пережил свой золотой век и попал в эпоху оледенения.

Впервые я услышал о Николае Владимировиче весной 1961 г. Надо объяснить, что по образованию я физик и о биологии тогда имел довольно смутное представление. А о генетике не слышал вообще, что следует отнести на счет нашего самого передового школьного образования конца 1940-х годов. Незадолго до этого, после периода случайных блужданий я поступил на работу в Институт цитологии и генетики в Новосибирске, в лабораторию Д.К. Беляева, был полон всяческих надежд и начинаний, а главное ——написал первую работу, которой очень гордился.

Мы помещались тогда в знаменитом темно-сером здании на ул. Советская, 20 (сейчас ——18), в Новосибирске, где временно квартировала значительная часть Сибирской Академии. В соседней с нами комнате была лаборатория Ю.Я. Керкиса. От своих товарищей я уже знал, что Юлий Яковлевич едет на Урал к своему другу ——великому генетику, который находится там фактически в ссылке, но ежегодно собирает, как теперь говорят, "несанкинонмрован- ныем летние школы по биофизике и генетике, где происходит нечто весьма загадочное и интересное. Помню, что при случае я спросил Керкиса, как можно туда поехать. В ответ он пояснил, что школы происходят на биостанции "Мн- ассово", что добираться туда можно самоходом, лучше со своей палаткой, что публика там очень интересная, а доклады бывают практически на любые темы, лишь бы было интересно. Что никакие приглашения на школу не рассылаются, а попасть туда можно только через знакомых, которые уже участвовали в предыдущих школах. В этом случае на железнодорожную станцию высылается полуторка. Если же вы очень ^настырны5*, то до биостанции можно добраться

пешком ——около 40 км через лес, а если не очень ——то без вас обойдутся. Нас, однако, Юлий Яковлевич обещал рекомендовать для участия в школе.

В июле мы поехали в Миассово с Алешей Груздевым и Артуром Шеруди- ло. Добрались на полуторке с другими участниками. На биостанции машину встречал седой плотный мужчина, очень живой и подвижный, с легкой походкой, несмотря на некоторую грузность фигуры. Это и был Николай Владимирович.

Мы жили в палатках, заседали в бывшем барском доме — лаборатории биостанции, слушали импровизированные лекции Николая Владимировича по генетике и выступали со своими докладами. Обстановка очень демократичная ——полное самообслуживание и отсутствие штатных фигур. При этом среди участников были выдающиеся ученые ——Л.А. Блюменфельд, А.А. Ляпунов, М.В. Волькенштейн, И.А. Полетаев, Р.Л. Берг, В.Я. Александров, В.П. Эфро- имсон, Ю.Я. Керкис (^ученейший Керкпс", как называл его Николай Владимирович). В жару некоторые доклады переносились на берег озера, причем слушатели сидели в воде, а докладчик расхаживал в трусах на берегу и вещал. Сохранились фотографии В.П. Эфроимсона, читающего лекцию в купальном виде и с платочком на голове. •

Школа по генетике и биофизике. Миассово, 1961 г. 1-й ряд справа налево: Н.В. Лучник, Н.В. и Е.А. Тимофеевы-Ресовские; 2-й ряд: А.Д. Груздев, В.А. Ратнер, Ю.М. Рукавишников и др. (архив автора).

Николай Владимирович был пружиной всего действа. Его лекции поражали своей неакадемичностью. О генетике он говорил не отвлеченно, не книжно, а в лицах. Он говорил о том, как его хорошие друзья и знакомые додумались до прекрасных открытий. Например, о Стертеванте он всегда говорил мумница Стертевант", имея в виду, как он догадался об эффекте положения генов. Николай Владимирович называл всех по именам, часто давал им человеческие характеристики. И становилось ясно, что он ——посланец из другого мира, из мира, тде происходили важнейшие научные события, где человеческий гений, играя и взбрыкивая, творил великие дела, которые и не снились нашим угрюмым "преобразователям природы55. Зрелище было незабываемое.

Набравшись наглости, я подошел к Николаю Владимировичу и спросил, нельзя ли мне рассказать о своей первой работе, так сказать, в узком кругу специалистов. Он согласился. Помню, мою теоретическую работу о корреляциях признаков и генов, помимо Николая Владимировича, слушали также Н.В. Лучник, Ю. Завильгельский, кажется, В.И. Иванов и др. Обсуждение было коротким и очень резким. От работы не осталось камня на камне. Оказалось, что я просто ничего не понимаю в генетике и фантазирую там, где нужно знать предмет. Николай Владимирович говорил слова, которые я потом слышал от него много раз по другим поводам: "нельзя объяснять непонятное неизвестным", инельзя относиться к своей работе со звериной серьезностью" и т.п. В общем, я был разбит в пух и прах и крайне удручен. Впрочем, испытав полное отчаяние от провала, я выспался и утром осознал, что случилось великое благо. Случилась конструктивная критика, которую надо заслужить, понять и принять. Жизнь продолжалась.

Вспоминая этот момент своей жизни, я думаю, что мне очень повезло. На первом же шаге нового поприща я встретил человека, который несколькими движениями определил уровень требований, задал методологию науки, пока- зал, что такое хорошо и что такое плохо. Этот импульс я ощущаю до сих пор.

Следует сказать, что на фоне середины 1960-х годов Мнассовские школы и сменившие их в 1965 г. школы на Можайском море под Москвой выглядели как светлое пятно после убогого сумрака лысенковщины. Туда, как на огонек, слетались очень яркие личности, ехала молодежь. Собственно говоря, там формировались сильнейшие генетическая и биофизическая школы, которыми руководили Н.В. Тимофеев-Ресовский и Л .А. Блюменфельд. С годами я стал неожиданно замечать, что подавляющая часть моих научных контактов, знакомств, интересов сложилась именно там. Там я встретил своих будущих друзей ——Ю.М. Свирежева, С.Г. Инге-Вечтомова, Р.А. Полуэктова, Л.Р. Гинзбурга, А. А. Гимельфарба, Л .А. Животовского, А. С. Антонова и многих других.

Но вернемся к Николаю Владимировичу. Как и все участники миассовских "трепов", я очень любил слушать ^тимофеевские байки,5. С высочайшим артистизмом он "трепался" о своей жизни, о людях, о случаях в науке и т.д. Напомню, что для физиков 1950-е и 1960-е годы были романтическим периодом. Нас завораживали легенды о Н. Боре, А. Эйнштейне, создателях атомной бомбы и т.д. И вдруг оказалось, что Николай Владимирович не только был знаком с Бором и его окружением. Это были его друзья. Он проводил в Копенгагене довольно много времени, и его увлечение радиационной генетикой разделяли вы-

дающиеся квантовые физики копенгагенской школы. Напомню также, что один из молодых физиков этой школы ——Макс Дельбрюк, пройдя через руки Николая Владимировича, стал одним из самых выдающихся основателей молекулярной генетики.

Николай Владимирович рассказывал о датском короле 6<Христианушкеw, который патронировал копенгагенских физиков, приглашал их к себе и держался весьма демократично. Дома Николай Владимирович показывал набор вересковых трубок для курения — подарок короля. Рассказывал научные анекдоты той поры. Среди них я запомнил анекдот о публикации в самом престижном журнале “Nature" статей-хохм, розыгрышей о "лево-” и “право-жуюцдих” коровах и других животрепещущих проблемах. Многие не знают, что именно тимофеевские “байки" были толчком для публикации в конце 1960-х годов прекрасного сборника ^Физики шутят", который доставил всем нам большое удовольствие. .

Ну а если говорить серьезно, то жизнь Николая Владимировича между 1955 и 1980 гг. была достаточно сложной. После освобождения из заключения в 1955 г. он был восторженно встречен выдающимися советскими физиками ПЛ. Капицей, И.Е. Таммом, Л.Д. Ландау и др., но получил отказ официальных инстанций на право жить и работать в Москве, Ленинграде, Киеве. Поэтому до 1963 г. он работал в Свердловске, фактически в полуизгнании.

Будучи почетным членом многих зарубежных академий, на Родине он не имел не только докторской или кандидатской степени, но даже университетского диплома (их тогда не выдавали) и аттестата зрелости (который оказался утерянным в годы гражданской войны). Докторскую диссертацию Николай Владимирович защитил только в начале 1960-х годов, да и то не по крамольной генетике, что тоща было невозможно, а по радиационной биогеоценологии, которой занимался на Урале. Мало того, защищенная работа еще два года отлеживалась в ВАКе, видимо, корифеи бюрократии просто не знали, что с ней делать. И только после снятия Н.С. Хрущева, который, как известно, поддерживал Т.Д. Лысенко, ВАК утвердил работу буквально в течение нескольких дней. Можно ли ожидать принципиальности от таких марионеток? Что касается нз- брания в Академию наук, то несколько попыток весьма авторитетных ученых выдвинуть кандидатуру Николая Владимировича закончились безуспешно. Невидимая бюрократия отражала эти попытки под стандартным предлогом: “А что вы делали в Германии до 1946 г.?"

Примерно в эти годы (1962—1963) встал вопрос о переезде Николая Владимировича в один из новых развивающихся научных центров. Столицы по-прежнему были для него закрыты, поэтому обсуждались два варианта: Новосибирск и Обнинск. В новосибирском Академгородке у него было много друзей: А.А. Ляпунов, Р.Л. Берг, И.А. Полетаев, Ю.Я. Керкис, Н.Н. Воронцов и др. Недавно созданный Институт цитологии и генетики испытывал острую потребность в крупных специалистах-генетиках. Председатель Президиума Сибирского отделения М.А. Лаврентьев, ранее пригласивший в Сибирь большое число выдающихся ученых, часто со сложной биографией, склонялся в сторону приглашения и Николая Владимировича. Его поддерживали С.Л. Соболев и др.

Однако, судя по всему, ситуация для его переезда к этому моменту еще не созрела. Институт цитологии и генетики незадолго до этого был обескровлен снятием первого директора — Н.П. Дубинина, а бесчисленные комиссии пытались его закрыть или ограничить его деятельность. Д.К. Беляев, ставший директором после Н.П. Дубинина, еще не успел достаточно укрепиться в своем положении и в Академии. Возможно, Николай Владимирович был слишком крупной мишенью, в которую непременно должен был полететь град стрел и камней. Как бы то ни было, этот вариант переезда в Академгородок оказался под вопросом.

Тоща, по инициативе А.А. Ляпунова, был предложен другой вариант —— организовать для Николая Владимировича отдел биофизики в Институте математики. Идея обсуждалась с С.Л. Соболевым, М.А. Лаврентьевым и М.В. Келдышем. В целом поддерживая эту идею, но понимая всю сложность такого симбиоза, начальство Академии решило немного подождать. Тоща Николай Владимирович согласился переехать в Обнинск. Так наш Академгородок потерял великий шанс стать генетической Меккой!

Впрочем, Николай Владимирович неоднократно бывал в Новосибирске в 1960-е и 1970-е годы. Обычно Д.К. Беляев приглашал его на отчетные сессии института, чтобы внести критический*дух и живость в обсуждаемые вопросы. И это полностью себя оправдывало. Николай Владимирович себе не изменял и с великим умением и артистизмом судил о новых направлениях работы Института и первых результатах. Постоянно иронизировал по поводу, как он выражался, <<ДHKaкaнья^^ и повторял, что всю эту молекулярную генетику они (генетики) предвосхитили еще до войны. В чем-то он был несомненно прав, поскольку многие из молекулярщиков были "мпгрантамм" из других наук — физиками, химиками, медиками и т.д., не имевшими глубокого генетического образования и часто переоткрывавшими для себя заново то, что классические генетики знали и высказывали задолго до них. Однако его выступления были, скорее, попыткой немного пощипать "внскочек", чем помешать им работать.

Иногда, выступая с трибуны, Николай Владимирович позволял себе немного ипохулиганитьм. Однажды в прениях он произнес с невинным видом примерно следующий монолог: “В моей родной Калужской губернии имеется речушка Высса. Она сливается с другой речкой под названием Усса. А затем обе они впадают в третью речку побольше под названием Моча...и Аудитория онемела, а он без тени улыбки продолжал свои калужские воспоминания, а потом плавно перешел к научным проблемам. Говорят, что Николай Владимирович устроил небольшой "цирк" при вручении ему Кимберовской медали за достижения в генетике.

Поразительно влияние личности Николая Владимировича на окружающих. Где бы он ни работал — в Кольцовском институте, в Германии, в заключении, в Свердловске, Обнинске — вокруг него быстро формировался круг учеников и создавалась мощная школа. Это при том, что после заключения и перенесенной там тяжелой болезни у него резко упало зрение, читал он только при помощи огромной лупы. Это означало, что нормально работать в лаборатории он фактически не мог. Тем не менее само его присутствие как бы задавало ок-

ружающим высокие критерии работы и отношения к делу. Мне рассказывали о длительных попытках О. Г. Газенко добиться перехода Николая Владимировича в Космическое ведомство еще в 1950-е годы. Эти попытки, понятно, были безуспешными. Только уже в 1970-е годы, после ухода Николая Владимировича на пенсию, О.Г. Газенко смог пригласить его профессором-консультантом в Институт медико-биологических проблем. Фактически этот мудрый шаг был сделан, вероятно, для того, чтобы создать у себя обстановку повышенной требовательности и интеллектуальности, а с другой стороны, — чтобы поддержать выдающегося генетика в трудный момент.

После реабилитации генетики в середине 1960-х годов генетическая жизнь в стране возобновилась, возникли советы, общества, журналы, кафедры генетики. В научном совете по генетике и селекции была образована секция популяционной генетики, которую возглавлял Д.К. Беляев. Помню, он собрал первое заседание секции в своем директорском кабинете. Стали делить роли, обсуждать мероприятия. Все радовались возможности открыто заниматься генетикой и были очень активны. Среди приглашенных был и Николай Владимирович. Внезапно он спросил: wА деньги у вас есть»?” ——"Денег нет,——ответил Д.К. Беляев,—— будем координировать развитие науки". Николай Владимирович долго смеялся, потом сказал: иЧто вы там можете координировать без де-

2-й Всесоюзный генетический съезд. Москва, МГУ, 1972 г. Второй слева: Н.В. Тимофеев-Ресовский, затем Л .А. Васильева, В.А. Ратнер, С.Н. Родин (архив автора).

2-й Всесоюзный генетический съезд. Москва, МГУ. Заседание секции популяционной генетики. Председатели: Н.В. Тимофеев-Ресовский и Я.Я. Лусис. Докладывает В.А. Ратнер (архив автора).

нег? Надо субсидировать, а не координировать. Это очередная говорильня!и И рассказал о системе субсидий на науку, которые предоставляют известные общества и фонды за границей. Впрочем, секция популяционной генетики и Научный совет в целом организовали в те годы несколько очень неплохих конференций (Петергоф, 1968; Новосибирск, 1969; Елгава, 1970 и др.), где Николай Владимирович присутствовал и с удовольствием выступал.

В библиотеке Института цитологии и генетики СО РАН хранится научный архив А.С. Серебровского, переданный в дар его семьей. В архиве содержится достаточно полная коллекция работ Николая Владимировича. Я несколько раз смотрел эти работы, пытаясь оценить в целом его вклад в генетическую науку. Впечатление создавалось поразительное. Он работал практически во всех крупных направлениях генетики: генетический анализ, феногенетика, радиационная генетика, популяционная генетика, теория гена, а также был одним из создателей синтетической теории эволюции, биофизики, теории мишени, радиационной биогеоценологии. Работы имели чрезвычайно четкий и законченный характер. Они написаны в такой классической форме, что их можно без правки включать в учебники. В каждом направлении им заложен фундаментальный камень, который остается там до сих пор. Видимо, в этом одна из причин его мировой известности. Его стиль резко контрастирует с часто встречающейся

теперь даже у хороших ученых торопливостью, стремлением “застолбить" хорошую идею, исорвать цветок" нового направления.

Уже в 1980-е годы, перерабатывая курс молекулярной генетики, я понял, что через руки Николая Владимировича прошла одна из центральных идей молекулярной генетики ——представление о гене как о кодирующей макромолекуле (см. гл. 15-17). Впервые эту идею высказал еще в 1920-е годы Н.К. Кольцов. Затем его ближайший ученик Николай Владимирович вместе с М. Дельбрюком и К. Циммером оценили размеры гена как мишени для действия радиации. Известный физик Э. Шредингер развил эту идею, сформулировав представление о генетическом кодировании как о центральной проблеме естествознания. Наконец, М. Дельбрюк, уехав в США, основал там генетику фагов в поисках реального генетического объекта, наиболее близкого по размеру к гену.

Идея кодирования генетической информации полностью оправдала себя в 1950-е и последующие годы, предопределив стратегический успех молекулярной генетики.

Неоднократно я слышал из уст Николая Владимировича серьезную озабоченность состоянием охраны природы. Он не уставал говорить о пользе зоологии и ботаники, поскольку, не зная природу, невозможно вести ее инвентаризацию. О себе он иногда говорил: “вообще-то я не генетик, а специалист по десятиногим ракам”. Действительно, будучи студентом МГУ, он специализировался по зоологии беспозвоночных. Это было его первой любовью, а генетиком он стал, вложив в эту науку всю свою долгую жизнь.

У русских людей, продолжительное время живших за границей, в речи часто проскальзывают иностранный акцент, необычный строй фразы, иногда они ищут давно забытое слово. В 1968 г. на Генетическом конгрессе в Японии я разговаривал с Ф.Г. Добржанским. Прожив 40 лет в США, он говорил по-русски с едва уловимыми американизмами, причем было впечатление, что он переводит с английского на русский. Николай Владимирович, пробыв более 20 лет в Германии, легко говорил и писал по-немецки и по-английски, любил иногда вставить короткую иностранную фразу или слово. Например, часто говорил: “Nobody knows" — "Кто его знает, неизвестно,J. Однако его речь осталась абсолютно русской по строю, образу, остроте. Было такое впечатление, что его организм отчаянно сопротивлялся иностранному влиянию, как инфекции, и справился с нею, выработав иммунитет.

В генетике у Николая Владимировича, несомненно, была очень глубокая и сильная идеология. Некоторые ее моменты, конечно, устаревали, но он, по-моему, их не менял. Сотрудничая и общаясь с самыми выдающимися физиками-теоретиками и математиками, имея учеников-математиков, он тем не менее математикой не владел и, по-моему, за всю жизнь не написал ни одной математической формулы. Он не скрывал этого и даже с некоторой бравадой говорил, что понимает математику только в присутствии самих математиков.

В 1950-е и 1960-е годы среди близких ему математиков одно из первых мест занимал А.А. Ляпунов. По-моему, Николай Владимирович нежно любил его, несмотря на значительную разницу в возрасте. Шутя и подтрунивая, он с удовольствием произнес однажды примерно такую фразу: “Ляпушка ——милейший человек, и с великим энтузиазмом он может увлечь вас по совершенно непра-

вильному пути. Потом, обнаружив свой промах, он с неменьшим энтузиазмом вновь увлечет вас по другому и опять совершенно неправильному пути. И т.д.^ А.А. Ляпунов хмурился, но не мог сдержать улыбку. В 1973 г. А.А. Ляпунов поехал в Москву на какое-то совещание и там скоропостижно умер. Панихида состоялась в Институте математики АН, где он некоторое время работал до войны. Проститься пришел Николай Владимирович. Он стоял старый, седой, растрепанный, долго смотрел на неподвижное лицо своего друга, потом подошел, перекрестил его по-русски, поцеловал в лоб. А.А. Ляпунова похоронили на Введенском кладбище в Москве. Мы с Ю.М. Свирежевым были на похоронах и несли крышку гроба.

В последний раз я видел Николая Владимировича в августе 1978 г. на Международном генетическом конгрессе в Москве. В первых фразах книги Д. Гранина “Зубр" описывается банкет, на котором был и Николай Владимирович. Я тоже был на этом приеме в банкетном зале Дворца съездов в Кремле. Огромное пространство заставлено столами с яствами и выпивками. Мы мирно выпивали и закусывали, общаясь между собой и с мигрирующими “а-ля фуршетл иностранцами под наблюдением неусыпных стражей спокойствия. Неожиданно к нашему столу подошла очень пожилая н интеллигентная пара иностранцев и на чистом старо-петербургском диалекте спросила нас, знаем ли мы Николая

Летняя школа на Можайском море под Москвой. Н.В. Тимофеев-Ресовский и Т. Булгакова (Эман) (архив автора). Все же он очень похож на мамонта!

八後 1966 г Н В Тимофеев-Ресовский на ступенях

Владимировича Тимофеева-Ресовского, жив ли он и здесь ли он. Я ответил, что Николай Владимирович здравствует и присутствует здесь, а затем отвел их к возвышению, где сидел Тимофеев-Ресовский. Он опирался на палку, повернувшись к залу, но людей фактически не видел, так как зрение у него к этому времени уже очень сильно сдало. Меня он узнал по голосу и сказал: “А, Вади- мушка! Ну как дела?” Я представил ему пару бывших соотечественников и отошел, чтобы не мешать их разговору.

В том же году я получил приглашение одного американского издательства на перевод своей книги (в дальнейшем перевод не состоялся). В связи с этим издательство запросило у меня Curriculum vitae — краткую научную биографию. Среди вопросов к автору значился и такой: кто Ваши учителя в науке, кт。оказал наибольшее влияние на формирование Ваших научных взглядов? Перебрав события своей жизни, я неожиданно понял, что одним из главных научных импульсов моей жизни была первая встреча с Николаем Владимировичем в Миас- сово, образ его мыслей, идеология, научные критерии, наконец, его личность сильно повлияли на меня. Я понял, что это точка отсчета, с которой сознательно или бессознательно сверял все свои дальнейшие научные интересы н решения. Произошло своеобразное соприкосновение с талантом, касание музы, которое в науке нельзя заменить ничем. Так я и написал.

Я недаром сказал вначале, что Николай Владимирович напоминает мне мамонта. Есть еще одна грань этого образа. Он, вероятно, был одним из последних энциклопедистов, человеком самых разнообразных интересов. Он вдохновлялся музыкой и стихами. Прекрасно знал историю, русскую литературу, любил стихи М. Цветаевой. Однажды сказал о ней так: wМариночка хоть и баба, но позт!” Нынешние таланты часто однобоки, а энциклопедистов среди них почти не сыщешь.

В своем “ближнем круге" Николай Владимирович, возможно, был достаточно трудным человеком. Однако большое видится на расстоянии. Я никоща не работал у него, не был его учеником или сотрудником в прямом смысле. Возможно, это позволяет судить о нем по большому счету, без мелочей. Несомненно, он был великим русским генетиком, одним из самых выдающихся генетиков XX века, ярчайшей личностью на небосклоне нашей науки. Таких людей сейчас мало. Я считаю, что Академия наук должна испытывать чувство глубочайшего стыда от того, что среди сотен “*есткнх" и “мягких" вакансий для своих членов она по конъюнктурным причинам не нашла персональной н почетной вакансии для Николая Владимировича Тимофеева-Ресовского. Он мог Академию только украсить.

Я счастлив, что был знаком с Н.В. Тимофеевым-Ресовским. Он оставил глубочайший след в памяти всех, кто его знал.

Николай Владимирович Тимофеев-Ресовский —— ровесник века, гигант столетия

(07.09.1900 - 28.03.1981)

Не надо относиться к науке со звериной серьезностью.

И. В. Тимофеев-Ресовский

Сейчас Н.В. было бы 100 лет. Но это не все. Еще он был ровесником века и ровесником генетики. Это особенно заметно теперь, в эпоху миллениума, когда пересекается тысячелетняя грань времен, когда наступило время собирать камни.

Удивительно, но в личности и судьбе Николая Владимировича Тимофеева-Ресовского сошлись и отразились самые драматические и ключевые события столетия. Корнями он вырос из века 19-го, из русской истории и классики. Его родословная ——это живая история России: здесь и казаки легендарного “разбойннка" Степана Разина, и потомки основателя русских княжеских династий варяга Рюрика, и адмиралы российского флота, и великий анархист князь Петр Кропоткин, и многочисленные русские офицеры и интеллигенты XIX и XX веков.

Первая мировая и гражданская войны бросили его в пучину потрясений, достойных высокого литературного пера. В 1917 г. он попал на Юго-Западный фронт в казачью часть, воевал против немцев в пешем строю, стал вахмистром (унтер-офицером), потом пробивался домой, попал в банду анархистов на Украине, чудом выбрался оттуда, добрался до Москвы, служил в 12-й Красной Армии, отступал с ней с юга почти до Москвы, а потом наступал на Белую Армию генерала Деникина обратно — до самого юга России, воевал против "Дикой" кавказской дивизии, болел тифом. Но эти перипетии судьбы не погасили в нем жажду знания н науки. В перерывах между сражениями он учился в Московском университете, ходил в разнообразные кружки, пел 1-м басом в хоре Московского военного округа, работал грузчиком, закончил МГУ в 1922 г. Позже Н.В. говорил об этом периоде [Тимофеев-Ресовский, 2000]: "В общем, по-моему, жизнь была веселой: мало-мало голодали, мало-мало холодали ——все такое. Но люди были молодые, здоровые, крепкие '：

В 1922 г. Н.В. начал работать научным сотрудником Института экспериментальной биологии у проф. Н.К. Кольцова. Николай Константинович Кольцов был выдающейся личностью в русской биологической науке. Еще в 1911 г. он организовал в частном Университете им. Шанявского первую в мире лабораторию и кафедру экспериментальной биологии, которые в дальнейшем стали основой Института экспериментальной биологии (1916 г.). Из этого института выросла весьма значительная российская школа теоретической и экспериментальной генетики: старшие ученики и сподвижники Кольцова ——С.С. Четвериков, А.С. Серебровский, М.М. Завадовский, позже — Н.В. и Е.А. Тимофее-

вы-Ресовские, Д.Д. Ромашов, Б.Л. Астауров, Н.К. Беляев, С.М. Гершензон, Н.П. Дубинин, П.Ф. Рокицкий и др.——цвет новой российской генетики. Н.В. становится одним из самых близких и талантливых учеников Кольцова.

В научной сфере Н.К. Кольцов интересовался всем. Однако в области генетики лично он инициировал три основных направления: феногенетику, т.е. генетические основы онтогенеза, исследование закономерностей мутагенеза и теоретическую генетику, которая в дальнейшем стала основой молекулярной генетики. По словам Н.В. [Тимофеев-Ресовский, 2000]: “Ведь в сущности чрезмерная мода 〃 успех так называемой молекулярной генетики..., — ведь это же было зачато в кольцовском институте и непосредственно в работах, напечатанных Кольцовым ‘1

Другим учителем Н.В. в этот период стал С.С. Четвериков — основатель теоретической и экспериментальной популяционной генетики. Он руководил знаменитым семинаром "Дрозсоор" (русская аббревиатура от "Совместное орание о дрозофиле55), в котором сложилась московская школа популяционной генетики. По словам Н.В. [Тимофеев-Ресовский, 2000]: ^...кольцовский институт создал школу современного направления в эволюционном учении, то, что Джулиан Хаксли потом уже, в 40-е годы, назвал синтетической эволюцией, понимая под этим синтез генетики и классического эволюционного учения F

Таким образом, Н.В. чрезвычайно повезло. Судьба вовремя свела его с этими выдающимися русскими генетиками первой волны. От них он получил мощный импульс, который на десятилетия определил круг его научных интересов в области генетики: феногенетика, закономерности мутагенеза и молекулярная природа генов, популяционная генетика и теория микроэволюции. При этом импульс был полностью оригинальным, поскольку в течение 7-8 лет, во времена войн и революций, российская наука была полностью оторвана от европейской и мировой.

В 1922 г. изоляция была прорвана: в Москву и Петроград приезжал один из ближайших учеников и сотрудников Т.Х. Моргана ——Герман Меллер. Он посвятил своих российских коллег в новейшие результаты экспериментальной генетики моргановской школы, привез оттиски многочисленных работ, а главное, коллекцию линий плодовой мухи дрозофилы. Прямой контакт со школой Моргана совершенно изменил ситуацию. После этого Н.В. стал работать на D. melanogaster, D. funebris, начал основные циклы своих работ. В частности, он был первым из учеников Н.К. Кольцова, который начал заниматься мутагенезом и феногенетикой дрозофилы, и одним из первых учеников С.С. Четверикова, который обнаружил резерв наследственной изменчивости в природных популяциях дрозофил. После открытия в 1927 г. Г. Меллером мутагенного действия Х-лучей, практически одновременно с ним, Н.В. начинает многолетние исследования по радиационной генетике и радиобиологии.

В 1923-1925 гг. в Москву приезжал крупнейший немецкий невропатолог и нейроанатом проф. О. Фогт, директор Института исследований мозга Общества им. Кайзера Вильгельма в Берлине. Фогт консультировал лечение лидера русской революции В.И. Ленина, а после его смерти помог Правительству СССР организовать в Москве Институт для изучения мозга Ленина. Несколько раз О. Фогт посетил Институт Кольцова, вдохновился высоким уровнем иссле-

дований и попросил рекомендовать ему молодого русского генетика для организации лаборатории генетики в Институте мозга в Берлине. Н.К. Кольцов и нарком здравоохранения Н.А. Семашко рекомендовали ему молодую чету — Н.В. и его жену Елену Александровну Тимофеевых-Ресовских. В 1925 г. они уехали в Берлин, а после завершения в 1929 г. строительства здания Института мозга в Берлин-Бухе Н.В. перебрался туда и возглавил там Отделение генетики. В 1937 г. Отделение превратилось в Институт генетики и биофизики, подчинявшийся непосредственно Обществу им. Кайзера Вильгельма (аналог Академии наук). Н.В. стал директором Института.

Он пробыл в Германии 20 драматических лет, пережил звездные часы общения с лучшими биологами и физиками Германии и Европы, вошел в круг наиболее талантливых исследователей Боровской школы ——физиков, биофизиков, генетиков. Известно, что в этот период великий физик Н. Бор очень интересовался действием жестких излучений на биологические объекты, а также отношением квантовой физики к генетике. Но вместе с этим Н.В. пережил также безвременье нацизма, Вторую мировую войну во вражеском стане, постоянную угрозу ареста, гибель старшего сына Дмитрия в концлагере Маутхаузен, отлучение от Родины.

В 1937 г. он получил указание возвратиться в СССР. Научная командировка в Германию была окончена. Однако от Н.К. Кольцова Н.В. получил преду- превдение, что возврат может закончиться арестом. Два брата Н.В. в этот период уже были арестованы и затем погибли. Н.В. не рискнул вернуться на Родину. Его юридический статус в Германии был весьма неопределенным ——иностранец без подданства, взятый на поруки Обществом им. Кайзера Вильгельма. Однако, даже попав в этот дьявольский клинч, Н.В. все же не терял надежду на возвращение домой при изменении обстоятельств. В 1937 г. он отклонил приглашение Рокфеллеровского фонда возглавить лабораторию Института Карнеги в Колд Спринг Харборе. В конце войны, когда научные институты эвакуировались из Берлин-Буха в Геттинген, он отказался уехать, и со всем своим Институтом остался ждать прихода Советской Армии.

Научными вершинами этого периода для Н.В. были:

цикл классических работ по феногенетике (основные публикации [Timofeeff^Ressovsky, 1927а, 1934а]). Представления о пенетрантности и экспрессивности, а также о системной регуляции формирования фенотипических признаков легли в основу феногенетики и далее — генетики онтогенеза;

цикл классических работ по Теории эволюции популяций [Timofeeff- Ressovsky, 1927b, 1939, 1940, 1958, 1975, 1977]. Открытие резерва наследственной изменчивости в природных популяциях дрозофил было первым подтверждением замечательного его предвидения С.С. Четвериковым. Вершиной изучения популяционно-эволюционных процессов стала разработка учения о микроэволюции. Этим термином Н.В. назвал эволюционные процессы внутри вида. Он построил весьма логичную и стройную систему понятий этого учения: элементарным объектом микроэволюции является популяция, элементарным эволюционным материалом —мутации, элементарным эволюционным событием — изменение генотипического состава, факторами эволюции ——мутационный процесс, колебания численности, изоляция, миграции, отбор. Эти представления легли в основу Синтетической теории эволюции [Timofeeff-Ressovsky, 1940];

цикл классических, основополагающих работ по радиационной генетике и радиобиологии [Timofeeff-Ressovsky, 1934b, 1944,1947,1968,1981]. Открытые им закономерности дозовых зависимостей облучения дрозофил жесткими излучениями легли в основу теории попадания, радиационной биологии, радиационной генетики;

“мозговой штурм” кольцовской проблемы молекулярной природы генов совместно с К. Циммером и М. Дельбрюком, воплотившийся в так называемую с<Классическую зеленую тетрадку", основополагающую статью [Timofeeff- Ressovsky, Zimmer, Delbriick, 1935], которую можно считать вехой в становлении молекулярной генетики. Эта работа послужила отправной точкой для классической книги Э. Шредингера "Uto такое жмзнь?” [1944] и дальнейшего бурного развития молекулярной биологии и генетики. Представление о физической природе генов как макромолекул, оценка их размера и мономолекулярной природы, понятие матричной конвариантной редупликации позже были адаптированы его учеником и соратником М. Дельбрюком в фундамент молекулярной генетики.

Здесь уместно прояснить некоторые эпизоды отношений Н.В. и М. Дельбрюка. Вот как сам Н.В. описывает развитие событий [Тимофеев-Ресовский, 2000]:

“В начале 30-х годов я сдружился и, так сказать, втянул в наши работы Макса Дельбрюка. Он был чисто теоретический физик, ученик Макса Борна “ Нильса Бора. * его, в сущности, переманил в биологию теоретическую. Он сейчас очень крупный вирусолог и теоретический биолог в Америке, Нобелевский лауреат, вообще очень замечательный человек. Тогда он был молодой человек и, как смолоду все крупные теоретики, немного нагловат, но это ничего. Мы с ним тоже нагло обращались, так что он обтесался очень быстро у нас и стал вполне приемлемым молодым человеком '：

£..〃 с тех пор попросился в нашу Буховскую группу <...>. Ну и тут мы быстро сконтачыли. Я рассказал ему про колъцовское общее представление о молекулярной биологии генов 〃〃，хромосом, что мы тогда пытались экспериментально показать мономолекулярность, в общем смысле, генов. То есть что это единая физико-химическая элементарная структура, так сказать, а не кусочек сливочного масла <...>. Он в этом принял участие. Из этого родилась так называемая потом классическая зеленая тетрадь ".

Его сотрудник К. Циммер [1966] вспоминал впоследствии:

аМы встречались два-трц раза в неделю, в основном — в доме Тимофеева-Ре- созского в Берлине, где мы разговаривали по десять и более часов без перерыва, лишь иногда поглощая пищу в ходе разговоров. Не могу судить, кто больше почерпнул из этого обмена идеями, знаниями и опытом, но является фактом, что через несколько месяцев Дельбрюк столь глубоко заинтересовался количественной биологией, и особенно ——генетикой, что остался в этом поле навсегда '1

Иначе говоря, это был, как теперь говорят, ^мозговой штурм" кольцовской проблемы молекулярной природы генов. Зная неудержимый характер Н.В.,

можно сказать, что без сомнения ——это именно он сеял семена. Итог Н.В. подвел в следующих выражениях [Тимофеев-Ресовский, 2000]:

«9лично с 40-х годов больше этим не занимаюсь. Правда, меня многие, особенно там, за рубежом, считают чем-то вроде деда этого направления. Потому что новая послевоенная редакция его была запущена Дельбрюком, а Дельбрюку соответствующую вещь я заправил 6 мозги 6 30-е годы. Вот с этого, в сущности, пошло все, с этой самой нашей классической, так называемой, Зеленой тетрадочки" Геттингенского общества наук. Ну и пусть, значит, дальше развивается на доброе здоровье».

Общим итогом этих лет была научная зрелость. Н.В. стал признанным ученым европейского и мирового уровня. Кругом его научного общения были физики Н. Бор, П. Дирак, Э. Шредингер, П. Оже, Ф. Перрен, У. Астбери и др., биологи Г. Меллер, Ф.Г. Добржанский, Н.И: Вавилов, Б.С. Эфрусси, В.И. Вернадский, С. Дарлингтон, Дж. Холдейн, Т.О. Касперсон, О.К. Густафсон и другие выдающиеся ученые Европы и Америки. Вместе со своим другом и соратником М. Дельбрюком Н.В. был постоянным участником копенгагенских и других семинаров элиты европейской науки. Вместе с французским генетиком русского происхождения Борисом Эфрусси на деньги Рокфеллеровского фонда он организовывал ежегодные конференции по генетике, биофизике, радиационной биологии, которые продолжались до 1939 г., т.е. до начала войны в Европе.

В 1945 г. Берлин был взят советскими войсками. Н.В. сдал свой Институт генетики и биофизики советским военным властям и несколько месяцев продолжал работать на прежнем месте. В этот период его посетил руководитель советского атомного проекта зам. Наркома НКВД генерал А.П. Завенягин, который вместе с И.В. Курчатовым очень хотел использовать опыт Н.В. в своей системе. Шла речь о перебазировании лаборатории Н.В. в Россию. Однако вскоре события приобрели трагический характер.

В сентябре 1945 г. Н.В. был арестован другим отделом НКВД (как свидетельствует историк генетики Бабков [2000], по доносу заезжего ученого!), осужден на 10 лет за невозвращение на Родину и в 1946 г. отправлен в Караганду, в один из самых ужасных лагерей ГУЛАГа. По пути в лагерь, в общей камере Бутырской тюрьмы он познакомился с другим узником ——А. Солженицыным, который позже описал эти эпизоды в своей книге uАрхипелаг ГУЛАГП [Солженицын, 1991]. Там, в лагерях он чуть не умер от голода, заработал тяжелейшую дистрофию и пеллагру, почти потерял зрение. В общем, этот очень здоровый человек был на краю гибели.

Атомное ведомство в лице А.П. Завенягина долго не могло его найти. По свидетельству Бабкова [2000], решающую роль в спасении Н.В. сыграл выдающийся французский физик, Нобелевский лауреат и участник Сопротивления Фредерик Жолио-Кюри. Он посетил Москву и обратился к Министру МВД Лаврентию Берия, которому подчинялись все засекреченные военно-научные проекты, о необходимости спасения и предоставления работы крупнейшему радиобиологу Н.В. Тимофееву-Ресовскому. Трудно сказать, что именно сработало, но Н.В. был немедленно доставлен в Москву, помещен в лучший госпиталь МВД для лечения и через несколько месяцев, весной 1947 г., доставлен на

H.B. Тимофеев-Ресовский и А.И. Солженицын. 1968 г.

Южный Урал для организации большой лаборатории радиационно-биологических исследований.

Объект № 0215 был расположен в г. Сунгуле. Н.В. заведовал там отделом биофизики. Так Н.В. попал в "шарашку”. Этот термин хорошо знаком жителям Советской России. Так назывались засекреченные конструкторские и научные лаборатории, где многие выдающиеся советские инженеры, конструкторы, ученые, будучи узниками ГУЛАГа, разрабатывали самые современные образцы военной техники. Через “шарашку" прошли С.П. Королев (ракеты), А.Н. Туполев и другие авиаконструкторы. Великий Н.И. Вавилов не дожил до "wa- рашки", он умер в тюрьме от голода.

Хотя условия содержания на “объекте” были по тем временам очень неплохие (помещение санатория, снабжение по высшему разряду и т.д.), для Н.В. это все же была тюрьма. После продолжительного лечения он получил разрешение выписать из Германии семью и группу своих немецких сотрудников (включая К. Циммера). С ними и с полусотней вольнонаемных сотрудников он работал в Сунгуле до 1955 г. После этого “объект" был расформирован, Н.В. освобожден, а Атомное ведомство великодушно передало ему оборудование его лаборатории для дальнейшего использования уже на воле.

Научный итог этого периода был очень плодотворным. В 1955 г. работы были рассекречены, опубликованы, из них выросли последующие циклы исследований по радиобиологии и радиоэкологии на Урале и в Обнинске, которые успешно развиваются до сих пор. Лучше всего этот итог подвести словами самого Н.В. [Тимофеев-Ресовский, 2000]:

"…Во всем м〃ре считается, что американцы разработали всю медицинскую изотопную, так сказать, биологию 〃 всю водную изотопную биологию. А это все мы раньше американцев сделали... Примерно к концу 60-х — началу 70-х годов я “ мои ученики закончили, собственно, работу по этой радиационной биогеоценоло- 2м〃. Пожапуй, эти работы в атомной системе и 6 Мыассово на биостанции на Урале были наиболее продуктивными в моей так называемой научной жизни ‘1

Любопытная деталь: в последние годы были рассекречены многие документы Нобелевского комитета. Только что из них стало известно [Блох, 2001], что в 1950 г., когда Н.В. был в "шарашке", группой немецких ученых он был представлен на Нобелевскую премию по разделу “Меднцмна”. Речь могла идти только о его работах германского периода. В то же время выясняется, что Нобелевский комитет очень осторожно обсуждал кандидатов из России, чтобы им не навредить. Итоги голосования неизвестны, Н.В. не получил Нобелевской премии, но само номинирование и обсуждение говорят о многом!

После освобождения в 1955 г. Н.В. посетил столицы — Москву, Ленинград, Киев, везде нашел своих старых знакомых, а физиками и генетиками был встречен с огромным энтузиазмом. Его приветствовали будущие Нобелевские лауреаты по физике П.Л. Капица, Л.Д. Ландау, И.Е. Тамм, биофизик М.В. Волькен- штейн, биохимик В.А. Энгельгардт, математик А.А. Ляпунов и др. В своих институтах, на кафедрах они организовывали доклады и лекции Н.В., которые проходили с большим успехом. Несмотря на изоляцию на "объекте", Н.В. был в курсе всех новых проблем генетики и молекулярной биологии, а многие авторы этих открытий были его старыми знакомыми и друзьями.

Однако в столицах Н.В. фактически получил отказ в возможности жить и работать. Известно, что в этот период академик О.В. Газенко пытался взять его в свой Институт медико-биологических проблем (фактически ——космической медицины) в Москве, но безрезультатно. Свобода оказалась довольно призрачной и ограниченной. Тогда он вернулся на Урал и проработал в Свердловске и на биостанции Ммассово до 1964 г. в качестве заведующего Отделом биофизики Института биологии Уральского филиала АН СССР без ученой степени (!). Парадоксально, но будучи признанным ученым мирового класса и членом многих иностранных академий и обществ, Н.В. не имел ни диплома гимназии (хотя закончил ее с золотой медалью), ни диплома университета, ни научных степеней. Вихрь войн и революций смел все бумажные атрибуты его образования. Докторскую диссертацию он защитил в Свердловске только в 1963 г., а диплом доктора наук получил только в 1964 г. после падения Н.С. Хрущева и реабилитации генетики в СССР.

В 1964 г. Н.В. уехал на свою ^историческую родину>, — в Калужскую область. В новом научном центре Обнинске он возглавил Отдел радиационной биологии и генетики Института медицинской радиологии АМН СССР. Гене-

H.B. Тимофеев-Ресовский. Обнинск, 1960-е.H.B. Тимофеев-Ресовский. Обнинск, 1960-е.Н.В. Тимофеев-Ресовский. Обнинск, 1960-е. Р〃с. С. Тулькеса.Н.В. Тимофеев-Ресовский. Обнинск, 1960-е. Р〃с. С. Тулькеса.

H.B. Тимофеев-Ресовский. Обнинск, 1960-е.

H.B. Тимофеев-Ресовский. Обнинск, 1960-е.

Н.В. Тимофеев-Ресовский. Обнинск, 1960-е. Р〃с. С. Тулькеса.

Н.В. Тимофеев-Ресовский. Обнинск, 1960-е. Р〃с. С. Тулькеса.

тические и радиационные исследования успешно продолжались. Однако в 1969 г. рухнула и эта ниша. В стране начался долгий период застоя и борьбы с диссидентством. Первым был

уволен сотрудник отдела Жорес Медведев. Под большим партийно-админист

ративным давлением Н.В. был отправлен на пенсию. В декабре 1969 г. Макс Дельбрюк получил Нобелевскую премию и позже посетил Москву. В своих лек

циях он вспомнил о своем друге и соратнике и охарактеризовал его выдающуюся роль в становлении молекулярной биологии и генетики [Бабков, 2000]. Есть сведения, что Дельбрюк обращался к Президенту АН СССР М.В. Келдышу [Берг, 1993]. Возможно, это сыграло определенную роль, поскольку именно тогда акад. О.В. Газенко удалось сломать невидимую преграду и взять Н.В. к себе в институт научным консультантом. Здесь он и проработал последние 11 лет своей жизни. Умер Н.В. 28 марта 1981 г.

Следует отметить, что всю свою долгую жизнь Н.В. прожил вместе с Еленой Александровной Тимофеевой-Ресовской (урожденной Фидлер, 1898-1973). Они были женаты свыше 50 лет. Она была “всем” в его жизни — его любовью, другом, ближайшим сотрудником, помощью, защитой и т.д. Она была отличным экспериментатором и его соавтором по большинству работ. Когда Н.В. арестовали, она заменила его на посту директора Института в Берлин-Бухе.

Когда он потерял в заключении центральное зрение и способность читать и писать, она стала его глазами: Е.А. писала все его статьи, письма и всю другую письменную продукцию. Однажды Н.В. сказал, что в жизни ему дважды очень повезло: его учителем был великий Н.К. Кольцов, а женой ——Елена Александровна.

После освобождения из ГУЛАГА и даже после его смерти определенные недобросовестные и ангажированные личности пытались опорочить имя Н.В. Тимофеева-Ресовского путем совершенно неадекватных квази-научных и политических обвинений (см. об этом, например, [Гранин, 1987; Paul, Krimbas, 1992; Korogodin et al., 2000; Ratner, 2000; Timofeeff -Resovsky, 2000]). Все эти попытки закончились полным крахом. В 1992 г. Н.В. (наконец-то!) был полностью официально оправдан, его дело закрыто, а его обвинение прекращено вследствие отсутствия состава преступления.

За годы работы на Урале и в Обнинске научные интересы Н.В. стали смещаться в сторону глобальных общебиологических проблем: биосфера и человечество, биосфера-биогеоценоз-биоценоз-популяция, радиоактивное заражение биосферы, принципы теоретической биологии. В этих областях он поднялся до уровня своих великих учителей и предшественников ——академиков В.И. Вернадского и В.Н. Сукачева. Н.В. разработал стройную концепцию иерархических уровней биосферы и живой природы [Тимофеев-Ресовский, 1970; Тюрю- канов, Федоров, 1996]. Эти работы как бы венчали собой его великий талант обобщения.

Кроме того, еще в годы работы на Урале он столкнулся с ^первым звонком" чернобыльской трагедии. В 1957 г. на Южном Урале вблизи г. Кыштым произошел выброс значительного количества радиоактивных отходов, загрязнивших окружающие территории. Ликвидация последствий аварии стала государственной проблемой. Н.В. в полной мере оценил опасность радиоактивных загрязнений и необходимость изучения их последствий. Во многих своих докладах он обсуждал эти проблемы. В.В. Бабков [2000] утверждает, что один из таких докладов произвел большое впечатление на акад. А.Д. Сахарова и побудил его обратиться к проблеме защиты биосферы и человечества от ядерных испытаний.

Научный итог этого периода приведен выше. Но не менее важен, так сказать, и социальный итог деятельности Н.В. Прежде всего, он обрел полное научное признание отечественных и зарубежных ученых как выдающийся биолог современности. В этот период он получил очень престижную Кимберовскую премию по генетике Национальной Академии Наук США, Дарвиновскую медаль Академии Леопольдина в г. Галле (Германия), Менделевскую медаль Чехословацкой АН. Во-вторых, в эти годы он вернул отечественной науке все основные результаты, опубликованные им в Германии (и часто недоступные в России). В частности, он опубликовал со своими учениками ряд итоговых монографий и обзоров по теории эволюции, радиационной генетике и другим проблемам (Тимофеев-Ресовский и др. — работы, 1958, 1968, 1975, 1977, 1981 гг.). В-третьих, в каждом из мест, где ему пришлось находиться, включая следственный изолятор КГБ на Лубянке, общую камеру Бутырской тюрьмы и “шарашку” в Сун гуле, он организовывал школу своих слушателей и учеников,

многие из которых стали затем крупнейшими российскими учеными, академиками, деятелями культуры. Огромную роль в воспитании и подготовке научной молодежи сыграли миассовские летние школы-семинары по генетике и биофизике (1956-1963 гг.) и подмосковные летние школы (1965-1967 гг.), которые Н.В. собирал совместно с известным биофизиком Л.А. Блюменфельдом. На этих школах мне посчастл и вилось побывать (см. гл. 1).

Таким образом, великие потрясения XX века наложили свой драматический отпечаток на жизнь и творчество Н.В. Он неизменно был в фокусе событий: войны и революции, тоталитарные режимы, ГУЛАГ и ммалый Чернобыль,\ ——поистине гамлетовский набор проблем и страстей. Но вместе с тем — вершины науки, необычайный дар мыслителя и ученого, могучий, истинно русский характер учителя и просветителя. Необходимо подчеркнуть, что боевой дух Н.В., его моральные устои, ощущение Мира и Родины, отношение к науке не были сломлены превратностями судьбы. Природное здоровье и жизнерадостность неизменно брали верх, речь была полна шуток и каламбуров, энергия и артистизм натуры не давали покоя. Может быть, главное, что оставил Н.В. своим ученикам,——это отношение к науке. С одной стороны, он почитал науку как высшее проявление человеческого гения и разума. С другой стороны, он постоянно подтрунивал над собой, окружающими, другими деятелями науки, побуждая их относиться к науке как к азартной игре ума, шутке гениев, которые на досуге выдумали для людей много прекрасных и поучительных историй. Иначе говоря, он страховал свою деятельность и науку от самолюбования, авторитарности и преувеличения собственной роли, что чрезвычайно актуально для ученых всех времен и поколений.

Говорят, что академику П.Л. Капице принадлежат следующие слова: “Если ученого вспоминают и цитируют через 10 лет после смерти, то значит — он классик!ff Прошло 20 лет после смерти Н.В., но интерес к его личности, научному и методологическому наследию не убывает. Переведены и изданы на русском языке работы Н.В. германского периода, изданы воспоминания о нем и его собственные устные истории ("6а而ки") обо всем. Под эгидой ЮНЕСКО в 2000 г. отмечался его 100-летний юбилей, в разных городах России и странах прошли конференции памяти Н.В. Значит, он не умер! Значит, он — классик!

Благодарности. Благодарю друзей, соратников и учеников Н.В. Тимофеева-Ресовского за подготовку и издание бесценных материалов о его жизни и творчестве, которыми автор активно пользовался. Это Вл.И. Иванов, Н.А. Ляпунова, Л.А. Блюменфельд, Н.Н. Воронцов, А.Н. Тюрюканов, С.Э. Шноль, В.В. Бабков, Е.С. Саканян, В.И. и В .Л. Корогодины, Д. Гранин и многие другие. Особо важную роль играет последнее издание устных историй, рассказанных Н.В. и записанных на диктофон его друзьями в последнее десятилетие его жизни [Тимофеев-Ресовский, 2000]. Это редчайший случай, когда внутренний мир великого ученого предстал перед читателем во всей своей оригинальности и полноте.

Список литературы

Основные работы Н.В. Тимофеева-Ресовского

Timofeeff-Ressovsky N.W. Studies on the phenotypic manifestation of hereditary factors. I. On the phenotypic manifestation of the genovariation radius incompletus in Drosophila funebris // Genetics. 1927a. Vol. 12. P. 128-198.

Timofeeff-Ressovsky H.A. und N.W. Genetische Analyse einer freilebenden Drosophila melanogaster-Population //W. Roux Archiv f. Entwicklungsmechanik d. Organismen. 1927b. Bd 109. Heft 1. S. 70-109.

Timofeeff-Ressovsky N.W. Verkniipfung von Gen und Aupenmerkmal (Phanomenologie der Genmanifestierung) // Wiss. Woche zu Frankfurt. 1934a. Bd 1. S. 92-115.

Timofeeff-Ressovsky N.W. The experimental production of mutations // Biol. Rev. Cambridge. 1934b. Vol. 9, N 4. P. 411-457.

Timofeeff-Ressovsky N.W., Zimmer K.G., Delbriick M. Ober die Natur der Genmuiation und der Genstruktur // Nachrichten von der Gesellschaft der Wissenschaften zu Gottingen. Biologie. Neue Folge. 1935. Bd 1, N 13. S. 189-245.

Timofeeff-Ressovsky N.W. Genetik und Evolution (Bericht einer Zoologen) // Z. Ind. Abst. Vererbl. 1939. Bd 76, Heft 1/2. S. 158-218.

Moglich Fe> Rompe R・,Timofeeff-Ressovsky N.W. Ober die Indeierminiertheit und die Verstarkerer-Scheinungen in der Biologie // Naturwi®, 1944. Bd 32.

Timofeeff-Ressovsky N.W., Zimmer K.G. Biophysik. 1. Das Trefferprinzip in der Biologie. Leipzig, 1947.

Тимофеев-Ресовский Н.В. Микроэволюция. Элементарные явления, материал и факторы эволюционного процесса // Боган, журн. 1958. Т. 43, № 3. С. 317-336.

Тимофеев-Ресовский Н.В« Структурные уровни биологических структур. Системный подход в экологии // Системные исследования АН СССР. Институт истории естествознания и техники. М.: Наука, 1970. С. 80-136.

Тимофеев-Ресовский Н.В. Избранные труды. М.: Медицина, 1996.

Тимофеев-Ресовский Н.В., Иванов В.И., Корогодин В.И. Применение принципа попадания в радиобиологии. М.: Атомиздат, 1968.

Timofeeff-Ressovsky N.W., Voroncov N.N., Jablokov A.V. Kurzer Grundriss der Evolutionstheorie. Jena: Fisher, 1975.

Timofeeff-Ressovsky N.W., Jablokov A.V., Glotov N.V. Grundriss der Populationslehre. Jena: Fisher, 1977.

Тимофеев-Ресовский H.B., Савич А.В., Шальнов М.И. Введение в молекулярную радиобиологию. Физико-химические основы. М.: Медицина, 1981.

Основные публикации о Н.В. Тимофееве-Ресовскоми его работах

Бабков В.В. Николай Владимирович Тимофеев-Ресовский // Информ, вести. ВОГиС. Новосибирск: ИЦиГ СО РАН. 2000. № 15. С. 8-14.

Берг Р.Л. Николай Владимирович Тимофеев-Ресовский // Николай Владимирович Тимофеев-Ресовский: Очерки. Воспоминания. Материалы. М., 1993. С. 226-239.

Блох А.М. Нобелевский комитет боялся навредить нашим ученым // Известия. 17.08.2001. № 140 (25987). С. 1-3.

Блох А.М. Советский Союз в интерьере нобелевских премий. СПб.: Гуманистика, 2001.

Воронцов Н.Н. (ред.) Николай Владимирович Тимофеев-Ресовский. Очерки. Воспоминания. Материалы. М.: Наука, 1993.

Гранин Д. Зубр. Новый мир. 1987. №1,2.

Корогодин В.И., Корогодина В.Л. (ред.) Н.В. Тимофеев-Ресовский. Буклет. Дубна: ОИЯИ, 2000.

Ратнер В.А. Столетие // Информ, вести. ВОГиС. Новосибирск: ИЦиГ СО РАН. № 15. С. 6—8.

Солженицын А.И. Архипелаг ГУЛАГ. М.: ИНКОМ НВ, 1991. Т. 1. Ч. 2. Гл- 4. С. 413-416.

Тимофеев-Ресовский Н.В. Истории, рассказанные им самим, с письмами, фотографиями и документами. М.: Согласие, 2000.

Тюрюканов А.Н., Федоров В.М. Н.В. Тимофеев-Ресовский: биосферные раздумья. М., 1996.

Яблоков А.В. (ред.) Онтогенез. Эволюция. Биосфера. М.: Наука, 1989.

Paul D.B., Krimbas C.D. Nikolai V. TimofeefT-Ressovsky // Sci. Amer. 1992. N 2. P. 86-92.

Schrodinger E. What is Life? The Physical Aspect of the Living Cell. Cambridge: Cambridge Univ. Press, 1944.

Zimmer K.G. The Target Theory 〃 Phages and the Origins of Molecular Biology / Eds. J. Cairns, G.S. Stent, J.D. Watson. Cold Spring Harbor: Cold Spring Harbor Laboratory, 1966. P. 33-42.

Алексей Андреевич Ляпунов

•Входит Ляпунов.

Ремарка из Русской истории

Мы будем очерчивать контуры наук.

А.А. Ляпунов, из выступлений

Впервые я услышал об А.А. Ляпунове в начале 1961 г. от Ю.Я. Керкиса. Я только что поступил на работу в Институт цитологии и генетики СО АН СССР в Академгородке. В зимние каникулы М.Е. Лобашов организовал в Ленинграде первую легальную конференцию по экспериментальной генетике, и все, кто мог, кинулись туда “на огонек". Наш директор Д.К. Беляев решил вывезти туда своих генетиков, включая молодежь. Я тоже ехал в поезде <<Сибиряк,> Новосибирск—Москва вместе со всеми. Мы пили румынское вино “①етяску", зубоскалили и болтали всю дорогу, компания была очень хорошая. Поскольку я вез на конференцию свою первую теоретическую работу о корреляциях, спросил в дороге у Ю.Я. Керкиса, кому ее можно показать. Именно тогда он произнес имя А.А. Ляпунова и дал его московский телефон.

Мы доехали до Москвы и должны были вечером пересесть на ленинградский поезд. И тут выяснилось, что накануне излодей советской генетики" Т.Д. Лысенко предпринял очередной демарш в ЦК КПСС и убедил отдел науки, что генетики опять собирают свой шабаш. Короче говоря, конференция была отменена накануне открытия. Мы застряли в Москве.

И тогда я решил использовать открывшееся время с толком. Позвонил А.А. Ляпунову, представился, сослался на Ю.Я. Керкиса и попросил о встрече. Он очень живо откликнулся и предложил приехать к нему домой на Шаболовку. Тогда А.А. было около 50 лет. Это был довольно высокий худощавый муж-

чина, немного сутуловатый, с бледным вдохновенным лицом, слегка всклокоченный, с длинной черной бородой. Он ходил по комнате широким шагом, оживленно разговаривал на ходу, поглаживал бороду и излучал энтузиазм. Содержание моей работы он воспринял сразу и стал давать всевозможные советы. Один из советов был очень конструктивным: пойти к И.И. Шмальгаузену, который может представить работу в “Докладах АН СССР".

Так я и сделал. Иван Иванович Шмальгаузен сидел в маленькой комнатке в Институте морфологии животных АН СССР на Б. Калужской, 33. Будучи отставлен от всех должностей после Августовской сессии ВАСХНиЛ 1948 г., И.И. работал вдвоем с лаборанткой. Только потом, прочитав стенограмму позорной сессии ВАСХНиЛ, я понял, что этот тихий интеллигентный старик — мужественный борец, один из немногих, кто не поступился совестью и не покаялся во грехах после жесточайшего давления лысенкоистов. В середине 50-х годов он неожиданно столкнулся с новой наукой ——кибернетикой, и, будучи чистым зоологом-натуралистом, предпринял попытку переосмыслить генетико-эволюционную науку с позиций кибернетики. В результате возникла серия статей, а затем и книга и Кибернетические вопросы биологиии.

И.И. Шмальгаузен поддержал нашу первую статью, представил ее в ДАН, где она и вышла в 1961 г., хотя теперь я могу сказать, что работа имела ряд недостатков, на которые чуть позже нам указал Н.В. Тимофеев-Ресовский (см. гл. 1).

В том же году А.А. переехал в новосибирский Академгородок по приглашению М.А. Лаврентьева и С.Л. Соболева. С этого момента кибернетическая жизнь у нас существенно оживилась. А.А. был известной личностью, и люди слетались на него, как на огонь и свет.

Прежде всего, по московскому примеру, А.А. организовал у себя дома семинар по кибернетике. Туда ходили разные люди, от чистых математиков до экономистов, биологов и лингвистов. Конечно, было много случайных фигур, завсегдатаев научных “тусовок", но не подлежит сомнению, что вся активная кибернетическая наука в Академгородке прошла через этот семинар.

До сих пор меня не покидает впечатление, что жизнь в форме постоянного семинара была органически присуща А.А. Именно здесь он раскрывался наилучшим образом. Здесь он иочерчивалw (любимое выражение А.А.) контуры наук. В 60-е годы он много болел, но семинары не прекращались. Поскольку болезни были множественными, а отдых практически отсутствовал, врачи пытались ограничить доступ посетителей. Насколько я знаю, итогом было ухудшение состояния больного. В результате медики отказались от больничного спокойствия, поставив только одно ограничение: начинать не ранее 10 утра и заканчивать не позже 11 вечера, делая интервалы на еду и процедуры. Так оно и шло: непрерывный поток посетителей и семинаров каждый день с утра и до вечера. В этой текучке состояние больного улучшалось.

Другим традиционным начинанием А.А. был курс лекций иКибернетиче- ские проблемы биологиии в НГУ для студентов всех курсов всех факультетов. Каждый год в сентябре в Большой Математической аудитории (теперь им. Мальцева) набивалось море студентов и сочувствующих. Я бывал там 3 или 4 раза. А.А. начинал с огромным энтузиазмом, студенты воспринимали его с

восторгом. По мере перехода от общих подходов к конкретным наукам аудитория таяла, а через 5-6 недель А.А. заболевал и курс прерывался.

Любопытно, что это вовсе не означало провала начинания. В 1996 г., будучи на 2-м Сибирском конгрессе по прикладной и индустриальной математике, посвященном памяти А.А. Ляпунова, И .А. Полетаева и А.П. Ершова, я подумал, как много замечательных людей прошло через эти семинары и лекции, став затем крупными учеными. Импульс интереса к науке, идущий от А.А., оказался сильнее всех прочих обстоятельств. Огромную роль, конечно, играла постоянная готовность А.А. помочь начинающему. Это ощутили на себе сотни людей.

В то же время отношения А.А. со многими математиками бывали, мягко говоря, натянутыми. По-видимому, они вдали от него доказанных теорем, а не страстной научной проповеди. С другой стороны, их, видимо, обескураживала детская наивность многих поступков А.А., его нравственный максимализм. Как бы то ни было, мы с Аргентой Антониновной Титляновой были участниками почти детективной истории в НГУ, где главным действующим лицом был А.А.

В 1967-1968 гг. после ряда предложений и обсуждений ректорат НГУ согласился на организацию при кафедре цитологии и генетики факультета естественных наук специализации по математической биологии. Ясно, что идеологом этого предприятия был А.А. Я был биологическим куратором и "мотором". С идеей согласились все ключевые фигуры ——Д.К. Беляев, Р.И. Салганик, Д.Г. Кнорре, А.Д. Слоним, ректор С.Т. Беляев и др. А.А. Титаянова, будучи зам. декана ФЕН, прикрывала операцию изнутри.

При первом же разговоре ректор С.Т. Беляев, известный физик-теоретик, сказал, что он согласен с предложением, но категорически против того, чтобы специализацию возглавлял А.А. Ни на какие компромиссы он не согласился. И тогда мы пошли к ближайшему ученику А.А.——Ю.И. Журавлеву, который уже возглавлял Отделение кибернетики Института математики СО АН СССР, и уговорили его быть зитц-руководителем специализации. Он сказал, что поможет А.А., но ни в какие дела вникать не будет, а согласен только подписывать необходимые бумаги. Так и порешили. Ректор согласился.

Специализация стартовала в 1968 г. А.А. взялся за дело со свойственным ему максимализмом. Еще за несколько лет до этого, сразу по приезде в Новосибирск, он основал в НГУ кафедру теоретической кибернетики. Для матбио- логов А.А. разработал грандиозную программу курса дискретной математики, примерно 300-400 часов, на 4 семестра, куда вошли все нетрадиционные для биологов разделы математики, вплоть до теории меры. Курс шел дополнительной нагрузкой к полному курсу биологических наук. Так что выдержать это мог только несгибаемый энтузиаст. Интересно, что матбиологи первых поколений выдержали этот учебный прессинг без потерь живой силы и техники.

Чтение основных разделов А.А. поручил своему ближайшему ученику и сотруднику по кафедре, доценту Н.И. Глебову, который прочел прекрасный, рафинированный математический предмет, насыщенный многими красивыми, но бесполезными для биологов главами. Вообще математики тогда стремились рассказать все, что они знают, и поразить окружающих красотой своей науки. Надо сказать, что кое в чем им это удалось. Первые матбиологи рассказывали

позже, что одно из самых глубоких впечатлений на них произвели именно эти практически бесполезные для них главы математики. Они заронили уважение к математике. Этот курс, разумеется, в несколько урезанном и модифицированном виде, читается нашим матбиологам до сих пор.

Два года я безвылазно сидел на всех лекционных курсах и практикумах, стараясь отладить программы, обговорить детали, найти заинтересованных преподавателей, обеспечить дипломные работы. Короче говоря, все дыры затыкал собой. А.А. так и не узнал, что формально он не являлся руководителем специализации. Но это ничего не изменило. Он был ее душой. А наша с А.А. Титляновой главная установка состояла в том, чтобы успеть выпустить первую группу матбиологов и на деле показать необходимость и пользу этого предприятия. ^Только бы проскочить” ——вот был наш лозунг!

В 1970 г. выпуск состоялся. У меня было 6 дипломников. Сейчас эта цифра приводит меня в ужас, но тогда мы ее осилили. Специализацию окончили 9 студентов, из которых четверо были биофизиками из Красноярска. В дальнейшем все они стали кандидатами наук, 5 из них ——докторами, а 3 — директорами институтов: Р.Н. Чураев, А.Н. Дегерменджи, Н.А. Абросов. Недавно А.Н. Дегерменджи был избран членом-корреспондентом РАН. Всего мы подготовили более 120 математических биологов, большинство из которых сейчас успешно работают в Москве, Новосибирске, Красноярске, Иркутске, Владивостоке, странах СНГ, а также в США, Германии, Англии, Израиле.

Будучи проповедником интеграции наук на базе кибернетики, А.А. нередко встречал непонимание со всех сторон. В этом судьба тех, кто пытается быть объединяющим началом. Математики считали, что он больше натуралист, чем математик, биологи ——наоборот. Сам А.А. говорил, что, вступая в контакт с представителями других наук, он до половины времени тратит на выработку взаимно понятного языка общения. Часто на этом дело и обрывалось. Однако там, где этот этап бывал пройден, открывался широкий простор для построения математической теории. Разумеется, если конкретная наука оказывалась зрелой и богатой доброкачественным экспериментальным материалом. Так произошло, например, в математической генетике, о чем разговор ниже.

Пожалуй, наиболее правильную оценку А.А. и его деятельности я слышал от И.Б. Погожева, бывшего военного, ученика А.А. Главная сила А.А. как ученого состояла в том, что он видел н ощущал науку в целом. Это редкий дар. Он видел внутреннюю связь, общность методов, фундаментальность проблем, ближайшую и отдаленную перспективу. От него требовали доказывать теоремы, а он видел науку в целом! Ясно, что требовать от него надо было то, в чем он был сильнее других, тоща это продуктивно.

Продуктивность теоретической концепции измеряется калибром и разнообразием принципиальных задач, которые можно сформулировать на ее основе. В этом смысле кибернетический подход в биологии, и особенно в генетике, оказался чрезвычайно плодотворным. А.А. очень рано это понял. В конце 50-х годов вместе с А.Г. Маленковым он попытался формализовать классическую генетику. Вместе с С.В. Яблонским он развил представление об управляющих системах, в том числе ——в живой природе. Для меня этот подход был толчком для разработки концепции Молекулярно-генетических систем управления

Not for sale! For preview only! Scanned byMykhaylo (molbioKfl'ukr. net)

(МГСУ). С тех пор я занимаюсь этим свыше 35 лет, причем чем дальше, тем больше понимаю, что выбор направления был сделан верно.

В 1965 г. А.А. горячо поддержал мою первую диссертацию ^Генетические управляющие системы”. Я долго сомневался, годится ли такая тема, особенно в условиях еще не исчезнувшего лысенкоизма. А.А., не задумываясь, сказал: “Годится, это будет темой и Вашей докторской!" И оказался прав.

Написав рукопись, я долго пытался поговорить с А.А. Однако он то болел, то был занят, то не мог прочесть рукопись из-за болезни таз. Разговор о диссертации состоялся в совершенно неожиданном и неподходящем месте. Летом 1965 г. мы поехали на первую подмосковную школу Н.В. Тимофеева-Ресовского и Л.А. Блюменфельда на Можайское море. Жили в павильонах и палатках летней базы МК ВЛКСМ. Собрался весь цвет теоретической биологии, генетики, биофизики. Из наших были А.А. Ляпунов, И.А. Полетаев, Ю.Я. Керкис, Р.Л. Берг и др. Неожиданно А.А. заболел. Он лежал в палатке и не ходил на заседания. В тот день я дежурил по кухне и зашел к нему проведать и сказать два слова о работе. Неожиданно он предложил: "А Вы прочтите мне свою работу вслух". В результате, убежав с кухни, я с выражением прочел ему основную часть рукописи, попутно отвечая на вопросы и комментарии. В конце А.А. сказал: «Я буду Вашим оппонентом, а работу надо опубликовать как книгу в серии wКибернетика в монографиях"». Эту серию редактировал сам А.А.

Защита состоялась в конце 1965 г., оппонентами были А.А. Ляпунов и А.А. Нейфах, а внешний отзыв прислал Н.В. Тимофеев-Ресовский. Я горжусь этими именами, а также тем, что моя первая книга “Генетические управляющие системы" вышла в 1966 г. в той же серии с<Кибернетика в монографиях", где в 1968 г. А.А. опубликовал книгу И.И. Шмальгаузена uКибернетические вопросы биологин".

Накануне защиты А.А. предпринял еще одну непредвиденную акцию. Неожиданно он обратился ко всем участникам моей защиты — Д.К. Беляеву (директору института), Жукову (председателю Совета), Н.В. Тимофееву-Ресовскому (внешнему рецензенту), А.А. Нейфаху (оппоненту) и др. с предложением вместо кандидатской степени присудить мне сразу докторскую. Такие случаи бывали, но в виде исключения, и требовали серьезных аргументов и полного изменения процедуры защиты, в частности ——появления утвержденного третьего оппонента. Кроме того, в нашем институте почти все старшее поколение генетиков еще не имели докторских степеней. Таким образом, все это было очень приятно, но несвоевременно, даже немного неэтично. Поднятые А.А. заинтересованные лица обсудили проблему и решили не спешить, тем более, что неординарная защита гарантировала бы пристальное внимание к диссертации в ВАКе и участие "черных" рецензентов. Я вздохнул свободно. Защита прошла нормально. Правда, некто из крупных лысенковцев (возможно, Н. Жуков-Ве- режников) затребовал диссертацию из Ленинской библиотеки и держал ее более полугода, но так ничего и не возразил.

Это были первые защиты диссертаций по генетике после всеобщего лысен- ковского зажима. Мы испытывали огромный энтузиазм. Банкеты еще не были запрещены. И мы, четыре диссертанта, банкетировали в холле нашего институ-

А.А. Ляпунов и Н.В. Тимофеев-Ресовский, конец 1950-х (архив Н.А. Ляпуновой).

та в присутствии дирекции и оппонентов. На банкете А.А. сказал: u Какая хорошая у Вас обстановка, дружная. В нашем институте это невозможнои. Действительно, тогда все мы любили друг друга и испытывали большую радость освобождения. Однако А.А., конечно, уже чувствовал некий барьер непонимания со стороны многих коллег-математиков. В итоге через несколько лет он ушел в Институт гидродинамики к М.А. Лаврентьеву, и там под его крылом работал до конца дней.

После 1970 г. положение нашей группы матбиологов в институте и специализации в НГУ укрепилось, студенты стали аспирантами, появилось много научных результатов. Мы издали ряд сборников и книг. Концепция МГСУ наполнялась конкретным содержанием и успешно развивалась. Первый итог я подвел в докторской диссертации ^Молекулярно-генетические системы управления" [1974] и одноименной книге [1975], переведенной чуть позже на немецкий язык [1977]. Предполагалось, что А.А. снова будет оппонентом, но в 1973 г. его не стало.

В 1993 г. в книге “Концепция Молекулярно-генетических систем управле- нияи (НГУ, Новосибирск) я снова подвел итог развития идеологии МГСУ уже за 30 лет и убедился, что поработали мы не зря. Мало того, многие мои ближайшие ученики и сотрудники после двух десятилетий напряженной конкретной работы в последние годы вдруг ощутили интерес и потребность вернугься к корням, к истокам теории МГСУ, генетического языка, молекулярной эволюции, восходящим к идеям Дж. фон Неймана, А.А. Ляпунова, И.А. Полетаева, М. Эйгена и др. Этот симптом говорит о том, что ниточка преемственности не прерывается.

Насколько я могу судить, по научной школе, воспитанию и знанию иностранного языка А.А. тяготел к французскому. Он говорил “комплексны而"，а не “комплексный", читал и цитировал французских авторов, был членом французского клуба в Доме ученых, принимал самое непосредственное участие в по- слелагерной судьбе французской пианистки Веры Лотар-Шевченко, получал красочные журналы из Французского посольства в Москве и т.д- Это наложило определенный отпечаток на его научные симпатии. Не зная английского, он с большим скепсисом относился к англо-американской школе математической генетики (Р. Фишер, Дж. Холдейн, С. Райт и др.), но весьма одобрял труды француза Г. Малеко, который независимо сделал почти то же самое, что и анг- ло-саксы. Будучи активным сторонником и пропагандистом стохастической теории эволюции, он почти отрицал результаты ее детерминистической ветви.

Но особую привязанность у него вызывали гении русской науки. Он очень высоко ценил А.Н. Колмогорова, И.И. Шмальгаузена, Н.В. Тимофеева-Ресовского, В.И. Вернадского, Н.И. Вавилова, С.С. Четверикова, М.А. Лаврентьева, С.Л. Соболева и др. Конечно, А.А. не был сторонним наблюдателем, он сам был частью русской науки, ее светлым, бескорыстным и беспокойным источником. .

А.А. очень не любил нечистоплотность в науке. Многие люди пользовались его доброжелательностью и открытостью для решения своих частных проблем, а потом оставляли его под благовидным предлогом. А.А. не боролся с ними, он переставал с ними знаться, вычеркивал их из своей жизни и твердо этому следовал. Особенное отторжение вызывали у него лысенкоизм и его деятели. Еще в молодости, перед войной А.А. познакомился со многими генетиками (среди них — Ю.Я. Керкис), участвовал с ними в семинарах, и даже ——в статистической проверке законов Менделя. Лысенкоизм он воспринимал как мракобесие, а его адептов — примерно как монстров из “Капрнчос" Ф. Гойи.

В конце 50-х годов генетические работы практически негде было печатать. Общие биологические журналы их не брали, специализированных журналов не было. Единственным академиком, который мог представить генетическую работу в ДАН, был И.И. Шмальгаузен. Однако и его представления тщательно контролировались и повторно рецензировались. Неудивительно, что А.А. направил меня именно к И.И. Шмальгаузену. Сам же А.А. открыл для генетиков выпуски своего сборника м Проблемы кнбернетнкн”，которые редактировал. Мне удалось опубликовать там несколько первых теоретических работ. Эта возможность по тем временам была просто неоценимой.

Еще одно воспоминание связано с 1961 г. Осенью Ф. Крик и сотр. опубликовали в журнале “Nature" свою классическую статью по генетическому коду. Оригинальный журнал тогда был почти недоступен, а репродуцировался он с большим опозданием. Поскольку проблема генетического кода будоражила тогда все умы, А.А. предпринял обходной маневр. Кто-то из знакомых математиков прислал ему фотокопию статьи из Берлина, а дальше она пошла по рукам и по семинарам. Все мы изучали эту работу Крика по ляпуновской фотокопии. До сих пор я рассказываю об этой работе студентам и не устаю восхищаться ее красотой.

Летом 1961 г. в Москве проходил 5-而 Международный биохимический конгресс, куда приехали многие выдающиеся молекулярные биологи, в том числе Дж. Уотсон и Ф. Крик. А.А. пригласил их к себе домой, на Шаболовку, ще они весь вечер очень заинтересованно обсуждали взаимодействие между молекулярной генетикой и кибернетикой. Остались очень выразительные фотографии этой встречи.

В сентябре 1971 г. был 60-летний юбилей А.А. Мы подготовили ему поздравительный адрес, гце в стихах изложили историю сотворения основ кибернетики, сопроводив ее картинками, заимствованными из книги Жана Эффеля (см. гл. 27). Кроме того, я привожу пародию на типичную дискуссию начала 60-х годов "Человек, жизнь и кибернетика", написанную для институтского С4капуст- ннка” в 1964 г., и довольно точно отражающую брожение мысли в тот период. Некоторые из персонажей имели реальных прототипов. Наконец, как эмоциональное отражение эпохи, под впечатлением посещения И.И. Шмальгаузена, написано стихотворение "Галилей". .

Умер А.А. летом 1973 г. в Москве. Он поехал на какую-то академическую конференцию, участвовал в ней, волновался, был недоволен ходом дискуссий. А вечером в доме своей матери упал в прихожей и умер, не приходя в сознание. Похоронен А.А. на Введенском кладбище в Москве. Мы с Ю.М. Свирежевым были на похоронах и несли крышку его гроба. Настроение было ужасное.

После смерти А.А. его научную библиотеку закупил наш ВЦ СО АН, организовав у себя Ляпуновскую мемориальную библиотеку. Она существовала до самого последнего времени. Была создана комиссия по научному наследию А.А., я входил в ее биологическую секцию. При разборе архива обнаружилось своеобразие внутренней лаборатории А.А. У него почти не было законченных рукописей статей и лекций на бумаге, в лучшем случае ——краткие тезисы. То, что можно считать текстом, возникало как целенаправленная импровизация в ходе выступления, лекции или доклада. Иначе говоря, все опубликованные работы А.А. (кроме, вероятно, чисто математических) — это результат записи его устных выступлений кем-нибудь из сотрудников или студентов, обработанные затем автором.

Как-то в одном из разговоров А.А. сказал: мСейчас, в зрелом возрасте, я в основном пытаюсь реализовать идеи своей молодое™". Действительно, в раннем возрасте часто возникают как будто простые вопросы, отвечать на которые приходится всю жизнь. Я помню наивный вопрос, с которого началась моя биологическая биография, и с которым я когда-то пришел к Д.К. Беляеву: "Какая сила заставляет жизнь столь неудержимо стремиться вверх, к совершенству, преодолевая все преграды? Что это за внутренний стимул?э, И сейчас я не могу ответить на этот вопрос одной фразой. Не исключено, что он просто не имеет ответа. Однако я уже понимаю, что такое молекулярно-генетические системы управления, как в общих чертах идет их эволюция, в чем принципиальные “хитроста" их организации; я уверен, что для понимания “нуда" жизни нет надобности в изобретении Бога.

Да, А.А. в ранней молодости задал себе великие вопросы. В его московской квартире висел его портрет кисти друга семьи художника И. Грабаря: розовощекий, взлохмаченный юноша, фактически ——эскиз будущего Ляпунова. Он

А.А. Ляпунов. Новосибирск, начало 1970-х (архив автора).

А.А. Ляпунов и Дж. Уотсон. Москва, 1961 г. На квартире Ляпунова на Шаболовке (архив Н.А. Ляпуновой). В левом верхнем углу портрет молодого Ляпунова кисти И. Грабаря.

вырос в научной и очень интеллигентной среде, и через все сложности предвоенного вхождения в науку, через войну, через отчаянную битву за возрождение кибернетики (и генетики тоже) сумел-таки заложить камень в здание мечты своей молодости ——всеобщей науки об управлении, единой науки о природе.

Как писала дочь А.А. Наталья Алексеевна, сам он считал, что сделал в течение своей жизни три больших дела, за которые ему не стыдно ни перед каким судом. Первое дело связано со спасением Храма Василия Блаженного в Москве от разрушения. Школьник А. Ляпунов наткнулся в рабочей многотиражке на заметку, призывавшую к очищению Красной площади от поповской скверны. Это было очень опасно, так как обычно сразу же в печати начиналась погромная кампания, которая заканчивалась разрушением объекта критики. А.А. тут же сообщил об этом другу семьи художнику Игорю Грабарю, который возглавлял комиссию по охране памятников старины. Грабарь связался с наркомом просвещения Луначарским. Рецидив разрушения был погашен в зародыше.

Второе дело связано с его участием в Великой Отечественной войне. В 1943 г. А.А. командовал топографическим взводом в районе Курской магнитной аномалии (КМА). Артподготовка, выполненная по инструкции, давала плохие результаты. А.А. имел довоенный опыт экспедиций в район КМА и понимал роль влияния мощного магнитного поля на результаты стрельб. В результате, рискуя попасть под суд за нарушение инструкций, он ввел поправки

на магнитное поле, убедил начальство полка в своей правоте и добился высокой эффективности стрельбы по врагу. За это он был награжден орденом Красной Звезды.

Третье дело было связано с работами по программированию на первой советской вычислительной машине МЭСМ в 1952—1953 гг. в Феофании под Киевом. В обстановке полной секретности в течение нескольких месяцев А.А. придумал принципы операторного метода программирования. Уже в 90-е годы за эти основополагающие работы Международным компьютерным сообществом он был официально признан моснователем советской кибернетики и програм- мировання".

Итак, как сказал в одном стихотворении сибирский поэт Леонид Мартынов (цитирую по памяти):

“Написана книга, И больше ни слова Тык ней не добавишь. Ты к ней не припишешь. Ни слова — Ни доброго, И ни злого... Но новое солнце Встает на Востоке, На Западе Новое солнце садится, И просятся в книгу Все новые строки. Все новые строки И новые лниа…"

Жизнь продолжается. Свеча не угасла.

Игорь Андреевич Полетаев

“Мое мнение перпендикулярно Вашему".

И.А. Полетаев

В конце 1950-х ——начале 1960-х годов имя инженера И .А. Полетаева было известно всей стране. Прежде всего, он был автором первой советской книги по кибернетике ——иСигнали. Хитом околонаучных газетных дискуссий в “Лит- газете", "Комсомолке" и других изданиях были знаменитые проблемы uФизики и лнркки", “Нужна ли в космосе ветка снренн?” и т.п. Как известно, поэт Б. Слуцкий, впечатленный могучим взлетом ядерной физики и космической науки, задумчиво сказал:

иЧто-то физики в почете. Что-то лирики в загоне!

Дело не в прямом расчете, Дело в мировом законе!и

Любопытно, что как раз в этот период поэзия была в большом почете:

"Позт в России

Больше, чем поэт…"—

говорил Е. Евтушенко. К тому же многие яркие "физики" в душе были большими поклонниками и знатоками “лнрнкн”. Барды собирали полные залы вузов и научных институтов. Фактически речь шла о симпатиях молодежи. Рейтинг естественных наук был исключительно высок. Все хотели быть физиками.

В этих условиях инженер И.А. Полетаев сказал свое <tпepпeндикyляpнoe^^ слово. Он обострил проблему почти до крайности: если физика может все, то надо ли тащить в космос ветку сирени, о чем хлопотали довольно бездарные литераторы?

Главным оппонентом в этом был крупнейший писатель и публицист Илья Эренбург. Он говорил, что надо брать ветку сирени, а иначе физики могут остаться бездуховными роботами. Верно-то верно, но рассчитано как раз на роботов. А физики, в том числе и особенно И.А., как раз и были очень чуткими камертонами духовной жизни страны. Именно они зачитывались поэтами новой волны, пели под гитару песни Окуджавы, Визбора, Галича, позже ——Высоцкого. Многие из них сами занимались гуманитарным творчеством. Из них вышли многие будущие u шестидесятникии.

Н.А. Ляпунова, дочь Алексея Андреевича Ляпунова, рассказывала, что в это время была сделана организованная попытка изничтожения “фнзнка" Полетаева. На огромном собрании “лирнков" во главе с И.Г. Эренбургом в одном из московских клубов И.А. был подвергнут погромному разносу. Все могло бы закончиться очень плохо, если бы его не спас А.А. Ляпунов. В своем выступлении он напомнил Эренбургу его собственные образцы <€лириким военных лет, где он призывал к мщению немецкому народу. У литератора после этого случился сердечный приступ, собрание пришлось закрыть.

В конце 50-х — начале 60-х годов, работая в московских военных НИИ, НА был очень активен не только в пропаганде и защите кибернетики, но и в разработке ряда военно-кибернетических проектов и подготовке организации первого института кибернетики. Вся эта активность закончилась неудачно: Институт кибернетики создать в Москве не удалось (позже он возник в Киеве), военное начальство не поддержало группу молодых полковников-кибернетиков и попросту уволило их из армии в 1961 г.

Переезжая на работу в Новосибирск, А.А. Ляпунов пригласил к себе своего последователя, недавно демобилизованного военного инженера-физика ИА Полетаева. Я увидел И.А. впервые в доме А.А. Ляпунова на Детском проезде в Академгородке летом 1962 г. Был сильный дождь. Я пришел к А.А. пешком, и поэтому снял по дороге сандалии, чтобы их не промочить. Короче говоря, в дом я вошел босиком. На звонок дверь открыл незнакомый худощавый мужчина, седоватый, коротко стриженный, с острым изучающим взглядом. Это был И.А. Он с удивлением посмотрел на мои мокрые пятки, но ничего не сказал.

И .А. Полетаев. Новосибирск, 1980-е. (архив автора).И .А. Полетаев. Новосибирск, 1980-е. (архив автора).И .А. быстро вошел в кипящее сообщество Академгородка. В это время по инициативе ряда молодых и способных "физиков" здесь возник так называемый Кофейно-Кибернетический Клуб (ККК), где шли бурные еженедельные дискуссии по всем вопросам, запиваемые свежим кофе. И.А. естественно влился в эту турбулентную структуру и сразу стал задавать в ней тон. Если не ошибаюсь, он даже был Президентом этого клуба. Правда, по уставу Президент имел только одно право — воздерживаться при голосовании по любому вопросу. Многие мои дальнейшие знакомства и контакты в Академгородке возникли именно в ККК. Я ездил туда из города, а ночевал в общежитии СО АН у знакомых ребят.

И .А. Полетаев. Новосибирск, 1980-е. (архив автора).

И .А. Полетаев. Новосибирск, 1980-е. (архив автора).

Надо сказать, что И .А. был одним из главных участников школ по теоретической биологии у Н.В, Тимофеева-Ресовского и Л .А. Блюменфельда (Миассово на Урале, Можайское море под Москвой), а потом — ежегодных школ по математической теории эко

систем (Пущино и др.). Везде он выступал с яркими докладами и "затраапнвал" дискуссии. Полемист он был высочайшего разряда. Говорил быстро и очень остро, часто парадоксально, возражал мгновенно. Поэтому его выступления всегда пользовались большой популярностью. Уже гораздо позже И .А. неоднократно приглашали для выступлений в Новосибирской ВПШ перед элитой будущих партработников. Он говорил о реальной экономике, об экологии, о социальном устройстве, поругивал недостатки советской власти, но это всегда сходило ему с рук, поскольку было интересно и происходило в закрытой аудитории. Это было пикантно, как хороший анекдот.

В кибернетике И .А. взялся за центральные проблемы ——системы управления (СУ) и информация, но подошел к ним по-своему. Дело в том, что математические работы А.А. Ляпунова по системам управления были столь широки и всеобъемлющи, что под определение СУ можно было подвести все что угодно, хоть камень на дороге. И .А. подошел к проблеме прагматически, как физик. Он выделил класс физических систем, где описание в терминах СУ приводит к решению основных проблем их строения и функционирования. Он использовал важное соображение, что акт управления, будучи, конечно, физическим актом, отличается от обычных физических взаимодействий тем, что действие слабого сигнала приводит к значительно более существенным физическим последстви-

ям. Именно тогда информационно-кибернетическое описание физических систем адекватно и более продуктивно, чем материально-энергетическое. А.А. был в целом согласен. Но И .А. шел своим путем гораздо дальше. В 1970 г. он издал сборник работ своей лаборатории uИсследования по кибернетике” (под редакцией, между прочим, А.А. Ляпунова), где с большой глубиной изложил свой подход к пониманию информации, информационных процессов и систем управления. Мне кажется, что, несмотря на кажущееся противоречие между А.А. и И.А., обе точки зрения весьма продуктивны и взаимно дополняли друг друга. Именно так я и рассказываю о них нашим студентам-матбиологам.

Другим важным направлением работ И .А. стало развитие идеологии систем с лимитирующими факторами и разработка конкретных моделей таких систем. Идея лимитирования, идущая еще из XIX столетия от известного химика Либиха, была развита до математических моделей именно И.А. и его учениками. Фактически это способ приближенного описания сложных динамических систем. Очень быстро такой подход стали использовать в физиологии и теории экосистем. До сих пор он активно применяется красноярскими биофизиками.

Мы тоже попытались разработать подход, сходный с лимитирующими факторами, для описания Молекулярно-генетических систем управления (МГСУ). Мой сотрудник Р.Н. Чураев разработал дифференциальные и автоматные модели функционирования и взаимодействия генов, где использовалось понятие порога. Самым крупным результатом на этом пути было построение пороговой модели внутриклеточного развития фага 入.Сейчас Р.Н. Чураев — директор Института биологии УрО РАН в Уфе. Метод хорошо работал, особенно при моделировании на компьютерах.

Несколько позже, в последнее десятилетие XX в., мы поняли, что идеология лимитирующих факторов весьма продуктивна при анализе общих проблем молекулярно-генетической организации и эволюции. МГСУ — сложнейшие системы, содержащие 103-105 генов и фракций их биополимерных продуктов на клетку. Описать формулами такую систему, даже если она полностью известна, практически невозможно. Оказывается, во многих случаях это и не нужно. В работах ряда теоретиков-биохимиков было показано, что в последовательных цепях метаболизма всегда есть ферменты с минимальными каталитическими активностями, которые лимитируют потоки конечных продуктов. Другие гены и ферменты этих путей функционируют, но не лимитируют. Ясно, что в данном случае отбор, оценивающий выход продукта, будет в основном “фокуснроваться" на лимитирующем звене, эволюция которого будет адаптивной. А нелимитирующие гены оказываются практически без селективной оценки, т.е. эволюционируют нейтрально.

Это соображение было очень важным, потому что с конца 60-х годов в теории молекулярной эволюции резко обострилась борьба “не访тралнстов" (М. Кимура и др.) и “селекцноннстов" (большинство традиционных дарвинистов). Главный предмет спора был об удельной роли 1Ьнейтральнойэ, эволюции. Дарвинисты не могли смириться с идеей uнeйтpaльнocти^^ молекулярной эволюции и считали разговоры о ней сильно преувеличенными. Из нашего подхода, базирующегося на идее лимитирования, вытекало, что "нейтральная” эво-

люция ——это не экзотика, а совершенно реальное и длительное состояние большинства нелимитирующих генов.

Другой аспект проблемы был связан с так называемой ^дилеммой Холдейна5*. Английский популяционный генетик Дж.Б.С. Холдейн в 1950-е годы показал, что геномы высших организмов не могут одновременно отбираться по многим генам, так как при этом селекционные потери не компенсируются плодовитостью. Наш подход позволил сразу снять остроту проблемы. Действительно, если в сложных системах отбор оценивает только лимитирующие звенья, то число участвующих генов значительно меньше, а смена лимитирования позволяет последовательно включать в селективную оценку многие гены каждой системы. Такой режим эволюции мы с С.Н. Родиным назвали “зстафетным".

Наконец, я понял, что идея лимитирования может быть использована как важнейший эвристический принцип. В сложных МГСУ в каждый момент вре^ менк имеются системные ограничения свойств, конструкции, которые можно назвать лимитирующими факторами организации н эволюции. Преодоление этих лимитов происходит при возникновении важнейших новых свойств ——так называемых эволюционных приспособлений широкого профиля, которые адаптивны почти всегда или в очень широком перечне условий. Таких свойств не очень много, но они имеют фундаментальный характер. Например, мозг человека или пятипалая рука, диплоидность генома и т.д.

В этом случае эволюцию МГСУ следует описывать как последовательность лимитирующих факторов организации и снимающих их эволюционных приспособлений широкого профиля. Это как бы стержень "сиенарня" эволюции. Все остальное надо описывать как второстепенные детали вокруг этого стержня. Первые попытки пойти по пути такой аппроксимации были достаточно продуктивны.

Однажды И .А. опубликовал популярную статью, если не ошибаюсь, в журнале "Техника ——молодежим. В заголовке полагалось поместить фотографию автора. Говорят, И.А. запросил редакцию, можно ли вместо этого прислать фотографию своих хромосом, поскольку они не менее индивидуальны, чем лицо автора. Редакция неожиданно согласилась. Так и вышла эта статья с портретом хромосом И .А. Полетаева. Разумеется, внутренне они очень индивидуальны, но этого не видно на фотографии.

В 70-х годах пионерский дух в Академгородке пошел на убыль. У И.А, оказалось много недоброжелателей и даже врагов. Особенно это обострилось после смерти А.А. Ляпунова в 1973 г. Короче говоря, на лабораторию И.А. Полетаева постоянно оказывалось административное и идеологическое давление. Некоторые сотрудники уехали за границу. Настроение было плохое. Мы пытались как-то помочь И .А. В частности, Д.К. Беляев направил одно или два письма в его поддержку, но результатов не было никаких.

В те годы И .А. много болел, что, однако, не помешало ему написать весьма острый опус о “дуракологнн” ——науке о дураках. У меня нет этого текста, но, возможно, он есть у его ближайших сотрудников. Хорошо бы его опубликовать.

Умер И.А. очень тихо. Конечно, ближайшие сотрудники и родные знали, что он болен, помогали ему. Но за пределы узкого круга информация фактиче-

ски не выходила. Как я узнал потом, он завещал не устраивать официальных похорон с оркестрами и речами. Так и сделали. Через несколько дней устроили поминки для более широкого круга, где был и я. Похоронен И.А. на кладбище Чербузы в Академгородке. На могильном камне написано: Инженер И .А. Полетаев.

В день 50-летия мы подарили И .А. адрес, где было написано следующее:

Желаем Вам, Как и себе. Жить в искушенье Н борьбе, И порох свой Назло другим. На страх врагам Держать сухим!

Желаем Ни в какой тиши Вам не найти Покой души, И в недовольствии Собой Идти на бой. Идти на бой!

Пусть будет вечен Ваш союз Друзей и жен, Наук и муз! И общность Наших "лженаук" Пусть будет крепче Всех порук!

Кибернетический Бедлам

Пусть будет С “био" — пополам! А клуб

С эмблемой ККК Пусть будет Здравствовать века!

Я думаю, что имя И .А. Полетаева не должно быть погребено в архивах. Его острый и ясный ум, парадоксальная речь, полемический талант, его роль в развитии кибернетики и математической биологии, его многочисленные таланты впечатляют не только учеников и современников. О нем надо рассказывать новым поколениям математических биологов, чтобы они знали свои корни.

C.M. Гершензон: впереди событийи в стороне от признания

Некоторые специалисты считают, что религия — это не только учение о Боге, но и образ жизни. Это очень правильное соображение. Точно так же и наука ——это не только сухие сведения о законах природы, но и образ жизни людей, делающих эту науку: их личности, взлеты и падения, догадки и озарения, успех, мораль, научная этика и постоянное влияние общества, в котором живут и работают ученые.

В 1992 г. ведущий американский журнал “Science" (1992, 258, N 5079, 25) посвятил свою рубрику "News & Comments” личности Сергея Михайловича Гершензона, академика Национальной Академии наук Украины, Героя Социалистического Труда, одного из патриархов советской генетики последних десятилетий. В 1996 г. С.М. Гершензону исполнилось 90 лет. В 1997 г. в Киеве на английском языке вышла книга: S.M. Gershenson and Yu.N. Alexandrov wMolecular Mechanisms of Mutagenicity of DNA and other natural and synthetic polynucleotides". Все эти вехи и даты дают повод оглянуться на сделанное С.М. Гершензоном в науке на фоне социальной действительности прошедших десятилетий.

Прежде всего, приведем (с небольшими сокращениями) очерк из журнала “Science”.

Вся жизнь в борьбе за настоящую науку.

Чтобы понять, насколько трудно было заниматься наукой на Украине в последние 70 лет, рассмотрим карьеру Сергея Гершензона... Западные Нобелевские лауреаты подтверждают, что дважды он был близок к получению Нобелевской премии.

Принимая посетителя в своей аккуратной киевской квартире, которую он занимает со своими двумя дочерьми, Гершензон крепко пожимает руку, что удивительно для его хрупкого сложения. Два года назад (в 1990 г.——В.Р.) он перестал работать в лаборатории, но продолжает писать статьи и мемуары в своем кабинете, заставленном книгами, как и его спальня. Его библиотека содержит научные труды на немецком, русском и английском, а также работы по истории и литературе. В течение долгого времени на Украине, как и в остальной части Советского Союза, обладание такими книгами, особенно западными работами 〃。 генетике, давало повод для обвинений, вплоть до заключения.

В этом контексте трудно вспомнить, что Советский Союз, и особенно Москва, были колыбелью современной генетики, где местными и приезжими западными исследователями были сделаны многие выдающиеся открытия. Например, Гершензон, один из первых генетиков по образованию (предыдущее поколение начинало как ботаники и зоологи), работал в московской лаборатории американского генетика Г.Г. Меллера,

который в 1946 г. получил Нобелевскую премию за открытие мутагенного действия рентгеновских лучей.

Круг генетиков, с которыми Гершензон работал, будучи студентом и молодым исследователем, включал таких наиболее известных московских генетиков, как Н.И. Вавилов, определивший мировые центры происхождения культурных растений, и С. С. Четвериков, один из основателей популяционной генетики. В сталинскую эпоху некоторые из этих людей погибли или попали в заключение, в частности, за отказ отречься от своей убежденности в менде- левской генетике, другим, подобно Гершензону, пришлось поменять область исследования.

Гершензон успешно работал в из- вестном Вавиловском институте (Институте генетики АН СССР. — В.Р.) в Москве до 1937 г., когда он получил лабораторию в АН Украины в Киеве. До 1937 2・，говорит Гершензон, он почти не сталкивался с какой-либо дискриминацией. "'Антисемитизм среди интелли-

С.М. Гершензон. 1990-е. Рисунок из стаС.М. Гершензон. 1990-е. Рисунок из статьи в “Science".тьи в “Science".генции тогда практически

С.М. Гершензон. 1990-е. Рисунок из ста

С.М. Гершензон. 1990-е. Рисунок из ста

тьи в “Science".

тьи в “Science".

отсутствовал w, — вспоминает он. Но вскоре ситуация изменилась. Как раз когда Гершензон подготовил свой первый крупный вклад в современную генетику ——статью, демонстрирующую важность ДНК в генетике, между Германией и Советским Союзом началась война. Гершензон и его семья избежали (оккупации.—— В.Р.) нацистов, которые в 1941 г. захватили Киев и уничтожили 34 000 евреев в течение двух дней, 29 и 30 сентября, а затем вскоре и все остальное еврейское население. До конца войны он прожил (в эвакуации.——В.Р.) на Урале, разрабатывая

репелленты против насекомых, в частности против мух — переносчиков тифа.

Статья Гершензона о ДНК, которая в конце концов была опубликована в 1948 г., показала, что введение ДНК из тимуса теленка в плодовую муху дрозофилу вызывает существенное возрастание числа мутаций. В то время, когда он выполнял исследования, большинство биологов смеялись над его гипотезой, что ДНК может нести генетическую информацию; тогда преобладало мнение, что гены построены из белка. “Моя статья предсказывала многое из современной молекулярной биологии ^ ——задумчиво вспоминает Гершензон. Статья, которая вышла только по-русски, была в основном не замечена западными учеными, которые поз

же и независимо повторили его результаты.

Публикация статьи Гершензона пришлась как раз на момент, когда Трофим Лысенко довел до конца удушение советской генетики.'兄 не смог даже получить

С.М. Гершензон. 1960-е (архив журнала " Природа").

свои оттиски '： — вспоминает Гершензон, Но худшее было е以е впереди. В 1948 г. Лысенко сделал свой известный доклад на сессии ВАСХНиЛ в Москее и отлучил советскую генетику от дарвиновских и менделевских идей. Гершензон стал одной из главных мишеней лысенковцев, многие из которых были также антисемитами. “Они четыре раза увольняли меня из советской Академии '：——вспоминает он, но каждый раз его восстанавливали при помощи могущественных друзей, «Сначала они уволили меня как '"менделиста-морганиста '； q когда зто не сработало, то уволили как космополита л (сталинское наименование евреев)».

«В последний раз,——вспоминает Гершензон,——враги также атаковали меня как предателя за публикацию статьи на английском языке в 1945 г. (в американском журнале "Genetics'力 тогда как советские люди-патриоты должны были работать для Родины. Единственное, что меня спасло, было письмо от Президента АН СССР, просившего меня написать что-нибудь по-английски, чтобы он мог убедить американских коллег, что наука на Украине не погибла».

Не сумев уничтожить его напрямую, враги Гершензона попытались исключить его из игры, перебросив на работу в другую область, которую они считали тихой заводью: изучение вирусов насекомых. Оказалось, что они только помогли

ему* ^Вирусы могут служить хорошей генетической моделью '： —— вспоминал Гершензон, и его глаза светились удовлетворенно. К середине 60-х годов, работая с вирусом ядерного полиэдроза шелкопряда, он открыл активность любопытного фермента, который мог транскрибировать РНК в ДНК, т.е. в противоположном к ""нормальной,f генетической транскрипции направлении. Но Гершензон не сумел выделить фермент, отвечающий за этот необычный процесс, поскольку не имел соответствующих реагентов. “Если они дают Нобелевскую премию именно за наличие правильной идеи,——говорит Юрий Глеба, украинский биолог, в настоящее время работающий в США,——то ее должен был получить Гершензон ‘1

В то же самое время некоторые западные исследователи, включая Девида Балтимора и Говарда Темина, выполнили сходные исследования на других вирусах. За открытие активности и последующее выделение фермента, теперь называемого "'обратная транскриптаза '： Балтимор и Темин в 1975 г. получили Нобелевскую премию. Единственным утешением для Гершензона было письмо Балтимора от /5 марта 1972 г., которое он бережно хранит в одной из своих многочисленных папок. Балтимор извиняется, что не ссылался ранее на работу Гершензона: "Мое оправдание, —— пишет Балтимор,—— состоит только в том, что я ничего о ней не знал '： .

Распад Советского Союза в прошлом году (1991 г. — В.Р.) может окончательно закрыть эту главу истории науки на Украине. Но, как обнаружили Гершензон и его украинские коллеги, ученые на Западе все еще в основном не знают о его работах.

(SD)

Да, грустная картина открывается взору! Талантливый исследователь дважды был в ближайшей окрестности выдающихся открытий, и столько же раз обстоятельства жизни ——война и зигзаги политической ситуации ——были барьером для “взятая высоты". Конечно, С.М. Гершензон не единственный, кто попал в этот исторический капкан. Не говоря уже о репрессированных генетиках (Н.И. Вавилов, С.С. Четвериков и др.), те, кто остались целы после эпохи сталинизма и лысенкоизма, еще долго ощущали приступы научной несправедливости. И .А. Рапопорт не получил Нобелевской премии за открытие химического мутагенеза исключительно по политическим мотивам. Н.В. Тимофеев-Ресовский, великий генетик XX века, известный всему миру, лауреат престижной Кимберовской премии и номинант на Нобелевскую премию, на Родине имел просто мизерное официальное признание. Да и за рубежом: крупнейший генетик Герман Меллер, ^розовый5* по своим политическим убеждениям, долго не мог найти постоянного профессорского места в США, и только получение Нобелевской премии прервало это состояние. Освальд Эвери, открывший генетическую роль ДНК в трансформации бактерий, так и умер, не дождавшись Нобелевской премии. А ведь был достоин!

Конечно, по итогу 90 лет жизни и работы С.М. Гершензон все же был признан как советской наукой, так и властью. Он был избран академиком АН УССР, основал в Киеве Институт молекулярной биологии и генетики АН УССР и был его директором. Одним из последних указов М.С. Горбачева вместе с пятью другими выдающимися генетиками он был награжден Звездой Героя Социалистического Труда. Все это прекрасно! Но если бы все это было во-

время! Да, война сломала жизнь каждому советскому человеку. Однако остальные обстоятельства — послевоенные идеологические кампании, черной памяти лысенковщина, медленная реабилитация генетики и др.——сделали свое дело,

В 1992 г. анонимный автор очерка (S.D.) застал С.М. Гершензона за подготовкой итоговой книги своих главных работ. В 1997 г. она вышла из печати, и мы имеем возможность из первых рук получить ответы на все вопросы, взглянуть на проблемы с позиций современной науки.

В чисто научном смысле С.М. Гершензон и сотр. в 1939—1941 гг. открыли мутагенное действие чужеродной ДНК на гены дрозофилы. Действие оказалось локус-специфическим. ДНК из тимуса теленка вызывала мутации некоторых генов, контролирующих признаки крыла. В дальнейшем были успешно использованы ДНК различного происхождения, а также синтетические полинуклеотиды.

Нестандартность ситуации состояла в том, что тогда по всеобщему мнению гены считались белковыми макромолекулами, а тимонуклеиновая кислота (ДНК) предполагалась довольно простой молекулярной структурой, играющей третьестепенную роль в клеточном ядре. Результат Гершензона говорил о прямом участии ДНК в мутагенезе. Правда, эта роль могла быть разной. (1) ДНК могла быть самим мутагеном, воздействующим на структуру генов. Тогда непонятна локус-специфичность действия, так как другие химические мутагены действуют повсеместно. (2) ДНК могла быть материалом, идентичным материалу генов. Тогда мутагенез должен был состоять в рекомбинационном замещении или внедрении отдельных фрагментов, а локус-специфичность следовала из гомологических, взаимно специфических свойств локуса и фракции ДНК. В этом случае ДНК должна бы быть материальным носителем генов. Этот вывод был бы столь революционным, что его надо было обосновывать очень веско, на молекулярном уровне. Тогда этого сделать не удалось. (3) Наконец, теперь ясно, что ДНК могла быть специфическим сигналом, индуцирующим в геноме специфический мутационный ответ.

Фактически О. Эвери, открывший в 1944 г. ДНК-природу трансформирующего агента у бактерий, стоял примерно перед такой же дилеммой и тоже не мог сразу исключить все гипотезы, кроме (2). Хотя работы Эвери стимулировали биохимические исследования ДНК, все же до работ Уотсона и Крика (1953) и Херши и Чейз (1952) генетическая роль ДНК была спорным моментом. Именно поэтому О. Эвери, умерший в 1955 г., не дождался Нобелевской премии.

Как мы уже знаем, первый цикл работ С.М. Гершензона был прерван войной. Лишь в 1946-1947 гг. удалось восстановить эти исследования и весной 1948 г.——опубликовать сводку результатов. Но тут же последовал “разгон" генетики, и работы прервались еще на 10 лет. А когда открылась возможность их возобновить, генетическую роль ДНК уже поздно было доказывать.

В то же время истинный молекулярный механизм мутагенеза при помощи ДНК не ясен до сих пор. За это время появились многие новые возможности: открыты мобильные генетические элементы (МГЭ); инсерционный мутагенез при помощи МГЭ оказался главным источником мутаций у дрозофилы; открыт "адресный" мутагенез мутагеном со специфическим полинуклеотидным фраг-

ментом, и т.д. Одна из новых возможностей состоит в том, что перемещения МГЭ можно индуцировать внешними стрессовыми воздействиями через систему ответа на тепловой шок (ТШ). Но эта же система чувствительна и к появлению белков с дефектной конформацией. Возможно, инородная (и частично дефектная) ДНК тоже может быть индуктором ТШ-системы и через нее — транспозиций МГЭ? Ясно, что здесь нужен цикл высококачественных ключевых молекулярных экспериментов. По-моему, эту задачу должны решить ближайшие ученики и соратники С.М. Гершензона.

В конце 50-х годов начался второй цикл работ С.М. Гершензона ——исследование вируса полиэдроза шелкопряда. Начался вынужденно, под флагом борьбы с вирусным заболеванием тутового шелкопряда. Однако объект оказался весьма благодатным, удобным для генетической работы. Так, введение инфекционной РНК вируса приводило к возникновению внутри клеток шелкопряда полиэдрических включений, содержащих вирионы с ДНК-геномами. Поскольку заражение фракцией инфекционной РНК приводило к возникновению ДНК-геномов вируса, встал вопрос о реальности процесса переноса генетической информации в направлении от РНК к ДНК, впоследствии названного обратной транскрипцией. Это соображение было высказано автором в явной форме. Идея обратной транскрипции была очень революционной, поскольку нарушала так называемую “центральную догму Крика” в молекулярной генетике. Однако для завершения доказательства следовало выделить фермент, который осуществляет этот процесс. По причине недостаточной оснащенности С.М. Гершензону и сотр. этого сделать не удалось.

Зато это удалось через 10 лет хорошо оснащенным американским ученым Д. Балтимору и Г. Темину. В этом их несомненный успех и заслуга. Они по праву получили свою Нобелевскую премию. Однако почему они не знали о работах С.М. Гершензона? Или не искали? Известно, что многие американские ученые не читают иностранных работ и считают наукой только то, что публикуется в американских журналах. Извинения о неосведомленности не снимают проблемы. Так будьте же осведомлены, это Ваша проблема! Имеющий очи ——да видит! Если бы я написал в американский журнал статью и не сослался на существующую американскую работу, то анонимный рецензент тут же меня поправил бы. А в обратном направлении они не считают нужным это делать.

Заметим, что когда это выгодно, американцы проводят весьма тщательный скрининг литературы. Когда в начале 60-х годов президент Дж. Кеннеди подписал программу "Аполлон" для высадки на Луне, то НАСА провела тотальный скрининг всех опубликованных в мире (на всех языках) работ по космонавтике. И они отловили плохо оформленную брошюру, изданную в далеком Новосибирске провинциальным автором-самоучкой Ю.В. Кондратюком (псевдоним А.И. Шаргея). Анализ показал, что он предложил самую оптимальную схему полета к Луне. Именно идея Кондратюка легла в основу программы “Аполлон”, а имя Кондратюка заняло прочное место в истории космонавтики и на карте Луны. Так ведь могут, когда хотят!

Таким образом, дважды С.М. Гершензон находился в окрестности великих открытий и дважды не встретил своевременного признания. ((Nobel quality?—— Нобелевское ка”естбо?"—— спрашивает анонимный автор очерка о нем. И сокру-

шенно добавляет: "две ключевые работы Сергея Гершензона почти не известны на Западе '1 А следовало бы их знать, господа!

В заключение мне хотелось бы сказать, что и ранее в Советском Союзе, и теперь в России, на Украине и в других странах СНГ мы в целом имели и имеем, хотя и бедствующую, но великую науку! Именами наших крупне访шнх ученых можно гордиться. Пожелаем же тем из них, кто является нашими современниками, успехов и своевременного признания!

Дмитрий Константинович Беляев

Имя академика Дмитрия Константиновича Беляева прочно заняло свое место в истории отечественной генетики. Вехи его жизни известны. uРовесник Октября", сын священника из костромского села, он окончил в Москве бывшую хвостовскую гимназию, а затем в 1938 г.——Ивановскн访 сельскохозяйственный институт. Война прервала начало его научной деятельности: 4 года он провел на фронтах войны, окончив ее в чине майора и до конца дней сохранив верность братству фронтовиков. После войны успел защитить кандидатскую диссертацию по генетике пушных зверей и вскоре попал под всеобщий разгон генетики 1948 г. Сумеречные годы лысенкоизма он пережил в Москве, будучи уволен с основной работы и выезжая для экспериментов в эстонский зверосовхоз.

В 1957 г. Д.К. получил приглашение члена-корреспондента АН СССР Н.П. Дубинина приехать в Новосибирск, во вновь создаваемый Институт цитологии и генетики СО АН СССР. Он поехал и остался здесь до конца своих дней. Именно в Сибири он получил возможность реализовать некоторые свои эволюционные идеи, которые вынашивал в предыдущие годы.

Центральная идея состояла в том, как происходит отбор коррелированных признаков: один отбирается, а другой ктянется>, за ним за счет корреляции. Имелся в виду отбор животных по признакам поведения, неагрессивности по отношению к человеку, за которым могут "потянуться" морфологические признаки шерстного покрова, цикла размножения и др. Фактически эта проблема замыкалась на другую, еще более фундаментальную: не был ли отбор по поведению основным механизмом доместикации (одомашнивания) животных. А человек разве не одомашнен?

Вначале Д.К. заведовал отделом генетики животных ИЦиГ, потом стал заместителем директора института, а с 1959 г., после драматического снятия первого директора — Н.П. Дубинина, стал и.о. директора института.

Момент был очень сложный. Известно, что после смерти И.В. Сталина его фаворит Т.Д. Лысенко попал на несколько лет под справедливое отторжение, биологическая наука вздохнула более свободно. Именно тогда, в 1957 г. Н.П. Дубинин, по предложению академика М.А. Лаврентьева, создал Институт цитологии и генетики СО АН СССР. Ехать в Сибирь собралась большая группа генетиков старшего поколения, вступивших в науку до войны и переживших разгром 1948 г. ИЦиГ казался убежищем от ограничений и репрессий. Реально поехали Д.К Беляев, Ю.Я. Керкис, З.С. Никоро, Н.А. Плохинский, М.Д, Романов, П.К. Шкварников, А.Н. Лутков, Ю.П. Мирюта, Д.Ф. Петров, Е.П. Рад-

жабли и др. Позже — В.Б. Енкен, В.В. Хвостова, Р.Л. Верг, Р.П. Мартынова, ГА. Стакан. Кроме того, потянулось новое поколение: Р.И. Салганик, О.И. Майстренко, Г.Ф. Привалов, И.И. Кикнадзе, Н.Б. Христолюбова, А.Д. Груздев, В.К. Шумный, позже — Л.И. Корочкин, Н.Н. Воронцов, В .А. Драгавцев и др.

Однако еще в конце 50-х годов Н.С. Хрущева посетила бредовая идея догнать Америку по производству мяса и молока. Лысенко, прожженный политикан, оказался тут как тут. Он пообещал быстрый и подавляющий успех этой идеи путем скрещивания всех коров страны с быками жирномолочной джер- сейской породы и ^укрепления наследственности кормлением”。？). И попал в точку. Карусель демагогии завертелась. Быстро он стал фаворитом Хрущева. Америку не догнал, но начал второе наступление на генетику. Одной из первых жертв произвола стал Н.П. Дубинин, который был снят из директоров вынужденным распоряжением М.А. Лаврентьева под прямым давлением Н.С. Хрущева прямо в самолете на пути из Китая после очередного столкновения с Мао Цзедуном. '

На Д.К. обрушилась огромная ответственность. Институт был обложен лы- сенковцами со всех сторон. Ежегодно его "трепали" десятки комиссий различного уровня с единственным заданием ——"на убой". Хрущев, посещая свое детище —Академгородок, каждый раз спрашивал Лаврентьева: “а как там дела с вашими мeндeлиcтaми-мopгaниcтaми?,^ Лаврентьев отвечал уклончиво. А при организации выставки достижений СО АН однажды сказал Беляеву: “а вас мы отлучим от нерквн". И поместил институт “на выселках”, на другом этаже выставки, куда Хрущев заведомо не пошел. В этот период у института отобрали фундамент будущего здания. Сейчас там Институт катализа СО РАН. Было очень грустно.

Д.К. любил рассказывать историю о том, как М.А. Лаврентьев нейтрализовал самую главную "убойную" комиссию во главе с Президентом ВАСХНиЛ ярым лысенковцем академиком Ольшанским. Комиссия долго копалась в институте, написала отрицательное заключение и явилась к Председателю СО АН М.А. Лаврентьеву для доклада. Лаврентьев принял их в своем кабинете. Только Ольшанский начал говорить, как раздался телефонный звонок. Лаврентьев снял трубку и сказал: “Да, это я,... (и назвал имя куратора СО АН от отдела науки ЦК КПСС). Да, комиссия у меня. Какое у них мнение? Хорошее мнение. Одобряют деятельность института". Комиссия была ошеломлена и обескуражена. Но делать было нечего. Против ЦК не попрешь! Так и остался наш институт действующим гнездом менделизма-морганизма. Пикантность ситуации состояла в том, что звонок был не из Москвы, а из соседней комнаты, где сидел зам. Председателя СО АН академик С.А. Христианович. Они блестяще разыграли этот цирк по всем правилам подковерного искусства.

В этот период Д.К. получил полную поддержку М.А. Лаврентьева. Институт был в состоянии упадка, его надо было ставить на ноги. Лаврентьев нашел “козырной" ход. На очередных выборах в Академию в 1964 г. он поддержал кандидатуру тогда еще кандидата наук Д.К. Беляева и добился его избрания в члены-корреспонденты АН. Все это было сделано еще в хрущевские времена, по Отделению общей биологии, где сидели Лысенко и его приспешники. В иди-

мо, они недооценили личность Д.К., сочли его второстепенной фигурой. И просчитались. Через много лет в одном из институтских "капустников" мы назвали этот момент следующими словами: МД.К. вышел на околоземную ор- биту!и.

После этого институт пошел в гору, особенно после отставки Н.С. Хрущева и реабилитации генетики в 1964 г. Генетики старшего поколения В.В. Хвостова, П.К. Шкварников, Ю.П. Мирюта, А.Н. Лутков, Ю.Я. Керкис, Р.Л. Берг, Р.П. Мартынова и др. получили докторские степени. Авторитет Д.К. вырос и окреп. Он стал одним из ведущих генетиков страны. Каждый год Д.К. стал собирать отчетные сессии института и приглашать на них многих выдающихся генетиков: Б .Л. Астаурова, Н.В. Тимофеева-Ресовского, П.Ф. Рокицкого, Л.В. Крушинского, А.А. Прокофьеву-Бельговскую, А.А. Нейфаха, Ф.Х. Бахтеева, Ю.М. Оленова, а также из институтов СО АН ——А.А. Ляпунова, В.В. Воеводского, Д.Г. Кнорре, Ф.Э. Реймерса и др.

Расскажу о некоторых личных впечатлениях того периода. Я работаю в институте с декабря 1960 г. Вначале я попал к Д.К. с несколькими весьма наивными, хотя и непростыми вопросами об эволюции. Привели меня к нему Нинель Христолюбова и Алеша Груздев. Д.К. послушал, послушал, а потом сказал: "'Давайте лучше я дам Вам маленькую задачку, сделаете ——тогда поговорим". Задача, действительно, была маленькой: два гена, два коррелированных признака. Отбираем один признак, за ним должен "тянуться" другой. Однако у физиков своя "придурь”. Я тут же обобщил задачу на произвольное число генов и признаков, наворотил огромные матрицы корреляций, долго преодолевал собою же созданные математические трудности. Наконец, получил что-то, похожее на результат. Пошел к Д.К. Ему понравилось. Кстати, после этого он взял меня в институт. Доложил на семинаре ——тоже ничего. В Москве показал А.А. Ляпунову и академику И.И. Шмальгаузену — тоже в общих чертах одобрили. И.И. предложил напечатать работу в Докладах АН СССР, что мы и сделали. Однако летом 1961 г. на Миассовской школе Н.В. Тимофеев-Ресовский и его сотрудники не оставили от этой работы камня на камне. Они-то были специалистами. Оказалось, что я ничего не смыслю ни в генетике, ни в корреляциях, ни в отборе. Биологам, конечно, трудно было разобраться в формулах, они верили на слово. А я их подвел. Обобщатель! Момент был драматический.

Все это заставило меня мсесть за парту”・ Последующие 2-3 года я только изучал генетику и другие смежные науки. Правда, в 1961 г. нас подхватил ветер открытия генетического кода. Я тоже туда погрузился и застрял надолго. Но об этом позже.

Все 60-е годы я работал в лаборатории Д.К. События были бурные, и он меня просто не трогал. Это и было условием моего вьЕживания. Иначе бы выгнали, наверное. За эти годы я погрузился в молекулярную генетику и кибернетику, подготовил диссертацию и книгу 'Теистические системы управления". Здесь сильное влияние на меня оказали выдающиеся ученые А.А. Ляпунов и Н.В. Тимофеев- Ресовский. А.А. был оппонентом, а Н.В. прислал внешний отзыв.

Все эти годы мы общались с Д.К. довольно близко. Летом 1962 г. я получил свою первую квартиру в Академгородке. 1 августа, в день моего рожденья, вдруг раздался стук в дверь. Открываю ——вся лаборатория во главе с Д.К. и с полны-

ми руками вин и яств! Конечно, погужевались мы на славу! После этого несколько лет жили с Д.К. в одном подъезде, наши сыновья учились в одном классе. В 1967 г., когда умер мой отец, Д.К. очень помог мне с поездкой на похороны в Хабаровск. А затем он организовал приглашение в Клинический отдел СО АН моей матери, профессора В.М. Кантер, заведовать лабораторией неврологии. Она проработала в Клиническом отделе около 10 лет.

В 1967 г. Д.К. перенес тяжелую операцию, ему удалили 2/3 желудка. Лежал в больнице, потом дома. Спускаюсь однажды по лестнице — внизу на лавочке сидит Д.К., рядом Светлана Владимировна. Д.К. совершенно худой, серый, смотрит жалобно. Говорит мне: "Ну что, хорош я?" Я отвечаю в унисон — “Хорош, хорош. Главный-то страх позади”. “Да, — говорит Д.КМ — надо выбираться55. И выбрался. Ему запретили пить вино, но водку и коньяк вроде бы не исключили из рациона. После этого каждый раз, как кто-нибудь заходил к нему домой, раздавался клич: иСветочка! Принеси нам, дорогая, пару рюмочек конь- ячку!и Светлана Владимировна сердилась, но приносила рюмки. После этого начинался деловой разговор. И часто весьма эффективный.

В 1968 г. Д.К. ездил на XII Международный генетический конгресс в Токио в составе советской делегации. С его подачи я тоже был там в группе научных туристов. Приехали теплоходом из Находки. Попали прямо на вступительный прием, где всех приветствовал тогдашний наследный принц, а ныне император Японии Акихито, биолог по образованию. На банкете Д.К. познакомил меня с некоторыми выдающимися личностями ——Ф.Г. Добржанским, Л.Л. Кавалли-Сфорца, Дж. Кроу и др. Впечатление было огромное и свежее.

На следующий день Д.К. сказал нам: wПойдемте, покажу вам ночную жизнь Токио". (Он прибыл на день раньше самолетом и уже успел все разведать.) Пошли наши сотрудники: И.И. Кикнадзе, Л.И. Корочкин, Ю.Я. Керкис, Г.М. Роничевская, я и др. Шли клином во главе с Д.К. Пройдя по Гиндзе, Д.К. свернул в боковую улочку. По фонарям можно было понять, что это район борделей. И тут от одной из загадочных дверей отделилась личность, о которой можно было сказать только одно ——плевка не стоит! Нагло ухмыляясь, он сказал: 64Hello! — Sir! — Girls! — Drink!” Д.К. был выше его на две головы. Он поднял указательный палец, покачал им влево-вправо и ответил: "No-no!". На том и разошлись, соблюдая невинность.

Вспоминаю еще один эпизод из начала 60-х годов. Институт еще был в опале. Д.К. пригласил посетить институт своего старого знакомого, лысенков- ца, профессора М. из Омска. М. пришел в лабораторию, Д.К. долго ему рассказывал азы генетики и эволюции, но гость отвечал однообразно: “Это ваша интерпретация. На самом деле генов нет". Д.К. миролюбиво говорил: "Но и это тоже Ваша интерпретання!” Наконец, у Д.К. лопнуло терпение. Он повел гостя в зал, где ему показали популярный тогда фильм поляка Байера “Мнтоз". Вы бы видели реакцию лысенковца М.! У него отпала челюсть. Он был полностью сражен и поражен. После этого он ни о чем не спорил, собрал монатки и был таков. Вот тебе и интерпретация!

Подводя итог этому периоду, можно сказать, что главная заслуга Д.К. состояла в том, что он спас наш институт. Кроме того, он добился строительства нового здания к 1964 г. Конечно, были различные сложности и разногласия, из

института по разным причинам ушли Д.Ф. Петров, И.Д. Романов, Н.А. Пло- хинский, П.К. Шкварников, Ю.П. Мирюта, Р.Л. Берг и др. Появились новые сотрудники — Л.И. Корочкин, Н.Н. Воронцов, В.А. Драгавцев и др. Но в целом Д.К. проявил неоспоримые качества лидера. Лидером и остался. Это признавали и друзья, и противники.

Быстрота становления Д.К. как лидера, по-моему, связана с некоторыми важными особенностями ситуации. Прежде всего, конечно, он был лидер по натуре. Но главное, он был младшим среди старших генетиков. Старшее поколение генетиков, ученики Н.К. Кольцова, С.С. Четверикова, А С. Серебров- ского, Н.И. Вавилова и др., к этому времени были обескровлены и разобщены. Только в конце 50-х годов возникли отдельные лаборатории, где они могли продолжить исследования. Многие были деморализованы 10-летним отрывом от науки. Так, Ю.Я. Керкис прибыл из таджикского совхоза, где работал директором; П.К. Шкварников был председателем колхоза в Крыму, а З.С. Нико- ро — баянистом Клуба моряков в Измаиле. Кроме того, Д.К. был младшим братом Николая Беляева ——талантливого генетика, ученика Н.К. Кольцова, друга и соратника многих генетиков старшего поколения. Н.К. Беляев погиб в 1938 г. в сталинских лагерях. Друзья брата стали друзьями Д.К. Его безоговорочно поддержали многие московские и ленинградские генетики. Особенно близок ему был Б .Л. Астауров.

В 1972 г. Д.К. был избран академиком. В институтском "капустном" фольклоре это явление отмечено как ивыход Д.К. на околосолнечную орбиту55. Довольно быстро он стал одной из ведущих фигур в Сибирском отделении и Отделении общей биологии АН СССР. В СО АН он стал заместителем Председателя Президиума по Академгородку. В эти годы он многое сделал для развития биологии в Сибири и генетики в стране. Институт цитологии и генетики СО АН СССР стал крупнейшим генетическим институтом страны.

Но главным его делом того периода стало проведение XIV Международного генетического конгресса в Москве в 1978 г. Во всяком случае, при этом реализовались все лучшие черты Д.К. как лидера. Будучи председателем Проблемного совета по генетике и селекции Академии наук, он был назначен Генеральным секретарем Конгресса. С.Г. Инге-Вечтомов, который тоже принимал непосредственное участие в организации Конгресса, рассказывал, что первоначально дело стояло, академики выясняли отношения и бездействовали. Когда приехал Д.К., все закрутилось. Прежде всего, он двинул в действие свой институт. Назначил кураторов, привез в Москву человек 30 сотрудников, которые безвыездно обеспечивали все дела. Несмотря на политический бойкот со стороны некоторых западных генетиков, конгресс прошел очень успешно. Д.К. был избран Президентом Международной Генетической Федерации и находился на этом почетном посту 5 лет.

В 1983 г. на очередном Международном генетическом конгрессе в Дели он открывал первое пленарное заседание, потом общался с Индирой Ганди и другими лидерами Индии. И надо сказать, выглядел вполне адекватно уровню событий.

В 1982 г. Сибирское отделение праздновало свое 25-летие. Несмотря на разногласия, Д.К. пригласил на праздник основателя института академика

Н.П. Дубинина. Дубинин приехал, но держался очень отчужденно. В институте ——своем детище — он был только в кабинете директора. Со старыми сотрудниками встречаться не стал. И ни о чем не расспрашивал. Своего снятия он, видимо, так и не простил.

Институт развивался. Защитилось новое поколение докторов наук: Р.И. Салганик, И.И. Кикнадзе, Н.Н. Воронцов, Н.Б. Христолюбова, В.К. Шумный, Н.Д. Тарасенко, Л.Н. Трут, В.И. Евсиков, Г.Ф. Привалов, К.К. Сидорова, я и др. Возникли новые лаборатории, направления, идеи. Отмечу то, что мне ближе.

На разных этапах моей деятельности по математической генетике Д.К. поддерживал наши начинания. В 1968 г. он способствовал созданию на своей кафедре в НГУ специализации по математической биологии. Затем оставил в институте почти всех первых выпускников, которые составили мою группу. Правда, периодически он вызывал меня и спрашивал: "Слушай Вадим! Когда же мы с тобой поработаем?" Я отвечал: wДмитрий Константинович, вызовите меня в любой момент и давайте поговорим конкретно о любой задаче". “Да-да,——говорил Д.К.,——непременно". Проходило полгода, год. Так все и стояло на месте. Ему было некогда. Заедали другие неотложные проблемы: Черга, гибберелины и др.

Году в 1972-м Д.К. купил для института по случаю выдающуюся вычислительную машину своего времени ——“Напри". Это был ужасающий огромный арифмометр, но мы очень ему радовались. Ко дню 60-летия Д.К. (1977 г.) Володя Куличков, который числился инженером-программистом на машине, сотворил его печатный портрет в состоянии задумчивости. Юбилей мы отмечали на пасеке Экспериментального хозяйства СО АН. Там и поднесли портрет прообразу. Но Д.К. он, по-моему, не понравился.

В 1976 г. я стал бомбардировать Д.К. записками о необходимости создать в Институте компьютерный комплекс и завести банки данных по молекулярной биологии и генетике. Первая реакция его была стандартной. Он положил предложение под сукно. Второй раз начал расспрашивать, потом интересоваться, но не предпринял ничего. Тогда я поехал в Москву к столпам Академии А.А. Баеву и др. за поддержкой этой идеи. Академик А.А. Баев, в дальнейшем возглавивший программу "Геном человекаэ,, очень благожелательно меня выслушал и сказал: иЧто касается Ваших математических моделей, то занимайтесь ими сколько угодно. А если нам понадобятся компьютерные услуги, мы купим их за рубежом". На том все и остановилось.

Однако в начале 80-х годов мы неожиданно обнаружили, что руководство Академии уже поняло, куда дует ветер, и решило все-таки создать такие банки, но в Москве, на базе Института молекулярной генетики АН СССР под руководством А.А. Александрова, сына Президента АН. Я сказал об этом Д.К. Вот тут-то все и завертелось, он начал действовать. Он взял в нашу лабораторию группу молодых теоретиков и программистов, поддержал закупку советских мини-ЭВМ СМ-4, организовал Информационно-вычислительный комплекс, поддержал организацию летних школ по моделированию и банкам данных. В закупке очень дефицитных тогда мини-ЭВМ огромную помощь нам оказал мой старый друг Эдуард Ильич Елинер — начальник ВЦ Института ядерной

физики. С этого момента все направление стало бурно развиваться и в дальнейшем превратилось в доминирующую часть современной отечественной биоинформатики.

Вот некоторые эпизоды из институтской жизни 70-х годов. Частым событием на отчетных сессиях института, лекциях и докладах была острая полемика Зои Сафроньевны Никоро, заведующей лабораторией генетики популяций, где я тогда работал, с Д.К. З.С. была человеком, острым на язык, несомненной умницей. Она всегда стремилась обострить обсуждение, внести некоторую парадоксальность. Вот эпизод. Отчитывается лаборатория директора. Д.К. делает часовой доклад. Сначала разогревается, потом воспаряет в небеса, говорит очень эмоционально. Аудитория внимательно слушает. Только доклад окончен, в зале взлетает одинокая рука. Встает З.С. Никоро, натягивает на щуплые плечи серую кофту и начинает резким голосом задавать каверзные вопросики и говорить нечто перпендикулярное. Д.К. от неожиданности даже немного растерян, отшучивается, не сдается, но З.С., как орлица, гнет свое. Оканчивается все ничем. Каждый при своем.

Однако Д.К. был опытным полемистом и разбирался в людских характерах. Однажды он одним движением полностью обезоружил З.С. Был какой-то юбилей или праздник, возможно, день 75-летия З.С. В директорском кабинете были накрыты столы дарами докторского стола заказов. Все ели, пили, закусы-

З.С. Никоро и Д.К. Беляев. Новосибирск, конец 1970-х (архив С.В. Аргутинской).

вали. Вдруг Д.К. сказал: “Зоя Сафроньевна, голубушка! Давайте с Вами сфотографируемся на память". И нежно обнял ее за плечи. иВася, сними нас, пожалуйста", —— продолжил Д.К., и В.А. Прасолов запечатлел эту улыбающуюся пару. После этого говорить о какой-то конфронтации было уже невозможно. Документ обязывал!

В последние годы Д.К. подружился и сошелся с известным философом академиком И.Т. Фроловым. Фролов был одним из первых философов, кто в свое время поддержал генетику и способствовал ее реабилитации. Однажды они совместно выступали по Центральному телевидению в передаче "Очевидное ——невероятное". Говорили о биосоциальных явлениях ——поведении живот^ ных, одомашнивании, эволюции. В заключение Д.К. неожиданно пошутил: "А что если взять остров в Тихом океане, населить его высшими приматами, вести отбор по поведению,——получится ли новый вид человека разумного?" Заманчиво! Фантастично! Как поется в одной хорошей песне, мНелепо! Смешно, безрассудно, безумно! Волшебно!м И сколько это лет надо отбирать? 100 000? Или миллион? Тем не менее академики размялись вдохновляющей шуткой, а публике было очень интересно. А вдруг?!

Где-то уже в 80-е годы я однажды спросил Д.К., зачем он взял меня на работу осенью 60-го года, когда институт дышал на ладан. Я ведь был профан, про генетику вообще не слышал, не понимал, что все может закончиться крахом. А прямой надобности не было. Он ответил: "Хотел разрядить обстановку в институте, влить свежую кровь! Я тогда взял вас троих: тебя, Виктора Колпакова и Викторию Тряско. Вы с Виктором прижились, а Виктория давно на пенсии". Он забыл, что в том же году взял в институт еще Любу Васильеву, мою будущую жену. Правда, брал для тяжелой экспедиционной работы, старшим лаборантом. А она потом неожиданно раскрыла все свои таланты: и научные, и педагогические, и общественные, и личностные. В последующие годы Д.К. честно это признавал.

И еще. Тогда, в 1962 г., в день моего рожденья он спросил: “А сколько тебе лет?" Я ответил ——30. иКакой хороший возраст,——сказал Д.К.,——в этом возрасте я..." И дальше шел рассказ, что делал Д.К. в 30 лет.

В 1972 г., в день моего 40-летия, наша лаборатория собралась в своем помещении на 2-м этаже института (к. 225). Внезапно открылась дверь, вошел Д.К. w4to отмечаем?"——спросил он сразу. Я объяснил. “А сколько тебе стукнуло?” ——спросил Д.К. “40 лет" • “КакоЯ хороший возраст,——сказал Д.К., — я в этом возрасте..." (далее по тексту).

В 1982 г. мне было уже 50. Опять дело было в лаборатории. Вошел Д.К. и спросил: мЧто отмечаете? А сколько тебе?"——спросил следом. "50". “КакоЛ хороший возраст, — сказал Д.К., — я в этом возрасте...м

В 1992 г. его уже не было.

В 1984 г., будучи в Москве, Д.К. попал в автомобильную аварию. Ехавший с ним А.О. Рувинский довез его до больницы. Отлежавшись, Д.К. вышел на работу, но полностью здоровым уже больше не был никогда. Однажды перед началом заседания Совета он проходил мимо сцены нашего зала, вдруг покачнулся и схватился рукой за стол. Я стоял рядом, тут же подошел, говорю: “Дмитрий

Константинович, Вам плохо?" Он взглянул мне в глаза с очень близкого расстояния и тихо сказал: "А что ты видел? Ты ничего не видел! Пoнял?^^ Я понял.

Последние два года жизни Д.К. сильно болел, часто сидел дома. Летом 1984 г. у нас открывалась 1-я Всесоюзная школа по моделированию и банкам данных. Д.К. лежал в больнице. Вдруг машина привозит его на открытие школы. Он идет в президиум, одет в летний чесучовый костюм, грузный, высокий, произносит приветственную речь, где очень нас хвалит. Никто и не подумает, что он болен. Академик в зените славы! А он очень болен.

Последний раз я был у Д.К. дома осенью 1985 г. Он уже очень сдал, был худой, даже какой-то заостренный. А я пришел показать ему наши новые данные по отклику мобильных элементов на отбор и тепловой стресс. Слушал он рассеянно, скорее, думал о своем. А ведь данные-то были как раз ему в унисон. Не знаю, как гормональные механизмы, а поведение мобильных элементов при стрессе очень неплохо согласуется с представлениями Д.К. о дестабилизирующем отборе. Потом он сказал: "К сожалению, не смогу предложить тебе рюмку коньяку ——Светочка не разрешает!" Потом добавил: “Ну что, я хорош?" Я ответил в тон: иХорош-то, хорош! Но я Вас и не таким видел!" “Да,—— сказал Д.К., — а я помню, как ты шел за мной от института, когда мне было плохо. До самого дома". Действительно, еще в начале 60-х годов, когда Д.К. сильно болел, однажды его прихватило на работе. Он пошел домой пешком, а от сопровождения отказался. Я на всякий случай шел за ним в отдалении, чтобы подстраховать, если что. Так он, оказывается, заметил и запомнил этот случай на десятилетия. И всегда, видимо, считал меня поэтому своим, невзирая на отдельные разногласия и разночтения.

Умер он внезапно 14 ноября 1985 г. Буквально за час до этого от него ушел Рустем Чураев, наш матбиолог. Вышел в дверь, а через час Д.К. не стало.

Хоронил его весь Академгородок. Будучи по-прежнему майором запаса, Д.К. давно соответствовал генеральским погонам. Наше Высшее военно-политическое училище было поднято в почетный караул. Курсанты с винтовками стояли вдоль всего пути до Чербузов (кладбища Академгородка). День был очень сумрачный, снег с дождем. Похоронен Д.К справа от входа на мемориальной части кладбища. Его могила фактически возглавляет череду других могил, где покоятся члены первого Ученого Совета нашего института —— В.В. Хвостова, Ю.Я. Керкис, В.Б. Енкен, З.С. Никоро, Н.Б. Христолюбова и многие другие. Их поколение ушло почти полностью. Почти! Но в Киеве живет П.К. Шкварников, под Парижем — Р.Л- Берг, а в далекой Северной Каролине — Р.И. Салганик.

В 1997 г. в Новосибирске состоялась Международная конференция “Современные концепции эволюционной генетики”, посвященная 80-летию Д.К. Беляева. Приехали бывшие сотрудники института, друзья из-за рубежа и многие другие. Несмотря на мэволюционное,5 наименование, конференция включила в себя все большие и малые направления, возникшие в связи с интересами и именем Д.К. Оказалось, что этот круг очень широк. Любимые экспериментальные объекты Д.К.——норка, лисица, другие пушные звери, собачьи и др. — с его легкой руки вошли в широкий научный обиход, изучаются в самых разных аспектах. Огромен интерес исследователей к эволюции и стрессу. Имя

Д.К. объединило научные школы разных городов страны, разных стран. С ним связана вершина старшего поколения генетиков, молодость нашего поколения. На фоне общих научных затруднений в нашей стране неожиданно выяснилось, что институт, которому Д.К. отдал лучшие годы своей жизни и с которым достиг вершин, не угас, не разъехался по другим континентам, а живет и развивается, продолжая начатое им дело. В нем уже шумят другие поколения. Главное, чтобы ниточка научной преемственности не прерывалась!

Памяти профессора Francesco М. Scudo

В октябре 1998 г. умер Франко Скудо, наш старый друг и товарищ. Мы познакомились ровно 30 лет назад на 12-м Международном генетическом конгрессе в Токио. Франко был небольшого роста, черноволосый, с яркими серыми глазами, очень подвижный и холостой. Каждый раз, когда я на него натыкался, он был в компании двух прекрасных молодых итальянок. Активность и жизнерадостность просто сочились из его глаз.

К этому времени он уже стал известным математическим генетиком в Павии (Италия), где сотрудничал с Луиджи Кавалли-Сфорца. Вслед за Кавалли он переехал в США и пробыл там около 15 лет. В Калифорнии сотрудничал со многими выдающимися математическими генетиками — Л. Кавалли-Сфорца, С. Карлиным, М. Фельдманом и др. Там же нашел свою жену, Катарину.

Мы переписывались несколько лет до момента, когда Франко решил вернуться в Италию. Он так и написал мне: "Устав от академической жизни в Америке, я решил вернуться в Павню”. Он получил лабораторию популяционной генетики в новом Институте биохимической и эволюционной генетики и оставался там до последних дней. Да, не все, не все остаются в Америке!

Наши контакты неожиданно оживились после 1981 г., когда мы встретились на Конференции по эволюции в Праге (Чехословакия). Многие помнят эти конференции, которые собирал чешский энтомолог В.В. Новак. Мы очень хорошо поговорили с Франко, и он пригласил меня посетить Павию. Ежегодно до 1987 г. я пытался это сделать, и ежегодно мои документы самым непостижимым образом где-то незримо исчезали, не доходя до визы в Италию.

Спасибо перестройке! В 1987 г. мои документы неожиданно дошли до адресата, я впервые приехал в Италию и был гостем Франко Скудо в Павии. Он жил в семейном доме в небольшой (но очень хорошей) деревушке Торраца Косте под г. Богера, недалеко от Павии. Катарина Скудо, его жена, работала ландшафтным дизайнером. Подрастали две дочери — Петра и Саша.

Последний раз мы с Л .А. Васильевой были в Италии в 1991 г. Франко организовал нам очень интересную месячную поездку: Павия ——Милан ——Болонья —Бари — Камерино — Рим. В каждом городе мы посещали генетические кафедры и лаборатории и выступали с докладами о наших работах. Больше недели жили у Франко, гуляли в саду и обсуждали различные эволюционно-генетические проблемы. Катя Скудо оказалась очень милой женщиной, эмигрант

ф.М. Скудо и В.А. Ратнер. Италия, Торраце-Коста, дом Скудо. Конец 1980-х(архив автора).

кой из Чехословакии. В школе она изучала русский язык, так что разговаривать было довольно просто. Кроме того, с ней нас объединяла пионерско-комсомольская юность.

Франко использовал наше пребывание на полную катушку. Он пригласил на эту “нажнвку” своих приятелей с семьями, а Л .А. попросил приготовить настоящий русский борщ. Несмотря на особенности итальянских ингредиентов, борщ получился отменный. После этого он потребовал, чтобы мы спели что-нибудь специфически русское. Мы спели несколько русских романсов и имели огромный успех. Франко нас зауважал и утром не позволил Л .А. вымыть чашки после завтрака. Расстались мы полными друзьями.

Оглядываясь на последние 30 лет, я ясно вижу, что Франко Скудо сыграл особую роль в наших контактах с западными генетиками. В первую же мою поездку в Италию он повез меня в Милан, в только что возникшую там группу биоинформатики, где познакомил с несколькими молодыми биохимиками и программистами, которые не знали толком, как начинать это дело. Я рассказал, чем занимается наш Теоретический отдел, и предложил им научное сотрудничество. Они с радостью согласились. Затем в Милан поехали Н.А. Колчанов и другие наши матбиологи. Через Милан прошли В.В. Соловьев, И.Н. Шиндя- лов, И.Б. Рогозин, В.Б. Стрелец, М.П. Пономаренко, А.Э. Кель, И. Ищенко и многие другие. Все они побывали в гостеприимном доме Франко Скудо и ощутили его интерес и поддержку.

В 1986 г. к Франко заехал Сэм Карлин, выдающийся американский математик и математический генетик. Он увидел у него на полке нашу книгу w Проблемы теории молекулярной эволюции,5, заинтересовался и попросил передать мне, чтобы я прислал ему копию. Через год я познакомился с Сэмом в США на Международной конференции по количестве иной генетике. А в 1990 г. я провел месяц в Стенфорде (Калифорния) в качестве гостя М. Фельдмана и С. Карлина, затем проехал по восьми городам Америки. Книга же наша с подачи Ф. Скудо, С. Карлина и Р. Левонтина вышла в 1996 г. в Германии в издательстве <tSpгingeг-Veгlag^, на английском языке.

Дважды Ф. Скудо бывал в СССР. Первый раз он приехал на Международный симпозиум по философии и биологии в Москву, в Институт философии аН СССР в 1988 г. Он был шокирован Москвой. Все серо и запущено, по улицам ветер нес пыль и обрывки газет. В магазинах пусто. Я сопровождал Франко по Москве и не знал, куда спрятаться от стыда. В ресторане ему принесли совершенно нераскусываемый антрекот, который^н так и не сумел разрезать тупым ножом. А на просьбу принести сыр официант^ ответил, что сыра в Москве нет ——Латвия перестала поставлять! Это было ужасно, особенно на фоне того, что в Италии — 400 сортов сыра. Франко ругался. Самое сильное ругательство звучало так: “Uno cretino!"

Второй раз Франко был уже в Новосибирске, на нашей Международной конференции wМоделирование и компьютерные методы в молекулярной биологии и「енетаке” в 1990 г. Он был очень импозантен ——жилетка, на шее цветной платок, через плечо кожаная грубая сумка. Он сделал интересный доклад, а также отвел душу у нас дома, на банкетах и приемах. Этой поездкой он остался очень доволен, несмотря на еще большую пустоту в магазинах. Он оценил ве-

ликолепие русского борща, приобрел множество знакомств, был полон радужных проектов.

Любопытно отношение Ф. Скудо к русской и советской науке. Он очень высоко ценил имена В.И. Вернадского, И.И. Шмальгаузена, А.Н. Северцова, А.Н. Колмогорова, В.А. Костицына и др. В 1977 г. издал в “Springer-Verlag" сборник классических работ wЗолотой век математической зкологнн". Имена авторов говорят сами за себя: В. Вольтерра, А.Дж. Лотка, А.Н. Колмогоров, В .А. Костицын. И.И. Шмальгаузена он просто боготворил, более чем любой из нас. Я послал ему некоторые из книг Шмальгаузена, которые он начал (с помощью жены) переводить с русского. Затем стал переводить прекрасную книгу о В.И. Вернадском. В 1996-м в Париже вышла трехтомная Энциклопедия дарвинизма (ред. П. Тор). Именно Франко "сосватал" туда несколько российских авторов, в том числе В.В. Бабкова и меня.

В августе 1998 г., будучи на 18-м Международном генетическом конгрессе в Пекине, я присутствовал на Симпозиуме uРазнообразие геномов человека и популяционная генетака", где блистали итальянские друзья Франко Скудо —— Л. Кавалли - Сфорца, А. Пьяцца и др. Поражала сама обстановка на заседании. Председательствовал седой и очень красивый Лука Кавалли-Сфорца. В зале витал легкий аристократический шарм: все же Кавалли — наследник древней фамилии Сфорца! Конечно, заседание он не вел, оно шло само собой. Зато он включил в программу своих итальянцев и сотрудников по Стенфорду, пригласил всех знакомых итальянцев, расцеловался с каждым из них на входе (особенно с итальянками) и сделал блестящий доклад обо всем и ни о чем: о популяционной генетике, о демографии, о лингвистике и т.д. Это была именно та обстановка, где должен был участвовать Франко. Но его не было, он уже был сильно болен.

Дом в Торраца Косте опустел. Дочь Скудо, Петра, учится в Милане на Физическом факультете. Младшая дочь, Саша ——школьница. Катя, вдова Франко, пока в неопределенности. <€Я сильная, я вы держуи,——сказала она мне по телефону.

Мы должны помнить нашего друга Франко Скудо! Мы должны быть ему благодарны — он бескорыстно помогал нам всегда!

Памяти академика Н.Н. Моисеева

Умер академик Никита Николаевич Моисеев, боевой летчик времен Отечественной войны, генерал от математики, крупнейший советский специалист по механике и вычислительной математике. Его имя было широко известно людям всей планеты, благодаря работам в области глобального моделирования взаимодействия человечества и природы. Он активно проповедовал стратегию гармонического взаимодействия человека и природы. Не покорения природы, не принудительного ''взятия ее милостей,,5 не опустошительной эксплуатации, а совместного продуктивного развития.

Крупнейшие потрясения XX века ——Хиросима, истребительные войны, Чернобыль, природные и техногенные катастрофы ——толкнули его к построению глобальных эколого-техногенных математических моделей, среди которых ключевое место занимают модели мировой ядерной катастрофы. Именно он указал основное последствие этого безумия — так называемую "ядерную зиму”， когда колоссальные массы пыли поднимаются в атмосферу и полностью и надолго блокируют проникновение солнечного света к поверхности Земли. При этом не просто гибнет все живое, но и исчезают условия для повторного распространения жизни. Трудно предполагать, но не исключено, что такие глобальные оценки были одной из последних капель, склонивших чашу весов Истории в сторону ядерного разоружения, договоренностей, мирного развития человечества.

Для биологов Н.Н. был превосходным, все понимающим партнером. Он создал сильнейшую школу математического моделирования экосистем, интересовался принципами биологической организации. Среди его учеников —— крупные теоретики популяционной генетики и матэкологии, Ю.М. Свирежев, В.П. Пасеков и др.

Мне пришлось всего лишь один раз соприкоснуться с Н.Н., но впечатление было огромным. Несколько лет назад, под эгидой ЮНЕСКО в Москве состоялась Международная конференция по эволюции инфосферы (!). Этот термин, если не ошибаюсь, предложил сам Н.Н. или его ближайшее окружение. Его доклад тоже был посвящен именно этому понятию. Инфосферой он назвал область циркуляции информации на поверхности Земли. Для математического генетика ясно, что эта область возникла как биосфера, поскольку первыми природными объектами кибернетической природы были именно живые существа, их популяции и экосистемы. <еГенетическая информация>, была первым опытом инфосферы. Гораздо позже на ее основе возникли сигнальная информация, разум, речь, письменность и технические ипостаси информации. Ну а мМировая паутинам(ИНТЕРНЕТ) и т.п.—— это вообще дело последних лет.

Я попал на конференцию случайно с докладом об организации молекулярно-генетических систем управления. Все прошло нормально. Неожиданно, после конца доклада ко мне подошел Н.Н., выразил неподдельный интерес к проблеме и сказал примерно такие слова: wПросто удивительно, до какой степени молекулярно -генетическая организация по своим принципам и решениям похожа на организацию общества! Как интересно и поучительно!"

Я подарил ему зеленую книжку uКонцепция МГСУ". Потом был элитарный обед для докладчиков. Н.Н. держался очень демократично и весело, кажется, даже рассказывал анекдоты. К сожалению, трудов конференции я так и не видел, хотя, по-моему, они были изданы.

Н.Н. Моисеев пришел в нашу инфосферу в 1917 г., а покинул ее в начале марта 2000 г., на рубеже тысячелетий, оставив очень глубокий след в науке, в сердцах людей. Мир его праху. Долгая ему память в осознанной им инфосфере!

Поездка в Испанию.Памяти Н.Н. Воронцова

В апреле 2000 г. умер Николай Николаевич Воронцов, известный биолог-эволюционист, зоолог, кариосистематик, вообще человек энциклопедической эрудиции. Он прожил достаточно бурную и насыщенную жизнь, в которой были взлеты и приземления. Получив первоначальную закваску на биофаке МГУ, а также в домашнем кружке А.А. Ляпунова, он начал научную деятельность в Зоологическом институте АН СССР в Ленинграде, потом орга

низовал курс эволюционной биологии на медико-биологическом факультете 2-го Московского мединститута. Выход в большие пространства начался для Н.Н. в Новосибирске, куда он переехал вместе с семьей Ляпуновых, будучи зятем Алексея Андреевича. Здесь они вместе с женой Еленой Алексеевной стали работать у Р.Л. Берг в лаборатории генетики популяций ИЦиГ СО АН СССР. Но главное, Н.Н. стал ученым секретарем Сибирского отделения АН СССР по биологии. Фактически здесь он созрел для более крупных деяний. В эти годы он защитил докторскую диссертацию и несколько лет, после отъезда Р.Л. Берг, заведовал ее лабораторией.

После смерти А.А. Ляпунова Н.Н. уехал во Владивосток, в Дальневосточное отделение АН СССР, где возглавил Биолого-почвенный институт. С ним уехала часть лаборатории. Видимо, "'московско-новосибирский десант" соби

рался повторить на Тихом океане звездные годы новосибирского Академгородка с его высокой наукой, узаконенными вольностями и возможностью очень быстрого развития. Деталей не знаю, но, скорее всего, руководство "десанта" не нашло должной поддержки и понимания у местной партийной власти. В этом смысле Академгородок не повторился. Председателю ДВО АН СССР члену-корреспонденту АН А.П. Капице пришлось уйти и вернуться в Москву. Вместе с ним уехал и Н.Н. Воронцов.

Н.Н. Воронцов. Новосибирск, конец 1960-х (архив ИЦиГ СО РАН).Н.Н. Воронцов. Новосибирск, конец 1960-х (архив ИЦиГ СО РАН).В Москве он возвратился в рядовую научную жизнь. Несколько лет работал старшим научным сотрудником в лаборатории своего друга А.В. Яблокова в Институте биологии развития АН СССР. Ездил в экспедиции, изучал кариосистематику животных. Еще в предыдущие годы Н.Н. сблизился с Н.В. Тимофеевым-Ресовским, написал вместе с ним и А.В. Яблоковым

Н.Н. Воронцов. Новосибирск, конец 1960-х (архив ИЦиГ СО РАН).

Н.Н. Воронцов. Новосибирск, конец 1960-х (архив ИЦиГ СО РАН).

На банкете по поводу докторской зашиты В .А. Ратнера. Новосибирск, 1974 г. Слева направо: Н.Н. Воронцов, Л .А. Васильева, В.А. Ратнер, Р.И. Сал ганик (архив автора).На банкете по поводу докторской зашиты В .А. Ратнера. Новосибирск, 1974 г. Слева направо: Н.Н. Воронцов, Л .А. Васильева, В.А. Ратнер, Р.И. Сал ганик (архив автора).

На банкете по поводу докторской зашиты В .А. Ратнера. Новосибирск, 1974 г. Слева направо: Н.Н. Воронцов, Л .А. Васильева, В.А. Ратнер, Р.И. Сал ганик (архив автора).

На банкете по поводу докторской зашиты В .А. Ратнера. Новосибирск, 1974 г. Слева направо: Н.Н. Воронцов, Л .А. Васильева, В.А. Ратнер, Р.И. Сал ганик (архив автора).

<сКраткий очерк теории зволюннн" (1969), а затем сохранил у себя архив Тимофеева-Ресовского.

В конце 80-х годов его подхватила волна демократии. От научных обществ Н.Н. был избран в горбачевский Верховный Совет СССР и вошел там в Межрегиональную депутатскую группу. После одного из ярких выступлений Н.Н. на Верховном Совете Председатель Совета Министров СССР Н.И. Рыжков

предложил ему как представителю демократической оппозиции пост Министра природопользования и охраны окружающей среды СССР. Н.Н. согласился.

Министерство природопользованияи охраны окружающей среды СССРМинистерство природопользованияи охраны окружающей среды СССРНа этом посту Н.Н. предложил и добился реализации нескольких

Министерство природопользованияи охраны окружающей среды СССР

Министерство природопользованияи охраны окружающей среды СССР

СССР, 103009, Москва, Телефон 229-57-79 ул. Неждановой, 11 Телетайп 207559 БОРЕЙТелефакс 2302792СССР, 103009, Москва, Телефон 229-57-79 ул. Неждановой, 11 Телетайп 207559 БОРЕЙТелефакс 2302792Визитная карточка Н.Н. Воронцова — Министра СССР(архив Е.А. Ляпуновой).Визитная карточка Н.Н. Воронцова — Министра СССР(архив Е.А. Ляпуновой).

СССР, 103009, Москва, Телефон 229-57-79 ул. Неждановой, 11 Телетайп 207559 БОРЕЙ

Телефакс 2302792

СССР, 103009, Москва, Телефон 229-57-79 ул. Неждановой, 11 Телетайп 207559 БОРЕЙ

Телефакс 2302792

Визитная карточка Н.Н. Воронцова — Министра СССР(архив Е.А. Ляпуновой).

Визитная карточка Н.Н. Воронцова — Министра СССР(архив Е.А. Ляпуновой).

ВОРОНЦОВНиколай Николасви'к

Министр

Доктор биологических наукПрофессорНародный депутат РСФСР

очень важных дел для сообщества генетиков. В частности, он подготовил и довел до Президента СССР указ о награждении группы выдающихся советских генетиков старшего поколения высшими наградами страны: Звезду Героя Социалистического Труда получили

академики Н.П. Дубинин и В.А. Струнников, члены-корреспонденты АН И.А. Рапопорт и Ю.И. Полянский, академик АН УССР С.М. Гершензон, профессор В.С. Кирпичников. Большая группа старых генетиков награждена орденами.

Н.Н. занимал этот государственный пост до августовского путча 1991 г. Тогда, в обстановке хаоса и неопределенности он занял твердо демократическую позицию, распрощался с правительством и ушел в Белый дом к Ельцину. Известны фотографии, где он стоит с Ельциным на танке.

После этого несколько лет Н.Н. проводит в Верховном Совете РСФСР и 1-й Думе РФ, где возглавляет Комитет по науке. Я помню, как яростно и убедительно он защищал Соросовскую программу помощи российским ученым от интриг и мистификаций “охотника на ведьм" коммуниста Илюхина. В следующую думу он уже не попал: время митингов прошло, демократы раздробились и проиграли выборы.

В начале 90~х годов, в связи с распадом СССР, очень остро встал вопрос о судьбе АН СССР и создании АН России. В это время Н.Н. участвовал в качестве учредителя в организации Российской Академии естественных наук (РАЕН), где он стал вице-президентом по Отделению биологии и экологии. Была надежда, что именно эта Академия станет ядром АН России. Однако руководство “большой” Академии не допустило этого, РАЕН не удалось выиграть битву за Россию. Теперь это очень неплохая общественная Академия, которая ставит своей целью научные исследования, развитие образования и просвещения. Мне приятно отметить, что я стал членом РАЕН при поддержке Н.Н. Воронцова.

В 1998 г. у Н.Н. случился тяжелый инсульт с потерей речи. Два года он был фактически парализован. Однако за этот период он сумел подготовить к печати капитальную монографию ^История эволюционных учений", которая вышла весной 2000 года.

Эта канва событий была наполнена, конечно, каждодневными заботами, поездками, экспедициями, научным трудом. Несколько раз мне пришлось тесно пересечься с Н.Н., и в этих пересечениях удалось разглядеть некоторые особенности его личности и ментальности. Я расскажу только об одном таком случае —нашей совместной поездке в Испанию, в Барселону летом 1988 г.

В конце июля 1988 г., после обычных для советских ученых мытарств с визами и билетами, мы вылетели из Москвы в Мадрид. Оба мы, как оказалось, были независимо приглашены на конференцию, тема которой в русском переводе звучала так:€<Эволюционная биология переходных нестабильных популяций^. Организатором был профессор Антонио Фонтдевила из Автономного Университета Барселоны. От Мадрида поездом добрались до маленького курортного городка, где в католическом аббатстве состоялась эта конференция. Жили в монастырской гостинице, вся обслуга ——монашки. Все шло нормально. Доклады свои мы сделали, а потом Фонтдевила издал их сборником в4<Springer-Veгlag^^, изобразив, между прочим, на обложке крылышки мух из наших экспериментальных работ.

Особенностью поездки было то, что денег (валюты) у нас не было почти совершенно, если не считать страховочные 20 долларов, выдаваемых в УВС АН на всякий случай (с возвратом). Оргкомитет оплатил нам дорогу туда и обратно и 5 дней пребывания. Но рейсы “Азрофпота” в Мадрид и обратно ходили ред-

Поездка в Испанию (1988 г.). В.А. Ратнер (слева) и Н.Н. Воронцов (справа) с сотрудни- мзмм \^^s^xs^o унутергуп日а (维хив ЕЛ. Ляпуновой).

ко, поэтому обратные билеты у нас были через 15 дней после приезда, в районе 10 августа. Оставалось 10 безденежных дней, которые мы должны были где-то провести.

На помощь пришел хозяин конференции А. Фонтдевила. На своей машине он увез нас в Барселону и поселил в квартире своего аспиранта Уго и его жены Аны в маленьком “спальном" городке вблизи Барселоны. Каждый день они передавали нас кому-нибудь из сотрудников кафедры, которые нас куда-нибудь везли и что-нибудь показывали. Это были замечательные 10 дней! С испанцами и между собой мы разговаривали обо всем.

Во-первых, сама Барселона. Прекрасный средиземноморский город, отмеченный прямо-таки какой-то шизофренической гениальностью архитектуры Гауди. Волнистые, расползающиеся линии домов и памятников, яркие краски. Музей молодого Пикассо, где он еще никакой не кубист, а прекрасный портретист. Колонна памяти X. Колумба и точная копия его корабля "Санта-Марня” в гавани. В Барселоне был какой-то каталонский праздник. Все главные улицы были увешаны флажками и надписями (в русской транскрипции: wБарселона ке ске май!”, что означает: мБарселона лучше всех!”). Вот так просто и понятно. И никаких гвоздей! Молодцы каталонцы! Свою родину они не ругают так, как мы.

Мы посетили два барселонских университета, в одном из них познакомились со старейшим испанским генетиком Антонио Превости. Его имя было из-

вестно еще до войны. Будучи в отпуске, он специально приехал, чтобы повидаться с русскими профессорами.

Были в зоопарке Барселоны, одном из лучших в мире. Видели там уникума ——"белую обезьяну", гориллу-альбиноса. Выяснили, что зоопарк состоит в мировой системе зоопарков, центр которой находится в американском штате Миннесота. Там в компьютерном центре находятся все сведения о крупных штучных животных и составляются схемы их скрещивания, при которых инбридинг был бы минимален.

Посетили гору Монжуйк (Еврейская гора), где когда-то селилась еврейская община Барселоны. Видели там цветные музыкальные фонтаны и место расстрела республиканского правительства Испании в 1939 г. Посетили горный монастырь Монсерат — чудо в горах.

В разговоре с одним из сотрудников выяснилось, что он очень левый, почти анархист. И тут Н.Н. вспомнил, как в своем довоенном детстве в толпе советских детей он встречал испанских детей, приехавших в СССР. Как кричал “Но пассаран!", сжимал кулачок в республиканском приветствии и плакал от счастья. Испанцы были растроганы, а Н.Н. искренне разволновался от этих воспоминаний.

Профессор Фонтдевила пару раз приглашал нас на ужин в ресторан, где мы вели методологические разговоры. И тут выяснилось, что мы с Н.Н. одинаково относимся к науке. Для нас наука ——святое дело, для которого можно пойти на многие жертвы и лишения. А уж приоритетность науки перед другими занятиями неоспорима. Испанский профессор слушал нас с удивлением. В Испании люди живут, развлекаются, а уж потом, в свободное от сиесты время, занимаются наукой. А мы с Н.Н., как дети, братались в святилище науки.

Несколько раз мы ездили в Барселону и обратно поездом, естественно, за страховочные деньги. И вдруг однажды, когда мы вышли из поезда на вокзале в Барселоне, меня посетила идея. Под ногами валялись брошенные проездные билеты. А что если собрать их, наклеить на лист и предъявить в Транспортный отдел посольства. Если Посольство подтвердит эту сумму, ее вычтут из наших затрат в Испании. Н.Н. согласился. Собирая билеты, мы хохотали до смерти от нелепости ситуации: два русских профессора в летах, гости международной конференции, как бомжи, собирают подержанные билетики! Сумма билетов на двоих тянула на трехзначную цифру в песетах. Посольство подтвердило наши притязания. Так мы отспорили у государства мизерную сумму, на которую смогли купить сувениры своим домашним.

Закончились 10 дней в Барселоне. Мы отбыли в Мадрид. Пробыли там ровно сутки. Первым делом разыскали наше Посольство. Оно оказалось маленьким и невзрачным. Оказывается, тогда Испания для СССР была отдаленной окраиной Европы, связей почти никаких. Посольство было второразрядным.

Оставив вещи в Посольстве, мы отправились в музей Прадо и провели там 4 или 5 часов. Впечатление было колоссальное. Бесчисленные залы, наполненные шедеврами испанской живописи. Только там я понял, чем велик Гойя. До него все королевские портреты были величественны, монументальны и статичны. А у его королей и инфантов появились живые человеческие лица, появилось движение. Это было незабываемо.

Подходил вечер, мы вернулись в Посольство. Пошли в отдел культуры спросить о ночлеге. мГостиницы нет”，——ответили нам. И тут Н.Н. сказал очень любезному офицеру охраны: "А давайте мы прочтем вам вечером лекцию в клубе о достижениях современной науки, а вы дадите нам диванчик переночевать". Офицер позвонил, согласовал и ответил, что клуб Посольства в подвале, придут в основном члены семей дипломатов, а в том же клубе есть два диванчика, где мы сможем переночевать.

Публика собралась пестрая: молодые люди, дети, женщины, несколько служащих. На нас напало вдохновение. Н.Н. пересказал аудитории недавно вышедшие на Родине книги: Д. Гранина “Зубр” и В. Дуцинцева uБелые одеж- дым — о генетиках. Что говорил я — не помню, но тоже что-то современное и заманчивое. Публика удивительно хорошо нас проводила, просила приезжать еще. Затем мы спали на своих стареньких продавленных диванах в состоянии полного счастья. Утром нас разбудил дежурный охраны, принес чаю. Потом мы улетели в Москву.

Будучи в Барселоне, Н.Н. пригласил наших радушных хозяев в Москву. Уго и Ана приехали в декабре, жили у Н.Н. дома, привыкали к нашей пище и легким московским морозам. А после Нового года Н.Н. отправил их к нам в Новосибирск. Аспиранты прилетели с приключениями и вышли из самолета налегке в 40-градусный мороз. Мы утеплили их, как смогли, и только сумели показать Академгородок и Этнографический музей. Увидев муляжи коренных жителей Сибири, Уго расчувствовался и рассказал, что вообще-то он из Венесуэлы, а сам он полуиндеец. Поэтому он был поражен физическим сходством американских индейцев и аборигенов Сибири. Мы прочли им маленькую лекцию о заселении Америки сибирскими народами, и он успокоился. Но самый большой восторг у него и его жены вызвала ледяная горка, где в 40-градусный мороз с гиканьем и падениями катилась толпа разгоряченных подростков. Эту горку у нас воздвигают каждый год около кинотеатра "Академия”. В разное время наши дети и внуки освоили эту горку.

Прошло меньше года, и Н.Н. стал депутатом Верховного Совета, а позже — Министром СССР. Мне было очень забавно вспоминать, как совсем недавно мы жили нахлебниками у двух малоимущих аспирантов, собирали билеты на вокзале и читали лекцию в клубе Посольства, чтобы нам дали там переночевать.

II. ГЕНЕТИКА

100 лет — 18 конгрессов!

Завершился XX век ——век генетики. Конечно, Мендель был раньше. Конечно, были другие предтечи генетики. Но генетика как наука фактически началась с началом XX века. В августе 1998 г. в Пекине состоялся 18-й Международный генетический конгресс (МГК), последний конгресс этого века. Он прошел под знаком подведения итогов XX столетия. Тем любопытнее взглянуть на список генетических конгрессов [Haynes, 1998], многие из которых были этапными, а другие ——сопряжены с весьма драматическими событиями.

1899 г. Международная конференция по гибридизации и кросс-бридингу форм.

Лондон, Англия. Президент Дж.Дж. Тревор Лоуренс / Ген. секретарь У. Уилкс. В дальнейшем эта конференция была объявлена 1-м МГК. Публикация материалов: J. Roy. Hort. Soc. 1900. Vol. 24.

1902 г. Международная конференция по растениеводству и гибридизации. Нью-Йорк, США. Президент Дж. Вууд / Ген. секретарь Л. Беррон. В дальнейшем эта конференция была объявлена 2-м МГК. Публикация материалов: Mem. Hort. Soc. N.Y. 1903. Vol. 1.

1906 г. 3-й МГК. Лондон, Англия. Президент У. Бетсон / Ген. секретарь У. Уилкс. С этого года по предложению У. Бетсона МГК идут регулярно каждые 5 лет. Публикация материалов: Roy. Hort. Soc. L. 1906.

1911 г. 4-й МГК. Париж, Франция. Президент Ив Делаж / Ген. секретарь Ф. де Вильморен. Публикация материалов: Compt. Rend. Rap., Masson et Cie. Libraries de FAcademie de Medecine. Paris. 1913.

Далее перерыв, связанный с Первой мировой войной.

1927 г. 5-й МГК. Берлин, Германия. Президент Э. Бауэр. Здесь впервые присутствовала большая советская делегация: Н.И. Вавилов, Н.К. Кольцов, А. С. Серебровский, ГД. Карпеченко и др. Публикация трудов МГК: Z. £ induct. Abstamm.-u. Vererbungsl. 1928. Suppl. 1.

1932 г. 6-й МГК. Итака, Нью-Йорк, США. Президент Т. Хант Морган / Ген. секретарь Р.А. Эмерсон. Морган, первый из генетиков, вскоре получит Нобелевскую премию. Генетика на подъеме. Здесь одним из важнейших событий был доклад С. Райта о генетическом дрейфе. От СССР присутствовал один Н.И. Вавилов, на делегацию не хватило средств. Н.В. Тимофе-

ев-Ресовский приехал из Германии. Публикация трудов: Proc. 6th ICG. Brooklyn Botanical Garden, Brooklyn. N.Y. 1932.

Следующий, 7-й МГК должен был состояться в 1937 г. в Москве как признание бурного и успешного развития генетики в СССР. Президентом Конгресса должен был быть акад. Н.И. Вавилов. Однако из-за происков Т.Д. Лысенко и политических амбиций в последний момент Правительство СССР отложило проведение 7-го МГК в Москве на год. В результате Оргкомитет перенес 7-й МГК в Эдинбург, ще он собрался с 2-летней задержкой накануне Второй мировой войны. Президентом 7-го МГК Оргкомитет заочно избрал акад. Н.И. Вавилова.

1939 г. 7-й МГК. Эдинбург, Шотландия. Н.И. Вавилов не смог приехать в Эдинбург, его попросту не пустили. Президентом и Ген. секретарем стал Ф.А.Э. Крю. Н.В. Тимофеев-Ресовский приехал из Германии. Других советских генетиков не было. Публикация трудов: Proc. 7th ICG. Cambridge: Cambridge Univ. Press, 1941.

Далее перерыв связан co Второй мировой войной.

1948 г. 8-й МГК. Стокгольм, Швеция. Президент Г.Г. Мёллер / Ген. секретарь Г. Дальберг. Недавно (1946 г.) Мёллер получил Нобелевскую премию за работы по генетике. Назревали выдающиеся открытия. Советские генетики в Конгрессе не участвовали. Это год разгрома советской генетики. Публикация трудов: Proc. 8th ICG. Hereditas. 1949. Suppl.

5-й Международный генетический конгресс. Берлин, 1927 г. Советская делегация слева направо: С.С. Четвериков, А.С. Серебровский, Г.Д. Карпеченко, Н.И. Вавилов (из книги И .А. Захарова м Краткие очерки по истории генетикии. М.: Биоинформсервис, 1999).

6-й Международный генетический конгресс. Итака, США, 1932 г. (справа налево) Н.М. Вавилов, Т.Х. Морган и Н.В. Тимофеев-Ресовский (архив Н.В. Тимофеева-Ресовского).

12-й Международный генетический конгресс. Токио, 1968 г. Участники Конгресса справа налево: Д.К. Беляев, С.М. Гершензон, Ф.Г. Добржанский, В.А. Ратнер (архив автора).

1953 г. 9-й МГК. Беллагио, Италия. Президент Р.Б. Голдшмидт / Ген. секретарь Дж. Монталенти. Советские генетики не участвовали. Публикация трудов: Proc. 9th ICG. Caryologia. 1954. Vol. VI. Suppl., 2 parts.

1958 г. 10-й МГК. Монреаль, Канада. Президент С. Райт / Ген. секретарь У. Бойс. От СССР принимала участие небольшая делегация, состоявшая из лысенковцев. Что они там делали? Публикация трудов: Proc. 10th ICG. Toronto: Univ, of Toronto Press, 1959.

1963 г. 11-й МГК. Гаага, Нидерланды. Президент Э. Хедорн / Ген. секретарь К.Л. Ремке. От СССР была небольшая делегация, включавшая нескольких генетиков — Д.К. Беляева и М.А. Арсеньеву, а также группу лысенковцев. Публикация трудов: Genetics Today. Proc. Xlth ICG. Oxford: Pergamon Press, 1963-1965. Vol. 1-3.

1968 г. 12-й МГК. Токио, Япония. Президент Хитоши Кихара / Ген. секретарь Ятаро Тазима. Впервые МГК собрался в азиатской стране. От СССР впервые выехала большая делегация, включавшая Б .Л. Астаурова, Н.П. Дубинина, Д.К. Беляева, С.М. Гершензона и др. Съезд приветствовал наследник династии Акихито, нынешний Император Японии, биолог по образованию. Отношение к советской делегации было очень дружеским. Это был первый массовый выезд после реабилитации генетики в СССР (1964 г.).

14-й Международный генетический конгресс. Москва, 1978 г. Н.В. Тимофеев-Ресовский на торжественном приеме во Дворце Съездов. Вот таким я видел его в последний раз (архив С.В. Аргутинской).

Омрачило событие вторжение наших войск в Чехословакию как раз во время конгресса. Публикация трудов: Proc. Xllth ICG. Tokyo: Science Council of Japan, 1968-1969. Vol. 1-3.

1973 г. 13-й МГК. Беркли, Калифорния, США. Президент К. Штерн / Ген. секретарь У. Браун. На конгрессе была представительная советская делегация. Публикация трудов: Genetics. 1974. Vol. 78, N 1; 1975. Vol. 79. Suppl.; Abstracts: Genetics. 1973. Vol. 74. June supplement. N 2. Part 2.

1978 г. 14-й МГК. Москва, СССР. Президент акад. Н.В. Цицин / Ген. секретарь акад. Д.К. Беляев. Организатором конгресса был Д.К. Беляев, в конгрессе без преувеличения участвовали все советские генетики. Вокруг конгресса кипели политические страсти. Ряд западных генетиков не приехали на конгресс в знак протеста против преследования диссидентов в СССР. Однако участие иностранных ученых все же было очень велико и продуктивно. Они впервые увидели всю советскую генетику после реабилитации и 14 лет работы. Конгресс прошел с большим успехом. Акад. Д.К. Беляев был избран Президентом Международной Генетической Федерации (МГФ) на 5 лет. Публикация трудов: Т. 1. Благосостояние человечества и генетика; Т. 2. Проблемы общей генетики; Т. 3. Молекулярные основы генетических процессов. Москва: Мир, 1980-1981.

1983 г. 15-й МГК. Нью-Дели, Индия. Президент М.С. Сваминатан / Ген. секретарь В .Л. Чопра. Конгресс приветствовали Презвдент МГФ Д.К. Беляев и

15-й Международный генетический конгресс. Нью-Дели, Индия, 1983 г. Президент МГФ Д.К. Беляев и Премьер-министр Индии Индира Ганди (архив С.В. Аргутинской).

Премьер-министр Индии Индира Ганди. Советская делегация была довольно ограниченной. Бесспорно, успехи прикладной генетики в Индии очень велики. Публикация трудов: Genetics: New Frontiers. New Delhi: Oxford and IBH Publ., 1984. Vol. 1-4.

1988 г. 16-й МГК. Торонто, Канада. Президент P.X. Хейнс / Ген. секретарь Д.Б. Уолден. Советская делегация невелика. Публикация трудов: Genome. 1989. Vol. 31, N 1, 2; Abstracts: Genome. 1988. Vol. 30. Suppl. 1.

1993 г. 17-й МГК. Бирмингем, Англия. Президент P.P. Райли / Ген. секретарь Д. Смит. Участие российских ученых минимальное, финансовые трудности. Чувствуется, что генетика стала столь большой наукой, что форма конгрессов уже слишком громоздка. Многие генетики перестали ездить на конгрессы. Публикации трудов не было.

1998 г. 18-й МГК. Пекин, КНР. Президент С.С. Тан / Ген. секретарь Шоуи Чен. К сожалению, российские генетики почти не были представлены (несколько частных лиц), делегации не было совсем из-за разногласий руководства ВОГиС и Оргкомитета МГК, а также по финансовым причинам. На конгрессе, естественно, преобладали китайцы. Западные ученые были представлены довольно ограниченно, многие не приехали. Не было ни одного Нобелевского лауреата. Однако в целом конгресс прошел довольно успешно. Китайская генетика имеет в основном прикладную направленность. Публикация трудов: Abstr. 18th ICG. Beijing, China, 1998.

2003 г. 19-й МГК будет в Мельбурне, Австралия. Но это уже XXI век!

18-й Международный генетический конгресс. Пекин, КНР, 1998 г. Старейшины Конгресса Дж.Ф. Кроу (справа) и У. Бодмер (архив автора).

Таким образом, научный мир генетиков из небольшой группы энтузиастов в начале века вырос в огромное сообщество, включающее, вероятно, десятки тысяч исследователей из многих стран. Теперь они могут одновременно уместиться разве что на стадионе. Конгрессы становятся, скорее, общественно-политическими мероприятиями, свидетельствующим и о признании национальных школ, чем местом регулярного общения и подведения итогов. Активная научная жизнь перемещается на узкие конференции, школы и симпозиумы по интересам. Важную роль начинают играть INTERNET и другие электронные формы общения. К этому надо привыкнуть и приспособиться.

Концепция генов в развитии

Гены — это атомы наследственности.

С. Бензер

Ген — самое фундаментальное понятие генетики. Оно складывалось постепенно, наполняясь конкретным и обобщенным содержанием, преодолевая кризисы, заблуждения и неожиданные повороты. Посмотрим, как развивалось это представление за последнее столетие.

Классическая генетика*

Г. Ме”Ое〃ь: Дискретные признаки контролируются дискретными наследственными факторами, которые неделимы при сегрегации и не смешиваемы при агрегации гамет (“чистота гамет").

4 ВеИсмсш: Наследственные факторы должны передаваться через зародышевую плазму половых клеток (гипотеза).

Нога/шсе”： Мендклевские дискретные фактора "заочно" названы генами.

Г. Де-Фриз: Гены способны мутировать, мутационные варианты называются аллелями.

Т. Еобери, В. Сетпюн а Ор.: Гены находятся в хромосомах клеточного ядра.

V Еешаш, Р. "еннет: Генн могут быть сцеплены между собой.

Т. Mop2aH. 4. CmeDmesawm, К. Ериджес. £ Me厶厶ер [Морган. 1927]: Гены — неделимые частицы генома, занимающие определенные локусы в хромосомах и на генетической карте, способные удваиваться, мутировать и контролировать признаки. Они неделимы при кроссинговере. Отличительное свойство гомологичных генов ——синапсис в мейозе. Гены очень стабильны. В целом ген — единица функции, мутирования и рекомбинации.

".玄.Ваешюб [19681: Гены особей близкородственных видов имеют сходные ряды гомологической изменчивости. Сходство генов порождает сходство их изменчивости.

Р. ТЪ〃。以лшОт [Goldschmidt, 1955]; К. Мазер [Мазер, Джинкс, 1985]: Существуют гены большого эффекта (майор-гены, главные гены, олигогены), контролирующие менделевские признаки, и гены малого эффекта (минорные гены, модификаторы, полигены), контролирующие непрерывные количественные признаки.

Эти результаты и гипотезы обосновывают классическое представление о генах. Суммируя, получаем [Pontecorvo, 1958; Ратнер В.А., 1983]:

Генами называются локусы генома, обладающие следующими свойствами:

способностью к самоудвоению;

способностью мутировать независимо от остальных генов, дискретно изменяя свое внутреннее состояние как целое, т.е. порождая аллели;

неделимостью и несмешиваемостью в процессах кроссинговера и сегрегации: на рекомбинационной карте ген изображался точкой (локусом), не имеющей внутренней структуры;

определенной устойчивой локализацией в геноме относительно других генов;

способностью к гомологичному синапсису в мейозе;

способностью контролировать развитие некоторого признака или небольшого их числа, что отражено в названиях генов;

высокой устойчивостью к мутациям и другим изменениям.

Portugal, Cohen, 1979; Инге-Вечтомов, 1989; Льюин, 1987.

Уже на уровне классической феноменологии и перечисленных свойств заметна одна ярко выраженная особенность генов ——их дискретность, которая проявляется многими способами [Ратнер, 1983]:

относительная независимость мутирования;

частичная независимость проявления от других генов;

несмешиваемость с аллельными генами при образовании зигот;

неделимость и несмешиваемость при кроссинговере;

независимость синапсиса при сегрегации в мейозе;

разделение аллельных генов при сегрегации в мейозе;

независимость сегрегации для многих неаллельных генов;

независимость локализации, неперекрывание и редкая зависимость функции гена от локализации;

независимость управления работой генов.

Все это говорит о том, что гены — выделенные, автономные образования в геноме, и это проявляется в самых разных отношениях.

В моргановской интерпретации хромосома представлялась линейной последовательностью сцепленных, но функционально не связанных генов ("нить бус”). Действительно, макроструктура генетических карт у дрозофилы, кукурузы и других объектов не указывала на какую-нибудь корреляцию между локализацией генов и их функциями.

Основным экспериментальным методом генетики являлся и является до сих пор гибридологический анализ, идущий от Менделя. В рамках этого подхода особую роль играли два генетических теста: рекомбинационный и комплемента- ционный (цис-транс-тест), идущие от школы Моргана. Оба теста оперировали альтернативными дискретными наследуемыми признаками, что подразумевало самоудвоение генов, их проявление через признаки, существование мутационных вариантов, участие в рекомбинациях. Эти же тесты использовались для изучения аллелизма мутаций. Аллелями считались рецессивные мутации, не рекомбинирующие между собой и функционально комплементарные при образовании гибридных зигот. Заметим, что комплементационный тест по своей природе выявляет лишь альтернативность, функциональную взаимозаменимость мутаций, а рекомбинационный ——различие локализации их структурных дефектов.

Недостаточность классических принципов

Уже в рамках классической генетики и в ходе ее развития накапливались явления, противоречившие моргановскому представлению о генах или выходившие за его рамки.

А Стертееант [Sturtevant, 19251： H.IL 〃v6"hl/h [1970]: Проявление генов иногда зависит от их локализации в геноме (<€эффект положения"), что противоречит моргановской модели “нита бус".

АС. Серебровск疝.H.IL Дубинин [1968]: Гены имеют сложную внутреннюю функциональную структуру (явление “ступенчатого аллелизма”) (рис. 11-1).

тг de

vl sa

戸

ps

P"

ос

"2-

J 0〃

sc pv ex

st

h

/2

w

111

sc11 = ach1

1|丨1

1|丨11丨丨丨丨1

1丨丨丨丨1

1丨丨丨丨1

1丨丨丨丨1

1丨丨丨1

1丨丨丨丨丨丨丨1

sc】° = ach2

sc】+ ach3

(sc13)

sc」sc14

sc2

sc5

sc6

sc7

sc9

I I I I|丨丨丨丨I I sc4

I I丨丨丨丨丨丨丨ISC3

I|丨丨丨丨丨丨丨丨丨I ISC15

I丨丨丨ISC17

Рис. 11-1. Сложная внутренняя функциональная структура гена scute Drosophilc melanogaster [Серебровский, Дубинин, 1968; Дубинин, 1931].

М. Трин [Green, Green, 1949]: Комплементирующие аллели некоторых гено! способны рекомбинировать между собой (явление ^псевдоаллелизма55), чт( противоречит классическим тестам.

Р. Бринк [Brink et al., 1968]: Некоторые аллели в гибридных зиготах наследуемс влияют на проявление друг друга (явление <<парамутации,,)> что нарушае' менделевский “принцип чистоты гамет".

Г. Мелдер [Muller, 1927]: Мутации генов можно искусственно индуцироват] действием жестких излучений. Поскольку излучения способны взаимодей ствовать только с веществом, гены должны иметь материальную природу или быть связаны с материальными носителями.

"4 Рапопорт [1948]; UL Дузрбох [Auerbach, Robson, 1944]: Мутации генов мож но индуцировать действием химических мутагенов. Это значит, что гены об ладают химическими свойствами, т.е. связаны с молекулярным ypoвнe^ организации вещества.

Н.К. Коаь"О6 (см. гл. 15): Гены ——это боковые радикалы аминокислот в белково! макромолекуле-геноме (гипотеза), воспроизводящейся по матричном; принципу.

НВ. Тилюбеее-Ресобск疝.К. Циммер, М. Лельбрюк (см. гл. 15): Ген — это гетерогенная макромолекула (белка?), имеющая внутреннюю структуру и способная к матричной конвариантной редупликации. Как макромолекула ген обладает квантовыми свойствами: устойчивые пространственно-изомерные состояния отвечают аллелям гена, а редкие спонтанные переходы между ними ——мутациям. Этим объясняется высокая природная стабильность генов к мутациям.

3. Шредингер (см. гл. 15): Ген ——это макромолекула, несущая в себе “шнфро- вальный код", т.е. запись наследуемого свойства.

Л. ПоАа”2, М Дельбрюк (см. гл. 16): Синапсис генов как молекул нельзя объяснить квантовым физическим дальнодействием, а только контактными силами молекулярного близкодействия.

Дж. "онтекорбо [Pontecorvo, 1958]: Представление, что ген — единица одновременно функции (цистрон), мутирования (мутон) и рекомбинирования (рекон), неудовлетворительно.

Эти открытия послужили источником развития новых направлений, которые далее породили молекулярную генетику: использование микроорганизмов как экспериментальных объектов, поиск материального носителя генов, истоки информационно-кибернетического подхода, анализ молекулярной организации фундаментальных генетических процессов.

Молекулярная генетика*

Все эти трудности концепции генов нашли свое разрешение в рамках молекулярной генетики:

Лж.凡。儿 а Тейтум [Beadle, Tatum, 1941]: Гены контролируют синтез ферментов (“один ген — один фермент”).

Q Звери: Материальным носителем генов является ДНК (см. пт. 16).

X.①ренкепь-Конрат [I960]: Материальным носителем генов может быть также и РНК.

如с. Уотс。”.⑦.К/шк (см. гл. 16): Ген ——это линейная гетерогенная последовательность мономеров двухцепочечной ДНК, способная к матричной репликации, к кодированию свойств при помощи порядка мономеров, к мутациям ——путем изменения этого кодирующего порядка. В основе матричного принципа лежит комплементарность нуклеотидов: А — Т, G — С. Двухце- почечность ДНК лежит в основе стабильности генов.

『4 Гамом (см. гл. 16): Ген ——это линейная последовательность символов четырехбуквенного алфавита нуклеотидов, т.е. генетический текст, кодирующий первичную структуру белка. Должен существовать генетический код, связывающий последовательность нуклеотидов в гене с последовательностью аминокислот в белке. Гены — не физические, а информационные единицы.

С. 5е”зер (см. гл. 17): Ген — непрерывный участок цепи ДНК размером -103 н.п., кодирующий белок; является единицей функции (цистрон), выделяемой при помощи цис-транс-теста. Этот тест является молекулярным вариантом

Стент, Кэлиндар, 1981; Ратнер, 1983.

теста комплементарности. Мутации способны затрагивать любые пары нуклеотидов (мутоны), а рекомбинации — разделять смежные нуклеотиды (реконы).

М. Лемерен [см. И н ге - Вечтомов, 1983]: Все мутации одного цистрона (по цис-транс-тесту) — аллели, но нерекомбинирующие — изоаллели, а рекомбинирующие —гетероаллели.

С. Вреннер.⑦.來акоб.恥 Мезе^ьсо” [Brenner et al., 1961]: Цистроны реализуют свою информацию через синтез информационной (матричной) РНК.

⑦.Кгшк, С. Вреннер 〃 Ор. (см. гл. 17): Цистроны разбиты на триплетные кодоны и выделены знаками пунктуации трансляции ——начальными и терминальными триплетами.

⑦.Крик, М. Ниренберг, 「Корана (см. гл. 17): Существует универсальный генетический код, при помощи которого в цистронах записана генетическая информация о структуре белков.

⑦.Жакоб.來.Моно [Jacob, Monod, 1961]: Существуют структурные гены (цистроны), кодирующие функциональные белки (ферменты и др.), и регуляторные гены (цистроны регуляторных белков, функциональные сайты), которые регулируют синтез белков структурными генами. Опероны — управляемые единицы транскрипции (см. гл. 23), репликоны — управляемые единицы репликации. Они выделены знаками пунктуации (инициирующими и терминальными знаками) и подчинены знакам управления.

Л ТоеарО-Фла” 痴& Р. Cemvov 〃 Op. [Howard - Flanders et al., 1984; Льюин, 1987]: Высокая стабильность генов ДНК объясняется существованием мощных молекулярных систем репарации дефектов, основанных на дублировании генетической информации. Синапсис генов фактически сводится к комплементарным взаимодействиям цепей ДНК с участием специализированных ферментов-посредников (рис. 11-2).

4 Корнберг [1977]: Спонтанные мутации генов объясняются не столько воздействиями внешних мутагенов, сколько ошибками ферментов репликации.

Формирование молекулярного представления о генах было развитием идей классической теории генов, устранением ряда ограничений, упрощений, ошибочных гипотез. При этом использованы новые экспериментальные методы: молекулярная гибридизация ДНК х ДНК, ДНК х РНК, радиоактивные метки, электрофорез, электронная микроскопия, методы массовой селекции редких событий и т.д. Существенное влияние на теорию генов оказал информационно-лингвистический и кибернетический подход: основные понятия молекулярной генетики сформулированы в этих терминах — генетический контроль, генетическая информация, генетический код, опероны, информационная РНК, регуляторные гены и белки и т.д.

В итоге представление о генах в молекулярной генетике существенно изменилось и расширилось [Ратнер, 1983; Льюин, 1987].

Полностью отпала гипотеза белка как материального носителя генов. Во всех случаях эту роль выполняют ДНК или РНК.

Полностью отпала квантовая гипотеза пространственных изомеров макромолекул-генов М. Дельбрюка. Полностью подтвердилась wгипотеза последо-

：：^Ш^^^^

尸 ^\^%^Ш^Ъ^

：：＞^Ш%Ш^

g 二 ^^v^wwwwwmew^wmc二二 0100 А

Рис. 11・2. Молекулярный механизм синапсиса ДНК у Е. coli [Howard-Flanders et al., 1984]. Роль фермента синаптазы выполняет фермент рекомбинации гесА.

вательности55 Ф. Крика, постулирующая, что генетическая информация в генах кодируется составом и порядком входящих мономеров. Аллели оказались изменениями кодирующего порядка мономеров.

Несмотря на открытие мощных факторов индукции мутаций, спонтанный мутагенез все же объясняется ошибками ферментов репликации. Высокая устойчивость генов к мутациям объясняется работой мощных систем репарации, основанных на дублировании генетической информации, а не структурными особенностями двухцепочечной ДНК.

Выявлены принципы молекулярной организации и ферментативные системы основных фундаментальных генетических процессов, обеспечивающих свойства и функции генов: репликацию, транскрипцию, трансляцию, мутирование и репарацию, рекомбинацию, сегрегацию и т.д.

Выявлены функциональные кодирующие единицы, отвечающие основным матричным генетическим процессам [Ратнер, 1983]: кодоны и цистроны — трансляции, скриптоны ——транскрипции, репликоны ——репликации, группы сцепления ——мейотической сегрегации. Выявлена пунктуация этих единиц и процессов — знаки начала и конца, которые обеспечивают их ограниченную локализацию и управление в геномах. Этим обеспечивается дискретность всех функциональных единиц во всех отношениях.

Решена проблема считывания и реализации генетической информации от генов до ближайших к ним молекулярных признаков: это механизмы транскрипции скриптонов, трансляции цистронов и специфического узнавания функциональных сайтов.

Решена проблема гомологичного синапсиса молекул ДНК и хромосом. Фактически синапсис сводится к комплементарное™ цепей ДНК и участию ферментов-синаптаз. Молекулярный механизм основан на принципах близко- действия макромолекул (комплементарность, физический контакт), а все предложенные механизмы дальнодействия отвергнуты.

Показано, что в основе теста комплементарности фактически лежит независимость трансляции отдельных цистронов и функционирования их белковых продуктов. Вместе с тем тест комплементарности имеет явные ограничения и действует не всегда. Он выявляет функциональные единицы не ниже цистронов.

С операциональной точки зрения представление о цистронах наиболее близко к классическому представлению о генах. Исторически на первом этапе молекулярной генетики классическое нестрогое представление о системах ген ——признак очень сильно сузилось до принципа “один ген ——один ферменти. Понятие "локус", вместо точки на генетической карте, стало означать "непрерывный участок генома". Молекулярный размер цистрона оценен в 102-103 н.п., т.е. разнообразие возможных мутаций очень велико. Последовательность цистрона коллинеарна последовательности кодируемого белка. В связи с этим уточнилось понятие аллелизма.

Однако с развитием молекулярно-генетической и биохимической техники представление о системах ген — признак снова быстро расширилось, охватив самые разнообразные генетические структуры и признаки — биохимические, морфологические, функциональные, транспортные, защитные, регуляторные и др. В результате оказалось, что цис-транс-тест имеет дело лишь с сграниченным классом функций и функциональных единиц (с цистронами), которые заведомо не исчерпывают смысловой, кодирующей части генома. Скриптоны т-РНК и р-РНК кодируют только РНК, вообще не кодируют белков, но косвенно участвуют в их синтезе. Знаки пунктуации и управления вообще ничего не синтезируют, но при помощи порядка мономеров кодируют функции специфического опознания регуляторных белков. Тем не менее все эти единицы локализованы в геномах, реплицируются, рекомбинируют, мути-

руют, кодируют наследуемые функции наравне с цистронами. Их следует включить в представление о генах.

В геномах функциональные единицы всех типов и разделяющие их спейсеры построены из одинакового генетического материала: мономеров ДНК или РНК. Значит, гены являются не физическими, а информационными единицами [Ратнер, 1993]. В этом смысле они напоминают лингвистические единицы информации в текстах естественных языков. Сравнение их свойств показывает, что кодоны более всего напоминают трехбуквенные слова, цистроны —предложения, скриптоны — абзацы текста, а репликоны — единицы воспроизведения. Смысл закодированной информации — это функции и свойства соответствующих продуктов структурных генов или самих функциональных сайтов генома.

Таким образом, информационно-лингвистический подход [Ратнер, 1993] оказался очень продуктивным для понимания природы генов. В рамках такого подхода понятие “ген" ближе всего к понятию ^значащая лингвистическая конструкциякоторое охватывает и слог, и слово, и предложение, и абзац, и печатный лист, и т.д« Это ——групповое понятие, необходимое как в теоретическом, так и в эвристическом отношении. Экспериментатор-генетик длительное время не знает, какова истинная природа локуса, с которым он работает. В этой ситуации нужен групповой термин, охватывающий широкий круг возможных функциональных единиц.

Итак, понятие “нистрон" имеет достаточно частное значение, тогда как за термином "ген" желательно сохранить его фундаментальное значение в генетике. Будем называть генами протяженные участки генома (локусы), сохраняющие свою непрерывность в некоторых генетических процессах и осуществляющие в них свою матричную или опознавательную функцию. Более детально гены обладают следующими общими свойствами [Ратнер, 1983]:

способностью к конвариантной репликации в клетке или эквивалентной ей системе;

способностью к дискретным случайным изменениям порядка мономеров, не затрагивающим других генов, в клетке или эквивалентной ей системе;

способностью обмениваться любыми частями с гомологичными генами в процессе общей рекомбинации в клетке или эквивалентной ей системе;

определенной дискретной локализацией в геноме относительно других генов;

способностью кодировать дискретную порцию информации (молекулярную функцию или свойство) при помощи порядка нуклеотидов, которая может быть реализована в клетке или эквивалентной ей системе через процессы транскрипции, трансляции или контактного узнавания;

способностью вступать в синапсис с гомологичными генами в клетке или эквивалентной ей системе;

способностью длительно сохранять генетическую информацию в клетке или эквивалентной ей системе.

При таком определении генами являются все типы функциональных единиц. Гены естественно подразделить на структурные, выполняющие матричные функции в соответствующих генетических процессах, и пунктуаторы, выполняющие в этих процессах роль знаков пунктуации и управления при соответствующих структурных генах. Структурные гены образуют иерархическую систему (снизу вверх): кодон, цистрон, скриптон, репликон, группа сцепления. Цистроны занимают в этой иерархии особое место, так как (а) это единственный класс генов, коллинеарных своим белковым продуктам, и (б) это низший уровень структурных генов, имеющих знаки пунктуации в полинуклеотидных последовательностях, а потому выделяемых в цис-транс-тесте.

Локусы ДНК и РНК обладают свойствами генов не сами по себе, а только в клетке или эквивалентной ей системе. Иначе говоря, для осуществления этих свойств необходимы специальные универсальные молекулярные исполняющие устройства (комплексы ферментов) процессов репликации, репарации, рекомбинации, транскрипции, трансляции, сегрегации и т.д. Они образуют центральную подсистему Молекулярно-генетической системы управления в клетке.

Новые расширения концепции генов

После того как сложились основы молекулярной концепции генов, стали накапливаться новые факты, нарушающие эту концепцию или требующие ее развития. Многие из этих фактов ——плод коллективного творчества, поэтому трудно назвать фамилию автора.

立 Дж山i6epm [Gilbert, 1978]: Цистроны эукариот разбиты на кодирующие сегменты (экзоны) и некодирующие (интроны), т.е. разрывны (рис. 11-3). Это не опасно, если имеется специальная молекулярная технология устранения разрывов к моменту трансляции (сплайсинг).

5 Мак-Клинток [McClintock, 1956]: Существуют мобильные генетические элементы (МГЭ) — подвижные генетические фрагменты геномов прокариот и эукариот. Они, как правило, содержат гены своей подвижности, кодирующие ферменты транспозиции (рис. 11-4), поэтому изначально МГЭ считались ^эгоистической ДНК", нарушающей принцип стабильности локализации генов. МГЭ играют значительную роль в экспрессии генов, их изменчивости и эволюции. Подвижность МГЭ не опасна для генома, если частоты транспозиций невелики. МГЭ занимают существенную часть эукариотических геномов.

贫 Мо。。、Ф, Жакоб (см、гл. 23): Существуют генетические триггеры - циклические двухоперонные системы, обладающие неменделевскими свойствами наследования по клеточной линии. За счет передачи регуляторных белков они наследуют не только аллельные, но и функциональные состояния входящих генов. В целом такие и более сложные системы играют важную роль в генетическом контроле онтогенеза. Иногда их называют “зпнгенамн".

Р. В皿mme”, 〃. Ко”。[Britten, Kohne, 1968]: У эукариот многие гены представлены мультигенными семействами, тандемными или диспергированными, содержащими от десятков до сотен и тысяч цистронов или скриптонов (рис. 11-3).

—Существуют сложные гены эукариот (рис. 11-5) — участки размером до 105 н.п., вероятно, единицы мвыпетливаниям ДНК в хромосомах (рис. 11-6), содержащие несколько единиц транскрипции и общие регуляторные механизмы ——энхансеры, сайленсеры, инсуляторы и др.

—Существуют супергены эукариот размером до 106 н.п. (рис. 11-7) — тандемы сотен или тысяч экзонов, производящие огромное комбинаторное разнообразие однородных белков (например, иммуноглобулинов и др.) путем

3031104105 146

02004006008001000120014001600

I I 1 I I I I I i 1 II1 I I

Chromosome 11Chromosome 11屮В屮ВChromosome 22Chromosome 22MyoglobinMyoglobin

Chromosome 11

Chromosome 11

屮В

屮В

Chromosome 22

Chromosome 22

Myoglobin

Myoglobin

P“c. 11-3. Экзон-интронная структура генов субъединиц аир гемоглобина человека(а). Мультигенное надсемейство глобинов человека (см. [Ратнер, 1983]) (б).

Рис. II-4. Генетическая структура мобильного генетического элемента Dm-412 дрозофилы (см. [Ратнер, Амикишиев, 1996]). Обозначения: LTR — длинные концевые повторы, ORF — открытые рамки трансляции, домены ферментативных активностей, Р — протеаза, RT — обратная транскриптаза, RH — рибонуклеаза Н, 1 — интеграза.

соматических рекомбинаций, сплайсинга и мутаций. Это нарушает принцип "один ген ——один фермент", но не опасно, если затрагивает только соматические клетки иммунной системы, которые не участвуют в наследовании по генеративной линии.

СенОжер “ Op. [Sanger et al., 1977]: Некоторые цистроны локализованы внутри других цистронов или в их интронах, или частично перекрываются с другими цистронами (рис. 11-8). Это нарушает принцип независимой локализации генов, но не опасно, если они функционируют независимо.

Phenotypic mapachaetePhenotypic mapachaetelethal of scutescute a口scute bscute glethal of scutescute a口scute bscute gMolecular mapMolecular map50I50ISI L8 VI7 H S24919260-1SI L8 VI7 H S24919260-1yellow «»\> ас +yellow «»\> ас +Wing discCNSPNSWing discCNSPNST2 ОT2 О« m« mT7・ ОT7・ ОEmryoEmryoAS-C expressionAS-C expressionCNS: NBsГ scCNS: NBsГ sc—•©•••••••■@■&一ml—•©•••••••■@■&一mlml mml mPNS: SVCs ac/scPNS: SVCs ac/scPuc. 11-5. Молекулярная картина сложного гена scuteу D. melanogaster [Modolell, Campuzano, 19981.Puc. 11-5. Молекулярная картина сложного гена scuteу D. melanogaster [Modolell, Campuzano, 19981.

Phenotypic map

achaete

Phenotypic map

achaete

lethal of scute

scute a口scute bscute g

lethal of scute

scute a口scute bscute g

Molecular map

Molecular map

50I

50I

SI L8 VI7 H S2

4919260-1

SI L8 VI7 H S2

4919260-1

yellow «»\> ас +

yellow «»\> ас +

Wing disc

CNS

PNS

Wing disc

CNS

PNS

T2 О

T2 О

« m

« m

T7・ О

T7・ О

Emryo

Emryo

AS-C expression

AS-C expression

CNS: NBs

Г sc

CNS: NBs

Г sc

—•©••

•••••

■@■&一

ml

—•©••

•••••

■@■&一

ml

ml m

ml m

PNS: SVCs ac/sc

PNS: SVCs ac/sc

Puc. 11-5. Молекулярная картина сложного гена scuteу D. melanogaster [Modolell, Campuzano, 19981.

Puc. 11-5. Молекулярная картина сложного гена scuteу D. melanogaster [Modolell, Campuzano, 19981.

—Существуют псевдогены эукариот —дефектные копии генов, утратившие функцию. Фактически это “руины" цистронов, длительно сохраняющие многие особенности их структуры.

—В секвенированных последовательностях ДНК выявляются открытые рамки трансляции (ORFbi), т.е. “поитн цистроны” 一 бездефектные участки, ограниченные знаками ини- .циации и терминации трансляции, но функции которых пока не доказаны.

Рис. /1-6. Единица выпетливания в эукариотической хромосоме [Grunstein, 1990].Рис. /1-6. Единица выпетливания в эукариотической хромосоме [Grunstein, 1990].—Существуют и очень распространены в геномах "мотив。" функциональных сайтов, т.е. очень похожие на них участки, функции которых пока не доказаны.

Рис. /1-6. Единица выпетливания в эукариотической хромосоме [Grunstein, 1990].

Рис. /1-6. Единица выпетливания в эукариотической хромосоме [Grunstein, 1990].

С. "оуз〃нер [Prusiner, 1996]: Существуют возбудители некоторых наследственных болезней, которые вообще не содержат генов, —прионы. Видимо, это функциональные белки, продукты генов хозяина, контактно передающие свое конформационное функциональное состояние аналогичным белкам при заражении. Это то же мнаследо- ванне", но не генетическое. Оно ближе к эпигенетическому наследованию функциональных состояний в двухоперонном триггере.

—Гены имеют астрономическое потенциальное разнообразие изофунк- циональных (синонимических) вариантов [Ratner et al., 1996]. В природе реализована лишь мизерная часть этого разнообразия.

М. Лайхо力 “ 0P. (см. [Ratneret al., 1996]): Секвенированные последовательности генов накапливаются в компьютерных банках данных, обрабатываются, сравниваются и классифицируются. Это основной источник информации о структуре генов.

—Сходство последовательностей родственных гомологичных генов позволяет восстановить их консенсус [Ratner et al., 1996], т.е. гипотетический ге~

--[ZH г 1--4Д1 ? I--4ZH ?卜--丘1 у к.

、-心 1 У I-T4I г I—UH У 卜--ILH

y卜——

^J recombinationDNA

2电[

V

「也卜一卄毛陶4— ^Transcription

з -Ж

V

UH/卜-"七工工斐卜Poly-A] ^Splicingr#a

4 口

и

1Л ■ ：. M Poly-A

Рис. 11-7. Суперген доменов легких цепей иммуноглобулина у человека.

(Translation

5 И

V

1 Removal of

J leaderProtein

6[

V

口:一二」J

1

95 108 214

Amino acid

нетический текст, состоящий изнетический текст, состоящий изнаиболее устойчивых элементов, участ-

нетический текст, состоящий из

нетический текст, состоящий из

вующих в кодировании. Консенсус — это как бы “родовой портрет" группы генов, выражающий их структурное родство в связи с кодированием общей функции.

V Феш% М. ДаИхоф “ dp.: Сходство последовательностей родственных генов позволяет более детально строить деревья их родства и классификации, отражающие пути их эволюции (см. [Ratner et al., 1996]).

—В целом гены имеют блочно-модульное строение, т.е. содержат структурно-функциональные модули, способные к комбинаторному переформированию [Ratner et al., 1996].

М. КнОузлп [Kidwell, 1993]: Обычно гены наследуются и передаются по "вертикальному" пути — от родителей к потомкам (зародышевая плазма Вейсмана), но не исключены явлен ияu горизонтального

пepeнoca^^ (особенно у бактерий), когда переносчики генов (вирусы, плазмиды, МГЭ) преодолевают барьеры

Рис. 11-8. Карта генома фага(рХ774 [Sanger et al., 1978]. Пример ситуации “ген в гене”.Рис. 11-8. Карта генома фага(рХ774 [Sanger et al., 1978]. Пример ситуации “ген в гене”.видовой изоляции.

Рис. 11-8. Карта генома фага(рХ774 [Sanger et al., 1978]. Пример ситуации “ген в гене”.

Рис. 11-8. Карта генома фага(рХ774 [Sanger et al., 1978]. Пример ситуации “ген в гене”.

—П редпол агается, и полигены имеют ную генетическую

что гены однород- природу,что гены однород- природу,это объекты одного молекулярного класса, но проявляющиеся по-разному в за-

что гены однород- природу,

что гены однород- природу,

висимости от положения в системе МГСУ. Гены, лимитирующие экспрессию признака,——менделевские; гены, не лимитирующие экспрессию,—— полигены (локусы количественного признака ——QTL). Существуют полигены большого эффекта [Ратнер, Васильева, 2000].

Эти новые факты получены новыми экспериментальными и теоретическими методами генной инженерии (секвенирование, ПЦР, перенос генов векторами, создание библиотек клонов и др.) и биоинформатики (создание компьютерных банков данных, компьютерный анализ и сравнение генетических текстов, построение деревьев сходства и консенсусов и т.д.). Ясно, что с течением времени информационно-лингвистический подход к строению генов приносит все больше успешных результатов. На очереди стоит проблема разработки генетического языка, т.е. системы правил формирования полноценных генов с определенными функциональными свойствами.

Фактически эти новые результаты усложняют, но не разрушают молекулярную концепцию генов. Они либо не опасны для генетической организации (комбинаторика антител, перекрывание генов и др.), либо компенсируются специальными молекулярными технологиями (репарации, сплайсинг и др.)5 либо имеют филогенетический характер, либо выявляют глубинные особенности генетического языка.

Список литературы

Вавилов Н.И. Закон гомологических рядов в наследствен ной изменчивости // Классики советской генетики / Ред. П.М. Жуковский. Л.: Наука, 1968. С. 9-50.

Дубинин Н.П. // Журн. экспер. биол. 1931. Т. 7, № 5-6. С. 525-591.

Дубинин Н.П. Обшая генетика. М.: Наука, 1970.

Инге-Вечтомов С.Г. Введение в молекулярную генетику. М.: Высш, шк., 1983.

Инге-Вечтомов С.Г. Генетика с основами селекции. М.: Высш, шк., 1989.

Корнберг А. Синтез ДНК. М.: Мир, 1977.

Льюин В. Гены. М.: Мир, 1987.

Мазер К., Джинкс Дж. Биометрическая генетика. М.: Мир, 1985.

Морган Т.Г. Теория гена. Л.: Сеятель, 1927.

Рапопорт И.А. // Докл. АН СССР. 1948. Т. 60. С. 469-472.

Ратнер В.А. Молекулярная генетика: принципы и механизмы. Новосибирск: Наука, 1983.

Ратнер В.А. Концепция молекулярно-генетических систем управления. Новосибирск: Наука, 1993.

Ратнер В.А., Васильева Л .А. // Современные проблемы эволюционной генетики / Ред. В.К. Шумный, А.Л. Маркель. Новосибирск: ИЦиГ СО РАН, 2000. С. 145-170.

Серебровский А.С., Дубинин Н.П. Искусственное получение мутаций и проблема гена // Классики советской генетики / Ред. П.М. Жуковский. Л.: Наука, 1968. С. 294-302.

Стент Г., Кэлиндар Р. Молекулярная генетика. М.: Мир, 1981.

Френкель-Конрат Г., Сингер В., Вильямс Р. // Химические основы наследственности. М.: ИЛ, 1960. С. 404-414.

Auerbach Ch・, Robson J.M. // Nature. 1944. Vol. 154. P. 80-81.

Beadle G.W., Tatum E.L. Genetic control of biochemical processes in Neurospora 〃 PNAS. 1941. Vol. 27. P. 499-506.

Brenner S., Jacob F., Meselson M. // Nature. 1961. Vol. 190. P. 576-580.

Brink R.A., Styles E.D., Axtell J.D. // Science. 1968. Vol. 159, N 4811. P. 161.

Britten R.J., Kohne D.E. // Science. 1968. Vol. 161, N 3841. P. 529—540.

Gilbert W・ 〃 Nature. 1978. Vol. 271, N 5645. P. 501.

Goldschmidt R. Theoretical Genetics. Los Angeles: Berkeley, 1955.

Green M., Green K. // PNAS. 1949. Vol. 35. P. 586-591.

Grunstein M. Nucleosomes: regulation of transcription //TIG. 1990. Vol. 6, N 12. P. 395-400.

Howard-Flanders P. et al. // CSHSQB. 1984. Vol. 49. P. 571-580.

Jacob F., Monod J.// J. Mol. Biol. 1961. Vol. 3. P. 318-356.

Kidwell M.G. Lateral Transfer in Natural Populations of Eukaryotes // Ann. Rev. Genet. 1993. Vol. 27. P. 235-256.

McClintock B. // CSHSQB. 1956. Vol. 21. P. 197-216.

Modolell J・，Campuzano S. The achaete-scute complex as an integrative device // Int. J. Dev. Biol. 1998. Vol. 42. P. 275-282.

Muller H.J. Artificial transmutation of the gene // Science. 1927. Vol. 66. P. 84-87.

Pontecorvo G. Trends in Genetic Analysis. N.Y.: Columbia Univ. Press, 1958.

Portugal F.H., Cohen J.S. A century of DNA. MIT Press. Cambridge, MA; London, England, 1979. Ch. 5, 6.

Prusiner S.B. Inherited Prion Diseases // TIBS. 1996. P. 482-487.

Ratner V.A., Zharkikh A.A., Kolchanov N.A., Rodin S.N., Solovyov V.V., Antonov A.S. Molecular Evolution. Berlin e.a.; Springer-Verlag, 1996.

Sanger F., Air G.M., Darrell B.C. et al. Nucleotide sequence of bacteriophage ①X174 DNA // Nature. 1977. Vol. 265. P. 687-695.

Sturtevant A.H. The eftects of unequal crossingover at the Bar locus in Drosophila // Genetics. 1925. Vol. 10. P. 117.

12. Что содержит полный геном Escherichia со〃？

В настоящее время Е. со£, несомненно, представляет собой самую изученную клетку из всех существующих.

Г Стент

Кишечная палочка, Escherichia coll — классический объект молекулярной генетики, на котором исследованы наиболее принципиальные проблемы организации генетического материала. Штамм Е. coli К12 был успешно использован Дж. Ледербергом и Э. Тейтумом в 1946 г. для доказательства существования рекомбинаций у бактерий. Позже Дж. Ледерберг построил для нее первую генетическую карту, а Ф. Жакоб и Э. Вольман ——первую кольцевую карту. В 1963 г. Дж. Кернс сфотографировал кольцевой геном Е. сой в процессе его репликации.

Около 30 лет назад огромным событием в генетике было секвенирование первого гена. К концу 70-х годов технология секвенирования упростилась и стала рутинной процедурой. После этого были секвенированы геномные ДНК и РНК сначала малых фагов (RI7, Q р, §Х174 и др.)5 затем больших фагов и вирусов (фага 入,вирусов коровьей оспы, оспы и др.), клеточных органелл (мито

хондрий и хлоропластов) и плазмид (F-фактора и др.). Наконец, в конце 80-х годов были начаты первые международные программы секвенирования полных клеточных геномов бактерий, грибов, растений, насекомых, млекопитающих, человека.

Зачем это нужно? Клеточный геном представляет собой сбалансирован ную систему генов ——архив генетической информации, достаточной для контроля всего клеточного метаболизма, развития, морфогенеза, самовоспроизведения [Ратнер, 1993; Ratner et al., 1996]. В частности, геном клетки содержит гены всех основных генетических процессов ——репликации, транскрипции, трансляции, репарации, рекомбинации, сегрегации и т.д. Полное секвенирование генома позволяет сопоставить и оценить генетическую сложность тех или иных молекулярных систем и геномов, выявить ранее неизвестные гены, выполнить сравнительный анализ функционального и структурного сходства различных генов и геномов, выявить общие принципы организации сложных клеточных молекулярно-генетических систем управления.

Проект полного секвенирования генома Е. coli К12 был начат в 1991 г. под руководством доктора Фреда Блаттнера (Лаборатория генетики. Висконсинский Университет, Мэдисон, США). В январе 1997 г. основные результаты были переданы в компьютерную базу данных GenBank [3], а в сентябре 1997 г. в американском журнале ^Science ” появилась итоговая статья коллектива участников секвенирования [Blattner et al., 1997]. Полная последовательность ДНК генома Е. coli К12 стала достоянием науки. Ниже мы приводим в сводной форме основные результаты этих работ с необходимыми комментариями, имея в виду, что такой уникальный материал позволяет ответить на многие принципиальные вопросы молекулярно-генетической организации и эволюции.

Заметим также, что параллельно с Е. coli секвенированы многие другие клеточные геномы бактерий и эукариот. К концу 1997 г. опубликовано 8 полных клеточных геномов, клету 1998 г.——уже 15, а клету 2001 г.——5 геномов эукариот (пекарские дрожжи, нематода, арабидопсис, дрозофила и человек), свыше 30 бактериальных геномов (включая Е. coli, Bacillus subtilis, стрептококки, риккетсии, хламидии, микоплазмы и др.) и свыше 9 геномов архебактерий (включая галобактерии, термоплазмы, метанобактерии и др.) (табл. 12-1). На очереди геномы других бактерий и грибов, а также пшеницы, риса, кукурузы, мыши и других объектов. Многие фармацевтические и биотехнологические фирмы ведут секвенирование геномов продуцентов, возбудителей ряда заболеваний и др., но свои данные засекречивают. Считается, что в работе сейчас несколько сот геномов разных видов. В целом это направление теперь называют геномикой. Это, вероятно, одна из главных точек роста современной молекулярной генетики.

Непосредственно для секвенирования была выбрана линия Е. coli К12 MG 7655, из которой исключены профаг 九 и F-плазмида, а другие генетические манипуляции сведены к минимуму. Длина генома этой линии L = 4639221 н.п. Эта последовательность отвечает кольцевой генетической карте Е. coli К12. калиброванной на 100 мин по времени конъюгационного переноса (рис. 12-1). Начало отсчета карты выбрано между генами lasT и thrL.

Таблица 12-1

Общие характеристики некоторых секвенированных прокариотических и эукариотических клеточных геномов

Биологический объект, вид

L, Мб

Число цистронов

Год

Mycoplasma genitalium

0.580

470

1995

Mycoplasma pneumoniae

0.816

677

1996

Borrelia burgdorferi

0.910

853

1997

Aquifex aeolicus

1.551

1512

1998

Methanococcus jannaschii

1.66

1738

1996

Helicobacter pylori

1.667

1590

1997

Methanobacterium

1.751

1855

1997

thermoautotrophicum

Haemophilus influenzae

1.830

1743

1995

Archaeoglobus fulgidus

2.178

2436

1997

Bacillus subtilis

4.214

4100

1997

Escherichia coli

4.639

4288

1997

Saccharomyces cerevisiae

12.068

5885

1996

Caenorabditis elegans

100.0

12 178

1998

Drosophila melanogaster

120.0

13 600

2000

Homo sapiens

2910.0

38 588

2001

Примечание. Таблица составлена по данным оригинальных работ, опубликованных в журналах “Nature", “Science”，“NAR” и др. в 1995-1998 гг., а также базы данных GenBank [Kaip, Riley, 1998] и последних публикаций [Adams el al., 2000; Venter et al., 2001). Методы оценки и сравнения возможных цистронов и их белков допускают некоторые неоднозначности в интерпретации. Поэтому оцененные числа цистронов не надо воспринимать как окончательные. Оценки некоторых OKFob как цистронов могут быть уточнены.

Общие характеристики последовательности ДНК генома Е. coli К12 таковы:

87.8 % генома занимают реальные и вероятные белок-кодирующие гены, или цистроны. Примерно одна треть из них была известна ранее, а остальные выбраны среди огромного числа новых открытых рамок трансляции (возможных цистронов, или ORFob) путем сложного сопоставления многих свойств, имеющих характерные различия между кодирующими и некодирующими районами. Функции 38 % этих цистронов неизвестны;

0.8 % — гены стабильных фракций РНК (т-РНК, р-РНК и др.);

0.7 % — некодирующие повторы;

11.0 % генома — функциональные сайты и другие участки, выполняющие регуляторные и другие функции.

Таким образом, геном Е. coli К12 очень плотно нагружен генами (~ 88.5 %), а межгенные участки занимают относительно малую долю (~ 11 %). Из 4288 выявленных или предсказанных цистронов 1853 описаны ранее, а 2435 — новые. Самый большой цистрон содержит 7149 н.п. (2383 кодона), функция его неизвестна. Средний размер цистрона 951 н.п. (317 кодонов). Средний интервал между цистронами — 118 н.п. Однако межгенные интервалы в большинстве своем

Not for sale! For preview only! Scanned by Alykhaylo (molbioKciyukr.net)

Puc. 12-1. Общая структура генома бактерии Е. coli К12 [Blattner et al., 1997]. Начало (origin) и конец (terminus) репликации изображены зеленой линией, а реплихоры 1 и 2 — голубыми стрелками. Шкала указывает координаты карты в парах нуклеотидов и в минутах конъюгациоиного переноса (фактически — в центисомах, т.е. в процентах от полной ДНК). Распределение генов показано на двух внешних окружностях: оранжевые полоски ——гены, локализованные на одной цепи ДНК, желтые ——на противоположной цепи. Красные стрелки указывают локализацию и направление транскрипции генов р-РНК, зеленые ——генов т-РНК. Следующая окружность иллюстрирует положение повторов REP в виде раздельных тонких штрихов. Следующая окружность показывает сходство между белками профагов н Е. coli, которое мы здесь не обсуждаем. Наконец, в центре представлена радиальная картина (похожая на оранжевый солнечный взрыв) распределения так называемого индекса адаптации кодонов (CAI), который отражает степень экспрессии отдельных генов.

содержат различные функциональные сайты, т.е. выполняют регуляторные функции. Кроме того, цистроны не содержат интронов — внутренних некодирующих участков.

Известно, что цистроны выделяются в ДНК и м-РНК начальными и конечными знаками пунктуации. В общей форме они были известны ранее и внесены в генетический код. Однако в геноме Е. coli они встречаются с различными частотами:

Знаки пунктуации

начальные

ATG 3542 GTG 612 TTG 130

АТТ 1

CTG 1

конечные

ТАА 2705

TGA 1257

TAG 326

Интересно, что у 405 пар смежных цистронов вообще нет межгенных интервалов: знак начала трансляции одного частично перекрывается с конечным знаком другого:

(нач)ATGA,[кон](нач)ATGA,[кон]и др.и др.(нач) (нач) (нач)TAATG, TGATG, GTGA,[кон] [кон] [кон]

(нач)

ATGA,

[кон]

(нач)

ATGA,

[кон]

и др.

и др.

По неполным данным на январь 1998 г. [Karp, Rilet, 1998] сложность молекулярно-генетической системы управления и метаболической сети Е. coli можно охарактеризовать следующим образом:

Длина ДНК генома, Мб

Полное число генов

Число цистронов

Число кодируемых ими ферментов

Число метаболических реакций

Число метаболических путей

Число химических веществ, участвующих в метаболизме

Число фракций т-РНК (генов т-РНК)

Число регуляторных белков

4.6 4909 4288

804

988 123 1303

79 (86) 60

В таких случаях специалисты говорят: "жнзнь при 4909 генах”. Метаболизм сложен, но не запредельно. В дальнейшем приведенные цифры могут возрасти в ходе исследований за счет новых знаний.

Более подробная классификация цистронов по 22 функциональным классам представлена в табл. 12-2. Здесь примерно 1/4 клеточных ресурсов связана с метаболизмом малых молекул, 1/8 — с метаболизмом макромолекул и 1/5 — с клеточными структурами и процессами. В метаболизме малых молекул ключевую роль играют синтез, распад и преобразование нуклеотидов (58 цистронов), аминокислот (131), энергетические процессы (243), транспорт (146), централь-

Таблица 12-2

Распределение цистронов и белков Е coli по 22 функциональным классам [Blattner et al., 1997]

Функциональный класс

Число белков

%

Регуляторная функция

45

1.05

Предполагаемая регуляторная функция

133

3.10

Структура клетки

182

4.24

Предполагаемые мембранные белки

13

0.30

Предполагаемые структурные белки

42

0.98

Фаги, транспозоны, плазмиды

87

2.03

Транспортные и связывающие белки

281

6.55

Предполагаемые транспортные белки

146

3.40

Энергетический метаболизм

243

5.67

Репликация, рекомбинация, модификация и репарация ДНК

115

2.68

Транскрипция, синтез, метаболизм и модификация РНК

55

1.28

Трансляция, посттрансляционная модификация белков

182

4.24

Клеточные процессы, включая адаптацию и защиту

188

4.38

Биосинтез кофакторов, простетических групп и носителей

103

2.40

Предполагаемые шапероны

9

0.21

Биосинтез и метаболизм нуклеотидов

58

1.35

Биосинтез и метаболизм аминокислот

131

3.06

Метаболизм фаттнево访 кислоты и фосфолипидов

48

1.12

Катаболизм соединений углерода

130

3.03

Центральный промежуточный метаболизм

188

4.38

П редполагаемые ферменты

251

5.85

Другие известные гены (генные продукты и фенотипы неизвестны)

26

0.61

Гипотетические, неклассифицированные, неизвестные

1632

38.06

Всего...

4288

100

ный промежуточный метаболизм (188) и другие процессы. В частности, системы, выполняющие основные генетические процессы, содержат следующее число генов ( % генома):

115 (2.68 %)55 (1.28 %)182 (4.24 %) ++ 21 ген р-РНК ++ 86 генов т-РНК115 (2.68 %)55 (1.28 %)182 (4.24 %) ++ 21 ген р-РНК ++ 86 генов т-РНКРепликация, рекомбинация, модификация и репарация ДНК

115 (2.68 %)

55 (1.28 %)

182 (4.24 %) +

+ 21 ген р-РНК +

+ 86 генов т-РНК

115 (2.68 %)

55 (1.28 %)

182 (4.24 %) +

+ 21 ген р-РНК +

+ 86 генов т-РНК

Транскрипция, синтез, метаболизм и модификация РНК

Трансляция и посттрансляционная модификация белков

Кроме того, найдено 9 цистронов, контролирующих синтез шаперонов — вспомогательных белков, способствующих формированию правильной пространственной упаковки всех остальных белков. Этот процесс называется самоорганизацией, или фолдингом белков.

Рис. 12-2. Блок-схема клеточной универсальной системы самовоспроизведения (сай- зера) [Ратнер, 1983, 1993]. Блоки отвечают молекулярным системам репликации, транскрипции и трансляции; система сегрегации на схеме не показана. Сайзер способен к самовоспроизведению всех своих макромолекулярных компонент и всех других компонент с аналогичной пунктуацией процессов. Он является ядром молекуляр- но-генетической организации клетки. Подробности см. в тексте (гл. 18 и рис. 18-3).

Помимо различных вспомогательных функций, эти системы в совокупности образуют сайзер ——универсальную систему самовоспроизведения клетки [Ратнер, 1993; Ratner et al., 1996]. Сайзер составляет сердцевину молекулярно-генетической системы управления клетки. Несмотря на внушительное число участвующих генов (~ 460, свыше 10 % всех генов), принципиальная блок-схема сайзера достаточно проста [Ратнер, 1983, 1993] (рис. 12-2).

Далее рассмотрим разнообразие функциональных единиц транскрипции. Для генома Е. coli и других энтеробактерий характерно присутствие управляемых единиц транскрипции — оперонов (см. гл. 23). Первые опероны были открыты именно у Е. coli: /ас-оперон, контролирующий сбраживание сахара лактозы, ^гр-оперон, контролирующий синтез аминокислоты триптофана, и др. (см. [Ратнер, 1983]). Важной особенностью оперонов является наличие обратной связи между концентрацией контролируемого метаболита и наработкой ферментов его синтеза или распада. Всего в геноме Е. coli выявлено и предсказано 2584 оперона. Среди них:

73 % содержат 1 цистрон,

% — 2 цистрона,

6 % — 3 цистрона (в том числе /ас-оперон),

% — 4 цистрона и более (в том числе trp-, Ais-опероны).

Все они имеют не менее 1 промотора — начального знака транскрипции.

Опероны управляются регуляторными белками через специфические функциональные сайты управления. Например, белок-репрессор /ас-оперона узнает его оператор ——функциональный сайт и через него подавляет функцию инициации транскрипции. Иногда опероны подчинены нескольким регуляторным белкам и имеют несколько регуляторных сайтов [Ратнер, 1983,1993]. Всего по данным секвенирования выявлено 45 цистронов, кодирующих белки с регу-

ляторными функциями, и еще цистроны 133 предполагаемых регуляторных белков. Большинство из них, вероятно, участвуют в управлении оперонами.

Так, внутри областей с предсказанными сайтами управления (в основном оперонов)

9.2 % регулируются 1 белком (в том числе Гф-оперон),

.4 % — 2 белками (в том числе /ас-оперон),

.4 % — 3 белками и более.

В свою очередь, эти области содержат:

.2 % — 1 сайт управления,

.2 % — 2 сайта управления (в том числе /ас-оперон),

6 % ——3 сайта управления и более.

Это значит, что большинство оперонов регулируются достаточно просто. Этим они существенно отличаются от генов эукариот, которые подвержены действию многих общих и специфических белковых факторов управления.

Геном Е. co/i содержит 2 функциональные единицы репликации. Ф. Блатт- нер и др. [Blattner et al., 1997] назвали их реплихорами (рис. 12-1). Общее двустороннее начало репликации (ori, origin) локализовано примерно на участке 84.5 мин конъюгационного переноса и занимает - 250 н.п. В этой зоне инициируется двусторонняя репликация. Реплихор 1 ориентирован по часовой стрелке, реплихор 2 — против. Оба процесса заканчиваются на противоположном участке генетической карты, ~ 34-35 мин, где каждый из них имеет свой отдельный ориентированный терминальный знак (ter) — Т1 и Т2. Следует отметить, что традиционно участки репликации, ограниченные знаками ori и ter, называют репликонами [Ратнер, 1983].

Геном Е. coli К12 содержит также значительное число необязательных (факультативных) включений — профагов, плазмид и транспозонов. Выявлено 87 цистронов и белков этих включений (табл. 12-2). Число их может быть различным, поскольку они подвижны, способны к внедрению в геном н выщепле- нию из него. Наилучшим образом это продемонстрировано для умеренного фага X и полового фактора (плазмиды) F, которые в данной линии отсутствуют. Многие фаги исключаются из генома не полностью, оставляя там в качестве “следа" некоторые свои гены. Эти остатки, неспособные к самостоятельному перемещению и развитию, называют Mкpиптичecкими^^ фагами. Среди факультативных включений в этой линии найдена 41 копия различных транспозонов (JS), которые участвуют в процессах внедрения и исключения плазмид.

Наконец, следует отметить, что геном Е. coli содержит ряд функциональных и нефункциональных повторов. Октамер GCTGGTGG отвечает "горячим точкам рекомбинаций" (так называемым %-сайтам). Он встречается в сотнях позиций в обеих ориентациях и играет ключевую роль в конъюгационной рекомбинации и других генетических процессах. Найдено большое число копий (581) небольшого палиндромного повтора REP длиной 〜40 н.п. Функция их неизвестна. В сумме они занимают 0.54 % ДНК генома. Известны и другие повторы. В основном они попадают в межцистронные интервалы.

Таким образом, молекулярно-генетическая система управления Е. coll оказалась хотя и сложной, но вполне обозримой. Геном кодирует белки всех основных генетических процессов и систем: контролирует синтез и метаболизм

мономеров, энергетику, транспорт, клеточные процессы, защитные реакции. Хотя функции 38 % выявленных белков пока неизвестны, скорее всего, они пополнят уже обозначенные функциональные группы. О пероны как управляемые единицы транскрипции являются доминирующим вариантом организации генов Е. coli К12 и других прокариотических клеток.

Сравнитсяьный анализ молекулярно-генетических систем Е. coli и других объектов (см. табл. 12-1) позволил выявить многие гомологичные гены, оценить степень сходства геномов, а также высказать предположения о минимальной сложности гипотетической (а может быть, первичной?) клетки. Ясно, что для организации клетки необходим некоторый минимум молекулярных структур и процессов. В табл. 12-1 приведены суммарные данные по числу генов и размерам многих секвенированных клеточных геномов. Минимальный геном имеет микоплазма М. genitalium — 0.58 Мб, 470 генов. Путем сравнения геномов выявлено, что минимальная клетка, способная к автономной жизнедеятельности и самовоспроизведению, должна была бы содержать не менее 250-300 наиболее существенных генов. Группа японских исследователей [Tomita et al., 1998] показала, что можно обеспечить все основные метаболические потребности клетки, трансляцию и репликацию РНК-генома в системе со 127 генами. Правда, при этом клетка должна быть лишена архива ДНК, репарационных и других важных систем защиты и помехоустойчивости, что делает ее эволюционно беззащитной.

Для сравнения мы приводим также данные по первым секвенированным геномам эукариот (см. табл. 12-1). Хотя физические размеры геномов возрастают на 2-3 порядка величины, числа генов при этом увеличиваются всего в несколько раз. Эта особенность связана с тем, что геномы эукариот становятся “рыхлымн" и содержат до 95-99 % некодирующего генетического материала. Например, в геноме человека суммарная длина всех экзонов не превышает 1.1 %.

Таким образом, сложность эукариотических геномов связана не с увеличением числа генов, а, скорее, с усложнением их регуляторных отношений.

В заключение выражаю благодарность К.С. Макаровой, Ю.И. Вульфу и А.Э. Келю за содействие в адаптации последних данных по клеточным геномам.

Список литературы

Ратнер В .А. Молекулярная генетика: принципы и механизмы. Новосибирск: Наука, 1983.

Ратнер В.А. Концепция молекулярно-генетических систем управления. Новосибирск: Наука, 1993.

Сайт в INTERNET: ftp://ncbi.nlm.nih.gov/genbank/genomes

Adams M.D. et al. The genome sequence of Drosophila melanogaster // Science. 2000. Vol. 287. P. 2185-2195.

Blattner F.R. et al. The Complete Genome Sequence of Escherichia coli K12 / Science. 1997. Vol. 277. P. 1453-1462.

Karp P.D., Riley M. EcoCyc: Encyclopedia of E. coli genes and metabolism. http://ecocyc.PangeaSystems.com/ecocyc/ecocyc.html

Ratner V.A. et al. Molecular Evolution. Berlin e.a.: Springer-Verlag, 1996.

Tomita M・ et al. A virtual cell with 127 genes // Proc. 1st Intern. Conf. ^Bioinfbrmatics of Genome Regulation and Structure (BGRS'98)". Novosibirsk: Inst. Cytol. Genet., 1998. Vol. 1. P. 97-99.

Venter J.C. et al. The sequence of human genome // Science. 2001. Vol. 291, N 5507. P. 1304-1351.

. Индукция транспозициймобильных генетических элементовстрессовыми воздействиями

Введение

Мобильными генетическими элементами (МГЭ) называют подвижные фраг менты генома клетки, способные к самостоятельным перемещениям внутри ге нома. МГЭ открыты американским генетиком Барбарой Мак-Клинток на ку курузе в 1951 г., а в 1983 г. это открытие было увенчано Нобелевской премией. I 60-х годах МГЭ были открыты также у микроорганизмов, причем выявлены и: некоторые молекулярные особенности и механизмы транспозиций (перемеше ний внутри генома). Наконец, в конце 70-х годов одновременно в СССР - группой советских генетиков во главе с Г.П. Георгиевым, и в США — rpynnoi американских генетиков во главе с Д. Хогнессом, были открыты МГЭ у дрозо филы. С этого момента исследования МГЭ существенно ускорились. Кром того, различные МГЭ были найдены также у дрожжей, млекопитающих, вклю чая человека, и других объектов. Иначе говоря, мир МГЭ оказался велик многолик.

МГЭ подвижны в геноме хозяина, причем содержат внутри себя гень обеспечивающие транспозицию. Опыт построения генетических карт, каза лось, твердо указывал, что положение генов на карте очень стабильное (с тои ностью до редких хромосомных перестроек), устойчиво наследуется, а сам карты являются специфичными для видов. Однако оказалось, что это относи! ся лишь к части генома, действительно преобладающей и стабильной, но не и( черпывающей его строение. Значительная часть генома представлена разли1 ными МГЭ, среди которых многие копии способны к относительно частым п( ремещениям (со скоростями до 10"3-10~5 событий на копию за поколение, чл значительно выше скоростей возникновения мутаций и перестроек). Таким о( разом, генетический материал генома пришлось разделить на две сопостав】 мые части: 1) устойчивую ——совокупность устойчивых генов и других элементе генома и 2) подвижную — совокупность копий МГЭ генома, способных к пер( мещениям со всеми вытекающими отсюда генетическими последствиями (м， тациями генов, перестройками и т.д.)-

Поскольку МГЭ жазздмеъ подвижными, сразу же возник вопрос об i роли в геноме. В 1980 г. Дулиттл и Сапиенца и параллельно Орджел и Крик bi сказали гипотезу об ^эгоистичной ДНК", согласно которой МГЭ являются “I

номными паразитами", "бродягамн”, которые самостоятельно перемещаются в геноме, наследуются вместе с другими генами генома и, внедряясь в функционирующие гены, способны вызывать их мутационные нарушения. Действительно, все эти проявления МГЭ были найдены, причем оказалось, что у дрозофилы подавляющая доля известных мутаций в генах вызвана именно инсер- циями (внедрениями) МГЭ, а не обычными заменами нуклеотидов. Однако вопрос о том, могут ли МГЭ выполнять какие-либо полезные функции в геноме, остался открытым.

Эту проблему можно исследовать с разных сторон. Прежде всего, можно выбрать хорошо изученный ген, контролирую щи й дискретный менделевский признак, экспериментально внедрить в его окрестность (или удалить из нее) копию МГЭ и изучить генетические последствия. Таких примеров достаточно много (см. [Гвоздев, 1998а, б]). Они указывают на реальную возможность такой регуляции активности генов со стороны копий МГЭ.

Более сложная ситуация возникает при исследовании количественных признаков, которые контролируются многими генами, образующими полигенные системы. Считается, что полигенные системы содержат гены главного эффекта (олигогены, главные гены), которые необходимы для формирования количественного признака, и полигены (гены малого эффекта, модификаторы), которые влияют на проявление главных генов [Васильева, Ратнер, 2000]. Предполагается, что отдельные полигены вносят малый вклад в проявление главных генов (т.е. слабо их модифицируют), рассеяны по геному, а их число на порядок величины или более превышает число генов главного эффекта. В качестве “непрерывных” количественных признаков (в отличие от дискретных) могут быть взяты любые измеримые характеристики. Например, у дрозофилы такими признаками являются: масса особи, размер крыла, число абдоминальных щетинок, длина фрагмента радиальной жилки крыла, концентрация глазного пигмента и др.

Если предположить, что МГЭ играют существенную роль в модификации количественных признаков, то для изучения этого влияния придется использовать другие экспериментальные средства. Необходимо работать не с отдельным полигеном (и копией МГЭ), а со всей полигенной системой и с суммарным рисунком (паттерном) локализации копий МГЭ в геноме. Только тогда фенотипический эффект воздействия может быть заметен. При этом подразумевается, что взаимоотношения копий МГЭ и полигенов примерно такие же, как в изученных случаях регуляторного действия копий МГЭ на смежно расположенные гены главного эффекта: усиление функции или ее подавление.

Экспериментально можно использовать два основных подхода. Во-первых, можно индуцировать транспозиции МГЭ различными стрессовыми и генетическими воздействиями (тепловой шок, у-облучение, определенные варианты генетических скрещиваний и др.). При этом можно контролировать, с одной стороны, перемещения копий МГЭ, а с другой ——изменения проявления количественного признака. Выявление связи между ними будет свидетельствовать о модифицирующем влиянии МГЭ на полигены.

Во-вторых, можно выполнить отбор по количественному признаку в популяции (линии) в сторону его увеличения ((+)-от6ор) или уменьшения ((-)-от- бор) и параллельно контролировать изменение рисунка локализации копий

МГЭ в политенных хромосомах. Определенный, воспроизводимый и устойчи вый отклик (изменение) рисунка МГЭ на отбор будет означать, что некоторы копии МГЭ модифицируют проявление полигенов.

Геном дрозофилы, гены и МГЭ

Дрозофила оказалась очень удобным объектом для исследования МНЕ Международная программа полного секвенирования генома дрозофилы прел ставила к 2000 г. полную последовательность ДНК с указанием положений все известных генов, других генов с неизвестными пока функциями, регуляторны сайтов и других функциональных субструктур. Если исключить при центромер ный гетерохроматин, то гаплоидный геном дрозофилы содержит - 1.2 х 108 н.г ДНК, в том числе 〜13 600 локализованных генов [Adams et al., 2000], кодирук щих различные типы РНК и белков (табл. 13-1). Примерно 5 % суммарно ДНК генома непосредственно участвует в кодировании, а остальные 95 % счп таются некодирующими (интроны, межгенные промежутки, которые содержа многие знаки управления ——энхансеры, инсуляторы и другие участки (сп [Гвоздев, 1996]), и, возможно, выполняют какие-то иные функции. Указанны гены, если так можно выразиться, ^известны нам в лицо", т.е. они клонировг ны и секвенированы. Примерно для половины секвенированных генов извесл ны их функции или сходство с известными функционирующими генами, част известны их механизмы управления, выявлены их белковые продукты и t.j Другая половина секвенированных генов пока функционально не описана и н на что не похожа. Их анализ ожидается в будущем.

Что касается полигенов, то здесь положение совсем иное. Любопытно, чт до сих пор ни один поли ген "не известен нам в лии。”, т.е. не выделен, не клс нирован и не секвенирован. Неясно, чем полигены отличаются от обычных п нов. Однако, если все полигены различны, то их число в геноме дрозофил должно было бы достигать 100 000. А если они сопоставимы по длине с генам! то должны были бы занимать до 50 % генома, что мало вероятно.

Таблица 13-1

Геном Drosophila melanogaster [Adams et al., 2000]

Показатель

Размер

%

ДНК эухроматиновой части генома

1.2 х 108 н.п.

100

Кодирующая часть генома

6.0 х 106 н.п.

5

Число локализованных генов по результатам

13 600

секвенирования

Некодирующая часть генома

1.14 х 108 н.п.

95

Геномная система МГЭ

1.1 х 107 н.п.

10

Число дисков на цитологической карте поли-

5100

тенных хромосом

Число сегментов на карте Бриджеса:

1-й уровень

102

2-й уровень

612

Размер сегментов 1-го уровня

190-1820 тыс. н.п.

Дрозофила имеет одно удивительное свойство, которое активно используется в эксперименте: огромные поли- тенные хромосомы клеток слюнных желез имеют характерную поперечную исчерчен- ность, содержат до 5100 окрашенных дисков (участков плотной упаковки) [Жимулев, 1996]. Порядок дисков тоже рассматривается как хромосомная карта (карта Бриджеса), она весьма устойчива при наследовании и характерна для вида. Эта карта разделена на 102 сегмента 1-го уровня, 612 сегментов 2-го уровня и более мелкие сегменты (см. табл. 13-1). Цитологическая карта Бриджеса охватывает плечи больших хромосом, содержащие примерно 75 % гаплоидного набора ДНК и организованные в диски. Остальные 25 % ДНК входят в районы прицентромерного гетерохроматина, где дисковая организация отсутствует.

Раздавленные клетки-мишениРаздавленные клетки-мишениПредметное стеклоПредметное стеклоЗаморозить сухим льдом Отмыть этанолом Погрузить в жидкий агар Денатурировать ДНК Добавить радиоактивный зонд Отмыть несвязавшуюся меткуЗаморозить сухим льдом Отмыть этанолом Погрузить в жидкий агар Денатурировать ДНК Добавить радиоактивный зонд Отмыть несвязавшуюся меткуРадиоавтографияРадиоавтографияРис. 13-1. Схема метода молекулярной гибридизации ДНК in situ [Льюин, 1987].Рис. 13-1. Схема метода молекулярной гибридизации ДНК in situ [Льюин, 1987].Зачерненные области отражают расположение зерен серебра и соответствуют сайтам, в которых произошла гибридизация с зондомЗачерненные области отражают расположение зерен серебра и соответствуют сайтам, в которых произошла гибридизация с зондомЛокализацию копий ДНК на цитологической карте Бриджеса проводят методом молекулярной гибридизации in situ (рис. 13-1) [Льюин, 1987]. Для этого используется специальный зонд, содержащий определенный фрагмент ДНК, меченный радиоактивной или флуоресцентной меткой. Гибридизация ДНК зонда с денатурированной ДНК политенных хромосом производится прямо на давленых цитологических препаратах (in situ, т.е. на месте!) клеток слюнных желез личинок дрозофилы. Если фрагмент ДНК зонда встречает в ДНК хромосом гомологичный участок, то он гибридизуется с ним по принципу перекрестной комплементарности одноцепочечных участков ДНК. Препараты покрываются фотоэмульсией, длительно экспонируются и проявляются. На полученных фотографиях диски, где произошла гибридизация, выявляются по скоплению метки.

Раздавленные клетки-мишени

Раздавленные клетки-мишени

Предметное стекло

Предметное стекло

Заморозить сухим льдом Отмыть этанолом Погрузить в жидкий агар Денатурировать ДНК Добавить радиоактивный зонд Отмыть несвязавшуюся метку

Заморозить сухим льдом Отмыть этанолом Погрузить в жидкий агар Денатурировать ДНК Добавить радиоактивный зонд Отмыть несвязавшуюся метку

Радиоавтография

Радиоавтография

Рис. 13-1. Схема метода молекулярной гибридизации ДНК in situ [Льюин, 1987].

Рис. 13-1. Схема метода молекулярной гибридизации ДНК in situ [Льюин, 1987].

Зачерненные области отражают расположение зерен серебра и соответствуют сайтам, в которых произошла гибридизация с зондом

Зачерненные области отражают расположение зерен серебра и соответствуют сайтам, в которых произошла гибридизация с зондом

Если зонд содержит ДНК МГЭ, то можно найти точки локализации копий этого МГЭ с точностью до видимых сегментов карты Бриджеса (рис. 13-2). В результате в любом эксперименте по индукции транспозиций МГЭ или по отбору количественного признака можно следить за изменениями в рисунках локализации копий МГЭ. Кроме того, можно убедиться, что прицентромерный гетерохроматин (не попадающий в карту Бриджеса) тоже содержит очень боль-

Рис. 13-2. Результаты молекулярной гибридизации in situ зонда, содержащего фрагмент ДНК МГЭ412, с гомологичными участками политенных хромосом Drosophila melano- gasfer [Васильева, Ратнер, 2000]. Видны диски цитологической карты. Указаны сегменты карты Бриджеса, в которых локализованы копии МГЭ, они соответствуют местам скопления метки: 42Е, 42F, 45D, 60С и др.

шое число копий различных МГЭ [Adams et al., 2000]. Эти копии в основном дефектны и не участвуют в транспозициях. Далее мы исключим их из рассмотрения.

Интересно, что названия некоторых МГЭ отражают их подвижные свойства: МДГ — мобильные диспергированные гены, gipsy — цыган, hobo —— бродяга, stalker — гордо шествующий, крадущийся, и др.

Таким образом, “площадка для нгр” определена. Главный вопрос, который будет рассмотрен ниже, остается прежним: играют ли МГЭ генома дрозофилы какую-либо дополнительную функциональную или эволюционную роль по отношению к полигенным системам, кроме обозначенных выше случайных, uэгoиcтичныx^^ блужданий в геноме?

Индукция транспозицийстрессовыми воздействиями

Известно, что температура культивирования способна существенно повлиять на экспрессию морфологических признаков у дрозофилы. Однако такие модификации обычно не наследуются. Наследуемые изменения фрагментов радиальной жилки крыла после ступенчатого температурного воздействия (29 ℃ — 18 ℃) на линию riC впервые были обнаружены одним из авторов (Л.А.В.). Оказалось, что имеются два особо чувствительных периода развития на куколочной стадии, когда эффект воздействия наиболее контрастный: 1-й — 113 ± 5 ч и 2-й — 149 ± 5 ч. В 1-м периоде экспрессия фрагментов жилки была минимальной, во 2-м — максимальной. Любопытно, что эти индуцированные

фенотипы закрепились в потомстве и дали начало двум “температурным” линиям, соответственно г1Т113 и riT149, существенно различающимся по длине фрагментов жилки крыла.

Это явление было удивительно прежде всего потому, что температурное воздействие всегда считалось немутагенным, оно должно было вызывать не наследуемые изменения, а преходящие модификации. Еще более любопытным оказался факт, что у “температурных" линий рисунки локализации МГЭ оказались существенно измененными по сравнению с исходной линией пС. Иначе говоря, температурное воздействие не только повлияло на экспрессию признака, но и параллельно индуцировало транспозиции МГЭ. Но самым поразительным было то, что две линии, riSN — uселекционная,5 и НТ113 — "температурная”, полученные совершенно разными путями, имели как сходные фенотипы, так и весьма сходные рисунки локализации нескольких МГЭ. Мало того, спектры транспозиций в обоих случаях тоже были сходны и неслучайны. Иначе говоря, индуцированные изменения признаков оказались коррелированными с индуцированными же транспозициями МГЭ. Этот результат явно свидетельствовал в пользу гипотезы о модифицирующем действии МГЭ на полигены изучаемой системы.

Предыдущие эксперименты выполнены на гетерогенной линии дрозофил, ще полигенная система и рисунки локализации МГЭ были полиморфными. Гетерогенность затрудняет изучение транспозиций МГЭ. Поэтому явление индукции транспозиций было специально исследовано в нескольких особо однородных линиях дрозофил. Такие линии называют изогенными. Их можно получить при помощи довольно сложной схемы скрещиваний, в результате которой в диплоидных зиготах встречаются одинаковые копии гаплоидных геномов (см. ниже). Такие геномы полностью гомозиготны (в том числе и по рисункам локализации МГЭ), и на этом фоне легко идентифицировать каждое событие транспозиции.

Действующими факторами были: (1) обычный тепловой шок (ТШ), т.е. повышение f культивирования самцов до 37 ℃ в течение 1.5-2 ч; (2) тяжелый тепловой шок (ТТШ), т.е. троекратное чередование теплового (37 ℃) и холодового (4 ℃) шока; (3) у-облучение самцов при нескольких дозах. Во всех случаях было обнаружено увеличение скорости транспозиций на 1-2 порядка величины (рис. 13-3, 13-4).

Существенной особенностью феномена индукции транспозиций ТТШ была значительная ее неравномерность в различных сегментах генома. В табл. 13-2 приведены данные одного из последних экспериментов. В двух сегментах, 43В и 97DE, сосредоточено свыше 70 % всех транспозиций, они названы “горячими сегментамии. Вероятность транспозиции в 43В равна 0.7 (59 событий у 85 личинок) и в 97DE —— 0.93 (79 событий у 85 личинок). Это очень высокие значения вероятности, которые означают, что транспозиции в эти сегменты обнаруживаются у большинства личинок-потомков. В 16 других сегментах локализованы остальные 30 % транспозиций. Ясно, что “горячие сегменты" должны иметь какую-то особенность, обеспечивающую их исключительные свойства. В этом эксперименте средняя частота индуцированных транспозиций достигла огромного значения: 0.11 (т.е. 11 %) событий на сегмент

Т абл ица 13-2

Индукция транспозиций МГЭ 412 тяжелым тепловым шоком (ТГШ) по данным гибридизации in situ

Сегмент карты Бриджеса

Число транспозиций (85 личинок)

Сегмент карты Бриджеса

Число транспозиций (85 личинок)

Сегмент карты Бриджеса

Число транспозиций (85 личинок)

ЗС

1

60В

17

87F

2

4В

1

63А

1

94D

1

22В

1

67А

1

97DE

79

28А

4

75С

2

98Е

6

34В

4

83D

1

18 сегментов

193(55)

43В

59

86D

6

56Е

4

87 В

2

за поколение. Это значение на 2-3 порядка величины выше, чем значение для спонтанных транспозиций.

Таким образом, сам феномен индукции транспозиций можно было считать доказанным. В качестве возможного механизма температурной индукции мы рассматриваем, в первую очередь, геномную систему ответа на тепловой шок (ТШ-систему). Эта система хорошо изучена. Она обеспечивает толерантность клеток к стрессовым внешним и внутренним физиологическим воздействиям. Гены этой системы имеют специальные функциональные сайты, опознаваемые регуляторными белками “теплового шока". Белки ТШ-генов выполняют функции шаперонов, т.е. белков, способствующих формированию правильной пространственной конформации других разнообразных белков или уничтожающих белки с испорченной конформацией. Тепловой шок нарушает конформацию многих белков и индуцирует систему толерантности, которая позволяет устранить возникшие дефекты.

Однако причем тут МГЭ? Во-первых, в нашем случае эти МГЭ были ретротранспозонами, которые размножаются через прямую и обратную транскрипцию полноразмерной РНК-копии этого МГЭ. Во-вторых, мы предположили, что они являются как бы пассивными соучастниками ответа на тепловой шок. Для этого им достаточно иметь в своей структуре функциональные сайты для узнавания белков ТШ, которым подчинена промоторная область инициации транскрипции самих МГЭ. Тогда индукция системы теплового шока автоматически будет усиливать транскрипцию и транспозицию ретротранспозонов. Действительно, компьютерный поиск позволил обнаружить в последовательностях 17 секвенированных ретротранспозонов присутствие таких регуляторных последовательностей. Кроме того, найдены короткие последовательности (так называемые "мотивн”)，похожие на функциональные сайты — энхансеры, которые являются активаторами транскрипции и действуют совместно с сайтами теплового шока.

Что касается природы "горяинх сегментов", то следует иметь в виду два обстоятельства. Для инсерции копии МГЭ в некоторый сегмент хромосомы необходимо, чтобы этот сегмент (а) был мраспакован5,, т.е. освобожден от нуклеосом и других инактивирующих структур, и (б) содержал внутри себя “мншень" инсерции, т.е. специфическую последовательность оснований, которая узнает-

Исходная хромосома дрозофилыИсходная хромосома дрозофилыТеплохолодовой шокТеплохолодовой шок66Хромосома потомства в следующем поколении

Исходная хромосома дрозофилы

Исходная хромосома дрозофилы

Теплохолодовой шок

Теплохолодовой шок

6

6

Рис. 13-3. И ндукция транспозиций МГЭ тяжелым тепловым шоком.

Not for sale! For preview only! Scanned byMykhaylo (molbioKfl'ukr.net)

叔 MnMmouoHEd.L qluodoxo叔 MnMmouoHEd.L qluodoxo

叔 MnMmouoHEd.L qluodoxo

叔 MnMmouoHEd.L qluodoxo

Puc. 13-4. Индукция транспозиций МГЭ 412 различными стрессовыми внешними ивнутренними воздействиями.

ся и разрезается ферментом инсертазой. Наилучшими кандидатами на такую роль являются некоторые гены, активно функционирующие в процессе сперматогенеза у самцов дрозофилы. wMишeни^^ инсерции невелики по размеру и, вероятно, встречаются в геноме довольно часто.

Любопытно, что тепловой шок — не единственный стрессовый фактор, запускающий систему ответа на тепловой шок. Аналогичную роль играют другие стрессовые факторы, способные вызвать нарушения конформации белков или их накопление: яды, детергента, лекарства, этиловый спирт, некоторые другие химические вещества, а также у-облучение, гипоксия, впрыскивание дефектных белков, вирусное заражение и т.д. Иначе говоря, система ответа на тепловой шок — генерализованная система ответа на геномный стресс. Присутствие в списке факторов этилового спирта может быть грозным предупреждением для алкоголиков, правда пока среди дрозофил. Все же никогда не мешает поберечь и человеку свои мобильные элементы от индукции массовых перемещений!

Индукция транспозиций при помощи у-облучения, вероятно, связана с возникновением индуцированных двухцепочечных разрывов в ДНК хромосом. Эти разрывы используются ретротранспозонами для инсерций с повышенной вероятностью, те “залечиваются" ими [Гвоздев, 19986].

Но наиболее мощным индуцирующим воздействием оказался процесс изо- генизации. Эта генетическая процедура в принципе состоит в том, что при помощи специального скрещивания из гетерогенной популяции сначала квыхватываетсяп вариант гаплоидного генома, а затем он размножается без рекомбинационного перемешивания с другими вариантами и быстро (в течение 3—4 поколений) полностью гомозиготизируется. Процесс мвыxвaтывaния^, гаплоидного генома осуществляется путем скрещивания со специальной (так называемой “балансерной") линией мух, ще все хромосомы помечены генами-маркерами, а кроссинговеры в них заперты. Такое скрещивание можно считать отдаленным (аутбридинг). Затем, когда в дочерних диплоидных зиготах встречаются две идентичные копии одного и того же гаплоидного генома, происходит почти полный инбридинг, т.е. состояние идентичной гомозиготности по всем генам генома.

Существенно, что этот процесс сопровождается массовыми перемещениями копий МГЭ, т.е. индукцией транспозиций. Скорости индукции транспозиций и эксцизий (вырезание) копий МГЭ составили огромные цифры: соответственно 0.35 и 0.13 событий на копию МГЭ, на гаплоидный геном, в результате изогенизации. Для МГЭ 412 на 22.14 занятых позиций среднего гаплоидного генома приходятся в среднем 11.19 транспозиций и 4.4 эксцизии. Фактически это эквивалентно реорганизации всего рисунка локализации копий МГЭ генома!

Роль индуцирующего фактора в этом случае выполняли как аутбридинг, так и инбридинг. Вклад аутбридинга в индукцию транспозиций показан экспериментально, а механизм действия, вероятно, связан с нарушением синапсиса в мейозе. Что касается роли инбридинга, то мы предполагаем, что механизмом индукции транспозиций в этом случае является та же система ответа на тепловой шок. Известно, что причинами угнетения жизненных функций при инбридинге являются гомозиготизация генома и выщепление в гомозиготной форме различных дефектных генов, в том числе, вероятно, производящих белки с испорченной конформацией. Изогенизация эквивалентна очень быстрому ин-

бридингу, в результате которого концентрация дефектных белков может превысить порог индукции системы ответа на тепловой шок, а через нее ——транспозиций МГЭ.

Известен еще один пример генетического воздействия, вызывающего мощную индукцию перемещений МГЭ. Это так называемые "дпсгенные скрещивания” линий дрозофил, содержащих (P-линии) и не содержащих (М-ли- нии) транспозон Р. Предполагается, что P-элементы синтезируют некий репрессор, подавляющий транспозицию и ограничивающий число их копий в геноме. В геномах клеток P-линий есть копии P-элемента, а в цитоплазме — репрессор. В геномах клеток М-линии P-элемента нет, а в цитоплазме отсутствует репрессор. При скрещивании самок М-линии с самцами P-линии клетки полученного гибрида МР имеют половину копий P-элемента в геноме, но не имеют репрессора в цитоплазме. Это происходит потому, что яйцеклетки М-линии исходно не имеют ни P-элемента, ни репрессора, а спермии Р-ли- нии переносят копии P-элемента в геноме, но не имеют цитоплазмы и не переносят репрессора. Поэтому у гибридов сразу нарушается баланс между числом копий P-элемента в геноме и репрессией транспозиций, с огромной скоростью индуцируются новые транспозиции копий P-элемента ——0.26 событий на сегмент за поколение. Это явление, называемое £<гибридным дисгенезоми, тоже представляет собой пример индукции транспозиций МГЭ при помощи генетической процедуры ——дисгенного скрещивания.

Таким образом, МГЭ генома дрозофилы оказались не просто uгеномными бродягами", а генетическими объектами, весьма чувствительными к внешним и генетическим воздействиям. Они реагируют на такое вмешательство вспышками перемещений МГЭ, множественных в геноме и массовых в популяции. Эти транспозиции способны вызвать дефекты или функциональные изменения в различных генах и полигенах. Хотя ТТШ сам по себе не является мутагенным воздействием, но участие МГЭ как промежуточного фактора порождает новый пласт наследственной изменчивости генома. Этот источник изменчивости может играть ключевую роль в стрессовых условиях существования популяций.

Список литературы

Васильева Л.А., Ратнер В .А. Полигенная система количественного признака radius incompletus у дрозофилы: Генетические особенности, взаимодействие с другими генами и паттерном МГЭ, эволюционные свойства // Современные концепции эволюционной генетики / Ред. В.К. Шумный, А.Л. Маркель. Новосибирск: ИЦиГ СО РАН, 2000. С. 117-127.

Гвоздев В.А. Механизмы регуляции активности генов в процессе транскрипции // Соросовский образоват. журн. 1996. № 1. С. 23-31.

Гвоздев В .А. Подвижные ДНК эукариот. Ч. 1. Структура, механизмы перемещения и роль подвижных элементов в поддержании целостности хромосом // Соросовский образоват. журн. 1998. № 8. С. 15-21.

Гвоздев В.А. Подвижные ДН К эукариот. Ч. 2. Роль и регуляция активности генов и эволюция генома // Там же. С. 15—21.

Жимулев И.Ф. Современные представления об организации и функционировании по- литенных хромосом // Соросовский образоват. журн. 1996. № 11. С. 2-7.

Льюин Б. Гены. М.: Мир, 1987. 544 с.

Adams M.D. et al. The Genome Sequence of Drosophila melanogaster // Science. 2000. Vol. 287. P. 2185-2195.

. Мобильные генетические элементы:геномные бродяги или трудяги?*

В гл. 13 мы описали феномен индукции транспозиций стрессовыми факторами. Здесь рассмотрим результаты генетического и селекционно-генетического анализа участия мобильных генетических элементов (МГЭ) генома дрозофилы в проявлении количественного признака.

Радиальная жилка крыла

Один из соавторов (Л.А.В.) выполнила цикл работ на радиальной жилке крыла дрозофилы [Васильева, Ратнер, 2000]. В норме эта жилка замкнута, мутация radius incompletus (ri) прерывает жилку, образуя проксимальный и дистальный фрагменты (рис. 14-1, а). Их длины легко измеримы и удобны в качестве количественных признаков. Мы выбрали суммарную длину двух фрагментов в качестве количественного признака. В линии ri имеется нормальное распределение признака. Можно вести отбор на полное восстановление жилки или на ее полное исчезновение. Отбор ведется путем отсечения из этого распределения 10 % особей с максимальным ((+)-от6ор) или минимальным ((-)-отбор) признаком. Отбор вполне эффективен и через 40-70 поколений достигает окончательных результатов. Считается, что в таких случаях на отбор откликается полигенная система, контролирующая признак. Все события происходят на фоне мутации гена главного эффекта ri. В результате из исходной гетерогенной линии НС (рис. 14-1, а) получены две "селекинонные" линии ——соответственно riSP с полностью восстановленной жилкой (рис. 14-1, б) и riSN без этой жилки (рис. 14-1, б).

Теперь можно провести генетический анализ полигенной системы [Васильева, Ратнер, 2000]. Для этого отдельные сегменты хромосом линии НС маркировали видимыми рецессивными мутациями, а затем эту линию скрещивали с контрастными линиями riSP и riSN. Оказалось, что полигены, влияющие на экспрессию обоих фрагментов жилки, локализованы не менее чем в 18 крупных сегментах генома, т.е. генетическая система действительно полигенная. Полигены, влияющие на проксимальный фрагмент жилки, действуют адаитивно, что прекрасно согласуется с классической теорией полигенов К. Мазера. Полигены дистального фрагмента ведут себя посложнее.

Кроме того, в более сложных генетических экспериментах было показано, что в одной из ri-линий среди полигенов имеются два совершенно необычных [Васильева, Ратнер, 2000]: а) сегмент, содержащий полиген, контролирующий большой положительный вклад в длину проксимального (+1.24 единицы шкалы микроскопа) и дистального фрагментов (+2 единицы), и б) сегмент, содер-

Глава подготовлена совместно с Л.А. Васильевой.

Рис. 14sl. Экспрессия количественных признаков прерванной радиальной жилки крыла у дрозофилы [Васильева, Ратнер, 2000].а — исходная гетерогенная линия, НС; б — "селекционная" линия riSP (результат позитивного отбора); в ——мceлeкциoннaя^, линия HSN (результат негативного отбора).Рис. 14sl. Экспрессия количественных признаков прерванной радиальной жилки крыла у дрозофилы [Васильева, Ратнер, 2000].а — исходная гетерогенная линия, НС; б — "селекционная" линия riSP (результат позитивного отбора); в ——мceлeкциoннaя^, линия HSN (результат негативного отбора).66

Рис. 14sl. Экспрессия количественных признаков прерванной радиальной жилки крыла у дрозофилы [Васильева, Ратнер, 2000].

а — исходная гетерогенная линия, НС; б — "селекционная" линия riSP (результат позитивного отбора); в ——мceлeкциoннaя^, линия HSN (результат негативного отбора).

Рис. 14sl. Экспрессия количественных признаков прерванной радиальной жилки крыла у дрозофилы [Васильева, Ратнер, 2000].

а — исходная гетерогенная линия, НС; б — "селекционная" линия riSP (результат позитивного отбора); в ——мceлeкциoннaя^, линия HSN (результат негативного отбора).

6

6

жащий полиген, контролирующий большой отрицательный вклад в дистальный фрагмент (-1.08 единицы шкалы). Учитывая, что максимальная длина радиальной жилки крыла у самок 6 единиц шкалы микроскопа, легко понять, что вклады этих полигенов огромны!

Таким образом, наше представление о полигенах пополнилось новыми фактами: 1) полигены могут определять крупный вклад в признак и 2) полигены могут иметь противоположное влияние на признак ——как увеличивать его, так и уменьшать. Молекулярная природа “больпшх" и “малых" полигенов остается пока неизвестной.

Интересно отметить, что влияние полигенной системы на проявление признака выявляется только на фоне мутации гена главного эффекта ri. На фоне нормального аллеля этого гена, ri+, полигенная изменчивость не проявляется, отбор не эффективен. Это говорит о том, что мутация ri становится лимитирующим звеном формирования жилки. Полигенная система проявляется только через экспрессию лимитирующего гена главного эффекта.

Отклик рисунка локализации копий МГЭна отбор по количественному признаку

Как указано выше, изучение изменения рисунка локализации МГЭ в ходе отбора по признаку может дать свидетельства участия некоторых копий МГЭ в модификации функций полигенов. Отбор проводился неоднократно в различных линиях дрозофил, где в качестве количественного признака была выбрана суммарная длина двух фрагментов радиальной жилки крыла [Ратнер, Васильева, 20006]. Отбор был эффективен в тех линиях, где полигенная система этого признака была генетически гетерогенной. Напротив, в изогенных (т.е. почти полностью гомозиготных) линиях отбор был неэффективен. Генетическую гетерогенность можно было задать разными способами: 1) взять исходно гетерогенную линию (riС); 2) взять смесь различных изогенных линий; 3) индуцировать генетическую гетерогенность и транспозиции МГЭ в изогенной линии при помощи различных стрессовых воздействий (см. [Ратнер, Васильева, 2000а]). Во всех этих случаях отбор по количественному признаку был эффективен, т.е. происходило изменение частот аллелей полигенов, а через них — изменение среднего признака.

В том, что полигены откликаются на отбор по количествен ному признаку, нет ничего удивительного. Удивительно другое: на отбор откликается также и рисунок локализации МГЭ генома, которые, как исходно предполагалось, независимы и ^^эгoиcтичны^^. Означает ли это, что копии МГЭ влияют на экспрессию полигенов?

Чтобы оценить реальное значение МГЭ, необходимо учесть, что копии МГЭ по отношению к полигенам (и к генам вообще) могут играть различную роль и соответственно иметь различную популяционную динамику при отборе [Ратнер, Васильева, 20006].

Независимые копии МГЭ не сцеплены (или слабо сцеплены) с полигенами и не влияют на их проявление. Тогда ожидается, что при отборе по количественному признаку они не увлекаются отбором, а подвержены чистому генетическому дрейфу, т.е. случайному процессу эволюции. Исследуемые популяции имеют конечную, не очень высокую численность: Ne 岂 100-200 особей. В этом случае при переходе от поколения к поколению происходит случайный выбор конечного числа потомков, частота копий МГЭ флуктуирует. Процесс заканчивается либо случайной фиксацией копии МГЭ, либо ее утратой.

Теория генетического дрейфа позволяет прогнозировать некоторые характеристики популяции. Например, если вначале частота копии МГЭ в определенном сегменте карты Бриджеса была р0, то к завершению процесса она может стать либо 1 (фиксация), либо 0 (утрата), а полиморфной оставаться не может. Вероятность случайной фиксации одиночной копии МГЭ

м(Р0)= Р0,(1)

а вероятность случайной утраты

v(po) = 1 - Ро・⑵

Среднее время фиксации (без учета утрат) отдельной копии МГЭ, согласно теории генетического дрейфа, равно

т 4NJ1 -Ро)[ "、«

tfix =— 1п(1 一 Po) поколении.(3)

Po

Эти формулы мы используем ниже.

Копии МГЭ-маркеров тесно сцеплены с полигенами, но не влияют на их функции. Теоретический анализ показывает [Ратнер, Васильева, 20006], что в этом случае частоты копий МГЭ-маркеров существенно изменяются в ходе отбора полигенов, полиморфизм быстро исчезает, а вероятности фиксаций и утрат и оценки ijix становятся промежуточным и между чистым генетическим дрейфом нейтральных копий и селективной фиксацией копий-модификаторов. Иначе говоря, МГЭ-маркеры становятся более похожими на МГЭ-модифика- торы.

Копии МГЭ-модификаторов тесно сцеплены с полигенами и существенно влияют на их проявление в признаке. Можно ожидать, что в этом случае копии МГЭ ведут себя так же, как полигены, т.е. достаточно быстро, воспроизводимо и —ebsH.tc scuencTST гчзлтл иастсмг ГТПЫ СтбсПА ТТС КПИИЧССТВеННОМУ ПОИЗНаКУ.

Рис. 14-2. Динамика длины проксимального (Р) и дистального (D) фрагментов радиаль-Рис. 14-2. Динамика длины проксимального (Р) и дистального (D) фрагментов радиаль-ной жилки крыла дрозофилы в ходе позитивного ('У, справа) и негативного ("—”， слева) отбора после у-облучения в изогенной линии [Ратнер, Васильева, 20006]. Ордината —длина фрагмента, измеренная в единицах шкалы микроскопа, абсцисса — номер поколения.ной жилки крыла дрозофилы в ходе позитивного ('У, справа) и негативного ("—”， слева) отбора после у-облучения в изогенной линии [Ратнер, Васильева, 20006]. Ордината —длина фрагмента, измеренная в единицах шкалы микроскопа, абсцисса — номер поколения.Таким образом, если рисунок МГЭ содержит копии всех этих типов, то быструю реакцию на отбор должны проявлять только МГЭ-мо- дификаторы и маркеры, а остальные —медленно uдpeйфoвaть^^ к фиксации или утрате.

Рис. 14-2. Динамика длины проксимального (Р) и дистального (D) фрагментов радиаль-

Рис. 14-2. Динамика длины проксимального (Р) и дистального (D) фрагментов радиаль-

ной жилки крыла дрозофилы в ходе позитивного ('У, справа) и негативного ("—”， слева) отбора после у-облучения в изогенной линии [Ратнер, Васильева, 20006]. Ордината —длина фрагмента, измеренная в единицах шкалы микроскопа, абсцисса — номер поколения.

ной жилки крыла дрозофилы в ходе позитивного ('У, справа) и негативного ("—”， слева) отбора после у-облучения в изогенной линии [Ратнер, Васильева, 20006]. Ордината —длина фрагмента, измеренная в единицах шкалы микроскопа, абсцисса — номер поколения.

Рассмотрим в качестве примера результаты одного из селекционно-генетических экспериментов [Ратнер, Васильева, 20006]. В изогенной линии после у-облучения

возникла новая генетическая гетерогенность полигенов и были индуцированы массовые транспозиции ретротранспозона 412. Всего возникло 25 новых участков локализации копий МГЭ. Средняя частота копий МГЭ на новый участок перед началом отбора р0 = 0.39. Далее часть линии была подвергнута

(+)-от6ору, другая часть — (-)-от- бору по суммарной длине двух фрагментов радиальной жилки крыла в течение 50 поколений.

На рис. 14-2 показана динамика длин обоих фрагментов, а на рис. 14-3 — динамика числа гетерозиготных сегментов локализации МГЭ 412. Из рис. 14-2 легко заметить, что в (+ )-направлении отбора оба признака быстро (за 30-40 поколений) выходят на плато, когда два фрагмента полностью смыкаются. В (-)-направлении отбора дистальный фрагмент полностью исчезает к 30-му поколению, а проксимальный уменьшается в несколько раз к 50-му поколению. Из рис. 14-3 следует, что число полиморфных сегментов МГЭ за 50 поколений отбора падает в (ч-)-направлении отбора в 10 раз, и в (-)-направ- лении — в 4 раза за счет фиксаций и утрат. Средние условные времена фиксаций и утрат в эксперименте лежат в интервале 10-20 поколений.

Сопоставим эти данные с теоретическими оценками, сделанными выше. Среднее время фиксации (без учета утрат) при р。= 0.39, Ne = 200

f#x = 3.06Ne > 600 поколений.

Среднее время утрат (без учета фиксаций)

iloss = 2.4Ne > 400 поколений,

т.е. случайный генетический дрейф должен протекать на порядок величины дольше, чем в реальном эксперименте (10-20 поколений).

С другой стороны, отклик полигенов (т.е. признака) на отбор завершается за 30-40 поколений. За это время должны фиксироваться все активные аллели полигенов и сцепленные с ними МГЭ-модификаторы. Однако мы видим, что

Поколения негативного отбора

Поколения позитивного отбора

50

40

30

20

10

5

F0*

5

10

22

30

40

50

N

5

7

11

14 +1

15

+1

13

+2

21

+4

14 +1

13

8

+1

5

2

+1

2

t

11.8

Дп/

1

-

-

1

-

4

фик.

3

—

3

1 + 1

2

+1

20.2

21.9

△出

1

4

4

1

-

4

+2

Утр-

4

2

3

1

1

-

12.2

Рис. 74-3. Динамика числа полиморфных сегментов локализации копий МГЭ 412 в ходе отбора по количественному признаку (см. рис. 14-2) [Ратнер, Васильева, 20006].

за это время фиксируются или утрачиваются фактически все копии МГЭ! Значит ли это, что все они являются модификаторами полигенов? Не обязательно!

Теоретический анализ и компьютерное моделирование показывают, что в конечной популяции при отсекающем отборе важнейшую роль играет бессистемный инбридинг отбираемых особей. Действительно, при этом выбираются лучшие (по признаку) особи, среди которых всегда есть относительный “демпнон”，т.е. самый лучший. Он всегда попадает в выборку 100-200 лучших особей. Его потомки тоже в среднем лучше других; далее они предпочтительно попадают в выборку следующего поколения и там скрещиваются между собой. Иначе говоря, отбор становится семейным. При этом в ходе отбора быстро нарастает близкородственная гомозиготизация отбираемых особей, т.е. инбридинг.

Однако инбридинг охватывает не только те гены и полигены, по которым ведется отбор, но и все другие локусы генома. Поэтому все копии МГЭ, независимо от их роли, теряют полиморфность за время отбора. Полученные в результате рисунки локализации МГЭ будут различны в (+)- и (-)-направлениях отбора, в значительной степени — случайны, но фиксируются они очень быстро —за время отбора и инбридинга.

Таким образом, быстрота фиксации рисунка МГЭ не означает, что все копии МГЭ ——модификаторы. Более того, можно ожидать, что большинство копий различных МГЭ не влияют на функции полигенов одной довольно частной

генетической системы. Скорее, число МГЭ-модификаторов этой системы невелико. Тем не менее в ходе этого и других экспериментов были найдены некоторые копии МГЭ, которые всегда быстро фиксировались в (+)-направлении отбора, но столь же быстро утрачивались в (-)-направлении. Такова, например, копия МГЭ 412 в сегменте 60В. Его динамика при отборе полностью соответствует ожидаемому отклику на отбор М ГЭ-модификатора для полигена с положительным вкладом в признак. Копия МГЭ 412 в сегменте 97DE проявила противоположный отклик на отбор: в (+)-направлении она быстро исчезала, а в (-)-направлении столь же быстро фиксировалась. Такая динамика полностью соответствует ожидаемому отклику на отбор МГЭ-модификатора для полигена с отрицательным вкладом в признак. Число примеров можно увеличить. Предполагается, что среди этой группы копий МГЭ действительно имеются реальные МГЭ-модификаторы полигенов.

В гл. 13 мы привели результаты индукции транспозиций МГЭ 412 тяжелым тепловым шоком, выявив существование <<супергорячихм сегментов индукции. Затем в индуцированной линии был проведен жесткий отсекающий (+)- и (-)-отбор по длине фрагментов радиальной жилки крыла. Из 35 возникших после индукции полиморфных сайтов локализации МГЭ 412 26 вели себя при отборе как селекционно-независимые копии, а 9 — как селекционно-зависимые. Эта последняя группа содержит в себе все копии МГЭ-маркеров и модификаторов, причем в нее попали все “супергорячне" сайты индукции ТТШ (например, 43В и 97DE).

Таким образом, чувствительность сегментов к транспозициям МГЭ существенно коррелирует с их откликом на отбор, т.е. с влиянием на экспрессию отбираемого количественного признака. Вероятно, обе характеристики зависят от состояния сегмента в хромосоме: и при индукции в него, и при влиянии МГЭ на экспрессию локализованного в нем полигена сегмент должен быть "распакован" и доступен для обоих процессов.

Концепция: геномная система МГЭ

Геном дрозофилы содержит до 50 различных семейств МГЭ [Гвоздев, 1998а, б]. В сумме они занимают до 10 % ДНК генома (табл. 14-1). Число копий МГЭ можно оценить следующим образом. Средний размер копии МГЭ ~ 30005000 н.п. Если это принять за 10 %, то тогда на копию МГЭ в среднем приходится фрагмент ДНК размером ~ 30 000-50 000 н.п. (100 %). Поскольку кодирующая ДНК составляет в среднем ~ 5 %, это соответствует ~ 1500-2500 н.п. на такой фрагмент, т.е. 2-3 генам. Следовательно, на 1 копию МГЭ в геноме приходится в среднем 2-3 гена, т.е. их числа сравнимы. Тоща число копий МГЭ в геноме дрозофилы оценивается в 3000-5000. Каждая копия МГЭ в среднем окружена фрагментом геномной ДНК размером до 50 000 н.п.

Все эти результаты, а также ряд косвенных данных позволили нам предложить следующую концепцию [Васильева, Ратнер, 2000]. МГЭ генома представляют собой не просто "ватагу геномных бродяг”, а геномную систему, на долю которой приходится весьма существенная функциональная и эволюционная роль. Число копий МГЭ в плечах больших хромосом приближается к числу ге-

Таблица 14-1

Геномная система МГЭ дрозофилы

Показатель

Характеристика

Число семейств МГЭ

50

Число копий МГЭ на семейство

1-100

Средний размер копии МГЭ

3000-5000 н.п. (10 %)

Средний размер фрагмента ДНК на 1 копию

30 000-50 000 н.п. (100 %)

МГЭ

Средний размер кодирующего фрагмента на 1

1500-2500 н.п. (5 %)

копию МГЭ

Средний размер кодирующей части гена

1000 н.п.

Среднее число генов на 1 копию МГЭ

2-3

Среднее число копий МГЭ на геном

3000-5000

нов, но специфические сайты локализации МГЭ каждого семейства заполнены лишь на 25-30 %. Иначе говоря, есть достаточный простор для специфических перемещений. В плечах больших хромосом сайты локализации МГЭ не случайны, а сосредоточены в основном в окрестностях функционирующих генов и их регуляторных зон.

Копии МГЭ способны модифицировать функции менделевских генов и полигенов, локализованных в их окрестности. Предполагаемый механизм такого влияния ——функции энхансеров, мотивы которых найдены в структуре МГЭ. Энхансеры ——это функциональные сайты, знаки управления, узнаваемые специальными регуляторными белками и активирующие транскрипцию смежных генов и полигенов. Зона влияния энхансера может простираться до 50 000-100 000 н.п. вдоль цепи ДНК, т.е. в зоне действия системы МГЭ находятся практически все гены генома. Это не значит, что все копии МГЭ действуют всегда, напротив, в большинстве случаев они могут быть пассивными или действовать слабо, но возможность влияния открыта. А в таких случаях, как известно, Природа редко остается безучастной.

МГЭ способны к восприятию внешних индуцирующих сигналов: теплового шока, других стрессовых факторов, гормонов, тканеспецифичных сигналов и т.д. Это значит, что копии МГЭ в принципе подчинены генетическому управлению и могут участвовать в перестройках такого управления. Последовательности ДНК копий МГЭ содержат сотни мотивов функциональных сайтов (т.е. участков, очень сходных с известными функциональными сайтами) [Ратнер, Васильева, 2000], которые можно использовать в самых различных ситуациях. Скорее, это даже "полуфабрикаты" функциональных сайтов, которые, однако, довольно просто довести до функционального состояния. Поэтому копии МГЭ можно рассматривать как ^подвижные кассеты функциональных сайтов" внутри Мслекулярно-генетических систем управления клеток. При перемещениях они порождают новые варианты регуляторной изменчивости. В геномах эукариот, где 95 % ДНК не кодирует белков, большинство инсерций МГЭ не разрушает генов или их регуляторных зон, а скорее способно вызывать более <tмяrкий^^ эффект изменчивости ——регуляторное влияние на соседние гены и полигены.

Копии МГЭ могут быть полноправными участниками полигенных систем. Будучи подвижными, они вряд ли сами являются полигенами, однако можно ожидать, что они являются модификаторами полигенов. Тогда они отбираются вместе с полигенами при селекции.

В связи с этим можно вернуться к классической концепции менделевских генов и полигенов. Нет сомнения, что гены главного эффекта (менделевские) играют роль лимитирующих факторов метаболизма, морфогенеза и формирования количественных признаков. В этом случае достаточно предположить, что полигены по своей молекулярной природе ничем не отличаются от обычных генов, кодирующих белки, но находятся в нелимитирующем положении в тех же цепях метаболизма и т.п. Мутируя, эти гены могут сами стать лимитирующими, т.е. генами главного эффекта. Каждый менделевский ген в лимитирующем аллельном состоянии имеет группу нелимитирующих менделевских генов, слабо влияющих на его экспрессию. Их мы и называем полигенами. Это значит, что мы давно “знакомы в лмцо" с полигенами, но не подозревали об этом. Теперь знакомство становится явным.

Скорее всего, полигены ——это любые другие генетические элементы генома (нелимитирующие, регуляторные гены и др.), влияющие тем или иным образом на экспрессию лимитирующих генов главного эффекта данной генетической системы. Единая молекулярная природа генов и полигенов означает, что они имеют сходные арсеналы механизмов функционирования и управления: например, возможно участие энхансеров, сайтов теплового шока и других известных знаков генетического управления.

Наконец, в этом случае не возникает парадокса переполнения генома полигенами (см. выше), так как роль полигенов в одних системах выполняют однотипные гены других систем, но находящиеся в иных отношениях управления, лимитирования и т.д. по отношению к первым.

Интересны эволюционные аспекты излагаемой концепции. Во-первых, лимитирующие менделевские гены непосредственно проявляются в признаках, т.е. оцениваются отбором. Нелимитирующие менделевские гены (полигены) в малой степени влияют на признак (хотя и необходимы для его формирования), а потому фактически находятся в нейтральном режиме эволюции, пока не станут лимитирующими. Поэтому каждый ген лишь малую часть своей эволюционной истории проводит в адаптивном режиме эволюции, в остальном его эволюция нейтральна.

Во-вторых, популяции, попадая в стрессовые внешние и внутренние ситуации, способны ответить на них вспышками регуляторной изменчивости через массовую в популяции и множественную в геноме индукцию транспозиций МГЭ. Этот источник изменчивости очень важен для быстрой реорганизации управления геномов и становления новой видовой нормы в новых условиях существования.

В-третьих, если правильно все предыдущее, то современные геномы высших организмов должны содержать свидетельства прежних перемещений копий МГЭ, приведших к регуляторным изменениям проявления некоторых генов. Действительно, американский генетик Р. Бриттен, проанализировав сек- венированные последовательности ДНК в окрестностях многих известных

генов животных, обнаружил до 10 примеров, когда работающие знаки управления были окружены t<pyинaми^^ предковых копий МГЭ. У растений число таких примеров достигает сотни.

Таким образом, возвращаясь к вопросу, поставленному в заголовке статьи, мы можем сказать, что в целом МГЭ — несомненные мгеномные бродяги" со стажем, но они имеют также несомненные задатки "трудяг” на ниве генетического управления. Наша задача ——выявить, <4кто,9 из них уже пошел по праведному пути.

Сопоставление МГЭ геномов ряда родственных видов (особенно - у дрозофил) позволило выявить ряд случаев так называемого wгоризонтального?, переноса МГЭ между видами. Например, считается, что вид Drosophila melanogaster приобрел семейство P-элементов всего лишь в XX столетии от других видов дрозофил. Это своеобразное "зара*енне” коснулось, в первую очередь, популяций Нового Света, а все линии, взятые из природных популяций в начале века или позже в Старом Свете, не содержали Р-злементов. После таких "заражений” происходит достаточно быстрая "доместикацня" (одомашнивание) новых семейств МГЭ, они начинают играть некоторую роль в экспрессии и изменчивости генов генома хозяина.

Уже выявились вполне определенные свидетельства того, что копии МГЭ способны влиять на регуляцию функций смежных генов и полигенов, воспринимать внешние и внутренние регуляторные воздействия, участвовать в изменчивости генов и геномов, участвовать в отклике на отбор. Иначе говоря, они действительно образуют геномную систему МГЭ, которая может быть весьма полезна высокоорганизованным молекулярно-генетическим системам клеток.

Список литературы

Васильева Л .А., Ратнер В.А. Полигенная система количественного признака radius incompletus у дрозофилы: генетические особенности, взаимодействие с другими генами и паттерном МГЭ, эволюционные свойства // Современные концепции эволюционной генетики / Ред. В.К. Шумный, А.Л. Маркель. Новосибирск: ИЦиГ СО РАН, 2000. С. 117-127.

Гвоздев В.А. Подвижные ДНК эукариот. Ч. 1. Структура, механизмы перемещения и роль подвижных элементов в поддержании целостности хромосом // Соросовский образоват. журн. 1998а. № 8. С. 15-21.

Гвоздев В .А. Подвижные ДНК эукариот. Ч. 2. Роль н регуляция активности генов и эволюция генома // Там же. 19986. С. 15-21.

Ратнер В.А., Васильева Л .А. Индукция транспозиций мобильных генетических элементов стрессовыми воздействиями // Соросовский образоват. журн. 2000а. Вып. 6. № 6. С. 14-20.

Ратнер В .А., Васильева Л .А. Мобильные генетические элементы (МГЭ): "згонстнческах ДНК" или функциональная часть генома? // Современные концепции эволюционной генетики / Ред. В.К. Шумный, А.Л. Маркель. Новосибирск: ИЦиГ СО РАН, 20006. С. 128-150.

МОЛЕКУЛЯРНАЯ КИБЕРНЕТИКА

. Хроника великого открытия:идеи и лица. I*

Наука середины XX века была потрясена открытием генетического кода. Этого события ждали все ученые. Когда оно произошло (1965 г.), мир науки содрогнулся от рукоплесканий. ltФинaлиcты^, решения этой проблемы (Ф. Крик, Дж. Уотсон, М. Уилкинс, М. Ниренберг, Г. Корана, Р. Холли) были увенчаны Нобелевскими премиями. Проблема генетического кода заняла центральное место в учебниках биологии, генетики, молекулярной биологии, биофизики и остается там до сих пор.

Однако за громом оваций не всегда заметно истинное движение и развитие этой великой идеи, связанное с именами ряда выдающихся физиков и биологов. Многие из них были гениями русской и мировой науки, но попробовать себя в этой проблеме стремились почти все. Идея кодирования генетической информации вызревала постепенно, как бы переходя из рук в руки в соответствии с мпринципом одиночного касания". Есть такой способ игры в баскетболе: игра в одно касание. Развитие этой идеи я постараюсь показать “в лицах55, как это представляется нам сегодня.

Наследственные молекулы

Как известно, представление о дискретных наследственных факторах было сформулировано основателем генетики Грегором Менделем еще в 60-е годы XIX в., но принято и осознано наукой [Голубовский, 1997] только в начале XX в. Тогда же П. Иоганзен назвал эти факторы генами, а местом их локализации в клетке единодушно были признаны хромосомы ядра. Однако вплоть до 50-х годов ничего не было известно ни о материальной природе генов, ни о механизмах их действия и контроля за формированием признаков. О генах судили как бы "заочно", не зная, что конкретно кроется за этим кратким словом. Как пошутил позже один из ныне здравствующих генетиков-теоретиков: “ген — это мифическая единица якобы наследственностн". Или, как совершенно серьезно сказал известный американский генетик С. Вензер: “гены ——это атомы наслед- ственностн". Атом — значит неделимый!

В 1927 г. русский ученый Николай Константинович Кольцов, известный цитолог и генетик, член-корреспондент АН СССР и директор Института экспериментальной биологии, выступил с докладом [Кольцов, 1968а], где изложил свои довольно гипотетические взгляды на материальную природу генов и хро-

Ранний вариант статьи: Ратнер В.А. Природа. 1998. № 4. С. 68-79.

мосом. Как рассказывал сам Н.К. Кольцов, исходным толчком к постановке этой проблемы для него послужил весьма впечатляющий эпизод из его студенческой биографии. В 1893 г. в Москве, в зале Дворянского Собрания (после революции ——Колонный зал Дома Союзов) проходил Съезд естествоиспытателей и врачей. На этом съезде столкнулись две противоположные точки зрения на сложность устройства клетки и наследственности. Профессор-зоолог М.А. Мензбир (будущий академик) считал механизм наследственности очень сложным: клетка, ядро, протоплазма, хромосомы, в хромосомах — дискретные наследственные факторы, и т.д. В этом случае сложность хромосом должна быть сопоставима со сложностью организма!

точку зрения сформулировал профессор-химик А.А. Колли. Он сопоставил размер го

ловки сперматозоида (〜30 мкм у человека), через который передается половина всей наследственной информации к потомку, с известными тогда размерами молекул белка. Получилось, что в этом объеме могло находиться лишь небольшое число больших молекул, немного превышающее число самих хромосом.

Итак, наследственность очень сложна в биологическом отношении, но проста в химическом смысле. Совместимы ли такие точки зрения? Студент Николай Кольцов запомнил эту коллизию. Через 35 лет зрелый ученый профессор Н.К. Кольцов сформулировал одну из первых гипотез о материальной природе хромосом и генов, которая давала ответ на вопрос. Разумеется, это было сделано на уровне знаний своего времени, поэтому многие представления потом существенно изменились; но наиболее глубокие предположения оказались верными. В 1935 г. Н.К. Кольцов изложил гипотезу в более развернутой и иллюстрированной форме.

К тому времени уже были известны некоторые свойства белков. Во-первых, определены молекулярные массы белков, лежащие по оценкам в интервале ~ 10-200 тыс. д. (теперь такие молекулы называют макромолекулами). Во-вторых, было показано, что разные белки распадаются на аминокислоты не менее 17 типов (в дальнейшем ——20). Если представить себе, что белки ——линейные молекулы, и учесть, что, по рентгеноструктурным данным, аминокислоты имеют линейный размер вдоль цепи ~ 0.003 мкм, то линейные цепочки длиной всего 100 звеньев составят уже ~ 0.3 мкм. Этот размер сопоставим с видимыми размерами хромосом и клеточного ядра (3-10 мкм).

Рис. /5 J Гипотетическая схема организации хромосомы по НК Кольцову [19686]. Хромосома обведена контурной линией. Внутри хромосома содержит две генонемы, т.е. два пучка одинаковых белковых молекул (показаны только по две копии), составляющих генетический каркас хромосомы. Каждый символ обозначает отдельный ген. В некоторых местах вблизи генонемы выстраиваются частичные фрагменты последовательности символов. Это отвечает идее гомологичного воспроизведения хромосомы (путем 46кристаллизациию). Внутри и снаружи хромосомы рассеяны копии генов (или их "обломков”)，которые участвуют в ct кристаллизациии.

Н.К. Кольцов предположил, что хромосомы представляют собой огромные молекулы белков или пучки таких молекул. Других длинных молекул, состоящих из гетерогенных мономеров, в клетках тогда не знали. Тимонуклеиновая кислота (будущая ДНК) рассматривалась как “сравни- телъно простое органическое соединение, которому было бы странно приписывать роль носителя наследственных свойств w [Кольцов, 19686].

На рис. 15-1 приведена схема организации хромосомы по Кольцову [19686]. Хромосома содержит две генонемы, т.е. два пучка одинаковых белковых молекул. Каждый символ обозначает отдельный ген. Гены линейно

упорядочены вдоль генонемы. Кроме того, вокруг генонемы, внутри и вне хромосомы рассеяны те же символы-гены (или их обломки, части), которые необходи

мы для воспроизведения хромосом.

Н.К. Кольцов резонно замечает, что такие гетерогенные упорядоченные хромосомы-молекулы могут иметь огромное число изомеров (комбинаторных вариантов) одинакового состава, но разного порядка символов-генов. Он говорит, что их сантильоны вариантов (кстати, сколько это нулей после единицы?). Поскольку последовательность генов наследуется, хромосома даже в интерфазе клеточного цикла (когда ее не видно в микроскоп) не может распадаться на компоненты-гены; иначе они не смогут снова сложиться в прежнем порядке.

Поэтому в процессе воспроизведения хромосомы-молекулы должны строить себе подобные варианты порядка генов. По биологической традиции это соображение было облечено в форму афоризма [Кольцов, 19686]:

<6каждая молекула от молекулы"

(“omnis molecula ex molecula55 — no латыни)

На рис. 15-1 это отражено в виде коротких последовательностей символов, которые выстраиваются вблизи таких же последовательностей хромосом. Пользуясь аналогией, Н.К. Кольцов замечает, что этот процесс весьма похож на кристаллизацию, правда — гетерогенную. Для этого одноименные аминокислоты должны иметь сродство своих боковых радикалов друг к другу.

“Если мы признаем, что самой существенной частью хромосомы являются длинные белковые молекулы, состоящие из нескольких десятков или сотен атомных групп радикалов (всего-то! — В.Р) то моргановское представление о хромосоме как о линейном ряде генов получит ясную конкретную основу. Радикалы хромосомной молекулы ——гены — занимают в не力 совершенно определенное место, и малейшие химические изменения в этих радикалах, например отрыв тех или иных атомов и замена их другими..., должны являться источником новых мутаций w [Кольцов, 19686].

Эта идея схематически изображена на рис. 15-2: генонема — молекула белка, а гены — боковые радикалы аминокислот. Между прочим, отсюда вытекает, что можно поискать такие химические вещества, которые способны модифицировать боковые радикалы, т.е. возможен индуцированный химический мутагенез. Директор ИЭБ Н.К. Кольцов в середине 30-х годов XX в. предложил своим молодым сотрудникам начать поиск таких химических мутагенов. Наибольшего успеха из них добился Иосиф Абрамович Рапопорт, который по праву считается одним из первооткрывателей химического мутагенеза [Строева, 1997]. Он занимался их изучением всю свою жизнь.

Сейчас мы можем объективно оценить идею Н.К. Кольцова. Фактически он первый предположил, что генетическим “каркасом" хромосомы является гигантская линейная макромолекула, построенная из ограниченного разнообразия мономеров. Это предположение полностью оправдалось, правда для молекул ДНК, а не белков. Гены он уподобил боковым радикалам такой молекулы, а их химические изменения ——мутациям. Это представление не подтвердилось, гены оказались участками молекулы, но химический мутагенез оказался реальным.

Вместо случайной сборки генов в хромосому при ее удвоении он предложил фактически матричный принцип воспроизведения хромосом, сохраняющий порядок генов. Для этого он постулировал как бы “гомологию” отношений между одноименными боковыми радикалами (генами). Все это хорошо согласовывалось с тогдашними представлениями генетиков о гомологичном спаривании генов в мейозе, о линейной структуре хромосом и т.д. Кроме того, эта идея фактически натолкнула его на успешное представление о реальности химического мутагенеза.

Рис. 75-2. Гипотетическая схема молекулярной структуры генонемы [Кольцов, 19686]. Фактически это полипептидная цепь белка, где боковые радикалы играют роль генов.Рис. 75-2. Гипотетическая схема молекулярной структуры генонемы [Кольцов, 19686]. Фактически это полипептидная цепь белка, где боковые радикалы играют роль генов.

Рис. 75-2. Гипотетическая схема молекулярной структуры генонемы [Кольцов, 19686]. Фактически это полипептидная цепь белка, где боковые радикалы играют роль генов.

Рис. 75-2. Гипотетическая схема молекулярной структуры генонемы [Кольцов, 19686]. Фактически это полипептидная цепь белка, где боковые радикалы играют роль генов.

Разумеется, многие частные детали и гипотетические представления не выдержали испытания временем. Главную роль в гипотезе Кольцова играют белки, а нуклеиновые кислоты оказались "за кадром" построенной схемы. Но такова была реальность. Время нуклеиновых кислот пришло позже — в конце 1940-х — начале 1950-х годов. Хотя линейные размеры макромолекул белков действительно приближаются к размерам хромосом, надо учесть, что глобулярные белки свернуты в пространственные глобулы, размеры которых равны ~2-10 нм, т.е. на три порядка величины меньше, чем линейные размеры. Такие же проблемы пространственной упаковки существуют для еще более длинных молекул нуклеиновых кислот: гаплоидный геном человека содержит 3 х 109 нуклеотидов и имеет длину около 1 м, а упакован в клеточном ядре объемом 20 мкм3! Хромосомы содержат не сотни генов, а десятки тысяч. Линейный размер генов тоже значительно больше, чем размеры боковых радикалов аминокислот. Отметим также, что никаких избирательных специфических отношений между одноименными аминокислотами не найдено до сих пор.

Однако главное значение эта гипотеза скорее имела в смысле научной перспективы. Идея хромосомы-молекулы произвела глубокое впечатление на ближайшего ученика Н.К. Кольцова ——Николая Владимировича Тимофеева- Ресовского.

^Классическая зеленая тетрадка"

Ученик Н.К. Кольцова, в дальнейшем ——выдающийся русский генетик Николай Владимирович Тимофеев-Ресовский, в 1924-1945 гг. работал в Германии по соглашению между правительствам и наших стран. В пригороде г. Берлина —Бухе — он возглавлял Отдел генетики Института мозга Общества

Николаи Владимирович Тимофеев-Ресовский. Германия, 1940-е годы.Николаи Владимирович Тимофеев-Ресовский. Германия, 1940-е годы.

Николаи Владимирович Тимофеев-Ресовский. Германия, 1940-е годы.

Николаи Владимирович Тимофеев-Ресовский. Германия, 1940-е годы.

им. Кайзера Вильгельма. Разумеется, он знал о гипотезе Кольцова и всячески ее пропагандировал. Кроме того, он имел обширные контакты с физиками-теоретиками Копенгагенской школы, хорошо знал Нильса Бора и увлекался его квантовой методологией. В середине 30-х годов в Лаборатории появился молодой физик-теоретик Макс Дельбрюк, ученик Макса Борна. Между ними произошло следующее “касание", обогатившее идею молекулы-гена. Вот как сам Н.В. описывает дальнейшее развитие событий [Тимофеев-Ресовский, 1993] (обращаю внимание читателя на весьма колоритный язык Н.В.!):

«Отвечу на вопрос, имел ли я влияние на Дельбрюка, особенно в смысле Кольцов- ской идеи。наследственной молекуле. Никакого особенного влияния тогда не имел. Это он выдумывает... Конкретное переманивание Дельбрюка в биологию.., я, сознаюсь, произвел... Л он, будучи ихаузтеоретикер," (домашний теоретик)

у самого Хана (Отто Гана. — В.Р.), думал, что теоретик-физик — он все знает и кое к чему может снизойти. А прочее человечество — это такие придурки какие-то, человекообразн ые. Поэтому он к нам явился, так сказать, с откровением, что вот, между прочим, отбором ведь можно количественно заняться... Тогда я позволил себе из собственной лабораторной периодики извлечь около дюжины книг, презентовал их ему, что ^Америки вы покеда не открыли '：.. О" был несколько этим смущен. Он, что говорить, очень горд был. И с тех пор попросился в нашу Буховскую группу... Ну и тут мы быстро сконтачили. Я рассказал ему про кольцовское общее представление о молекулярной биологии генов и хромосом, что мы тогда... пытались экспериментально показать мономолекулярностъ принципиальную, в общем смысле, генов. То есть нто это единая физико-химическая элементарная структура (выделено мной. — В.Р.), так сказать, а не кусочек сливочного масла... Он в этом принял участие. Из этого родилась так называемая потом классическая зеленая тетрадка (выделено мной.——В.Р.).

Да, повлиял. Но какое это влияние ——треп один».

Тут Н.В. явно поскромничал. Его сотрудник Карл Циммер вспоминал впоследствии [Zimmer, 1966]:

аМы встречались два-три раза 6 неделю, в основном — в доме Тимофеева-Ресовского в Берлине, где мы разговаривали по десять и более часов без перерыва, лишь иногда поглощая пищу в ходе разговоров. Не могу судить, кто больше почерп-

нул из этого обмена идеями, знаниями и опытом, но является фактом, что через несколько месяцев Дельбрюк столь глубоко заинтересовался количественной биологией, и особенно ——генетикой, что остался в этом поле навсегда^.

Иначе говоря, это был, как теперь говорят, ммозговой штурм”. Зная неудержимый характер Н.В. и его идейное доминирование в любой аудитории, могу сказать, что это именно он сеял семена, а его молодые коллеги слушали не отрываясь.

В конце 20-х — середине 30-х годов Н.В. Тимофеев-Ресовский и его сотрудники изучали закономерности возникновения мутаций под действием рентгеновских лучей и других жестких излучений. Главная идея состояла в том, что квант излучения или частица ионизируют атомы внутриклеточного вещества. При этом возникают мутации генов. Если механизм мутаций одноударный, т.е. один акт ионизации в объеме мишени у вызывает мутацию, то зависимость числа мутаций N* от дозы облучения выражается формулой [Zimmer, 1966]

N* = No {1 — exp(-v • D)},

ще % — начальное число особей, D ——доза облучения, измеряемая числом пар ионов в 1 см3. В тканях дрозофилы доза в один рентген вызывает 1.6 х 1012 актов ионизации на 1 см3. Поэтому константа v имеет размерность см3, т.е. объема мишени, ионизация которой достаточна для возникновения мутации. Измерив N。, N* и D, можно оценить объем мишени, которая предположительно отождествляется с геном. Таким образом, можно попытаться оценить физический размер гена. По представлениям Тимофеева-Ресовского, ген — неделимая элементарная единица, своего рода атом наследственности, а его мутации — изменения внутреннего состояния.

Подсчет рецессивных летальных мутаций в Х-хромосоме дрозофилы, пс данным для различных излучений, показал, что v= 1.7х10~17 см3 = 1700 нм3. Это соответствует сфере диаметром d «3.2 х 10"6 см = 32 нм. Поскольку характерные межатомные расстояния ~ 0.2-0.3 нм, а средний объем атоме к (8-27) -10-3 нм3, значит число атомов в гене 300-1000, а характерный размер гена 2-3 нм (по более поздним оценкам, 2-6 нм) [Ли, 1963]. Для сравнение диаметры молекул глобулярных белков 2-10 нм. Если среднее число атомов составляющих мономеры белков (аминокислоты), равно 15, то воображаемый ген-белок должен состоять из 20-70 аминокислот. Сегодня мы знаем, что этс число занижено. При пересчете на известные теперь молекулярные размерь нуклеотидов ДНК получается молекула из 10 000-40 000 мономеров. Для сложных генов дрозофилы по современным данным эти цифры не являются завышенными (с учетом интронов) (см. ел. 11).

Тем не менее вывод, сделанный тремя авторами, ясен: ген ——макромолекул: примерно такого размера (100 мономеров и более), который предлага; Н.К. Кольцов для наследственных макромолекул (хромосом). Поэтому молекула-хромосома должна быть в сотни и тысячи раз больше.

Но это еще не все. Всю работу пронизывала идеология квантовой физики Если объем молекулы-гена не очень велик (300-1000 атомов), то она должн; обладать некоторыми квантовыми свойствами. Из химии, в том числе кванто вой химии, известно, что сложные молекулы могут иметь изомерные формы

т.е. при том же составе иметь различные структурные формулы. Если молекулы-гены состоят из небольшого разнообразия мономеров, то возможно огромное комбинаторное разнообразие вариантов одного состава. Например, для молекул длиной L мономеров, принадлежащих к п типам, число вариантов будет

L!//q !%!.，”，=

i=l

где kj ——число мономеров i-ro типа.

Дельбрюк предположил, что изомерные варианты соответствуют аллелям гена, а изомерные переходы ——мутациям. С другой стороны, изомерные варианты отвечают дискретным энергетическим состояниям молекулы, потенциальным ямам, которые разделены потенциальными барьерами (порогами) конечной величины. Согласно законам квантовой механики, сквозь эти барьеры возможен туннельный эффект с небольшой вероятностью. Чем выше порог, тем дольше ожидание. Однако, если извне поступит квант энергии, достаточный для преодоления барьера, то произойдет радиационная индукция изогенного перехода, т.е. индукция мутации. Ясно также, что большая молекула имеет огромное число дискретных устойчивых состояний-маллелей,\

Интересно, что уже в 50-е годы идея изомерных переходов между квантовыми состояниями генов нашла свое реальное воплощение. Было показано, что азотистые основания нуклеотидов ДНК имеют так называемые таутомерные варианты. Таутомеры образуют различное число водородных связей в ДНК и в результате "спарнваютс貝” с другими нуклеотидами, нарушая канонические правила комплементарности: А-Т и G-С. Спонтанные (квантовые) таутомерные переходы вносят свой вклад в спонтанный мутагенез. А многие химические мутагены —аналоги нуклеотидов — имеют повышенную вероятность таутомерного перехода, т.е. индуцируют мутационные замены нуклеотидов в ДНК.

В 1935 г. Тимофеев-Ресовский, Циммер и Дельбрюк по приглашению Геттингенской академии естествознания сделали доклад о структуре гена и механизме мутаций, который был затем опубликован в виде небольшой тетради с зеленой обложкой и получил название wКлассическая зеленая тетрадь" [Тимофеев-Ресовский, Циммер, Дельбрюк, 1935]. Позже в своих воспоминаниях Н.В. писал (см. ел. 2):

«Ялично с 40-х годов больше этим не занимаюсь. Правда, меня многие, особенно там, за рубежом, считают чем-то вроде деда этого направления. Потому что новая, послевоенная редакция его была запущена Дельбрюком, а Дельбрюку соответствующую вещь я заправил в мозги в 30-е годы. Вот с этого, в сущности, пошло все, с этой самой нашей классической, так называемой Зеленой тетрадочки w Геттингенского общества наук. Ну и пусть, значит, дальше развивается на доброе здоровье».

Не следует думать, что модель трех авторов в полной мере выдержала испытание временем. Оценка размера генов, действительно, оказалась не очень далекой от реальной, а гены, действительно, оказались макромолекулами, хотя и не белками, а сегментами ДНК. Квантовые явления, действительно, играют некоторую роль в первичном мутагенезе, но совсем не такую, как предполагал

Макс Дельбрюк в 1960-е годы.Макс Дельбрюк в 1960-е годы.Дельбрюк. В модели рассматривалиа и другие важнейшие свойства генов 一 способность к удвоению и контролк признаков клетки и организма и др Именно Тимофеев-Ресовский предложил тогда идею (и термин) конвари антной редупликации, т.е. их способности “рядом с собой построить себе точ но подобные и оттолкнуть ”，но ( включением в себя наследственньс вариаций, мутаций.

Макс Дельбрюк в 1960-е годы.

Макс Дельбрюк в 1960-е годы.

Главное значение “модели трех' состоит в том, что она привлекла i проблеме гена интерес многих выдающихся физиков. В дальнейшем эт( оказалось решающим событием в ход( выяснения молекулярной природы генов, зарождения молекулярной био логии и генетики, формулирования ин формационно-кибернетического подхода в генетике.

В 1938 г. Макс Дельбрюк, настро енный резко антинацистски, восполь зовался поддержкой Рокфеллеровско го фонда и уехал в США, полностьк посвятив свою деятельность пробле мам молекулярной генетики. Опыт физика, вероятно, подсказал ему, что до успешного решения проблемы гена следует найти такие биологические объек ты, которые по размеру самым минимальным образом отличались бы от генов Дельбрюк нашел бактериофаги. В то время (1939-1940 гг.) никто не предпола гал, что фаги подчиняются законам генетики. Вместе с А. Херши, американ ским вирусологом, и С. Лурия ——молодым вирусологом, эмигрантом из Ита лии, они организовали так называемую “фаговую группу**, которая впервые ис пользовала фаги как генетические объекты. В дальнейшем М. Дельбрюк С. Лурия и А. Херши получили Нобелевскую премию за основополагающие ис следования по генетике бактериофагов.

Таким образом, “касание” Н.В. Тимофеева-Ресовского и М. Дельбрюю породило квантовую модель гена-молекулы. В свою очередь, "модель трех" i “Зеленая тетрадка” произвели большое впечатление на выдающегося австрий ского физика-теоретика Э. Шредингера.

Что такое жизнь с точки зрения Шредингера

Выдающийся австрийский физик-теоретик Эрвин Шредингер, один и: создателей квантовой механики, именем которого названо основное уравне ние квантовой механики. Нобелевский лауреат, в 1938 г. покинул родину и пе-

реехал в столицу Ирландии ——Дублин. Хотя он не был евреем и не подвергался гонениям в Австрии и Германии, он не принял нацизм. Поэтому он принял приглашение Президента Ирландии И. де Валера возглавить Школу Теоретической физики Института Высших Исследований в Дублине. Авторитет Шредингера в физике был исключительно высок. По свидетельству У. Мура [Мооге, 1989], биографа Э. Шредингера, до 1960 г. было опубликовано свыше 100 000 работ, основанных на уравнении Шредингера.

Однако физика была только частью его жизни. Кроме этого он опубликовал ряд книг на нефизические темы: о роли древних греков в современной цивилизации, книгу стихов и др. Особое место в научном творчестве Э. Шредингера занимает небольшая книжка ““то такое жизнь? С точки зрения @изика" [Шредингер, 1972], опубликованная в 1944 г. в Кембриджском университете. В феврале 1943 г. Э. Шредингер прочел в Дублине три популярные лекции на эту тему, которые н составили книгу. Он базировался на м3еленой тетради" Н.В. Тимофеева-Ресовского, К. Циммера и М. Дельбрюка [1935], которая, судя по результату, произвела на него глубокое впечатление. Это и было следующим “касанием" создателей великой идеи, в данном случае — заочным.

Прежде всего, Шредингер развил и углубил понимание модели гена-молекулы трех авторов (Модели Дельбрюка, как он ее часто называл):

Эрвин Шредингер.Эрвин Шредингер.^Предположим, что ио своей структуре ген является гигантской молекулой, которая способна только к дискретным изменениям, сводящимся к перестановке атомов с образованием изомерной молекулы.

Эрвин Шредингер.

Эрвин Шредингер.

Перестановка может коснуться небольшой части гена; возможно огромное число таких различных перестановок. Потенциальные барьеры, разделяющие возможные изомерные конфигурации, должны быть достаточно высокими (мо сравнению со средней тепловой энергией атома), чтобы сделать переходы редким событием. Эти редкие события мы будем отождествлять со спонтанными мутациями ‘1

Шредингер обратил внимание на то, что стабильная структура молекул гораздо ближе к структуре кристалла, чем аморфного тела, жидкости или газа. Стабильность молекул имеет квантовую природу, поскольку стабильные состояния соответствуют минимумам энергии атомов, отгороженным от других

состояний высокими потенциальными барьерами. Рассматривая гетерогенную сложную органическую молекулу, Шредингер заключает:

“Мы можем совершенно точно назвать это образование апериодическим кристаллом или твердым телом и выразить нашу гипотезу словами: мы полагаем, что ген или, возможно, целая хромосомная нить представляют собой апериодическое твердое тело

Эта модель может быть экспериментально проверена. При термоактивационном механизме среднее время изомерного перехода (т.е. мутации) будет

Г = т ехр{ W/kT},

где W — высота барьера, кТ ——средняя тепловая энергия атома при температуре Т, а константа t = 10-13-10-14 с соответствует периоду колебаний атомов в системе. Поэтому вероятность мутаций должна зависеть от температуры. Чем выше W и ниже Т, тем больше t, т.е. тем стабильнее "аллель" гена.

Действительно, генетиками было экспериментально показано, что низкая мутабильность "нормальных" аллелей часто возрастала при увеличении температуры, а мутабильность некоторых нестабильных аллелей вообще при этом не менялась. В то же время скорость мутаций, индуцированных рентгеновскими лучами, не зависит от скоростей спонтанного мутирования облучаемых аллелей, т.е. одинакова как для устойчивых, так и для нестабильных аллелей. Этого следует ожидать, если энергия жестких квантов заметно превышает порог Ж

Далее Шредингер сделал еще один шаг принципиального значения. Фактически он попытался ответить на вечный вопрос о том, какова функциональная роль молекулы-гена и молекулы-хромосомы по отношению к контролируемым ими признакам организма.

«...Хромосомы... содержат 6 виде своего рода шифровального кода (выделено мной. — В.Р.) весь аплан9,будущего индивидуума и его функционирования в зрелом состоянии. Каждый полный набор хромосом содержит весь шифр,..»

“Но термин шифровальный код, конечно, слишком узок. Хромосомные структуры служат в то же время и инструментом, осуществляющим развитие, которое они же предвещают... Они являются одновременно и архитектором, и строителем... w

«Как такая крошечная частичка вещества ——ядро оплодотворенного яйца — может вместить сложный шифровальный код, включающий 6 себя все будущее развитие организма ? Хорошо упорядоченная ассоциация атомов, наделенная достаточной устойчивостью для длительного хранения своей упорядоченности, представляется единственно мыслимой материальной структурой, в которой разнообразие возможных ('力зомернь/х') комбинаций достаточно велико, чтобы заключать 6 себе сложную систему детерминации 6 пределах минимального пространства».

Иначе говоря, биологическая сущность гена и хромосомы в том, что они представляют собой молекулярные "записи" сложной структуры признаков, онтогенеза, организма в целом. Средства записи — комбинаторные варианты больших молекул-генов. Таким образом, Шредингер сделал шаг к формулиро-

ванию информационно-кибернетического подхода в генетике. Конечно, этот первый шаг еще был неконкретным (как именно?) и достаточно фигуральным, метафоричным. Но из него в дальнейшем вырос подход к проблеме кодирования генетической информации.

Наконец, Шредингер делает последний шаг в своей концепции:

“Кз общей картины наследственного вещества, нарисованной Дельбрюком, следует, что деятельность живой материи, хотя и основана на законах физики, установленных к настоящему времени, но, по-видимому, подчиняется до сих пор неизвестным другим законам физики, которые, однако, как только они будут открыты, должны составить такую же неотъемлемую часть этой науки, как и первые '：

“Жизнь — это упорядоченное и закономерное поведение материи, основанное не только на одной тенденции переходить от упорядоченности к неупорядоченности, но и частично на существовании упорядоченности, которая поддерживается все время '1

Фактически речь идет о том, что организм является макроскопической упорядоченной системой, действующей по детерминированным законам, тоща как в его основе (гены, хромосомы исходной зиготы) лежат макромолекулы, подверженные квантовым, статистическим явлениям. Казалось бы, второе начало термодинамики (закон возрастания энтропии) требует, чтобы неупорядоченность нарастала. Энтропия служит меро访 хаотичности системы, а ее убывание увеличивает упорядоченность. Однако организмы не являются изолированными системами, они не только сохраняют упорядоченность, но размножают себя и строят в онтогенезе новые макроскопические упорядоченные системы под контролем квантовых объектов — генов. Шредингер предполагает, что эта особенность жизни, отличающая ее от всего неживого, возникает на основе действия каких-то новых, неизвестных физике законов, не менее великих и фундаментальных, чем, например, начала термодинамики.

В общих словах (т.е. без указания конкретных механизмов) живой организм избегает перехода к равновесию, молекулярному хаосу за счет компенсации извне падения упорядоченности, т.е. за счет питания высоко упорядоченными веществами. По словам Шредингера:

«Он питается отрицательной энтропией, как бы привлекая на себя ее поток (извне. — В.Р.), чтобы компенсировать этим увеличение энтропии, производимое им 6 процессе жизни, м таким образом поддерживать себя на постоянном и достаточно низком уровне энтропии...

...способность 々нть ” упорядоченность из подходящей среды, по-видимому, связана с присутствием ^апериодических твердых тел ” 一 хромосомных молекул».

Для физика такое положение дел производит впечатление чуда: единичная группа атомов, существующая изначально (в зиготе) в единственном экземпляре, влияет на формирование макроскопического признака. Даже в многоклеточном организме (число клеток в 1014) число таких групп все равно составляет мизерную долю всего вещества. И тогда следует вопрос:

，.не напоминают ли они нам отдельные пульты управления, разбросанные по всему организму и осуществляющие связь между собой благодаря общему для них коду?9'

И наконец, последнее. uАпериодический кристалл5, — ген, хромосома — способен формировать “порядок из порядка", точнее — распространять уже имеющийся в нем порядок на новые массы вещества. Фактически это похоже на мапериодическую кристаллизациюи, инициированную исходным геном-молекулой. В более умозрительной форме этот принцип был отмечен еще Н.К. Кольцовым. Генетически это прообраз удвоения хромосомы-молекулы.

Таким образом, Э. Шредингер излагает, хотя и недетализнрованную, но достаточно последовательную картину физических явлений, которые моптн бы быть основой генетических механизмов. Наиболее замечательными выводами, как теперь ясно, были представления о гене и хромосоме как о молекулярных записях (“шифровальном коде"), контролирующих формирование макроскопических признаков организма путем управления. Иначе говоря, это начало информационно-кибернетического подхода в генетике. Согласно концепции, гены обладают иквантовойм стабильностью и воспроизводятся путем "кристаллиза- □нн" с участием затравки — предыдущего мапериодического кристалла” — гена.

Книга Э. Шредингера имела огромное влияние на дальнейший ход событий. Из уст признанного всеми великого ученого молодое поколение физиков узнало о возможной реальности новых фундаментальных законов физики. Целое поколение молодых физиков замерло от искушения. По стечению обстоятельств это совпало с окончанием войны и возвращением в науку большого числа молодых физиков. Многие из них в результате выбрали путь в биологию и усвоили идею “шифровального кода" и гена-молекулы. Среди тех, на чьи судьбы повлияли идеи Шредингера, были Ф. Крик, Дж. Уотсон, М. Уилкинс, С. Бензер, Г. Стент, Дж. Ледерберг и сотни других. Это было “касанием” гения, но касанием массовым. Имена Н.В. Тимофеева-Ресовского и М. Дельбрюка стали широко известны англоязычному миру науки. У нас книга впервые была переведена и издана в 1947 г., но вскоре запрещена вместе со всей генетикой в годы лысенковщины. Только после 1955 г. идеи Шредингера стали публично обсуждаться в советской физической и биологической науке. Однако за это время наука уже заметно ушла вперед, и на повестку дня встали следующие проблемы: генетический код, генетические процессы, молекулярная кибернетика и т.д., в решении которых советские ученые уже смогли принять посильное участие.

Интересен, однако, дальнейший ход событий. Через 20 лет, подводя первые итоги развития молекулярной биологии и генетики, Г. Стент отметил [Stent, 1966; Стент, Келиндер, 1981]:

«Вторжение этих людей 6 генетику и родственные ей области биологии 6 40-х годах произвело 6 этой науке революцию, которая, когда пыль рассеялась, оставила в качестве своего наследия молекулярную биологию... Увы, физики были обмануты 6 своих надеждах. Никаких идругих законов физики'9 на этом пути не обнару-

жилось... Чтобы понять, как функционирует наследственное вещество, нужно, по-видимому, лишь понимать, как разрываются и образуются водородные связи.»

На этом пути не подтвердились многие ранние идеи М. Дельбрюка и Э. Шредингера [Timofeeff-Ressovsky et al., 1935; Шредингер, 1972]. Стабильность генов оказалась связанной не столько с квантовыми механизмами, сколько с существованием мощных систем репарации повреждений ДНК, действующих на основе дублирования генетической информации (двойная цепь ДНК, диплоидность генома, дублирование генов и т.д.)・ Температурные зависимости скоростей мутаций, найденные у дрозофилы, оказались относящимися не к генам, а к ассоциированным ферментам. Механизмы многих мутаций вообще оказались связанными не с изменением конформации гена (ДНК), а с внедрением мобильных генетических элементов.

Но тем не менее дело было сделано. Подтвердилась идея молекулы-гена, но не в виде белка, а в виде ДНК, и на более сложном уровне, где роль мономеров-символов играют не атомы, а нуклеотиды. Молекулярная биология и генетика с самого начала были иокрашеныи в тона информационно-кибернетиче- I ' ские. Центральные проблемы этих наук были сформулированы и решены в рамках данного подхода: генетическая информация, ген как информационная единица, генетический код, матричная РНК-переносчик, управление функциями генов, гены-регуляторы и т.д. [Стент, Кэлиндар, 1981]. Уже у следующих поколений исследователей автору этой статьи пришлось развивать Теорию молекулярно-генетических систем управления, т.е. фактически молекулярную кибернетику. Вот каковы были последствия того, что Шредингер осторожно перевел стрелки на этот путь развития науки.

Список литературы

Альберте Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Робертс К., Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки. М.: Мир, 1986. Т. 1. 113 с.

Голубовский М.Д. Личностное знание и парадоксы истории генетики // Природа. 1997. № 6. С. 67-79.

Кольцов Н.К. Физико-химические основы морфологии // Классики советской генетики. Л.: Наука, 1968а. С. 85-92.

Кольцов Н.К. Наследственные молекулы // Там же. 19686. С. 93-120.

Ли Д.Е. Действие радиации на живые клетки. М.: Госатомиздат, 1963. 139 с.

Стент Г., Кэлиндар Р. Молекулярная генетика. М.: Мир, 1981.

Строева О.Г. Иосиф Абрамович Рапопорт в зеркале своих трудов // Природа. 1997. № 1. С. 3-12.

Тимофеев-Ресовский Н.В. О прожитом // Николай Владимирович Тимофеев-Ресовский: Очерки, воспоминания, материалы / Ред. Н.Н. Воронцов. М.: Наука, 1993. С. 18-51.

Тимофеев-Ресовский Н.В., Циммер К.Г., Дельбрюк М. О природе генных мутаций и структуре гена // Н.В. Тимофеев-Ресовский. Избр. тр. / Ред. ОТ. Газенко, В.И. Иванов. М.: Медицина, 1996. С. 105-153.

Шредингер Э. Что такое жизнь? М.: Атомиздат, 1972.

Crow J.F. Erwin Schrodinger and the Hornless Cattle Problem // Genetics. 1992. Vol. 130. P. 237-239.

Moore W・ Schrodinger, Life and Thought. Cambridge: Cambridge University Press, 1989.

Portugal F.H., Cohen J.S. A Century of DNA. Cambridge, MA, London; MIT Press, 1979.257 p.

Stent G. Introduction: waiting for the paradox // Phage and the Origins of Molecular Biology / Eds. J. Cairns, G. Stent, J.D. Watson. Cold Spring Yarbor, N.Y.: Cold Spring Harbor Lab., 1966. P. 3-8.

Zimmer KG. The Target Theory // Phages and the Origins of Molecular Biology. Cold Spring Harbor, N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory, 1966. P. 33-42.

. Хроника великого открытия: идеи и лица. II

Материальный носитель

В гл. 15 уже указывалось [Ратнер, 1998], что вплоть до начала 40-х годов главными молекулярными кандидатами на роль материальных структур наследственности считались белки. Для этого были некоторые важные основания. Уже в 30-е годы было известно, что белки являются макромолекулами большой молекулярной массы и состоят из ограниченного разнообразия мономеров ——аминокислот. При этом мономеры связаны между собой стандартными пептидными связями, а все разнообразие белков определяется составом и порядком боковых радикалов. Это было понятно Н.К. Кольцову и многим другим.

Сопоставимые данные для нуклеиновых кислот были получены существенно позже, и это было связано с некоторыми драматическими обстоятельствами. Ключевую и противоречивую роль в выявлении мономеров, связей между ними, а также в формировании общих представлений о роли нуклеиновых кислот сыграл американский биохимик русского происхождения Ф.А. Левин [Portugal, Cohen, 1979]. Он окончил Медико-хирургическую академию в Петербурге в чине капитана русской армии; химию изучал под руководством известного композитора ——профессора А. Бородина; степень магистра он получил в Петербурге. По религиозным мотивам семья Левина в 1890-е годы эмигрировала в США, где через некоторое время он занялся исследовательской работой в области биохимии и органической химии в Колумбийском университете, а позже — в Рокфеллеровском институте в Нью-Йорке.

Достижения Ф.А. Левина в науке огромны. За 40 лет с лишним он опубликовал свыше 700 работ. В области исследования нуклеиновых кислот именно он [Portugal, Cohen, 1979]'‘…зь炽зиа структуру обеих сахарных компонент нуклеиновых кислот (рибозы и дезоксирибозы. — В.Р.), установил природу нуклеозидов и нуклеотидов (и дал им названия.——В.Р.) и предложил структуру нуклеиновых кислот, которая состояла в линейной комбинации нуклеотидов с правильными межнуклеотиднымц связями '：

Однако Ф.А. Левину принадлежала и так называемая тетрануклеотидная гипотеза^ которая 40 лет сковывала развитие представлений о молекулярной природе генов. Она была основана на ранних и достаточно неточных данных о молярных концентрациях оснований в нуклеиновых кислотах. В 1908-1909 гг. Левин с сотрудниками получили данные, что нуклеиновые кислоты из тимуса теленка и дрожжей имеют равные молярнтяе концентрации всех четырех нуклеотидов. ^Тетрануклеотидная гипотеза" предполагала, что четыре разных нук-

Фебус Аарон Левин (1869-1940 гг.).

леотида связаны последовательно в стандартный тетрануклеотид, который многократно повторяется в структуре нуклеиновой кислоты. В более поздних вариантах гипотеза допускала высокую полимерность нуклеиновых кислот путем повторения тетрануклеотида, но, очевидно, исключала возможную комбинаторику нуклеотидов.

Таким образом, истандартный тетрануклеотидный кирпич” (М ~ 1500) позволял строить только унылую, однообразную последовательность. В этом случае нуклеиновые кислоты нельзя было рассматривать как материальные структуры генов. Гипотеза была принята фактически на веру подавляющим большинством выдающихся биохимиков и надолго задержала развитие молекулярных представлений о генах.

В 40-е годы тетрануклеотидная гипотеза подверглась уничтожающей критике со стороны Э. Чаргаффа и многих других, а сам Ф.А. Левин оказался "козлом отпущенияи за это заблуждение. По мнению историков науки Ф. Португа- ла и Дж. Коэна [Portugal, Cohen, 1979], именно тетрануклеотидная гипотеза помешала Ф.А. Левину получить Нобелевскую премию за другие работы, которой он несомненно был достоин. Умер Ф.А. Левин в 1940 г., когда уже началась война, а вопросы чистой науки оказались за пределами внимания большинства ученых.

Тем не менее к началу 40-х годов уже было ясно, что нуклеиновые кислоты (нынешние ДНК и РНК) могут быть высокополимерны (М ~ 500 тыс. 一 1 млн). В конце 40-х годов Э. Чаргафф [ChargafT, 1951] показал, что ДНК разного видового происхождения имеют разный состав нуклеотидов, а общая их эквимолярность не выполняется. Использовав новый тогда метод хроматографии на бумаге, Э. Чаргафф обнаружил, что между молярными концентрациями пуринов и пиримидинов имеются, однако, другие регулярные соотношения: А = Т и G = С. Объяснения этим свойствам Э. Чаргафф не дал. Однако стало совершенно ясно, что мономерами нуклеиновых кислот являются не тетрануклеотиды, а четыре стандартных нуклеотида, имеющих одинаковую сахарофосфатную часть, участвующую в образовании стандартных фосфодиэфирных связей, и различные основания, комбинаторика которых допускает огромное разнообразие вариантов (рис. 16-1).

Тем не менее, даже с учетом этих свойств, генетическую роль молекул ДНК еще предстояло доказать. Этот шаг выполнил профессор Рокфеллеровского института Освальд Эвери с сотрудниками в 1944 г. [Avery et aL, 1944]. Еще в 1928 г. английский врач-инфекционист Ф. Гриффитс обнаружил явление трансформации у бактерий пневмококков. Оно состояло в том, что бактерии одного штамма (невирулентные) приобретали наследуемую способность быть вирулентными при контакте с лизатом вирулентных бактерий, убитых нагреванием. Свыше 10 лет Эвери с сотрудниками отрабатывали методы фракционирования лизата бактерий пока, наконец, не выделили активную фракцию. По физико-химическим свойствам она совпала с фракцией ДНК. По этому поводу О. Эвери писал своему брату: иЭто нечто такое, что долго было мечтой генетиков".

С одной стороны, это была сенсация, опровергавшая тетрануклеотидную гипотезу: ДНК обладала генетическими свойствами. С другой, интерпретация данных по трансформации тоже не была однозначной. ДНК могла быть либо (1) генетическим материалом, который рекомбинирует с гомологичным геномом бактерии-реципиента, либо (2) мутагеном, который вызывает мутации генов, и тогда природа генов может быть другой, либо (3) специфическим сигналом, переключающим функциональное состояние гена (этот вариант выявился

5-конец5-конецООАденин (А)Аденин (А)Цитозин (С)Цитозин (С)ООГуанин (G)Гуанин (G)О=Р-О—СНО=Р-О—СН3-конец3-конец/н/нТимин (Т) или урацил (U)Тимин (Т) или урацил (U)/Н/НРис. 16-1. Химическое строение фрагмента одиночной цепи ДНК.Рис. 16-1. Химическое строение фрагмента одиночной цепи ДНК.О=Р-О—СНО=Р-О—СНО=Р—О—СНО=Р—О—СН

5-конец

5-конец

О

О

Аденин (А)

Аденин (А)

Цитозин (С)

Цитозин (С)

О

О

Гуанин (G)

Гуанин (G)

О=Р-О—СН

О=Р-О—СН

3-конец

3-конец

/н

/н

Тимин (Т) или урацил (U)

Тимин (Т) или урацил (U)

/Н

/Н

Рис. 16-1. Химическое строение фрагмента одиночной цепи ДНК.

Рис. 16-1. Химическое строение фрагмента одиночной цепи ДНК.

О=Р-О—СН

О=Р-О—СН

О=Р—О—СН

О=Р—О—СН

позже). Дж. Ледерберг насчитал семь альтернативных гипотез о природе трансформации. Многие генетики не поняли фундаментального значения работы Эвери с сотрудниками. Например, выдающийся цитолог А. Мирский, работавший в том же Рокфеллеровском институте, резко возражал против доказательств трансформирующей роли ДНК.

Тем не менее значительная группа биохимиков (Э. Чар гафф, А. Толп и др.), генетиков (М. Дельбрюк, С. Лурия, А. Херши, Дж. Уотсон и др.) и физиков (Л. Полинг, У. Астбери, М. Уилкинс, Р. Франклин, Ф. Крик и др.) сосредоточилась на изучении химии, генетической роли и молекулярного строения ДНК. Дискуссии прекратились только после 1952 г., когда А. Херши и М. Чейз

Освальд Т. Эвери (1877-1955 гг.).

[Hershey, Chase, 1952] показали, что при заражении бактерии Е со〃 фагом Т2 инфекционным началом является почти чистая ДНК фага. О. Эвери умер в 1955 г., не дождавшись своей Нобелевской премии, которой несомненно был достоин.

Следует добавить, что в 1939-1940 гг. очень близкое открытие сделал С.М. Гершензон в Киеве (см. гл. 6). Он показал, что введение или скармливание дрозофиле чужеродной ДНК вызывает вспышку мутаций признаков крыла. Однако эта работа была прервана войной и не доведена до конца.

Двойная спираль ДНК

Следующее одиночное касание, высекшее “искру генип", состоялось в английском Кембридже между двумя очень непохожими людьми. Осенью 1951 г. туда приехал американец Джеймс Уотсон, 23 лет, только что защитивший докторскую диссертацию (Ph. D.) у Сальвадора Лурии в Университете штата Индиана, США. Он был членом “фаговой группы" М. Дельбрюка, испытал мощное влияние этой легендарной личности, а также находился под впечатлением книги Э. Шредингера иЧто такое жизнь? С точки зрения физика". Его [Уотсон, 1969] а...интерес к ДНК вырос из возникшего 6 колледже на последнем курсе желания узнать, что же такое ген '：

Формально Дж. Уотсон получил стипендию для изучения методов рентгеноструктурного анализа белков в группе М. Перуца в Кавендишской лаборатории Кембриджского университета. Однако там он встретил физика Френсиса Крика — полутеоретика, полуэкспериментатора. Во время войны он занимался оборонными исследованиями в Военно-морском ведомстве. В 1946 г. под влиянием книги Э. Шредингера и лекции Л. Полинга он решил заняться приложением физики в биологии. В 1951 г. он работал в группе М. Перуца над теорией дифракции рентгеновских лучей на белках.

Дж. Уотсон и Ф. Крик оказались в одной комнате. Позже Уотсон [1968] вспоминал: “Но после разговоров с Френсисом моя судьба была решена. Мы быстро поняли, что в биологии мы намереваемся идти одинаковым путем. Центральной проблемой биологии был ген и контролируемый им метаболизм. Главной задачей было понять репликацию гена и путь, которым гены контролируют синтез белков. Было очевидно, что приступить к решению этих проблем можно лишь после того, как станет ясной структура гена. / это значило выяснение структуры ДНК".

аВ лаборатории Макса (Перуца.——В.Р.) нашелся человек, который знал, что ДНК важнее, чем белки,—— это было настоящей удачей " [Уотсон, 1969].

аНичто не мешало мне разговаривать с Френсисом по меньшей мере по не- сколъку часов в день w [Уотсон, 1969].

Вот как историки науки Ф. Португал и Дж. Коэн характеризуют этот научный тандем [Portugal, Cohen, 1979]:

“Контраст между Уотсоном и Криком мог показаться очень большим. Крику во время их встречи в 1951 г. было 35 лет, и он еще не имел докторской степени (Ph. D・). Уотсону было 23 года, он получил свою докторскую степень необычно рано — в 22 года и был приглашен в члены фаговой группы. Крик был крупным и гениальным, Уотсон — тощим и угловатым. Но они имели много общего. Оба были

одиночками, которые тем не менее не скрывали своих веских идей по многим вопросам. Оба имели выраженный интерес к открытию строения генетического материала. Но там, где из разных подходов — рентгеноструктурного анализа и генетики фагов ——возникала их комплементарность, такой синтез вел к существенным результатам. В этом важном отношении Уотсон выполнял роль моста между информационной и структурной школой в молекулярной биологии "

Чтобы понять причины успеха совместной работы Уотсона и Крика, надо учесть некоторые дополнительные обстоятельства.

Во-первых, поблизости от Кембриджа ——в Лондонском Кингс-Колледже работали друг Ф. Крика Морис Уилкинс и Розалинд Франклин ——крупнейшие английские специалисты по рентгеноструктурному анализу ДНК. Именно их экспериментальные данные были использованы Уотсоном и Криком для обоснования и проверки своей модели.

Во-вторых, существенную роль для двух молодых исследователей играл дух конкуренции с крупнейшим американским физикохимиком Лайнусом Полингом. В то время звезда Полинга достигла своего зенита. Он был автором блестящей классической книги "Природа химической связи" (1939 г.). В 1950 г. вме-

Джеймс Д. Уотсон (слева) и Френсис Крик у стереомодели ДНК.

сте с Г. Кори теоретически, с помощью молекулярных стереомоделей, предсказали существование а-спиралей в глобулярных белках. С тех пор идея спирали как бы “висела в воздухе" применительно к любым макромолекулам. Вот мнение Дж. Уотсона [1969]: ^Спирали 6 то время были 6 центре внимания лаборатории, главным образом из-за а-спирали Полинга. ...Через несколько дней после моего [Уотсона.——В.Р.] приезда мы уже знали, что нам следует предпринять: пойти по пути Полинга и одержать над ним победу его же оружием ”. Но и Полинг не дремал. Он активно обдумывал варианты молекулярных моделей ДНК.

В-третьих, к началу работы Крик уже имел опыт исследования теории дифракции рентгеновских лучей на спиралях. В результате он обладал интуицией, позволявшей мгновенно отыскивать признаки спиральности на фотографиях дифракции рентгеновских лучей. Иначе говоря, он был подготовлен к поиску спиралей.

В-четвертых, Уотсон и Крик понимали, что ставки очень высоки. Речь шла о молекулярной структуре генов ——ключевых объектов биологической организации. Это требование налагало на любую модель ряд очевидных ограничений. Следовало в молекулярных терминах объяснить, как гены выполняют свои основные функции: самоудвоение, мутирование, запись информации, контроль над синтезом белков и др.

В частности, следовало понять, каков механизм самоудвоения (репликации) ДНК. Генетическая традиция, основанная на микрофотографиях поведения хромосом в митозе и мейозе, постулировала идею гомологичного узнавания подобных генов и сегментов хромосом. Уже в модели Н.К. Кольцова (см. гл. 15, рис. 15-1) репликация хромосом рисуется как гомологичное выстраивание сегментов вдоль матрицы. Для этого требуются определенные молекулярные силы и отношения. Поддерживая этот подход, известный немецкий физик-теоретик П. Иордан предположил, что помимо известного физико-химического Кблизкодействияи (силы Ван-дер-Ваальса, солевые мостики, водородные связи и др.) существуют пока неизвестные квантовые резонансные “силы дальнодействияп, которые способны притягивать гомологичные структуры друг к другу на больших расстояниях.

Против этого резко возражал Л. Полинг. Весь опыт структурной химии и квантовой физики подсказывал ему, что воображаемые “снлн дальнодейст- вия"——это фикция. Что касается “сил близкодействия,\ то они требуют наиболее тесного контакта между взаимодействующими молекулярными поверхностями. Ясно, что этому отвечал широко известный к тому времени принцип взаимодействия антиген—антитело, фермент—субстрат и др., т.е. принцип “ключ—замок". Иначе говоря, тесно взаимодействующие поверхности должны быть взаимно комплементарны. В 1940 г. Л. Полинг и М. Дельбрюк изложили свои аргументы против П. Иордана в журнале Science [Pauling, Delbriick, 1940].

Мозговой штурм продолжался 18 месяцев. Он сопровождался довольно сложными личностными отношениями между участниками предприятия. Например, Дж. Уотсон и Ф. Крик встречали решительный отпор со стороны Р. Франклин. Однако именно ее данные по В-форме ДНК дали ключевой импульс для разработки модели и лучше всего соответствовали результатам моде-

лирования. Авторы перебрали многие десятки возможных спиральных структур, но все они имели какие-нибудь недостатки.

Л. Полинг тоже исследовал различные варианты спиральных структур, но он остановился на трехцепочечных спиралях, т.е. пошел по неправильному пути. Отсутствие непосредственных контактов Уотсона—Крика и Полинга позволило первым совершить wинтеллектуальный рывоки. Даже случай способствовал Уотсону н Крику. Полинг неоднократно просил прислать ему рентгенограммы дифракции, но М. Уилкинс не торопился. Когда Полинг собрался на конференцию в Лондон, чтобы посетить Кембридж и увидеть все воочию, Госдепартамент США не выдал ему визу (!). Виной тому была активная пацифистская деятельность Полинга против ядерных испытаний. Известно, что он, помимо Нобелевской премии по химии (1954), впоследствии был также лауреатом двух премий мира — Нобелевской и Ленинской. Однажды автору довелось сопровождать Л. Полинга во время его пребывания в новосибирском Академгородке. Могу подтвердить, что впечатление он производил очень яркое.

В начале 1953 г. Уотсон н Крик познакомились (полулегально!) с последними данными Р. Франклин по дифракции рентгеновских лучей на препаратах В-формы ДНК, возникающей при высокой влажности. Они сразу узнали признаки спирали с шагом 34 А и диаметром 20 А. Для проверки необходимо было срочно построить стереомодель, однако мастерские задерживали изготовление металлических деталей, моделирующих пурины и пиримидины. Тогда Уотсон нарезал их из толстого картона и стал раскладывать их на плоскости стола. Тут его и посетило озарение. Впоследствии он вспоминал [Уотсон, 1969]:

“И вдруг я заметил, что пара аденин-тимин, соединенная двумя водородными связями, имеет точно такую же форму, как и пара гуанин-цитозин, тоже соединенная по меньшей мере двумя водородными связями.... Если пурин всегда соединяется водородными связями с пиримидином, то две нерегулярные последовательности оснований прекрасно укладываются регулярно в центре спирали. При этом аденин всегда должен спариваться только с тимином, а гуанин только с цитозином, и правила Чаргаффа, таким образом, неожиданно оказывались следствием двуспиральной структуры ДНК. А главное, такая двойная спираль подсказывала гораздо более приемлемую схему репликации. Последовательности оснований двух переплетенных цепей комплементарны друг другу. ... Поэтому было очень легко представить себе, как одна цепь может стать матрицей для другой

В течение ближайших дней была построена стереомодель двухцепочечной ДНК. Она оказалась правовинтовой спиралью с противоположной ориентацией цепей (рис. 16-2).

'Уже через два дня Морис (Уилкинс.——В.Р.) позвонил нам и сказал, umo, как убедились они с Рози (Франклин. — В.Р.), рентгенографические данные явно подтверждают существование двойной спирали " [Уотсон, 1969].

Через месяц, в мае 1953 г., первая статья о двойной спирали ДНК была опубликована в журнале Nature [Watson, Crick, 1953].

^Полинг впервые услышал о двойной спирали от Дельбрюка... Полинг, как и Дельбрюк, был сразу же покорен w [Уотсон, 1969].

“Открытие двойной спирали... принесло нам не только радость, но и облегчение. Это было невероятно интересно и сразу позволило нам сделать важное предположен ние о механизме дупликации деново w [Уотсон, 1968].

Модель Уотсона—Крика была признана быстро и повсеместно благодаря своим неоспоримым достоинствам. Она полностью выдержала также испытание временем. Одним ударом она разрешила множество трудных проблем. Прежде всего, она объяснила правила Чаргаффа и рентгеноструктурные данные. Сам Э. Чаргафф, который весьма скептически относился к тандему Уотсон—Крик, не смог ничего возразить по существу, его критика скорее напоминала брюзжание: 工・.лше кажется, что то огромное искусство и изобретательность, которые были затрачены на конструирование различных малоподходящих моделей, по существу пропали даром w [Чаргафф, 1960].

Далее модель утвердила матричный принцип, основанный на парной комплементарности нуклеотидов, т.е. на принципе аблизкодействия,\ Из модели вытекала простая и естественная схема матричной репликации. Ясно, что в этом случае копирование отдельной матрицы можно произвести только в два этапа:

позитив => негатив => позитив

Рис. 16-2. Схема строения и репликации двойной спирали ДНК по Уотсону— Крику.Рис. 16-2. Схема строения и репликации двойной спирали ДНК по Уотсону— Крику.Однако двухцепочечность спирали решает и эту проблему. Двойная цепь способна к точному копированию в один

Рис. 16-2. Схема строения и репликации двойной спирали ДНК по Уотсону— Крику.

Рис. 16-2. Схема строения и репликации двойной спирали ДНК по Уотсону— Крику.

этап путем двух сопряженных матричных процессов. Фактически двойная цепь как раз и обладает вожделенным генетическим свойством: удвоением путем контактного гомологичного выстраивания сегментов на матрице:этап путем двух сопряженных матричных процессов. Фактически двойная цепь как раз и обладает вожделенным генетическим свойством: удвоением путем контактного гомологичного выстраивания сегментов на матрице:позитив—негатив п позитив—негатив + позитив—негатив

этап путем двух сопряженных матричных процессов. Фактически двойная цепь как раз и обладает вожделенным генетическим свойством: удвоением путем контактного гомологичного выстраивания сегментов на матрице:

этап путем двух сопряженных матричных процессов. Фактически двойная цепь как раз и обладает вожделенным генетическим свойством: удвоением путем контактного гомологичного выстраивания сегментов на матрице:

Наконец, модель как бы открыла путь для понимания других фундаментальных генетических процессов и свойств. Генетическое разнообразие оказалось возможным свести к вариантам порядка мономеров, как предполагали Н.К. Кольцов, М. Дельбрюк, Э. Шредингер и многие другие. Тогда сохранение порядка должно быть основой консервативности наследственности. Двойная

цепь ДНК, где стандартный сахарофосфатный костяк расположен снаружи, а вся специфичность (водородные связи оснований) спрятана внутри и менее доступна для воздействий, прекрасно соответствовала ожиданиям генетиков. Изменения же порядка мономеров, очевидно, должны были вызывать наследственные изменения, т.е. мутации.

В 1962 г. Дж. Уотсон, Ф. Крик и М. Уилкинс получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за установление молекулярной структуры нуклеиновых кислот и ее роли в передаче информации в живой материи. К сожалению, Р. Франклин не дождалась такого признания, она умерла в 1958 г. Несомненно, она была достойна этой премии.

Теперь оценим полученные результаты с точки зрения информационно-кибернетического подхода. Материальный носитель генетической информации найден — это нуклеиновые кислоты (ДНК и, как стало ясно позже, РНК). Определен также промежуточный получатель генетической информации ——белки. Те и другие имеют ряд общих особенностей: линейные полимеры, построенные из небольшого разнообразия мономеров — нуклеотидов и аминокислот. В обоих случаях у мономеров есть стандартная, универсальная часть, позволяющая им соединяться в последовательности произвольной длины и порядка. Кроме того, мономеры имеют специфические боковые группы (основания, радикалы аминокислот), порядок которых способен определять функциональные свойства соответствующих последовательностей. Разнообразие перестановок астрономическое! Между мономерами полинуклеотидов существуют особые парные отношения комплементарности (А-Т, G-С), позволяющие полинуклеотидам выполнять матричные функции.

Ясно, что ситуация весьма напоминает лингвистические и другие информационные системы, где информация кодируется при помощи порядка символов. Налицо алфавиты (мономеры), тексты (последовательности), матричный принцип копирования (комплементарность). Можно ожидать, что существуют некие правила кодирования, которые используются клеточной информационной машиной.

“Крик и Гам55

Этим словесным каламбуром Н.В. Тимофеев-Ресовский охарактеризовал события, которые последовали за расшифровкой структуры ДНК. Уотсон и Крик, разумеется, хорошо понимали генетико-информационный смысл и значение своей модели. Недаром Дж. Уотсон [1969] в своей книге пишет: ^Буквально все имевшиеся тогда факты убеждали меня в том, что ДНК служит матрицей, на которой образуются цепочки РНК. В свою очередь, цепочки РНК были вполне вероятным кандидатом на роль матриц для синтеза белка. ... Идея бессмертия генов была похожа на правду, и я повесил на стену над своим столом листок с надписью ДНК -> РНК -> Белок. Стрелки обозначают не химические превращения, а перенос генетической информации... ,J1

В 1958 г. Ф. Крик сформулировал этот принцип как '"центральную догму л молекулярной генетики [Crick, 1958].

Георгий Антонович Гамов (1904-1968 гг.)«Георгий Антонович Гамов (1904-1968 гг.)«

Георгий Антонович Гамов (1904-1968 гг.)«

Георгий Антонович Гамов (1904-1968 гг.)«

Однако вскоре после публикации модели в бой вступила неожиданная и свежая сила. Это был крупнейший физик-теоретик Георгий Антонович Гамов, или в английской транскрипции Джордж Энтони Геймов (George Antony Gamov). В конце 20-х — начале 30-х годов Г.А. Гамов был гордостью молодой советской теоретической физики [Френкель, Чернин, 1989; Гамов, 1994]. Его, выпускника и аспиранта Ленинградского университета, друга Л.Д. Ландау, послали в Геттинген (Германия) к М. Борну, а затем в Копенгаген (Дания) к Н. Бору для научной стажировки. Там он выполнил множество теоретических работ высочайшего класса н был признан одним из самых обещающих молодых физиков Европы. Интересно, что одна из этих статей в 1930 г. была опубликована совместно с молодым немецким физиком-теоретиком М. Дельбрюком. А в 1932 г., когда Гамова не выпустили

за границу, его доклад Сольвеевскому конгрессу представил его друг Макс Дельбрюк.

В 1932 г. по представлению академика В .А. Вернадского н двух других академиков Г.А. Гамов был избран членом-корреспондентом АН СССР. Ему было 28 лет, его воспевали поэты [Гамов, 1994]:

Советский парень Гамов

Уже до атома добрался, лиходей!

Д. Бедный

Однако в 1933 г., выехав на очередной Сольвеевский конгресс за границу, Гамов не дождался продления командировки и не вернулся, став невозвращенцем. Это был большой грех. За это его отлучили от Академии наук и от Родины. И только в 1990 г. посмертно восстановили в Академии.

Г.А. Гамову принадлежали два крупнейших открытия: теория а-распада н космологическая теория “горячей Вселенной” ——работы нобелевского уровня. Третьим своим основным достижением Гамов считал постановку проблемы генетического кода.

Вот как сам Гамов [1994] описывал этот момент: «Прочитав в Nature в мае 1953 г. статью Уотсона и Крика, которая объясняла, как наследственная информация хранится в молекулах ДНК в форме последовательности четырех видов простых атомных групп, известных как "'основания,г (аденин, гуанин, тимин и цито-

зин), я задался вопросом, как эта информация переводится в последовательность двадцати аминокислот, которые образуют молекулы протеина. Простая идея, которая пришла мне в голову, состояла в том, что можно получить 20 из 4 подсчетом числа всех возможных триплетов, образующихся из четырех различных сущностей. Возьмем, например, колоду игральных карт (выделено мною. — В.Р.), в которой мы обращаем внимание только на масть карты. Сколько триплетов одного и того же вида можно получить? Четыре, конечно: трое червей, трое бубен, трое пик и трое треф. Сколько триплетов с двумя картами одной и той же масти и одной другой ? Пусть мы имеем четыре выбора для третьей карты. Поэтому мы имеем 4x3 = 12 возможностей. В дополнение мы имеем четыре триплета со всеми тремя различными картами. Итак, 4 + 72 + 4 = 20, а это и есть точное число аминокислот, которое мы хотели получить».

Таким образом, Гамов первым сформулировал проблему генетического кода. Генетическая информация записана в полинуклеотидах в виде последовательности букв, символов четырех типов: А, Т, G и С. Затем она перекодируется в последовательность букв 20 типов (аминокислот). Кодирующие группы символов могут быть только триплетными. Правила соответствия триплетных групп нуклеотидных символов (в дальнейшем названных кодонами) и символов аминокислот образуют генетический код. Главная задача —— расшифровать этот код, в том числе объяснить происхождение числа 20, имея в наличии 43 = 64 триплета.

Чтобы понять такой поворот мысли, надо учесть некоторые сопутствующие обстоятел ьства.

Во-первых, Гамов сравнил поеледовательность нуклеотидов с длинным числом, записанным в четверичной системе счета. В шутку он назвал его Звериным числом '： имея в виду религиозную легенду из “Апокалипсиса", где имя антихриста ("зверя из бездным) скрыто под неизвестным числом. Расшифровка ^звериного числа" необходима для победы над зверем. Кроме того, 20 — число аминокислот ——он назвал '"магическим числом ”, предполагая, что объяснить его из внутренней структуры кода ——это и значит решить проблему (цит. по: [Ичас, 1971]).

Первая статья Гамова и Томкинса была послана в журнал Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA и отвергнута редакцией, поскольку Томкинс — это мифический персонаж популярных книг Гамова, а не реальное лицо. От имени одного Гамова эта статья вышла в свет в 1954 г. в Докладах Датской Академии наук в Копенгагене.

Во-вторых, летом 1953 г. Уотсон и Крик составили стандартный список из 20 аминокислот, который далее был канонизирован. Фактически они выбрали 20 аминокислот, непосредственно участвующих в синтезе белков, а вторичные их производные исключили.

В-третьих, Гамов очень непринужденно использовал карточную терминологию. Чего стоят хотя бы такие пассажи: "'Возьмем, например, колоду игральных карт…"[Гамов, 1994] или «Допустим, мы играем в “упрощенный покер”...》 [Gamov, 1958], и далее по тексту. Образ оказался очень точным. Действительно, имеем четыре масти — две черные с ножками (пурины) и две красные без но-

喙&〔◊〔喙1▽q1◊厚度I尹^

V v А у Л V * Y

Ser Vai Glu Ser

Puc. 16-3. Г и потетическая полинуклеотидная цепь, изображенная Г.А. Гамовым припомощи карточных символов.

жек (пиримидины). Последовательность нуклеотидов можно представить в до боли знакомом виде (рис. 16-3) [Gamov, 1958].

Природа как бы играет с теоретиком в “упрощенный покер", игра азартная, а выигрыш ——крупнейшее открытие XX века. Ясно, что души теоретиков дрогнули! Предсказания Э. Шредингера сбывались! Интерес к проблеме стремительно достиг апогея. Романтический н оптимистический период изучения генетического кода начался.

Кстати, "сродство" Гамова к карточной терминологии становится понятным, если учесть некоторые его пояснения и обмолвки. Например, [Гамов, 1994]: ^Однажды вечером, когда я зашел в знаменитое Казино да Урка, чтобы посмотреть на карточную игру…‘1 Короче говоря, Гамов — картежник, но в данном случае это способствовало постановке проблемы. Известно ведь, что теория вероятностей возникла из практики карточных игр и рулетки!

В-четвертых, Гамов попытался использовать для решения проблемы генетического кода методы дешифровки шпионских кодов, в которых имел некоторый опыт. Вначале он предложил гипотезу о ^перекрывающемся ромбическом коде", когда можно было проследить за определенными закономерностями в структуре известных полипептидов. В своей автобиографии Гамов [1994] писал: а...работа была столь же трудна, как расшифровка секретного военного кода на основе только двух коротких посланий, добытых шпионами. Так как в то время я (Гамов. — В.Р.) был консультантом в Военно-морском министерстве Соединенных Штатов в Вашингтоне, О. К., я пошел к адмиралу, под командованием которого находился, и спросил, можно ли поручить сверхсекретной криптографической группе расшифровку японского кода. В результате в моем отделе Университета им. Дж. Вашингтона появились тр〃 человека...

Я поставил перед ними задачу, и через несколько недель они сообщили мне, что она не имеет решения. То же заключение было получено моими друзьями -биолога- м〃： Мартинасом Ичасом, уроженцем Литвы, и Сиднеем Бреннером, уроженцем Южной Африки. Это исключило возможность перекрывающегося кода..У.

В целом такая же судьба постигла и другие гипотезы. Гамов и И час предложили гипотезу “комбинаторного" кода [Ичас, 1971], где все триплеты одинакового состава считались синонимами; 64 триплета образовали 20 групп (магическое число!); код был вырожден, триплеты в тексте не перекрывались. Очень похоже на правду! Однако и этот код был забракован.

Крик, Гриффитс (племянник открывателя трансформации) и Орджел [Ичас, 1971] предложили идею “кода без запятых", в котором триплеты в тексте не отделены какими-либо знаками, но считываются единственным образом, кодирующими являются 20 гетеротриплетов, а все их циклические перестановки (40)—— некодирующими. Четыре гомотриплета в этом случае —— то же неко-

дирующие. Этот вариант также не подтвердился, хотя сама математическая проблема "кодов без запятых” исследуется математиками до сих пор.

В целом, в этом умственном состязании приняли участие многие выдающиеся математики, физики, химики, инженеры, а также научная молодежь. Можно сказать, что они славно размялись! Несмотря на остроумие многих предложений, все они оказались неверными.

"Природа хитра../9,—— заключил Гамов [1968] через 10 лет. Оптимистический период исследований генетического кода закончился. Наступило время экспериментального решения, которое в итоге оказалось очень успешным и совершенно иным. Имя Г.А. Гамова почти исчезло из научной литературы по молекулярной биологии. В 1968 г. Г.А. Гамов умер.

Значение работ Гамова было очень точно сформулировано Ф. Криком (цит. по: [Гамов, 1994]): "Важность работы Гамова состояла в том, что это была действительно абстрактная теори兄 кодирования, которая не была перегружена массой необязательных химических деталей... ^ Иначе говоря, это был информационно-кибернетический подход в чистом виде, который позже полностью себя оправдал при разработке теории молекулярно^генетических систем управления и генетического языка [Ратнер, 2001] (см. гл. 18).

И в заключение ——два личных замечания. В 1995 г. на конференции в Москве я познакомился с Мартинасом Ичасом ——соавтором Гамова по первым работам. Он говорит по-русски, интересуется российской наукой и написал превосходную книгу о генетическом коде [Ичас, 1971]. Очень милый старик! Он подтвердил практически все, что мы знаем о Гамове.

В 1964 г. я послал Г.А. Гамову свою первую статью по генетическому коду и получил его ответ. Это был оттиск в серой обложке под названием “What is Liffe?" из журнала “Труды индийского института теоретической физики им. Бозе" [Gamov, 1963]. На оттиске было написано:

Судьба ——индейка, а жизнь ——копейка.

Г. Гамов

Список литературы

Гамов Г.А. Комбинаторные принципы в генетике // Прикладная комбинаторная математика / Ред. Э. Беркенбах. М.: Мир, 1968. С. 289-308.

Гамов Г.А. Моя мировая линия: неформальная автобиография. М.: Наука, 1994.

Ичас М. Биологический код. М.: Мир, 1971.

Ратнер В.А. Хроника великого открытия: идеи и лица // Природа. 1998. № 4. С. 68-79.

Ратнер В.А. Молекулярно-генетическая система управления // Природа. 2001. № 3. С. 16-22.

Уотсон Дж.Д. Роль РНК в синтезе белка (Нобелевская лекция, 1962) // Гершкович И. Генетика. Приложение IX. М.: Наука, 1968. С. 635-652.

Уотсон Дж.Д. Двойная спираль. М.: Мир, 1969.

Френкель В.Я., Чернин А.Д. Возвращается Г.А. Гамов // Природа. 1989. № 9. С. 82-102.

Чаргафф Э. Основания, входящие в состав дезоксипентозных и пентозных нуклеиновых кислот у разных видов // Химические основы наследственности / Ред. У. Макелрой, Б. Гласс. М.: Изд-во иностр, лит., 1960. С. 419-424.

Avery О.Т., MacLeod С.М., McCarty M. Studies on the Chemical Nature of the Substance Inducing Transformation of Pneumococcal Types. I // J. Exp. Med. 1944. Vol. 79. P. 137-158.

Chargaff E. Structure and Function of Nucleic Acids as Cell Constituents // Feder. Proc. 1951. Vol. 10. P. 654-659.

Crick F.H.C. // Symp. Soc. Exptl. Biol. 1958. Vol. 12. P. 138-163.

Hershey A.D., Chase M. Independent Functions of Viral Protein and Nucleic Acid in Growth of Bacteriophage // J. Gen. Physiol. 1952. Vol. 36. P. 39-56.

Gamov G.A. What is Life? // Trans, of the Bose Research Institute. Calcutta. 1963. Vol. 24.

Gamov G.A. Matter, Earth and Sky. N.Y.: Pentice-Hall, 1958.

Pauling L・,Delbriick M. The Nature of the Intermolecular Forces Operating in Biological Systems // Science. 1940. Vol. 92. P. 77-79.

Portugal F.H., Cohen J.S. A Century of DNA. The MIT Press. Cambridge, MA, 1979.

Watson J.D., Crick F.H.C. A Structure of Deoxyribose Nucleic Acid // Nature. 1953. Vol. 171. P. 737-738.

. Хроника великого открытия: идеи и лица. III*

Итак, теоретическая атака на проблему генетического кода оказалась почти безрезультатной (см. гл. 15) [Ратнер, 1998]. Излюбленный прием физиков-теоретиков —рассмотреть множество мыслимых вариантов на все случаи жизни, базируясь на некоторых гипотетических принципах, — не принес успеха. Как выразился потом Френсис Крик [Crick, 1966], ‘％ 1959 г. проблема коОироьан〃兄 была в упадке ^ Крупнейший советский молекулярный биолог академик В.А. Энгельгардт на вопрос корреспондента газеты о том, когда будет решена проблема генетического кода, ответил: лет через пятьдесят. Проблема, действительно, была трудной, но не безнадежной. Вопреки предсказанию, это стало ясно уже через один-два года, когда были нащупаны экспериментальные подходы к решению проблемы кода. Однако все по порядку.

Гены — это атомы наследственности

Этими словами американский генетик Саймур Бензер начал свою итоговую Гарвеевскую лекцию о внутренней структуре гена в 1961 г. [Benzer, 1961; Бензер, 1963]. Такова классическая точка зрения генетиков. Как развивалось это представление — см. гл. 11.

С. Бензер был физиком. Как и на сотни других студентов, книга Э. Шредингера “Что такое жизнь? С точки зрения физика,5(см. гл. 16) произвела на него сильное впечатление. В 1949 г., поступив в аспирантуру по биологии в Окридже, он получил возможность продолжить работу в лабораториях С. Лурии или М. Дельбрюка. Аспирант Дж. Уотсон, который обучался у С. Лурии, давал С. Бензеру советы: “Лурия будет спрашивать тебя ежедневно, что ты делал, а Дельбрюка ты вообще можешь не увидеть неделями9' [Benzer, 1966]. С. Бензер выбрал лабораторию М. Дельбрюка в Калифорнийском институте технологии (Caltech).

Ранний вариант главы опубликован: Ратнер В.А. Природа. 2000. № 6. С. 22-30.

Саймур Бензер.

В 1950 г. М. Дельбрюк послал аспиранта в Париж, Институт Пастера, к известному специалисту по фагам Андре Львову. Вот как об этом вспоминал сам Бензер [Benzer, 1966]: ''Впервые я открыл феномен г〃 в Париже, но тогда не оценил его знамен〃兄 ‘1 Как сказал Пастер: амой ум не был подготовлен".

Позже, в 1952 г” он вернулся к этой проблеме:66Когда я вторично столкнулся с феноменом rll, мой ум уже был подготовлен... Это была система со свойствами высокого генетического разрешен口兄"[Benzer, 1966].

Иначе говоря, Бензер обнаружил условную летальность мутаций г" фага Т4 при его размножении на различных штаммах бактерии-хозяина: на Е. coli В r/j-мутанты фага были жизнеспособны, ускоренно размножались, убивая бактерии, а на Е. coli К12 не размножались совсем, т.е. были детальны. На Е. coli В всех мутантов можно было размножать и поддерживать. На Е. coli К12 их можно было скрещивать и отбирать, т.е. вести удобный анализ при помощи классических генетических методов — теста функциональной комплементарности и метода рекомбинационного картирования:

«Разрешающая способность (рекомбинаций.——В.Р.) должна была быть достаточной для разделения мутаций, даже если бы они были локализованы в смежных нуклеотидных сайтах (участках. — В.Р.). Другими словами, это была система, где, как позже выразился Дельбрюк, было можно Привязать генетическую карту к местности^» [Benzer, 1966].

С благословения М. Дельбрюка С. Бензер начал строить высокоточную внутреннюю генетическую карту локуса гП фага Т4. За 10 лет (1952-1961) он картировал свыше 1600 r/Г-мутаций, оценил размер локуса, его физическую длину, получил множество других впечатляющих данных. В последующие годы число исследованных мутаций достигло 2400. На несколько десятилетий вперед локус г〃 оказался наиболее подробно генетически картированным геном в биологическом мире (рис. 17-1).

Основные результаты С. Бензера состояли в следующем [Бензер, 1963]:

локус rll включает два гена (цистрона) — rll А и В, которые не перекрываются. В дальнейшем было показано, что эти гены кодируют белки;

размер цистронов оценен в 〜102-103 нуклеотидных пар (н.п.); в дальнейшем было показано, что rll А имеет размер 〜2400 н.п. (белок — 88 000 D), а г〃 В ~ 1200 н.п. (белок — 44 000 D);

рекомбинации разделяют участки (сайты) мутирования, между которыми было несколько нуклеотидных пар; в дальнейшем удалось разделить соседние нуклеотиды;

локус гЛ был разбит на 308 мутационных сайтов (в дальнейшем — 370); отдельный сайт в среднем отвечает 3 н.п. (по более поздним данным ~ 10 н.п) Это достаточно высокая степень заполнения локуса мутациями, почти до уровня кодонов.

Таким образом, молекулярное представление о генах приобрело новые очертания. Ген (цистрон) по Бензеру ——это непрерывный протяженный участок последовательности ДНК размером ~102-103 пар мономеров, кодирующий белок. Он состоит из сотен сайтов, мутации которых искажают или уничтожают общую функцию гена. Поэтому цистрон как целое является единицей функции. Вспомним шутку Н.В. Тимофеева-Ресовского: иэто...не кусочек сливочного масла?9 (см. гл. 1). Мутации могут происходить в любых сайтах, вплоть до отдельных нуклеотидов, т.е. ген не является единицей мутирования (мутоном). Мутон равен паре нуклеотидов. Рекомбинации могут разделять смежные пары

1今4 f

Ala

т田Tr仙？ ¥Albi

■』h iMl

Alb2

A2a

A2hl

+r 一耳—.r開

A2b A2c A2dA2e A2f

АЗе

一

A3a-d

…也16

A2h3 +-H+

WllXw+r#

A6al

J-

A6b

B8

Вб B5

f电麒力,占^^立

B4

ВЗ B2

A6a2

I A6d

IIL Молекулярная кибернетика

-гМ1 ” +

B9aB9b BIO

Puc. 77-1. Рекомбинационная генетическая карта локуса rIJ фага Т4, построенная С. Бензером [1963]. Цистроны Л н В не пе-рекрываются. Каждая клеточка означает одного мутанта. Сайты вдоль карты разделены рекомбинациями. Два са访та содержат4<горячие точкимутирования.

нуклеотидов. Поэтому ген не является неделимой единицей рекомбинации (ре- коном). Рекон равен паре нуклеотидов.

Все это прекрасно укладывается в рамки информационно-лингвистического подхода. Гены представляют собой не зачатки биологических структур, а напоминают линейные тексты (участки ДНК), записанные при помощи некоторых правил и несущие генетическую информацию о молекулярных структурах и функциях. Они ограничены некоторыми размерами, имеют разные последовательности символов-мономеров. Возможны “бессмысленные" участки, не кодирующие белки или кодирующие испорченные белки. При этом во всех случаях и гены, и некодирующие участки являются сегментами молекул ДНК, т.е. построены из того же алфавита четырех нуклеотидов. Поэтому различия между такими текстами не в их физической природе, а исключительно — в последовательностях символов-мономеров. В этом ключ информационно-лингвистического подхода. Это значит, что гены — не физические, а информационные единицы наследственности, т.е. предположение Э. Шредингера о ^шифровальном коде w действительно подтверждается и материализуется.

Но если гены как последовательности нуклеотидов все же ограничены по размеру, то они должны быть как-то выделены в геноме, поскольку основное генетическое качество генов — это их дискретность. Далее, должно быть соответствие между линейными порядками нуклеотидов в гене и аминокислот в белке (колинеарное соответствие). Наконец, текст цистрона должен быть тем или иным способом разбит на кодирующие группы (кодоны), которые кодируют отдельные аминокислоты.

С. Бензер продолжал картирование локуса г〃 примерно до 1967 г. Потом он полностью оставил эту область и переключился на генетику поведения дрозофилы, где сделал несколько очень интересных открытий. Однако главные его результаты все же лежат здесь.

Сдвиг вправо, сдвиг влево — приравнивается к летали

Ясно, что ответы на эти вопросы лежали скорее в области информационно-лингвистического подхода, чем чисто биохимического. Пожалуй, в конце 50-х годов такой подход в наибольшей мере был присущ именно Ф. Крику. И он (подход) оказался плодотворным. В теоретическом плане Ф. Крик и С. Бреннер поняли, что в генетическом тексте (цистроне), разбитом на кодирующие группы одинаковой длины (кодоны), замены символов не нарушают разбиение текста на кодоны, а выпадения (-) и вставки (+) символов производят сдвиг фазы разбиения соответственно влево или вправо (рис. 17-2). Комбинирование {-)- и (+)-сдвигов может вызвать генетическое явление супрессии (т.е. восстановления) исходной фазы трансляции. Особенности такой внутри- цистронной супрессии позволят сделать заключение об общих свойствах генетического кода. Заметим, что эта идея не оперирует никакими физико-химическими особенностями ДНК, а рассматривает ее абстрактно как последовательность символов алфавита, разбитую на слова-кодоны.

Рассказывают, что для экспериментального решения этой проблемы Ф. Крик с сотрудниками сняли на лето 1961 г. навес для велосипедов в Кем-

...ATCGTCAGTAGCACTGTC......ATCGTCAGTAGCACTGTC......ATCTCAGTAGCACTGTC......ATCTCAGTAGCACTGTC......ATCGTCAGTAGCGACTGCC...ATCGTCAGTAGCGACTGCC(+)(+)Исходная последовательность цитрона

...ATCGTCAGTAGCACTGTC...

...ATCGTCAGTAGCACTGTC...

...ATCTCAGTAGCACTGTC...

...ATCTCAGTAGCACTGTC...

...ATCGTCAGTAGCGACTGCC

...ATCGTCAGTAGCGACTGCC

(+)

(+)

Делеция одного нуклеотида

Сдвиг фазы трансляции

Вставка одного нуклеотида

Сдвиг фазы трансляции

(-)(-)(+)(+)Сдвиг фазы трансляцииСдвиг фазы трансляции...ATCTCAGTAGCGACTGTC... Супрессия (- +)

(-)

(-)

(+)

(+)

Сдвиг фазы трансляции

Сдвиг фазы трансляции

Рис. 17-2. Схема, поясняющая идею эксперимента Крика и сотр. по супрессии сдвиговых мутаций в сегменте цистрона rll В фага Т4. (+) — вставка, (-) — выпадение символа.

бридже, одолжили на время лабораторное оборудование и успешно выполнили свой классический эксперимент. После этого все было ликвидировано. В конце 1961 г. работа была опубликована в английском журнале Nature [Крик и др., 1963].

Они использовали генетическую систему локуса rll фага Т4 С. Бензера. Несколько ранее в Кембридже Ф. Крик и С. Бензер изучали мутагенез в локусе гП фага Т4, индуцированный при помощи акридиновых красителей. Почти все мутации оказались летальными. Это было очень непохоже на мутагенез аналогами оснований, которые вызывают замены нуклеотидов. Хотя данные были не столь очевидны, Ф. Крик предположил, что акридины вызывают выпадения и вставки нуклеотидных пар в цепи ДНК. Это и был желанный подход к внутри- цистронной супрессии. Интуиция не подвела Крика. Его группа получила свыше 120 акридиновых мутаций в небольшом левом сегменте цистрона rll В вблизи границы с цистроном гП А (см. рис. 17-1). Почти все мутации были летальными на Е. coli К12, а 80 из них при комбинировании в одном геноме проявили различные свойства восстановления (взаимной супрессии) функции гена г// В.

Из этих 80 мутаций можно выделить две группы, (+) и (~), по способности к взаимной супрессии функции гена В при попадании в одну копию гена. При этом:

у двойных мутантов (++) и (——)функции гена В никогда не восстанавливалась;

у двойных мутантов (+—) и (-+) во многих случаях функция гена В была восстановлена, но лишь в случаях, когда мутации были на близких расстояниях друг от друга (как потом выяснилось, не более 50-60 н.п.), а на больших расстояниях такого эффекта не наблюдали;

у тройных мутантов () и (+++) в нескольких случаях на близких

расстояниях функция восстанавли вал ас ь, но далеко не всегда.

Информационно-лингвистический подход позволяет очень четко интерпретировать эти данные. Рассмотрим ген (цистрон) как очень длинный текст

(фактически ——предложение), разбитый на короткие слова одинаковой длины (кодоны). Разбиение цистрона на кодоны соответствует фазе считывания текста, трансляции. Рассмотрим влияние вставок и выпадений символов на изменение или восстановление правильной единственной фазы трансляции.

Пусть (+)-мутация связана с внедрением одного или нескольких символов (но не кратно размеру кодона), а (-)-мутация — с выпадением такого же фрагмента. Пусть пары мутаций (++) и (--) тоже не кратны размеру кодона. Тогда одиночные (+)- и (-)-мутации должны полностью разрушать правильную фазу трансляции “внмз по течениюи (т.е. по направлению трансляции). У (++)- и (--)-мутантов правильная фаза трансляции не должна восстанавливаться, а у (+-)- и (-+)-мутантов — должна (см. рис. 17-2).

Если у тройных мутантов (+++) и () возможно восстановление пра

вильной фазы трансляции, то это значит, что кодоны триплетны или кратны трем (правда, последнее уж очень расточительно!), поскольку происходит суммарный сдвиг фазы, кратный трем.

В триплетных кодонах сдвиг влево на один символ с точки зрения фазы трансляции эквивалентен сдвигу вправо на два символа; а сдвиг влево на два символа эквивалентен сдвигу вправо на один. Других вариантов нет. Поэтому должно быть ровно две группы ((+) и (—)) мутантов. В дублетном коде была бы одна группа, где все мутации восстанавливали бы друг с другом правильную фазу трансляции. В квадруплетном коде было бы более двух групп взаимной супрессии. Поэтому кодоны триплетны без оговорок, а их максимальное число 64.

Если в генетическом коде есть некодирующие триплеты (нонсенсы), то при сдвиге образуется как бы новая случайная последовательность кодонов, среди которых могут встретиться и нонсенсы. При этом важен размер участка сдвига: на малых участках нонсенсы могут не встретиться, а на больших встретятся обязательно и станут барьерами трансляции. Если в коде 64 триплетных кодона, а число нонсенсов два-три, то в этом случае в среднем они должны встретиться на участках сдвига размером больше 20-30 кодонов (40-60 н.п.). Поэтому у многих двойных мутантов типа (+-) и (-+) на участке сдвига фаза трансляции должна восстанавливаться на расстояниях не более 40-60 н.п., когда нонсенсы-барьеры практически встречаются редко. Это подтверждено экспериментально. Поэтому генетический код сильно вырожден и содержит несколько некодирующих триплетов-нонсенсов.

У двойных мутантов (+-) и (-+) на участке сдвига фаза разбиения на кодоны меняется. Бывшие границы старых кодонов становятся внутренними участками новых, а бывшие внутренние участки ——новыми границами. Трансляция при этом не останавливается, а значит, между кодонами нет никаких специальных разделительных знаков ("запятьпс”).

Если все кодоны триплетны, то в принципе любой цистрон может быть прочитан тремя способами (т.е. в трех фазах). Однако реализуется лишь одна фаза считывания, когда внутри цистрона нет нонсенсов-барьеров. В остальных фазах, как показано выше, нонсенсы встречаются уже на расстояниях порядка 20-30 кодонов. Поэтому если кодоны не отделены "запятыми" и нет других

Зона сдвигаЗона сдвигаI——х~хН1^«2I——х~хН1^«2(+)—(-)Зона сдвига(+)—(-)Зона сдвигаР“с. 17-3. Сшивание двух цистронов rll А иВ при помощи делеции г〃 1589.а — нормальные цистроны 4MB разделены границей трансляции; б ——делеция 1589 устраняет границу между цистронами, функция А потеряна, функция В сохранена; в — (+)-мутация в 4 инактивирует функцию В путем общего сдвига вправо 也азы трансляции; г — добавочная (-)-мутация в 4 супрессирует (+)-мутацию и восстанавливает функцию цистрона АР“с. 17-3. Сшивание двух цистронов rll А иВ при помощи делеции г〃 1589.а — нормальные цистроны 4MB разделены границей трансляции; б ——делеция 1589 устраняет границу между цистронами, функция А потеряна, функция В сохранена; в — (+)-мутация в 4 инактивирует функцию В путем общего сдвига вправо 也азы трансляции; г — добавочная (-)-мутация в 4 супрессирует (+)-мутацию и восстанавливает функцию цистрона Авнутренних способов их выделения (например, "код без запятых"), то должно существовать фиксированное начало отсчета фазы, т.е. начало трансляции.Ранее Бензер нашел тестерную делению № 1589, где выпали правая часть цистрона гЛ А, левая часть цистрона rll В и все, что было между ними (рис. 17-1 и 17-3). Крик и коллеги показали, что при этом (+)-му- тация в г〃 Л вызывала инактивацию цистрона rll В, а супрессия (+-) в 4 тоже распространялась в гП В. Следовательно, цистроны Л и В сшиты в одной фазе трансляции и считываются слева направо в виде одного общего белкового продукта. Между ними нет препятствий. В нормальном локусе гП, где этого нет, цистровнутренних способов их выделения (например, "код без запятых"), то должно существовать фиксированное начало отсчета фазы, т.е. начало трансляции.Ранее Бензер нашел тестерную делению № 1589, где выпали правая часть цистрона гЛ А, левая часть цистрона rll В и все, что было между ними (рис. 17-1 и 17-3). Крик и коллеги показали, что при этом (+)-му- тация в г〃 Л вызывала инактивацию цистрона rll В, а супрессия (+-) в 4 тоже распространялась в гП В. Следовательно, цистроны Л и В сшиты в одной фазе трансляции и считываются слева направо в виде одного общего белкового продукта. Между ними нет препятствий. В нормальном локусе гП, где этого нет, цистро

Зона сдвига

Зона сдвига

I——х~хН1^«2

I——х~хН1^«2

(+)—(-)

Зона сдвига

(+)—(-)

Зона сдвига

Р“с. 17-3. Сшивание двух цистронов rll А иВ при помощи делеции г〃 1589.

а — нормальные цистроны 4MB разделены границей трансляции; б ——делеция 1589 устраняет границу между цистронами, функция А потеряна, функция В сохранена; в — (+)-мутация в 4 инактивирует функцию В путем общего сдвига вправо 也азы трансляции; г — добавочная (-)-мутация в 4 супрессирует (+)-мутацию и восстанавливает функцию цистрона А

Р“с. 17-3. Сшивание двух цистронов rll А иВ при помощи делеции г〃 1589.

а — нормальные цистроны 4MB разделены границей трансляции; б ——делеция 1589 устраняет границу между цистронами, функция А потеряна, функция В сохранена; в — (+)-мутация в 4 инактивирует функцию В путем общего сдвига вправо 也азы трансляции; г — добавочная (-)-мутация в 4 супрессирует (+)-мутацию и восстанавливает функцию цистрона А

внутренних способов их выделения (например, "код без запятых"), то должно существовать фиксированное начало отсчета фазы, т.е. начало трансляции.

Ранее Бензер нашел тестерную делению № 1589, где выпали правая часть цистрона гЛ А, левая часть цистрона rll В и все, что было между ними (рис. 17-1 и 17-3). Крик и коллеги показали, что при этом (+)-му- тация в г〃 Л вызывала инактивацию цистрона rll В, а супрессия (+-) в 4 тоже распространялась в гП В. Следовательно, цистроны Л и В сшиты в одной фазе трансляции и считываются слева направо в виде одного общего белкового продукта. Между ними нет препятствий. В нормальном локусе гП, где этого нет, цистро

внутренних способов их выделения (например, "код без запятых"), то должно существовать фиксированное начало отсчета фазы, т.е. начало трансляции.

Ранее Бензер нашел тестерную делению № 1589, где выпали правая часть цистрона гЛ А, левая часть цистрона rll В и все, что было между ними (рис. 17-1 и 17-3). Крик и коллеги показали, что при этом (+)-му- тация в г〃 Л вызывала инактивацию цистрона rll В, а супрессия (+-) в 4 тоже распространялась в гП В. Следовательно, цистроны Л и В сшиты в одной фазе трансляции и считываются слева направо в виде одного общего белкового продукта. Между ними нет препятствий. В нормальном локусе гП, где этого нет, цистро

ны Л и В должны быть разделены границей — межцистронным интервалом и двумя знаками: терминальным знаком цистрона Л и начальным знаком цистрона В.

Любопытно, что когда в начале 80-х годов описанные зоны цистронов rll А и г Л В были секвенированы, все эти выводы полностью подтвердились. Даже знак мутаций Крик угадал правильно: (+)——внедрение,(-)——выпадение нуклеотида. Конечно, это чистая случайность, но каков случай! Поразительно, как много новой информации было получено в этом эксперименте! Поистине сдвиг сдвигом вышибают^ Работа Крика и сотрудников — просто шедевр информационно-лингвистического подхода! К 1994 г. геном фага Т4 был секвенирован полностью.

Гонка за лидером

Другая сенсация 1961 г. пришла с неожиданной стороны. Молодой американский биохимик М. Ниренберг и приехавший из Германии в США X. Мат- теи изучали синтез белков в бесклеточной системе трансляции Е. co/i. Ранее они показали, что для включения меченых аминокислот необходимо участие природной или синтетической РНК, которую потом стали называть <<РНК-посредникомм или <вматричной РНК”.

В одном из экспериментов для контроля они добавили в реакционную смесь гомополимер поли-С/ в качестве матрицы в количестве 10gr на 1 мл. При этом почти в 1000 раз увеличивалось включение меченой аминокислоты фенилаланина (Phe) в продукты синтеза. Другие аминокислоты не включались, и потому полипептидным продуктом оказался полифенилаланин. Стало ясно, что кодон UUU должен кодировать фенилаланин.

М. Ниренберг и X. Маттеи послали в печать первую работу в марте 1961 г. Затем они представили доклад на одной из секций V Международного биохимического конгресса, который проходил в Москве 10-16 августа [Ниренберг, Маттеи, 1962]. В кулуарах М. Ниренберг разговорился с Дж. Уотсоном и А. Тиссье, рассказав им о своих результатах. Те, оценив ситуацию, немедленно сообщили об этом Ф. Крику, который был председателем одного из самых крупных симпозиумов — м Биологические структуры и функции на молекулярном уровне". Ф. Крик сразу понял, что эта работа сулит “прорнв" в исследовании кода. Нарушив правила, Крик пригласил Ниренберга повторить его доклад на своем симпозиуме перед большой аудиторией и сопроводил выступление своими положи-

Маршалл Ниренберг.Маршалл Ниренберг.тельными комментариями.

Маршалл Ниренберг.

Маршалл Ниренберг.

Так был дан старт великой "гонке за лидером". Собственно, к тому моменту гонка уже началась. В 1961 г. 34-летний малоизвестный доктор Ниренберг имел небольшую лабораторию в Национальном институте артрита и болезней обмена (г. Бетесда, Мэриленд). Начав изучение генетического кода, он сразу же попал в ^высококонкурентную среду '： О его работе прослышал крупнейший биохимик, нобелевский лауреат С. Очоа и, конечно, тут же понял, какова высота ставки. Он был председателем другого симпозиума на Международном биохимическом конгрессе. Его сопредседатель академик А.И. Опарин во вступительном слове выразил большое сожаление, что профессор Очоа не смог прибыть на конгресс. Да, Очоа не поехал в Москву, а тут же летом попытался сделать бросок вперед, чтобы опередить Ниренберга. Силы были неравные: у авторитетнейшего ученого Очоа не было финансовых проблем, кроме того, он владел многими уникальными методами. Но и Ниренберг не собирался сдаваться.

Очень быстро в обеих лабораториях при помощи фермента полинуклео- тид-фосфорилазы (за открытие которой С. Очоа и получил в 1959 г. Нобелевскую премию) начали синтезировать статистические полинуклеотиды заданного состава, например, U: А = 5: 1 и т.д. Эти матрицы стимулировали включение других меченых аминокислот в определенных пропорциях. В результате к 1963 г. был установлен нуклеотидный состав 49 кодонов, отвечающих определенным аминокислотам (табл. 17-1). Данные двух лабораторий фактически совпали. С. Очоа не удалось обогнать М. Ниренберга. После этого С. Очоа фактически вышел из игры.

Таблица 17-1

Состав кодонов по Ниренбергу—Очоа (цит. по: [Ратнер, 1966])

Аминокислота

Кодоны

Аланин (Ala)

1U1C1G, 1A1C1G, 2C1G

Аргинин (Arg)

】U7C】G, 2C/G, 2A1G

Аспарагиновая кислота (Asp)

1U1A1G, 1AIC1G

Аспарагин (Л^п)

IU24 1U1A1C, 2А1С

Цистеин (Сух)

2U1G

Глутаминовая кислота (G/〃)

2A1G, IV1AIG

Глутамин (G/n)

2AlCt ]U1A1C

Глицин (G/y)

W2G, lA2Gt 1C2G

Гистидин (His)

1U1A1C, 1A2C

Изолейцин (Пе)

2U1A, 1U24 11ЛА1С

Лейцин (Leu)

2U1G, 2U1A, 2U7C, 7U2C, UUU ?

Лизин (Lys)

AAA, W2A, 1G2A

Метионин (Mef)

1U1G1A

Фенилаланин (Phe)

UUUt 2U1C

Пролин (Pro)

CCC, M2C, W2C

Серин (Ser)

2U1C, 1U2C, IU1G1C, 1A]G1C

Треонин (Thr)

24IC, M2C, W1A1C

Триптофан (Тгр)

1U2G

Тирозин (Туг)

2UIA, 1V1A1C

Валин (Ез/)

2U1G

Далее, по словам Ф. Крика [Crick, 1966], ''наступила пауза, поскольку было неясно, как продолжать работу 〃 найти порядок оснований в триплетах. Это привело к шквалу теоретических работ, большинство из которых благополучно зо- быто.., Я сам сделал несколько попыток по этому поводу, но не думаю, что их стоило публиковать '：

Да, теоретики вновь почувствовали запах пороха! В этот период многие попробовали угадать, предсказать, вывести порядок оснований в кодонах из имевшихся неполных экспериментальных данных и некоторых научных гипотез. Я расскажу об одной такой попытке, которая, к моему огорчению, не потрясла мир, но все-таки породила у автора определенную уверенность, что такие вещи нужно и даже можно делать успешно. Этим автором был я сам [Ратнер, 1966].

В 1963 г. теоретики располагали следующими данными:

таблицей состава 49 кодонов (см. табл. 17-1). Это был явно не полный список, поскольку некоторые кодоны было трудно выявить на фоне других;

списком мутационных замен аминокислот в некоторых природных белках (оболочечном белке вируса табачной мозаики (ВТМ), триптофан-синтетазе Е・ coli и гемоглобинах человека). Эти списки тоже были далеко не достаточными, часто пересматривались, некоторые мутации были ненадежными.

Ясно, что замены аминокислот должны были согласовываться с реальной таблицей состава кодонов (см. табл. 17-1). В принципе, при полноте таких данных можно было надеяться восстановить относительный порядок оснований во всех кодонах с точностью до одинаковых перестановок символов во всей кодовой таблице. При неполноте этих данных можно было рассчитывать получить

относительный порядок оснований лишь в части кодонов. Чтобы избавиться от неоднозначности за счет перестановок символов, нужно было иметь независимые данные об абсолютном порядке символов хотя бы в одном гетерогенном

мутирующем кодоне.

В 1963 г. таких данных не было, однако были другие, которые можно было использовать вместо известного кодона. Ч. Яновский и сотрудники в 1963 г. опубликовали “мутационную вилку" в 211-м кодоне белка триптофан-синтета- зы Е coli (цит. по: [Ратнер, 1966]):

Некоторые из этих мутантов рекомбинировали между собой:

Arg х mVal => mGly + Ser.

Яновский показал, что мутант Vai имеет маркерную мутацию Ас~(т), локализованную слева от кодона Vai за пределами локуса. У мутантов Arg и Vai затронуты разные нуклеотиды одного кодона. Сравнение кодонов всех участвующих серий аминокислот между собой и учет перехода левого маркера (/с~) именно к рекомбинанту Gly приводят к важным следствиям:

——все данные совместимы только при предположении, что м-РНК считывается в направлении 5' f 3', если N-конец белка ориентирован влево (этот факт еще не был известен, биохимические данные были неоднозначны);

—вследствие предыдущего, мутация Gly -> Arg оказалась левее мутации Gly f Glu -> Vai, т.е. возможные варианты порядка в кодонах G/y могли быть: GGU9 GUG, GGA или G/G (помечены участвующие нуклеотиды).

Таким образом, Яновский определил порядок двух символов в кодоне Gly. Вначале я думал, что это был побочный результат его попытки разделить кодон рекомбинацией. Однако потом оказалось, что эксперимент был задуман именно для определения абсолютного порядка символов и оказался успешным.

Мутационных данных по-прежнему не хватало, чтобы устранить все неоднозначности. Однако еще раньше, в 1962 г., я заметил, что применительно к структуре генетического кода можно сформулировать одно дополнительное свойство эволюционной природы ——^принцип связности кодовых серий '： Серией называется группа синонимических кодонов одной аминокислоты. Вспомним, что кодоны опознаются антикодонами т-РНК. Можно предположить, что изоакцепторные фракции т-РНК (переносящие одну аминокислоту) имеют общее эволюционное происхождение и возникают из одной общей предковой фракции путем замен нуклеотидов в антикодонах т-РНК. В этом случае все кодовые серии должны быть связными. Серия называется связной, если,

оставаясь в пределах серии, можно из каждого ее кодона получить каждый другой путем последовательных замен отдельных символов. В противном случае серия считается разрывной [Ратнер, 1966].

Итак, серии кодонов должны возникать как связные группы. Но может быть, они теряют некоторые кодоны эволюционно, в результате чего серии могут стать разрывными вторично? Я показал, что это невозможно (цит. по: [Ратнер, 1966]). Действительно, список кодонов эквивалентен словарю. Если кодоны используются многократно в структурах генов, то утрата любого из них в генетическом коде (т.е. утрата фракций т-РНК или кодирующего фермента аминоацил-т-РНК-синтетазы) будет грубой летанью, поскольку в результате возникнут множественные дефекты ("дырки") в генетических текстах. Такие мутации жестко отсекаются стабилизирующим отбором. Поэтому, каков бы ни был истинный механизм вырождения кода, ни один из когда-либо возникших кодонов словаря не мог быть утерян в дальнейшем ходе эволюции. Поэтому серии должны быть связные.

В результате я разработал удобную схему (теперь ее можно назвать алгоритмом) последовательной выбраковки вариантов кода путем их сопоставления с известными мутациями в белках и с принципом связности. В течение одного дня я мог “расправиться” со всеми известными данными и сократить разнообразие вариантов кода до 2-3. В каждом варианте порядок символов был определен примерно в 20 кодонах. В 1963 г. я послал несколько статей на эти темы в печать (один из оттисков отправил Г.А. Гамову ——см. гл. 15). Затем в 1964 г. появились большой массив мутационных данных и данные Яновского о поведении маркера Ас~ в рекомбинациях. Тогца я послал небольшую статью с последними вариантами кода (где было определено уже до 40 кодонов) и аргументами в пользу направления трансляции (5‘ 一＞ 3‘) академику А.Н. Белозерскому для представления в журнале "Доклады АН СССР". Работа была принята редакцией.

Однако именно в этот момент, в конце 1964 г., Г. Фунатцу и X. Френкель-Конрат, отказавшись от предыдущей интерпретации нескольких ключевых мутационных замен аминокислот в оболочечном белке ВТМ, предложили вместо них совершенно другие варианты мутаций [Funatsu, Fraenkel-Conrat, 1964]. Базис моей работы рассыпался, похоронив под обломками все остальные результаты. Я отозвал работу из печати.

Правда, я тут же переделал работу и получил два новых варианта кодонов. Один из них (А1.1) имел ряд дефектов. Другой (В1.1) был значительно лучше, он показан в табл. 17-2 [Ратнер, 1966] в форме, пригодной для сравнения. Он был более чем любопытен, поскольку в пределах неполноты данных, как оказалось, очень неплохо совпадал со списком кодонов Ниренберга и сотрудников, который уже начал накапливаться в непрерывных публикациях (см. далее табл. 17-3). Из 64 триплетов 47 совпали с кодом Ниренберга, 6 не совпали, а 11 еще не были определены по составу. Несовпадения были связаны с ошибками в исходных данных и разрывностью серии Ser, а не с теоретическим методом. Метод себя оправдал.

В итоге я не стал снова посылать эту работу в печать, а включил ее результаты в корректуру своей книги ^Генетические управляющие системы", которая

Таблица 17-2

Порядок символов в кодонах, полученный путем использования принципа связности, состава кодонов (см. табл. 17-1) и списка мутационных замен аминокислот в белках [Ратнер, 1966]

112T

и

C

4

G

13

и

UUU Phe

UCU Ser

UAU Tyr

UGU Cys

u

UUC Phe

UCC Ser

UAC (Tyr)

UGC Ser

c

UUA Le&

UCA Thr

UAA Lys

UGA ?

力

G

UUG Leu

UCG [Ser]

UAG ?

UGG (Try)

с

CUU Le〃

CCU Pro

CAU (His)

CGU Arg

U

CUC Leu

CCC Pro

C4c His

CGC Arg

C

CUA Gin

CCA Pro

CAA Gf门

CGA Arg

A

CUG [Leu]

CCG ?

CAG ?

CGG ?

G

л

AUU lie

ACU Asn

A AU Asn

AGU ?

U

AUC lie

ACC Thr

A AC Asn

AGC Ser

C

AUA He

АСА Thr

AAA Lys

AGA Arg

A

AUG Met

ACG [Thr]

AAG ?

AGG ?

G

G

GUU Vai

GCU Ala

GAU Asp

GGU Gly

U

GUC [Vai]

GCC Ala

GAC Asp

GGC Gly

C

GUA Glu

GCA Ala

GAA G/〃

GGA Gly

A

GUG [Vai]

GCG ?

GAG ?

GGG ?

G

Примечание. Подчеркнуты кодоны, которые в дальнейшем оказались ошибочными. В круглых скобках — кодоны, в которых порядок символов установлен неоднозначно, в квадратных — кодоны, добавленные в ходе процедуры вывода для объяснения мутаций и связности. Из 64 кодонов 47 совпадают с кодом Ниренберга, 6 не совпадают, а 11 (см. табл. 17-1) не были определены по составу (из них 9 с G в третьих позициях кодонов).

в этот момент уже была принята к печати в издательстве “Наука" [Ратнер, 1966]. Однако работы в России публикуются медленно. Книга вышла только осенью 1966 г. Время было упущено. Пиршество победителей уже состоялось (см. ниже).

Что же осталось от этой работы? Во-первых, интерес к проблеме. Во-вторых, понимание, что информационно-лингвистический подход полностью адекватен проблеме и может приносить принципиальные результаты. В дальнейшем я опубликовал много различных работ по особенностям структуры и эволюции генетического кода. В-третьих, остался принцип связности кодовых серий и его эволюционное обоснование. Он выполняется во всех сериях, кроме Ser. В-четвертых, я независимо заметил, что из рекомбинационных данных Яновского вытекает направление трансляции 5' т 3' по матрице. Этот факт еще не был известен и сыграл ключевую роль в выводе вариантов кода. И наконец, в-пятых, осталась песня, принадлежащая Л .А. Блюменфельду, выдающемуся биофизику, которого я глубоко уважаю. В 1962 г. на Миассовской летней школе

у Н.В. Тимофеева-Ресовского он в форме научного фольклора отразил доклады Н.В. Лучника и мой по генетическому коду [Блюменфельд, 1993]:

Первым речь держал блатной Лучник, Я к нему уже давно привык, Он и Ратнер этим летом Все распутали триплеты, Что не сделал даже Беня Крик.

Пиршество победителей

В 1964 г. М. Ниренбергу и Ф. Ледеру удалось преодолеть трудности и разработать метод связывания на рибосомах в бесклеточной системе фракций ами- ноацил-т-РНК с небольшими синтетическими олигорибонуклеотидами заданного порядка оснований. Конечно, это не было трансляцией, но взаимодействие кодон—антикодон здесь осуществлялось в полной мере, хотя и не совсем в физиологических условиях. Поэтому такие работы стали называть экспериментами in vitro. Прежде всего, все динуклеотиды оказались неэффективными в связывании т-РНК. Дублетные коды отпали полностью. Далее метод позволял перепробовать все триплеты по одному.

В результате уже через год, к весне 1965 г., были испытаны все 64 триплета [Nirenberg et al., 1966]. Почти все они были признаны кодирующими. Американский биохимик Г. Хорана [Khorana et al., 1966] пошел другим путем и исследовал матричные свойства синтетических полирибонуклеотидов с повторяющимися парами, тройками, четверками оснований: поли-((/С)п, поли-(ЛС)п, no“H-(UG)n , поли-([/иС)п и др. РНК с повторяющимися парами синтезировали полипептиды с чередующимися аминокислотам и, а РНК с повторяющимися тройками кодировали по три раздельных полипептидных гомополимера. Результаты полностью совпали с данными М. Ниренберга. Известные мутационные замены аминокислот в белках прекрасно соответствовали кодонам. Иначе говоря, данные ih vivo полностью совпали с данными in vitro.

Весной 1965 г. Ф. Крик отправился в США. Он объехал или обзвонил все лаборатории, обладавшие новыми данными о структуре кодонов, и свел их все в единую таблицу. Эта таблица далее была канонизирована как генетический код Е. coli. (табл. 17-3). В течение 1965 г. были согласованы и устранены некоторые неоднозначности, доказано, что три нонсенса выполняют роль терминальных знаков, а триплет Л EJG, по совместительству, — роль инициирующего знака трансляции. Р. Холли секвенировал первую фракцию т-РНК дрожжей — аланиновую; чуть позже в структуре различных т-РНК были локализованы антикодоны. Ф. Крик предложил свою гипотезу неоднозначности спаривания кодон—антикодон в третьей позиции. С. Бреннер с сотрудниками и независимо Ч. Яновский доказали коллинеарность гена и белка — давно ожидаемое свойство генетических текстов. Вал результатов стремительно нарастал.

2-9 июня 1966 г. в Кодд-Спринг-Харборе (залив Холодной Весны!) на Лонг-Айленде, вблизи Нью-Йорка, собрался “съезд победителей”. Был представлен весь цвет биохимической науки, в основном американцы. Из СССР был один участник — профессор Семен Ефимович Бреслер из Ленинграда, но без доклада. Таблица генетического кода (см. табл. 17-3), сведенная Криком, была представле-

■2тиСAGJ3иSerTyrCysUSerTyrCyscSerOchre?ASerAmberTrpGсProHis工陰UProHisHrgcProGinArgAProG仇HrgGлThrAsnSerUThrAsnSerCThrLysArgAThrLysArgGGAlaAspG/yUAlaAspGlyCAlaG/〃GfyAAlaGlu\GiyG■2тиСAGJ3иSerTyrCysUSerTyrCyscSerOchre?ASerAmberTrpGсProHis工陰UProHisHrgcProGinArgAProG仇HrgGлThrAsnSerUThrAsnSerCThrLysArgAThrLysArgGGAlaAspG/yUAlaAspGlyCAlaG/〃GfyAAlaGlu\GiyGТаблица 17-3Таблица 17-3Генетически京 кодГенетически京 кодна как плод коллективного труда и фактически канонизирована. Насыщенные доклады обосновывали код по всем направлениям.

■2т

и

С

A

G

J3

и

Ser

Tyr

Cys

U

Ser

Tyr

Cys

c

Ser

Ochre

?

A

Ser

Amber

Trp

G

с

Pro

His

工陰

U

Pro

His

Hrg

c

Pro

Gin

Arg

A

Pro

G仇

Hrg

G

л

Thr

Asn

Ser

U

Thr

Asn

Ser

C

Thr

Lys

Arg

A

Thr

Lys

Arg

G

G

Ala

Asp

G/y

U

Ala

Asp

Gly

C

Ala

G/〃

Gfy

A

Ala

Glu

\Giy

G

■2т

и

С

A

G

J3

и

Ser

Tyr

Cys

U

Ser

Tyr

Cys

c

Ser

Ochre

?

A

Ser

Amber

Trp

G

с

Pro

His

工陰

U

Pro

His

Hrg

c

Pro

Gin

Arg

A

Pro

G仇

Hrg

G

л

Thr

Asn

Ser

U

Thr

Asn

Ser

C

Thr

Lys

Arg

A

Thr

Lys

Arg

G

G

Ala

Asp

G/y

U

Ala

Asp

Gly

C

Ala

G/〃

Gfy

A

Ala

Glu

\Giy

G

Таблица 17-3

Таблица 17-3

Генетически京 код

Генетически京 код

В своем главном вступительном докладе Ф. Крик сказал [Crick, 1966]:

аЭто историческое событие... Оставляя в стороне все сомнительные пункты 〃 оговорки, можно сказать, глядя на статьи этого симпозиума, что открытие генетического кода — это действительно ключ к молекулярной биологии, поскольку он показывает, как два великих языка полимеров — язык полинуклеотидов и язык полипептидов, ——связаны между собой (выделено мной. — В.Р.). Мы можем быть полностью уверены, что наши общие идеи, такие как гипотеза последовательности (выделено мной. — В.Р.), действительно правильны. После этого для сомневающихся будет очень трудно не принять фундаментальные положения молекулярной биологии, которые мы пытались доказать 6 течение многих лет '：

Однако в пылу финального успеха фактически были забыты многие, в основном теоретики проблемы. Г.А. Гамов не был на симпозиуме, а его имя было упомянуто лишь дважды. Только Ф. Крик вспомнил о роли Г. Гамова (см. также гл. 16) и в целом отметил роль теоретиков [Crick, 1966]: “ Тем не менее, теория принесла определенную пользу, будучи время от времени путеводителем для экспериментаторов... Может быть, более важно, что дискуссии о кодировании фокусировали внимание на проблеме и сделали ее более реальной для людей, которые в ином случае просто бы о ней не знали '：

Итак, словарь языка кодонов был определен полностью. Проблема генетического кода нашла свое экспериментальное решение. Структурно-функциональный базис молекулярной биологии получил прочное обоснование. Однако, несмотря на все превратности судьбы, это был также и грандиозный успех информационно-лингвистического подхода. Проблема синтеза белков была решена в терминах '"кодирования информации '； ''генетического текста '； “генетического языка '； Матричного принципа ” и т.п. Правда, в значительной мере эти понятия использовались еще как объяснительные метафоры. Однако вскоре стало ясно, что молекулярная биология и генетика ——это новое открытое поле для серьезных теоретических обобщений, причем именно информационно-лингвистический подход является научным базисом этой теории.

Период экспериментальной дешифровки кода успешно закончился. Начался следующий период ——теоретического осмысли вания найденных закономерностей. Настало время построения основ теории молекулярно-генетических систем управления, теории генетического языка и др. Но это уже другая история.

В 1968 г. М. Ниренберг, Г. Хорана и Р. Холли были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине за расшифровку генетического кода и его функции в синтезе белка.

На Симпозиуме в Колд-Спринг-Харборе в 1966 г. Слева направо: Г. Хорана, Ф. Крик и М. Грюнберг-Манаго.

Список литературы

Блюменфельд Л.А. Очень кратко о Н.В. Тимофееве-Ресовском // Н.В. Тимофеев-Ресовский. Очерки. Воспоминания. Материалы / Ред. Н.Н. Воронцов. М.: Наука, 1993. С. 332-335.

Ниренберг М.В., Маттеи Г. Зависимость синтеза белка от природной или синтетической РНК-матрицы в выделенной из Е. coli бесклеточной системе // Труды V Междунар, биохим. конгресса. Симп. 1. 1962. С. 211-226.

Ратнер В.А. Генетические управляющие системы. Новосибирск: Наука, 1966.

Ратнер В.А. Хроника великого открытия: идеи и лица // Природа, 1998. № 4. С. 68-79; № 11. С. 18-30.

Benzer S. Genetic Fine Structure // Harvey Lecture. 1961. Vol. 56.; Бензер С. Тонкая структура гена // Молекулярная генетика: Сб. переводов. М.: Изд-во иностр, лит., 1963. С. 11-32.

Benzer S. Adventures in the rll Region 〃 Phage and the Origins of Molecular Biology / Eds. J. Cairns, G.S. Stent, J.D. Watson. Cold Spring Harbor, 1966. P. 157-165.

Crick F.H.C., Barnett L., Brenner S., Watts-Tobin R.G. The general nature of the genetic code for proteins // Nature. 1961. Vol. 192, N 4809. P. 1227-1232; Крик Ф., Барнетт Л., Бреннер С., Уоттс-Тобин Р. Общая природа генетического кода для белков // Молекулярная генетика: Сб. переводов. М.: Изд-во иностр, лит., 1963. С. 33-50.

Crick F.H.C. The Genetic Code—Yesterday, Today, and Tomorrow // The Genetic Code: Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biology. 1966. Vol. 31, P. 3-9.

Funatsu G., Fraenkel-Conrat H. Location of amino acid exchanges in chemically evoked mutants of tobacco mosaic virus // Biochemistry, 1964. Vol. 3, N 9. P. 1356-1362.

Khorana H.G. et al. Polynucleotide Synthesis and the Genetic Code // Ibid. — P. 39-49.

Nirenberg M. et al. The RNA Code and Protein Synthesis // The Genetic Code: Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biology. 1966. Vol. 31. P. 11-24.

The Genetic Code. XXXI Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biology. Cold Spring Harbor, N.Y., 1966.

Молекулярная кибернетика в океане науки

Концепция управляющих систем живой природы А.А. Ляпунова

Приложение принципов кибернетики к теоретическому описанию явлений жизни было одним из главных направлений научной деятельности А.А. Ляпунова. Концепция управляющих систем живой природы фактически была методологией информационно-кибернетического подхода к описанию биологических систем. Сущность концепции состояла в следующем.

В конце 50-х гг. А.А. Ляпунов и С.В. Яблонский [1963] обобщили результаты первых десятилетий развития кибернетики и сформулировали представление о центральном объекте кибернетики — управляющей системе (системе управления). В содержательном смысле управляющие системы проявляют следующие свойства:

состоят из элементов, способных выполнять различные операции над информацией;

имеют каналы связи, по которым элементы обмениваются информацией;

элементы организуются в относительно автономные подсистемы, находящиеся в иерархическом подчинении.

высшие ярусы иерархии образуются из низших либо структурно, когда формируются специальные каналы связи, либо статистически, случайно.

Для описания управляющих систем используются следующие математические характеристики:

схема, отражающая информационное строение, конструкцию системы н включающая в себя элементы, их сети и информацию;

информация, которая полностью определяется состояниями ячеек памяти;

координаты, характеризующие расположение компонент схемы в пространстве;

функции, характеризующие поведение управляющей системы.

Описание произвольных систем в таких характеристиках лежит в основе информационно-кибернетического подхода. При этом различные "материальнее" особенности систем (структурные, физические, химические, технические) отходят на второй план, а главными считаются отношения управления, кодирования, принципы организации, потоки информации, алгоритмы функционирования, языки, помехоустойчивость и т.п. Если какая-то система легко формализуется в таких понятиях, то для нее можно сформулировать ряд специфических принципиальных задач. Например, исследовать функциональные режимы при задании схемы, информации и координат или помехоустойчивость кодирования информации.

С начала 60-х годов (это уже новосибирский период) А.А. Ляпунов [1963, 1964] начинает активно выступать с докладами и статьями об управляющих системах живой природы и кибернетическом определении жизни. Внешним поводом для этого, вероятно, были попытки лысенковцев опорочить кибернетический подход к биологии (см. гл. 25). Внутринаучные мотивы А.А. Ляпунов сформулировал следующим образом:

аДля процессов жизнедеятельности характерно наличие специальных управляющих процессов. Последние отличаются тем, что передача небольших масс или порций энергии вызывает действия, состоящие в передаче гораздо больших энергий или jwqcc" [Ляпунов, 1963].

^Фундаменталънъш обстоятельством, благодаря которому кибернетический подход к изучению жизни стал неизбежным, является наличие разветвленной системы специфических процессов управления, которые определяют функционирование живых структур w [Ляпунов, 1964].

и,..Управление можно объявить характеристическим свойством жизни в широком смысле w [Ляпунов, 1964].

Действительно, к этому времени биологические науки, особенно генетика, молекулярная биология, физиология, изобиловали примерами реального управления биологическими процессами. Использование информационно-кибернетического подхода не только сулило грядущие успехи, но уже явно их демонстрировало. А.А. Ляпунов сделал этот подход базисным для построения теоретической и математической биологии на кибернетических принципах.

Прежде всего, А.А. Ляпунов [1963,1964] попытался дать определение понятию “*изнь" в терминах кибернетики. В основу он положил представление об особой устойчивости живого вещества, обеспечиваемой сохраняющими реакциями биологических управляющих систем:

“Итак, мы выделяем вещество, ограниченно однородное и повышенно устойчивое, обладающее сохраняющими реакциями “ управляющей системой, которая ю вырабатывает и которая использует информацию, хранимую в виде мономолеку- лярных кодов.

Такое вещество мы будем называть живым.

Короче, жизнь можно охарактеризовать как высокоустойчивое состояние вещества, использующее для выработки сохраняющих реакций информацию, кодируемую состояниями отдельных молекул ‘1

Это определение не стало общепринятым. Оно несло в себе не только печать времени, но и зерна будущих обобщений. Напомним, что и Э. Шредингер [1972] (см. гл. 15) пытался связать особые свойства живого с термодинамической и квантовой устойчивостью макромолекул. По-моему, до сих пор нет достаточно ясного определения жизни. По мнению автора, главным свойством живых является их способность к самовоспроизведению, т.е. к синтезу всех своих макромолекулярных компонентов и наследованию. Эти свойства в клетках обеспечиваются присутствием МГСУ ——молекулярно-генетической системы управления, построенной из кодирующих макромолекул. Однако ясно, что это ——кибернетическое свойство, действительно обеспечивающее сохраняющие реакции в молекулярно-генетических системах.

Вопрос об особой повышенной устойчивости биологических систем имеет сложный характер. Можно обсуждать принципы динамической, параметрической, структурной устойчивости МГСУ, а также их эволюционную устойчивость. Ясно, что наиболее фундаментальный характер имеют структурная и эволюционная устойчивость, хотя и остальные варианты не исключаются. Теперь уже ясно, что структурная и эволюционная устойчивость МГСУ обеспечиваются такими специализированными подсистемами управления МГСУ, как модуль самовоспроизведения (сайзер), архив генетической информации, модули контроля метаболизма и онтогенеза и др. (см. ниже).

Что касается устойчивости популяций в стохастическом процессе эволюции, то основным решением этой проблемы, по-видимому, является достаточно быстрое развитие и усложнение МГСУ индивидуумов, способное обеспечить не только простые сохраняющие реакции, но также анализ и прогноз условий существования (в том числе — и не предвиденных заранее), на основе чего возможны сложные сохраняющие реакции. Эти функции обычно связывают с появлением разума. Только это сулит перспективу выживания популяций биологических систем и жизни в целом как феномена природы.

Таким образом, концепция управляющих систем живой природы А.А. Ляпунова стала фокусом информационно-кибернетического подхода в биологии, который оказался особенно плодотворным в науках молекулярно-генетического цикла. Конкретным воплощением этого подхода стала концепция молекулярно-генетических систем управления клетки и организма.

Возникновение концепции МГСУ

Концепция молекулярно-генетических систем управления возникла в середине 60-х годов [Ратнер, 1966] как приложение идей и методов кибернетики для описания, анализа и моделирования явлений молекулярно-генетической организации. К этому времени в теоретической кибернетике были получены крупные результаты, открывшие возможность обосновать и решить эти проблемы. Дж. фон Нейман [1971] разработал основы теории самовоспроизводя-

щихся автоматов, имея в виду проблемы и прообразы из генетики и молекулярной биологии. Л. Бриллюэн [I960], К. Шеннон [1963] и другие ученые прояснили понятие количества информации. А.А. Ляпунов и С.В. Яблонский [1963] описали центральный объект кибернетики ——системы управления, а И.А. Полетаев [1970] уточнил понимание uинформации по смыслу" физических особенностей актов управления и принципа лимитирования в сложных системах. Кибернетика была активной и бурно развивавшейся наукой, принципы которой пытались приложить к самым разным областям знания.

Однако далеко не везде эти приложения были эффективными. Главным критерием успеха оказалась адекватность природы реальных объектов конкретных наук принципам и идеям кибернетики. В этом отношении “молодые" науки генетического цикла оказались благодатным полем приложения кибернетических идей.

Во-первых, представление о кодировании наследственных свойств в структуре генов было как бы органически присуще самой идеологии генетики, хотя и в расплывчатой форме. В 30-40-е годы оно неоднократно высказывалось многими корифеями генетики. После создания Дж. Уотсоном и Ф. Криком двухцепочечной модели ДНК [Watson, Crick, 1953] физик-теоретик Г.А. Гамов [1957] впервые явно сформулировал проблему генетического кода как ключевую проблему кодирования генетической информации.

Во-вторых, к середине 60-х годов молекулярная генетика уже решила проблемы физической природы генов (ДНК, РНК) и организации основных генетических процессов: репликации, транскрипции, трансляции, репарации, мутирования, рекомбинации и др. [Stent, 1970]. Кроме того, она уже изобиловала такими крупными успехами, как расшифровка генетического кода, открытие информационной РНК, регуляторных генов и белков, оперонов, знаков пунктуации и управления и т.п. Любопытно, что кибернетическая терминология с самого начала была присуща молекулярной генетике, именно в этих терминах были сформулированы и решены многие ее фундаментальные проблемы. Однако первоначально это делалось, скорее, в виде ярких научных метафор, чем содержательных научных понятий. Назрела необходимость последовательного и конструктивного построения молекулярной кибернетики ——системы понятий и методов описания и моделирования молекулярно-генетических систем клеток как систем управления.

Первые попытки обоснования и развития концепции молекулярно-генетических систем управления были сделаны автором в 1964-1966 гг. [Ратнер, 1966] под влиянием идей А.А. Ляпунова. Первоначально это была uрамочная,э концепция, определявшая принципы описания, понятия, подходы к формулировке задач и общие проблемы. Данные о конкретных системах были еще довольно бедны. Секвенированные последовательности исчислялись пальцами одной руки. Тем не менее на этой основе возникло активное направление теоретических исследований МГСУ, которое в целом продолжается до сих пор. В нем приняло участие несколько поколений математических генетиков новосибирской школы, имена которых теперь хорошо известны: Р.Н. Чураев, Н.А. Колчанов, С.Н. Родин, В.А. Куличков, А.Г. Бачинский, В.В. Соловьев, А.А. Жарких, В.В. Шамин, С.И. Бажан и многие другие. Очень близкие направления не-

зависимо и параллельно с нами развивали также наши коллеги за рубежом: М. Эйген в ФРГ, С. Кауфман в США, Р. Тома в Бельгии, М. Саважо в США и др. Их результаты существенно укрепили концепцию МГСУ.

Концепция МГСУ

Весь опыт молекулярной генетики показывает, что наиболее существенными молекулярными компонентами клетки являются фракции кодирующих биополимеров ——ДНК, РНК и белков. С ними связаны все наиболее важные процессы и свойства клеток: самовоспроизведение, наследование, контроль метаболизма, ферментативный катализ, построение морфологических структур, транспорт веществ, развитие, дифференцировка, иммунитет и т.д. Совокупность кодирующих биополимеров клетки обладает несколькими общими, фундаментальными свойствами:

все полимеры построены из малого разнообразия стандартных мономеров, нуклеиновые кислоты — из 4 типов нуклеотидов, белки — из 20 типов аминокислот;

функции и свойства конкретных макромолекул определяются почти исключительно их размером, составом и порядком мономеров;

клеточная система кодирующих биополимеров способна к самовоспроизведению, т.е. к синтезу всех своих макромолекулярных компонентов и отношений между ними при помощм специальных внутрисистемных устройств (ферментов репликации, транскрипции, трансляции, рибосом и т.д.);

исполняющие устройства основных генетических процессов сами построены из кодирующих биополимеров м кодируются в генах той же клеточной системы;

в клетках имеется система фундаментальных генетических процессов, выполняемых этими устройствами (репликация, транскрипция, трансляция, репарация, рекомбинация, деградация, сегрегация и др.), над всеми фракциями биополимеров.

Мы назвали эту систему биополимеров клетки молекулярно-генетической системой управления [Ратнер, 1966, 1975, 1993]. При информационно-кибернетическом описании этой системы на передний план выходят принципы организации и управления, самовоспроизведение, информационные процессы, помехоустойчивость, кодирование, память, языки и т.п., а структурные, физико-химические свойства отходят на второй план. В этом случае: мономеры считаются символами базового алфавита; макромолекулы (гены, РНК, белки) задаются последовательностями символов, или генетическими текстами; системы взаимодействующих генов характеризуются схемами их молекулярных взаимодействий, конструкциями, или генетическими сетями; геномы — последовательностями символов генов, знаков пунктуации и управления и других функциональных единиц, т.е. генетическими картами; МГСУ в целом задается замкнутой конструкцией, т.е. схемой функциональных взаимодействий.

Теперь молекулярные свойства, отношения, функции, записанные в генетических текстах, можно считать генетической информацией, а правила и закономерности ее записи — генетическим языком. Определяются также и другие

понятия кибернетического характера: генетическая память, информационные процессы, архив генетической информации (геном) и др. Опыт показывает, что такой подход очень продуктивен, на его основе формулируются и решаются десятки и сотни принципиальных задач организации и эволюции МГСУ.

Внутреннее строение МГСУ

МГСУ клеток — сложные системы. Достаточно сказать, что они содержат от 500 до 100 000 генов, примерно столько же белков; контролируют сотни и тысячи метаболических процессов, а также дифференцировку, развитие, иммунитет и другие процессы. В то же время эта сложность не чрезмерна. При этом отдельные молекулярные и более сложные функции и свойства не "размазанн” по системе в целом, а сосредоточены в конкретных модулях организации, имеющих определенную внутреннюю информационную структуру [Ратнер, 1993]. В целом реальные клетки и организмы, а также их МГСУ имеют иерархическое блочно-модульное строение, возникшее эволюционно [Ратнер, 1992]. Блоком (модулем) системы называют автономную подсистему с определенной функциональной нагрузкой. Иерархичность МГСУ подразумевает, что модули более высоких ярусов являются комбинациями блоков предыдущих ярусов и соединительных элементов, а выделяемые ярусы, блоки и подсистемы имеют информационную природу.

Наиболее известными модулями нижних ярусов МГСУ являются кодоны, знаки пунктуации и управления, гены, транскрипты, белки, опероны, реплико- ны, мобильные элементы и др. Наиболее известное проявление автономности этих модулей — дискретность генов.

С другой стороны, если двигаться сверху вниз иерархии, т.е. от сложных свойств и функций к более простым, то можно выделить несколько модулей верхних ярусов. Еще Э. Шредингер [1972] в 1944 г. указывал, что Хромосомные структуры являются одновременно и архитектором, и строителем ^ В наших терминах [Ратнер, 1975, 1993] это означает, что можно выделить центральную подсистему МГСУ (рис. 18-1) как модуль, содержащий исполняющие устройства (ферменты ит.д.) и гены всех фундаментальных генетических процессов, обслуживающих всю МГСУ, т.е. универсальных в клетке. Сюда относятся модули репликации, транскрипции, трансляции, репарации, рекомбинации, сегрегации и т.д. Центральная подсистема является базой организации клетки, "строителем" по Шредингеру.

Все остальные, неуниверсальные модули МГСУ естественно объединить в периферическую подсистему (рис. 18-2). В целом она отвечает за разнообразие других функций МГСУ, которые в отдельности не универсальны, но в совокупности тоже обслуживают всю клетку и обеспечивают ее жизнедеятельность, энергетику и материальную автономность. Фактически в этой части МГСУ сосредоточена информация о специфической архитектуре МГСУ (по Шредингеру).

"Ядром" центральной подсистемы является группа взаимодействующих блоков репликации, транскрипции, трансляции и сегрегации, которые в совокупности и во взаимодействии обеспечивают способность МГСУ к самовоспроизведению (рис. 18-3) [Ратнер, 1993, Ratner et al., 1996]. Этот модуль мы на-

Not for sale! For preview only! Scanned by Alykhaylo (molbioKfl'ukr. net)

Puc. 18-1. Блочно-модульное строение МГСУ клетки: модули наследственной генетической памяти (выделен серым цветом) и оперативной генетической памяти (выделен фиолетовым цветом) [Ратнер, 1975, 1993]. Обозначения процессов и исполняющих устройств: синяя горизонтальная дугообразная стрелка —— действие исполняющего устройства репликации, красная — системы транскрипции, зеленая — системы трансляции. Черные нисходящие стрелки ——процессы считывания информации (транскрипция и трансляция).

версальные генетические процессы, и периферическая подсистема (выделена голубым цветом), содержащая гены, РНК и белки, исполняющие неуниверсальные генетические процессы. Обозначения процессов и исполняющих устройств такие же, как на рис. 18-1. Выходящие вертикальные стрелки обозначают исполняющие устройства систем репликации (синие), транскрипции (красные) и трансляции (зеленые). Предполагается, что в полной схеме они замыкаются с горизонтальными стрелками, описанными выше. Для простоты изображения здесь эти замыкания опущены.

Рис. 18-3. Блочно-модульное строение МГСУ клетки: модуль универсальной самовос- производящейся подсистемы — сайзера (выделен голубым цветом) как "ядро" центральной подсистемы и остальные модули, навешенные на сайзер и вместе с ним способные к самовоспроизведению (выделены салатным цветом). Обозначения стрелок такие же, как на рис. 18-1, 18-2. Исполняющие устройства блоков репликации, транскрипции и трансляции (выходящие стрелки) синтезируют макромолекулы самого сайзера, а также любых других блоков, навешенных на сайзер извне (горизонтальные входящие стрелки соответствующих цветов).

Рис. 18-4. Блочно-модульное строение МГСУ клетки: модуль архива генетической информации (выделен голубым цветом), включающий наследственную память всех генов и блоки поддержания, сохранения и манипулирования генетической информацией (рекомбинации, репарации, репликации и др.). Действие этих блоков на наследственную память изображено восходящими цветными дугообразными стрелками. Остальные обозначения такие же, как на рис. 18-1—18-3.

Автономно управляемые гены,контролирующиеметаболизм

Рис. 18-5. Блочно-модульное строение МГСУ клетки: модуль контроля метаболических процессов (выделен голубым цветом), содержащий тысячи или десятки тысяч автономных секций считывания генетической информации (ДНК -> РНК — Белок), которые независимо или совместно управляются обратными связями и внешними сигналами (восходящие дугообразные серые стрелки) и катализируют (нисходящие прямые серые стрелки) метаболические процессы (горизонтальные прямые серые стрелки). Другие обозначения такие же, как на предыдущих рисунках данной главы. Сходное строение имеет, вероятно, модуль контроля онтогенеза клетки.

звали сайзером, т.е. универсальной системой самовоспроизведения. Белки репликации воспроизводят гены всех четырех блоков, а также любые другие гены, имеющие такую же пунктуацию процесса репликации. Белки транскрипции транскрибируют гены всех четырех блоков, а также любые другие гены с такой же пунктуацией транскрипции. Белки трансляции транслируют фракции м-РНК всех четырех блоков, а также любых других генов с такой же пунктуацией. Белки сегрегации обеспечивают равное разделение всех генов между дочерними клетками. Иначе говоря, именно универсальность белков и знаков пунктуации этих процессов образует прямые и обратные связи между блоками, что стабилизирует всю МГСУ и обеспечивает ее самовоспроизведение.

Можно увеличить внутреннюю сложность блоков сайзера или ввести дополнительные, внешние к нему блоки и контуры МГСУ с такой же пунктуацией; при этом способность к самовоспроизведению сохранится (см. рис. 18-3). Значит, сайзер является “ядром” молекулярно-генетической организации. В начале 80-х годов нам с В.В. Шаминым [Ratner et al., 1996] удалось построить математические модели сайзеров и впервые показать их богатейшие динамические свойства и ключевую роль в молекулярно-генетической организации.

Удивительно, что, вопреки априорному ожиданию, схема, реализующая идею самовоспроизведения, оказалась достаточно простой. Насколько я могу судить, в природе и технике пока нет других систем, обладающих этим свойством в полной мере.

Другим универсальным модулем центральной подсистемы МГСУ является архив генетической информации (рис. 18-4) [Ратнер, 1993]. Он содержит частич^ но перекрывающиеся универсальные блоки процессов репарации, общей рекомбинации, репликации и др., а также неуниверсальные блоки процессов транспозиции мобильных генетических элементов (МГЭ), обратной транскрипции, хромосомных перестроек, упаковки хроматина и некоторых других. Фактически это система хранения, поддержания, дублирования, коррекции, манипулирования, т.е. в целом ——помехоустойчивости генетической информации. Этот же модуль обеспечивает изменчивость генетической информации, поскольку функция помехоустойчивости дополняет функцию мутирования, которая возникает в основном путем ошибок в системах репликации и других процессов архива.

Архив генетической информации содержит сотни и тысячи отдельных секций центральной и периферической подсистем с автономным доступом к ним (гены, опероны и т.д.)・ Они восприимчивы к специфическим внешним сигналам и через них — к внешнему управлению, а также способны к отклику путем автономного изменения потоков считывания информации. В секциях блоков периферической подсистемы записаны функции контроля метаболизма, онтогенеза, физиологических процессов, иммунитета и т.д. Эти секции архива находятся на входе соответствующих блоков. Основное содержание блоков — механизмы специфического управления секциями архива, продукты этих секций (м-РНК, белки), а также схемы и процессы их взаимодействия между собой (мультимеры, комплексы, генетические сети и т.п.) и исполнение функций.

В частности, блок управления метаболизмом (рис. 18-5) [Ратнер, 1993] состоит из сотен и тысяч автономных систем метаболического контроля, работаю-

щих почти независимо и параллельно или входящих в сложные каскадные системы. Сложность блока должна быть близка к сложности путей метаболизма. Специфическое управление секциями блока выполняется через разнообразные прямые и обратные связи между генами, ферментами, регуляторными белками, знаками управления, метаболитами, сигнальными агентами, гормонами и др. Фактически автономное управление может быть введено почти в любом неуниверсальном звене потока информации. Наиболее существенные автономные подсистемы этого блока контролируют базовый метаболизм (включая синтез мономеров — нуклеотидов и аминокислот), энергетику, транспорт веществ и другие процессы.

Блок управления развитием (онтогенезом) (рис. 18-5) [Ратнер, 1993] контролирует временную динамику и пространственную топографию онтогенетических событий. Это особенно существенно для многоклеточных организмов, но развитие претерпевают также отдельные клетки (клеточный цикл) и даже вирусы и фаги внутри этих клеток. Онтогенез завершается самовоспроизведением их МГСУ. На входе этого блока находится большая группа автономных секций архива (генов), кодирующих специфические звенья процесса развития ——дифференцировки, морфогенеза, формирования тканей, клеточного деления и т.п. Hq промежуточных этапах процесса используются универсальные блоки репликации, транскрипции, трансляции, процессинга и др.

Онтогенез совершается на основе наследственной программы управления развитием, которая должна быть сосредоточена в архиве (геноме). Это не вызывает сомнения. Вопрос состоит в том, каким образом генетическая программа онтогенеза записана в архиве. Содержит ли блок наследственной памяти алгоритмическую запись этой программы?

Весь опыт молекулярной генетики показывает, что генетическая программа развития действительно записана в геноме, но не в виде последовательного текста [Altan, Koppel, 1990]. Во всяком случае, генетические карты не проявляют какой-либо существенной упорядоченности генов, коррелирующей с их функциями в онтогенезе. Прямой способ задания программ последовательным текстом присущ компьютерным наукам, но практически не выполняется в рамках МГСУ. Генетическая программа онтогенеза записана в архиве опосредованно, через взаимодействие молекулярных компонентов МГСУ [Ратнер, 1993]. Управляемые секции архива (гены) кодируют отдельные макромолекулярные компоненты модулей (белки, РНК), которые обладают определенными внутренними свойствами и параметрами — специфически ми, катал итически ми, структурными, регуляторными и т.д. В результате их взаимодействия на основе специфических отношений катализа, опознания, матричной активности, физического сцепления, пространственного контакта, генетического управления и т.д. формируется динамическая система развития МГСУ, реализующая эту программу. Схемы отношений между компонентами этой системы обычно изображают в виде генетических сетей.

Блок онтогенеза и реализующая его динамическая система развития МГСУ обладают одним уникальным свойством: они кодируют необратимые функциональные изменения модулей МГСУ, наследуемые далее по клеточной линии. Иначе говоря, они обладают эпигенетическими свойствами. Хотя отдельные

менделевские гены не обладают такими свойствами, можно показать, что существуют системы менделевских генов с обратными связями (двухоперонные триггеры и др.), которые уже способны наследовать функциональные состояния, т.е. не являются менделевскими в строгом смысле. Такие системы были названы эпигенами.

Одним из первых крупных опытов математического и компьютерного моделирования онтогенетической сети была наша работа с Р.Н. Чураевым и Г.Х. Кананяном [Kananyan et al., 1981] о развитии фага 入.Этот фаг был излюбленным объектом исследования в 60-70-е годы, информация о нем была огромной. К 1980 г. нам удалось построить достаточно сложную компьютерную модель, которая успешно описывала и прогнозировала различные свойства развития фага 入 в клетке.

Таким образом, к началу 80-х годов концепция МГСУ полностью проявила свой эвристический потенциал. На ее основе нами были сфор мул и рован ы и решены десятки других крупных проблем молекулярно-генетической организации [Ратнер, 1975, 1993, 1996]: модели оперонных и полирепликонных систем; системные свойства генетического кода; описание свойств генетического языка; динамические модели ансамблей макромолекул, в том числе сайзеров; задачи комплементационного анализа, проблемы теории молекулярной эволюции МГСУ; блочно-модульный принцип организации и эволюции МГСУ; принцип лимитирующих факторов организации МГСУ; и многое другое.

Эпоха секвенирования

В 1977-1978 гг. в биотехнологии и молекулярной биологии произошло важное событие: были разработаны достаточно быстрые и удобные методы секвенирования (расшифровки последовательностей) полинуклеотидов. После этого стал стремительно нарастать вал расшифрованных последовательностей генов, вирусных геномов, различных фрагментов и т.д. В начале 80-х годов возникли основные международные банки данных нуклеотидных и полипеп- тидных последовательностей, т.е. генетических текстов. На повестке дня встал вопрос об использовании этого богатейшего материала в рамках теории МГСУ, т.е. о разработке компьютерных методов для извлечения генетической информации из этого моря данных и ее интерпретации.

Важно подчеркнуть, что, имея опыт работы в рамках концепции МГСУ, мы оказались полностью подготовленными к такому повороту событий. Очень быстро наши сотрудники начали собственные разработки и влились в мировой поток биоинформатики, причем весьма успешно. Возглавил эту работу Н.А. Колчанов, а наиболее активными участниками были В.В. Соловьев, А.А. Жарких, И.Н. Шиндялов, М.П. Пономаренко, А.Э. Кель, И.Б. Рогозин и др. Ими были разработаны методы сравнительного анализа последовательностей, поиска генов и знаков управления, восстановления пространственной структуры макромолекул, филогенетического анализа и др. [Modeling..., 1992].

Таким образом, "рамочная” концепция МГСУ стала наполняться конкретным содержанием о строении компонентов, их взаимодействии и эволюции. Концепция фактически стала перерастать в теорию МГСУ. За два последних

десятилетия были проанализированы сотни коллекций и семейств генов, РНК, белков, знаков пунктуации и управления, построены сотни фило генетических деревьев. Исходные общие предположения о принципах организации МГСУ подтвердились на большом фактическом материале.

Однако стратегия массового секвенирования не сводится просто к накоплению разрозненных фрагментов генетических текстов. Прежде всего, стали направленно накапливаться данные о генах и механизмах управления некоторых достаточно сложных клеточных и межклеточных подсистем: иммунитета, кроветворения, отклика на тепловой шок, клеточного цикла, SOS-репарации и др. Такие подсистемы характеризуют генными сетями (схемами взаимодействий), на которых базируются динамические модели функционирования. Этот раздел моделирования МГСУ становится сейчас чрезвычайно актуальным и продуктивным, так как позволяет выявлять режимы функционирования клеточных подсистем и их возможные нарушения.

Генетические взаимодействия в значительной степени реализуются через регуляторные белки, их функциональные центры, знаки управления генов и отчасти через регуляторные сигналы (метаболиты, гормоны, модифицирующие воздействия). Поэтому в последние годы стремительно развиваются исследования функциональных знаков (сайтов) управления транскрипцией: операторов, сайтов узнавания общеклеточных активаторов, энхансеров, инсуляторов, тка- не- и гормон-специфичных сайтов, сайтов "распаковки" хроматина, сайтов ответа на тепловой шок и др. Компьютерный анализ регуляторных зон генов дает возможность выявить такие знаки управления и замкнуть связи в схемах генных сетей [Proceedings..., 2000].

С другой стороны, в последние годы появились новые экспериментальные технологии, позволяющие автоматически следить за динамикой сотен и тысяч генов и их продуктов в ходе функционирования и развития клеток. Такова технология микрочипов ДНК [De Risi, Iyer, 1999]. Сотни и тысячи клонированных фрагментов ДНК с определенными генами распределяются по микролункам панели и гибридизуются с меченой валовой РНК клетки (через так называемую к-ДНК). Благодаря комплементарное™ цепей, в каждой лунке гибридизуется отдельная фракция к-ДНК. Затем автоматически микрометодами измеряются концентрации гибридных молекул. В результате в каждый момент времени можно выписать все активно транскрибируемые гены. Эти данные можно сравнить с моделями генных сетей.

Уже в начале 80-х годов были секвенированы первые полные геномы вирусов и фагов, среди них ——фага 入[Sanger et al., 1982]. В конце 80-х годов были начаты крупные международные проекты полного секвенирования клеточных геномов бактерий, грибов, высших животных и растений: кишечной палочки, дрожжей, дрозофилы, мыши, пшеницы, человека и др. Многие из проектов уже завершены; опубликовано свыше 40 полных клеточных геномов микоплазм, архебактерий, кишечной палочки, возбудителей ряда болезней, а также пекарских дрожжей, маленького червя-нематоды и растения-арабидопсиса. Вероятно, истинное число секвенированных геномов гораздо больше, потому что многие фармацевтические и биотехнологические фирмы засекречивают свои результаты, не публикуя их. В 2000 г. завершено полное секвенирование генома

дрозофилы ——классического объекта генетики; весной 2001 г. появились данные о завершении секвенирования генома человека. Это чрезвычайные по важности события в молекулярной генетике и биоинформатике! Они означают существенный прорыв знаний, возможностей эксперимента и развития теории МГСУ. Науку о полных геномах стали называть “геномика".

Уже первые результаты полного секвенирования клеточных геномов позволили наполнить конкретным содержанием основные модули МГСУ. Бактериальные геномы содержат примерно от 500 генов у микоплазм до почти 5000 генов у кишечной палочки. Сравнительные оценки показывают, что клетки должны содержать не менее 300 генов, в основном принадлежащих центральной подсистеме МГСУ. Анализ генома кишечной палочки (см. гл. 12) [Blattner et aL, 1997] выявил 4909 генов, из которых 4288 кодируют белки, но функции 38 % из них пока неизвестны. На долю модуля сайзера приходится свыше 460 известных генов (около 10 %), на долю блока контроля метаболизма— свыше 1047 известных генов (около 25 %). Интересно, что эти 1047 генов контролируют 804 известных фермента и 988 известных метаболических реакций, т.е. их сложность сопоставима. Около 20 % известных генов связано с клеточными структурами и процессами. Поскольку не все выявленные гены опознаны и идентифицированы, число их будет возрастать, но доли генов вряд ли существенно изменятся. Кроме того, в геноме кишечной палочки найдено 2584 оперона ——управляемых единиц транскрипции (секций архива). Примерно такие же доли генов в основных блоках показывают другие бактерии, имеющие иные размеры геномов.

Таким образом, МГСУ бактериальных клеток действительно сложны, но не чрезмерно. Сайзер занимает существенную часть МГСУ и ее архива — до 10 %, блок метаболизма — до 25 %, блок клеточного цикла и морфологии ——до 20 %. Подавляющее число генов кишечной палочки входит в автономно управляемые секции архива, имеющие знаки управления и подчиненные регуляторным белкам (см. гл. 12). На оперон приходится в среднем 1-2 регуляторных белка и 1-2 знака управления. Иначе говоря, регуляторные зоны генов достаточно просты. В то же время число выявленных и предполагаемых регуляторных белков у кишечной палочки ~ 178, т.е. на порядок величины меньше, чем число оперонов. Это значит, что о пероны скорее образуют ассоциации, управляемые совместно небольшим числом регуляторных белков. Так начинают вырисовываться контуры конструкции клеточных МГСУ. "Рамочная" концепция МГСУ оказалась весьма эффективным средством их описания.

Сравнительный анализ полных геномов фагов, вирусов и клеточных органелл с клеточными ядерными геномами показывает, что обычно первые не имеют полноценных блока контроля метаболизма и блока сайзера, но содержат блок развития и морфологии. Например, у фага <рХ174 от блока репликации присутствует только нуклеаза А, остальные гены и блоки сайзера, а также блок метаболизма отсутствуют. У фага 九 от блока репликации присутствуют только регуляторные гены (О и Р), но ДНК-полимеразы и полностью блоки транскрипции и трансляции, а также блок метаболизма отсутствуют [Sanger et al., 1982]. У фага Т4 имеется полноценный блок репликации, но полностью отсутствуют блоки транскрипции и трансляции [Molecular Biology..., 1994]. В мито-

хондриях млекопитающих имеется часть системы трансляции, но остальные блоки сайзера и блок метаболизма отсутствуют [Brooke, 1999]. В хлоропластах растений присутствует полноценная система трансляции, гены блока транскрипции, но отсутствует система репликации [Umesono, Ozeki, 1987]. Поэтому фаги и органеллы воспроизводятся только с участием генома клетки-хозяина, они не самостоятельны.

Перспективы

Бурное развитие биоинформатики и геномики последних лет, появление новых комплексных экспериментальных технологий создали новую и весьма продуктивную ситуацию. Полное секвенирование и идентификация геномов таких объектов, как вирусы, бактерии, дрожжи, дрозофила, нематода, араби- допсис, человек и др., создает возможность глобального моделирования МГСУ клеток, в том числе и в процессе развития. На этой основе ожидается прорыв в медицине, биотехнологии, производстве продуктов питания, фармакологии. Моделирование развития вирусов позволит выявить их ислабыеэ, секции, мишени фармакологического и иммунного воздействия. Модели МГСУ бактерий и грибов позволят выявить и оптимизировать пути биосинтеза лекарств, антибиотиков, метаболических продуктов, а также нащупать мишени противодействия многим заболеваниям. Модели МГСУ растений дадут возможность выявить лимитирующие звенья продуктивности и преодолеть их естественными и генно-инженерными средствами. Модели МГСУ дрозофилы, скорее всего, внесут основной вклад в изучение фундаментальных процессов генетической организации, онтогенеза, изменчивости и т.п. Модели МГСУ человека позволят ускорить поиск средств фармакологической и иммунной защиты от заболеваний, генной терапии и т.д. Возможно моделирование взаимодействия МГСУ паразит—хозяин, патоген—хозяин, снмбионт—хозянн, а также онкогенного перерождения МГСУ клеток и т.д.

Несомненно, будет расширяться разнообразие видов с изученными МГСУ. Среди них уже появляются некоторые экзотические формы, исследование которых может пролить свет на условия выживания в экстремальных ситуациях: при высоком уровне радиации, высоких или очень низких температурах, в бескислородной среде, в полной темноте, в условиях химического и иного загрязнения и т.д.

В теории МГСУ остались нерешенными многие принципиальные проблемы. Необходимо построение полноценной генетической лингвистики, правил генетического языка с возможностями прогноза молекулярных функций [Ратнер, 1993]. На этом пути уже имеется ряд крупных открытий, но они не позволяют, скажем, точно предсказать пространственную структуру белка по его аминокислотной последовательности. Вероятно, кроме ключевых правил (^крупных мазков") существует еще "шлейф” весьма специфичных и локальных правил, число которых очень велико и практически не может быть описано. Поэтому в модели и реальном эксперименте допустим случайный поиск оптимальных решений.

На базе секвенированных геномов и генных сетей необходимо разработать динамические модели онтогенеза, клеточного цикла, канцерогенеза, физиологических функций, иммунного ответа и др. Единую теорию молекулярной эволюции необходимо построить как теорию эволюции МГСУ и ее подсистем управления, механизмов регуляции, лимитирующих факторов организации и т.д. [Ratner et al., 1996].

Таким образом, роль теории МГСУ и вообще теоретических методов в молекулярно-биологических науках ближайшего будущего и их приложениях будет существенно нарастать. Во многих случаях эта теория становится ключом к решению краеугольных проблем и непременной составляющей каждодневной исследовательской работы.

Список литературы

Бриллюэн Л. Наука и теория информации. М.: Физматгиз, 1960.

Гамов Г.А., Рич А,, Ичас М. Проблема передачи информации от нуклеиновых кислот к белкам // Вопросы биофизики. М.: Изд-во иностр, лит., 1957. С. 205-263.

Ляпунов А.А. Об управляющих системах живой природы и общем понимании жизненных процессов // Проблемы кибернетики. 1963. Вып. 10. С. 179-193.

Ляпунов А.А. Об управляющих системах живой природы // О сущности жизни / Ред. Г.М. Франк и др. М.: Наука, 1964. С. 66-80.

Ляпунов А.А., Яблонский С.В. Теоретические проблемы кибернетики // Проблемы кибернетики. 1963. Вып. 9. С. 5-22.

Нейман Дж. фон. Теория самовоспроизводящихся автоматов. М.: Мир, 1971.

Полетаев И.А. К определению понятия «информация». 1. Семантический аспект. Об ^информации по смыслу** // Исследования по кибернетике / Ред. А.А. Ляпунов. М.: Сов. радио, 1970. С. 211-227.

Ратнер В.А. Генетические системы управления. Новосибирск: Наука, 1966.

Ратнер В.А. Молекулярно-генетические системы управления. Новосибирск: Наука, 1975.

Ратнер В.А. Блочно-модульный принцип организации и эволюции молекулярно-генетических систем управления // Генетика. 1992. Т. 28, № 2. С. 5-24.

Ратнер В.А. Концепция молекулярно-генетических систем управления. Новосибирск: Изд-во НГУ, 1993. 118 с.

Шенной К. Математическая теория связи // Работы по теории информации и кибернетике. М.: Изд-во иностр, лит., 1963. С. 243-332.

Шредингер Э. Что такое жизнь? С точки зрения физика. М.: Атомиздат, 1972.

Altan Н., Koppel М. The cellular computer DNA: program or data? // Bull. Math. Biol. 1990. Vol. 52, N 3. P. 335-348.

Blattner F. et al. The complete Genome Sequence of Escherichia coli K12 〃 Science, 1997. Vol 277. P. 1453-1462.

Brooke J.L. Animal mitochondrial genomes // Nuclear Acids Research. 1999. Vol. 27. P. 1767-1780.

De Risi J.L., Iyer V.R. Genomics and array technology // Nature Genetics. 1999. Vol. 21, Suppl. 1. P. 33-37.

Kananyan G.Kh., Tchuraev R.N., Ratner V.A. Enlarged model of lambda phage ontogenesis //J. Theor. Biol. 1981. Vol. 90. P. 301-315.

Modeling and Computer Methods in Molecular Biology & Genetics / Eds. V.A. Ratner, N.A. Kolchanov. N.Y.: Nova Science Pubis., 1992.

Molecular Biology of Bacteriophage T4 / Ed. J.D. Karam. Washington, D.C.: Amer. Soc. for Microbiol, 1994.

Proceedings of the 2nd International Conference on Bioinfbrmatics of Genome Regulation and Structure (BGRS-2000). Novosibirsk: ICG SB RAS, 2000.

Ratner V.A. Zharkikh A.A., Kolchanov N.A. et al. Molecular Evolution. Berlin ea: Springer-Verl., 1996.

Sanger F. et al. Nucleotide Sequence of bacteriophage X // J. Mol. Biol. 1982. Vol. 163. P. 729-773.

Stent G. Molecular Genetics. San-Francisco: Halden-Day, 1970.

Umesono K., Ozeki H. Chloroplast gene organization in plants // Trends in Genetics. 1987. Vol. 3, N 10. P. 281-287.

Watson J.D., Crick F.H.C. The structure of DNA // Cold Spring Harbor Sympos. Quant. Biol. 1953. Vol. 18. P. 123-131.

Виртуальная реальностьи системы управления*

Imagination is more important than knowledge

A. Einstein

Воображение более важно, чем знание А Эйнштейн

Виртуальный мир компьютеров и мир физической реальности

Слово мвиртуальныйм в последнее время стало столь же расхожим, как "попса", <*пoлтepгeйcт^^ или “DIROL без сахара". Виртуальной реальностью обычно называют мир компьютерных образов, с которыми столкнулась неискушенная часть человечества. Этот мир был создан искушенной частью человечества, профессионалами — учеными, инженерами, программистами, художниками —в процессе их научного, технического или художественного творчества. Используется же этот мир в самых разнообразных отношениях, включая создание фильмов, анимаций, компьютерных игр, теоретических моделей, рекламы, дизайна, криминалистических фотороботов или других продуктов утилитарного, коммерческого и творческого назначения. В восприятии пользователя виртуальная реальность все менее отличается от естественной, а в фантазиях творческих личностей все чаще отрывается от нее и превосходит ее активностью действия, вселенскими масштабами и кровожадностью обитателей.

В последнее время творческая фантазия художников совершила несколько "выбросов" из мира виртуальной реальности в мир естественной реальности и обратно. Вспомним хотя бы американский фильм 4< Виртуальная реальность”. Надо разобраться, что здесь шутка создателя (человека!), а что пустой домысел недоучек. Для пользователя граница между объектами естественной реальности и образами виртуального компьютерного мира действительно очень размыта. -Почему бы не перейти ее в узком месте?

В словарях слово <<виpтyaльный^, обычно переводится как “возможный”. Однако в компьютерной научной практике оно приобрело несколько другой смысл. Виртуальным миром компьютеров можно назвать мир компьютерных информационных образов. Главное его отличие от мира соответствующих им

Расширенный вариант статьи, опубл и кованной в журнале “Природа" (2002, № 2. С. 67-71).

объектов естественной реальности, природы состоит в том, что для него не обязательно выполнение законов естественной природы в широком смысле. Речь идет, конечно, не о физических законах, использованных для функционирования компьютерной техники, электроники (с этим все в порядке!), а о поведении компьютерных образов. Их трудно назвать объектами. Объект материален. Здесь лучше подходит английское слово "entity"——сущность, нечто существующее. Я буду называть их м образования ми9, или “образами". Пользователю, зрителю, программисту с самого начала ясно, что для реальных объектов обязательно соблюдение законов физики, химии, биологии и т.д. Эти законы объективны и присущи самой природе. Что касается компьютерных образов, которые имитируют реальные объекты, то для них, вообще, исполнение законов природы не обязательно и задается (или отменяется) самим автором.

Примеры. Известно, что в физическом пространстве два материальных объекта, имеющие массу покоя, не могут одновременно находиться в одной точке: они или объединяются, или альтернатавны. В компьютерном пространстве виртуальные образы этих материальных объектов могут спокойно проходить сквозь друг друга, если специально не заданы законы их столкновений. В реальном физическом пространстве все объекты подвержены действию силы тяготения. В компьютерном пространстве, имитирующем движение в поле тяжести, ничего не стоит выключить отдельный образ из действия виртуальной "снлн тяжеста". В компьютерном мире можно легко обратить виртуальные процессы во времени, что невозможно в реальной природе. Можно легко преобразовать виртуальный образ, имитирующий определенное биологическое существо, в другой образ, имитирующий любое другое биологическое существо, или другой объект природы. В реальной природе это невозможно. В компьютерном мире можно имитировать любое чудо или волшебство, чего, конечно, нет в реальной природе.

Я очень люблю телевизионную передачу <4Жизнь животных". Но более всего в этой передаче я люблю заставку, где средствами анимации танцуют эти самые животные. Птицы летают вполне правдоподобно, но вот обезьяны летают по таким замысловатым траекториям, которые доступны только пернатым. В реальном мире это невозможно.

Итак, виртуальная реальность образов компьютерного мира не требует обязательного соблюдения законов имитируемого реального физического мира. Фактически творец этого виртуального мира — ученый, программист, пользователь ——должен чувствовать себя богом или полубогом этого мира, поскольку способен творить его законы. Недаром люди со слабой психикой часто удовлетворяют свою потребность властвовать именно в компьютерном мире, где не встречают сопротивления.

Посредник: виртуальный мир человеческого мозга

Теперь, указав основное отличие виртуальной реальности компьютерного мира образов от естественного мира объектов и полей, мы обнаруживаем, что между этими двумя мирами стоит посредник, оперирующий обоими мирами и их соответствиями. Это сам человек ——ученый, инженер, программист, художник, пользователь и т.п. Мозг человека тоже является своеобразной системой

управления, ^биологическим компьютером”, формирующим свою виртуальную реальность образов, понятий и других информационных образований. Различия способов организации мозга и компьютера в данном случае роли не играют.

Виртуальный мир информационных образований человеческого мозга может быть очень богат и операбелен. Он имеет: свой язык записи и исполнения информации; личностную основу; базовый, оперативный и долгосрочный архивы информации; блочно-модульный принцип построения сложных информационных образований из более простых и т.д. Ясно, что в этом виртуальном мире соблюдение законов реальной действительности для имитирующих информационных образований тоже не обязательно. Это создает огромные творческие возможности для генерирования, перебора и оценки идей, образов, понятий и других более сложных информационных образований. Открывается возможность для полета фантазии. Критериями отбора информационных продуктов мозга могут быть как их степень соответствия объектам и отношениям реальной действительности (наука), так и любые другие формы поощрения: вдохновение, успех первооткрывателя, художественное совершенство, озарение, религиозный экстаз, психологический комфорт, самоутверждение, обогащение, патологический императив и т.д.

Перечислим наиболее явные (хотя иногда спорные) информационные продукты человеческого мозга (или их глобальной сета), известные нам и построенные на основе таких подходов и критериев: 1) язык; 2) личность, характер, менталитет; 3) сознание, разум; 4) интуиция; 5) душа; 6) гений, талант; 7) эмоции, в том числе самоощущение, боль, радость; 8) знание, наука, особенно математика; 9) вера, религия, в том числе бог; 10) картина мира; 11) мировоззрение; 12) моделирование; 13) тинкеринг; 14) художественное творчество, живопись; 15) музыка; 16) литература, поэзия; 17) лицедейство; 18) фантастика; 19) сновидения; 20) экстрасенсорика; 21) гипноз; 22) психические расстройства, галлюцинации; 23) мораль, этика; 24) эстетика; и др.

Каковы бы ни были строгие и конкретные определения этих образований, их следует считать информационными продуктами мозга и только ими! Психопродукция —виртуальная реальность, данная нам в ощущениях!

Таким образом, виртуальный, информационный мир человеческого мозга тоже имеет богатые возможности для несоблюдения его автором законов реального мира, имитируемого в этом виртуальном.

Базис: информационный миргенетической организации (МГСУ)

Человеческий мозг является частью высших ярусов кибернетической организации индивидуума, но не исчерпывает этой организации. В основе кибернетической организации клетки н организма (индивидуума) лежит молекулярно-генетическая система управления (МГСУ), которая имеет свой мир информационных сущностей. Наиболее фундаментальными и важными среди них можно считать: гены; функциональные сайты; опероны; генетические сети; мобильные элементы; каталитические активности; специфичности; программы онтогенеза; генетический язык, в том числе генетический код; и др.

Этот информационный мир МГСУ, по сравнению с предыдущими, имеет ряд специфических особенностей. В кибернетике, лингвистике “идеальный символ” можно считать семантически произвольным: его смысл полностью задается автором и не зависит от материального воплощения. Конечно, реально всегда используется мнемоника, символы языка обычно являются продуктами эволюции пиктограмм и т.п., но в принципе это не обязательно.

В информационном мире МГСУ (т.е. в молекулярной кибернетике) дело обстоит не так. Многие особенности символов, модулей, систем существенно зависят от материальных свойств носителей информации и не могут быть приписаны им произвольно. Так, символы генетического НК-языка, нуклеотиды, имеют присущие им физико-химические свойства ком плементарности (А — Т, G — С), которые играют важнейшую роль в матричных информационно-генетических процессах и не могут быть изменены произвольно в любой схеме. То же касается основных свойств символов ПП-языка ——аминокислот: их размер и полярность определяются их молекулярной структурой. Функциональные (семантические) свойства глобулярных белков (функциональные центры) определяются их пространственной структурой (фолдингом). Программы онтогенеза записаны в геноме организма и клетки не в виде последовательности символов или модулей, а через их внутреннюю структуру и возникающую на ее основе взаимную специфичность отношений и взаимодействий (генетические сети). И. т.п.

Другая особенность информационного мира МГСУ состоит в том, что он образован и предназначен для технических целей: формирования мэлементной базы" МГСУ (в первую очередь ——биополимеров и их комплексов) и обеспечения ее функционирования и воспроизведения. мИнтеллектуальные изыски?,, сопоставимые с информационным миром человеческого мозга, в нем не предусмотрены и фактически невозможны. Генетическая память клетки и организма содержит информацию о внешнем реальном мире только в виде записей специфичности узнавания и переработки некоторых внешних молекулярных объектов, а также о функциональном ответе некоторых более сложных специализированных систем (физиологических, иммунных и др.) на более сложные внешние воздействия. Среди генетически кодируемых систем ответа важную роль играет мозг (особенно — человеческий), способный выполнять не только технические функции, но и аналитические, прогностические и другие, например отвлеченно-интеллектуальные. Функции мозга фактически универсальны. Функции МГСУ ограничены.

Таким образом, в информационном мире МГСУ определенные, приписываемые свойства символов, модулей, систем должны соответствовать реальным свойствам их молекулярных прототипов и не могут быть изменены произвольно.

Отношения "миров" и систем управления

Суммируем и сформулируем изложенное выше. Это и будет наша концепция.

Виртуальной реальностью называют мир информационных сущностей, образований, задаваемых или генерируемых в определенной системе управления.

В каждой отдельной системе управления может быть создан свой виртуальный мир, и даже не один. Различные виртуальные миры могут быть согласованы между собой и с миром окружающей реальности.

Следует принять как аксиому: виртуальные миры не существуют вне систем управления или связывающих их материальных носителей информации. Последнее существенно, если системы управления образуют сети, хотя бы и удаленные.

В настоящее время можно указать базисные свойства реального и известных виртуальных миров (рис. 19-1).

. Реальный мир естественных объектов, явлений, систем, которые имеют материальную природу и подчиняются естественным законам.

. Виртуальный мир информационных образований человеческого мозга, который осознанно или неосознанно создается самим человеком (человечеством), в том числе в процессе обучения: язык, понятия, принципы, критерии, правила морали, табу, заповеди, зрительные образы и др. Законы этого виртуального мира задаются самим человеком. Виртуальный мир во многом соотносится с миром физической реальности, но его сущности, имитирующие реальные объекты, не обязательно подчиняются законам природы (физики, химии, биологии и т.д.)-

. Виртуальный мир компьютерных информационных образований, созданный человеком адекватно виртуальному миру человеческого мозга, а через него — реальному миру. Законы этого виртуального мира тоже задаются самим человеком ——программистом, ученым, пользователем — и не обязательно совпадают с законами физической реальности. Хотя обычно контакт между миром физической реальности и виртуальным миром компьютеров происходит через

Виртуальный ：мир :j;武6м晓布『動員避;:： :日日3后8胸而:沿至反;Виртуальный ：мир :j;武6м晓布『動員避;:： :日日3后8胸而:沿至反;我亜诵巫^电薫№h后 ：：：человеческого：：：： 缶Ш遍031箋房羅I弓我亜诵巫^电薫№h后 ：：：человеческого：：：： 缶Ш遍031箋房羅I弓Вйрдуалкный^мйр: ^•：：гёнетичёской：：^： ;П ^информации НШВйрдуалкный^мйр: ^•：：гёнетичёской：：^： ;П ^информации НШ〃〃〃〃/〃〃〃〃/Мозг человекаМозг человекаТехническое воспроизведениеТехническое воспроизведениеРеальный мирестественныхобъектовРеальный мирестественныхобъектовОнтогенетическоевоспроизведениеОнтогенетическоевоспроизведениеСамовоспроизведе н иеСамовоспроизведе н ие

Виртуальный ：мир :j;武6м晓布『動員避;:： :日日3后8胸而:沿至反;

Виртуальный ：мир :j;武6м晓布『動員避;:： :日日3后8胸而:沿至反;

我亜诵巫^电薫№h后 ：：：человеческого：：：： 缶Ш遍031箋房羅I弓

我亜诵巫^电薫№h后 ：：：человеческого：：：： 缶Ш遍031箋房羅I弓

Вйрдуалкный^мйр: ^•：：гёнетичёской：：^： ;П ^информации НШ

Вйрдуалкный^мйр: ^•：：гёнетичёской：：^： ;П ^информации НШ

〃〃〃〃/

〃〃〃〃/

Мозг человека

Мозг человека

Техническое воспроизведение

Техническое воспроизведение

Реальный мирестественныхобъектов

Реальный мирестественныхобъектов

Онтогенетическоевоспроизведение

Онтогенетическоевоспроизведение

Самовоспроизведе н ие

Самовоспроизведе н ие

Рис. 79-7. Схема отношений "миров" и систем управления.

человека — оператора, программиста, все же он может поручить этот контакт автоматизированной системе исследования, мониторинга природы и т.п.

. Виртуальный мир информационных сущностей МГСУ. Они связаны функционально с объектами реального мира через входы и выходы МГСУ. Законы этого виртуального мира никем не задаются, они полностью естественные, природные, а потому не вполне произвольны, и через свойства материальных носителей информации (макромолекул и их систем) они ограничены особенностями законов физико-химического материального мира.

В процессе аналитического исследования МГСУ человеком в принципе устанавливается соответствие двух виртуальных миров, точнее, в пределах человеческого мозга формируется подсистема виртуальных образований (генетических текстов, схем генных сетей, генетических карт, моделей и др.), отвечающих виртуальному миру МГСУ. Через участие человека-оператора можно создать соответствующие виртуальные подсистемы в компьютерном мире информационных образований. Они называются базами данных. Исследователь может поручить прямое взаимодействие виртуальных миров МГСУ и компьютера автоматизированной системе — секвенатору, монитору и другим приборам. Эта тенденция все возрастает.

Системы управления могут быть объединены в сети. Так, объединение виртуальных миров мозга многих людей некомпьютерными средствами (обмен носителями информации — книгами, статьями, журналами и др.) создает виртуальный мир человечества (знание, наука, библиотеки и др.). Сети компьютеров образуют виртуальный мир ИНТЕРНЕТа, к которому присоединены также виртуальные миры всех пользователей, т.е. значительная часть человечества. Образование сетей означает объединение технических ресурсов многих систем управления, т.е. принципиальное увеличение их возможностей.

МГСУ дифференцированных клеток одного организма тоже создают сеть. Однако индивидуумы (как одноклеточные, так и многоклеточные) очень редко образуют сета своих МГСУ, обычно они изолированы и автономны. Правда, в процессах скрещиваний происходит регламентированная комбинаторика фрагментов генетической памяти. Почта во всех остальных случаях МГСУ особей одного вида, н особенно разных видов, изолированы, т.е. объединения их виртуальных миров не происходит. Случаи вирусного заражения и мгоризонтального переноса” по разным причинам очень нестабильны и лишь в слабой степени нарушают эту изоляцию.

Развитие и разумная эксплуатация всех этих информационных образований сулит человечеству новые неожиданности и успехи, недооценка — трудности, проблемы и угрозы.

Место для бога

Обратимся к более детальному описанию некоторых особенностей виртуального мира человеческого мозга. В целом появление такого типа систем управления с мощным спектром информационных функций ——это несомненное эволюционное приобретение широкого профиля, которое обеспечивало

возможности: оперативного управления поведением; анализа и прогноза ситуации; творчества — т.е. выживания в сложных условиях существования.

Особенность нашей концепции состоит в том, что все перечисленные в п. 2 продукты деятельности человеческого мозга являются чисто информационными продуктами, и только ими (некоторые оговорки мы сделаем в следующем разделе). Базовыми информационными продуктами следует считать язык, мировоззрение, картину мира, религиозные убеждения и т.п.

Человеческий мозг как система управления содержит виртуальный образ окружающего мира в той мере, в какой с ним соприкасается и сам того желает. В принципе картина мира, мировоззрение должны быть адекватны реальной действительности. Только тогда они в целом будут способствовать выживанию индивидов. Однако они всегда имеют личностные характеристики, содержат продукты творчества, фантазии, гипотезы, случайные особенности. Этот образ постепенно объективизируется, стираются его фантастические или гипотетические особенности, они заменяются информационными продуктами опыта и науки.

Реальный мир природы очень велик, необъятен. Информационные ресурсы человеческого мозга, в принципе, конечны, и потому рано или поздно в информационной картине мира возникает проблема отношения к несопоставимому, очень большому. Эта проблема требует особого решения [Колмогоров, 1998]. Переход от индивидуальных систем управления мозга к мировой сети лишь отодвигает решение проблемы, но не снимает ее в принципе.

Примеры. Рано или поздно человек во всех стихиях сталкивается с непреодолимыми, несопоставимыми явлениями, объектами: необозримая земная твердь, бескрайняя степь, пустыня, тайга, вулкан, горная вершина, континент; бескрайний океан, неукротимый шторм, тайфун, цунами; бесконечное, недосягаемое небо над головой. Солнце, Луна, звезды, космос, молния. Кроме того, человек сталкивается с такими непонятными, непостижимыми явлениями, как жизнь и смерть, гениальность, непреодолимая власть, маловероятный случай и т.п. Их проявление, поведение, само присутствие непреодолимы, несопоставимы со шкалами человеческого мозга. Тем не менее их надо как-то обозначить в информационной картине мира и определить свое отношение к ним. Решить эти проблемы человек быстро не может, а “застревать" на них надолго у него нет времени. Остается изолировать эти проблемы доступными средствами. Искушенный человек, имеющий опыт научного подхода, ставит в этом месте информационной картины мира соответствующий информационный объект, понятие, выражающее эту несопоставимость, несоизмеримость: бесконечность, вечность, случай, комбинаторика, очень большое, очень сложное. Иначе говоря, он откладывает решение проблемы на завтра. Неискушенный человек ставит на это место образы, которые ему неподвластны: бог, черт, нечистая сила, судьба, рок, мировой разум и т.п. Он наделяет их чрезвычайными силами, свойствами н полномочиями. Перед ними он склоняется, признает свое бессилие, т.е. он просто отказывается от их решения.

Таким образом, для бога нет места в реальной природе, ему "забронировано" место в информационной картине мира человеческого мозга, не более того. Бог и его культ ——религия, вера — это информационные продук-

ты мозга, информационные образования, не обладающие никакой реальной силой или властью, но способные существенно повлиять на поведение человека. Человеческим воображением они наделены сверхъестественной силой и властью, и потому им позволено не подчиняться законам природы (чудеса, волшебство). Однако в пределах виртуального мира человеческого мозга эти образования могут играть фундаментальную роль, определяя критерии жизни и смерти, веры, морали, права, власти, личности, таланта и т.п., т.е. быть базовыми образованиями виртуального мира.

Такие же соображения относятся к понятию ^мировой разум" и ему подобным. Нет разума вне систем управления или связывающих их материальных носителей информации — полей и т.п. Только во взаимодействии с системой управления состояние материального носителя может быть признано информационным образованием. Поэтому не может быть никакого "абсолютного разума”, создавшего природу. Для существования таких всеобщих, вселенских виртуальных сущностей, как бог, ^абсолютный разум,э и т.п.» надо, чтобы Вселенная уже существовала и была огромной системой управления. Но чтобы быть системой управления, а не просто астрофизической системой взаимодействующей материи, Вселенная должна подчиняться принципам управления. В частности, слабые физические сигналы должны вызывать в ней огромные, несопоставимые физические последствия. Этого нет, пока не замечено. Пока что все, что происходит в видимой Вселенной, удовлетворительно описывается астрофизическими процессами. Кроме того, скорости распространения физических полей и предметов (потенциальных носителей информации) ограничены, конечны. Они не могут обеспечить информационный контакт между отдаленными зонами Вселенной, более быстрый, чем сами физические взаимодействия.

Некоторые особенности м возможностивиртуальных миров

Каждая система управления имеет свои технические (физиологические, физико-химические) параметры, которые влияют на формирование и функционирование информационных образований. У компьютеров ограниченный объем памяти, определенная скорость исполнения операций, несущая частота, помехоустойчивость, гарантийный срок и т.п. Человеческий мозг имеет ограниченное число нейронов, генетически контролируемые параметры нервных процессов, влияющих на память, способность к обучению, абстрактному мышлению, художественному творчеству, склонность к патологии, параметры старения и т.п. МГСУ имеют генетически контролируемые параметры активности ферментов, специфичности узнавания, скорости реакций, характерные времена переходных процессов переключения и т.п.

Таким образом, информационные образования этих систем управления всегда как бы “окрашенм" этими параметрами в индивидуальные "цвета", не утрачивая своих общих информационных свойств. Фактически разнообразие этих параметров среди различных МГСУ и мыслительных систем человека со-

ставляет значительную часть генетического разнообразия популяций, оценивается отбором и играет важную роль в эволюции популяцнП.

Однако существуют информационные образования, которые имеют очевидные индивидуальные характеристики. Особенно наглядно это демонстрируется на примере некоторых информационных образований человеческого мозга: личность, душа, характер, менталитет, художественное творчество и др. Любое информационное образование может быть перекодировано на другой материальный носитель, в другую систему управления, где при помощи систем помехоустойчивости может поддерживаться сколь угодно долго. Во всяком случае, гораздо дольше времени существования исходного информационного образования и исходной системы управления. Кроме того, это информационное образование может быть передано в пространстве при помощи распространяющегося процесса — поля.

Таким образом, накопив достаточно большую информацию о личности человека, его способностях, характере, личных параметрах, можно создать динамическую компьютерную имитацию личности (см. также [Урусиков, 2001]). В принципе с ней можно иметь активный информационный контакт: вести беседы, задавать задачи, получать ответы и т.д. Чисто интеллектуальную часть можно сопроводить совершенно индивидуальной эмоциональной частью, а также движущимся изображением конкретного человека. Эту имитацию можно длительно поддерживать уже без ее оригинала, а также перенести на любой компьютер, внедрить в любой человеческий мозг, передать на расстояние.

Страшно сказать, но это означает принципиальную возможность отделения личности, души и тому подобных информационных продуктов от исходного человека-носителя, переселения их в другие системы управления! Я готов принять все пинки и удары от заинтересованных личностей!

Одновременно ясно, какую угрозу это представляет для человечества, если не будет юридически урегулирован статус таких виртуальных явлений!

Но и какую радость это может принести близким и родным человека, который безвременно умер!

Эволюционные аспекты

Наша концепция позволяет обозначить приемлемые пути возникновения всех обозначенных виртуальных миров. Они могли возникнуть только эволюционно, вместе со своими системами управления. Непосредственно в ходе возникновения и расширения ранней Вселенной какие-либо сложные формы материи, по-ввдимому, были полностью исключены. Относительно простые объекты реального мира свойствами управления не обладали. Для осуществления систем управления требуются определенные особенности составляющих их компонентов и минимальная сложность организации. Поэтому системы управления и виртуальные миры могли возникнуть только в ходе эволюции природы.

Наиболее ранние системы управления ——МГСУ ——основа биологической организации. Базисными компонентами МГСУ являются кодирующие биопо- тп*к«аг\工г ГП-Гк PUk Aptivm рстсгч工е cAn。rroi/vr гЪиигтакеит。гтпитлм「nciSrcTi5cM•

их функции существенно зависят от порядка входящих мономеров. Из очень ограниченных алфавитов (4 типа нуклеотидов и 20 типов аминокислот) путем комбинаторики линейных последовательностей можно генерировать астрономическое (а фактически — неограниченное!) разнообразие текстов, кодирующих разные молекулярные функции.

Реальный физический мир ранней Вселенной, по-видимому, не имел этого класса молекул с самого начала. Они должны были возникнуть путем физико-химической комбинаторики. С одной стороны, поле для поиска функциональных вариантов открыто. С другой — случайный перебор последовательностей неспособен за разумные периоды времени сформировать достаточную иэлементную базу". Реальный путь преодоления этой трудности предполагает три фактора: 1) блочно-модульный перебор вариантов поеледовательностей из уже имеющихся функциональных фрагментов (так называемый тинкеринг), 2) отбор тех вариантов систем, где выше вероятность воспроизведения, и 3) запоминание отобранных вариантов (наследование). Тогда за разумные интервалы эволюционного времени этот процесс добиологической эволюции завершится формированием молекулярных систем самовоспроизведения ——сайзе- ров,——которые представляют собой ядро, сердцевину МГСУ. Как мы видим, виртуальный мир кодирующих последовательностей макромолекул возникает совместно с ядром МГСУ. При этом ключевым свойством МГСУ является именно их способность к самовоспроизведению. Ясно, что это ——эволюционное приспособление широкого профиля, всегда имеющее преимущество.

Таким образом, МГСУ — наиболее ранние по происхождению системы управления в природе. Их возникновение совпадает с возникновением жизни (протоклеток) на Земле, приблизительно 3.5-4 млрд лет назад. Возникновение МГСУ и их виртуального мира происходит самопроизвольно, без внешнего ''архитектора и строителяи. Фактически речь идет о самовоспроизведении базиса молекулярно-генетической организации клеток. Остальные типы систем управления и их виртуальные миры возникают уже при непременном участии МГСУ, которые обеспечивают их воспроизведение.

Дальнейшее эволюционное развитие МГСУ и биологической организации идет по блочно-модульному принципу с отбором и приводит к созданию иерархической организации с все возрастающими и усложняющимися функциями. На верхних этажах этой иерархии у многоклеточных организмов формируется специализированная и быстродействующая система управления многоклеточной организацией, накопления опыта и анализа условий существования — мозг.

Сначала его функции примитивны, но постепенно, путем генетической изменчивости, наследования и отбора МГСУ в целом, они наращиваются и дают обладателю все большие преимущества при отборе. Мозг ——это тоже эволюционное приспособление широкого профиля, выгодное своему обладателю всегда. Рано или поздно мозг начинает выполнять сложные аналитические и даже прогностические функции. Это можно еделать только на основе развития мощного виртуального мира ——памяти, языка, сознания, интуиции и других атрибутов информационной деятельности. Эти функции выполняет мозг человека, что дало возможность Ното sapiens стать доминирующим видом живой природы: он достаточно быстро заселил все континенты и подчинил себе продуктивную и иную деятельность других форм.

Таким образом, человеческий мозг как система управления — продукт эволюции блочно-модульного и иерархического усложнения программы развития МГСУ, а его виртуальный мир в значительной степени ——продукт информационной деятельности самого человека (или человечества). Отдельно访 проблемы самовоспроизведения мозга человека не возникает, так как это свойство обеспечено принадлежностью к верхним ярусам биологической организации индивидуумов, формируемым и воспроизводимым под контролем МГСУ.

Наконец, в ходе развития своего социума, производства, человек наталкивается на лимитирующие факторы системы управления своего мозга и осознанно пытается их преодолеть изобретением технических средств. В результате он изобретает компьютер с его все расширяющимися интеллектуальными способностями и виртуальным миром. В этой сфере человек в полной мере ——творец виртуального компьютерного мира. Воспроизведение компьютеров выполняется в ходе их производства под контролем человека или в автоматическом режиме.

Список литературы

Колмогоров А.Н. Автоматы и жизнь // Очерки истории информатики в России / Ред. Д.А. Поспелов, Я.И. Фет. Новосибирск: Науч.-изд. центр ОИГГМ СО РАН, 1998. С. 621-632.

Ратнер В.А. Концепция молекулярно-генетических систем управления. Новосибирск: Изд-во НГУ, 1993. 120 с.

Урусиков Д. Я ——виртуальный человек // Известия. 2001. 25- авг. С. 7.

Ratner V.A., Zharkikh А.А., Kolchanov N.A. et al. Molecular Evolution. Berlin e.a.: Springer- Verl., 1996.

Ratner V.A. The Genetic Language. Intern. Conf, on BioJnfbrmatics: Report. Magdeburg, Germany, 1999.

Генетический код как система

“Самым трудным в проблеме кода было понять, что код существует. На это потребоеалосъ целое столетие. Когда это поняли, то для того, чтобы разобраться в деталях, хватило каких-нибудь десяти лет" [Ичас, 1971].

Проблема генетического кода — это проблема прошлого столетия. В конце 50-х — начале 60-х годов она приковывала к себе внимание, возбуждала активность умов, побуждала веру в величие и мудрость загадок науки. В широком смысле генетический код — это способ записи генетической информации в последовательностях нуклеиновых кислот (ДНК или РНК) о структуре полипептидов (белков). В конкретном смысле генетический код — это соответствие между триплетными кодонами матричной РНК (м-РНК) и аминокислотами кодируемого белка, задаваемое кодовой таблицей (см. табл. 20-1).

Развитие проблемы генетического кода прошло несколько этапов. Предтечами этой проблемы можно считать многих выдающихся исследователей. Н.К. Кольцов (см. гл. 15) предложил в общей форме идею молекулы-гена и матричный принцип ее дублирования. Н.В. Тимофеев-Ресовский, К. Циммер и М. Дельбрюк (см. гл. 15) указали на макромолекулярную природу генов и грубо оценили их физический размер. Э. Шредингер (см. гл. 15) явно сформулировал необходимость кодирования генетической информации в структуре генов-молекул. П. Колдуэлл и С. Хиншельвуд в 1950 г. предложили идею матричного синтеза белков на ДНК. А. Даунс в 1952 г. сформулировал гипотезу о синтезе белков на РНК.

Научные представления о генетическом коде как о реальной проблеме эксперимента и теории были сформулированы Г.А. Гамовым сразу же после обоснования Дж. Уотсоном и Ф. Криком в 1953 г. модели строения двойной спирали ДНК. Первый этап изучения проблемы (1953-1961) можно назвать гипотетическим. Из модели Уотсона— Крика (см. подробнее [Ичас, 1971]) вытекало представление о линейной последовательности ДНК — тексте, построенном из четырех типов нуклеотидов (А, Т, G и С — четыре символа алфавита). Однако кодируемые белки тоже имеют линейную первичную структуру ——текст, построенный из 20 типов канонических аминокислот (алфавит из 20 символов). Поэтому Г .А. Гамов в 1954 г. (см. гл. 16) сразу же сформулировал идею генетического кода в конкретном смысле ——как соответствие двух текстов, записанных при помощи двух разных алфавитов. Кроме того, он предложил использовать технические средства криптографии (расшифровки неизвестных кодов) для решения центральной проблемы генетики.

Генетический код сразу же приобрел облик великой загадки природы, ребуса для остроумных. Многие сотни математиков, физиков, химиков, биологов, включая Г.А. Гамова, Ф. Крика и др.» предложили гипотетические варианты генетического кода, которые представляют теперь лишь исторический интерес. Реальный код оказался совсем иным.

Научными результатами первого этапа можно считать [Молекулярная генетика, 1963; Ичас, 1971]: 1) постановку проблемы генетического кода; 2) формирование понятий линейного текста, алфавита для нуклеиновых кислот и белков, генетической информации, записанной в этих текстах при помощи символов алфавита; 3) представление о матричной роли РНК в трансляции; 4) понятие о кодонах и доказательство их неперекрывания; 5) предположение о триплетности кодонов и коллинеарности гена и белка, доказанное лишь в дальнейшем, и т.д.

Второй этап (1961-1966) можно назвать экспериментальным, так как в этот период генетический код был расшифрован в прямом эксперименте [Ичас, 1971; The Genetic Code, 1966; Ратнер, 1983]. В 1961 г. Ф. Крик с сотрудниками в блестящей работе показали, что: а) кодоны триплетны; б) между ними нет разделительных знаков (“запятых"); в) гены, кодирующие структуру белков (цистроны), имеют фиксированное начало, ориентированное направление и фиксированный конец; г) существует небольшое число некодирующих триплетов (нонсенсов, бессмысленных кодонов), а код в целом сильно вырожден. В 1964 г. Ч. Яновский с сотрудниками и С. Бреннер с сотрудниками показали,

что ген и кодируемый им белок взаимно коллинеарны, т.е. имеется последовательное соответствие между кодонами гена и аминокислотами белка.

Прямая расшифровка генетического кода in vitro оказалась возможной благодаря технике белкового синтеза в бесклеточных системах [Ичас, 1971; The Genetic Code, 1966; Ратнер, 1983], т.е. в клеточных экстрактах, содержащих все необходимые компоненты аппарата трансляции (т-РНК, рибосомы, аминокислоты, ферменты, источник энергии и т.д.), кроме м-РНК* Вводя в такие системы естественные м-РНК или искусственные небольшие олигорибонуклеотиды, можно было изучать специфичность включения меченых аминокислот в строящиеся полипептиды. М. Ниренберг и Ф. Ледер подавали в бесклеточную систему трансляции Е. coli различные олигорибонуклеотиды и показали, что индивидуальные фракции три-рибонуклеотидов, ассоциированные с рибосомами, связывают определенные фракции т-РНК, заряженные определенными мечеными аминокислотами. С помощью такого метода генетический код был расшифрован полностью. Летом 1966 г. на симпозиуме по количественной биологии в Колд-Спринг-Харборе (США) все полученные данные были сведены Ф. Криком воедино [The Genetic Code, 1966]. Расшифрованный генетический код Е. coli, исследованный in vitro, полностью согласовывался также с другими независимыми данными, полученными in vivo, и для других видов. Этот вывод подтверждается также результатами секвенирования последних лет, когда найдено, что тысячи генов и кодируемых ими белков действительно соответствуют друг другу по правилам генетического кода.

Полный "словарь" генетического кода Е. coli приведен в табл. 20-1 [The Genetic Code, 1966; Ратнер, 1983]. Его анализ позволяет выявить ряд общих свойств генетического кода как целого.

Из 64 возможных триплетов 61 является смысловым кодоном, т.е. кодирует аминокислоты. Все кодоны триплетны, неразрывны и не перекрываются в тексте, а также не разделены межкодонными знаками (“запятыми").

Все кодоны однозначны, т.е. каждый кодирует единственную аминокислоту. Иначе говоря, в направлении кодон п аминокислота генетический код однозначен.

Обратное соответствие в направлении аминокислота п кодон неоднозначно, и это свойство называется вырожденностью. Отдельные аминокислоты кодируются группами (сериями) кодонов-синонимов. 18 серий из 20 содержат от двух до шести кодонов, две серии (Met и Тгр) не вырождены, содержат по одному кодону. Средняя вырожденность генетического кода ——приблизительно 3 кодона на серию.

Из 18 вырожденных серий 17 имеют свойство связности, т.е. образуют тесные группы. На рис. 20-1 понятие связности иллюстрируется графически. Вершины графов отвечают кодонам, а соединяющие их ребра — заменам одиночных нуклеотидов. Приведены примеры связных серий по четыре (Vai — рис. 20-1, а) и шесть (Leu ——рис. 20-1,6) кодонов. В результате из любого кодона связной серии можно перейти к любому другому синониму путем последовательных замен, не выходя при этом за пределы графа этой серии. Если такой переход можно сделать за один шаг, то серия называется полносвязной

Нуклеотид кодона

Первый

Второй

Третий

и

С

А

G

и

UUU Б

иси м

UAUБ

UGU М

и

Phe

Туг

Cys

иис

исс п

UAC

UGC

С

НП

Ser

П

НП

UUA

UCA

UAA

UGATerm

А

Leu

Term

UUG Ср

UCG

UAG

UGG Тгр Б

G

с

CUUСр

CCUМ

CAUБ

CGUБ

и

His

CUCНП

СССНП

САС

CGCП

С

Leu

Pro

П

Arg

CUA

CCA

САА

CGA

А

Gin

CUG

CCG

CAGСр

CGG

G

А

AUUСр

ACUM

AAUСр

AGUM

и

Asn

Ser

AUCНе

ACCП

ААС

AGC

С

Thr

П

П

AUAНП

АСА

АДА

AGA

А

Ср

Lys

Arg

AUGMet

ACG

AAGБ

AGGБ

G

F-Met

G

GUUM

GCUM

GAUСр

GGU M

и

Asp

GUCНП

GCCНП

GAC

GGCНП

С

Vai

Ala

П

Gly

GUA

GCA

GAA

GGA

А

Glu

GUG

GCG

GAGСр

GGG

G

Все аминокислоты

Все аминокислоты

Все аминокислоты

Крайние варианты

неполярны, не край-

малые, а основы силъ-

полярные и не малые.

аминокислот и оно-

них свойств и раз-

ные

а основы слабые

малии серий

меров

Таблица 20-1

Примечание. Обозначения аминокислот: Ala — аланин, Asn — аспарагин. Asp — аспарагиновая кислота, Arg — аргинин, Cys — цистеин, F-Met — формил-метионин. Gin — глутамин, Glu — глутаминовая кислота, Gly — глицин. His — гистидин. Не — изолейцин. Leu — лейцин, Lys ——лизин. Met — метионин, Phe — фенн- лаланмн. Pro — пролин, Ser ——серин, Thr — треонин. Term ——терминальный нонсенс. Туг — тирозин, Vai — валин. Другие обозначения см. в тексте.

Словарь канонического универсального генетического кода £ с成Словарь канонического универсального генетического кода £ с成

Словарь канонического универсального генетического кода £ с成

Словарь канонического универсального генетического кода £ с成

(рис. 20-1, с). Связность нарушена только в одной серии (Ser — см* рис. 20-1, в), но и тогда она распадается на две связные подсерии.

Вырожденность называется систематической, если кодоны-синонимы различаются в 3-й позиции либо пуринами (R = А или G), либо пиримидинами (Y = U или С), либо вообще любыми из 4 нуклеотидов (N = A, G, U или С). Этим принципам удовлетворяют 30 пар кодонов из 32, а также 8 тетрад из 16. Все эти пары связны, а тетрады полносвязны. Остальные варианты вырожденности называют несистематическими. Они относятся к большим сериям (см. табл. 20-1): Leu и Arg — связные серии, Ser — несвязная серия, Пе ——3 кодона, полносвязная серия.

Генетический код содержит также знаки пунктуации (начала и конца) трансляции. Кодоны AUG, GUG и UUG у прокариот, помимо кодирования аминокислот, кодируют также инициацию трансляции. Однако однозначность кодирования при этом не нарушается, так как инициирующие знаки локализованы в определенном окружении (контексте), способном образовывать само- комплементарные <6шпильким. У эукариот инициируют триплеты AUG и более слабо — UUG, AUA и ACG. Три "вакантных" триплета у Е. coli — UAA (ochre), UAG (amber) и UGA (opal) — не кодируют аминокислот, а выполняют роль терминальных знаков трансляции (стоп-кодонов, нонсенс-кодонов, или терминальных нонсенсов). В норме ими заканчиваются все цистроны, т.е. транслируемые гены, единицы трансляции. Мутационное возникновение нонсенсов внутри гена приводит к преждевременной терминации трансляции и обрыву белка. Нонсенсы тоже образуют связную серию (см. табл. 20-1).

Расшифровка генетического кода была одним из самых выдающихся научных открытий XX века.

Третий этап изучения проблемы генетического кода (после 1966 г.) связан с углубленным исследованием молекулярных механизмов кодирования, системных свойств генетического кода: симметрии, регулярности, помехоустойчивости, универсальности, а также путей его возникновения и эволюции (цит. по: [Ратнер, 1983]). Молекулярной системой, обеспечивающей соответствие кодонов м-РНК и аминокислот, является набор адаптерных молекул транспортных РНК (т-РНК) и набор кодирующих ферментов аминоацил-т- РНК-синтетаз (АРС-аз). Каждая специфическая молекула т-РНК имеет антикодон, взаимодействующий с кодоном м-РНК, а также специфический сайт взаимодействия

Рис. 20-1. Графы связности для некоторых кодовых серий.

a ——серия Vai, вырожденность 4 кодона, полносвязная; б — серия Leu, вырожденность 6, связная; в — серия Ser, вырожденность 6, несвязная, но распадается на две полносвязные подсерии.

АнтикодонКодониA, GСGАиGи, СIU, С, ААнтикодонКодониA, GСGАиGи, СIU, С, АТаблица 20-2Таблица 20-2Неоднозначность спаривания нуклеотидов в третьей позиции кодона и антикодона (цит. по:[Ратнер, 1983])Неоднозначность спаривания нуклеотидов в третьей позиции кодона и антикодона (цит. по:[Ратнер, 1983])Примечание. I — инозин.Примечание. I — инозин.Антикодон3' < 5*1-2-35* >3*КодонАнтикодон3' < 5*1-2-35* >3*Кодон

Антикодон

Кодон

и

A, G

С

G

А

и

G

и, С

I

U, С, А

Антикодон

Кодон

и

A, G

С

G

А

и

G

и, С

I

U, С, А

Таблица 20-2

Таблица 20-2

Неоднозначность спаривания нуклеотидов в третьей позиции кодона и антикодона (цит. по:

[Ратнер, 1983])

Неоднозначность спаривания нуклеотидов в третьей позиции кодона и антикодона (цит. по:

[Ратнер, 1983])

Примечание. I — инозин.

Примечание. I — инозин.

Антикодон

3' < 5*

1-2-3

5* >3*

Кодон

Антикодон

3' < 5*

1-2-3

5* >3*

Кодон

с определенной АРС-азой и неспецифический сайт связывания аминокислоты (рис. 20-2). Каждая АРС-аза опознает все изоакцепторные (переносящие одну аминокислоту) фракции т-РНК, одну определенную аминокислоту и соединяет их макроэргической (энергобогатой) связью. Поэтому соответствие антикодона т-РНК и аминокислоты определяется именно АРС-азой. Фракции т-РНК выполняют функции адаптеров (специфических посредников) между кодонами м-РНК и аминокислотами.

Многие свойства генетического кода обеспечиваются свойствами молекул т-РНК и АРС-аз. Триплетный и неразрывный антикодон выделен в антикодон- ной петле т-РНК специальными модифицированными нуклеотидами (см. рис. 20-2). Этим обеспечиваются триплетность и неразрывность узнаваемых кодонов матрицы. Все антикодоны одинаково триплетны, поэтому, начиная от инициирующего знака, трансляция осуществляется ^триплетными шагами", т.е. формируется определенная “рамка" (фаза) трансляции — одна из трех возможных. В этом случае межкодонные знаки ("запятые") не нужны, а кодоны не перекрываются. Инициирующие кодоны у Е. coli опознаются специальной фракцией т-PHKF-Met, переносящей модифицированную аминокислоту фор- мил-метионин. Терминальные нонсенсы вообще не имеют своих фракций т-РНК, а опознаются специальными белковыми факторами терминации, которые, как оказалось, по своей пространственной структуре весьма напоминают т-РНК.

Однозначность кода в направлении кодон = аминокислота обеспечивается строгой специфичностью АРС-аз. Каждая АРС-аза узнает единственную аминокислоту, поэтому неоднозначность исключена или очень маловероятна. В основе систематической вырожденности лежат правила неоднозначности спаривания кодон—антикодон, установленные Ф. Криком (цит. по: [Ичас, 1971; Ратнер, 1983]). Один антикодон может узнавать один, два или три кодона, различающиеся по третьей позиции (табл. 20-2). Согласно правилам неоднозначного спаривания, систематическая вырожденность в парах кодонов обеспечивается отдельными фракциями т-РНК, имеющими U, G или I (инозин) в трех позициях антикодонов. Вырожденность 3 у изолейцина (Пе) требует фракцию т-РНК с I в третьей позиции антикодона. Такой нуклеотид там действительно есть. Вырожденность 4 требует не менее двух фракций т-РНК, вырожденность 6 — не менее трех фракций. Всего генетический код Е. сой требует не менее 32 фракций т-РНК. Реально у Е. coli полное число генов т-РНК равно 86 для 79 фракций с различными антикодонами (см. ш. 12). Следовательно, многие фракции т-РНК частично дублируют друг друга.

Анализ таблицы генетического кода как целого (табл. 20-1, рис. 20-3) позволяет выявить удивительные свойства его регулярности и симметрии [Ратнер, 1983]. Обозначим позиции нуклеотидов в кодонах (5'-1一2-3-3')через x-y-z , где x — при-

ставка, у — корень, z — окончание, а ху — основа кодона. Эти термины, предложенные Ю.Б. Румером, отражают сходные понятия лингвистики. Корни слов определяют их смысл. Все мутации, затрагивающие корень (у) кодона, также изменяют кодовую серию, т.е. нарушают смысл кодона. Приставки слов тоже участвуют в определении смысла, хотя и не так жестко, а многие их изменения меняют смысл слов. Замены в приставках (х) кодонов чаше всего изменяют их смысл, но иногда являются синонимическими. Окончания слов обычно участвуют в словоизменении, т.е. в синонимических преобразованиях. Аналогично 70 % замен в окончаниях (г) кодонов синонимические. Наконец, приставка и корень слова образуют его основу, несущую полную или доминирующую смысловую нагрузку. Основа кодона (ху) тоже играет ключевую роль в особенностях генетического кода.

Регулярность генетического кода связана с распределением основных свойств кодонов и аминокислот по столбцам (корням) генетического кода (см. табл. 20-1). Кодоны характеризуются свойствами их основ и корней. Кодоны, имеющие одинаковые основы, образуют 16 тетрад генетического кода. Основа называется сильной, если она полностью определяет "смысл” (аминокислоту) кодонов тетрады. Нуклеотид в третьей позиции тоже, конечно, необходим, но он может быть любым (N). Таковы основы CU, GU, UC, СС, AC, GC, CG, GG. Легко заметить, что они содержат нуклеотиды в соотношении С : G : U : А = 7 : 5 : 3 : 1. Основа называется слабой, если для однозначного кодирования аминокислоты необходимо также участие определенного 3-го нуклеотида (z) в кодоне. Таковы основы UU, AU, UA, СА, ДА, GA, UG, AG. Они содержат нуклеотиды в обратном соотношении C:G:U:A=1:3:5:7. Известно, что участки ДНК с избытком пар G-С более стабильны, чем А-Т-богатые участки. Поэтому сильные основы образуют в среднем больше водородных связей с антикодонами т-РНК, чем слабые.

Аминокислоты имеют два основных характерных свойства, существенных в пространственной структуре глобулярных белков: размер (М ——малые, Ср —— средние, Б — большие) и полярность / неполярность (П / НП).

Легко заметить, что столбцы генетического кода, отвечающие определенным "корням" кодонов, имеют некоторые групповые свойства (см. табл. 20-1). Третий столбец (корень А) содержит полярные аминокислоты, не малые по размеру, а все основы кодонов слабые. Это как бы групповое свойство корня А. Второй столбец (корень С) содержит аминокислоты, малые по размеру, а все основы кодонов сильные. Первый столбец (корень U) включает неполярные аминокислоты разных (но не крайних) размеров, а свойства кодонов неоднозначны. Наконец, четвертый столбец (корень G) содержит все крайние и аномальные варианты аминокислот и кодовых серий [Ратнер, 1983]: самую реактивную аминокислоту (Cys), самую большую и плоскую (Тгр), самую большую и “корявую" (Arg), самую маленькую (Gly), часть единственной несвязной серии (Ser) и неоднозначный терминальный нонсенс (UGA), который в ряде случаев кодирует 21-ю аминокислоту селеноцистеин (Sec). Таким образом, если групповые свойства корней (и столбцов) отвечают каким-то общим правилам их возникновения, то четвертый столбец скорее напоминает свалку

Not for sale! For preview only! Scanned byMykhaylo (molbioKa'ukr. net)

Аминокислота 1Аминокислота 1■;••:!■;••:!7676

Аминокислота 1

Аминокислота 1

■;••:!

■;••:!

76

76

Акцепторный72 / стебель

「стебель「стебельГ-петляГ-петля6969D-стебельD-стебельD-петляD-петляАнтикодонный стебельАнтикодонный стебельВариабельная петляВариабельная петляАнтикодонная петляАнтикодонная петляАнтикодонАнтикодон

「стебель

「стебель

Г-петля

Г-петля

69

69

D-стебель

D-стебель

D-петля

D-петля

Антикодонный стебель

Антикодонный стебель

Вариабельная петля

Вариабельная петля

Антикодонная петля

Антикодонная петля

Антикодон

Антикодон

Рис. 20-2. Обобщенная вторичная структура молекул транспортных РНК (**клеверныйлист**). Указаны основные фрагменты структуры: антикодон, ограниченный модифици-рованными нуклеотидами, выделяющими триплетную рамку; неспецифический участокАСС, связывающий аминокислоту; четыре двухспиральных участка (стебля) и три не-спаренные петли.

Рис. 20-3. Генетический код в круговой форме. Для наглядности симметрии важен избранный порядок символов по часовой стрелке: U—С—A—G. Обозначения аминокислот такие же, что в табл. 20-1. Другие обозначения: П ——полярные; НП ——неполярные; • — терминальные нонсенсы (Term); ▲ — кодоны, кодирующие аминокислоты Met и Vai, но в определенном контексте играющие роль начальных знаков трансляции; * — серии с вырожденностью 6. Правила симметрии см. в тексте.

всего, что не попало в первые три столбца по групповым правилам их формирования.

Теперь рассмотрим не менее впечатляющее свойство симметрии генетического кода. На рис. 20-3 генетический код изображен в круговой форме [Ратнер, 1983], где внутренний круг отвечает 1-м позициям кодонов, среднее кольцо —2-м и внешнее кольцо — 3-м позициям. Сильные основы изображены не- подразделенными секторами внешнего кольца, а слабые ——подразделенными. Свойство симметрии состоит в следующем:

проведем ось симметрии через центр круга перпендикулярно плоскости листа и повернем круг на 180° в плоскости листа. При этом все сильные и слабые основы сохраняют свои позиции, т.е. совмещаются с одноименными;

проведем через центр плоскость симметрии, перпендикулярную плоскости листа и строкам текста. При зеркальном отражении круга в этой плоскости все сильные основы меняются местами со слабыми и наоборот;

проведем через центр плоскость симметрии, перпендикулярную плоскости листа и параллельную строкам текста. При зеркальном отражении круга в этой плоскости сильные основы меняются на слабые и наоборот.

Ясно, что эти свойства отражают не случайный, высокоорганизованный характер генетического кода, связанный с правилами синонимии кодовых серий.

Таким образом, генетический код Е. coli представляет собой не случайный конгломерат соответствий между кодонами и аминокислотами, а высокоорганизованную систему соответствий, поддерживаемую сложными молекулярными механизмами. По выражению Френсиса Крика, внесшего решающий вклад в открытие и изучение кода [The Genetic Code, 1966], мэшо ключ к молекулярной биологии, поскольку он показывает, как два великих языка полимеров — язык полинуклеотидов и язык полипептидов ——связаны между собой't Дальнейший анализ покажет (см. гл. 21), каковы были пути возникновения и эволюции генетического кода.

Список литературы

Ичас М. Биологический код. М.: Мир, 1971.

Молекулярная генетика. М.: Мир, 1963.

Ратнер В.А. Молекулярная генетика: принципы и механизмы. Новосибирск: Наука, 1983.

The Genetic Code. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. (CSHSQB). Cold Spring Harbor, NY., 1966. Vol. 31.

Генетический кодкак продукт эволюции

В гл. 20 были показаны особенности и закономерности строения генетического кода как системы [Ратнер, 2000]. Совершенно ясно, что такие свойства не возникают одномоментно, а являются результатом длительного эволюционного процесса. Многие особенности кода являются продуктом эволюции.

Структура генетического кода отражает его помехоустойчивость [Ратнер, 1983; Ratner et al., 1996]. Наличие почти полной вырожденности серий генетического кода (61 смысловой кодон из 64 триплетов) уменьшает долю летальных мутаций смысловой кодон — нонсенс до минимума, обусловленного необходимостью терминальных нонсенсов. Связность и систематическая вырожденность серий максимизируют долю синонимических замен кодонов (без замены аминокислот). Регулярность кода уменьшает долю несинонимических замен с изменением размера и полярности аминокислот (т.е. наиболее "тяжелых" замен). Наконец, частоты использования аминокислот в первичных структурах реальных белков не равномерны, наблюдается сильная их корреляция с вырожденностью соответствующих кодовых серий. Иначе говоря, чаще используются те аминокислоты, которые имеют больше кодонов-синонимов. Например, сильно вырожденные серии — Ser (6), Leu (6), Ala (4), Gly (4) и др. — имеют частоты использования 7-8 %, тогда как у невырожденных ——Met (1) и Тгр (1)——частоты использования 1.0-1.5 %. Эта корреляция минимизирует число летальных несинонимических замен кодонов в генетических текстах. Таким образом, помехоустойчивость кода была одним из основных критериев его эволюционной оптимизации.

Частоты использования синонимических кодонов в генах тоже не равномерны (цит. по: [Ratner et al., 1996]). В каждой вырожденной серии выделяются 1-2 "оптимальных” кодона, используемые чаще других, а остальные встречаются редко. Неравномерность использования оптимальных и неоптимальных кодонов усиливается при увеличении белковой продуктивности генов. Так, ген рибосомного белка L7 / L12 у £. coll (массовый белок рибосом) использует всего 24 кодона, ген 9 из митохондрий дрожжей (все гены митохондрий высокоактивны) — 27, ген p-цепи гемоглобина человека (массовый белок из эритроцитов)——37. Напротив, низкоактивные гены используют большинство кодонов. Например, гены регуляторных белков-репрессоров С； фага 九 и lac i Е coli (активность которых в клетке ничтожна) содержат по 55 разных кодонов. Ген овальбумина курицы тоже использует 55 кодонов, а ген А фага (рХ/74 — 60. “Оптимальные" кодоны узнаются фракциями т-РНК, которые имеют наибольшую концентрацию в клетке. Использование "оптимальных" кодонов позволяет увеличить скорость трансляции. Это особенно важно для высокопродуктивных генов и может быть критерием отбора кодонов внутри таких генов.

Генетический код универсален в том смысле, что его основная часть одинакова для всех форм жизни на Земле. Этот вывод обоснован опытом массового секвенирования генов и белков. Почти всегда коллинеарное соответствие генов и белков согласуется с правилами генетического кода. Однако в некоторых экзотических системах трансляции (митохондрии животных, растений и грибов, хлоропласты растений, мельчайшие бактерии ——микоплазмы, реснитчатые простейшие и др.) найдены минорные отклонения в генетическом коде, а также изменения правил неоднозначного спаривания и наборов антикодонов и фракций т-РНК. Это своеобразные "дналекты" генетического кода, отражающие специфику их эволюции и функционирования.

Известно, что мутационные замены нуклеотидов в антикодоне способны изменить специфичность т-Р НК и переадресовать ее другому кодону или нонсенсу. В результате наступает явление соответственно ^tмиcceнc-cyпpeccии^^ (изменения смысла кодона) или “нонсенс-супрессмн" (вовлечения нонсенса в кодирование аминокислоты). Легко понять, что для занятых и используемых кодонов переадресовка может создать неоднозначность кодирования, что обычно отсекается отбором. Однако, для "неоптамальных" (т.е. почти не используемых) кодонов переадресовки допустимы. Отметим, что гены митохондрий и хлоропластов как раз высокоактивны и используют в основном именно оптимальные кодоны. С другой стороны, экспериментально найдены реальные мутантные фракции т-РНК, выполняющие нонсенс-супрессию.

Несомненно, что генетический код явился продуктом добиологической молекулярной эволюции и продолжал частично эволюционировать в дальнейшем. В стохастическом процессе молекулярной эволюции свойства генетического кода могли быть: 1) либо предзаданы (предетерминированы) физико-химическими характеристиками компонентов и условий; 2) либо отобраны как адаптивные среди альтернативных вариантов; 3) либо фиксированы случайно. Гипотезы возникновения генетического кода в разной степени учитывают эти возможности [Ратнер, 1985; Ratner et al., 1996].

Так, гипотеза ''замороженного случая5* Крика (1968 г.) (цит. по: [Ратнер, 1985]) полагала, что исторически была фиксирована первая случайная, но удовлетворительная система кодирования, которая далее была размножена, подверглась эволюционному усложнению и оптимизации, так как обеспечивала ускоренное воспроизведение.

Другая крайняя модель ——неслучайность, слабая взаимная предзаданность отношений между аминокислотами и антикодонными динуклеотидами (цит. по: [Ратнер, 1985]). Существуют данные о корреляции параметров гидрофильности и гидрофобности аминокислот и антикодонных динуклеотидов, отвечающих этим аминокислотам по генетическому коду. Такая корреляция могла привести к постепенному возникновению взаимной специфичности через посредников. Возможно, вначале были зафиксированы лишь корни антикодонов: U ——для полярных аминокислот, А — для гидрофобных, G ——для малых по размеру, а С — для всех остальных (корни антикодонов комплементарны корням кодонов в столбцах генетического кода). Это соответствует свойству регулярности современного генетического кода.

У. Фитч и К. Алпер (1987 г.) (цит. по: [Ratner et al., 1996]) предложили гипотетическую схему возможных последовательных событий возникновения антикодонов т-РНК. Вначале соответствия специфичности аминокислот и антикодонов не было, неоднозначность была максимальной (рис. 21-1, а). Затем произошло разделение функций пуринов (R = А и G) и пиримидинов (Y = U и С) во 2-й позиции, причем R преобладали для гидрофильных аминокислот, a Y — для гидрофобных (см. рис. 21-1, 6 ——вертикальная линия). Дальнейшие вертикальные подразделения схемы уточняли свойства второй позиции, а горизонтальные ——первой и третьей позиций в кодонах. Эти события в основном затра-

и с AG и с A G и с A GKsnsmou HEBd°uи с AG и с A G и с A GKsnsmou HEBd°uВторая позиция U С A GВторая позиция U С A GРНЕsertyrcysleu•iroleuprohisargginILETHRasnserlysargMETVALALAaspGLYgluРНЕsertyrcysleu•iroleuprohisargginILETHRasnserlysargMETVALALAaspGLYgluUCAGUCAGUCAGUCAG исAGUCAGUCAGUCAG исAGUCAGUсAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAG исAGUCAGUCAGUCAG исAGUCAGUсAGUCAG

и с AG и с A G и с A GKsnsmou HEBd°u

и с AG и с A G и с A GKsnsmou HEBd°u

Вторая позиция U С A G

Вторая позиция U С A G

РНЕ

ser

tyr

cys

leu

•

iro

leu

pro

his

arg

gin

ILE

THR

asn

ser

lys

arg

MET

VAL

ALA

asp

GLY

glu

РНЕ

ser

tyr

cys

leu

•

iro

leu

pro

his

arg

gin

ILE

THR

asn

ser

lys

arg

MET

VAL

ALA

asp

GLY

glu

UCAGUCAGUCAGUCAG исAGUCAGUCAGUCAG исAGUCAGUсAGUCAG

UCAGUCAGUCAGUCAG исAGUCAGUCAGUCAG исAGUCAGUсAGUCAG

Рис. 21-1. Мнемоническая схема У. Фитча и К. Алпера (1987 г.) (цит. по: [Ratner et al., 1996]), изображающая идею последовательного усиления специфичности кодирования в рамках будущего генетического кода. q — исходное отсутствие специфичности кодирования аминокислот; 6 ——первое разделение функций: вертикальная линия обозначает разделение функций сначала между пуринами (R) и пиримидинами (Y) во второй позиции (корне) будущих кодо- нов; в — итог дальнейшего разделения функций: вертикальные линии —— во второй позиции, горизонтальные линии ——в первой (между тетрадами) и в третьей позиции (внутри тетрад, имеющих слабые основы кодонов).

гивали свойства антикодонов т-РНК и функциональных центров АРС-аз. На рис.21-1, в показан современный генетический код.

Т. Джукс (1987 г.) (цит. по: [Ratner et al., 1996]) предложил сценарий последовательной эволюции основных параметров генетического кода (рис. 21-2). В табл. 21-1 приведены предполагаемые характеристики исторических и современных вариантов генетического кода. Предполагается, что эволюция клеточных вариантов шла в сторону увеличения числа кодонов, аминокислот, фракций т-РНК и сужения правил неоднозначного спаривания, а варианты кодов митохондрий и хлоропластов возникли путем вторичной редукции числа фракций т-РНК и повторного расширения механизма неоднозначного спаривания.

В итоге универсальность генетического кода считается указанием на монофилетичность происхождения системы кодирования и всего биологического мира; вырожденность, связность, симметричность и регулярность кода — следствием предзаданности и единообразных процессов возникновения и закрепления кодовых серий путем неоднозначного спаривания, дупликаций и мутационной дивергенции антикодонов т-РНК и АРС-аз; помехоустойчивость —— следствием отбора вариантов кода на минимальность мутационных потерь. Некоторые свойства кода ——набор антикодонов т-РНК, нарушение связности, регулярности и т.д. — могут быть случайными. Алфавиты 4 нуклеотидов и 20 аминокислот считаются предзаданными. Однако набор нуклеотидов обязательно должен быть четным, попарно комплементарным и желательно — минималь-

Архетипическийкод

^^^ GC-давление отбора ^^^ АТ-давление отбора

Минимальный

код

галобактерий/ метанококков-архебактерий

Рис. 27-2. Сценарий эволюции генетического кода, предложенный Т. Джуксом (1987 г.) (цит. по: [Ratner et al., 1996]). Параметры кодов приведены в табл. 21-1. Первичные системы кодирования содержали, вероятно, меньше элементов, чем современные. Эволюция шла в сторону усложнения систем кодирования. Развитые современные почти идентичные системы имеют эубактерии (включая микоплазм), ядра эукариот и галобак- терии (группа архебактерий). Другие архебактерии — метанококки, по-видимому, сохранили один из ранних вариантов редуцированного кода. Симбиотические органеллы эукариот ——митохондрии и хлоропласты — имеют, вероятно, вторично редуцированные коды, восходящие к ранним эубактериям. GC-давление отбора ——эпоха роста содержания пар GC, АТ-давление отбора — эпоха роста содержания пар АТ.

Таблица 21-1

Общие характеристики реальных и гипотетических предковых систем кодирования по Джуксу (цит. по: [Ratner et al., 1996])

Вариант кода

Число ами* нокислот

Число фракций т-РНК

Правила неоднозначного спаривания

Архетипический

14-15

14-15

Расширенные

Минимальный

20

23

Ранний

20

31

Правила Крика

Эубактерии

20

42*

Эукариоты (ядра)

20

44

Галобактерии

20

45

Метанококки

20

25

Расширенные

Митохондрии позвоночных и дру-

20

22

гих форм

Хлоропласты растений

20

31

Смешанные

У Е. coli 79 фракций т-РНК, имеющие 42 различных антикодона.

ным. Этим почти определено число 4. Набор аминокислот должен удовлетворять принципу достаточного разнообразия свойств для формирования глобулярных белков. Конкретный выбор аминокислот (из более чем 200 известных!) тоже может быть отчасти случайным.

Однажды возникнув, генетический код, вероятно, был жестко стабилизирован в ходе эволюции. Здесь можно привести такую лингвистическую аналогию. В языке различают символы алфавита и такие же символы текста. Выпадение символа текста приводит к локальному дефекту одного слова и исправляется тоже локально. Выпадение символа из алфавита приводит к полному разрушению всех текстов. Набор кодонов кодовой таблицы (см. табл. 20-1, рис. 21-1, в) аналогичен "словарю", при помощи которого записаны генетические тексты. Выпадение любого кодона из кода (т.е. дефект т-РНК, АРС-азн или других компонентов системы кодирования) вызывает множественные дефекты в генетических текстах, которые заведомо детальны. Поэтому любой из кодонов, многократно используемый в кодировании белков, не мог быть утрачен без гибели соответствующей клетки. Такие мутации сразу же отсекались бы стабилизирующим отбором. Естественный отбор жестко стабилизировал неубывание списка кодонов, но не препятствовал “захвату" новых нонсенсов в процесс кодирования. Каким бы путем ни возникла структура кода в целом, она тоже была стабилизирована, т.е. переадресовки и утраты кодонов практически были исключены.

Таким образом, к моменту полного формирования генетический код был почти таким же, как сейчас. Изменения могли затронуть только редко используемые кодоны и знаки пунктуации митохондриальных и других довольно автономных систем кодирования. В остальном стабилизация генетического кода поддерживала его универсальность.

В итоге этого анализа можно заключить, что генетический код представляет собой высокоорганизованную систему, возникшую на основе определенных эволюционных механизмов, а затем жестко стабилизированную и оптимизированную в ходе естественного отбора.

Список литературы

Ратнер В.А. Молекулярная генетика: принципы и механизмы. Новосибирск: Наука, 1983.

Ратнер В.А. Структура и эволюция генетического кода // Итоги науки и техники. Сер. Молекулярная биология. М.: ВИНИТИ, 1985. Т. 21. С. 158-197.

Ратнер В.А. Генетический код как система // Соросе вс к. образоват. журн. 2000. Т. 6, № 3. С. 17-22.

Ratner V.A., Zharkikh A.A., Kolchanov N.A. et al. Molecular Evolution. Berlin e.a.: Springer-Verb, 1996.

Закономерности кодированиягенетической информации(генетический язык)

В середине XX столетия великий физик-теоретик Э. Шредингер (1943 г.) (см. гл. 15), исходя из некоторых общих принципов физики и биологии, совершенно ясно сформулировал представление о кодировании генетической информации в структуре геномных макромолекул. Эта идея далее была развита Дж. Уотсоном и Ф. Криком (1953 г.), Г.А. Гамовым (1954 г.) (см. гл. 16) и многими другими после открытия структуры и свойств нуклеиновых кислот и белков. В настоящее время концепция генетической информации и ее материальных носителей является незыблемым краеугольным камнем генетики и биологии в целом.

Сейчас, в начале нового века, мы уже частично знаем, как именно, по каким общим правилам генетическая информация записана в генах, регуляторных сайтах и функциональных центрах макромолекул, в структурных элементах геномов и как она воплощается в молекулярные функции и свойства. Это очень сложная система, поэтому наши сведения о ней весьма неполны, но они вселяют надежду на успех в понимании принципов кодирования и в их продуктивном использовании. Причем чем больше мы понимаем закономерности кодирования генетической информации, тем более поражает их сходство с принципами лингвистики человеческих и компьютерных языков.

Генетический язык: исходные понятия

Проблемы кодирования информации изучаются в информатике, лингвистике н других близких науках. Воспользуемся их опытом и терминологией для описания нашей проблемы. Прежде всего, отвлечемся от физико-химической природы биополимеров, будем обозначать их мономеры символами, а последовательности символов считать текстами. Определим исходные понятия и термины для дальнейшего.

Генетический язык ——совокупность правил и закономерностей кодирования генетической информации (см. ниже) в генетических текстах. Эти правила могут быть строгими, ограничительными или статистическими, но они существенны для кодирования.

Генетический текст определяется как линейно упорядоченная последовательность символов мономеров непрерывной макромолекулы (ДНК, РНК или белка), участвующей в кодировании генетической информации (рис. 22-1). Генетические тексты являются конкретными реализациями генетического языка.

Генетическая информация определяется как совокупность молекулярных и более сложных биологических свойств и функций, кодируемых в генетических текстах.

Код генетической информации задается как соответствие между генетическими текстами и кодируемыми ими функциями или свойствами.

204204IL AL ME LU GY TH GU l_Y TH AL GU AL VA GY VA AP LY SE GN IL SE AR TR LY AR AP TR IL PR LY PH SE HE LU LU AL VA LU GU TR GT VA YA АР АР AP HE AL АЙ LU 7G0«n AATCGCMTGCTTGGAACTGA6AAGACAGC6CAAGCTGTGG6CGTT6ATAACTCGCA6ATCAGCA6GTGGAAeAGG6ACT6GATTCCAAA6TTCTCAAT6CTGCTTGCTGTTCTTGMTGGGGCCTCCTTGACCACGACATGGCTCGATT J>?^J ■__■■■■-_[■_-••■■■__[.._■_-■■-[__-■■•.-—]・--♦-•••- ]..■■■-•■■[----■-_-—[■■•■.■■--]■.._■*—— [ ■■■--——l 一■♦■ — ♦_■ I _■・■_—■■]・-__..-4- [ -■・•■-• ■--[_■・.._...TTAGCGTTACC AAC CTTG AC TCTTCTGTCGC C TTCGAC AC С CCCAAC TAT TC A6CGTCTACTCCTCCACCTTCTCCCTCAC CTAAGG TTTCAAGAGTTAC GACGAA C6ACAACAACTTACCCCCCAGCAACTGCTGCTGTACCGAGCTAAIL AL ME LU GY TH GU l_Y TH AL GU AL VA GY VA AP LY SE GN IL SE AR TR LY AR AP TR IL PR LY PH SE HE LU LU AL VA LU GU TR GT VA YA АР АР AP HE AL АЙ LU 7G0«n AATCGCMTGCTTGGAACTGA6AAGACAGC6CAAGCTGTGG6CGTT6ATAACTCGCA6ATCAGCA6GTGGAAeAGG6ACT6GATTCCAAA6TTCTCAAT6CTGCTTGCTGTTCTTGMTGGGGCCTCCTTGACCACGACATGGCTCGATT J>?^J ■__■■■■-_[■_-••■■■__[.._■_-■■-[__-■■•.-—]・--♦-•••- ]..■■■-•■■[----■-_-—[■■•■.■■--]■.._■*—— [ ■■■--——l 一■♦■ — ♦_■ I _■・■_—■■]・-__..-4- [ -■・•■-• ■--[_■・.._...TTAGCGTTACC AAC CTTG AC TCTTCTGTCGC C TTCGAC AC С CCCAAC TAT TC A6CGTCTACTCCTCCACCTTCTCCCTCAC CTAAGG TTTCAAGAGTTAC GACGAA C6ACAACAACTTACCCCCCAGCAACTGCTGCTGTACCGAGCTAA*Mbol*Mbol•TaqI•TaqIAL AR GN YA AL AL tL LU TH AN LT LY AR PR AL AL TH GU AR SE GU GN IL GN ME GU PHAL AR GN YA AL AL tL LU TH AN LT LY AR PR AL AL TH GU AR SE GU GN IL GN ME GU PH0： ME TH AN TH AL LY IL LU AN PH GY0： ME TH AN TH AL LY IL LU AN PH GY39400 GnCCCGACAACTTGCTGCC*TTCTC*CCA*TAAAAAACGCCCGGCGGCAACCG*6CGTTCTCAACMATCCAG*TG6*STTCT6*CGTCATTACTCGATCTATCMCAGGAGTCATTATGACMATACAGCAAAAATACTCAACTTCGGC CCGCGCTGTTCAACGACGCTAAGAGTCGTTATTTTTTGCGG6CCGCCGTTGGCTCGCAAGACTTGTTTAGGTCTACCTCAA6ACTCCAGTAAT6ACCTAGATAGTTGTCCTCAGTAATACTGTTTATGTCGtTTnATGACTTGAACCCC39400 GnCCCGACAACTTGCTGCC*TTCTC*CCA*TAAAAAACGCCCGGCGGCAACCG*6CGTTCTCAACMATCCAG*TG6*STTCT6*CGTCATTACTCGATCTATCMCAGGAGTCATTATGACMATACAGCAAAAATACTCAACTTCGGC CCGCGCTGTTCAACGACGCTAAGAGTCGTTATTTTTTGCGG6CCGCCGTTGGCTCGCAAGACTTGTTTAGGTCTACCTCAA6ACTCCAGTAAT6ACCTAGATAGTTGTCCTCAGTAATACTGTTTATGTCGtTTnATGACTTGAACCCC•HhaH3J•HhaH3JOOP RNAOOP RNA•Mbo!—*5’•Mbo!—*5’（0：?）AR GY AN PH AL GY GN GU AR AN VA AL AP LU AP AP GY TY AL AR LU SE AN ME LU LU GU AL TY SE GY AL AP LU TH LY AR GN PK LY VA LU LU AL IL LU АЯ LY TH TY*GAGGTAACTTTGCCGGACAGGAGCGTAATGTGGCAGATCTCGAT6ATGGTTACGCCA6ACTATCAAATATCCTGCTTGAGGCTTATTCGGCCGCAGATCTeACCAAGCGACAGTTTAAA6TGCTGCTTGCCATTCTGCGTAAAACCTATJ933U i—-iIIII111【I・i111TCTCCATTGAAACGGCCTGTCCTCGCATTACACCGTCTAGAGCTACTACCAATGCCPTCTGATASTTTATACGACGAACTCCCAATAAGCCCGCGTCTASACTGGTTCGCTGTCAAATTTCACGACGAACCCTAAGACGCATTTTePATA（0：?）AR GY AN PH AL GY GN GU AR AN VA AL AP LU AP AP GY TY AL AR LU SE AN ME LU LU GU AL TY SE GY AL AP LU TH LY AR GN PK LY VA LU LU AL IL LU АЯ LY TH TY*GAGGTAACTTTGCCGGACAGGAGCGTAATGTGGCAGATCTCGAT6ATGGTTACGCCA6ACTATCAAATATCCTGCTTGAGGCTTATTCGGCCGCAGATCTeACCAAGCGACAGTTTAAA6TGCTGCTTGCCATTCTGCGTAAAACCTATJ933U i—-iIIII111【I・i111TCTCCATTGAAACGGCCTGTCCTCGCATTACACCGTCTAGAGCTACTACCAATGCCPTCTGATASTTTATACGACGAACTCCCAATAAGCCCGCGTCTASACTGGTTCGCTGTCAAATTTCACGACGAACCCTAAGACGCATTTTePATA•Hhal!•Hhal!•BgHI *Taq!•BgHI *Taq!•Hhal •BgJI!•Hhal •BgJI!ш・ Молекулярная кибернетикаш・ Молекулярная кибернетика

204

204

IL AL ME LU GY TH GU l_Y TH AL GU AL VA GY VA AP LY SE GN IL SE AR TR LY AR AP TR IL PR LY PH SE HE LU LU AL VA LU GU TR GT VA YA АР АР AP HE AL АЙ LU 7G0«n AATCGCMTGCTTGGAACTGA6AAGACAGC6CAAGCTGTGG6CGTT6ATAACTCGCA6ATCAGCA6GTGGAAeAGG6ACT6GATTCCAAA6TTCTCAAT6CTGCTTGCTGTTCTTGMTGGGGCCTCCTTGACCACGACATGGCTCGATT J>?^J ■__■■■■-_[■_-••■■■__[.._■_-■■-[__-■■•.-—]・--♦-•••- ]..■■■-•■■[----■-_-—[■■•■.■■--]■.._■*—— [ ■■■--——l 一■♦■ — ♦_■ I _■・■_—■■]・-__..-4- [ -■・•■-• ■--[_■・.._...

TTAGCGTTACC AAC CTTG AC TCTTCTGTCGC C TTCGAC AC С CCCAAC TAT TC A6CGTCTACTCCTCCACCTTCTCCCTCAC CTAAGG TTTCAAGAGTTAC GACGAA C6ACAACAACTTACCCCCCAGCAACTGCTGCTGTACCGAGCTAA

IL AL ME LU GY TH GU l_Y TH AL GU AL VA GY VA AP LY SE GN IL SE AR TR LY AR AP TR IL PR LY PH SE HE LU LU AL VA LU GU TR GT VA YA АР АР AP HE AL АЙ LU 7G0«n AATCGCMTGCTTGGAACTGA6AAGACAGC6CAAGCTGTGG6CGTT6ATAACTCGCA6ATCAGCA6GTGGAAeAGG6ACT6GATTCCAAA6TTCTCAAT6CTGCTTGCTGTTCTTGMTGGGGCCTCCTTGACCACGACATGGCTCGATT J>?^J ■__■■■■-_[■_-••■■■__[.._■_-■■-[__-■■•.-—]・--♦-•••- ]..■■■-•■■[----■-_-—[■■•■.■■--]■.._■*—— [ ■■■--——l 一■♦■ — ♦_■ I _■・■_—■■]・-__..-4- [ -■・•■-• ■--[_■・.._...

TTAGCGTTACC AAC CTTG AC TCTTCTGTCGC C TTCGAC AC С CCCAAC TAT TC A6CGTCTACTCCTCCACCTTCTCCCTCAC CTAAGG TTTCAAGAGTTAC GACGAA C6ACAACAACTTACCCCCCAGCAACTGCTGCTGTACCGAGCTAA

*Mbol

*Mbol

•TaqI

•TaqI

AL AR GN YA AL AL tL LU TH AN LT LY AR PR AL AL TH GU AR SE GU GN IL GN ME GU PH

AL AR GN YA AL AL tL LU TH AN LT LY AR PR AL AL TH GU AR SE GU GN IL GN ME GU PH

0： ME TH AN TH AL LY IL LU AN PH GY

0： ME TH AN TH AL LY IL LU AN PH GY

39400 GnCCCGACAACTTGCTGCC*TTCTC*CCA*TAAAAAACGCCCGGCGGCAACCG*6CGTTCTCAACMATCCAG*TG6*STTCT6*CGTCATTACTCGATCTATCMCAGGAGTCATTATGACMATACAGCAAAAATACTCAACTTCGGC CCGCGCTGTTCAACGACGCTAAGAGTCGTTATTTTTTGCGG6CCGCCGTTGGCTCGCAAGACTTGTTTAGGTCTACCTCAA6ACTCCAGTAAT6ACCTAGATAGTTGTCCTCAGTAATACTGTTTATGTCGtTTnATGACTTGAACCCC

39400 GnCCCGACAACTTGCTGCC*TTCTC*CCA*TAAAAAACGCCCGGCGGCAACCG*6CGTTCTCAACMATCCAG*TG6*STTCT6*CGTCATTACTCGATCTATCMCAGGAGTCATTATGACMATACAGCAAAAATACTCAACTTCGGC CCGCGCTGTTCAACGACGCTAAGAGTCGTTATTTTTTGCGG6CCGCCGTTGGCTCGCAAGACTTGTTTAGGTCTACCTCAA6ACTCCAGTAAT6ACCTAGATAGTTGTCCTCAGTAATACTGTTTATGTCGtTTnATGACTTGAACCCC

•HhaH

3J

•HhaH

3J

OOP RNA

OOP RNA

•Mbo!

—*5’

•Mbo!

—*5’

（0：?）

AR GY AN PH AL GY GN GU AR AN VA AL AP LU AP AP GY TY AL AR LU SE AN ME LU LU GU AL TY SE GY AL AP LU TH LY AR GN PK LY VA LU LU AL IL LU АЯ LY TH TY

*GAGGTAACTTTGCCGGACAGGAGCGTAATGTGGCAGATCTCGAT6ATGGTTACGCCA6ACTATCAAATATCCTGCTTGAGGCTTATTCGGCCGCAGATCTeACCAAGCGACAGTTTAAA6TGCTGCTTGCCATTCTGCGTAAAACCTAT

J933U i—-iIIII111【I・i111

TCTCCATTGAAACGGCCTGTCCTCGCATTACACCGTCTAGAGCTACTACCAATGCCPTCTGATASTTTATACGACGAACTCCCAATAAGCCCGCGTCTASACTGGTTCGCTGTCAAATTTCACGACGAACCCTAAGACGCATTTTePATA

（0：?）

AR GY AN PH AL GY GN GU AR AN VA AL AP LU AP AP GY TY AL AR LU SE AN ME LU LU GU AL TY SE GY AL AP LU TH LY AR GN PK LY VA LU LU AL IL LU АЯ LY TH TY

*GAGGTAACTTTGCCGGACAGGAGCGTAATGTGGCAGATCTCGAT6ATGGTTACGCCA6ACTATCAAATATCCTGCTTGAGGCTTATTCGGCCGCAGATCTeACCAAGCGACAGTTTAAA6TGCTGCTTGCCATTCTGCGTAAAACCTAT

J933U i—-iIIII111【I・i111

TCTCCATTGAAACGGCCTGTCCTCGCATTACACCGTCTAGAGCTACTACCAATGCCPTCTGATASTTTATACGACGAACTCCCAATAAGCCCGCGTCTASACTGGTTCGCTGTCAAATTTCACGACGAACCCTAAGACGCATTTTePATA

•Hhal!

•Hhal!

•BgHI *Taq!

•BgHI *Taq!

•Hhal •BgJI!

•Hhal •BgJI!

ш・ Молекулярная кибернетика

ш・ Молекулярная кибернетика

его： ME GU GN AR IL TH LU LY AP TY AL ME AR PH GY GN TH LT TH AL LT AP LU GY VA TT

3880038800ATATCTAACACCGTGCGTGTT6ACTATTTTACCTCTGGCGGTGATAATGGTTGCATGTACTAAGGAG6TTGTATGGAACAACGCATAACCCTGAAAGATTATGCAATGCGCTTTWGCAAACCMCACA6CTAMGATCTCGGCGTATAT I—I—•…I--—I—-——-I—I I—I-【…1—I 1-I1

38800

38800

TATAGATTGTGGCACGCACAACTGATAAMTGGAGACCCCCACTATTACCAACGTACATGATTCCTCCAACATACCTTGTTGC6TATTGGGACTTTCTA^TACGTTACGCGAAACCCGTTTGGTTCTGTC6ATTTCTA6A6CCGCATATA

•BgHI•BgHI*MhaI

•BgHI

•BgHI

GN SE AL IL AN LY AL II Kt Al GY AR LT IL PH LU TN IL AN Al AP CY SE VA TY AL CU 6U VA LY PR PH，R St AN LY LT TH TH AL

«5OQCA CAAAGCCCGATCAACMfiGCCATTCATGCAGGCCGAAAGATTTTTTTMCTATAAACGCTGATGGAAGCCTTTATGCGGAAGAGGTAAAGCCCTTCCCCAGTAACAAAAAAACAACACCATAAATAACCCCGCTCTTACACATTCCAGCC JO У DU j————i————j————]—.——i-———i—-—.— I---・•-•-■[_•■---—J—.—__._].._...... j.-....._. |....__... I _.-....._j........^|.........

GTTTCGCGCTA6TTGTTCCGGTAAGTACGTCCGGCTTTCTAAAAAMTTCATATTTGCGACTACCTTCGCAAATACGCCTTCTCCATTTCGCGAA«CCTCXTTCTTTTTTTeTTGTCGTATTTATTWGGCGA6AAT6TGTAA6GTCGG

•Nhat -Mbol

ClI： KE YA AR AL AN LY AR AN GU AL LU AR IL GU SE AL LU LU AN LY

CTGAAAAAfiGGCATCMATTAAACCACACCTATGGTGTATGCATTTATTTGCATACATTCAATCAATTCTTATCTAAGGAAATACTTACATATGGTTCGTGCAAACAAACGCAACSAGGCTCTACGAATCGAGAGTGCGTTCCTTAACAA

39100 GACTTTTTCCCGTACTTTAATTTGGTGTGGATACCACATACGTAAATAAACGTATGTAAGTTASTTAACAATAGATTCCTTTATGAATGTATACCAAGCACGTTTGTTTCCGTTGCTCCGACATGCTTAGCTCTCACGCAACGAATTGTT

'Taql

GT TR AN LY PR ME AP AR IL TH AP SE GN LU SE GU IL TH LY LU PR VA LY AR CY AN GU AL 1Л LU GU LU VA AR ME AN IL IL LY GN GN GT GY ME PH GV PR AH LY AN

6GGT6GAATAAACCAATGGACAGAATCACCGATTCTCMCTTAGCGAGATTACAAAGTTACCTGTCAAACGGTGCAATGMfiCCAACTTA6AACTCCTCA6MTGAATATTATCAAfiCAGCMCGCCGCAT6TTrCfiACCAAATAAAAAC 207ПП I——1————I—1…———I1——— — I—j......... J......... [ —__.—— 1-—!-―-…-I*-…-―I 卜一……

CCCACCTTATTTGGTTACCTGTCTTA6TGGCTAAGA6TTGAATCGCTCTMTGTTTCAATGGACAGTTTGCCACGTTACTTCGGTTCAATCTTGAGCAGTCTTACTTATAATAGTTCKTCGTTCCGCCGTACAAACCTG6TTTATTTTTG •Hinf'Avail

tL SE GU TR CY 11 PR GN AN GU CY 1Л SE PR LY TH AR AP LY TH SE LU LY LU GY AP CY TY PR SE LY GN GY AP TH LT AP TH IL TH LY GU LY АЙ L_Y AP TY $E SE GU

一ATCTCAGAATGGTGCATCCCTC>MACGA6GGAAAATCCCCTAAAACGA6GGATMAACATCCCTCAAATTGGGGGATTGCTATCCCTCAAAACAGGGGGACACAAAAGACACTATTACAAAAGAAAAAAGAAAAGAnATTCGTCAGAG

39850 111~~" 1-"■十―——I1"1-—I-I11-…1-—…—|J

г—199--•-1г—199--•-1L—T96 …-тL—T96 …-тTAGAGTCTTACCACGTAeGGAGTTTTGCTCCCTTTTACCGCATTTTGCTCCCTATTTTGTAGGGAGTTTAACCCCCTAACGATAGGGAGTTTTGTCCCCCTGTGTTTTCTCTGATAATGTTTTCTTTTTTCTTTTCTAATAACCAGTCTC

г—199--•-1

г—199--•-1

L—T96 …-т

L—T96 …-т

AN SE GY GU SE SE AP GN PR GU AN AP LU SE VA VA LY 40000 AATtctggcg**tcctctgaccagccagaaaaccacctttcTGTGGTGAAA ttaagaccgcttaggagactggtcggtcttttgctggaaagacaccacttt

•EcoRJ

Генетический язык реализуется в двух формах: полинуклеотидной (НК-язык) и полипептидной (ПП-язык), которые тесно связаны между собой. В НК-языке все тексты и знаки пунктуации и управления построены только из символов базисного алфавита. Это аналогично тому, как кодируются знаки препинания в телеграфном языке: ТЧК —— точка, ЗПТ —— запятая и т.д. В ПП-языке нет знаков пунктуации, поскольку полипептиды не обладают матричными свойствами.

Существенно, что все эти понятия имеют смысл лишь по отношению к молекулярно-генетической системе управления клетки (МГСУ), в пределах которой осуществляются разнообразные операции с генетической информацией.

Генетический язык, как и другие, задается следующими компонентами:

алфавитом — набором символов канонических мономеров или модулей. Базовыми алфавитами являются символы 4 нуклеотидов (Л, T(U), G и С) для НК-текстов и 20 аминокислот ——для ПП-текстов. Из символов базовых алфавитов построены все модули текстов различных уровней;

грамматикой ——набором правил формирования кодирующих последовательностей макромолекул (генетических текстов);

набором используемых в генетических текстах знаков пунктуации и управления основных генетических процессов и т.д.;

семантикой — перечнем кодируемых элементарных молекулярных свойств и функций, правил их комбинирования и соответствия кодирующим последовательностям.

Разумеется, перечисленные компоненты генетического языка известны не в полной мере, однако даже частичное знание позволяет говорить о генетическом языке в целом.

Грамматика и пунктуация

Правила грамматики генетического языка в целом определяют допустимые способы построения кодирующих последовательностей, взаимного расположения символов алфавита, модулей, знаков пунктуации и управления, повторов.

Рис. 22-1. Пример генетического текста, содержащего цистроны, знаки пунктуации и другие элементы (фрагмент генома фага X). Приведены последовательности нуклеотидов обеих цепей ДНК, а также поеледовательности трех регуляторных белков: его, СП и О. рг —— промотор правоориентированной транскрипции оперона R】. Начало репликации, ori, локализовано в пределах участков г93, г99 и г96 и находится внутри цистрона О, контролирующего белок-инициатор репликации. Область вблизи он содержит также ряд инвертированных и прямых повторов, которые могут образовать причудливую вторичную структуру ДНК. Указаны также некоторые сайты рестрикции (*HhaI и др.).

Двухбуквенные обозначения аминокислот: AL — аланин; AN — аспарагин; АР — аспарагиновая кислота; AR ——аргинин; CY ——цистеин; GN — глутамин; GU ——глутаминовая кислота; GY ——глицин; HI ——гистидин; IL — изолейцин; LU ——лейцин; LY ——лизин; ME — метионин; PH — фенилаланин; PR — пролин; SE — серин; TH — треонин; TR — триптофан; TY — тирозин; VA — валин.

разделитсяьных интервалов и других сегментов генетических текстов. Многие из этих правил универсальны, т.е. используются в большинстве различных генетических текстов. Они тесно связаны также с правилами семантики (см. ниже). В настоящее время можно выделить несколько групп правил грамматики генетического языка.

Правила генетического кода — свойства кодонов в НК-текстах (см. т. 20). Эти правила изучены наиболее подробно: триплетность, неперекрывание и однозначность кодонов, отсутствие межкодонных знаков, кодирующая роль отдельных позиций в кодонах, наличие триплетных знаков пунктуации и т.д.

Правила выделения дискретных функциональных единиц в НК-текстах (см. рис. 22-1): цистронов, скриптонов, репликонов, групп сцепления (см. табл. 22-1 и пояснения к ней в тексте), а также экзонов, интронов, провирусов, мобильных элементов, встроенных плазмид и др. Фактически они определяются допустимыми вариантами взаимного расположения знаков пунктуации различных процессов синтеза, сайт-специфической рекомбинации, специфических повторов, разделительных интервалов (спенсеров) и т.д. Например, при компьютерном анализе НК-текста всякий участок, ограниченный (слева направо по направлению трансляции) инициирующим и терминальным знаками AUG> UAA, обозначается как ORF (открытая рамка трансляции), т.е. возможный цистрон. На рис. 22-1 такими цистронами являются гены его, СП и О фагаМ.

Ш. Правила формирования знаков пунктуации и других функциональных сайтов в НК-текстах. Роль сайта (т.е. протяженного и неразрывного функционального участка) может выполнять, по-видимому, любой сегмент поли нуклеотида, узнаваемый специфическим функциональным центром исполняющего или регуляторного белка или сайтом другого пол и нуклеотида. Важную роль может играть вторичная структура полинуклеотида (<<шпилькии и др.), а также палин- дромные свойства (симметричность к инверсии).

Например, типичный прокариотический промотор (начало транскрипции) содержит сайты Т4Т4-6окса (или блока Прибнова, блока (-10)) и блока (-35), узнаваемые различными субъединицами фермента РНК-полимеразы. Эти сайты несимметричны и определяют одностороннее движение фермента. На рис. 22-2 в регуляторной зоне 1 甲-оперона Е. coli указаны эти сайты промотора и направление транскрипции (слева направо). Там же приведен оператор — регуляторный сайт, узнаваемый репрессором транскрипции. Оператор имеет ось симметрии и палиндромную структуру, узнаваемую симметричным же мультимером репрессора. Он блокирует посадку и движение РНК-полимеразы в обоих направлениях. Наконец, в структуре м-РНК ГАр-оперона, вблизи начала трансляции AUG, локализован несимметричный сайт Шайна—Дельгарно, узнаваемый З'-кониом 16S-p-PHK рибосомы и связывающий рибосому. Этот сайт необходим для инициации трансляции. Он тоже несимметричен и определяет одностороннее движение рибосомы (см. рис. 22-2).

Из других функциональных сайтов управления транскрипцией у эукариот отметим терминатор и сигнал полиаденилирования, завершающие транскрипцию, а также энхансеры, усиливающие инициацию, сайты ответа на тепловой шок, действие гормонов, тканеспецифичных сигналов, тяжелых металлов и т.д.,

Промотор (43)

Оператор (20)Лидерный сайт связывания рибосомы на м-РНК (34)

5* -AATGAGCTGTTGACAATTAATCATCGAACTAGfTAACTAGTACGCAAGTTCACGTAAAAAGGGTATCGA-

I 1чII、「с_ — !II

-40-30-20-10+1+10+20

(блок - 35)(блок Прибнова) «►

Лидерная м-РНК

-CAATGAAAGCAATTTTCGTACTGAAAGGTTGGTGGCGCACTTCCTGAAACGGGCAGTGTATTCACCATGCGTAAAGCAATCAGATACC--CAATGAAAGCAATTTTCGTACTGAAAGGTTGGTGGCGCACTTCCTGAAACGGGCAGTGTATTCACCATGCGTAAAGCAATCAGATACC-+30+30+40+40+50+50+60+60+70+70+80+80+90+90+100+100+ 110+ 110F-Met Lys Ala He Phe Vai Leu Lys GLy Tip Trp Arg Thr Ser Nons - Лидерный полипептидF-Met Lys Ala He Phe Vai Leu Lys GLy Tip Trp Arg Thr Ser Nons - Лидерный полипептидЛидерная м-РНКЛидерная м-РНКЗона аттенюатора (39)I1 Сайт связывания рибосомы на м-РНК /?р-оперона (36)IGC - богатый участок (20) |АТ - богатый участок (19) J'-CAGCCCGCCTAATGAGCGGGCTTTIT1' П GAACAAAATTAtrAGAATAACAATGCAAACACAAAAACCGACTCTCGAACTGCTAACGTG- 3*I " - I ° 1IIIII+120+130+140+150+160+170+180+190+200Зона аттенюатора (39)I1 Сайт связывания рибосомы на м-РНК /?р-оперона (36)IGC - богатый участок (20) |АТ - богатый участок (19) J'-CAGCCCGCCTAATGAGCGGGCTTTIT1' П GAACAAAATTAtrAGAATAACAATGCAAACACAAAAACCGACTCTCGAACTGCTAACGTG- 3*I " - I ° 1IIIII+120+130+140+150+160+170+180+190+20022・ Генетмческнй язык22・ Генетмческнй язык

-CAATGAAAGCAATTTTCGTACTGAAAGGTTGGTGGCGCACTTCCTGAAACGGGCAGTGTATTCACCATGCGTAAAGCAATCAGATACC-

-CAATGAAAGCAATTTTCGTACTGAAAGGTTGGTGGCGCACTTCCTGAAACGGGCAGTGTATTCACCATGCGTAAAGCAATCAGATACC-

+30

+30

+40

+40

+50

+50

+60

+60

+70

+70

+80

+80

+90

+90

+100

+100

+ 110

+ 110

F-Met Lys Ala He Phe Vai Leu Lys GLy Tip Trp Arg Thr Ser Nons - Лидерный полипептид

F-Met Lys Ala He Phe Vai Leu Lys GLy Tip Trp Arg Thr Ser Nons - Лидерный полипептид

Лидерная м-РНК

Лидерная м-РНК

Зона аттенюатора (39)

I1 Сайт связывания рибосомы на м-РНК /?р-оперона (36)

IGC - богатый участок (20) |АТ - богатый участок (19) J'

-CAGCCCGCCTAATGAGCGGGCTTTIT1' П GAACAAAATTAtrAGAATAACAATGCAAACACAAAAACCGACTCTCGAACTGCTAACGTG- 3*

I " - I ° 1IIIII

+120+130+140+150+160+170+180+190+200

Зона аттенюатора (39)

I1 Сайт связывания рибосомы на м-РНК /?р-оперона (36)

IGC - богатый участок (20) |АТ - богатый участок (19) J'

-CAGCCCGCCTAATGAGCGGGCTTTIT1' П GAACAAAATTAtrAGAATAACAATGCAAACACAAAAACCGACTCTCGAACTGCTAACGTG- 3*

I " - I ° 1IIIII

+120+130+140+150+160+170+180+190+200

22・ Генетмческнй язык

22・ Генетмческнй язык

Конец лидерной jw-PHKм-РНК t/р-оперона

F-Met Gin Thr Gin Lys Pro Thr Leu Glu Leu Leu Thr Cys - Полипептид trpE

Puc. 22-2. Регуляторная зона триптофанового (trp) оперона E. coli. Указаны структура и локализация функциональных сайтов:промотора, оператора, аттенюатора, двух сайтов связывания рибосом на м-РНК, инициации и терминации лидерного поли-пептида, инициации трансляции первого цистрона (trpE). Палиндромы выделены подчеркиванием.

2 О

подчиняющие транскрипцию внешним и внутренним специфическим сигналам и воздействиям. Свои знаки пунктуации и управления имеют также цистроны, репликоны и другие функциональные единицы генома.

Правила формирования регуляторных зон, контролирующих динамику функционирования генов, их взаимодействие, ответ на специфические внешние и внутренние сигналы, участие в дифференцировке, онтогенетическом развитии и т.д., а также репликацию и другие процессы. Отдельные сайты могут опознаваться разными исполняющими и регуляторными белками, которые активируют или подавляют работу гена. Сайты могут перекрываться, иметь определенный порядок, регуляторные белки могут конкурировать за сайты, контактно взаимодействовать между собой и т.д. Иначе говоря, регуляторная зона может содержать много сайтов, взаимодействующих со многими белками или мультимерными их комплексами. Итогом взаимодействия является выработка результирующего сигнала активации или подавления подчиненного гена. Фактически регуляторная зона играет роль логического модуля со многими входами (сайты) и одним выходом, контролирующим функцию гена. Сложность регуляторной зоны хорошо видна на рис. 22-2. У прокариот регуляторные зоны занимают сотни пар нуклеотидов, у эукариот ——десятки килобаз (тысяч нуклеотидных пар ).

Правила формирования пространственных структур белков, РНК, ДНК и их комплексов. Это вторичные структуры пространственной упаковки белков (а-спирали, 0-участки и p-листы и др.), гидрофобное ядро, функциональные центры, домены, линкеры и т.д., а также правила формирования "шпилек” и биспиральных участков РНК и ДНК и т.п. Существенно, что эти правила имеют ярко выраженную семантическую, т.е. функциональную направленность. В белках они основаны на кооперативном принципе формирования, в полинуклеотидах основную роль играет принцип комплементарности.

На рис. 22-3 приведена пространственная структра фрагмента Клёнова — бифункционального домена фермента ДНК-полимеразы I кишечной палочки, где изображены различные элементы структуры. Очевидна высокая сложность как пространственной конфигурации белка, так и предполагаемых путей его сворачивания (самоорганизации), которые определяются первичной структурой (ПП-текстом), а также участием специальных вспомогательных белков сворачивания — шаперонов.

Вероятно, в дальнейшем можно будет выделить и другие группы правил грамматики и пунктуации генетического языка.

Семантика и синонимия

В лингвистике правила семантики описывают способы кодирования смысла в текстах, комбинирования и согласования смысловых единиц, а также способы синонимических преобразований. В генетическом языке роль смысла играет кодируемая молекулярная функция или свойство. Закономерности семантики генетического языка тесно связаны с правилами его грамматики. Однако они имеют и свои характерные свойства. Перечислим наиболее существенные из них.

-SSXSK- OSX

0寸8

088

ОЕЕ

089

699

5

—EsOIf — IqdsMHsIf хи 0SH22s^|§0 -5S&O O5O0S I SO5—^sdlrHMlmn I KS&EYd 」qd—EAdl。江OHhMdola BOIHDWglfe2§^^& KEHWSEZ EHUXBdgoes.JOJ .g

TqsdsnsIfoII—MHB pxos^ s I3WOU олондпБномп^нхфид I 2 —OH©立 В1НЗП』&Ф 2&b^& soxxosos^&oo^c Qsxosso luodu DOXMhMIEWgxo F—ZZ.Md

. Семантика НК-формы генетического языка в значительной степени базируется на принципе парной комплементарное™ нуклеотидов (A-T(U), G-C). В частности, огромное число молекулярных функций и событий связано с ком- плементарностью узнавания олиго- и полинуклеотидов и сводится к актам парной комплементарности: матричный принцип репликации, транскрипции и трансляции; ключевые акты рекомбинации, репарации, хромосомных перестроек, транспозиции; образование вторичной и пространственной структуры р-РНК, т-РНК, м-РНК, геномных РНК вирусов, рибозимов и т.д.; многие регуляторные события — инициация транскрипции и репликации и т.д.

. Семантика ПП-формы генетического языка в целом основана на принципе кооперативности мономеров. Между мономерами полипептидов не обнаружено каких-либо предпочтительных специфических отношений, сравнимых с комплементарностью нуклеотидов. Поэтому формирование функционально значимых структур белка (вторичных и третичных структур, функциональных центров, доменов и т.д.) является кооперативным эффектом многих мономеров в зоне общей трансляции, фактически ——в пределах доменов. Иначе говоря, внутренние последовательности цистронов, кодирующих глобулярные белки, имеют контекстно-зависимые закономерности записи их молекулярных функций и свойств.

. Многие непосредственные функции макромолекул (катализ, узнавание белок — белок, белок ——полинуклеотид, белок ——метаболит и др.) сосредоточены в относительно небольших функциональных сайтах полинуклеотидов и центрах белков. Это знаки пунктуации и управления, сайты рестрикции, рекомбинации, сплайсинга и других процессов — в полинуклеотидах и центры катализа, специфического узнавания метаболитов и сайтов полинуклеотидов, центры контакта между белками, аллостерического регулирования, антигенные детерминанты, лидерные и мякорныем участки и т.д.——в белках. Их функции осуществляются либо при прямом контактном взаимодействии, либо через материального посредника. Без опосредующей структуры действие на расстоянии невозможно.

. Семантические отношения взаимной специфичности функциональных центров белков и сайтов полинуклеотидов определяются их геометрической дополнительностью. Они могут быть универсальными, множественными или уникальными. Универсальный белок узнает синонимическое семейство функциональных сайтов, присущих всем функциональным единицам определенного уровня. Таковы инициирующие и терминальные знаки трансляции, транскрипции, репликации, знаки общей рекомбинации и т.д. Множественными являются сайты ряда общегеномных систем, контролирующих многие (но не все) функциональные единицы: энхансеры, сайты регуляции системы теплового шока, тканеспецифичные сайты, гормон-чувствительные сайты и др. Уникальными являются сайты и центры многих автономных систем: операторы оперонов прокариот, центры взаимного контакта белков и т.д.

. К закономерностям семантики можно отнести групповые свойства ряда типов функциональных центров белков: полость каталитических центров, мвы- пуклость" антигенных детерминантов, наличие ^цинковых пальцев" и других

“ториащмх" образований в центрах контакта регуляторных белков, узнающих большую канавку спирали двухцепочечной ДНК, и т.д.

. Важнейшие семантические закономерности генетического языка связаны с синонимией. Синонимия функциональных единиц генетического языка эквивалентна их изофункциональности. В целом синонимическое разнообразие генетических текстов создается такой их изменчивостью, которая не нарушает правил образования грамматических и семантических структур. Иначе говоря, правила грамматики и семантики генетического языка, обеспечивающие кодирование функций, как бы дополняют правила синонимических преобразований. Некоторые участки текстов, не существенные для кодирования функций или утратившие эту способность, могут варьировать почти свободно. Таковы, по-видимому, некоторые интроны эукариот, вырезаемые сегменты белков (фибринопептиды и др.), линкеры, псевдогены и др.

. Закономерности синонимии кодонов хорошо известны и сводятся к правилам систематической и несистематической вырожденности серий генетического кода (см. гл. 20). Синонимические замены нуклеотидов составляют ~ 23% всех замен в генетическом коде и приблизительно 70 % замен в 3-х позициях кодонов. Кроме того, к семантическим правилам можно отнести свойства связности, симметрии, регулярности по столбцам кода, а также связанные с ними оптимальность и помехоустойчивость кода.

. Синонимия многих цистронов и белков чрезвычайно развита, что является следствием большой длины цистронов и белков (~ 102-103 символов), не слишком высокой их функциональной нагрузки и достаточно широкого определения синонимии. Синонимия белков почти никогда не бывает строгой, она всегда лишь частичная. Согласно комбинаторным оценкам, число синонимических вариантов для надсемейства белков-глобинов лежит в интервале 1012 < N < 1064. Это разнообразие столь велико, что несопоставимо с реальными возможностями перебора этих вариантов. Поэтому в ходе эволюции была апробирована лишь мизерная часть этого синонимического разнообразия вариантов, причем доминирующим процессом их изменения была необратимая дивергенция. Филогенетические деревья семейств и надсемейств макромолекул отражают их синонимическую эволюцию (см. гл. 24).

. Семантическим правилом дивергентных синонимических преобразований, по-видимому, является сохранение функциональных инвариантов. В простейших случаях это сохранение мотивов, необходимых для выполнения функций, в последовательностях полинуклеотидов и белков. Часто эти мотивы охватывают существенные функциональные сайты полинуклеотидов и центры белков. В других случаях инвариантна не последовательность, а распределение вдоль нее некоторых существенных молекулярных свойств: участков самоком- плементарности в РНК, гидрофобности, гидрофильности и других свойств в белках.

. Синонимические последовательности могут быть совершенно различны, во всяком случае, могут не проявить статистически значимой гомологии. Они могут возникнуть как вследствие конвергенции при отборе (тогда их размеры невелики), так и после такой дивергенции, которая полностью стирает черты сходства. Поэтому, в принципе, сходство последовательностей генов и

белков не необходимо и не достаточно для их синонимичности. Для не сильно дивергировавших последовательностей сходство сохраняется с необходимостью, но оно не достаточно для синонимичности.

Разумеется, эти закономерности не исчерпывают проблемы семантики и синонимии генетического языка.

Иерархическая структура (лингвистическая система)генетического языка

Генетический язык и тексты построены по иерархическому принципу и содержат не менее 6 уровней кодирующих последовательностей (табл. 22-1). Каждый уровень имеет все атрибуты языка, а вся иерархия уровней представляет собой лингвистическую систему. В табл. 22-1 сопоставляются матричные функциональные единицы в НК-текстах разных уровней, начиная с нижних, и кодируемые ими функции, объекты или свойства. Функциональные единицы описываются двумя характеристиками: внешней зависимостью (или независимостью) кодирования от окружающего контекста и ролью внутреннего порядка модулей в кодировании. Функциям и свойствам тоже присущи две особенности: внешняя автономность от других функций и внутренняя целостность. Кроме того, названы генетические процессы, в которых указанные функциональные единицы фигурируют как целое, а также знаки пунктуации и управления и вспомогательные знаки, характерные для этих процессов.

Иерархическая блочно-модульная структура (лингвистическая

Функциональные единицы в НК-текстах

Внешняя контекстная зависимость

Роль внутреннего порядка в кодировании

Генетический процесс

1. Кодоны

Контекстно-независимы

Кодирует функции

Трансляция-1

2. Цистроиы

Почти всегда контекстно-независимы

Кодирует функции

Трансляция-II

3. Скриптоиы

В основном контекстно-независимы

Изредка кодирует функции

Транскрипция

4. Репликоны

Контекстно-независимы

Практически не кодирует функций

Репликация

5. Группы сцепления

Независимы полностью

Практически не кодирует функций

Мейотическая сегрегация

6. Геномы клеток

Независимы

Не кодирует функций

Митотическая сегрегация

Кодоны ——триплеты нуклеотидов, кодирующие включение определенных аминокислот в процессе трансляции; они имеют 4-буквенный алфавит (A, T(U), G и С). Правила грамматики фактически соответствуют закономерностям неразрывности, триплетности, неперекрывания, однозначности кодонов в НК-текстах (см. табл. 20-1). Знаки пунктуации, разделения и управления отсутствуют (код без запятых), но правильность фазы трансляции определяется специальной "триплетной рамкой” антикодонов т-РНК. Семантика определяется правилами соответствия кодонов и аминокислот, возникающими в процессе трансляции-1, т.е. при посредничестве ферментов кодирования (аммно- ацил-т-РНК-синтетаз), а также закономерностями вырожденности и связности (синонимия), регулярности по столбцам, симметричности и оптимальности кода в целом.

Цистроны соответствуют структурным генам полинуклеотидов и кодируемым ими полипептидам. В НК-форме генетического языка алфавит представлен набором 61 кодона, из которых построены все цистроны, в ПП-форме — набором 20 канонических аминокислот. Правила грамматики в НК-форме генетического языка определяют в основном выделение цистронов знаками пунктуации, локализацию сайтов управления трансляцией и посттрансляционной модификации, в ПП-форме ——правила формирования пространственной структуры белков: а-спиралей, p-участков, ^цинковых пальцев59 и т.д., а также общие свойства функциональных центров, линкеров, “якорных” участков, гидрофобного ядра, доменов и т.п. (см. рис. 22-3). Только в НК-форме существуют

Табл и ца 22-1

система) генетического языка

Знаки пунктуации и управ

ления

Кодируемая функция, объект или свойство

Внешняя автономность функций

Внутренняя целостность функций

Нуклеотиды-выделите- ли рамки в т-РНК

Аминокислоты

Автономны

Целостны

Инициирующие и терминальные знаки трансляции, сайты Ш-Д

Полипептиды-протоме- ры ферментов и других белков

Автономны, могут входить в мультимеры

Целостны, кооперати- вны

Промоторы, терминаторы, операторы, энхансеры, сайты внешних сигналов и др.

Автономные системы контроля метаболизма (опероны), предшест- веники т-РНК, р-РНК, м-РНК н др.

Автономны в управлении

Целостны в управлении

Репликатор, терминальные знаки управления

Единицы воспроизведения

Автономны

Целостны

Центромеры, теломеры и др.

Единица сегрегационной комбинаторики

Автономны в мейоти- ческой сегрегации

Целостны в сегрегации *

Центриоли

Индивидуальность н развитие клетки организма

Полностью автономны и независимы

Целостны

знаки пунктуации и управления: инициирующие триплеты (AUG и др.), терминальные нонсенсы (UAA, UAG и UGA), сайт Шайна—Дельгарно (Ш—Д) и другие знаки, функционирующие в процессе трансляции-!!. Семантика определяется правилами кооперативного формирования характерных свойств функциональных центров (каталитических, специфических, регуляторных, контактных и др.), антигенных детерминантов и т.д. Правила грамматики и семантики тесно связаны между собой. Кооперативный характер формирования функциональных субструктур белков означает, что правила грамматики для них контекстно-зависимые.

Скриптоны существуют только в НК-форме генетического языка и отвечают единицам транскрипции. Модулями алфавита фактически являются цистроны, разделяющие их интервалы (спейсеры), экзоны и интроны, фланговые участки, различные повторы и палиндромы и др. Правила грамматики в основном сводятся к правилам выделения и подразделения скриптонов знаками пунктуации, формирования регуляторных зон, экзонов и интронов, а также структурно-функциональных элементов РНК — биспиральных участков и их комбинаций, которые кодируются инвертированными повторами и палиндромами. Знаки пунктуации — промоторы, терминаторы, границы экзонов и интронов, знаки сплайсинга и др. Очень развиты знаки управления транскрипцией: операторы, сайты позитивного управления, энхансеры, сайты узнавания рецепторов действия гормонов, теплового шока, лекарств, тканеспецифичные сайты и т.д. Вблизи скриптонов они образуют сложные регуляторные зоны (см. рис. 22-2), выполняющие роль коммутаторов управления транскрипцией. Правила семантики в основом связаны с формированием функциональных центров т-РНК, р-РНК, рибозимов, других фракций РНК, регуляторных зон скриптонов и др.

Репликоны существуют только в НК-форме генетического языка и соответствуют единицам репликации ДНК и РНК. Модулями алфавита фактически являются скриптоны, их регуляторные зоны, спейсеры, псевдогены, зоны повторов, провирусы, мобильные элементы и т.д. Правила грамматики, по-види- мому, малосущественны и сводятся к взаимному расположению и ориентации знаков пунктуации (репликаторов, терминаторов) и сайтов действия вспомогательных ферментов репликации (нуклеаз, топоизомераз, гираз, праймаз и т.д.). Сайты управления репликацией образуют регуляторные зоны вблизи репликаторов. Правила семантики, вероятно, не превосходят правил формирования этих зон. Провирусы, мобильные элементы, встроенные эписомные плазмиды являются независимыми репликонами и имеют свои правила грамматики: положение и ориентацию концевых повторов, репликаторов, управляющих элементов и др.

Аналогичные, но менее существенные соответствия есть для уровней групп сцепления и геномов. В частности, роль знаков узнавания и ограничения в них играют достаточно сложные модули ——центре-, теломеры, центриоли, функционирующие в мейотической и митотической сегрегации.

Эта иерархическая лингвистическая система имеет некоторые общие свойства и закономерности. Прежде всего, главными и необходимыми атрибутами выделения уровней являются соответствующие знаки пунктуации. Таковы три-

плетная рамка антикодонов т-РНК, инициирующие и терминальные знаки трансляции, транскрипции и репликации, ограничительные и опознавательные знаки сегрегации. Будучи независимыми, именно они образуют иерархическую систему, выделяя матричные функциональные единицы генетических НК-текстов и обеспечивая их дискретность. Роль остальных знаков вторична.

Приведенные уровни имеют универсальный характер, они распространены у всех форм жизни на Земле — от вирусов до высших эукариот. Они соответствуют взаимным отношениям универсальных и фундаментальных генетических процессов синтеза и распределения кодирующих макромолекул, образующих ядро молекулярно-генетической организации: репликации, транскрипции, трансляции, сегрегации.

На нижних уровнях лингвистической системы генетического языка (кодоны, цистроны, частично — скриптоны) молекулярные функции кодируются в генетических текстах порядком входящих модулей, элементов. Значит, эти уровни генетического языка контекстно-зависимые в пределах соответствующих функциональных единиц. На верхних уровнях (репликоны, группы сцепления, геномы, частично скриптоны) порядок модулей не играет существенной функциональной роли, т.е. эти уровни генетического языка контекстно-свободные.

Между этими основными уровнями можно выделить промежуточные подуровни (экзоны-интроны, модули репликонов, мобильные элементы, супергены, мультигенные семейства и т.д.), единицы которых не обязательно укладываются в общие свойства иерархии, т.к. не имеют универсальной пунктуации. Они участвуют не в матричных процессах синтеза и распределения, а в других процессах: рекомбинации, сплайсинге, транспозиции, дифференциров' ке и т.д.

Молекулярные функции, кодируемые на нижних уровнях генетического языка, достаточно просты, даже примитивны. Это либо отдельные биохимические акты (катализ, опознание, регуляция, контакт и т.д.), либо последовательности стандартных актов (матричный синтез, деградация, синапсис и т.д.). По-видимому, это связано с ограниченным размером таких функциональных единиц и способом кодирования. Более сложные молекулярные функции кодируются иными средствами ——путем образования между кодирующими генетическими модулями смысловых связей, не зависящих от порядка в генетических текстах. Такие связи строятся на основе взаимной специфичности, участия белков и РНК, сайтов управления, элементов вторичной и пространственной структуры, образования мультимерных комплексов, наличия мигрирующих посредников взаимодействия (т-РНК, м-РНК, регуляторных белков, сигнальных метаболитов, гормонов и др.) и т.д.

Практически все атрибуты генетического языка имеют эволюционное происхождение, но в их возникновении и дальнейшей эволюции существенную роль играли отбор, случай и частичная предетерминация. Важно подчеркнуть, что эволюция генетических текстов всех уровней идет в рамках заданных правил генетического языка. Такова, например, синонимическая эволюция цистронов и белков, выражаемая филогенетическими деревьями (см. гл. 24). Правила генетического языка тоже эволюционируют, но гораздо медленнее, чем генетические тексты. Поэтому многие правила универсальны для всех форм

жизни на Земле. Так, генетический код (см. табл. 20-1) действительно практически универсален, причем несомненно является продуктом эволюции, где можно видеть последствия влияния всех трех перечисленных выше факторов.

Генетический язык и другие языки

Генетический язык — это независимо возникшая лингвистическая система, имеющая свою предназначенность, появившаяся исторически и прошедшая свой путь эволюции. По предназначению генетический язык является типичным техническим, машинным языком, на основе которого формируется иэлементная база" молекулярно-генетических систем управления клеток и осуществляется их функционирование. Поскольку генетический язык имеет независимое природное происхождение, его следует отнести к естественным языкам. Фактически это первый язык, возникший на Земле естественным путем и дошедший до нас. Появление генетического языка было сопряжено с возникновением первых МГСУ клеток.

Сравнительный анализ генетического языка, естественных языков человека и языков программирования выявил их поразительное сходство. Естественные языки человека тоже имеют иерархическую структуру. Наиболее существенны нижние уровни этих языков: всегда есть базовый алфавит — знаковая система, уровень морфем — минимальных смысловых сегментов текста (корни, приставки, суффиксы и т.д.), уровень слов, обозначающих множество исходных объектов, действий, понятий, свойств и т.д., и уровень предложений ——основной комбинаторный уровень формирования значащих фрагментов текста. Другие уровни имеют гораздо более слабые внутренние связи и значительно менее целостны.

Наиболее близким аналогом морфемы в НК-языке, по-видимому, является позиция нуклеотида в кодоне (см. табл. 20-1). Если обозначить первую, вторую и третью позиции как х, у н 乙 то х напоминает приставку, у — корень, a z — окончание. Это обусловлено их функциями в составе кодонов. Аналогом словоформы в НК-языке является кодон, аналогом предложения — цистрон. В ПП-языке функциональные центры аналогичны частям предложения: сказуемому, дополнению и др. Аналоги подлежащего, однако, отсутствуют, так как субъектами действия являются сами макромолекулы. Скриптоны скорее напоминают абзацы текста, а репликоны определенно аналогичны единицам воспроизведения — печатным листам. Геном клетки, фигурально говоря, аналогичен книге, содержащей все инструкции по жизнедеятельности, воспроизведению и построению всех компонентов МГСУ и клетки. Общие иерархические свойства генетического языка и естественных языков человека весьма сходны. Можно говорить о единых принципах организации этих лингвистических систем.

Однако, в отличие от естественных языков, все “слова” генетического языка (кодоны) триплетны, число их невелико (61) и полностью определено. "Предложения" (цистроны) очень велики и неравномерны, что порождает огромные синонимические семейства. Фактически наличие развитой синонимии ——условие гибкости и выразительности естественного языка. В генетиче-

ском языке эта “гибкость" имеет не индивидуальное, а эволюционное значение, поскольку отдельные МГСУ не порождают синонимических вариантов или порождают их редко и случайно. В естественных языках соответствие “Смысл = Текст" двустороннее, т.е. механизмы языка чрезвычайно быстро порождают новые тексты, имеющие заданный смысл, и прочитывают уже готовые тексты. В генетическом языке есть механизмы считывания информации и реализации ее смысла, но нет механизма записывания смысла в виде генетического текста. Запись генетической информации формируется эволюционно путем мутаций, комбинаторной изменчивости и отбора вариантов.

В генетическом языке существенна роль инвертированных и палиндром- ных повторов. В естественных языках это свойство находится на дальней периферии: языковые игры, кроссворды и т.п. В генетическом языке знаки пунктуации построены из символов алфавита и образуют синонимические семейства. Это указывает на их естественное происхождение. В естественных языках знаки пунктуации обособлены и жестко зафиксированы, что свидетельствует об их искусственном происхождении. Список аналогий и, напротив, контрастных свойств можно продолжить.

Можно подвергнуть такому же анализу структуру языков программирования. Результаты будут весьма сходны.

Американский генетик С. Оно сопоставил кодоны ДНК с нотами музыкального алфавита. В этом случае при помощи компьютера удалось воспроизвести длинные музыкальные тексты, отвечающие определенным генетическим текстам. Любопытно, что полученная 44генетическая музыка" звучит ничуть не хуже, чем современные джазовые импровизации. Во всяком случае, повторы генетического текста звучат как элементы мелодий. Интересно попробовать обратное перекодирование: будут ли иметь какой-нибудь молекулярно-генетический смысл результаты перезаписи классических музыкальных мелодий и произведений?

В целом становится ясно, что каждый язык соответствует определенному типу систем управления:

генетический язык является языком воспроизведения, функционирования и построения компонентов молекулярно-генетической системы управления клетки;

естественные языки человека являются языками переработки информации мозгом человека и общения между людьми;

компьютерные языки являются языками внутреннего функционирования компьютеров и их общения с человеком.

Каждая из лингвистических систем продукт коэволюции с соответствующим типом систем управления. Наиболее древняя ко-система: генетический язык ——МГСУ. Она эволюционировала наиболее медленно, в течение нескольких миллиардов лет. Наиболее быстро эволюционируют компьютерные языки и отвечающие им системы компьютеров (несколько десятилетий). При этом активно используются прообразы из естественных языков, а в перспективе, вероятно, могут быть использованы и закономерности генетического языка.

В ближайшей перспективе можно ожидать, что понимание принципов генетического языка станет совершенно необходимым условием при реализации

таких огромных и дорогостоящих современных проектов секвенирования геномов, как “Геном человека”, “Геном Е. coli", “Геном дрозофилы,5 и др. В банках данных число секвенированных последовательностей макромолекул накапливается гораздо быстрее, чем происходит понимание того, что в них записано. Таким образом, вопросы семантики генетического языка становятся весьма актуальными для осуществления этих крупных проектов.

В заключение благодарю И.А. Мельчука (Монреаль, Канада) за интерес к проблеме и полезные дискуссии.

Список литературы

Льюин Б. Гены. М.: Мир, 1987. 544 с.

Ратнер В.А. Молекулярно-генетические системы управления. Новосибирск: Наука, 1975. 287 с.

Ратнер В.А. Структура и эволюция генетического кода // Итоги науки и техники. Сер. Молекулярная биология. М.: ВИНИТИ, 1985. Т. 21. С. 158-197.

Ратнер В.А. Концепция молекулярно-генетических систем управления. Новосибирск: Изд-во НГУ, 1993. 118 с.

Ratner V.A. Progress in Theoretical Biology / Eds. R. Rosen, F.M. Snell. N.Y.: Acad. Press, 1974. Vol. 3. P. 143-228.

Ratner V.A., Zharkikh A.A., Kolchanov N.A. et al. Molecular Evolution. Berlin e.a.: Springer-Verl., 1996. 433 p.

Генетические переключатели

Введение

В классической генетике представление о взаимодействии генов и признаков выглядело весьма односторонне:

ген п признак,

т.е. предполагалось, что гены контролируют формирование признаков, а каких-либо обратных влияний не подразумевалось. Это представление базировалось на сравнительном гибридологическом анализе альтернативных признаков, большинство из которых имело морфологическую природу (наличие различных морфологических особенностей и структур ——форма, размер и т.д.), а также окрасок, чувствительности к патогенам и воздействиям и др. Эти признаки были онтогенетически устойчивы, необратимы и наследовались по мен- делевским правилам. Внешние воздействия на эти признаки часто приводили к их изменениям, которые, однако, никогда не наследовались, т.е. оценивались как временные модификации. Следует учесть, что такое представление соответствовало уровню знаний и было важнейшим достижением классической генетики.

В дальнейшем это представление было пересмотрено, развито и усложнено. В поле зрения молекулярных генетиков (цит. по: [Ратнер, 1975, 1983]) попали новые признаки — биохимические, физиологические, которые имели возрастную и временную динамику. Кроме того, прояснилась молекулярная при-

рода генов и их ближайших продуктов — РНК и белков, выявилась информационная природа их отношений. На раннем этапе развития молекулярной генетики информационные отношения между основными фракциями кодирующих макромолекул были выражены так называемой "центральной догмойи Ф. Крика:

(гены) 今 РНК 今 Белки (ферменты) => Метаболиты (молекулярные признаки)

Здесь стрелки означают направления переноса генетической информации. Следует подчеркнуть, что речь идет о потоках переноса так называемой структурной информации, которая записана в виде определенной последовательности мономеров —— нуклеотидов в ДНК и РНК, аминокислот в белках. Данная информация считывается в ходе матричного синтеза макромолекул. В соответствии с этим представлением замены или другие структурные изменения мономеров в ДНК могут осуществлять аллельные варианты генов, которые наследуются как моногибридные менделевские факторы. В свою очередь, многие белки являются ферментами или выполняют другие молекулярные функции. Ферменты контролируют пути метаболизма, морфогенеза и другие преобразования, а структурные белки вместе с другими макромолекулами формируют субклеточные и более сложные структуры.

Кроме того, обнаружено, что проявление генов в признаках этим не исчерпывается. Одни и те же гены (точнее, их аллели) могут иметь различную функциональную динамику во времени и топографию в различных тканях. Например, гены субъединиц дыхательного белка (гемоглобина) функционируют не во всех клетках, а только в тех, которые выполняют дыхательную функцию ——перенос кислорода. На разных этапах онтогенеза эти белки различны и сменяют друг друга по определенной онтогенетической программе. Гены антител функционируют только в клетках иммунной системы, а в остальных клетках выключены.

Таким образом, помимо наследуемого аллельного состояния, каждый ген имеет еще одну функциональную характеристику ——степень проявления, выражения, или экспрессии. На молекулярном уровне степень проявления гена может определяться интенсивностью синтеза тех же самых ближайших генных продуктов ——м-РНК и белков. Изменение степени проявления в самом простом варианте может быть обозначено бинарным термином: включено — выключено. Такие изменения не затрагивают структуры генов, а являются чисто регуляторными. Ясно, что по этой причине они не должны участвовать в мен- делевском наследовании. Поток сигналов, вызывающих изменение степени экспрессии генов, можно считать потоком регуляторной информации.

В этом случае схема потоков структурной и регуляторной информации выглядит значительно сложнее, чем “центральная догма": между различными генами и их продуктами имеется целая сеть взаимодействий, прямых и обратных

связей, контролирующих динамику всех генов и формирование всех признаков в ходе онтогенеза и физиологического функционирования.

Далее мы рассмотрим простейшие механизмы генетического управления на уровне транскрипции, а также — варианты генов и генных систем с обратными связями.

Опероны

Первая схема строения и функционирования оперона у бактерий ——лактозного оперона (/ас-оперона) у кишечной палочки, Escherichia coli,——была предложена Ф. Жакобом и Ж. Моно [1964]. В более позднем варианте этот оперон изображен на рис. 23-1, а структура его регуляторной зоны ——на рис. 23-2 [Ратнер, 1983]. Транскрипция генов осуществляется в рамках функциональных единиц, называемых скриптонами. С криптон ограничен знаками начала (промотором—р) и конца (терминатором—Z) транскрипции, а его продуктом является матричная РНК. Между этими знаками расположены гены, кодирующие белки, — структурные цистроны. В lac-опероне их три: цистроны ферментов р-галактозидазы ⑵，пермеазы (у) и трансацетилазы (а). Все эти ферменты участвуют в катализе метаболического пути расщепления молочного сахара лактозы и ее аналогов.

/ас-оперон

Промотор

Сайт РНК -

Сайт полимеразы

БАК (51) Оператор

Рис. 23-1. Схема строения и регуляторных отношений в toc-опероне Е. coli [Ратнер, 1983]. Обозначения: z, у, а — структурные цистроны, контролирующие синтез ферментов метаболического пути расщепления сахара лактозы; f — цистрон-регулятор, вырабатывающий белок-репрессор /ас-оперона; БАК ——белок активации катаболитом ——позитивный регуляторный белок, участвующий в активации транскрипции /ос-оперона в отсутствие глюкозы. Другие обозначения см. в тексте. Цифрами обозначено число нуклеотидов в генетическом элементе.

Промотор (68)

Сайт связывания БАК (17) Сайт связывания РН К-полимеразы

|GC - богатый участок

5* -GAAAGCGGGCACTGAGCGCAACGCAATTAATGTGAGTTAGCTCACTCATTAGGCACCCCAGGC-

II」 丄I.II

—60-50—40

-99-90

-80-70

►м-РНК регулятора lac j

-Glu Ser Gly Gin Term Белок-репрессор

Промотор

Сайт связывания РНК-полимеразы (51)

Участок связывания рибосомы на м-РНК

I AT - бог. участок IGC - бог. участок!

Оператор (35)

TTrACACTTTATGCTTCCGGCTCGTATGTTGTGTGGAATTGTGAGCGGATAACAATTTCACACAGGA-

1士1 丄 T^1i

0+10+20

—30—20—10

(блок — 35) (12)(блок Прибнова) (7)

+10

+20

+30

а м-РНК /ас-оперона

23・ Генетические переключатели

Участок связывания рибосомы на м-РНК (40)

AACAGCTATGACCATGATTACCGATTCACTGC- 3'

+40+50+60

► jw-PHK /ас-оперона

F - Met Thr Met Не The Asp - р-галактозидаза

Рис. 23-2. Регуляторная зона /ас-оперона Е. coli [Ратнер, 1983]. Обозначения: позиция +1 — начало синтеза м-РНК, позиции 38-40 — триплет ATG — начало трансляции цистрона z , позиция — 85 и левее —— триплет TGA — терминальный знак трансляции цистрона-регулятора L Остальные обозначения и пояснения см. в тексте.

Промотор является местом посадки фермента транскрипции РНК-полимеразы, а терминатор — местом ее освобождения. В /«с-опероне промотор подчинен действию специального знака управления ——оператора. Это функциональный сайт размером 35 н.п., узнаваемый регуляторным белком-репрессором. Комплекс репрессора с оператором препятствует посадке молекулы РНК-полимеразы на промотор и тем самым подавляет начало транскрипции. Репрессор синтезируется под контролем другого цистрона-регулятора, который может быть расположен в любом участке бактериального генома. Ген-регулятор (i) Мс-оперона локализован смежно с ним (см. рис. 23-1).

Белок-репрессор способен также взаимодействовать с некоторыми метаболитами и в результате изменять свою пространственную конформацию и активность. Для Iac-оперона таким метаболитом является субстрат метаболического пути ——лактоза и ее аналоги. В отсутствие лактозы репрессор активно подавляет транскрипцию. В присутствии лактозы репрессор теряет репрессорную активность, и транскрипция возобновляется. Регулирующий метаболит называется эффектором оперона.

Таким образом, /ас-оперон представляет собой управляемую единицу транскрипции и состоит из группы структурных цистронов (乙 у, а), знаков пунктуации транскрипции (промотора и терминатора) и группы знаков управления (оператора и сайта позитивного управления БАК). Последний знак координирует работу /ас-оперона и других сахарных оперонов в зависимости от присутствия сахара глюкозы, /ас-оперон подчинен управляющему действию со стороны /ас-репрессора и позитивного белка-регулятора БАК, которые, в свою очередь, чувствительны к присутствию метаболитов-сигналов, соответственно лактозы и циклической АМФ (ц-АМФ).

Любопытно, что эффектором (сигналом переключения) /ас-оперона является субстрат ферментов этого оперона. В результате замыкается обратная связь между концентрацией эффектора и активностью синтезируемых ферментов. Такие опероны называются индуцируемыми, поскольку они начинают работать в ответ на появление индуцирующего сигнала. Обычно индуцируемые опероны ——это системы синтеза катаболических ферментов, осуществляющих распад более сложных веществ на простые. Например, дисахарид лактоза расщепляется на два моносахарида ——глюкозу и галактозу (см. рис. 23-1).

На рис. 23-3 приведена схема двух функциональных состояний индуцируемого оперона. В отсутствие эффектора (а) оперон выключен, синтеза ферментов нет. Появление эффектора-субстрата инактивирует репрессор и включает синтез ферментов, перерабатывающих этот субстрат (б). Выработка ферментов падает с уменьшением концентрации субстрата до полной его переработки.

С кибернетической точки зрения индуцируемый оперон является следящей системой, которая отслеживает и восстанавливает нулевую концентрацию субстрата, т.е. работает до полного его исчезновения. Между концентрациями субстрата и ферментов имеются положительная прямая и отрицательная обратная связи:

Уровень ферментов0(+) (-)иУровень субстрата

Рас. 23-3, Функциональные состояния индуцируемого оперона.

а — оперон выключен, 6 ——включен. Состояние а устойчивое, 6 — неустойчивое. Обозначения: R — ген-регулятор; 4 и В — структурные цистроны ферментов метаболического пути; S — субстрат, Р— продукт; р — промотор, о — оператор, Г — терминатор транскрипции; апорепрессор — неактивный репрессор.

Такая схема имеет одно устойчивое состояние — выключенное. Внешним воздействием (появлением субстрата) ее можно вывести из этого состояния (т.е. включить), но с исчезновением субстрата она возвращается в выключенное состояние.

Фактически организация индуцируемого оперона напоминает организацию дверного звонка. Звонок устойчиво выключен. Нажатие кнопки вызывает другое состояние — звучащее, но оно поддерживается только до тех пор, пока Вы нажимаете кнопку. Это состояние неустойчиво.

Известны также другие варианты оперонов. Например, анаболические опе- роны, контролирующие синтез аминокислот и других сложных веществ из более простых, обычно отслеживают и поддерживают конечную концентрацию метаболита-продукта. На рис. 23-4 показана схема организации триптофанового оперона (//р-оперона) Е со", контролирующего 5 этапов синтеза аминокислоты триптофана. Его регуляторная зона содержит оператор и другие знаки управления, а сигналом-эффектором служит конечный продукт — триптофан.

С кибернетической точки зрения между уровнями ферментов и продукта имеются положительная прямая и отрицательная обратная связи:

Уровень ферментовП(-) (+)иУровень продукта

Такие опероны называют репрессируемыми, поскольку они снижают активность или выключаются при увеличении уровня эффектора-сигнала (рис. 23-5). В отсутствие избытка продукта они обеспечивают постоянную выработку этого продукта, который потребляется на другие нужды (а). Например, аминокислота триптофан используется в синтезе белков. Появление избытка триптофана подавляет синтез ферментов оперона, а через них ——синтез самого триптофана (6). Возникновение недостатка триптофана усиливает синтез ферментов, а через них — синтез самого триптофана. Концентрация триптофана колеблется вокруг устойчивого состояния, возвращаясь к нему после отклоне-

Р(43)Р(43)о(20)"(39)I~II1： Е DJ 1675「1675о(20)"(39)I~II1： Е DJ 1675「1675С1250С1250В 4В 414001400800800SO5§ KBaonesdoxSO5§ KBaonesdox—IfMeo9sd—o—IfMeo9sd—oРетроингибированиеРетроингибирование

Р(43)

Р(43)

о(20)"(39)

I~II1： Е D

J 1675「1675

о(20)"(39)

I~II1： Е D

J 1675「1675

С

1250

С

1250

В 4

В 4

1400

1400

800

800

SO5§ KBaonesdox

SO5§ KBaonesdox

—IfMeo9sd—o

—IfMeo9sd—o

Ретроингибирование

Ретроингибирование

Ггр-оперон

А

Репрессия

Рис. 23-4, Схема строения и регуляторных отношений в frp-опероне Е, coli [Ратнер,1983]. Обозначения: Л, В, С, D, Е — структурные цистроны, контролирующие ферментыметаболического пути синтеза аминокислоты триптофана; trpR — цистрон регулятора;at — аттенюатор транскрипции. Другие необходимые пояснения и термины см. в тексте.

RRаР °4аР °4ВВббАпорепрессорАпорепрессорР</ПотреблениеР</ПотреблениеФерментыФерменты◄S◄S(эффектор)(эффектор)

R

R

а

Р °4

а

Р °4

В

В

б

б

Апорепрессор

Апорепрессор

Р<

/

Потребление

Р<

/

Потребление

Ферменты

Ферменты

◄S

◄S

(эффектор)

(эффектор)

Р〃с, 23-5. Функциональные состояния репрессируемого оперона.

а — оперон включен, б ——выключен. Состояние а устойчиво. Обозначения такие же, как нарис. 23-3.

ния. Иначе говоря, такие опероны тоже имеют одно устойчивое состояние — включенное.

Техническим аналогом устройства мог бы быть турникет, где проход закрыт, находясь под напряжением. Нажатием кнопки или опусканием жетона можно выключить напряжение, открыть проход, но только на время прохождения жетона в системе. Затем закрытое состояние устойчиво восстанавливается.

По данным полного секвенирования (см. гл. 12), геном Е. coli содержит 2584 оперона, т.е. фактически все метаболические пути этой бактерии (и многие другие процессы) контролируются оперонами. Это позволяет бактериальной клетке адекватно и избирательно отвечать на колебания концентраций множества метаболитов и других веществ, поддерживая их концентрации на нужном уровне и экономя при этом синтез белков. Например, выключение ^-оперона в питательной среде, содержащей триптофан, экономит 1.25 % энергетического бюджета клетки и дает ей 10%-й выигрыш при отборе за счет сокращения клеточного цикла.

Двухоперонный триггер

Выявив существование и особенности оперонов, Ф. Жакоб и Ж. Моно совершили в генетике мини-революцию в представлениях о генах. Помимо структурных генов, контролирующих ферменты метаболических путей, морфологических признаков и т.д., они обнаружили существование регуляторных генов и белков, которые контролируют проявление других генов. Кроме того, возникло представление о знаках пунктуации и управления, через которые действие ферментов и регуляторных белков вводится в локусы генома. Стало ясно, что из структурных и регуляторных генов и знаков управления можно построить множество разнообразных генетических систем, способных выполнять многие интересные молекулярные режимы функционирования. Наибольшее внимание из них привлекла модель двухоперонного триггера [Моно, Жакоб, 1964; Ратнер, 1966, 1975].

Два индуцируемых оперона образуют циклическую систему, взаимно подавляя друг друга при помощи синтеза регуляторных белков-репрессоров (рис. 23~6). Гены-регуляторы входят в состав противоположных оперонов. Легко сообразить, что оба оперона не могут работать одновременно, такое состояние системы неустойчиво. Моделирование триггера различными математическими методами показало, что при определенных условиях он имеет два устойчивых состояния:

включен оперон 1, выключен оперон 2;

включен оперон 2, выключен оперон 1.

Каждый репрессор чувствителен к действию некоторого метаболита-эффектора (внешнего сигнала) и в его присутствии теряет репрессорную активность. Появление сигнала, воспринимаемого действующим репрессором, переключает триггер из одного состояния в другое. Существенно, что сигнал нужен только на время перехода, а после этого может исчезнуть. Оба состояния триггера устойчивы без участия сигналов.

Триггер по-английски — переключатель. По этому принципу устроен

Оперон 1

Оперон 2

^Репрессор 2

х^Репрессор 1

Метаболит 2

Метаболит 1

Р“с. 23-6. Схема двухоперонного триггера.Пояснения см. в тексте.

（十）（十）Рис. 23-7. Двухоперонный триггер в геноме фага 入.Обозначения: L/ ——левоориентированный, R/ — правоориентированный оперон； ori — начало репликации; О н 尸 一 регуляторные цистроны белков-инициаторов репликации; С； и его — репрессоры, входящие в триггер; prm — левый, pr ——правый промотор; or ——сайты общего оператора; tc — терминатор транскрипции оперона L；.Рис. 23-7. Двухоперонный триггер в геноме фага 入.Обозначения: L/ ——левоориентированный, R/ — правоориентированный оперон； ori — начало репликации; О н 尸 一 регуляторные цистроны белков-инициаторов репликации; С； и его — репрессоры, входящие в триггер; prm — левый, pr ——правый промотор; or ——сайты общего оператора; tc — терминатор транскрипции оперона L；.

（十）

（十）

Рис. 23-7. Двухоперонный триггер в геноме фага 入.Обозначения: L/ ——левоориентированный, R/ — правоориентированный оперон； ori — начало репликации; О н 尸 一 регуляторные цистроны белков-инициаторов репликации; С； и его — репрессоры, входящие в триггер; prm — левый, pr ——правый промотор; or ——сайты общего оператора; tc — терминатор транскрипции оперона L；.

Рис. 23-7. Двухоперонный триггер в геноме фага 入.Обозначения: L/ ——левоориентированный, R/ — правоориентированный оперон； ori — начало репликации; О н 尸 一 регуляторные цистроны белков-инициаторов репликации; С； и его — репрессоры, входящие в триггер; prm — левый, pr ——правый промотор; or ——сайты общего оператора; tc — терминатор транскрипции оперона L；.

электрический переключатель в Вашей комнате. Он имеет два устойчивых состояния: включено и выключено. Нажатием кнопки или тумблера Вы переводи

те его из одного состояния в другое, а потом идете по своим делам.

В 1966 г. автор предложил использовать модель двухоперонного триггера для описания генетического управления репликацией фага 入[Ратнер, 1966]. Этот фаг имеет два альтернативных режима развития в бактериальной клетке Е. coli: литический и лизогенный. При литическом режиме происходит многократная репликация ДНК фага, а его развитие завершается лизисом бактериальной клетки и выходом полноценного фагового потомства. При лизогенном режиме репликация ДНК фага прекращается, профаг 入 внедряется в хромосому бактерии, которая становится лизогенной. Оба режима альтернативны (т.е. несовместимы в одной клетке) и устойчивы. Лизогенное состояние можно прервать слабыми дозами ультрафиолетового облучения, а литический режим прервать нельзя.

Гипотеза состояла в том, что два альтернативных режима развития фага 3 отвечают двум устойчивым состояниям двухоперонного триггера, контролирующего инициацию репликации ДНК фага [Ратнер, 1966]. Гипотеза и триггерная модель контроля репликации были подтверждены уже к началу 70-х годов На рис. 23-7 показана схема взаимодействия двух оперонов фага 入，образующи) реальный триггер, контролирующий синтез регуляторных белков-инициаторог

репликации фага 入[Ратнер, 1975].

В последующие годы усилиями многих генетиков были выявлены реаль ные молекулярные механизмы организации двухоперонного триггера у фага 1 [Пташне, 1988]. На рис. 23-7 и 23-8 показаны многие детали организации регу ляторной зоны двух взаимодействующих оперонов. Оперон R； содержит регу ляторный ген его, контролирующий регуляторный белок-репрессор второп оперона L；. Кроме того, в % входят гены О м Р, контролирующие одноименньк

регуляторные белки-инициаторы реп ликации фага. Оперон LJ содержит ре гуляторный ген С/3 контролирующи! синтез одноименного белка-репрессо ра фага 入，подавляющего противопо ложный оперон %. Опероны имею противоположную ориентацию и об щую регуляторную зону, где находятс два противоположно ориентирован ных промотора (pRW — левый н р^ - правый) и общий оператор oR с трем сайтами узнавания репрессоров С7 его (см. рис. 23-8, а). Сайт oRl пере крывается с правым промотором р】 сайт 0Kз — с левым промотором pRM, промежуточный сайт о& частично пе рекрывается с обоими промоторами Все три сайта сходны, но не одинакс вы и имеют равный размер — п 17 н.п.

его

Рис. 23-8. Молекулярные механизмы функционирования общей регуляторной зоны двухоперонного триггера фага 九[Пташне, 1988].

а ——топоцзафия функциональных сайтов, р/ш ——левый, pr ——правый промотор, or —— сайты общего оператора;

б — 1-е функциональное состояние триггера ——репрессор С/ связан с сайтами о^； и о^ РНК-полимераза инициирует левый процесс транскрипции; оперон L/ включен, R/ —— выключен；

6 ——2-е функциональное состояние триггера — репрессор его связан с сайтом 0/<з, РНК-полимераза инициирует правый процесс транскрипции; оперон К включен, L/ — выключен. Дальнейшие пояснения см. в тексте.

У сайтов оператора различное сродство к молекулам репрессора С】и репрессора его: сродство к репрессору G максимально на oR/ (правый сайт) и уменьшается влево; сродство к репрессору его максимально на Orj (левый сайт) и падает вправо. Поэтому при избытке репрессора С； он связывается сначала с ок/ и прерывает правую транскрипцию в опероне % (см. рис. 23-8, 6). При избытке репрессора его он связывается сначала с ою и прерывает левую транскрипцию в опероне Lj (см. рис. 23-8, в). В действительности процесс более сложен, но применительно к триггеру его итоги укладываются в два обозначенных результата.

Таким образом, двухоперонный триггер реально существует и выполняет у фага 入(и других умеренных фагов) ключевую роль переключателя между двумя основными режимами развития: литическим и лизогенным. Обратим внимание на некоторые особенности организации двухоперонного триггера, которые выделяют его среди других оперонных систем.

Прежде всего, функциональные состояния триггера не просто устойчивы в течение клеточного цикла хозяина, но и способны наследоваться по клеточной линии сколь угодно долго. Действительно, лизогенное состояние профага 入 в бактериальной клетке устойчиво наследуется, а репликация генома 入 в литическом режиме тоже повторяется много раз. Механизм наследования функционального состояния совершенно иной, чем при наследовании аллельного состояния, которое наследуется путем репликации и сегрегации ДНК генома. Функциональное состояние триггера наследуется помимо генома, за счет распределения между дочерними клетками молекул белка-репрессора, поддерживающего устойчивое функциональное состояние. Например, концентрация белка-репрессора С； профага 入 в лизогенном состоянии приблизительно 100 активных молекул на клетку бактерии. При делении клетки эти молекулы распределяются случайно. Поэтому вероятность того, что одна из дочерних клеток не получит ни одной молекулы репрессора, ничтожна. Лизогенное состояние устойчиво наследуется.

Таким образом, структурные гены генома, кодирующие генетическую информацию при помощи порядка нуклеотидов, образуют структурную память генома. Она наследуется путем репликации ДНК генома. Циклические триггерные системы генов можно рассматривать как ячейки динамической памяти, в которых циркулирует сигнал, поддерживающий функциональное состояние. Эти состояния наследуются внегеномно.

Есть еще одна поучительная особенность двухоперонного триггера. Оперо- ны, составляющие триггер, являются менделевскими генами, подчиненными управлению. Каждый из них в отдельности удовлетворяет классическим менде- левским законам наследования, поскольку имеет только одно устойчивое функциональное состояние. Например, выполняется закон чистоты гамет. Но циклическая система ——двухоперонный триггер ——уже не подчиняется менде- левским законам наследования. Это становится понятным, если выполнить следующий мысленный эксперимент.

Образуем диплоидную клетку, где в каждом гаплоидном геноме имеется триггер, а функциональные состояния двух триггеров различны (включены разные опероны). Клетка имеет общий пул синтезируемых репрессоров. Состояние, когда разные триггеры синтезируют разные репрессоры, неустойчиво,

поскольку состояния альтернативны, несовместимы. Исходом будет унификация состояний двух триггеров. Одно из состояний будет обязательно утеряно. Этот результат противоречит менделевскому принципу чистоты гамет, когда аллельные гены, побывав в одной зиготе, не смешиваются и не теряются, а расходятся при сегрегации такими же, какими они пришли в клетку.

Итак, двухоперонный триггер ——это неменделевская система, построенная из мевделевских генов. Поэтому можно предположить, что в сложных молекулярно-генетических системах клеток, где возможны такие и более сложные циклические системы, реальны различные неменделевские эффекты и проявления свойств. Исследователь должен быть к этому готов. Впрочем, следует отметить, что среди изученных оперонных систем такие примеры попадаются довольно редко. Большинство оперонов контролирует метаболизм и ведет себя как автономные следящие системы управления.

Неменделевское наследование функциональных состояний генов очень существенно в ходе онтогенеза. Дифференцированные клетки во многих случаях наследуют свое необратимо дифференцированное состояние по клеточной линии в течение многих клеточных поколений.

В последние годы в молекулярной биологии большие успехи достигнуты путем применения технологии ДНК-чипов. Специальная панель, содержащая тысячи ячеек (чипов) для клонированных фрагментов ДНК отдельных генов, гибридизуется с меченой валовой РНК клетки. Все присутствующие фракции РНК находят свои комплементарные фракции генов и метят соответствующие ячейки. По общей картине связывания можно судить об активности транскрипции генома в целом и всех его подсистем, вплоть до отдельных оперонов. Этим путем были проанализированы РНК пекарских дрожжей [De Risi et al., 1997] и других объектов, выявлены координированные системы генов. Однако открывшиеся новые возможности не умаляют автономности работы оперонов, отслеживающих продуктивность отдельных путей метаболизма. Точно так же, как сведения о глобальной загрузке электрических сетей не умаляют для Вас значимости включателя лампочки в Вашей комнате.

Список литературы

Жакоб Ф., Моно Ж. Регуляция активности генов // Регуляторные механизмы клетки. М.: Мир, 1964. С. 278-304.

Моно Ж., Жакоб Ф. Общие выводы: телеономические механизмы в процессах клеточного обмена, роста и дифференцировки // Регуляторные механизмы клетки. М.: Мир, 1964. С. 477-497.

Пташне М. Переключение генов. Регуляция генной активности и фаг X. М.: Мир, 1988.

Ратнер В.А. Генетические управляющие системы. Новосибирск: Наука, 1966. Гл. 3. С. 91-92.

Ратнер В.А. Молекулярно-генетические системы управления. Новосибирск: Наука, 1975.

Ратнер В.А. Молекулярная генетика: принципы и механизмы. Новосибирск: Наука, 1983.

De Risi J.L., lyer V.R., Brown P.O. Exploring the metabolic and genetic control of gene expression on a genomic scale // Science. 1997. Vol. 278. P. 680-686.

Молекулярная эволюция

Теория эволюции является одним из краеугольных камней биологии и естествознания в целом. В последние годы теория эволюции испытывала ускоренное изменение и развитие в связи с появлением в естественно-научной практике нового мощного пласта экспериментальных данных и теоретических методов. В поле зрения теории эволюции попали кодирующие макромолекулы —ДНК, РНК и белки, составляющие костяк молекулярно-генетической организации клеток и организмов. Теперь уже широко известна роль ДНК и РНК как материальных носителей генов, м-РНК как переносчика генетической информации от генов к белкам и белков как исполнителей самых разнообразных биологических функций: ферментов — катализаторов процессов обмена, антител — иммунологических защитников организма, структурных элементов, регуляторных и транспортных элементов и т.д.

Первые последовательности аминокислот в белках были расшифрованы (секвенированы) в 1950-е годы, нуклеотидов в генах и РНК ——в 1960-е, но массовое секвенирование началось только в 1977-1978 гг., став к настоящему времени рутинной технологической операцией. Результаты секвенирования с тех пор накапливаются в компьютерных банках данных. К августу 2001 г. крупнейший между народн ый банк данных (GenBank) содержал сведения примерно о 13.5 млрд нуклеотидов из 12.8 млн секвенированных последовательностей, причем эта информация очень быстро нарастает.

Легко понять, что расшифровка нуклеотидных последовательностей генов (ДНК), РНК и аминокислотных последовательностей белков создает новую ситуацию, позволяющую взглянуть на процесс эволюции с молекулярного уровня организации жизни. Действительно, в классической генетике аллели генов принято обозначать однородными буквами или индексами: В и b, А1 и А2, и т.д. Если в процессе эволюции один аллель вытесняет другой (В => b и т.д.), то кажется, что происходит как бы утрата предыдущего аллеля (В) и распространение нового (Ь). В то же время, в молекулярной генетике известно, что многие мутации состоят в замене лишь одного или нескольких нуклеотидов:

В = b

TTCGAGGCTAG = TTCGaGGCTAG

Поэтому замена аллеля сводится фактически к замене и фиксации единственного нуклеотида, а остальная, большая часть гена остается неизменной. Сходство последовательностей аллельных генов (или белков) остается максимальным. Чем больше накапливается различий, тем меньше сходство последовательностей. Чем раньше дивергировали два гена, тем больше фиксированных различий они накопят.

Таким образом, сходство последовательностей макромолекул можно положить в основу молекулярно-филогенетических построений. Число различий

мономеров (или близкая к нему величина) может быть мерой эволюционной дивергенции. Обилие секвенированных последовательностей в банках данных делает применимость этого подхода практически неограниченной.

В течение последних 30 лет было разработано несколько десятков компьютерных методов и пакетов программ для построения филогенетических деревьев макромолекул и филогенетического анализа. При их помощи построены многие сотни филогенетических деревьев макромолекул. В результате их анализа получены многочисленные интереснейшие данные, причем некоторые из них имели фундаментальное значение. Многие макромолекулы эволюционировали гораздо медленнее, чем морфологические признаки живых форм, поэтому их филогенетический анализ позволяет заглянуть в очень ранние периоды эволюционного процесса (до 100-1000 млн лет тому назад).

На этом базируется развитие Теории молекулярной эволюции. Здесь мы не будем описывать ее на профессиональном уровне, этому посвящены другие издания, а продемонстрируем, так сказать, ^научный продукт55 этой науки ——филогенетические деревья, и покажем, к каким любопытным выводам приводят их анализ и интерпретация. Ряд приводимых результатов получен автором и его сотрудниками.

Кодирующие макромолекулы эволюционируют с разными скоростями. Наиболее консервативными обычно являются гены и белки некоторых очень глубоких и рано возникших генетических процессов, которые сильно функционально нагружены и представлены у многих (или даже у всех) форм жизни. Таковы, например, гены рибосомных РНК (входящих в молекулярный механизм синтеза белка), некоторых гистонов — белков компактизации ДНК хромосом, и др. Менее консервативны гены и белки систем, которые встречаются у определенных широких групп видов (например, глобины животных). Наконец, наиболее изменчивыми являются гены и белки РНК-содержащих вирусов, которые стремительно изменяются в борьбе с иммунной системой их хозяев (вирус гриппа, ВИЧ (HIV), онкогенные ретровирусы и др.).

Примером "глобального" дерева, охватывающего все крупнейшие таксоны биологического мира, является дерево 16S-18S-рибосомных РНК, построенное американцами К. Вуузом и сотрудниками (рис. 24-1). Наиболее неожиданным свойством этого дерева является существование в нем трех крупнейших ветвей, объединяющих ЭУБАКТЕРИИ (обычные бактерии), АРХЕБАКТЕРИИ (особая экзотическая группа бактерий) и ЭУКАРИОТЫ (высшие ядерные организмы). До этой работы считалось, что бактерии составляют единое надцарство, Prokariota, отделенное от второго надцарства, Eukariota, существенной дистанцией. В дереве Вууза все три глобальные ветви примерно равно удалены друг от друга. Поэтому архебактерий следует считать самостоятельным надцарством. Таким образом, Вууз ввел три “НАДЦАРСТВА", или “ДОМЕНА”： Bacteria, Archaea, Eucarya. Некоторые исследователи предлагали также для них термин “ИМПЕРИИ”.

Этот важный результат сразу привлек внимание к изучению архебактерий, причем вскоре было показано, что по многим другим свойствам они действительно существенно удалены как от эукариот, так и от эубактерий. Многие ар- хебактерии существуют в природе в весьма экзотических условиях: при высо-

Methanobac terium fbrmicicumMethanobac terium fbrmicicumSulfblobus solfataricusSulfblobus solfataricusThermoproteus tenaxThermoproteus tenaxMethanococcus vannieliiMethanococcus vannieliiHomo sapiensHomo sapiensEUKARYOTESEUKARYOTESEUBACTER1AEUBACTER1APseudomonas testosteroniEscherichia coliPseudomonas testosteroniEscherichia coliXenopus laevis Zea maysXenopus laevis Zea maysMethanospi ri 1 lum hungateiMethanospi ri 1 lum hungatei—EIsUOXQIfw E』OHSs・don EOass .hud BHszsn < Bgox V §«0 JEmox ^ic люо&^ KqHsm。 Baoc EUEX•s^ sndouux л^созо^о ・k UBoqs 豈O&工 9-qdE3V лз&в udpx wnb貞 HOLsdl Ш-OSHSV—EIsUOXQIfw E』OHSs・don EOass .hud BHszsn < Bgox V §«0 JEmox ^ic люо&^ KqHsm。 Baoc EUEX•s^ sndouux л^созо^о ・k UBoqs 豈O&工 9-qdE3V лз&в udpx wnb貞 HOLsdl Ш-OSHSVbitXmbbitAxb ^bitXmbbitAxb ^Леггемо- гпобиныЛеггемо- гпобиныа-Цепи р-Цепи гемоглобинова-Цепи р-Цепи гемоглобиновМиоглобины Эритрокруорины хирономусаМиоглобины Эритрокруорины хирономуса

Methanobac terium fbrmicicum

Methanobac terium fbrmicicum

Sulfblobus solfataricus

Sulfblobus solfataricus

Thermoproteus tenax

Thermoproteus tenax

Methanococcus vannielii

Methanococcus vannielii

Homo sapiens

Homo sapiens

EUKARYOTES

EUKARYOTES

EUBACTER1A

EUBACTER1A

Pseudomonas testosteroni

Escherichia coli

Pseudomonas testosteroni

Escherichia coli

Xenopus laevis Zea mays

Xenopus laevis Zea mays

Methanospi ri 1 lum hungatei

Methanospi ri 1 lum hungatei

—EIsUOXQIfw E』OHSs・don EOass .hud BHszsn < Bgox V §«0 JEmox ^ic люо&^ KqHsm。 Baoc EUEX

•s^ sndouux л^созо^о ・k UBoqs 豈O&

工 9-qd

E3V лз&в udpx wnb貞 HOLsdl Ш-OSHSV

—EIsUOXQIfw E』OHSs・don EOass .hud BHszsn < Bgox V §«0 JEmox ^ic люо&^ KqHsm。 Baoc EUEX

•s^ sndouux л^созо^о ・k UBoqs 豈O&

工 9-qd

E3V лз&в udpx wnb貞 HOLsdl Ш-OSHSV

bitXmbbitAxb ^

bitXmbbitAxb ^

Леггемо- гпобины

Леггемо- гпобины

а-Цепи р-Цепи гемоглобинов

а-Цепи р-Цепи гемоглобинов

Миоглобины Эритрокруорины хирономуса

Миоглобины Эритрокруорины хирономуса

ARCHAEBACTERIA ,,

alococcus morrhua

Halobacterium volcanii

Puc. 24-1. “Глобальное» филогенетическое дерево надсемейства 16S-18S рибосомаль-ных РНК, построенное К. Вуузом и сотр. |Ratner et al., 1996].

Рис. 24-2. Филогенетическое дерево надсемейства глобинов, построенное А.А. Жаркихдля 40 удаленных последовательностей белков [Ратнер и др., 1985; Ratner et al., 1996].

7 — фиксированные делеции, 2 — инсерции. Цифры указывают на их локализациювнутри белка.

Not for sale! For preview only! Scanned byMykhaylo (molbioKfl'uh'.nel)

Рис. 24-3. Адаптивное ускорение фиксации замен аминокислот в гемоглобинах в эпоху выхода позвоночных животных на сушу (400-500 млн лет назад) [Ratner et al., 1996]. Скорость эволюции: / — в среднем по белку; 2 — в центре контакта а)-Р2； 3 — в регуляторном центре связывания ДФГ.

1920

1930

о

о5

9

960

4/4

о97

о

8

9

⑤ A/Aichi/68

④ A/Nt/68

2

7 ..。③

一 A/Mcmphis/71

103/17

13

0/1

2

n②

⑩ A/Duck/Ukrainc/63

> ^ ① A/Bangkok/79

Pnc. 24-4. Филогенетическое дерево генов гемагглютинина НЗ вируса гриппа типа А, построенное Л.В. Омельянчуком и др. [Ratner et al., 1996]. “Висячие" вершины и ведущие к ним ребра отвечают эпидемическим штаммам (1, 2, 3, 4, 5, 10). Индексы штаммов указывают на место и год вьь деления. Внутренние вершины и ребра дерева отвечают неэпидемическим стадиям циркуляции вируса ("резервуар"). Вблизи ребер указаны числа синонимических/не- синонимических замен нуклеотидов.

кой температуре вблизи подводных вулканов; в среде, насыщенной метаном, соединениями серы м т.д. Время разделения надцарств Bacteria и Archaea оценивается примерно в 3500 млн лет назад.

Дерево Вууза включает в себя фракции 168-подобных р-РНК, кодируемые не только ядерными генами, но и генами клеточных органелл — митохондрий и хлоропластов. Легко заметить, что ядерная фракция р-РНК кукурузы (Zea mays) попадает в ветвь эукариот, как и ожидается, а фракции из митохондрий и хлоропластов этой же кукурузы (Zbq mays mitochondrion, chloroplast) — в ветвь эубактерий. Этот факт считается самым веским аргументом в пользу "симбно- тпческой” гипотезы эволюционного возникновения эукариот, согласно которой митохондрии происходят от симбиотических предковых пурпурных бактерий, а хлоропласты — от цианобактерий (синезеленых водорослей), а вовсе не от ядерных структур эукариотических клеток.

Белки глобины (гемоглобины крови, миоглобины тканей) и их гены распространены в живой природе не столь широко. Они найдены в основном у животных, некоторые удаленные их представители (леггемоглобины) найдены также у растений, а у прокариот они пока не обнаружены. Поэтому глобины образуют молекулярное надсемейство, охватывающее лишь часть таксономического дерева жизни. Деревья эволюции глобинов и их генов были построены многими исследователями. На рис. 24-2 приведено филогенетическое дерево глобинов, построенное А. Жарких в нашей лаборатории. В целом оно достаточно хорошо соответствует принятой таксономии животных.

Из независимых палеонтологических данных можно почерпнуть датировки эпох существования общих предков многих ныне живущих биологических форм. Так, в дереве глобинов датированы 6 точек ветвления. Поскольку методы реконструкции деревьев позволяют определить длины ребер дерева (числа фиксированных замен, мутаций) на различных маршрутах, с учетом датировок это дает возможность подсчитать скорости эволюции на разных этапах и в разных ветвях дерева. Нами были получены очень любопытные оценки (рис. 24-3).

Во-первых, оказалось, что средняя скорость эволюции по всему белку была не постоянна во времени, а имела максимум примерно 400-500 млн лет назад, в эпоху выхода позвоночных животных из мирового океана на сушу (рис. 24-3, кривая 7). Во-вторых, эта особенность выявилась еще ярче для тех участков глобинов, которые отвечают за образование их четвертичной (мультимерной, агрегатной) структуры. Дело в том, что миоглобины и гемоглобины некоторых примитивных животных до сих пор представляют собой протомеры (отдельные субъединицы белка). Круглоротые рыбы (минога и др.) имеют димерные агрегаты гемоглобинов, а большинство других позвоночных ——тетрамерные агрегаты, состоящие из двух а- и двух р-субъединиц (а2р2). Субъединицы соединяются при помощи так называемых "ЦЕНТРОВ КОНТАКТА^, которые обозначаются aj-P], а】一В? и т.д. Для современных гемоглобинов известны аминокислоты, входящие в центры контакта. Поэтому можно подсчитать скорости эволюции непосредственно для центров контакта. Максимум скорости выявляется особо четко для центра контакта aj-p2 (рис. 24-3, кривая 2) и регуляторного центра связывания дифосфоглицерата (ДФГ) (рис. 24-3, кривая 3). Таким

образом, при выходе позвоночных животных на сушу их гемоглобин приобрел тетрамерную структуру, когда разные субъединицы (а и р) связаны между собой центрами контакта 5—为，и регуляторным центром ДФГ.

Прежде всего, в эту эпоху (или немного раньше) ген общего предка гемоглобинов был дуплицирован, а его копии в ходе дивергенции дали начало двум родственным семействам — аир. Именно в эту эпоху мы видим максимальную скорость эволюции центров их контакта и регуляции, а затем в течение сотен миллионов лет скорость резко падала, часто до нуля, когда возникшие центры были просто неизменны. Иначе говоря, мы как бы видим события эпохи формирования новых фун кци он ал ьн ых структур молекул гемоглобина, которые в дальнейшем сохраняются у всех наземных форм позвоночных. Следует учесть, что выход позвоночных на сушу и переход к дыханию свободным кислородом воздуха сопровождался резкой перестройкой всей системы дыхания, в том числе, как мы видим, структуры гемоглобинов. Ускорение эволюции в эту эпоху означает, что указанные приобретения были высоко адаптивными, т.е. обеспечивали существенное преимущество их обладателям.

Примером дерева наиболее быстрой и локальной молекулярной эволюции является дерево генов, кодирующих гемагглютинины НЗ вируса гриппа (рис. 24-4), построенное у нас Л.В. Омельянчуком и сотр. Это белок вирусного капсида, некоторые выпуклые участки которого (антигенные детерминанты) узнаются специфическими антителами хозяина (человека). В результате иммунное сопротивление хозяина препятствует размножению вируса. Вирус гриппа имеет РНК-геном, в котором мутации происходят с наибольшей известной частотой ~10一3-10一4 на позицию за репликацию. В XX в. изучен ряд локальных эпидемий и пандемий гриппа. Одной из первых изученных была пандемия "мспанкн” 1918-1919 гг. В дальнейшем зафиксированы пандемии мгонконгскогои гриппа и др. В большинстве случаев образцы эпидемических штаммов вируса гриппа были собраны и сохранены в коллекциях. После 1978 г. РНК этих эпидемических штаммов были секвенированы, а позже теоретиками были построены филогенетические деревья.

Анализ дерева на рис. 24-4 показал, что все эпидемические варианты оказались на нижних тупиковых ветвях дерева (так называемые "внсяине" вершины). Это значит, что эпидемические штаммы, как правило, не бывают прямыми потомками других эпидемических штаммов. Иначе говоря, неэпидемический вирус, видимо, циркулирует в каком-то "резервуаре” (в локальной популяции человека, где к вирусу есть устойчивый иммунитет, или в популяции животных, которые могут быть промежуточными носителями вируса). Эпидемии возникают тогда, когда появляется новый вариант вируса, против которого нет готовых антител, т.е. готового иммунитета хозяина. Этот вариант как бы “вьшлескивается" в человеческую популяцию и быстро в ней распространяется, пока не будет выработан адекватный иммунный ответ. Тогда эпидемия затухает. Следующая эпидемия возникает путем независимого "выплес- кивання" нового варианта вируса гриппа, не связанного, как правило, с предыдущей эпидемией.

綜 ВН8/83 ^•,PV22/830-3 ВН10/83BRU/83НХВ/83SF2/83綜 ВН8/83 ^•,PV22/830-3 ВН10/83BRU/83НХВ/83SF2/83ELI/831 &——MAL/85[ ЙZ3/83 J 00ELI/831 &——MAL/85[ ЙZ3/83 J 00012 3456789 10 11Процент дивергенции012 3456789 10 11Процент дивергенцииРис. 24-5. Филогенетическое дерево штаммов вируса ВИЧ (HIV), вызывающего заболевание СПИД, построенное В.-С. Ли и сотр. (см. [Ratner et al., 1996]). Числа вблизи ребер указывают процент дивергенции последовательностей. Справа указаны регионы, где изолированы штаммы.Рис. 24-5. Филогенетическое дерево штаммов вируса ВИЧ (HIV), вызывающего заболевание СПИД, построенное В.-С. Ли и сотр. (см. [Ratner et al., 1996]). Числа вблизи ребер указывают процент дивергенции последовательностей. Справа указаны регионы, где изолированы штаммы.<<CDC/84 J「MJ1/84'MJ2/85WMJ3/85—RF/83Z6/?CDC/84 J「MJ1/84'MJ2/85WMJ3/85—RF/83Z6/?

綜 ВН8/83 ^•,PV22/83

0-3 ВН10/83

BRU/83

НХВ/83

SF2/83

綜 ВН8/83 ^•,PV22/83

0-3 ВН10/83

BRU/83

НХВ/83

SF2/83

ELI/831 &

——MAL/85[ Й

Z3/83 J 00

ELI/831 &

——MAL/85[ Й

Z3/83 J 00

012 3456789 10 11

Процент дивергенции

012 3456789 10 11

Процент дивергенции

Рис. 24-5. Филогенетическое дерево штаммов вируса ВИЧ (HIV), вызывающего заболевание СПИД, построенное В.-С. Ли и сотр. (см. [Ratner et al., 1996]). Числа вблизи ребер указывают процент дивергенции последовательностей. Справа указаны регионы, где изолированы штаммы.

Рис. 24-5. Филогенетическое дерево штаммов вируса ВИЧ (HIV), вызывающего заболевание СПИД, построенное В.-С. Ли и сотр. (см. [Ratner et al., 1996]). Числа вблизи ребер указывают процент дивергенции последовательностей. Справа указаны регионы, где изолированы штаммы.

<

<

CDC/84 J

「MJ1/84

'MJ2/85

WMJ3/85

—RF/83

Z6/?

CDC/84 J

「MJ1/84

'MJ2/85

WMJ3/85

—RF/83

Z6/?

Но это не все. Поскольку все эпидемии были датированы (см. рис. 24-4), оказалось возможным определить скорости эволюции. В эпидемических ветвях они оказались в 3-5 раз выше, чем в неэпидемических, причем особенно большое ускорение (в 36 раз) выявлено именно в позициях, кодирующих антигенные детерминанты белка. Иммунное сопротивление хозяина размножению вируса является главным селективным фактором, действующим на вирус. Поэтому “внштеск" эпидемического штамма, не встречающего иммунного сопротивления хозяина, сопровождается ускорением эволюции. Это размножение высоко адаптивно для вируса и не адаптивно для хозяина-человека. Напротив, после выработки иммунного ответа спокойное размножение вируса становится для него и для хозяина нейтральным ——в ожидании новых адаптивных мутаций и рекомбинаций. В целом можно говорить о КОЭВОЛЮЦИИ вируса и иммунного ответа системы хозяина. Вирус стремится как бы мутационно ивыскользнутьм из-под готового иммунного ответа хозяина, а хозяин стремится “догнать" новые варианты вируса путем выработки нового специфичного иммунного ответа.

Еще один пример — эволюция вируса ВИЧ (вирус иммунодефицита человека, HIV — в английской транскрипции), вызывающего заболевание СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита, в английской транскрипции —— AIDS). Вирус ВИЧ передается половым путем, а также нередко при перелива

нии крови, нестерильных инъекциях и хирургических вмешательствах, при родах —от матери ребенку, и в других подобных ситуациях. Он был обнаружен в начале 1980-х годов в крови больных, погибавших от различных тяжелых заболеваний. Эти заболевания имели одно общее свойство — иммунная система больного была неспособна противостоять как этому вирусу, так и сопровождавшим возбудителям других заболеваний, от которых, собственно, больные и погибали. Были обследованы образцы из банков переливания крови, которые

созданы во многих странах для медицинских целей. Оказалось, что многие образцы содержали вирус ВИЧ.

Различные штаммы вируса ВИЧ, выделенные в разных районах Африки, Вест-Индии и США, были секве- нированы, для них теми же методами, что и выше, были построены филогенетические деревья. Одно из них приведено на рис. 24-5. Это дерево указывает на то, что вирус ВИЧ существовал в Центральной Африке (Заир) до 1960 г., занесен в Вест-Индию (Гаити) до середины 70-х годов, и в США — до 1978 г. Иначе говоря, его истоки лежат в Африке, где в некоторых странах вирусоносители составляют до половины населения, хотя заболевание СПИД проявляется далеко не у всех.

Рис, 246 Филогенетическое дерево высших приматов, построенное М. Гудменом и сотр. (см. [Ratner et al., 1996]) для некодирующих последовательностей из района вокруг гена \|/т]-глобина. Обозначения: Н — человек, С — шимпанзе, G — горилла, Ог — орангутан, Rh — макак резус, NWM — обезьяны Нового Света. Цифры вблизи ребер означают числа замен на 100 позиций нуклеотидов.Рис, 246 Филогенетическое дерево высших приматов, построенное М. Гудменом и сотр. (см. [Ratner et al., 1996]) для некодирующих последовательностей из района вокруг гена \|/т]-глобина. Обозначения: Н — человек, С — шимпанзе, G — горилла, Ог — орангутан, Rh — макак резус, NWM — обезьяны Нового Света. Цифры вблизи ребер означают числа замен на 100 позиций нуклеотидов.

Рис, 246 Филогенетическое дерево высших приматов, построенное М. Гудменом и сотр. (см. [Ratner et al., 1996]) для некодирующих последовательностей из района вокруг гена \|/т]-глобина. Обозначения: Н — человек, С — шимпанзе, G — горилла, Ог — орангутан, Rh — макак резус, NWM — обезьяны Нового Света. Цифры вблизи ребер означают числа замен на 100 позиций нуклеотидов.

Рис, 246 Филогенетическое дерево высших приматов, построенное М. Гудменом и сотр. (см. [Ratner et al., 1996]) для некодирующих последовательностей из района вокруг гена \|/т]-глобина. Обозначения: Н — человек, С — шимпанзе, G — горилла, Ог — орангутан, Rh — макак резус, NWM — обезьяны Нового Света. Цифры вблизи ребер означают числа замен на 100 позиций нуклеотидов.

Видимо, размножение вируса все же сдерживается их иммунной системой. Вирус ВИЧ сходен с некоторыми вирусами обезьян, поэтому многие ученые предполагают, что он возник в результате изменчивости этих вирусов и был занесен в популяцию человека извне относительно недавно. Отдельные исследователи даже выдвигали гипотезу, что врачи сами являются виновниками распространения вируса ВИЧ в популяциях человека. Дело в том, что вакцина против полиомиелита культивировалась в тканях подопытных обезьян, и не исключено, что при этом произошел неконтролируемый занос вируса ВИЧ от обезьян к человеку —— реципиенту этой вакцины. Однако эти опасения пока недостаточно обоснованы. Недавно вирус ВИЧ обнаружен в образце крови человека, датированной 1950 г.

Интересно, что изменчивость вируса ВИЧ (мутационная и рекомбинационная) столь велика, что он успевает измениться в сторону усиления своей агрессивности непосредственно в ходе развития болезни СПИД у некоторых больных, в течение 1.5-2 лет и менее. Оценки изменчивости показывают, что она превышает верхний допустимый предел, в результате чего иммунная система больного не успевает ^справиться55 с выработкой новых вариантов антител и фактически распадается, открывая путь процессу заболевания СПИД и других болезней. Именно в этом, по-видимому, состоит источник особой агрессивности заболевания СПИД.

Есть биологические проблемы, которые в большой степени и всегда интересуют человека и человечество. Среди них особое место занимают проблемы

происхождения и расово-этнической эволюции самого человечества. В последние годы в этой области прогресс связан в основном с филогенетическим анализом макромолекул.

Американский ученый М. Гудмен и сотрудники построили филогенетические деревья для ряда генов и белков от высших приматов и человека. На рис. 24-6 приведено одно из них. Из него следует, что порядок последовательного ответвления видов от эволюционного ствола человека таков: макак резус — орангутан — горилла — шимпанзе —человек. Иначе говоря, наиболее близким к человеку является шимпанзе.

Следует отметать, что до этих работ в таксономии высших приматов выделяли два семейства: Hominidae, включавшее только вид Homo sapiens, и Pongidae, включавшее виды гориллы, шимпанзе и орангутана. Молекулярно-филогенетический анализ сущест-

венно изменил эту классификацию. Гудмен и сотр. предложили новую таксономию высших приматов:

Семейство Hominidae

Подсемейство Homininae

Род Gorilla (1 вид — горилла)

Род Ното (1 вид — человек)

Род Pan (2 вида: обычный шимпанзе и карликовый шимпанзе) Подсемейство Ponginae

Род Pongo (1 вид — орангутан).

Близость человека и шимпанзе дала основание Дж. Дайамонду назвать человека “третьим тнмпанзе”. По его оценкам, геномы человека и шимпанзе различаются примерно на 3.2 х 107 одиночных замен нуклеотидов из 3 х 109, т.е. на каждый сотый нуклеотид, но остальные 99 из каждых 100 нуклеотидов у них одинаковы. Время их молекулярной дивергенции оценивается как 5-10 млн лет назад. Эти факты являются очень веским аргументом в пользу естественного происхождения человека в процессе филогенетического развития жизни на Земле, в противовес различным религиозным мифам о разовом творении 5000-10 000 лет тому назад.

Особо интересным представляется исследование путей возникновения, эволюции и расово-этнической дивергенции человечества. Американский ученый А. Вильсон и сотр. использовали для этих ие』ей сравнение митохондриальных ДНК (мт-ДНК) от представителей пяти основных расово-этнических групп. Были взяты образцы мт-ДНК от 20 африканцев, 34 азиатов, 46 европеоидов, 21 австралийского аборигена, 26 аборигенов Новой Гвинеи. В результате было реконструировано огромное генеалогическое дерево мт-ДНК человечества (рис. 24-7). Использовав археологические датировки заселения Новой Гвинеи (~30 000 лет назад), Австралии (〜40 000 лет назад) и Америки ( ~12 000 лет назад), они определили скорость эволюции мт-ДНК ~(20-40) х 10'9 замен на позицию в год, что на порядок превышает аналогичные скорости для ядерных генов. Тогда общий митохондриальный предок современного человечества существовал примерно 140 000-290 000 лет назад в Африке.

Поскольку митохондрии наследуются почти исключительно по материнской линии, этим предком должна была быть африканская женщина. Именно ее митохондрии в результате генетического дрейфа зафиксировались в предковой африканской популяции, а затем распространились с расселением ее потомков по всей Земле. Остальные варианты были потеряны. Авторы назвали эту воображаемую прародительницу человечества "верной мт-Евой”. Разумеется, это фигуральное выражение. Речь идет, конечно, о предковой популяции человека в Африке, от которой до наших дней сохранились потомки только одного варианта мт-ДНК. К ядерным генам это уже не относится. Однако генетики быстро сообразили, что можно поискать молекулярные следы воображаемого прародителя “Адама". Для этого нужно взять гены, передающиеся только по мужской линии. Такие гены, действительно, есть, они локализованы в половой

80 *80 *90904040100110013030iioliiol2020120120Ancestor -►Ancestor -►13013010 i=8[10 i=8[1 ~I~I~I~I~i~I0 0.2 0.4 0.61 ~I~I~I~I~i~I0 0.2 0.4 0.61 I~I1I~1 ~I0.6 0.4 0.2 01 I~I1I~1 ~I0.6 0.4 0.2 0Sequence divergence, %Sequence divergence, %.Africa о Asia △ Australia ▲ New Guines 口 Europe.Africa о Asia △ Australia ▲ New Guines 口 EuropePnc. 24-7. Генеалогическое дерево расово-этнических групп человека, построенное А.Вильсоном и сотр. (см. [Ratner et al., 1996]) по данным для мт-ДНК. Корень дерева, указанный стрелкой, соответствует времени существования "черной мт-Евы". Под этой точкой одна из ветвей (малая)— чисто африканская, другая — смешанная. Обозначения основных расовых групп приведены на рисунке.Pnc. 24-7. Генеалогическое дерево расово-этнических групп человека, построенное А.Вильсоном и сотр. (см. [Ratner et al., 1996]) по данным для мт-ДНК. Корень дерева, указанный стрелкой, соответствует времени существования "черной мт-Евы". Под этой точкой одна из ветвей (малая)— чисто африканская, другая — смешанная. Обозначения основных расовых групп приведены на рисунке.Y-хромосоме. Попытки филогенетического анализа этих генов показали, что воображаемый “Адам”，Y-хромо- сома которого была предковой для всего ныне живущего мужского человечества, существовал примерно в ту же эпоху и мог встретиться с “черной мт-ЕвоН”.В пользу африканского корня человечества в дереве на рис. 24-7 (указан стрелкой) говорит то, что одно из двух его поддеревьев (ниже стрелки) имеет чисто африканскую природу, а другое ——смешанную. Первая дивергенция разделила эти две группы в Африке. Африканская часть осталась на месте, а вторая часть, вероятно небольшая группа основателей, через значительное время мигрировала из Африки через Суэцкий перешеек, дав начало другим группам. Утрата значительного генетического разнообразия этими мигрантами (в том числе и по мт-ДНК) говорит о том, что их популяция в это время проходила стадию ^бутылочного горлышка", т.е. была очень мала. Время дивергенции оценивается довольно неточно, где-то в интервале 57-135 тыс. лет назад. Расселение дало начало остальным расово-территориальным группам —европеоидам, азиатской группе и аборигенам Тихого океана (рис. 24-8). По археологическим данным считается, что миграция из Африки началась примерно 50 000 лет назад, а расселение по Евразии завершилось 〜30 000 лет назад. ЗаселениеY-хромосоме. Попытки филогенетического анализа этих генов показали, что воображаемый “Адам”，Y-хромо- сома которого была предковой для всего ныне живущего мужского человечества, существовал примерно в ту же эпоху и мог встретиться с “черной мт-ЕвоН”.В пользу африканского корня человечества в дереве на рис. 24-7 (указан стрелкой) говорит то, что одно из двух его поддеревьев (ниже стрелки) имеет чисто африканскую природу, а другое ——смешанную. Первая дивергенция разделила эти две группы в Африке. Африканская часть осталась на месте, а вторая часть, вероятно небольшая группа основателей, через значительное время мигрировала из Африки через Суэцкий перешеек, дав начало другим группам. Утрата значительного генетического разнообразия этими мигрантами (в том числе и по мт-ДНК) говорит о том, что их популяция в это время проходила стадию ^бутылочного горлышка", т.е. была очень мала. Время дивергенции оценивается довольно неточно, где-то в интервале 57-135 тыс. лет назад. Расселение дало начало остальным расово-территориальным группам —европеоидам, азиатской группе и аборигенам Тихого океана (рис. 24-8). По археологическим данным считается, что миграция из Африки началась примерно 50 000 лет назад, а расселение по Евразии завершилось 〜30 000 лет назад. Заселение

80 *

80 *

90

90

40

40

1001

1001

30

30

iiol

iiol

20

20

120

120

Ancestor -►

Ancestor -►

130

130

10 i=8[

10 i=8[

1 ~I~I~I~I~i~I

0 0.2 0.4 0.6

1 ~I~I~I~I~i~I

0 0.2 0.4 0.6

1 I~I1I~1 ~I

0.6 0.4 0.2 0

1 I~I1I~1 ~I

0.6 0.4 0.2 0

Sequence divergence, %

Sequence divergence, %

.Africa о Asia △ Australia ▲ New Guines 口 Europe

.Africa о Asia △ Australia ▲ New Guines 口 Europe

Pnc. 24-7. Генеалогическое дерево расово-этнических групп человека, построенное А.Вильсоном и сотр. (см. [Ratner et al., 1996]) по данным для мт-ДНК. Корень дерева, указанный стрелкой, соответствует времени существования "черной мт-Евы". Под этой точкой одна из ветвей (малая)— чисто африканская, другая — смешанная. Обозначения основных расовых групп приведены на рисунке.

Pnc. 24-7. Генеалогическое дерево расово-этнических групп человека, построенное А.Вильсоном и сотр. (см. [Ratner et al., 1996]) по данным для мт-ДНК. Корень дерева, указанный стрелкой, соответствует времени существования "черной мт-Евы". Под этой точкой одна из ветвей (малая)— чисто африканская, другая — смешанная. Обозначения основных расовых групп приведены на рисунке.

Y-хромосоме. Попытки филогенетического анализа этих генов показали, что воображаемый “Адам”，Y-хромо- сома которого была предковой для всего ныне живущего мужского человечества, существовал примерно в ту же эпоху и мог встретиться с “черной мт-ЕвоН”.

В пользу африканского корня человечества в дереве на рис. 24-7 (указан стрелкой) говорит то, что одно из двух его поддеревьев (ниже стрелки) имеет чисто африканскую природу, а другое ——смешанную. Первая дивергенция разделила эти две группы в Африке. Африканская часть осталась на месте, а вторая часть, вероятно небольшая группа основателей, через значительное время мигрировала из Африки через Суэцкий перешеек, дав начало другим группам. Утрата значительного генетического разнообразия этими мигрантами (в том числе и по мт-ДНК) говорит о том, что их популяция в это время проходила стадию ^бутылочного горлышка", т.е. была очень мала. Время дивергенции оценивается довольно неточно, где-то в интервале 57-135 тыс. лет назад. Расселение дало начало остальным расово-территориальным группам —европеоидам, азиатской группе и аборигенам Тихого океана (рис. 24-8). По археологическим данным считается, что миграция из Африки началась примерно 50 000 лет назад, а расселение по Евразии завершилось 〜30 000 лет назад. Заселение

Y-хромосоме. Попытки филогенетического анализа этих генов показали, что воображаемый “Адам”，Y-хромо- сома которого была предковой для всего ныне живущего мужского человечества, существовал примерно в ту же эпоху и мог встретиться с “черной мт-ЕвоН”.

В пользу африканского корня человечества в дереве на рис. 24-7 (указан стрелкой) говорит то, что одно из двух его поддеревьев (ниже стрелки) имеет чисто африканскую природу, а другое ——смешанную. Первая дивергенция разделила эти две группы в Африке. Африканская часть осталась на месте, а вторая часть, вероятно небольшая группа основателей, через значительное время мигрировала из Африки через Суэцкий перешеек, дав начало другим группам. Утрата значительного генетического разнообразия этими мигрантами (в том числе и по мт-ДНК) говорит о том, что их популяция в это время проходила стадию ^бутылочного горлышка", т.е. была очень мала. Время дивергенции оценивается довольно неточно, где-то в интервале 57-135 тыс. лет назад. Расселение дало начало остальным расово-территориальным группам —европеоидам, азиатской группе и аборигенам Тихого океана (рис. 24-8). По археологическим данным считается, что миграция из Африки началась примерно 50 000 лет назад, а расселение по Евразии завершилось 〜30 000 лет назад. Заселение

Америки началось 〜12 000 лет назад через Берингию и Аляску, сомкнувшиеся при последнем оледенении. Все расо~ вые группы (кроме исходной африканской) имели множественное происхождение (смешанные ветви в дереве на рис. 24-7), а территории, по-видимому, за

селялись ими многократно.

Таким образом, молекулярно-филогенетический анализ позволяет приблизиться к решению очень важных вопросов эволюции. Иногда это единственная возможность заглянуть далеко вспять. При этом почти всегда мы можем

оперировать только кодирующими последовательностями от ныне живущих видов. “Ископаемых" последовательностей почти нет. Правда, в последнее время удается выделить и секвенировать фрагменты ДНК из замерзших ископаемых животных (мамонт и др.), мумифицированных тел и ископаемых останков человека и др. Так, секвенирование фрагментов мт-ДНК из ископаемых останков неандертальца показало, что неандертальцы не были предками Ното sapiens, общий предок человека и неандертальца существовал очень давно, 500-600 тыс. лет назад. После заселения Европы 40-50 тыс. лет назад человеком разумным неандертальцы, видимо, были вытеснены им полностью.

Определенный интерес представляет уникальная возможность выделения ДНК из мелких насекомых (мухи, термиты, пчелы, долгоносик), законсервированных в природной смоле деревьев (янтарь). Известно, что эту идею прекрасно использовал американский кинорежиссер С. Спилберг в фильме “Парк Юрского Пернода": в янтаре якобы найден комар, в кишечнике которого содержатся остатки клеток крови динозавра, укушенного этим комаром; из них выделяется ДНК динозавра. Затем динозавр полностью воспроизводится генно-инженерными методами на радость и страх посетителям парка. Разумеется, это фантазия. Но анализ ДНК законсервированных насекомых вполне реален. Так, для термита, пчелы и долгоносика из янтаря были клонированы и секве- нированы гены 18S рибосомальной РНК. Они включены в филогенетические деревья этих молекул. Возраст найденных в янтаре термитов и пчел 25-40 млн лет, долгоносика ——120-135 млн лет. Пока это рекордные случаи. Впрочем, они не дали каких-либо сенсационных результатов. С другой стороны, многие био-

химики утверждают, что столь долгий срок фрагменты ДНК не могут существовать, они распадаются, а все объявленные случаи их секвенирования 一 это артефакты, связанные с плохим качеством работы.

Не следует думать, что приведенные выше научные гипотезы имеют какое-либо отношение к обоснованию тех или иных религиозных догм и мифов. Мифы живут своей жизнью как продукт художественного творчества человечества. Нет решительно никакого повода отождествлять ^черную митохондриальную Еву" с мифологической прародительницей человечества. С таким же успехом можно в филогенетическом дереве глобинов высших приматов (рис. 24-5) обожествить нашего общего обезьяноподобного предка, а в дереве надсемейства глобинов (рис. 24-2) — общего предка всех наземных позвоночных! Не думаю, чтобы какой-то религиозный деятель вдохновился образом праобезьяны или двоякодышащей рыбы. Да и облик предполагаемой “мт-Евы”，дикой, неразвитой женщины, обитавшей, вероятно, более 140 000 лет назад, почти не знавшей человеческого языка, тоже вряд ли удовлетворит высоким эстетическим требованиям к объекту обожания и поклонения.

В заключение можно заметить, что молекулярный филогенетический анализ становится сейчас одним из весомых методов таксономии живых форм. Таксономия высших приматов сейчас больше базируется на молекулярных данных, чем на каких-либо других. В систематике наивысших таксонов, систематике высших растений решающую роль играют деревья рибосомных РНК. Таксономию бактерий вообще невозможно построить без молекулярных данных. Можно надеяться, что в дальнейшем роль этого подхода только возрастет.

Список литературы

Айала Ф. Введение в популяционную и эволюционную генетику. М.: Мир, 1984.

Айала Ф., Кайгер Дж. Современная генетика. М.; Мир, 1988. Т. 3.

Кимура М. Молекулярная эволюция: теория нейтральности. М.: Мир, 1985.

Ратнер В.А. Краткий очерк теории молекулярной эволюции. Новосибирск: НГУ, 1992.

Ратнер В .А., Жарких А. А., Колчанов Н.А., Родин С.Н., Соловьев В.В., Шамин В.В. Проблемы теории молекулярной эволюции. Новосибирск: Наука, 1985.

Эволюция. М.: Мир, 1981.

Янковский Н.К., Боринская С.А. Наша история, записанная в ДНК // Природа. 2001. №6. С. 10-17.

Ratner V.A., Zharkikh A.A., Kolchanov N.A., Rodin S.N., Solovyov V.V., Antonov A.S. Molecular Evolution. Berlin ea: Springer-Verb, 1996.

Укус издыхающей рептилии

(из архива А.А. Ляпунова)

В архиве члена-корреспондента АН СССР А.А. Ляпунова за 1962 г. имеются копии документов, связанных с попыткой подавить и обуздать издание сборников и Проблемы кибернетикии (ред. А.А. Ляпунов) по разделу “Процес-

сы управления в живых организмах". Обстоятельства событий состояли в следующем.

Сборники ''Проблемы кнбернетнкн" (ПК) начали издаваться в Физматгизе с 1958 г. на волне реабилитации кибернетики. Редактор сборников профессор А.А. Ляпунов, будучи одним из международно признанных основателей советской кибернетики, имел глубокий интерес к биологическим наукам, в частности к генетике, математической биологии и биологической кибернетике, всячески их поддерживал, пропагандировал и развивал. Неудивительно, что уже в № 1 “ПК”，в статье редактора он включил эти вопросы в область интересов кибернетики и выделил специальный раздел в сборниках. В № 1-5 "ПК" ему удалось опубликовать несколько статей выдающихся ученых-биологов: академика И.И. Шмальгаузена, Н.В. Тимофеева-Ресовского, В.П. Эфроимсона, А.А. Малиновского, Р.Л. Берг и др.

Следует сказать несколько слов о личностях авторов статей. Академик Иван Иванович Шмальгаузен — выдающийся советский зоолог, эволюционист, эволюционный генетик, автор теории стабилизирующего отбора. Он был одним из немногих ученых, кто выстоял на презренной Сессии ВАСХНиЛ 1948 года, выдержал удар и не покаялся в научных грехах. За это И.И. был фактически отстранен от науки почти на десятилетие. Он сидел в небольшой комнате на ул. Б. Калужской, 33, в помещении своего бывшего института, а из сотрудников имел одну лаборантку. В этот период он неожиданно открыл для себя идеологию кибернетики. Будучи чистым зоологом, он попытался переформулировать идеи эволюционной генетики в терминах кибернетики и получил совершенно новый взгляд на проблему. В общей сложности он напечатал 10 весьма интересных работ на эту тему. Одна из них была опубликована в № 4 “ПК". В дальнейшем А.А. Ляпунов издал все эти статьи в сборнике <{Кибернетические вопросы биологиим (Серия мКибернетика в монографиях". Физматгиз, 1968).

Николай Владимирович Тимофеев-Ресовский, выдающийся русский генетик, биофизик, эволюционист и радиационный эколог, ученик Н.К. Кольцова. Проработал свыше 20 лет в Германии, затем 8 лет был в заключении в так называемой “шарашке” на Урале, а в 1955 г. был освобожден, после чего ряд лет работал в Институте биологии УФ АН СССР в г. Свердловске. Н.В. принадлежит ряд классических работ в различных областях генетики, радиационной биологии, эволюции. Он один из соавторов Синтетической теории эволюции - крупнейшего достижения эволюционной теории 30-40-х годов. Его совместная работа с М. Дельбрюком и К. Циммером по оценке размера генов была предтечей развития молекулярной генетики. После 1955 г. он занимался в основном закрытыми вопросами радиационной биогеоценологии, связанными с последствиями ядерных взрывов и загрязнения окружающей среды. Во всех этих областях Н.В. оставил основополагающий след. С 1963 г. он заведовал отделом в Институте медицинской радиологии в г. Обнинске, а с 1970 г. был профессором-консультантом Института медико-биологических проблем (космической биологии и медицины).

К 1962 г. Н.В. опубликовал в "ПК" две статьи совместно с немецким ученым Р.Р. Ромпе и советским генетиком Р.Л. Берг. Фактически это были про-

блемные обзоры результатов генетической науки за ряд предшествующих лет, изложенные в форме, удобной для теоретического обобщения.

Александр Александрович Малиновский, в дальнейшем доктор биологических наук, был весьма оригинальной фигурой в советской генетике. Сын известного медика и философа-марксиста А.А. Богданова (Малиновского), автора знаменитой книги "Тектопогая", предвосхитившей современную кибернетику. Все мы изучали, как Богданов был раскритикован в пух и прах классиком марксизма В. Ильиным (В.И. Лениным). В начале 30-х годов А.А. был участником генетических семинаров в Кольцовском институте, где обсуждались многие теоретические проблемы генетики. В 50-е годы он очень легко и естественно усвоил идеологию кибернетики и начал ее использовать для теоретического осмысления явлений биологического и генетического управления. На эту тему он опубликовал в № 4 "ПК" обзорно-теоретиче- скую статью.

Владимир Павлович Эфроимсон, в дальнейшем профессор, доктор медицинских наук, был энциклопедистом современной медицинской генетики и страстным ее проповедником. За непримиримость характера он дважды попадал за решетку, причем, как говорится, первым садился и последним бывал освобожден. По книгам В.П. училось целое поколение советских генетиков и медиков. В 1961 г. в № 5 "ПК” он опубликовал две обзорные статьи по иммунитету растений и механизмам канцерогенеза.

Раиса Львовна Берг, дочь академика Л.С. Берга и аспирантка академика И.И. Шмальгаузена, в дальнейшем профессор, доктор биологических наук и заведующая лабораторией ИЦиГ СО АН СССР, была известным эволюционистом и генетиком, автором оригинальных работ по корреляционным плеядам у растений и динамике мутаций в природных популяциях дрозофил. К 1962 г. она была старшим научным сотрудником Ленинградского университета и одним из организаторов очень известных тогда семинаров и конференций по кибернетике в биологии.

Необходимо отметить своеобразие момента. К 1962 г. успехи новых наук — молекулярной биологии и генетики, а также кибернетический подход к ним были неоспоримы: структура ДНК, открытие информационной РНК, оперонов, начало исследования генетического кода и др. Советские физики, математики и биологи много сделали для пропаганды и легализации этих достижений, возобновления работ по генетике, издания оригинальных книг, возрождения преподавания генетики в МГУ, ЛГУ и других вузах. В научном сообществе созрел острый интерес к этим проблемам, которн访 вылился в организацию неформальных семинаров, лекций, летних школ для молодежи, организованных под руководством П.Л. Капицы, И.Е. Тамма, А.Н. Колмогорова, Н.Н. Семенова, Н.В. Тимофеева-Ресовского, А.А. Ляпунова, Н.П. Дубинина и многих других.

С другой стороны, напомним, что в 1948 г. советской генетике был нанесен сильнейший удар со стороны сталинской партийно-административной системы руками распоясавшейся орды лысенковцев ——"хунвейбинов" от науки. После смерти И.В. Сталина (1953 г.) напор несколько ослаб, и к концу 50-х годов в стране было организовано несколько институтов генетической направленно-

ста. Однако Т.Д. Лысенко удалось заморочить голову Н.С. Хрущеву обещаниями быстрого успеха в сельском хозяйстве, и в результате в начале 60~х годов обозначился частичный реванш лысенкоизма. Именно в это время и имел место описываемый эпизод научно-политической борьбы.

К тому времени кибернетика была полностью и бесповоротно реабилитирована по причине ее необходимости для обороны страны. С генетикой этого пока еще не случилось. Генетическая тематика с трудом просачивалась в планы научных лабораторий, часто камуфлируясь под нейтральные наименования. Генетических журналов не было, книги по генетике выходили с трудом. В таких условиях сборник "Проблема кибернетики55 был одним из немногих изданий, где публиковались проблемные обзорные статьи генетического содержания. В этом смысле его роль была огромна. Для лысенковцев сборник был как бельмо в глазу. Это понимали все ——и соратники, и враги.

Итак, в начале 1962 г. Главлит (фактически - цензура печати) получил (или заказал?) закрытую отрицательную рецензию на статьи раздела ^Проблемы управления в живых организмах" в сборниках мПроблемы кибернетиким № 1-5. В архиве А.А. Ляпунова нет прямых данных о том, кто персонально инспирировал и осуществил эту подковерную атаку на сборник, попытку под флагом защиты марксизма набросить на него узду. Некоторые следы ведут в ВАСХНиЛ. Конечно, мне очень хотелось бы узнать, кто тот поганец, который написал научный пасквиль и донос на “ПК". Однако теперь это уже чисто исторический интерес, вряд ли автор дожил до наших дней.

Рецензия была в анонимной форме направлена в Физматгиз, а оттуда - в Научный совет по кибернетике АН СССР для ознакомления и экспертной оценки по существу поставленных критических вопросов и предложений. В свою очередь, председатель Совета академик А.И. Берг направил около 100 копий рецензии ряду выдающихся ученых и получил около 40 ответов.

Сначала приведем выборку ключевых высказываний анонимного рецензента:

а...печатание их (статей.——В.Р.) было несомненно крупной ошибкой...w

«В статье А.А. Ляпунова (в. 1, с. 21) кибернетическим языкомг, оспаривается возможность наследования приобретенных признаков».

«...своими общебиологическими стать兄м〃 сборники "'Проблемы кибернетики ” противопоставили себя линии партии в вопросах общей биологии».

и...претензия подменить диалектический материализм кибернетикой...

^..никаких научных оснований для кибернетического подхода к явлениям наследственности и эволюции не существует. (Внимание: дальше идет основополагающее определение лысенкоизма!) Наследственность, как показал академик Т.〃. Лысенко, это не вещество к не механизм, q основное свойство живого, заключающееся в способности живого тела требовать для своего роста, развития относительно определенных условий и по-своему реагировать на те или иные условия. При таком понимании наследственности, а оно есть единственно правильное, материалистическое понимание, отпадает возможность приложения кибернетики к общетеоретическим вопросам биологии. Можно ...утверждать, что в мичуринском учении кибернетический подход неприменим. w (После таких определений в науке делать нечего! — В.Р.).

"…н〃 математики, ни сторонники корпускулярной генетики не делают попыток хоть как-то связать кибернетический подход с практикой сельского хозяйства и медицины

а...Факты же, свидетельствующие об отсутствии хромосом ...в интерфазе клеток, ...прочно установлены...w

Такого рода тенденциозные, wкaлькиpoвaнныe^^ заключения переполняют текст рецензии. Кроме того, обращаясь к так называемым ““актам", аноним манипулирует незаконченными, тенденциозно поданными или невнятными якобы результатами других авторов. Впечатление тягостное!

В итоге аноним делает вывод о

w...нецелесообразности дальнейшей публикации в сборниках ''Проблемы кибернетики ” статей по общетеоретическим вопросам биологии (т.е. по вопросам генетики и теории эволюции). Все материалы такого рода... следует передавать в специальные биологические издания, где они могут найти компетентную редакцию и читательскую аудиторию '：

'-..не следует только решать вопрос таким образом, что редакцию сборников следует пополнить биологами. Это окажется без пользы, так как настроенность редактора (АЛ. Ляпунова) хорошо известна, и он пригласит в редакцию тех же Шмальгаузена, Эфроимсона и Малиновского, а то и еще хуже — Тимофеева-Ресовского... w

Как все хорошо продумано: рупор закрыть, а науку отдать на откуп в журналы, где уже сидят свои ставленники, поднаторевшие как раз на удушении генетической науки! Например, в "Журнале общей бнологнн” сидел ответственный редактор ——ярый лысенковец член-корреспондент Н.И. Нуждин. Это все равно, что направить на минное поле погулять! А Ляпунова-то аноним боится! А Тимофеев-Ресовский-то вызывает у него содрогание!

Как отреагировали крупнейшие советские ученые в своих откликах на рецензию? Среди них были П.Л. Капица, А.Н. Колмогоров, И.Е. Тамм, В.А. Энгельгардт, В.Н. Сукачев, В.С. Немчинов, И.Л. Кнунянц, Н.М. Амосов, Б.Л. Ас- тауров, А.Д. Александров, В.В. Парин и др. Ответы академиков, сведенные Научным советом по кибернетике, по форме корректны и интеллигентны, но по существу плюют анониму в физиономию:

«...подавляющее большинство ученых, приславших ответ, заявили, что приложение кибернетики к вопросам биологии является не только допустимым, но и настоятельно необходимым, оценка конкретных статей несправедлива, что статьи, опубликованные в ''Проблемах кибернетики '： представляют большую научную ценность, 〃 что работы по приложению кибернетики в биологии публиковать не только целесообразно, но и настоятельно необходимо».

'£ ряде отзывов отмечается наличие заведомых подтасовок в рецензии ‘1

Академик А.Н. Колмогоров, один из крупнейших математиков XX века, участник семинаров с московскими генетиками в 30-х годах, знающий о генетике из первых рук:

''Приложения кибернетики к вопросам биологии принципиально допустимы и практически полезны '：

^...Реальный управляющий механизм, осуществляющий приспособление вида к изменению внешних условий, существует. Компонентами этого механизма являются системы размножения, наследования признаков и изменчивости, свойственные виду 'I

а...Область применимости кибернетических идей принципиально ограничена использованием таких материальных систем, которые действуют целесообразно ‘1

(<Широкая работа кибернетика в области биологии неизбежно приводит к более трудным для логического анализа проблемам ВОЗНИКНОВЕНИЯ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТИ в материальных системах, возникающих в процессе естественной эволюции из неживой природы, знающей лишь сцепление ПРИЧИН И СЛЕДСТВИЙ”.

"'Проблематика естественного... возникновения материальных систем, дей~ ствующих по свойственной им системе целей, существенна для кибернетики '1

Любопытно, что выдающийся математик учит рецензента, вроде бы биолога, азам эволюционно-генетического подхода!

Выдающийся физик-теоретик. Нобелевский лауреат академик И.Е. Тамм, активный пропагандист новых идей и достижений молекулярной биологии и генетики:

Утверждение автора (рецензии) о невозможности генетического кода представляется особенно нелепым, потому что во второй половине прошлого 1961 г. в генетике произошло решающее событие первостепенного значения, а именно работами Крика, Омоа и Виттмана не только выявлен общий принцип построения кода, определяющего синтез белков в организме, но этот код уже фактически расшифрован

Крупнейший биохимик, основатель советской молекулярной биологии академик В .А. Энгельгардт:

«Общеизвестно, каким нападкам подвергалось со стороны некоторых Запальчивых,f философов именно фактическое содержание кибернетики. Известно, что эти нападки надолго задержали ее развитие в нашей стране и нанесли этим существенный ущерб советской науке и технике... Теперь, очевидно, Запальчивость ” некоторых философов направляется на биологические приложения кибернетики».

Член-корреспондент АН СССР (в дальнейшем академик) А.Д. Александров, ректор ЛГУ, поддержавший генетику и кибернетику еще в середине 50-х годов:

“Приемы политического и философского опорочивания научных взглядов и постановок научных проблем недостойны и недопустимы. С ними нужно бороться настойчиво, решительно и до конца, без всяких уступок '1

Следует особо отметить отклики ученых из молодого, только что созданного Сибирского отделения АН СССР. Недаром академик М.А. Лаврентьев пригласил члена-корреспондента Н.П. Дубинина создать современный генетический институт (ИЦиГ СО АН СССР) в Новосибирске. Правда, заботами лы-

сенковцев к 1962 г. Дубинин уже снят из директоров, его замещает еще неизвестный стране Д.К. Беляев, будущий академик. Но работа идет, наука не стоит на месте, только бы не мешали!

Из СО АН СССР отклики представили академик М.А. Лаврентьев, академик С.Л. Соболев, директор ИЦиГ Д.К. Беляев, только что переехавшие в Новосибирск А.А. Ляпунов и И.А. Полетаев, В.В. Хвостова, Ю.Я. Керкис и многие другие.

Так, академик М.А. Лаврентьев, Председатель СО АН СССР, крупнейший математик, отвечает:

«1. Развитие работ по применению кибернетики в биологии необходимо.

Оценка статей из сборников ''Проблемы кибернетики ” по биологии, данная в присланной рецензии, неправильна.

Печатание в сборниках ^Проблемы кибернетики "статеИ, относящихся к применению кибернетики в биологии, целесообразно».

Вот так! Сказал, как отрезал! С подонками споров нет! Фактически мнение М.А. Лаврентьева составило костяк ответа Научного совета по кибернетике.

Академик С .Л. Соболев, один из самых талантливых математиков страны, директор Института математики СО АН СССР:

аАвтор рецензии высказывает совершенно неправильную точку зрения на роль кибернетики в биологии '：

аАвтор рецензии игнорирует научное значение вопроса о перекодировании наследственной информации на биохимическом уровне '：

аТут важно, что постановка вопросов, возникших под влиянием кибернетики, привела к открытию новых экспериментальных фактов '：

''Объявляя наследственность свойством живого, автор считает, что этим все объяснено и что зт。освобождает естествознание от необходимости изучать строение процессов передачи наследственных признаков от родителей к потомкам '：

'"Совершенно недопустимо накладывать запрет на кибернетические публикации по вопросам общей биологии только потому, что такие публикации не соответствуют вкусам того или иного лица, например, автора присланной рецензии. w

И т.д.

Отклик группы ведущих сотрудников Института цитологии и генетики СО АН СССР:

''Рецензия в целом производит очень тяжелое впечатление. Вся она пропитана духом догматизма времен культа личности, стремлением к навешиванию ярлыков и к облыжным политическим обвинениям ученых, придерживающихся иных, чем рецензенты, взглядов на конкретные вопросы науки '：

Надо отдавать себе отчет, что именно в это время лысенковцы делали многократные попытки, чтобы закрыть ИЦиГ СО АН СССР или исключить его из Академии. Только стойкая защита генетики М.А. Лаврентьевым позволила сохранить институт ——крупнейший генетический центр России, тогда и до наших дней.

Прислали свои ответы рецензенту и авторы упомянутых биологических работ — Н.В. Тимофеев-Ресовский, Р.Л. Берг, А.А. Малиновский и др. У них положение несколько иное — они объект критики. Они отвечали на конкретные наветы, сдерживая негодование и презрение.

Н.В. Тимофеев-Ресовский пишет:

«Мне представляется совершенно неубедительной критика автора Замечаний ” взаимоотношений кибернетики с биологией, доходящая до полного отрицания наличия управляющих систем у живых организмов; как же иначе интерпретировать хотя бы стройное онтогенетическое развитие, протекающее по видоспецифическому наследственному плану, целый ряд видово-специфических биохимических процессов и синтезов, или целый ряд явлений из области высшей нервной деятельности?»

“Я полагаю, что трудно у нас найти более компетентное лицо для оценки общей методологической значимости биологических работ, чем А.А. Ляпунов '：

Р.Л. Берг отвечает не только на критику своей статьи, но и защищает работы И.И. Шмальгаузена, А.А. Малиновского и В.ГТ. Эфроимсона.

А.А. Малиновский:

а...рецензия является неверной ——как с точки зрения фактической, так с научной, философской и политической '：

Запросив отзыв Научного совета по кибернетике, дирекция Физматгиза (Г.Ф. Рыбкин) попыталась перестраховаться, изъяв из очередного (№ 7) выпуска “ПК" биологические статьи. Однако попытка не удалась: получив совершенно однозначную поддержку опубликованных статей научным сообществом, издательство было вынуждено опубликовать их в № 8 и более не вмешиваться в научную политику сборника, проводимую А.А. Ляпуновым.

Любопытно, как изменились времена! В 1948 г. научная общественность молча проглотила разгон генетики. Даже Президент АН СССР академик С.И. Вавилов, брат погибшего Президента ВАСХНиЛ академика Н.И. Вавилова, не посмел сказать ни слова! Прошло 15 лет бурных событий, включая хрущевскую "оттепель”, и теперь цвет Академии наук единодушно встает на защиту генетики и биокибернетики. Правда, в 1964 г. Академия чуть не поплатилась за свою вольность и едва не была разогнана Н.С. Хрущевым во гневе по навету того же Лысенко. Однако это были уже арьергардные бои! А описанный выше частный случай —— один из последних укусов издыхающей рептилии лысенкоизма!

Математическая генетика в НГУ и около

Преамбула

Я приехал в Новосибирск осенью 1959 г., примерно тогда, когда был создан НГУ. В этом смысле мы ровесники. Окончив физфак ленинградского университета в 1955 г., я несколько лет работал ассистентом-физиком в вузах Дальнего

Востока и Сибири. В 1957 г., услышав о создании Сибирского отделения АН СССР, я начал пробиваться в Новосибирск. После нескольких неудачных «заходов», в качестве временного пристанища я поступил на Кафедру физики и математики НИИГАиК, который тогда находился в центре Новосибирска, на ул. Потанинской, что через два дома от первой резиденции СО АН СССР (ул. Советская, 20, сейчас — 18). Близость к Академии была главным критерием выбора института. Именно тогда, в сентябре 1959 г., я впервые приехал в Академгородок и увидел великую стройку науки.

Доехав из города на автобусе до ст. "Сеятель", я прошел через водосточную трубу под железной дорогой и пошел направо через осенний лес. Затем вышел на Проспект науки (будущий проспект М.А. Лаврентьева). Впечатление было огромное. В то время я имел привычку все существенные и несущественные эмоции выплескивать стихами. Первое стих-впечатление от Академгородка см. в гл. 27 (“Сказка”).

В начале 1960 г. через новых знакомых — А.Д. Груздева и Н.Б. Христолюбо- ву я вышел на директора Института цитологии и генетики СО АН СССР Д.К. Беляева. Он дал мне небольшую теоретическую задачу по популяционной генетике, а когда я ее сделал, взял к себе в лабораторию младшим научным сотрудником. Это было в декабре 1960 г. С того времени, свыше 40 лет я непрерывно работаю в ИЦиГ. В главе 27 ("Любопытно") привожу первое стих-впечатление от соприкосновения с тогдашней научной средой.

В 1962 г. Д.К. Беляев создал на ФЕН НГУ Кафедру общей биологии, которая стала родоначальницей многих других биологических кафедр. В 1968 г. от нее отделилась Кафедра цитологии и генетики ФЕН.

В дальнейшем на нашей кафедре работало много выдающихся генетиков старшего и нового поколений. Д.К. Беляев, ставший позже академиком, заведовал кафедрой с 1968 по 1985 г. Он определял направление развития и дух кафедры, привлекал к преподаванию сотрудников института, приглашал приезжих крупных генетиков. Фактически кафедра всегда была и является сегодня продолжением Института цитологии и генетики. Из генетиков старшего поколения наибольшую роль на кафедре играла профессор В.В. Хвостова — несгибаемая энтузиастка генетики, крупнейший цитолог и цитогенетик, бывшая сотрудница Н.П. Дубинина. Курс генетики ряд лет читал профессор Ю.Я. Керкис — ученик и сотрудник Н.И. Вавилова, Г.Г. Меллера, Н.П. Дубинина, бывший директор овцеводческого совхоза в Таджикистане в годы лысенковщины. Эволюционное учение несколько лет читала профессор Р.Л. Берг ——ученица академика И.И. Шмальгаузена, дочь академика Л.С. Берга. Несколько лет биометрию читала доцент З.С. Никоро ——ученица и сотрудница С.С. Четверикова.

Среднего поколения фактически не было. Из нового поколения большую роль на кафедре сыграли нынешний заведующий кафедрой академик В.К. Шумный (генетика растений), профессор И.И. Кикнадзе (цитология, цитогенетика), профессор Л.И. Корочкин (генетика развития), профессор Л.А. Васильева (биометрия» количественная генетика), профессор Н.Н. Воронцов (эволюционное учение), доктор биологических наук М.Д. Голубовский (генетика популяций), надеюсь — и я (молекулярная генетика, математическая генетика). Более молодые профессора, выросшие в НГУ и Институте:

член-корреспондент РАН И.Ф. Жимулев (генетика, цитогенетика), профессор П.М. Бородин (эволюционное учение), профессор Е.Н. Грунтенко (иммуногенетика), профессор Л.В. Высоцкая (цитология, генетика), профессор И.К. Захаров (эволюционное учение), профессор А.О. Рувинский (генетика, эволюционное учение) и др.

Многие сотрудники ИЦиГ работали на смежных кафедрах: академик Р.И. Салганик, профессор Т.М. Морозова, профессор Г.М. Дымшиц и др. — на кафедре молекулярной биологии, член-корреспондент РАН Л.И. Корочкин, академик Л.И. Иванова, профессор А.Л. Маркель и др.——на кафедре физиологии. Кафедру общей биологии до последнего времени возглавлял ученик Д.К. Беляева, член-корреспондент РАН В.И. Евсиков.

Перед студентами неоднократно выступали с лекциями приглашенные крупные ученые: профессор Н.В. Тимофеев-Ресовский, член-корреспондент РАН И .А. Рапопорт, академик РАМН В.И. Иванов, академик Р.В. Петров, член-корреспондент РАН С.Г. И нге - Вечтомов, член-корреспондент РАЕН Л.З. Кайданов, профессор У. Сталь и М. Грин (США) и многие другие.

В последние годы на кафедре было три Соросовских профессора из нашего института (И.Ф. Жимулев, Л.А. Васильева и В.А. Ратнер) + профессор Г.М. Дымшиц с кафедры молекулярной биологии и три Соросовских доцента (Е.И. Ка- ракин, Л.В. Высоцкая, Н.А. Попова).

Меня никто не приглашал в НГУ. Я напросился туда сам. Защитив в 1965 г. кандидатскую диссертацию по математической генетике и начитавшись литературы, я предложил Д.К. Беляеву прочесть курс молекулярной генетики для 4-го курса биологов. Поскольку самим корифеям было некогда это делать, а 4-й курс неумолимо надвигался, он согласился. В результате я читаю этот курс до сих пор [Ратнер, 1983]. И не жалею об этом.

Следует иметь в виду также одно важное обстоятельство. Дело в том, что после 1948 г. генетика в СССР была фактически запрещена. После смерти И.В. Сталина в 1953 г. недобитые генетики несколько оживились, но все равно давление на них продолжалось с переменным успехом до октября 1964 г., так называемого малого Октябрьского переворота, т.е. до снятия Н.С. Хрущева. Я помню, как наш институт "клевалн" некоторые биологи-лысенковцы, бездарные философы и номенклатурные функционеры. Бывали моменты, когда институт висел на волоске. Нас спасли выдержка М.А. Лаврентьева и его умение отвращать беду методами подковерной номенклатурной же дипломатии.

После этого для нас наступили дни свободы и ренессанса. В прессе, на телевидении, в общественном мнении, в вузах и в смежных науках возник острый интерес к недобитой «служанке империализма». Нас просто рвали на части. Мы выступали с лекциями, водили экскурсии по институту, принимали высоких и невысоких гостей, проводили бесчисленные школы и семинары, писали популярные статьи и книги, некоторые даже снимались в кино и на телевидении. Сибирское отделение АН СССР и НГУ были в первых рядах возрождения генетики.

Настроение у всех было приподнятое и радостное. В какой-то мере это можно почувствовать из материалов шутливой дискуссии “Человек, жизнь и кибернетика", которая была разыграна на сцене ИЦиГ в 1964 г. (см. гл. 27).

В этом смысле вузы страны были гораздо более консервативны. Во многих университетах, сельскохозяйственных и медицинских вузах на кафедрах сидели откровенные лысенковцы, которые не собирались и не могли преподавать генетику будущим специалистам. Настоящих генетиков в это время готовили только в МГУ и ЛГУ. Поэтому учреждение в НГУ Кафедры цитологии и генетики было очень своевременным и дальновидным шагом.

С другой стороны, генетика как наука стремительно развивалась. Именно в конце 50-х ——начале 60-х годов были сделаны многие выдающиеся открытия: структура ДНК, генетический код, матричная РНК, опероны и др. В Новосибирск все это доходило с заметным опозданием, но отставать было нельзя. И мы пахали, пахали, пахали эту ниву и сеяли плодоносные семена. Это было занятие для энтузиастов! Глядя на прошедшие годы, я думаю, что наша активность не пропала даром. Следующие поколения генетиков из НГУ оправдали затраченные на них усилия.

Как-то в самый разгар этой миссионерской деятельности я спросил Д.К. Беляева, нельзя ли немного увеличить нам оплату в НГУ, все же платили нам совершенно мизерные деньги. Он ответил: иЯ прекрасно знаю, что мы работаем фактически бесплатно, за эфемерную зарплату, но это наш долг перед генетикой. Иначе мы не сможем возродить ее в короткий срок". И это было правдой!

Фигуранты

Однако на этом научно-социальном фоне главным ориентиром для меня стала научная и преподавательская деятельность в области математической молекулярной и эволюционной генетики. В 1961 г. в Новосибирск переехал из Москвы профессор Алексей Андреевич Ляпунов — известный математик, один из основателей советской кибернетики и страстный энтузиаст математической биологии. В НГУ он сразу основал кафедру теоретической кибернетики, дома — семинар по кибернетике и математической биологии, в Институте математики ——лабораторию, а потом — отделение кибернетики. К А.А. потянулись молодежь и специалисты. Я, например, был постоянным участником его семинаров и слушателем лекций.

К 1962/63 г. стало ясно, что молекулярная биология и генетика содержат огромный новый уникальный материал, который может быть осмыслен с позиций Теории управляющих систем А.А. Ляпунова. С благословения Д.К. Беляева и А.А. Ляпунова я начал эту работу. Она вылилась в разработку основ теории молекулярно-генетических систем управления. На эту тему мне удалось защитить кандидатскую диссертацию. Оппонентами были А.А. Ляпунов, А.А. Ней- фах, а внешний отзыв дал Н.В. Тимофеев-Ресовский. Этими именами я горжусь. А.А. Ляпунов не только одобрил работу, но и издал диссертацию как монографию [Ратнер, 1966] в своей серии wКибернетические вопросы биологиим.

Однако в одиночку поднять такую проблему было невозможно. В русле общих принципов М.А. Лаврентьева о соединении научной работы и подготовки специалистов назрел вопрос об организации на Кафедре цитологии и генетики специализации студентов по животрепещущим проблемам математической

биологии. Это было время начинаний, и наша инициатива прошла успешно. Мне уже приходилось писать о некоторых занятных особенностях этой эпопеи [Ратнер, 1998, гл. 3]. Поэтому не буду повторяться. Расскажу только о содержательной стороне дела.

Специализация по матбиологии началась с 1968 г., кураторами были А.А. Ляпунов и я, от деканата ФЕН нам очень помогала замдекана А.А. Титля- нова, бывшая сотрудница Н.В. Тимофеева-Ресовского. На 3-м курсе биологического отделения ФЕН образовалась очень активная группа студентов, которые просто не давали мне покоя, требуя организации для них обучения по математической биологии. Среди них были Рустем Чураев, Володя Куличков, Сережа Родин, Иосиф Медник и некоторые другие. В дальнейшем к ним присоединились Коля Колчанов, Сережа Бажан, Саша Осадчук со следующего курса, а также четверо прикомандированных к нам студентов-биофизиков из Красноярского университета: Саша Бачинский, Андрей Дегерменджи, Коля Абросов и др.

А.А. Ляпунов составил грандиозную программу дополнительного курса математики для матбиологов на 400 ч. Это тем более впечатляет, что все биологи тогда уже имели курс математики на 400 ч. Он поручил вести занятия доценту Н.И. Глебову и другим сотрудникам своей кафедры. Этот курс в несколько модифицированной форме читается до сих пор. Я прослушал его вместе с первыми матбиологами, испытал восторг от чистой науки и удовлетворение от возможности ее приложения к нашим проблемам. Два года я сидел в аудиториях, почти не занимаясь наукой, впитывая идеи и методы и помогая сформировать оптимальный для биологов курс.

В этом первом выпуске 1970 г. у меня было шесть (!) дипломников: Рустем Чураев, Володя Куличков, Иосиф Медник, Сережа Родин, Саша Бачинский и Витя Козлов. Трое красноярцев (Дегерменджи, Абросов и Шашкин) дипломировались у И.А. Полетаева по системам с лимитирующими факторами. О многих из них я должен сказать отдельно (некоторые есть на фото).

Рустем Чураев из Уфы появился в Новосибирске школьником 8-го класса примерно в 1963 г. Тогда его пронзила великая идея описания кибернетической организации клетки. После случайных блужданий в Уфе и Москве он прибыл в Новосибирск к А.А. Ляпунову завоевывать мир. А.А. направил его ко мне, а затем предложил ему поступить в ФМШ. Две недели Рустем ходил на занятия, а потом сказал, что ему неинтересно, он все это знает. Уехал домой, сдал экстерном экзамены на аттестат зрелости. А затем поступил к нам на ФЕН НГУ. Я писал ему похвальную рекомендацию.

Учился он хорошо, хотя иногда неровно. Но сразу же стал ходить в нашу лабораторию. Научными вопросами занялся очень рано, уже на 3-м курсе мы обсуждали с ним серьезные проблемы. Дипломная работа у него была размером > 100 (!) стр. и посвящена математическому моделированию генных систем. Позже профессор И.И. Кикнадзе, которой он сдавал несколько экзаменов, откровенно сказала: МЯ его боюсь!”.

Далее, вместе с Сережей Родиным, они были оставлены в аспирантуре нашего института. Пошли сдавать экзамен по философии и банально провали-

лись. Пришлось им год проработать старшими лаборантами. Аспирантуру они закончили успешно, но с опозданием.

На счету Рустема много оригинальных и пионерских идей и разработок: модели двухоперонного триггера, развития фага 入,гипотеза об эпигене и многое другое. В середине 80-х годов он возвратился в Уфу, потом вскоре защитил у нас докторскую диссертацию, а затем стал директором Института биологии БФ УрО РАН в г. Уфе. Там пребывает и сейчас.

Володя Куличков и Ося Медник, бывшие ФыМыШата, были антиподами. Ося ——превосходный математик, способный найти решение задачи, доказать теорему. Володя ——прагматик, способный организовать дело, спортсмен. Дипломную работу они делали совместно, а потом разделили ее примерно пополам. Вместе они моделировали популяционную динамику инверсионного полиморфизма. Для этого требовалось просчитать уравнения динамики на БЭСМ-6 ВЦ СО АН. За два дня до защиты они еще не получили окончательных результатов. Тогда я им сказал: мИдите на ВЦ, сидите там день и ночь, обольщайте программисток, делайте что хотите, но чтобы результаты были получены в срок!" За день до защиты они притащили рулоны распечаток и расстелили их поперек холла нашего института. Потом ползали по ним в поисках нужных цифр. Зрелище было впечатляющее, их окружала толпа зевак и сочув-

Раборатория популяционной генетики ИЦиГ СО АН СССР, родоначальница Теоретического отдела и ряда других подразделений института, в 1980 г. В первом ряду слева направо: И.К. Захаров, Э.Х. Гинзбург, Д.П. Фурман, З.С. Никоро, И.Д. Ерохина, Р.Н. Чураев, М.Д. Голубовский. Во втором ряду слева направо: Л.В. Омельянчук, И.Н. Шиндялов, Ю.Г. Матушкин, С.Н. Родин, А.А. Жарких, В.В. Соловьев, В .А. Ратнер, И.А. Шахмурадов, Н.А. Колчанов (архив ИЦиГ СО РАН).

ствующих. Дипломы они зашитили успешно. Программисток, я думаю, обольщал Володя Куличков.

После защиты оба они попали в Мединститут, в группу, которая моделировала что-то медицинское. Через пол года там случился скандал, и всю группу ликвидировали. Ребята остались без работы и пришли ко мне. У меня не было вакансий, но я им сказал, чтобы они устроились поблизости на любую работу, а там что-нибудь придумаем. Ося подумал и поехал в Душанбе к родителям. Работал там в местной академии, защитил в конце концов диссертацию, но от науки оторвался. Как сказала его бабушка: "Все говорил ——надо дерзать, надо дерзать! Вот и надерзил!п Сейчас он уехал в США.

Володя пошел грузчиком в Торговый центр, успешно там работал около полугода. За это время наш институт купил по случаю первую ЭВМ “Нанри" (вспоминаю с ужасом!), и Д.К. Беляев взял его на машину программистом. В результате он проработал у нас около 10 лет и сделал ряд интересных работ. Успешно защитил диссертацию, а потом перешел во ВНИИМБ. Там работает до сих пор, заведует теоретическим отделом.

Сережа Родин в ФМШ прибыл из Алма-Атн. Учился хорошо. Был очень импозантным, фотогеничным, хорошо знал английский. Будучи студентом 3-го курса НГУ, колебался в выборе пути. Дело в том, что в детстве он снялся в каком-то малозаметном фильме о природе и браконьерах. В студенческие годы где-то в Москве вновь пересекся с киношниками и получил предложение перейти во ВГИК(!). Однако интерес к науке все-таки взял верх, и он пошел в матбиологи. Сделал интересную дипломную, а потом кандидатскую работу по теории комплементации. Артистом не стал, но артистизм и кино-фотогеничность сохранил. Когда в конце 70-х годов ему пришлось читать лекции в НГУ, он неизменно пользовался успехом у студенток. Они даже сочинили вдохновенную <с Песню о Роднне". Потом он защитил докторскую диссертацию по теории молекулярной эволюции, получил лабораторию в нашем институте. А затем уехал в США. Там и работает до сих пор в г. Дуарте, Калифорния, в так называемом City of Норе (Городе Надежды ——раковом центре). Говорят ——успешно.

Саша Бачинский приехал из Красноярского ГУ. На биофизику он поступил случайно, за компанию с приятелем. Но проявил очень хорошие качества. Учился прекрасно, имел хороший ровный характер, любое дело делал хорошо с первого раза. Зав. кафедрой биофизики КрасГУ профессор И.И. Гительзон послал его вместе с другими студентами к А.А. Ляпунову, чтобы затем создать теоретическую группу в Институте биофизики СО АН СССР. Саша сделал несколько прекрасных работ по помехоустойчивости и эволюции генетического кода. До сих пор я рассказываю эти работы студентам. Успешно защитил дипломную работу, а после аспирантуры ——кандидатскую диссертацию. Затем он вернулся в Красноярский ГУ, проработал там несколько лет и потом перешел во ВНИИМБ заведующим лабораторией. Там работает до сих пор.

Коля Колчанов не был моим дипломником. У него было два руководителя по диплому и кандидатской диссертации, А.А. Ляпунов и М.Г. Колпаков, его область исследования — математическая физиология. Когда он заканчивал аспирантуру, его постигло сразу два несчастья: один за другим умерли

оба руководителя. Однако он успешно завершил и защитил диссертацию. После этого я взял его в нашу матгенетическую группу. У нас он очень быстро адаптировался, развился и стал очень заметной фигурой в российской биоинформатике и компьютерной генетике. Он организовал разработку банков данных и пакетов прикладных программ в области молекулярной биологии и генетики. Защитил докторскую диссертацию, получил свою лабораторию в Теоретическом отделе. Сейчас он замдиректора ИЦиГ СО РАН, участник крупнейших российских и международных проектов по биоинформатике, профессор НГУ.

Назову также имена наиболее ярких выпускников-матбиологов последующих лет. В 1972 г. нашу специализацию окончили два прекрасных студента — Миша Штабной и Миша Коростышевский. Миша Штабной, действительно сын офицера, был крутым отличником, очень сильным математиком. Миша Коростышевский проявил себя весьма оригинальными содержательными вопросами и идеями. В частности, они вместе доказали теорему об условиях асимптотического невырождения конечных популяций. Эту работу я излагаю и цитирую до сих пор во всех книгах и считаю ее превосходной. Миша Коростышевский около 20 лет проработал в нашей Медакадемии, защитил диссертацию. Затем уехал в Израиль. Появился у нас летом 2001 г. на конференции. Сейчас он должен перейти на работу в Университет г. Хайфы, я написал ему весьма положительную рекомендацию. А его друг Миша Штабной поступил в

Студенты-матбиологи М. Штабной (слева) и М. Коростышевский доказывают теорему об асимптотическом невырождении популяций (архив автора).

аспирантуру нашего института и через 2 года просто сгорел от ужасной саркомы. Вечная ему память!

Еще один выпускник 1972 г., мой дипломник Фима Фрисман, специалист по математической теории популяций и экосистем, сейчас доктор наук, заведующий лабораторией Института автоматики и процессов управления ДВО РАН во Владивостоке. Он часто появляется в Новосибирске. Судя по всему он на своем достойном месте, работает и преподает успешно.

Школьником 8-го класса ФМШ пришел к нам в лабораторию сельский житель Андрей Жарких. Затем он поступил на ①ЕН НГУ. Сначала учился скрещивать дрозофил, потом увлекся математической генетикой. Еще студентом разработал новый компьютерный метод построения филогенетических деревьев, который в дальнейшем стал основой Пакета прикладных программ "Восторг”. Окончив НГУ в 1977 г., он стал главным "мотором" Информационно-вычислительного комплекса ИЦиГ. Выполнил ряд прекрасных работ по теории молекулярной эволюции, защитил кандидатскую диссертацию. Мог бы давно защитить докторскую, но уехал в США, где работал и работает в лучших лабораториях и фирмах. Сейчас он находится в штате Юта, в мощной биотехнологической фирме. Участвует в полном секвенировании генома риса. Был здесь в 2001 г. Очень жаль, что он уехал, у него был огромный научный потенциал.

В 1976 г. пришел в лабораторию студент 2-го курса Володя Шамин из Темиртау. Родители его погибли в какой-то аварии. В НГУ ему все помогали преодолеть сложности судьбы. Он посмотрел на меня светлыми глазами и сказал, что хочет быть математическим генетиком. В том году мы не смогли организовать группу матбиологов, и я это ему объяснил. Но он сказал: “Я все равно буду матбиологом, с группой или без. Значит — сдам все экзамены сам!" И сдал! У него была удивительная способность преодолевать математические трудности в задачах. В дипломной работе и после, в нашей лаборатории, он выполнил цикл прекрасных работ по эволюции кольцевых плазмид и по моделям сайзеров ——молекулярных систем самовоспроизведения. Эти работы вошли во все наши книги по молекулярной эволюции. Недавно в Бельгии был открыт сайт в ИНТЕРНЕТе по сайзерам.

Потом Володя заскучал и ушел во ВНИИМБ к В. Куличкову. Там он успешно проработал несколько лет и снова заскучал. Перешел обратно к нам в институт, в лабораторию Н.А. Колчанова. Собрался написать диссертацию, но снова заскучал. И бросил науку. Насколько я знаю, сейчас он профессионально играет в бридж. Видимо, выигрывает. Мне кажется, что ему не хватило терпения. Он работал быстро и эффективно. И ждал столь же быстрого признания. А оно, как всегда, запаздывало. Вот и ушел в бридж. А жаль, он несомненно талантлив!

В 1985 г. специализацию закончила ^великолепная четверка": Саша Кель, Игорь Рогозин, Андрей Ржецкий и Люба Задорина. Всех оставили в институте. Сейчас Саша Кель работает у нас и много времени проводит в Германии. Игорь Рогозин уехал в США. Оба они кандидаты наук, прекрасные специалисты по компьютерной генетике и биоинформатике. Андрей Ржецкий тоже уехал в США, где неплохо работает в Колумбийском университете. Люба уехала в свой

родной Магадан, изучала там, кажется, птиц. Или рыб? Но потом прошла по конкурсу Соросовского фонда и уехала в Центральную Европу. Сейчас она в Испании, вышла там замуж. Все вспоминают ее с удовольствием. Нашими науками не занимается. Это очень жаль, так как девочка была очень способная.

С конца 70-х годов у нас появились студенты-физики. Их стала нам давать ежегодно кафедра академика Ю.Н. Молина. Многие из них были успешно "перевареньГ' в молекулярной биологии, генетике и эволюции и стали первоклассными специалистами. Первым был Витя Соловьев. Защитив диплом и получив рекомендацию в аспирантуру, он отправился летом на Чукотку командиром студотряда на рыбную путину. Не знаю, сколько они там поймали рыбы, но по ходу трудового процесса он повздорил с местной властью, за что был задержан милицией. Мы получили телеграмму с Чукотки с просьбой прислать характеристику "злодея". Характеристику, конечно, послали самую положительную, с рекомендацией в аспирантуру. Просили не задерживать надежду нашей науки, так как начинаются приемные экзамены. Наносить ущерб Родине местная власть не стала. Все кончилось благополучно. Витя Соловьев разработал компьютерные методы моделирования самоорганизации РНК и белков, контекстного анализа последовательностей и другие вопросы. Защитил хорошую кан-

Матбиолог Игорь Ищенко, талантливый теоретик, безвременно погибший в 1997 г. (архив автора).Матбиолог Игорь Ищенко, талантливый теоретик, безвременно погибший в 1997 г. (архив автора).дидатскую диссертацию. Потом уехал в США, затем работал в Сенджеровском центре компьютерной генетики, в английском Кембридже* Сейчас снова в США. Витя активно сотрудничает с нашими лабораториями. Мог бы без сомнения защитить докторскую.

Матбиолог Игорь Ищенко, талантливый теоретик, безвременно погибший в 1997 г. (архив автора).

Матбиолог Игорь Ищенко, талантливый теоретик, безвременно погибший в 1997 г. (архив автора).

Превосходным математическим генетиком стал также физик Миша Пономаренко. Человек очень широких интересов и возможностей — от пространственной структуры белков до генетической лингвистики и методологии науки, он активно развивается в нашем институте, является сейчас зам- завлабораторией теоретической генетики у Н.А. Колчанова. У него, несомненно, высокий потенциал и хорошее будущее.

Оригинальный путь выбрал фи- зик-матбиолог Леня Омельянчук. Защитив отличную дипломную работу и кандидатскую диссертацию по теории молекулярной эволюции, он ушел в экспериментальную генетику дрозофилы. Сейчас заведует лабораторией в ИЦиГ, защитил докторскую диссертацию.

И многие другие: физики Илья Шиндялов, Витя Стрелец, Андрей Птицын, выпускник НЭТИ Володя Капитонов сейчас работают в разных концах США. Туда же уехали супружеские пары матбиологов: Павел Морозов и Ира Клику- нова, Юра Вульф и Кира Макарова. Юра и Кира после университета поступили в аспирантуру к В. Соловьеву как раз перед его отбытием в США. Аспирантура “подвисла" без руководителя. Я был вынужден забрать их в свою лабораторию, где они успешно защитились по теории молекулярной эволюции. Они стали хорошими специалистами. В США работают в Бетесде, Институте Здоровья, занимаются эволюционной геномикой у крупнейшего специалиста в этой области Е. Кунина. Поддерживают с нами активную связь по электронной почте. Математики из Баку Илхам Шахмурадов и Асаф Саламов закончили у нас аспирантуру, успешно защитили диссертации и продолжают работать в различных местах планеты.

Хотелось бы также вспомнить физика Игоря Ищенко, прекрасного программиста и теоретика, любимца всех, кто его знал, трагически погибшего летом 1997 г. Вечная ему память!

Уже заметно следующее поколение. Оно внушает надежду на будущее.

Амбула

Итак, специализация “математическая биологияw существует с 1968 г., т.е. свыше 30 лет. За это время выпущено свыше 120 специалистов матбиологов высокого класса, биологов и физиков. Большинство из них работают в лабораториях ИЦиГ СО РАН и "Векторе" в Новосибирске, а также в Красноярске, Владивостоке, Иркутске, Москве, Севастополе и других городах России и СНГ. Многие уехали за границу: в США, Вел и кобританию, Германию, Израиль и др. Спрос на таких специалистов очень велик. Фактически их нище так не готовят, как в нашей специализации.

Эпоха массового секвенирования ДНК, РНК, белков и использования компьютеров породила новую область математической биологии — биоинформатику и компьютерную генетику. Начав еще в 60-е годы, мы оказались подготовленными к этой эпохе и быстро включились в работу. С помощью моего старого друга Э.И. Елинера, начальника ВЦ ИЯФ СО АН СССР, нам удалось приобрести первые мини-ЭВМ и организовать в ИЦиГ Информационно-вычислительный комплекс. Специализация вовремя подготовила матбиологов, способных осуществить весь цикл теоретических, математических и компьютерных работ, которых требует научный профиль. Их руками и выполнена основная работа. Это уже поняли многие наши иностранные коллеги, которые сейчас испытывают большие трудности: в биоинформатику у них приходят узкие специалисты, “технари", не имеющие собственных теоретико-биологических интересов. Рейтинг наших выпускников высок, их активно приглашают на работу, в аспирантуру. Некоторые западные университеты, особенно в Германии, интересуются нашим опытом подготовки матбиологов.

Примерно в середине 70-х годов началась массовая отдача результатов нашей работы ——диссертации, сборники, книги, статьи. Все это сопровождалось бурным самовыражением участников эпопеи. Как говорил Н.В. Тимофеев-Ре-

совский: “Не надо относиться к науке со звериной cepьeзнocтью!^^ Гл. 27 книги в какой-то степени отражает общее состояние "духа" участников этой эпопеи.

Большинство студентов, выбравших матбиологию, были выпускниками ФМШ. Они были пытливы, развиты, не имели трудностей с компьютерами, рано приходили в институт, легко вливались в коллективы. Первые матбиологи зажглись энтузиазмом после ярких лекций А.А. Ляпунова. Некоторые прочли популярные статьи и книги по генетике, в том числе наши. Многие преодолели большие трудности, чтобы стать матбиологами: переводились из других университетов, подрабатывали где только могли, работали ночами на компьютерах по графику, преодолели огромные учебные перегрузки и т.д.

Восемь выпускников матбиологов стали докторами наук, четверо из них — директорами и заместителями директоров крупных академических или ведомственных институтов. Число кандидатов наук мне трудно подсчитать, но, вероятно, их не меньше 40. Десятки матбиологов являются заведующими отделами, лабораториями, секторами и группами. Аналогичные позиции они занимают и за границей. Иначе говоря, составляют реальный костяк математической генетики и биоинформатики в нашей стране и частично за рубежом.

На заседании кафедры цитологии и генетики ФЕН НГУ, профессор Л.И. Корочкин (слева), профессор В.А. Ратнер (конец 1970-х) (архив ИЦиГ СО РАН).

Руководителями и выпускниками специализации опубликовано не менее 400 работ по различным разделам математической биологии и биоинформатики, десятки сборников и книг, в том числе за границей. Организованы десятки школ, конференций, симпозиумов, в том числе несколько международных конференций в Новосибирске [Ratner, Kolchanov, 1992; BGRS-98, 2000; ИНПРИМ-96, 98, 2000]. Сделано несколько сот докладов. Например, на 2-м, 3-м и 4-м Сибирских конгрессах по прикладной и индустриальной математике [ИНПРИМ-96, 98, 2000], в секции математической биологии каждый раз бывало до 50 докладов, из которых 2/3 — продукция наших выпускников матбиологов. Примерно такую же долю составляли доклады руководителей и выпускников специализации на Международном симпозиуме BGRS-98 и BGRS-2000.

В 1996 г. ИНПРИМ был посвящен памяти А.А. Ляпунова, И .А. Полетаева и А.Н. Ершова. На нем встретились многочисленные ученики и соратники основателей кибернетики и матбиологии в России, Новосибирске и НГУ, приехавшие со всех концов страны и света. Многие из них приняли участие в сборнике uОчерки истории информатики в Россин" [Поспелов, Фет, 1998], где собраны воспоминания и документы 50-60-х годов.

Перспективы математической биологии, компьютерной генетики и биоинформатики огромны. В наступающем столетии их роль будет стремительно возрастать. Поэтому подготовка матбиологов должна быть укреплена и расшире-

Наш добрый компьютерный гений Э.И. Елинер (справа), без помощи которого у нас не было бы никаких компьютеров в начале 1980-х. Новосибирск, 1997 г. (архив автора).

на. При небольших вложениях в НГУ можно организовать выгодное международное сотрудничество, подготовку студентов и аспирантов из-за рубежа, особенно из стран Востока. Реально сотрудничество в этой области с университетами Германии, Израиля, стран Восточной Европы и СНГ.

Иначе говоря, все впереди!

Список литературы

ИНПРИМ-96. Тезисы докладов. Секция математической биологии / Ред. В .А. Ратнер. Новосибирск: ИМ СО РАН, 1996. С 17-39.

ИНПРИМ-98. Тезисы докладов. Ч. IV. Секция математической биологии / Ред. В.А. Ратнер. Новосибирск: ИМ СО РАН, 1998. С 109T32.

ИНПРИМ-2000. Тезисы докладов. Ч. Ш. Секция математической биологии. Новосибирск, 2000. С. 57-78.

Очерки истории информатики в России / Ред. Д.А. Поспелов, Я.И. Фет. Новосибирск: НИЦ ОИГГМ СО РАН, 1998. 662 с.

Ратнер В.А. Генетические управляющие системы. Новосибирск: Наука, 1966.

Ратнер В.А. Молекулярная генетика: принципы и механизмы. Новосибирск: Наука, 1983.

Ратнер В .А. Алексей Андреевич Ляпунов // Очерки истории информатики в России / Ред. Д.А. Поспелов, Я.И. Фет. Новосибирск: НИЦ ОИГГМ СО РАН, 1998. С. 379-386.

Modeling and Computer Methods in Molecular Biology & Genetics / Eds. V.A. Ratner, N.A. Kolchanov. N.Y.: Nova Sci. Publ., 1992.

Proceedings of the First International Conference on Bioinformatics of Genome Regulation and Structure / Eds. N.A. Kolchanov, V.V. Solovyov. Novosibirsk: ICG SB RAS, 1998. Parts 1 and 2.

Proceedings of the Second International Conference on Bioinfbrmatics of Genome Regulation and Structure / Eds. N.A. Kolchanov, R.Hofestadt. Novosibirsk: ICG SB RAS, 2000. Parts 1 and 2.

Те же проблемы, но в стихах

Сказка

Встает сентябрьское утро. Прохладу ночи сохрани. В разломах рощ зеленокудрых Ночные блики гомонят.

Ночные запахи пока что Дрожат и в хвое, и в листве, Но предвещает шелест каждый, Что нечто будет в естестве!

Земля легка, земля суха, Полна остывшего песка, Полна листвы, и трав, и мхов, Сосновых шишек и сучков, И под иссохшими пеньками Населена не червяками — Букашками сосновыми, А старичками-гномами.

Они должны тут где-то жить. Иначе сказки не сложить!

Они распахивают лес Не удержавшись от чудес. Без восклицательных словес Включают день и свет небес...

И небо, небо голубое Тотчас становится без дна, И там, в вершине, над тобою. Едва заметная, одна, Как будто выписана краской,— Блестит серебряная нить, И больше не на чем мне глаз свой Хотя 6 на миг остановить!

А здесь, внизу, средь пыльной мари, Средь чада сизого дымов, Всплывают, как мираж в Сахаре, Кварталы сказочных домов.

Они белеют, растворяясь Там, где намечен горизонт,— Чуть зыбки, каждый повторяясь На свой особенный фасон.

Они белеют вдоль дороги, Как будто не было глуши, И, как обычно, на пороге Играют чьи-то малыши.

Мелькают радостные лица, Беседы, споров ручейки... И так мне хочется напиться Из этой огненной реки.

Так я глотаю эти звуки, Так ощущаю их накал. Так слышу пульс большой науки В туманных глыбах городка,

Так я хочу здесь делать дело, И вместе, рядом с ними жить, Что, право, черту душу смело Готов сейчас же заложить.

Но черта нет, а только — гномы, И я иду по их следам.

Очарованием ведомый, По рытвинам — как по садам!

Иду и впитываю краски, И все стучится в голове: "Да, это — сказка, если сказки Еще бывают в естестве!

Да, это сказочная встреча, Неописуемый полет…” А в небе, В небе бесконечном Все кувыркался самолет...

7959

Любопытно!

Любопытно сидеть Средь ученых мужей! Любопытно глазеть На ученых ужей, Как втыкают друг другу ученые Золоченые Шпильки точеные!

Словно гуси — Сидят преуспевшие. Как лягухи —— Галдят потерпевшие. Словно мухи — Кругом любопытные, Лопоухи, Как парнокопытные.

И деба™ идут, И баталии, И защиты, Порою скандальные, А ученые важные степени Разливаются лаком По темени.

А в итоге,

Светла и таинственна, Возникает упрямая истина. В синяках. Как ей и полагается!

И — смотрите-ка!— Улыбается!

Галилей

Посвящается памятиИ. И. Шмалъгаузена

От робости алея. Коленками дрожа, Я руку Галилея В отчаяньи пожал.

Он стар и тих, И очень сед, Ему недолго жить, И каждым днем последних лет Он должен дорожить,

Но десять лет усилий Затоптаны в земле... Да он и по фамилии Совсем не Галилей,

И имя очень русское, И отчество — как раз, И выраженье грустное У старых синих глаз.

Усталые движения И тяжесть на плечах... Но гнев омоложения Гремел в его речах!

Заруганный халдеями, Один средь тяжких дум, Идеями, Идеями Был полон этот ум!

Он торопился. Он спешил, Он все хотел отдать, И он давным-давно решил Под занавес сказать. Как тот. Испивший все до дна, Великий и неистовый: “А все же вертится она!" И — выдержать, И — выстоять!

Дискуссия на тему ^Человек, жизнь и кибернетика55

Точка зрения литератора

Говорят, поэта можно

Заменить теперь машиной — Без ошибок строфы вяжет, Рифмы помнит наизусть. Правда, стиль еще корявый, Но на это есть причина — Молода еще, незрела. Наберется...

Ну и пусть!

Ну и пусть себе строгает Скороспелые стишата! Я не стану с ней тягаться. Но не стану и читать.

А скажите, не сумеет ли Она из суррогата Человечий сделать разум. Научив его мечтать!

Коль сумеет, я теперь же Человечье наше званье Без раздумья, без сомненья Положу к ее ногам — Все, что коплено годами. Все свое образованье. Все, что есть во мне святого, Без остатка — все отдам!

Только где же эти ноги? Впрочем, шутки неуместны! Я ж забыл, что только тварям Полагается ходить.

Но скажу вам, между прочим, В отношении телесном Не удастся ей живого Ни состряпать, ни родить.

Не удастся из мякины Ей создать такое тело, Чтобы жило и плодило И отважилось мечтать! Что ж, давай, хитра-машина, Не словами, а на деле —— Кто скорей из нас сумеет Жизнь треклятую зачать?

Точка зрения математика

Посвящается 4.Н. Колмогорову Все живое есть машина —

Ты и он, и вы, и я.

Но не всякая машина Попадает в ранг живья! Безразлично, из чего мы — Из белков иль шестерен, Но любопытно — для чего мы, И какой у нас фасон.

Да побольше бы извилин, Да поменьше б настроений, Был бы хабитус цивилен В продолженья поколений. Только были бы такие Средь машин. Чтобы глазки голубые У машин, Чтобы губки были алы. Как коралл, Чтобы юбки были в талию... Пропал!

Точка зрения биолога

Посвящается себе

Мы — за союз испытателей, Эмпириков и мечтателей. Физиков и генетиков, Матемо-кибернетиков И всяких других еретиков.

Минуя большие торосы. Мы ставим большие вопросы. Даем перспективные темы, Величественные проблемы.

Мы — за вниманье к веществу, И к естеству, И к существу. Мы ждем во сне и наяву, Что кто-нибудь поможет. Но с уваженьем к большинству И с подчиненьем меньшинству, Мы ничего по существу, Увы, сказать не сможем...

Точка зрения химика

Посвящается Л. С. Сандахчиеву Скажу вам вот что, старики, Мне стало как-то не с руки. Вдруг захотелось побежать, Долить, отлить и размешать.

А после этих важных дел Я вот что вам сказать хотел.

Стоит всего один вопрос, Но ты, старик, не вешай нос. Ведь все вокруг, уверен я,—— Мура, зола и чешуя!

Вопрос же вот в чем состоит: У жизни —— только внешний вид, А в глубине того живья — Мура, зола и чешуя!

Вот если б это разложить. Да тут же заново сложить, Да подкислить. Да подсолить. Да возогнать. Да осадить, А если попросту сказать,— Экспер- мен- тально Доказать!

Тогда бы, каюсь, старики. Мне было больше бы с руки!

Но тут я больше не могу, Вас оставляю и бегу, А на бегу замечу я, Что все ——зола и чешуя!

Точка зрения обывателя

А я тут сижу да слушаю — О чем это люди спорят. Мороженого откушал На выходе в коридоре.

Потом побежал в курилку, Оттедова — в туалет, Пивка раздавил бутылку, Зайдя по дороге в буфет.

Побаловался леденцами, Обертки же прямо под стул Пихнул — и дело с концами, Да чуть было здесь не уснул.

Но вдруг все вокруг загалдели. Что надо как будто вроде Узнать, что об ентом деле Думают в гуще народа.

И вот я оттедова вышел И с вами веду разговор, Да только слегка недослышал, О чем, бишь, ведется спор...

Точка зрения философа (резюме)

Посвящается И. Матвеенкову

Вы все, ко-нечно. Во всем не-правы — И те, кто слева, И те, кто справа. А те, кто сверху, И те, кто снизу, Уже впа-дают

В иде-а-лазм!

Однако так как Все ре-ля-тивно, Ничто люд-ское Нам не про-тивно. Мы с лю-бо-пытством Язвим при-роду, И ле-зем в воду, Не зна-я броду.

А в за-клю-ченье Вас за-ве-ряю, Что раз-но-чтений Не о-до-бряю, И при-зы-ваю: и Вперед — к ци-тате, Без дог-ма-тизьмов И от-се-бятин!,>...

Сотворение основ*

Посвящается А.А.Ляпунову в день 60-летия

Прелюдия

В ту ночь задумчиво Создатель Бродил по выцветшей земле. И нимб на Боговом челе Сиял печатью благодати...

И думал Он...

Томился дух Его без дела.

Мысль развивалась без предела, Как экспонента, — в небеса И возвращалась в полчаса.

Как вдруг средь облачных развилин, Средь сокровенных Божьих снов Мятежным краешком извилин Узрел Он КОНТУРЫ ОСНОВ!

Рисунки из книги Ж. Эффеля мСотворение мира". М.: Изобр. искусство. 1984. (Надписи на

Творение

И не моргнув державным глазом, Взглянув в ядро первопричин, Он повелел державным гласом Создать основы дисциплин:

Устлать полы дискретным матом, Из диа-мата дом сложить, Многоэтажным био-матом

Его покрыть и обложить.

Велел создать в развитье темы

Он СЕМИНАР всеобщий, где мы Могли б за рюмкой “КИ^ЕРНЭ” Решать великие wПРОБЛЕМЫИ, Поскольку истина 一 в вине.

Разверзлась твердь

И благолепие настало.

Присев на тучку, Еог-Отеи Вздремнуть собрался, наконец, Как вдруг земля затрепетала, Дыра возникла. А из ней Хвостатый поднялся злодей.

Сомнение

Какими сладкими речами Он ум адамов окрутил!

Какими ясными очами Он душу чистую смутил!

И в бесконечности Вселенной, Подрыгав нервною ногой, Нашел ЛИМИТ — один, другой,— В движенье плавном переменных...

Искупление

Но нет!

Адам был нашей веры!

Все искушенья перенес,

И вспомнив кстати контр-примеры. Злодею он наставил нос.

И крестным осенив знаменьем Себя от чуба до пупа, Он понял: истина тупа, Коль не очищена сомненьем!

А в лоне праведной науки, Как Основатель нас учил, Какие он придумал штуки! Какие леммы отмочил!

И лишь однажды, в воскресенье. Он вспомнил бесово ученье И… Еву в жены получил!

Not for sale! For preview only! Scanned byMykhaylo (molbioKfl'ukr. net)

Апофеозис

Ну, а теперь, без лишних слов —— Ура - СОЗДАТЕЛЮ ОСНОВ! Поднимем рюмки “Кибернз", Поскольку истина — в вине!

7977

w

w

Качества

B02Q_ Единство Простота Несоизмеримость Вечность

Мудрость к Доброта г Сила I Стохас- тичностъ Неуправляемость

ш

Not for sale !!!

For preview only !!!If You like this book - buy it!

Scanned by Mykhaylo (molbiol@ukr.net)

Оглавление

1010102132424854646769102132424854646769516 43 2 26470073898587891011п516 43 2 26470073898587891011п

10

10

10

21

32

42

48

54

64

67

69

10

21

32

42

48

54

64

67

69

516 43 2 2647007389858

7891011п

516 43 2 2647007389858

7891011п

ОТ РЕДАКТОРА ПРЕДИСЛОВИЕ

PERSONALIA

Мамонт (заметки о Н.В. Тимофееве-Ресовском)

Николай Владимирович Тимофеев-Ресовский ——ровесник века, гигант столетия

Алексей Андреевич Ляпунов

Игорь Андреевич Полетаев

С.М.Гершензон: впереди событий и в стороне от признания

Дмитрий Константинович Беляев

Памяти профессора Francesco М. Scudo

Памяти академика Н.Н. Моисеева

Поездка в Испанию. Памяти Н.Н. Воронцова

100 лет — 18 конгрессов!

Концепция генов в развитии

Что содержит полный геном Escherichia coli?

Индукция транспозиций мобильных генетических элементов стрессовыми воздействиями

Мобильные генетические элементы: геномные бродяги или труцяги?

Ш. МОЛЕКУЛЯРНАЯ КИБЕРНЕТИКА

Хроника великого открытия: идеи и лица. I

Хроника великого открытия: идеи и лица. II

Хроника великого открытия: идеи и лица. 111

Молекулярная кибернетика в океане науки

Виртуальная реальность и системы управления

Генетический код как система

Генетический код как продукт эволюции

Закономерности кодирования генетической информации (генетический язык)...

Генетические переключатели

Молекулярная эволюция

Укус издыхающей рептилии

Математическая генетика в НГУ и около

Те же проблемы, но в стихах

Научное издание

Ратнер Вадим Александрович

ГЕНЕТИКА, МОЛЕКУЛЯРНАЯ КИБЕРНЕТИКАЛИЧНОСТИ И ПРОБЛЕМЫ

Редакторы Л.В. Филиппова, Л.П. Голышева. Художественный редактор Л.В. Матвеева. Художник И.С. Попов. Технический редакторНМ. Остроумова. Корректор 〃.几 Малышева. Оператор электронной верстки Л.А. Антонова.

Изд. лиц. № 020297 от 23.07.97. Сдано в набор 25.06.02. Подписано в печать 23.09.02. Бумага легкомелованная. Формат 70x100 I/I6. Офсетная печать. Усл. печ, л. 21,9+0,88 вкл. на мел. бум. Уч.-изд. л. 22,8. Тираж 1000 экз. Заказ № 162.

"Наука". Сибирская издательская фирма РАН. 630099, Новосибирск, ул. Советская, 18.Оригинал-макет изготовлен на настольной издательской системе.

ГП ''Новосибирский полиграфкомбинат". 630007, Новосибирск, Красный проспект, 22.

З^Р-ТЕЗР

iEiiEHqjМОЛЕКОЯРН&ЯКЖЕРЮ」_工a

.：ИЧНОСТйиПРОБЛЕ!^

Not for sale !!!

For preview only !!!If You like this book - buy it!

Scanned by Mykhaylo (molbiol@ukr.nKt)

Hasc-CMS-^CK“НАУКА*

Not for sale! For preview only! Scanned byMykhaylo (molbioKfl'itkr. net)

Оглавление

1010213242485464676910102132424854646769516 43 2 2617007389858 7 8 9 О1 2 23568990 "2345 11 11 11 11 1» 1111 «111 1» э^ сч ох тх тх сч516 43 2 2617007389858 7 8 9 О1 2 23568990 "2345 11 11 11 11 1» 1111 «111 1» э^ сч ох тх тх сч

10

10

21

32

42

48

54

64

67

69

10

10

21

32

42

48

54

64

67

69

516 43 2 2617007389858 7 8 9 О1 2 23568990 "2345 11 11 11 11 1» 1111 «111 1» э^ сч ох тх тх сч

516 43 2 2617007389858 7 8 9 О1 2 23568990 "2345 11 11 11 11 1» 1111 «111 1» э^ сч ох тх тх сч

ОТ РЕДАКТОРА ПРЕДИСЛОВИЕ

L PERSONALIA

Мамонт (заметки о Н.В. Тимофееве-Ресовском)

Николай Владимирович Тимофеев-Ресовский ——ровесник века, гигант столетия

Алексей Андреевич Ляпунов

Игорь Андреевич Полетаев

С.М. Гершензон: впереди событий и в стороне от признания

Дмитрий Константинович Беляев

Памяти профессора Francesco М. Scudo

Памяти академика Н.Н. Моисеева

Поездка в Испанию. Памяти Н.Н. Воронцова

100 лет — 18 конгрессов!

Концепция генов в развитии

Что содержит полный геном Escherichia coli?

Индукция транспозиций мобильных генетических элементов стрессовыми воздействиями

Мобильные генетические элементы: геномные бродяги или трудяги?

МОЛЕКУЛЯРНАЯ КИБЕРНЕТИКА ....

Хроника великого открытия: идеи и лица. I

Хроника великого открытия: идеи и лица. II

Хроника великого открытия: идеи и лица. 111

Молекулярная кибернетика в океане науки

Виртуальная реальность и системы управления

Генетический код как система

Генетический код как продукт эволюции

Закономерности кодирования генетической информации (генетический язык).

Генетические переключатели

Молекулярная эволюция

Укус издыхающей рептилии

Математическая генетика в НГУ и около

Те же проблемы, но в стихах

Научное издание

Ратнер Вадим Александрович

ГЕНЕТИКА, МОЛЕКУЛЯРНАЯ КИБЕРНЕТИКАЛИЧНОСТИ И ПРОБЛЕМЫ

Редакторы Л.В. Филиппова, Л.П. Голышева. Художественный редактор Л.В. Матвеева. Художник ПС Попов. Технический редакторН.М. Остроумова. Корректор ПЛ, Малышева. Оператор электронной верстки Л.А. Антонова.

Изд. лиц. № 020297 от 23.07.97. Сдано в набор 25.06.02. Подписано в печать 23.09.02. Букшга легкомелованная. Формат 70x100 I/I6. Офсетная печать. Усл. печ. л. 21,9+0,88 вкл. на мел. бум, Уч.-изд. л. 22,8. Тираж 1000 экз. Заказ № 162.

"Наука". Сибирская иадательская фирма РАН. 630099, Новосибирск, ул. Советская, 18.Оригинал-макет изготовлен на настольной издательской системе.

ГП "Новосибирский полиграфкомбинат". 630007, Новосибирск, Красный проспект, 22.

российская академия наукСИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕН И ЕИНСТИТУТ ЦИТОЛОГИИ И ГЕНЕТИКИРОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ ЕСТЕСТВЕННЫХ НАУКМИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯРОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

В.А. РАТНЕР

ГЕНЕТИКА,МОЛЕКУЛЯРНАЯКИБЕРНЕТИКА

ЛИЧНОСТИ И ПРОБЛЕМЫ

Ответственный редактор

доктор биологических наук ЛА. Васильева

For preview only!!!

If You like this book - buy it!

Scanned by Mykhaylo (molbiol@ukr.net)

НОВОСИБИРСК“НАУКА"2002

УДК 882

ББК 72.3 + 28.04

Р25

Ратнер В.А. Генетика, молекулярная кибернетика: Личности и про- Р25 блемы. — Новосибирск: Наука, 2002. — 272 с.

ISBN 5-02-031969-4.

Вниманию читателей предлагаются написанные в увлекательной форме заметки о выдающихся российских и зарубежных ученых-генетиках. Значительная часть монографии посвящена ключевым проблемам генетики и теории молекулярно-генетических систем управления, основанной и разработанной автором и его учениками.

Для всех исследователей, озабоченных развитием и престижем отечественной науки, интересующихся ее историей и личностями, студентов и аспирантов.

Рецензенты

доктор биологических наук Г.М. Дымшицчлен-корреспондент РАН И.①.Жимулевдоктор технических наук Я.И. Фет

Утверждено к печати

Ученым советом Института цитологии и генетики СО РАН

г

ТП-02-11-№ 137ISBN 5-02-031969-4ТП-02-11-№ 137ISBN 5-02-031969-4Книга издана при финансовой поддержкеРоссийского фонда фундаментальных исследованийпо проекту 02—04—62021

ТП-02-11-№ 137

ISBN 5-02-031969-4

ТП-02-11-№ 137

ISBN 5-02-031969-4

© В .А. Ратнер, 2002

© Российская академия наук, 2002

© Оформление. иНаукам. Сибирская издательская фирма РАН, 2002