Книга
← К списку книгЗагрузка разделов…
активнаАктивные записи участвуют в каталоге и синках. Неактивная книга скрыта, но не удалена из базы.
Книга
ОСНОВЫ СТРОЕНИЯ И РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Глава 1. Общая характеристика органических соединений
Классификация ...
Номенклатура ...
Заместительная номенк;ип)ра
Радикально-функциональная номенклатура
Глава 2. Химическая связь и взаимное влияние атомов в органических соединениях
Электронное строение элементов-органогенов
Атомные орбитали
Гибридизация орбиталей
• Ковалентные связи ..
• о- и л-Связи
♦ Донорно-акцепторные связи
* Водородные связи
• Сопряжение и ароматичность
Системы с открытой цепью сопряжения
Системы с замкнутой цепью сопряжения
Электронные эффекты
「лава 3. Основы строения органических соединений
Химическое строение и структурная изомерия
Пространственное строение и стереоизомерия
• Конфигурация
，Конформация
* Элементы симметрии молекул
« Энантиомерия
• Диастереомерйя
3.26 Рацематы
• Энантиотопия, диастереотопия
Глава 4. Общая характеристика реакций органических соединений ..
・ Понятие о механизме реакции
*Типы реакций и реагентов 90
•Факторы, определяющие реакционнуюспособностьорганических соединений 95
•Кислотность и основность органическихсоединений...100
」Кислоты и основания Б ренете да 100
4.42Кислоты и основания Льюиса 112
Часть II
ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ КАК ХИМИЧЕСКАЯ ОСНОВА ИХ БИОЛОГИЧЕСКОГО ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ
Глава 5. Радикальные и электрофильные реакции углеводородов и их производных 117
>Радикальное замещение унасыщенного атомауглерода. .117
.1.•Галогенирование 119
•Окис1ение кислородом 121
Электрофильное присоединение к ненасыщенным соединениям124
•Присоединение к алкенами циклоалкенам 125
*Присоединение к диенам, алкинам и малымциклам...132
Электрофильное замещение в ароматическом ряду 134
< Электрофильное замещение в моноядерных аренах и их производных' 135
«Электрофильное замещение в конденсированных аренах..143
■ Электрофильное замещение в ароматических гетероциклических соединениях 116
Г' л а в а 6.Нуклеофильное замещениеунасыщенногоатома углерода. .149
*Галогенопроизводные 149
«Соединения с гидроксильной группой и их производные . . .153
.・ Одноатомные спирты и фенолы:.... 丨 54
♦ Простые эфиры, гидропероксидыипероксиды 155
I Тиолы и нх производные 159
f Амины 162
,Общие закономерности реакций нуклеофильногозамещения167
■Механизм реакций нуклеофильного замещения 172
« Реакции отщепления 175
' Биологически важные реакциинуклеофильного замещения .178
Глава7л Нуклеофильные реакции карбонильных соединений... .181
*Общая характеристика реакционной способностикарбониль^
ных соединений 182
724Нуклеофильное присоединение 183
・Нуклеофильное замещение 194
v Карбоновые кислоты и их соли 197
彳 Сложные эфиры и сложные тиоэфиры 20()
*Амиды, гидразиды и нитрилы 2()2
•Ангидриды 204
74•Реакции конденсации сучастиемацетнлкоферментаА...205
, Функциональные производные угольной и сульфоновых кислот 2()7
Глава 8.Окисление и восстановление органических соединений....213
Окисление 214
82Восстановление 225
Окислительно-восстановительные реакции азот- и серусодер-
жащих соединений227
Глава 9. Поли- и гетерофункциональные соединения, участвующие в процессах жизнедеятельности230
Классификация и простейшие представители поли* и гетеро-
функциональных соединений230
Общая характеристика реакционной способности поли- и гетерофункционал ьных соединений232
Кислотно-основные свойства233
Гетерофункциональный заместитель как фактор, влияющий на
химическое поведение реакционного центра 236
9.23Специфические реакции поли- и гетерофункциональныхсоединений 240
Биологически важные классы поли* и гетерофункциональных
соединений242
Многоатомные спирты242
Двухатомные фенолы246
Диамины247
Дикарбоновые и ненасыщенные карбоновые кислоты....247
Аминоспирты252
Гидрокси- и аминокислоты256
Оксокислоты . . . .、263
Гетерофункциональные производные бензола как лекарственные средства268
Глава 10. Биологически важные гетероциклические соединения. ..275
Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом 276
Пятичленные гетероциклы с двумя и более гетероатомами.286
Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом291
Шести- и семичленные гетероциклы с двумя гетероатомами.296
Бициклические гетероциклы 301
Алкалоиды 304
Антибиотики 309
Часть III
БИОПОЛИМЕРЫ И ИХ СТРУКТУРНЫЕ КОМПОНЕНТЫ
Глава 11. а-Аминокислоты, пептиды ибелки 313
а-Аминокислоты 314
12 3 4 512 3 4 5.Классификация314
12 3 4 5
12 3 4 5
.Стереоизомерия 322
.Кислотно-основные свойства326
.Химические свойства330
.Биологически ва/кные химические реакции336
Первичная структура пептидовибелков 344
Состав и аминокислотная последовательность 345
Строение и синтез пептидов 351
Пространственное строение полипептидов и белков ....361
Глава 12. Углеводы 377
Моносахариды 378
Строение и стереоизомерия 378
Таутомерия 388
Конформации 389
Производные моносахаридов391
Химические свойства 395
Дксахариды^. . 407
Полисахариды 413
Гомополисахариды'414
12.32Гетерололисахариды420
Глава 13. Нуклеотиды и нуклеиновые кислоты431
Нуклеозиды н нуклеотиды431
Структура нуклеиновых кислот441
Нуклеозид пол кфосфаты. Никотинамиднуклеотиды448
Глава 14. Липиды и низкомолекулярные биорегуляторы457
Омыляемые липиды458
Высшие жирные кислоты — структурные компоненты омыляемых липидов458
Простые липиды461
Сложные липиды462
Некоторые свойства омыляемых липидов и их структурных
компонентов467
Неомыляемые липиды472
Терпены 473
Низкомолекулярные биорегуляторы липидной природы . . .477
Стероиды483
Биосинтез терпенов и стероидов492
Глава 15. Методы исследования органических соединений......495
Хроматография496
Анализ органических соединений500
Спектральные методы501
.Электронная спектроскопия501
Инфракрасная спектроскопия504
3.Спектроскопия ядерного магнитного резонанса506
4.Электронный парамагнитный резонанс509
5.Масс-спектрометрия510
15*4*Дифракционные методы 511
Список литературы513
Предметный указатель 514
ПРЕДИСЛОВИЕ
Тесная связь между медициной и химией установилась на протяжении многовековой истории развития естествознания. Происходящее в настоящее время глубокое взаимопроникновение этих наук приводит к появлению новых научных направлений, изучающих молекулярную природу отдельных физиологических процессов, молекулярные основы патогенеза болезней, молекулярные аспекты фармакологии и т. п. Необходимость познания процессов жизнедеятельности на молекулярном уровне объяснима, «ибо живая клетка — настоящее царство больших и малых молекул, непрерывно взаимодействующих, возникающих и исчезающих》(Ю. А. Овчинников).
Важная роль в развитии современных областей медицины принадлежит биоорганической химии, изучающей биологически значимые вещества. Биоорганическая химия может служить «молекулярным инструментом» при разностороннем исследовании компонентов живой материи.
В медицинских вузах биоорганическая химия является составной частью общего химического образования врача. Концепция развития медицинской науки и улучшения здравоохранения предусматривает глубокую фундаментальную подготовку специалистов. Актуальность такого подхода во многом определяется превращением медицины в крупную отрасль социальной сферы, в поле зрения которой находятся проблемы экологии, токсикологии, биотехнологии и т. д.
Большим событием стал выход фундаментального труда акад. Ю. А. Овчинникова «Биоорганическая химия» (М.: Просвещение, 1987. — 815 с.), обращение к которому будет полезным для студентов и преподавателей, а также работников медицинских научных учреждений. Работа с этой книгой в качестве обязательного условия предполагает наличие хорошего исходного уровня знаний по органической химии.
Ввиду отсутствия в учебных планах медицинских вузов общего курса органической химии в настоящем учебнике отво-
дится определенное место основам органической химии, необходимым для усвоения биоорганической химии. При подготовке второго издания материал учебника значительно переработан и еще более приближен к задачам восприятия медицинских знаний. Расширен круг соединений и реакций, имеющих аналогии в живых организмах, и по возможности исключен материал о способах получения, реагентах и тех химических реакциях, которые не встречаются в организме и биомедицинском анализе. Особое внимание уделено сведениям экологического и токсикологического характера. Улучшена структура учебника, в отдельные рубрики вынесен химический материал, имеющий специальное медико*биологическое значение, а также ключевые понятия и термины.
Авторы выражают искреннюю благодарность профессору С. Э. Зурабяну, доцентам В. Е. Ручкину, И. Ю. Белавину, Ю. А. Колеснику, А. П. Лузину за полезные советы, а также всем коллегам за помощь в подготовке рукописи к переизданию.
ВВЕДЕНИЕ
• Биоорганическая химия изучает строение и свойства веществ, участвующих в процессах жизнедеятельности, в непосредственной связи с познанием их биологических функций.
Биологические функции органических веществ изучаются в медицинских вузах, главным образом в курсах биологической химии и физиологии. Биоорганическая химия как учебная дно циплина основное внимание уделяет вопросам строения и реакционной способности биологически значимых соединений.
Как самостоятельная наука биоорганическая химия возникла во второй половине XX в. Основными объектами ее изучения служат биологические полимеры (биополимеры) и биорегуляторы.
Биополимеры —— высокомолекулярные природные соединения, являющиеся структурной основой всех живых организмов и играющие определенную роль в процессах жизнедеятельности. К биополимерам относят пептиды и белки, полисахариды (углеводы), нуклеиновые кислоты. В эту группу включают и липиды, которые сами по себе нв^являются высокомолекулярными соединениями, но в организме обычно связаны с другими биополимерами.
Биорегуляторы — соединения, которые химически регулируют обмен веществ. К ним относят витамины, гормоны, многие синтетические биологически активные соединения, в том числе ле~ карственные вещества.
Биоорганическая химия находится в тесной связи с биохимией, молекулярной биологией, молекулярной фармакологией, биофизикой и другими медико-биологическими дисциплинами. Объединяют их объекты изучения ——вещества, лежащие в основе процессов жизнедеятельности организма. Перед каждой из них стоят свои задачи, которые решаются методами, присущими данной науке. ，
Биоорганическая химия неразрывно связана с органической химией. «Развиваясь в недрах органической химии с самого начала ее зарождения как науки, она не только питалась и питается всеми представлениями органической химии, но и сама непрерывно обогащает последнюю новыми идеями, новым фактическим материалом принципиальной важности, новыми методами» (М. М. Шемякин).
Михаил Михайлович Шемякин (1908—1970) —академик АН СССР, Герой Социалистического Труда, крупный советский химик-органик. Им разработана
теория действия пиридоксалевых ферментов, достигнуты большие успехи в синтезе антибиотиков, витаминов, аминокислот. Большую известность имеют работы М. М. Шемякина в области пептидов и белков, послужившие основой для создания мембранной химии. В течение многих лет возглавлял Институт химии природных соединений АН СССР (ныне Институт биоорганической химии им. М. М. Шемякина) и по праву считается основоположником биоорганической химии в нашей стране.
Биоорганическая химия базируется на идеях и методах органической химии, которая возникла как наука, изучающая вещества живой природы. В истории развития органической химии можно выделить несколько периодов.
На протяжении эмпирического периода развития (середина XVII—конец XVIII вв.) органическая химия по определению знаменитого шведского химика Й. Берцелиуса была химией «растительных и животных веществ». За это время произошло накопление большого фактического материала, но еще не возникло теоретических, обобщающих представлений. Основной причиной, побуждающей к изучению органических веществ, являлась необходимость в их практическом использовании (получение из природных источников красителей, масел, смол, жиров). Известные с древних времен процессы изготовления вина из виноградного сока, хмельного напитка из меда служат примерами использования брожения ——одного из микробиологических процессов, которые не потеряли значения и в настоящее время, а получив дальнейшее развитие, составили основу микробиологического производства многих лекарственных веществ и витаминов (антибиотики, витамин С).
Наряду с расширением сферы практического использования природных веществ в недрах органической химии развивалось и другое важное направление ——ятрохимия (медицинская химия), основателем которой был Парацельс (1493——1541), врач эпохи Возрождения, по выражению А. И. Герцена спервый профессор химии от сотворения мира». Парацельс изучал лекарственное действие различных веществ и считал химическими все происходящие в организме процессы. Ятрохимия способствовала сближению химии и медицины. Поиски лекарственных начал в природном сурье привели к открытию эфирных масел, древесного уксуса, получаемого при сухой перегонке дерева, неочищенной виннокаменной кислоты из осадка, выпадающего при хранейии виноградного сока. .
Совершенствование экспериментальных мётодов способствовало выделению индивидуальных органических соединений из растений (щавелевая, яблочная, лимонная и другие кислоты) й продуктов жизнедеятельности животных (мочевина, мочевая, гиппуровая кислоты).
Следующий период ——аналитический (конец XVIII——середина XIX вв.)——ознаменован исследованиями по установлению состава веществ, в результате которых стало очевидно, что все органические соединения содержат углерод.
На основании работ М. В. Ломоносова и А. Лавуазье, открывших закон сохранения массы, в химии получили развитие количественные методы химического анализа. Накопленный фактический материал, касающийся состава веществ, послужил основой для первых теоретических обобщений. Именно в середине XIX в. органическая химия оформилась как самостоятельная химическая дисциплина и были сделаны попытки увязать строение органических веществ с их свойствами. Однако существовавшие тогда представления о строении молекул органических соединений были слишком далеки от реальности.
В этот период расцветают и философские концепции, к числу которых относится витализм (от лат. vitalis — жизненный» живой). Виталисты предполагали существование в организме особой нематериальной «жизненной силы». Успехи в выделении большого числа органических веществ из растительных и животных организмов они использовали для подтверждения вывода о возникновении этих веществ только при участии «жизненной силы».
Первый удар по виталистическим воззрениям был нанесен в 1828 г., когда Ф. Велер синтезировал типичное органическое соединение 一 мочевину из неорганического — цианата аммония, доказав тем самым возможность образования органических соединений без участия «жизненной силы». По этому поводу Ф. Велер написал возглавлявшему тогда школу виталистов Й. Берцелиусу: «只 должен Вам заявить, что могу сделать мочевину» не нуждаясь при этом в почках, и вообще в животном, будь это человек или собака».
Фридрих Велер (1800—1882) — крупнейший немецкий химик, работавший в области медицины. При изучении физиологической проблемы ——выделения организмом различных веществ в мочу — получил мочевину в чистом виде и полностью проанализировал ее состав. В 1823 г. Ф. Велер получил звание доктора медицины, но продолжал заниматься химией всю жизнь.
С момента исторического открытия Ф. Велера начинается бурное развитие органического синтеза. В 1845 г. немецкий химик Г. Кольбе синтезировал известное человечеству с древних времен органическое вещество — уксусную кислоту. Химики быстро научились синтезировать и более сложные вещества, к числу которых относятся жиры [Бертло М., 1854] и сахаристые вещества [Бутлеров А. М., 1861]. А. М. Бутлеров получил сахаристое вещество из формальдегида, что было высоко оценено современниками. Известнейший исследователь в области углеводов Э. Фишер писал: «Бутлерову бесспорно принадлежит честь синтетического получения первого тела, принадлежащего к классу сахаров». Успехи органического синтеза неопровержимо продемонстрировали ошибочность и необоснованность идеалистических виталистических воззрений.
В настоящее время органический синтез стал фундаментом химической промышленности и источником обеспечения человека полимерными материалами (пластмассы, каучуки, волокна), красителями, моющими средствами, ядохимикатами, органиче-
скими удобрениями, химическими реактивами, лекарственными веществами и т. п. Вершиной синтетического искусства являются осуществленные во второй половине XX в. синтезы витаминов, гормонов, пептидов, алкалоидов, хлорофилла. Особое место среди них занимает синтез гена (1970).
Наиболее важен для развития органической химии структурный период (вторая половина XIX——начало XX вв.), когда была создана научная теория строения органических соединений, основоположником которой является великий русский ученый А. М. Бутлеров.
Александр Михайлович Бутлеров (1828—1886) окончил Казанский университет, где работал до 1868 г. За это время дважды был ректором. В 1868―1886 гг. — профессор химии Петербургского университета. А. М. Бут- леров создал крупнейшую отечественную школу химиков-органиков. Его многочисленные ученики ——В. В. Марковннков, А. Н. Попов, А. М. Зайцев, А. Е. Фаворский и др.——составляют блестящую когорту русских химиков. На основе теории строения органических соединений им написан выдающийся учебник «Введение к полному изучению органической химии». Этот труд был сразу переведен на многие европейские языки и стал «путеводной звездой в громадном большинстве исследований в области органической химии» (по свидетельству современника, немецкого ученого В. Мейера).
А. М. Бутлеров много сил отдавал борьбе за признание заслуг русских ученых и как истинный представитель русской интеллигенции был общественным деятелем и человеком широких интересов.
Работы многих зарубежных ученых, современников А. М. Бутлерова, также способствовали развитию теории химического строения. Немецкие ученые А. Кекуле и Г. Кольбе установили ,четырехвалентность углерода и высказали мысль о способности атомов углерода соединяться В длинные цепи. Однако их теоретические положения не носили всеобщего характера и служили, главным образом, целям систематизации экспериментального материала.
Основные положения теории строения, сформулированные А. М. Бутлеровым, базируются прежде всего на материалистической концепции познаваемости мира.
А. М. Бутлеров ввел понятие о химическом строении как последовательности межатомных связей в молекуле. В основе его теории лежит положение о зависимости свойств соединений от их химического строения. В этой теории также заложена идея о взаимном влиянии как соседних, так и не связанных атомов в молекуле, которая еще при жизни А. М. Бутлерова нашла развитие в трудах его учеников, в первую очередь В. В. Марковниковй, и продолжает развиваться в настоящее время.
Опираясь на положения теории строения, А. М. Бутлеров дал объяснение явлению изомерии, предсказал существование изомеров и впервые получил некоторые из них. Теория Бутлерова явилась научным фундаментом органической химии и способствовала быстрому ее развитию. В конце XIX — начале XX вв. органическая химия стала основой многих отраслей промыш-
ценности ——анилинокрасочной, коксохимической, производства взрывчатых веществ, медикаментов.
С начала XX в・ начался современный период, который характеризуется активным внедрением в органическую химию физикохимических методов. Это привело не только к резкому ускорению исследований, но главным образом позволило получать качественно новую информацию, углубляющую представления о строении и свойствах веществ.
Для этого периода характерно формирование в органической химии ряда самостоятельных направлений» например химии эле' ментоорганических, высокомолекулярных, гетероциклических соединений. Важное место среди них занимает химия природных соединений, на базе которой и возникла биоорганическая химия.
Процесс деления органической химии на ряд крупных направлений одновременно сопровождается сближением органической химии со смежными науками ——неорганической и физической химией, физикой, биологией.
• Современная органическая химия определяется как химия соединений углерода.
В состав человеческого организма входят 24 элемента периодической системы Д. И. Менделеева. Из них на долю четырех (Н, О, С, N) приходится свыше 99 % от общей массы атомов человеческого тела. Ниже приведено содержание этих важнейших элементов-органогенов в теле человека (массой 70 кг) в граммах:
водород 6 580 углерод 12 590
кислород 43 550 азот 1 815
Большинство компонентов живой материи представлено веществами, построенными с использованием элемента углерода, т. е. органическими соединениями. Они могут синтезироваться в организме, поступать извне или модифицироваться в нем. Живой организм является «химическим производством», в каждой клетке его непрерывно протекают тысячи различных химических реакций, обеспечивающих сущёствование и развитие организма.
Значение биоорганической химии для биологии и медицины. Биоорганическая химия оказывает большое влияние на развитие всех дисциплин медико-биологического профиля и тесно связана с решением важных вопросов практического здравоохранения.
Без знания строения и свойств биополимеров и биорегуляторов невозможно познание сущности биологических процессов. Так, установление строения таких биополимеров, как белки и нуклеиновые кислоты, стимулировало развитие представлений о матричном биосинтезе белка и роли нуклеиновых кислот в хранении и передаче генетической информации.
Возможность синтетического получения аналогов природных соединений открывает пути к выяснению механизма действия химического соединения в клетке. Поэтому биоорганическая химия играет большую роль в выяснении таких важнейших вопросов, как молекулярный механизм иммунитета, процессов зрения, дыхания, памяти, нервной проводимости, а также механизм действия ферментов и лекарственных веществ.
В нашей стране акад. Ю. А. Овчинниковым и его учениками проведена работа по расшифровке механизма функционирования мембран нервных волокон, что очень важно для разработки новых способов лечения заболеваний нервной системы.
Юрий Анатольевич Овчинников (1934—1988) — академик, Герой Социалистического Труда; с 1970 г. возглавлял Институт биоорганической химии АН СССР им. М. М. Шемякина. Под его руководством разрабатывались актуальные проблемы физико-химии белково-пептидных веществ. Широко известны его монография <Мембрано-активные комплексоны», а также фундаментальный учебник «Биоорганическая химия>.
Выяснение взаимосвязи структуры соединения с механизмом его биологического функционирования, т. е. взаимосвязи «структура ——функция», является фундаментальной проблемой биоор' ганической химии. Эта проблема имеет общенаучное значение, особенно важна она для биологии и медицины, Биоорганическая химия вместе с другими научными дисциплинами формирует представления в биологии и медицине на молекулярном уровне и способствует их прогрессу.
В учебнике встречается ряд терминов, заимствованных из биохимии и других дисциплин, большинство которых общеизвестно. Однако во избежание неправильной трактовки приведем краткое содержание некоторых из них. На протяжении всего курса будет проводиться сравнение химических процессов, протекающих вне организма и в условиях организма. Для их обозначения используются эквивалентные латинские названия — in vitro (вне организма) и in vivo (в организме).
В живом организме протекает множество химических реакций. Совокупность этих реакций называют обменом веществ, или метаболизмом. Вещества, образующиеся в клетках, тканях и органах растений и животных в процессе метаболизма, называют метаболитами.
Метаболизм включает два направления — катаболизм и ана* болизм.
К катаболизму относят реакции распада веществ, попадающих в организм с пищей. Как правило, они сопровождаются окислением органических соединений и протекают с выделением энергии.
Анаболизм представляет собой синтез сложных молекул из более простых, в результате которого осуществляется образование и обновление структурных элементов живого организма. Эти реакции обычно требуют затраты энергии.
Термин «биосинтез» применяют по отношению к химическим реакциям, приводящим in vivo к получению какого-либо конкретного класса соединений. Таким образом, анаболизм можно определить как совокупность биосинтетических процессов, протекающих в живом организме.
Метаболические процессы протекают с участием ферментов, т. е. специфических белков, которые находятся в клетках организма и играют роль катализаторов биохимических процессов (биокатализаторы). ,
Метаболиты — естественные, присущие организму вещества. С другой стороны, существуют соединения, называемые антиметаболитами, т. е. являющиеся антагонистами естественных метаболитов. К ним относятся природные или синтетические биологически активные соединения, близкие по строению к метаболитам и вступающие с ними в конкуренцию в биохимических процессах. Антиметаболиты (в силу своего структурного сходства) способны вступать вместо метаболитов в биохимические реакции, которые с их участием будут заканчиваться иным результатом, чем с участием метаболитов.
Часть I
ОСНОВЫ СТРОЕНИЯ И РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Глава 1
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
КЛАССИФИКАЦИЯ
Огромное количество органических соединений, которых в настоящее время насчитывается около 7 млн, классифицируют с учетом строения углеродной цепи (углеродного скелета) и присутствующих в молекуле функциональных групп.
В зависимости от строения углеродной цепи органические соединения делят на ациклические и циклические (рис. 1.1).
Ациклические соединения ——соединения с открытой (незамкнутой) углеродной цепью. Их простейшими представителями являются алифатические углеводороды.
АлканыАлканыСН3СН2cH2cH2cHзСН3СН2cH2cH2cHз2,3-Диметилбутан2,3-ДиметилбутанАлифатические углеводороды содержат только атомы углерода и водорода и могут быть насыщенными (алканы) и ненасыщенными (алкены, алкадиены, алкины). Для изображения их, как и других органических соединений, используют формулы строения, т. е. структурные формулы.
Алканы
Алканы
СН3СН2cH2cH2cHз
СН3СН2cH2cH2cHз
2,3-Диметилбутан
2,3-Диметилбутан
w 'Пентан
(развернутая и сонращеннап записьструктурной формулы)
АлкеныАлкеныПропилен- используется в синтезе глицеринаПропилен- используется в синтезе глицерина卜 Апкадмень!J卜 Апкадмень!JСНзСНзСН2 = С——сн=сн2СН2 = С——сн=сн2Иэопрен-структурная единицаприродного каучукаИэопрен-структурная единицаприродного каучукаАлииныАлиины■нс=сн■нс=снАцетилен-проявляет нарнотичесноедействиеАцетилен-проявляет нарнотичесноедействие
Алкены
Алкены
Пропилен- используется в синтезе глицерина
Пропилен- используется в синтезе глицерина
卜 Апкадмень!J
卜 Апкадмень!J
СНз
СНз
СН2 = С——сн=сн2
СН2 = С——сн=сн2
Иэопрен-структурная единицаприродного каучука
Иэопрен-структурная единицаприродного каучука
Алиины
Алиины
■нс=сн
■нс=сн
Ацетилен-проявляет нарнотичесноедействие
Ацетилен-проявляет нарнотичесноедействие
Рис. 1.1. Классификация органических соединений в зависимости от строения углеродного скелета (углеродной цепи).
Структурной формулой называют изображение при помощи химических символов последовательности связывания атомов в молекуле.
Углеродная цепь может быть неразветвленной (например в я-пентане) и разветвленной (например в 2,3-диметилбутане и изопрене).
Циклические соединения — соединения с замкнутой цепью. В зависимости от природы атомов, составляющих цикл, различают карбоциклические и гетероциклические соединения.
Карбоциклические соединения содержат в цикле только атомы углерода и делятся на две существенно различающиеся по химическим свойствам группы: алифатические циклические (сокращенно алициклические) и ароматические соединения.
Простейшим представителем насыщенных алициклических углеводородов (циклоалканов) служит циклопропан, содержащий трехчленный цикл. Число атомов углерода в циклах может быть различным. Известны бсльтне ннкльл (№。“「八卄口|＜力吗:состоящие из 30 и более атомов углерод|.
ЦинлоалнаныЦинлоалнаныЦиклопропан(развернутая и сокращенная запись)Циклопропан(развернутая и сокращенная запись)ЦиклопентанЦиклопентанОЦиклогексанОЦиклогексан
Цинлоалнаны
Цинлоалнаны
Циклопропан
(развернутая и сокращенная запись)
Циклопропан
(развернутая и сокращенная запись)
Циклопентан
Циклопентан
О
Циклогексан
О
Циклогексан
Родоначальником ароматических углеводородов (аренов) является бензол. Нафталин и фенантрен относятся к полициклическим аренам, так как содержат конденсированные бензольные
кольца.
АреныАрены
Арены
Арены
Гетероциклические соединения содержат в цикле, кроме атомов углерода» один или несколько атомов других элементов ——гетероатомов (от греч. heteros ——другой, иной)—— кислород, азот, серу и др.
ЭтиленонсидЭтиленонсидПирролидинПирролидинТиофенТиофенГетероцинличесние соединения с одним гетероатомомГетероцинличесние соединения с одним гетероатомом
Этиленонсид
Этиленонсид
Пирролидин
Пирролидин
Тиофен
Тиофен
Гетероцинличесние соединения с одним гетероатомом
Гетероцинличесние соединения с одним гетероатомом
Органические соединения можно рассматривать как углеводороды или их производные, полученные путем введения в углеводороды функциональных групп.
Функциональная группа ——атом или группа атомов, определяющие принадлежность соединения к определенному классу и ответственные за его химические свойства.
В зависимости от природы функциональных групп производ- ные углеводородов делят на классы. Общие формулы и названия основных классов приведены в табл. 1.1.
Таблица 1.1. Основные классы органических соединений
Функциональная группа1
Название класса
Общая Формула класса
-F, -Ctt -Br, -1 (Hal)
「алогены
Галогенопроизводные
R - Hal
-ОН 「идроксильная
Спирты, фенолы
R -ОН
-°R Алконсильная
Простые эфиры
R -OR
-SH Тиольная
Тиолы (тиоспирты, меркаптаны)
R-SH
-S R Алнилтирльная
Тиоэфиры (сульфиды)
R-SR
-SO3H Сульфоновая
Сульфокислотц
R-SO3H
-nh2
〉NH Амино
>N-
Амины
r-nh2 r2nh R3N
-NO? Нитро
Нитросоединения
r-no2
-С 三N Циан0
Нитрилы
R-CmN
〉С=° Карбонильная
Альдегиды Нетоны
R-C?2
R -C - R
0
ОН Карбоксильная
Карбоновые кислоты
Yh
nJlrtUKvMncipUUnllЛЬпал
Сложные эфиры
f °、N н Карбоксамидная
Амиды
NH?
К функциональным группам иногда причисляют двойную и тройную связи.
Соединения с одной функциональной группой называют монофункциональными (например этанол), с несколькими одинаковыми функциональными группами ——полифункциональными (например глицерин), с несколькими разными функциональными группами — гетерофункциональными (например коламин).
с2н5-он сн2-сн-сн2 H2N-CH2-CH2-OHJh Зн он
Этанол Глицерин Ноламин
Все классы органических соединений взаимосвязаны. Переход от одних классов соединений к другим осуществляется в основном за счет превращения функциональных групп без изменения углеродного скелета.
Соединения каждого класса составляют гомологический ряд.
• Гомологический ряд ——группа родственных органических соединений с однотипной структурой, каждый последующий член которого отличается от предыдущего на гомологическую разность.
Для углеводородов и их производных гомологической разностью является метиленовая группа ——СН?—. Для получения гомологов используют единые методы. Гомологи обладают близкими химическими свойствами и закономерно изменяющимися физическими свойствами. Например, гомологами являются этан СгНб и пропан СзНв, метанол СНзОН и этанол С2Н5ОН, пропановая С2Н5СООН и бутановая С3Н7СООН кислоты (в каждой паре гомологов разность в составе равна одной СНг-группе).
1.2. НОМЕНКЛАТУРА
Номенклатура представляет собой систему правил, позволяющих дать однозначное название каждому индивидуальному соединению. Другими словами, номенклатура — это язык химии, который используется для передачи в названиях соединений их строения. В настоящее время общепринятой является систематическая номенклатура ИЮПАК (IUPAC — Международный союз теоретической и прикладной химии).
Однако в органической химии сохраняются и тривиальные (обыденные) названия, использовавшиеся еще до того, как становилось известным строение вещества. В этих названиях, как правило, отражались природные источники и способы получения, особо заметные свойства и области применения. Например, лактоза (молочный сахар) выделена из молока (от лат. lactum — молоко), пальмитиновая кислота выделена из пальмового масла, пировиноградная кислота получена при пиролизе виноградной кислоты, в названии глицерина отражен его сладкий вкус (от греч. glykys ——сладкий) и т. д.
Тривиальные названия особенно распространены среди природных соединений ——аминокислот, углеводов, алкалоидов, стероидов. Употребление некоторых укоренившихся тривиальных названий (уксусная кислота, толуол, бензойная кислота и др.) разрешается правилами ИЮПАК.
Для пользования систематической номенклатурой ИЮПАК необходимо знать содержание ряда номенклатурных терминов — органический радикал, родоначальная структура, характеристическая группа, заместитель.
Органический радикал1 ——остаток молекулы, из которой удалены один или несколько атомов водорода, при этом остаются свободными одна или несколько валентностей.
Из двух первых гомологов алканов 亠 метана и этана — получаются одновалентные радикалы ——метил СНз— и этил СН3СН2——.Названия одновалентных радикалов обычно получают путем замены суффикса -ан на суффикс -ил.
Атом углерода, связанный только с одним другим атомом углерода называется первичным, с двумя — в т о р и ч- н ы м, с тремя — третичным, с четырьмя — четверти ч- н ы м.
w-Пропан«-БутанИзобутанw-Пропан«-БутанИзобутан
w-Пропан«-БутанИзобутан
w-Пропан«-БутанИзобутан
Поэтому каждый последующий гомолог из-за неравноценности атомов углерода дает несколько радикалов. При отнятии водорода от любого из двух первичных атомов углерода пропана получают радикал н-пропил (нормальный пропил), а от вторичного атома углерода — радикал изопропил. Бутан и изобутан каждый образуют по два радикала. Буква н (нормальный) перед названием радикала указывает, что свободная валентность находится на конце неразветвленной цепи. Приставка втор (вторичный) означает, что свободная валентность находится у вторичного атома углерода, а приставка трет (третичный) — у третичного.
СНзСН2cH2 — 三(С3Н7—)н-Пропил
'Этот термин не следует путать с характеризует атом или группу атомов
СНзСНСНз 三(СНз)2СН—Изопропил
термином «свободный радикал», который с неспарённым электроном.
СНзСН2cH2cH2—三(C4H9—)н-Бутил
CH3CHCH2—
СН.з
Изобутил
СН3СН2СН—三 C，H£H(CIL)—
СНз
втор-Бутил
СНз
СНз—С— = (СНз)зС—
СНз
тр^г-Бутил
Распространенными являются такие углеводородные радикалы, как винил СН2==СН—, аллил СН2==СН—СНг—, фенил СбНб—, бензил С 6Н5СН2—. Углеводородные радикалы алифатического ряда имеют общее название — алкилы (R), ароматического- ряда — арилы (Аг)..
Термины ——первичный, вторичный и третичный атомы углерода ——используются не только в углеводородах, но и в других классах соединений. Например, галогенопроизводные и спирты в зависимости от того, у какого атома углерода находится функциональная группа, называют первичными, вторичными ” или третичными.
СН3
СН3СН2cH2cH2干CH3CH2CH-Br CH3i-Br
СНзАн3
н-Бутилбромидн-Бутилбромидвтор-Бутилбромидтрет -Бутилбромид
н-Бутилбромид
н-Бутилбромид
Названия двухвалентных радикалов со свободными валентностями на концах углеродной цепи оканчиваются на *илен.
СНз CH2cH2 CH2cH2cH2 (CHz)4—
МетиленЭтиленТриметиленТетраметилен
Радцкалы могут быть образованы не только от углеводородов, но и от других органических соединений, например ацильные радикалы (ацилы) — от карбоновых кислот (при изображении строения в виде линейных структурных формул боковые группы заключают в скобки).
,оо
=СНзС(О)— СбН5С< 三 СбН5c(О) —
АцетилБензоил
Родоначальная структура ——химическая структура, составляющая основу называемого соединения. Например, в качестве родоначальной структуры рассматриваются главная углеродная цепь в ациклических соединениях и цикл в' карбоциклических и гетероциклических соединениях.
Характеристическая группа — функциональная группа, связанная с родоначальной структурой или частично входящая в ее состав.
Заместитель ——любой атом или группа атомов, замещающие в исходном соединении атом водорода. Таким образом, заместителем может быть любая характеристическая группа или углеводородный радикал, присоединенные к родоначальной структуре.
Наиболее широко в правилах систематической номенклатуры ИЮПАК представлены заместительная и радикально-функциональная номенклатуры.
Заместительная номенклатура
В основе заместительной номенклатуры лежит выбор родоначальной структуры. Название строят как сложное слово, состоящее из корня (название родоначальной структуры); суффиксов, отражающих степень ненасыщенности (наличие двойных или тройных связей); префиксов и суффиксов, обозначающих число, характер и местонахождение заместителей.
Заместители подразделяют на два типа: 1) углеводородные радикалы и характеристические группы, обозначаемые только префиксами (табл. 1.2); 2) характеристические группы, обозначаемые как префиксами, так и суффиксами в зависимости от старшинства (табл. 1.3).
Составление названия органического соединения по заместительной номенклатуре производят в описанной ниже последовательности.
Определяют старшую характеристическую группу, если она присутствует, и родоначальную структуру соединения.
Старшую характеристическую группу определяют с учетом относительного старшинства характеристических групп (см. табл. 1.3).
В качестве родоначальной структуры используют главную углеродную цепь в ациклических соединениях и основную цикли-
Функциональная группаПрефиксСуффикс-(С)ООН1—овая нислота-соонНарбонсикарбоновая нислота-SO3HСульфосульфоновая нислота (сульфонислота)-(C)=N—нитрил夕0-咏hОксоальФормилкарбальдегид—(С)=ООнсоон-онГидрокси2ол—SHМеркаптотиол—NH2АминоаминФункциональная группаПрефиксСуффикс-(С)ООН1—овая нислота-соонНарбонсикарбоновая нислота-SO3HСульфосульфоновая нислота (сульфонислота)-(C)=N—нитрил夕0-咏hОксоальФормилкарбальдегид—(С)=ООнсоон-онГидрокси2ол—SHМеркаптотиол—NH2АминоаминТаблица 1.3. Порядок старшинства характеристических групп, обозначаемых префиксами и суффиксамиТаблица 1.3. Порядок старшинства характеристических групп, обозначаемых префиксами и суффиксамиАтом углерода, заключенный в скобки, входит в состав родоначальной структуры. В русской литературе группа ОН пазы вал ась ранее оксигругпюй.Атом углерода, заключенный в скобки, входит в состав родоначальной структуры. В русской литературе группа ОН пазы вал ась ранее оксигругпюй.mmboxxaambo фххттзю>mmboxxaambo фххттзю>Таблица 1.2. Некоторые характеристические группы, обозначаемые только префиксами
Функциональная группа
Префикс
Суффикс
-(С)ООН1
—
овая нислота
-соон
Нарбонси
карбоновая нислота
-SO3H
Сульфо
сульфоновая нислота (сульфонислота)
-(C)=N
—
нитрил
夕0
-咏h
Оксо
аль
Формил
карбальдегид
—(С)=О
Онсо
он
-он
Гидрокси2
ол
—SH
Меркапто
тиол
—NH2
Амино
амин
Функциональная группа
Префикс
Суффикс
-(С)ООН1
—
овая нислота
-соон
Нарбонси
карбоновая нислота
-SO3H
Сульфо
сульфоновая нислота (сульфонислота)
-(C)=N
—
нитрил
夕0
-咏h
Оксо
аль
Формил
карбальдегид
—(С)=О
Онсо
он
-он
Гидрокси2
ол
—SH
Меркапто
тиол
—NH2
Амино
амин
Таблица 1.3. Порядок старшинства характеристических групп, обозначаемых префиксами и суффиксами
Таблица 1.3. Порядок старшинства характеристических групп, обозначаемых префиксами и суффиксами
Атом углерода, заключенный в скобки, входит в состав родоначальной структуры. В русской литературе группа ОН пазы вал ась ранее оксигругпюй.
Атом углерода, заключенный в скобки, входит в состав родоначальной структуры. В русской литературе группа ОН пазы вал ась ранее оксигругпюй.
mmboxxaambo фххттзю>
mmboxxaambo фххттзю>
Класс соединений
「”11113
Префикс
Галогенопроизводные Простые эфиры Сул ьфиды Нитросоединения
—В『，—1 > —F, —Cl
—OR
—SR
Бром, иод, фт(^р, хлор Алкокси
Ллкилтио
Нитро
ческую структуру в карбоциклических и гетероциклических соединениях. Главную углеродную цепь в ациклических соединениях выбирают по следующим критериям: 1) максимальное число характеристических групп, обозначаемых как префиксами, так и суффиксами; 2) максимальное число кратных связей; 3) максимальная длина цепи; 4) максимальное число характе-
ристических групп, обозначаемых только префиксами. Каждый последующий критерий используют в том случае, если предыдущий не приводит к однозначному выбору.
Нумеруют атомы родоначальной структуры с условием, чтобы старшая характеристическая группа получила наименьший номер. Если это правило не позволяет выбрать однозначно направление нумерации, то цепь (или цикл) нумеруют так, чтобы заместители получили наименьшие номера. В гетероцикле начало нумерации определяет гетероатом.
Дают название родоначальной структуре, обозначая старшую характеристическую группу суффиксом. Степень насыщенности родоначальной структуры отражают в ее названии суффиксами: ・ан в случае насыщенного углеродного скелета, -ен — при наличии двойной и -ин ——тройной связей.
Дают название заместителям, обозначаемым префиксами в едином алфавитном порядке.
Общее название соединения по заместительной номенклатуре составляют по следующей схеме.
Префиксы
Название родоначальной структуры
Суффикс
корень
суффикс
Все заместители в едином алфавитном порядке (кроме старшей характеристической группы)
Главная цепь, основная цинлическая или гетероциклическая структура \
Степень насыщенности: -ан,-ен, -ин
Тольно старшая характеристическая группа
Положение каждого заместителя и каждой кратной связи указывают цифрами, соответствующими номеру атома углерода, с которым связан заместитель (для кратной связи указывают наименьший номер). Цифры ставят перед префиксами и после суффиксов (цифра, указывающая положение старшей характеристической группы или кратной связи, может стоять и перед названием родоначальной структуры).
Таким образом, изопрен СНг=С(СНз)—СН=СНз будет иметь название 2-метилбутадиен-1,3, коламин CH2NH2СНгОН — 2- аминоэтанол, изомасляный альдегид СНзСН(СНз)—СН=а=О—2- метилпропаналь, масляная кислота СНз(СН2)2СООН ——бутановая кислота, молочная кислота СН3СН (ОН) СООН ——2-гидро- ксипропановая кислота. Ниже приведены примеры названий по заместительной номенклатуре ИЮПАК более сложных соединений.
3-Гидронсибутановая кислота-участник обменных процессов в организме3-Гидронсибутановая кислота-участник обменных процессов в организме3,7-Диметилонтадиен -2,в -ал ь (цитраль)-входит о состав препаратов, прнмеМемых для лечения заболеваний глаз3,7-Диметилонтадиен -2,в -ал ь (цитраль)-входит о состав препаратов, прнмеМемых для лечения заболеваний глаз
3-Гидронсибутановая кислота-участник обменных процессов в организме
3-Гидронсибутановая кислота-участник обменных процессов в организме
3,7-Диметилонтадиен -2,в -ал ь (цитраль)-входит о состав препаратов, прнмеМемых для лечения заболеваний глаз
3,7-Диметилонтадиен -2,в -ал ь (цитраль)-входит о состав препаратов, прнмеМемых для лечения заболеваний глаз
После суффиксов -овая кислота или -аль можно не указывать положение карбоксильной или альдегидной групп, так как они всегда находятся в начале цепи.
ЗаместителиБРОМ, ФТОР, ХЛОР
Родоначальная струнтура-главная углеродная цепь-ЭТАНРодоначальная струнтура-главная углеродная цепь-ЭТАНСтаршая характеристическая группа отсутствуетСтаршая характеристическая группа отсутствует
Родоначальная струнтура-главная углеродная цепь-ЭТАН
Родоначальная струнтура-главная углеродная цепь-ЭТАН
Старшая характеристическая группа отсутствует
Старшая характеристическая группа отсутствует
2-Бром-1,1(1-трифтор-2-хлорэтан(фторотан)—средство для ингаляционного наркоза
При наличии в соединении нескольких одинаковых заместителей при одном и том же атоме углерода цифра, обозначающая место заместителя, повторяется в названии столько раз, сколько имеется заместителей с добавлением соответствующей умножающей приставки. '
Заместители：АМИНО, МЕРНАПТО, МЕТИЛЗаместители：АМИНО, МЕРНАПТО, МЕТИЛРодоначальная структура-главная углеродная цепь-БУТАНРодоначальная структура-главная углеродная цепь-БУТАН2-Амино-З-мернапто-З-метилбутановая кислота(пеницилламин)-антидот, применяемый при отравленияхсоединениями тяжелых металлов
Заместители：
АМИНО, МЕРНАПТО, МЕТИЛ
Заместители：
АМИНО, МЕРНАПТО, МЕТИЛ
Родоначальная структура
-главная углеродная цепь-
БУТАН
Родоначальная структура
-главная углеродная цепь-
БУТАН
Родоначальная структура
-главная углеродная цвль-
БУТАН
бнз'снзбнз'снз2<Изопропил-б-метилциклогексанол-1(ментол^компонент препарата валидол2<Изопропил-б-метилциклогексанол-1(ментол^компонент препарата валидол442-Онсобутандйовая кислота (щавелевоуксуснаякислота)- продукт углеводного обмена
бнз'снз
бнз'снз
2<Изопропил-б-метилциклогексанол-1(ментол^компонент препарата валидол
2<Изопропил-б-метилциклогексанол-1(ментол^компонент препарата валидол
4
4
Пиридин-З-нарбоновая (никотиновая)нислота-одна из форм витамина РР
Радикально-функциональная номенклатура
Радикально-функциональная номенклатура используется реже, чем заместительная. В основном она применяется для некоторых классов органических соединений ——спиртов, кетонов, простых эфиров и др.
Для соединений с одной характеристической группой название составляют из названий углеводородных радикалов, а наличие характеристической группы в отличие от заместительной номенклатуры отражают не суффиксом, а названием соответствующего класса соединений (табл. 1.4).
С2Н5ОНСН2=СН-О — СНзС2Н5ОНСН2=СН-О — СНзСН3-С-С6Н5оСН3-С-С6Н5оСН3—s—СНзСН3—s—СНзС2H 5 СIС2H 5 СIЭтиловыйспиртЭтиловыйспиртВинилметиловыйВинилметиловыйМетилфенил-Метилфенил-Диметил—ЭтилхлоридсульфидДиметил—Этилхлоридсульфид
С2Н5ОНСН2=СН-О — СНз
С2Н5ОНСН2=СН-О — СНз
СН3-С-С6Н5о
СН3-С-С6Н5о
СН3—s—СНз
СН3—s—СНз
С2H 5 СI
С2H 5 СI
Этиловыйспирт
Этиловыйспирт
Винилметиловый
Винилметиловый
Метилфенил-
Метилфенил-
Диметил—Этилхлорид
сульфид
Диметил—Этилхлорид
сульфид
Таблица 1.4. Названия классов соединений, используемые в радикально-функциональной номенклатуре (в порядке убывания старшинства)
НазваниеклассаНазваниеклассаХарактеристическаягруппа
Названиекласса
Названиекласса
Цианид
Кетон
Спирт
Гидросульфид Гидропероксид Эфир или оксид
Сульфид, сульфоксид
Фторид, хлорид, бромид, иодид
Для соединений с разными характеристическими группами в качестве названия класса используют название более старшего класса, а все остальные группы обозначают префиксами. Например, соединение CH2cl—О—CH2cl будет иметь название 1,1z-дихлордиметиловый эфир, или а^^дихлордиметиловый эфир. В радикально-функциональной номенклатуре наряду с цифрами сохранилось обозначение местоположения заместителей греческими буквами а, 0, у н т. д.
В симметрично построенных соединениях перед названием соответствующего радикала ставят приставку ди-.
СНз—CH—СН—СНз СН2=СН—СН=СН2 с6н5—с6н5
I IДивинилДифенил
Диизопропил
Изложенные правила должны служить постоянным руководством при последующем изучении номенклатуры конкретных классов органических соединений и их отдельных представителей. Знание общих правил номенклатуры имеет большое значение, так как в соответствии с ними строятся названия многочисленных лекарственных средств, с которыми врачи будут встречаться в профессиональной деятельности.
А Основные понятия и термины.
Классификация органических со- Родоначальная структура единенийХарактеристическая группа
Классы органических соединений Заместитель
Функциональная группаПравила номенклатуры
Структурная формула— заместительной
Гомологический ряд—радикально-функциональной
Органический радикал
Глава 2
ХИМИЧЕСКАЯ СВЯЗЬ И ВЗАИМНОЕ ВЛИЯНИЕ
АТОМОВ В ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЯХ
Химические свойства органических соединений обусловлены типом химических связей, природой связываемых атомов и их взаимным влиянием в молекуле. Эти факторы в свою очередь определяются электронным строением атомов и взаимодействием их атомных орбиталей.
ЭЛЕКТРОННОЕ СТРОЕНИЕ ЭЛЕМЕНТОВ-ОРГАНОГЕНОВ
Атомные орбитали
Электрон одновременно обладает свойствами волны и частицы. Для описания его движения вокруг ядра используется волновая функция 2 (х, у, z), где х, у, z ——пространственные координаты. Квадрат модуля функции [гр]2 определяет вероятность нахождения электрона в элементарном объеме, а сама функция описывает орбиталь.
• Часть пространства, в котором вероятность нахождения электрона максимальна, называется атомной орбиталью (ДО).
Положение орбиталей и занимающих их электронов определяется квантовыми числами. Главное квантовое число п характеризует основной уровень энергии орбитали. Побочное (орбитальное) квантовое число / определяет форму орбитали. При /=0 АО имеет сферическую форму и обозначается как s-орбиталь (рис. 2.1). При /=1 АО имеет форму объемной восьмерки (два одинаковых лепестка) и называется р-орбиталью. Она характеризуется наличием одной узловой плоскости. Вероятность нахождения электрона в этой плоскости равна 0. Магнитное квантовое число m определяет ориентацию орбитали в пространстве
Рис. 2.1. Атомная л-орбиталь.Рис. 2.1. Атомная л-орбиталь.(рис. 2.2). Вращение электрона вокруг собственной оси, называемое спином, характеризуется спиновым квантовым числом s, принимаю山卜 одно из двух значений: +〔/2 или —1/а-
Рис. 2.1. Атомная л-орбиталь.
Рис. 2.1. Атомная л-орбиталь.
Общее число электронов, способных заполнить орбитали, на примере двух энергетических уровней показано в табл. 2.1. При заполнении АО электронами соблюдаются три основные правила/
Принцип устойчивости. АО заполняются электронами в порядке повышения их энергетических уровней:
1 s V2s v2p V3s V3p V4sV3d,
t. e. сначала заполняются орбитали с меньшей энергией.
Принцип Паули. На одной АО могут находиться только 2 электрона с противоположными спинами.
Правило Гунда. Электроны располагаются на АО так, чтобы сохранялось наибольшее число электронов с параллельными спинами, п1. е. на АО с одинаковой энергией, так называемых вырожденных орбиталях, электроны стремятся расположиться поодиночке.
Важнейшие органогены являются в.основном элементами второго (С, N, О) и третьего (Р, S, С1) периодов периодической системы. В химических превращениях принимают участие электроны внешнего электронного уровня ——валентные электроны (табл. 2.2).
Гибридизация орбиталей
Рис. 22 Атомные р-орбитали (показаны узловые плоскости).Рис. 22 Атомные р-орбитали (показаны узловые плоскости).В органической химии широко используется представление о гибридных орбиталях атома углерода и других элементов. Понятие о гибридизации орбиталей необходимо в тех случаях, когда число неспаренных электронов в основном состоянии атома
Рис. 22 Атомные р-орбитали (показаны узловые плоскости).
Рис. 22 Атомные р-орбитали (показаны узловые плоскости).
Таблица 2.1. Заполнение орбиталей двух энергетических уровней
Основной энергетический уровень, л
Максималь* ное число электронов, 2"?
Символы орбиталей
/=0
/ = 1
1
2
1s
2
8
2s
2"м, 2%, 2%
Таблица 22 Электронная конфигурация элементов-органогенов (цветом выделены валентные электроны)
Элемент
Атомный номер
Заполнение орбиталей 1$2s2P3$ Зр
Н
С
N
О Р
1
6
7
8
15
S
16
С1
17
22
меньше числа образуемых связей. Постулируется, что различные атомные орбитали, имеющие близкие значения уровня энергии, взаимодействуют между собой, образуя гибридные орбитали с одинаковой формой и энергией.
Гибридные орбитали за счет большего перекрывания образуют более прочные связи по сравнению с негибридизованными орбиталями. В зависимости от числа вступивших в гибридизацию орбиталей атом углерода может находиться в одном из трех состояний гибридизации.
Г. $р3~Гибридизация (рис. 2.3, а). В результате этого процесса атом углерода из основного состояния ls22s22p2 (рис. 2.4, а) за счет перемещения электрона с 2s- на 2р-орбиталь переходит в возбужденное состояние ls22s2p3. При смешении четырех внешних АО возбужденного атома углерода (одной 2s- и трех 2р-орбиталей) возникают четыре равноценные 5р3-гибрид- ные орбитали. Они имеют форму объемной восьмерки, одна из лопастей которой значительно больше другой. Вследствие взаимного отталкивания 5р3-гибридные АО направлены в пространстве к вершинам тетраэдра и углы между ними равны 109,5° (наиболее выгодное расположение). *
Рис. 23 Виды гибридизации атома углерода (цветом показаны негиб-Рис. 23 Виды гибридизации атома углерода (цветом показаны негиб-хх._афхо фххфтх^фа>хх._афхо фххфтх^фа>+-|—+4- 4- 4-+44卄+ + +++卄а卄б卄в卄「+-|—+4- 4- 4-+44卄+ + +++卄а卄б卄в卄「
Рис. 23 Виды гибридизации атома углерода (цветом показаны негиб-
Рис. 23 Виды гибридизации атома углерода (цветом показаны негиб-
хх._афхо фххфтх^фа>
хх._афхо фххфтх^фа>
+-|—
+4- 4- 4-
+
44
卄
+ + +
++
卄
а
卄
б
卄
в
卄
「
+-|—
+4- 4- 4-
+
44
卄
+ + +
++
卄
а
卄
б
卄
в
卄
「
ридизованные р-АО). Объяснение в тексте.
Каждая гибридная орбиталь заполняется одним электроном. Атом углерода в состоянии 5р3-гибридизации имеет электронную конфигурацию Is2 (2sp'P (рис. 2.4,6). Такое состояние гибридизации характерно для атомов углерода в насыщенных углеводородах (алканах) и соответственно в алкильных радикалах их производных.
sp2-Гибридизация (рис. 2.3,6). В результате смешения одной 2s-и двух 2р-АО возбужденного атома углерода образуются три равноценные 5р2-гибридные орбитали, располагающиеся в одной плоскости под углом 120°. Негибридизованная 2р2-АО находится в перпендикулярной плоскости. Атом углерода в состоянии 5/?2-гибридизации имеет электронную конфигурацию ls2(2sp2)32p (рис. 2.4, в). Такой атом углерода характерен для ненасыщенных углеводородов (алкенов) и соответствующих радикалов, а также некоторых функциональных групп, например карбонильной, карбоксильной и др. (см. табл. 1.1).
sp-Гибридизация (рис. 2.3, в). При смешении одной 2s- и одной 2р-орбиталей возбужденного атома углерода образуются
Рис. 2.4. Распределение электронов по орбиталям у атома углерода в основном и гибридизованных состояниях. Объяснение в тексте.
две равноценные sp-гибридные /О, расположенные линейно под углом 180°. Оставшиеся негибридизованными две 2р АО располагаются во взаимноперпендикулярных плоскостях. Атом углерода в состоянии sp-гибридизации имеет электронную конфигурацию 1Z(2汕竺^2 (рис. 2.4, г). Такой атом встречается в соединениях, имеющих тройную связь, например алкинах, нитрилах (см. табл. 1.1).
В гибридизованном состоянии могут находиться и атомы других элементов. Например, атом азота в ионе аммония NH才 и соответственно алкиламмония RNH才 находится в состоянии 5р3-гибридизации; в пирроле и пиридине (см. 2.3.2) — 5р2-гиб- ридизации; в нитрилах — sp-гибридизации.
КОВАЛЕНТНЫЕ СВЯЗИ
Основным типом химических связей в органических соединениях являются ковалентные связи.
• Ковалентной называется химическая связь, образованная за счет обобществления электронов связываемых атомов.
Эти обобществленные электроны занимают молекулярные орбитали (МО). МО является, как правило, многоцентровой орбиталью и заполняющие ее электроны делокализованы (рассредоточены). Заполнение МО электронами происходит с соблюдением принципа Паули. Таким образом, МО, как и ЛО, может быть вакантной, заполненной одним электроном или двумя электронами с противоположными спинами.
Для квантовомеханического описания ковалентной связи используют два основных подхода: метод валентных связей (ВС) и метод молекулярных орбита- лей (МО).
В основе метода ВС лежит представление о спаривании электронов, происходящем при перекрывании АО. Обобщенная пара, электронов с противоположными спинами образует между ядрами двух атомов область с повышенной электронной плотностью, притягивающую оба ядра. Возникает двухэлектронная ковалентная связь. АО в молекуле сохраняют свою индивидуальность. Оба спаренных электрона остаются на АО связанных атомов, т. е. они локализованы между ядрами. 、
По методу МО электроны связи (не обязательно два) не локализованы на АО определенных атомов, а находятся на МО, пред ста вл я ютих собой линейную комбинацию атомных орбиталей (ЛКАО) всех атомов, составляющих молекулу (линейная комбинация означает, что волновые функции ф берутся в первой степени). Число образующихся МО равно числу перекрывающихся АО. По методу МО перекрывание (линейная комбинация) двух АО приводит к образованию двух МО ——связывающей и разрыхляющей.
МО, полученная при сложении волновых функций (атомных орбиталей) и обладающая меньшей энергией, чем образующие ее АО, называется связывающей Нахождение электронов на ней уменьшает общую энергию молекулы и обеспечивает связывание атомов.
МО с высокой энергией, полученная путем вычитания волновых функций, называется разрыхляющей (антисвязывающей). Для разрыхляющей МО вероятность нахождения электронов между ядрами равна 0. Эта орбиталь вакантна.
Кроме связывающих и разрыхляющих существуют несвязывающие МО;
обозначаемые п-МО. По величине энергии они располагаются между связывающими и разрыхляющими МО. п-МО образуются за счет АО, несущих не- поделенную пару электронов, не участвующих в химической связи (л-электроны).
о- и л-Связи
Существуют два типа ковалентной связи: о (сигма) * и л (пи)- связи.
а-Связью называется одинарная ковалентная связь, образованная при перекрывании АО по прямой (оси), соединяющей ядра двух связываемых атомов с максимумом перекрывания на этой прямой.
а-Связь может возникать при перекрывании любых (s-,"・, гибридных) ДО. У органогенов (углерод, азот, кислород, сера) в образовании a-связей могут принимать участие гибридные орбитали, обеспечивающие более эффективное перекрывание. На рис. 2.5 показано образование a-связи между атомами углерода за счет осевого перекрывания их гибридных spi^-AO и а-связей С——Н путем перекрывания гибридной sp^-AO углерода и s-AO водорода.
Кроме осевого возможен еще один вид перекрывания — боковое перекрывание р-4О, приводящее к образованию л-связи (рис. 2.6).
Рис. 2.5. Образование о-связей в этане путем осевого перекрывания АО. 34
Рис. 2.6. Образование л-связи в этилене за счет бокового перекрывания р-АО.Рис. 2.6. Образование л-связи в этилене за счет бокового перекрывания р-АО.
Рис. 2.6. Образование л-связи в этилене за счет бокового перекрывания р-АО.
Рис. 2.6. Образование л-связи в этилене за счет бокового перекрывания р-АО.
л-Связью называется связь, образованная при боковом перекрывании негибридизованных p-АО с максимумом перекрывания по обе стороны от прямой, соединяющей ядра атомов.
Встречающиеся в органических соединениях кратные связи являются сочетанием а- и л-связей: двойная ——одной а- и одной п・，тройная ——одной о- и двух л-связей.
Свойства ковалентной связи выражаются через ее количественные характеристики ——энергию, длину, полярность, поляризуемость.
Энергия связи представляет собой энергию, выделяющуюся при ее образовании или необходимую для разъединения двух связанных атомов. Энергия служит мерой прочности связи: чем больше энергия, тем связь прочнее (табл. 2.3).
Длина связи — это расстояние между центрами связанных атомов. Двойная связь короче одинарной, а тройная ——короче двойной. Для связей между атомами углерода, находящихся в разном состоянии гибридизации, характерна общая закономерность ——с увеличением доли s-орбитали в гибридной орбитали уменьшается длина связи. Например, в ряду соединений пропан СНзСН2cHз, пропен СНзСН==СНг, пропин С«зС^СН длина связи СНз—С соответственно равна 0,154, 0,150 и 0,146 нм.
Полярность связи обусловлена неравномерным распределением (поляризацией) электронной плотности. Полярность молекулы количественно оценивают величиной ее дипольного момента, измеряемого в кулон-метрах или дебаях (f Д=3,4 义 X Ю-30 Кл-м). Из дипольных моментов молекулы могут быть вычислены дипольные моменты отдельных связей (см. табл. 2.3). Чем больше дипольный момент, тем связь полярнее. Причиной полярности связи служит различие в электроотрицательности связанных атомов.
Электроотрицательность характеризует способ- 2* 35
Таблица 2.3. Основные характеристики ковалентных связей
Связь
Вид гибридизации атома углерода
Энергия (средние значения) ,кДж/моль (ккал/моль)1
Длина связи, нм
Дипольн ый момент, Д
С—С
348(83)
0,154
0
с=с
620(148)
0J34
0
УС
814(194)
0,120
0
с—н
414(99)
0,110
(),4()
с—н
435(104)
0,107
——
С—О
344(82)
0,143
0,70
с=о
708(169)
0J21
2,40
С—F
473(116)
0,140
1,39
С—CI
331(79)
0,176
1,47
С—Вг
277(60)
0,194
1,42
С—1
239(57)
0,213
1,25
С—N
293(70)
0,147
0,45
С—S
260(62)
0Д81
0,80
О—н
460(111)
0,096
1,51
N—Н
—
390(93)
0J01
1,31
S—H
——
348(83)
0,130
0,70
В единицах СИ 1 ккал = 4,184 кДж.
ность атома в молекуле удерживать валентные электроны. С уве* личением электроотрицательности атома возрастает степень смещения в его сторону электронов связи.
Основываясь на значениях энергии связей, американский химик Л. Полинг предложил количественную характеристику электроотрицательности атомов (шкала Полинга).
Л. К. Полинг (род. 1901) — профессор Стэнфордского университета, один из крупнейших специалистов в области теории химического строения. Ряд его работ посвящен изучению причин болезней на молекулярном уровне. Удостоен Нобелевской премии в области химии (1954). Активный борец за мир, лауреат Нобелевской премии мира (1962) и Международной Ленинской премии《За укрепление мира между народами» (1970).
В шкале Полинга типичные металлы и элементы-органогены располагаются в следующий ряд по величине электроотрицательности:
Na Li Н S С I Вг Cl N О F
0,9 1,0 2,1 2,5 2,5 2,5 2,8 3,0 3,0 3,5 4,0
Электроотрицательность не является абсолютной константой элемента. Она зависит от эффективного заряда ядра, вида гибрИ' дизации АО и влияния заместителей. Например, электроотрицательность атома углерода, находящегося в состоянии sp2- или sp-гибридизации выше, чем в состоянии 5р3-гибридизации, что связано с увеличением в гибридной орбитали доли $-орбитали. При переходе атомов из sp^. в Sp2. и далее в sp-гибридизованное состояние постепенно уменьшается протяженность гибридной ор- 36
битали (особенно в направлении, обеспечивающем наибольшее перекрывание при образовании о-связи), а это означает, что в такой же последовательности максимум электронной плотности располагается все ближе к ядру соответствующего атома.
В случае неполярной или практически неполярной ковалентной связи разность в электроотрицательности связанных атомов равна или близка к нулю. С увеличением разности в электроотрицательности возрастает полярность связи. При разности до 0,4 говорят о слабо полярной, более 0,5 ——сильно полярной ковалентной связи и более 2,0 — ионной связи. Полярные ковалентные связи предрасположены к гетеролитическому разрыву (см. 4.2).
Поляризуемость связи выражается в смещении электронов связи под влиянием внешнего электрического поля, в том числе и другой реагирующей частицы. Поляризуемость определяется подвижностью электронов. Электроны тем подвижнее, чем дальше они находятся от ядер. По поляризуемости л-связь значительно превосходит о-связь, так как максимум электронной плотности л-связи располагается дальше от связываемых ядер. Поляризуемость в значительной мере определяет реакционную способность молекул по отношению к полярным реагентам.
Индуктивный эффект. Наличие в молекуле полярной о-связи вызывает поляризацию ближайших двух ——трех ст-связей и ведет к возникновению частичных зарядов на соседних атомах.
祥 6+ 6+ 6- 6- 6- e- ‘ 6+
СНз — СН2 - СН? — X СНз 一 СН2 - СН2Y
Таким образом, заместители вызывают поляризацию не только 《своей》，но и соседних ст-связей. Такой вид передачи влияния атомов называется индуктивным и обозначается /.
• Индуктивный эффект ——передача электронного влияния заместителей по цепи о-связей.
Индуктивный эффект из-за слабой поляризуемости а-связи затухает через три — четыре связи в цепи. Его действие наиболее сильно проявляется на атоме углерода, соседнем с тем, у которого находятся заместители. Направление индуктивного эффекта заместителя принято качественно оценивать путем сравнения с атомом водорода, индуктивный эффект которого принят за 0. Графически действие /-эффекта изображают стрелкой, совпадающей с положением валентной черточки и направленной острием в сторону более электроотрицательного атома.
Заместитель (X), притягивающий электронную плотность о-связи сильнее, чем атом водорода, проявляет отрицательный индуктивный эффект (——/)• Такие заместители в целом снижают электронную плотность системы и их называют электроноакцепторными. К ним относятся большинство функциональных групп (галогены, ОН, NO2, СООН и др.) и катионы.
Если заместитель (Y) по сравнению с атомом водорода смещает электронную плотность о-связи в сторону атома углерода цепи, то он проявляет положительный индуктивный эффект ( + /). Такие заместители ведут к повышению электронной плотности в цепи и называются электронодонорными. К их числу относятся алкильные (метильные, этильные и т. д.) группы, металлы и анионы.
и-Электроны. Помимо электронов, участвующих в образовании а- и л-связей, многие атомы в молекулах органических соединений имеют на внешнем электронном уровне неподеленную пару электронов, не принимающую участия в образовании связи. Носителями неподеленных пар электронов (n-электронов) являются атомы азота, кислорода, серы, галогенов.
NH：, СН.©Н Н£=0: CHiCI:
Аммиак Мета нал Метаналь Хлормстаи
Неподеленныс пары электронов играют важную роль в проявлении химических свойств соединений. В частности, они ответственны за способность соединений вступать в донорно-акцепторное взаимодействие.
2.22 Донорно-акцепторные связи
Перекрывание двух одноэлектронных АО — не единственный путь образования ковалентной связи. Ковалентная связь может образовываться при взаимодействии заполненной двухэлектронной орбитали одного атома (донора) с вакантной орбиталью другого атома (акцептора). Донорами служат соединения, содержащие либо орбитали с неподеленной парой электронов, либо л-МО.
АкцепторАкцептор• Ковалентная связь, образующаяся за счет пары электронов одного из партнеров по связи, называется донорно-акцепторной, или координационной.
Акцептор
Акцептор
н
R—Lh Cl
ХлоридалниламмонияХлоридалниламмонияН
Хлоридалниламмония
Хлоридалниламмония
Образовавшаяся донорно-акцепторная связь отличается только способом образования; по свойствам она одинакова с остальными ковалентными связями. Атом-донор при этом приобретает положительный заряд.
Донорно-акцепторные связи характерны для комплексных соединений, называемых также донорно-акцепторными комплексами. В зависимости от типа донора, т. е. от того, какие электроны обобществляются, комплексы классифицируют как п- или л-комплексы (см. 4.4*2).
илиилиСемиполярная связьСемиполярная связьРазновидностью донорно-акцепторной связи служит семиполярная связь, например в нитрогруппе.
или
или
Семиполярная связь
Семиполярная связь
R—,= О О*
Нитросоединение
Одновременно с образованием ковалентной связи за счет неподеленной пары электронов атома азота на связанных атомах возникают противоположные по знаку заряды. Электростатическое притяжение между ними приводит к возникновению ионной связи. Результирующее сочетание ковалентной и ионной связей называется семиполярной связью, характерным признаком которой служит наличие противоположных зарядов на ковалентно связанных атомах.
Водородные связи
Атом водорода, связанный с сильно электроотрицательным элементом (азотом, кислородом, фтором и др.), электроннодефицитен и способен взаимодействовать с неподеленной парой электронов другого сильно электроотрицательного атома этой же или другой молекулы. В результате возникает водородная связь, являющаяся разновидностью донорно-акцепторной связи.
Графически водородная связь обозначается тремя точками.
—О—Н …:6〈-О—Н ' ■ -：О=С<^ —О—Н " * ：N —
Эн«рги# водородной связи невелика (10—40 кДж/моль) и в основном определяется электростатическим взаимодействием.
Межмолекулярные водородные связи обусловливают ассоциацию органических соединений, например спиртов.
Н、 R\ Н\ ：о—н …g—H …：о—нН、 R\ Н\ ：о—н …g—H …：о—н
Н、 R\ Н\ ：о—н …g—H …：о—н
Н、 R\ Н\ ：о—н …g—H …：о—н
R、 R\ R\
：о-н …：о—Н …：О—Н
Ассоциация молекул спирта
Гидратация молекул спирта
Водородные связи влияют на физические (температуры кипения и плавления, вязкость, спектральные характеристики) и химические (кислотно-основные) свойства соединений. Так, температура кипения этанола С2H50H (78,3 ℃) значительно выше, чем у имеющего одинаковую с ним молекулярную массу диметилового эфира СН3ОСН3 (—24℃), не ассоциированного за счет водородных связей. Органические соединения могут взаимодействовать с растворителем, т. е. сольватироваться, за счет межмолекулярных водородных связей. Например, в водном растворе происходит гидратация спиртов.
Водородные связи могут быть и внутримолекулярными. Наличие такой связи в салициловой кислоте приводит к повышению ее кислотности.
Водородные связи играют важную роль в формировании пространственной структуры высокомолекулярных соединений —— белков, полисахаридов, нуклеиновых кислот (см. 11.3; 12.3.1; 13.2).
2.3. СОПРЯЖЕНИЕ И АРОМАТИЧНОСТЬ
Ковалентная связь может быть локализованной и делокализованной. Локализованной называют связь, электроны которой поделены между двумя ядрами связываемых атомов. В тех случаях, когда электроны связи поделены более чем между двумя ядрами, говорят о делокализованной связи.
• Делокализованная связь ——ковалентная связь, молекулярная орбиталь которой охватывает более двух атомов.
Н2 с=сн -сн =сН —сн =сн2Н2 с=сн -сн =сН —сн =сн2н2с=с-сн =сн2 сн3Изопренн2с=с-сн =сн2 сн3ИзопренГенсатриен-1,3,5Генсатриен-1,3,5Н2С=СН -C=NН2С=СН -C=NБензолБензолАкрилонитрилАкрилонитрилДелокализованные связи практически всегда являются л-свя- зями. Они характерны для сопряженных систем — соединений, содержащих кратные связи, отделенные одной простой связью от соседнего атома, имеющего р-орбиталь.
Н2 с=сн -сн =сН —сн =сн2
Н2 с=сн -сн =сН —сн =сн2
н2с=с-сн =сн2 сн3
Изопрен
н2с=с-сн =сн2 сн3
Изопрен
Генсатриен-1,3,5
Генсатриен-1,3,5
Н2С=СН -C=N
Н2С=СН -C=N
Бензол
Бензол
Акрилонитрил
Акрилонитрил
н2с=сн-сн =сн2
々ОН? С=СН- Q々ОН? С=СН- QБутадиен-1,3
々О
Н? С=СН- Q
々О
Н? С=СН- Q
Акролеин
叫-飞出叫-飞出СНз-С、о—СНз-С、о—АцетамидАцетамидАнилинАцетат-ионАнилинАцетат-ион
叫-飞出
叫-飞出
СНз-С、о—
СНз-С、о—
Ацетамид
Ацетамид
АнилинАцетат-ион
АнилинАцетат-ион
Н2С-С КС н；Н?С=С Н-С н&н2с=с н-с н；
Алл ил-кати онАллил-анионАллил-радикал
В этих системах осуществляется особый вид влияния атомов ——сопряжение. Участвующие в сопряжении делокализованные р-орбитали могут принадлежать либо двум и более л-свя- зям, либо л-связи и одному атому с р-орбиталью. В соответствии с этим различают л,л-сопряжение и р,л-сопряжение. В приведенных ниже примерах сопряженные системы в соединениях выделены цветом.
Система сопряжения может быть открытой или замкнутой и содержать не только атомы углерода, но и гетероатомы.
Системы с открытой цепью сопряжения
л,л-Сопряжение. Простейшим представителем п,я-сопряжен- Hbix систем с углеродной цепью служит бутадиен-1,3 (рис. 2.7, а). По данным электронографии (см. 15.4) все атомы углерода и водорода и, следовательно, все п-связи в его молекуле лежат в одной плоскости, образуя плоский п-скелет. Все атомы углерода находятся в состоянии 5р2-гибридизации. Негибридизованные p-АО каждого атома углерода расположены перпендикулярно плоскости a-скелета и параллельно друг другу, что является необходимым условием для их перекрывания. Перекрывание происходит между p-АО С-1 и С-2, С-3 и С-4, а также между р~АО &2 и С-3 (рис. 2.7, б). В результате образуется охватывающая четыре атома углерода единая л-система, т. е. возникает делокализованная ковалентная связь (рис. 2.7,в).
Это находит отражение в изменении длин связей в молекуле. Длина связи С-1—С-2, а также С-3—С-4, в бутадиене-1,3 несколько увеличена, а расстояние между С-2 и С-3 укорочено по сравнению с обычными двойными и одинарными связями соответственно, т. е. процесс делокализации электронов приводит к выравниванию длин связей.
Рис. 2.7. Атомно-орбитальная модель бутадиена-1,3- Объяснение в тексте.
Углеводороды с большим числом сопряженных двойных связей распространены в растительном мире. К ним относятся, например, каротины, обусловливающие окраску моркови, томатов и т. п. (см.. 14.2.1).
Система сопряжения может включать и гетероатомы. Примером л, п-сопряженных систем с гетероатомом 8 цепи могут служить а, P-ненасыщенные карбонильные соединения. Например, в их простейшем представителе акролеине СН2==СН——СН=О цепь сопряжения включает три 5р2-гибридизованных атома углерода и атом кислорода, каждый из которых вносит в единую л-систему по одному р-электрону.
р,л-Сопряжение. В р.п-сопряженных системах с углеродной цепью сопряжение может осуществляться при наличии рядом с л-связью атома углерода с негибридизованной р-орбиталью. Очевидно, что такими системами не могут быть нейтральные молекулы, а могут только промежуточные частицы — карбанионы, карбокатионы, свободные радикалы, например аллильной структуры.
В аллил-^нионе СНг=СН—СН鼠 5р2-гибридизованный атом углерода С-3 поставляет в общую сопряженную систему два электрона, в аллильном радикале СНг=СН—СН5 ——один, а в аллильном карбокатионе СН2=СН—СН扌 не поставляет ни одного. В результате при перекрывании p-АО трех 5р2-гибридизованных атомов углерода образуется делокализованная трехцентровая связь, содержащая четыре (в карбанионе), три (в свободном радикале) и два (в карбокатионе) электрона соответственно.
Формально атом С-3 в аллил-катионе несет положительный заряд, в аллильном радикале ——неспаренный электрон, а в ал- лил-анионе ——отрицательный заряд. В действительности в таких сопряженных системах имеет место делокализация (рассредоточение) электронной плотности, что приводит к выравниванию связей и зарядов. Атомы углерода С-1 и С-3 в аллильных системах равноценны. Например, в аллил-катионе каждый из них несет положительный заряд +'/2 и связан полуторной связью с атомом углерода С-2.
Для графического отображения результатов сопряжения применяют различные способы: а) показывают направление смеще-
н|1Я л-электронной плотности изогнутой стрелкой; б) сопряженную систему заключают в фигурную скобку, над которой указывают заряд или неспаренный электрон, а делокализованную связь обозначают пунктиром.
1з +** /
СН2=СН~СН2СН 产 СНУ 出
аб
Аллил-натион
I 2/з^/^»
СН2=СН~СН2CH?卡 СНУН2
аб
Аллил-анионc .•
СН2=СН-СН； CH23cH=сн?
а、б
Аллильный свободный радикал
Таким образом, сопряжение может приводить к существенному отличию в распределении электронной плотности в реальных структурах по сравнению со структурами, изображаемыми обычными формулами строения.
• Сопряжение (мезомерия, от греч.、mesos ——средний)——явление выравнивания связей и зарядов в реальной молекуле (частице) по сравнению с идеальной, но несуществующей структурой.
Теория резонанса. Согласно этой теории (Л, Полинг, Лж. Узлаид) реальная молекула или частица описывается набором определенных, так называемых резонансных структур, которые отличаются друг от друга только распределением электронов.
В сопряженных системах основной вклад в резонансный гибрид вносят структуры с различным распределением л-электроиной плотности (двусторонняя стрелка, связывающая эти структуры, является специальпым символом теории резонанса).
CH’IH—СН扌 一 +CHlCH=CHz
Аллил-китион'
СН?=СН—CH1f — УСН=СН2
Аллил-анион
С&士CH—CHg -・СН2—CH=CHzАллильный свободный радикал
Предельные (граничные) структуры в действительности не существуют. Однако они в той или иной степени «вносят вклад» в реальное распределение электронной плотности и молекуле (частице), которую представляют в виде [)сзонансного гибрида, получающегося путем наложения (суперпозиции) прслсль- HNX CTpyKTyj).
Представителями р, л-сопряженных систем с гетероатомом в цепи могут служить соединения, содержащие структурный фрагмент —СН=СН—X, где X ——гетероатом, имеющий неподе- ленную пару электронов (С1, О, N и др.). К ним относятся виниловые эфиры, в частности винилметиловый эфир, и винил- галогениды, например винилхлорид СН2=СН—С1, в молекулах которых осуществляется сопряжение двойной связи с р-орби- талью гетероатома. Делокализованная трехцентровая связь образуется путем перекрывания двух p-АО 5р2-гибридизованных атомов углерода и одной p-АО гетероатома с парой полект
ронов.
СН2=СН—g—СН з
Винилиетиловый эфир
Образование аналогичной связи имеет место в амидной группе —С (О)—N<—важном структурном фрагменте пептидов и белков (см. 11.3). Амидная группа включает два гетероатома ——азот и кислород. В р,л-сопряжении в ней участвуют, как показано ниже на примере ацетамида, л-электроны поляризованной двойной связи карбонильной группы и rt-электроны атома азота.
снз-сг., снз-с、・・ снз—с^nh2、!出
Ацетамид
СНз-《。一СНз-《。一/О- СНз-С*/О- СНз-С*К содержащим гетероатомы сопряженным системам с полностью выравненными связями и зарядами относятся отрицательно заряженные частицы, например ацетат-ион и карбонатной. Делокализованная связь в них включает р-ЛО атомов
СНз-《。一
СНз-《。一
/О- СНз-С*
/О- СНз-С*
Ацетат-ион
кислорода и р~АО связанного с ним лр2-гибридизованного атоца углерода.
Рассмотрим на примере описанных выше ионов и свободного радикала аллильного типа, а также ацетат- и карбонат-ионов порядок определения формального заряда на конкретном атоме. Для этого сравним число валентных электронов, принадлежащих данному атому в такой частице (или молекуле), с числом валентных электронов свободного атома (т. е. учитывается один из двух электронов ковалентной связи и все неспаренные электроны). Если эти числа равны, то формальный заряд равен нулю; если на единицу меньше — + 1, на единицу больше1 и т. д. Например, атом С-3 в аллил-катионе несет формальный заряд +1, а в ацетат-ионе атом кислорода, связанный с атомом углерода одинарной связью, несет заряд ——1, двойной связью — 0.
Устойчивость сопряженных систем. Образование сопряженной системы — энергетически выгодный процесс, так как при этом увеличивается степень перекрывания орбиталей и происходит делокализация (рассредоточение) р-электронов. Поэтому сопряженные системы обладают повышенной термодинамической устойчивостью. Они содержат меньший запас внутренней энергии и в основном состоянии занимают более низкий энергетический уровень по сравнению с несопряженными системами. По разнице этих уровней можно количественно оценить степень термодинамической устойчивости сопряженного соединения, т. е. его энергию сопряжения (энергию делокализации). Для бутадиена-1,3 она невелика и составляет около 15 кДж/моль. С увеличением длины сопряженной цепи энергия сопряжения и, соответственно, термодинамическая устойчивость соединения возрастают.
Системы с замкнутой цепью сопряжения
Среди циклических сопряженных систем наибольший интерес представляет группа соединений, отличительной чертой которых является повышенная термодинамическая устойчивость по сравнению с сопряженными открытыми системами. Эти соединения обладают и другими особыми свойствами, совокупность которых объединяют общим понятием ароматичности. К ним, в первую очередь, относится способность таких формально ненасыщенных соединений вступать в реакции замещения, а не присоединения, устойчивость к действию окислителей и температуры. Циклы этих систем по химическому строению могут быть только углеродными (арены и их производные) или содержать еще гетероатомы (гетероциклические соединения), и в них может осуществляться как л, л-, так и ", л-сопряжение.
Арены и их производные. Особенности электронного строения ароматических углеводородов (аренов) наиболее наглядно проявляются в атомно-орбитальной модели бензола. Каркас бензола образуют шесть 5р2-гибридизованных атомов углерода. Все о-связн (С——С и С——Н) лежат в одной плоскости. Шесть не- гибридизованных p-АО расположены перпендикулярно плоскости молекулы и параллельно друг другу (рис. 2.8, а). Каждая p-АО в равной степени может перекрываться с двумя соседними
Рис. 2.8. Атомно-орбитальная модель бензола. Объяснение в тексте.
р~АО, В результате такого перекрывания возникает единая делокализованная л-система, наибольшая электронная плотность в которой находится над и под плоскостью a-скелета и охватывает все атомы углерода цикла (рис. 2.8, б). л-Электронная плотность равномерно распределена по всей циклической системе, что обозначается кружком внутри цикла (рис. 2.8, в). Все связи между атомами углерода в бензольном кольце имеют одинаковую длину (0,139 нм), промежуточную между длинами одинарной и двойной связей.
В общем случае, как установил на основании квантовомеханических расчетов немецкий физик Э. Хюккель (1931), для образования таких стабильных молекул необходимо, чтобы плоская циклическая система содержала (4п + 2) л-электронов, где 几=1, 2, 3 н т.д. (правило Хюккеля). С учетом этих данных можно конкретизировать понятие ароматичности. -
• Соединение ароматично, если оно имеет плоский замкнутый цикл и сопряженную л-электронную систему, охватывающую все атомы цикла и содержащую (4п + 2) л-электронов.
Правило Хюккеля применимо к любым плоским конденсированным системам, в которых нет атомов, являющихся общими более чем для двух циклов. Поэтому такие соединения с конден-
Нафталин
吩 Л-элентронов (〃=2)
сированными бензольными ядрами, как нафталин и другие (см. 532), отвечают критериям ароматичности.
В настоящее время в связи с широким внедрением физикохимических методов появилась возможность экспериментально устанавливать наличие ароматического характера по способности соединения удерживать индуцированный кольцевой ток. Это осуществляют с помощью метода ядерно-магнитного резонанса (см. 15.3.3).
Гетвоимклнческие аром&тнческне afm<MEq—R ряду этих соединений встречаются оба вида сопряжения ——л,л- и р,л- сопряжение.
л, л-Сопряжение характерно для шестичленных г е- тероциклов с одним или несколькими гетероатомами. Простейшим их представителем является пиридин, содержащий в цикле один атом азота.
Атом азота находится в состоянии 5р2-гибридизации (две из трех 5р2-гибридных орбиталей образуют а-связи). Он поставляет в ароматический секстет один р-электрон. Неподеленная пара электронов на 5р2-гибридной орбитали обусловливает свойства пиридина как основания (см. 10.3). Атом азота с таким электронным строением принято называть пиридиновым (рис. 2.9).
В результате большей электроотрицательности по сравнению с атомом углерода пиридиновый атом азота понижает электронную плотность на атомах углерода ароматического кольца. Поэтому системы с пиридиновым атомом азота называют л-ке- достаточными (л-электронно-дефицитными)・ Кроме пиридина, примером таких систем служит пиримидин, содержащий два пиридиновых атома азота (см. 10.4).
р, л-Сопряжение осуществляется в пятичленных гетероциклах с атомами азота, кислорода, серы. Довольно часто в составе биологически значимых соединений встречается гетероцикл с одним атомом азота ——пиррол.
В пирроле от атома азота в ароматический секстет включается находящаяся на негибридизованной р-орбитали неподеленная пара электронов. Три электрона на 5р2-гибридных орбиталях участвуют в образовании трех a-связей. Атом азота в таком электронном состоянии получил название пиррольного (рис. 2.10).
Шестиэлектронное облако в пирроле делокализовано на пяти атомах цикла, поэтому пиррол представляет собой ^избыточную систему.
В фуране и тиофене ароматический секстет также включает неподеленную пару электронов негибридизованной p-АО кислорода и серы соответственно. В имидазоле два атома азота вносят разный вклад в образование делокализованного электронного облака: пиррольный атом азота поставляет пару n-электронов, а пиридиновый ——один р-элект-
рон.
ПирИДИН
2*中4~ +
Пиридиновый атом азота
Рис. 2.9. Распределение электронов пиридинового атома азота по орбиталям.
2。+
1心
В том и другом атоме электроны находятся на негибридизо- ванных р-АО.
ТиофенТиофенИмидазолИмидазолФуранФуран
Тиофен
Тиофен
Имидазол
Имидазол
Фуран
Фуран
Рис. 2.10. талям.Рис. 2.10. талям.
Рис. 2.10. талям.
Рис. 2.10. талям.
Ароматическим характером обладает также пурин (см. 10.5), представляющий собой конденсированную систему нз двух гетероциклов — пиримидина и имидазола. Делокализованное электронное облако в пурине включает Юл-электронов.
Распределение электронов пиррольного атома азота по орби-
Гетероциклические ароматические соединения обладают высокой термодинамической устойчивостью. Неудивительно, что именно они служат структурными единицами важнейших биологических полимеров — нуклеиновых кислот (см. 13.1).
Электронные эффекты
В отличие от несопряженных соединений, в которых электронное влияние заместителей передается по п-связям (индуктивный эффект), в сопряженных системах в передаче электронного влияния основную роль играют л-электроны делокализованных ковалентных связей. Эффект, проявляющийся в смещении электронной плотности делокализованной (сопряженной) л-си- стемы, называют мезомерным (Л1-эффект), или эффектом сопряжения.
• Мезомерный эффект ——передача электронного влияния заместителей по сопряженной системе.
При этом заместитель сам является участником сопряженной системы. Он может вносить в систему сопряжения л-связь (карбонильная, карбоксильная и другие группы), неподеленную Пару электронов гетероатома (галогены, амино- и гидроксигруппы), вакантную или заполненную одним или двумя электронами р-АО.
Заместители, повышающие электронную плотность в сопряженной системе, проявляют положительный мезомерный эффект. +Л1-эффектом обладают заместители» содержащие атомы с не- поделенной парой электронов или целым отрицательным зарядом. Эти заместители способны к передаче пары электронов в общую сопряженную систему, т. е. являются электронодонорными. —Л4-эффектом обладают заместители, понижающие электронную плотность в сопряженной системе, т. е. электроноакцепторные заместители. К ним относятся ненасыщенные группировки и положительно заряженные атомы.
Графически смещение электронной плотности обозначается изогнутыми стрелками, начало которых показывает, какие р-или л-электроны смещаются, а конец ——связь или атом, к которым
они смещаются. В отличие от индуктивного, мезомерный эффект передается по системе сопряженных связей на значительно большее расстояние.
В приведенных ниже примерах показано проявление —Л4-эф- фекта карбонильной группы в акролеине и бензальдегиде» а также +Л1-эффекта аминогруппы в анилине.
При оценке влияния заместителей на распределение электронной плотности в молекуле необходимо учитывать результирующее действие индуктивного и мезомерного эффектов. Электронные эффекты некоторых заместителей суммированы в табл. 2.4.
Таблица 2.4. Электронные эффекты некоторых заместителей
Заместитель
Электронные эффекты
индуктивный
мезомерный
Алкильные группы (R)
+/
—NH2, —NHR, —NR2
-/
+м
—ОН
-/
+м
Алкоксильные группы (RO—)
-/
+М
Г алогены
-/
—no2
一/
-m
—СООН
一/
-м
—SCbH
_/
-м
〉с=о
一/
Электронные эффекты заместителей являются важным фактором, позволяющим дать качественную оценку распределения электронной плотности в нереагирующей молекуле и прогнозировать ее свойства. Таким образом, электронные эффекты лежат в основе современной интерпретации учения А. М. Бутлерова о взаимном влиянии атомов в молекуле.
А Основные понятия и термины
Орбитали
—атомные
—молекулярные Гибридизация
Связи
—ковалентные
—о-связь
—л-связь
—донорно-акцепторная—водородная Характеристики связи—энергия—длина—полярность—поляризуемость—Сопряжение—л, л-сопряжение—卩，л-сопряженме—донорно-акцепторная—водородная Характеристики связи—энергия—длина—полярность—поляризуемость—Сопряжение—л, л-сопряжение—卩，л-сопряженмеСН3СН2СН=СН2СН3СН2СН=СН2Бутен*1Бутен*1СН3С№СНСНзБутен-2СН3С№СНСНзБутен-2^На-СНгСН3СН 〉СНСНзЧСН2—СН21,4*Диметилцинлогексан^На-СНгСН3СН 〉СНСНзЧСН2—СН21,4*Диметилцинлогексан
—донорно-акцепторная
—водородная Характеристики связи
—энергия
—длина
—полярность
—поляризуемость
—Сопряжение
—л, л-сопряжение
—卩，л-сопряженме
—донорно-акцепторная
—водородная Характеристики связи
—энергия
—длина
—полярность
—поляризуемость
—Сопряжение
—л, л-сопряжение
—卩，л-сопряженме
СН3СН2СН=СН2
СН3СН2СН=СН2
Бутен*1
Бутен*1
СН3С№СНСНз
Бутен-2
СН3С№СНСНз
Бутен-2
^На-СНг
СН3СН 〉СНСНз
ЧСН2—СН2
1,4*Диметилцинлогексан
^На-СНг
СН3СН 〉СНСНз
ЧСН2—СН2
1,4*Диметилцинлогексан
Ароматичность
—правило Хюккеля
Теория резонанса
Электронные эффекты
—индуктивный
—мезомерный
Электронодонорные заместители Электроноакцепторные заместители
Глава 3
ОСНОВЫ СТРОЕНИЯ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Для описания расположения атомов в молекуле используют три основные понятия — химическое строение, конфигурация и конформация, характеризующие различные, постепенно усложняющиеся уровни организации ее структуры.
Химическое строение (конституция) молекулы определяет» какие атомы, входящие в ее состав, связаны между собой химическими связями. Ниже приведены структурные~формулы 1,4-Ди- метилциклогексана и структурных изомеров бутена-1 и бутена-2, полностью описывающие их химическое строение.
Конфигурация молекулы определяет порядок расположения атомов. в молекуле с данным химическим строением. Результатом различного порядка расположения атомов в молекуле является существование в индивидуальном виде изомеров, имеющих одинаковое химическое строение. Примерами служат пространственные изомеры бутена-2 и 1,4-Диметилциклогексана.
qt/c -Бутен-2
транс -Бутен-2
щ/с-^Л-Диметил- циклогексан
транс -1,4-Диметнл- цинлогенсан
Такие изомеры могут переходить друг в друга только путем разрыва одних и образования других химических связей.
Конформация молекулы определяет один из . нескольких возможных способов расположения в пространстве атомов в молекуле данной конфигурации, обусловленных вращением вокруг одинарных связей. В качестве примеров ниже приведена одна из конформаций этана и транс-1,4-диметилциклогексана.
Сношеннойконформацияэтана
Нресловидная конформациятранс -1,4-диметилциклогексана
Конформационные изомеры обычно нельзя выделить в индивидуальном состоянии. Переход различных конформаций одной молекулы друг в друга происходит без разрыва химических связей.
ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ И СТРУКТУРНАЯ ИЗОМЕРИЯ
Понятие о химическом строении как .о поел едов ател ьност и связывания атомов в молекуле, т. е. конституции, было впервые введено А. М. Бутлеровым в его теории строения органических соединений. •
Химическое строение молекулы определяется природой и последовательностью связывания составляющих ее атомов.
Отсюда непосредственно следует данное еще А. М, Бутлеровым теоретическое обоснование явления изомерии, т. е. существования соединений, имеющих одинаковый состав, но различное химическое строение.
Действительно, для большинства неорганических соединений, как известно, важнейшей характеристикой служит состав, выражаемый молекулярной формулой, например НС1, Н2so《• В то же время для органических веществ состав и соответственно молекулярная формула не являются однозначными характеристиками, так как одному и тому же составу может соответствовать значительное количество реально существующих соединений. Это явление было открыто более 150 лет назад и названо изомерией, а различные вещества с одинаковым составом — изомерами. В соответствии со взглядами А. М. Бутлерова различие между изомерами заключается в их различном химическом строении. -
В настоящее время принимается во внимание не только порядок связывания атомов, составляющих молекулу, но и их пространственное расположение. С учетом этого можно дать более общее определение изомеров. -
Изомерами называются соединения с одинаковым составом, но отличающиеся последовательностью связывания атомов и (или) расположением их в пространстве.
Таким образом, данное определение включает два важнейших классификационных признака — химическое строение и пространственное расположение атомов. В соответствии с этим изомеры делятся на две основные группы: структурные изомеры и пространственные изомеры (стереоизомеры).
тен-1 и циклопентан последовательностью пентане содержатся имеется л-связь.
С4Hв
СН3—CHq—CH2 —
Бутан
СНз — CH—CH
СНз
2-Метилпропан (изобутан)
при одинаковом составе различаются как атомов, так и природой связей: в цикло- только a-связи, в пентене-1 кроме того
С5Н2
СНзСНз——сн2—сн2—сн=сн2
Пентен-1
HQ—СН2/—\
3Н2с /СН2 0《,
Цинлопентан
53
Структурные изомеры различаются по химическому строению и их еще называют изомерами строения. Например, бутан' и изобутан имеют одинаковую молекулярную формулу С4Н10, но отличаются последовательностью связывания атомов. Пен-
Структурные изомеры делятся на ряд групп.
Изомеры цепи (рассмотренные выше бутан и изобутан).
Изомеры положения функциональных групп или кратных связей.
e3出0 cН3ch2CH20He3出0 cН3ch2CH20HСНз—СНОНСНзСНз—СНОНСНз
e3出0 cН3ch2CH20H
e3出0 cН3ch2CH20H
СНз—СНОНСНз
СНз—СНОНСНз
Пропанол-1(пропиловый спирт)Пропанол-1(пропиловый спирт)Пропанол-2(изопропиловый спирт)Пропанол-2(изопропиловый спирт)
Пропанол-1(пропиловый спирт)
Пропанол-1(пропиловый спирт)
Пропанол-2(изопропиловый спирт)
Пропанол-2(изопропиловый спирт)
с4H8СН2=СН—СН2——СНзс4H8СН2=СН—СН2——СНзСНз—СН=СН —СНзСНз—СН=СН —СНз
с4H8СН2=СН—СН2——СНз
с4H8СН2=СН—СН2——СНз
СНз—СН=СН —СНз
СНз—СН=СН —СНз
Бутен-1Бутен-1с3н6ос3н6оАльдегидАльдегидПроланальПроланаль
Бутен-1
Бутен-1
с3н6о
с3н6о
Альдегид
Альдегид
Проланаль
Проланаль
Бутен-2
Изомеры функциональных групп.
Нетон
СНз—С —СНз
о
Пропанон(ацетон)
Структурная изомерия является одной из причин многочисленности органических соединений. Например, составу С|3Н28 соответствуют 802 изомера, а составу С20Н42 — 366 319 изомеров (хотя это не означает, что все они получены).
Пространственные изомеры, или стереоизомеры, имеют одинаковые состав и химическое строение, но отличаются пространственным строением.
• Стереоизомеры ——соединения, молекулы которых имеют одинаковую последовательность химических связей атомов, но различное расположение этих атомов относительно друг друга в пространстве.
3.2. ПРОСТРАНСТВЕННОЕ СТРОЕНИЕ И СТЕРЕОИЗОМЕРИЯ
Область химии, изучающая пространственное строение органических соединений, называется стереохимией. Ее можно назвать химией соединений в трехмерном пространстве. Особенно важно отметить, что пространственное строение взаимосвязано не только с физическими и химическими свойствами веществ, но и с проявляемой ими биологической активностью.
Стереоизомеры могут отличаться конфигурацией и конформацией.
Конфигурация
.Конфигурация ——это порядок расположения атомов в пространстве без учета различий, возникающих вследствие вращения вокруг одинарных связей. .
В соответствии с этим конфигурационные изомеры представляют собой стереоизомеры с различным расположением вокруг определенных атомов валентно между собой не связанных атомов или групп атомов в пространстве относительно друг друга. Конфигурационные изомеры могут существовать в виде различных конформаций.
В основе стереохимии лежит гипотеза Вант-Гоффа (1874) о тетраэдрической конфигурации атома углерода. Эта гипотеза эксйериментально подтверждена современными методами рентгенографии и электронографии (см. 15.4). Тетраэдрическую конфигурацию имеет атом углерода, находящийся в состоянии 5/?3-гибридизации; такой атом углерода называют тетраэдрическим.
Если все четыре заместителя у атома углерода одинаковы, то его пространственная модель представляет собой правильный тетраэдр, в центре которого находится атом углерода, а в вершинах располагаются заместители. Валентные углы при этом равны 109,5° и их принято называть норма л ь н ы м и.
Примерами правильных тетраэдров служат молекулы метана СН4 (рис. 3.1, а, 6), тетрахлорметана CCI4 и т. п. Если с атомом углерода связаны не одинаковые заместители, то валентные углы могут отличаться от нормального на несколько градусов. Например, в хлорметане CH3CI атом углерода также имеет тетраэдрическую конфигурацию, но валентный угол Н—С—Н равен 111°. В насыщенных углеводородах валентные углы между атомами углерода равны 111 — 113°.
У атома углерода в состоянии 5р2-гибридизации три заместителя (с одним из которых он связан двойной связью) находятся с ним в одной плоскости. По отношению к такому атому углерода и расположению его связей употребляют термин плоскостная конфигурация. Его валентные углы близки к 120°.
sp-Гибридизованный атом углерода имеет линейное строение. Валентные углы такого атома углерода близки к 180°.
Стереохимические формулы. Тетраэдрическая конфигурация атома углерода изображается на плоскости с помощью стереохимических формул, которые представляют собой структурные формулы с внесенными в них элементами, отражающими пространственное расположение атомов.
В стереохимических формулах атом углерода и две его связи располагают в плоскости бумаги и графически изображают обычным образом (черточкой). Две другие связи не будут находиться в данной плоскости. Одну из них, направленную к наблюдателю, изображают жирной чертой или жирным клином,
Рис. 3.1. Тетраэдрическая конфигурация атома углерода в метане. Объяснение в тексте.Рис. 3.1. Тетраэдрическая конфигурация атома углерода в метане. Объяснение в тексте.
Рис. 3.1. Тетраэдрическая конфигурация атома углерода в метане. Объяснение в тексте.
Рис. 3.1. Тетраэдрическая конфигурация атома углерода в метане. Объяснение в тексте.
а другую, расположенную за плоскостью,—— пунктирной линией или заштрихованным клином (рис. 3.1, в).
Молекулярные модели. Известны несколько типов моделей, среди которых самыми простыми являются шаростержневые (рм「32 а). Они наглядно отражают взаимное расположение атомов в пространстве, однако не дают правильного представления о заполнении пространства внутри молекулы.
Заполненность внутримолекулярного пространства хорошо передается моделями Стюарта ——Бриглеба (рис. 32 б) • Эти модели называют полусферическими, так как атомы в них изображаются в виде сфер (шариков), имеющих срезы.
Рис. 3.2. Молекулярные модели. Объяснение в тексте..
Модели атомов соединяются между собой плоскостями срезов. Например, тетраэдрический атом углерода представлен в виде шара с радиусом, пропорциональным его ван-дер-ваальсову радиусу (门=0」8 нм). От этого шара симметрично срезаны четыре сегмента таким образом, чтобы расстояние от центра шара до поверхности среза было пропорционально ковалентному радиусу атома углерода (гг = 0,077 нм) (рис. 3.2, в).
Ван-дер-ваальсов радиус характеризует 《размер» данного атома по отношению к другим атомам, с которыми он не связан химическими связями. Ковалентный радиус соответствует половине длины ковалентной связи между двумя одинаковыми атомами.
Молекулярные модели особенно полезны при изучении сложных природных соединений. Например, с помощью полусферических моделей наглядно иллюстрируется объемная структура молекул холестерина (см. 14.2.3) и лизоцима (см. 11.3).
Конформация
Изменение в относительном положении непосредственно не связанных между собой атомов или групп атомов в молекуле может происходить за счет вращения вокруг одинарной связи между атомами углерода. Возможность такого вращения в гомологическом ряду алканов начинается с этана. С ростом числа С——С связей в цепи значительно расширяется диапазон различных геометрических форм, которые может принимать молекула за счет вращения вокруг каждой ст-связи. Наличие о-связи допускает вращение вокруг нее, но оно не является полностью свободным.
• Конформации молекулы представляют собой различные ее геометрические формы, возникающие в результате вращения вокруг одинарных связей.
В соответствии с этим конформационными изомерами являются стереоизомеры, различие между которыми вызвано поворотом отдельных участков молекулы вокруг одинарных связей.
Взаимные переходы конформаций осуществляются без разрыва связей. Угол поворота вокруг о-связи называют торсионным. За минимальный отсчет торсионного угла обычно принимают 60°. Это означает, что из множества возникающих конформаций во внимание принимаются только шесть.
Проекционные формулы Ньюмена. Для изображения конформаций используют проекционные формулы Ньюмена, получающиеся при проецировании на плоскость молекулы вдоль С—С связи. Ближайший к наблюдателю атом углерода обозначают точкой в центре круга; круг при этом символизирует удаленный атом углерода. Три связи каждого атома изображают в виде линий, расходящихся из центра круга ——для ближнего атома
углерода или «высовывающихся» из-за круга ——для удаленного атома углерода. В качестве примера показано построение одной из конформаций этана.
Конформации алифатических соединений. Конформации различаются по энергетическому уровню. Относительно большей внутренней энергией обычно обладают конформации, в которых заместители находятся в наиболее близком положении друг к другу. Такие конформации называются Заслоненными.
Конформации, в которых заместители расположены наиболее далеко друг от друга в пространстве, обладают относительно меньшей внутренней энергией и называются заторможенными. Например, внутренняя энергия заслоненной конформации этана на 12 кДж/моль выше, чем энергия его заторможенной конформации (рис. 3.3). Эта величина энергии составляет энергетический барьер вращения, происхождение которого связано с действием сил отталкивания, возникающих между электронами a-связей С——Н при их сближении в заслоненной конформации. Взаимодействие противостоящих связей является одним из факторов, затрудняющих свободное вращение вокруг одинарных связей. Связанное с этим увеличение энергии системы называют торсионным напряжением.
При обороте на 360° каждая связь С—Н в этане трижды встречается на своем пути с противостоящей связью С—Н н, следовательно, при этом трижды преодолевается энергетический барьер. В то же время каждая связь С—Н трижды попадает в анти-положение (с величиной угла 180°) относительно одной из связей С—Н соседнего атома углерода. Эти положения соответствуют минимуму энергии на энергетической кривой (заторможенные конформации). Очевидно, что все три заторможенные конформации энергетически одинаковы, т. е. являются в ы- рожденными. Вырожденными будут и три заслоненные конформации.
Поскольку энергетический барьер вращения в Зтане невелик, то в обычных условиях легко происходит переход от одной конформации к другой. Таким образом, этан представляет собой равновесную смесь различных конформаций.
У более сложных соединений наряду с торсионным напряже-
Рис. 3.3. Энергетика конформационных превращений этана, а конформации заслоненные; б …конформации заторможенные.
нием действует еще один фактор, затрудняющий свободное вращение,——ван-дер-ваальсово напряжение. Оно обусловлено силами отталкивания между валентно не связанными большими по объему заместителями. В простейшем случае —— в этане —— такого отталкивания не возникало даже в заслоненной конформации из-за небольшого ван-дер-ваальсова радиуса атомов водорода (0,12 нм).
Замена атомов водорода на алкильные радикалы и другие атомы или группы атомов приводит к возникновению ван-дер- ваальсовых сил отталкивания, что увеличивает внутреннюю энергию системы и делает ее более напряженной (менее устойчивой). Например, у к-бутана из числа конформаций, возникающих при вращении вокруг центральной С——С связи, наиболее выгодной является заторможенная, анти-конформация IV, в которой угол между двумя СНз-группами составляет 180° (рис. 3.4). В конформациях III и V в заслоненном положении находятся СНз и Н, в конформации I — две СНз-группы. Поэтому заслоненная конформация I обладает относительно наибольшей энергией. Конформации Н и VI с углом 60° между двумя СНз-группами называются скошенными, или гош-конформациями.
Энергия скошенных конформаций на 3,5 кДж/моль больше энергии заторможенной конформации. Это увеличение энергии происходит за счет взаимодействия двух метильных групп при расположении их под углом 60° (гош-бутановое взаимодействие).
В отличие от других конформаций энергетически более вь> годные конформации, лежащие в точках минимума энергетической кривой, принято называть конформерами. Разни-
сношенная (гош-)
заторможенная (анти-}
скошенная (гош-)
VI
Oq 60”120°180°240е300° Угол поворота 中
(торсионный)
Рис. 3.4. Энергетика конформационных превращений н-бутана. Объяснение в тексте.
ца в энергии конформеров бутана — заторможенного IV и скошенного II (или VI) — невелика. Поэтому они легко переходят друг в друга (в равновесии при обычных условиях находится 69 % молекул бутана в awrw-конформации и 31 % в гдш-кон- формации).
В некоторых случаях более выгодной оказывается не анти-, а гош-конформация за счет стабилизации ее внутримолекулярной водородной связью. Например, в 2-хлорэтаноле-1 СН2ОН—CH2CI скошенная конформация становится более устойчивой вследствие образования водородной связи между атомом хлора и атомом водорода гидроксильной группы.
Сношенная^конформацияСношенная^конформация
Сношенная^конформация
Сношенная^конформация
Заторможенная конформация
Стабилизирующая роль водйродных связей, а также других видов взаимодействий, особенно важна при формировании конформаций макромолекул.
В длинных углеродных цепях вращение возможно вокруг нескольких С——С связей. Поэтому вся цепь может принимать разнообразные геометрические формы (рис. 3.5, а — в). По рентгенографическим данным длинные цепи насыщенных углеводородов имеют зигзагообразную конформацию, в которой атомы углерода находятся по отношению друг к другу в анти-бутановой конформации (рис. 3.5, г). Например, длинноцепочечные пальмитиновая С15Н31СООН и стеариновая С17Н35coОН кислоты в зигзагообразной конформации входят в состав липидов клеточных мембран (см. 14.1.1).
В клеш невидной _конформ а ции сближаются в пространстве атомы 5^ерода, удаленные друг от друга в зигзагообразной конформации цепи. Такими сближенными оказываются, например, каждый первый и пятый или каждый первый и шестой атомы углеродной цепи. Между функциональными группами, находящимися у сближенных атомов углерода, может происходить взаимодействие, в результате которого будут получаться различные циклические производные.
Внутримолекулярные реакции образования циклических ангидридов, эфиров, амидов и других производных распространены довольно широко, что связано с выгодностью образования термодинамически устойчивых пяти- и шестичленных циклов.
Конформации циклических соединений. Для циклических соединений наряду с видами напряжения, имеющими место в соединениях с открытой цепью, характерен специфический вид напряжения —угловое напряжение, связанное с наличием замкнутой цепи.
Если считать циклы плоскими, то для многих из них валентные углы будут значительно отклоняться от нормального. Напряжение, вызванное отклонением валентных углов между атомами углерода в цикле от нормального значения, называется угловым, или байеровским (по имени автора теории напряжения циклов А. Байера). Наибольший интерес представляет пространственное строение малых и обычных циклов.
аа
а
а
Рис. 3.5. Конформация открытой углеродной цепи.
а - клешневидная; б ——нерегулярная; в — зигзагообразная; г ——амти-конформация бутанового фрагмента.
Малые циклы. К ним относят циклопропан и циклобутан.
Циклопропан. Молекула циклопропана представляет собой равносторонний треугольник с внутренними валентными углами 60°. Все атомы водорода находятся в заслоненном положении (рис. 3.6, а; б). Но несмотря на сильные угловое и торсионное напряжения, система'эта настолько жесткая, что поворот метиленовых групп вокруг о-связей невозможен и у циклопропана нет конформаций.
Циклопропан ——единственный плоский цикл, большое напряжение приводит к его неустойчивости. Ряд химических реакций с циклопропаном протекает с разрывом цикла, что согласуется с особенностями его электронного строения. Вследствие взаимного отталкивания орбиталей атомов углерода их максимальное перекрывание осуществляется не строго по прямой, соединяющей ядра связываемых атомов (рис. 3.6, в), а в некоторой степени приближается к боковому перекрыванию p-АО в этилене. Поэтому образующиеся С—С связи нельзя отнести к обычным о-связям. Они являются промежуточными между сг- и л-связями, их называют 《банановыми», или т-связями.
Циклобутан. Четырехчленный цикл с внутренними валентными углами 90° испытывает значительное угловое напряжение. Кроме того, все атомы водорода в нем находятся в заслоненном положении. Напряжение циклобутзнового кольца несколько снижается за счет поворота метиленовых групп вокруг С—С связи и выведения из плоскости. Циклобутановое кольцо
Рис. 3.6. Малые циклы (циклопропан и циклобутан). Объяснение в тексте.”
может принимать неплоскую, «сложенную» форму: два атома углерода при этом располагаются выше или ниже плоскости, в которой находятся два других атома углерода (рис. 3.6, г, г7). Энергетический барьер этих взаимных переходов очень невелик, поэтому циклобутан считают практически плоским.
Напряженный четырехчленный цикл редко встречается в природных соединениях. Однако очень важная группа антибиотиков—пенициллины——содержит четырехчленный цикл с атомом азота (см. 10.7).
Обычные циклы. К ним принадлежат пяти-, шести- и семи- членные циклы.
Циклопентан. У пятичленного цикла в плоской форме (а) валентные углы равны 108°, что близко к нормальному значению. Поэтому в плоском циклопентане угловое напряжение практически отсутствует, но проявляется торсионное напряжение, которое снижается за счет перехода цикла в неплоскую конформацию конверта (б).
Н унН унн абн абн
Н ун
Н ун
н аб
н аб
В этой конформации один из атомов углерода выходит из плоскости, в которой расположены остальные четыре атома. Выходящим из плоскости может оказаться Любой из пяти атомов; цикл поэтому как бы находится в постоянном волнообразном движении. Пятичленный 吧坦^.устойчив.
Циклогекс а 1н^~Т1Гёстичленный цикл не может быть плоским из-за наличия сильных углового и торсионного напряжений: в плоском цикле внутренние валентные углы были бы равны 120°, а все атомы водорода находились бы в заслоненном положении.
ЦиклогексанЦиклогексан
Циклогексан
Циклогексан
У циклогексана возникают менее напряженные неплоские конформации за счет частичного поворота вокруг a-связей, среди которых более устойчивыми являются конформации кресла (рис. 3.7, а——в) и ванны (рис. 3.8, а——в). Конформации кресла обозначаются С (от. англ, chair ——кресло), а конформации ван-
Рис. 37 Циклогексан в конформации кресла.а — шаростержневая модель； б аксиальные (а) и экваториальные (е) связи; в - проекция Ньюмена.Рис. 37 Циклогексан в конформации кресла.а — шаростержневая модель； б аксиальные (а) и экваториальные (е) связи; в - проекция Ньюмена.
Рис. 37 Циклогексан в конформации кресла.
а — шаростержневая модель； б аксиальные (а) и экваториальные (е) связи; в - проекция Ньюмена.
Рис. 37 Циклогексан в конформации кресла.
а — шаростержневая модель； б аксиальные (а) и экваториальные (е) связи; в - проекция Ньюмена.
ны — В (от англ, bath — ванна). Эти конформации свободны от углового напряжения, так как углы в них равны 109,5°.
В кресловидной конформации циклогексана отсутствуют заслоненные положения атомов водорода и углерода: расположение атомов водорода у всех атомов углерода такое же> как в заторможенной конформации этана (а, а'), а атомов углерода — как в скошенной конформации бутана (6, 6‘).
Отсутствием углового и торсионного напряжений, а также ван-дер-ваальсова напряжения объясняется относительно наименьшая энергия и большая устойчивость конформации кресла.
Рис. 3.8. Циклогексан в конформации ванны.
а — шаростержневая модель; б ― положение С—Н связей; в ——про екция Ньюмена.
В конформации ванны у двух пар атомов углерода (С-2 и С-3, С-5 и С-6), лежащих в основании, атомы водорода находятся в заслоненном положении. Это приводит к тому, что энергия конформации ванны на 35 кДж/моль больше, чем конформации кресла. Отсюда понятно, почему при комнатной температуре 99,9 % молекул циклогексана существуют в конформации кресла.
Шесть связей С—Н, параллельные оси симметрии кресловидной формы циклогексана, направленные попеременно вверх и вниз, называются аксиальными (символ а). Остальные шесть С——Н связей расположены под углом 109,5° к этой оси и также попеременно направлены вверх и вниз. Эти связи называются экваториальными (символ е). Таким образом, у каждого атома углерода одна связь с атомом водорода расположена аксиально и одна ——экваториально (см. рис. 3.7,6).
Для циклогексана возможны две энергетически одинаковые (вырожденные) конформации кресла. При переходе их друг в друга аксиальные связи превращаются в экваториальные и наоборот. Такой процесс называют инверсией цикла. Инверсия осуществляется быстро и циклогексан представляет собой равновесную смесь двух кресловидных конформаций с одинаковой энергией.
крес/юкрес/юкреслокресло
крес/ю
крес/ю
кресло
кресло
Взаимное превращение этих конформаций, а также переход конформации кресла в конформацию ванны происходит через гибкие формы, известные под названиями полукресла и «искаженной» ванны (теист-форма). При переходе от одной конформации к другой меняется потенциальная энергия системы. Максимум энергии соответствует конформации полукресла; минимальной энергией обладает конформация кресла.
В монозамещенных производных циклогексана заместитель в кресловидной конформации может занимать либо экваториальное, либо аксиальное положение. В результате инверсии цикла эти формы могут превращаться одна в другую, но они уже не будут энергетически равноценными. Равновесие сдвигается в сторону более выгодной формы с экваториальным расположением заместителя, называемой далее для краткости экваториальной формой.
В экваториальной форме монозамещенного циклогексана, например метил циклогексана, бутановый фрагмент, в состав которого входит метильная группа, имеет заторможенную, антиконформацию.
При аксиальном положении метильной группы в этом же бутановом фрагменте осуществляется гош-конформация. В аксиальной форме метил циклогексана проявляется также так называемое 1,3'диаксиальное взаимодействие, т. е. взаимное отталкивание между сближенными в пространстве аксиальной группой СНз и аксиальными атомами водорода у каждого третьего по счету атома углерода. Все это приводит к увеличению энергии аксиальной формы на 7,5 кДж/моль. Поэтому в равновесной смеси резко преобладает (95 %) экваториальный конформер.
эош-Бутановая конформацияэош-Бутановая конформацияанти-Бутановая конформацияанти-Бутановая конформация
эош-Бутановая конформация
эош-Бутановая конформация
анти-Бутановая конформация
анти-Бутановая конформация
В отдельных случаях более выгодным может оказаться аксиальное положение заместителей. Например, у цыс-циклогександиола-1,3 преобладает диак- сиальная форма, так как она стабилизируется водородной связью, возникающей между двумя гидроксильными группами при их аксиальном расположении.
Аксиальное положение
Экваториальное положение
ОН -групп
ОН -групп
Циклогексановое кольцо служит структурным фрагментом многих биологически активных соединений — миоинозита (см. 9.3.1), стрептомицина (см. 12.2), стероидов *(см. 1423) и др. В большинстве природных соединений оно имеет форму кресла, и лишь в некоторых случаях, например в камфоре — форму ванны (см. 14.2.1).
Гетероциклы. В природных соединениях часто встречаются пяти- и шестичленные циклы, содержащие гетероатомы. Гетероатомы, в частности кислород и азот, находятся в одинаковом с атомом углерода состоянии гибридизации и имеют небольшой объем, поэтому существенно не меняют конформационого строения аналогичного карбоцикла. Некоторые изменения происходят только в величинах длин связей и валентных углов.
Широкое распространение имеет насыщенный шестичленный гетероцикл с атомом кислорода — тетрагидропиран. Этот цикл присущ углеводам и называется пиранозным.
Пиранозный цикл существует в наименее напряженной конформации кресла и лишь в отдельных случаях — в конформации ванны.
Наличие атома кислорода меняет симметрию шестичленного цикла» что приводит к возрастанию числа конформаций пиранозного цикла по сравнению с циклогексановым. Для пиранозного цикла возможны две конформации кресла, которые не будут энергетически равноценными (вырожденными). При взаимопревращении этих конформаций экваториальные связи становятся аксиальными и наоборот.
Элементы симметрии молекул
Стереохимические представления базируются на рассмотрении молекулы как геометрического тела в трехмерном пространстве. Такой подход обусловливает привлечение в стереохимию ряда геометрических понятий, в частности элементов симметрии тел. При применении к молекуле органического соединения понятия симметрии геометрических фигур ее наиболее важными элементами симметрии будут ось и плоскость.
Если при вращении молекулы вокруг проходящей через нее оси на угол 360°/п она совмещается с первоначальной структурой п раз, то такая ось называется осью симметрии n-го порядка. Оси симметрии могут быть 2-го, 3-го и т. д. порядка. Чем выше порядок оси, тем симметричнее молекула. Молекула трихлорме- тана, например, имеет ось симметрии 3-го порядка, совпадаю- .щую со связью С—Н. Это означает, что при вращении молекулы СНС1 з вокруг оси на 120° происходит совпадение с исходной структурой (рнс*3.9,а).，
Плоскостью симметрии является воображаемая плоскость, проходящая через молекулу или атом углерода с его заместителями и делящая молекулу на две равные части. Например, 、в молекуле трихлорметана (хлороформа) плоскость симметрии проходит через фрагмент Н—С—Cl (рис. 3.9,6). Существуют, однако, молекулы, не обладающие плоскостью симметрии, которые оказываются несовместимыми со своим зеркальным изображением. Это свойство называется хиральностью, а сами молекулы ——хиральными.
Термин «хиральность» означает, что два предмета находятся в таком отношении друг к другу, как левая и правая руки (от греч. cheir ——рука), т.е. представляют собой зеркальные изображения, не совпадающие при попытке совместить их в пространстве (рис. 3.10). В нашем окружении часто встречаются хиральные объекты: пара башмаков, пара перчаток, левая и правая винтовые лестницы и др. Наглядным примером несовместимости предмета и его зеркального изображения служит невозможность надеть на левую руку правую перчатку, соответствующую пространственному расположению правой руки. Таким образом, хиральность в первую очередь понятие геометрическое, а не химическое.
Чтобы установить, является ли молекула хиральной, необходимо nocTpoHT^j^ji2gLe』ь и модель <ее зеркального изображения (рис. 3.11, а) мГвыяснить, совмещаются Ли они в пространстве. Если не совмещаются ——молекула хиральна (рис. 3.11, б), если совмещаются — ахиральна. Этот прием дает точный ответ, но он не всегда реален. При некотором навыке можно и без построения моделей на основе стереохимических формул делать вывод о наличии или отсутствии плоскости симметрии н, следовательно, определять, хиральна ли рассматриваемая молекула.
Простейший случай хиральности обусловлен наличием в моле-
Рис. 3.9・ Элементы симметрии молекулы. Объяснение в тексте.
Рис. 3.10. Хиральные объекты.
Рис. 3.11. Хиральные молекулы. Объяснение в тексте.
куле центра хиральности (хирального центра), которым может служить атом углерода, азота, кремния, германия и др., содержащий четыре различных заместителя. Для органической химии наибольшее значение имеют соединения с хиральным атомом углерода. У такого атома отсутствуют элементы симметрии. В связи с этим его также называют асимметрическим.
• Асимметрический атом углерода ——атом, связанный с четырьмя различными атомами или группами (обозначается *С).
В большинстве случаев наличие хирального атома углерода в молекуле уже служит указанием на ее хиральность. Однако наличие центра хиральности не единственное и достаточное условие для проявления хиральности у молекулы в целом. В дальнейшем будут встречаться соединения, у которых несмотря на наличие двух центров хиральности (асимметрических атомов уь лерода), молекула может обладать плоскостью симметрии и поэтому быть ахиральной (мезовинная кислота, цистин и др.).
Оптическая активность. Хиральные соединения проявляют оптическую активность при пропускании через них плоскополяризованного света. После прохождения через поляризатор обычный свет (рис. 3.12, а) становится плоскополяри- зованным, т. е. вектор электрического поля колеблется только в одной плоскости, перпендикулярной направлению распространения луча (рис. 3.1&6). Эта плоскость называется плоскостью поляризации света.
Плоскополяризованный луч получается при сложении левого и правого циркулярно поляризованных лучей (рис. 3.12, в), которые можно сравнить с хиральными винтовыми лестницами.
Возникновение оптической активности，у хирального соединения объясняется тем, что скорость распространения левого и правого циркулярно поляризованных компонентов плоскополяризованного света в оптически активной (хиральной) среде различна. При прохождении плоскополяризованного света через оптически активное вещество у составляющих его л умей возникает разность фаз. В резуль* тате на выходе из оптически активной среды плоскость поляризации света будет отклонена от своего первоначального положения на некоторый угол а.
Рис. 3.12. Виды поляризации световой волны. Объяснение в тексте.
，Измерение оптической активности. Отклонение плоскости поляризации света может происходить по часовой стрелке, тогда вещество называется правовращающим, при отклонении против часовой стрелки ——левовращающим.
Величина угла а зависит от природы вещества и растворителя, длины волны света и температуры. Значение величины угла а используют для расчета удельного вращения [а], характеризующего оптическую активность 1 г вещества в I мл раствора при длине поляриметрической трубки 10 см. Удельное вращение является константой оптически активного вещества при определенных условиях измерения. Обычно измерение производится при облучении монохроматическим светом с длиной волны D-линии натрия (X 589 нм) при 20 ℃; удельное вращение обозначается [а取
Поляриметр. Состоит из двух призм, между которыми помещается поляриметрическая трубка с раствором оптически активного вещества (рис. 3.13). Одна из призм поляризует луч, исходящий от источника света (1) и называется поляризатором (2). Другая призма — анализатор (4)——пропускает через себя плоскополяризованный свет, выходящий из поляриметрической трубки (3). Если вещество оптически неактивно, то при одинаковой ориентации двух призм свет через анализатор проходит полностью (рис. 3.13, а). Если после поляриметрической трубки плоскость поляризации света изменилась, то для полного прохождения такого света нужно повернуть анализатор на угол а, который и соответствует углу вращения плоскости поляризации света оптически активным веществом (рис. 3.13, б).
34
Рис. 3.13. Общая схема поляриметра. Объяснение в тексте.
Энантиомерия
Наиболее важным следствием хиральности молекул является существование их в виде пары пространственных изомеров — энантиомеров, представляющих несовместимые в пространстве зеркальные изображения (зеркальные антиподы). Энантиомерия возможна только у хиральных молекул.
• Энантиомеры — стереоизомеры, молекулы которых относятся между собой как предмет и несовместимое с ним зеркальное изображение.
Энантиомеры одинаковы по физическим и химическим свойствам. Они имеют одинаковые температуры плавления и кипения, обладают одинаковой растворимостью, вступают с одинаковой скоростью в одни и те же реакции в обычных, ахиральных, условиях. Отличить энантиомеры можно только с помощью «хирального» метода, используя воздействие на них какого-либо хирального фактора, например, поляризованного света. Энантиомеры способны вращать плоскость поляризации света, т. е. обладают оптической активностью. Отсюда происходит их другое, исторически сложившееся название — оптические изомеры. Энантиомеры имеют одинаковые значения величин угла вращения а, но противоположные его направления: один ——левовращающий, другой — правовращающий. Правое вращение обозначают знаком (+ ), левое — знаком (—).
Смесь равных количеств энантиомеров называется рацематом. Рацематы не обладают оптической активностью (оптически недеятельны), что иногда обозначают знаком (土)перед названием соединения.
Величину и знак угла вращения хиральных соединений нельзя предсказать; они определяются экспериментально с помощью приборов ——поляриметров (при фиксированной длине волны) и спектрополяриметров (при переменных длинах волн).
Оптическая активность известна и в мире неорганических соединений (кварц, хлорат натрия и др.), где она, как правило, связана только с особенностями кристаллического строения и исчезает при растворении. У органических же соединений оптическая активность проявляется и в растворенном состоянии. Она обусловлена особенностями строения молекул. >
Примером пары природных энантиомеров с одним центром хиральности может служить 2-гидроксипропановая (молочная) кислота СН3*СНОН—С ООН. В молекуле этого соединения атом углерода С-2 является асимметрическим. Хиральность молекулы доказывается несовместимостью в пространстве тетраэдрических моделей «предмета» и его зеркального изображения (рис. 3.14, а).
Энантиомеры молочной кислоты представляют собой легкоплавкие призмы с т. пл. 25 ℃. Они имеют равное по абсолютной величине, но противоположное по знаку вращение: ——2,6° и
Рис. 3.14. Энантиомеры молочной кислоты. Объяснение в тексте.
+ 2,6° (2,5 % водный раствор). Рацемическая молочная кислота оптически неактивна. Молочная кислота получается в процессе молочнокислого брожения, которое Является результатом жизнедеятельности бактерий, перерабатывающих сахаристые вещества. В зависимости от вида бактерий образуется либо рацемическая, либо левовращающая молочная кислота. Правовращающая молочная кислота содержится в мышцах животных.
Проекционные формулы Фишера. Для изображения энантиомеров на плоскости используют проекционные формулы Фишера, называемые иногда просто проекциями Фишера. На плоскость бумаги проецируется тетраэдр. В зависимости от того, как он повернут в трехмерном пространстве и каким его видит наблюдатель, для одного и того же соединения может быть получено несколько проекций. Поэтому руководствуются определенными правилами. Углеродную цепь располагают вертикально таким образом, чтобы вверху оказалась старшая группа. Например, у гидроксикислот (см. рис. 3.14, а) принято располагать тетраэдр так, что наверху оказывается карбоксильная группа, а на горизонтальном ребре, повернутом к наблюдателю, располагаются атом водорода и гидроксильная группа (или галогены, аминогруппа и т. п. у других гетерофункциональных кислот). Хнраль- ный атом углерода, находящийся в центре тетраэдра, переносится на плоскость в точку пересечения горизонтальной и вертикальной линий и не обозначается символом. Расположенные по* горизонтали заместители направлены к наблюдателю, а по вер-
тикали *- «уходят» от наблюдателя, т. е. находятся за плоскостью бумаги. На рис. 3.14,6 показано изображение энантиомеров молочной кислоты в проекциях Фишера.
Правила обращения с формулами Фишера. При пользовании проекциями Фишера необходимо знать, что перемена заместителей местами с нечетным числом перестановок, либо поворот всей формулы на 90° в плоскости бумаги, либо вращение формулы на 180° с выведением из плоскости приводит к изменению стереохимического смысла, т. е. превращает ее в формулу антипйда. Четное число перестановок заместителей или вращение на 180° без выведения из плоскости конфигурацию не меняет.
Относительная и абсолютная конфигурация. Определение абсолютной конфигурации, т. е. истинного расположения в пространстве заместителей у хирального центра, стало возможным только с появлением высокоразрешающих физико-химических методов, в частности рентгеноструктурного анализа. Первым соединением, для которого удалось определить абсолютную конфигурацию (1951), была ( + )-винная кислота.
Установление абсолютной конфигурации ——трудоемкий процесс. После выяснения абсолютных конфигураций нескольких соединений появилась возможность характеризовать все остальные путем сравнения их конфигураций с конфигурациями эталонных (ключевых) соединений, т. е. определить относительные конфигурации.
Потребность в стандарте, с которым можно сравнивать конфигурацию исследуемого соединения, возникла задолго до появления реальной возможности установления абсолютной конфигурации. По предложению М. А. Розанова (1906) за конфигурационный стандарт был принят глицериновый альдегид. Его право- и левовращающим энантиомерам были приписаны определенные конфигурации, обозначенные как D・(+)・ и L•(亠)-глн- цериновые альдегиды.
D-(+|> глицериновыйL-(-)-глицериновый
альдегидальдегид
Правильность произвольно приписаннрй (-|-) -глицериновому альдегиду конфигурации в дальнейшем была подтверждена экспериментально и приобрела силу абсолютной конфигурации.
Заглавные буквы D и L стали символами стереохимической номенклатуры.
К D-стереохимическому ряду относят родственные D-глицери- новому альдегиду соединения с аналогичной конфигурацией центра хиральности. У этих соединений функциональные группы (ОН, NH2, галогены) в проекции Фишера (правильно написанной!) располагаются справа от вертикальной линии. К L-ряду относят соединения с противоположной конфигурацией центра хиральности. Например, входящие в состав белков «-аминокислоты в подавляющем большинстве относятся к L-ряду (см. 11.1.2). В их проекциях аминогруппа находится слева по аналогии с гидроксильной группой в L-глицериновом альдегиде.
R—ОН—СООНnh2R—ОН—СООНnh2СООНh2nнRСООНh2nнR
R—ОН—СООН
nh2
R—ОН—СООН
nh2
СООН
h2nн
R
СООН
h2nн
R
аминокислотааминокислота<х-Аминонислота
аминокислота
аминокислота
Сравнение конфигурации исследуемого соединения с глицериновым альдегидом производят путем серии химических превра* щений, не затрагивающих центр хиральности. Например, (—)-мо- лочную кислоту можно получить из D -(+) - гл ицеринового альдегида. Естественно, что конфигурация хирального атома углерода будет у нее одинаковой с исходным альдегидом, т. е. полученная (—)-молочная кислота будет принадлежать к D-ряду.
ннОНО "I—он СН2ОНОНО "I—он СН2ОНокислениеокислениеСООНСООНОНОНСН2ОНСН2ОНвосстанов-лениевосстанов-лениеСООН h-I-oн СНзСООН h-I-oн СНз
н
н
ОНО "I—он СН2ОН
ОНО "I—он СН2ОН
окисление
окисление
СООН
СООН
ОН
ОН
СН2ОН
СН2ОН
восстанов-ление
восстанов-ление
СООН h-I-oн СНз
СООН h-I-oн СНз
D-(-)- молочная нислотаD-(-)- молочная нислотаD-(+)-глицериновый альдегид
D-(-)- молочная нислота
D-(-)- молочная нислота
Знак вращения не имеет прямой связи с конфигурацией. Два соединения могут иметь одинаковую конфигурацию, но противоположные знаки вращения. Более того, для одного и того же соединения в зависимости от условий определения угла вращения (разные растворители, температура) могут получаться разные знаки.
R, S-номенклатура. В стереохимических названиях D, L-сис- тема все чаще заменяется R, S-системой, основанной на непосредственном рассмотрении пространственной модели молекулы с учетом старшинства заместителей у центра хиральности. Старшинство заместителей определяется по величине атомного номера элемента, связанного с центром хиральности. Модель
4—
По часовой стрелке R-глицериновый альдегид (соответствует D-ряду)
I в
Рис. 3.15. R, S-номенклатура энантиомеров глицеринового альдегида.
а —— последовательность старшинства заместителей у хирального атома углерода; б, в - направление падения старшинства заместителей. ,,
молекулы располагают так, чтобы самый младший заместитель (обычно атом водорода) был наиболее удален от наблюдателя. Если старшинство трех других заместителей, лежащих в повернутом к наблюдателю основании тетраэдра, убывает по часовой стрелке, то такая конфигурация обозначается R (от лат. rectus —— правый), против часовой стрелки ——S (от лат. sinister ——левый).
В тех случаях, когда атомные номера оказываются одинаковыми, для решения вопроса о старшинстве привлекают атомные номера элементов «второго слоя», т. е. тех элементов, которые сами непосредственно не связаны с центром
хиральности. Атом второго слоя, связанный двойной связью, учитывается дважды.
Для определения последовательности старшинства заместителей в глицериновом альдегиде необходимо привлекать атомы второго слоя, так как в двух функциональных группах ——альдегидной и первичноспнртовой ——с центром хиральности связан атом углерода. Обозначение конфигурации глицеринового альдегида по R, S-системе показано на рис. 3.15.
Разработаны более удобные приемы использования не моделей, а проекционных формул Фишера. Для этого их < преобразуют таким образом, чтобы младший заместитель (обычно атом водорода) оказался внизу, и также определяют последовательность старшинства заместителей.
Преобразование формул Фишера производят путем четного числа перестановок заместителей у хирального атома углерода. Например, в D-глицериновом альдегиде производят первую перестановку с таким условием, чтобы атом водорода оказался внизу. Для этого меняют его местами с первичноспиртовой группой. При второй перестановке меняют местами две любые группы (более привычным является обмен групп, расположенных по горизонтали). Затем определяют направление падения старшинства заместителей, В данном случае оно происходит по часовой стрелке.
8он > 6сно > 6СН2ОН
сносносн2онсн2онсносноннн+он нон2сн+он нон2соноононнн2он онон2он оноСНэОНСНэОНнноннонас-^снононнонас-^снон
сно
сно
сн2он
сн2он
сно
сно
н
н
н+он нон2с
н+он нон2с
оно
оно
н
н
н2он оно
н2он оно
СНэОН
СНэОН
н
н
оннонас-^снон
оннонас-^снон
D-глицериновыйальдегидD-глицериновыйальдегидпосле Ьйперестановкипосле Ьйперестановкипосле 2-й перестановки
D-глицериновыйальдегид
D-глицериновыйальдегид
после Ьйперестановки
после Ьйперестановки
R-конфигурация (по часовой стрелке)
Диастереомерия
• Стереоизомеры, не являющиеся энантиомерами, называют диастереомерами.
Понятия энантиомерии и диастереомерии ——взаимоисключающие. В отличие от энантиомеров диастереомеры обладают заметным различием в физических и химических свойствах. Поэтому их можно отделить друг от друга с помощью обычных методов разделения органических веществ.
Понятие диастереомерии охватывает широкий круг стереоизомеров. Среди них следует выделить- две важнейшие группы: о-диастереомеры и л-диастереомеры.
а-Диастереомеры. Многие биологически важные вещества содержат в молекуле более одного центра хиральности. Подсчет числа стереоизомеров для них производится по формуле 2", где л ——число центров хиральности, в частности асимметрических атомов углерода (при этом число пар энантиомеров в 2 раза меньше). Например, при наличии двух асимметрических атомов соединение может существовать в виде четырех стереоизомеров (22), составляющих две пары энантиомеров. Каждая пара энан-
тиомеров образует рацемат. Это соотношение стереоизомерных форм представлено ниже на примере представителей моносахаридов (см. 12.1.1).
Одним из простых моносахаридов является 2, 3,4-тригидро- ксибутаналь НОСН2*СНОН*СНОН—СН=О— альдегид, содержащий несколько гидроксильных групп и два асимметрических атома углерода С-2 и С-3. При наличии двух центров хиральности этот альдегид должен существовать в виде четырех стереоизомеров, представляющих собой две пары энантиомеров.
СНО h——Оh h——он сн2онСНО h——Оh h——он сн2онСНО но——h ко——h сн2онСНО но——h ко——h сн2онCHQHCHQH
СНО h——Оh h——он сн2он
СНО h——Оh h——он сн2он
СНО но——h ко——h сн2он
СНО но——h ко——h сн2он
CHQH
CHQH
D-эритрозаL-эритрозаD-эритрозаL-эритроза0-треозаL-треозаIIIIV0-треозаL-треозаIIIIVЭнантиомерыЭнантиомерыЭнантиомерыЭнантиомеры
D-эритрозаL-эритроза
D-эритрозаL-эритроза
0-треозаL-треоза
IIIIV
0-треозаL-треоза
IIIIV
Энантиомеры
Энантиомеры
Энантиомеры
Энантиомеры
Энантиомеры I и II имеют одинаковые физические и химические свойства, но противоположные знаки вращения плоскости поляризации света. Аналогично энантиомеры III и IV, имея “ одинаковые свойства, различаются только знаком угла вращения. D-эритроза (в виде фосфата) является важным промежуточным продуктом в обмене углеводов.
D-эритроза (I) не является зеркальным изображением стереоизомеров III или IV. Поэтому D-эритроза (I) и D-треоза (III), а также (I) и L-треоза (IV) представляют пары диастереомеров.•
Такие диастереомеры называют а-диастереомерами, так как в них заместители связаны с центров хиральности а-связями. Пары стереоизомеров II и III или II и IV по тем же причинам служат примерами а-диастереомеров. Можно заметить, что у а-диастереомеров конфигурации одного центра хиральности одинаковы, другого ——противоположны. С увеличением числа центров хиральности возрастает количество а-диастереомеров.
От названий эритрозы и треозы произошли терминологические приставки зритро-и трео^ употребддющиеся для обозначения относительного расположения одинаковых (или родственных) заместителей у двух хиральных атомов углерода. Если в проекционной формуле Фишера эти заместители находятся по одну сторону углеродной цепи, то такой стереоизомер называют эритро-формой, если по разные ——то трео-формой.
л-Диастереомеры. К ним относят конфигурационные изомеры, содержащие л-связь. Этот вид диастереомерии характерен, в частности, для алкенов. Относительно плоскости л-связи одинаковые заместители у двух атомов углерода могут располагаться по одну (цис) или по разные (транс) стороны. Это приводит к существованию стереоизомеров, известных также под названием цис- и транс-изомеров.
Основная причина существования цис- и транс-изомеров заключается в невозможности вращения вокруг л-связи без ее нарушения.
4〃с-Вутен-2 т. кип. 4-3,72 ℃4〃с-Вутен-2 т. кип. 4-3,72 ℃СНз Н
4〃с-Вутен-2 т. кип. 4-3,72 ℃
4〃с-Вутен-2 т. кип. 4-3,72 ℃
\/
с=с
/\
НСНз
транс-Вутен-2
т. кип. +0,88 ℃
Цис- и транс-изомеры имеют одинаковую последовательность связывания атомов, но отличаются друг от друга пространственным расположением заместителей и потому являются стереоизомерами. С другой стороны, их молекулы ахиральны (в них нет хиральных центров). Таким образом, цис- и трансизомеры алкенов относительно друг друга являются диастереомерами и обладают разными свойствами.
Е, Z-номенклатура. В общем случае, когда у атомов углерода, связанных двойной связью, имеется любой набор заместителей, используется Е, Z-система обозначений, основанная на старшинстве заместителей, определяемом по атомному номеру. л-Диастереомер, у которого старшие заместители находятся по одну сторону плоскости двойной связи,, обозначается Z (от нем. zusammen — вместе), по разные стороны — Е (от нем. entgegen — напротив). У С-1 старший заместитель — атом иода, у С-2 — хлора.
Е- изомерЕ- изомерQ 2叙 с=с
Е- изомер
Е- изомер
Z-изомер
1-Бром-1-иод-2-хлорэтен
1(53)>Вг(35)>С1 (17)
л-Диастереомерия ретинола, л-Диастереомеры часто встречаются среди природных соединений, в частности ；сопряженных полиенов. В молекуле ретинола (вита- 工 мин А) содержатся несколько двойных связей и относительно каждой из них осуществляется транс-расположение углеводородных радикалов (олл-транс) (от англ, all ——
все, полностью). Витамин А принимает участие в процессе зрительного восприятия и особенно важен для обеспечения остроты зрения при слабой освещенности (см. 14.2.2). Его л-диастерео- мер ——Э-ц^с-ретинол ——значительно менее эффективен.
ВИТАМИН А олл-^ро«с-Ретинол(активность 100%)ВИТАМИН А олл-^ро«с-Ретинол(активность 100%)
ВИТАМИН А олл-^ро«с-Ретинол
(активность 100%)
ВИТАМИН А олл-^ро«с-Ретинол
(активность 100%)
Рацематы
Полученные синтетическим путем органические соединения, содержащие центры хиральности, обычно не обладают оптической активностью. Это происходит потому, что в результате реакции образуется равное количество энантиомеров, т. е. получается рацемат. В обычных условиях химическим путем нельзя получить отдельный энантиомер в индивидуальном виде, так как обычные синтетические реакции не являются стереоселектив- ными.
К стереоселективным относятся реакции, в результате которых образуется исключительно (или с наибольшим, преобладанием) один из возможных стереоизомеров. ^Реакции, протекающие в организме и катализируемые ферментами, как правило, стереоселективны. Поэтому в результате таких реакций получаются, например а-аминокислоты, принадлежащие только к L-ряду.
Проблема осуществления стереоселективной реакции in vitro, т. е. осуществление асимметрического синтеза, направленного на получение)только одного энантиГомера, издавна занимает внимание ученых. С помощью асимметрических синтезов можно моделировать биохимические процессы. В настоящее время разработано много путей относительного (частичного) асимметрического синтеза, идущего при участии природных оптически активных веществ, используемых, например, в качестве катализаторов, растворителей. Но наибольший интерес представляет абсолютный асимметрический синтез, происходящий без участия органического оптически активного вещества, т. е. без факторов, зависящих от живой природы. Предпринято много попыток осуществить такие синтезы с использованием хиральных систем, например циркулярно поляризованного света, поверхностей кристаллов кварца (правой или левой модификаций) с нанесенными на них катализаторами. Пока такие синтезы приводят к очень небольшому выходу оптически активного продукта и не имеют еще практического значения. Но они важны принципиально, так как в конечном итоге направлены на выяснение вопроса возникновения жизни на Земле.
Примером может служить гидроксилирование диэтилового эфира фумаровой кислоты пероксидом водорода при освещении циркулярно поляризованным светом, в результате чего был получен эфир винной кислоты с преобладанием правовращающей формы.
C2H5OOC—с—нC2H5OOC—с—нн—С—СООС2Н5н—С—СООС2Н5С2Н5ООС—*СН—онС2Н5ООС—*СН—онНО—♦СН—СООС2Н5НО—♦СН—СООС2Н5Диэтиловый эфирфумаровой кислотыДиэтиловый эфирфумаровой кислотыДиэтилоаь1Й эфир(+)-вмнной кислоты+0,073°Диэтилоаь1Й эфир(+)-вмнной кислоты+0,073°
C2H5OOC—с—н
C2H5OOC—с—н
н—С—СООС2Н5
н—С—СООС2Н5
С2Н5ООС—*СН—он
С2Н5ООС—*СН—он
НО—♦СН—СООС2Н5
НО—♦СН—СООС2Н5
Диэтиловый эфирфумаровой кислоты
Диэтиловый эфирфумаровой кислоты
Диэтилоаь1Й эфир(+)-вмнной кислоты+0,073°
Диэтилоаь1Й эфир(+)-вмнной кислоты+0,073°
Поскольку природные источники не могут удовлетворить потребность в оптически активных соединениях, то для получения энантиомеров используется метод расщепления рацематов, т. е. разделения энантиомеров, входящих в рацемическую смесь.
Расщепление рацематов. Существует несколько способов расщепления рацематов. В тех редких случаях, когда при кристаллизации рацемата из раствора каждый энантиомер кристаллизуется самостоятельно, возможно их разделение путем механического отбора кристаллов по их форме. Этот почти не использующийся на практике способ всегда упоминается как исторически первый метод разделения виноградной кислоты (см. 9,3.6) на энантиомеры по форме кристаллов ее двойной натрий-аммониевой соли [Пастер Лм 1848].
Биохимический метод основан на использовании микроорганизмов, способных потреблять одну из энантиомерных форм. Л. Пастер таким образом расщепил рацемическую виноградную кислоту с помощью плесневого грибка Penicillium glaucum, который использует для своей жизнедеятельности лишь (+ )-винную кислоту» оставляя нетронутым другой энантиомер.
В настоящее время основным способом является химический, сущность которого состоит в переводе обоих энантиомеров в диастереомеры с последующим их разделением. Таким образом, задача разделения энантиомеров превращается в задачу разделения диастереомеров, которая решается значительно легче, так как диастереомеры различаются по физическим свойствам. Чаще всего их разделяют путем кристаллизации, поскольку они имеют различную растворимость. Кроме этого возможно разделение хроматографическими методами.
Диастереомеры образуются в результате взаимодействия рацемата с хиральным реагентом (природным оптически активным веществом). Наиболее часто при этом используется реакция солеобразования. Ниже в виде общей схемы представлено разделение рацемических кислот. .
(+) RCOOH(-)RCOOH(+) RCOOH(-)RCOOH+ (TR'NH?+ (TR'NH?РацематХиральныйреагентг—* (+) RCOO~ + NH3Rf (-)РацематХиральныйреагентг—* (+) RCOO~ + NH3Rf (-)(-) RCOO"+NH3R4-) 4—898(-) RCOO"+NH3R4-) 4—898(+) RCOO~+NH3R，(-)(-)RCOO~+NH3R，b)(+) RCOO~+NH3R，(-)(-)RCOO~+NH3R，b)А Разложение^I солей 丿+ he1 _二 NH4cl~А Разложение^I солей 丿+ he1 _二 NH4cl~(+) RCOOH(+) RCOOHРазделениекристалли-зациейРазделениекристалли-зацией㈠ rcoohX^㈠ rcoohX^Энантиомер^Энантиомер^
(+) RCOOH
(-)RCOOH
(+) RCOOH
(-)RCOOH
+ (TR'NH?
+ (TR'NH?
РацематХиральный
реагент
г—* (+) RCOO~ + NH3Rf (-)
РацематХиральный
реагент
г—* (+) RCOO~ + NH3Rf (-)
(-) RCOO"+NH3R4-) 4—898
(-) RCOO"+NH3R4-) 4—898
(+) RCOO~+NH3R，(-)
(-)RCOO~+NH3R，b)
(+) RCOO~+NH3R，(-)
(-)RCOO~+NH3R，b)
А Разложение^
I солей 丿
+ he1 _
二 NH4cl~
А Разложение^
I солей 丿
+ he1 _
二 NH4cl~
(+) RCOOH
(+) RCOOH
Разделениекристалли-зацией
Разделениекристалли-зацией
㈠ rcoohX^
㈠ rcoohX^
Энантиомер^
Энантиомер^
Рацемические кислоты разделяют с помощью оптически активных оснований, а рацемические основания ——с помощью оптически активных кислот. В качестве оснований обычно используют растительные алкалоиды — хинин и др. (см. 10.6), а оптически активных кислот — винную или яблочную (см. 9.3.6).
Использование химического метода ограничивается малой доступностью и высокой ценой оптически активных веществ. Большое значение приобретают методы расщепления рацематов на оптически активных сорбентах (аффинная хроматография, см. 15.1).
3.3. Энантиотопия, диастереотопия
I 卜 Эиантиотопия. Хиральная молекула, центром хираль- [—X _」ности которой является атом углерода, может быть
записана в общем виде Cabde, отражающем ее основную особенность: наличие у этого атома углерода четырех различных заместителей. Ближайшими предшественниками хиральных молекул являются так называемые прохиральные молекулы, которые содержат атом углерода с тремя различными заместителями и имеют общую формулу Caabd. Два одинаковых заместителя «а» могут быть атомами (например атомы водорода в СНг-группе молекулы этанола) или группами атомов (например группы СНзОН в молекуле глицерина).
СН3СН2ОНносн2—СНОН—сн2он
ЗтанбпЗтанбпГлицерин
Зтанбп
Зтанбп
С(Н)(Н)(СНз)(ОН) С(СН2ОН)(СН2ОН)(Н)(ОН)
При замене одного из двух одинаковых заместителей «а» на новый «в》， отличающийся от имевшихся ранее, прохиральная молекула Caabd превращается в хиральную Cabde. Примером служит превращение прохиральной молекулы к-бутана С(Н) (Н) (СНз) (С2H5)(в скобках записаны заместители у С-2) путем его бромирования в хнралкную молекулу 2-бромбутана *С(Н)(Вг)(СНз) (С2Н5).
СНзСН2СН2СНз + Вг2-^ СН?СЙВгСН2СЙз + НВг
к-Бутан ，2-Бромбутан
В обычных условиях атомы водорода На и Нб равноценны и замещение каждого из них на атом брома протекает с равной вероятностью (рис. 3.16), поэтому в результате реакции образуется рацемический 2-бромбутан.
Исходя из пространственной структуры молекулы м-бутана, можно сделать вывод о неэквивалентности атомов На и Не в связи с их различным расположением относительно плоскости, проходящей через атомы С-1, С-2 и С-3.
Рис. 3.16. Образование рацемата при бромировании х-бута^а.
Если представить, что замещению подвергается расположенный слева от плоскости атом водорода На, то получится энантиомер (1); если замещаться будет расположенный справа Нб, то получится другой энантиомер (2).
Одинаковые атомы или группы в молекулах типа Caabd, замещение которых на новый заместитель приводит к получению энантиомеров, называются энантиотопными.
Энантиотопный атом (или группа), в результате замещения которого получается энантиомер R-конфигурации, обозначают npo-R; при получении энантиомера S-конфигурации — npo-S. В рассмотренном выше йримере энантиомер 2-бромбутана (1) имеет R-конфигурацию и соответственно атом На в бутане обозначается лро-R. • Атом Нб обозначают npo-S, так как при его замещении на бром получается S-2-бромбутан (2).
В обычных, ахиральных условиях энантиотопные атомы или группы атомов ведут себя как равноценные (эквивалентные). Но в реакциях с хиральными реагентами они различимы. Особенно это проявляется в ферментативных реакциях, так как ферменты по сравнению с другими хиральными реагентами обладают чрезвычайно высокой избирательностью к энантиотопным атомам или группам. Например, фермент глицерокиназа способен
превращать глицерин в монофосфат, используя АТФ (см. 13.3) в качестве источника фосфатной группы. При этом объектом для переноса фосфатной группы служит одна из двух химически идентичных первичноспиртовых групп. В результате реакции образуется только энантиомер, относящийся к L-ряду; D-энантиомер не образуется.
СН2ОРО3Н2 сн2он
?ЗАн@ НО——Н三 Н一一ОН
образуется
I ~С Н 20 HСН2ОРО3Н 2
СН2ОНГлицвро-1-фосфат
но-с-н
СНоОН
I L-ряд
「пниерин
Глицеро-З-фосфат
Глицерин изображают в проекции Фишера так, что ОН-группа при атоме С-2 находится слева, в том числе и у всех его производных.
Кроме прохиральных молекул с энантиотопными атомами или группами атомов существуют прохиральные молекулы с энантиотопными поверхностями, или сторонами, К ним относятся прохиральные молекулы общего вида abC=d с sp2 -гибридизованным атомом углерода, соединенным с тремя различными заместителями. При присоединении по двойной связи новой группы, отличающейся от уже имеющихся, образуется хиральная молекула abCde. Например, прохиральная молекула пировиноградной кислоты СН3С(О)СООН, которую можно записать как (СНз) (СООН)С=О, при восстановлении превращается в хиральную молекулу молочной кислоты СНз*СН(ОН)СООН. При восстановлении in vitro с использованием ахиральных реагентов реакция протекает нестереоселективно: образуется равная смесь энантиомеров, т. е. рацемическая молочная кислота. Это означает, что ахиральный реагент воспринимает стороны двойной связи как эквивалентные и атакует двойную связь с равной вероятностью с двух сторон плоскости (см. 7.2).、
При осуществлении этой реакции в организме фермент как хиральный реагент различает энантиотопные стороны двойной связи. Так, пировиноградная кислота in vivo восстанавливается только в Ь-(+)-молочную кислоту (см. 13.3).
Энантиотопные стороны двойной связи обозначают с учетом старшинства заместителей. Если заместители имеют последовательность убывания старшинства а > b > d, то сторона поверхности, на которой эти группы расположены по часовой стрелке, обозначается ге-сторона, против часовой стрелки —— si-сторона.
а bа bddre-сторонаre-сторона
а b
а b
d
d
re-сторона
re-сторона
Фермент различает неэквивалентность энантиотопных сторон двойной связи и вовлекает во взаимодействие определенным образом ориентированную молекулу (рис. 3.17). Поворот молекулы на 180°, т. е. поворот ее другой стороной двойной связи к поверхности фермента, нарушает субстрат-ферментное взаимодействие.
Диастереотопия. К понятию энантиотопии близко примыкает понятие диастереотопии, которая проявляется в тех случаях, когда прохиральный центр содержится в молекуле, уже имеющей центр хиральности.
Одинаковые атомы или группы в хиральных молекулах, замещение которых приводит к получению диастереомеров, называются диастереотопными. Например, замена на гидроксильную группу одного из пространственно неэквивалентных атамов водорода при С-3, т. е. На или Нб, в любом из энантиомеров яблочной кислоты (атом С-2 которой является асимметрическим) ведет к одному из диастереомеров винной кислоты. Замещение другого
атома водорода Таким образом, На И Нб при С-3атома водорода Таким образом, На И Нб при С-3приводит к получению другого диастереомера, в молекуле яблочной кислоты атомы водорода диастереотопны.
атома водорода Таким образом, На И Нб при С-3
атома водорода Таким образом, На И Нб при С-3
На
Рис. 3.17. Взаимодействие прохиральной молекулы с ферментом (схема).Рис. 3.17. Взаимодействие прохиральной молекулы с ферментом (схема).НООС—*СН—С —СООН нА нб Яблочная кислотаНООС—*СН—С —СООН нА нб Яблочная кислотаНООС—*С Н—*С Н—СООН нА АнВинная кислотаНООС—*С Н—*С Н—СООН нА АнВинная кислота
Рис. 3.17. Взаимодействие прохиральной молекулы с ферментом (схема).
Рис. 3.17. Взаимодействие прохиральной молекулы с ферментом (схема).
НООС—*СН—С —СООН нА нб Яблочная кислота
НООС—*СН—С —СООН нА нб Яблочная кислота
НООС—*С Н—*С Н—СООН нА Ан
Винная кислота
НООС—*С Н—*С Н—СООН нА Ан
Винная кислота
Явления энантиотопии и диастереотопии играют важную роль в понимании стереохимического результата биохимических реакций. , • Связь пространственного строения соединений с их биологической активностью. В организме реакции протекают с участием биокатализаторов — ферментов. Ферменты построены из хиральных Молекул а-аминокислот. Поэтому они могут играть роль хиральных реагентов, чувствительных к хиральности взаимодействующих с ними субстратов. Таким образом, пространственное строение молекул связано со стереоспецифичностью биохимических процессов. Стереоспецифичность процессов, протекающих в организме, состоит в том, что в реакцию вовлекаются определенные стереоизомеры и результатом реакции являются также стереохимически определенные продукты.
Стереоспецифичность лежит в основе проявления биологического действия одним из энантиомеров, в то время как другой энантиомер может быть неактивным, а иногдА оказывать иное или даже противоположное действие.
Многие лекарственные вещества проявляют фармакологический эффект при взаимодействии с рецепторами клетки. Для этого необходимо, чтобы молекула лекарственного вещества имела такую конфигурацию, которая позволяла бы наиболее полно связываться с рецептором. Изменение конфигурации на противоположную, как правило, снижает степень связывания и ослабля-
Рис. 3.18. Взаимодействие энантиомеров адреналина с рецептором (схема). Объяснение в тексте.
ет биологическое действие. Например, из двух энантиомеров адреналина наибольшую фармакологическую активность проявляет D-(——)-адреналин (рис. 3.18, а). У L-(+)-адреналина ОН-группа ориентирована в пространстве иначе и не взаимодействует с рецептором (рис. 3.18,6). Этот энантиомер адреналина может связываться не с тремя, а только с двумя точками рецептора, что приводит к ослаблению фармакологического действия. Пониженная активность L-(+)-адреналина сравнима с активностью, проявляемой дезоксиадреналином, не содержащим ОН-группы.
Аналогичная картина характерна для ряда лекарственных веществ, родственных по строению адреналину. ( + )-Йзопро- пиладре налин (изадрин) проявляет в 800 раз более сильное бронхорасширяющее действие, чем его левовращающий энантиомер. Лекарственное средство противоопухолевого действия ——сарколизин ——является левовращающим энантиомером; ( + )-сарколизин не активен.
(ClCH2-CH2)2N(ClCH2-CH2)2NСарколизинСарколизин
(ClCH2-CH2)2N
(ClCH2-CH2)2N
Сарколизин
Сарколизин
Таким образом, биологическое действие биорегуляторов (гормоны, витамины, антибиотики и др.) и лекарственных веществ принципиально связано с пространственным строением их молекул.
▲ Основные понятия
Химическое строение органических соединений Изомерия Структурные изомеры Стереоизомеры Конфигурация Стереохимические формулы Конформация Конформация алифатических
и термины
соединений
Проекционные формулы Ньюмена
Конформации циклических соединений
Хиральность
Центр хиральности (асимметриче- ческий атом)
Энантиомеры
Конфигурационный стандарт
Проекционные формулы Фишера Относительная конфигурация D, L-стереохимические ряды R, S-номенклатура а- и л-Диастереомеры Рацематы Расщепление рацематов
Энантиотопные атомы, группы и стороны двойной связи
Диастереотопные атомы и группы
Глава 4
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЕАКЦИЙ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
ПОНЯТИЕ О МЕХАНИЗМЕ PEAKUHH
Химические реакции представляют собой процессы, сопровождающиеся изменением распределения электронов внешних оболочек атомов реагирующих веществ. Движущей силой химических реакций является стремление к образованию новых, обладающих меньшей свободной энергией, и, следовательно, более стабильных систем.
Большинство органических реакций включает несколько последовательных (элементарных) стадий. Детальное описание совокупности этих стадий называется механизмом. Механизм реакции ——гипотеза, предлагаемая для объяснения экспериментальных данных. Он может уточняться и даже меняться с появлением новых фактов и углублением знаний.
Установление механизма органических реакций ——задача физической органической химий. Она очень сложна даже для описания сравнительно простых реакций. Для ее решения необходимо на современном уровне знаний иметь полное представление о промежуточных стадиях и промежуточных веществах (интермедиатах), природе взаимодействия реагирующих частиц, характере разрыва и образования связей, изменении энергии химической системы на всем пути ее перехода из исходного в конечное состояние. Механизм должен согласовываться со стереохимией и кинетикой процесса.
Общая скорость сложной химической реакции определяется (лимитируется) скоростью ее наиболее медленной стадии, а скорость составляющих элементарных реакций ——их энергией активации £а. Последняя необходима для осуществления эффективного столкновения молекул, приводящего к взаимодействию. Ее можно определить также как энергию, необходимую для достижения системой переходного состояния, иначе называемого активированным комплексом, превращение которого в продукты реакции происходит уже самопроизвольно. Чем меньше величина энергии активации реакции, тем выше ее скорость.
В случае многоступенчатых процессов некоторые стадии
HEdBHe кмхлзх^хфносHEdBHe кмхлзх^хфноскхиафхп 9ХЛЗХ^ХФНОСкхиафхп 9ХЛЗХ^ХФНОС
HEdBHe кмхлзх^хфнос
HEdBHe кмхлзх^хфнос
кхиафхп 9ХЛЗХ^ХФНОС
кхиафхп 9ХЛЗХ^ХФНОС
а Ход реакции 6 Ход реамции
1—ненаталиэируемая реакция 1-некаталиэируемая реакция
2-нагализируемая реакция 2- реанция, катализируемая ферментом
Рис. 4.1. Энергетические диаграммы для некатализируемых и катализируемых процессов.
включают образование интермедиатов — нестабильных промежуточных частиц. В качестве интермедиатов часто выступают органические ионы или радикалы. Их относительная устойчивость и, следовательно» вероятность образования растут с увеличением возможности рассредоточения, т. е. делокализации заряда или неспаренного электрона в данной частице.
Использование катализатора приводит к существенному понижению величины энергии активации и соответственно увеличению скорости химической реакции. Катализатор не влияет на положение равновесия между исходными и конечными продуктами, т. е. на изменение свободной энергии процесса. Для реакций in vivo особенно важен ферментативный катализ, который осуществляется при помощи ферментов (энзимов)——высокоспецифичных биокатализаторов белковой природы. На рис. 4.1 приведены примеры энергетических диаграмм для каталитиче^ ских и некаталитических процессов.
В принципе все реакции обратимы, однако на практике многие из них рассматриваются как практически необратимые. Некоторые органические реакции могут приводить к образованию не одного, а нескольких изомерных соединений, скорость обра- вования которых обычно бывает неодинаковой.
При проведении реакции в сравнительно мягких условиях в таких случаях практически полностью получается изомер, скорость образования которого наибольшая, т.巳 имеет место кинетически контролируемая реакция.
В более жестких условиях (повышенная температура, достаточная длительность процесса) в качестве конечного продукта образуется изомер, отличающийся (по сравнению с остальными) большей термодинамической устойчивостью, т. е. осу-
ществляется термодинамически контролируемая реакция (см. 5.3.2).
Знание теоретических закономерностей протекания реакций закладывает фундамент для обобщения разрозненных опытных данных, помогает увидеть сходство и отличие между разнообразными химическими, а также биохимическими реакциями, наконец, помогает управлять ходом того или иного процесса.
ТИПЫ РЕАКЦИЙ И РЕАГЕНТОВ 婚
Способность вещества вступать в ту или иную химическую реакцию и реагировать с меньшей или большей скоростью называют его реакционной способностью.
Реакционная способность всегда должна рассматриваться только по отношению к реакционному партнеру. Само вещество при этом называют субстратом, а действующее на него соединение (реакционную частицу)——реагентом. Субстратом, как правило, называют то вещество, в котором у атома углерода происходит разрыв старой и образование новой связи. В биохимических процессах реагентами считают ферменты, а вещества, подвергающиеся их действию,——субстратами.
В ходе химического превращения обычно затрагивается не вся молекула, а только ее часть ——реакционный центр.
Реакционный центр ——это атом *или группа атомов, непосредственно участвующая в данной химической реакции.
СубстратСубстрато—Но—НРеагентРеагент
Субстрат
Субстрат
о—Н
о—Н
Реагент
Реагент
Кислотный реакционный центр
CeH5NH2CeH5NH2Н+СГ »=₽ СвН5МНзСПН+СГ »=₽ СвН5МНзСП(4.2)(4.2)
CeH5NH2
CeH5NH2
Н+СГ »=₽ СвН5МНзСП
Н+СГ »=₽ СвН5МНзСП
(4.2)
(4.2)
Основныйреакционный центр
Органические реакции классифицируют несколькими способами.
По характеру изменений связей в субстрате и реагенте. Характер разрыва связей в субстрате рассматривают по отношению к реакционному центру молекулы^ т. е. атому углерода, у которого происходит то или иное изменение.
Реагенты, атакующие реакционный центр, могут быть трех основных типов — радикальные, электрофильные, нуклеофильные.
Радикальные реагенты (радикалы)——свободные атомы или частицы с неспаренным электроном (парамагнитные частицы).
Радикальные реагенты образуются в результате гомолитического разрыва ковалентной связи (гомолиз), при котором каждый из обоих ранее связанных атомов оставляет у себя по одному электрону.
В общем виде ниже показан такой разрыв связи для молекулы Е—Y (где Е и У обозначают атомы или группы атомов, связанные обычной ковалентной связью).
Е # Y А Е* + Y・
Гомолиз обычно протекает при облучении или высокой температуре, а также проведении реакции в газовой фазе. Примеры радикальных реагентов — СГ, НО', СНз.
Электрофильные реагенты (электрофилы) частицы с не полностью заполненным валентным электронным уровнем.
Эти частицы, имея недостаток электронной плотности, образуют новую ковалентную связь за счет пары электронов субстрата. В предельном случае такие частицы могут нести полный положительный заряд ——протон Н+, катион брома Вг+, катион нитроила NO古 карбокатионы R3C+ или быть электронейтраль- ными, как например триоксид серы SO3.
Нуклеофильные реагенты (нуклеофилы) — частицы, имеющие пару электронов на внешнем электронном уровне.
За счет этой пары такие реагенты могут образовывать новую ковалентную связь с атомом углерода субстрата. Они могут быть отрицательно заряженными ——гидрид-ион Н~, хлорид-ион С1~, гидропероксид-ион НОО~, алкоксид-ион RO- или быть электро- нейтральными. В таком случае их нуклеофильность обусловлена наличием п- или д-электронов — Н2О, NH3, СН2=СН2, СбНв.
Электрофильные и нуклеофильные частицы могут образоваться при гетеролитическом разрыве (гетеролиз) ковалентной связи. В ходе гетеролиза/ которому бл а гоприятствует полярный, сольватирующий растворитель, пару электронов забирает один из партнеров по связи.
： Y Е+ + Y"
В соответствии с характером разрыва связи в субстрате и природой реагента различают три типа реакций ——радикальные, ионные и согласованные.
СГ + Н^СН3СГ + Н^СН3НС1 + СН§ (4.3)НС1 + СН§ (4.3)Радикальные, или гомолитические реакции (символ R). В них действуют радикальные реагенты и происходит гомолитический разрыв связи в субстрате.
СГ + Н^СН3
СГ + Н^СН3
НС1 + СН§ (4.3)
НС1 + СН§ (4.3)
Электрофильная реакцияЭлектрофильная реакцияРеагентРеагентСубстратСубстратЭлектрофилЭлектрофил)^—Н (4.4))^—Н (4.4)Продукты реакцииПродукты реакции
Электрофильная реакция
Электрофильная реакция
Реагент
Реагент
Субстрат
Субстрат
Электрофил
Электрофил
)^—Н (4.4)
)^—Н (4.4)
Продукты реакции
Продукты реакции
(одна из стадий цепного свободнорадикального хлорирования метана).
Ионные, или гетеролитические реакции. Эти реакции сопровождаются гетеролизом связи в субстрате. В зависимости от природы атакующего реагента могут быть электрофильными (символ Е) и нуклеофильными (символ ^).
РеагентРеагент
Реагент
Реагент
Нуклеофильная реакция
Нунлеофил
СН3—ОН + Na*Br「(4.5)
Продукты реакции
В качестве промежуточных частиц в гетеролитических реакциях часто принимают участие карбокатионы R3C+ и карбанионы R3L
Синхронные, или согласованные реакции. Отличаются от приведенных выше реакций тем, что разрыв старых связей и образование новых происходят одновременно без участия радикальных или ионных частиц.
岁 В качестве примера можно привести реакцию диенозого синтеза (общий метод получения разнообразных циклическйх соединений) .
Согласованные реакции протекают при облучении или нагревании. Для них теряют смысл понятия реагента и субстрата.
Переходное состояниеПереходное состояниеЦиклогексенЦиклогексенБутадиен-1?3 ЭтиленБутадиен-1?3 Этилен
Переходное состояние
Переходное состояние
Циклогексен
Циклогексен
Бутадиен-1?3 Этилен
Бутадиен-1?3 Этилен
По числу частиц, принимающих участие в элементарной стадии* По этому признаку все процессы можно разделить на диссоциативные и ассоциативные. В диссоциативных (мономолекулярных) процессах в элементарном акте реакции участвует одна молекула (частица), а в ассоциативных (бимолекулярных) ——две.
Например, мономолекулярными являются процессы распада молекулы на составные части.
СНзСНз
СНз—С—Cl ► СН2=С + HCI(4.7)
I\
. СНзСНз
трет-Бутил-Изобутилен
хлорид
Примерами бимолекулярных процессов могут служить нуклеофильная реакция (уравнение 4.5) и согласованная реакция (уравнение 4.6).
В соответствии с конечным результатом. По этому признаку органические реакции делят на несколько основных типов.
Реакции замещения (символ S). Примерами могут служить электрофильная (уравнение 4.4) и нуклеофильная (уравнение 4.5) реакции. Для насыщенных углеводородов характерны реакции радикального замещения Sr (см. 5.1」)，для ароматических соединений ——реакции электрофильного замещения Se (уравнение 4.4, см. также 5.3.1), для спиртов и галогенопроизводных —реакции нуклеофильного замещения S^ (уравнение 4.5, см. также 6.5).
Реакции присоединения (символ Л) и обратные им реакции отщепления, или элиминирования (символ £). К таким процессам относятся упоминавшиеся выше реакция диенового синтеза (уравнение 4.6) и реакция отщепления (уравнение 4.7). Для ненасыщенных углеводородов характерны реакции электрофильного присоединения Ае (см. 5.2), для альдегидов и кетонов — реакции нуклеофильного присоединения An (см. 7.2).
Символы реакций и реагентов представляют собой начальные буквы английских терминов: 5 — substitution (замещение); Л — addition (присоединение); Е — elimination (отщепление); R — radical (радикал); ^ — nucleophile (нуклеофил); £ — electrophile (электрофил).
Перегруппировки. В ходе перегруппировок происходит переход (миграция) отдельных атомов или групп от одного участка молекулы к другому. В приведенном ниже примере в результате перегруппировки изменяется углеродный скелет молекулы.
СНз
СНзСН2cH2cH2СН3 里2七2"£ СНз'нСН2cHз
Пентан2-Метнпбутан
(изопентан)
Реакции окисления и обратные им реакции восстановления. В результате этих реакций меняется степень окисления атома углерода, являющегося реакционным центром.
Степень окисления атома углерода соответствует числу его связей с элементами более электроотрицательными, чем водород. Так, степень окисления атома углерода в метане СН4 нулевая, в метиловом спирте СН3ОН — первая, в формальдегиде Н2c=0 — вторая, в муравьиной кислоте НСООН — третья, в оксиде углерода (IV) СО2 ——четвертая.
В окислительно-восстановительном процессе всегда участвуют два типа веществ: окислитель (соединение, принимающее электроны) и восстановитель (соединение, отдающее электроны окислителю).
Рассмотренные способы классификации часто сочетаются друг с другом. Так, реакция (4.5) — пример бимолекулярного нуклеофильного замещения (символ S^2); реакция (4.7) ——моно- молекулярного элиминирования (символ Е1).
* Многие реакции, в принципе, могут приводить к изомерным продуктам. При образовании одного из нескольких возможных изомеров по положению функциональной группы говорят о высокой региоселективности реакции.
Региоселективность — предпочтительное протекание реакции по одному из нескольких реакционных центров молекулы.
Например, при взаимодействии пропана с бромом при УФ- облучении в реакции преимущественно участвует один реакционный центр — связь С—Н вторичного атома углерода.
Вг
СНз—СНг-СНз + В「2 h—匕 СНз—СН—СНз + НВг
ПропанПропан2-Бромпропан
Пропан
Пропан
Второй возможный изомер, 1-бромпропан, в этом процессе практически не образуется.
Органические соединения часто содержат несколько родственных функциональных групп, например гидроксильные группы 94
спиртового и фенольного характера, которые могут участвовать в реакции одновременно или выборочно. В последнем случае реакцию считают хемоселективной.
Хемоселективность ——предпочтительное протекание реакции по одной из родственных функциональных групп.
Например, из двух нижеприведенных реакций с участием л<-гидроксибензилового спирта только взаимодействие его с гидроксидом натрия относится к хемоселективным процессам.
Если в результате реакции образуется смесь стереоизомеров, то по отношению к такому процессу применяют понятие стереоселективности.
Стереоселективность ——предпочтительное образование в реакции одного из нескольких возможных стереоизомеров.
Например, при катализируемом ферментом присоединении воды к фумаровой кислоте in vivo образуется только один из двух возможных здесь стереоизомеров — L-яблочная кислота (см. также 326).
соонсоонСН2СООНСН2СООНн соон
соон
соон
СН2СООН
СН2СООН
У
II с ноос *
ФумароваякислотаФумароваякислотаL-яблочнаякислота
Фумароваякислота
Фумароваякислота
ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ РЕАКЦИОННУЮ СПОСОБНОСТЬ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Направление химической реакции определяется совокупностью многих факторов. При прогнозировании направления конкретной реакции необходимо учитывать взаимодействие этих факторов и роль каждого из них. Факторы, определяющие реак-
ционную способность органических соединений, можно разделить на две группы соответственно статическому (до вступления в реакцию) и динамическому (в процессе реакции) состояниям субстрата.
Статические факторы. Реакционная способность соединений существенно зависит от распределения в их молекулах электронной плотности, которое в свою очередь определяется электронными эффектами заместителей и наличием сопряженных и ароматических фрагментов (см. 2.3). Характерная для подавляющего большинства соединений неравномерность в распределении электронной плотности является причиной появления в молекуле реакционных центров, предопределяющих направление атаки тем или иным реагентом. Этот фактор принято называть электронным фактором.
Другим важным обстоятельством, влияющим на реакционную способность, является пространственное строение молекулы. Связанный с ним пространственный фактор заключается в том, что из-за относительно большого пространственного объема заместителей, окружающих реакционный центр, к нему может быть затруднен подход атакующей частицы. При этом реакция либо не будет осуществляться совсем, либо будет идти по иному направлению с участием другого, более доступного реакционного центра, если он имеется в молекуле. *
Электрофильный центрЭлектрофильный центрНапример, метилбромид реагирует с водным раствором гидроксида натрия с участием электрофильного центра, в случае трет- бутилбромида вследствие пространственных затруднений реакция идет не по электрофильному, а по кислотному центру.
Электрофильный центр
Электрофильный центр
нуклеофильнаяатана
Н ]
\ Т办、 Замещение н—+ Na+OH" сн3он + NaBr
Н
(субстрат)(реагент)Метанол
ОтщеплениеОтщепление(реагент)(реагент)(субстрат) трет -Бутилбромид(субстрат) трет -БутилбромидМетилбромид
Отщепление
Отщепление
(реагент)
(реагент)
(субстрат) трет -Бутилбромид
(субстрат) трет -Бутилбромид
СН2=С-СНз + NaBr + HQ СН3
2*М«тиллрол«м
Динамические факторы. Многостадийные процессы обычно включают стадии промежуточного образования 'нестабильных интермедиатов, обладающих высокой реакционной способностью. Во многих случаях можно предположить образование не одного, а нескольких интермедиатов. Реакция предпочтительно будет проходить через стадию образования относительно более устойчивого интермедиата. Относительная устойчивость интермедиатов, в частности часто выступающих в качестве высокореакционных промежуточных частиц карбокатионов, карбанионов и свободных радикалов, определяется возможностью делокализации в этих частицах электронной плотности.
Карбокатионы. К ним принадлежат ионы с положительным зарядом на атоме углерода, находящемся в состоянии в 5/?2-гибридизации и обладающем вакантной орбиталью. Три гибридные sp^-AO расположены в одной плоскости, а негибриди- зованная вакантная орбиталь — перпендикулярно этой плоскости (рис. 4.2).
В алкильных карбокатионах алкильные группы, обладающие +/-эффектом, способны понижать положительный заряд у соседнего атома углерода. Поэтом^ третичные карбокатионы стабильнее вторичных, а вторичные стабильнее первичных.
RRнН
кк Г к I
R-*C+ > Н—С+ > R—C+ > Н — С+
RRНН
^^ Увелииение относительной стабильности нарбсжатионо® ]
Первичные карбокатионы (метильный, этильный) вследствие крайней неустойчивости являются короткоживущими частицами
宀。纭。
sp _40
2T°/ \
Рис. 4.2. Распределение валентных катионе.
2P
2炉卄卄卄
электронов по орбиталям в карбо-
97
Вакантная р-орбиталь
и их не удается зафиксировать в растворах существующими методами. Наиболее устойчивым среди простых алкильных карбокатионов является грет-бутил-катион (СНз)зС+.
При температуре ниже —20 ℃ существуют в устойчивом состоянии соли грет-бутил-катиона с суперкислотами, например (CH3)3C+SbF^.
Возможность делокализации заряда увеличивается, когда положительно заряженный атом углерода находится в сопряжении с двойной связью. Простейшим примером такого карбокатиона является рассмотренный ранее аллил-катион СНг=СН——СН扌 (см. 2.3.1).
Устойчивость карбокатионов особенно повышается, если имеется возможность сопряжения вакантной орбитали атома углерода с л-электронами ароматического кольца. Например, делокализация положительного заряда в бензил-катионе обусловливает его высокую относительную стабильность.
Бензил-катионБензил-катион
Бензил-катион
Бензил-катион
Карбанионы. В анионах этого типа отрицательно заряженным является атом углерода. Простейшие алкильные карбанионы чрезвычайно реакционноспособны. Например, даже в растворах до сих пор не удается зафиксировать существование метил-, этил-, изопропил-карбанионов. Поэтому проблематичным остается вопрос о степени гибридизации несущего неподеленную пару электронов атома углерода в таких частицах (т. е. sp2- или s[r~). В любом случае эта пара электронов обусловливает высокую основность карбанионов.
На рис. 4.3 приведено распределение электронов по орбиталям атома углерода, являющегося карбанионным центром (в предположении его 5р2-гибридизации),
Более устойчивы по сравнению с алкильными карбанионы, у которых неподеленная пара электронов может вступать в сопряжение с двойной связью, находящейся в a-положении к карбанионному центру. Примерами служат карбанионы аллильного СНг=СН—СНГ (см. 2.3.1) и бензильного типов. В том и другом случаях осуществляется р, л-сопряжение.
Бензил-анионБензил-анион
Бензил-анион
Бензил-анион
Рис. 4.3. Распределение валентных электронов по орбиталям в карбанионе.Рис. 4.3. Распределение валентных электронов по орбиталям в карбанионе.
Рис. 4.3. Распределение валентных электронов по орбиталям в карбанионе.
Рис. 4.3. Распределение валентных электронов по орбиталям в карбанионе.
Кроме делокализации отрицательного заряда за счет р, л- сопряжения, существует еще .один фактор, определяющий устойчивость карбанионов. Он связан со степенью s-характёра атома углерода, иными словами, с состоянием его гибридизации. Чем выше степень s-характера атома углерода, несущего отрицательный заряд, тем стабильнее соответствующий карбанион. Доля s-орбитали в гибридной орбитали атома углерода возрастает в ряду sp3- V sp'・ V sp-гибридизации. Поэтому sp-гибридизован- ный атом, как наиболее электроотрицательный, сильнее притягивает пару электронов, т. е. сильнее удерживает отрицательный заряд. Это сказывается на проявлении кислотных свойств: ацетилен относительно более сильная СН-кислота, чем этилен (см. 4.4.1).
Свободные радикалы. Содержащийся в свободнорадикальных частицах атом углерода с неспаренным электроном находится в состоянии 5р2-гибридизации и его три валентные связи лежат в одной плоскости. Неспаренный электрон занимает негибридизованную p-АО, расположенную перпендикулярно плоскости a-связей (рис. 4.4).
2sM卄卄卄、2sM卄卄卄、Неспаренныйэлектрон
2sM卄卄卄、
2sM卄卄卄、
心卄
ном радикале.ном радикале.Рис. 4.4. Распределение валентных электронов по орбиталям в свобод-
ном радикале.
ном радикале.
Свободные радикалы отличаются высокой реакционной способностью, которая объясняется их стремлением достроить внешний электронный уровень до устойчивого октета. Простые алкильные радикалы — короткоживущие частицы. Их относительная устойчивость соответствует ряду: третичный > вторичный > первичный.
Стабильность свободных радикалов существенно возрастает, когда имеется возможность делокализации неспаренного электрона при участии л-электронов. Для систем с открытой цепью наиболее типичным примером является аллильный радикал (см. 2.3.1), а для систем с ароматическим циклом — бензильный радикал (одноэлектронные смещения обозначены стрелкой с одним острием).
Бензильный радикал
КИСЛОТНОСТЬ ИкОСНОВНОСТЬ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Важными аспектами реакционной способности органических соединений являются их кислотные и основные свойства. Эти свойства часто обусловливают существование большинства органических биомолекул в условиях организма в ионном состоянии. Перенос протона, например между атомами кислорода, азота и серы, наблюдается в ходе многих биохимических реакций. Большую роль в биохимических процессах также играет кислотный или основный катализ, осуществляемый с участием соответствующих ионогенных групп ферментов.
Для оценки кислотности и основности органических соединений наибольшее значение имеют две теории ——теория Бренстеда и теория Льюиса.
Кислоты и основания Бренстеда
По теории Бренстеда (протолитической теории) кислотность и основность соединений связывается с переносом протона Н+.
Кислота 口 Н十 + Основание
Кислота и основание образуют сопряженную кислотно-основную пару, в которой чем сильнее кислота, тем слабее сопряженное ей основание, и напротив, чем сильнее основание, тем слабее сопряженная ему кислота. Например хлороводородная кислота 100
HC1 сильнее, чем уксусная кислота СНзСООН, и соответственно ацетат-ион СНзСОО" будет более сильным основанием, чем хло- рид-ион С1-.
Кислоты Бренстеда (протонные кислоты) — нейтральные молекулы или ионы, способные отдавать протон (доноры протонов).
Основания Бренстеда ——нейтральные молекулы или ионы, способные присоединять протон (акцепторы протонов).
Кислотность и основность являются не абсолютными, а относительными свойствами соединений: кислотные свойства обнаруживаются лишь в присутствии основания; основные свойства —— только в присутствии кислоты. В качестве растворителя при изучении кислотно-основных равновесий обычно используется вода. По отношению к воде как к кислоте или как основанию определяют кислотно-основные свойства соединений.
Кислоты Бренстеда. Для слабых электролитов кислотность количественно оценивается константой равновесия (К) реакции, заключающейся в переносе протона от кислоты к воде как основанию (протолитическая реакция).
СНзСООН + Н2О ^ СН3СОО~ + НзО+
Кислота Основание Ацетат-ион Ион гидроксония (избыток) (сопряженное(сопряженная
•основание) кислота)
Используя значение константы равновесия этой реакции и учитывая, что концентрация воды практически постоянна, можно определить произведение К*[НаО], называемое константой кислотности (обозначается Ка, где а ——начальная буква от англ, acid — кислота).
[СНзСОО-] (НзО+1 . к _ к IHB [CH.CQO-] [Н3О+]
氏—[Н2О] [СНзСООН] ，—5 - [СНзСООН]
Чем больше величина Ка, тем сильнее кислота. Для уксусной кислоты Ка равна 1,75・10~Ь Такие малые величины неудобны в практической работе, поэтому используют отрицательный логарифм ——lgKa=pKa (например для уксусной кислоты рКа 4,75). Очевидно, что чем меньше величина рКа, тем сильнее кислота.
В зависимости от природы элемента, с которым связан протон, бренстедовские кислоты делятся на ОН-кислоты (карбоновые кислоты, фенолы, спирты), SH-кислоты (тиолы), NH-кислоты (амины, амиды, имиды), СН-кислоты (углеводороды и их производные). Элемент и связанный с ним атом водорода называют кислотным центром.
В связи с многочисленностью органических веществ величина рКа определена лишь для относительно небольшого их числа.
Выборочные данные для представителей основных классов органических соединений суммированы в табл. 4.1 (для сравнения в нее входят и наиболее известные неорганические кислоты). Из этих данных видно, что большинство органических соединений, за исключением карбоновых кислот, проявляют чрезвычайно низкую КИСЛОТНОСТЬ (рка>15), которую обычно нельзя обнаружить с помощью индикаторов. Что касается природных органических соединений, то в них наиболее часто встречаются карбоксильная группа ——СООН — группа со слабыми кислотными свойствами ——и еще менее кислая протонированная аминогруппа
—NH丸
Таблица 4.1. Приближенные значения рКа для различных типов бренстедовских кислот в воде
Кислота
Сопряженное основание
pKd
Кислота
Сопряженное основание
рКа
Неорганические кислоты
Органические кислоты
Сильные
кислоты (p/Cv2)
ОН-кислоты
Н1
Г
-11
ROH
RO
16—18
НВг
Вг
—9
АгОН
А「СГ
8-- 11
НС1
CL
-7
НСООН
НСОО
3,7
H2SO4
HSO』
-9
RCOOH
RCOO
4,7-49
Слабые
кислого (рКи^2)
СН2=СНСООН
сн2HHecю-
4,2
HSOr
SM
2,0
нооссоон
НООССОО
1,2
НзРб
HJ№
2,1
НООССНгСООН
НООССН2СОО
2,8
H2POJ
НРО「
7,2
СНзСНОНСООН
СНзСНОНСОО-
2,8
НРОГ
РЗ
12,4
СЬН5СООН
С6Н5СОО
4,2
HF
F-
3,4
АгСООН
АгСОО
3,5 - -4,5
Н2s
HS
7,0
Ацетилсалицил(
)вая (асиирин)
3,5
hs-
S2"
14,9
СбН5s6Н
C6H5SO3
07
Н2О
но-
15,7
Сульфан иловая
3,2
Н2coз
НСОз
6,4
Лимонная1
3,1
HCOf
со「
10,3
Аскорбиновая1
4,1
Орган 1
ическне кнсл(
>ты
СН~ки
слоты.
SH кислоты
С1,СН
CI3U _
15,7
С2H5sH
&Н5s
10,5
СНзСОСНт—
СНзСОСНСОО-
RSH
RS
10—11
—СООС2Н5
—С 2H5
10,7
СбН5sH
&為丁
6,5
СНзСОСНз
снсосн?
20
CH3C(O)SH
СНзС(О)5
3,4
СНеСН
CHwC
25
Продолжение
Кислота
Сопряжен ное основание
рКа
Кислота
Сопряженное основание
рК/
N Н-кислоты
СН2=СН2
СН2=СН—
36,5
сн
&Н5
37
CHC(O)NH2
CHaC(O)NH^
25
сн,
CH.f
48
Барбитуровая1
4,0
16,5
1
Мочевая1
5,4
н
14,5
1 н
1 Приведена первая константа диссоциации.
Поскольку для многих органических (в том числе биологически важных) соединений кислотность неизвестна, то для ее прогнозирования используют качественный подход, основанный на оценке стабильности сопряженных оснований (анионов). Чем стабильнее аннон, тем сильнее сопряженная кислота.
Стабильность аниона определяется степенью делокализации отрицательного заряда. В общем случае она зависит от следующих основных факторов: I) природы атома в кислотном центре; 2) возможности стабилизации аниона за счет сопряжения; 3) характера связанного с кислотным центром органического радикала; 4) влияния растворителя. Эти факторы могут действовать в одинаковом или противоположном направлениях. В каждом случае нужно рассматривать их в совокупности. Однако зачастую бывает весьма затруднительно выбрать из их числа преобладающие в конкретной ситуации. Поэтому прогнозирование кислотных свойств соединений носит предположительный характер.
Природа атома в кислотном центре. Для делокализации отрицательного заряда наибольшее значение имеют электроотрицательность атома в кислотном центре и его поляризуемость.
В периодах периодической системы слева направо с увеличением порядкового номера растет электроотрицательность элементов, т. е. способность удерживать отрицательный заряд. В соответствии с этим фтороводородная кислота сильнее карбоновых кислот, а ОН-кислоты значительно сильнее NH-кислот с одинаковыми радикалами у кислотного центра. В свою очередь NH-кис-
лоты значительно сильнее СН-кислот, которые являются наиболее слабыми из всех кислот Бренстеда (см. табл. 4.1).
Увеличение электроотрицательности
ОFОF
ОF
ОF
СН-кислоты < NH-кислоты < ОН-нислоты < HF
Увеличение стабильности анионов и силы нислот
Поскольку на электроотрицательность атома влияет состояние его гибридизации (см. 2.2.1)； то среди СН-кислот при переходе от алканов к этиленовым и далее ацетиленовым углеводородам кислотность возрастает.
У велимение элентроотрицательности
С№СНС№СНсн3—сн3сн3—сн3
С№СН
С№СН
сн3—сн3
сн3—сн3
рКа 4236,525рКа 4236,525
рКа 4236,525
рКа 4236,525
Увеличение стабильности аниона и силы кислоты
Так, этан и этилен не реагируют ни со щелочными металлами, ни с их гидроксидами. Ацетилен и его монозамещенные производные уже обладают некоторой кислотностью, которая проявляется при действии на них, например, металлическим натрием или амидом натрия.
СНз—С三СН + NaNH2 一 СНЭ—C=C—Na + NH3
Метилацети' Амид Мет ил ацетилен идлен натрия натрия
Для неметаллов способность к диссоциации связи элемент —— водород (т. е. кислотность) повышается в группах периодической системы сверху вниз, хотя электроотрицательность элемента, как правило, уменьшается. Такое повышение кислотности с увеличением размера элемента обычно связывают с увеличением поляризуемости, что обеспечивает повышение стабильности аниона за счет делокализации заряда в большем объеме.
Поляризуемость атома характеризует меру смещения (рассредоточения) валентных электронов под действием электрического поля. Чем больше электронов в атоме и чем дальше они расположены от ядра, тем больше его поляризуемость.
С увеличением поляризуемости аниона можно связать наибольшую кислотность иодоводородной кислоты HI в ряду галогеноводородных кислот, а также более высокую кислотность сероводорода и тиолов RSH по сравнению с водой и спиртами ROH.
Увеличение поляризуемости
О SО SF Cl Br IF Cl Br I
О S
О S
F Cl Br I
F Cl Br I
Увеличение стабильностианиона и силы кислоты
Поэтому в отличие от спиртов тиолы образуют соли (тиоля- ты) с водными растворами щелочей, а также оксидами, гидроксидами и солями тяжелых металлов.
C2H5SH + NaOH *C2H5SNa + Н2О
Этан-Этантиолят (этил-
тиолсульфид) натрин
2c2H5sH + HgO + (C2H5s〃Hg + H2O
Этантиол Этантиолят ртути (II), диэтилсульфид ртути
Стабилизация аниона за счет сопряжения. Характерным примером действия этого фактора в группе ОН-кис- лот является повышение кислотности карбоновых кислот RCOOH по сравнению со спиртами ROH. Это объясняется образованием при диссоциации карбоновых кислот ацилат-ионов RCOO-— самых стабильных органических анионов.
В ацилат-ионе отрицательный заряд за счет р, л-сопряжения (см. 2.3.1) распределен поровну между двумя атомами кислорода и поэтому менее концентрирован, чем в алкоксид-ионе RO~. В свою очередь фенолы по кислотности значительно превосходят алифатические спирты вследствие того, что у сопряженного основания фенола, феноксид-иона CeHsO", отрицательный заряд делокализован при участии атомов углерода бензольного кольца.
Ацилат-ион
Фенонсид-ион
В неплоском фосфат-ионе р,л-сопряжение отсутствует. Однако этот анион является весьма стабильным и его сопряженная кислота (фосфорная кислота) достаточно сильной за счет образования рл——^-связей с участием 3</-орбиталей атома фосфора.
Фосфат-ион
Влияние органического радикала, связанного с кислотным центром. При одинаковой природе атома в кислотном центре большое влияние на кислотность оказывает строение связанного с ним радикала. Независимо от механизма передачи электронного влияния заместителя в радикале (индуктивный или мезомерный), электроноакцепторные заместители способствуют делокализации отрицательного заряда, стабилизируют анионы и тем самым увеличивают кислотность. Электронодонорные заместители, напротив, ее понижают.
Например, введение в молекулу уксусной кислоты электроноакцепторных атомов хлора, проявляющих —/-эффект, резко повышает кислотность хлорзамещенных уксусных кислот.
СН3СООН
СЮН2СООНCl2CHCOOHCI3CCOOH
Уксусная нислота
Монохлоруксус*Дихлорунсус>Трихлорунсус-
ная кислотанал кислотаная кислота
рНа 4,76
2,861,290,65
При перемещении галогена из хх-положения в р-положение по отношению к карбоксильной группе и далее кислотность падает, что связано с постепенным затуханием индуктивного эффекта галогена по мере его удаления от кислотного центра.
CLСН3СН2СНСООНCLСН3СН2СНСООНСН3СНСН2СООНСН3СНСН2СООНС1СН2(СН2>2СООНС1СН2(СН2>2СООНСН3(СН2)2СООНСН3(СН2)2СООН
CL
СН3СН2СНСООН
CL
СН3СН2СНСООН
СН3СНСН2СООН
СН3СНСН2СООН
С1СН2(СН2>2СООН
С1СН2(СН2>2СООН
СН3(СН2)2СООН
СН3(СН2)2СООН
ос-Хлормасляная кислотарНа 2,84ос-Хлормасляная кислотарНа 2,84р-Хлормаслянаякислота4,06р-Хлормаслянаякислота4,06Y-Хлормасляиая нислотаY-Хлормасляиая нислотаМаслянаянислотаМаслянаянислота
ос-Хлормасляная кислота
рНа 2,84
ос-Хлормасляная кислота
рНа 2,84
р-Хлормаслянаякислота
4,06
р-Хлормаслянаякислота
4,06
Y-Хлормасляиая нислота
Y-Хлормасляиая нислота
Маслянаянислота
Маслянаянислота
Электроноакцепторные заместители приводят к заметному увеличению кислотности даже СН-кислот: введение трех атомов хлора в молекулу метана (рКя 40) вызывает изменение рКа почти на 25 единиц — у хлороформа СНС1з рКа 15,7.
В алифатических кислотах при переходе от первого к последующим гомологам происходит незначительное уменьшение кислотности.
НСООН СН3СООННСООН СН3СООНрКа 3,врКа 3,в4848сн3(сн2)^доон />=2-74,7" 4,9сн3(сн2)^доон />=2-74,7" 4,9
НСООН СН3СООН
НСООН СН3СООН
рКа 3,в
рКа 3,в
48
48
сн3(сн2)^доон />=2-7
4,7" 4,9
сн3(сн2)^доон />=2-7
4,7" 4,9
В ароматическом ряду (как и алифатическом) электронодонорные заместители уменьшают кислотность фенолов и арома- тических кислот, а электроноакцепторные ——увеличивают. Наибольшее влияние оказывают заместители, находящиеся в орто- и пара-положениях ароматического кольца. Например, л-нитро- фенол проявляет более сильные кислотные свойства по сравнению с фенолом, в то время как последний незначительно кислее л-крезола.
ОНонон
л-НитрофенолФенолл-Нрезол
рКа 7.110,010.2
Уменьшение нислотности
Влияние растворителя. Стабильность аниона существенно зависит от его сольватации в растворе: чем более сольватирован нон, тем он устойчивее. В общем случае сольватация тем больше, чем меньше размер иона и чем меньше делокализован в нем заряд. Как правило, сольватация иона означает образование водородных связей с окружающими молекулами растворителя. Поскольку растворителем в биологических условиях является вода, то далее будет рассматриваться только эффект гидратации.
Истинная (《собственная》) кислотность соединений может быть определена в газовой фазе, где исключено влияние растворителя. Например, в ряду алифатических спиртов их собственная кислотность возрастает с увеличением длины и особенно разветвленности алкильного радикала. Это связано с увеличением ста-
СН3-О~ СН3*СН2*О'СН3-О~ СН3*СН2*О'.СНзОНМетиловыйспирт.СНзОНМетиловыйспиртсн3сн2онЭтиловыйспиртсн3сн2онЭтиловыйспиртСН3*СН*О" снэ (СНз)2СНОН Изопропиловый спиртСН3*СН*О" снэ (СНз)2СНОН Изопропиловый спиртСНз сн3*с*о~ СНз(СНУзСОНтрет - Бути-ловый спиртСНз сн3*с*о~ СНз(СНУзСОНтрет - Бути-ловый спирт
СН3-О~ СН3*СН2*О'
СН3-О~ СН3*СН2*О'
.СНзОН
Метиловыйспирт
.СНзОН
Метиловыйспирт
сн3сн2он
Этиловыйспирт
сн3сн2он
Этиловыйспирт
СН3*СН*О" снэ (СНз)2СНОН Изопропиловый спирт
СН3*СН*О" снэ (СНз)2СНОН Изопропиловый спирт
СНз сн3*с*о~ СНз
(СНУзСОН
трет - Бути-ловый спирт
СНз сн3*с*о~ СНз
(СНУзСОН
трет - Бути-ловый спирт
бильности соответствующих алкоксид-ионов (сопряженных оснований) ,в которых большей делокализации отрицательного заряда будет способствовать более длинный и более разветвленный углеводородный радикал (в данном случае несущий отрицательный заряд атом кислорода является электронодонорным по отношению к атому углерода, а алкильный радикал выступает в роли электроноакцепторной группы).
I~" Увеличение стабильности сопряженных оснований
Увеличение собственной кислотности (газовая фаза)
Увеличение кислотности в водном растворе
В водном растворе этот порядок меняется на обратный, что объясняется лучшей гидратацией небольших по размеру ионов, например метоксид-иона СНзО-, и плохой гидратацией большого по объему трет-бутоксид-иона (СНз)зСО-.
В газовой фазе спирты более сильные кислоты, чем вода; в водном растворе — более слабые кислоты, чем вода (что хорошо известно по реакции гидролиза их солей ——алкоголятов).
Основания Бренстеда. Для образования ковалентной связи с протоном основания Бренстеда должны предоставлять либо неподеленную пару электронов, либо электроны л-связи. В соответствии с этим основания Бренстеда делятся на л-основания и л-основания.
n-Основания могут быть нейтральными или отрицательно заряженными. Как правило, анионы обладают более сильно выраженным основным характером, чем нейтральные вещества. Отсюда амид-ион NH" алкоксид-ион RO", алкилсульфид-ион RS~, гидроксид-ион НО- по основности превосходят аммиак NH3, спирт ROH, тиол RSH, воду НгО соответственно.
В л-основаниях, к которым относятся алкены, алкадиены, арены, центром основности» т.е. местом присоединения протона, являются электроны л-связи. Это очень слабые основания, так как протонируемые электронные пары несвободны. Например,
частичное перекрывание свободной 5-орбитали протона с делокализованной л-системрй бензольного кольца приводит к образованию короткоживущей частицы, называемой л-комплексом (л-аддуктом).
БензолБензолЛ-КомплексЛ-Комплекс
Бензол
Бензол
Л-Комплекс
Л-Комплекс
Для количественной характеристики основности обычно используют величину рКа сопряженной основанию В (от англ, base — основание) кислоты ВН+, обозначаемую как рКш「. Например, мерой основности метиламина служит величина рКа его сопряженной кислоты ——иона метиламмония.
CH3NH2 + НОН U CH3NH j + но
Метил-Катион
аминметиламмония
(основа-(сопряженная
ние)кислота) рКу 10,62
Чем больше величина рКвн+, тем сильнее основание. Данные по основности некоторых n-оснований (в виде значений рКва сопряженных им кислот) приведены в табл. 4.2.
Иногда для оценки основности используют величину рКь, Связанную с рКа и рКн-о соотношением рКа + рКь = рКнх) — 14. Отсюда рКь = 14 — pKlt. Тогда, если рКвн* катиона метиламмония равен 10,62, то величина рКь для метиламина составляет 14——10,62 = 3,38.
Влияние природы атома в основном центре и связанных с ним заместителей на основность противоположно рассмотренному ранее их влиянию на кислотность. Электронодонорные заместители увеличивают основность, электроноакцепторные —— уменьшают.
Таблица 4.2. Приближенные значения рКвн+ для некоторых оснований Б ренете да в воде
Основание
Сопряженная кислота
рКвн」
Основание
Сопряженная кислота
рКвн+
№0
НзО+
-17
NH3
NH才
9,2
RCH20H
+ RCH20H2
「2
CH3NH2
CH3NH 才
10,6
АгОН
+
ЛгОН2
—6
(CH3)2NH
(CH3)2NH^
L0,7
0 R&—ОН
+0H rLoh
-6
(CH3)3N
(CH3)3NH+
9,8
0
II
RC—OR
+он II R—C—OR
-6,5
C6HfiNH2
СбНьМН 才
4,6
О
II R」C—R
+OH
II
R-C-R
-7
NH
II 出 N—C—NH?
nh2
H2N—C^NHs
13,5
ROR
U<R
— 3,5
Q
—3,8
0
R—2nH?
+OH
II R—
—05
H ◎
7,0
1 H
H
HznBnH?
+OH h2n^!nh2
0,1
0
g
H
5：2
RSH
+ R—SH?
-7
a
0
1,3
Относительная сила оснований с одинаковыми радикалами и элементами одного периода в центре основности зависит от электроотрицательности этих элементов. Чем больше электроотрицательность атома, тем прочнее удерживается его неподелен- ная пара электронов и тем меньше основность соединения. Так, спирты и простые эфиры менее основны, чем амины.
Алифатические амины, являясь наиболее сильными из органических оснований, растворяются в разбавленных кислотах с образованием солей замещенного аммония.
RNH2 + НС1 — RNH 久 L
АминХлорид
алкиламмония
У спиртов и простых эфиров рКвн+ лежит в диапазоне от ——2 до ——5, т. е. это чрезвычайно слабые основания, которые могут протонироваться только сильными кислотами.
СпиртСпиртHSO厂HSO厂
Спирт
Спирт
HSO厂
HSO厂
Гидросульфат алкилоксония
Образующиеся соли легко гидролизуются избытком воды до исходных соединений.
[R—J HSOr + Н2О — ROH + НзО+HSOi
Для соединений с одинаковыми радикалами, но с элементами разных периодов в центре основности, определяющее влияние на основность оказывает поляризуемость гетероатома. Поэтому серусодержащие п-основания слабее кислородсодержащих.
Заместители влияют на основность не только благодаря своим электронным эффектам, но и оказывая влияние на процесс взаимодействия с растворителем. Особенно важную роль играет уменьшение пространственных препятствий для гидратации в сопряженных кислотах ВН+. Эффект гидратации способствует делокализации положительного заряда и соответственно сказывается на понижении кислотности сопряженных кислот и увеличении силы оснований В.
Например, основность алифатических аминов, определенная в газовой фазе, возрастает по мере накопления у атома азота алкильных заместителей, что согласуется с усилением их стабн- <зи пирующего действия (за счет +/-эффекта) на катион сопряженной кислоты.
NH；
CH3—NH3
CH3-*NH2*-CH3
CH3*NH*-CH3
СН3
NH3
CH3NH2
(CH@2NH
(CH3)3N
Аммиан
Метиламин
Диметиламии
Триметиламин
Уменьшение собственной кислотности сопряженных кислот
Увеличение собственной основности
В водном растворе катионы небольшого размера, а именно, аммония, метиламмония и диметиламмония, хорошо гидратируются и для них сохраняется такая же последовательность силы основности, как в газовой фазе. Гидратация катиона триметил- аммония из-за пространственных препятствий резко снижается. Это приводит к тому, что основность триметиламина становится более низкой, чем например у диметиламина (их рКвн+ равны 10,7 и 9,8 соответственно).
Некоторые органические соединения обладают одновременно и кислотными и основными свойствами, т. е. являются амфотерными. Это обусловливает возможность их межмолекулярной ассоциации за счет образования водородных связей (см. 2.2.3). Амфотерные соединения могут существовать в виде внутренних солей, например а-аминокислоты (см. 11.1.3) и ароматические аминосульфокислоты (см. 9.4). Амфотерность ——довольно распространенное явление среди биологически важных соединений.
4.42 Кислоты и основания Льюиса
Дж. Льюисом (1923) была предложена более общая теория кислот и оснований, опирающаяся на строение внешних электронных оболочек атомов. По теории Льюиса кислотные и основные свойства соединений определяются их способностью принимать или отдавать пару электронов с образованием связи.
Кислотами Льюиса могут быть атом, молекула или катион, обладающие вакантной орбиталью и способные принимать пару электронов с образованием ковалентной связи. Представителями кислот Льюиса служат галогениды элементов второй и третьей групп периодической системы (BF3, AICI3, FeCh, РеВгз, ZnCh и др.), катионы металлов, протон. Кислоты Льюиса в гетеро- литических реакциях участвуют как электрофильные реагенты (см, 4.2).
• Кислоты Льюиса — акцепторы пары электронов; основания Льюиса ——доноры пары электронов.
Основания Льюиса (атом, молекула или анион) должны обладать по крайней мере одной парой валентных электронов, которую они способны предоставить партнеру для образования ковалентной связи. Все основания Льюиса представляют собой нуклеофильные реагенты (см. 4.2). К основаниям Льюиса относятся амины RNH2, спирты ROH, простые эфиры ROR, тиолы RSH, тиоэфиры RSR, соединения, содержащие л-связи или систему сопряженных л-связей, особенно если их донорность усилена электронодонорными заместителями.
Нетрудно заметить, что основания Льюиса тождественны основаниям Бренстеда: те и другие —— доноры пары электронов. Только основания Бренстеда предоставляют эту пару электронов для связи с протоном и поэтому являются частным случаем оснований Льюиса. Зато кислотность по Льюису имеет новый смысл. Теорией Бренстеда охватываются лишь протонные кислоты, тогда как кислоты Льюиса — это любые соединения со свободной орбиталью. Достоинством теории Льюиса является применимость ее к широкому кругу органических реакций. Например, приведенные ниже реакции можно рассматривать с точки зрения взаимодействия льюисовских кислот и оснований.
Бромид-ионБромид-ионБромид алюминияБромид алюминияТетрабромоалюминат *ионТетрабромоалюминат *ионR —CL：АлнилгалогенидR —CL：Алнилгалогенид+А1С13+А1С13R — Cl — А1С1зR — Cl — А1С1зя -Комплекся -КомплексR - 0 — RR - 0 — RХлорид алюминияХлорид алюминияblbl
Бромид-ион
Бромид-ион
Бромид алюминия
Бромид алюминия
Тетрабромоалюминат *ион
Тетрабромоалюминат *ион
R —CL：
Алнилгалогенид
R —CL：
Алнилгалогенид
+А1С13
+А1С13
R — Cl — А1С1з
R — Cl — А1С1з
я -Комплекс
я -Комплекс
R - 0 — R
R - 0 — R
Хлорид алюминия
Хлорид алюминия
bl
bl
л.>Номпленсл.>НомпленсПростойТрифторид
л.>Номпленс
л.>Номпленс
эфирбора
Важным следствием теории Льюиса является то, что любое органическое* соединение можно представить как кислотноосновный комплекс. К примеру этилиодид можно рассматривать как комплекс, состоящий из этил-катиона С2H才(кислота Льюиса) и иодид-иона I- (основание Льюиса). Отсюда большинство реакций с этилиодидом можно классифицировать как обмен иодид-иона на другие основания Льюиса (НО-, CN~, RO~,
NHF) или как обмен этил-катиона на другие кислоты Льюиса (Na+, К+, Н+).
Принцип жестких и мягких кислот и оснований (ЖМКО). В соответствии с принципом ЖМКО [Пирсон Р.] кислоты и основания Льюиса делятся на жесткие и мягкие (табл. 4.3).
Таблица 4：3. Жесткие и мягкие кислоты и основания
Основания
Кислоты
жестние
мягкие
жесткие
мягкие
Н2О, но"
ROH, R。-
NH3( NH3 RNH2t RNH-‘ ROR, RCOO" Cl:广
RSR,RSHtRS~ H"「
R?C=CR2 О
Н+, Na+, К*
2+ 八 2+ 2 + Мд , Са , Мл
А13+, А1С13
RC^O
* + л + и 2+ Ад ,Си , Нд
Вг+
Промежуточные
Br；CeH5NH2 Qj：
Си W\Zn 匕 R3C+Q8Hg
Жесткие основания — донорные частицы, обладающие высокой электроотрицательностью, низкой поляризуемостью, трудно окисляющиеся. Термин «жесткое основание» подчеркивает, что соединение прочно удерживает свои электроны, т. е. его молекулярная орбиталь, пара электронов которой передается акцептору, имеет низкий уровень энергии (расположена близко к ядру атома). Донорными атомами в жестких основаниях могут быть кислород, азот, фтор, хлор.
Мягкие основания ——донорные частицы с низкой электроотрицательностью, высокой поляризуемостью, довольно легко окисляющиеся. Они слабо удерживают свои валентные электроны, так как их молекулярные орбитали, на которых находятся пары электронов, передаваемые акцепторам, обладают высоким уровнем энергии (электроны удалены от ядра атома). В качестве доноров электронов выступают атомы углерода, серы, иода.
Жесткие кислоты — кислоты Льюиса, в которых акцепторные атомы малы по размеру, и, следовательно, обладают большим положительным зарядом, большой электроотрицательностью и низкой поляризуемостью. Молекулярная орбиталь жест-
ких кислот, на которую переходят электроны донора, имеет низкий уровень энергии.
Мягкие кислоты — кислоты Льюиса, содержащие 'акцепторные атомы большого размера с малым положительным зарядам, с небольшой электроотрицательностью и высокой поляризуемостью. Молекулярная орбиталь мягких кислот, принимающая электроны донора, имеет высокий уровень энергии.
Понятия «жесткие» и «мягкие» кислоты и основания не равноценны понятиям сильные и слабые* кислоты и основания. Это две независимые характеристики кислот и оснований.
Суть принципа ЖМКО состоит в том, что жесткие кислоты преимущественно реагируют с жесткими основаниями, а мягкие кислоты — с мягкими основаниями. Это выражается в больших скоростях соответствующих реакций и образовании более устойчивых соединений» так как взаимодействие между орбиталями с близкими энергиями эффективнее, чем между орбиталями, существенно различающимися по энергии.
Принцип ЖМКО может быть проиллюстрирован на примере двух следующих реакций. При взаимодействии этилата натрия с изопропилиодидом этоксид-ион С2H5。一 как жесткое основание будет преимущественно реагировать с жесткой кислотой, какой является протон в ^-положении. Преобладающей будет реакция отщепления (изогнутой стрелкой здесь и далее показано направ* ление атаки реагента).
Н
hG^ Na+ ―j^* СНз~~СН^=СН2 + C2H5OH
I H~
Этонсид натрияПропенЭтанол
Изопропил иодид(этилат натрия)(пропилен)
При действии этантиолятом натрия этилсульфид-ион С2H5$一， являясь мягким основанием, будет преимущественнб* атаковать тетраэдрический атом углерида как более мягкую кислоту. Основным направлением реакции будет замещение иодид-иона<
(СНз)2cH— S —— C2H5(СНз)2cH— S —— C2H5ИзопропилэтилсульфидИзопропилэтилсульфид(СНз)2cH*1 + C2H5S~Na+ ►
(СНз)2cH— S —— C2H5
(СНз)2cH— S —— C2H5
Изопропилэтилсульфид
Изопропилэтилсульфид
-Nai
Изопропилиодид Этилсульфид (этантиолят) натрия
Принцип ЖМКО полезен в качестве теоретической основы для понимания различных взаимодействий органических соединений.
®
Значения pH некоторых жидких систем организма. Нормальное функционирование живых организмов возможно только в условиях определенного постоянства pH и других параметров их внутренней среды. Это постоянство поддерживается соответствующими буферными системами.
В организме человека pH различных жидкостей варьирует в достаточно широких пределах. Например, величина pH желудочного сока близка к 1, в то время как для плазмы крови она составляет 〜7,4. В табл. 4.4 приведены значения pH некоторых распространенных природных и искусственных систем, в том числе жидкостей и тканей организма человека.
Д Основные понятияЛАеханизм реакцииКинетически и термодинамически контролируемые реакцииСубстратРеагентРеакционный центрРадикальные реакцииСвободный радикалГетеролитические реакцииЭлектрофилКарбокатионНуклеофилКарбанионКислоты и основания БренстедаД Основные понятияЛАеханизм реакцииКинетически и термодинамически контролируемые реакцииСубстратРеагентРеакционный центрРадикальные реакцииСвободный радикалГетеролитические реакцииЭлектрофилКарбокатионНуклеофилКарбанионКислоты и основания Бренстедаи терминыСопряженная кислота Сопряженное основание ^-Основания, л-основания Кислоты и основания Льюиса Принцип ЖМКОДиссоциативные (мономолеку- лярные) процессыАссоциативные (бимолекулярные) процессыРегиоселективность Хемоселективность Стереоселективность Статические и динамические факторыи терминыСопряженная кислота Сопряженное основание ^-Основания, л-основания Кислоты и основания Льюиса Принцип ЖМКОДиссоциативные (мономолеку- лярные) процессыАссоциативные (бимолекулярные) процессыРегиоселективность Хемоселективность Стереоселективность Статические и динамические факторы
Д Основные понятия
ЛАеханизм реакции
Кинетически и термодинамически контролируемые реакции
Субстрат
Реагент
Реакционный центр
Радикальные реакции
Свободный радикал
Гетеролитические реакции
Электрофил
Карбокатион
Нуклеофил
Карбанион
Кислоты и основания Бренстеда
Д Основные понятия
ЛАеханизм реакции
Кинетически и термодинамически контролируемые реакции
Субстрат
Реагент
Реакционный центр
Радикальные реакции
Свободный радикал
Гетеролитические реакции
Электрофил
Карбокатион
Нуклеофил
Карбанион
Кислоты и основания Бренстеда
и термины
Сопряженная кислота Сопряженное основание ^-Основания, л-основания Кислоты и основания Льюиса Принцип ЖМКО
Диссоциативные (мономолеку- лярные) процессы
Ассоциативные (бимолекулярные) процессы
Региоселективность Хемоселективность Стереоселективность Статические и динамические факторы
и термины
Сопряженная кислота Сопряженное основание ^-Основания, л-основания Кислоты и основания Льюиса Принцип ЖМКО
Диссоциативные (мономолеку- лярные) процессы
Ассоциативные (бимолекулярные) процессы
Региоселективность Хемоселективность Стереоселективность Статические и динамические факторы
Таблица 4.4. Значения pH некоторых систем
Система
pH
Система
рн
Жидкости 〃 ткани
организма
Другие сис7
'емы
Плазма жрови
7,3-7,5
Морская вода
8,0
Слюна
6,5—70
Питьевая вода
6,5-8,0
Желудочный сок
1,0
Уксус
2,6—3,4
Кожа
<5—7
Пиво
4,0—5,0
Молоко
6,6-7,4
Вина
2,8-3,8
Моча
4,8—7,5
Томатный сок
4,0—4,4
Кал
7,0—7,5
Яблочный сок
2,9—3,3
Печень
6,4-7,4
Апельсиновый сок
3,0—4,0
Поджелудочная
7,5-8,0
Лимонный сок
2,2—2,4
железа
Желчь
5,5-8,5
Яйца
7,6-8,0
Часть II
ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ КАК ХИМИЧЕСКАЯ ОСНОВА
ИХ БИОЛОГИЧЕСКОГО ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ
Глава 5
РАДИКАЛЬНЫЕ И ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ УГЛЕВОДОРОДОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ
Углеводороды обладают наиболее простым составом среди органических соединений. Из элементов-органогенов они содержат еще только атомы водорода. Реакционная способность углеводородов зависит от степени их насыщенности.
Для насыщенных углеводородов характерны реакции радикального замещения Sr, ненасыщенных — электрофильного присоединения Ле, ароматических ——электрофильного замещения Se. Эти же реакции часто свойственны производным углеводородов, т. е. соединениям других классов, содержащим углеводородные фрагменты. Поэтому в настоящей главе рассмотрены имеющие общий механизм однотипные реакции как самих углеводородов, так и их производных.
РАДИКАЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ У НАСЫЩЕННОГО АТОМА УГЛЕРОДА
В насыщенных уреводородах алифатического (алканах) и алициклического (циклоалканах) рядов имеются только sp3-гиб- ридизованные атомы углерода (табл. 5.1). Для этих соединений характерны неполярные Csp3—С*з и практически неполярные С5рз—Н a-связи, обладающие достаточной прочностью и не склонные к гетеролитическому разрыву под действием электрофильных или нуклеофильных реагентов. В результате насыщенные углеводороды инертны в большинстве гетеролитических реакций. Возможными для них остаются радикальные процессы, в которых участвуют обладающие высокой энергией, весьма реакционноспособные радикальные частицы. Аналогично ведут себя ненапряженные циклические насыщенные углеводороды, в частности циклоалканы с обычной, средней и большой величиной цикла (см. табл. 5.1).
Таблица 5.1. Насыщенные углеводорода
Отдельные представители
Физические свойства
название
структурная формула или номер соединения
т. пл., ℃
т. кнп.「С
Алканы СяН2п+2
Метан
СН4
-182,5
-162
Этан
СНзСНз
-183
—88,5
Пропан
СНзСНКНз
— 187
-42
Бутан
СНз(СН2)2СНз
-138
0
2-Метилпропан
(СН3)аСНСН3
-159
-12
Пентан
СНз(СН2)зСН3
-130
36
Гексан
СН3(СН2)4СНз
-95
69
Гептан
СНз(СН2)5СН3
-91
98,5
Октан
СНз(СН2)бСН3
-57
126
2,2,4-Триметилпентан
■ (СНз)зССН2cH(СНз)?
-107
99
Нонан
СНз(СН2)7СНз
.-54
151
Декан
СНз(СН2)вСН3
-30*
174
Эйкозан
СНз(СН2)1«СНз
36
Циклоалканы 口凡年
Малые циклы Сз — G
Циклопропан
— 127
-33
Циклобутан
2
-80
12
Обычные циклы Cs — С；
Цйклопентан
3
-94
50
Циклогексан
4
6,6
81
Циклогептав
5
—12
пел
Средние циклы & — С“
Циклооктан
6
14
149
Высшие циклы >Сц
Циклододекан
7‘ .
61
□ о
О
1
23
4
556677
5
5
6
6
7
7
Существуют три общих пути генерирования радикальных частиц: расщепление ковалентной связи за счет теддомй энергии (термолиз); расщепление связи при помощи лучистой энергии (фотолиз) и образование радикалов в окислительно-восста- новительных процессах.
При сильном нагревании (500 ℃ и выше) тепловой энергии оказывается достаточно для разрыва прочных С—С и С—Н связей. Поэтому большинство процессов при высоких температурах (пиролиз, крекинг) протекает по радикальному механизму.
Облучение видимым или ультрафиолетовым светом часто используется для избирательного (селективного) расщепления относительно слабых связей. Образующиеся при этом радикальные частицы выступают в качестве инициаторов последующих превращений.
Л. Галогенирование
Типичным примером может служить галогенирование насыщенных углеводородов при облучении. Это реакция радикального замещения Sr, лежащая в основе одного из способов получения галогенопроизводных углеводородов, нашедших широкое применение в органическом синтезе и медицинской практике. Процесс протекает по свободнорадикальному механизму. Рассмотрим его подробнее на примере монохлорирования метана.
CH4 + CI2 也 СНзС1 + НС1
Хлорметан
Приведенное уравнение отражает итог процесса, включающего несколько стадий.
Инициирование. Под действием УФ-света происходит гомолиз молекулы хлора с образованием радикалов хлора (атомарного хлора).
Рост цепи. Атом хлора атакует молекулу метана. Связь С—Н в данной молекуле разрывается гомолитически. При этом образуется метильный радикал СН§, далее реагирующий с молекулой хлора с образованием хлорметана и атома хлора, который продолжает процесс.
Н『СНзН『СНзСН； + С*С1СН； + С*С1НС1НС1
Н『СНз
Н『СНз
СН； + С*С1
СН； + С*С1
НС1
НС1
Такого рода процессы называют цепными, поскольку образовавшийся первоначально один радикал хлора может инициировать хлорирование многих молекул метана.
Центральную роль в стадии роста цепи играет метильный радикал СНз ——простейший органический свободный радикал. Он имеет практически плоское строение и чрезвычайно реакционноспособен. Его электронное строение представлено на рис. 4.4. Высокая реакционная способность органических свободных радикалов объясняете^ стремлением достроить внешний электронный уровень до устойчивого октета.
Обрыв цепи. Цепной процесс может завершиться в результате ряда реакций. .
С1・ + С1-一 С12; СНз + СН— СНзСНз； СНз + С「一 СН3С1
Отметим, что на стадии роста цепи происходит отрыв атома водорода от метана с образованием хлороводорода и метильного радикала, а не атака тю атому углерода, приводящая к хлорметану и радикалу водорода.
ci' + н/енз 贤 А СН3С1 + н'
Это обусловлено, прежде всего, большей пространственной доступностью одновалентного атома водорода по сравнению с экранированным четырьмя заместителями атомом углерода.
Галогенирование алканов, содержащих неэквивалентные атомы водорода, приводит к смесям изомерных продуктов замещения. Соотношение между ними зависит от условий реакции, природы реагента и субстрата. В качестве примера рассмотрим моногалогенирование пропана (уравнение 5.1). Для краткости первичными, вторичными и третичными будут далее называться атомы водорода, связанные соответственно с первичным, вторичным или третичным атомами углерода.
Если бы замещение первичных и вторичных атомов водорода в молекуле пропана было равновероятным, то продукты реакции—1-галогенпропан и 2-галогенпропан — должны были бы образоваться в статистическом соотношении, т. е. 3:1. Близкое к этому соотношение продуктов действительно наблюдается при хлорировании пропана в жестких условиях. При высокой температуре радикал хлора настолько активен, что действует неизбирательно, отрывая атом водорода от любой С—Н связи (уравнение 5.1 а).
СНзСН2СНз + Х2 СН3СН2СН2Х + СНзСН (Х)СНз (5.1)
Пропан
1-Галогенпро-
2-Галогенпро-
пан
пан
х =
=Cl
500—600 ℃
58%
42%
(5.1а)
X н
=Cl
65—80 ℃
40%
60%
(5.16)
X =
= Br
120—130 ℃
3%
97%
(5.1в)
При хлорировании в более мягких условиях образуется уже больше 2-хлорпропана, чем 1-хлорпропана, несмотря на наличие в молекуле пропана меньшего количества вторичных атомов водорода, чем первичных (уравнение 5.1 б).
Еще большую избирательность (селективность) проявляет менее реакционноспособный радикал брома. Так, при бромировании пропана в относительно мягких условиях (уравнение 5.1 в) получается практически только 2-бромпропан, т. е. реакция протекает с высокой региоселективностью (см. 4.2).
Вторичные С-Н связиВторичные С-Н связиТретичные С-Н связиТретичные С-Н связиЛегкость радикальной атакиЛегкость радикальной атакиаким образом, в пропане преимущественной радикальной атаке подвергаются не первичные, а вторичные атомы водорода. Еще легче проходят реакции замещения в углеводородах с третичными С—Н связями.
Вторичные С-Н связи
Вторичные С-Н связи
Третичные С-Н связи
Третичные С-Н связи
Легкость радикальной атаки
Легкость радикальной атаки
ПервичныеС-Н связи
Это связывают с величиной энергии разрыва С——Н связи, которая соответственно составляет 406, 393,5 и 381 кДж/моль. Поэтому третичные радикалы будут генерироваться легче вторичных, а вторичные легче первичных. В результате соотношение между продуктами моногалогенирования будет отклоняться от статистического при расчете на одну С—Н связь в сторону увеличения содержания вторичного и еще более третичного галогенидов.
Особенно легко разрыв С——Н связи происходит в случае образования органических радикалов, стабилизированных путем делокализации неспаренного электрона в сопряженной системе, например радикалов аллильного —СН=СН——СН*——и бензильного CeHsCH*— типов (см. 231; 4.3).
Легкостью промежуточного образования бензильных радикалов объясняется способность толуола в мягких условиях галогенироваться по метильной группе.
СН3 + Cig "” а ^^^^^—CHgCl + НС1
ТолуолБенэилхлорид
5.1.2. Окисление кислородом >
Один из важнейших радикальных процессов ——взаимодействие органических соединений с молекулярным кислородом. Моле-
• м
кула кислорода представляет собой бирадикал ：о—О X и может .•••■
реагировать с соединениями, содержащими С—Н связи, по радикальному механизму с образованием гидропероксидов или продуктов их дальнейших превращений.
R—Н + О2 —► R—СК^—О—Н
Гидроперокснд
Если такая реакция проходит под действием атмосферного кислорода, то она называется автоокислением. Пример авто； окисления ——образование гидропероксидов при стоянии на свету и воздухе простых эфиров, в частности широки применяемого в медицинской практике диэтилового (серного) эфира. При этом кислород атакует в молекуле диэтилового эфира прежде всего вторичные С—Н связи.
СН3СН2ОСН2СНз 虫 СНзСН2О—СН—СНз
' Диэтиловый эфир1
0—0—h
Гидроперокснддиэтилового эфира
Гидропероксиды и пероксиды способны легко взрываться. Поэтому перед употреблением эфира следует убедиться в отсутствии в нем гидропероксидов (проба с раствором иодида калия в разбавленной уксусной кислоте: появление желтой окраски свидетельствует о наличии гидропероксидов).
В реакциях с кислородом, как и при галогенировании, активны аллильные, бензильные и третичные атомы водорода. Примером может служить образование гидропероксидов из циклогексена и изопропилбензола (одна из стадий промышленного получения фенола и ацетона).
ЦинлогенсенЦинлогенсено-о-Но-о-Н1Т идроперонси' циклогексен-21Т идроперонси' циклогексен-2
Цинлогенсен
Цинлогенсен
о-о-Н
о-о-Н
1Т идроперонси' циклогексен-2
1Т идроперонси' циклогексен-2
Следствием автоокисления часто бывает порча пищевых продуктов при хранении.
Окисление органических соединений кислородом может проис-
ходить и в условиях организма. К таким процессам относится пероксидное окисление липидов (см. 14.1.4). Для протекания этих реакций важно начальное появление в системе свободных радикалов, которые могут возникать, в частности за счет взаимодействия ионов металлов переменной валентности (Fe2+ и др.) либо с молекулярным кислородом, либо с гидропероксидами.
.廿 + 5 + Н + — Fe+ + НО—О*
Fe2+ + R2OH — Fe3+ + HO~ + RO，
Д'йлее с участием образовавшихся радикальных частиц (обозначим их X*) следуют обычные стадии цепного процесса:
инициирование
R 产 н + X'——一 НХ + R*
рост цепи
ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЕ ПРИСОЕДИНЕНИЕ К НЕНАСЫЩЕННЫМ СОЕДИНЕНИЯМ
Ненасыщенные углеводороды ——алкены, циклоалкены, алкадиены и алкины (табл. 5.2)——проявляют способность к реакциям присоединения, так как содержат двойные или тройные связи. Более важной in vivo является двойная связь. Возникновение
Таблица 5.2. Ненасыщенные углеводороды
Отдельные представители
Физические свойства
название
структурная формула или номер соединения
℃
т. кипм ℃
Алкены СлНап
Этилен*
СН2=СН2
— 169
-104
Пропен (пропилен)
СН2=СНСНз
— 185
—48
Бутен-1
сн2=снсн2сн；1
— 185
一6,5
“〃с-Вутен-2
-139
4
тра«с-Бутен-2
2
—106
1
2-Метилпропен (изобути
СН2=С(СНз)2
-141
-7
лен)
Пентен
СН2==СН(СН2)2СНз
-165
30
Гексен-1
СН2=СН(СН2)3СНз
-140
63,5
Алкадиены СпН2«-2
с кумулированными двойными связями
Аллен
СН?=С=СН2
-136
—34,5
с сопряженными двойными связями
Бутадиен-1,3 (дивинил)
СН2=СН—СН=СН?
-109
-4,5
2-Метилбутадиен-1,3
СН2==С(СН3)СН=СН2
-146
34
(изопрен)
Алкины С«Н2м-2
Ацетилен
НСмСН
—82
-75
Пропин (метилацетилен)
НС 三 ССНз
-101,5
-22
Циклоалкены
Циклопентен
3
—93
46
Циклопентадиен-1,3
4
—85
42
Циклогексен
5
-104
83
с А*》у◊ ◊ О
АлненРеагентПродукт
^С'^С^+Н 2•‘ " а 一с*-(Ь-
н н
；С—С^+CL?а —С-О-
CLCI
)с=с<+HCL С-С-
Н С1
；с=с<+н20 ―У^— -с-с-
н он
Рис. 5.1. Реакции присоединения к алкенам.
Вид реакции
Гидрирование(восстановление)
Галогенирование(хлорирование)
Гидрогалогенирование(гидрохлорирование)
Гидратация
двойной связи и ее превращения характерны для многих биохимических процессов. В связи с этим большинство реакций будет рассмотрено на примере соединений с двойной связью. Типичные примеры реакций присоединения к алкенам приведены на рис. 5.1.
За счет электронов л-связи в молекулах алкенов имеется область повышенной электронной плотности (см. 2.2). Поэтому они представляют собой нуклеофилы н, следовательно, склонны подвергаться атаке электрофильным реагентом.
Присоединение к алкенам и циклоалкенам
Г алогенирование. Алкены в обычных условиях легко присоединяют галогены. Например, быстрое обесцвечивание бромной воды без выделения бромоводорода служит качественной пробой на наличие двойной связи
CHZH2 + Вг2 一 ВгСН2СН2Вг
Этилен1,2-Дибромэтан
Еще легче проходит присоединение хлора. Эти реакции протекают по механизму электрофильного присоединения 人.В молекуле галогена происходит гетеролитический разрыв связи. Образующийся катион брома атакует затем молекулу алкена. Имеются прямые доказательства образования в качестве промежуточной частицы галогенониевого иона.
анти-атанаанти-атанаЦимличесний, ион бромонинЦимличесний, ион бромонин
анти-атана
анти-атана
Цимличесний, ион бромонин
Цимличесний, ион бромонин
ЦинлопентенЦинлопентенНуклеофильная атака галогенониевого иона галогенид-ионом происходит со стороны, противоположной по отношению к уже имеющемуся в галогенониевом ионе атому галогена (анти-присоединение). Например, бромирование циклопентена протекает стереоселективно (см. 4.2) и приводит к гранг-1,2-дибромциклопентану.
Цинлопентен
Цинлопентен
транс -1,2-Дибромцинлопентан
Получение транс-изомера свидетельствует об анти-присоединении и служит доказательством протекания процесса в несколько стадий. При синхронном присоединении недиссоциированной молекулы галогена атомы галогена должны были бы атаковать л-связь с одной стороны (cwH-присоединение, от греч. син —— вместе), что приводило бы к цис-i,2-дибромциклопентану.
В некоторых реакциях алкенов с галогенами наблюдается одновременное образование продуктов как ант〃-, так и сик-присоединения. Одной из причин этого мож(ч 63Tb равновесие между галогенониевым ионом и карбокатионом.
Циклический ион бромонияЦиклический ион бромонияКарбокатионКарбокатион
Циклический ион бромония
Циклический ион бромония
Карбокатион
Карбокатион
• В карбокатионе несущий положительный заряд sp2 гибридизованный атом углерода имеет плоское строение (см. 2.1.2) и поэтому атакуется галогенид-ионом с обеих сторон плоскости, что приводит к потере стереоселективности реакции.
Скорость присоединения галогенов к алкенам существенно зависит от строения алкена. При введении в алкен метильных заместителей за счет их +/-зф由екта увеличивается электронная плотность между атомами углерода, связанными двойной связью, и скорость реакции возрастает. Напротив, трифторметильная группа CF3 вследствие отрицательного индуктивного эффекта понижает электронную плотность в алкене и тем самым затрудняет электрофильную атаку.
СНз\СНз、/СНз
CF3CH=CH2 < СН2=СН2 < СНзСН=СН2 <2 V
СН3/СНз н
「Увепнтенне скорости реанцмн апненов с галогенами
Присоединение галогеноводородов и родственных соединений. Алкены и циклоалкены в достаточно мягких условиях взаимодействуют с соединениями общего вида НХ, способными к диссоциации на Н+ и Х~. К ним относятся галогеноводороды, серная кислота, вода (в присутствии минеральных кислот). Эту реакцию можно рассматривать как кислотно-основное взаимодействие, в котором ненасыщенное соединение выступает в роли основания, а реагент — как кислота Бренстеда.
В случае галогеноводородов образуются галогенопроизводные алканов и циклоалканов.
СН2=СН2 + НВг СНзСН2Вг
Бромэтан
Хлорцинлогенсан
Легкость присоединения определяется силой кислоты. Так, реакционная способность галогеноводородов возрастает в ряду: HFvHClvHBrVHI (см. табл. 4.1).
Алкены в реакции с концентрированной серной кислотой образуют гидросульфаты, в результате гидролиза которых получают спирты.
о
сн2=сн2 ^t CH3CH2O-J—ОН ■^Е СНзСН2ОН
ЭтиленАЭтанол
Этил гидросульфат
Гидратация. Без катализатора алкены не присоединяют воду. Гидратация двойной связи, однако, легко осуществима в присутствии каталитических колйчеств сильных кислот ——серной, азотной и др. Этот процесс служит общим способом получения спиртов.
СН『СН2 吟竺 СНзСН20H
Этилен' Этанол
Механизм реакции. Присоединение к алкенам гало- геноводородов и родственных соединений протекает по гетеро- литическому электрофильному механизму Ае. Электрофильной частицей в данном процессе служит простейший электрофил —— протон Н+. В реакции выделяют две основные стадии: 1) электрофильная атака протоном алкена с образованием карбокатиона ——медленная стадия, определяющая скорость процесса в целом; 2) атака образовавшегося карбокатиона нуклеофилом Х~, приводящая к конечному продукту (быстрая стадия).
Карбокатион
При гидратации алкенов в условиях кислотного катализа за двумя этими стадиями следует третья —— быстрая стадия отщепления протона.
В случае несимметричных алкенов образуется, как правило, один из двух возможных структурных изомеров, т. е. реакция протекает региоселективно (см. 4.2). В. В. Марковников (1869) сформулировал закономерность, определяющую направление присоединения, которая вошла в мировую химию под названием правила Марковникова. *
.При взаимодействии реагентов типа НХ с несимметричными алкенами водород присоединяется к наиболее гидрогенизированному атому углерода двойной связи, т. е. атому углерода, содержащему большее число атомов водорода.
CH2^CHCH3 g ■ НСН2СНСН3
Cl
Пропилен2>Хлорпропан
но не CLCH2CHCH3
Н
ЬХлорпропан
Владимир Васильевич Марковников (1837——1904) окончил Казанский университет, ученик А. М. Бутлерова. Его докторская диссертация «Материалы по вопросу о взаимном влиянии атомов в химических соединениях» (1869) имела большое значение для дальнейшего развития теории строения. С 1873 г. В. В. Марковников — профессор Московского университета, где он читал лекции по органической химии на медицинском факультете.
С учетом статического и динамического факторов (см. 4.3) данный результат может быть объяснен следующим образом. Метильная группа, связанная с 5р2-гибридизованным атомом углерода двойной связи, проявляет +/-эффект, т. е. является электронодонором. В результате в молекуле пропилена между связанными двойной связью атомами углерода электронная плотность повышена, а л-связь поляризована. Это выражается в появлении частичных зарядов: на атоме углерода метиленовой группы =СН2 возникают частичный отрицательный, а на атоме углерода метеновой группы =СН— частичный положительный заряды. Таким образом, распределение электронной плотности в нереагирующей молекуле пропена, т. е. ^статический фактор, благоприятствует электрофильной атаке поГконцевой метиленовой группе (уравнение 5.2а), что приводит к вторичному карбокатиону I. При атаке по метеновому атому углерода должен был бы образоваться первичный карбокатион II (уравнение 5.2 б).
*СНз—сн—СНз -9*СН3СНСН3 (52а)
IС1
S+ С§- н+
СН3-*СН=СН2Конечный продукт
б. CL"
^■^СНзСН2cH2 ► CH3CH2CH2Cl (5.26)
Нне образуется
Относительная устойчивость изомерных карбокатионов I и II определяется возможностью частичной делокализации заряда в каждом из них* Алкильные группы за счет +/-эффекта способны уменьшать положительный заряд у соседнего атома углерода (см. 4.3). Во вторичном карбокатионе I этих групп больше, чем в первичном карбокатионе II, и, следовательно, его образование более выгодно. Таким образом, и оценка относительной устой-
чивости промежуточных частиц, т. з. динамический фактор, говорит в пользу реакции (5.2 а).
В рассмотренном примере оба фактора, статический и динамический, действуют согласованно. При несогласованном действии статического и динамического факторов последний играет решающую роль. Таким образом, в современной интерпретации региоселективность электрофильных реакций ненасыщенных соединений может быть определена следующим образом.
• Направление присоединения реагентов типа НХ к несимметричным алкенам определяется относительной устойчивостью промежуточно образующихся карбокатионов.
Особенности присоединения к производным алкенов. Классическое правило Марковникова можно без оговорок применять только к самим алкенам. В случае производных алкенов необходимо, учитывая механизм реакции, оценивать относительную стабильность изомерных интермедиатов. Так, при присоединении реагентов типа НХ к алкенам с электроноакцепторными группами нуклеофил всегда оказывается у p-углеродного атома.
Это можно объяснить дестабилизацией карбокатиона с положительным зарядом на а-углеродном атоме за счет частичного положительного заряда связанного с ним атома, принадлежащего группе У.
Например, при гидратации а, p-ненасыщенных карбоновых кислот в кислой среде образуются p-гидроксикарбоновые кислоты.
RCHCH2COOHонRCHCH2COOHон
RCHCH2COOH
он
RCHCH2COOH
он
Р-Гидроксинарбоновая
кислота
Гидратация а, P-ненасыщенных кислот in vivo (R — радикал жирной кислоты) также приводит к р-гидроксикарбоновым кислотам. Эта реакция является частью процесса ^-окисления жирных кислот в организме (см. 14.1.4).
Присоединение карбокатионов к алкенам. Карбокатион, образующийся из алкена в присутствии минеральной кислоты, может выступать в роли электрофила по отношению к другой молекуле алкена. Образовавшийся «димерный карбокатион» стабилизируется путем выброса протона, что приводит к продуктам димеризации алкена.
СНз、СНз、亠4 /СНз
〉С=СН2 НСНз ‘生円也』(сНз)зС—~
CH3ZСН3/ХНз
Изобутилен«Димерный карбокатион»
(СНз)зССН2c(СНз)=СН2 + (СНз)зССН=С(СНз)2Диизобутилены
Описанный процесс протекает при обработке изобутилена 60 % серной кислотой при температуре 70 ℃. В результате получается смесь диизобутиленов, при гидрировании которой образуется 2,2,4-триметилпентан («изооктан»), широко применяемый в промышленности для улучшения антидетонационной способности бензина.
®
Алкилирование алкенов карбокатионами в биохимических реакциях. Важной стадией наращивания углеродной цепи в биосинтезе терпенов и стероидов является присоединение аллильного карбокатиона III к З-метил-З-бутенилдифосфату (изопентенилдифосфа- ту), приводящее к получению предшественника монотерпенов — геранилдифосфата (см. 14.2.4).
(СН3)2С=СН-СН2 + СН2=С—СН2СН2ОР2ОбНз —►
3-Метил-3*бутенилдифосфат(
(изопвнтемилдифосфат)
——► (СНз)2С=СНСН2 СН26сН2СН2ОР2ОвНз —*
СНз
СНз
—L (СНз)2С=СНСН2СН2С—СНСН2ОР2ОбН3
-Н,.0
Геранилдифосфат
5.2.2. Присоединение к диенам, алкинам и малым циклам
Диеновые углеводороды в зависимости от взаимного расположения двойных связей делятся на диены с кумулированными, сопряженными и изолированными кратными связями (см. табл. 5.2). Кумулированные диены, простейшим ^представителем которых служит аллен СН2=С=СН2, относятся к достаточно редкому типу соединений с расположением двух двойных связей у одного атома углерода. В диенах с изолированными двойными связями каждая из них ведет себя подобно двойной связи в обычных алкенах.
Сопряженные диены обладают большей термодинамической стабильностью по сравнению с другими диенами (см. 2.3.1), поэтому двойные связи в диенах стремятся занять сопряженное (чередующееся) положение.
Для сопряженных диенов характерна способность образовывать в реакциях присоединения наряду с обычными 1,2-аддуктами продукты 1,4-присоединения. Соотношение между ними в значительной степени зависит от условий эксперимента.
Br I BrCH2CHCH=CH2Br I BrCH2CHCH=CH21,21,2BrCH2CH=CHCH2Br-L-JBrCH2CH=CHCH2Br-L-JHCLHCL1,2 CH3CHCH=CH2- Cl1,2 CH3CHCH=CH2- Cl—сн2=сн-сн-сн2 Ьу иди^н - L3—сн2=сн-сн-сн2 Ьу иди^н - L3СН3СН=СНСН2С1СН3СН=СНСН2С1
Br I BrCH2CHCH=CH2
Br I BrCH2CHCH=CH2
1,2
1,2
BrCH2CH=CHCH2Br-L-J
BrCH2CH=CHCH2Br-L-J
HCL
HCL
1,2 CH3CHCH=CH2
- Cl
1,2 CH3CHCH=CH2
- Cl
—сн2=сн-сн-сн2
Ьу иди^н - L3
—сн2=сн-сн-сн2
Ьу иди^н - L3
СН3СН=СНСН2С1
СН3СН=СНСН2С1
Особенность гетеролитического ступенчатого механизма этих реакций — образование достаточно стабильных карбокатионов, имеющих мезомерное строение (см. 2.3.1). Например, в реакции с участием хлороводорода атака протоном по атому углерода метиленовой группы приводит к карбокатиону аллильного типа IV, положительный заряд в котором рассредоточен между двумя атомами углерода за счет участия л-электронов соседней двойной связи (р, л-сопряжение). и++
СН2=СН-СН=СН2 ——СНз-СН—СН=СН2
т.е.СН3СН-СН=СН2сн3—сн=сн—сн2
СН3СН (С1)СН=СН2+ СНзСН=СНСН2С1
В результате последующей атаки хлорид-ионом мезомерного карбокатиона IV в соответствии с двумя его граничными структурами получаются два изомерных продукта. Еще одним примером 1,4-присоединения к сопряженным диенам служит реакция диенового синтеза (см. 4.2, уравнение 4.6).
Алкины (см. табл. 5.2) также активны в реакциях электрофильного присоединения. Механизм этих реакций в основном аналогичен механизмам соответствующих реакций алкенов, однако алкин в зависимости от условий может присоединить
одну или две молекулы электрофильного реагента, тогда как алкен — только одну.6
hclhoiI
сн3с=сн * сн3с=сн2 >* сн3—с—сн3
С101
МетилацетиленМетилацетилен2*Хпорпрш1вн・12*Хпорпрш1вн・12,2-Дихлорпропан2,2-Дихлорпропан
Метилацетилен
Метилацетилен
2*Хпорпрш1вн・1
2*Хпорпрш1вн・1
2,2-Дихлорпропан
2,2-Дихлорпропан
Соблюдение правила Марковнинова
ЕнолЕнолАльдегид или кетонАльдегид или кетонАналогично протекает и гидратация алкинов. Она проходит в среде разбавленной серной кислоты в присутствии катализаторов, например сульфата ртути (II) [Кучеров М. Г., 1881]. Предполагается, что на первой стадии процесса (как результат присоединения воды по правилу Марковникова) образуются неустойчивые виниловые спирты, так называемые енолы, которые быстро изомеризуются в альдегиды или кетоны.
Енол
Енол
Альдегид или кетон
Альдегид или кетон
HgSO4l H2SO4
—c^^c— + н—он■
Гидратация замещенных ацетиленов всегда приводит к образованию кетона, а альдегид получается в единственном случае —— при присоединении воды к незамещенному ацетилену.
В реакциях электрофильного присоединения алкины в общем менее активны, чем алкены. Так как sp-гибридизованные атомы углерода более электроотрицательны, чем этиленовые, они сильнее притягивают к себе л-электроны. Поэтому последние более компактно располагаются в пространстве около атомов углерода, чем л-электроны двойной связи, и, следовательно, менее доступны электрофильной частице.
СН3СН2СН2ВгСН3СН2СН2ВгЦиклопропанЦиклопропан^* ВгСН2СН2СН2Вг^* ВгСН2СН2СН2ВгМалые циклы с напряженными трех- и четырехчленными циклами по реакционной способности отличаются от предельных углеводородов и обычных циклоалканов и напоминают непредельные соединения. Так, циклопропан уже на холоду реагирует с галогенами и галогеноводородами с расщеплением трехчленного цикла.
СН3СН2СН2Вг
СН3СН2СН2Вг
Циклопропан
Циклопропан
^* ВгСН2СН2СН2Вг
^* ВгСН2СН2СН2Вг
1-бромпропан1-бромпропан1,3-Дибромпропан
1-бромпропан
1-бромпропан
Циклобутан гораздо устойчивее циклопропана, но и для него известны реакции с раскрытием цикла.
5.3. ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ В АРОМАТИЧЕСКОМ РЯДУ
Для ароматических соединений бензольного ряда, конденсированных и гетероциклических ароматических соединений (табл. 5.3) характерны реакции, не приводящие к нарушению ароматической системы, т. е. реакции замещения. Они не склонны вступать в реакции присоединения или окисления, ведущие к нарушению ароматичности.
Таблица 5.3. Ароматические соединения бензольного ряда
Отдельные представители
Физические свойства
название
структурная формула или номер соединения
т.
℃
т. кип., ℃
Бензол
СбНб
5,5
80
Толуол '
С6Н5СН3
—95
111
Этилбензол
&Н5c2H5
—95
136
1,2-Диметил бензол (о-ксилол)
1
-48
139
1,3-Диметилбензол (л-ксилол)
2
-25
144
1,4-Диметилбензол (л-ксилол) »
3
13
138
Изопропилбензол (кумол)
4
-96
152
п-Цимол
5
-67
177
Стирол
&Н5cH=СН2
-31
145
Дифенил
6
70 ,
255
По этой причине при окислении гомологов бензола, пиридина и других ароматических соединений в мягких условиях (нагревание со щелочным перманганатом калия или дихроматом калия в серной кислоте) окисляются только боковые углеводородные радикалы.
Аг—СН3 ——Ar—СООН
Более низкая токсичность толуола по сравнению с бензолом объясняется именно легкостью его окисления in vivo в бензойную кислоту.
Наиболее типичны для ароматических соединений реакции электрофильного замещения Se.
Электрофильное замещение в моноядерных аренах и их производных
Типичные примеры реакций электрофильного замещения в бензоле приведены на рис. 52
Механизм реакций. Наличие л-электронной плотности с двух сторон плоского ароматического цикла (см. 2.3.2) ведет к тому, что бензольное кольцо является нуклеофилом и в связи с этим склонно подвергаться электрофильной атаке. В общем виде реакции замещения протона в бензольном кольце на другие электрофилы могут быть представлены следующим образом..
Субстрат Электрофил Продукт Элентрофуг
Механизм таких реакций включает ряд общих стадий. Первичной стадией является генерирование электрофильной частицы. Она обычно образуется путем взаимодействия реагента EY с катализатором и может представлять собой либо электроннодефицитную часть поляризованной молекулы реагента Е°+—Y6~, либо частицу Е+ с полным положительным зарядом (после гетеролитического разрыва связи).
поляризацияразрыв.
молекулы Q 亠связи
Е——Y * е>—Y&— •* е+ + Y-
В литературе встречается предположение, что электрофильная частица, атакуя ароматический субстрат, сначала образует нестойкий я-комплекс (л-аддукт), в котором она одновременно связана со всеми л-электронами ароматической системы.
В ряде случаев л-комплексы удалось обнаружить спектральными методами.
Вид реакцииВид реакцииСубстрат ] I Реагент I | Катализатор | | Продукт
Вид реакции
Вид реакции
ННСбН5мо2 + HgСбН5мо2 + HgСбН 5so?Н、+ н2°СбН 5so?Н、+ н2°СеН5cHз + НС1СеН5cHз + НС1СбН5c(О)СНз + НС1СбН5c(О)СНз + НС1Рис. 52 Реакции электрофильногоРис. 52 Реакции электрофильногоСеНбВг + НВгСеНбВг + НВгГалогенированиеГалогенированиеНитрованиеНитрованиеСульфированиеСульфированиеАлкилированиеАлкилированиеАцилированиеАцилированиезамещения.замещения.
Н
Н
СбН5мо2 + Hg
СбН5мо2 + Hg
СбН 5so?Н、+ н2°
СбН 5so?Н、+ н2°
СеН5cHз + НС1
СеН5cHз + НС1
СбН5c(О)СНз + НС1
СбН5c(О)СНз + НС1
Рис. 52 Реакции электрофильного
Рис. 52 Реакции электрофильного
СеНбВг + НВг
СеНбВг + НВг
Галогенирование
Галогенирование
Нитрование
Нитрование
Сульфирование
Сульфирование
Алкилирование
Алкилирование
Ацилирование
Ацилирование
замещения.
замещения.
Наиболее важной является стадия образования о-комплекса (обычно наиболее медленная стадия реакции). Электрофил «забирает» два электрона л-системы и образует a-связь с одним из атомов углерода бензольного кольца.
В a-комплексе ароматичность нарушена, поскольку один из атомов углерода кольца перешел в 5р3-гибридизованное состояние. Некоторые о-комплексы удалось выделить в индивидуальном состоянии.
На последней (быстрой) стадии реакции происходит отщепление протона от ^-комплекса. Ароматическая система восстанавливается (недостающая До секстета пара электронов возвращается в бензольное ядро). Отщепляющийся протон связывается с нуклеофильной частью реагента.
Ст-НомпленсСт-НомпленсбыстробыстроПродуктПродукт
Ст-Номпленс
Ст-Номпленс
быстро
быстро
Продукт
Продукт
Реакции электрофильного замещения. Г алогенирование бензола свободным хлором или бромом не происходит, 136
в частности бензол не обесцвечивает бромную воду. Реакция проходит только при наличии катализаторов — кислот Льюиса (см. 4.4.2).
нн
н
н
+ HCL+ HCLFeC® 25℃С12 FeC® 25℃С12 Хлорбензол (90%)Хлорбензол (90%)В качестве электрофила выступает либо комплекс галогена с кислотой Льюиса, в котором связь между атомами галогена сильно поляризована, либо катион галогена, образовавшийся в результате диссоциации данного комплекса.
+ HCL
+ HCL
FeC® 25℃
С12
FeC® 25℃
С12
Хлорбензол (90%)
Хлорбензол (90%)
：ci—cU + FeC【3 z^ Gl*—&——йэС1з = Cl+ + FeCl^
по электрофильному механизму.по электрофильному механизму.З-ИодтирозинЗ-ИодтирозинГалогенирование in vivo. Примером служит реакция иодирования а-аминокислоты тирозина (см. 11.1.1) в ходе биосинтеза иодсодержащих гормонов щитовидной железы до 3-и одтирозина и далее до 3,5-г ииодтирозина, возможно протекающее по
по электрофильному механизму.
по электрофильному механизму.
З-Иодтирозин
З-Иодтирозин
Алкилирование и ацилирование ароматических соединений (реакция Фриделя — Крафтса, 1887) протекает с участием комплексов алкил- или ацилгалогенида с кислотой Льюиса, например с А1С13, или свободных карбокатионов.
R —&： + А1С13 5==： R8"-* Ct—AT—CLR* + А1С1；
Реакция алкилирования представляет собой общий способ получения гомологов бензола ——алкилбензолов. Алкилирование часто не останавливается на стадии монозамещения и протекает дальше, поскольку введение первой алкильной группы в молекулу бензола： активирует ее в реакциях электрофильного замещения.
СН(СН$2СН(СН$2ПропиленПропилен+ (СНз)зС-ОН+ (СНз)зС-ОНС(СН3)3С(СН3)3十НОН十НОНтрет-Бутиловыйтрет-Бутиловыйтрет -Бутилбензолтрет -Бутилбензол
СН(СН$2
СН(СН$2
Пропилен
Пропилен
+ (СНз)зС-ОН
+ (СНз)зС-ОН
С(СН3)3
С(СН3)3
十НОН
十НОН
трет-Бутиловый
трет-Бутиловый
трет -Бутилбензол
трет -Бутилбензол
В реакциях алкилирования помимо алкил галогенидов могут быть использованы и другие источники карбокатионов ——алкены и спирты (в кислой среде).
Изопропилбензол(нумол)
Алкилирование ароматических субстратов может осуществ- >ляться в живых организмах. Например, при биосинтезе некоторых коферментов и жирорастворимых витаминов для введения боковой изопренильной группы в качестве источника электрофила используется З-метил-З-бутенилдифосфат (см. 14.2.2 и 14.2.4).
Реакция ацилирования служит общим методом 口обучения кетонов ароматического ряда. При ацилировании необходимо использовать достаточно большой избыток катализатора А1С1з, поскольку он образует устойчивый комплекс с продуктами реакции.
О
АцетилхлоридМетилфенилнетон
(ацетофенон, 70%)
Нитрование бензола даже концентрированной азотной кислотой протекает очень медленно. Скорость образования нит- 138
робензола резко увеличивается при добавлении концентрированной серной кислоты. Поэтому для нитрования обычно используют смесь кислот (нитрующую смесь), в которой соотношение концентрированных азотной и серной кислот равно 1:2.
Нитробензол (85%)
Азотная кислота ведет себя как основание по отношению к более сильной серной кислоте. Она протонируется и расщепляется по связи N——О с образованием катиона нитроила (нитро* ний-катион) NO扌.
Нитроил-натион
Другими источниками катионов нитроила служат ацетилнит- рат СНз—СО—ONO2 и оксид азота (V) N2O5.
Нитробензол широко используется в промышленности в качестве исходного продукта для реакции Зинина (восстановление ароматических нитросоединений в ароматические амины).
Сульфирование бензола проводят дымящей серной кислотой, содержащей избыток растворенного в ней оксида серы (VI) SO3. Предполагают, что он и является сульфирующим агентом в этой реакции.
Бензолсульфо- нислота (55%)
Сульфирование бензола является обратимой реакцией. Сульфогруппа может удаляться из бензольного ядра, что широко используется в органическом синтезе. Так, наиболее общий способ получения фенолов основан на взаимодействии ароматических сульфокислот со щелочами.“
“3N2H, 36О*СНэС/Н+
Аг— SO3H a Ar—ONa ”■ Аг—ОН
Ориентирующее действие заместителей в бензольном ядре. При взаимодействии бензола с электрофилом равновероятна атака любого из шести равноценных атомов углерода ароматического кольца, что всегда приводит к единственному моноза- мещенному продукту. В случае монозамещенного бензола в общем возможно образование трех изомеров — продуктов орто-, мета- и пара-замещения. Соотношение между ними, а также реакционная способность монозамещенного бензола по сравнению с незамещенным бензолом определяется природой имеющегося заместителя.
По влиянию на реакции электрофильного замещения заместители делятся на две группы.
Заместители (ориентанты) I рода. К ним относятся алкильные группы, проявляющие +/-эффект по отношению к соседнему 5р2-гибридизованному атому углерода или карбокатионному центру, и проявляющие +М-эффект группы ОН, OR, NH2, Nitz, NH—<0—R также обладающие электронодонорным характером по отношению к бензольному ядру.
• Заместители I рода облегчают электрофильное замещение по сравнению с незамещенным бензолом, т. е. являются активирующими, и направляют входящую группу в орто- и лара-положения.
Е
МонозамещенныйПродуктПродукт
бензолорто -замещенияпара 'Замещения
Хрориентант I рода
Так, толуол бронируется с образованием смеси орто- и 几ара- изомеров.
Заместители (ориентанты) II рода. К ним относятся группы NH九 NR丸 NO2, SO3H, CN, CHO, COOH, проявляющие по отношению к бензольному ядру электроноакцепторный характер за счет отрицательных индуктивного или мезомерного эффектов.
Заместители II рода затрудняют реакции электрофильного замещения по сравнению с незамещенным бензолом, т. е. являются дезактивирующими. Если в более жестких условиях реакция все же проходит, то входящая группа вступает в леета-поло- жение. .
Например, при бромировании бензойной кислоты получают л<-бромбензойную кислоту.4
FeBr?FeBr?Бензойная кислотаБензойная кислотасоонсоонм-Бромбензойная кислота (70%)м-Бромбензойная кислота (70%)
FeBr?
FeBr?
Бензойная кислота
Бензойная кислота
соон
соон
м-Бромбензойная кислота (70%)
м-Бромбензойная кислота (70%)
Правила ориентации не абсолютны. Речь идет лишь о предпочтительном направлении реакции, причем в условиях кинетического контроля.
Влияние заместителей в реакциях электрофильного замещения. Заместители играют решающую роль как в распределении электронной плотности в нереагирующей молекуле субстрата (статический фактор), так и стабилизации промежуточно образующихся ст-комплексов (динамический фактор).
Статический фактор. За счет +/-эффекта СНз-групиы электронная плотность в бензольном кольце молекулы толуола повышена вообще, но в особенности в орто- и пара-положениях. В случае бензойной кислоты влияние заместителя (СООН-группы) противоположно. Это облегчает электрофильную атаку в данные положения.
Бензойная кислота
Динамический фа ктор. Еще более важным является стабилизирующее или дестабилизирующее действие заместителя на образующиеся в процессе реакции о-комплексы.' В a-комплексе четыре оставшихся в бензольном кольце л-электрона распределены между пятью атомами углерода. При этом наибольший дефицит электронной плотности, как следует из рассмотрения граничных (предельных) структур V а——в, имеется в орто- и пара-положениях по отношению к электрофилу Е, что отражено в усредненной (гибридной)
VaV6VbVr
При бромировании толуола в a-комплексах VI а, б частичные положительные заряды, возникающие в орто- и пара-положениях по отношению к входящему электрофилу, в заметной степени компенсируются смещением электронной плотности за счет +/-эффекта метильной группы. При атаке электрофилом в лсега-положение (a-комплекс VI в) такой компенсации не происходит. Поэтому первые два a-комплекса обладают меньшей энергией и их образование в ходе реакции более предпочтительно.
ViavieVieViavieVie
ViavieVie
ViavieVie
При бромировании бензойной кислоты образующиеся при атаке электро филом в орто- или пара-положения a-комплексы VH а, 6 крайне невыгодны, поскольку в них на соседних атомах углерода оказываются одноименные заряды. Поэтому более предпочтителен a-комплекс VII в, получающийся при атаке электрофилом в леета-положение.
СООНСООНСООН
Н Вг
VilaVII6vile
Электрофильное замещение в конденсированных аренах
Полициклические конденсированные углеводороды содержатся в каменноугольной смоле (например, нафталин — до 6%), из которой их обычно и выделяют. Типичными представителями таких углеводородов служат нафталин, антрацен, фенантрен и нафтацен. Особенность их структуры — наличие общих сторон у шестичленных циклов, причем в антрацене и нафтацене циклы сочленены линейно, а в фенантрене — нелинейно.
Нафталин, т. пл. 80*С
Антрацен,
-т. пл. 217 С
Фенантрен,Нафтацен (тетрацен)
т пл 100 Ст пл 335 С
14 Tt-электроное(п=3)18 Я-элвнтроноа (п=4)(энергия сопряжения384,4 нДж/моль)14 Tt-электроное(п=3)18 Я-элвнтроноа (п=4)(энергия сопряжения384,4 нДж/моль)
14 Tt-электроное(п=3)18 Я-элвнтроноа (п=4)
(энергия сопряжения
384,4 нДж/моль)
14 Tt-электроное(п=3)18 Я-элвнтроноа (п=4)
(энергия сопряжения
384,4 нДж/моль)
10 л-электронов (п=2) (энергия сопряжения
225 кАн^оль}
14 л-элентронов(п=3) (энергия сопряжения 351 нДж^oль)
Эти соединения имеют плоский a-скелет, так как все атомы углерода цикла находятся в состоянии 5р2-гибридизации; число л-электронов удовлетворяет правилу Хюккеля; л-электронное облако охватывает все атомы углерода циклов.
Свойственное бензолу полное выравнивание л-электронной плотности в таких полициклических соединениях невозможно и они относительно менее термодинамически стабильны.
Для сравнения соединений по степени ароматичности используют величину энергии сопряжения, приходящуюся на один л-электрон. С этой точки зрения наиболее ароматичным оказывается родоначальник класса аренов — бензол. Ароматичность фенантрена, нафталина и антрацена убывает в перечисленном порядке, что свидетельствует о меньшей выравненности электронной плотности в молекулах конденсированных аренов.
Реакции электрофильного замещения у этих соединений протекают в более мягких условиях, чем у бензола. Кроме того, они достаточно активны в реакциях присоединения и окисления.
Нафталин представляет собой бесцветные блестящие пластинки с характерным запахом. В молекуле нафталина имеется четыре эквивалентных а- и p-положения. Монозамещение протекает обычно в условиях кинетического контроля, при этом в относительно мягких условиях наблюдается преимущественное образование а-производных.
а а
Нафталин
а-Хлорнафталин (95%)
В-Хлорнафталин (5%)
При сульфировании нафталина в зависимости от условий реакции сульфогруппа вступает либо в а-, либо в р-положение.
р-Нафталин- сульфокислотар-Нафталин- сульфокислотаНафталинНафталинSO3HSO3Hа-Нафталинсульфокислотаа-Нафталинсульфокислота
р-Нафталин- сульфокислота
р-Нафталин- сульфокислота
Нафталин
Нафталин
SO3H
SO3H
а-Нафталинсульфокислота
а-Нафталинсульфокислота
На рис. 5.3 приведена энергетическая диаграмма сульфирования нафталина. При температуре 80 ℃ реакция кинетически контролируема, в результате ее образуется а-нафталинсульфо- кислота, при 160 °C ——подчиняется термодинамическому контролю и приводит к образованию более стабильного р-изомера. а-Изомер термодинамически менее стабилен вследствие взаимного отталкивания объемистой БОзН-группы и атома водорода в положении 8 (пространственный эффект).
Замена сульфогруппы на гидроксильную в р-нафталинсуль- фокислоте приводит к образованию р-нафтола, который используется в медицине как дезинфицирующее средство.
р-Нафталинсульфокислотар-Нафталинсульфокислотар-Нафтолр-НафтолУпрощенно можно принять, что в нафталине на одно из бензольных ядер приходится три л-связи, а на другое две. Поэтому он вступает в реакции» характерные для сопряженных диенов. Действительно, нафталин может присоединять бром в 1 Л-положения, причем продукт присоединения легко отщепляет НВ「，превращаясь в а-бромнафталин.Упрощенно можно принять, что в нафталине на одно из бензольных ядер приходится три л-связи, а на другое две. Поэтому он вступает в реакции» характерные для сопряженных диенов. Действительно, нафталин может присоединять бром в 1 Л-положения, причем продукт присоединения легко отщепляет НВ「，превращаясь в а-бромнафталин.
р-Нафталинсульфокислота
р-Нафталинсульфокислота
р-Нафтол
р-Нафтол
Упрощенно можно принять, что в нафталине на одно из бензольных ядер приходится три л-связи, а на другое две. Поэтому он вступает в реакции» характерные для сопряженных диенов. Действительно, нафталин может присоединять бром в 1 Л-положения, причем продукт присоединения легко отщепляет НВ「，превращаясь в а-бромнафталин.
Упрощенно можно принять, что в нафталине на одно из бензольных ядер приходится три л-связи, а на другое две. Поэтому он вступает в реакции» характерные для сопряженных диенов. Действительно, нафталин может присоединять бром в 1 Л-положения, причем продукт присоединения легко отщепляет НВ「，превращаясь в а-бромнафталин.
Антрацен кристаллизуется в виде бесцветных пластинок, фенантрен ——блестящих светлых листочков. Электрофильное замещение у этих изомерных углеводородов протекает преимущественно по эквивалентным 9- и 10-положениям. Однако для них по сравнению с нафталином еще более возрастает тенденция 144
Переходное состояниеПереходное состояниеИаходное соединениеИаходное соединениеТермодинамически контролируекыб продуктыТермодинамически контролируекыб продуктыи-HHJdaHEHBHqsomoи-HHJdaHEHBHqsomoПереходное состояниеПереходное состояниеКинетически контролируемые продуктыКинетически контролируемые продукты
Переходное состояние
Переходное состояние
Иаходное соединение
Иаходное соединение
Термодинамически контролируекыб продукты
Термодинамически контролируекыб продукты
и-HHJdaHEHBHqsomo
и-HHJdaHEHBHqsomo
Переходное состояние
Переходное состояние
Кинетически контролируемые продукты
Кинетически контролируемые продукты
Ход реакции
Рис. 5.3. Энергетическая диаграмма сульфирования нафталина (без учета механизма реакции).
к окислению и реакциям присоединения. Например, в фенантрене связь между 9-м и 10-м атомами весьма напоминает двойную связь.
ФенантренФенантрен9,1О-Диброя-9ЛО-ди- гидрофенантрен9,1О-Диброя-9ЛО-ди- гидрофенантрен
Фенантрен
Фенантрен
9,1О-Диброя-9ЛО-ди- гидрофенантрен
9,1О-Диброя-9ЛО-ди- гидрофенантрен
Структурные фрагменты конденсированных углеводородов в биологически-активных веществах. Конденсированные углеводороды и их производные близки по структуре многим природным биологически важным соединениям и поэтому широко используются в синтезе
их аналогов — лекарственных средств. Например, структура фенантрена лежит в основе стероидов (см. 14.2.3) и алкалоидов ряда морфина (см. 10*6), нафтацена — тетрациклиновых антибиотиков (см. 10.7). Хлорирование полициклического ароматического соединения в ходе биосинтеза антибиотика тетрациклина служит аналогом реакции, осуществляемой в природных объектах.
ХлортетрацннлинХлортетрацннлин
Хлортетрацннлин
Хлортетрацннлин
Некоторые многоядерные конденсированные углеводороды обладают канцерогенными свойствами и интенсивно изучаются в связи с проблемами возникновения и профилактики рака, например 3,4-6ензпирен, обнаруженный в табачном дыме, и один из наиболее сильных канцерогенов метнлхо- 』а н т р е н, который может образовываться из холестерина (см. 14.2.3).
3,4-Бензпирен3,4-БензпиренМетилхолантренМетилхолантрен
3,4-Бензпирен
3,4-Бензпирен
Метилхолантрен
Метилхолантрен
Электрофильное замещение в ароматических гетероциклических соединениях
Пиррол, фуран, тиофен и их производные относятся к «богатым электронами», так называемым л-избыточным системам (см. 2.3.2). Для них характерна большая легкость протекания реакций электрофильного замещения по сравнению с бензолом. Более реакционноспособными являются а-положения.
Пятичленные ароматические гетероцикл и ческие соединения легко галогенируются, алкилируются, ацилируются, сульфируются, нитруются.
Нетоныряда тиофенаНетоныряда тиофенаТиофенТиофенН 2 sО4—HjOН 2 sО4—HjOОС -ТиофенсульфокислотаОС -Тиофенсульфокислота
Нетоны
ряда тиофена
Нетоны
ряда тиофена
Тиофен
Тиофен
Н 2 sО4
—HjO
Н 2 sО4
—HjO
ОС -Тиофенсульфокислота
ОС -Тиофенсульфокислота
При выборе реагентов необходимо учитывать ацидофобность, т. е. нестабильность в сильнокислой среде пиррольных и фурановых ядер.
Пиррол сульфируют комплексами оксида серы(VI) с некоторыми основаниями, например пиридинсульфотриоксидом C5H5N • •SO3. Продукт реакции обрабатывают разбавленной щелочью и выделяют а-пирролсульфокислоту в виде натриевой соли. Таким образом кислая среда на всех стадиях процесса исключается.
C5H5N-SO3C5H5N-SO3с5н5йнс5н5йнNaOH-C5H5N -НоОNaOH-C5H5N -НоОа*Пирролсульфонат натрияа*Пирролсульфонат натрияПирролПиррол
C5H5N-SO3
C5H5N-SO3
с5н5йн
с5н5йн
NaOH
-C5H5N -НоО
NaOH
-C5H5N -НоО
а*Пирролсульфонат натрия
а*Пирролсульфонат натрия
Пиррол
Пиррол
Нитрование фурана осуществляют в мягких условиях при действии ацетил- нитрата (ангидрида уксусной и азотной кислот).
ФуранФуранос-Нитрофуранос-Нитрофуран
Фуран
Фуран
ос-Нитрофуран
ос-Нитрофуран
При наличии электроноакцепторных заместителей (ориентанты II рода) в ядрах фурана и пиррола ацидофобность последних понижается, и реакции электрофильного замещения могут быть осуществлены с меньшими предосторожностями. Так, при прямом нитровании фурфурола получают 5-нитрофурфу- рол — исходное соединение для синтеза бактерицидных средств.
Фурфурол (фуран-2-карбальдегид)
ho-no2
—Ha。》
5-Нитрофурфурол
Пиридин и другие гетероциклические системы с пиридиновым атомом азота являются электронно-дефицитными (см. 2.3.2). Они гораздо труднее, чем бензол, вступают в реакции электрофильного замещения, при этом входящий электрофил занимает P-положение по отношению к атому азота.
ПиридинПиридинKNO3+H2SO4зоо*сKNO3+H2SO4зоо*ср*Нитропиридинр*Нитропиридин
Пиридин
Пиридин
KNO3+H2SO4
зоо*с
KNO3+H2SO4
зоо*с
р*Нитропиридин
р*Нитропиридин
Низкая реакционная способность пиридина обусловлена еще 、 и тем, что в сильнокислых средах, в которых осуществляется электрофильное замещение, пиридин существует в протонированной форме в виде катиона пиридиния CsbigNH"*", что существенно затрудняет электрофильную атаку.
А Основные понятия и термины
Углеводороды —насыщенные —ненасыщенные —ароматические — производные углеводородов Радикальные процессы —термолиз —фотолиз Гидропероксиды Галогенирование— насыщенных углеводородов—свободнорадикальный цепной механизм—селективность Автоокисление Реакции присоединения к алкенам —гетеролитический электрофильный механизм—галогенониевые ионыУглеводороды —насыщенные —ненасыщенные —ароматические — производные углеводородов Радикальные процессы —термолиз —фотолиз Гидропероксиды Галогенирование— насыщенных углеводородов—свободнорадикальный цепной механизм—селективность Автоокисление Реакции присоединения к алкенам —гетеролитический электрофильный механизм—галогенониевые ионы—карбокатионы—регио и стереоселективность—присоединение галогенов—присоединение галогено- водородов и воды—правило Марковникова—алкилирование алкенов Замещение в ароматическом ряду —механизм—о-комплексы—галогенирование—алкилирование— ацилирование—ориентирующее действие заместителейЗамещение—в нафталине и антрацене—в ароматических гетероциклах—карбокатионы—регио и стереоселективность—присоединение галогенов—присоединение галогено- водородов и воды—правило Марковникова—алкилирование алкенов Замещение в ароматическом ряду —механизм—о-комплексы—галогенирование—алкилирование— ацилирование—ориентирующее действие заместителейЗамещение—в нафталине и антрацене—в ароматических гетероциклах
Углеводороды —насыщенные —ненасыщенные —ароматические — производные углеводородов Радикальные процессы —термолиз —фотолиз Гидропероксиды Галогенирование
— насыщенных углеводородов
—свободнорадикальный цепной механизм
—селективность Автоокисление Реакции присоединения к алкенам —гетеролитический электрофильный механизм
—галогенониевые ионы
Углеводороды —насыщенные —ненасыщенные —ароматические — производные углеводородов Радикальные процессы —термолиз —фотолиз Гидропероксиды Галогенирование
— насыщенных углеводородов
—свободнорадикальный цепной механизм
—селективность Автоокисление Реакции присоединения к алкенам —гетеролитический электрофильный механизм
—галогенониевые ионы
—карбокатионы
—регио и стереоселективность
—присоединение галогенов
—присоединение галогено- водородов и воды
—правило Марковникова
—алкилирование алкенов Замещение в ароматическом ряду —механизм
—о-комплексы
—галогенирование
—алкилирование
— ацилирование
—ориентирующее действие заместителей
Замещение
—в нафталине и антрацене
—в ароматических гетероциклах
—карбокатионы
—регио и стереоселективность
—присоединение галогенов
—присоединение галогено- водородов и воды
—правило Марковникова
—алкилирование алкенов Замещение в ароматическом ряду —механизм
—о-комплексы
—галогенирование
—алкилирование
— ацилирование
—ориентирующее действие заместителей
Замещение
—в нафталине и антрацене
—в ароматических гетероциклах
Глава 6
НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ
У НАСЫЩЕННОГО АТОМА УГЛЕРОДА
Реакции нуклеофильного замещения характерны для насыщенных органических соединений, содержащих следующие функциональные группы: галоген, гидроксильную, тиольную группы и аминогруппу. Для сравнения в настоящей главе рассматриваются также соединения с функциональной группой у ненасыщенного атома углерода ——винил- и арилгалогениды, фенолы, ароматические амины и др.
ГАЛОГЕНОПРОИЗВОДНЫЕ
• Производные углеводородов, содержащие один или несколько атомов галогена вместо атомов водорода, называются галогенопроизводными.
Моногалогенопроизврдные R-Hal
R—F R-ClR—BrR-l
ФторидыХлоридыБромидыИодиды
Атомы галогена, если их несколько в молекуле, могут находиться как у разных, так и у одного атома углерода. К тому же атомы галогена могут быть одинаковыми или различными. Это обусловливает разнообразие типов ди- и полигалогенопроизводных (табл. 6.1).
В зависимости от природы органического радикала галогенопроизводные могут принадлежать к алифатическому, ароматическому или гетероциклическому ряду.
АлифатическиеАлифатическиеСН3СН2С1СН3СН2С1ХлорэтанХлорэтанГетероцимлическиеГетероцимлические2*Хлортиофен2*Хлортиофен
Алифатические
Алифатические
СН3СН2С1
СН3СН2С1
Хлорэтан
Хлорэтан
Гетероцимлические
Гетероцимлические
2*Хлортиофен
2*Хлортиофен
Алифатические галогенопроизводные в зависимости от строения углеводородного радикала могут быть первичными, вторичными и третичными (см. 1.2). В отличие от углеводородов молекулы галогенопроизводных полярны: их дипольный момент
Таблица 6.1. Галогенопроизводные углеводородов
Отдельные представители
Физические свойства
название
структурная формула
Т. ПЛ-» ℃
т. кип., ℃
Моногалогенопроизводные
Хлорметан (метилхлорид)
СН3С1
-97
-24
Бромметан (метилбромид)
СНзВг
—94
4
Иодметан (метилиодид)
СНз1
—66
42,5
Хлорэтан (этилхлорид)
СН3СН2С1
— 139
13
Бромэтан (этилбромид)
СН3СН2Вг
-119
38
1-Хлорпропан (пропилхлорид)
СНзСН2cH2cl
-123
47
2-Хлорпропан (изопропилхлорид)
СН3СН(€1)СНэ
36
Хлорэтилен (винилхлорид)
СНг=СНС1
-154
-13
1-Хлорпропен-2 (аллилхлорид)
2-Хлорбутадиен-1,3 (хлоропрен)
СН2=СНСН2cl СН2=С(С1)СН=
—СНг
-136
45
Хлорбензол
С6Н5С1
-46
132
Бензилхлорид
СеН5СН2С1
-41
179
Дигалогенопроизводные
Дихлорметан
С1СН2С1
-91,5
40
1 »2-Дихлорэтан
С1СН2СН2С1
-35
84
Три галогенопроизводные
Трихлормстан (хлороформ) Трииодметан (йодоформ)
CHCI.3
СН1з
—63,5
+ 116
62 ,
Трихлорэтилен
СС12=СНС1
-73
87
Тетра- и полигалогенопроизводные
Тетрахлорметан
С04
—23
76,5
Тетрахлорэтилен
CCHCI2
-19
121
Тетрафторэтилен
2-Вром-1」，1 -трифтор-2-хлорэтан (фторотан)
CFlCFz
CF3CH(Cl)Br
-142,5
-76
51
находится в области 1,25——1,45 Д. Полярность обусловлена более высокой электроотрицательностью атомов галогенов по сравнению с атомом углерода (см. 2.2.1). В силу высокой электроотрицательности атомы галогенов в галогенопроизводных прочно удерживают свои n-электроны и не проявляют основных свойств и склонности к образованию межмолекулярных водородных связей. Поэтому галогенопроизводные углеводородов практически не растворимы в воде.
Высокая полярность и поляризуемость связи углерод — галоген обусловливает возможность ее гетеролитического разрыва и высокую реакционную способность алкилгалогенидов в реакциях нуклеофильного замещения S^ галогена. Поэтому галогеналканы широко используются как субстраты и реагенты в многочисленных реакциях, ведущих к получению разнообразных классов органических соединений.
К числу наиболее важных реакций такого типа относится взаимодействие алкилгалогенидов с водной щелочью, лежащее в основе общего метода синтеза спиртов.
RC1 + NaOH 一 ROH + NaCi(6.1)
Спирты
Аналогичным образом при действии гидросульфидами щелочных металлов могут быть синтезированы тиолы.
RBr + NaSH — RSH + NaBr(6.2)
Тиолы
Реакция алкилгалогенидов с алкоксидами щелочных металлов используется для получения простых эфиров симметричного и несимметричного строения.
RC! + NaOR — ROR + NaCl(6.3)
Простые эфиры
RC1 + NaOR 一 RPR + NaCl(6.4)
Реакции алкилгалогенидов с серу- и азотсодержащими нуклеофилами, приводящие к получению сульфидов, дисульф и д О/В и аминов, рассмотрены в разделах 6.3 и 6.4 соответственно.
В отличие от алкилгалогенидов в арилгалогенидах АгХ и винилгалогенидах СНг=СНХ атом галогена X прочно связан с «р2-гибридизованным атомом углерода и с трудом поддается замещению.
^^ Медико-биологическое значение галогенопроизводных рвВг и их применение в народном хозяйстве. Галогенопро- tf взводные широко используются в органическом син- I _тезе; некоторые из них нашли применение в медицине.
Введение галогена в алифатический углеводород оказывает сильное влияние на физиологическую активность соединения.
Метилхлорид, этилхлорид и хлороформ проявляют наркотическое действие. Введение хлора в ароматическое ядро увеличивает токсичность соединения, а введение галогенов в боковую цепь рядом с ароматическим кольцом приводит к появлению слезоточивых свойств, например в случае бензилгало- генидов (лакриматоры).
Этилхлорид применяется как местноанестезирующее (обезболивающее) средство. Действие обусловлено быстрым испарением этилхлорида, вызывающим сильное охлаждение.
Хлороформ — средство для ингаляционного наркоза; его преимущества — невоспламеняемость и быстрое действие. Относительно токсичен.
Йодоформ — антисептическое (обеззараживающее) средство. Используется наружно в виде присыпок и мазей.
Фторотан — одно из эффективных средств для общего наркоза.
Трихлорэтилен — мощное наркотическое средство, особенно при необходимости кратковременного наркоза.
Тетрафторэтилен при полимеризации образует достаточно инертный полимер — тефлон, широко применяющийся в различных отраслях народного хозяйства и для изделий медицинской техники.
Перфторуглеводороды — продукты исчерпывающего фторирования углеводородов ——обладают способностью растворять и переносить кислород по кровяному руслу, что весьма ценно при больших кровопотерях. Это свойство позволяет рассматривать перфторуглеводороды в качестве химической основы для создания кровезаменителей (перфторан, или так называемая «голубая кровь》).
Полигалогенопроизводные нашли применение в качестве инсектицидов, т. е. химических средств для уничтожения насекомых ——вредителей сельскохозяйственных культур. Наибольшую известность получили 4,4,-дихлордифенилтрихлор- этан (ДДТ) и 1,2,3,4,5,6-гексахлорциклогексан (гексахлоран).
ддтддтГенсахлоранГенсахлоран
ддт
ддт
Генсахлоран
Генсахлоран
Гексахлоран является антиметаболитом витаминоподобного вещества миоинозита (см. 931), входящего в состав липидов. Наибольшую активность проявляет один из многочисленных стереоизомеров, так называемый у-изомер, у которого три атома хлора занимают экваториальные, а три ——аксиальные положения. Этот изомер получается с выходом 12 % при хлорировании бензола под действием УФ-облучения.
◎Бензол◎Бензол+ ЗС12+ ЗС12СНС1
◎
Бензол
◎
Бензол
+ ЗС12
+ ЗС12
CIHC СНС1
CLHC/СНС1
CHCL
Г енсахлорциклогенсан(смесь стереоизомеров)
Важное значение имеют полихлорированные дифенилы (《аро- хлоры»). Путем хлорирования дифенила можно ввести в молекулу от 1 до 10 атомов хлора. Полихлорированные дифенилы используются в качестве диэлектриков в трансформаторах и крупных конденсаторах, системах теплопередачи; рецептуре смазочных и охлаждающих масел, пластификаторов красителей для копировальной бумаги, пластмасс и т. п.
Применение полигалогенопроизводных в народном хозяйстве, однако, сопряжено с экологической опасностью, так как большинство из них довольно устойчивы, медленно разлагаются в при родных условиях и способны накапливаться в живых организмах. В связи с этим их применение стараются ограничить. В частности, в СССР и других развитых странах использование ДДТ запрещено.
СОЕДИНЕНИЯ С ГИДРОКСИЛЬНОЙ ГРУППОЙ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
Одноатомные спирты и фенолы
Одноатомные спирты и фенолы имеют следующие общие формулы.I
СпиртыФенолы
R—ОНАг ОН
В зависимости от строения углеводородного радикала спирты могут быть первичными, вторичными и третичными (см. 1.2).
Спирты имеют аномально высокие температуры кипения (табл. 6.2), что является следствием их ассоциации за счет межмолекулярных водородных связей (см. 2.2.3).
За счет образования водородных связей с молекулами воды спирты хорошо в ней растворимы. Низшие спирты (метанол, этанол, пропанол-1) смешиваются с водой в любых соотношениях. С увеличением молекулярной массы растворимость спиртов уменьшается.
Одноатомные спирты ——нейтральные вещества. В их присутствии содержание ионов водорода в воде практически не изменяется. Путем взаимодействия спиртов со щелочами приготовить растворы алкоксидов щелочных металлов заметной концентрации не удается. Поэтому их получают при реакции спиртов с щелочными металлами.
2c2H50H + 2Na — 2C2H5ONa + H2
В отличие от спиртов фенолы проявляют слабые кислотные свойства (см. табл. 4.1). Так, 0,1 М водный раствор фенола имеет pH 5,4. Обладая низкой кислотностью, фенолы образуют соли только с сильными основаниями, например гидроксидом натрия, а со слабыми основаниями, например гидрокарбонатом натрия, в реакцию не вступают.
ФенолФенолят
(фенонеид) натрия
Для обнаружения фенолов используется качественная реакция с хлоридом железа(III). Одноатомные фенолы дают устойчивое сине-фиолетовое окрашивание, что связано с образованием комплексных соединений железа.
Неподеленная пара электронов атома кислорода обусловливает слабые основные свойства спиртов и они образуют оксониевые соли с сильными минеральными кислотами (см. 4.4.1).
Связь С—О в спиртах полярная (0,7 Д) и способна к гете- ролитическому разрыву. Нуклеофильное замещение гидроксильной группы в спиртах, например на галоген, может быть осуществлено при действии на спирты галогеноводородов в присутствии кислотных катализаторов (например серной кислоты).
ROH + HCI Y RC1 + Н2О (6.5)
В отличие от спиртов, фенолы в этих условиях арилгалоге- нидов не образуют.
Простые эфиры, гидропероксиды и пероксиды
Производные спиртов или фенолов, в которых атом водорода гидроксильной группы замещен на углеводородный радикал, называют простыми эфирами. Производные пероксида водорода, в котором один или два атома водорода замещены на органический радикал, называют гидропероксидами и пероксидами соответственно.
Простые эфирыПростые эфирыГидроперомсидыГидроперомсидыПероксидыПероксиды
Простые эфиры
Простые эфиры
Гидроперомсиды
Гидроперомсиды
Пероксиды
Пероксиды
Простые эфиры практически не смешиваются с водой, хорошо растворяют многие органические вещества и поэтому часто используются как растворители, но они весьма огнеопасны. В частности, диэтиловый эфир может воспламениться, если рядом находится открытый огонь или просто сильно нагретый предмет.
А 2h]hSO厂L С2H」А 2h]hSO厂L С2H」С2H50c2H5 + Н2sО,Диэт ИЛОВЫЙэфирС2H50c2H5 + Н2sО,Диэт ИЛОВЫЙэфирПростые эфиры ——слабые нейтральные n-основания (см. 4.4.1). Они растворяются в концентрированных минеральных кислотах за счет образования нестойких оксониевых солей, легко гидролизующихся избытком воды.
А 2h]hSO厂
L С2H」
А 2h]hSO厂
L С2H」
С2H50c2H5 + Н2sО,
Диэт ИЛОВЫЙ
эфир
С2H50c2H5 + Н2sО,
Диэт ИЛОВЫЙ
эфир
Гидросулъфат диэтилоксоння
Таблица 62 Одноатомные спирты, фенолы и простые эфиры
Отдельные представители
Физические свойства
название
структурная формула или номер соединения
Т・ пл.,
т, КПП., ℃
Насыщенные одноатомные спирты
Метанол (метиловый)
СНзОН
—97
64,5
Этанол (этиловый)
СН3СН2ОН
— 115
78
Пропанол-1 (к-пропиловый)
СНзСН2СН2ОН
— 127
97
Пропанол-2 (изопропиловый)
СНзСН(ОН)СНз
—86
82,5
Бутанол-1 (к-бутиловый)
СНз(СН2)2СН2ОН
—80
118
2-Метилпропанол-1 (изобутил о-
(СНз)2СНСН2ОН
-108
108
вый)
Бутанол-2 (втор-бутиловый)
СН3СН(ОН)СН2СНз
-114
99,5
2-Метилпропанол-2 (трет-бутн- ловый)
«-Пентиловый (амиловый)
(СНз)зСОН
25,5
83
СНз(СН》)зСН2PH
-78,5
138
Цетиловый
СНз(СН2)иСН2ОН
49
178 (12 мм)
Циклогексанол
1
24
161,5
Бензиловый
СбН5cH20H
—
205
Ненасыщенные одноатомные спнрты
Аллиловый
СН2=СНСН2ОН
-129
97
Коричный
СбН5СН=СНСН2ОН
33
257,5
Пропаргиловый
НСмССН20H
115
Одноатомные фенолы
Фенол
СбН50H
41
182
2-Метилфенол (о-крезол)
2
31
191
3-Метилфенол (ж-крезол)
3
11
201
4-Метилфенол (л-крезол)
4
35
202
Тимол
,5
51
232
2,4,6-Тринитрофенол (пикрино
6
122
вая кислота) р-Нафтол
7
122
286
Отдельные представители
Физические свойства
название
структурная формула или номер соединения
т. пл., ℃
Т・ кип,,
Простые эфиры
Диэтиловый
С2Н5ОС2Н5
—116
36
Фенил этиловый
СбН5ОС2Н5
-33
172
(фенетол)
Этиленоксид (эпоксиэтан)
-112
11
Тетрагидрофуран
-108
65
Винилбутиловый
CgCHOC4H9
94
")6—Н HSOf + Н2О > НзО+ + HSOF + С2H50c2H5
L С2Н/」
Простые эфиры — малореакционноспособные вещества, инертные к щелочам, большинству кислот и других реагентов. Простые эфиры алифатического ряда в обычных условиях не гидролизуются. Расщепление эфирной связи в этих соединениях по реакции нуклеофильного замещения происходит лишь в жестких условиях, например при взаимодействии простых эфиров с концентрированной бромоводородной или иодоводородной кислотой при нагревании.
СНзОСб% + НВг — СНзВг + СбН50H(6.6)
МетилфениловыйМетил- Фенол
эфирбромид
К простым эфирам относятся также виниловые эфиры и эпоксиды.
Виниловые эфиры СНг=СНОК — производные неустойчивого енола — винилового спирта CHspWHOH. Структурные фрагменты виниловых эфиров встречаются в некоторых природных соединениях, в частности в сложных липидах плазмалогенах (см. 14.1.3).
Эпоксиды, или оксираны — трехчленные циклические простые эфиры. Относятся к гетероциклическим соединениям. Простейший представитель — этиленоксид —— образуется при дегидрохлорировании 2-хлорэтанола-1 под действием оснований или окислении этилена в специальных условиях (см. 8.1).
[О]
С1СН2СН2ОН 心产* СН2—^н2 * Т—СН^СНг
2*Хлорэтанол4(этилен хлоргидрин)2*Хлорэтанол4(этилен хлоргидрин)Этиленоксид (эпомсиэтан)Этиленоксид (эпомсиэтан)ЭтиленЭтилен
2*Хлорэтанол4(этилен хлоргидрин)
2*Хлорэтанол4(этилен хлоргидрин)
Этиленоксид (эпомсиэтан)
Этиленоксид (эпомсиэтан)
Этилен
Этилен
Предполагают, что эпоксиды образуются в качестве промежуточных продуктов ферментативного окисления кислородом двойных углерод ——углеродных связей. Этот процесс в итоге приводит к введению гидроксильной группы в природные соединения (см. 8.Г).
IМедико-биологическое значение соединений с гидро
ксильной группой и их применение в народном хозяйстве. Введение гидроксильной группы в молекулу
I 〔 повышает растворимость вещества в воде и увеличивает его физиологическую активность (токсичность и наркотическое действие). Последняя возрастает с удлинением углеродной цепи, проходя через максимум при Сб——Се, с ее разветвлением, а также при переходе от первичных спиртов к вторичным и третичным. Введение галогенов или кратных связей в молекулу спирта усиливает его наркотическое действие.
Метиловый спирт ——сильный яд; в пищеварительном тракте образует формальдегид и муравьиную кислоту. Используется как сырье для промышленного органического синтеза.
Этиловый спирт действует опьяняюще, а в больших дозах вызывает состояние, близкое к наркозу; используется для приготовления настоек и в качестве обеззараживающего средства.
Бутиловые и амиловые спирты — основные компоненты сивушных масел.
Аллиловый спирт ——промежуточный продукт в промышленном синтезе глицерина.
Фенолы образуются в организме в результате метаболизма аминокислот, содержащих ароматическое ядро.
Введение гидроксильной группы в ароматическое ядро приводит к появлению антисептических свойств. Поэтому многие фенолы и р-нафтол оказывают бактерицидное действие, применяются как дезинфицирующие средства.
Фен о л, или карболовая кислота ——первый антисептик, введенный в хирургию. Токсичен и может вызвать ожог кожи. Широко используется для производства пластмасс, лекарственных средств, красителей, взрывчатых веществ.
Крезолы применяются как дезинфицирующие средства.
Тимол содержится во многих эфирных маслах и применяется как антисептическое и противоглистное средство.
Из соединений класса простых эфиров наибольшее применение в медицине нашел диэтиловый эфир. Он используется для ингаляционного наркоза, растираний и приготовления настоек и экстрактов, а также как растворитель веществ животного и растительного происхождения. При хранении на воздухе он легко образует взрывчатый гидропероксид (см* 5.1.2).
Путем полимеризации бутилвинилового эфира получают полимер, используемый как ранозаживляющее средстве под названием в и н и л и н («бальзам Шостаковского»).
ТИОЛЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
• Серусодержащие аналоги спиртов и фенолов называют тиолами (меркаптанами), а серусодержащие аналоги простых эфиров и органических пероксидов ——сульфидами и дисульфидами соответственно.
Тиолы и сульфиды можно также рассматривать как производные сероводорода H2S, у которого один или оба атома водорода замещены на органический радикал (табл. 6.3).
ТиолыТиолыСульфидыСульфидыR—SHAr-"SHR—SHAr-"SHДисульфидыДисульфиды
Тиолы
Тиолы
Сульфиды
Сульфиды
R—SHAr-"SH
R—SHAr-"SH
Дисульфиды
Дисульфиды
Таблица 6.3. Тиолы, сульфиды и дисульфиды
Отдельные представители
Физические свойства
название
структурная формула
т. пл., ℃
т. КПП., ℃
Метантиол (метилсульфид)
CH3SH
-123
6
Этантиол (этилсульфид)
С2H5sH
— 121
• 37
Тиофенол
СбН5sH
169
Диметилсульфид
CH3SCH3
—83
38
Диметилдисульфид
CH3SSCH3
109
Тиолы и их производные обладают неприятным запахом. На этом свойстве основано использование низших тиолов в качестве пахучей добавки к природному газу, не имеющему собственного запаха.
' Тиолы обладают большей кислотностью, чем соответствующие спирты, поскольку алкилсульфид-ионы стабильнее алкоксидионов вследствие большего атомного радиуса серы по сравнению с кислородом и, следовательно, более эффективной делокализации отрицательного заряда на атоме серы (см. 4.4, табл. 4.1). Однако спирты более склонны к образованию межмолекулярных водородных связей. Это объясняется более высокой полярностью О—Н связи, в то время как связь S——Н практически неполярна из-за близких значений электроотрицательности серы и водорода (см. 2.2.1).
В соответствии с достаточно высокой кислотностью тиолы при обработке водным раствором щелочи превращаются в соли.
СНзСН2sH + NaOH — CH3CH2S*Na+ + H2O
ЭтантиолЭтантиолят
(этилсульфид)натрия
Взаимодействие щелочных солей алкилсульфидов с ал кил галогенидами приводит к диалкилсульфидам.
RSNa + RzBr 一 R—S—R‘ + NaBr(6.7)
Диалкил-сул ьфиды
■ Диалкилсульфиды практически не обладают основными свойствами и не реагируют с кислотами. Однако в реакциях с алкил- галогенидами, особенно легко с метилиодидом, они выступают в качестве нуклеофилов, образуя сульфониевые соли.
R2s + СНЭ1 - СНз—SR2r(6.8)
Диалкилметилсульфо-нийиодид
При действии солей тяжелых металлов, например ртути или свинца, тиолы образуют труднорастворимые соли алкилсульфидов.
2CH3SH + РЬ(ОСОСНз)2—-^Pb(SCH3)2 + 2 СНзСООН
Метантнол 、Ацетат свинца(Н) Метантиолят
свинца(И)
Я
Тиоловые антидоты. Тяжелые металлы — ртуть; свинец, мышьяк, кадмий, сурьма и др., могут выступать в роли так называемых тиоловых ядов в связи со способностью вступать во взаимодействие с тиольными группами ферментов и тем самым инактивировать последние. В частности, действие известного в годы первой мировой войны отравляющего вещества люизита связано с ингибированием кофактора оксидазных ферментов — дигидро- липоевой кислоты (см. 8.3).
HSCH2、cich=chasci2 + >сн2 一
Люизит HSCH^-(CH2)4COOH ~
Дигидролитюеваякислота
S—сн2
—С1СН=СНА《
、S—СН乙(СН2) чСООН
Основываясь на таком механизме отравляющего действия, был проведен поиск противоядий (антидотов) среди веществ с двумя близко расположенными тиольными группами (или тио- и аминогруппами). Одним из первых антидотов был 2,3-димер- каптопропанол-1, получивший название британского а н- тилюизита (БАЛ). Это вещество способно связывать не только свободные молекулы яда, но и высвобождать дигидро- липоевую кислоту из циклического соединения с люизитом.
СН2—СН—СН2SH SH онБАЛСН2—СН—СН2SH SH онБАЛCHlCH—СН?I I ISH SH SO3NaУнитиолCHlCH—СН?I I ISH SH SO3NaУнитиолСНз—С—сн—соонI I 'SH NH2
СН2—СН—СН2
SH SH он
БАЛ
СН2—СН—СН2
SH SH он
БАЛ
CHlCH—СН?
I I I
SH SH SO3Na
Унитиол
CHlCH—СН?
I I I
SH SH SO3Na
Унитиол
Пеницилламин
На образовании прочных комплексов с ионами тяжелых металлов основано использование и других поли- и гетерофукцио- нальных тиолов, в частности 2-амино-З-меркапто-З-метилбутано- вой кислоты (пеницилламин) и 2,3-димеркаптопропансуль- фоната натрия (унитиол) в качестве противоядий при отравлении соединениями тяжелых металлов.
Тиолы при действии даже слабых окислителей легко превращаются в дисульфиды.
2RSH Ж R—S—S—R + Н2О
Тиолы Дисульфиды
В отличие от их кислородных аналогов (пероксидов) дисульфиды не обладают взрывчатыми свойствами.
Дисульфидная группа присутствует в тетураме (антабус) — одном из эффективных препаратов, применяемых при лечении алкоголизма.
S S
(С2H5)?N2SS(iN (C2H5)2
Тетурам
Действие тетурама основано на его способности задерживать окисление этанола на -уровне ацетальдегида (видимо, блокируя фермент ацетальдегидо- ксидазу). Последний, накапливаясь в организме, вызывает крайне неприятные ощущения. *
При действии восстановителей дисульфиды, могут быть превращены в тиолы.
R—S—S—R 2211 2RSH
Обратимая реакция окисления тиолов в дисульфиды играет большую роль в протекающих в организме процессах.
Тиольная функция содержится в некоторых а-аминокислотах, входящих в состав белков (см. 11.1.1).
Кофермент А. Наиболее распространенным представителем тиолов в организме является кофермент А (кофермент ацилирования), обычно обозначаемый как KoASH, чтобы показать, что он функционирует в
качестве тиола. В его состав входят три компонента —— 2-аминоэтантиол, пантотеновая кислота (см. 11.2.2) и аденозиндифосфат (АДФ, см. 13.3). Пантотеновая кислота образует с одной стороны амидную связь с 2-аминоэтантиолом, а с другой —— сложноэфирную связь с остатком АДФ.
Нофермент A (HoASH)Нофермент A (HoASH)
Нофермент A (HoASH)
Нофермент A (HoASH)
Кофермент А играет важную роль в процессах обмена веществ, в частности активирует карбоновые кислоты, превращая их в реакционноспособные сложные эфиры тиолов (см. 7.3.2).
АМИНЫ
• Органические соединения, содержащие в своем составе аминогруппу, называются аминами..
С другой стороны амины можно рассматривать как производные аммиака, в котором один или несколько атомов водорода замещены на органические радикалы (табл / 6:4). В зависимости
Таблица 6.4. Амины
Отдельные представители
Физические свойства
название
структурная формула или номер соединения
Т. ПЛ・， "С
т. кип., ℃
Алифатические
Метиламин
CH3NH2
-92
一6
Этиламин
CH3CH2NH2
—80
17
Бензиламин
СбН5cH2NH2
—
185
Отдельные представители
Физические свойства
название
структурная формула или номер соединения
т. пл., ℃
т. КИП., ℃
Диметиламин
(CHMNH
—96
7,5
Диэтиламин
(C2H5)2NH
-39
55
Триметиламин
(CH3)：,N
-117
3
Триэтиламин
(С2H5)3N
-115
89
Пиперидин
1
-13
106
Морфолин
2
」6
129
Гидроксид тетраметиламмо-
(СНз)К+ОН-
135
一
ния
Ароматические
Анилин
&H5NH2
一6
184
2-Аминотолуол (о-толуидин)
3
-28
200
З-Аминотолуол (川-толуидин)
4
-30
203
4-Аминотолуол (п-толуидин)
5
44
200
Дифениламин
(JMNH
53
302
Трифениламин
(&Н5) 3N
127
365
Смешанные
N-Метиланилин
C6H5NHCH3
-57
196
N, N-Диметиланилин.
C6H5N(CH3)2
3
194
12345
от числа замещенных атомов водорода различают первичные, вторичные и третичные амины. Следует обратить внимание на иное использование этих понятий в применении к аминам, где они означают число атомов углерода, с которыми непосредственно связан атом азота.
Пезннннй аминПезннннй аминВторичный аминВторичный аминТретичный аминТретичный амин
Пезннннй амин
Пезннннй амин
Вторичный амин
Вторичный амин
Третичный амин
Третичный амин
СНзСНзСНзСНзСНз— NH—С2H5СНз— NH—С2H5СНз— N——СНзСНз— N——СНз
СНз
СНз
СНз
СНз
СНз— NH—С2H5
СНз— NH—С2H5
СНз— N——СНз
СНз— N——СНз
трет -Бутиламинтрет -БутиламинМетилэтиламинМетилэтиламинТриметиламинТриметиламин
трет -Бутиламин
трет -Бутиламин
Метилэтиламин
Метилэтиламин
Триметиламин
Триметиламин
Ароматический аминАроматический аминДифениламин (вторичный амин)Дифениламин (вторичный амин)Смешанный жирноароматический аминСмешанный жирноароматический аминN, N-диметиланилин (третичный амин)N, N-диметиланилин (третичный амин)свн5—сн2снсн3свн5—сн2снсн3Sp3-f ибридиэацияSp3-f ибридиэация
Ароматический амин
Ароматический амин
Дифениламин (вторичный амин)
Дифениламин (вторичный амин)
Смешанный жирноароматический амин
Смешанный жирноароматический амин
N, N-диметиланилин (третичный амин)
N, N-диметиланилин (третичный амин)
свн5—сн2снсн3
свн5—сн2снсн3
Sp3-f ибридиэация
Sp3-f ибридиэация
Существуют и соли четырехзамещенного аммония, например хлорид тетраметиламмония (CHs^N+Cl二 Соответствующее ему основание, гидроксид тетраметиламмония (CH3)4N+OH~,представляет собой сильное основание, аналогичное гидроксидам щелочных металлов» так как связь с гидроксильной группой здесь ионная.
В зависимости от природы органических радикалов амины могут относиться к алифатическому, ароматическому нлн гетероциклическому ряду, а также быть смешанными.
Алифатическийамин
1 -Фенилпропанамин-2(фенамин, первичный амин,стимулятор ЦНС)
Атом азота в алифатических аминах имеет пирамидальное строение. Соединения с тремя различными заместителями у азота хиральны, однако вследствие чрезвычайно легкой инверсии (обращения конфигурации) энантиомеры у аминов обычно не могут быть выделены.
В ароматических аминах атом азота имеет плоское строение, что, видимо, связано с сопряжением пары п-электронов азота с полектронами бензольного кольца (р,л-сопряжение) (см. 2.3.2). (см. 2.3.2).
Амины достаточно полярны, поэтому первичные и вторичные амины образуют межмолекулярные водородные связи. За счет водородных связей с водой амины хорошо в ней растворяются.
Однако способность к межмолекулярной ассоциации аминов выражена в гораздо меньшей степени, чем у более полярных гидроксилсодержащих соединений.
За счет наличия неподеленной пары электронов у атома азота все амины являются слабыми основаниями (см. 4.4, табл. 4.2). Большинство из них образует соли с кислотами.
,NH2八，NH 力CL
О +наО
Анилин (фенил-Хлорид анилиния
амин)(фениламмрния)
Аммиак и амины участвуют в реакциях нуклеофильного замещения как нуклеофилы. Так, при действии избытка аммиака алкилгалогениды превращаются в первичные амины.
2NH3 + RBr 一 RNH2 + NH,Br(6.9)
Первичныйамин
При избытке алкилгалогенида образовавшийся на первой стадии первичный амин превращается затем во вторичный и далее третичный амины н, наконец, соль тетраалкилзамещенного аммония.
RNH2 г曳 R2NH^Br- 9：靠尸 R2NH
ПервичныйВторичный
аминамин
R?NH 吧 R3NH+BL °：湍炉 R3N
Третичный вамин
R3N 尊 R4N+Br~
Соль тетраал-киламмония
Все эти реакции могут рассматриваться как реакции алкилирования аммиака и аминов алкилгалогенида- ми. В качестве алкилирующих средств по отношению к аминам могут использоваться также алкилсульфонйевые соли. При этом к атому азота амина переносится, прежде всего, метильная группа.
R3N + CH3SR^r->CH3NRM--FR2S
Важным превращением первичных аминов является удаление из их молекулы аминогруппы ——реакция дезаминирования. В лабораторных условиях для этих целей используется азотистая кислота в кислой среде. Первичный амин при этом превращается в спирт.
RNH2 + HNOz 史 ROH + № + H2O(6.11)
Первичные ароматические амины реагируют аналогично, образуя фенолы.
Дейсгвие азотистой кислоты на вторичные амины приводит к нитрозаминам.
R *卜 R、
十 HO~~N=O W 〉N—N=O + H2O
Ннтрозамнн
Нитрозамины относятся к сильным канцерогенам. Они обсуждаются в настоящее время в качестве веществ, способствующих возникновению рака. Дело в том, что нитраты, содержащиеся в растениях, могут в организме восстанавливаться в нитриты и реагировать в желудке с вторичными аминами, входящими в состав пищевых продуктов или лекарственных веществ по приведенному выше уравнению с образованием нитрозаминов.
г一~Медико-биологическое значение аминов и их применение в народном хозяйстве. Амины используются в ' качестве органических оснований.
I х Анилин и другие ароматические амины нашли широкое применение в качестве полупродуктов в производстве красителей, взрывчатых веществ и лекарственных средств, в частности сульфаниламидных препаратов (см. 9.4). Многие амины довольно токсичны. Анилин и другие ароматические амины являются кровяными и нервными ядами. Легко проникают в организм человека через кожу или при вдыхании паров.
Предполагавшаяся ранее сильная канцерогенность анилина в дальнейшем не нашла подтверждения. Более опасными оказались аминопроизводные нафталина и дифенила, такие как 2- аминонафталин, 4-а минодифенил и бензидин, вызывающие раковые опухоли у человека. ,
2-Аминонафталин4-АминодифенилБензидин
Анилин оказывает жаропонижающее действие, однако не применяется в медицине в силу своей токсичности.
В организме так называемые биогенные амины образуются путем декарбоксилирования а-аминокислот (см. 11.1.5).
Многие природные биологически активные вещества содержат в своем составе аминогруппу. Наиболее известны среди них нуклеиновые кислоты (см. 13.2), алкалоиды (см. 10.6), антибиотики (см. 10.7) и витамины (см. 14.2.2). В основе физиологи-
ческого действия аминов лежит их способность к образованию водородных, ковалентных или ионных связей с активным центром рецептора. Интересно, что аминогруппа в наиболее активных соединениях чаще всего бывает ионизирована при физиологических значениях pH.
ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ РЕАКЦИЙ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ
В галогенопроизводных, спиртах, тиолах и аминах алифатического ряда sp^-гибридизованный атом углерода связан одинарной a-связью с гетероатомом функциональной группы. Гетероатомы —элементы с более высокой электроотрицательностью, чем углерод, и электроны a-связи смещены в их сторону. С другой стороны, гетероатом имеет по крайней мере одну пару п-элек- тронов. Схематически распределение электронной плотности в рассматриваемых монофункциональных производных углеводородов с учетом передачи электронного влияния электроноакцепторного гетероатома по a-связям можно представить следующим образом (атомы водорода, указанные в скобках, могут отсутствовать или быть замещены на органические радикалы).
Электрофильный центр (3)
Показанное распределение электронной плотности обусловливает реакционную способность этих соединений. В их молекулах имеется основный (1) и может присутствовать кислотный (2) центры, определяющие их кислотно-основные свойства. Наличие электрофильного центра (3) предопределяет возможность нуклеофильной атаки. Поэтому данные соединения являются потенциальными субстратами в реакциях нуклеофильного замещения
С другой стороны, спирты, тиолы и амины в таких реакциях сами могут быть нуклеофильными реагентами либо за счет
присутствия в их молекулах нуклеофильного центра (4), либо в результате образования анионов за счет разрыва связи гетероатом —водород*
Наконец, наличие в некоторых соединениях слабого СН-кис- лотного центра (5) приводит к тому, что при действии сильных оснований эти соединения могут быть субстратами в реакциях отщепления Е Все это свидетельствует о широком диапазоне реакционной способности рассматриваемых соединений. Основное внимание в настоящем разделе будет уделено реакциям нуклеофильного замещения.
В ходе реакции нуклеофильного замещения атакующий реагент (нуклеофил) отдает субстрату свою пару электронов, за счет которой образуется связь между атомом углерода субстрата и нуклеофилом, а уходящая группа (нуклеофуг) отщепляется со своей парой электронов. Данный процесс можно рассматривать также как алкилирование нуклеофила.
+ 歹1^六 + X：
Реагент СубстратПродуктУходящая
(нуклеофил) (алкилирующееалкилированиягруппа
средство)(нуклеофуг)
В приведенном уравнении реакции намеренно не обозначены заряды: нуклеофил и нуклеофуг могут быть заряжены отрицательно или быть нейтральными, а субстрат и продукт ——либо нейтральны, либо заряжены положительно. Конкретные примеры реакций нуклеофильного замещения рассмотрены выше (уравнения 6.1—6.11). В суммарном виде на рис. 6.1 приведены реакционные частицы, непосредственно принимающие участие собственно в стадии нуклеофильного замещения некоторых реакций алкилирования.
Для успешного осуществления реакции нуклеофильного замещения необходимо, чтобы уходящая группа ^jjj^&Q敦「) была более стабильной, имела меньшую энергию по'сравнению с ата・ куюйим№ ]^ илом. Лучшие уходящие группы ——наиболее слабые основания (а соответствующие им сопряженные кислоты——наиболее сильные). К хорошо уходящим группам относятся галогенид-ионы (уравнения 6.1—6.4, 6.7—6.9). В отличие от галогенид-ионов сильные основания, например гидроксидион НО~, алкоксид-ион RO~, амид-ион NHf, являются плохо уходящими группами. Поэтому их прямое нуклеофильное замещение осуществить не удается. В таких случаях используют общий прием, заключающийся в преобразовании плохо уходящей группы в хорошо уходящую группу. Для этого обычно переводят в субстрате уходящую группу (нуклеофуг) в ониевую, чтобы она в дальнейшем отщепилась в виде нейтральной молекулы. В случае спиртов это достигается проведением реакции в условиях кислотного катализа (уравнение 6.5).
Реакция (номер)
НунлеофилСубстратПродуктНуклеофуг
(&1)
НО- +R-CI ― R -ОН + CL~
(6.2)
HS~ +R-Br R -SH + Br~
(6.4)
RO~ +R-Cl a R' -OR + C厂
(6.5)
СГ +R-6h2 R -Cl + H2O
(6.6)
Br~+СНз-ОС^Нб—■*• СНз —Вг + CgH50H
н
(6.8)
R-S-R +CH# ► CH3-SR2 + 厂
(6.9)
NH3 +R-Br a R -NH3 + Br~
(6JO)
R3N+pHg-SR^——■* CH3-NR3 + 8SR '
(6.11)
H2O+R—N? ** R —ОНэ + №
Рис. 6.1. Реакции алкилирования как реакции нуклеофильного заме щения Sm',
R—бН М R—Л^ 出 R—О + Н2О
ПлохоуходящаягруппаПлохоуходящаягруппаХорошоуходящаягруппаХорошоуходящаягруппаПромежуточныйион алкилоксония
Плохоуходящаягруппа
Плохоуходящаягруппа
Хорошоуходящаягруппа
Хорошоуходящаягруппа
Уходящей группой в данной реакции является молекула воды, а в качестве субстрата выступает протонированная по кислороду молекула спирта. В ряде случаев такие ониевые ионы удавалось фиксировать спектральными методами.
ПлохоуходящаягруппаПлохоуходящаягруппаСНз—О—СбН5 式 снСНз—О—СбН5 式 сн二 СНзТ二 СНзТПромежуточный ион метилфе- нилоксонияПромежуточный ион метилфе- нилоксония+ сбн5он+ сбн5онАналогично проходит процесс расщепления простой эфирной связи галогеноводородными кислотами (уравнение 6.6). Уходящей группой здесь является молекула фенола (или спирта в случае диалкиловых эфиров).
Плохоуходящаягруппа
Плохоуходящаягруппа
СНз—О—СбН5 式 сн
СНз—О—СбН5 式 сн
二 СНзТ
二 СНзТ
Промежуточный ион метилфе- нилоксония
Промежуточный ион метилфе- нилоксония
+ сбн5он
+ сбн5он
Хорошоуходящаягруппа
При метилировании аминов S-метилсульфониевыми солями (уравнение 6.10) ониевая группировка уже присутствует в суль- фониевой соли.
Группы SH, NH2, NHR, NR2 представляют собой чрезвычайно плохие уходящие группы. Их замещение даже после превращения в ониевые ионы обычно осуществить не удается. Однако нуклеофильное замещение группы NH2, например на группу ОН, в первичных алифатических и ароматических аминах может быть осуществлено путем их взаимодействия с азотистой кислотой (уравнение 6.11).
Механизм реакции дезаминирования (уравнение 6.11) сложен. Первичный амий первоначально превращается в ион диазония, уходящей группой в котором является молекула азота ——одна из лучших уходящих групп.
ho£n=。 + Н+ ► Н2О + 3=0
Нйтроэил-катион
Н.
+ n=C Iмиграция водорода^
RNH2. т* R—N—N=O<A R—№N—ОН ►
н4н4R—NSNИон диаэонияR—NSNИон диаэония
н4
н4
R—NSN
Ион диаэония
R—NSN
Ион диаэония
R?-N・N + Н2О A R —О + NmN
5、Н
СубстратНуклеофил Протонированный Уходящая
спиртгруппа
R—』►R—ОН
、н -н+ Спирт
Цветом выделена стадия, представляющая собственно реакцию нуклеофильного замещения. Отметим, что в ионе диазония, т. е. субстрате, претерпевающем нуклеофильное замещение, с атомом углерода связан опять-таки ониевый атом (в данном случае атом азота).
Порядок понижения способности уходящих групп (нуклеофугов) замещаться в реакциях нуклеофильного замещения представлен ниже.
>>r—N・N R-I R-Br R-OHa R-Cl R-SR2 R-NR3 RNH2
>
>
Понижение способности и замещению ■ реакциях SN
Оценить относительную силу нуклеофилов и нуклеофугную способность уходящих групп в реакциях алкилирования (уравнения 6.1—6.10) и тем самым предсказать их направление можно на основании величины кислотности сопряженных им кислот (см. табл. 4.1 и 4.2).
Нуклеофильность можно определить как способность к взаимодействию с атомом углерода, несущим частичный положительный или полный положительный заряд (т. е. сродство к углероду). В первом приближении нуклеофильность изменяется параллельно основности (см 4.4).
Нуклеофил, несущий отрицательный заряд, всегда сильнее своей сопряженной кислоты (нейтральной молекулы).
НО' > Н2О F- > HF HS" > н2s
В периодах периодической системы нуклеофильность и основность изменяются параллельно, увеличиваясь с уменьшением электроотрицательности элемента, т. е. его способности притягивать электроны.
Увеличение основности
NHQ > НО" > F~ NH3 > Н2О > HF
Увеличение нуклеофильности
Так, в ряду нейтральных нуклеофилов наиболее сильными являются амины (уравнения 6.7——6.9). Спирты, вода и фёнолы обладают гораздо более низкой нуклеофильностью и используются обычно в реакциях нуклеофильного замещения в виде соответствующих анионов (уравнения 6.6 и 6.7).
Однако нуклеофильность не всегда изменяется параллельно основности. Например, в группах периодической системы сверху вниз основность ослабевает, в то время как нуклеофильность возрастает. Так, тиолят-ионы RS- в соответствии с предсказаниями теории ЖМКб (см. 4.4.2) более нуклеофильны (но менее основнн), чем алкоголят-ионы RO~, а для галогенид-ионов обычный порядок нуклеофильности следующий:
Г >Br~>CI~>F".
Это связывают с тем, что в меньших по размеру нуклеофилах заряд более сконцентрирован и поэтому они лучше сольватированы молекулами растворителя, которые препятствуют взаимодействию нуклеофила с субстратом. В результате тиосоединения более активны в реакциях .с ал кил галогенида ми и способны в ряде случаев выступать в качестве нуклеофильных реагентов по отношению к кислородсодержащим субстратам.
Более детальное рассмотрение влияния различных факторов на протекание реакций нуклеофильного замещения невозможно без учета тонких особенностей их механизма.
МЕХАНИЗМ РЕАКЦИЙ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ
Нуклеофильное замещение может протекать по двум основным механизмам ——бимолекулярному (ассоциативному) и моно* молекулярному (диссоциативному). При бимолекулярном механизме атакующая частица постепенно вытесняет уходящую группу. Образование новой и разрыв старой связи происходят одновременно (синхронно). При мономолекулярном механизме сначала происходит медленная ионизация связи углерод ——гетероатом в субстрате, а затем быстрая атака реагентом по атому углерода в образовавшейся положительно заряженной частице.
Бимолекулярное нуклеофильное замещение S“2. По этому механизму обычно происходит образование спирта при обработке первичного алкилгалогенида водным раствором гидроксида натрия средней концентрации.
СН3СН2—Вг + NaOH ► СН3СНа-ОН + NaBr
Атакующая нуклеофильная частица — гидроксид-ион НО~ — постепенно вытесняет уходящую группу бромид-ион Вг~. Скорость реакции зависит от концентрации как субстрата С2Н5ВГ, так и реагента NaOH. Образование новой связи С—О и разрыв старой С——Вг связи происходят одновременно. Процесс является синхронным и включает переходное состояние, в котором отрицательный заряд распределяется между атакующей и уходящей группами.
В переходном состоянии три нереагирующие связи лежат в одной плоскости, а входящая гидроксильная группа и уходящий атом брома расположены на прямой, перпендикулярной этой плоскости. Нуклеофильная атака осуществляется с тыла, и если реакционным центром в субстрате является асимметрический
атом углерода, то имеет место обращение конфигурации. Например, при реакции L-2-хлорпропионата с водным раствором щелочи, протекающей по 5^-механизму, образуется D-2-гидрокси- пропионат ——соединение с конфигурацией, противоположной конфнгураннн исходного галогенопроизводного.
но~ +но~ +COO- CI—I—h СНзCOO- CI—I—h СНзL-2-хлорпропионатL-2-хлорпропионатООО"
но~ +
но~ +
COO- CI—I—h СНз
COO- CI—I—h СНз
L-2-хлорпропионат
L-2-хлорпропионат
Н~~~ "~ он +
СНз
D-2-гидронси-пропионат(D-лактат)
По Зл^2-механизму протекают описанные выше реакции алки* лирования. (уравнения 6.1—6.10) с участием первичных и вторичных субстратов, а также ферментативные реакции нуклеофильного замещения у насыщенного атома углерода в организме.
Мономолекулярное нуклеофильное замещение S^l. По этому механизму происходит нуклеофильное замещение в третичных алкилгалогенидах и спиртах. Реакция типа S^l не является синхронным процессом и состоит из двух основных стадий. В первой стадии, зтред&пяюще访 скорость промесса в мелом, участвует только молекула субстрату, которая относительно медленно диссоциирует (под воздействием среды) с образованием карбокатиона и уходящей группы. Поэтому скорость реакции не зависит от концентрации нуклеофила. Нуклеофил в следующей стадии быстро атакует карбокатион, образуя конечный продукт реакции. Примером может служить гидролиз трет-бутилхлорида избытком воды.
(СКУдСС! + Н2о~^(СНз)3С он + НС1
mpemt^ ути л хлоридmpe/n-Бутиловый
спирт
-Cl"быстро
+ / быстро
—(сн3)3с(СН3)3С -он
Промежуточный иононсония
По аналогичному механизму происходит обратная реакция — замена гидроксильной группы на галоген, например при взаимодействии грег-бутилового спирта с концентрированной бромоводородной кислотой. Однако в этом случае, как и в реакции типа S^2, нуклеофильному замещению предшествует быстрое протонирование спирта, необходимое для превращения плохо уходящей группы НО~ в хорошо уходящую группу — молекулу воды.
(CH3)3COH + НВг —- (CH3)3CBr + H2O
(CH3)3C-OH(CH3)3C-OHц+ , быстроц+ , быстро
(CH3)3C-OH
(CH3)3C-OH
ц+ , быстро
ц+ , быстро
9Нз)з(/ 鴿旷(CH3,)3CBr
В случае оптически активных веществ при Sa^I-процессах наблюдается рацемизация. Карбокатион имеет плоскую конфигурацию, поэтому может быть атакован нуклеофилом с одинаковой вероятностью с обеих сторон плоскости, в которой лежат три a-связи 5р2-гибридизоваиного атома углерода, что приводит к образованию равных количеств двух энантиомеров.
В ряде случаев при реализации 5л；1 -механизма предполагается, что конечные продукты образуются не из свободных карбокатионов, а из так называемых ионных пар. При этом различают контактные (тесные) и сольватно-разделенные (рыхлые) ионные пары.
R—X u R+X- / R+ II X- — R+ + X-
Кон-Сольват-Свободные
такт-но-разде- ионы
наяленная
ионнаяионная
ларапара
Реакционная способность R+ в контактной и сольватно-разделенной ионных парах отличается от реакционной способности свободного карбокатиона, что отражается, например, на стереохимическом результате реакции.
Протеканию реакций по механизму S“1 способствуют пространственные затруднения при реакционном центре (препятствующие подходу нуклеофила с противоположной стороны в S；v2-процессе), увеличение сольватирующей способности растворителя, а также стабилизация возникающего карбокатиона за счет электронных факторов. С учетом последнего обстоятельства способность соединений к ——X вступать в SjvI-реакцию в случае одной и той же уходящей группы X соответствует ряду стабильности образующихся из них карбокатионов (см. 4.3).
Особенно высокая относительная стабильность карбокатионов аллильного и бензильного типов связана с участием соседней л-системы в делокализации положительного заряда (см. 4.3). ”
Способность насыщенных соединений типа R — X участвовать в реакциях нуклеофильного замещения по механизму S/vl или S“2 существенно зависит от строения радикала R. Обычно объемистые заместители затрудняют подход нуклеофила к реакционному центру. При переходе от метильных производных к субстратам с первичными, вторичными и третичными радикалами скорость реакций S^2 уменьшается. Поэтому в реакции алкилирования (уравнение 6.10) происходит, прежде всего, перенос метильной группы.
Таким образом, субстраты с третичными радикалами реагируют по SnI, а с первичными — по 5“2-механнзму. Соединения с вторичными радикалами могут реагировать- 174
по любому механизму в зависимости от природы нуклеофила, уходящей группы и растворителя. Сильный нуклеофил благоприятствует протеканию реакций по механизму S“2, а растворитель, обладающий хорошей сольватирующей способностью (например вода или водная муравьиная кислота) — по механизму 晶1, так как стабилизирует промежуточные карбокатионы за счет сольватации.
МежфазныА катализ. При экспериментальном осуществлении реакций нуклеофильного замещения иногда вызывает затруднение подбор растворителя, одинаково хорошо растворяющего и субстрат и реагент. Например, при получении спиртов из галогенопроизводных субстрат, как правило, не растворим в воде, тогда как реагент, гидроксид натрия, напротив, хорошо растворим в воде и не растворяется в органических растворителях. В итоге субстрат и реагент практически не смешиваются и реакция идет крайне медленно.
В ряде случаев скорость таких реакций удается существенно увеличить, используя так называемый межфазный катализ. Функция катализатора заключается в переносе аниона-нуклеофила в органическую фазу. Катализаторами могут служить, например, четвертичные аммониевые соли R4N+X-. Ионы R《N+ с достаточно большими группами R плохо сольватированы в воде и предпочтительно растворяются в органическом растворителе» увлекая за собой анионы-нуклеофилы.
РЕАКЦИИ ОТЩЕПЛЕНИЯ
Наличие слабого СН-кислотного центра в монофункциональных производных углеводородов типа Н—С—С—Х (гдеХ— галоген, ОН, NR扌 и т. п. группы) предопределяет возможность его атаки основанием. Поскольку каждый нуклеофил в то же время является и основанием, в субстратах, содержащих р-водородные атомы, с реакцией нуклеофильного замещения конкурирует реакция отщепления (элиминирования).
+ X"+ X"НуклеофильноезамещениеНуклеофильноезамещение
+ X"
+ X"
Нуклеофильноезамещение
Нуклеофильноезамещение
В определенных условиях такая реакция может стать основной и служить методом получения алкенов. Наиболее часто для
этого используется отщепление галогеноводородов от алкилгало- генидов и воды от спирта.'
Дегидрогалогенирование алкилгалогенидов проводят под действием сильных оснований —— концентрированного раствора гидроксида щелочного металла в спирте (спиртовая щелочь) или алкоксида (алкоголята) щелочного металла.
I INaOHх /
Н—С—С—Hal НОН + С=С、 + NaHal
I I/、
Дегидратация спиртов проводится при нагревании их в сильнокислой среде, например в присутствии концентрированных серной или фосфорной кислот.
н—С-(^—ОН 丿'上二 )с=с，+ Н2О
Легче всего элиминирование проходит от третичных алкилгалогенидов и спиртов. В случае вторичных и особенно первич* ных производных реакция протекает в значительно более жестких условиях.
Реакции отщепления (элиминирования) могут протекать как по мономолекулярному, так и по бимолекулярному механизму.
Бимолекулярное отщепление (элиминирование) £2. С процессами 5м2・тнпа часто конкурирует реакция элиминирования £2. Этой реакции отщепления благоприятствуют повышенная температура и использование нуклеофилов, являющихся сильными основаниями. Такие нуклеофилы способны атаковать не только электронно-дефицитный атом углерода субстрата, связанный с электрофильным центром, но и СН-кислотный центр, находящийся у соседнего атома углерода, на котором за счет ——/-эффекта гетероатома возникает частичный положительный заряд (слабый СН-кислотный центр). Примером Е2 процесса служит образование этилена из этилбромида при действии концентрированной щелочью или спиртовым раствором алкоксида щелочного металла при нагревании.
Н—СН2СН2—Br + NaOH —► НОН + СН2=СН2 + NaBr
НОН + сн2=сн2 + BL
Реакция элиминирования Е2 становится преобладающей при взаимодействии вторичных, а тем более третичных алкилгалогенидов с нуклеофилами ——сильными основаниями.
Элиминирование £2 может сопровождать протекающее через ониевые интермедиаты нуклеофильное замещение в спиртах, тиолах, аминах и их производных. В частности, один из общих методов получения алкенов основан на расщеплении при нагревании четвертичных аммониевых оснований (гофмановский распад).
Н—С—C~N(CH3)3 +ОНН—С—C~N(CH3)3 +ОННОН + /=с、+ N(CH3)3НОН + /=с、+ N(CH3)3
Н—С—C~N(CH3)3 +ОН
Н—С—C~N(CH3)3 +ОН
НОН + /=с、+ N(CH3)3
НОН + /=с、+ N(CH3)3
Мономолекулярное отщепление (элиминирование) £1. Многим процессам S“1-замещения обычно сопутствуют реакции элиминирования £*1. Это обусловлено возможностью стабилизации возникающего промежуточного карбокатиона (сильной СН-кислоты) иным путем —— элиминированием протона от соседнего атома углерода. Реакции элиминирования £1 в заметной степени протекают при повышении температуры.
Процессы S^l и £1 имеют общую стадию образования карбокатиона.
Y~ I I
—-* н-с—с—Y
Нуклеофильное замещение S*1Нуклеофильное замещение S*1Элиминирование Е1Элиминирование Е1
Нуклеофильное замещение S*1
Нуклеофильное замещение S*1
Элиминирование Е1
Элиминирование Е1
По механизму £1 протекает отщепление спиртов в сильнокислой среде (например в или фосфорной кислот).По механизму £1 протекает отщепление спиртов в сильнокислой среде (например в или фосфорной кислот).воды от третичных присутствии сернойводы от третичных присутствии серной
По механизму £1 протекает отщепление спиртов в сильнокислой среде (например в или фосфорной кислот).
По механизму £1 протекает отщепление спиртов в сильнокислой среде (например в или фосфорной кислот).
воды от третичных присутствии серной
воды от третичных присутствии серной
(СН3)3СОН(СН3)3СОН(СН3)3СОН(СН3)3СОНнбыстронбыстро(СН3)3С~О(СН3)3С~ОСНз нсн2с+СНзСНз нсн2с+СНзбыстробыстроc Н2 ec Н2 e/СНз 、СНз/СНз 、СНз
(СН3)3СОН
(СН3)3СОН
(СН3)3СОН
(СН3)3СОН
н
быстро
н
быстро
(СН3)3С~О
(СН3)3С~О
СНз нсн2с+
СНз
СНз нсн2с+
СНз
быстро
быстро
c Н2 e
c Н2 e
/СНз 、СНз
/СНз 、СНз
В реакциях отщепления галогеноводорода от алкилгалогенида или воды от спирта наблюдается преимущественное отщепление протона от наименее гидрогенизированного атома углерода (правило Зайцева).
te, Naon
(СН3)2СН—СНСНз 二启I iM (СН3)2С—СНСН3 + (СН3)2СН—сн=сн?
Основной продуктОсновной продуктПобочный продуктПобочный продукт
Основной продукт
Основной продукт
Побочный продукт
Побочный продукт
Правилу Зайцева подчиняются реакции отщепления, протекающие по £2 и Е1 механизмам.
БИОЛОГИЧЕСКИ ВАЖНЫЕ РЕАКЦИИ
НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ
Замещение спиртовой группы в организме осуществляется, как правило, после ее превращения в эфиры
фосфорной, дифосфорной (пирофосфорной) или трифосфорной
кислот, поскольку анионы этих кислот являются весьма легко уходящими группами, что связано с высокой стабильностью фосфат-ионов (см. 4.4.1).
RRо онр—о онр—0np—о0np—ооьр—о ° оинр—ооьр—о ° оинр—оЭфирфосфорной нислотыЭфирфосфорной нислотыЭфир дифосфорнойЭфир дифосфорной(пирофосфорной)(пирофосфорной)кислотыкислотыДифосфат-ион(уходящая группа)Дифосфат-ион(уходящая группа)Эфир трифосфорной кислотыЭфир трифосфорной кислотыФосфат-ион (уходящая группа)Фосфат-ион (уходящая группа)ооIIII'-О—Р—О—Р—О-P—О-О- О- О-,Три фосфат-ион (уходящая группа)ооIIII'-О—Р—О—Р—О-P—О-О- О- О-,Три фосфат-ион (уходящая группа)(эфиры фосфорных кислот и фосфат-ионы приведены в полностью(эфиры фосфорных кислот и фосфат-ионы приведены в полностьюионизированной форме, т. е. в том состоянии, в котором они преимущественно существуют в физиологических условиях).Примером такой реакции может служить синтез S-аденозил- метионина из аминокислоты метионина (см. 1 L1.1) и АТФионизированной форме, т. е. в том состоянии, в котором они преимущественно существуют в физиологических условиях).Примером такой реакции может служить синтез S-аденозил- метионина из аминокислоты метионина (см. 1 L1.1) и АТФ(см. 13.3).(см. 13.3).Оппр'оОппр'оо КП Оо КП О- А-- А-MlTU31И НМун мд'фи я)MlTU31И НМун мд'фи я)АТФ(субстрат)АТФ(субстрат)
R
R
о онр—
о онр—
0np—о
0np—о
оьр—о ° оинр—о
оьр—о ° оинр—о
Эфирфосфорной нислоты
Эфирфосфорной нислоты
Эфир дифосфорной
Эфир дифосфорной
(пирофосфорной)
(пирофосфорной)
кислоты
кислоты
Дифосфат-ион
(уходящая группа)
Дифосфат-ион
(уходящая группа)
Эфир трифосфорной кислоты
Эфир трифосфорной кислоты
Фосфат-ион (уходящая группа)
Фосфат-ион (уходящая группа)
оо
IIII'
-О—Р—О—Р—О-P—О-
О- О- О-,
Три фосфат-ион (уходящая группа)
оо
IIII'
-О—Р—О—Р—О-P—О-
О- О- О-,
Три фосфат-ион (уходящая группа)
(эфиры фосфорных кислот и фосфат-ионы приведены в полностью
(эфиры фосфорных кислот и фосфат-ионы приведены в полностью
ионизированной форме, т. е. в том состоянии, в котором они преимущественно существуют в физиологических условиях).
Примером такой реакции может служить синтез S-аденозил- метионина из аминокислоты метионина (см. 1 L1.1) и АТФ
ионизированной форме, т. е. в том состоянии, в котором они преимущественно существуют в физиологических условиях).
Примером такой реакции может служить синтез S-аденозил- метионина из аминокислоты метионина (см. 1 L1.1) и АТФ
(см. 13.3).
(см. 13.3).
Оппр'о
Оппр'о
о КП О
о КП О
- А-
- А-
MlTU31И Н
Мун мд'фи я)
MlTU31И Н
Мун мд'фи я)
АТФ
(субстрат)
АТФ
(субстрат)
*OOCCHCH2CH2-S—сн2*OOCCHCH2CH2-S—сн23н3нOIP-—о о о—р"—о -О-О—Р-—оOIP-—о о о—р"—о -О-О—Р-—о
*OOCCHCH2CH2-S—сн2
*OOCCHCH2CH2-S—сн2
3н
3н
OIP-—о о о—р"—о -О-
О—Р-—о
OIP-—о о о—р"—о -О-
О—Р-—о
S-аденоаилметионинТрифосфат-ион
(продукт нуклеофильного замещения)(уходящая группа)
В ходе этой реакции осуществляется нуклеофильное замещение кислорода на серу.
Замещение тиогрупп по нуклеофильному механизму проходит после превращения их в соответствующие ониевые группировки (производные сульфония).
+ Y- ► R-Y +R-s—R
Диалкилсульфйд(уходящая группа)Диалкилсульфйд(уходящая группа)Нуклеофил
Диалкилсульфйд(уходящая группа)
Диалкилсульфйд(уходящая группа)
T риалкилсульфоний(субстрдт)
R|—NR3 + Y*R|—NR3 + Y*R—Y + R3NR—Y + R3N
R|—NR3 + Y*
R|—NR3 + Y*
R—Y + R3N
R—Y + R3N
Нуклеофил
Тетраалкиламмоний Триалкиламин(субстрат) (уходящая группа)
Эти реакции имеют чрезвычайно важное биологическое значение. Так, биологическое метилирование часто осуществляется при помощи S-метилсульфониевых солей. Наиболее универсальным донором метильных групп в организме является S-аденозилметио- нин. С его участием происходит метилирование аминов, например коламина, норадреналина (см. 9.3.5). В приведенном ниже примере S-аденозил метионин использован для метилирования пиридинового атома азота в никотинамиде.
S-аденоаилметионинS-аденоаилметионин(субстрат) 7*(субстрат) 7*
S-аденоаилметионин
S-аденоаилметионин
(субстрат) 7*
(субстрат) 7*
(продукт нуклеофильного замещения)(продукт нуклеофильного замещения)S-аденозилгомоцистеин (уходящая группа)S-аденозилгомоцистеин (уходящая группа)
(продукт нуклеофильного замещения)
(продукт нуклеофильного замещения)
S-аденозилгомоцистеин (уходящая группа)
S-аденозилгомоцистеин (уходящая группа)
Биосинтез аминокислоты метионина включает перенос метильной группы от четвертичного атома азота бетаина, продукта окисления холина (см. 935).
нзнзHSCH2cH2cHecюГомоцистеин(нуклеофил)HSCH2cH2cHecюГомоцистеин(нуклеофил)X СНз
нз
нз
HSCH2cH2cHecю
Гомоцистеин(нуклеофил)
HSCH2cH2cHecю
Гомоцистеин(нуклеофил)
8± L
СН3—N—СН2СОО~ +
Бетаин(субстрат)Бетаин(субстрат)СН3
Бетаин(субстрат)
Бетаин(субстрат)
+/НNH3
► CH3-SI+ (CHa)2NCH2COO~
、CH2cH2cHecю~
Анион диметилглицина Протонированный метионин(уходящая группа)
(продукт нуклеофильного замещения)
Далее протонированный метионин, отщепляя протон, превращается в метионин (см. 11.1.1).
Ацилат-ион RCOO- вследствие мезомерной стабилизации проявляет свойства слабого нуклеофила. Однако в физиологических условиях (pH 7,3—7,4) он обладает более высокой реакционной способностью и превосходит сильные нуклеофилы RNH? или НО~, так как в нейтральных условиях последние обычно полностью протонированы.
Примером нуклеофильной реакции ацилат-иона in vivo может служить образование замещенных ацетилфосфатов в результате расщепления связи Р——О в нуклеотиде АТФ (см. 13.3) под действием ацетат-иона (нуклеофильное замещение у атома фосфора).
Ацетат-и онАТФАцетат-и онАТФЗамещенный ацетилфосфатЗамещенный ацетилфосфат
Ацетат-и онАТФ
Ацетат-и онАТФ
Замещенный ацетилфосфат
Замещенный ацетилфосфат
▲ Основные понятияПроизводные углеводородов с а-связью углерод — гетероатом —галогенопроиэводные —спирты фенолы—простые эфиры—пероксиды—виниловые эфиры—эпоксиды—тиолы—кофермент А—дисульфиды—сульфониевые соли—аминыАлкилирование—сульфидов—аминов—алкоксид-ионов—гидроксид-ионов—тиолят-ионов▲ Основные понятияПроизводные углеводородов с а-связью углерод — гетероатом —галогенопроиэводные —спирты фенолы—простые эфиры—пероксиды—виниловые эфиры—эпоксиды—тиолы—кофермент А—дисульфиды—сульфониевые соли—аминыАлкилирование—сульфидов—аминов—алкоксид-ионов—гидроксид-ионов—тиолят-ионови т е р м и н ы—галогенид-ионов—ониевыми соединениямиРеакция первичных аминов с азотистой кислотойРеакции нуклеофильного замещения—общая схема процесса—субстрат—нуклеофил—нуклеофуг—хорошо уходящие группы—плохо уходящие группы—понятие об ассоциативном и диссоциативном механизмах—переходные состояния—карбокатионыРеакции элиминирования—галогенопроизводных—спиртови т е р м и н ы—галогенид-ионов—ониевыми соединениямиРеакция первичных аминов с азотистой кислотойРеакции нуклеофильного замещения—общая схема процесса—субстрат—нуклеофил—нуклеофуг—хорошо уходящие группы—плохо уходящие группы—понятие об ассоциативном и диссоциативном механизмах—переходные состояния—карбокатионыРеакции элиминирования—галогенопроизводных—спиртов
▲ Основные понятия
Производные углеводородов с а-связью углерод — гетероатом —галогенопроиэводные —спирты фенолы
—простые эфиры
—пероксиды
—виниловые эфиры
—эпоксиды
—тиолы
—кофермент А
—дисульфиды
—сульфониевые соли
—амины
Алкилирование
—сульфидов
—аминов
—алкоксид-ионов
—гидроксид-ионов
—тиолят-ионов
▲ Основные понятия
Производные углеводородов с а-связью углерод — гетероатом —галогенопроиэводные —спирты фенолы
—простые эфиры
—пероксиды
—виниловые эфиры
—эпоксиды
—тиолы
—кофермент А
—дисульфиды
—сульфониевые соли
—амины
Алкилирование
—сульфидов
—аминов
—алкоксид-ионов
—гидроксид-ионов
—тиолят-ионов
и т е р м и н ы
—галогенид-ионов
—ониевыми соединениями
Реакция первичных аминов с азотистой кислотой
Реакции нуклеофильного замещения
—общая схема процесса
—субстрат
—нуклеофил
—нуклеофуг
—хорошо уходящие группы
—плохо уходящие группы
—понятие об ассоциативном и диссоциативном механизмах
—переходные состояния
—карбокатионы
Реакции элиминирования
—галогенопроизводных
—спиртов
и т е р м и н ы
—галогенид-ионов
—ониевыми соединениями
Реакция первичных аминов с азотистой кислотой
Реакции нуклеофильного замещения
—общая схема процесса
—субстрат
—нуклеофил
—нуклеофуг
—хорошо уходящие группы
—плохо уходящие группы
—понятие об ассоциативном и диссоциативном механизмах
—переходные состояния
—карбокатионы
Реакции элиминирования
—галогенопроизводных
—спиртов
Глава 7 ；
НУКЛЕОФИЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
• Соединения, содержащие карбонильную группу > С=О, в зависимости от характера связанных с ней заместителей делятся на следующие классы: альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты и их функциональные производные.
В альдегидах наряду с углеводородным радикалом карбонильная группа обязательно связана с атомом водорода и в целом группу ——С^ называют альдегидной. В кетонах оба заместителя имеют углеводородную природу. В карбоновых кислотах карбонильная группа входит в состав карбоксильной группы —СООН, т. е. всегда связана с гидроксильной группой.
Наиболее важными функциональными производными карбоновых кислот являются соли, сложные эфиры и тиоэфиры, амиды, галогенангидриды, ангидриды. Все эти соединения содержат модифицированную карбоксильную группу и при гидролизе образуют карбоновую кислоту. По этому принципу к функциональным производным карбоновых кислот можно отнести и нитрилы R——C三N.
В настоящей главе рассматривается также оксид углерода (IV) О=С=О как простейший представитель соединений, содержащих карбонильную группу.
Альдегиды
Нетоны
Нарбоновые нислоты
Функциональные производные карбоновых кислот
R— 8—NH?R— 8—NH?
R— 8—NH?
R— 8—NH?
IIR — С*О М
R-C-OR，
Соли
Сложные эфиры
Сложные тиоэфиры
Амиды
Замещенные амиды
R— С—Hal
R— О—О—С一R
Галоген-ангидриды
Ангидриды
7.L ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Тригональный 5р2>гибридизованный атом углерода карбонильной группы образует три a-связи, лежащие в одной плоскости, и л-связь с атомом кислорода за счет негибридизованной р-орби- тали. Вследствие различия в электроотрицательности атомов углерода и кислорода л-связь между ними сильно поляризована (рис. 7.1).
В результате на атом© углерода карбонильной группы возникает эффективный положительный заряд 6 +, а на атоме кислорода ——отрицательный заряд 6 —. Поскольку атом углерода электронно-дефицитен, то он представляет собой удобный центр для нуклеофильной атаки. Эта атака в зависимости от природы X в карбонильном соединении R—СО—X приводит к различным результатам ——присоединению по двойной связи С=О (нуклеофильное присоединение, X—Н или R) или замещению X на Y (нуклеофильное замещение, Х=ОН, OR, NH2, Н21 и др.).
В кислой среде активность карбонильной группы, как правило, увеличивается, поскольку вследствие протонирования атома кислорода на атоме углерода возникает полный положительный заряд. 、
р^орбитали
О -связь
Рйс. 7.1. Строение карбонильной группы, определяющее ее взаимодействие с нуклеофильными реагентами.
стстРеакции нуклеофильногр присоединения(An)；характерны для альдегидов и кетонов(Х=Н или R)
ст
ст
Реакции нуклеофильного замещения (SQ；
характерны для карбоновых кислот и их функциональных производных
Кислотный катализ используют обычно в тех случаях, когда атакующий нуклеофил обладает низкой активностью.
НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ПРИСОЕДИНЕНИЕ
Реакции нуклеофильного присоединения характерны для альдегидов и кетонов (табл. 7.1). В зависимости от природы органических радикалов альдегиды и кетоны могут принадлежать к алифатическому (жирному) или ароматическому ряду. Кетоны бывают смешанными.
АлифатическиеАлифатическиеАроматическийАроматическийЖирно-ароматич：есмийЖирно-ароматич：есмий
Алифатические
Алифатические
Ароматический
Ароматический
Жирно-ароматич：есмий
Жирно-ароматич：есмий
АцетальдегидАцетальдегидСНоССНо 3|| 3оАцетонСНоССНо 3|| 3оАцетонБензальдегидБензальдегидС6Н5-С-СН3ОМетилфенилиетонС6Н5-С-СН3ОМетилфенилиетон
Ацетальдегид
Ацетальдегид
СНоССНо 3|| 3
о
Ацетон
СНоССНо 3|| 3
о
Ацетон
Бензальдегид
Бензальдегид
С6Н5-С-СН3О
Метилфенилиетон
С6Н5-С-СН3О
Метилфенилиетон
Альдегиды и кетоны ——полярные соединения, у которых в жидкой фазе имеет место диполь-дипольное взаимодействие молекул друг с другом. Поэтому альдегиды и кетоны имеют более высокие температуры кипения, чем неполярные соединения, например углеводороды с близкой молекулярной массой. Однако в отличие от спиртов и карбоновых кислот, в их молекулах отсутствуют связанные с атомами кислорода высоко подвижные атомы водорода. В связи с этим альдегиды и кетоны не ассоциированы за счет образования водородных связей.
Как акцепторы водородной связи альдегиды и кетоны могут взаимодействовать с молекулами воды и поэтому хорошо в ней растворяются (особенно первые члены гомологического ряда).
Основный (нуклеофильный) центр ⑵Основный (нуклеофильный) центр ⑵Электрофильный центр (1)Электрофильный центр (1)СН-Нислотный центр (3)СН-Нислотный центр (3)Схематически распределение электронной плЬтноет и в альдегидах и кетонах с учетом передачи электронного влияния электроннодефицитного атома углерода карбонильной группы по о-связям представлено ниже (атом водорода, указанный в скобках, может быть замещен на органический радикал).
Основный (нуклеофильный) центр ⑵
Основный (нуклеофильный) центр ⑵
Электрофильный центр (1)
Электрофильный центр (1)
СН-Нислотный центр (3)
СН-Нислотный центр (3)
УменьшениеУменьшение
Уменьшение
Уменьшение
Наличие в молекуле альдегида или кетона электрофильного центра (1) электронно-дефицитного атома углерода карбонильной группы — предопределяет возможность нуклеофильной атаки. Местом электрофильной атаки служит основный (нуклеофильный) центр (2)——атом кислорода карбонильной группы. Кроме того, в альдегидах и кетонах имеется слабый СН-кислотный центр (3), атом водорода которого обладает определенной протонной подвижностью и может, в частности, подвергаться атаке основанием.
Легкость нуклеофильной атаки но атому углерода карбонильной группы альдегида или кетона зависит от величины эффективного положителиного заряда на атоме углерода, его пространственной доступности и кислотно-основных свойств среды. С учетом электронных эффектов групп, связанных с карбонильным атомом углерода, величина 6+ на нем в альдегидах и кетонах убывает в следующем ряду.
карбонильном атоме углерода
%(R=Alk)
+1-эффект вух R-групп
Таблица 7.1. Альдегиды и кетоны
Отдельные представители
Физические свойства
название
структурная формула
Т. 11Л_ ℃
Т, KMCL, ℃
Альдегиды
Метаналь (муравьиный, формальдегид)
НС<н
—92
-21
Этаналь (уксусный, аце-
СНзСГ
-121
20
тальдегид)
Пропаналь (пропионовый)
СНзСН2c4
-81
49
Бутаналь («-масляный)
СНзСН2СН2СГ
~99
76
Пропеналь (акролеин)
СН2=СНС?°
-88
55
Бутен-2-аль (кротоновый)
СНз—сн=снс 彳
-69
104
Бензальдегид
СбН<«
—26
178
Кетоны
Пропанон (ацетон)
СНз—со—сн」
-94
56
Бутанон-2 (метилэтилкетон)
С Нз—С О—С Н2СН3
-86
80
Ацетофенон
СНз—СО—сн
21
204
Пространственная доступность карбонильного атома углерода уменьшается при замене водорода на более объемистые органические радикалы. Поэтому альдегиды более реакционноспособны, чем кетоны.
Увеличение пространственной затрудненности для нуклеофильной атакиУвеличение пространственной затрудненности для нуклеофильной атаки>
Увеличение пространственной затрудненности для нуклеофильной атаки
Увеличение пространственной затрудненности для нуклеофильной атаки
Общая схема реакций нуклеофильного присоединения AN к карбонильной группе включает нуклеофильную атаку по карбонильному атому углерода, за которой следует присоединение электро* фила к атому кислорода.
Альдегид или нетон
Переходное состояние
IR
RIC1R
Продуктприсоединения
Процесс напоминает бимолекулярное замещение S^2 с тем отличием, что принимающий пару электронов атом кислорода не является здесь уходящей группой, а остается в молекуле субстрата.
Карбонильный атом углерода имеет плоскую конфигурацию, поэтому нуклеофильная атака равновероятна с обеих сторон плос
кости.
В тех случаях, когда карбонильный атом углерода является прохиральным центром (см. 3.3) и в результате реакции возникает хиральный атом углерода, энантиомеры образуются в равных количествах, т. е. получается рацемическая смесь. Следовательно, в обычных условиях, вне организма, эта реакция протекает нестереоселективно.
По приведенному выше механизму осуществляется ряд важных реакций альдегидов и кетонов.
Присоединение воды. Присоединение воды к карбонильной группе ——гидратация ——обратимая реакция. Степень гидратации альдегида или кетона в водном растворе зависит от строения субстрата. Продукт гидратации, как правило, в свободном виде выделить с помощью перегонки не удается — он разлагается на исходные компоненты. Формальдегид в водном растворе гидратирован более чем на 99,9 %, ацетальдегид ——приблизительно наполовину, ацетон практически не гидратирован.
R\ ПК"R、/°н С=О + н—он
Положение равновесия реакции гидратации указанных соединений можно понять с учетом пространственного фактора. Так, образование гидрата ацетона невыгодно, поскольку при этом 186
ХлоральгидратХлоральгидрат
Хлоральгидрат
Хлоральгидрат
возрастает стерическое отталкивание между объемистыми заместителями за счет уменьшения угла между ними от 〜120° до 〜109,5*.
Трихлоруксусный альдегид (хлораль) гидратирован полностью. Наличие электроноакцепторной трихлорметильной группы настолько стабилизирует хлоральгидрат, что это кристаллическое вещество отщепляет воду только при перегонке в присутствии водоотнимающ^х веществ (Н2sО4 и др.).
Индантрион- ^2,3Индантрион- ^2,3НингидринНингидрин
Индантрион- ^2,3
Индантрион- ^2,3
Нингидрин
Нингидрин
Аналогичное образование стабильного гидрата наблюдается в'случае нингидрина — реактива для обнаружения а-аминокислот (см. 11.2.1).
Н—ОС2H5Н—ОС2H5R*"C—*ОС2 H 5R*"C—*ОС2 H 5
Н—ОС2H5
Н—ОС2H5
R*"C—*ОС2 H 5
R*"C—*ОС2 H 5
Присоединение спиртов. Спирты при взаимодействии с альдегидами легко образуют полуацетали. При обработке полуацеталей избытком спирта в кислой среде могут быть получены ацетали (реакция напоминает синтез простых эфиров из спиртов) .
АльдегидАльдегидАцетальАцеталь
Альдегид
Альдегид
Ацеталь
Ацеталь
Полуацеталь
ОН
Н—ОС2 H5
Полуацеталь
Роль кислотного катализа при превращении полуацеталя в ацеталь становится ясной из приведенной ниже схемы механизма
реакции. Центральное место занимает образование карбокатиона I, стабилизированного за счет участия пары электронов соседнего атома кислорода ( + Л4-эффект С2HзО-группн).
н -Н
II-Н2О+Н -ОС2Н5
R-C—OC2H5 + Н'= R-C-OC2H5 二士 R-C-OC2H5"-«*
ННн
2H5
О?C2H5
A R—С—ОС2H5 < 七 R-,—ОС2H5 + H*HH
Реакции образования полуацеталей и ацеталей обратимы, поэтому ацетали и полуацетали легко гидролизуются избытком воды в кислой среде. В щелочной среде полуацетали устойчивы, так как алкоксид-ион является более трудно уходящей группой» чем гидроксид-ион. Кетоны в аналогичных условиях кеталей не образуют.
Следует отметить, что образование ацеталей часто используется в органическом синтезе как временная защита альдегидной группы.
Присоединение тиолов. Тиолы активнее спиртов в реакциях с альдегидами и кетонами. Они образуют соответствующие тиоаналоги — полутиоацетали (полумеркаптали) и ти о а це- т а л и (меркаптали).
R"S -нR"S -нR"S—H-Н2ОR"S—H-Н2ОПолутиоацеталь (полумеркапталь)Полутиоацеталь (полумеркапталь)Тиоацеталь (меркапталь)Тиоацеталь (меркапталь)Альдегид или кетонАльдегид или кетон
R"S -н
R"S -н
R"S—H
-Н2О
R"S—H
-Н2О
Полутиоацеталь (полумеркапталь)
Полутиоацеталь (полумеркапталь)
Тиоацеталь (меркапталь)
Тиоацеталь (меркапталь)
Альдегид или кетон
Альдегид или кетон
Присоединение аминов и их производных. Амины и другие азот- срдержащие соединения общего вида NH2X реагируют с альдегидами и кетонами в две стадии. Сначала образуются продукты нуклеофильного присоединения, которые затем вследствие неустойчивости отщепляют воду. Поэтому данный процесс в целом классифицируют как реакцию присоединена я-от ще пл ен и я.
八 )iС«о —»八 )iС«о —»
八 )i
С«о —»
八 )i
С«о —»
Амины и их производные реагируют с альдегидами и кетонами с образованием разнообразных соединений. В случае первичных аминов получаются имины (их называют также основаниями Шиффа).
Альдегид или нетонАльдегид или нетон+ H2NR"+ H2NR"НарбиноламинНарбиноламинПервичныйаминПервичныйаминИмины — промежуточные продукты во многих ферментативных процессах, например биосинтезе а-аминокислот в организме (см> 11.1.5). Получение иминов протекает через стадию образования карбиноламино в, которые в некоторых случаях относительно устойчивы, например при взаимодействии формальдегида с а-ам'инокислотами (см. 11.1.4).
Альдегид или нетон
Альдегид или нетон
+ H2NR"
+ H2NR"
Нарбиноламин
Нарбиноламин
Первичныйамин
Первичныйамин
、C~NR"
R，/
Имин
Имины являются промежуточными продуктами в общем способе получения аминов из альдегидов и кетонов (восстановительное аминирование). Этот способ заключается в восстановлении смеси карбонильного соединения с аммиаком (или амином). Процесс протекает по схеме присоединения-отщепления с образованием имина, который затем восста н а вл и вается в амин. Восстановительное аминирование осуществляется в организме в ходе синтеза а-аминокислот (см. 11.1.5).
R、R、R、
Х=О + NH3 —X=NH -М >2HNH2 r,/-HQ R,/R,/
АльдегидИминАмин
. или кетон
При взаимодействии альдегидов и кетонов с гидроксиламином получаются оксимы, с производными гидразина ——гидразоны. Эти реакции часто используют для выделения альдегидов и кетонов из реакционной смеси и их идентификации, поскольку образующиеся производные, как правило, представляют собой кристаллические вещества с четкими температурами плавления.
R-CO-R*
N Н 2。НaR RCn N—。Н
ГидронсиламинОксим
RiCO-R*
NH2NHC6H5 ► RRgN—NHCg%
ФенилгидразинФенилгидразон
2,4-Динитрофенилгидразин
2,4-Динитрофенилгидразон
Основания Шиффа и другие подобные соединения легко гидролизуются водными растворами минеральных кислот с образованием исходных продуктов.
В большинстве случаев для реакций альдегидов и кетонов с азотистыми основаниями необходим кислотный катализ, ускоряющий дегидратацию продукта присоединения. Однако, если слишком повысить кислотность среды, то реакция замедлится в результате превращения азотистого основания в нереакционноспособную сопряженную кислоту XNH3+. Поэтому оптимальным обычно является проведение процесса при pH, близком рКа XNH3+, т. е. в условиях, когда приблизительно половина азотистого основания остается в непро^онированной форме. В случае ниэкоосновных азотистых оснований за счет кислотного катализа также происходит протонирование карбонильной группы субстрата, что повышает электрофильность карбонильного атома углерода и тем самым способствует его реакции с этими слабыми нуклеофилами.
Присоединение циановодородной кислоты. В присутствии следов щелочи циановодородная кислота присоединяется к альдегидам и кетонам с образованием а-г идроксинитрилов (циангидринов).
Рассмотренная реакция лежит в основе специфических методов получения а-гидрокси- и а-аминокислот.
Присоединение гидридов металлов. Восстановление альдегидов и кетонов осуществляют с помощью гидридов металлов LiH, NaH,
RIН-g—ОНкПервичныйили вторичныйспиртRIН-g—ОНкПервичныйили вторичныйспиртн + с=о + н ■н + с=о + н ■н-С—онн-С—он
R
IН-g—ОНк
Первичныйили вторичныйспирт
R
IН-g—ОНк
Первичныйили вторичныйспирт
н + с=о + н ■
н + с=о + н ■
н-С—он
н-С—он
LiAlH* KBH4. Реакция включает нуклеофильную атаку карбонильного атома углерода гидрид-ионом. При последующем гидролизе образовавшегося алкоголята получается первичный или вторичный спирт.
\ Reo?-R、/UM н30+ .С вО + нм —►с ^
Альдегид ГИАРИД металла или кетой
Аналогичным образом можно представить восстановление карбонильной группы в организме (см. 13.3).
Реакции полимеризации. Эти реакции характерны в основном для альдегидов. При нагревании с минеральными кислотами полимеры альдегидов распадаются на исходные продукты.
пСН2ОпСН2Оннн、*н，нгннн、*н，нгОбразование полимеров можно рассматривать как результат нуклеофильной атаки атомом кислорода одной молекулы альдегида карбонильного атома углерода другой молекулы. Так, при стоянии 40 % водного раствора формальдегида, называемого формалином, в виде белого осадка образуется полимер формальдегида —параформ.
пСН2О
пСН2О
ннн、
*н，нг
ннн、
*н，нг
н„о
НОСН2-(ОСН2)п-2ОСН2ОН
Параформ6=76)
Реакции конденсации. Наличие в молекуле альдегида или кетона слабого СН-кислотного центра приводит к тому, что а-водород- ные атомы этих карбонильных соединений обладают некоторой протонной подвижностью.
66+ 6+3
f 、R Н
В частности, под действием оснований такие протоны могут отщепляться с образованием соответствующих карбанионов. Последние играют роль нуклеофилов по отношению к карбонильным субстратам. Таким образом оказываются возможными реакции, в которых одна молекула карбонильного соединения (метиленовая компонента) присоединяется к карбонильной группе другого карбонильного соединения (карбонильная компонента). Такие процессы относятся к реакциям конденсации.
• Конденсацией называется реакция, приводящая к усложнению углеродного скелета и возникновению новой углеродной связи, причем из двух или более относительно простых молекул образуется новая, более сложная молекула.
Обычно в результате реакции конденсации выделяется молекула воды или другого вещества.
In vitro реакции конденсации альдегидов и кетонов проходят в присутствии каталитических количеств кислот или щелочей. Так, уксусный альдегид на холоду при действии разбавленных растворов щелочей превращается в альдоль; при проведении реакции в более жестких условиях альдоль дегидратируется с образованием кротонового альдегида.
/ОН-СН2c/ОН-СН2c一-а СН3СН—снгС^н一-а СН3СН—снгС^н一 С…/-Н2О\Н一 С…/-Н2О\Н
/О
Н-СН2c
/О
Н-СН2c
一-а СН3СН—снгС^
н
一-а СН3СН—снгС^
н
一 С…/
-Н2О\Н
一 С…/
-Н2О\Н
Альдоль(3-гидроксибутаналь)Альдоль(3-гидроксибутаналь)Кротоновый альдегид (бутен-2-аль)Кротоновый альдегид (бутен-2-аль)
Альдоль(3-гидроксибутаналь)
Альдоль(3-гидроксибутаналь)
Кротоновый альдегид (бутен-2-аль)
Кротоновый альдегид (бутен-2-аль)
Поэтому конденсацию альдегидов или кетонов, протекающую по первому типу, называют альдольной конденсацией, или альдольным присоединением, а по второму типу —— кротоновой конденсацией, Использование в качестве катализаторов кйслот и проведение реакции в более жестких условиях способствуют образованию продуктов кротоновой конденсации.
Некоторые примеры реакций альдольного присоединения приведены ниже.
Реакции альдольного присоединения обратимы. Обратный процесс называется альдольным расщеплением (ретроальдольный распад). В условиях организма осуществляются оба процесса, например, альдольная конденсация пировиноградной кислоты и К-ацетил-О-маннозамина с получением нейраминовой кислоты (см. 12.1.4); сшивание цепей тропоколлагена с образованием коллагена (см. 1 L3); альдольное расщепление серина на глицин и формальдегид (см. 11.1.5) и 1,6-дифосфата D-фруктозы на фосфат дигидроксиацетона и 3-фосфат D-глицеринового альдегида (см. 12.1.5).
/О СН3СН2 K+
Пропионовый альдегид (нарбонильная 、номпонента)
с=о +
Формальдегид(карбонильнаякомпонента)
КОН AКОН AЗ-Гидронси-2-метил- пентаналь, 60%З-Гидронси-2-метил- пентаналь, 60%Пропионовый альдегид (метиленовая номпонента)Пропионовый альдегид (метиленовая номпонента)КОНКОН2-Метиллропаналь (метиленовая номпонента)2-Метиллропаналь (метиленовая номпонента)НОСН2С(СН3)2С^ 、нЗТ идрокси-2,2-диметил- пропаналь, 50%НОСН2С(СН3)2С^ 、нЗТ идрокси-2,2-диметил- пропаналь, 50%но--Н2Оно--Н2ОКарбанионКарбанионЕнолят-ионЕнолят-ионРассмотрим механизм альдольной конденсаций в щелочной среде. На первой стадии реакции гидроксид-ион отрывает из а-по- ложения протон, имеющий повышенную подвижность (СН-кислот- ность) за счет электроноакцепторного влияния карбонильной группы.
КОН A
КОН A
З-Гидронси-2-метил- пентаналь, 60%
З-Гидронси-2-метил- пентаналь, 60%
Пропионовый альдегид (метиленовая номпонента)
Пропионовый альдегид (метиленовая номпонента)
КОН
КОН
2-Метиллропаналь (метиленовая номпонента)
2-Метиллропаналь (метиленовая номпонента)
НОСН2С(СН3)2С^ 、н
ЗТ идрокси-2,2-диметил- пропаналь, 50%
НОСН2С(СН3)2С^ 、н
ЗТ идрокси-2,2-диметил- пропаналь, 50%
но-
-Н2О
но-
-Н2О
Карбанион
Карбанион
Енолят-ион
Енолят-ион
Другая причина легкого отщепления протона заключается в образовании карбаниона, стабилизированного путем смещения электронной плотности к кислороду. Этот ион, имеющий мезо- мерное строение (см. 2.3.1), можно называть и е н о л я т-и оном в соответствии с его второй граничной структурой. .
Следующая стадия реакции — нуклеофильное присоединение мезомерного иона к карбонильной группе другой молекулы карбонильного соединения с образованием аниона альдоля. Мезо- мерный ион на этой стадии реагирует по атому углерода, а не по атому кислорода в соответствии с принципом ЖМКО (см. 4.4.2), так как относительно мягкий электрофильный центр (атом углерода карбонильной группы) предпочтительно связывается с относительно более мягким нуклеофильным центром — атомом.углерода мезомерного иона, а не более жестким атомом кислорода.
ононrch2ch-ch-c(°Irch2ch-ch-c(°IАнион альдоля, являясь алкоксид-ионом, т. е. более сильным основанием, чем гидроксид-ион, отрывает далее протон от воды.
он
он
rch2ch-ch-c(°I
rch2ch-ch-c(°I
Н2О
R-CHzC] + ОН—С ―►R—СНзСН-СН-С^ >
н А 、НI 、н -н。-
Алнонсид-ион
В заключение настоящего раздела следует отметить важное свойство альдегидов (отличающее их от кетонов)——способность чрезвычайно легко окисляться в карбоновые кислоты (см. 8.1).
Альдегид Карбоновая кислота
НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ
Реакции нуклеофильного замещения характерны для карбоновых, кислот и их функциональных производных (табл. 7*2). В дополнение к электрофильному (1), основному (2) и слабому СН- кислотному (3) центрам, имеющимся в альдегидах и кетонах, в молекулах карбоновых кислот и их функциональных производных присутствует также связанный с атомом углерода карбонильной группы заместитель X (потенциальная уходящая группа, нуклеофуг), способный уходить в виде аниона X- или сопряженной кислоты НХ.
В результате такие соединения способны вступать 卩 реакции нуклеофильного замещения S“ нуклеофуга X на нуклеофил Y.
Общая схема механизма таких реакций включает образование нестабильного продукта присоединения нуклеофила к атому углерода карбонильной группы. Этот механизм называют тетраэдрическим, поскольку в ходе его реализации тригональный 5р2-гибри- дизованный атом углерода карбонильной группы превращается в тетраэдрический 5р3-гибридизоЬанный атом углерода в нестабильном продукте присоединения.
За счет + /-эффекта отрицательно заряженного атома кислорода на атоме углерода в продукте присоединения возникает частичный отрицательный заряд 6——,что облегчает отщепление уходящей группы X.
Отдельные представители* Физические свойства
название
/ структурная формула
т. пл., °C
т. кип., ℃
Монокарбоновые предельные
кислоты
Метановая (муравьиная)
нсоон
8
100,5
Этановая (уксусная)
СНзСООН
17
118 •
Пропановая (пропионовая)
СНэСНаСООН
-22
141
Бутановая (масляная)
СН3(СН2)2СООН
—6
164
Пентановая (валериановая)
СН3(СН2)зСООН
-34F
187
Гексановая (капроновая)
СН3(СН2)4СООН
-3
205
Циклогексанкарбоновая
( Vcooh
31
233
77
269
Фенилуксусная
СеН5СН2СООН
122
249
Бензойная
СбНбСООН
Галогенангидриды и ангид
риды
Ацетилхлорид
СНзС《
-112
52
Ацетилбромид
СНзС《
-96,5
77
Бензоилхлорид
СбН
-1
197
Уксусный ангидрид
(СН3СО)2О
-73
140
Зфирн, амиды и нитрилы
Этилацетат
СНзССЮС2H5
-84
77
Метилбензоат
С7Н5СООСН3!
一12,5
200
Формамид
hconh2-
2,5
195
(при 10 мм)
Ацетамид
CH3CONH2，
81
222
Бензамид
СбН5coNH2
130
290
Ацетонитрил
CH3CN
—44
82
Бензонитрил
C6H6CN
-13
191
R—С
Субстрат
+ 丫-
О'
R—С—-Y
Продукт нуклеофильного замещения
Реагент(нунлеофил)
XНестабильныйпродуктприсоединения
Уходящаягруппа(нунлеофу г)
По такому механизму реакция протекает при наличии достаточно сильного нуклеофила Y и хорошо уходящей группы X, например в случае щелочного гидролиза сложных эфиров и других функциональных производных карбоновых кислот. Легкость нуклеофильной атаки зависит от величины эффективного положительного заряда карбонильной группы. В функциональных производных карбоновых кислот R СО—X он увеличивается с ростом — /-эффекта заместителя X и уменьшается с усилением его + Af-эффекта. В результате действия этих эффектов величина заряда и, следователь-
ROH
-HCL
Аммониевая соль нарбоновой нислоты
RPH什 (-Н2О)
'он
Нарбоновая кислота
、CTNH+
0
ROH
R Y
-RCOOH
R-C
“О
,z°
А
hRh + (-ROH)
ONa
Натриевая сольнарбоновой кислоты
R СОС1 NaOHll(-NaCL)
R -С
Хлорангидрид
Ангидрид
Сложный эфир
xnh2
Амид
Рис. 7.2. Взаимопревращения функциональных производных карбоновых
КИСЛОТ./
(-ROH)
ваемых соединениях возрастают в следующем ряду.ваемых соединениях возрастают в следующем ряду.>>Увеличение 6+ на карбонильном атоме углеродаУвеличение 6+ на карбонильном атоме углерода卜О +MoJ -1СР+МС1卜О +MoJ -1СР+МС1но, способность подвергаться нуклеофильной атаке в рассматри
ваемых соединениях возрастают в следующем ряду.
ваемых соединениях возрастают в следующем ряду.
>
>
Увеличение 6+ на карбонильном атоме углерода
Увеличение 6+ на карбонильном атоме углерода
卜О +MoJ -1СР+МС1
卜О +MoJ -1СР+МС1
-|OR'+MORr：-|OR'+MORr：
-|OR'+MORr：
-|OR'+MORr：
В общем производные карбоновых кислот по сравнению с альдегидами и кетонами труднее подвергаются нуклеофильной атаке, так как электрофильность карбонильного атома углерода обычно снижается за счет + Л1-эффекта функционального заместителя X, связанного с атомом углерода карбонильной группы. По этой причине в нуклеофильных реакциях производных карбоновых кислот часто оказывается необходимым кислотный катализ —протонирование атома кислорода карбонильной группы ведет к появлению полного положительного заряда на атоме углерода, что облегчает атаку нуклеофилом.
В итоге механизм катализируемой кислотой реакции (уравнение 7.2) по сравнению с механизмом некатали^ируемой реакции (уравнение 7.1) включает предварительную стадию протонирова- нйя и заключительную стадию депротонирования.
Нестабильный продукт присоединенияНестабильный продукт присоединения
Нестабильный продукт присоединения
Нестабильный продукт присоединения
Типичные реакции получения и взаимопревращений функциональных производных карбоновых кислот приведены на рис. 7.2. Большая часть этих превращений представляет собой реакции ацилирования, т. е. введения ацильной группы RCO в молекулу вместо атома водорода.
Карбоновые кислоты и их соли
В зависимости от природы органического радикала карбоновые кислоты R—СООН могут быть алифатическими, ароматическими или принадлежать к гетероциклическому ряду.
Уксусная кислота (алифатическая)
Бензойная кислота (ароматическая)
В карбоксильной группе присутствуют три полярные ковалентные связи: две связи между атомом углерода и атомами кислорода и связь О——Н. Карбоновые кислоты полярны, их О——Н и С=О группы могут принимать участие в образовании водородных связей (см. 2.2.1).
Гидрофобная часть моленулы
4 9—н4 9—нR-COOHR-COOHДимер муравьиной кислотыДимер муравьиной кислотыГидрофильная часть молекулыГидрофильная часть молекулы
4 9—н
4 9—н
R-COOH
R-COOH
Димер муравьиной кислоты
Димер муравьиной кислоты
Гидрофильная часть молекулы
Гидрофильная часть молекулы
За счет таких связей с молекулами воды низшие карбоновые кислоты (Ci——С4) в ней неограниченно растворимы. В молекулах карбоновых кислот можно выделить гидрофильную часть (карбоксильную группу —СООН) и гидрофобную часть (органический радикал R); с увеличением последней растворимость в воде уменьшается. Высшие карбоновые кислоты алифатического ряда (начиная с Сю) практически в воде не растворимы.
В отличие от спиртов, межмолекулярная ассоциация карбоновых кислот имеет регулярный характер: жидкие карбоновые кислоты образуют димеры. В парах и водных растворах димеры распадаются на мономеры.
Увеличение способности к ассоциации при переходе от альдегидов к спиртам и далее кислотам можно проследить по изменению температур кипения соединений этих классов с близкой молекулярной массой.
АльдегидАльдегидСпиртСпиртКислотаКислота
Альдегид
Альдегид
Спирт
Спирт
Кислота
Кислота
СН3СН2СН2ОН
Молекулярная массаТ. кип., ℃Молекулярная массаТ. кип., ℃58495849609760976011860118
Молекулярная масса
Т. кип., ℃
Молекулярная масса
Т. кип., ℃
58
49
58
49
60
97
60
97
60
118
60
118
Карбоновые кислоты ——типичные слабые электролиты. Величины рКа для кислот алифатического ряда составляют 4,7——4,9. Они обладают более высокой кислотностью, чем спирты и фенолы (см. табл. 4.1). Основная причина состоит в образовании при диссоциации кислоты высоко стабильного ацилат-иона R—СОО~, связи и заряды в котором выравнены (см. 2.3.1).
Величина кислотности карбоновых кислот RCOOH зависит от природы радикала R. В свою очередь влияние радикала R на карбонильный атом углерода можно оценить по величине кислотности соответствующей карбоновой кислоты.
УВЕЛИЧЕНИЕ КИСЛОТНОСТИУВЕЛИЧЕНИЕ КИСЛОТНОСТИ
УВЕЛИЧЕНИЕ КИСЛОТНОСТИ
УВЕЛИЧЕНИЕ КИСЛОТНОСТИ
CL3C—СООН〉 Cl2cH—СООН〉С1СН2—СООН ^ н—СООН^ СНзСООН
一 一 -. . _ ,亠"一♦- - F - ,「一一 一r •-.--♦]
!-I-эффектJJ + I -эффект j
Таким образом, карбоновые кислоты отличаются от спиртов и фенолов более высокой кислотностью; от альдегидов и кетонов их отличает пониженная способность к реакциям присоединения к карбонильной группе, что является следствием + Л1-эффекта группы ОН.
При нейтрализации кислот щелочами, карбонатами и гидрокарбонатами образуются соли карбоновых кислот со щелочными металлами. В водных растворах они в значительной степени гидро- лизованы, в связи с чем эти растворы имеют щелочную реакцию.
R—СООН + NaOH к R COON а + Н2О
Нуклеофильные свойства ацилат-ионов in vivo рассмотрены ранее в разделе 6.8
Реакция этерификации. Взаимодействие карбоновых кислот со спиртами, приводящее к образованию сложных эфиров, т. е. реакция этерификации — наиболее важный процесс из приведенных на рис. 7.2...
Реакция этерификации в отсутствие катализаторов протекает чрезвычайно медленно вследствие уже упоминавшейся низкой способности карбонильной группы в карбйновых кислотах подвергаться нуклеофильной атаке (за счет +Л4-эффекта группы ОН, понижающего эффективный положительный заряд на атоме углерода). Однако в присутствии минеральных кислот (серной, хлороводородной) реакция существенно ускоряется.
СНзСООН + С2H50H 里 СНзСООС2Н5 + Н2О(7.3)
,Этилацетат
Процесс этерификации обратим. Сдвиг равновесия вправо осуществляется путем удаления из реакционной смеси одного из конечных продуктов. Ниже приведен механизм этой реакции.
< —口 т—j —(7.4) '(ЭС2H5 ОС2H5
Образование сложного эфира из карбоновой кислоты и спирта термодинамически невыгодный процесс (в зависимости от условий и структуры реагентов AG лежит в пределах от +10 до +30 кДж/моль). Для «активации» карбоновой кислоты (помимо сдвига равновесия за счет отгонки воды) может быть использовано предварительное превращение ее в ангидрид или хлорангидрид (см. 7.3.4), что ведет к замене трудно уходящей группы НО~, на более легко уходящие группы R—СОО~ или С1~. В организме «активация» карбоновой кислоты осуществляется путем ее превращения в сложные тиоэфиры (см. 7.3.2) и ацилфосфаты (см. 7.3.4).
Сложные эфиры и сложные тиоэфиры
Сложные эфиры RCOOR' и сложные тиоэфиры RCOSR' — наиболее распространенные в природе производные карбоновых кислот. Многие лекарственные средства содержат в своем составе сложноэфирные группы.
Гидролиз. Сложные эфиры могут подвергаться гидролизу (в отличие от реакции этерификации) как в кислой, так и в щелочной средах. Схема гидролиза в кислой среде и его механизм представлены в приведенных выше уравнениях (7.3) и (7.4) (как реакции, протекающие справа налево).
Гидролиз в щелочной среде необратим и требует эквимолекулярного количества щелочи.
Приведенная ниже схема механизма справедлива для щелочного гидролиза не только сложных эфиров, но также тиоэфиров, га- логенангидридов, ангидридов и амидов карбоновых кислот. Причиной необратимости гидролиза в щелочной среде является образование стабильного мезомерного ацилат-иона (см. 2.3.1).
о-
р
R~C—ОН ♦ X
-нх
R-C工
X=ci, O-CO-R', OR', SR', NRA
Способность к гидролизу зависит от эффективного положительного заряда на карбонильном атоме углерода соединения RCO—X, величина которого определяется природой X, т. е. совместным действием его ——7- и +Л1-эффектов. Поэтому по легкости гидролиза функциональные производные карбоновых кислот в соответствии со своей ацилирующей способностью располагаются в следующий ряд.
у/ \R_，\ R_，、R С"
、6、O-CO-R'\н2
■^^^^вепнненме способности н гидролмзу м аимлирующему действмю
Биологическое значение тиоэфиров карбоновых кислот.
Наиболее распространенным представителем этих веществ в организме является ацетил кофермент А 丄 СНзСОБКоА (кофермент ацетилирования)— тиоэфир уксусной кислоты и кофермента А (см. 6.3). Ацетилкофермент A in vivo служит переносчиком ацетильной группы на нуклеофильные субстраты.
О СНз^С—SKoA +Y~~О СНз^С—SKoA +Y~~О-II СН3—о-Y + HSKoAО-II СН3—о-Y + HSKoA
О СНз^С—SKoA +Y~~
О СНз^С—SKoA +Y~~
О-
II СН3—о-Y + HSKoA
О-
II СН3—о-Y + HSKoA
Этим путем, в частности, осуществляется ацетилирование гидроксил содержащих соединений./
Оо
СНз—С—SKoA + HOR ~ СНз—2—OR + HSKoA
Например, с участием ацетилкофермента А протекает превращение холина в ацетилхолин (см. 9.3.5). 、
Ацильные производные кофермента А выбраны природой в качестве переносчиков ацильных групп не случайно. По сравнению с обычными сложными эфирами тиоэфиры карбоновых кислот, к которым относятся ацильные производные кофермента А, обладают большей способностью к нуклеофильному заме-
щению. Это обусловлено, с одной стороны, меньшим (по сравнению с RO-группой) +М-эффектом RS-группы. Взаимодействие между вакантной 2р-АО углерода и Зр-ДО серы менее эффективно, чем соответствующее взаимодействие с 2р-электронами атома кислорода, находящимися на том же электронном уровне и таким образом более близкими по величине энергии. В результате эффективный, частичный положительный заряд на карбонильном атоме углерода в тиоэфирах выше, чем в сложных эфирах.
Сложный эфирСложный эфирЗаряд большеЗаряд большеТиоэфирТиоэфир
Сложный эфир
Сложный эфир
Заряд больше
Заряд больше
Тиоэфир
Тиоэфир
С другой стороны, тиолы кислее спиртов, т. е. алкилсульфид- ионы стабильнее алкоксид-ионов и, следовательно, являются более легко уходящими группами.
Амиды, гидразиды и нитрилы
Амиды карбоновых кислот в зависимости от степени замещения у атома азота могут быть первичными RCONH2, вторичными RCONHR' и третичными RCONRR".
За счет взаимодействия неподеленной пары электронов атома азота с л-электронами поляризованной двойной связи карбонильной группы (см. 2,3.1) связь С—N в амидах имеет частично двойной характер (более подробно см. 11.3).
〃。 /О-
3出 "H2
Поэтому свободное вращение вокруг данной связи заторможено и амидная группировка имеет строение, близкое к плоскому, что важно для структуры пептидов и белков (см. 11.3).
Другим следствием образования рэл-сопряженной системы является понижение основности амидов по сравнению с аминами. Амиды образуют непрочные, легко гидролизующиеся соли только с очень сильными кислотами. ,
Амиды проявляют амфотерные свойства. Они могут реагировать с сильными основаниями, например амидом натрия, образуя соответствующие соли.
NaNH?-NH；NaNH?-NH；
NaNH?
-NH；
NaNH?
-NH；
По сравнению с другими производными карбоновых кислот амиды наименее склонны к реакциям нуклеофильного замещения. Это справедливо и в отношении их гидролиза, который осуществляется в достаточно жестких условиях (многочасовое кипячение с концентрированными водными растворами кислот или щелочей). ■
+ NH2NH2+ NH2NH2Гидразид кислотыГидразид кислотыГидразиды карбоновых кислот RCONHNH2 можно рассматривать как аналоги амидов, содержащие вместо аминогруппы остаток гидразина. Многие гидразиды являются лекарственными средствами. Гидролиз гидразидов, как и гидролиз амидов, протекает в достаточно жестких условиях в кислой и щелочной средах. .
+ NH2NH2
+ NH2NH2
Гидразид кислоты
Гидразид кислоты
Гидра-зин
Нитрилы R——CwN можно представить как производные карбоновых кислот, в которых атом кислорода карбонильной группы и гидроксильная группа замещены на трехвалентный атом азота.
Гидратация нитрилов проходит в кислой или щелочной среде. Ее можно представить как нуклеофильное присоединение воды к поляризованной тройной связи нитрила с образованием промежуточного нмннола, который далее изомеризуется в амид.
r—C^NНитрилr—C^NНитрилАмидАмид
r—C^N
Нитрил
r—C^N
Нитрил
Амид
Амид
Нитрилы представляют собой еще более слабые основания, чем амиды. Они практически лишены основных свойств, поскольку атом азота в нитрилах находится в sp-гибридизованном состоянии и, следовательно, более элекроотрицателен, чем атом азота в других азотистых основаниях. Поэтому он сильнее удерживает ответственную за основность свободную пару электронов.
Ангидриды
Ангидриды карбоновых кислот могут содержать остатки одинаковых кислот RCO—О—COR или быть смешанными RCO—О—COR'. Простые ангидриды можно рассматривать как продукты, образованные за счет отщепления молекулы воды от двух молекул кислоты; смешанные ангидриды ——как продукты отщепления молекулы воды от молекул двух разных карбоновых кислот. Существуют также смешанные ангидриды карбоновых и минеральных кислот. Из них наиболее важны галогенангидриды r—со—Hal и ацилфосфаты R—СО—ОР (О) (ОН) 2.
Г алогенангидриды — наиболее активные ацилирующие реагенты среди производных карбоновых кислот. Так, ацетил хлорид легко гидролизуется водой (ацетилирует воду) с выделением тепла и образованием уксусной кислоты.
ОО
СНзС( + Н2О — СНзС( + НС1
Х)Н
Ацетил-хлорид
Реакции с участием галогенангидридов практически необратимы. Для связывания выделяющегося галогеноводорода иногда добавляют основание, например пиридин.
Ангидриды карбоновых кислот также могут быть использованы как ацилирующие средства. Примером служит синтез ацет-анилида (N-фенилацетамида)——одного из первых жаропонижающих средств, известного под названием а н т и-
АнилинАнгидридАцетанилидуксусной кислоты(антифебрин)АнилинАнгидридАцетанилидуксусной кислоты(антифебрин)
АнилинАнгидридАцетанилид
уксусной кислоты(антифебрин)
АнилинАнгидридАцетанилид
уксусной кислоты(антифебрин)
Перенос ацильных групп. Ацил фосфаты играют важную роль в биохимических процессах как переносчики ацильных групп, например ацетилфосфат X и родственные соединения — замещенный ацетилфосфат и замещенные а ц ил- ф о с ф а т ы.
АцетилфосфатАцетилфосфатО ОСНз—2—О—О—RОНЗамещенный ацетилфосфатО ОСНз—2—О—О—RОНЗамещенный ацетилфосфатROL—OHоо НСROL—OHоо НСЗамещенный ацилфосфатЗамещенный ацилфосфат
Ацетилфосфат
Ацетилфосфат
О О
СНз—2—О—О—R
ОН
Замещенный ацетилфосфат
О О
СНз—2—О—О—R
ОН
Замещенный ацетилфосфат
R
OL—OHо
о НС
R
OL—OHо
о НС
Замещенный ацилфосфат
Замещенный ацилфосфат
(R — остаток нуклеозида аденозина, к'— радикал карбоновой кислоты)
Замещенные ацил фосфаты являются метаболитами, с участием которых в организме осуществляется перенос ацильных остатков *к гидроксильным, тиольным и аминогруппам различных соединений.
-н оп-р—о-н оп-р—о
-н оп-р—о
-н оп-р—о
Приведенные реакции нуклеофильного замещения у sp2-rw6- ридизованного карбонильного атома углерода проходят легко, так как фосфатные группы являются хорошо уходящими (см. 4.4.1).
В качестве примера можно привести один из путей образования ацетил кофермента А ——взаимодействие кофермента А с ацетил аденил атом (см. 13.3), представляющим собой замещенный ацетилфосфат.
о оОО
IIII
СНз—С—О— р—OR + HSKoA—-^ СНз—С—SKoA + ~О—Р—ORI~НI
О-О-
АцетиладенилатАцетилкофер Аденозинмо-
(замещенныймент Анофосфат
ацетилфосфат)(АМФ, см. 14.3)
В
7.4. РЕАКЦИИ КОНДЕНСАЦИИ С УЧАСТИЕМ
АЦЕТИЛ КОФЕРМЕНТА А
Реакции конденсации, в основе которых лежит способность одного карбонильного соединения присоединяться к карбонильной группе этого же или другого карбонильного соединения, характерны не только для альдегидов и кетонов (см. 7.2), но и для производных карбоновых кислот, в частности сложных эфиров и тиоэфиров. Такие реакции имеют большое биологическое значение. С их помощью в организме происходит образование новых связей углерод—углерод*
Непременными участниками реакций по типу альдольного присоединения in vivo являются тиоэфиры карбоновых кислот —— производные кофермента А. В тиоэфирах, по сравнению с обычными эфирами, вследствие большого эффективного положительного
заряда на карбонильном атоме углерода нуклеофильное замещение у этого атома осуществляется легче (см. 7.3.2)* По той же причине а-водородные атомы в тиоэфирах более подвижны и более активны в реакциях конденсации.
Так, при конденсации ацетнлкофермента А по типу альдольного присоединения из двух молекул ацетнлкофермента А образуются ацетоацетилкофермент А 4 кофермент А.
8-6-
CHqC * Н-СН<-С上••* СН3С—CH^f-C
3 'SHoA、SHoAI、SHqA
SHoA
Ацетил-кофермент AАцетил-кофермент AАцетилкофермент AАцетилкофермент AПромежуточныйполумернапталь
Ацетил-кофермент A
Ацетил-кофермент A
Ацетилкофермент A
Ацетилкофермент A
HSHoA
Ацегоацетилкофермент AАцегоацетилкофермент AКофермент AКофермент A
Ацегоацетилкофермент A
Ацегоацетилкофермент A
Кофермент A
Кофермент A
Приведенная схема реакции включает первоначальное образование нестойкого полумеркапталя, который далее претерпевает распад до карбонильного соединения и тиола, так как процесс присоединения тиолов к С==О группе обратим (см. 7.2). Весь процесс в целом может рассматриваться как нуклеофильное замещение у карбонильного атома углерода по тетраэдрическому механизму.
Другая важная реакция с участием а цетил кофермента А — его взаимодействие с а-оксокислотами, приводящее к образованию p-гидроксикислот. В этом случае роль «карбонильной» и «метиленовой» компонент реакции играет не одно, а различные вещества.
фермент ,]НаО
R-C： + Н~СН2С< a R-C-CH2c **
СООН、SKoA&00Н、SKoA TSKoA
ОС-ОнсонислотаАцетил-Продукт
(карбонильнаякофермент Аальдольного присоединения
компонента)(метиленовая
компонента)
ОН
R-C-CH2»COOH
СООН
Продукт удлиненияуглеродной цепина 2 атома углерода
Последующий гидролиз тиоэфирной функции обеспечивает необратимость процесса в целом* Этим путем происходит образование лимонной кислоты в цикле трикарбоновых кислот (см. 9.3.6).
Еще один пример биологически важного процесса — образование малонилкофермента А при действии на ацетилкофермент А диоксида углерода. Последний в данном случае играет роль карбонильной компоненты.
о—С—О + Н—CH2G ► HOOCCHqC
Диоксид Ацетилкофермент АМалонилкофермент A
углерода (метиленовая номпоиента) (карбонильная компонента)
Рассмотренная реакция по направлению обратна реакции декарбоксилирования карбоновых кислот. '
Таким образом, важной функцией тиоэфиров в организме является их использование для создания новых углерод —— углеродных связей.
7.5. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ УГОЛЬНОЙ И СУЛЬФОНОВЫХ кислот
Угольная кислота НОСООН занимает особое место среди соединений углерода. Она не имеет гомологов и любое замещение в ней ведет к получению функционального производного. Формально ее можно рассматривать одновременно как гидроксикислоту (гидроксимуравьиная) и как двухосновную карбоновую кислоту.
Угольная кислота и ее производные выполняют важные функции в организме, используются в синтетической практике, некоторые из них применяются в качестве лекарственных средств. На рис. 7.3 приведены наиболее важные производные угольной кислоты и их реакции.
Угольная кислота как индивидуальное соединение известна только в водном растворе. Попытка выделить кислоту из раствора приводит к ее разложению на диоксид углерода и воду.
Н2О +Н2О +О-С=о ■ А 也СОз ；^"*^ Н* + НО—С<0_
Н2О +
Н2О +
Угольнаяниспота
В водном растворе угольная кислота заметно диссоциирована. Угольная кислота Н2cОз и гидрокарбонат-ион НСОГ составляют буферную систему, играющую определяющую роль в поддержании постоянного значения концентрации ионов водорода в крови.
CO2+H2O
СО2 + НС1
р ■ но-с-он
о II CL-C-OH
Угольная нислота
Хлоругольная (хлормурадьиная) ^ кислота (хлорангидрид угольной кислоты)
СО+CL 2
о
IICI-C-CL
Фосген(дихлорангидридугольной кислоты)
co2+nh3
оIIH2N4>OHКарбаминоваякислота(амид угольнойкислоты)
о
о
С2Н5О W-OCzH^^CL -С-ОС2Н5
2NH3
-nh4c(
О II H2NOOC2H5
Диэтилкарбонат (дизтиловый эфир угольной кислоты)Диэтилкарбонат (дизтиловый эфир угольной кислоты)Этиловый эфир нарбаминоеой кислоты (уретан)Этиловый эфир нарбаминоеой кислоты (уретан)Этиловый эфир клоругольной (хлормуравьиной) кислоты
Диэтилкарбонат (дизтиловый эфир угольной кислоты)
Диэтилкарбонат (дизтиловый эфир угольной кислоты)
Этиловый эфир нарбаминоеой кислоты (уретан)
Этиловый эфир нарбаминоеой кислоты (уретан)
Рис. 7.3. Основные производные угольной кислоты (в квадратных скобках приведены формулы нестабильных соединений).
Диоксид углерода (углекислый газ) GO2 ——участник многих важных реакций карбоксилирования и декарбоксилиро^ вания in vivo и in vitro.
Карбоксилирование возможно в тех случаях, когда в реакцию с диоксидом углерода вступают соединения с частичным отрицательным зарядом на атоме углерода.
Реакция диоксида углерода с ацетил коферментом А, приводящая in vivo к образованию малонил кофермента А, рассмотрена в разделе 7.4.
Подобно самой угольной кислоте в свободном виде не известны и некоторые ее производные: хлоругольная (хлормуравьиная) кислота С1СООН и моноамид H2NCOOH (карбаминовая кислота). Однако их сложные эфиры вполне стабильные соединения.
Для синтеза производных угольной кислоты может быть использован ее дихлорангидрид COCI2 (фосген), легко образующийся при взаимодействии монооксида углерода с хлором на свету. Фосген ——чрезвычайно ядовитый газ (т. кип. 8° С). В первую мировую войну он применялся в качестве боевого отравляющего вещества.
Некоторые эфиры хлоругольной кислоты, в частности бензиловый (карбобензоксихлорид) С^Н5cH2——ОСОС1 и трет-бути- ловый (трет-бутоксикарбонилхлорид) (СНз)зС—ОСОС1, широко применяются в синтезе пептидов (см. 11.1.4).
Этиловый эфир хлормуравьиной кислоты при реакции с аммиаком образует этиловый эфир карбаминовой кислоты H2NCOOC2H5. Эфиры карбаминовой кислоты имеют общее название —уретаны.
Мочевина (карбамид) H2NCONH2 ——диамид угольной кислоты —— важнейший азотсодержащий конечный продукт обме-
на веществ у человека (с мочой выделяется около 20—30 г мочевины в сутки).
Мочевина обладает основными свойствами и образует соли с одним эквивалентом кислоты (протонирование происходит по атому кислорода). Некоторые из сомлей, например оксалат и нитрат, плохо растворимы в воде.
Кислоты и щелочи при нагревании вызывают гидролиз мочевины; ферментативно она гидролизуется под действием уреазы.
、О.
H?N—(i—NH2 + Н2О 一 СОг + 2!ЧНз
При медленном нагревании до температуры 150—160 ℃ мочевина разлагается с выделением аммиака и образованием биурета.
ооо о
H2N—d—NH? + HzN—J—NH?► H?N—(i—N H—C—NH?
— NHa匸
Биурет
-2H2O-2H2OПри взаимодействии биурета в щелочных растворах с ионами меди(II) наблюдается характерное фиолетовое окрашивание, обусловленное образованием хелатного комплекса (биуретовая реакция).•
-2H2O
-2H2O
2H 亦一C-NH-C-NH2 + Cu(OH)2
Остаток биурета в хелатном комплексе имеет имидную структуру.
Важными производными карбоновых кислот, содержащими остаток мочевины в качестве заместителя, является у р е и д ы. По аналогии с амидами кислот и аминокислотами различают уреиды кислот и уреидокислоты. ,
О
СНз—с—N Н-С—N Н2СНз—с—N Н-С—N Н2Урейд уксусной кислоты (уреид нислоты)Урейд уксусной кислоты (уреид нислоты)П
СНз—с—N Н-С—N Н2
СНз—с—N Н-С—N Н2
Урейд уксусной кислоты (уреид нислоты)
Урейд уксусной кислоты (уреид нислоты)
H2N—С—NH—СН2 —СООН
Уреидоуксусная кислота(уреидокисло1а)
Широкое распространение в качестве лекарственных средств, действующих на центральную нервную систему, получили цикли-
8—898209
ческие уреиды малоновой кислоты ——барбитураты (см. 10.4).
Азотистое производное мочевины — иминомочевина (гуанидин)——сильное основание, поскольку ее сопряженная кислота ——ион гуанидиния ——стабилизирован за счет сопряжения.
NH 『 вн+7
H2N—С—NH2 ►
H2N^、NH2
ГуанидинГуанидинГуанидиний- ион
Гуанидин
Гуанидин
Сульфоновые кислоты (сульфокислоты) RSO3H можно рассматривать как производные углеводородов, в которых атом водорода замещен на сульфогруппу — SO3H. Наиболее известны сульфокислоты ароматического ряда; их простейшим представителем является бензолсульфокислота СбН5soзН. Подобно серной, сульфоновые кислоты обладают высокой кислотностью (вытесняют хлороводород из растворов хлорида натрия). *
Сульфоновые кислоты, как и карбоновые кислоты, образуют функциональные производные — соли, эфиры, амиды, галоген- ангидриды и т. д.
БензолсульфонислотаБензолсульфонислотаБензолсульфамидБензолсульфамидNaOH (-Н2О)NaOH (-Н2О)Бензолсульфонат натрияБензолсульфонат натрияБенэолсульфохлоридБенэолсульфохлоридМетиловый эфир бензолсульфонислотыМетиловый эфир бензолсульфонислоты
Бензолсульфонислота
Бензолсульфонислота
Бензолсульфамид
Бензолсульфамид
NaOH (-Н2О)
NaOH (-Н2О)
Бензолсульфонат натрия
Бензолсульфонат натрия
Бенэолсульфохлорид
Бенэолсульфохлорид
Метиловый эфир бензолсульфонислоты
Метиловый эфир бензолсульфонислоты
Большое значение в медицинской практике приобрели амиды n-аминобензолсульфокислоты (сульфаниловой кислоты)——сульфаниламидные средства (см. 9.4).
j~>*^ Медико-биологическое значение соединений с карбонильной группой и их применение в народном хозяйстве. Альдегиды и кетоны. Альдегидная группа обуслов-
I 王 ливает наркотическое действие и дезинфицирующие свойства соединений.
Муравьиный альдегид (формальдегид) обладает способностью свертывать белки. Его 40 % водный раствор, называемый формалином, применяется в медицине как дезинфицирующее средство и консервант анатомических препаратов.
Взаимодействие аммиака с альдегидами и кетонами (см. 7.2) осложняется возможной циклизацией первоначальных продуктов присоединения. Так, в случае формальдегида, как показал А. М. Бутлеров, образуется гексаметилентетрамин — уротропин.
О#沁?Н2
f …UN^I -^
Генсаметилентетрамин (уротропин)
Гексаметилентетрамин используется в качестве дезинфицирующего средства при воспалении мочевых путей. Его действие основано на способности в кислой среде за счет обратимости приведенной выше реакции расщепляться с выделением формальдегида (поэтому, если моча не имеет кислой реакции» препарат оказывается неэффективным).
Хлоральгидрат СС1зСН (ОН)2 применяется в медицине как успокаивающее и снотворное средство. В основе его фармакологического эффекта лежит специфическое действие на организм альдегидной группы. Наличие атомов галогена усиливает ее действие, а гидратация карбонильной группы снижает токсичность вещества в целом.
Карбоновые кислоты и их производные. Карбоновые кислоты и их эфиры широко распространены в природе. Большинство омыляемых липидов (см. 14.1) относится к сложным эфирам* Запах плодов, цветов и ягод в значительной степени обусловлен сложноэфирными веществами. '
Присутствие карбоксильной группы в молекуле сложного вещества увеличивает его растворимость в воде. Особенно хорошо растворимы соли карбоновых кислот со щелочными металлами.
Муравьиная кислота содержится в крапиве и выделениях муравьев; оказывает раздражающее действие на кожу, может вызвать ожоги.
Уксусная кислота ——продукт уксуснокислого брожения сахаров. В медицине применяется в виде солей. Ацетат калия СНзСООК — умеренное диуретическое средство; ацетат свин- ца(П) (СНзСОО)гРЬ • ЗНзО — вяжущее средство, применяется при воспалительном заболевании кожи и слизистых оболочек. Уксусная кислота используется для консервирования пищевых продуктов.
Масляная кислота имеет неприятный запах, содержится в прогоркшем масле и поте. .
Изовалериановая кислота (СНз) 2cHeН2coОН находится в корнях валерианы; входит в состав валидола (см. 14.2), настоек валерианы. Оказывает успокаивающее действие.
Бензоат натрия CeHsCOONa — отхаркивающее и слабо дезинфицирующее средство.
Большое медико-биологическое значение имеют производные угольной кислоты — уретаны, уреидо- и гуанидинопроизводные.
Уретаны — эфиры карбаминовой кислоты H2NCOOR — оказывают психотропное действие. Некоторые из них применяются при нервно-психических заболеваниях, проявляют снотворное действие. В частности мепротан (мепробамат) используется как транквилизатор.
ОСНзОЯ л IIH2N—с—О-СН 2-С-С Н2—о—С —N Н 2CH2cH2cHзМепротан (мепробамат), дикарбамат2-метил-2-пропилпропан диола-1,3ОСНзОЯ л IIH2N—с—О-СН 2-С-С Н2—о—С —N Н 2CH2cH2cHзМепротан (мепробамат), дикарбамат2-метил-2-пропилпропан диола-1,3СНз/О оСн/Г4 宀 Н2ВгСНз/О оСн/Г4 宀 Н2ВгУреид а -бромизовалериановой кислоты(бромурал, бромиэоаал)Уреид а -бромизовалериановой кислоты(бромурал, бромиэоаал)
ОСНзО
Я л II
H2N—с—О-СН 2-С-С Н2—о—С —N Н 2
CH2cH2cHз
Мепротан (мепробамат), дикарбамат2-метил-2-пропилпропан диола-1,3
ОСНзО
Я л II
H2N—с—О-СН 2-С-С Н2—о—С —N Н 2
CH2cH2cHз
Мепротан (мепробамат), дикарбамат2-метил-2-пропилпропан диола-1,3
СНз/О о
Сн/Г4 宀 Н2
Вг
СНз/О о
Сн/Г4 宀 Н2
Вг
Уреид а -бромизовалериановой кислоты(бромурал, бромиэоаал)
Уреид а -бромизовалериановой кислоты(бромурал, бромиэоаал)
У р е и д ы кислот R—СО—NHCONHi также применяются в медицине. В частности уреид а-бромизовалериановой кислоты (бромурал, бромизовал) используется как мягкое снотворное средство. Его эффект обусловлен сочетанием известных своим угнетающим действием на центральную нервную систему брома и остатка изовалериановой кислоты.
Остаток гуанидина входит в состав а-аминокислоты — аргинина (см. 11.1.1), а также нуклеинового основания — гуанина (см. 13.1) и молекулы креатина.
NHH^N—C—N•СООНбнз НреатинNHH^N—C—N•СООНбнз НреатинМанроэргичвская связь
NH
H^N—C—N•СООН
бнз Нреатин
NH
H^N—C—N•СООН
бнз Нреатин
OVNH
*II
НО—Р 〜NHiCtN^CH?"— соон
ОН Ьн3
Нреатинфосфат
Креатин в виде фосфата содержится в мышечной ткани позвоночных. Он относится к так называемым макроэргическим веществам, при реакциях которых высвобождается необходимая организму энергия (см. 13.3). В креатинфосфате макроэргиче- ской является P~N связь; ее гидролиз протекает с выделением значительного количества энергии.
▲ Основные понятия
Карбонильная группа
—поляризация
—как электрофильный реакционный центр
— влияние кислотного катализа Альдегиды и кетоны
—нуклеофильное присоединение
—реакции присоединения- отщепления
—гидратация
—присоединение спиртов и тиолов
—альдольное присоединение
—альдольное расщепление
Ацетали
Полуацетали
Имины
и термины
Карбоновые кислоты и их функциональные производные —кислотность
—нуклеофильное замещение
Реакции ацилирования
— тетраэдрический механизм
—этерификация
—гидролиз
—аммонолиз
Реакции по типу альдольного присоединения с участием тиоэфиров
Сульфоновые кислоты
—сульфонамиды
Угольная кислота и ее производные
—мочевина (уреиды)
—уретаны
Глава 8
ОКИСЛЕНИЕ И ВОССТАНОВЛЕНИЕ
ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Окислительно-восстановительные реакции занимают большое место в органической химии. Важнейшее значение они имеют и для процессов жизнедеятельности. С их помощью организм удовлетворяет свои энергетические потребности, поскольку при окислении органических веществ происходит высвобождение энергии. С другой стороны эти реакции служат для превращения пищи в компоненты клетки.
• Окисление в органической химии ——процесс удаления водорода с образованием кратной связи или новой связи между атомом углерода и гетероатомом, более электроотрицательным, чем водород, например атомами кислорода, азота, серы и т. д.
Процесс окисления включает переход электронов от органического субстрата к реагенту — окислителю.
• Восстановление ——процесс,, обратный окислению,——сопровождается образованием новых связей с водородом и включает перенос электронов к органическому субстрату.
В окислительно-восстановительных процессах меняется степень окисления атома углерода (см. 4.1).
сн4СН3С1 сн3он ch3nh2Н2СС12 н2с—о h2c«nhсн4СН3С1 сн3он ch3nh2Н2СС12 н2с—о h2c«nhОдноуглеродные фрагментыОдноуглеродные фрагментыПовышение степени окисленияПовышение степени окисленияНСС13 нсоонH8Ncci4 со2НСС13 нсоонH8Ncci4 со2
сн4
СН3С1 сн3он ch3nh2
Н2СС12 н2с—о h2c«nh
сн4
СН3С1 сн3он ch3nh2
Н2СС12 н2с—о h2c«nh
Одноуглеродные фрагменты
Одноуглеродные фрагменты
Повышение степени окисления
Повышение степени окисления
НСС13 нсоон
H8N
cci4 со2
НСС13 нсоон
H8N
cci4 со2
8」.ОКИСЛЕНИЕ
Окислители представляют собой соединения, обладающие высоким сродством к электрону. Окислителями могут служить кислород, пероксиды, азотная кислота, галогены, гипогалогениты, хлорная кислота, соединения металлов в высших степенях окисления (например оксид марганца(IV), оксид свинца(П), перманганат калия, хромовая кислота).
Окисление органического субстрата протекает тем легче, чем сильнее его тенденция к отдаче электронов. По способности к окислению органические субстраты можно расположить в следующие ряды.
) УВЕЛИЧЕНИЕ СПОСОБНОСТИ Н ОКИСЛЕНИЮ "^^^^
R^HR^H<<R—ОНR—ОН<<R—N Н2R—N Н2АлканыАлканыСпиртыСпиртыАминыАминыII —СН3II —СН3<<-сн2-сн2<<—сн—сн
R^H
R^H
<
<
R—ОН
R—ОН
<
<
R—N Н2
R—N Н2
Алканы
Алканы
Спирты
Спирты
Амины
Амины
II —СН3
II —СН3
<
<
-сн2
-сн2
<
<
—сн
—сн
Первичныеатомы углеродаПервичныеатомы углеродаВторичныеатомы углеродаВторичныеатомы углеродаТретичныеатомы углеродаТретичныеатомы углерода
Первичныеатомы углерода
Первичныеатомы углерода
Вторичныеатомы углерода
Вторичныеатомы углерода
Третичныеатомы углерода
Третичныеатомы углерода
Ill—c—с—〈
Атомы углерода еАтомы углерода в
sp3 *гибридизованном состоянииSp* -гибридизованном состоянии
Окисление С—Н связей. При сгорании углеводородов происходит их полное окисление с образованием диоксида углерода и воды. При неполном окислении получается набор разных соединений. Ниже показана последовательность основных процессов окисления и восстановления углеводородов и их кислородсодержащих производных.
ПЕРВИЧНЫЙ АТОМ УГЛЕРОДА
окислениеR-CH3 ~——^ восстановлениеокислениеR-CH3 ~——^ восстановлениеокислениеRYH20H < 二 восстановлениеокислениеRYH20H < 二 восстановлениеокислениеокислениеR-COOHR-COOHН восстановлениеН восстановление
окисление
R-CH3 ~——^ восстановление
окисление
R-CH3 ~——^ восстановление
окисление
RYH20H < 二 восстановление
окисление
RYH20H < 二 восстановление
окисление
окисление
R-COOH
R-COOH
Н восстановление
Н восстановление
УглеводородУглеводородПервичныйспиртПервичныйспирт.Альдегид.АльдегидНислотаНислота
Углеводород
Углеводород
Первичныйспирт
Первичныйспирт
.Альдегид
.Альдегид
Нислота
Нислота
ВТОРИЧНЫЙ АТОМ УГЛЕРОДА
окислениеокислениеУглеводородУглеводородвосстановлениевосстановление'АR'/、0Н'АR'/、0НонислениеонислениевосстановлениевосстановлениеН”онН”онВторичный спиртВторичный спирт
окисление
окисление
Углеводород
Углеводород
восстановление
восстановление
'А
R'/、0Н
'А
R'/、0Н
онисление
онисление
восстановление
восстановление
Н”он
Н”он
Вторичный спирт
Вторичный спирт
ТРЕТИЧНЫЙ АТОМ УГЛЕРОДА
восстановлениевосстановлениеонислениеонисление
восстановление
восстановление
онисление
онисление
Углеводород Третичный спирт
Насыщенные углеводороды — наиболее трудно окисляющиеся органические соединения. Для их окисления необходимы жесткие условия (например горячая хромовая смесь); более мягкие окислители в обычных условиях на них не действуют.
Промежуточные продукты окисления — первичные, вторичные спирты и альдегиды ——окисляются легче исходных углеводородов. Последующему окислению, как правило, подвергается уже начавший окисляться атом углерода.* Конечные продукты непол-
ного окисления углеводородов ——карбоновые кислоты, кетоны и третичные спирты ——требуют для своего окисления гораздо более жестких условий, необходимых для разрыва углерод — углеродных связей.
Гидропероксиды R—О—О—Н — важные промежуточные продукты окисления С—Н связей в мягких условиях, в частности в условиях организма. Способность С—Н связи к окислению увеличивается, если она расположена рядом с двойной связью или ароматическим кольцом. Ранее были описаны свободнорадикальные цепные реакции аллильных и бензильных соединений с молекулярным кислородом, ведущие к гидропероксидам или продуктам их превращений (см. 5.1.2).
R—Н + О? — R—О—О—Н
Гидропероксид
Другие пути образования гидропероксидов — электрофильное присоединение гидропероксида водорода к ненасыщенным соединениям и реакции нуклеофильного замещения с участием в качестве нуклеофилов гидропероксидов щелочных металлов или пероксида водорода.
(СНз)2С=СНСНз + Н2О2 尘(СН3)2С—СН2СНз
R—С] + Na—О—ОН — R—О—ОН + NaCl
(СНз)зСОН + Н2О2 Y (СНз)зС—О—ОН + Н2О
Ферментативное гидроксилирование. Эта реакция играет важную роль в метаболизме органических соединений. Формальным результатом процесса является внедрение одного атома кислорода по связи С—Н.
—с—н Ж —1—онI I
Окисление осуществляется молекулярным кислородом. При этом один атом кислорода входит в состав вводимой в субстрат гидроксильной группы, а другой восстанавливается с образованием молекулы воды. В связи с этим требуется участие в реакции восстанавливающего агента, например кофермента НАДН или НАДФН (см. 13.3).
—С—Н +。2 + НАДФН + н+ — —С—ОН + Н2О + НАДФ+
Примером может служить гидроксилирование метильных групп в алканах.
СНз(СН2)ЛСН3 + Ch罔魄厶 СНз(СН2)пС&ОН + н2о
Гидроксилированию могут также подвергаться концевые СНз-группы углеводородных радикалов жирных кислот, N-алкильные заместители во вторичных и третичных аминах, атомы углерода ароматических колец.
Окисление органических веществ пищи осуществляется in vivo за счет молекулярного кислорода воздуха. Молекула кислорода достаточно стабильна. Учитывая, что атом кислорода имеет на внешнем электронном уровне шесть электронов, можно было бы предположить наличие двойной связи в молекуле кислорода. Известно однако, что молекула кислорода парамагнитна и это заставляет принять для нее структуру с двумя неспаренными электронами. ,
：б=^6：- ：о—о*
В процессе окисления молекула кислорода в конечном итоге восстанавливается до двух молекул воды, принимая четыре электрона и четыре протона. Наиболее важными из промежуточных продуктов являются супероксидный анион-радикал ОТ гидропероксидный радикал НОО*, пероксид водорода Н2О2 и гидроксидный радикал НО*
о2 Д oi ^ ноет А^ НО—ОН А2Ц но- н2о
Промежуточно образующиеся радикальные частицы могут in vivo играть роль инициаторов радикальных процессов, в частности пероксидного окисления липидов (см. 14.1.4).
Пероксид водорода может служить в организме в качестве гидроксилирующего реагента. Избыток пероксида водорода удаляется с помощью фермента каталазы, ускоряющего его разложение до кислорода и воды.
2H2О2 феРме叫 2Н2О + О2
Производные бензола или ароматических гетероциклов, содержащие неразветвленные и разветвленные углеводородные радикалы, обычно окисляются в кислоты, хотя иногда удается, подбирая нужные условия, получать промежуточные спирты и альдегиды.
ArCH2R► Агсоон
При синтезе ароматических кислот в качестве окислителей обычно применяют хромовую кислоту или щелочной раствор перманганата калия.
л-Нитротолуолл-Нитротолуолп-Нитробен-зойная кислотап-Нитробен-зойная кислота
л-Нитротолуол
л-Нитротолуол
п-Нитробен-
зойная кислота
п-Нитробен-
зойная кислота
Первичные и вторичные спирты по сравнению с углеводородами окисляются в более мягких условиях. При окислении первичных спиртов необходимо быстро выделять альдегид из реакционной смеси для предотвращения его дальнейшего окисления в карбоновую кислоту.
СНЭСН2ОН ±£212： СНз< 母睫 СНзСООН
ЭтиловыйУксусныйУксусная
спиртальдегидкислота
Дегидрирование ——особый случай окисления. В ходе дегидрирования субстрат теряет два атома водорода, что_ эквивалентно потере двух протонов и двух электронов (2Н+ и 2е) или протона и гидрид-иона (Н+ и Н~).
Дегидрирование спиртов служит промышленным способом получения альдегидов и кетонов. В качестве катализаторов применяются металлическая медь или смесь оксидов меди и хрома. Процесс ведут при высоких температурах (330— 350 ℃).'
r—chqhJ^^I^r—+н2
ПервичныйАльдегид
спирт RR
〉СН—ОН 上吧*В )С=О + Н2R，/R，/
ВторичныйКетон
спирт
Альдегиды ——один из наиболее легко окисляющихся классов органических соединений. Их превращение, в карбоновые кислоты осуществляется под действием большинства окислителей, включая кислород воздуха. Даже такие слабые окислители, как гидроксид серебра в аммиачном растворе, (реактив Тол- ленса) или щелочной раствор тартратного комплекса меди(П) (реактив Фелияга, см. 9.3.6), легко восстанавливаются альдегидами. Обе эти реакции часто используют как качественные для обнаружения альдегидной группы (см. 12.1.5).
+ 2Cu 9H)2~+ 2Cu 9H)2~Cu2O + RCOOH + 2H2。Cu2O + RCOOH + 2H2。
+ 2Cu 9H)2~
+ 2Cu 9H)2~
Cu2O + RCOOH + 2H2。
Cu2O + RCOOH + 2H2。
AgNOa 片牆;AgOH§牆 |Ag(NH3)"Hb
Реактив Толленса
+ 2 Ag(NH3)扌 + ЗНО* - > 2Agi +RCOCT + 4NH3 + 2HQСеребряное .
зеркало
Осадоккрасно-кирпичногоцвета
!Окислительно-восстановительные процессы в организ-
ме. Одним из участников этих процессов является
Iкофермент НАД* (см. 13*3), который служит акцепто-
丨 ром гидрид-иона при биологическом дегидрирова' нин, превращаясь при этом в восстановленную форму НАДН.
НАД+ + Н^субсграт-^н\<_^ НАДН + Субстрат + Н*
Восстановленная форма субстрата
Например, с участием НАД+ осуществляется одна из наиболее универсальных реакций биологического окисления ——дегидрирование спирта в альдегид или кетон.
Другой важный участник процессов дегидрирования in vivo— кофермент ФАД (см. 13.3), являющийся акцептором двух атомов водорода и превращающийся в восстановленную форму ФАДН2.
ФАД + Субстрат*Н2 а ФАДН2 + Субстрат(восстановленная(окисленная
форма)форма)
Примером реакции с участием ФАД может служить а, р-де- гидрирование насыщенных жирных кислот (в виде производных кофермента А, см. 14.1.4).
ФАД + RCH2CH2CФАД + RCH2CH2C、SKoA、SKoA一 ФАДН2 + RCH=CHC(、SKoA一 ФАДН2 + RCH=CHC(、SKoA
ФАД + RCH2CH2C
ФАД + RCH2CH2C
、SKoA
、SKoA
一 ФАДН2 + RCH=CHC(
、SKoA
一 ФАДН2 + RCH=CHC(
、SKoA
Окисление двойных углерод—углеродных связей. В зависимости от условий окисление С=С связей может приводить к эпоксидам, 1-,2-диолам (гликолям) или карбонильным соединениям —— продуктам расщепления двойной связи.
ЭпоксидЭпоксидКарбонильные соединенияКарбонильные соединенияОН онОН он1,2-Диол1,2-Диол
Эпоксид
Эпоксид
Карбонильные соединения
Карбонильные соединения
ОН он
ОН он
1,2-Диол
1,2-Диол
Эпоксиды ——первичные продукты окисления С=С связей в мягких условиях — образуются при обработке алкенов перок- сидными соединениями, например пербензойной кислотой.
"+ СбН5c《一友 + с6н5соон .
R?/ОНR2/
АлкенПербензойнаяБензой-
кислотаЭпоксидная кислота
В промышленности эпоксиды, в частности этиленокси д, получают при взаимодействии алкенов с кислородом воздуха в присутствии серебряного катализатора при нагревании.
CHlCHz^^^^ сн2сн2\ /о
Этиленоксид
1,2-Диолы (гликоли) могут быть получены в результате кислого или щелочного гидролиза эпоксидов.
ЭпоксидЭпоксид1,2-Диол1,2-Диол
Эпоксид
Эпоксид
1,2-Диол
1,2-Диол
Непосредственно из алкенов 1,2-диолы образуются под действием водного раствора перманганата калия на холоду (реакция Вагнера).
3〉С=С〈 + 2КМпО, + 4Н2О3〉С=С〈 + 2КМпО, + 4Н2О3-з一丄—+ 2MnO2 + 2КОН3-з一丄—+ 2MnO2 + 2КОН
3〉С=С〈 + 2КМпО, + 4Н2О
3〉С=С〈 + 2КМпО, + 4Н2О
3-з一丄—+ 2MnO2 + 2КОН
3-з一丄—+ 2MnO2 + 2КОН
При этом фиолетовая окраска раствора перманганата калия превращается в буро-коричневую окраску оксида марганца(IV). Данная реакция может быть использована как качественная для обнаружения алкенов, а также отличия их от спиртов, поскольку спирты в таких условиях не окисляются.
Карбонильные соединения образуются при окислении алкенов, а также 1,2-диолов в более жестких условиях, необходимых для расщепление углерод — углеродной связи. ,
АлкенАлкен[О] I⑹7с
Алкен
Алкен
^ —г—он— ► v***O + —СООН
он он Нетон Карбоновая кислота
Ненасыщенный атом углерода, связанный с двумя органическими радикалами, превращается при этом в карбонильную группу кетона, в то время как =СН-группа окисляется в карбоксильную, что может быть использовано для установления строения исходного алкена.
СНз
；С==СНСНз 里 СНзССНз + СНзСООНсн/А
Окисление ароматических соединений. Способность аромати
ческих углеводородов к окислению заметно увеличивается при переходе от бензола к нафталину и далее к антрацену. Так, бензол окисляется в малеиновый ангидрид в чрезвычайно жестких
5, V2Obl 450^05, V2Obl 450^02СО22СО2условиях.
5, V2Obl 450^0
5, V2Obl 450^0
2СО2
2СО2
О
Малеиновый ангидрид
Электронодонорные заместители облегчают окисление ароматического кольца, электроноакцепторные — оказывают противоположное действие.
Среди продуктов окисления ароматических углеводородов особый интерес представляют хиноны.
Хиноны содержат своеобразную систему сопряженных связей, называемую хиноидной группировкой. Она состоит из двух двойных связей в цикле и двух карбонильных групп. Простейшие представители хинонов——1,2-бензохинон (о-бензо- хинон) и 1,4-бензохинон (п-бензохинон).
a。
1,2-Бензохинон1,4-Вензохинон
Наиболее общий метод синтеза хинонов заключается в окислении орто- или пара-дигидроксиаренов или аминофенолов.
Гидрохинон1,4'Бвнзохинонл-АминофенолГидрохинон1,4'Бвнзохинонл-Аминофенол
Гидрохинон1,4'Бвнзохинонл-Аминофенол
Гидрохинон1,4'Бвнзохинонл-Аминофенол
При окислении нафталина в зависимости от условий получают либо фталевый ангидрид, либо 1,4-нафтохинон.•
Фталевый ангидридНафталинАнтрацен легко окисляется в действии с азотной кислотой.：ССОз 105104J СгОз/СНзСООН [^^^^]1,4-Нафтохинон9,10-антрахинон при взаимо- оФталевый ангидридНафталинАнтрацен легко окисляется в действии с азотной кислотой.：ССОз 105104J СгОз/СНзСООН [^^^^]1,4-Нафтохинон9,10-антрахинон при взаимо- о9,10-Антрахинон9,10-АнтрахинонАнтраценАнтрацен
Фталевый ангидридНафталин
Антрацен легко окисляется в действии с азотной кислотой.
：ССОз 10
5104
J СгОз/СНзСООН [^^^^]
1,4-Нафтохинон
9,10-антрахинон при взаимо- о
Фталевый ангидридНафталин
Антрацен легко окисляется в действии с азотной кислотой.
：ССОз 10
5104
J СгОз/СНзСООН [^^^^]
1,4-Нафтохинон
9,10-антрахинон при взаимо- о
9,10-Антрахинон
9,10-Антрахинон
Антрацен
Антрацен
Хиноны. Широко распространены в природе и играют Роль стимуляторов роста, антибиотиков, а также $ i участвуют в окислительно-восстановительных процес- I—量」 сах, сопровождающих дыхание. Наиболее важны 1,4-хиноны, называемые просто хинонами.
Хиноны ——сильные окислители. Принимая два электрона и два протона, они восстанавливаются в соответствующие гидрохиноны.
ХинонХинон+2%+2н++2%+2н+-2et-2H+-2et-2H+ГидрохинонГидрохинон
Хинон
Хинон
+2%+2н+
+2%+2н+
-2et-2H+
-2et-2H+
Гидрохинон
Гидрохинон
， Окислительно-восстановительные свойства системы хинон —— гидрохинон играют важную роль в организме. По отношению к большинству органических субстратов эта система выполняет роль окислителя. Принимая электроны от субстрата, замещенный хинон in vivo превращается в соответствующий гидрохинон, который в свою очередь передавая электроны (через цитохромную систему) кислороду, обратно восстанавливается в хинон. Таким образом система хинон ——гидрохинон участвует в процессе переноса электронов от субстрата к кислороду. Структура биологически важных хинонов рассмотрена в главе 14 (см. 14.2.2).
Ферментативное гидроксилирование ароматических соединений. Эта реакция играет важную роль в метаболизме.
Ароматическое гидроксилирование in vitro осуществляется как реакция электрофильного замещения при взаимодействии аренов с пероксидом водорода в присутствии электрофильных катализаторов — хлорида алюминия или фтороводорода.
АгН + н2о2 А2Ц АгОН + н2о
В качестве электрофильной частицы в этих реакциях предполагается участие гидроксильного катиона НО+.
Гидроксилирование ароматических соединений in vivo проходит за счет молекулярного кислорода и требует, как и в рассмотренном ранее случае гидроксилирования алифатических соединений, участия восстановителя — кофермента НАДФН. Примером использования реакции гидроксилирования для детоксикации в печени весьма токсичного ацетанилида может служить его превращение в л-гидроксиацетанилид. 、
?НАДФН. Н+?
+ о2 一 二т5Ф子*+ н2о
Ацетанилидп -Гидронсиацетанилид
Особенностью ферментативного ароматического гидроксилирования является внутримолекулярная миграция атома водорода (или другого замещенного атома), которая сопровождает введение гидроксильной группы в ароматическое кольцо. В приведенном ниже примере гидроксилирования аминокислоты фенилаланина в тирозин (см. 11.L5) гидроксильная группа входит в пара-положение бензольного кольца, вызывая перемещение атома трития 3Н в соседнее положение.
RR
ФенилаланинТирозин
R= ch2ch(nh2)cooh
С учетом этого результата предлагаемый механизм процесса включает промежуточное образование эпоксида (ареноксида), который затем превращается в a-комплекс, перегруппировывающийся далее в конечный продукт реакции.
RRRR
Аренонсида-Компленс
Следует отметить, что ареноксиды, например толуол-3,4-ок- сид, нафталин-1,2-оксид, предполагаются в качестве возможных интермедиатов в метаболизме органических соединений. Некоторые из ареноксидов, например эпоксид бензантрацена, рассматриваются в настоящее время как соединения либо сами вызывающие рак, либо как предшественники «действительных» кан-
Толуол *3,4- оксндТолуол *3,4- оксндНафталин- 1,2-оксидНафталин- 1,2-оксидЭпонсид бензантрацена (бензантрацен -6,в- оксид)Эпонсид бензантрацена (бензантрацен -6,в- оксид)
Толуол *3,4- окснд
Толуол *3,4- окснд
Нафталин- 1,2-оксид
Нафталин- 1,2-оксид
Эпонсид бензантрацена (бензантрацен -6,в- оксид)
Эпонсид бензантрацена (бензантрацен -6,в- оксид)
ВОССТАНОВЛЕНИЕ
Для восстановления органических соединений могут быть использованы практически все восстановители. Чаще всего применяются водород в присутствии гетерогенных катализаторов, гидриды металлов и активные металлы (Na или Zn).'
Наиболее общий способ восстановления ненасыщенных углерод——углеродных связей — каталитическое гидрирование. Алкены, алкины, ароматические углеводороды и их производные присоединяют водород в присутствии тонкоизмельченных металлов (никеля, платины, палладия) или оксидов металлов. Условия реакции зависят от природы субстратов и катализаторов.
Ni, ЮО'С……
С Н 2= С Н 2 + Н 2аС Н з — С Н з
ЭтиленЭтан
O
Ni, 100-180℃ 』и
БензолБензолЦинлогенсан
Бензол
Бензол
Каталитическое гидрирование алкенов и алкинов протекает как цис-присоединение.
/\Pt, 25P/\?Н3
+ н2―
Диметил циклогексен-1цис-1,2-Диметилцинлогенсан
Fd, 25℃ Нз(\ /СНз
НзС-С«С-СН3 + н2 ► с==с
н
Бутин -2цис-Бутен-2
В отличие от этого при восстановлении алкинов металлическим литием или натрием в жидком аммиаке при низких температурах получается транс-алкен.
СН、Н
СНз—СмС—СНз + 2Na + 2NH3 一〉C=C(+ 2NaNH2
JХН3
Бутин-2тракс-Бутен-2
Восстановление нафталина протекает ступенчато. При действии на нафталин водорода в момент выделения образуется сначала 1,4-дигидронафталин, затем 1,2,3,4-тетрагидронафталин (тетралин). В условиях каталитического гидрирования тетра-
лин превращается в декагидронафталин (декалин), существующий в виде двух стереоизомеров с цис- и транс-сочленением циклогексановых колец (см. 1423).
Нафталин1,4~ Ди гидронафталинТ етралинНафталин1,4~ Ди гидронафталинТ етралинДекалинДекалин
Нафталин1,4~ Ди гидронафталинТ етралин
Нафталин1,4~ Ди гидронафталинТ етралин
Декалин
Декалин
R——R——АльдегидАльдегидRCH20HRCH20HВосстановление карбонильных соединений ——альдегидов, кетонов, сложных эфиров — приводит к соответствующим спиртам.
R——
R——
Альдегид
Альдегид
RCH20H
RCH20H
ОНR—CH—R'ОНR—CH—R'КетонКетонПервичныйспирт
ОН
R—CH—R'
ОН
R—CH—R'
Кетон
Кетон
Вторичныйспирт
О
R—2—OR，RCH20H + RPH
Сложный Первичный 、эфир спирт
Препаративное восстановление карбонильных соединений чаще осуществляют с помощью гидридов металлов LiH, NaH, LiAlH4, КВН< ■ Реакция проходит как нуклеофильное присоединение по карбонильной группе и включает нуклеофильную атаку карбонильного атома углерода гидрид-ионом. При последующем гидролизе продукта присоединения образуется спирт. ， *
гидрид металлагидрид металлаН"м+*Н"м+*
гидрид металла
гидрид металла
Н"м+*
Н"м+*
Аналогично осуществляется восстановление карбонильной группы в организме..
-+ Н+ А н- с—он
Одним из участников ферментативных процессов восстановления является производное 1,4-ДИгидропиридина—НАДН—, образующееся при восстановлении НАД+ в рассмотренных ранее
окислительно-восстановительных реакциях. Например, при участии НАДН происходит in vivo превращение альдегидов в спирты (см. 13.3).
НАДН + Н+ 十НАДН + Н+ 十НАД+ + rchQhНАД+ + rchQh
НАДН + Н+ 十
НАДН + Н+ 十
НАД+ + rchQh
НАД+ + rchQh
Окислительно-восстановительная реакция альдегидов. Стадия переноса водорода в виде гидрид-иона — главное звено в механизме процесса диспропорционирования (дисмутации) альдегидов, в результате которого одна молекула альдегида окисляется за счет восстановления другой молекулы альдегида, Этот процесс характерен для альдегидов, не имеющих а-водородных атомов, и известен как реакция Канниццаро — Тищенко.
2С0Н5С2С0Н5С/°/°СвН5СН2ОНСвН5СН2ОН+ свнбсоок+ свнбсоок
2С0Н5С
2С0Н5С
/°
/°
СвН5СН2ОН
СвН5СН2ОН
+ свнбсоок
+ свнбсоок
БензальдегидБензиловый спиртБензоат калия
CrH^G、二二二 СбН5clНн HiCrH^G、二二二 СбН5clНн HiCflHeC^hАCflHeC^hААтом водорода, переносимый .а виде гидрид-иснаАтом водорода, переносимый .а виде гидрид-исна+ К + "ОСН2СвН5 он+ К + "ОСН2СвН5 онсвн5сооксвн5соок+ СбН5cH2(ЭН+ СбН5cH2(ЭН
CrH^G、二二二 СбН5clНн Hi
CrH^G、二二二 СбН5clНн Hi
CflHeC^h
А
CflHeC^h
А
Атом водорода, переносимый .а виде гидрид-исна
Атом водорода, переносимый .а виде гидрид-исна
+ К + "ОСН2СвН5 он
+ К + "ОСН2СвН5 он
свн5соок
свн5соок
+ СбН5cH2(ЭН
+ СбН5cH2(ЭН
Формальдегид может диспропорционировать даже в водных растворах, в результате при длительном хранении они приобретают кислую реакцию.
2H2c7 + Н2О 一 СНзОН + НСООН
Другой причиной образования муравьиной кислоты при хранении формальдегида может быть окисление его кислородом воздуха, особенно легко протекающее на свету.
83 ОКИСЛИТЕЛЬНО-ВОССТАНОВИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ АЗОТ- И СЕРУСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ
Амины окисляются достаточно легко. Конечными продуктами при окислении первичных аминов RNH? являются нитросоединения RNO2. Для выделения промежуточных продуктов окисления —производных гидроксиламина RNHOH и нитрозосоединений RN=O —используют специальные приемы.
RNH&0 [RNHOH] 9 [RN=O] 9RNO2
Пер- Замещен- Нитрозо- Нитро- йич- ный гид』 соедине- соеди^
*ный роксил-ниенение
амин амин
Исчерпывающее восстановление различных азотсодержащих соединений приводит к аминам. В частности, первичные амины образуются при восстановлении нитрилов и амидов карбоновых кислот.
R—С = N，“L R— СН2 — N Hj v !* R-2—N 电
НитрилАминАмид
Восстановление ароматических нитросоединений — известная реакция Зинина (1842), положившая начало анилинокрасочной
промышленностипромышленностиНитробензолНитробензолАнилинАнилин
промышленности
промышленности
Нитробензол
Нитробензол
Анилин
Анилин
Окисление N-содержащих соединений в организме. Используется для удаления избытка биогенных аминов. Суммарный процесс представляет собой окисли- I_工一тельное дезаминирование.
О
RCH2MH2 + O2 + Hq~R—C(' +NH3 + H2O2
Биоген-Альдегид
ный амин
Следует отметить, что в ходе реакции происходит окисление не атома азота, а связанного с ним атома углерода. Первая стадия процесса представляет собой дегидрирование амина в Имин под действием кофермента ФАД, далее при гидролизе имина образуются альдегид и аммиак.
RCHNH"二耨正 RCH=NH 吃RCHNH"二耨正 RCH=NH 吃+ NH?+ NH?АминАминИминАл ьдегидИминАл ьдегид
RCHNH"二耨正 RCH=NH 吃
RCHNH"二耨正 RCH=NH 吃
+ NH?
+ NH?
Амин
Амин
ИминАл ьдегид
ИминАл ьдегид
Восстановленный кофермент ФАДН2 окисляется далее кислородом с образованием пероксида водорода и регенерацией кофермента ФАД.
Тиолы при окислении образуют ряд продуктов последовательного окисления — сульфеновые, сульф и новые и сульфоновые кислоты. В этом состоит их отличие от спиртов, у которых окислению подвергается атом углерода.
Оо
r—sh 皿 r—s—он 3 r—А—он 出 r—L-он
А
Тиол Сульфено- Сульфино- Сульфоно-вая кислота вая кислота вая кислота
Использование мягких окислителей (пероксид водорода, кислород воздуха) приводит к дисульфидам. Последняя реакция и обратный ей процесс восстановления имеют важное значение в биологических системах (см. 11.3).
2RSH U RSSRТиол 倒 'Дисульфид
Примером дисульфида, участвующего в биохимическом окислении, может служить липоевая кислота. Особенностью ее строения является Наличие достаточно напряженного пятичленного кольца, включающего дисульфидную группировку.
S—sSH
сн/ ch(ch2)^coohShs(ch2)2ch(ch2)4cooh
、н/10]■
Липоевая кислотаЛипоевая кислотаДигидролипоевая кислотаДигидролипоевая кислота
Липоевая кислота
Липоевая кислота
Дигидролипоевая кислота
Дигидролипоевая кислота
Сульфиды, как и тиолы, окисляются достаточно легко. Первичными продуктами окисления являются сульфоксиды, которые далее могут быть окислены в сульфоны*
оо
R—S—R vH R—A—R & R—l—R
Сульфйд СульфоксидСульфон
В
Диметилсульфоксид (ДМСО) CH3S (О)СНз. Простейший представитель сульфоксидов, побочный продукт при производстве бумаги, в последние годы нашел применение в качестве диполярного апротонного растворителя. Диметилсульфоксид относительно нетоксичен, оказывает противовоспалительное, жаропонижающее действие и обладает поразительно высокой транспортирующей способностью, значительно ускоряя проникновение через кожу различных лекарственных соединений.
А Основные понятияОкисление—насыщенных углеводородов —ненасыщенных углеводородов —ароматических углеводородов—спиртов—альдегидов—аминов——тиоловХимическая основа ферментативного гидроксилирования—алифатических углеводородов —ароматических углеводородов ДегидрированиеКачественное обнаружение двойной связиА Основные понятияОкисление—насыщенных углеводородов —ненасыщенных углеводородов —ароматических углеводородов—спиртов—альдегидов—аминов——тиоловХимическая основа ферментативного гидроксилирования—алифатических углеводородов —ароматических углеводородов ДегидрированиеКачественное обнаружение двойной связии терминыЭпоксидыОкислительно-восстановительная система хинон — гидрохинонВосстановление—ненасыщенных углеводородов—ароматических углеводородов—карбонильных соединений—иминов— ароматических нитросоединений—тиоловОкислительно-восстановительная система—липоевая-дигидролипоевая кислотаи терминыЭпоксидыОкислительно-восстановительная система хинон — гидрохинонВосстановление—ненасыщенных углеводородов—ароматических углеводородов—карбонильных соединений—иминов— ароматических нитросоединений—тиоловОкислительно-восстановительная система—липоевая-дигидролипоевая кислотаГ л а в а 9
А Основные понятия
Окисление
—насыщенных углеводородов —ненасыщенных углеводородов —ароматических углеводородов
—спиртов
—альдегидов
—аминов
——тиолов
Химическая основа ферментативного гидроксилирования
—алифатических углеводородов —ароматических углеводородов Дегидрирование
Качественное обнаружение двойной связи
А Основные понятия
Окисление
—насыщенных углеводородов —ненасыщенных углеводородов —ароматических углеводородов
—спиртов
—альдегидов
—аминов
——тиолов
Химическая основа ферментативного гидроксилирования
—алифатических углеводородов —ароматических углеводородов Дегидрирование
Качественное обнаружение двойной связи
и термины
Эпоксиды
Окислительно-восстановительная система хинон — гидрохинон
Восстановление
—ненасыщенных углеводородов
—ароматических углеводородов
—карбонильных соединений
—иминов
— ароматических нитросоединений
—тиолов
Окислительно-восстановительная система
—липоевая-дигидролипоевая кислота
и термины
Эпоксиды
Окислительно-восстановительная система хинон — гидрохинон
Восстановление
—ненасыщенных углеводородов
—ароматических углеводородов
—карбонильных соединений
—иминов
— ароматических нитросоединений
—тиолов
Окислительно-восстановительная система
—липоевая-дигидролипоевая кислота
ПОЛИ- И ГЕТЕРОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, УЧАСТВУЮЩИЕ В ПРОЦЕССАХ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ
КЛАССИФИКАЦИЯ И ПРОСТЕЙШИЕ ПРЕДСТАВИТЕЛИ ПОЛИ- И ГЕТЕРОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
На основе описанных ранее электронного и пространственного строения и общих принципов реакционной способности важнейших функциональных производных органических соединений в настоящей главе рассмотрено строение и свойства органических веществ, участвующих в метаболизме. Подавляющее большинство этих веществ принадлежит к полифункциональным или ге- терофункциональным соединениям (см. 1.1). Ниже приведены функциональные группы, наиболее часто встречающиеся у соединений, участвующих в процессах жизнецеятельности.
—он
Гидр он сил ьн алгруппа
Альдегидная
группа
АминогруппаАминогруппаООНетогруппаНетогруппа—соонНарбонсильная группа—соонНарбонсильная группаРеже встречается, но имеет важное значение тиольная группа —SH.
Аминогруппа
Аминогруппа
О
О
Нетогруппа
Нетогруппа
—соон
Нарбонсильная группа
—соон
Нарбонсильная группа
产一产ОН он产一产ОН онЭтиленгликольЭтиленгликольПирокатехинПирокатехинРезорцинРезорцинГлиоксальГлиоксальДиацетилДиацетилАцетилацетонАцетилацетонЩавелеваякислотаЩавелеваякислота
产一产
ОН он
产一产
ОН он
Этиленгликоль
Этиленгликоль
Пирокатехин
Пирокатехин
Резорцин
Резорцин
Глиоксаль
Глиоксаль
Диацетил
Диацетил
Ацетилацетон
Ацетилацетон
Щавелеваякислота
Щавелеваякислота
Полифункциональные соединения. Из соединений с несколькими одинаковыми функциональными * группами наиболее широко представлены в природных объектах соединения с гидроксильными группами ——многоатомные спирты и многоатомные фенолы. Чаще всего встречаются простейший, двухатомный спирт э т и - ленгликольг простейший трехатомный спирт глицерин и двухатомные фенолы — пирокатехин, резорцин и гидрохинон.
сн2-сн-сн2 ОН ОН ОН
Глицерин
ОН
Гидрохинон
Соединения с несколькими аминогруппами встречаются гораздо реже. Их простейший представитель - этилендиа- ммн H2NCH2CH2NH2.
К поликарбонильным относятся различные классы соединений, поскольку карбонильная группа входит в состав альдегидов, кетонов, карбоновых кислот и других веществ. Наиболее распространены дикарбонильные соединения. Ниже приведены простейшие алифатические дикарбонильные соединения — глиоксаль (1,2-диальдегид), диацетил (1,2^дикетон), а ц е - тилацетон (1,3-дикетон), щавелевая кислота (i,2- дикарбоновая кислота).
НООС—СООН
Гетерофункциональные соединения. Из соединений с двумя различными функциональными группами в природных объектах широко представлены аминоспирты, гидрокси-, амино- и оксокислоты. Наиболее часто встречающиеся сочетания функциональных групп в биологически важных соединениях алифатического ряда приведены в табл. 9.1.
В ароматическом ряду основу важных природных биологически активных соединений и синтетических лекарственных
средств составляют m-a м и на я, салициловая и
нофено л , п-аминобензой-
сульфаниловая кислоты.
Салициловая кислота
л-Аминофенол
л-Аминобензойнаякислота
Таблица 9. 1. Наиболее распространенные сочетания двух функциональных групп в биологически важных алифатических соединениях и их типичные (простейшие) представители
Функциональные группы
Тип соединения
Типичный (простейший) представитель
〉с=с〈 —соон
—он—nh2
—ОН —соон
—nh2 —соон
〉с=о —соон
Ненасыщенные кислоты
Аминоспирты Гидроксикислоты
Аминокислоты
Оксокислоты
СН2=СН—соон Акриловая кислота HOCH2CH2NH2 2-Аминоэтанол СН3СН(ОН)СООН Молочная кислота H2NCH2COOH Глицин
СНз—СО—СООН Пировиноградная кислота
Для сравнения в настоящую главу включены сведения о Р-га- логенаминах и Р-галогенсульфидах, а также галогенкарбоновых кислотах. Имеющие особую биологическую важность «-аминокислоты описаны в главе 11.
Полигетерофункциональные соединения. Из соединений с более чем двумя различными функциональными группами в данной главе описаны двухосновные и трехосновные гидроксикислоты. Полигидроксиальдегиды и полигидроксикетоны (углеводы), имеющие чрезвычайно большое биологическое значение, рассмотрены в главе 12.
Сведения о своеобразных ненасыщенных кетонах — хинонах — изложены ранее (см. 8.1).
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ ПОЛИ- И ГЕТЕРОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Химические свойства поли- и гетерофункциональных соединений в значительной степени определяются свойствами соответствующих монофункциональных производных. Поэтому наб- 232
людается определенное сходство в поведении обоих классов соединений: поли- и гетерофункциональные соединения проявляют свойства, присущие монофункциональным соединениям, т. е. способность вступать в реакции по каждой функциональной группе.
Например, обе функциональные группы в гидрокси- и аминокислотах в ряде реакций сохраняют свои характерные свойства. Так, за счет СООН-группы эти соединения проявляют кислотный характер, способность к декарбоксилированию, образуют функциональные производные, В гидроксикислотах ОН-групп а может быть замещена на галоген, окислена в карбонильную группу, превращена в простую или сложную эфирные группы. В аминокислотах NHs-rpynna может алкилироваться, замещаться на ОН-группу при действии азотистой кислотой и т. д.
°^С-СООН°^С-СООНносн2-соосн3Метиловый эфир гликолевой кислотыносн2-соосн3Метиловый эфир гликолевой кислотыНекоторые из этих реакций приведены на примере превращений гликолевой кислоты: окисление (1); образование сложных эфиров по ОН- и С ООН-группам (2) и (3); замещение ОН- группы на галоген (4); получение аммониевой соли (5).
°^С-СООН
°^С-СООН
носн2-соосн3
Метиловый эфир гликолевой кислоты
носн2-соосн3
Метиловый эфир гликолевой кислоты
сн3сосн2соон
Ацетоксиунсусная нислота
ВгСН2СООН一 ®2НОСН2-СООН NH3 一 HOCH2-COONH4
Бромунсусная*(4)Гликолевая кислота ~(5) * Аммониевая соль
кислотагликолевой кислоты
Олнако одновременное наличие нескольких функциональных групп в молекуле ведет к появлению определенных различий в свойствах моно-, поли- и гетерофункциональных соединений. Во-первых, в доли- и гетерофункциональных соединениях может наблюдаться усиление или, наоборот, ослабление каких-то свойств, характерных для монофункциональных соединений. Во-вторых, в поли- и гетерофункциональных соединениях могут появляться специфические химические свойства, которые наиболее важны для обеспечения биологических функций, выполняемых этими веществами.
Кислотно-основные свойства
Кислотность. Накопление кислотных групп увеличивает кислотные свойства соединений. Так, этиленгликоль проявляет более сильные кислотные свойства, чем этанол, а щавелевая кислота
CH3—CHa—0-HЭтанол
I HOCfp»" CH 2—^0— H
ch《
Уксусная кислота
Усиление кислотных свойств' '
сильнее уксусной, что связано с —/-эффектом групп —CH20H и —СООН.
Наличие дополнительного электроноакцепторного заместителя, например в алифатических спиртах и кислотах, повышает их кислотность. Наиболее отчетливо влияние заместителя проявляется при близком расположении его к кислотному центру. В связи с этим кислотность галоген-, гидрокси-, оксо- и дикарбоновых кислот выше, чем соответствующих незамещенных кислот (см. также 4.4.1).
Основность. Накопление основных аминогрупп в молекуле, как правило, повышает основность. Так, ацетамид проявляет нейтральный характер и не реагирует с разбавленными минеральными кислотами, мочевина образует с ними достаточно устойчивые соли, а гуанидин в водном растворе ионизирован практически полностью.
,h2n—с—nh2 21SL2I1H [比№~2—n%] cr
2он
МочевинаГидрохлорид мочевины
Н亦一С—NHa -5^2 [ H2N—C—N%] ОН—
NHNH2
ГуанидинГуанидинийгидроксид
Амфотерность. Гетерофункциональные соединения, содержащие одновременно кислотные и основные функциональные группы, например аминокислоты, проявляют амфотерные свойства, т. е. способны взаимодействовать как с кислотами, так и основаниями. При их отсутствии (в нейтральных водных растворах или кристаллическом состоянии) аминокислоты существуют преимущественно в форме внутренних солей (диполярных ионов), как
это показано на примере ^-ампномаслянои кислоты, что несомненно повышает их растворимость в воде.
Н2МСН2СН2СН2СООН-у-Аминомаслянаякислота (ГАМК)Н2МСН2СН2СН2СООН-у-Аминомаслянаякислота (ГАМК)НзМСН2cH2cH £ОО(диполярный ион)НзМСН2cH2cH £ОО(диполярный ион)
Н2МСН2СН2СН2СООН
-у-Аминомаслянаякислота (ГАМК)
Н2МСН2СН2СН2СООН
-у-Аминомаслянаякислота (ГАМК)
НзМСН2cH2cH £ОО(диполярный ион)
НзМСН2cH2cH £ОО(диполярный ион)
Кето-енольная таутомерия. Определенная протонная подвижность а-водородного атома в монокарбонильных соединениях (слабого СН-кислотного центра) проявляется в их способности к реакциям конденсации (см. 7.2 и 7.4). Представим, что по каким- либо причинам подвижность такого а-водородного атома возросла настолько, что он оказался способным отщепиться в виде протона Н+. Это должно привести к образованию мезомерного иона, отрицательный заряд которого рассредоточен между атомами углерода и кислорода. Обратное присоединение протона к этому иону в соответствии с его двумя граничными структурами может приводить либо к исходному карбонильному соединению, либо к енолу.
Карбонильное соединениеКарбонильное соединениеНарбанионНарбанионЕнолят-ионЕнолят-ионЕнолЕнол
Карбонильное соединение
Карбонильное соединение
Нарбанион
Нарбанион
Енолят-ион
Енолят-ион
Енол
Енол
Поэтому, в принципе, карбонильное соединение (кетонная форма) может существовать в равновесии с енольным изомером (енольной формой). Такой вид изомерии называется таутомерией, а сами изомеры, находящиеся в состоянии подвижного равновесия ——таутомерами.
• Таутомерия — равновесная динамическая изомерия. Сущность ее заключается во взаимном превращении изомеров с переносом какой-либо подвижной группы и соответствующим перераспределением электронной плотности,
В рассматриваемом случае между кетонной и енольной формами осуществляется перенос протона, поэтому такое равновесие называется прототропной таутомерией, в частности кето-еноль- ной таутомерией.
В монокарбонил ьных соединениях (альдегидах, кетонах, сложных эфирах) равновесие практически полностью смещено в сторону кетонной формы. Например, содержание енольной формы в ацетоне составляет всего 0,00025 %. При наличии второй электроноакцепторной группы у а-углеродного атома (например нитрогруппы——NO?, карбонильной группы > = О)
содержание енольной формы резко возрастает. Так, в 1,3-Дикар- бонильном соединении ацетилацетоне енольная форма преобладает.
CH?、/СН^ /СНз= * СНз、,Н、/СНз
Нетонная форма ацетилацетона05%)Нетонная форма ацетилацетона05%)Енольная форма ацетилацетона(85%)Енольная форма ацетилацетона(85%)
Нетонная форма ацетилацетона05%)
Нетонная форма ацетилацетона05%)
Енольная форма ацетилацетона(85%)
Енольная форма ацетилацетона(85%)
Дополнительными факторами, стабилизирующими енольную форму ацетилацетона, являются сопряжение со второй л-связью и образование внутримолекулярной водородной связи. Интересно отметить, что в енольной форме ацетилацетона реализуется, кроме того, динамический процесс иного типа ——быстрая миграция водорода между атомами кислорода.
СНСНСНз、/СН*/СНзСНз、/СН*/СНз
СН
СН
СНз、/СН*/СНз
СНз、/СН*/СНз
Многие реакции, включающие образование и превращения карбонильных соединений in vivo, как будет показано в дальнейшем, протекают через промежуточные енольные формы или производные этих форм.
,9.2.2. Гетерофункциональный заместитель как фактор, влияющий на химическое поведение реакционного центра
Нуклеофильное замещение. Наличие дополнительной функциональной группы способствует поляризации связи углерод—— гетероатом и увеличивает ее реакционную способность. Например, а-галогенкарбоновые кислоты обладают повышенной реакционной способностью в реакциях нуклеофильного замещения по сравнению с обычными алкилгалогенидами. Это связано с влиянием группы —СООН, что ведет к увеличению на а-угле- родном атоме эффективного положительного заряда.
§-
66+ в+
CL-*—СН2—
В результате нуклеофильное замещение галогена в а-галоген- карбоновых кислотах облегчается. Так, а-галогенкарбоновые кислоты взаимодействуют с избытком аммиака с образованием а-аминокислот, а с водным раствором гидроксида натрия —— а-гидроксикарбоновых кислот (в виде солей).
НО—С Н2COONaHCLНО-ЮН2-СООНГликолевая кислотаНО—С Н2COONaHCLНО-ЮН2-СООНГликолевая кислота2NaOHNH3
НО—С Н2COONa
HCL
НО-ЮН2-СООН
Гликолевая кислота
НО—С Н2COONa
HCL
НО-ЮН2-СООН
Гликолевая кислота
« ，СLCНр—СООНН2N—СНСOONH4
-NaCl, -Н2О /-NH4Cl
I HCl
Монохлор*■
уксусная нислота H2N-CH2-COOH
Глицин
ClCH^COOHClCH^COOHОднако подвижность галогена в a-положении к карбоксильной группе гораздо ниже, чем в галогенангидридах кислот, о чем свидетельствует следующая реакция.
ClCH^COOH
ClCH^COOH
В
Алкилирование как химическая основа физиологического действия некоторых противоопухолевых средств. Соединения с p-хлорэтилтио- С1СН2cH2s ——и p-хлор- этиламиногруппой C1CH2CH2N< в реакциях нуклеофильного замещения сначала претерпевают «внутреннее» нуклеофильное замещение и образуют трехчленные циклы, которые далее расщепляются под действием внешних нуклеофилов.
R™^—СН^СН2-*С1Й- у - » R—R—S—СН2СН2—Y
R、^^v*R—CH2cH2—CW~R、^^v*R—CH2cH2—CW~
R、^^v*
R—CH2cH2—CW~
R、^^v*
R—CH2cH2—CW~
Способность к легкому раскрытию трехчленных циклов делает их сильными алкилирующими агентами, следствием чего являются их важные биологические свойства. Соединения типа иприта высокотоксичны и оказывают кожно-нарывное действие; менее токсичные производные азотистого иприта применяются в качестве противоопухолевых средств.
/СН2cH2cl
、CH2cH2cl
р,р^Дихлордиэтилсульфид(иприт, горчичный газ)
^СН2СН2С1 R—
、СН2cH2cl
Производныеазотистого иприта
В основе действия этих веществ лежит их способность сши
вать компоненты клетки, алкилируя ДНК.
Незаряженные трехчленные гетероциклы, производные эти- ленимина, также обладают высокой алкилирующей способностью и проявляют, противоопухолевую активность. Наиболее известен
среди них тиофосфамид.
ЭтилениминЭтилениминПроизводныеПроизводныеТиофосфамидТиофосфамидэтилениминаэтиленимина
Этиленимин
Этиленимин
Производные
Производные
Тиофосфамид
Тиофосфамид
этиленимина
этиленимина
Синтезировано значительное число производных этиленимина, содержащих в качестве радикала R остаток биогенной молекулы (аминокислот, нуклеиновых оснований и т. &), повышающий избирательное действие противоопухолевого средства.
Элиминирование. Реакции элиминирования в монофункцио* нальных соединениях осуществляются в достаточно жестких условиях. Например, дегидробромирование этилбромида требует наличия спиртовой щелочи, дегидратация этанола (внутримоле- 《улярная с образованием этилена или межмолекулярная, приводящая к диэтиловому эфиру) протекает при достаточно высоких гемпературах в присутствии специальных катализаторов.
В отличие от этого реакции элиминирования галогеноводоро- дов, аммиака, воды, сероводорода в Р<етерофункциональных соединениях общего типа RCH(X)CH2Y (где X — галоген, NH2, ОН, SH, a Y — электроноакцепторная группа, например —СООН) протекают в гораздо более мягких условиях.
R—снсмсоон ^^ R—сн=снсоон
Iа,Р-Ненасыщенная '
Xкарбоновая кислота
X = Hal, ОН, SH, NH2
Это объясняется высокой протонной подвижностью «-водородного атома, обусловленной электронным влиянием двух электроноакцепторных групп (X и СООН).
А36+ 8勿 О
R-CH+CH—C
If 4 ОН
Подвижный атом водорода
Декарбоксилирование, Эта реакция ——одна из наиболее важных реакций карбоновых кислот. Однако незамещенные монокарбоновые кислоты декарбоксилируются чрезвычайно трудно. Реакция протекает легче при наличии у а-углеродного атома электроноакцепторной группы (NO?, СС1з, СО—R ,и т. д.), поляризующей С—СООН связь этого атома с карбоксильной группой.
R—CHlX + 82R—CHlX + 82
R—CHlX + 82
R—CHlX + 82
X = ОН, СО—R, СООН, С三N
Большое значение имее*г ферментативное декарбоксилирование а- и р-оксокислот, а также а-аминокислот в организме (см. 1L1.5).
Присоединение к алкенам. В некоторых реакциях алкенов с электроноакцепторными заместителями наблюдается нуклеофильное присоединение достаточно сильных нуклеофилов по двойной связи. Примером может служить взаимодействие акриловой кислоты с аммиаком/
+- С перенос
H2NCH2CH2COOHp-АминопропионоваякислотаH2NCH2CH2COOHp-Аминопропионоваякислота广 H3NCH2YH-C中^
H2NCH2CH2COOH
p-Аминопропионоваякислота
H2NCH2CH2COOH
p-Аминопропионоваякислота
I0H
сн2=он-с^
Акриловая4UCH2CH(NH3>COOH
кислота
Реакция проходит региоселективно, против правила Марков- никова. Это объясняется лучшей делокализацией отрицательного заряда в промежуточном карбанионе I за счет сопряжения с л-электронами карбонильной группы по сравнению с изомерным карбанионом II, в котором такая делокализация невозможна.
923・ Специфические реакции поли- и гетерофункционадьных соединений
сн2—онсн2—онХелатообразование. Поли- и гетерофункциональные соединения, содержащие одновалентные функциональные группы, такие как ОН- или NHa-rpynnbi, у соседних атомов углерода/ при взаимодействии с гидроксидами тяжелых металлов, например гидроксидом меди(П), образуют внутрикомплексные (хелатные) соединения. Такие соединения обычно хорошо растворимы в воде и интенсивно окрашены, поэтому реакция используется как качественная, Примером может служить образование глицерата меди(П). '
сн2—он
сн2—он
CH2—О/О—СН2
2 СН—ОН + Cj(OH>2 + 2NaOH ——- I-4%。2 СН—ОН + Cj(OH>2 + 2NaOH ——- I-4%。сн2—онсн2—онСН2ОНСН2ОНносн2носн22Na2Na
2 СН—ОН + Cj(OH>2 + 2NaOH ——- I-4%。
2 СН—ОН + Cj(OH>2 + 2NaOH ——- I-4%。
сн2—он
сн2—он
СН2ОН
СН2ОН
носн2
носн2
2Na
2Na
ГлицеринГлицеринГлицерат меди(Н)(синее окрашивание)Глицерат меди(Н)(синее окрашивание)Аналогичные внутрикомплексные образуются в случае а-аминоспиртов, соединений.Аналогичные внутрикомплексные образуются в случае а-аминоспиртов, соединений.(хелатные) соединенияа-аминокислот и других(хелатные) соединенияа-аминокислот и других
Глицерин
Глицерин
Глицерат меди(Н)(синее окрашивание)
Глицерат меди(Н)(синее окрашивание)
Аналогичные внутрикомплексные образуются в случае а-аминоспиртов, соединений.
Аналогичные внутрикомплексные образуются в случае а-аминоспиртов, соединений.
(хелатные) соединения
а-аминокислот и других
(хелатные) соединения
а-аминокислот и других
Внутрикоипленсное соединение м6ам“1) с а>аминоспиртомВнутрикоипленсное соединение м6ам“1) с а>аминоспиртомВнутримомпленсная соль . меди(И) с ос -аминокислотойВнутримомпленсная соль . меди(И) с ос -аминокислотой
Внутрикоипленсное соединение м6ам“1) с а>аминоспиртом
Внутрикоипленсное соединение м6ам“1) с а>аминоспиртом
Внутримомпленсная соль . меди(И) с ос -аминокислотой
Внутримомпленсная соль . меди(И) с ос -аминокислотой
Внутримолекулярная циклизация. Молекулы многих полнили гетерофункциональных соединений могут принимать в пространстве клешневидные конформации, различные функциональные группы в которых оказываются сближенными (см. 322). Вследствие этого между ними возможно взаимодействие с образованием циклических продуктов. Особенно легко внутримолекулярная циклизация протекает в тех случаях, когда она приводит к термодинамически устойчивым пяти- и шестичленным циклам. 、
Например, если альдегидная и гидроксильная группы находятся в одной молекуле, то они могут за счет внутримолекуляр- 240
ной реакции образовать циклический полуацеталь. Особенно стабильны пяти- н шестичленные циклические полуацетали. Например, б-гидроксивалериановый альдегид существует практически только в циклической полуацетальной форме.
Циклическая форма 8-гидроксивалерианового альдегидаЦиклическая форма 8-гидроксивалерианового альдегидаН—о—CH2cH2cH2cHzcН—о—CH2cH2cH2cHzcВ-Гидронсивалериановыйальдегид
Циклическая форма 8-гидроксивалерианового альдегида
Циклическая форма 8-гидроксивалерианового альдегида
Н—о—CH2cH2cH2cHzc
Н—о—CH2cH2cH2cHzc
Образование циклических полуацеталей имеет большое значение в химии углеводов (см. 12.1.1).
соонсоонЦикличесний ангидридЦикличесний ангидридДинарбоноаая кислота (n=2t3)Динарбоноаая кислота (n=2t3)Гидронсииислота (л =3—5)Гидронсииислота (л =3—5)Цикличесний эфир (лактон)Цикличесний эфир (лактон)Аминокислота (л =3—5)Аминокислота (л =3—5)Циклический амид (лантам)Циклический амид (лантам)Особенно распространены реакции образования циклических ангидридов, эфиров, амидов и других производных.
соон
соон
Цикличесний ангидрид
Цикличесний ангидрид
Динарбоноаая кислота (n=2t3)
Динарбоноаая кислота (n=2t3)
Гидронсииислота (л =3—5)
Гидронсииислота (л =3—5)
Цикличесний эфир (лактон)
Цикличесний эфир (лактон)
Аминокислота (л =3—5)
Аминокислота (л =3—5)
Циклический амид (лантам)
Циклический амид (лантам)
Межмолекулярная циклизация. Если функциональные группы в молекуле би- или гетерофункционального соединения находятся у соседних атомов углерода, то это не благоприятствует реак； цннм внутримолекулярного элиминирования или внутримолекулярной циклизации (поскольку должно приводить к напряженным и поэтому термодинамически нестабильным трех- или четы-
рехчленным циклам). В таких случаях возможны.реакции межмолекулярной циклизации. Примером может служить образование лактидов из а-гидроксикислот и дикетопиперазинов из «-аминокислот.
О
СН3СНL丄」,НСНз 二阻h СНзС< /СНСНз
0-с
Лактид
^СОтОН__ HjNH
OfOfСНп '+1 二СНр
Of
Of
、NH-H НО-ОС
Дикетопиперазин
Лактиды и дикетопиперазины представляют собой соответственно циклические сложные эфиры или амиды; в условиях кислотного или основного катализа они способны к гидролизу, ведущему к исходным а-гидрокси- или а-аминокислотам. .
Реакции межмолекулярной дегидратации этиленгликоля, приводящие к диоксану или макроциклическим полиэфирам, рассмотрены ниже (см, 931).
БИОЛОГИЧЕСКИ ВАЖНЫЕ КЛАССЫ ПОЛИ-
И ГЕТЕРОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
931. Многоатомные спирты
В соответствии с числом гидроксильных групп, входящих в их состав, различают одноатомные, двухатомные и т. д. спирты. Двухатомные спирты, т. е. спирты, содержащие две гидроксильные группы, носят общее название диолы, или гликоли. Трехатомные спирты называют триолами, или глицеринами; спирты с большим числом гидроксильных групп носят общее название полиолы.
Простейшие и наиболее важные представители диолов и триолов —— этиленгликоль и глицерин соответственно.
НОСН2СН2ОННОСН2СН2ОННОСН2СН(ОН)СН2ОННОСН2СН(ОН)СН2ОН
НОСН2СН2ОН
НОСН2СН2ОН
НОСН2СН(ОН)СН2ОН
НОСН2СН(ОН)СН2ОН
Этиленгликоль (этандиол-1,2) (т. пл. —16 ℃; т. кип. 197 ℃)Этиленгликоль (этандиол-1,2) (т. пл. —16 ℃; т. кип. 197 ℃)
Этиленгликоль (этандиол-1,2) (т. пл. —16 ℃; т. кип. 197 ℃)
Этиленгликоль (этандиол-1,2) (т. пл. —16 ℃; т. кип. 197 ℃)
Глицерин(пропантриол-1,2,3)(т. пл. 17 ℃;
1. кип, 290 ℃)
Многоатомные спирты обладают большей кислотностью по сравнению с одноатомными, что является следствием ——/-эффекта одной гидроксильной группы по отношению к другой.
Многоатомные спирты по свойствам в значительной степени напоминают одноатомные. Гидроксильные группы в них могут быть первичными» вторичными и третичными, причем в реакции могут вступать одна или несколько гидроксильных групп.
Многоатомные спирты с гидроксидами некоторых тяжелых металлов в щелочной среде образуют внутрикомплексные (хелат' ные) соединения, имеющие характерное окрашивание. В частности, при взаимодействии с гидроксидом меди(П) возникает интенсивно синее окрашивание.
сн2он2 IСН2ОНсн2он2 IСН2ОН/ОСН?
сн2он
2 I
СН2ОН
сн2он
2 I
СН2ОН
Си(ОН)2 + 2NaOH—| 二 | 2Na'
-4НаО СН2О^ ^ОСН2
Реакция может быть использована как качественная. Она характерна для многоатомных спиртов с открытой цепью и некоторых циклических спиртов, в которых гидроксильные группы располагаются в одной плоскости.
Этиленгликоль ——токсичная высококипящая жидкость. Используется в технике для приготовления антифризов ——жидкостей с низкой температурой замерзания, применяющихся для охлаждения двигателей внутреннего сгорания, особенно в зимнее время. Обладает спиртовым запахом, в связи с чем может явиться причиной тяжелых интоксикаций.
При дегидратации этиленгликоля в зависимости от условий получают различные соединения, среди которых обычно отсутствует этиленоксид — предполагаемый продукт внутримолекулярного отщепления воды. Нагревание этиленгликоля с разбавленной серной кислотой приводит к межмолекулярному отщеплению двух молекул воды и образованию диоксана,
29Hносн2 н2s “\
+^ I I или I I
CH2OHHOCH2-2H2。电占、。/。％
1,4-Дионсан (днонсан)
Д и о к с а н (т. кип. 101 ℃) — хороший растворитель, смешивается как с водой, так и углеводородами, достаточно токсичен. Еще более токсичны его галогенсодержащие дибензопроизводные. Печальную известность получил 2,3,7,8-тетрахлорди* бензо-п-диоксин (или просто диоксин) т вызывающий в чрезвычайно низких концентрациях тяжелые заболевания иммунной и
心243
кроветворной систем* Попадание диоксина в почву, происходящее при использовании некоторых гербицидов (в которых он содержится в виде незначительной примеси) представляет серьезную экологическую проблему.
ДиоксинДиоксин
Диоксин
Диоксин
Дегидратация этиленгликоля в специальных условиях приводит к макроциклическим полиэфирам, так называемым краун- эфирам. Краун-эфиры весьма перспективные комплексообра- зователи, своеобразные ловушки катионов. В определенной степени они моделируют действие некоторых веществ (например антибиотика пептидной природы валиномицина), облегчающих транспорт ионов через клеточные мембраны. Примером может служить полиэфир 18-краун-б, образующий прочный комплекс с ионом калия.
ГлицеринГлицерин"CH J2 、н"CH J2 、н
Глицерин
Глицерин
"CH J
2 、н
"CH J
2 、н
Глицерин — нетоксичная вязкая бесцветная жидкость сладкого вкуса; широко распространен в природе: входит в состав большинства омыляемых липидов (см. 14.1.2 и 14.1.3). Применяется как компонент мазей для смягчения кожи.
Глицерин при нагревании образует простейший а, Р-непредель- ный альдегид ——акролеин, оказывающий слезоточивое дей
ствие.
Акролеин
Важное значение имеют некоторые сложные эфиры глицерина. Тринитрат глицерина (нитроглицерин) получается при действии на глицерин азотной кислотой в присутствии серной кислоты.
СН2ОН
CH2ONO2
снон
3HNWH2s丨
—…4 A CHONO2
- 3 电OI
СН2ОН
CH2ONO2
Тринитрат глицерина
Это соединение взрывчато и относительно ядовито, однако в малых концентрациях (в виде 1 % раствора в этаноле) применяется как сосудорасширяющее средство.
В результате действия фосфорной кислоты на глицерин получают смесь а- и р-глицерофосфатов.
CH2OH снон
НзРО4^
СНг~О—р—он
сн2он
+ сн—о—
О
И .p一
1
—HjO
1
1
сн2он
снаон
а-Глицерофосфат
СН2ОН он р-Глицерофосфат
Глицерофосфаты — структурные элементы фосфолипидов (см. 14.1.3), применяются как общеукрепляющее средство. Сложные эфиры глицерина и высших карбоновых кислот (жиры, масла) рассмотрены в главе 14 (см. 14.1.2).
Примерами многоатомных спиртов высшей атомности служат пентиты и гекситы — соответственно пяти- и шестиатомные спирты с открытой цепью. Накопление гидроксильных групп в молекуле ведет к появлению сладкого вкуса.
Представители пентитов н гекситов — ксилит и сорбит (см. 12.1.5) —заменители сахара для больных диабетом.
Инозиты ——шестиатомные спирты циклогексанового ряда, В связи с наличием асимметрических атомов углерода у инозита существует несколько стереоизомеров; наиболее важен из них мезоинозит (миоинозит).
ИнозитИнозитМезоинозит (один из изомеров инозита)Мезоинозит (один из изомеров инозита)
Инозит
Инозит
Мезоинозит (один из изомеров инозита)
Мезоинозит (один из изомеров инозита)
(справа приведена кресловидная конформация мезоинозита, в которой пять из шести гидроксильных групп находятся в экваториальном положении).
Мезоинозит относится к витаминоподобным соединениям (витамины группы В) и является структурным компонентом сложных липидов (см. 14.1.3). В растениях широко распространена фитиновая кислота, представляющая собой гск- сафосфат мезоинозита. Ее кальциевая или смешанная кальциймагниевая соль, называемая фитином, стимулирует кроветворение, улучшает нервную деятельность при заболеваниях, связанных с недостатком фосфора в организме.
Двухатомные фенолы
Двухатомные фенолы — пирокатехин, резорцин, гидрохинон ——входят в состав многих природных соединений (см. 14.2.1). Все они дают характерное окрашивание с хлоридом железа(Ш).
ПирокатехинПирокатехинГвапколГвапколПирокатехин (о-дигидроксибензол, катехол) является структурным элементом многих биологически активных веществ, в частности катехоламинов (см. 9.3.5). Его монометиловый эфир, гваякол, применяется как лекарственное средство при катаре верхних дыхательных путей.
Пирокатехин
Пирокатехин
Гвапкол
Гвапкол
РезорцинРезорцин
Резорцин
Резорцин
Резорцин (л-дигидроксибензол) используется при лече
нии кожных заболеваний в составе примочек или мазей.
Г идрохинон (л-дигидроксибензол) применяется как проявитель в фотографии. В организме восстановительная способность замещенного гидрохинонового фрагмента делает его участником важного процесса транспорта электронов от окисляемого субстрата к кислороду. Сама гидрохиноновая группировка окисляется при этом в хиноидную (см. 8.1).
ОН
Гидрохинон
Диамины
Простейшим диамином является этилендиамин. Он образуется при аммонолизе 1,2-дихлорэтана или этиленимина.
С1СН2СН2С1С1СН2СН2С14NH3-2NH4CL4NH3-2NH4CLH2NCH2CH2NH2H2NCH2CH2NH2ЭтилениминЭтиленимин1,2-Дихлорэтан1,2-ДихлорэтанЭтилендиаминЭтилендиамин(этанди амин-1,2)(этанди амин-1,2)
С1СН2СН2С1
С1СН2СН2С1
4NH3
-2NH4CL
4NH3
-2NH4CL
H2NCH2CH2NH2
H2NCH2CH2NH2
Этиленимин
Этиленимин
1,2-Дихлорэтан
1,2-Дихлорэтан
Этилендиамин
Этилендиамин
(этанди амин-1,2)
(этанди амин-1,2)
Тетраметилендиамин (путресцин) и пентаметилендиамин (кадаверин) длительное время считали трупными ядами, т. е. соединениями, образующимися при декарбоксилировании диаминокислот и обусловливающими ядовитость гниющих белков.
H2NCH2cH2cH2cH2NH2H2NCH2cH2cH2cH2cH2NH2
ПутресцинКадаверин
(тетраметилендиамин,(пентаметилендиамин,
бутанднамин-1,4)пентандиамин-1,5)
В настоящее время выяснено, что ядовитые свойства белкам при гниении придают другие вещества.
Днкарбоновые и ненасыщенные карбоновые кислоты
Карбоновые кислоты, содержащие в своем составе одну карбоксильную группу, называют одноосновными, две — двухосновными и т. В настоящем разделе будут рассмотрены основные представители дикарбоновых и ненасыщенных карбоновых кислот алифатического и ароматического рядов (табл. 9.2).
Дикарбоновые кислоты. К ним относят соединения с двумя карбоксильными группами. Это белые кристаллические вещества, обладающие более кислым характером, чем монокарбоновые кислоты.
Дикарбоновые кислоты образуют два ряда функциональных производных ——по одной и двум карбоксильным группам; получить их можно общими для карбоновых кислот методами.
Щавелевая кислота НООС—СООН ——простейшая двухосновная кислота. Ее соли называют оксалатами. Некоторые из них трудно растворимы и часто образуют камни в почках и мочевом пузыре (оксалатные камни). К таким солям относится оксалат кальция.
При нагревании с серной кислотой щавелевая кислота разлагается.
ноос—соонсо2 + со + н2о
соонсоонсоон6соон6Таблица 92 Дикарбоновые и ненасыщенные карбоновые кислоты
соон
соон
соон
6
соон
6
Отдельные представители
Физические свойства
название
структурная формула или номер соединения
т. пл., ℃
т. КПП., ℃
Ненасыщенные одноосновные карбоновые кислоты
Акриловая (пропеновая)
СН2=СНСООН
12
142
Кротоновая (транс-)
72
189
гранс-Коричная
2
135
300
Насыщенные двухосновные карбоновые кислоты
Щавелевая .
НООС—СООН
189
Малоновая
НООС—CHlC ООН
135
Янтарная
НООС—(СН2) 2—соон
185
Глутаровая
НООС(СН2)зСООН
98
Ненасыщенные двухосновные и ароматические карбоновые
кислоты
Малеиновая (цыс-бутендио-
3
130
вая)
Фумаровая (транс-бутендио-
4
287
•
вая) Фталевая
5
208
Терефталевая
6
300
Малоновая кислота НООС—СНг—СООН и ее производные по метиленовой группе легко декарбоксилируются при нагревании выше 100 ℃. Эта реакция лежит в основе общего способа получения замещенных производных уксусной кислоты.
HOOC^-CHz—COOH ^^ СНзСООН
R
HOOC—CH—COOH ^^ r~ch2cooh
ЗамещеннаяЗамещенная
малоноваяуксусная
кислотакислота
Янтарная и глутаровая кислоты при нагрева* нии легко отщепляют воду с образованием пяти- или шестичлен* ных циклических ангидридов, а при обработке аммиаком и последующем нагревании образуют циклические амиды.
Глутаровая кислотаГлутаровая кислотаЯнтарная кислотаЯнтарная кислотаИмид янтарной нислоты (сунцинимид)Имид янтарной нислоты (сунцинимид)
Глутаровая кислота
Глутаровая кислота
Янтарная кислота
Янтарная кислота
Имид янтарной нислоты (сунцинимид)
Имид янтарной нислоты (сунцинимид)
Янтарная кислота в заметном количестве находится в янтаре — отсюда она и получила свое название. Некоторые ее производные, например имид (сукцинимид) и соли (с у кци н а - т ы), называют с учетом латинского названия янтаря — succi- niunv，
Окисление (дегидрирование) янтарной кислоты в фумаровую, катализируемое ферментом сукцинатдегидрогеназой, осуществляется с участием кофермента ФАД (см. 8.1, 13.3). Реакция протекает стереоспецифично с отщеплением атомов водорода в трйнс-положении и образованием фумаровой кислоты.
Н Н
ФАД-ФАДНаФАД-ФАДНаФумаратФумаратI 1 ~оос—с—с—ООО
ФАД-ФАДНа
ФАД-ФАДНа
Фумарат
Фумарат
i н、
Сукцинат
Фталевая кислота — представитель ароматических дикарбоновых кислот; легко отщепляет воду, образует имид.
Фталевая кислота о-ксилола или другогоФталевая кислота о-ксилола или другогополучается при окислении нафталина, о-диалкилзамещенного бензола.получается при окислении нафталина, о-диалкилзамещенного бензола.
Фталевая кислота о-ксилола или другого
Фталевая кислота о-ксилола или другого
получается при окислении нафталина, о-диалкилзамещенного бензола.
получается при окислении нафталина, о-диалкилзамещенного бензола.
При окислении n-ксилола образуется терефталевая кислота — основа для производства синтетического волокна лавсан.
СНзСНзСНзСНзл-Ксилолл-КсилолСООН
СНз
СНз
СНз
СНз
л-Ксилол
л-Ксилол
J ф
СООН
Терефталевая кислота
Ненасыщенные карбоновые кислоты Простейшим представителем монокарбоновых кислот с двойной связью является пропеновая, акриловая, кислота СНг=СНООН. На один атом углерода больше содержат ее четыре ближайших гомолога. При этом винилуксусная и метакриловая кислоты являются изомерами цепи (структурные изомеры),
винилуксусная и кротоновая или изокротоновая — изомерами положения двойной связи (также структурные изомеры), а кротоновая и изокротоновая ——л-диастереомерами (стереоизомеры).
!СНз、уН СНЗ\ /СООН
СНа^СНСНаСООН ch2==c-coohс~с
I ин/^СООН
СНз
ВииилунсуснаяВииилунсуснаяМетакриловаяМетакриловаяКротоновая (транс)Кротоновая (транс)Изокротоновая (цис)Изокротоновая (цис)
Вииилунсусная
Вииилунсусная
Метакриловая
Метакриловая
Кротоновая (транс)
Кротоновая (транс)
Изокротоновая (цис)
Изокротоновая (цис)
Вследствие электроноакцепторного влияния карбоксильной группы присоединение к а,р-непредельным кислотам галогеноводородов, воды в кислой среде, аммиака протекает против правила Марковникова, так что функциональная группа оказывается в p-положении по отношению к карбоксильной группе (см. 5.2.1 и 922).
в+ Q 0 НС1彳
СН2=СН — С、 >-CLCH2cH—соон
'он
Акриловая кислотаАкриловая кислотар-Хлорлропиор-Хлорлропионовая кислотановая кислота
Акриловая кислота
Акриловая кислота
р-Хлорлропио
р-Хлорлропио
новая кислота
новая кислота
Аналогичным образом при гидратации а,р-непредельных кислот в организме, которая происходит на одной из стадий процесса р-окисления жирных кислот (см. 14.1.4), образуются Р-гидроксикислоты.
ОН н фермент I I
R—сн=сн—СООН + Н-ОН ► R-CH-CH-COOH
а,р-На,р-Ненасыщенная кислотаенасыщенная кислотадроксинислотадроксинислота
а,р-Н
а,р-Н
енасыщенная кислота
енасыщенная кислота
дроксинислота
дроксинислота
,Характерной особенностью акриловой и метакриловой кислот является склонность к полимеризации. При полимеризации эфиров или нитрилов этих кислот получают ценные для народного хозяйства полимеры. В частности полиакрилонитрил ——основа волокна нитрон, используемого для производства лечебного белья.
Представителями непредельных дикарбоновых кислот с одной двойной связью служат л-диастереомерные малеиновая и фумаровая кислоты.
Малеиновая кислота (цмс-изомер)Малеиновая кислота (цмс-изомер)Фумаровая кислота (гра«с-изомер)Фумаровая кислота (гра«с-изомер)
Малеиновая кислота (цмс-изомер)
Малеиновая кислота (цмс-изомер)
Фумаровая кислота (гра«с-изомер)
Фумаровая кислота (гра«с-изомер)
Малеиновая кислота ——менее стабильный л-диасте- реомер. Под действием некоторых веществ, например следов иода или азотистой кислоты, она переходит в термодинамически более стабильную фумаровую кислоту. Обратный переход осуществляется при нагревании или УФ-облучении, т. е. требует энергии извне.
Обе кислоты обладают сходными химическими свойствами: вступают в реакции, характерные для двойной связи (обесцвечивание бромной воды,, перманганата калия) и карбоксильных
групп (образуют два ряда производных ——кислые и средние соли, эфиры и т* д.). Однако только одна из кислот, а именно малеиновая, в относительно мягких условиях претерпевает внутримолекулярную дегидратацию с образованием циклического ангидрида.
Малеиновая нислотаМалеиновый ангидрид
В фумаровой кислоте вследствие удаленности карбоксильных групп друг от друга в пространстве образование циклического ангидрида невозможно. Таким образом, в случае малеиновой и фумаровой кислот химическим путем удается установить, какая из изомерных кислот является цис-, а какая тракс-изомером. На этих кислотах была впервые изучена цис-транг-изомерия этиленовых соединений*
Фумаровая кислота достаточно широко распространена в природе й участвует в обменных процессах, проте кающих в организме. В частности она является промежуточны!.. соединением в цикле трикарбоновых кислот (см. 9.3.6).
Аминоспирты
• Аминоспиртами называют соединения, содержащие в молекуле одновременно амино- и гидроксигруппы.
У одного атома углерода эти группы удерживаются непрочно (происходит отщепление аммиака с образованием карбонильного соединения или воды с образованием имина). Поэтому простейшим представителем аминоспиртов является 2-аминоэтанол, соединение» в котором две функциональные группы расположены у соседних атомов углерода.
2-А миноэтанол (р-этаноламин, коламин)——структурный компонент сложных липидов (см. 14.1.3), образуется путем размыкания напряженных трехчленных циклов этиленоксида и этиленимина аммиаком или водой соответственно (реакции нуклеофильного замещения).
nh3н2о
СНг—► НО—СН2СН2—NH2 СН2——сн2
2-АминоэтанолА
ЭтиленонсидЭтиленймин
2-Аминоэтанол ——вязкая жидкость с высокой температурой кипения (171 ℃). С сильными кислотами образует устойчивые соли.
HOCH2CH2NH2^H HOCH2cH?NH才Cl —
2-АминоэтанолГидрохлорид,
2-аминоэтанола
Производное 2-аминоэтанола — димедрол — оказывает противоаллергическое и слабое снотворное действие. Обычно применяется в виде гидрохлорида.
Фрагментаминоэтанола
СбН5\/СНз
,СН —ОСН2cH2M
CsWУнз
Димедрол
При действии на этиленоксид триметиламином или исчерпывающем метилировании 2-аминоэтанола образуется другой аминоспирт —холин.
VV(CH3)3N, Н2О+AgOH, ЗСНЭ1
V
V
ЭтиленонсидЭтиленонсидХолин(основание)Холин(основание)2-Аминоэтанол2-Аминоэтанол► HOCH2CH2N(CH3)3OH~— hoch2ch2nh2
Этиленонсид
Этиленонсид
Холин(основание)
Холин(основание)
2-Аминоэтанол
2-Аминоэтанол
Холин (триметил-2-гидроксиэтил аммоний) ——структурный элемент сложных липидов (см. 14.1.3). Имеет большое значение как витаминоподобное вещество, регулирующее жировой обмен. В организме холин может образоваться из аминокислоты серина. При этом сначала в результате декарбоксилирования серина получается 2-аминоэтанол (коламин), который затем подвергается исчерпывающему метилированию при участии S-аденозилметионина (SAM) (см. 6.8 и 13.3).
НОСН2-СН—соонNH2НОСН2-СН—соонNH2СеринСерин3CH3SRR'+
НОСН2-СН—соон
NH2
НОСН2-СН—соон
NH2
Серин
Серин
——^HOCH2CH2NH2HOCH2CH2N(CH3)3 - SAM
2-Аминоэтанол,коламин2-Аминоэтанол,коламинХолин(свободный)
2-Аминоэтанол,коламин
2-Аминоэтанол,коламин
Продукт; внутримолекулярной дегидратации холина ——нейрин CH2=CHN+(CH3)3 — образуется при гниении белков и обладает высокой токсичностью. ,
В результате окисления свободного холина in vivo образуется биполярный ион бетаин, который может служить источником метильных групп в реакциях трансметилирования (см. 6.8).
(сн3)зйсн2сн2он(СНз)зЛсН2СОО-
ХолинБетаин
Биологическая роль сложных эфиров холина. Замещенные фосфаты холина являются структурной осно- Iвой фосфолипидов ——важнейшего строительного ма-
I—I териала клеточных мембран (см. 14.L3).
Сложный эфир холина и уксусной кислоты ——ацетилхолин —— наиболее распространенный посредник при передаче нервного возбуждения в нервных тканях (нейромедиатор). Он образуется в организме при ацетилировании холина с помощью ацетил кофермента А (см. 732).
НОСН2СН2ЩСНч) 1 21 А СНзСООСНгСНгЩСН.О I
ХолинАцетил хол ин
При ингибировании а*етилхолинзстеразь1 ацетилхолин накапливается в организме, что приводит к непрерывной передаче нервных импульсов и соответственно непрерывному сокращению мышечной ткани. На этом основано действие инсектицидов (химических средств уничтожения насекомых) и нервно-паралитических ядов — зарина, табуна — фосфорорганических соединений, которые, реагируя с остатком сернна, содержащимся в активном центре ацетилхолинэстеразы, ингибируют действие этого фермента.
СН% /О02N"O^、夕S
(СНз)2cHс/、FС2H5。/、ОС2H5
ЗаринТиофос
(„нервный газ")(инсектицид)
В медицинской практике используется ряд производных холина.
Ацетилхолинхлорид СНзСООСН2cH2Н + (СНз)зС1~ применяется в качестве сосудорасширяющего средства. К а р- бамоилхолинхлорид (карбахолин)——холинуретан, сложный эфир холина и карбаминовой кислоты (см. 7.5), не гидролизуется холинэстеразой и поэтому активнее холина и обладает более продолжительным действием. Сукцинил- холиниодид (дитилин) —— сложный эфир холина и янтарной кислоты, оказывает мышечно-расслабляющий эффект.
о
U++
iC-OCH2cH2МСНз)зС!CH2COOCH2CH2N(CH3)3r
СН2СООСН2СН2М(СНз)зГ
Нарбамоилхолинхлорид(нарбахолин)Нарбамоилхолинхлорид(нарбахолин)Сукцинилхолиниодид(дитилин)Сукцинилхолиниодид(дитилин)
Нарбамоилхолинхлорид(нарбахолин)
Нарбамоилхолинхлорид(нарбахолин)
Сукцинилхолиниодид(дитилин)
Сукцинилхолиниодид(дитилин)
Важную роль в организме играют аминоспирты, содержащие в качестве структурного фрагмента остаток пирокатехина (1,2-дигидроксибензол, катехол). Они носят общее название катехоламинов.
Катехоламины ——представители биогенных аминов, т. е. аминов, образующихся в организме в результате процессов метаболизма. Принципиальный путь биосинтеза катехоламинов, исходя из незаменимой а-аминокислоты фенилаланина (см. 11.1), приведен на рис. 9.1, К катехоламинам относятся три последних из представленных на рисунке соединений ——дофамин, норадреналин и адреналин, выполняющие, как и ацетилхолин, роль нейромедиаторов. Адреналин является гормоном мозгового вещества надпочечников, а норадреналин и дофамин — его предшественниками.
Адреналин участвует в регуляции сердечной деятельности, обмена углеводов. При физиологических стрессах он выделяется в кровь («гормон страха»). Активность адреналина связана с конфигурацией хирального центра, определяющей взаимодействие с рецептором (см. 3.3, рис. 3.18).
Подобно 1,2-дигидроксибензолу, катехоламины с раствором хлорида железа(Ш) FeCb дают изумрудно-зеленое окрашивание, переходящее в вишнево-красное при добавлении раствора аммиака, что может служить качественной реакцией на эти соединения.
Структурно близки катехоламинам некоторые природные и синтетические биологически активные вещества, применяемые в качестве лекарственных средств. Примерами служат алкалоид эфедрин, оказывающий сосудорасширяющее действие, и синтетический препарат м е з а т о н, повышающий, подобно адреналину и норадреналину, артериальное давление. Оба вещества применяются в виде гидрохлоридов.
НО
Z—д ОН сн3 S~к он
/(jVcH-CH-NHCH3 С Н—СН 2-N НС Н3
МезатонМезатонЭфедрин
Мезатон
Мезатон
соон
Фенилаланин
Гидроясилаза
СООН но-/~Л-сн2снмн2 Тирозин СООН но-/~Л-сн2снмн2 ТирозинРис. 9.1. Принципиальный путь биосинтеза катехоламинов.Рис. 9.1. Принципиальный путь биосинтеза катехоламинов.
СООН но-/~Л-сн2снмн2 Тирозин
СООН но-/~Л-сн2снмн2 Тирозин
Рис. 9.1. Принципиальный путь биосинтеза катехоламинов.
Рис. 9.1. Принципиальный путь биосинтеза катехоламинов.
Гидрокси- и аминокислоты
• Гидроксикислоты содержат в молекуле одновременно гидроксильную и карбоксильную группы, аминокислоты — карбоксильную и аминогруппу.
В зависимости от расположения гидрокси- или аминогруппы по отношению к карбоксилу различают а-, В“, у・ и т. д. гидроксикислоты или аминокислоты.
НОСН2СООН
2- Гидрокси^тановая(гликолевая)
СНэСН(ОН)СООН 2-Гидроксипропановая (молочная)
H2NCH2CH2COOH3 Аминопропановая(р-аланнн)H2NCH2CH2COOH3 Аминопропановая(р-аланнн)НОСН2СН2СН2СООН4-Гидроксибутановая(у -гидроксимасляная^ ГОМК)НОСН2СН2СН2СООН4-Гидроксибутановая(у -гидроксимасляная^ ГОМК)HOCH2CH2COOH
H2NCH2CH2COOH
3 Аминопропановая(р-аланнн)
H2NCH2CH2COOH
3 Аминопропановая(р-аланнн)
НОСН2СН2СН2СООН
4-Гидроксибутановая(у -гидроксимасляная^ ГОМК)
НОСН2СН2СН2СООН
4-Гидроксибутановая(у -гидроксимасляная^ ГОМК)
3-Гидроксипропановая (p-гидроксипропионо-
ван, гидракриловая)
СНзСН (ОН)СН2СООН
3-Гидроксибутановая (3-гидроксимасляная)
H2NCH2cH2cH2coОН4-Аминобутановая(у-аминомасляная, ГАМК)
i а-Гидрокси и а-аминокислоты1. При нагревании эти соединения претерпевают межмолекулярную дегидратацию с образованием шестичленных кислород- и азотсодержащих гетероциклов —лактидов и дикетопиперазинов соответственно (см. 923).
Особое свойство а-гидроксикислот заключается в способности разлагаться при нагревании в присутствии минеральных кислот с образованием карбонильных соединений и муравьиной кислоты.
R ОН + R
三廿 Х=0 + HGOOH 'ООН R，/
Гликолевая кислота НОСН2СООН — простейший представитель гидроксикислот. Встречается во многих растениях, например свекле и винограде.
Молочная кислота СН3СН (ОН) СООН ——одна из важнейших гидроксикислот. Широко распространена в природе как продукт молочнокислого брожения лактозы, содержащейся в молоке, и других углеводов, входящих в состав овощей и плодов. Кислое молоко» кефир, кислая капуста, моченые яблоки, соленые огурцы, помидоры и т. д. содержат в значительном количестве молочную кислоту, образующуюся в результате жизнедеятельности молочнокислых бактерий. Ее соли называют лактатами.一
Молочная кислота содержит асимметрический атом углерода и поэтому может существовать в виде двух энантиомерных форм (см. 3.2.4). В организме L-(-|-) -молочная кислота, называемая также мясомолочной кислотой, является одним из продуктов превращения глюкозы (гликолиза). Она накапливается в мышцах при интенсивной работе, вследствие чего в них возникает характерная боль. Причина накопления молочной кислоты —недостаток кислорода, что вызывает восстановление пировиноградной кислоты в молочную с участием кофермента НАДН (см. 8.2 и 13.3).
См. также главу 11.
СООН
С=О + н+ + НАДН сн3
СООН
НО -j—Н + НАД +
СН3
L-(+) - молочнаякислотаL-(+) - молочнаякислотаПировинограднаянислота
L-(+) - молочнаякислота
L-(+) - молочнаякислота
Во время отдыха запасы кислорода возобновляются и 'молочная кислота окисляется обратно в пировиноградную кислоту.
В-Гидрокси- и ^-аминокислоты. Характерным общим свойством этих гетерофункциональных соединений является способность к внутримолекулярному элиминированию воды или соответственно аммиака с образованием а, р-н^е насыщенных кислот (см. 922). Например, при нагревании р-гидроксимас- ляной и р-аминомасляной кислот образуется кротоновая кислота.
ОНNHo
IfI
CH3CHCH2COOH •也(Г CH3CH=CHCOOH *t^~ СН3СН-СН2СООН
р- ГидроксимаслянаяКротоноваяр - Аминомасляная
кислотанислотанислота
Важной стадией в метаболизме жирных кислот (см. 14.1.4) является окисление p-гидроксикислот в виде производных кофермента А в соответствующие производные р-оксокислот при участии кофермента НАД* (см. 8.1 и 13.3).
он °RCHCECон °RCHCEC,0,0SKoASKoA
он °
RCHCEC
он °
RCHCEC
,0
,0
SKoA
SKoA
₽-Г идроксимасляная кислота СНзСН (ОН) СН2СООН как промежуточный продукт ^-окисления жирных кислот накапливается в организме у больных сахарным диабетом, являясь в свою очередь предшественником ацетоуксусной кислоты (см. 937).
P-А мино пропио новая кислота H2NCH2cH2coОН (伊 аланин) входит в состав пантотеновой кислоты ——компонента кофермента А (см. 6.3 и 7.3.2).
у-Гидрокси и у*аминокислоты. Эти кислоты, как и кислоты с более удаленным расположением функциональных групп, при нагревании претерпевают внутримолекулярную дегидратацию с образованием соответствующих гетероциклических соединений. Из гидроксикислот при этом получаются сложные внутренние циклические эфиры「лактоны, из аминокислот ——внутрен- / ние циклические амиды — лактамы.
Легкость протекания таких реакций еще раз демонстрирует повышенную термодинамическую устойчивость пяти* и шести-
-Н2Оt“-н2о-Н2Оt“-н2оY - Бутиролактам, пирролидон-2Y - Бутиролактам, пирролидон-2
-Н2О
t“
-н2о
-Н2О
t“
-н2о
Y - Бутиролактам, пирролидон-2
Y - Бутиролактам, пирролидон-2
членных циклических соединений. Лактоны и лактамы в кислой или щелочной средах гидролизуются с Образованием исходных гидрокси- или аминокислот.
、 Iк
O-LH _HOi ・
Y - Гидроксимасляная кислота /eh2-
СН2с=о
н
Y - Аминомаслянаякислота
Незамещенные по азоту лактамы являются простейшими соединениями, для которых принципиально возможна лактамлактимная таутомерия 尸 динамическое равновесие между лактамной и лактимной формами.
Лактим-лактамная таутомерия особенно важна для ароматических гетероциклов с гетероатомами азота — азотистых оснований, входящих в состав нуклеиновых кислот (см. главу 13).
у-Г идроксимасляная кислота (ГОМК) НОСН2СН2СН2СООН оказывает наркотическое действие, практически нетоксична. Применяется в виде натриевой соли HOCH2cH2cH2coONa (у-гидроксибутират натрия) как снотворное средство, а также в анестезиологии в качестве неингаляционного наркотического средства при операциях.
у・А миномасляная кислота H2NCH2CH2CH2COOH (ГАМК) принимает участие в обменных процессах головного мозга, является нейромедиатором. В медицинской практике под названием гаммалон, или аминалон, применяется при лечении нервно-психических забапеваний.
Структура ГАМК лежит в основе транквилизатора ф е - н и б у т а ——гидрохлорида ^-амино-р-фенилмасляной кислоты НС1 • H2NCH2CH (С6Н5)СН2СООН.
Важное значение для медицины имеют производные «циклической формы ГАМК» — ее лактама (^-бутиролактам, или пиррол идон-2). В частности, полимер 1 -винилпирролидона-2 ——п о - ливинилпирролидон — эффективный заменитель плазмы крови.
2H=СН2
("CH -CH?)n£н2coNH?
1 -Винилпирролидон -2
ПоливинилпирролидонПирацетам
е。 о=°
Амид (1 -пирролидон-2-ил) уксусной кислоты (пирацетам, ноотропил) рассматривается как первый представитель ноотропных, т. е, влияющих на мышление, веществ.
е-А минокапроновая кислота H2N(CH2)sCOOH оказывает кровоостанавливающее действие.
Многоосновные гидроксикислоты. Важное значение имеют полигетерофункциональные соединения, содержащие гидрокси-, амино- и карбоксильные группы. В частности, многоосновные гидроксикислоты играют большую роль в биохимических процессах. Наиболее распространены в природе яблочная, лимонная и винные кислоты.
Яблочная н лимонная кислоты принимают участие в цикле трикарбоновых кислот, называемом также циклом лимонной кислоты, или циклом Кребса, — универсальном этапе окислительного катаболизма углеводов, липидов и других соединений в присутствии кислорода. В ходе цикла трикарбоновых кислот происходит, кроме того, образование предшественников аминокислот.
Яблочная кислота НООССН (ОН) CH2co0H относится к дикарбоновым кислотам. В значительных количествах содержится в незрелых яблоках, рябине, фруктовых соках. В цикле Кребса L-яблочная кислота образуется путем гидратации фумаровой кислоты и далее окисляется коферментом НАД+ в щавелевоуксусную кислоту.
・ н СООН \ /
С Н2о
HOOCZ 、н
Фумаровая кислота
СООН
соон
НО——h
НАДИ
-НАДН,
сн2соон
н2соон
Яблочная кислота
Щавелевоуксуснаякислота
Лимонная (2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоновая) кислота НООССН2С (ОН) (СООН) СН2СООН в больших коли- 260
чествах содержится в плодах цитрусовых растений (лимоны, апельсины), а также винограде, крыжовнике. Она относится к трикарбоновым кислотам. Соли лимонной кислоты называются цитратами.
Биосинтез лимонной кислоты в цикле трикарбоновых кислот происходит по типу альдольной конденсации из щавелевоуксус- ной кислоты и ацетил кофермента А (см. 732).
СООНСООН о
吧 ратси 空学 НО-А-СН2< 2、SH0AI、SHoA -HSHoA СН2СООНСН2СООН
Щавелевоуксусная кислотаЩавелевоуксусная кислотаАцетил-кофермент ААцетил-кофермент АПродукт альдольногоприсоединенияПродукт альдольногоприсоединения
Щавелевоуксусная кислота
Щавелевоуксусная кислота
Ацетил-кофермент А
Ацетил-кофермент А
Продукт альдольногоприсоединения
Продукт альдольногоприсоединения
СООН
HQ-С—сн2соон
СН2СООН
Лимонная кислота
При последующей дегидратации лимонной кислоты как Р-гидроксикарбоновой кислоты получается циг-аконитовая кислота, которая далее гидратируется с образованием изолимонной кислоты. •
СООНСООНсоон
СООН
СООН
Лимонная кислотаЛимонная кислота^ыс-Аконитовая кислота^ыс-Аконитовая кислота
Лимонная кислота
Лимонная кислота
^ыс-Аконитовая кислота
^ыс-Аконитовая кислота
ОН
一 нооссн2—сн—снсоон
Изолимонная кислота
Разложение лимонной кислоты при нагревании в присутствии серной кислоты происходит по типу разложения а-гидроксикар- боновых кислот. Получающиеся при этом муравьиная и ацетон- дикарбоновая кислоты в результате последующих превращений образуют конечные продукты — воду, монооксид углерода, диоксид углерода и ацетон.
он
HOOCCHz—с—СН2СООН 2LJ^ НСООН + HOOCCHlC—CH2cООНсоонн2о + со2
Лимонная кислотаАцетондикарбоновая
кислота
2c6 + СНз—С—СНз
Винные НООС*СН (ОН) *СН (ОН) СООН (а^'-дигидрокси- янтарные) кислоты содержат два асимметрических атома углерода и поэтому должны были бы существовать в виде четырех стереоизомеров (см. 325). Известны однако только три: оптические антиподы В-{+)-винная (т. пл. 170 ℃, [а]о° + 12°) и L-(—)- винная кислоты (т. пл. 170 ℃, [а] □——12°) и их диастереомер — оптически неактивная мезонинная кислота (т. пл. 140 ℃).
СООНСООНСООНСООНононсоонсоонсоонсоонD-(+)~ винная кислотаD-(+)~ винная кислотаL-(-)- винная кислотаL-(-)- винная кислотаМезовинная кислотаМезовинная кислота
СООН
СООН
СООН
СООН
он
он
соон
соон
соон
соон
D-(+)~ винная кислота
D-(+)~ винная кислота
L-(-)- винная кислота
L-(-)- винная кислота
Мезовинная кислота
Мезовинная кислота
При отнесении энантиомеров винной кислоты к D- или L-ряду руководствуются «гидроксикислотным ключом>, по которому принимается во внимание конфигурация «верхнего» хирального ато
ма углерода.
D-(+)-b и н н а я кислота, или обыкновенная винная кислота, в медицине известна под названием виннокаменной кисло
ты. Она получена К. Шееле (1769) из винного камня ——осадка, выпадающего при брожении виноградного сока.
В-(+)-винная кислота содержится во многих растениях, в частности винограде, рябине. Соли винной кислоты называют тартратами. Кислая калиевая соль трудно растворима в воде. Она осаждается в винных бочках в виде так называемого винного камня. При нейтрализации этой соли гидроксидом натрия образуется смешанная калиево-натриевая соль винной кислоты ——сегнетова соль. При действии на сегнетову соль гидроксида меди(Н) в щелочной среде получают жидкость Фелинга— реактив для обнаружения альдегидов (см. 8.1 и 12.1.5).
L-(—)-b н н н а я кислота имеет одинаковые свойства с D-(+)-BHHHoft кислотой, но противоположные знак вращения и
форму кристаллов. Таким образом, D-(+)~ и L-(—)-винные кислоты представляют собой пару энантиомеров (см. 3.2.4).
Виноградная кислота (т. пл. 205 °C) образуется при смешении равных количеств право- и левовращающей винных кислот. Она не обладает оптической активностью, отличается по физическим свойствам от энантиомеров и представляет собой рацемат (см. 3.2.6). Виноградная кислота образуется при продолжительном нагревании с водой любой из оптически активных винных кислот. Если такое нагревание проводить в присутствии щелочи, то получается мезовинная кислота.
Мезовинная кислота — типичный пример молекулы, содержащей центры хиральности, но в целом являющейся ахиральной из-за наличия плоскости симметрии. Мезовинная кислота не обладает оптической активностью; она представляет собой как бы «внутренний» рацемат: два идентичных центра хиральности имеют различные конфигурации.
Действительно, два стереоизомера, которые должны были бы составить вторую пару энантиомеров винных кислот, оказываются идентичными: их проекционные формулы совпадают при разрешенном повороте одной из них на 180° в плоскости бумаги и соответствуют одному и тому же соединению — мезовинной кислоте (мезоформе винной кислоты). Это объясняется тем, что оба центра хиральности в молекуле винной кислоты имеют одинаковый набор заместителей, за счет чего у молекулы в целом появляется плоскость симметрии. В свою очередь это ведет к снижению числа реально существующих стереоизомеров по сравнению с расчетным.
Оксокислоты
• Оксокислотами называют соединения, содержащие одновременно карбоксильную и альдегидную (или кетонную) группы.
В соответствии с этим различают альдегидокислоты и кетонокисл оты.
Простейшей альдегидокислотой является глиоксиловая кислота НООС—CHO. Она содержится в недозрелых фруктах, но по мере созревания ее количество уменьшается. Глиоксиловая кислота обычно существует в виде гидрата НООС— —СН (ОН)2. Электроноакцепторная карбоксильная группа в глиоксиловой кислоте, подобно трихлорметильной группе хлораля (см. 7.2), создает значительный дефицит электронной плотности на соседнем атоме углерода, в результате чего две гидроксильные группы при нем удерживаются достаточно прочно. Важную роль в биохимических процессах играют следующие кетонокис- 爾。ты・оо
сн3(!соон СНзССН2СООН
ПировинограднаяАцетоуксусная
кислотакислота
ооНООСССН2СООНЩавелевоуксуснаякислотаНООСССН2СООНЩавелевоуксуснаякислотао
о
о
НООСССН2СООН
Щавелевоуксуснаякислота
НООСССН2СООН
Щавелевоуксуснаякислота
ноос^сн2сн2соона-Оксоглутароваякислота
Пировиноградная, щавелевоуксусная и а-оксоглутаровая кислоты участвуют в цикле трикарбоновых кислот. Ацетоуксусная кислота относится к р-кетонокислотам. При переаминировании а-кетонокислоты образуют соответствующие а-ампнокислоты (см. 11.1.5).
Пировиноградная кислота СН3С(О)СООН (т. пл. 14 ℃, т. кип. 165 °C)——одно из центральных соединений в цикле трикарбоновых кислот. Она является также одним из промежуточных продуктов при молочнокислом и спиртовом брожении углеводов. Может быть получена при взаимодействии ацетил- хлорида с - цианидом калия с последующим гидролизом образующегося кетононитрила или путем окисления молочной кислоты.
HCNHCNооон
HCN
HCN
II Н9О[О] I
ПировинограднаяПировинограднаякислотакислотаМолочная .Молочная .кислотакислотаCHg-C-CN -^ СН鼠С-СООН СНд-СН-СООН
Пировиноградная
Пировиноградная
кислота
кислота
Молочная .
Молочная .
кислота
кислота
Своим названием пировиноградная кислота обязана тому, что впервые была выделена при пиролизе виноградной кислоты. Ее соли называют пируватами. Восстановление пировиноградной кислоты в молочную описано ранее (см. 9.3.6).
Пировиноградная кислота легко декарбоксилируется при нагревании с разбавленной и декарбонилируется ——с концентрированной серной кислотой.
оо
сн3соон ^^£^с сн-^-соон ра%記啓・с сн3с(
Пировинограднаянислота
При окислении пировиноградная кислота превращается в уксусную кислоту и диоксид углерода.
СНз—СО—СООН j^l СНзСООН 十 со2
Декарбоксилирование пировиноградной кислоты in vivo протекает в присутствии фермента декарбоксилазы и соответствующего кофермента. Получающийся при этом ацетальдегид, не теряя связи с коферментом («активный ацетальдегид»), может присоединяться к а-кетонокислотамэ образуя а-ацето-а-гидрокси- 264
кислоты, предшественники некоторых а*аминокислот, или окисляться в присутствии кофермента А в ацетил кофермент А.
НАД+, HSHoA-НАДН.Н**НАД+, HSHoA-НАДН.Н**А цетил ко фермент АА цетил ко фермент АФосфоенолпнруватФосфоенолпнруватCOOHHO — HCOOHHO — HсоонсоонНАД +-НАДН. -H +НАД +-НАДН. -H +ch2coohch2cooh— с— с— с— сCH з COSHoA, -HSHoACH з COSHoA, -HSHoA2COOH2COOHHOHO+<3H2co OHCH2COOH+<3H2co OHCH2COOHL-яблочнаякислотаL-яблочнаякислотаЩаеелевоуксуснаякислотаЩаеелевоуксуснаякислотаЛимоннаякислотаЛимоннаякислота
НАД+, HSHoA
-НАДН.Н**
НАД+, HSHoA
-НАДН.Н**
А цетил ко фермент А
А цетил ко фермент А
Фосфоенолпнруват
Фосфоенолпнруват
COOH
HO — H
COOH
HO — H
соон
соон
НАД +
-НАДН. -H +
НАД +
-НАДН. -H +
ch2cooh
ch2cooh
— с— с
— с— с
CH з COSHoA, -HSHoA
CH з COSHoA, -HSHoA
2COOH
2COOH
HO
HO
+<3H2co OH
CH2COOH
+<3H2co OH
CH2COOH
L-яблочнаякислота
L-яблочнаякислота
Щаеелевоуксуснаякислота
Щаеелевоуксуснаякислота
Лимоннаякислота
Лимоннаякислота
ОН '*
R-C-COOH 亠吧
с=о
СН3
ос - Ацето -а - гидрокси- нислота
Пировиноградная кислота сильнее уксусной и способна к енолизации. Важное ее производное ——фосфоенолпировиноградная кислота (фосфат । енольной формы пировиноградной кислоты). В организме анион этой кислоты ——ф о с- фоенолпируват — образуется в процессе гликолиза и служит предшественником пирувата.
О
II
О—Р—он
СН2=〈 он'соон
Фосфоенолпировинограднаякислота
Щавелевоуксусная кислота НООСС (6) СН2СООН одновременно относится к а- и р-кетонокислотам. Она образуется в цикле трикарбоновых кислот при окислении яблочной кислоты.
Далее щаеелевоуксусная кислота при конденсации с а цетил- коферментом А превращается в лимонную кислоту (см. 9.3.6).
а-0 ксоглутаровая кислота НООСС(О)СН2coОН
(т. пл. 110 ℃) может быть отнесена к а- и у-кетонокислотам. Она участвует в цикле трикарбоновых кислот и служит предшественником важных аминокислот — глутаминовой и через нее у-аминомасляной.
Ацетоуксусная кислотаАцетоуксусная кислотаСНГС=СН2 онСНГС=СН2 онАцетоуксусная кислота СН3С (О) СН2СООН — пример р-кетонокислоты. В свободном состоянии представляет сиропообразную жидкость, уже при комнатной температуре медленно выделяющую диоксид углерода. Получающийся при этом ацетон образуется первоначально в енольной форме.
Ацетоуксусная кислота
Ацетоуксусная кислота
СНГС=СН2 он
СНГС=СН2 он
/н а СНоС—с—н II 、н О г
Ацетон
Подобное декарбоксилирование — общее свойство р-кетоно- кислот.
Ацетоуксусная кислота образуется in vivo в процессе метаболизма высших жирных кислот и как продукт окисления р-гидро- ксимасляной кислоты наряду с продуктами ее превращений накапливается в организме у больных сахарным диабетом (так называемые «ацетоновые» или «кетоновые» тела).
1 АЦЕТОНОВЫЕ ТЕЛА I
ОН*о То +
IIIII
сн3сн-сн2соонCH1rс-сн2cООН "^55^ сн3-с-онс
р- ГидроксимаслянаяАцетоуксуснаяАцетон
кислотанислота
Большое теоретическое значение в связи с вопросами таутомерии и двойственной реакционной способности имеет этиловый эфир ацетоуксусной кислоты СНзС (О) СН2СООС2Н5, так называемый ацетоуксусный эфир.：
Ацетоуксусный зфир — бесцветная жидкость (т. кип. 181 ℃) с приятным фруктовым запахом. Впервые синтезирован более 100 лет назад, и его строение долгое время было предметом острых дискуссий. Основная трудность заключалась в том, что в результате его химических превращений получались два ряда производных ——ацетоуксусной и Р-гидроксикротоновой кислот, т. е. ацетоуксусный эфир оказался веществом, проявляющим двойственную реакционную способность.
В соответствии со строением ацетоуксусного эфира (вещества, имеющего кетонную группу) протекают реакции присоединения циановодородной кислоты и восстановления. Однако под
7,5%Этиловый эфир р - гидроксинротоновой нислоты (енольный таутомеру7,5%Этиловый эфир р - гидроксинротоновой нислоты (енольный таутомеруСН^С-СН 厂 ССЮС2H5СН^С-СН 厂 ССЮС2H52[Н]2[Н]HCNHCNNaOHNaOHОНОНСН〕СН-СН 2 cООС2 H5СН〕СН-СН 2 cООС2 H5Этиловый эфир-гидронсимаслянойкислотыЭтиловый эфир-гидронсимаслянойкислотыононI (-н20)ONaI (-н20)ONa(-НС1)(-НС1)CH? С=СНССЮС 2H 5Нагрийацетоуксусный эфирCH? С=СНССЮС 2H 5Нагрийацетоуксусный эфирососнососнсн^*©—сн?соос 2H 5CNсн^*©—сн?соос 2H 5CNГидронсинитрилГидронсинитрилсн3с=снсоос2н5Этиловый эфир日-ацетонсикрогоновойнислотысн3с=снсоос2н5Этиловый эфир日-ацетонсикрогоновойнислоты
7,5%
Этиловый эфир р - гидроксинротоновой нислоты (енольный таутомеру
7,5%
Этиловый эфир р - гидроксинротоновой нислоты (енольный таутомеру
СН^С-СН 厂 ССЮС2H5
СН^С-СН 厂 ССЮС2H5
2[Н]
2[Н]
HCN
HCN
NaOH
NaOH
ОН
ОН
СН〕СН-СН 2 cООС2 H5
СН〕СН-СН 2 cООС2 H5
Этиловый эфир-гидронсимаслянойкислоты
Этиловый эфир-гидронсимаслянойкислоты
он
он
I (-н20)
ONa
I (-н20)
ONa
(-НС1)
(-НС1)
CH? С=СНССЮС 2H 5
Нагрийацетоуксусный эфир
CH? С=СНССЮС 2H 5
Нагрийацетоуксусный эфир
ососн
ососн
сн^*©—сн?соос 2H 5
CN
сн^*©—сн?соос 2H 5
CN
Гидронсинитрил
Гидронсинитрил
сн3с=снсоос2н5
Этиловый эфир日-ацетонсикрогоновойнислоты
сн3с=снсоос2н5
Этиловый эфир日-ацетонсикрогоновойнислоты
действием натрия, гидроксида натрия или при ацилировании в определенных условиях образуются производные р-гидрокси- кротоновой кислоты, т. е. соединения с енольной группой.
Специальные исследования показали, что ацетоуксусный эфир представляет смесь двух изомеров ——кетона (92,5 %) и енола (7,5 %), находящихся в таутомерном равновесии. Это еще один пример кето-енольной таутомерии, описанной ранее на примере ацетилацетона (см. 9.2.1).
92,5%
Этиловый эфирацетоунсусной нислоты(нетонный таутомер)
При действии на ацетоуксусный эфир какого-либо реагента в реакцию вступает один из таутомеров. Поскольку второй таутомер за счет равновесия восполняет убыль реагирующего таутомера, то таутомерная смесь реагирует в данном направлении как одно целое.
Скорость установления таутомерного равновесия может быть оценена на основании изучения взаимодействия ацетоуксусного эфира с бромом в присутствии хлорида железа(III). Ацетоуксусный эфир как енол дает с хлоридом железа характерное фиолетовое окрашивание. Если к этому окрашенному раствору прибавить по каплям бром, то енольный таутомер, присоединяя бром ко двойной связи, переходит в бромпроизводное и окраска исчезает. Однако через некоторое время окраска вновь появляется, так как нарушенное равновесие восстанавливается и кетонный таутомер частично переходит в енольную форму. Опыт можно повторить несколько раз, пока все взятое количество ацетоуксусного эфира не прореагирует с бромом.
Ацетоуксусный эфир широко применяется в органическом синтезе как исходное вещество для получения кетонов, карбоновых кислот, гетерофункциональных соединений, в том числе производных гетероциклов, представляющих интерео в качестве лекарственных средств.
9.4. ГЕТЕРОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОЛА КАК ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Неразрывная связь химии и медицины отчетливо проявляется в области создания и использования лекарственных средств. Еще в XVI в. основатель ятрохимии Парацельс утверждал, что «настоящая цель химии заключается не в изготовлении золота, а в приготовлении лекарств». С давних времен эмпирическим путем происходил отбор биологически активных органических соединений, и появление ряда лекарственных средств часто было обязано случаю. В настоящее время все синтезируемые соединения обязательно должны проходить испытания на биологическую активность (биологический скрининг). Это важно для выявления общих закономерностей взаимосвязи структуры соединений с их биологической активностью. Проблема структура — свойство служит фундаментом целенаправленного создания эффективных лекарственных средств.
Последние десятилетия характеризуются появлением множества новых лекарственных средств и препаратов. Вместе с тем большое значение продолжают сохранять некоторые группы известных ранее лекарственных средств, в частности таких, структурную основу которых составляет бензольное ядро.
Сам бензол может быть причиной острых и хронических отравлений. Он оказывает раздражающее действие на кожу, пары его в большой концентрации вызывают возбуждение, расстройство дыхания.
Монофункциональные производные бензола в большинстве случаев также обладают выраженными токсическими свойствами.. Фенол, анилин, галогенопроизводные ароматического ряда служат исходными или промежуточными продуктами крупнотоннажной химической промышленности. В связи с этим необходимо учитывать их токсическое действие.
Среди монофункциональных производных бензола особое место занимает производное с карбоксильной группой ——бензойная кислота, — применяемая в медицине в виде натриевой соли (натрия бензоат) как отхаркивающее средство.
Бензойная кислота в свободном виде встречается в некоторых смолах и бальзамах, а также клюкве, бруснике, но чаще содержится в связанном виде, например, в виде N-бензоильного производного аминоуксусной кислоты СбН5coNHCH2coОН, называемого гиппуровой кислотой. Гиппуровая кислота образуется в печени из бензойной и аминоуксусной (глицин) кислот и выводится с мочой. В клинической практике по количеству гиппуровой кислоты в моче больных (после приема бензоата натрия) судят об эффективности обезвреживающей функции печени.
л-Аминофенол и его производные. Как гетерофункциональ- ное соединение п-аминофенол образует производные по каждой
функциональной группе в отдельности и одновременно по двум функциональным группам. n-Аминофенол ядовит. Интерес для медицины представляют его производные — парацетамол и фенацетин, оказывающие анальгетическое (обезболивающее) и жаропонижающее действие.Парацетамол является N-ацетильным производным м-амино- фенола. Фенацетин получается при ацетилировании этилового эфира н-аминофенола, называемого фенетидином.функциональной группе в отдельности и одновременно по двум функциональным группам. n-Аминофенол ядовит. Интерес для медицины представляют его производные — парацетамол и фенацетин, оказывающие анальгетическое (обезболивающее) и жаропонижающее действие.Парацетамол является N-ацетильным производным м-амино- фенола. Фенацетин получается при ацетилировании этилового эфира н-аминофенола, называемого фенетидином.nh2nh2п - Ацетамидо фенол (парацетамол)п - Ацетамидо фенол (парацетамол)NHCOCHgNHCOCHgЭтиловый эфир л-ацетамидофенола (фенацетин)Этиловый эфир л-ацетамидофенола (фенацетин)Этиловый эфирп- аминофенола(фенетидин)Этиловый эфирп- аминофенола(фенетидин)л-Аминобензойная кнсдота (ПАБК) и ее производные. Эфиры ароматических аминокислот обладают общим свойством ——способностью в той или иной степени вызывать местную анестезию, т. е* потерю чувствительности. Особенно заметно это свойство выражено у пара-производных. В медицине используют анестезин (этиловый эфир ПАБК) и новокаин (р-диэтил- аминоэтиловый эфир ПАБК). Новокаин применяют в виде соли (гидрохлорида), что связано с необходимостью повышения его растворимости в воде.л-Аминобензойная кнсдота (ПАБК) и ее производные. Эфиры ароматических аминокислот обладают общим свойством ——способностью в той или иной степени вызывать местную анестезию, т. е* потерю чувствительности. Особенно заметно это свойство выражено у пара-производных. В медицине используют анестезин (этиловый эфир ПАБК) и новокаин (р-диэтил- аминоэтиловый эфир ПАБК). Новокаин применяют в виде соли (гидрохлорида), что связано с необходимостью повышения его растворимости в воде.
функциональной группе в отдельности и одновременно по двум функциональным группам. n-Аминофенол ядовит. Интерес для медицины представляют его производные — парацетамол и фенацетин, оказывающие анальгетическое (обезболивающее) и жаропонижающее действие.
Парацетамол является N-ацетильным производным м-амино- фенола. Фенацетин получается при ацетилировании этилового эфира н-аминофенола, называемого фенетидином.
функциональной группе в отдельности и одновременно по двум функциональным группам. n-Аминофенол ядовит. Интерес для медицины представляют его производные — парацетамол и фенацетин, оказывающие анальгетическое (обезболивающее) и жаропонижающее действие.
Парацетамол является N-ацетильным производным м-амино- фенола. Фенацетин получается при ацетилировании этилового эфира н-аминофенола, называемого фенетидином.
nh2
nh2
п - Ацетамидо фенол (парацетамол)
п - Ацетамидо фенол (парацетамол)
NHCOCHg
NHCOCHg
Этиловый эфир л-ацетамидофенола (фенацетин)
Этиловый эфир л-ацетамидофенола (фенацетин)
Этиловый эфирп- аминофенола(фенетидин)
Этиловый эфирп- аминофенола(фенетидин)
л-Аминобензойная кнсдота (ПАБК) и ее производные. Эфиры ароматических аминокислот обладают общим свойством ——способностью в той или иной степени вызывать местную анестезию, т. е* потерю чувствительности. Особенно заметно это свойство выражено у пара-производных. В медицине используют анестезин (этиловый эфир ПАБК) и новокаин (р-диэтил- аминоэтиловый эфир ПАБК). Новокаин применяют в виде соли (гидрохлорида), что связано с необходимостью повышения его растворимости в воде.
л-Аминобензойная кнсдота (ПАБК) и ее производные. Эфиры ароматических аминокислот обладают общим свойством ——способностью в той или иной степени вызывать местную анестезию, т. е* потерю чувствительности. Особенно заметно это свойство выражено у пара-производных. В медицине используют анестезин (этиловый эфир ПАБК) и новокаин (р-диэтил- аминоэтиловый эфир ПАБК). Новокаин применяют в виде соли (гидрохлорида), что связано с необходимостью повышения его растворимости в воде.
Анестезин и новокаин несколько уступают по силе анестезирующего действия кокаину (см. 10.6), широко употреблявшемуся ранее в медицинской практике. Однако замена кокаина на новокаин имела особо важное значение в связи с выведением из практики вещества, при хроническом применении которого развивается лекарственная зависимость (кокаинизм).
Новокаин в основе своей структуры имеет те же фрагменты, что и кокаин. «План» построения молекул этих соединений и схему взаимодействия с рецептором клетки можно представить следующим образом.
НовокаинНовокаинПромежуточнаяцепьПромежуточнаяцепьАроматичесний фрагмент (липофильная часть)Ароматичесний фрагмент (липофильная часть)Ван-дер- ВаальсаВан-дер- Ваальсадипольное взаимодействиедипольное взаимодействиевзаимодействиевзаимодействиеНовокаинНовокаинРецепторРецепторПтероевая нмолота—・・Птероевая нмолота—・・Фолиевая кислотаФолиевая кислота
Новокаин
Новокаин
Промежуточнаяцепь
Промежуточнаяцепь
Ароматичесний фрагмент (липофильная часть)
Ароматичесний фрагмент (липофильная часть)
Ван-дер- Ваальса
Ван-дер- Ваальса
дипольное взаимодействие
дипольное взаимодействие
взаимодействие
взаимодействие
Новокаин
Новокаин
Рецептор
Рецептор
Птероевая нмолота—・・
Птероевая нмолота—・・
Фолиевая кислота
Фолиевая кислота
Аминогруппа(гидрофильнаячасть
n-Аминобензойная кислота является фактором роста микроорганизмов и участвует в синтезе фолиевой кислоты, при недостатке или отсутствии которой микроорганизмы погибают. Название кислоты связано с выделением ее из листьев шпината (от лат. folium — лист). Фолиевая кислота играет важную роль в метаболизме нуклеиновых кислот и белков; в организме человека не синтезируется.
Фолиевая кислота (витамин Вс) включает три структурных фрагмента —— ядро птеридина (см. 10.5), п-аминобен- зойную и L-глутаминовую кислоты (см. 11.1.1, табл. 11.1). Обе функциональные группы n-аминобензойной кислоты участвуют в образовании связей с двумя другими компонентами.
Важную роль в организме выполняет тетрагидрофоли е в а я (фолиновая) кислота. Она является коферментом, переносящим одноуглеродные фрагменты, например формиль- ную, гидроксильную группы.
Тетрагидрофолиевая (фолиновая) кислотаТетрагидрофолиевая (фолиновая) кислота
Тетрагидрофолиевая (фолиновая) кислота
Тетрагидрофолиевая (фолиновая) кислота
Сульфаниловая кислота и ее производные. Сульфаниловая кислота (n-аминобензолсульфокислота) легко получается при сульфировании анилина, существует в виде диполярного иона.
so3hso~so3hso~
so3hso~
so3hso~
Амид сульфаниловой кислоты (сульфаниламид) t известный под названием стрептоцид, является родоначальником группы лекарственных средств, обладающих антибактериальной активностью и называемых сульфаниламидами (суль- фонамидами).
Впервые сульфаниламид был синтезирован в 1908 г. и широко использовался в качестве промежуточного соединения в производстве красителей. Антибактериальная активность его была обнаружена лишь в 1935 г.
SO2NH2Сульфаниламид(стрептоцид)SO2NH2Сульфаниламид(стрептоцид)SO2NHRЗамещенныйсульфаниламидSO2NHRЗамещенныйсульфаниламид
SO2NH2
Сульфаниламид(стрептоцид)
SO2NH2
Сульфаниламид(стрептоцид)
SO2NHR
Замещенныйсульфаниламид
SO2NHR
Замещенныйсульфаниламид
Все сульфаниламиды обязательно содержат сульфамидную (сульфонамидную) группу ——SO2NH2. Замена ее на другие группы приводит к потере антибактериальной активности. Уста-
новлено, что аминогруппа в пара-положении всегда должна оставаться незамещенной, а в бензольное кольцо нельзя вводить дополнительные заместители, так как они снижают антибактериальную активность соединения.
В поисках более эффективных антибактериальных средств было синтезировано свыше 6000 производных сульфаниламида. Однако лишь некоторые из них нашли практическое применение. Наибольшую активность проявляют те производные, у которых радикал R имеет гетероциклическую природу. Многие сульфаниламиды содержат пиримидиновый, пиридазиновый и другие гетероциклы (см, 10.4).
СульфазинСульфазин> Этазол> ЭтазолГетероциклГетероцикл,Пиримидиновый
Сульфазин
Сульфазин
> Этазол
> Этазол
Гетероцикл
Гетероцикл
Сульфадиметонсин
Сульфапиридазин \ Пиридазиновый
ТиадиазольныйТиадиазольныйАнтибактериальное действие сульфаниламидов основано на том, что они являются антиметаболитами по отношению к л-ами- нобензойной кислоте, участвующей в биосинтезе фолиевой кислоты в микроорганизмах. Амид сульфаниловой кислоты имеет структурное сходство с л-аминобензойной кислотой.
Тиадиазольный
Тиадиазольный
0,24 нм
Сульфаниламид
При наличии в бактериальной среде сульфаниламидов они конкурируют с я-аминобензойной кислотой на стадии образования птероевой кислоты н связываются с птеридиновым фрагментом. Наличие сульфамидной группы препятствует дальнейшему взаимодействию с глутаминовой кислотой, и биосинтез фолиевой кислоты прекращается, что ведет к гибели бактерий. Избирательность антибактериального действия сульфаниламидов основана на том, что фолиевая кислота в человеческом организме не синтезируется. Таким образом, сульфаниламиды блокируют метаболические реакции, существенные для определенных бактерий (пневмококки, стрептококки и др.), и в то же время не влияют на организм человека.
Салициловая кислота и ее производные. Салициловая кислота относится к группе фенолокислот. Как о-гидроксибензой- ная кислота она легко декарбоксилируется при нагревании с образованием фенола.
Салициловая кислота растворима в воде, дает интенсивное окрашивание с хлоридом железа(III) (качественное обнаружение фенольной гидроксильной группы). Она оказывает анти- ревматическое, жаропонижающее и антигрибковое действие, но как сильная кислота (рКа 2,98) вызывает раздражение пищеварительного тракта и поэтому применяется только наружно. Внутрь применяют ее производные — соли или эфиры.
Салициловая кислота способна образовывать производные по каждой функциональной группе. Практическое значение имеют салицилат натрия, сложные эфиры по СООИ-группе (метилсалицилат, фенилсалицилат) и ОН-груп- пе ——ацетилсалициловая кислота (аспирин).
Салициловая кислотаСалициловая кислота(СН3СО)2О(СН3СО)2ОСООНСООНАцетилсалициловая кислота (аспирин)Ацетилсалициловая кислота (аспирин)Фенилсалицилат (салол)Фенилсалицилат (салол)
Салициловая кислота
Салициловая кислота
(СН3СО)2О
(СН3СО)2О
СООН
СООН
Ацетилсалициловая кислота (аспирин)
Ацетилсалициловая кислота (аспирин)
Фенилсалицилат (салол)
Фенилсалицилат (салол)
Перечисленные производные (кроме салола) оказывают анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действ/ие. Метилсалицилат из-за раздражающего действия используется наружно в составе мазей. Салол применяется как дезинфицирующее средство при кишечных заболеваниях и примечателен тем, что в кислой среде желудка не гидролизуется, а распадается только в кишечнике, поэтому используется также в качестве материала для защитных оболочек некоторых лекарственных средств, которые не стабильны в кислой среде желудка.
Салициловая кислота впервые была получена путем окисления салицилового альдегида, содержащегося в растении таволге (род Spireae). Отсюда и ее первоначальное название — спировая кислота, с которым связано название аспирин (начальная буква《а» обозначает ацетил). Ацетилсалициловая кислота в природе не найдена,
Из других производных салициловой кислоты большое значение имеет n-аминосалициловая кислота (ПАСК) как противотуберкулезное средство. ПАСК является антагонистом и-аминобензойной кислоты, необходимой для нормальной жизнедеятельности микроорганизмов. Другие изомеры таким действием не обладают, л-Аминосалициловая кислота является высокотоксичным веществом.
соонсоонсоонсоонNH?5 -Амино'2 -гидронсибензойнаяNH?5 -Амино'2 -гидронсибензойная&(м-аминосалициловал> кислота^"Аминосалициловая кислота'&(м-аминосалициловал> кислота^"Аминосалициловая кислота'
соонсоон
соонсоон
NH?5 -Амино'2 -гидронсибензойная
NH?5 -Амино'2 -гидронсибензойная
&(м-аминосалициловал> кислота
^"Аминосалициловая кислота'
&(м-аминосалициловал> кислота
^"Аминосалициловая кислота'
АОсновные понятияПолифункциональность Гетерофункциональность Таутомерия—кето-енольная—лактим-лактамнаяЭлиминированиеГидратация а, ^-ненасыщенных кислотХелатообразование Циклизация—внутримолекулярная—межмолекулярнаяДекарбоксилирование—р-оксокислот—пировиноградной кислоты—малоновой кислотыАОсновные понятияПолифункциональность Гетерофункциональность Таутомерия—кето-енольная—лактим-лактамнаяЭлиминированиеГидратация а, ^-ненасыщенных кислотХелатообразование Циклизация—внутримолекулярная—межмолекулярнаяДекарбоксилирование—р-оксокислот—пировиноградной кислоты—малоновой кислотыи терминыГидроксикислоты—молочная—р-гидроксимасляная—салициловая—винные—лимонная—яблочнаяЛактоныАминоспирты—2-аминоэтанол (коламин)—холин—катехоламиныАцетоновые (кетоновые) тела Оксокислоты—пировиноградная—ацетоуксусная—щавелевоуксуснаяСульфаниловая кислота—сульфаниламидыи терминыГидроксикислоты—молочная—р-гидроксимасляная—салициловая—винные—лимонная—яблочнаяЛактоныАминоспирты—2-аминоэтанол (коламин)—холин—катехоламиныАцетоновые (кетоновые) тела Оксокислоты—пировиноградная—ацетоуксусная—щавелевоуксуснаяСульфаниловая кислота—сульфаниламиды
АОсновные понятия
Полифункциональность Гетерофункциональность Таутомерия
—кето-енольная
—лактим-лактамная
Элиминирование
Гидратация а, ^-ненасыщенных кислот
Хелатообразование Циклизация
—внутримолекулярная
—межмолекулярная
Декарбоксилирование
—р-оксокислот
—пировиноградной кислоты
—малоновой кислоты
АОсновные понятия
Полифункциональность Гетерофункциональность Таутомерия
—кето-енольная
—лактим-лактамная
Элиминирование
Гидратация а, ^-ненасыщенных кислот
Хелатообразование Циклизация
—внутримолекулярная
—межмолекулярная
Декарбоксилирование
—р-оксокислот
—пировиноградной кислоты
—малоновой кислоты
и термины
Гидроксикислоты
—молочная
—р-гидроксимасляная
—салициловая
—винные
—лимонная
—яблочная
Лактоны
Аминоспирты
—2-аминоэтанол (коламин)
—холин
—катехоламины
Ацетоновые (кетоновые) тела Оксокислоты
—пировиноградная
—ацетоуксусная
—щавелевоуксусная
Сульфаниловая кислота
—сульфаниламиды
и термины
Гидроксикислоты
—молочная
—р-гидроксимасляная
—салициловая
—винные
—лимонная
—яблочная
Лактоны
Аминоспирты
—2-аминоэтанол (коламин)
—холин
—катехоламины
Ацетоновые (кетоновые) тела Оксокислоты
—пировиноградная
—ацетоуксусная
—щавелевоуксусная
Сульфаниловая кислота
—сульфаниламиды
Глава 10
БИОЛОГИЧЕСКИ ВАЖНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
• Гетероциклическими называют циклические органические соединения, в состав ннк』2 которых, помимо атомов углерода, входят один или несколько атомов других элементов (гетероатомов) .
Размер цикла может быть различным. Наибольшее распространение в природе имеют пяти- и шестичленные циклы, содержащие в качестве гетероатомов кислород, азот, серу. В таких соединениях валентные углы между атомами в цикле существенно не отличаются от обычных валентных углов sp^. или ^р2- гибридизованного атома углерода. Причина этого заключается в одинаковой гибридизации атомов С, Ot N S и сравнительно небольших объемах указанных гетероатомов, близких к объему группы СНг. Поэтому замена группировки —СНг— или —СН= в цикле на такой гетероатом практически не изменяет геометрию молекулы и не сказывается на напряжении цикла (см. 3.2.2).
В зависимости от природы гетероатома различают азот-, кислород- и серусодержащие гетероциклические соединения. Далее их подразделяют по числу гетероатомов, числу звеньев в цикле и другим признакам. В частности, по степени насыщенности все гетероциклические соединения могут быть отнесены к насыщенным, ненасыщенным и ароматическим.
Примерами насыщенных гетероциклов служат рассмотренные ранее циклические простые эфиры и имины, лактоны и лактамы, циклические ангидриды.
Y-БутиролактонY-Бутиролактон7"Валеролантам7"ВалеролантамГлутаровый ангидрид *Глутаровый ангидрид *
Y-Бутиролактон
Y-Бутиролактон
7"Валеролантам
7"Валеролантам
Глутаровый ангидрид *
Глутаровый ангидрид *
Трехчленные циклы — этиленоксид и этил еним ин — напряжены, как и циклопропан. Поэтому в большинстве случаев их реакции протекают с раскрытием цикла (см. 9.3.5). Насыщенные гетероциклы с большим размером цикла по своим свойствам напоминают соответствующие ациклические соединения с гетероатомами.
Например, лактоны, как и сложные эфиры, легко подвергаются нуклеофильной атаке, что приводит к раскрытию цикла. Так, с водными растворами гидроксидов щелочных металлов лактоны образуют соли гидроксикислот, с аммиаком и аминами — амиды соответствующих гидроксикислот, с галогеноводородными кислотами ——галогенкарбоновые кислоты. Лактамы по сравнению с лактонами гидролизуются труднее (до аминокарбоновых кислот).
Циклические ангидриды легко гидролизуются водой .до дикарбоновых кислот, а со спиртами и аминами в мягких условиях образуют моноэфиры и моноамиды.
Ненасыщенные гетероциклы, например 1,4-д и о к с е н, пирротин (дигидропиррол) и пиразолин (дигндропира- зол), продукты неполного гидрирования пиррола и пиразола соответственно, по свойствам заметно отличаются от их аналогов с открытой цепью. Такие гетероциклические соединения, как правило, неустойчивы.
ООО
н н
1.4 - Дионсен Пирролин (1 叩 азолин
Ароматические гетероциклы содержат включающую гетероатомы сопряженную систему, удовлетворяющую критериям ароматичности (см. 2.3.2). Для них характерны реакции электрофильного замещения, общие закономерности которых рассмотрены ранее (см. 5.3.3).
Именно ароматические гетероциклические соединения широко распространены в природе и поэтому им уделено основное внимание в данной главе. Наиболее важные гетероциклы, лежащие в основе многих природных физиологически активных веществ и лекарственных средств, приведены на рис. 10.1.
ПЯТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ С ОДНИМ ГЕТЕРОАТОМОМ
В -эту группу входят пятичленные ароматические гетероциклы —пиррол, фуран и тиофен. Все три гетероцикла генетически связаны друг с другом. Как показал Ю. К. Юрьев, переходы между ними осуществляются при температуре около 400 ℃ в присутствии оксида алюминия (катализатор).
ФуранФуранТиофенТиофен
Фуран
Фуран
Тиофен
Тиофен
Пиримидин
Бензимидазол
Птеридин
Рис. 10.1. Наиболее важные гетероциклические соединения.
Пиррол, фуран и тиофен относятся к так называемым л-избы- точным гетероциклам, т. е. соединениям с повышенной электронной плотностью внутри кольца. Поэтому они обладают повышенной склонностью вступать в реакции электрофильного замещения по сравнению с бензолом и легко окисляются.
Пиррол наиболее важен среди пятичленных ароматических гетероциклов. Это бесцветная жидкость (т. кип. 131 ℃), практически не растворимая в воде, быстро темнеющая на воздухе. В пирроле и других гетероциклических соединениях атомы углерода, находящиеся рядом с гетероатомом, обозначают а, а более удаленные — 0.
I н
Пиррол
Ароматичность пиррола, как и бензола, обусловлена наличием плоской шестиэлектронной л-системы: по одному электрону от четырех 5р2-гибридизованных атомов углерода и еще два п-элект- рона «р2-гибридизованного, пиррольного, атома азота (см. 2.3.2). Эта неподеленная пара электронов является частью ароматического секстета и поэтому не проявляет склонности к связыванию протона. В результате пиррол практически лишен основных свойств. Напротив, при взаимодействии с натрием, калием, амидом натрия NH-группа пиррола проявляет кислотный характер. Получающиеся соли ——пирролнатрий или пирролкалий ——разлагаются водой, образуя исходный пиррол и гидроксид щелочного металла.
ПирролПирролнатрий
Пиррол является ацидофобным, т. е. не выдерживающим присутствия кислот, соединением. Обработка пиррола минеральными кислотами приводит к образованию темной густой смолы.
Ацидофобность пиррола учитывается при выборе реагентов для реакций электрофильного замещения, так как большинство электрофильных реагентов представляет собой кислоты или потенциальные кислоты. Обычно электрофильное замещение в пирроле осуществляют, проводя реакции в щелочной среде или используя комплексы электрофильных реагентов с основаниями, такими как пиридин (см. 5.3.3). Наиболее реакционноспособно в пирроле a-положение. Если оно занято, то заместитель вступает в Р-положение.
Восстановление пиррола требует применения достаточно сильных восстановителей и протекает ступенчато.
З-ПирролинПирролидин
Конечный продукт восстановления пирролидин (циклический вторичный амин) обладает сильноосновными свойствами. Его ядро входит в состав ряда природных соединений, лекарственных средств, некоторых алкалоидов (см. 10.6), а-аминокислот пролина и гидроксипролина (см. 11.1.1), а также производных пирролидона-2 — лактама у-аминомаслянои кислоты (см. 9.3.6).
二Тетрапиррольные соединения. Важную группу азотсо- держащих природных веществ составляют так назы- мГ ваемые тетрапиррольные соединения, т. е. соединения, X в состав которых входят четыре пиррольных кольца. Тетрапиррольные соединения содержат два дипиррил- метеновых фрагмента, состоящих из двух пиррольных колец, разделенных метеновой =СН— группой, причем одно из пиррольных колец находится в «изоформе». Дипиррилметены образуются in vitro в результате конденсации двух молекул пиррола с муравьиной кислотой.
Пиррольное ноль^оПиррольное ноль^оИзопиррольное кольцоИзопиррольное кольцо
Пиррольное ноль^о
Пиррольное ноль^о
Изопиррольное кольцо
Изопиррольное кольцо
В большинстве тетрапиррольных соединений дипиррилмете- новые фрагменты образуют макроциклическое кольцо — порфин, который является устойчивой ароматической системой. Плоский макроцикл порфина представляет собой сопряженную систему из 26 л-электронов (И двойных связей и 2 неподеленных пары электронов пиррольных атомов азота). Большая энергия сопряжения (840 кДж/моль) свидетельствует о высокой. стабильности порфина.
Порфины, частично или полностью замещенные в пиррольных циклах, называются порфиринами. Часть заместителей в порфиринал содержит кратные связи, способные вступать в сопряжение с ароматической системой макроцикла и тем самым увеличивать область делокализации л-электронного облака. Примером порфирина может служить входящий в состав гемоглобина крови протопорфирин, пиррольные ядра которого в качестве заместителей содержат метильные, винильные и р-кар- боксиэтильные группы.
ПротолорфиринПротолорфиринf — СНз ф -ch2conh2f — СНз ф -ch2conh2Рис. 10.2. Витамин В⑵Рис. 10.2. Витамин В⑵Хотя формула протопорфирина записана с обозначением двойных связей, в действительности л-электроны в порфиновом ядре делокализованы и оно имеет симметричную структуру. Два атома водорода NH-связей могут переходить к атомам азота других колец, что сопровождается соответствующим перераспределением двойных связей.
Протолорфирин
Протолорфирин
f — СНз ф -ch2conh2
f — СНз ф -ch2conh2
Рис. 10.2. Витамин В⑵
Рис. 10.2. Витамин В⑵
Порфирины в природе находятся в виде комплексов с металлами. Комплекс порфирина с магнием является основой молекулы хлорофилла. Комплекс с железом служит простетической группой гемопротеинов, к которым относятся кислородпере- носящие белки, в частности гемоглобин (см. 13.3), цитохромы и некоторые ферменты. Производные порфиринов, содержащие ион двухвалентного железа, называют г е м а- м и. Примером может служить протогем (чаще называемый гемом) —простетическая группа гемоглобина. Четыре атома азота пиррольных колец в геме образуют плоский квадрат, в центре которого находится железо.
Цитохромы выполняют функции переносчиков электронов от окисляемого субстрата к кисло-
роду. В цитохроме & строение которого изучено достаточно хорошо, железо, как и в гемоглобине, находится в центре порфиринового кольца, а пятым и шестым лигандами служат атом азота аминокислоты гистидина и атом серы аминокислоты метионина, входящих в состав полипептидной цепи белковой части цитохрома.
Витамин В12 (цианкобаламин) близок по структуре порфириновым комплексам металлов. Он необходим для нормального кроветворения. В витамине В12 (рис. 10.2) ион кобальта (III) связан с четырьмя лежащими в одной плоскости атомами азота пиррольных ядер, а пятым и шестым лигандами служат цианид- ион и атом азота гетероцикла бензимидазола соответственно.
При биологическом окислении гемоглобина и других гемсодержащих белков образуются окрашенные вещества, содержащие линейную тетрапиррольную систему, так называемые билирубиноиды. Их наиболее важный представитель — билирубин — имеет оранжевую окраску.
Билирубин н билирубиноиды являются пигментами желчи, часть которых выделяется с мочой, придавая ей характерный желтый оттенок. При желтухе, в результате чрезмерного разрушения гемсодержащих белков, в крови постепенно накапливаются пигменты желчи, что сопровождается пожелтением кожи.
Индол (бензопиррол) представляет собой конденсированное гетероциклическое соединение, в состав которого входят бензольное и пиррольное ядра, имеющие общее сочленение.
Индол
Индол ароматичен. Подобно нафталину, его обобществленная л-система содержит 10 электронов (4几 + 2, где 几= 2). По свой* ствам индол напоминает пиррол. Он практически не обладает основными свойствами, ацидофобен, в некоторых реакциях ведет себя как слабая NH-кислота, быстро темнеет на воздухе из-за окисления. Активно вступает в реакции электрофильного замещения, причем наиболее реакционноспособным оказывается р-по- ложение (положение 3) пиррольного ядра индола.
Н5-ГидрокситриптофанН5-Гидрокситриптофансщснсоонсщснсоон-сог-согНОНОн(5-「идронси-р-индолил)- уксусная нислотан(5-「идронси-р-индолил)- уксусная нислотаН5-Гидронситриптамин (серотонин)Н5-Гидронситриптамин (серотонин)ТриптаминТриптаминн ТРИПТОФАН(а амино-р-(р'-индолил) пропионовая кислота) ■н ТРИПТОФАН(а амино-р-(р'-индолил) пропионовая кислота) ■ГидроксилированиеГидроксилирование0 *Индолилпировиноградкая кислота0 *Индолилпировиноградкая кислотаРис. 10.3. Пути метаболизма триптофана.Рис. 10.3. Пути метаболизма триптофана.р -Индолилуксусная кислотар -Индолилуксусная кислота
Н
5-Гидрокситриптофан
Н
5-Гидрокситриптофан
сщснсоон
сщснсоон
-сог
-сог
НО
НО
н
(5-「идронси-р-индолил)- уксусная нислота
н
(5-「идронси-р-индолил)- уксусная нислота
Н
5-Гидронситриптамин (серотонин)
Н
5-Гидронситриптамин (серотонин)
Триптамин
Триптамин
н ТРИПТОФАН
(а амино-р-(р'-индолил) пропионовая кислота) ■
н ТРИПТОФАН
(а амино-р-(р'-индолил) пропионовая кислота) ■
Гидроксилирование
Гидроксилирование
0 *Индолилпировиноградкая кислота
0 *Индолилпировиноградкая кислота
Рис. 10.3. Пути метаболизма триптофана.
Рис. 10.3. Пути метаболизма триптофана.
р -Индолилуксусная кислота
р -Индолилуксусная кислота
Биологически активные производные индола. В первую очередь к ним относятся триптофан и продукты его метаболических превращений.
Триптофан —— а-амино-р-(рх-индолил) пропионо
вая кислота ——входит в состав полипептидов растительных и животных организмов. Важным направлением в метаболизме триптофана (рис. 10.3) является гидроксилирование, в результате чего получается 5-г идрокситриптофан, который далее подвергается декарбоксилированию с образованием 5-гидрокситриптамина (серотонина). Серотонин играет заметную роль в процессах жизнедеятельности. Предполагается, что серотонин является одним из нейромедиаторов головного мозга. Нарушение его нормального обмена в организме ведет к шизофрении. В норме серотонин окисляется в (5-гидрокси-р-индолил) уксусную кислоту и выводится с мочой. Другой путь метаболизма триптофан^ ——превращение его в р-индолилуксусную кислоту — гетероауксин (ИУК)— либо путем окислительного дезаминирования через р-индолил- пировиноградную кислоту с последующим декарбоксилированием (главный путь), либо через токсичный биогенный амин —— триптамин.
Гетероауксин в растительном мире является гормоном роста и широко применяется в настоящее время в сельском хозяйстве для стимуляции роста растений.
Приведенные на рис. 10.3 превращения не Исчерпывают метаболические превращения триптофана. В частности, еще одно важное направление его метаболизма ——окислительный распад по связи С-2—С-3, приводящий к о-аминофенолу, о-аминобен- зойной кислоте и другим соединениям.
Некоторые низшие растения синтезируют родственные серотонину вещества, при введении которых в организм человека наблюдается резкое нарушение психической деятельности. Так, в грибах Psilocybe aztecorum содержится п с и- лоцибин — вещество, вызывающее зрительные галлюцинации.
Другой галлюциноген, диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), получают из лизергиновой кислоты, выделяемой из спорыньи (спорынья —грибок, поражающий злаковые растения). ЛСД ~ антагонист серотонина, его применение нарушает концентрацию серотонина в мозге, что и ведет к отклонению от нормального психического состояния.
Синтетическое лекарственное средство индольного ряда ~а-метилтрип- т а м и н (индопан) —— соединение, оказывающее антидепрессивное и психоактивирующее действие.
Общим структурным элементом серотонина и других описанных в настоящем разделе лсихоактивирующих веществ является связанный с ядром индола остаток р-этиламина. Сочетание его с ароматическим ядром характерно для соединений с психоактивирующим действием и ранее встречалось в структуре фенамина (см. 6.4).
Фуран и его производные напоминают соединения пиррольного ряда. Фуран ацидофобен и подобно пирролу при действии минеральных кислот подвергается полимеризации с раскрытием цикла, что сопровождается смолообразованием. При действии подходящих электрофильных реагентов фуран легко вступает в реакции электрофильного замещения ——нитруется ацетилнит- ратом в пиридине и сульфируется пиридинсульфотриоксидом (см. 5.3.3). Заместитель при этом вступает в a-положение. Фуран может присоединять водород в присутствии никелевого катали-
затора с образованием тетрагидрофурана. Последний широко используется в качестве растворителя, а также исходного соединения для получения 1,4-дибромбутана, а через него динитрила гександиовой кислоты в" производстве нейлона.
ТетрагидрофуранТетрагидрофуранФуранФуран
Тетрагидрофуран
Тетрагидрофуран
Фуран
Фуран
Медико-биологическое значение производных фурана. Фуран-2-карбальдегид, называемый фурфуролом, получается в промышленности в больших количествах путем переработки растительного сырья, содержащего природные полисахариды. Элект
роноакцепторная альдегидная группа понижает электронную плотность в ядре фурана, что приводит к его заметной стабилизации и позволяет осуществить ряд химических превращений, не затрагивая фурановое кольцо.
Фурфурол по химическим свойствам в значительной степени напоминает бензальдегид. Он легко восстанавливается в соответствующий спирт, легко окисляется, образует основания Шиффа и т. д. Из фурфурола получают 5-нитропроизводные фуранового ряда, обладающие сильными бактерицидными свойствами. Для этого фурфурол нитруют азотной кислотой в присутствии уксусного ангидрида (защищающего альдегидную группу от окисления), а затем, используя реакцию с NH2-coдepжaщими соединениями, синтезируют соответствующие иминопроизводные (основания Шиффа).
黯。2n/^Kch=nr
Общая структура 5-нитропроизводных фуранового ряда, обладающих бактерицидным действием
Наиболее часто используемые лекарственные средства этого типа — фурацилин и фуразолидон. Они эффективны при гнойно-воспалительных процессах, вызываемых микроорганизмами (дизентерии, брюшном*тифе й т. д.).
Фурацилин/Фуразолидон
Тиофен из рассматриваемых пятичленных гетероциклических соединений с одним гетероатомом наиболее близок к бензолу гю химическим и физическим свойствам (т. кип. тиофена 84 ℃, бензола 80 ℃). Тиофен содержится в каменноугольной смоле.
В реакциях электрофильного замещения тиофен менее активен, чем пиррол и фуран, и гораздо более стоек к действию минеральных кислот. Так, тиофен сульфируется непосредственно серной кислотой с образованием тиофен-2-сульфокислоты; легко нитруется, давая 2-нитротиофен; ацилируется в присутствии кислот Льюиса, что ведет к получению кетонов тиофенового ряда (а-тиенилкетонов, см. 5.3.3).
Восстановление тиофена в присутствии палладиевого катализатора приводит к тетра гидротиофен у.
Тетрагидротиофен
Медико-биологическое значение производных тиофена. Производные тиофена входят в состав ихтиоловой мази, оказывающей противовоспалительное, антисептическое и местное обезболивающее действие.
Производным тетрагидротиофена является био
тин (витамин Н), отсутствие которого в пище нарушает обмен белков и жиров в организме и ведет к кожным заболеваниям. Молекула биотина представляет собой бициклическую систему, в которой тетрагидротиофеновое кольцо, содержащее фрагмент валериановой кислоты, конденсировано с мочевиной.
Остаток мочевины
ФрагментвалериановойкислотыФрагментвалериановойкислотыHN(СН2)4СООНHN(СН2)4СООН
Фрагментвалериановойкислоты
Фрагментвалериановойкислоты
HN(СН2)4СООН
HN(СН2)4СООН
(СН2)4СООН(СН2)4СООН
(СН2)4СООН
(СН2)4СООН
Пространственнаяконфигурация биотина
В молекуле биотина три центра хиральности, поэтому для него возможно существование восьми стереоизомеров, причем биологическую активность проявляет только один из них ——обнаруженный в природе ( + )-биотин, в котором все три атома водорода, связанные с хиральными центрами, находятся в цис-положении относительно друг друга.
Биотин принимает участие в реакциях переноса карбоксильных групп in vivo. Примером служит образование малонил-КоА из а цетил-Ко А и диоксида углерода (см. 7.3.2). При этом на первой стадии процесса происходит образование карбоксибиотина, который подвергается далее нуклеофильной атаке и передает нуклеофилу карбоксильную группу.
&?2 f НО-С- 、Н&?2 f НО-С- 、Н—биотин—биотинНарбоксибиотинНарбоксибиотин夕。丫-c、 O'-Продукткарбоксилирования夕。丫-c、 O'-Продукткарбоксилирования
&?2 f НО-С- 、Н
&?2 f НО-С- 、Н
—биотин
—биотин
Нарбоксибиотин
Нарбоксибиотин
夕。
丫-c、 O'-
Продукт
карбоксилирования
夕。
丫-c、 O'-
Продукт
карбоксилирования
ПЯТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ С ДВУМЯ И БОЛЕЕ ГЕТЕРОАТОМАМИ
При наличии нескольких гетероатомов в пятичленном цикле с сопряженными двойными, связями электронная плотность в кольце распределена неравномерно, что отражается на химических свойствах этих соединений и определяет направление электрофильной и нуклеофильной атак. Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами более стабильны; для них характерна меньшая активность в реакциях электрофильного замещения по сравнению с пятичленными гетероциклами с одним гетероатомом. Они проявляют способность к таутомерным превращениям и склонны к образованию межмолекулярных водородных связей.
Пиридиновый атом азотаПиридиновый атом азотаИмидазол (т. пл. 90 ℃, т. кип. 256 ℃) представляет собой пятичленный гетероцикл с двумя атомами азота, находящимися в 1-м и 3-м положениях кольца. Один из этих атомов аналогичен атому азота в пирроле и ответствен за слабокислотные свойства имидазола, другой похож на пиридиновый атом азота (см. 2.3.2) и обусловливает слабоосновные свойства имидазола. Таким образом имидазол является амфотерным соединением, он образует соли с сильными кислотами и щелочными металлами.
Пиридиновый атом азота
Пиридиновый атом азота
Пиррольный атом азота IН'
Наличие в молекуле имидазола NH-кислотной группировки и основного атома азота —N= служит причиной образования межмолекулярных ассоциатов за счет водородных связей.
рн3рн34- Метилимидазол4- Метилимидазол
рн3
рн3
4- Метилимидазол
4- Метилимидазол
Следствием такой ассоциации является быстрый межмолекулярный водородный обмен, который приводит к прототропной таутомерии у некоторых гетероциклов.
5-Метилимидазол
Переход атома водорода осуществляется настолько быстро (приблизительно 10 раз в секунду), что выделить индивидуальные 4- или 5-монозамещенные имидазолы не представляется возможным (《быстрая》таутомерия). Поэтому для приведенных выше соединений используют обозначение 4 (5) -метилимидазол, указывающее, что метильная группа занимает положение 4 в одном и положение 5 в другом таутомере.
Медико-биологическое значение производных имидазола. Наиболее важны а-аминокислота — г и стили н — и продукт ее декарбоксилирования — гистамин (см. 11.1.5).
Гистидин ——а-амино-Р-[4(5)-имидазолил] пропионовая
кислота*— входит в состав многих белков, в том числе глобина. В гемоглобине за счет пиридинового атома азота имидазольного фрагмента этой кислоты белок глобин связывается с атомом железа гема (см. 10.1 и 11.3).
2,НСООНNH2
Гистидин
Особенности строения имидазольного кольца объясняют важную роль гистидина в некоторых ферментативных реакциях, в частности его способность осуществлять кислотный (за счет пиррольной NH-группы) и основный (за счет пиридинового атома азота] катализ. i
Являясь одновременно и донорами и акцепторами протонов, имидазол и его производные обладают уникальной способностью катализировать реакции нуклеофильного замещения в функцио-
нальных производных карбоновых кислот. В приведенном примере гидролиза сложного эфира имидазол, образуя водородную связь с молекулой воды, повышает ее нуклеофильную активность. Кроме того, переход протона в тетраэдрическом- интермедиате от имидазолий-катиона к атому кислорода спиртового остатка способствует отщеплению хорошо уходящей группы ——молекулы спирта.
RCOCH3 + Н2оRCOCH3 + Н2о/—N
RCOCH3 + Н2о
RCOCH3 + Н2о
Тетраэдричесний интермедиатТетраэдричесний интермедиатооR—С—ОНR—С—ОНIн
Тетраэдричесний интермедиат
Тетраэдричесний интермедиат
о
о
R—С—ОН
R—С—ОН
Это свойство имидазола играет важную роль в механизме действия гидролитических ферментов, содержащих остаток аминокислоты гистидина (см. 1 L1.1) в активном центре ферментов, расщепляющих пептидные связи в белках (см. 11.2.1).
Имидазольные циклы встречаются в составе некоторых алкалоидов (см. 10.6). -
Бензимидазол — гетероцикл, в котором имидазольное кольцо конденсировано с бензольным. Бензимидазольная система входит в состав ряда природных веществ, в частности витамина В12 (см. рис. 10.2), а также лекарственных средств, например дибазола (2-бензилбензимидазола), понижающего артериальное давление.
БензимидазолБензимидазол2- Бензилбензимидазол, дибазол2- Бензилбензимидазол, дибазол
Бензимидазол
Бензимидазол
2- Бензилбензимидазол, дибазол
2- Бензилбензимидазол, дибазол
Пиразол (т. пл. 69 ℃, т. кип. 187 ℃) —изомер имидазола.Атомы азота в цикле пиразола расположены рядом. В химиче-ском поведении этих двух изомерных пятичленных гетероцикловимеется много общего. Подобно имидазолу пиразол амфотерени склонен к образованию ассоциатов. Для монозамещенныхпроизводных пиразола характерна прототропная таутомерия,он
Пиразол
Производные пиразола в природе не обнаружены. Наиболее известным производным пиразола является пиразолон-5. Для этого соединения предполагается наличие таутомерного равновесия между гидрокси- и двумя оксоформами, однако доказательства существования гидроксиформы отсутствуют.
ПИРАЗОЛОН-5ПИРАЗОЛОН-5ОнсоформыОнсоформы
ПИРАЗОЛОН-5
ПИРАЗОЛОН-5
Онсоформы
Онсоформы
На основе пиразолона-5 созданы известные лекарственные средства — антипирин, амидопирин, анальгин.
С6Н5С6Н5Антипирин, 2,3-димбтил-1-фе- нилпиразолон-5Антипирин, 2,3-димбтил-1-фе- нилпиразолон-5Амидопирин, 2,3-диметил-1-фенил- 4-диметиламинопиразолон-5Амидопирин, 2,3-диметил-1-фенил- 4-диметиламинопиразолон-5
С6Н5
С6Н5
Антипирин, 2,3-димбтил-1-фе- нилпиразолон-5
Антипирин, 2,3-димбтил-1-фе- нилпиразолон-5
Амидопирин, 2,3-диметил-1-фенил- 4-диметиламинопиразолон-5
Амидопирин, 2,3-диметил-1-фенил- 4-диметиламинопиразолон-5
Антипирин и амидопирин широко применяются в медицине как жаропонижающие, болеутоляющие и успокаивающие средства. Анальгин, по активности и быстроте действия превосходящий амидопирин и антипирин, является сульфопроизводным амидопирина.
Оксазол и тиазол ——представители пятичленных гетероциклических соединений с двумя различными гетероатомами. Их мож-
но рассматривать как аналоги имидазола, содержащие вместо NH-группы соответственно атом кислорода или серы.
ОнсазолОнсазолТиазолТиазолТиазолидинТиазолидин
Онсазол
Онсазол
Тиазол
Тиазол
Тиазолидин
Тиазолидин
Оксазол и тиазол ——слабые основания, с трудом вступающие в реакции электрофильного замещения.
Тиазольный цикл входит в состав витамина Bi (тиамина) и кофермента кокарбоксилазы (см. 10.4). Цикл полностью гидрированного тиазола ——тиазолидин — является структурным фрагментом антибиотиков пенициллинов (см. 10.7).
Особую группу пятичленных гетероциклов с тремя гетероатомами составляют производные L 2, 3-оксадиазола — сидноны. Они относятся к так называемым мезононным соединениям, строение которых не может быть удовлетворительно описано при помощи обычных валентных связей и изображается как промежуточное между несколькими ионными формулами.Особую группу пятичленных гетероциклов с тремя гетероатомами составляют производные L 2, 3-оксадиазола — сидноны. Они относятся к так называемым мезононным соединениям, строение которых не может быть удовлетворительно описано при помощи обычных валентных связей и изображается как промежуточное между несколькими ионными формулами.R = НСиднофвнR = CO — NHCeH5СиднонарбR = НСиднофвнR = CO — NHCeH5Сиднонарб
Особую группу пятичленных гетероциклов с тремя гетероатомами составляют производные L 2, 3-оксадиазола — сидноны. Они относятся к так называемым мезононным соединениям, строение которых не может быть удовлетворительно описано при помощи обычных валентных связей и изображается как промежуточное между несколькими ионными формулами.
Особую группу пятичленных гетероциклов с тремя гетероатомами составляют производные L 2, 3-оксадиазола — сидноны. Они относятся к так называемым мезононным соединениям, строение которых не может быть удовлетворительно описано при помощи обычных валентных связей и изображается как промежуточное между несколькими ионными формулами.
R = НСиднофвн
R = CO — NHCeH5Сиднонарб
R = НСиднофвн
R = CO — NHCeH5Сиднонарб
Некоторые сидноны нашли применение в медицинской практике в качестве психостимулирующих средств. К ним относятся производные сиднонимина —— сиднофенисиднокарб. ,
Тетразол — пятичленный гетероцикл с четырьмя гетероатомами. Его производное 1,5-пентаметилентетразол ——к о р азол ——применяется в медицинской практике как стимулятор центральной нервной системы. •
Тетразол
2
1,5•Пентаметилентетразол (моразоп)
ШЕСТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ С ОДНИМ ГЕТЕРОАТОМОМ
Из шестичленных гетероциклов с одним гетероатомом наиболее важны соединения с гетероатомом азота — пиридин, хинолин, изохинолин, акридин.
ПиридинХинолинИзо хинолинАкридин
Пиридин CsHgN представляет собой бесцветную жидкость (т. кип. 115° С), хорошо смешивающуюся с водой и органическими растворителями; имеет характерный неприятный запах; весьма ядовит, вдыхание его паров может привести к тяжелому поражению нервной системы. В небольших количествах пиридин и его гомологи присутствуют в каменноугольной смоле.
Пиридин — ароматическое гетероциклическое соединение (см. 2.3.2), обладающее основными свойствами. Если в пирроле атом азота предоставляет пару р-электронов для образования ароматического секстета и тем самым повышает электронную плотность в цикле, то в пиридине 5р2-гибридизованный атом азота, напротив» проявляет электроноакцепторный характер.) Атом азота более электроотрицателен, чем атом углерода. Поэтому замена ==СН-группы в бензоле на изоэлектронный атом азота приводит к тому, что система пиридина по сравнению с бензолом оказывается электронно-дефицитной. В результате пиридин труднее вступает в реакции электрофильного замещения (см. 53.3), труднее окисляется» но легче гидрируется.
Гомологи пиридина легко окисляются в соответствующие пиридинкарбоновые кислоты, при этом пиридиновый цикл не затрагивается. Важное значение имеет окисление изомерных метил- пнрндннов, пиколинов. Так, р-пиколин превращается в p-пиридинкарбоновую, никотиновую, кислоту.
р -Метилпиридинр-Пиридиннарбоновая
(В-пиколии)(никотиновая)кислота
*(витамин РР)
В пиридине неподеленная пара электронов атома азота не принимает участия в образовании л-электронного секстета н, следовательно, ответственна за проявление его основных свойств. Водные растворы пиридина окрашивают лакмус в синий цвет; при действии минеральных кислот образуются кристаллические пиридиниевые соли.
С кислотами Льюиса пиридин образует донорно-акцепторные комплексы, примером которых может служить комплекс с триоксидом серы, пиридинсульфотриоксид C5H5N -5Оз, применяемый для сульфирования пятичленных гетероциклов (см. 10.1).
Основность пиридина значительно меньше основности алифатических аминов. Это связано с тем, что неподеленная пара электронов атома азота занимает 5/?2-гибридную орбиталь. Атом азота в пиридине более электроотрицателен, чем 5р3-гибридизо- ванный атом азота в обычных аминах и, следовательно, прочнее удерживает свою электронную пару.
нн
ПиридинПиридинийхлорид
Атом азота в пиридине проявляет нуклеофильные свойства, например в реакциях с ал кил галогенидами. При этом получают четвертичные алкилпиридиниевые соли.
N- метилпиридиний-натиокN- метилпиридиний-натиок
N- метилпиридиний-натиок
N- метилпиридиний-натиок
В таких солях за счет положительно заряженного атома азота гетероциклическое кольцо пиридина становится еще более электронно-дефицитным и поэтому более восприимчивым к нуклеофильной атаке. В частности, действие сильного нуклеофила гидр41д-иона на N-метилпиридиний-катион приводит к его восстановлению в 1,4-дигидро-М-метилпиридин.
Н НО> I'СНз
1,4-Дигидро^-метилпиридин
В 1,4-Дигидро^-метилпиридине ароматичность нарушена, поэтому его молекула нестабильна и стремится за счет обратной реакции окисления вновь перейти в ароматическое состояние.
Эти реакции окисления——восстановления моделируют действие важного кофермента НАД+, в состав которого входит замещенный катион пиридиния (см. 13.3). .
Восстановление пиридина протекает в более мягких условиях, чем восстановление бензола. Так, пиридин легко гидрируется водородом, образующимся при взаимодействии натрия с этанолом, или водородом в присутствии никелевого катализатора. В результате получается гексагидропиридин — пипе-
ридин.
о
6[Н]
О
н
Пиридин
Пиперидин
о
Пиперидиновое кольцо входит в состав одного из наиболее эффективных анестетиков — промедола.
Пиперидиновое и пиридиновое ядра встречаются во многих алкалоидах (см. 10.6). Важные производные пиридина —— некоторые витамины группы В, выступающие в роли структурных элементов коферментов. Например, пиридоксаль в виде пиридоксальфосфата — участник важной реакции пе- реаминирования (трансаминирования), ведущей к получению а-аминокислот (см. 11.1.5).
Н
СН
СН2ОН
Пиридоксаль
В
Никотиновая кислота и никотинамид. Эти соединения известны как две формы витамина РР, применяющегося в медицине для лечения пеллагры. Никотинамид является составной частью ферментных систем, ответственных за окислительно-восстановительные процессы в организме, а диэтиламид никотиновой кислоты ——кордиамин ——служит эффективным стимулятором центральной нервной системы. Они могут быть получены из никотиновой кислоты обычными методами.
(нордиамин)
Изоникотиновая (у-пиридинкарбоновая) кислота получается при окислении у-пнко』нна. Она служит исходным соединением в синтезе противотуберкулезных средств ——тубазида (изониазид) и фтивазида.
Т у б а з и д (гидразид изоникотиновой кислоты) получают путем последовательной обработки изоникотиновой кислоты тио- нилхлоридом, этанолом и затем гидразином. Тубазид довольно токсичен. Для снижения токсичности его обрабатывают ароматическим альдегидом ванилином, что приводит к соответствующему гидразону — фтивазиду.
Изоникотиновая кислотаИзоникотиновая кислота「идразид иэонимотиновой「идразид иэонимотиновойnh2nhx^°nh2nhx^°кислоты,тубазидкислоты,тубазидТубазидВанилин,4-гидрокси ~3~ метокси бензальдегидТубазидВанилин,4-гидрокси ~3~ метокси бензальдегидФтивазидФтивазид
Изоникотиновая кислота
Изоникотиновая кислота
「идразид иэонимотиновой
「идразид иэонимотиновой
nh2nhx^°
nh2nhx^°
кислоты,тубазид
кислоты,тубазид
ТубазидВанилин,
4-гидрокси ~3~ метокси бензальдегид
ТубазидВанилин,
4-гидрокси ~3~ метокси бензальдегид
Фтивазид
Фтивазид
Хинолин (2,3-бензопиридин) по свойствам подобен пиридину: обладает основностью, при действии алкилгалогенидов образует четвертичные хинолиниевые соли.
При восстановлении хинолина получают тетрагидрохинолин, т. е. гидрируется пиридиновое кольцо. При окисле-
нии разрушается бензольное кольцо, что приводит к 2,3-пиридинкарбоновой, хинолиновой, кислоте.
Эти реакции демонстрируют различную реакционную способ* ность бензольного и пиридинового ядер.
Реакции электрофильного замещения в хинолине осуществляются труднее, чем в бензоле (но легче, чем в пиридине), причем преимущественно в положения 5 и 8 бензольного кольца.
г一胃、 Медико-биологическое значение производных хинолина. Ядро хинолина входит в состав некоторых алкалоидов (см. 10.6) и лекарственных средств. Так, при
I 文 сульфировании хинолина получают 8-хинолинсульфокислоту, которую путем сплавления со щелочью переводят в 8-гидроксихинолин (оксин). В виде сульфата его применяют как антисептическое средство.
ХинолинХинолин8-Хинолин- сульфокислота8-Хинолин- сульфокислота8-Гидрокси хинолин (оксин)8-Гидрокси хинолин (оксин)8-Гидромси- хинолинийсульфат (кннозоп)8-Гидромси- хинолинийсульфат (кннозоп)
Хинолин
Хинолин
8-Хинолин- сульфокислота
8-Хинолин- сульфокислота
8-Гидрокси хинолин (оксин)
8-Гидрокси хинолин (оксин)
8-Гидромси- хинолинийсульфат (кннозоп)
8-Гидромси- хинолинийсульфат (кннозоп)
8-Гидроксихинолин8-ГидроксихинолинHN03HN038-Г идронси-б-нитрохинолин8-Г идронси-б-нитрохинолин
8-Гидроксихинолин
8-Гидроксихинолин
HN03
HN03
8-Г идронси-б-нитрохинолин
8-Г идронси-б-нитрохинолин
Бактерицидным действием обладает 8-гидрокси-5-нитрохино-
лин (5-НОК) — продуктлин (5-НОК) — продуктнитрования 8-гидроксихинолина.
лин (5-НОК) — продукт
лин (5-НОК) — продукт
Сильное действие на микроорганизмы, вызывающие кишечные инфекции, оказывает другое производное 8-гидроксихино- лина — 8-гидрокси-7-иод-5-хлорхинолин*
В основе биологического действия соединений 8-гидрокси- хинолинового ряда лежит их способность к образованию прочных хелатных комплексов с ионами некоторых металлов. Таким обра-
зом происходит «связывание» микроэлементов, необходимых для жизнедеятельности кишечных бактерий.
с 广гдвухвалентного металлаидрокси-7-иод-5-клор-хинолин (энтеросептол)с 广гдвухвалентного металлаидрокси-7-иод-5-клор-хинолин (энтеросептол)
с 广гдвухвалентного металла
идрокси-7-иод-5-клор-
хинолин (энтеросептол)
с 广гдвухвалентного металла
идрокси-7-иод-5-клор-
хинолин (энтеросептол)
Изохинолин ——изомер хинолина ——мало отличается от него по свойствам. Ядро изохинолина входит в состав алкалоидов морфина и папаверина (см. 15.7.5).
Акридин и его производные относительно токсичны, некоторые из них оказывают сильное бактерицидное действие. Примером служит этакридин (риванол), использующийся для дезинфекции.
.Этакридин (риванол)Акрихин.Этакридин (риванол)Акрихин
.Этакридин (риванол)Акрихин
.Этакридин (риванол)Акрихин
Большую роль В который в настоящееБольшую роль В который в настоящееборьбе с малярией сыграл акрихин, время имеет лишь историческое значение.
Большую роль В который в настоящее
Большую роль В который в настоящее
ШЕСТИ- И СЕМИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ С ДВУМЯ ГЕТЕРОАТОМАМИ
1,2-Диаэинг пиридазин1,2-Диаэинг пиридазин1,4-Диазин, пиразин1,4-Диазин, пиразинПнрндазнн, пиримидин и пиразин ——изомерные шестичленные гетероциклы, имеющие общее название диазины.
1,2-Диаэинг пиридазин
1,2-Диаэинг пиридазин
1,4-Диазин, пиразин
1,4-Диазин, пиразин
1,3-Диазин, пиримидин
Введение второго атома азота в шестичленное кольцо еще больше понижает активность гетероциклического ядра (по сравнению с пиридином) в реакциях электрофильного замещения. Основность диазинов при этом также уменьшается. Диазины образуют соли только с одним эквивалентом сильной кислоты и 296
практически инертны в реакциях электрофильного замещения. Особенно важны гидрокси- и аминопроизводные пиримидина — уранил, тимин и цитозин ——компоненты нуклеиновых кислот (см. 13.1). Для них характерна лактим-лактамная таутомерия.
ОНОНТимин (2,4-Дигидрокси-5- метилпиримидин, 5-метилурацил)Тимин (2,4-Дигидрокси-5- метилпиримидин, 5-метилурацил)
ОН
ОН
Тимин (2,4-Дигидрокси-5- метилпиримидин, 5-метилурацил)
Тимин (2,4-Дигидрокси-5- метилпиримидин, 5-метилурацил)
Цитозин (4-амин0-2-гидронсипиримидин)
Обычно лактамная форма в равновесии преобладает. В лактимной форме, т. е. гидроксиформе, пиримидиновое ядро обладает ароматичностью. Однако и в лактамной форме ароматичность не нарушается, так как ароматическая система образуется за счет участия в сопряжении неподеленной пары электронов «амидного» азота. Разрыв сопряжения в кольце отсутствует.
Для аминопроизводных пиримидина свойственна также ами- t но-иминная таутомерия. Так, цитозин может иметь аминную или иминную формы, но преобладающей является аминная форма.
ННННЦитозинЦитозин
НН
НН
Цитозин
Цитозин
(аминная форма)(аминная форма){иминная форма){иминная форма)
(аминная форма)
(аминная форма)
{иминная форма)
{иминная форма)
Урацил, тимин, цитозин ——твердые высокоплавкие вещества, растворимые в воде и не растворимые в неполярных органических растворителях. Для них характерно наличие прочных межмолекулярных водородных связей.
Такого рода ассоциация играет важную роль в формировании структуры нуклеиновых кислот (см. 13.2).
Гидрокси*, амино- и тиопроизводные пиримидина. Многие из них используются в качестве лекарственных средств. Так, калиевая соль урацил-6-карбоновой, оротовой, кислоты — стимулятор обменных процессов, а метилтиоурацил применяется при
лечении заболеваний, связанных с нарушением функции щитовидной железы.
Оротат калияОротат калияМетилтиоурацилМетилтиоурацил
Оротат калия
Оротат калия
Метилтиоурацил
Метилтиоурацил
МочевинаМочевинаМалоновый эфирМалоновый эфир
Мочевина
Мочевина
Малоновый эфир
Малоновый эфир
Производные пиримидина входят в состав ряда алкалоидов и сульфаниламидов (см. 9.4).
Присутствие гидроксильных групп придает соответствующим производным пиримидина кислые свойства. Особенно сильные кислотные свойства проявляет 2,4,6-тригидроксипиримидин —— барбитуровая кислота — более сильная, чем уксусная.
Барбитуровая кислота представляет собой циклический уреид малоновой кислоты. Она может быть получена при взаимодействии малонового эфира с мочевиной в присутствии этоксида натрия.
Барбитуровая кислота
ЛАНТИМ-ЛАНТАМНАЯ ТАУТОМЕРИЯ
Рис. 10*4. Таутомерные формы барбитуровой кислоты.
Для барбитуровой кислоты характерны два типа таутомерии——лактим-лактамная и кето-енольная. На рис. 10.4 приведены только четыре из различных возможных таутомерных форм барбитуровой кислоты.
Большую роль в качестве снотворных и противосудорожных средств играют 5,5-дизамещенные производные барбитуровой кислоты, так называемые барбитураты. Их получают аналогично барбитуровой кислоте, используя дизамещенные эфиры малоновой кислоты. Для барбитуратов возможна только лактим^лактамная таутомерия. Они легко образуют водорастворимые соли с одним эквивалентом щелочи.
Лактамная формаЛактамная формаЛантимная формаЛантимная формаНатриевая соль барбитуратаНатриевая соль барбитурата
Лактамная форма
Лактамная форма
Лантимная форма
Лантимная форма
Натриевая соль барбитурата
Натриевая соль барбитурата
Примерами барбитуратов служат 5,5-диэтилбарбитуровая кислота, барбитал (веронал) R=R'=C2H5, ее натриевая соль, барбитал-натрий, 5-этил-5-фенилбарбитуро- вая кислота, фенобарбитал (люминал) R=C2H5, r^=C6H5.
Тиамин (витамин Bi) — один из важнейших витаминов — содержит два гетероциклических кольца —— пиримидиновое и тиазольное, связанные метиленовой группой.
ФрагментФрагментФрагментФрагмент
Фрагмент
Фрагмент
Фрагмент
Фрагмент
Тиазольный атом азота имеет положительный заряд (аммониевый азот), и выделенный из природных источников или синтезированный витамин Bi обычно представляет собой четырехзамещенную аммониевую соль (тиаминхлорид или тиаминбромид). При нагревании в нейтральной и еще легче в щелочной среде тиамин быстро разрушается. Это объясняется склонностью мостикового атома углерода подвергаться нуклеофильной атаке вследствие электроноакцепторного влияния соседнего положительно заряженного атома азота.
Недостаток витамина Bi в пище приводит к тяжелому заболеванию, известному на Востоке под названием «бери-бери». Это заболевание в прошлом веке особенно часто поражало японских рыбаков, чей рацион питания на судах состоял главным образом из очищенного риса.
NHnNHn>сн32 N—<3>сн32 N—<3Потребность в витамине В】 связана с тем, что он входит в структуру кофермента кокарбоксилазы, принимающего участие в декарбоксилировании а-оксокислот и синтезе ацетилкофер- мента А. Кокарбоксилаза представляет собой сложный эфир тиамина и дифосфорной (пирофосфорной) кислоты, т. е. т и а- миндифпсфат.
NHn
NHn
>сн3
2 N—<3
>сн3
2 N—<3
О О
CHg N、/ ^СН2СН2О-Р-О-Р«ОН
о-
Тиамин дифосфат (конарбонсилаза)
Фенотиазин — гетероци кл ическое соединение, содержащее шестичленное кольцо с двумя различными гетероатомами — азотом и серой.
Важное значение имеют 2,10-дизамещенные производные фенотиазина, составляющие большую группу лекарственных средств психотропного действия. Один из них ——гидрохлорид 2-хлор-10-(3А-диметиламинопропил) фенотиазина — аминазин ——широко применяется как успокаивающее средство.
Диазепины — семичленные гетероциклы с двумя гетероатомами азота. Наиболее изучены из них 1 Д-бензодиазепины, среди которых найдены эффективные психотропные средства.Диазепины — семичленные гетероциклы с двумя гетероатомами азота. Наиболее изучены из них 1 Д-бензодиазепины, среди которых найдены эффективные психотропные средства.Бензо-1г4~диаэепинЭлениумДиазепамБензо-1г4~диаэепинЭлениумДиазепам2-Метиламино-4-оксо-5-феннл-7-хлор-1 Л-бензодиазепин известен в фармакологии под названием элениум (либриум). Он оказывает успокаивающее (транквилизирующее) действие. Другим примером служит 1-метил-2-оксо-5-фе- нил-7-хлор-1,4-бензодиазепин — диазепам, часто использующийся при лечении различных психических расстройств.2-Метиламино-4-оксо-5-феннл-7-хлор-1 Л-бензодиазепин известен в фармакологии под названием элениум (либриум). Он оказывает успокаивающее (транквилизирующее) действие. Другим примером служит 1-метил-2-оксо-5-фе- нил-7-хлор-1,4-бензодиазепин — диазепам, часто использующийся при лечении различных психических расстройств.
Диазепины — семичленные гетероциклы с двумя гетероатомами азота. Наиболее изучены из них 1 Д-бензодиазепины, среди которых найдены эффективные психотропные средства.
Диазепины — семичленные гетероциклы с двумя гетероатомами азота. Наиболее изучены из них 1 Д-бензодиазепины, среди которых найдены эффективные психотропные средства.
Бензо-1г4~диаэепинЭлениумДиазепам
Бензо-1г4~диаэепинЭлениумДиазепам
2-Метиламино-4-оксо-5-феннл-7-хлор-1 Л-бензодиазепин известен в фармакологии под названием элениум (либриум). Он оказывает успокаивающее (транквилизирующее) действие. Другим примером служит 1-метил-2-оксо-5-фе- нил-7-хлор-1,4-бензодиазепин — диазепам, часто использующийся при лечении различных психических расстройств.
2-Метиламино-4-оксо-5-феннл-7-хлор-1 Л-бензодиазепин известен в фармакологии под названием элениум (либриум). Он оказывает успокаивающее (транквилизирующее) действие. Другим примером служит 1-метил-2-оксо-5-фе- нил-7-хлор-1,4-бензодиазепин — диазепам, часто использующийся при лечении различных психических расстройств.
БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ
Из бициклических гетероциклов наиболее распространены в природе соединения пуринового и птеридинового рядов.
Пурин — бициклическое гетероциклическое соединение, образованное конденсированными ядрами пиримидина и имидазола.
Пурин
Пуриновая система ароматична. Она включает 8 л-электронов двойных связей и неподеленную пару электронов атома азота в положении 9, что соответствует правилу Хюккеля (4九 + 2, где 4=2).
Пурин (т. пл. 216 ℃) устойчив к действию окислителей, хорошо растворим в воде, амфотерен, образует соли не только с сильными кислотами, но (благодаря наличию NH-группы) и щелочными металлами.
Наиболее важны гидрокси- и аминопурины, принимающие активное участие в процессах жизнедеятельности.
Гидрокснпурины. 6-Гидроксипурин, или гипоксантин, 2,6-дигидроксипурин, или ксантин и 2,6,8-тригидроксипурин, или мочевая кислота ——образуются в организме при метаболизме нуклеиновых кислот. Ниже они изображены в лактамной форме, в которой находятся в кристаллическом состоянии.
У гидроксипуринов возможна как лактим-лактамная таутомерия, так и миграция атома водорода между атомами азота в положениях 7 и 9 имидазольного кольца, по аналогии с имидазолом (см. 10.2). Проиллюстрируем эти возможности на при* мере гипоксантина.
Мочевая кислота ——конечный продукт метаболизма пуриновых соединений в организме. Она выделяется с мочой в количестве 0,5—1 г в сутки. Мочевая кислота двухосновна, плохо растворима в воде, но легко растворяется в щелочах, образуя соли с одним или двумя эквивалентами щелочи (приведенр вероятное строение солей).
н нн
Мочевая нислота Мононатриевая соль Динатриевая соль мочевой нислоты мочевой кислоты
Соли мочевой кислоты называют уратами. При некоторых нарушениях в организме они откладываются в суставах, например при подагре, а также в виде почечных камней.
В результате нагревания мочевой кислоты с азотной кислотой с последующим добавлением аммиака к охлажденной реакционной смеси появляется интенсивное фиолетовое окрашивание. Это используется для качественного обнаружения соединений, содержащих пуриновое ядро (мурексидная реакция).
По химическому поведению ксантин и гипоксантин в значительной степени аналогичны мочевой кислоте. Они амфотерны и образуют соли с кислотами и щелочами. N-метилзамещенные производные ксантина относятся к алкалоидам (см. 10.6).
Аминопурины. Наиболее важны 6-аминопурин, или аденин, и 2-амино-б-гидроксипурин, или гуанин, являющиеся обязательными компонентами нуклеиновых кислот (см. 13.1). Аденин также входит в состав некоторых коферментов (см. 13.3). Для аденина возможна прототропная таутомерия за счет миграции атома водорода между N-7 и №9.
Таутомерные формы аденина
В водных растворах HN-7-таутомер преобладает в 2,5 раза, возможно вследствие внутримолекулярной водородной связи между атомом водорода NH-группы и атомом азота аминогруппы при С-6.
Для гуанина возможна также лактим-лактамная таутомерия.
При действии азотистой кислоты на аденин и гуанин происходит их дезаминирование с образованием гипоксантина и ксантина соответственно.
Аденин
Гуанин
Гипоксантин
Птеридин ——бициклический гетероцикл, образованный конденсированными ядрами пиримидина и пиразина.
ЯдропиримидинаЯдропиримидинаЯдропиразинаЯдропиразинаПтеридинПтеридин2-Амино-6- метил-4-онсо- птеридин(фрагмент фолиевой кислоты)2-Амино-6- метил-4-онсо- птеридин(фрагмент фолиевой кислоты)2,4-Дионсоптеридин (фрагмент рибофлавина)2,4-Дионсоптеридин (фрагмент рибофлавина)
Ядропиримидина
Ядропиримидина
Ядропиразина
Ядропиразина
Птеридин
Птеридин
2-Амино-6- метил-4-онсо- птеридин(фрагмент фолиевой кислоты)
2-Амино-6- метил-4-онсо- птеридин(фрагмент фолиевой кислоты)
2,4-Дионсоптеридин (фрагмент рибофлавина)
2,4-Дионсоптеридин (фрагмент рибофлавина)
Птеридиновая система ароматична, устойчива к действию окислителей, проявляет основные свойства.
В природе довольно широко распространены гидрокси- и аминоптеридины. В частности, остаток 2-амино'6-метил-4-оксо- птеридина входит в состав фолиевой кислоты (см. 9.4), а фрагмент 2,4-диоксоптеридина присутствует в важнейшем витамине рибофлавине — факторе роста живых организмов (витамин В2, см. 13.3).
АЛКАЛОИДЫ
Алкалоидами называют гетероциклические азотсодержащие основания растительного происхождения, обладающие выраженным физиологическим действием.
Как правило, алкалоиды представляют собой третичные амины и содержатся в растениях в виде солей органических кислот ——лимонной, яблочной* щавелевой, янтарной и др. Их выделение, очистка и установление строения ——весьма трудоемкая задача, которая включает использование методов совре-
менной органической химии (хроматография, ИК-, УФ- и ЯМР -спектроскопи я, масс-спектрометрия, рентгеноструктурный анализ; см. главу 15). Алкалоиды ——обычно бесцветные кристал- ляческие вещества горького вкуса, практически не растворимые 4 воде, но растворимые в органических растворителях — эфире, хлороформе, бензоле. Их соли, напротив, хорошо растворимы в воде и не растворимы в органических растворителях.
К настоящему времени известно более 5000 алкалоидов. Большинство из них оптически активны. В основе структуры алкалоидов лежит какой-либо гетероцикл. Это обстоятельство учитывается при химической классификации алкалоидов. Ранее широко применялась также классификация алкалоидов по ботаническому признаку, т. е. по группам растений, из которых они были выделены (алкалоиды пасленовых, алкалоиды опия, алкалоиды кока и т. д.). В настоящем курсе рассмотрены лишь некоторые представители алкалоидов.
Производные пиридина, пиперидина и пирролидина. Г и г- р и н — один из наиболее простых алкалоидов, выделенных из листьев растения Erythroxylon coca (Южная Америка). Гигрин можно рассматривать как производное гидрированного пиррола—пирролидина. Гигрин оказывает общее стимулирующее действие.
Гигрин
Никотин —— весьма токсичный алкалоид, содержание которого в листьях табака доходит до 8 %. Включает связанные простой связью ядра пиридина и пирролидина. Воздействует на вегетативную нервную систему; сужает кровеносные сосуды.
Один из продуктов окисления никотина в жестких условиях — никотиновая кислота.
НикотинНикотиновая кислота
Кониин и анабазин ——чрезвычайно токсичные алкалоиды, содержащие пиперидиновое ядро. Кониин парализует окончания двигательных и чувствительных нервов, участвующих в иннервации кожи. Анабазин найден в ежовнике безлистном (Средняя Азия).
11—898305
Лобелии и родственные алкалоиды обнаружены в растении Lobelia inflata (Северная Америка). Они близки по структуре и используются в медицину в виде гидрохлоридов в качестве эффективных средств» стимулирующих дыхание.
ОНоCeHsCHCH^N-^CHjCCeHs
R'CH
R
Общая структура алкалоидов, родственных лобелии у
Лобелии
Производные тропана. Т р о п а н представляет собой конденсированное бициклическое соединение, в состав которого входят пирролидиновое и пиперидиновое кольца.
Пиперидиновый фрагмент
Пирролидиновый фрагмент
Тропан
Наиболее устойчивая конформация тропана
Производными тропана являются атропин н кокаин ——ценные лекарственные средства, используемые в медицине.
Атропин содержится в растениях семейства пасленовых — белладонне, дурмане, белене. Несмотря на высокую токсичность широко применяется в глазной практике, благодаря способности расширять зрачок.
О
II / ОССН^
сбн5
СН2ОН
Атропин
о н осс6н5 ^уСООСНз
СН3
Ноиаин
Кокаин ——основной алкалоид Erythroxylon coca (Южная Америка). Известен^как одно из первых используемых в медицине местноанесте^руютнх и наркотических средств. Синтети-, ческие аналоги кокаина, лишенные наркотических свойств, относятся к производным /г-аминобензойной кислоты (см. 9.4).
Пуриновые алкалоиды. К алкалоидам пуринового ряда относятся метилированные по азоту производные ксантина—1,3,7- триметилксантин, или кофеин, 1,3-диметилксантин, или теофиллин и ЗД-диметилксантин, или теобромин. Их природными источниками служат листья чая, зерна кофе, бобы какао.
Кофеин может 5ыть получен при метилировании ксантина, теофиллина и теобромина метилиодидом.
Кофеин — эффективное средство, возбуждающее центральную нервную систему и стимулирующее работу сердца. Обще- стимулмрующее действие теофиллина и теобромина выражено меньше, однако они обладают довольно сильными мочегонными свойствами, т. е. являются диуретиками.
Производные индола и имидазола. Индольное ядро входит в состав многих алкалоидов. Примерами могут служить резерпин» содержащийся в корнях растения раувольфии змеиной (Индия), и стрихнин, извлекаемый из семйн тропического растения чилибухи (рвотные орешки).
Резерпин широко применяется в медицине, оказывает выраженное гипотензивное действие (т. е. понижает артериальное давление).
Стрихнин — весьма ядовитое вещество; в малых дозах действует возбуждающе и находит применение в качестве тонизирующего средства.
Редким примером алкалоида с ядром имидазола может служить пилокарпин, широко используемый при лечении глазных заболеваний.
Ядро
Производные хинолина и нзохинолина. К алкалоидам хинолинового ряда относится хинин, содержащийся в коре хинного дерева. В состав хинина входят две гетероциклические системы: хинолиновая и хинуклидиновая. До сих пор хинин является одним из лучших противомалярийных средств.
Ядра хинолина и изохинолина содержатся в алкалоидах опия. Основной из них ——морфин ——обладает сильным обезболивающим свойством, однако при длительном употреблении вызы- -вает наркоманию. Диацетильное производное морфина — героин ——наиболее широко применяемый за рубежом наркотик.*
Примером алкалоида изохинолинового ряда, также выделенного из опия, служит папаверин, применяющийся в качестве эффективного противосудорожного средства. •
Г»0.7. АНТИБИОТИКИ
Антибиотиками называют вещества, синтезируемые I 王 I микроорганизмами и способные препятствовать развитию других микроорганизмов.
Открытие антибиотиков связано с именами английских исследователей А. Флеминга (1929), которому впервые удалось наблюдать противомикробную активность зеленой плесени, и X. Флори (1940), выделившего из этой плесени натриевую соль пенициллина. Уже через два года в Советском Союзе был получен первый отечественный пенициллин.
К настоящему времени описано более 2000 антибиотиков, но лишь около 3 % из них нашли применение в медицине. По химической структуре антибиотики относятся к различным классам органических соединений/Ъольшая часть их имеет сложную гетероциклическую структуру.■
Синтез антибиотиков труден, поэтому в промышленных масштабах их получают микробиологическим путем. Широко развито также производство полусинтетических антибиотиков. Оно основано на химической модификации соединения» выделяемого из культуральной жидкости, вырабатываемой определенным штаммом микроорганизмов. Так, из плесневого гриба Penicillium chrysogenum выделяют 6-аминопенициллановую кислоту, которую используют для получения полусинтетических пенициллинов путем ее ацилирования обычными химическими методами.
Пенициллины. В основе структуры пенициллинов лежит пенициллановая кислота, содержащая два конденсированных гетероциклических кольца —— пятичленное тиазолиди- новое (А) и четырехчленное р-лактамное (В).
Пенициллановая кислотаПенициллановая кислотаОбщая структура пенициллинов нак ацильных производных 6-аминопенициллановой кислотыОбщая структура пенициллинов нак ацильных производных 6-аминопенициллановой кислоты
Пенициллановая кислота
Пенициллановая кислота
Общая структура пенициллинов нак ацильных производных 6-аминопенициллановой кислоты
Общая структура пенициллинов нак ацильных производных 6-аминопенициллановой кислоты
'Природные и полусинтетические пенициллины представляют собой N-ацилированные различными ацильными радикалами производные 6-аминопенициллановой кислоты. Природа радикала в ацильной группе учитывается в названии пенициллина. Например, соединение с R — СбНйСНг называют бензилпенициллином, а с R = СбН50cH2 — феноксиметилпенициллином.
6-Аминопенициллановая кислота может рассматриваться как дипептид (см. 11.2).
Основная особенность строения пенициллинов, долгое время препятствовавшая установлению их правильной структуры, заключается в наличии четырехчленного р-лактамного кольца, не встречавшегося ранее в природных соединениях. р-Лактамное кольцо чрезвычайно лабильно. В мягких условиях оно подвергается гидролизу с разрывом связи &7亠№4, что приводит к потере биологической активности.
Природные пенициллины обладают довольно избирательным, полусинтетические — гораздо более широким спектром антимикробного действия.
Цефалоспорины. Цефалоспориновые антибиотики близки по строению к пенициллинам а также содержат р-лактамное кольцо. В основе их структуры лежит цефалоспорановая кислота, содержащая два конденсированных гетероциклических кольца—шестичленное частично гидрированное 1,3-тиазиновое (А) и четырехчленное р-лактамное (В).
Цефалоспорановая нислотаЦефалоспорановая нислотаОбщая структура цефалоспориновОбщая структура цефалоспоринов
Цефалоспорановая нислота
Цефалоспорановая нислота
Общая структура цефалоспоринов
Общая структура цефалоспоринов
Антибиотики цефалоспориновой группы являются производными 7-аминоцефалоспорановой кислоты. Они обладают широким спектром действия и тормозят рост некоторых штаммов бактерий, устойчивых к пенициллину.
Исследования в области антибиотиков постоянно приводят к открытию новых классов этих соединений. Сфера применения антибиотиков расширяется, включая не только медицину, но и другие отрасли народного хозяйства. Становится ясным, что антибиотики по химической структуре могут принадлежать не только к гетероциклическим, но и другим классам органических соединений. Например, стрептомицин относится к аминогликозидам (см. 12.1.5), грамицидин и инсулин — к пептидам (см. 11.2), а левомицетин (хлоромицетин)— к производным аминодиола. Этот антибиотик имеет относительно простое строение и является пока единственным, производимым полностью синтетическим путем.
у. н н02N-/ \-С*-t*-CH2OH
ОН NH-CO-CHC12
Левомицетин
Тетрациклины. Эти антибиотики представляют собой производные частично гидрированного нафтацена — соединения, состоящего из четырех линейно конденсированных шестичленных карбоциклов. Тетрациклины обладают широким спектром антимикробного действия и вирусных заболеваниях.
Нафтацен (тетрацен)Нафтацен (тетрацен)БиомицинБиомицинА Основные понятияГетероатомГетероцикл ическое соединение Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом—пиррол— пиррольный атом азота—ацидофобность—л-избыточность—порфин гем'—индол—триптофан—фуран—тиофенПятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами—имидазол—гистидин—пиразол—таутомерияШестичленные гетероциклы с одним гетероатомом азота—пиридинА Основные понятияГетероатомГетероцикл ическое соединение Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом—пиррол— пиррольный атом азота—ацидофобность—л-избыточность—порфин гем'—индол—триптофан—фуран—тиофенПятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами—имидазол—гистидин—пиразол—таутомерияШестичленные гетероциклы с одним гетероатомом азота—пиридини термины—пиридиновый атом азота — л-недостаточность—оснбвные свойства—алкилирование—пиридоксальфосфат—пиридоксаль—никотиновая кислота—хинолинПиримидинГидрокси- и аминопроизводные пиримидина— таутомерия—межмолекулярные водородные связиБарбитуровая кислота — таутомерия —барбитураты Пурин—гидрокси- и аминопроизводныеМочевая кислота Алкалоиды Антибиотикии термины—пиридиновый атом азота — л-недостаточность—оснбвные свойства—алкилирование—пиридоксальфосфат—пиридоксаль—никотиновая кислота—хинолинПиримидинГидрокси- и аминопроизводные пиримидина— таутомерия—межмолекулярные водородные связиБарбитуровая кислота — таутомерия —барбитураты Пурин—гидрокси- и аминопроизводныеМочевая кислота Алкалоиды АнтибиотикиПримером тетрациклинового антибиотика служит биомицин —эффективный препарат при заболеваниях, вызванных микроорганизмами, устойчивыми к пенициллину и стрептомицину. / '
Нафтацен (тетрацен)
Нафтацен (тетрацен)
Биомицин
Биомицин
А Основные понятия
Гетероатом
Гетероцикл ическое соединение Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом
—пиррол
— пиррольный атом азота
—ацидофобность
—л-избыточность
—порфин гем'
—индол
—триптофан
—фуран
—тиофен
Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами
—имидазол
—гистидин
—пиразол
—таутомерия
Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом азота
—пиридин
А Основные понятия
Гетероатом
Гетероцикл ическое соединение Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом
—пиррол
— пиррольный атом азота
—ацидофобность
—л-избыточность
—порфин гем'
—индол
—триптофан
—фуран
—тиофен
Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами
—имидазол
—гистидин
—пиразол
—таутомерия
Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом азота
—пиридин
и термины
—пиридиновый атом азота — л-недостаточность
—оснбвные свойства
—алкилирование
—пиридоксальфосфат
—пиридоксаль
—никотиновая кислота
—хинолин
Пиримидин
Гидрокси- и аминопроизводные пиримидина
— таутомерия
—межмолекулярные водородные связи
Барбитуровая кислота — таутомерия —барбитураты Пурин
—гидрокси- и аминопроизводные
Мочевая кислота Алкалоиды Антибиотики
и термины
—пиридиновый атом азота — л-недостаточность
—оснбвные свойства
—алкилирование
—пиридоксальфосфат
—пиридоксаль
—никотиновая кислота
—хинолин
Пиримидин
Гидрокси- и аминопроизводные пиримидина
— таутомерия
—межмолекулярные водородные связи
Барбитуровая кислота — таутомерия —барбитураты Пурин
—гидрокси- и аминопроизводные
Мочевая кислота Алкалоиды Антибиотики
Часть Ill БИОПОЛИМЕРЫ И ИХ СТРУКТУРНЫЕ КОМПОНЕНТЫ
Важную группу органических веществ составляют высокомолекулярные соединения (полимеры). Молекулярная масса их больших молекул (макромолекул) достигает нескольких десятков тысяч и даже миллионов. Основными реакциями, ведущими к их получению, служат реакции полимеризации и поликонденсации.
Современная промышленность производит разнообразные полимеры (полиэтилен, полипропилен, поливинилхлорид, капрон и т. д.), широко применяющиеся в народном хозяйстве. Такие полимеры называют синтетическими.
Синтетические полимеры используют в медицине для изготовления протезов сосудов, суставов, сердечных клапанов, хрусталиков глаза, различных тканей. Синтетические волокна применяются в качестве шовного материала в хирургической практике. Созданы специальные полимеры, из которых изготавливаются аппаратура для переливания крови, различные катетеры и медицинские трубки. В химии синтетических высокомолекулярных соединений все большее развитие получает новое направление —химия медицинских полимеров.
В отличие от синтетических высокомолекулярные соединения живой природы называют биологическими полимерами, или биополимерами. Перечень их не так велик — это белки, углеводы, нуклеиновые кислоты, сложные липиды. Биополимеры образуются в процессе биосинтеза в клетках и являются важнейшими составными частями всех живых организмов.
В последние десятилетия достигнуты успехи в установлении пространственного строения биополимеров, с которым связаны их биологические функции. Активно развивается направление по изучению сложных образований, состоящих из макромолекул разных типов, так называемых смешанных биополимеров. В их состав входят углеводные и белковые, углеводные и липидные, белковые и липидные и другие сочетания биополимеров. Изучение их структуры необходимо для познания важнейших биологических процессов. Например, смешанные биополимеры, состоящие из углеводных и белковых компонентов, — гликопротеины —играют важную роль в создании иммунитета, участвуют в процессе свертывания крови и определяют ее группу. Строение сложных структурных образований можно установить
только благодаря современным высокоразрешающим физикохимическим методам исследования.
Биологические функции биополимеров изучаются в ряде дисциплин медико-биологического профиля и особенно в биохимии. Основная задача настоящего курса ——изучение строения и химических свойств этих соединений.
Глава 11
а-АМИНОКИСЛОТЫ, ПЕПТИДЫ И БЕЛКИ
Белки как основа всего живого были издавна в центре внимания естественных наук. Более чем двухсотлетняя история химии белка наполнена непрерывным совершенствованием экспериментальных методов и богата различными теоретическими концепциями. Среди ученых многих стран, внесших большой вклад в развитие химии белка (Э. Фишер, Т. Курциус, М. Бергман, Ф. Сенгер, П. Эдман и др.), достойное место занимают наши соотечественники —— А. Я. Данилевский, Н. Д. Зелинский, В. С. Садиков, Д. Л. Талмуд и др.
Николай Дмитриевич Зелинский (1861 — 1953) — академик, Герой Социалистического Труда, советский химик-органик, его имя носит Институт органической химии АН СССР. Труды Н. Д. Зелинского по химии углеводородов и нефти имели большое значение для становления химической промышленности. Н. Д. Зелинский создал общий метод синтеза а-аминокислот (реакция Зелинского—— Стадникова), являющихся основными структурными элементами пептидов и белков. /
Химия белка — особая область, которая никогда не была только «химической», а всегда соединяла в себе идеи и методы биологии, медицины, химии и физики. Белки составляют материальную основу химической деятельности клетки. Функции белков в природе универсальны. Среди них различают ферменты, гормоны, структурные (кератин, фиброин, коллаген), транспортные (гемоглобин, миоглобин), двигательные (актин, миозин), защитные (иммуноглобулины), запасные (казеин, яичный альбумин) белки, токсины (змеиные яды, дифтерийный токсин). Названию белки, наиболее принятому в отечественной литературе, соответствует термин протеины (от греч. proteios — первый).
В зависимости от реличины молекулярной массы различают пептиды и белки. Пептиды имеют меньшую молекулярную массу, чем белки. В биологическом плане пептиды отличаются от белков более узким спектром функций. Наиболее характерна для пептидов регуляторная функция (гормоны, антибиотики, токсины, ингибиторы и активаторы ферментов, переносчики ионов через мембраны и т. д.).. Долгое время пептиды считали «осколками» белков, образующимися в организме. Начиная с- середины XX в., когда было расшифровано строение, а затем синтезирован первый пептидный гормон ——окситоцин, химия пептидов приобрела
самостоятельное значение. Большой интерес вызывает недавно открытая группа пептидов головного мозга — нейропептидов. Они влияют на процессы обучения и запоминания, регулируют сон, обладают обезболивающей функцией; прослеживается связь некоторых нервно-психических заболеваний, например шизофрении, с содержанием тех или иных пептидов в мозге. Открытие нейропептидов явилось блестящим подтверждением гениальных предвидений Ф. Энгельса, И. М. Сеченова, И. П. Павлова о материальной основе функций мозга.
В настоящее время достигнуты большие успехи в изучении проблемы соотношения структуры и функций белков, механизма их участия в важнейших процессах жизнедеятельности организма* понимании молекулярных основ патогенеза многих болезней.
К числу актуальных проблем современности относится химический синтез белка. Получение синтетическим путем аналогов природных пептидов и белков призвано способствовать решению таких вопросов, как выяснение механизма действия этих соединений в клетке, установление взаимосвязи их активности с пространственным строением, создание новых лекарственных средств, а также позволяет подойти к моделированию процессов, протекающих в организме.
Проблема химического синтеза белка, кроме того, тесно связана с задачей синтеза полноценных продуктов питания. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), питание более половины населения нашей планеты не может быть признано удовлетворительным из-за недостатка белков. Темпы развития сельскохозяйственного производства не позволяют полностью удовлетворить потребность человечества в белках. Один из путей решения этой проблемы ——создание искусственного пищевого белка. В этой области ведутся широкие исследования, в результате которых возникло и развивается производство кормовых дрожжей на основе углеводородов нефти и отходов промышленности. Полученная белковая масса используется как корм в животноводстве. В решение задачи создания искусственной белковой пищи для человека большой вклад внес академик А. Н. Несмеянов.
Александр Николаевич Несмеянов (1899—1980) —— выдающийся советский химик-органик, основатель новой области химии ——элементоорганической химии* президент АН СССР, Герой Социалистического Труда, лауреат Ленинской и Государственной премий СССР, инициатор исследований в области искусственной пищи.
а<АМИНОКИСЛОТЫ
Классификация ”
Многообразные пептиды и белки состоят из остатков а-ами- нокислот. Общее число встречающихся в природе аминокислот достигает 300, однако некоторые из них обнаружены лишь в определенном сообществе или даже в одном организме. ?Среди 314
них выделяется группа из 20 наиболее важных а-аминокислот, постоянно встречающихся во всех белках (табл. 11.1).
а-Аминокислоты — Г£геио({)ункниональные соединения. Они обязательно содержат карбоксильную группу и аминогруппу, находящиеся у одного и того же атома углерода.
(Общий ГрагменГ
а
Основная функция •» NH2—СН —СООН <—Кислотная функция
R ,< '…,Радикал
В твердом состоянии и водных растворах при нейтральных значениях pH а-аминокислоты существуют преимущественно в виде внутренних солей (диполярных ионов, см. 11.1.3).
Названия а-аминокислот строятся по заместительной номенклатуре, но обычно используются их тривиальные названия.
СНз—сн—соонnh2IЮОС—СН2—СН—СООНnh2HSCH2—сн—соонгNH2СНз—сн—соонnh2IЮОС—СН2—СН—СООНnh2HSCH2—сн—соонгNH22-Аминопропановая'(а-аминопропионо- ван) кислота, a-а ланин
СНз—сн—соон
nh2
IЮОС—СН2—СН—СООН
nh2
HSCH2—сн—соонг
NH2
СНз—сн—соон
nh2
IЮОС—СН2—СН—СООН
nh2
HSCH2—сн—соонг
NH2
2-Аминобутандиовая (аминоянтарная) кислота, аспарагиновая кислота
2-Амино-З-меркаптопропановая кислота, цистеин
Тривиальные названия а-аминокислот часто связаны с источниками выделения. Серин входит в состав фиброина шелка (от лат. serieus — шелковистый); тирозин впервые выделен из сыра (от греч. tyros — сыр); глутамин — из злаковой клейковины (от лат. gluten ——клей); цистин — из камней мочевого пузыря (от греч. kystys — пузырь); аспарагиновая кислота -— из ростков спаржи (ст лат. asparagus — спаржа).
а-Аминокислоты ——кристаллические вещества, растворимые в воде. Многие из них обладают сладким вкусом. Это свойство нашло отражение в названии первого гомолога в ряду а-аминокислот ——глицина, явившегося также первой а-аминокисло- той, обнаруженной в природном материале.
В 1820 г. А. Браконно после кипячения в воде различных тканей (кожа, сухожилия, хрящи) выделил из растворов «зернистые кристаллы» вещества, названного за сладкий вкус гликоколом, который впоследствии стал именоваться глицином.
В
Медико-биологическое значение а-аминокислот. Основ- ) ным источником а-аминокислот для живого орга- “ • низма служат пище^^з^елки* Многие а-амииокис- лоты синтезируются в организме, некоторые же необходимые для синтеза белков а-аминокислоты не синтезируются в организме и должны доступатьизвне. Такие аминокислоты называют незаменимыми: валин^Лейцин, изолейцин,
Таблица ILL Важнейшие а-аминокислоты
R-
^СН — соон nh2
Строение R
Название
Сокращенное название аминокислотного остатка〔
Алифатические
Н-
Глицин 7
Gly
сн3-
Аланин ”
ALa
(СН3)2СН-
Валин
Vai
(сн3)2сн-сн2-
Лейцин2
Leu
сн3-сн2-сн-
2 Изолейцин
lie
СН3
Содержащие ОН -группу
но-сн2-
Серин
Ser
CH3-CHOH 一
Треонин2 V
Thr
Содержащие СООН -группу
ноос-сн2-
Аспарагиновая
Asp
нос -сн^сн2-
Глутаминовая
Glu
Содержащие NHaCO-rpynny
NH2CO-CH2-
Аспарагин
Asn
NH2CO-CH2—сн2-
Глутамин
G(n
Содержащие NH2-группу
NH2"(CH2)3-CH2*
Лизин 2
Lys
NHfC-NH-(CH2)2-CH2" II
Аргинин
Arg
NH
Строение R
Название
Сокращенное название ами- нокислотного остатка 丨
Серу содержащие
HS-CH2 —
Цистеин
Cys
СН鼠 S-CH「CH2-
“2
метионин
Met
Ароматические
Фенилаланин2
Phe »
Тирозин
%
Гетероцикличесние
сн2-
Триптофан 2 V
Trp
Гистидин
His
&
Иминокислота
С°оон
Пролин М
Pro
н
(полная формула)
1 Для записи аминокислотных остатков в макромолекулах пептидов и белков используют трехбуквенные (иногда однобуквенные) сокращения их тривиальных названий.
2 Незаменимые «-аминокислоты.
лизин, треонин, метионин, фенилаланин, триптофан (см. табл. 11.1). При некоторых, чаще всего врожденных, заболеваниях перечень незаменимых кислот расширяется. Например, при фенилкетонурии человеческий организм не синтезирует еще одну а-аминокислоту — тирозин, который в организме здоровых людей получается nprt гидроксилировании фенилаланина.
а-Аминокислоты занимают ключевое положение в азотистом обмене. Многие из них используются в медицинской практике в качестве лекарственных средств, влияющих на тканевой обмен. Так, глутаминовая кислота применяется для лечения заболеваний центральной нервной системы, метионин и гистидин ——лечения и предупреждение заболеваний печени, цистеин ——глазных болезней и т. п. -
a-Аминокислоты классифицируют несколькими способами в зависимости от признака, положенного в основу их деления на группы.
Одним из классификационных признаков служит химическая природа радикала R. По этому признаку а-аминокислоты делятся на алифатические, ароматические и гетероциклические (см. та$л. 11.1).
Алифатические a-аминокнслоты составляют наиболее многочисленную группу. Внутри этой группы их подразделяют с привлечением дополнительных классификационных признаков. Например, в зависимости от числа карбоксильных групп и аминогрупп в молекуле выделяют # а й т 卩 n n h н н е (одна NH2- и одна СООН-группы), о^с н 6 в н-ы е (две NH2- и одна СООН-группы) и к и с л ы е^рдна NH2- и две СООН-группы) аминокислоты.
Н2С-СООН h2NHCH2)4-CH-COOH HOOC-iCHjJ^CH-COOH nh2nh2NH2
ГлицинЛизинГлутаминовая кислота
(нейтральная)(основная)(кислая)
Заметим, что в группе алифатических нейтральных a-аминокнслот число атомов углерода в цепи не бывает выше 6. При этом не существует а-аминокислоты с четырьмя атомами углерода в цепи, а a-аминокислоты с пятью и шестью атомами углерода имеют только разветвленное строение (валин, лейцин, изолейцин) .
В алифатическом радикале могут содержаться «дополнительные» функциональные группы, например гидроксильная (серин, треонин), карбоксильная (аспарагиновая и глутаминовая кислоты), тиольная (цистеин), амидная (аспарагин, глутамин) группы.
Ароматические и гетероциклические a-аминокнслоты построены таким образом, что бензольные н' гетероциклические кольца 'в них отделены от общего a-аминокислотного фрагмента метиленовой группой —СН2—.
Бензольный илигетероцимличвснийрадикал
—^^СН 訴 Н-СООНnh2
Общий ос *аминонис» лотный фрагмент
Метиленоваягруппа
Разделяющее метиленовое звено играет важную роль при формировании
пространственной структуры белковой макромолекулы, в состав которой входят ароматические или гетероциклические а-амннокислоты. За счет метиленовой группы расширяется возможность вращения плоских циклических систем и таким образом уменьшаются затруднения в【их пространственном размещении.
Ароматические и гетероциклические а-аминокислоты можно рассматривать как р-замещенные производные аланина.
р -Имидазолилаланин(гистидин)
Фрагмент
н-соон
СН 丁 сн-соон
Р<Индолилаланин(триптофан)
К группе гетероциклических а-аминокислот относят также иминокислоту пролин, в которой а-аминокислотный фрагмент включен в пирролидиновый цикл.
Неполйрныйрадикал
а -Углеродный атом
н2с—сн2
нсоон
а -Аминокислотный фрагмент
Пролин
В химии а-аминокислот большое внимание уделяется строению и свойствам радикалов R, которые играют важную роль в формировании структуры белков и выполнении ими биологических функций. При этом рассматриваются такие характеристики, как полярность радикалов, наличие в них функциональных групп и способность этих групп к ионизации.
В зависимости от характера бокового радикала а-аминокислоты делятся на две группы: с неполярными (гидрофобными) и полярными (гидрофильными) радикалами. К первой группе
относятся а-аминокислоты с алифатическим (аланин, валин, лейцин, изолейцин, метионин) и ароматическим (фенилаланин, триптофан) боковыми радикалами. Ко второй группе принадлежат а-аминокислоты, у которых в радикале имеются полярные функциональные группы, способные к ионизации (ионогенные) или не способные переходить в ионное состояние (неионогенные) в условиях организма. Например, в тирозине гидроксильная группа ионогенная (имеет фенольный характер), в серине — неионогенная (имеет спиртовую природу).
Полярные а-аминокислоты с ионогенными группами в радикалах в определенных условиях могут находиться в ионном состоянии, т. е. нести отрицательный или положительный заряды.
а) отрицательный заряда) отрицательный зарядб) положительный зарядб) положительный заряд
а) отрицательный заряд
а) отрицательный заряд
б) положительный заряд
б) положительный заряд
Аспарагиновая кислотаАспарагиновая кислотаЛизинH3N —(СН?)]ЛизинH3N —(СН?)]Гл утаминовая кислотаТирозинГл утаминовая кислотаТирозиноос-сн2-оос-сн2-АргининАргининГистндинГистндинh2n=^-nh-(ch2)3-nh2 +h2n=^-nh-(ch2)3-nh2 +ЦистеинЦистеинВ белках ионогенные группы радикалов, как правило, располагаются на поверхности макромолекул и обусловливают ионные (электростатические) взаимодействия (см. 11.4). В роли полярных неионогеннных групп в радикалах часто выступают спиртовые гидроксильные или амидные группы.В белках ионогенные группы радикалов, как правило, располагаются на поверхности макромолекул и обусловливают ионные (электростатические) взаимодействия (см. 11.4). В роли полярных неионогеннных групп в радикалах часто выступают спиртовые гидроксильные или амидные группы.
Аспарагиновая кислота
Аспарагиновая кислота
ЛизинH3N —(СН?)]
ЛизинH3N —(СН?)]
Гл утаминовая кислота
Тирозин
Гл утаминовая кислота
Тирозин
оос-сн2-
оос-сн2-
Аргинин
Аргинин
Гистндин
Гистндин
h2n=^-nh-(ch2)3-nh2 +
h2n=^-nh-(ch2)3-nh2 +
Цистеин
Цистеин
В белках ионогенные группы радикалов, как правило, располагаются на поверхности макромолекул и обусловливают ионные (электростатические) взаимодействия (см. 11.4). В роли полярных неионогеннных групп в радикалах часто выступают спиртовые гидроксильные или амидные группы.
В белках ионогенные группы радикалов, как правило, располагаются на поверхности макромолекул и обусловливают ионные (электростатические) взаимодействия (см. 11.4). В роли полярных неионогеннных групп в радикалах часто выступают спиртовые гидроксильные или амидные группы.
СеринТреонинСеринТреонинНО~СН 2 —АспарагинСН3—СН —ГлутаминОННО~СН 2 —АспарагинСН3—СН —ГлутаминОНH2N—со-сн2-H2N—СО""(СН2)2вH2N—со-сн2-H2N—СО""(СН2)2в
Серин
Треонин
Серин
Треонин
НО~СН 2 —Аспарагин
СН3—СН —Глутамин
ОН
НО~СН 2 —Аспарагин
СН3—СН —Глутамин
ОН
H2N—со-сн2-
H2N—СО""(СН2)2в
H2N—со-сн2-
H2N—СО""(СН2)2в
Полярные неионогенные радикалы могут располагаться как на поверхности, так и внутри белковых молекул. Они участвуют в образовании водородных связей с другими полярными группами.
匸三$ Модифицированные а-аминокислоты. Некоторые а- аминокислоты, находясь в составе белков, могут всту-
Iпать в определенные химические реакции, приводящие
:I к изменению строения радикала, т. е. подвергаться
химической модификации. Такие кислоты выделены из гидролизатов белков. Непосредственно в синтезе белков они не участвуют. Как правило, химическая модификация радикалов аминокислотных остатков в составе белков сводится к тем или иным окислительным превращениям.
Гидроксилирование. В результате этого процесса в боковой радикал вводится гидроксильная группа, как это характерно например для лизиновых и пролиновых остатков в молекуле коллагена (см. 11.3).н0
' NH0 崂 Н(С“НУООНУЛ соон
он nh2
5-Г идроксилиэинН
4-Гидронсилролин
Ферментативное гидроксилирование остатка пролина происходит с участием аскорбиновой кислоты (витамина С), играющей роль кофермента.
Окисление тиогрупп. Этот процесс лежит в основе взаимопревращений цистеиновых и цистиновых остатков, обеспечивающих ряд окислительно-восстановительных процессов в клетке. Цистеин, как и все тиолы (см. 6.3), легко окисляется с образованием дисульфида — цистина. Дисульфидная связь в цистине легко восстанавливается с образованием цистеина.
HS-CHj-CH-COOHHS-CHj-CH-COOHокислениеокислениевосстановлениевосстановлениеhs-ch^ch-coohnh2hs-ch^ch-coohnh2nh2nh2ЦистинЦистинЦистеинЦистеин
HS-CHj-CH-COOH
HS-CHj-CH-COOH
окисление
окисление
восстановление
восстановление
hs-ch^ch-coohnh2
hs-ch^ch-coohnh2
nh2
nh2
Цистин
Цистин
Цистеин
Цистеин
Благодаря способности тиольной группы к легкому окислению, цистеин выполняет защитную функцию при воздействии на организм веществ с высокой окислительной способностью. Кроме того, он был первым лекарственным средством, проявившим противолучевое действие. В эксперименте иа крысах показано, что применение цистеина для лечения острой лучевой болезни приводит к повышению выживаемости животных, а введение его перед облучением уменьшает степень лучевого поражения. Цистин используется в фармацевтической практике в качестве стабилизатора лекарственных препаратов.
Превращение цистеина в цистин приводит к образованию в белках дисульфидных связей (см. 11.3).
Карбоксилирование. Этот вид модификации имеет большое значение для свертывания крови. Карбоксильная группа, введенная в радикал остатка глутаминовой кислоты в составе белка протромбина, обусловливает связывание ионов Са2+ и тем самым превращение протромбина в тромбин. Карбоксилирование происходит с участием кофермента, в роли которого выступает витамин К (см. 14.2.2).
УСОО~уСОО"
一 Нарбонсилирование/_ 2 +
-СН2СН2СОО А -сн2сн ―-СН2СН — Са
Радикал глутаминовой кислотыРадикал глутаминовой кислотыСвязывание ионовкальция
Радикал глутаминовой кислоты
Радикал глутаминовой кислоты
И.1.2. Стереоизомерия
Принцип построения а-аминокислот, т. е. нахождение у одного и того же атома углерода двух различных функциональных групп, радикала и атома водорода, уже сам по себе предопределяет хиральность а-углеродного атома. Исключение составляет простейшая а-аминокислота глицин NH2cH2coОН, не имеющая углеводородного радикала R и соответственно, центра хиральности.
Относительная конфигурация а-аминокислот определяется, как и у гидроксикислот, по конфигурационному стандарту — глицериновому альдегиду ——с использованием «гидроксикислот- ного» ключа. Расположение в (правильно построенной!) проекционной формуле Фишера аминогруппы слева (как ОН-группы в L-глицериновом альдегиде) соответствует L-конфигурации, справа—D-конфигурации хирального атома углерода (см. 3.2.4). По R, S-системе обозначений а-углеродный атом у всех а-аминокислот L-ряда имеет S-, а у D-ряда — R-конфигурацию (исключение составляет цистеин).
Большинство а-аминокиолот содержит один асимметрический атом углерода и существует в виде двух оптически активных энантиомеров и одного оптически неактивного рацемата. Почти все природные а-аминокислоты принадлежат к L-ряду.
соонсоонннNH2-CH-COOH H2N RNH2-CH-COOH H2N Rсоонсооннн22RRа аминоиислотаа аминоиислотаа-Аминокислота L-a- аминонислотаа-Аминокислота L-a- аминонислотаDD
соон
соон
н
н
NH2-CH-COOH H2N R
NH2-CH-COOH H2N R
соон
соон
н
н
2
2
R
R
а аминоиислота
а аминоиислота
а-Аминокислота L-a- аминонислота
а-Аминокислота L-a- аминонислота
D
D
a-Аминокислоты —— нзолейцин, треонин. 4-гидроксипролин ——
ТреонинТреонин*₽*<*СН3-СНОН-СН-соон nh2*₽*<*СН3-СНОН-СН-соон nh24-Гидроксипролин4-Гидроксипролинсодержат по два центра хиральности
Треонин
Треонин
*₽*<*
СН3-СНОН-СН-соон nh2
*₽*<*
СН3-СНОН-СН-соон nh2
4-Гидроксипролин
4-Гидроксипролин
СНх-СНд-СН-СН-СООН2нз м
Иаолейцин
Эти аминокислоты могут существовать в виде четырех диастереомеров, представляющих собой две пары энантиомеров, каждая из которых образует рацемат. Из четырех стереоизомеров для построения белков человеческого организма используется только один.
В со^ав белков входит L-изолейцин с S-конфигурацией обоих асимметрических атомов углерода С-a и С-р. В названии той пары энантиомеров, L изо мер которой не является структурным элементом белков, используется приставка алло- (от греч. alios — другой)*
СООН
СООН
СООН
соон
丄н
н-
十Nf
h2n-
тн
н—
—nh2
Н ?N
1н
сн「
—н
еh于
СН3
CH3
С2H5
С2Н5
L-иэолейцинD-изолейцинL-a/м。-изолейцин О-алло- изолейцин
У входящего в состав белков L-треонина атом С-а
имеет S-
а С-р — R-конфигурацию.
СООНС
I
ХЮНс
ХЮНс
)ООН
H2N-4—Нн—
—nh2 h2n—
—нн—
—nh2
н—|—онно—
—нно—
—нн—
—он
6н3(
:Нз»
:h3
L-треонин
О- треонин и>алло* требнин D*a#" треонин
Два центра хиральности содержатся и в молекуле цистина, но число стереоизомеров у него равно трем из-за наличия плоскости симметрии. Мезоформа (см. 325) цистина оптически неактивна.
СООНСООНсоонН—I~nh2Н2соонН—I~nh2Н2соонсоонп2н/-|-нСООНп2н/-|-нСООНсоонсоон+н+н+н соон+н соонПлоскость симметрииПлоскость симметрии
СООН
СООН
соон
Н—I~nh2
Н2
соон
Н—I~nh2
Н2
соон
соон
п2н/-|-нСООН
п2н/-|-нСООН
соон
соон
+н
+н
+н соон
+н соон
Плоскость симметрии
Плоскость симметрии
L- цистинD- цистин Меэоформа цистина
а-Аминокислоты D- и L-стереохимических рядов.
Использование для построения белков человеческого ОТ организма только одного вида стереоизомеров а-ами- I—X_нокислот, а именно L-энантиомеров, имеет важнейшее
значение для формирования пространственной структуры белков. С этим непосредственно связана стереоспецифичность действия ферментов. Макромолекулы ферментов, построенные из а-аминокислот, т. е. хирального материала, в целом являются хиральными и поэтому вступают во взаимодействие только с теми субстратами, которые также имеют определенную конфигурацию.
а-Аминокислоты D-ряда называют иногда «неприродными», так как они не используются для построения белков человеческого организма. D-a-аминокислоты встречаются во многих природных пептидах, продуцируемых микроорганизмами, например в антибиотиках (грамицидин, актиномицин, полимиксин), а также в составе биополимеров клеточной стенки бактерий, например остаток D-глутаминовой кислоты — в оболочке бактерий сибирской язвы.
Против этого вида бактерий бессильны расщепляющие ферменты человека и животных.
а-Аминокислоты, относящиеся к разным стереохимическим рядам, различаются по вкусу. Например, D-глутаминовая кислота безвкусна, а L-глутаминовая кислота имеет вкус мяса. Поэтому L-глутаминовую кислоту, получаемую при гидролизе клейковины пшеницы, применяют в виде глутамата натрия как вкусовую добавку к пищевым концентратам. Сладкий вкус имеют, как правило, изомеры D-ряда: валин, лейцин, треонин, 324
метионин, аспарагиновая кислота, тирозин, триптофан, гистидин. Их энантиомеры либо безвкусны, либо обладают горьким вкусом. Из изомеров L-ряда сладкими являются аланин, серин, пролин. В этом отношении а-аминокислоты привлекают серьезное внимание как возможные заменители сладких веществ углеводной природы в связи с проблемой диабета. В настоящее время в промышленном масштабе выпускается пищевое вещество а с- партам, обладающее почти в 200 раз более сладким вкусом, чем сахароза, и имеющее аминокислотную природу. Аспартам — дипептид, состоящий из остатков L-аспарагиновой кислоты и метилового эфира L-фенилаланина.
HOOCCH2CHCO-NHCHCOOCH3
INH? I СН2С6Н5
Остаток L-ас-парагиновой кислотыОстаток L-ас-парагиновой кислотыОстаток метилового эфираL- фенилаланина
Остаток L-ас-парагиновой кислоты
Остаток L-ас-парагиновой кислоты
СН3СН3СН3СН3Заметим, что самым сладким из известных в настоящее время веществ является дипептид, состоящий из остатка L-аспарагиновой кислоты и остатка аминомалоновой кислоты, одна из карбоксильных групп которой входит в состав метилового эфира, а другая — фенхилового эфира.
СН3СН3
СН3СН3
hoocch2chconhchcoonh2 соосн3
Остаток спирта фенхола
Это вещество слаще сахара в 33 000 раз н для придания сладкого вкуса пищевым продуктам его добавляют в долях миллиграмма.
Расщепление рацематов. Источником а-аминокислот L-ряда служат белк% которые подвергают для этого гидролитическому расщеплению. Синтетическим путем, например аммонолизом а-галогенкарбоновых кислот (см. 9.2.2), получаются только рацемические а-аминокислоты. В связи с большой потребностью в отдельных энантиомерах (для синтеза белков, лекарственных веществ и т. п.), разработаны химические методы расщепления синтетических рацемических а-аминокислот. Однако более предпочтительным является ферментативный способ расщепления с использованием ферментов ацилаз, способных гидролизовать N-ацетил-Е-а-аминокислоты.
Смесь энантиомеров ацетилируют уксусным ангидридом и получают смесь N-ацетилпроизводных а-аминокислоты, которую
обрабатывают ферментом, выделенным из животного сырья (например, почек свиньи). При этом гидролизуются производные аминокислоты только L-ряда. Свободная аминокислота отличается от яцетилированной растворимостью: кислота растворяется как в кислотах, так и( щелочах, a N-ацетил-а-аминокислота —— только в щелочах. После отделения L-a-аминокислоты можно провести кислотный гидролиз и получить свободную D-a-амино- кислоту.
L-RCH-COOHL-RCH-COOHL-a - аминокислотаL-a - аминокислотаD-RCH-COOHNHCOCH3Н-ацетил-D- ос -аминонислота(+Н6D-R(j)H—СООН + СН3СООН1МН2D-RCH-COOHNHCOCH3Н-ацетил-D- ос -аминонислота(+Н6D-R(j)H—СООН + СН3СООН1МН2
L-RCH-COOH
L-RCH-COOH
L-a - аминокислота
L-a - аминокислота
D-RCH-COOH
NHCOCH3
Н-ацетил-D- ос -аминонислота
(+Н6
D-R(j)H—СООН + СН3СООН
1МН2
D-RCH-COOH
NHCOCH3
Н-ацетил-D- ос -аминонислота
(+Н6
D-R(j)H—СООН + СН3СООН
1МН2
,D- ос -аминокислота
1L1.3. Кислотно-основные свойства
Амфотерность a-аминокислот обусловлена^маличием в их ■ молекулах функциональных групп кислотнору^ООН) и основного (NHa) характера. Поэтому а-аминок!(слоты образуют соли как со щелочами, так и кислотами. .
RCH-COOH
NaOH
RCH-COO" 1 nh2
Na+
nh2
HCL —
RCH-COOH
Cl'
1:►
NH3
С катионами тяжелых металлов а-аминокислоты как бифункциональные соединения образуют внутрико^плексные соли, например, со свежеприготовленным гидроксидом меди (II) в мягких условиях получаются хорошо кристаллизующиеся хелатные соли меди (II) синего цвета (один из неспецифических способов обнаружения а-аминокислот).、
RCH 4 / СО
I л Си I
%、产R。 nh2
В водном растворе а-аминокислота существует в виде равновесной ^меси диполярного нона, катионной и анионной форм (обычно используемая запись строения а-аминокислоты в неио- низированном виде служит лишь для удобства). Положение равновесия зависит от pH среды. Общим для всех а-аминокис- лот является преобладание катионных форм в сильнокислых (pH 1——2) и анионных —— в сильнощелочных (pH 13—14) средах.
nhA?h-cooh *= NH3-CH-COCT .二士 NHa-CH-COO-
А收 *±н+ I
НатионнаяДиполярныйАнионная
фор*аионформа
pH [,0 Сильнокислая среда < ' > Сильнощелочная среда pH 11,0
Ионное строение обусловливает некоторые особенности а- аминокислот: высокую температуру плавления (выше 200 ℃), нелетучесть, растворимость в воде и нерастворимость в неполярных органических растворителях. Способность а-аминокислот растворяться в воде является важным фактором обеспечения их биологического функционирования — с нею связаны всасываемость а-аминокислот, их транспорт в организме и т. п.
Полностью протонированная а-аминокислота (катионная форма) с позиций теории Бренстеда является двухосновной кислотой, содержащей две кислотные группы: недиссоцииро- ванную карбоксильную группу и протонированную аминогруппу, характеризующиеся соответствующими значениями рКа, и рКа2. Отдавая один протон, такая двухосновная кислота превращается в слабую одноосновную кислоту — диполярный ион с одной кислотной ЫН^группой. Депротонирование диполярного иона приводит к получению анионной формы а-аминокислоты ——аци- лат-иону, являющемуся основанием Бренстеда. Значения pKat, характеризующие кислотные свойства карбоксильной группы а-аминокислот, обычно лежат в интервале от 1 до 3; значения
рКа2, характеризующие кислотность аммониевой группы, — от 9 до 10 (табл. 11.2).
Положение равновесия^ т. е. соотношение различных форм а-аминокислоты, в водном растворе при определенных значениях pH существенно зависит от строения радикала, главным образом наличия в нем ионогенных групп, играющих роль дополнительных кислотных и основных центров.
Значение pH, при котором концентрация диполярных ионов максимальна, а минимальные концентрации катионных и анионных форм а-аминокислоты равны, называется изоэлектрической точкой (pl). Значение pl в общем случае вычисляется по формуле:
_ pKan+pKae+i
Р1 =2
где л — максимальное число положительных зарядов в полностью протонированной а-аминокислоте. У глутаминовой кислоты м=1 и р1=丨/2(2,2十4,3) = 3,2; у валина л= 1 и р1= %(2,3 +9,6) = 5,95; у лизина п = 2 и р!~ 1/2(9,0 + + 10,5) = 9,8・
В изоэлектрической точке суммарный заряд молекулы a-а минокислоты равен 0. Диполярные ионы не перемещаются в электрическом поле. При значениях pH среды ниже значения pl катион а-аминокислоты (аммониевая форма) движется к катоду; при pH иыше, чем pl, ацилат-ион а-аминокислоты перемещается к аноду. На этом основано разделение а-аминокислот методом электрофореза (см. 15.1).
Таблица 11.2. Кислотно-основные свойства важнейших а-аминокислот
Кислоты
рКа
Р【
—соон
—NH扌
ионогенных групп в радикале
Аланин
2,3
9,7
6,0
Аргинин
2,2
9,0
12,5
10,8
Аспарагин
2,0
8,8
5,4
Аспарагиновая
2,1
9,8
3,9
3,0
Валин
2,3
9,6
6,0
Глицин
2,3
9,6
6,0
Глутамин
2,2
9/
5,7
Глутаминовая
2,2
9,7
4,3
3,2
Гистидин
1,8
9,2
6,0
7,6
Изолейцин
2,4
9,7
6,1
Лейцин
2,4
9,6
6,0
Лизин
2,2
9,0
10,45
9,8
Метионин
2,3
9,2
5,8
Пролин
2,0
10,6
6,3
Серин
2,2
9,2
5,7
Тирозин
2,2
9Д
10,1
5,7
Треонин
2,6
10,4
6,5
Триптофан
2,4
9,4
5,9
Фенилаланин
1,8
9」
5,5
Цистеин
1,7
10,8
、8,3
5,0
Нейтральные а-аминокислоты имеют значения pl несколько ниже 7(5,5——6,3) вследствие большей способности к ионизации
карбоксильной группы под влиянием ——/-эффекта ЫН^группы. Например у валина изоэлектрическая точка находится при pH 〜6.
СОО I СНСН(СН3)2nh2СОО I СНСН(СН3)2nh2СООНСОО
СОО I СНСН(СН3)2
nh2
СОО I СНСН(СН3)2
nh2
I一н+ _ I-н+
СНСН(СН3)2 W："'"；…*： СНСН(СН3)2 i + А
NH\NH&+
НатионНатионрНа^ 2«3 СООН-группыpH% 9^ NH* труппы
Натион
Натион
Диполярный ионPl в,О
Кислые а-аминокислоты, имеющие в радикале дополнительную карбоксильную группу, в сильнокислой среде находятся в полностью протонированной форме. Они являются трехосновными кислотами (по Брендстеду), характеризующимися тремя значениями рКа, как это видно на примере глутаминовой кислоты (р13,2).
СООН
СОО"
соо~
соо~
CH-NH3
-Н+ г CH-NH3-И*
CH-NH3 т+ 1r
ch-nh2
(СН2)2
< +Н+9H2)2Р +Н +
(СН2)2* +Н +
（ff）2
СООН
СООН
ООО"
ООО"
рна)2,2рНа2 4,3
pH” 9,7
ос-СООН-группыСООН-группы
NH^-группы
в радикале
Катион
Диполярный ион
Анион
Дианион
pl 3,22
У кислых а-аминокислот (аспарагиновой и глутаминовой) изоэлектрическая точка находится при pH много ниже 7 (см. табл. 11.2). В организме при физиологических значениях pH (например, pH крови 7,3—7,5, см. табл. 4.4) эти кислоты находятся в анионной форме, так как у них ионизированы обе карбо
СООН
СОО-
соо-
соо-
#Н —NH\ -н+ г
CH-NH 1
з _н+ ch-nh2
NА 1
_н+ 一 ch-nh2
(СН2)4■ +н+
(сн2)4
+Н+(сн2)4
* +Н+(СН2)4
NHg
NH^
NH3
Nf
pH% 2,2
рНа2 9,0
рНаз 10,5
СООН -группы
a-NH^-группы
NHg-группы
в радикале
ксильные группы.
Основные а-аминокислоты имеют изоэлектрические точки в области pH выше 7. В сильнокислой среде они также представляют собой трехосновные кислоты, этапы ионизации которых показаны на примере лизина (pl 9,8).
Дин атион
Натион
Анион
Диполярный ион
pl 9,7
В организме основные а-аминокислоты находятся в виде катионов, т. е. у них протонированы обе аминогруппы.
Содержащиеся в радикалах а-аминокислот другие ионогенные группы способны к ионизации при различных значениях pH. Например, фенольная гидроксильная группа в тирозине ионизирована при pH 10」； тиольная группа в цистеине — при pH 8,1 — 8,3 и т. д. В целом ни одна а-аминокислота in vivo не находится в своей изоэлектрической точке и не попадает в состояние, отвечающее наименьшей растворимости в воде. Таким образом, а-аминокислоты в организме находятся в ионной форме.
Кислотно-основные свойства а-аминокислот обусловливают их разделение и идентификацию методом ионообменной хроматографии (см. 15.1)..
Химические свойства
а-Аминокислоты как гетерофункциональные соединения вступают в реакции, характерные для карбоксильной группы и аминогруппы. Некоторые химические свойства а-аминокислот обусловлены наличием функциональных групп в радикале. В настоящем разделе рассматриваются реакции, имеющие практическое значение для идентификации и анализа а-аминокислот, а также реакции, используемые в химическом синтезе пептидов.
Образование эфиров. При этерификацйи а-аминокислот спиртами в присутствии кислотного катализатора (газообразный НС1) с хорошим выходом получаются сложные эфиры в виде гидрохлоридов. Для выделения свободных эфиров реакционную смесь обрабатывают газообразным аммиаком (все реактивы должны быть безводными во избежание гидролиза эфиров).
RCHCOOH + СНэОн21£Ц£^ RCHCOOCH3-4S^ RCHCOOCHa
I一НгиI—J
NH2NH^CrNH2
Метиловыйэфир а-аммно-кислоты
Сложные эфиры а-аминокислот не имеют диполярного строения, поэтому, в отличие от исходных кислот, они растворяются в органических растворителях и обладают летучестью. Так, глицин ——кристаллическое вещество с высокой температурой плавления (292 ℃), а ее метиловый эфир ——жидкость с температурой кипения 130 ℃. Впервые перегонка метиловых эфиров а-аминокислот была произведена 3. Фишером (1901). С этого момента эфирный метод широко вошел в практику разделения а-аминокислот, что открыло путь к анализу белковых гидролизатов. Анализ эфиров а-аминокислот проводят с помощью ГЖХ (см. 15.1).
Эмиль Фишер (1852—1919) — крупнейший немецкий ученый, основоположник химии природных соединений. Особенно известен' фундаментальными работами в области углеводов. Э. Фишер внес существенный вклад в химию белков. В его работах получили развитие многие стереохимические представления. g 1901 г. ему присуждена Нобелевская премия (вторая в области химии).
Образование галогенангидрндов. При действии на а-амино- кислоты с защищенной аминогруппой оксид-дихлоридом серы (тионилхлоридом) SOCla или оксид-трихлоридом фосфора РОС1з образуются хлорангидриды защищенных а-аминокислот.
SOClo или POCI3 RCH-COOH АSOClo или POCI3 RCH-COOH АCH3CO-NHCH3CO-NHrcYСНдСО-Ьн 6rcYСНдСО-Ьн 6
SOClo или POCI3 RCH-COOH А
SOClo или POCI3 RCH-COOH А
CH3CO-NH
CH3CO-NH
rcY
СНдСО-Ьн 6
rcY
СНдСО-Ьн 6
Перевод в галогенангидриды использовался в синтезе пептидов как способ активации карбоксильной группы а-аминокислот. Однако из-за большой реакционной способности галогенангидри- дов селективность реакции ацилирования с их участием была невысокой (образовывалось много побочных продуктов), поэтому более подходящим способом активации явилось превращение кислоты в ангидрид. Ангидриды по сравнению с галогенангид- ридами обладают несколько меньшей ацилирующей способностью, но большей избирательностью.
В синтезе пептидов используют смешанный ангидрид а-ами- нокислоты и этилформиата, образующийся при взаимодействии защищенной по аминогруппе а-аминокислоты с этилхлорфор- Мнатом.
R?H-COOH + Cl-C-OC2H5-—^ RCH-C-O^.OC2H5
ЭтилхлорформиатЭтилхлорформиатСмешанныйангидридСмешанныйангидридNHXоXHN О О
Этилхлорформиат
Этилхлорформиат
Смешанныйангидрид
Смешанныйангидрид
Защищеннаяа-аминокислота
Образование N-ацильных производных. При ацилировании аминокислот галогенангидридами или ангидридами получаются соединения, которые можно рассматривать либо как N-ацильные производные, либо как N-замещенные амиды.
RCH-COOHNHCORfRCH-COOHNHCORfRCH-COOH + RCOCL ——
RCH-COOH
NHCORf
RCH-COOH
NHCORf
I、 -НС1
N -ацилпроизводные легко гидролизуются с высвобождением исходной а-аминокислоты. Поэтому реакция ацилирования широко используется для защиты аминогруппы.
Защита аминогруппы а-аминокислот имеет важное значение
в синтезе пептидов. Однако общепринятый способ удаления защитной группы с помощью гидролиза в кислой среде неприемлем из-за опасности одновременного расщепления пептидной связи в молекуле синтезируемого пептида. Это вызывает необходимость использовать специфическую защиту. Широко распространен прием карбобензоксизащиты , (1932), где ацилирующим реагентом служит карбобензоксихлорид (бензиловый эфир хлормуравьиной кислоты).
НарбобензонсигруппаНарбобензонсигруппаНарбобензоксихлоридНарбобензоксихлорид
Нарбобензонсигруппа
Нарбобензонсигруппа
Нарбобензоксихлорид
Нарбобензоксихлорид
R-CH-COOH +R-CH-COOH +Нарбобенз* онсизащитаНарбобенз* онсизащитаКарГбобензонси- хлоридКарГбобензонси- хлорид：nh2：nh2►R-CH-COOH►R-CH-COOHH”Pd, 25PH”Pd, 25P■•O-rCHgCgHg■•O-rCHgCgHgУдалениезащитыУдалениезащиты►R-CH-COOH +►R-CH-COOH +nh2nh2сбн5снз+со2Толуолсбн5снз+со2ТолуолЛегкость расщепления связей при гидрогенолизе обусловлена термодинамической устойчивостью образующейся промежуточной частицы — бензильного катиона (см. 4.3).Легкость расщепления связей при гидрогенолизе обусловлена термодинамической устойчивостью образующейся промежуточной частицы — бензильного катиона (см. 4.3).
R-CH-COOH +
R-CH-COOH +
Нарбобенз* онсизащита
Нарбобенз* онсизащита
КарГбобензонси- хлорид
КарГбобензонси- хлорид
：nh2
：nh2
►R-CH-COOH
►R-CH-COOH
H”Pd, 25P
H”Pd, 25P
■•O-rCHgCgHg
■•O-rCHgCgHg
Удалениезащиты
Удалениезащиты
►R-CH-COOH +
►R-CH-COOH +
nh2
nh2
сбн5снз+со2
Толуол
сбн5снз+со2
Толуол
Легкость расщепления связей при гидрогенолизе обусловлена термодинамической устойчивостью образующейся промежуточной частицы — бензильного катиона (см. 4.3).
Легкость расщепления связей при гидрогенолизе обусловлена термодинамической устойчивостью образующейся промежуточной частицы — бензильного катиона (см. 4.3).
Защитная карбобензоксигруппа (бензилоксикарбонил ьная группа) удаляется без нарушения пептидных связей при каталитическом гидрогенолизе, т. е. действии водорода в присутствии палладиевого катализатора при обычной температуре. Кроме того, удаление этой защитной группы можно провести смесью бромоводородной и трифторуксусной кислот без нагревания.
а-Аминокислота
Этот же принцип, т* е. легкость отщепления защитной группы за счет образования термодинамически устойчивой промежуточной частицы, использован при выборе другого ацилирующего реагента — трет-б утоксикарбо- к с а з и д а.
mpem-Бутокси-нарбонильная группа(БОН-группа)mpem-Бутокси-нарбонильная группа(БОН-группа)сн3CHr；C"O-C-.N3СНз Осн3CHr；C"O-C-.N3СНз О
mpem-Бутокси-нарбонильная группа(БОН-группа)
mpem-Бутокси-нарбонильная группа(БОН-группа)
сн3
CHr；C"O-C-.N3
СНз О
сн3
CHr；C"O-C-.N3
СНз О
тре/п -Бутоксимарбонсазид
Защитная трет-бутоксикарбонильная группа (БОК-группа) отщепляется без 'нагревания при действии трифторуксусной кислоты. В качестве промежуточной частицы образуется относительно устойчивый трег-бутил-катион, который затем превращается в 2-метилпропен (изобутилен).
R-CH-COOH + (СН3)2С=СН2 + СО?R-CH-COOH + (СН3)2С=СН2 + СО?
R-CH-COOH + (СН3)2С=СН2 + СО?
R-CH-COOH + (СН3)2С=СН2 + СО?
2-Метилпропен
Образование оснований Шиффа. При взаимодействии а-ами- нокислот с альдегидами образуются замещенные имины (основания Шиффа) через стадию образования карбиноламинов (см. 7.2).
R—СН—СООН + О=^СН—R — R—СН—СООН 二甘卫 R—СН—СООН
nh2nh—chr n=chr
Ah
а-АминокислотаАльдегид КарбиноламннЗамещенный
имнн (основа-ние Шиффа)
Реакция с формальдегидом лежит в основе количественного определения а-аминокислот методом формольного титрования (метод Серенсена).
Амфотерный характер а-аминокислот не позволяет непосредственно проводить титрование их щелочью в аналитических целях. При взаимодействии а-аминокислот с формальдегидом получаются относительно устойчивые карбиноламины — N-метилальные производные, свободную карбоксильную группу которых затем титруют щелочью.
R—СН—СООН + Н2c=0 — R—СН—СООН
nh2nh—сн2он
а-Аминокислотаа-АминокислотаФор-мальде-гидФор-мальде-гидN-метилольноепроизводноеа-аминокнслоты
а-Аминокислота
а-Аминокислота
Фор-мальде-гид
Фор-мальде-гид
Образование ДНФ-производных. а-Аминокислоты образуют с 2,4-динитрофторбензолом (ДНФБ) окрашенные в желтый цвет динитрофенильные производные (ДНФ-производные), растворимые в' органических растворителях. Они экстрагируются из реакционной смеси органическими растворителями и используются для идентификации хроматографическими методами. Для всех а*аминокислот известны /?/ их ДНФ-производных.
NO25N《V-nh-ch- СООН ■NO25N《V-nh-ch- СООН ■2,4-Динитро- фторбензол (ДНФБ)2,4-Динитро- фторбензол (ДНФБ)Взаимодействие а-аминокислот с ДНФБ является реакцией нуклеофильного замещения в бензольном кольце. Такое замещение становится возможным за счет влияния двух сильных электроноакцепторных нитрогрупп.
NO2
5N《V-nh-ch- СООН ■
NO2
5N《V-nh-ch- СООН ■
2,4-Динитро- фторбензол (ДНФБ)
2,4-Динитро- фторбензол (ДНФБ)
ДНФ -производные Ot -аминокислот
Образование ФТГ-производных (реакция Эдмана)« Эта реакция широко используется при установлении строения пептидов. Взаимодействие а-аминокислот с фенилизотиоцианатом протекает по механизму нуклеофильного присоединения. В образовавшемся продукте далее осуществляется внутримолекулярная реакция нуклеофильного замещения, приводящая к образованию циклического замещенного амида.
c^j^c^s^H^CHaCOOHceHriCc-H^c^c^0 -
ФенилизотиоцианатГлицин'°"
Циклические соединения получаются с количественным выходом и представляют собой фенильные производные тиогидантоина, поэтому для них принято название фенилтиогидантоиновых производных (ФТГ-производных) а-аминокислот. ФТГ-производ- ные различаются строением радикала R.
ФрагменттиомочевиныФрагменттиомочевиныФрагмент мочевиныФрагмент мочевиныГидантоинГидантоинТиогидаитоинТиогидаитоинS Н /° %Н5rS Н /° %Н5rI Радикал г ос-аминокислотыI Радикал г ос-аминокислотыNHNHФТГ-лроиэеодные а -аминокислотФТГ-лроиэеодные а -аминокислот
Фрагменттиомочевины
Фрагменттиомочевины
Фрагмент мочевины
Фрагмент мочевины
Гидантоин
Гидантоин
Тиогидаитоин
Тиогидаитоин
S Н /° %Н5r
S Н /° %Н5r
I Радикал г ос-аминокислоты
I Радикал г ос-аминокислоты
NH
NH
ФТГ-лроиэеодные а -аминокислот
ФТГ-лроиэеодные а -аминокислот
Качественные реакции. Особенность химии аминокислот и белков заключается в наличии многочисленных качественных (цветных) реакций, составлявших в свое время основу химического анализа. В настоящее время» когда исследование проводится с помощью физико-химических методов, многие качественные реакции все же сохраняют свое значение, а некоторые применяются для обнаружения а-аминокислот при хроматографическом анализе.
Общая качественная реакция а-ам инокисл от ——реакция с нингидрином (см. 7.2). Продукт нингидринной реакции имеет сине-фиолетовый цвет, что используется для визуального обнаружения аминокислот на хроматограммах (на бумаге, в тонком слое), а также спектрофотометрического определения на аминокислотных анализаторах (продукт поглощает свет в области 550—570 нм).
Продукт реакции сине-фиолетового цветаПродукт реакции сине-фиолетового цвета
Продукт реакции сине-фиолетового цвета
Продукт реакции сине-фиолетового цвета
Для обнаружения пептидных связей в пептидах, и белках служит биуретовая реакция (см. 7.5), в которую вступают все пептиды и белки, содержащие по крайней мере две такие связи.
Существует также ряд частных реакций, позволяющих обнаруживать отдельные а-аминокислоты или группы родственных а-аминокислот.
Триптофан обнаруживают при помощи реакции с п-диметил- аминобензальдегидом в среде серной кислоты по появляющемуся красно-фиолетовому окрашиванию (реакция Эрлиха). Эта реакция используется для количественного анализа триптофана в продуктах расщепления белков.
Цистеин обнаруживается с помощью нескольких качественных реакций, основанных на реакционной способности содержащейся в нем меркаптогруппы. Например, при нагревании раствора белка с ацетатом свинца (СНзСОО)2РЬ в щелочной среде образуется черный осадок сульфида свинца PbS, что указывает на присутствие в белках цистеина.
Для обнаружения ароматических и гетероциклических а-ами- нокислот используется ксантопротеиновая реакция (реакция на фенилаланин, тирозин, гистидин, триптофан). Например, при действии концентрированной азотной кислотой на тирозин образуется нитросоединение, окрашенное в желтый цвет. При добавлении к нему щелочи окраска становится оранжевой в связи ионизацией фенольной гидроксильной группы и увеличением вклада аниона в сопряжение.
NaOHNaOH(оранжевая окраска)(оранжевая окраска)
NaOH
NaOH
(оранжевая окраска)
(оранжевая окраска)
Биологически важные химические реакции
Ряд важных химических превращений а-аминокислот, осуществляемых в организме под действием различных ферментов, имеют общий механизм, обусловленный участием одного и того же кофермента ——пиридоксальфосфата (см. 10.3).
Пиридоксальфосфат и а-аминокислота образуют альдимин I путем взаимодействия альдегидной группы кофермента и аминогруппы а-аминокислоты. Пиридоксальфосфат тесно связан с ферментом и существует в виде диполярного иона. .
В альдамине I электронная плотность сопряженной системы смещена к протонированному пиридиновому атому азота, за счет чего возникает сильная поляризация a-связей а-углеродного атома. В зависимости от того, какая из этих трех а-связей будет принимать участие в дальнейшей реакции (что определяется природой фермента), с а-аминокислотой в конечном итоге могут осуществляться процессы трансаминирования, декарбоксилирования, элиминирования, рацемизации, альдольного расщепления и др. Общность этих существенно различающихся по конечному результату процессов заключается в том, что каждый из них реализуется через стадию образования альдамина I.
а-Аминокислота в действительности взаимодействует с комплексом ковалентно связанных между собой кофермента и фермента. Пиридоксальфосфат за счет альдегидной группы образует альдимннную связь с аминогруппой бокового радикала лизинового остатка в активном центре фермента. Кроме того, кофермент связан с ферментом и другими связями (фосфатная группа, протонированный пиридиновый атом азота и др.).
Образовавшийся комплекс, назовем его для краткости фермент-имин, обладает довольно высокой реакционной способностью по отношению к а-амино- кислоте, что связано с большей электрофильностью атома углерода иминной группы по сравнению с альдегидной. Это объясняется более выраженной способностью атома азота иминной группы к протонированию по сравнению с атомом кислорода.
Трансаминирование — основной путь биосинтеза а-амино- кислот из а-оксокислот. Донором аминогруппы служит а-амино- кислота, имеющаяся в клетках в достаточном количестве или избытке, а ее акцептором — а-оксокислота. а-Аминокислота при этом превращается в а-оксокислоту, а а-оксокислота ——в а-ами- нокислоту с соответствующим строением радикалов. В итоге трансаминирование представляет обратимый процесс взаимообмена амино- и оксогрупп. Пример такой реакции — получение L-глутаминовой кислоты из а-оксоглутаровой кислоты. Донорной а-аминокислотой может служить, например L-аспарагиновая кислота. '
Донорнаяа-аминокислотаДонорнаяа-аминокислотаАнцепторнаяа-оксонислотаАнцепторнаяа-оксонислотаТрансаминаза+Трансаминаза+НООС-СНз-СН-СООН + HOOC-CHj-CH^C-COOHnh2оL- аспарагиноваяос -Оксоглутароваянислота Iнислота IIНООС-СНз-СН-СООН + HOOC-CHj-CH^C-COOHnh2оL- аспарагиноваяос -Оксоглутароваянислота Iнислота IIпиридонсальфоофатпиридонсальфоофат
Донорнаяа-аминокислота
Донорнаяа-аминокислота
Анцепторнаяа-оксонислота
Анцепторнаяа-оксонислота
Трансаминаза+
Трансаминаза+
НООС-СНз-СН-СООН + HOOC-CHj-CH^C-COOHnh2о
L- аспарагиноваяос -Оксоглутаровая
нислота Iнислота II
НООС-СНз-СН-СООН + HOOC-CHj-CH^C-COOHnh2о
L- аспарагиноваяос -Оксоглутаровая
нислота Iнислота II
пиридонсальфоофат
пиридонсальфоофат
ноос-сн^-с-сооноЩавелевоунсуснаянислота IАнцегцорнаяа-онсокислотаноос-сн^-с-сооноЩавелевоунсуснаянислота IАнцегцорнаяа-онсокислота+ НООС-СН2-СНГСН-СООН nh2
ноос-сн^-с-сооно
Щавелевоунсуснаянислота I
Анцегцорнаяа-онсокислота
ноос-сн^-с-сооно
Щавелевоунсуснаянислота I
Анцегцорнаяа-онсокислота
Донорнаяа-аминокислотаДонорнаяа-аминокислотаL-глутаминоваянислота II
Донорнаяа-аминокислота
Донорнаяа-аминокислота
,—Перенос аминогруппы. Процесс происходит с участием ферментов трансаминаз и кофермента пиридоксальфосфата. Пиридоксальфосфат выполняет функцию
I X ( переносчика аминогруппы от донорной а-аминокислоты 1к акцепторной а-оксокислоте с промежуточным пере
ходом в форму пиридоксаминфосфата, т. е. пиридоксальфосфат ведет себя как акцептор, а пиридокса- минфосфат — как донор аминогрупп.
Процесс трансаминирования обусловлен последующим превращением альдимина I с участием полярной a-связи между а-углеродным атомом и атомом водорода. Наличие СН-кислот- ного центра и соответственно подвижного атома водорода создает условия для протекания ряда прототропных таутомерных превращений. Альдамин I, отщепляя протон Н十，переходит в промежуточную «хиноидную» форму II, в которой за счет присоединения протона восстанавливается ароматичность и образуется кетимин III. При гидролизе кетимина III получаются пи- ридоксаминфосфат и а-оксокислота (в схемах остаток фосфорной кислоты РОз обозначен^)).•
Пиридонсаминфосфат .Пиридонсаминфосфат .R—c—cooR—c—cooа -Оксонислотаа -Оксонислота
Пиридонсаминфосфат .
Пиридонсаминфосфат .
R—c—coo
R—c—coo
а -Оксонислота
а -Оксонислота
Пиридонсаминфосфат способен взаимодействовать в обратном направлении с акцепторной a-оксокислотой, в результате чего получается a-аминокислота и «возвращается* пиридоксальфосфат.
Реакция трансаминирования является связующим звеном между процессами метаболизма белков (a-аминокислоты) и углеводов (a-оксокислоты). С помощью этой реакции устраняется избыток отдельных a-аминокислот и таким образом регулируется содержание a-аминокислот в клетках.
Декарбоксилирование — путь образования биогенных аминов из а-аминокислот.
Декарбоксилаза
-оос—CH—NH扌 一土 пнрмдокса廿吧吧 RCH2NH2 + СО2
IR
АминАминa-Аминокислота
Амин
Амин
a-Аминокислоты содержат в a-положении к карбоксильной группе электроноакцепторную аминогруппу (точнее — протонированную аминогруппу —N毋)，в связи с чем легко декарбоксилируются. В лабораторных условиях эта реакция протекает при нагревании a-аминокислот в присутствии поглотителей диоксида углерода, например Ва(ОН)2*
®
Декарбоксилирование в организме. Процесс происходит с участием ферментов декарбоксилаз и кофермента пиридоксальфосфата. Эта реакция осуществляется за счет разрыва в альдамине I полярной a-связи между а-углеродным атомом и карбоксилатной группой. Промежуточная «хиноидная» форма IV за счет присоединения протона превращается в альдимин 1а, в результате гидролиза которого получаются пйридоксальфосфат и амин.
ПиридонсальфоафатПиридонсальфоафатБиогенный аминБиогенный амин
Пиридонсальфоафат
Пиридонсальфоафат
Биогенный амин
Биогенный амин
Биогенные амины в организме выполняют важные биологические функции. Например, получающийся при декарбоксилировании гистидина биогенный амин ——гистамин — обладает широким спектром биологического действия и, в частности, имеет отношение к аллергическим реакциям организма.
ннСН^СН-СООНСН^СН-СООНГистидинГистидин
н
н
СН^СН-СООН
СН^СН-СООН
Гистидин
Гистидин
Y -Аминомасляная кислота (ГАМК), образующаяся при декарбоксилировании глутаминовой кислоты, является нейромедиатором (см. 9.3.6). Большое биологическое значение имеет декарбоксилирование многих природных а-аминокислот — серина, цистеина, лизина, триптофана, аспарагиновой кислоты и др.
Элиминирование характерно для а-аминокислот, у которых в боковом радикале в p-положении к карбоксильной группе содержатся электроноакцепторные функциональные группы, например гидроксильная или тиольная. Их отщепление приводит к промежуточным реакционноспособным а-енаминокислотам, легко переходящим в таутомерные иминокислоты (аналогия с кето- енольной таутомерией). а^Иминокислотц в результате реакции гидратации по иминной группе и последующего отщепления молекулы аммиака превращаются в а-оксокислоты.
R-CH-CH-COOHI IX NHR-CH-CH-COOHI IX NHВ-Замещенная а -аминокислота ОН, SHВ-Замещенная а -аминокислота ОН, SHа-Иминонислотаа-Иминонислота-нх-нхкарбинол*карбинол*ТаутомерияТаутомерияКСНд-О-СООНОКСНд-О-СООНОа-Онсокислотаа-Онсокислота
R-CH-CH-COOH
I I
X NH
R-CH-CH-COOH
I I
X NH
В-Замещенная а -аминокислота ОН, SH
В-Замещенная а -аминокислота ОН, SH
а-Иминонислота
а-Иминонислота
-нх
-нх
карбинол*
карбинол*
Таутомерия
Таутомерия
КСНд-О-СООНО
КСНд-О-СООНО
а-Онсокислота
а-Онсокислота
Такой тип превращений называют элиминирование-гидратация. Примером служит получение пировиноградной кислоты из серина.
НОСН2—СН—СООН
СН?==С—СООН н СНз—С—СООН ―►
nh2
Серин
ОН
nh2
(енаминокис- лота)
NH
(а-иминокисло- та)
+h吟
СНз—С—СООН —^ СНз—с—соон nh2J
Пирдвиноградная кислота
Этот процесс основан на том, что в альдамине I за счет наличия СН-кислотного центра может происходить элиминирование в радикале а-амино- кислоты с образованием промежуточного альдимина 16, при гидролизе которого отщепляется а-енаминокислота V, находящаяся в таутомерном равновесии с а-иминокислотой Va. В результате гидратации а-иминокислоты и последующего отщепления молекулы аммиака получается а-оксокислота.
Пнридоксальфосфвт
Альдольное расщепление может осуществляться с а-амино- кислотами, у которых в ^-положении содержится гидроксильная группа. Например, серин расщепляется с образованием глицина и формальдегида (последний не выделяется в свободном виде, а сразу связывается с другим коферментом ——тетра гидрофол ие- вой кислотой). Эта реакция имеет большое значение как источ- ник одноуглеродного фрагмента (в виде гидроксиметиленовой группы)» включающегося далее в синтез многих соединений, в том числе метионина, пуриновых нуклеотидов (см. 13.1).
HOCHz-сн—соо~ ^сн2—соо~ +HOCHz-сн—соо~ ^сн2—соо~ +NH扌СеринNH扌СеринNH扌Глицнн ФормальдегидNH扌Глицнн Формальдегид
HOCHz-сн—соо~ ^сн2—соо~ +
HOCHz-сн—соо~ ^сн2—соо~ +
NH扌
Серин
NH扌
Серин
NH扌
Глицнн Формальдегид
NH扌
Глицнн Формальдегид
В основе этой реакции лежит расщепление в альдамине I a-связи между а- и p-углеродными атомами в радикале аминокислотного остатка.
Рассмотренные химические превращения свидетельствуют о большой роли пнридоксальфосфата в метаболизме а-амииокислот. С другой стороны, способность пир идоксальфосфата взаи модействовать с NH2-coдepжaщими соединениями составляет химическую основу токсического действия многих органических веществ. В частности, это относится к гидразину NH2NH2 и его производным, широко применяемым в производстве пластических масс, каучука, красителей, ядохимикатов.
а-Аминокислоты являются активными участниками разнообразных метаболических реакций, протекающих с участием 342
многих коферментов. Например, они могут превращаться в а-оксокислоты не только через трансаминирование, но и путем окислительного дезаминирования.
Окислительное дезаминирование а-аминокислот может осуществляться с участием ферментов дегидрогеназ и кофермента НАД+ или НАД① + (см. 13.3). Например» при окислительном дезаминировании L-глутаминовой кислоты образуется а-оксоглу- таровая кислота. На первой стадии реакции осуществляется дегидрирование (окисление) глутаминовой кислоты до а-имино- глутаровой кислоты. На второй стадии происходит гидролиз, в результате которого получаются а-оксоглутаровая кислота и аммиак. Стадия гидролиза протекает без участия фермента. Образующийся аммиак включается в цикл мочевины.
НООССН2СН2^НСООН nh2НООССН2СН2^НСООН nh2НАД* 丁 НАДН+Н+НАД* 丁 НАДН+Н+L-глутаминовая кислотаL-глутаминовая кислотанооссн2сн2ссоонNHа • Ими нагл утаров ан кислотанооссн2сн2ссоонNHа • Ими нагл утаров ан кислота
НООССН2СН2^НСООН nh2
НООССН2СН2^НСООН nh2
НАД* 丁 НАДН+Н+
НАД* 丁 НАДН+Н+
L-глутаминовая кислота
L-глутаминовая кислота
нооссн2сн2ссоон
NH
а • Ими нагл утаров ан кислота
нооссн2сн2ссоон
NH
а • Ими нагл утаров ан кислота
НООССН2СН2ССООН +NHНООССН2СН2ССООН +NHнооссн2сн2ссоон +онооссн2сн2ссоон +оNH3NH3
НООССН2СН2ССООН +
NH
НООССН2СН2ССООН +
NH
нооссн2сн2ссоон +о
нооссн2сн2ссоон +о
NH3
NH3
а -Онсоглутаровая нислота
В обратном направлении протекает реакция восстановительного аминирования а-оксокислот, например всегда содержащаяся в клетках а-оксоглутаровая кислота (как продукт метаболизма углеводов) превращается этим путем в L-глутаминовую кислоту.
В лабораторных условиях дезаминирование осуществляется азотистой кислотой (см. 6.4). При этом образуется соответствующая а-гидроксикислота и выделяется газообразный азот, по объему которого судят о количестве вступившей в реакцию а-аминокислоты (метод Ван-Слайка).
R—СН—СООН + HNO2 — R—СН—СООН + №[ + H2O
nh2 oh
а-Аминокислота а-Гидроксикислота
Наряду с общими для всех или подавляющего большинства a-аминокислот химическими превращениями, в организме протекает множество реакций, связанных с участием отдельных a-аминокислот, например гидроксилирование фенилаланина (см. 8.1), процесс трансметилирования с участием метионина (см. 6.8) и т. д.
112 ПЕРВИЧНАЯ СТРУКТУРА ПЕПТИДОВ И БЕЛКОВ
Пептиды и белки представляют собой соединения, построенные из остатков а-аминокислот. Условно считают, что пептиды содержат в молекуле до 100 (что соответствует молекулярной массе до 10 000), а белки — свыше 100 аминокислотных остатков (молекулярная масса от 10000 до нескольких миллионов).
В свою очередь в группе пептидов принято различать олигопептиды (низкомолекулярные пептиды), содержащие в цепи не более 10 аминокислотных остатков, и полипептиды, в состав цепи которых входит до 100 аминокислотных остатков. Для макромолекул с числом аминокислотных остатков, приближающимся или немногим превышающим 100, понятия полипептидов и белков практически не разграничиваются и часто являются синонимами.
Пептидную или белковую молекулу формально (!) можно представить как продукт поликонденсации а-аминокислот, протекающей с образованием пептидной (амидной) связи между мономерными звеньями.
HqN-СН-СоЬн +н|мн-(рн-со^н + НЬн-СН-00 恒十...^IH-CH-COOH fHqN-СН-СоЬн +н|мн-(рн-со^н + НЬн-СН-00 恒十...^IH-CH-COOH fR3R3RnRn
HqN-СН-СоЬн +н|мн-(рн-со^н + НЬн-СН-00 恒十...^IH-CH-COOH f
HqN-СН-СоЬн +н|мн-(рн-со^н + НЬн-СН-00 恒十...^IH-CH-COOH f
R3
R3
Rn
Rn
r2r2RiRiH亦UH-bo-NH+gH-bO-NHj-cpH-阮-…nh]-ch-cooh
r2
r2
Ri
Ri
R3
Конструкция полиамидной цепи одинакова для всего многообразия пептидов и белков. Эта цепь имеет неразветвленное строение и состоит из чередующихся амидных (CONH) и метиновых (СН) групп. Один конец цепи, на котором находится аминокислота со свободной NHa-группой, называют N-к о н ц о м, другой, на котором находится аминокислота со свободной СООН- группой, — С-к о н ц о м. Пептидные и белковые цепи принято записывать с N-конца. х
Иногда пользуются специальными обозначениями: на N-koh- це пишется NHa-rpynna или только атом водорода Н, а на С-конце — либо полностью СООН-группа, либо только гидроксильная ОН-группа.
11.2Л. Состав и аминокислотная последовательность
При единообразно построенной полиамидной цепи специфичность пептидов и белков определяется двумя важнейшими характеристиками —аминокислотным составом и аминокислотной последовательностью.
• Аминокислотный состав пептидов и белков — это природа и количественное соотношение входящих в них а-аминокислот.
Аминокислотный состав устанавливается путем анализа пептидных и белковых гидролизатов в основном хроматографическими методами. В настоящее время такой анализ осуществляется с помощью аминокислотных анализаторов.
Амидные связи способны гидролизоваться как в кислой, так и щелочной средах (см. 7.3.3). Пептиды и белки гидролизуются с образованием либо более коротких цепей — это так называемый частичный гидролиз, либо смеси а-аминокислот при полном гидролизе (рис. 11.1). Щелочной гидролиз практически не используется из-за неустойчивости многих а-аминокислот в этих условиях. Обычно гидролиз осуществляют в кислой среде. Любые пептиды и белки полностью гидролизуются при нагревании в запаянной ампуле (в вакууме или атмосфере азота)(:〜20 % хлороводородной кислотой при нагревании до температуры 110 ℃ в течение 24 ч. Некоторые а-аминокислоты могут претерпевать изменения и в кислой среде, например в этих условиях триптофан полностью разрушается.
Ферментативный гидролиз белков. Широко используют частичный гидролиз под действием пептидаз. Среди пептидаз имеются ферменты, избирательно гидролизующие пептидные связи либо внутри белковой мо
лекулы —— эндопептидазы, либо на конце цепи —— экзопептидазы, отщепляющие аминокислоту с N- или С-конца. Отдельные пептидазы расщепляют пептидные связи между определенными аминокислотными остатками. Так, трипсин гидроли
зует пептидные связи, образованные лизином (или аргинином)
с другими аминокислотами, пепсин ——пептидную связь между двумя аминокислотами с неполярными (гидрофобными) радика-
Рис. 11.1. Гидролиз и установление аминокислотного состава.
ламп, например между валином и лейцином. Для осуществления полного гидролиза применяют набор ферментов.
В организме белки пищи расщепляются полностью, поскольку для жизнедеятельности используются только свободные а-аминокислоты.
В настоящее время известен механизм действия пищеварительного фермента химотрипсина, расщепляющего пептидные связи, образованные ароматическими а-аминокислотами (фенилаланин, тирозин, триптофан) с другими аминокислотами.
Каталитическая роль химотрипсина обусловлена наличием в активном центре системы переноса заряда, образованной тремя сближенными в пространстве аминокислотными остатками—гистидина (His-57), серина (Ser-195) и аспарагиновой кислоты (Asp-102).
Ключевую роль в этой системе выполняет His-57 за счет кислотно-основных свойств имидазольного кольца (см. 10.2).
В присутствии субстрата в этой системе происходит перенос протона гидроксильной группы Ser-195 к His-57, а от него соответственно к Asp-102, вследствие чего возрастает нуклеофильность атома кислорода бокового радикала Ser-195.
В результате нуклеофильной атаки по карбонильному атому углерода пептидной группы субстрата образуется промежуточное тетраэдрическое соединение I, в котором затем происходит разрыв амидной связи С—N за счет протонирования атома азота с участием His-57.
Активный центр химотрипсина
а) в отсутствии субстрата
б) в присутствии субстрата
Расщепление пептидной связи (стадия ацилирования)
Стадию расщепления пептидной связи называют также стадией ацилирования, поскольку активный центр фермента оказывается «блокированным» ацильной группой субстрата. Следующая стадия ——стадия деацилирования ——осуществляется в присутствии молекулы воды, которая занимает место ушедшего аминного продукта.
Нуклеофильность молекулы воды повышается за счет включения ее в систему переноса . заряда. Гидроксидион при этом атакует карбонильный атом углерода ацильной группы с образованием промежуточного тетраэдрического соединения (на схеме оно не приводится) и последующим отщеплением ацильного продукта и освобождением фермента.
Стадия деацилированияСтадия деацилированияHOOC-CH(R)^Ацильный продуктHOOC-CH(R)^Ацильный продукт
Стадия деацилирования
Стадия деацилирования
HOOC-CH(R)^
Ацильный продукт
HOOC-CH(R)^
Ацильный продукт
• Аминокислотная последовательность, т. е. порядок чередования а-аминокислотных остатков, составляет первичную структуру пептидов и белков.
Первичная структура определяется путем последовательного отщепления а-аминокислот с какого-либо конца цепи и их идентификации.
Довольно хорошо разработаны химические способы отщепления а-аминокислот с N-конца.
Метод динитрофенилирования ——исторически первый способ отщепления и идентификации N-концевой а-аминокислоты в виде ДНФ-производного (см. 11.1.4), предложенный Ф. Сенгером (1945).
Для ДНФ-группы характерна интересная особенность — она способна связываться с антителами, однако сама не может вызывать иммунный ответ. Для этого ее пришивают к белковой молекуле (за счет взаимодействия с амино- 348
o?n《44 + nh2-ch-co-nh-ch-co-…二芸“
ДНФБ
―► °2N《 \-NH2-CH-CO-NH-CH-CO-…炉2°空
„Меченый полипептид*4
no2
► Ог^-^―NH「^H-COOH + Смесь а -аминокислот
ДНФ -производное
N*hqhu6BoA ос >аминокислоты
Выделение и идентификация
группой бокового радикала лизинового остатка) и тогда полученный комплекс становится способным выполнять функцию антигена, что важно для иммунной защиты.
Метод Эдмана заключается во взаимодействии N-концевой а-аминокислоты с фенилизотиоцианатом в щелочной среде. При дальнейшей обработке слабой кислотой без нагревания происходит отщепление от цепи «меченой» концевой ФТГ-аминокис- лоты (см. 11.1.4). ФТГ-аминокислота идентифицируется методами тонкослойной или газожидкостной хроматографии (см. 15.1).
Преимущество метода Эдмана состоит в том, что при отщеплении каждой концевой а-аминокислоты остальная часть пептидной молекулы не разрушается и операции по отщеплению можно повторять.
Метод Эдмана оказался пригодным для воспроизведения в автоматическом приборе — секвенаторе (от англ, sequen-
се — последовательность), с помощью которого можно осуществить 40——50 стадий отщепления. Полученное на каждой стадии ФТГ-производное идентифицируется хроматографическим путем.
^бН ^* N=C—S + NH2r^бН ^* N=C—S + NH2rФенилизотиоцианатФенилизотиоцианатCHCO-NH-CH-CO-ПолипептидCHCO-NH-CH-CO-ПолипептидpH 9pH 9
^бН ^* N=C—S + NH2r
^бН ^* N=C—S + NH2r
Фенилизотиоцианат
Фенилизотиоцианат
CHCO-NH-CH-CO-
Полипептид
CHCO-NH-CH-CO-
Полипептид
pH 9
pH 9
^C6H5-NH-CNH-CH-CO-NH-CH^CO-„.竺…ИЯ…” S RRi
„Меченый** полипептид
NH 广 СН-СЮ — ・NH 广 СН-СЮ — ・S |[
NH 广 СН-СЮ — ・
NH 广 СН-СЮ — ・
NH +
ФТГ -производное N-нонцевой ос>аминокислотыФТГ -производное N-нонцевой ос>аминокислотыПолипептид ( „укороченный** на одну а -аминокислоту
ФТГ -производное N-нонцевой ос>аминокислоты
ФТГ -производное N-нонцевой ос>аминокислоты
выделение и идеи ти фи наци я
Дансильный метод основан на получении производных N-концевой а-аминоккслоты при обработке дансилхлоридом и последующем отщеплении при гидролизе 〜6 н. хлороводородной кислотой (105 ℃, 12——16 ч). ДНС-аминокислоты обладают интенсивной флуоресценцией, позволяющей обнаруживать их в ничтожно малых количествах.
n(ch3)2
ж
+ NH^CH-CO-NH-CH-CO ...
ПептидПептидso2ct
Пептид
Пептид
Дансилхлорид (1-диметиламико-нафталин- 5-сульфохлорид>
SO2-NH-§H-CO-NH-fH-C。…
R
%
N(CH3)2N(CH3)2Смесь а -аминокислотСмесь а -аминокислот
N(CH3)2
N(CH3)2
Смесь а -аминокислот
Смесь а -аминокислот
SO2"NH-CH-COOHR
Дансил-производное N-концевойа-аминокислоты
Дансильный метод ——один из самых высокочувствительных, так как для идентификации ДНС-аминокисЛот используется высокоэффективная жидкостная хроматография (см. 15.1) с флуоресцентным детектированием.
По мере совершенствования- экспериментальных методов и внедрения автоматических приборов быстро возрастает число пептидов и белков с установленной первичной структурой. К настоящему времени расшифрован состав 〜1500 белков, в том числе важнейших гормонов (адренокортикотропный гормон) и ферментов (химотрипсиноген, карбоксипептидаза, аспартаттрансаминаза).
11.2.2. Строение и синтез пептидов
Пептиды по сравнению с белками являются более удобными объектами для физико-химического исследования, и поэтому для многих из них установлена структура и разработаны методы синтеза. Названия пептидов строятся путем поеледовательного перечисления аминокислотных остатков, начиная с N-конца, с добавлением суффикса -ил, кроме последней С-концевой аминокислоты, для которой сохраняется ее полное название. Другими словами, названия a-аминокислот, вступивших в образование пептидной связи своей СООН-группой, оканчиваются в названии пептида на -ил: аланил, валил и т. п. (для остатка аспарагиновой кислоты используется название аспартил).
Трипептид
ГлицилВалилФенилаланин
сн(сн3)2 сн2с6н5
Г лицилвалил фенилаланин
GLy-Val-Phe(сокращенная запись)
Пептиды содержатся во всех видах организмов. В отличие от белков они имеют более разнородный аминокислотный состав, в частности довольно часто включают аминокислоты D-ряда.
В структурном отношении они также более разнообразны: содержат циклические фрагменты, разветвленные цепи и т. д. Пептидную природу имеют многие антибиотики, токсины, гормоны.
Я
Днпептиды. Представителями самых «маленьких» пептидов являются содержащиеся в мышцах животных и человека карнозин и а н се р и н. В их состав входит остаток необычной аминокислоты — р-аланина (структурный изомер а-аланина).
H2NCH2CH2CONHCHCOOHH2NCH2CH2CONHCHCOOHH2NCH2CH2CONHCHCOOHH2NCH2CH2CONHCHCOOH
H2NCH2CH2CONHCHCOOH
H2NCH2CH2CONHCHCOOH
H2NCH2CH2CONHCHCOOH
H2NCH2CH2CONHCHCOOH
Нарнозкн (р-аланил-Ь-гистидин)Нарнозкн (р-аланил-Ь-гистидин)Ансерин(р-аланил-М-метил-Ь-гиЪтидин)
Нарнозкн (р-аланил-Ь-гистидин)
Нарнозкн (р-аланил-Ь-гистидин)
Высказано предположение, что они могут выполнять буферные функции при физиологических значениях pH за счет наличия имидазольного кольца (остаток гистидина) с рКа〜6.
Остаток р-аланина входит в состав пантотеновой кислоты, являющейся структурным элементом кофермента А (см. 6.3). Другой структурный элемент синтезируется из валяна, превращающегося в результате трансаминирования в соответствующую а-оксокислоту, которая затем формилнруется, а оксогруппа восстанавливается в спиртовую.
СН3остаток р-аланина
носнносн2T -СН (О h)-c-nhch2ch2cooh
носн
носн
СН3о
Пантотеновая кислота
Способностью к синтезу пантотеновой кислоты наделены только растения и бактерии, но не животные.
Трилептиды. Один из наиболее распространенных представителей —глутатион — содержится во всех животных, растениях и бактериях/
а р г
HjN-CH-CH^CHj-CO-NH-CH-CO —мн-сн^-соон2оонЗн2sH
7 -Глутамилцистеинилглицин (V-Glu-Cye-Gly)Глутатион
Наличие цистеина в составе глутатиона обусловливает возможность существования последнего как в восстановленной, так и окисленной формах.
Qlu-Сув -Gly
-2НS
2 Glu-Cys -Gly 三a
+2Hg
I
Glu-Cys —Gly
Восстановленныйглутатион, GSHВосстановленныйглутатион, GSHОкисленныйглутатион, GSSGОкисленныйглутатион, GSSG
Восстановленныйглутатион, GSH
Восстановленныйглутатион, GSH
Окисленныйглутатион, GSSG
Окисленныйглутатион, GSSG
Глутатион участвует в ряде окислительно-восстановительных процессов. Он выполняет функцию протектора белков, т. е. вещества, предохраняющего белки со свободными тиольными группами ——SH от окисления с образованием дисульфидных связей ——S—S——.Это касается тех белков, для которых такой процесс нежелателен. Глутатион в этих случаях принимает на себя действие окислителя и таким образом «защищаетэ белок. При окислении глутатиона происходит межмолекулярное сшивание двух тригУептидных фрагментов за счет дисульфидной связи. Процесс обратим.
Пептидные антибиотики. Некоторые пептиды проявляют антибактериальное действие и используются как лекарственные средства. Так, грамицидин S — циклический декапептид, оказывающий антибактериальное действие на стрептококки, пневмококки и другие микроорганизмы, продуцируется споровой палочкой Bacillus brevis. Он был выделен Г. Ф. Граузе и М. Г. Бражниковой (1942). К циклопептидам относятся антибиотики полимиксины.
Грамицидин SГрамицидин S
Грамицидин S
Грамицидин S
В состав грамицидина S наряду с ранее известными а-амино- кислотами входит L-орнитин NH2(CH2)aCH(NHsJCOOH, который
в организме человека образуется из аргинина в метаболическом цикле мочевины, но в составе белков человеческого организма не содержится.
Грамицидин способен быть ионофором, т. е. переносчиком ионов через мембраны. В частности, с его помощью через мембрану переносятся ионы К+, а также Na+ и других одновалентных катионов.
Ионофором является и другой циклический пептид ——валин о м и ц и н, способный специфически связывать и переносить ионы калия. В валиномицине наряду с пептидными содержатся и сложноэфирные группы, в образовании которых участвуют а-гидроксикислоты —— молочная (2-гидроксипропановая) и а-гид- роксиизовалериановая (2-гидрокси-З-метилбутановая).
Циклическая молекула валиномицина построена из трех идентичных фрагментов, в состав каждого из которых последовательно входят остатки D-валина, L-молочной кислоты, L-валина и D-гидроксиизовалериановой кислоты.
Конформация валиномицина напоминает браслет, внутренняя полость которого точно соответствует ионному радиусу иона К+, который таким образом оказывается «окутанным» гидрофобной оболочкой валиномицина и легко переносится через мембраны. С ионами Na+ валиномицин практически не взаимодействует.
В области мембранологии ведутся широкие исследования по поиску синтетических ионофоров, среди которых наибольшего внимания заслуживают краун-эфиры (см. 9.3.1).
Работы акад. М. М. Шемякина и сотр. явились основой для установления принципа функционирования антибиотика валиномицина как ионофора. Поэтому не случайно перед зданием Института биоорганической химии нм. М. М. Шемякина АН СССР в Москве водружена оригинальная скульптура калиевого комплекса валиномицина.
Структурной основой пенициллиновых антибиотиков (см. 10.7), продуцируемых плесневыми грибами Penicillium, является 6-ами- нопенициллановая кислота, которая может рассматриваться как дипептид, построенный из остатков D-валина и цистеина.
Пептидные гормоны. Большое значение имеет группа пептидов, проявляющих гормональное действие, т. е. регулирующих химические реакции в организме. Многие из них детально изучены, некоторые открыты совсем недавно.
В 1953 г. В. Дю Виньо установил строение двух гормонов —— окситоцина и вазопр-ессина» выделяемых задней долей гипофиза. Оба гормона содержат по 9 аминокислотных остатков, т. е. являются нонапептидами. Окситоцин и вазопрессин имеют близкую первичную структуру и различаются только двумя остатками а-аминокислот: вместо изолейцина (3) и лейцина (8) в окситоцине и вазопрессине содержатся остатки фенилаланина (3) М аргинина (8). Оба пептида содержат одну дисульфидную связь, и на С-конце вместо свободной СООН- группы — амидную' —CONH?.
+123HgN-Cys-Tyr- lie+123HgN-Cys-Tyr- lieSS|б 64Суз—Asn—GEI? 89Рго-Leu-Gly (CONI-^)|б 64Суз—Asn—GEI? 89Рго-Leu-Gly (CONI-^)+123H^N-Cye-Tyr-PheSsI 6 Б 4Cye-Asn-Gln+123H^N-Cye-Tyr-PheSsI 6 Б 4Cye-Asn-GlnI? 89Pro-Arg-Gly (CONH2)I? 89Pro-Arg-Gly (CONH2)
+123
HgN-Cys-Tyr- lie
+123
HgN-Cys-Tyr- lie
S
S
|б 64
Суз—Asn—GE
I? 89
Рго-Leu-Gly (CONI-^)
|б 64
Суз—Asn—GE
I? 89
Рго-Leu-Gly (CONI-^)
+123
H^N-Cye-Tyr-Phe
S
s
I 6 Б 4
Cye-Asn-Gln
+123
H^N-Cye-Tyr-Phe
S
s
I 6 Б 4
Cye-Asn-Gln
I? 89
Pro-Arg-Gly (CONH2)
I? 89
Pro-Arg-Gly (CONH2)
ОкситоцинОкситоцин
Окситоцин
Окситоцин
Вазопрессин
Небольшого различия в аминокислотной последовательности оказывается достаточно для специфического биологического действия каждого из этих гормонов. Окситоцин встречается только у женских особей. Он вызывает сокращение гладкой мускулатуры, особенно мускулатуры матки, и применяется в ветеринарных гинекологии и акушерстве. Вазопрессин содержится и в женском и мужском организмах. Он регулирует минеральный обмен и баланс жидкости (антидиуретический гормон). В последнее время установлено, что вазопрессин относится к числу мощных стимуляторов запоминания.
Инсулин ——гормон, ответственный за контроль метаболизма углеводов, жиров и белков, вырабатывается поджелудочной железой. С недостатком инсулина в организме связаны серьезные нарушения углеводного обмена (сахарный диабет). Молекулярная масса инсулина 5727, молекулярная формула C259H377N65O75S6. Для того, чтобы эту молекулярную формулу «превратить» в формулу строения, потребовались годы напряженного труда: в 1943 г. Ф. Сенгер приступил к расшифровке строения инсулина и лишь через 10 лет получил ответ.
Фредерик Сенгер (род. 1918)——крупнейший современный исследователь белка и нуклеиновых кислот; автор стратегического плана определения аминокислотной последовательности в белках («блочного» метода). За установление строения инсулина в 1958 г. удостоен Нобелевской премии. В 1980 г. ему вторично присуждена Нобелевская премия за работы, связанные с расшифровкой генетического кода.
Рис. 11.2. Инсулин.
а ——аминокислотная последовательность; б ——соединение цепей А и Б дисульфидными связями.
Инсулин состоит из двух пептидных цепей А и Б (рис. 11.2), соединенных двумя дисульфидными мостиками (7,7 и 19,20). Цепь А содержит 21, а цепь Б — 30 аминокислотных остатков. Кроме того, в цепи А имеется дисульфидная связь между Cys-6 и Cys-11, вызывающая образование петли.
Видовая специфичность инсулинов связана с, изменениями на участке 8—10 цепи А. Например, в инсулине человека на этом участке имеется последовательность Thr——Ser--Не, быка — Ala — Ser —Vai, барана — Ala — Gly—Vai, лошади — Thr—Gly— lie.
Пептидные токсины. Пептидно-белковую природу имеют многие токсичные вещества, например токсины ядовитых грибов, пчел, змей, скорпионов.
Пептид а п а м и н является токсичным компонентов яда пчел и оказывает сильное действие на центральную нервную систему. Апамин содержит 18 аминокислотных остатков, это один из низко- 356
молекулярных нейротоксинов. Наименьшую молекулярную массу имеют нейротоксины из морского моллюска — конотоксины, состоящие из 13—15 аминокислотных остатков. Конотоксины обладают очень высокой токсичностью.
Arg-Arg-Cy8-Gln-Gtn-H»8-NH2Arg-Arg-Cy8-Gln-Gtn-H»8-NH2Tyr-Ser-Cye—NH2
Arg-Arg-Cy8-Gln-Gtn-H»8-NH2
Arg-Arg-Cy8-Gln-Gtn-H»8-NH2
J L-S-SHis
131211
ArgArgGly-Cye-Ala-ProGly-Cye-Ala-ProКонотонсинКонотонсинHOOC-GLu-Cys-Cys
Arg
Arg
Gly-Cye-Ala-Pro
Gly-Cye-Ala-Pro
Конотонсин
Конотонсин
Изучение строения и физиологического действия токсинов представляет интерес не только с позиции поиска путей их обезвреживания, но и для выяснения принципов строения с целью моделирования аналоговых лекарственных средств.
Нейропептиды. К ним относятся пептиды, содержащиеся в головном мозге (их известно более 150). Первые два представителя нейропептидов, названные энкефалинами, были выделены из мозга животных в 1975 г. Оба являются пентапептидами, отличающимися только С-концевой а-аминокислотой, что нашло отражение в их названиях.
Met-энкефалинLeu-энкефалинMet-энкефалинLeu-энкефалинТ yr-Gly-Gly-Phe- Met
Met-энкефалин
Leu-энкефалин
Met-энкефалин
Leu-энкефалин
Tyr-Gly-Gly-Phe- Leu
Эти пептиды оказывают обезболивающее действие и используются как лекарственные средства.
Расшифровка первичной структуры многих пептидов послужила стимулом для развития работ по их синтезу. Сложность синтеза пептидной макромолекулы связана с необходимостью обеспечения строго определенной последовательности аминокислот. Учитывая бифункциональность аминокислот, даже в простейшем случае сочетания двух компонентов, например аланина и валина, можно получить четыре пептида.
С-нонецС-нонецNHj-CH-COOH +NH 汗 Н-СЮОН△нзсн(сн3)2NHj-CH-COOH +NH 汗 Н-СЮОН△нзсн(сн3)2АланинАланинВалинВалинN-нонецN-нонецТри аминокислотных остатка могут дать 6 тригТептидов, четыре ——20 тетрапептидов, двадцать — окало 1()" пептидов, т. е. практически бесконечное количество сочетаний. Именно этим обусловлено многообразие пептидов и белков.Легко представить трудности, возникающие при необходимости соединения в заданной последовательности нескольких сотен аминокислот. В настоящее время разработана стратегия синтеза пептидов, заключающаяся в использовании на соответствующих этапах защиты (блокирования) одних и активации других функциональных групп. Активными должны быть функциональные группы, образующие амидную связь, т. е. карбоксильная группа одной аминокислоты (1-й компонент) и аминогруппа другой аминокислоты (2-й компонент).Аминогруппу 1-го компонента защищают ацильным радикалом (см, 11.1.4), а карбоксильную группу 2-го компонента — превращением ее в сложноэфирную (см. 7.3.2). В 1-м компоненте карбоксильную группу активируют путем перевода в смешанный ангидрид (см. 11.1.4). Принципиальная схема последовательности экспериментальных операций в синтезе пептидов может быть представлена в следующем общем виде.Три аминокислотных остатка могут дать 6 тригТептидов, четыре ——20 тетрапептидов, двадцать — окало 1()" пептидов, т. е. практически бесконечное количество сочетаний. Именно этим обусловлено многообразие пептидов и белков.Легко представить трудности, возникающие при необходимости соединения в заданной последовательности нескольких сотен аминокислот. В настоящее время разработана стратегия синтеза пептидов, заключающаяся в использовании на соответствующих этапах защиты (блокирования) одних и активации других функциональных групп. Активными должны быть функциональные группы, образующие амидную связь, т. е. карбоксильная группа одной аминокислоты (1-й компонент) и аминогруппа другой аминокислоты (2-й компонент).Аминогруппу 1-го компонента защищают ацильным радикалом (см, 11.1.4), а карбоксильную группу 2-го компонента — превращением ее в сложноэфирную (см. 7.3.2). В 1-м компоненте карбоксильную группу активируют путем перевода в смешанный ангидрид (см. 11.1.4). Принципиальная схема последовательности экспериментальных операций в синтезе пептидов может быть представлена в следующем общем виде.xnhchc^ R Гxnhchc^ R Г『О『Ообразование пептидной связиобразование пептидной связиооснятие защитыснятие защитыh2nch-co-nh-ch-coohh2nch-co-nh-ch-cooh
С-нонец
С-нонец
NHj-CH-COOH +NH 汗 Н-СЮОН
△нзсн(сн3)2
NHj-CH-COOH +NH 汗 Н-СЮОН
△нзсн(сн3)2
Аланин
Аланин
Валин
Валин
N-нонец
N-нонец
Три аминокислотных остатка могут дать 6 тригТептидов, четыре ——20 тетрапептидов, двадцать — окало 1()" пептидов, т. е. практически бесконечное количество сочетаний. Именно этим обусловлено многообразие пептидов и белков.
Легко представить трудности, возникающие при необходимости соединения в заданной последовательности нескольких сотен аминокислот. В настоящее время разработана стратегия синтеза пептидов, заключающаяся в использовании на соответствующих этапах защиты (блокирования) одних и активации других функциональных групп. Активными должны быть функциональные группы, образующие амидную связь, т. е. карбоксильная группа одной аминокислоты (1-й компонент) и аминогруппа другой аминокислоты (2-й компонент).
Аминогруппу 1-го компонента защищают ацильным радикалом (см, 11.1.4), а карбоксильную группу 2-го компонента — превращением ее в сложноэфирную (см. 7.3.2). В 1-м компоненте карбоксильную группу активируют путем перевода в смешанный ангидрид (см. 11.1.4). Принципиальная схема последовательности экспериментальных операций в синтезе пептидов может быть представлена в следующем общем виде.
Три аминокислотных остатка могут дать 6 тригТептидов, четыре ——20 тетрапептидов, двадцать — окало 1()" пептидов, т. е. практически бесконечное количество сочетаний. Именно этим обусловлено многообразие пептидов и белков.
Легко представить трудности, возникающие при необходимости соединения в заданной последовательности нескольких сотен аминокислот. В настоящее время разработана стратегия синтеза пептидов, заключающаяся в использовании на соответствующих этапах защиты (блокирования) одних и активации других функциональных групп. Активными должны быть функциональные группы, образующие амидную связь, т. е. карбоксильная группа одной аминокислоты (1-й компонент) и аминогруппа другой аминокислоты (2-й компонент).
Аминогруппу 1-го компонента защищают ацильным радикалом (см, 11.1.4), а карбоксильную группу 2-го компонента — превращением ее в сложноэфирную (см. 7.3.2). В 1-м компоненте карбоксильную группу активируют путем перевода в смешанный ангидрид (см. 11.1.4). Принципиальная схема последовательности экспериментальных операций в синтезе пептидов может быть представлена в следующем общем виде.
xnhchc^ R Г
xnhchc^ R Г
『О
『О
образование пептидной связи
образование пептидной связи
о
о
снятие защиты
снятие защиты
h2nch-co-nh-ch-cooh
h2nch-co-nh-ch-cooh
ДипептидДипептид
Дипептид
Дипептид
В качестве примера приведен синтез дипептида а л а н ил- вал и н а.
Ьый НОМПОНЕНТ-АЛАНИН
Защита NH?-группы：
C6H5CHroco-NH-CH-COOHC6H5CHroco-NH-CH-COOHNHj-CH-COOH + С6Н5СН2О-С-С1-^
C6H5CHroco-NH-CH-COOH
C6H5CHroco-NH-CH-COOH
°
ОС -Аланин
Нарбобензоксихлорид
Нарообензонси- группа
6一—/6^5r о6一—/6^5r оАктивация СООН-группы：
6一—/6^5r о
6一—/6^5r о
СбН5cH20co—NH—СНвСООН + сн3.
C6H5CH2OCO-NH-CH—C-tO-j-C-OC2H5
CH3 о
Ангидридная связь
2-ой КОМПОНЕНТ-ВАЛИН
Защита СООН-группы：
НН
Н
Н
NHj-CH-COOH + С2H50H
СН(СН3)2
Валин
NHj-CH-CO ОС2Н5 + н20
СН(СН3)2
Этиловый эфир валина
Образование амидной связи：
С6Н5СН2ОСО-мн-СН—C-O-C-OC2H5сн3 о о
+ NH^CH-CO °C2H5.
СН(СН3)2
CeH5CH2OCQ.NH-cH_Co^NH-CH-CO ос2н5 + со2 + с2нбон
Удалениезащиты
CH(CH3)2
H20OH
NH^-CH-CO-NH«CH-COOH + %Н5GН» СО2+ °2H5°Н
£ сн(сн3)2
Аланилвалин
Толуол
Метод последовательного, «шаг за шагом» наращивания цепи явился принципиально правильным путем синтеза пептидов и белков по сравнению с первоначальными попытками синтеза за счет одновременной конденсации смеси а-аминокислот.
ЬЙ КОМПОНЕНТЬЙ КОМПОНЕНТ
ЬЙ КОМПОНЕНТ
ЬЙ КОМПОНЕНТ
НООС—^1—N* защита
прикрепление н носителю
снятие защиты
2-Й КОМПОНЕНТ2-Й КОМПОНЕНТcoY п |—"coY п |—"Полипептидная цепьПолипептидная цепь
2-Й КОМПОНЕНТ
2-Й КОМПОНЕНТ
coY п |—"
coY п |—"
Полипептидная цепь
Полипептидная цепь
НООС Y I Н~ N н—С О Y 2 И" N н — СО —*，； р- NH2
Рис, 11.3. Твердофазный синтез пептидов.
Первым примером синтеза биологически активных пептидов послужило воссоздание полной структуры двух гормонов ——окситоцина и вазопрессина (1953—1955). Крупным успехом был синтез инсулина, осуществленный в нескольких странах (1963—1965).
Классический синтез пептидов включает большое число экспериментальных операций, при этом обязательными являются операции по выделению и очистке продукта на каждой стадии, что сопряжено с потерями. Поэтому неудивительно, что при завершении синтеза исследователь получает лишь миллиграммы конечного продукта. Например, в ходе трехлетней работы по синтезу инсулина осуществлено 223 химических реакций, и при этом выход его составил 0,02——0,07 %.
Эти трудности в значительной мере были преодолены при использовании твердофазного синтеза пептидов [Меррифилд Б., 1962]. В этом методе в отличие от классического синтеза используется твердый носитель (твердая фаза) в виде зерен полимерной смолы (диаметр 20——70 мкм), поверхность которых содержит хлорметильные—CH2cl группы (《якорные* группы) (рис. 11.3).
Первая а-аминокислота с защищенной МН2-группой (БОК-защита) прикрепляется («садится на якорь») к поверхности твердой фазы за счет карбоксильной группы. Таким образом возникает фиксированный С-конец будущей полипептид- ной цепи. При взаимодействии со следующей а-аминокислотой с защищенной аминогруппой образуется пептидная связь и так операции продолжаются, вклю-
чая снятие защиты с аминогруппы на каждом этапе. Отмывание от примесей производится прямо на носителе и лишь после окончания синтеза полипептид снимают с носителя, действуя бромоводородной кислотой.
Все экспериментальные операции в твердофазном синтезе легко автоматизируются. Поэтому в настоящее время этот синтез осуществляется с помощью приборов — синтезаторов, в которых все операции совершаются в запрограммированной последовательности. Если в классическом синтезе для присоединения одной аминокислоты требовались дНн и недели, то в твердофазном синтезе цепь можно удлинить на 6 аминокислот в сутки.
Метод Меррифилда быстро вошел в практику. Этим методом были синтезированы цени А и Б инсулина (1967), апоферритин (1968), рибонуклеаза А (1969). В синтезе рибонуклеазы были соединены 124 аминокислотных остатка, что потребовало проведения 369 химических реакций и 1131 автоматических операций (промывки и т. п.) без промежуточного выделения продуктов. К настоящему времени с помощью этого метода синтезировано большое количество пептидов, содержащих 50 и более аминокислотных остатков.
Школой акад. М. М. Шемякина предложен так называемый жидкофазный метод синтеза пептидов, в котором твердый носитель заменен растворимым полистиролом. При использовании этого метода сохраняются все преимущества синтеза, проводимого в растворе, т. е. более высокая скорость реакции и более широкий выбор реагентов и защитных групп.
11.3. ПРОСТРАНСТВЕННОЕ СТРОЕНИЕ < ПОЛИПЕПТИДОВ И БЕЛКОВ
Для высокомолекулярных полипептидов и белков наряду с первичной структурой характерны более высокие уровни организации, которые принято называть вторичной, третичной и четвертичной структурами.
Вторичная структура описывается пространственной ориентацией основной полипептидной цепи, третичная ——трехмерной архитектурой всей белковой молекулы. Как вторичная, так и третичная структуры связаны с упорядоченным расположением макромолекулярной цепи в пространстве.
Вторичная7 структура закрепляется, как правило, с помощью водородных связей между пептидными группами, довольно близко расположенными в цепи а-аминокислотных остатков. Ее основные виды — а-спираль и p-структура. Третичная структура стабилизируется не только водородными связями, но и другими видами взаимодействий, например ионным, гидрофобным, а также дисульфидными связями.
Первые три уровня характерны для структурной организации всех белковых молекул. Четвертый уровень встречается при образовании единых белковых комплексов, состоящих из нескольких полипептидных цепей.
Определяющее значение в формировании более высоких уровней организации белковых молекул имеет их первичная структура. Природа а-аминокислотных остатков и порядок их соединения обусловливают характер стабилизации более высокоорганизованных структур. При этом существенную роль играет важнейшее звено первичной структуры ——пептидная группа.
Строение пептидной группы. В пептидной (амидной) группе —CONH— атом углерода находится в состоянии 5р2-гибридиза- ции. Неподеленная пара электронов атома азота вступает в со-
Рис. 1L4. Расположение на плоскости пептидной группы ——CONH— и а-умеродных атомов аминокислотных остатков.Рис. 1L4. Расположение на плоскости пептидной группы ——CONH— и а-умеродных атомов аминокислотных остатков.
Рис. 1L4. Расположение на плоскости пептидной группы ——CONH— и а-умеродных атомов аминокислотных остатков.
Рис. 1L4. Расположение на плоскости пептидной группы ——CONH— и а-умеродных атомов аминокислотных остатков.
пряжение с л-электронами двойной связи С=О. С позиций электронного строения пептидная группа представляет собой трехцентровую р.л-сопряженную систему (см. 2.3.1), электронная плотность в которой смещена в сторону более электроотрицательного атома кислорода. Атомы С, О и N, образующие сопряженную систему, находятся в одной плоскости. Распределение электронной плотности в амидной группе можно представить с помощью граничных структур.
В результате сопряжения происходит некоторое выравнивание длин связей. Двойная связь С—О удлиняется до 0,124 нм против обычной длины 0,121 нм, а связь С——N становится короче — 0,132 нм по сравнению с 0,147 нм в обычном случае (рис. 1 L4). Наличие плоской сопряженной системы в пептидной группе является причиной затруднения вращения вокруг связи С—N (барьер вращения составляет 63—84 кДж/моль). Таким образом, электронное строение предопределяет достаточно жесткую плоскую структуру пептидной группы.
Как видно из рис. 11.4, а-углеродные атомы аминокислотных остатков располагаются в плоскости пептидной группы по разные стороны от связи С—:N, т. е. в более выгодном транс-положении: боковые радикалы R аминокислотных остатков в этом случае будут наиболее удалены друг от друга в пространстве.
Полипептидная цепь имеет удивительно однотипное строение и может быть представлена в виде ряда расположенных под углом друг к другу плоскостей пептидных групп, соединенных между собой через а-углеродные атомы связями Са——N и Са―Csp? (рис. 11.5). Вращение вокруг этих одинарных связей весьма ограничено вследствие затруднений в пространственном размещении боковых радикалов аминокислотных остатков. Таким образом электронное и пространственное строение пептидной группы во многом предопределяет структуру полипептидной цепи в целом. .
Вторичная структура. Учитывая различные виды ограничений вращения вокруг a-связей, Л. Полинг и Р. Кори (1950) расчетным путем показали, что для полипептидной цепи одной из наиболее выгодных конформаций является расположение в пространстве в виде правозакрученной спирали, названной ими а- спиралью (рис. 11.6, а).
Пространственное расположение а-спирализованной полипептидной цепи можно представить, вообразив, что она обвивает некий цилиндр (рис. 11.6, б). На один виток спирали в среднем приходится 3,6 аминокислотных остатков, шаг спирали составляет 0,54 нм, диаметр — 0,5 нм. Плоскости двух соседних пептидных групп располагаются при этом под углом 108 °, а боковые радикалы а-аминокислот находятся на наружной стороне спирали, т. е. направлены как бы от поверхности цилиндра.
Основную роль в закреплении такой конформации цепи играют водородные связи, которые в а-спирали образуются между карбонильным атомом кислорода каждого первого и атомом водорода NH-группы каждого пятого а-аминокислотных остатков.
н Он
-N-CH-C-N-CH-fi-N-CH-C-N-CH-C-N-CH-CН &1 О R2 А A3 8 R4 Н R5 О
Водородные связи направлены почти параллельно оси а-спирали (рис. 11.7). Они удерживают цепь в закрученном состоянии.
Обычно белковые цепи спирализованы не полностью, а лишь частично. В таких белках, как миоглобин и гемоглобин, содержатся довольно длинные а-спиральные участки, например цепь миоглобина спирализована на 75 %. Во многих же других белках доля спиральных участков в цепи может быть небольшой.
Другим видом вторичной структуры полипептидов и белков является р-с т р у к т у р а, называемая также складчатым листом, или складч атым слоем. В складчатые листы укладываются вытянутые полипептидные цепи, связываемые множеством водородных связей между пептидными группами этих цепей. В большинстве случаев складчатый лист включает
Рис. 11.5. Взаимное положение плоскостей пептидных групп в полипеп- тидной цепи.
Рис. 11*6. а-Спиральная конформация полипептидной цепи. Объяснение в тексте.
не более шести полипептид- ных цепей. При этом, если цепи параллельны, т. е. имеют одинаковое направление от N- к С-концу, то образуется параллельный складчатый лист (рис. 11.8, а). Если цепи антипараллельны, то возникает структура антипарал- лельного складчатого листа (рис. 11.8, б). Боковые радикалы R располагаются в регулярном порядке выше и ниже некоторой плоскости, проведенной через складчатый лист (рис. 11.9).
Структура антипарал- лельного складчатого листа может также возникать у одной полипептидной цепи, когда эта цепь изгибается <сама на себя» и в пространстве сближаются два ее участка. Во многих белках одновременно содержатся а-спиральные и р-складча- тые структуры.
В отличие от а-спирали складчатые листы условно считают плоскими. Однако складчатые листы могут быть и закрученными. Например, Р-фиброин шелка содержит очень длинные скрученные ленты 3-складчатого листа.
Структура широкого (шестицепочечного) скрученного листа соответствует по геометрическим параметрам желобу двойной спирали ДНК (см. 13.2). Это обстоятельство позволяет полагать, что вторичная структура белка (а именно скрученные складчатые листы) находится в определенном взаимоотношении со вторичной структурой ДНК.
Рис» 11.7. Вторичная структура полипептидной цепи в виде а-спирали (воспроизведено с разрешения из книги: Bloomfield М. М・，Chemistry and the living organizm, 2nd ed., John Wiley and Sons, Ina, 1980, p. 564).
HN
/ RHQ 0=0 ./ HN
CHR O=《
NH / RHC
0=0
CHR
Рис. 1L8. Параллельный и антипараллельный складчатые листы. Объяснение в тексте.
Структура коллагена. Коллаген — один из самых рас- пространенных белков человеческого организма, на его 乎 долю приходится до 30 % от общего количества белка. ~——Коллаген представляет собой волокнистый, нерастворимый в воде белок. Вместе с другими компонентами он образует коллагеновые волокна, составляющие основную массу соединительной ткани организма.
Полипептид, лежащий в основе коллагена, называется тропоколлагеном. Тропоколлаген имеет необычную первичную
Рис. 11.9. Вторичная струкура полипептидной цепи в виде складчатого листа (p-структура).
структуру. Как правило, белки имеют гетерогенный состав, однако в редких случаях может преобладать какая-нибудь одна а- аминокислота. Так, в тропоколлагене треть аминокислотного состава приходится на долю самой «маленькой» а-аминокислоты —— глицина, и 20—22 % — на долю пролина. Содержащиеся в небольшом количестве остатки 4-гидроксипролина и 5-гидроксилизина получаются при гидроксилировании полипептидных цепей. С участием ОН-группы 5-гидроксилизинового остатка осуществляется связь коллагена с дисахаридными фрагментами, состоящими из глюкозы и галактозы, связанных редко встречающейся а-1,2-гликозидной связью.
Полипептидная цепь коллагенаПолипептидная цепь коллагена
Полипептидная цепь коллагена
Полипептидная цепь коллагена
Почти вся цепь тропоколлагена построена из последовательности триплетов —Gly—Pro—HyPro— (НуРго — остаток гидроксипролина). Единичная полипептидная цепь, включает примерно 1000 аминокислотных остатков и имеет форму сильно вытянутой спирали.
Три параллельно вытянутые единичные спирали скручиваются в суперспираль, стабилизированную водородными связями между NH-группами глициновых остатков и карбонильными группами пролиновых и гидроксипролиновых остатков (рис. 11. 10). Внутрь спирали погружены только атомы водорода глициновых остатков и туда не может поместиться никакой другой радикал. Радикалы других а-аминокислот расположены на внешней стороне суперспирали. .
Ступенчато уложенные в длину тропоколлагеновые единицы образуют коллагеновое волокно. Тропоколлагеновые молекулы соединяются между собой ковалентными связями, в образовании которых участвуют остатки лизина. Боковые радикалы лизиновых остатков сначала окисляются в альдегиды, между которыми затем происходит реакция альдольной конденсации с последующим выделением молекулы воды, ведущая к «сшивке» пептидных цепей (рис. 11.11).
Нарушения в синтезе коллагена ведут к ослаблению костной и зубной тканей и соответственно вызывают некоторые заболевания (цинга). Обычно это связано с недостатком витамина С,
Цепь тропоноллагенаЦепь тропоноллагенаРис. 11.10. Модель строения спирали коллагена (цветом показаны межцепочечные ковалентные связи).
Цепь тропоноллагена
Цепь тропоноллагена
играющего роль кофермента в гидроксилировании пролинового остатка (см. 11.1.1).
Коллаген имеет большое значение в медицинской практике. На основе этого биополимера разработаны новые пластические материалы ——коллагеновые пленки, губки, предназначенные для закрытия кровоточащих поверхностей, донорских участков ко*н, лечения трофических язв, ожогов, ран. Он используется для получения биосовместимых материалов, которые, выполнив функцию временного каркаса, замещаются затем собственными тканями организма.
I Остаток лизинаHN6н-(сн2)2—CH2—CH2-NH2o=cI Остаток лизинаHN6н-(сн2)2—CH2—CH2-NH2o=cОкислениеОкислениеОстаток лиэина j NH H2N"CH2-CH2—(CH 2hT§H 2Остаток лиэина j NH H2N"CH2-CH2—(CH 2hT§H 2СН-(СН2)2-СН2—с； 0=0СН-(СН2)2-СН2—с； 0=0NHNH)О-СН2-(СН2)2-СН Н ,Iс=о)О-СН2-(СН2)2-СН Н ,Iс=оРис. 11.11. «Сшивание» тропоколлагеновых цепей в коллагене.Рис. 11.11. «Сшивание» тропоколлагеновых цепей в коллагене.Альдольная конденсацияАльдольная конденсация„Сшивание*' двух цепей„Сшивание*' двух цепей严ОН产严ОН产Цепьтропоколлагена
I Остаток лизина
HN
6н-(сн2)2—CH2—CH2-NH2
o=c
I Остаток лизина
HN
6н-(сн2)2—CH2—CH2-NH2
o=c
Окисление
Окисление
Остаток лиэина j NH H2N"CH2-CH2—(CH 2hT§H 2
Остаток лиэина j NH H2N"CH2-CH2—(CH 2hT§H 2
СН-(СН2)2-СН2—с； 0=0
СН-(СН2)2-СН2—с； 0=0
NH
NH
)О-СН2-(СН2)2-СН Н ,I
с=о
)О-СН2-(СН2)2-СН Н ,I
с=о
Рис. 11.11. «Сшивание» тропоколлагеновых цепей в коллагене.
Рис. 11.11. «Сшивание» тропоколлагеновых цепей в коллагене.
Альдольная конденсация
Альдольная конденсация
„Сшивание*' двух цепей
„Сшивание*' двух цепей
严
ОН
产
严
ОН
产
Третичная структура. Полипептидная цепь, включающая элементы той или иной вторичной структуры, способна вся целиком укладываться определенным образом в пространстве, т. е. приобретает третичную структуру. При этом во взаимодействие вступают боковые радикалы а-аминокислотных остатков, находящиеся в линейной полипептидной цепи на значительном удалении друг от друга, но сближенные в пространстве за счет изгибов цепи.
Большую роль в стабилизации третичной структуры играют водородные связи. Они могут возникать между функциональными группами боковых радикалов, а также между ними и пептидными группами.
В формировании третичной структуры важную роль играют ионное (электростатическое) и гидрофобное взаимодействия, а также дисульфидные связи.
Ионное (электростатическое) взаимодействие может возникать между ионогенными радикалами аминокислотных звеньев. К их числу прежде всего принадлежат аминокислоты, имеющие в радикале дополнительные карбоксильные группы (аспарагиновая, глутаминовая кислоты) и аминогруппы (лизин, аргинин). Энергия таких связей может достигать 42 кДж/моль. Однако число их в белковой молекуле невелико.
Полипептидная цепьПолипептидная цепь
Полипептидная цепь
Полипептидная цепь
Гидрофобное взаимодействие обусловлено ван- дер-ваальсовыми силами притяжения между неполярными радикалами аминокислотных остатков. У глобулярных белков большая часть гидрофобных групп расположена внутри глобулы белка, а на внешней поверхности находятся преимущественно полярные группы.
Большое значение для создания третичной структуры имеет ковалентная дисульфидная связь, образующаяся между цистеиновыми остатками одной и той же или разных белковых цепей.
Дисульфидная связь содержится в очень многих пептидах и белках (окситоцин, вазопрессин, инсулин, лизоцим и др.). Кератин (белок волос и шерсти) содержит особенно много цистеиновых звеньев, способных при окислении образовывать дисульфидные связи.
Рис. 11.12. Молекулярная модель лизоцима (стрелкой показано углубление, в которое входит полисахаридный субстрат).
Третичная структура лизоцима. Лизоцим был первым ферментом, исследованным методом рентгеноструктурного анализа (1965). Лизоцим относится к гликозидазам, расщепляющим гликозидные связи, например в полисахаридах, входящих в состав клеточной стенки
бактерий. Он содержится в яичном белке, слизистых выделениях человека, слезной жидкости. Макромолекула лизоцима включает 129 аминокислотных остатков и имеет сравнительно небольшую молекулярную массу ——14 600. В цепи лизоцима содержатся четыре дисульфидные связи.
Лизоцим ——глобулярный белок. На поверхности его макромолекулы имеется впадина (《щель》)，в которую точно входит субстрат полисахаридной природу (рис. 11.12), где он оказывается окруженным боковыми радикалами примерно 20 а-амино- кислотных остатков, составляющих активный центр лизоцима.
Химическая основа антибактериального действия лизоцима рассмотрена в совокупности со структурой полисахарида бактериальной стенки (см. 12.3.2).
Денатурация. Пространственная структура белков способна нарушаться под влиянием ряда факторов ——повышенной температуры, изменения pH среды, облучения УФ- или рентгеновскими 13*
лучами, механическом воздействии (например сильном перемешивании растворов).
Разрушение природной (нативной) макроструктуры белка называется денатурацией. Первичная структура белка при денатурации сохраняется. Денатурация может быть обратимой, так называемая ренатурация, если. она приводит к легко восстанавливаемому изменению в структуре. Необратимая денатурация часто происходит при тепловом воздействии (например свертывание яичного альбумина при варке яиц). У денатурированных белков снижается растворимость, а главное — исчезает биологическая активность.
При денатурации водородные связи легко разрушаются под действием некоторых реагентов, например мочевины; гидрофобные связи — при внесении в раствор поверхностно-активных веществ; дисульфидные связи ——в присутствии восстановителей, например 2-меркаптоэтанола.
НОСН 2—CH2s— Н (избыток)
р -Меркаптоэтанол
Дисульфидная связьДисульфидная связьносн2—снносн2—снносн2—онносн2—он
Дисульфидная связь
Дисульфидная связь
носн2—сн
носн2—сн
носн2—он
носн2—он
На примере рибонуклеазы (фермента, гидролизующего РНК) было показано, что дисульфидные связи могут восстанавливаться под действием избытка 2'Меркаптоэтанола в водном растворе мочевины (рис. 11.13, а). Денатурированная поли- пептидная цепь рибонуклеазы теряет при этом ферментативную активность. После отмывания от реагентов денатурированная цепь рибонуклеазы постепенно окисляется кислородом воздуха и возвращается к исходной пространственной структуре (рис. 11. 13, б). При этом у ренатурированной цепи рибонуклеазы почти полностью восстанавливается ферментативная активность.
Четвертичная структура. Несколько отдельных поли- пептидных цепей способны укладываться в более сложные образования, называемые также комплексами или агрегатами. При этом каждая цепь, сохраняя
HOCH2-CH2S-H в 8 M растворе
NH2coNH2 —
3
бб
б
б
Окислениекислородомвоздуха
Рис. 11.13. Денатурация и ренатурация рибонуклеазы. Объяснение в
тексте.
характерную для нее первичную, вторичную и третичную структуры, выступает в роли субъединицы комплекса с более высоким уровнем пространственной организации ——четвертичной структурой (рис. 11.14). Такой комплекс представляет собой единое целое и выполняет биологическую функцию, не свойственную отдельно взятым субъединицам. Четвертичная структура закрепляется за счет водородных связей и гидрофобных взаимодействий между субъединичными полипептидными цепями.
Определение четвертичной структуры белковых агрегатов возможно только с помощью высокоразрешающих физикохимичесЛ1х методов (рентгенография, электронная микроскопия). Четвертичная структура характерна лишь для некоторых белков, например гемоглобина.
Главная функция гемоглобина (основного компонента эритроцитов) состоит в переносе кислорода из легких к тканям организма (транспортная функция). Его четвертичная структура представляет собой образование из четырех полипептид- ных цепей (субъединиц), каждая из которых содержит гем (см. 10.1).
Две одинаковые субъединицы, обозначенные как в「и «2-цепи, состоят каждая из 141 аминокислотного остатка; две другие одинаковые субъединицы — pi- и Рг-цепи — содержат каждая
Рис.. 11.14. Построение четвертичной структуры белков из отдельных субъединиц.
ПЛОСКОСТЬ .г^маПЛОСКОСТЬ .г^маРис. 11Л6. Связь гема с гистидиновым остатком В-иепн гемоглобина.Рис. 11Л6. Связь гема с гистидиновым остатком В-иепн гемоглобина.остатков. Пиррольные кольцаостатков. Пиррольные кольца
ПЛОСКОСТЬ .г^ма
ПЛОСКОСТЬ .г^ма
Рис. 11Л6. Связь гема с гистидиновым остатком В-иепн гемоглобина.
Рис. 11Л6. Связь гема с гистидиновым остатком В-иепн гемоглобина.
остатков. Пиррольные кольца
остатков. Пиррольные кольца
по 146 аминокислотных остатков. а- и P-Субъединицы глобина имеют большую общность в первичной структуре и конформационном строении цепей. Гемоглобин относится к глобулярным белкам: общий объем его молекулы в пространстве близок к сфере с диаметром 5,5 нм (рис. 11.15).
Гем расположен в углублении, имеющемся в каждой из четырех субъединиц, в ihk называемом гемовом кармане. Во внутреннюю, гидрофобную часть кармана гем погружен неполярными винильными радикалами, а гидрофильные гТропионатные боковые радикалы, направленные к поверхности, находятся в непосредственной близости с положительно заряженными аминогруппами лизинового и аргининового
гема и неполярные радикальн аминокислотных остатков, выстилающих карман, связаны силами гидрофобного взаимодействия.
Атом железа в геме имеет октаэдрическую конфигурацию, т. е. железо здесь шестикоординационное. Ион Fe2+ находится в центре плоского порфинового квадрата и связан с четырьмя атомами азота пиррольных колец (см. 10.1). Пятым лигандом является остаток石is-87 в a-цепи (или His-92 в p-цепи), с атомом азота которого осуществляется координационная связь атома железа. Шестое координационное место (по другую сторону плоскости порфинового цикла) в отсутствие кислорода занимает молекула воды. При взаимодействии попавшего в легкие кислорода с гемоглобином происходит замещение молекулы воды на кислород, приводящее к образованию оксигемоглобина (рис. 11.16). Необычный является то, что в этом комплексе Ее__не，^окисляется в Fe3+. Это объясняется тем, что в гемовом кармане молекула 6 находится в гидрофобном окружении.
Помимо кислорода молекулу воды в гемоглобине могут замещать другие лиганды. В частности, действие монооксида углерода как дыхательного яда связано с тем, что он гораздо прочнее связывается с ионом Fe2+, чем кислород, и таким образом блокирует гемоглобин.
Ввиду многообразия пептидов и белков существует несколько подходов к их классификации. Их можно классифицировать по биологическим функциям, составу, пространственному строению. Важнейшие биологические функции белков перечислены в начале данной главы.
По составу белки подразделяются на простые (неконъюги- рованные) и сложные (конъюгированные). При гидролизе простых белков в качестве продуктов расщепления получаются только а-аминокислоты. Сложные белки наряду с собственно белковой частью, состоящей из а-аминокислот, содержат органическую или неорганическую части непептидной природы, называемые простетическимй группами.
Примерами сложных белков могут служить транспортные белки миоглобин и гемоглобин, в которых белковая часть — глобин ——соединена с простетической группой ——гемом. По типу простетической группы их относят к гемопротеинам. Фосфопротеины содержат остаток фосфорной кислоты, метал- лопротеины ——ионы металла.
Смешанные биополимеры представляют собой также сложные белки. В зависимости от природы простетической группы их подразделяют на гликопротеины (содержат углеводную часть), липопротеины (липидную часть), нуклеопротеины (нуклеиновые кислоты).
В организме белки редко встречаются в «чистом» виде. В основном они входят в состав сложных образований с высоким уровнем организации, включающие в качестве субъединиц другие биополимеры и различные органические и неорганические группировки.
По пространственной структуре белки делятся на два больших класса ——глобулярные и фибриллярные. Такое деление сложилось исторически и продолжает использоваться в настоящее время.
Для глобулярных белков более характерна а-спираль- ная структура, а цепи их изогнуты в пространстве так, что макромолекула приобретает форму сферы. Глобулярные белки растворяются в воде и солевых растворах с образованием коллоидных систем. Примеры глобулярных белков ——альбумин (яичный белок), глобин (белковая часть гемоглобина), миоглобин, почти все ферменты.
Для фибриллярных белков более характерна р-струк- тура. Как правило, они имеют волокнистое строение, не растворяются в воде. К ним относятся многие широко распространенные белки — p-кератин (волосы, роговая ткань), р-фиброин шелка, миоинозин (мускульная ткань), коллаген (соединительная ткань).
А Основные понятия и термины
Аминокислоты
—принципы классификации
—стереоизомерия
—кислотно-основные свойства
Производные а-аминокислот
—сложные эфиры
— N -ацильные производные
—шиффовы основания
Защита аминргруппы
Пиридоксалевый катализ реакций — трансаминирования —декарбоксилирования
—элиминирования
—альдольного расщепления
Окислительное дезаминирование Первичная структура пептидов и белков
— строение пептидной группы
—методы определения аминокислотной последовательности
Синтез пептидов
—методы защиты аминогруппы
—активация карбоксильной группы
Вторичная структура полипептидов и белков
—а-спираль
—^-структура
Стабилизация вторичной и третичной структур
Глава 12
УГЛЕВОДЫ
Углеводы входят в состав клеток и тканей всех растительных и животных организмов и по массе составляют основную часть органического вещества на Земле. В живой природе они имеют большое значение как источники энергии в метаболических процессах (в растениях ——крахмал, в животных организмах —— гликоген); структурные компоненты клеточных стенок растений (целлюлоза), бактерий (мурамин), грибов (хитин); составные элементы жизненно важных веществ (нуклеиновые кислоты, коферменты, витамины). Некоторые углеводы и их производные используются как лекарственные средства.
Углеводы служат основным ингредиентом пищи млекопитающих. Общеизвестный их представитель ——глюкоза ——содержится в растительных соках, плодах, фруктах и особенно винограде (отсюда ее название ——виноградный сахар). Она является обязательным компонентом крови и тканей животных и непосредственным источником энергии для клеточных реакций.
Углеводы образуются растениями в процессе фотосинтеза из диоксида углерода и воды. Животные организмы не способны синтезировать углеводы и получают их из растительных источников. В самом общем виде фотосинтез может быть представлен как процесс восстановления диоксида углерода с использованием солнечной энергии. Эта энергия освобождается в животных организмах в результате метаболизма углеводов, заключающегося с химической точки зрения в их окислении.
ФОТОСИНТЕЗ
ХСО2 + уН?О + солнечная энергия *"Сх(Н2О)у +хО?
Углеводы
МЕТАБОЛИЗМ
Сх(Н2О)у + хО2 —► хСО? + уН2О + энергия Углеводы
Углеводы можно рассматривать как своеобразное химическое «депо» энергии. Часть выделяющейся при метаболизме углеводов энергии превращается в тепло, а часть ——в новую химическую форму, запасаемую в АТФ (см. 13.3) и затем расходуемую в процессах жизнедеятельности (сокращение мышечных волокон, передача нервного импульса и др.).
По способности к гидролизу углеводы делятся на простые —— моносахариды и сложные ——полисахариды. Моносахариды не гидролизуются с образованием более простых углеводов. Способные к гидролизу полисахариды можно рассматривать как продукты поликонденсации моносахаридов. Полисахариды являются высокомолекулярными соединениями, макромолекулы которых содержат сотни и тысячи моносахаридных остатков. Среди них выделяют группу олигосахаридов, имеющих относительно небольшую молекулярную массу и содержащих от 2 до 10 моносахаридных остатков.
Составная часть приведенных выше названий — сахариды — связана с ранее широко употреблявшимся общим названием углеводов — сахара.
Современная химия углеводов пополнилась большой группой углеводсодержащих смешанных биополимеров. К ним принадлежат углевод-белковые (гликопротеины, протеогликаны) и углевод-липидные (гликолипиды) биополимеры.
МОНОСАХАРИДЫ
12Л. 1. Строение и стереоизомерия
Моносахариды — твердые вещества, легко растворимые в воде, плохо — в спирте и совсем не растворимые в эфире. Водные растворы имеют нейтральную реакцию на лакмус. Большинство моносахаридов обладает сладким вкусом. В свободном виде в природе встречается преимущественно глюкоза. Она же является структурной единицей многих полисахаридов. Другие моносахариды в свободном состоянии встречаются редко и в основном известны как компоненты олиго- и полисахаридов.
Моносахариды могут существовать как в открытой (оксоформе), так и циклических формах. В растворе эти изомерные формы находятся в динамическом равновесии (таутомерии).
Открытые формы. Моносахариды (монозы) являются гетеро- функциональными соединениями. В их молекулах одновременно содержатся карбонильная (альдегидная или кетонная) и несколько гидроксильных групп, т. е. моносахариды представляют собой полигидроксикарбонильные соединения —полигидроксиальдегид (ы и полигидроксикетоны. Для них характерно наличие неразветвленной углеродной цепи.
Моносахариды, содержащие альдегидную группу, называются а л ь дозами, кетонную группу (обычно во 2-м положении)— кетозами (суффикс -оза характерен для названий всех мо- 378
носахаридов: глюкоза, галактоза, фруктоза). Строение альдоз и кетоз в общем виде можно представить следующим образом.
Альдозы />=1—8Альдозы />=1—8Нэтозы л =1—7Нэтозы л =1—7
Альдозы />=1—8
Альдозы />=1—8
Нэтозы л =1—7
Нэтозы л =1—7
В зависимости от длины углеродной цепи (3——10 атомов) моносахариды делятся на триозы, тетрозы, пентозы, гексозы, гептозы и т. д. Наиболее распространены пентозы и гексозы.
Моносахариды классифицируют с учетом двух признаков — природы карбонильной группы и длины углеродной цепи.
[АльАемАная }[АльАемАная }Карбонильная группаКарбонильная группа
[АльАемАная }
[АльАемАная }
Карбонильная группа
Карбонильная группа
Альдопентозы
Альдогенсозы
сно
Нетопентоэы
сн2он
Нетогексозы
CHQH 1 2
1
ОНО I
2
I *СНОН
*снон
0=0
с=о
3
*снон
*снон
I
*снон
*снон
4
I
*снон
*снон
I
*снон
1 *снон
5
I сн2он
*снон
CHQH
1
*снон
6
СН2ОН
СН2ОН
По номенклатуре ИЮПАК любая альдопентоза имеет название 2, 3, 4, 5-тет- рагндроксипентаналь; альдогексоза ——2, 3, 4, 5, 6-пентггидроксигексаналь. Однако систематическая номенклатура в химии углеводов практически не употребляется и обычно пользуются тривиальными названиями.
Стереоизомерия. Молекулы моносахаридов содержат несколько центров хиральности, что служит причиной существования большого числа стереоизомеров, соответствующих одной и той же структурной формуле. Например, в альдогексозе имеются четыре хиральных атома углерода НОСН (密СНОН)4cHО и ей соответствуют 16 стереоизомеров (24), т. е. 8 пар энантиомеров. По сравнению с соответствующими альдозами кетогексозы НОСН2(*СНОН)зС(О)СН20H содержат на один хиральный атом углерода меньше, поэтому число стереоизомеров (2“)уменьшается до 8 (4 пары энантиомеров).
Открытые (незамкнутые) формы моносахаридов изображают в виде проекционных формул Фишера (см. 3*2.4). Углеродная цепь в них записывается вертикально. У альдоз наверху помещают альдегидную группу, у кетоз ——соседнюю с карбонильной первичноспиртовую группу、С этих групп начинают нумерацию цепи (табл. 12.1). 、 ，
Таблица 12.1. Важнейшие моносахариды
Пентозы,
Альдопентозы
Кетопентозыi
1С
)НО(
7 Ho
сн2он(
?HQH
、2Н-
-онн-
он
с=ос
>0
3Н-
-он но-
н
н+он но-
■н
4Н-
-онн-
-он
Н-4-0Нн-
он
5С
5Н2ОНс
:Н20H
сн2он(
;н2он
D-p
ибозаD'Kci
^лоза
D-рибулозаD- hcmj
пулоза
@пимер»
1@"М叩'
1 Общие названия кетоз образуются введением суффикса -ул в названия соответствующих альдоз: рибозе соответствует рибулоза; ксилозе — ксилулоза (из этого правила выпадает назйание «фруктоза», которое не имеет связи с названием соответствующей глюкозы).
Относительная конфигурация моносахаридов определяется по конфигурационному стандарту ——глицериновому альдегиду (см. 3.2.4). С конфигурацией его хирального центра сравнивается конфигурация наиболее удаленного от карбонильной группы («концевого») асимметрического атома углерода, имеющего Наибольший номер. В альдопентозах таким атомом будет С-4, в альдогексозах — С-5, в кетогексозах — С-4 и т. п. При совпадении конфигурации этого атома углерода с конфигурацией D-глицеринового альдегида моносахарид в целом относят к D-ряду. И, наоборот, при совпадении с конфигурацией L-глицеринового альдегида считают, что моносахарид принадлежит к L-ряду.
Семейство альдоз формально можно произвести от родоначального соединения ——глицеринового альдегида (альдотриозы), а семейство кетоз — от дигидроксиацетона НОСНгС (О) СН2ОН (кетотриозы) путем поеледовательного наращивания цепи на один атом углерода. Подавляющее большинство природных моносахаридов принадлежит к D-ряду. На рис. 12.1 показано генетическое родство альдоз D-ряда с D-глццериновым альдегидом.
Каждой альдозе D-ряда соответствует энантиомер L-ряда с противоположной конфигурацией всех (!) центров хиральности.
С
^НО
CHO
Н"
-ОН
но-
—н
но-
-н
н-
-он
н-
-он
но-
—Н
н-
-он
но-
-н
ЗН20 H
<
二 Н20 H
D-глюкоза-
L-глюкоза
Знак вращения плоскости поляризации света моносахаридами непосредственно нельзя связать с их принадлежностью к D- или L-рядам, он определяется экспериментально. Так, среди альдопентоз и альдогексоз D-стереохимического ряда имеются как лево-, так и правовращающие соединения (см. рис. 12.1).
D, L-система обозначений для моносахаридов не вполне универсальна, так как основывается на конфигурации одного из многих центров хиральности. Однако она продолжает использоваться в химии углеводов и лишь в редких случаях заменяется R, S-номенклатурой (см. 3.2.4). Например, D-глюкоза получает название (2Р,38,4Р.5К)-2,3,4>5,6-пентагидроксигексаналь.
Как видно из рис. 12.1, восемь стереоизомеров D-альдогексоз имеют одинаковое химическое строение, но отличаются конфигу-
СНО
АльдотриозаАльдотриозаН-|~ОН D-(—)'глицериновый альдегид
Альдотриоза
Альдотриоза
СН2ОН
Альдо-тетрозыАльдо-тетрозыD-(-)- эритрозаD-(-)- эритрозаСН2 0HСН2 0HНОО-(+)-треоза ННОО-(+)-треоза НCHOU!CHOU!Альдо-пентозыАльдо-пентозыCHO.叶он н-кон н-|онСН2ОНD~(—)■ рибозаCHO.叶он н-кон н-|онСН2ОНD~(—)■ рибозаОНО но4-нН~ -ОНН--ОНСН2ОН D*(-)-арабинозаОНО но4-нН~ -ОНН--ОНСН2ОН D*(-)-арабинозаСНОСНОНО—IНО—I■н■нгексозыгексозыD-(+)-D-(+)~аллозаальтрозаD-(+)-D-(+)~аллозаальтрозаРис. 12.1. Семейство D-альдоз.Рис. 12.1. Семейство D-альдоз.③^—I~^④ CHO CHO③^—I~^④ CHO CHOCH2OH CH2OHCH2OH CH2OHОНО н4-он но十н н-4-онОНО н4-он но十н н-4-онсн2он D-(+)- нсилозасн2он D-(+)- нсилозаgh2oh ch2ohgh2oh ch2ohНО--Н н—онСН2ОН□-(-)-лимсозаНО--Н н—онСН2ОН□-(-)-лимсозао-(+)-талозао-(+)-талоза0-(+)- галантЬза0-(+)- галантЬзаD-什｝-D-(+)-D-(—)-глюкозаманнозатулозаD-什｝-D-(+)-D-(—)-глюкозаманнозатулозаидозаидоза
Альдо-тетрозы
Альдо-тетрозы
D-(-)- эритроза
D-(-)- эритроза
СН2 0H
СН2 0H
НО
О-(+)-треоза Н
НО
О-(+)-треоза Н
CHOU!
CHOU!
Альдо-пентозы
Альдо-пентозы
CHO
.叶он н-кон н-|он
СН2ОН
D~(—)■ рибоза
CHO
.叶он н-кон н-|он
СН2ОН
D~(—)■ рибоза
ОНО но4-н
Н~ -ОН
Н--ОН
СН2ОН D*(-)-арабиноза
ОНО но4-н
Н~ -ОН
Н--ОН
СН2ОН D*(-)-арабиноза
СНО
СНО
НО—I
НО—I
■н
■н
гексозы
гексозы
D-(+)-D-(+)~
аллозаальтроза
D-(+)-D-(+)~
аллозаальтроза
Рис. 12.1. Семейство D-альдоз.
Рис. 12.1. Семейство D-альдоз.
③^—I~^④ CHO CHO
③^—I~^④ CHO CHO
CH2OH CH2OH
CH2OH CH2OH
ОНО н4-он но十н н-4-он
ОНО н4-он но十н н-4-он
сн2он D-(+)- нсилоза
сн2он D-(+)- нсилоза
gh2oh ch2oh
gh2oh ch2oh
НО--Н н—он
СН2ОН
□-(-)-лимсоза
НО--Н н—он
СН2ОН
□-(-)-лимсоза
о-(+)-
талоза
о-(+)-
талоза
0-(+)- галантЬза
0-(+)- галантЬза
D-什｝-D-(+)-D-(—)-
глюкозаманнозатулоза
D-什｝-D-(+)-D-(—)-
глюкозаманнозатулоза
идоза
идоза
рацией одного или нескольких асимметрических атомов углерода, т. е. являются диастереомерами. Соответственно альдопентозы имеют четыре диастереомера.
Диастереомеры моносахаридов, различающиеся конфигурацией только одного асимметрического атома углерода, называются эпимерами (см. табл. 12.1). Эпимеры ——частный случай диастереомеров. Например, D-глюкоза и D-галактоза отличаются друг от друга только конфигурацией С-4, т. е. являются эпимерами по С-4. Аналогично D-глюкоза и D-манноза — эпимеры по С-2.
. Циклические формы. Впервые предположение о циклическом строении глюкозы было высказано нашим соотечественником А. А. Колли (1870), а затем развито немецким ученым Б. Толлен- сом (1883).
Циклические формы моносахаридов по химической природе являются циклическими полуацеталями. Если обычные полуацетали образуются при взаимодействии молекул двух соединений ——спирта и альдегида, то циклические полуацетали получаются за счет взаимодействия аналогичных функциональных групп, принадлежащих молекуле одного соединения —— полигидроксиальдегида, в частности моносахарида.
Следует обратить внимание, что в этих реакциях из прохирального центра, а им является атом углерода карбонильной группы, возникает хиральный центр ——атом углерода, с которым связана полуацетальная гидроксильная группа. Образовавшуюся полуацетальную гидроксильную группу в химии углеводов называют
гликозидной. По свойствам она значительно отличается от спиртовых (гликозных) гидроксильных групп моносахарида.гликозидной. По свойствам она значительно отличается от спиртовых (гликозных) гидроксильных групп моносахарида.АльдегидАльдегидПолуацетальПолуацетальПолуацетальныйгидроксилПолуацетальныйгидроксилПолигидронси- альдегидПолигидронси- альдегидЦиклический полуацетальЦиклический полуацеталь
гликозидной. По свойствам она значительно отличается от спиртовых (гликозных) гидроксильных групп моносахарида.
гликозидной. По свойствам она значительно отличается от спиртовых (гликозных) гидроксильных групп моносахарида.
Альдегид
Альдегид
Полуацеталь
Полуацеталь
Полуацетальныйгидроксил
Полуацетальныйгидроксил
Полигидронси- альдегид
Полигидронси- альдегид
Циклический полуацеталь
Циклический полуацеталь
В результате внутримолекулярного взаимодействия образуются термодинамически более устойчивые пятичленные ——фураноз-. ные ——и шестичленные ——пиранозные ——циклы.
Названия циклов происходят от названий родственных гетероциклических соединений — фурана и пирана.
QО .
ФуранПиран
Образование этих циклов связано со способностью углеродных цепей моносахаридов принимать достаточно выгодную клешне-
видную конформацию (см. 3.2.2). Вследствие этого в пространстве оказываются сближенными альдегидная (или кетонная) и гидроксильная при С-4 (или при С-5) группы, т. е. те функциональные группы, за счет взаимодействия которых осуществляется внутримолекулярная циклизация. Если у альдогексоз в реакцию вступит гидроксильная группа при С-5, то возникает полуацеталь с шестичленным пиранозным циклом. Аналогичный цикл у кетогексоз получается при участии в реакции гидроксильной группы при С-6.
В названиях циклических форм наряду с названием моносахарида указывается размер цикла в виде «окончания» — пираноза или фураноза.
Если в циклизации участвует у альдогексоз гидроксильная группа при С-4, а у кетогексоз — при С-5, то получаются полуацетали с пятичленным фуранозным циклом.
a-D-глюкофураноза (циклическая форма)a-D-глюкофураноза (циклическая форма)О*глюкоэа (открытая форма)О*глюкоэа (открытая форма)p-D- глюнофураноза (циклическая форма)p-D- глюнофураноза (циклическая форма)
a-D-глюкофураноза (циклическая форма)
a-D-глюкофураноза (циклическая форма)
О*глюкоэа (открытая форма)
О*глюкоэа (открытая форма)
p-D- глюнофураноза (циклическая форма)
p-D- глюнофураноза (циклическая форма)
Как указывалось выше, в циклической форме возникает дополнительный центр хиральности — атом углерода, ранее входивший в состав карбонильной группы. Этот атом называют а н о м. е рн а м, а два соответствующих стереоизомера — а- и p-а номерами.
У а-аномера конфигурация аномерного центра одинакова с конфигурацией «концевого» хирального центра, определяющего принадлежность к D- или L-ряду, а у Р-аномера — противоположна.
Таким образом, в проекционных формулах Фишера у моносахаридов D-ряда в а-аномере гликозидная гидроксильная группа находится справа, а в p-аномере ——слева от углеродной цепи.
Аномерные атомы углерода в а- и p-формах имеют противоположные конфигурации. Но в целом а- и p-аномеры из-за наличия еще нескольких центров хиральности являются не энантиомерами, а диастереомерами (рис. 12.2). Поэтому они различаются по свойствам, например а-аномер D-глюкопиранозы ——кристалли- 384
rtooytvJogqlrrafflo^^sox^—^ H ,°BMHEmOEBd9o ZZI JHdrtooytvJogqlrrafflo^^sox^—^ H ,°BMHEmOEBd9o ZZI JHd
rtooytvJogqlrrafflo^^sox^—^ H ,°BMHEmOEBd9o ZZI JHd
rtooytvJogqlrrafflo^^sox^—^ H ,°BMHEmOEBd9o ZZI JHd
ческое вещество с т. пл. 146 ℃ и удельным вращением +112°, а p-аномер — с т. пл. 150 ℃ и удельным вращением +19。. Аномеры представляют собой частный случай эпимеров. ，
Различные конфигурации аномерного атома углерода возникают вследствие того, что альдегидная группа из-за поворота вокруг о-связн С-〔一02 обращается к атакующему реагенту (гидроксильной группе) как ге-, так и si-стороной (см. 3.3). В данном случае нуклеофильный реагент ахирален и не обладает избирательностью, т. е. не различает энантиотопные стороны двойной связи, поэтому он атакует электрофильный атом углерода карбонильной группы с любой стороны двойной связи (см. рис. 12.2). В результате образуются полуацетали с R- и S-конфигурациями аномерного атома углерода. Другими словами, основная причина одновременного образования а- и p-а номеров состоит в нестереоселективности протекающей вне организма реакции. '
Формулы Хеуорса. Для циклических форм моносахаридов приняты перспективные формулы Хеуорса, в которых циклы изображаются в виде плоских многоугольников» лежащих перпендикулярно плоскости рисунка. Атом кислорода располагается в пиранозном цикле в дальнем правом углу, в фуранозном —за плоскостью цикла. Символы атомов углерода в циклах не пишутся.
Пиранозный цикл Фуранозный цикл
При написании формул Хеуорса руководствуются следующими правилами. В фишеровской проекционной формуле моносахарида производят две перестановки заместителей при том асимметрическом атоме углерода, гидроксильная группа которого примет участие в образовании оксидного цикла (что не меняет конфигурации этого атома углерода, см. 324). Перестановки производят с условием, чтобы данная гидроксильная группа оказалась внизу, т. е. на одной проекционной линии с атомами углерода. Затем замыкают оксидный цикл.
Отнрнтак формаОтнрнтак формаЦинличвсиоя форма
Отнрнтак форма
Отнрнтак форма
н—ОН
но―н
Н--ОН
н—он снаон
О-глюкозаО-глюкоза
О-глюкоза
О-глюкоза
«-D-глюнопнраноэа
(фишеровскаяпроекция)(фишеровскаяпроекция)(после двух пере-становок лри С-5)
(фишеровскаяпроекция)
(фишеровскаяпроекция)
(преобразованнаяфишеровскаяпроенимя)
(формула Хеуорса)
От преобразованной таким образом фишеровской проекционной формулы переходят к формуле Хеуорса. Заместители, находящиеся слева от углеродной щепи в фишеровской проекции, в формуле, Хеуорса располагают над плоскостью цикла; заместители, расположенные справа, — под плоскостью. Описанные этапы перехода приведены на примере пиранозной формы одного из двух аномеров D-глюкозы.
У альдогексоз D-ряда в пиранозной форме (и у альдопентоз D-ряда в фуранозной форме) СНгОН-группа всегда располагается над плоскостью цикла, что служит формальным признаком D-ряда. Гликозидная гидроксильная группа у а-аномеров альдоз D-ряда оказывается под плоскостью, у p-аномеров ——над плоскостью.
С целью упрощения в формулах Хеуорса часто не изображают символы атомов водорода и их связи с атомами Углерода цикла. Если речь идет о смеси аномеров или стереоизомере с неизвестной конфигурацией аномерного центра, то положение гликозидной ОН-группы обозначают волнистой линией.
D-глюкопиранозаD-глюкопиранозаОНОНОНОН(без уточнения конфигурации аномерного центра)(без уточнения конфигурации аномерного центра)
D-глюкопираноза
D-глюкопираноза
ОН
ОН
ОН
ОН
(без уточнения конфигурации аномерного центра)
(без уточнения конфигурации аномерного центра)
Открытая формаОткрытая форма1СН2ОН2 c =0m0——hh——ohн~—онсн2он1СН2ОН2 c =0m0——hh——ohн~—онсн2онD- фруктозаD- фруктоза(после двух перестановок при С-5)(после двух перестановок при С-5)Цинлическая формаЦинлическая форма^-D-фрумтофураноза^-D-фрумтофураноза(преобразованная (формула Хеуорса) фишеровская проекция)(преобразованная (формула Хеуорса) фишеровская проекция)
Открытая форма
Открытая форма
1СН2ОН
2 c =0
m0——h
h——oh
н~—он
сн2он
1СН2ОН
2 c =0
m0——h
h——oh
н~—он
сн2он
D- фруктоза
D- фруктоза
(после двух перестановок при С-5)
(после двух перестановок при С-5)
Цинлическая форма
Цинлическая форма
^-D-фрумтофураноза
^-D-фрумтофураноза
(преобразованная (формула Хеуорса) фишеровская проекция)
(преобразованная (формула Хеуорса) фишеровская проекция)
По аналогичным правилам осуществляется переход и в случае кетоз, что показано ниже на примере одного из аномеров фуранозной формы D-фруктозы.
(фишеровскаяпроекция)
Таутомерия
В твердом состоянии моносахариды находятся в циклической форме. В зависимости от того, из какого растворителя была перекристаллизована D-глюкоза, она получается либо в виде a-D-глюкопиранозы (из спирта или воды), либо в виде p-D-глю- копиранозы (из пиридина). a-D-глюкопираноза несколько труднее растворима в воде, чем p-D-глюкопираноза. Они различаются величиной удельного вращения [а] ^: у а*аномераИ112°, у p-аномера1-19°. У свежеприготовленного раствора каждого аномера при стоянии наблюдается постепенное изменение удельного вращения до достижения постоянной, одинаковой для того и другого раствора, величины1-52,5°.
Изменение во времени угла вращения плоскости поляризации света растворами углеводов называется мутаротацией. Химическая сущность мутаротации состоит в способности моносахаридов (или моносахаридных звеньев в составе олиго- и полисахаридов) к существованию в виде равновесной смеси таутомеров ——открытой и циклических форм. Такой вид таутомерии называется цикло-оксо-таутомерией (ранее еще называли кольчатоцепной) .
В растворах установление равновесия между четырьмя циклическими таутомерами моносахаридов протекает через открытую форму — оксоформу. Взаимопревращение а- и р-ано- меров друг в друга через промежуточную оксоформу называется аномеризацией.
p-D-глюкофуранозаp-D-глюкофуранозаос-D-глюкопираноза (36%)ос-D-глюкопираноза (36%)Замыкание цинлаЗамыкание цинлар'О-глюнопираноза(64%}р'О-глюнопираноза(64%}
p-D-глюкофураноза
p-D-глюкофураноза
ос-D-глюкопираноза (36%)
ос-D-глюкопираноза (36%)
Замыкание цинла
Замыкание цинла
р'О-глюнопираноза(64%}
р'О-глюнопираноза(64%}
Таким образом, в растворе D-глюкоза существует в виде 5 таутомеров: а- и p-аномеров пиранозных и фуранозных циклических форм и оксоформы.
В смеси таутомеров преобладают пиранозные формы. Оксоформа, а также таутомеры с фуранозными циклами содержатся в малых количествах. Важно, однако, не абсолютное содержание того или иного таутомера, а возможность их перехода друг в друга, что приводит к пополнению количества «нужной» формы по мере ее расходования в каком-либо процессе. Например, несмотря на незначительное содержание оксоформы, глюкоза вступает в реакции, характерные для альдегидной группы. Это обусловлено сдвигом равновесия в сторону открытой формы по мере ее расходования в соответствующей реакции. Таутомерия лежит в основе множественности химических свойств моносахаридов. '
Аналогичные таутомерные превращения происходят в растворах со всеми моносахаридами и большинством известных дисахаридов. Ниже приведена схема таутомерных превращений важнейшего представителя кетогексоз
/"~^СН20H/"~^СН20HCH20HCH20HНОН2С/°хСН2ОННОН2С/°хСН2ОНD-фруктозы, содержащейся во фруктах, меде и входящей в состав сахарозы (см. 12.2).
/"~^СН20H
/"~^СН20H
CH20H
CH20H
НОН2С/°хСН2ОН
НОН2С/°хСН2ОН
ос-D-фрунтофуранозаос-D-фрунтофуранозаD-фрунтозаD-фрунтоза
ос-D-фрунтофураноза
ос-D-фрунтофураноза
D-фрунтоза
D-фрунтоза
а-D- фруктопираноза
HOHQ
СН2ОН
р-0-фрунтофураноза
Конформации
Методом рентгеноструктурного анализа установлено, что из двух кресловидных конформаций пиранозного цикла (см. 3.2.2) в D-глюкопиранозе осуществляется та, в которой все большие по объему заместители, например первичноспиртовая и гидроксильная группы, занимают экваториальные положения. При этом полуацетальная группа у p-аномера находится в экваториальном, у а-аномера —— в аксиальном положениях. Таким обра-
зом, у p-аномера все заместители находятся в более выгодном экваториальном положении, в связи с чем бн преобладает в смеси таутомеров D-глюкозы.
Аномеры образуются не в равных количествах, а с преобл а- ,данием термодинамически более устойчивого диастереомера. Предпочтительность образования того или другого аномера во многом определяется их конформационным строением.
Конформационное строение D-глюкопиранозы проливает свет на уникальность этого моносахарида. p-D-глюкопираноза — моносахарид с полным экваториальным расположением заместителей. Обусловленная этим высокая термодинамическая устойчивость —основная причина широкой распространенности ее в природе.
У D-галактопиранозы ОН-группа при С-4 находится в аксиальном положении. Соотношение а* и p-аномеров приблизительно такое же, как у D-глюкопиранозы.
а-О*галантопираноза (30%)а-О*галантопираноза (30%)A-D-галактопираноза (70%)A-D-галактопираноза (70%)
а-О*галантопираноза (30%)
а-О*галантопираноза (30%)
A-D-галактопираноза (70%)
A-D-галактопираноза (70%)
У D-маннопиранозы ОН-группа при С-2 занимает аксиальное положение и в смеси таутомеров преобладает а-аномер. У p-anq- мера в пространстве должны быть сближены орбитали с электронными парами трех атомов кислорода (циклического и гидроксильных групп при С-1 и С-2). Возникающее отталкивание электронов делает p-форму невыгодной. В а-аномере гидроксильные группы при С-1 и С-2 находятся в наибольшем удалении друг от друга, чем и объясняется его преобладание. Интересно заметить, что a-D-маннопираноза имеет сладкий, а ее р-ано- мер — горький вкус.
Конформационное строение моносахаридов обусловливает формирование пространственного строения длинных полисахаридных цепей, т. е. вторичную структуру.
p-D-маннопираноза (31%)
Наличие в пиранозном цикле атома кислорода определяет ряд дополнительных факторов, влияющих на устойчивость аномеров. Например, при замещении в молекуле D-глюкопиранозы полуацетальной гидроксильной группы на алко- ксильную более выгодной может стать а-аномерная форма. Стремление RO-группы занять не экваториальное, а аксиальное положение в данном случае связано с так называемым аномерным эффектом.
Аномерный эффект проявляется как результат отталкивания между сближен」 ними в пространстве электронными парами двух атомов кислорода — циклического и входящего в состав алкоксильного заместителя.
Аномерный эффектОтсутствие аномерногов р-аномереэффекта в а -аномереАномерный эффектОтсутствие аномерногов р-аномереэффекта в а -аномере
Аномерный эффектОтсутствие аномерного
в р-аномереэффекта в а -аномере
Аномерный эффектОтсутствие аномерного
в р-аномереэффекта в а -аномере
Производные моносахаридов
К производным моносахаридов относят соединения, имеющие моносахаридную природу и содержащие вместо одной или нескольких гидроксильных групп (а также в дополнение к ним) атом водорода или другие функциональные группы, чаще всего аминогруппу или карбоксильную группу. В общем виде такие производные называют дезоксисахарами. В названия таких производных наряду с наименованием моносахарида вводят (в алфавитном порядке) приставку дезокси- и название «нового» заместителя (за исключением атома водорода).
Дезоксисахара. Большое значение имеют производные^ у которых одна или две ОН-группы заменены на атом водорода, например 2-дезокси-В-рибоза ——структурный компонент нуклеиновых кислот; 6-дезоксигалактоза (фукоза) в виде L-стереоизомера входит в состав многих олигосахаридов животного происхождения. В природных сердечных гликозидах (см. 14.2.3), применяемых в кардиологии, содержатся остатки 2,6-дидезоксисахаров, например D-дигитоксозы (сердечные гликозиды наперстянки) .
2-Дезокси- 0-рибоза
2-Дезонси- D-рибофураноза
L-фуноза D-дигитонсоза
Аминосахара. Эти производные, содержащие вместо гидро
ксильной аминогруппу (чаще всего при С-2), обладают основны
ми свойствами и образуют с кислотами хорошо кристаллизующиеся соли. Важнейшими представителями аминосахаров служат 2-аминоаналоги D-глюкозы и D-галактозы. Аминогруппа в них может быть ацилирована остатками уксусной, иногда
D- галактозамин (2-амино-2-дезокси- D-галактопираноза)D- галактозамин (2-амино-2-дезокси- D-галактопираноза)серной кислот, оно
D- галактозамин (2-амино-2-дезокси- D-галактопираноза)
D- галактозамин (2-амино-2-дезокси- D-галактопираноза)
но+нно+нD-глюнозамин (2-амино-2-дезокси- -D-глюнопираноза)D-глюнозамин (2-амино-2-дезокси- -D-глюнопираноза)Н—NHj
но+н
но+н
D-глюнозамин (2-амино-2-дезокси- -D-глюнопираноза)
D-глюнозамин (2-амино-2-дезокси- -D-глюнопираноза)
N-ацетил-D-глюкозамин(2-ацетамидо-2-дезокси-О-глюнопираноза)
Я
Нейраминовая кислота и ее производные ——сиаловые кислоты. В свободном состоянии содержатся в спинномозговой жидкости. Углеродная цепь нейраминовой 一 кислоты состоит из 9 атомов углерода, содержит кетонную группу рядом с карбоксильной, т. е. ее основой является нонулозоновая кислота. В последней в 3-м положении гидроксильная группа заменена на атом водорода, а в 5-м — на аминогруппу.
Названием сиаловые кислоты обозначается группа различных N* и О-ацилированных производных нейраминовой кислоты. Ацилирование происходит, как правило, ацетильным СНзС(О)— или гидроксиацетильным НОСН2С(О)— радикалами (остатками соответственно уксусной и гликолевой кислот).
Открытая форма
Циклическая форма
Пировиноградная кислотаПировиноградная кислотаАльдольная конденсацияАльдольная конденсацияN- ацетил-О-маннозаминN- ацетил-О-маннозаминCHpOHN——Н но--нCHpOHN——Н но--н
Пировиноградная кислота
Пировиноградная кислота
Альдольная конденсация
Альдольная конденсация
N- ацетил-О-маннозамин
N- ацетил-О-маннозамин
CHpOHN——Н но--н
CHpOHN——Н но--н
3,5-Дидезонси-5-аминононулозоновая (нейраминовая) нислота
N-а цетилнейраминовая кислота получается ферментативным путем в результате альдольной конденсации пировиноградной кислоты и К-ацетил-В-маннозамина.
нон
h一一он
сн2он
N-ацетил-О- нейраминоваянислота
Сиаловые кислоты представляют собой бесцветные кристаллические вещества, хорошо растворимые в воде, не растворимые в неполярных органических растворителях. Они служат компонентами специфических веществ крови и тканей; входят в состав ганглиозидов мозга, участвующих в проведении нервных им
пульсов.
Аскорбиновая кислота (витамин С) по структуре близка к моносахаридам. Она содержится во фруктах, особенно цитрусовых, ягодах (шиповник, черная смородина), овощах, молоке. Недостаток аскорбиновой кислоты в пище вызывает различные заболевания, в частности цингу. Аскорбиновая кислота относится к водорастворимым витаминам. В большом масштабе она производится в промышленности из D-глюкозы.
Аскорбиновая кислота ——у-лактон 2-оксо-Ь-гулоновой . кис
лоты.
2-Ohco-L- Y-Лантон 2-omco-L- гулоновой кислоты гулоновая ^(аскорбиновая нислота)
нислота
Аскорбиновая кислота проявляет довольно сильные кислотные свойства (рКа 4,2), обусловленные диссоциацией одной из ОН- групп ендиольного фрагмента. При образовании солей у-лактон- ное кольцо не размыкается.
Аснорбат-иомАснорбат-иом
Аснорбат-иом
Аснорбат-иом
Аскорбиновая кислота обладает сильными восстановительными свойствами. Образующаяся при ее окислении дегидро- аскорбиновая кислота легко восстанавливается в аскорбиновую.
Аскорбиновая нислота
окисление
восстановление
снон—сн2он
Дегидроаснорбиноваякислота
Этот процесс осуществляется в мягких условиях й обеспечивает некоторые окислительно-восстановительные реакции в организме, например окисление а-аминокислоты пролина (см. 11.1).
Химические свойства
Гликозиды. При взаимодействии моносахаридов с гидроксилсодержащими соединениями (спиртами, фенолами и др.) в условиях кислотного катализа образуются производные циклической формы только по гликозидной ОН-группе 亠 циклические ацетали, называемые гликозидами.
В зависимости от размера оксидного цикла гликозиды делятся на пиранозиды и фуранозиды. Ацетали глюкозы называют глюкозидами, рибозы — рибозидами, фруктозы — фруктозидамй и т. п. (суффикс-оза заменяется на -озид.) Растворы гликозидов не мутаротируют.
Удобным способом получения гликозидов является пропускание газоцбразндго хлороводорода (катализатор) через раствор моносахарида в спиртах, например этаноле, метаноле и т. д. При этом соответственно получаются этил- н』н метилгликозиды. В названии гликозидов указываются сначала наименование введенного радикала, затем конфигурация аномерного центра и название углеводного остатка с суффиксом -озид.
D-глюнопиранозаD-глюнопиранозаМетил- а -D-глюно- пиранозидМетил- а -D-глюно- пиранозидМетил-р -D-глюкопиранозидМетил-р -D-глюкопиранозид
D-глюнопираноза
D-глюнопираноза
Метил- а -D-глюно- пиранозид
Метил- а -D-глюно- пиранозид
Метил-р -D-глюкопиранозид
Метил-р -D-глюкопиранозид
Превращение моносахарида в гликозид — сложный процесс, протекающий через ряд последовательных реакций. Вследствие таутомерии и обратимости реакции образования гликозида в растворе в равновесии в общем случае могут находиться таутомерные формы исходного моносахарида и соответственно 4 диастереомерных гликозида (а- и p-аномеры фуранозидов и пиранозидов).
Механизм реакции в общих чертах аналогичен получению ациклических ацеталей (см. 7.2). Под действием кислотного катализатора происходит протонирование гликозидной гидроксильной группы (параллельно протекающее протонирование оксидного кислорода может привести только к ускорению таутомерного превращения циклической формы в открытую). Образовавшийся ал кил оксониевый ион (1) далее отщепляет молекулу воды и превращается в гликозил-катион (2), в котором положительный заряд делокализован за счет
участия циклического атома углерода в гликозил-катионе кулой спирта) с двух сторон,участия циклического атома углерода в гликозил-катионе кулой спирта) с двух сторон,+r6h+r6hкислорода. Плоский 5р2-гибридизованный атом (2) атакуется нуклеофильным реагентом (моле- в результате чего получаются а- и р-гликозиды.кислорода. Плоский 5р2-гибридизованный атом (2) атакуется нуклеофильным реагентом (моле- в результате чего получаются а- и р-гликозиды.Алнилонсоние- вый ион (1)Алнилонсоние- вый ион (1)p-D-альдопиранозидp-D-альдопиранозида-D-альдопиранозида-D-альдопиранозидГликозил-катион (2) имеет конформацию полукресла, в которой пиранозное кольцо «уплощено» : 4 из 6 атомов цикла (С-1, С-2, С-5 и атом кислорода) лежат в одной плоскости. Это создает условия для атаки нуклеофильным реагентом с двух сторон плоскости.Гликозил-катион (2) имеет конформацию полукресла, в которой пиранозное кольцо «уплощено» : 4 из 6 атомов цикла (С-1, С-2, С-5 и атом кислорода) лежат в одной плоскости. Это создает условия для атаки нуклеофильным реагентом с двух сторон плоскости.Гликозил-натион (2)Гликозил-натион (2)a-D-альдопиранозидa-D-альдопиранозидp-D-альдопиранозидp-D-альдопиранозид
участия циклического атома углерода в гликозил-катионе кулой спирта) с двух сторон,
участия циклического атома углерода в гликозил-катионе кулой спирта) с двух сторон,
+r6h
+r6h
кислорода. Плоский 5р2-гибридизованный атом (2) атакуется нуклеофильным реагентом (моле- в результате чего получаются а- и р-гликозиды.
кислорода. Плоский 5р2-гибридизованный атом (2) атакуется нуклеофильным реагентом (моле- в результате чего получаются а- и р-гликозиды.
Алнилонсоние- вый ион (1)
Алнилонсоние- вый ион (1)
p-D-альдопиранозид
p-D-альдопиранозид
а-D-альдопиранозид
а-D-альдопиранозид
Гликозил-катион (2) имеет конформацию полукресла, в которой пиранозное кольцо «уплощено» : 4 из 6 атомов цикла (С-1, С-2, С-5 и атом кислорода) лежат в одной плоскости. Это создает условия для атаки нуклеофильным реагентом с двух сторон плоскости.
Гликозил-катион (2) имеет конформацию полукресла, в которой пиранозное кольцо «уплощено» : 4 из 6 атомов цикла (С-1, С-2, С-5 и атом кислорода) лежат в одной плоскости. Это создает условия для атаки нуклеофильным реагентом с двух сторон плоскости.
Гликозил-натион (2)
Гликозил-натион (2)
a-D-альдопиранозид
a-D-альдопиранозид
p-D-альдопиранозид
p-D-альдопиранозид
Как и все ацетали, гликозиды легко гидролизуются разбавленными кислотами, но проявляют устойчивость к гидролизу в слабощелочной среде. Более напряженные пятичленные гетероциклы фуранозидов расщепляются гидролитическим путем быстрее пиранозидов. Гидролиз гликозидов в кислой среде приводит к соответствующим спиртам и моносахаридам и представляет собой реакцию, обратную их образованию.
Для гидролитического расщепления гликозидов широко применяется ферментативный гидролиз, преимущество которого заключается в его специфичности. Например, фермент а-глюко- зидаза из дрожжей расщепляет только ^-глюкозидную связь; ^-глюкозидаза из миндаля ——только р-глюкозидную связь. На
этом основании ферментативный гидролиз часто применяется в целях установления конфигурации аномерного атома углерода. Гидролиз гликозидов лежит в основе гидролитического расщепления полисахаридов, осуществляемого в организме, а также используется во многих промышленных процессах.
Молекулу гликозида формально можно представить состоящей из двух частей: углеводной и агликоновой. В роли гидроксилсодержащих агликонов могут выступать и сами моносахариды. Гликозиды, образованные с ОН-содержащими агликонами, называют О-г ликозидами. В свою очередь гликозиды, образованные с NH-содержащими соединениями (например аминами), называют N-r ликозидами. К ним принадлежат нуклеозиды, имеющие важное значение в химии нуклеиновых кислот (см. 13.1). Известны примеры S-r л и к о з и- д о в (тиогликозидов), например содержащийся в горчице синигрин, при гидролизе которого получают горчичное масло (действующее вещество горчичников).
Простые эфиры. Получаются при взаимодействии спиртовых гидроксильных групп * моносахаридов с ал кил галогенидами (ме- тилиодид, этил иодид и т. д.). Одновременно в реакцию вступает и гликозидная гидроксильная группа, образуя гликозид. Простые эфиры не гидролизуются, а гликозидная связь легко подвергается гидролитическому расщеплению в кислой среЛе.
р -D-галантопиранозаМетил-2,ЗАв^тетра-О-метил-2,ЗЛ|в-Тетра*О-метил-D* галантопиранозидО'галамтопиранозар -D-галантопиранозаМетил-2,ЗАв^тетра-О-метил-2,ЗЛ|в-Тетра*О-метил-D* галантопиранозидО'галамтопиранозаБольшое практическое значение имеют триметилсилиловые эфиры моносахаридов (ТМС-эфиры). Моносахариды — нелетучие соединения, поэтому для анализа методами ГЖХ (см. 15.1) или масс-спектрометрии (см. 15.3.5) их необходимо перевести в летучие производные, например ТМС-эфиры, путем взаимодействия с триметилхлорсиланом (СН3)3SiCLБольшое практическое значение имеют триметилсилиловые эфиры моносахаридов (ТМС-эфиры). Моносахариды — нелетучие соединения, поэтому для анализа методами ГЖХ (см. 15.1) или масс-спектрометрии (см. 15.3.5) их необходимо перевести в летучие производные, например ТМС-эфиры, путем взаимодействия с триметилхлорсиланом (СН3)3SiCLD-глюкопиранозаD-глюкопиранозаТМС-эфир D-глюнопиранозыТМС-эфир D-глюнопиранозы
р -D-галантопиранозаМетил-2,ЗАв^тетра-О-метил-2,ЗЛ|в-Тетра*О-метил-
D* галантопиранозидО'галамтопираноза
р -D-галантопиранозаМетил-2,ЗАв^тетра-О-метил-2,ЗЛ|в-Тетра*О-метил-
D* галантопиранозидО'галамтопираноза
Большое практическое значение имеют триметилсилиловые эфиры моносахаридов (ТМС-эфиры). Моносахариды — нелетучие соединения, поэтому для анализа методами ГЖХ (см. 15.1) или масс-спектрометрии (см. 15.3.5) их необходимо перевести в летучие производные, например ТМС-эфиры, путем взаимодействия с триметилхлорсиланом (СН3)3SiCL
Большое практическое значение имеют триметилсилиловые эфиры моносахаридов (ТМС-эфиры). Моносахариды — нелетучие соединения, поэтому для анализа методами ГЖХ (см. 15.1) или масс-спектрометрии (см. 15.3.5) их необходимо перевести в летучие производные, например ТМС-эфиры, путем взаимодействия с триметилхлорсиланом (СН3)3SiCL
D-глюкопираноза
D-глюкопираноза
ТМС-эфир D-глюнопиранозы
ТМС-эфир D-глюнопиранозы
Сложные эфиры. Моносахариды легко ацилируют(;я ангидридами органических кислот, образуя сложные эфиры с участием всех гидроксильных групп. Например, при взаимодействии с
уксусным ангидридом получаются ацетильные производные моносахаридов. Сложные эфиры моносахаридов гидролизуются как
(пентаацетилглюноза)
Большое значение имеют эфиры неорганических кислот, в частности эфиры фосфорной кислоты — ф о с ф а т ы. Они содержатся во всех растительных и животных организмах и представляют собой метаболически активные формы моносахаридов. К ним прежде всего относятся фосфаты D-глюкозы и D-фруктозы. 1-фосфат D-глюкозы получается при гидролизе гликогена (см. 12.3.1) с помощью фермента фосфорилазы^ 6-фосфат глюкозы образуется на первой стадии гликолиза, т. е. катаболизма глюкозы в организме. Далее 6-фосфат глюкозы изомеризуется в 6-фосфат D-фруктозы, который фосфорилируется в свою очередь с помощью АТФ до 1,6-дифосфата D-фруктозы.
6-ФосфатD-глюкопираноэы6-ФосфатD-глюкопираноэы1-Фосфат a-D-глюнопиранозы1-Фосфат a-D-глюнопиранозы1,6-Дифосфат ot-D-фрунтофуранозы1,6-Дифосфат ot-D-фрунтофуранозы
6-Фосфат
D-глюкопираноэы
6-Фосфат
D-глюкопираноэы
1-Фосфат a-D-глюнопиранозы
1-Фосфат a-D-глюнопиранозы
1,6-Дифосфат ot-D-фрунтофуранозы
1,6-Дифосфат ot-D-фрунтофуранозы
Фосфаты D-рибозы и 2-дезокси-О-рибозы служат структурными элементами нуклеиновых кислот и ряда коферментов (см. главу 13).
Эфиры серной кислоты ——сульфаты ——входят в состав полисахаридов соединительной ткани (см. 12.3.2).
Участие фосфатов моносахаридов в биохимических процессах. Один из важных метаболических процессоВ"— гликолиз — начинается с реакции фосфорилирования глюкозы с помощью АТФ в присутствий фермента глюкокиназы, обеспечивающего избирательное
взаимодействие с участием только первичноспиртовой группы. При этом происходит нуклеофильное замещение у атома фосфора с образованием хорошо уходящей группы, в роли которой выступает молекула АДФ.
В приведенной выше полностью протонированной форме 6-фосфат D-глюкозы может существовать в средах с pH ниже 6 (его pKai 0,94, рКа2 6,11). В организме, где в живых клетках поддерживается pH равным 7, 6-фосфат D-глюкопиранозы находится преимущественно в форме дианиона.
ОНОНМоноанион (10% при pH 7)Моноанион (10% при pH 7)Дианион (90% при pH 7)Дианион (90% при pH 7)
ОН
ОН
Моноанион (10% при pH 7)
Моноанион (10% при pH 7)
Дианион (90% при pH 7)
Дианион (90% при pH 7)
В животных организмах 1,6-дифосфат D-фруктозы (1) подвергается альдольному расщеплению, т. е. реакции, обратной альдольной конденсации. Расщепление происходит под действием фермента альдолазы и в результате образуются фосфаты двух триоз — фосфат дигидроксиацетона (2) и 3-фосфат D-глицеринового альдегида (3). Эти соединения вовлекаются в дальнейшие превращения.
Интересно, что в растениях 1,6-дифосфат фруктозы (1) образуется на одной нз стадий фотосинтеза в результате реакции альдольной конденсации фосфата дигидроксиацетона (2) и 3-фосфата глицеринового альдегида (3).
АльдолазаАльдолазаCHOCHOCH2OPO3H2CH2OPO3H2(3}(3}h——анh——анCH2OPO3H2⑴CH2OPO3H2⑴
Альдолаза
Альдолаза
CHO
CHO
CH2OPO3H2
CH2OPO3H2
(3}
(3}
h——ан
h——ан
CH2OPO3H2
⑴
CH2OPO3H2
⑴
Восстановление. При восстановлении моносахаридов (их альдегидной или кетонной групп) образуются многоатомные спирты (полиолы), называемые альдитами. Эти кристаллические, легко растворимые в воде вещества обладают сладким вкусом и часто используются как заменители сахара при сахарном диабете (ксилит, сорбит).
С
)НОг
[Н20H
он
-uЦП—
миii
он
с
；Н2ОНс
Н20H
D- ксилоза
Нсилит
Восстановление моносахаридов проводят водородом в присутствии металлических катализаторов (палладий, никель).
Шестиатомные спирты ——глюцит (сорбит), дульцит и ^ман- нит ——получаются при восстановлении соответственно глюкозы, галактозы и маннозы. Восстановление глюкозы в сорбит является одной из стадий промышленного синтеза аскорбиновой кислоты.
При восстановлении альдоз получается лишь один полиол, кетоз — смесь двух полиолов, например при восстановлении D-фруктозы борогидридом натрия NaBH4 образуются D-глюцит (сорбит) и D-маннит.
CH20H
сн2он 4-он
сн2он но—н
《
)=0
н-
но-
—н
но-
4-н
но-
-н
NaBH4 一
н—
-ОН -
十0н
+ н—
-он
н-
-он
н-
4-он
н—
-он
с
】Н2ОН
СН2ОН
с
)Н2ОН
D-фруктоза
D-глюцит
О*маннит
Окисление. Реакции окисления используют в структурных исследованиях и биохимических анализах для обнаружения моносахаридов, в частности глюкозы, в биологических жидкостях (моча, кровь). В зависимости от условий окисления образуются различные продукты..
Окисление в щелочной среде. Альдозы в, связи с наличием альдегидной группы способны восстанавливать в щелочной среде катионы металлов (серебра, меди). Такие реакции возможны за счет таутомерного перехода в альдегидную форму, например реакция серебряного зеркала с реактивом Толленса (см. 8.1). Кетозы тоже способны восстанавливать катионы металлов, так как они в щелочной среде изомеризуются в альдозы.
Моносахариды в щелочной среде неустойчивы, поэтому при их окислении получается смесь продуктов.
О
R—С< + Ag(NH3)2OH — Ag] + продукты окисления
Гидроксид Альдоза диамминсеребра (реактив Толленса)
Моносахариды окисляются реактивом Бенедикта и, реактивом Фелинга (фелингова жидкость), содержащими катионы меди (II). Различие между этими реактивами в том, что в фелинговой жидкости для стабилизации катионов меди (II) используют раствор калиево-натриевой соли винной кислоты (тартрат-ионы)
(см. 9.3.6), а в реактиве Бенедикта ——соли лимонной кислоты (цитрат-ионы) (см. 9,3.6). Принцип действия реактивов одинаков и основан на восстановлении двухвалентной меди до одновалентной с осаждением оксида меди (I) CujO (красно-кирпичный цвет).
/О
R—+ Cu2+ (комплекс) 一 Cu2O| + продукты окисления
Альдоза Реактив Бенедикта (красно-нли Фелингакирпичный
(голубой цвет) цвет)
Реактивы Толленса. Бенедикта или Фелинга используются как качественные тесты для обнаружения альдоз и кетоз. Моносахариды и их производные (как и любые углеводы вообще), вступающие в реакции с этими реактивами, называют восстанавливающими. Гликозиды не проявляют восстановительной способности и не дают положительной пробы с этими реактивами.
Окисление в нейтральной и кислой средах. Окисление альдоз без деструкции (разрушения) углеродного скелета проводят в нейтральной или кислой среде и получают различные кислоты.
С помощью сильного окислителя ——разбавленной азотной кислоты — концевые группы альдоз (альдегидная и первичноспиртовая) одновременно окисляются в карбоксильные группы, образуя гликаровые кислоты (называемые также са-
харными).
ОНО 1 ‘
раэбавл. HNO3
,СЮН
(СНОН)„
(СНОН)П 1
СН2ОН
соон
Альдом
Гликаровая кислота
(общее название)
СНОСООН
сн2онСоон
D-глюкоза D-глюнаровая кислота
Получающаяся из D-галактозы галактаровая (слизевая) кислота трудно растворима в воде, что используется для обнаружения галактозы методом окисления ее азотной кислотой.
Мягкими окислителями (бромная вода) можно окислить альдегидную группу в карбоксильную, не затрагивая других групп. — к и с-
При этом л о т ш.
получаются
СНО
гликоновые (альдоновые) соон
(СНОН)П
/(СНОН)П
сн2он
СН2ОН
Альдоза
Гликоновая
(альдоновая) кислота
Альдоновые кислоты, являясь гидроксикислотами, выделяются в виде у- или 6-лактонов (см. 9.2.3). При окислении D-глюкозы бромной водой с высоким выходом получается D-глюконовая кислота, легко отщепляющая молекулу воды с образованием
лактонов. В медицине используется кальциевая соль этой кисло
ты (глюконат кальция).
СНО
н- но
н
н
•ОН
■н
он
н
сн2он
О*глюкоза
При окислении первичноспиртовой группы без затрагивания весьма склонной к окислению альдегидной группы получаются гликуроновые (уроновые) кислоты, синтез которых представляет собой сложную задачу. Обычно окислению подвергают моносахарид с защищенной альдегидной группой, например в виде гликозида. Уроновые кислоты, как и альдоновые, легко
пиранозидкислота
Уроновые кислоты при нагревании их солей с металлами (никель, магний) подвергаются декарбоксилированию. При этом
из гексуроновых кислот образуются пентозы. В организме за счет ферментативной реакции декарбоксилирования D-глюкуроновой кислоты получается D-ксилоза.
D глюкуроноваяD глюкуроновая
D глюкуроновая
D глюкуроновая
кислота
Приведенная реакция демонстрирует генетическую связь пентоз с гексозами, являющимися продуктами фотосинтеза.
二一^^ Уроновне кислоты — компоненты растительных и бактериальных полисахаридов. Пектиновые вещества плодов и ягод представляют собой продукты поликон- 幺 j денсации D-гал актуроновой кислоты (см. 12.3.1); D-глюкуроновая и L-идуроновая кислоты являются структурными единицами гепарина (см. 12.3.2).
АцетилсалициловаяСалициловаяАцетилсалициловаяСалициловаякислота (аспирин)кислотаВыведение салициловойкислота (аспирин)кислотаВыведение салициловойнислоты в форме О-гл юнурониданислоты в форме О-гл юнуронида
АцетилсалициловаяСалициловая
АцетилсалициловаяСалициловая
кислота (аспирин)кислотаВыведение салициловой
кислота (аспирин)кислотаВыведение салициловой
нислоты в форме О-гл юнуронида
нислоты в форме О-гл юнуронида
Уроновые кислоты выполняют в организме важную функцию: они образуют с лекарственными веществами, их метаболитами, токсичными веществами водорастворимые гликозиды и выводят их из организма с мочой. Образование гликозидов глюкуроновой кислоты ——глюкуронидов ——является частным случаем биосинтетического процесса конъюгации, т. е. процесса взаимодействия лекарственных веществ или их метаболитов с биогенными веществами.
404
•C-OCH2о 1人I \C3H7CH2OCONH2•C-OCH2о 1人I \C3H7CH2OCONH2N-глюкурониды
•C-OCH2
о 1人
I \C3H7
CH2OCONH2
•C-OCH2
о 1人
I \C3H7
CH2OCONH2
CH?—oconh?
3^c
SH? 2H2—OCONH2
Мепротан (транквилизатор)Мепротан (транквилизатор)Выведение мепротана а 巾орме N-глюкуронида
Мепротан (транквилизатор)
Мепротан (транквилизатор)
Взаимные превращения альдоз и кетоз. В разбавленных растворах щелочей при комнатной температуре происходит изомеризация моносахаридов, т. е. получение из одного моносахарида равновесной смеси моносахаридов, различающихся конфигурациями атомов С-1 и С-2. Так, водный раствор D-глюкозы после добавления к нему известковой воды через 5 сут имеет состав: D-глюкозы — 63,5 %, D-маннозы — 2,5 % и D-фруктозы — 31 %.
D-глюноза
Ендиольная форма
Н о
D-манноза
О-фруктоза
В слабощелочной среде катализируется кето-енольное превращение D-глюко зн в ендиольную форму: атом водорода при С-2 обладает повышенной подии ж ностью за счет соседства с двумя электроноакцепторными группами ——альдегидной и гидроксильной. При обратном переходе ендиольной формы в кетоформу в соответ ствии с тремя вариантами такого перехода образуется смесь альдоз (а, 6) и кетозы (в).
Способностью альдоз и кетоз к взаимному переходу друг в друга в слабощелочной среде объясняются некоторые необычные свойства фруктозы, в частности способность к положительным пробам с реактивом Толленса и фелинговой жидкостью.
Превращение 6-фосфата D-глюкопиранозы в 6-фосфат D-фруктозы протекает в организме под действием фермента фосфоглюкоизомеразы и является одной из стадий катаболизма глюкозы.
Дегидратация. При нагревании с минеральными кислотами, например хлороводородной кислотой» происходит дегидратация моносахаридов (отщепленне трех молекул воды). Альдопентозы при этом образуют фурфурол; альдо- и кетогексозы — 5-гидроксиметилфурфурол.
Альдопентоза
Фурфурол
Альдогенсоэа
5-Гидронсиметилфурфурол
Фурфурол и 5-гидроксиметилфурфурол способны вступать в реакции конденсации с фенолами (а-нафтол, резорцин, флороглюцин) й ароматическими аминами (анилин, дифениламин) с образованием окрашенных продуктов. Фурфурол дает красное окрашивание с анилином (качественная реакция на пентозы); 5-гидроксиметилфурфурол —красное окрашивание с резорцином (реакция Селиванова на фруктозу).
Некоторые цветные качественные реакции используются в количественном анализе, а также хроматографии для обнаружения моносахаридов.
12.2. ДИСАХАРИДЫ
Природные дисахариды (биозы) состоят из двух одинаковых или разных моносахаридных остатков и представляют собой О-гликозиды (полные ацетали), в которых один из моносахаридных остатков выполняет роль агликона. С ацетильной природой связана способность дисахаридов гидролизоваться в кислой (но не в щелочной) среде с образованием моносахаридов.
Мальтоза + Н?。一 D-глюкоза +tD-глюкоза
С] н о Целлобиоза + Н2О — D-глюкоза + D-глюкоэа Лактоза + Н2О — D-глюкоза + D-галактоза Сахароза + НгО — D-глюкоза + D-фруктоз а
Существуют два типа связывания моносахаридных остатков: 1) за счет полуацетальной (гликозидной) ОН-группы одного и любой спиртовой ОН-группы другого моносахарида (группа восстанавливающих дисахаридов); 2) с использованием полуи ацетальных (гликозидных) ОН-групп обоих моносахаридов (группа невосстанавливающих дисахаридов).
Дисахариды вступают во многие реакции» характерные для моносахаридов, например образуют простые и сложные эфиры, окисляются в гликобионовые кислоты и др.
Восстанавливающие днсахариды. В этих днсахарндах один из моносахаридных остатков участвует в образовании гликозидной связи за счет гидроксильной группы чаще всего при С-4 м〃н С-6, реже при С-3. В дисахариде имеется свободная полуацетальная гидроксильная группа, вследствие чего сохраняется способность к раскрытию цикла. Возможностью осуществления цикло- оксо-таутомерии обусловлены восстановительные свойства таких дисахаридов и мутаротация их свежеприготовленных растворов. Представителями восстанавливающих дисахаридов являются мальтоза, целлобиоза, лактоза.
Мальтоза, солодовый сахар (от лат. rnaltum — солод)—— основной продукт расщепления крахмала под действием фермента ^-амилазы, выделяемого слюнной железой, а также содержащегося в солоде, т. е. проросших, а затем высушенных и измельченных зернах хлебных злаков. Мальтоза имеет в 3 раза менее сладкий вкус, чем сахароза.
В мальтозе остатки двух молекул D-глюкопиранозы связаны (1 —4) -гликозидной связью. Аномерный атом углерода, участвующий в образовании этой связи, имеет a-конфигурацию, а аномер-
ный атом с полуацетальной гидроксильной группой может иметь как а- (а-мальтоза), так и ^-конфигурации (р-мальтоза). Молекула глюкозы, поставляющая для связи полуацетальную гидроксильную группу, рассматривается как заместитель при С-4 второй молекулы глюкозы. В названии дисахарида «первая» молекула приобретает суффикс *озилт а у «второй» сохраняется суффикс -оза. Кроме того, в полном названии указываются- конфигурации обоих аномерных атомов углерода.
Мальтоза восстанавливает реактив Фелинга, растворы ее мутаротируют.
Целлобиоза получается при неполном гидролизе полисахарида целлюлозы. Целлобиоза, как и мальтоза, состоит из двух D-глюкопиранозильных остатков, связанных (1—4)-гликозидной связью. Отличие состоит в том, что аномерный атом углерода, участвующий в образовании гликозидной связи, имеет P-конфигурацию. Растворы целлобиозы мутаротируют.
ЦЕЛЛОБИОЗА
В организме человека мальтоза расщепляется ферментом а-глюкозидазой (мальтазой), который не активен по отношению к целлобиозе. Целлобиоза расщепляется ферментом p-глюкозидазой, который в человеческом организме отсутствует. Поэтому целлобиоза • и соответствую щи й полисахарид целлюлоза не могут перерабатываться и служить источниками питания для человека. В то
же время жвачные животные могут питаться целлюлозой (клетчаткой) трав, поскольку находящиеся в их пищеварительном тракте бактерии обладают р-глю- козидазой.
Конфигурационное различие между мальтозой и целлобиозой влечет за собой и конформационное отличие: а-гликозидная связь в мальтозе расположена аксиально, а р-гликозидная связь в целлобиозе — экваториально. Конформационное состояние дисахаридов служит первопричиной линейного строения целлюлозы, в состав крором входит целлобиоза, и клубкообразного строения амилозы (крахмал), построенной из мальтозных единиц.
Лактоза (молочный сахар) содержится в молоке (4—5 %) и получается в сыроваренной промышленности из молочной сыворотки после отделения творога. Лактоза построена из остатков D-галактопиранозы и D-глюкопиранозы, связанных (1~>4)-гликозидной связью. Участвующий в образовании этой связи аномерный атом углерода D-галактопиранозы имеет р-конфигурацию. Аномерный атом глюкопиранозного фрагмента может иметь как а- (а-лактоза), так и p-конфигурации (р-лактоза).
ЛАНТОЗА
Растворы лактозы мутаротируют и дают положительные пробы с реактивами Толленса или Фелинга.
二^Медикобиологическое значение лактозы. Лактоза при- меняется в фармацевтической практике при изготовле-
I ЧГ нии порошков и таблеток, так как она менее гигроско- 一工」пична, чем сахар, а также как питательное средство для грудных детей. Лактоза имеет в 4——5 раз менее сладкий вкус, чем сахароза.
Содержание лактозы в женском молоке достигаёт 8 %. Из женского молока выделено более 10 олигосахаридов, структурным фрагментом которых служит лактоза. Эти олигосахариды делят на две группы. К первой принадлежат три-,, тетра- и пентасахариды, соединенные с остатком сиаловой кислоты. Как показано ниже на простейшем примере, остаток сиаловой кислоты присоединен к лактозе в положении 6 галактозного остатка.
Остаток сиаловой кислотыОстаток лактозы
r=choh-choh-ch2oh
Ко второй группе относят олигосахариды, содержащие остаток фукозы, присоединенный к лактозе. Простейшим примером служит трисахарид, в котором остаток L-фукозы в a-форме образует гликозидную связь с гидроксильной группой во 2-м положении галактозного остатка лактозы.
Эти олигосахариды имеют большое значение для формирования кишечной флоры новорожденных. Некоторые из них подав-
ляют рост кишечных болезнетворных бактерий. С их действием связывают целебные свойства грудного молока. Сиалосодержащие олигосахариды активны против столбняка и холеры.
Невосстанавливающие дисахариды. Наибольшее значение из дисахаридон данной группы имеет сахароза. Она содержится в сахарном тростнике, сахарной свекле (до 28 % от сухого вещества), соках растений и плодах. В состав сахарозы входят D-глю- коза в пиранозной и D-фруктоза в фуранозной формах. Гликозидная связь между ними образуется за счет гидроксильных групп при аномерных атомах углерода. В сахарозе отсутствуют свободные полуацетальные гидроксильные группы, поэтому она не способна к цикло-оксо-таутомерии и растворы ее не мутаротируют, следствием чего является отсутствие восстановительной способности.
а-О-глюнопиранбзил-(1^>-р- D- фрунтофуранрзид
САХАРОЗА
В невосстанавливающих дисахаридах «вторая» молекула моносахарида в названии получает характерный для гликозидов суффикс -ознд, например «фруктофуранозид* в сахарозе. В этом случае в роли «второго» моносахарида может фигурировать и остаток D-глюкопиранозы. Тогда сахароза будет называться fj-D-фруктофуранозил-(2— 1) -a-D-глюкопиранозидом.
Биозные фрагменты природных гликозидов. В при- родных гликозидах часто встречается остаток г е н ц и-
i о б и о з ы, состоящий из двух D-глюкопиранрзных I 丨 звеньев, связанных р(1—>6)-связью. Примером служит
амигдалин, принадлежащий к группе цианогенных гликозидов растительного происхождения, содержащих в связанной форме циановодородную кислоту. Агликоном амигдалина является гидроксинитрил бензальдегида. Под действием фермента ^-гликозидазы амигдалин гидролизуется с выделением циановодородной кислоты, чем объясняется его отравляющее действие.
Генциобиозный
остаток
АМИГДАЛИН
Цианогенные гликозиды содержатся в плодах косточковых (миндаль, абрикосы, персики, вишня). Амигдалин был выделен из горького миндаля, содержится также в ядрышках абрикосовых косточек (в 100 г ядрышек — около 1 г амигдалина, что составляет смертельную дозу).
Кроме циановодородной кислоты, в виде гликозидов бывают связаны и другие токсины высших растений. Например, в растениях рода астрагала содержится р-гликозид 3-нитропропанола — мизеротоксин, являющийся причиной падежа скота. Образующийся в результате гидролиза его 3-нитропропанол NO2CH2CH2CH2OH поражает в головном мозге центры, ответственные за дыхание и мышечное сокращение.
Х*^ Аминогликозиды-антибиотики. Продуцируются бакте- риями. В их состав входят углеводные фрагменты, обя- ,зательно включающие аминосахара. Типичный пред-
I 又 i ставитель — стрептомицин — является О-глико- зидом стрептобиозамина. Этот дисахарид состоит из остатков двух необычных моносахаридов — стрептозы, имею- щей в составе дополнительную альдегидную группу, и алкилированного по аминогруппе К-метил-Ь-глюкозамина. Оба компонента относятся к L-ряду, что характерно для моносахаридов бактериального происхождения.
CHOCHO
CHO
CHO
Агликоном стрептомицина служит дигуанидинпроизводное инозита — стрептидин. Гуанидиновые фрагменты обусловливают основные свойства и в медицинской практике стрептомицин используется в виде соли (стрептомицина сульфат).
Группа аминогликозидных антибиотиков охватывает свыше 100 природных соединений. В качестве агликона все они содержат аминопроизводные инозита. Относящиеся к этой группе известные антибиотики неомицин, канамицин, сизомицин и др. обладают широким спектром действия.
123 ПОЛИСАХАРИДЫ
Полисахариды (полиозы)——высокомолекулярные углеводы. По химической природе их следует рассматривать как пол и гликозиды (полиацетали). Каждое звено моносахарида связано
гликозидными связями с предыдущим и последующим звеньями. При этом для связи с последующим звеном пред ост а вл яется полуацетальная (гликозидная) гидроксильная группа, а с предыдущим —спиртовая гидроксильная группа, чаще всего при С-4 или С-6. В полисахаридах растительного происхождения в основном осуществляются (1—4)- и (1—6)-гликозидные связи, а в полисахаридах животного и бактериального происхождения дополнительно имеются также (1—>3)- и (1—^2)-гликозидные связи. На конце цепи находится остаток восстанавливающего моносахарида. Поскольку доля концевого остатка относительно всей макромолекулы весьма невелика, то полисахариды проявляют очень слабые восстановительные свойства.
Гликозидная природа полисахаридов обусловливает их гидролиз в кислой и высокую устойчивость в щелочной средах. Полный гидролиз приводит к образованию моносахаридов или их производных, неполный — к ряду промежуточных олигосахаридов, в том числе и дисахаридов.
Полисахариды имеют большую молекулярную массу. Им присущ характерный для высокомолекулярных веществ более высокий уровень структурной организации макромолекул. Наряду с первичной структурой, т. е. определенной последовательностью мономерных остатков, важную роль играет вторичная структура, определяемая пространственным расположением макромолекулярной цепи.
Полисахаридные цепи могут быть разветвленными или нераз- ветвленными (линейными).
Полисахариды, состоящие из остатков одного моносахарида, называются гомополисахаридами, из остатков разных моносахаридов —— гетерополнсахаридами. Для полисахаридов используется общее название гликаны. Гликаны могут быть гексозанами или пентозанами, т. е. состоять соответственно из гексоз жли пентоз. В зависимости от природы моносахарида различают глюканы, маннаны, галактаны и т. гт.
К гомополисахаридам относятся многие полисахариды растительного (крахмал, целлюлоза, пектиновые вещества), животного (гликоген, хитин) и бактериального (декстраны) происхождения.
Гетерополисахариды, к числу которых относятся многие животные и бактериальные полисахариды, изучены меньше, однако они играют важную биологическую роль. Гетерополисахариды в организме связаны с белками и образуют сложные надмолекулярные комплексы.
Гомополисахариды *
Крахмал представляет собой смесь двух полисахаридов, построенных из D-глюкопиранозы: амилозы (10——20 %) и амилопектина (80——§0%). Он образуется в растениях в процессе фотосинтеза и «запасается» в клубнях, корнях, семенах.
Крахмал ——белое аморфное вещество. В холодной воде не растворим, в горячей набухает и некоторая часть его постепенно растворяется. При быстром нагревании крахмала за счет содержащейся в нем влаги (10—20%) происходит гидролитическое расщепление макромолекулярной цепи на более мелкие осколки и образуется смесь полисахаридов, называемых декстринами. Декстрины растворяются в воде лучше, чем крахмал.
(СбНюОб)停工^吧^ (СбН]о05)т, где т<л Крахмал Декстрины
Такой процесс расщепления крахмала, или декстринйза- ц и я, осуществляется при хлебопечении, Крахмал муки, превращенный в декстрины, легче усваивается вследствие большей растворимости.
В амилозе D-глюкопиранозные остатки связаны а(1—►4)-гли- козидными связями, т. е. дисахаридным фрагментом амилозы является мальтоза. Цепь амилозы неразветвленная, включает 200——1 000 глюкозных остатков, молекулярная масса 160 000.
По данным рентгеноструктурного анализа макромолекула амилозы свернута в спираль (рис. 12. 3). На каждый виток спирали приходится 6 моносахаридных звеньев. Во внутренний канал спирали могут входить соответствующие по размеру молекулы, например молекулы иода, образуя комплексы, называемые соединениями включения. Комплекс амилозы с иодом имеет синий цвет. Это используется в аналитических целях для открытия как крахмала, так и иода (иодкрахмальная проба).
Амилопектине отличие от амилозы имеет разветвленное строение (рис. 12.4). В цепи D-глюкопиранозные остатки связаны а (1-*4) -гликозидными связями, а в точках разветвления ——0(1— 6)-гликозидными связями. Между точками разветвления располагаются 20—25 глюкозных остатков. Молекулярная масса амилопектина достигает 1—6 млн.
АМИЛОПЕНТИН
Гидролиз крахмала в пищеварительном тракте происходит под действием ферментов, расщепляющих а(1 —4)- и а(1 — 6)- гликозидные связи. Конечными продуктами гидролиза являются глюкоза и мальтоза.
「Гликоген. В животных организмах этот полисахарид является структурным и функциональным аналогом растительного крахмала. По строению подобен амилопектину, но имеет еще большее разветвление цепей. Обычно между точками разветвления содержатся 10— 12 глюкозных звеньев, иногда даже 6. Условно можно сказать, что разветвленность макромолекулы гликогена вдвое больше, чем амилопектина. Сильное разветвление способствует выполнению гликогеном энергетической функции, так как только при наличии большого числа концевых остатков можно обеспечить быстрое отщепление нужного количества молекул глю- ко^ы.
Молекулярная масса гликогена необычайно велика. Измерения у гликогена, выделенного с предосторожностями во избежание расщепления макромолекулы, показали, что она равна 100 млн. Такой размер макромолекул содействует выполнению функции резервного углевода. Так, макромолекула гликогена из-за большого размера не проходит через мембрану и остается внутри клетки, пока не возникнет потребность в энергии.
Гидролиз гликогена в кислой среде протекает очень легко с количественным выходом глюкозы. Это используется в анализе тканей на содержание гликогена: горячей щелочью из тканей извлекают гликоген, осаждают его спиртом, гидролизуют в кислой среде и определяют количество образовавшейся глюкозы*
Рис. 12.3. Спиралевидная цепь амилозы.
Аналогично гликогену в животных организмах, в растениях такую же роль резервного полисахарида выполняет амилопектин, имеющий менее разветвленное строение. Это связано с тем, что в растениях значительно медленнее протекают метаболические процессы и не требуется быстрый приток энергии, как это иногда бывает необходимо животному организму (стрессовые ситуации, физическое или умственное напряжение).
Декстраны — полисахариды бактериального происхождения. В промышленности их получают микробиологическим путем при действии микроорганизмов Leuconostoc mesenteroides на растворы сахарозы.
Рис. 124. Разветвленная макромолекула амилопектина.
Декстраны построены из a-D-глюкопиранозных остатков. Макромолекулы их сильно разветвлены. Основным типом связи являются а(1—6)-, а в местах разветвления — a(l~4)・， ct(l — 3)- и реже a(l—2)-гликозидные связи.
ДЕКСТРАН
Декстраны используются как заменители плазмы крови, однако большая молекулярная масса природных декстранов (несколько миллионов) делает их непригодными для приготовления инъекционных растворов вследствие плохой растворимости. В связи с этим молекулярную массу снижают до 50—100 тыс. с помощью кислотного гидролиза или ультразвука и получают «клинические декстраны* (препарат «полиглюкин>). Декстраны обладают антигенными свойствами. Можно отметить, что декстраны, синтезируемые обитающими на поверхности зубов бактериями, являются компонентами налета на зубах.
Целлюлоза (клетчатка) —наиболее распространенный расти-, тельный полисахарид. Она обладает большой механической прочностью и выполняет роль опорного материала растений. Древесина содержит 50—70 % целлюлозы; хлопок представляет собой почти чистую целлюлозу. Целлюлоза является важным сырьем для ряда отраслей промышленности (целлюлозно-бумажной, текстильной и т. п.).
Структурной единицей целлюлозы является D-глюкопираноза, звенья которой связаны р(1—4) -гликозидными связями. Биозный фрагмент целлюлозы представляет собой целлобиозу. Макромолекулярная цепь не имеет разветвлений, ，в ней содержится 2 500—12 000 глюкозных остатков, что соответствует молекулярной массе от 400 000 до 1—2 млн.
P-Конфигурация аномерного атома углерода приводит к тому, что макромолекула целлюллозы имеет строго линейное строение. Этому способствует образование водородных связей внутри цепи, а также между соседними цепями.
Такая упаковка цепей обеспечивает высокую механическую прочность, волокнистость, нерастворимость в воде и химическую инертность, что делает целлюлозу прекрасным материалом для построения клеточных стенок растений. Целлюлоза не расщепляется обычными ферментами желудочно-кишечного тракта, но она является необходимым для нормального питания балластным веществом.
Большое Практическое значение имеют эфирные производные целлюлозы: ацетаты (искусственный шелк), ксантогенаты (вискозное волокно, целлофан), нитраты (взрывчатые вещества, коллоксилин) и др.
Хитин, подобно целлюлозе в растениях, выполняет опорные и механические функции в животных организмах (роговые оболочки насекомых, ракообразных и т. л.). Хитин построен из остатков N“ацетил-D-елюкозамнна (см. 12.1.4), связанных между собою а(1 —4)-гликозидными связями. Макромолекулы хитина неразветвленные. Их пространственная упаковка имеет много общего с целлюлозой.
Инулин —— гомополисахарид, состоящий из остатков D-фруктопиранозы, связанных р(2—1)-связями. Инулин накапливается в клубнях, содержится в водорослях.Инулин —— гомополисахарид, состоящий из остатков D-фруктопиранозы, связанных р(2—1)-связями. Инулин накапливается в клубнях, содержится в водорослях.
Инулин —— гомополисахарид, состоящий из остатков D-фруктопиранозы, связанных р(2—1)-связями. Инулин накапливается в клубнях, содержится в водорослях.
Инулин —— гомополисахарид, состоящий из остатков D-фруктопиранозы, связанных р(2—1)-связями. Инулин накапливается в клубнях, содержится в водорослях.
Пектиновые вещества. Содержатся в плодах и овощах и для них характерно желеобразование в присутствии органических кислот, что используется в пищевой промышленности (желе, мармелад).
В основе пектиновых веществ лежит пектовая кислота, являющаяся полигалактуроновой кислотой. Остатки D-ra- лактуроновой кислоты связаны а(1 — 4)-гликозидными связями.
ПОЛИГАЛАНТУРОНОВАЯПОЛИГАЛАНТУРОНОВАЯ(ПЕНТОВАЯ) НИСЛОТА(ПЕНТОВАЯ) НИСЛОТА
ПОЛИГАЛАНТУРОНОВАЯ
ПОЛИГАЛАНТУРОНОВАЯ
(ПЕНТОВАЯ) НИСЛОТА
(ПЕНТОВАЯ) НИСЛОТА
Некоторые пектиновые вещества оказывают противоязвенное действие и являются основой ряда препаратов (например «план- таглюцид» из подорожника).
Альгиновые кислоты содержатся в бурых водорослях. Нераз- ветвленная цепь построена из соединенных (1-^4)-связями остатков D-маннуроновой и L-гулуроновой кислот (эти компоненты являются эпимерами по С-5).
Альгиновые кислоты как гелеобразователи используются в пищевой промышленности. Морские водоросли служат источником многих полисахаридов. Например, широко применяемый в биохимических исследованиях агар представляет собой гетерополисахарид, содержащий большое число сульфатных групп. Агар состоит из смеси агарозы и агаропектина, В полисахаридной цепи агарозы чередуются остатки D-галактозы и L-лактозы.
Гетерополисахариды
Полисахариды соединительной ткани. Соединительная ткань распределена по всему организму (кожа, хрящи, сухожилия, суставная жидкость, роговица, стенки крупных кровеносных со* судов, кости) и обусловливает прочность и упругость органов, эластичность их соединения, стойкость к проникновению инфекции. Полисахариды соединительной ткани связаны с белками.
Среди полисахаридов соединительной ткани наиболее* полно изучены хондроитинсульфаты (кожа, хрящи, сухожилия), гиалу* роновая кислота (стекловидное тело глаза, пуповина, хрящи, суставная жидкость), гепарин (печень). Эти полисахариды обладают общими чертами в строении: их неразветвленные цепи построены из дисахаридных остатков, в состав которых входят уроновая кислота (D-слюкуроновая, D-галактуроновая, L-идуроновая) и N-ацетилгексозамин (N-ацетилглюкозамин, N-ацетилгалакто* замин). Некоторые из них содержат остатки серной кислоты.
Полисахариды соединительной ткани называют иногда кислыми мукополисахаридами (от лат. mucus ——слизь), поскольку они содержат карбоксильные группы и сульфогруппы.
Хондроитинсульфаты состоят из дисахаридных остатков N-ацетилированного хондрозина, соединенных р(1—4)- гликозидными связями. В состав хондрозина входят Е)-глюку- роновая кислота и D-галактозамин, связанные между собою Р (1-_3) -гликозидной связью.
D- глюкуроновая кислотаD- глюкуроновая кислота№ ацетил—D- галактозамин№ ацетил—D- галактозамин
D- глюкуроновая кислота
D- глюкуроновая кислота
№ ацетил—D- галактозамин
№ ацетил—D- галактозамин
N-АЦЕТИЛХОНДРОЗИН
Как свидетельствует само название, зтн' полисахариды являются эфирами серной кислоты (сульфатами). Сульфатная группа образует эфирную связь с гидроксильной группой N-ацетил-О- галактозамина, находящейся либо в 4-м, либо в 6-м положении. Соответственно различают хондроитин-4-сульфат и хондроитин- 6-сульфат. Молекулярная масса хондроитинсульфатов составляет 10 000—60 000.
ХОНДРОИТИН-4-СУЛЬФАТ
Гиалуроновая кислота построена из дисахаридных остатков, соединенных р (1—4) -гликозидными связями. Дисаха- ридный фрагмент состоит из остатков D-глюкуроновой кислоты и N-aцeтил-D-глюкoзaминa, связанных р (1—3) -гликозидной связью.
Гиалуроновая кислота имеет высокую молекулярную массу —— 2——7-10. Растворы гиалуроновой кислоты обладают высокой вязкостью, с чем связывают ее барьерную функцию, обеспечи-
вающую непроницаемость соединительной ткани для патогенных микроорганизмов.
Хондроитинсульфаты и гиалуроновая кислота содержатся не в свободном, а в связанном виде с полипептидными цепями. Углеводсодержащие смешанные биополимеры составляют основу клеток и жидкостей животных организмов.
Многие структурные компоненты клеток представляют собой биополимеры, включающие углеводы, белки и липиды, причем существенное значение имеет доля того или ино^о компонента. Биополимеры с преобладанием полисахаридной части относятся к пептидогликанам и протеогликанам, полипептидной части —— к гликопротеинам, липидной ——к гликолипидам.
I >*^ Протеогликаны. Это группа углевод-белковых биополимеров, в которых преобладает доля углеводного
I,компонента. Свойства протеогликанов определяются
IIполисахаридными составляющими. Типичными пред
ставителями этой группы смешанных биополимеров являются протеогликаны соединительной ткани. Основным типом связи полисахаридной и полипептидной цепей служит О-глико- зидная связь. Полипептидная цепь выступает в роли «агликона», поставляющего для образования гликозидной связи гидроксильную группу бокового радикала сернна.
Связующим «мостиком» между хондроитинсульфатной цепью и полипептидом служит тетрасахаридный фрагмент. Он состоит последовательно из остатка D-глюкуроновой кислоты (1), двух остаткоб D-галактопиранозы (2 и 3) и остатка D-ксилопиранозы (4). D-ксилозный остаток участвует в образовании гликозидной связи с остатком серина, входящего в состав полипептидной цепи. Поскольку остатки серина повторяются многократно, то в нелом к полипептидной цепи присоединяется много хондроитинсульфатных цепей.
D- ксилозный остаток
Гиалуроновая кислота и хондроитинсульфатные протеогликановые субъединицы участвуют в образовании более высокоорганизованных протеогликановых комплексов (агрегатов). С помощью электронографии установлена структура агрегатов хрящевой ткани. По внешнему виду она напоминает «ерш» для мытья бутылок, отсюда происходит ее название «щеточная структура». Центральную вытянутую часть агрегата (как бы проволочную основу «ершаэ) составляет макромолекула гиалуроновой кислоты. Равномерно вдоль всей цепи гиалуроновой кислоты с интервалом, равным 10 моносахаридным звеньям, т. е. через каждые 30—50 нм, перпендикулярно основной оси располагаются хондроитинсульфатные протеогликановые субъединицы (щетина «ерша>).
В целом комплексы протеогликановой природы представляют собой поливалентные анионы, способные связывать катионы калия, натрия, кальция и за счет этого участвовать в солевом обмене. Важную роль играют протеогликаны, содержащие гепарин и гепаритинсульфат.
Гепарин состоит из повторяющихся дисахаридных единиц, в состав которых входят остатки D-глюкозамина и двух уроновых кислот —— D-глюкуроновой и L-идуроновой (см. 12.1.5). В количественном отношении преобладает L-идуроновая кислота. Внутри дисахаридного фрагмента осуществляется а (1-^4)-гликозидная связь, а между дисахаридными фрагментами ——а(1—4)- связь, если фрагмент оканчивается L-идуроновой кислотой, и 3(1—4)-связь ——если D-глюкуроновой кислотой.
Аминогруппа у большинства глюкозаминных остатков сульфатирована, а у некоторых из них — ацетилирована. Кроме того, сульфатные группы содержатся у ряда, L-идуроновых кислот при С-2, а также глюкозаминных остатков при С-6. Остатки D-глюкуроновой кислоты не сульфатированы. По расчетным данным на один дисахаридный фрагмент приходятся 2,5——3 сульфатных группы. Молекулярная масса гепарина равна 16 000—20 000.
Гепаритинсульфат, структурный элемент стенок кровеносных сосудов, содержит аналогичные дисахаридные единицы, но имеет больше N-ацетильных групп и меньше сульфатных.
Гепарин и гепаритинсульфат, подобно хондроитинсульфату, соединяются с белком через тетрасахаридный фрагмент, концевым »423
звеном которого является D-ксилоза. Гепарин препятствует свертыванию крови, т. е. проявляет антикоагулянтные свойства.
Полисахариды клеточной стенки бактерий. Представителем является м у р а м и н (от лат. murus ——стенка), неразветвленная цепь которого построена из чередующихся остатков N-ацетил- глюкозамина (А) и N-ацетилмурамовой кислоты (Б), соединенных между собою р (1—>4) -гликозидными связями. Мурамовая кислота представляет собой D-глюкозамин, связанный простой эфирной связью в 3-м положении с остатком молочной кислоты (лактильным остатком).
©Мурамовая нислота©Мурамовая нислота
©
Мурамовая нислота
©
Мурамовая нислота
Мурамин по функциональной роли (опорно-механический материал бактериальных клеточных стенок) и структурной организации (неразветвленная цепь) близок к целлюлозе и хитину. Такое сходство трех полисахаридов объясняется конфигурационной и конформационной тождественностью р(1—4)-полиглюкопира- нозного скелета.
Пептидогликаны. Строительным материалом клеточной стенки бактерий является углевод-белковый комплекс, Iназываемый муреином, в состав которого входит
—厶——iмурамин. Муреин относится к пептидогликанам, так
как содержит довольно короткие пептидные цепи (рис. 12.5). Карбоксильная группа каждого лактильного остатка связана амидной связью с NH2-rpynnoii L-аланина тетрапеп- тидной цепи (заметим, что из четырех аминокислотных остатков два — представители D-ряда).
Каждый тетрапептид связан с одной из тетрапептидных цепей другой мураминовой цепи. Связь осуществляется через пептидный 《мостик》，состоящий из пяти звеньев глицина. Этот мостик соединяет остаток L-лизина тетрапептида одной полисахаридной цепи с концевым остатком D-аланина тетрапептида другой полисахаридной цепи (рис. 12.6, а). Таким образом, длинные параллельные полисахаридные цепи связываются многочислен- 424
fll
- NH-CH -C0~ " H остатку L-лизина2 другой тетрапептидной цепик концевому остатку D* аланина другой тетрапептидной цепи- NH-CH -C0~ " H остатку L-лизина2 другой тетрапептидной цепик концевому остатку D* аланина другой тетрапептидной цепиL-Ala D-Gln L-Lys D-Ala
- NH-CH -C0~ " H остатку L-лизина
2 другой тетрапептидной цепи
к концевому остатку D* аланина другой тетрапептидной цепи
- NH-CH -C0~ " H остатку L-лизина
2 другой тетрапептидной цепи
к концевому остатку D* аланина другой тетрапептидной цепи
-NH-CHOO-NH-CH-Cd-NH-CH-Cd-NH-CH-Cd с% (сн2)2(CH2)4 CH3
conh2 nh~;co-ch-nh-
'Gly
Рис. 12.5. Строение тетрапептидной цепи муреина.
ными поперечными пептидными цепями. В результате образуется сетчатая структура, не имеющая разрывов (рис. 12.6, б). Этот жесткий каркас, которым окружена бактериальная клетка, называется муреиновым мешком.
Фермент лизоцим способен избирательно расщеплять полисахаридную цепь мурамина, что лежит в основе его антибактериального действия.
Химическая основа антибактериального действия лизоцима. Полисахаридная цепь муреина является субстратом по отношению к ферменту лизоциму (см. рис. 11.3). При размещении гексасахаридного фрагмента муреина в углублении макромолекулы лизоцима (рис. 12.7) все моносахаридные звенья сохраняют конформацию кресла, кроме кольца 4, которое попадает в слишком тесное окружение боковыми радикалами а-аминокнслотных остатков. Кольцо 4 принимает более напряженную конформацию полукресла; при этом оно уплощается (рис. 12.8). Гл и козидная связь между кольцами 4 и 5 располагается в непосредственной близости с аминокислотными звеньями активного центра Asp-52 и Glu-35, которые и прини мают участие в ее гидролитическом расщеплении.
В боковых радикалах этих аминокислотных остатков имеются карбоксильные группы. У Asp-52 карбоксильная группа диссоциирована, что обусловлено ее полярным окружением. Glu-35 поставляет протон гликозидному атому кислорода, г. е. выполняет роль кислотного катализатора. Механизм гидролитического расщепления гликозидной связи аналогичен рассмотренному ранее (см. 12.1.5). Образовавшийся диалкил оксониевый ион (стадия 1) отщепляет молекулу «спирта» —в данном случае пиранозное кольцо 5 — и превращается в карбокатион. Образование карбокатиона облегчено тем, что он стабилизируется находящимся вблизи карбоксилат-ионом Asp-52. Карбокатион атакуется нуклеофильным реагентом —молекулой воды (стадия 2) ( принимает от нее гидроксид-ион, а протон возвращается к «катализатору», т. е. карбоксилат-иону Glu-35. Таким образом завершается реакция гидролиза гликозидной связи между пиранозными кольцами 4 и 5 (стадия 3). Гидролитическое расщепление гликозидной связи в полисахаридной цепи муреина является причиной разрушения бактериальной клеточной стенки, т. е. составляет химическую основу антибактериального действия лизо* цима.
Химическая основа антибактериального действия пенициллинов. Антибактериальное действие проявляют также пенициллины (см. 10.7). Однако механизм их действия иной. Пенициллины тормозят одну из последних стадий в сборке пептидогликановой структуры клеточной стенки бактерий. Эта стадия заключается во взаимодействии пентаглицина с концевым фрагментом D-Ala-D-Ala пептидных цепей, соединенных с муреином. Реакция проходит с участием фермента карбоксипептидазы с'отщеплением одного звена D-аланина (в приведенной ниже реакции карбоксипептидаза обозначена буквой К).
в тексте.
D-Ala—D-Ala—СООН + К — D-Ala—СО—К + D-аланинD-Ala—СО—К + NHz—СН2—СООН 之 D-Ala—CO—NH—Gly + КГлицин
Пенициллин имеет структурное сходство с конформацией субстрата, т. е. D-Ala-D-Ala фрагментом (рис. 12, 9), поэтому может занимать на активном центре карбоксипептидазы место, предназначенное для субстрата. Такое блокирование
Рис. 12.7. Расположение гексасахаридного фрагмента муреина на • поверхности макромолекулы лизоцима (цифрами обозначены аминокислот
ное остатки активного центра лизоцима; цветом выделено место гидро литического расщепления муреина).
]Asp-52>
Рис. 12.8. Гидролиз
@
X = о—сн—соон
；н.
гликозидной связи в муреине с помощью фермента
лизоцима.
СНз D-AU-D-AlaСНз D-AU-D-AlaНОСН2НОСН2Остаток аспарагинаОстаток аспарагина
СНз D-AU-D-Ala
СНз D-AU-D-Ala
НОСН2
НОСН2
Остаток аспарагина
Остаток аспарагина
R—С、
Рис. 12.9. Сходство конформации пенициллина (а) с конформацией дипептидного фрагмента D-Ala—D-Ala (б).
фермента приводит к нарушению процесса построения клеточной бактериальной стенки, что вызывает гибель бактерий. Пенициллин ингибирует фермент только у микроорганизмов. Ферментная система животного организма, не способная использовать аминокислоты D-ряда, не затрагивается.
Гликопротеины. Это смешанные углеводсодержащие биополимеры, в которых с белковыми молекулами ковалентно связаны олигосахаридные цепи (от одной до нескольких сотен на одну белковую цепь). Среди гликопротеинов известны ферменты, гормоны, компоненты
плазмы крови, защитные белки (иммуноглобулины), муцины (слюна, секреты кишечника, бронхов).
В большинстве случаев олигосахаридная и белковая цепи связаны N-гликозидными связями, образуемыми концевыми остатками N-ацетилглюкозамина (со стороны олигосахарида) и амидной группой аспарагина (в составе белковой цепи).
-О^НСО-С^ун-СООНн / nh2
NHCOCH3 I
Остаток N-ацетилглюкозамина
К гликопротеинам принадлежат вещества, определяющие групповую специфичность крови, которую необходимо учитывать при ее переливании. Структурную основу этих веществ составляет полипептидная цепь, к которой присоединено до 55 олиго- сахаридных цепей, состоящих в среднем из 21——23 моносахаридных остатков. Углеводная и пептидная части связываются между
собой гликозидными связями с участием гидроксильных групи остатков серина или треонина.
Олигосахаридные цепи характеризуются наличием на невосстанавливающих концах определенных последовательностей трех — пяти моносахаридных звеньев и именно эти концы, называемые детерминантами, определяют групповую специфичность крови*
Детерминантными моносахаридами группы крови А системы АВО(Н) служит N-ацетилгалактозамин, группы В ——D-галактоза, группы 0(H)—L-фукоза. С изменением детерминанты меняется группа кровн. Так, в 70-х гг. в эксперименте in vitro было показано, что в результате обработки эритроцитов с детерминантой В ферментом галактозидазой отщепляется остаток галактозы и детерминанта В превращается в детерминанту 0(H), т.е. из эритроцитов III группы были получены эритроциты I группы крови.
Антигенные детерминанты могут находиться в составе не только гликопротеинов, но и гликолипидов. Это свидетельствует о важной роли углеводов в проявлении защитных функций организма (иммунитета).
В настоящей главе рассмотрено строение большого числа представителей углеводов, имеющих важное биологическое значение. Несмотря на существенные отличия в свойствах и биологическом функционировании различных полисахаридов, их объединяет одна родственная черта: все они построены с использованием либо непосредственно D-глюкопиранозы, либо ее модификаций —аминозамещенных и карбоксилсодержащих производных. В роли аминопроизводного выступает D-глюкозамин, а карбоксилсодержащего производного ——D-глюкуроновая кислота. Наиболее распространенными типами гликозидной связи являются а-ил и р (1—4) -гликозидные связи. Достаточно редко для построения полисахаридов привлекается другой моносахарид (например галактопиранозный скелет в хондроитинсульфатах). В табл. 12.2 показана универсальная распространенность D-глюкоз ы и ее производных в построении биополимеров углеводной природы, что еще раз подчеркивает уникальность D-глюкозы, имеющей среди других моносахаридов наиболее термодинамически устойчивое конфигурационное и конформационное строение.
А Основные понятия и термины
—формулы Фишера—формулы Хеуорса—стереоизомерия—конформации—энантиомеры—формулы Фишера—формулы Хеуорса—стереоизомерия—конформации—энантиомерыКлассификация углеводов Моносахариды
—формулы Фишера
—формулы Хеуорса
—стереоизомерия
—конформации
—энантиомеры
—формулы Фишера
—формулы Хеуорса
—стереоизомерия
—конформации
—энантиомеры
—классификация
—открытые и циклические формы
—диастереомеры, аномеры, эпимеры—цикло-оксо-таутомерия—мутаротацияРеакции моносахаридов—алкилирование (простые эфирь|) — ацилирование (сложные эфиры) —ацетализация (полуацетали, ацетали)—диастереомеры, аномеры, эпимеры—цикло-оксо-таутомерия—мутаротацияРеакции моносахаридов—алкилирование (простые эфирь|) — ацилирование (сложные эфиры) —ацетализация (полуацетали, ацетали)—гидролиз:сложных эфиров;—гликозидов;дясахаридов;полисахаридов—окисление:гликоновые, гликаровые； гликуроновые кислоты; реакция серебряного зеркала;—гидролиз:сложных эфиров;—гликозидов;дясахаридов;полисахаридов—окисление:гликоновые, гликаровые； гликуроновые кислоты; реакция серебряного зеркала;Таблица 12.2. Структурные моносахаридные единицы природных дии полисахаридов
—диастереомеры, аномеры, эпимеры
—цикло-оксо-таутомерия
—мутаротация
Реакции моносахаридов
—алкилирование (простые эфирь|) — ацилирование (сложные эфиры) —ацетализация (полуацетали, ацетали)
—диастереомеры, аномеры, эпимеры
—цикло-оксо-таутомерия
—мутаротация
Реакции моносахаридов
—алкилирование (простые эфирь|) — ацилирование (сложные эфиры) —ацетализация (полуацетали, ацетали)
—гидролиз:
сложных эфиров;
—гликозидов;
дясахаридов;
полисахаридов
—окисление:
гликоновые, гликаровые； гликуроновые кислоты; реакция серебряного зеркала;
—гидролиз:
сложных эфиров;
—гликозидов;
дясахаридов;
полисахаридов
—окисление:
гликоновые, гликаровые； гликуроновые кислоты; реакция серебряного зеркала;
Название углевода
Структурные моносахаридные единицы'
Характер гликозидных связей
D-глюкопираноза или ее аналоги
другие моносахариды или их производные
Дисахариды
Мальтоза
Целлобиоза
Глюкоза
—»——
—
a(lf4)
B(lf4)
Лактоза
Сахароза
Полисахариды
Крахмал: амилоза
——»——
一》—
Галактоза Фруктоза
B(lf4) 限毋)
(x(lf 4)
амилопектин
—>——
a(l -► 4)
re(lf 6)
Гликоген
—
a(l -> 4)
a(lf6)
Декстраны
-»--
“If 4}
a(—6)
a(If3)
MT)
Целлюлоза
—>-
—
Pd)
Хитин
Мурамин
N-ацетил глюкоз амин
N-ацетилглюкоза- мин
N-ацетил глюкоза- мин1
—
B(f・
6( If 4)
Гиалуроновая кислота
Хондроитинсуль
N-ацетил глюкоз а- мин Глюкуроновая кислота Глюкуроновая
N-ацетил-
Bd
P(lf3)
фаты
Гепарин
кислота
Глюкозамин2 Глюкуроновая кислота
галактозамин2 L-идуроно- вая кислота
P(l~>4) a(lf 4)
吃f3)
Содержит остаток молочной кислоты.
Содержит сульфатные группы.
реакция с реактивом Фелинга—восстановление (альДиты)—декарбоксилированиегликуроновых кислот—взаимные превращения альдоз и кетозСтроение дисахаридов—восстанавливающие—невосстанавливающиереакция с реактивом Фелинга—восстановление (альДиты)—декарбоксилированиегликуроновых кислот—взаимные превращения альдоз и кетозСтроение дисахаридов—восстанавливающие—невосстанавливающиеСтроение полисахаридов —крахмал —гликоген
реакция с реактивом Фелинга
—восстановление (альДиты)
—декарбоксилирование
гликуроновых кислот
—взаимные превращения альдоз и кетоз
Строение дисахаридов
—восстанавливающие
—невосстанавливающие
реакция с реактивом Фелинга
—восстановление (альДиты)
—декарбоксилирование
гликуроновых кислот
—взаимные превращения альдоз и кетоз
Строение дисахаридов
—восстанавливающие
—невосстанавливающие
—декстран
—целлюлоза
Гетерополисахариды
—хондроитинсульфаты —гиалуроновая кислота Смешанные биополимеры —пептидогликаны
—протеогликаны — гликопротеины
Глава 13
НУКЛЕОТИДЫ И НУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ
Нуклеиновые кислоты играют главную роль в передаче наследственных признаков (генетической информации) и управлении процессом биосинтеза белка. История их изучения начинается с выделения швейцарским химиком Ф. Мишером (1869) из ядер клеток вещества кислотного характера, названного им нуклеином и получившего позже название нуклеиновое кислоты. К нуклеиновым кислотам был проявлен большой интерес, так как еще до их выделения было установлено, что материал клеточного ядра обладает способностью к наследованию признаков. За сравнительно короткий срок в области нуклеиновых кислот были получены значительные результаты, которые смело можно отнести к наиболее выдающимся успехам современного естествознания.
Нуклеиновые кислоты представляют собой высокомолекулярные соединения, молекулярная масса которых колеблется в пределах от 25 тыс. до 1 млн* Их полимерные цепи построены из мономерных единиц — нуклеотидов, в связи с чем нуклеиновые кислоты называют полинуклеотидами. Особенность нуклеотидов состоит в том, что обычно «неделимое* мономерное звено (например, аминокислотный остаток в белках) в данном случае представляет собой трехкомпонентное образование, включающее гетероциклическое основание, углеводный остаток и фосфатную группу. .
Углеводными компонентами служат две пентозы: D-рибоза и 2-дезокси-В-рибоза. Отсюда нуклеиновые кислоты делятся на рибонуклеиновые, содержащие рибозу (РНК), и дезоксирибонуклеиновые, содержащие дезоксирибозу (ДНК).
НУКЛЕОЗИДЫ И НУКЛЕОТИДЫ
Нуклеиновые основания. Так в химии нуклеиновых кислот называют входящие в их состав гетероциклические соединения пиримидинового и пуринового рядов. В качестве заместителей в гетероциклическом ядре они содержат либо оксо- (урацил, ти-
мин), либо аминогруппу (аденин), либо одновременно обе эти группы (цитозин, гуанин). Для них принято сокращенное трехбуквенное обозначение, составленное из первых букв их латинского НЗЗВЯНИЯ. НунлеиновыФ основания (в лактамной форме)
Урацил Ura (2,4-диоксо- пи римцдин)Урацил Ura (2,4-диоксо- пи римцдин)ПиримидиновыеПиримидиновыеТимин Thy (5-метил-2,4-Диоксо- пиримидин, 5-метил- урацил)Тимин Thy (5-метил-2,4-Диоксо- пиримидин, 5-метил- урацил)NH2NH2I НI НЦитозин Cyt(4-амино-2-онсо-пиримидин)
Урацил Ura (2,4-диоксо- пи римцдин)
Урацил Ura (2,4-диоксо- пи римцдин)
Пиримидиновые
Пиримидиновые
Тимин Thy (5-метил-2,4-Диоксо- пиримидин, 5-метил- урацил)
Тимин Thy (5-метил-2,4-Диоксо- пиримидин, 5-метил- урацил)
NH2
NH2
I Н
I Н
Пуриновые
Аденин AdeГуанин Gua
(6-аминолурин)(2-амино-б -онсопурин)
Известно, что гидрокси- и аминопроизводные гетероциклического ряда способны к лактим-лактамной и амино-иминной таутомерии соответственно (см. 10.4). Однако, при физиологических условиях нуклеиновые основания существуют только в лактамной и аминной формах. И в лактамных таутомерах, т. е. оксоформе, гетероциклы сохраняют ароматичность и имеют плоское строение (рис. 13.1). Ароматичность гетероциклов лежит в основе их относительно высокой термодинамической стабильности.
В замещенном пиримидиновом цикле в лактамных формах нуклеиновых оснований шестиэлектронное л-обл а ко образуется за счет двух р-электронов связанных двойной связью атомов углерода и четырех электронов двух неподеленных пар атомов азота. Делокализация л-электронного облака по всему гетероциклу осуществляется с участием sp2 -гибридизационного атома углерода карбонильной группы (одного — в цитозине, гуанине и двух — в урациле, тимине). В карбонильной группе вследствие сильной поляризации л-связи С==Ю р-орбиталь атома углерода становится как бы вакантной н, следовательно, способной принять участие в делокализации неподеленной пары электронов соседнего амидного атома азота. "
Нуклеиновые кислоты различаются входящими в них гетероциклическими основаниями: урацил входит только в РНК, а тимин — в ДНК.j
РННРННдни
РНН
РНН
ТиминТиминЦитозин, аденин, гуанинЦитозин, аденин, гуанинЦитозин, аденин, гуанинЦитозин, аденин, гуанинУрацил
Тимин
Тимин
Цитозин, аденин, гуанин
Цитозин, аденин, гуанин
Цитозин, аденин, гуанин
Цитозин, аденин, гуанин
Кроме этих нуклеиновых оснований, называемых основными, в небольших количествах встречаются другие гетероциклические основания. К таким редким (минорным) компонентам относятся, например, гипоксантин (см. 10.5), метилированные (5-метилцитозин, 6-N-метил аденин, l-N-метилгуанин и др.) и гидрированные (дигидроурацил) производные.
NH2NH25-Метилцитозмн m^yt5-Метилцитозмн m^yt1-Н- метилгуанин mSua1-Н- метилгуанин mSuaДигидроурацил UH?Дигидроурацил UH?NHCH3
NH2
NH2
5-Метилцитозмн m^yt
5-Метилцитозмн m^yt
1-Н- метилгуанин mSua
1-Н- метилгуанин mSua
Дигидроурацил UH?
Дигидроурацил UH?
Нуклеозиды. Рассмотренные выше гетероциклические основания образуют N-гликозиды с D-рибозой или 2-дезокси-В-рибозой. В химиии нуклеиновых кислот такие N-гликозиды называют нуклеозидами.
НО RНО RОбщая структура нуклеозидаОбщая структура нуклеозидаR=OH |3-D-рибофуранозаR=OH |3-D-рибофуранозаR=H 2-Дезокси-р-О- рибофуранозаR=H 2-Дезокси-р-О- рибофуранозаD-рибоза и 2-дезокси-О-рибоза в состав природных нуклеозидов входят в фуранозной форме (атомы углерода в них нумеруют цифрой со штрихом). Гликозидная связь осуществляется между аномерным атомом углерода С-1 рибозы (или дезоксирибозы) и атомом азота N-1 ： пиримидинового и N-9 а пуринового оснований. Природные нуклеозиды всегда являются В-ано- мерами. .
НО R
НО R
Общая структура нуклеозида
Общая структура нуклеозида
R=OH |3-D-рибофураноза
R=OH |3-D-рибофураноза
R=H 2-Дезокси-р-О- рибофураноза
R=H 2-Дезокси-р-О- рибофураноза
R=OH Рибонуклеозид
R=H Дезонсирибонунлеозид
Цитозин Цитозин Аденин АденинЦитозин Цитозин Аденин Аденин+ Рибоза+ Рибоза—Цитидин—ЦитидинВ зависимости от природы углеводного остатка различают рибонуклеозиды и дезоксирибонуклеозиды. Названия нуклеозидов строятся как для гликозидов, например Р-аденинрибофуранозид и т. п. Однако более употребительны названия, производимые от тривиального названия соответствующего нуклеинового основания с суффиксами -идин у пиримидиновых и -озин у пуриновых нуклеозидов.
Цитозин Цитозин Аденин Аденин
Цитозин Цитозин Аденин Аденин
+ Рибоза
+ Рибоза
—Цитидин
—Цитидин
+ Дезоксирибоза 一 Дезоксицитидин
+ Рибоза — Аденозин
+ Дезоксирибоза — Дезоксиаденозин
Исключение составляет название тимидин (а не дезокситимидин), используемое для дезоксирибозида тимина, входящего в состав ДНК. В тех редких случаях, когда тимин встречается в РНК, соответствующий нуклеозид называется риботимидином. Нуклеозиды сокращенно обозначают однобуквенным кодом (существует также система трехбуквенного кода). В однобуквенном сокращении используется начальная буква их латинского названия с добавлением префикса d в случае дезоксинуклеозидов, например дезоксиаденозин обозначается dA.
Нунлвозиды. входящие в состав РНН (рибонуклеозиды)
Являясь N-гликозидами, нуклеозиды устойчивы к гидролизу в слабощелочной среде, но расщепляются в кислой. Пуриновые нуклеозиды гидролизуются легко, пиримидиновые труднее.
В состав некоторых РНК входят необычные нуклеозиды. Например, довольно часто встречаются рибонуклеозиды — н н о- зин, который можно рассматривать как продукт дезаминирования аденозина (см. 13.2), а также псевдоуридин, который является не N-, а С-глйкозидом, с чем связана его высокая устойчивость к гидролизу；
ИнозинИнозинПсевдоуридинПсевдоуридин
Инозин
Инозин
Псевдоуридин
Псевдоуридин
Нуклеозиды, входящие в состав ДНИ (дезоксирибонуклеозиды)
卜 Цитозин卜 ЦитозинДезонсиаденозин (dA)Дезонсиаденозин (dA)Двзоксигуанозин (dG)Двзоксигуанозин (dG)
卜 Цитозин
卜 Цитозин
Дезонсиаденозин (dA)
Дезонсиаденозин (dA)
Двзоксигуанозин (dG)
Двзоксигуанозин (dG)
Пространственное строение нуклеозидов. Фуранозный цикл по конформационному строению подобен циклопентану {см. 3.2.2). Он имеет конформацию конверта с предпочтительным выведением из плоскости одного атома углерода —— С-3' или &2‘.
3'3'
3'
3'
Плоские гетероциклы располагаются приблизительно перпендикулярно плоскости углеводного фрагмента. Гетероциклическое основание может вращаться вокруг гликозидной связи. Поскольку это вращение заторможено, то из общего числа конформаций имеют значение две наиболее устойчивые ——син- и акты-конформеры. Они различаются положением атома кислорода оксогруппы пиримидинового основания или атома азота N-3 пуринового цикла (обозначим их X) относительно пентозного цикла: в син-конформере X повернут «внутрь» пентозного цикла, в акты-конформере ——《наружу》.
cuw-Нонформер нуклеозида (схематически)
нуклеозида (схемагичесни)
В кристаллическом состоянии нуклеозиды, как правило, имеют акты-конфор- мацию, в растворе для пиримидиновых нуклеозидов характерны анти-, а для пуриновых —анти- и сын-конформации. В макромолекулах ДНК и РНК нуклеозиды находятся в анти-конформации.
~7^я«^ Лекарственные средства нуклеиновой природы. При лечении некоторых опухолевых заболеваний в качестве ；лекарственных средств используют синтетические про-
:又 I изводные пиримидинового и пуринового рядов, по строению похожие на естественные метаболиты (в данном случае —— на нуклеиновые основания), но не полностью им идентичные, т. е. являющиеся антиметаболитами. Например, 5-фторурацил выступает в роли антагониста урацила и тимина, 6-меркаптопурин — аденина. Конкурируя с метаболитами, они нарушают на разных этапах синтез нуклеиновых кислот в организме.
Нуклеозиды- антибиотик и. В клетках в свободном состоянии содержатся некоторые нуклеозиды, не являющиеся компонентами нуклеиновых кислот. Эти нуклеозиды обладают антибиотической активностью и приобретают все большее значение при лечении злокачественных образований. Известны несколько десятков таких нуклеозидов, выделенных из микроорганизмов, а также растительных и животных тканей.
5-Фторурацил6-Мврнаптопурин
Нуклеозиды-антибиотики отличаются от обычных нуклеозидов некоторыми деталями строения либо углеводной части, либо гетероциклического основания. Это позволяет им выступать, по- видимому, в роли антиметаболитов. Нуклеозидные антибиотики пиримидинового ряда часто подобны цитидину, пуринового ряда —аденозину. ”
Например, выделенный из грибницы Cordyceps militaries антибиотик кордицепин отличается от аденозина только отсутствием в углеводном остатке З^ОН-группы. Сильными антибиотическими свойствами обладает пуромицин, выделенный из культуральной жидкости Streptomyces albo- niger.
Пуромицин представляет З'-дезоксн-З'-амнно-N, N-диметил- аденозин, ацилированный по З'-аминогруппе остатком О-метил- тирозина.
Он является ингибитором рибосомального синтеза белка. Выраженным действием на вирус СПИДа, снижающим его размножение, обладает азидотимидин.
КордицбпинПуромицинАзидотимидин
Некоторые микроорганизмы выделяют вещества нуклеозидной природы, в состав которых вместо рибозы входит ее эпимер по С-2 — p-D-арабиноза.
Например, сильными антивирусными и антигрибковыми свойствами обладают арабинозилцитозин и а р а- бинозиладенин.
1 -p-D-арабинофуранозил- цитозин1 -p-D-арабинофуранозил- цитозин9-p-D- арабинофуранозиладенин9-p-D- арабинофуранозиладенин
1 -p-D-арабинофуранозил- цитозин
1 -p-D-арабинофуранозил- цитозин
9-p-D- арабинофуранозиладенин
9-p-D- арабинофуранозиладенин
Как видно из приведенных выше примеров, имеющейся «небольшой» разницы в строении или конфигурации одного атома углерода (С-2) в углеводном остатке достаточно, чтобы соединение выполняло роль ингибитора биосинтеза ДНК. Это служит основой для создания новых лекарственных средств методом молекулярной модификации природных моделей.
В редких случаях в составе природных нуклеозидов встречаются другие углеводные фрагменты, например модифицированные рибозные остатки. Так, у 2/-О-метилнуклеозидов метилирована гидроксильная группа во 2-м положении рибозы. Иногда нуклеозиды содержат дополнительный углеводный остаток. Например, в состав ДНК некоторых бактериофагов входит нуклеозид, включающий минорное гетероциклическое основание ——5-гидрокси метил цитозин, связанный в свою очередь О-гликозидной связью (за счет первичноспиртовой группы) с глюкопиранозильным остатком.
2-О-метилнуклеозид2-О-метилнуклеозид5-(р-О-глюмопмранозилгидронсиметил)- ЦИТОЭИН5-(р-О-глюмопмранозилгидронсиметил)- ЦИТОЭИН
2-О-метилнуклеозид
2-О-метилнуклеозид
5-(р-О-глюмопмранозилгидронсиметил)- ЦИТОЭИН
5-(р-О-глюмопмранозилгидронсиметил)- ЦИТОЭИН
Нуклеотиды. Нуклеотидами называются фосфаты нуклеозидов. Фосфорная кислота обычно этерифицирует спиртовый гидроксил при С・5‘ или С~3‘ в остатке рибозы (рибонуклеотиды) или дезоксирибозы (дезоксирибонуклеотиды).
Рассмотрим общий принцип строения нуклеотидов на примере фосфатов аденозина. Для связывания трех компонентов в молекуле нуклеотида используются сложноэфирная и N-гликозидная связи. Нуклеотиды можно рассматривать, с одной стороны, как эфиры нуклеозидов (фосфаты), с другой — как кислоты (в связи с наличием остатка фосфорной кислоты).
□рибоза□рибозаАденоэин-5г-фосфатг5'-адениловая кислотаАденоэин-5г-фосфатг5'-адениловая кислотаАденозин-Зи -фосфат, 3J-адениловая кислотаАденозин-Зи -фосфат, 3J-адениловая кислота
□рибоза
□рибоза
Аденоэин-5г-фосфатг
5'-адениловая кислота
Аденоэин-5г-фосфатг
5'-адениловая кислота
Аденозин-Зи -фосфат, 3J-адениловая кислота
Аденозин-Зи -фосфат, 3J-адениловая кислота
За счет фосфатного остатка нуклеотиды проявляют свойства двухосновной кислоты и в физиологических условиях при pH 〜7 находятся в полностью ионизированном состоянии.
ооKi “ II 〜( n RO—P—О =Ki “ II 〜( n RO—P—О =
о
о
Ki “ II 〜( n RO—P—О =
Ki “ II 〜( n RO—P—О =
R — остаток нуклеозида
Для нуклеотидов используют два вида названий (табл. 13.1). Одно включает наименование нуклеозида с указанием положения в нем фосфатного остатка (например, аденозин-З^фосфат, ури- дин-б^фосфат), другое строится с добавлением суффикса -овая кислота к названию остатка пиримидинового (например, б^уриди- ловая кислота) или пуринового (например, З^адениловая кислота) оснований.
Используя принятый для нуклеозидов однобуквенный код, 5'-фосфаты записываются с добавлением латинской буквы «р» перед символом нуклеозида, З^фосфаты —— после символа нуклеозида. Аденознн-5-фосфат обозначается рА, аденозин-Зл-фосфат — Ар и ：т. п. Эти сокращенные обозначения используются, как правило, для записи последовательности нуклеотидных остатков в нуклеиновых кислотах. По отношению к свободным нуклеотидам в биохимической литературе широко используются их названия как монофосфатов с отражением этого признака в сокращенном коде, например АМР для аденозин-б^фосфата и т. д. (см. табл. 13.1).
Циклофосфаты. К ним относятся нуклеотиды, у которых фосфорная кислота этерифицирует одновременно две гидроксильные группы углеводного остатка. Практически во всех клетках присутствуют два нуклеозидциклофосфата — аденозин-3\ 5х-цикло- фосфат и гуанозин-З^б^циклофосфат. В биохимической литературе широко используется их сокращенное обозначение как цикломонофосфатов, например, циклоаденозинмонофосфат — сАМР, циклогуанозинмонофосфат — cGMP.
Таблица 13.1. Важнейшие нуклеотиды, входящие в состав нуклейно- вых кислот
Название нуклеотидов
Сокращенные названия
как фосфатов
как кислот
Аденознн-З'-фосфат
5Л-Адениловая кислота
рА
AMP
Гуанозин-б^фосфат
5-Гуаниловая кислота
PG
GMP
Цитидин-Ь'-фосфат
б^Цитидиловая кислота
рс
CMP
Уридин-б^фосфат
б^Уридиловая кислота
PU
UMP
Дезоксиаденозин-б^фосфат
б^Дезоксиадениловая кислота
pdA
dAMP
Дезоксигуанозин-б^фосфат
З^Дезоксигуаниловая кислота
pdG
dGMP
Дезоксицитидин-б^фосфат
Б^-Дезоксицитидиловая кислота
pdC
dCMP
Тимидин-б^фосфат
5Х-Тимидилочая кислота
pdT
dTMP
Аденозин-3, ,5-ци нло фосфатАденозин-3, ,5-ци нло фосфатГуанозин-З'.б'-цинлофосфатГуанозин-З'.б'-цинлофосфат
Аденозин-3, ,5-ци нло фосфат
Аденозин-3, ,5-ци нло фосфат
Гуанозин-З'.б'-цинлофосфат
Гуанозин-З'.б'-цинлофосфат
Важная биологическая роль циклических нуклеотидов стала известна относительно недавно. Аденозин-З^б^циклофосфат был выделен в 1959 г. при изучении механизма действия некоторых гормонов, в частности адреналина, как регуляторов метаболизма углеводов. Выяснилось, что адреналин в первую очередь активирует фермент абенилат斗иклазу, ответственный за синтез аденознн-3', б^цикло- фосфата, выполняющего роль внутриклеточного «посредника», вызывающего в свою очередь в клетке индуцируемый гормоном цикл превращений.
СТРУКТУРА НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ
ДНК содержатся в основном в ядрах клеток, РНК преимущественно находятся в рибосомах, а также протоплазме клеток. Основная роль РНК заключается в непосредственном участии в биосинтезе белка. Известны три вида клеточных РНК： транспортная (тРНК), матричная (мРНК) и рибосомная (рР育К). Они различаются по местоположению в клетке, составу и размерам, а также функциям.
Строение полинуклеотидной цепи. В полинуклеотидных цепях
нуклеотидные звенья связываются через фосфатную группу. Фосфатная группа образует две сложноэфирные связи: с C-3Z предыдущего и с С-5‘ последующего нуклеотидных звеньев (рис. 13.2). Каркас цепи состоит из чередующихся пентозных и фосфатных остатков, а гетероциклические основания являются «боковыми» группами, присоединенными к пентозным остаткам. Нуклеотид со свободной б'-ОН-группой называется 5'-концевь1м, нуклеотид со свободной З'ЮНт руппой З'-концевым.
На рис. 13.3 приведено строение произвольного участка цепи ДНК, включающего четыре нуклеиновых основания. Легко представить, какое множество сочетаний может быть получено за счет варьирования последовательности четырех нуклеотидных остатков. Принцип построения цепи РНК такой, как и у ДНК, с двумя исключениями: пентозным остатком в РНК служит D-рибоза, а в наборе гетероциклических оснований используется не тимин, а урацил.
11ервичная структура нуклеиновых кислот определяется последовательностью нуклеотидных звеньев, связанных ковалентными связями в непрерывную цепь полинуклеотида.
Для удобства записи первичной структуры существуют несколько способов сокращений. Один из них заключается в использовании ранее приведенных сокращенных названий нуклеозидов. Например, показанный на рис. 13.3 фрагмент цепи ДНК может быть записан как d (ApCpGpTp...) или в другом варианте d (А—С—G—Т…).Часто букву d опускают, если очевидно, что речь идет о ДНК-
Нуклеиновые кислоты представляют собой гетерополимеры, так как состоят из нуклеотидов с разными гетероциклическими основаниями. С исследовательскими целями иногда синтезируют с помощью ферментов гомополимерные нуклеиновые кислоты, например полиадениловую кислоту.
Первичная структура нуклеиновых кислот. Важной характеристикой нуклеиновых кислот служит нуклеотидный состав, т. с. набор и соотношение нуклеотидных компонентов. Установление нуклеотидного состава, как правило, осуществляют путем исследования продуктов гидролитического расщепления нуклеиновых кислот.
ДНК и РНК различаются поведением в условиях щелочного и кислотного катализа. ДНК устойчивы к гидролизу в щелочной среде. РНК ;югко г ид рол изуются в мягких условиях в щелочной среде до нуклеотидов, которые в свою очередь способны в щелочной среде отщеплять остаток фосфорной кислоты с образованием нуклеозидов. Нуклеозиды в кислой среде гидролизуются до「口е роциклических оснований и углеводов.
РНК UgM内］｛，浦 i“闵m"吗 Рибонуклеотиды "з网"。»竺…吋
-Рибонуклеози-ил 4' Фосфорил я кис/кла
Кис/ioi ный 1 И；1р<｝；Н1 ^「
】》Гетероциклические основания + РФибоза
5-3'
5-Нонец (Р-нонец)
3-Нонен ^
(ОН-нонец)
Рис. 13.2. Общее построение полинуклеотидной цепи.
Химический гидролиз ДНК почти не применяют из-за осложнения его побочными процессами. Более предпочтителен ферментативный гидролиз под действием нуклеаз. Обычно для этой цели используют змеиный яд, в котором содержатся ферменты, расщепляющие фосфодиэфирные связи. Такие ферменты проявляют специфичность по отношению к разным типам нуклеиновых кислот.
5-|Конец пентозе™ основание
фосфат
пентоза— основание
фосфат
^—пентоза— основание
фосфат
пентоза— основание
п I фосфат
3 -Нонец
Рис. 13.3. Первичная структура участка цепи ДНК.
Выделение и идентификацию компонентов нуклеиновых кислот производят с помощью физико-химических методов. Очень важную роль в разделении сложных смесей играют хроматографические методы ( см. 15.1). Пиримидиновые и пуриновые основания, обладающие заметным поглощением около 260 нм, обычно идентифицируют с помощью УФ-спектроскопии (см. 15.3.1). Поскольку нуклеотиды имеют кислотный характер и способны находиться в ионизированном состоянии, то для идентификации их и с пол ьзуют также электрофорез (см. 15.1).
В понятие первичной структуры нуклеиновых кислот наряду с нуклеотидным составом входит нуклеотидная последовательность, т. е. порядок чередования нуклеотидных звеньев. Общий подход к установлению последовательности нуклеотидных звеньев заключается в использовании блочного метода: сначала поли нуклеотидную цепь направленно расщепляют на более мелкие блоки (олигомеры) и в них определяют нуклеотидную последовательность. Такой анализ повторяют, используя другие расщепляющие агенты, делящие цепь на фрагменты в иных местах по сравнению с предыдущими приемами. В целом полинуклеотидную цепь расщепляют каждый раз на довольно короткие фрагменты.
Наиболее удобными объектами исследования оказались транспортные РНК вследствие относительно небольшой молекулярной массы. К настоящему времени изучены состав и нуклеотидная последовательность более чем у 100 тРНК. Достигнуты большие успехи и в установлении первичной структуры многих ДНК.
Вторичная структура ДНК. Под вторичной структурой понимают пространственную организацию полинуклеотид ной цепи. В 1953 г. Дж. Уотсон и Ф. КрНк, обобщив работы многих современников (М. Уилкинс, Э. Чаргафф, А. Тодд, Л. Полинг), описали вторичную структуру ДНК в виде двойной спирали (рис. 13.4). Она характерна для большинства молекул ДНК (в настоящее время известны и другие пространственные формы ДНК).
Согласно модели Уотсона ——Крика молекула ДНК состоит из двух полинуклеотидных цепей, правозакрученных вокруг общей оси с образованием двойной спирали, имеющей диаметр 1,8—— 2,0 нм. Две полинуклеотидные цепи антипараллельны друг другу, т. е. направления образования фосфодиэфирных связей в них противоположны: в одной цепи 5’——в другой ——3’一5‘. Пуриновые и пиримидиновые основания направлены внутрь спирали. Между пуриновым основанием одной цепи и пиримидиновым основанием другой цепи возникают водородные связи. Эти основания составляют комплементарные пары.
Водородные связи образуются между аминогруппой одного. основания и карбонильной группы другого 〉NH…О=С〈 ， а также между амидным и имидным атомами азота〉NH…N〈. Например, между аденином и тимином образуются две водородные связи и эти гетероциклические основания составляют комплемен-
1,11 нм
Рис. 13.5. Пары комплементарных нуклеиновых оснований.
—Рис. 13.4. Двойная спираль ДНК.
тарную пару. Это означает, что адениновому основанию в одной цепи будет соответствовать тиминовое в другой цепи. Другую пару комплементарных оснований составляют гуанин и цитозин, между которыми возникают три водородные связи (рис. 13.5).
Водородные связи между комплементарными основаниями — один из видов взаимодействий, стабилизирующих двойную спираль. Две цепи ДНК, образующие двойную спираль, не идентичны, но комплементарны между собой. Это означает, что первичная структура, т. е. нуклеотидная последовательность, одной цепи предопределяет первичную структуру второй цепи (рис. 13.6).
Площади, занимаемые парами комплементарных оснований, приблизительно одинаковы. Их плоскости расположены внутри двойной спирали перпендикулярно ее общей" оси. Расстояние между плоскостнми оснований по вертикали равно 0,34 нм. На каждый виток спирали приходится 10 пар оснований.
Комплемснтарность оснований лежит в основе закономерностей, которым подчиняется нуклеотидный состав ДНК, сформулированных Э. Чаргаффом (правила Чаргаффа):
количество пуриновых оснований равно количеству пиримидиновых оснований;
количество аденина равно количеству тимина; количество гуанина равно количеству цитозина;
количество оснований, содержащих аминогруппу в положениях 4 пири-
Рис. 13.6. Комплементарность цепей в двойной спирали ДНК.
мидинового и 6 пуринового ядер, равно количеству оснований, содержащих в этих же положениях оксогруппу. Это означает, что сумма аденина и цитозина равна сумме гуанина и тимнна.
Для РНК правила Чаргаффа либо не выполняются, либо выполняются с некоторым приближением, поскольку в них содержится много минорных оснований.
Г ^^к Роль комплементарных взаимодействий в осуществлен нин биологической функции ДНК. Комплементарность :цепей составляет химическую основу важнейшей функ
ции ДНК — хранения и передачи наследственных признаков. Сохранность нуклеотидной последовательности является залогом безошибочной передачи генетической информации. Однако нуклеотидная последовательность ДНК под воздействием различных факторов может подвергаться изменениям, которые называют мутациями.
Наиболее распространенный вид мутации ——замена какой* либо пары оснований на другую. Одной из причин замены может явиться сдвиг таутомерного равновесия. Например, тимин в лак* тамной форме не образует водородные связи с гуанином (рис. 13.7, а), а в лактимной форме образует (рис. 13.7, б), что приводит к замене обычной пары тимин — аденин на пару тимин — гуанин.
Аналогичная картина наблюдается, когда сдвиг в сторону лактимной формы происходит у гуанина. Тогда он образует водородные связи с необычным для него основанием — тимином. Замена «нормальных» пар оснований передается при «переписывании» (транскрипции) генетического кода с ДНК на РНК и приводит в итоге к изменению аминокислотной последовательности в синтезируемом белке. При накоплении мутаций возрастает число ошибок в биосинтезе белка.
Комплементарная пара не образуетсяКомплементарная пара не образуется(лактимная форма)Гуанин(лактимная форма)ГуанинРис. 13.7. Образование комплементарной пары гуанина и тимина (в лактимной форме). Объяснение в тексте..Рис. 13.7. Образование комплементарной пары гуанина и тимина (в лактимной форме). Объяснение в тексте..
Комплементарная пара не образуется
Комплементарная пара не образуется
(лактимная форма)Гуанин
(лактимная форма)Гуанин
Рис. 13.7. Образование комплементарной пары гуанина и тимина (в лактимной форме). Объяснение в тексте..
Рис. 13.7. Образование комплементарной пары гуанина и тимина (в лактимной форме). Объяснение в тексте..
Другой причиной возникновения мутаций служит воздействие химических факторов, а также различных видов излучений. Например, если на аденозин подействовать азотистой кислотой, то в результате известной реакции дезаминирования аминогруппа превратится в гидроксильную, вследствие чего из аденозина получается другой нуклеотид — инозин, содержащий гипоксантин.
hno2hno2Аденозин (R-остаток рибозы)Аденозин (R-остаток рибозы)ИнозинИнозин
hno2
hno2
Аденозин (R-остаток рибозы)
Аденозин (R-остаток рибозы)
Инозин
Инозин
Это может привести к замене в ДНК комплементарной пары оснований, так как адениновый нуклеотид комплементарен тиминовому, а инозин может образовывать комплементарную пару только с цитидиновым нуклеозидом.
Мутации под действием различных химических соединений, называемых мутагенными веществами, имеют большое значение для управления наследственностью с целью ее улучшения. Ре、 зультаты этих исследований нашли применение в селекции сель-
скохозяиственных культур, создании штаммов микроорганизмов, производящих антибиотики, витамины, кормовые дрожжи.
Нуклеопротеины — смешанные биополимеры, включащие белки и нуклеиновые кислоты. Примерами нуклеопротеиновых комплексов являются рибосомы и вирусы. Например, рибосома бактериальной клетки Escherichia coli содержит 60 %РНК и 40 % белка. Нуклеопротеиновые комплексы имеют очень сложное строение. На долю рРНК приходится большая часть (до 80 %) от суммы клеточных РНК. рРНК имеют наибольшую молекулярную массу среди всех видов нуклеиновых кислот.
Вирусы представляют собой комплексы, содержащие молекулу нуклеиновой кислоты и большое число белковых молекул, образующих определенную трехмерную структуру. Вирусы растений содержат РНК* вирусы животных могут содержать либо ДНК» либо РНК. Хорошо изучен вирус растительного происхождения——вирус табачной мозаики, вызывающий заболевание листьев табака. Молекулярная масса вируса около 50 млн, общий состав ——94——95 % белка и 5——6 % РНК. Пространственная структура вируса представляет собой цепь РНК, окруженную расположенными в определенном порядке полипептидными цепями.
Вирусы животных несколько крупнее, чем вирусы растений. Наиболее полно изучены вирусы бактерий (бактериофаги).
13.3. НУКЛЕОЗИДПОЛИФОСФАТЫ. НИКОТИНАМИДНУКЛЕОТИДЫ
Нуклеотиды имеют большое значение не только как строительный материал для нуклеиновых кислот. Они участвуют в биохимических процессах, и особенно важны в роли коферментов, т. е. веществ, тесно связанных с ферментами и необходимых для проявления ферментативной активности.
Нуклеозндполифосфаты. Во всех тканях организма в свободном состоянии содержатся моно-, ди- и трифосфаты нуклеозидов. Особенно широко известны аденинсодержащие нуклеотиды — аденозин-б^-фосфат (АМР), аденозин-5л-дифосфат (ADP) и аде- нозин-б^трифосфат (АТР) (для этих соединений, наряду с приведенными сокращенными обозначениями латинскими буквами, в отечественной литературе используют сокращения соответствующих русских названий — АМФ, АДФ, АТФ). В ряде биохимических реакций участвуют такие нуклеотиды, как гуанозинтрифос- ват (GTP), уридинтрифосфат (UTP), цитидинтрифосфат (СТР). Их дифосфатные формы обозначаются соответственно GDP, UDP и CDP.
Нуклеотиды, фосфорилированные в разной степени, способны к взаимопревращениям путем наращивания или отщепления фосфатных групп. Дифосфатная группа содержит одну, а три- фосфатная — две ангидридные связи, называемые макроэргиче- скими, поскольку они обладают большим запасом энергии. Необходимые для образования такой связи энергетические затраты покрываются за счет энергии, выделяющейся в процессе метаболизма углеводов. При расщеплении макроэргической связи Р 〜О (обозначаемой волнистой линией) выделяется 〜32 кДж/ моль. С этим связана важнейшая роль АТФ как «поставщика» энергии во всех живых клетках.
В схеме взаимопревращений формулы АМФ, АДФ и АТФ соответствуют неионизированному состоянию молекул этих соединений. Поскольку в физиологических условиях при pH 〜7 фосфатные группы находятся почти в полностью ионизированном состоянии, то в биохимической литературе эти н любые другие нуклеотиды записываются соответственно в виде анионов.
Аденозинмонофосфат АМФАденозинмонофосфат АМФАденозиндифосфат АДФАденозиндифосфат АДФАденозинтрифосфат АТФАденозинтрифосфат АТФ
Аденозинмонофосфат АМФ
Аденозинмонофосфат АМФ
Аденозиндифосфат АДФ
Аденозиндифосфат АДФ
Аденозинтрифосфат АТФ
Аденозинтрифосфат АТФ
Нуклеозидполифосфаты в биохимических процессах. С участием АТФ и АДФ в организме осуществляется важнейший биохимический процесс ——перенос фосфатных групп. Многочисленные реакции фосфорилирования можно разделить на две группы: к одной относят
ся реакции, ведущие к образованию сложноэфирной связи; к другой ——реакции, ведущие к образованию ангидридной связи.
АнгидридАнгидридО
Ангидрид
Ангидрид
-С—О—Р—ОН
он
Сложный эфир
Образование сложных эфиров (фосфатов) ——типичная реакция в метаболизме углеводов. Например, все стадии гликолиза (превращения глюкозы в пируват) осуществляются с соединениями только в фосфатной форме. Получение фосфатов гид-
роксилсодержащих соединений можно представить в виде общей схемы.
О
II
ROH + АТФ = RO—Р—ОН + АДФ
ОН
Так, галактоза, образующаяся при расщеплении лактозы, на начальной стадии метаболического превращения в глюкозу взаимодействует с АТФ (в присутствии фермента галактокиназы) с образованием монофосфата.
Аналогичные реакции рассмотрены ранее на примере получения 6-фосфата D-глюкозы (см. 12.L5), 1,6-дифосфата D-фруктозы (см. 12.1.5), 1- и 3-фосфатов глицерина (см. 3.3).
Перевод карбоксилсодержащих соединений в ангидридную форму составляет химическую основу активации жирных кислот, аминокислот, желчных кислот, необходимой для участия их в последующих превращениях. При этом в состав образующихся ангидридов со стороны АТФ может входить либо остаток фосфорной кислоты (ацилфосфаты), либо остаток АМФ (замещенные ацилфосфаты — ациладенилаты).
Например, при получении глутамина, играющего важную роль в обмене азота в организме, одной из промежуточных стадий является образование ацилфосфата. Непосредственное взаимодействие глутаминовой кислоты с аммиаком не происходит из-за слабой электрофильности атома углерода карбоксильной группы. Однако эта реакция может быть осуществлена в организме с участием АТФ (в присутствии фермента глутаминсинте- тазы). Глутаминовая кислота при этом образует ангидрид с остатком фосфорной кислоты и таким образом становится более активной в последующей стадии ацилирования аммиака.
оо о
~ООС—СНСН2СН2С—О" + АТФ *ООС-СНСНаСН2С-О-Р-О_ + АДФ + NH3+NH3О-
Глутамат
нуклеофильная атака
о^/^о~о о
~ООС-СНСН2СН2С-О-Р-О- + NH3 —-*-OOC-CHCHaCH2CNH2 + -О-Р-О-
+NH3О"О'
Глутамин
В организме процесс активации карбоксилсодержащих соединений осуществляется также за счет образования а ц и л а д е- нилатов — смешанных ангидридов карбоновых кислот и АТФ.
Например, активация жирных кислот в процессе их р-окис- ления (см. 14.1.4) заключается в образовании ими тиоэфиров (см. 7.3.2). Суммарно этот процесс можно представить в следующем виде.0°
RCOO- + АТФ + Ко ASH ⑦芷竺 RCd-SKoA + АМФ + ~О—i>—О—Р—О"
Процесс протекает через промежуточное образование ацила- денилата за счет взаимодействия жирной кислоты с АТФ.Процесс протекает через промежуточное образование ацила- денилата за счет взаимодействия жирной кислоты с АТФ.ойсойсАциладенилатАциладенилатДнфосфат-ионДнфосфат-ион
Процесс протекает через промежуточное образование ацила- денилата за счет взаимодействия жирной кислоты с АТФ.
Процесс протекает через промежуточное образование ацила- денилата за счет взаимодействия жирной кислоты с АТФ.
ойс
ойс
Ациладенилат
Ациладенилат
Днфосфат-ион
Днфосфат-ион
Примером фундаментального процесса жизнедеятельности, в котором происходит образование ациладенилатов, служит биосинтез белка. Сначала а-аминокислота, участвующая в синтезе белка, подвергается активации с помощью АТФ*
он он
Аминоациладенилат
Активированная таким образом а-аминокислота далее взаимодействует с соответствующей ей тРНК. Химическая основа этого взаимодействия состоит в ацилировании З^ОН-группы остатка адениловой кислоты, находящегося на З'-конце тРНК. тРНК транспортирует связанную с ней а-аминокислоту в рибосому, т. е. к месту систеза белка.
Никотинамиднуклеотиды. Наиболее важными представителями этой группы соединений являются никотинамидадениндину- клеотид (NAD, или в русской литературе НАД) и его фосфат (NADP, или НАДФ). Эти соединения выполняют важную роль коферментов большого числа ферментов дегидрогеназ и, следовательно, являются участниками окислительно-восстановительных реакций. В соответствии с этим они могут существовать как в окисленной (НАД+, НАД①+), так и восстановленной (НАДН, НАДФН) формах.
Никотинамид
R=HН и коти намидаден и ндимунлеотид (НАД4)
R=PO3H2 Никотинамидадениндинунлеотидфосфат (НАДФ +)
HO OR
R=H Нинотинамидадениндинунлеотид (НАДН)
R=PO3H2 Нинотинамидадениндинунлеотидфосфат (НАДФН)
Структурным фрагментом НАД+ и НАДФ+ является никотинамидный остаток в виде пиридиниевого катиона. В составе НАДН и НАДФН этот фрагмент превращается в остаток замещенного 1 (4-дигидропиридина.
В ходе биологического дегидрирования, являющегося особым случаем окисления (см. 8.L), субстрат теряет два атома водорода, т. е. два протона и два электрона (2Н十，2е) или протон и гидрид- ион (Н+ и Н~). Кофермент НАД+ обычно рассматривается как акцептор гидрид-иона Н- (хотя окончательно не установлено, происходит ли перенос атома водорода к этому коферменту одновременно с переносом электрона или эти процессы протекают раздельно). В результате восстановления за счет присоединения гидрид-иона НАД+ пиридиниевое кольцо переходит в 1,4-ди- гидропиридиновый фрагмент. Данный процесс обратим.
НАД+ НАДН
В реакции окисления ароматический пиридиниевый цикл переходит в неароматический 1,4-Дигидропиридиновый цикл. В связи с потерей ароматичности увеличивается величина энергии НАДН по сравнению с НАД+. Увеличение энергетического содержания Происходит за счет части энергии, выделяющейся в результате превращения спирта в альдегид. Таким образом НАДН запасает энергию, которая затем расходуется в других биохимических процессах, требующих энергетических затрат.
Типичными примерами биохимических реакций с участием НАД+ служат окисление спиртовых групп в альдегидные (например превращение ретинола в ретиналь, см. 14.2.2), а с участием НАДН — восстановление карбонильных групп в спиртовые (превращение пировиноградной кислоты в молочную, см. 9.3.6.).
Протекающий в организме процесс эпимеризации D-галактозы в D-глюкозу включает в себя ряд окислительно-восстановительных превращений. Галактоза
(в связанном с UDP виде) с помощью НАД+ ферментативно окисляется по атому С-4 с образованием промежуточного соединения с карбонильной группой в положении 4, которое затем стереоселективно восстанавливается в глюкозу (связанную с UDP).
Обратная реакция осуществляется при необходимости пополнить количество галактозы, расходуемой на синтез полисахаридов.
НАД+ + 4^2 ^：НАДН + Он。，=^ НАД* + 4c …hО …
С-4 D-глюко-пираноэыС-4 D-глюко-пираноэыС-4 D-галан-топиранозы
С-4 D-глюко-пираноэы
С-4 D-глюко-пираноэы
Кофермент НАДИ в биохимических реакциях. Восстановительные процессы в организме с участием J ! НАДН протекают стереоселективно, т. е. с образова- I5^- нием одного стереоизомера. Это связано с тем, что ферменты дегидрогеназы различают энантиотопные атомы На и Не при С-4 в 1,4-дигидропиридиновом цикле. Атом С-4 —— прохиральный, а атомы Н；1 и Нб неравноценны по своему положению относительно плоскости никотинамидного кольца. Как показано на рис. 13.8, На (叩o-R) расположен перед плоскостью, а Нб (npo-S) — позади нее.
Экспериментальное доказательство стереоспецифичности переноса водорода было получено при изучении окисления меченого дейтерием этанола. Если окислению подвергается R-1-дейтероэтанол CH3CHDOH, то в восстановленной форме НАДО дейтерий обнаруживается при С-4 в положении «перед> плоскостью, т. е. атом С-4 имеет R-конфигурацию. Если окислению подвергается S-1 -дейтероэтанол, то весь дейтерий обнаруживается в ацеталь-
Q0NH2Q0NH2НАД+ S-1- дейтероэтанол НАДННАД+ S-1- дейтероэтанол НАДН
Q0NH2
Q0NH2
НАД+ S-1- дейтероэтанол НАДН
НАД+ S-1- дейтероэтанол НАДН
Это с в идетел ьствует, что комплекс фермента и кофермента НАД+ чувствителен не к природе атома, а к его положению. Кофермент и субстрат удерживаются в активном центре фермента
Энантиотопные (npo-R) и Иб в молекулеЭнантиотопные (npo-R) и Иб в молекулеопределенным образом, способствующим однозначному выбору между энантиотопными атомами (рис. 13.9).Комплекс НАДН с ферментом отличает ге- и si-стороны двойной связи карбонильной группы субстрата. На этом основано,определенным образом, способствующим однозначному выбору между энантиотопными атомами (рис. 13.9).Комплекс НАДН с ферментом отличает ге- и si-стороны двойной связи карбонильной группы субстрата. На этом основано,Рис. 13.9. Стереоспецифичность окислительно-восстановительной реакции с участием кофермента.Рис. 13.9. Стереоспецифичность окислительно-восстановительной реакции с участием кофермента.Рис. 13.8. атомы На (npo-S) НАДН.
Энантиотопные (npo-R) и Иб в молекуле
Энантиотопные (npo-R) и Иб в молекуле
определенным образом, способствующим однозначному выбору между энантиотопными атомами (рис. 13.9).
Комплекс НАДН с ферментом отличает ге- и si-стороны двойной связи карбонильной группы субстрата. На этом основано,
определенным образом, способствующим однозначному выбору между энантиотопными атомами (рис. 13.9).
Комплекс НАДН с ферментом отличает ге- и si-стороны двойной связи карбонильной группы субстрата. На этом основано,
Рис. 13.9. Стереоспецифичность окислительно-восстановительной реакции с участием кофермента.
Рис. 13.9. Стереоспецифичность окислительно-восстановительной реакции с участием кофермента.
например； образование в организме только одного энантиомера —— L-молочной кислоты —— при восстановлении пировиноград
ной кислоты. Нуклеофильная атака происходит с ге-стороны, в результате чего образуется 2S-гидроксипропановая (L-молоч-ной кислоты. Нуклеофильная атака происходит с ге-стороны, в результате чего образуется 2S-гидроксипропановая (L-молоч-НАДН-НАДН-2-Онсопропановая (пировиноградная) нислота2-Онсопропановая (пировиноградная) нислотаНАД +НАД +28<гидронси- пропановая(Ц^олочная) нислота28<гидронси- пропановая(Ц^олочная) нислота
ной кислоты. Нуклеофильная атака происходит с ге-стороны, в результате чего образуется 2S-гидроксипропановая (L-молоч-
ной кислоты. Нуклеофильная атака происходит с ге-стороны, в результате чего образуется 2S-гидроксипропановая (L-молоч-
НАДН-
НАДН-
2-Онсопропановая (пировиноградная) нислота
2-Онсопропановая (пировиноградная) нислота
НАД +
НАД +
28<гидронси- пропановая
(Ц^олочная) нислота
28<гидронси- пропановая
(Ц^олочная) нислота
' флавинаде^ниндинуклеотид — кофермент окислительно-восстановительных процессов (см. 8.1) с участием ферментов оксидаз (например окислительное дезаминирование а-аминокислот, см. 11.1.5) и дегидрогеназ (например превращение янтарной кислоты в фумаровую, см. 9.3.4).
Флавинадениндинуклеотид (FAD, или ФАД) является метаболически активной формой рибофлавина (витамин В2). В структуру рибофлавина входят остаток альдита D-p и б и т о л а и гетероциклическая система изоаллоксазина, включающая фрагмент 2,4-Диоксоптеридина (см. 10.5).
Флавинадениндинуклеотид (ФАД)Флавинадениндинуклеотид (ФАД)
Флавинадениндинуклеотид (ФАД)
Флавинадениндинуклеотид (ФАД)
Изоаллоксазин, имеющий ярко-желтый цвет, получил название флавин (от лат. flavus ——желтый) и соответственно витамин В2 ——название рибофлавин. Ответственной за окислительно-восстановительный процесс является изоаллоксазино- вая система, способная присоединять два атома водорода (2Н) с образованием восстановленной формы ФАДН2. Процесс обратим.
А Основные понятияА Основные понятияи терминыи термины
А Основные понятия
А Основные понятия
и термины
и термины
Гетероциклические основания (компоненты нуклеиновых кислот)Гетероциклические основания (компоненты нуклеиновых кислот)—пиримидиновые—пуриновые— таутомерия—пиримидиновые—пуриновые— таутомерия
Гетероциклические основания (компоненты нуклеиновых кислот)
Гетероциклические основания (компоненты нуклеиновых кислот)
—пиримидиновые
—пуриновые
— таутомерия
—пиримидиновые
—пуриновые
— таутомерия
НуклеозидыНуклеоткщыЦиклофосфатыНуклеозидполифосфаты—строение АМФ, АДФ, АТФ—химическая основа их биологического функционированияНикотинамидадениндинуклебтиды—НАД+, НАДФ+, НАДН, НАДФН—химическая основа участия в окислительно-восстановительных процессахНуклеозидыНуклеоткщыЦиклофосфатыНуклеозидполифосфаты—строение АМФ, АДФ, АТФ—химическая основа их биологического функционированияНикотинамидадениндинуклебтиды—НАД+, НАДФ+, НАДН, НАДФН—химическая основа участия в окислительно-восстановительных процессахПринцип строения полинуклеотид- ной цепи—различие в составе РНК и ДНК—гидролиз полинуклеотидов—первичная структура—вторичная структура—комплементарность основанийФлавинадениндинуклеотид—строение ФАДГ ФАДНа—химическая основа участия в окислительно-восстановительных процессахПринцип строения полинуклеотид- ной цепи—различие в составе РНК и ДНК—гидролиз полинуклеотидов—первичная структура—вторичная структура—комплементарность основанийФлавинадениндинуклеотид—строение ФАДГ ФАДНа—химическая основа участия в окислительно-восстановительных процессах
Нуклеозиды
Нуклеоткщы
Циклофосфаты
Нуклеозидполифосфаты
—строение АМФ, АДФ, АТФ
—химическая основа их биологического функционирования
Никотинамидадениндинуклебтиды
—НАД+, НАДФ+, НАДН, НАДФН
—химическая основа участия в окислительно-восстановительных процессах
Нуклеозиды
Нуклеоткщы
Циклофосфаты
Нуклеозидполифосфаты
—строение АМФ, АДФ, АТФ
—химическая основа их биологического функционирования
Никотинамидадениндинуклебтиды
—НАД+, НАДФ+, НАДН, НАДФН
—химическая основа участия в окислительно-восстановительных процессах
Принцип строения полинуклеотид- ной цепи
—различие в составе РНК и ДНК
—гидролиз полинуклеотидов
—первичная структура
—вторичная структура
—комплементарность оснований
Флавинадениндинуклеотид
—строение ФАДГ ФАДНа
—химическая основа участия в окислительно-восстановитель
ных процессах
Принцип строения полинуклеотид- ной цепи
—различие в составе РНК и ДНК
—гидролиз полинуклеотидов
—первичная структура
—вторичная структура
—комплементарность оснований
Флавинадениндинуклеотид
—строение ФАДГ ФАДНа
—химическая основа участия в окислительно-восстановитель
ных процессах
Глава 14 ЛИПИДЫ И НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ БИОРЕГУЛЯТОРЫ •
Под названием липиды объединяют большую и относительно разнородную грз/пп^-вец^есхв,^^!!^^в животных и
растительных тканях, не растворимых в воде и растворимых в малополярных растворителях (эфире, бензоле, петролейном эфире и др.).
Липиды выполняют в живых организмах ряд важных функций. Они являются основными структурными компонентами клеточных мембран, играют защитнуюТУбль^ (на1^нШер,-вло>к^)^ служат формой, в виде которой запасается и транспортируется энергетическое «топливо*. Отмечается связь между нарушением метаболизма липидов и сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Вместе с липидами в л^идной^ракщш-ходержится ряд веществ, которые прнсутств^Г 百 нё^льи^^кплнчестве, но обладают высокой биологической активностью. К таким веществам относятся стерепщные-^дрмоныу аро^^дянлн吧 некоторые кофермецты, *н吧)аствирйМ睢„ВМТДн№и血АИх、"ь阮нняют под общим на^иниёмнизкомолекулярные биорегуляторы'.
В молекулах липидов присутствуют одновременно полярные (гидрофильные) и неполярные (гидрофобные) группировки. Эта особенность придает им сродство^как к воде, таки неводной фазе. Таким образом, липиды относятся к бифильным веществам, что позволяет им осуществлять свои функции на границе раздела фаз.
Липиды делят на омыляемые и неомыляемыев зависимости от способности к гидролТ?з}Г~^образо£аниёКГ^Тцё；1 очной среде солей высших карбоновых кислот, т. е. мыл. Неомыляемые липиды однокомпонентны, в том смысле, что предбтавляют собой производные одного негидролизующегося класса соединений. Омыляемые липиды могут быть двухкрмдоиентными (простые липиды) или состоять из трех и более компонентов &с*“ыр липиды), т. е. образовывать при гидр о л й^'^фганимеские соединения соответственно двух, трех и более классов.
Омыляемые липиды
Основу строения омыляемых липидов составляют спирты —— высшие одноатомные, трехат^мньщспирт глицёрТТП^ или двухатомный аминцспирт сфингозин. Сггирты аОЖгрованы высшими карбоновымиВ случаях глицерина и сфингозина один
из спиртовых гидроксилов может быть этерифицирован замещенной фосфорной кислотой. Омыляемые липиды (их классификация приведена на рис. 14.1) называют простыми, если продукты их гидролиза спирты и карбоновые кисло<ы7или сложными, если при гидролизе образуются и другие вещества (например, фосфорная кислота, углеводы и т. д.).
Высшие жирные кислоты — структурные компоненты омыляемых липидов
Высшие карбоновые кислоты были выделены из жиров, поэтому получили название *ирник9т” ведмникня —"вхбдят" в состав многих липидов, ацилируя соответствующие гидроксильные группы или аминогруппы. Биологически^важ- ныс жирные кислоты (табл. 14.1.)——это, /К^1Г*тфа»и7ю7 моно- КсфбТмТовыС кйсЛочъГ^ неразветвленной углеродной цепью и четным числом атомов углерода. Они могут ненасыщенцьши. Последние содержат одну или несколько двойных связеил^нсеющих иц^-конфигурацию. Ближайшая к карбоксильной группе двойная связь обычно расположена между 9-м и 10-м атомами углерода. Если двойных связей несколько, то они отделены друг от друга метиленовой группой.
Число атомов углерода в природных кислотах колеблется от 4 дп 22, но чаще встречаются кислоты с 16 или 18 атомами углерода. В липидах организма человека наиболее важны из насыщенных кислот пальмитиновая и стеариновая, а из ненасыщенных олеиновая, линолевая, линоленовая и арахидоновая. Особо следует подчеркнуть роль полиненасыщенных линолевой и линоленовой кислот как соединений, незаменимых для человека (в организме они не могут быть синтезированы и должны поступать с пищей в количестве около 5 г в день). Эти кислоты
Рис. 14.1. Классификация омыляемых липидов.
содержатся в основном в растительных маслах. Они способствуют снижению содержания в крови холестерина ——одного из факторов развития атеросклероза, для профилактики и лечения которого применяется л и н е т о л ——смесь этиловых эфиров высших жирных ненасыщенных кислот.
Среди жирных кислот особую роль играют арахидоновая и некоторые другие полиненасыщенные кислоты как предшественники простагландинов.
Насыщенные жирные кислоты в отличие от некоторых ненасыщенных могут быть синтезированы в организме из уксусной кислоты ферментативным путем. Приведенное ниже уравнение отражает суммарный итог процесса.
СНзСООН + 7НООССН2СООН + 28 [Н] — С15Н3)СООН + 7СО2 + 14Н2О
Ряд стадий данного процесса включает перенос ацильных групп, причем кислоты участвуют в нем в активированной форме — в виде производных уже упоминавшегося кофермента А (см. 732.).
RCH2COOH + KoASH 忆 RCH2V+ H2O
Ацилкофермент A
Превращение кислот в тиоэфиры (производные кофермента А) активирует их в реакциях нуклеофильного замещения и конденсации с участием а-водородных атомов. За счет такой активации ацилкофермент А и малонилкофермент А реаги руют по типу альдольного присоединения с образованием промежуточного полутиокеталя. Далее происходят лльдольное присоединение, отщепление тиола и декарбоксилирование, в резут гате чего получается тиоэфир р-оксокислоты. Последний ферментативно вос( ганавливается, отщепляет воду и гидрируется в тиоэфир насыщенной кислоты. В итоге этого процесса происходит удлинение углеродной цепи на два атомг углерода. Нетрудно заметить, что для биосинтеза
ксНгС^ +ксНгС^ +НО СООН сRCH2C—ОНССI 、SHoASHoAНО СООН сRCH2C—ОНССI 、SHoASHoA-HSKoA-HSKoAАцилнофермент ААцилнофермент АМалонилнофермент АМалонилнофермент АПолутионетальПолутионетальОСООНЛII I—RCHgCHC 彳 -рй*ОСООНЛII I—RCHgCHC 彳 -рй*ОАrch2cch2c^ОАrch2cch2c^-^*RCH2^HCH2CV —-^*RCH2^HCH2CV —р-Омсонислотар-ОмсонислотаТиоэфир р-онсонислотыТиоэфир р-онсонислотыТиоэфир р-гидронсинислотыТиоэфир р-гидронсинислоты—Rch2ch^ch<^Hoa—Rch2ch^ch<^Hoa…纯L a RCH2cH2cH2С《…纯L a RCH2cH2cH2С《Таблица 14.1. Основные жирные кислоты липидов
ксНгС^ +
ксНгС^ +
НО СООН с
RCH2C—ОНСС
I 、SHoA
SHoA
НО СООН с
RCH2C—ОНСС
I 、SHoA
SHoA
-HSKoA
-HSKoA
Ацилнофермент А
Ацилнофермент А
Малонилнофермент А
Малонилнофермент А
Полутионеталь
Полутионеталь
ОСООНЛ
II I
—RCHgCHC 彳 -рй*
ОСООНЛ
II I
—RCHgCHC 彳 -рй*
ОА
rch2cch2c^
ОА
rch2cch2c^
-^*RCH2^HCH2CV —
-^*RCH2^HCH2CV —
р-Омсонислота
р-Омсонислота
Тиоэфир р-онсонислоты
Тиоэфир р-онсонислоты
Тиоэфир р-гидронсинислоты
Тиоэфир р-гидронсинислоты
—Rch2ch^ch<^Hoa
—Rch2ch^ch<^Hoa
…纯L a RCH2cH2cH2С《
…纯L a RCH2cH2cH2С《
Название
Чело атомов углерода И ДВОЙНЫХ связей
Формула
Температура плавления, ℃
Насыщенные кислоты
Масляная
СНз(СН2)2СООН
-8
Капроновая
СНз(СН2)4СООН
—2
Каприловая
СН3(СН2)бСООН
16
Каприновая
СН3(СН2)8СООН
31,5
Лауриновая
СНз(СН2)юСООН
44
Миристино-
СНз(СН2)12СООН
54
вая
Пальмитино
Ci6
СН3(СН2)иСООН
64
вая
Стеариновая
Cl8
СН3(СН2)1бСООН
70
Арахиновая
С 20
СН3(СН2)10СООН
76,5
Ненасыщенные кислоты
Олеиновая
С)8.1
сн3VzV^v^==\/X^/^COOH
14
Элаидиновая1
С 18:1
Cf/X/^X/y^AsZ^/CooH
52
Линолевая
С]8：2
снз^^/^^Х/Ч^^уС。。”
一5
В‘6'312ю0с
Линоленовая
С 18.3
\/\/\/х/
-И
Арахидоновая
С 20 4
-49,5
Включена для сравнения.
Тиоэфир а, р-нена-сыщенной кислотыТиоэфир а, р-нена-сыщенной кислоты
Тиоэфир а, р-нена-сыщенной кислоты
Тиоэфир а, р-нена-сыщенной кислоты
Тиоэфир кислоты, удлиненной на дваатома С по сравнению с исходной
пальмитиновой кислоты необходимо 7 раз повторить описанную последовательность реакций.'
Все при веянные реакции обратимы. Обратный процесс — окисление жирных кислот — рассмотрен в разделе 14.1.4.
Простые липиды
К простым омыляемым липидам относятся воска； жиры и масла.
Воска — сложные эфиры высших жирных кислот и высших одноатомных спиртов. Они образуют защитную смазку на коже человека и животных и предохраняют растения о г высыхания. Примером служит цетиловый эфир пальмитиновой кислоты- - главный компонент спермацета. Спермацет содержится в спермацетовом масле. Ранее это масло извлекали из головы кашалотов и использовали в качестве индифферентной основы при приготовлении различных мазей. Другой эфир пальмитиновой кислоты — мирицилпальмитат ——содержится в пчелином воске.
ЦетилпальмитатЦетилпальмитатМирицилпальмитатМирицилпальмитат
Цетилпальмитат
Цетилпальмитат
Мирицилпальмитат
Мирицилпальмитат
Жиры и масла (нейтральные жиры, глицеролипиды, триацил- глицерины) — глицериновые эфиры высших жирных кислот. В организме человека нейтральные жиры играют роль структурного компонента клеток или запасного вещества («жировое депо»). Их энергетическая ценность примерно в 2 раза больше, чем у белков или углеводов. Однако избыточное содержание триа- цилглицеринов в крови наряду с содержанием холестерина —— фактор, указывающий на предрасположенность к атеросклерозу. В природе, за редкими исключениями, встречвются^только полные эфиры глицерина, F—е―*rpF~trrT?G глицерины. Твердые три^ТЩлт^ПщериньП^ жирами, ж идки£— маслам и. Простые т р и а цил г л и церин ы^бдёрж^гчэстатк и одинаковых кислот, смешанные ——различных. В тр口amyir^^gp^Hax животного происхождения преобладают рдхатк工-Ц^|^П1ён向х кмСЛб^Г^тн триацил глицерины, к@* 而"Зй 疝 о, твердые веЩестваг-Няггр от и в, жидкие растительные масла соде^жах_ в Основном остатки ненасыщен нЪг<^кйслот2Г~ ——
Прнроднй^&^^^^асла представляют собой смеси смешанных триацилглицериноКт*^44^--коЛичественной характеристикой
1H 2。—СО—Ci 7Н351 -Пальмитоилдистеароил-глицерин (1-пальмитоднстеарнн)1H 2。—СО—Ci 7Н351 -Пальмитоилдистеароил-глицерин (1-пальмитоднстеарнн)служит процентное содержание отдельных кислот, а также иодное число — мера ненасыщенности. Иодное число соответствует количеству граммов иода, которое может присоединиться к 100 г вещества. Состав природных жиров и масел и их иодные числа варьируют в достаточно широких пределах. Напрнмер* в сливочном масле и молоке содержится заметное количество насыщенных жирных кислот с короткой цепью, в льняном масле преобладает линолевая (62 %), а в оливковом — олеиновая (84 %) кислоты. Ниже приведены примеры нейтральных триацилглицери- нов и указаны их систематические и еще употребляемые .тривиальные названия, основанные на названиях входящих в их состав жирных кислот.
1H 2。—СО—Ci 7Н35
1 -Пальмитоилдистеароил-глицерин (1-пальмитоднстеарнн)
1H 2。—СО—Ci 7Н35
1 -Пальмитоилдистеароил-глицерин (1-пальмитоднстеарнн)
СН2О—СО—R
СНгО—СО—Ci 7Н33CHjO—СО—С17H35
CHO^CO-R1
СH^^—СО *"С 17Н33СНО—СО—С17H35
(LbJCOt-R?
Общая формула триацилглицернна (жира или масла)
СН2О—СО-С 17Нзз(^Н2О—СО—Ci 7H35
ТриолеонлглицеринТристеароилглицерин
(триолеин), т. пл.(тристеарин),
-17 ℃т. пл. 71 ℃
С HjO— С О—С15 Н з I Зно—СО—С17Н35
С Н 2О—С О— &； Н з з 1нО—СО—С15Н31 1н?о—СО—С17H35
I -Олеоил-2-пальмитонл-З-стеаро- нлглицернн (1 -олео-2-пальмито- стеарин)
Триацилглицерины, выделенные из разных органов одного и того же организма, могут значительно ра^ишцаться^по^оставу. В частности, в подкожной жировой клетчатке большеГнасыщен,- ннх, в жирах печени — ненасыщенных4?и^1ечч^
Сложные липиды
Омыляемые сложные липиды обычно делят на три большие группы ——фосфолипиды, сфинголипиды и гликолипиды. Некоторые природные липиды трудно классифицировать, так как они содержат группировки, позволяющие отнести их одновременно к нескольким группам.
Фосфолипиды — липиды, отщёпляющие фосфорную кислоту при гидролизе. К ним относятся глицерофосфолипиды и некоторые сфинголипиды. Фосфолипиды характеризуются достаточно высоким содержанием ненасыщенных кислот^
Глицерофосфолипиды ——производные глицеро-3- фосфата, главный липидный компонент клеточных мембран. Они сопутствуют жирам в пище и служат источником фосфорной
кислоты, необходимой для жизни человека* Глицеро-З-фосфат содержит асимметрический атом углерода и поэтому может существовать в виде двух стерШи^ом^^к^-Цриродные глицерофос- фолипиды имеют одинаковую конфигурацию и являются производными Ь-глиц£р£^фосфата, образующегося в процессе метаболизма из ^о^^^-^гндрокснапетона при участии фермента глицерофосфатдегидрогеназы.
ноноСН2ОН
но
но
-н OUP —о о о一一н2 с—с-н OUP —о о о一一н2 с—сн q
-н OUP —о о о
一一н2 с—с
-н OUP —о о о
一一н2 с—с
С Н?О—Р —он
он
Фосфат дигидроксиацетонаФосфат дигидроксиацетонаL-г лицеро-3-фосфатL-г лицеро-3-фосфат
Фосфат дигидроксиацетона
Фосфат дигидроксиацетона
L-г лицеро-3-фосфат
L-г лицеро-3-фосфат
Среди глицерофосфолипидов наиболее распространена龙2_с> ф а т и д ы ——сложноэфирные производные Ь^фЬеФ^тиДовых кислот. Ь*фосфатидовые кислоты представляют coooir^Tepn^inrn- рованный жирными кислотами по спиртовым гидроксильным группами L-глицеро-З-фосфат.
L- фосфатидовые кислотыL- фосфатидовые кислотыКак правило, в природных фосфатидах в положении 1 глицериновой цепи находится остаток насыщенной, в положении 2 ——ненасыщенной кислот, а один из гидроксилов фосфорной кислоты этерифицирован многоатомным спиртом или аминоспиртом. В. условиях организма (pH 〜7,4) оставшийся свободным гидроксил фосфорной кислоты и другие ионогенные группировки в фосфатидах ионизированы.
L- фосфатидовые кислоты
L- фосфатидовые кислоты
О СН2ОС(СН2)пСНз
rch=ch(ch2)7coН о
СН2О—Р—ох о~
Фосфатид (общая структура)
Примерами фосфатидов могут служить фосфатидилсе- ри н ы, фосфатидилэтаноламины и фо сфати- дилхолины — соединения, в которых фосфатидовые кислоты этерифйцированы по фосфатному гидроксилу серином, этанола- мином и холином соответственно.
сн2о-со-к” со-о^-нСН20-《°~о о+ IH3N СН2、снсоонсн2о-со-к” со-о^-нСН20-《°~о о+ IH3N СН2、снсоонС Н 2О-СО- RCH2O-CO-"R
сн2о-со-к
” со-о^-н
СН20-《°
~о о
+ I
H3N СН2、сн
соон
сн2о-со-к
” со-о^-н
СН20-《°
~о о
+ I
H3N СН2、сн
соон
R—CO-O—|—НR—СО-ОН '
СН2 о—Р^°СН2О—户/°
~Оо
+ II
Нз\ /СН2(СНз)з\ 丿Н2
Фосфатидил холины(лецитины)Фосфатидил холины(лецитины)СН2СН2
Фосфатидил холины(лецитины)
Фосфатидил холины(лецитины)
Фосфатидилсерины(серинкефалины)Фосфатидилсерины(серинкефалины)Фосфатидил этанол амины(ноламиннефалины)
Фосфатидилсерины(серинкефалины)
Фосфатидилсерины(серинкефалины)
Эти аминоспирты взаимосвязаны между собой, поскольку этаноламин и холин могут образоваться в ходе метаболизма из серина путем декарбоксилирования и последующего метилирования.
Вместо аминоспирта в качестве спиртового компонента ряд фосфатидов содержит остатки многоатомных спиртов — инозита, глицерина и др..
Менее распространены по сравнению со сложноэфирными глицерофосфолипидами липиды с простой эфирной связью, в частности плазмалогены. Они содержат остаток дцдидово- го спирта, связанный простой зфурной/вя^ькг СО 吞务畐херо- 3-фосфата, как, например, плазм ajiQ££Hbi с^фрагментом эта но л - амина. ,\
н
eН20c =e — €^42)0^^3
RCOOН о丨II +СН2О——Р—OCH2CH2NH3
ст
L- фосфатидальэтаноламины (п=9-15)
Плазмалогены составляют до 10 % от общего количества липидов центральной нервной системы. -г—ч
Сфинголипиды — структурные аналоги глицерофосфолипидов, где вместо глицерина используется сфингозин ——ненасыщенный длинноцепочечный двухатомный аминоспирт. Двойная связь в последнем имеет транс-конфигурацию, а асимметрические атомы С-2 и С-3 ——D-конфигурацию. Примером сфинголипидов служат церамиды — N-ацильные призводные сфингозина, аминогруппа в которых ацилирована жирной кислотой.
1сн2онН—— NH2н—-он4、5(f 电)12СНз1сн2онН—— NH2н—-он4、5(f 电)12СНзГалактоцереброэидГалактоцереброэид
1сн2он
Н—— NH2
н—-он
4、5
(f 电)12
СНз
1сн2он
Н—— NH2
н—-он
4、5
(f 电)12
СНз
Галактоцереброэид
Галактоцереброэид
он12 з| 45
НОСН2СН—СН—СН=СН(СН2)|2СНз
NHC—R
II
О
СфингозинЦерамид
Важную группу сфинголипидов составляют сфингомиелины, впервые обнаруженные в нервной ткани. В сфингомиелинах гидроксил у С-1 церамида ацилирован фосфорилхоли- новой группировкой, поэтому их также можно отнести и к фосфолипидам.
СН2-0 О лон
/\||*2 3|45
CHdР—ОСН2—сн—СН—СН=СН{СН2))2СН3
NHC—R
Сфингомиелин
Гликолипиды включают углеводные остатки, чаще D-галакто- зу, и не содержат фосфорной кислоты и связанных с ней азотистых оснований. Типичные представители гликолипидов ——цереброзиды и ганглиозиды — сфингозинсодержащие липиды (их можно поэтому считать и сфинголипидами). В нереброзн- д а х, в заметных количествах входящих в состав оболочек нервных клеток, остаток церамида связан с D-галактозой или D-глюкозой р-гликозидной связью.
Г англиозиды — богатые углеводами сложные липиды, впервые выделенные из серого вещества мозга. В структурном
16—898465
отношении ганглиозиды сходны с цереброзидами, отличаясь тем, что вместо моносахарида они coneyy/jiewrHBrtr и/нпг сахарид.
Характерная особенность сложных липидов ——бифильность, обусловленная наличием неполярных гидрофобных и высркопр- лярных ионизированных гидрофильных группировок. В фосф а- тидилхолинах, например, углеводородные радикалы жирнь^пптс- лот образуют два неполярных «хвоста», а карбоксильная, фосфатная и холиновая группы — полярную часть.
Фосфатидилхолин (лецитин)
На границе раздела фаз такие соединения действуют как превосходные эмульгаторы. В составе биомембран, ограничивающих живые клетки и их внутриклеточные органеллы, липидные компоненты обеспечивают высокое электрическое сопротивление мембраны, ее непроницаемость для ионов и полярных молекул и проницаемость для неполярных веществ. В частности, большинство анестезирующих препаратов отличается хорошей растворимостью в липидах, что позволяет им проникать через мембраны нервных клеток.
В состав клеточных мембран входят в основном белки и лн- п,иды, среди которых преобладают фосфолипиды, составляющие 40—90 % от общего количества липидов в мембране. Строение биомембраны интенсивно изучается в настоящее время. В одной из моделей клеточная мембрана расст^рривтается как липидный бн’слой. В таком бислое углеводородные хвосты липидов за счет гидрофобных взаимодействий удерживаются друг возле друга в вытянутом состоянии во внутренней полости, образуя двойной углеводородный слой^Долярны£ группы липидов располагаются на внешней поверхности бислоя (рис. 14.2).
Дополнением рассмотренной модалтг^является ж и д к о с т- н о-м озаичная модель биомембраны, предполагающая, что мембранные белки встроены в жидкую липидную бислойную основу таким образом, что их гидрофобные участки погружены во внутреннюю полость мембраны, а ионизированные остатки аминокислот находятся на ее поверхности.
( j Белни
^Х^ё^ Фосфолипиды
Рис., 14.2. Строение клеточной мембраны.
Некоторые свойства омыляемых липидов и их стуктурных компонентов
Пространственные формы, молекул н^^щенныхм ненаснМен- ных BHcujjix жирных кнслот заметно разл^у^удусн. Для Первых наиболее вероятна 取口》抄ч五二фермз. В случае ненасыщенных кислот невозможность свободного вращения относительно двойной связи обусловливает жесткий изгиб углеродной цепи под углом приблизительно 30°, что имеет значение при формировании структуры клеточной мембраны.
Природные ненасыщенные жнрные кидлотн, нмеютне &ис、 конфигураиню удойно夕®1ЕЗйлка5ю? 66血ннм запасом вн疔 ренней энергии н, следовательно, термодинамически_менее стабильны по ср а в1Гению^с транс-изомерами. ^)Г1{ис транс-изоме - ризация легко прЬхиттит^прТГтгатреважти^^ в присутствии инициаторов радикальных реакций.
СН3(СН2)7 \сн2^соонОлеиновая кислота (жидкая, т.пл. 14*С)СН3(СН2)7 \сн2^соонОлеиновая кислота (жидкая, т.пл. 14*С)Н\у(СН2)7СООНс=с снз(сн/、Элаидиновая кислота (твердая, т.пл. 62"С)Н\у(СН2)7СООНс=с снз(сн/、Элаидиновая кислота (твердая, т.пл. 62"С)
СН3(СН2)7 \сн2^соон
Олеиновая кислота (жидкая, т.пл. 14*С)
СН3(СН2)7 \сн2^соон
Олеиновая кислота (жидкая, т.пл. 14*С)
Н\у(СН2)7СООН
с=с снз(сн/、
Элаидиновая кислота (твердая, т.пл. 62"С)
Н\у(СН2)7СООН
с=с снз(сн/、
Элаидиновая кислота (твердая, т.пл. 62"С)
В лабораторных условиях это превращение может быть осуществлено под действием оксидов азота, образующихся при разложении азотной кислоты при нагревании.
Жирные кислоты ——слабые электролиты, в малой степени диссоциированные в ^6дны?Г^раствбра?с Натрие^е^и-кали^вые соли высшйх жирных кислот н азы ва ются2~жБПГам и (натри-
евые — твердые, калиевые — жидкие). Будучи солями слабых кислот и сильных оснований, мыла частично гидролизуются в воде, и их растворы имеют щелочную реакцию.
В народном хозяйстве в качестве моющих средств (детергентов) также используются щелочные соли высших сульфоновых кислот.
Высшие жирные кислоты проявляют химические свойства, характерные для карбоновых кислот вообще. В частности, они легко образуют соответствующие функциональные производные. Ненасыщенные жирные кислоты проявляют свойства непредельных соединений ——присоединяют по двойной связи водород, галогено- водороды и другие реагенты.
Смеси жирных кислот, образующиеся при гидролизе липидов, после перевода в метиловые эфиры анализируют методом газожидкостной хроматографии (см. 15.1).
Реакция гидролиза. Среди реакций омыляемых липидов эта реакция занимает особое место. С ее помощью устанавливают строение липидов, а также получают ценные для народного хозяйства продукты (мыла). Гидролиз——первая стадия утилизации и метаболизма пищевых жиров в организме.
Реакцию гидролиза осуществляют либо под воздействием перегретого пара (в промышленности), либо при нагревании с водой в присутствии минеральных кислот или щелочей (омыление). Все эти реакции проходят по схеме бимолекулярного нуклеофильного замещения S^2. В организме гидролиз проходит под действием ферментов липаз. Некоторые примеры реакций гидролиза приведены ниже.
C)5H3IC^ HQ 月：Cj5H3JCOOH + ЗбНззОН
Cl6H33
Цетилпальмитат Пальмитине- Цетиловый вая кислота спирт
СН2О—СО—С17Н33 СН2ОН Ci7H33COONa丄НО —CO—Ci5H31 ^^1 2H —ОН + Ci5H3iCOONa
ЗнаО—С JCi7H35 Зн20H C|7H35COONa
I -Олео-2-пальмито-стеарин
СН2О—CO—С17Н35СН2ОН Ci7H35COONa
1нО—СО—&7Н33例竺 СН—ОН + C17H33COONa
I f +Зн20HHOCH2CH2NH2
ch2op—och2ch2nh3
JNa3PO4
Фосфатидилэтаноламин
В плазмалогенах, как и в обычных виниловых эфирах, простая эфирная связь расщепляется ь кислой, но не в щелочной среде.
СН2О—CH=CHR'4но—COR?HQ н：СН2О—Р—OCH2CH2NH3СН2О—CH=CHR'4но—COR?HQ н：СН2О—Р—OCH2CH2NH3СН2ОН RCH=CHOH] ~ МСН2С《
СН2О—CH=CHR'
4но—COR?HQ н：
СН2О—Р—OCH2CH2NH3
СН2О—CH=CHR'
4но—COR?HQ н：
СН2О—Р—OCH2CH2NH3
СНОН + RCOOH 2H20H HOCH2CH2NH3
H3PO4
Фосфатидальэтаноламин
Реакция присоединения. Липиды с остатками непредельных кислот присоединяют по двойным связям водород, галогены, га- логеноводороды, воду в кислой среде. Выше упоминалось об иодном числе — мере ненасыщенности жира или масла. В качестве примера приводится взаимодействие 1 -олеоилдистеароилгли- церина с иодом (иодное число этого триацилглицерина равно 30).
СН2О—СО—(СН2)7СН=СН(СН2)7СН3 СН2О—СО—(СН2)7^Н—(J：H(CH2)7CH3
CHO —СО—С17Н35,Зно —со—&7H35
СН2О—СО—С17Н35СН2О—СО—С17Н35
1 -Олеоилдистеаронл ницсрин
Важный промышленный процесс — каталитическое гидрирование (гидрогенизация) относительно дешевых ненасыщенных растительных масел. В этом случае водород насыщает двойные связи и жидкие масла превращаются в твердые жиры. Процесс протекает при температуре 160—200℃, давлении 2—15 атм в
присутствии никелевых или платиновых катализаторов.
Искусственное масло (маргарин) представляет собой эмульсию гидрогенизированного растительного масла в молоке с добавками веществ, придающих маргарину запах и вкус сливочного масла (например, диацетила).
Реакция окисления. Окислительные процессы с участием липидов и их структурных компонентов достаточно разнообразны. В частности, окислений кислородом воздуха ненасыщенных триацилглицеринов при хранении (автоокисление, см. 5.1.2.), сопровождаемое гидролизом, является частью процесса, известного как прогоркание масла.
Первичными продуктами реакции липидов с "молекулярным кислородом, которые удается выделить, являются гидропероксиды, образующиеся за счет цепного свободнорадикального процесса (см. 5.1.2).
R—H -* R' 9 ROCT 空 R_о—JH .
Гидропероксид
Пероксндное окисление липидов — один из наиболее важных окислительных процессов в организме. Он является основной причиной повреждения клеточных мембран (например, при лучевой болезни). Общая схема пероксидного окисления, представляющего собой типичный свободнорадикальный цепной процесс, приведена на рис. 14.3. В организме цепи инициируются радикалами НО' или НОЗ, образующимися, например, при окислении иона железа (П) в водной среде кислородом (см. 5.1.2). При атаке таким радикалом по метиленовой группе липида, соседней с двойной связью, получается новый радикал аллильного типа, стабилизированный за счет участия л-электронов двойной связи (см. 2.3.1).，
Образовавшийся радикал имеет мезомерное строение и может далее превращаться по двум направлениям (а и б, см. рис. 14.3), приводящим к промежуточным гидропероксидам. Последние весьма нестабильны и уже при комнатной температуре распадаются с образованием альдегидов, которые далее окисляются в кислоты ——конечные продукты реакции. В результате получаются в общем случае четыре моно- и дикарбоновые кислоты с более короткими углеродными цепями.
В работах А. И. Арчакова и Ю. А. Владимирова (II Московский медицинский институт им. Н. И. Пирогова) изучен механизм пероксидного окисления липидов и выяснено строение системы окисления чужеродных соединений (ксенобиотиков) в мембранах клеток печени. Оказалось, что нарушение работы окислительной системы приводит к тяжелым изменениям в обмене bcihcctb и нарушению функционирования клеток, лежащим в основе интоксикаций, атеросклероза и образования канцерогенных соединений.
Окисление ненасыщенных жирных кислот пероксикислотами, например пероксибензойной кислотой, приводит к соответствующим эпоксидам (см. 8.1).
О
СНз (СН2)7СН—СН(СН2) 7СООН2^2ЯсНз (СН2) 7сн—СН (СН2)7СООН
Олеиновая кислота9,10-Эпокснстеариновая кислота
Некоторые эпоксикислоты обнаружены в природе. Наиболее известна из них верноловая кислота, представляющая собой продукт эпоксидирования линолевой кислоты по С-12 —— С-13 двойной связи..
О
СНз (СН2) 4СЬЬ-^СНСН2СН^СН (СН2) 7соон
Верноловая кислота
rch2ch=chr,
^HO'(-H2O) или НОО'(-НООН)
RCHCH=CHR'а О 2RCHCH=CHR'а О 2VRCH=CH?HR'б О2VRCH=CH?HR'б О2
RCHCH=CHR'
а О 2
RCHCH=CHR'
а О 2
VRCH=CH?HR'
б О2
VRCH=CH?HR'
б О2
RCHCH=CHR, 0-0*Н2О (-НО*)RCH4-CI+==CHR, O-j-OH ГидропероксидRCHCH=CHR, 0-0*Н2О (-НО*)RCH4-CI+==CHR, O-j-OH ГидропероксидRC』CHCHR'RC』CHCHR'Н2О (-НО*)Н2О (-НО*)RCH==CH-kCHR,RCH==CH-kCHR,ГидроперонсидГидроперонсид
RCHCH=CHR, 0-0*
Н2О (-НО*)
RCH4-CI+==CHR, O-j-OH Гидропероксид
RCHCH=CHR, 0-0*
Н2О (-НО*)
RCH4-CI+==CHR, O-j-OH Гидропероксид
RC』CHCHR'
RC』CHCHR'
Н2О (-НО*)
Н2О (-НО*)
RCH==CH-kCHR,
RCH==CH-kCHR,
Гидроперонсид
Гидроперонсид
О =С Н-С H?R'R С Н2cHy ОО =С Н-С H?R'R С Н2cHy Оrcooh+rch2cooh rch2cooh+rzcoohrcooh+rch2cooh rch2cooh+rzcoohРис. 14.3. Пероксидное окисление липидов.,Рис. 14.3. Пероксидное окисление липидов.,0202
О =С Н-С H?R'R С Н2cHy О
О =С Н-С H?R'R С Н2cHy О
rcooh+rch2cooh rch2cooh+rzcooh
rcooh+rch2cooh rch2cooh+rzcooh
Рис. 14.3. Пероксидное окисление липидов.,
Рис. 14.3. Пероксидное окисление липидов.,
02
02
Ненасыщенные кислоты и липиды с остатками ненасыщенных кислот в мягких условиях окисляются водным раствором перманганата калия, образуя гликоли, а в более жестких (с разрывом углерод — углеродных связей) — соответствующие кислоты-он он
КМпО4, Н20I I
I► СН3(СН2)7СН—СН(СН2)7СООН
'9,1О-Дигидронсистеариновая кислота
СН3(СН2)7СН=СН(СН2)7СООН
СН3(СН2)7СООНПеларгоновая кислотаСН3(СН2)7СООНПеларгоновая кислотаКМпО4, Н30+КМпО4, Н30+Олеиновая кислота
СН3(СН2)7СООН
Пеларгоновая кислота
СН3(СН2)7СООН
Пеларгоновая кислота
КМпО4, Н30+
КМпО4, Н30+
НООС(СН2)7СООН
Азелаиновая кислота
R-CH” 吋 CH 厂 C-OH
||hSHoA*^> R-CH2-CH2- CH2-C-SHoA
дегидрирование
R-CH2-CH = CH-C-SHoAо
гидратация .н О
Новый циклр-окисленияНовый циклр-окисленияR -СН2— СН — СНг * C—SHoA
Новый циклр-окисления
Новый циклр-окисления
ОН о
окислениегл]
R-CH2- С— CH? - C-SHoA
" и ио о
HSHoA
R-CH2-C-SHoAоR-CH2-C-SHoAо+ CH3-C-SH0AО+ CH3-C-SH0AО
R-CH2-C-SHoAо
R-CH2-C-SHoAо
+ CH3-C-SH0AО
+ CH3-C-SH0AО
Рис. 14.4. ^-Окисление насыщенных жирных кислот в виде производных кофермента А.
Хотя основным «топливом» для организма служат углеводы, ферментативное окисление жирных кислот также является существенным источником энергии. Некоторые детали процесса окисления насыщенных кислот, каждая отдельная стадия которого катализируется соответствующим ферментом, представлены на рис. 14.4. Начальная стадия процесса, в котором кислота участвует в активированной форме ——в виде производного кофермента А, — а,р-дегидрирование. Последующие стадии — гидратации и затем окисления — приводят к р-кетонокисло- те, поэтому весь процесс в целом рассматривается как р-окисление.
НЕОМЫЛЯЕМЫЕ ЛИПИДЫ
Неомыляемые липиды не гидролизуются в щелочной или кислой среде. Неомыляемая липидная фракция содержит вещества двух основных типов: стероиды и терпены. Первые преобладают
СНзСНзв липидах животного происхождения, вторые ——в липидах растений, Между ними имеется много общего ——терпены и стероиды построены из одинаковых изопреновых пятиуглеродных фрагментов, а их биосинтез включает одни и те же исходные и промежуточные вещества. Соединения, построенные из фрагментов изопрена, имеют общее название изопреноиды. Один из наиболее распространенных изопреноидов — натуральный каучук — представляет собой полимер изопрена.
СНз
СНз
?н3
СН 戸 С—СН=СН2СН 戸 С—СН=СН2-сн2—с=сн—сн^ 〃-сн2—с=сн—сн^ 〃
СН 戸 С—СН=СН2
СН 戸 С—СН=СН2
-сн2—с=сн—сн^ 〃
-сн2—с=сн—сн^ 〃
ИзопренИзопренПолиизопрен(натуральный научук)
Изопрен
Изопрен
Терпены
Под этим названием объединяют ряд углеводородов и их кислородсодержащих производных — спиртов, альдегидов и кетонов, углеродный скелет которых построен из двух, трех и более звеньев изопрена. Сами углеводороды называют терпеновыми углеводородами, а их кислородсодержащие производные — терпеноидами. Терпенами богаты эфирные масла растений (герани, розы, лаванды, лимона, перечной мяты и др.), смола хвойных деревьев и каучуконосов. К терпенам относятся и различные растительные пигменты и жирорастворимые витамины. Группировка терпенового типа (изопреноидная цепь) включена в структуру многих биологически активных соединений.
В большинстве терпенов изопреновые фрагменты соединены друг с другом по принципу «голова к хвосту» — изопреновое правило [Ружичка Л., 1921], как показано на примере мирцена.
Изопрен С5H&Изопрен С5H&Мирцен С|оН^Мирцен С|оН^
Изопрен С5H&
Изопрен С5H&
Мирцен С|оН^
Мирцен С|оН^
Терпеновые углеводороды и терпеноиды. Общая формула большинства терпеновых углеводородов— (С5HQ儿 Они могут иметь ациклическое и циклическое (би-, три- и полициклическое) строение. Терпены, содержащие две изопреновые группировки, относят к монотерпенам, три — к сесквитерпенам, четыре, шесть и восемь — к ди-, три- и тетратерпенам соответственно.
Примерами ациклических терпенов служат уже упоминавшийся ранее мирцен —— монотерпен, содержащийся в эфирных маслах хмеля и благородного лавра; родственный мирцену сгГирт
гераниол, входящий в состав эфирных масел герани и розы, при мягком окислении образующий альдегид — цитраль а.
ГераниолЦитраль аГераниолЦитраль а(гераниаль)(гераниаль)
ГераниолЦитраль а
ГераниолЦитраль а
(гераниаль)
(гераниаль)
Тритерпен сквален С30Н50 — промежуточный продукт в биосинтезе холестерина.
Фрагмент
изопрена
Сквален
В последние годы установлено, что цитраль и гераниол выделяются в небольших количествах рабочими пчелами при отыскивании пищи и привлекают других пчел. Соединения подобного действия называют феромонами. Они выделяются животными и определенным образом влияют на поведение других особей того же или близкого вида. Особенно заманчива перспектива использования феромонов, в частности половых аттрактантов, для борьбы с насекомыми ——вредителями сельского хозяйства.
Среди терпенов наиболее распространены моно- и бициклические терпены. Многие из них применяются в медицине или служат исходными продуктами для синтеза лекарственных средств. Соответствующие моно- и бициклическим терпенам предельные циклические углеводороды носят названия ментан, каран, пинан и б о р н а н.
0而命©
МентанНаранПинанБорнан
(—)-Л и м о н е н ——представитель моноциклических терпенов. Он содержится в лимонном масле и скипидаре. ( + ) Лимонен входит в состав масла тмина. Рацемическая форма лимонена (дипентен) может быть получена в результате реакции диенового синтеза из изопрена при нагревании.
МентанМентанЛимонен или дипентенЛимонен или дипентенТерпинТерпин
Ментан
Ментан
Лимонен или дипентен
Лимонен или дипентен
Терпин
Терпин
СНз
2 СНг—С—СН«=СН2
' Изопрен
При восстановлении оптически активного лимонена или дипентена получается ментан, а при полной их гидратации в кислой среде, протекающей в соответствии с правилом Марковникова, образуется двухатомный спирт терпин. Последний в виде гидрата применяется как отхаркивающее средство при хроническом бронхите.
Замещенные дипентены (например, каннабидиол) — психоактивное начало гашиша (марихуаны). ,
(—)-М е н т о л, как и лимонен, имеет скелет ментана. Он содержится в эфирном масле перечной мяты. Оказывает антисептическое, успокаивающее и болеутоляющее (отвлекающее) действие, входит в состав валидола, а также мазей, применяемых
НаннабидиолНаннабидиол/2хснз/2хснзМентолМентол
Наннабидиол
Наннабидиол
/2хснз
/2хснз
Ментол
Ментол
Из приведенной конформации ментола видно, что все три заместителя в циклогексановом кольце занимают экваториальные положения.
Для получения рацемического ментола в промышленности ж-крезол алкилируют изопропиловым спиртом в присутствии серной кислоты (реакция Фриделя ——Крафтса). При этом из изопро-
лилового спирта первоначально генерируется изопропильный катион ——электрофильная частица. При последующем восстановлении продукта алкилирования (тимола) получается ментол.
м*Нрезолм*НрезолТимолТимол
м*Нрезол
м*Нрезол
Тимол
Тимол
а-П и н е н — бициклический монотерпен ряда пинана. Его левовращающий энантиомер ——важная составная часть скипидара из хвойных деревьев.
Камфора ——бициклический кетон ——редкий пример соединения, в котором шестичленное кольцо имеет конформацию 8a儿・ ны. Камфора содержит два асимметрических атома углерода и для нее следовало бы ожидать существования четырех оптически деятельных стереоизомеров. Их однако известно всего два, так как вследствие жесткости системы конфигурация обоих хиральных центров может измениться лишь одновременно (трансрасположение мостиковой группы —С(СНз)2— между узловыми асимметрическими атомами невозможно).
Камфора издавна применяется в медицине как стимулятор сердечной деятельности. Ее правовращающий стереоизомер выделяют из эфирного масла камфорного дерева.
При действии брома на камфору замещается а-положение по отношению к карбонильной группе с образованием б р oм- к а м ф о р ы.
НамфОраНамфОраБромкамфора
НамфОра
НамфОра
Бромкамфора улучшает деятельность сердца, оказывает успокаивающее действие на центральную нервную систему.
Каротиноиды. Особую группу терпенов составляют каротиноиды—растительные пигменты. Некоторые из них играют роль витаминов или предшественников витаминов, а также участвуют в фотосинтезе* Большинство каротиноидов относится к тетратерпенам. Их молекулы содержат значительное число сопряженных двойных связей и поэтому окрашены. Для природных каротиноидов характерна транс-конфигурация двойных связей.
Каротин — растительный пигмент желто-красного цвета, в большом количестве содержащийся в моркови, а также томатах и сливочном масле. Известны три его изомера, называемые а、 В・，и у-каротинами, различающиеся числом циклов и положением двойных связей. Все они предшественники витами-
р-Наротин
Молекула p-каротина симметрична и состоит из двух одинаковых частей.
1422. Низкомолекулярные биорегуляторы липидной природы
Жирорастворимые витамины. Витаминами обычно называют органические вещества, присутствие которых в небольшом количестве в пище человека и животных необходимо для их нормальной жизнедеятельности.
Это классическое определение в настоящее время используется с некоторыми оговорками. Термин «витамины》，т. е.《амины жизни> (от лат. vita ——жизнь), своим возникновением обязан тому, что первые выделенные витамины принадлежали к классу аминов. Однако позднее выяснилось, что присутствие аминогруппы в витаминах необязательно. Витамины делят на две большие группы — водорастворимые и жирорастворимые. Многие водорастворимые витамины рассмотрены ранее (тиамин, или витамин В〕， см. 10.4; никотиновая кислота, или витамин РР, см. 10.3; аскорбиновая кислота, или витамин С, см. 12.L4; биотин, или витамин Н, см. 10.1).
Кроме этих групп витаминов, выделяют витаминоподоб- н ы е вещества, например холин, инозит, оротовая, л-аминобен- зойная, линолевая, линоленовая кислоты и др.
В настоящем разделе рассмотрены некоторые жирорастворимые витамины. Один из них — витамин Ai, р е т и н о л, образуется в организме из р-каротина.
Витамины группы А считаются факторами роста. Их недостаток в пище вызывает исхудание, высыхание роговицы глаза (куриную слепоту), понижает сопротивляемость организма инфекции.
Роль ретинола в процессе зрительного восприятия изучена достаточно хорошо (рис. 14.5). В организме он окисляется в альдегид 11 -транс-ретиналь, который под действием фермента ре- тинальизомеразы превращается в 11-цис-ретиналь, а затем связывается с белком палочек сетчатки о п с и н о м в иминосоединение с образованием светочувствительного пигмента родопсина. При поглощении света в результате фотоизомеризации ретинальный компонент родопсина переходит в 11-траяс-рети- наль, его конформация существенно изменяется, и он отделяется от опсина. Эта реакция служит пусковым механизмом, обеспечивающим возбуждение палочек сетчатки глаза.
В отличие от витаминов группы А, непосредственно относящихся к терпенам, в структурах витаминов групп Е и К присутствуют еще и ароматические фрагменты.
Витамины группы Е, так называемые токоферолы, содержатся в растительных маслах. Их функции пока не вполне ясны. По-ви- днмому, они служат антиоксидантами по отношению к ненасыщенным липидам, ингибируя процесс пероксидного окисления последних.
Среди витаминов этой группы наиболее важным является витамин Е, а-т окоферол. Он представляет собой производное двухатомного фенола гидрохинона с изопреноидной боковой цепью, связанной одновременно с ароматическим кислрродом одной из гидроксильных групп и соседним атомом углерода бензольного кольца. Остальные атомы водорода бензольного кольца замещены на метильные группы. Последние частично или полностью отсутствуют в Р-, у-,или б-токоферолах.
Витамин Е (а -токоферол)Витамин Е (а -токоферол)Фенонсидный радикал ot -токоферолаФенонсидный радикал ot -токоферола
Витамин Е (а -токоферол)
Витамин Е (а -токоферол)
Фенонсидный радикал ot -токоферола
Фенонсидный радикал ot -токоферола
ОПСИНОПСИНРис. 14.5. Химические основыРис. 14.5. Химические основы11・auc—^Ti・m.uxc ・изомеризация11・auc—^Ti・m.uxc ・изомеризацияпроцесса зрительного восприятия.процесса зрительного восприятия.
ОПСИН
ОПСИН
Рис. 14.5. Химические основы
Рис. 14.5. Химические основы
11・auc—^Ti・m.uxc ・изомеризация
11・auc—^Ti・m.uxc ・изомеризация
процесса зрительного восприятия.
процесса зрительного восприятия.
Антиокислительная функция токоферолов определяется их способностью связывать появляющиеся в клетках активные свободные радикалы (участники пероксидного окисления липидов) в относительно устойчивые и потому не способные к продолжению цепи феноксидные радикалы.
Витамины группы К необходимы для обеспечения нормальной свертываемости крови (антигеморрагический фактор). Они являются производными 1,4-нафтохинона и содержат изопреноидную боковую цепь.
Существуют два семейства витаминов этой группы: ф и л- лох^ноны — витамины Ki, встречающиеся в растениях, и мёнахиноны — витамины К2, имеющиеся у животных и бактерий.
Витамин К2 (менахиноны л =4,5}Витамин К2 (менахиноны л =4,5}(менадион)(менадион)
Витамин К2 (менахиноны л =4,5}
Витамин К2 (менахиноны л =4,5}
(менадион)
(менадион)
Филлохиноны отличаются от менахинонов лишь наличием одной двойной связи в изопреновом фрагменте, ближайшем к кольцу. В лечебной практике применяется синтетический водорастворимый аналог витаминов группы К ——2,3-Дигидро-2-метил-1,4-
нафтохинон-2-сульфонат натрия, в и к а с о л, повышающий способность крови к свертыванию.
Для проявления биологической активности витаминов данной группы важно наличие метильного заместителя во 2-м положении хинонового кольца. Об этом свидетельствует высокая К-витамин- ная активность 2-метил-1,4-нафтохинона — менадиона. Возможно, в организме менадион претерпевает превращение в соединения с изопреноидной боковой цепью.
Близки по структуре витаминам групп ЕиК убихиноны (в переводе означает «вездесущие хиноны»). Они присутствуют в липидной фазе всех клеточных мембран и принимают участие в окислительно-восстановительных процессах, сопровождающихся переносом электронов. В приведенной ниже формуле убихинонов, которые называют также коферментом Q, число п варьирует от 6 до 10. С химической точки зрения эти соединения — производные 1,4-бензохинона, содержащие изопреноидную боковую цепь. Кроме того, в хиноновом кольце присутствуют метоксигруппы, а по соседству с изопреноидной группировкой (как в витаминах К) — метильная группа.
В организме убихиноны могут легко и обратимо восстанавливаться в гидрохиноны, что и определяет их участие в процессе переноса электронов.
Убихиноны (кофермент Q, п=6-1О)Убихиноны (кофермент Q, п=6-1О)Восстановленные убихиноныВосстановленные убихиноны
Убихиноны (кофермент Q, п=6-1О)
Убихиноны (кофермент Q, п=6-1О)
Восстановленные убихиноны
Восстановленные убихиноны
Простагландины. Простагландины относятся к одному из наиболее интересных классов низкомолекулярных биорегуляторов. Они обладают чрезвычайно высокой биологической активностью и широким спектром действия. Единственным местом их образования первоначально считал^ предстательную железу (простату)——отсюда они и получили Ьвое название. В настоящее время простагландины в малом количестве найдены в большинстве тканей млекопитающих.
С химической точки зрения, простагландины — функционально замещенные жирные кислоты С20, которые можно рассматривать как производные несуществующей в природе, но полученной синтетическим путем простановой кислоты.
Простановая нислота
Скелет простановой кислоты в простагландинах включает одну, две или три двойные связи, одну или две гидроксильные группы, а также может содержать карбонильную группу.
В зависимости от природы и положения заместителей в циклопентановом кольце простагландины (ПГ) обозначают буквами А, В, С, D, Е и F.
Каждая группа простагландинов далее по числу двойных связей в боковых цепях делится на три серии, как это показано ниже на примере простагландинов группы Е.
ПГЕ]——одна двойная связь транс-конфигурации; ПГЕ2 — дополнительно цис-С-Ь—С-6 двойная связь, т. е. всего две двойные связи; ПГЕз ——дополнительно к ПГЕ2 цис-С-\7—С-18 двойная связь, т. е. всего три двойные связи в боковой цепи.
Обозначения а или 0 после цифрового индекса в простагландинах типов D и F показывают ориентацию гидроксильной группы при С-9. Так, а указывает на цис-, а 0 на транс-конфигурации этой группы и углеродной цепи при С-8.
Стабильные природные простагландины относятся к типам Е и F. На рис. 14.6 в упрощенном виде представлена схема превращений арахидоновой кислоты, в которой, помимо простагландинов, показано образование и других биологически активных соединений: простациклинов, веществ, предупреждающих образование тромбов и способствующих расширению сосудов; тромбоксанов, нестойких, но весьма активных веществ, образующихся в тромбоцитах и ответственных за инициирование сложного механизма, приводящего к формированию тромба; лейкотриенов, синтезируемых в лейкоцитах активаторов иммунных ответов. “
Простагландины относятся к сильнодействующим биологически активным веществам. Например, их содержание в сперме человека (основном их источнике) составляет 10~6 М, а действие
Рис* 14.6. Метаболизм арахидоновой кислоты (упрощенная схема).
на гладкую мышцу проявляется уже при концентрациях порядка 10 9 М. Простагландины обладают весьма широким спектром биологического действия. Они расширяют кровеносные сосуды, ингибируют свертывание крови и выделение желудочного сока, стимулируют работу кишечника, легких и бронхов, активируют синтез гликогена в печени. Отмечается их влияние на процессы нервного возбуждения, половой цикл у женщин. Так как простагландины вызывают сокращение матки, они могут быть использованы для стимулирования родовой деятельности или предотвращения беременности.
Стероиды
Стероиды Широко распространены в природе и выполняют в организме разнообразные функции. К настоящему времени известно около 20 000 стероидов; более 100 из них применяется в медицине.
Стероиды имеют циклическое строение. В основе их структуры лежит скелет стерана (гонана, циклопентанопергидрофенантрена), состоящий их трех конденсированных циклогексановых колец (А, В и С) в нелинейном сочленении и циклопентанового кольца (D). Общая структура стероидов и принятая, нумерация атомов в стеране приведены ниже.
.Стеран(Циклопехтвнопергидрофенантрен).Стеран(Циклопехтвнопергидрофенантрен)Общий скелет стероидов (Х=ОН, OR',O=%)Общий скелет стероидов (Х=ОН, OR',O=%)
.Стеран
(Циклопехтвнопергидрофенантрен)
.Стеран
(Циклопехтвнопергидрофенантрен)
Общий скелет стероидов (Х=ОН, OR',O=%)
Общий скелет стероидов (Х=ОН, OR',O=%)
Характерная особенность большинства природных стероидов ——наличие кислородсодержащего заместителя у С-3, «ангу- лярн&х》метильных групп С-18 и С-19, а также алифатического заместителя R у С-17. По величине углеродной цепи этого заместителя стероиды делятся на группы, которые приведены в табл. 14.2.
Основы стереохимии стероидов. Незамещенный стеран содержит 6 узловых асимметрических атомов углерода. Поэтому для него число стереоизомеров равно 26 — 64. С введением заместителей к любым неузловым атомам число возможных стереоизомеров еще более возрастает. Однако благодаря высокой стереоселективности биосинтетических реакций в живой природе встречаются только некоторые из возможных стереоизомерных форм.
Таблица 14.2. Классификация стероидов по величине углеводородного радикала R у С-17
R
Число атомов углерода в радикале
Название углеводорода, составляющего основной • скелет
Группа стероидов
Н
0
Андростан
Мужские половые гормоны
Н (С-19 отсутствует)
0
Эстран
Женские половые гормоны (эстрогены)
—СН2—СНз
2
Прегнан
Женские половые гормоны (гестагены) и гормоны коркового вещества надпочечников
~СН—СН2—СН2—СНз
5
Холан
Желчные кислоты
СНз
—СН—(СН?)з—СН—СНз
СНз丄 Нз
8
Холестан
Стерины
Сочленение колец А и В, В и С, С и D может быть цис- или транс-, как в цис- и транс-декалинах.
Декалин — бициклический насыщенный углеводород, получаемый при исчерпывающем гидрировании нафталина (см. 8.2).
出/СдС屮2 ==广
Декалин
В зависимости от конфигурации атомов С-9 и С-10 декалин существует в виде двух стереоизомеров: транс-декалина, у которого атомы водорода у С-9 и С-10 находятся по разные стороны от воображаемой плоскости колец (рис. 14.7, а) и цис-декалина с расположением атомов водорода у этих атомов углерода по одну сторону плоскости (рис. 14.7, б). Стереоизомерные транс- и цис-декалины различаются по термодинамической стабильности. В гракс-изомере содержатся три выгодные анти-бутановые конформации (одна из них показана на рис. 14.7, а). В ^ис-декалине вместо них имеются три гош-бутановые конформации (одна из которых приведена на рис. 14.7, б). По этой причине ^«^-деКалин обладает большей энергией (на 11,5 кДж/моль), чем транс- декалин. Поэтому в структуре стероидов чаще встречается транс- сочлененная декалиновая система.
В природных стероидах кольца В и С всегда, а кольца С и D почти всегда транс-сочленены, в то время как кольца А и В могут 484
Рис. 14.7. Сочленение циклогексановыхРис. 14.7. Сочленение циклогексановыхколец в декалине. Объяснениеколец в декалине. Объяснениев тексте.в тексте.иметь как транс-, так и ^ус-сочленения. кольца находятся в конформации кресла.иметь как транс-, так и ^ус-сочленения. кольца находятся в конформации кресла.Все циклогексановыеВсе циклогексановые5 р-Стероид (цис А/В)5 р-Стероид (цис А/В)
Рис. 14.7. Сочленение циклогексановых
Рис. 14.7. Сочленение циклогексановых
колец в декалине. Объяснение
колец в декалине. Объяснение
в тексте.
в тексте.
иметь как транс-, так и ^ус-сочленения. кольца находятся в конформации кресла.
иметь как транс-, так и ^ус-сочленения. кольца находятся в конформации кресла.
Все циклогексановые
Все циклогексановые
5 р-Стероид (цис А/В)
5 р-Стероид (цис А/В)
Положение атомов водорода и заместителей снизу или сверху от условной плоскости кольца обозначают буквами аир соответственно (что напоминает обозначения в углеводах).
Стереохимия сочленения колец А и В указывается по ориентации атома водорода в 5-м положении: 5а-стероид имеет транс-, а 5р-стероид — ^«с-сочленение колец А и В.
Циклический скелет стероидов относительно жесткий и для него не характерны конформационные превращения, меняющие пространственное расположение заместителей. Следовательно,
конфигурация заместителя» а или 0, однозначно определяет его конформацию. Например, в 5а-стероидах, т. е. при гракс-сочле- нении колец А и В, Зр-заместитель занимает энергетически более выгодное экваториальное, а За-заместитель ——аксиальное менее выгодное положение.
Стероиды играют важную роль в теоретической органической химии как модели, на которых можно проследить влияние стереохимических факторов на направление и скорость реакций.
При обычном написании формул стероидов циклический скелет принято изображать плоским. Заместители и атомы водорода в таком случае будут располагаться либо над плоскостью чертежа (p-конфигурация), либо под нею (а-конфигурация).
5 ос -Стероид5 ос -Стероид5 р -Стероид5 р -Стероид
5 ос -Стероид
5 ос -Стероид
5 р -Стероид
5 р -Стероид
Стерины. Как правило, клетки очень богаты стеринами. В основе структуры стеринов лежит скелет углеводорода х о л е с т ан а, алифатический радикал R у С-17 которого включает 8 атомов углерода.
В качестве обязательного заместителя стерины содержат гидроксильную группу при С-3, т. е. являются вторичными спиртами (поэтому в их названии часто присутствует окончание -ол).
Примерами служат встречающиеся в животных клетках х о- лестанол, относящийся к 5а-стероидам; холестерин, а также образующийся из холестерина в кишечнике и присутствующий поэтому в фекалиях копростанол (5р-стероид). Гидроксильная группа во всех трех стероидах имеет р-конфигура- цию.
Рис. 14.8. Холестерин.
Стерины — предшественники желчных кислот и стероидных гормонов в организме.
Холестерин (холестерол, холестен-5-ол-3₽) — наиболее распространенный представитель стеринов (рис. 14.8). Присутствует практически во всех животных липидах, крови и желчи. Особенностью его структуры является наличие двойной связи в кольце В между С-5 и С-6. Восстановление этой двойной связи приводит к двум стереоизомерам — холестанолу и копростанолу.
Холестанол (Зр-ОН, 5а-Н)Холестанол (Зр-ОН, 5а-Н)Нопростанол (3 р -ОН, 5 р-Н)Нопростанол (3 р -ОН, 5 р-Н)
Холестанол (Зр-ОН, 5а-Н)
Холестанол (Зр-ОН, 5а-Н)
Нопростанол (3 р -ОН, 5 р-Н)
Нопростанол (3 р -ОН, 5 р-Н)
Очищенный холестерин ——белое, кристаллическое, оптически активное вещество (т. пл. 150° С,[ а] В0 — 39° ). В организме встречается как в свободном состоянии, так и в виде сложного эфира.
Из общего количества холестерина, содержащегося в организме (250 г при массе тела 65 кг), только около 20 % его поступает с пищей. Основное количество холестерина синтезируется в организме из уксусной кислоты. Нарушение обмена холестери-
на приводит к его отложению на стенках артерий и, как следствию, уменьшению эластичности сосудов (атеросклерозу). Кроме того, он может накапливаться в виде желчных камней.
При облучении УФ-светом некоторых стеринов, например, встречающегося в бактериях эргостерина (эргостерола), происходит размыкание кольца В и образование продуктов, относящихся к витаминам группы D (антирахитические). Они содержатся в яичном желтке» молоке, сливочном масле и рыбьем
Желчные кислоты. В печени стерины, в частности холестерин, превращаются в желчные кислоты. Алифатическая боковая цепь у С-17 в желчных кислотах, производных углеводорода х о л ан а, состоит из 5 атомов углерода и включает концевую карбоксильную группу. Из желчи человека выделены четыре кислоты, которые получили название холевых кислот. Наиболее распространенная среди них — сама холевая кислота. Все гидроксильные группы в ней имеют a-расположение, а кольца А и В —— 14ис-сочленение.
Холевая кислота ф (За-ОН, бр -Н, 7 а -ОН, 12 а-ОН)Холевая кислота ф (За-ОН, бр -Н, 7 а -ОН, 12 а-ОН)Глинохолевая (R=COOH)и таурохолевая (R=CH，2 SO3H) кислотыГлинохолевая (R=COOH)и таурохолевая (R=CH，2 SO3H) кислоты
Холевая кислота ф (За-ОН, бр -Н, 7 а -ОН, 12 а-ОН)
Холевая кислота ф (За-ОН, бр -Н, 7 а -ОН, 12 а-ОН)
Глинохолевая (R=COOH)
и таурохолевая (R=CH，2 SO3H) кислоты
Глинохолевая (R=COOH)
и таурохолевая (R=CH，2 SO3H) кислоты
Другие холевые кислоты отличаются отсутствием одной или двух гидроксильных групп у С-7 и С-12. Желчные кислоты находятся в организме обычно в виде амидов по карбоксильной 488
группе (посредством пептидной связи к ним присоединены остатки глицина H2NCH2COOH или таурина H2NCH2CH2SO3H). Натриевые и калиевые соли этих соединений обладают поверхностно-активными свойствами. Эмульгируя жиры пищи, они улучшают их усвоение, а также активируют фермент липазу, катализирующий гидролиз жиров.
Стероидные гормоны. Гормонами называют биологически активные вещества, образующиеся в результате деятельности желез внутренней секреции и принимающие участие в регуляции обмена веществ и физиологических функций в организме.
Гормоны ——промежуточное звено между нервной системой и ферментами. Синтезированные в железах внутренней секреции гормоны переносятся током крови к органам-мишеням и там либо повышают каталитическую активность соответствующих ферментов, либо ускоряют их биосинтез. Классифицируют гормоны по месту их секретирования в кровь. В соответствии с этой «анатомической» классификацией различают гормоны щитовидной железы, надпочечников, половых желез и т. д. Согласно химической классификации все известные гормоны можно разделить на Фри группы.
Аминокислоты и продукты их превращений; в эту группу включают тироксин и родственные гормоны щитовидной железы, а также катехоламиновые гормоны ——адреналин и норадреналин (см. 9.3.5).
Пептиды и белковые гормоны; они составляют наиболее представительную группу гормонов, в которую входят некоторые олигопептиды (вазопрессин; см. 11.2.2), простые белки (гормон роста соматотропин, инсулин; см. 11.2.2) и сложные белки — гликопротеины, в частности пролактин, стимулирующий развитие молочных желез.
Производные стероидов; к ним относятся гормоны коркового вещества надпочечников, или кортикостероиды; мужские и женские половые гормоны.
В настоящем разделе рассмотрены только стероидные гормоны. 一
Кортикостероиды (всего их около 40) образуются в корковом веществе надпочечников и регулируют углеводный и солевой обмен. Их боковая цепь у С-17 включает два атома углерода в виде гидроксикетонной группировки. Примерами служат кортикостерон и преднизолон, важной структурной характеристикой которых является система а, р-ненасыщенного кетона в кольце А.
Кортикостерон действует как антагонист инсулица, повышая содержание глюкозы в крови. Преднизолон ——синтетический кортикостероид, по действию превосходящий свои природные аналоги.
Используется для лечения ревматизма, бронхиальной астмы, воспалительных процессов кожи.
Половые гормоны вырабатываются половыми органами и регулируют половые функции. К их числу относятся женские (гестагены и эстрогены) и мужские половые гормоны.
Гестагены, или гормоны беременности, образуются в желтом теле яичников. Они, как и кортикостероиды, являются производным прегнана. Наибольшей активностью среди них обладает прогестерон, боковая цепь которого представляет собой ацетильную группу. •
ПрогестеронПрогестеронЭстрадиолЭстрадиол
Прогестерон
Прогестерон
Эстрадиол
Эстрадиол
Эстрогены контролируют менструальный цикл у женщин. Наиболее важны эстрон и эстрадиол, производные углеводорода э с т р а н а. Отличительный признак их структуры —— наличие ароматического кольца А, а также отсутствие боковой цепи у С-17 и метильной группы у С-10. Эстрон ——первый поло- 'вой гормон, выделенный в чистом виде.
Широкий поиск синтетических эстрогенов привел к получению соединений, обладающих мощной эстрогенной активностью. К таким препаратам относятся диэтилстильбэстрол и продукт его гидрирования синэстрол.
ДиэтилстильбэстролСинестрол(транс -3,4-ди- (л -гидроксифенил) -' ，(мезо -3,4-ди-(л -гидронсифенил)-гексен-3)гексан)ДиэтилстильбэстролСинестрол(транс -3,4-ди- (л -гидроксифенил) -' ，(мезо -3,4-ди-(л -гидронсифенил)-гексен-3)гексан)
ДиэтилстильбэстролСинестрол
(транс -3,4-ди- (л -гидроксифенил) -' ，(мезо -3,4-ди-(л -гидронсифенил)-
гексен-3)гексан)
ДиэтилстильбэстролСинестрол
(транс -3,4-ди- (л -гидроксифенил) -' ，(мезо -3,4-ди-(л -гидронсифенил)-
гексен-3)гексан)
Андрогены стимулируют развитие вторичных мужских половых признаков и выработку спермы. Главные мужские половые гормоны — андростерон и более активный тестостерон. В основе структуры лежит скелет углеводорода андростана. Боковая цепь при С-17 у этих кетостероидов, как и у эстрогенов, отсутствует, но сохраняются обе《ангулярнне》метильные группы.
Сердечные гликозиды. Сердечные гликозиды ——соединения стероидного ряда, у которых стероидная часть молекулы играет роль агликона (в этом случае его называют генином) некоторых моно- или олигосахаридов. В небольших количествах они возбуждают сердечную деятельность и используются в кардиологии. В больших же дозах являются сердечными ядами. Выделяют эти соединения из различных видов наперстянки (дигиталиса), ландыша, горицвета и других растений.
К генинам сердечных гликозидов растительного происхождения относятся дигитоксигенин и строфантидин.
Особенность их структуры ——наличие ненасыщенного ^-лак- тонного кольца у С-17 и ци^-сочленение колец С и D. Остатки углеводов (ими могут быть 2,6-дидезоксисахара; см. 12.1.4) присоединяются за счет гидроксильной группы у С-3 стероида. Связь между молекулой углевода и генином является р-глико- зидной. Примером сердечного гликозида служит ланатозид А, выделяемый из наперстянки (рис. 14.9).
Биосинтез терпенов и стероидов
Родство терпенов и стероидов подтверждается возможностью их синтеза в живых организмах из единого предшественника — типичного изопреноида сквалена, В качестве исходного вещества используется уксусная кислота. В форме ацетилкофермента А она конденсируется сначала в ацетоацетилкофермент А, который далее по типу альдольной конденсации присоединяет по карбонильной группе новую молекулу ацетилкофермента А с образованием монотиоэфира З-гидрокси-З-метилпентандиовой кислоты (I).
ОII2 CH3C-SHoAОII2 CH3C-SHoA„HSHoA* CH3C-CH2i-SHoA„HSHoA* CH3C-CH2i-SHoAОH-CH26-SHoAОH-CH26-SHoAАцетилнофермент ААцетилнофермент ААцетоацетилкофермент ААцетоацетилкофермент АCHg~C —CH2~C"SHoA CHjj-C-SHoAОCHg~C —CH2~C"SHoA CHjj-C-SHoAООНОНООН2ОMs Но АН2ОMs Но АSHoASHoA
О
II
2 CH3C-SHoA
О
II
2 CH3C-SHoA
„HSHoA* CH3C-CH2i-SHoA
„HSHoA* CH3C-CH2i-SHoA
ОH-CH26-SHoA
ОH-CH26-SHoA
Ацетилнофермент А
Ацетилнофермент А
Ацетоацетилкофермент А
Ацетоацетилкофермент А
CHg~C —CH2~C"SHoA CHjj-C-SHoA
О
CHg~C —CH2~C"SHoA CHjj-C-SHoA
О
ОН
ОН
О
О
Н2О
Ms Но А
Н2О
Ms Но А
SHoA
SHoA
СН3 °НООС-СНн-С-СНо-С^牟〔2“&Н 、SHoAСН3 °НООС-СНн-С-СНо-С^牟〔2“&Н 、SHoA§НзHOOO-CHjj-C-CHjCHj-OHонМевалоновая кислота§НзHOOO-CHjj-C-CHjCHj-OHонМевалоновая кислота
СН3 °
НООС-СНн-С-СНо-С^牟〔2“
&Н 、SHoA
СН3 °
НООС-СНн-С-СНо-С^牟〔2“
&Н 、SHoA
§НзHOOO-CHjj-C-CHjCHj-OHон
Мевалоновая кислота
§НзHOOO-CHjj-C-CHjCHj-OHон
Мевалоновая кислота
фосфорилированиефосфорилирование—СО?, —Н^О—СО?, —Н^Ос—сс—сOI-PDOOI-PDO
фосфорилирование
фосфорилирование
—СО?, —Н^О
—СО?, —Н^О
с—с
с—с
OI-PDO
OI-PDO
3-Мвтил-3-бутвнил дифосфат
Ферментативное восстановление этой кислоты приводит к мевалоновой кислоте. Последняя с потерей СС)2 и Н2О фосфорилируется в З-метил-З-бутенилди- фосфат (П), служащий строительным блоком в синтезе изопреноидов.
З-Метил-З-бутенилдифосфат (II) находится в равновесии с изомерным З-метил-2-бутенилдифосфатом (Ш), который может легко ионизироваться, образуя достаточно стабильные дифосфат-ион и катион аллильного типа (IV), и, таким образом, играть роль алкилирующего реагента.
СТЕРОИДНЫЙ АГЛИНОН
(「ЕНИН)
У「ЛЕВОДНАН ЧАСТЬ
З-Метил-З-бутенилдифосфат
II
З-Метил-2-бутенилдифосфат
III
сн3. +
^с=сн-сн2
CH3/
Этот реагент служит источником электрофила (IV) в живых организмах при алкилировании производных одно- и двухатомных фенолов по типу реакции Фриделя — Крафтса, которое приводит к образованию некоторых коферментов и жирорастворимых витаминов.
В биосинтезе терпенов и стероидов (рис. 14.10) поеледовательное алкилирование катионом (IV) З-метил-З'бутенилдифосфата (II) ведет к монотерпену геранилдифосфату, сесквитерпенилдифосфату и далее к дитерпеннлдифосфату. Последние два затем либо превращаются в соответствующие терпены, либо димеризуются в три- и тетратерпены. При этом из сесквитерпенилдифосфата образуется сквален, который и служит предшественником холестерина и, следовательно, остальных стероидов в организме.
С%、+?' 丁СНз*з 丁 О-
.С=СН-СН2 + СН =С-СН СН2О-Р-О-Р-О- ^^НСН2СН ССН.рн^СНР-О-Р-О-
СНзсн3 о о СНз-о о
НатионЗ-Метил-З-бутенилдифосфат
IVII
Рис. 14.10. Биосинтез терпенов и стероидов.
Д Основные понятия и термины
ЛипидыЛипиды омыляемые—простые—воска—жиры—масла—сложныеСпиртовые компоненты липидов—глицерин—2-&миноэтанол (коламин)—холин—серин.—сфингозинФосфолипидыГлицерофосфолипиды—L -глицеро-3-фосфат— фосфатидовые кислоты—фосфатидилэтаноламины—фосфатидилсерины—фосфатидилхолины Сфинголипиды—сфингозин—церамиды—сфингомиелины Гликолипиды—цереброзиды—ганглиозидыЛипидыЛипиды омыляемые—простые—воска—жиры—масла—сложныеСпиртовые компоненты липидов—глицерин—2-&миноэтанол (коламин)—холин—серин.—сфингозинФосфолипидыГлицерофосфолипиды—L -глицеро-3-фосфат— фосфатидовые кислоты—фосфатидилэтаноламины—фосфатидилсерины—фосфатидилхолины Сфинголипиды—сфингозин—церамиды—сфингомиелины Гликолипиды—цереброзиды—ганглиозидыВысшие жирные кислоты—пальмитиновая—стеариновая—олеиновая—линолевая—линоленовая—арахидоновая гРеакции омыляемых липидов—гидролиз—пероксидное окисление—р-окисление жирных кислот Липиды неомыляемые Терпены—терпеновые углеводороды—терпеноидыКаротиноиды Простагландины Жирорастворимые витамины—ретинол—токоферолы—менахиноны—убихиноныСтероиды—холестерин—андрогены—эстрогеныВысшие жирные кислоты—пальмитиновая—стеариновая—олеиновая—линолевая—линоленовая—арахидоновая гРеакции омыляемых липидов—гидролиз—пероксидное окисление—р-окисление жирных кислот Липиды неомыляемые Терпены—терпеновые углеводороды—терпеноидыКаротиноиды Простагландины Жирорастворимые витамины—ретинол—токоферолы—менахиноны—убихиноныСтероиды—холестерин—андрогены—эстрогены
Липиды
Липиды омыляемые
—простые
—воска
—жиры
—масла
—сложные
Спиртовые компоненты липидов
—глицерин
—2-&миноэтанол (коламин)
—холин
—серин.
—сфингозин
Фосфолипиды
Глицерофосфолипиды
—L -глицеро-3-фосфат
— фосфатидовые кислоты
—фосфатидилэтаноламины
—фосфатидилсерины
—фосфатидилхолины Сфинголипиды
—сфингозин
—церамиды
—сфингомиелины Гликолипиды
—цереброзиды
—ганглиозиды
Липиды
Липиды омыляемые
—простые
—воска
—жиры
—масла
—сложные
Спиртовые компоненты липидов
—глицерин
—2-&миноэтанол (коламин)
—холин
—серин.
—сфингозин
Фосфолипиды
Глицерофосфолипиды
—L -глицеро-3-фосфат
— фосфатидовые кислоты
—фосфатидилэтаноламины
—фосфатидилсерины
—фосфатидилхолины Сфинголипиды
—сфингозин
—церамиды
—сфингомиелины Гликолипиды
—цереброзиды
—ганглиозиды
Высшие жирные кислоты
—пальмитиновая
—стеариновая
—олеиновая
—линолевая
—линоленовая
—арахидоновая г
Реакции омыляемых липидов
—гидролиз
—пероксидное окисление
—р-окисление жирных кислот Липиды неомыляемые Терпены
—терпеновые углеводороды
—терпеноиды
Каротиноиды Простагландины Жирорастворимые витамины
—ретинол
—токоферолы
—менахиноны
—убихиноны
Стероиды
—холестерин
—андрогены
—эстрогены
Высшие жирные кислоты
—пальмитиновая
—стеариновая
—олеиновая
—линолевая
—линоленовая
—арахидоновая г
Реакции омыляемых липидов
—гидролиз
—пероксидное окисление
—р-окисление жирных кислот Липиды неомыляемые Терпены
—терпеновые углеводороды
—терпеноиды
Каротиноиды Простагландины Жирорастворимые витамины
—ретинол
—токоферолы
—менахиноны
—убихиноны
Стероиды
—холестерин
—андрогены
—эстрогены
Г л а в а 15.
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Для выделения, очистки, анализа и идентификации органических соединений используются химические и физические методы. Конечным результатом данных исследований является установление структуры органических соединений.
Для выделения органических соединений из реакционной смеси или смеси природных продуктов и получения их в химически чистом состоянии используются традиционные методы — экстракция, различные виды перегонки, перекристаллизация. *
В современной органической химии большое значение имеют физические методы, которые особенно важны при исследовании структуры сложных органи-
ческих соединений. Физико-химические методы прочно вошли в практику лабораторных клинических исследований1. Наиболее широко используются хроматографические и спектральные методы.
ХРОМАТОГРАФИЯ
Среди методов разделения и очистки органических соединений ведущее место занимает хроматография — метод, впервые предложенный в начале века русским ученым С. Цветом. ,
Хроматографический метод основан на различном распределении веществ между подвижной (поток жидкости или газа) и неподвижной (твердой или жидкой) фазами.
В зависимости от характера фаз, с помощью которых производится разделение, различают газовую, газожидкостную и жидкостную хроматографию. По типу взаимодействия разделяемых веществ с фазами хроматография делится на адсорбционную, распределительную, ионообменную, гель-хроматографию и электрофорез. ,
Хроматографический процесс может осуществляться в колонках, тонком слое и на бумаге.
Адсорбционная хроматография основана на различии в относительном сродстве компонентов разделяемой смеси к твердым адсорбентам (неподвижная фаза), в качестве которых используются порошкообразные вещества — оксид алюминия, силикагель, крахмал, цеолиты, активированный уголь и т. н. Наиболее распространены колоночный и тонкослойный варианты адсорбционной хроматографии.
В колонку, обычно представляющую собой заполненную адсорбентом стеклянную трубку, вносят раствор смеси веществ. При прохождении через колонку осуществляется разделение компонентов смеси. С помощью подаваемой в колонку подвижной фазы ——растворителя, называемогЪ элюентом, — адсорбированные вещества в виде зон перемещаются (вымываются) с различными скоростями (жидкостцая адсорбционная хроматография). В результате из колонки выходят фракции (элюаты) разделенных веществ (рис. 15.1).
Хроматография в тонком слое (ТСХ)——один из наиболее быстрых способов разделения органических смесей. На тонкий слой сорбента на подложке (стеклянной или алюминиевой пластинке) в виде нескольких точек или зон наносят раствор разделяемых веществ. В хроматографической камере (рис. 15.2, а) при подъеме подвижной фазы по пластинке снизу вверх происходит разделение веществ. Бесцветные вещества обнаруживают путем обработки пластинки различными химическими реагентами, образующими при взаимодействии с ними окрашенные пятна. При использовании готовых пластинок «С ил у фол» с люминесцентным индикатором ряд веществ (пятен) можно обнаружить при облучении УФ-светом. Положение пятна на хроматограмме характеризуется величиной R/, являющейся отношением расстояния 1, пройденного веществом к расстоянию L, пройденному растворителем (рис. 15.2, б).
Распределительная хроматография основана на разделении веществ за счет различия в коэффициентах распределения между двумя или более несмешиваю- щимися жидкими фазами или неподвижной жидкой и газовой фазами. .Неподвижной фазой служит твердый носитель, пропитанный специальной жидкостью, подвижной — растворитель (жидкостная распределительная хроматография) или газ (газожидкостная хроматография, ГЖХ). Распределительная хроматография обычно осуществляется на бумаге или колонках.
В хроматографии на бумаге носителем неподвижной водной фазы служит специальная хроматографическая бумага. Как и в ТСХ, раствор смеси разделяемых веществ наносится на стартовую линию полоски бумаги, помещаемой в хроматографическую камеру. Подвижная фаза поднимается по бумаге вверх —
Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник/Под ред.
В. В. Меньшикова. — М.: Медицина, 1987. — 368 с.
Рис. 15.1. Хроматография на колонке.Рис. 15.1. Хроматография на колонке.
Рис. 15.1. Хроматография на колонке.
Рис. 15.1. Хроматография на колонке.
Рис. 15.2. Хроматография в тонком слое сорбента. Объяснение в тексте. 17—898
восходящая хроматография (рис. 15. 3, а) или стекает вниз ——нисходящая хроматография (рис. 15. 3, б). При этом происходит распределение компонентов смеси между фазами. В зависимости от значения коэффициентов распределения вещества движутся с различной скоростью, разделяясь на бумаге на отдельные пятна, отличающиеся величиной Rf.
Впервые хроматография на бумаге была предложена для качественного и количественного определения аминокислот и пептидов, полученных при гидролизе белка. До настоящего времени этот способ пригоден для разделения природных веществ ——углеводов, липидов, нуклеотидов и др.
Колоночная хроматография с применением жидкой подвижной фазы (как правило, смеси органических растворителей) широко используется в обычной лабораторной практике (жидкостная распределительная хроматография).
Высокоэффективное разделение веществ достигается при использовании газовой подвижной фазы. ГЖХ ——универсальный метод разделения смесей разнообразных веществ, испаряющихся без разложения. Для увеличения летучести многие природные соединения превращают в производные: а-аминокислоты в метиловые или этиловые эфиры (см. 11.1.4), моносахариды в их триметилсилиловые эфиры (см. 12Л .5) и др. •
ГЖХ осуществляют на приборах, называемых хроматографами. Разделенные вещества фиксируются в виде пиков на хроматограмме (рис. 15.4). Положение каждого пика определяется временем, в течение которого вещество проходит колонку до момента выхода (время удерживания), или объемом прошедшего газа-носителя (удерживаемый объем). Количественное определение компонентов в смеси может быть с высокой точностью осуществлено путем измерения относительных площадей соответствующих пиков.
Ионообменная хроматография включает обратимый обмен ионов, содержащихся в растворе разделяемой смеси, на ионы полимерных смол, называемых ионитами (катиониты, аниониты) и используемых в качестве неподвижной фазы. Катиониты ——это вещества кислотного характера, содержащие карбоксильные и сульфогруппы, протоны которых обмениваются на катионы. Аниониты содержат в своем составе группы основного характера, например аминогруппы различной степени замещения.
В отличие от ранее рассмотренных видов хроматографии ионообменная хроматография основана на химическом взаимодействии активных групп неподвижной фазы с ионами разделяемых соединений. Она используется для разделения смесей белков и аминокислот, которые в водном растворе находятся в виде ионов (см. 11.1.3). Ионообменная хроматография положена в основу действия специальных приборов — автоматических аминокислотных анализаторов. ，
Гель-хроматография (гель-фильтрация, или ситовая хроматография) — метод разделения, очистки и анализа веществ, основанный на различии в размерах или массе молекул. В качестве стационарной фазы используют различные гелио трехмерной сетчатой структурой: декстраны (полисахариды), полиакриламиды, пористые силикагели, цеолиты и др. При разделении смеси небольшие молекулы диффундируют через поры набухшего в растворителе геля, а крупные молекулы проходят через пространство между частицами геля. При промывании геля растворителем в первую очередь перемещаются крупные молекулы, а затем уже мелкие, т. е. компоненты смеси элюируют в порядке уменьшения их молекулярной массы. Гель действует как молекулярное сито. Аппаратурная простота метода и мягкие условия разделения способствовали особенно широкому применению гель-хроматографии в биохимических исследованиях. Основное назначение гель-хроматографии ——разделение высокомолекулярных веществ. С ее помощью выделены и очищены многие ферменты, пептидные гормоны, нуклеиновые кислоты.
Электрофорез представляет собой метод разделения смеси веществ под действием электрического тока. При этом в электрическом поле перемещаются заряженные молекулы, а растворитель остается неподвижным. Электрофорез применяется главным образом в области биополимеров ——белков, глико- и липопротеинов, Нуклеопротеинов, нуклеиновых кислот, среди которых первыми с помощью этого метода были разделены белки плазмы крови человека.
Хроматографические методы находятся в стадии развития и постоянного
Рис. 15.3. Распределительная хроматография на бумаге. Объяснение в тексте.Рис. 15.3. Распределительная хроматография на бумаге. Объяснение в тексте.Вр^емя удерживания (ми»4 или удерживаемый объемгмлВр^емя удерживания (ми»4 или удерживаемый объемгмл
Рис. 15.3. Распределительная хроматография на бумаге. Объяснение в тексте.
Рис. 15.3. Распределительная хроматография на бумаге. Объяснение в тексте.
Вр^емя удерживания (ми»4 или удерживаемый объемгмл
Вр^емя удерживания (ми»4 или удерживаемый объемгмл
п#<с. /15.4. Газожидкостная хроматография.
обновления, совершенствуется аппаратура для их проведения. Например, за счет применения высокого давления, колонок малого сечения и мелкодисперсных сорбентов жидкостная распределительная хроматография стала высокоскоростным процессом, осуществляемым с помощью современных жидкостных хроматографов. Появились разновидности хроматографических методов, базирующихся на новых принципах. Так, в биохимической практике для выделения белков ——ферментов, иммуноглобулинов» рецепторных белков ——используется аффинная хроматография» основанная на способности биологически активных соединений взаимодействовать лишь с определенными веществами смеси и образовывать с ними нековалентносвязаиные комплексы» которые под действием элюирующего раствора могут диссоциировать. Теоретические основы рассмотренных хроматографических методов более подробно излагаются в курсе общей химии.
АНАЛИЗ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Выделенное и очищенное соединение идентифицируют путем сравнения его физических констант с аналогичными константами известных веществ. К таким константам относятся температуры плавления н кипения, плотность, показатель преломления, удельное вращение, хроматографические и спектральные характеристики. Одновременно они служат и для оценки степени чистоты соединения.
Для соединений» которые не удалось идентифицировать по физическим константам, определяют молекулярную формулу, показывающую количество различных атомов в молекуле. Для этого сначала проводят качественный и количественный анализы. С помощью качественных реакций устанавливают, какие элементы входят в состав анализируемого соединения. Затем по разработанным методикам определяют процентное содержание углерода, водорода, азота, серы, галогенов и других элементов. Обычно количество кислорода определяется косвенным образом по разности. В настоящее время в аналитическую практику внедрены автоматические анализаторы, на которых за несколько минут одновременно определяется процентное содержание углерода, водорода и азота.
На основании данных количественного анализа рассчитывается эмпирическая формула, которая показывает лишь соотношение атомов в молекуле. Для установления истинной молекулярной формулы необходимо кроме этого знать молекулярную массу соединения, которую определяют криоскопически (по понижению температуры замерзания), эбулиоскопически (по повышению температуры кнпення), осмометрически (по изменению осмотического давления) или каким-либо другим методом. Современным экспресс-методом определения молекулярной массы является масс-спектрометрия (см. 15.3.5).
Для установления строения органических соединений используют некоторые химические методы. Например, с помощью качественных реакций обнаруживают функциональные группы и выясняют строение углеродного скелета. Так, двойную связь обнаруживают по реакциям обесцвечивания бромной воды (см. 521) и раствора перманганата калия (см. &1}.
Присутствие в молекуле фенольной или енольной гидроксильной группы подтверждается цветной реакцией с раствором хлорида железа (III) (см. 6.2.1). Отличительной особенностью альдегидной группы служит способность восстанавливать аммиачный раствор гидроксида серебра (реактив Толленса) и щелочной раствор тартратного комплекса меди (II) (реактив Фелинга, см. 9.3.6).
Наличие в соединении функциональных групп определяют также путем получения производных, которые легче идентифицируются при сравнении их с известными соединениями. Например, для характеристики альдегидов и кетонов используют образование 2,4-динитрофенил гидразонов (см. 7.2).
В основе определения строения углеродного скелета соединения лежит расщепление углерод ——углеродных связей с образованием в Качестве осколков бал^е легко идентифицируемых соединений. Чаще всего расщепление проводят п»тем окисления перманганатом, трикислородом (озоном), хромовой, азотной, иодной кислотами, пероксидом водорода. Однако использование химических методов^ня- зано с большой затратой времени н вещества. 【
СПЕКТРАЛЬНЫЕ МЁТОДЫ
、Спектральные методы связаны с воздействием на вещество электромагнитного излучения. Важнейшими из них являются электронная (ультрафиолетовая, УФ), колебательная (инфракрасная, ИК) спектроскопия и спектроскопия ядер кого магнитного резонанса (ЯМР). Механизм взаимодействия электромагнитного излучения с веществом в разных областях электромагнитного спектра (табл. 15.1) различен, но в любом случае происходит поглощение молекулой определенного количества энергии (абсорбционная спектроскопия). При этом молекула переходит из одного энергетического состояния в другое.
В общем случае для получения спектра поглощения образец вещества помещает между источником и приемником электром а гнитного излучения. Приемник измеряет интенсивность прошедшего через образец излучения в сравнении с первоначальной интенсивностью при данной длине волны.
Электронная спектроскопия
Электронная спектроскопия, т. е. УФ-спектроскопия н спектроскопия в видимой области, применяется для идентификации и установления структуры соединений, анализа их смесей и кинетических исследований.
Возникновение электронного спектра связано с поглощением света органическими соединениями в ближней УФ (200—400 нм} и видимой (400—800 нм) областях спектра. Спектр поглощения записывается в виде зависимости интенсивности поглощения е (или ее логарифма) от длины волны 九{рис. 15.5). Энергия света в УФ- и видимой областях настолько велика, что одновременно с перераспределением электронной плотности вызывает колебания и вращение атома. В результате их наложения в спектре вместо узких линий наблюдаются полосы поглощения, характеризующиеся интенсивностью (E^a^) н длиной волны в точке максимума (Хмакс).
При поглощении света молекула переходит из основного в возбужденное со- стояние, что сопровождается перераспределением электронной плотности. Упрощенно это можно представить как перемещение электронов со связывающих а- и л- и несвязывающих n-МО на разрыхляющие а*- и л*-МО.
Возможны четыре типа электронных переходов: ст —а*, л —п*, л —л* н л —л* (рис. 15.6). Электроны на несвязывающей ЛЮ не участвуют в образовании связей, поэтому соответствующих им разрыхляющих орбиталей не существует. Переход л-электрона при поглощении света может происходить на а*- и л*-Л1О.
Поглощение света молекулой осуществляется избирательно: поглощаются те кванты света, энергия которых равна разности энергий (АЕ) между орбиталями основного и возбужденного состояний (см. рис. 15.6). Чем меньше эта разность, тем больших длин волн поглощается свет. Наибольшая энергия требуется для осуществления а — а* электронного перехода. Поэтому соединения, у которых имеются только ст；связи, например алканы и циклоалканы, не поглощают свет в рабочем интервале серийных УФ - с п ектрофото м етро в (200—800 нм). В связи с этим они могут использоваться в качестве растворителей прм снятии УФ-спектров других соединений. Аналогичное применение находят насыщенные соединения, содержащие гетероатомы с неподеленными парами электронов (О, N, S, галогены). Хотя в их спектрах возможно проявление 门 ~ о* перехода, максимум поглощения в таких соединениях, как спирты, простые эфиры, хлоралканы все же не превышает 200 нм.
Способность поглощать свет представляет собой суммарное свойство всех связей молекулы в целом. Однако некоторые полосы поглощения в УФ-спектре можно отнести к электронным переходам в отдельных структурных фрагментах молекулы, называемых хромофорами (табл. 15.2). К ним относятся многие функциональные группы, в которых атом с неподеленной парой электронов свя- qh с соседним атомом кратной связью. В таких группах, кроме а — ст*, возмож- че два электронных перехода: л—>л* и и—л*. Если л~л* переход в изол и - — хромофорах всегда находится в дальней УФ-области (<200 нм), то РиС. 15.6^ход уже проявляется в ближней УФ-области и может быть использо-
^ических целях.I
Таблица 15.1. Области электромагнитного спектра
Длина волны, к
10 ~3 нмК
ин400 мм80c
)и"300 ммм30(
)ИИ200 и
I
Спектральная область
1 Мягкое рент»!
1 геновское
1 излучение
Ультра- и Видимая
Инфракрасная
Микроволновая
Короткие I
радиоволны 1
Причина поглощения излучения
В Переходы
I внутренних
1 электронов
П в атомах
Переходы валентных электронов
Колебательные переходы молекул
Вращательные переходы молекул
Спиновые К переходы | ядер и 1 электронов я
Наблюдаемый спектр поглощения
Электронный спектр
ИК-спвктр
ЯМР-спектр 1
ЭПР-спектр I
300300380460380460640 к,нм640 к,нмРис. 15.5. Спектр поглощения гранс-р-каротнна.Рис. 15.5. Спектр поглощения гранс-р-каротнна.
300
300
380460
380460
640 к,нм
640 к,нм
Рис. 15.5. Спектр поглощения гранс-р-каротнна.
Рис. 15.5. Спектр поглощения гранс-р-каротнна.
В молекулах с сопряженными хромофорами (полиены, арены) увеличе-营 ние делокализации л-электронов при- 10О водит к тому, что переход л-электро- нов будет происходить при облучении светом с меньшей энергией, чем в несопряженных системах.
Полосы поглощения, обусловленные л►л* переходами в сопряженных системах, имеют большую интенсивность (е^ЮООО) и смещены в более длинноволновую часть спектра. Такое смещение называют бато- хромным сдвигом. Так, транс-р-каро- тин, в молекуле которого имеется открытая цепь из 11 сопряженных двойных связей, интенсивно поглощает свет в видимой области за счет л►л* электронных переходов (см. рис. 15.5),
В электронной спектроскопии практически основными объектами яв* ляются соединения с сопряженными хромофорами, например, каротиноиды, ароматические соединения бензольного и гетероциклического рядов.
Е
Рис. 15.6. Типы электронных переходов при поглощении света.
Таблица 15.2. Электронные переходы в изолированных и сопряженных хромофорах
Хромофор
Соединение
Тип перехода
/If л*
九 макс НМ
^макс*
九 макс， НМ
Смакс
>сХ
Н2С=-СН2
165 .
15 000
—
—
—с 三с—
НС 三 СН
173
6000
—
—
〉с=о
СН^СО—СНз
187
1000
271
16
〉C=N—
СНз—CH=N—ОН
190
8000
279
15
—NO?
СНз—NO?
210
15 000
271
19
〉C：=C—С —
н2с==сн—сн= =CHz
217
20 900
—
一
、C=C —С=
Н2С=СН—
256
22 400
—
—
—С—с = с《
—сн=сн—
—сн=сн2
〉с=с—с=о
Н2С=СН—
230
12 600
327
40
206
7000
261
225
о
О~снз
Инфракрасная спектроскопия
Молекула не является жесткой покоящейся структурой. Составляющие ее атомы постоянно колеблются. Поэтому даже при отсутствии внешнего воздействия молекула находится в колебательном состоянии с определенной колебательной энергией.
Колебания связанных атомов в молекуле подразделяются на два основных типа:
валентные колебания ——ритмичные колебания вдоль оси связи, при которых расстояние между колеблющимися атомами увеличивается или уменьшается, но сами атомы остаются на оси валентной связи (связь растягивается или сокращается) ;
деформационные колебания ——атомы отклоняются от оси валентной связи с изменением валентных углов. При этом связи меняют положение относительно друг, друга в одной (плоскостные колебания) или разных (внеплоскостные колебания) плоскостях.l
Информацию о валентных и деформационных колебаниях атомов в молекуле дают спектры поглощения в средней ИК-области электромагнитною спектра
4000 3500 3000 2500 2000 1800 1600 1400 1200 1000 8004000 3500 3000 2500 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800Рис. 15.7. ИК-спектр этанола (в газовой фазе).Рис. 15.7. ИК-спектр этанола (в газовой фазе).600 400 200Частота, см —600 400 200Частота, см —
4000 3500 3000 2500 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800
4000 3500 3000 2500 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800
Рис. 15.7. ИК-спектр этанола (в газовой фазе).
Рис. 15.7. ИК-спектр этанола (в газовой фазе).
600 400 200
Частота, см —
600 400 200
Частота, см —
(см. табл. 15.1). Колебания атомов происходят с определенными квантованными частотами. Связь поглощает ИК-излучение такой же частоты, с какой колеблется сама, т. е. частота поглощенного излучения равна частоте колебаний определенной связи в молекуле. Следовательно, проанализировав с помощью ИК-спектрометра весь диапазон частот прошедшего через образец света, можно получить информацию о том, какие частоты колебаний имеются в молекуле.
Поглощение ИК-излучения фиксируется как ослабление интенсивности I прошедшего через образец света по отношению к исходной интенсивности 1о и выражается в виде процента пропускания: Т % = 1/10' 100. Процент пропускания (Т %) записывается на оси ординат ИК-спектра, а по оси абсцисс откладывается длина волны 入 в микрометрах (мкм) или волновое число '/% в обратных сантиметрах (см-1) (рис. 15-7). Волновое число обычно называют частотой. Хотя поглощение энергии квантовано, ИК-спектр состоит не из узких пиков, а из полос. Это обусловлено тем, что каждое изменение колебательной энергии сопровождается изменениями вращательной энергии и к колебательному переходу примешиваются вращательные переходы.
Некоторые группы атомов поглощают ИК-излучение в узком интервале частот почти независимо от структуры остальной части молекулы, причем эти частоты мало меняются при переходе от одного соединения к другому. Такие частоты или полосы в ИК-спектре называют характеристическими. Характеристические полосы поглощения дают все связи, в которых принимает участие легкий атом водорода (О—Н, N—Н, С—Н и др.), а также группы, содержащие кратные связи (С==0, С=С и др.) (табл. 15.3).
На основании табличных характеристических частот по полученному ИК- спектру органического соединения определяют различные группировки атомов в молекуле и тем самым устанавливают его строение. Для этого ИК-спектр целесообразно условно разделить на четыре области и проанализировать каждую из них, начиная с высокочастотной области:
область 3700—2900 см-1 —— проявляются валентные колебания связей атома водорода с атомами кислорода, азота, серы и углерода;
область 2500—1900 см-1 — обычно называется областью тройных связей, потому что здесь находятся полосы поглощения таких характеристических групп, как CwC, CwN;
область 1900—1300 см-1 ——проявляются валентные колебания связей С=С алкенов, С=С ароматического кольца, С=О, C=N и других групп, т. е. это область двойных связей;
область менее 1300 см*1 —— особенно богата полосами, большая часть которых трудно поддается расшифровке, так как обусловлена колебаниями углеродного скелета всей молекулы. Спектр поглощения в этой области является индивидуальной характеристикой соединения, поэтому ее называют областью «отпечатков пальцев» и при установлении идентичности соединений обращают на нее особое внимание.
ИК-спектроскопия в органической химии используется для идентификации и установления строения соединений, изучения внутри- и межмолекулярных взаимодействий (водородные связи), кинетического контроля реакций и пр.
Таблица 15.3. Характеристические частоты поглощения некоторых связей в инфракрасной области
Диапазон
Интенсив
Связь
Соединения
частот(V),
ность
см"'
полосы
丄Н
Алканы
Алкены
2960—2850
Сильная, средняя
==с—н
3100—3010
Средняя
^=с—н
Алкины
3300
Сильная
>-н
Арены
3100-3000
Переменная
—о—н一
(неассоциированная)
Спирты, фенолы
3700—3600
Средняя
—S—Н
Тиоспирты, тиофенолы
2600—2550
Слабая
Первичные и вторичные
3550—3350
Средняя
<неассоциированная)
амины
—{—ОН,》“Н
Спирты, фенолы
1200—1000
Сильная
Алифатические альдегиды
1740—1720
А
Алифатические кетоны
1725—1705
А
Алифатические кислоты
1725—1700
»
—СОО'
Соли карбоновых кислот
1600—1590
Сильная,
1400
слабая
X*
Алкены, ароматические соединения
1660-1500
Средняя
—С三с-
Алкины
2250—2150
Слабая
—С三N
Нитрилы
2250—2200
А
15・3・3・ Спектроскопия ядерного магнитного резонанса
Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) основан на способности ядер некоторых атомов, имеющих магнитный момент, поглощать электромагнитное излучение, когда они находятся во внешнем магнитном пале.
Магнитными свойствами обладают ядра, в которых сумма протонов и нейтронов выражается нечетным числом. Поскольку ядра имеют заряд, то при их вращении возникает магнитное поле. Такие ядра можно рассматривать как маленькие магнитики с магнитным моментом »* В настоящее время применяется спектроскопия ЯМР на ядрах ‘Н, % 13СЯ ‘‘Р, спиновое число которых равно '/2. Наиболее изучена спектроскопия ЯМР на протонах 】Н, называемая протонным магнитным резонансом (ПМР).
При наложении внешнего магнитного паля напряженностью Но протон может ориентироваться двояко: магнитный момент его будет направлен «по полю» или «против поля». Эти направления ориентации характеризуются' различной величиной энергии ——первое обладает меньшей энергией, чем второе (рис. 15.8). Поэтому большая часть протонов будет занимать низший энергетический уровень. При воздействии на протоны внешним электромагнитным излучением с величиной энергии, равной разности энергетических уровней, происходит ее поглощение, и протоны переходят с одного уровня на другой (резонансный пере-
Энергия ядра в отсутствие магнитного поляЭнергия ядра в отсутствие магнитного поля卜 ДЕ (зависит от величины Но)卜 ДЕ (зависит от величины Но)
Энергия ядра в отсутствие магнитного поля
Энергия ядра в отсутствие магнитного поля
卜 ДЕ (зависит от величины Но)
卜 ДЕ (зависит от величины Но)
Приложено внешнее магнитное поле, Но
Рис. 15.8. Расщепление энергетических уровней со спином 1 / 2 во внешнем магнитном поле.
ход). Резонансная частота v поглощенного излучения фиксируется в приемнике ЯМР-спектрометра и выдается в виде графика зависимости от интенсивности излучения. .
Информативная ценность спектроскопии ПМР базируется на том, что протон в зависимости от электронного окружения поглощает излучение различных частот, так как в разной степени экранируется магнитными полями электронов и ядер. Смещение резонансной частоты поглощения под влиянием электрон кого окружения было названо химическим сдвигом (6). Его измеряют относительно выбранного стандарта — тетраметилсилана (CH3)+Si (ТМС), химический сдвиг протонов которого принят равным нулю. Химический сдвиг измеряется в безразмерных миллионных долях (м. д.) н рассчитывается по формуле:
§ —，Уибразе”一 "ТМС . ] дбРабочаячастотагенератора
, Области химических сдвигов протонов в различных соединениях схематично представлены на рнс. 15.9. Величина химических сдвигов протонов, как правило, зависит от электроотрицательности соседних атомов и групп. Электроноакцепторные заместители уменьшают электронную плотность вокруг данного протона (дезэкранируют его) и сдвигают сигнал в слабое поле по сравнению с протонами ТМС. Электронодонорные заместители действуют протмвоположным обра зом. В первом приближении, чем более кислым является прогой, тем больше его химический сдвиг. Однако протоны в некоторых соединениях, например беи золе, дают сигнал в более слабом поле, чем можно было бы ожидать, исходя из электроотрицательности хр2-гибридизованного атома углерода. Такое сильное дезэкранирование объясняется возникновением «кольцевого тока» за счет циркуляции электронов бензольного кольца под влияннем внешнего магнитного поля. Кольцевой ток индуцирует магнитное поле, которое совпадает с направлением внешнего магнитного поля в области нахождения протонов н дезэкрани- рует их (рис. 15.10). Величины химических сдвигов ароматических протоноп используются в качестве экспериментального критерия ароматичности.
В ПМР-спектре этанола (рис. 15.11) протоны метиленовой и гидроксильноп групп вследствие различного окружения имеют отличающиеся резонансные сиг “малы, наблюдаемые при разных напряженностях поля. Сравнение интенсивности, сигналов, определяемых по высоте ступенек интегральной кривой (пунктирная /1инля), позволяет определить соотношение числа эквивалентных протонов в отдельных группировках. Таким образом, по величине химических сдвигов и сум-
Сдвиг в сильное попе： увепмиенне магнитного знраннрованмн протона
RCH=C< -]RCH=C< -]I A6H ]|RNH 2伍2叫 |RSH|I A6H ]|RNH 2伍2叫 |RSH|R СООН IR СООН I(叫 %Si(叫 %Si
RCH=C< -]
RCH=C< -]
I A6H ]|RNH 2伍2叫 |RSH|
I A6H ]|RNH 2伍2叫 |RSH|
R СООН I
R СООН I
(叫 %Si
(叫 %Si
13121110987654321* 0 8,
Сдвиг в слабое none： увеличение дез экранирования и возрастание величины химического сдвига Рис. 15.9. Усредненные значения химических сдвигов^протонов различного типа.
марной интенсивности резонансных сигналов можно сделать начальные выводы о структуре исследуемого соединения*
Как видно из рис. 15」1, протоны одного типа ——метильные или метиленовые ——проявляются не в виде единичного резонансного сигнала, а расщепляются на ряд линий. Это явление, называемое спин-спиновым взаимодействием, возникает в результате влияния соседних протонов друг на друга через две (Н—С——Н) или три ковалентных связи (Н—С——С——Н). Магнитное поле, наве денное одним протоном, изменяет магнитное поле вокруг второго протона, приводя к расщеплению его сигнала. Мерой спин-спинового взаимодействия служит константа спин-спинового взаимодействия J, которая характеризует расстояние между расщепленными линиями.
Внешнее магнитное поле, Но
Рис. 15.10. Дезэкранирование ароматических протонов в результате эффекта кольцевого тока.'
н
j—H (триплет)
Рис. 15.11. ПМР-спектр этанола (без растворителя).
В отличие от химического сдвига константа J не зависит от напряженности внешнего магнитного поля. Число сигналов, обусловленных спин-спиновым взаимодействием (мультиплетность сигнала М), зависит от числа протонов п у соседних атомов и определяется по формуле: М—п + I. Так, протон ОН-группы этанола под влиянием двух протонов соседней метиленовой группы проявляется в ПМР-спектре в виде триплета с соотношением интенсивностей 1:2:1. Аналогичным образом расщепляются протоны метильной группы. Протоны метиленовой группы, взаимодействуя как с тремя протонами СНз-группы, так и протоном ОН-группы, дают в спектре сигнал в виде октета.
Таким образом, каждый сигнал в спектре ПМР характеризуется тремя параметрами: величиной химического сдвига, интенсивностью и величиной константы спин-спинового взаимодействия.
Электронный парамагнитный резонанс
Спектроскопия электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) применяется для исследования парамагнитных молекул, т. е. молекул с неспаренными элект ронами (свободные радикалы, ион-радикалы и т. д.). Метод ЭПР основан на тех же принципах, что и метод ЯМР. Однако в случае ЭПР регистрируется резо иансное поглощение электромагнитных волн электронами (а не ядрами), имею |цнми нескомпенсированные магнитные моменты.
Спектр ЭПР дает в первую очередь информацию о наличии и количестве парамагнитных (свободнорадикальных) частиц в исследуемом веществе в срав нении со стандартом. Кроме того, в результате взаимодействия неспаренного электрона с соседними магнитными ядрами (1Н, l3C, “N, “О м др.) его резонансный сигнал расщепляется (сверхтонкое расщепление). Следовательно, по спектрам ЭПР можно определить строение свободных радикалов, распределение в них электронной плотности и отличить их друг от друга.
В связи с малой стабильностью большинства свободных радикалов метод ЭПР незаменим при изучении радикальных реакций, например реакций окисления под действием ферментов. ЭПР также применяется для исследования структуры и конформаций различных биообъектов (ферменты, фосфолипиды и т. д,). £ея этого к исследуемому веществу прнейединяют устойчивую ради-
кальную частицу, называемую «спиновой меткой», вводят вещество в какую-либо биологическую систему, и по спектрам ЭПР наблюдают за происходящими во времени изменениями.
Масс-спектрометрия
Масс-спектрометрия используется для выяснения структуры органических со- единелий, а также определения их молекулярной массы. Метод основан на ионизации молекул под действием потока электронов, интенсивного коротковолнового излучения, путем столкновения с возбужденными атомами и ионами или в сильном электрическом поле.
Например, под действием электронного удара за счет выбивания одного электрона из нейтральной молекулы может образоваться один из электронов неподеленной пары гетероатома или один из л-электронов: R + е—R广七 2е. Образовавшийся катион-радикал называют молекулярным ионом (М+*), обра- ювание которого в масс-спектре дает возможность определить молекулярную массу соединения. При действии пучка электронов с большей энергией (〜70зб) молекулярный ион претерпевает разноплановый постадийный распад (фрагментацию) с разрывом химических связей и образованием более простых нейтральных молекул и мелких осколочных положительно заряженных ионов. Эти ионы ускоряются в электрическом поле, после чего в зоне магнитной фокусировки )меняют траекторию движения в соответствии с отношением их массы к заряду (m/е). При различной силе магнитного поля ионы поочередно попадают в детектор. После усиления сигнал записывается в виде зависимости количества ионов от величины т/е. Вероятность образования различных ионов зависит от энергии связи и стабильности возникающих заряженных или нейтральных осколков.
При изучении масс-спектров был выявлен ряд общих правил для интерпретации и прогнозировання наиболее характерных пиков и путей распада. Например, устанойлено, что при фрагментации преимущественно образуются более стабильные третичные карбокатионы; распад непредельных соединений происходит с разрывом связи, расположенной в р-положеяин к кратной связи, ароматической системе или гетероатому, которые способствуют стабилизации образующегося катиона; при фрагментации часто образуются следующие стабильные нейтральные молекулы: моноокснд углерода, вода, аммиак, сероводород, цнановодород и др. Для алифатических функциональных производных (спирты, альдегиды, кетоны, амины и др.) наиболее важным процессом фрагментации служит разрыв связи у атома углерода, несущего функциональную группу (a-разрыв). Например, фрагментация молекулярного иона этиламина, возникшего при потере одного из электронов неподеленной пары атома азота, протекает преимущественно с отщеплением метильного радикала.
СН3—СНз—NH? СН3—CH2"""NH2■ CFb^NHj
~e-'СНз
ЭтиламинМолекулярный ионМ—СНз，т/эЗО
М+, m^ 45
+
СНз—CHHNH2
(МТ 儿,т/е44
Образовавшийся ион М——СН3 проявляется в масс-спектре (рн& 15.12) в виде максимального пика. В то же время пик фрагмента (М—1)+陋也 обусловленный альтернативным отрывом атома водорода, в 5 раз менее интенсивен.「
Определив по масс-спектру образующиеся фрагменты, можно в сочетании с другими физическими методами воссоздать структуру исходной молекулы. С этой целью масс-спектрометрия была использована для определения последовательности аминокислотных остатков в пептидах (М. М. Шемякин, Ю. А. Овчинников, И. С. Вульфсон), установления строения производных углеводородов (Н. К. Кочетков, О. С. Чижов). В настоящее время перспективным методом идентификации и структурного анализа смесей стала хррматомасс-спектромет- р и я, явившаяся результатом объединения в одном приборе газожидкостного хроматографа и масс-спектрометра.Определив по масс-спектру образующиеся фрагменты, можно в сочетании с другими физическими методами воссоздать структуру исходной молекулы. С этой целью масс-спектрометрия была использована для определения последовательности аминокислотных остатков в пептидах (М. М. Шемякин, Ю. А. Овчинников, И. С. Вульфсон), установления строения производных углеводородов (Н. К. Кочетков, О. С. Чижов). В настоящее время перспективным методом идентификации и структурного анализа смесей стала хррматомасс-спектромет- р и я, явившаяся результатом объединения в одном приборе газожидкостного хроматографа и масс-спектрометра.30(М-СНз)30(М-СНз)льоохахохфьхх клхлсфнхоохьольоохахохфьхх клхлсфнхоохьовово
Определив по масс-спектру образующиеся фрагменты, можно в сочетании с другими физическими методами воссоздать структуру исходной молекулы. С этой целью масс-спектрометрия была использована для определения последовательности аминокислотных остатков в пептидах (М. М. Шемякин, Ю. А. Овчинников, И. С. Вульфсон), установления строения производных углеводородов (Н. К. Кочетков, О. С. Чижов). В настоящее время перспективным методом идентификации и структурного анализа смесей стала хррматомасс-спектромет- р и я, явившаяся результатом объединения в одном приборе газожидкостного хроматографа и масс-спектрометра.
Определив по масс-спектру образующиеся фрагменты, можно в сочетании с другими физическими методами воссоздать структуру исходной молекулы. С этой целью масс-спектрометрия была использована для определения последовательности аминокислотных остатков в пептидах (М. М. Шемякин, Ю. А. Овчинников, И. С. Вульфсон), установления строения производных углеводородов (Н. К. Кочетков, О. С. Чижов). В настоящее время перспективным методом идентификации и структурного анализа смесей стала хррматомасс-спектромет- р и я, явившаяся результатом объединения в одном приборе газожидкостного хроматографа и масс-спектрометра.
30(М-СНз)
30(М-СНз)
льоохахохфьхх клхлсфнхоохьо
льоохахохфьхх клхлсфнхоохьо
во
во
ДИФРАКЦИОННЫЕ МЕТОДЫ
1( h А ю 20 ап до1( h А ю 20 ап доРентгенография основана на явлении дифракции рентгеновских лучей, имеющих длины волн, соизмеримые с межатомными расстояниями в исследуемом соединении. Рентгенография (рентгено
1( h А ю 20 ап до
1( h А ю 20 ап до
структурный анализ) используется для Рис. 15.12. Масс-спектр этил- исследования пространственного располо-амина,
жения атомов в соединениях, находящих-'
ся в кристаллическом состоянии.
При облучении монокристалла рентгеновскими лучами происходит их рассеивание (отражение) электронами атомов. Отклоненные (дифракционные) лучи регистрируются на фотопленке в виде совокупности пятен с различной степенью почернения, характеризующей интенсивность лучей. Так возникает рентгенограмма. На основании измерений интенсивности пятен и расстояний между ними строят карты электронной плотности молекулы, в которых точки с одинаковой электронной плотностью соединены непрерывной линией. На основе карт
Рис. 15.13. Карта электронной плотности группы COON а в пенициллине.Рис. 15.13. Карта электронной плотности группы COON а в пенициллине.
Рис. 15.13. Карта электронной плотности группы COON а в пенициллине.
Рис. 15.13. Карта электронной плотности группы COON а в пенициллине.
электронной плотности рассчитывают межатомные расстояния, валентные углы и строят пространственную модель молекулы. Методом рентгеноструктурного анализа была доказана равноценность двух атомов кислорода и их связей в карбоксилат-ионе (рис. 15.13).
С помощью этого метода была установлена а-спиральная структура двух глобулярных бел ков——миоглобина и гемоглобина (Дж. Кендрью, М. Перутц), витамина В12 и инсулина (Д. Ходжкин), двойная спираль ДНК (Ф. Крик, Дж. Уотсон, М. Уилкинс), структура фермента лизоцима и т. д.
Электронография основана на явлении дифракции электронов на ядрах атомов. Метод применяется для изучения структуры различных веществ в газообразном состоянии. Дифракционная картина взаимодействия быстрых электронов с веществом фиксируется на фотопластинке в виде электронограммы. Она состоит из центрального пятна, образованного неотклонившимися электронами, и колец различной интенсивности, являющихся результатом действия рассеянных электронов. Характер колец и их интенсивность обусловлены строением исследуемого соединения. Расшифровка электронограмм путем использования определенных математических соотношений дает возможность установить геометрическую форму, расположение атомов, межъядерные расстояния и валентные углы несложных молекул. В случае сложных соединений применение электронографии затруднено.
Каждый из рассмотренных выше физических методов имеет свою область применения. Для получения исчерпывающей информации соединение необходимее изучать комплексно, различными методами и творчески интерпретировать результаты.
Высокоразрешающие физические методы позволили достичь больших успехов в расшифровке строения сложных природных соединений ——витаминов, гормонов, биополимеров. Эти методы широко используются в биомедицинских исследованиях.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Грандберг Я. Я. Органическая химия. 3-е изд.,——М.: Высшая школа, 1987. — 480 с.
Николаев Л. Я. Биологическая химия.——М.: Высшая школа, 1988.—— 495 с.
Овчинников Ю. А. Биоорганическая химия.——М.: Просвещение, 1987.—— 815 с.
Райле А., Смит К., Уорд Р. Основы органической химии (для студентов биологических, медицинских и сельскохозяйственных специальностей) :Пер. с англ. — М.: Мир, 1982. — 352 с.
Эппликвист Д., Де Пюи Ч,, Райнхарт К. Введение в органическую химию: Пер. с англ. — М.: Мир, 1985. — 384 с..
Руководство к лабораторным занятиям по биоорганической химии/Под ред. Н. А. Тюкавкиной. — М.: Медицина, 1985. — 256 с.
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Автоокисление 122
Агликоны 397
Адениловая кислота 440
Аденин 303, 432, 444
S-Аденозил гомоцистеин 179
S-Аденозил метионин 178, 253
Аденозин 204, 434, 438
Аденозиндифосфат (АДФ) 162, 448
Аденозинмонофосфат (АМФ) 205, 440, 448
Аденозинтрифосфат (АТФ) 178, 180, 448
Адреналин 86, 87, 255, 489
Азидотимидин 438
^«г-Аконитовая кислота 261
Акридин 277, 296
Акриловая кислота 232, 239, 248, 25()
Акрихин 295
Акролеин 184, 244
Актин 313
Аланин 257, 258, 315, 320, 424
Алкадиены 16, 124, 132
Алкалоиды 166, 298, 304
Алканы 16, 118
Алкены 16, 124
Алкилирование 131, 137, 147, 165, 168,
237, 292
Алкины 16, 124
Алкоксид-ион 168, 194
Аллиловый спирт 131, 156, 158
Аллоза 381
Альбумин 376
Альгиновые кислоты 420
Альдегидокислоты 247
Альдегиды 181, 183, 185, 194/98, 218, 226
Альдимины 336, 338, 340
Альдиты 400
Альдозы 378
Альдоль 192, 193
Альдольное присоединение (конденсация) 192, 193, 261
Альдольное расщепление 193, 337, 342, 391
Альтроза 381
Амигдалин 411
Амидион 168
Амидная группа 344, 362
Амидопирин 289
Амиды 182, 202, 226, 241
Амилоза 409, 414, 415, 417, 430
Амилопектин 414, 415, 416, 418, 430
Аминазин 301
Аминалон 259，
Аминирование восстановительное 189, 343
«-Аминобензойная кислота (ПАБК) 231, 269, 270, 306, 477
о-Аминобензойная кислота (см. Антраниловая кислота)
Аминогликозиды 412
Е-Аминока пронова я кислота 260
Аминокислотнаяпоследовател ьность
345, 348
Аминокислоты 233, 240, 258, 314
—биологически важные реакции 336
―идентификация 333
—качественные реакции 335
—кислотно-основные свойства 326 классификация 314, 316, 318
—незаменимые 315
一 стереоизомерия 322
—характер бокового радикала 320
—химические свойства 330
— эфирный метод разделения 330
у-Аминомасляная кислота (ГАМК)
235, 257, 259, 341
6-Аминопенициллановая кислота 309
гг-Аминосалициловая кислота (ПАСК) 274
Аминосахара 392
Аминоспирты 232, 240, 252, 463
Аминофенолы 231, 268, 283•
2-Аминоэтанол амин (см. Кодами 心
Амины 19, 111, 152, 162, 167, 188, 227, 228
Амины биогенные 228, 255, 340
Амфотерность 112, 202, 234, 326
Анабазин 305
Анаболизм 14
Анальгин 289
Ангидридная связь 448, 449
Ангидриды 195, 204, 241, 249, 252
Андростан 484, 491
Андростерон 484
Анестезин 269
Анилнн ! 63, 165, 166, 407
Аномеризация 388
Аномерный атом углерода 384, 407, 408, 409, 419”
Аномерный эффект 391
Аномеры 384
Ансерин 352,
Антибиотики 166, 309, 353,『112
Антиметаболиты 15
Антиоксиданты 123
Антипирин 289
Антифебрин (см. Ацетанилид)
Антраниловая кислота 283
Антрахинон 222
Антрацен 143, 222
Апамин 357
Апоферритин 357
Арабиноза 381, 438
Арабинозиладенин 439
Арабинозилцитозин 439
Арахидоновая кислота 458, 459, 460, 482
Арахиновая кислота 460
Аргинин 212, 316, 346, 354
Ареноксиды 124
Арены (ароматические углеводороды)
45, 134
Ароматичность аренов 45, 46
—гетероциклических соединений 47,
279, 281, 291, 432
Асимметрический атом углерода 70
Аскорбиновая кислота (см. Витамин С)
Аспарагин 316, 318, 428
Аспарагиновая кислота 315, 316, 318,
325, 341
Аспартам 325
Аспирин (см. Ацетилсалициловая кислота)
Атомные орбитали 29, 31, 45, 50
Атропин 306
Ацетали 187
Ацетальдегид 184
Ацетамид 195, 234
Ацетанилид 204
Ацетаты 212
Ацетилацетон 231, 236
N-Ацетил-D-галактозамин 420, 421
N-Aцeтил-D-глюкoзaмин 419, 421, 424,
'428, 430
Ацетилен 124, 133
Ацетилирование 201, 326
Ацетилкофермент А 201, 205, 207,
265, 286, 459
N-Ацетил нейраминовая кислота 393
Ацетилсалициловая кислота 273
Ацетилфосфаты 101, 180, 204
Ацетил хлорид 195, 204, 264
Ацетилхолин 201, 254
Ацетилхолинхлорид 254
Ацетон 122, 184, 266
Апетондикарбоновая кислота 262
Ацетонитрил 195
Ацетоновые (кетоновые) тела 266
Ацетоуксусный эфир 266
Ацетоуксусная кислота 263, 266
Ацетофенон 184
Ацидофобность 148, 278
Ациладенилат 450
Ацилазы 325
Ацилат-ион 180, 199, 327
Ацилирование 137, 147, 197, 331, 347, 393
Ацилфосфаты 450
Банановая связь 62
Барбитал 299
Барбитураты 209
Барбитуровая кислота 298
Белки 313, 344, 361, 376
—денатурация 371
—классификация 376
—структура 363, 369, 372
—ферментативное расщепление 345
Бензальдегид 184
Бензамид 195
Бензиловый спирт 156
Бензилхлорид 150
Бензимидазол 277, 288
Бензоат натрия 212, 268
Бензоилхлорид 195
Бензойная кислота 【41, 195, 268
Бензол 18, 134, 135, 136, 139
Бензонитрил 195
Бензохиноны 222
ЗЛ-Бензпирен 147
Бетаин 254
Билирубин 281
Бимолекулярная реакция 93, 172
Биокатализаторы (см. Ферменты}
Биомицин 311
Биополимеры 9, 13, 312, 422
Биорегуляторы низкомолекулярные 9,
457, 477
Биотин (витамин Н) 285
Бирадикал 121
Биурет 209
Биуретовая реакция 335
Бифильность 466
Борнан 474
Бромбензол 137
Бромизовал (см. Бромурал)
Вромкамфора 476
Бромурал 212
Бутадиен 124, 132
Бутан 82, 118、
Бутиловые спирты 156, 158
?-Бутиролактам 260
V-Бутиролактон 259, 275 трет-Бутоксикарбонильная группа (БОК) 333
Вазопрессин 355, 360, 370
Валериановая кислота 195
у-Валеролактам 275
Валин 315, 316, 320, 329, 346
Валиномицин 354
Верноловая кислота 470
Веронал (см. Барбитал)
Викасол 480
Винилбутиловый эфир 156, 158
Виниловые эфиры 157, 158
1 -Винилпирролидон-2 260
Винилуксусная кислота 250
Винные кислоты 81, 85, 262
Виноградная кислота 263
Витамин А 79, 453, 477, 478
Витамин Вс 270, 272, 304
Витамин В| 290, 299, 477
Витамин В? 304, 455
Витамин Вб (см. Пиридоксаль, пири- доксальфосфат)
Витамин Bia 281
Витамин С 321, 394, 477
Витамин D? 488
Витамин Н 285, 477
Витамин РР 291, 477
Витамины группы Е 123, 477, 478
Витамины группы Ki 322, 479
Витамины группы Кг 479
Водородные связи 39, 51, 154, 164, 183, 198, 286, 289, 321, 362, 365, 369, 419, 444
Воска 461
Восстановитель 94
Восстановление 189, 191, 214, 377, 452, 456
—амидов 228, 230
——ароматических нитросоедннений 228, 230
—ароматических углеводородов 225, 230
—гетероциклов 278, 283，285, 293, 294
—иминов 189, 228, 230
—— карбонильных соединений 191, 226, 230
—моносахаридов 400
—ненасыщенных углеводородов 225* 230
—нитрилов 228, 230
—хинонов 223
Галактаровая кислота 403
D-галактоза 379, 380, 381, 422, 430
Галактозамин 391, 421
D-галактуроновая кислота 404, 420, 421
Р-Галогенамины 232
Галогена нгидриды кислот 195, 204
Галогенирование 127, 146, 160, 215
Галогенониевый ион 126
Галогенпроизводные углеводородов 24, 28, 119, 127, 149
р-Галогенсульфиды 232
Гаммалон (см. Аминалон) Ганглиозиды 465
Гваякол 246
Гексахлоран 153
Гексозы 379
Гем 280, 373
Гемоглобин 365, 373, 374, 376
Генциобноза 411
Гепарин 404, 420, 423, 430
Гепаритинсульфат 423
Гептозы 379
Геранилдифосфат 131
Гераниол 474
Героин 308
Гестагены 490
Гетероауксин 282
Гетеролиз 91
Гетерополисахариды 414, 442
Гетероциклические соединения 18, 67, 275
Гиалуроновая кислота 420, 421, 430
Гибридизация орбиталей 30, 31, 32
Гигрин 305
Гидразиды 203
Гидразин 189
Гидразон 189
Гидракриловая кислота 257
Гидратация 128
—алкенов 130
—алкинов 133
—карбонильных соединений 186
—нитрилов 203
Гидрид-ион 168, 218, 219, 226
Гидрирование каталитическое 225, 469
Гидрокарбонат-ион 207
Гидроксикислоты 206, 233, 258, 343
Гидрокснламин 189
5-Гидроксилизин 367
Гидроксилирование 216, 223, 321
р-Гидроксимасляная кислота 257, 258 у-Гидроксимасляная кислота 257, 259
5- Гидроксиметилфурфурол 406 /
Гидроксипролин 317, 323
Гидролиз амидов 203
—ангидридов 203
—ацеталей 188
—галогенангидридов 204, 237, 330
— гидразидов 203
—гликозидов 396, 427
—дикетопиперазинов 242
——иминов (оснований Шиффа) 190, 228
—лактамов 259
—лактидов 242
— лактонов 259
—липидов 460
—мочевины 209
— нитрилов 203
— нуклеозидов 436
—нуклеотидов 442
—пептидов 345
—полисахаридов 378, 414, 416
—— полуацеталей 188
—сложных эфиров 200
—тиоэфиров 201
—ферментативный 345, 396, 443
Гидропероксиды 28, 122, 155, 216, 470
p-Гидроксивалериановая кислота 241
р-Гидроксипропионовая кислота (см.
Гидракриловая кислота)
Гидрофобные взаимодействия 369, 370
Гидрохинон 223, 231, 246, 478
Гипоксантин 302, 433, 447
Гиппуровая кислота 268
Гистамин 287, 340
Гистидин 287, 317, 318, 319, 352, 416
Гликаровые кислоты 402
Гликоген 416, 4301
Гликозидаза 371
Гликозидная связь 407, 408, 409, 414, 415, 434, 439
Гликозидный гидроксил 383
Гликозиды 395, 397, 403( 434
Гликолевая кислота 233, 256
Гликоля 220, 242
Гликол'из 398, 449
Гликолипиды 378, 465
Гликоновые кислоты 403
Гликопротеины 312, 378, 428
Гликуроновые кислоты 403, 404
Глиоксаль 231
Глиоксиловая кислота 263
Глицерин 20, 84, 231, 240, 242, 244, 464
Глицериновый альдегид 74, 75, 76, 322
Глиьсерофосфаты 245, 399, 462
Глицерос^осфолипиды 423, 430, 462
Глицин 232, 268, 315, 316, 318, 367, 489
Глобин 375, 376
Глобулярные белки 376
Глутамин 316, 450
Глутаминовая кислота 270, 316, 318, 329, 338, 341, 450
Глутаровая кислота 248, 249
Глутаровый ангидрид 275
Глутатион 353
Глюкарозая кислота 402
Глюкоза 377, 379, 380, 381, 385, 398, 408, 411, 422, 430
Глюкозамин 392, 412, 423, 430
р-Глюкозидаза 408
Глюконат кальция 40$
Глюконовая кислота 403
N-глюкурониды 405
О-глюкурониды 404
Глюкуроновая кислота 404, 421
Гомолиз 91, 92
Гомологический ряд 20, 118, 124, 150, 156, 162
Гомопсхписахариды 414
Гомоцистеин 181
Гормоны 313, 351, 489
Грамицидин 310, 324, 353
Гуанидин 210, 212, 234
Гуаниловая кислота 440
Гуанин 212, 303, 432
Гуанозин 434
Гулоза 381
Гулуроновая кислота 420
Двойственная реакционная способность 266
ДДТ 153
Дегидратация внутримолекулярная 240, 250, 252、258 “
—межмолекулярная 242, 243, 244, 257
Дегидрирование 218, 219, 220, 228, 249, 343, 453
Дегидроаскорбиновая кислота 394
Дегидрогалогенирование 176
Дезаминирование 165t 170, 303, 343
——окислительное 343
Дезоксиадениловая кислота 441
Дезоксиаденозин 434
Дезоксигуаниловая кислота 441
Дезокси гуанозин 435
Дезоксирибоза 391, 398, 431, 434
Дезоксирибонуклеозиды 434
Дезоксисахара 39 i
Дезоксицитидиловая кислота 441
Дезоксицитидин 434
Декалин 226, 484
Декарбоксилирование 207, 239, 270, 337, 340
—аминокислот 239, 339
—дикарбоновых кислот 239, 339, 376
—р-оксокислот 239, 266, 270
—пировиноградной кислоты 264, 270
—уроновых кислот 404
Декстраны 417
Декстринизация 415
Декстрины 415, 430
Делокализованная связь (см. Делока^ лизация)
Делокализация (электронов или заряда) 40, 44, 97, 99, 432
Денатурация белков 371
Детерминанты 429
Диазепам 301
Диазепнны 301
п-Диастереоизомеры 77, 381
л-Днастереомеры 79
Диастереотопия 82, 85, 88
Диацетил 231
Дибазол 288
Дигидроксиацетона фосфат 349
Дигидролипоевая кислота 160, 288, 229, 230
Дигидроурацил 433-
Дигитоксигенин 491
Дигитоксоза 391
Днкетопиперазина 242, 257
Димедрол 253
М,М-диметнлаланин 163
Ди метил сул ьфоксид (ДМСО) 229
Диоксан 243
1,4-Диоксен 276
Диоксин 243
Ди пентен {см. Лимонен)
Дипиррилметен 279
Диполярный нон 235, 327, 336
Дипольный момент 35, 36, 151
Дисахариды 407
— восстанавливающие 407
—невосстанавливающие 411
Дисмутация (см. Реакции диспропорционирования)
Дисульфиды^151, 159, 161, 229
Дисульфидная связь 370, 372
Дитилин (сукцинилхолиниодид) 254
Дифениламин 163
Диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД) 283
Днэтилкарбонат 208
Диэтиловый (серный) эфир 156
Диэтилстильбэстрол 409
Длина связей 35, 51
ДНК (дезоксирибонуклеиновые кислоты) 366, 431, 433, 434
ДНС-произвоДные аминокислот (см. Дансильный метод)
ДНФ-производные аминокислот 348
Донорно-акцепторная связь 38
Дофамин 255
Дульцит 400
Ендиольная форма 405, 406
Енольная форма 235, 133, 266, 267
Енолйт-ионы 193
Желчные кислоты 488
Жесткие кислоты 114
Жесткие основания 114
Жирные кислоты 458
Жиры (см. Триацилглицерины)
Заместители 23, 29
—аксиальные 65, 390
—ориентирующее действие 140, 149
—экваториальные 65, 389, 390
—электроноакцепторные 37, 51, 107, 141
— электронодонорные 38, 51, 106, 140
Зарин 254
Идоза 381
Идуроновая кислота 404, 421, 423, 430
Изадрин 87
Изоаллоксазин 455
Изовалериановая кислота 212
Изокротоновая кислота 250
Изолейцин 315, 316, 320, 323
Изолимонная кислота 261
Изомерия 12, 52, 87
Изомеры 53
—конфигурационные 55
—конформационные 52, 57, 58, 59, 61, 87
—пространственные (см. Стереоизомерия)
—структурные 53, 87
—цис-транс 52
Изоникотинован кислота 294
Изопрен 473
Изопреновый фрагмент 473
Изопреноиды 473
Изопропиловый спирт 156
Изохинолин 277, 29& 306
Изоэлектрическая точка (ИЭТ) 328
Имидазол 47, 277, 286, 301, 307
Имины 189, 190, 228, 333
Иммуноглобулины 428
Индол 277, 281, 307
Индопан 283
Индуктивный эффект 37, 50, 51, 106,
111, 127, 140, 141
Инозин 436, 447
Инозит 245, 413, 464, 477
Инсулин 311, 356, 360, 370, 489
Интермедиаты 89
Иодное число 462, 469
Йодоформ 150, 152
Ионные (электростатические) взаимо
действия 320, 369
Ионогенные группы 320
Ионофоры 354
Иприт (горчичный газ) 237
Кадаверин 247
Кальциферол (см. Витамин D2)
Камфора 476
Канамицин 413”
Каннабидиол 475
Каприловая кислота 460
Каприновая кислота 460
Капроновая кислота 195, 460
Каран 474
Карбаминовая кислота 208
Карбанион 98, 116, 192, 193
Карбахолин (карбамоилхолинхлорид)
254
Карбиноламины 189, 333
Карбобензоксигрулпа 332
Карбобензоксихлорид 332
Карбокатион 97, 116, 127, 131, 174, 177
Карбоксилирование 322
Карбоксильная группа 181, 182
Карбоксипептидаза 351, 425
Карбонильная группа 181, 213
Карбоновые кислоты 181, 194, 197, 198^
Карнозин 352
Р-Каротин 477
Каротиноиды 477
Катаболизм 14
Катализатор 89
Катехол (см. Пирокатехин)
Катехоламины 255
Качественные реакции 500
Квантовые числа 29
Кератин 370, 376
Кетозы 378
Кетоны 2& 181, 183, 185, 218, 221, 226
Кинетически контролируемые реакции 89. 116. 144
Кислотно-основные пары 100, 101, 109
Кислотность 100, 101, 109, 233
Кислотный катализ 187, 190
Кислотный центр 101
Кислоты Бренстеда 100, 101, 116, 127, 136, 327, 329
—Льюиса 113, 116, 292
—сопряженные 101, 109
Клетчатка (см. Целлюлоза)
Ковалентная связь 33
Кокаин 269, 306
Кокарбоксилаза 300
Коламин 20, 179, 252, 463
Коллаген 367, 376
о-Комплексы 135, 136к 141
л-Комплексы 39, 135
Комплементарные пары 444
Конденсация 192, 205
Кониин 305
Константа кислотности 101
Конфигурационный стандарт 74, 87, 322
Конфигурация 51, 55, 74, 87
—абсолютная 74
—относительная 74, 381
Конформации 57, 87
—вырожденные 58
—заслоненные 58
—заторможенные 58. 59, 60, 66
—циклов 63, 64; 65, 66, 67
Конформеры 59
Конъюгация 404
Копростанол 486
Коразол 290
Кордиамин 293
Кордицепин 438
Коричная кислота 248
Кортикостероиды 489
Кортикостерон 489
Кофеин 306
Кофермент А 162, 459
Кофермент Q (см. Убихиноны)
Краун-эфиры 244, 354
Крахмал 408, 412, 430'
Креатин 212
Крезолы 107, 156, 158, 475
Криоскопический метод 500
Кротоновая кислота 248, 250, 258
Кротоновая конденсация 192
Кротоновый альдегид 184, 192
Ксантин 302
Ксантопротеиновая реакция 336
Ксилит 245, 400
Ксилоза 380, 404, 422
Ксилол 250
Ксилулоза 380
Кумол 134
Лавсан 250
Лактамы 241, 258, 276
Лактиды 242, 257
Лактоза 20, 407, 409, 430
Лактоны 242, 258, 276, 394, 403
Ланатозид А 491, 493
Лауриновая кислота 460
Левомицетин 310
Лейкотриены 481
Лейцин 315, 316, 346
Лизин 316, 317, 318, 329, 341, 346, 424
Лизоцим 370, 371, 425
Ликсоза 381
Лимонен 474
Лимонная кислота 207, 260, 262
Линолевая кислота 458, 460, 477
Линоленовая кислота 458, 460, 477
Л и нею л 459
Липиды неомыляемые 457
—омыляемые 457, 458, 459
—простые 457, 458, 460
—сложные 457, 458, 462
Липоевая кислота 229, 230
Лобелии 305
Люизит 160
Люминал (см. Фенобарбитал)
Макроэргические связи 213, 448
Малеиновая кислота 248, 251
Малеиновый ангидрид 249
Малонилкофермент А 207, 286
Малоновая кислота 209, 248
Малоновый эфир 298
Мальтоза 407, 415, 430
Маннит 400
D-манноза 380, 381
Маннуроновая кислота 420
Масла (см. Гриацилглицерины)
Масляная кислота 195, 212, 460
Масляный альдегид 184
Мевалоновая кислота 492
Меза тон 255
Мезовинная кислота 263
Мезоинозит (см. Миоинозит)
Мезомерия (см. Сопряжение)
Мезомерный эффект 49, 50, 51, 187, 195
Менадион 480
Менахиноны (см. Витамины группы К2)
Ментан 474, 475
Ментол 475
Мепробамат 212
Мепротан (см. Мепробамат)
Меркапталь 188'
Меркаптаны (см. Тиолы)
6-Меркаптопурин 437 р-Меркаптоэтанол 372 Метаболизм 14
Метакриловая кислота 250
Метан 118, 119
G-N-метилгуанин 433
Метилирование 170, 179, 253
N-метилникотинамид 186
Метиловый спирт 156, 158 S-метилсульфониевые соли Метил хол ан трен 147 Метилциклогексан 66 Мети новая группа 344
Метионин 178, 180, 317, 318, 320, 343
Метод валентных связей (ВС) 33
—Л КАО 33
—Меррифилда 360
—молекулярных орбиталей (МО) 33
—Серенсена 333
—Эдмана 349
Механизмы реакций 88, 116,. 119, 121, 123, 126, 128, 132, 133, 135, 172, 176, 177
Мизеротоксин 412
Минорные, нуклеиновые основания 433
Миоглобин 365, 376
Миоинозит 67, 153, 245, 246
Миристиновая кислота 460
Мирицилпальмитат 461
Мирцен 473
Молекулярные орбитали 33, 50
Молочная кислота 72, 73, 75, 232, 257, 264, 354, 424, 453, 455
Мономолекулярные реакции 93, 173
Моносахариды 378
—взаимные превращения 405
—дегидратация 406
— качественные реакции 402
—классификация 377
— конформации 389
—номенклатура 379
—производные 391, 392
—стереоизомерия 379
—таутомерия 388
химические свойства 395
циклические формы 381
Морфин 146, 308
Морфолин 163
Мочевая кислота 301
Мочевина 208, 234, 298, 343
Муравьиная кислота 195, 211, 227
Мурамин 424, 430
Мурамовая кислота 424
Муреин 424, 425
Мурексидная реакция 303
Мутаротация 388
Мыла 467
Мягкие кислоты 114
Мягкие основания 114
Напряжение Ван-дер-Ваальса 59
—торсионное (Питцера) 58
—угловое (байеровское) 61
Нафталин 18, 143, 225, 250
Нафтацен 143, 145
Нафтолы 156, 407
Нафтохиноны 222, 479
Нейраминовая кислота 392
Нейрин 253
Нейромедиаторы 341
Нейропептиды 314, 357
Неомицин 413
Неподеленные электронные пары 38
Никотин 305
Никотинамид 179, 293
Никотинамидаденин ди нуклеотид
(НАД+) 216, 219, 226, 257, 258, 293,
343, 452, 454
Никотинамидадениндинуклеотидфос- фат (НАДФ+) 216, 223, 343
Никотиновая кислота (см. Витамин
РР)
Нингидрин 187, 335
Нитрилы 195, 203, 228
n-Нитробензойная кислота 142
Нитроглицерин 245
Нитрование 139, 148
Нитрозамин 166
Нитроил-катион (нитроний-катион) 139
Нитросоединения 24
Нитрофенолы 107
Новокаин 269
5-НОК 295
Номенклатура систематическая ИЮПАК 20
—заместительная 23
——радикально-функциональная 28
-стереохимическая (D, L; R, S; Е, Z) -74, 75, 79
Ноотропил (см. Пирацетам) 260
Норадреналий 179, 255, 489
Нуклеиновые кислоты 166, 431, 433, 442, 443, 444
Нуклеиновые основания 433
Нуклеозидполн фосфаты 448, 449
Нуклеозиды 434, 436
Нуклеозиды-антибиотики 438
Нуклеопротеины 448
Нуклеотидный состав 442
Нуклеотиды 342, 431, 439
Нуклеофилы (см. Нуклеофильные реагенты)
Нуклеофильное замещение 93, 172, 179, 182, 194, 206, 21 & 236
Нуклеофильное присоединение 93, 124, 18 2, 183, 185, 193, 239
Нуклеофильность 171
Нуклеофильный центр 168, 185, 194
Нуклеофуг 168, 194
Окисление 94, 213, 377
—аминов 227
— ароматичес ох гетероциклов 217, 251, 258, 4 70
—жирных кислот 131, 471, 472
—карбонильных соединений 218
— липидов дероксидное 123, 217, 470, 471 一
—моносахаридов 401
—спиртов 218
—тиолов 229
—углеводородов 121, 215, 217, 221, 230, 250
—фенолов 222
—ферментативное 453
Окислитель 94, 213, 214
Окнсл ительно-восста новител ьные сис
темы 223, 229
Оксазол 277, 289
Оксалаты 247
Оксимы 189
Окситоцин 355, 360, 3 70
а-Оксоглутаровая кислота 265, 338, 343
Оксокислоты 206, 262, 3 38
Оксониевый ион 169
Олеиновая кислота 458* 460, 467, 470
Олигопептиды 344
Олигосахариды 378
Ониевые соединения 168, 170, 179
Опсин 478
Оптическая активность 70, 71, 72
Оптические изомеры (см. Энантиомеры)
Ориентанты I н Н рода 107, 109, 140, 148
Орнитин 354
Оротовая кислота 298, 477
Осмометрический метод 500
п-Основания 108
л-Основания 108
Основания Бренстеда 101, 108, 116
— Льюиса 113, 116
—сопряженные 101
—Шиффа (см. Имины)
Основность 100, 101, 171, 234, 292
Основный центр 167
Пальмитиновая кислота 20, 61, 458, 460, 468
Пантотеновая кислота 162, 258, 352
Папаверин 308
Параформ 191
Парацетамол 269
Пектиновые вещества 404, 420
Пектовая кислота 420
Пеларгоновая кислота 471
Пеницилламин 161
Пенициллановая кислота 309
Пенициллины 309, 425
«-Пентан ] 18
Пентен 124
Пентозы 379
Пепсин 346
Пептидная группа (см. Амидная группа)
Пептидогликаны 424
Пептиды 313, 314, 351, 352
—аминокислотная последовательность 345, 348
—идентификация 348, 349, 350
―первичная структура 344
—синтез 358, 451
——ферментативный гидролиз 345
Перегруппировка 94
Переходное состояние 88, 172
Пероксидное окисление 122, 123
Пероксиды 28, 155
Пиколины 291
Пикриновая кислота 151
Пилокарпин 307
Пинан 474
а-Пинен 476
Пиперидин 163, 293, 305
Пиразин 296
Пиразол 277, 289
Пиразолйн 276
Пиразолон-5 289
Пиранозный цикл 67, 383, 389
Пирацетам 259
Пиридазин 296
Пиридин 47, 134, 148, 179, 277. 291
Пиридиновый атом азота 47, 148, 337
Пиридоксаль 293
Пиридоксальфосфат 293, 336, 340, 342
Пиридоксаминфосфат 338'
Пиримидин 47, 277, 296, 301, 433
Пировиноградная кислота 20, 232, 263,
264, 341, 453, 455
Пирокатехин 131, 246
Пиррол 47, 147, 148, 276, 277
Пирролидин 278, 305
Пирролидон-2 (см. у-Бутиролактон)
Пирролин 276
Пирролнатрий 278
Пиррольный атом азота 47, 48
Пируваты 265, 450
Плазмалогены 157, 464
Плоскость симметрии 68
Полиглюкин 418
Полимеризация 191
Полимиксины 324, 353
Полипептиды 220
Полисахариды 378, 413
Полуацетали 187
Полуацетальный гидроксил (см. Гли- козидный гидроксил)
Порфин 279
Порфирины 279
Поляризованный свет 70
Поляризуемость 37, 51, 104, 151
Полярность связи 35, 51, 151, 182, 213
Правило Гунда 30
— Зайцева 177
—изопреновое 473
—Марковникова 128, 239
—ориентации 140
—Хюккеля 46
—Чаргаффа 445
Прегнан 484, 490
Преднизолон 489
Принцип Паули 30
-Пирсона (ЖМКО) 114, 171, 193
Прогестерон 490
Пролин 317, 319, 321, 367, 395
Промедол 293
Промежуточная частица (см. Интермедиат)
Пропан 94, 118, 120
Пропилен 124
Пропиловый спирт 156
Пропионовый альдегид 184
Простагландины 480
Простановая кислота 480
Простациклины 481
Протеины (см. Белки)
Протеогликаны 378, 422
Протопорфин 279
Прохиральность 82, 86, 382
Псевдоуридин 436
Псилоцибин 283
Птеридин 270, 277, 304
Пурин 48, 277, 301, 433
Пуромицин 438
Путресцин 247
Радикалы 21, 91, 99, 106, 117, 120, 123
Радикальная реакция 109, 110, 127, 440
Рацемат (рацемическая смесь) 72, 78, 80, 81, 325.
Рацемизация 337
Реагенты 90 — нуклеофильные (нуклеофил) 91, 116, .125, 135, 167, 194
— радикальные (радикал) 91, 116, 119
— электрофильные (электрофил) 91, 116, 125, 131, 135
Реактив Бенедикта 401
— Сенгера 348
—Толленса 218, 401, 406, 410, 500
— Фелинга 218, 262, 401, 410, 500
Реакции ассоциативные (см. Бимолекулярные)
—восстановления 94
—диспропорционирования 227
—диссоциативные (см. Мономолеку- лярные)
— ионные (гетероциклические) 92, 116
—замещения 93, 117, 121
—конденсации 191
—окисления 94, 121, 131
— полимеризации 191, 251
—присоединения 93, 124, 126, 131, 132
-присоединения-отщепления 188
— радикальные (гомолитические) 92, 116, 117, 119
—синхронные (согласованные) 92, 172
——элиминирования (отщепления) 93, 168, 176, 238, 258, 337, 341
—этерификации 199
—Вагнера 221
—Зинина 228
Канниццаро — Тищенко (см. Реакции диспропорционирования)
Кучерова 133
—Селиванова 407
一 Фриделя-Крафтса 137, 475
—Эдмана (Ьм. Метод Эдмана)
—Эрлиха 336
—Юрьева 276
Реакционная способность 90
Региоселективность 94, 121, 128
Резерпин 307
Резонансные структуры 43
Резорцин 231, 246, 407
Рентгенография 511
Ретиналь 453( 478
Ретинол (см. Витамин 4)
Ретроальдольный распад (см. Альдольное расщепление)
Рибитол 455
Рибоза 380, 381, 389, 398, 431, 434
Рибонуклеаза 372, 373
Рибонуклеозиды 434
Риботимидин 435
Рибофлавин (см. Витамин 82)
Рибулоза 380
Риванол (см. Этакридин)
РНК (рибонуклеиновая кислота) 431,
433
Родоначальная структура 22
Родопсин 478
Салицилат натрия 273
Салициловая кислота 231, 273
Салол 273
Сарколизин 87
Сахароза 407, 411, 430
Связь л (пи) 35, 51
—о (сигма) 34, 51
— семиполярная 39
Сердечные гликозйды 391, 491
Серин 253, 315, 316, 318, 320, 342, 422,
463
Серотонин 282
Сиаловые кислоты 392, 410
Сиднокарб 290
Сидноны 290
Сиднофен 290
Сизомицин 413
Синэстрол 490
Синильная кислота 412
Синтез пептидов 358, 359, 360
Сквален 474, 492
Слизевая кислота (см. Галактаровая кислота)
Сопряжение 40, 41, 42, 43, 46, 47, 50, 105
Сорбит 245, 400, 401
Спермацет 431.
Спектроскопия инфракрасная (ИК) 504
—масс-спектроскопия 510
—ПМР 506
—электронная 501
一 ЭПР 509
-ЯМР 506
Спирты 28, 105, 111, 127, 151, 153, 167, 187, 198； 215； 21^"
Стабильность карбанионов 98, 103, 105
—карбокатионов 129, 130, 132
— радикалов 99, 12!
Стеариновая кислота 61, 458, 460
Стеран 483
Стереоизомерия 53, 54, 87
Стереоселективность 95
Стереоспецифичность 85, 455
D- и L -стереохимические ряды 75, 87, 381
Стерины 486
Стероиды 67, 131, 472, 483
Стирол 134
Стрептоцид 271
Стрептидин 413
Стрептоза 412
Стрептомицин 67, 310, 412
Стрихнин 307
Строфантидин 491
Субстрат 90, 167
Сукцинимид 249
Сульфадиметоксин 272
Сульфазин 272
,Сульфапиридазин 272
Сульфаниламиды (сульфонамиды) 210, 271
Сульфаниловая кислота 210, 231
Сульфаты 398
Сульфеновые кислоты 229
Сульфиды 24, 28, 152, 159, 229
Сульфиновые кислоты 229
Сульфирование 139, 144, 147, 148
Сульфокислрты (см. Сульфоновые кислоты)
Сульфоксиды 229,
Сульфоны 229
Сульфоновые кислоты 229
Сфингозин 464
Сфинголипиды 464
Сфингомиелины 465
Табун 254
Талоэа 381
Тартраты 263
Таурин 489
Таутомерия 235, 274
—амин-иминная 297, 341, 432
—кето-енольная 235, 267, 289, 299
—лактам-лактимная 259, 297, 299, 302, 432
—моносахаридов 405
—прототропная 235, 285, 286, 289, 303
— цикло-оксо- 388 ^"
Твины 432
Теобромин 306
Теофиллин 306
Терефталевая кислота 248, 250
Термодинамически контролируемые реакции 90, 116, 144
Термолиз 119
Терпеноиды 473
Терпены 131, 472
Терпин 474
Тестостерон 491
Тетрагидропиран 67
Тетра гидротиофен 285
Тетрагидрофуран 156, 275, 284
Тетразол 290
Тетрапиррольные соединения 279
Тетрациклины 145, 311
Тетрозы 374
Тетуран 161
Тиазол 277, 289
Тиазолидин 290
Тиамин (см. Витамин 8丨)
Тимидиловая кислота 441
Тимидин 434
Тимин 297, 431, 433, 444
Тимол 156, 158■
Тиогидантоин 335
Тиолы 19, 105, 151, 159, 161, 167, 188,
206, 229
Тиомочевина 335
Тиофен 47, 147, 276, 277
Тиофенол 159
Тиофосфамид 238
Тиоэфиры 162, 182, 200, 201, 205
Тирозин 137, 224, 317, 320, 330, 336
Тироксин 489
а-То кофе рол (см. Витамины группы £)
Толуол 134, 140
Трансаминирование 293, 337, 338
Трансметилирование (см. Метилирование)
Треоза 78, 381
Треонин 316, 317, 318, 323
Три ацил глицерины 461, 462
Триметилхлорсилан 397
Триозы 379'
Триолеин 462
Трипептиды 353
Трипсин 346
Триптамин 282
Триптофан 282, 317, 319*硕，336, 341
Тристеарин 462
Трихлорэтилен 150, 152
Тромбоксаны 481
Тропан 306
Тропоколлаген 367
Тубазид 294
Убихиноны 480
Углеводороды 16, 18, 19, 45, 46, 118, 124, 134, 149, 150, 156, 162
Углеводы 377
Угольная кислота 207
Уксусный альдегид (см. Ацетальдегид)
Уксусная кислота 101, 195, 212, 265, 459, 492
Ураты 303
Урацил 291, 431, 433
Уреаза 209
У рейды кислот 209, 212
Уретаны 208, 212
Уридиловая кислота 441
Уридин 434
Уроновые кислоты (см. Гликуроновые кислоты)
Уротропин 211
ФАД (флавинадениндинуклеотид) 219, 228, 249, 455
Фактор динамический 97, 129, 130, 142
—пространственный 66
—статический 96, 129, 130, 141
—электронный 96
Фенамин 164
Фенантрен 18, 143
Фенацетин 269
Фенетидин 269
Фенетол 156
Фенибут 259
Фенилаланин 224, 255, 317、320, 336
Фенилизотиоцианат 334
Фенилкетонурия 317
Фенобарбитал (люминал) 299
Феноксид-ион 105
Фенол 122, 139, 154, 155, 156, 157, 158
Фенолокислоты 273
Фенотиазин 301，
Ферменты^ 15, 89, 313
Феромоны 474
Фибриллярные белки 376
р-Фиброин 376
Филлохиноны (см. Витамины группы
К)
246 г кислота 246
У 407
Фолиевая кислота (см.- Витамин Вс)
Фолиновая кислота 271
Формальдегид 184, 211, 227, 333, 342
Формамид 195
Формалин 191, 211
Формулы Ньюмена 57
—проекционные Фишера 73, 74, 87, 380
—стереохимические 55
—структурные 16, 29
—Хеуорса 385
Фосген 208
Фосфатидилэтаноламины 463, 468, 469
Фосфатидилсерины 463
Фосфатидилхолины 463、
Фосфатидовые кислоты 463
Фосфатиды 459, 463
Фосфаты 398, 449
Фосфоенол пируват 265
Фосфолипиды 459, 462
Фосфорилирование 449
Фотолиз 119
Фотосинтез 377
Фруктоза 379,380, 387. 389, 398, 411,419
Фталевая кислота 248, 250
Фталевый ангидрид 222, 250
Фталимид 250
ФТГ-производные аминокислот 349
Фтивазид 294
Фторотан 150, 152
5-Фторурацил 437
Фукоза 391, 410
Фумаровая кислота 89, 248, 249, 251
Функциональная группа 18
Фуразолидон 284
Фуран 47, 147, I4& 276, 277, 383
Фуранозные циклы {фуранозы) 381, 389
Фурацилин 284
Фурфурол 284, 406
Характеристические группы 23, 24, 29
Хел а тооб ра зо ва н и е 240, 296, 327
Химический сдвиг 507
Химотрипсиноген 351
Хинин 308
Хинозол 295
Хинолин 277, 294, 295, 308
Хинолиновая кислота 295
Хиноны 222
Химотрипсин 346
Хиральность 68
Хиральный центр 70, 381, 384
Хитин 419, 424, 430
Хлораль 186
Хлоральгидрат 187, 21I
Хлорметан 119, 150
Хлорофилл 280
Хлороформ 150, 152
Хлоругольная кислота 208
р-Хлорэтиламин 237
р-Хлорэтантиол 237
Холан 484, 488
Холевые кислоты 488
Холестан 484, 486
Холестанол 486
Холестерин 486, 487'
Холин 201, 253, 254, 463, 477
Хондрозин 421
Хондроити нсульфаты 420, 421, 430
Хроматография адсорбционная 496
—аффинная 80
—ионообменная 498
——распределительная 496
——ситовая (гель-фильтрация) 498
Хромофоры 501
Целлобиоза 407, 408, 418, 430
Целлюлоза 408, 418, 424, 430
Церамиды 464
Цереброзиды 465
Цетиловый спирт 162, 156, 468
Цетилпальмитат 461, 468
Цефалоспорины 310
Циангидрин 190
Цианкобаламин (см. Витамин 812)
Циановодородная кислота (см. Синильная кислота)
Цикл Кребса (цикл лимонной кислоты) 245'
Циклизация внутримолекулярная 240, 241, 249, 250, 252, 383
—межмолекулярная 241
Циклическаяадениловаякислота
• (цАМФ) (см. Циклофосфаты)
Циклическаягуаниловаякислота
(цГМФ) (см. Циклофосфаты)
Циклические ацетали (см. Гликозиды)
Циклические полуацетали 241, 382
Циклобутан 62, 118
Циклогексан 63, 118
Циклопентан 63, 118
Циклопентанпергидрофенантрен (см.
Стеран)
Циклопропан 17, 61, 62, 118
Циклофосфаты 440
Цнмол 134
Цистеин 315, 317, 321, 324, 341, 353
Цистин 315, 317, 318, 321
Цитидиловая кислота 441
Цитидин 434, 438
Цитозин 297, 432, 434
Цитохром 280‘
Цитраль 474
Шкала Полинга 36
Щавелевая кислота 231, 247, 248
Щавелевоуксусная кислота 261, 264, 265
Экзопептидазы 345
Эбулиоскопический метод 500
Экстракция 495
Элаидиновая кислота 460, 467
Электронография 511
Электроотрицательность 35, 36
Электростатическое взаимодействие
(см. Ионное взаимодействие)
Электрофильное замещение 276, 283, 295, 297
Электрофильное присоединение 124, 125, 127, 128, 131, 132
Электрофилы (см. Реагенты электрофильные)
Электрофорез 498
Элениум 301
Элиминирование (отщепление) 112,
125, 177, 178, 242
Энантиомеры 72, 87
Энантиотопия 82, 83, 88
Эндопептидаза 345
Энергетический барьер вращения 58
Энергия активации 88
—связи 35, 51, 121
—сопряжения 45
Энкефалины 357
Энтеросептол 296
Эпимеры 381
Эпоксиды 156, 157, 220, 470
9,10-Эпокснстеариновая кислота 470
Эргостерин 488
Эритроза 78, 381
Эстрадиол 490
Эстран 484, 490
Эстрогены 490
Эстрон 490
Этазол 272
Этан 1181
Этантиол 159, 160「‘16，341
Этерификация 199
I Для записи аминокислотных остатков в макромолекулах пептидов и белков используют трехбуквенные (иногда однобуквенные) сокращения их тривиальных названий.
УЧЕБНАЯ ЛИТЕРАТУРА
Для студентов медицинских институтов
Н.А.Тюкавкина
Ю.И. Бауков
Биоорганическая химия
Издание второе, переработанное и дополненное
Допущено Главным управлением подготовки и использования медицинских кадров Министерства здравоохранения СССР в качестве учебника для студентов медицинских институтов
Москва
« Медицина» 1991
ББК 24.23
Т98
УДК 577.1(075.8)
Тюкавкина Н. А., Бауков Ю. И.
Т 98 Биоорганическая химия: Учебник. — 2-е изд., перераб. и и доп. — М.: Медицина, 1991. —528 с.: ил.— (Учеб. лит. Для студ. мед. ин-тов). — ISBN 5—225—00863—1
Второе издание учебника (первое вышло в 1985 г.) включает материал, посвященный строению и реакционной способности органических соединений, в том числе биополимеров, являющихся участниками обменных процессов или структурными элементами клетки. При переработке особое внимание было уделено соединениям и реакциям, имеющим аналогию в живом организме; вопросам взаимосвязи структуры и биологического действия; сведениям экологического и токсикологического характера.
ББК 24.23ББК 24.231903010000—116 Т3—91
ББК 24.23
ББК 24.23
039(01)-91
g
Издательство «Медицина», Москва, 1985 Н. А. Тюкавкина, Ю. И. Бауков, 1991
1616202328161620232829^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^54555768727780^ ^ ^29^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^54555768727780^ ^ ^
1616202328
1616202328
29^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^54555768727780^ ^ ^
29^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^54555768727780^ ^ ^
СОДЕРЖАНИЕ
Предисловие
Часть I