ПРЕДИСЛОВИЕ

Всестороннее изучение углеводов имеет огромное значение для развития многих научных дисциплин (органической и биоорганической химии, биохимии, медицины) и технического прогресса ряда отраслей промышленности, среди которых следует в первую очередь назвать производство искусственного волокна, пищевую и гидролизную промышленность.

Имеющиеся в настоящее время руководства по химии углеводов являются либо краткими учебными пособиями, либо изданиями, носящими скорее характер справочников, что сильно затрудняет знакомство с современным состоянием этой отрасли химии, ее основными идеями, подходами и методами. Авторы настоящей книги попыталась восполнить этот пробел.

Книга написана сотрудниками лаборатории химии углеводов Института органической химии АН СССР. Она является результатом долгих и плодотворных обсуждений важнейших вопросов современной химии и биохимии углеводов, которые авторы и весь коллектив лаборатории имели возможность вести в дружеской обстановке при повседневной работе.

Книга'не ставит своей целью сообщить читателю весь огромный фактический материал, накопленный по химии углеводов, и соответствующую библиографию в исчерпывающем виде, для чего понадобилось бы многотомное издание справочного типа. Эта сторона дела в значительной мере компенсируется монографиями И. Станека и его коллег.

В центре внимания в данной книге стоят общие вопросы химии углеводов, которые в конечном счете определяют основные подходы и методы исследования в данной области, его стратегию и тактику. Это прежде всего вопросы реакционной способности молекулы сахара и ее зависимости от химического строения, конфигурации и конформации. Освещение этой основной проблемы химии углеводов потребовало широкого рассмотрения генеральных путей синтеза и основных химических и физико-химических методов установления структуры—и стереохимии, применяемых в современной химии углеводов. Указанный материал и составляет основное содержание книги.

Вопросы химической технологии углеводов и их практического использования в современной технике в силу своего большого значения заслуживают, по мнению авторов, отдельного рассмотрения и уже освещены в ряде специальных монографий. Поэтому они не нашли отражения в книге. Напротив, вопросы биохимии и некоторых близких к ней дисциплин, очень тесно соприкасающиеся с химией углеводов, кратко изложены в этой книге в двух специальных главах, посвященных биохимии моносахаридов и полисахаридов. Нам кажется, что краткое изложение языком

органической химии основ биохимии сахаров поможет правильнее оценить их роль в процессах жизнедеятельности и стимулирует дальнейшее развитие исследований в этом важном направлении.

Как уже указывалось, книга не содержит исчерпывающей библиографии. Из старых работ мы ссылались, главным образом, на статьи, имеющие приоритетный или исторический характер, и сочли более правильным рекомендовать читателю соответствующие обзоры. Из более новых публикаций цитируются основополагающие и принципиальные работы, подводящие итоги циклам исследований или завершающие разрешение дискуссионных вопросов. Работы последних лет охвачены значительно полнее, причем мы старались не пропустить статьи, касающиеся узловых и принципиальных вопросов химии сахаров, а также статьи, ставящие новые проблемы, разрешение которых представляет существенный интерес. В этих рамках в книге охвачена литература до второй половины 1965 г. по статьям, опубликованным в ведущих советских и иностранных журналах, частично по некоторым наиболее интересным вопросам использована литература 1966 и 1967 гг.

Авторы превосходно сознают слабые стороны такого подхода, но тем не менее считают его наиболее целесообразным, поскольку он дает возможность читателю начать знакомство с оригинальной литературой сразу с наиболее значительных и фундаментальных работ.

Мы будем считать свою основную задачу выполненной, если книга поможет лицам, ведущим исследования в области химии углеводов, понять основные пути развития этой одной из самых трудных и самых увлекательных областей органической химии.

Приносим.свою глубокую благодарность всем сотрудникам лаборатории химии углеводов, которые принимали активное участие в обсуждении ряда проблем, освещенных в этой книге, и дали нам ценные советы.

. ■ • Авторы

. Январь 1966 г.

АДФ — аденозин-5'-дифосфат.

АМФ — аденозин-5'-монофосфат АТФ — аденозин-5'-трифосфат ГДФ — гуанозин-5'-дифосфат НАД — никотинамидаденин динуклеотид

НАДФ — никотинамидаденинди- нуклеотидфосфат

ТДФ — тимидин-5'-дифосфат

УДФ — уридин-5'-дифосфат

УМФ — уридин-5'-монофосфат

УТФ — уридин-5'-трифосфат

ЦДФ — цитидин-5'-дифосфат

ЦМФ — цитидин-5'-монофосфат Abeq — абеквоза

Ас — ацетил

Ala — аланин

Аг — арабиноза

Arg — аргинин

Asp — аспарагиновая кислота

AspNH2 — аспарагин

CoASH — коэнзим А

CyS — цистеин

DAP — а,а'-диаминопимелиновая кислота

Enz — остаток фермента Fu — фукоза

Gal —- галактоза

GalN — галактозамин G1 — глюкоза

G1A — глю1куроновая кислота

G1N — глюкозамин

Glu — глутаминовая кислота

G1uNH2 — глутамин

Gly — глицин

His — гистидин

ILeu — изолейцин

KDO — 2-кето-З-дезоксиоктоновая кислота

Leu — лейцин

Lys — лизин

Мап — манноза 4-O-Me-GlA — 4-О-мётилглюкуроновая кислота

Met — метионин Ms — метансульфонил MurA — мурамовая кислота NANA — N-ацетилнейраминовая кислота

РН — фенил

Phe — фенилаланин

Pro — пролин

Rbt — рибит

Rha — рамноза

Ser — серин

. Thr — треонин

Туг — тирозин

Тг— трифенилметил

Try — триптофан

Ts — ц-толуолсульфонил

Vai — валин

Ху1 — ксилоза.

ВВЕДЕНИЕ

’ Среди многочисленных веществ, составляющих окружающий нас мир, углеводы и их производные занимают исключительное место и уже давно приобрели огромное значение в технике и повседневной жизни человека, обеспечивая его пищей, одеждой, жилищем.

Успехи бурно развивающихся в последние десятилетия отраслей химии, пограничных с биологией, дали возможность оценить подлинную роль углеводов и в самом процессе жизнедеятельности. Углеводы в виде разнообразных производных входят в состав клеток любого живого организма, выполняя здесь роль конструкционного материала, поставщика энергии, субстратов и регуляторов специфических биохимических процессов. Соединяясь с нуклеиновыми кислотами, белками и липидами, углеводы составляют те сложные высокомолекулярные комплексы, которые лежат в основе субклеточных структур и представляют собой основу живой материи. Они являются первичными продуктами фотосинтеза, т. е. первыми органическими веществами в кругообороте углерода в природе и служат мостом между минеральными соединениями и миром органических веществ.

Огромное практическое и научное значение углеводов с давних времен привлекало к ним внимание исследователей. У самых истоков цивилизации лежит первое практическое знакомство человека с углеводами. Обработка древесины, изготовление бумаги и хлопчатобумажных и льняных тканей, хлебопечение, брожение — все эти процессы, известные еще с глубокой древности, непосредственно связаны с переработкой углеводсодержащего сырья. Тростниковый сахар был, по-видимому, первыл органическим веществом, полученным человеком в химически чистом виде. Становление химии как науки во второй половике XVIII века неразрывно связано и с первыми работами в области химии углеводов. Вслед за тростниковым сахаром были выделены первые иядивидуальчыэ моносахариды — фруктоза (Ловиц, 1792 г.) и глюкоза (Пру, 18)2 г.). В 1811 г. Кирхгоф, работавший в то время в Петербурге, получил глюкозу при обработке крахмала кислотой, проведя таким образом первый химический гидролиз полисахарида, а в 1814 г. провел первый фер лэнтэ- лиз того же полисахарида. Наконец, А. М. Бутлеров в 1861 г. осуществил свой исторический синтез, получив при обработке водчого раствора формальдегида известковой водой смесь сахаров (метиленитач), содержащую и некоторые природные моносахариды.

Однако химия углеводов в современном смысле этого слова возникла, естественно, лишь с развитием основ органической химии, одчим из разделов которой она является. Структурная теория дала ключ к пониманию строения углеводов, и уже через 10—15 лет после ее провозгла-

шения Килиани и Эмиль Фишер начинают свои фундаментальные исследования, завершившиеся в 90-х годах прошлого столетия установлением строения простейших углеводов. Решающее влияние на развитие химии углеводов оказали стереохимические представления Вант-Гоффа, причем развитие стереохимии также было неразрывно связано с химией углеводов; экспериментальный материал, почерпнутый из химии углеводов, , сыграл очень важную роль в развитии основных положений стереохи- 1 мической теории.

В первый период развития химии углеводов были заложены основные понятия и принципы этого раздела органической химии, созданы классические аналитические приемы и разработаны генеральные синтетические методы. Характерной особенностью этого периода является тесное и плодотворное взаимодействие химии углеводов с другими раздела-1 ми бурно развивавшейся органической химии. Химия углеводов заимствует из арсенала органической химии различные реакции деградации, необходимые для установления строения углеводов, и многочисленные синтетические приемы. В свою очередь, достижения химии углеводов стимулировали развитие многих общих разделов органической химии; кроме уже отмеченного выше влияния на развитие стереохимии, можно упомянуть учение о таутомерии, первые шаги химии полимеров и многое Другое.

Одним из поворотных моментов в химии сахаров была разработка Хеуорсом в 20-х годах нашего столетия подходов к изучению структуры полисахаридов, которые были созданы на основе метода метилирования и впервые открыли путь к экспериментальному решению вопроса о строении полисахаридных цепей. Следствием этого было быстрое развитие химии полисахаридов.

Три обстоятельства вызвали в послевоенные годы подлинный переворот в области химии углеводов и обеспечили ее последующий прогресс.

Прежде всего была осознана исключительная роль биополимеров в жизненных процессах, что, естественно, поставило перед химией углеводов — важнейших компонентов живой ткани — новые задачи. Изучение структуры и ее связи с биологической функцией в ряду углеводов вызвалс к жизни новые представления и заложило основу новых направлений. Одновременно бурное развитие промышленности полимеров и их использование в технике и повседневной жизни было непосредственно связанс с широким изучением практически важных природных полимеров и, прежде всего, с развитием химии и технологии целлюлозы, ее спутников и про дуктов ее переработки. Это открыло широкую дорогу исследованиях по химии полисахаридов и потребовало развития многих новых обла стей химии сахаров.

С другой стороны, развитие теории органической химии и в особен ности создание основ конформационного анализа впервые позволил< обсуждать реакционную способность молекулы углевода, исходя из строп обоснованных предпосылок. Использование конформационных представ лений в химии углеводов совершило подлинную революцию во взгляда: на реакционную способность сложной полифункциональной молекул! сахара, и современная химия сахаров обязана этому своими лучшим: достижениями.

Наконец, последнее, столь же важное обстоятельство, оказавше решающее влияние на развитие современной химии углеводов, состои во внедрении новой техники эксперимента. Введение аналитической и пре паративной хроматографии, электрофоретических методов позволил по-новому поставить работу по разделению и индивидуализации углевс дов и решить задачи, которые требовали Раньше поистине титаническог

труда. Внедрение инфракрасной спектроскопии, а позднее ЯМР-спектро- скопии и масс-спектрометрии предоставило в распоряжение исследователя орудия, которые в корне изменили всю работу по установлению строения сложнейших производных углеводов.

Современная химия углеводов представляет собой сложный комплекс знаний. Она включает вопросы выделения индивидуальных или максимально очищенных, часто очень лабильных соединений из сложных смесей, изучение их строения химическими, биохимическими, физико-химическими, физическими методами, разработку методов синтеза разнообразных соединений, причем особенно сложным и ответственным является стереохимический контроль синтетических реакций и, наконец, глубокое изучение зависимости свойств углеводов от их строения, что создает основы для технического использования огромных ресурсов углеводсодержащего сырья. Изучение биологических свойств углеводов, их функций в биохимических системах необходимо для познания существа важнейших процессов жизнедеятельности и непосредственно связано с прогрессом современной биохимии и молекулярной биологии.

Класс углеводов включает соединения, очень разнообразные По типу, начиная от низкомолекулярных веществ, содержащих всего несколько атомов углерода, и кончая соединениями с огромным молекулярным весом, достигающим нескольких миллионов. В соответствии с этим и решение отдельных задач, приемы, методы и сама логика исследования могут сильно различаться в зависимости от того, с каким типом углеводов приходится иметь дело. По этой причине при любом изложении основ химии углеводов следует предусмотреть разделение материала в соответствии с целесообразной классификацией. Все углеводы, известные до настоящего времени как природные или синтетические соединения, следует прежде всего разделить на три больших класса — моносахариды, олигосахариды и полисахариды. Это деление, хотя и основывается на формальных признаках, имеет глубокий принципиальный и методический смысл.

Под моносахаридами понимают полиоксикарбонильные соединения сгнепрерывной углерод-углеродной цепью, причем наряду с гидроксильными и карбонильными группами они могут содержать также карбоксильные группы, аминогруппы, тиольные группы и др. Моносахариды, таким образом, достаточно разнообразны по своему строению, а следовательно, и по свойствам, но обладают рядом общих признаков в химическом поведении, и это позволяет рассматривать их как один класс углеводов.

Указанное определение относится к моносахаридам в строгом смысле слова. Вместе с тем есть несколько типов соединений, не соответствующих полностью этому определению, но генетически тесно связанных с подлинными моносахаридами. Это прежде всего продукты восстановления и окисления моносахаридов, лишенные карбонильной группы,— многоатомные спирты (полиолы) и полиоксикарбоновые одноосновные или двухосновные кислоты. Соединения этих классов лишены основной химической характеристики моносахаридов, которая складывается из сочетания свойств карбонила и цепи углеродных атомов, несущих гидроксильные группы, и поэтому значительно отличаются по свойствам от моносахаридов. По этой причине полиолы и полиоксикарбоновые кислоты в книге специально не рассматриваются. Однако, поскольку химия этих соединений в отдельных направлениях тесно переплетается с химией моносахаридов, в соответствующих разделах будет дана их краткая характеристика, а данные химии полиолов и полиоксикислот будут широко привлекаться при обсуждении отдельных проблем, затронутых в этой книге.

Моносахариды — низкомолекулярные соединения, и этот раздел химии углеводов является, в сущности, одним из разделов органической химии полифункциональных соединений. Его наиболее характерной чертой является решающее влияние стереохимических различий на реакционную способность, переплетающееся с таутомерными отношениями, которые характерны не только для самих моносахаридов, но и для их многочисленных производных. Для установления строения моносахаридов и их производных, как и других органических соединений, помимо химических применяются и физико-химические методы, хотя последние приобрели серьезное значение в химии моносахаридов лишь в самое недавнее время. Синтетическая химия моносахаридов располагает сейчас большим числом разнообразных методов, позволяющих контролировать не только структуру, но и конфигурацию получаемого соединения. Следует только иметь в виду, что полный синтез моносахаридов не привлекал сколько- нибудь серьезного внимания со стороны исследователей, поскольку синтетические методы химии моносахаридов сводятся главным образом к взаимным переходам различных моносахаридов и их производных друг В друга.

Другим большим разделом химии углеводов является химия полисахаридов. Полисахариды представляют собой полимеры моносахаридов, точнее продукты их поликонденсации, и их молекулы образуют цепи, состоящие из моносахаридных звеньев, связанных друг с другом через атом кислорода. Полисахариды — типичные высокомолекулярные вещества, и этот раздел химии углеводов по принципиальным и методическим подходам сходен с другими разделами химии полимеров. В частности, уже само понятие индивидуального вещества в данном случае теряет смысл и часто заменяется понятием фракции, содержащей идентичное по строению, но различающееся по молекулярному весу семейство полимергомологов. Это накладывает свой отпечаток на методы выделения и разделения полисахаридов. Далее, понятие структуры полисахарида и методы ее установления также сходны с соответствующими понятиями и методами высокомолекулярной химии.

Установление строения полисахаридов — исключительно сложная задача, так как полифункциональные мономерные звенья моносахаридов могут соединяться между собой многими способами и число мыслимых вариантов структуры очень быстро возрастает с увеличением степени полимеризации, достигая уже для относительно низкомолекулярных полисахаридов подлинно астрономических величин. При решении вопроса о структуре полисахарида помимо строения мономера и типа межмономерной связи нужно определять также и последовательность мономеров в цепи (для биополимеров это является центральной задачей), а также их взаимное расположение в пространстве. Последнее обстоятельство следует отметить особо, поскольку физические и биологические свойства полимеров в значительной мере определяются формой их макромолекулы, т. е. вторичной и высшими структурами. Поэтому в химии полисахаридов наряду с обычными органохимическими подходами большое значение приобретают физико-химические методы, применяемые в химии полимеров для выяснения размеров и формы макромолекулы.

Среди всех других классов углеводов именно полисахариды привлекают сейчас наиболее пристальное внимание биохимиков и других специалистов, связанных с проблемами биологии. Это объясняется тем, чтс структура полисахаридных цепей во многих случаях определяет биоло гическую специфичность, как, например, в случае полисахаридов микро организмов. По этой причине химия полисахаридов тесно связана с хими ей смешанных биополимеров, имеющих в своем составе полисахаридны

цепи наряду с пептидными и липидными фрагментами. Этот новый раздел химии углеводов сейчас бурно развивается, и краткое его рассмотрение также включено в книгу.

Наряду с моносахаридами и полисахаридами имеется еще один промежуточный класс углеводов, получивший название олигосахаридов. Олигосахариды содержат небольшие цепи, состоящие из нескольких моносахаридных звеньев, построенные по тому же типу, что и цепи полисахаридов. Естественно, что разделение олигосахаридов и полисахаридов достаточно условно. Обычно соединения, содержащие 2—5 звеньев, принято называть низшими олигосахаридами, а соединения, содержащие от шести до десяти звеньев,— высшими олигосахаридами, что отличает их от полисахаридов, имеющих большее число моносахаридных звеньев.

Химия олигосахаридов занимает важное место во всем комплексе проблем, связанных с исследованием углеводов. Дело в том, что олигосахариды являются низкомолекулярными соединениями, к которым применимы обычные методы органической химии; в частности, олигосахариды, по крайней мере их низшие представители, могут быть получены синтетически, а их структура может быть выяснена с полной достоверностью во всех деталях. В то же время олигосахариды несут элемент структуры полисахарида. Они имеют гликозидную связь между моносахаридными звеньями, обладают многими химическими, а подчас и биологическими свойствами, напоминающими полисахариды, и поэтому могут рассматриваться как упрощенные модели полисахаридов. Сочетание этих двух моментов придает большую значимость этой области химии углеводов, характеризует' ее своеобразие и оправдывает выделение ее в особый раздел.

Оценивая место отдельных разделов химии углеводов во всей проблеме, следует подчеркнуть особое значение химии мснссахаридсв. Естественно, что свойства олигомеров и полимеров определяются прежде всего свойствами мономерных звеньев. Поэтому в углеводах изучение химического поведения, зависимости между структурой и физическими, химическими и биологическими свойствами и способов изменения этих свойств путем изменения структуры прежде всего связано с развитием химии моносахаридов. Химия моносахаридов является фундаментом для исследования свойств более высокомолекулярных углеводов, а потому этот раздел химии углеводов имеет основополагающее значение и заслуживает наиболее детального рассмотрения в любой монографии, посвященной химии углеводов. '

ЧАСТЬ I

МОНОСАХАРИДЫ

СТРУКТУРА И СТЕРЕОХИМИЯ МОНОСАХАРИДОВ

- Классификация и номенклатура. Полиоксикарбонильные соединения — полиоксиальдегиды или полиоксикетоны —называются моно- * сахаридами (название «монозы» в настоящее время употребляется редко). По сравнению с другими классами углеводов моносахариды представляют собой наиболее простой и изученный класс соединений. Более сложные углеводы — олиго- и полисахариды — построены из моносахаридов, являющихся мономерами. Поэтому химия моносахаридов имеет для всой химии углеводов основополагающее значение.

В настоящее время известно несколько сотен различных по структуре и стереохимии моносахаридов, которые по характеру входящей в их состав карбонильной группы можно разделить на альдозы, содержащие альдегидную группу, и кетозы , содержащие кетогруггу. По числу углеродных атомов различают триозы, тетрозы, пентозы, гексозы и т. д. Моносахариды, в состав которых входит более шести углеродных атомов, объединяют под общим названием «высшие сахара».

Более детальная классификация моносахаридов, учитывающая одновременно оба признака —число углеродных атомов и характер карбонильной группы, различает альдопентозы, альдогексозы, кетопентозы (или пентулозы) и т. д.

Первыми стали известны моносахариды состава С„Н2пОп, в которых число гидроксильных групп на единицу меньше числа углеродных атомов: C^iOfOH)^. Позднее были открыты моносахариды с меньшим числом гидроксильных групп, получившие название дезоксисахаров.

Обычно моносахариды содержат прямую цепь углеродных атомов, однако существуют также моносахариды с разветвленной цепью, так называемые «разветвленные» сахара.

Кроме карбонильной и гидроксильных групп в молекулу моносахарида могут входить и другие функциональные группы, например карбоксильная или аминогруппа. Моносахариды, содержащие вместо одной или нескольких гидроксильных групп аминогруппы, называют дезоксиаминосахарами или просто аминосахарами. Последнее название, более простое и краткое, используется очень часто, хотя и не является вполне строгим с точки зрения принятой в настоящее время номенклатуры. Моносахариды, в которых наиболее удаленный от карбонильной группы углеродный атом входит в состав карбоксильной группы, называются уроновыми кислотами.

Представители всех перечисленных выше групп моносахаридов найдены в природе. Кроме того, синтетическим путем получены моносахариды, содержащие две карбонильные группы, а также такие, в которых одна или несколько гидроксильных групп заменены на галоген, нитрогруппу, тиольную группу и т. д.

В основу номенклатуры моносахаридов положены моносахариды состава С„Н2пОп с прямой цепью углеродных атомов типа I. Для обозначения положения заместителей в молекуле моносахарида принято нумеровать углеродные атомы таким образом, чтобы карбонильный углерод имел наименьший номер. Кислородные, водородные и другие атомы, соединенные с данным углеродным атомом, получают тот же номер. В наименовании производного указывается не только положение заместителя, но и атом, с которым связан заместитель (О, N и т. д.); так, например, моносахарид II, называют 2-дезокси-2-амино-4-О-метил-5-С-метилгексозой .

сн=о

сн=о

СООН

соон

снон

chnh2

—он

—он

снон

снон

но

но

снон

СНОСНз

он

он

снон

СН3—С— ОН

—он

он

сн2он

I

СН2ОН II

сн2он III

соон IV

Одноосновные карбоновые кислоты, соответствующие по структуре альдозам, носят название альдоновых кислот, а дикарбоновые кислоты, образующиеся в результате окисления первого и последнего атомов углеродной цепи в молекуле моносахарида, называются сахарными кислотами. Наименования первых имеют окончание «оновая», а вторых — «аровая»; так, например, кислота III будет называться глюконовой, а кислота IV — глюкаровой. Употреблявшиеся ранее названия сахарных кислот с окончанием «сахарная» правилами принятой в настоящее время номенклатуры не рекомендуются, поэтому кислоту IV не следует называть глюкосахарной кислотой.

Распространение в природе. Будучи чрезвычайно реакционноспособными соединениями, моносахариды редко встречаются в свободном виде. В живом организме они существуют либо в виде своих производных, чаще всего —в виде эфиров фосфорной кислоты, либо входят в состав более сложных веществ — гликозидов, олиго- и полисахаридов, гликопротеинов, гликолипидов, нуклеиновых кислот и т. п. Исключение составляют D-глюкоза, найденная в свободном виде в крови млекопитающих, соке растений и в других источниках, и некоторые кетозы.

Из моносахаридов наиболее широко распространены в природе пентозы и гексозы, среди которых первое место, безусловно, занимает D-глюкоза. Она является необходимым компонентом любых живых организмов — от вирусов до высших растений и позвоночных, и входит в состав самых различных соединений, начиная с сахарозы, целлюлозы и крахмала и кончая некоторыми гликопротеинами и вирусной рибонуклеиновой кислотой. Весьма часто встречаются, хотя и не имеют столь универсального распространения, такие пентозы, как /.-арабиноза и D-ксилоза, входящие в состав ряда полисахаридов и гликозидов, и гексозы — D-ra-

лактоза и D-манноза, являющиеся компонентами многих полисахаридов растительного, животного или бактериального происхождения. Галактоза найдена также в гликолипидах мозга, олигосахаридах молока, ряде важных гликопротеинов. Специфическую биологическую роль выполняют D-рибоза и 2-дезокси-О-рибоза — вещества, из которых построена полимерная цепь рибонуклеиновых и дезоксирибонуклеиновых кислот.

Производные моносахаридов активно участвуют в метаболизме живой клетки. С их многообразными превращениями связаны фотосинтез, обес^ печение клетки энергией, детоксикация и вывод ядовитых веществ, проникающих извне или возникающих в ходе метаболизма, биосинтез ароматических аминокислот — тирозина и фенилаланина, а также ряда других ароматических соединений, образование сложных биополимеров (полисахаридов, гликопротеинов, гликолипидов, нуклеиновых кислот), которые играют главную роль в построении субклеточных структур, обеспечивающих правильное функционирование клетки.

Роль различных моносахаридов во всех этих процессах, естественно, неодинакова. Поэтому более подробно вопрос о роли, а следовательно, и распространении моносахаридов в природе рассмотрен в гл. 13, посвященной биохимии моносахаридов, и в главах, касающихся отдельных групп моносахаридов, а именно: кетоз, уроновых кислот, аминосахаров, дезоксисахаров и т. д.

. СТРОЕНИЕ МОНОСАХАРИДОВ

Центральное место в химии моносахаридов занимают альдогексозы, альдопентозы и кетогексозы. Их строение в общем виде может быть изображено формулами I, V и VI: .

сн=о

сн,он

снон

сн=о

с=о

снон

снон

снон

снон

снон

снон

СНОН ■

снон

снон

СН2ОН

сн2он

сн2он

I V VI

Строение и основные взаимоотношения моносахаридов были выяснены в конце XIX века в результате классических работ Килиани, Тол- ленса, Фиттига и в особенности Э. Фишера и его учеников.

Поскольку разнообразие моносахаридов связано прежде всего с их стереохимическими различиями, а структуры наиболее обычных и наиболее распространенных моносахаридов —пентоз и кксоз —различаются лишь числом углеродных атомов или относительным расположением функциональных групп, методы установления химического строения различных моносахаридов достаточно близки. Поэтому основные принципы доказательства структуры моносахаридов будут рассмотрены на конкретном примере двух характерных представителей моносахаридов — глюкозы и фруктозы.

Еще в 60-е годы прошлого века было строго установлено, что глюкоза имеет состав С6Н12О6. При ацетилировании уксусным ангидридом из глюкозы получается пентаацетат, что указывает на наличие в молекуле пяти гидроксильных групп. Глюкоза восстанавливает аммиачный раствор окиси серебра и фелингову жидкость, дает оксим; при восстановлении

глюкозы получается шестиатомный спирт сорбит VII, который при ацетилировании уксусным ангидридом превращается в гексаацетат VIII; окисление глюкозы бромом происходит без разрыва углеродной цепи и приводит к образованию одноосновной глюконовой кислоты IX состава С,Н]1О7, которая так же, как и глюкоза:, содержит пять гидроксильных групп.

Все эти данные указывают на присутствие в молекуле глюкозы альдегидной группы.

Поскольку при восстановлении иодистоводородной кислотой из сорбита VII был получен 2-иодгексан X, а из глюконовой кислоты IX — капроновая кислота XI, глюкоза должна содержать неразветвленную цепь углеродных атомов, и, следовательно, ее строение можно изображать формулой I. Этот вывод подтверждается и другой серией превращений: подобно всем альдегидам, глюкоза способна присоединять синильную кислоту с образованием циангидрина XII, который при омылении дает кислоту XIII. Восстановление последней иодистым водородом приводит к энантовой кислоте XIV:

СН,ОАс

СНОАс

СН2ОН 1

CHOH

СН=0

снон

COOH

CHOH.

СНОАс

Ас2о снон

Na/Hg CHOH

Br2 CHOH hi

*— 1

<■'— j

> 1» CH3(CH2)4COOH

СНОАс

CHOH

снон

CHOH

СНОАс

■ снон

снон

CHOH‘ ■

СН2ОАс

сн2он

сн2он

CH2OH

VIII

VII

1

IX

Hlj

HCN 1

C=N

COOH

СН3

CHOH

CHOH

С HI

СНОН

CHOH

1HI

сн2

CHOH

—-» CHOH > CH3(CH2)5COOH

сн2

CHOH

CHOHXIV

сн.

CHOH

CHOH

СН3

•CH2OH

CH2OH

X

XII

XIII

Строение фруктозы VI было доказано аналогичным образом. Так же как и глюкоза, фруктоза дает пентаацетат, а при восстановлении из нее образуется смесь двух шестиатомных спиртов. Один из этих спиртов является сорбитом, что указывает на наличие у фруктозы пяти гидроксильных групп, карбонильной группы и прямой углеродной цепи, а также подтверждает близкое родство глюкозы и фруктозы. В отличие от глюкозы, фруктоза не окисляется бромом, а при окислении азотной кислотой в результате разрыва углеродной цепи образуется смесь гликолевой и винной кислот. Кроме того, фруктоза обладает весьма слабо выраженными восстановительными свойствами. Это означает, что в молекуле фруктозы имеется не альдегидная, а кетонная группа. Положение кето-

группы в молекуле фруктозы установлено следующим образом: при обра ботке фруктозы VI синильной кислотой образовался циангидрин Х\ омыление которого привело к оксикислоте XVI. При восстановлени этой кислоты иодистым водородом была получена 2-метилкапроновая кис лота XVII, откуда следовало, что кетонная группа во фруктозе находите у второго углеродного атома:

СН2ОН

СН2ОН

СН2ОН

с=^о

1 /ОН с<

1 CN

1 /ОН ■с< | хсоон

СН3

снон

HCN 1 ; СНОН >

снон

HI >

СН3СН2СН2СН2СНСООН

снон

1

СНОН '

снон

XVII

снон

(^НОН

снон

СН2ОН

СН2ОН

СН2ОН

VI

XV

XVI

Описанные пути установления строения моносахаридов использова лись лишь в первых работах по химии углеводов, а теперь имеют лиш: исторический интерес. Поскольку строение всех возможных простейшие моносахаридов в настоящее время доказано, исследователь сталкиваете: с подобными задачами только при установлении строения новых пред ставителей высших сахаров, дезоксисахаров, аминосахаров, разветвлен ных моносахаридов и т. д. Приемы и методы, позволяющие отнести моно сахарид к одной из этих групп, а затем выяснить его структуру, рассмотрены в соответствующих главах. Для каждой группы моносахаридов существуют свои специфические химические методы, позволяющие пре вратить новый представитель этой группы в одно из многочисленных опи санных производных, тем самым доказав его структуру. Кроме того в современной химии моносахаридов исключительное значение приобрел: такие физико-химические методы, как масс-спектрометрия, инфракрасна: спектроскопия и, в особенности, ЯМР-спектроскопия, применение кото -рых позволяет быстро и с затратой малого количества вещества выяснят: строение новых представителей класса моносахаридов.

КОНФИГУРАЦИЯ МОНОСАХАРИДОВ

Из рассмотрения структурных формул моносахаридов, приве денных в предыдущем разделе, видно, что последние содержат больше число асимметрических атомов углерода. Как известно, для соединения имеющего п асимметрических атомов, число стереоизомеров составляет 2" Таким образом, для альдогексоз, имеющих строение I, должно существо вать 24 стереоизомеров, а для альдопентоз V и кетогексоз VI — 23 стерео изомеров. Отсюда ясно, насколько важны стереохимические различи; отдельных моносахаридов, от которых, в первую очередь, и завися' различия в их свойствах.

Прежде чем рассматривать пути экспериментального определени: относительной и абсолютной конфигурации моносахаридов, необходим: ознакомиться с принятыми в химии углеводов способами изображение пространственной структуры молекул моносахаридов и системой обозна чения их конфигурации. Наиболее простой и исторически первый спосе изображения молекул, содержащих асимметрические атомы, на плоскост: был предложен Э. Фишером 2.

Согласно стереохимической теории Вант-Гоффа, насыщенный угле- юдный атом находится в центре тетраэдра, вершины которого занимают [етыре заместителя, непосредственно связанные с данным углеродным (томом ковалентными связями. По предложению Фишера для перехода 1 плоскостному изображению пространственную структуру (в данном :лучае молекулы О-глицеринового альдегида) помещают над горизон- гальной плоскостью бумаги, как показано на рис. 1. При этом асиммет- эический углеродный атом и связанные с ним атомы углерода должны гаходиться в плоскости, которая перпендикулярна горизонтально распо- тоженному листу бумаги и при пересечении с ним дает вертикальную линию (на рисунке показано перспективно). Угол, образуемый углеродуглеродными связями, должен быть обращен к плоскости чертежа, а углеродный атом с наименьшим порядковым номером принято располагать на максимальном удалении от глаза наблюдателя так, чтобы при проектировании он находился сверху (в приведенном примере наименьший порядковый номер имеет ^-углеродный атом альдегидной группы). Тогда при проектировании заместитель, находящийся справа от вертикальной плоскости, в которой лежит углеродная цепь, окажется на проекции справа от вертикали, а расположенный слева — слева.

Рнс. 1. Проектирование на плоскость по Э. Фишеру пространственного изображения молекулы D-глицеринового альдегида. Валентные связи изображены сплошными жирными линиями, ребра воображаемого тетраэдра и направление проектирования— пунктиром.

Тот же принцип применяется и для соединения с двумя асимметрическими атомами (рис. 2). Цепь углеродных атомов располагают в пространстве так, чтобы она представляла собой равномерно выпуклую ломаную линию. Концы этой ломаной линии должны находиться в плоскости бумаги, а выпуклая часть располагается над плоскостью так, чтобы при проектировании ломаная линия дала на плоскости бумаги вертикальную прямую, на верхнем конце которой должен находиться первый углеродный атом. Тогда группы, расположенные справа от плоскости, в которой лежит углеродная цепь, на проекции окажутся справа от вертикали, а находящиеся слева — слева.

Если в соединении больше двух асимметрических атомов, применяют тот же прием последовательно ко всем парам асимметрических атомов. Из способа проектирования, предложенного Фишером, вытекают следующие правила при обращении с получающимися так называемыми «проекционными формулами»:

Взаимная перестановка любых двух заместителей ведет к обращению конфигурации у данного углеродного атома; две последовательные перестановки не изменяют конфигурацию.

Формула может быть повернута на 180°; это не ведет к изменению конфигурации; поворот на 90° или 270° недопустим.

Формулу нельзя выводить из плоскости бумаги во избежание нарушения правильности стереохимического изображения.

Рис. 2. Проектирование на плоскость пространственного изображения соединения с двумя асимметрическими атомами.Рис. 2. Проектирование на плоскость пространственного изображения соединения с двумя асимметрическими атомами.

Рис. 2. Проектирование на плоскость пространственного изображения соединения с двумя асимметрическими атомами.

Рис. 2. Проектирование на плоскость пространственного изображения соединения с двумя асимметрическими атомами.

i ’ Проекционные формулы Э. Фишера хорошо отражают взаимоотношения стереоизомеров. Как известно, молекулы двух оптических антиподов относятся друг к другу, как предмет и его зеркальное отражение. Нетрудно видеть, что их проекционные формулы будут находиться в таком же отношении. Известно далее, что наличие плоскости симметрии в молекуле ведет к потере оптической активности в результате внутренней компенсации. Проекционные формулы молекул, обладающих плоскостью симметрии, имеют ось симметрии, поэтому по проекционной формуле можно сказать, будет ли вещество, которому соответствует данная формула, оптически деятельным.

Проекционные формулы Э. Фишера дают возможность удобно и точно» изображать всю стереохимию моносахаридов, т. е. как абсолютную, так. и относительную конфигурацию входящих в них асимметрических атомов углерода. Относительная конфигурация молекулы, методы установления, которой будут далее подробно освещены, хорошо видна из проекционных формул. У углеродных атомов с одинаковой относительной конфигурацией заместители расположены по одну и ту же сторону вертикали, соответствующей углерод-углеродной связи, а у атомов с различной относительной конфигурацией заместители оказываются по разные стороны, вертикали. Однако для обозначения абсолютной конфигурации необходимо было принять определенную систему изображения на проекционных, формулах. Она была предложена Розановым 3 и состоит в следующем. Известны два глицериновых альдегида, являющихся антиподами, которые могут быть изображены формулами XVIII и XIX:

СНОСНО

ОНно

СН2ОНСН2ОН

'XVIIIXIX

Схема 1. Альдозы D-рядаСН=О

ОНсн,онD-глицериновый альдегид (глицероза)

сн=о

сн=о

—

-он

но

—

—

-он

—

-он

(

)Н=О

с

D-

;н2он

эритроза

(

:н=о

(

:н=о

ЗН2ОН

D-треоза

(

:н=о

—

-он

НО-

—

—

—он

но-

—

-он

—

-он

но-

—

но-

—

—

-он

—

-он

—

—он

—

-он

(

:н=о

С

о

:н2он

-рибоза

С

;н=о

С

:н=о

(

£>-ар

:н2он

абиноза

С

:н=о(

(

D-

:н=о

:н2он

ксилоза

(

:н=о

(

(

D-1

:н=о

:н8он

тксоза

(

:н«о

—

—он

НО

—

—

-он

но

——

—он

но—

—

—

-он

но-

—

-он

—

—он

но-

—

во—

__

—он

—

-он

но-

—

НО-

—

-он

—

-он

—

—он

—

—онно-

—

но-

—

но-

—

HO-

—

-он

—

-он

—

—он

—

-ОН

—он

—

-он

-он

—

-он

(

D-

;н,он

Алдоза

(

О-ал1

-Н2ОН ,троза

с

О-глг

:н2он

экоза

(

D-ма

.Н,ОН(

нноза£

:н2он

>-гулоза

с

:н,он

О-ндеза

с

D-1

:н,он

•алактоза

(

:н2он

9-талоза

СТРУКТУРА И СТЕРЕОХИМИЯ МОНОСАХАРИДОВ

Согласно предложению Розанова 3, изомер, изображаемый формулой XVIII, условились называть D-глицериновым альдегидом, а его антипод XIX —/.-глицериновым альдегидом. Соответственно, все асимметрические атомы углерода, имеющие на проекционных формулах гидроксильную группу справа, а водородный атом слева от вертикальной линии, обладают D-конфигурацией, а асимметрические атомы с противоположным расположением заместителей — /.-конфигурацией. Далее, все моносахариды (тетрозы, пентозы, гексозы и т. д.), которые теоретически могут быть получены из D-глицеринового альдегида путем последовательного удлинения его цепи со стороны альдегидной группы, например, в результате циангидринового синтеза, называются независимо от конфигурации остальных углеродных атомов D-сахарами, а сахара, полученные тем же способом из /.-глицеринового альдегида, — /.-сахарами, и образуют два ряда: ряд, генетически связанный с D-глицериновым альдегидом, называется D-рядом, а ряд, произведенный от L-глицеринового альдегида,— L-рядом. Моносахарид относится к D-ряду, если асимметрический атом с наибольшим порядковым номером имеет ту же конфигурацию, что и D-глицериновый альдегид. Когда формула соединения написана в соответствии с правилами Э. Фишера, принадлежность к D- или /.-ряду определяется по самому нижнему асимметрическому атому, который в цепи моносахарида обычно бывает предпоследним. На схемах 1 и 2 изображены проекционные формулы всех возможных альдоз и кетоз D-ряда, содержащих от трех до шести углеродных атомов.

Моносахариды, формулы которых приведены на схемах 1 и 2, все в настоящее время известны; они занимают нейтральное положение в химии моносахаридов, а их тривиальные названия лежат в основе номенклатуры всех иных моносахаридов.

Схема 2. Кетозы D-ряда

- СН2ОН

—

—он

с

(

:н2он ;=о

-он

-он

:н2он

С О-тетруло

:наон/. '

31 (эритрулоза)

сн2он

С=0

но

—он

СН2ОН

О-»ритро-пентулоза (р

СН2ОН(

1

С=О(

—онно—

ибулоза) -Н2ОН :=о

'D-трео-пентулоза (ксилулоза).

СН2ОНСН2ОН

(i=o<L=o

ОН НО.

—он

—он

cHgOH D-лейкоза

с D-фр)

-он

-он

:н2он ктоза

НО—но

—он—он■

сн2онСН2ОН

D-сорбозаD-тагатоза

Эти названия часто используются для обозначения числа и конфигурации асимметрических атомов в том или ином фрагменте молекулы. Так, если в молекуле имеется группировка XX, говорят, что данная часть молекулы обладает D-m рео-кон фигурацией. Аналогичным образом для обозначения группировок типа XXI—XXIII употребляют термины L-арабино-, D-глюко- и D-алло-конфигурации и т. п. '

—он

—он

—

-он

но-

—

—

—он

но—

—

НО-

—

—

—он

—

-он

—

-ОН

НО—

—

—

—он

—

—он

XXXXI

XXIIXXIII

Уже в 80-е годы прошлого века стало известно достаточно много моносахаридов и возникла задача определения их конфигурации, т. е. отнесения приведенных выше формул к реально существующим веществам.

Начало этой работе было положено Э. Фишером2, определившим в 1891 г. конфигурации D-глюкозы, D-маннозы и D-фруктозы. Это доказательство в несколько упрощенном виде приведено ниже *. Э. Фишер путем различных превращений (окисления или восстановления) «уравнивал концы» моносахаридной молекулы, превращая ее в дикарбоновую кислоту или полиол. Асимметрические атомы углерода, находящиеся в середине цепи, оставались при этом незатронутыми. Как уже упоминалось выше, появление плоскости симметрии в молекуле, содержащей асимметрические атомы углерода, ведет к потере оптической активности в результате внутренней компенсации (см. стр. 19). Следовательно, образование оптически активных веществ при «уравнивании концов» позволяло отбросить структуры, которые должны были бы дать оптически недеятельные соединения, а получение оптически неактивных соединений свидетельствовало против структур, из которых получение симметричных молекул невозможно.

При выборе конфигураций для D-глюкозы, D-маннозы и D-фруктозы Э. Фишер использовал следующие факты:

При окислении арабинозы азотной кислотой была получена оптически активная арабинаровая кислота XXIV. Поэтому для арабинозы возможны только арабино-(ХХУ) и ликсо-(ХХУ1) конфигурации и невозможны ксило- и рибо-конфигурации, поскольку соответствующие им двухосновные кислоты XXVII и XXVIII должны быть оптически недеятель-

ми в результате внутренней компенсации:

соон

СООН

соон

НО

ОН

он

соон XXIV

'—он

НО1но- -

но —онно

—он —он—он

соон

XXVXXVIXXVII

—он

—он

—он

соон

XXVIH

* Для простоты мы рассматриваем только структуры, соответствующие моносахаридам Д)-ряда, поскольку ход рассуждений будет тем же самым и для Д-сахаров. В действительности Э. Фишер работал с природной Д-арабинозой и сравнивал свойства антиподов, полученных из Д-арабинозы, с одной стороны, и Д>-глюкозы н Д>-маннозы, с другой.

2. При взаимодействии с синильной кислотой и последующем омылении нитрилов из арабинозы была получена смесь глюконовой XXIX и манноновой XXX кислот, идентичных кислотам, образующимся при окислении бромом маннозы и глюкозы:

сн=о

соон

—он

СН=О

с

но—

-ООН

с

НО—

:н=о

—•

—он

но—

—

но—

—

HO-

-

но—

—

НО—

—

—

—ОН

—

—он

—

—он

—

—он

—

—он

—

—он

—

—он

—

—он

—

—он

—

—он

<

;н2он

(

ЗНаОН

(

:н2он

<

ЗН2ОН

(

;н2он

XXIX ххх

Из этой серии превращений следует, что конфигурации С4, С3 и С2 в арабинозе должны совпадать с конфигурациями С5, С4 и С3 в глюкозе и маннозе, которые, таким образом, должны различаться между собой только по конфигурации С2. Далее, глюкозе и маннозе не могут соответствовать алло-, альтро-, гуло- и udo-конфигурации, где фрагмент С5 — — С4 —С3 имеет рибо- или ксило-конфигурации, невозможные, как показано выше, для арабинозы.

При окислении D-глюкозы и D-маннозы азотной кислотой были получены оптически активные двухосновные кислоты: О-глюкаровая XXXI и D-маннаровая XXXII.

соон

соон

соон.

—

—он

но—

—

—

—ОН

—ОН

но—

но—

—

но—

—

t но—

—

но-

но—

—

—он

_ —

—ОН

но-

—

НО—

но—

—он

—

—ОН

—

—он

—он

—он

(

:оон

(

:оон

соон

XXXI

XXXII

ХХХШ

xxxiv

XXXV

Так как

моносахарид с

галакто

-конфигурацией должен был

бы дать

■оптически недеятельную галактаровую кислоту XXXIII, галакто-конфигурацию XXXIV следует исключить из рассмотрения. Тало-конфигурация XXXV также не может соответствовать ни маннозе, ни глюкозе. Как показано выше, манноза и глюкоза должны различаться только конфигурацией С2, и если предположить, что /пало-конфигурация XXXV соответствует одному из этих сахаров, то другому должна соответствовать галж/по-конфигурация XXXIV, что, как мы уже видели, невозможно. Таким образом, для глюкозы и маннозы остаются только две возможные конфигурации XXIXa и ХХХа:

Сн=О СН=О

—

—он

НО—

—

но—

—

но—

—

—

-он

—

—он

—

—он

—

—он

(

.н2он XXIXa

(

:н2он

ХХХа

Далее, для арабинозы остается только конфигурация XXV, так как, ели предположить, что арабинозе отвечает ликсо-конфигурация XXVI, ри удлинении цепи мы должны были бы получить из нее гексозы с тало- IX XV и галакто-ХХХ\\ конфигурациями, которые, как видно из предыдущего, не объясняют наблюдаемых явлений.

Глюкоза, манноза и фруктоза при взаимодействии с фенилгидра- ином дают один и тот же фенилозазон XXXVI. Поэтому 2)-фруктоза оже должна иметь араби«о-конфигурацию фрагмента С5 — С4 — С3, т. е. юрмулу XXXVII.

сн=о

CH=N—NH—Ph

CH2OH

—он

C = N—NH—Ph

c=o

но

■>

HO—.

HO

—он

OH

OH

—он

.OH

'OH

сн2он XXIXa

CH2OH'

XXXVI

CH2OH

XXXVII

При взаимодействии с синильной кислотой из глюкозы и маннозы )ыли получены соответствующие оксинитрилы, омыление которых дало гептоновые кислоты XXXVIII — XLI. Эти гептоновые кислоты были юдвергнуты окислению азотной кислотой в дикарбоновые кислоты XLII — XLV, причем из кислоты XXXVIII, ведущей свое происхож- <ение от глюкозы, была получена оптически недеятельная дикарбоновая кислота XLII. Так как оптически недеятельная гептаровая кислота в данном случае может образоваться только из моносахарида XXIXa, гледовательно, глюкоза действительно имеет структуру XXIXa, а манноза — структуру XXХа:

COOH

cooh

COOH

COOH

—OH

—OH

3H=O

HO—

—

HO-

-

—

—OH

—

—OH

—OH

—OH

—

-OH

HO-

—<

HO—

—«-

— HO—

—

> HO—

—

> HO-

—

1

—

—OH

—

-OH

—

—OH

—

-OH

—

—OH

—

-OH

—

-OH

—

—OH

—

-OH

-OH

(

X

:ooh LII

(

XX.

;h2oh XVIII

(

XX

.H2OH

IXa

( xx:

:h2oh

KIX

'COOH

XLIII

C

:ooh

c

ХЮН

c

:ooh

(

:ooh

—OH

—

—OH

(

;h=o

HO—

—

HO—

—

HO—

—

HO—

—

HO-

—

HO—

—

HO—

—

HO-

—<

HO—

—

— HO—

—

—» HO—

—

> HO—

—

—

-OH

—

-OH

—

—OH

—

-OH

—

—OH

-

-OH

—

—OH

—

—OH

—

-OH

—

—OH

X

JOH

LIV

c X

H2OH L

c

X

H2OH

XXa

c

X

H2OH

LI

c

XL

OOH

V

Таким образом, исследования Э. Фишера позволили определить относительную конфигурацию глюкозы, маннозы, фруктозы и арабинозы. Вскоре аналогичным путем были установлены относительные конфигурации остальных пентоз и гексоз, что создало фундамент для развития химии углеводов. Работы Э. Фишера имели и более общее значение. В результате этих работ впервые в истории органической химии были созданы экспериментальные методы определения конфигураций, а стереохимическая гипотеза Вант-Гоффа получила наглядное и весьма сильное подтверждение, что дало новый мощный стимул для развития стереохимии органических соединений в целом.

Все приведенные выше рассуждения остаются в силе, если мы припишем арабинозе, глюкозе, маннозе и фруктозе прямо противоположные конфигурации — конфигурации их L-антиподов. Выбор между этими двумя возможностями, т. е. выбор абсолютной конфигурации, был сделан Э. Фишером совершенно произвольно, но, как показали проведенные спустя шестьдесят лет рентгеноструктурные исследования 4, правильно.

ЦИКЛИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА МОНОСАХАРИДОВ

' Ациклические формулы не согласуются с рядом-химических свойств моносахаридов. Прежде всего, карбонильная группа в моносахаридах не дает некоторых альдегидных реакций, например окрашивания с обычным образом приготовленным реагентом Шиффа (раствор фук- синсернистой кислоты). Полные ацетаты сахаров вообще не проявляют никаких альдегидных свойств.

Одна из гидроксильных групп в молекуле моносахарида проявляет особые свойства. Так, при нагревании глюкозы с 3%-ным раствором хлористого водорода в метаноле образуется смесь двух изомерных веществ — метилглюкозидов, содержащих одну метоксильную группу. Как известно, обычные спирты в столь мягких условиях простых эфиров не образуют. Метил глюкозиды не проявляют никаких альдегидных свойств, но, имея только одну метоксильную группу, не могут быть обычными ацеталями.

Наконец, и это самое важное, глюкоза и другие моносахариды, а также уже упомянутые метилглюкозиды и полные ацетаты моносахаридов, существуют в двух стереоизомерных формах (а- и p-изомеры) (см. стр. 33). Таким образом, общее число изомерных моносахаридов и их производных оказывается вдвое больше, чем это предсказывает стереохимическая теория, исходя из числа асимметрических углеродных атомов. Это свидетельствует о наличии в молекулах моносахаридов дополнительного асимметрического центра.

Для объяснения этих фактов Колли еще в 1870 г. предложил для моносахаридов циклическую структуру XLVI с трехчленным окисным циклом (см. 4а):

СН2ОН—СНОН—СНОН—СНОН—СН—СНОН

XLVI

Толленс 5 после появления теории напряжения Байера предложил свою формулу XLVII:

СН2ОН—СНОН—СН — СНОН - СНОН — СНОН

Iо1

XLVII

Полуацетальная (или, иначе, лактольная) циклическая формула позволяет объяснить все перечисленные выше факты.

Неспособность моносахаридов вступать в некоторые реакции, характерные для альдегидной группы, можно отнести за счет того, что последняя в свободном виде в моносахариде отсутствует. Гидроксильная группа у Сх (в кетозах — у С2) в циклической форме находится в особом положении: единственная из всех гидроксильных групп она соединена с углеродным атомом, при котором имеется другой кислородный заместитель, и представляет собой гидроксильную группу полуацеталя. Углеродный атом, с которым связан полуацетальный гидроксил (иначе называемый гликозидным гидроксилом), получил название гликозидного (или аномерного) центра. Высокая реакционная способность полуацетального гидроксила объясняется, с современной точки зрения, стабилизацией образующегося при его отщеплении карбониевого иона за счет свободной пары электронов соседнего кислородного атома (см. гл. 6). Аналогия между реакцией образования ацеталей из альдегидов и метил гликозидов из моносахаридов становится совершенно очевидной, если принять для моносахаридов лактольную формулу:

R—СН=ОR—СН=ОН+; CH3OHН+; CH3OH► R—СН—ОСН31 * RCH(OCH3)2► R—СН—ОСН31 * RCH(OCH3)2снон II оснон II о[RCH—ОСН3 I дн[RCH—ОСН3 I днН+; СНзОНН+; СНзОН

R—СН=О

R—СН=О

Н+; CH3OH

Н+; CH3OH

► R—СН—ОСН31 * RCH(OCH3)2

► R—СН—ОСН31 * RCH(OCH3)2

снон II о

снон II о

[RCH—ОСН3 I дн

[RCH—ОСН3 I дн

Н+; СНзОН

Н+; СНзОН

Отсутствие альдегидных реакций у гликозидов и полных ацетатов объясняется замещением полуацетального гидроксила

Н—С—0Ас I АсО—С—НI I О

которое исключает возможность превращения полуацетальной формы в альдегидную.

Наконец, понятно, что при замыкании цикла карбонильный углеродный атом, связанный теперь с четырьмя различными заместителями, становится асимметрическим; это приводит к удвоению числа стереоизомерных альдоз и их производных.

Однако с принятием лактольных формул Колли — Толленса ряд вопросов еще оставался неразрешенным. Прежде всего, не было никаких экспериментальных доказательств размера лактольного цикла в моносахаридах. Предположение о наличии пятичленного цикла Толленс высказал, исходя из теории напряжения Байера, которая предсказывала наименьшее напряжение именно для пятичленных циклов.

Первая попытка экспериментального доказательства размера цикла в моносахаридах и их производных была предпринята в 20-х годах нашего века Хеуорсом 6, который применил для этой цели метод метилирования. Так как моносахариды с незамещенным гликозидным гидроксилом склонны к таутомерным превращениям и, кроме того, в условиях метилирования вступают в ряд побочных реакций, метилирование таких моносахаридов не может дать однозначного ответа на вопрос об их структуре. Поэтому вначале объектом исследования послужили гликозиды, в которых гликозидный гидроксил блокирован и таутомерные превращения невоз-

можны. Так, при метилировании а-метилглюкозида XLVIII Хеуорс получил метилтетра-О-метилглюкозид XLIX, кислотный гидролиз которого дал тетра-О-метилглюкозу L. При окислении этого вещества образуется триметоксиглутаровая кислота LI, откуда следует, что как в тетраметил- глюкозе, так и в исходном а-метилглюкозиде кислородный мостик соединяет углеродные атомы Q и С5, т. е. лактольный цикл является шестичленным.

НО—

-осн,

-он (

-он

)

СН3О—

-осн,

—ОСН, (

—ОСН,

)

СН,0—

/ОН

—ОСН3 (

—ОСН,

)

(

сн,о-

:оон

—осн,

—осн.

<

:н2он XL VIII

(

ЗН2ОСН3

XLIX

с

:н2осн3 L

с

L

:оон

Аналогичным образом было доказано существование шестичленного тетрагидропиранового кольца в производных других моносахаридов: jD-галактозы, L-арабинозы, D-фруктозы и L-сорбозы.

Другое подтверждение циклической структуры гликозидов было получено Хадсоном и Джексоном ’. Как известно, а-гликоли при действии иодной кислоты или ее солей окисляются по приведенной ниже схеме, причем на окисление каждой а-гликольной группировки расходуется 1 моль иодной кислоты (подробнее об окислении иодной кислотой см. гл. 3):

—С—ОН hi Oj —С=0 .

-i—он -с=о

Так, например, при окислении глицерина иодной кислотой расходуется 2 моль иодной кислоты и образуется 2 моль формальдегида (из СН2ОН-групп) и 1 моль муравьиной кислоты (из среднего >СНОН- звена): ■

СН2ОН

I2НЮ4

CHOH * 2СН2О + НСООН

СН2ОН

При действии иодной кислоты на а-метилглюкозид поглощалось 2 моль окислителя и образовывался 1 моль муравьиной кислоты:-

ОСН3ОН оНООНОСН3ОН оНООНОСН3сн=оНСООН+о

ОСН3

ОН о

НО

ОН

ОСН3

ОН о

НО

ОН

СН=О I

:н2он

СН2ОН

Ниже приведены данные по ожидаемому составу продуктов окисления и расходу окислителя для всех циклических структур, возможных для а-метилглюкозида:

—11—ОСН, О-—осн3--он но——он-он:н2он(СН2О1 л-нсоонНСобрНЮ» • .2 ж—ОСН,—ОН ()—осн3 онно--он-он:н3онсСН2О1МОЛЬНСООН1мольНЮ42мольно—о—он-он:н2онЭЛЬ CHgO ООН не азуетсяЭЛЬ HiO4с1 моль2 моль3 моль<СН2О не1 МОЛЬ2 мол:н2онобразуется НСООНHIO4—11—ОСН, О-—осн3--он но——он-он:н2он(СН2О1 л-нсоонНСобрНЮ» • .2 ж—ОСН,—ОН ()—осн3 онно--он-он:н3онсСН2О1МОЛЬНСООН1мольНЮ42мольно—о—он-он:н2онЭЛЬ CHgO ООН не азуетсяЭЛЬ HiO4с1 моль2 моль3 моль<СН2О не1 МОЛЬ2 мол:н2онобразуется НСООНHIO4——осн3——онНО—о——он——он(:н2——осн3——онНО—о——он——он(:н2СН3О не образуется2 моль НСООНСН3О не образуется2 моль НСООН3 моль HIO43 моль HIO4

—

11

—ОСН, О-

—осн3-

-он но—

—он

-он

:н2он(

СН2О1 л-

нсоонНС

обр

НЮ» • .2 ж

—ОСН,

—ОН (

)

—осн3 он

но-

-он

-он

:н3онс

СН2О1МОЛЬ

НСООН1моль

НЮ42моль

но—

о

—он

-он

:н2он

ЭЛЬ CHgO ООН не азуется

ЭЛЬ HiO4

с

1 моль

2 моль

3 моль

<

СН2О не

1 МОЛЬ

2 мол

:н2он

образуется НСООН

HIO4

—

11

—ОСН, О-

—осн3-

-он но—

—он

-он

:н2он(

СН2О1 л-

нсоонНС

обр

НЮ» • .2 ж

—ОСН,

—ОН (

)

—осн3 он

но-

-он

-он

:н3онс

СН2О1МОЛЬ

НСООН1моль

НЮ42моль

но—

о

—он

-он

:н2он

ЭЛЬ CHgO ООН не азуется

ЭЛЬ HiO4

с

1 моль

2 моль

3 моль

<

СН2О не

1 МОЛЬ

2 мол

:н2он

образуется НСООН

HIO4

—

—осн3

—

—он

НО—

о

—

—он

—

—он

(

:н2

—

—осн3

—

—он

НО—

о

—

—он

—

—он

(

:н2

СН3О не образуется

2 моль НСООН

СН3О не образуется

2 моль НСООН

3 моль HIO4

3 моль HIO4

Таким образом, экспериментальные данные находятся в согласии только с шестичленной структурой а-метилглюкозида.

Позднее были получены доказательства наличия шестичлениого цикла и в самих моносахаридах. Так, при осторожном окислении водного раствора D-глюкозы перйодатом натрия выделен 2-О-формил-О-глице- риновый альдегид8, что непосредственно доказывает наличие шестичленного лактольного кольца в D-глюкозе, так как во всех остальных случаях, включая пятичленное кольцо, образование этого соединения невозможно:

СНОН

—

—он

—он

сн=о

3HIO4

но—

СН2ОН

СН2ОН

Однако Хеуорс6 обнаружил производные углеводов, в которых имеется пятичленный цикл.

При обработке глюкозы разбавленным раствором НС1 в метаноле в мягких условиях Э. Фишер, помимо двух упомянутых выше метил- глюкозидов, выделил третье вещество, названное у-метилглюкозидом. Метилирование, гидролиз и последующее окисление этого вещества дали диметоксиянтарную кислоту, что доказало наличие в исходном у-метил- глюкозиде пятичленного кольца:

(

но—

:носн3

—он (

(

)

» СН3О—

:носн3

—ОСН3 (

(

) » СН3О—

:нон

—ОСН3 (

соон

)ОСН3

> СН3О

соон

—он

:н9он

с

—осн3 :н2осн3

с

—ОСН, ,Н2ОСН3

После надежного доказательства циклической структуры производных моносахаридов Хеуорс6 внес дополнения в номенклатуру моносахаридов. По его предложению моносахариды, содержащие шестичленный тетрагндропирановый цикл, стали называть пиранозами, их гликозиды — пиранозидами, а моносахариды и их гликозиды с пятичленным тетрагидрофурановым циклом — фуранозами и фуранозидами. Так, по Хеуорсу, а-метил-£>-глюкозид следует называть а-метил-£>-глюкопиранози- дом, а у-метилглюкозид является смесью — а- и р-метил-£>-глюкофурано- зидов.

Хеуорс пересмотрел также способ написания формул моносахаридов. Формулы Э. Фишера при всех их достоинствах плохо отражают реальную форму молекул моносахаридов и громоздки. Хеуорс6 предложил свои так называемые «перспективные» формулы. Согласно его предложению, циклическую молекулу моносахарида условно считают плоской. Для изображения на бумаге ее мысленно располагают таким образом, чтобы кислородный атом пиранозного кольца находился на наибольшем расстоянии от глаза наблюдателя справа (у фуранозного кольца — посередине), а углеродная цепь была бы обращена выпуклой стороной к наблюдателю. Затем расположенную таким образом молекулу изображают по законам перспективы, как это представлено ниже, причем обычно часть молекулы, приближенную к наблюдателю, показывают жирной линией.

Заместители помещают сверху или снизу от плоскости молекулы в”зависимости от конфигурации соответствующего углеродного атома.

Рассмотрим взаимоотношения проекционных формул Фишера и перспективных формул Хеуорса, что имеет существенное значение при чтении литературы по химии углеводов. Возьмем в качестве примера a-D- ксилопиранозу Lila, б:

Из сравнения формул видно, что группы, расположенные в формуле Хеуорса LII6 сверху от плоскости, на проекционной формуле Фишера Lila помещаются слева, а группы, находящиеся в LII6 снизу, на формуле Ы1а лежат справа.

Чтобы убедиться в том, что обе формулы действительно соответствуют одной и той же молекуле, рассмотрим рис. 3. Расположим формулу LII6, представляющую собой несколько идеализированное изображение реальной молекулы, в вертикальной плоскости так, чтобы С5 и С4 были приближены к наблюдателю, а С, и Q — удалены. Сравним это изображение с проекционной формулой, приведенной на том же рисунке. Нетрудно

видеть, что обе формулы действительно изображают одну и ту же молекулу. Таким образом, для перехода от проекционной формулы Фишера к перспективной формуле Хеуорса группы, находящиеся в проекционной формуле справа, достаточно поместить снизу от цикла, а группы, лежащие на проекции слева — сверху от цикла.

Рис. 3. Взаимоотношения формул Хеуорса и Э. Фишера.

Несколько сложнее дело обстоит в тех случаях, когда кислород цикла связан с асимметрическим атомом углерода, как, например, в гек- сопиранозах, гексофуранозах, пентофуранозах и во всех высших сахарах. Переход от формул Фишера к формулам Хеуорса для этих сахаров удобно рассмотреть на примере р-О-галактопиранозы ЫПа, б, в. Прежде всего, поскольку в формуле Хеуорса кислород цикла располагается в одной плоскости с углеродной цепью, необходимо так перестроить формулу Фишера, чтобы кислород находился на одной прямой с углеродными атомами. Для этого в формуле ЫПа его следует сначала поменять, местами с СН2ОН-группой, а затем, поскольку такая операция равнозначна обращению конфигурации у С5, поменять местами СНаОН-группу и атом водорода, чтобы восстановить первоначальную конфигурацию. В результате из формулы ЫПа получаем формулу ЫПб. Переходя к перспективной формуле, как указывалось выше, группы, расположенные в формуле ЫПб справа от вертикальной прямой, нужно помещать снизу от плоскости, а расположенные слева — сверху. При этом получится формула ЬШв:

ЫПаЫПбЫ.:в

Таким образом, можно сформулировать правила перехода от проекционных формул Фишера к перспективным формулам Хеуорса:

Группы, находящиеся при любом углеродном атоме, кроме С5 в пиранозах и С4 в фуранозах, располагаются сверху от плоскости молекулы, если асимметрический атом имеет /.-конфигурацию, и снизу от этой, плоскости, если он имеет О-конфигурацию.

Боковая цепь (при С5 в пиранозах и при С4 в фуранозах) располагается сверху от плоскости молекулы, если атом, с которым она связана, имеет ^-конфигурацию, и снизу от плоскости в том случае, если он имеет L-конфигурацию. В соответствии с этим Р-£>-галактофураноза будет изображаться формулой LIV, а p-D-глюкофураноза — формулой LV, причем гидроксильная группа у С5 в формуле LV должна быть направлена влево, поскольку боковая цепь повернута на 180° по сравнению с обычным положением на проекционной формуле Фишера.

Для обратного перехода — от формул Хеуорса к формулам Фишера полезно запомнить следующие правила:

Все группы, кроме групп, связанных с С5 в пиранозах и с С4 в фуранозах, расположенные в формуле Хеуорса снизу от плоскости, помещаются в формулах Фишера справа, а находящиеся в формулах Хеуорса сверху — слева от вертикальной прямой.

Кислородный атом при С5 в пиранозах и при С4 в фуранозах располагается справа, если боковая цепь в формуле Хеуорса находилась сверху, и слева, если боковая цепь была снизу.

ТАУТОМЕРИЯ МОНОСАХАРИДОВ

Как говорилось выше, химические свойства сахаров не хюгут быть полностью объяснены, если для них принять строение полиоксикар- бонильных соединений. Однако и циклические полуацетальные формулы Колли — Толленса, устраняющие ряд противоречий, неудовлетворительны, поскольку они не объясняют альдегидных свойств моносахаридов и их способности давать ациклические производные, например, присоединять синильную кислоту с образованием оксинитрилов, давать тиоацетали и т. д. (см. гл. 4). Это привело к заключению, что моносахариды, способны к таутомерным превращениям:

Подобные таутомерные превращения известны под названием кольчато-цепной таутомерии (см. в). Моносахариды в зависимости от условий реакции и примененных реагентов реагируют в одной из таутомерных форм: пиранозной, фуранозной или ациклической. Сахара были исторически одними из первых веществ, для которых наблюдалось явление таутомерии. Понятие о кольчато-цепной таутомерии возникло при рассмотрении свойств моносахаридов, и лишь позднее это явление было обнаружено для более простых у- и й-оксикарбонильных соединений.

Существование таутомерии для моносахаридов подтверждено экспериментально путем исследования их оптической активности, а в последнее время также с помощью ЯМР- и ИК-спектроскопии.

Еще в 1846 г. Дюбрюнфо обнаружил, что удельное вращение раствора глюкозы изменяется во времени, пока не достигнет некоторого постоянного значения. Это явление, наблюдающееся также и для всех других моносахаридов, получило название мутаротации. Мутаротация связана с взаимными превращениями таутомерных форм моносахарида и установлением равновесия между ними. Положение равновесия зависит от структуры и стереохимии моносахарида, но не зависит от того, из какой таутомерной формы данного сахара мы исходим. Так, свежеприготовленные водные растворы а- и ^-D-глюкозы имеют удельное вращение [ч]о+ Ю6° и + 22,5е соответственно. С течением времени удельное вращение первого падает, а второго возрастает, в обоих случаях достигая постоянного значения -4-52,5°.

Если исходить из приведенной выше схемы равновесного взаимопревращения пяти различных форм, то скорость мутаротации должна выражаться весьма сложным уравнением. Однако для многих моносахаридов (например, для О-глюкозы и D-ксилозы) скорость мутаротации подчиняется уравнению обратимой реакции первого порядка, что соответствует равновесию только между двумя таутомерными формами соединения, обычно между и- и Р-изо- мерами пиранозной формы, поскольку пиранозная форма преобладает в растворах моносахаридов:

Прочие таутомеры присутствуют в этих случаях в очень низкой концентрации.

Скорость мутаротации возрастает как в присутствии кислот, так и в присутствии оснований. Считается, что стадией, определяющей скорость процесса, является промежуточное образование открытой формы:

онононононон

ононон

ононон

Так как первая стадия этой реакции требует одновременного присутствия кислоты и оснсвания, их смесь должна катализировать реакцию сильнее, чем только кислота или только основание. Этот вывод был про-

верен Свайном и Брауном10, которые . показали, что смесь пиридина и фенола катализирует мутаротацию 2,3,4,6-тетра-О-метил-О-глюкозы в бензоле эффективнее, чем те же вещества, взятые порознь. Особенно активными оказались бифункциональные катализаторы типа 2-оксипи- ридина:

Скорость мутаротации некоторых сахаров (например, D-галактозы, D-рибозы и всех кетоз) не подчиняется уравнению первого порядка. Это является результатом того, что в растворе в заметных концентрациях присутствует более двух таутомерных форм вещества. Кроме пиранозной формы в этих случаях в растворе должна находиться также фуранозная или ациклическая форма, или обе формы вместе.

Присутствие фуранозных форм в водных растворах было непосредственно доказано для D-рибозы и D-галактозы методом ЯА1Р-спектроско- пии п. Было найдено, что в водном растворе рибозы в равновесном состоянии содержится 54% p-D-рибопиранозы, 18% a-D-рибопиранозы, 16% P-D-рибофуранозы и 12% a-D-рибофуранозы. В растворе галактозы суммарная концентрация аномерных галактофураноз составляет в равновесном состоянии всего 1—2%, для остальных сахаров (глюкозы, ксилозы, маннозы, арабинозы, ликсозы) концентрация фуранозных форм так низка, что ее не удается определить с помощью ЯМР-спектроскопни.

Способов, позволяющих экспериментально показать присутствие в растворах ациклической формы, в настоящее время не существует. Ни инфракрасные, ни ультрафиолетовые спектры моносахаридов не содержат характерных для карбонильной группы максимумов поглощения. Это может объясняться гидратацией карбонильной функции ациклической формы, которая к тому же присутствует в растворе в очень низкой концентрации:

х х /ОН

>с=о —> >с< ■/ / он

Долгое время считали, что содержание ациклической формы может быть определено полярографически и объясняли различие в скоростях полярографического восстановления моносахаридов присутствием в равновесной смеси различных количеств альдегидной формы 1г. (Эти концентрации даже были вычислены.) Однако позднее показано ’3, что в действительности нельзя связывать скорость полярографического восстановления моносахаридов с концентрацией альдегидной формы в их водных растворах.

СТЕРЕОХИМИЯ АНОМЕРНОГО ЦЕНТРА

Как уже говорилось выше, каждый данный моносахарид может существовать в двух стереоизомерных формах, которым соответствуют два ряда производных. Существование этих двух стереоизомеров связано с наличием дополнительного асимметрического атома углерода (Ct в аль-

дозах, С2 в кетозах), появляющегося в результате замыкания пиранозного или фуранозного циклов. Такие стереоизомерные моносахариды и их производные, отличающиеся только конфигурацией гликозидного центра, называются аномерами. Пока причины этого явления не были достаточно исследованы, для обозначения аномеров применялась следующая система: у сахаров D-ряда аномер, сильнее вращающий плоскость поляризованного света вправо, назывался а-изомером, слабее — Р-изо- мером; для сахаров Л-ряда а-аномером называли аномер, имеющий более отрицательное вращение, р-аномером — менее отрицательное.

Впоследствии конфигурация при С, в аномерных альдозах была выяснена экспериментальным путем. Первые исследования в этом направлении были проведены Безекеном м. Им было показано, что электропроводность водных растворов борной кислоты резко возрастает при добавлении к ним а-гликолей. Это объясняется образованием лабильного комплексного соединения типа LVI, являющегося гораздо более сильной кислотой, чем борная:

но—с-но—с-но—с-но—с-1

но—с-

но—с-

но—с-

но—с-

—С—ОН

-с—он

Способность к образованию комплексов с пятичленными циклами зависит от стереохимии исходного соединения. Так, оказалось, что у циклических гликолей подобные комплексы способны давать только цис- изомеры. Этот факт послужил основой для экспериментального определения конфигурации аномеров. Прибавление свежеприготовленного раствора а-О-глюкозы резко увеличивало электропроводность водного раствора борйой кислоты, после чего электропроводность постепенно падала, пока

Рис. 4. Изменение электропроводности раствора борной кислоты в присутствии а-О-глюкозы и p-D-глюкозы во времени.

не достигала некоторого постоянного значения. Прибавление раствора р-О-глюкозы вызывало медленное увеличение электропроводности до того же постоянного значения (рис. 4). Из этих результатов следовало, что a-D-глюкоза должна иметь цис-, а p-D-глюкоза — транс-конфигурацию при С2 и С1, как это изображено формулами LVII и LVIII:

В самом деле, если в молекуле a-ZJ-глюкозы гидроксильные группы находятся в цис-положении, ее прибавление должно резко повышать электропроводность растворов борной кислоты. По мере частичного превращения а-аномера в неимеющий цис-гидроксилов p-аномер электропроводность должна падать. Напротив, прибавление p-ZJ-глюкозы не должно повышать электропроводность, которая медленно возрастает только за счет превращения p-аномера в а-аномер и, в конце концов, достигает постоянного значения, соответствующего равновесию между аномерами .

Аналогичным образом была определена конфигурация аномеров и для других моносахаридов. Это позволило придать терминам а- и [3-аномер реальный стереохимический смысл. В настоящее время по предложению фрейденберга 15 а-аномером называют аномер, имеющий одинаковую конфигурацию у С, и у последнего асимметрического атома, определяющего принадлежность к D- или L-ряду, а [3-аномером — аномер, имеющий противоположные конфигурации при этих атомах.

АномерD-ряда3D-рядаАномерD-ряда3D-рядаКонфигурация Ci D' LКонфигурация Ci D' LLDLD

Аномер

D-ряда

3

D-ряда

Аномер

D-ряда

3

D-ряда

Конфигурация Ci D

' L

Конфигурация Ci D

' L

L

D

L

D

КОНФОРМАЦИИ МОНОСАХАРИДОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

Вращение углеродных атомов вокруг о-связи не является вполне свободным и сопровождается изменением свободной энергии молекулы. Геометрические формы, которые принимает молекула при изменении положения в пространстве составляющих ее атомов, происходящем без разрыва ковалентных связей, называются конформациями, а раздел стереохимии, изучающий зависимость реакционной способности от конформации,— конформационным анализом. В принципе возможно бесконечное множество конформаций, но обычно рассматривают конформации, соответствующие экстремальным значениям свободной энергии. Остальные конформации являются промежуточными между этими экстремальными конформациями. В популяции молекул данного вещества преобладают молекулы, имеющие наиболее стабильные конформации, отвечающие минимуму свободной энергии. Молекула вступает в реакции не обязательно в своей наиболее стабильной конформации, но знание послед-’ ней весьма существенно, поскольку позволяет оценить энергию, необхо-' димую для достижения переходного состояния.

Основным фактором, вызывающим нестабильность той или иной кон- формапии, является отталкивание между атомами, не связанными не- пссредственно химической связью, но сближенными в пространстве.

Конформация ациклических производных (ср. 16). Для изображения конформаций ациклических соединений применяются два способа: перспективные формулы и проекционные формулы Ньюмена17. На стр. 36 этими Двумя способами изображена молекула бутана в наименее выгодной — заслоненной конформации LIXa, б, в скошенной LXa, б и наиболее выгодной — трансоидной конформации LXIa, б.

- Перспективный способ изображения достаточно нагляден и не требует особых пояснений. При проектировании по Ньюмену молекулу рассматривают вдоль углерод-углеродной связи, например С2 — С8. Ближайший к наблюдателю атом С2 изображают точкой, а более удаленный — окружностью. Проекционный угол между валентными связями каждого углеродного атома составляет в этом случае 120°.

LIXaLIXaL1X6L1X6

LIXa

LIXa

L1X6

L1X6

Для рассмотрения относительных и абсолютных конфигураций удобны формулы Фишера, но они сознательно игнорируют реальную форму молекулы; формулы Ньюмена мало наглядны для суждения о конфигурации того или иного атома, но удобны в тех случаях, когда нужно продемонстрировать реальное положение тех или иных групп в пространстве, т. е. конформацию.

Рассмотрение конформаций ациклических производных моносахаридов следует начать с обсуждения возможных конформаций эритрита LXII и £>-треита LXIII, поскольку среди ациклических производных моносахаридов часто встречаются соединения, находящиеся в аналогичных стереохимических отношениях (эритро- и трео-изомеры). Можно считать, что наиболее стабильными конформациями соединений LXII и LXIII будут, как и для бутана, трансоидные конформации LXIIa, б и LXIIIa, б, так как наиболее объемистые СН2ОН-группы в этом случае максимально удалены друг от друга. При этом необходимо обратить внимание на следующее обстоятельство. При первом взгляде на проекционные формулы LXII и LXIII кажется, что в эритрите LXII гидроксилы при С2 и С3 сближены, а в треите LXIII удалены друг от друга.

(;н2оН-он—он:н2он-XII:н2онно—k .—он(;н2оН-он—он:н2он-XII:н2онно—k .—онсн2онсн2онLXIIILXIIILXIIaLXIIaLXlllaLXlllaLXII 16LXII 16LX1I6LX1I6CH2OH LXIlieCH2OH LXIlie

(

;н2оН

-он

—он

:н2он

-XII

:н2он

но—

k .

—он

(

;н2оН

-он

—он

:н2он

-XII

:н2он

но—

k .

—он

сн2он

сн2он

LXIII

LXIII

LXIIa

LXIIa

LXllla

LXllla

LXII 16

LXII 16

LX1I6

LX1I6

CH2OH LXIlie

CH2OH LXIlie

Однако следует вспомнить, что фишеровские проекции получают исходя из конформаций, в которых углеродные атомы образуют равномерно выпуклую ломаную линию, т. е. из наименее стабильных заслоненных конформаций LXIIb и LXIIIb. Между тем в наиболее стабильной и потому наиболее вероятной трансоидной конформации дело обстоит как раз наоборот: гидроксилы сближены у треита, а у эритрита удалены на максимально возможное расстояние.

Для соединений, обладающих более длинной углеродной цепью, наиболее стабильной является конформация, в которой углеродная цепь располагается зигзагообразно. '

Так, например, для рибита LXIV, ксилита LXV и D-арабита LXVI наиболее стабильными должны быть конформации LXIVa, LXVa и LXVla.

СН2ОН

СН2ОН

сн2он

-ОН

—

-ОН

но-

—

—он

НО—

—

—

-ОН

-он

—

—ОН

—

—ОН

СН2ОН

(

:н2он

(

:н,он

LX1V

LXV

LXVI

Из формул LXIVa — LXVla видно, что, если углеродные атомы С2 и G4 имеют одинаковую конфигурацию, как в LXIV и LXV, их гидроксильные группы сближены, и, напротив, удалены, как в LXVI, если С2 и С4 имеют противоположную конфигурацию. 1

LXIVaLXIVaLXVaLXVaLXVlaLXVla

LXIVa

LXIVa

LXVa

LXVa

LXVla

LXVla

Следует отметить, что энергетический барьер, который должна преодолеть молекула для перехода из одной конформации в другую, для ациклических производных моносахаридов относительно невелик. Разница в свободных энергиях для различных конформаций в этом случае, также относительно мала. Поэтому переход из одной конформации в другую осуществляется очень быстро, а равновесная концентрация наиболее стабильной конформации относительно невелика. Однако в настоящее время имеются некоторые сведения, подтверждающие реальное существование преимущественных конформаций и у ациклических производных моносахаридов, по крайней мере в кристаллическом состоянии. Так, из данных рентгеноструктурного анализа следует, что глюконат-ион в кристаллах солей глюконовой кислоты имеет зигзагообразную конформацию 18. .

Отмечены также закономерные изменения температур плавления полиолов, объясняемые зигзагообразной конформацией их молекул 16.

Конформации пираноз и их производных19. По аналогии с циклогексаном для тетрагидропирана наиболее стабильными должны быть конформации кресла и ванны (лодки). Однако из-за наличия кислородного атома для производных тетрагидропирана возможно существование Двух различных конформаций кресла и шести конформаций ванны. Как

и в случае циклогексана, конформации ванныи в случае циклогексана, конформации ванныконформации кресла.конформации кресла.менее стабильны, чемменее стабильны, чем

и в случае циклогексана, конформации ванны

и в случае циклогексана, конформации ванны

конформации кресла.

конформации кресла.

менее стабильны, чем

менее стабильны, чем

Конформации кресла обозначаются как 1С и Cl (С от слова chair— кресло).

В конформации 1С углеродный атом С4 расположен над плоскостью, в конформации С1 — под плоскостью. В конформациях 1В и В1 (В от boat — лодка) атомы С2, С3, С5 и кислород кольца лежат в одной плоскости, а атомы С, и С4 выведены из этой плоскости. В конформациях 2В и В2 из плоскости выведены С2 и С5, а в конформациях ЗВ и ВЗ — С3 и О соответственно. В конформациях IB, 2В и ЗВ углеродные атомы Q, С2 и С3 соответственно лежат над плоскостью, а вВ1, В2 и ВЗ — под плоскостью.

Таким образом, выбор возможных конформаций для пираноз гораздо шире, чем для производных циклогексана. Поскольку конформации кресла (С1 и 1С) более устойчивы, пиранозы находятся обычно в одной из таких конформаций. Однако конформации ванны также нельзя исключать из рассмотрения, особенно при обсуждении стереохимии возможных переходных состояний, а также для некоторых производных моносахаридов.

Наличие кислородного атома в цикле делает конформацию ванны для производных тетрагидропирана относительно более выгодной, чем для циклогексана, так как отсутствие заместителей при кислороде ведет к ослаблению сильных взаимодействий, которые наблюдаются в циклогексановом кольце в конформации ванны.

Следует указать, что даже если принимать во внимание для пираноз только конформации кресла, то и тогда приходится выбирать между двумя возможностями. То, какая из двух конформаций кресла (С1 или 1С) окажется предпочтительной, зависит от пространственного расположения заместителей.

Как и в случае циклогексана, конформация с наименьшим числом аксиальных заместителей является наиболее устойчивой. При этом, чем больше объем заместителя, находящегося в аксиальном положении, тем менее стабильной оказывается данная конформация. Наиболее объемистый заместитель в гексопиранозах — СН2ОН-группа, которая поэтому располагается обычно экваториально, что оказывает значительное влияние на конформацию соединения в целом.

Как и в молекуле циклогексана, особенно сильное взаимодействие, влияющее на устойчивость конформации, существует между двумя аксиаль-

ными заместителями, находящимися в положении 2,4 или 1,3, как это видно на примере а-£)-рибопиранозы LXVIIa, LXVII6:

но онно онLXVIIaLXVIIaНООННООНLXVI16LXVI16

но он

но он

LXVIIa

LXVIIa

НООН

НООН

LXVI16

LXVI16

Кроме того, для сахаров существуют еще два особых, отсутствующих в циклогексановом ряду конформационных эффекта, которые связаны с наличием кислорода в цикле. Первый из них носит название «А2-эффект» и состоит в следующем. Если гидроксильная группа у С2 расположена аксиально, а заместитель у Ст — экваториально, как, например, в p>-D- маннозе LXVIII, кислородные атомы гидроксилов при Ст и С2 и кислород цикла оказываются тесно сближенными, что ведет к сильному отталкиванию между ними, поскольку все три атома заряжены одноименно.

Расположение кислородных атомов, связанных с Q и С2, хорошо видно из проекционной формулы Ньюмена LXVIIIa: аксиальный гидроксил при С2 лежит внутри угла, образуемого связями Ст с кислородом цикла и гликозидным гидроксилом.

Сн,онСн,онLXVIIILXVIIIононLXVinaLXVinaLX1XLX1X

Сн,он

Сн,он

LXVIII

LXVIII

он

он

LXVina

LXVina

LX1X

LX1X

Другой конформационный эффект, весьма характерный для сахаров и их производных, называется «аномерным эффектом». Известно, что для моносахаридов и их производных аномер с аксиальным заместителем у С, энергетически выгоднее аномера с экваториальным заместителем. Так, например, в равновесной смеси а-метил- и р-метил-О-глюкопиранозидов преобладает первый аномер, имеющий аксиальную метоксильную группу у Ст. Это малопонятное на первый взгляд явление Эдвард 20 объясняет взаимодействием диполя связи Q — Хи суммарного диполя неподелен- ных пар электронов кислородного атома цикла (см. выше формулу LXIX). .

Отталкивание между этими диполями сильнее для экваториального аномера, когда диполи параллельны, и слабее для аксиального аномера. Отсюда следует, что величина аномерного эффекта должна зависеть от природы заместителя у Ст и, действительно, она убывает в ряду

Вг > Ci;> OCOR> ОСН3:> ОН

Указанные выше особенности структуры моносахарида, снижающие устойчивость конформации (аксиальные заместители, А2-эффект, аномерный эффект), носят общее название «факторов неустойчивости».

Изложенные выше представления были сформулированы главным образом Ривзом 19 на основании данных, полученных из его известных работ по измерению удельного вращения медноаммиачных комплексов гликозидов. Строение этих комплексов может быть представлено общей формулой LXX.

Легкость образования комплексов зависит от взаимного расположения в пространстве участвующих в комплексообразовании гидроксильных групп.

LXXLXX

LXX

LXX

Проекционный угол между двумя гидроксилами, находящимися при соседних атомах углерода, может составлять от 180° до 0° в зависимости от конфигурации обоих углеродных атомов и конформации цикла, как это видно из следующих примеров (LXXI—LXXIII):

С2-С3 120°Са-С4 60°С2-С3 120°Са-С4 60°LXX111LXX111с2-с3 о°с3-с4 бо°с2-с3 о°с3-с4 бо°

С2-С3 120°

Са-С4 60°

С2-С3 120°

Са-С4 60°

LXX111

LXX111

с2-с3 о°

с3-с4 бо°

с2-с3 о°

с3-с4 бо°

Ниже приведены расстояния между соседними кислородными атомами в зависимости от величины проекционного угла между С — О-связями:

Величина180°120°60°0°Величина180°120°60°0°Расстояние

Величина

180°

120°

60°

0°

Величина

180°

120°

60°

0°

О-О. А

3,71

3,45

2,86

2,51

Из величин ковалентных радиусов кислорода и двухвалентной меди следует, что образование комплексов возможно только в тех случаях, когда расстояние между кислородными атомами составляет не более 3 А, т. е. для проекционных углов не более 60°. При этом, если проекционный угол близок к 0°, образование комплекса не вызывает заметной деформации молекулы и удельное вращение практически не изменяется, если же проекционный угол равен 60°, образование комплекса связано с сильной деформацией молекулы, что ведет к резкому изменению удельного вращения.

Таким образом, следя за изменением удельного вращения, Ривз имел возможность определить величину проекционных углов между гидроксилами и, следовательно, сделать выбор в пользу той или иной конформации пиранозного цикла данного моносахарида в водном растворе.

Разработано несколько систем приближенной оценки устойчивости конформации моносахарида в зависимости от его строения, стереохимии и природы имеющихся заместителей. Первая из них, основывающаяся на результатах Ривза, предложена Келли 21 и состоит в подсчете суммы условных единиц, отражающих влияние факторов неустойчивости для обеих возможных креслссбразных конформаций моносахарида. Согласно

Келли, факторы неустойчивости имеют следующие приближенные значения (в условных безразмерных единицах):

Аксиальный заместитель, отличный от Н-атома (ОН, NH2 и т. д.) 1

Аксиальная СН2ОН-группа 2

Аксиальная СН2ОН-группа, участвующая в 1,3-взаимодействии с аксиальным гидроксилом 2,5

Д2-Эффект 2,5

Аномерный эффект система Келли не учитывает. Если суммы всех факторов неустойчивости для двух альтернативных конформаций отличаются больше чем на единицу, молекула существует только в наиболее стабильной конформации, если же эти суммы отличаются меньше чем на единицу, обе конформации находятся в равновесной смеси в сравнимых количествах. В табл. 1 приводятся сведения об относительной устойчивости конформаций С1 и 1С для а- и |3-форм гексоз D-ряда и конформационные формулы этих моносахаридов. Из этой таблицы видно, что, согласно подсчетам Келли, все альдогексозы D-ряда, кроме О-идозы, D-альтрозы и D-талозы, существуют в Cl-конформации; для О-идозы предпочтительной является IC-конформация, а для D-альтрозы и D- талозы равновероятны обе конформации.

Другой подход к оценке устойчивости конформаций предложили Баркер и Шоу 22. Он состоит в приближенном подсчете перекрывания (англ, overlap) ван-дер-ваальсовых радиусов для всех пар соседних атомов и групп, находящихся в скошенной конформации друг относительно друга. Однако этот подход вызывает ряд теоретических возражений и не нашел еще широкого применения.

Третья, и наиболее точная система оценки относительной выгодности той или иной конформации разработана Энджиэлом 23 и Лемье 24. Исходя из данных по равновесию в реакциях эпимеризации инозитов и их ацетатов 23 или ацетатов сахаров 24, удалось рассчитать разницу свободных энергий для различных пар стереоизомеров; считая эту величину аддитивной, вычислили энергию взаимодействия двух заместителей. Эти величины приведены ниже (ккал! моль):

Взаимодействие двух соседних кислородсодержащих заместителей в скошенной конформации (а—е или е—е, но не а—а") 0,50

Взаимодействие кислородсодержащего заместителя и атома водорода(а—а) 0,40

Взаимодействие двух кислородсодержащих заместителей (а-а) 2,10

Д3-Эффект . . 0,40

Аномерный эффект(для метоксигруппы) 1,20

В табл. 2 приведены данные по относительной стабильности конформаций С1 и 1С для всех восьми возможных метилпентопиранозидов £>-ряда, рассчитанные по Энджиэлу и Лемье, а также сопоставлены разности величин свободных энергий аномеров, как вычисленные, так и полученные экспериментально при изучении равновесия в реакции ано- меризации метилгликозидов в кислой среде 26.

Изложенные выше представления об относительной устойчивости различных конформаций моносахаридов в пиранозной форме в большинстве случаев хорошо согласуются с экспериментальными данными и позволяют объяснить наблюдаемую реакционную способность и физические свойства многих моносахаридов и их производных. Однако развитые Ривзом и вслед за ним другими авторами представления до некоторой

Относительная устойчивость Cl и 1С конформаций альдогексоз D-ряда по Келли2!

С1

1С

Преимущественная КОнфО] мания

Моносахарид

СН2ОН

С1

с2

С3

с4

S1

сн2-он

С1

с2

Сз

с4

S2

д (S2—2^)

Аллоза LXXIV:

3

е е

а е

е е

а а

е е

2

1

а а

е а

а а

е е

а а

6,5

5,5

4,5

4,5

С1

С1

Альтроза LXXV:

з

е е

а е

а а

а а

е е

3

4,5

а а

е а

е е

е е

а а

3

4,5

0

0

Cl^MC Cl^ic

Глюкоза LXXVI: а•. . .

з

е е

а е

е е

е е

е е

1 0

а а

е а

а а

а а

а а

8

6,5

7

6,5

Cl

Cl

Манноза LXXVII:

з

е е

а е

а а

е е

е е

2

3,5

а а

е а

е е

а а

а а

4,5

5,5

2,5 2

Cl

Cl

Идоза LXXVIII:

е е

а е

а а

а а

а а

4

5,5

а а

е а

е е

е е

е е .

2

3,5

—2

—2

IC

IC

Гулоза LXXIX:

з

е е

а е

е е

а а

а а

3

2

а а

е а

а а

е е

е е

5,5

4,5

2,5

2,5

Cl

Cl

Галактоза LXXX:

е е

а е

е е

е е

а а

2

1

а а

е а

а а

а а

е е

7

5,5

5

4,5

Cl

Cl

Талоза LXXXI:

е е

а е

а а

1 е е

а а

3

4,5

а а

е а

е е

а а

е е

3,5

4,5

0,5 0

Clitic

Cl^lC

IXXX'iО)

XJXXO

31

ШЛХХ1

31

плхх ?

лххч

01

Таблица 2

Свободные энергии (ккал^моль) и относительная устойчивость метилпентопиранозидов О-ряда

Метилпентопиранозид

Конформация

Свободная энергия (F) аномеров

Д/^а^Р)

а

₽

вычислено

найдено

С1

2,2

3,5

—1,3

—1 ,31

Ликсозид

1С

3,4

4,3

С1

2,3

2,7

—0,4

—0,48

Ксилозид

IC

5,0

5,0

-

С1

3,8

3,8

+0,4

+0,40

Арабинозид

1С

3,1

2,7

С1

4,4

3,5

+0,9

+ 1,06

Рибозид

1С

5,2

3,9

Примечание. Величины ДГ вычислены для более стабильных конформаций, которым отвечает меньшее значение свободной энергии (в таблице выделены жирным шрифтом).

степени условны, так как не учитывают ряда факторов, которые могут оказать сильное влияние на реальную конформацию молекулы. Поэтому приведенные выше положения конформационного анализа ни в коем случае не должны рассматриваться как догмы. И действительно, во многих случаях наблюдаются «отклонения» от правил конформационного анализа, рассматриваемых формально. Однако чаще всего эти отклонения вполне соответствуют духу конформационной концепции.

Одним из самых существенных отклонений такого рода является то, что конформация кресла не всегда оказывается более устойчивой, чем конформация ванны. Когда объемистый заместитель вынужден был бы занять аксиальное положение в конформации кресла, молекула, как считает Ривз 26, может принять конформацию ванны, если при этом громоздкий заместитель станет экваториальным. Так, было сделано предположение, что в [3-метилмальтозиде один из остатков глюкозы имеет конформацию ванны В1; в пользу этого говорит изучение медных комплексов данного дисахарида 26.

В щелочном растворе молекула сахара, имеющая аксиальный гидроксил, также может принять конформацию ванны, поскольку эффективный объем ионизованного гидроксила много больше, чем неионизованного27. Так, при подщелачивании растворов а-метил-О-галактопиранозида удельное вращение падает со 177° до 170°, а при Нейтрализации возвращается к исходному значению. Эти обратимые изменения Ривз и Блюэн 27 объяснили следующим конформационным превращением: .

ctct

ct

ct

Все приведенные выше рассуждения о большей устойчивости конформации с экваториальным заместителем основаны на том, что в этом случае отталкивание между не связанными непосредственно атомами,

обусловленное действием ван-дер-ваальсовых сил, является минимальным. Однако, если в молекуле имеются иные внутримолекулярные взаимодействия, как, например, водородная связь, притяжение разноименно заряженных или отталкивание одноименно заряженных групп, диполь- дипольное взаимодействие и т. п., экваториальное положение может стать энергетически не самым выгодным. Так, наличие водородной связи может стабилизовать конформацию типа LXXXII с двумя аксиальными заместителями; отталкивание между двумя анионами может сделать конформацию LXXXIII более предпочтительной, чем LXXXIV, так как заряженные атомы в LXXXIII удалены друг от друга на большее расстояние, что уменьшает энергию их взаимодействия.

L XXXIIIL XXXIIILXXXIVLXXXIVо—н • •' ORо—н • •' ORLXXXU

L XXXIII

L XXXIII

LXXXIV

LXXXIV

о—н • •' OR

о—н • •' OR

Примером отталкивания диполей, ведущего к уменьшению стабильности конформации с экваториальным заместителем по сравнению с конформацией, в которой тот же заместитель расположен аксиально, может служить описанный выше аномерный эффект (см. стр. 39).

Влияние водородных связей на конформацию моносахаридов можно проследить на следующем примере 28.

а-Этил-2,3,6-тридезокси-О-/тг/7ео-гексопиранозид в водном растворе существует в 1С конформации LXXXV, тогда как в четыреххлористом углероде он принимает конформацию Cl (LXXXVI):

ос,н5

LXXXVLXXXV".XXXVI

LXXXV

LXXXV

Это можно объяснить тем, что малополярный четыреххлористый углерод способствует образованию внутримолекулярной водородной связи, стабилизующей конформацию Cl (LXXXVI). В водном растворе, где внутримолекулярные водородные связи не возникают вследствие образования межмолекулярных водородных связей с растворителем, более устойчивой оказывается конформация IC (LXXXV).

Таким образом, при обсуждении возможной конформации пираноз в растворе, помимо формального рассмотрения, основанного только на учете структуры и конфигурации моносахарида, следует принимать во внимание и другие факторы, например, такие, как влияние растворителя.

Следует отметить, что при использовании конформационных представлений для объяснения реакционной способности моносахаридов нужно обязательно исходить из характера рассматриваемого превращения. Для обратимых процессов результат определяется относительной выгодностью наиболее стабильных конформаций исходного вещества и конечных продуктов; направление и скорость необратимых процессов зависят от стерических требований и величины свободной энергии переходного состояния. Последнее может в корне отличаться по своей конформации от наиболее стабильной конформации исходного вещества и возникать

благодаря превращению малого числа молекул, присутствующих в равновесной смеси в относительно невыгодной конформации (см., например, гл. 5, образование а-окисей).

Кроме конформаций кресла и ванны пиранозный цикл может принимать конформацию полукресла LXXXVII, характерную для некоторых производных моносахаридов, имеющих в своем составе пары тригональных атомов углерода,— гликалей (см. стр. 231), гликозеенов (см. стр. 231) и а-окисей (см. стр. 166). Конформация полукресла характерна также для переходного состояния некоторых реакций моносахаридов и их производных (см., например, стр. 210). В конформации полукресла заместители, находящиеся при углеродных атомах, соседних с тригональными атомами углерода, несколько отклоняются от обычного экваториального или аксиального положения. Они получили название квазиаксиальных и квазиэкваториальных. Проекционные углы, образованные такими заместителями с соседними экваториальными и аксиальными заместителями, меньше 60°, что ведет к усилению взаимодействия между ними (см. LXXXVIII):

LXXXVJ1LXXXVJ1

LXXXVJ1

LXXXVJ1

Конформации фураноз и их производных. Подобно циклопентановому кольцу29, тетрагидрофурановый цикл в производных фураноз не является полностью плоским. Об этом свидетельствуют ЯМР-спектры ряда нуклеотидов и нуклеозидов 30, и некоторых других производных [З-О-рибо- фуранозы 31, а также данные рентгеноструктурного анализа сахарозы 32 и цитидина 33.

По аналогии с циклопентаном 29 для тетрагидрофурана 31 возможны два типа конформаций: конформации с четырьмя копланарными атомами, называемые Е-конформациями (от enveloppe — конверт), и конформации с тремя копланарнцми атомами — Т-конформации (от twist — скрещенный). Расположение атомов, лежащих вне главной плоскости молекулы, указывают индексом (в индексе ставят порядковый номер атома). Если индекс помещен сверху, это означает, что соответствующий атом лежит выше плоскости, если индекс стоит снизу, то ниже плоскости. Для кислорода цикла используют индекс «о».

Наиболее сильные взаимодействия в фуранозном кольце — это взаимодействия между атомами или группами атомов в заслоненной конформации . Поэтому конформации фураноз, в которых С1; С4 или кислород; цикла выведены из главной плоскости молекулы, а также имеются пары частично и полностью заслоняющих друг друга атомов, менее устойчивы,, чем конформации, в которых вне плоскости лежат С2 или С3, или они оба.. В табл. 3 приведены наиболее вероятные конформации для всех восьми возможных метилпентофуранозидов D-ряда, выведенные на основании- этих соображений.

Таблица 3Таблица 3Метил-О-пентофуранозидМетил-О-пентофуранозидКонформацияКонформацияЧисло заслоненных взаимодействийгидроксильных группЧисло заслоненных взаимодействийгидроксильных группАрабинозид: a LXXXIX рхсРибозид: pxci аХСПКсилозид: а ХСШ [3XCIVЛиксозид: а ХСУ [3 XCVIАрабинозид: a LXXXIX рхсРибозид: pxci аХСПКсилозид: а ХСШ [3XCIVЛиксозид: а ХСУ [3 XCVIЦ Т|Е2Е3Е2Ц Т|Е2Е3Е21(Ci—С2)1(Ci—С2)1(С2 С3)2(С^С,; С2-С3)1(С2 С3)2(С^С,; С2-С3)1 (Сз~С41(Сз-С4)1 (Сз~С41(Сз-С4)(С2 С3, С3 С4)(Сг-С2; О,—03; С3-С4)(С2 С3, С3 С4)(Сг-С2; О,—03; С3-С4)

Таблица 3

Таблица 3

Метил-О-пентофуранозид

Метил-О-пентофуранозид

Конформация

Конформация

Число заслоненных взаимодействийгидроксильных групп

Число заслоненных взаимодействийгидроксильных групп

Арабинозид: a LXXXIX рхс

Рибозид: pxci аХСП

Ксилозид: а ХСШ [3XCIV

Ликсозид: а ХСУ [3 XCVI

Арабинозид: a LXXXIX рхс

Рибозид: pxci аХСП

Ксилозид: а ХСШ [3XCIV

Ликсозид: а ХСУ [3 XCVI

Ц Т|

Е2

Е3

Е2

Ц Т|

Е2

Е3

Е2

1(Ci—С2)

1(Ci—С2)

1(С2 С3)

2(С^С,; С2-С3)

1(С2 С3)

2(С^С,; С2-С3)

1 (Сз~С4

1(Сз-С4)

1 (Сз~С4

1(Сз-С4)

(С2 С3, С3 С4)

(Сг-С2; О,—03; С3-С4)

(С2 С3, С3 С4)

(Сг-С2; О,—03; С3-С4)

Конформации метилпеитофураиозидов £)-ряда

Найденные экспериментально скорости образования метилпентофура- нозидов LXXXIX—XCVI из соответствующих моносахаридов, константы равновесия реакций аномеризации (а ^1 [3) и изомеризации фуранозидов в пиранозиды соответствуют величинам, ожидаемым на основании рассмотрения конформаций этих фуранозидов 26.

Данные, показывающие влияние конформаций пятичленного кольца на свойства и реакционную способность фураноз, пока немногочисленны. Тем не менее несомненно, что более детальное изучение химии фураноз, которая в настоящее время остается еще относительно мало разработанной, будет сопровождаться дальнейшим развитием представлений о конформациях фураноз.

ЛИТЕРАТУРА

J. Chern. Soc., 1962, 5307; J. Org. Chern., 28, 281 (1963).

Fischer E., Ber., 24, 1836, 2683 (1891); Hudson C. S ., Adv. in Carbohydrate Chern., 3, 1 (1948).

R о s а п о f f M. A., J. Am. Chem. Soc., 28, 114 (1906).

Bijvoet J. M., Peer dem an A. F., Bommel A. J., Nature, 168, 271 (1951).

4". Терентьев А П., Гуревич С. M., Усп. химии, 19, 128 (1950).

To liens B., Ber., 16,922 (1883).

Haworth W. N., The Constitution of Sugars, E. Arnold and Co., London, 1929.

".Jackson E. L., Hudson C. S., J. Am. Chem. Soc., 59, 994 (1937); 61, 969 (1939).

Schopf С., Wild Н„ Chern. Вег., 87, 1571 (1954).

Хюккель В., Теоретические основы органической химии, т. I, Издатинлит, 1955. стр. 207—218.

Swain С. G., Brown J. F., J. Am. Chem. Soc., 74, 2534 (1952).

Ru d r u m M„ Show D. F., J. Chem. Soc., 1965, 52.

Cantor S. M„ Peniston Q. P., J. Am. Chem. Soc., 62, 2113 (1940).

Overend W. G„ Peacock A. R„ Smith J. B., J. Chem. Soc., 1961, 3487.

Bose ken J., Adv. in Carbohydrate Chem., 4, 189 (1949).

Freudenberg K., Stereochemie, Springer Verlag, Wien, 1932.

Capon B„ Overend W. G., Adv. in Carbohydrate Chem., 15, 11 (1960).

Добен У., Питцер К., в кн. «Пространственные эффекты в органической химии», Издатинлит, 1960, стр. 10—11.

Littleton С. D„ Acta Cryst, 6, 775 (1953).

Reeves R. E., Adv. in Carbohydrate Chem., 6, 107 (1951).

E d w a r d J. T., Chem. a. Ind., 1955, 1102.

Kelly R. B., Can. J. Chem., 35, 149 (1957).

В a r k e r G. R., Show D. F., J. Chem. Soc., 1959, 584.

Angy al S. J., Abstr. of Scient. Paper, 18th Int. Congr. of Pure and Appl. Chem., Montreal, 1961, D7, p. 275; Angy al S. J., McHugh D. J., Chem. a Ind., 1956, 1147; Angy al S. J., Gorin P. A. Pitman M., Proc. Chem. Soc., 1962, 337.

L e m i e u x R. U., Abstr. of Papers, 135th Meeting of Am. Chem. Soc., 1959, 5E; Lemieux R. U.. Chu P., Abstr. of Papers, 133rd Meeting of Am. Chem. Soc., 1958, 31 N; Lemieux R. U., in “Molecular Rearrangements”, part, 2, Interscience Publishers, 1963, p. 735—743.

Bishop С. T., Cooper F. P., Can. J. Chem., 41, 2743 (1963).

Reeves R. E., J. Am. Chem. Soc., 76, 4595 (1954).

R e e v e s R. E., Blouin F. A., J. Am. Chem. Soc., 79, 2261 (1957).

F о st e r A. B., Harrison R., Lehman J., Webber J. M., J. Chem. Soc., 1963, 4475.

К i 1 p a t r i c k J. E., Pitzer K. S., Spitzer R„ J. Am. Chem. Soc., 69, 2483 (1947).

Jardetzky C. D., J. Am. Chem. Soc., 82, 229 (1960); 83, 2919 (1961); Lemieux R. U., Can. J. Chem., 39, 116 (1961).

Hall L. D., Chem. Ind., 1963, 950.

McDonald T. R. R., Bee vers C. A., Acta Cryst., 3, 394 (1950).

Fur berg S., Acta Cryst, 3, 325 (1950).

ГЛАВА

ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ МОНОСАХАРИДОВ

АГРЕГАТНОЕ СОСТОЯНИЕ. РАСТВОРИМОСТЬ 1

Агрегатное состояние и растворимость моносахаридов и их производных определяются, в первую очередь, наличием в их молекулах большого числа сильнополярных гидроксильных групп, способных к образованию водородных связей. Поэтому подавляющее большинство моносахаридов представляет собой нелетучие вещества, легко растворимые в воде, диметилформамиде или диметилсульфоксиде, умеренно растворимые в низших спиртах, пиридине и уксусной кислоте и практически нерастворимые в таких обычных органических растворителях, как эфир, бензол, хлороформ, диоксан, тетрагидрофуран, этилацетат и т. д. Однако производные моносахаридов, в которых гидроксильные группы замещены (метиловые эфиры, ацетаты, триметилсилилпроизводные, некоторые алкилиденовые" производные), достаточно летучи, и их можно очищать перегонкой или возгонкой в вакууме. Для анализа этих производных может быть применена газо-жидкостная хроматография.

Молекулы моносахаридов в растворах сильно сольватированы вследствие диполь-дипольного взаимодействия и межмолекулярных водородных связей с растворителем, что часто ведет к образованию вязких «сиропов». Ориентация молекул в вязких растворах затруднена, поэтому образование зародышей кристаллов и, следовательно, весь процесс кристаллизации сильно замедляется или кристаллизация вовсе не идет. Другим затруднением при кристаллизации моносахаридов является их способность к образованию нескольких таутомерных форм. Поскольку примеси препятствуют кристаллизации, вещества, склонные к таутомерным превращениям, обычно кристаллизуются с трудом, так как по отношению к данному таутомеру остальные играют роль примесей. Кроме того, установление таутомерного равновесия ведет к снижению концентрации таутомера, способного кристаллизоваться, что весьма существенно. По-видимому, быстрым установлением таутомерного равновесия можно объяснить, почему сахара часто хорошо кристаллизуются из уксусной кислоты. •

По этим причинам для кристаллизации моносахаридов и их производных разработан ряд специальных приемов 3, благодаря которым в настоящее время значительная часть моносахаридов получена в кристаллическом состоянии. В ряде случаев моносахариды образуют кри-

сталлогидраты и кристаллические соединения с неорганическими солями, например с хлористым кальцием4.

Пока не установлено какой-либо зависимости между температурой плавления и структурой моносахаридов. Такая зависимость подмечена только для продуктов восстановления моносахаридов — полиолов 4: увеличение размера и степени симметрии молекулы ведет к повышению температуры плавления, а уменьшение числа межмолекулярных водородных связей, например за счет образования внутримолекулярных связей, — к понижению температуры плавления.

Изучению структуры моносахаридов, находящихся в кристаллическом состоянии, посвящен ряд работ, в которых применялся метод рентгеноструктурного анализа 5-12. Этими работами было показано, что в изученных случаях кристаллы моносахаридов состояли из молекул в пиранозной форме, имеющих наиболее устойчивую кресловидную конформацию (С1 для D-глюкозы и D-ксилозы, 1С для D-арабинозы и /.-рамнозы). Таким образом, рентгеноструктурный анализ пригоден для исследования структуры, конфигурации и конформации моносахаридов в кристаллическом состоянии. Препятствием к более широкому использованию метода служит общеизвестная трудность расчетов структуры молекулы по рентгенограмме, которая многократно возрастает, если в молекуле отсутствуют тяжелые атомы, как, например, для подавляющего большинства моносахаридов и их производных. Правда, это ограничение в настоящее время в значительной мере уже устранено благодаря развитию вычислительной техники и, по-видимому, окончательно отпадет в ближайшем будущем. Другое существенное затруднение, также технического порядка, связано с получением кристаллов моносахаридов, о чем уже говорилось выше. Наконец, третье ограничение, имеющее принципиальный характер, заключается в том, что рентгеноструктурный анализ не дает данных о структуре и конформации моносахаридов в растворах, тогда как именно они представляют для химиков наибольший интерес, а из предыдущего изложения видно, что и структура, и конформация моносахаридной молекулы могут претерпевать сильные изменения при переходе от кристаллического состояния к растворенному. Несмотря на отмеченные слабости, рентгеноструктурный анализ остается одним из наиболее перспективных методов изучения структуры моносахаридов.

ОПТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

Все моносахариды являются оптически активными соединениями, и долгое время поляриметрия была единственным физическим методом, успешно применявшимся при исследовании сахаров. Этот метод и сейчас сохранил большое значение.

Мерой оптической активности вещества служит его удельное вращение fa], вычисляемое по формуле "

где a — наблюдаемая величина вращения, I— толщина слоя раствора в дециметрах, с — концентрация в г/мл. Для сравнения оптической активности различных соединений служит так называемое «молекулярное вращение» [Ml, вычисляемое по формуле

где М — молекулярный вес.

' Величина удельного вращения вещества зависит от длины световой волны; поэтому обычно применяют монохроматический источник света, чаще всего натриевую лампу, дающую спет с длиной волны 589 ммк. Удельное вращение, измеренное при этой длине волны, обозначают как (cc]^,.

Измерение удельного вращения моносахаридов и их производных является одним из наиболее простых и надежных методов контроля их чистоты, а также, как это будет видно из дальнейшего, дает ценные сведения о’структуре, стереохимии и конформации вещества в растворах.

Для измерения удельного вращения пригодны любые растворители, в которых изучаемый моносахарид достаточно растворим. Обычно применяют растворы с концентрацией 0,1 —1,0%, а в качестве растворителя чаще всего используют воду; для малополярных производных моносахаридов применяют также хлороформ, метанол, пиридин и т. д. Поскольку величина удельного вращения зависит от растворителя, концентрации вещества в растворе и температуры, вместе с величиной удельного вращения для данного вещества всегда приводятся данные об условиях, в которых производились измерения.

Известны многочисленные попытки связать величину оптической активности со структурой вещества. Так, Вант-Гоффом был сформулирован «принцип оптической суперпозиции», согласно которому молекулярное вращение вещества является алгебраической суммой оптических активностей всех его асимметрических атомов. Применительно к сахарам этот принцип был модифицирован Хадсоном 13 в форме его широко известных правил — изоротации, лактонного и амидного.

Согласно Хадсону, числовое значение молекулярного вращения циклической формы альдоз или их производных можно представить как сумму двух компонент. Одна из компонент, обозначаемая А, представляет собой вклад асимметрического углеродного атома Ст с двумя его заместителями, тогда как другая, обозначаемая В,— вклад всей остальной части молекулы:

Если молекулярное вращение сс-аномера представить выражением +Д+В, а [3-аномера выражением —А+В, то:

1М]„-[М1р= +Д + В + Л-5=2А

[М]а4-[М]р= +Л + В-А + В = 2В

На основании этого были сформулированы следующие два правила, известные под общим названием «правил изоротации»:

Разность числовых значений молекулярного вращения двух аномеров является константой (2А), зависящей от заместителей при аномерном центре и практически не зависящей от конфигурации (а в некоторых случаях также и от заместителей) при С2 — С6. Таким образом, все альдо-' зы должны иметь одну и ту же константу 2А, метилгликопиранозиды — константу 2А' и т. д., в каждом случае независимо от конфигурации остальных углеродных атомов.

Сумма числовых значений молекулярного вращения двух аномеров для различных производных одной и той же альдозы является константой (2В), не зависящей от природы заместителей при аномерном центре.

В соответствии с первым правилом разность молекулярных вращений: Двух аномеров для всех альдоз должна была бы быть постоянной. Однако' на самом деле это не вполне так. Данные табл. 4 показывают, что имеются:

две различные константы: большая соответствует альдозам, имеющим в своей наиболее стабильной конформации экваториальный гидроксил при С2, а меньшая — альдозам, содержащим аксиальный гидроксил при С2. Таким образом, существенно сказывается влияние конфигурации у соседнего с аномерным центром углеродного атома.

Таблица 4

Величина константы 2А для различных альдоз D-ряда

Альдоза

№

[м]р

2А

Конформация

Положение ОН при Сз

Глюкоза

+202

+34

+168

С1

е

Галактоза

+272

+95

+ 177

С1

е

Арабиноза

+286

+116

+ 170

1С

е

Ксилоза

+ 140

—30

+ 170

С1

е

Манноза

+53

—31

+84

С1

а

Рамноза

+ 16

—63

+79

С1

а

Талоза*

+ 122

+24

+98

С1

а

Ликсоза*

+ 8

—109

+ 117

С1

а

♦ Увеличение константы 2А для талозы и ликсозы можно, вероятно, объяснить наличием в равновесной смеси каждого из этих сахаров заметных количеств конформации 1С, в которой гидроксил при С2 экваториален (ср. стр. 41, 42).

Сходные заключения можно сделать и для метилгликозидов. И в этом случае на величину 2Л не влияет ни размер цикла, ни замена гидроксильных групп метоксильными, ни изменение конфигурации у С3 или С4. Но конфигурация у С2 и здесь оказывает существенное влияние.

Согласно второму правилу изоротации, изменение заместителей у С4 оказывает незначительное влияние на величину константы 2В, т. е. сумма молекулярных вращений обеих аномерных альдоз должна быть равна сумме молекулярных вращений для соответствующих метил-, этил- и прочих алкилгликозидов, что и подтверждается экспериментальными данными, приведенными в табл. 5.

Таблица 5

Величина константы 2В для D-глюкозы и ее производных

Вещество

[И] а

[М]р

2В

Глюкоза

Глюкозиды."

+202

+34

+236

метил-

+309

—66

+243

этил-

+314

—70

+244

пропил-

+313

—78

+235

Второе правило изоротации позволяет решить вопрос о размере цикла в данной паре аномеров. Так, например, величина константы 2В для глюкозы очень близка к значению этой константы для алкилглюкопиранозидов (см. табл. 5) и резко отличается от суммы молекулярных вращений аномерных метилглюкофуранозидов, составляющей +25. Из этого следует, что глюкоза в растворе существует преимущественно в пиранозной форме, что подтверждается и другими данными (см. гл. 1).

Известны значительные отклонения и от второго правила изоротации. Величина 2В изменяется в широких пределах для гликозидов с непредельными, ароматическими или другими сильно поляризуемыми агликонами и. Так, например, это правило неприменимо к нуклеозидам 16.

Лактонное правило Хадсона 13 связывает конфигурацию у С4 или СБ с вращением альдоновых кислот и их лактонов. Если лактон обладает более положительным вращением, чем исходная альдоновая кислота, то углеродный атом, участвующий в образовании лактона (С4 для у- и СБ для 6-лактонов), имеет D-конфигурацию. Если же вращение лактона более отрицательно, соответствующий углеродный атом должен иметь L-конфигурацию. Лактонное правило применялось для определения конфигурации у С4 и СБ или для установления размера лактонного кольца. Однако использование этого правила может порой приводить к ошибкам, как, например, при определении конфигурации у С4 в нейраминовой кислоте 16.

Согласно амидному правилу Хадсона 13, амид альдоновой кислоты, имеющей D-конфигурацию у С2, обладает более положительным вращением, чем исходная кислота, а соответствующий амид с Е-конфигурацией у С2 имеет более отрицательное вращение, чем исходная кислота.

нN NHнN NHI(СНОН),.I 'СН2ОНI(СНОН),.I 'СН2ОНHC=NX|>N—PhC=N/(СИОНЕCH2OHIIIHC=NX|>N—PhC=N/(СИОНЕCH2OHIIIАналогичным образом связывают конфигурацию у С2 и оптическую активность так называемые фенилгидразидное 17 и бензимидазольное 18 правила, сравнивающие вращение альдоновой кислоты с вращением ее фенилгидразида I и бензимидазольного производного II.

н

N NH

н

N NH

I

(СНОН),.

I '

СН2ОН

I

(СНОН),.

I '

СН2ОН

HC=NX

|>N—Ph

C=N/

(СИОНЕ

CH2OH

III

HC=NX

|>N—Ph

C=N/

(СИОНЕ

CH2OH

III

NH—NH— Ph

С=О (СИОН),, "

СН2ОН

Наконец, недавно было сформулировано фенилозотриазольное правило 19, согласно которому фенилозотриазолы сахаров (III) имеют положительное вращение при D-конфигурации у С3 и отрицательное вращение, если С3 имеет Е-конфигурацию.

Более детальный анализ связи строения и стереохимии моносахаридов с величиной их молекулярного вращения проведен недавно Уиффе- ном 20. Согласно Уиффену, молекулярное вращение вещества типа

u\ zx■V—С—С—Y

W//.

может быть представлено суммой вращений, отвечающих-всем возможным сочетаниям атомов:

■[М]д = [UC—СХ] + [UC—CY] + [UC—CZ] + [VC—СХ] +■

+ [VC—CY] + [VC—CZ] + [WC—СХ] + [WC—CY] + [WC—CZ]

Каждое слагаемое записывается сокращенно как UIX, U|Y и т? д.

Если имеется соединение типа V—С —О —X, его молекулярное w/

вращение может быть представлено как сумма

[M]D = [UC—ОХ] + [VC—ОХ] + [WC—ОХ]

а слагаемое типа [UC —ОХ] обозначается сокращенно как U|X. Молекулярное вращение более сложной молекулы можно представить как сумму вращения всех ее частей, представленных в виде

U\ ZXV—С—С—Y w/ \zU\ ZXV—С—С—Y w/ \zилиилии\V—С—О—X w/ .и\V—С—О—X w/ .

U\ ZX

V—С—С—Y w/ \z

U\ ZX

V—С—С—Y w/ \z

или

или

и\

V—С—О—X w/ .

и\

V—С—О—X w/ .

Знак вращения и величина каждого слагаемого зависят от проекционного угла между группами U и X. Если валентные углы не отличаются сильно от нормального тетраэдрического, а конформация соединения не является заслоненной, молекулы типа

V-C—С—Yw/ \zV-C—С—Yw/ \zилиилиV—С—О—XV—С—О—Xw/w/

V-C—С—Y

w/ \z

V-C—С—Y

w/ \z

или

или

V—С—О—X

V—С—О—X

w/

w/

могут быть представлены ньюменовскими проекционными формулами IV и V соответственно:

IVIV

IV

IV

Тогда проекционные углы ф для групп U|X, V|Y и W|Z в формуле IV составят +60°, для групп V|X, W|Y и U|Z будут равны —60°, а для групп U|Y, V|Z и W|X составят +180° (за положительное направление отсчета углов принимается направление движения часовой стрелки). При этом считают, что слагаемое имеет знак плюс, если проекционный угол ф= = + 60°, знак минус, если ф = —60°, и обращается в нуль, еслиф= 180°. Расчет невозможен, если в соединении IV или V возможно свободное вращение вокруг связей С —С или С —О. Из правил отсчета углов следует, что U|X = X|U.

В соответствии с этими общими принципами молекулярное вращение а-2)-ксилопиранозы в наиболее устойчивой С1-конформации VI может быть вычислено следующим образом. Молекулу VI рассматривают последовательно вдоль связей Q —С2, С2 —С3, С3 —С4 и т. д. и изображают соответствующие группы атомов проекционными формулами VII—XII:

где Ск — любой углеродный атом кольца; О — кислород любой гидроксильной группы кроме гликозидного гидроксила; Ог — кислород гликозидного гидроксила; Ок — кислород кольца.

Молекулярное вращение ксилозы [М]ксил- равно сумме вращений групп, представленных формулами VII—ХП:

= [М]С1_С2 + [М]Со_Сэ + ... + [М]Ок_С1

Вращение этих групп в свою очередь может быть представлено суммами слагаемых типа U|X или U|X в соответствии с общими правилами, изложенными выше. Так, для вращений Сх —С2 и следующих групп имеем:

[MiCi_C9 = Ок | Ск-Ск | Ог + Ог | 0-0 | Н + Н | Н-Н | Ок.

[MjCi_Ci - Н | Ск-Ск | Ск + Ск | Н-Н | О + О | 0-0 | Н

[М,с3-с4 = С« । ^"^ I н + н I °-° I О 4- О | Н-Н | Ск 1М,с4-с5 = Н । °к-°к I ск + Ск | Н-Н | О -'- о | Н-Н | Н

[М]^^ ~ Ск | Ск Ск | Н

'[ ^ок-с4 = Ск I О,—Ск | Ск'•

Складывая правые части этих равенств и сокращая подобные члены, получаем:

[М]ксил. = Ог | О—Ск [ Ог + Ск | Н—Н | О —j— Ск ] Ог Ск [ н

Значение каждого из слагаемых, находящихся в правой части этого равенства, не может быть рассчитано, но Уиффен смог вычислить из экспериментальных данных по молекулярным вращениям различных моносахаридов и их производных значения следующих констант:

F = О | 0—20 | О + Н | Н = + 45°'

О = Ог | О—Ог | Н—О | Н + Н | Н = +32°

I = Ок | О—Ск | О-Ок | Н + Ск | Н = +43°

/ = Ск I Ор—Ск I Н + Ск I Н—Ск I Ор + Op I Н—Н I Н = 4-113°

Нетрудно видеть, что 1М]КСИЛ можно выразить суммой двух из этих констант, а именно:

[М]ксил. = О + J = 32° + 113° = 145°

Найденное экспериментально значение молекулярного вращения для а-О-ксилопиранозы составляет +140° (см. стр. 52). Столь же хорошо совпадают с экспериментальными данными рассчитанные аналогичным образом значения молекулярного вращения многих других моносахаридов и их производных. Таким образом, метод Уиффена может быть распространен на любые моносахариды.

Для расчета молекулярных вращений гексоз и 6-дезоксигексоз необходимы еще две эмпирические константы, учитывающие влияние С6:

Я = О | С—С | Н—О | Н 4- Н | Н = 4-34°

К = Ск I С—Ск I Н + Ск I Н—Ск I С 4- С I Н-Н I Н = —29°

Буквой «С» в этих двух уравнениях обозначен атом С6 гексоз или 6-дезоксигексоз.

Кроме того, согласно Уиффену, к значениям молекулярного вращения, вычисленным Для гексоз, следует прибавлять 30 в случае гексоз £)-ряда, а для гексоз L-ряда вычитать эту же величину . Чтобы получить молекулярное вращение а-метил-£>-гликопиранозида, нужно к значению, рассчитанному для соответствующей сс-О-альдопиранозы, прибавить 100, а для р-метил-£)-гликопиранозидов вычесть ту же величину из молекулярного вращения, вычисленного для соответствующей Р-£>-альдопира- нозы. Для метил гликозидов /.-ряда знаки меняются на обратные.

Подход, предложенный Уиффеном, нашел дальнейшее развитие в работах Брюстера 81, который разработал более общий метод расчета, позволивший ему на основании имеющихся экспериментальных данных вычислить значения молекулярного вращения для многих ациклических, циклических, насыщенных и непредельных соединений, включая терпены, стероиды, аминокислоты и т. д. Для моносахаридов Брюстер ввел несколько иную систему констант, чем у Уиффена, и частично объяснил их физический смысл. Результаты расчетов по Брюстеру совпадают с найденными экспериментально значениями молекулярного вращения так же хорошо, как и результаты, полученные по методу Уиффена. Были предложены и другие системы расчета молекулярных вращений моносахаридов, также дающие удовлетворительные результаты 22, но не имеющие больших практических преимуществ перед относительно простой и наглядной системой Уиффена. •

Расчет величины молекулярного вращения по Уиффену или Брюстеру может оказаться чрезвычайно полезным, когда нужно сделать выбор между несколькими альтернативными структурами. Он применим также для суждения о конформации моносахарида в растворе. Так, Уиффен 20 отметил, что экспериментальное значение молекулярного вращения для Р-/)-альтропиранозы отличается от рассчитанного как для С1, так и для 1С-конформации, и лежит между ними (несколько ближе к вычисленному для Cl-конформации). Это находится в соответствии с представлением о приблизительно одинаковой стабильности обеих конформаций для P-D- альтропиранозы (ср., гл. 1, стр. 41). Аналогичное явление наблюдается для 2-дезокси-£)-рибозы и некоторых других моносахаридов. Тот факт, что 2,3,6-тридезокси-а-этил-О-трео-гексопиранозид в водном растворе имеет 1С-конформацию, установлен путем расчета его молекулярного вращения по Уиффену 23 (ср. гл. 1): для С1-конформации рассчитано + 222°, для 1С+Ю5°, найдено экспериментально +128°.

Все обсуждавшиеся выше работы основаны на измерении удельного вращения при 589 ммк (желтая линия натрия). В последнее время сделаны первые шаги по изучению конфигураций и конформаций моносахаридов методом дисперсии оптического вращения 24,25 (основы метода изложены в монографии Джерасси 26).

Обнаружено, что вращательная способность отдельных асимметрических атомов в моносахаридах изменяется при переходе от диапазона длин волн 500—250 ммк к диапазону 250—180 ммк. Второй диапазон близок к максимуму поглощения для группировки, состоящей из аномерного атома углерода и связанных с ним двух кислородных атомов. В диапазоне 250—180 ммк на оптических свойствах моносахаридов и их производных начинает сказываться эффект Коттона, в результате чего молекулярное вращение возрастает приблизительно в 20 раз. Это позволяет, прежде всего, уменьшить количество вещества, необходимое для исследования, по сравнению с обычными поляриметрическими измерениями.

Сформулировано правило 2Б, определяющее оптическую активность пиранозного кольца сахаров и аналогичное известному «правилу октантов» для циклогексанового ряда.

Если пиранозное кольцо рассматривать так, что кислородный атом цикла в ньюменовской проекции конформации С1 направлен вверх (как в формуле XIII, где Сг и СБ находятся перед наблюдателем)

аксиальные компоненты, расположенные слева от кислорода цикла, дают положительный вклад в направление вращения в области эффекта Коттона, а аксиальные компоненты, расположенные справа от кислорода цикла— отрицательный вклад; экваториальные компоненты при Ci и С5 обычно вносят вклад, противоположный их аксиальным партнерам; кроме того, вклад СБ зависит от конфигурации С4. Выводы из этого правила суммированы в табл. 6.

Таблица 6

Положение заместителей и знак их вклада в молекулярное вращение

Положение гидроксила

Конформация С1

Конформация 1С

600—250 ммк

200±20 ммк

600—250 ммк

200-+20ммк

1а (е в 1С)

+

+

—

1е (а в 10)

-—

—

+

+

2а

—

+

+

—

2е

+

—

+

За

—

+

+

4а

+

—

+

5а

—

+

+

5а(4е)

+

+

5е (4а, 1а)

+

—

+

5е (4а, 1е)

—

+

Примечание. В скобках указаны конфигурации заместителей, оказывающих влияние на вклад данного заместителя.

Метод дисперсии оптического вращения пока не нашел значительного применения в химии моносахаридов, но в принципе он может быть использован для установления конфигурации при том или ином атоме, а также для определения конформаций моносахаридов в растворе. О достоинствах или недостатках этого метода по сравнению с другими физико- химическими методами пока еще трудно судить.

Подводя итог, следует отметить, что методы, основанные на измерении удельного вращения вещества (поляриметрия и дисперсия оптического вращения), могут применяться для установления конфигурации отдельных углеродных атомов и решения некоторых структурных вопросов (например, для определения размера цикла). Существенным ограничением этих методов является наличие исключений из эмпирических правил, которые невозможно предвидеть. Однако расчетные методы Уиффена й Брюстера открывают новые перспективы для использования поляриметрии, которая выгодно отличается от других физических мето-

дов простотой измерений и доступностью необходимого оборудования. По мере дальнейшего развития техники и накопления соответствующих экспериментальных данных поляриметрия в ультрафиолетовой области спектра и метод дисперсии оптического вращения также найдут, по-види- мому, более широкое применение при изучении структуры и стереохимии моносахаридов.

ИНФРАКРАСНЫЕ СПЕКТРЫ МОНОСАХАРИДОВ

И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

Несмотря на то, что ИК-спектроскопии моносахаридов и их производных посвящено весьма значительное число работ, результаты, полученные с помощью этого метода, остаются достаточно скромными. Это объясняется сложностью интерпретации ИК-спектров моносахаридов и многочисленными экспериментальными трудностями, обусловленными особенностями моносахаридов.

В химии сахаров, так же как и в других областях органической химии, ПК-спектроскопию применяют прежде всего для функционального анализа соединения —для характеристики функциональных групп и их взаимного расположения. Кроме того, с помощью ПК-спектра можно иногда получить некоторые сведения о структуре и стереохимии моносахаридной молекулы в целом. Наконец, ПК-спектроскопия может использоваться для установления идентичности или неидентичности двух образцов. Для решения каждой из этих задач приходится выбирать соответствующие экспериментальные условия. Так как моносахариды нерастворимы в растворителях, применяемых в ИК-спектроскопии (СС14, СНС]3, CS2), а использование воды в качестве растворителя требует специальной сложной техники S1, снятие ИК-спектров в растворе производится только для изучения замещенных производных моносахаридов. Для самих моносахаридов, а также для их производных снятие спектров обычно проводится в вазелиновом масле или в таблетках, состоящих из образца и бромида калия. Каждый из этих методов не свободен от принципиальных недостатков, а их применение связано с некоторыми техническими трудностями.

Приготовление образцов углеводов для ИК-спектроскопии подробно рассмотрено в обзоре 28.

Установление идентичности. Полос поглощения, характерных для какого-то определенного моносахарида и присущих только ему, не существует. Поэтому для идентификации путем сравнения со спектром известного соединения приходится снимать ПК-спектр в широком интервале частот, обычно от 4000 до 650 см-1, причем особенно характерной являет-, ся область 1250—650 см-1, так называемая область «отпечатков пальцев» (fingerprint). .

Надо особо подчеркнуть, что оба образца — исследуемый и заведомо известный —должны быть приготовлены одним и тем же методом, а сравниваемые соединения должны находиться в одном и том же агрегатном состоянии. Известно несколько примеров, когда в ПК-спектрах моносахарида, снятых в аморфном и кристаллическом состоянии, отдельные полосы оказывались смещенными друг относительно друга, причем смещение достигало 20 слг\ Нужно также учитывать возможность образования полиморфных модификаций и кристаллосольватов с различным количеством связанного растворителя, что очень характерно для углеводов.

Функциональные группы и их характеристические полосы. Наиболее часто встречается в моносахаридах и их производных гидроксильная группа. Нахождение характеристической полосы поглощения этой группы в ИК-спектре позволяет не только установить сам факт ее присутствия, но и получить ценную информацию о соседних функциональных группах, их взаимном расположении, а также о конфигурации и конформации молекулы. Для получения этой информации определяют положение и относительную интенсивность характеристической полосы поглощения гидроксильной группы в разбавленных растворах (—-0,005 Л4) вещества в четыреххлористом углероде, где отсутствуют межмолекулярные водородные связи 32. Естественно, метод применим только к производным моносахаридов, обладающим достаточной растворимостью в СС14.

Гидроксильная группа имеет характеристическую полосу поглощения в интервале 3650—3500 слГ1, причем для гидроксильной группы, не участвующей в образовании водородных связей, максимум поглощения находится при 3650—3630 см'1. Если гидроксильная группа участвует в образовании внутримолекулярной водородной связи, соответствующая ей полоса сдвигается в сторону меньших частот. Для гидроксильной группы, участвующей в образовании пятичленного цикла, этот сдвиг составляет 30 см'1, в случае образования шестичленного цикла —.около 80 см'1. Интенсивность полосы приблизительно пропорциональна содержанию гидроксильной группы данного типа в равновесной смеси.

Ниже дается несколько примеров применения этих закономерностей для установления структуры, конфигурации пли конформации некоторых производных моносахаридов; вначале разбираются ИК-спектры относительно простых соединений, которые служат моделями для более сложных производных углеводов.

В ИК-спектре 1,4-диметоксибутанола-2 наблюдаются две полосы поглощения при 3598 и 3538 см'1, интенсивности которых относятся как 45 : 28. Это означает, что в разбавленном растворе это вещество существует в двух формах (XIV и XV), причем первая преобладает 33.

сн3осн2сн2сн—сн2сн3осн2сн2сн—сн2XIVXIVСН3О—сн2н' ЧСН2^о—сн \:н2осн3СН3О—сн2н' ЧСН2^о—сн \:н2осн3

сн3осн2сн2сн—сн2

сн3осн2сн2сн—сн2

XIV

XIV

СН3О—сн2

н' ЧСН2

^о—сн \:н2осн3

СН3О—сн2

н' ЧСН2

^о—сн \:н2осн3

Один из Двух изомерных 5-окси-2-фенил-1,3-диоксанов 34 имеет в ИК- спектре полосу поглощения при 3593 см'1, а другой —две полосы поглощения при 3633 и 3593 см'1. Отсюда следует, что первый является цисизомером (XVI), а второй —транс-изомером (XVIIa, б). Экваториальное ароматическое кольцо и водородная связь обеспечивают устойчивость конформации XVI для quc-изомера, тогда как для транс-изомера в растворе в равновесии находятся две конформации XVIIa и XVI16, одна из которых стабилизована двумя экваториальными заместителями, а вторая — водородной связью:

Аналогичным образом показано, что 2,3,4,6-тетра-О-метил-а-£)-глю- хоза XVIII и 2,3,4-три-О-метил-а-£)-ксилоза XIX существуют в С1-кон- ^ормации, тогда как 2,3-ди-О-метил-р-£)-ксилоза XX находится преимущественно в 1С-конформации, которая в данном случае стабилизуется за счет двух водородных связей ЗБ.

XVIII■XIXXX

Проведенный подобным же образом анализ полос поглощения в области 3650—3500 см"1 позволил уточнить конформации 4,6-О-бензилиден- /)-метилгексопиранозидов 36, а также помог определить положение остатка фенилборной кислоты в продуктах ее взаимодействия с метил-D-ксилопиранозидами и ксилофуранозидами 37 и положение тозильной группы в монотозилпроизводных 1,4;3,6-диангидро-£)-сорбита 38.

В ряде случаев обнаружение с помощью ИК-спектров внутримолекулярной водородной связи дало возможность однозначно установить конфигурацию соединения. Так, для дезоксисахара с разветвленной цепью углеродных атомов возможны две структуры: XXI и XXII. В ИК-спектре этого вещества была обнаружена полоса поглощения при 3512 см"1, указывающая на образование шестичленного цикла типа XXIII. Так как образование такой системы связей возможно только для 1С-конформации (ХХПа) структуры XXII и невозможно ни для какой конформации структуры XXI, веществу могла отвечать только структура XXII ®9:

Наконец, исследование ИК-спектра в области гидроксильной полосы поглощения позволяет иногда объяснить и даже предсказать реакционную способность гидроксильной группы в изучаемом соединении. Так, например, можно было ожидать, что по аналогии с 5-окси-2-фенил-1,3- диоксаном (см. выше) 1,3;4,6-ди-О-фенилборат дульцита XXIV будет иметь конформацию XXIVa, в которой гидроксильные группы участвуют в образовании внутримолекулярных водородных связей. Однако в ИК- спектре этого соединения максимум поглощения соответствовал поглощению свободного гидроксила. Это могло быть только в том случае, /если кислородные атомы гидроксильных групп образуют координационные связи с атомом бора и 1,3;4,6-ди-О-фенилборат дульцита имеет конформацию XXIV6.

Так как образование координационной связи должно вести к понижению нуклеофильности кислородного атома, можно было ожидать, что соединение XXIV или совсем не будет вступать в реакцию с такими реагентами, как хлористый бензоил, иодистый метил, толуолсульфохлорид,

или будет реагировать с ними очень медленно. И действительно, не удалось осуществить ни бензоилирование, ни тозилирование этого вещества 40.

xxivxxiv

xxiv

xxiv

Из других функциональных групп в углеводах чаще всего приходится сталкиваться с карбонильной и аминогруппами, реже с сульфо- эфирной группой или кратными связями.

Для различных типов карбонильной группы характерно поглощение в интервале частот 1850—1550 еле1 (характеристические частоты для карбонильных групп различных типов приведены в обзоре27). Различия в положениях полос поглощения карбонильной группы в у- и 6-лактонах (для первых полоса поглощения лежит в интервале 1800—1760 см-1, для вторых —в интервале 1750—1725 см-1, были использованы, чтобы отличить друг от друга у- и б-лактоны альдоновых кислот 41' 42.

Для N — Н-связи в аминогруппе характерно поглощение в интервале 3500—3100 см-1. 5-Ацетамидо-5-дезокси-7.-арабиноза существует в двух изомерных формах: XXV и XXVI (см. стр. 294). Первый изомер, в отличие от второго, имеет в ИК-спектре полосу поглощения при 3450 см 4, соответствующую наличию в нем NH-группы, что служит одним из доводов в пользу предложенного для него строения 43.

ононXXVXXVXXV)XXV)

он

он

XXV

XXV

XXV)

XXV)

Полоса поглощения С—О—S-группы в ИК-спектрах сульфоэфиров находится при 820, 832 или 850 см-1, в зависимости от того, связана ли сульфоэфирная группа с первичной, вторичной экваториальной или вторичной аксиальной гидроксильными группами. По положению этой полосы поглощения можно, например, отличить друг от друга изомерные сульфаты £>-галактозы 44 (XXVII, XXVIII, XXIX).

XXV11

XXIX

Размер кольца, стереохимия у Сп конформация пиранозного кольца. Для пиранозного кольца характерны полосы поглощения в интервалах 917 + 13 см'1 (антисимметричные колебания кольца) и 770 £ 14 см'1 (симметричные колебания кольца). В ИК-спектрах фураноз имеются полосы при 924 ± 13 саг1 (колебания кольца) и 799 ± 17 см'1 (деформационные колебания С! — Н-связи). Эти данные могут быть использованы для определения размера цикла в моносахаридах и их производных, хотя полученные из ИК-спектров выводы, как видно из приведенных выше величин, не слишком надежны.

Деформационным колебаниям С — Н-связи при аномерном центре в пиранозах соответствует полоса поглощения при 844 ± 8 см'1, если водородный атом расположен экваториально, и полоса при 891 ± 7 см'1, если этот атом расположен аксиально45. Эта закономерность широко используется для определения конфигурации у С, и может быть использована для определения конформации пиранозного кольца в моносахаридах или их производных с известной конфигурацией при Q. Аналогичным образом может применяться закономерность, наблюдаемая для ИК-спектров полных ацетатов пираноз: в этих соединениях колебаниям С —О-связи у аномерного центра отвечает полоса при 1160 см'1, если ацетоксильная группа расположена аксиально, и при 1128 см'1, если эта группа экваториальна 4в.

Следует отметить, что хотя применение ИК-спектроскопии в химии моносахаридов и дало некоторые важные результаты, область применения этого метода остается довольно ограниченной. Наиболее плодотворным оказалось исследование с помощью ИК-спектроскопии внутримолекулярных водородных связей, но их обнаружение возможно только в соединениях, достаточно хорошо растворимых в четыреххлористом углероде, что исключает распространение метода на свободные моносахариды. Определение размера цикла надежнее проводить другими методами, например при помощи масс-спектрометрии. Для определения конфигурации у (Д в ряде случаев более удобна поляриметрия или ЯМР-спектроскопия.

УЛЬТРАФИОЛЕТОВЫЕ СПЕКТРЫ МОНОСАХАРИДОВ

И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

?Лоносахариды и большая часть их производных не содержат хромофоров, поглощающих в ультрафиолетовой и видимой областях спектра, поэтому УФ-спектроскопия находит в химии моносахаридов весьма ограниченное применение для решения некоторых частных вопросов, например для исследования строения и таутомерии фенилгидразонов сахаров 47 или для характеристики А4’6-уронатов типа XXX, образующихся при энзиматическом расщеплении полиуронидов 4S.

онон

он

он

ЯМР-СПЕКТРЫ МОНОСАХАРИДОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

При исследовании моносахаридов ЯМР-спектроскопия, без сомнения, является наиболее мощным из доступных в настоящее время физико-химических методов, хотя не прошло еще и десяти лет с тех пор, как были получены первые данные по ЯМР-спектрам сахаров 61 и было впервые показано, что этот метод может оказаться весьма ценным для установления конфигурации и конформации моносахаридов.

■ Информация о структуре и стереохимии вещества из ЯМР-спектра может быть получена путем рассмотрения интенсивности сигнала, его относительного положения в спектре, называемого химическим сдвигом, и анализа спин-спинового взаимодействия, но чаще всего из комбинации всех этих характеристик.

Интенсивность сигнала пропорциональна числу водородных атомов, находящихся в эквивалентном положении, а химический сдвиг зависит от природы атомов, соседних с данным водородным атомом. Существуют две системы измерения химического сдвига: в одной из них положение сигнала тетраметилсилана (ТМС) принимается за 0 и химический сдвиг обозначается буквой 6, в другой — положение сигнала ТМС принимается за 10 и химический сдвиг обозначается т. В обоих случаях химический сдвиг выражается в безразмерных единицах м. д. (миллионные доли). Далее в этой книге применяется система т (т = 10 — 6). Расстояние между пиками, на которые расщепляется сигнал от взаимодействия с соседними протонами, носит название константы спин-спинового взаимодействия (У). Ее величина, выражаемая в герцах, зависит от пространственного расположения соседнего атома водорода относительно данного, а мультиплетность сигнала определяется числом взаимодействующих водородных атомов. Подробнее см.50.

ЯМР-Спектры высокого разрешения позволяют, в принципе, получить сведения о месте и пространственном расположении всех водородных атомов в молекуле и способны отражать весьма тонкие различия между этими атомами. Это делает применение ЯМР-спектроскопии особенно плодотворным в случае углеводов, для которых так характерно наличие разнообразных типов С — Н-связей, различающихся чаще всего лишь ориентацией в пространстве или очень небольшими изменениями в химическом окружении.

' Поскольку ЯМР-спектры можно снимать для образцов вещества, растворенных в растворителях самой различной полярности от малополярных (СС14, дейтерохлороформ CDC13) до высокополярных (таких, как «тяжелая вода», D2O), для ЯМР-спектроскопии не существует эксперимен- , тальных ограничений, связанных с растворимостью вещества.

ЯМР-Спектры могут быть получены для самих моносахаридов и для их разнообразных производных. При расшифровке ЯМР-спектров сахаров используют следующие хорошо проверенные закономерности:

Водородный атом при аномерном центре в циклических моносахаридах и их обычных производных, будучи единственным в молекуле водородным атомом, который присоединен к ацетальному углеродному атому, является наименее экранированным и поэтому обычно дает сигнал при наименьших значениях напряженности магнитного поля. Эта закономерность может в отдельных случаях нарушаться, если группы, присоединенные к другим атомам кольца, являются более электроноакцепторными, чем группы, связанные с Q.

Экваториальный водородный атом пиранозного кольца дает сигнал при более низких значениях напряженности магнитного поля, чем аксиальный водородный атом, находящийся в том же химическом окружении. Различие в химическом сдвиге между ними составляет около 0,5 м. д.

Сигнал водородных атомов экваториальной метоксильной группы асполагается при более низких значениях напряженности магнитного оля, чем сигнал аксиальной метоксильной группы. Для водородных томов ацетоксильной группы справедливо обратное.

Спин-спиновое взаимодействие между протонами наблюдается в том лучае, если они разделены тремя связями, т. е. присоединены к соседним глеродным атомам . Возникающее в результате этого взаимодействия >асщепление сигнала на два или более зависит от проекционного угла 1сжду соответствующими связями С — Н. Величина константы J спин- пинового взаимодействия связана с величиной проекционного угла ф равнением Карпласа 53:

7НН, = Jo cos2 ф — 0,28

де /0 равно 8,5 гц для 0° < ф ^ 90° и 9,5 для 90° ^ ф < 180°. Следует шеть в виду, что уравнение Карпласа является приближенным, i величина константы спин-спинового взаимодействия зависит от элек- 'роотрицательности соседних заместителей, длин связей и валентных аглов 64.

Ниже рассматриваются данные по ЯМР-спектрам моносахаридов I некоторых их производных и даются примеры установления структуры 1 стереохимии некоторых вновь открытых моносахаридов по их ЯМР- шектрам.

ЯМР-Спектры моносахаридов. Как уже отмечалось выше, в ЯМР- шектрах моносахаридов сигнал водородного атома, связанного с Сг, появляется при наименьших значениях напряженности магнитного поля. Поэтому его легко отличить от сигналов всех других водородных атомов, которые имеют близкие значения химического сдвига и поэтому не всегда могут дать надежную информацию о структуре вещества. Найдено55, что в а-аномерах сахаров D-ряда, которые обычно имеют С1-конформацию (ксилоза, глюкоза, галактоза, манноза, рамноза, фукоза, талоза), водородному атому у Q соответствует сигнал при т = 4,83 ± 0,07, тогда как |3-аномеры могут быть разделены на две группы: в сахарах, имеющих экваториальный гидроксил при С2, химический сдвиг аномерного водорода равен 5,44 ± 0,01 (ксилоза, глюкоза, галактоза, фукоза), а в сахарах, обладающих аксиальным гидроксилом при С2, химический сдвиг аномерного водорода составляет 5,18 ± 0,03 (манноза, рамноза, талоза). Таким образом, сигналы экваториального (в а-аномерах) и аксиального (в |3-аномерах) протонов отстоят в спектрах достаточно далеко друг от друга. Это обстоятельство, а также то, что концентрация аномера пропорциональна интенсивности сигнала соответствующего протона, было использовано для определения равновесных концентраций аномеров моносахаридов в водных растворах 68 (см. стр. 33).

Новые возможности применения ЯМР-спектров для изучения структуры моносахаридов открывает недавно обнаруженное явление. Оказалось, что в безводном диметилсульфоксиде обмен протонов гидроксильных групп идет настолько медленно, что каждый из них дает свой сигнал. Это позволяет исследовать установление таутомерного равновесия моносахаридов в диметилсульфоксиде, определять размер кольца, положение заместителей и решать ряд других вопросов683.

ЯМР-Спектры сложных эфиров моносахаридов. На рис. 5 изображен ЯМР-спектр характерного представителя этого класса — 'пентаацетата

Р-О-глюкопиранозы 57. Как видно из этого рисунка, сигнал аномерного протона (Hj) расположен при т = 4,24 и расщеплен в результате взаимодействия с атомом водорода при С2(Н2) на две линии с константой спин- спинового взаимодействия J = 6,7 гц. Эта величина характерна для аксиально-аксиального расположения взаимодействующих атомов. Сле-

(Н2, Н3 и Н4), которые обладают близкими значениями химического сдвига и образуют сложную группу сигналов в области т = 4,7—5,1, не поддающуюся анализу. Группа сигналов в районе т = 5,8 принадлежит протонам, связанным с С6. То, что в последнем случае наблюдаемая картина спин-спинового расщепления является более сложной, чем можно было бы ожидать на основании общих правил, определяющих картину спин-спинового расщепления 60, объясняется заторможенным вращением вокруг связи С5 —Св, в результате чего протоны, связанные с С6, попадают в неравноценное положение, как это видно из проекционных формул XXXI и XXXII, изображающих наиболее вероятные положения атомов СН2ОАс-группы относительно С5 и связанных с ним атомов.

,;xxi,;xxi

,;xxi

,;xxi

Наибольшее значение химического сдвига имеет сигнал Н5 (т = 6,1). Для него также наблюдается сложная картина спин-спинового расщепления в результате взаимодействия с протонами при С4 и С6.

На основании изучения ЯМР-спектров пентаацетатов ряда гексопи- раноз Лемье и Стивенс57 вывели следующие эмпирические правила,

позволяющие определять химический сдвиг протона в зависимости от его Пространственного расположения и стереохимии остальной части молекулы. За исходный принимается химический сдвиг соответствующего протона в спектре пентаацетата p-D-глюкопиранозы, где все С— Н-связи аксиальны *.

Если протон остается аксиальным:

появление каждой соседней аксиальной ацетоксильной группы ведет к уменьшению его химического сдвига т на 0,2;

появление каждой- аксиальной ацетоксильной группы в положении, следующем за соседним, ведет к уменьшению его химического сдвига т на 0,25. '

Если протон становится экваториальным:

переход а -► е ведет к уменьшению химического сдвига т на 0,6;

появление каждой аксиальной ацетоксильной группы в соседнем или в следующем за соседним положении ведет к увеличению химического сдвига т на 0,2.

В.соответствии с этими правилами были рассчитаны значения химического сдвига водородных атомов при ^ и С6 в тетраацетатах пентопи- раноз, которые оказались близкими к значениям, найденным экспериментально. Отклонения экспериментальных данных от расчетных наблюдались только для тетраацетата p-D-рибозы и триацетата 2-дезокси-О-рибозы (2-дезокси-Р-О-эритропентозы). Однако если предположить, что в растворах первое из этих веществ существует в виде равновесной смеси двух конформаций С1 и 1С, содержащей около 50% каждой, а второе вещество находится в 1 С-конформации, и, исходя из этого предположения, произвести расчет, то вычисленные значения окажутся в хорошем соответствии с экспериментальными данными; это служит подтверждением правильности сделанного предположения. Таким образом, правила Лемье — Стивенса 67 могут быть применены для определения конформаций ацетатов моносахаридов в тех случаях, когда не удается определить значения константы J, которые необходимы для вычисления проекционных углов по уравнению Карпласа. .

Если различие в химическом сдвиге между сигналами соседних водородных атомов настолько велико, что позволяет из анализа мультиплетов определить константу спин-спинового взаимодействия J, для определения конформации моносахарида может применяться приведенное выше уравнение Карпласа. Так, например, достаточно большие различия в химических сдвигах между атомами водорода при С1( С2, С3 и С4 в ЯМР-спектре 1,3,5-три-О-бензоил-а-О-рибофуранозы XXXIII дали возможность определить константы спин-спинового взаимодействия между этими атомами (габл. 7). .

Таблица 7

Данные ко ЯМР-спектру 1ДЗ-три-О-Сензоил-а-О-риСофуранозы58

н

t

J

Проекционный . угол Ср

Ht ........

.3,59

А,2 3’9

49°

н2

5,43

2,3’ 4

30°

н.,

4,64

У, 4 1.6

120°

н,

4,47

J С -

н5

4,47

* В системе 6 знаки меняются на обратные.

Подставив найденные значения в уравнение Карпласа, Холл 68 нашел проекционные углы между соответствующими С — Н-связями. Величины углов ясно показывают, что молекула XXXIII находится в растворе в Е1-конформации XXXIV.

PhCOO ОНPhCOO ОНхххшхххшXXX1VXXX1V

PhCOO ОН

PhCOO ОН

хххш

хххш

XXX1V

XXX1V

Установление конфигурации неизвестного сахара по ЯМР-спектру.

В последнее время из антибиотиков был выделен целый ряд новых моносахаридов. Основным источником информации при установлении их относительной конфигурации послужили ЯМР-спектры. В качестве примеров можно назвать дезозамин 66, родозамин 60, халкозу 61 и микозамин 62. Ниже разбирается установление конфигурации микозамина XXXV, выполненное путем анализа ЯМР-спектра его тетраацетильного производного 62 XXXVI. На этом примере разобраны типичные приемы анализа ЯМР- спектров моносахаридов и встречающиеся при этом трудности.

XXXVXXXVXXXVIXXXVIАСОАСО-XXXVII-XXXVII

XXXV

XXXV

XXXVI

XXXVI

АСО

АСО

-XXXVII

-XXXVII

Обычными для установления строения аминосахаров методами (см. гл. 9) показано, что микозамин представляет собой 3,6-дидезокси-3-амино- гексозу. В ЯМР-спектре его тетраацетильного производного (рис. 6)

Имеется дублет (т = 8,80, J = 6 гцУ по площади соответствующий трем протонам. Он отвечает метильной группе у С5. Сигнал протона при С& (т = 6,02, ср. выше), расщепляется на восемь линий: на четыре в результате взаимодействия с протонами метильной группы (J5i6 = 6 ац), а затем

3 Гл, 2. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ аждый из этих сигналов расщепляется еще на две линии в результате . заимодействия с протоном у С4 (74j5 = 8,5 гц). Величина константы . п заимодействия Н4 и Н5 указывает ’ на их аксиальное расположение и, ;.^ ледовательно, на экваториальное положениеацетоксильной группы у С4.'^,

Двенадцать протонов ацетильных групп дают три пика с т, равным

,82, 7,91 и 8,07 и отношением интенсивностей 2:1:1. Сигнал ст = 8,07 [ринадлежит N-ацетильной группе, так как прибавление трифторуксус-JД

юй кислоты вызывает сдвиг именно этого сигнала к т = 7,95, тогда'Ч

;ак два других остаются неизменными. Сдвиг сигнала N-ацетильнойI

руппы связан с протонированием амидного азота в присутствии трифтор-|

'ксусной кислоты 82. Экваториальная ацетоксильная группа дает сигнал1

три более высоких значениях напряженности магнитного поля, следо-1

тательно, сигнал с т = 7,91 должен соответствовать экваториальнойI

щетильной группе у С4, а обе ацетильные группы при С2 и С4 должны|

зыть аксиальными. В соответствии с этим сигнал Н4 имеет т = 3,99|

фр. стр. 65, 66) и представляет собой дублет с J = 1,5 гц, что также . | согласуется с экваториальным расположением протонов у Q и С2. Про-У 1

гоны при С2, С3 и С4 в случае тетраацетилмикозамина имеют близкие-Я |

Значения химического сдвига и образуют сложную группу сигналовI

с т = 5,5—4,9, не поддающуюся рациональной трактовке. Это затрудняет4ЛI

определение конфигурации у С3. Однако сравнение ЯМР-спектров тетра-]-1

ацетилмикозамина и гексаацетил-ОД-миоинозамина XXXVII, конфигу-h1

рация которого была доказана химическими методами 63, показывает, что?j■

участок спектра микозамина, соответствующий Н2, Н3 и Н4, практически .)|1

идентичен аналогичному участку спектра соединения XXXVII. Это’^Я

является сильным доводом в пользу экваториального расположения"i■

аминогруппы у С3 в микозамине. Таким образом, можно считать, что Н4^1■

и Н2 в микозамине экваториальны, а Н3, Н4 и Н5 — аксиальны, и, следо-УЯ

вательно, микозамин действительно имеет конфигурацию XXXV.■

ЯМР-спектроскопия обладает целым рядом преимуществ при иссле- |< I довании сахаров: применение метода не ограничено растворимостью 1 ^ е изучаемых соединений; он дает точную информацию о функциональном ^*< ■ составе, строении, конфигурации и конформации изучаемых веществ. -Ц Я Трактовка спектра относительно проста. В настоящее время имеется уже ■ свыше сотни работ, посвященных применению ЯМР-спектроскопии для ■ исследования сахаров. Надо полагать, что ЯМР-спектроскопия сахаров ■ будет развиваться дальше и по мере усовершенствования приборов найдет ■ еще более широкое применение.■

, МАСС-СПЕКТРЫ ПРОИЗВОДНЫХ МОНОСАХАРИДОВ*’ I

. Масс-спектрометрический метод принципиально отличается от Я Других физико-химических методов. ЯМР-, ИК- или УФ-спектроскопия Я основаны на анализе такого поглощения энергии внешнего электромаг- ■ нитного поля веществом, которое вызывает переход молекулы на более ■ высокие энергетические уровни, но не ведет к разрыву ковалентных■

связей. Однако в масс-спектрометрии применяются воздействия (ускорен-К

ные электроны с энергией 20—70 эв, УФ-свет), вызывающие ионизацию ■ молекулы с потерей одного из электронов и ее дальнейший распад, сопро- ■ вождающийся разрывом ковалентных связей. Следовательно, масс-спек-■

трометрия основана на изучении химических изменений вещества и с этой ■

■ . * Подробнее ознакомиться с теорией н практикой масс-спектрометрического оско-Ж

лочного анализа можно по монографиям Бейнона64, Бимаиа65 или в серии книг Будзикевича,Д

Джерасси и Вильямса66, в последнем томе Которой имеется отдельная глава, Посвященная

«ягг-сисктпометаии.сахаров см.66а'6. -

точки зрения близка к обычным деструктивным методам органической химии.

В масс-спектрометре происходит разделение ионизированных молекул и возникающих из них заряженных осколков по их массам. Масс-спектр вещества представляет собой ряд пиков, каждый из которых соответствует ионам с данным отношением массы к заряду (m/е), причем последний обычно равен единице. Поэтому величина т[е чаще всего равна массе данного иона. Интенсивность пика зависит, в первую очередь, от стабильности соответствующего ему иона, а последняя определяется законами, хорошо известными из органической химии. Анализируя масс-спектр, можно получить ценные сведения о структуре исследуемой молекулы.

Имеются два серьезных ограничения в применении масс-спектрометрического метода. Во-первых, для получения масс-спектра вещества необходимо, чтобы оно обладало некоторой минимальной летучестью. Современные масс-спектрометры устроены таким образом, что для измерения масс-спектра нужно перевести образец вещества в парообразное состояние. Хотя описаны масс-спектры столь сильнополярных и малолетучих веществ, как мети л гликозиды, обычно предпочитают работать с производными сахаров, в которых для увеличения летучести большая часть .гидроксильных групп заменена иа ацетокси- или метоксигруппы. Необходимость работы с летучими производными является самым важным техническим ограничением метода.

Другое, уже принципиальное ограничение применения масс-спектрометрии связано с относительно низкой чувствительностью этого метода к стереохимическим особенностям: обычно масс-спектры стереоизомерных сахаров практически одинаковы, хотя иногда имеются некоторые небольшие различия в интенсивностях отдельных пиков 87’ es. Анализ масс-спектра— сложная задача и состоит в выяснении структур получающихся фрагментов и возможных путей их образования, знание которых дает возможность воссоздать строение исходной молекулы или ее частей.

Общих закономерностей распада для всех изученных производных моносахаридов не существует. Для каждой группы имеются свои характерные особенности, и даже внутри группы механизм распада определяется природой заместителей, связанных с кислородными атомами, а также другими деталями структуры.

По характеру распада производные моносахаридов можно разделить на три большие группы: ациклические производные, моноциклические производные и производные, содержащие несколько циклов. Наиболее просто протекает распад ациклических производных. Так, в масс-спектре пентаацетата арабита есть четыре фрагмента, отвечающие всем принципиально возможным первичным разрывам углеродной цепи:

Ci-

СН.2ОАс

°2ОАс

СН2ОАс

ОАс

АсО—

АсО

СН2ОАс

С4-

С2~

Ne" 73АсО

+СНОАс т/е 289

СН„ОАс

3 СН2ОАс‘

Сз-

~"(+ОАс

-с» +СНОАс

+СНОАс

т;е 145т/е 217

Другие фрагменты возникают за счет отщепления молекулы кетена i/e=42) или молекулы уксусной кислоты (т/е=60) от указанных выше ;тырех первичных фрагментов. Более сложно протекает распад ацикли- ;ских производных, имеющих функциональные группы, например аце- 1тов аль-форм 69, тиоацеталей 70 или их ацетатов 71; в этом случае разрывы роисходят по соседству с функциональной группой. Так, например, чя тиоацеталей и их ацетатов очень характерен разрыв связи Ci — С2, идущий к образованию стабильного радикала XXXVIII и стабильного )на XXXIX:

RS-CH—SR

СНОН

СНОН

1+

СНОН —

—» СНОН + R—S—CH=S—R

СНОН

СНОНххх,х ■

СН2ОН

СН2ОН.

XXXVIII

Однако в случае тиоацеталей 2-дезоксиальдоз такой распад не про- [сходит, так как радикал

-СН2—СНОН —СНОН —СНОН —СН2ОН

юстабилен, и пик, соответствующий иону R — S — CH = SR в масс- :пектрах тиоацеталей 2-дезоксиальдоз отсутствует, что позволяет отличить 2-дезоксисахара от 3-, 4- или 6-дезоксисахаров.

Распад циклических производных сахаров — пираноз или фураноз — щчинается с разрыва связей, находящихся поблизости от гликозидного центра, а именно связей Сх — С2, Ci — Ог и Q — Ок, причем распад ацетатов существенно отличается от распада метиловых эфиров, а фрагментация фураноз от фрагментации пираноз 72'74. Для фураноз очень характерен разрыв связи С4 — С5. Аналогичный разрыв связи С5 — С6 в гексопиранозах происходит в гораздо меньшей степени.

т/е 88т/е 88ОСНдОСНдm/f- 205m/f- 205

т/е 88

т/е 88

ОСНд

ОСНд

m/f- 205

m/f- 205

m/е (О I

Все эти закономерности изменяются характерным образом, когда в молекуле имеется дезоксизвено75, аминогруппа76, свободная гидроксильная группа 72 или дополнительный цикл, как в алкилиденовых 77 или ангидропроизводных 78 сахаров. Этим пользуются для выяснения соответствующих структурных особенностей того или иного соединения. '

Таким образом, масс-спектрометрия применяется в химии сахаров, в первую очередь, для определения структуры моносахаридов. При помощи масс-спектрометрии можно определить для моносахаридов наличие и положение соответствующих функциональных групп, отсутствие или присутствие циклов и их размер. .

Одним из наиболее важных применений масс-спектрометрии в химии углеводов является определение положения метоксильных групп в частично метилированных моносахаридах 79, что имеет существенное значение при установлении строения поли- и олигосахаридов (см. гл. 16 и гл. 19).

Предпосылкой для развития масс-спектрометрического метода анализа частично метилированных моносахаридов явилось выяснение структур ионов, отвечающих основным пикам масс-спектра тетра-О-метил-а-

Рис. 7. Масс-спектр тетра-О-метил-а-метил-О-глюкопиранозида XL.

метил-О-глюкопиранозида72 XL (рис. 7). Структуры ионов были определены с помощью меченых аналогов соединения XL, которые содержали тридейтерометильные группы в 2-, 2,3-, 6- и 4,6-положениях (XLa—г).

СНбОСНз

OCD3

XLb

ОСН3

Если в спектре меченого аналога наблюдался сдвиг того или иного пика на 3 массовые единицы, это означало, что меченая метоксигруппа входит в состав иона, соответствующего этому пику. Отсутствие сдвига указывало, что меченая метоксигруппа не входит в состав данного иона. Таким образом было, например, показано, что ион с mje 176 содержит метоксигруппы при С2, С3 и С4, но не имеет метоксигруппы при С6, откуда следовало, что этому иону отвечает структура XLI:

осн»осн»XL1 ■XL1 ■

осн»

осн»

XL1 ■

XL1 ■

Аналогичным образом была выведена структура и других ионов. Зная структуру ионов, можно заранее предсказать, где в спектре меченого аналога будет находиться пик, отвечающий тому или иному иону. Так, например, нетрудно видеть, что в масс-спектрах аналогов XL, содержащих тридейтерометильные группы при 2,3-, 2,4-и 3,4-углеродных атомах, ион XLI даст пик при т[е 182 (176 + 3 Ч- 3), тогда как в масс-спектрах аналогов XL с тридейтерометильными группами в положениях 2,6-, 3,6- или 4,6- пик этого иона будет расположен при т/е 179. Аналогичным образом были вычислены положения и других пиков в масс-спектрах аналогов, содержащих метку в любых возможных положениях .

Как видно из табл. 8, каждый из аналогов XL имеет свой характерный масс-спектр, позволяющий отличить его от всех других.

Полученные результаты позволили разработать метод установления строения частично метилированных моносахаридов. Такие моносахариды превращают в метилгликозиды и метилируют свободные гидроксильные группы иодистым тридейтерометилом. Масс-спектры полученных веществ сравнивают с приведенными выше табличными данными. Показано, что масс-спектры стереоизомеров, например тетра-О-метил-а-метил-В-глюко- пиранозида и тетра-О-метил-Р-метил-В-галактопиранозида, очень близки 80. Поэтому приведенную выше таблицу можно использовать для определения положения гидроксилов в любых частично метилированных

Таблица

4'асе спектры меченых аналогов тетра-О-метил-

х-метил-О-глюкопиранозида XL, содержащих тридейтерометильные

группы*

Положения СПз-групп

в спектре

XL

6

4

3

2

2,3

2,4

2,6

3,4

3,6

4,6 '

в

е л и ч и н ы

m/е в с п е

к гре меченых аналогов

219

222

■222

222

' 222

225

225

225

225

225

225

205

205

' 208

208

208

211

211

208

211

208

208

187

190

190 (84)

190 (25)

190 (90)

193 (16)

193 (75)

193 (90)

193(10)

193(25)

193 (84)

187 (16)

187 (75)

187(10)

190 (84)

190(25)

190(10)

190 (90)

190(75)

190(16)

176

176

179

179

179

182

182

179

1S2

179

179

173

173

176

173

176

176

179

176

176

173

176

159

162

162

159(50)

159 (50)

162

165 (50)

165(50)

165 (50)

165(50)

165

162 (50)

162 (50)

162(50)

162(50)

162 (50)

162(50)

149

152

149

152

149

152

149

152

152

155

152

145

145

148

148

148

151

151

148

151

148

148

131

К31

134 (60)

134

134

137

137(60)

134

137 (60)

134

134(60)

1-1 (40)

134 (40)

134 (40)

131 (40)

111

111 ■

114(50) 111 (50)

114(10)

111 (90)

114(40) 111 (60)

114(50)

111 (50)

114(90)

111 (10)

114(60) 111 (40)

114(40) И (60)

114(10)

111 (90)

114(50 111 (50

101

104(10)

101 (90)

104 (70)

101 (30)

104 (30)

101 (70)

■104(90)

101 (10)

107 (30)

104 (60)

107(60)

104 (40)

104

104 (95)

101 (5)

104 (35)

101 (65)

107(10 104(6С

88

88

91 (161

88 (84)

91(95)

88 (5)

91 (84)

88 (16)

94 (79)

91 (21)

91

91 (84) 88(16)

94(16) 91(79)

88(5)

91 (95)

88 (5)

91 (16

88 (84

45

48 (50)

45 (50)

48 (5)

45 (95)

48(15)

45 (85)

18(30)

45 (70)

48(40)

45 (60)

48 (30)

45 (70)

48 (80)

45(20)

48(15) 45(85)

48(60) 45(40)

48(5

45 (50

* В скобках приведены относительные интенсивности значением т/е.

пиков, принадлежащих изомерным ионам. В спектрах аналогов

изомерным ионам, как правило, отвечают пики с раз.

ексозах. В настоящее время аналогичные таблицы составлены для всех >сновных типов моносахаридов, входящих в состав природных полимеров: щнтопираноз 80, пентофураноз 80, 6-дезоксигексоз 80 и 2-дезокси-2-амино- :ахаров 81.

Хотя использование масс-спектрометрии для установления строения [астично метилированных моносахаридов и является очень важным, >бласть применения масс-спектрометрического метода этим не ограничи- щется. Выше уже приводились некоторые примеры использования масс- шектрометрии для определения структуры моносахаридов. Метод бурно )азвивается, и, без сомнения, в ближайшем будущем будут найдены новые области для его дальнейшего применения.

ЛИТЕРАТУРА

Capon В., Overend W. G., Adv. in Carbohydrate Chern., 15, 11 (1960).

F e r r i e г R. J., Williams N. R., Chem. a. Ind., 1964, 1696.

Thompson A., Wo 1 from M. L, Methods in Carbohydrate Chem., 1, 8 (1962).

Isbell H. S., Bur. Stand. J. Res., 3, 1052 (1930); Methods in Carbohydrate Chem., 1, 135 (1962).

McDonald T. R. R., Beevers C. A., Acta Cryst., 5, 654 (1952)..

McGeachin H. D., В ее vers C. A., Acta Cryst., 10, 227 (1957).

F u r b e r g S., H о r d v i c k A., Acta Chem. Scand., 11, 1594 (1957).1

Furberg S„ Acta Chem. Scand., 14, 1357 (1960).

Ferrier W. G„ Acta Cryst., 13, 678 (1960); 16, 1023 (1963).•'

Hordvick A., Acta Chem., Scand., 15, 16 (1961).

Hordvick A., Acta Chem. Scand., 15, 1780 (1961).

Jeffrey G. A., Rosenstein R. D„ Adv. in Carbohydrate Chem., 19, 7 (1964).

Hudson C. S., Correlations of Optical Rotatory Power and Structure in the Sugar Group, Lecture X Conf. IUPAC, Liege, 1930; Klyne W. in “Determina- ii- ■ of Organic Structures by Physical Methods", Acad. Press, New York, 1955.

Bonner W. A., Kubitschek M. J., Dr i sc о R. W., J. Am. Chem. Soc., 74, 5082 (1952); Pigman W. W„ Isbell H. S„ J. Res. NBS, 27, 9 (1941); Pigman W. W„ J. Res. NBS, 33, 129 (1944).■

Lemieux R. IL, Hoffer M., Can. J. Chem., 39, 110 (1961). Fox J. J., Adv. in Carbohydrate Chem., 14, 340 (1959).

Kuhn R., Brossmer R., Angew. Chem., 69, 534 (1957); 74, 252 (1962).

Hudson C. S., J. Am. Chem. Soc., 39, 462 (1917); Levene P. A., Meyer G. M., J. Biol. Chem., 31, 623 (1917).

Richtmyer N. K., Hudson C. S., J. Am. Chem. Soc., 64, 1612 (1942); Cleaver A. J., Foster А. В., О ver end W. G., J. Chem. Soc., 1957, 3961.

El-Khadem H., J. Org. Chem., 28, 2478 (1963).

Whiff en D. H., Chem. a. Ind, 1956, 964.

Brewster J. H., J. Am. Chem. Soc., 81, 5475, 5483, 5493 (1959).

Yamana S„ Bull. Chem. Soc. Japan, 23, 259 (1950); 30, 203, 207, 916 (1957); 31, 564 (1958).

F о s t e г А. В., H a r r i s о n R., L e h m a n n J., W e b b e r J. M., J. Chem. Soc., 1963, 4471..

Rao V. S. R., Foster J. F„ Nature, 200, 570 (1963); Pace N., Tanford C„ Davidson E. A., J. Am. Chem. Sqc., 86, 3160 (1964).

Listowski L, Avigad G., Englard S., J. Am. Chem. Soc., 87, 1765 (1965).

Джерасси К., Дисперсия оптического вращения, Издатинлит, 1962.

Neely В., Adv. in Carbohydrate Chem., 12, 13 (1957).

Spedding H., Methods in Carbohydrate Chem., 1, 539 (1962).

В а г к е г S. A., Bourne Е. J., Whiffen D. Н., Methods of Biochem. Anal.,

213 (1956).

Sped di ng H., Adv. in Carbohydrate Chem., 19, 23 (1964).

Parker F. S., Biochim. Biophys. Acta, 42, 513 (1960).x

Kuhn L. P„ J. Am. Chem. Soc., 74, 2492 (1952); 76, 4323 (1954).

Foster A. B., Haines A. H., Stacey M., Tetrahedron, 16, 177 (1961).

Baggett N., Brimacombe J. S., Foster A. B., Stacey M., Whii- f e n D. H„ J. Chem. Soc., 1960, 2574.

Michell A. J., Higgins H. G„ Tetrahedron, 21, 1109 (1965).

Spedding H., J. Chem. Soc., 1961, 3617.

Ferrier R. J., Prasad D., Rudowski A., Sangster J., J. Chem. Soc, 1964, 3330."

Lemieux R. U., McInnes A. G., Can J. Chem., 38, 136 (1960).

Ferrier R. J., О ver end W. G., Rafferty G. A., Wall H. M„ Williams N., Proc. Chem. Soc., 1963, 133.

Bourne E. J., Lees E. M., Weigel H., J. Chem. Soc., 1965, 3798.

Barker S. A., Bourne E. J., Pinkard R. M., Whiffen D. H., Chem. a Ind., 1958, 658.

Ferrier R. J., J. Chem. Soc., 1962, 3544.

Jones J. K. N., Turner I. S., J. Chem. Soc., 1962, 4699.

L 1 о у d A. G., Dodgson K. S., Biochim. Biophys. Acta, 46, 116 (1961); T u r- vey I. R., Williams T. P„ J. Chem. Soc., 1962, 2119.

Barker S. A., Bourne E. J., Stacey M., Whiffen D. H., J. Chem. Soc., 1954, 171..

I sb e 11 H. S., Smith F. A., Creitz E. C., Frush H., Moyer T. D., Stewart J. E., J. Res. NBS, 59, 41 (1957).

O’D о n n e 1 J. J., Percival E., J. Chem. Soc., 1959, 2312; O’Connor R., J. Org. Chem., 26, 4375 (1961).

Heim P., Neucom H., Helv. Chim. Acta, 45, 1735 (1962).

H a 11 L. D., Adv. in Carbohydrate Chem., 19, 51 (1964).

Робертс Дж., Ядерный магнитный резонанс, Издатинлит, 1961; Робертс Дж., Введение в анализ спектров ЯМР высокого разрешения (спин-спиновое взаимодействие), Издатинлит, 1963; Поил Дж., Шнейдер В., Бернстейн Г., Спектры ядерного магнитного резонанса высокого разрешения, Издатинлит, 1962.

Lemieux R. U., Kull nig R. К., Bernstein H. J., Schneider W. G„ J. Am. Chem. Soc., 79, 1005 (1957); 80, 6098 (1958).

H a 11 L. D., Hough L„ Proc. Chem. Soc., ■ 1962, 382.

Karpins M„ J. Chem. Phys., 30, 11 (1959).

К ar pl us M., J. Am. Chem. Soc., 85, 2870 (1963).,

H a 11 L. D., Tetrahedron Letters, 1964, 1457.

Rudrum M., Shaw D. F., J. Chem. Soc., 1965, 52.

56a. Perlin A. S., Can. J. Chem., 44, 539 (1966); Lemieux R. U., Stevens J. D., Can. J. Chem., 44, 249 (1966)..

L e m i e u x R. U., Stevens J. D., Can. J. Chem., 43, 2059 (1965).

H a 11 L. D„ Chem. a. Ind., 1963, 950.

W о о P. W. K., Dion H. W., Durham L., Mosher H. S., Tetrahedron .Letters, 1962, 735.

Brockman H., Spohler E., Wochneld T., Chem. Ber., 96, 2925 (1963).

Woo P. W. K., Dion H. W., Johnson L. F., J. Am. Chem. Soc., 84, 1066 (1962).

C e d e r O., Eriksson G., W a i s v i s z J. M., Van d e r Hoeven M. G., Acta Chem. Scand., 18, 98 (1964).

Lichtentahler F. W„ Chem. Ber., 94, 3071 (1963).

Б e й н о н Дж., Масс-спектрометрия и ее применение в органической химии, Изд. «Мир». 1964.

В iemann К., Mass spectrometry, McGraw-Hill, New York, 1962.

Budzikiewicz H., Djerassi C., Williams D. H., “Interpretation of Mass Spectra of Organic Compounds”, “Structure elucidation of Natural Products by Mass Spectrometry’’, vol. 1, 2, Holden—Day, San Francisco, 1964.

56а. Kochetkov N. К., Chizhov О. S., Adv. in Carbohydrate Chern., 21, 39 (1965).

566. Heyns K., Griitzmacher H., Scharmann H., Mii 11 er D„ Fort- schritte der chemischen Forschung, V, № 3, 54 (1966).

Кочетков H. К., Вульфсон H. С., Чнж о в О. С., Золотарев Б. М„ ДАН СССР, 151, 336 (1963).

Н е у n s К., Scharmann Н„ Tetrahedron, 21, 507 (1965).

D е Jongh D. С., J. Org. Chern., 30, 453 (1965).

D е Jongh D. C., J. Org. Chern., 30, 1563 (1965).

De Jongh D. C., J. Am. Chem. Soc., 86, 3149, 4027 (1964).

Кочетков H. K-, Вульфсон H. С., Чнжов О. С., Золотарев Б. М., ' ДАН СССР, 147, 1369 (1962); Kochetkov N. К., Wulf son N. S., Chizhov О. S„ Zolotarev В. M., Tetrahedron, 19, 2209 (1963); Кочетков H. K-, Вульфсон H. С., Чнжов О. С., Золотарев Б. М., Изв. АН СССР, Сер. хнм., 1965, 776.

Biemann К., De Jongh D. С., Schnoes Н. К., J- Am. Chem. Soc., 85, 1763 (1963); De Jongh D. C., Biemann K-, J. Am. Chem. Soc., 85, 2289 (1963).

H e у n s K., Miiller D., Tetrahedron, 21, 55 (1965).

Кочетков H. К., Чижов О. С., Золотарев Б. М., ДАН СССР, 165, 569 (1965).

Н еу n s К., М й 11 е г D., Tetrahedron, 21, 3151 (1965).

D е Jongh D. С., Biemann К-, J. Am. Chem. Soc., 86, 67 (1964).

Кочетков H. К., Чижов О. С., Золотарев Б. М., Химия природных соединений, 1966, 152.

Кочетков Н. К., Чнжов О. С., Изв. АН СССР, ОХН, 1963, 2069; Kochetkov N. К., Chizhov О. S., Biochim. Biophys. Acta, 83, 134 (1964).

Kochetkov N. K-, Chizhov O. S., Tetrahedron, 21, 2029 (1965).

Кочетков H. К., Чижов О. С., Золотарев Б. М., ЖОХ, 36, 2104 (1966). Kochetkov, N. К-, Chizhov О. S., Zolota.rev В. М., Carbohydrate Res., 2, 89 (1966).

ВОССТАНОВЛЕНИЕ И ОКИСЛЕНИЕ МОНОСАХАРИДОВ. ПРЕВРАЩЕНИЯ МОНОСАХАРИДОВ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ДЕЙСТВИЕМ КИСЛОТ

И ОСНОВАНИЙ

Структура и стереохимические особенности моносахаридов в значительной степени сказываются на их химическом поведении и реакциях их производных, как будет видно из всего последующего материала книги.

Тем не менее существует ряд реакций, где эти различия не проявляются столь определенно. Такие реакции, а именно: реакции окисления, восстановления и превращения моносахаридов под действием кислот и оснований являются общими для всех моносахаридов. Они очень важны, так как с воздействием кислот и оснований, окислителей и восстановителей приходится постоянно встречаться при проведении всех других более специфических реакций моносахаридов.

ВОССТАНОВЛЕНИЕ

сн=о-—онсн=о-—онононСН2ОН—онно— • но— ■-—онСН2ОНСН2ОН—онно— • но— ■-—онСН2ОНКак уже отмечалось, моносахариды в твердом состоянии — исключительно и в растворе—главным образом представляют собой циклические полуацетали. Находящаяся в равновесии с полуацетальной формой ациклическая (альдегидная или кетонная) форма, содержащая свободную карбонильную группу, чаще всего присутствует в небольшом количестве. Однако даже этой низкой концентрации ациклической формы бывает достаточно, чтобы моносахарид проявил типичные свойства карбонильного соединения. Подобно всем карбонильным соединениям, моносахариды способны к восстановлению по следующей общей схеме:

сн=о

-—он

сн=о

-—он

он

он

СН2ОН

—он

но— • но— ■

-—он

СН2ОН

СН2ОН

—он

но— • но— ■

-—он

СН2ОН

НО—2М

но —-

—он

CH2Oh ,

При этом получаются вещества, известные под общим названием «полиолов» или «полиспиртов».

При восстановлении альдоз образуется только один полиол, а восстановление кетоз ведет к двум стереоизомерным многоатомным спиртам.

Так, например, при восстановлении фруктозы образуются D-сорбит D-маннит:

СН2ОН

СН2ОН

сн2он

с=о

ОН

но

НО

но * .+

но

ОН

--он

—он

—он

он

—он

СН2ОН

сн2он

сн2он

Названия полиолов в русском языке имеют окончание «ит» (в англий- :ком «itol») и производятся от названия моносахарида, имеющего ту же конфигурацию, например идит, маннит, рибит, арабит, ксилит. Полиолы, юответствующие глюкозе и галактозе, известны под тривиальными назва- тиями «сорбит» и «дульцит» *.

Поскольку полиолы обладают более симметричной структурой, число возможных стереоизомеров для них меньше, чем для моносахаридов. Гак, существуют только три тетрита: эритрит I и D- и /.-треитя II и III; штыре пентита: рибит IV,-ксилит V и D- и А-арабиты VI и VII; десять 'екситов: аллит VIII, два альтрита (D- и D-) IX, X, два сорбита XI и XII,

хва маннита XIII и XIV, два идита XV и XVI и дульцит XVII:

снон

СН2ОН

СН2ОН

сн,он

(

:н,он

СН3ОН

—

—он

—

—ОН

НО—

—

—он

НО—

—

ОН

—

—он

но—

—

—

—он

—он

—

—ОН

но—

—

—он

—

—ОН

—

—он

СН2ОН

с

:н2он

СН2ОН

с

:н2он

(

:н2он

(

:н2он

I

п

III

IV

V

VI

с

:н2он

СН2ОН

(

:н2он

(

:н,он

(

:н2он

сн2он

—

—ОН

но

—

—он

—

—ОН

НО—

—

ОН

—

—ОН

—он

НО—

—

но-

—

—

—ОН

но

—

—он

—он

НО—

—

—

-ОН

НО—

—

но

—

—он

—он

НО—

—

—

—он

но—

—

СН2ОН

с

:н2он

СН2ОН

с

:н2он

с

:н2он

с

Н2ОН

VII

VIII

IX

X

XI

XII

с

:н2он

(

:н2он(

:н2он

:н2он

:Н2ОИ

—

—он

НО—

но—

—

—

-Он

-он

—

—он

НО—

——

—он

НО—

—

НО-

—

НО—

—

—

—ОН НО—

—

—

—ОН

НО-

—

НО—

—

—

—он

—он

НО—

—

—он

с

:н2он

с

:н26нс

'Н2ОН

с

:н2он

с

:н,он

XIIIXIVXVXVIXVII

* В английской и американской литературе в последнее время эти названия все чаще, ртесчаштса йплер плавильными: «plucitol» и «galactitol».

Нетрудно видеть, что D-арабинозе и D-ликсозе соответствует один и тот же спирт — арабит:.

С

:н=ос

:н2онс

:н2он .с

:н=о

НО-

-но—

-НО-

-НО-

-

—

-ОН ,-

—ОН = .НО—

-« НО-

-

—

—ОН-

—ОН-

—ОН-

ч-ОН

:н2онс

:н2онс

:н2онс

:н2он

. Аналогичным образом восстановление D-альтрозы и D-талозы ведет к D-альтриту, восстановление D-глюкозы и А-гулозы — к D-сорбиту.

Все упомянутые полиолы в настоящее время получены синтетически, а ч'асть из них найдена в природе. Так, рибит (адонит) встречается в некоторых растениях и входит в состав важного кофермента флавинаденин- нуклеотида (рибофлавина), а также одного из важнейших биополимеров — тейхоевой кислоты (см. стр. 584); D-сорбит и А-идит обнаружены в соке ягод рябины, D-маннит выделен из ряда водорослей и т. д.

Полиолы по своим свойствам являются типичными полигидроксиль- ными ссединениями. Они легко образуют простые и сложные эфиры, алкилиденовые производные, разрушаются при окислении иодной кислотой и т. п. Многие важные вопросы химии углеводов решаются на основании экспериментов, проведенных с полиолами.

Наиболее часто в химии сахаров используются следующие восстановители: комплексные гидриды металлов, каталитически активированный водород, амальгама натрия.

. Ниже подробнее рассматривается действие этих восстановителей на моносахариды.

Восстановление комплексными гидридами металлов. Наиболее удобны в препаративном отношении комплексные гидриды металлов, которые получили широкое распространение для восстановления моносахаридов . Обычно применяют боргидриды натрия, калия или лития.

Реакцию чаще всего проводят в воде или в смеси воды и какого-либо органического растворителя: спирта, тетрагидрофурана и т. п., что очень удобно, учитывая особенности растворимости моносахаридов. Значение pH 10—10,5 является оптимальным для протекания реакции 2, поскольку боргидриды наиболее устойчивы в слабощелочной среде, а также потому, что гидроксил-ион катализирует превращение циклической полуацетальной формы в ациклическую, которая и подвергается восстановлению. Увеличение pH ведет к ускорению гидролиза боргидрид-иона и к усилению побочных реакций вследствие превращений моносахарида под действием основания (см. стр. 97 и сл.). Уменьшение pH вызывает усиление распада боргидрид-иона с выделением водорода. Восстановление моносахаридов протекает достаточно быстро уже при 20° С и заканчивается, в среднем, через 1—2 ч. Избыточный боргидрид разрушают добавлением разбавленной соляной или уксусной кислоты; борную кислоту удаляют, нагревая кислый раствор с метанолом и отгоняя образующийся метил- борат; неорганические соли удаляют обычно с помощью ионообменных смол. Выходы полиолов очень высоки (около 90%) *.

Механизм реакции заключается в присоединении гидрид-иона к карбонильному атому углерода, а атома бора — к кислороду карбонильной

группы3 с последующим гидролизом промежуточного борсодержащего комплекса:■.

Структурные и стерические факторы довольно заметно сказываются на скорости реакции сахаров с боргидридами. Так, все альдозы, содержащие заместители у С3, и кетозы с заместителем у С4 реагируют значительно медленнее, чем их незамещенные аналоги 4. Например, для восстановления 3-О-метил-Г)-глюкозы требуется около 12 ч, тогда как глюкоза в тех же условиях восстанавливается за 1 ч. Этот эффект связан, вероятно, с экранированием карбонильной группы заместителем у С3 в зигзагообразной конформации ациклической формы 4, как это видно из следующих формул:

Кетозы, в которых карбонильная группа пространственно затруднена сильнее, чем в альдозах, реагируют медленнее альдоз. Так, в условиях, когда глюкоза восстанавливается за 1 ч, для восстановления фруктозы 4 требуется 4 ч.

Алюмогидрид лития, являющийся гораздо более мощным восстановителем, чем боргидриды, тем не менее восстанавливает моносахариды с большим трудом5. Это объясняется тем, что, как уже говорилось, восстановлению подвергается не полуацетальная, а ациклическая карбонильная форма. Алюмогидрид лития может применяться только в безводной среде, где превращение циклической формы в открытую протекает очень медченно. Так, например, в диоксане при 100° С за 6 ч глюкоза восстанавливается алюмогидридом лития на 20%, арабиноза — на 13?4>, рибоза всего на 10?6 5.

Меченный тритием боргидрид лития был использован для приготовления меченых полиолов6.

Каталитическое гидрирование моносахаридов*. Впервые каталитическое гидрирование сахаров осуществлено Ипатьевым 7. Для гидрирования моносахаридов применяются различным образом приготовленные палладиевые, платиновые, никелевые и медно-хромовые катализаторы. Гидрирование моносахаридов на палладиевых, платиновых и скелетных никелевых катализаторах протекает уже. при комнатной температуре и давлениях, близких к атмосферному, однако скорость1 реакции в таких условиях невелика и для ее завершения требуется иногда несколько суток ®’ 10. Это позволяет избирательно удалять бензильную группу в бензил гликозидах каталитическим гидрированием, не затрагивая освобождающейся карбонильной группы и.

Гидрирование заметно ускоряется в щелочной среде, однако моносахариды в присутствии оснований претерпевают многочисленные сложные

превращения (см. стр. 97), что ведет к образованию побочных продуктов реакции. При гидрировании глюкозы на платине в присутствии 0,5 н. едкого калн при атмосферном давлении и комнатной температуре теоретическое количество водорода поглощается в течение 18 ч. Из реакционной смеси кроме нормального продукта реакции сорбита был выделен также маннит, образующийся при восстановлении маннозы и фруктозы, которые возникают из глюкозы при действии на нее щелочи ®.

Более жесткие условия (давление до нескольких сотен атмосфер, температура до 200° С) также ускоряют гидрирование, причем иногда удается подобрать условия таким образом, что при достаточной скорости основной реакции побочные процессы (термическое разложение моносахаридов, так называемая «карамелизация», гидрогенолиз, ретроальдоль- ный распад) идут в небольшой степени. "

Гидрирование глюкозы с целью получения сорбита осуществляется в промышленном масштабе; по этому вопросу имеется обширная литература (см. 8). Другим важным промышленным процессом является так называемый гидрогенолиз моносахаридов 12. При гидрировании моносахаридов или полиолов в жестких условиях на различных катализаторах образуется сложная смесь веществ, в которой обычно преобладают пропандиол-1,2 и глицерин. Механизм образования этих веществ в настоящее время не вполне выяснен 8.

Гидрирование моносахаридов сравнительно редко применяется в качестве лабораторного препаративного метода получения полиолов из-за упоминавшихся уже трудностей, связанных с низкой скоростью реакции и различными побочными процессами. Для этой цели предложено нагревание моносахаридов с большим количеством скелетного никеля 13 в водно-спиртовой среде. Свежеприготовленный катализатор восстанавливает ксилозу и маннозу в этих условиях за 15 мин на 90%, а через 90 мин — количественно.

Восстановление амальгамой натрия. Наиболее старым способом восстановления моносахаридов является обработка их амальгамой натрия в водной, водно-спиртовой или спиртовой среде. Этот способ был предложен еще Э. Фишером 14 и в настоящее время почти не применяется.

Восстановление моносахаридов в полиолы при действии амальгамы натрия идет достаточно хорошо только в щелочной среде. Напротив, при pH 3—4 реакция протекает очень медленно, что используют в син- .тетичес'кой химии сахаров при восстановлении эфиров или лактонов альдоновых кислот в моносахариды (см., например, гл. 11).

К этому методу близок в принципе метод электролитического восстановления моносахаридов на ртутном катоде 15, который находит применение в промышленности для производства сорбита из глюкозы 16. Сорбит, полученный по этому способу, содержит заметное количество различных примесей (2-дезокси-Э-сорбит, О-маннит, L-сорбит, аллит, 1-дезокси-Э- маннит и др.) 17, которые образуются в результате побочных реакций в щелочной среде.

ОКИСЛЕНИЕ

В химии углеводов применяется ряд окислителей, которые по характеру действия можно разделить на избирательные и неспецифические. Избирательные окислители, в свою очередь, удобно подразделить на три основных типа: окислители, применяемые для избирательного

окисления полуацетальной группы; окислители, используемые для избирательного окисления гидроксильных групп, и наконец окислители, пригодные для расщепления а-гликольной группировки.

ИЗБИРАТЕЛЬНОЕ ОКИСЛЕНИЕ

Избирательное окисление полуацетальной группы. Легче всего действию окислителей в моносахаридах подвергается полуацетальная группа. При действии мягких окислителей расходуется 1 же кислорода, и моносахарид превращается в альдоновую кислоту:

сн=о соон

I [О] I(СНОН)„ > (СНОН)Л

СН2ОНСН2ОН

Альдоновые кислоты проявляют свойства, обычные для полиокси

кислот.

Особенно характерна для них способность к лактонизации. В водных растворах устанавливается равновесие между кислотой и двумя ее лактонами: пятичленным у-лактоном и шестичленным 6-лактоном, как это показано ниже на примере О-галактоновой кислоты:

соонсоон

соон

соон

Так же, как и в случае моносахаридов, это превращение сопровождается мутаротацией. В отличие от моносахаридов, где в равновесной смеси преобладает пиранозная форма, многие альдоновые кислоты в растворах существуют преимущественно в виде у-лактонов.

Объяснение этому факту дано Брауном18. В шестичленном кольце карбонильный кислород лактона находится в невыгодной заслоненной конформации по отношению К экваториальному заместителю у С2, тогда как в пятичленном кольце карбонильная группа оказывается в скошенной конформации по отношению к заместителям у С2:

Поэтому переход от тригонального состояния к тетраэдрическому будет энергетически выгодным для шести-и невыгодным для пятичленного лактона. Так как переходное состояние при гидролизе лактона имеет структуру с тетраэдрическим углеродным

атомом, гидролиз шестичленных лактонов должен протекать быстрее, чем пятичленных, что и наблюдается в действительности18.

Наилучшим окислителем для препаративного получения альдоновых кислот из сахаров является бром 20. Для связывания выделяющейся в процессе реакции бромистоводородной кислоты применяют карбонаты кальция или бария. Был разработан электролитический способ получения глюконата кальция из глюкозы в присутствии бромида кальция и карбоната кальция 21. Бром, выделяющийся на аноде, окисляет глюкозу до глюконовой кислоты, которая при взаимодействии с карбонатом кальция дает глюконат. Этот способ применяется в промышленности .

Скорость окисления альдоз бромом обратно пропорциональна кислотности среды. Окислителем служит молекулярный бром, а не бромнова- тистая кислота и трибромид:ион, находящиеся с ним в равновесии 22. Первыми продуктами реакции являются 6-лактоны 23. Это указывает на то, что моносахариды подвергаются окислению не в ациклической, а в пиранозной форме с сохранением размера цикла. Наблюдаемая скорость окисления Р-аномеров большинства моносахаридов выше, чем а-аномеров 24. Хотя измерение истинных скоростей окисления индивидуальных аномеров затруднено их взаимными превращениями, удалось показать, что практически окислению подвергается только р-аномер, а скорость окисления а-аномера равна скорости его превращения в р-ано- мер 25,

Для объяснения этих фактов предложен следующий механизм 2э:

О'- и р-Епюкоза

г Лимитирующей стадией реакции является образование- комплекса XIX, который либо распадается с образованием оксониевого иона XX,

превращающегося путем присоединения молекулы воды снова в глюкозу, либо отщепляет протон с образованием гипобромита XXI. От гипобро- Мита XXI отщепляется молекула бромистого водорода и получается б-лактон. Этот механизм хорошо объясняет большую разницу в реакционной способности а- и Р-аномеров, так как не только атака бромом пространственно более доступной экваториальной гидроксильной группы, но и 1,2-элиминирование бромистого водорода должны сильно облегчаться для Р-аномера, поскольку гипобромитная группа может принять в этом случае конформацию, необходимую для щрцис-отщепления. Соответствующая конформация для а-аномера с аксиальной гипобромитной группой должна быть сильно напряженной из-за взаимодействия между бромом и аксиальными заместителями при С3 и С5.

Избирательное окисление спиртовых гидроксильных групп. Избирательное окисление гидроксильных групп в моносахаридах и их производных осуществляется действием кислорода в присутствии платиновых катализаторов *. При каталитическом окислении моносахаридов, как Н при действии других окислителей, в первую очередь подвергается окислению полуацетальная группа. Для защиты этой группы моносахарид превращают в гликозид или какое-либо другое производное, в котором аномерный центр закрыт. Соединения, содержащие свободные аминогруппы, полностью дезактивируют платиновые катализаторы в реакции окисления27, поэтому аминогруппу в аминосахарах также необходимо защищать, например введением карбобензоксигруппы.

При каталитическом окислении гексопиранозидов или пентофурано- зидов легче всего подвергаются окислению первичные спиртовые группы и образуются уроновые кислоты (см. гл. 10). Так, а-фснил-£)-глюколира- нозид превращается в а-фенил-О-глюкопирануронид 28:

соонсоонОН сОН с

соон

соон

ОН с

ОН с

а из Р-бензил-О-рибофуранозида образуется Р-бензил-О-рибофурануро- нид 29:,

но онно онно онно он

но он

но он

но он

но он

Окислению может подвергаться и вторичная гидроксильная группа. В пентопиранозндах 30 и 6-дезоксигексопиранозидах 31 в первую очередь окисляются углеродные атомы, несущие аксиальные гидроксильные группы и экваториальные водородные атомы. Так, из Р-бензил-О-арабо- пиранозида образуется Р-бензил-О-щрео-4-кетопентопиранозид, а из Р-бен- зил-О-рибопиранозида — Р-бензил-О-эритро-З-кетопентопиранозид:

OCH2Ph

Существующий в С1-конформации и не имеющий аксиальных гидроксильных групп р-метил-1)-ксилопиранозид весьма устойчив к окислению и окисляется только при очень длительном воздействии кислорода в присутствии платины 30. '

Для каталитического окисления могут применяться платиновые катализаторы, приготовленные различным образом: платина на угле, платина на окиси алюминия, платиновая чернь. Наблюдаются значительные отклонения в активности катализаторов, полученных одним и тем же способом. Наилучшим растворителем для проведения этой реакции является вода, но в случае необходимости могут быть использованы ацетон, метилэтилкетон, диоксан, гептан и петролейный эфир; в бензоле, уксусной кислоте и этилацетате реакция протекает очень медленно. Так как при комнатной температуре скорость окисления слишком низка, реакцию ведут обычно при температурах от 50 до 100° С. Для окисления первичной спиртовой или альдегидной группы в карбоксильную группу оптимальным является интервал pH 7—9, для окисления вторичной гидроксильной группы в карбонильную предпочтительной является слабокислая среда, так как в слабощелочной среде (pH 7,3) происходит дальнейшее окисление первоначально образующихся кетосахаров с разрывом углерод-углеродных связей. Так, при окислении р-бензил-Д-арабопиранозида в этих условиях была получена двухосновная кислота XXII:

нононоосноосo /pt ноо.ссц.Юх^и^ь-(pH 7,3) *Н?/

но

но

ноос

ноос

ххн

Время, необходимое для завершения реакции, в зависимости от типа окисляемого соединения изменяется от нескольких часов до нескольких суток. Выходы обычно не очень высоки (20—50%), но иногда все же достигают 80—90%.

Механизм этой реакции в настоящее время изучен еще недостаточно. Возможны две различные точки зрения 32. Согласно одной, катализатор активирует кислород, который внедряется между углеродным и водородным атомами с образованием гидроперекиси, которая затем распадается:

^с — он н •^с — он н •+ О2+ О2>с—о— н О>—о—н>с—о— н О>—о—н/С = О/С = ОН2О2Н2О2

^с — он н •

^с — он н •

+ О2

+ О2

>с—о— н О>—о—н

>с—о— н О>—о—н

/С = О

/С = О

Н2О2

Н2О2

Согласно другой точке зрения, реакция сводится к дегидрированию субстрата, а кислород выполняет лишь роль акцептора водорода, выделяющегося при дегидрировании 32:

\с—ои н\с—ои н+Pt+PtPt + Н2О,Pt + Н2О,

\с—о

и н

\с—о

и н

+

Pt

+

Pt

Pt + Н2О,

Pt + Н2О,

Данные по каталитическому окислению в присутствии 18О2 и Н218О плохо согласуются как с тем, так и с другим механизмом 32.

Избирательное окисление а-гликольной группировки. Для избирательного окисления а-гликольной группировки используются иодная кислота и тетраацетат свинца. Эти окислители чрезвычайно широко применяются для установления строения моно-, олиго- и полисахаридов, а также в препаративных целях и имеют в химии углеводов значение, которое трудно переоценить.

Иодная кислота и ее соли (перйодаты) как реактивы для расщепления а-гликольной группировки были предложены в 1928 г. Малапрадом 33. Реакция применима для а-гликолей и а-аминоспиртов и приводит к расщеплению С—С-связи по следующим уравнениям:

R— СНОН—СИОН—R' + НЮ4 > RCHO + R'CHO + Н2О + Н1О3

R—СНОН—СНМН2—R' + НЮ4 » RCHO + R'CHO + NH3 + НЮ3

Оксикарбонильные соединения, а-кетоальдегиды и а-дикетоны также окисляются иодной кислотой. Их окисление можно рассматривать как частный случай окисления гликолей, полагая, что окислению подвергается карбонильная группа в гидратированной форме > С (ОН)2:

НОСН2—СО— СН2ОН + НЮ, > НОСН2—СООН + СН2О + ню3

НОСН2—СНО + НЮ4 • НСООН + СН2О + ню3

СН3СОСНО + НЮ4 > СН3СООН + НСООН + ню3

+Н2О

СНоСОСОСНо + НЮ4 > 2СН3СООН + ню3

Соединения, содержащие 1,2,3-триольную группировку, например глицерин, окисляются в две стадии:

НОСН2—СНОН— СН,ОН + НЮ4 » НОСН2—СНО + СН2О + Н20 + ню3

НГО,

» СН2О + НСООН + ню,

Таким образом, на окисление каждой а-гликольной группировки расходуется 1 моль иодной кислоты; при этом из первичной спиртовой группы образуется формальдегид, . а из среднего звена 1,2,3-триольной группировки — муравьиная кислота.

Реакция протекает количественно, и на ее основе разработан ряд аналитических методов, в которых проводится определение количества формальдегида, муравьиной кислоты и расхода иодной кислоты 35.

Чаще всего для окисления применяется не сама иодная кислота, а ее соль — метапериодат натрия NaIO4. Водные растворы этой соли имеют pH около 4,0. Кроме воды в качестве растворителя могут быть использованы смеси этилового, метилового или mpem-бутилового спиртов, уксусной кислоты или диоксана с водой. Окисление проводят при комнатной температуре, так как при повышении температуры усиливаются побочные реакции.

Важнейшей из этих побочных реакций является «переокисление» или «сверхокисление» (от английского overoxydation), при котором наблюдаемый расход перйодата превышает теоретические количества, необходимые для окисления только а-гликольных групп. Наиболее часто причиной сверхокисления служит образование производных малонового альдегида,

которые могут окисляться далее, как, например, в случае 2-дезоксисахаров или производных гексофураноз:

сн2он /I—онсн2он /I—он2Н1О42Н1О4сн2о + днсоонсн2о + днсоононсонсОНО НЮ4 I 2Н1О4ОНС—/ ** fH~OH ** ЗНСООНс ноОНО НЮ4 I 2Н1О4ОНС—/ ** fH~OH ** ЗНСООНс ноСН2ОНСН2ОН

сн2он /I—он

сн2он /I—он

2Н1О4

2Н1О4

сн2о + днсоон

сн2о + днсоон

онс

онс

ОНО НЮ4 I 2Н1О4

ОНС—/ ** fH~OH ** ЗНСООН

с но

ОНО НЮ4 I 2Н1О4

ОНС—/ ** fH~OH ** ЗНСООН

с но

СН2ОН

СН2ОН

Сверхокисление подробно изучалось в ряде работ (см., например, 37). Оказалось, что реакция окисления малонового альдегида имеет более высокий температурный коэффициент, чем реакция расщепления а-гли- кольной группировки. Так, при pH 7,6 бензилоксималоновый альдегид поглощает 1,7 моль перйодата при 0° С за 23 ч, тогда как при 27° С это же количество перйодата поглощается всего за 10 мин 37. Поэтому окисление перйодатом соединений, при расщеплении которых образуются производные малонового альдегида или малоновой кислоты, во избежание сверхокисления следует проводить при возможно более низкой температуре 38.

В настоящее время механизм окисления гликолей перйодатом представляют следующим образом: ,

с-о—н с о он—с=о■

-с-о-н Н5*°6 ^Z^^gH — _с=о + НЮз * н2о

• I ОI

Сначала образуется промежуточное соединение с пятичленным циклом, которое может далее либо диссоциировать на исходные соединения, либо распадаться с образованием продуктов реакции. В зависимости от условий реакции и структуры окисляемого вещества лимитирующей стадией может быть или распад промежуточного соединения, или его образование *.

На практике известны оба случая. Поэтому для того чтобы объяснить наблюдаемую зависимость скорости окисления от структуры и стереохимии исходного соединения, необходимо рассматривать их влияние на обе стадии — образование промежуточного соединения и его распад. Необходимо также иметь в виду, что в зависимости от значения pH может изменяться строение и стереохимия промежуточного соединения, поскольку при различных значениях pH периодат-ион имеет различную степень гидратации: при pH > 7 преобладает ортопериодат Н3ЮГ, имеющий октаэдрическую структуру с расстоянием между кислородными атомами 2,73 А; напротив, в кислой среде могут существовать дегидратированные формы перйодата с иной пространственной структурой и другими межатомными расстояниями 39.

В случае ациклических производных сахаров (полиолы, альдоновые кислоты и т. д.) соседние гидроксилы могут располагаться следующим образом:-

трео-эритро-

СН2ОН

IОН - -он

снон

IНОон

ааТаЭ

Приведенные выше структуры далее будут обозначаться а, а Г и аЭ. Скорость окисления таких структур перйодатом падает в ряду

'а Г > а > а.Э.

Это может быть проиллюстрировано следующим примером. Окисле ние дульцита XXIII при недостатке перйодата (0,1 моль перйодата на 1 моль полиола) дает гликолевый альдегид и треозу, а из маннита XXIV получается глицериновый альдегид 40. Арабиноза и ликсоза обнаружены лишь в незначительных количествах.

(

:н2он

сн,он

СН2ОН

сн2он

—

—ОН ■

ено

HO-

—

НО—|-

но—

—.

СН=-О

HO-

—

СН=О

НО—

-

но

—

-ОН

сн=о

—

-ОН

—он

—

—он

—он

(

:н,он

- сн,он

, (

:н2он

сн2он

ххш

XXIV

Эта закономерность легко объяснима. Как уже указывалось (см. стр. 36, 37), гидроксильные группы в ациклических соединениях, имеющих трео-конфигурацию, расположены близко (XXV), и при образовании пятичленного комплекса в этом случае происходит лишь незначительное дополнительное сближение водородных атомов и углеродных заместителей (XXVI). Благодаря этому комплекс становится энергетически выгодным, что ускоряет его образование, а тем самым и весь процесс окисления. Напротив, в эритро-соединениях гидроксильные группы удалены друг от друга (XXVlI); для возникновения) промежуточного комплекса в этом случае молекула сначала должна принять менее выгодную конформацию (XXVIII), а при замыкании цикла происходит дальней-

шее сближение углеродных заместителей, что затрудняет комплексообразование и снижает суммарную скорость превращения (ср. 41).

В случае пиранозидов скорость окисления перйодатом также сильно зависит от стереохимии. Для шестичленных соединений пара соседних гидроксильных групп может быть аксиально-экваториальной (цис-), экваториально-экваториальной и аксиально-аксиальной (транс-). Скорость окисления перйодатом убывает в ряду ае > ее » аа. Так, для 4,6-О-бен- зилиден-а-метил-£)-маннозида XXX, -£)-глюкозида XXXI и -О-альтро- зида XXXII, имеющих жестко закрепленные конформации, константы скорости реакции окисления (второго порядка) составляют соответственно 15,9, 2,88 и 0,00 42.

Совершенно очевидно, что соединение XXXII не окисляется перйодатом, так как промежуточный комплекс не может образоваться вследствие слишком большой удаленности гидроксильных групп при С2 и С3 друг от друга. Труднее объяснить разницу в скоростях окисления соединений XXX и XXXI, так как здесь гидроксильные группы при С2 и С3 удалены друг от друга одинаково и расстояние между ними составляет 2,85 А. Если сравнить эту величину с расстоянием между атомами кислорода в ортопериодате (2,73 А), становится ясно, что предположение о более легкой деформации шестичленного кольца в XXX по сравнению с XXXI, обычно привлекаемое для объяснения относительной легкости образования цис- и шранс-сочлененных бициклических систем (см. гл. 5), для этих соединений отпадает, так как деформация незначительна. Скорее, по

аналогии с цис- и транс-циклогександиолами 43, различие в скоростях окисления XXX и XXXI можно объяснить меньшей устойчивостью промежуточного циклического соединения, образующегося при окислении XXX, в результате перекрывания ковалентных радиусов одного из кислородных атомов периодат-иона и С4.

Еще сильнее действие стереохимических факторов проявляется при окислении производных фураноз. В этом случае ^ис-изомеры окисляются в десятки раз быстрее транс-изомеров. В табл. 9 приведены данные, позволяющие проследить влияние конфигурации гидроксилов в пятичленном цикле на скорость окисления перйодатом.

Таблица 9

Полупериод реакций окисления перйодатом различных производных фураноз

Полупериод—время, необходимое для восстановления 0,5 моль перйодата при 25 °C.

Соединение

Полупериод реакции, мин

Литература

Соединение

Полупериод реакции, мин

Литература

XXXIII . . . .

15

44

XXXVI . . . .

750

45

XXXIV . . . .

160

44

XXXVII . . .

300

45

XXXV ....

23

45

XXXVIII . . .

15

45

Иногда соединения с соседними транс-гидроксилами в пятичленном кольце, как, например, 1,6-ангидро-р-£)-глюкофураноза XXXIX и 1,6-ангидро-а-£)-галактофураноза XL, вообще не вступают в реакцию с перйодатом 46"48. Такая устойчивость к окислению связана с невозможностью образования промежуточного циклического комплекса для удаленных друг от друга и находящихся в жесткой бициклической системе гидроксильных групп при С2 и С3. -

XXXIX

При анализе результатов перйодатного окисления следует иметь в виду, что кроме обычных пятичленных промежуточных комплексов в нейтральной или слабощелочной среде перйодат способен давать так

называемые «тридентатные» комплексы. Для их образования необходимо наличие трех тесно сближенных гидроксильных групп. Это условие выполняется в случае г{ис-г{ис-1,2,3-гидроксилов в шестичленном цикле 49, а также для некоторых производных гексофураноз 50.

Строение тридентатных комплексов для р-метил-О-рибопиранозида XLI и 1 Д-О-изопропилиден-сс-О-глюкофуранозы XLII представлено ниже: -

XL1XL1XLIIXLII

XL1

XL1

XLII

XLII

При окислении соединений, способных дать тридентантные комплексы, происходит быстрое поглощение 1 моль перйодата, сопровождающееся образованием комплекса, который затем весьма медленно разлагается с выделением продуктов реакции. Так, например, при окислении 1,2-О-изопропилиден-а-О-глюкофуранозы перйодатом при pH 4,6, когда образование тридентатного комплекса не происходит, за 5 мин поглощается 1 моль перйодата и выделяется 0,92 моль формальдегида, тогда как при окислении этого же соединения при pH 7,5, когда тридентатный комплекс образуется, за то же время также поглощается 1 моль перйодата, но выделяется всего 0,04 моль формальдегида 50.

Тетраацетат, свинца как реактив для окисления и-гликольной группы предложен Криге 51. Реакция идет по общему уравнению:

—С—ОН|+ РЬ(ОАс)4 >—С—ОН—С—ОН|+ РЬ(ОАс)4 >—С—ОН—с=о+ 2АсОН + РЬ(ОАс)2—с=о—с=о+ 2АсОН + РЬ(ОАс)2—с=о

—С—ОН

|+ РЬ(ОАс)4 >

—С—ОН

—С—ОН

|+ РЬ(ОАс)4 >

—С—ОН

—с=о

+ 2АсОН + РЬ(ОАс)2

—с=о

—с=о

+ 2АсОН + РЬ(ОАс)2

—с=о

Действие тетраацетата свинца сходно с действием перйодата, однако на практике между этими реагентами существуют значительные различия. Прежде всего, если перйодат применяется почти исключительно в водной среде, окисление тетраацетатом' свинца проводят обычно в уксусной кислоте, реже в бензоле, хлороформе или пиридине, что позволяет окислять соединения, нерастворимые в воде. По стерическим требованиям тетраацетат свинца в значительной мере сходен с перйодатом; считается, что и в этом случае реакция протекает через пятичленное промежуточное соединение. Однако весьма существенно, что для тетраацетата свинца характерна более высокая структурная и стереохимическая специфичность. Так, быстрее всего происходит расщепление сс-гликолей, включающих полуацетальный гидроксил, несколько медленнее — ациклических гликолей, еще медленнее — циклических. При этом г{ис-и-гликоли окисляются значительно быстрее, чем транс-гликоли. Это различие особенно сильно проявляется в случае фураноз и их производных. Если окисление тетраацетатом свинца осуществляется в растворе уксусной кислоты, где таутомерное равновесие устанавливается весьма быстро.

окислению, в первую очередь, подвергается таутомер, конфигурация и конформация которого наиболее выгодны для атаки окислителя.

Так, например, при обработке а-метил-Д-маиш-пиранозида XLIII тетраацетатом свинца происходит быстрое поглощение двух молей окислителя, в то время как ct-метил-Д-галактопиранозид XLIV, также содержащий цис-транс-триольную группировку, быстро поглощает только один моль тетраацетата свинца; Второй моль окислителя расходуется значительно медленнее 53. Причина этого явления состоит в различном механизме второго этапа окисления:

сн,онсн,онРЬ(ОАс).-, БыстроРЬ(ОАс).-, БыстрохыпхыпРЬ(<ЭАс)4 БыстроРЬ(<ЭАс)4 БыстроXLVIXLVIXLIVXLIVXLVHXLVHСН$СН$

сн,он

сн,он

РЬ(ОАс).-, Быстро

РЬ(ОАс).-, Быстро

хып

хып

РЬ(<ЭАс)4 Быстро

РЬ(<ЭАс)4 Быстро

XLVI

XLVI

XLIV

XLIV

XLVH

XLVH

СН$

СН$

В обоих случаях в первую очередь окисляется г{ис-гликольная группировка. Оксиальдегид XLV, образующийся из метилманнозида ХЫП, превращается в циклическую форму XLVI быстрее, чем может произойти его окисление. ijtzc-Гликольная группировка в XLVI, включающая полуацетальный гидроксил, окисляется очень быстро, что приводит суммарно к быстрому поглощению двух молей окислителя. При окислении производных галактозы соответствующий оксиальдегид XLVII не способен к подобной циклизации, и его дальнейшее окисление протекает медленно.

Имеется несколько эмпирически найденных закономерностей окисления моносахаридов тетраацетатом свинца, не получивших до настоящего времени удовлетворительного объяснения. Так, окисление моносахаридов тетраацетатом свинца останавливается на стадии производных тетроз. Из D-глюкозы, например, получается 3,4-ди-О-формил-П-эритроза м.

Характерной особенностью окисления гликолей тетраацетатом свинца в уксусной кислоте является низкий выход свободной муравьиной кислоты. Как видно из приведенных выше примеров, продукты окисления тетраацетатом свинца часто представляют собой эфиры муравьиной кислоты, которые в этих условиях устойчивы, что в значительной мере определяет результат реакции.

Стереоспецифичность действия тетраацетата свинца зависит от растворителя и условий реакции. Так, в абсолютном пиридине тетраацетат свинца, взятый в пятикратном избытке, расщепляет транс-гликольные группировки с сильно удаленными друг от друга гидроксилами 66. В этих условиях в течение нескольких часов расщепляются такие соединения,

как 4,6-О-бензилиден-сс-метил-О-альтрозид с ди аксиально расположенными гидроксилами и 2,6-ангидро-£-0-фруктофуран,/ид XLVIII. Эти результаты отличаются от результатов аналогичных реахцчй окисления перйодатом (см. стр. 89, 90).

он

XLVIII

Таким образом, тетраацетат свинца и перйодат натрия в значительной мере дополняют друг друга, что создает более широкие возможности для аналитического и препаративного применения реакции избирательного окислительного расщепления сс-гликольной группировки.

ОКИСЛЕНИЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМИ ОКИСЛИТЕЛЯМИ

Неспецифические окислители, к которым принадлежат такие сильные окислители, как азотная кислота, перманганат калия, хромовый ангидрид, гипохлориты и т. д., вызывают глубокий распад моносахаридов и их производных с образованием таких соединений, как щавелевая кислота, двуокись углерода и вода. Однако иногда удается выделить, обычно с невысоким выходом, более крупные фрагменты.

Большое историческое значение для доказательства конфигурации моносахаридов имело уже упоминавшееся ранее (см. гл. 1) окисление моносахаридов концентрированной азотной кислотой в дикарбоновые кислоты, с тем же числом углеродных атомов. Эта реакция и до сих пор иногда применяется в препаративных целях (выходы до 50%).

При действии на гликозиды хромового ангидрида в ацетоне или водного раствора бихромата реакция протекает неизбирательно, и окислению подвергаются различные гидроксильные группы. Так, например, при окислении сс-метил-О-глюкопиранозида 66 в этих условиях был выделен с очень низкими выходами ряд дикарбонильных соединений, а именно: «-метил-О-алюко-диальдогексопиранозид XLIX, а-метил -D -ксило-гексо- пиранозидулоза-4 L, а-метил-О-щ/бо-гексопиранозидулоза-З LI и а-метил-О- лрабнно-гексопиранозидулоза LIT.

шшLILI

ш

ш

LI

LI

Однако действие неспецифических окислителей можно сделать изби- раФельным, если защитить все гидроксильные группы, кроме одной, под- .лежащей окислению, соответствующим образом выбранными заместите-

лями. Такой прием чрезвычайно распространен в химии углеводов. Так, например, при действии хромового ангидрида в пиридине на 3,4-О-изопро- пилиден-р-метил-Т-арабинопиранозид с выходом 50% образуется 3,4-0- изопропилиден-р-метил-Т-эритропентулозид 57:

Этот путь получения дикарбонильных производных моносахаридов, является наиболее удобным в препаративном отношении , а сами дикар- бонильные производные моносахаридов с защищенными гидроксильными группами получили широкое применение для синтеза дезоксисахаров,, аминосахаров, сахаров с разветвленной цепью и т. д. (см. гл. 8, 9, 11 и обзор 59).

Ряд соединений, в которых водородный атом во вторичной спиртовой группе оказывается пространственно затрудненным, не удается окислить хромовым ангидридом в пиридине. К таким соединениям принадлежит, например, 1,2; 5,6-ди-О-изопропилиден-О-глюкофураноза LIII, где водородный атом у С3 находится в эндо-положении в системе двух конденсированных пятичленных колец и трудно доступен для атаки окислителей.

Для окисления таких соединений чрезвычайно эффективной оказалась четырехокись рутения 60’ 60а. При окислении LI1I четырехокисью рутения в СС14 была получена 1,2; 5,6-ди-О-изопропилиден-О-рнбо-гексофурануло- за-3 LIV. При более длительном воздействии четырехокиси рутения происходит дальнейшее окисление кетосахара; так, из LIV с разрывом углерод-углеродной связи 61 образуется соединение LV:

Другим эффективным окислителем для избирательно защищенных производных моносахаридов является диметилсульфоксид в присутствии дициклогексилкарбодиимида, фосфорной кислоты и пиридина 62> 63 или в присутствии уксусного ангидрида 63а. '

МЕТОДЫ УКОРОЧЕНИЯ УГЛЕРОДНОЙ ЦЕПИ

МОНОСАХАРИДОВ

При установлении строения моносахаридов или в синтетических целях довольно часто приходится прибегать к укорочению цепи моносахаридов. Большая часть методов укорочения углеродной цепи основана на окислении моносахаридов или их производных.

Чаще всего для этого проводят окисление соответствующим образом защищенных моносахаридов перйодатом натрия или тетраацетатом свинца.

Примером такого окисления защищенного.моносахарида может служить получение З-О-метил-О-ксилозы из 1,2-О-изопропилиден-3-О-метил-£>- глюкофуранозы64:

Классический окислительный метод укорочения цепи, предложенный Руффом 65, состоит в действии перекиси водорода на соль альдоновой кислоты в присутствии ионов трехвалентного железа. Считают, что эта реакция протекает через стадию образования 2-кетоальдоновой кислоты.

СООН--ОНСООН--ОНВыходы низших альдоз составляют до 50%. ■ , .

СООН

--ОН

СООН

--ОН

Н2О2; Fe3‘L НО—

—

-он

—

—ОН

СООН

С=О

СН2ОНСН2ОН

Другой метод 66 состоит в окислении альдозы гипохлоритом натрия сначала при pH 11, затем при pH 5. Первая стадия заключается в окислении альдозы в альдоновую кислоту. Механизм второй стадии реакции, ведущей к превращению альдоновой кислоты в низшую альдозу, не выяснен. Выходы составляют до 40%.

Недавно предложен метод укорочения цепи моносахаридов путем их превращения в /ире/тг-бутилперекиси по реакции Кенигса — Кнорра (см. гл. 6) с последующим действием метилата натрия 67.

Реакция протекает по схеме:

СН2ОАсСН2ОАс"ОСНа"ОСНаОАСОАС

СН2ОАс

СН2ОАс

"ОСНа

"ОСНа

ОАС

ОАС

Однако существуют методы, не связанные с применением окислителей. Распад по Волю 68 состоит в действии на оксимы альдоз уксусного ангидрида с последующей обработкой основанием (аммиаком 68 или метилатом натрия 69). •

При обработке уксусным ангидридом одновременно идут ацетилирование и дегидратация до нитрила альдоновой кислоты, при взаимодействии которого с основанием происходит дезацетилирование и отщепление молекулы синильной кислоты, и образуется низшая альдоза: .

ОН .-

—О Ас

СН=О

НОАсО—

—

НО

ОН'-

— ОАс

ОН

ОН-

— ОАс

—он

сн2онс

,Н2ОАс

СН2ОН

CH=NOH

CN

Вейгандом и сотр. 70 предложена модификация метода Воля, которая состоит в замене ацетилирования обработкой 2,4-динитрофторбен- золом.

Распад по Веерману 71 представляет собой реакцию Гофмана, примененную к амидам альдоновых кислот:

(

:onh2

/ОН сн<

НО—

—

xnh2сн=о

NaOCl

—

—он

ОН—> —он

—

-он

—он—он

(

:н2он

сн2онсн2он

Исходными соединениями для укорочения цепи по методу Г. О. Фишера 72 служат тиоацетали сахаров (см. гл. 4). При окислении тиоацеталей органическими надкислотами образуются дисульфоны, которые легко теряют молекулу воды и циклизуются в 2,6-ангидропроизводные 73; последние при действии водного раствора аммиака превращаются в низшие альдозы:

CH(SR)2 -—онНО—-но—--—онСН2ОНCH(SR)2 -—онНО—-но—--—онСН2ОНCH(SO2R)2" ■CH(SO2R)2" ■-—онНО—-НО—•-—онch2oQ-—онНО—-НО—•-—онch2oQ

CH(SR)2 -—он

НО—-

но—-

-—он

СН2ОН

CH(SR)2 -—он

НО—-

но—-

-—он

СН2ОН

CH(SO2R)2" ■

CH(SO2R)2" ■

-—он

НО—-

НО—•

-—он

ch2oQ

-—он

НО—-

НО—•

-—он

ch2oQ

ПРЕВРАЩЕНИЯ МОНОСАХАРИДОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ КИСЛОТ И ОСНОВАНИЙ

сн-о”II JH с—<гсн-о”II JH с—<гсн—он II с—онсн—он II с—онПри действии кислот и оснований моносахариды претерпевают многочисленные превращения. Первой стадией всех этих превращений является енолизация, которая катализируется и основаниями, и кислотами:

сн-о”

II JH с—<г

сн-о”

II JH с—<г

сн—он II с—он

сн—он II с—он

сн=о но^ н——он н—он

R

Образовавшийся енол способен далее реагировать в следующих направлениях:

Превращение снова в карбонильную форму (в зависимости от места и стереохимии присоединения протона могут образоваться три вещества: исходная альдоза, ее эпимер по С2 и кетоза).

СН=О

—он

ОН

СН2ОН с=о --онСН2ОН с=о --онСН—ОН D

СН2ОН с=о --он

СН2ОН с=о --он

I!R

С—он

--он

Rсн=о

t1но

L=^ —он

Эта реакция открыта в 1895 г. Лобри де Брюином и Альберда ван Экенштейном 74.

Отщепление молекулы воды от енола с образованием 3-дезокси- гликозулозы :

снснсн=о)сн=о)

сн

сн

сн=о

)

сн=о

)

Эта реакция, характерная для всех р-оксиальдегидов и р-оксикетонов, может катализироваться как основаниями, так и кислотами. Продукты реакции — 3-дезоксигексозулозы — являются чрезвычайно реакционноспособными веществами. Их дальнейшие превращения зависят от того, в какой среде идет реакция: в кислой среде они превращаются в производные фурана, в щелочной — в так называемые метасахариновые кислоты.

Разрыв углерод-углеродной связи и превращение в оксикарбониль- ные соединения с меньшим числом углеродных атомов по реакции, обратной реакции альдольной конденсации:

"он"он-RCHO<=>+ RCHO-RCHO<=>+ RCHOС—ОНсн—онС—ОНсн—онСНЮН I с=о I СН2ОН

"он

"он

-RCHO

<=>

+ RCHO

-RCHO

<=>

+ RCHO

С—ОН

сн—он

С—ОН

сн—он

сн2он

сн—он I

СН=О

Хотя альдольная конденсация катализируется и кислотами, и основаниями, реакция ретроальдольного расщепления наблюдалась практически только в щелочной среде. Продукты ретроальдольного расщепления способны к дальнейшим превращениям: к отщеплению воды или к новым реакциям альдольной конденсации.

Енолизация не останавливается на стадии 1,2-ендиола: двойная связь способна обратимо перемещаться вдоль углеродной цепи моносахарида в результате прототропных превращений:

н,сн—он I <нН—о с—он- И но^ н—с—онсн—он I Rн,сн—он I <нН—о с—он- И но^ н—с—онсн—он I Rно-, н—сн—онU кдс—онно-, н—сн—онU кдс—онно—н' с—онно—н' с—онсн—он I Rсн—он I R

н,сн—он I <н

Н—о с—он

- И но^ н—с—он

сн—он I R

н,сн—он I <н

Н—о с—он

- И но^ н—с—он

сн—он I R

но-, н—сн—он

U кд

с—он

но-, н—сн—он

U кд

с—он

но—н' с—он

но—н' с—он

сн—он I R

сн—он I R

Прототропные превращения этого типа также протекают в основном в щелочной среде. Образующийся 2,3-ендиол способен к тем же реакциям, что и 1,2-ендиол, с тем различием, что для него отщепление воды возможно как из положения 1, так и из положения 4.

Следует подчеркнуть, что между превращением 1,2-ендиола в 3-дезоксигликозулозу, ретроальдольным распадом и сдвигом кратной связи по цепи существует прямая аналогия. В самом деле, во всех этих случаях происходит разрыв одной из связей при С3: углерод-кислородной

(образование 3-дезоксигликозулозы), углерод-углеродной (ретроальдоль- ный распад) или углерод-водородной (миграция двойной связи), при этом двойная связь сдвигается в положение 2,3.

Фактически все приведенные выше превращения могут проходить одновременно, причем, как уже отмечалось, первичные вещества, возникающие из молекулы сахара под действием кислот и оснований, имеют весьма близкое сходство.

Однако дальнейшие превращения в кислой и щелочной средах протекают по-разному и с весьма различной скоростью, так что конечный итог воздействия кислот и оснований на восстанавливающие сахара оказывается достаточно различным. Далее, следует подчеркнуть, что конечный результат реакции зависит от природы и концентрации применяемой кислоты или основания: изменяя эти факторы, можно остановить процесс на желаемой стадии или направить его преимущественно в какую-то одну сторону. '

Ниже рассматриваются более подробно все четыре типа реакций и дальнейшая судьба продуктов этих превращений в кислой и щелочной средах.

Реакция Лобри де Брюина — Альберда ван Экенштейна. Как уже говорилось, эта реакция состоит в частичном превращении альдозы в ее эпимер и соответствующую кетозу, а иногда в смесь двух эпимерных по Сз кетоз. Так, из D-глюкозы образуется смесь, в которой помимо исходной глюкозы присутствуют D-манноза и D-фруктоза, а в специальных условиях удается констатировать присутствие D-псикозы 76:

СН=О

-'-ОН

НО——

--он--он—он—онСЦ.ОНСЦ.ОНСН2ОНСН2ОНсн2онсн2онс=ос=ос=ос=оно—но—-он-онсн=осн=о-он-он—он—онНО——НО——-он-он-он-онНО—-НО—--— ОН *~-— ОН *~снгон-’Iснгон-’Iсн2онсн2он

--он

--он

—он

—он

СЦ.ОН

СЦ.ОН

СН2ОН

СН2ОН

сн2он

сн2он

с=о

с=о

с=о

с=о

но—

но—

-он

-он

сн=о

сн=о

-он

-он

—он

—он

НО——

НО——

-он

-он

-он

-он

НО—-

НО—-

-— ОН *~

-— ОН *~

снгон

-’I

снгон

-’I

сн2он

сн2он

—ОН

СН2ОН

Эта реакция, как уже отмечалось, катализируется и кислотами, и основаниями и протекает в самых разнообразных условиях . Некоторые типичные примеры приведены в табл. 10.

Хотя трудно сопоставлять данные, касающиеся влияния различных факторов на результат реакции, по этой таблице можно проследить некоторые закономерности. ,

Реакция Лобри де Брюина — Альберда ван Экенштейна

Таблица 10

Исходный моносахарид

Среда, катализатор

Температура, °C

Время реакции

Продукты реакции

Выход %

Литера - тура

D -Фруктоза

Фосфатный буфер,

37

167 дней

D-Глюкоза

—

77

D-Глюкоза

pH 6,69 Фосфатный буфер,

100

D-Манноза Кетозы

—

78

D-Глюкоза

pH 6,5 Формиатный, ацетатный

80—85

4 дня

D-Фруктоза

—

79

D-Глюкоза

или сукцинатный буфер,

pH 4,2

Винная, уксусная или

130—140

1—1,5 ч

D-Фруктоза

80

81

D-Глюкоза

лимонная кислота

Разбавленная серная

20

4 мес.

D-Глюкоза D-Фруктоза

.—

82

D-Фруктоза

кислота

Вода, pH 6,9

ИЗ

16 ч

D-Глюкоза

0,1

83

D-Фруктоза

Едкий натр, 0,3 н.

35

20 ч

D-Глюкоза

12

84

D-Глюкоза

Едкий натр, 0,35 н.

35

11 ч

D-Манноза D-Фруктоза

2

8

84

84

D-Глюкоза

Гидроокись кальция,

25

21 день

D-Манноза

D-Манноза

0,2

0,8

85

D-Глюкоза

насыщ.

Пиридин

115

4 ч

D-Фруктоза D-Фруктоза

29

30

86

87

D-Глюкоза

Амберлит

20

188 ч

D-Манноза

4

88

D-Галактоза

D-Галактоза

IRA-400 (ОН-) Гидроокись кальция, насыщ.

Пирнднн

115

—

D-Талоза D-Тагатоза D-Сорбоза D-Тагатоза

—

89

90. 91

Так, если в качестве катализаторов применены кислоты, требуется обычно более продолжительное время реакции, а выходы продуктов превращения очень малы. Основания являются более эффективными катализаторами, причем природа катиона не безразлична: гидроокиси двухвалентных металлов несколько более эффективны в сравнимых концентрациях, чем едкий натр или едкое кали, что, вероятно, объясняется стабилизацией енола за счет взаимодействия с двухвалентными ионами. Ион кальция оказывает более сильное действие, чем ион бария84.

Так, например, при обработке маннозы различными основаниями, проводимой в одинаковых условиях (24 ч; 25 °C; 0,55 н. раствор основания) 84, при использовании едкого натра превращение происходит на 28%, гидроокиси бария — на 40%, а гидроокиси кальция — на 79 %. Достаточно эффективно действует при нагревании пиридин, который часто применяется для препаративных целей, в особенности для синтеза кетоз.

Следует обратить внимание на то, что реакция Лобри де Брюина — Альберда ван Экенштейна протекает сравнительно быстро и в относительно мягких условиях. Игнорирование этого факта может привести к серьезным экспериментальным ошибкам в повседневной работе.

Так, при высушивании хроматограмм после нанесения пробы сахаров при НО °C сахара могут подвергнуться превращению Лобри де Брюина — Альберда ван Экенштейна под действием примесей основного характера, имеющихся в бумаге, что, естественно, может сделать результаты эксперимента ненадежными92. По этой же причине при упаривании или длительном хранении растворов моносахаридов следует обращать особое внимание на pH раствора и не допускать его отклонений от нейтрального, особенно в щелочную сторону. При приготовлении растворов моносахаридов в таких растворителях, как пиридин или

Несмотря на то что в результате этой реакции образуется смесь по меньшей мере трех моносахаридов, а течение реакции осложняется другими процессами (дегидратация, превращение в сахариновые кислоты, производные фурана и др.), эта реакция нашла значительное применение в синтезе, прежде всего для приготовления ряда труднодоступных кетоз. Для отделения присутствующих в смеси альдоз их обычно окисляют бромом в альдоновые кислоты, которые затем удаляют с помощью анионообменных смол. Выходы кетоз колеблются в пределах от 10 до 50%. Примером получения кетоз по этому методу могут служить синтезы £>-псикозы LVI из /)-аллозы93 LVII, £)-эрптро-пентулозы LVIII из D-арабинозы 94 LIX и D-глюко-гептулозы LX из О-глицеро-О-гуло-гт- тозы 95 LXI:

СН=О

СН,ОН

(

2Н=О

СН,ОН

СН=О

СН„ОН

—

—ОН

С=О

—ОН

(

2=0

НО-

—

С=О

—

—ОН

—

-он

—ОН

—

—ОН

—

—ОН —

—-> —

-ОН

НО—

—

* НО-

—

-ОН

—

-ОН

—

—ОН

—

-ОН

—

—ОН

—

-он

—он

—

—ОН

СН2ОН

СН>ОН

—

—ОН

—

—он

сн,он

сн,он

(

2Н2ОН

СН2ОН

LVII

LVI

LIX

LVIII

LXI

LX

С помощью этой реакции можно также получать труднодоступные метилированные альдозы, содержащие метоксильную группу при С2, из их более доступных эпимеров (кетоза в этом случае образоваться не может). Так, напрймер, труднодоступная 2,4,6-три-О-метил-Д-манноза была получена из более доступной 2,4,6-три-О-метил-Д-глюкозы 96:

сн=о

СН—ОН

II

С—ОСНз

сн3о—

2Н=0

—

—осн3

но—

—

НО

но-

—

(

—осн3

-он

2Н2ОСН3

*осн3

—он сн2осн3

^

с

—осн8

—ОН'

2Н20СН34

Сходным образом из ТУ-ацетил-Д-глюкозамина получают N-ацетил- Д-маннозамин 97-99 — важное исходное соединение для синтеза N-ацетил- нейраминовой кислоты (см. стр. 338):

сн=о

сн—он

■СН=О

—

—NHAc

с

2—NHAc

AcNH—

—

но—

—

но-

—

НО-

—

—

—ОН"

—

—он

*

—ОН

—

-ОН

—

—он

—

—ОН

(

:н2он

с

2Н2ОН

2Н2ОН

Попытки доказать с помощью меченых атомов или путем измерения кинетики процесса, что в реакции Лобри де Брюина — Альберда ван Экенштейна ендиол действительно является промежуточным соединением,

наталкиваются на значительные трудности, связанные с побочными реакциями и сложным составом образующихся смесей. Полученные данные противоречивы, что, вероятно, объясняется ошибками, допущенными в экспериментах 86> 10°-102. Однако наиболее надежные изотопные 86 и кинетические 75 данные согласуются с механизмом, приведенным в начале этого раздела.

■ Образование 3-дезоксигликозулоз и их дальнейшие превращения. Одно из важнейших превращений моносахаридов, протекающих под действием кислот или оснований, состоит в дегидратации с расщеплением кислород-углеродной связи при С3. Эта реакция *, характерная для всех p-оксикарбонильных соединений, начинается, как уже отмечалось выше, с енолизации. Наличие заместителя при кислородном атоме в положении 3 сильно ускоряет процесс. Первичным продуктом реакции является неустойчивая 3-дезоксигликозулоза. Первый представитель этого класса соединений — 3-дезокси-/)-эритро-гексозулоза — был выделен впервые только в 1960 г. действием разбавленного раствора едкого натра на 3-О-бензил-£>-глюкозу 104:

:н— о

СН—(Г

• сн=б

сн=о

-он

(с—ОН

с—он

с=о

'ОН

II

1

PhCH2O—

-►

PhCHgOy-—

-► сн

сн2

-он

-ОН

-он

-он

-он

— ОН

--он

--он

(

;н2он

сн2он

сн2он

СН2ОН

Это соединение было получено также и другими методами 105> 106_ Дальнейшие превращения 3-дезоксигликозулоз зависят оттого, протекают они в щелочной или кислой среде.

В кислой среде 3-дезоксигликозулозы образуют производные фурана**. При этом 3-дезоксипентозулозы дают фурфурол, а 3-дезоксигексоз- улозы — 5-оксиметилфурфурол. Это превращение рассмотрено ниже на примере 3-дезоксигексозулоз, но его механизм с равным успехом может быть применен и для объяснения реакций 3-дезоксипентозулоз. Первая стадия реакции состоит в отщеплении кислородсодержащего заместителя от С4:

сн=о I с=о I сн II СН IСН—он I сн2онсн=о I с=о I сн II СН IСН—он I сн2онсу=о

сн=о I с=о I сн II СН I

СН—он I сн2он

сн=о I с=о I сн II СН I

СН—он I сн2он

(сн

Э /—х СН—он’ I сн—он

I снгон

ьхп

Образующийся 3,4-дидезоксигексозулозен-3 LXII может иметь цис- или транс-конфигурацию. Действием на £>-фруктозу разбавленных кислот при нагревании был получен транс-изомер этого соединения и обнаружены следы ^uc-изомера los, т. е. оба эти соединения действительно обра-

* Обзор см.103.

“ Обзор ранних работ по превращению сахаров в производные фурана см.107.

зуются при действии кислот на моносахариды. Оба изомера LXII были получены и другими методами 109. Установлено, что они чрезвычайно легко превращаются в 5-оксиметилфурфурол. Это подтверждает ту точку зрения, что оба эти соединения являются промежуточными на пути превращения моносахаридов в производные фурана. Механизм превращения цис- и транс-3,4-дидезоксигексозулозенов-З LXII в производные фурана состоит в следующем. Сначала 3,4-дидезоксигексозулозен-3 превращается в диендиол LXIII, который стабилизуется за счет длинной цепи сопряжения, включающей карбонил при Q. Диендиол LXIII затем претерпевает циклизацию, и наконец отщепление кислородсодержащего заместителя от С5 завершает превращение LXII в производное фурана — 5-оксиметил- фурфурол LXIV:

сн=о I0=0I онI) онIОн—он I сн2онсн=о I0=0I онI) онIОн—он I сн2онLX1ILX1Iсн=осн=о0=0—н0=0—нононн—с—онн—с—онсн=оС—ОНHC-j-CHII ■Р IKНС г НОСН2—С ,С-ХснонII с—онI СН2ОНсн=оС—ОНHC-j-CHII ■Р IKНС г НОСН2—С ,С-ХснонII с—онI СН2ОНIts <11 но н 'оIts <11 но н 'оСН2ОНСН2ОННОН2СНОН2СLX1VLX1VLX1HLX1H

сн=о I

0=0

I он

I) он

I

Он—он I сн2он

сн=о I

0=0

I он

I) он

I

Он—он I сн2он

LX1I

LX1I

сн=о

сн=о

0=0—н

0=0—н

он

он

н—с—он

н—с—он

сн=о

С—ОНHC-j-CH

II ■Р IK

НС г НОСН2—С ,С-Хсн

он

II с—он

I СН2ОН

сн=о

С—ОНHC-j-CH

II ■Р IK

НС г НОСН2—С ,С-Хсн

он

II с—он

I СН2ОН

Its <11 но н 'о

Its <11 но н 'о

СН2ОН

СН2ОН

НОН2С

НОН2С

LX1V

LX1V

LX1H

LX1H

Важнейшим стерическим условием для циклизации LXIII является транс-конфигурация двойной связи С2—Cs. Образующийся 5-оксиметилфурфурол способен превращаться далее в левулиновую кислоту по схеме 110:

—>- нсоон + он3—с = сн—сн=с=о , ”н I|нг°—>- нсоон + он3—с = сн—сн=с=о , ”н I|нг°

—>- нсоон + он3—с = сн—сн=с=о , ”н I

|нг°

—>- нсоон + он3—с = сн—сн=с=о , ”н I

|нг°

СН3СОСН2СН2СООН

Превращение сахаров в производные фурана имеет большое практическое значение. В промышленности для получения фурфурола подвергают переработке различные отходы сельскохозяйственного производства (солому, кукурузные кочерыжки, шелуху семян подсолнечника и т. д.), богатые пентозанами—полисахаридами, состоящими из пентоз: ксилозы и арабинозы. Сырье нагревают с разбавленными кислотами, что вызывает сначала гидролиз полисахарида до моносахаридов, а затем превращение последних в фурфурол .

На образовании производных фурана основан ряд цветных реакций на сахара (см. гл. 14). Поведение 3-дезоксигликозулоз в щелочной среде будет рассмотрено особо.

Ретроальдольный распад моносахаридов. Как уже отмечалось, ретроальдольный распад моносахаридов происходит в щелочной среде, при-

ем молекула гексозы распадается на глицериновый альдегид и диокси- цетон, очевидно, по следующей схеме .

сн—ОН

СН2ОН

' сн2он

'II с—он

—► с—он =

^ с=о • 1

сн—он

сн—он

сн2он

Ч / \ О - сн—о—н’ он—

1

сн—он

1

сн2он

It сн=о 1 1—> сн—он 1 сн,он

Оба эти вещества способны к дальнейшим превращениям. Они подергаются енолизации, образуя один и тот же енол, который далее вступает в обе разобранные выше реакции: в результате реакции Лобри де Брюи- ia — Альберда ван Экенштейна он дает равновесную смесь D- и Б-глице- )иновых альдегидов и диоксиацетона, а при отщеплении воды — пиро- шноградный альдегид. Последний в результате внутримолекулярной реакции Канниццаро превращается в £>,А-молочную кислоту:

сн— о—нсн— о—н,—он,—онсн=о Iс—он II сн2сн=о Iс—он II сн2сн=оIс=оI СНзсн=оIс=оI СНзсоонIсн—онI сн3 *соонIсн—онI сн3 *

сн— о—н

сн— о—н

,—он

,—он

сн=о I

с—он II сн2

сн=о I

с—он II сн2

сн=о

I

с=о

I СНз

сн=о

I

с=о

I СНз

соон

I

сн—он

I сн3 *

соон

I

сн—он

I сн3 *

Такой путь образования молочной кислоты подтверждается экспериментами по щелочному расщеплению £>-глюкозы-1-14С и £>-глюкозы-3,4-14С г превращением их в молочную кислоту113. Наконец, глицериновый альдегид и диоксиацетон, снова вступая в альдольную конденсацию, могут дать 0,7,-фруктозу и П,Т-сорбозу (вновь возникающие асимметрические центры при С3 и С4 имеют преимущественно трео-конфигурацию):

1СН2ОН

сн2он

СН2ОН

С—О—Н '"ОН

Ген—ОН

с=о

1 с=о

--он

НО--

4<~х О —

сн—о1 Н—ОН

но

--ОН

СН—он

си—он

СН—ОН

СН2ОН

сн2он

1 Сн2ОН-

Конденсация глицеринового альдегида с диоксиацетоном имеет некоторое значение как метод синтеза гексулоз (см. гл. 7).

По схеме ретроальдольного распада протекает ферментативное расщепление 1,6-дифосфата ZJ-фруктозы при гликолизе (см. гл. 13).

Миграция двойной связи в 1,2-ендиоле и превращение моносахаридов в сахариновые кислоты (сахариновая перегруппировка). Превращение 1,2-ендиола в 2,3-ендиол и дальнейшая миграция двойной связи вдоль Цепи углеродных атомов, предполагавшаяся уже давно для объяснения образования сахариновых кислот 110, в настоящее время доказаны экспе-

риментально 114 в опытах по действию сильных анионитов на О-глюко- зу-1-14С. Образующийся при миграции двойной связи 2,3-ендиол LXV способен отщеплять гидроксильную группу из положения 1 или 4:

сн,—он

сн2

сн.,

г|

II

с—он

с-он

с=о

'II о

С—О—Н

1

?=0

1 с=о

сн—он

сн—он '

сн—он

сн—он

сн—он

сн—он

1

СН2ОН

сн2он

сн-он

LXV

LXVI

сн,он 1

1 сн^он

сн,он

с—о—н

с=о

с=о

41

с —он

1 с—он

1 с=о

"I п —

■* IIN

1

сн—он

сн

сн»

4 " сн—он

сн—он ,

сн—он

СН2ОН

сн2он

сн,он

■LX-V'

■, L-X V М

Как уже отмечалось выше, процесс ^-элиминирования сильно ускоряется, если отщепляющаяся группа представляет собой не гидроксильную, а алкокси- или ацилоксигруппу. Поэтому из 1-О-замещенных кетоз образуется преимущественно 1-дезоксигексодиулоза LXVI, а из 4-О-за- мещенных кетоз или альдоз — 4-дезоксигексодиулоза LXVII. Обе дезоксигексодиулозы подвергаются затем перегруппировке, аналогичной превращению бензила в бензиловую кислоту 110, давая кислоты LXVIII и LXIX:

lil

СН2ОН

. ; с=о

соон •

i С=О

соон

1 /СН3

| /СНоОН

; >(:о

с <

с<

| хон -

| хон

снон

—> снон

СН2>

СН2

снон

снон

СНОН ‘

снон 1

СН2ОН

СН2ОН

СН2ОН

СН2ОН

LXVI

LXVIII

LXVII

Аналогично

из З-дезМ^игексозулозы образуется

кислота LXX

-С=О

СООН

.(!=О

снон

СН„

сн2

* 1

СНОН

снон

снон

снон

СН2ОН

СН2ОН

LXX

Кислоты типа LXVIII называются сахариновыми, кислоты типа LXIX — изосахариновыми, а кислоты типа LXX — метасахариновыми (обзор по химии сахариновых кислот см. 11Б).

Сахариновые кислоты LXVIII образуются из альдоз или кетоз при длительной обработке насыщенным раствором гидроокиси кальция (6—8 недель при 20—25° С). Особенно хорошие выходы сахариновых кислот дают 1-О-замещенные кетозы.

Лучше всего изученная сахариновая кислота — а-глюкосахариновая кислота LXXI — получается обычно из фруктозы или из смеси глюкозы и фруктозы 11Б> 116. Структура а-глюкосахариновой кислоты была доказана еще Килиани 117, но ее конфигурация установлена лишь сравнительно недавно 118’ 119 на основании следующих фактов. При окислении а-глюко- сахариновой кислоты LXXI перекисью водорода в присутствии ионов трехвалентного железа образуется 1-дезокси-Д-эрм/тгро-пентулоза, строение которой было доказано превращением в известный 1-дезокси-Д-арабит118:

С

ХЮН

СНз

СНз

СНз-

—он

Н2о2; Ге3^

с=о

NaBH4

но

■ —

—ОН»-

--он >

--он

—

-ОН

—он

--он

(

:н2он

LXXI

СН2ОН

СН2ОН

Таким образом, показано, что соединение LXXI при С3 — С4 имеет ^рмшро-конфигурацию. Как и все полиоксикислоты, а-глюкосах ар и нов а я кислота легко образует лактон LXXII, имеющий структуру у-лактона. Этот лактон способен превращаться в изопропилиденовое производное LXXIII со свободной первичноспиртовой группой 11э; следовательно, «-глюкосахариновая кислота при С2 — С3 также должна иметь эритроконфигурацию.

соонНО—— СНзсоонНО—— СНзЭто означает, что а-глюкосахариновая кислота действительно является 2-С-метил-Д-рибоновой кислотой LXXI.

соон

НО—— СНз

соон

НО—— СНз

—он

СН,ОН

LXXIV

Образование глюкосахариновой кислоты протекает стереоспецифически, и ее эпимер по С2 с пщабмно-конфигурацией (LXXIV) не образуется 120.

Интересно отметить, что в случае глюкоизосахариновой LXXV и глюкометасахариновой LXXVIIlKHcnoT образуются оба возможных эпимера по С2 (см. стр. 107). Поскольку в 4-дезоксигексодиулозе LXVII и и 3-дезоксигексозулозе отсутствует гидроксил при соседнем с карбонильной группой углеродном атоме, а в 1-дезоксигексодиулозе LXVI гидроксильная группа при С4 имеется, стереоспецифичность перегруппировки, очевидно, зависит от наличия этого гидроксила. '

Практически изосахариновые кислоты (LXIX) получают при обработке 4-О-замещенных гексоз гидроокисью кальция в течение длительного времени (несколько дней, 20—25° С) 116. Обычно исходными веществами для этих синтезов служат дисахариды с 1 -* 4-связью — мальтоза, лактоза или целлобиоза.

Из /)-глюкозы или /Хгалактозы при обработке основаниями в этих условиях образуются лишь незначительные количества изосахариновых кислот.

В настоящее время известны две изомерные кислоты типа LXIX, отличающиеся конфигурацией при С2,— LXXVa и LXXV6, однако не ясно, какому веществу соответствует формула LXXVa, а какому LXXV6. Одно из этих веществ — а-изосахариновая кислота — известно с конца прошлого века (ср. 115), а Р-изосахариновая кислота была выделена и и охарактеризована 120 лишь в 1965 г., хотя указания на ее существование имелись еще. в работах Нефа 121. Структура а-изосахариновой кислоты установлена Килиани 122; структура Р-изосахариновой кислоты доказана восстановлением ее лактона в полиол, получаемый также из лактона -а-изомера:

СО ОН

СН2ОН

СН2ОН

соон

НОН2Сон

НОН2С—он

НОСН2ОН

НОСН2ОН

—

—> =

«—

—

' —он

—он

—он

—он

СН2ОН

LXXVa

СН2ОН

сн2он

СН2ОН

LXXV6

Известно восемь различных метасахариновых кислот (типа LXX): четыре с пятиуглеродной цепью и четыре с шестиуглеродной. Все четыре возможных стереоизомера 2,4,5-триоксипентановой кислоты LXXVJa.r были получены Нефом 121 при действии концентрированного едкого натра

на /.-арабинозу и /)-ксилозу:

С

:оон

с

:оон

(

:оон

(

:оон

—

-он

но-

—

но—

—

—

—ОН

—

—

—

—

—

—

—

—

—он

—

-он

но-

—

но-

—

с

:н,он

с

^он

с

,Н2ОН

(

:н2он

LXXVIa

LXXVI6

LXXVIb

LXXVIr

Структура и конфигурация этих соединений вытекают из результатов их окисления азотной кислотой в 2,4-диоксиглутаровые кислоты 121. Соединения LXXVIa и LXXVIb давали при этом оптически неактивную лщзо-2,4-диоксиглутаровую кислоту, a LXXXVI6 и LXXVIr— D- и /.-антиподы 2,4-диоксиглутаровой кислоты. Отсюда следует, что соединения LXXVIa и LXXVIb являются эритро-, а соединения LXXVI6 и LXXVIr — трео-изомерами. Так как LXXVIa и LXXVI6 были получены из D-ксилозы, а их антиподы LXXVIb и LXXVIr из /.-арабинозы, первым была приписана D-, а вторым —- /.-конфигурация.

а- и Р-Галактометасахариновые кислоты LXXVIIa,6 были получены при действии гидроокиси кальция на галактозу 123, а а- и Р-глюкомета-

сахариновые кислоты LXXVIHa,6— при действии концентрированного раствора едкого натра на D-глюкозу 121.

С

:оон

соон

соон

СООН

—

—он

но

—он

НО

—

—

—

—

—

но—

—

но

—он

ОН

—

—ОН

-—он

—он

—он

:н2он

снон

сн2он

’сн2он

LXXVIIa

LXXVII6

LXXVIIIa

LXXVIII6

Современные методы получения метасахариновых кислот основаны на обработке З-О-замещенных гексоз гидроокисью кальция 124. Структура и конфигурация этих кислот были доказаны Килиани и Нефом (ср. 115).

Приведенный выше механизм образования сахариновых кислот, предложенный Исбеллом 110, подтвердился отчасти в экспериментах на меченых соединениях 125. При действии гидроокиси кальция на D-галакто- зу-1-14С была получена галактометасахариновая кислота. Как оказалось, 95% исходной активности приходится на С1; что находится в полном соответствии с механизмом Исбелла 110. Из лактозы- 1-14С LXXIX в тех же условиях образовалась а-изосахариновая кислота, в которой 94% исходной активности содержалось в С2. Это также полностью соответствует механизму Исбелла 110.

LXXIXLXXIX4—ОН5сн2он4—ОН5сн2он

LXXIX

LXXIX

4—ОН

5сн2он

4—ОН

5сн2он

Однако обработка D-маннозы-1-14С гидроокисью кальция давала глюкосахариновую кислоту, содержавшую только 39% исходной активности в СН3-группе, как того требует механизм Исбелла 1М, а 58% активности приходилось на С2. Для объяснения этого явления предположили 126, что D-манноза в условиях реакции быстро претерпевает ретроальдольный распад, а затем из получившихся диоксиацетона и D-глицеринового альдегида вновь образуется меченая гексоза-1,3-14С, которая и подвергается далее перегруппировке с образованием сахариновой-2,2'-14С кислоты: .

сн=о

СН2ОН

СН2ОН

соонно

1 с=о

с=осоон

снзОННО,

СН2ОН

*снонсн3—с—он

—он—он

СН=О

снонон

—он—он

—он

онон

сн„онсн„он

СН^ОН

анонсн2он

Однако это объяснение неудовлетворительно по двум причинам. Во-первых, при таком механизме С2 может содержать максимально 50% активности, а если допустить возможность протекания прямого превращения маннозы в сахариновую кислоту, то это количество должно уменьшиться. В действительности же С2 содержал 58% активности. Во-вторых, процесс, подобный предложенному Кеннером и Ричардсом126, неизбежно привел бы к сложной смеси стереоизомеров, тогда как на самом деле реакция стереоспецифична. Таким образом, вопрос о механизме образования сахариновых кислот пока остается открытым.

Сахариновые кислоты нашли некоторое применение в препаративной практике для получения разветвленных моносахаридов (см. гл. 12). Тлюкометасахариновая кислота применялась для синтеза 2-дезокси-О- рибозы (см. гл. 8).

ЛИТЕРАТУРА

Abdel-Akher М., Hamilton J. К-, Smith F., J. Am Chem. Soc., 73, 4696 (1951).

Lindberg B., Theander O., Svensk. papperstidn., 57, 83 (1954).

Гейлорд H., Восстановление комплексными гидридами металлов, Издатинлиг, 1959. '

В г a g g Р. D., Hough L., J. Chem. Soc., 1957, 4347.

Endres H., Oppelt M., Chem. Ber., 91, 478 (1958).

Isbell H. S„ Moyer J. D„ J. Res. NBS, 63A, 177 (1959); Frush H. L„ Isbell H. S., Fatiadi A. J., J. Res. NBS, 64A, 433 (1960).

Ипатьев В. H„ ЖРХО, 44, 1003, 1710 (1912); Ber., 45, 3225 (1912); Bull. Soc. chim. France, [4], 14, 552 (1913).

Сергеев А. П., Лебедев Б. Л., Усп. химии, 28, 669 (1959).

Cake W. E., J. Am. Chem. Soc., 44, 859 (1922).

Glatfield J. W. E., Schimpf G. W., J. Am. Chem. Soc., 57, 2204 (1935); Tomkuljak D., Chem. zwesti, 3, 209 (1949).

Finan P. A., Warren C. D., J. Chem. Soc., 1963, 5229; Flowers H. M., Jeanloz R. W., J. Org. Chem., 28, 2983 (1963).

Чепиго С. В., Баландин А. А., Васюнина H. А., Сергеев А. П., Хим. наука и пром., 2, 416 (1957).

Karabinos J. V., Ballun A. T., J. Am. Chem. Soc., 75, 4501 (1953).

Fischer E., Ber., 23, 375, 2133, 3684 (1890).

Goepp R. M., Sanders M. T., Soltzberg S. in “Encyclopedia of Chemical Technology”, v. 1, Interscience, New York, 1947, p. 321.

Fodor W. S„ Ind. Eng. Chem., 52, 282 (1960).

Wolfrom M. L., Konigsberg M., Moody F. B., Goepp R. M., J. Am. Chem. Soc., 68, 122, 578 (1946).

Brown H. C., Brewster J. H., Shechter H., J. Am. Chem. Soc., 76, 467 (1954).'■

Haw orth W. N., The Constitution of Sugars, Arnold, London, 1929.

Honig H., Jahresbericht, 1879, 666 Ki Hani H., Ann., 205. 182 (1880).

Isbell H. S., Frush H. L., Bates F. J., J. Res. NBS, 8, 571 (1932); Isbell H. S„ Frush H. L., J. Res. NBS. 6, 1145 (1931).

В u n z e 11 H. H., Mathews Q. P., J. Am. Chem. Soc., 31, 464 (1909).

Isbell H. S„ Hudson C. S., J. Res. NBS, 8, 327 (1932); Isbell H. S„ J. Res. NBS., 8, 615 (1932).

Isbell H. S„ Pigman W„ J. Res. NBS, 10,- 337 (1933): Isbell H. S„ Pigman W., J. Res. NBS, 18, 141 (1937).

В а г k e r J. R. L., Overend W. G., Rees C. W., J. Chem. Soc., 1964, 3254.

H e у n s K-, Paulsen H., Adv. in Carbohydrate Chem., 17, 169 (1962); Hey ns K., Paulsen H., Angew. Chem., 69, 600 (1957).

В а г ke г S. A., Bourne E. J., Fleetwood J. G., Stacey M., J. Chem. Soc., 1958, 4128.

M a г s h C. A., Lewy G. A., Biochem J., 68, 617 (1958).

Hey ns K., Lenz J., Chem. Ber., 94, 348 (1961).

H e у n s K., Lenz J., Angew. Chem., 73, 299 (1961); Brimacombe E., Brimacombe J. C., Lindberg B., Acta Chem. Scand., 14, 2236 (1960).

-31. Brimacombe J. C., Cook M. C., Chem. Ind., 1963, 1281; Brimacombe J. C„ Cook M. C., Tucker L. C. N„ J. Chem. Soc., 1965, 2292.

Rotenberg М., Thurkauf М., Helv. Chim. Acta, 42, 226 (1959).

М а 1 а р г a d е L., Bull. Зое. chim. France, [4], 43, 683 (1928); Compt. rend"., 186, 382 (1928).

Джексон Э. Л., Орг. реакции, перевод с англ., Издатинлнт., 2, 362 (1950).

Bobbitt J. М., Adv. in Carbohydrate Chern., 11, 1 (1956).

Dyer J. R., Methods of Biochem. Analysis, 3, 111 (1956).

Cant ley M.,Hough L., Pittet A. O., J.Chern.Soc., 1963,2527.

J a c k s о n E.L.,Hudson C. S., J. Am. Chern. Soc.,61, 959(1939).

H e 1 m h о 11 zL.,J. Am. Chern. Soc., 59, 2036(1937).

S c h w а г z J.С.P., J. Chern. Soc., 1957, 276.

Bui st G. J., Bunton C. A., Miles J. H., J. Chern. Soc., 1957, 4567.

Honeyman J., Shaw C. J. G., J. Chern. Soc., 1959, 2454.

В u i s t G. J., Bunton C. A., Miles J. H., J. Chern. Soc., 1959, 743.

Klosterman H., Smith F., J. Am. Chem. Soc., 74, 5336 (1952).

Ferrier R. J., J. Chem. Soc., 1962, 3544.

Dim 1 er R. J., Davis H. A., Hilbert G. E., J. Am. Chem. Soc., 68, 1377" (1946).

Alexander В. H., Dimler R. J., Mehltretter C. L., J. Am. Chem. Soc.,.

4658 (1951).

Dimler R. J., Adv. in Carbohydrate Chem., 7, 49 (1952).

Barker G. R,, Shaw D. F., J. Chem. Soc., 1959, 584.

Perlin A. S., von Rudi off E., Can. J. Chem., 43, 2071 (1965).

C ri e gee R., Kraft L., Rank B., Ann., 507, 159 (1933).

Perlin A. S., Adv. in Carbohydrate Chem., 14, 9 (1959).

Hockett R. S., McClenahan W. S., J. Am. Chem. Soc., 61, 1667 (1939);. Hockett R. S., Dienes M. T., Ramsden H. E., J. Am. Chem. Soc.,. 65, 1474 (1943).

Perlin A. S„ Brice C., Can. J. Chem., 33, 1216 (1955).

Goldschmidt H. R., Perlin A. S., Can. J. Chem., 38, 2280 (1960).

Assarsson A., The and er O., Acta Chem. Scand., 12, 1507 (1958).

Burton J. С., О ver end W. G., Williams N. R., Chem. Ind., 1961, 175..

Theander O., Adv. in Carbohydrate Chem., 17, 264 (1962).

О v e r e n d W. G., Chem. Ind., 1963, 342.

Beynon P. J., Collins P. M., Overend W. G., Proc. Chem. Soc., 1964, 342.

iOa. Parikh V. M„ Jones J. K- N., Can. J. Chem., 43, 3452 (1965).

61. Nutt R F„ Arison B., Holly F. W., Walton E„ J. Am. Chem. Soc.,

3273 (1965).

P f i t z n e г К- E., Moffatt J. G„ J. Am. Chem.

Dyer J. R., McGonigal W. E., Rice К. C., J.

Soc., Am.

85, 3027 (1963). Chem. Soc., 87,

87,.

654-

(1965).

53a. Sowa W., Thomas G. H. S., Can.

64.

65.

66.

J e we 11Corbett11.

Ruff O,(1901).

J. S., Carbohydrate Res., 2,

W. M., Richards G.

Ber., 31, 1573 (1898);

67.

68.

69.

70.

71.

72.

73.

74.

75.

76.

N.,

32,

R.,

J. Chem., 44,

836

251 (1966).

Whistler R. L.,

(1966); Horton

D„

J.

Chem. Soc., 1957,

553 (1899); 32,

J. Am. Chem.

3672

Soc.,

(1899); 34, 1365.

81, 5190 (1959);

Whistler R. L., Schweiger

Whistler R. L„ Yagi K-, J. Org. Chem., 26, 1050

Schulz M., Steinmaus H., Angew. Chem., 75,,

forschung, 19B, 263 (1964); Monatsber. Dtsch. Akad. Wiss., Berlin,

(1961).

918 (1963); Z.

Natur-

6,

649*

(1964).

Wohl A., Ber., 24, 994 (1891); 26, 730 (1893); Deulofeu V., Adv. bohydrate Chem., 4, 119 (1949)._

Zemplen

G., Ber., 59, 1254 (1926); Zemplen G., Kiss D„ Ber.,

in

60,

Car

165

(1927)., „

Weygand F., Lowenfeld R., Chem. Ber., 83, 559 (1950); Weygand F., Trauth O., Lowenfeld R., Chem. Ber., 83, 563 (1950).

Weerm an R. A., Rec trav. chim., 37, 16 (1917).

MacDonald D. L„ Fischer H. O. L., J. Am. Chem. Soc., 74, 2087 (1952);, Biochim. Biophys. Acta, 12, 203 (1953).

Hough L. Taylor T. J., J. Chem. Soc., 1955, 1212, 3544; 1956, 270;.

Hough L., Richardson A. C., J. Chem. Soc., 1961, 5561; 1962, 1019, 1024.

Lo'bry de Bruyne C. A., Alb er da van Ekenstein W., Rec. trav., chim., 14, 203 (1895).„

Speck J. C., Adv. in Carbohydrate Chem., 13, 63 (1958).

Hough L., Jones J. K- N., Richards E. L„ J. Chem. Soc., 1953, 2005.

Englis D. Т., Hanahan D. J., J. Am. Chern. Soc., 67, 51 (1945).

Ashmarin P. A., Belova S., Arch. sci. biol. (USSR), 42, 53 (1936); Ashmarin P. A., Braun A. D., Arch sci. biol. (USSR), 42, 61 (1936).

?0. Ашмарин П. А., Браун А. Д., Бюлл. экспер. биол. мед.,4, 374 (1937)

Petuely F., Monatsh., 84, 298 (1953).

Ost H., Angew. Chern., 18, 1170 (1905)..

W о 1 f г о m M. L., S h i 11 i n g W. L., J. Am. Chern. Soc., 73, 3557 (1951).

Sowden J. C., Shaffer R., J. Am. Chern. Soc., 74, 499 (1952).

W о 1 f г о m M. L., Lewis W. L., J. Am. Chern. Soc., 50, 837 (1928).

Sowden J. C„ Shaffer R., J. Am. Chem. Soc., 74, 505 (1952).

D a n i 1 о v S. N., Venus-Danilova E., Schantarowitsch P., Ber., 63, 2269 (1930).'

88 Sowden J. C., J. Am. Chem. Soc., 76, 4487 (1954).

Nef J. U„ Ann., 403, 204 (1914).

R e i c h s t e i n T„ Bosshard W., Helv. Chiin. Acta, 17, 753 (1934).

Khouvine Y., Arragon G., Tomoda Y., Bull. Soc. chim. France, [5], 6, 354 (1939).

D u f f R. B„ Chem. Ind., 1953, 898.

Steiger M., Reichstein T., Helv. Chim. Acta, 19, 184 (1936).

Glatthaar C., Reichstein T., Helv. Chim. Acta, 18, 80 (1935).

Pratt J., Richtmyer N. K-, Hudson C. S., J. Am. Chem. Soc., 74, 2210 (1952)..

Prentice N., Cuendet L. S., Smith F., J. Am. Chem. Soc., 78, 4439 (1956).

Roseman S., Comb D. G,, J. Am. Chem. Soc., 80, 3166 (1958).

S p i v a k С. T., Roseman S., J. Am. Chem. Soc., 81, 2403 (1959).

С о x о n В., Hough L., J. Chem. Soc., 1961, 1577.

F re d e n h a g e n H. K-, Bonhoeffer, Z. phys. Chem., 181A, 392 (1938).

Goto K., Bull. Chem. Soc. Japan, 18, 174 (1943).

Topper Y. T„ Stetten D„ J. Biol. Chem., 189, 191 (1951).

Anet E. F. L. J., Adv. in Carbohydrate Chem., 19, 181 (1964).

M a c h e 11 G., Richards G. N., J. Chem. Soc., 1960, 1939.

Kato H„ Agr. Biol. Chem. (Tokyo), 26, 187 (1962).

Anet E. F. L. J., J. Am. Chem. Soc., 82, 1502 (1960); Austr. J. Chem., 13, 396 (1960).

Newth F. H., Adv. in Carbohydrate Chem., 6, 83 (1951).

Anet E. F. L. J., J. Chromatogr., 9, 291 (1962).

Anet E. F. L. J., Chem. a. Ind., 1961, 345; Austr. J. Chem., 15, 503 (1962).

Isbell H. S„ J. Res. NBS, 32, 45 (1944).

Шарков В. И., Хим. наука и пром., 4, 742 (1959).

Чепиго С. В., Хим. наука и пром., 2, 64 (1957).

Gibbs М„ J. Am. Chem. Soc., 72, 3964 (1950).

Sowden J. C., Thompson R. R., J. Am. Chem. Soc., 80, 1435 (1958).

Sowden J. C., Adv. in Carbohydrate Chem., 12, 35 (1957).

Whistler R. L., В eMill er J. N., Methods in Carbohydrate Chem., 2, 477, 484 (1963).

Ki Hani H„ Ann., 218, 361 (1883).

Sowden J. C., Strobach D. R., J. Am. Chem. Soc., 82, 3707 (1960).

Уткин Л. M„ Гр а бил ина Г. О/, ДАН СССР, 93, 301 (1953).

Feast A. A. J., Linberg В., Theander О., Acta Chem. Scand., 19, 1127 (1965).

Nef J. U„ Ann., 376, 1 (1910).

Ki Hani H., Ber., 18,631,2514 (1885)..

К i 1 i a n i H., Sanda H., Ber., 26, 1649 (1893).

Corbett W. M., Kenner J., J. Chem. Soc., 1955, 1431; Kenner J., Ri-, chards G. N., J. Chem. Soc., 1954, 278; Kenner J., Chem. Ind., 1955, 727.

Sowden J. C., Blair M. G., Kuenne D. J., J. Am. Chem. Soc., 79, 6450 (1957); Sowden J. C., Kuenne D. J., J. Am. Chem. Soc., 75, 2788 (1953).

Kenner J„ Richards G. N., J. Chem. Soc., 1954, 1784.

ГЛАВА Д

РЕАКЦИИ И ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНИЛЬНОЙ ГРУППЫ МОНОСАХАРИДОВ

В отличие от обычных альдегидов и кетонов сахара являются циклическими полуацеталями и полукеталями, не содержащими свободной карбонильной группы. Однако, поскольку полуацетальная форма сахара в растворах находится в таутомерном равновесии с ациклической карбонильной формой, углеводы проявляют некоторые свойства карбонильных соединений и вступают в реакции, характерные для альдегидов и кетонов.

Вместе с тем проведение четкой грани между реакциями ациклической и циклической форм моносахаридов в некоторых случаях затруднительно, так как часто обе формы одновременно реагируют с одним и тем же реагентом.

Кроме того, многие производные карбонильной группы сахаров, подобно самим моносахаридам, находятся в таутомерном равновесии с соответствующими производными циклической формы.

Такая ярко выраженная двойственность поведения затрудняет классификацию реакций карбонильной группы моносахаридов. Однако с известной долей допущения реакции карбонильной группы сахаров, так же как и реакции альдегидов и кетонов, могут быть формально разделены на две большие группы: реакции замещения атома кислорода карбонильной группы на другие атомы и группы атомов и реакции присоединения, которые не сопровождаются разрывом кислород-углеродной о-связи. Оба типа реакций приобрели в химии углеводов большое значение.

В настоящей главе особое внимание будет уделено реакциям замещения, поскольку реакции присоединения, являющиеся прежде всего основой удлинения углеродной цепи моносахаридов, специально рассматриваются в гл. 11 и 12.

Из различных производных моносахаридов по карбонильной группе наибольшее значение для синтетической химии углеводов имеют меркаптали. Меньшее применение получили азотсодержащие производные сахаров по карбонильной группе, такие, как оксимы, гидразоны и т. д. Однако эти соединения представляют принципиальный интерес, поскольку именно в этих случаях проявляется двойственность реакционной способности моносахаридов.

РЕАКЦИИ С ГИДРОКСИЛАМИНОМ. ОКСИМЫ

Оксимы образуются при взаимодействии моносахаридов с гидроксиламином и представляют собой хорошо растворимые в воде и спирте соединения, которые достаточно трудно поддаются очистке и поэтому не применяются для выделения и идентификации сахаров. Большинство оксимов моносахаридов мутаротируют в растворах, что подтверждает наличие таутомерных превращений между циклической и ациклической формами оксимов. Строение наиболее устойчивой формы оксима зависит от природы исходного моносахарида. Так, например, пентозы 11 2 дают ациклические оксимы, тогда как D-галактоза3 образует смесь циклической и ациклической форм, а 2)-глюкоза 4 дает главным образом циклическую форму оксима. Вопрос о структуре оксимов обычно решается на основании результатов ацетилирования, поскольку оксимы ациклической формы превращаются при этом в ацетаты нитрилов альдоновых кислот, а оксимы циклической формы дают соответствующие циклические полные О,Ы-ацетаты: ■

- CN-ОАСАСО— -АСО— '—ОАССНгОАс- CN-ОАСАСО— -АСО— '—ОАССНгОАсActOActOCH=NOHCH=NOH—он—онНО—-НО—-ноно-он-онононСН2ОНСН2ОНОАСОАС

- CN

-ОАС

АСО— -

АСО— '

—ОАС

СНгОАс

- CN

-ОАС

АСО— -

АСО— '

—ОАС

СНгОАс

ActO

ActO

CH=NOH

CH=NOH

—он

—он

НО—-

НО—-

но

но

-он

-он

он

он

СН2ОН

СН2ОН

ОАС

ОАС

Свойство оксимов альдоз превращаться в нитрилы альдоновых кислот лежит в основе метода укорочения углеродной цепи моносахаридов по Волю (см. стр. 96). При восстановлении оксимов амальгамой натрия или при гидрировании над никелем Ренея образуются гликамины — полиолы, в которых одна гидроксильная группа заменена аминогруппой 5.

РЕАКЦИИ С ГИДРАЗИНАМИ

Гидразоны. Реакции моносахаридов с гидразином и различными замещенными гидразинами протекают, как правило, неоднозначно, и поэтому гидразоны пока не получили широкого применения в химии углеводов. В то время как структура оксимов зависит от природы исходного моносахарида, строение гидразонов определяется главным образом природой исходного гидразина.

Реакции моносахаридов с незамещенными гидразинами обычно приводят к образованию смесей симметричных альдазинов или кетазинов и симметричных диальдозил (кетозил) гидразинов. Поэтому распространения они не получили, а строение образующихся продуктов реакции так и не было окончательно доказано. Однако недавно 6 на примере ^-рибозы показано, что при взаимодействии моносахаридов с большим избытком гидразина можно получить истинный гидразон, имеющий ациклическую структуру. Много внимания было уделено реакциям моносахаридов с фенилгидразином и его производными. Однако арилгидразоны 8—593

сахаров не приобрели серьезного значения, так как реакция часто приводит к озазонам (см. стр. 115). Кроме того, образующиеся гидразоны иногда представляют смеси таутомерных соединений. Арилгидразоны сахаров обычно обладают хорошей растворимостью в воде и спиртах, поэтому они неудобны для выделения моносахаридов из смеси. Однако в настоящее время для многих моносахаридов известны труднорастворимые гидразоны, полученные из различных арилгидразинов, замещенных в ароматическом ядре. Такие гидразоны могут быть использованы для выделения моносахаридов и их идентификации 9. Для выделения моносахарида из гидразона последний обычно подвергают кислотному гидролизу 10 или нагревают с подходящим альдегидом; чаше всего для этой цели используется бензальдегид11. Вплоть до настоящего времени главной проблемой химии гидразонов сахаров оставался вопрос об их строении. Он усложнялся тем, что гидразоны моносахаридов обычно существуют в нескольких формах, которые в растворе переходят друг в друга. Так, например, для фенилгидразона Оылюкозы известны три формы 1а, которые, как позднее было показано, соответствуют ациклической (I) и двум циклическим (II, Ш) структурам:

но—■-ОНно—■-ОН-он-онснгонснгонCH=N—NH—Pb-ОНCH=N—NH—Pb-ОН(IJ(IJ

но—■

-ОН

но—■

-ОН

-он

-он

снгон

снгон

CH=N—NH—Pb

-ОН

CH=N—NH—Pb

-ОН

(IJ

(IJ

Вопрос о строении гидразонов был решен лишь в 1955 г. с помощью формазановой реакции, так как с хлористым фенилдиазонием в пиридине реагирует только ациклическая форма гидразона с образованием так называемого формазана IV. Циклические формы гидразонов вообще не реагируют с хлористым фенилдиазонием13.

N=N—Ph

CH=N—NH—PhCZ

I NH—Ph-'

IV

Несколько позже для установления строения гидразонов была использована УФ-14 и ИК-спектроскопия 6. В спектрах ациклических форм легко обнаруживается группировка —CH = N—, тогда как спектры циклических форм сходны со спектрами исходных гидразинов. При перйодатном окислении фенилгидразонов сахаров 14’ 15 следует иметь в виду, что циклические и ациклические производные окисляются очень быстро с поглощением одинакового количества перйодата, и, кроме того, происходит сверхокисление гидразиновой группировки.

Определенный интерес для синтетической химии углеводов представляют гидразоны, получающиеся из гидразидов различных ароматических

сульфокислот. Арилсульфогидразоны сахаров образуются с высокими выходами и практически только в одной циклической форме, что делает их удобными для идентификации и. выделения моносахаридов 16> к:

H2NNHSO2Ar —>H2NNHSO2Ar —>

H2NNHSO2Ar —>

H2NNHSO2Ar —>

где Аг = СБН4С1; С6Н4Вг ; CGH4OCH3; СБН4СН3 и т. д

Кроме того, арилсульфогидразоны сахаров гладко восстанавливаются с расщеплением связи углерод — азот при нагревании с боргидридом калия в метаноле, что приводит к появлению дезоксизвена „на месте карбонильной группы исходного сахара 18.

СН2ОН I сн,

КВН, НО—' >

-онСН2ОН-онСН2ОН-он

-он

СН2ОН

-он

СН2ОН

Помимо синтетического значения эта реакция интересна тем, что представляет собой новый вариант восстановления альдегидов и кетонов по Кижнеру — Вольфу. ■

Из рассмотренных гидразонов сахаров практический интерес представляют гидразоны, полученные из гидразида изоникотиновой кислоты, которые обладают высокой туберкулостатической активностью 19’ 20. По сравнению с самим гидразидом изоникотиновой кислоты соответствующие гидразоны сахаров являются менее токсичными соединениями, поэтому их можно использовать как лечебные препараты (например, соответствующий гидразон D-глюкозы 21).

Озазоны *. При взаимодействии моносахаридов с избытком арилгидразина (чаще всего фенил гидр азин а) реакция не останавливается на стадии образования гидразона. Избыток арилгидразина действует как окислитель, что приводит к образованию в молекуле моносахарида новой карбонильной группы. Арилгидразин при этом восстанавливается до соответствующего амина и аммиака, а вновь возникшая карбонильная группа реагирует с новой молекулой арилгидразина с образованием озазона, как показано на схеме:

сно.

HC=N— NH—Ph

ch2oh

—он

C=N—NH—Ph

c=o.

но3PhNHNH2

HO- -

3PhNHNH2HO-■

ОН—PhNH2; —NH3

OH•

—PhNH2; —NHa. ! Qfp

—он

OH

.OH

СН2ОН

* Обзор см.22.

CH2OH

V

CH2OH.

Поскольку в молекуле моносахарида при этом исчезает один асимметрический центр, то эпимеры альдоз, а также 2-кетозы, 2-аминосахара и даже 2-0-3 вмещенные альдозы, имеющие одинаковую конфигурацию других углеродных атомов, дают озазоны одинакового строения. Так, например, 2)-глюкоза, 2)-манноза, £>-глюкозамин, 2)-маннозамин, 2)-фрук- тоза и 2-О-метил-2)-глюкоза дают озазон V. Озазоны обычно получают при непродолжительном нагревании водного раствора хлоргидрата фенил- гидразина и моносахарида в присутствии ацетата натрия (рН~5), причем в этих условиях кетозы реагируют значительно легче альдоз 23.

До последнего времени строгой номенклатуры озазонов не существовало и название озазона обычно строилось из названия исходного моносахарида, например 2)-глюкофенилозазон. Однако такая номенклатура не является строгой, поскольку несколько моносахаридов дают один и тот же озазон. В настоящее время принята более строгая номенклатура, включающая только название асимметрических центров и число атомов углерода в цепи моносахарида. В соответствии с этой номенклатурой О-глюкофенилозазон V следует называть /Хоробино-гексофенилозазоном.

В отличие от гидразонов озазоны не могут быть использованы для выделения моносахаридов из смесей, поскольку отщепление ' остатков фенилгидразина приводит не к исходному моносахариду, а к дикарбониль- иому соединению. Такого рода дикарбонильные производные сахаров получили общее название озонов *. Озоны приобрели некоторое значение в синтетической химии углеводов. Так, при восстановлении озонов цинком в уксусной кислоте сначала восстанавливается альдегидная группа, в результате чего образуются кетозы. Восстановление 2)-глюкозона в в D-фруктозу было первым примером перехода от альдоз к кетозам **:

CH=N—NH—Ph

C=N—NH—Ph

CHO

1 c=o

CH,OH

<1.0

HOPhCHO

HO

Zn; AcOH HO- -

OH

OH

OH

OH

— —OH

OH

CH2OH

CH2OH

CH2OH

Для получения озонов обычно нагревают озазон с бензальдегидом 28 или пировиноградной кислотой яв. Хорошие результаты дает также гидролиз озазонов соляной 27 или азотной 28 кислотами.

При каталитическом гидрировании озазонов над никелем Ренея в в щелочной среде происходит гладкое образование 1,2-диамино-1,2- дмдезоксиполиолов 2®. Однако при гидрировании над палладием в кислой среде процесс идет иначе, и в молекуле остается только одна аминогруппа. Это было использовано для получения аминосахаров, особенно соответствующих дисахаридов 301 31: ■

еде R = остаток моносахарида

обно о методах получения озонов сахаров и нх свойствах см.32.

R—О

Озазоны сахаров сыграли важную роль в развитии химии углеводов, поскольку широко использовались при установлении строения и идентификации моносахаридов 33. Однако в настоящее время озазоны сахаров для этих целей практически не применяются. Они имеют нечеткие температуры плавления (или разложения) *, трудно поддаются перекристаллизации и, кроме того, мутаротируют в растворах, что указывает на возможность их существования в нескольких таутомерных формах. Окончательно строение озазонов сахаров было установлено только в последнее время 22. Озазоны имеют структуру VI, в которой два гидразоновых остатка образуют квазиароматическое кольцо, закрепленное водородной связью:

УН—Ph I N. hc/z "нI lA- AR N xPhУН—Ph I N. hc/z "нI lA- AR N xPhNH-PhМхнсх нII :С NR XN^ XPhNH-PhМхнсх нII :С NR XN^ XPhNHPbNHPbилиилиVIVIГипотеза о хелатной мя полностью доказана.Гипотеза о хелатной мя полностью доказана.реакция с хлористымNH—Phреакция с хлористымNH—PhNNНСНСННN—PhN—PhннRRн ■н ■N—PhN—Phструктуре озазонов сахаров34 в настоящее вре-структуре озазонов сахаров34 в настоящее вре-Первым ее химическимПервым ее химическимфенилдиазониемфенилдиазониемPh.Ph.NNNN35.35.подтверждением былаподтверждением былаHO—HO—NN—OH—OHPhN2ClPhN2Cl—OH—OHH\/PhNH\/PhNPh\ 'NPh\ 'NH\ /PhH\ /PhССNNNNNNССC=N—NH—PhC=N—NH—PhC=N— NH—PhC=N— NH—PhHO-HO--OH-OH-OH-OHAc2OAc2OAcO—AcO—— О Ac— О Ac— OAc— OAc

УН—Ph I N. hc/z "н

I lA- AR N xPh

УН—Ph I N. hc/z "н

I lA- AR N xPh

NH-Ph

Мхнсх н

II :

С N

R XN^ XPh

NH-Ph

Мхнсх н

II :

С N

R XN^ XPh

NHPb

NHPb

или

или

VI

VI

Гипотеза о хелатной мя полностью доказана.

Гипотеза о хелатной мя полностью доказана.

реакция с хлористымNH—Ph

реакция с хлористымNH—Ph

N

N

НС

НС

Н

Н

N—Ph

N—Ph

н

н

R

R

н ■

н ■

N—Ph

N—Ph

структуре озазонов сахаров34 в настоящее вре-

структуре озазонов сахаров34 в настоящее вре-

Первым ее химическим

Первым ее химическим

фенилдиазонием

фенилдиазонием

Ph.

Ph.

N

N

N

N

35.

35.

подтверждением была

подтверждением была

HO—

HO—

N

N

—OH

—OH

PhN2Cl

PhN2Cl

—OH

—OH

H\/PhN

H\/PhN

Ph\ 'N

Ph\ 'N

H\ /Ph

H\ /Ph

С

С

N

N

N

N

N

N

С

С

C=N—NH—Ph

C=N—NH—Ph

C=N— NH—Ph

C=N— NH—Ph

HO-

HO-

-OH

-OH

-OH

-OH

Ac2O

Ac2O

AcO—

AcO—

— О Ac

— О Ac

— OAc

— OAc

СН2ОНСН2ОНСН2ОНVIIСН2ОНVIICH2OAc viii

СН2ОН

СН2ОН

СН2ОН

VII

СН2ОН

VII

Формазан VII, полученный из озазона £>-глюкозы V, содержит две хромофорные группы: формазановую при Q и гидразоновую при С2. Наличие двух хромофорных групп, а также образование тетра-О-ацетата VIII доказывает ациклическую структуру озазона V. Поскольку озазоны сахаров имеют ациклическую углеродную цепочку, то явление мутарота- ции обусловливается уже не кольчато-цепной таутомерией, а превраще-. ниями квазиароматического хелатного кольца, как показано на схеме:

• NH—Ph• NH—PhIXIXI NH—PhI NH—PhXX

• NH—Ph

• NH—Ph

IX

IX

I NH—Ph

I NH—Ph

X

X

_* Температуры плавления озазонов зависят от скорости нагревания, поэтому было

Редложено идентифицировать озазоны сахаров по ИК-спектрам3®..’

По-видимому, такое объяснение мутаротации озазонов является правильным, поскольку УФ-спектры озазонов и их О-ацетатов в ходе мутаротации практически не изменяются 37.

Выбор между структурами IX и X для кристаллических форм озазонов был сделан на основании данных рентгеноструктурного анализа; в частности, было показано 38, что n-бромфенилозазоны D-глюкозы, D-ксилозы и D-рибозы имеют структуру типа IX. В настоящее время структура IX подтверждена для многих озазонов сахаров методом ядерно- го магнитного резонанса 38> 40.

Хелатная структура озазонов сахаров находится в полном соответст- ствии с их химическими и физическими свойствами. Она, в частности, объясняет, почему реакция образования озазонов останавливается на присоединении двух остатков фенилгидразина и не сопровождается окислением гидроксильной группы при С3 и следующих атомах углерода.

Действительно, если проводить реакцию с метилфенилгидразином, который не может дать озазон, образующий хелатный цикл, то в молекуле моносахарида окисляются все гидроксильные группы и образуются так называемые алказоны 41, как показано на примере D-арабинозы:

N

/Ph

CHOНС N<

СН3х I сн,но--снз . 3\N i N

Ph-N—NH2Ph/ \ / \ / \ /Ph

OH*■N C N<

.CH3X | ch3

OH>N C N

Ph/ \/7 \ ZCH3

CH,OHN C N<

-| /ph

■H

Аналогично реагируют и другие моносахариды.

Образование озазонов сахаров является интересной и сложной реакцией, механизм которой окончательно не выяснен до сих пор. Э. Фишер 42 считал, что при взаимодействии сахаров с фенил гидр азином первоначально образуется фенилгидразон, а затем происходит окисление соседней гидроксильной группы в карбонильную, которая реагирует с новой молекулой фенилгидразина. Однако новые данные, полученные при изучении этой реакции с помощью сахаров, меченных дейтерием и тритием, позволили Вейганду предложить новый механизм образования озазонов 43, для которого возможны два варианта:

А. СНООНА. СНООНHC=NHHC=N—МНРIIС=о ► C=N—NHPhHC=NHHC=N—МНРIIС=о ► C=N—NHPhHC=N—NHPhНС—NH—NHPh

А. СНО

ОН

А. СНО

ОН

HC=NHHC=N—МНР

II

С=о ► C=N—NHPh

HC=NHHC=N—МНР

II

С=о ► C=N—NHPh

II

он ► С—он

Б. HC=N—NHPhCH—NH—NHPhH2C—NH—NHPh H,C—NH— NHPh

III !|

OH > C—OH » C=O > C=N—NHPh >

HC—NH—NHPhHC=NHHC=N— NHPhHC=N—NHPh

11I|I

> C—NH—NHPh > C=N—NHPh + C=NH > C=N—NHPh

Принципиальное отличие данного механизма от механизма, предложенного Э. Фишером, состоит в том, что процесс окисления протекает внутримолекулярно. Последние исследования этой реакции с использованием п-нитрофенилгидразина, содержащего изотоп азота 15N, подтвердили вариант А механизма Вейганда 44. Однако существует и другая точка зрения на механизм образования озазонов. Согласно Михелю и Дийонгу45’ 46, процесс, по-видимому, протекает более сложно и может включать непосредственное окисление фенилгидразином, только не самого фенилгидразона, а продуктов его более глубоких превращений.

Озотриазолы . При окислении озазонов сахаров такими окислителями, как соли двухвалентной меди, хлорная и бромная вода, происходит образование озотриазолов:

NH—Ph

N

нс^ н

HC=NHC=NN—PhN—PhСN—Ph

HC=N

HC=N

N—Ph

N—Ph

V

НО—-—он—онСН2ОННО—-—он—онСН2ОНо—PhNH2о—PhNH2НО—НО—-—ОН--ОНСН2ОН-—ОН--ОНСН2ОН

НО—-

—он

—он

СН2ОН

НО—-

—он

—он

СН2ОН

о

—PhNH2

о

—PhNH2

НО—

НО—

-—ОН

--ОН

СН2ОН

-—ОН

--ОН

СН2ОН

В отличие от озазонов озотриазолы сахаров имеют четкие температуры плавления, в растворах не мутаротируют и поэтому одно время широко применялись для идентификации сахаров и их озазонов. Структура озотриазолов была однозначно доказана перйодатным окислением, в результате которого наряду с формальдегидом и муравьиной кислотой всегда образуется 2-фенил-4-формил-1,2,3-триазол 48. Механизм образования озотриазолов в настоящее время еще не выяснен. Известно только, что остаток ароматического амина в озазонах отщепляется исключительно от Ci22’49’50.

В настоящее время озотриазолы сахаров изредка используются для идентификации сахаров и установления их строения 51.

Недавно показано 52, что знак оптического вращения озотриазолов зависит только от конфигурации третьего углеродного атома моносахарида {см. стр. 53).

Формазаны и соли тетразолия . Гидразоны моносахаридов при взаимодействии с хлористым фенилдиазонием в пиридине гладко превращаются в формазаны сахаров (см. стр. 114).

Подобно озазонам, формазаны образуют устойчивую хелатную структуру. Озазоны сахаров также дают формазаны, хотя и в несколько более жестких условиях 35. Реакция образования формазанов широко использовалась для установления строения гидразонов и озазонов сахаров. Многие формазаны являются кристаллическими соединениями, пригодными Для идентификации моносахаридов. При ацетилировании формазаны глад-

ко дают полные О-ацетаты и, которые при действии на них тетраацетата свинца 65 или бромсукцинимида 86 превращаются в соли тетразолия.

PhPhPhPh■Ph■Ph—ОН—ОННО—НО——ОН—ОН—ОН—ОНСН2ОН ФормазаныСН2ОН ФормазаныННССННСС—ОАс Xph—ОАс Xphас2о АсО—ас2о АсО—— ОАс— ОАс— ОАс— ОАсСН2ОАсСН2ОАссахаров являются яркосахаров являются яркос характерными УФ-спектрамис характерными УФ-спектрами38. При38. При—Н—Н—ОАс ХРЬ—ОАс ХРЬАсО—АсО—— ОАс— ОАс— ОАс— ОАсCHjOAcCHjOAcокрашенными соединениями взаимодействии формазановокрашенными соединениями взаимодействии формазановс сероводородом интенсивная окраска исчезает и образуется фенилгидр- азид тиоальдоновой кислоты, который при нагревании с сульфатом меди легко превращается в альдоновую кислоту 87:,Phс сероводородом интенсивная окраска исчезает и образуется фенилгидр- азид тиоальдоновой кислоты, который при нагревании с сульфатом меди легко превращается в альдоновую кислоту 87:,PhССННI—NH—PhI—NH—Ph;О;О-он Xph-он Xphно-*но-*H2sH2sSHSHонон—он—он—он—онно—но—CUSO4 НО—CUSO4 НО—

Ph

Ph

Ph

Ph

■Ph

■Ph

—ОН

—ОН

НО—

НО—

—ОН

—ОН

—ОН

—ОН

СН2ОН Формазаны

СН2ОН Формазаны

Н

Н

С

С

Н

Н

С

С

—ОАс Xph

—ОАс Xph

ас2о АсО—

ас2о АсО—

— ОАс

— ОАс

— ОАс

— ОАс

СН2ОАс

СН2ОАс

сахаров являются ярко

сахаров являются ярко

с характерными УФ-спектрами

с характерными УФ-спектрами

38. При

38. При

—Н

—Н

—ОАс ХРЬ

—ОАс ХРЬ

АсО—

АсО—

— ОАс

— ОАс

— ОАс

— ОАс

CHjOAc

CHjOAc

окрашенными соединениями взаимодействии формазанов

окрашенными соединениями взаимодействии формазанов

с сероводородом интенсивная окраска исчезает и образуется фенилгидр- азид тиоальдоновой кислоты, который при нагревании с сульфатом меди легко превращается в альдоновую кислоту 87:

,Ph

с сероводородом интенсивная окраска исчезает и образуется фенилгидр- азид тиоальдоновой кислоты, который при нагревании с сульфатом меди легко превращается в альдоновую кислоту 87:

,Ph

С

С

Н

Н

I—NH—Ph

I—NH—Ph

;О

;О

-он Xph

-он Xph

но-*

но-*

H2s

H2s

SH

SH

он

он

—он

—он

—он

—он

но—

но—

CUSO4 НО—

CUSO4 НО—

но—но—НО—НО—

но—

но—

НО—

НО—

-он-он-он-он—он—онсн2онсн2онСНаОНСНаОНСН2ОНСН2ОН

-он

-он

-он

-он

—он

—он

сн2он

сн2он

СНаОН

СНаОН

СН2ОН

СН2ОН

Формазаны сахаров не получили широкого распространения в синтетической химии углеводов. В последнее время было сделано несколько попыток использования формазанов при идентификации продуктов перйодатного окисления моносахаридов 88 и даже полисахаридов 5е. Однако эти методы также не нашли применения.

РЕАКЦИИ С МЕРКАПТАНАМИ. ТИОАЦЕТАЛИ

■ Тиоацетали (меркаптали) образуются при действии на сахара меркаптанов в кислой среде и в отличие от других производных сахаров по карбонильной группе имеют только ациклическую структуру:

CH(SR)2

-он

-ОН ; сн2он

Реакция с меркаптанами носит общий характер и применима ко всем восстанавливающим сахарам: альдозам, кетозам, амино- и дезоксисахарам.

Тиоацетали представляют большой интерес для синтетической химии углеводов. Они устойчивы в нейтральной, щелочной и слабокислой среде. Тиоацетальная группа не подвергается воздействию таких восстановителей, как комплексные гидриды щелочных металлов, и таких окислителей, как тетраацетат свинца и, в определенных условиях, перйодат натрия. В то же время тиоацетальная группа легко может быть превращена в исходную карбонильную группу, что позволяет использовать меркаптали для различных превращений. Кроме того, тиоацетали широко применяются для выделения, идентификации и установления строения сахаров.

Меркаптали сахаров обычно получают действием на моносахариды избытка меркаптана в концентрированной соляной кислоте при охлаждении 60. Как правило, используют этил- и бензилмеркаптаны, хотя известны меркаптали сахаров, полученные из многих других меркаптанов. Реакция протекает быстро, и меркапталь обычно выкристаллизовывается из реакционной смеси. Некоторые меркаптали хорошо растворимы в в воде, поэтому для их выделения реакционную смесь нейтрализуют основным карбонатом свинца 61 или анионитом 62 и затем упаривают. Иногда вместо концентрированной соляной кислоты можно использовать диоксан, насыщенный сухим хлористым водородом вз. Из частных методов введения в молекулу моносахарида тиоацетальной группы представляет интерес получение меркапталей озонов сахаров 64 из диазометилкетонов по следующей схеме:

АсО—

CH2N2 — ОАс >

АсО—

C2H5SCI — ОАс *

АсО—

— ОАс

АсО — C2H5SNa

— ОАс

—

— ОАс

_

— ОАс

—

— ОАс

—

— ОАс

(

:н2оас

(

:н2оас

(

:н2оас

с

Н2ОАс

СОС1

CHN2

CH(SC2H2)2

С=0

Несмотря на то что меркаптали получают в концентрированной соляной кислоте, они не устойчивы к действию сильных кислот и постепенно' превращаются в тиогликозиды, которые являются побочными продуктами при получении меркапталей и всегда могут быть обнаружены в реакционной смеси. Так, например, при синтезе диэтилмеркапталя N-ацетил-/)-глю- козамина 65 были выделены одновременно а- и Р-тиоэтил-/)-глюкозамини- Ды XI и XII:

NHAc

C£HsSH

► CH(SC2H5h --NHAc

НО—•

-ОН

-он

СН2ОН

NHAc

NHAc

Х1К '

Поэтому реакцию следует проводить при охлаждении (0° С) и быстро.

■ Для регенерации исходного моносахарида меркапталь обрабатывают избытком сулемы в присутствии карбоната кадмия или желтой окиси

ртути, которые вводятся для нейтрализации выделяющегося хлористого водорода..

онон2C2H5SHgCI2C2H5SHgCICH(SC2Hs)2 -ОН■

он

он

2C2H5SHgCI

2C2H5SHgCI

НО—ZHgCblHiO

но--гно

--он

сн;он

При расщеплении тиоацетальной группы сулемой промежуточно образуются аддукты меркапталей с сулемой. Такие аддукты легко выделяются с количественными выходами, имеют четкие температуры плавления и поэтому были рекомендованы для идентификации моносахаридов вз> 66.

Если для расщепления тиоацетальной группы использовать только 1 же сулемы, то вместо исходного моносахарида образуется смесь его тиогликозидов, в которой преобладают тиогликозиды в фуранозной форме, как, например, в случае диэтилмеркапталя Ы-ацетил-Р-галактозамина 67:

HgCleHgCleСН2ОНСН2ОНCH(SC2H5)2

HgCle

HgCle

СН2ОН

СН2ОН

-NHAc

«О-но-

-он

СН2ОН

Тиоацетальная группа очень легко расщепляется бромом, и если реакция проводится в разбавленной уксусной кислоте, меркапталь легко превращается в исходный моносахарид 68:

CH(SC2H5)s

н,он + C2H5S—SC2Hн,он + C2H5S—SC2H

н,он + C2H5S—SC2H

н,он + C2H5S—SC2H

Если расщепление тиоацетальной группы действием сулемы 69 или брома 70 проводить в абсолютном спирте, то меркаптали гладко превращаются в гликозиды сахаров.

Размер цикла в образующихся гликозидах зависит от условий реакции: при охлаждении в нейтральной среде предпочтительно образуются фуранозиды, а при нагревании или в кислой среде — пиранозиды.

Из поведения меркапталей следует, что тиоацетальная группа может быть использована для специфической защиты карбонильной функции, например, в реакциях, приводящих к изменению размеров окисного цикла моносахаридов. Так, при обработке диэтилмеркапталя /)-галактозы трифенилхлорметаном в пиридине в реакцию вступает только первичноспиртовая группа ; ацетилированием оставшихся гидроксильных групп трифенилметильного производного уксусным ангидридом в пиридине легко пэлучить полный ацетат XIII, при осторожном гидролизе которого кислотой отщепляется только трифенилметильная группа и освобождается первичноспиртовый гидроксил (XIV). Далее, при действии сулемой на соединение XIV образуется ацетат галактосептанозы XV — первый пример производных сахаров, содержащих семичленное окисное кольцо71.

но ноно ноCH(SC2H5)2CH(SC2H5)2. снгон *. снгон *CH(SC2H5)2-О АСАсО-АсО—-•—ОАсСН2ОТг’ ХП>CH(SC2H5)2-О АСАсО-АсО—-•—ОАсСН2ОТг’ ХП>АС О АС ОАС О АС ОCH(SC2H5;WCH(SC2H5;WСН2ОНXIVСН2ОНXIVXVXV

но но

но но

CH(SC2H5)2

CH(SC2H5)2

. снгон *

. снгон *

CH(SC2H5)2

-О АС

АсО-

АсО—-

•—ОАс

СН2ОТг

’ ХП>

CH(SC2H5)2

-О АС

АсО-

АсО—-

•—ОАс

СН2ОТг

’ ХП>

АС О АС О

АС О АС О

CH(SC2H5;W

CH(SC2H5;W

СН2ОН

XIV

СН2ОН

XIV

XV

XV

Тот же принцип используется для сужения пиранозного цикла в фуранозный 72> 73, только при этом оставляют свободной гидроксильную группу при С4. .

Если все гидроксильные группы в молекуле меркапталя защищены, реакция отщепления тиоацетальных групп действием сулемы 74 или брома 75 в водной среде приводит к образованию соединений со свободной карбонильной группой — так называемых адь-форм сахаров. Если эта реакция проводится в абсолютном спирте, то вместо адь-формы образуется ее ацеталь 76. Этот путь является единственным методом получения ацеталей оль-форм сахаров:

С

:но .

CH(SC2H5)2

СН(ОСН3)2

СН(ОСН3)8

—

-ОАс

ОАс

ОАс

—он

АсО—

АсОHgCl2; СНзОН

АсОCHaONa

но

—

— ОАс

ОАс

ОАс

он

—

— ОАс

ОАс

ОАс

—он

с

Н2ОАс

СН2ОАс

СН2ОАс

СН2ОН

В последнее время ацетали сахаров довольно широко применяются в синтетической химии углеводов, особенное тех случаях, когда необходимо провести окисление одной из гидроксильных групп 77 или осуществить каталитическое гидрирование 78’ 79. Ацетали сахаров устойчивы в ще- лдчной и нейтральной средах, в слабокислой среде легко гидролизуются.

При действии на меркаптали сахаров уксусного ангидрида в пр исут- ■вии серной кислоты, тиоацетальная группа легко отщепляется и обра- гюгся ацилали ала-форм 8J, которые так же, как и ацетали алб-форм, ?гут быть получены только этим путем:

СН(ОДс)2СН(ОДс)2сн(яс?н5),сн(яс?н5),ACiO.HgSOjACiO.HgSOjО^;-О^;---О'--О'-—О.-—О.С'ОСН2С>С'ОСН2С>

СН(ОДс)2

СН(ОДс)2

сн(яс?н5),

сн(яс?н5),

ACiO.HgSOj

ACiO.HgSOj

О^;-

О^;-

--О'

--О'

-—О.

-—О.

С'О

СН2С>

С'О

СН2С>

Реакция меркапталей с бромом открывает интересные синтетические □зможности, поскольку она позволяет ступенчато удалять алкилтиоль- ые группы, поочередно вводя в молекулу моносахарида подвижный атом рома.

Например, при действии 1 же брома на пентаацетат этилмеркапталя ’-галактозы образуется монобромпроизводное XVI, которое при взаимо- ействии со спиртом дает смешанный О,S-ацеталь XVII. Этот ацеталь, свою очередь, может реагировать с бромом и далее со спиртом 81, как оказано на схеме:

C2H5S

Вг

C2H5S

ОСН3 .

СН3О

Вг

С

H(SC2H5)2

С

:н

(

:н

(

2Н

—

— ОАс

—

-ОАс

—

— ОАс

—

— ОАс

сО —

—

Вг2 АсО —

-СНзОН

АсО —

—

Вг2 АсО —

—

.сО-

—

АсО —

АсО —

—

АсО —

—

—

— ОАс

—

-ОАс

—

— ОАс

—

— ОАс

(

,Н2ОАс

С

Н0-

. НО-

(

(

Ч2ОАс

XVI

| ЫА1Н4

:h2sc2H5

— ОН

—он -

:н2он

XVIII

.(

С

АсО —

АсО —

С

2Н,0Ас XVII

.Н2ОСН3

— ОАс

— ОАс

^ОАс

XIX

(

С

. АсО —

АсО —

С

:НзОАс

СНзОН

Л(ОСН3)2 — ОАс

— ОАс

Н2ОАс

Этот же принцип был положен в основу нового метода получений ацетогалогеноз из тиогликозидов (см. стр. 199).

Недавно показано 82, что 1-бром-1-алкилтиосахара типа XVI гладко восстанавливаются алюмогидридом лития с образованием 1-алки лтиопо-. лиолов XVIII, а смешанные О,S-ацетали при обессеривании никелем Ренея превращаются в производные 1-О-ал кил полиолов XIX.

Обессеривание самих меркапталей сахаров никелем Ренея широко используется в химии углеводов для ' введения в молекулу сахара дезоксизвена' 83.

При осторожном окислении одним эквивалентом перекиси водорода меркаптали окисляются в моносульфоксиды, которые в слабокислой среде легко расщепляются на исходный моносахарид и диалкилдисульфид 70:

CH(SC2Hg)2CH(SC2Hg)2—ОН—ОН«о-«о-нго.нго.—он—он—он—он♦С2Н5 НСS—C2HS♦С2Н5 НСS—C2HS—онно-—онно-—он—ОН—он—ОНононH.OH + C2HgS—SC2HsH.OH + C2HgS—SC2Hs

CH(SC2Hg)2

CH(SC2Hg)2

—ОН

—ОН

«о-

«о-

нго.

нго.

—он

—он

—он

—он

♦

С2Н5 НС

S—C2HS

♦

С2Н5 НС

S—C2HS

—он

но-

—он

но-

—он

—ОН

—он

—ОН

он

он

H.OH + C2HgS—SC2Hs

H.OH + C2HgS—SC2Hs

СН2ОНСН2ОНСН2ОН

СН2ОН

СН2ОН

Если кислотное расщепление моносульфоксидов меркапталей проводить в абсолютном спирте, то с высоким выходом получаются гликозиды сахаров 70. Окисление меркапталей двумя эквивалентами перекиси водорода приводит к дисульфоксидам. Дисульфоксиды являются мало реакционноспособными соединениями и в синтетической химии сахаров практически не используются.

Особенно легко меркаптали сахаров окисляются органическими надкислотами и; 85’ 86 с образованием дисульфонов сахаров . Дисульфоны сахаров при действии разбавленного раствора аммиака претерпевают распад, в результате чего происходит укорочение углеродной цепи моносахарида 87; 88’ 89. .

CH(SC2Hs)2

—он но—• НО—'—он—он но—• НО—'—онСН2ОНСН2ОНон*он*-CH2(SO2C2H5);-CH2(SO2C2H5);

—он но—• НО—'

—он

—он но—• НО—'

—он

СН2ОН

СН2ОН

он*

он*

-CH2(SO2C2H5);

-CH2(SO2C2H5);

Этот изящный метод укорочения углеродной цепи сахаров был разработан Г. Фишером с сотр. 84’ 8В. Позднее было показано, что метод пригоден и для укорочения углеродной цепи кегоз, но при этом укорочение проходит сразу на два углеродных атома 90. .

Образование и превращения меркапталей использовались также при установлении строения отдельных моносахаридов, например нейраминовой кислоты 91 (см. стр. 335), а также некоторых углеводсодержащих

антибиотиков 92> 93. Так, строение антибиотика гигромицина, в состав которого входит б-кето-б-дезокси-О-арабкно-гексоза, было установлено главным образом на основе меркаптолиза 92.

При восстановлении гигромицина боргидридом натрия с последующим меркаптолизом полученного производного образуется диэтилмеркапталь L-фукозы XX.

Для определения положения кетогруппы в молекуле моносахарида гигромицин осторожно превращали в диэтилмеркапталь XXI, обессеривание которого никелем Ренея с последующим меркаптолизом дает дидезоксимеркапталь XXII. Окисление XXII перйодатом натрия приводит к пропионовому альдегиду, из чего следует, что кетогруппа в исходном моносахариде находится при С5.

Перевод моносахаридов в меркаптали применяется иногда и для установления структуры различных полисахаридов 94, которые подвергают меркаптолизу и затем идентифицируют фрагменты, образующиеся в виде тиоацеталей.

АЛЬ-ФОРМЫ МОНОСАХАРИДОВ

Лль-формы моносахаридов содержат свободную карбонильную, функцию и широко применяются в синтетической химии углеводов в тех. случаях, когда необходимо провести реакцию только по альдегидной или кетонной группе моносахарида. Кроме метода получения, основанного на снятии тиоацетальных групп действием сулемы или брома, для получения аль-форм иногда используют окисление перйодатом натрия 95 или тетраацетатом свинца 96’ 97 производных сахаров, содержащих а-гликоль- ную группировку, как, например:

Дль-формы кетоз обычно получают непосредственным ацилированием кетоз 98 (см. гл. 7).

Альдегидная группа аль-форм проявляет себя обычным образом, и возможность осуществления реакций по альдегидной группе определяется в основном характером группировок, замещающих гидроксильные группы. Так, например, ацетоксильные группировки ацетатов аль-форм, которые широко используются в химии углеводов, неустойчивы в щелочной среде, реагируют с реактивами Гриньяра, подвергаются восстановлению комплексными гидридами щелочных металлов и т. д.

Особенно широко в последнее время аль-формы употребляются для наращивания углеродной цепи моносахаридов и для синтеза высших и разветвленных сахаров.

Общей реакцией для аль-форм альдоз и кетоз, получившей достаточно широкое распространение, является реакция с диазометаном, которая в случае альдоз приводит к наращиванию углеродной цепи на одно или два звена ", а в случае кетоз 100> 101 — к разветвлению цепи у С2 с образованием эпоксида: '

СНОСНОСН,С=ОСН,С=ОСН, I сн2

СНО

СНО

СН,

С=О

СН,

С=О

с=о

АсО—АсО—ch2n2 АсО—ch2n2 АсО—сн2м2сн2м2АсО—АсО——ОАс—ОАс—ОАс—ОАс—ОАс—ОАс—ОАс—ОАс—ОАс—ОАс—ОАс—ОАсСН2ОАсСН2ОАсСН2ОАсСН2ОАсСН2ОАсСН2ОАсСН2ОАсСН2ОАсС=0С=0АсО —АсО —ch2n2ch2n2СН2ОАс I /СН, с< I оСН2ОАс I /СН, с< I оАсО—АсО—

АсО—

АсО—

ch2n2 АсО—

ch2n2 АсО—

сн2м2

сн2м2

АсО—

АсО—

—ОАс

—ОАс

—ОАс

—ОАс

—ОАс

—ОАс

—ОАс

—ОАс

—ОАс

—ОАс

—ОАс

—ОАс

СН2ОАс

СН2ОАс

СН2ОАс

СН2ОАс

СН2ОАс

СН2ОАс

СН2ОАс

СН2ОАс

С=0

С=0

АсО —

АсО —

ch2n2

ch2n2

СН2ОАс I /СН, с< I о

СН2ОАс I /СН, с< I о

АсО—

АсО—

—ОАс—ОАс—ОАс—ОАс—ОАс

—ОАс

—ОАс

—ОАс

—ОАс

—ОАс

СН,ОАсСН,ОАсСН2ОАс

СН,ОАс

СН,ОАс

В последнее время 102’ 103 широкое распространение в синтетической, химии углеводов получила реакция Виттига. Эта реакция применима, к различным аль-формам и даже к незамещенным сахарам, которые, по-видимому, реагируют в своей ациклической форме (подробнее см. стр. 325):

"CHR

СНО||

■'Iсн

(СНОАс)„ + Ph3P=CHR » I

|(СНОАс)„

СН2ОАс|

СН2ОАс

Дль-формы сахаров с алкилиденовой защитой на гидроксильных группах легко реагируют с различными магнийорганическими соедине-

ниями 104’ 10Б> 106. Так, например, реакция Гриньяра была использована для синтеза ^-дезокси-О-рибозы 107, входящей в состав дезоксирибонуклеи

новых кислот:новых кислот:CHO ■ CHo=CH-CH2MgBr 4—о снч

новых кислот:

новых кислот:

Г х

СН2О СН3

сн2осн2осн=осн=осн.сн.СНг(СООС2Н5)2СНг(СООС2Н5)2с(соосгн5)2 снс(соосгн5)2 снснснАлкилиденовые производные аль-форм сахаров вступают также в реакции альдольной 108 и кротоновой 1091 110 конденсации, которые в последнее время широко применяются для удлинения (см. гл. 11) и разветвления (см. гл. 12) углеродной цепи моносахаридов:

сн2о

сн2о

сн=о

сн=о

сн.

сн.

СНг(СООС2Н5)2

СНг(СООС2Н5)2

с(соосгн5)2 сн

с(соосгн5)2 сн

сн

сн

Следует подчеркнуть, что химии аль-форм моносахаридов и их производных долгое время не уделялось должного внимания. Однако полученные в последние годы данные свидетельствуют о том, что использование этих соединений имеет широкие перспективы в синтетической химии углеводов.

ПРОЧИЕ РЕАКЦИИ САХАРОВ С УЧАСТИЕМ

КАРБОНИЛЬНОЙ ГРУППЫ

Моносахариды при взаимодействии с соединениями, имеющими две аминогруппы или одновременно амино- и меркаптогруппу, образуют гетероциклические производные, содержащие остаток сахара в виде полигидроксил ьной боковой цепи. Эти соединения существенной роли в химии углеводов не играют, но представляют определенный интерес для получения некоторых труднодоступных гетероциклических соединений.

При нагревании моносахаридов с о-фенилендиамином в слабокислой среде образуются хиноксалиновые производные сахаров, структура которых была доказана с применением ядерного магнитного резонанса (ЯМР)111.

Механизм образования хиноксалиновых производных достаточно сложен и напоминает механизм образования озазонов 112. Хиноксалиновые производные легко получаются из фен ил гидразонов сахаров при нагревании с о-фенилендиамином в кислой среде 113.

Сахара реагируют с цистеином 114, о-аминотиофенолом П5, р-амино- этилмеркаптаном П6, причем образуются тиазолиновые производные, имеющие ациклическую структуру, например XXIII:

сн2он XXIVсн2он XXIVн2с снгS ^нхсн

сн2он XXIV

сн2он XXIV

—он-—онсн2онххш—он-—онсн2онххш-—он

—он

-—он

сн2онххш

—он

-—он

сн2онххш

Аналогично реагируют альдозы с а-фенил-Р-тиобензоилгидразидом117, но при этом получаются тиадиазолиновые производные типа XXIV.

ЛИТЕРАТУРА

Mendive I. R„ Chimia, 6, 321 (1930).-

Stedehoner Р. L.. Rec. trav. chim., 71, 831 (1952).'

W о 1 f г о m M. L., Konigsberg M., S о 11 zb erg S., J. Am. Chem. Soc., 58. 490 (1936).

Behrend R., Ann., 353, 106 (1907).

Pfleiderer W„ Nubel G„ Chem. Ber., 93, 1406 (1960).

Tipson R. S„ J. Org. Chem., 27, 2272 (1962)..

M a n d 1 G„ Neuberg C., Arch. Biochim Biophys., 35, 326 (1952)..

Steiger M., Reichstein T., Helv. Chim. Acta, 19, 1011 (1936).

Stroh H. H„ Chem. Ber., 91, 2645 (1958).

Fischer E., Hirschberger I., Ber., 22, 3219 (1889).

Степаненко Б. M., И г н атюк-Ма й стр енк о В. А., ДАН СССР, 73, 1251 (1950).'

Butler С. L„ С ret cher L. Н., J. Am. Chem. Soc., 51, 3161 (1929).

Mester L„ Major A., J. Am Chem. Soc., 77, 4297 (1955)..

O’D о n n e 1 1 J. J„ Percival E., J Chem. Soc., 1959, 2312.

Abercrombie M. J., Jones J. K. N., Can. J. Chem., 38, 308 (1960).

Zinner H.. В ген ken H., Braun W., Falk I., Fechtner E., Hahner E., Ann., 622, 133 (1959).

Easterby D. G., Hough L„ Jones J. K. N., J. Chem. Soc., 1951, 3416.

De Bel ger A. N„ Weigel H„ Chem. a. Ind., 1964, 1689.

Fox H H, Gibes J. T„ J. Org. Chem., 17, 1653 (1952).

Y a 1 e H. L., Losee К.. M a r t i n s J Holding M., Perry F. M., Bern- ' stein J., J. Am. Chem. Soc., 75, 1933 (1953).

Zinner H„ Bock W„ Chem. Ber., 89. 1124 (1956).

Mester L„ Angew. Chem., 77, 580 (1965).

Ashmore J., Re no Id A. E„ J. Am. Chem. Soc., 76, 6189 (1954).

Fischer E., Ber., 22, 87 (1889).

Bayne S., Collie G. A., Fewster J. A., J. Chem. Soc., 1952, 2766.

Eeg-Larsen N., La la nd S. G., Acta Physiol Scand., 30, 295 (1954).

Haworth W. N., Hirst E. L.. Jones J K. N.. J. ^hem. Soc., 1937,552.

Henseke G., Winter M., Chem. Ber., 92, 3156 (1959).

W о 1 f г о m M. L, Minor J. L., J. Org. Chem., 30, 841 (1065).

Kuhn R., Kirschenlohr W., Chem. Ber., 87, 1547 (1954).

Wo 1 from M. L., Kha dem El H„ Verulotti J. R., J. Org. Chem., 29, 3284 (1964)..

В а у п е S., Fewst er J. A., Adv. in Carbohydrate Chem., 11, 43 (1956).

P e r c i v a 1 E. G. V., Adv. in Carbohydrate Chem., 3, 23 (1948).

Fieser L. F, Fieser M., Organic Chemistry, Heath, Boston, 1944, p. 353. .35. Mester L., J. Am. Chem. Soc.. 77, 4301 (1955).

Otting W„ Ann., 640, 44 (1961).

Mester L., Major A., J. Am Chem. Soc., 79, 3232 (1957).

В i a m er K.. Dahm S., Furberg S., Petersen C. S., Acta Chem. Scand.r

559 (1963).

M e s t e r L., Mo czar E., Parello J., J. Am. Chem. Soc., 87, 596 (1965).

El К h a d e m H., Wolfrom M. L., Horton D., J. Org. Chem., 30, 838 (1965).

Chapman O. L.. Wei stead W. J., Murphy T. J., King R. V., J. Am.. Chem. Soc., 86, 732 (1964).

Fischer E„ Ber., 20, 821 (1887).

Weygand F, Simon H„ Klebe J. F, Chem. Ber., 91, 1567 (1958).

Shemyakin M. M., Mai mind V. I., Ermolaev К. M., В am das E. M.r Tetrahedron, 21, 2771 (1965).

Mi ch eel F, Dijong J., Ann., 669, 136 (1963).

Di jo ng J., Mi ch eel F, Ann., 684, 216 (1965).

El Khadem H., Adv. in Carbohydrate Chem., 18, 99 (1963).

Bishop С. T., Science. 117, 715 (1953).

Weygand F, Grisebach H., Kirchner K. D., Haselhorst M., Chem. Ber., 88, 487 (1955).

He ns eke G„ Winter M., Chem. Ber., 93, 45 (1960).

Hassid W. Z., Doudoroff M.. Petter A. L., Barker H. A., J. Am. Chem. Soc., 70, 306 (1948).

Mills J. A., Austr. J. Chem.. 17. 277 (1964).

Mester L., Adv. in Carbohydrate Chem., 13, 105 (1958).

Mester L., Major A., J. Am. Chem. Soc., 77, 4297 (1955).

Zemplen G., Mester L., Eckhart E., Chem. Ber., 86, 472 (1953).

Mester L., Messmer A., J. Chem. Soc., 1957, 3802.

Mester L„ Chem. Ber., 93, 1684 (1960).

Mester L., Moczar E., Chem. a. Ind., 1957, 761.

Gorlich B„ Ann., 634, 192 (1960).

Fischer E., Ber., 27, 673 (1894).

Wo 1 from M. L., Anno K., J. Am. Chem. Soc., 74, 6150 (1952).

Curtis E., Jones J. K. N., Can. J. Chem., 38, 1305 (1960).

Hardegger E., Schreier E., Heweihi El Z., Helv. Chim. Acta, 33, 1159* (1950).

W e у g a n d F., Klieger E., Bestmann H., Chem. Ber., 90, 645 (1957).

Hough L„ Taha U. T„ J. Chem. Soc., 1956, 2042.

Heweihi El Z„ Chem. Ber., 86, 781, 862 (1953).

W о 1 f г о m M. L., Yosizawa Z., J. Am. Chem. Soc., 81, 3474 (1959).

Weygand F, Bestmann H., Ziemann H., Chem. Ber.. 91, 1040 (1958).

Pacsu E., Green J. W., J. Am. Chem. Soc.,58, 1823(1936).

Kuhn R., В a s ch a n g-B i s t e r W„ Dafeldecker W.,Ann., 641,160(1961).

Micheel F, Suckfull F, Ann., 507, 138 (1933).

Ness R. K-, Fletcher H. G„ J. Am. Chem.Soc., 82,3434 (1960).

R e i s t E. J., Hart P. A., Goodmann L.,BarkerB. R., J.Am.Chem.

Soc., 81, 5176 (1959).

Wolfrom M. L, J. Am. Chem. Soc., 51, 2188 (1929); 52, 2464 (1930).

Weygand F, Bestmann H., Ziemann H., Chem. Ber., 91, 1040 (1958).

Wolfrom M. L„ Waisbrot S. W., J. Am. Chem. Soc., 60, 854 (1938).

Kohn B„ Kohn P., J. Org. Chem., 28, 1037 (1963).

Fletcher H. G„ Diehl H. W., J. Org. Chem., 30, 2321 (1965).

MacDonald D. L., Fletcher H. G., J. Am. Chem. Soc., 81, 3719 (1959)..

Zinner H„ Sy ch G., Schneider F, Chem. Ber., 93, 468 (I960).

Weygand F, Ziemann H., Chem. Ber., 91, 2534 (1958).

Zinner H., Kleeschatzky R., Neels P., Chem. Ber., 98, 1492 (1965).

Z i s s i s E., Richtmyer N. K.. J Am. Chem. Soc., 74, 4374 (1952).

MacDonald D. L., Fischer H. O. L., J. Am. Chem. Soc., 74, 2087 (1952).

MacDonald D. L., Fischer H. O. L, Biochim. Biophys. Acta, 12, 203"- (1953).

Zinner H., Falk К. H., Chem. Ber., 88, 566 (1955).

Hough L, Taylor T. J., J. Chem. Soc.. 1955. 1212, 3544; 1956, 970.

Coxon B., Hough L., J. Chem. Soc., 1961, 1643.

^a—Hou rrh L., Richardson A. C.. J. Chem. Soc., 1961, 5561.

MacDonald D. L., Fischer H. O. L., J. Am. Chern. Soc., 77, 4348 (1955);.

Kuhn R., Brossmer R., Angew. Chern., 69, 534 (1957).

M a n n L., Wolf D. O., J. Am. Chem. Soc., 79, 120 (1957).

Ш e мя к ин М. М., Хохлов А. С., Колосов М. Н., Бергельсон Л. Д... Антонов В. К., Химия антибиотиков, т. I. Изд. АН СССР, 1961, стр. 692, 710с 715.'

O'Neil A. N., J. Am. Chem. Soc., 77, 6324 (1955).

В о u г n е Е. J., McSweeney G. Р., J. Chem. Soc., 1952, 3113.

Iwadare К., Bull. Chem. Soc. Japan, 16, 40 (1941).

W о 1 f г о m M. L., Hanessian S., J. Org. Chem., 27, 1800 (1962)..

Zinner H., Schneider U.', Chem. Ber., 96, 2159 (1963).

W о 1 f г о m M. L., Crum J. D., Miller J. B., W e i s b 1 a 11 D1. L, J. Am; Chem. Soc., 81, 243 (1959).

Wolf г от M. L., Weisblatt D. I., Miller J. B., Hanze A. R., J. Ami Chem. Soc., 79, 6299 (1957).

Khalique A., J. Chem. Soc., 1962, 2115.

Kochetkov N. K., Dmitriev B. A., Chem. a. Ind., 1963, 864.

Жданов Ю. А., Дорофеенко Г. H., Уз лова Л А., ЖОХ, 35, Г81 (1965):

Gatzi К., Reichstein Т., Helv. Chim. Acta, 21, 914 (1938).

English J. E., Griswold P. H„ J. Am. Chem. Soc., 67, 2039 (1945).

English J. E., Griswold P. H., J. Am. Chem. Soc., 70, 1390 (1948);

Hough L., J. Chem. Soc., 1953, 3066.

Williams D. T., Jones J. K. N., Can. J. Chem., 42, 69 (1964).

Zinner H., Wittenburg E., Rembarz G., Chem. Ber., 92, 1614 (1959)- ПО. Кочетков H. К., Дмитриев Б. А., Изв. АН СССР OXH, 1962, 1262.

Horton D„ Miller M. J., J. Org. Chem., 30, 2457 (1965).

Weygand F., Bergmann A., Chem. Ber., 80, 255 (1947).

Henseke G., Winter M., Brosse F., Chem Ber., 91, 2273 (1958).

Agren G., Enzymologia, 9, 321 (1941).

Sattler L., Zerban F. W., Clark G. L., C h i a-C h e n-C h u, J. Am. Chemi Soc., 73, 5908 (1951).

Bonner W. A., Reckendorf W. M., Chem. Ber., 94, 225 (1961).

Wuyts H„ Bull. Soc. Chim. Beiges, 46, 27 (1937); C. A., 31, 4978 (1937).

ГЛАВА g '

РЕАКЦИИ И ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРОКСИЛЬНЫХ ГРУПП МОНОСАХАРИДОВ

Гидроксильная группа —одна из тех функциональных групп, химические превращения которой особенно разнообразны. Для углеводов, являющихся полигидроксильными соединениями, известны практически все превращения и все типы производных, присущие другим гидроксилсодержащим соединениям. Однако сочетание большого числа гидроксильных групп с карбонильной функцией в молекуле моносахарида накладывает на свойства гидроксилов определенную специфику. Так, гидроксильные группы мОносахарщов более кислые и образуют алкоголяты (сахараты) не только с щелочными металлами и их гидроокисями, но и с гидроокисями щелочноземельных металлов. Моносахариды алкилируются и ацилируются легче, чем обычные спирты. Главная же особенность гидроксильных групп моносахаридов состоит в том, что их реакционная способность сильно зависит от стереохимии молекулы в целом.

Важнейшие реакции гидроксильных групп сахаров, как и реакции гидроксильных групп обычных спиртов, могут быть разделены на два типа: 1) реакции, проходящие с разрывом связи кислород —водород; 2) реакции, проходящие с разрывом связи кислород — углерод.

Первая группа реакций приводит к производным по гидроксильным группам. Из большого числа таких производных в химии углеводов имеют наибольшее значение некоторые сложные эфиры органических и неорганических кислот, некоторые простые эфиры и алкилиденовые производные.

К реакциям второго типа относятся замещение и элиминирование гидроксильной группы, сопровождающиеся, как правило, изменением стереохимии соответствующего углеродного атома.

Известен еще один тип реакций, затрагивающих гидроксильную труппу и атом углерода, а именно реакции окисления (см. гл. 3).

Дальнейший материал этой главы посвящен первым двум типам реакций, причем наибольшее внимание уделено получению производных по гидроксильной группе и их превращениям.

СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ МОНОСАХАРИДОВ

Углеводы легко этерифицируются с образованием сложных эфиров, из которых наиболее важны сложные эфиры карбоновых кислот, эфиры сульфоновых кислот и эфиры неорганических кислот. Эти соединения проявляют различные химические свойства и используются в химии углеводов для самых различных целей. Некоторые сложные эфиры полисахаридов, особенно целлюлозы, имеют практическое значение.

СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

В химии углеводов наиболее широкое применение получили ацетаты, бензоаты и циклические эфиры угольной кислоты (карбонаты). Эти сложные эфиры используются главным образом как промежуточные соединения для временной защиты гидроксильных групп, а также при выделении и разделении моносахаридов и для идентификации отдельных сахаров. Сложноэфирная связь в эфирах карбоновых кислот в условиях гидролиза или алкоголиза легко расщепляется, что приводит к регенерации исходного моносахарида. Именно это свойство вместе с простотой получения обусловливает использование указанных сложных эфиров; карбоновых кислот для временной защиты гидроксила. Сложные эфиры других карбоновых кислот не получили широкого применения.

Некоторые сложные эфиры карбоновых кислот и углеводов распространены в природе. Так, например, известны частично ацетилированные сахара, входящие в состав антибиотиков, сердечных гликозидов; достаточно широко распространены частично ацетилированные полисахариды. Особое место занимают эфиры сахаров с аминокислотами, так как именно- они в ряде случаев осуществляют связь белковой и углеводной компонент в смешанных биополимерах. В последнее время из различных микроорганизмов выделены сахара, ацилированные высшими жирными кислотами. Широко распространены в природе также эфиры ароматических карбоновых кислот, в частности таннины, которые представляют собой эфиры глюкозы и галловой, дигалловой и полигалловой кислот. Таннины применяются в промышленности как дубильные вещества.

Ацетаты. Наибольшее распространение и значение из сложных, эфиров карбоновых кислот и углеводов имеют ацетаты. Ацетилирование моносахаридов обычно проводят действием уксусного ангидрида в пиридине на холоду или уксусным ангидридом в присутствии ацетата натрия, при нагревании, в результате чего получаются полные ацетаты Т Значительно реже применяется для ацетилирования сахаров уксусный ангидрид, в присутствии кислотных катализаторов —серной кислоты, хлорной кислоты, хлористого цинка \ Ацетилирование хлористым ацетилом в пиридине в химии углеводов применяется редко.

Выбор подходящего метода ацетилирования в каждом конкретном случае зависит от поставленной задачи. Так, при ацетилировании полиолов, или производных моносахаридов, содержащих защищенную альдегидную- группу, все перечисленные методы дают одинаковый результат. Однако- ацетилирование сахаров со свободным, гликозидным гидроксилом осложняется наличием таутомерных превращений, и структура полученного сложного эфира зависит от выбранного метода. В качестве примера можно- привести ацетилирование /)-глюкозы 2:

При взаимодействии глюкозы с уксусным ангидридом в пиридине 'без нагревания обычно образуется ее полный ацетат с сохранением конфигурации у Сх. При повышенной температуре равновесие в растворе между аномерными формами исходного моносахарида устанавливается очень быстро, и поскольку экваториальный гидроксил p-аномера ацетилируется значительно быстрее аксиального гидроксила а-аномера, конечным продуктом реакции независимо от исходной конфигурации будет -полный ацетат p-аномера. Направление реакции здесь определяется кине-

п-ическим фактором.

При ацетилировании в присутствии кислотных катализаторов стадией, определяющей конечный результат процесса, является аномериза- ция образующихся ацетатов (см. стр. 190). Поскольку для D-глюкозы наиболее устойчив а-аномер, равновесие аномеризации при ацетилировании в присутствии кислотных катализаторов смещено в его сторону, и «образуется полный ацетат а-аномера; определяющим при этом является термодинамический фактор.

Кроме того, в ряде случаев при ацетилировании моносахаридов со свободным гликозидным гидроксилом реакция осложняется образованием фуранозной формы, которая, в свою очередь, также дает смесь ацетатов а- и р-аномеров.

Так, при ацетилировании D-галактозы уксусным ангидридом в пиридине 3 образуется смесь пентаацетатов p-D-галактопиранозы I и p-D-галактофуранозы II:

. СНгОАе. СНгОАе

. СНгОАе

. СНгОАе

Однако, как правило, ацетилирование свободных моносахаридов приводит к полному ацетату сахара в пиранозной форме. Для получения ацетатов сахаров в фуранозной форме прямое ацетилирование непригодно. Самый удобный метод синтеза ацетилированных сахаров в фуранозной форме состоит в ацетилировании у-лактона альдоновой кислоты с последующим восстановлением лактонной группы действием диизоамилборана в тетрагидрофуране4:

Восстановление проходит количественно. Метод носит общий характер и применим также для получения бензоатов сахаров в фуранозной форме.

Методы частичного или избирательного ацетилирования свободных моносахаридов практически не разработаны, хотя гидроксильные группы в этих соединениях несколько отличаются по реакционной способности. Наиболее легко ацетилируются первичноспиртовая группа и гидроксиль- лая группа при С„. Так, например, при осторожном ацетилировании

а-метил-£>-глюкопиранозида 5 хлористым ацетилом в бензоле в присутствии пиридина удается получить 2,6-ди-О-ацетильное производное III:

ононАсС1АсС1О АСО АС

он

он

АсС1

АсС1

О АС

О АС

Эта закономерность не всегда соблюдается и зависит от условий реакции. Так, при ацетилировании £)-глюкозы и £>-галактозы уксусным ангидридом в присутствии хлорной кислоты при охлаждении образуются а-тетраацетаты 6 со свободной гидроксильной группой у С2.

Однако случаи образования частично замещенных сахаров при прямом ацетилировании сравнительно редки. Обычно для получения таких производных ацетилируют соответствующим образом замещенный моносахарид, после чего удаляют защищающие группировки.

Характерной особенностью частично ацетилированных сахаров является склонность ацетильных групп к миграции. Поэтому выводы о строении какого-либо производного, полученного на основе частично ацетилированных сахаров, надо делать с большой осторожностью. Легче всего миграция ацетильных групп проходит в слабощелочной среде (иногда вызванной щелочностью стекла посуды) в условиях, исключающих гидролиз. На основании имеющегося фактического материала можно проследить направление, в котором обычно проходит миграция ацетильных групп; ацетильная группа с гликозидного гидроксила легко мигрирует на гидроксил при соседнем углеродном атоме, а далее на гидроксилы при С3 иС4 и наконец с С4 на первичноспиртовый гидроксил. Так, например, при метилировании 1,3,4,6-тетра-О-ацетил-а-£)-глюкопиранозы IV иодистым метилом в присутствии окиси серебра происходит миграция ацетильной группы с С4 на С2; конечный продукт реакции —2,3,4,6-тет- ра-О-ацетил-а(Р)-метил-Д-глюкопиранозид 7V:

IVIV

IV

IV

Еще более интересным примером миграции ацетильной группы является миграция, происходящая в 2,3,4-три-О-ацетил-а-метил-О-глюко- пиранозиде VI при его метилировании 8:

VIVI

VI

VI

Миграции такого рода впервые были обнаружены Э. Фишером, который высказал предположение, в настоящее время окончательно принятое9,.

что миграция ацетильного остатка осуществляется через стадию образования кислого ортоэфира VII:

Естественно поэтому, что определяющим фактором в процессе миграции является стереохимия моносахарида, так как миграция ацетильного остатка осуществляется только в отсутствие пространственных препятствий к образованию промежуточного циклического ортоэфира, причем проявляется общая склонность к миграции на первичноспиртовую группу. В соединении VIII гидроксильная группа у С6 пространственно удалена от ацетильной группы у С2 при любой конформации молекулы. Поэтому, очевидно, в данном случае процесс миграции протекает в несколько стадий. Первоначально ацетильная группа при С4 мигрирует на С6 через образование промежуточного ортоэфира IX, имеющего шестичленный цикл, в результате чего образуется 2,3,6-три-О-ацетил-а-метил-£)-глю- копиранозид X:

' ■ ^ Хотя вопрос о том, как протекает миграция ацетильной группы в в ацетате X, не выяснен окончательно, можно предположить, что ацетильная группа при С2 мигрирует непосредственно на С4, так как заместители у этих атомов углерода пространственно сближены в конформациях кресла 1С и лодки ЗВ. Не исключена возможность и ступенчатой миграции: сначала с С3 на С4 и затем с С2 на С3. Этот вариант представляется менее вероятным, так как заместители при этих атомах углерода имеют трансконфигурации, что не благоприятствует замыканию промежуточного пятичленного ортоэфирного цикла.

Ацетаты моносахаридов в условиях гидролиза легко омыляются с регенерацией исходного моносахарида. Это позволяет использовать ацетильную группу для временной защиты гидроксильной группы. Для удаления ацетильной группы наиболее часто употребляется метод Земпле- на 10 — обработка метилатом натрия в метиловом спирте. Если реакция проводится в абсолютном метаноле, то можно применять каталитические количества метилата натрия, так как процесс сводится к переацетилирова- нию и протекает по следующей схеме и:

О0“О

-III

СН3—С—OR + СН3О" » СН3—С—OR . СН3—С—ОСН3 + R0"

осн3R0- + СН3ОН > ROH + СН3О" ■•

где R —остаток моносахарида.

Вместо метилата натрия успешно можно использовать также метилат бария 12. Достаточно широко распространен метод дезацетилирования действием аммиака в метиловом спирте 13; однако необходимость отделять полученный моносахарид от ацетамида, образующегося в больших количествах, снижает ценность этого метода. В настоящее время вместо аммиака применяют триэтиламин в метиловом спирте. При дезацетилировании производных кетоз хорошие результаты дает гидроокись бария 14. В некоторых случаях для дезацетилирования может быть использован алкоголиз в присутствии хлорной кислоты 15. Особенно легко удаляется ацетильная группа с гликозидного гидроксила, что в некоторых случаях может вызывать нежелательные осложнения, например дезацетилирование при хроматографировании на окиси алюминия.

По своему химическому поведению ацетильная группа, связанная с полуацетальным гидроксилом, резко отличается от других ацетильных групп. При действии неорганических кислот в безводных органических растворителях она отщепляется в виде ацетоксил-аниона в результате нуклеофильного замещения у гликозидного центра:

О АСО АСнхнхО АСО АС+ АСОН+ АСОН

О АС

О АС

нх

нх

О АС

О АС

+ АСОН

+ АСОН

где X = Cl, Br, ONO2 и т. д.

' Подробнее свойства ацетильной группы при гликозидном центре будут рассмотрены в гл. 6.

Бензоаты. В последнее время все большее значение в химии углеводов приобретают эфиры бензойной кислоты. Бензоаты моносахаридов- по свойствам аналогичны ацетатам и могут использоваться для тех же целей. Однако в химическом поведении бензоатов есть довольно существен? ные отличия, которые заставляют предпочесть их в ряде случаев. Так, например, бензоильная группа может быть введена избирательно значительно легче, чем ацетильная группа; бензоильная группа проявляет меньшую склонность к миграции и более устойчива в условиях гидролиза.

Бензоилирование осуществляется обычно действием хлористого бензоила в пиридине или по Шоттену —Бауманну 16. Обычно эти реакции протекают менее энергично, чем ацетилирование. Это используется для избирательного бензоилирования по первичноспиртовой группе или гликозидному гидроксилу, например, при получении 1,6-ди-О-бензойл-.О- маннита 17 XI или 1-О-бензоил-4,6-О-бензилиден-Р-глюкозы 16 XII:

СНоОСОРЬ

XIIXIIно— •

XII

XII

но— ■

-—он

-—он

CH2OCOPh X!

Как недавно показано, избирательное бензоилирование возможно- и для вторичных гидроксильных групп, поскольку аксиальная гидроксильная группа бензоилируется значительно медленнее экваториальной. Так, при обработке а-метил-/)-галактопиранозида 18 тремя эквивалентами

хлористого бензоила в пиридине гладко образуется бензоат ХШ со свободной гидроксильной группой у С4:

Гидролиз бензоатов сахаров осуществляется в щелочной среде, обычно метилатом натрия в метиловом спирте или действием спиртовой щелочи 19. Дебензоилирование действием аммиака применяется сравнительно редко.

При работе с частично бензоилированными сахарами приходится считаться, хотя и в значительно меньшей степени, чем в случае ацетатов, с возможностью миграции бензоильной группы, Так, например, 1,2-О-изо- пропилиден-3-О-бензоил-£)-глюкофураноза XIV при действии щелочи легко превращается в соответствующее 6-О-бензоильное производное20XV:

В данном случае миграция бензоильного остатка, по-видимому, протекает в две стадии: сначала происходит миграция от С3 к С6 через промежуточный шестичленный ортоэфир, а затем от С5 к CR через промежуточный пятичленный ортоэфир. Поведение бензоильной группы при гликозидном углеродном атоме отличается от поведения других бензоильных групп (см. гл. 6).

Эфиры угольной кислоты . В ряду сахаров угольная кислота дает два типа эфиров — ациклические и циклические карбонаты. Ациклические эфиры угольной кислоты типа ROCOOR' (где R —остаток сахара), которые обычно получаются действием хлоругольных эфиров на моносахариды, мало чем отличаются от обычных эфиров карбоновых кислот и применяются редко. В то же время циклические карбонаты, этерифицирующие две гидроксильные группы моносахарида, представляют значительный интерес для синтетической химии углеводов. Циклические эфиры угольной кислоты, как правило, имеют пятичленный цикл и замыкаются предпочтительно на цис-а-гликольных группировках, для временной защиты которых они и применяются. В отличие от рассмотренных выше ацетатов и и бензоатов при образовании карбонатного цикла возникает бициклическая структура типа цис-пенталана или цис-гндриндана, поэтому образование циклических карбонатов находится под строгим контролем стереохимии исходного моносахарида. Действительно, поскольку циклический эфир дают цис-a-гликольные группировки, в реакцию вступает таутомерная форма моносахарида, содержащая наибольшее число таких группировок, причем моносахарид нередко реагирует в фуранозной форме.

Так, например, D-манноза 22 и D-глюкоза 23 образуют дициклокарбонаты XVI и XVII соответственно:

XVIXVI

XVI

XVI

Если ^tzc-ct-гликольные группировки присутствуют в пиранозной форме моносахарида, то моносахарид также дает циклические карбонаты, как, например, в случае D-галактозы XVIII и D-арабинозы XIX.

Для получения циклических карбонатов разработано два метода. П ервый метод осуществляют взаимодействием моносахарида с фосгеном в пиридине 24 при 0° С; при этом в реакцию вступают только цис-а-гли- кольные группы. Второй метод основан на реакции с хлоругольными эфирами в водной щелочи при 0° С, но при этом изолированные гидроксильные группы также ацилируются 28:

t но онt но он

t но он

t но он

В тех случаях, когда необходимо получить циклический карбонат, оставив незамещенными остальные гидроксильные группы, удобно проводить реакцию с бензилхлоругольным эфиром, а затем удалять карбо- бензоксигруппу каталитическим гидрированием 2В.

Побочной реакцией при получении циклических карбонатов является ацилирование одновременно двух молекул моносахарида с образованием Димерных, а в некоторых случаях даже полимерных эфиров. Поэтому часто гидроксильные группы, не входящие в состав а-гликольных группировок, предварительно защищают 26.

Эфиры угольной [кислоты гидролизуются в тех же условиях, что и рассмотренные выше ацетаты и бензоаты моносахаридов.

СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ АМИНОКИСЛОТ

Сложные эфиры аминокислот и углеводов (О-аминоацильные производные сахаров) представляют значительный интерес как соединения, моделирующие один из возможных типов связи углеводной и белковой компонент в гликопротеинах (см. гл. 21). Изучение свойств лабильной

сложноэфирной связи в этих соединениях и определение ее устойчивости к гидролитическому распаду представляет большой интерес для понимания свойств смешанных биополимеров. Первые представители О-аминэ- ацильных производных сахаров были получены из хлоралгидритов М-карбобензоксиаминокислог и соответствую дим образом за ди денных моносахаридов27, как, например, в случае 6-О-аспарагил-В-глюко- зы28 XX:

Наряду с хлорангидридами для получения некоторых О-аминоациль- ных производных были использованы смешанные ангидриды аминокислот29. Существенным недостатком обоих методов является малая доступность исходных, соответствующим образом защищенных моносахаридов и значительное расщепление конечного продукта при попытке снять защитные группировки'. В настоящее время разработан другой метод получения этих соединений, который основан на взаимодействии моносахарида с соответствующей N-карбобензоксиаминокислотой в присутствии дициклогекс ил ка р бод и и м ид а30.

NHOCOCHzPh

ононNHOCOCHzPhR—CH— СООНNHOCOCHzPhR—CH— СООНОНОН

он

он

NHOCOCHzPh

R—CH— СООН

NHOCOCHzPh

R—CH— СООН

ОН

ОН

Реакция протекает в абсолютном пиридине на холоду в течение нескольких часов. Метод был успешно применен для синтеза различных О-аминоацильных и О-пептидных производных D-глюкозы31’ 321 33, D-галактозы, D-маннозы, D-талозы, D-рибозы 34 и др. Реакция аминоацилирования протекает избирательно: преимущественно этери^ици руется первичноспиртовая группа, что дает возможность получать 6-О-амино- ацильные производные гексоз, используя свободные моносахариды. Вторичные гидроксильные группы ацилируются несколько труднее, а гликозидный гидроксил в данных условиях не реагирует.

Все О-аминоацильные производные сахаров являются лабильными соединениями и легко гидролизуются. Устойчивость этих соединен ий к гидролизу тесно связана с их структурой; так, соединения со свободной аминогруппой неустойчивы в слабощелочной и нейтральной средах, хотя достаточно устойчивы при pH 1,2—2,2, в то время, как соединения с аци-

дированной аминогруппой 35 сравнительно устойчивы только при pj4 ,_ 5—6. Счень легко О-аминоацильные производные расщепляются при действии гидроксиламина 36 при pH 6,5—8.

КАРБАНИЛАТЫ

Из различных эфиров карбаминовой кислоты в химии углеводов применяются только карбанилаты, которые легко образуются при взаимодействии моносахарида с фенилизоцианатом в пиридине 37:

Карбанилаты сахаров легко кристаллизуются, нерастворимы в воде, имеют четкие температуры плавления и могут применяться для идентификации некоторых сахаров. Удаление карбанилатной группы осуществляется-действием щелочи или метилата натрия в абсолютном метаноле 38. В ряде случаев карбанилатный остаток удобно снимать восстановлением алюмогидридом лития 39.

ЭФИРЫ СУЛЬФОНОВЫХ кислот

Эфиры сульфоновых кислот по своему поведению резко отличаются от эфиров карбоновых киглот, так как в зависимости от условий реакции они могут расщепляться по одному из двух направлений:

А"

R—О- | -SO2R' > RO" + R'SO2A

RО—SO2R'R—A + R'SC;

Направление реакции зависит также в значительной мере от пространственных факторов.

В реакциях первого типа атака нуклеофильного реагента направлена на атом серы, что приводит к расщеплению эфира сульфоновой кислоты с регенерацией исходного спирта. В реакциях второго типа атаке подвергается атом углерода, что приводит к расщеплению связи углерод — кислород по SN2 механизму. Наконец, нуклеофильное замещение суль- фоноэфирной группы может сопровождаться реакцией элиминирования с образованием непредельного соединения по схеме:

>С=С< + RSO3 + АХ>С=С< + RSO3 + АХ

>С=С< + RSO3 + АХ

>С=С< + RSO3 + АХ

Все три типа реакций эфиров сульфоновых кислот нашли широкое применение в химии углеводов. Приведенный ниже материал изложен в соответствии с указанными типами реакций.

Мезилаты, тозилаты. Наиболее широкое распространение в химии сахаров получили эфиры толуолсульфокислоты (тозилаты) и эфиры метан-

сульфокислоты (мезилаты). Полные сульфоновые эфиры моносахаридов препаративного применения не получили, однако сульфоновые эфиры частично замещенных моносахаридов используются в синтетической химии углеводов очень широко.

Тозилаты и мезилаты сахаров обычно получают действием на моносахарид соответствующего сульфохлорида в сухом пиридине при охлаждении или комнатной температуре. Как правило, реакция протекает гладко, хотя иногда (особенно в случае незамещенных моносахаридов) возможны следующие побочные реакции:

внутримолекулярное замещение с замыканием ангидроцикла (подробнее см. стр. 15j); 2) элиминирование с образованием двойной связи (см. стр. 157); 3) замена гидроксильной группы на атом хлора; 4) образование четвертичной пиридиниевой соли. Последние две побочные реакции легко протекают в случае моносахаридов с незамещенным гликозидным гидроксилом. Так, например, при взаимодействии D-глюкозы с метансульфохлоридом 41 в пиридине при 0° С получается тегра-О-мезил- глюкозилхлорид XX i: -

При получении сульфоновых эфиров реакция также наиболее легкоПри получении сульфоновых эфиров реакция также наиболее легкопротекает по гликозидному центру; предшествует хлорпроизводное. Так, 2,3,6-три-О-метил-П-глюкопиранозы 42 диниевой соли XXII: ,протекает по гликозидному центру; предшествует хлорпроизводное. Так, 2,3,6-три-О-метил-П-глюкопиранозы 42 диниевой соли XXII: ,четвертичной соли, по-видимому, продолжительное тозилирование приводит к четвертичной ^пири-четвертичной соли, по-видимому, продолжительное тозилирование приводит к четвертичной ^пири-

При получении сульфоновых эфиров реакция также наиболее легко

При получении сульфоновых эфиров реакция также наиболее легко

протекает по гликозидному центру; предшествует хлорпроизводное. Так, 2,3,6-три-О-метил-П-глюкопиранозы 42 диниевой соли XXII: ,

протекает по гликозидному центру; предшествует хлорпроизводное. Так, 2,3,6-три-О-метил-П-глюкопиранозы 42 диниевой соли XXII: ,

четвертичной соли, по-видимому, продолжительное тозилирование приводит к четвертичной ^пири-

четвертичной соли, по-видимому, продолжительное тозилирование приводит к четвертичной ^пири-

XXIIXXII

XXII

XXII

Так же как и при бензоилировании, гидроксильные группы моносахарида реагируют с толуолсульфохлоридом (метансульфохлоридом) с различной скоростью. Легче, всего реагирует первичноспиртовая группа, и получение го-сульфоновых эфиров избирательным ацилированием осуществляется достаточно просто 43. В отдельных случаях удается также провести избирательное тозилирование одной из вторичных гидроксильных групп. Так, при осторожном тозилировании 4,6-О-бензилиден-а- метил-Й-глюкопиранозида44 образуется 2-О-тозильное производное XXIII:

ононТзОТзОOTsOTs

он

он

ТзО

ТзО

OTs

OTs

Избирательность при получении сульфоновых эфиров сахаров может быть также отчасти достигнута выбором соответствующего хлорангидрида сульфоновой кислоты. Так, например, толуолсульфохлорид практически не реагирует с пространственно затрудненной гидроксильной группой, тогда как для метансульфохлорида подобных ограничений не наблюдался 45.

Не ^££1 реагируетНе ^££1 реагируетОАСОАСMsCIMsCI(с6н5)3сонгс(с6н5)3сонгсОАеОАе

Не ^££1 реагирует

Не ^££1 реагирует

ОАС

ОАС

MsCI

MsCI

(с6н5)3сонгс

(с6н5)3сонгс

ОАе

ОАе

Для удаления тозильной (мезильной) группы с регенерацией исходного моносахарида, т. е. с расщеплением по связи кислород — сера, обычно используют амальгаму натрия в водном метаноле 4в. Иногда для этой цели применяется гидрогенолиз над никелем Ренея 47, а в случае эфиров по вторичной гидроксильной группе гидрогенолиз алюмогидридом лития 48.

ЭФИРЫ НЕОРГАНИЧЕСКИХ КИСЛОТ

Фосфаты и пирофосфаты *. Эфиры моносахаридов с фосфорной и пирофосфорной кислотами имеют важное биологическое значение. Они участвуют почти во всех биохимических реакциях моносахаридов, приводящих к распаду моносахаридов, их взаимным превращениям и биосинтезу более сложных углеводсодержащих соединений. Обычно из природных источников выделяют фосфаты моносахаридов, у которых остаток фосфорной кислоты находится либо у первичного гидроксила моносахарида (например, глюкозо-6-фосфат), либо у гликозидного гидроксила (гликозилфосфаты, например ос-£>-глюкозо-1 -фосфат). При расщеплении некоторых природных биополимеров образуются фосфаты сахаров, содержащие остаток фосфорной кислоты у вторичного гидроксила (например, смесь производных рибозо-2- и рибозо-3-фосфатов при щелочном гидролизе рибонуклеиновой кислоты).

Для синтеза фосфатов сахаров — производных по спиртовой гидроксильной группе—обычно используют ацилирование защищенных моносахаридов хлорокисью фосфора или хлорангидридамп замещенных фосфорных кислот. Первые методы получения фосфатов сахаров, основанные на действии хлорокиси фосфора 521 53, распространения не получили вследствие полифункциональности реагента, приводящей к сложным смесям моно-, ди- и триэфиров фосфорной кислоты. Применяемый в настоящее время метод состоит в обработке защищенного моносахарида дифенил- хлорфосфатом в пиридине. После выделения образующегося эфира фосфорной кислоты его подвергают гидрогенолизу над платиновым катализатором, что приводит к образованию фосфата сахара. Примером может служить синтез глюкозо-6-фссфата 54 или маннозо-6-фосфата 55.

* Обзор см <!,-м

(РНО)2РОС[

I. Н2/Р1

2. он

Иногда фосфорилирование проводят дибензилхлорфосфатом. Это менее энергичный фосфорилирующий агент, к тому же он неустойчив и менее удобен в работе. Преимуществом его является возможность снятия защитных групп в более мягких условиях: бензильные группы образующегося триэфира фосфорной кислоты легко отщепляются при гидрировании над палладием. Этот метод был использован, например, для синтеза рибозо-5-фосфата 56:

. Описан и ряд других методов фосфорилирования моносахаридов: действие метафосфорной кислоты 57, присоединение неорганических фосфатов к а-окисям моносахаридов 581 59, обработка защищенного моносахарида ди-(л-нитрофенил)-фосфатом в присутствии ди-(и-толил)-карбодиими- да с последующим щелочным гидролизом 60.

Для получения гликозилфосфатов исходными веществами обычно являются ацилгалогенозы. Наиболее часто применяемые реагенты — серебряные соли дифенилфосфорной или дибензилфосфорной кислот; более удачным вариантом является, по-видимому, применение триэтиламмо- ниевых солей, что позволяет проводить реакцию в гомогенной среде 61. Защитные группы удаляют затем гидрогенолизом.

При взаимодействий ацилгалогеноз с солями дибензилфосфорной кислоты образуются обычно фосфаты с 1,2-транс-конфигурацией заместителей, а при реакции с солями дифенилфосфорной кислоты — 1,2-цис-фосфаты. Так, обработка ацетобромглюкозы дибензилфосфатом серебра приводит к Р-глюкозо-1-фосфату 62, а дифенилфосфатом серебра — к а-глюко- зо-1-фосфату 63:

l.(PhCH2O)2OPOA^2. H2/Pd з. он*l.(PhCH2O)2OPOA^2. H2/Pd з. он*При взаимодействии с а-/)-маннозо-1-фосфат 55:При взаимодействии с а-/)-маннозо-1-фосфат 55:ацетобромманнозойацетобромманнозойоба реагента даютоба реагента дают

l.(PhCH2O)2OPOA^

2. H2/Pd з. он*

l.(PhCH2O)2OPOA^

2. H2/Pd з. он*

При взаимодействии с а-/)-маннозо-1-фосфат 55:

При взаимодействии с а-/)-маннозо-1-фосфат 55:

ацетобромманнозой

ацетобромманнозой

оба реагента дают

оба реагента дают

l.(PhO)2'QPOAg или (PhCH2O)2OPOAg

H2/Pt(Pd)

ОН*-

Однако реакция часто протекает неоднозначно; так, например, при синтезе 1-фосфатов ксилозы 65 и 2-дезоксирибозы 66 соотношение аномеров в образующейся смеси зависит от условий реакции, в частности от катиона используемой соли фосфорной кислоты.

Фосфаты, имеющие ^пс-конфигурацию фосфатной группы и гидроксила у С2, можно получить действием дибензилфосфата, если устранить влияние ацетильной группы у С2 (см. стр. 221). Так, при фосфорилировании циклического карбоната 5-О-ацетилрибофуранозилбромида триэтил- аммониевой солью дибензилфосфата получают производное а-рибо- зо-1-фосфата 67:

I. (С2Н5)3МН0Р0 (0СН2РЬ)2

2. H2/Pd

З.ОН"

Недавно разработан новый простой метод получения гл и коз и л фосфатов, основанный на взаимодействии полных ацетатов сахаров с безводной фосфорной кислотой ад; при этом из производных глюкозы и галактозы образуются а-фосфаты:

ОАСОАС1. Н3Р0%2. ОН"1. Н3Р0%2. ОН"

ОАС

ОАС

1. Н3Р0%

2. ОН"

1. Н3Р0%

2. ОН"

Получение пирофосфатов сахаров может быть осуществлено аналогичными методами. Например, для синтеза биологически важного соединения 5-фосфорибозил-1-а-пирофосфата было использовано взаимодействие циклического карбоната 5-дифеннлфосфорилрибофуранозилбромида с три- этиламмониевой солью трибензилпирофосфата 69:

РЬСН,О. 9 У

,. ^р-о-р(осн2рь),

(c2h5)3nho/z

Другой путь — превращение фосфорного эфира в пирофосфорный — используется для получения нуклеозиддифосфатсахаров 64.

Для препаративного получения многих фосфатов сахаров существеннее значение имеют биосинтетические методы. Так, при сбраживании сахарозы дрожжами в присутствии толуола накапливается фруктозо- 1, 6-дифосфат (см. гл. 13). Мягкий кислотный гидролиз последнего приводит к фруктозо-6-фосфату, который ферментативной изомеризацией 10—593

может быть переведен в глюкозо-6-фосфат. Для получения а-О-глюко- зо-1-фосфата крахмал обрабатывают неочищенным соком картофеля и фосфатным буфером.

Фосфаты сахаров гидролизуются в кислой среде и довольно устойчивы в щелочной. Наиболее характерная черта химического поведения фосфатов сахаров состоит в заметной склонности к циклизации при благоприятном геометрическом расположении соседних гидроксильных групп. Получены циклические фосфаты, содержащие пяти-, шести- и семичленные циклы 70’ 71. Они образуются при действии циклогексилкарбодиимида 7г или трифторуксусного ангидрида 73 на фосфаты сахаров или при фосфорилировании защищенных соответствующим образом производных моносахаридов фенилфосфодихлоридом 74 или хлорокисью фосфора 75, как,

например:

В некоторых случаях циклические фосфаты получаются уже при обработке замещенного фосфата сахара щелочью и далее гидролизуются с образованием смеси фосфорных эфиров. Конечный итог процесса — миграция фосфатной группы — может быть использован для синтетических целей. Так, 1,2-О-изопропил иден-5-дифенилфосфорил ксилофураноза при обработке щелочью дает ксилозо-3,5-циклофосфат; гидролиз последнего приводит к смеси ксилозо-3- и ксилозо-5-фосфатов 76:

Аналогичный подход был использован при синтезе фруктозо-2-фос- фата 77 и альдозо-2-фосфатов 7S.

Нитраты *. Нитраты углеводов известны довольно давно, но не получили столь широкого распространения в лабораторной практике, как эфиры карбоновых и сульфоновых кислот. Однако нитраты углеводов очень широко применяются как взрывчатые вещества; так, например, нитраты целлюлозы служат основой для изготовления порохов и бризантных смесей. Некоторое применение в практической медицине нашли нитраты моносахаридов как препараты со спазмолитическим действием.

Нитраты моносахаридов обычно получают действием безводной азотной кислоты в уксусном ангидриде; при этом этерифицируются все гидроксильные группы и образуются полные нитраты, которые взрывоопасны и обычно не используются.

Получение нитратов действием смеси азотной и серной кислот или просто азотной кислоты дает менее удовлетворительные результаты. Некоторый интерес представляют нитраты частично замещенных моносахаридов, которые легко могут быть получены действием окиси азота в хлороформе или действием безводной азотной кислоты в хлороформе 6.

Вторичная нитратная группа устойчива к действию кислот и щелочей, что может использоваться для получения частично^ замещенных производных сахаров, как, например, при получении 2,6-ди-О-ацетил- 3,4-ди-О-нитро-а-метил-/)-глюкопиранозида XXIV.

OCOCeHtNOgOCOCeHtNOgI.CHjONa2.АСгО I.CHjONa2.АСгО . ОАс. ОАсXXIVXXIV

OCOCeHtNOg

OCOCeHtNOg

I.CHjONa

2.АСгО

I.CHjONa

2.АСгО

. ОАс

. ОАс

XXIV

XXIV

Нитраты моносахаридов по первичноспиртовой группе и гликозидному гидроксилу по свойствам напоминают эфиры сульфоновых кислот и достаточно легко вступают в реакции нуклеофильного замещения (см. стр. 151, 152). ■

Удобным методом удаления нитратных групп с разрывом связи кислород — азот является восстановление железом или магнием в уксусной кислоте 5, а также нагревание с гидразином 80. Реже применяется каталитическое гидрирование над палладием и восстановление LiAlH/1.

Сульфаты**. В связи с тем, что сульфаты полисахаридов широко распространены в природе и играют важную биологическую роль, сульфаты моносахаридов представляют определенный интерес главным образом как мономерные единицы природных полимеров816. Хотя химические свойства сульфатов моносахаридов изучены еще недостаточно, на основании имеющихся данных можно заключить, что эти соединения существенно отличаются от других эфиров неорганических кислот.

Сульфаты моносахаридов обычно получают действием пиридинсульфотриоксида в пиридине 82 или диметилформамиде 83 при комнатной темпе-

* Обзор см.78.

** Обзор см. 81а.

ЛО*•

ратуре или при охлаждении 84. В обоих вариантах этерифицируется в в первую очередь первичноспиртовая группа:

Однако наряду с 6-О-сульфоэфирами образуется значительное количество ди-, три- и тетрасульфоэфиров. Разделение полученной смеси сульфоэфиров осуществляют с помощью электрофореза, ионообменной хроматографии 84 или распределительной хроматографии на целлюлозе 82.

Для сахаров известны и циклические сульфаты. Они образуются только при действии хлорсульфоновой кислоты на производные моносахаридов, содержащие цщ-а-гликольную или диэкватсриальную а-гликольную группировки. Так, например, 4,6-О-бензилиден-а-метил-О-глюкопирано- зид и 4,6-О-этилиден-а-метил-О-маннозид85 дают циклические сульфаты XXV и XXVI соответственно.

XXVIXXVI

XXVI

XXVI

В отличие от эфиров сульфоновых кислот, сульфоэфиры сахаров относительно легко гидролизуются в кислой среде; для удаления сульфоэфир- ной группы обычно используют алюмогидрид лития 86. В щелочной среде сульфоэфиры сахаров, подобно сульфоновым эфирам, способны вступать в реакцию внутримолекулярного замещения (см. стр. 155), которая сопровождается обращением конфигурации у углеродного атома, несущего сульфоэфирную группу.

Эфиры борной кислоты и ее производных. При взаимодействии моносахаридов и их производных, содержащих ^uc-a-гликольные группировки, с борной кислотой или ее солями образуются устойчивые отрицательно заряженные комплексы. Это свойство нашло широкое применение для разделения сахаров методом распределительной хроматографии и электрофореза на бумаге 87, а также методом ионообменной хроматографии на смолах 88 и угле 89. Борные эфиры сахаров были в свое время успешно использованы для установления конфигурации аномерного центра (см. стр. 34). Несмотря на то что комплексы сахаров с борат-анионом известны давно, строение их было выяснено только недавно 90. Было показано, что существуют два типа боратных комплексов: монокомплекс XXVII и дикомплекс XXVIII:

—он

+ В(он)7

—он

Комплекс XXVII возникает в том случае, если оставшиеся свободными гидроксильные группы моносахарида могут образовывать, благодаря своему пространственному расположению, водородные связи только с двумя гидроксильными группами борат-аниона. Если это требование не выполняется, то предпочтительно образуется дикомплекс типа XXVIII. Так, например, а-метил-О-галактозид дает монокомплекс, тогда как а-метил-О-маннозид — дикомплекс.

В индивидуальном состоянии боратные комплексы сахаров не были выделены и в синтетических целях практически не используются. Однако недавно показано, что некоторые производные борной кислоты, в особенности фенилборная кислота, представляют для синтетической химии углеводов значительный интерес. Из фенилборной кислоты гладко получаются циклические эфиры с моносахаридами, содержащими пространственно сближенную гликольную группировку. Так, например, метил- гликозиды гексоз при нагревании с ангидридом фенилборной кислоты в бензоле или диоксане гладко образуют соответствующие 4,6-О-фенил- бораты61’ 82:

онон(PhBOjj,-ЩО *(PhBOjj,-ЩО *

он

он

(PhBOjj,

-ЩО *

(PhBOjj,

-ЩО *

Однако, если в молекуле моносахарида отсутствует первичноспиртовая группа, фенилборная кислота образует эфиры по вторичным 2,4-гидр- оксильным группам, которые сближены только при аксиальном расположении.

При нагревании с ангидридом фенилборной кислоты моносахарид реагирует в той конформации, которая имеет аксиальные 2,4-гидроксиль- ные группы, даже если такая конформация является невыгодной. Так, например, а-метил-О-ксилозид 39 реагирует в невыгодной 1С-конформации с образованием 2,4-О-фенилбората XXIX:

Свободные гидроксильные группы в фенилборатах моносахаридов дают обычные производные, такие, как ацетаты, бензоаты, карбанилаты. Однако в условиях реакции метилирования фенилбораты неустойчивы. Фенилбораты легко расщепляются при действии спиртов и воды. Остаток фенилборной кислоты обычно удаляют переэтерификацией бората под Действием 1,3-пропандиола 38. '

Способность сахаров образовывать фенилбораты была использована Для разделения смесей моносахаридов методом хроматографии на бумаге *3.

Эфиры кремневой кислоты. В связи с развитием метода газо-жидкостной хроматографии широкое распространение получили триметилсилильные эфиры моносахаридов, которые в отличие от других производных сахаров достаточно легко летучи. Триметилсилильные эфиры сахаров получают обычно при лействии на моносахарид триметилхлорсилана

и гексаметилдисилазана силилацетамидом 85:и гексаметилдисилазана силилацетамидом 85:в пиридине84 или нагреванием с N-триметил-

и гексаметилдисилазана силилацетамидом 85:

и гексаметилдисилазана силилацетамидом 85:

онон(CH3)3SiCI «ли (CHJaSiNHAc(CH3)3SiCI «ли (CHJaSiNHAcCH2OSI(CH3)3

он

он

(CH3)3SiCI «ли (CHJaSiNHAc

(CH3)3SiCI «ли (CHJaSiNHAc

Jо • .

j^OSltCHjSH.OSitCH,) .

(CH3)3SiO 'll. n^<

OSi(CH3)3

Триметилсилильные эфиры сахаров устойчивы только в сухих апротонных растворителях и легко расщепляются при действии спиртов и воды 66.

РЕАКЦИИ ЗАМЕЩЕНИЯ И ЭЛИМИНИРОВАНИЯ ГИДРОКСИЛЬНОЙ ГРУППЫ И ЕЕ ПРОИЗВОДНЫХ

Реакции замещения и элиминирования гидроксильной группы в химии углеводов играют в настоящее время исключительно важную роль. Именно на основе этих реакций были разработаны методы получения таких важных классов углеводов, как аминосахара и дезоксисахара, этим же путем была осуществлена эпимеризация отдельных спиртовых гидроксилов в молекуле моносахарида. Кроме использования в синтетической практике реакции замещения и элиминирования в ряду сахаров представляют и значительный теоретический интерес.

' Все реакции замещения спиртовой гидроксильной группы и ее производных в химии сахаров являются реакциями нуклеофильного замещения *, протекающими по механизму SN2:

\7.

Y^ + —С—X >- Y---C--X '► Y—С— + X

-/■/\X.

XXX ~

Как известно, реакция нуклеофильного замещения, протекающая по механизму 5^2, всегда сопровождается вальденовским обращением, так как атака аниона Y-, являющегося нуклеофильным агентом, осуществляется с тыла. В переходном состоянии XXX заместители Y и X максимально удалены друг ст друга (исн-дипольное отталкивание аниона Y” и льюисовского основания X). Реакция замещения контролируется пространственными факторами, затрудняющими атаку с тыла. Поэтому замещение легче идет по первичному атому углерода и труднее по вторичному, третичному и неопентильному. Влияние пространственных факторов может быть отчасти преодолено применением высококипящих полярных растворителей (диметилформамид, диметилсульфоксид и т. д.) и более сильных нуклеофильных агентов. Особенно легко в молекуле моносаха

РЕАКЦИИ ДЛМСЩС-Ппл «1 ^vi.wn.....

рида протекают реакции внутримолекулярного нуклеофильного замещения, которые в последнее время интенсивно используются для различных синтетических превращений.

Реакция 1,2-элиминирования (£2) * тесно связана с реакцией нуклеофильного замещения, и часто оба процесса конкурируют между собой. Механизм реакции £2 в общем виде выражается следующей схемой:

XXXIXXXI>С=С< + Y— Z + X>С=С< + Y— Z + Xгде Z.=rH, Hal, SOgl? и др.где Z.=rH, Hal, SOgl? и др.

XXXI

XXXI

>С=С< + Y— Z + X

>С=С< + Y— Z + X

где Z.=rH, Hal, SOgl? и др.

где Z.=rH, Hal, SOgl? и др.

Протеканию реакции по механизму £2 способствуют пространственные факторы, затрудняющие атаку с тыла по атому углерода, несущему заместитель X, поэтому атака аниона Y" направлена на р-замес- титель.

Реакции также способствуют повышение температуры и увеличение основности нуклеофильного агента. Уходящие группы X и Z должны быть максимально удалены друг от друга, как показано на ньюменовской проекции XXXI. Это требование в приложении к шестичленным циклическим системам означает, что реакция 1,2-элиминирования протекает особенно легко, если уходящие группы занимают транс-диаксиальное положение.

РЕАКЦИИ ЗАМЕЩЕНИЯ

Замещение при первичном атоме углерода. Реакции замещения при первичном атоме углерода из-за отсутствия пространственных затруднений протекают очень легко как для производных пираноз и фураноз, так и для ациклических производных моносахаридов. Это позволяет осуществить замену свободной гидроксильной группы непосредственно. Так, например, при действии комплекса (С6Н5О)3Р ■ Вг$ на 1,2;3,4-ди- О-изопропилиден-£>-галактозу первичноспиртовый гидроксил легко замещается на атом брома 100.

Легко происходит также замена первичной гидроксильной группы на атом хлора при действии хлористого сульфурила 86. Однако особенно легко нуклеофильное замещение протекает для соединений, в которых гидроксильная группа заменена более активной функцией, способствую-

цей атаке нуклеофильного агента. К ним относятся сульфоновые эфиры, 1итраты и, в меньшей степени, сульфаты; наиболее активными из них шляются тозилаты и мезилаты, которые и используются в препаративной трактике.

Так, при взаимодействии 2,6-ди-О-тозил-а-метил-О-глюкопиранозида : иодистым натрием в уксусном ангидриде легко происходит замена пер- шчной тозилоксигруппы на атом иода, причем вторичная тозильная •руппа в этих условиях не реагирует 101.

Кроме йодистого натрия 102 часто используется также алюмогидрид лития, который непосредственно восстанавливает первичную сульфо- ноэфирную группу в метильную (см. стр. 259), азид натрия (см. стр. 286) и др. Интересно, что перечисленные выше нуклеофильные агенты, которые достаточно легко реагируют с первичными сульфоноэфирными группами в циклических и ациклических производных сахаров, практически не взаимодействуют с первичной сульфоноэфирной группой при Q в кетозах из-за пространственных затруднений. Эти затруднения вызваны наличием группировки, сходной в стерическом отношении с группировкой неопентильного типа.

Замещение при вторичном атоме углерода в циклических и ациклических производных сахаров. Реакции нуклеофильного замещения при вторичном атоме углерода в силу возрастающих пространственных препятствий и в отличие от реакций замещения при первичном атоме углерода протекают значительно труднее и только с достаточно сильными нуклеофильными реагентами. Так, вторичная тозилоксигруппа в пиранозных производных сахаров инертна по отношению к иодистому натрию 103.

Следует различать три случая нуклеофильного замещения, проходящего по вторичному атому углерода в молекуле моносахарида: замещение в открытой цепи, замещение в моноциклической системе и замещение в бициклической конденсированной системе.

В открытой углеродной цепи взаимодействие с сильными нуклеофильными агентами протекает достаточно легко. Так, например, при действии иодметилата трифенилфосфита на 1,6-ди-О-бензоил-3,4-О-изопропилиден- D-маннит происходит гладкое замещение двух ОН-групп на атомы иода 104.

CHgOCOPhCHgOCOPhCHtOCOPbCHtOCOPb(pho),P-CH3l(pho),P-CH3lCH2OCOPhCH2OCOPhCH2OCOPhCH2OCOPh

CHgOCOPh

CHgOCOPh

CHtOCOPb

CHtOCOPb

(pho),P-CH3l

(pho),P-CH3l

CH2OCOPh

CH2OCOPh

CH2OCOPh

CH2OCOPh

Так же гладко, хотя и с меньшей легкостью, идет замещение вторичной тозилоксигруппы на атом иода при реакции с иодистым натрием 10®. Замещение тозилоксигруппы в открытой цепи происходит даже при действии такого сравнительно слабого нуклеофильного агента, как бензоат натрия, только для этого требуются более жесткие условия — нагревание

в диметилформамиде. Эта реакция представляет серьезный интерес, так как приводит к производному сахара с обращенной конфигурацией у одного углеродного атома, как это видно на примере тозилата XXXII Ы6:

PhCOONa.PhCOONa.С^СКСН,

PhCOONa.

PhCOONa.

Н3СН,СН3СН,С- — OCOPh

Н3С

Н,С

Н3С

Н,С

СИ,

хххшхххшPhCOONaPhCOONaXXXIVXXXIVВ моноциклических системах определенное влияние на ход замещения оказывает размер цикла. Значительно легче, чем в открытой цепи, протекает замещение в пятичленном цикле, в то время как в шестичленном цикле эта же реакция проходит значительно труднее . Так, например, при действии бензоата натрия на З-О-мезильное производное XXXIII происходит гладкая замена мезилоксигруппы 107 и образуется производное D-рибозы XXXIV.

хххш

хххш

PhCOONa

PhCOONa

XXXIV

XXXIV

Однако наибольший интерес для химии сахаров представляют реакции нуклеофильного замещения в шестичленном пиранозном кольце. Эти реакции протекают достаточно трудно и только с применением сильных нуклеофильных агентов, таких, например, как иодметилат трифенил- фосфита 108.

(PhO)3P-CH3l(PhO)3P-CH3l

(PhO)3P-CH3l

(PhO)3P-CH3l

Особый интерес представляет нуклеофильное замещение тозилатов и мезилатов в пиранозах на бензоилоксигруппу при действии бензоата натрия, поскольку эта реакция позволяет получать моносахариды с обращенной конфигурацией у заданного углеродного атома. Такое замещение долгое время не удавалось осуществить, и только применение в качестве растворителя диметилформамида и продолжительное нагревание при высокой температуре привело к успеху.

Так, при взаимодействии 2,3-ди-0-бензоил-4,6-ди-0-мезил-а-метил-0- галактозида с бензоатом натрия в диметилформамиде протекает замещение обеих мезилоксигрупп, из которых одна является первичной, а вторая — вторичной аксиальной, и образуется производное D-глюкозы 10®.

рьсорьсоСНоОСОРЬСНоОСОРЬPhCOOPhCOOPhCOO осн*PhCOO осн*

рьсо

рьсо

СНоОСОРЬ

СНоОСОРЬ

PhCOO

PhCOO

PhCOO осн*

PhCOO осн*

Известно, что нуклесфильное замещение аксиального заместителя в шестичленном цикле протекает легче, чем экваториального. Однако совсем недавно показано, что замещение экваториальной мезилоксигруппы также удается форсировать, применяя жесткие условия, как, например, в случае а-метил-2,3-ди-О-бензоил-4,6-ди-О-мезил-О-глюкозида по:

Аналогично удалось заменить экваториальную тозилоксигруппу в производном D-глюкозы XXXV, причем с высоким выходом образуется производное D-аллозы ш:

X^XVX^XV

X^XV

X^XV

Интересно, что в реакцию замещения вступает только р-аномер XXXV, в то время как а-аномер не реагирует вообще. Это, по-видимому, •объясняется 1,3-диаксиальным взаимодействием атакующего бензоат-анио- на с аксиальной бензоилоксигруппой при Ср Значительно легче реакция замещения тозилоксигруппы в производных сахаров протекает при действии бензоата тетрабутиламмония, который является сильным нуклеофильным агентом 1U.

Если пространственные затруднения, возникающие в моноцикличе- ских системах, удается преодолеть, изменяя условия реакции, то в случае производных с бициклическими конденсированными системами, которые широко используются в химии углеводов, возникают дополнительные пространственные затруднения, ограничивающие возможности замещения. Как известно, заместители в бициклических конденсированных системах могут быть направлены внутрь пространства, находящегося между циклами (эндо-заместители), и наружу (экзо-заместители). Атаке нуклеофильного агента открыты только углеродные атомы, связанные с эндо-заместителями, тогда как экзо-заместители экранированы с тыла вторым циклом и в реакцию замещения не вступают.

Так, например, дитозилат диангидро-О-маннита XXXVI, содержащий две эндо-тозилоксигруппы, легко вступает в реакцию замещения при действии йодистого натрия И2:

XXXVIXXXVI1

В то же время дитозилат диангидро-£-идита XXXVII, имеющий две тозилоксигруппы в экзо-положении, в реакцию замещения с иодистым натрием не вступает вообще 112. Тот же пространственный запрет наблюдался при попытках заменить гидроксильную группу, занимающую экзоположение, на атом иода действием такого сильного нуклеофильного агента, как иодметилат трифенилфосфита 10°.

Гидроксильная группа при С3 в соединении XXXVIII находится в экзо-положен и и и поэтому в реакцию замещения не вступает. Переход от соединения XXXVIII к моноциклическому производному XXXIX, не затрагивающий пространственное расположение заместителей, устраняет экранирующее действие второго цикла, и соединение XXXIX гладко вступает в реакцию нуклеофильного замещения 108:

Внутримолекулярное замещение (образование ангидросахаров). Реакции внутримолекулярного замещения широко используются в синтетической химии сахаров. На их основе разработаны эффективные методы получения аминосахаров (см. гл. 9), дезоксисахаров (см. гл. 8) и т. д. Роль нуклеофильного агента в такого рода реакциях играет алкоксианион, образующийся из гидроксильных групп моносахарида под действием щелочи, а роль замещаемой функции, так же как и в реакциях межмолекулярного нуклеофильного замещения, выполняют обычно тозилоксигруппа, мезилоксигруппа, атом галоида, нитратная или сульфатная группы. Соединения, содержащие в качестве замещаемой функции галоид, нитратную или сульфатную группы, не получили широкого синтетического применения. Однако при работе с такого рода соединениями необходимо иметь в виду их склонность к внутримолекулярному замещению, поскольку эти реакции протекают обычно легко и в мягких условиях. Реакция внутримолекулярного замещения приводит к образованию окисного кольца (ангидроцикла), размер которого зависит от расстояния между гидроксильной группой и замещаемой функцией. В углеводах обычно наиболее

легко замыкаются трех- и пятичленные циклы, шестичленные циклы замыкаются несколько труднее. Поскольку моносахариды являются полигидроксильными соединениями, то обычно в случае реакции внутримолекулярного замещения существует несколько возможностей для замыкания цикла, причем постоянно конкурируют кинетический и термодинамический факторы. Этот вопрос специально изучался на ациклических полигидроксильных соединениях 113. Было показано, что при замещении первичной тозилоксигруппы, как, например, в тозилате XL, возможности замыкания трехчленного и пятичленного циклов примерно равновероятны (кинетический фактор). Однако изомер с пятичленным ангидроциклом более устойчив, и при продолжительном действии основания равновесие сдвигается в его сторону (термодинамический фактор).

TsOCH2Н2С. Н2С1

>0

—он- /—он

CH3ONa

ОНОН

сн3сн3 сн3

XL

В случае вторичной тозилоксигруппы, как, например, в соединении XLI, предпочтительно замыкается трехчленный ангидроцикл, т. е. преобладает кинетический фактор.

СН20НН2С.

О.

TsO- z

СН2ОНСН2ОНCH3ONa.

СН2ОН

СН2ОН

СН2ОН XLI

Для циклических производных моносахаридов замыкание нового цикла может проходить, как показано ниже (XLII—XLV):

XL гаXL га

XL га

XL га

Естественно, что случаю, представленному формулой ХЕШ, есть аналогия в ряду фураноз, и, наоборот, для XLV есть аналогии в ряду пираноз. Естественно также, что в соединениях XLII и XLIV атакующая группа (гидроксил) и уходящая группа (тозилоксигруппа) могут взаимно меняться местами. Для реализации внутримолекулярного замещения важен только один фактор — возможность атаки с тыла по атому углерода, несущего замещаемую группу. На практике обычно предварительно защищают все другие гидроксильные группы, способные принять участие в реакции, и тогда замещение протекает однозначно. Так, например, при получении 2,3-ангидросахаров гидроксильные группы при С4 и С, закры-

вают бензилиденовой группой, как, например, в производном D-глюкозы XLVI 1М:

XLV1XLV1CH3ONaCH3ONa

XLV1

XLV1

CH3ONa

CH3ONa

Свойства и другие методы получения ангидросахаров см. стр. 162.

РЕАКЦИИ ЭЛИМИНИРОВАНИЯ

C(SO2C2H5hII снC(SO2C2H5hII сн—он-—онСН2ОН—он-—онСН2ОНРеакции элиминирования, проходящие по ^-механизму, в результате которых образуются непредельные соединения, в последнее время нашли применение в синтетической химии углеводов, поскольку введение двойной связи в молекулу моносахарида позволяет осуществить ряд превращений и синтезировать труднодоступные производные моносахаридов. Если стереохимия заместителей и конформация молекулы удовлетворяют требованиям, необходимым для механизма Е2 (см. стр. 15 ), то элиминирование протекает очень легко. Так, например, сульфоны сахаров 11в, образующиеся при окислении меркапталей органическими надкислотами, уже в слабокислой среде отщепляют гидроксильную Труппу у С2. .

C(SO2C2H5h

II сн

C(SO2C2H5h

II сн

—он

-—он

СН2ОН

—он

-—он

СН2ОН

Н —C(SO2C2H3)2

Р-—он

НО—-

-—он

-—он

СН2ОН

Еще легче протекает элиминирование в случае ацетатов сульфонов; яри этом отщепляется уксусная кислота ш. Элиминирование уксусной кислоты из ацетатов нитроспиртов, гладко образующихся при конденсации альдоз с нитрометаном, проходит легко уже в нейтральной среде; так, при нагревании соединения XLVII с твердым бикарбонатом натрия в бензоле 117 гладко образуется нитроолефин XLVIII:

H-pCHNO2H-pCHNO2ОАсОАсАСО—-АСО—-NaHCO3NaHCO3CHNO» II снАСОCHNO» II снАСО

H-pCHNO2

H-pCHNO2

ОАс

ОАс

АСО—-

АСО—-

NaHCO3

NaHCO3

CHNO» II сн

АСО

CHNO» II сн

АСО

-—ОАс-—ОАс-—ОАс-—ОАсСН2ОАсСН2ОАсXLV11XLV11-—ОАс-—ОАС/ СН2ОАсXLVIH-—ОАс-—ОАС/ СН2ОАсXLVIH

-—ОАс

-—ОАс

-—ОАс

-—ОАс

СН2ОАс

СН2ОАс

XLV11

XLV11

-—ОАс

-—ОАС

/ СН2ОАсXLVIH

-—ОАс

-—ОАС

/ СН2ОАсXLVIH

Так же легко, как и в открытой цепи, протекает элиминирование з циклических производных сахаров 118’ 118, в результате чего образуются производные сахаров с двойной связью в цикле:

no2no2

no2

no2

Интересным примером, подтверждающим необходимость транс-расположения заместителей при реакции элиминирования, является получение А м-производного XLIX из эфира £)-галактуроновой кислоты при действии метилата натрия 12°:

XLKXLK

XLK

XLK

Действительно, в исходном эфире гидроксильная группа при С4 и атом водорода при С5 /пранс-диаксиальны, поэтому элиминирование молекулы воды проходит очень легко, в то время как для соответствующего эфира £)-глюкуроновой кислоты элиминирование не происходит.

Приведенные выше примеры иллюстрируют элиминирование молекулы воды или кислоты (в случае О-ацильных производных) с отщеплением протона от p-углеродного атома. Однако для моносахаридов известно достаточно много примеров, когда элиминирование протекает с отщеплением электроотрицательного заместителя, находящегося у р-углеродного атома.

Так, например, 2-О-тозил-3-иод-3-дезокси-4-О-бензил-р-метил-£-кси- лопиранозид при нагревании с иодистым натрием в ацетоне 121 гладко превращается в А 2,3-производное L:

NaJ >-NaJ >-

NaJ >-

NaJ >-

В рассмотренных выше реакциях элиминирование протекало или в мягких условиях, или в условиях нуклеофильного замещения. Однако известно немало случаев, когда для форсирования реакции элиминирования приходится применять жесткие условия, а именно использовать щелочь и проводить реакцию при нагревании. При этом другие гидроксильные группы моносахарида должны быть защищены, как, например, в случае З-О-тозилата диизопропилиден-.О-глюкозы 122 LI:

ы

Из приведенных данных видно, что реакции замещения и элиминирования гидроксильных групп и их производных играют важную роль в синтетической химии углеводов, так как открывают пути для получения самых разнообразных производных моносахаридов.

ПРОСТЫЕ ЭФИРЫ МОНОСАХАРИДОВ

Из простых эфиров углеводов наибольшее значение имеют метиловые, бензиловые, тритиловые эфиры, а также ангидросахара, являющиеся внутренними простыми эфирами. Все эти эфиры различаются по свойствам и поэтому применяются для различных целей. Метиловые эфиры сахаров, как наиболее устойчивые соединения, применяются главным образом при установлении строения углеводов, тогда как бензиловые и тритиловые эфиры используются в синтетической химии сахаров для временной защиты гидроксильных групп. Ангидросахара, главным образом а-окиси, также играют важную роль в синтетической химии углеводов, поскольку окисный цикл легко раскрывается в условиях реакции нуклеофильного замещения.

Метиловые эфиры. Метиловые эфиры моносахаридов представляют значительный интерес по двум причинам. Во-первых, некоторые частично метилированные сахара широко распространены в природе и входят в состав многих полисахаридов, сердечных гликозидов, антибиотиков и других природных соединений. Во-вторых, метиловые эфиры сахаров сыграли и продолжают играть исключительно важную роль при установлении строения углеводов, особенно олиго- и полисахаридов (см. стр. 433, 494). Большая часть метиловых эфиров различных моносахаридов была синтезирована в тридцатые годы нашего столетия именно в связи с установлением строения полисахаридов, а к настоящему времени известно уже большинство метиловых эфиров важнейших моносахаридов.

Особенно ценно, что методы метилирования отличаются стандартностью условий и пригодны для самых различных типов углеводов. Для получения метиловых эфиров сахаров применяется иодистый метил или диметилсульфат в присутствии сильного основания в подходящем растворителе. Известны следующие методы метилирования, отличающиеся комбинацией реагентов и растворителей.

Метод Пурди — Ирвина 123 — исторически самый первый метод метилирования сахаров. Состоит в обработке моносахарида иодистым метилом в присутствии окиси серебра в течение 20—40 ч при температуре кипения йодистого метила, который одновременно служит растворителем. Хотя метод очень прост, возможности его ограничиваются тем, что реакция проводится в гетерогенной среде и исходный моносахарид плохо растворим в иодистом метиле. Кроме того, метод неудобен из-за большого расхода окиси серебра, которая к тому же часто проявляет окисляющее действие, приводящее к побочным процессам. Гликозидный гидроксил перед метилированием по методу Пурди — Ирвина рекомендуется защищать, поскольку именно он подвергается окислению в первую очередь. В настоящее время этот метод применяется обычно только в тех случаях, когда необходимо довести до конца метилирование уже частично прометилиро- ванного моносахарида.

Метод Хеуорса 124 заключается в обработке моносахарида диметилсульфатом в присутствии 30%-ного водного раствора едкого натра при комнатной температуре или при охлаждении. Реакция протекает за 50— 60 мин, однако при обработке полисахаридов исчерпывающего метилирования достичь не удается. Метод прост и получил очень широкое распространение. Побочные реакции связаны с действием щелочи (см. стр. 97)

и окислением под влиянием кислорода воздуха, которое особенно сильно проявляется в щелочной среде. Для уменьшения этих побочных реакций метилирование обычно проводят в атмосфере азота и при охлаждении.

Метод Маскэта 125 представляет вариант известного из органической химии метода синтеза простых эфиров из галоидного алкила и алкоголята. Для получения алкоголятов сахаров (сахаратов) Маскэт предложил использовать натрий в жидком аммиаке. После удаления аммиака сахараты суспендируют в инертном растворителе и обрабатывают иодистым метилом. В настоящее время метилирование проводят непосредственно в жидком аммиаке без выделения сахаратов 126. Метод обычно применяется в сочетании с методом Хеуорса в том случае, когда необходимо провести дометилирование уже частично метилированного сахара. Из-за необходимости работать с жидким аммиаком и отсутствия особых преимуществ перед методом Пурди — Ирвина этот метод широкого распространения не получил.

Метод Куна 127'13П — новый и очень эффективный метод метилирования. Состоит в обработке сахара иодистым метилом или диметилсульфатом в диметилформамиде в присутствии окиси серебра или окиси бария. Метилирование в диметилформамиде благодаря высокой растворяющей способности этого растворителя протекает очень энергично. Однако диметилформамид дает с солями серебра устойчивый комплекс, что сильно затрудняет выделение из реакционной смеси продуктов метилирования; это, по-видимому, является главным недостатком метода. В последнее время вместо диметилформамида предложено использовать диметилсульфоксид 13°, что сильно упростило выделение метилированного сахара, тогда как эффективность метилирования осталась высокой.

Описанные методы дают возможность провести полное метилирование. Избирательного метилирования, даже применяя рассчитанные количества метилирующего агента, достичь обычно не удается, так как различия в реакционной способности гидроксильных групп в столь жестких условиях реакции проявляются слабо. Повышенной активностью отличается только гликозидный гидроксил, который и метилируется в первую очередь. Из спиртовых гидроксильных групп наиболее активны первичноспиртовый гидроксил и гидроксил при втором углеродном атоме 1М.

Для получения частично метилированных производных обычно используют соответствующим образом защищенные моносахариды, защитные группировки с которых удаляют после метилирования. Синтез частично метилированных сахаров является сложной проблемой, сходной с проблемой синтеза частично замещенных производных сахаров, необходимых для синтеза олигосахаридов (см. гл. 17).

В отличие от сложных эфиров сахаров метиловые эфиры являются очень устойчивыми соединениями — обстоятельство, которое сделало их подходящими для установления строения углеводов и мало пригодными для синтетического использования. Деметилирование в ряду сахаров представляет определенные трудности. До самого последнего времени оно проводилось действием бромистоводородной кислоты в уксусном ангидриде при нагревании 132, однако в этих условиях сахар претерпевает сильную деструкцию. Недавно показано, что деметилирование легко протекает при действии треххлористого бора 133 в хлористом метилене. Этот метод, по-видимому, получит широкое применение.

Бензиловые эфиры *. Бензиловые эфиры представляют существенный интерес для синтетической химии углеводов, так как О-бензильная группировка устойчива в щелочной и достаточно устойчива в кислой среде,

но легко снимается при каталитическом гидрировании над палладием в нейтральной среде 135:

IH2/Pd I

Н—С—О—CH2Ph ' И—С—ОН

II

Получение бензиловых эфиров в принципе не отличается от рассмотренного выше получения метиловых эфиров и состоит во взаимодействии моносахарида с бромистым или хлористым бензилом в присутствии порошкообразного едкого натра при нагревании 136. Однако добиться исчерпывающего бензилирования этим методом в некоторых случаях не удается. Значительно лучшие результаты дает действие бромистого бензила в диметилформамиде в присутствии окиси серебра или окиси бария, а также нагревание с хлористым бензилом в присутствии гидрида натрия 137.

Число бензильных групп в молекуле моносахарида легко может быть определено с помощью УФ-спектроскопии 187. Так же, как и при получении метиловых эфиров, в реакцию бензилирования вступают все свободные гидроксильные группы моносахарида.

Для получения частично бензилированных сахаров остальные гидроксилы необходимо временно защищать группировками, устойчивыми к нагреванию со щелочью; лучше всего для этих целей подходит алкилиденовая группировка (см. стр. 168).

Для снятия бензильной защиты кроме каталитического гидрирования иногда применяют кипячение с никелем Ренея в спирте или восстановление металлическим натрием в спирте 134. Бензильная группа обычно устойчива к действию слабых кислот, но при продолжительном нагревании с водными растворами минеральных кислот происходит постепенное отщепление бензильного остатка. Значительно легче отщепляется бензильная группа при ацетолизе 138.

Тритиловые эфиры *. Тритиловые (трифенилметиловые) эфиры имеют большое значение в синтетической химии углеводов, главным образом для специфической защиты первичной гидроксильной группы. В отличие от метиловых и бензиловых эфиров, где избирательнее действие реагента практически не проявляется, тритилированию предпочтительно подвергается первичная спиртовая группа:

ТгС1; С6Н5МТгС1; С6Н5Монон

ТгС1; С6Н5М

ТгС1; С6Н5М

он

он

Тритиловые эфиры получают при действии па моносахарид трифенил- хлорметана в пиридине при комнатной температуре или при непродолжительном нагревании. В этих условиях скорость тритилирования первичной спиртовой группы в D-галактозе 140 в 225 раз больше, чем скорость тритилирования гидроксила у С3, что объясняется, очевидно, пространственными факторами, поскольку тритильная группа очень объемиста. Однако при продолжительном нагревании с тритилхлоридом вторичные гидроксильные группы постепенно вступают в реакцию. Исключениями являются D-рибоза и D-ликсоза, которые при тритилировании в обычных условиях дают ди-О-тритильные производные по вторичным гидроксиль-

* ОЗзор см.13®.

11 -593

ным группам. В таких случаях для получения тритильных производных по первичной спиртовой группе рекомендуется тритилировать меркапталь моносахарида, а затем снимать меркаптогруппу действием хлористой, ртути 141.

TrCITrCIСН3ОТгСН3ОТг•СЬЦЗСуНзВ но— но—

TrCI

TrCI

СН3ОТг

СН3ОТг

-—он сн,он

Тритильная группировка устойчива к действию оснований, но легко отщепляется в кислой среде. Обычно для снятия тритильной группы используют бромистый водород в ледяной уксусной кислоте при охлаждении 142 или хлористый водород в хлороформе при охлаждении ыз. Очень хорошие результаты дает также каталитическое гидрирование над платиной или палладием 144. С препаративной точки зрения проще всего снимать тритильную группу нагреванием с разбавленной уксусной кислотой 146.

■ Тритиловые эфиры оказываются незаменимыми соединениями в тех случаях, когда необходимо провести какую-либо реакцию по первичной спиртовой группе, как, например, при синтезе 5-О-метил-Т-арабинозы148:

В последнее время синтетическое значение тритиловых эфиров значительно расширилось в связи с открытием их способности непосредственно- вступать в реакцию гликозилирования с образованием олигосахаридов 147 (см. стр. 466). ■

Ангидросахара *. Ангидросахарами называются внутренние простые эфиры сахаров, имеющие дополнительный цикл с гетероатомом кислорода. Их можно рассматривать как продукты отщепления молекулы воды от моносахарида, откуда и произошло название ангидросахара. Производные моносахаридов, в которых ангидроцикл включает гликозидный гидроксил, называются ангидридами сахаров или гликозанами. По своим свойствам они близки к гликозидам и поэтому описываются в другой главе (см. гл. 6).

Ангидросахара могут быть как моно-, так и бициклическими, что зависит от строения моносахарида или его производного, в котором замыкается ангидрокольцо. Наиболее хорошо известны ангидросахара с трехи пятичленными ангидрокольцами, например, 2,3-ангидро-а-метил-О-ман- нозид LI и 3,6-ангидро-а-метил-О-глюкопиранозид LII. Для близких к ангидросахарам соединений — ангидрополиолов — известны структуры.

с шестичленным кольцом, как, например, в природном ангидрополиоле — полигалите LIII:

Общим методом синтеза ангидросахаров, пригодным для получения производного с ангидроциклом любого размера, является метод, основанный на внутримолекулярной реакции нуклеофильного замещения. Этим путем, используя в качестве исходных соединений тозилаты и мезилаты моносахаридов, было получено большинство ангидросахаров. Примером синтеза такого рода является получение 3,4-ангидро-6-дезокси-0-метил- D-галактозида 148 LIV:

CH3ONaCH3ONa

CH3ONa

CH3ONa

Широко распространен также метод получения пяти- и шестичленных ангидропроизводных сахаров, в основе которого лежит внутримолекулярное присоединение одной из гидроксильных групп к активированной двойной связи. В этой реакции используются такие соединения, как непредельные сульфоны сахаров 15°, непредельные нитрополиолы 151 и непредельные альдоновые кислоты15а. Подобного рода соединения легко циклизуются в слабощелочной среде с образованием ангидропроизводных, которые далее могут быть превращены в ангидросахара (ан гидро нитрополиолы — по реакции Нэфа, ангидрокислоты — восстановлением их эфиров и лактонов и т..д.). • . .

Известно также несколько частных примеров получения ангидросахаров при дезаминировании аминосахаров действием азотистой кислоты (см. стр. 271) или при бромолизе 2-иод-2-дезоксигликозидов 1ЬЗ:

п*п*

п*

п*

Для синтеза близких к ангидросахарам пяти- и шестичленных ангид- шолиолов применяется восстановление ацетобромсахаров алюмогидри- •м лития 154, обессеривание тиогликозидов никелем Ренея 155 и катали- ческое гидрирование 1,2-гликозеенов 156. Так, например, при катали- ческом гидрировании тетраацетата 1,2-глюкозеена с последующим сияем ацетильных групп получены природные ангидрогекситы — стирацит V и полигалит LI1I:

Кроме того, некоторые ангидрополиолы могут быть получены прямой .Адрата цией полиолов при действии водоотнимающих агентов. Так, гревалие £)-маннита 137 с H2SO4 дает 1,4;3,6-диангидро-£)-маннит LVI:

•н*-н2о•н*-н2осн2он но—

•н*

-н2о

•н*

-н2о

но—-

-—он

-—он

СН2ОН

Замыкание ангидрокольца в циклических производных сахаров, результате которого образуется бициклическая конденсированная систе- а, вносит напряжение в структуру молекулы и поэтому сказывается а свойствах полуацетального кольца моносахарида. Ярким примером акого влияния является уменьшение устойчивости гликопиранозидов екоторых 3,6-ангидросахаров. В условиях кислотного гидролиза метил- ликопиранозиды более устойчивы, чем соответствующие фуранозиды :м. стр. 208), однако для 3,6-ангидрогликозидов эта закономерность бращается. Так, в условиях получения гликопиранозидов, т. е. при агревании с хлористым водородом в метаноле, 3,6-ангидро-<х-метил-£)-глю- опиранозид 158 гладко превращается в фуранозид LVII:

онон

он

он

.А в случае 3,6-ангидро-р-метил-£)-галактопиранозида, где замыкание эуранозного цикла невозможно по пространственным соображениям, про- юходит образование ацеталя 138 LVIII.

ононСН3ОН;НСН3ОН;Н

он

он

СН3ОН;Н

СН3ОН;Н

Свойства самого ангидроцикла .зависят от его размера. Если сравнительно слабо напряженные пяти- и шестичленные ангидроциклы представляют собой устойчивые системы, напоминающие по свойствам обычные простые эфиры, то трехчленный ангидроцикл, подобно другим «-окисям, легко раскрывается при атаке нуклеофильного реагента по схеме:

R+Y“R+Y“Y—Y—-OR-OR

R+Y“

R+Y“

Y—

Y—

-OR

-OR

Как известно, раскрытие «-окисного цикла может приводить к образованию двух продуктов реакции, поскольку атака нуклеофильного агента возможна по обоим атомам углерода и сопровождается обращением конфигурации у углеродного атома, подвергающегося атаке реагента. Вследствие высокой реакционной способности «-ангидросахара нашли широкое применение в синтетической химии углеводов. Возможные пути их синтетического использования изображены на следующей схеме:

Р+ + Т°Н СНз°Т . 1-ОН RS-+- ч-он . -1-он R+-ЮН СН3О+ .-1-он PS-+Р+ + Т°Н СНз°Т . 1-ОН RS-+- ч-он . -1-он R+-ЮН СН3О+ .-1-он PS-+R2Mfijb^ONaRSNaR2Mfijb^ONaRSNa

Р+ + Т°Н СНз°Т . 1-ОН RS-+- ч-он . -1-он R+-ЮН СН3О+ .-1-он PS-+

Р+ + Т°Н СНз°Т . 1-ОН RS-+- ч-он . -1-он R+-ЮН СН3О+ .-1-он PS-+

R2Mfijb^ONaRSNa

R2Mfijb^ONaRSNa

Так, при действии на «-ангидросахара метилата натрия в абсолютном метаноле образуются частично метилированные сахара (некоторые из них встречаются в природе). Раскрытие ангидроцикла меркаптидами щелочных металлов с последующим обессериванием над никелем Ренея или действием реактива Гриньяра с последующим гидрогенолизом атома иода, а также непосредственное раскрытие окисного цикла действием алюмогидрида лития или каталитическим гидрированием является основой ряда методов получения дезоксисахаров. Раскрытие окисного цикла гладко протекает при действии аммиака, различных аминов, а также азида натрия, что представляет значительный интерес для синтеза аминосахаров. И, наконец, раскрытие окисного цикла магнийорганическими реагентами приводит к разветвлению углеродной цепи моносахарида.

Поскольку в общем случае из «-ангидросахаров могут образоваться два изомерных продукта реакции, первостепенное значение приобретает выяснение факторов, влияющих на направление раскрытия «-окисного цикла. Наибольший интерес представляет очень часто встречающийся случай — раскрытие «-окисного кольца, сконденсированного с пиранозным циклом, поскольку конформация последнего сказывается на направлении раскрытия «-окиси.

Пиранозный цикл, сконденсированный с трехчленным ангидрокольцом, имеет конформацию полукресла (см. стр. 46).

Две полу кресловидные конформации «-ангидропиранозидов находятся в равновесии (Hl ^ 1Н), если этому не препятствует дополнитель-

й цикл, жестко фиксирующий одну из конформаций. Раскрытие <х-окис- о кольца нуклеофильным реагентом протекает с образованием диакси- ьного продукта раскрытия; при этом предполагается, что в процессе укрытия окиси конформация ангидропроизводного не изменяется 159.

принять более устойчивые кон-принять более устойчивые кон-не имеет значения для результатане имеет значения для результатаПродукты реакции могут затем

принять более устойчивые кон-

принять более устойчивые кон-

не имеет значения для результата

не имеет значения для результата

>рмации, но такой переход уже

акции.

Таким образом, для предсказания направления раскрытия <х-окис- го цикла необходимо выяснить, в какой предпочтительной конформации [Ходится исходный ангидросахар. В случае конформационного равно- сия образуется смесь двух изомерных продуктов раскрытия, причем : соотношение определяется не только содержанием каждого из конфор- :ров исходного соединения в равновесной смеси, но и их реакционной юсобностью. Если конформация ангидросахара закреплена дополни- льным циклом, как, например, для 4,6-О-бензилиденовых производных, । раскрытие окисного кольца протекает однозначно, как, например, [я О-алло-конфигурации:

'он осн3'он осн3

'он осн3

'он осн3

1И для О-лшнно-конфигурации:

Таким образом, с учетом данных конформационного анализа нахо- ит объяснение эмпирическое правило Рейхштейна для направления аскрытия а-окисного цикла в бензилиденовых производных 2,3-ангид- огексопиранозидов Л-ряда: нуклесфильный агент раскрывает кольцо С2, если окисный цикл в проекционной формуле Э. Фишера располо- шн спр ава, и у С3, если цикл расположен слева 16°..

Закономерности, управляющие раскрытием а-окисей в фуранозных роизводных моносахаридов менее ясны. На примере ангидрорибопира-

.нозидов 1в1^ 162. показано, что при раскрытии 2,3-ангидрофуранозидов реагент атакует преимущественно С3.

Если в образовании «-окисного цикла принимает участие первичный углеродный атом, как в случае 5,6-ангндропроизводных гексофураноз, атака нуклеофильных реагентов направлена именно на этот пространственно более доступный атом, как, например, при раскрытии 1,2-О-изо- пропилиден-5,6-ангидро-£)-глюкофуранозы 183’ ш:

Изложенные закономерности раскрытия «-окисей не соблюдаются при каталитическом гидрировании ангидропроизводных над скелетным никелем, так как механизм каталитического гидрирования принципиально отличается от раскрытия окисей по механизму SN2. Известно, например, что 2,3-ангидро-4,6-О-бензилиден-«-метилгексопиранозиды при гидрировании обычно дают смесь обоих продуктов раскрытия независимо ют конфигурации ангидроцикла165. Интересным случаем раскрытия •а-окиси является миграция ангидроцикла. В основе реакции лежит внутримолекулярное раскрытие окисного кольца:

Если стереохимия ангидросахара удовлетворяет требованиям нуклеофильного замещения, то миграция окисного кольца протекает особенно легко. При этом процесс миграции может повторяться неоднократно, что в конечном итоге приводит к изменению конфигурации сразу нескольких атомов углерода. Так, например, при действии щелочи на 2-0-тозил- 1,6;3,4-диангидро-Р-галактозу LIX происходит образование 3,4;1,6-диан- гидро-О-альтрозы LX, которая далее превращается в 2,3;1,6-диангидро- £>-маннозу LXI 1в6. Процесс, очевидно, протекает по следующей схеме:

LXILXILXLX

LXI

LXI

LX

LX

Направление миграции окисного цикла определяется термодинамическим фактором и всегда приводит к образованию более устойчивой

структуры. Так, если в молекуле 2,3- или 3,4-ангидросахара имеется незамещенный первичноспиртовый гидроксил, то конечным продуктом миграции всегда является 3,6-ангидропроизводное с пятичленным окисным циклом 167.

ЦИКЛИЧЕСКИЕ АЦЕТАЛИ И КЕТАЛИ САХАРОВ (алкилиденовые производные)

Циклические ацетали и кетали сахаров играют важную роль в синтетической химии углеводов и широко используются для специфической защиты одновременно двух и более гидроксильных групп. Алкилиденовые производные образуются при взаимодействии моносахаридов или их производных с альдегидами или кетонами в присутствии кислых катализаторов. При этом одна молекула карбонильного соединения конденсируется сразу с двумя гидроксильными группами моносахарида:

н—с—онн—с—онн—с—он Iн—с—он I*он2н—с—о—н—с—онI*он2н—с—о—н—с—онIоон—с—о—нн—с—о—н

н—с—он

н—с—он

н—с—он I

н—с—он I

*он2

н—с—о—

н—с—он

I

*он2

н—с—о—

н—с—он

I

о

о

н—с—о—н

н—с—о—н

Процесс является обратимым и сдвигается в сторону алкилиденового производного только при избытке карбонильного соединения. Реакция сахаров с альдегидами и кетонами находится под строгим контролем стереохимических факторов, и поэтому далеко не всякая пара гидроксильных групп моносахарида способна реагировать с карбонильным соединением. Действительно, поскольку нормальное расстояние между атомами кислорода в ацетальной группировке составляет около 2,34 А, то в реакцию могут вступать только те пары гидроксильных групп, которые достаточно сближены (до —3 А), или те, которые могут быть сближены без резкого искажения конформации молекулы.

Алкилиденовые производные сахаров проявляют все свойства обычных ацеталей и кеталей. Они устойчивы в нейтральной и щелочной средах, но легко расщепляются с выделением исходного моносахарида при кислотном гидролизе, алкоголизе и ацетолизе. Наиболее широкое распространение в синтетической химии углеводов получили продукты конденсации моносахаридов с ацетоном (изопропилиденовые производные) и бензальдегидом (бензилиденовые производные). Несмотря на принципиальное сходство, эти два типа алкилиденовых производных иногда довольно существенно различаются по своим химическим свойствам, что позволяет по-разному использовать их в синтетической практике.

ИЗОПРОПИЛИДЕНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ

Изопропилиденовые производные образуются при конденсации моносахаридов или их производных с ацетоном, который одновременно служит растворителем и присутствует в большом избытке; в качестве

катализатора используются сильные минеральные кислоты (обычно серная или фосфорная) или хлористый цинк 169. Реакция протекает при комнатной температуре за несколько часов.

В тех случаях, когда воздействие кислых агентов нежелательно, ацетонирование моносахаридов проводят, применяя в качестве водоотнимающего средства безводный сульфат меди. В этих условиях реакция идет довольно медленно, обычно несколько суток 17°.

Для снятия изопропилиденового остатка обычно применяют кратковременное нагревание с Р’о-ной минеральной кислотой 171, с кислотой в водном метаноле 10°, с разбавленной уксусной кислотой 172 или нагревание с ионообменной смолой в Н+-форме 173. В этих условиях проходит полный гидролиз всех изопропилиденовых остатков, имеющихся в молекуле.

Однако если кислотный гидролиз проводить при комнатной температуре, то удается осуществить и избирательное отщепление изопропилиденовых групп, поскольку в мягких условиях они часто проявляют различную устойчивость к гидролизу. Этот вопрос подробнее будет рассмотрен позже, после выяснения стереохимических требований к реакции ацетонирования и типов изопропилиденовых производных, которые могут при этом образовываться.

Изопропилиденовые производные сахаров, как правило, имеют пятичленный диоксолановый цикл и значительно реже — шестичленный л-ди- оксановый. Диоксолановый цикл является наименее напряженным из всех насыщенных кислородсодержащих гетероциклических колец и поэтому легко образуется при наличии двух сближенных гидроксилов <х-гли- кольной группировки. лг-Диоксановый цикл замыкается с меньшей легкостью, поскольку одна из метильных групп в нем занимает аксиальное положение. Для замыкания м-диоксанового цикла необходимо наличие двух сближенных 1,3-гидроксильных групп. Диоксолановый цикл обычно образуется при ацетонировании ациклических производных сахаров, тогда как циклические формы моносахаридов дают изопропилиденовые производные обоих возможных типов, как, например, в случае 2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-а-метил-Д-маннозида LX11, 1,2;3,5-ди-О-изо- пропилиден-Д-ксилозы LXIII и т. д.

LXUILXUI

LXUI

LXUI

Изопропилиденовые производные циклических форм сахаров в отличие от ациклических образуют конденсированные би- и трициклические системы, поэтому реакция ацетона с циклическими формами сахаров подчиняется более сложным стереохимическим требованиям. „

При ацетонировании производных сахаров с открытой углеродной цепью реагируют только <х-гликольные группировки , что приводит к образованию моноциклических систем или систем из нескольких некон- денсированных диоксолановых циклов. В реакцию с ацетоном вступает только <х-гликольная группировка, включающая первичный спиртовый

■идроксил (а), и вторичная а-гликольная группировка, имеющая трео- конфигурацию (аТ), тогда как а-гликольная группировка с эритро-конфигурацией (аЭ) не реагирует с ацетоном: "

RR“3LXVI“3LXVI

R

R

“3LXVI

“3LXVI

Инертность <хЭ-гликоль ной группировки в реакции с ацетоном естественна, поскольку при замыкании диоксоланового цикла (LXVI) четыре атома углерода оказываются в невыгодной заслоненной конформации.

Из двух типов изопропилиденовых производных (LXIV и LXV), которые известны для ациклических форм сахаров, LXIV, включающий первичный спиртовый гидроксил, образуется легче, поскольку первичная спиртовая группа, являясь более кислотной, быстрее реагирует ■с ацетоном. Образующийся при конденсации промежуточный полукеталь (см. стр. 168) затем циклизуется по соседней вторичной гидроксильной группе.

Действительно, при ацетонировании ациклических производных сахаров 174 в нейтральной среде в присутствии сульфата меди, когда процесс контролируется только кинетическим фактором, образуются главным образом изопропилиденовые производные типа LXIV. Так, например, этилмеркапталь £)-треозы дает 3,4-О-изопропилиденовое производное LXVII.

ch(sc2h5).ch(sc2h5).но—-но—-°Х /СН3сп2о сн3°Х /СН3сп2о сн3C11.SO4; ацетонC11.SO4; ацетонch(sc2h5)2но—онсн2онch(sc2h5)2но—онсн2онH2SO4;ацетонH2SO4;ацетонCH(SC2H5)2CH(SC2H5)2сн2онLXVHIсн2онLXVHILXVIILXVII

ch(sc2h5).

ch(sc2h5).

но—-

но—-

°Х /СН3

сп2о сн3

°Х /СН3

сп2о сн3

C11.SO4; ацетон

C11.SO4; ацетон

ch(sc2h5)2

но

—он

сн2он

ch(sc2h5)2

но

—он

сн2он

H2SO4;ацетон

H2SO4;ацетон

CH(SC2H5)2

CH(SC2H5)2

сн2он

LXVHI

сн2он

LXVHI

LXVII

LXVII

Аналогично реагируют этилмеркаптали глюкозы, маннозы и аль- трозы, при этом гладко образуются 5,6-О-изопропилиденовые производные.

Но в присутствии кислоты, когда направление процесса определяется термодинамическим фактором, а-диоксолановый цикл раскрывается так же .легко, как и замыкается, поэтому равновесие сдвигается в сторону более устойчивого аТ-диоксоланового производного типа LXV. Из этилмеркапталя D-треозы 174 в присутствии серной кислоты гладко образуется 2,3-О-изопропилиденовое производное LXVHI. Наглядным примером является ацетонирование £)-маннита ,75,_ 17в, который в мягких условиях гладко дает 1,2;5,6-ди-О-изопропилиденовое производное LXIX, а в при-

1,2;3,4;5,6-три-О-изопропил-1,2;3,4;5,6-три-О-изопропил-н3с.н3с.осн.осн.СН2ОНСН2ОНн3с о—н3с о—но--но--ZnC>2» ацетонZnC>2» ацетон-—он-—он-—о,-—о,,сна,снаН2С—о сн3LX1X . -Н2С—о сн3LX1X . -НЯС ОСН2 н3сАоНЯС ОСН2 н3сАоLXXLXXНО—-НО—■■ацетон-—он-—он .сн2онНО—-НО—■■ацетон-—он-—он .сн2онн3сн3с

1,2;3,4;5,6-три-О-изопропил-

1,2;3,4;5,6-три-О-изопропил-

н3с.

н3с.

осн.

осн.

СН2ОН

СН2ОН

н3с о—

н3с о—

но--

но--

ZnC>2» ацетон

ZnC>2» ацетон

-—он

-—он

-—о,

-—о,

,сна

,сна

Н2С—о сн3

LX1X . -

Н2С—о сн3

LX1X . -

НЯС ОСН2 н3сАо

НЯС ОСН2 н3сАо

LXX

LXX

НО—-

НО—■■ацетон

-—он

-—он .

сн2он

НО—-

НО—■■ацетон

-—он

-—он .

сн2он

н3с

н3с

сутствии соляной кислоты превращается в иденовое производное LXX:

При ацетонировании производных сахаров с фиксированным циклом, например, гликозидов, проявляются следующие закономерности:

с образованием диоксоланового цикла реагируют только цио а-гликольные группировки;

ж-диоксановый цикл образуют только Р-гликольные группировки, причем одна гидроксильная группа обязательно должна быть первичноспиртовой.

Как и в случае ациклических производных, структура изопропилиде- .новых производных циклических форм сахаров зависит от метода их получения 177. .

При использовании в качестве катализатора хлористого цинка получается изопропилиденовое производное с шестичленным ж-диоксано- вым циклом, так как процесс контролируется кинетическим фактором и в первую очередь реагирует первичноспиртовый гидроксил, который к тому же является пространственно более доступным. Так, при ацетонировании метилгликопиранозидов в присутствии хлористого цинка всегда наряду с другими продуктами конденсации образуются ■4,6-О-изопропилиденовые производные с м-диоксановым циклом, как, например, в случае а-метил-О-альтропиранозида 177:

ононLXXILXXIZnCI2; ацетонZnCI2; ацетон

он

он

LXXI

LXXI

ZnCI2; ацетон

ZnCI2; ацетон

В то же время при конденсации в присутствии серной кислоты изомер LXXI не образуется, а единственным продуктом реакции является изомер LXXII с диоксолановым циклом. Аналогично проходит ацетонирование

а-метил-О-галактопиранозида, где также в зависимости от выбора катализатора образуются изопропилиденовые производные с различной структурой 177.

Ацетонирование фуранозидов подчиняется тем же стереохимическим требованиям, и в реакцию могут вступать только сахара, имеющие ^цс-а-гликольную группировку в цикле, например, метилрибофуранозид 178.

Однако изопропилиденовые производные фуранозидов мало известны, поскольку гликозидная связь в этих соединениях неустойчива (см. стр. 2С8) и способна легко расщепляться в условиях ацетониро- вания.

Таким образом, при ацетонировании ациклических и циклических производных сахаров с фиксированным циклом в тех случаях, когда возможно образование нескольких изомеров, состав получающейся смеси изопропилиденовых производных (при использовании сульфата меди и хлористого цинка) находится под контролем кинетического фактора и получаются, как правило, диоксолановые и ж-диоксановые производные, включающие первичноспиртовую группу.

При использовании в качестве катализатора сильной кислоты процесс ацетонирования находится под контролем термодинамического фактора и в результате его образуется более устойчивый изомер с аТ-ди- оксолановым циклом.

Моносахариды со свободным гликозидным гидроксилом, находящиеся обычно в пиранозной форме, содержат четыре вицинальные гидроксильные группы, что увеличивает возможность получения диизопропил- иденовых производных, имеющих трициклическую конденсированную систему. '

Так, например, D-арабиноза и D-галактоза -образуют трициклические системы LXXIII и LXXIV с цис-анти-цис-сочленением трех колец: '

Как видно из приведенных примеров, с ацетоном реагируют только 1щс-а-гликольные группировки. В тех случаях, когда гидроксильные группы в пиранозах занимают транс-положение, как в D-ксилозе и D-глюкозе, моносахарид реагирует с ацетоном в фуранозной форме. Так, например, D-глюкоза образует при этом диизопропилиденовое производное LXXV:

Особый случай представляют такие моносахариды, как рибоза, талоза и аллоза. Несмотря на то, что пиранозные формы этих сахаров содержат по две цис-а-гликольные группировки, рибоза и талоза реагируют главным образом в фуранозной форме 1С8. Ацетонирование аллозы в настоящее время еще не изучено, однако можно предположить, что она будет реагировать с ацетоном также в фуранозной форме с образованием смеси двух диизопропилиденовых производных. Действительно, в структуре диизопропилиден-Д-аллозы LXXVII сочленение циклов цис-син-цис, в отличие от аналогичной структуры (LXXIV) в случае D-галактозы. Цис-сан-цис-сочленение колец термодинамически менее выгодно даже, чем система quc-пентолана с э/сзо-заместителем (структура LXXV11I). .

СН2ОНСН2ОНно онно он

СН2ОН

СН2ОН

но он

но он

Таким образом, при ацетонировании моносахаридов со свободным гликозидным гидроксилом в реакционной смеси устанавливается сложное равновесие между таутомерными формами моносахаридов и продуктами их ацетонирования. Если ацетонирование проводится в присутствии кислоты, то процесс находится под контролем термодинамического фактора и всегда смещается в сторону ацетонирования той таутомерной формы, которая обеспечивает присоединение большего числа изопропилиденовых остатков с образованием термодинамически более выгодного производного.

Из приведенных данных по образованию различных типов изопропилиденовых производных следует, что ж-диоксановый и диоксолановый циклы, включающие первичноспиртовую группу, в кислой среде менее устойчивы, чем диоксолановый цикл, включающий гликозидный гидроксил или две вторичные гидроксильные группы. Этот факт нашел широкое применение в синтетической химии углеводов, поскольку позволяет избирательно провести гидролиз только одной изопропилиденовой группы. Так, например, 1,2;5,6-ди-О-изопропилиден-О-глюкозу 176 с высоким выходом можно превратить в 1,2-О-изопропилиденовое производное LXXIX,

а 1,2;3,4;5,6-три-О-изопропилиден-£>-маннит 180 — в 3,4-О-изопропилиде- новое производное LXXX:

Интересным свойством изопропилиденовых производных сахаров, тесно связанным с различной устойчивостью диоксолановых и м-диокса- новых циклов, является миграция изопропилиденового остатка с первичноспиртового гидроксила на вторичный гидроксил. Так, например, при нагревании с хлоргидратом пиридина 1,2;4,5-ди-О-изопропилиден- £)-дульцит гладко дает 2,3;4,5-ди-О-изопропилиденовое производное 181:.

СН.О СИд.- — oz хсн3СН.О СИд.- — oz хсн3снгонснгонСН2ОНСН2ОН

СН.О СИд.

- — oz хсн3

СН.О СИд.

- — oz хсн3

снгон

снгон

СН2ОН

СН2ОН

Возможность миграции изопропилиденового остатка всегда следует иметь в виду при работе с изопропилиденовыми производными, особенно при действии реагентов с ярко выраженными кислотно-основными свойствами. Так, например, при действии на 1,2;5,6-ди-О-изопропилиден- D-глюкофуранозу иодметилата трифенилфосфита в бензоле происходит миграция изопропилиденового остатка с образованием 1,2;3,5-ди-О-изо- пропилиден-.О-глюкофуранозы, а освободившийся первичный гидроксил, гладко заменяется на атом иода 182:

Миграция изопропилиденового остатка, по-видимому, протекает в результате одновременной атаки аниона и катиона по так называемому пушпульному механизму, причем катион (протон) атакует кетальный атом кислорода, в то время как анион снимает протон со свободной гидроксильной группы. t .

Сложные закономерности образования изомерных изопропилиденовых: производных, влияние на их строение условий реакции, миграция изопропилиденового остатка и т. д. делают необходимым доказательство строения, для каждого из вновь полученных изопропилиденовых производных.

Строение значительного числа изопропилиденовых производных сахаров было доказано химическими методами, в основе которых лежали частичный гидролиз и метилирование свободных гидроксильных групп, с последующей идентификацией частично метилированных сахаров. В настоящее время доказательство строения изопропилиденовых производных сахаров может быть осуществлено значительно проще с помощью физико-химических методов анализа, главным образом ЯМР-спектроско- пии 183. В ЯА№-спектрах изопропилиденовых производных сахаров сигналы метильных протонов в диоксолановом цикле не расщепляются и находятся в интервале т = 8,0—9,0. Химический сдвиг протонов, метильной группы зависит от природы диоксоланового цикла; в связи с этим различают три типа метильных групп: метильную группу изопропилиде- новой группировки, находящуюся в qwc-положении по отношению к двум, водородным атомам, называют а (СН“); группу, находящуюся в цисположении по отношению к радикалу и водороду, —-р (СН§), а группу,, находящуюся в quc-положении по отношению к двум углеродсодержащим заместителям, —у (СШ).

Для СН^-групп химический сдвиг составляет 8,85 Д 0,02, для CHf — 8,79 ± 0,03 и для СН^— 8,71 ± 0,01. Так, например, 1,2;4,5-ди-О-изо- пропилиден-7)-маннит LXXXI, полученный при восстановлении диизо- пропилиден-О-маннозы, имеет две СН“-, одну СН₽- и одну СЩ-группы и в ЯМР-спектре дает сигналы 8,84, 8,81 и 8,70 в соотношении 2:1:1..

сн2он . LXXXI1 -сн2он . LXXXI1 -сн2он Дхххчсн2он Дхххч

сн2он . LXXXI1 -

сн2он . LXXXI1 -

сн2он Дхххч

сн2он Дхххч

Сигнал, соответствующий СН^-группе, дают все изопропилиденовых производные циклических форм, имеющие конденсированную структуру.

Химические методы доказательства строения изопропилиденовых производных сахаров, основанные на частичном гидролизе, предполагали отсутствие миграции изопропилиденового остатка. Однако этот факт был надежно доказан только недавно с помощью ЯМР-спектроскопии. Так, при мягком кислотном гидролизе соединения LXXXI, имеющего невыгодный «Э-диоксолановый цикл, моноацетонид LXXXII не образуется и в ЯМР-спектре не появляются сигналы протонов СН|-групп 183.

БЕНЗИЛИДЕНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ

Бензилиденовые производные сахаров, так же как и рассмотренные выше изопропилиденовые производные, нашли широкое применение в синтетической химии углеводов. Стереохимические требования к реакции бензальдегида с сахарами несколько иные, чем для ацетона. Отличие состоит в том, что бензальдегид предпочтительнее реагирует с Р-гликоль- ными группировками и образует ж-диоксановый цикл. Кроме того, бензилиденовый остаток может быть удален не только кислотным гидролизом, но и в нейтральной среде гидрогенолизом над катализаторами платиновой группы. После присоединения бензилиденового остатка в молекуле моносахарида возникает новый асимметрический атом углерода и в ряде случаев получающиеся диастереомеры могут быть разделены. Однако в тех случаях, когда бензальдегид реагирует с образованием ж-диокса нового цикла, обычно образуется только один диастереомер, в котором фенильный остаток занимает экваториальное положение.

Обычно конденсацию моносахаридов с бензальдегидом проводят в большом избытке бензальдегида в присутствии безводного хлористого цинка 181 при комнатной температуре в течение нескольких часов. Значительно реже применяются сильные кислотные катализаторы — газообразный хлористый водород 185 и пятиокись фосфора186.

Недавно был разработан принципиально новый метод получения бензилиденовых производных сахаров конденсацией моносахарида с бромистым бензилиденом в присутствии основания. Таким путем впервые удалось получить для производных с ж-диоксановым циклом оба возможных диастереомера 187. Так, например, при взаимодействии 2,3-ди-О-метил- а-метил-£)-глюкопиранозида с бензилидендибромидом в толуоле в присутствии трет-бутилата калия образуется смесь двух диастереомеров LXXXIII и LXXXIV. Стереоизомер LXXXIV, в котором ж-диоксановое кольцо находится в конформации лодки, неустойчив и в кислой среде моментально изомеризуется в более устойчивый изомер LXXXIII:

сн,онсн,онОСН3ОСН3РЬСНВГ.РЬСНВГ.LXXXIIILXXXIVLXXXIIILXXXIV

сн,он

сн,он

ОСН3

ОСН3

РЬСНВГ.

РЬСНВГ.

LXXXIIILXXXIV

LXXXIIILXXXIV

Для снятия бензилиденового остатка обычно применяют кратковременное нагревание с 1%-ной минеральной кислотой или с разбавленной уксусной кислотой Л88. В последнее время гидролиз бензилиденовых производных обычно проводят нагреванием с ионообменной смолой в Н+-фор- ме 189. В тех случаях, когда при снятии бензилиденового остатка действие кислот нежелательно, используют каталитическое гидрирование над палладиевым 190 или платиновым 191 катализаторами.

Так же, как и в случае изопропилиденовых производных, устойчивость ж-диоксановых и диоксолановых циклов бензилиденовых производ-

ных, образованных различными парами гидроксильных групп, по отношению к кислотному гидролизу 185 и к каталитическому гидрированию 192 различна; в обоих случаях легче отщепляется бензилиденовый остаток, присоединенный к первичноспиртовой группе.

В связи с тем, что бензальдегид предпочтительно образует шестичленный лг-диоксановый цикл, бензилиденовые производные сахаров даже для ациклических форм моносахаридов представляют, как правило, би- и трициклические конденсированные системы. Поэтому в отличие от изо- пропилиденовых производных реакция ациклических форм сахаров с бензальдегидом подчиняется более сложным стереохимическим требованиям, чем реакция циклических производных сахаров.

Циклические производные сахаров с замещенным гликозидным гидроксилом, например гликозиды, реагируют с бензальдегидом практически однозначно. Все гликопиранозиды при конденсации с бензальдегидом в присутствии хлористого цинка гладко дают 4,6-О-бензилиденовые производные, как показано 168, например, для /)-глюкозида LXXXV и О-га- лактозида LXXXVI:

В первом случае образуется система транс-декалина, во втором — цис-декалина. Тип сочленения пиранозного цикла с л-диоксановым определяется стереохимией гидроксильной группы при С4; если гидроксил при С4 имеет О-конфигурацию, то возникает транс-сочленение, если /.-конфигурацию, то цис-сочленение. Это правило относится к О-ряду, для /.-ряда оно обращается. Бензилиденовые производные метилгликопиранозидов получили особенно широкое применение как важные исходные соединения в синтетической химии моносахаридов.

Аналогично метилгликопиранозидам реагируют с бензальдегидом и сахара с незащищенным гликозидным центром. Если реакция проводится в мягких условиях и процесс определяется кинетическим фактором, то главным продуктом реакции для сахаров, способных давать производные типа транс- декали на, являются 4,6-О-бензилиденовые производные, как например, в случае D-глюкозы 1вз:

D-Галактоза в тех же условиях дает главным образом 1,2;3,4-ди-О- бензилиденовое производное, тогда как 4,6-О-бензилиден-£)-галактоза образуется в незначительных количествах194:

Если реакция проводится в присутствии кислоты и процесс определяется термодинамическим фактором, с бензальдегидом реагирует та 'аутомерная форма моносахарида, которая приводит к наиболее устой- гивому производному. Первичный спиртовый гидроксил при этом, как гравило, остается незамещенным. Так, например, при действии бензаль- гегида в присутствии хлористого цинка и ледяной уксусной кислоты Э-глюкоза реагирует в фуранозной форме, причем главным продуктом реакции является 1,2;3,5-ди-О-бензилиденовое производное185:

Еще более сложно реагируют с бензальдегидом ациклические производные сахаров. Поскольку конформация открытой цепи весьма подвижна, возможно большее число вариантов присоединения бензальдегида. В ациклических производных с бензальдегидом могут реагировать следующие пары гидроксильных групп: а, ссТ, 0, 6Э и рТ, причем-наиболее легко реагируют Р и РЭ гидроксильные группы.

—

-ОН

но—

—

■ но-

—он

—

-(ОН)

—

—(ОН)

—

—ОН

-ОН

—

-(ОН)

—

-он

-ОН

СН2ОН

СН2ОН

а

аТ

р

РЭ

рт

Практически однозначно реагируют с бензальдегидом ациклические производные сахаров, содержащие четыре гидроксильных группы, например тетриты или меркаптали пентоз, которые присоединяют две молекулы бензальдегида, причем образуется бициклическая структура типа цис- или игра нс-декали и а, как, например, в случае меркапталей D-рибозы 196 LXXXVII и D-ксилозы 185 LXXXVIII: "

.LXXXVI)

LXXXVII1LXXXVII1

LXXXVII1

LXXXVII1

Как видно из приведенных примеров, присоединение бензилиденового остатка к рЭ-гликольной группировке дает устойчивый продукт с наиболее выгодной конформацией.

Реакция с бензальдегидом протекает труднее, если в открытой цепи имеется рТ-гликольная группировка, так как при этом один из объемистых заместителей в конечном продукте вынужден занять аксиальное положение, например, при взаимодействии с бензальдегидом меркапталей О-арабинозы 197 LXXX1X или О-ликсозы 197 ХС :

CH(SC2H5)2CH(SC2H5)2осн2осн2

CH(SC2H5)2

CH(SC2H5)2

осн2

осн2

Ациклические производные сахаров, содержащие две рТ-гликольные группы, обычно реагируют с бензальдегидом с образованием неконден- сированных диоксолановых циклов. Система транс-декалина в этом случае не образуется, так как опа должна иметь два аксиальных заместителя. Так, например, 1,6-ди-О-бензоил-1)-дульцит дает только 2,3;4,5- ди-О-бензилиденовое производное 198:

СН2ОСОРЬ-—он но—НО---—онCH2OCOPhСН2ОСОРЬ-—он но—НО---—онCH2OCOPhСН2ОСОРЬСН2ОСОРЬРЬСНО>-РЬСНО>-CH2OCOPhCH2OCOPhCH2OCOPhCH2OCOPh

СН2ОСОРЬ

-—он но—

НО--

-—он

CH2OCOPh

СН2ОСОРЬ

-—он но—

НО--

-—он

CH2OCOPh

СН2ОСОРЬ

СН2ОСОРЬ

РЬСНО

>-

РЬСНО

>-

CH2OCOPh

CH2OCOPh

CH2OCOPh

CH2OCOPh

При переходе к ациклическим производным сахаров, содержащим пять и более гидроксильных групп, стереохимическая закономерность

реакции усложняется, так как появляется несколько конкурирующих возможностей присоединения бензилиденового остатка. Кроме конформационных факторов в этих соединениях сильное влияние на направление реакции оказывает образование водородной связи; всегда образуется именно та структура, которая обеспечивает ее возникновение. Так, например, реакция бензальдегида с £>-арабитом приводит к 1,3-О-бензилиде- новому производному с аксиальной гидроксильной группой, а не к 3,5- О-бензилиденовому производному, имеющему экваториальный ,гидр- оксил 19Э:

но—-но—-PhCHOPhCHO-—онСН2ОН-—онСН2ОНсн2он

но—-

но—-

PhCHO

PhCHO

-—он

СН2ОН

-—он

СН2ОН

-—он

-—он

сн2он

В этом случае возникновение водородной связи делает предпочтительной структуру, имеющую менее выгодную в обычных условиях аксиальную гидроксильную группу.

Таким образом, можно сделать вывод, что легкость замыкания бензилиденового цикла в ациклических производных сахаров падает в следующей последовательности: 0Э > 0 > а; аТ > РТ. Эта закономерность была выведена в 1952 г. Баркером и Бурном на основании положений конформационного анализа 20°.

Химические свойства бензилиденовых и изопропилиденовых производных сахаров сходны. Интересным свойством является миграция бензилиденового остатка, которая, как правило, протекает с освобождением первичноспиртового гидроксила. Так, при действии иодметилата трифе- нилфосфита на 1,3;4,6-ди-О-бензилиден-£)-дульцит образуется 1,6-дииод- 1,6-дидезокси-2,3;4,5-ди-О-бензилиденовое производное 2о1:

(Pho) 3Р'СН31(Pho) 3Р'СН31

(Pho) 3Р'СН31

(Pho) 3Р'СН31

Возможность миграции бензилиденового остатка всегда следует иметь в виду при работе с бензилиденовыми производными, причем миграция может проходить в сторону менее выгодной конформации, если реакция протекает необратимо.

Установление строения бензилиденовых производных сахаров представляет собой сложную проблему. Известно много представителей таких производных (в особенности для ациклических производных моносахаридов), строение которых не установлено до сих пор. Химические методы доказательства структуры, основанные главным образом на частичном кислотном гидролизе с последующим метилированием и идентификацией частично метилированных сахаров, позволяют, в лучшем случае, определить только места присоединения бензилиденового остатка. Но, поскольку при образовании бензилиденового производного возникает асимметрический центр (бензилиденовый атом углерода), возможно образование

двух стереоизомеров, которые в случае диоксоланового цикла обычно удается выделить. Оба стереоизомера образуются также и для .м-диокса- нового цикла, если реакция проводится с бензилидендибромидом в щелочной среде (см. стр. 176).

В настоящее время все вопросы, связанные со строением бензилиденовых производных сахаров, решаются исключительно' физико-химическими методами, главным образом методом ядерного магнитного резонанса 187’ 2о2. Было показано, что сигнал протона асимметрического атома углерода бензилиденовой группировки в ЯМР-спектре лежит в интервале т = 4,2—5,0 и имеет определенный химический сдвиг в зависимости от размера цикла и стереохимии заместителей.

В бензилиденовых производных с шестичленным циклом бензилиденовый атом водорода имеет химический сдвиг 4,82—4,96, если в цисположении по отношению к нему нет аксиальных заместителей, как в соединении XCI. Появление аксиального заместителя ведет к уменьшению химического сдвига до 4,20—4,30, как, например, в ХСП. В пятичленном цикле химический сдвиг для бензилиденового водорода а-типа (ХСШ) составляет 4,62—4,67, а для р-типа 4,46—4,52, как в XCIV:

ХС)ХС)хсихси

ХС)

ХС)

хси

хси

Ниже дается пример использования этих закономерностей для установления строения двух изомерных три-О-бензилидендульцитов. Первое из этих соединений имело в ЯМР-спектре сигналы при т = 4,82; 4,41 и 4,20, а второе — при т = 4,80; 4,63 и 4,22. В соответствии с этим оба соединения должны иметь шестичленные кольца типа XCI и ХСП, но в первом случае, кроме того, должно присутствовать пятичленное кольцо типа XC1V, а во втором —кольцо типа ХСШ, т. е. изомерные три-О- бензилидендульциты должны быть стереоизомерами, отличающимися конфигурацией у ацетального атома в пятичленном кольце, и иметь структуры XCV и XCV1 соответственно.

ПРОДУКТЫ КОНДЕНСАЦИИ МОНОСАХАРИДОВ С ДРУГИМИ АЛЬДЕГИДАМИ И КЕТОНАМИ .

Продукты конденсации моносахаридов с такими альдегидами и кетонами, как формальдегид, ацетальдегид, хлораль, фурфурол, циклогексанон, трифторацетон и др., широкого распространения в синтетической химии углеводов не получили, так как они не имеют преимуществ перед изопропилиденовыми и бензилиденовыми производными.

Некоторое применение в химии сахаров нашли этилиденовые производные сахаров, главным образом производные гексоз. При конденсации ацетальдегида с гексозами в присутствии серной кислоты образуются 4,6-О-этилиденовые производные 203, но уже более продолжительное воздействие приводит к оксидиэтилиденовым производным по вицинальным транс-гидроксильным группам, как показано для а-метил-О-глюкопи- ранозида 204:

Этилиденовый остаток легко снимается при кислотном гидролизе. Известны также продукты конденсации сахаров с фурфуролом 205. Многочисленные попытки использовать циклогексил иденовые производные, по-видимому, к настоящему времени оставлены, так как циклогексанон в реакциях с сахарами не имеет никаких преимуществ перед ацетоном 206.

В отличие от всех рассмотренных выше альдегидов и кетонов формальдегид 207, хлораль 208 и трифторацетон 208 реагируют с производными моносахаридов только в очень жестких условиях , что, по-видимому, объясняется неустойчивостью карбкатиона, с образованием которого связана реакция (см. стр. 168). Неустойчивость промежуточного карбкатиона объясняется отрицательным индукционным эффектом таких групп, как CF3 или СС13, и отсутствием электронодонорных свойств у атома водорода. По этой же причине эти алкилиденовые производные сахаров чрезвычайно устойчивы к кислотному гидролизу, что сильно сужает возможности их синтетического использования.

ЛИТЕРАТУРА

Wolf rom М. L., Thompson A., Methods in Carbohydrate Chern., 2, 211 (1963).

Hudson C. S., Ind. Ing. Chern., 8, 380 (1916).

Ness R. K„ Fletcher H. G„ Hudson C. S„ J. Am. Chern. Soc., 73, 3742 (1951).

К о hn P., Samaritano R. H., Lerner L., J. Am. Chern. Soc., 86, 1457 (1964).

Zedlinsky Z., Prodellok W., Kossutch A., Roczn. chem., 37, 1133 (1963).

Hei I erich B., Zirner I., Chem. Ber., 95, 2604 (1962).

Bonner W. A., J. Org. Chem., 24, 1388 (1959).

Haworth W. N., Hirst E. L., Тессе E. G„ J. Chem. Soc., 1931, 2858.

Bonner W. A., J. Am. Chem. Soc., 80, 3697 (1958).

Zepmlen G., P a c s u E., Ber., 62, 1613 (1929).

Anderson F. В., Leaback D. H., Chern, a. Ind., 1961, 1451.

Isbell H. S., J. Res. Nat. Bur. Stand., 5, 1179 (1930).

1 r v i n e J. C., Oldham J. W. H., S к i n n e r A. F., J. Am. Chern. Soc., 51, 1279 (1920).

Hudson C. S., Brauns D. H., J. Am. Chern. Soc., 38, 1216 (1916).

Жданов Ю. А., Корольченко Г. А., Дорофеей ко Г. Н., ДАН СССР 143 852 (1962).

Fletcher Н. G., Methods in Carbohydrate Chern., 2, 231, 234, 237 (1963).

Ohle H., Erlbach H., Hepp H„ Toi ssal nt G., Ber., 62, 2988 (1929).

Rei st E. J., Spencer R. R„ Calkins D. F., Barker B. R., Goodman L., J. Org Chern., 30. 2312 (1965).

G о r i n P. A., Can. J. Chern., 40, 275 (1962).

Ohle H„ Ber., 57, 403 (1924).

Hough L„ Priddle I. E., Theobald R. S., Adv. in Carbohydrate Chem, 15, 91 (1960).

Perlin A. S., Can. J. Chem., 42, 1365 (1964).

Hall L. D., Hough L„ J. Chem. Soc., 1963, 5301.

H a w о r t h W. N., Poster C. R., J. Chem. Soc., 1930, 151.

Barker G. R., Gillam J. C., Lord P. A., Douglas T., Spoors S. W., J. Chem. Soc., I960, 3885.

T e n e r G. M., Wright R. S., К h о r a n a H. G., J. Am. Chem. Soc., 78, 506 (1956).

Bergmann M., Zervas L., О ver ho If J., Z. physiol. Chem., 224, 52 (1934).

Suzuki S., J. Pharm. Soc. Japan, 81, 938 (1961).

Okue S., Suzuki S., J Pharm. Soc. Japan, 79, 471 (1959).

К о chetk о v N. K., Derevitskaya W. A., Likhosherstov L. M., Molodtsov N. V., Kara-Murza S G., Tetrahedron, 18, 273 (1962).

Кочетков H. K-, Деревицкая В. А., Лихошерстов Л. M., Кара- Мурза С. Г., ЖОХ, 32, 1159 (1962).

Деревицкая В. А., Лихошерстов Л. М., Кочетков Н. К., Изв. АН СССР, ОХН, 1962, 1745.

Деревицкая В. А., Кара-Мурза С. Г., Мирошникова Л. И., Кочетков Н. к.. Химия природных соединений, 2, 77 (1965)

Кочетков Н. К-, Деревицкая В. А., Лихошерстов Л. М., Изв. АН. СССР, Сер. хим., 1965, 1045.

Кочетков Н. К-, Деревицкая В. А., Лихошерстов Л. М., Изв. АН СССР, Сер. хим., 1963, 688.

Дерев ицк а я В. А., Лихошерстов Л. М., Кочетков Н. К., Изв. АН СССР, Сер. хим.. 1964. 469.

Wo 1 from М. L., Pletcher D. Е., J. Am. Chem. Soc., 62, 1151 (1940).

Salmon M. R., Powell G., J. Am. Chem. Soc., 61, 3507 (1939).

Fe г г i er R. J., Prassad D., Rudowski A., Sangster J., J. Chem. Soc., 1964, 3330.

Tip son R. S., Adv. in Carbohydrate Chem., 8, 107 (1953).

Helf eri ch B., Gnuchtel A., Ber., 71, 712 (1938).

N e s s K-, Neumann F., Ber., 68. 1360 (1935).

Zinner H., Wess eley K-, Kristen H., Chem. Ber., 92, 1618 (1959).

Bol liger H. R., Prins D. A., Helv. Chim. Acta, 28, 465 (1945).

Muller A., Moriez M., Verner G., Ber., 72, 745 (1939).

Fi s ch er R., Bol Ji ger H. R., Reichstein T., Helv. Chim. Acta, 37, 6 (1954).

Helferich B., von Stryk F., Ber., 74, 1794 (1941).

Schmidt H„ Karrer P., Helv. Chim. Acta, 32, 1371 (1949).

Leloir L. F., Card ini С. E., Comprehensive Biochem., 5, 113 (1963).

Фостер А. Б., Оверенд В. Г., У си. химии, 27, 891 (1958).

Корана Г., Новые направления в химии биологически важных эфиров фосфорной кислоты. Изд. «Мир», 1964.

Neuberg G„ Pollak Н„ Biochem. Z., 23, 515 (1910).

Fischer E., Ber., 47, 3193 (1914).

L a r d у H. A., Fischer H. O. L„ Biochem. Preparations, 2, 39 (1952).

Posternak T., Rosselet J. P., Helv Chim. Acta., 36, 1614 (1953).

Michelson A. M., Todd A. R., J. Chem. Soc., 1949, 2476.

V i s с о n t i n i M., Olivier O., Helv. Chim. Acta, 36, 466 (1953).

L a m p s о n J. P., Lardy H. A., J. Biol. Chem., 181, 693 (1949).

Szabo P., Szabo L„ J. Chem. Soc., 1964, 5139.

Nashizume T., Fujimoto K., Unumo H., Ta kin ami К., M о rimo. to K., Bull. Inst. Chem. Res. Kyoto Univ., 38, 70 (1960); C.A., 56, 1517 (1962).

Wright R. S., Khorana Н. G., J. Am. Chem. Soc., 78, 811 (1956).

,2. W 7 г m M L. Smith C. S., Pletcher D. E., Brawn A. E., J. Am. Chem. Soc., 64, 23 (1942).

Posternak T„ J. Am. Chem. Soc., 72 , 4824 (1950).

И. Michelson A. M„ The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Academic Press, New-York—London. 1963.

A n t i a N. J., Watson R. W., J. Am. Chem. Soc., 80, 6134 (1958).

MacDonald D L . F I et cher H. G., J. Am. Chem. Soc . 84 12'5 ' (I960)

T e n e r G. M., Wright R. S., Khorana H. G., J. Am. Chem. Soc., 79, 441 (1957).

MacDonald D. L., J. Org. Chem., 27, 1107 (1962). MacDonald D. L., в кн. “Complex Carbohydrates’’ (“Methods in Enzymology", v. 8); E. F. Neufeld, V. Ginsburg eds.. Acad. Press. 1966, p. 121.

Ten er G. M., Khorana H. G., J. Am. Chem. Soc., 80, 1999 (1958).

0. S z a b о P., S z a b о L., J. Chem. Soc., 1961, 448.

Zmudrka B., Shugar D., Acta Biochim., Pol., 11, 509 (1964).

. Khorana H. G.. Ten er G. M., Wright R. S., M о f f a t J. G., J. Am. Chem. Soc., 79. 430 (1957).

В г о w n D. M., Mograth D. L, Todd A. R., J. Chem. Soc., 1952, 2708.

В a d d i 1 e у J., Buchanan J. G., Szabo L. J., Chem. Soc., 1954, 3826.

U k i t a T., Irie M.. Chem. Pharm. Bull., 6, 445 (1958).

Moffat J. G., Khorana H. G„ J. Am. Chem. Soc., 79, 1194 (1957).

Pontis H., Fischer C., Biochem. J., 89, 452 (1963).

Piras R., Arch. Biochem. Biophys., 103, 291 (1963).

H n u e у m a n J., Morgan J. W. W., Adv. in Carbohydrate Chem., 12, 117 (1957).

E n n о r K. S., Stening T. C„ Honeyman J., Chem. a. Ind., 1956, 1308.

Ansel E. G., Honeyman J„ J. Chem. Soc., 1952, 2778.

. Turvey J. R., Adv. in Carbohydrate Chem., 20, 183 (1965).

Pees D. A.. Ann. Reports on the Progress of Chemistry, 62 469 (1966).

T u r v e у J. R., Williams T. P., J. Chem. Soc., 1963, 2242.

G n i s e 1 уК.В., RuoffP. M, J.Org. Chem.,27,1479(1962).

L 1 о у d A.C.,Biochem J., 83, 455(1962).

J e n i n g sH.J., JonesJ. K. N.,Can J.Chem.,41,1151(1963).

G r a n t D., Holt H., J.Chem. Soc., 1960,5026.

Weigel H., Adv. in Carbohydrate Chem., 18, 61 (1963).

Khym J. X„ Zill L. P., J. Am. Chem. Soc., 74, 2092 (1952).

Barker S A. Bourne E. J.. Theander O., J. Chem Soc.. 1955. 4276.

Wal cbm E. W., Green J. W., Swenson H. D., J. Chem. Soc., 1964, 4669.

Ferrier R. J., J. Chem. Soc., 1961, 2325.

Fe г г ier R J. Hannaford A. J., Overend W. G., Smith В. C., Carbohydrate Res., I, 38 (1965).

В о u г п e E. J.. Lees E. M., Weigel H„ J. Chromatogr., 11, 253 (1963).

S w e e 1 e у С. C., Bentley R., Makita M., Wells W., J. Am. Chem. Soc., 85, 2497 (1963).

В i r k о f e r L., Riff er A., Bentz F., Chem. Ber., 97, 2196 (1964).

McInnes A. G., Can. J. Chem., 43, 1998 (1965).

Илиел Э., Пространственные эффекты в органической химии,, Издатинлит, 1960, стр. 65.

Илиел Э„ Стереохимия соединений углерода, Изд. <Мир>, 1965, стр. 118.

Крам Д., Пространственные эффекты в органической химии, Издатиилит, 1960, стр. 314.

Кочетков Н. К., Кудряшов Л. И., Усов А. И., Дмитриев Б. А., ЖОХ, 31, 3303 (1961) ‘

Jary J„ С а рек К., Kovar J., Coll. Czech. Chem. Comm.,29, 930(1964).

SugiharaJ. M., Teerlink W. J., J. Org. Chem., 29, 550(1964).

Oldham J.W. H. Rutherford J. K., J. Am. Chem. Soc.,54, 366(1932).

КочетковH. K„ Усов А. И., Изв. АН СССР, OXH, 1962,1042.

Tip son R.S., Clapp M. A., Gretcher L. H., J. Org.Chem., 12, 133

(1947).

Bukhari M. A., Foster A. B., Lehmann J., Webber J. M., J. Chem. Soc., 1963, 2287.

Rvan K. J Arzoumanian H., Acton E. M., Goodman L., J. Am. Chem. Soc., 86, 2497 (1964).

ins. Кочетков H. К., Усов А. И., Изв. АН СССР, Сер. хим., 1964, 475.

Reist E„ Spencer R. R., Baker J. R., J. Org. Chem., 24, 1618 (1959).

Hill J., Hough L., Richardson A. C., J. Chem. Soc., 1963, 5028.

Hughes N. A., Speakman P R. H., J. Chern. Soc., 1965, 2236.

Jackson M., Hayward L. D., Can. J. Chem., 37, 1048 (1959).

Hartman F. C„ Barker R„ J. Org. Chem., 29, 873 (1964).

Grob C. A., Prins D. A., Helv Chim. Acta., 28, 840 (1945).

Hough L„ Taylor T. J., J. Chem. Soc., 1955, 1212.

MacDonald D. L., Fischer H. O. L., J. Am. Chem. Soc., 74, 2087 (1952).

Sowden J. C.. Of ten da hl M. L., J. Am. Chem Soc.. 82, 2303 (1960).

Baer H. H., Neilson T., Can. J. Chem., 43, 840 (1965).

Baer H. H., Kienzle F., Neilson T., Can. J. Chem., 43, 1829 (1965).

Heim P., Neukom H, Helv. Chim. Acta, 45, 1735, 1737 (1962).

Taylor N. F., Riggs G. M., J. Chem. Soc., 1963, 5600.

Zinner H„ Wulf G„ Heinatz R„ Chem. Ber., 97, 3536 (1964).

Purdie T., Irvine J C., J. Chem. Soc., 83, 1021 (1903).

Haworth W. N„ J. Chem. Soc., 107, 13 (1915).

Mu skat J., J. Am. Chem. Soc., 56, 693, 2449 (1934).

Hamilton J. K-, Hofman W., Smith F., J. Am. Chem. Soc., 81, 2173, 2176 (1959).

Kuhn R., Trischmann H., Low J., Angew. Chem., 67, 32 (1955).

Kuhn R.. Baer H.. Ann.. 611. 2.36 (1958).

Kuhn R., Trischmann H., Chem. Ber., 96, 284 (1963).

Srivastava H. C., Harshe S. N„ S ing h P. P., Indian J. Chem., 1, 304

(1963).

Д e p e в и цк а я В. А., Смирнова Г. С., Роговин 3. А., ДАН СССР, 141, 1090 (1961).

Hough L., Jones J. К- N., Wadman H. W., J. Chem. Soc., 1950, 1702.

Allen S., Bonner T. G., Bourne E. J., Saville N. M., Chem. a. Ind., 1958, 630.

McClosky Ch. M., Adv. in Carbohydrate Chem., 12, 137 (1957).

Richtmyer N. K-, J. Am. Chem. Soc., 56, 1633 (1934).

Zemplen G., Criiros Z., Angy al S., Ber., 70, 1848 (1937).

Tate M. E., Bishop С. T., Can. J. Chem., 41, 1801 (1963).

Allerton R„ Fletcher H. G„ J. Am. Chem. Soc., 76, 1757 (1954).

Helferich B., Adv. in Carbohydrate Chem., 3, 79 (1948).

Hockett R. C„ Fletcher H. G., Ames J., J. Am. Chem. Soc., 63, 2516

(1941).

Zinner H., Brandner H., Chem. Ber., 89, 800 (1956).

Wolfrom M. L„ Quinn J. L., Christman С. C., J. Am. Chem. Soc., 56. 2789 (1934).

Siddiqui J. R., Bishop С. T„ Adams G A., Can. J. Chem., 39, 159» (1961).

Bredereck H., Gkeiner W., Chem. Ber., 86, 717 (1953).

Кочетков H. К., Дмитриев Б. А., Изв. АН СССР, Сер. хим., 1405, 1965.

Dutton G. G., Tanaka Y., Yates K., Can. J. Chem., 37, 1955 (1959).

Bredereck H.. Protzer W.. Chem Ber., 87, 1873 (1954).

New th F. H„ Quart. Rev., 13, 30 (1959).

Kaufmann H., Helv. Chim. Acta, 48, 769 (1965).

Hough L., Taylor T. G., J. Chem. Soc., 1956, 970.

H о u g h L„ S h u t e S. H.. J. Chem. Soc., 1962, 4633.

Кочетков H. К., Дмитриев Б. А., Изв. АН СССР, Сер. хим., 1966, 274.

Lemieux R. U., Frasner-Reid B., Can. J. Chem., 42. 547 (1964).

Ness R. K., Fletcher H. G., Hudson C. S., J. Am. Chem. Soc., 73, 3742 (1951).

H uebner C. F. Link К. P, J. Biol. Chem., 186, 387 (1950).

Richtmyer N. K., Carr C. J., Hudson C. S„ J. Am. Chem. Soc., 65,

1477 (1943).M

Hockett R. C„ Fletcher H. G., Sheffield E. L„ Goepp R. M., Soltzberg S., J. Am. Chem. Soc.. 68, 930 (1946).

Haworth W. N„ Jackson J„ Smith F., J. Chem. Soc., 1940, 620.

Huber G„ Shier O., Helv.Chim. Acta, 43, 129 (1960).

Gut M., Prins D. A., Rei ch st ein T., Helv. Chim. Acta,30, 743(194/).

Goodman L., J. Am. Chem. Soc., 86, 4167 (1964).

Kuzuhara H., Emoto S„Agric, a. Biol. Chem., 27, 689(1963);28,184

Camera R. E., Ingle T.R., Whistler R. L., J. Org.Chem.,29,878

(1964)

Goodman L., Christensen J. E„ J. Org. Chem., 29, 1787 (1964).

Hed gley E. J., Overend W. G„ Rennie R. A., J. Chem. Soc., 1963, 4701.

Cerny М., Buben J., Ра сак J., Coll. Czech. Chem. Comm., 28, 1569 (1963).

Burkinan J. G . Conn J., J. Chom. Soc., 1*65, 201.

de Beider A. N„ Adv. in Carbohydrate Chem., 20, 220 (1965).

Schmidt O. Th., Methods in Carbohydrate Chem., 2, 318 (1963).

Ault R. G., Haworth W. N„ Hirst E. L., J. Chem. Soc., 1935, 1012.

Karrer P., Boetther A., Helv. Chim. Acta, 36, 570 (1953).

Кочетков H. К., Дмитриев Б. А., Изв. АН СССР, Сер. хим., 1262 (1962).

Glen W. L., Myer G. S„ J. Chem. Soc., 1951, 2568.

Gorin P. A., Can J. Chem., 43, 2078 (1965).

Baer E., Fischer H. O. L., J. Biol. Chem., 128, 463 (1939).

Fischer E„ Ber., 28, 1168 (1895).

Buchanan J. G., Saunders R. M., J. Chem. Soc., 1964, 1796.

Levene P. A., Stiller E. T., J. Biol. Chem., 104, 299 (1934).

Blindenbacher F., Reichstein T., Helv. Chim. Acta, 31, 1669 (1948).

Irvine J., Paterson B., J. Chem. Soc., 105, 907 (1914).

Hann R. M., Maclay W. D., Hudson C. S., J. Am. Chem. Soc., 61, 2432 (1939).

Кочетков H. К., Кудряшов Л. И., Усов А. И., ДАН СССР, 133, 1094 (1960).

Bagget N., Buck К. W., Foster A. B., Jefferis R., Ress В. H., Webber J M., J. Chem. Soc., 1965, 3382.

Fletcher H. G., Methods in Carbohydrate Chem., 2, 307 (1963).

Curtis E., Jones J. K. N., Can. J. Chem., 38, 1305 (I960).

Pette J. W., Rec. trav. chim. France, 53, 967 (1934).

Bagget N„ Duxbury J. M., Foster A. B., Webber J. M., Carbohydrate Res., 1, 22 (1965).

Neish A. C„ Can. J. Chem., 32, 334 (1954).

Honeyman J.. S t e n i v а т C... J. Chem. Soc., 1958, 537.■

Zervas L., Ber., 64, 2289 (1931).

Sowden J. C., Kuenne D. J., J. Am. Chem. Soc., 74, 686 (1952).

Wood H. B., Diehl H. W., Fletcher H. G., J. Am. Chem. Soc., 79, 1986 (1957).

Du chens S. H., Williams D. G., J. Org. Chem., 28, 775 (1963).

Pacak J., Cerny M., Coll. Czech. Chem. Comm.. 28, 541 (1963).

Wood H„ B., Diehl H. W., Fletcher H. G., J. Am. Chem. Soc., 79, 3862 (1957).

Zinner H., Wittenburg E., Chem. Ber., 94, 1298 (1961).

Huebner C. F., Pankratz R. A., Link К. P., J. Am. Chem. Soc., 72, 4811 (1950).

197a. Zinner H., Render W., Schmandtke H., Chem. Ber., 95, 1805 (1962).

Zinner H., Thielebeule W„ Chem. Ber., 93, 2791 (i960).

Foster A. B., Haines A. H., Homer J., Lehmann J., Thomas L. F., J. Chem. Soc., 1961, 5005.

Barker S. A., Bourne E. J., Whiffen D. H., J. Chem. Soc., 1952, 3865.

Кочетков H. K-, Усов А. И., Изв. АН СССР, Сер. хим., 1963, 1241.

Bagget N., Buck K. W., Foster A. B., Randall M. H., Webber J. M., J. Chem. Soc., 1965, 3394.

Barker R., MacDonald D. L., J. Am. Chem. Soc., 82, 2301 (1960).

Honeyman J., Stening T. C., J. Chem. Soc., 1957, 3316.

Bredereck H„ Ber., 68, 2299 (1935).

Guthrie R. D., Honeyman J., J. Chem. Soc., 1959, 853.

Barker S. A., Bourne E. J., Adv. in Carbohydrate Chem., 7, 137 (1952).

Lindberg B., Si Iva nd er B. G., Acta Chem. Scand., 19, 359 (1965).

Bourne E. J., H u g g a r d A. J., Stacey M., T a 11 о w J. C., J. Chem. Soc., 1960, 2716.

ГЛАВА

РЕАКЦИИ И ПРОИЗВОДНЫЕ

ГЛИКОЗИДНОГО ГИДРОКСИЛА

Полуацетальная гидроксильная группа, имеющаяся в циклических формах моносахаридов, обладает рядом особенностей химического поведения, резко отличающих ее от спиртовых гидроксилов сахара.

Специфика полуацетального гидроксила и многочисленных замещающих -его группировок заключается в том, что такие группировки весьма легко подвергаются нуклеофильному замещению. Это свойство связано с индукционным эффектом кислородного атома цикла, повышающим электронную плотность на гликозидном атоме углерода и облегчающим образование переходного состояния при нуклеофильных реакциях. Нуклеофильное замещение при гликозидном центре фураноз протекает значительно легче, чем в пиранозных формах.

Фрагмент моносахарида, образованный путем отщепления полуацетального (гликозидного) гидроксила от циклической формы, называется гликозильным остатком. В название этого остатка входит наименование моносахарида и указание на размер цикла и конфигурацию атома углерода, связанного с полуацетальным гидроксилом, например р-/?-глюко- пиранозил-, a-L-арабинофуранозил- и т. д. Углеродный атом, связанный с полуацетальным гидроксилом, т. е. атом, входивший в состав карбонильной группы в ациклической форме сахара, называют гликозидным, или аномерным, центром (реже—лактольным атомом углерода).

Классификация. Производные моносахаридов по полуацетальному гидроксилу следует рассматривать как продукты замещения этого гидроксила на анионоидные группы, что соответствует реальным путям образования большинства этих соединений. Эти производные многочисленны и разнообразны. Важнейшие из них могут быть отнесены к следующим классам.

Ацильные производные или продукты замещения полуацетального гидроксила на ацилоксигруппу. Важнейшими представителями этого класса являются сполна ацилированные производные циклических форм ■сахаров, упоминавшиеся в предыдущей главе.

Гликозилгалогениды, являющиеся продуктами замещения полуацетального гидроксила на галоид. Названия этих соединений строятся из названия гликозильного остатка и названия иона галоида, связанного с этим остатком, например, р-/)-глюкопиранозилфторид. К этому классу соединений близко примыкают некоторые другие производные, получаемые заменой полуацетального гидроксила на остатки бескислородных неорганических кислот, например гликозилазиды.

Ортоэфиры сахаров —циклические эфиры ортокарбоновых кислот г углеводов, в которых этерификации подвергаются полуацетальный 'идроксил и один или два спиртовых гидроксила сахара. Названия этих :оединений строятся по той же схеме, что и названия ацилированных производных сахаров, причем ортоэфирная группа рассматривается как заместитель.

Гликозиды —наиболее обширный и важный класс соединений, к которому относят продукты замещения полуацетального гидроксила на алкокси-, арилокси-, алкилтио-, арилтио-, амино- и некоторые другие группы.

В зависимости от природы гетероатома, соединяющего гликозильный остаток с углеводородным радикалом, различают О-гликозиды, N-гликозиды, S-гликозиды (тиогликозиды), Se-гликозиды и т. д. Иногда к классу гликозидов относят также некоторые 1-О-ацильные производные углеводов, называя их ацилгликозидами. Группировку, связанную с гликозильным остатком в О-гликозидах, а также соответствующее гидроксильное соединение, называют агликоном (генином), а углеводную часть гликозида иногда называют гликоном. Для остальных типов гликозидов такая терминология применяется реже.

Универсальной номенклатуры для гликозидов не существует. Для О-гликозидов обычно указывают радикал, связанный с атомом кислорода, и гликозильный остаток, с заменой окончания «ил» на «ид», например, р-метил-Д-галактофуранозид.

К классу О-гликозидов относятся также ангидриды сахаров, являющиеся внутренними О-гликоз идами.

Помимо перечисленных типов соединений к классу производных сахаров по гликозидному гидроксилу можно также отнести непредельные соединения, у которых в образовании двойной связи участвует гликозидный атом углерода. Эти соединения — гликали и 2-оксигликали—также будут рассмотрены в этой главе.

ОСНОВНЫЕ ОСОБЕННОСТИ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ ПРИ ГЛИКОЗИДНОМ ЦЕНТРЕ САХАРА

Механизмы большинства реакций, которые протекают с участием группировок, связанных с гликозидным центром сахара, имеют общие черты, объясняющие основные закономерности и особенности этих превращений. Сведения об этом были получены, главным образом, при кинетическом изучении реакций модельных соединений и детальном исследовании смесей, образующихся в результате этих реакций 5-15.

Обратимые реакции, связанные с раскрытием и замыканием окисного цикла сахара, как правило, приводят к равновесным смесям, в которых преобладают пиранозные формы, более выгодные в термодинамическом отношении. Реакции, в которых происходит взаимное превращение аномеров, — реакции аномеризации —в условиях равновесия приводят к образованию смесей аномеров. Предсказание структуры термодинамически более выгодного аномера, преобладающего в таких смесях, может быть сделано на основе конформационных представлений, причем в случае пиранозных форм большую роль играет аномерный эффект.

Некоторые реакции, связанные с замыканием окисного цикла сахара, практически необратимы. Эти реакции контролируются кинетическими факторами и чаще всего приводят к образованию фуранозных форм, поскольку пятичленные циклы обычно замыкаются легче, чем шестичленные (см. 2).

Нуклеофильное замещение при гликозидном центре может протекать как по механизму SA1, так и по механизму 5^2. В соответствии с общими закономерностями стереохимии этих реакций 16 одновременно с замещением может протекать частичная или полная рацемизация при гликозидном центре или обращение конфигурации. В производных циклических форм сахаров с ацилированными спиртовыми гидроксилами нуклеофильное замещение при гликозидном центре часто сопровождается соучастием соседней ацилоксигруппы как при реакциях типа S^l, так и при реакциях типа SN2 и приводит к промежуточному образованию циклического ортоэфирного катиона I. Для протекания такой реакции по типу SN 2 необходимо п>ранс-расположение заместителей при Q—С2 (1,2-транс-аномеры); для реакций типа SW1 конфигурация при Ct не существенна:

Катионы такого типа стабилизованы благодаря делокализации заряда и поэтому образуются с большой легкостью. Эти катионы, как типичные представители амбидентных катиолов161, способны реагировать с нуклеофильными реагентами по двум направлениям:

с сохранением цикла катиона и образованием производных ортоэфирного типа;

с разрывом этого цикла и регенерацией ацилоксигруппы.

(а)(а)(6) ,(6) ,

(а)

(а)

(6) ,

(6) ,

Таким образом, замещение при Ст в 1,2-транс-аномерах, протекающее с соучастием ацилоксигруппы и последующим расщеплением промежуточного карбкатиона по реакции (б), приводит к сохранению конфигурации при гликозидном центре.

Представление о соучастии соседней ацилоксигруппы, развитое применительно к сахарам главным образом Исбеллом5,6 и позднее Лемье 11 7-10’ 17’ 18, служит краеугольным камнем в понимании механизмов многих важнейших реакций нуклеофильного замещения при гликозидном центре сахаров.

1-О-АЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ САХАРОВ

Наиболее важными представителями этой группы соединений гвляются полные ацетаты и бензоаты сахаров (см. гл. 5). Эти производные толучают исключительно синтетическим путем. Известны также произ- зодные сахаров, содержащие некоторые другие ацилоксигруппы при лликозидном центре. В природе найдены представители ацил гликозидов — Производных сахаров, в которых полуацетальный гидроксил этерифици- рован сложной карбоновой кислотой 19, например олеаноловой, а также многочисленная группа соответствующие фосфатов сахаров (см. стр. 143).

В большинстве случаев полные ацетаты и бензоаты сахаров представляют собой кристаллические вещества, получение которых не представляет трудностей (см. стр. 133 сл.). Поэтому эти соединения нередко применяют для идентификации углеводов.

Под влиянием кислых катализаторов легко протекает замещение ацилоксигруппы, связанной с гликозидным центром, на другие электроотрицательные группировки. Примером реакций этого типа может служить, конденсация полных ацетатов сахаров с такими слабыми кислотами, как фенолы (см. стр. 215) или меркаптаны (см. стр. 226). Такая конденсация катализируется /г-толуолсульфокислотой или хлористым цинком, и приводит к отщеплению уксусной кислоты и образованию соответствующих гликозидов. К тому же типу реакций относится алкоголиз 1-О-ме- зитоильных производных моносахаридов в кислых средах, в результате-, которого образуются алкилгликозиды 20“22, как, например, показано ниже21:

сн:|

К тому же типу реакций относится аномеризация полных ацетатов; сахаров, протекающая под влиянием протонных или льюисовских кислот. Она подробно изучена на примере полных ацетатов пираноз и послужила удобной моделью для исследования механизма реакций нуклеофильного- замещения при гликозидном центре 9^ 10’ 13. Эгу реакцию обычно проводят в смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида в присутствии серной кислоты. Реакция обратима и приводит к равновесной смеси аномеров, как, например, при аномеризации пентаацетатов О-глюкопи- ранозы 10:

Вследствие аномерного эффекта (см. стр. 39) в равновесной сме-- си обычно преобладает аномер, в котором ацилоксигруппа при С, аксиальна. .

В большинстве изученных случаев эта реакция протекала по бимолекулярному механизму10’ 13 и сопровождалась обращением конфигурации

при гликозидном центре. Роль кислого катализатора заключается в активации ацилоксигруппы путем протонирования, облегчающего_замещение.

У производных с 1,2-транс-конфигурацией замещение может протекать не только с обращением конфигурации (реакция г), но и с соучастием соседней ацилоксигруппы. При этом образуется ортоэфирный катион, который взаимодействует с уксусной кислотой из среды с повторным обращением конфигурации. Поэтому реакция с соучастием в данном случае приводит к обмену ацетильной группы со средой без изменения конфигурации исходного ацетата:

Механизм аномеризации был установлен измерением относительных скоростей инверсии и обмена меченной по углероду ацилоксигруппы у гликозидного центра при аномеризации в присутствии немеченой уксусной кислоты. При этом скорость инверсии, определяемая поляриметрически, служила мерой скорости реакций, протекающих с обращением конфигурации, а скорость обмена меченой ацилоксигруппы на немеченую (из среды) — суммарной мерой скорости замещения независимо от era стереохимического результата (см., например, 13). Так, при реакциях, протекающих с обращением конфигурации —типа (в) и (г), скорости инверсии и обмена должны совпадать, тогда как реакции с соучастием соседней ацилоксигруппы (д, е) характеризуются резким превышением скорости обмена над скоростью обращения конфигурации. Такой подход является общим методом исследования реакций подобного типа и был применен для изучения аномеризации ряда других соединений.

При действии галоидоводородов и некоторых других галоидирующих агентов ацилоксигруппы при гликозидном центре легко подвергаются замещению на галоид, например:

НВг

ОАс

Эта реакция, представляющая собой основной метод синтеза ацилга- логеноз (см. стр. 197), также относится к реакциям замещения ацилоксигруппы под действием кислых катализаторов и имеет, по-видимому, сходный с ними механизм.

Омыление 1-О-ацильных производных сахаров в щелочных средах протекает аналогично омылению соответствующих производных по спиртовым гидроксилам. В инертных растворителях под влиянием щелочей полные ацетаты сахаров способны аномеризоваться 23, однако эта реакция изучена гораздо меньше, чем аномеризация, катализируемая кислотами.

Полуацетальный гидроксил подвергается ацилированию производными карбоновых кислот в тех же условиях, что и спиртовые гидроксилы сахаров. Эта реакция, приводящая в случае свободных моносахаридов к сполна ацилированным производным, рассматривалась в гл. 5. Для синтеза соответствующих производных более сложных карбоновых кислот обычно прибегают к конденсации ацилированных гликозилгалогенидов с солями этих кислот. Тот же прием применяется для синтеза эфиров фосфорной, азотной и некоторых других кислот. Эти реакции аналогичны синтезу арил гликозидов и будут подробнее рассматриваться ниже.

Прямое тозилирование или мезилирование полуацетальных гидроксилов сахаров мало изучено. Обычно эта реакция протекает с осложнениями 24, в связи с чем 1-О-тозильные или мезильные производные сахаров почти не известны.

ГЛИКОЗИЛГАЛОГЕНИДЫ

Гликозилгалогениды играют исключительно важную роль в химии углеводов и служат исходными соединениями для синтеза самых разнообразных производных сахаров по гликозидному центру. В природе гликозилгалогениды не обнаружены.

Высокая активность гликозилгалогенидов по отношению к нуклеофильным реагентам, в частности к гидроксилсодержащим соединениям, как правило, не позволяет получать эти соединения в свободном состоянии (за исключением фторидов). Поэтому практически имеют дело с производными гликозилгалогенидов, в которых все спиртовые гидроксилы защищены подходящими группировками. Наибольшее распространение в химии сахаров получили ацетилированные, бензоилированные27-30 и некоторые другие ацилированные производные. Такие соединения носят название ацилгалогеноз, или ацил гликозил галогенидов. Их наименование строится из названия гликозильного остатка (с указанием числа и положения заместителей) и названия связанного с ним иона галоида. Так, например, соединения II и III

ОАСОАСOCOPhOCOPhпп

ОАС

ОАС

OCOPh

OCOPh

п

п

называют соответственно 2,3,4,б-тетра-О-ацетил-a-D-глюкопираноз ил- бромидом и 2,3,5-три-О-бензоил -0-£-арабинофуранозилбромидом.

В старой литературе встречаются упрощенные названия. Так, соединение II часто называют ацетобромглюкозой и, аналогично, соответствующие производные других сахаров — ацетобром ксилозой, ацетохлоррамнозой и т. д. Обычно такие названия применялись к наиболее стабильному и легко получаемому изомеру (см. ниже).

Физические и химические свойства. Ацилгалогенозы обычно представляют собой сравнительно низкоплавкие кристаллические вещества , нерастворимые в петролейном эфире и воде и прекрасно растворяющиеся в органических растворителях средней полярности (от бензола до ацетона).

Атом галоида в ацилгалогенозах с чрезвычайной легкостью подвергается нуклеофильному замещению, занимая по реакционной способности промежуточное положение между атомами галоидов в галоидных алкилах и галоидангидридах карбоновых кислот, и аналогичен в этом отношении атому галоида в а-галоидзамещенных простых эфирах. Вследствие высокой реакционной способности ацилгалогенозы относительно мало устойчивы, причем их лабильность обусловлена склонностью к нуклеофильным реакциям, таким, как гидролиз, аномеризация, элиминирование галоидо- водорода и т. п. В зависимости от природы галоида реакционная способность ацилгалогеноз возрастает в ряду F < Cl < Br < I. Поэтому в синтетической практике применяют главным образом хлориды и бромиды, так как фториды малоактивны, а иодиды весьма нестойки. Ацилгли- кофуранозилгалогениды, как правило, значительно более реакционноспособны и лабильны, чем их пиранозные аналоги. Наконец, в каждой паре аномерных ацилгалогеноз один аномер оказывается значительно более реакционноспособным и лабильным соединением, чем другой. Такие аномеры нередко называют ацилгалогенозами нестабильного ряда.

Причины, обусловливающие относительную активность аномерных ацилгалогеноз, полностью еще не выяснены. В ряду пираноз основным фактором, вызывающим нестабильность и повышенную реакционную спо- соОность ацилгалогеноз, является аномерный эффект. Поэтому к нестабильному ряду относятся ацилгликопиранозилгалогениды, имеющие в наиболее устойчивой конформации экваториальный атом галоида. Кроме того, повышенной реакционной способностью обладают соединения с трансконфигурацией атома галоида и соседней ацилоксигруппы (1,2-транс- ацилгалогенозы), даже если они и не относятся к нестабильному ряду. Эта особенность связана со способностью ацилоксигруппы к соучастию, которое облегчает отщепление галоида и тем самым повышает реакционную способность ацилгалогенозы.

Важнейшие реакции гликозилгалогенидов. Важнейшие превращения ацилгалогеноз представлены на стр. 194. Большинство этих реакций связано с замещением атома галоида и широко применяется в синтетической практике для введения заместителей при гликозидном центре сахаров.

Реакции (1—6) приводят к алкил-, арил- или ацил-О-глико- зидам и состоят в нуклеофильном замещении атома галоида на алкокси-, арилокси- или ацилоксигруппы путем конденсации ацилгалогеноз со спиртами (реакции 1,2) или металлическими производными гидроксилсодержащих соединений (реакции 3—6). Сходные реакции (7 и 8) дают тиогликозиды. При конденсации ацилгалогеноз с аминами и их производными образуются N-гликозиды (реакции 9—11), причем для низкоосновных соединений применяют металлические производные (реакция 9),

Важнейшие реакции аци л г а л о геноз

OCOR

(21)

как, например, в синтезе нуклеозидов. Третичные амины конденсируются с ацилгалогенозами с образованием четвертичных аммониевых солей, аналогично соответствующим реакциям галоидных алкилов (реакция 11). Конденсация ацилгалогеноз со спиртами может приводить не только к гликозидам, но и к ортоэфирам сахаров (реакция 12), что служит основным методом получения ортоэфиров.

Реакции (13—15) состоят в нуклеофильном замещении атома галоида в ацилгалогенозах на остатки бескислородных неорганических кислот

Так, конденсация с азидами даетгликозилазиды (реакция 13); конденсация с галогенидами приводит к замещению галоида на галоид и образованию

новых ацилгалогеноз (реакция 14). При конденсации с цианидами серебра или ртути происходит замещение галоида на цианогруппу с образованием ангидропроизводных нитрилов альдоновых кислот (реакция 15). Таким, путем, например, был получен нитрил 2,6-ангидро-3,4,5,7-тетра-О-ацетил- В-глицеро-Ь-гуло-геп^оновой кислоты 31:

ОАсОАсAgCNAgCNОАСОАС

ОАс

ОАс

AgCN

AgCN

ОАС

ОАС

К тому, же типу реакций относится аномеризация ацилгалогеноз (реакция 21), представляющая собой частный случай замены галоида на галоид (реакция 14). Эта реакция протекает в индифферентных растворителях и катализируется ионами галоида — как в виде растворимых галогенидов, так и на поверхности твердых фаз (свежеосажденные галогениды серебра). Поскольку ионы галоида всегда образуются при нуклеофильных реакциях гликозилгалогенидов, аномеризация является одним из важнейших побочных процессов, протекающих при таких реакциях, и в ряде случаев способна существенно осложнить стереохимический результат замещения у гликозидного центра.

Механизм аномеризации ацилгалогеноз 32 аналогичен механизму аномеризации ацетатов сахаров, например:

АсоАсоАСОАСО

Асо

Асо

АСО

АСО

Реакция приводит к равновесной смеси, в которой содержится почти исключительно более стабильный аномер. Резкое преобладание стабильного аномера объясняется тем, что для ацилгалогеноз аномерный эффект из-за высокой полярности заместителя выражен в наиболее сильной степени (см. стр. 39). '

Конденсация ацилгалогеноз с реактивом Гриньяра приводит к так называемым «С-гликозидам» (реакция 16) (см. стр. 356). Гидролиз ацилгалогеноз ограниченным количеством воды в органических растворителях в присутствии солей серебра (реакция 20) позволяет получать частично ацилированные производные сахаров, у которых свободен только гликозидный гидроксил 33~35. В зависимости от условий при этом могут быть

получены оба аномера . Таким путем, например, синтезирована 2,3,4- три-О-ацетил-р-О-ксилопираноза 37:

Производные указанного типа служат важными исходными соединениями при синтезе невосстанавливающих олигосахаридов (см. стр. 458), высших сахаров (см. стр. 322) и некоторых других соединений.

Последняя группа реакций (реакции 17—19) заключается в восстановлении ацилгалогеноз или элиминировании галоидоводорода. При обработке ацилгалогеноз алюмогидридом лития (реакция 17) образуются ангидропроизводные соответствующих полиолов 30’ 38> 39; ' эта реакция является удобным методом их синтеза. Так, например, был синтезирован стирацит IV—природный 1,5-ангидро-2)-маннит 40:

ЫА1Н4ЫА1Н4СН2ОНСН2ОНIVIV

ЫА1Н4

ЫА1Н4

СН2ОН

СН2ОН

IV

IV

Восстановление ацилгалогеноз цинковой пылью в уксусной кислоте приводит к отшеплению галсида и ацилоксигруппы при С2 с образованием гликалей (реашия 18), что является основным методом синтеза этих соединений. Непредельные производные сахаров другого типа — 1,2-гликозеены —образуются при отщеплении молекулы галоидоводорода от ацилгалогеноз при действии вторичных аминов (реакция 19), и в ряде случаев эта реакция препятствует получению соответствующих N-гликозидов по реакции (10).

Большинство упоминавшихся выше реакций ацилгалогеноз состоит в нуклеофильном замещении атома галоида, которое может протекать по механизму SW1 или Sw2 или с соучастием соседней ацилоксигруппы.

Таким образом, стерическим результатом конденсации может быть обращение или сохранение конфигурации, или рацемизация. Тем не менее обычно эти реакции приводят к образованию 1,2-транс-аномеров, что чаще всего связано с соучастием соседней ацилоксигруппы. Конденсация ацилгалогеноз с ионными соединениями (реакции 3—6, 8, 13—16), по-ви- димому, как правило, протекает по механизму SN2 и приводит к обращению конфигурации. В случае 1,2-транс-ацилгалогеноз эти реакции могут протекать с соучастием и приводят к 1,2-транс-производным, т. е. к сохранению конфигурации. Менее определенна стереохимия реакций ацилгалогеноз со слабыми нуклеофилами —водой (реакция 20) , спиртами (реакции 1, 2, 12) и др. Такая конденсация может протекать с частичной рацемизацией, и поэтому стерический результат в сильной степени

Таким образом, краткое рассмотрение типичных превращений ацилТаким образом, краткое рассмотрение типичных превращений ацилзависит от условий реакции. Направленное получение 1,2-^ш>производных из ацилгалогеноз обычно не удается вследствие соучастия, и общий метод синтеза соединений этого типа до настоящего времени не разработан.

Таким образом, краткое рассмотрение типичных превращений ацил

Таким образом, краткое рассмотрение типичных превращений ацил

галогеноз показывает, что возможности синтетического применения этих соединений чрезвычайно многообразны. На этих реакциях основаны многие важные и общие методы синтеза гликозидов, ортоэфиров сахаров, непредельных производных сахаров и ряда других соединений. Эти методы будут более подробно обсуждаться в последующих разделах этой

главы.

Известны также и некоторые более частные реакции ацилгалогеноз, находящие применение в синтетической практике.

Ацилгликозилфториды , как уже указывалось, мало реакционноспособны. Поэтому большинство перечисленных выше реакций- ацилгалогеноз для них не характерно. Это единственные представители ацилгалогеноз, которые могут быть подвергнуты омылению обычными способами без отщепления атома галоида. Образующиеся гликозилфториды при действии водных щелочей способны вступать во внутримолекулярную конденсацию с одной из гидроксильных групп сахара с образованием ангидридов сахаров, т. е. внутренних гликозидов (см. стр. 222), например 41:

СНЭО№!СН3ОНСНЭО№!СН3ОНВа(он)гВа(он)гОНОН

СНЭО№!

СН3ОН

СНЭО№!

СН3ОН

Ва(он)г

Ва(он)г

ОН

ОН

Аналогичным образом в 2-О-трихлорацетилгликозилгалогенидах может быть избирательно омылена трихлор ацетильная группа, а образующиеся гликозилгалогениды со свободной гидроксильной группой у С2 способны давать 1,2-ангидриды сахаров (см. стр. 222).

Большинство реакций ацилгалогеноз было открыто и изучено на примере ацилированных гликопиранозилгалогенидов. Химические свойства фуранозных аналогов этих соединений исследованы гораздо менее подробно, а их способность вступать во многие реакции, характерные для пиранозных форм ацилгалогеноз, не установлена.

Методы синтеза ацилгалогеноз. Препаративные способы получения ацилгалогеноз основаны на нуклеофильном замещении на галоид группировки, связанной с гликозидным центром сахара, в полностью ацилированных производных циклических форм сахаров, полностью ацилированных гликозидах и частично ацилированных производных, в которых свободен только полуацетальный гидроксил. Обычно такому замещению легче всего подвергается гидроксильная группа, несколько труднее — ацилоксигруппа и еще труднее — алкоксигруппа. Чаще всего для синтеза ацилгалогеноз используют сполна ацилированные производные. Метил- гликозиды и частично ацилированные производные сахаров применяют главным образом в ряду фураноз, поскольку сполна ацилированные производные фуранозных форм сахаров обычно менее доступны (см. стр. 134).

В качестве галоидирующих агентов чаще всего используют насыщенные растворы галоидоводородов в уксусной кислоте или в ее смеси

с уксусным ангидридом. Реакция проводится при комнатной температуре и обычно заканчивается в течение 0,5—3 ч. Высокая концентрация ионов водорода и ионов галоида приводит к тому, что в этих условиях происходит быстрая аномеризация как исходных соединений, так и образующихся гликозилгалогенидов. Поэтому при таком методе синтеза конфигурация гликозидного центра в исходных соединениях не существенна, а образующиеся гликозилгалогениды всегда представляют собой наиболее стабильные аномеры. Была разработана удобная в препаративном отношении модификация этого метода, позволяющая осуществлять синтез ацето- галогеноз в одну стадию; три этом исходят из свободного моно- или дисахарида42: сахар ацетилируют уксусным ангидридом в присутствии хлорной кислоты, после чего к реакционной смеси прибавляют рассчитанные количества фосфора, брома и воды. Образующийся бромистый водород реагирует с полным ацетатом сахара и с высоким выходом дает ацетогалогенозу.

Другим вариантом является действие жидких галоидоводородов (НС! или НВг) 43’ 44, а также раствора бромистого водорода в бензоле 45 или в других малополярных растворителях. По-видимому, в этих условиях аномеризация также протекает достаточно быстро, и продуктом реакции оказывается наиболее стабильный аномер. Длительная обработка ацетатов гексоз жидким бромистым водородом при комнатной температуре вызывает также замещение ацилоксигруппы при С6 на бром. Таким образом, например, был получен 2,3,4-три-О-ацетил-б-бром-б-дезокси-а-О-глюкопи- ранозилбромид 46.

При использовании для синтеза ацилгалогеноз реагентов типа хлористого алюминия 4Г, четыреххлористого титана 7> 48> 49 или хлористого водорода 60 в неполярных растворителях образования равновесной смеси аномеров обычно не происходит. В этих случаях конфигурация гликозидного центра в получаемых ацилгалогенозах определяется кинетическими факторами, что позволяет синтезировать ацилгалогенозы нестабильного ряда. Действительно, если бы результат реакции определялся термодинамическими факторами, в продуктах реакции должен был бы преобладать более стабильный аномер. В данном случае образования равновесной смеси не происходит, а преобладание нестабильного 1,2- /прамс-аномера объясняется большей скоростью его образования благодаря соучастию соседней ацилоксигруппы. Так, при образовании нестабильного 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Р-О-глюкопиранозилхлорида главным промежуточным продуктом замещения является ортоэфирный катион, взаимодействие которого с ионом .хлора приводит к 1^-транс-хлори- ДУ 48 (см. обзор х):

I СН3I СН3

I СН3

I СН3

Реакции указанного типа используются для синтеза 'ацилгалогеноз нестабильного ряда. -

Для синтеза ацилгалогеноз применялись и некоторые другие галоидирующие агенты 61’ Б2, однако эти методы не получили широкого распространения.

Недавно был предложен своеобразный и изящный метод синтеза ацилгалогеноз, основанный на обработке алкилтиогликозидов хлором или бромом в неполярных органических растворителях 53~86. Эта реакция протекает стереоспецифично, не сопровождается аномеризацией и позволяет с высокими выходами синтезировать некоторые труднодоступные ацилгалогенозы, например 2,3,5,6-тетра-О-ацетил-Р-О-галактофуранозил- хлорид 56:

СНгОАсСНгОАсСЩОАССЩОАС

СНгОАс

СНгОАс

СЩОАС

СЩОАС

Недостатком этого метода является ограниченная доступность исходных тиогликозидов (см. стр. 223).

Для получения некоторых ацилгалогеноз удобно использовать обмен галоида в ацилгалогенозах (см. схему на стр. 194, реакции 14 и 21). Ранее такой метод имел препаративное значение для синтеза ацилгалогеноз нестабильного ряда. Так, обработка 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-а-О-глюкопи- ранозилбромида избытком свежеосажденного хлористого серебра в индифферентном растворителе приводит к соответствующему нестабильному 1,2-транс-хлориду б6. Механизм этой реакции рассматривался Лемье в свете представлений о соучастии С В настоящее время в связи с развитием более эффективных методов синтеза ацилгалогеноз нестабильного ряда этот метод утратил препаративное значение, однако он используется для синтеза гликозилфторидов. Для этого проводят обработку соответствующего бромида фтористым натрием в ацетоне или ацетонитриле 57, что позволяет получать 1,2-трпнс-гликопиранозилфториды с высокими выходами, например (см. 26):

ОАСОАСNaFiCHjCNNaFiCHjCNОАСОАС

ОАС

ОАС

NaFiCHjCN

NaFiCHjCN

ОАС

ОАС

Наконец, следует упомянуть частный, но существенный для синтетической химии сахаров метод синтеза ацилгалогеноз несколько необычного строения. При кипячении пентаацетата глюкозы с пятихлористым фосфором в четыреххлористом углероде одновременно происходит замена ацетоксигруппы при Сг на атом хлора и исчерпывающее хлорирование ацетоксигруппы при С2 68’ 69. Аналогичная реакция была осуществлена для D-галактозы 60, £>-маннозы 61 и D-хиновозы 62. Согласно Лемье 69, первой стадией реакции является образование ортоэфирного карбкатиона, в котором С — Н-связи активированы благодаря индукционному эффекту; поэтому такая группировка легко поддается хлорированию. Заключительная стадия реакции состоит в атаке иона хлора на гликозидный центр с раскрытием цикла катиона и образованием 2-О-трихлорацетил- 3,4,6-три-0-ацетил-р-0-глюкопиранозилхлооида V:

Хлорид V при действии аммиака в эфире способен подвергаться избирательному омылению, приводящему к 3,4,6-три-О-ацетил-Р-О-глю- копиранозилхлориду VI. Последний при действии аммиака в бензоле подвергается внутримолекулярному гликозилированию с образованием 1,2-ангидрида, так называемого ангидрида Бригля 63 (см. стр. 222):

NH3;(C2H5)2ONH3;(C2H5)2ONH3;C6H6 ^NH3;C6H6 ^

NH3;(C2H5)2O

NH3;(C2H5)2O

NH3;C6H6 ^

NH3;C6H6 ^

Хлориды V и VI, а также ангидрид Бригля были использованы при разработке подходов к синтезу 1,2-^ис-О-гликозидов (см. стр. 220).

Все известные методы синтеза ацилгалогеноз предполагают использование в качестве исходных соединений производных сахаров с закрепленной циклической системой, причем последующая обработка обычно исключает изменение размера окисного цикла сахара. Поэтому в получаемых ацилгалогенозах необходимо установить лишь конфигурацию гликозидного центра. Этот вопрос решается обычно на основании общих правил, связывающих вклад гликозидного центра в величину молекулярного вращения соответствующего производного с конфигурацией этого центра (см. стр. 50 сл.). Поскольку атом галоида при гликозидном центре делает абсолютную величину вклада весьма значительной, установление конфигурации гликозидного центра ацилгалогеноз таким способом обычно не составляет сложной задачи.

Ранее было предложено несколько эмпирических правил, связывающих относительную конфигурацию атомов (ф и С2 в ацилгалогенозах с химическим поведением этих соединений, например со способностью образовывать ортоэфиры при взаимодействии со спиртами (см. 26). Однако в настоящее время установлено, что подобные реакции возможны для обоих аномеров ацилгалогеноз, в связи с чем эти правила утратили свое значение.

С развитием метода ядерного магнитного резонанса решение вопроса о конфигурации гликозидного центра в ацилгалогенозах существенно упростилось. Как указывалось ранее (см. гл. 2), с помощью этого метода удается легко и надежно отличать экваториальный протон при гликозидном центре от аксиального. Поскольку положение этих протонов однозначно определяет конфигурацию гликозидного центра, ЯМР-спек- троскопия является общим методом определения конфигурации при С3 в различных типах производных альдопираноз и, в частности, в ацилгалогенозах 321 64 (подробнее о ЯМР-спектроскопии ацилгалогеноз см.6ia).

Существующие в настоящее время методы синтеза ацилгалогеноз делают соединения этого класса, относящиеся к стабильному ряду, достаточно доступными. Менее доступны ацилгалогенозы нестабильного ряда; хотя многие представители соединений этого типа успешно синтезированы, в целом их синтез вызывает определенные трудности. Значительно1 более сложен синтез ацилгликофуранозилгалогенидов из-за повышенной лабильности, осложняющей их выделение, а также из-за относительно малой доступности исходных соединений. Поэтому многие представители ацилгликофуранозилгалогенидов до сих пор не известны или получены в виде трудноразделимых смесей аномеров.

Помимо ацилированных гликозилгалогенидов большое значение начинают приобретать их бензилированные производные, находящие применение для синтеза 1,2-цис-гликозидов (см. стр. 220). Для О-глюкопира- нозы бензилированные гликозилхлориды были получены по схеме65:

Кроме того, в качестве модельных соединений для. исследования механизмов нуклеофильного замещения при гликозидном центре были синтезированы метилированные производные гликозилгалогенидов 13.

ГЛИКОЗИЛАЗИДЫ*

Эти соединения получают конденсацией ацилгалогеноз с азидом натрия или серебра. Реакция обычно протекает с обращением конфигурации 66, например:

ОАСОАСAgN3AgN3ОАсОАс

ОАС

ОАС

AgN3

AgN3

ОАс

ОАс

По химическим свойствам гликозилазиды сходны с гликозилфтори- дами. Ацилированные производные гликозилазидов легко поддаются омылению, давая свободные гликозилазиды. Последние при обработке концентрированными водными растворами щелочей образуют ангидриды сахаров 67д 68:

Специфические свойства азидной группы позволяют применять гли- козилазиды для осуществления некоторых интересных в синтетическом отношении реакций. Так, восстановление гликозилазидов приводит к N-гликозидам (гликозиламинам) (см. стр. 226) 66> 60; 70, например:

мнгмнг

мнг

мнг

Конденсация гликозилазидов с фенилацетиленом позволяет получать "М-гликозилированные производные триазола п. Конденсация такого типа была использована в синтезе пуриновых нуклеозидов7’3 (см. также90).

ОАСОАСHC=CPhHC=CPhОАСОАС

ОАС

ОАС

HC=CPh

HC=CPh

ОАС

ОАС

ОРТОЭФИРЫ

Ортоэфиры сахаров, из которых известны главным образом ортоацетаты и ортобензоаты, могут быть разделены на два типа: бициклические и трициклические. К первому типу относится, например, 3,4- ди-О-ацетил-1,2-О-метилортоацетил-р-б-рамнопираноза VII, ко второму — 2,3,6-О-ортобензоил-[3-£)-фруктофураноза VIII:

VIIVIIvmvm

VII

VII

vm

vm

Химические свойства. Ортоэфиры сахаров устойчивы к действию оснований. Однако в присутствии кислых катализаторов они ведут себя как чрезвычайно реакционноспособные соединения и легко реагируют с нуклеофильными агентами. Ортоэфиры — наиболее лабильные к кислотам производные сахаров, нацело гидролизующиеся 0,01—0,1 н. кислотами при комнатной температуре за несколько минут. При этом может происходить как образование моноацильного производного сахара, так и полное отщепление ортоэфирной группы, причем зависимость направления гидролиза от условий реакции и строения ортоэфира еще не изучена в достаточной степени.

Алкоголиз ортоэфиров сахаров, протекающий в присутствии кислот, был исследован на примере ацилированных производных ортоэфиров. Эта реакция приводит к образованию частично ацилированных аномерных гликозидов, как, например, при алкоголизе производного маннозы 73,

или к переэтерификации с образованием нового ортоэфира, как в случае ортобензоата фруктозы 74,-

снаон;н*снаон;н*QCQPbQCQPbС2Н5ОН;НС2Н5ОН;Н-рьед2он-рьед2онOCOPhOCOPh

снаон;н*

снаон;н*

QCQPb

QCQPb

С2Н5ОН;Н

С2Н5ОН;Н

-рьед2он

-рьед2он

OCOPh

OCOPh

Конденсация ортоэфиров сахаров с эквимолекулярным количеством спирта в индифферентных растворителях в присутствии протонных или льюисовских кислот может протекать, в зависимости от условий, или в сторону переэтерификации, или в сторону стереоспецифического образования сполна ацилированных 1,2-транс-гликозидов 76. Последняя реакция идет в полярных средах (нитрометан, ацетонитрил) и используется для синтеза гликозидов (см. стр. 219). Двойственная реакционная способность ортоэфиров сахаров, проявляющаяся в их реакциях со спиртами, характерна для этих соединений и объясняется, по-видимому, тем, что эти реакции протекают через ортоэфирный катион типа I (см. стр. 189), который может подвергаться атаке нуклеофильного реагента по гликозидному центру или по ортоэфирному атому углерода.

Под действием кислых катализаторов в среде нитрометана ортоэфиры способны перегруппировываться в изомерные ацилированные 1,2-транс-гликозиды. Такая реакция была, например, осуществлена для 3,4,6-три-О- «бензоил-1,2-О-метилортобензоил-сс-£)-глюкопиранозы 76:

Синтез ортоэфиров. Бициклические ортоэфиры сахаров получают конденсацией 1,2-транс-ацилгалогеноз со спиртами17’ 47> 77’ 78. Реакция протекает с соучастием соседней ацилоксигруппы через ортоэфирный катион, взаимодействие которого со спиртом приводит к ортоэфирам:

Эта реакция может быть осуществлена только при условии быстрого и эффективного связывания образующегося галоидоводорода, для чего применяют окись серебра 17 или пространственно затрудненные третичные амины 47> 771 78. Кроме того, бициклические ортоэфиры сахаров можно получать и из 1,2-^мс-ацилгалогеноз конденсацией со спиртами в нитро-

етане в присутствии 2,4,6-коллидина 76; 79 или в этилацетате в присут- гвии карбоната свинца 80. Образование ортоэфиров в этом случае проте- ает с соучастием молекулы растворителя 80:

Для синтеза трициклических ортоэфиров используют внутримолекулярную переэтерификацию бициклических ортоэфиров 81> 82:

PhPh

Ph

Ph

Замыкание третьего цикла в бициклических ортоэфирах, когда это возможно по стерическим соображениям, протекает весьма легко и в некоторых случаях самопроизвольно 82.

Установление строения ортоэфиров обычно не встречает серьезных трудностей. Наличие ортоэфирной группировки доказывают омылением ацилированного ортозфира в присутствии оснований; при этом ортоэфир- ная группировка, в отличие от остальных ацильных групп, не омыляется. Кроме того, кислотный гидролиз ортоэфиров проходит настолько легко, что эта реакция может быть использована как специфическая качественная проба на ортоэфирную функцию 76. Положение ортоэфирной группировки в молекуле сахара и размер окисного цикла устанавливают методом метилирования (подробнееоб этом методе см. на стр. 206 и в гл. 16), как, например, при установлении строения 3,4,6-три-О-ацетил-1,2-О- метилортоацетил-р-£)-маннопиранозы 83:

Ортоэфиры сахаров содержат дополнительный асимметрический центр, конфигурация которого не вызывает сомнений для трициклических ортоэфиров, но требует специального изучения для бициклических аналогов. В некоторых случаях диастереомеры, различающиеся конфигурацией нового асимметрического центра, были выделены и охарактеризованы 791 8"’ 85. Определение конфигурации этих соединений выполняют с помощью метода ядерного магнитного резонанса.

ГЛИКОЗИДЫ

Гликозиды в природе. Гликозидная связь является основным типом связи для всех важнейших природных соединений, содержащих углеводы. В природных гликозидах, олигосахаридах, полисахаридах и углеводсодержащих смешанных биополимерах О-гликозидная связь соединяет моносахаридные остатки друг с другом и с неуглеводными компонентами. N-Гликозидная связь соединяет остатки пуриновых и пири- мидинсеых оснований с остатком £)-рибозы или 2-дезокси-£)-рибозы в нуклеозидах, являющихся структурными элементами нуклеиновых кислст и ряда коферментов. Относительная легкость образования и расщепления гликозидных связей всех типов обеспечивает метаболическую подвижность соответствующих соединений в живой клетке и объясняет ширсксе распространение этой структурной единицы в живых системах.

Наряду с олиго- и полисахаридами в растительных и животных организмах широко распространены представители обширного и многообразного класса О-гликозидов с неуглеводными агликонами, которые имеют важное практическое значение и подвергаются весьма интенсивному изучению. Химия этих соединений включает в себя элементы химии углеводов и агликоновых компонент и представляет собой обширный самостоятельный раздел биоорганической химии, рассмотрение которого не входит в задачи настсящей книги.

Вопросы химии и биохимии нуклеотидов и нуклеиновых кислот, являющихся природными N-гликозидами, также выходят далеко за рамки настоящей книги и не будут рассматриваться. Гораздо менее широко распространены в природе S-гликозиды .

Свойства. Гликозиды независимо от природы агликона, строения моносахаридного остатка и природы гетероатома, соединяющего гликозильный остаток с агликоном, обладают общими чертами химического поведения. Эти общие свойства гликозидов состоят в следующем.

Гликозиды способны к гидролизу, вызывающему разрыв гликозидной связи, с образованием соответствующего моносахарида. Гидролиз гликозидов катализируется кислотами и лишь в некоторых случаях основаниями; большинство гликозидов устойчиво к щелочам.

Гликозиды, как правило, не проявляют ■ альдегидных реакций и, в частности, весьма устойчивы к восстановителям и окислителям, действующим на карбонильную функцию моносахаридов. Поэтому образование низших О-гликозидов часто используют для избирательной защиты карбонильной функции сахара.

Гликозиды (за исключением гликозиламинов) существуют в циклической форме и обладают строго определенной конфигурацией гликозидного . центра.

За исключением этих особенностей химическое поведение гликозидов и их свойства в целом аналогичны соответствующим моносахаридам:

так, гликозиды легко ацилируются, образуют алкилиденовые производные* и т. п. Разумеется, гликозиды со сложными агликонами обладают химическими свойствами, характерными и для агликона, однако эти вопросы химии гликозидов здесь не будут рассматриваться.

Физические свойства гликозидов весьма разнообразны и в значительной мере определяются природой агликона. Низшие гликозиды, как правило,— кристаллические вещества, растворимые в воде и низших спиртах или кристаллизующиеся из них и мало растворимые в остальных обычных органических растворителях. Гликозиды с малополярными многоатомными агликонами нередко обладают поверхностно-активными свойствами. Хроматографическое поведение гликозидов в значительной мере определяется природой агликона. Простейшие гликозиды обладают значительно большей хроматографической подвижностью, чем соответствующие моносахариды, что позволяет легко разделять эти соединения.

Установление строения. Для установления строения гликозидов, содержащих один моносахаридный остаток, необходимо установить природу моносахарида, строение агликона, размер окисного цикла моносахаридного остатка и конфигурацию гликозидной связи. Для решения первой задачи проводят гидролиз гликозида, после чего идентифицируют образовавшийся моносахарид (см. гл. 14) и производят установление строения или идентификацию агликона методами, принятыми в соответствующих разделах органической химии. Для полифункциональных агликонов задача осложняется тем, что при этом возникает необходимость выяснения места присоединения углеводного остатка к агликону. Кроме того, некоторые природные агликоны (например, агликоны сердечных гликозидов) лабильны в кислой среде, что затрудняет получение неизмененного агликона при гидролизе. В таких случаях прибегают к ферментативному гидролизу (см. стр. 208) или используют некоторые специальные приемы (см., например, 92). Многие природные гликозиды содержат несколько моносахаридных остатков, соединенных друг с другом О-гликозидными связями. Установление строения таких соединений включает помимо решения перечисленных задач установление строения олигосахаридной цепи (или цепей) методами, применяемыми в химии олигосахаридов (см. гл. 16). Для определения размера окисного цикла моносахаридного остатка применяют два метода: метилирование и перйодатное окисление. Первый метод заключается в получении метиловых эфиров гликозидов и их последующем гидролизе; метилированию подвергаются все спиртовые гидроксилы моносахаридного остатка, за исключением того, который принимал участие в образовании окисного цикла исходного гликозида. Поэтому установление положения метоксильных групп в полученном при гидролизе метилированном моносахариде позволяет установить, который из спиртовых гидроксилов участвовал в образовании цикла.

При окислении перйодатом (см. стр. 84) пиранозидов и фуранозидов альдогексоз расходуется одинаковое количество окислителя, но пиранозиды образуют муравьиную кислоту, а фуранозиды ■— формальдегид:

21072107сн,онсн,оннсооннсоон

2107

2107

сн,он

сн,он

нсоон

нсоон

В случае пентоз обе циклические формы поглощают различное количество окислителя; при окислении пентопиранозидов образуется муравьи-, ная кислота, а пентофуранозиды не дают одноуглеродных фрагментов:.

Конфигурацию гликозидных связей в монозидах определяют путем- измерения удельного вращения и методами ИК- и ЯМР-спектроскопии. Первый из этих методов основан на эмпирических правилах, связываю-, щих конфигурацию гликозидного центра с его вкладом в величину молекулярного вращения (см. стр. 50 сл.). Наиболее удобным и чаще всего при-, меняемым для гликозидов является правило Кляйна 93, согласно которому молекулярное вращение гликозида ([M]D = [a]D М/100) является алгебраической суммой молекулярных вращений агликона и гликозильного, остатка, причем молекулярное вращение гликозильного остатка в первом приближении не зависит от природы агликона. Молекулярное вращение-, гликозильного остатка вычисляют по удельному вращению низших гликозидов известного строения с оптически неактивными агликонами (обычно метилгликозидов). Ниже приведен расчет молекулярного и удель-. ного вращения для природного сердечного гликозида конваллотоксина,. являющегося a-L-рамнопиранозидом строфантидина: '

Му1М1О,

а-Метил-Д-рамнопиранозид”—67,2—120

Строфантидин94 4-42-4-170

a-Z-Рамнопиранозид строфантидина: вычислено-|-94 50

найдено85 0

Р-Метил-Д-рамнопиранозид774~95,2 4-170,

p-Д-Рамнопиранозид строфантидина:

вычислено 4-624-^40,

Из приведенных данных видно, что, хотя вычисленная, и найденная* величины удельного вращения совпадают не полностью, определение^ конфигурации на основании такого расчета может быть сделано доста-.. точно надежно, так как различия между вычисленными значениями для двух аномеров весьма велики. ■

Оба других физико-химических метода определения конфигурации- гликозидной связи основаны на различиях в спектральной характеристике экваториального и аксиального атомов водорода, связанных с гли-. козидным центром в аномерных гликопиранозидах (см. гл. 2). В ИК-спект- ре аксиальному атому водорода при Сг отвечает слабый максимум поглощения при 891 ± 7 см'1; а экваториальному,— при 844 -у 8 см'1.

В ЯМР-спектре пики аномерных протонов, занимающих аксиальное и экваториальное положение, различаются весьма резко (подробнее см. гл. 2). Сднако эти методы неудобны для определения конфигурации гликозидов со сложными агликонами, так как в этих случаях весьма затрудняется интерпретация спектров. Обычно ИК- и ЯМР-спектроскопия применяются для установления конфигурации гликозидных связей только в более простых гликозидах.

Весьма ценный метод определения конфигурации гликозидных связей заключается в исследовании отношения гликозидов к гликозидазам — ферментам, расщепляющим гликозидные связи (см. гл. 13). Поскольку действие всех известных гликозидаз стереоспецифично, способность определенного фермента катализировать гидролиз исследуемого гликозида позволяет установить конфигурацию гликозидной связи последнего. Так, например, способность р-глюкозидазы вызывать гидролиз арбутина — р-£)-глюкопиранозида гидрохинона — доказывает p-конфигурацию гликозидной связи в этом соединении 66. Однако гликозидазы специфичны не только к конфигурации гликозидной связи, но и к стереохимии гликозильного остатка, и, кроме того, чувствительны к природе агликона. Поэтому неспособность данного соединения к гидролизу под влиянием того или иного фермента не может служить окончательным доказательством конфигурации его гликозидной связи. С другой стороны, при работе с гликозидазами необходимо постоянно считаться с возможным присутствием примесей других ферментов (например, примесь |3-глюкоз ид азы в сс-глюкозидазе), способных исказить результаты гидролиза (см. также стр. 449).

о-гликозиды

Химические свойства. Из всех реакций, в которые способны вступать О-гликозиды, наибольшее значение имеет кислотный гидролиз, который уже в течение многих лет интенсивно изучается. Скорость этой реакции и, следовательно, условия, необходимые для достижения полноты гидролиза, зависят от строения моносахаридного остатка и природы агликона и варьируют в весьма широких пределах. Так, например, гидролиз метилгликозидов 2-дезоксиальдоз нацело протекает при комнатной температуре в 0,1 н. минеральной кислоте за десятки минут, в то время как для полного гидролиза глюкуронопиранозидов со сложными агликонами необходимо многочасовое кипячение этих соединений с 20%-ной соляной кислотой.

■ Относительные скорости гидролиза гликозидов различных моносахаридов и влияние структурных факторов на скорость гидролиза были подробно изучены в ряде работ 111 14> 151 st-ioi g зависимости от строения моносахаридного остатка скорость кислотного гидролиза, как правило, падает в ряду 2-дезоксиальдозы > пентозы > гексозы > гептозы > аминосахара и уроновые кислоты. Фуранозиды гидролизуются приблизительно в 100 раз быстрее изомерных пиранозидов. Конфигурация гликозидного центра оказывает относительно малое влияние на скорость гидролиза.

Для низших гликозидов скорость гидролиза аномера с экваториальной алкоксигруппой при Q приблизительно вдвое больше, чем для аксиального аномера. Гликозиды с ароматическими агликонами обычно гидролизуются значительно быстрее, чем алифатические аналоги.

Эти общие закономерности в значительной мере удается объяснить в рамках существующих представлений о механизме гидролиза гликозидов.

Механизм гидролиза гликозидов исследовался целым рядом авторов11'14’15’102, однако до настоящего времени не может считаться окончательно установленным. Наилучшим образом с большинством экспериментальных данных согласуется следующая схема реакции14’ 16.

Первой (быстрой) стадией гидролиза является протонирование гликозидного атома кислорода с образованием оксониевого иона IX. На медленной стадии, определяющей суммарную скорость реакции, происходит диссоциация оксониевого иона с образованием гликозил-катиона X. Последний быстро реагирует с водой, что приводит к моносахариду:

Из этого механизма следует, что на суммарную скорость гидролиза должны влиять следующие факторы:'

Факторы, определяющие положение равновесия на первой стадии, т. е. концентрацию оксониевого иона. К ним относятся кислотность раствора, а также электронные и стерические факторы, влияющие на устойчивость оксониевого иона.

Факторы, влияющие на скорость диссоциации оксониевого иона. Сюда входят индукционные эффекты, дестабилизующие оксониевый ион и ускоряющие его диссоциацию, электронные и стерические факторы, способные облегчить или затруднить образование гликозил-катиона X.

Очевидно, что суммарная скорость реакции определяется сложным взаимодействием ряда электронных и стерических эффектов, и предсказание зависимости скорости гидролиза гликозида от его строения представляет сложную задачу.

Влияние электронных факторов на скорость реакции хорошо видно на примере гидролиза гликозидов аминосахаров и 2-дезоксиальдоз. Так, высокая устойчивость к гидролизу гликозидов аминосахаров связана с тем, что на аминогруппе в кислой среде возникает положительный заряд, затрудняющий протонирование атома кислорода и дестабилизующий гликозил-катион X. В 2-дезокси альдоз ах, напротив, отсутствует индукционный эффект гидроксильной группы при С2, который снижает электронную плотность при гликозидном центре, затрудняет образование оксониевого иона и дестабилизует гликозил-катион.

онон

он

он

S-Гликозиды (см. ниже) гидролизуются значительно медленнее, чем их О-аналоги. Это объясняется пониженной основностью ■ атома серы по сравнению с кислородом, что смещает равновесие на первой стадии реакции влево и уменьшает концентрацию иона тиония.

Влияние индукционного эффекта заместителей в агликоне "• ^ 103 мало сказывается на скорости гидролиза. Действительно, индукционный эффект, например, электроотрицательного заместителя должен оказывать два противоположных воздействия на скорость реакции: с одной стороны, он снижает основность гликозидного атома кислорода и смещает равно-

14—593

весие первой стадии реакции влево, а с другой — дестабилизует оксониевый ион и увеличивает скорость второй стадии реакции.

Влияние стерических факторов на скорость гидролиза гликозидов удается интерпретировать в свете конформационных представлений. Промежуточный гликозил-катион X в случае пиранозидов имеет конформацию полукресла (см. стр. 46), для образования которой из конформации кресла необходим поворот атомов углерода С2 и С5 вокруг связей С2 — С3 и С4— С6 соответственно: .

Объемистые заместители при С2, С8, С4 и Св, затрудняющие вращение вокруг указанных связей, препятствуют образованию конформации полукресла и поэтому снижают суммарную скорость гидролиза соответствующих гликозидов. ■ В связи с этим легкость гидролиза гликозидов 2-дезокси-, 3-дезокси- и 2,3-дидезоксиальдоз объясняется тем, что замена кислородсодержащих группировок у этих атомов углерода на водород резко снижает стерические препятствия к вращению вокруг связи С2 — С3 и облегчает образование гликозил-катиона. С другой стороны, при образовании полукресла увеличивается расстояние между парами аксиальных заместителей при С2 — С4 и С3 — С6. Поэтому наличие в соответствующих положениях аксиальных гидроксильных групп облегчает гидролиз, так как удаление их друг от друга при образовании гликозил-катиона приводит к выигрышу энергии и’ 98. Так, например, р-метил-£>-глюкопира- нозид, у которого в конформации С1 в аксиальном положении находятся только атомы водорода, гидролизуется в 4,8 раза медленнее, чем р-метил- £>-галактопиранозид, в котором гидроксильная группа при С4 аксиальна 97> 8S.

Наряду с гидролизом хорошо известны также алкоголиз, ацетолиз, формолиз и другие виды сольволиза гликозидов. В большинстве случаев- эти реакции использовались как методы расщепления гликозидных связей в полисахаридах (см. гл. 19).

Бензилгликозиды легко подвергаются также гидрогенолизу, приводящему к свободному моносахариду или к его восстанавливающему производному, например 104:

OMSOMSРЬСН3РЬСН3

OMS

OMS

РЬСН3

РЬСН3

На этой реакции основано использование бензилгликозидов в синтетической практике для временной защиты полуацетального гидроксила сахара. Гидрогенолиз бензилгликозидов протекает без изменения конфигурации гликозидного центра и в условиях, исключающих мутаротацию, позволяет получать восстанавливающие производные сахаров с определенной конфигурацией при С4 106. Интересно отметить, что в случае ацилированных бензилгликопиранозидов скорость гидрогенолиза в сильной степени зависит от конфигурации гликозидного центра, причем

1,2-щраяс-аномеры гидрируются значительно быстрее, чем 1,2-цис-аномеры 106.

В неводных средах в присутствии кислых катализаторов О-гликозиды и их производные способны к аромеризации. Наиболее подробно изучена аномеризация ацетатов гликозидов, находящая применение в синтезе (см. стр. 222). Эта реакция протекает в хлороформе или некоторых других индифферентных растворителях в присутствии четыреххлористого титана, трехфтористого бора и других кислот Льюиса 106~1П. Примером может служить аномеризация 2,3,4,6-тетра-О- ацетил- р-изопропил-D-глюкопиранозида 108:

Аномеризация ацетатов О-гликозидов в указанных условиях не является общей реакцией для всех гликозидов. Способность гликозида к аномеризации определяется природой агликона и другими факторами, которые до настоящего времени не выяснены. Так, ацетаты алкилглико- зидов способны к аномеризации, тогда как фенилглюкозиды в этих условиях не изменяются 112. Гликозидные связи в дисахаридах, соединяющие гликозильный остаток с первичной гидроксильной группой, способны к аномеризации, а изомерные соединения с гликозидными связями, образованными вторичными спиртовыми гидроксилами, в эту реакцию не вступают.

Аномеризация гликозидов, как и другие реакции такого типа, приводит к равновесной смеси аномеров, состав которой определяется термодинамическими факторами. Так же, как и в случае полных ацетатов сахаров и ацилгалогеноз, в этой смеси преобладает аномер, в котором алкоксильный остаток, связанный с гликозидным центром, аксиален. На примере тетраацетатов метилглюкопиранозидов показано, что аномеризация протекает по мономолекулярному механизму и внутримолекулярно, без образования кинетически независимых ионов 112. Этот факт' был установлен путем совместной аномеризации тетраацетатов р-метил- 14С-£)-глюкопиранозида и р-метил-Г-глюкопиранозида. В полученных при этом стереоизомерных а-метилглюкопиранозидах метка была целиком сосредоточена в D-изомере, что доказывало внутримолекулярный механизм этой реакции, так как при межмолекулярном механизме, связанном с отщеплением метоксигруппы и ее последующем присоединении к моносахаридному остатку, метка должна была равномерно распределиться между обоими стереоизомерами.

Как уже указывалось, большинство гликозидов устойчиво к действию оснований. Однако гликозиды фенолов, енолов, р-оксикарбониль- ных и родственных им соединений с электроотрицательными группами в P-положении к гликозидной связи в щелочной среде подвергаются деструкции, приводящей к расщеплению гликозидной связи (см. обзор 2). Гликозидь! p-оксикарбонильных и родственных им соединений весьма легко расщепляются основаниями по механизму р-элиминирования 1131 1141

сн2=сн—ссн2=сн—с

сн2=сн—с

сн2=сн—с

Щелочная деградация гликозидов фенолов и енолов требует более жестких воздействий и протекает по иной схеме. При этом обычно образуются ангидриды сахаров. Так, при обработке щелочью р-фенил-О-глюко- пиранозид превращается в 1,6-ангидро-р-О-глюкопиранозу (левоглюкозан). Гипотетический механизм этой реакции иллюстрируется схемой П6:

Этот механизм хорошо согласуется с высокой устойчивостью к щелочам а-арил-О-глюкопиранозидов, а также р-арил-2-О-метил-О-глюкопи- ранозидов 115’ 116.

- Для фенилгликозидов, в которых образование ангидроцикла по тем или иным причинам невозможно, аналогичная реакция приводит с сохранением конфигурации к алкилгликозидам. Так, обработка р-фенил-О- ксилопиранозида метилатом натрия дает с хорошим выходом р-метил- D-ксилопиранозид 117:

Ароматические гликозиды с сильно электроотрицательными заместителями в агликоне способны подвергаться щелочному расщеплению по межмолекулярному механизму S^2. Так, ацетаты гликозидов 4-оксикума- ринов под действием метилата натрия претерпевают алкоголиз с одновременным дезацетилированием 118> 118:

Синтез 0-гликозидов. Требования, предъявляемые к методам синтеза гликозидов, различны в зависимости от того, идет ли речь о синтезе гликозидов низших спиртов или гликозидов со сложными агликонами. Низшие гликозиды, из которых в синтетической практике весьма широко применяются метил- и бензилгликозиды, могут быть синтезированы с использованием большого избытка вполне устойчивых и доступных спиртов. Стереоспецифичность гликозилирования в этих случаях не обязательна, так как аномеры низших гликозидов обычно удается разделить.

Синтез гликозидов со сложными агликонами, который чаще всего проводится для окончательного доказательства строения природных гликозидов или для получения модельных соединений, обычно требует использования труднодоступных и лабильных агликонов. Для таких синтезов необходимы мягкие и стереоспецифические методы, не требующие большого избытка соединения, подлежащего гликозилированию.

Метод Фишера. Обработка моносахаридов спиртами в присутствии кислых катализаторов приводит к замещению полуацетального гидроксила на алкоксигруппу. Эта реакция, открытая Фишером в 1893 г., представляет собой простейший способ синтеза гликозидов и обратна гидролизу гликозидов. Реакция приводит к равновесной смеси всех четырех возможных гликозидов, в которой, как правило, преобладают пиранозиды.

Реакция Фишера была подробно изучена на примере метанолиза пентоз 120’ ш. Показано, что образованию равновесной смеси гликозидов предшествуют четыре этапа реакции, резко различающиеся по скорости установления равновесия на каждом из них. Первой стадией является образование фуранозидов из свободного моносахарида, после чего происходит аномеризация с образованием равновесной смеси фуранозидов. Следующий этап реакции заключается в изомеризации фуранозидов в пиранозиды, после чего происходит аномеризация пиранозидов с образованием равновесной смеси всех четырех изомеров.

Ниже на примере метанолиза D-ксилозы показаны протекающие при этом превращения:

Первые две стадии реакции идут значительно быстрее заключительных стадий. Поэтому, прерывая процесс в подходящий момент или проводя реакцию в присутствии малых количеств кислоты, удается получать главным образом фуранозиды 122, а доводя реакцию до состояния равновесия — пиранозиды. Таким образом, в принципе метод Фишера достаточно универсален и позволяет синтезировать различные изомеры гликозидов низших спиртов (см., например, 122~126). Однако реальная возможность получения необходимого аномера определяется как составом равновесной смеси, контролируемым термодинамическими факторами, так и наличием удобного метода выделения желаемого производного. Поэтому для синтеза многих гликозидов этот метод оказывается мало удобным.

^Предложен метод разделения изомерных гликозидов хроматографией на анионитах 127. С помощью этого метода удалось, например, легко разделить все четыре изомерных метил-О-галактозида. Применение такого разделения, вероятно, позволит существенно расширить препаративные возможности метода Фишера.

Алкоголиз меркапталей сахаров . В спиртовых растворах в присутствии хлорной ртути меркаптали сахаров подвергаются алкоголизу, давая О-алкилгликозиды. В зависимости от условий эта реакция может протекать в различных направлениях (см. также гл. 4 и синтез S-гликозидов, стр. 225). При алкоголизе в кислой среде и при повышенной температуре образуются преимущественно О-пиранозиды, например 128:

CH(SC2H5).

—он«-он—он«-онНО-но--СН3НО-но--СН3ROH; 2HgCI2-2HCI;-JC2H5SHgCIROH; 2HgCI2-2HCI;-JC2H5SHgCI

—он

«-он

—он

«-он

НО-

но--

СН3

НО-

но--

СН3

ROH; 2HgCI2

-2HCI;-JC2H5SHgCI

ROH; 2HgCI2

-2HCI;-JC2H5SHgCI

В нейтральной среде (в присутствии окиси ртути для связывания отщепляющегося хлористого водорода) при комнатной температуре реакция приводит главным образом к фуранозидам, например 13°:

CH(SC2H5)2

HgC:2;HgO;PhCH2OH-H2O;-2C2H5SHgCIHgC:2;HgO;PhCH2OH-H2O;-2C2H5SHgCI-—он

HgC:2;HgO;PhCH2OH

-H2O;-2C2H5SHgCI

HgC:2;HgO;PhCH2OH

-H2O;-2C2H5SHgCI

но

но

-—он

СН2ОН

Алкоголиз меркапталей сахаров является удобным методом синтеза низших алкилгликофуранозидов, которые обычно менее доступны, чем изомерные пиранозиды, и применяется главным образом для этой цели.

Для синтеза низших гликозидов был предложен также алкоголиз 1-О-мезитоильных и некоторых других ацильных производных сахаров (см. стр. 190). Однако эта реакция протекает нестереоспецифично, сопровождается аномеризацией получаемых гликозидов 131 и включает достаточно трудоемкий синтез исходных соединений. По-видимому, этот метод не имеет преимуществ перед методом Фишера и почти не нашел синтетического применения.

Все эти методы требуют большого избытка гликозилируемого спирта, так как при эквимолекулярном соотношении реагентов гликозилирование протекает медленно и дает низкие выходы гликозидов. Кроме того, поскольку гидроксильные группы моносахарида сами могут подвергаться ■гликозилированию, для подавления этой побочной реакции необходим большой избыток спирта. Поэтому такие методы пригодны только для гликозилирования простейших спиртов, которые могут одновременно служить растворителем для проведения реакции или использоваться в большом избытке.

Для гликозилирования более сложных спиртов или фенолов необходимы методы, предусматривающие применение в качестве гликозилирующих агентов таких производных сахаров, в которых размер цикла жестко ■фиксирован, а все спиртовые гидроксилы защищены подходящими группами. В настоящее время известно несколько методов, отвечающих этому требованию. Однако нужно отметить, что все эти методы или недостаточно

стереоспецифичны, или избирательно приводят к 1,2-транс-аномерам синтезируемых гликозидов. Общих стереоспецифических методов синтеза 1,2-^нс-гликозидов до сих пор не существует.

Синтез арилгликозидов по Гельфериху. При сплавлении полных ацетатов моносахаридов с эквимолекулярными количествами фенолов в присутствии каталитических количеств n-толуолсульфокислоты или хлористого цинка образуются ацетаты арилгликозидов 132-137:

АГОНАГОН

АГОН

АГОН

Реакция приводит к смеси аномеров, образующихся в различном соотношении. По-видимому, n-толуолсульфокислота преимущественно катализирует образование 1,2-транс-гликозидов, а хлористый цинк — образование 1,2-^нс-гликозидов. Тем не менее реакция не протекает сте- рически однозначно; получение того или иного аномера в значительной мере определяется условиями выделения продукта реакции из смеси. Жесткие условия конденсации делают этот метод мало пригодным для гликозилирования лабильных соединений. -

Конденсация частично ацилированных производных сахаров со спиртами в присутствии водоотнимающих средств. При конденсации частично ацилированных производных моносахаридов, содержащих свободный полуацетальный гидроксил, со спиртами в индифферентных растворителях в присутствии фосфорного ангидрида происходит образование О-глико- зидов 6Б 138> 13э. Эта реакция аналогична методу Фишера, с той только разницей, что защита спиртовых гидроксилов в моносахариде исключает его самоконденсацию и фиксирует размер цикла. Однако реакция протекает нестереоспецифично и приводит к смеси аномеров.

Оба упомянутых метода нестереоспецифичны, поэтому их ценность для направленного синтеза гликозидов, и тем более для доказательства строения путем встречного синтеза, невелика. Они находят ограниченное применение в синтетической практике.

Реакция Кенигса — Кнорра . В 1901 г. Кениге и Кнорр предложили метод синтеза ацилированных О-алкилгликозидов, основанный на конденсации ацилгалогеноз со спиртами в присутствии окиси серебра. Сущность метода заключается в замещении атома галоида в ацилгалогено- зах на алкоксигруппу с отщеплением молекулы галоидоводорода, например:

Для связывания образующегося галоидоводорода в ■ реакционную смесь вводят вещества, способные быстро реагировать с галоидоводорода- ми,— акцепторы галоидоводорода. Большинство этих реагентов способно также катализировать конденсацию, облегчая отщепление иона галоида. Поэтому природа акцептора весьма существенно влияет на направление

реакции, в связи с чем многочисленные модификации реакции Кенигса — Кнорра различаются прежде всего природой применяемого акцептора галоидоводорода. Из большого числа этих модификаций проверку временем выдержали только три, которые и будут рассмотрены ниже.

Классический вариант. К этой модификации, берущей начало с работ Кенигса и Кнорра, следует относить способы проведения реакции, в которых в качестве акцептора галоидоводорода применяют окись или карбонат серебра. При взаимодействии этих соединений с галоидоводородами выделяется вода, способная вызывать гидролиз ацилгалогеноз. Помимо непроизводительного расхода реагента это приводит к образованию гидроксилсодержащего производного, гликозилирование которого осложняет течение основной реакции. Поэтому в реакционную смесь вводят одновременно осушитель, чаще всего безводный сульфат кальция (драйерит), или применяют азеотропную отгонку воды с растворителем. Реакцию проводят в малополярных индифферентных растворителях — бензоле, хлороформе, четыреххлористом углероде, эфире, хлористом метилене и т. п. Направление реакции решающим образом зависит от относительной конфигурации Ст и С2 в исходной ацилгалогено- зе. Конденсация 1,2-цис-ацилгалогеноз со спиртами, как правило, проходит с обращением конфигурации и стереоспецифично приводит к 1,2-транс-гликозидам:

-нх-нх

-нх

-нх

Конденсация с обращениемКонденсация с обращением1,2-трпнс-ацилгалогеноз со спиртами можёт протекать, конфигурации и образованием 1,2-^ыс-гликозидов1,2-трпнс-ацилгалогеноз со спиртами можёт протекать, конфигурации и образованием 1,2-^ыс-гликозидов

Конденсация с обращением

Конденсация с обращением

1,2-трпнс-ацилгалогеноз со спиртами можёт протекать, конфигурации и образованием 1,2-^ыс-гликозидов

1,2-трпнс-ацилгалогеноз со спиртами можёт протекать, конфигурации и образованием 1,2-^ыс-гликозидов

или с соучастием ацилоксигруппы и промежуточным образованием орто- эфирного карбкатиона с последующей нуклеофильной атакой молекулы спирта либо по электрофильному центру с образованием ортоэфира (см. стр. 203), либо по гликозидному центру с образованием Х^-транс- гликозида: '

OCOROCOR

OCOR

OCOR

Фактически основным направлением реакции \,2-транс-ацилгалогеноз со спиртами является образование ортоэфиров. Однако в специальных условиях, подбираемых экспериментально для каждого отдельного случая.

удается направить такую конденсацию в сторону образования Х^-транс- гликозида. Образование 1,2-^ис-гликозидов всегда протекает в незначительной степени, и избирательно направить реакцию в эту сторону не удается. .

Таким образом, классический вариант реакции Кенигса — Кнорра может служить только методом синтеза 1,2-транс-гликозидов. Этот метод был применен для гликозилирования самых разнообразных сложных спиртов, в число которых входят алифатические спирты U1, производные сахаров (см. гл. 17), стероидные 142’ 143 и тритерпеновые 144;145 спирты, полиолы 146, оксиаминокислоты 147> 148 и многие другие соединения. Условия проведения этих реакций весьма разнообразны, выходы продуктов конденсации варьируют в широких пределах и иногда плохо воспроизводятся. Стереоспецифичность реакции строго доказана лишь в единичных, случаях. Кроме того, реакция часто сопровождается значительными осложнениями, причины которых • заключаются ^главным образом в следующем.

Реакционная смесь гетерогенна, вследствие чего течение реакции: зависит от ряда трудно учитываемых факторов: способа приготовления акцептора, степени его дисперсности, продолжительности хранения и т. п. Кроме того, применяемые акцепторы светочувствительны и нестойки к термическим воздействиям. 2. Ацилгалогенозы быстро реагируют- с окисью или карбонатом серебра и образуют сложные лабильные продукты 148. 3. Галогениды серебра, образующиеся в ходе реакции, способны вызывать аномеризацию ацилгалогеноз, что может сильно осложнять конденсацию, в частности приводить к нестереоспецифичности гликозилирования.

Несмотря на обилие работ по классическому варианту реакции Кенигса — Кнорра, систематическое исследование гликозилирования сложных спиртов в условиях этого метода почти не проводилось. Поэтому выбор оптимальных условий гликозилирования в каждом случае производится эмпирическим путем.

Модификация Земплена и Гельфериха. В качестве акцептора галоидоводорода используют растворимые в органических растворителях ацетат или цианид ртути. Реакцию проводят в среде нитрометана или ацетонитрила 76’ 15°, или в малополярных растворителях — бензоле или хлороформе 151> 152 — при комнатной температуре. Использование солей ртути позволяет устранить многие недостатки классического варианта реакции Кенигса — Кнорра, связанные с гетерогенностью реакционной смеси и образованием воды при взаимодействии акцептора с галоидоводородом. Поэтому модификация Земплена и Гельфериха позволяет получать высокие (до 40—60%) и устойчивые выходы синтезируемых гликозидов и нашла широкое применение 153'158.

Конденсация ацилгалогеноз со спиртами в присутствии солей ртути протекает нестереоспецифично и приводит как к 1,2-транс-, так и к 1,2-^цс-гликозидам. Факторы, определяющие стерический результат конденсации, не ясны. Нередко весьма близкие по структуре спирты при конденсации с ацилгалогенозами в условиях этой реакции дают в одном случае ХД-цис-, а в другом — 1,2-транс-гликозиды (ср., например, 1о0’ ,6) - Можно предположить, что при этом всегда образуются оба возможных аномера, соотношение которых определяется строением исходных соединений и условиями проведения реакции, а получение определенного- аномера в значительной степени зависит от условий его выделения. Очевидно, что для выяснения вопроса о стерической направленности реакции в этих условиях, необходимо подробное исследование, которое было выполнено Земпленом только для простейших спиртов 151.

Модификация Бредерека. Эта своеобразнаямодифика- ия заключается в конденсации 1,2-цис-ацилгалогеноз с тритиловыми Дирами первичных спиртов в нитрометане в присутствии растворимого грхлората серебра 158~163. Во всех изученных случаях реакция проте- ала стереоспецифично и с высокими выходами приводила к Х^-транс- тикозидам. Авторы метода считают, что стереоспецифичность этой резкий объясняется. образованием ионной пары ортоэфирный катион — ерхлорат-анион при диссоциации исходного галогенида на ион галоида гликозил-катион, который далее вследствие соучастия соседней ацил- ксигруппы изомеризуется в ортоэфирный катион 162. В таком промежу- очном соединении электрофильный центр экранирован анионом (пер- лоратом), и единственным возможным направлением реакции с нуклео- шльным реагентом остается образование 1,2-транс-гликозида :

AgClOj-ДуврAgClOj-ДуврROTr-ТгС1О4ROTr-ТгС1О4ОАСОАС

AgClOj

-Дувр

AgClOj

-Дувр

ROTr

-ТгС1О4

ROTr

-ТгС1О4

ОАС

ОАС

Эта модификация достаточно удобна, однако ее использование огра- ■ничивается доступностью тритиловых эфиров исходных спиртов. Основная -область применения модификации Бредерека — синтез олигосахаридов с 1 -*- 6-связями (см. стр. 466). '

Синтез арил- и ацилгликозидов из ацилгалогеноз. К методу Кенигса — ■ Кнорра близко примыкает синтез арил- и ацилгликозидов из ацилгалогеноз. Поскольку соответствующие агликоны обладают сравнительно низкой нуклеофильностью, их непосредственное использование в условиях реакции Кенигса — Кнорра приводит к низким выходам. Поэтому эти соединения вводят в конденсацию с ацилгалогенозами в виде солей. Так, гликозиды фенолов получают, конденсируя феноляты натрия или калия с ацилгалогенозами в водном ацетоне I32’ т-166_ Высокая нуклеофильность -фенолят-иона позволяет проводить’ эту реакцию с высоким выходом и в мягких условиях, причем гидролиз ацилгалогеноз не успевает пройти в заметной степени и не может служить серьезной помехой основной реакции. Конденсация, как правило, приводит к 1,2-транс-гликозидам. Аналогичным образом для введения в положение 1 остатков карбоновых или минеральных кислот используют конденсацию ацилгалогеноз с соответствующими ртутными или серебряными солями 21> 167> 168. В этих случаях реакцию проводят при нагревании в индифферентных растворителях. Таким путем, например, синтезируют 1-О-фосфаты альдоз (см. стр. 143).

Понятно, что все эти методы не требуют применения акцептора галоидо- водорода. Стерическая направленность конденсации с серебряными солями и факторы, ее определяющие, не ясны.

Некоторые специальные случаи применения реакции Кенигса — Кнорра. Перечисленные выше модификации реакции Кенигса — Кнорра были использованы главным образом для синтеза пиранозидов. Применение этой реакции для синтеза фуранозидов известно на весьма ограниченном числе примеров 169 и разработано недостаточно подробно. Высокая реакционная способность и лабильность ацилгликофур анозилгалогенидов могут в значительной степени осложнять течение конденсации, а малая доступность исходных соединений, особенно 1,2-г{ис-ацилгалогеноз фуранозного ряда, необходимых для стереоспецифического синтеза 1,2-транс- гликозидов по Кенигсу — Кнорру, в значительной степени ограничивает возможности применения этого метода.

Осложнения сходного характера возникают при синтезе гликозидов 2-дезоксиальдоз (см. гл. 8). По причинам, указанным выше, нуклеофильное замещение при гликозидном центре этих сахаров протекает чрезвычайно легко и, по-видимому, идет по мономолекулярному механизму, а отсутствие заместителя при С2 исключает стереохимический контроль за счет соучастия соседней группировки. Поэтому как синтез исходных галогенидов, так и конденсацию последних со спиртами обычно не удается провести стереоспецифично; подобные реакции приводят к смесям аномеров. _

Синтез гликозидов 2-амино-2-дезоксиальдоз (гликозаминидов, см. стр.. 272) по методу Кенигса — Кнорра обычно протекает стереоспецифично и приводит к 1,2-транс-гликозидам. В этом случае осуществляется стереохимический контроль конденсации за счет соучастия соседней .амидной группы, причем промежуточные продукты этого процесса — производные оксазолина — удается выделить в свободном состоянии. Эти соединения являются активными гликозилирующими агентами 17°:

NHCOPhNHCOPh

NHCOPh

NHCOPh

Ортоэфирный метод. Недавно был предложен метод синтеза 1,2-транс-гликозидов, основанный на конденсации ортоэфиров сахаров со спиртами 75’ 171. В зависимости от условий такая конденсация может протекать в двух направлениях: 1) переэтерификация с образованием нового ортоэфира; 2) гликозилирование, например:

ROH

-С2Н5ОН

В малополярных растворителях в присутствии н-толуолсульфокисло- ты, бромной ртути и некоторых других катализаторов эта реакция протекает только в сторону переэтерификации. В среде нитрометана реакция катализируется бромной ртутью, а направление конденсации зависит от количества бромной ртути. Так, в присутствии 0,001 моль бромной ртути (на 1 моль ортоэфира) основным направлением процесса является переэтерификация, а при использовании 0,02—0,1 моль катализатора конденсация протекает только в сторону гликозилирования и избирательно приводит к 1,2-транс-гликозидам. В большинстве изученных случаев состав реакционной смеси подробно исследован, причем 1,2-^ис-аномеры не были обнаружены. Так показана стереоспецифичность гликозилирования.

Ортобензоаты сахаров обладают резко повышенной гликозилирующей активностью по сравнению с ортоацетатами75’1713. Ортоэфиры различных сахаров при конденсации со спиртами в условиях ортоэфирного метода обладают приблизительно одинаковой гликозилирующей активностью 172> 173, благодаря чему метод является достаточно общим.

Ортоэфирный метод был использован для синтеза гликозидов холестерина171, 173а, D-маннита 174, L-серина175 и главным образом олигосахаридов (см. стр. 468). Весьма существенно, что он может быть применен для синтеза фуранозидов со сложными агликонами, которые в настоящее время синтетически весьма труднодоступны. Так, например, был синтезирован 174 природный 3-О-(р-£>-галактофуранозил)-О-маннит XI:

СН2ОСОРЬ

PhCOOPhCOOCH2OCOPhCH2OCOPh- —OAc OAc- —OAc OAcCH2OAC CH2OCOPbCH2OAC CH2OCOPbPhCOOНОHgBr2; СН3МО2-—ОНОСОРЬ■ CH2OCOPhPhCOOНОHgBr2; СН3МО2-—ОНОСОРЬ■ CH2OCOPh

PhCOO

PhCOO

CH2OCOPh

CH2OCOPh

- —OAc OAc

- —OAc OAc

CH2OAC CH2OCOPb

CH2OAC CH2OCOPb

PhCOO

НОHgBr2; СН3МО2

-—ОН

ОСОРЬ

■ CH2OCOPh

PhCOO

НОHgBr2; СН3МО2

-—ОН

ОСОРЬ

■ CH2OCOPh

Высокие выходы синтезируемых соединений, доступность исходных ортоэфиров и стереоспецифичность реакции делают этот метод удобным и перспективным путем синтеза 1,2-шранс-гликозидов.

Синтез 1,2-цис-гликозидов. Выше уже указывалось, что общие методы стереоспецифического синтеза 1,2-^ис-гликозидов не известны. В отдельных случаях в условиях метода Кенигса — Кнорра наряду с 1,2-трансаномерами удается синтезировать некоторые 1,2-^ис-гликозиды. Аналогичные результаты могут быть получены при использовании в качестве гликозилирующего агента 3,4,6-три-О-ацетил-1,2-ангидро-а-О-глюко- пиранозы — ангидрида Бригля (см. стр. 222). Это соединение реагирует со спиртами с образованием гликозидов, причем конденсация, проводимая при нагревании, обычно приводит предпочтительно (но не стереоспецифично) к а-глюкопиранозидам 176"178. Таким путем, например, было получено с низким выходом производное 2-0-(а-Ь-глюкопиранозил)-0- рибита 178 XII:

CH2OCH2Ph ноCH2OCH2Ph ноCH2OCOPhCH2OCOPhCH2OCOPhCH2OCOPhXIIXII4- p-аномер4- p-аномер

CH2OCH2Ph но

CH2OCH2Ph но

CH2OCOPh

CH2OCOPh

CH2OCOPh

CH2OCOPh

XII

XII

4- p-аномер

4- p-аномер

Глюкозиды, образующиеся при конденсации ангидрида Бригля со спиртами, содержат свободный гидроксил, что оставляет возможность для вторичных реакций. Низкие выходы, получаемые при этой реакции, и отсутствие стереоспецифичности значительно ограничивают применение этого метода.

Было сделано несколько попыток разработать метод направленного синтеза 1,2-^ш>гликозидов на основе реакции Кенигса—Кнорра или ее модификаций. Главным препятствием к образованию 1,2-^ыс-гликози- дов из ацилгалогеноз является соучастие соседней ацилоксигруппы. Для устранения этого эффекта делались попытки использовать 2-О-трихлор- ацетил-3,4,6-три-О-ацетил-р-О-глюкопиранозилхлорид 180>181. В этом соединении возможность соучастия подавлена наличием индукционного эффекта СС13-группы, снижающего нуклеофильность карбонильного кислорода. Пытались также применять 2,3-О-циклокарбонат рибозы, где соучастие невозможно по стерическим соображениям 182, и другие соединения. Наиболее удачным оказалось применение 2-О-нитро-3,4,6-три-О- ацетил-р-О-глюкопиранозилхлорида183’184)184а. Это соединение, получаемое из 3,4,6-три-О-ацетил-р-О-глюкопиранозилхлорида (см. стр. 200), в условиях реакции Кенигса — Кнорра реагирует со спиртами преимущественно с обращением конфигурации и образованием а-О-глюкопиранозидов:

ононROHROHомо2омо2

он

он

ROH

ROH

омо2

омо2

Этот путь, отличающийся многостадийностью, был использован только для синтеза нескольких олигосахаридов, содержащих остаток а-О-глю- копиранозы, и судить о его перспективности пока преждевременно.

Совсем недавно был предложен интересный вариант реакции Кенигса — Кнорра, в котором в качестве гликолизирующего агента применяется 2,3,4,6-тетра-О-бензил-О-глюкопиранозилхлорид (в виде смеси аномеров) 65. Конденсация этого соединения со спиртами протекает главным образом по механизму SW1 и приводит преимущественно к а-О-глюкопи- ранозидам. Таким путем было синтезировано производное 2-О-(а-О-глюко- пиранозил)-глицерина XIII в смеси с р-аномером:

СН9ОСН9РЬСН9ОСН9РЬOCH2PhOCH2PhCH2OCH2Ph

СН9ОСН9РЬ

СН9ОСН9РЬ

OCH2Ph

OCH2Ph

CH2OCH2Ph1О

ICH2OCH9Ph+P-аномер

Косн2рь/। 2T

СН2ЭСН2РЬ PbCH2o\(—

PhCH2OCH2OCH2Ph

%m

Синтез исходных соединений в этом случае достаточно трудоемок, эднако нет принципиальных препятствий к распространению этой реакции на другие моносахариды. Поэтому можно ожидать, что данный метод найдет определенное применение, хотя нестереоспецифичность реакции значительно снижает его достоинства.

Помимо прямого синтеза для получения 1,2-1{ис-гликозидов была использована также аномеризация ацилированных 1,2-тра«с-аномеров1И. Однако она приводит к равновесной смеси аномеров. Кроме того, аномеризация гликозидов не является общей реакцией и требует достаточно жестких условий (см. выше), поэтому область ее применения весьма ограничена. .

АНГИДРИДЫ САХАРОВ*

Ангидридами сахаров (гликозанами) называются внутренние О-гликозиды, т. е. ангидропроизводные сахаров, в состав окисного цикла которых входит гликозидный атом углерода. Известны ангидриды Сахаров, с семичленными и трехчленными окисными циклами, например:

ононXIVXIV

он

он

XIV

XIV

Свойства ангидридов с семичленными окисными циклами в целом аналогичны свойствам обычных О-гликозидов: они устойчивы к основаниям и гидролизуются кислотами в достаточно жестких условиях. Однако наличие дополнительного цикла в молекуле ангидридов приводит к появлению своеобразных особенностей в их химическом поведении. Так, например, если обычные гликофуранозиды гидролизуются кислотами во много раз быстрее, чем изомерные пиранозиды, то гидролиз 1,6-ангидридов гексопираноз и гекссфураноз, таких, как левоглюкозан XIV и 1,6-ангид- ро-р-£)-глюксфураноза XV, проходит с приблизительно одинаковой скоростью lss. Ангидриды фуранозных форм сахаров, например XV или 1,6-ангидро-а-£)-галактофураноза, не окисляются перйодатом 188’ 189, тогда как другие фуранозные производные сахаров, содержащие транс-а-гли- кольные группировки, хотя и медленно, но поддаются окислению (см. гл. 3). Очевидно, наличие дополнительного цикла жестко стабилизует конформацию всей циклической системы ангидридов фуранозных форм сахаров и препятствует образованию промежуточного комплекса при перйодатном окислении. В то же время ангидриды пиранозных форм сахаров легко окисляются перйодатом.

Интересные синтетические возможности дает раскрытие семичленного ангидроцикла в ангидридах сахаров, спиртовые гидроксилы которых защищены подходящими группами. Такие реакции позволяют получать производные сахаров с одним свободным гидроксилом, недоступные другими путями (подробнее о синтезе таких соединений см. гл. 17). Так, например, обработка ацетата левоглюкозана четырехбромистым титаном приводит к 2,3,4-три-О-ацетил-а-£)-глюкопиранозилбромиду 18°:

ОАО

Т1Вг4

ОАс

В отличие от семичленных аналогов ангидриды сахаров с трехчленным окисным циклом чрезвычайно реакционноспособны и аналогичны в этом отношении а-окисям сахаров (см. стр. 165). Из всех соединений этой группы наиболее изучен ангидрид Бригля XVI, конденсация которого со спиртами используется как метод синтеза а-О-глюкопиранозидов (см. выше). Ангидриды сахаров с семичленным окисным циклом получают пиролизом доступных полисахаридов или олигосахаридов, а также пиролизом или обработкой кислотами соответствующих моносахаридов. Так, например, левоглюкозан в смеси с ограниченным количеством 1,6-ангид- ро-р-£)-глюкофуранозы XV чаще всего получают пиролизом крахмала или целлюлозы 188’ 191’ 192. Левоглюкозан можно выделить из такой смеси' кристаллизацией, а для выделения 1,6-ангидро-р-О-глюкофуранозы XV можно применить обработку смеси перйодатом; левоглюкозан в этих условиях окисляется, а XV остается неизменным. При нагревании водных растворов моносахаридов с минеральными кислотами устанавливается равновесие между свободным моносахаридом и соответствующим ангидридом 193-198. Состояние равновесия определяется конформационными факторами 194 и весьма различно для разных моносахаридов. Так, например, из галактозы, глюкозы и маннозы в условиях равновесия образуются лишь следы ангидрида 195-197, тогда как в случае альтрозы 193 в равновесной смеси содержится 57%, а в случае идозы — 75% ангидрида.

Образование семичленных ангидридов сахаров при щелочной обработке арилгликозидов (см. стр. 212), гликозилфторидов (стр. 197) и гли- козилазидов (стр. 201) представляет собой наиболее общий и удобный метод синтеза таких соединений. Все эти реакции имеют единый механизм (см. стр. 212) и протекают в сходных условиях.

Для синтеза ангидрида Бригля применяют самоконденсацию 3,4,6-три-О-ацетил-р-О-глюкопиранозилхлорида (см. выше). Эта реакция является единственным известным методом получения ангидрида Бригля и других аналогичных ангидридов. Поскольку исходные соединения для этой реакции труднодоступны, ангидриды других моносахаридов с трехчленным окисным циклом почти не известны.

S-ГЛИКОЗИДЫ*

S-Гликозидами, или тиогликозидами, называются производные циклических форм сахаров, у которых полуацетальный гидроксил заменен на алкилтио- или арилтиогруппу.

Химические свойства. Реакции, в которые вступают тиогликозиды, можно разбить на две группы. С одной стороны, подобно О-гликозидам, они подвергаются кислотной или щелочной деструкции. С другой стороны, специфические свойства атома двухвалентной серы обусловливают чувствительность тиогликозидов к окислителям и восстановителям. В этом отношении химическое поведение тиогликозидов резко отличается от поведения их кислородных аналогов.

Тиогликозиды способны гидролизоваться кислотами с образованием меркаптанов и соответствующих моносахаридов по тому же механизму, что и О-гликозиды. Однако эти соединения значительно более устойчивы

к кислотному гидролизу, чем их кислородные аналоги (см. стр. 209). Характерным примером такого различия может служить частичный гидролиз р-(2-нафтил)-тиоцеллобиозида, содержащего одновременно О- и S-гликозидные связи. В подходящих условиях такой гидролиз с выходом 75% приводит к S-гликозиду 199:

СН2ОНСН2ОНСН2ОНСН2ОНонон

СН2ОН

СН2ОН

СН2ОН

СН2ОН

он

он

При нагревании с концентрированными растворами щелочей S-гликозиды способны образовывать ангидриды сахаров, например 20°:

Эта реакция аналогична щелочной деструкции О-арилгликозидов, но протекает в более жестких условиях.

В присутствии хлорной ртути гидролиз тиогликозидов происходит достаточно быстро и дает соответствующий моносахарид 201. Эта реакция •специфична для тиогликозидов.

Восстановление S-гликозидов никелем Ренея приводит к ангидрополиолам 202-207. Наряду с восстановлением ацилгалогеноз эта реакция является основным методом получения ангидрополиолов. Таким путем был, например, синтезирован природный 1,5-ангидро-£)-сорбит 206 (полидалит) XVII:

О АсО Ас

О Ас

О Ас

тликозидов в соответствующие сульфоны, например 206тликозидов в соответствующие сульфоны, например 206ЫНАсЫНАсК.МпО4К.МпО4МИДеМИДе

тликозидов в соответствующие сульфоны, например 206

тликозидов в соответствующие сульфоны, например 206

ЫНАс

ЫНАс

К.МпО4

К.МпО4

МИДе

МИДе

Действие окислителей превращает ацилированные производные тио-

По-видимому, аналогичным образом реагирует с тиогликозидами териодат натрия, так как при перйодатном окислении этих соединений всегда расходуется большее количество реагента, чем можно ожидать для специфического окисления а-гликольных группировок 2о7-21о. Поэтому для установления строения тиогликозидов методом перйодатного окисления целесообразно предварительно окислять эти соединения до сульфонов или восстанавливать их в ангидрополиолы.

При галоидировании ацилированных производных тиогликозидов образуются ацилгалогенозы. Эта реакция служит эффективным методом синтеза ацилгалогеноз (см. стр. 199).

Синтез S-гликозидов *. В отличие от О-гликозидов тиогликозиды, как правило, не удается получить прямым меркаптолизом моносахаридов, т. е. аналогично синтезу О-гликозидов по Фишеру. При действии меркаптанов на моносахариды в присутствии минеральных кислот происходит образование меркапталей (см. гл. 4), а S-гликозиды получаются в незначительном количестве 203. Поэтому для синтеза простейших алкилтиогликозидов применяют обходный путь, состоящий в частичном гидролизе меркапталей **. Гидролиз меркапталей, катализируемый ионами ртути, является двухступенчатой реакцией, протекающей по схеме: меркапталь-* тиогликозид -* альдоза. Соотношение скоростей первой и второй стадии реакции различно для разных моносахаридов. Так, для маннозы и ликсозы скорости этих реакций приблизительно одинаковы, и процесс обычно не удается прервать на стадии предпочтительного образования гликозидов. Однако для ряда сахаров различия в скоростях этих реакций достаточно велики, что позволяет использовать такой гидролиз для синтеза тиогликозидов. Если реакция проводится в присутствии окиси ртути и хлорной ртути в воде 212; 213 или в разбавленной соляной кислоте с последующим прибавлением избытка окиси ртути 2U, то основным продуктом гидролиза являются тиофуранозиды. Таким путем, например, синтезируют а-этилтио-О-рибофуранозид 216:

CH(SC2Hs)2 -

но онно он—он ( HgCl2; HgO; Н2О

но он

но он

ОН

СН2ОН

Тиофуранозиды в кислой среде способны изомеризоваться в соответствующие пиранозиды 216. Поэтому при частичном гидролизе меркапталей, катализируемом минеральной кислотой, могут быть получены тиопиранозиды. Однако выходы этих соединений низки, так как реакция сильно осложняется полны м гидролизом и образованием моносахарида.

Другие методы синтеза S-гликозидов весьма сходны с методами синтеза О-арилгликозидов, что, очевидно, связано с известным сходством химического поведения фенолов и меркаптанов. Наиболее общий и совершенный метод синтеза тиогликозидов основывается на конденсации меркаптидов с ацилгалогенозами. Эту реакцию, аналогичную конденсации ацилгалогеноз с фенолятами, проводят в водно-ацетоновых растворах или в спирте, обычно при комнатной температуре. Образующиеся гликозиды, как правило, имеют 1,2-транс-конфигурацию. Этот метод находит достаточно широкое применение 21Б; 217> 218 и пригоден для синтеза алкилтио- и арилтиогликозидов. Таким образом, например, синтезирован- Р-метилтио-Д-галактопиранозид 219:

О АсО АсCH3SNa^CH3SNa^О АСО АС

О Ас

О Ас

CH3SNa^

CH3SNa^

О АС

О АС

Меркаптолиз полных ацетатов моносахаридов в присутствии кислых катализаторов, аналогичный синтезу арилгликозидов по Гельфериху, также позволяет синтезировать тиогликопиранозиды 221). Однако выходы гликозидов низки, и реакция сопровождается значительными осложнениями. Поэтому этот метод не получил распространения.

Поскольку наиболее общий метод синтеза тиогликозидов, основанный на конденсации ацилгалогеноз с меркаптидами, приводит к \;2-транс- аномерам, синтез 1,2-цис-тиогликозидов обычно является трудной задачей, общего метода решения которой в настоящее время не существует.

Своеобразный подход к синтезу S-гликозидов заключается в конденсации ацилгалогеноз с тиомочевиной 221. Образующаяся при этом тиуро- ниевая соль XVIII при действии оснований расщепляется с образованием 1-тиоальдозы (см. гл. 12), S-алкилирование которой позволяет получать алкилтиогликозиды 2М, например:

ОАСОАС(nh2)2c=s(nh2)2c=sкгсо3кгсо3N-ГЛИКОЗИДЫN-ГЛИКОЗИДЫXVIIIXVIII

ОАС

ОАС

(nh2)2c=s

(nh2)2c=s

кгсо3

кгсо3

N-ГЛИКОЗИДЫ

N-ГЛИКОЗИДЫ

XVIII

XVIII

Важнейшие из известных N-гликозидов представлены тремя типами соединений: а) гликозиламины, т. е. продукты N-гликозилирования аммиака и алифатических или ароматических аминов; б) гликозилмо- чевины, или гликозилуреиды, т. е. продукты N-гликозилирования мочевины и ее производных; в) нуклеозиды.

Гликозиламины*

Физические и химические свойства. Большинство гликозиламинов представляет ссСсй хсрсшо кристаллизующиеся вещества, имеющие четкие температуры плавления. Поэтому эти соединения нередко используют для идентификации сахаров и их восстанавливающих производных.

Гликозиламины являются наиболее легко гидролизующимися представителями класса гликозидов. Их гидролиз катализируется как кислотами, так и основаниями, и в некоторых случаях протекает даже без катализатора 225-229. Эта реакция приводит к выделению соответствующего амина или аммиака и к образованию свободного моносахарида, например:

Оптимальными условиями гидролиза гликозиламинов является обработка их водными растворами слабых кислот, например уксусной 228. В сильнокислой или сильнощелочной средах гликозиламины не подвергаются гидролизу. Этот факт, очевидно, связан с тем, что для такой реакции необходимы как ионы водорода, так и гидроксильные ионы, и указывает на коренные различия в механизме гидролиза гликозиламинов и О-глико- зидов. Для объяснения был предложен механизм, который включает промежуточное образование ациклического иммониевого иона, катализируемое кислотой, и его последующее расщепление, катализируемое основаниями 227:

zNH3^NH2Qpj

НС—;нснс/сно

| н+ I он- | XNH3I

: 6’*>+ NH3

1ОН ОНон

В отличие от остальных типов гликозидов, имеющих закрепленную циклическую систему и определенную конфигурацию гликозидного центра, гликозиламины способны к мутаротации и в некоторых случаях вступают в реакции, характерные для открытых форм. Мутаротация гликозиламинов идет в водных, спиртовых, пиридиновых и других растворах, катализируется кислотами и основаниями и приводит к равновесной смеси аномерных гликозиламинов. На примере Т-арабинопиранозилами- на 227 было показано, что в водных растворах мутаротация этого соединения протекает с наибольшей скоростью (неизмеримо быстро) при pH 7,8, в то время как в более щелочных или в кислых растворах происходит гидролиз, достигающий наибольшей скорости при pH 5. При pH > 9 и pH < 1,5 гидролиз практически не идет.

Строение гликозиламинов, как циклических производных (а не как шиффовых оснований), было подтверждено данными метилирования 230 и ИК-спектроскопии 231. Несмотря на это, гликозиламины вступают в некоторые реакции присоединения, характерные для ациклических форм, т. е. для шиффовых оснований. Так, при обработке гликозиламинов синильной киалотой образуются нитрилы 2-амино-2-дезоксиальдоновых кислот 232, а при гидрировании— 1-амино-1-дезоксиполиолы 233:

C=N

СИМ НАГ

ОН i

-—ОН

ОН

СНоОН

CH2NHAr

НО ОН ■НО ОН ■-—ОН

НО ОН ■

НО ОН ■

он / СН2ОН

■ Таким образом, по химическому поведению гликозиламины резко отличгктся от гликсзидсв других классов и в известном смысле проявляют

ноноононсходство со свободными моносахаридами. Весьма характерна в этом отношении перегруппировка Амадори, аналогичная по характеру реакции Лобри де Брюина—Альберда Ван Экенштейна (см. стр. 99) и приводящая к 1-амино-1-дезоксикетозам *. Перегруппировка Амадори протекает под влиянием кислот или оснований и служит удобным методом синтеза аминокетоз, например 235:

но

но

он

он

—он

—он

сн2он

Практически эту реакцию осуществляют, нагревая гликозиламины с небольшим количеством слабой кислоты 23G’ 237 или (без выделения глико- зиламина при его синтезе) нагревая моносахарид о амином и небольшим количеством кислоты или без дополнительного катализатора 238. При этом происходит последовательно образование гликозиламина и его перегруппировка. Перегруппировка Амадори имеет практическое значение и, в частности, используется как одна из стадий в промышленном синтезе рибофлавина 238. Механизм перегруппировки исследовался рядом авторов (см., например, 238а), однако окончательно не выяснен.

При обработке первичных гликозиламинов уксусным ангидридом в воде в первую очередь происходит N-ацетилирование. При ацетилировании в пиридине образуется полный N,О-ацетат, например 239:

Дезацетилирование полных ацетатов гликозиламинов приводит к N-ацетатам. Эти соединения более устойчивы к гидролизу, чем свободные гликозиламины, не мутаротируют и могут быть выделены в виде определенных аномеров (см., например, 239). Ацилирование ароматических гликозиламинов дает соответствующие О-ацетаты. N-Ацилирование происходит только в более жестких условиях (при нагревании с уксусным ангидридом в пиридине). Примером может служить синтез Ы-и-толил-2,3,4,6-тет- ра-О-ацетил-р-О-глюкопиранозиламина 24°:

AC;O;C5H5N

СН3

Полные О-ацетаты ароматических гликозиламинов представляют собой хорошо кристаллизующиеся устойчивые вещества, не мутаротирующие в хлороформенных растворах и удобные для идентификации.

Синтез гликозиламинов. Основной метод синтеза гликозиламинов основывается на прямой конденсации аминов с моносахаридами. Эта реакция протекает в водно-спиртовых или спиртовых растворах или без растворителя и иногда требует добавки небольших количеств слабых кислот 241~244. Так, например, при конденсации £)-ксилозы с и-толуидином образуется N-n-толилксилопиранозиламин 246:

Конденсация моносахаридов с аммиаком или ароматическими аминами идет достаточно гладко. Однако в случае алифатических аминов, обладающих большей основностью, реакция может осложняться одновременно протекающей перегруппировкой Амадори. Конденсация полных ацетатов сахаров с аминами также может приводить к гликозиламинам (в виде О-ацетатов) 246, однако нередко сопровождается осложнениями. Так, например, при конденсации пентаацетатов глюкозы 247 с избытком пиперидина происходит дезацетилирование при С2:

ОАСОАС

ОАС

ОАС

О-Ацилированные производные гликозиламинов получаются при конденсации ацилгалогеноз с аминами. Так, например, был синтезирован М-п-толил-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-Д-глюкопиранозиламин 248:

При конденсации ацилгалогеноз с алифатическими аминами, особенно вторичными, основным направлением реакции является образование ацилированных 2-оксигликалей с отщеплением галоидоводорода (см. стр. 231).

. При конденсации ацилгалогеноз с третичными аминами образуются четвертичные соли, например 249:

Пространственно затрудненные третичные амины, в которых заместители экранируют атом азота, не конденсируются с ацилгалогенозами.

На этом основано использование таких соединений в качестве акцепторов галоидоводорода при синтезе ортоэфиров из ацилгалогеноз (см. стр. 203).

Первичные гликозиламины и их ацилированные производные могут быть получены при гидрировании гликозилазидов. Так, например, при гидрировании 2,3,4-три-О-ацетил-р-Г)-ксилопиранозилазида в этилацетате происходит восстановление азидной группы и N-ацетилирование образующегося гликозиламина68: '

ОАсОАсН,/Р<К СгНдОАсН,/Р<К СгНдОАсГликозилмочевины*Гликозилмочевины*ОАСОАС

ОАс

ОАс

Н,/Р<К СгНдОАс

Н,/Р<К СгНдОАс

Гликозилмочевины*

Гликозилмочевины*

ОАС

ОАС

Известны гликозилмочевины и их производные, содержащие алифатические и ароматические заместители при атомах азота, общей формулы XIX:

О

II /R'

G—NR—С—N<-

xix

где G — гликозильный остаток; R, R' и R"— Н, Aik или Аг.

Гликозилмочевины значительно более устойчивы к кислотному и щелочному гидролизу, чем гликозиламины, и не способны к мутаротации.

Гликозилмочевины и их производные могут быть получены аналогично гликозиламинам путем конденсации моносахаридов с мочевинами. Эта реакция протекает в водных растворах минеральных кислот при нагревании 2S1. Специфический и более распространенный метод синтеза гли- козилмочевин заключается в аминировании гликозилизоцианатов; из изотиоцианатов образуются гликозилтиомочевины 262-2М. Исходные соединения для этого синтеза получают конденсацией ацилгалогеноз с серебряными солями циановой или тиоциановой кислот, например:

Гликозилмочевины представляют интерес в качестве исходных соединений для синтеза нуклеозидов и их аналогов (см., например, 26э), осуществляемого циклизацией остатка мочевины в этих соединениях действием подходящих реагентов с образованием гетероциклического ядра.

Нуклеозиды* -

Как уже указывалось, вопросы химии и биохимии нуклеиновых кислот и нуклеозидов не будут рассматриваться в этой книге. Поэтому здесь мы даем лишь самую общую характеристику химических свойств нуклеозидов и путей их синтеза. .

В отличие от гликозиламинов нуклеозиды, являющиеся М-гликозида- ми пуриновых и пиримидиновых оснований, устойчивы к щелочам и достаточно медленно гидролизуются кислотами. Нуклеозиды не мутаротируют не подвергаются перегруппировке Амадори. В целом по свойствам гликозидной связи нуклеозиды сходны с О-гл и коз идам и.

Основным методом построения гликозидной связи в нуклеозидах является конденсация ацилгалогеноз с серебряными, ртутными или, в в последнее время, триметилсилильными производными гетероциклических оснований.

ГЛИКАЛИ** '

К гликалям относят непредельные производные сахаров, у которых в образовании двойной С=С-связи принимает участие гликозидный атом углерода. Известны два типа гликалей: соединения, не содержащие заместителя при С2, собственно гликали (например, XX), и производные 2-оксигликалей (например, XXI). Последнюю группу соединений называют также 1,2-гликозеенами.

Гликали не найдены в природе и получаются исключительно синтетическим путем. Синтез гликалей осуществляют восстановлением ацилгалогеноз цинковой пылью в уксусной кислоте 25’"200, например 26°:

tn:АСОНtn:АСОН

tn:АСОН

tn:АСОН

Омыление образующихся ацилированных гликалей метилатом натрия позволяет получать незамещенные гликали 2591 2И.

Ацилированные 2-оксигликали получают также из ацилгалогеноз отщеплением элементов галоидоводорода при действии вторичных алифатических аминов, ^например 262:

ОАсОАс(сгн5)г№<(сгн5)г№<

ОАс

ОАс

(сгн5)г№<

(сгн5)г№<

Монография см.90.

Обзоры СМ.224' 256.

Омыление этих соединений сопряжено с деградацией молекулы, вследствие чего в свободном состоянии 2-оксигликали не выделены.

Двойная связь в гликалях подобна двойной связи в виниловых эфирах и легко вступает в реакции присоединения, к числу которых относятся, в частности, гидратация, приводящая к 2-дезоксиальдозам (см., например, 2И), и ряд других реакций:

На реакциях присоединения основано наиболее важное применение гликалей, а именно синтез дезоксисахаров и их производных (см. стр. 264).

Недавно открыта необычная реакция гликалей, заключающаяся в присоединении иона галоида к С2 и анионоидного остатка к Q. Эта реакция происходит при взаимодействии гликалей с галоидами и серебряными солями карбоновых кислот или комплексами; содержащими анион спирта зв, sestet. g0 всех изученных случаях входящие в молекулу группы занимали транс-положение. Так, например, при взаимодействии триацетата D-глюкаля с иодом, спиртом и перхлоратом серебра в присутствии коллидина была получена смесь производных 2-дезокси-2-иод-а-£)-манно- зида и 2-дезокси-2-иод-р-£)-глюкозида 2М: .

Хотя механизм этой интересной реакции выяснен далеко не полно, предполагают, что на первой стадии происходит присоединение катиона галоида с образованием циклического галоидониевого иона, который далее подвергается атаке аниона, направленной на гликозидный центр 2вз:

На примере 3,4,6-три-О-ацетил-.О-глюкаля была показана возможность миграции двойной связи в гликалях при кипячении их с водой 265:

■~и2оас■~и2оас

■~и2оас

■~и2оас

2-Оксигликали так же, как и гликали, представляют собой весьма реакционноспособные соединения, легко вступающие в реакции присоединения, например:

Среди этих реакций можно отметить гидроксилирование под действием надбензойной кислоты 288, приводящее к гидратированной форме озо- нов (см. гл. 4). При обработке основаниями последние претерпевают сложное превращение и образуют диацетат койевой кислоты 267:

* *

Исключительно важная роль, которую играют гликозиды, и особенно О-гликозиды, в химии и биохимии углеводов, выдвигает синтез гликозидов на первый план в синтетической химии производных сахаров по гликозидному центру. Материал, изложенный в этой главе, позволяет сделать следующую общую оценку состояния этой проблемы. Синтез простейших гликозидов всех типов в настоящее время разработан подробно и обычно не составляет сложной задачи. Для синтеза 1,2-транс-гликозидов всех типов разработано несколько достаточно общих методов, которые в большинстве случаев позволяют синтезировать 1,2-шранс-гликозиды с довольно сложными агликонами, в том числе и большинство природных гликозидов. Однако обших методов синтеза 1,2-1{мс-гликозидов со сложными агликонами не существует, и разработка таких методов для гликозидов всех классов, особенно О-гликозидов, является центральной задачей синтетической химии в этой области. Как видно из изложенного материала, синтезу 1,2-^цс-глюкозидов препятствует соучастие соседних групп, применяемых для защиты спиртовых гидроксилов сахара. Поэтому можно ожидать, что эта задача будет решена путем разработки эффективных методов защиты спиртовых гидроксилов сахара группировками, неспособными к соучастию и удаляемыми без разрушения или изменения гликозидной связи в синтезируемых производных. С другой стороны, вероятно, потребуется разработка эффективных путей 'активации заместителя при гликозидном центре, способного реагировать с агликонами достаточно быстро, в мягких условиях и со строгим стереохимическим контролем.

ЛИТЕРАТУРА

Lemieux R. U., Adv. in Carbohydrate Chem., 9, 1 (1954).

В a I I о u С. E., Adv. in Carbohydrate Chem., 9, 59 (1954).

Shafizadeh F., Adv. in Carbohydrate Chem., 13, 9 (1958).

C a p о n В., О ver end W. G., Adv. in Carbohydrate Chem., 15, 11 (1960).

Frush H.L.,Isbell H.S.,J. Res.Nat. Bur.Stand., 35, 111(1945).

I s b e 1 1 H.S.,Frush H.L.,J. Res.Nat. Bur.Stand., 43, 161(1949).

LemieuxR.U., Brice C.,Can. J.Chem., 33,109 (1955).

LemieuxR.U., ShylukN.P., Can. J. Chem.,33, 148 (1955).

Lemieux R. U., Brice C., Can. J. Chem., 34, 1006 (1956).

1 e m i e u x R. U., Brice C.. Huber G., Can. J. Chem., 33, 134 (1955).

Edward J. T., Chem. a. Ind., 1955, 1102.

Rhind-Tutt A. J., Vernon C. A., J. Chem. Soc., 1960, 4637.

Bonner W. A., J. Am. Chem. Soc., 83, 962 (1961).

Banks E. C., Meinwald J., Rhind-Tutt A. J., Shept J., Vernon C.A., J. Chem. Soc., 1961, 3240.

Armour C., Bunton C. A., Patai S., Selman L. H., Vernon C. A., J. Chem. Soc., 1961, 412.

Ин гольд К- К., Механизм реакций и. строение органических соединений, Издатиилит, 1959.

16а. Хюни г с., Усп. хим., 36. 693 (1967).

Lemieux R. U., Cipera J. D. T., Can. J. Chem., 34, 906 (1956).

Lemieux R. U., Morgan A R., Can. J. Chem., 43, 2214 (1965).

Kochetkov N. K-, К h о r 1 i n A. Ja., Arzneimittel Forschung, 1966, 16, 101 O96di.,

Helf erich B., Kashelikar D. V., Chem. Ber., 90, 2094 (1957).

Helferich B„ Duve G., Chem. Ber., 91, 1790 (1958).

Helferich B., Feldhoff M., Chem. Ber., 94, 499 (1961).

Lindberg B., Acta Chem. Scand., 4, 49 (1950).

Bernouilli A. C., Stauffes H., Helv. Chim. Acta, 23, 615 (1940).

Haynes L. J., Newth F. H., Adv. in Carbohydrate Chem., 10, 207 (1955).

Mi ch eel R, Klemer A., Adv. in Carbohydrate Chem., 16, 85 (1961).

F 1 e t c h e r H. G. jr., Hudson C. S., J. Am. Chem. Soc., 72, 4173 (1950).

N e s s R. K-, Fletcher H. G. jr., Hudson C. S., J. Am. Chem. Soc., 73, 959 (1951).

Ness k. K-, F 1 e t c h e г H. G„ jr., J. Am. Chem. Soc. 74, 5344 (1952).

N e s s R. K, Fletcher H. G. jr.. J Am Chem. Soc., 75, 2619 (1953).

Coxon B., Fletcher H. G. jr., J. Am. Chem. Soc., 85, 2637 (1963).

Lemieux R. U., Hayami J u п-i c h i. Can. J. Chem., 43, 2162 (1965).

Heorg A., Helv. Chim. Acta, 15, 924 (1932).

Schmidt О. T., Herok J., Ann. 587, 63 (1954); Helferich B., Stein- preis R., Chem. Ber., 91, 1794 (1958).

Bonner W. A., J. Am. Chem. Soc., 80, 3372 (1958).'

Lemieux R. U., Morgan A. R., Can. J. Chem., 43, 2190 (1965).

A n t i a N. J., J. Am. Chem. Soc., 80, 6138 (1958).

N e s - R к Fletcher H. G. jr., Hudson C. S., J. Am. Chem. Soc.,

3742 (1951).

7 e r v a s l., Z i о n d г о n C., J. Chem. Soc., 1956, 214.

N e s s' R. K-, Fletcher H. G. jr., Hudson C. S„ J. Am. Chem. Soc.,

4547 (1950).

Mi ch eel R, Klemer A., Flitsh R., Chem. Ber., 91, 663 (1958).

Nicholas S. D., Smith R, Nature, 161, 349 (1948)."

Howard G. A., Lythgoe B., Todd A. R., J. Chem. Soc., 1947, 1052.

Pederson Ch.. Fletcher H. G. jr.. J. Am Chem Soc.. 82. 945 (1960).

Helferich B., Bottenbruch L., Chem. Ber., 86, 651 (1953)..

F i s h e r E., Armstrong E. R, Ber., 35, 836 (1902).

К о г у t n у k W., Mills J. A., J. Chem. Soc., 1959, 636.

Lemieux R. U., Brice C., Can. J. Chem., 30, 295 (1952).

Bonner W„ J. Am. Chem. Soc., 80, 3372 (1958).

К i s s m a n H. M., Baker B. R., J. Am. Chem. Soc., 79, 5534 (1957).

Жданов Ю. А., Дорофеенко Г. H., Живоглазова Л. Е., ДАН СССР, 117, 990 (1957).

Abramovitch R. A., J. Chem. Soc., 1951, 2996.

W е у g a n d R, Ziemann H., Ann., 657, 179 (1962).

Wo I from M. L., Garg H. G., Horton D., J. Org. Chem., 28, 2989 (1963).

Wo 1 from M. L., Groebke W„ J. Org. Chem., 28, 2986 (1963).

S c h 1 u b a c h H. H., Ber., 59s 840 (1926).

М i с h е е 1 F., Kleiner A., Chern Вег., 90, 1612 (1957).

Brigl Р„ Z. physiol. Chern.. 116, 1 (1921).'

L е m i е u х R. U.. Can. J. Chern., 29. 1079 (1951).

D e Pascua! Teresa J., An Rea! soc. esp. fis. у quim., B52, 47 (1954).

Г ахокидзе A. M„ КутидзеН Д„ ЖОХ, 22. 247 (1952)."

Hardegger E., Mont a von R. M., Helv. Chim. Acta, 30, 632 (1947).

Brigl P., Нооре-Sevler’s Z. nhysiol Chem., 122, 245 (1922).

Lemieux R. U., Hulling R. K., Bernstein H. J„ Schneider W. G. J. Am. Chem. Soc., 80, 6098 (1958).”

64a. H о - * ~ я T u r n e r W N„ .1 Org. Chem., 30, 3387 (1965).

Austin P. W„ Hardv F. E., Buchanan J. G., В ad di ley J., J Chem Soc., 1964, 2128.''

Bert ho A., Ben tier M.. Ann., 562, 229 (1949).

Bert ho A., Ber., 63, 836 (1930).

Mi ch eel F., Klemer A., Baum G., Chem. Ber., 88, 475 (1955).

60 Пр^и-п A. Revesz A.. Ann 581 161 Wb

В e r t h о A., A u r e s D., Ann., 592, 54 (1955).

Mi ch eel F„ Baum G., Chem. Ber., 90, 1595 (1957).

71a. Baddiley J., Buchanan J. G., Osborne G. O., J. Chem. Soc., 1958, 1651 ?P06.’

Pacs u E„ Adv. in Carbohydrate Chem.. 1, 77 (1945).

Perlin A. S., Can. J. Chem., 41, 555 (1963).

N e s s R. K., Fletcher H. G. jr., J. Am. Chem. Soc., 78, 1001 (1956)..

Kochetkov N. K., Khorlin A. J. .Bochkov A. F„ Tetrahedron, 23, 693

Helf erich B., Weiss K., Chem. Ber., 89. 314 (1956).

Fisher E„ Bergmann M., Rabe A., Ber., 53, 2362 (1920).

Masurek M„ Perlin A. S„ Can. J. Chem:. 43, 1918 (1965).

Lemieux R. U., Morgan A. R., Can. J. Chem., 43, 2199 (1965).

X о p л и н А. Я., Бочков А. Ф., Кочетков H. К., Изв. АН СССР, Cep. хим., 1964, 2214.

Helferich B„ S c h u 11 e-H ti r m a n n W., Chem. Ber., 87, 977 (1954).

Fletcher H. G. jr., Ness R. K„ J. Am. Chem. Soc., 77, 5337 (1955).

В о 11 H. G., Haworlh W. N., Hirst E. L., J. Chem. Soc., 1930, 1395.

T a 11 e у E. A., Reynolds D. D., Evans W. L., J. Am. Chem. Soc., 65, 575 (1943).

Perlin A. S., Can. J. Chem., 41, 399 (1963).

V у s t z e i 1 A., Rostlinne Glykosidy, Praha, 1955.

К a r r e r W., Konstitution und Vorkommen der organischen Pflanzenstoffe, Ря-pi—Stuttgart. 1058.

R e i c h s t e i-n T., Weiss E., Adv. in Carbohydrate Chem., 17, 65 (1962).

Barker G. B„ Adv. in Carbohydrate Chem., 11, 285 (1956).

М-йкельсон A. M.. Химия нуклеозидов и нуклеотидов. Изд. «Мир», 1966.

Horton D„ Hutson D. Н., Adv. in Carbohydrate Chem., 18, 123 (1963).

91a. DeBeider A. N., Adv in Carbohydrate Chem., 29, 219 (1965).

Von Euw J., Reichstein T., He1v. Chim. Acta, 33, 485 (1950).

K1yne W.. Biochem. J., 47, 4 xly (1950).

К а г г e г W., Konstitution und Vorkommen der organischen Pflanzenstoffen, .Basel—Stuttgart. 1958, s. 919.

Mohr K- Reichstein T„ Pharm. Acta He1v., 23, 369 (1948);

Yamaha T., Lardini С. E., Arch. Biochem. Biophys.. 86, 127 (i960).

Isbell H. S„ Frush H. L„ J. Res. Nat. Bur. Stand., 24, 125 (1940).

Feather M. 8.. Harris J. S.. J. Org Chem 30, 153 t!965).

Степаненко Б. H„ Сердюк О. Г., ДАН СССР, 139, 1132 (1961).

Time! I Т. Е., Can. J. Chem., 42. 1456 (1964).

Т i m е 11 Т. Е., Euterman W., Spencer F., S о 11 е s E. J., Can. J. Chem., 43, 2296 (1965).

Shafizadeh F., Thompson A., J. Org. Chem., 21, 1059 (1956).

J о h an s s о n J., Lindberg B„ Theander O., Acta Chem. Scand., 17, 13 (1963).

Wood H. B„ Fletcher H. G. jr., J. Am. Chem. Soc., 80, 5243 (1958).

Ballou С. E., Roseman S.. Link К. P., J. Am Chem. Soc., 73, 1140 (1951).

Pacsu E., Methods in Carbohydrate Chem., 2, 376 (1963).

Pacsu E., J. Am. Chem. Soc., 52, 2568, 2571 (1930).

L i n Д b e г g В . Acta Ch-m Scand. 2 426 11Э^8'

Lindberg B., Acta Chem. Scand., 3, 1355 (1949).

Lindberg B., Acta Chem. Scand., 5, 340 (1951).

Hl. Goldstein J. J., Whelan W. J., J. Chem. Soc., 1963, 4264.

Lemieux R. U.. S h u 1 u к W. P., Can. J Chern . 33, 120 (1955).

Isbell H. S„ Ann. Rev. Biochem., 12, 215 (1943).

Kuhn R„ Low J., Ber., 74, 219 (1941).

McCloskey C. M„ Coleman G. U., J. Org. Chern., 10, 184 (1945).

Montgomery M., Richtmyer N. K., Hudson C. 8., J. Am. Chern. Soc., 65, 3 (1943).

Janson J., Lindberg B„ Methods in Carbohydrate Chern., 2, 374 (1963).

Huebner C. F„ Karjala S. A., Sullivan W. R., Link К. P., J. Am. Chern. Soc., 66, 906 (1944).

Spero L., Ballou С. E., Link К. P., J- Am. Chem. Soc., 71, 3740 (1949).

Bishop С. T„ Cooper F. P., Can. J. Chem., 40, 224 (1962).

Bishop С. T„ Cooper F. P., Can. J. Chem., 41, 2743 (1963).

Ness R. K., Fletcher H. G. jr., J. Am. Chem. Soc., 80, 2007 (1958).

Jackson E. C., Hudson C. S., J. Am. Chem. Soc., 63, 1229 (1941).

Antia N. J., Perry M. B., Can. J. Chem., 38, 1917 (I960).

Bollenback G. N., Methods in Carbohydrate Chem., 2, 326 (1963); Mo- very D. F„ ibid, 328.

Cadotte J. E., Smith F., Spriesterbach D., J. Am. Chem. Soc., 74, 1501 (1952).

Austin P. W., Hardy F. E., Buchanan J. G., Baddiley J., J. Chem. Soc., 1963, 5350.

Pacsu E., Methods in Carbohydrate Chem., 2, 353 (1963).

Pacsu E.,T i c h a r i ch N.,Ber., 62,3008 (1939).

Green J.W., P a c s u E.,J. Am.Chem. Soc.,60,2056 (1938).

HelfrichB., F о r s t о f f L, Chem.Ber., 94, 158(1961).

Conch ieB. J., LewyG. A.,Mr a ch C.A.,Adv. inCarbohydrate

Chem., 12, 157 (1957).

Helf eri ch B., S c h m i t z-H i 11 e b r e h t E., Ber., 66, 378 (1933).

Montgomery E. M., Richtmyer N. K., Hudson C. S., J. Am. Chem. Soc., 64, 690 (1942).

Helferich B., Ber., 77, 194 (1944).

Hurd C. D„ Zel inski R. P., J. Am. Chem. Soc., 69, 243 (1947).

Bollenback G., Long J. W., Benjamin D. G., Lindquist J. A., J. Am. Chem. Soc., 77, 3310 (1955).

Pictet A., Vogel H„ Ber., 62, 1418 (1929).

Г ахокидзе A. M., К у г и д з e h. Д., ЖОХ, 22, 139 (1952).

Evans W. L., Reynolds D. D., Talley E. A., Adv. in Carbohydrate Chem., 6, 27 (1951).

Ames G. R„ Chem. Rev., 60, 541 (1960).

U h 1 e F. C„ E 1 d e r f i e 1 d R. C„ J. Org. Chem., 8, 162 (1943).

Чернобай В T„ ЖОХ, 34, 1018 (19t4l.

Hardegger E., Lemann H. J., Robinet F. G., Helv. Chim. Acta, 35, 824 (1952).

Кочетков H. K-, X о p л и и A. Я., С и я т к о в а В. И., Изв. АН СССР. Сер. хим., 1964, 2028.

Baddiley J., Buchanan J. G., Hardy F. E., J. Chem. Soc., 1961, 2180.

Jones J. K. N., Perry N. B., Shelton B., Walton D. J., Can. J. Chem., 39, 1005 (1961).'

Д e p e в и ц к а я В. А., Вафина М. Г., Кочетков Н. К-, Изв. АН СССР, Сер. хим., 1965, 1814.'

G 1 a m С. S . Goldschmid Н. R., Perlin A. S . Can. J. Chem., 41, 3074 (1963).

Helferich В., Zirner J., Chem. Ber., 95, 2604 (1962).

z e m p I e n G., Forschr. Chem. org. Naiursldte. 1, 1 (1938).■

Zemplen G., Bogner R., Ber., 72, 1160 (1939).

Myhre D. V., Smith F„ J. Org. Chem., 26, 4669 (1961).

Lloyd P. F„ Roberts G. P„ J. Chem. Soc., 1963, 2962..

Shapiro D., Flowers H. M., J. Am. Chem. Soc., 83, 3327 (1961).

Flowers H. M., Jeanloz R. W., J. Org. Chem., 28, 2983 (1963).

Lemann J., Beck D., Ann., 630, 56 (1960).

Matsuda K., Chem. a. Ind., 1958, 162 7.

Bredereck H., Wagner A., Faber G., Angew. Chem., 69, 438 (1957).

Bredcrpck H., Wagner A., Faber G„ О 11 n., Chem. Ber., 92, 113 (1959).

В r e d e r e c k H., W a g n e г А., К и h n H., О t t H„ Chem. Ber., 93, 1201 (1960).

Bredereck H., Wagner W., Geisse 1D., Hutte n W.,

G г о s s P„ Ott H„ Chem. Ber., 95, 3056 (1962).

Bredereck H„ Wagner A., G e i s s e 1 D., Ott H., Chem. Ber., 95, 3069 (1962).

. Жданов Ю. А., Корольченко Г. А., Дорофеенко Г. H., Ж_у и г и е т v Г. Н„ ДАН СССР, 154, 861 (1964).

Н е I f е г i с h В., I I о f f A., Streeck Н., Hoppe-S е у I е r’s Z. physiol. Chern 226, 258 (1934).

S t a n e к J., KocourekJ., Chem. listy, 47, 697 (1953).

Conch ie J., Lewy J. A., Methods in Carbohydrate Chem., 2, 335 (1963).

Posternak T., J. Am. Chem. Soc., 72, 4824 (1950).

P u t in a n E. W., Methous in carbonyuraie Chem., 2, 261 (1963).

Gorin P. A. J., Can. J. Chem., 40, 275 (1962).,

Micheel F., Kbchling H., Chem. Ber., 91, 673 (1958).

Kochetkov N. K-, Khorlin A. Ja., Bochkov A. F., Tetrahedron Letters 1964, 289.

171a. Кочетков H. K-, Хорлин А. Я., Бочков А. Ф., ЖОХ, 37, 338 (1967),

Кочетков H. К., Хорлин А. Я-, Бочков А. Ф., ДАН СССР, 162 104 (1965).

Кочетков H. К., Хорлин А. Я-, Бочков А. Ф., Демушкина Л Б Золотухин И. О., ЖОХ, 37, 1272 (1967).

473а. Хорлин А. Я., Бочков А. Ф., Кочетков Н. К-, Химия природных соединений, 1966, 6.

Кочетков Н. К-, Хорлин А. Я-, Бочков А. Ф., ДАН СССР, 161, 1342 (1965).

Кочетков Н. К-, Деревицкая В. А., Хорлин А. Я-, Вафина М. Г., Бочков А. Ф., Изв. АН СССР, Сер. хим., 1965, 1698.

Haworth W. Н., Hickinbottom W. J., J. Chem. Soc., 1931, 2847.

Lemieux R. U., Huber G., J. Am. Chem. Soc., 75, 41)8 (1953).

Lemieux R. U., Huber G., J. Am. Chem. Soc., 78, 4117 (1956).

Sargent L. J., Buchanan J. G., В a d d i 1 e у J., J. Chem. ioc., 1962, 2184.

Hickinbottom W. J., J. Chem. Soc., 1929, 1676.

Кочетков H. K-, Хорлин А. Я., Бочков А. Ф., Ба кии о вс кий Л. В., ДАН СССР, 143, 1119 (1962).

Barker G. R., Gillam G. С., Lord Р. A., Douglas Th., Spoors J. W., J. Chem. Soc., 1960, 3885.

Wo 1 from M. L., Pittet A. O., Gillam J. C., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 47, 700 (1961).

Wolfrom M. L., Thompson A., Lineb ack D. R., J. Org. Chem., 28, 860 (1963).

184a. De Souza R., Goldstein I. J., Tetrahedron Letters, 1964, 1215.

Peat S., Adv. in Carbohydrate Chem., 2, 38 (1946).

Dimler R. J., Adv. in Carbohydrate Chem., 7, 37 (1952).

Mills J. A., Adv. in Carbohydrate Chem., 10, 2 (1955).

Dimler R. J., Davis H. A., Hilbert G. E., J. Am. Chem. Soc., 68, 1377 (1946).

Alexander В. H., Dimler R. J., Mehltetter C. L., J. Am. Chem. Soc., 73,4658(1951).

Zemplen G., Gerecs A., Ber., 64, 1545 (1931).

Эпштейн Я- В., Голова О. IL, Д у р и н и н а Л. 34., Изв. АН СССР, ОХН, 1959, 1126.

Голова О. П., Мер лис Н. М., Володина 3. В., ЖОХ, 29, 997 (1959). ,193. Richtmyer N. К-, Hudson С. S., J. Am. Chem. Soc., 57, 1716 (1935). 194. Barker G. R., Show D. F., J. Chem. Soc., 1959, 584.

Z i s s i s E., Stewart L. C., Richtmyer N. K., J. Am. Chem. Soc., 79, 2593 (1957).

Richtmyer N. K., Arch. Biochem. Biophys., 78, 376 (1958).

Peat S., Whelan W. J., Edwards T. E., Owen O., J. Chem. Soc., 1958,586.

Sorkin E., Reichstein T., Helv. Chim. Acta, 28, 1 (1945).

Burver С. B., J. Am. Chem. Soc., 51, 3631, 3919 (1929).

M о n t g о me г у E. M., Richtmyer N. K., Hudson C. S., J. Org. Chem., 10, 194 (1945).

Wolf romM.L.,Anno K-, J.Am. Chem. Soc.,75,1038 (1953).

Wo If romM.L.,ThompsonA., J. Am. Chem.Soc., 56, 880 (1934).

Freid J.,WalzD. G„ J. Am.Chem. Soc., 71,140 (1949).

Wolf romM.L.,KarabinosJ. W., J. Am. Chem.Soc., 66, 909(1944).

Lemieux R. U., Can. J. Chem., 29, 1079 (1951).

Bonner W. A., Drisco R. V., J. Am. Chem. Soc., 70, 2435 (1943).

Wolf rom M. L., Yosizawa Z., J. Am. Chem. Soc., 81, 3474 (1959).

Okui S„ Yakugaku Zasshi, 75, 1262 (1955).

Bonner W. A., Drisco R. W., J. Am. Chem. Soc., 73, 3699 (1951).

Hough L„ Taha M. J., J. Chem. Soc., 1957, 3564, 3994.

Horton D.. Methods in Carbohydrate Chem., 2. 368 (1963).

-212. Schneider W., Sepp J., St i eh 1 er O., Ber., 51, 220 (1918).

Green J. W., Pacs u Е., J. Am. Chem. Зое., 59, 1205 (1937).

Wo Ifrom М. L., McWain Р., Pag писе о R., Thompson A., J. Org. Chem., 29, 454 (1964).

Zinner Н., Koine A., Nimz Н., Chem. Вег., 93, 2705 (1960).

Pacs и Е„ Wilson Е. J. jr., J. Am. Chem. Soc., 61, 1450 (1939).

He If erich B., Turk D., Chem. Ber., 89, 2215 (1956).

Wagner G., Flegel P., Arch. Pharm., 295, 430 (1962).

He 1 ferich B., Griinewa'd H., Landenhofi F„ Chem. Ber., 86, 873 (1953).

Wo If rom M. L., Horton D., Garg H. G., J. Org. Chem., 28, 1569 (1963).

Cerny M.. V rk о c J.. Stanek J., Chem. listy, 52, 311 (1958); Coll. Czech. Chem., Comm., 24, 64 (1959).

Cerny M., P а с a к J., Coll. Czech. Chem. Ccmm., 26, 2014 (1961).

Ellis G. P., Honeyman J., Adv. in Carbohydrate Chem., 10, 95 (1955).

В 1 a i r M. G., Adv. in Carbohydrate Ch.-m., 9, 9/ (1904).

Hanaoka K., Biochem. J. (Japan), 28, 109 (1938).

Mitts E., Hixon R. M., J. Am. Chem. Soc., 66, 483 (1944).

Isbell H. S., Frush H. C., J. Res. Nat. Bur. Stand., 46, 132 (1951).

Pigman W. W., Cleveland E. A., Couch D. H., Cleveland J. H._ J. Am. Chem. Soc., 73, 1976 (1951).

В a г к 1 a уJ. L., Foster А. В., О v e r e n d W. G., Chem.a.Ind.,1953,462.

Ellis G.P., H о n e у m a n J., J. Chem. Soc., 1952, 2053.

Butler K., L a 1 a n d s.Overend W. G.. i l а с e у AL, J. Chem.S'c..1950,1433.

VotocekE., Vichterle O., Coll. Czech. Chem. Comm.,9,109 (1937).

Karr er P.; Salomon H., Kunz R., Seebach A., Helv. Chim. Acta, 18,.

1338 (1935); 20, 83, 1016 (1937).

HodgeJ.E., Adv.inCarbohydrate Chem., 10,169 (1954).

HodgeJ.E„ RistС.E., J. Am. Chem. Soc., 75, 316 (1953).

InoueY.,OnoderaK-, J- Agric. Chem. Soc.Japan, 22, 120 (1948).

RosenL.,WoodsJ.W, Pigman W., Chem.Ber., 90, 1038 (1957);J. Am.

Chem. Soc., 80, 4697 (1958).

Weygand F., Ber., 83, 1259 (1940); Герм. пат. 727402.

238a. M i c h e e 1 F., D i j о n g J , Tetrahedron Letters, 1982, 21.

Tipson R. S., J. Org. Chem., 26, 2462 (1961).

В о g n a r R., Nanas P., J. Chem. Soc., 1955, 185.

Isbell H. S„ Frush H. L„ J. Org. Chem., 23, 1309 (1958).

Inouye J., Onodera K., S h i s h i у a m a J., К i t a j о к a S., J. Agric. Chem. Soc. Japan, 26, 329 (1952).

Weygand F„ Ber. 72, 1663 (1939).

Kagan F., Rebenstorf M. A., Heinzelman R. V., J. Am. Chem. Soc., 79, 3541 (1957).

Ellis G. P., Hone у man J., J. Chem. Soc. 1952, 1490.

Konoshin O., Sliigehiro H„ Hirokasu F., Agric, and Biol. Chem., 28, 173 (1964); РЖбио.хим, 1965, 15Ф282.

Helf erich B., Mitrowsky A., Chem. Ber., 85, 1 (1952).

Kuhn R„ Dansi A., Ber., 69, 1745 (1936).

Lemieux R. IL, Morgan A. R., Can. J. Chem., 43, 2205 (1965).

Goodman L, Adv. in Carbohydrate Chem., 13, 215 (1958).,

Hind A., Biochem. J., 20, 195, 205 (1926).

Fisher E., Ber., 47, 1377 (1914).

Fisher E., Ber., 53, 884 (1920).

Johnson T. B., Bergmann W„ J. Am. Chem. Soc., 54, 3360 (1932).

Goodman I.. Federation Proc., 15, 264 (1956).

Hei fe ri ch B., Adv. in Carbohydrate Chem., 7, 209 (1952).

Iselin B., Rei ch st ein T., Helv. Chim. Acta, 27, 1146, 1200 (1946)'.

D e r i a z R. E„ О v e r e n d W. G., Stacey M., T e s s e E. G., Wiggins L. F: J. Chem. Soc., 1949, 1879.

McDonald E., J. Franklin Inst, 253, 227 (1952)._

Karrer P., Becker R., Benz F., Fri P., Salomon H., Schopp K. Helv. Chim. Acta, 18, 1435 (1935). v

Overend W G.. S t а с e у M. S t a n e к J.. J. Chem. Soc., 1949, 2841.

MicheelF., Micheel H„ Ber., 63, 386 (1930).

Lemieux R. U., Levine S., Can. J. Chem., 40, 1926 (1962).

Lemieux R. IL, Levine S., Can. J. Chem., 42, 1473 (1964).■

Bergmann M., Freudenberg W., Ber.. 64. 158 (19 31).

Stacey M., Turton M. L., J. Chem. Soc., 1946, 661.

Hockett R. C„ Conley M., J. Am. Chem. Soc., 66, 464 (1944).'

КЕТОЗЫ

Химия кетоз представляет собой значительно более сложную и менее изученную область химии моносахаридов, чем химия альдоз. Кетозы в меньшей степени распространены в природе, чем альдозы, а их природные представители менее разнообразны. Из всех кетоз наибольшее значение имеет О-фруктоза, играющая наряду с глюкозой первостепенную роль в энергетическом обмене углеводов (см. гл. 13). О-Фрукто- за входит в состав ряда растительных полисахаридов, а также и олигосахаридов, в том числе в состав важнейшего из них — сахарозы. В ограниченном числе природных объектов обнаружены также L-сорбоза8, О-тагатоза 4, О-псикоза 5 и L-трео-пентулоза 6. Представитель высших кетоз — седогептулоза и фосфаты пентулоз играют центральную роль в процессе фотосинтеза (см. гл. 13). В полисахаридах бактериальных стенок обнаружены 2-кето-З-дезоксиальдоновые кислоты. К 2-кето-З- дезоксиальдоновым кислотам относятся и сиаловые кислоты — важнейшая группа моносахаридов, входящих в состав смешанных углеводсодержащих биополимеров (см. гл. 12 и 21). Эта глава посвящена общей характеристике химического поведения и методов получения кетоз, главным образом на примере простейших представителей кетогексоз - и кетопентоз.

Номенклатура. В молекулах кетоз содержится на один асимметрический атом углерода меньше, чем в соответствующих альдозах. В то же время у кетоз имеется дополнительная возможность структурной изомерии, связанная с положением кетогруппы в молёкуле.

Современная номенклатура кетоз учитывает обе эти особенности их строения.

Названия кетоз производят от Названия соответствующих альдоз, заменяя окончание «оза» на «улоза», например пентулозы, гексулозы и т. д. Кроме того, их называют также кетопентозами, кетогексозами и т. д.

Конфигурацию асимметрических центров обозначают с помощью префиксов, соответствующих числу и относительной конфигурации этих асимметрических центров (эритро-, трео-, арабино-, глюко и т. д.), а положение карбонильной группы в молекуле — цифрой, располагаемой перед названием сахара. Если кетогруппа находится в положении 2, цифру опускают. . .

В соответствии с этой номенклатурой соединения, изображенные ниже, называют: 1 — О-рмбо-гексулозой, II — D-арабино-гексулозой; V — D-эршпро-пентулозой; VII—D-mpeo-3-пентулозой.

Кроме того, довольно часто используется и другая номенклатура, по которой название кетозы производят от названия альдозы, имеющей то же число углеродных атомов и D-конфигурацию того углеродного атома, который входит в состав кетогруппы кетозы. Так, соединения V и VI называют соответственно D-рибулозой и D-ксилулозой. Все гексулозы имеют тривиальные названия, употребляемые гораздо чаще, чем рациональные: I—D-псикоза, II — D-фруктоза, III—D-сорбоза; IV — D-тага- тоза. ’

Некоторые кетозы D-ряда

СН2ОН и-—ОН-—ОН--онСН2ОН и-—ОН-—ОН--онСН2ОН с=о ноСН2ОН с=о носн.,он--ОНсн.,он--ОНсн,онсн,он—ОН-—онСН3ОНII—ОН-—онСН3ОНIIноонноонСН2ОН шСН2ОН шСН2ОН с=о но но—онсн„он IVСН2ОН с=о но но—онсн„он IV

СН2ОН и

-—ОН

-—ОН

--он

СН2ОН и

-—ОН

-—ОН

--он

СН2ОН с=о но

СН2ОН с=о но

сн.,он

--ОН

сн.,он

--ОН

сн,он

сн,он

—ОН

-—он

СН3ОН

II

—ОН

-—он

СН3ОН

II

но

он

но

он

СН2ОН ш

СН2ОН ш

СН2ОН с=о но но

—он

сн„он IV

СН2ОН с=о но но

—он

сн„он IV

СН3ОН с=о --ОН--онСН3ОН VСН3ОН с=о --ОН--онСН3ОН VСН2ОН с=о ноСН2ОН с=о но-—ОНСН2ОНVI-—ОНСН2ОНVIСН2ОН но с=о—онСН3ОН VIIСН2ОН но с=о—онСН3ОН VII

СН3ОН с=о --ОН

--он

СН3ОН V

СН3ОН с=о --ОН

--он

СН3ОН V

СН2ОН с=о но

СН2ОН с=о но

-—ОН

СН2ОН

VI

-—ОН

СН2ОН

VI

СН2ОН но с=о

—он

СН3ОН VII

СН2ОН но с=о

—он

СН3ОН VII

СВОЙСТВА КЕТОЗ

ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Обычно кетозы значительно труднее получить в кристаллическом состоянии, чем альдозы. Так, например, D-фруктоза почти сто лет была известна как «сахарная жидкость» или «некристаллизующийся сахар», и лишь в 1881 г. была получена в кристаллическом виде 7. В настоящее время в кристаллическом состоянии получены D-фруктоза, D- и L-сорбоза, D- и L-тагатоза. Большая часть остальных кетоз известна в виде сиропов или аморфных веществ.

задачи.задачи.Растворимость, хроматографическая подвижность, большинство спектральных характеристик и другие физические свойства кетоз сходны со свойствами альдоз. Однако в молекулах кетоз и их производных нет атома водорода, связанного с гликозидным центром. Поэтому для определения конфигурации гликозидного центра кетоз неприменимы методы ИК- и ЯМР-спектроскопии, что сильно осложняет решение этой

задачи.

задачи.

ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ОСНОВНЫЕ РЕАКЦИИ

В этом разделе основное внимание уделено превращениям кетоз, в которых проявляются особенности этого класса моносахаридов.

Отношение к нагреванию, действию кислот, оснований, окислителей и восстановителей. Превращения, которые претерпевают кетозы в этих случаях, в общем аналогичны по результатам и механизму соответствующим реакциям в ряду альдоз (см. гл. 3). Однако кетозы, как правило, значительно более лабильны к кислотам, основаниям и термическим воздействиям и быстро подвергаются деструкции. Так, например, показано, что кетогексозы значительно легче, чем альдогексозы, образуют 5-окси- метилфурфурол 8. Уже при перекристаллизации кетоз может происходить их частичное разложение. Так, при кипячении в нейтральном спиртовом растворе D-фруктоза образует смесь, состоящую, по крайней мере, из семи веществ 9.

Будучи кетонами, кетозы с большим трудом поддаются окислению, чем альдозы. Так, гипогалогениты, окисляющие альдозы в альдоновые кислоты, не действуют на кетозы. Однако неспецифические окислители (азотная кислота, кислород воздуха и т. п.) окисляют кетозы так же, как и альдозы.

Восстановление карбонильной группы кетоз приводит к смеси эпимерных полиолов, отличающихся конфигурацией асимметрического центра, образующегося из карбонильного атома углерода.

В отличие от большинства альдоз скорость мутаротации кетоз заметно отклоняется от первого порядка 10, из чего следует, что в этой реакции участвуют не только пиранозные, но и иные формы — фуранозные или ациклические (ср. стр. 32).

Спектроскопически ациклические кето-формы в растворах кетоз не обнаружены, хотя есть основание полагать, что они достаточно характерны для кетоз. Косвенным подтверждением этого служит перйодатное окисление кетогексоз, при котором быстро выделяется 2 моль формальдегида 11.

С другой стороны, кетозы являются единственным типом моносахаридов, для которых производные, содержащие свободную. карбонильную группу, могут быть получены непосредственно, например, при реакциях ацилирования (см. ниже).

Сложные и простые эфиры. Прямое ацилирование кетоз протекает сложно, причем в ряде случаев строение продуктов реакции сильно зависит от тонких различий в условиях ее проведения. Наиболее характерно в этом отношении ацилирование D-фруктозы, условия которого и строение получаемых производных показаны на схеме, приведенной на стр. 242.

Из этой схемы видно, что при ацилировании D-фруктозы получаются сполна ацилированное производное (VIII), частично ацилированные производные пиранозной (IX, XIII) или фуранозной (XI) форм, содержащие свободный полуацетальный гидроксил, а также ацилированные производные кето-формы (X, XII). Установление строения этих соединений потребовало значительных усилий исследователей и сопровождалось рядом неточностей и ошибок. Так, для пентаацетата D-фруктозы X первоначально было предложено строение пента-О-ацетил-а-О-фруктопиранозы 13, а его истинная структура установлена лишь спустя 18 лет14. Вопрос о конфигурации ряда ацилированных производных фруктопиранозы, в частности тетраацетата IX, был решен Хадсоном 18 на основании правил изоротации.

Ацилирование D-ф ру ктозы

Реакция (I): АС2О. Нг^, <0°С12д3

Р< акция (2): Ас2О, H2SO4, <0 °C13

Р акция (3): Ас2О. ZnCl2. 0 °С13д4

Реакция (4): АсоО, пиридин13 или Ас2О, ZnCl2, 0—50 °С14а

Р а цчя (5): Дс2О. ZnCl2, 20 °C13’14

Реакция (6): 5 моль PhCOCl, пиридин. >20 °С15 (см. также17)

Реакция (7): избыток PhCOCl. пиридин, —10 °C16

Ре'кция (8): избыток PhCOCl, пиридин, хлороформ16

Реакция (9): 4 моль PhCOCl, пиридин, хлороформ, <0 °C16

Тетрабензоат XI, получаемый с высоким выходом, является одним из наиболее доступных кристаллических производных D-фруктозы и нередко применяется для ее идентификации. Попытка аномеризации пентаацетата VIII при нагревании в уксусном ангидриде с хлористым цинком не привела к успеху — было получено только исходное соединение 13.

Прямое ацетилирование О-псикозы 19 и L-сорбозы 20’ 21 дает пентаацетаты кето-форм. В других условиях из сорбозы были получены пентаацетаты а- и ^-сорбопиранозы 20; 22 и кристаллический тетраацетат 23. При ацетилировании D-тагатозы был получен пентаацетат ее пиранозной формы 24’ 25.

Из простых эфиров кетоз известны многие частично и полностью метилированные производные D-фруктозы, некоторые производные D-сорбозы и D-псикозы (см. lj 2) и отдельные производные других кетоз. Синтез этих соединений аналогичен синтезу соответствующих производных альдоз.

Кетозы содержат две первичноспиртовые группы. Поэтому в отличие от альдоз они способны давать два ряда тритиловых эфиров. Так, например, обработка D-фруктозы одним молем трифенилхлорметана в пиридине 261 27 с умеренным выходом приводит к 1-О-тритильному производно-

му XIV, а более длительное воздействие удвоенного количества реагента 28 — к 1,6-ди-О-тритиловому эфиру XV:

СН2ОТг

с=о

СН2ОН

с=о

СН2ОТг

с=о

но

TrCl;C6H5N НО

2TrCl; C5H5N НО

—он

ОН

—он

—он

—он

—он

СН2ОН

XIV

■СН2ОН

СН2ОТг XV

Монотритилирование диметилмеркапталя L-сорбозы позволяет получить 6-О-тритильное производное 21:■

СН2ОН

СН2ОН

CHgS—

—SCHg

CHgS—

— SCHg

но—

TrCl; C5H5N

но—

—

—

—ОН

—

—он

но—

—

но—

—

СН2ОН

СН2ОТг

Алкилиденовые производные. В отличие от альдоз, ацетонирование которых приводит обычно к одному изопропилиденовому производному, резко преобладающему над другими изомерами, эта реакция для кетоз часто протекает неоднозначно. Так, например, для D-фруктозы известно два изомерных диизопропилиденовых производных: 2,3;4,5-ди-О-изопро- пилиден-р-О-фруктопираноза XVI и 1,2;4,5-ди-О-изопропилиден-а-О- фруктопираноза XVII, имеющая необычную для производных сахаров спирановую систему:

сн3сн3XVIIXVII

сн3

сн3

XVII

XVII

В зависимости от условий ацетонирования могут быть получены тот или иной изомер или их смесь 29-35. Оба производных резко различаются по скорости кислотного гидролиза. Так, в отличие от диизоппопилидено- ВЫХ производных пиранозных форм других моносахаридов 56 1,2;4,5-ди- О-изопропилиден-а-О-фруктопираноза XVII в мягких условиях подвергается частичному гидролизу, при котором с высоким выходом образуется. 1,2-О-изопропилиден-сс-О-фруктопираноза 34> 36’ 37:

сн3сн3xvhxvh

сн3

сн3

xvh

xvh

Напротив, 2,3;4,5-ди-О-изопропилиден-^-О-фруктопираноза XVI обладает относительно высокой устойчивостью к кислотному гидролизу 34: 361 38, что, в частности, позволяет отделять ее от изопропилиденовых производных других моносахаридов 36. В то же время имеются указания 29’ 341 37, что при частичном гидролизе этого соединения, а также при прямом ацетонировании D-фруктозы можно получить другой изомер моиоизопропилиденового производного— 2,3-О-изопропилиден-р-О-фрук- топиранозу. Однако это соединение, по-видимому, не было выделено в индивидуальном состоянии, и вопрос о его Существовании требует дополнительного исследования.

В некоторых случаях для синтеза изопропилиденовых производных D-фруктозы можно использовать более доступную сахарозу 36’ 381 38“; при обработке этого дисахарида ацетоном в присутствии кислых катализаторов происходит расщепление весьма лабильной гликозидной связи и ацетони- рование образующейся D-фруктозы.

Кроме указанных продуктов прямого ацетонирования D-фруктозы, косвенными методами были также получены изопропилиденовые производные фуранозной формы этого моносахарида 386> 38‘.

сн2он Iс=осн2он Iс=оXVIH соонсоXVIH соонсоL-Сорбоза реагирует с ацетоном 3S’ 38-41 в фуранозной форме с предпочтительным образованием 2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-а-£-сорбофу- ранозы XVIII. Это соединение было подробно изучено, так как оно является ключевым промежуточным продуктом в промышленном синтезе одного из важнейших витаминов — L-аскорбиновой кислоты (витамина С) 4г’ 43. Этот синтез включает следующие стадии: микробиологическое окисление D-сорбита в L-сорбозу под действием микроорганизмов Acetobacter sub- oxydans (см. стр. 248), ацетонирование сорбозы с образованием XVIII; окисление первнчноспиртовой группы соединения XVIII; удаление изо- пропилиденовой защиты с образованием 2-кето-£-гулоновой кислоты XIX и изомеризация последней в L-аскорбиновую кислоту XX, протекающая в кислой среде. Таким образом, весь синтез изображается схемой:

сн2он I

с=о

сн2он I

с=о

XVIH соонсо

XVIH соонсо

С=ОНО—С £

II Н+ но-- Н+ но—с

■—он--о—

но--но—■

сн2онснгон

XXXXXIX

XX

XX

Осуществление этого синтеза в промышленном масштабе имело большое значение, так как сделало один из важнейших витаминов дешевым и легкодоступным соединением.

Производные кетоз по карбонильной группе и полуацетальному runnnncH.w. Кетозы образуют ряд обычных производных по карбонильной

группе — гидразоны, озазоны, меркаптали, ацетали и т. п. Одиако при синтезе меркапталей кетоз проявляется интересная особенность этого класса моносахаридов. Если меркаптали альдоз получаются непосредственно из моносахарида и служат исходными соединениями для синтеза производных аль-форм альдоз (см. стр. 123), которые получить иным путем весьма затруднительно, то в случае кетоз дело обстоит наоборот. Обработка кетоз меркаптанами, как правило, не приводит к меркапталям 44, что, по-видимому, связано с быстрой деструкцией кетоз в сильнокислых средах, необходимых для прямого синтеза меркапталей. Однако ацилированные производные кето-форм, которые легко получаются непосредственно из кетоз (см. выше), с успехом удается использовать для синтеза меркапталей. Так, например, обработка 1,3,4,5,6-пента-О-ацетил-О-фрук- тозы метилмеркаптаном в присутствии кислых катализаторов приводит к пентаацетату меркапталя XXI, который легко может быть превращен в свободный меркапталь 48 XXII. Из этого соединения обычным образом может быть, в частности, получен диметилацеталь D-фруктозы46:

СН2ОАс с=о

СН2ОАс

CH3S—

:н2он

—sch3

сн3о—

2Н2ОН

—ОСН3

CH3S—

—SCH3

АсО—

2CH3SH

АсО—

“сн3о-

НО—

—

СН3ОН; HgO Н°—

-

—

—ОАс'

—

—ОАс*

—

—он

—

—он

■—

—ОАс

-

—ОАс

—

—он

—

—он

2Н2ОАс

(

:Н2ОАс

(

:н2он

:н2он

XXIххп

Присоединение синильной кислоты к кетозам может быть использовано для синтеза моносахаридов с разветвленной углеродной цепью (см. стр. 347).

Конденсация кетоз с аминами протекает аналогично этой реакции в ряду альдоз и приводит к кетозиламинам (см., например, 47’ 48 и обзор 49). Эти соединения способны к перегруппировке, аналогичной перегруппировке Амадори (см. стр. 228), в результате которой образуются 2-ами- но-2-дезоксиальдозы48> м-62_ Таким путем, например, был получен D-глюкозамин XXIII 48’ 62- 63:

сн2он

НО—-НО—-—он—он—онснгон—онснгонNH,NH,nh2nh2

НО—-

НО—-

—он

—он

—онснгон

—онснгон

NH,

NH,

nh2

nh2

XXIII

Из О-гликозидов кетоз известны в основном низшие гликозиды и природные олиго- и полисахариды, содержащие остаток p-D-фруктофу- ранозы (см. гл. 15 и 20). Эти соединения, как правило, легко гидролизуют-

ся кислотами, причем интересно, что в отличие от альдоз скорости гидролиза фруктофуранозидов и фруктопиранозидов различаются очень мало м.

Для синтеза простейших кетозидов применяют метод Фишера (см. стр. 213), хотя алкоголиз кетоз нередко протекает с осложнениями, а выходы получаемых гликозидов невелики. Тем не менее, таким способом были получены, например, а-метил-£)-тагатопиранозид 64а, а-этил-Ь-сорбо- пиранозид XXIV65;66 и а-бензил-О-фруктопиранозид 67 XXV:

Для синтеза метил-£)-фруктозидов удобнее всего применять перегли- козилирование, т. е. алкоголиз других гликозидов 54, например, метанолиз дисахарида сахарозы 68:

Синтез кетозидов с более сложными агликонами в настоящее время крайне затруднителен. Из всех химических методов гликозилирования сложных спиртов для синтеза кетозидов был использован только метод Кенигса — Кнорра, и то на примере простейших спиртов. Эта реакция, изученная для ацетогалогеноз фруктозы 69 и сорбозы 60, протекает сложно и приводит к преимущественному образованию ортоэфиров неустановленного строения. Более определенные результаты были получены при использовании 1,3,4,6-тетра-О-бензоил-О-фруктофуранозилбромида 61. Конденсация этого соединения с бензиловым спиртом в присутствии окиси цинка приводит в зависимости от порядка прибавления акцептора галоидоводорода к а-бензил-О-фруктофуранозиду XXVI или к ортоэфиру XXVII:

ССОРЬССОРЬDr.CHjOCOPhDr.CHjOCOPhXXVHXXVH

ССОРЬ

ССОРЬ

Dr.CHjOCOPh

Dr.CHjOCOPh

XXVH

XXVH

-X-XvvСН2ОАсСН2ОАсОсложнения, возникающие при синтезе кетозидов по методу Кениг- са — Кнорра, связаны, очевидно, с тем, что соответствующие ацилгалоге- нозы имеют две ацилоксигруппы, соседние с гликозидным центром; вследствие этого реакции с соучастием при замещении атома галоида возможны для обоих аномеров ацилгалогеноз. Можно также предположить, что оба ортоэфирных катиона, которые должны при этом образовываться, находятся в равновесии друг с другом, причем каждый из них способен реагировать со спиртами в двух направлениях: с образованием ортоэфира или гликозида:

-X

-X

v

v

СН2ОАс

СН2ОАс

снгонснгоноз ы 64.оз ы 64.

снгон

снгон

оз ы 64.

оз ы 64.

Таким образом, ни для одного из аномеров ацилкетозилгалогенидов нельзя ожидать стереоспецифичности гликозилирования при конденсации со спиртами.

Вследствие указанных трудностей общий путь химического синтеза кетозидов со сложными агликонами в настоящее время отсутствует (о ферментативном синтезе фруктозидов см. гл. 17) и решение этой проблемы представляется весьма актуальной задачей.

Ангидриды кетоз. Подобно альдозам, кетозы способны образовывать внутренние гликозиды — ангидриды. Однако ангидриды кетоз, как правило, имеют строение димеров, в которых два моносахаридных остатка соединены двумя гликозидными связями, и являются, по существу, ангидридами дисахаридов. Так же как ангидриды альдоз, они образуются в кислых средах при обработке кетоз кислотами или при гидролизе полисахаридов, содержащих остатки кетоз.

Для D-фруктозы известно несколько изомерных ангидридов 62. Строение одного из них, ди-О-фруктозоангидр ида-163 XXVII, изображено ниже:

I нонгс

XXV»

Два изомерных диангидрида такого типа известны также для L-cop-

Ангидриды кетоз обладают типичными свойствами гликозидов и гидролизуются кислотами до соответствующих моносахаридов.

МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ КЕТОЗ

Фруктозу — единственный широко распространенный в природе представитель кетоз — получают исключительно из природных источников: гидролизом сахарозы или фруктанов (см. стр. 535). Высшие кетозы (см. гл. 11 и 12) выделяют главным образом из природных источников, хотя в настоящее время разработаны и синтетические методы их получения. Остальные кетозы, редко встречающиеся в природе, получают исключительно синтетическим путем.

Наиболее общим методом синтеза кетоз является избирательное окисление одного из вторичных гидроксилов полиолов до карбонильной группы. Удобнее всего проводить окисление хромовым ангидридом в пиридине или четырехокисью рутения (см. стр. 94). Примером такого синтеза может служить окисление производного маннита в производное D-арабнно-З-гексулозы 65: .

НО-НО-/ОСН2О/ОСН2ОСгОч; C5H5NСгОч; C5H5N

НО-

НО-

/ОСН2

О

/ОСН2

О

СгОч; C5H5N

СгОч; C5H5N

—OCH2Ph—OCH2PhСН3СН3СН3СН3- -ОСН2РН

—OCH2Ph

—OCH2Ph

СН3

СН3

СН3

СН3

о СН3

СН2СУ сн3

Широкое практическое применение находит микробиологическое окисление полиолов бактериями рода Acetobacter. Эти бактерии избирательно окисляют до кетогруппы вторичный гидроксил, соседний с первичноспиртовой группой и входящий в состав а-гликольной группировки ациклической системы, имеющей О-эрптро-конфигурацию 66'”. Замещение одного из атомов водорода при первичноспиртовой группе полиолов не препятствует окислению. Так, например, 6-дезокси-Т-дульцит микробиологически окисляется в 1-дезокси-О-ксило-З-гексулозу 72. Микробиологическое окисление полиолов и родственных им соединений представляет собой удобный и достаточно общий метод синтеза кетоз и, помимо уже упомянутого промышленного синтеза L-сорбозы, применяется и в ряде Других синтезов. Так, например, была получена 5-ацетамидо-5-дезокси-Т - тссило-гексулоза 78:

СН2ОНСН20н

NHAcNHAc

НОA. suboxydans НО

ОН"—он —онс=о

СН2ОН■ (^Н2ОН

Существует несколько методов синтеза кетоз из альдоз. Наиболее простой из них основан на реакции Лобри де Брюина —Альберда ван Экенштейна (см. стр. 99). Наилучшие результаты получаются при нагревании альдоз в пиридине 79"83. Несмотря на низкие выходы, метод находит достаточно широкое применение, поскольку исходные альдозы часто являются весьма доступными соединениями. Таким путем, например, синтезирована D-тагатоза из D-галактозы 82:

сносносн.,он

сно

сно

с=ос=о—ОН

с=о

с=о

но-но-C5H5N н°—C5H5N н°—

но-

но-

C5H5N н°—

C5H5N н°—

но-но--он-онно-

но-

но-

-он

-он

-он

СН2ОНСН2ОНСН2ОН

СН2ОН

СН2ОН

Для выделения образующихся при этом кетоз из реакционных смесей проводят окисление альдоз гипобромитом и отделяют альдоновые кислоты от неизмененных кетоз с помощью ионообменной хроматографии 73. .

Для получения кетоз из альдоз существует также несколько методов, связанных с удлинением углеродной цепи сахара. Эти методы применяются главным образом для синтеза высших кетоз (см. гл. 11), хотя иногда оказываются удобными и для синтеза кетогексоз, например L-фруктозы 84. Для превращения альдоз в кетозы может быть также использована перегруппировка Амадори (см. стр. 228). Проведение этой реакции с первичными гликозиламинами и последующее замещение аминогруппы на гидроксил действием азотистой кислоты позволяет получать обычные кетозы 85.

**

*

Химия кетоз разрабатывалась главным образом в 30-х — 40-х годах. Поэтому работы, посвященные этому вопросу, выполнены почти без применения современных химических и физико-химических методов. Вероятно, с этим обстоятельством связано наличие большого числа неясных вопросов в химии этих моносахаридов. Поскольку в настоящее время все большее значение начинают приобретать кетосахара, особенно их высшие представители, следует ожидать, что химия кетоз получит в ближайшее время большое развитие, которое значительно расширит наши знания об этом интересном и мало исследованном классе углеводов.

ЛИТЕРАТУРА

Barry С. Р„ Honeymann J., Adv. in Carbohydrate Chem., 7, 53 (1952).

Ka rab in os J. V., Adv. in Carbohydrate Chem., 7, 99 (1952).

Martin С. M„ Reuter F. H„ Nature, 164, 407 (1949).

Hirst E. L„ Hough L„ Jones J. K. N„ Nature, 163, 177 (1949); J. Chem. Soc., 1949, 3145.

Schroeder W., Hoeusema H., J. Am. Chem. Soc., 81, 1767 (1959).

Greenwald I., J. Biol. Chem., 88, 1 (1930).

J u n g f 1 e i s c h E., Leiranc E., Comp, rend., 93, 547 (1881).

Haworth W. N., Jones W. G. M„ J. Chem. Soc., 1944, 667.

Sham ger A. H„ Leibowitz J., J. Org. Chem., 26, 285 (1961).

R i i b e r C. N., M i n s a a s J., Ber., 59, 2266 (1926); Capon J., О v e r e n d W. G., Adv. in Carbohydrate Chem., 15, 11 (1960).

Khouvine Y., Arragon G., Comp, rend., 212, 167 (1941).

Hudson C. S., Brauns D. H„ J. Am. Chem. Soc., 37, 1283 (1915).

Hudson C. S., Brauns D. H., J. Am. Chem. Soc., 37, 2736 (1915).

Pac su E., Rich F. V., J. Am. Chem. Soc., 55, 3018 (1933).

14a. Cramer F. B., Pacsu E., J. Am. Chem. Soc., 59, 1148 (1937).

Brigl P., Schinle R., Ber., 67, 127 (1934).

Brigl P., Schinle R„ Ber., 66, 325 (1933).

Brigl P„ Schinle R„ Ber., 67, 754 (1934).

H u d s о n C . S., J. Am. Chem. Soc., 46, 477 (1924).

Binkley W. W., Wolfrom M. L., J. Am. Chem. Soc., 70, 3940 (1948).

Arragon G., Compt. rend., 196, 1733 (1933); 205, 735 (1937); Bull. Soc. chim. biol., 16, 1243 (1934); 17, 831 (1935).

Zinner H., Schneider U., Chem. Ber., 96, 2159 (1963).

Schlubach H. H„ Graebe G.. Ann.. 532, 211 (1937).

Arragon G., Compt. rend., 198, 1508 (1934).

Khouvine Y., Tomoda Y., Compt. rend., 205, 1414 (1937).

Khouvine Y., Arragon G., Tomoda Y., Bull. Soc. chim., France, [5], 6, 354 (1939).

Helf eri ch В., В re de reck H., Ann., 465, 166 (1928).

Bredereck H., Protz er W., Chem. Ber., 87, 1873 (1954).

He If eri ch B„ J. Pract. Chem., [2], 147, 60 (1936—1937).

Ohle H„ Hо I 1er I., Ber., 57, 1566 (1924).

Fisher H. O„Taube C., Ber., 60, 485 (1927).

Pacsu E., Wilson E. J., Graf L., J. Am. Chem. Soc., 61, 2675 (1939).

Слободин Я. M., Климов А. Н., ЖОХ, 15, 921 (1945).

Pasak J.. Cerny М., Chem. listy, 51, 1165 (1957); Coll. Czech. Chem. Comm., 23, 490 (1958).

Irvine J. C., Garrett C. S„ J. Chem. Soc., 97, 1277 (1910).

C a d о 11 e J. E., Smith F., Spriesterbach D„ J. Am. Chem. Soc., 74, 1501 (1952).

Bell D. J., J. Chem. Soc., 1947, 1461.

Ohle H„ Goutsicos G„ Ber., 63, 2912 (1930).

Ohle H„ Wolter R., Ber., 63, 843 (1930).

38a. Smith F., S p r i e s t e r s b a c h D., J. Am. Chem. Soc., 76, 4191 (1954).

386. Montgomery T. N., J. Am. Chem. Soc., 56, 419 (1934).

38b. Zervas L.. Sessler P„ Ber., 66, 16% (1933).

Reichstein T., Griissner A., Helv. Chim. Acta, 17, 311 (1934).

Van Gruneuberg H., Bredt C., Freudenberg W., J. Am. Chem. Soc..

1507 (1938).

Слободин Я. M„ ЖОХ, 17, 458 (1947).

Беэр А. А., Рубцов И. А., Синтез витаминов, Пищепромиздат, Москва, 1956, стр. 5.

Березовский В. М., Химия витаминов, Пищепромиздат, 1959, стр. 40.

Fisher Е„ Вег., 27, 673 (1894).

W о 1 f г о m М. L., Thompson A., J. Am. Chem. Soc., 56, 880 (1934).

Pacsu Е., J. Am. Chem. Soc., 61, 1671 (1939).

В a г г у С. P„ Honeyman J.. J. Chem. Soc.. 1952, 4147.

H e у n s K„ Paulsen K., Eichstedt R„ Rolle M., Chem. Ber., 90, 2039 (1957).

E1 1 i s G. P., Honeyman J., Adv. in Carbohydrate Chem., 10, 95 (1955).

Erickson J. G., J. Am. Chem. Soc., 77, 2839 (1955).

Carson J. E., J. Am. Chem. Soc., 77, 1881, 5957 (1955); 78, 3728 (1956).

Hey ns K., Koch W„ Z. Naturforsch., 7b, 486 (1952).

Heyns K., Eichstedt R., Mei песке К. H., Chem. Ber., 88, 1551 (1955).

Purves С. В., Hudson С. S., J. Am. Chem. Soc., 59, 1170 (1937).

54a. К h о u v i n e J., Tomoda J., Comp, rend., 205, 736 (1937).

W h i s 11 e r R. L„ Hixon R. M., J. Am. Chem. Soc., 60, 563 (1938).

Locwood L. B„ Methods in Carbohydrate Chem., 1, 151 (1962).

Purves С. B„ Hudson C. S., J. Am. Chem. Soc., 59, 49 (1937).

H'■ r v a t h A. S„ Metrenberg R. L., Biochem. Biophys. Acta, 74 165 (1963).

Pacsu E., J. Am. Chem. Soc., 57, 745 (1935).

Pacsu E., J. Am. Chem. Soc., 61, 2669 (1939).

<31. Ness R. K„ Fletcher H. G. jr., J. Am. Chem. Soc., 78, 1001 (1956).

Hilton H. W., Methods in Carbohydrate Chem., 2, 199 (1963).

Lemieux R.U., Nagarajan R.,Can. J. Chem., 42, 1270(1964).

Wolfrom M.L., Hilton H. W.,J. Am. Chem. Soc., 74,5334 (1952).

Sugihara J.M., Yuen G. U., J.Am. Chem. Soc. 79, 5780 (1957).

Bertrand G., Ann. chim., [8], 3, 209,287 (1904).

Hann R. M., Tilden E. B., Hudson C. S„ J. Am. Chem. Soc., 60, 1201 (1938).

Bosshard W., Reichstein T., Helv. Chim. Acta, 18, 959 (1935).

W h i s 11 e г R. L., Underkoffer L. A., J. Am. Chem. Soc., 60, 2507 (1938).

Stewart L. C., Richtmyer N. K., Hudson C. S., J. Am. Chem. Soc., 71, 3532 (1949).

Bollenbach G. N., Underkoffer L. A., J. Am. Chem. Soc., 72, 741 (1950).

Richtmyer N. K., Stewart L. C., Hudson C. S., J. Am. Chem. Soc., 72, 4934 (1950).

Pratt J. W., Richtmyer N. K., Hudson C. S., J. Am. Chem. Soc., 74, 2210 (1952).■

Stewart L. C., Richtmyer N. K., Hudson C. S., J. Am. Chem. Soc., 74, 2206 (1952).

P г a 11 J. W., Richtmyer N. K., J. Am. Chem. Soc., 77, 6326 (1955).

Hough L„ Jones J. K. N., Mitchell D. L., Can. J. Chem., 37, 725 (1959).

Jones J. K. N„ Mitchell D. L„ Can. J. Chem., 37, 1561 (1959).

J о n e s J. K. N., Perry M. B., Turner J. C., Can! J. Chem., 39, 965 (1961).

Schmidt O. Th.. Treiber R., Ber., 66. 176 5 (1933).

Levene P. A., H i 1 1 D. W., J. Biol. Chem., 102, 563 (1933).

Matsushima Y., I ma na ga Y., Nature, 171, 475 (1953). .

Jones J. K. N., Wall R. A., Can. J. Chem., 38, 2290 (1960).

Touster O., Methods in Carbohydrate Chem., 1, 98 (1962); Totton E. L.. ibid, 155.

Wolfrom M. L., Thompson A., J. Am. Chem. Soc., 68, 791 (1946).

Kuhn R., Kruger G., Ann., 628, 240 (1959).

ГЛАВА g

ДЕЗОКСИСАХАРА

Номенклатура. Дезоксисахарами называются моносахариды, в которых одна или несколько гидроксильных групп замещены атомами водорода; в соответствии с этим различают монодезокси-, дидезокси-, тридезоксисахара и т. д.

В настоящее время исследованы главным образом дезоксиальдозы, которые, по-видимому, в природе играют гораздо более важную роль, чем дезоксикетозы. Поэтому эта глава будет посвящена почти исключительно химии дезоксиальдоз.

В том случае, когда замещению на атом водорода подвергается первичная гидроксильная группа моносахарида, название дезоксисахара производится от названия этого моносахарида с прибавлением префикса «дезокси» и указанием местоположения дезоксизвена: б-дезокси-О-галакто- за, б-дезокси-О-ксилоза и т. д. Целый ряд таких w-дезоксисахаров имеет тривиальные названия: 6-дезокснглюкоза называется хиновозой, 6-дезокси- манноза—рамнозой, 6-дезоксигалактоза—фукозой; в литературе встречается и старое название класса 6-дезоксигексоз — гексометилозы или метилпентозы. '

Если атом водорода замещает одну из вторичных гидроксильных групп моносахарида, возникают некоторые затруднения с номенклатурой.

Поскольку исчезает асимметрический центр, один и тот же 2-дезоксисахар можно произвести от эпимерных по С2 глюкозы и маннозы, 3-дезоксисахар—отэпимерных поСя глюкозы и аллозы и т. д. Простая, хотя и несколько условная номенклатура таких соединений предлагает производить название дезоксисахара от названия моносахарида, у которого атом углерода, соответствующий дезоксизвену, имеет D-конфигурацию для D-ряда и соответственно /.-конфигурацию —для L-ряда. Так, правильно называть 2-дезокси-О-глюкоза, но не 2-дезокси-0-манноза, З-дезокси-О-аллоза, но не З-дезокси^-глюкоза, 4-дезокси^-глюкоза, но не 4-дезокси^-галакто- за и т. д. Е

Более строгой является номенклатура, согласно которой стереохимия асимметрических центров в молекуле дезоксисахара обозначается префиксом,. соответствующим числу и относительной конфигурации этих центров {эритро-, трео-, рибо- и т. п.), а положение дезоксизвеньев— номером углеродного атома дезоксизвена. Так, 2-дезокси7)-глюкозу называют 2-дезокси-D -арабино-гексозой, З-дезокси-О-аллозу —З-дезокси-D- рибо-гексозой, 2-дезокси-0-рибозу — 2-дезокси - D - эритро-пентозой и т. д. 2:

сно

сно

сно

сно

—

—ОН

с

:н2

—он

—он

но—

—

но—

—

сн.

но

—

-он

—

—ОН

—он

сн2

—

—он

• —

—ОН

—он

—он

2Н3

с

:н2он

сн2он

сн2он

6-дсзокси*

2-дезокси-

З-дезокси-D-

4-дезокси-

D-глюкоза,

D-глюкоза,

аллоза,

/)-глюкоза,

D-хияовоза,

2-д»зокси-

З-дезокси-D-

4-дезокси-

D-глюкометилоза

D-арабино-гексоза

рибо- гексоза

D- 7 сило-гексоза

Распространение в природе. Дезоксисахара широко распространены в природе. Они редко встречаются в свободном виде и обычно являются компонентами гликозидов, олиго- и полисахаридов.

Важнейшим представителем природных 2-дезоксисахаров является 2-дезокси-Р-рибоза, входящая в состав дезоксирибонуклеиновых кислот (ДНК) 3. 2-Дезокси-Р-рибоза в молекуле ДНК находится в фуранозной форме и соединена N-гликозидной связью с пуриновым или пиримидиновым гетероциклическим основанием, образуя N-2-дезокси-Р-Р-рибофура- нозиды. Эти соединения, называемые дезоксинуклеозидами, служат мономерными звеньями молекулы ДНК, где они соединены друг с другом фосфодиэфирными связями. Таким образом, основой полимерной молекулы ДНК является поли-2-дезокси-Р-рибозо-3,5'-фосфатная цепь. Бурное развитие химии нуклеиновых кислот в 40-х и 50-х годах нашего столетия повлекло за собой подробное изучение свойств и методов синтеза 2-дезок- си-Р-рибозы и ряда других 2-дезоксисахаров.

Чрезвычайно распространенным является класс 6-дезоксиальдогек- соз. L-Рамноза найдена в многочисленных растительных 4 и бактериальных 5 полисахаридах, а также в растительных гликозидах 6. L-Фукоза входит в состав полисахаридов, встречающихся в растениях и животных, и в олигосахариды молока 7. Другие представители 6-дезоксиальдогексоз, в том числе и ряд частично метилированных производных, найдены главным образом в сердечных гликозидах 8. В самое последнее время соединения этого класса были обнаружены также в полисахаридах и гликолипидах грамотрицательных бактерий (см., например, 9д 10) и в ряде антибиотиков п.

Среди дидезоксисахаров наиболее изучен класс 2,6-дидезоксиальдо- гексоз. Представители этого класса — 2,6-дидезоксиальдогексозы и их З-О-метиловые эфиры — являются обычными составными частями сердечных гликозидов 8, значительно реже они встречаются в антибиотиках. Следует отметить, что сердечные гликозиды, содержащие «редкие» 6-дезокси- и 2,б-дидезоксигексозы, резко отличаются от прочих растительных гликозидов составом углеводной части молекулы. Причины этих отличий кроются в специфических и пока еще не изученных путях биогенеза этих интересных природных соединений.

Сравнительно недавно был подробно исследован новый класс Дидезоксисахаров —3,6-дидезоксиальдогексозы 12. В настоящее время из природных источников выделено пять представителей этого класса: тивелоза, аскаридоза (3,6-дидезокси-Р- и -L-арабпно-гексозы), абеквоза, колито- за (3,6-дидезокси-Р- и -А-хгало-гексозы) и паратоза- (3,6-дидезокси-£)- дпбо-гексоза). Все они входят в состав липополисахаридов грамотрицательных бактерий, причем в значительной степени определяют антигенную специфичность этих соединений. -

Неисчерпаемым источником моносахаридов необычного строения являются антибиотики. Так, в макролидных антибиотиках халкомицине и ланкамицине найден единственный пока представитель класса 4,6-дидезоксисахаров — халкоза (3-О-метил-4,6-дидезокси-О-глюкоза) 131 14. Из антибиотиков получены 2,3,6-тридезоксиальдогексозы — амицетоза 15 и родиноза 16. В состав антибиотиков входят также дезоксиальдозы с разветвленной углерод-углеродной цепью (см. стр. 343).

СВОЙСТВА ДЕЗОКСИСАХАРОВ

Введение дезоксизвена в молекулу моносахарида вызывает уменьшение общей полярности соединения. Поэтому дезоксисахара отличаются от обычных моносахаридов повышенной растворимостью в органических растворителях и повышенной летучестью, причем замещение первичноспиртовой группы оказывает большее влияние на эти свойства, чем замещение вторичного гидроксила. По той же причине хромаюграфи- ческое поведение дезоксисахаров существенно отличается от поведения обычных сахаров. Дезоксисахара обладают большей хроматографической подвижностью в условиях распределительной хроматографии с полярными стационарными фазами.

Химическое поведение дезоксисахаров в основных чертах аналогично поведению обычных углеводов. Дезоксизвено вносит значительную специфику в химические свойства моносахарида только в том случае, если оно расположено рядом с альдегидной группой. Так, характерной особенностью 2-дезоксисахаров является чрезвычайно легкое образование О-гли- козидов. Для образования аномерной смеси 2-дезоксифуранозидов достаточно, например, воздействия 0,03%-ного раствора хлористого водорода в метаноле на 2-дезокси-О-глюкозу или 2-дезокси-D-галактозу в течение 1 ч при комнатной температуре; более продолжительные или более энергичные воздействия приводят к смеси а- и (3-пиранози- дов 17 ’ 18.

Гидролиз гликозидов 2-дезоксисахаров также происходит примерно в сто раз быстрее, чем гидролиз обычных гликозидов. 2-Дезоксисахара легко образуют и N-гликозиды, поэтому производные этого типа, такие, как, например, анилиды и толуидиды, применяются обычно для их идентификации.

Синтез 2-дезоксигликозидов со сложными агликонами встречает два принципиальных затруднения: первое связано с получением исходных ацил-2-дезокснгликозилгалогенидов, а второе — с их реакционной способностью. Известные методы получения ацил-2-дезоксигликозилгалоге- нидов—действие галоидоводорода на ацилированный дезоксисахар или присоединение галоидоводорода к гликалю:

приводят к смеси аномеров, отличающихся большой неустойчивостью, так что выделение индивидуальных веществ является трудоемкой опера-

цией. Оно выполнено лишь в отдельных случаях, например, для 2-дезокси- рибозы 19 и дигитоксозы (2,6-дидезокси-£>-/:ноо-гексозы) 20. Сама реакция образования гликозидов также приводит к смеси аномеров, что связано с отсутствием заместителя при С,, определяющего стереохимию замещения галоида в ацилгликозилгалогенидах (см. стр. 215). Все это делает достаточно затруднительным направленный синтез 2-дезоксигликозидов с заданной конфигурацией гликозидного центра.

2-Дезоксисахара, особенно 2-дезоксипептозы, отличаются повышенной чувствительностью к действию кислот. При нагревании 2-дезоксипентоз в присутствии кислот образуется а-оксилевулиновый альдегид; возможно, что промежуточным продуктом этой реакции является фурфуриловый спирт:

сно

СН3—С—сн2—сн— сноIIIоонСН3—С—сн2—сн— сноIIIоонсн2 снбн

СН3—С—сн2—сн— сно

III

оон

СН3—С—сн2—сн— сно

III

оон

снон

СН2ОН

Это превращение используется в ряде колориметрических методов определения 2-дезоксипентоз, основанных на цветных реакциях а-оксиле- вулинового альдегида, например в дифениламиновом методе Дише, в реакции Уэбба и др. 11 15. Так, по методу Уэбба, 2-дезоксисахар нагревают с н-нитрофенилгидразином в присутствии 5%-ной трихлоруксусной кислоты; после подщелачивания возникает темно-фиолетовое окрашивание 21.

Происходящие при этом превращения расшифрованы в недавних работах Вестфаля и сотр. 22:

СН3—С—СН2—CH—СНО + H2NNH—— NO,>-

о он х-

/=^\+/,—XNaOH

- <N—fNO > CH.—С—СН=СН—CH=N—N=yх NQ-Na +

xИ\—-/он

\сн36

хромоген Уэббакраситель Уэббз (Хшал; 5G0 лг.иу7

CH3—С—CH=CH—CH=N—NH—NO, i|\=/"-

О.

Если дезоксизвено находится в положениях 3, 4 и т. д., его влияние на химическое поведение моносахарида выражено гораздо слабее. Известно, например, что гликозиды 6-дезоксигексоз гидролизуются несколько легче, чем гликозиды обычных гексоз 23; в условиях ацетолиза, напротив, они оказываются более устойчивыми (см. стр. 509). 4-Дезокси- и 5-дезоксисахара дают плавные кривые мутаротации, так как первые не могут образовать фуранозных, а вторые — пиранозных форм (см., напри-

Все дезоксиеахара отличаются от обычных моносахаридов по результатам перйодатного окисления, при котором (если гидроксильные группы

свободны) ю-дезоксисахара образуют ацетальдегид, а другие дезоксисахара могут дать малондиальдегид.

сно

сно

(CHOH)Zсно

)ю- СНО

Iю; I

(СНОН)„ > 1.

сн2.—» сн2

1сн3

сн,

(СНОН)тсно

СН2ОН

Поэтому перйодатное окисление с анализом образующихся продуктов широко используется при установлении строения дезоксисахаров.

УСТАНОВЛЕНИЕ СТРОЕНИЯ ДЕЗОКСИСАХАРОВ

Установление строения дезоксисахара включает обнаружение дезоксизвена, определение его положения и конфигурации остальных углеродных атомов моносахарида. Строение лезоксисахара в настоящее время устанавливают, комбинируя химические и физико-химические методы исследования.

Предположение о наличии дезоксизвена в молекуле моносахарида можно сделать на основании повышенной хроматографической подвижности. Обнаружение дезоксигруппы проводят прямо на бумажных хроматограммах, располагая микроколичествами смеси, содержащей исследуемое соединение. Для этого хроматограммы обрабатывают раствором перйодата натрия, а затем —раствором нитропруссида натрия и пиперазина; образующиеся при окислении дезоксисахаров альдегиды с метиленовой или метильной группами дают в этих условиях голубую окраску 25. Одновременно можно проверить, находится ли дезоксизвено в середине углеродной цепи моносахарида. Для этого хроматограмму после перйодатного окисления обрабатывают реактивами на малондиальдегид (н-нитроанилин 25 или тиобарбитуровая кислота 2в). Обнаруженный дезоксисахар выделяют из смеси одним из обычных методов препаративной хроматографии моносахаридов (см. гл. 14).

Выделенный в индивидуальном состоянии дезоксисахар целесообразно исследовать с помощью ядерного магнитного резонанса (см. стр. 63). Этот метод окончательно доказывает наличие в соединении СН2- или СН3-группы, и в тех случаях, когда спектр удается полностью расшифровать, он позволяет определить положение СН2-группы и относительную стереохимию всего соединения 27. Для выяснения абсолютной конфигурации моносахарида необходимо химическое расщепление и идентификация осколков; обычно это достигается перйодатным окислением моносахарида или какого-либо его производного. Одновременно такое расщепление служит проверкой выводов, сделанных из анализа спектров ядерного магнитного резонанса.

Описанные выше приемы можно проиллюстрировать на примере установления строения Р-халкозы I, выделенной в виде индивидуального метил гликозида при метанолизе макролидного антибиотика халкомици- на 13- 28. Халкоза — восстанавливающий сахар с суммарной формулой С7Н14О4—поглощает 1 моль перйодата и не образует формальдегида; соответствующий полиол II, полученный из £>-халкозы восстановлением боргидридом натрия, также поглощает 1 моль перйодата и дает 1 моль формальдегида. Такие результаты перйодатного окисления характерны для альдоз со свободным гидроксилом при С2. Действием концентрирован-

ной бромистоводородной кислоты удается удалить метоксильную группу, имеющуюся в молекуле халкозы, а последующее перйодатное окисление позволяет выделить четырехуглеродный фрагмент—кротоновый альдегид, идентифицированный в виде динитрофенилгидразона III:

шш

ш

ш

Таким образом, для халкозы можно предложить структуру 3-О-метил-4,6-дидезоксигексозы.

Исследование спектра ядерного магнитного резонанса метилхалкозида показывает, что соединение действительно содержит одну метиленовую и одну С-метильную группу. Более того, из спин-спинового расщепления сигналов протонов при С, и С4 следует, что атомы водорода при Сп Са, С3 и С5 занимают аксиальные положения. Таким образом, из спектра ядерного магнитного резонанса вытекает относительная конфигурация всей молекулы. Поскольку при окислении халкозы азотной кислотой образуется наряду с другими продуктами О-метил-£-винная кислота IV (из Cj — С4), О-халкоза I представляет собой 3-О-метил-4,6-дидезок- си-О-глюкозу, т. е. обладает О-кспло-конфигурацией:

соонV -онсоонV -онсн.,о— - соонсн.,о— - соон

соон

V -он

соон

V -он

сн.,о— - соон

сн.,о— - соон

IV

Вскоре после установления строения халкозы были выполнены синтезы этого моносахарида 29’ 30, окончательно подтвердившие правильность предложенной структуры (см. стр. 260).

. МЕТОДЫ СИНТЕЗА ДЕЗОКСИСАХАРОВ

Развитие синтетических методов получения дезоксисахаров имеет очень большое значение для химии моносахаридов. Синтез является обычно заключительным этапом установления строения дезоксисахара. Благодаря синтезу сравнительно редкие природные дезоксисахара становятся доступными для химических и биохимических исследований. Наконец, в процессе разработки методов синтеза дезоксисахаров накапливаются весьма важные сведения о химическом поведении разнообразных производных углеводов.

Как хорошо известно, полные синтезы моносахаридов слишком трудоемки, чтобы найти практическое применение. Это положение спра-

17—593

ведливо и для дезоксисахаров. Поэтому методы получения дезоксисахаров основаны, как правило, на реакциях, позволяющих вводить дезоксизвено в обычные моносахариды. К таким реакциям относятся: а) превращение гидроксила в группировку, способную к восстановлению до дезоксизвена (замещение, окисление до кетогруппы); б) отщепление гидроксила с образованием а-окиси или непредельного соединения, дающих дезоксисахара при непосредственном восстановлении или после реакции с подходящим реагентом; в) реакции, сопровождающиеся изменением углеродного скелета молекулы моносахарида. Ниже рассматриваются наиболее важные и общие методы синтеза дезоксисахаров.

Синтез дезоксисахаров с использованием сульфоэфиров углеводов. Эфиры сульфокислот R—OSO2R' аналогично эфирам других неорганических кислог легко вступают в многочисленные реакции нуклеофильного замещения, сопровождающиеся разрывом R—О-связи. Эти реакции, широко используемые в химии углеводов (см. стр. 151), послужили основой для создания ряда методов синтеза дезокснсахаров, которые могут быть представлены следующей схемой:

NaiH-/N1

RI

R—OSO2R'RH

t

R—SR" №l

Самыми распространенными способами превращения сульфонилоксигруппы в дезоксизвено являются: 1) замещение ее на галоид действием галогенидов щелочных металлов с последующим восстановлением галоид- производного; 2) прямое восстановление сульфонилоксигруппы алюмогид- ридом лития. Реже применяется замещение на алкилтиогруппу и другие реакции.

Замещение сульфонилоксигруппы на галоид обычно проводят, нагревая тозилат или мезилат моносахарида с иодистым натрием в безводном ацетоне при 100^ С в течение нескольких часов. В этих условиях первичные сульфонилоксигруппы легко подвергаются замещению на атом иода, в то время как вторичные сульфонилоксигруппы, находящиеся в пиранозных или фуранозных циклах, в реакцию замещения не вступают. Это различие в реакционной способности, известное как правило Олдхэма ■— Резерфорда ^, неоднократно использовалось для определения природы свободной гидроксильной группы в разнообразных производных моносахаридов.

1 аким образом, замещение сульфонилоксигруппы на атом иода может применяться только для синтеза со-дезоксисахаров. Получаемые галоид- производные обычно восстанавливают далее каталитическим гидрированием в присутствии основания; реже применяются другие восстановители. Такая последовательность реакций впервые была использована для получения производного D-фукозы V из D-галактозы “2, а затем широко применялась в синтезах разнообразных со-дезоксисахаров.

Особенно следует отметить работы Рейхштейна и corp., использовав* тих этот метод для получения редких природных моносахаридов, входящих в состав сердечных гликозидов 8. Впоследствии, исходя из 3-дезокси- гексоз, тем же путем были синтезированы 3,6-дпдезоксигексозы — компоненты бактериальных липополисахаридов 33.

Вторичные сульфонилоксигруппы инертны к действию йодистого натрия и аналогичных реагентов из-за пространственных затруднений, создаваемых окружающими заместителями для реакций бимолекулярно! о нуклеофильного замещения. Возможно, отыскание более энергичных нуклеофильных реагентов и проведение реакции замещения в более жестких условиях (в растворителях типа диметилформамида, диметилсульфоксида при повышенной температуре) позволят впоследствии превращать вторичную сульфонилоксигруппу в дезоксизвено, но пока такие случаи являются скорее исключением. Однако реакции нуклеофильного замещения вторичных сульфонилоксигрупп, протекающие внутримолекулярно с соучастием соседней группы, могут быть с большим успехом применены для введения дезоксизвена. Изящным примером использования соучастия ацетиламиногруппы при замещении вторичной сульфонилоксигруппы на атом иода служит недавно выполненный синтез дезозамина. — компонента многих антибиотиков м.

На стадии замещения реакция идет через промежуточный оксазоли- ниевый катион VI, образование которого сопровождается обращением конфигурации у С4; последующее раскрытие цикла под действием аниона иода также происходит с обращением конфигурации у С4. Метилирование аминогруппы аминосахара VII дает дезозамин.

Реакции, протекающие с соучастием соседних групп, использованы при синтезе дезоксинуклеозидов 35> зй.

Закономерности, изложенные выше на примере замещения сульфонилоксигрупп при действии йодистого натрия, проявляются также в реакциях сульфоэфиров моносахаридов с другими нуклеофильными реагентами, из которых важнейшее значение для синтеза дезоксисахаров имеет алюмогидрид лития. Только первичные сульфонилоксигруппы восстанавливаются алюмогидридом лития до дезоксизвена, тогда как вторичные реагируют в более жестких условиях с разрывом связи О—S, в результате, чего регенерируются исходные гидроксильные группы 37:

ыа!н4

--сн2—;— О—SO,R' * —сн3

LiAlHj

—СН—О——SO,R' * —СН—ОН

Синтез <о-дезоксисахаров. через сульфоэфиры с использованием алю- могидрида лития короче на одну стадию по сравнению с замещением на галоид. Он применяется для получения <о-дезоксисахаров очень часто 33> 88~42. Следует, однако, иметь в виду, что в ряде случаев действие алюмогидрида лития может вызвать побочные процессы типа внутримолекулярного алкилирования с образованием ангидросоединений или отщепления сульфонилоксигрупп, дающего ненасыщенные производные.

Реакция углеводов с иодметилатом трифенилфосфита. Новый метод синтеза дезоксисахаров, также основанный на восстановлении галоидпро- изводных углеводов, разработан недавно Кочетковым и Усовым 43’ 44. В отличие от предыдущего метода для получения галоидпроизводных используется прямое замещение на галоид свободных гидроксильных групп соответствующим образом защищенного производного моносахарида под действием галоидсодержащих комплексов трифенилфосфита, например иодметилата (СвНбО)3Р-СН31. Этот энергичный реагент позволяет замещать на атом иода как первичные, так и вторичные гидроксильные группы, и поэтому указанным методом можно в принципе вводить дезоксизвено вместо любой гидроксильной группы моносахарида.

Подробное изучение реакции иодметилата трифенилфосфита с разнообразными производными углеводов позволило выяснить некоторые детали, которые следует иметь в виду при использовании этого метода. В ряде случаев замещение вторичных гидроксильных групп невозможно из-за пространственных затруднений (примером служит экзо-гидроксильная группа у С3 в молекуле диизопропилиденглюкозы, см. стр. 155), а некоторые типы защищающих группировок (алкилиденовые, сложноэфирные) склонны к внутримолекулярным миграциям в процессе реакции замещения 45. Если защищающими группировками служат тозильные или метильные группы, т. е. отсутствуют пространственные затруднения, создаваемые дополнительными циклами, вторичные гидроксильные группы в пиранозных и фуранозных производных моносахаридов легко обмениваются на атом иода. После гидрирования галоидпроизводного тозильные группы удаляют действием амальгамы натрия, а метильные — ВС13. Так синтезированы З-дезокси-О-аллоза и 4-дезокси-П-глюкоза 44. "

Яркой иллюстрацией использования этого метода для получения природных дезоксисахаров является проведенный авторами метода синтез £>-халкозы-91, доказательство строения которой рассматривалось выше (см. стр. 256). Реакция с иодметилатом трифенилфосфита дает возможность заменить на атомы иода сразу два гидроксила в 2-О-тозил-З-О- метил-а-метил-П-глюкопиранозиде IX; последующее гидрирование галоидпроизводного X и удаление защищающих группировок приводит к D-халкозе (выход более 60%, считая на соединение VIII):

т

Синтез дезокси сахаров через карбонильные производные. Весьма перспективным является метод синтеза дезоксисахаров через кетопроизводные..

Он заключается в избирательном окислении выбранной гидроксильной группы в карбонильную с последующим восстановлением карбонила .дезоксизвено. В качестве примера можно привести синтез 4-дезокси- а-метил-О-глюкозида XI, осуществленный по приведенной ниже схеме46:

Ключевой стадией синтеза является получение кетосахара, что достигается обычно окислением соответствующим образом защищенного моносахарида хромовым ангидридом в пиридине (см. гл._3). В настоящее время, после открытия гораздо более эффективного и специфичного окислителя — четырехокиси рутения 47 и нового способа восстановления кетогруппы в дезоксизвено действием на арилсульфонилгидразоны бор- гидридов щелочных металлов 48, такой путь выглядит особенно многообещающим для синтеза разнообразных дезоксисахаров.

Реакция раскрытия а-окисного цикла. Производные углеводов, образующиеся при раскрытии а-окисных циклов ангидросахаров под действием разнообразных агентов (см. стр. 165), могут быть использованы для синтеза дезоксисахаров. В практических целях особенно широко применяются реакции ангидросахаров с меркаптидами щелочных металлов с последующим восстановлением алкилтиопроизводного скелетным никелем, восстановление а-окисей алюмогидридом лития или их каталитическое гидрирование над скелетным никелем.

Метод получения дезоксисахаров, основанный на реакциях раскрытия а-окисей, нашел значительное применение в синтетической химии моносахаридов, так как длительное время был практически единственным способом, позволяющим, по крайней мере в принципе, вводить дезоксизвено вместо любой гидроксильной - группы моносахарида. Однако он обладает двумя существенными недостатками: во-первых, сравнительно малой доступностью соответствующих а-окисей, во-вторых, неоднозначным раскрытием а-окисей, приводящим в общем случае к двум изомерным дезоксисахарам. Естественно поэтому, что удачное применение этого метода определяется более или менее успешным преодолением указанных трудностей.

Хорошо известно, что первично-вторичные эпоксиды раскрываются практически однозначно, причем атака нуклеофильного реагента направлена по первичному углеродному атому; аналогично происходит раскрытие окиси при каталитическом гидрировании. Таким способом иногда получают со-дезоксисахар а; примером может служить синтез З-О-метил-

6-дезокси-£)-глюкозы XII, промежуточного соединения в синтезе О-оле- а ндрозы 49:

Поскольку го-дезоксисахара проще синтезировать непосредственно через сульфоэфиры, особенный интерес представляют поиски вариантов «аномального» раскрытия терминальных а-окисных циклов, которые позволили бы получать, например, 5-дезоксигексозы. Пока известен лишь один случай, когда применение полностью деионизированного никелевого катализатора для гидрирования 1,2-изопропилиден-5,6-ангидро-£)- глюкофуранозы 60 привело к 5- и 6-дезоксипроизводным в соотношении 1 : 2.

У бензилиденовых производных 2,3-ангидрогексопиранозидов раскрытие а-окисного цикла протекает однозначно, так как жесткая конформация исходного соединения строго определяет направление атаки нуклеофильного реагента. Таким способом из бензилиденового производного 2,3-ангидро-а-метил-О-аллозида XIII были получены производные 2-де- зокси-£)-аллозы н, а из производного 2,3-ангидро-а-метил-£)- маннозида XIV синтезированы производные З-дезокси-О-альтрозы (З-дезокси-О-ман- нозы) 62:

Аналогичные превращения были проведены с бензилиденовыми производными 2,3-ангидро-а-метил-О-гулозида 63 и 2,3-ангидро-р-метил-£)-та- лозида и. Впоследствии было показано, что алюмогидрид лития легко восстанавливает сс-окиси в дезоксипроизводные, причем направление раскрытия то же, что й при действии меркаптида натрия 55. Тозилоксигруппы, более устойчивые к алюмогидриду лития, в этих условиях могут служить для защиты гидроксильных групп, что использовано в синтезе 2-дезокси-£>-аллозы XV, дигитоксозы XVI и цимарозы39 XVII:

XVII

При введении дезоксизвена в положение 2 реакциями раскрытия 2,3-ангидроцикла в промежуточном алкилтио- или дезоксипроизводном появляется свободный гидроксил при С3, который может быть легко превращен в метиловый эфир. Таким способом были синтезированы широко распространенные в сердечных гликозидах 2,6-дидезок'си-З-О-метилгек- созы — цимароза 66, дигиноза 67, сарментоза 58 и др.

Ангидропроизводные сахаров, не обладающие закрепленной конформацией, образуют единственный продукт раскрытия лишь в исключительных •случаях.

Примером может служить действие метилмеркаптида натрия на 3,4-ангидро-[3-метил-£)-галактозид 59 XVIII, при котором практически количественно образуется 3-дезоксипроизводное:

онон

он

он

Интересно, что 2,3-ангидропентозиды атакуются нуклеофильными агентами преимущественно в положение 3, независимо от размера цикла моносахарида и конфигурации гликозидного центра (см., например,60-62).

Каталитическое гидрирование над скелетным никелем, направление которого не подчиняется правилам, установленным для нуклеофильного раскрытия а-окисей (см. гл. 5), в случае бензилиденовых производных 2,3-ангидрогексозидов приводит преимущественно к 3-дезоксисахарам 63-м. 3,4-Ангидро-а- и 3,4-ангидро-р-метил-О-галактопиранозиды в этих условиях образуют примерно равные количества 3- и 4-дезоксипроизвод- ных 50> 65. Сходное соединение с закрепленной конформацией — 2-О-тозил-

3,4-ангидро-О-галактозан-1,6 XIX — дает главным образом 4-дезоксипроизводное, которое было использовано для получения 4-дезокси-О-глюкозы и 4-дезокси-О-альтрозы 66:

OTS XIXOTS XIXOTSOTS

OTS XIX

OTS XIX

OTS

OTS

' Гликальный метод. Гликальный метод синтеза 2-дезоксисахаров, открытый и разработанный Э. Фишером67> 68, является общим путем введения дезоксизвена в положение 2, применимым практически к любому моносахариду. Метод заключается в превращении ацетилированной альдозы в ацетобромальдозу, которую обрабатывают цинком в уксусной кислоте, причем образуется ацетилированный гликаль (см. стр. 231). Гликаль, получающийся после дезацетилирования, под действием разбавленных кислот присоединяет по двойной связи молекулу воды, давая 2-дезоксиальдозу:

НСОАс I нвг НСВг I Zn; СН3СООН НС 1 Н2О; н+ НСОН I | О .> I . О и О > I о

НСОАс IНСОАс |■ НС IСН2 I

Эта последовательность реакций была использована для получения большого числа 2-дезоксисахаров х. Реже для той же цели применялись другие реакции двойной связи гликалей: присоединение галоидоводорода, как в предложенном недавно способе получения 2-дезоксирибозы из ара- биналя 69, а также присоединение галоида 68, реакция Прево 70 и меток- симеркурирование 71 с последующим восстановлением продуктов присоединения. . '

Нитроолефиновый метод. Известный путь удлинения углеродной цепи моносахаридов конденсацией с нитросоединениями (см. стр. 324) пригоден также и для получения дезоксисахаров. Нитроолефиновый метод синтеза 2-дезоксиальдоз был предложен Г. Фишером и Соуденом:

СНОСНОСНзМ02СНзМ02СН2МО2 СН2МО2- —ОН + ноСН2МО2 СН2МО2- —ОН + ноАс3О; Н+NaHCO3Ас3О; Н+NaHCO3chno2chno2H2/PtH2/PtCH,NO2CH,NO2реакция Нефареакция НефаСНОСН2СНОСН2

СНО

СНО

СНзМ02

СНзМ02

СН2МО2 СН2МО2

- —ОН + но

СН2МО2 СН2МО2

- —ОН + но

Ас3О; Н+

NaHCO3

Ас3О; Н+

NaHCO3

chno2

chno2

H2/Pt

H2/Pt

CH,NO2

CH,NO2

реакция Нефа

реакция Нефа

СНО

СН2

СНО

СН2

Смесь диастереомерных нитроспиртов, образующуюся при конденсации альдозы с нитрометаном, ацетилируют в присутствии кислого катализатора. Полученные ацетаты при кипячении с бикарбонатом натрия в эфире или бензоле образуют нитроолефин, который после гидрирования над платиновой чернью и реакции Нефа превращается в 2-дезоксиальдозу с углерод-углеродной цепью, увеличенной на один атом. Этот метод был

с успехом применен для синтеза ряда 2-дезоксиальдоз 72; особенно тщательно разработаны условия получения 2-дезокси-£>-рибозы 73. Конденсация с MCHSNO2 позволяет легко синтезировать 2-дезоксиальдозы, меченные по С, 74.

Синтез дезоксисахаров через метасахариновые кислоты. Метасахариновые кислоты, образующиеся, из моносахаридов наряду с другими продуктами в условиях сахариновой перегруппировки (см. стр. 104), могут служить промежуточными соединениями в синтезе дезоксисахаров. Так, например, вскоре после открытия сахариновой перегруппировки из смеси D-галакто-метасахариновых кислот была получена 2-дезокси-О-ксилоза расщеплением по Руффу 75.

Позднее многочисленные исследования были посвящены превращению D-глюкозы в 2-дезокси-О-рибозу по этой же схеме (см., например,76). Их результатом было создание промышленного метода синтеза 2-дезокси- D-рибозы непосредственно из D-глюкозы 77> 78, а также открытие, интересного превращения З-О-мезил-D-глюкозы XX в 2-дезокси-О-рибозу XXI под действием щелочи. Последняя реакция является в настоящее* время лучшим лабораторным способом получения 2-дезокси-О-рибозы 79-80:.

СНОН-—ОНСНОН-—ОНMsO—MsO—он-—MsOHон-—MsOH-ОН-ОН" СНОН "IIсн—оно—с< хн_ СН2ОН" СНОН "IIсн—оно—с< хн_ СН2ОНСН2ОНххСН2ОНххсносн2—ОН—ОН:н2онXXIсносн2—ОН—ОН:н2онXXI

СНОН

-—ОН

СНОН

-—ОН

MsO—

MsO—

он-

—MsOH

он-

—MsOH

-ОН

-ОН

" СНОН "

II

сн

—он

о—с< хн

_ СН2ОН

" СНОН "

II

сн

—он

о—с< хн

_ СН2ОН

СН2ОН

хх

СН2ОН

хх

сно

сн2

—ОН

—ОН

:н2он

XXI

сно

сн2

—ОН

—ОН

:н2он

XXI

Синтез через метасахариновые кислоты был применен также дли получения 2-дезокситетроз из пентоз м.

Прочие методы. Существует ряд интересных реакций, использованных в отдельных случаях для получения дезоксисахаров. К ним относятся: замещение первичной ацетоксигруппы на галоид при продолжительном действии жидкого галоидоводорода на ацетилированный моносахарид (с помощью этой реакции Э. Фишер синтезировал первый дезоксисахар 82), замещение тритильной группы на галоид реакцией с пентагалогенидами фосфора 83, замещение гидроксила при С2 на алкилтиогруппу при действии меркаптана на тиоацеталь моносахарида в кислой среде в», 85, терМИческая перегруппировка ксантогеновых эфиров в тиопроизводные моносахаридов 24; 86, восстановление полученных различными путями ненасыщенных производных углеводов (см., например,87), реакции аль-форм моносахаридов и хлорангидридов альдоновых кислот с диазометаном 88- 89, наконец, синтезы дезоксисахаров из малых фрагментов и полные синтезы дезоксисахаров 90.-

ЛИТЕРАТУРА.

Overend W. G„ Stacey М., Adv. in Carbohydrate Chemistry, 8, 45 (1953). 2. Rules of Carbohydrate Nomenclature, J. Org. Chem., 28, 281 (1963).

Overend W. G., Stacey M., in Ch a г gaff E., Davidson J. N., The Nucleic Acids, v. I, Academic Press, New York, 1955, p. 9.

S m i t h F., Montgomery R., The Chemistry of Plant Gums and Mucilages and Some Related Polysaccharides, New York—London, 1959.

Stacey M., Barker S. A., Polysaccharides of Microorganisms, Clarendon Press, Oxford, 1960.

Reichstein Т., Angew. Chern., 74, 887 (1962).

Стейси М., Баркер С., Углеводы живых тканей, Изд. «Мир», 1965.

Reichstein Т., Weiss Е., Adv. in Carbohydrate Chem., 17, 65 (1962).

Markovitz A., J. Biol. Chem., 237, 1767 (1962).

McLennan A P. Вт^Ьгт .1. 82. 9-1 H969'

Galmarini O. L., Deulofeu V., Tetrahedron, 15, 76 (1961). Dion H. W„ Woo P. W. K., Bartz Q. R., J. Am Chem. Soc., 84, 880 (1962).

Westphal O., L ii d e г i t z O., Angew. Chem., 72, 81 (1960).

Woo P. W. K., Dion H. W., Bartz Q. R., J. Am. Chem. Soc., 83, 3352 (1961).

К e 1 1 e г-S c h i e r 1 e i n W., Roncari G., Helv. Chim. Acta, 45, 138 (1962).

Stevens C. L., Nagara Jan K., Haskell T. H., J. Org. Chem., 27, 299 (1962).

В г о c k m a n n H., Waehneldt T., Naturwiss., 50, 43 (1963).

Hughes I. W., О ver end W. G., Stacey M., J. Chem. Soc., 1949, 2846.

Foster А. В., О ver end W. G., Stacey M., J. Chem. Soc., 1951, 974.

Hoffer M„ Chem. Ben, 93, 2777 (I960).

"20. Zorba ch W. W., Payne T. A., J. Am. Chem. Soc., 80, 5564 (1958).

"21. Fromme J., Liideritz O., Stierlein H., Westphal O., Biochem. Z., 330. 53 (1958).

Himmelspach K-, Westphal O., Ann., 668, 165 (1963).

Feather M. S., Harris J. F., J. Org. Chem., 30, 153 (1965).

Hedgley E. J., О ver end W. G., Rennie R. A. C., J. Chem. Soc., 1963, 4701.

E d w a r d J. T., Waldron D. M., J. Chem. Soc., 1952, 3631..

Warren L„ Nature, 186, 237 (1960).

Ferrier E. J., Williams N. R., Chem. a. Ind., 1964, 1696.

Woo P. W. K., Dion H. W„ Johnson L. F., J. Am. Chem. Soc., 84, 1066 (1962).

Kochetkov N. K., Usov A. I., Tetrahedron Letters, 1963, 519. Кочетков H К.. Усов А. И.. Изв. АН СССР, Сер. хим., 1W5,

M c N a 11 у S., Overend W. G., Chem. a. Ind., 1964, 2021.

Oldham J. W. H., Rutherford J. K., J. Am. Chem. Soc., 54, 366 (1932).

Freudenberg K., Rasch ig K., Ber., 60, 1633 (1927).

Fouquey C., Polonsky J., Lederer E., Bull. Soc. chim. France, 1959. 803.

Richardson A. C., Proc. Chem. Soc., 1963, 131.

Shaw G., Warrener R. N., Proc. Chem. Soc., 1958, 81.

Brown D. M., Parihar D. B., Todd A., J. Chem. Soc., 1958, 4242.

Schmid H., Karrer P., Helv. Chim. Acta, 32, 1371 (1949).

Bol liger H. R., Reichstein T., Helv. Chim. Acta, 36, 302 (1953).

В ol liger H. R., Ulrich P., Helv. Chim. Acta, 35, 93 (1952); Bolliger H. R., Th ii r k a u f M., Helv. Chim. Acta, 35, 1426 (1952).

Fischer R„ Bolliger H. R., Reichstein T., Helv. Chim. Acta, 37, 6 (1954).

Zinner H., Wessely K., Kristen H., Chem. Ber., 92, 1618 (1959).

Zorba ch W. W., Tio C. O„ J. Org. Chem., 26, 3543 (1961).

Kochetkov N. K„ Usov A. I., Tetrahedron, 19, 973 (1963).

Кочетков H. К., Усов А. И., Изв. АН СССР, Сер. хим., 1964, 475.

Кочетков H. К., Кудряшов Л. И., Усов А. И., ДАН СССР, 133, 1094 (1960); Кочетков Н. К., Усов А. И., Изв. АН СССР, Сер. хим., 1962, 1042; 1963, 1243.

О ver end W. G., Chem. a. Ind., 1963, 342.

Bey non P. J., Collins P. M., О ver end W. G., Proc. Chem. Soc., 1964, 342.

D e В e 1 d e r A. N., W e i g e 1 H., Chem. a. Ind., 1964, 1689.

Vischer E., Reichstein T., Helv. Chim. Acta, 27, 1332 (1944).

Hedgley E. J., MereszO., Overend W. G., Rennie R. A. C.. Chem. a. Ind., 1960, 938.

Jeanloz R., Prins D. A., Reichstein T., Helv. Chim. Acta, 29, 371 (1946).

Bolliger H. R., Prins D. A., Helv. Chim. Acta, 29, 1061 (1946).

Gut M., Prins D. A., Reichstein T., Helv. Chim. Acta, 30, 743 (1947). '

M a e h 1 у A., Reichstein T., Helv. Chim. Acta, 30, 496 (1947).

Prins D. A., J. Am. Chem. Soc., 70, 3955 (1948).

Prins D. A., Helv. Chim. Acta, 29, 378 (1946).

T a m m C., Reichstein T., Helv. Chim Acta, 31, 1630 (1948).

Hauenstein H., Reichstein T., Helv. Chim. Acta, 33, 446 (1950).

D a h 1 g a r d M., Chastain B. H„ R u-j e n Lee H a n, J. Org. Chem., 27, 932 (1962).

Allerton R., Overend W. G., Stacey M., J. Chem. Soc., 1952, 255.

■ЛИТЕРАТУРА

Davo 11 J., Lythgoe B., Trippet t S., J. Chern. Soc., 1951, 2230.

«2. Allerton R., О ver end W. G., J. Chem. Soc., 1951, 1480.

Prins D. A., Helv. Chim. Acta, 29, 1 (1946).

Huber H., Reichstein T., Helv. Chim. Acta, 31, 1645 (1948).

Dahlgard M., Chastain В. H., R u-j e n Lee Han, J. Org. Chem., 27, 929 (1962).

C e r n M„ P а с a к J., Stanek J., Coll. Czech. Chem. Comm., 27, 94 (1962)

Fischer E., Ber., 47, 196 (1914).

Fischer E„ Bergmann M., Schotte H., Ber., 53, 509 (1920).

V a r g h a L., Kuszmann J., Chem. Ber., 96, 2016 (1963).'

Lemieux R. U., Levine S., Can. J. Chem., 40, 1926 (1962).

Inglis G. R., Schwarz J.C.P.,McLarenL„ J. Chem. Soc., 1962, 1014.

"72. S о w d e n J. C., Adv. in Carbohydrate Chem., 6, 291 (1951).

Sowden J. C., J. Am. Chem. Soc., 72, 808 (1950).

Murray D. H., Butler G. C., Can. J. Chem., 37, 1776 (1959).

Kilian! H„ Loeffler P., Ber., 37, 1196 (1904); 38, 2667 (1905).

Richards G. N„ J. Chem. Soc., 1954, 3638.

Diehl H. W., Fletcher H. G„ Arch. Biochem. Biophys., 78, 386 (1958).

Diehl H. W., Fletcher H. G., Chem. a. Ind., 1958, 1087.

H a r d egge г E., Schellenbaum M., Huwyler R„ Z й s t A., Helv. Chim Acta, 40, 1815 (1957).

Recon do E., Rinderknecht H., Helv. Chim. Acta, 43, 1653 (1960).

Venn er H., Chem. Ber,. 90, 121 (1957).

Fischer E., Armstrong E. F., Ber., 35, 836 (1902).

He If erich B., Adv. in Carbohydrate Chem., 3, 79 (1948).

Bol liger H. R„ Schmid M. D„ Helv. Chim. Acta, 34, 1597, 1671 (1951).

Schmid M. D., В о 1 1 i g e г H. R„ Helv. Chim. Acta, 37, 884 (1954).

Cerny M., Pacak J., Chem. listv, 49, 1848 (1955).

W e у g a n d F., W о I z H„ Chem. Ber., 85, 256 (1952)."

Wolfrom M. L.. Weisblat D. I., Zophy W. H., Weisbrot S. W„ J. Am. Chem. Soc., 63, 201 (1941).

W о 1 f г о m M. L., Weisbrot S. W., Brown R. L., J. Am. Chem. Soc., 64, 1701 (1942).

Жданов Ю. А., Дорофеенко Г. H., Химические превращения углеродного " скелета углеводов, Изд. АН СССР, 1962.

ГЛАВАГЛАВА99

ГЛАВА

ГЛАВА

9

9

АМИНОСАХАРА

Классификация и номенклатура. Аминосахарами называются моносахариды, в которых одна или несколько спиртовых гидроксильных групп заменены на первичную, вторичную или третичную аминогруппы. Производные моносахаридов, которые содержат аминогруппу, связанную с гликозидным углеродным атомом, называются гликозиламинами или N-гликозидами (см. гл. 6).

В зависимости от положения аминогруппы в молекуле аминосахара различают 2-амино-, 3-амино-, 5-аминосахара и т. д. По принятой в настоящее время номенклатуре их следует называть аминодезоксисахарами, подчеркивая, что аминогруппа занимает место отсутствующего гидроксила, например, 2-амино-2-дезокси-О-галактоза I или 2,6-диамино-2,6- дидезокси-D-глюкоз а II и т. д.

IП'IIIIП'III

IП'III

IП'III

Тривиальная номенклатура аминосахаров исходит из названия соответствующего моносахарида, к которому добавляется второй корень — «амин», например глюкозамин, галактозамин и т. д.

Обе номенклатуры охватывают и стереохимию моносахарида (в данном случае подразумевается, что конфигурация углеродного атома, несущего аминогруппу, соответствует конфигурации того же атома в обычном моносахариде).

Если в молекулу моносахарида наряду с аминогруппой входит какая- либо другая функция, то такой моносахарид называется в соответствии с общими правилами номенклатуры углеводов5. Так, например, моносахарид III, выделенный из антибиотика карбомицина, — «микаминозу», следует назвать 3-диметиламино-3,6-дидезокси-О-глюкозой. Однако для такого рода «необычных» аминосахаров чаще всего употребляются тривиальные названия.

Особо следует остановиться на номенклатуре недавно открытой группы аминосахаров, которые содержат гетероатом азота в цикле, например:

Моносахариды с гетероатомом азота в цикле в зависимости от размера цикла называют пиперидинозами (IV) или пирролидинозами (V). Подобная номенклатура, сохраняя название родоначального гетероцикла (пиперидин, пирролидин), в то же время дает возможность использовать принципы номенклатуры углеводов. Так, например, моносахарид IV называют О-ксило-пиперидинозой, а моносахарид V — б-дезокси-П-аце- тил-О-рибо-пирролидинозой .

Распространение в природе. Аминосахара широко распространены в природе и играют исключительно важную роль в процессах жизнедеятельности. Они являются необходимыми структурными единицами мукополисахаридов (см. гл. 20) и смешанных биополимеров (см. гл. 21). Наиболее часто встречается в природе D-глюкозамин. Полимер глюкозамина хитин образует наружный скелет всех ракообразных и насекомых; кроме того, глюкозамин входит в состав гиалуроновой кислоты, кератосульфата, групповых веществ крови, ганглиозидов и т. д. Наряду с О-глюкозамином в состав различных мукополисахаридов входят также О-галактозамин и значительно реже D-талозамин; полимер D-галактозамина составляет основу хрящевой ткани.

Интересным производным 2-амино-2-дезоксисахаров является мура- мовая кислота VI.

Полимер, состоящий из чередующихся остатков N-ацетилмурамовой кислоты и N-ацетил-О-глюкозамина, является составной частью стенок бактериальной клетки (см. гл. 20).

Кроме 2-амино-2-дезоксигексоз, входящих в состав мукополисахаридов и Смешанных биополимеров, за последние годы в различных антибиотиках был обнаружен целый класс «необычных» аминосахаров . В этих аминосахарах аминогруппа может находиться в любом положении углеродной цепи моносахарида; наряду с аминогруппой в них могут содержаться и другие функциональные группы. Так, например, широко распространены диаминосахара и дезоксиаминосахара. К аминосахарам, выделенным из антибиотиков и содержащим кроме альдегидной и гидроксильных групп только аминогруппу, относятся 2-амино-2-дезокси- D-гулоза (группа стрептотрициновых антибиотиков), 2-метиламино-2-дез- окси-А-глюкоза (стрептомицин), З-амино-З-дезокси-О-рибоза (пуромицин), З-амино-З-дезокси- и 6-амино-6-дезокси-О-глюкоза (канамицин). Из аминосахаров, содержащих две аминогруппы, можно назвать 2,6-диаминО- 2,6-дидезокси-Ь-глюкс&у и 2,6-диамино-2,6-дидезокси-А-идозу (группа неомициновых и паромомициновых антибиотиков). Особенно широко распространены аминосахара, в которых наряду с аминогруппой имеется одно или два дезоксизвена. К таким дезоксиаминосахарам относятся, например, микаминоза III, микозамин VII, амозамин VIII, родозамин IX, дезозамин X и т. д.

К необычным аминосахарам следует также отнести и группу сиаловых кислот, играющих необычайно важную биологическую роль (см. гл. 12).

СВОЙСТВА АМИНОСАХАРОВ

Наличие аминогруппы в молекуле моносахарида существенно изменяет его химические свойства. Рассматривая поведение аминосахаров, следует различать свойства, присущие им как аминам, свойства, типичные для обычных углеводов, и, наконец, специфические свойства, вызванные пространственной сближенностью гидроксильной, аминной и альдегидной групп.

Аминосахара обладают характерными свойствами аминов. Они являются сильными основаниями и легко образуют устойчивые соли. Аминосахара-основания неустойчивы, поэтому в практике обычно используются их хлоргидраты. Аминогруппа в аминосахарах легко ацилируется, причем ацилирование можно осуществлять избирательно, не затрагивая гидроксильных групп 7. Аминогруппа также легко подвергается алкилированию с образованием моно- и диалкиламиносахаров 8. При взаимодействии с 2,4-динитрофторбензолом аминосахара легко превращаются в N-2,4- динитрофенильные производные9, которые находят применение для идентификации глюкозамина и галактозамина при их совместном присутствии в гидролизатах мукополисахаридов. Аминосахара со свободной первичной аминогруппой, подобно обычным аминам, легко реагируют с ароматическими альдегидами с образованием оснований Шиффа. Эта реакция широко применяется для временной защиты аминогруппы при получении О-производных аминосахаров со свободной аминогруппой 10:

Из ароматических альдегидов, используемых для этой цели, чаще всего применяется анисовый альдегид. Анизилиденовый остаток снимается е аминогруппы в слабокислой среде и даже просто при нагревании с водой11; для снятия защиты удобно также гидрирование над палладием12.

При нагревании аминосахаров со щелочами происходит дезаминиро- гание, причем на определении выделяющегося аммиака основан один из методов количественного определения глюкозамина 13.

Реакция дезаминирования аминосахаров при действии азотистой кислоты протекает в мягких условиях и в случае 2-амино-2-дезоксисаха- ров с экваториальной аминогруппой сопровождается перегруппировкой Демьянова с сужением цикла; при этом происходит образование 2,5ангидропроизводных моносахаридов 14:

сносно

сно

сно

Так, из D-глюкозамина получается 2,5-ангидро-£)-манноза XII; это- легко объясняется пространственным расположением циклического атома, кислорода, который может атаковать с тыла по второму углеродному атому промежуточный катион XI. В случае D-маннозамина, у которого аминогруппа занимает аксильное положение, происходит дезаминирование, не сопровождающееся сужением цикла, и получается D-глюкоза 15. Здесь, как и в первом случае, реакция протекает с обращением конфигурации у С2. При попытке провести дезаминирование З-амино-З-дезокси- а-метил-П-глюкозида азотистой кислотой также наблюдалось сужение- пиранозного цикла 16:

Однако в отличие от предыдущего случая атака по С3, несущему' положительно заряженную диазогруппу в катионе XIII, осуществляется не циклическим атомом кислорода, а более выгодно пространственнорасположенным С5. Замыкание второго цикла в XIV можно было ожидать,, так как возникшая альдегидная группа пространственно близка к первичноспиртовой группе.

Аминосахара проявляют также обычные свойства моносахаридов- и образуют многие производные, характерные для гидроксильной и альдегидной групп сахаров. При реакции с фенилгидразином аминосахара легко образуют фенилозазоны, и, если аминогруппа находится у С2, образование фенилозазона сопровождается ее элиминированием. Подобнообычным моносахаридам, аминосахара легко подвергаются перегруппировке Лобри де Брюина и Альберда ван Экенштейна. Однако аминосахара с незащищенной аминогруппой нестойки, поэтому эпимеризацию удобнее проводить, используя их N-ацетильные производные. Индукционный эффект ацетамидогруппы способствует енолизации альдегидной группы, что является необходимым условием процесса эпимеризации (см. гл. 3). Эта реакция была положена в основу одного из методов получения труднодоступного D-маннозамина из Ы-ацетил^-глюкозамина17.

Однако в ряде случаев проявляется сильное влияние аминогруппы на свойства моносахарида. Особенно ярко выражено влияние близкорасположенной аминогруппы на свойства гликозидного гидроксила в 2-амино-2-дезоксисахарах. Так, при нагревании со спиртами в присутствии хлористого водорода, т. е. в типичных условиях получения гликозидов, 2-амино-2-дезоксисахара гликозидов не образуют 18. Реакция в дан-

ном случае тормозится электростатическим действием NHa-группы, которая отталкивает протон, катализирующий реакцию гликозидирования <(см. стр. 209). Поэтому для получения гликозидов 2-амино-2-дезоксисахаров, которые обычно носят название гликозаминидов, применяют обходные пути. Так, например, проводят замещение аминогруппы группировкой, устойчивой к кислотам, которую после гликозидирования можно удалить в нейтральной или щелочной среде. Обычно для этой цели используется введение карбалкоксильной 19 или 2,4-динитрофенильной 20 группировок. Для получения гликозидов 2-амино-2-дезоксисахаров можно использовать меркаптали их оль-форм, которые при расщеплении бромом 21 или сулемой 22 в абсолютном спирте гладко превращаются в гликозиды. Использование для синтеза гликозаминидов реакции Кенигса — Кнорра, которая является общим методом синтеза гликозидов (см. гл. 6), сопряжено с рядом трудностей, обусловленных спецификой свойств гликозаминилгалогенидов. Так, например, бромгидрат 3,4,6-три-О-аце- тил-сс-О-глюкозаминилбромида, который образуется при действии бромистого ацетила на 2?-глюкозамин 23, нерастворим в растворителях, применяемых в реакции Кенигса — Кнорра, и поэтому пригоден только для получения гликозаминидов низших спиртов. Если соли гликозаминилгалогенидов и галоидоводородных кислот представляют устойчивые соединения, то их N-ацильные аналоги очень неустойчивы и должны использоваться сразу после приготовления. Так, М-ацетил-3,4,6-три-О- ацетил-а-£)-глюкозаминилбромид, образующийся при действии на пентаацетат D-глюкозамина бромистого водорода в уксусной кислоте, легко изомеризуется в бромгидрат 1,3,4,6-тетра-О-ацетил-а-£)-глюкозамина 24. Миграция ацильного остатка от атома азота на гликозидный центр протекает через стадию образования оксазолина, Который в случае N-бензоильного производного был выделен в индивидуальном состоянии 25:

Оксазолины реагируют со спиртами с образованием соответствующих 1,2-транс-гликозаминидов (см. ниже). Без осложнений протекает реакция Кенигса — Кнорра для N-анизилиден- и М-дифенилфосфорил-3,4,6-три- О-ацетилгликозаминилбромидов, которые при взаимодействии со спиртами гладко образуют 1,2-щранс-гликозаминиды 26:

Дифенилфосфорильная защита гладко снимается с полученного гли- козаминида каталитическим гидрированием над катализатором Адамса. Интересно, что N-дифенилфосфорилгликозаминид при обработке бензиловым спиртом в присутствии сухого аммиака превращается в N-дибензил- фосфорилпроизводное, аминогруппа в котором освобождается при каталитическом гидрировании над палладием 26. Анизальный остаток в N-ани-

зилиденгликозаминидах снимается действием одного эквивалента минеральной кислоты 26. Аналогично, с образованием 1,2-транс-гликозамини- дов реагируют со спиртами в условиях реакции Кенигса — Кнорра М-динитрофенил-3,4,6-три-О-ацетилгликозаминилбромиды 27. Однако если в качестве катализатора использовать пиридин, то механизм реакции изменяется и получаются 1,2-^кс-гликозаминиды; реакция, по-видимому, протекает с соучастием 6-О-ацетильной группы, как показано на схеме:

Динитрофенильная защита с аминогруппы гладко снимается при действии анионитов в основной форме 20.

Гликозиды 2-амино-2-дезоксисахаров со свободной аминогруппой отличаются необычной стойкостью к гидролизу 28. Этот факт связан с переходом аминогруппы в аммониевую форму; электростатический эффект NHs-группы затрудняет протонирование атома кислорода гликозидной группировки, с которым связан ее гидролиз.

Спиртовые гидроксилы аминосахаров по реакционной способности практически не отличаются от гидроксильных групп обычных моносахаридов и гладко образуют простые и сложные эфиры, изопропилиденовые и бензилиденовые производные, основные методы получения которых подробно рассмотрены в гл. 5. При получении 0-производных аминосахаров во избежание осложнений, связанных с наличием аминогруппы, последнюю обычно защищают введением подходящего заместителя; чаще всего для этой цели используют ацетильную группу. В качестве примера можно привести синтез 29 мурамовой кислоты VI. Исходным соединением в этом синтезе является И-ацетил-а-бензил-О-глюкозаминид, который переводят в 4,6-О-бензилиденовое производное XV. При конденсации бензилиденового производного XV с L-хлорпропионовой кислотой реагирует только незамещенная гидроксильная группа при С3. После снятия защищающих группировок осторожным кислотным гидролизом и гидрогенолизом с высоким выходом образуется N-ацетилмурамовая кислота XVI, которую переводят в мурамовую кислоту продолжительным гидролизом соляной кислотой:

XVXVXVIXVI

XV

XV

XVI

XVI

По отношению к иодной кислоте и тетраацетату свинца аминосахара со свободной аминогруппой ведут себя как обычные моносахариды, так как а-аминогликольная группировка легко расщепляется обоими реагентами. Защищенная аминогруппа, так же как и защищенная гидроксильная группа, окислению не подвергается. Однако если замещенная амино-

группа оказывается между двумя карбонильными группами, то реакция сопровождается сверхокислением (см. гл. 3). Так, например, при окислении М-ацетил-£)-глюкозамина 30 расходуется в зависимости от условий от трех до шести эквивалентов перйодата:

СноСно+ нсоон+ нсоонАсЫН2 + СНО-СНОАсЫН2 + СНО-СНОсо2 + нсоонсо2 + нсоон[^>AcNHCOCHO[^>AcNHCOCHOсносноAcNH2 + онс—со—сноAcNH2 + онс—со—сноон —

Сно

Сно

+ нсоон

+ нсоон

АсЫН2 + СНО-СНО

АсЫН2 + СНО-СНО

со2 + нсоон

со2 + нсоон

[^>AcNHCOCHO

[^>AcNHCOCHO

сно

сно

AcNH2 + онс—со—сно

AcNH2 + онс—со—сно

•> 2НСООН + СО2

Совершенно очевидно поэтому, что выводы из результатов перйодатного окисления аминосахаров надо делать с большой осторожностью, а само окисление проводить в возможно более мягких условиях и при пониженной температуре.

Существует еще ряд специфических свойств, присущих только ами- носахара.м. Известно, например, что аминосахара со свободной аминогруппой нестойкие соединения. Их нестойкость связана с образованием пиразинов (XVII), поскольку в этом случае аминосахара реагируют как а-аминоальдегиды31’ 33, для которых свойственно легкое образование гетероциклических соединений:

где R=—(СНОн)2СН2ОНгде R=—(СНОн)2СН2ОН

где R=—(СНОн)2СН2ОН

где R=—(СНОн)2СН2ОН

Наряду с образованием пиразинов при подщелачивании водных растворов 2-амино-2-дезоксисахаров происходит деструкция с образованием оксиметилфурфурола и моносахаридов с меньшим числом углеродных атомов33. N-Ацильные производные аминосахаров в отличие от аминосахаров со свободной аминогруппой при нагревании со щелочью не дезаминируются, а превращаются в производные аминофурана. Эта реакция лежит в основе количественного определения аминосахаров по методу Моргана — Эльсона (см. стр. 280), так как образующийся хромоген при взаимодействии с n-диметиламинобензальдегидом дает интенсивное красное окрашивание. Природа хромогена, образующегося из N-аиилгексозаминов при нагревании со щелочью, выяснена сравнительно недавно 34. Было показано, что в условиях реакции Моргана — Эльсона N-ацетилглюкозамин дает три хромогена; при нагревании два из них переходят в третий. Этот хромоген является 3-ацетамидо-5-(1',2'-диокси-

этил)-фураном XVIII; структуры первых двух хромогенов окончательно еще не установлены.

Образование третьего хромогена можно объяснить, предположив, что дегидратации подвергается фуранозная форма аминосахара 34. На первой стадии после отщепления одной молекулы воды образуются хромогены, которым, очевидно, соответствуют две из трех возможных структур XIX, XX и XXI. Из приведенных данных ясно видно, что 4-О-замещенные гексозамины не могут вступать в реакцию Моргана —• Эльсона, тогда как 3-0- и 6-О-замещенные гексозамины дают эту реакцию зь. В основе второго метода определения аминосахаров (метод Эльсона — Моргана) (см. стр. 280) лежит реакция незамещенного аминосахара си щелочным раствором ацетилацетона. О природе хромогенов, образующихся в этих условиях, известно сравнительно мало; лишь один хромоген выделен в индивидуальном состоянии и идентифицирован как 2-метилпиррол36:

где R = —(снон)3сн2онгде R = —(снон)3сн2он

где R = —(снон)3сн2он

где R = —(снон)3сн2он

Образование 2-метилпиррола объясняется тем, что при конденсации гексозамина с ацетил ацетоном первоначально образуется 2-метил-З-ацетил- 4-окси-5-тетраоксибутилпирролин XXII. Отщепление ацетильной группы происходит из промежуточного соединения XXIII, а тетраоксибутильный остаток отщепляется по реакции ретроальдольного распада.

Ряд специфических свойств аминосахаров обусловлен способностью аминогруппы и ее ацильных производных давать анион в присутствии основания и поэтому вступать в реакцию внутримолекулярного нуклеофильного замещения. Роль замещаемой функции, так же как и при реакциях замещения в обычных сахарах (см. гл. 5), выполняют тозилокси- и мезилоксигруппы, атом галоида и др. В результате этих «реакций с соучастием аминогруппы» образуются различные гетероциклические производные моносахаридов, которые широко применяются в синтетической химии аминосахаров. В общем виде реакции с соучастием аминогруппы и ее производных могут быть изображены следующей схемой:.

XXIVXXIV^сн3о^сн3о

XXIV

XXIV

^сн3о

^сн3о

оде X = Hal. — OMs, — OTs; Y = O,S; R = —СН3,-С6Н5,-NH2,-SCH3 и г. д.

Направление реакции определяется силой основания 37, катализирующего реакцию, а не пространственными факторами, как это предполагалось первоначально 38.

Эпиминовые (азиридиновые) производные типа XXIV обычно получаются из тозилатов (мезилатов) N-ацетилпроизводных аминосахаров при действии алкоголятов 38, гидразина 39 и в некоторых случаях алюмогид- рида лития40. Соединения типа XXV, содержащие оксазолиновый или тиазолиновый цикл, в отличие от азиридиновых производных, образуются только при действии слабых основных катализаторов, таких, как пиридин 37, ацетат натрия 41 и цианистый калий 42.

Азиридиновые производные аминосахаров по своим химическим свойствам напоминают а-окиси сахаров, так как эпиминовый цикл в молекуле моносахарида легко раскрывается различными нуклеофильными реагентами, например азидом натрия и роданидом калия 40, галоидоводородными кислотами 43 и др. Раскрытие эпиминового цикла нуклеофильным реагентом протекает транс-диаксиальнр и подчиняется тем же стереохимическим требованиям, что и раскрытие а-окисного цикла в ангидросахарах (см. стр. 165). Если конформация азиридинового производного жестко закреплена, например бензилиденовым циклом, то раскрытие эпиминового кольца идет стереоспецифически и образуется только один изомер, как, например, для М-ацетил-2,3-эпимино-4,6-О-бензилиден-а-метил-£>- аллопиранозида 43 XXVI:

ACHNACHNxxviaxxvia

ACHN

ACHN

xxvia

xxvia

где X = Cl, Вг

В случае незакрепленной конформации пиранозного кольца раскрытие эпиминового цикла нуклеофильными реагентами утрачивает свою стереоспецифичность. Так, при взаимодействии М-2,4-динитрофенильного производного XXVII с галоидоводородными кислотами сначала происходит гидролиз бензилиденового цикла, и конформация молекулы перестает быть фиксированной; вслед за -этим раскрывается эпиминовый цикл, но на этот раз неоднозначно 43.

где X = Вг, CJгде X = Вг, CJ

где X = Вг, CJ

где X = Вг, CJ

" При каталитическом гидрировании азиридинового производного XXVI над никелем Ренея раскрытие эпиминового цикла также протекает нестереоспецифично, хотя и не сопровождается снятием бензилиденового

остатка. Тем не менее в смеси полученных дезоксиаминопроизводных 43 преобладает продукт транс-диаксиального раскрытий цикла (XXVIII):

где R=-CQPh, -AC, -SCH3,-МН2 ит.д.; Y=O, S

Реакции внутримолекулярного замещения в ряду аминосахаров могут приводить не только к азиридиновым производным, образование которых обусловливается атакой атома азота, но и к соединениям с пятичленным оксазолиновым или тиазолиновым кольцами, образование которых^вызы- вается атакой N-ацильного остатка 3’, как, например: ~

C5H5NC5H5N

C5H5N

C5H5N

где R = -COPh. -Ас. — SCH3, -NH2 и г. д.; Y = о. S

Оксазолиновые и тиазолиновые производные сахаров, так же как и азиридиновые, нашли широкое применение в синтетической химии углеводов для получения разнообразных производных аминосахаров, которые не удавалось синтезировать другими методами. Тиазолиновые производные сахаров были использованы, например, для синтеза меркаптоаминосахаров 37> 44“46) которые, являясь аналогами р-меркаптоэтиламина, представляют большой интерес как возможные средства для лечения лучевой болезни. Так, при восстановлении тиазолина XXIX амальгамой алюминия гладко образуется тиазолидиновое производное XXX, которое при последовательной обработке сулемой и сероводородом дает 2 - амино - 3-меркапто-2,3-дидезокси - 4,6-О-бецзилиден-р-метил - £)-аллопиранозид XXXI: ■

Оксазолиновые производные моносахаридов, поскольку они устойчивы в щелочной, нейтральной и слабокислой средах, были использованы для синтеза 2,6-диаминосахаров 41, обнаруженных в последнее время в различных антибиотиках. В таких синтезах оксазолиновый цикл выполняет функцию защитной группировки, блокирующей амино- и оксигруппу одновременно. После введения в молекулу моносахарида второй аминогруппы оксазолиновая защита снимается кислотным гидролизом. Так, например, при синтезе 2,6-диамино-2,6-дидезокси-.О-маннозы исходный

N-бeнзoил-3-O-мeзил-4,6-O-бeнзилидeн-a-мeтил-Z)-aльтpbзaминид XXXII нагреванием с ацетатом натрия превращают в оксазолиновое производное XXXIII с О-манно-конфигурацией. Бензилиденовую защиту снимают осторожным кислотным гидролизом, а освободившиеся гидроксильные группы последовательно тозилируют и ацетилируют. Полученное производное XXXIV нагреванием с азидом натрия превращают в азид и далее каталитическим гидрированием — в 6-аминопроизводное XXXV, которое в условиях кислотного гидролиза образует 2,6-диамино-2,6-дидезокси- £)-маннозу:

MsOMsOхххпхххпXXXIIIXXXIIIxxxrvxxxrvxxxvxxxv

MsO

MsO

хххп

хххп

XXXIII

XXXIII

xxxrv

xxxrv

xxxv

xxxv

Недавно показано 471 48, что реакция внутримолекулярного замещения может проходить также и с участием а-окисного цикла и приводить к образованию оксазолидинового производного. Так, нагревание в уксусной кислоте М-карбобензокси-3,4-ангидро-а-бензил-£)-галактозаминида XXXVI с высоким выходом дает оксазолидон XXXVII:

xxxv!xxxv!XXXVIIXXXVIIXX XVIHXX XVIH

xxxv!

xxxv!

XXXVII

XXXVII

XX XVIH

XX XVIH

Оксазолидоновый цикл в отличие от оксазолинового легко гидролизуется в щелочной среде, что позволяет использовать его как специфический вид защиты амино- и оксигрупп в дальнейших синтетических превращениях. Так, после введения второй аминогруппы соединение XXXVIII последовательно гидролизуют щелочью, а затем кислотой, в результате чего образуется 2,6-диамино-2,6-дидезокси-О-гулоза48. В тех случаях, когда необходимо провести только обращение конфигурации углеродного атома, соседнего с аминогруппой, нет необходимости в приготовлении соответствующего тозилата или мезилата, поскольку такое обращение легко достигается нагреванием N-ацильного производного с хлористым тионилом 49. Процесс протекает через образование оксазолина, который затем расщепляется с освобождением аминогруппы. Так, например, нагревание М-бензоил-4,6-О-бензилиден-р-бензил-£)-глюкозаминида с хлористым тионилом в диоксане приводит к хлоргидрату З-О-бензоил-р-бензил- D-аллозаминида XXXIX:

При подщелачивании раствора происходит обратная миграция бензоильного остатка от атома кислорода при С3 к атому азота при С2.

Последний пример напоминает превращение N-ацилгликозаминил- галогенидов в галоидгидраты О-ациламиносахаров, которое также протекает через стадию образования оксазолинового производного. Оксазолиновые производные, полученные, из N-ацилгликозаминилгалогенидов, являются реакционноспособными соединениями. При взаимодействии со спиртами они легко превращаются в 1,2-транс-гликозаминиды 50> 51:

ROHROHNHCOPhNHCOPh

ROH

ROH

NHCOPh

NHCOPh

Оксазолиновый метод синтеза 1,2-транс-гликозаминидов представляет большой интерес, несмотря на то, что метод не позволяет получать гликозаминиды со свободной аминогруппой.

Реакции внутримолекулярного замещения с соучастием аминогруппы и ее производных, если стереохимия молекулы удовлетворяет требованиям нуклеофильного замещения, легко проходят даже в тех случаях, когда реагирующие группы достаточно удалены друг от друга. Это обстоятельство значительно расширяет синтетические возможности таких реакций.

Так, при действии эгилата натрия в спирте на мезилат XL, имеющий О-елюко-конфигурацию, образуется XLI, который после кислотного гидролиза легко дает производное 2,6-диамино-2,6-дидезокси-О-галактозы52:

- Однако в ряде случаев реакции замещения с соучастием аминогруппы приводят к устойчивым гетероциклическим производным, которые не удается использовать в дальнейших превращениях. Так, например, при бензоилировании 2-бензамидо-3-амино-2,3-дидезокси-6-О-тозил-Р-метил-Й- глюкопиранозида 53 происходит замыкание пирролидинового цикла и образуется устойчивое 3,6-пирролидиновое производное XLII:

XLIIIXLIII

XLIII

XLIII

Так же легко протекает замыкание пиперидинового цикла при нагревании тозилата XLIII с ацетатом натрия в метаноле41.

Дальнейшие исследования реакций аминосахаров в настоящее время энергично развиваются и, вероятно, откроют новые перспективы как для синтеза новых производных аминосахаров, так и, по-видимому, для новых путей установления строения биополимеров, содержащих аминосахара.

Методы количественного определения гексозаминов . Ввиду исключительно важной роли, которую играют 2-амино-2-дезоксигексозы в построении биополимеров и в биохимических процессах, необходимы надежные методы количественного определения этих моносахаридов. Однако ни один из известных методов количественного определения гексозаминов не является специфическим; получаемые результаты зависят от наличия в смеси обычных моносахаридов и аминокислот, которые наряду с аминосахарами всегда образуются при гидролизе мукополисахаридов и гликопептидов. Поэтому все современные методы анализа аминосахаров включают стадию отделения их от аминокислот, других моносахаридов и неорганических солей с помощью ионообменной хроматографии 55..

Для определения аминосахаров обычно применяются колориметрические методы, предложенные Морганом и Эльсоном. Существуют два таких метода: метод Моргана —Эльсона56, известный также под названием непрямого метоДа Эрлиха, и метод Эльсона — Моргана 57. Метод Моргана — Эльсона пригоден для определения микроколичеств N-ацетильных производных аминосахаров (20—50 мкг"). Он состоит в непродолжительном нагревании N-ацетилгексозамина с раствором соды при pH 10,8 с последующей обработкой солянокислым раствором лг-диметиламинобенз- альдегида (реактив Эрлиха), что приводит к образованию хромогена, содержащего фурановое кольцо (см. стр. 274), и к возникновению интенсивной красной окраски. Оптическую плотность окрашенного раствора определяют при 550 ямк. Присутствие в анализируемом субстрате лизина и обычных моносахаридов искажает результаты анализа, так как возникающие хромогены дают с реактивом Эрлиха окрашивание с максимальной оптической плотностью при 560 яяк58. Все гексозамины D-ряда образуют, по-видимому, один й тот же хромоген, поскольку при этом разрушаются все асимметрические центры, кроме С5. Однако интенсивность окраски в случае М-ацетил-П-галактозамина в четыре раза слабее интенсивности окраски П-ацетил-П-глюкозамина 58.

Второй, наиболее распространенный метод, пригодный только для определения аминосахаров со свободной аминогруппой (метод Эльсона — Моргана), состоит в нагревании гексозамина со щелочным раствором ацетилацетона при pH 9,6—9,7 с последующей обработкой реактивом Эрлиха. Оптическая плотность окрашенного в красный цвет раствора измеряется при 530 яяк. О природе хромогенов, образующихся из гексоз-; аминов в этих условиях, известно сравнительно мало (см. стр. 275)е по-видимому, в зависимости от условий реакции они имеют различный структуры. К настоящему времени разработано несколько модификацию этого метода 55’ 59, направленных главным образом на стандартизаци условий анализа. Метод позволяет определять 10—30 мкг гексозамина: интенсивность окраски не зависит от природы аминосахара. Примесь лизина, глицина и нейтральных сахаров искажает результаты определения, так как эти вещества дают окраску с максимальной оптической плотностью при 560 яяк 60.

. Кроме рассмотренных выше методов определения гексозаминов были разработаны еще два перспективных колориметрических микрометода — метод Дише 61 и метод Эксли 62. В основе этих методов лежит реакция дезаминирования аминосахаров азотистой кислотой с последующей обработкой индолом в присутствии серной кислоты (метод Дише) или пирролом в присутствии соляной кислоты (метод Эксли). Первый метод позволяет определять до 5 мкг аминосахара, а второй —до 50 мкг.

При наличии в анализируемом объекте D-глюкозамина HD-галактозамина долгое время удавалось определять только сумму аминосахаров. Разделение этих моносахаридов было впервые осуществлено в виде их М-2,4-динитрофенильных производных методом хроматографии на бумаге 63 или кизельгуре 9. Затем был предложен более удобный способ разделения D-глюкозамина и D-галактозамина методом ионообменной хроматографии м; после разделения каждую фракцию можно анализировать по методу Эльсона —Моргана.

УСТАНОВЛЕНИЕ СТРОЕНИЯ АМИНОСАХАРОВ

Установление строения аминосахаров сводится к определению характера аминогруппы, ее положения и к установлению абсолютной конфигурации асимметрических центров молекулы.

В случае аминосахаров, полученных синтетическим путем, проблема установления строения решается сравнительно просто, так как она сводится только к определению конфигурации вновь возникшего асимметрического центра или к определению положения аминогруппы. Остальные вопросы, связанные с установлением строения, ясны из метода синтеза. Установление строения аминосахаров, выделенных из природных источников, является более сложной задачей.

Первую информацию о наличии аминосахаров в исследуемом объекте, а также общее представление о природе аминосахара дают данные электрофоретического 65 и хроматографического 66 исследований в сочетании с цветными реакциями, характерными для обычных моносахаридов, а также с реакциями, специфичными для аминосахаров. Для специфического обнаружения аминосахаров на бумаге обычно применяют реактив Моргана —Эльсона (смесь н-диметиламинобензальдегида с ацетилацето- ном) 67, а также основной 2,3,5-трифенилтетразолий или нингидрин 68. С помощью последних двух реагентов можно обнаружить только аминосахара с незамещенной аминогруппой, тогда как реактив Моргана —Эльсона позволяет по цвету отличать аминосахара со свободной аминогруппой от их N-ацетильных производных. Гликозиды N-ацетиламиносахаров не реагируют с перечисленными реактивами, поэтому для их обнаружения хроматограммы обрабатывают хлором, а затем бензидином69 или используют обычные реактивы на а-гликольную группировку. Сложнее обстоит дело с аминосахарами, содержащими вторичную и третичную аминогруппы, так как для них неизвестно пока специфических цветных реакций. Информация о наличии такого рода аминосахаров может быть получена только методом электрофореза на бумаге с использованием реактивов на обычные моносахариды.

После предварительной оценки на основании данных хроматографии, электрофореза и качественных цветных реакций следующим этапом в установлении строения аминосахаров является превращение в нейтральные моносахариды или аминокислоты известного строения. Однако для решения этого сложного вопроса стандартные подходы отсутствуют, и в каждом случае в зависимости от положения, числа и характера аминогрупп он решается индивидуально.

Для установления строения 2-амино-2-дезоксисахаров с первичной, аминогруппой обычно применяют окисление нингидрином. При этом происходит укорочение углеродной цепи моносахарида на один атом углерода, сопровождающееся дезаминированием, а полученный при этом нейтральный моносахарид идентифицируют подходящим методом. Так, например, при окислении нингидрином неизвестного гексозамина, выделенного из гидролизата хряща трахеи, была получена D-ликсоза71:

Образование D-ликсозы допускает только две возможные конфигурации этого сахара: D-галакто- и D-тало-. Однако D-гадшсто-конфигура- ция исключается, поскольку новый аминосахар отличается от известного D-галактозамина по константам, и, следовательно, он может быть только D-талозамииом.

Для установления конфигурации С2 в 2-амино-2-дезоксисахарах обычно используют следующий прием: подвергают окислению иодной кислотой или тетраацетатом свинца какое-либо ациклическое производное исследуемого N-ацетиламиносахара, а фрагмент, содержащий ацетамидогруппу, окисляют до соответствующей аминокислоты, которую идентифицируют подходящим методом. Так, при окислении 2-ацетамидо-1,2- дидезокси^-сорбита XL1V, полученного из диэтилмеркапталя N-ацетил- D-глюкозамина обессериванием скелетным никелем, образуется альдегид XLV, содержащий асимметрический атом, конфигурацию которого и предстоит определить. При окислении этого альдегида с последующим гидролизом был получен Т-аланин .

СНгОН1—— О,СНгОН1—— О,ch(sc2h5)2NHAcch(sc2h5)2NHAcсн3сн3--NHAc--NHAcНО--НО--НО—-НО—-СНОСНОно\—но\—-—он-—он-—ОН-—ОНСООНСООНNHAcNHAc-—он-—он-—он-—онСНзСНзСНз *СНз *СН2ОНСН2ОНСН2ОН XLIVСН2ОН XLIVXLVXLV

СНгОН1—— О,

СНгОН1—— О,

ch(sc2h5)2

NHAc

ch(sc2h5)2

NHAc

сн3

сн3

--NHAc

--NHAc

НО--

НО--

НО—-

НО—-